Автор: Лобзин Ю.В. Жданов К.В. Волжанин В.М. Гусев Д.А.
Теги: пищеварение питание инфекционные заболевания инфекционные лихорадки инфекционные и паразитарные болезни медицина вирусология вирусы
ISBN: 5-93929-071-Х
Год: 2003
Текст
Ю. В. Лобзин
К. В. Жданов
В. М. Волжанин
Д. А. Гусев
ВИРУСНЫЕ ГЕПАТИТЫ:
КЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ
Под общей редакцией
Заслуженного деятеля науки РФ,
члена-корреспондента РАМН,
’ профессора Ю. В. Лобзина
Санкт-Петербург
ФОЛИАНТ
, 2003 ' ,
УДК 612.357.6:616.9
ББК 55.141
Лобзин Ю. В., Жданов К. В., Волжанин В. М., Гусев Д. А.
Вирусные гепатиты: клиника, диагностика, лечение. —
СПб: ООО «Издательство ФОЛИАНТ», 2003. — 192 с.
ISBN 5-93929-071-Х
В книге в доступной форме дана характеристика всей группы вирусных ге-
патитов (А, Е, В, D, С, G и микст-гепатиты)
Обращено особое внимание на патогенез, морфологические изменения в
печени, особенности клинического течения, диагностику, противовирус-
ную терапию парентеральных гепатитов. Представлены основы реабили-
тации и диспансеризации, а также профилактические мероприятия
Предназначена для врачей различных специальностей (терапевтов, педи-
атров, инфекционистов), а также студентов старших курсов медицинских
институтов.
ISBN 5-93929-071-X
© Ю. В. Лобзин, К В. >Кданов, В. М. Волжанин, Д. А. Гусев, 2003
© Оформление ООО «Издательство ФОЛИАНТ», 2003
ОПЛАВЛЕНИЕ
Введение............*..*.........................ЛиН'ЛИМ? 4
Глава 1. Общие положения. Классификация . . .'.'.“Л''.....'. 6
Глава 2 Этиология, эпидемиология, патогенез и клиника вирусных; .
гепатитов................................’V: .•’... .’.X^.^ie
21 Вирусный гепатит А......................................\ 18
2.2. Вирусный гепатит Е..........’...............*. . . .............' 25
2.3 Вирусный гепатит В...........’........................7 ?.............27
2 4 Вирусный гепатит D. ... Л*....................1 7'.57
2 5 Вирусный гепатит С....................................1..........' . . 60
2.6 Микст-гепатиты............ъ........................................... 82
! ---- f S ' ( 1
2.7 Малоизученные гепатиты......................../........................ 90
Глава 3. Критерии оценки тяжести острых вирусных гепатитов........... 93
Глава 4. Диагностика вирусных гепатитов................................. 98
41. Объем исследований на различных этапах амбулаторно-стационарной помощи 98
4.2. Дифференциальная диагностика вирусных гепатитов.........• . 101
Глава 5. Лечение больных вирусными гепатитами.......................... 114
5.1 Режим...............................................'...........115
5.2. Лечебное питание.............................................. 116
5.3. Этиотропная (противовирусная) терапия..............'...........117
5.4. Патогенетическая терапия.......................................148
5.5. Интенсивная терапия.....................’......................153
5 6. Особенности акушерской и терапевтической тактики у беременных.156
Глава 6. Реабилитация и диспансеризация.................................158
Глава? Профилактические мероприятия. . . . t.................... . . 164
Приложения.......................................’.............. • 169
. ‘...........‘: 7.....................................177
П. > • '>i г»*'’
3
‘i ВВЕДЕНИЕ
Вирусные гепатиты являются одной из самых актуальных
проблем современной медицины. Это определяется как их по-
всеместным распространением, так и высоким уровнем заболе-
ваемости. Согласно расчетным данным ВОЗ, сотни миллионов
человек в мире инфицированы гепатотропными вирусами Не-
обходимо отметить, что среди всей инфекционной патологии в
России вирусные гепатиты наносят наибольший экономиче-
ский ущерб на 1 случай заболевания, а по суммарному эконо-
мическому ущербу уступают только гриппу и ОРЗ. Последнее
десятилетие, с одной стороны, характеризовалось новейшими
достижениями в молекулярной биологии, вирусологии, генной
инженерии, что позволило открыть новые гепатотропные виру-
сы, более детально изучить патогенез, значительно усовершен-
ствовать систему диагностики и разработать новые подходы к
противовирусной терапии и специфической профилактике ви-
русных гепатитов. С другой стороны, в частности в России,
происходило изменение этиологической структуры вирусных
гепатитов вследствие влияния нескольких процессов: подвер-
женного резким колебаниям уровня заболеваемости гепатитом
А, увеличения заболеваемости гепатитом В, введения методов
диагностики и регистрации гепатита С, возникновения и про-
грессирующего увеличения числа микст-гепатитов, улучшения
диагностики и регистрации хронических гепатитов. Впервые
13 февраля 2001 года Государственная Дума России провела пар-
ламентские чтения «О государственной политике по предупреж-
дению распространения в Российской Федерации заболеваемо-
сти инфекционным гепатитом», на которых было подчеркнуто,
что проблема вирусных гепатитов переросла из медицинской в
общегосударственную, инфекции приобрели катастрофические
4
масштабы и представляют реальную угрозу для здоровья нации.
В этой связи необходима консолидация усилий всей страны по
борьбе с вирусными гепатитами.
Все это послужило основанием для подготовки данной моно-
графии, в которой в доступной форме изложена характеристика
всей группы вирусных гепатитов по основным разделам. Обра-
щено особое внимание на патогенез, морфологические измене-
ния в печени, особенности клинического течения, диагностику
и противовирусную терапию парентеральных гепатитов В книге
использованы как фактические материалы, накопленные в тече-
ние многих лет на первой в России кафедре инфекционных бо-
лезней Военно-медицинской академии, так и данные отечест-
венной и зарубежной литературы, опубликованные в основном
за последние годы. Книга рассчитана, в первую очередь, на
практических врачей различных специальностей: инфекциони-
стов, гастроэнтерологов, терапевтов, педиатров, врачей общей
практики, эпидемиологов. Она также может быть использована
в учебном процессе при подготовке субординаторов, интернов,
клинических ординаторов и аспирантов.
I
Глава 1. ОБЩИЕ ПОЛОЖЕНИЯ.
КЛАССИФИКАЦИЯ
Вирусные гепатиты (ВГ) — группа инфекционных заболеваний, ха-
рактеризующихся преимущественным поражением печени. В на-
стоящее время выделяют вирусные гепатиты А (ГА), В (ГВ),
С (ГС), D(rD), Е(ГЕ), возбудители которых различаются по так-
сономическим признакам, а заболевания — по эпидемиологиче-
ским, патогенетическим особенностям и по вероятности перехо-
да в хронические формы. Недавно открыт вирусный гепатит G
(ГО), а также новые вирусы (TTV, SEN), роль которых в пораже-
нии печени еще малоизучена.
Гепатиты А и Е характеризуются фекально-оральным ме-
ханизмом передачи, реализуемым водным, пищевым и кон-
тактно-бытовым путями распространения. При достаточно
выраженной устойчивости возбудителей во внешней среде это
обеспечивает широкое распространение заболеваний, нередко
проявляющихся в виде вспышек или эпидемий, охватываю-
щих целые регионы.
Гепатиты В, С, D и G распространяются парентеральным
путем. Это предполагает более низкую активность механизмов
передачи инфекции, осуществляемых при переливаниях крови
или ее компонентов, при инвазивных диагностических и лечеб-
ных процедурах, при внутривенном введении наркотиков и т. п.
Возможны половой, анте-, пери- или постнатальный, а также ге-
моперкутанный пути заражения. Более низкая активность меха-
низмов передачи возбудителей этой группы заболеваний ком-
пенсируется длительной вирусемией инфицированных, недоста-
Глава 1 ОБЩИЕ ПОЛОЖЕНИЯ КЛАССИФИКАЦИЯ
точной манифестацией заболевания (ГС) и хронизацией патоло-
гического процесса, что в конечном итоге ведет к увеличению
численности популяции «вирусоносителей».
Гепатотропность возбудителей ВГ объясняет сходность кли-
нических проявлений, общность методов диагностики и патоге-
нетической терапии, а также систем реабилитации и диспансер-
ного наблюдения реконвалесцентов. Для всех ВГ характерны
общие патогенетические процессы в печени в виде цитолитиче-
ского, холестатического и иммуновоспалительного синдромов.
Цитолиз гепатоцитов различной степени выраженности за-
кономерно развивается при В Г разной этиологии. Он может
быть обусловлен прямым цитопатическим либо иммуноопосре-
дованным (ГВ) действием вирусов. В основе цитолиза лежит
нарушение внутриклеточных метаболических процессов, акти-
вация прооксидантных и угнетение антиоксидантных систем
клеток. В результате на мембранах гепатоцитов происходит на-
копление свободных радикалов, усиливается перекисное окис-
ление липидов, что приводит к повышению их проницаемости,
выходу из гепатоцитов внутриклеточных ферментов (аминот-
рансфераз и др.), ионов калия. Последние заменяются натрием и
кальцием, что ведет к задержке жидкости и набуханию клеток,
изменению их pH, нарушению окислительного фосфорилирова-
ния со снижением биоэнергетического потенциала гепатоцитов.
В результате нарушаются их весьма разнообразные функции, в
том числе детоксицирующая, синтетическая, ухудшаются утили-
зация глюкозы, эстерификация холестерина, процессы переами-
нирования и дезаминирования аминокислот.
Наиболее ранним проявлением цитолитического синдрома яв-
ляется повышение активности в сыворотке крови таких внутри-
клеточных ферментов, как аланинаминотрансфераза (АлАТ),
аспартатаминотрансфераза (АсАТ), холинэстераза, сорбитде-
гидрогеназа, аргиназа и др. Повышенный уровень сывороточ-
ного железа также рассматривается как маркер цитолиза при
заболеваниях печени.
Клинически значимым отражением нарушения пигментного
обмена, детоксицирующей и секреторной функции печени явля-
ется гипербилирубинемия, обусловленная снижением процессов
7
вирусные ГЕПАТИТЫ- КЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ
захвата свободного билирубина гепатоцитами, его глюкурониди-
рования и экскреции в желчные пути.
Угнетение синтетической функции печеночных клеток при-
водит к гипоальбуминемии, уменьшению практически всех фак-
торов свертывания крови, особенно протромбина, ингибиторов
коагуляции и фибринолиза. При критическом падении коагуля-
ционного потенциала появляются кровоизлияния, а в тяжелых
случаях — массивные кровотечения (геморрагический синдром).
В случаях тяжелого цитолитического синдрома процесс
дезинтеграции мембран распространяется на внутриклеточ-
ные органеллы. В результате нарушения целостности лизосом-
ных мембран происходит массивный выход протеолитических
ферментов — гидролаз, что ведет к саморазрушению клеток,
которое может приобрести характер своеобразной цепной ре-
акции с развитием острой печеночной недостаточности.
Холестаз отражает нарушение оттока желчи, как правило, в
результате снижения секреторной функции печеночных клеток
(гепатоцеллюлярный холестаз) и причем в сочетании с цитоли-
зом. В крови накапливаются не только различные фракции би-
лирубина, но и желчные кислоты, холестерин, экскреторные
ферменты (щелочная фосфатаза, гамма-глутамилтранспептида-
за — ГГТП и др.) и некоторые микроэлементы, в частности,
медь.
Синдром общей инфекционной интоксикации не всегда соответ-
ствует уровню гипербилирубинемии. В начальном (преджелтуш-
ном) периоде он может быть отражением фазы вирусемии и про-
являться лихорадкой, недомоганием и другими свойственными
ему общими симптомами. В периоде разгара существенное зна-
чение имеет цитолитический синдром с нарушением детоксици-
рующей функции гепатоцитов (анорексия, тошнота, рвота, сла-
бость, вялость и т. п.). С его углублением и развитием острой
печеночной недостаточности интоксикация приобретает черты
специфических нарушений функций центральной нервной сис-
темы, проявляющихся в так называемой инфекционно-токсичес-
кой или печеночной энцефалопатии.
Общность патофизиологических процессов позволяет клас-
сифицировать ВГ (табл. 1) по клинической форме, степени тяже-
8
Глава 1 ОБЩИЕ ПОЛОЖЕНИЯ КЛАССИФИКАЦИЯ
сти и характеру течения. В последние годы нередко диагности-
руются микст-гепатиты (чаще гепатиты В+С), что обусловлено
общими механизмами инфицирования. По клиническим прояв-
лениям гепатиты могут быть манифестными (желтушные, без-
желтушные) и латентными, или бессимптомными (субклиниче-
ские, инаппарантные).
Таблица 1
КЛАССИФИКАЦИЯ ВИРУСНЫХ ГЕПАТИТОВ
Нозологическая форма Клиническая форма Степень тяжести Характер течения
Вирусный гепатит А Манифестная. Легкая Острое
Вирусный гепатит Е « желтушная Средняя циклическое
Вирусный гепатит В а) цитолитическая Тяжелая Острое затяжное
Вирусный гепатит D (типичная) Крайне тяжелая (прогредиентное)
Вирусный гепатит С 6) холестатическая (фульминантная) Хроническое
Микст-гепатиты (атипичная) 1 j ..Л
Вирусный гепатит • безжелтушная
неверифицирован- Латентная - ч
ный (бессимптомная) х Ь
Вирусный гепатит G* • субклиническая т < >
• инаппарантная -
* Не получил утверждения Международно^ комитета по таксономии и номенк-
латуре вирусов
Желтушные формы относятся к наиболее выраженным вари-
антам болезни. Они характеризуются желтухой (повышением
уровня билирубина в крови свыше 40 мкмоль/л) и положитель-
ными энзимными тестами, могут протекать в типичной цитоли-
тической форме с преджелтушным (начальным), желтушным и
восстановительным периодами, нередко с выраженным холеста-
зом. Иногда (атипичные формы) ведущим проявлением болезни
является холестатический синдром (желтуха с увеличением в
крови уровня желчных пигментов, холестерина, бета-липопроте-
идов, экскреторных ферментов — щелочной фосфатазы и гамма-
глутамилтранспептидазы). При этом характерна билирубин-
тРансаминазная диссоциация (значительное увеличение содер-
ВИРУСНЫЕ ГЕПАТИТЫ: КЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ
жания билирубина со сравнительно невысокой активностью
трансаминаз, в частности, АлАТ).
Безжелтушные формы вирусных гепатитов характеризуются
полным отсутствием клинических признаков желтухи при поло-
жительных энзимных тестах и слабовыраженных общих прояв-
лениях заболевания, включая увеличение печени, субъективные
признаки нарушений ее функций.
При субклинических формах отсутствуют клинические объек-
тивные и субъективные проявления при незначительной гепато-
мегалии или даже ее отсутствии. Диагноз устанавливается по на-
личию специфических маркеров вирусов гепатитов в сочетании
с невысокой активностью в сыворотке крови печеночноспеци-
фических и индикаторных ферментов (АлАТ и др.), а также по
патоморфологическим изменениям в печени.
Выявление только специфических маркеров возбудителей
при полном отсутствии клинических и биохимических призна-
ков гепатита дает основание для установления инаппарантной
формы болезни.
В практической работе, исходя только из клинических дан-
ных и результатов лабораторных исследований функции печени,
используется временной критерий определения острого цикличе-
ского течения — до 3 мес, острого затяжного (прогредиентного)
течения — до 6 мес и хронического течения — свыше 6 мес. Одна-
ко истинными критериями оценки характера течения ВГ явля-
ются показатели длительности репликативной активности соот-
ветствующих возбудителей, а также данные гистологического
исследования печеночных биоптатов.
Патоморфологические изменения в печени при ВГ оценива-
ются по результатам прижизненной пункционной биопсии пе-
чени. Она информативна в случаях затяжного (прогредиентного)
и особенно хронического течения болезни. В совокупности с
клиническими, лабораторными и инструментальными методами
исследований морфологический контроль позволяет выявить не
только характер и степень воспалительных изменений в печени,
но и оценить эффективность проводимых сложных и дорогосто-
ящих лечебных мероприятий.
1 □
Глава 1. ОБЩИЕ ПОЛОЖЕНИЯ. КЛАССИФИКАЦИЯ
Острые ВГ могут завершиться полным выздоровлением, в том
числе выздоровлением с постгепатитными синдромами, или
принять хроническое течение. Крайне тяжелые (фульминантные)
формы с острой печеночной недостаточностью, главным обра-
зом характерные для ГВ и TD, нередко заканчиваются летальным
исходом, особенно при несвоевременной интенсивной терапии.
Полное клиническое выздоровление происходит практиче-
ски у всех больных ГА и ГЕ. Хроническое течение свойственно
только вирусным гепатитам В, С и D, при этом гораздо чаще
хронизация развивается при ГС.
К клиническому выздоровлению с так называемыми постге-
патитными синдромами относятся астеновегетативный синд-
ром, гепатомегалия, функциональная гипербилирубинемия, а
также дискинезия или воспаление желчевыводящих путей.
Постгепатитный астеновегетативный синдром проявляется
повышенной утомляемостью, плохим аппетитом, нарушениями
сна, иногда чувством тяжести в правом подреберье. Эти явления
обусловлены функциональными расстройствами нервной, сер-
дечно-сосудистой, пищеварительной систем. Несмотря на жало-
бы, при морфологическом исследовании биоптатов печени об-
наруживается нормальная структура, функциональные пробы и
энзиматическая активность находятся в пределах нормы. Синд-
ром купируется обычно в течение 1—3 мес.
Постгепатитная гепатомегалия характеризуется увеличени-
ем размеров печени (как правило, до 2—3 см по правой средин-
но-ключичной линии) при отсутствии жалоб больного и откло-
нений в биохимических показателях ее функций. Эти явления
носят сугубо доброкачественный характер и не переходят в хро-
нический гепатит.
Постгепатитная (функциональная) гипербилирубинемия про-
является желтушностью склер и изредка кожи, которая может
Усиливаться после физических и психических нагрузок. Само-
чувствие остается хорошим. Содержание билирубина в крови
Редко превышает 34 мкмоль/л, преимущественно за счет непря-
мой его фракции. Функциональные пробы печени и энзимати-
ческая активность крови в пределах нормы. По данным радиоге-
пэтографии, имеется небольшое замедление скорости захвата и
1 1
ВИРУСНЫЕ ГЕПАТИТЫ: КЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ
выведения печенью радиоактивного коллоида «бенгальский ро-
зовый».
Дискинезия желчевыводящих путей (чаще по гипертоническо-
му гиперкинетическому типу) сопровождается тяжестью или бо-
лями в правом подреберье, связанными с приемом пищи, чаще —
нарушениями диеты. Следует иметь в виду, что эти явления в
ряде случаев могут быть обусловлены заболеванием двенадцати-
перстной кишки и поджелудочной железы. Характер функциона-
льных нарушений желчевыводящих путей может быть уточнен
при ультразвуковом исследовании с желчегонным завтраком, пе-
роральной холецистографии и многомоментном дуоденальном
зондировании с пероральным приемом метиленового синего.
Воспаление желчного пузыря и желчевыводящих путей проявля-
ется болями в правом подреберье с иррадиацией под правую ло-
патку и в плечо, обычно появляющимися после погрешностей в
диете, а также тошнотой, горечью во рту, повышением болевой
чувствительности в зоне желчного пузыря, положительными жел-
чно-пузырными симптомами. Могут наблюдаться субфебрили-
тет, небольшой нейтрофильный лейкоцитоз, повышенная СОЭ.
Обнаружение в дуоденальном содержимом повышенного количе-
ства лейкоцитов, слизи, высев микроорганизмов, результаты УЗИ
уточняют характер воспалительных изменений.
Хронический гепатит (ХГ) — это самостоятельная форма забо-
левания с диффузным воспалительным процессом в печени дли-
тельностью более 6 мес. В настоящее время известно, что ХГ
имеет преимущественно вирусную этиологию. При этом ведущее
значение в формировании хронической инфекции, как правило,
принадлежит легкопротекающим желтушным, безжелтушным,
субклиническим и инаппарантным формам острых гепатитов В,
С, D с затяжным прогредиентным течением. Предрасполагают к
формированию ХГ алкоголизм, наркомания, злоупотребление
некоторыми лекарствами, неполноценное питание. В ряде слу-
чаев острый ВГ с самого начала протекает как хронический.
В 1994 году Всемирный конгресс гастроэнтерологов в Лос-
Анджелесе поддержал разработанную Международной рабочей
группой экспертов новую классификацию ХГ. Созданная на ее
основе классификация хронического ВГ представлена в табл. 2.
1 2
Глава 1 ОБЩИЕ ПОЛОЖЕНИЯ КЛАССИФИКАЦИЯ
Таблица 2
КЛАССИФИКАЦИЯ ХРОНИЧЕСКИХ ВИРУСНЫХ ГЕПАТИТОВ
Этиология Фаза/стадия Степень активности Стадия Нарушение функции печени
ГВ ГЭ ГС Микст-гепатит Неверифици- рованный Верифициро- ванный: « репликация * интеграция Неверифици- рованный: • обострение « ремиссия Минимальная Слабовыра- женная Умеренная Выраженная lot- i.O'II'H ,l , Нет фиброза Слабовыражен- ный фиброз Умеренный фиброз Тяжелый фиброз Цирроз ,!i Без нарушения Незначительное Умеренное Значительное , ISUitЩ к < 1 ' 1 > U? ! ' '<
Под фазой репликации понимают активную продукцию виру-
са в гепатоцитах, соответственно, под фазой интеграции — встра-
ивание вируса в геном гепатоцита без активной репродукции
возбудителя. Следует отметить, что при ГС не происходит интег-
рации патогена с геномом печеночных клеток, так как жизнен-
ный цикл вируса не включает промежуточной ДНК, а следовате-
льно, интегративные формы не регистрируются.
Степень активности и стадию патологического процесса
определяют полуколичественно при морфологическом исследо-
вании биоптатов печени. При этом наиболее широко использу-
ют индекс гистологической активности (ИГА), предложенный
R. G. Knodell и соавт. (1981) и в дальнейшем модифицирован-
ный (без четвертой составляющей, характеризующей выражен-
ность фиброза), а для диагностики стадии патологического про-
цесса применяют градацию, предложенную V. Desmet и соавт.
(1995) (табл. 3). Соответственно этим классификациям, различа-
ют гепатит с минимальной активностью (ИГА 1—3 балла), со сла-
бо выраженной активностью (ИГА 4—8 баллов), с умеренной ак-
тивностью (ИГА 9—12 баллов) и с выраженной активностью
^ГА 13~18 баллов), а также степень фиброза (отсутствие, сла-
ый, умеренный, тяжелый и цирроз).
13
ЯРУСНЫЕ ГЕПАТИТЫ: КЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ
•>{»Необходимо отметить, что в практической деятельности гис-
тологические заключения патологоанатомов нередко различа-
ются между собой по суммарной бальной оценке. В этой связи
целому ряду ведущих специалистов-морфологов было предложе-
но независимо друг от друга описать большое количество одних
и тех же гепатобиоптатов, полученных от 363 больных ХГС, в
соответствии с установленными классификационными требова-
ниями. Впоследствии на основании этих заключений при ис-
пользовании пошагового дискриминантного анализа и других
статистических методов была разработана стандартизированная
классификационная система METAVIR. Эта классификация во
многом соответствует вышеуказанным данным. В частности,
различают 4 степени активности патологического процесса (АО —
отсутствие, А1 — минимальная, А2 — умеренная, АЗ — выра-
женная) и 5 стадий фиброза (F0 — отсутствие, F1 — слабый,
F2 — умеренный, F3 — тяжелый, F4 — цирроз) [Bedossa Р., Роу-
nard Т., 1996; Poynard Т. et al., 1997].
Для оценки степени нарушения функции печени пользуются
следующими основными клинико-лабораторными показателями.
При хроническом ВГ без нарушения функции печени отсутствуют
какие-либо жалобы и клинические синдромы, показатели про-
тромбинового индекса и альбумино-гамма-глобулинового коэф-
фициента находятся в пределах физиологических колебаний
(соответственно выше 80% и 3,0). Как правило, диагноз хрони-
ческого ВГ устанавливают на основании обнаружения в крови
специфических маркеров и морфологических изменений при
возможном слабовыраженном цитолитическом синдроме или
даже его отсутствии.
Для хронического ВГ с незначительным нарушением функции
печени характерно наличие периодической небольшой тяжести в
правом подреберье, астении, отсутствие геморрагического синд-
рома, снижение протромбинового индекса и альбумино-гам-
ма-глобулинового коэффициента, соответственно до 70% и 2,5.
ТА
Глава 1. ОБЩИЕ ПОЛОЖЕНИЯ. КЛАССИФИКАЦИЯ
еяг'
Таблица 3
Составные компоненты индекса гистологической активности (ИГА)
по R. G. Knodell и соавт. (1981)
и стадии патологического процесса по V. Desmet и соавт. (1995)
Компоненты
Перипортальные некрозы (с мостовидными или без них):
А. Отсутствуют
Б. Слабо выраженные ступенчатые некрозы
В. Умеренно выраженные ступенчатые некрозы, захватывающие
менее чем 50% периметра большинства портальных трактов
Г. Выраженные ступенчатые некрозы, захватывающие более чем
50% периметра большинства портальных трактов
Д. Умеренно выраженные ступенчатые некрозы плюс мостовидные
некрозы
Е. Выраженные ступенчатые некрозы плюс мостовидные некрозы
Ж. Мультилобулярные некрозы
Внутридольковые фокальные некрозы и дистрофия
гепатоцитов: ' ’* ,
А. Отсутствуют м
Б. Слабо выраженные (ацидофильные тельца, баллонная
дегенерация и/или рассыпанные фокусы гепатоцеллюлярных ч. ’
некрозов в менее 1/3 допек или узлов) ; (,
В. Умеренно выраженные, захватывающие 1/3-2/3 долек или узлов
Г. Выраженные, захватывающие более 2/3 допек или узлов
Портальное воспаление:
А. Нет портального воспаления ,,
Б. Слабо выраженное (единичные воспалительные клетки в менее
1/3 портальных трактов)
В. Умеренно выраженное (повышенное количество воспалительных
клеток в 1/3-2/3 портальных трактов)
Г. Выраженное (плотно заполненные воспалительными клетками
более 2/3 портальных трактов)
Фиброз:
Нет фиброза !
Б. Портальный фиброз (слабый)
В. Порто-портальные септы (умеренный) • 5
г- Порто-центральные септы (тяжелый)
Д- Цирроз 1 г 1
Баллы
0
1
3
4
5
6
10
0
1
3
4
0
1
3
4
0
1
2
3
4
ВИРУСНЫЕ ГЕПАТИТЫ КЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ
Хронический ВГ с умеренным нарушением функции печени
характеризуется наличием астеновегетативного синдрома, по-
стоянной тяжестью в правом подреберье, начальными прояв-
лениями геморрагического синдрома (кровоточивость десен,
транзиторные носовые кровотечения, легкость возникнове-
ния синяков), снижением протромбинового индекса до 60% и
альбумино-гамма-глобулинового коэффициента до 2, клини-
ческими обострениями с обязательным повышением АлАТ не
менее двух раз в год.
Хронический ВГ со значительным нарушением функции печени
характеризуется выраженными астеновегетативным и геморра-
гическим синдромами, возможными клиническими признаками
портальной гипертензии и печеночной энцефалопатии, сниже-
нием протромбинового индекса ниже 60% и альбумино-гам-
ма-глобулинового коэффициента ниже 2.
Для оценки степени тяжести цирроза печени (ЦП) целесооб-
разно пользоваться определенным диагностическим комплек-
сом клинико-лабораторных показателей известным, как шкала
Child-Pugh (табл. 4). Такие показатели, как сывороточный били-
рубин, альбумин, протромбиновый индекс, наличие печеночной
энцефалопатии и асцита, оцениваются в баллах от 1 до 3 каж-
дый. Сумма баллов по всем показателям соответствует классу
ЦП и позволяет оценить степень его тяжести: класс А (компенси-
рованный ЦП) — 5—6 баллов, класс В (субкомпенсированный ЦП) —
7—9 баллов, класс С (декомпенсированный ЦП) — более 9 баллов.
Таблица 4
Определение степени тяжести цирроза печени
Показатель Оценка в баллах
1 балл 2 балла 3 балла
Билирубин (мкмоль/л) <34 34-51 > 51
Альбумин (г/л) > 35 28-35 < 28
Протромбиновый индекс (%) >60 40-60 <40
Асцит нет ненапряженный напряженный
Печеночная энцефалопатия нет I-II (((-(V
1 Б
Глава 1 ОБЩИЕ ПОЛОЖЕНИЯ КЛАССИФИКАЦИЯ
Необходимо учитывать, что в зависимости от преобладающе-
го патогенетического механизма существуют различные вариан-
ты течения хронического ВГ. Особенно это важно учитывать
при выборе тактики лечения. При этом наиболее часто хрониче-
ский ВГ протекает с преобладанием цитолитического синдрома
(наиболее значимыми являются синдром интоксикации, повы-
шение активности АлАТ, снижение протромбинового индекса, в
меньшей степени — диспротеинемия), реже наблюдаются холе-
статический (зуд кожи, повышение активности щелочной фос-
фатазы, ГГТП и уровня прямого билирубина, при этом в мень-
шей степени повышается активность АлАТ) и аутоиммунный
(астеновегетативный синдром, артралгии, внепеченочные про-
явления, диспротеинемия, повышение активности АлАТ, им-
муноглобулинов, ЦИК, наличие различного рода аутоантител)
синдромы.
На клиническое течение, методы диагностики и лечения, ис-
ходы существенный отпечаток накладывают особенности возбу-
дителей ВГ.
Глава 2. ЭТИОЛОГИЯ,
ЭПИДЕМИОЛОГИЯ, ПАТОГЕНЕЗ
И КЛИНИКА ВИРУСНЫХ ГЕПАТИТОВ
2.1. Вирусный гепатит А
Этиология. Вирус гепатита А (ВГА, HAV) идентифицирован
S. М. Feinstone и соавт. в 1973 г. ВГА — безоболочечный, сфе-
рический вирус размерами 27—30 нм, относящийся к роду Не-
patovirus семейства Picomaviridae. Геном вируса представлен од-
ноцепочечной РНК, содержащей около 7500 нуклеотидов. Во
внешней среде он более устойчив, чем типичные пикорнавиру-
сы, может сохраняться в течение нескольких месяцев при темпе-
ратуре +4° С, несколько лет — при температуре —20° С, в течение
нескольких недель — при комнатной температуре. Вирус инак-
тивируется при кипячении через 5 мин. Частичная гибель его в
воде происходит в течение 1 ч при концентрации остаточного
хлора 0,5—1,5 мг/л, полная инактивация — при концентрации
2,0—2,5 мг/л в течение 15 мин, а при ультрафиолетовом облуче-
нии (1,1 Вт) — за 60 с.
Секвенирование участков РНК HAV позволило установить
наличие 7генотипов и нескольких подтипов. Штаммы ВГА, выде-
ленные в России, принадлежат к варианту вируса — 1А [Бала-
ян М. С., 1999, Мукомолов С. Л., 2001]. Из определяемых в на-
стоящее время специфических маркеров важнейшим являются
антитела к ВГА класса IgM (анти-HAV IgM). Они появляются в
сыворотке крови уже в начале заболевания и сохраняются в те-
1 а
Глава 2 ЭТИОЛОГИЯ, ЭПИДЕМИОЛОГИЯ, ПАТОГЕНЕЗ И КЛИНИКА ВИРУСНЫХ ГЕПАТИТОВ
чение 3—6 мес. Наличие анти-HAV IgM свидетельствует о ГА,
используется для диагностики заболевания и выявления источ-
ников инфекции в очагах. Появление анти-HAV IgG возможно с
3-4-й нед. заболевания. Они позволяют оценить динамику спе-
цифического иммунитета населения. Антитела сохраняются дли-
тельно и свидетельствуют о перенесенном ГА. Антиген ВГА об-
наруживают в фекалиях больных за 7—10 дней до клинических
симптомов и в первые дни заболевания. Это используют для
ранней диагностики и выявления источников инфекции.
Эпидемиология. ГА распространен повсеместно и характеризу-
ется неравномерным распределением по континентам и странам,
а также в пределах одной страны. В настоящее время в мире мож-
но условно выделить регионы с высокой (Азия и Африка), средней
(Южная и Восточная Европа) и низкой (Скандинавия, Цетраль-
ная Европа, Северная Америка) интенсивностью циркуляции
ВГА. Уровень заболеваемости ГА коррелирует с санитарно-гигие-
ническим состоянием отдельных территорий. Во время воору-
женных конфликтов, локальных и крупномасштабных войн зна-
чение ГА резко возрастает. Это связано как с особенностями
ведения современных боевых действий, так и с коммунально-бы-
товой необустроенностью войск, особенно с неудовлетворитель-
ным обеспечением военнослужащих доброкачественной питье-
вой водой. В частности, на долю ГА при ведении боевых действий
приходилось в среднем 86,1%, а по некоторым воинским частям
этот показатель достигал 100% (Афганистан, Чечня).
Источником инфекции являются больные всеми формами ост-
рого инфекционного процесса. При этом наибольшее эпидемио-
логическое значение имеют больные безжелтушными и бессимп-
томными формами. Выделение вируса с фекалиями начинается
со второй половины инкубационного периода, а максимальная
заразительность источников инфекции отмечается в последние
Ю дней инкубации и в преджелтушный период заболевания,
осле появления желтухи частота обнаружения антигена ВГА в
Ч» калиях резко уменьшается. Вирусемия кратковременна и эпи-
иологического значения не имеет. Особенностью эпидемиче-
заб ° пР°цесса ПРИ является осенне-зимняя сезонность. Рост
еваемости обычно начинается в июле—августе и достигает
1 9
ВИРУСНЫЕ ГЕПАТИТЫ- КЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ
максимума в октябре—ноябре с последующим снижением в пер-
вой половине очередного года.
Механизм передачи возбудителя — фекально-оральный, зара-
жение людей происходит при употреблении инфицированной
воды и пищи, иногда контактно-бытовым путем. Заражающая
доза крайне мала и составляет 100-1000 вирусных частиц. Вмес-
те с тем, в литературе описаны случаи парентеральной передачи
ВГА, в частности во время переливания препаратов крови и ее
компонентов [Weisfuse I. В. et al., 1990; Mannucci Р. М. et al
1994].
Наибольшая восприимчивость к ГА характерна для детей. К
группам повышенного риска относят различные организованные
(в частности, воинские) коллективы. Иммунитет после перене-
сенного заболевания длительный, возможно, пожизненный.
Бессимптомные формы формируют менее напряженный имму-
нитет, чем клинически выраженные.
Надежным индикатором проявлений эпидемического про-
цесса ГА служит специфическая иммуноструктура коллектива.
При этом важным с практической точки зрения является вопрос
о риске заболевания ГА. Наши расчеты показали, что этот риск
составлял 19,5% у практически неиммунных лиц и 6,5—12,5% у
лиц с содержанием анти-HAV в крови 1:200—1:2000, соответст-
венно. Лишь концентрация анти-HAV, превышающая разведе-
ние 1.2000, обеспечивала защиту от заболевания. В то же время
из пяти человек, не имевших специфической защиты (титр ан-
ти-HAV менее 1:20), заболевал ГА только один. Это подтверждает
предположение о том, что риск развития болезни определяется не
только степенью выраженности специфического иммунитета, но
и состоянием неспецифической резистентности макроорганизма,
характером его противовирусной защиты.
Патогенез. Возбудитель ГА обычно внедряется в организм
человека через слизистую оболочку желудочно-кишечного трак-
та, размножается в эндотелии тонкой кишки, мезентериальных
лимфатических узлах, затем гематогенно попадает в печень, где
проникает в ретикулогистиоцитарные клетки Купфера, в парен'
химатозные клетки печени (гепатоциты) и повреждает их. Вне-
дрение вируса в гепатоциты и его репликация приводят к нарУ'
20
Глава 2 ЭТИОЛОГИЯ, ЭПИДЕМИОЛОГИЯ, ПАТОГЕНЕЗ И КЛИНИКА ВИРУСНЫХ ГЕПАТИТОВ
тению внутриклеточных метаболических процессов, в том чис-
ле и в мембранах. При этом объем некроза практически всегда
ограничен. В гепатобиоптатах, как правило, регистрируется фо-
кальный, пятнистый (легкие желтушные и безжелтушные фор-
мы), реже зональный (среднетяжелые формы) тип некроза пече-
ни В дальнейшем возбудитель поступает с желчью в кишечник и
затем выделяется с фекалиями из организма больного.
ВГА обладает достаточно высокой иммуногенностью и уже с
первых дней болезни индуцирует специфическую сенсибилиза-
цию лимфоцитов. Ключевое значение в элиминации вируса
придается лизису инфицированных гепатоцитов натуральными
киллерами. Анти-HAV вместе с лимфоцитами-киллерами осу-
ществляют антителозависимый цитолиз гепатоцитов. Нараста-
ние иммунитета ведет к освобождению организма от возбудите-
ля, наступающему, как правило, с появлением желтухи.
Можно утверждать, что ГА не завершается хроническим ге-
патитом и состоянием вирусоносительства. Не свойственно ГА и
формирование злокачественных вариантов болезни. Однако на
фоне предшествовавших вирусных поражений печени, при хро-
нической интоксикации алкоголем, наркотиками, токсичными
лекарственными препаратами, а также у истощенных лиц, осо-
бенно при смешанных инфекциях, наблюдаются фульминант-
ные формы болезни [Gust et al., 1992; Debray D. P., 1997; Willner
et al., 1998; Shiodt F. V. et al., 1999; Hanna J. N., 2000]
В настоящее время обсуждается тригерная роль вируса гепа-
тита А в развитии аутоиммунного гепатита I типа [Серов В. В.,
Алросина 3. Г., 2002; Skoog S. М. et al., 2002].
Клиническая картина. Инкубационный период: минимальный —
Дней, максимальный — 50 дней, чаще от 15 до 30 дней.
Начальный (преджелтушный период) обычно характеризуется
гриппоподобным, реже диспепсическим или астеновегетатив-
ни вариантами клинических проявлений. Продолжительность
«ачадьного периода 4-7 дней.
тем СЛУЧЭе гРиппоп°добного варианта болезнь начинается остро,
бомПеРаТуРа Тела быстро повышается до 38—39° С, часто с озно-
Ло ’ И деРжится на этих цифрах 2—3 дня. Больных беспокоят го-
ая боль, ломота в мышцах и суставах. Иногда отмечаются
21
ВИРУСНЫЕ ГЕПАТИТЫ: КЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ
небольшой насморк, болезненные ощущения в ротоглотке. У ку-
рящих уменьшается или пропадает желание курить. Астениче-
ские и диспепсические симптомы выражены слабо.
Для диспепсического варианта преджелтушного периода бо-
лезни характерны снижение или исчезновение аппетита, боли и
тяжесть в подложечной области или правом подреберье, тошно-
та и рвота. Иногда учащается стул до 2—5 раз в сутки.
При астеновегетативном варианте болезнь начинается по-
степенно, температура тела остается нормальной. Преобладает
слабость, снижается работоспособность, появляются раздражи-
тельность, сонливость, головная боль, головокружение.
Артралгический вариант преджелтушного периода при ГА на-
блюдается крайне редко.
Смешанный вариант начала болезни проявляется чаще всего
признаками нескольких синдромов.
При пальпации органов брюшной полости отмечаются уве-
личение, уплотнение и повышение чувствительности печени, а
нередко и увеличение селезенки. За 2—3 дня до появления жел-
тушности склер и кожных покровов больные замечают, что у них
потемнела моча (приобрела темно-коричневый цвет), а испраж-
нения, наоборот, стали более светлыми (гипохоличными).
Выраженность симптомов начального периода часто имеет
прогностическое значение: повторная рвота, боли в правом по-
дреберье, высокая длительная лихорадка указывают на возмож-
ное тяжелое течение вирусного гепатита в желтушном периоде и
вероятность острого массивного некроза печени.
Желтушный период проявляется желтушностью склер, слизи-
стых оболочек ротоглотки, а затем кожи. Интенсивность желту-
хи нарастает быстро и в большинстве случаев уже в ближайшую
неделю достигает своего максимума. Цвет мочи становится все
более темным, испражнения — бесцветными. С появлением
желтухи ряд симптомов преджелтушного периода ослабевает и У
значительной части больных исчезает, при этом дольше всего
сохраняются общая слабость и снижение аппетита, иногда "
чувство тяжести в правом подреберье. Температура тела в ЖеЛ'
тушном периоде обычно нормальная. При обследовании боль'
ного можно выявить увеличение, уплотнение и повышение чув'
22
Глава 2. ЭТИОЛОГИЯ, ЭПИДЕМИОЛОГИЯ. ПАТОГЕНЕЗ И КЛИНИКА ВИРУСНЫХ ГЕПАТИТОВ
твительности края печени, положительный симптом Ортнера.
у 15—50% больных в положении на правом боку пальпируется
край селезенки. Характерно урежение пульса. Артериальное дав-
ление нормальное или несколько снижено. 1 тон сердца на вер-
хушке ослаблен. В крови повышено содержание общего билиру-
бина, главным образом за счет прямого (связанного), резко
нарастает активность аминотрансфераз, особенно аланиновой
аминотрансферазы (АлАТ), увеличены показатели тимоловой
пробы, снижен протромбиновый индекс. Характерны гемато-
логические сдвиги: лейкопения, нейтропения, относительный
лимфо- и моноцитоз, нормальная или замедленная СОЭ. При
серологическом исследовании крови определяются анти-HAV
IgM.
При циклическом течении болезни за периодом разгара сле-
дует фазареконвалесценции, когда улучшается общее состояние,
ослабевают признаки нарушения пигментного обмена, насту-
пает «пигментный криз». Уменьшается желтушность кожи и
слизистых, светлеет моча, испражнения приобретают обычную
окраску, появляется четкая тенденция к нормализации биохи-
мических показателей и прежде всего билирубина и протром-
бина.
Следует подчеркнуть, что билирубинемия при ГА в 70—80%
случаев не превышает 100 мкмоль/л. Выраженное снижение
уровня билирубина крови происходит чаще всего на второй не-
деле желтухи. Одновременно наблюдается падение активности
аминотрансфераз, а к 20—25-му дню с момента появления жел-
тухи эти показатели обычно достигают нормы.
Циклическое течение ГА наблюдается примерно в 90—95%
случаев. В 5% и более инфекционный процесс приобретает вол-
нообразный характер в виде одного или двух обострений (обыч-
но в пределах 1—3 мес от начала болезни, иногда и позднее).
дд^стРения проявляются усилением признаков, характерных
нИяРаЗГара гепатита- ПРИ этом общее состояние после улучше-
ные ВНОвь УхУДшается, исчезает аппетит, усиливаются неприят-
01цУЩсния в области печени, темнеет моча, обесцвечивается
ак’ НаРастает интенсивность желтушности кожи, повышается
°сть аминотрансфераз. При ГА, даже с затянувшейся фа-
23
ВИРУСНЫЕ ГЕПАТИТЫ: КЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ
зой реконвалесценции, заболевание, как правило, заканчивается
полным выздоровлением.
Однако не исключается возможность того, что в результате
грубых нарушений диеты, употребления алкоголя, физического
перенапряжения, интеркуррентных инфекций в 0,5-1% случаев
может возникнуть рецидив болезни — возврат клинических и
лабораторных признаков ВГ. Иногда наблюдаются бессимптом-
ные рецидивы — повышение активности аминотрансфераз, по-
явление патологических показателей осадочных проб, положи-
тельных качественных реакций мочи на уробилин и желчные
пигменты при отсутствии клинических признаков ухудшения.
Легкие формы ГА у взрослых отмечаются в 70—80%, среднетя-
желые — в 20—30%, тяжелые — в 2—3% случаев. При этом в ли-
тературе имеются указания о наличии прямой зависимости тя-
жести заболевания от возраста [Блохина Н. П. и соавт., 2002;
Kyrlagkitsis I. et al., 2002]. Летальные исходы наблюдаются очень
редко.
Безжелтушные формы ГА. Начальный период у большинства
больных протекает по смешанному варианту. На 2—3-й день по-
вышается температура тела до 37,3—37,8° С, появляются общее
недомогание, неприятные ощущения в эпигастрии или в правом
подреберье, тошнота, рвота, снижается аппетит. Увеличиваются
размеры печени, край ее уплотняется, выступает из-под правого
подреберья на 1—3 см. В разгар заболевания общее состояние
может ухудшаться, интоксикация усиливается. В этот период не-
которые больные жалуются на тошноту, тяжесть в эпигастрии
или правом подреберье. Может отмечаться субиктеричность
склер. Наиболее чувствительным диагностическим тестом счи-
тается повышение активности аминотрансфераз в 3—5 и более
раз по «печеночному типу» (активность аланинаминотрансфера-
зы выше, чем аспартатаминотрансферазы). Часто повышается
активность лактатдегидрогеназы, особенно пятой «печеночной»
фракции.
Клиническое течение безжелтушных форм ГА обычно легко6
и редко превышает один месяц.
Субклинические формы ГА. Для них характерно умеренное по
вышение активности аминотрансфераз при полном отсутствий
24
Глава 2. ЭТИОЛОГИЯ, ЭПИДЕМИОЛОГИЯ, ПАТОГЕНЕЗ И КЛИНИКА ВИРУСНЫХ ГЕПАТИТОВ
цинических проявлений гепатита, за исключением возможной
незначительной гепатомегалии. Субклинические и инаппарант-
ные (выявление анти-HAV IgM при полном отсутствии клини-
ко-биохимических признаков) формы, как и безжелтушные, вы-
являются в очагах ВГ при целенаправленном обследовании всех
контактировавших с больными желтушными формами заболева-
ния.
2.2. Вирусный гепатит Е
Этиология, эпидемиология и патогенез. ГЕ также характеризуется
энтеральным (фекально-оральным) механизмом заражения, рас-
пространен в регионах преимущественно тропического и субт-
ропического пояса у лиц молодого возраста. Подтверждение
этиологической самостоятельности возбудителя ГЕ было полу-
чено в опыте с самозаражением, проведенным М. С. Балаяном в
1983 году. Вирус гепатита Е (ВГЕ, HEV) относится к РНК-содер-
жащим калициподобным вирусам, диаметром 32—34 нм. По
сравнению с ВГА он менее устойчив к термическим и химиче-
ским воздействиям [Фаворов М. О. и др., 1996].
Эпидемиологическими особенностями ГЕ являются:
• резко выраженная неравномерность территориального рас-
пространения заболевания;
• взрывообразный характер вспышек с высоким уровнем за-
болеваемости в районах с неудовлетворительным водо-
снабжением (доминирующая роль водного пути передачи);
• наиболее частое поражение лиц в возрасте 15—30 лет, преи-
мущественно мужчин;
• осенне-зимняя сезонность,
п
частности, иммуноферментное тестирование сывороток
р ОВИ больных ограниченного контингента советских войск в
у 61 8— ИКе АФганистан показало отсутствие маркеров ГА и ГВ
мый < я?обследованных больных. При этом, так называе-
ни в «Финский» гепатит (фекально-оральный гепатит ни А,
мичеоХаРаКГеРИЗОвался Очень высокой интенсивностью эпиде-
КОго процесса, в 19,7—23,1 раза превосходящего уровни
25
ВИРУСНЫЕ ГЕПАТИТЫ: КЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ
заболеваемости ВГ в целом по Вооруженным Силам и в сотни
раз — показатели заболеваемости ГА населения России [Огар-
ков П. И., 1996].
Факторы патогенеза ГЕ в значительной мере те же, что и ГА.
В ГЕ обладает цитопатическим эффектом. В поражении пече-
ночной клетки иммунопатологические клеточные механизмы
существенной роли не играют. Специфическим маркером ГЕ
служит обнаружение в сыворотке крови антител класса IgM
Дополнительное значение имеет индикация антигена вируса в
фекалиях. После перенесенного ГЕ формируется достаточно
устойчивый иммунитет (анти-HEV IgG), однако, в отличие от
ГА, он не пожизненный. Хронические формы заболевания и ви-
русоносительство не зарегистрированы.
Клиническая картина. Инкубационный период составляет от 20
до 65 дней, чаще около 35 сут. В клинической картине преобла-
дают признаки, характерные для ГА. Однако в начальном перио-
де лихорадочная реакция не выражена. Чаще беспокоят общая
слабость, отсутствие аппетита, тошнота, ноющие боли в правом
подреберье и эпигастрии. Продолжительность начального пери-
ода составляет 5—6 дней. С появлением желтухи синдром общей
интоксикации не уменьшается, что отличает ГЕ от ГА. В нео-
сложненных случаях желтушный период длится 2—3 нед.
Особого внимания заслуживает ГЕ у женщин во второй поло-
вине беременности. Заболевание у них в 20—25% случаев может
приобретать злокачественное течение по фульминантному типу
с быстрым развитием массивного некроза печени и острой пе-
ченочной энцефалопатии. При этом нередко возникает ДВС-
синдром, и характерен усиленный гемолиз, сопровождающийся
гемоглобинурией, приводящей к острой почечной недостаточно-
сти. Тяжелое течение ГЕ часто сопровождается самопроизволь-
ным прерыванием беременности, которое, как правило, сопрО'
вождается резким ухудшением состояния больных. Необходимо
отметить, что даже при доношенной беременности более поло
вины родившихся живыми детей умирают в течение первого ме
сяца жизни [Фарбер Н. А. и др., 1990].
2В
Глава 2. ЭТИО
ЛИНИКАВИРУСЯЫХгаиТУПОВ
2.3. Вирусный гепатит В
Этиология. Первые сведения о вирусе ГВ были получены
3 S. Blumberg (1963) и D. S. Dane и соавт. (1970), которые опи-
сали, соответственно, «австралийский» антиген и сам возбуди-
тель. Вирус гепатита В (ВГВ, HBV) содержит ДНК, относится к
семейству гепаднавирусов. Он отличается высокой устойчиво-
стью во внешней среде, к воздействию различных химических и
физических факторов. При комнатной температуре сохраняется
в течение 3 мес, в холодильнике — 6 мес, в высушенной плазме
или в замороженном виде — годами. Инактивация возбудителя
ГВ в 1—2% растворе хлорамина наступает лишь через 2 ч, а в
1,5% растворе формалина — через 7 сут. При автоклавировании
он погибает в течение 45 мин, а при стерилизации сухим жаром
(160’ С) — через 2 ч.
Возбудитель ГВ — частица Дейна имеет диаметр 42—45 нм и
состоит из внешней оболочки и сердцевины (нуклеокапсид). Бе-
лок вирусной оболочки представлен поверхностным антигеном
(HBsAg), ранее именовавшимся «австралийским». Нуклеокапсид
возбудителя содержит сердцевинный (core) антиген (HBcAgY,
близкий к нему антиген инфекционное™ (HBeAg), который
представляет секретируемую растворимую часть HBcAg; ДНК и
ферменты — ДНК-полимеразу и протеинкиназу, а также Х-про-
теин. Каждый из антигенов ВГВ вызывает гуморальный иммун-
ный ответ, проявляющийся выработкой соответствующих анти-
тел (анти-HBs, анти-НВс, анти-НВе).
Геном HBV представляет собой кольцевую двухцепочечную
молекулу ДНК размером около 3200 пар оснований. В его соста-
ве имеются 4 частично перекрывающиеся открытые рамки счи-
тывания, кодирующие синтез антигенов оболочки (pre S/S), нук-
еокапсида (precore/core), маркер синтеза ДНК-полимеразы и
При™ Х~пР°теина [Seeger С. et al., 2000; Ganem D. et al., 2001].
Brg ^Равнительном изучении геномов установлены 6 генотипов
типам ’ В’ Е’ F) и их взаимосвязь с серологическими под-
участка ^икл Репликации HBV включает синтез недостающего
Плюс-цепи ДНК вируса, который трансформируется в
27
ВИРУСНЫЕ ГЕПАТИТЫ: КЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ
ковалентно-замкнутую кольцевую ДНК (сссДНК). Последняя
является матрицей для синтеза прегеномной РНК, с которой пу-
тем обратной транскрипции синтезируется минус-цепь молеку-
лы ДНК вируса. Накопление в организме сссДНК HBV проис-
ходит в результате проникновения в гепатоцит новых вирусных
частиц или путем транслокации вновь синтезированной ДНК
вируса из цитоплазмы гепатоцитов. Следует отметить, что на
сссДНК не влияют практически все изученные на сегодня про-
тивовирусные препараты. Данный феномен объясняет быстрое
повторное появление в крови вируса после окончания этиотроп-
ной терапии [Locamini S. et al., 1999].
В последние годы убедительное подтверждение получило вы-
явление наряду с обычными («дикими») штаммами вируса, му-
тантных вариантов. Первой была установлена мутация в зоне
pre-S/S генома ВГВ, кодирующей синтез HBsAg. В результате
новый штамм HBV с измененной структурой HBsAg стал недо-
сягаемым для вакцинных анти-HBs. Как оказалось, вакцинация
спровоцировала образование мутантного штамма, «убегающего»
от действия вакцины [Mimms L., 1995; Ogata N. et al., 1997].
Вторая группа мутаций связана с core промотором и рамкой
считывания precore генома ВГВ, кодирующей HBeAg, что приво-
дит к невозможности его экспрессии, хотя организм продуциру-
ет анти-НВе. При этом образование HBeAg не нарушается, а
значит сохраняется репликация вируса. Эта мутация обычно ха-
рактерна для генотипа D возбудителя, который преобладает в
странах Средиземноморского региона, и редко связана с гено-
типом А, который широко распространен в США и странах Се-
веро-Западной Европы. Считают, что подобные варианты HBV
селекционировались в процессе естественной эволюции, в част-
ности, в процессе лечения интерфероном [Naoumov N. V. et
1992; KoffR. S., 1994; Alexopoulou A. et al., 1997; Scaglioni P. P 6'
al., 1997]. Некоторые исследователи полагают, что появлеН^
HBeAg-негативного ГВ приводит к более частой хронизаний
резистентности к интерферонотерапии [Caldwell С. А.,
сеу М. R., 1995; Buckwold V. Е. et al., 1996].
2В
Глава 2 ЭТИОЛОГИЯ, ЭПИДЕМИОЛОГИЯ, ПАТОГЕНЕЗ И КЛИНИКА ВИРУСНЫХ ГЕПАТИТОВ
gee антигены вируса и соответствующие им антитела могут
служить индикаторами различных стадий инфекционного про-
цесса.
HBsAg является маркером, свидетельствующим об инфици-
ровании человека ВГВ. Он обнаруживается в сыворотке крови
спустя 4—6 нед после заражения, еще в инкубационном периоде
(за 25—30 дней до пояления клинических признаков), а также в
преджелтушном и на протяжении всего острого периода гепа-
тита. У большинства больных он исчезает в периоде реконва-
лесценпии, однако у отдельных пациентов HBsAg продолжает
обнаруживаться в крови месяцы и даже годы после начала забо-
левания.
Антитела к поверхностному антигену (анти-HBs) большей
частью начинают обнаруживаться в крови только в отдаленном
периоде, спустя длительное время после исчезновения HBsAg.
Продолжительность фазы «окна» чаще составляет 3—4 мес. Вы-
явление анти-HBs рассматривают как один из критериев разви-
тия постинфекционного протективного иммунитета и выздоров-
ления после острого ГВ.
HBeAg выявляется только в биоптатах печени, что ограничи-
вает возможности внедрения этого теста диагностики в практи-
ку. Антитела к сердцевинному антигену (анти-НВс IgM) появля-
ются при остром ГВ еще до желтухи или в первые дни разгара
болезни. Они циркулируют в крови до 3—5 мес. Обнаружение ан-
ти-НВс IgMявляется для клиницистов наиболее важным подтвер-
ждением наличия у больного острого ГВ. Анти-НВс IgG обычно
обнаруживаются практически в те же сроки или несколько по-
зже, но сохраняются продолжительное время.
появляется у больного ГВ почти одновременно с
sAg и свидетельствует о высокой ДНК-полимеразной актив-
ности. Наличие в сыворотке крови HBeAg, ДНК HBV является
Телаазателем активной репродукции (репликации) вируса. Анти-
Жив К аНТИГеНу инфекционное™ (анти-НВе) начинают обнару-
НВёд^п При исчезновении HBeAg. Значительное снижение
лость8' HBV и появление анти-НВе указывают на вероят-
Длите Д°брокалественного течения патологического процесса.
Ьная Циркуляция в крови HBeAg и HBsAg, высокое со-
2Э
ВИРУСНЫЕ ГЕПАТИТЫ: КЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ
держание ДНК HBV свидетельствуют о затяжном течении ин-
фекционного процесса и угрозе хронизации заболевания.
Эпидемиология. ГВ является одной из самых распространен-
ных инфекций человека. По данным ВОЗ, в мире более 1/3 насе-
ления инфицированы ВГВ и ежегодно от различных клиниче-
ских форм этой инфекции умирает свыше 1 миллиона человек.
К территориям с низкой частотой выявления HBV-инфекции от-
носятся Северная, Западная и Центральная Европа, Северная
Америка; со средней — Южная и Восточная Европа, Южная и
Центральная Америка; с высокой — Азия и страны Южно-Тихо-
океанского региона [McMahon В. J., 1997; Mast Е. Е. et al., 1999].
Источником инфекции являются больные как манифестными,
так и латентными формами острого и хронического ГВ. Больной
манифестной формой острого ГВ может быть заразен уже за
2—8 нед до появления признаков заболевания. У большинства
таких больных вирусемия прекращается с наступлением клини-
ческого выздоровления. Однако у части заразившихся возбуди-
тель может присутствовать в крови в течение нескольких лет.
Наибольшую эпидемическую опасность представляют больные
бессимптомным ГВ, особенно в фазе активной вирусной репли-
кации. HBeAg-позитивные лица при наличии открытых ран спо-
собны оставлять на поверхностях окружающей среды до 100 млн
вирусных частиц. Выявляемое ежегодно число таких лиц в не-
сколько раз превышает число больных манифестным ГВ. В свою
очередь, больные хроническим ГВ могут сохранять эпидемиче-
ское значение в течение всей жизни. Длительное сохранение
возбудителя в организме инфицированных обеспечивает суще-
ствование вируса как биологического вида.
Механизм заражения ГВ — парентеральный. Выделяют естест-
венные пути передачи ВГВ (от матери к ребенку — вертикальны»
и перинатальный; при половых контактах с инфицированным че-
ловеком — половой; при других контактах с инфицированным
человеком — горизонтальный, гемоперкутанный) и искусстве»'
ные (при нарушении целостности кожных покровов и слизистых
оболочек).
Дети, рожденные от HBsAg-позитивных матерей, оказываю?
ся инфицированными в 10% случаев. Примерно у 15% из »
30
Глава 2 ЭТИОЛОГИЯ, ЭПИДЕМИОЛОГИЯ. ПАТОГЕНЕЗ И КЛИНИКА ВИРУСНЫХ ГЕПАТИТОВ
азвивается хронический гепатит. При обнаружении у матери
HBeAg вероятность перинатального инфицирования ребенка
возрастает до 70—90%. При этом почти 90% из числа этих пери-
натально инфицированных детей впоследствии становятся боль-
ными хроническим ГВ. Необходимо отметить, что около 95%
сдучаев перинатальной передачи происходит во время родов, и,
примерно, 5% новорожденных заражаются ВГВ еще в утробе ма-
тери [Grosheide Р., Van Damme Р., 1996].
Обшепризнана роль сексуальных контактов в распростране-
нии ГВ. Передача вируса происходит в результате контакта сли-
зистых оболочек с семенной жидкостью, вагинальным секретом
или менструальной кровью инфицированных ВГВ. У 18% боль-
ных острым ГВ происходит передача инфекции постоянным по-
ловым партнерам. Гораздо чаще инфицируются партнеры боль-
ных хроническим ГВ.
Горизонтальная передача чаще всего наблюдается среди де-
тей, в семьях больных хроническим ГВ, в организованных кол-
лективах при пользовании общими бритвенными приборами,
зубными щетками, расческами, мочалками и пр. В перемещении
вируса вследствие его высокой устойчивости во внешней среде
могут участвовать также обезличенные полотенца, носовые плат-
ки, постельное белье и др. ГВ является одной из самых опасных
профессиональных инфекций для работников медицинских
учреждений, а также для тех служащих, которые по роду своей
профессиональной деятельности имеют контакт с кровью или
Другими контаминированными биологическими жидкостями. За-
болеваемость ГВ медицинских работников в 3—5 раз превышает
показатели заболеваемости взрослого населения. О ведущей роли
естественных путей передачи ВГВ свидетельствует увеличение в
структуре больных острым ГВ до 70—80% доли лиц в возрасте
15 30 лет [Шляхтенко Л. И. и др., 1990].
еализация искусственных путей передачи чаще всего проис-
ПияхТ ПРИ Разно°бРазнь1Х лечебно-диагностических манипуля-
Kp0Bj{B сл^чаях использования недостаточно очищенного от
ТорНогИ Плохо простерилизованного медицинского или лабора-
еМка 0 ИНстРУментария, приборов, аппаратов. Наиболее трудо-
СТеРилизация эндоскопических инструментов. Растет чис-
31
ВИРУСНЫЕ ГЕПАТИТЫ КЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ
ло лиц, инфицирующихся при внутривенном введении нарко-
тиков.
ГВ наблюдается преимущественно в виде спорадических слу-
чаев независимо от сезонов года. Ежегодно регистрируются
групповые заболевания в лечебных учреждениях. Удельный вес
ГВ в структуре внутрибольничных инфекций составляет около
10%. Основной причиной заражения в лечебных учреждениях
является неудовлетворительное материально-техническое обес-
печение и грубые нарушения санитарно-противоэпидемическо-
го режима.
У лиц, перенесших инфекционный процесс, вырабатывается
специфическая невосприимчивость к повторным заражениям
Патогенез. Патогенез ГВ имеет ряд принципиальных отли-
чий. Парентеральный путь передачи возбудителя обеспечивает
его гематогенный занос в печень. Вирусу не свойственно прямое
повреждающее действие на гепатоциты. Их цитолиз осуществля-
ется иммуноопосредовано, главным образом, за счет реакции со
стороны клеточного звена иммунитета через цитотоксические
Т-лимфоциты.
Установлено, что при ГВ усиливается продукция гамма-ин-
терферона, который активизирует систему HLA. В результате
происходит экспрессия молекул гистосовместимости 1-го класса
в совокупности с пептидными антигенами на мембране гепато-
цитов, которые распознаются «наивными» цитотоксическими
Т-лимфоцитами. Последние пролиферируют и образуют клоны
антиген-специфических киллеров, поражающих вирусинфици-
рованные гепатоциты. В меньшей степени происходит экспрес-
сия молекул гистосовместимости 2-го класса с последующей
пролиферацией Т-хелперов 1 -го типа, которые активируют бакте-
рицидность и цитотоксичность макрофагов. Последние в свою
очередь поглощают остатки некротизированных интралобулярных
и перипортальных гепатоцитов [Ferrari С. et al., 1990; Jung М С
et al, 1991, Tsai S. L. et al., 1992; Hagihara M. et al., 1997].
Реакция гуморального звена менее значима в иммунопатоге-
незе и заключается в продукции специфических антител к анти
генам ВГВ, их связывании с образованием иммунных комплеК
сов и прекращении циркуляции в крови в свободном Btl^e
32
Глава 2 ЭТИОЛОГИЯ ЭПИДЕМИОЛОГИЯ ПАТОГЕНЕЗ И КЛИНИКА ВИРУСНЫХ ГЕПАТИТОВ
ако значимость гуморального ответа повышается при разви-
и аутоиммунных процессов, которые принимают участие в ге-
незе хронического гепатита.
Иммунопатогенез ГВ схематично может быть представлен
сдедуюшим образом. У взрослых заболевание протекает как с
клиническими симптомами (30—40%), так и латентно (60-70%),
но заканчивается, как правило, выздоровлением, что свидетель-
ствует об адекватном иммунном ответе Хронический гепатит
развивается только у 6-10% взрослых, перенесших острую ин-
фекцию, причем либо латентно, либо в легкой форме, что связа-
но с неполноценным иммунным ответом. Педиатры реже видят
острый ГВ, так как имеется прямая корреляция между возрастом
человека и наличием клинических проявлений в острой стадии
болезни. У детей иммунная система еще «недостаточно зрелая»
для распознавания ВГВ как «чужого» и не проявляет достаточ-
ной активности для избавления организма от возбудителя. Вот
почему острый ГВ у большинства детей обычно протекает бес-
симптомно (90—95%), но очень часто приводит к развитию хро-
нического «носительства» HBV (70—90%), а следовательно, и
хронического гепатита (30—50%) [Grosheide Р., Van Damme Р.,
1996].
Таким образом, адекватному иммунному ответу, обеспечива-
ющему купирование инфекционного процесса, соответствует
острый ГВ циклического течения с полным выздоровлением.
Следует заметить, что хотя иммунному ответу и принадлежит до-
минирующая роль в патогенезе ГВ, не всегда конечный исход
инфекционного процесса определяется состоянием иммунной
системы макроорганизма Необходимо учитывать и биологиче-
ский цикл развития самого возбудителя, в частности, активность
виРУсной репликации. Например, при высокой репликативной
активности и адекватном ей иммунном ответе развивается ти-
*НЫи клинически манифестный острый ГВ. В свою очередь
3 ая активность вирусной репликации обусловливает слабую
сим НУЮ реакцию организма, что приводит к легкому или бес-
пРоцессаН°МУ течению с быстрым купированием инфекционного
и выздоровлением. При этом относительно слабо выра-
23а« 105з
33
ВИРУСНЫЕ ГЕПАТИТЫ: КЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ
женные проявления Т-клеточной цитотоксичности могут рас.
сматриваться как адекватные.
При неполноценном (неадекватном) иммунном ответе цито-
лиз вируссодержащих гепатоцитов происходит недостаточно ак-
тивно. Это препятствует полному очищению печени от ВГВ
Инфекционный процесс протекает в легкой желтушной, без-
желтушной и бессимптомной формах. При высокой реплика-
тивной активности он приобретает прогредиентное течение с
длительным персистированием и репродукцией вируса, что в
свою очередь еще больше угнетает иммунную систему, предо-
пределяя хронизацию, а в последующем и прогрессирование
хронического гепатита. При низкой репликативной активности
нередко происходит интеграция генетического аппарата ВГВ с
геномом гепатоцита. Это делает вирус недосягаемым для иммун-
ного контроля и также является одним из механизмов хрони-
зации. Необходимо отметить, что с интеграцией HBV в геном
гепатоцитов связана проблема так называемого хронического
«носительства» ВГВ.
В наших исследованиях было установлено, что при скрыто
протекающей HBV-инфекции высокая репликативная актив-
ность по наличию HBeAg достоверно коррелирует с угнетением
Т-клеточного звена иммунной системы. Кроме того, диспансер-
ное наблюдение за больными острым ГВ, протекающим скрыто,
показало, что хронизация развивается в подавляющем большин-
стве тех случаев, где на протяжении всего периода наблюдения в
крови определялся HBeAg и отмечались признаки иммуносуп-
рессии.
Значение иммунного ответа в патогенезе ВГ (особенно ГВ)
можно оценить на примере изучения особенностей клиническо-
го течения ГА и ГВ у 255 военнослужащих, получивших боевые
механические повреждения в локальных войнах и вооруженных
конфликтах последних лет. Нами было установлено, что недо-
статочность иммунной системы вследствие ранений обусловли-
вает специфику клинических проявлений ВГ. Так, если у легко-
раненых система иммунитета и механизмы защиты организм3
практически не нарушены, ГА и ГВ имеют обычное цикли46
ское течение. При ранениях средней и тяжелой степени защитив
34
Глава 2 ЭТИОЛОГИЯ, ЭПИДЕМИОЛОГИЯ, ПАТОГЕНЕЗ И КЛИНИКА ВИРУСНЫХ ГЕПАТИТОВ
можности иммунной системы резко снижены. В результате
В°Лекционный процесс при ГА в 8,9% приобретает тяжелое те-
И ие (в сравнении с 1,0% больных ГА, не имеющих ранений,
Ч<0 05) и вероятность развития острой печеночной недостаточ-
ности значительно возрастает. В отличие от цитопатического
оздействия ВГА на гепатоциты патологическое влияние ВГВ
связано с формирующимся иммунитетом макроорганизма (им-
муноопосредованное действие возбудителя). В этой связи при
ранениях средней и тяжелой степени недостаточность иммун-
ной системы оказывает слабое цитопатогенное влияние на пора-
женные вирусами клетки печени. Соответственно изменения в
них незначительны и инфекционный процесс в 52,7% протекает
в легкой форме (в отличие от 20,0% у нераненых больных,
р<0,05). Однако при низкой активности иммунной системы ор-
ганизм раненых не всегда освобождается от вирусов, что пред-
располагает к развитию хронического ГВ. Так, у раненых боль-
ных хронизация наступала в 9,7%, а у нераненых — в 6,0%
[Ляшенко Ю. И. и др., 1996].
Таким образом, как состояние иммунной системы, так и
биологические свойства самого возбудителя, их сложное взаи-
модействие определяют патогенез HBV-инфекции. В частности,
неполноценность иммунного ответа организма в существенной
степени обусловливает хронизацию процесса. В то же время ак-
тивность вирусной репликации в значительной мере определяет
темпы и особенности прогрессирования уже имеющегося хро-
нического гепатита.
В последние годы помимо обычного («дикого») штамма ВГВ
У больных стали выявлять и мутантные варианты, которые могут
приводить к более частой хронизации и поддерживать деструк-
цию гепатоцитов. В большей степени это касается HBeAg-нега-
ного штамма возбудителя, что необходимо учитывать для
°гноза и выбора адекватной терапии.
с ронизации инфекционного процесса при ГВ способствует
прос еНИе Продук11ии альфа-интерферона, ограничивающего рас-
Го транение вируса из инфицированных клеток и защищаюше-
в°змо актные гепатоциты. Установленная в последнее время
н°сть репликации ВГВ вне печени, прежде всего в лим-
35
ВИРУСНЫЕ ГЕПАТИТЫ: КЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ
фоцитах крови, лимфатических узлах, костном мозге, способст-
вует устанавлению механизмов персистенции HBV-инфекции.
Наличие репликации HBV, в частности, в периферических мо-
нонуклеарах, циркуляция иммунных комплексов, прямое угне-
тающее влияние возбудителя на функцию некоторых систем
играют важную роль в патогенезе хронического гепатита, пред-
располагая к поражению других органов с развитием широкого
спектра внепеченочных проявлений [Peters М. et al., 1991;
Liri С. J. et al., 1997].
Кроме того, активно изучается роль интерлейкина-12 в им-
мунопатогенезе HBV-инфекции. Этот цитокин, являясь мощ-
ным активатором цитотоксических Т-лимфоцитов и CD8+-oe-
точного ответа, способен подавлять репликативную активность
вируса. В экспериментах показано, что противовирусные эф-
фекты ИЛ-12 опосредуются через ИФН-у и ФНО-а [Mchrot-
га Р. Т. et al., 1997].
Так как в антигенной структуре HBV есть общие компо-
ненты с антигенами клеток хозяина, в патогенезе уже сформи-
рованного хронического ГВ следует отметить аутоиммунные
механизмы. Они обусловлены взаимодействием белков возбу-
дителя и отдельных структур гепатоцитов с образованием ви-
русиндуцированных компонентов печеночных клеток, кото-
рые распознаются лимфоцитами как «чужие». Аутоиммунный
механизм реализуется на уровне клеточного и, особенно, гу-
морального звеньев иммунитета, причем такая реакция рас-
пространяется и на неинфицированные гепатоциты, которые
тоже становятся «клетками-мишенями». Важно отметить, что
выраженность аутоиммунного компонента возрастает с повы-
шением репликативной активности ВГВ [Czaja A. J., 1995].
Возникновение фульминантного гепатита большинство кли-
ницистов связывает с развитием чрезмерного гипериммунного
ответа, следствием чего является массивный некроз печени. При
этом регенерация печеночной ткани не наступает или развивает-
ся медленно [Minuk С. G., 1993; Mori К.., Yasunaga М., 1993]-
Чрезмерный иммунный ответ может быть детерминирован им-
муногенетически (более частое выявление тяжелого ГВ у пред-
ставителей HLA-фенотипа В-8). Некоторые исследователи допу-
36
Глава 2 ЭТИОЛОГИЯ, ЭПИДЕМИОЛОГИЯ, ПАТОГЕНЕЗ И КЛИНИКА ВИРУСНЫХ ГЕПАТИТОВ
скают, что определенную роль в генезе фульминантного течения
гепатита могут иметь мутантные штаммы ВГВ (в частности
pjBVe-штамм), а также ускоренный апоптоз гепатоцитов, инду-
цированный HBV [Kyouka R. et al., 1997].
На течение и исходы HBV-инфекции также оказывают вли-
яние иммуногенетические факторы. В частности, при HLA-
фенотипировании больных ГВ ослабленный и замедленный
иммунный ответ с преимущественной частотой одни авторы
регистрировали у представителей фенотипов В-18, В-35, В-7, а
другие — DR-2 и DR-7 [Соринсон С. Н.„ 1998; Almarri A., Batc-
helor J. R., 1994]. Кроме того, было установлено, что мужчины
инфицируются ВГВ чаще, чем женщины, поскольку у мужчин
чаще, чем у женщин, генетически детерминирован ослаблен-
ный иммунный ответ [Manns М. Р., Kruger М., 1994].
Патоморфогенез. Морфологические изменения при остром
ГВ характеризуются некробиотическими процессами, выражен-
ность которых варьирует в широких пределах от фокального и
моноцеллюлярного до массивного и субмассивного некроза пе-
чени, что обусловливает тяжесть течения ГВ. При латентных
формах острого ГВ некрозы могут не обнаруживаться, а гистоло-
гические изменения бывают представлены скудной портальной
и внутридольковой инфильтрацией или только дистрофически-
ми процессами. Так, по нашим данным [морфологические ис-
следования гепатобиоптатов выполнялись на кафедре патологи-
ческой анатомии ВМедА (нач. — проф. С. А. Повзун) канд. мед.
наук В. С. Чирским], при бессимптомном течении острого ГВ
лишь в 10% выявлялись морфологические признаки гепатита с
минимальной и слабовыраженной активностью. В остальных
случаях отмечались незначительные проявления вирусной ин-
фекции, характеризующиеся наличием отдельных интралобу-
лярных лимфоидных инфильтратов и единичных лимфоцитов в
портальных трактах (ИГА Knodell — 0) или дистрофические про-
цессы.
Характерным, хотя и непостоянным, гистологическим призна-
к°м, встречающимся при ГВ, являются матово-стекловидные ге-
патоциты, косвенно свидетельствующие о наличии в клетках
sAg. Это крупные клетки с бледноэозинофильной мелкозер-
I
37
ВИРУСНЫЕ ГЕПАТИТЫ: КЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ
нистой цитоплазмой, с ядром, смещенным к оболочке клетки и
отделенным от цитоплазмы светлым ободком. В наших исследо-
ваниях матово-стекловидные гепатоциты встречались более чем
в половине случаев. Интересно отметить, что реакция Шиката
для выявления HBsAg оказалась менее чувствительной, с ее по-
мощью поверхностный антиген ВГВ в цитоплазме печеночных
клеток определялся только у трети больных (Чирский В. С.,
1997].
Хронический ГВ имеет много общих патологических осо-
бенностей, присущих другим хроническим ВГ, и проявляется
сочетанием дистрофических процессов в гепатоцитах и воспа-
лительно-пролиферативных изменений в соединительной тка-
ни печени. Часто обнаруживаются:
• гидропическая («баллонная»), а также зернистая и вакуоль-
ная дистрофия;
• • разнообразные изменения ядер гепатоцитов — от вакуоли-
1 зации до состояния некробиоза с кариолизом и кариопик-
* ’ нозом;
' . • регенераторные процессы — крупные гепатоциты с боль-
шими ядрами, многоядерные гепатоциты;
чо • внутридольковая лимфоидная инфильтрация.
Наиболее выражены изменения в портальных трактах и пе-
рипортальной зоне, характеризующиеся преимущественно лим-
фомакрофагальной инфильтрацией, которая в зависимости от
активности патологического процесса находится в пределах пор-
тальных трактов (минимальная активность), либо разрушает
внутреннюю пограничную пластинку и распространяется внутрь
долек, образуя ступенчатые некрозы. Портальные тракты замет-
но расширены и склерозированы. От некоторых из них внутрь
долек проникают фиброзные прослойки, формируя порто-пор-
тальные и порто-центральные септы, а в далеко зашедших
случаях начальные признаки цирроза. Для высокой степени
активности хронического ГВ характерны мостовидные и мулъ-
тилобулярные некрозы.
Выраженность морфологических изменений при хрониче-
ском ГВ имеет прямую взаимосвязь как с клинико-биохимиче-
скими проявлениями, так и с активной вирусной репликацией
за
Глава 2. ЭТИОЛОГИЯ, ЭПИДЕМИОЛОГИЯ, ПАТОГЕНЕЗ И КЛИНИКА ВИРУСНЫХ ГЕПАТИТОВ
Р связи с тем что более часто хронический ГВ протекает скрыто
иЛи с незначительной и малоспецифичной симптоматикой, сле-
дует более подробно рассмотреть, как репликативная активность
возбудителя влияет на степень активности и стадию патологиче-
ского процесса в печени. В частности, при оценке гепатобиопта-
тов у лиц с HBV-инфекцией в интегративной фазе с отсутствием
клинических проявлений и после исключения острого процесса
признаки гепатита с минимальной и слабовыраженной активно-
стью нами были установлены лишь в 48%, а наличие фиброза —
в 51 % (рис. 1). Во всех остальных случаях отмечались незначите-
льные проявления вирусной инфекции, характеризующиеся на-
личием отдельных интралобулярных лимфоидных инфильтратов
и единичных лимфоцитов в портальных трактах (ИГА Knodell = 0)
и/или дистрофические процессы, а также отсутствие фиброза.
При этом, такие признаки, как липофусциноз гепатоцитов,
ядерные полиморфизм и дегенерация, многоядерные гепатоци-
ты, наблюдались практически во всех гепатобиоптатах и косвен-
но подтверждали интегративную фазу инфекционного процесса.
Необходимо отметить, что ни у одного пациента не было выяв-
лено нормальной гистологической картины печени. Это, а также
длительное выявление HBsAg у данного контингента больных в
процессе диспансерного наблюдения ставят под сомнение такой
клинический диагноз как «вирусоносительство». Скорее всего,
интегративную фазу HBV-инфекции, когда в гепатобиоптатах
отсутствуют признаки воспаления, следует рассматривать как
самостоятельную стадию хронического инфекционного процес-
са, вызванного ВГВ.
В свою очередь при морфологическом исследовании биопта-
тов печени у больных с латентной хронической HBV-инфекцией
в фазе репликации достоверно чаще определялись признаки ге-
патита с минимальной и слабовыраженной активностью (79%) и
Фиброз (79%). При этом не было ни одного человека, у которого
и в гепатобиоптатах отсутствовал воспалительный компонент,
аким образом, степень активности и стадия патологического
процесса в печени при хроническом ГВ коррелируют с выражен-
ностью репликации возбудителя.
3S
ВИРУСНЫЕ ГЕПАТИТЫ' КЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ
3,2
ИГА Фиброз
> ___________ ДНК-____________□ ДНК+____________
Рис. 1. Степень активности (ИГА) и выраженность фиброза в баллах
в зависимости от наличия активной вирусной репликации у больных ХГВ
(п=106)
При электронно-микроскопическом исследовании изменения
в печени носят компенсаторно-приспособительный, дистрофи-
ческий и некротический характер. Определяются маргинация
хроматина, гетерохроматин, гидропическая дистрофия, увеличе-
ние размеров и количества ядрышек, гиперплазия гладкого эн-
доплазматического ретикулума, липидные включения, липофус-
циноз гепатоцитов. Практически во всех случаях отмечаются
различные изменения митохондрий (изменения структуры, раз-
меров, формы и числа), среди которых наиболее часто выявляет-
ся гомогенизация их матрикса, а также коллагеновые фибриллы
в пространствах Диссе (между гепатоцитами они обнаруживают-
ся у трети больных). При увеличении активности патологиче-
ского процесса в печени чаще встречаются набухшие митохонд-
рии и внутриядерные включения [Чирский В. С., 1997].
Клиническая картина острого ГВ. Инкубационный период про-
должается от 42 до 180 дней, в среднем 60—120 дней.
Начальный (преджелтушный) период. Заболевание в 50—55%
случаев начинается с признаков смешанного варианта преджел-
тушного периода, обычно без значительного повышения темпе-
ратуры тела. Симптомы интоксикации и диспепсические прояв-
40
Глава 2 ЭТИОЛОГИЯ, ЭПИДЕМИОЛОГИЯ, ПАТОГЕНЕЗ И КЛИНИКА ВИРУСНЫХ ГЕПАТИТОВ
ления выражены умеренно. У 30—35% больных наблюдается
артралгический вариант начального периода, особенностью ко-
торого является усиление болей в крупных суставах по ночам и в
утренние часы. У 10—12% больных могут появляться уртикарные
высыпания на коже, сохраняющиеся 1-2 дня и сопровождаю-
щиеся эозинофилией в периферической крови. В 5-7% случаев
признаки интоксикации полностью отсутствуют, а иктеричность
склер и кожи, потемнение цвета мочи могут быть первыми кли-
ническими проявлениями заболевания. Начальный период бо-
лезни длится 7- 14 дней и более, однако при заражениях, связан-
ных с переливанием крови, он может быть короче.
Желтушный период обычно продолжается 3—4 нед и характе-
ризуется выраженностью и стойкостью клинических проявле-
ний. Отмечаются более выраженная и продолжительная болез-
ненность, а иногда и довольно резкие боли в правом подреберье.
Сохраняется слабость, снижение аппетита доходит до анорек-
сии. Нередки тошнота и даже рвота. Часто (почти в 20% случаев)
отмечается зуд кожи. Печень всегда увеличена, при пальпации
гладкая, с несколько уплотненной консистенцией. Как правило,
отмечается увеличение селезенки. Могут быть положительными
желчепузырные симптомы.
В периферической крови чаще выявляется лейкопения с
лимфо- и моноцитозом, иногда — с плазматической реакцией.
СОЭ снижена до 2—4 мм/ч, в периоде реконвалесценции может
ускоряться до 18—24 мм/ч с последующей нормализацией при
отсутствии осложнений.
Гипербилирубинемия — более выраженная и стойкая, чем
при ГА, особенно на 2—3-й неделе желтушного периода. Как
правило, наблюдается достаточно манифестированное повы-
шение активности аминотрансфераз в сыворотке крови при
снижении сулемового теста и протромбинового индекса. При
серологическом исследовании крови обнаруживаются HBsAg,
анти-НВс IgM.
При тяжелом течении очень важны своевременное выявле-
ние и комплексная оценка признаков нарастания печеночной
недостаточности и прогрессирования некротических процессов
в печени:
41
ВИРУСНЫЕ ГЕПАТИТЫ: КЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ
• усиление общей мышечной слабости, головокружение,
апатия, анорексия, тошнота, учащение рвоты, появление
ч немотивированного возбуждения, нарушения памяти;
• прогрессирующее увеличение желтушной окраски кожи;
' • уменьшение размеров печени, усиление болезненности ее
. . края;
?. • появление геморрагического синдрома (петехиальная сыпь
на коже, носовые кровотечения, кровоизлияния в местах
,. инъекций, «дегтеобразный» стул, рвота с примесью крови);
• появление отечно-асцитического синдрома (отеки на сто-
пах и нижней трети голеней, асцит);
• возникновение лихорадки, тахикардии, нейтрофильного
лейкоцитоза;
. • увеличение содержания общего билирубина в сыворотке
крови при нарастании его непрямой фракции;
• уменьшение содержания холестерина ниже 2,6 ммоль/л,
коэффициента эстерификации ниже 0,2, сулемового титра
менее 1,2.
Особенно информативны выраженные изменения коагулог-
раммы — удлинение времени рекальцификации и времени обра-
зования сгустка крови, снижение толерантности плазмы к гепа-
рину, снижение протромбинового индекса ниже 50%, количества
тромбоцитов — ниже 100 • 109/л.
Желтушный период ГВ характеризуется длительностью и
стойкостью симптомов болезни. Нормализация активности ами-
нотрансфераз, как правило, при легкой форме происходит к
30—35-му дню болезни, при среднетяжелой — к 40—50-му, при
тяжелой форме — 60—65-му дню.
При ГВ с холестатическим синдромом на фоне интенсивного
цитолиза гепатоцитов (высокая активность аминотрансфераз,
диспротеинемия, положительная тимоловая проба, низкие циф-
ры протромбинового индекса) в разгаре желтушного периода
появляются признаки холестаза (зуд кожи, выраженная гипер-
билирубинемия за счет прямой фракции, повышение активно-
сти щелочной фосфатазы, ГГТП, увеличение в крови желчных
кислот, фосфолипидов, бета-липопротеидов, холестерина). В
редких случаях (как правило, у больных пожилого возраста) при
42
Глава 2 ЭТИОЛОГИЯ, ЭПИДЕМИОЛОГИЯ, ПАТОГЕНЕЗ И КЛИНИКА ВИРУСНЫХ ГЕПАТИТОВ
рВ развивается холестатическая форма, для которой характерен
выраженный синдром холестаза при отсутствии или слабой вы-
раженности цитолитического синдрома.
При затяжных формах ГЛ клинико-биохимические проявле-
ния разгара заболевания и особенно периода обратного его раз-
вития длительные — от 3 до 6 мес. Эти формы могут быть пред-
стадией хронического гепатита. Установлено, что гематогенная
циркуляция в стабильно высокой концентрации ДНК HBVболее
3 нед, HBeAg более 1 мес, HBsAg более 3 мес, анти-НВс IgM ха-
рактеризует прогредиентное течение ГВ, а, соответственно, бо-
лее 5 нед, 2 и 6 мес прогнозирует вероятность хронизации [Со-
ринсон С. Н„ 1998].
Период реконвалесценции. В связи с возможной хронизацией
инфекционного процесса решение вопроса о выздоровлении
после ГВ зависит от полноты и тщательности клинико-биохи-
мического и серологического (вирусологического) обследования.
Так, к моменту выписки из стационара клиническое выздоров-
ление, нормализация биохимических показателей и исчезнове-
ние маркеров активной вирусной репликации наступает лишь у
75-90% реконвалесцентов. У остальных наблюдаются различ-
ные клинико-лабораторные изменения, выявление которых за-
висит от качества клинического обследования, набора применя-
емых лабораторных тестов и правильности их оценки. Среди
постгепатитных синдромов нередко обнаруживается дискинезия
желчевыводящих путей, их воспаление. Хронический гепатит
формируется в 5—10%.
Особо следует остановиться на постгепатитном «носитель-
стве» HBsAg. При циклическом течении острого ГВ длитель-
ность антигенемии, в основном, не превышает 3—6 мес. Длите-
льное (более 3 мес) обнаружение в крови HBsAg в стабильно
высокой концентрации даже при отсутствии клинических при-
знаков, цитолиза, маркеров активной вирусной репликации яв-
ляется косвенным критерием затяжного (прогредиентного) тече-
ния болезни, что может быть подтверждено гистологическими
исследованиями печеночных биоптатов. Выявление HBsAg в
стабильном титре на протяжении 6 мес и более от начала острого
Даже при нормальных клинико-лабораторных показателях
43
ВИРУСНЫЕ ГЕПАТИТЫ- КЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ
свидетельствует о хронизации процесса. Необходимо помнить,
что в отдельных случаях процесс элиминации HBsAg из организ-
ма после перенесенной острой инфекции может затягиваться и
занимать промежуток времени на несколько месяцев больший
Однако HBsAg не должен определяться в сыворотке крови уже
через 1 год после перенесенной острой HBV-инфекции Данное
обстоятельство является показанием для проведения пункцион-
ной биопсии печени с целью исключения хронического ГВ.
Острая печеночная недостаточность. Усиление дистрофиче-
ских и воспалительных изменений в печени может привести к ее
острому или подострому некрозу с острой печеночной недоста-
точностью, которая клинически выражается синдромом острой
печеночной энцефалопатии (ОПЭ).
Выделяют три стадии острой печеночной недостаточности-
I и II, относящиеся к прекоме, III — кому (табл. 5).
Таблица 5
Стадии острой печеночной недостаточности
Стадии острой печеночной недостаточности Основные психоневрологические признаки
1 стадия — прекома 1 (ОПЭ-1) Нарастающая сонливость, провалы памяти, зевота, головокружения Эмоциональная
неустойчивость (апатия, сменяющаяся эйфорией,
* 1 ЛЧ неадекватным, агрессивным поведением) На ЭЭГ характерных изменений нет
II стадия — прекома II (ОПЭ-П) Сопорозное состояние, спутанное сознание Тремор конечностей, на ЭЭГ-тета-волны
III стадия — кома » начальный период (ОПЭ-111) Полная утрата сознания Сохранение глотательного, роговичного, болевого рефлексов, на ЭЭГ — медленные тета- и дельта-волны
• глубокая кома (ОПЭ-IV) Арефлексия, симптом «плавающих глазных яблок», на ЭЭГ — угасание всех волн
I стадия (ОПЭ-I) характеризуется относительно незначите-
льными нарушениями психики и сознания. Нарастают астения
и адинамия. Настроение неустойчивое, апатия сменяется эйфо-
рией. Поведение больных становится неадекватным, часто аг-
44
Глава 2 ЭТИОЛОГИЯ ЭПИДЕМИОЛОГИЯ, ПАТОГЕНЕЗ И КЛИНИКА ВИРУСНЫХ ГЕПАТИТОВ
-ессивным. Они бурно реагируют на болевые раздражения (в
том числе и на инъекции), а затем погружаются в дремоту. Боль-
ных беспокоят чувство тоски, тревоги, головокружения даже в
горизонтальном положении. Изо рта улавливается «печеночный
запах». Наблюдается зевота, повторная рвота. Важным призна-
ком прекомы I является нарастающая сонливость днем. Эти
признаки выявляются на фоне усиления желтушности кожи, со-
кращения размеров печени, геморрагического синдрома, ухуд-
шения лабораторных показателей.
Чрезвычайно важно у больных тяжелыми формами вирусно-
го гепатита своевременно выявлять снижение протромбинового
индекса и еще нерезко выраженные нарушения психической де-
ятельности, которые могут быть первыми предвестниками на-
двигающейся энцефалопатии. Для этой цели используются та-
кие простые тесты, как «проба письма» и «проба счета». При
первом учитываются изменения почерка больного при попытке
написать что-нибудь или невозможность правильно нарисовать
какую-либо геометрическую фигуру (круг, звезду, квадрат и
т. п.). «Пробы счета» выявляют ошибки при последовательном
вычитании, например, от 300 какой-нибудь однозначной цифры
(7, 8, 9).
Во II стадии (ОПЭ-П) периоды возбуждения становятся ме-
нее продолжительными и все чаще сменяются сопорозным со-
стоянием, из которого больных еще можно вывести окриком
или болевым раздражением. Сознание спутано, больной дезори-
ентирован во времени и пространстве, глотательный и рогович-
ный рефлексы сохранены. Появляются мышечные подергива-
ния и характерный «хлопающий» тремор кистей, напоминающий
ритмичные взмахи крыльев пгицы. Брадикардия сменяется та-
хикардией. Нередко повышается температура тела. Нарастает
кровоточивость, у некоторых больных появляются рвота «кофей-
Нои гущей», а также черный «дегтеобразный» стул. Сопорозное
состояние постепенно углубляется, переходя в кому. На элект-
роэнцефалограмме (ЭЭГ) регистрируются тета-волны на фоне
замедления альфа-ритма.
Шстадия (ОПЭ-Ш) отличается от предыдущей нарушением
весного контакта, утратой адекватной реакции на боль. Вы-
45
ВИРУСНЫЕ ГЕПАТИТЫ КЛИНИКА ДИАГНОСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ
являются патологические рефлексы (Бабинского, клонус стопы
и др.), симптомы орального автоматизма (хоботковый, Марине-
ску-Радовичи и др.). Дефекация и мочеиспускание становятся
непроизвольными.
С углублением комы (ОПЭ-IV) наступает полная потеря ре-
акции на все виды раздражителей, в том числе и на болевые
Арефлексия. Появляется симптом «плавающих глазных яблок»,
исчезает «хлопающий тремор». В терминальной стадии зрачки
расширены и не реагируют на свет. Нарушения биохимических
показателей крови и, особенно, коагулограммы весьма отчетли-
вы, но они лишь дополняют яркую клиническую симптоматику,
которая сама по себе достаточна для проведения градации ОПЭ.
Условно выделяется ранняя и поздняя печеночная кома
Ранняя развивается в первые 10—14 дней болезни, поздняя —
позже 14-го дня Частота летальных исходов ГВ составляет
0,5-2%.
Особенности клинического течения хронического ГВ. Хрони-
ческий ГВ большей частью имеет клинически сглаженное мало-
симптомное течение. Диагноз нередко первично устанавливают
на основании результатов лабораторных исследований (повыше-
ние АлАТ, маркеры HBV) и биопсии печени. В этой связи так
называемое хроническое «вирусоносительство» является сугубо
условным наименованием и соответствует скрыто протекающе-
му ХГ. Однако во многих источниках литературы термин «носи-
тельство HBsAg» используется широко Под данным термином
понимают выявление в сыворотке крови пациента HBsAg на про-
тяжении как минимум 6 мес при отсутствии HBeAg, наличии
анти-НВе, уровне ДНК HBV менее 105 копий/мл, нормальной ак-
тивности АлАТ и гистологическом индексе активности не выше
3 баллов. Проведенное в клинике инфекционных болезней Воен-
но-медицинской академии комплексное углубленное обследова-
ние бессимптомных HBsAg-позитивных доноров, включавшее
биопсию печени, показало, что 89% «вирусоносителей» являют-
ся больными латентным хроническим ГВ, причем 38% в фазе
репликации Интересно отметить, что только тогда, когда боль-
ного извещают о диагнозе, он начинает предъявлять жалобы и
вспоминает о более ранних проявлениях болезни. При этом
<46
Глава 2 ЭТИОЛОГИЯ, ЭПИДЕМИОЛОГИЯ, ПАТОГЕНЕЗ И КЛИНИКА ВИРУСНЫХ ГЕПАТИТОВ
очень часто больные подчеркивают отсутствие какого-либо
предшествовавшего анамнеза и сколько-нибудь очерченного на-
чала заболевания. Это вполне объяснимо с учетом развития хро-
низании преимущественно после легко протекающих желтуш-
ных или чаще безжелтушных, субклинических и инаппарантных
форм острой фазы болезни, в значительной части остающихся
нераспознанными.
В последнее десятилетие появились сообщения о возможно-
сти персистирования HBV-инфекции при так называемом «вы-
здоровлении» после острого ГВ. I. Cacciola и соавт. (1999), об-
следуя 250 больных хроническим гепатитом с серологическим
профилем пастинфекции и отсутствием в крови HBsAg, обнару-
жили у 45 из них (18%) вирусную ДНК как в сыворотке, так и в
гепатобиоптате, а у 28 (11%) — только в ткани печени. Более
того, в настоящее время установлено, что пациенты с подобным
течением ХГВ могут являться источниками инфекции, а также
формировать цирроз печени и гепатокарциному [Huo Т. L. et al.,
1998, Marusawa Н. et al., 2000; Raimondo G. et al., 2002]. Вот по-
чему у больных особенно хроническим неверифицированным
гепатитом с маркерами HBV-пастинфекции необходимо тести-
ровать кровь на наличие ДНК ВГВ, а при отрицательном резуль-
тате попытаться определить геном возбудителя в ткани печени.
Клинические проявления хронического ГВ во многом зави-
сят от репликативной активности возбудителя. О репликации
HBV свидетельствует наличие HBeAg, при его отсутствии (низ-
кая репликационная активность, мутантные штаммы) — выяв-
ление в крови ДНК HBV методом ПЦР. Определенное значение
Для суждения о репликации вируса имеют высокий уровень кон-
центрации HBsAg (более 100 нг/мл) и/или наличие анти-НВс
IgM. При отсутствии маркеров репликации и обнаружении
HBsAg, анти-НВс IgG и анти-НВе говорят об интегративной
фазе.
В свою очередь, как было указано выше, активная вирусная
Репликация напрямую коррелирует с гистологическими измене-
ниями в печени. При этом, большинство авторов склоняются к
ению, что при вирусном гепатите В существует прямая зави-
м°сть между степенью активности и стадией патологического
ВИРУСНЫЕ ГЕПАТИТЫ- КЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ
процесса в печени, с одной стороны, и выраженностью клини-
ческой симптоматики и цитолитического синдрома, с другой
стороны. В наших исследованиях у больных ХГВ молодого воз-
раста отмечалась четкая прямая корреляционная взаимосвязь
между выраженностью гистологических изменений и нараста-
нием клинической манифестации с цитолизом (рис. 2). В част-
ности, гепатит с минимальной активностью воспаления (ИГА
1—3 балла) при латентных формах HBV-инфекции наблюдался в
81% случаев, при безжелтушных — в 53% и при желтушных —
лишь в 6%. Однако только при появлении желтухи гепатит с
умеренной активностью (ИГА 9-12 баллов) выявлялся в 11%.
Кроме того, он регистрировался в 7 раз чаше при обнаружении в
крови ДНК HBV (35%), чем при ее отсутствии (5%) и в 25 раз
чаще при наличии повышенной активности АлАТ (50%), по
сравнению с ее нормальными значениями (2%).
Рис. 2. Степень активности (ИГА) и выраженность фиброза в баллах
при различных клинических формах ГВ (п=181)
Хронический интегративный ГВ, как правило, имеет доброка-
чественное течение. Он протекает чаше бессимптомно при нор-
мальных биохимических показателях крови и диагностируется
на основании идентификации специфических вирусных марке-
ров, соответствующих данной фазе, и морфологических измене-
на
Глава 2. ЭТИОЛОГИЯ, ЭПИДЕМИОЛОГИЯ, ПАТОГЕНЕЗ И КЛИНИКА ВИРУСНЫХ ГЕПАТИТОВ
нИй. Последние в большинстве случаев характеризуются дистро-
фическими процессами паренхимы, незначительными проявле-
ниями вирусной инфекции (отдельные внутридольковые лим-
фоидные инфильтраты и единичные лимфоциты в портальных
трактах) или признаками гепатита с минимальной активностью
патологического процесса в печени (ИГА Knodell < 4) с сохране-
нием целостности внутренней пограничной пластинки и отсут-
ствием или слабо выраженным перипортальным фиброзом. В
некоторых случаях могут наблюдаться определенная клиниче-
ская симптоматика, повышенная активность трансаминаз, более
выраженные гистологические изменения в печени на фоне от-
сутствия маркеров активной вирусной репликации. Углубленное
обследование таких больных нередко выявляет иные возможные
причины (помимо ВГВ), способствующие поражению печени:
аутоиммунные процессы, различные токсические воздействия,
сопутствующие хронические заболевания гепато-билиарной си-
стемы и др.
Хронический репликативный ГВ у подавляющего числа боль-
ных протекает без желтухи. Все другие субъективные и объек-
тивные проявления болезни не столь манифестны и могуз в те-
чение длительного времени не привлекать к себе внимания.
Первые признаки соответствуют жалобам больных на быструю
утомляемость, ухудшение общего самочувствия, слабость, го-
ловную боль, снижение толерантности к обычным физическим
нагрузкам, чувство усталости уже в утренние часы. Появляется
потливость, нарушается сон, отсутствует ощущение свежести
после ночного сна, иногда это сочетается с эмоциональной неу-
стойчивостью. Возникновение и прогрессирование этих симпто-
мов соответствует постепенному развитию печеночной интокси-
кации. С относительно меньшим постоянством присоединяются
Диспепсические расстройства. Они характеризуются ухудшени-
ем аппетита, переносимости жирной пищи, ощущением горечи
во Рту, появлением поташнивания, чувства тяжести в эпигастра-
льной области. Иногда возникают повторяющиеся тупые боли в
яеРХней части живота, в области правого подреберья. Преиму-
ственно субъективные проявления болезни нередко сочета-
Ся с непостоянным субфебрилитетом, потемнением мочи. Ге-
43
ВИРУСНЫЕ ГЕПАТИТЫ КЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ
патомегалия является наиболее постоянным, часто единствен-
ным объективным клиническим признаком патологических из-
менений в печени. При более плотной консистенции в отличие
от острого гепатита степень ее увеличения большей частью не-
значительная. Также реже, чем при остром ГВ, гепатомегалия
сочетается со спленомегалией.
Большим подспорьем в диагностике ХГ является ультразву-
ковой метод исследования. Таким способом даже при бессимп-
томном течении ХГ у больных можно выявить увеличение как
правой, так и левой долей печени, изменение эхогенности па-
ренхимы, сужение печеночных вен, уплотнение и утолщение их
стенок, признаки хронического холецистита (наиболее часто
встречается при хроническом ГВ) и реже панкреатита, расшире-
ние воротной и селезеночной вен, спленомегалию, увеличение
абдоминальных лимфатических узлов в ворогах печени и селе-
зенки [Банков С. С., 1995].
Признаки гиперспленизма при хроническом ГВ наблюдают-
ся редко, преимущественно при тяжелом течении болезни по
типу ХГ-цирроза. Регистрируются анемия и тромбоцитопения,
которые могут быть обусловлены геморрагическим синдромом
Он характеризуется мелкими кожными кровоизлияниями, огра-
ниченными петехиальными высыпаниями, легкостью возникно-
вения синяков, кровоточивостью десен, транзиторными носо-
выми кровотечениями, положительными симптомами «щипка»,
«жгута» и др. Стабильная выраженная желтуха наблюдается не
часто и регистрируется у больных с холестатическим вариантом
ХГ, сочетаясь с кожным зудом, а в некоторых случаях с ксан-
телазмами. Нередко появляются внепеченочные знаки (теле-
ан1 эктазии — сосудистые «звездочки», пальмарная эритема) и
внепеченочные проявления (апластическая анемия, папулезный
акродерматит, синдром Шегрена, кожный васкулит, узелковый
периартериит, полиартралгии, миалгии, миокардит, гломеруло-
нефрит, фиброзирующий альвеолит, криоглобулинемия и т. д.)
Неспецифические биохимические тесты, принятые для оцен-
ки функционального состояния печени, свидетельствуют об уме-
ренном повышении АлАТ, снижении протромбинового индекса,
диспротеинемии, незначительном увеличении СОЭ. При этом
50
Глава 2 ЭТИОЛОГИЯ ЭПИДЕМИОЛОГИЯ, ПАТОГЕНЕЗ И КЛИНИКА ВИРУСНЫХ ГЕПАТИТОВ
выраженность цитолитического синдрома достоверно коррели-
рует с активностью вирусной репликации.
Важными критериями оценки течения ХГ являются харак-
теристика и частота обострений, которые могут быть обуслов-
лены интеркуррентными заболеваниями, употреблением алко-
голя, погрешностями в диете, а в некоторых случаях без
видимых причин. Наиболее частым признаком обострения слу-
жит повышение АлАТ («биохимическое обострение» при отсут-
ствии клинических признаков). Наряду с малосимптомными и
субклиническими обострениями, в литературе описаны выра-
женные с реактивацией инфекционного процесса и даже разви-
тием фульминантной печеночной недостаточности [Meyer R. А.,
Duffy М. С., 1993].
Следует отметить, что на протяжении многих лет известно
сходство острого ГВ и обострения хронического ГВ по основ-
ным клинико-лабораторным признакам (включая выявление та-
ких маркеров, как HBsAg, анти-НВс IgM, HBeAg, ДНК HBV).
Более того, приблизительно только у трети больных хрониче-
ской HBV-инфекцией в анамнезе имеются ссылки на перене-
сенную ранее желтушную форму ОВГ. В этой связи представляют
интерес результаты нашего наблюдения за 18 больными, посту-
пившими в инфекционный стационар с диагнозом направления
«острый вирусный гепатит, желтушная форма». Преджелтушный
период прослеживался в 83% случаев Остальные пациенты не
отмечали каких-либо нарушений самочувствия до появления
желтухи. У большинства больных преджелтушный период про-
текал по диспепсическому типу (61%). Другие варианты течения
оказались менее характерными. Длительность преджелтушного
периода составила в среднем 6—10 дней. Желтушный период ха-
рактеризовался нарастанием частоты жалоб (44%), появлением
желтухи, увеличением размеров печени, болезненностью ее ниж-
него края при пальпации (56%), увеличением селезенки (39%), а
кже биохимическими признаками выраженного цитолитиче-
ск0Г0’ холестатического и незначительного диспротеинемиче-
С;1„Г° СИнДромов При серологическом и вирусологическом ис-
об..ДОВании крови в периоде разгара болезни у всех больных ГВ
аРУжены HBsAg, анти-НВс общие и анти-НВс IgM, в 33%
51
ВИРУСНЫЕ ГЕПАТИТЫ: КЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ
случаев — HBeAg и в 83% — ДНК HBV. Длительность желтущ.
ного периода составила в среднем 12—16 дней, а пигментный
криз отмечался на 14—19-й день болезни.
При оценке степени тяжести легкое течение болезни установ-
лено в 67%, среднетяжелое — в 33%. Тяжелое течение нами не
наблюдалось. Пункционная биопсия печени выполнялась в пе-
риоде реконвалесценции. При гистологическом исследовании
ткани печени гепатит с умеренной активностью патологическо-
го процесса выявлен в 11% случаев, со слабо выраженной актив-
ностью — в 83%, с минимальной активностью — в 6%. Однако в
подавляющем большинстве случаев (89%) обнаруживался фиб-
роз (как правило, умеренной степени выраженности).
Таким образом, в результате комплексного обследования бо-
льных желтушными формами вирусного гепатита В было уста-
новлено, что у большинства из них диагностирован хронический
гепатит. Это послужило основанием расценить данное состоя-
ние как обострение (реактивацию) хронического инфекционно-
го процесса. Необходимо подчеркнуть, что только результаты
морфологического исследования помогли установить окончате-
льный диагноз. Важно отметить, что развитие симптомокомп-
лекса острого гепатита, вероятно, имеет прогностически благо-
приятное значение. Так, динамическое наблюдение за данной
категорией больных показало элиминацию HBsAg через 1 мес
после стихания клинико-лабораторного обострения в 33% слу-
чаев и через 3 мес — в 89%. Приведем наиболее характерный
клинический пример.
Больной О., 20 лет. Поступил в инфекционное отделение госпи-
. толя на 7-й день болезни. Ранее вирусным гепатитом не болел Из
эпидемиологического анамнеза удалось выяснить, что около 10 лет
назад была аппендэктомия, несколько раз лечился у стоматолога, по-
, следний раз 3 года назад. Заболел остро, когда появилась общая сла-
бость, ломота в суставах, тошнота, пропал аппетит. На 4-й день
болезни потемнела моча, была однократная рвота, на 6-й день болез-
ни окружающие заметили иктеричность склер При осмотре отмеча-
лась желтушность кожи и склер, край печени выступал из-под ребер-
ной дуги на 2 см, слегка болезненный при пальпации, размеры печени по
3 Курлову 14:12:11, пальпировался нижний полюс селезенки. Содержание
билирубина превышало норму в 8 раз, активность АлАТ — в 50 ра3'
5S
Глава 2 ЭТИОЛОГИЯ, ЭПИДЕМИОЛОГИЯ, ПАТОГЕНЕЗ И КЛИНИКА ВИРУСНЫХ ГЕПАТИТОВ
дсдТ — в 6раз, гамма-глутамилтранспептидазы — в 1,5раза, щелоч-
ной фосфатазы — в 2 раза, показатель тимоловой пробы — в 2 раза.
Протромбиновый индекс был снижен до 75% и содержание альбумина
до 47,8%; количество гамма-глобулинов было повышенным (24,5%). Ре-
зультаты исследования крови на HBsAg, анти-НВс общие и IgM, ан-
ти-НВе, ДНК HBV — положительные; на HBeAg, анти-HAV IgM, ан-
mu-HCV, анти-HDV — отрицательные. Больному выставлен диагноз,
острый гепатит В, желтушная форма, среднетяжелое течение На-
значена инфузионно-дезинтоксикационная терапия.
Через 2 нед отмечалась выраженная положительная динамика,
жалоб не предъявлял, желтуха исчезла, моча посветлела, размеры пе-
чени уменьшились (по Курлову 12:10:9), селезенка не пальпировалась,
показатели АсАТ, гамма-глутамилтранспептидазы, щелочной фосфа-
тазы, а также протромбиновый индекс пришли в норму, активность
АлАТоставалась повышенной в 10раз, показатель тимоловой пробы —
в 1,5 раза.
Биопсия печени-портальные тракты расширены за счет разраста-
ния перипортальной соединительной ткани с формированием полных и
неполных порто-портальных и порто-центральных септ. В порталь-
ных трактах увеличенное количество тонкостенных сосудов. Умерен-
ная лимфоидная инфильтрация большинства портальных трактов.
Внутренняя пограничная пластинка части портальных трактов раз-
рушена, определяются мостовидные некрозы Внутридолъковые и пери-
центральные лимфоидные инфильтраты. Тельца Каунсильмена. В ци-
топлазме гепатоцитов зерна липофусцина. Заключение: Хронический
гепатит с умеренной активностью патологического процесса (ИГА=9)
и тяжелым фиброзом.
Окончательный диагноз: хронический гепатит В (HBsAg +) в ста-
дии клинического обострения, фаза репликации (ДНК HBV +), с уме-
ренной активностью и тяжелым фиброзом. Через 2 месяца наступила
полная клинико-лабораторная ремиссия. В процессе наблюдения через
1 месяц результат исследования крови на ДНК HBV, HBsAg — отрица-
тельный при сохранении ремиссии.
Приведенный клинический пример дает основание предположить,
чт° острая фаза гепатита В у больного протекала бессимптомно и
а олго до манифестации (учитывая результаты гистологии) При
этом пациент жалоб не предъявлял. Данное обострение вначале было
Ценено как проявление острого гепатита В с наличием преджел-
У ного периода, синдромов общей интоксикации, нарушения пиг-
тного обмена, гепатолиенального, выраженного цитолитического
53
ВИРУСНЫЕ ГЕПАТИТЫ: КЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ
Важно отметить, что только результаты биопсии печени позволили
. установить окончательный диагноз. Обращает на себя внимание на-
ступление после манифестного обострения клинико-лабораторной ре.
< • миссии с элиминацией HBsAg.
Полученные данные наводят на мысль, что острая фаза в зна-
чительно большем числе случаев, чем было принято считать
прежде, протекает бессимптомно, а количество больных, пере-
носящих инфекцию в латентной форме, существенно выше, чем
предполагалось ранее. Однако недостаточное количество на-
блюдений не позволяет категорично утверждать, что такое тече-
ние инфекционного процесса является истинным. Кроме того,
необходимо подчеркнуть, что только результаты морфологиче-
ского исследования помогли установить окончательный диа-
гноз. В любом случае, целесообразным представляется дальней-
шее изучение желтушных форм вирусного гепатита В особенно в
процессе динамического наблюдения с обязательным исследо-
ванием ткани печени.
В целом, по своей характеристике хронический реплика-
тивный ГВ чаще всего соответствует ХГ с медленно прогрес-
сирующим течением (непрерывно-рецидивирующим или с че-
редованием клинико-биохимических обострений и ремиссий).
Сероконверсия HBeAg наблюдается, как правило, у взрослых
больных с повышенной активностью АлАТ и варьирует в сред-
нем от 8 до 12% в год. У детей в силу неадекватного иммунного
ответа хронический репликативный гепатит В протекает чаще с
нормальными трансаминазами. Повышение активности АлАТ с
последующей элиминацией HBeAg происходит в более старшем
возрасте. У большинства пациентов HBeAg-сероконверсия явля-
ется стойкой и приводит к формированию интегративных форм.
Однако обратное развитие инфекционного процесса с элимина-
цией вируса (ежегодно приблизительно у 0,5% пациентов) про-
исходит крайне редко. Это подтверждают результаты лечения. С
другой стороны, приблизительно в 20% случаев после HBeAg-ce'
реконверсии могут развиваться обострения гепатита с/без ре'
версии анти-НВе — HBeAg. Более того, у многих таких больны*
определяются мутации в core promoter или precore участке ДН^
вируса. Так происходит формирование HBeAg-негативного аН'
54
Глава 2. ЭТИОЛОГИЯ, ЭПИДЕМИОЛОГИЯ, ПАТОГЕНЕЗ И КЛИНИКА ВИРУСНЫХ ГЕПАТИТОВ
и-НВе’позитивного ХГВ с высоким уровнем вирусемии и ак-
тивностью воспалительно-некротических процессов в печени. В
этой связи, данный вариант ХГВ рассматривается как более
поздняя фаза развития HBV-инфекции.
ХГВ с быстро прогрессирующим течением, подобный ауто-
иммунному гепатиту, встречается крайне редко. По данным ли-
тературы, 30-40% всех случаев хронического репликативного ГВ
заканчиваются циррозом и/или развитием гепатоцеллюлярной
карциномы [Подымова С. Д., 1998].
Цирроз печени соответствует следующей стадии морфогенеза
хронического ГВ прогрессирующего течения. Он характеризует-
ся формированием паренхиматозных узелков, окруженных фиб-
розными септами. Это приводит к нарушению печеночной архи-
тектоники и сосудистой системы печени с образованием ложных
долек и внутрипеченочных анастомозов.
Основными прогностическими факторами развития цирроза
печени у больных хроническими ВГ являются: наличие в крови
HBeAg, старший возраст пациентов, повышенная активность
АЛТ, а также злоупотребление алкоголем [Realdi G. et al., 1994;
Yu M. W. et al., 1997].
Течение HBV-цирроза бывает непрерывно прогрессирую-
щим и медленно прогрессирующим с периодами длительной ре-
миссии. Часто в начальной стадии компенсированного цирроза
печени отмечаются лишь метеоризм, боль и чувство тяжести в
верхней половине живота, похудание, астенизация, снижение
работоспособности. При осмотре выявляют увеличение печени с
ее уплотнением и умеренную спленомегалию. Однако у 20% бо-
льных в начальной стадии цирроз протекает латентно и его об-
наруживают, как правило, случайно во время профилактическо-
го осмотра или обследования по поводу другого заболевания,
причем только морфологически.
Но мере прогрессирования процесса нарастает выражен-
ть астенического и диспепсического синдромов, отмечаются
Ко ЗДЬНЫЙ субфебрилитет, повторные носовые кровотечения,
сто ?ТОчив°сть десен, полиартралгия, снижение либидо, рас-
Те Ства менструального цикла, сухость кожи с землистым от-
м> сосУДистые «звездочки», пальмарная эритема, выпадение
55
ВИРУСНЫЕ ГЕПАТИТЫ" КЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ
волос, «лакированные» губы, изменение ногтей в виде «барабан-
ных палочек» и «часовых стеклышек». В развернутой декомпенси-
рованной стадии цирроза обнаруживают прогрессирующую ин-
токсикацию, «фигуру паука» (большой живот при худых руках и
ногах), выраженные проявления геморрагического синдрома,
желтуху, гинекомастию, гипоплазию половых органов, признаки
отечно-асцитического синдрома (пастозность и отечность голе-
ней, асцит) и портальной гипертензии (расширенные вены на
передней стенке живота, пищевода, желудка, кишечника), ги-
перспленизм.
Из лабораторных данных характерны резко выраженная
диспротеинемия (гипоальбуминемия, гипергаммаглобулинемия),
гипербилирубинемия, гипертрансфераземия, повышение тимо-
ловой пробы, СОЭ, содержания всех классов иммуноглобули-
нов, ЦИК, снижение протромбина, сулемовой пробы, уровня
общего холестерина. Переход в терминальную стадию знаменует-
ся усилением печеночно-клеточной недостаточности, портальной
гипертензии, развитием асцита, гепаторенального синдрома,
присоединением бактериальной инфекции, формированием рака
печени
Для пациентов с компенсированным HBV-циррозом печени
5- и 10-летняя выживаемость составляет 84 и 68%, соответствен-
но [De Jongh F. Е. et al., 1992; Realdi G. et al., 1994]. Основным
фактором риска развития декомпенсации является наличие в
крови HBeAg. 5-летняя выживаемость у HBeAg-позитивных па-
циентов существенно ниже, чем у HBeAg-негативных (72 и
97%), а при декомпенсированном циррозе составляет 14-35%
[Fattovich G. et al., 1995; Niederau C. et al., 1996].
HBV-инфекция является одной из основных причин гепато-
целлюлярной карциномы (ГЦК). Длительная интеграция ДНК
вируса в геноме гепатоцитов приводит к запуску канцерогенеза
и злокачественной трансформации клеток печени. К фактора^
риска развития ГЦК относятся: мужской пол, наличие в семей-
ном анамнезе случаев ГЦК, старший возраст, цирроз печени,
ко-инфекция вирусом гепатита С [Fattovich G. et al., 1995.
McMahon В. J., 2001]. Однако, несмотря на то что ГЦК наибов
часто встречается у пациентов с циррозом печени (в теченйе
56
Глава
2 ЭТИОЛОГИЯ, ЭПИДЕМИОЛОГИЯ, ПАТОГЕНЕЗ И КЛИНИКА ВИРУСНЫХ ГЕПАТИТОВ
, леТ После установления цирроза гепатокарцинома формирует-
ся у 9% больных), в 30-50% случаев она развивается на фоне
Сионической HBV-инфекции (нередко в фазе интеграции) при
отсутствии цирроза [Fattovich G., 2002].
2.Ц. Вирусный гепатит D
Этиология, эпидемиология и патогенез. Вирус гепатита D (BFD,
HDV) был обнаружен в 1977 году М. Rizzetto в биоптатах печени
больных хроническим ГВ методом иммунофлюоресценции. ГВ
вызывается РНК-содержащими вирусами генотипов I, И, III. В
России, как и во всем мире, преобладает I генотип. ВГВ спосо-
бен к репликации только в присутствии ВГВ, встраиваясь в его
внешнюю оболочку. Таким образом, полноценный возбудитель
TD состоит из РНК, внутреннего антигена (HDAg) — собствен-
но BFD —- и его внешней оболочки, состоящей из HBsAg Поэ-
тому ГВ встречается только у лиц, инфицированных возбудите-
лем ГВ. В структуре HDV нет собственной полимеразы и ее
функции, как полагают, компенсирует клеточная полимераза
[Smedile А., 1994]. ВГВ термоустойчив, инфекционная актив-
ность его при ультрафиолетовом облучении не утрачивается. За-
ражение может произойти одновременно обоими возбудителями
с развитием HBV/HDV-ко-инфекции (микст-гепатит B+D) или
в случаях инфицирования возбудителем ГВ лиц с HBV-инфек-
Нией с возникновением HDV/HBV-суперинфекции (ГВ).
Распространение ГВ неравномерно в различных регионах и
коррелирует с уровнем выявления HBsAg. Считают, что HDV-
q1]Фекция на разных территориях регистрируется с частотой от
to М Д° к общему числу случаев HBV-инфекции [Rizzet-
et al., 1990]. Источники инфекции общие, механизм пере
мЧи ^В аналогичен ГВ, но заражающая доза существенно
НВуШе Ну™ пеРеДачи ВГВ совпадают с ВГВ, однако при
Пуги'ИНфеКции наблюдается меньшая частота перинатального
Носи ПеРедачи от инфицированных матерей Это определяет от-
ельно меньшую заболеваемость ГВ среди детей. » " • 4
57
ВИРУСНЫЕ ГЕПАТИТЫ: КЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ
Основной особенностью патогенеза HDV-инфекции являет-
ся ведущая роль HDV по сравнению с HBV. При этом активная
репликация HDV чаще приводит к подавлению репродукции
HBV [Wu J. С. et al., 1996]. Разной является и характеристика по-
вреждающего действия. При ГО, в отличие от ГВ, допускают
прямое цитопатическое действие вируса. Это подтверждается
более ранним появлением цитолитического синдрома и более
коротким инкубационным периодом, близким по продолжите-
льности к ГА. Однако значимость иммунного ответа также важ-
на в связи с широким диапазоном вариантов течения HDV-ин-
фекции — от латентных форм до клинически манифестных, в
том числе крайне тяжелых. Необходимо отметить, что каких-ли-
бо патоморфологических различий при клинически близких
формах ГВ и TD не отмечено [Moreno A. et al., 1993].
Клиническая картина и течение острой HDV-инфекции. Острый
гепатит чаще всего развивается при HBV/HDV-ко-инфекции.
Инкубационный период при этом составляет 20—40 дней. По
сравнению с острым ГВ заболевание отличается более высокой и
более длительной лихорадочной реакцией, более частым появ-
лением полиморфной сыпи, суставных болей, увеличением се-
лезенки, двухволновым течением болезни. Несколько чаше
наблюдаются и фульминантные формы. В крови выявляют
маркеры острой фазы: анти-НВс IgM и анти-HDV IgM. Для
микст-гепатита B+D в основном характерна циклическая сред-
нетяжелая форма, завершающаяся выздоровлением. Прогреди-
ентное течение наблюдается у немногих больных. Соответствен-
но, угроза хронизации возникает примерно с той же частотой,
что и при остром ГВ.
При HDV/HBV-суперинфекции клинически манифестный
острый гепатит наблюдается намного реже, чем при ко-инфеК'
ции. Однако, если наблюдается данная форма, то часто отмена'
ются тяжелые и фульминантные формы заболевания с резК°
выраженными симптомами интоксикации, геморрагическим 111
нередко, отечно-асцитическим синдромами, болями в облает”
правого подреберья, с повторными волнами обострения, иног^
превышающими по тяжести первую. В части случаев происходи
лишь повышение активности аминотрансфераз без клиничесК”'
58
Глава 2 ЭТИОЛОГИЯ, ЭПИДЕМИОЛОГИЯ, ПАТОГЕНЕЗ И КЛИНИКА ВИРУСНЫХ ГЕПАТИТОВ
проявлений. Диагноз устанавливается только при обнаружении
в сыворотке крови соответствующих маркеров гепатитов В и D
(HBsAg в сочетании с анти-HDV IgM и/или РНК HDV).
Особенности клинического течения хронического FD. Хрони-
ческий FD является основной формой болезни при HDV/HBV-
суперинфекции и может протекать разнообразно — от клиниче-
ски бессимптомных вариантов до манифестных с нередко быст-
ро прогрессирующим течением.
В начальной стадии клинически манифестных форм преоб-
ладают субъективные расстройства. Больные хроническим ГВ,
протекающим бессимптомно, после суперинфекции BFD начи-
нают испытывать быструю утомляемость, слабость. Резко сни-
жается трудоспособность, наблюдаются диспепсические нару-
шения, снижение половой активности, беспричинное похуда-
ние, появляется чувство тяжести в правом подреберье. При
объективном обследовании выявляется гепатоспленомегалия,
которая иногда протекает с признаками гиперспленизма. Жел-
туха непостоянна. Известным отличием хронического TD от ГВ
является отсутствие внепеченочной репликации HDV.
Основной особенностью хронического TD является его пре-
имущественная циррозогенность. Рано выявляются начальные
признаки отечно-асцитического синдрома (отрицательный диу-
рез, пастозность голеней). При целенаправленном УЗИ опреде-
ляется свободная жидкость в брюшной полости, наблюдаются
внепеченочные знаки. Такие выраженные признаки портальной
гипертензии, как асцит, венозные коллатерали на передней
Рюшной стенке, чаще наблюдаются в более поздние сроки. Им
нередко сопутствует геморрагический синдром.
При лабораторном исследовании отмечается диспротеине-
^Ия, характерна выраженная гиперферментемия, обнаружива-
X^-HDV Репликативную фазу отражают РНК HDV
ПР или косвенно — наличие анти-HDV IgM, HDAg.
анти ЭТ°М маркерь1 репликативной активности HBV (HBeAg,
1°тся ДНК HBV) либо отсутствуют, либо обнаружива-
йся В НИзких титрах. Однако HBsAg выявляется практически у
°льных в разной концентрации.
5S
ВИРУСНЫЕ ГЕПАТИТЫ’ КЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ
Важен морфологический контроль биоптатов печени. Гисто-
логические данные в основном соответствуют раннему развитию
HDV-цирроза, нередко регистрируемому уже в первые 1—2 года
болезни.
Течение волнообразное с частыми обострениями и неполны-
ми ремиссиями. В целом клинически манифестным вариантам
хронической HDV-суперинфекции присуща преимущественная
тяжесть течения, сравнительно с хроническим ГВ. Угроза малиг-
низации при хроническом TD относительно меньшая, чем при
ГВ. В известной мере это можно объяснить более тяжелым тече-
нием хронического TD с высокой летальностью; значительная
часть больных, по-видимому, не доживает до злокачественного
перерождения гепатоцитов.
2.5. Вирусный гепатит С
Этиология. ГС — заболевание, сходное по эпидемиологическим
признакам с ГВ, однако протекающее более легко и отличающе-
еся при желтушных формах сравнительно быстрым обратным
развитием болезни. Чаще встречаются безжелтушные, субкли-
нические и инаппарантные формы ГС, которые переносятся без
стационарного лечения, однако в 70—80% случаев переходят в
хронический гепатит и у 20—30% больных — в цирроз печени.
Вирус ГС (ВГС, HCV) был выделен М. Houghton и его колле-
гами в 1989 году. Возбудитель относится к роду Hepacivirus се-
мейства флавивирусов (Flaviviridae), содержит РНК, покрыт ли-
пидорастворимой оболочкой и имеет размеры в диаметре около
50 нм. Геном HCV кодирует структурные (С, El, E2/NS1) и не-
структурные (NS2, NS3, NS4, NS5) белки. К структурным бел-
кам относятся: сердцевинный (С — ядерный, core protein) и два
гликопротеина оболочки (El, Е2 — envelope protein)', соответст-
венно, к четырем неструктурным белкам — ферменты, играю-
щие роль в репликации вируса (в частности, NS3 — протеаза/ге-
ликаза, NS5 — РНК-полимераза). К каждому из этих белков
вырабатываются антитела, циркулирующие в крови. Вариабель-
ность их соотношения определяет наличие ряда серотипов. Они
60
Глава 2 ЭТИОЛОГИЯ, ЭПИДЕМИОЛОГИЯ, ПАТОГЕНЕЗ И КЛИНИКА ВИРУСНЫХ ГЕПАТИТОВ
не обладают вируснейтрализуюшими свойствами, особенно у
лип с хроническим течением ГС.
Важной особенностью возбудителя ГС является его генети-
ческая неоднородность. Это привело в какой-то степени даже к
созданию генотипической классификации. Выделяют по мень-
шей мере шесть основных генотипов вируса (1—6), которые в
свою очередь подразделяются на субтипы. В настоящее время
описано более 90 субтипов ВГС, обозначаемых буквами. Субти-
пы делятся на изоляты, среди которых различают квазивиды,
возникающие в результате мутаций в ходе репликации вируса в
организме человека. Считается, что для целей клинической
практики необходимо различать следующие генотипы HCV: 1а,
lb, 2а, 2Ь и За. На территории России преобладают 1b и За гено-
типы [Калинина О. В., Мукомолов С. Л, 2000].
Сведения о чувствительности ВГС к внешним физико-хими-
ческим воздействиям весьма малочисленны. По сравнению с
ВГВ он менее устойчив. Возбудитель ГС легко инактивируется
растворителями липидов, ультрафиолетовым облучением, при
температуре +60° С в течение 30 мин, при кипячении — через
2 мин. Однако степень его устойчивости к инактивации выше,
чем вируса иммунодефицита человека.
Эпидемиология. Распространенность ГС во многом совпадает
с ГВ, что находит объяснение в общности многих черт эпи-
демиологии этих инфекций. К особенностям распределения ГС
можно отнести меньшее различие в инфицированности между
развивающимися и высокоразвитыми странами. Гиперэндемич-
ные зоны по заболеваемости ГС, в сравнении с ГВ, не столь
очерчены в связи с широким распространением наркомании как
в развивающихся, так и развитых странах.
Географическое распространение различных генотипов ВГС
Достаточно хорошо документировано. Некоторые генотипы встре-
чаются повсеместно, тогда как другие циркулируют лишь в опре-
деленных регионах. Известно, что генотипы 1, 2 и 3 получили
наибольшее распространение. Так, субтип 1а преобладает в Се-
верной Европе и Северной Америке, а субтип 1Ь — в Японии,
Южной и Восточной Европе, Азии. Генотип 2 встречается в этих
странах значительно реже. При этом субтипы 2а и 2Ь характерны
61
ВИРУСНЫЕ ГЕПАТИТЫ: КЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ
для Северной Америки, Европы и Японии, а субтип 2с — для
Италии. Генотип 3 наиболее эндемичен в Юго-Восточной Азии,
Тайланде, Индии, Пакистане. Субтип За занимает второе место
по частоте выявления на большей части Европы и США. Гено-
типы 4, 5 и 6 имеют более локальное распространение. Гено-
тип 4 — основной тип ВГС в Центральной и Северной Африке,
на Среднем Востоке. Генотип 5 распространен исключительно в
Южной Африке. Это единственный генотип, который включает
лишь один субтип 5а. Генотип 6 широко представлен во Вьетна-
ме, Гонконге, Китае [Калинина О. В., Мукомолов С. Л, 2000;
Mondelli М. U., Silini Е., 1999; Simmonds Р, 1999].
Источниками ГС являются больные острой и хронической
формами инфекции. Учитывая преобладание латентных форм
ГС, наибольшую эпидемическую опасность представляют боль-
ные скрыто протекающим гепатитом, особенно с наличием РНК
HCV в крови.
Механизм заражения парентеральный. При этом заражающая
доза для ВГС в несколько раз больше, чем для ВГВ. В отличие от
возбудителя ГВ естественные пути распространения вируса ГС
имеют меньшее значение: риск инфицирования в быту, при по-
ловых контактах и при рождении ребенка от инфицированной
матери относительно низок. ГС с полным основанием можно
назвать «гепатитом наркоманов». Каждый второй пациент с
HCV-инфекцией относится к лицам, вводившим внутривенно
наркотические средства. Заражение также происходит при гемо-
трансфузиях, парентеральных вмешательствах.
В настоящее время выявлены взаимосвязи между генотипом
ВГС и путями инфицирования, а также возрастом больных. По-
казано, что генотип 1 преимущественно связан с переливаниями
крови и встречается чаще у лиц более старшего возраста, тогда
как генотипы 2 и 3 в большей степени распространяются среди
лиц молодого возраста, особенно наркоманов. В частности, про-
веденный филогенетический анализ нуклеотидных последовате-
льностей из NS5B области генома 150 изолятов ВГС, получен-
ных от анти-HCV позитивных пациентов различных стациона-
ров Санкт-Петербурга, обнаружил следующие закономерности.
Так, среди больных ГС, находившихся на лечении в инфекцион-
62
Глава 2. ЭТИОЛОГИЯ, ЭПИДЕМИОЛОГИЯ, ПАТОГЕНЕЗ И КЛИНИКА ВИРУСНЫХ ГЕПАТИТОВ
ных отделениях стационаров и представлявших основное насе-
ление Санкт-Петербурга, выявлено пять субтипов ВГС: la, 1Ь,
2а, За, 4а. Тогда как среди HCV-позитивных пациентов отделе-
ния гемодиализа -- только три: 1b, 2с и За. В основной популя-
ции Санкт-Петербурга доминировал субтип За (50%). Субтип 1b
занимал лишь второе место (39%). Следует отметить, что боль-
шинство больных ГС наркоманов (55%) было инфицировано
субтипом За независимо от их возраста. В свою очередь, среди
инфицированных не наркоманов субтип За доминировал лишь у
пациентов моложе 20 лет (67%). С другой стороны, в группе па-
циентов с ХГС отделений гемодиализа наиболее распространен-
ным оказался субтип 1b (89%). Более того, проведенный филоге-
нетический анализ выявил, что изоляты ВГС субтипа 1b не груп-
пировались в единый кластер. Напротив, большинство санкт-
петербургских изолятов ВГС, принадлежавших к субтипу За,
формировали общий четкий кластер, в котором изоляты от нар-
команов были перемешаны с изолятами от не наркоманов,
включая изоляты от медицинского персонала различных боль-
ниц и пациентов, находившихся на лечении в стационарах горо-
да до появления симптомов заболевания гепатитом. Это явилось
не только дополнительным доказательством того, что в послед-
ние годы субтип За начал активно распространяться за пределы
группы внутривенных наркоманов, но также свидетельством
формирования в Санкт-Петербурге собственных вариантов ВГС
субтипа За, отличных от европейских и азиатских изолятов дан-
ного субтипа [Калинина О. В., Мукомолов С. Л., 2000].
В связи с вариабельностью генома HCV у лиц, перенесших
инфекционный процесс, не вырабатывается специфическая не-
восприимчивость к повторным заражениям. Возможно множе-
ственное инфицирование различными генотипами и субтипами
возбудителя [Lau J. Y. Н., 1994; Zein N. N., 2000].
Патогенез. Доминирующая роль биологических свойств HCV
По сравнению с иммунным ответом — это главное отличие пато-
генеза ГС от ГВ. Непременным условием развития инфекции
является проникновение вируса в гепатоциты, где и происходит
его репликация. Следует отметить, что при ГС не происходит
Интеграции патогена с геномом печеночных клеток, так как
63
ВИРУСНЫЕ ГЕПАТИТЫ: КЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ
жизненный цикл вируса не включает промежуточной ДНК, а
следовательно, интегративные формы не регистрируются. При-
нято считать, что ВГС, в отличие от ВГВ, обладает прямым ци-
топатическим действием [Abrignahi S., 1995]. Однако быстрой
санации гепатоцитов от возбудителя не происходит, что обу-
словлено слабой его иммуногенностью.
Главным механизмом «ускользания» вируса из-под иммунно-
го надзора является высокий уровень репликации (1011—1012/сут)
и высокая изменчивость возбудителя, которая реализуется путем
непрерывного обновления его антигенной структуры, прежде
всего гипервариабельного участка 1 (HVR1) оболочечного белка
Е2, к чему не успевает приспосабливаться иммунная система
Такое сосуществование у одного больного множества постоянно
изменяющихся антигенных вариантов HCV получило наимено-
вание «quasispecies». В результате сохраняются гипервариабель-
ные штаммы, они становятся преобладающими и поддерживают
активную репликацию. Причем скорость мутаций превышает
скорость репликации, что и формирует присущую ГС много-
летнюю персистенцию инфекции. Необходимо отметить, что
максимальная изменчивость происходит в антигенах оболочки,
которые кодируются участками El, E2/NS1 генома HCV и явля-
ются основной мишенью иммунной атаки [Alter Н. J., 1995;
Blum Н. Е., 1995; Kanto Т. et al., 1995; Simmonds Р., 1995; Yoshi-
kura H., Hijikata M., 1996]. Наиболее консервативными в геноме
вируса считаются 5'- и З’-концевые НКО. 5'-концевая НКО
обеспечивает свя зывание с рибосомой и содержит область, кон-
сервативную для всех изолятов [Ito Т. et al., 1999].
Некоторые авторы считают, что наибольшая скорость мута-
ций присуща генотипу 1b ВГС, в отличие от других, что опреде-
ляет более высокую частоту хронизации и особые трудности ин-
терферонотерапии [Kato N. et al., 1994; Koizumi К. et al., 1995;
Hayashy J. et al., 1997; Yuki N. et al., 1997].
Также установлено, что ВГС обладает способностью индуци-
ровать пептиды, которые являются функциональными антаго-
нистами Т-лимфоцитарных рецепторов. Вызываемая «Т-клеточ-
ная анергия» в значительной степени блокирует хелперную и
цитотоксическую активность, что способствует хронизации ин-
64
Глава 2 ЭТИОЛОГИЯ, ЭПИДЕМИОЛОГИЯ, ПАТОГЕНЕЗ И КЛИНИКА ВИРУСНЫХ ГЕПАТИТОВ
фекционного процесса [Langhans В. et al., 2000]. Возможно в по-
давлении клеточного звена иммунного ответа определенная роль
принадлежит апоптозу вирусспецифических Т-клеток [Mondelli
М. U., 1996; Emi К. et al., 1997; Nelson D. R. et al., 1997].
Ключевая роль в иммунопатогенезе HCV-инфекции на ран-
них этапах принадлежит Т-хелперному ответу. Количественная
и качественная оценка активности специфического СО4-клеточ-
ного ответа показала, что преимущественная продукция Т-хел-
перов 1-го типа, интерферона-у, интерлейкина-2 коррелирует с
саморазрешением острой HCV-инфекции. При хронизации на-
блюдается слабый Т-клеточный ответ и обратное соотношение
числа СО4-лимфоцитов — преобладание количества Т-хелперов
2-го типа и продуцируемых ими цитокинов (интерлейкины 4, 10)
[Pape G. R. et al., 1999].
Гуморальный иммунный ответ при ГС также выражен сла-
бее, чем при ГВ, вследствие менее интенсивного антителообра-
зования. К тому же, анти-HCV практически лишены вирусней-
трализующих свойств [Cosserat J. et al., 1996].
Таким образом, биологические свойства ВГС, которые ха-
рактеризуются его высокой изменчивостью и слабой иммуно-
генностью, обусловливают, соответственно, слабый иммунный
ответ, не обеспечивающий контроль над инфекционным про-
цессом. Об этом свидетельствует высокая частота хронизации
ГС, которая достигает 80% и выше. Необходимо отметить, что
данные особенности возбудителя также препятствуют созданию
вакцины против HCV.
При изучении тканевого тропизма ВГС был обнаружен мем-
бранный белок — CD81, который способен связываться с ре-
комбинантным белком Е2 вируса. CD81 экспрессируется прак-
тически на всех ядерных клетках и рассматривается в настоящее
время как возможный рецептор для ВГС [Pileri Р. et al., 1998].
Кроме того, обсуждается возможность связывания ВГС с липо-
протеинами низкой плотности, что позволяет проникать вирусу
в клетки путем эндопитоза, а также избегать специфического
иммунного ответа [Agnello V. et al., 1998].
Значительный вклад в изучение вопросов патогенеза HCV-
инфекции был внесен после открытия возможности внепече-
3 Зак 1055 65
ВИРУСНЫЕ ГЕПАТИТЫ: КЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ
ночной репликации ВГС. Геном вируса был обнаружен в раз-
личных органах и тканях человека: костном мозге, моноцитах
периферической крови, селезенке, мышцах, лимфатических уз-
лах, поджелудочной железе, почках и т. д. [Sansonno D. et al.,
1998; Radkowski M. et al., 2000; Yan F. et al., 2000]. Отмечалась
высокая лимфотропность вируса [Bouffard Р. et al., 1992; Mul-
ler H. M. et al., 1993, Crovatto M. et al., 2000]. Группа исследовате-
лей во главе с Silvestri (1998) установила, что присутствие ВГС у
пациентов с неходжкинской В-клеточной лимфомой наблюда-
лось в 3 раза чаще, чем в общей популяции. В этой связи, безу-
словно, внепеченочная репликация играет важную роль в хрони-
зации, а также предрасполагает к поражению других органов и
систем с развитием внепеченочных проявлений [Taliani G. et al.,
1995; Zignego A. L., 1995; Mazzaro C. et al., 2001]. Более того, в
настоящее время нахождение вируса в различных органах и тка-
нях, прежде всего в иммунонедоступных местах, рассматривает-
ся как резервуар HCV-инфекции и источник реинфицирования
гепатоцитов [Серов В. В., Апросина 3. Г., 2002].
Существенное значение в патогенезе ГС отводится иммуно-
опосредованным и аутоиммунным процессам, особенно по мере
увеличения длительности заболевания. Результаты наших иссле-
дований, а также данные других авторов свидетельствуют о вы-
раженной лимфоцитарной инфильтрации портальных трактов
вплоть до формирования лимфоидных фолликулов и относите-
льно меньшей инфильтрации паренхимы. Косвенно аутоиммун-
ные механизмы подтверждает также отсутствие прямой корре-
ляции между активностью вирусной репликации по наличию
РНК HCV (как в крови, так и в гепатоцитах) и степенью выра-
женности морфологических изменений; ингибирующее влияние
высокой вирусной нагрузки на цитотоксический иммунный от-
вет; частое выявление серологических маркеров аутоиммунитета
[Hiroishi К. et al., 1997; Perrillo R., 1997; Puoti C. et al., 1997; Жда-
нов К. В., 2000]. Примерно у трети больных выявляются те или
иные неорганоспецифические аутоантитела (антиядерные, анти-
гладкомышечные. печень/почки-микросомальные), являющиеся
диагностическими маркерами аутоиммунного гепатита.
66
Глава 2 ЭТИОЛОГИЯ, ЭПИДЕМИОЛОГИЯ, ПАТОГЕНЕЗ И КЛИНИКА ВИРУСНЫХ ГЕПАТИТОВ
В патогенезе ГС определенная роль отводится иммуногене-
тическим факторам. Так, в США при скрининговых исследова-
ниях было установлено, что у доноров африканского и латиноа-
мериканского происхождения анти-HCV выявлялись чаще, чем
у доноров европейского происхождения [Соринсон С. Н., 1998].
Исследования системы HLA у лиц с различными исходами по-
сле инфицирования ВГС, проведенные в различных популяци-
ях, продемонстрировали, что генотип HLA II класса определяет
исход острой HCV-инфекции [Zavaglia С. et al., 1998; Asti М. et
al., 1999].
На клиническое течение и исходы ГС существенное влияние
оказывают возможность повторного заражения (реинфекция) и
суперинфекции другими генотипами вируса [Farci Р. et al., 1992],
вероятность которых значительно повышается при внутривен-
ном использовании наркотических средств, а также злоупотреб-
ление алкоголем [Schiff Е. R., 1997; Seeff L. В., 1997].
Патоморфогенез. Начальные патологические изменения в пе-
чени при HCV-инфекции не постоянны. В одних случаях они
могут возникать рано, еще до появления анти-HCV, в других
случаях могут и отсутствовать. Большей частью гистологические
изменения при остром ГС выражены незначительно (в отличие
от острого ГВ). Так, по нашим данным, при исследовании гепа-
тобиоптатов от больных различными клиническими вариантами
острого ГС признаки ступенчатых и внутридольковых некрозов
наблюдались редко. По мере прогрессирования инфекционного
процесса и клинической манифестации происходит достоверное
нарастание активности воспаления, главным образом за счет
увеличения выраженности лимфоидной инфильтрации пери-
портальной соединительной ткани, и развитие фиброза. Чаще
всего морфологи описывают хронический ГС как гепатит с ми-
нимальной или слабовыраженной активностью патологического
процесса и слабым или умеренным фиброзом. Морфологиче-
ская характеристика хронического ГС имеет много общих осо-
бенностей, присущих другим хроническим ВГ.
К характерным для ГС морфологическим признакам, опи-
санным в литературе, относится следующая триада, которая
включает наличие лимфоидных фолликулов в перипортальной
67
ВИРУСНЫЕ ГЕПАТИТЫ- КЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ
соединительной ткани, изменение желчных проточков и жиро-
вую дистрофию гепатоцитов [Серов В. В. и др., 1996]. По сравне-
нию с ГВ они являются неспецифическими или косвенными.
Наиболее достоверным, хотя и непостоянным признаком ГС яв-
ляются так называемые лимфоидные фолликулы, характерные
для аутоиммунного гепатита. В наших исследованиях они встре-
чались, примерно, у трети пациентов. Принято считать, что
лимфоидные фолликулы в портальных трактах представляют со-
бой скопление В-лимфоцитов, вокруг которых располагаются
Т-хелперы и Т-супрессоры. При этом зоны прилежащих сту-
пенчатых некрозов содержат в основном Т-хелперы. В проти-
воположность этому при ГВ в области ступенчатых некрозов
преобладают Т-супрессоры [Серов В. В., Лапиш К., 1989; По-
дымова С. Д., 1998].
Изменения желчных проточков характеризуются их пролифе-
рацией и перидуктулярным склерозом. При отсутствии данных
признаков косвенным критерием их поражения может служить
отрицательная корреляционная взаимосвязь между удельным
объемом желчных проточков в перипортальной соединительной
ткани и выраженностью ее лимфоидной инфильтрации. Что ка-
сается жировой дистрофии гепатоцитов, то в наших исследова-
ниях этот признак встречался как при ГС, так и при ГВ. В этой
связи он вряд ли может использоваться как дополнительный
критерий для дифференциальной диагностики этиологии ВГ
[Чирский В. С., 1997].
Гетерогенность гепатоцитов при хроническом ГС встречает-
ся чаще и более выражена, чем при хроническом ГВ. В ряде
случаев наблюдается дисплазия гепатоцитов, иногда с участка-
ми дискомплексации печеночных балок. Это может рассматри-
ваться как основа для развития цирроза. В свою очередь при
ГС, по сравнению с ГВ, менее выражены компенсаторно-при-
способительные процессы, которые проявляются меньшим об-
наружением многоядерных гепатоцитов и полиморфизмом их
ядер, и некрозы гепатоцитов. В большей степени это касается
внутридольковых некрозов; среди перипортальных некрозов
преобладают ступенчатые. •- <
68
Глава 2 ЭТИОЛОГИЯ, ЭПИДЕМИОЛОГИЯ, ПАТОГЕНЕЗ И КЛИНИКА ВИРУСНЫХ ГЕПАТИТОВ
Важной морфологической особенностью ГС является преи-
мущественная циррозогенность в отличие от ГВ [Kage М. et al.,
1997]. Наряду с отложением коллагена и капилляризацией сину-
соидов при прогрессировании процесса, формированием пор-
то-портальных и порто-центральных септ, определенное значе-
ние имеет пролиферация клеток Ито, которые быстро превра-
щаются в фибробласты.
При электронно-микроскопическом исследовании отмеча-
ются различные изменения со стороны митохондрий, коллаге-
новые фибриллы преимущественно в пространствах Диссе, мар-
гинация хроматина, гетерохроматин, гидропическая дистрофия,
конденсация эухроматина, кариопикноз, деформация ядер, ги-
пергранулированность ядрышек, гиперплазия зернистого эн-
доплазматического ретикулума, ядерные включения, липофус-
циноз гепатоцитов [Чирский В. С., 1997].
Клиническая картина острого ГС. Инкубационный период про-
должается от 20 до 150, в среднем — 40—50 дней. Считается, что,
несмотря на относительно слабую выраженность симптомов или
даже при отсутствии клинических проявлений болезни, течение
ГС растягивается на многие годы по типу так называемых мед-
ленных инфекций. Острая фаза, как правило, остается нераспоз-
нанной, так как патологический процесс обычно протекает ла-
тентно (субклинические, инаппарантные формы). Она может
быть диагностирована лишь по повышению активности АлАТ,
положительным результатам исследований на специфические
маркеры возбудителя: РНК HCV, несколько реже суммарные
антитела к вирусу (анти-HCV), антитела к ядерному антигену
вируса класса иммуноглобулинов М (анти-HCV core IgM) и при
отсутствии антител к неструктурному белку NS4 возбудителя
(анти-HCV ns4), которые обычно появляются значительно по-
зже, когда патологический процесс переходит в хроническую
форму [Мукомолов С. Л., 1994].
Для безжелтушных и начального периода желтушных (встре-
чаются гораздо реже) форм ГС характерны астеновегетативный
и диспепсический синдромы. Клиническая симптоматика скуд-
ная. Больные отмечают слабость, вялость, быструю утомляе-
мость, ухудшение аппетита, иногда ощущение тяжести в правом
69
ВИРУСНЫЕ ГЕПАТИТЫ: КЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ
подреберье. Жалобы большей частью выражены нерезко. В жел-
тушном периоде признаки общей интоксикации незначительны.
Проявления желтухи, как правило, минимальны (субиктерич-
ность склер и слизистых неба, легкое окрашивание кожи, тран-
зиторные холурия и ахолия), может быть выявлено слабо выра-
женное увеличение печени. Клинически манифестный острый
ГС протекает преимущественно (в 75—85% случаев) в легкой,
реже — в среднетяжелой форме. Острая печеночная недостаточ-
ность (энцефалопатия) развивается крайне редко.
В целом, в 85% случаев острой HCV-инфекции наступает
хронизация и в 15% — выздоровление [Hoofnagle J. Н., 1997].
Особенности клинического течения хронического ГС. Прове-
денное в клинике инфекционных болезней Военно-медицин-
ской академии комплексное углубленное обследование анти-
HCV-позитивных доноров крови, включавшее биопсию печени,
показало, что 92% так называемых «носителей» анти-HCV явля-
ются больными скрыто протекающим ХГ (из них у 71 % была от-
мечена репликация возбудителя по наличию РНК HCV в крови).
У 6% диагностирован бессимптомный острый ГС. Только у 2%
отсутствовали клинико-лабораторные и морфологические при-
знаки гепатита (трактовалось как HCV-пастинфекция). Полу-
ченные результаты приблизительно совпадают с данными дру-
гих исследователей [Ющук Н. Д. и др., 1998; Conry-Cantilena С.
et al., 1996; Alter Н. J., 1997] и подтверждают положение о том,
что отличительной особенностью хронического ГС является
торпидное, латентное или малосимптомное течение, большей
частью в течение длительного времени остающееся нераспоз-
нанным. Вместе с тем оно постепенно прогрессирует с даль-
нейшим бурным развитием цирроза печени и/или первичной
гепатоцеллюлярной карциномы. Течение HCV-инфекции растя-
гивается на многие годы. Так, клинический выраженный ХГ
развивается в среднем через 14—16, а цирроз печени — спустя
20—30 лет [Castells L. et al, 1995].
О репликации HCV свидетельствуют выявление РНК HCV в
ПЦР и/или наличие анти-HCV IgM, а также, косвенно, весь
спектр структурных и неструктурных антител в реакции имму-
ноблотинга. Необходимо отметить, что при ГС, в отличие от ГВ,
70
Глава 2 ЭТИОЛОГИЯ, ЭПИДЕМИОЛОГИЯ, ПАТОГЕНЕЗ И КЛИНИКА ВИРУСНЫХ ГЕПАТИТОВ
не регистрируются интегративные формы, так как не происхо-
дит интеграция вируса в геном инфицированных гепатоцитов.
У больных ХГС большое значение морфологическим иссле-
дованиям уделяется в связи с тем, что не всегда клинико-лабора-
торные показатели отражают и характеризуют реальную картину
патологического процесса в печени. С одной стороны, многие
авторы ассоциируют различные некро-воспалительные измене-
ния в печени с наличием РНК HCV [Healey С. J. et al., 1995;
McLindon J. P. et al., 1995; Prieto M. et al., 1995; Prati D. et al.,
1996; Stanley A. J. et al., 1996], отвергая точку зрения ряда ученых
о существовании «здоровых РНК-позитивных носителей» [Bril-
lanti S. et al., 1993; Coltorti M. et al., 1995]. С другой стороны,
большая часть исследователей не находят зависимости между
выраженностью активной вирусной репликации («вирусной на-
грузкой») и степенью активности патологического процесса в
печени [Okanoue Т. et al., 1996; Romeo R. et al., 1996; Perril-
lo R. P., 1997; Puoti C. et al., 1997]. По данным литературы сведе-
ния о наличии при HCV-инфекции корреляции между выражен-
ностью морфологических изменений и уровнем АлАТ также
неоднозначны. Одни авторы подтверждают наличие взаимосвя-
зи между цитолизом гепатоцитов и степенью активности воспа-
ления в печени [Shakil О. et al., 1995; Shindo М. et al., 1995; Sili-
ni E. et al., 1995; Zanella A. et al., 1995]. Остальные исследователи
отрицают эту зависимость, ссылаясь на тот факт, что существует
определенная группа больных с нормальными показателями
АлАТ, но в фазе активной вирусной репликации и с выраженны-
ми гистологическими изменениями [Cahen D. L. et al., 1996;
Smith D. В. et al., 1996].
В наших исследованиях у молодых пациентов с ХГС выра-
женность патоморфологических изменений в печени с обнару-
Жением в крови РНК HCV и повышением активности АлАТ
(рис. 3) нарастала незначительно, гораздо в меньшей степени,
чем у больных ХГВ. Более того, мы не смогли установить взаи-
мосвязь между «вирусной нагрузкой» при количественном ана-
лизе и выраженностью некро-воспалительных изменений.
71
ВИРУСНЫЕ ГЕПАТИТЫ КЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ
Рис. 3. Степень активности (ИГА) и выраженность фиброза в баллах
у больных ХГС в зависимости от наличия активной вирусной репликации
(п=270) и цитолитического синдрома (п=323)
Неоднозначные результаты получены при сопоставлении па-
томорфологических изменений в печени у больных хрониче-
ским ГС, вызванным разными генотипами вируса. Некоторые
авторы полагают, что при генотипе 1 HCV (особенно 1b) гисто-
логические изменения более значительны, чем при других ге-
нотипах [Silin! Е. et al., 1995; Booth J. C. et al., 1997]. Однако в
большей части работ существенных различий не отмечается
[Grass! G. et al., 1995; Guido M. et al., 1996; McGuiness P. H. et al.,
1996; Prati D. et al., 1996; Romeo R. et al., 1996]. В наших исследо-
ваниях при изучении распределения пациентов в зависимости от
генотипа вируса субтип За был выявлен у 65% больных, 1b — у
11%, 2 — у 8% и микст-субтипы у 15% пациентов (как правило,
сочетание генотипов 1 и 3). Достоверное преобладание субтипа
За вероятнее всего было связано с молодым возрастом пациен-
тов и наиболее частым инфицированием при парентеральном
введении наркотиков Мы не получили достоверной зависимо
сти между генотипом HCV и гистологическими изменениями в
печени (рис. 4). Так, у пациентов, инфицированных 1b геноти-
пом ВГС, активность воспаления в печени оказалась даже не-
сколько ниже, чем у лиц с другими генотипами возбудителя. С
другой стороны, статистически незначимая большая выражен-
72
Глава 2 ЭТИОЛОГИЯ, ЭПИДЕМИОЛОГИЯ, ПАТОГЕНЕЗ И КЛИНИКА ВИРУСНЫХ ГЕПАТИТОВ
ность фиброза при 1b генотипе HCV ассоциировалась с большей
длительностью инфекции и более старшим возрастом больных.
Более того, не было обнаружено никакой взаимосвязи между ге-
нотипом возбудителя и уровнем вирусемии при использовании
количественной ПЦР. Полученные нами данные в целом согла-
суются с результатами других исследователей [Alberti А., Chemel-
lo L., 1999; Mondelli М. U., Silini Е., 1999; Farci Р., Pursell R. Н.,
2000].
Фиброз
□ 1Ь (л=31)
□ др. (п=26)
Рис. 4. Степень активности (ИГА) и выраженность фиброза в баллах
в зависимости от генотипа HCV
С учетом всего вышеизложенного, данные результаты можно
объяснить тем, что если при ГВ существует фаза интеграции и
патогенез иммуноопосредован, то при ГС фаза интеграции от-
сутствует, поскольку жизненный цикл вируса не включает про-
межуточной ДНК. Косвенным подтверждением этому являются
результаты, полученные нами при одновременном исследовании
крови и биоптатов печени методом ПЦР у 63 больных ХГС
(рис. 5). При этом в 46% случаев РНК HCV определялась и в сы-
воротке крови, и в гепатобиоптатах; в 20% — только в сыворотке
крови; в 28% — только в гепатобиоптатах. У 6% пациентов геном
вируса отсутствовал и в сыворотке крови, и в гепатобиоптате, но
обнаруживался в мононуклеарах периферической крови. Однако
73
ВИРУСНЫЕ ГЕПАТИТЫ- КЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА. ЛЕЧЕНИЕ
между обнаружением РНК в крови и печеночной ткани не на-
блюдалось никакой взаимосвязи. Более того, повышение актив-
ности АлАТ в большей степени было обусловлено обнаружением
РНК в печени, чем в крови. В группе же больных, у которых
РНК обнаруживалась лишь в мононуклеарах, практически все-
гда наблюдались нормальные уровни трансаминаз При сравни-
тельном изучении выраженности воспалительной активности в
печени в зависимости от места детекции генома вируса отмеча-
лась сопоставимость уровня ИГА у больных с РНК в печени и
сыворотке крови. Тогда как в группе с изолированным обнару-
жением РНК в мононуклеарах выявлены достоверно менее вы-
раженные гистологические признаки воспаления. Определенные
закономерности наблюдались при сопоставлении составляющих
компонентов индекса Кноделя в группах больных с РНК в пече-
ни и сыворотке. Так, наличие генома ВГС в крови достоверно
коррелировало с активностью патологического процесса за счет
перипортальных некрозов и портальной инфильтрации, глав-
ным образом обусловливая иммуноопосредованный механизм
воспаления, и не было связано с внутридольковыми некрозами.
В свою очередь, обнаружение РНК в ткани печени значимо
определяло появление внутридольковых некрозов, реализуя тем
самым цитопатический механизм поражения, и не влияло на
портальный компонент воспаления. Следовательно, у больных
ХГС в печени формируются патологические процессы двух ти-
пов. Один — внутридольковый, обусловленный непосредствен-
ным гепатоцитопатическим действием вируса и приводящий к
развитию цитолитического синдрома. Другой — с преимущест-
венной локализацией в портальных трактах. Он в существенной
степени зависит от наличия РНК HCV в крови и достоверно
определяет выраженность морфологических изменений за счет
иммуноопосредованного (аутоиммунного) компонента воспале-
ния, который активизируется по мере увеличения длительности
инфекционного процесса.
74
Глава 2 ЭТИОЛОГИЯ, ЭПИДЕМИОЛОГИЯ, ПАТОГЕНЕЗ И КЛИНИКА ВИРУСНЫХ ГЕПАТИТОВ
□ кровь* печень* □ кровь-печень* И кровь* печень- М кровь-печень-
Рис. 5. Сравнительная частота обнаружения РНК HCV в крови и ткани печени
у больных ХГС (п=63)
Таким образом, отсутствие достоверной корреляции между
вирусной репликацией, генотипом возбудителя, с одной сторо-
ны, и клинико-морфологическими изменениями, с другой сто-
роны, во-первых, наводит на мысль о первичности поражения
вирусом ГС помимо печени иных органов и систем (костный
мозг, система крови и др.). На это указывают также наличие
внепеченочной репликации ВГС и большое разнообразие вне-
печеночных проявлений при HCV-инфекции. В таких случаях
поражение печени может развиваться вторично. Например, при
попадании в нее HCV-инфицированных моноцитов. В любом
случае данные предположения и гипотезы требуют дальнейшего
изучения и подтверждения. Во-вторых, все это свидетельствует о
том, что биологические свойства ВГС в большей степени опре-
деляют хронизацию инфекции. Однако в прогрессировании хро-
нического гепатита, перехода его в цирроз и гепатокарциному
главную роль играют патологические факторы и процессы со
стороны организма человека, запущенные возбудителем.
Латентные формы хронического ГС характеризуются нали-
чием вирусемии при полном или почти полном отсутствии кли-
нических проявлений. Скрытая инфекция может продолжаться
многие годы. В течение этого периода инфицированные лица в
своем большинстве считают себя здоровыми, единственной жа-
лобой может быть незначительная тяжесть в правом подреберье,
75
ВИРУСНЫЕ ГЕПАТИТЫ: КЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ
которая возникает, как правило, при нарушении режима пита-
ния и физических нагрузках. При объективном исследовании
может быть выявлено нерезко выраженное увеличение печени с
уплотнением ее консистенции. Спленомегалия чаще всего опре-
деляется только при УЗИ. Активность трансаминаз может быть
постоянно повышенной или нормальной. В некоторых случаях
отмечается периодическое повышение АлАТ, что характеризует
в определенной мере «волнообразность» течения. В крови зако-
номерно обнаруживаются анти-HCV IgG, анти-HCV ns4. Одна-
ко РНК HCV и анти-HCV core IgM выявляются не всегда.
По данным литературы сведения о наличии при ГС прямой
корреляции между уровнем АлАТ и РНК HCV в крови противо-
речивы. Одни авторы подтверждают наличие взаимосвязи [Hagi-
wara Н. et al., 1993; Naito M. et al., 1994; Ohkoshi S. et al., 1995], a
другие отрицают [Shakil A. et al., 1995; Shindo M. et al., 1995;
Smith D. B. et al., 1996], ссылаясь на тот факт, что существует
определенная группа больных с нормальными показателями
АлАТ, но в фазе активной вирусной репликации.
Продолжительность латентной фазы заметно сокращается
при наличии предшествовавшей или дополнительно развиваю-
щейся патологии печени (алкогольные, токсические, лекарст-
венные поражения), интеркуррентных заболеваний. Следует за-
метить, что в латентную фазу могут наблюдаться отдельные кли-
нико-биохимические обострения, которые нередко отмечаются
у лиц молодого возраста и чаще всего ассоциируются с внутри-
венным употреблением наркотических средств. В частности,
при целенаправленном расспросе 309 больных ГС молодого воз-
раста, находившихся в инфекционном отделении госпиталя,
было выяснено, что 70% хотя бы однократно вводили наркоти-
ческие препараты и 38% злоупотребляли их использованием.
Проведенный нами сравнительный анализ продемонстрировал,
что больные манифестными формами ГС достоверно отлича-
лись от больных латентными формами ГС более частым внутри-
венным употреблением наркотиков (73% и 45%). Была выявлена
прямая взаимосвязь между использованием наркотических ве-
ществ и клинической манифестацией заболевания. Напротив,
не было обнаружено убедительной корреляции между вирусной
76
Глава 2. ЭТИОЛОГИЯ, ЭПИДЕМИОЛОГИЯ, ПАТОГЕНЕЗ И КЛИНИКА ВИРУСНЫХ ГЕПАТИТОВ
репликацией и клинической симптоматикой. По-видимому,
можно предположить, что этиологические факторы, связанные с
внутривенным введением наркотических средств (реинфекция
или суперинфекция другими генотипами ВГС, токсическое дей-
ствие наркотиков), существенно влияют на клинические прояв-
ления ГС.
При клинической манифестации ХГС признаки астении ста-
новятся особенно характерными. Больные предъявляют жалобы
на быструю утомляемость, слабость, недомогание, прогрессиру-
ющее снижение трудоспособности, нарушение сна. Характерны
также тяжесть в правом подреберье, ухудшение аппетита, поху-
дание. Основным объективным признаком является увеличение
и уплотнение печени, нередко в сочетании с увеличением селе-
зенки. Заболевание протекает преимущественно без желтухи.
Иногда обнаруживается повторный субфебрилитет. Отмечаются
обострения, всегда знаменующиеся пиком повышения АлАТ. Во
время ремиссии активность АлАТ снижается, однако нормаль-
ного уровня, как правило, не достигает. В крови закономерно
наблюдается диспротеинемия, выявляется РНК HCV. Нередко
во время обострения регистрируются анти-HCV core IgM.
Заслуживают внимания полученные нами результаты кли-
нико-лабораторного и морфологического обследования 50 па-
циентов молодого возраста, у которых при поступлении в ин-
фекционное отделение ГС протекал манифестно с синдромом
нарушения пигментного обмена (диагноз направления «острый
вирусный гепатит, желтушная форма»). Углубленное комплекс-
ное обследование показало, что хронический гепатит диагности-
ровался гораздо чаще, чем острый (94% и 6%, соответственно).
При этом острый ГС не отличался от хронического по основным
клинико-лабораторным показателям, за исключением отсутствия
фиброза печени и анти-HCV ns4 в крови. Этот факт указывает на
то обстоятельство, что пункционная биопсия печени показана
всем больным ГС (не только с латентным, но и с манифестным
течением), и лишний раз подтверждает положение о том, что
острый ГС, как правило, протекает бессимптомно. Манифест-
ные же формы в большей степени характерны для обострений
хронического ГС, которые, в частности, улиц молодого возраста
77
ВИРУСНЫЕ ГЕПАТИТЫ- КЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ
в значительной мере опосредуются этиологическими фактора-
ми, связанными с внутривенным введением наркотических пре-
паратов. Вышесказанное можно наглядно проиллюстрировать
на конкретном клиническом примере.
Больной Г., 21 год. Поступил в инфекционное отделение госпиталя
на 5-й день болезни. На протяжении последних 3 лет периодически
внутривенно употреблял наркотические средства, последний раз вво-
дил наркотик за несколько дней до заболевания. Раньше вирусным гепа-
титом не болел. Заболел остро, когда появилась общая слабость, тош-
нота, пропал аппетит. На 3-й день болезни потемнела моча, а на 4-й
день болезни окружающие заметили иктеричность склер. При осмотре
отмечалась желтушность кожи и склер, край печени выступал из-под
реберной дуги на 1 см, слегка болезненный при пальпации, размеры пече-
ни по Курлову 13:11:10, пальпировался нижний полюс селезенки. Содер-
жание билирубина превышало норму в 6 раз, активность АлАТ — в
40раз, АсАТ — в 5раз, гамма-глутамилтранспептидазы — в 2 раза,
щелочной фосфатазы — в 1,5 раза, показатель тимоловой пробы — в
2 раза. Протромбиновый индекс и содержание белковых фракций в
норме, за исключением незначительного повышения гамма-глобулинов
(24%). Результаты исследования крови на анти-HAVIgM, HBsAg, ан-
ти-НВс общие — отрицательные; на анти-HCV, анти-HCV core IgM,
анти-HCV ns4, РНК HCV — положительные. Больному выставлен
' ** диагноз: острый гепатит С, желтушная форма, среднетяжелое тече-
’ ние. Назначена инфузионно-дезинтоксикационная терапия.
Через неделю отмечалась выраженная положительная динамика,
жалоб не предъявлял, желтуха исчезла, моча посветлела, размеры пе-
" чени уменьшились (по Курлову 11:9:8), селезенка не пальпировалась,
г показатели билирубина, АсАТ, гамма-глутамилтранспептидазы, ще-
« лочной фосфатазы нормализовались, активность АлАТ оставалась
повышенной в 7 раз, показатель тимоловой пробы — в 1,5раза. Была
,t произведена пункционная биопсия печени.
,» Биопсия печени: балочное и дольковое строение печени сохранено.
Портальные тракты расширены за счет разрастания перипор шальной
, соединительной ткани с образованием порто-портальных септ, лим-
‘ фо-плазмоцитарной инфильтрации с формированием структур подоб-
ных лимфоидным узелкам и пролиферации желчных проточков. Внут-
ренняя пограничная пластинка частично разрушена. Внутридольковые
лимфоидные инфильтраты. Тельца Каунсильмена. Вакуолизация цито-
плазмы гепатоцитов. В цитоплазме некоторых гепатоцитов зерна зо-
78
Глава 2 ЭТИОЛОГИЯ, ЭПИДЕМИОЛОГИЯ, ПАТОГЕНЕЗ И КЛИНИКА ВИРУСНЫХ ГЕПАТИТОВ
лотисто-желтого пигмента. Заключение: хронический гепатит со
слабовыраженной активностью патологического процесса (ИГА=5) и
умеренным фиброзом.
Окончательный диагноз: хронический гепатит С (анти-НС'1/+,
РНК HCV+) в стадии обострения, со слабовыраженной активностью
и умеренным фиброзом. Проводилась патогенетическая и симптома-
тическая терапия. Больной выписан на 40-й день болезни с наступле-
нием ремиссии При выписке все клинические симптомы исчезли, лабо-
раторные показатели нормализовались. Рекомендовано диспансерное
наблюдение по месту жительства Результат исследования крови на
РНК HCV — отрицательный.
Приведенное клиническое наблюдение дает основание предполо-
жить, что острая фаза гепатита С у больного протекала бессимп-
томно и задолго до манифестации. При этом пациент жалоб не предъ-
являл. продолжал периодически внутривенно употреблять наркотики.
Данное обострение вначале было расценено как проявление острого ге-
патита С с наличием короткого преджелтушного периода, синдромов
общей интоксикации, нарушения пигментного обмена, гепатолиеналь-
ного, выраженного цитолитического. Важно отметить, что только
результаты биопсии печени позволили установить правильный диагноз
и объяснить состояние больного обострением хронического инфекцион-
ного процесса, вероятно, спровоцированного употреблением наркоти-
ков. Обращает на себя внимание наступление после манифестного обо-
стрения клинико-лабораторной ремиссии, которая сохранялась через
1 год наблюдения.
Клиническая картина хронического ГС может сопровожда-
ться развитием многочисленных внепеченочных проявлений,
частота которых колеблется от 30% до 50%, по данным различ-
ных авторов. Практически все внепеченочные поражения явля-
ются иммуноопосредованными. Основным патогенетическим
механизмом их развития служит лимфотропность возбудителя.
Вследствие преимущественной репликации ВГС в В-лимфоци-
тах происходит их пролиферация, продукция широкого спектра
аутоантител (в первую очередь ревматоидного фактора, пред-
ставляющего основу смешанных криоглобулинов), образова-
ние иммунных комплексов. Предполагают, что лимфотроп-
ность обусловливает лимфопролиферацию и аутоиммунизацию
при HCV-инфекции. Также обсуждается возможность внепече-
7S
ВИРУСНЫЕ ГЕПАТИТЫ: КЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ
ночной репликации ВГС в различных, помимо печени и кровет-
ворной системы, органах и тканях. Патогенетическое значение
такой внепеченочной репликации изучено еще недостаточно.
Клинически описаны смешанная криоглобулинемия (в том чис-
ле с гломерулонефритом), аутоиммунный тиреоидит, аутоим-
мунная тромбоцитопения, синдром Шегрена с очаговым лимфо-
цитарным сиалоаденитом, поздняя кожная порфирия, красный
плоский лишай, В-клеточная неходжкинская лимфома, кожный
васкулит, полимиозит, пневмофиброз, увеит, кератит, апластиче-
ская анемия, синдром Рейно, узелковый периартериит, ревмато-
идный артрит, миокардит, синдром Гийена-Барре [Апросина 3. Г.
и соавт., 1999; Игнатова Т. М. и соавт., 2001; Lunel F., 1999; Zig-
nego A. L., 2001]. При этом нередко хронический ГС манифести-
рует именно внепеченочными проявлениями, вызывая тем са-
мым определенные диагностические трудности. В таких случаях,
по данным Т. М. Игнатовой (2000), длительность периода кли-
нических проявлений до установления диагноза ХГС в среднем
составляет 8—10 лет.
На естественное течение гепатита С, прежде всего темпы
прогрессирования фиброза печени, оказывают влияние множе-
ство факторов;
• вируса (генотип, вирусная нагрузка, первичная инфициру-
ющая доза и т. д.);
• хозяина (возраст в момент инфицирования, пол, генетиче-
ские факторы и т. д.);
• внешние факторы или ко-факторы (алкоголь, микст-гепа-
титы, ВИЧ-инфекция, различная сопутствующая сомати-
ческая патология и др.).
Степень влияния тех или иных факторов на развитие заболе-
вания в настоящее время широко изучается и нередко оказыва-
ется дискутабельной. Так, по имеющимся данным, факторы со
стороны вируса незначительно влияют на течение инфекцион-
ного процесса. Среди факторов хозяина убедительно доказано
только значение возраста в момент инфицирования. При этом
установлено более быстрое прогрессирование заболевания при
заражении лиц старших возрастных групп. С другой стороны,
именно состояние иммунореактивности организма человека, ве-
ао
Глава 2. ЭТИОЛОГИЯ, ЭПИДЕМИОЛОГИЯ, ПАТОГЕНЕЗ И КЛИНИКА ВИРУСНЫХ ГЕПАТИТОВ
роятно, в большей степени определяет темпы прогрессирования
HCV-инфекции. Однако данный аспект остается малоизучен-
ным. Что касается ко-факторов, то в натоящее время определен-
но доказана роль алкоголя и ВИЧ-инфекции в более быстром
развитии цирроза печени у больных ХГС.
Темпы прогрессирования ХГС могут быть различными. На
основании расчетов, предполагающих, что темпы прогрессиро-
вания фиброза не изменяются во времени, было показано, что
средняя длительность течения гепатита до развития цирроза пе-
чени составляет 30 лет с колебаниями от 13 (у мужчин, инфици-
рованных в возрасте после 40 лет) до 42 лет (у женщин, инфици-
рованных в возрасте до 40 лет). При этом около трети больных
имеют риск формирования цирроза печени в течение менее 20 лет,
тогда как у трети больных риск его развития при жизни полно-
стью отсутствует [Poynard Т. et al., 1997].
Цирроз печени в течение многих лет остается компенсирован-
ным и не распознается. У многих больных HCV-цирроз первич-
но диагностируется по данным гистологического исследования
биоптатов печени. По результатам исследований, проведенных в
различных гепатологических центрах мира, клиническая мани-
фестация на стадии цирроза происходит у 17-46% больных
HCV-инфекцией. В целом частота развития декомпенсации со-
ставляет 2% в год. Клинические проявления те же, что и при
циррозе печени, вызванном ВГВ.
У 5—7% больных хроническим ГС развивается гепатоцеллю-
лярная карцинома [Di Bisceglie А. М., 1997; Gordon S. С., 1998].
ГЦК, ассоциированная с HCV, характеризуется медленным про-
грессированием и мультифокальным характером поражения. По
Данным М. Colombo (1999), опухолевый узел удваивает свои раз-
меры в течение 15—20 мес. Поскольку основными факторами
Риска развития ГЦК у HCV-инфицированных являются цирроз
Печени и сопутствующая HBV-инфекция, именно эти пациенты
Должны подвергаться обязательному динамическому наблюде-
нию (определение уровня АФП, УЗИ органов брюшной поло-
сти).
Гепатит С и ВИЧ-инфекция. Как правило, сочетание этих
Двух инфекций наблюдается у парентеральных наркоманов. Рас-
S1
ВИРУСНЫЕ ГЕПАТИТЫ- КЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ
пространение ГС среди ВИЧ-инфицированных лиц, по данным
различных исследователей, колеблется от 45% до 95% [Михайло-
ва Г. Н., 2000; Thomas D. L,, 1996, Soriano V., 2000], В настоящее
время широко исследуется взаимное влияние инфекций на есте-
ственное течение друг друга. По мнению В, Soto (1998), ВИЧ-
инфекция ускоряет темпы прогрессирования ХГС в цирроз пе-
чени. В качестве одной из причин этого рассматривается более
высокая репликативная активность HCV у ВИЧ-инфицирован-
ных. На течение ХГС не могут не влиять иммунопатологические
сдвиги, прежде всего в Т-клеточном звене иммунитета, наблю-
даемые у ВИЧ-инфицированных лиц, а также высокая гепато-
токсичность антиретровирусных препаратов [Toyoda Н. et al.,
1997; Dove L. M. et al., 2000].
2.6. Микст-гепатиты
Гемоконтактные микст-гепатиты с наибольшей частотой реги-
стрируются у лиц, использующих внутривенное введение нарко-
тиков. Это отчасти объясняет тот факт, что микст-инфекция
преимущественно наблюдается у пациентов молодого возраста.
В первую очередь это касается сочетания ГВ и ГС. Клинико-ла-
бораторные и эпидемиологические данные у большей части бо-
льных свидетельствуют о наслоении ГВ на предшествующий ГС
(острый ГВ на фоне хронического ГС) или о сочетанном зараже-
нии. В последнем случае клинически нередко наблюдаются две
волны, первая из которых определяется развитием HCV-инфек-
ции с более коротким инкубационным периодом, а вторая, как
правило, протекающая тяжелее — развитием HBV-инфекции с
более длительной инкубацией. В остальных случаях клиниче-
ские проявления при микст-гепатите в основном соответствуют
моноинфекции ГВ. Частота хронизации при остром микст-гепа-
тите В+С и остром ГС приблизительно одинаковая. Необходимо
отметить, что более чем в половине случаев при микст-гепатитах
В+С в клинической практике приходится иметь дело уже с о бо-
стрениями хронического гепатита смешанной этиологии. У не-
большой части больных могут выявляться и маркеры HDV-ин-
02
Глава 2 ЭТИОЛОГИЯ, ЭПИДЕМИОЛОГИЯ, ПАТОГЕНЕЗ И КЛИНИКА ВИРУСНЫХ ГЕПАТИТОВ
фекции. Такой «тройной» микст-гепатит в острую фазу рассмат-
ривают как потенциально тяжелое заболевание, которое также
обусловливает частую хронизацию.
В нашей клинике проводилось изучение вопросов патогене-
за, клиники и диагностики сочетанных поражений печени виру-
сами гепатитов В и С. Под наблюдением находились 138 паци-
ентов (преимущественно мужчин молодого возраста), у 121 из
которых микст-гепатит В+С протекал в манифестной (чаще
желтушной) форме, а у 17 — в латентной. Группы сравнения со-
ставили пациенты с аналогичными клиническими формами мо-
ногепатитов В и С. При латентных формах как микст-гепатитов,
так и моногепатитов полностью отсутствовали жалобы и объек-
тивные проявления заболевания, за исключением минимально-
го увеличения печени у трети больных. Повышенные показатели
АлАТ отмечались у 71% пациентов (в среднем 4—5 норм), биохи-
мические признаки диспротеинемии выявлены у 88%. При срав-
нительной индикации геномов вирусов гепатитов В и С при ла-
тентных формах микст-гепатита отмечалась преимущественная
регистрация РНК HCV (57,2%) по сравнению с ДНК HBV
(28,5%, р<0,05), а также отсутствие случаев одновременного вы-
явления и ДНК и РНК. При гистологическом исследовании
биоптатов печени у этой категории пациентов признаки мини-
мальной степени активности воспалительного процесса были
выявлены в 86% случаев, слабо выраженной — в 14%. Фиброз
различной степени наблюдался у 100% больных: наиболее часто,
в 72% — слабый, реже, в 28% — умеренный. В ходе сравнитель-
ной полуколичественной оценки степени активности воспале-
ния и фиброза в группах больных латентными формами микст и
моногепатитов В и С было установлено, что наиболее выражен-
ные изменения наблюдались при гепатитах С и В+С (рис. 6).
Причем индекс гистологической активности, а также выра-
женность фиброза в указанных группах больных имели стати-
стически значимые различия по сравнению с ГВ (р<0,05). Таким
образом, полученные патоморфологические данные в сопостав-
лении с результатами вирусологических исследований позволи-
ли предположить, с одной стороны, взаимоподавляющее влия-
ние двух возбудителей при их сочетании. С другой — несомнен-
аз
ВИРУСНЫЕ ГЕПАТИТЫ КЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ
на определяющая роль HCV-инфекции в течении латентных
форм микст-гепатита В+С.
хх\\\
латентными формами микст и моногепатитов В и С
Клинические проявления при манифестном гепатите В+С
характеризовались коротким преджелтушным периодом (4-5
дней) преимущественно по диспепсическому типу, умеренным
усилением интоксикации при появлении желтухи, чаще легкими
(40,5%) и среднетяжелыми (45,4%) формами. При этом отмече-
но промежуточное по степени тяжести положение сочетанного
гепатита между моногепатитами В и С (рис. 7). В частности, лег-
кие и среднетяжелые формы при ГВ регистрировались в 17,1% и
56,2%, соответственно, а при ГС — в 72,7% и 27,3%.
S4
Глава 2 ЭТИОЛОГИЯ, ЭПИДЕМИОЛОГИЯ, ПАТОГЕНЕЗ И КЛИНИКА ВИРУСНЫХ ГЕПАТИТОВ
легкая среднетяжелая тяжелая
Рис. 7. Сравнительная характеристика больных манифестными формами
гепатитов В, С и В+С по степени тяжести заболевания (%)
Представляются интересными результаты сравнительного
анализа вирусологических показателей в динамике манифест-
ных форм микст-гепатита В+С. В периоде разгара было уста-
новлено достоверно более раннее наступление сероконверсии
HBeAg/анти-НВе, а значит, и прекращение активной реплика-
ции HBV при гепатите В+С, в сравнении с моногепатитом В
(61,2% и 46,7%, р<0,05). Возможной причиной этому могло слу-
жить одновременное присутствие в организме больного и вируса
ГС, в той или иной степени ингибирующего вирус ГВ. Кроме
того, наблюдались статистически значимые различия в регист-
рации сывороточных маркеров HCV. Прежде всего, более редкая
индикация при гепатите В+С по сравнению с гепатитом С ан-
ти-HCV core IgM (13,2% и 37,9%, р<0,05) и РНК HCV (15,7% и
24,2%, р<0,05), свидетельствующих об активной репликации
ЬГС, в свою очередь предполагали наличие угнетающего влия-
ния и со стороны ВГВ. Обнаружение, в среднем, у половины
больных как ГС (51,2%), так и ГВ+С (56,1%) антител к 4 не-
структурному белку указывало на хронический характер HCV-
инфекции у данной категории пациентов. Учитывая тот факт,
В5
ВИРУСНЫЕ ГЕПАТИТЫ- КЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ
что в периоде разгара ГВ+С ДНК HBV выявлялась в сыворотке
крови 70% пациентов, тогда как РНК HCV лишь — 16% (разли-
чия достоверны, р<0,05), можно было утверждать о домини-
рующей роли ВГВ в развитии клинической манифестации при
сочетанных HBV/HCV-поражениях печени. Крайне редкая од-
новременная индикация геномов обоих вирусов еще раз свиде-
тельствовала о возможности взаимного их подавления (рис. 8)
Рис. 8. Сравнительная частота выявления геномов HBV и HCV в крови
при манифестных формах микст-гепатита В+С (%)
Контрольные исследования сывороточных маркеров вируса
ГВ, проводимые в периоде реконвалесценции, показали, что се-
роконверсия HBeAg/анти-НВе произошла у всех пациентов с
микст-гепатитом В+С, тогда как в группе моногепатита В у час-
ти больных HBeAg продолжал выявляться (3,8%). Более того,
HBsAg (88,4% и 95,2%, р<0,05) и ДНК HBV (23,9% и 52,4%,
р<0,05) регистрировались значительно чаще также в группе
сравнения. Это свидетельствовало о том, что элиминация ВГВ
из организма больного происходила более быстрыми темпами
при одновременном присутствии ВГС. В свою очередь, картина
специфических маркеров HCV у пациентов с микст-гепатитом в
периоде реконвалесценции была в целом сопоставимой с моно-
гепатитом С: в обеих группах продолжали выявляться суммар-
ные антитела, а также со схожей частотой РНК HCV (17,4% и
86
Глава 2 ЭТИОЛОГИЯ, ЭПИДЕМИОЛОГИЯ, ПАТОГЕНЕЗ И КЛИНИКА ВИРУСНЫХ ГЕПАТИТОВ
21,2%, р>0,05). По всей видимости данная ситуация определя-
лась дальнейшей персистенцией ВГС.
Таким образом, сравнительный анализ результатов серологи-
ческого и молекулярно-биологического обследования позволил
предположить, что в ходе инфекционного процесса сочетанной
HBV/HCV этиологии происходило взаимное подавление актив-
ности гепатотропных вирусов. При этом вначале доминировал
вирус ГВ. Этим в большей степени была обусловлена манифест-
ная клиническая картина заболевания. В дальнейшем происхо-
дила элиминация HBV из организма больного, причем, более
быстрыми темпами в присутствии вируса ГС. Последующее же
течение собственно HCV-инфекции продолжалось в соответст-
вии с присущими ей закономерностями.
Из всех проведенных нами иммунологических исследований
следует отметить результаты изучения некоторых цитокинов.
Так, во всех сравниваемых группах больных наблюдалась гипер-
продукция провоспалительных цитокинов ИЛ-1В и ИЛ-8, запус-
кающих каскад некрозовоспалительных изменений в печени, на
фоне резкого дефицита ИЛ-2 — главного фактора роста и диф-
ференцировки Т-лимфоцитов (табл. 6). Кроме того, контроль-
ные иммунологические исследования в периоде реконвалесцен-
ции показали, что клиническое выздоровление, прежде всего
при гепатитах В+С и С, не сопровождалось нормализацией ука-
занных иммунопатологических сдвигов. Возможной причиной
тому могла служить продолжающаяся персистенция HCV-ин-
фекции у данной категории пациентов.
Таблица 6
Индуцированная продукция некоторых цитокинов клетками
периферической крови у больных манифестными формами
гепатитов В+С, В, С в периоде разгара (пг/мл)
Цитокины Форма гепатита
В+С В С Норма
ил-щ 6541,1i812,8 7400,8+745,6 4600,5+324,9 1000-4000
ИЛ-2 4,6+0,7 4,4±0,6 2,2+0,8 10-25
ИЛ-8 7965,2±585,4 7491,7±684,7 8900,7±352,3 1000-5000
87
ВИРУСНЫЕ ГЕПАТИТЫ: КЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ
Изучение гистологических показателей выявило, что харак-
тер патоморфологических изменений в печени при клинически
манифестных формах микст-гепатита В+С определялся воздей-
ствием как ВГВ, так и ВГС. Однако выраженность патологиче-
ского процесса была обусловлена, преимущественно, течением
HBV-инфекции. На рис. 9 представлены результаты сравнитель-
ной полуколичественной оценки степени активности патологи-
ческого процесса в печени с применением индекса гистологиче-
ской активности (ИГА) по Клоделю. По данному показателю
микст-гепатит занимал промежуточное положение между моно-
гепатитами В и С (аналогично клинико-лабораторным парамет-
рам). При этом следует особо отметить тот факт, что портальный
компонент воспаления (портальная инфильтрация, перипорта-
льные некрозы) был достоверно более выраженным у больных,
инфицированных HBV (ГВ+С и ГВ). С другой стороны, распро-
страненность внутридольковых некрозов значительно отлича-
лась только у пациентов с моногепатитом В, тогда как в при-
сутствии HCV (ГВ+С и ГС) становилась достоверно менее
выраженной. Следовательно, можно было предположить, что
при сочетанной HBV/HCV-инфекции ВГС «блокировал» внут-
ридольковый компонент воспаления, вызываемый ВГВ.
Рис. 9. Степень активности патологического процесса в печени
при манифестных формах гепатитов В, С и В+С, (в баллах)
эр
Глава 2 ЭТИОЛОГИЯ, ЭПИДЕМИОЛОГИЯ, ПАТОГЕНЕЗ И КЛИНИКА ВИРУСНЫХ ГЕПАТИТОВ
Довольно интересные результаты были также получены при
сравнительном анализе частоты выявления фиброза печени при
манифестных формах микст-гепатита В+С и моногепатитов В и
С. Так, фиброзирование портальных трактов достоверно чаще
регистрировалось при моноинфекциях — 88,9% и 92,3%, соот-
ветственно, чем при их сочетании — 65,8% (различия достовер-
ны, р<0,05). Данный факт позволяет предположить, что одномо-
ментное внедрение в организм двух гепатотропных вирусов
вызывает более раннюю манифестацию инфекционного процес-
са, который в большинстве случаев моногепатитов В и С проте-
кает первично латентно. При этом клинические проявления за-
частую связаны уже с обострением (реактивацией) хронического
гепатита.
Следует также отметить, что полученные гистологические
данные в сопоставлении с результатами вирусологических ис-
следований позволяли думать о том, что у 34% пациентов наи-
более вероятно имела место клинически манифестная острая
HBV/HCV-ко-инфекция, а у 66% — HBV-суперинфекция на
фоне хронического гепатита С. Однако определить наверняка,
инфицирование каким вирусом произошло раньше, а каким по-
зже, особенно при наличии фиброза в печени, крайне сложно, а
с учетом схожести исхода заболевания и мало целесообразно. По
данным литературы, а также полученным нами результатам, и
HBV/HCV-ко-инфекция, и HBV-суперинфекция на фоне ГС, и
даже HCV-суперинфекция на фоне ГВ заканчиваются, как пра-
вило, сероконверсией по HBV и формированием хронического
гепатита С.
ГА-микст-инфекция. В последние годы отмечается некоторое
снижение уровня заболеваемости ГА-моноинфекцией и одновре-
менный рост ГА-микст-инфекции (ГА+ГВ, ГА+ГС и ГА+ГВ+ГС).
Данное обстоятельство заставило по-другому взглянуть на кли-
нику и течение ГА-микст-инфекции. Проведенное нами в усло-
виях инфекционно-диагностического центра Окружного воен-
ного клинического госпиталя (Санкт-Петербург) углубленное
обследование, включая биопсию печени, 10 больных ГА+ГВ и
больных ГА+ГС позволило установить, что во всех случаях ГА
Протекал на фоне хронического ГВ или ГС. При этом микст-ге-
Патит отличался от моноинфекции смешанным вариантом пред-
83
ВИРУСНЫЕ ГЕПАТИТЫ: КЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА ЛЕЧЕНИЕ
желтушного периода примерно в 75% случаев, большей частотой
среднетяжелых форм, развитием холестатического синдрома,
тенденцией к затяжному течению, длительным выздоровлением
(средний койко-день 35—40 дней) с сохраняющимся после вы-
писки слабо выраженным цитолизом в 60—65%. В этой связи,
выявление ГА-микст требует обязательного определения марке-
ров активности репликации ВГВ (HBeAg, анти-НВс IgM, ДНК
HBV) и ВГС (РНК HCV) для решения вопроса о необходимости
этиотропной противовирусной терапии. Сочетание острого ГА и
острых парентеральных гепатитов (В, С, D) отмечается крайне
редко.
Малоизученные гепатиты
В последние годы появились сведения о новых вирусах (G, TTV
и SEN), которые могут претендовать на роль этиологических
факторов вирусных гепатитов. К настоящему времени относите-
льно доказана связь вируса гепатита G с развитием заболевания
печени. Напротив, возможность остальных вирусов вызывать ге-
патит, по мнению большинства исследователей, является мало-
вероятной [Михайлов М. И., 1999; Asaba N. et aL, 1999; Okamo-
to H. et al., 1999; Dai C. Y. et al. 2002; Yoshida H. et al., 2002].
Вирусный гепатит G. Вирус TG (HGV, GBV-C) был выделен
в 1995 году научной группой фирмы «Abbott» под руководством
I. Mushahvar от больного хроническим ГС, а впоследствии и от
больных гепатитом ни А—Е [Linnen J. et al., 1996]. Также как
ВГС он содержит РНК и относится к семейству флавивирусов
Геном возбудителя состоит из структурных (El, Е2) и неструк-
турных (NS2, NS3, NS4, NS5) участков, которые кодируют соот-
ветствующие белки, функции которых аналогичны HCV. Осо-
бенностью BEG является наличие дефектного сердцевинного
(core) белка или полное его отсутствие. Еще одна особенность
возбудителя заключается в отсутствии в структурной зоне гено-
ма гипервариабельной области, а следовательно, и основных ге-
нотипов. Тем не менее опубликованные данные по анализу Ра3'
личных изолятов вируса противоречивы, и вопрос о генотип^
HGV остается открытым. Высказывается предположение о на'
90
Глава 2 ЭТИОЛОГИЯ, ЭПИДЕМИОЛОГИЯ, ПАТОГЕНЕЗ И КЛИНИКА ВИРУСНЫХ ГЕПАТИТОВ
личии как минимум трех генотипов и нескольких субтипов ви-
руса [MuerhoffA. S. et al., 1996; Tanaka E., 1999; Savas M. C. et al.,
2002].
BFG распространен повсеместно. В России частота выявле-
ния возбудителя колеблется от 2% в Москве до 8% в Якутии. В
регионах мира с высоким распространением ГВ и ГС более
высок и уровень TG. Гепатит G относится к инфекциям с парен-
теральным механизмом передачи. Источниками распространения
вируса являются больные острым и хроническим TG. Как и при
ГС основное значение в передаче возбудителя придается искус-
ственным путям. Отражением этого служит повышенное рас-
пространение HGV среди наркоманов. Во многих странах мира,
в том числе и в России, установлено, что частота выявления
РНК HGV у наркоманов (33-35%) во много раз превосходит
аналогичный показатель среди населения, проживающего на
территории, где проводилось исследование [Михайлов М. И.,
1997]. Инфицирование также происходит при гемотрансфузиях,
парентеральных вмешательствах. Возможен половой путь зара-
жения и вертикальный путь передачи от инфицированной мате-
ри ребенку.
По клиническим проявлениям TG также напоминает ГС.
Вместе с тем, для TG, вероятно, не характерно присущее ГС
прогрессирование инфекционного процесса с последователь-
ным развитием ХГ, цирроза печени и гепатокарциномы. Как
правило, острый инфекционный процесс протекает бессимп-
томно. В качестве общей характеристики могут рассматриваться
Умеренные показатели активности сывороточных трансаминаз.
Основным маркером для диагностики TG является РНК HGV,
вЬ1являемая методом ПЦР. Анти-HGV обнаруживаются в позд-
ние сроки, когда из крови исчезает РНК HGV, и служат марке-
Ром выздоровления. Исходами острого TG могут быть:
• выздоровление с элиминацией РНК HGV и появлением
анти-HGV;
• формирование ХГ с длительным выявлением РНК HGV,
персистирующей в течение нескольких лет с последующим
исчезновением и синтезом анти-HGV;
• формирование длительного носительства HGV. ''
91
ВИРУСНЫЕ ГЕПАТИТЫ: КЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ
Максимально документированный срок выявления РНК HGV
составляет 9—12 лет [Lefrere J. J. et al., 1996]. Необходимо отме-
тить, что частота обнаружения анти-HGV достаточно велика,
что подтверждает более редкое развитие хронизации при FG, по
сравнению с ГС [Karayiannis Р., Schleicher S., 1997, Dai С. Y. et а]
2002].
Клиническое течение хронического TG имеет мягкий харак-
тер с низким уровнем повышения активности АлАТ в течение
длительного времени. При позитивной ПЦР на наличие вируса
нередко отмечается повышение активности щелочной фосфатазы
и гамма-глутамилтранспептидазы, что может свидетельствовать
о преимущественном поражении желчевыводящих протоков
[Colombatto Р. et al., 1996]. Морфологическая характеристика
хронического TG очень схожа с изменениями, описанными для
ГС. Внепеченочные проявления TG не зарегистрированы. Нет
пока определенных данных и о том, может ли персистенция
BFG избирательно «запускать» аутоиммунные механизмы. До-
статочно часто наблюдается сочетанная HCV/HGV-инфекция,
для которой более характерно прогрессирование инфекционно-
го процесса и циррозогенность. В свою очередь углубленное об-
следование больных хроническим ГС с наличием РНК HGV и
без нее продемонстрировало отсутствие различий в биохимиче-
ских, вирусологических и морфологических показателях. Это
подтверждает положение о том, что HGV не оказывает влияния
на течение HCV-инфекции {Tanaka Е. et al., 1996; Li G., et al,
2002].
Таким образом, довольно редкое выявление (не более 9%)
РНК HGV у больных неверифицированным гепатитом и отно-
сительно частое обнаружение у больных ГС; отсутствие прямой
взаимосвязи между наличием РНК HGV, с одной стороны, и
повышением уровня АлАТ, а также гистологическими изменени-
ями, с другой стороны; отсутствие различий в течении сочетан-
ной HCV/HGV-инфекции, по сравнению с HGV-моноинфеК-
цией ставят под сомнение нозологическую самостоятельность
TG. Точнее, самостоятельность вируса сомнений не вызывает, а
вот его роль в этиологической структуре ВГ требует дополнитель-
ных подтверждений.
g Глава 3. КРИТЕРИИ ОЦЕНКИ ТЯЖЕСТИ
ОСТРЫХ ВИРУСНЫХ ГЕПАТИТОВ
Различают тяжесть состояния больного ВГ, которая определяет-
ся ежедневно, и клиническую форму болезни по тяжести тече-
ния, определяемую с учетом тяжести состояния и длительности
заболевания.
Своевременная оценка тяжести состояния больных ВГ влия-
ет на выбор средств и методов патогенетической терапии, на
предупреждение угрожающей жизни острой печеночной недо-
статочности, а также установление степени тяжести болезни для
экспертных выводов и определения характера реабилитацион-
ных мероприятий. Наиболее ответственным является желтуш-
ный период болезни, во время которого максимально выражены
патологические сдвиги, возможно развитие критических состоя-
ний.
Тяжесть состояния больного определяется во время каждого
врачебного осмотра на основании оценки и сопоставления кли-
нических и лабораторных показателей, наиболее информатив-
ные из которых представлены в табл. 7.
Субъективные проявления при ВГ (жалобы больных) явля-
ются отражением функциональной недостаточности печени
(диспепсические симптомы, признаки нарушения функции цен-
тральной нервной системы). К наиболее значимым объектив-
ным критериям тяжелого состояния больного следует отнести
Нарастающие проявления геморрагического синдрома: кровото-
чивость десен, носовые кровотечения, положительные симпто-
мы «жгута» или «щипка», обширные кровоизлияния в местах
ЭЗ
ВИРУСНЫЕ ГЕПАТИТЫ: КЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ
инъекций, петехии, экхимозы (спонтанные подкожные и/или
внутрикожные кровоизлияния), усиление положительной реак-
ции на скрытую кровь в испражнениях, желудочно-кишечные
кровотечения. Появление их свидетельствует об угрозе или раз-
витии острой печеночной недостаточности.
Таблица 7
Клинические и лабораторные показатели оценки тяжести состояния
больных острыми вирусными гепатитами
Показатели Состояние больного
удовлетво- рительное средней тяжести тяжелое
Слабость +- + ++
Сонливость - +
Головокружение в покое - - ЛИ +
Снижение аппетита j ,, •*< f 4 , * + т,* 'г г ++
Анорексия ,з - 1 ! - W1 -) i > , +
Тошнота >.• Д ? ' -+ ИЛ * ++
Рвота ‘‘i — г < ++
Икота _ /Л +
Эмоциональная лабильность .: _ >3 +
Субфебрильная температура Н _ Р - +
Тахикардия J - +
Геморрагический синдром - -+ ++
Билирубин, мкмоль/л До 100 100-200 Более 200
Протромбиновый индекс, % Более 70 60-70 Менее 60
Сулемовый титр, ед Более 1,5 1,2-1,5 Менее 1,2
Холестерин, ммоль/л Более 2,6 Более 2,6 Менее 2,6
Результаты лабораторных исследований следует использо-
вать для объективизации оценки как состояния больного, так и
тяжести заболевания в целом. Приведенные в табл. 7 значения
билирубинемии, содержания холестерина в сыворотке крови,
как и широко применяемые для диагностики результаты опреД6'
ления активности внутриклеточных ферментов (АлАТ, АсАИ
94
Глава 3. КРИТЕРИИ ОЦЕНКИ ТЯЖЕСТИ ОСТРЫХ ВИРУСНЫХ ГЕПАТИТОВ
относительные, так как их показатели варьируют в зависимости
от преобладания цитолитического или холестатического синдро-
мов. Наиболее информативными критериями тяжести течения
болезни и прогноза развития критических состояний являются
протромбиновый индекс и сулемовый титр.
Удовлетворительное состояние больного гепатитом характе-
ризуется слабо выраженными симптомами интоксикации или их
полным отсутствием, малой выраженностью желтухи. Билиру-
бинемия не превышает 100 мкмоль/л, а протромбиновый индекс
составляет более 70%. Состояние средней тяжести характеризу-
ется наличием у больного симптомов интоксикации (анорексия,
слабость, нарушение сна, тошнота, рвота и др.), умеренным уве-
личением печени. Как правило, билирубинемия колеблется от
100 до 200 мкмоль/л, протромбиновый индекс — более 60%, су-
лемовый титр — от 1,2 до 1,5 ед. При тяжелом состоянии боль-
ного гепатитом симптомы интоксикации выражены более резко.
Отмечается нарастающая общая слабость, сонливость, голово-
кружение, анорексия вплоть до отвращения к пище, повторная
рвота, яркая желтушность кожи, геморрагический синдром и
т. д. Билирубинемия превышает 200 мкмоль/л, протромбиновый
индекс составляет менее 60%, сулемовый титр — менее 1,2 ед.
Тяжелое течение ВГ всегда представляет угрозу развития ост-
рой печеночной недостаточности — критического состояния с
летальным исходом в случае несвоевременной интенсивной те-
рапии, которая должна всегда быть упреждающей. В связи с
этим при оценке тяжести состояния больного и прогноза тече-
ния болезни целесообразно учитывать факторы, отягчающие те-
чение гепатитов, наличие которых увеличивает риск развития
острой печеночной недостаточности. К ним относятся:
• микст-гепатиты;
• беременность при ГЕ;
• сопутствующая соматическая патология, в частности, яз-
венная болезнь, сахарный диабет, заболевания крови;
• сопутствующие очаговая (одонтогенная, тонзиллогенная и
др.) инфекция, туберкулез;
• алкоголизм, наркомания или токсикомания;
• лекарственные токсические гепатиты;
95
ВИРУСНЫЕ ГЕПАТИТЫ КЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ
• иммунодефицитные состояния (предшествующий прием
иммунодепрессантов, показатели периферической крови и
др.),
• алиментарная дистрофия, несбалансированное питание
При ГЕ дополнительным критерием степени тяжести являет-
ся гемоглобинурия в сочетании с анемией, свидетельствующие о
гемолизе эритроцитов.
Наличие хотя бы одного из вышеуказанных отягощающих
факторов предполагает изменение оценки тяжести состояния
(см. табл. 7) на одну ступень в сторону более тяжелого, а также
проведение дополнительных лечебных мероприятий в сочетании
с диагностическим мониторингом (интенсивным наблюдением)
Тяжесть клинической формы В Г устанавливают при опреде-
лившемся исходе путем комплексной оценки состояния больно-
го в разгаре болезни, длительности желтушного периода и общей
продолжительности болезни (особенно цитолитическою синд-
рома, определяемого повышением активности АлАТ)
Легкая форма ВГ характеризуется общим удовлетворитель-
ным состоянием больного в разгаре заболевания, быстрым ис-
чезновением желтушности кожи (через 2—3 нед), быстрой нор-
мализацией активности АлАТ (в течение 1 мес). В случаях, когда
по основным клинико-лабораторным показателям состояние
больного только 2~3 дня оценивалось как среднетяжелое, а в
остальные дни обозначалось как удовлетворительное, и гепатит
приобрел легкое течение, более обоснованно относить эту фор-
му заболевания к легкой.
Среднетяжелая форма ВГ отличается средней степенью тя-
жести больного в период разгара болезни, длительностью жел-
тушности кожи до 3—4 нед и повышенной активностью АлАТ до
1,5 мес. В случаях, когда по основным клинико-лабораторным
показателям состояние больного определяется как легкое, од-
нако нормализация активности АлАТ происходит более 1,5 мес,
заболевание следует расценивать как среднетяжелое. С другой
стороны, если в самый разгар болезни основные клинико-лабо-
раторные показатели соответствуют тяжелому состоянию боль-
ного но при быстром течении желтушного периода, продол*3'
юшегося до 20 дней, и нормализации активности АлАТ в тече-
96
Глава 3 КРИТЕРИИ ОЦЕНКИ ТЯЖЕСТИ ОСТРЫХ ВИРУСНЫХ ГЕПАТИТОВ
ние 30 дней также более обоснованно относить данную форму
гепатита к среднетяжелой.
При тяжелой форме ВГ в разгаре заболевания наблюдается
тяжелое состояние больного, длительность желтухи превышает
4 нед, повышение активности АлАТ — более 1,5 мес.
Фульминантная (крайне тяжелая) форма острого гепатита
проявляется быстрым, в течение часов-суток, развитием ОПЭ
(см табл 5). Такое течение чаще всего обусловлено действием
вирусов ГВ, а также сочетанием с ГД (80%), или токсическими
воздействиями на организм больного ВГ (алкоголь, суррогаты
его, наркотики, другие химические и токсические вещества)
Фульминантное течение характеризуется быстрым развитием
печеночной комы, чаще всего на 4—5-й день от начала желтухи
У большинства больных наблюдаются геморрагии в местах инъ-
екций, носовое кровотечение, рвота содержимым типа «кофей-
ной гущи» Нередко отмечается появление отеков на стопах и в
нижней трети голеней О глубоком повреждении печеночных
клеток свидетельствуют высокие показатели активности ами-
нотрансфераз, при этом АсАТ преобладает над АлАТ. Развитие
комы приводит к летальному исходу, особенно при отсутствии
превентивной интенсивной терапии.
| Глава 4. ДИАГНОСТИКА ВИРУСНЫХ
ГЕПАТИТОВ
< I > . I, , t >
' ,’l. f
4.1. Объем исследований на различных
этапах амбулаторно-стационарной помощи
Ранней диагностике ВГ в значительной степени способствуют
результаты клинического обследования, эпидемиологический
анамнез и некоторые лабораторные показатели. В процессе
распознавания безжелтушных форм заболевания и при всех ва-
риантах начального периода желтушных форм можно выделить
наиболее характерные признаки. Большинство больных имеет
сочетание субъективных (вялость, общая мышечная слабость,
снижение аппетита, тошнота, неприятные ощущения в животе)
и объективных (потемнение цвета мочи с 3—4-го дня болезни,
увеличение и уплотнение печени, повышение болевой чувстви-
тельности ее нижнего края) признаков, позволяющих заподо-
зрить заболевание. У части курящих с первых дней болезни мо-
жет появиться равнодушие к курению или отвращение к запаху
табачного дыма.
Количество лейкоцитов периферической крови нормальное
или уменьшенное, характерен лимфоцитоз, иногда обнаружи-
вают плазматическую и моноцитарную реакцию, скорость осе-
дания эритроцитов замедлена. С первого дня болезни выпадает
положительная качественная реакция мочи на уробилиноген
Реакция мочи на желчные пигменты в начале болезни бывает
положительной значительно реже.
98
Глава 4 ДИАГНОСТИКА ВИРУСНЫХ ГЕПАТИТОВ
Раннее и длительное повышение активности трансаминаз еще
в инкубационном периоде за 3—8 дней до начала клинических
проявлений заболевания определяют их большую диагностиче-
скую ценность. Характерно преобладание показателей активно-
сти АлАТ над АсАТ, при этом коэффициент де Ритиса (соотно-
шение АсАТ/АлАТ) меньше 1. Диагностическое значение имеет
появление и нарастание уровня билирубина в сыворотке крови
Показателем, свидетельствующим о характерном нарушении
белково-синтетической функции печени, является тимоловая
проба. Изменение протромбинового индекса характеризует тя-
жесть течения ВГ, а повышение активности щелочной фосфата-
зы, ГГТП, прямого билирубина наряду с кожным зудом свидетель-
ствуют о возникновении холестатического синдрома. Необходи-
мо отметить, что изменение содержания белковых фракций кро-
ви в основном характерно для тяжелых и хронических форм.
Специфическим методом ранней диагностики ВГ, в том чис-
ле безжелтушных, субклинических и инаппарантных форм, яв-
ляется обнаружение маркеров гепатитов А, В, С, D, Е в сыворотке
крови. Кроме того, ИФА-диагностика, по возможности, допол-
няется полимеразной цепной реакцией (ПЦР), позволяющей уста-
новить наличие вирусной репликации при выявлении ДНК
HBV, РНК HCV и РНК HDV в сыворотке крови, что особенно
важно для прогноза и своевременной этиотропной терапии ви-
русных гепатитов В, С, D.
Дополнительная помощь в диагностике иммунопатологиче-
ских: иммунодефицитных (количественная и функциональная
недостаточность) и аутоиммунных состояний принадлежит им-
мунологическим исследованиям. В частности, о функционирова-
нии Т-клеточного звена иммунитета можно судить на основании
содержания Т-лимфоцитов (CD3), двух основных их субпопуля-
Ций — хелперов (CD4) и киллеров/супрессоров (CD8), рецепто-
ров интерлейкина-2 (CD25), исследования продукции основных
Цитокинов (интерферон и его фракции, интерлейкин-2, 12,
ФИО), функциональной активности в реакциях торможения
Миграции лейкоцитов и бласттрансформации лимфоцитов на
Различные митогены, О состоянии гуморального иммунитета
свидетельствует содержание В-лимфоцитов, неспецифических
9S
ВИРУСНЫЕ ГЕПАТИТЫ- КЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ
иммуноглобулинов, циркулирующих иммунных комплексов
(ЦИК), интерлейкинов (4 и 10), печеночных аутоантител (глад-
комышечные — SMA, антинуклеарные — ANA, анти-митохонд-
риальные — АМА, антипеченочно-почечно-микросомальные —
анти-LKM, к растворимому печеночному антигену — анти-SLA
и др.). Клиническое значение в качестве прогностических мар-
керов гепатокарциномы имеют альфа-фетопротеин и другие он-
комаркеры, являющиеся показателями опухолевого роста и ре-
генерации.
Немаловажное значение в диагностике ВГ отводится УЗИ ор-
ганов брюшной полости, позволяющему определить такие изме-
нения, которые не могут (или не всегда могут) быть обнаружены
при физикальном обследовании: увеличение печени, изменение
эхогенности ее паренхимы, сужение печеночных вен, уплотне-
ние и утолщение их стенок, признаки сопутствующего холеци-
стита и панкреатита, расширение воротной и селезеночной вен,
спленомегалия, увеличение абдоминальных лимфатических узлов
в воротах печени и селезенки. С целью большей разрешающей
способности возможно использование компьютерной и магнит-
но-резонансной томографии, особенно, когда необходимо осмот-
реть ретроперитонеальные и подпеченочные области, получить
данные о состоянии желчевыводящих протоков и протоков под-
желудочной железы, регенераторных узлах в печени. Радионук-
лидное исследование информативно, в первую очередь, для оцен-
ки состояния функции печени (поглотительная, выделительная,
печеночный паренхиматозный клиренс крови).
Важнейшим методом диагностики хронических вирусных
гепатитов является прижизненное морфологическое исследование
биоптатов печени, которое осуществляется в условиях стациона-
ра. Большие компенсаторные возможности органа приводят к
тому, что соответствующая клиническая симптоматика и нару-
шения функциональных показателей появляются лишь при да-
леко зашедших гистологических изменениях. В этой связи чрес-
кожная пункционная биопсия печени служит методом ранней
диагностики. Кроме того, нередко при ВГ лабораторные показа-
тели крови (биохимические, иммунологические, вирусологиче-
ские) и инструментальные методы не всегда коррелируют с мор-
1 □□
Глава 4 ДИАГНОСТИКА ВИРУСНЫХ ГЕПАТИТОВ
фологическими изменениями и достоверно отражают сущность
патологического процесса. Это в большей степени повышает
диагностическую ценность гистологических исследований. Огром-
ное значение прижизненной биопсии печени заключается и в
том, что полученный материал возможно исследовать молеку-
лярно-биологическими методами, в частности с помощью поли-
меразной цепной реакции, на предмет обнаружения РНК или
ДНК вирусов парентеральных гепатитов. Это особенно важно в
тех случаях, когда геном вирусов отсутствует в крови при нали-
чии изменений со стороны биохимических показателей.
Определенное значение отводится эндоскопическим мето-
дам исследования, и в первую очередь эзофагогастродуоденоско-
пии. Последняя особенно информативна на поздних стадиях
хронического гепатита, включая цирротическую трансформа-
цию. При этом раннее обнаружение эрозий, язв, варикозно рас-
ширенных вен пищевода, желудка, двенадцатиперстной кишки,
недостаточности кардии способствует предотвращению желу-
дочно-кишечных кровотечений.
U j t
4.2. Дифференциальная диагностика .
вирусных гепатитов ,ч
Дифференциальная диагностика ВГ в ряде случаев представляет
значительные трудности в связи с многообразием клинических
вариантов. Как правило, при ВГ нередко имеются эпидпредпо-
сылки. Для клинически манифестных ВГ характерны фазность
течения болезни, наличие преджелтушного периода, признаки
интоксикации (астено-диспепсический синдром), желтуха, ге-
патолиенальный синдром. В крови определяются лейкопения,
нейтропения, лимфомоноцитоз, появление плазматических кле-
ток, в моче — уробилинурия. Признаки цитолитического (высо-
кая активность аминотрансфераз, общей лактатдегидрогеназы и
ее пятой «печеночной» фракции) и холестатического (зуд кожи в
сочетании с повышением активности щелочной фосфатазы и
ггтп, содержания прямой фракции билирубина) синдромов,
^положительные тимоловая и сулемовая пробы, снижение про-
1 СИ
ВИРУСНЫЕ ГЕПАТИТЫ КЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ
тромбинового индекса и содержания альбуминов, общего холе-
стерина, наличие воспалительной инфильтрации при морфоло-
гическом исследовании гепатобиоптатов подтверждают диагноз
гепатита, позволяют оценить клиническую форму и степень тя-
жести для острого ВГ, а также степень активности, стадии про-
цесса и выраженности нарушения функции печени для хрониче-
ского гепатита.
Дифференциальная диагностика между различными по этио-
логии ВГ основывается, главным образом, на результатах специ-
фических лабораторных исследований и анализа эпидпредпосы-
лок Клинические признаки при этом имеют второстепенное
значение.
Диагноз ГА устанавливается на основании эпиданамнеза (пре-
бывание в очаге ГА за 15—40 дней до заболевания), острого на-
чала заболевания, короткого начального периода (чаще по грип-
поподобному типу), диспепсических проявлений (анорексия,
тошнота, рвота, боли в животе) с 3—5-го дня болезни, быстрого
развития желтухи, преимущественно непродолжительного жел-
тушного периода (в среднем 2 нед). Специфическим методом ла-
бораторной диагностики ГА (табл. 8) является выявление в сы-
воротке крови больного с помощью ИФА анти-HAV IgM с
первых дней болезни и/или четырехкратное и более выраженное
нарастание титра анти-HAV IgG, взятых в желтушном периоде
болезни и в периоде реконвалесценции Обнаружение анти-
HAV IgM — ранний надежный тест, позволяющий не только
подтвердить диагноз, но и выявить латентные формы, а также
диагностировать ГА в преджелтушном периоде.
Опорными диагностическими признаками ГЕ являются пред-
положение о водном механизме передачи, возраст от 20 до 40
лет, распространение в регионах преимущественно тропическо-
го и субтропического пояса, клинические проявления подобно
ГА с преобладанием легких форм, регистрация тяжелых форм с
угрозой летального исхода у женщин во второй половине бере-
менности, реже в раннем послеродовом периоде и у кормящих
матерей (протекают с интенсивным гемолизом, гемоглобину-
рией, острой почечной недостаточностью и тяжелым тромбоге-
моррагическим синдромом). Подтверждает диагноз (см. табл. 8)
1 02
Глава 4 ДИАГНОСТИКА ВИРУСНЫХ ГЕПАТИТОВ
выявление анти-HEV IgM (анти-HEV IgG появляются гораздо
позже и свидетельствуют о перенесенном заболевании).
Таблица 8
Серологические маркеры ГА и ГЕ на различных стадиях
инфекционного процесса
Возможные диагнозы Тесты
анти-HAV IgM анти-HAV IgG анти-HEV IgM анти-HEV IgG
Острый ГА - - -
ОГА — реконвалесценция - Е - -
Острый ГЕ - - + -
ОГЕ — реконвалесценция - - - +
Острый гепатит В подозревают в случае, если заболевшему
за 45—180 дней до начала болезни переливали кровь, плазму,
эритроцитную, лейкоцитную, тромбоцитную взвесь, проводи-
ли оперативные вмешательства, эндоскопические исследова-
ния, многочисленные инъекции (в том числе наркотиков) или,
что случается гораздо реже, если больной имел половой или
тесный контакт с больным ГВ. Для клинически манифестного
острого ГВ характерно постепенное начало болезни, длитель-
ный преджелтушный период с полиартралгией и возможными
аллергическими высыпаниями на коже, отсутствие улучшения
самочувствия или его ухудшение с появлением желтухи, длите-
льный желтушный период с медленным исчезновением симп-
томов заболевания в периоде реконвалесценции.
Критерием раннего подтверждения диагноза (табл. 9) служит
обнаружение в крови HBsAg, HBeAg, анти-НВс IgM, а также
ДНК HBV. Благоприятному циклическому течению гепатита со-
ответствует быстрое исчезновение сначала HBeAg с появлением
анти-НВе, ДНК HBV, затем и HBsAg с появлением анти-HBs.
На смену ранним анти-НВс IgM появляются поздние анти-НВс
IgG. Длительная циркуляция (более 3 мес) в крови HBeAg, ДНК
HBV. а также анти-НВс IgM и HBsAg в стабильно высоком титре
свидетельствуют о затяжном течении инфекционного процесса
103
Серологические и вирусологические маркеры вирусных гепатитов В и D
на различных стадиях инфекционного процесса
Таблица 9
Возможные диагнозы Тесты
HBsAg анти- HBs анти- HBcIgM анти- HBcIgG HBeAg анти* НВе ДНК HBV анти* HDVIgM анти* HDVJgG РНК HDV
ОГВ — циклическое течение + - + - + - + - - -
ОГВ — затяжное течение + - + + + - + - - -
ОГВ — реконвалесценция - + - + - + - - - -
ХГВ — фаза репликации + - +/- + +/- - + - - -
ХГВ — фаза интеграции + - - + - + - - - -
Острый ГВ+TD — циклическое течение 4 - — + - + + - 4-
Острый ГВ+ГО — затяжное течение + - + + + — + + + +
Острый ГВ+PD — реконвалесценция - + - + - + - - 4- -
OTD (суперинфекция) + - -/+ + -/+ +/- -/+ + - 4-
XTD — фаза репликации + - -/+ + -7+ -/+ + + +
XTD — фаза интеграции + - - - + - - 4- -
ВИРУСНЫЕ ГЕПАТИТЫ КЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ
Глава 4 ДИАГНОСТИКА ВИРУСНЫХ ГЕПАТИТОВ
и высокой вероятности хронизации. О возможном развитии хро-
нического гепатита также следует думать при выявлении HBsAg
в стабильном титре на протяжении 6 мес и более от начала забо-
левания даже при отсутствии маркеров активной вирусной реп-
ликации (HBeAg, анти-НВс IgM, ДНК HBV), клинической сим-
птоматики и при нормальных биохимических показателях. В
данном случае только результаты анализов пункционных био-
птатов печени помогают установить правильный диагноз
Хронический ГВ имеет много общих патоморфологических
особенностей, присущих другим хроническим ВГ, и проявляется
сочетанием дистрофических процессов в гепатоцитах и воспали-
тельно-пролиферативных изменений в соединительной ткани
печени. Клинические патоморфологи располагают рядом спе-
цифических (прямых) маркеров для верификации ГВ Так, ха-
рактерными, хотя и непостоянными, гистологическими при-
знаками вирусной этиологии при HBV-инфекции являются
матово-стекловидные гепатоциты (крупные клетки с бледноэо-
зинофильной мелкозернистой цитоплазмой, с ядром, смещен-
ным к оболочке клетки и отделенным от цитоплазмы светлым
ободком) и гепатоциты с «песочными ядрами» (хроматин в них
располагается по периферии). Кроме того, количество мато-
во-стекловидных гепатоцитов коррелирует с положительной ре-
акцией на HBsAg по Шиката (окрашивание парафиновых срезов
печени альдегид-фуксином и орсеином для выявления HBsAg)
Что касается количественного определения ДНК HBV («ви-
русная нагрузка», уровень виремии), то назначение данного ис-
следования в большей степени оправдано для диагностики НВе-
Ag-негативного ХГВ (>105 копий/мл), а также при выборе адек-
ватного лечения и его мониторинга. Однако следует помнить,
что существующие в настоящее время методы количественного
определения ДНК ВГВ недостаточно стандартизированы. При
этом в клинической практике используются как амплифика-
ционные методы с порогом чувствительности приблизительно
102 копий/мл и менее, так и неамплификационные методы, по-
рог чувствительности которых составляет IO5—106 копий/мл.
Гепатит D развивается только в сочетании с ГВ. При этом
Данные эпиданамнеза те же, что и при ГВ. HDV/HBV-ко-ин-
1 05
ВИРУСНЫЕ ГЕПАТИТЫ: КЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ
фекция (острый микст-гепатит В, D) по своим клиническим
проявлениям в основном соответствует острому ГВ с более ко-
ротким преджелтушным периодом, выраженной температурной
реакцией и возможным обострением через 2—3 нед от начала за-
болевания. Протекает, как правило, в среднетяжелой форме с
циклическим течением и заканчивается выздоровлением.
При HDV/HBV-суперинфекции (острый TD) имеются указа-
ния о выявлении HBsAg в прошлом. Характерна преимущест-
венная тяжесть болезни с нередкой трансформацией в фульми-
нантный гепатит и угрозой летального исхода. Нередко наблю-
даются обострения, иногда превышающие по тяжести первую
волну. Течение инфекционного процесса чаще прогредиентное
с хронизацией.
Острый гепатит при HDV-инфекции подтверждается выяв-
лением в крови анти-HDV IgM, РНК HDV наряду с HBsAg (см.
табл. 9). Отсутствие в данном случае анти-НВс IgM, HBeAg (и,
наоборот, наличие анти-НВс IgG, анти-НВе) свидетельствует об
HDV/HBV-суперинфекции. Напротив, присутствие анти-НВс
IgM и HBeAg характерно для HDV/HBV-ко-инфекции. HDAg в
сыворотке крови обнаруживается редко, анти-HDV IgG появля-
ются позже.
Для гепатита С эпидпредпосылки те же, что и при ГВ, с ак-
центом на парентеральную передачу. Острый гепатит большей
частью протекает бессимптомно с очень высокой вероятностью
хронизации. В клинически манифестных случаях течение болез-
ни, как правило, легкое, со слабо выраженными проявлениями
интоксикации, незначительной гепатомегалией, минимальным
нарушением пигментного обмена, умеренным цитолизом. Основ-
ным подтверждением диагноза является обнаружение в крови
РНК HCV (методом ПЦР), несколько реже — анти-HCV core
IgM и анти-HCV IgG при отсутствии анти-HCV ns4 (табл. 10).
Истинных реконвалесцентов после острого ГС не много. У зна-
чительно большей части больных острая фаза сменяется скрыто
протекающим многолетним персистированием инфекционного
процесса и развитием хронического гепатита, который чаще все-
го распознается при морфологическом исследовнии биоптатов
печени. При этом в крови, как правило, определяются все
1 06
Глава 4 ДИАГНОСТИКА ВИРУСНЫХ ГЕПАТИТОВ
основные маркеры возбудителя, включая анти-HCV ns4. Допол-
нительным показателем хронизации является постоянное на
протяжении 6 мес и более обнаружение анти-HCV IgG в несни-
жающемся титре даже при отсутствии РНК HCV и при нормаль-
ных биохимических показателях.
Таблица 10
Серологические и вирусологические маркеры ГС на различных
стадиях инфекционного процесса
Возможные диагнозы Тесты
анти-HCV core IgM анти-HCV IgG анти-HCV ns4 РНК HCV
Острый ГС +/- +/- - +
ОГС — реконвалесценция - - -
ХГС +/- + , t + +/-
Морфологическая характеристика ХГС имеет много общих
особенностей, присущих другим хроническим ВГ. Среди отли-
чительных признаков (по сравнению с ГВ они являются неспе-
цифическими или косвенными) наиболее часто встречаются
лимфоидные фолликулы в портальных трактах (плотные скоп-
ления лимфоидных клеток в виде округлых образований), из-
менения со стороны желчных проточков (их пролиферация и
перидуктулярный склероз) и стеатоз гепатоцитов. Важной мор-
фологической особенностью ГС является преимущественная
циррозогенность, в отличие от ГВ.
Что касается количественного определения РНК HCV («ви-
русная нагрузка», уровень виремии) и генотипа возбудителя, то
данные исследования являются недостаточно информативными
при оценке состояния у больных ГС, поскольку эти показатели
слабо коррелируют как между собой, так и с клинико-биохими-
ческими параметрами и патоморфологическими изменениями в
печени. Их назначение оправдано при выборе адекватного лече-
ния и его мониторинга.
При сроках обследования детей, родившихся от матерей с ан-
ти-HCV, необходимо учитывать тот факт, что материнские ан-
1 07
ВИРУСНЫЕ ГЕПАТИТЫ: КЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ
ти-HCV могут циркулировать в крови ребенка довольно длите-
льно — от 1 до 1,5 лет. После этого срока анти-HCV, если они
действительно пассивно попали в кровь ребенка от матери, у бо-
льшинства детей исчезают, и становится очевидным, что ребе-
нок является здоровым. Таким образом, не рекомендуется про-
водить раннее (до 1 года жизни) или частое (ежемесячное)
обследование детей на анти-HCV, мамы которых имеют ан-
ти-HCV, так как выявление у них антител к вирусу гепатита С,
может способствовать ложной диагностике вирусного гепатита
С с нанесением психологической травмы родителям ребенка.
В практической деятельности при бессимптомном течении
гепатитов В и С довольно трудно установить острый это процесс
или хронический, особенно в отсутствии эпидемиологических
предпосылок. Важность данного аспекта определяется выбором
тактики лечения и прогнозом. Проведенные нами исследования
показали, что острый процесс отличается от хронического до-
стоверно меньшей степенью активности патологического про-
цесса в печени и отсутствием фиброза при исследовании гепато-
биоптатов, а также более частым выявлением анти-НВс IgM при
ГВ и отсутствием анти-HCV ns4 при ГС. Вот почему только ком-
плексное обследование, включая биопсию печени, позволяет
достоверно диагностировать данные клинические формы и адек-
ватно назначать соответствующую терапию. При этом даже по
результатам комплексного обследования больных точно устано-
вить характер течения болезни возможно приблизительно в 70%
при ГВ и в 90—95% при ГС. Это связано с тем, что отсутствие
фиброза, анти-HCV ns4 и выявление анти-НВс IgM не исключа-
ют наличие хронического гепатита.
Необходимо отметить еще один важный аспект, касающийся
диагностики хронических вирусных гепатитов, в первую очередь
ХГС. Так, использование нами биопсии печени при углублен-
ном обследовании практически всех больных ГС и части боль-
ных ГВ, у которых при поступлении в инфекционное отделение
заболевание протекало манифестно с синдромом нарушения
пигментного обмена, показало, что хронический гепатит в таких
случаях диагностировался в 2—3 раза чаще, чем острый. При
этом острый гепатит не отличался от хронического по основным
1 08
Глава 4. ДИАГНОСТИКА ВИРУСНЫХ ГЕПАТИТОВ
клинико-лабораторным показателям, за исключением отсутст-
вия фиброза печени и анти-HCV ns4 в крови. Этот факт указы-
вает на то обстоятельство, что проведение пункционной био-
псии печени возможно и больным с манифестным течением
парентеральных ВГ, особенно при подозрении на хронизацию
инфекционного процесса.
В процессе распознавания безжелтушных или начального пе-
риода желтушных форм вирусного гепатита должна проводиться
дифференциальная диагностика с гриппом (ОРЗ), острыми ки-
шечными инфекциями (гастрит, гастроэнтерит, гастроэнтероко-
лит), полиартритом ревматической или иной природы.
В желтушном периоде заболевания дифференциальный диа-
гноз проводится в первую очередь с другими инфекциями, при ко-
торых поражается печень (лептоспироз, псевдотуберкулез, ин-
фекционный мононуклеоз, цитомегаловирусная и герпетическая
инфекции, малярия; редко — гепатиты, вызываемые грамполо-
жительными кокками, грамотрицательными бактериями и др.). В
этих случаях гепатиты рассматривают как одно из проявлений
основного заболевания, при успешном лечении которого призна-
ки поражения печени исчезают.
Среди печеночноклеточных желтух нередко значительные
трудности возникают при разграничении ВГ от токсического
(отравления хлорированными углеводородами, хлорированны-
ми нафталинами и дифенилами, бензолами, металлами и метал-
лоидами) и лекарственного гепатита. Диагноз токсического ге-
патита основывается на анамнестических данных о контакте с
ядом, наличии анурии, азотемии. Билирубин крови и актив-
ность аминотрансфераз изменяются одинаково при сравнивае-
мых гепатитах. Диагностическое значение имеет определение
осадочных проб, белковых фракций, которые находятся в преде-
лах нормы при токсических повреждениях печени. Креатинин,
мочевина, щелочная фосфатаза, ГГТП крови в отличие от ВГ
значительно повышены.
Развитие желтухи может быть связано с употреблением ряда
лекарственных препаратов:
• производных фенотиазина; и
• антидепрессантов (ингибиторы МАО, ипразид и др.);
1 OS
ВИРУСНЫЕ ГЕПАТИТЫ- КЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ
• противотуберкулезных препаратов (пиразинамид, этиона-
мид, ПАСК, гидразид изоникотиновой кислоты);
• антибиотиков (тетрациклины и др.);
• андрогенов и анаболических стероидов (метилтестостерон,
метандростенолон, неробол, ретаболил и др.);
• антитиреотоксических средств (мерказолил, метилтиоура-
цил);
• иммунодепрессантов, цитостатиков и антиметаболитов
(циклофосфан, тиофосфамид и др.);
• средств для наркоза (фторотан).
Диагностика медикаментозного гепатита основывается на
анамнестических сведениях (прием гепатотоксических препа-
ратов). Заболевание начинается остро с признаков нарушения
пигментного обмена. Характерно отсутствие преджелтушного
периода. В некоторых случаях развитию желтухи предшествуют
признаки аллергизации организма (уртикарная сыпь, зуд кожи,
боли в крупных суставах, эозинофилия). Печень, как правило,
не увеличена, безболезненна. Активность аминотрансфераз по-
вышена незначительно. Отмена токсического препарата устра-
няет признаки гепатита обычно через 10—15 дней.
Следует заметить, что существует такой термин, как неспе-
цифический реактивный гепатит, т. е. вторичный гепатит, при
большом числе заболеваний, имеющий синдромное значение.
Он отражает реакцию печеночной ткани на внепеченочное забо-
левание или очаговое заболевание печени. Неспецифический ре-
активный гепатит вызывается рядом эндогенных и экзогенных
факторов, к которым помимо вышеперечисленных относят за-
болевания желудочно-кишечного тракта, коллагенозы, болезни
эндокринных желез, ожоги, послеоперационные состояния,
злокачественные опухоли различной локализации и многие дру-
гие. При этом клинико-лабораторные показатели неспецифиче-
ского реактивного гепатита нерезко изменены, течение доброка-
чественное, возможна полная обратимость изменений печени
при устранении вызвавшего их основного заболевания.
Кроме того, необходимо помнить о дифференциальной диа-
гностике печеночноклеточной с надпеченочной (гемолитиче-
ской) и подпеченочной (механической) желтухами.
1 1 □
Глава 4. ДИАГНОСТИКА ВИРУСНЫХ ГЕПАТИТОВ
Хронические 5Г следует дифференцировать в первую очередь
с аутоиммунным гепатитом, для которого как в анамнезе, так
и при обследовании отсутствуют основные известные причины
ХГ (гепатотропные вирусы, лекарства, токсичные вещества, ал-
коголь и наследственные метаболические заболевания). Ауто-
иммунный гепатит обычно развивается у женщин в возрасте
12—25 лет и реже в периоде менопаузы после 50 лет. У ряда боль-
ных начальные симптомы трудно отличимы от таковых при ост-
ром ВГ. Другой вариант начала характеризуется внепеченочны-
ми проявлениями и лихорадкой, что нередко расценивается как
системное заболевание. Клиническая картина в развернутой
стадии многообразна — медленно прогрессирующая желтуха,
лихорадка, артралгии, миалгии, боль в животе, кожный зуд и
геморрагические высыпания, гепатомегалия. Аутоиммунный ге-
патит является системным заболеванием с поражением кожи,
серозных оболочек и ряда внутренних органов. Это затрудняет
диагностику с хроническим ВГ при наличии внепеченочных
проявлений. У большинства больных аутоиммунным гепатитом
наблюдается непрерывное течение болезни. Морфологической
особенностью является большое количество плазматических
клеток в портальных трактах. Диагностика аутоиммунного гепа-
тита главным образом основывается на результатах лаборатор-
ных исследований (повышение содержания гамма-глобулинов,
В-лимфоцитов, иммуноглобулинов, ЦИК, наличие значитель-
ных титров циркулирующих тканевых антител — SMA, ANA,
LKM, SLA и др., отсутствие специфических маркеров ВГ).
Также необходимо проводить дифференциальную диагнос-
тику ХВГ с хроническими холестатическими заболеваниями:
первичным билиарным циррозом (ПБЦ) и первичным склерозирую-
щим холангитом (ПСХ). Для ПБЦ, как правило, характерны
желтуха, ксантомы, кожный зуд, значительное повышение уров-
ня щелочной фосфатазы и ГГТП, наличие АМА, типичная мор-
фологическая картина. Заболевание развивается преимущест-
венно у женщин, протекает скрыто и манифестирует уже на
стадии сформировавшегося цирроза печени. В основе развития
ПБЦ находится воспалительная деструкция и пролиферация
Междольковых и септальных желчных проточков. В свою оче-
1 1 1
ВИРУСНЫЕ ГЕПАТИТЫ: КЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ
редь, при ПСХ (чаще наблюдается у мужчин) происходит воспа-
ление, фиброзирование и, как следствие, деформация стенок
крупных внутрипеченочных желчных протоков, приводящая к
сужению их просвета (симптом «луковичной шелухи»). Клини-
ческие проявления схожи с таковыми при ПБЦ.
Дифференциальная диагностика хронических ВГ и жирового
гепатоза (стеатоза печени) проводится вследствие наличия при
последнем слабовыраженного диспепсического синдрома и уве-
личения печени, которая бывает чувствительной при пальпации.
В анамнезе, как правило, злоупотребление алкоголем, нередко
сахарный диабет, ожирение, хронические заболевания желудоч-
но-кишечного тракта. Активность АлАТ незначительно повы-
шена или в норме, при злоупотреблении алкоголем повышается
уровень ГГТП. Жировую дистрофию печени четко диагностиру-
ют при УЗИ и морфологическом исследовании гепатобиоптатов
при отрицательных серологических и вирусологических марке-
рах В Г.
Нередко диагностические ошибки допускаются в разграни-
чении ВГ (особенно хронических) с пигментными гепатозами
(доброкачественные гипербилирубинемии), наибольшее значе-
ние из которых имеют синдром Жильбера (наблюдается у 1—5%
населения) и синдром Дабина—Джонсона. Пигментные гепато-
зы имеют семейный характер, чаще встречаются у мужчин и обу-
словлены недостаточностью ферментов, ответственных за захват
и конъюгацию (синдром Жильбера) или экскрецию билирубина
(синдром Дабина—Джонсона). Диагноз основывается на выявле-
нии слабо выраженной хронической или интермиттирующей
желтушности склер, кожи и гипербилирубинемии с повышени-
ем непрямой фракции при синдроме Жильбера (при этом отсут-
ствуют признаки гемолиза) или связанного билирубина при
синдроме Дабина—Джонсона. Печень обычно нормальных раз-
меров. Пигментные гепатозы характеризуются отсутствием в
крови специфических маркеров ВГ и воспалительной инфиль-
трации в гепатобиоптатах (характерным гистологическим при-
знаком является липофусциноз гепатоцитов).
Необходимо помнить и о метаболических болезнях печени.
Гемохроматоз — генетическое заболевание, связанное с накоп-
112
Глава 4. ДИАГНОСТИКА ВИРУСНЫХ ГЕПАТИТОВ
лением железа в организме, нередко приводящее к циррозу пе-
чени. Болезнь Вильсона—Коновалова — также наследственная
патология, связанная с нарушением обмена меди. Дефицит
al-антитрипсина — врожденный метаболический дефект, яв-
ляющийся основной причиной развития холестаза и цирроза у
детей. Все эти генетически обусловленные состояния могут
протекать под маской хронического гепатита неустановленной
этиологии, вызывая существенные диагностические проблемы.
Глава 5. ЛЕЧЕНИЕ БОЛЬНЫХ
ВИРУСНЫМИ ГЕПАТИТАМИ
Все больные манифестными формами вирусных гепатитов (жел-
тушные, безжелтушные) подлежат госпитализации в инфекци-
онный стационар. Показанием для госпитализации пациентов с
хроническим вирусным гепатитом является наличие клинико-
биохимического обострения или декомпенсация на стадии цир-
роза печени. Такие больные направляются либо в инфекцион-
ные, либо в гепатологические отделения или центры. Пациенты
с латентными формами вирусных гепатитов могут лечиться ам-
булаторно. При необходимости их госпитализация осуществля-
ется в плановом порядке
Рациональное лечение больных вирусными гепатитами пред-
полагает воздействие на все составляющие инфекционного про-
цесса, а конкретным направлением терапии должно быть одно-
временное воздействие на возбудитель, реактивность организма
и отдельные звенья патогенеза. Этим подходом определяется не-
зыблемый принцип комплексной терапии. Второй принцип — ин-
дивидуальность лечения — обусловлен тем, что в различные пери
оды болезни у разных больных удельный вес каждого из трех
направлений терапии может существенно различаться Поэтому
до начала лечения желательно установить индивидуальный диа-
гноз. Наконец, третий принцип заключается в необходимости
как можно более раннего начала лечения. При острых гепатитах
это в ряде случаев определяет степень и сроки выздоровления, 3
также вероятность развития затяжных и хронических форм бо-
лезни.
Л Л
Глава 5 ЛЕЧЕНИЕ БОЛЬНЫХ ВИРУСНЫМИ ГЕПАТИТАМИ
Необходимы раздельное размещение больных вирусными ге-
патитами с энтеральным (ГА и ГЕ) и парентеральным (ГВ, ГС,
FD) механизмами заражения, соблюдение противоэпидемиче-
ского режима, исключающего возможную передачу инфекции, в
том числе при любых процедурах и манипуляциях. Заполнение
палат для лечения больных ГА и ГЕ должно проводиться с уче-
том периода болезни, т. е. степени контагиозное™. Лечение бо-
льных вирусными гепатитами включает охранительный режим,
специальную диету, этиотропную, патогенетическую, а при не-
обходимости — интенсивную терапию.
5.1 Режим
При легких и среднетяжелых формах острых вирусных гепатитов,
соответствующим им по клинико-лабораторным признакам обо-
стрениям хронических вирусных гепатитов, в том числе субком-
пенсированном циррозе печени все больные должны соблюдать
полупостельный режим, при тяжелом течении ОВГ, соответствую-
щем обострении ХВГ, декомпенсированном циррозе печени —
постельный. Постепенное расширение двигательной активности
возможно с наступлением пигментного криза, уменьшением ак-
тивности хронического инфекционного процесса, признаков де-
компенсации. Соблюдение режима способствует более быстрому
завершению репаративных процессов в печени, что обусловлено
общим снижением энергозатрат и улучшением кровоснабжения
печени в горизонтальном положении тела. Амбулаторный режим
(реконвалесценция при ОВГ, ремиссия при ХВГ, компенсиро-
ванный цирроз печени) включает рациональное трудоустройст-
во с исключением перегрузок, соблюдение правил здорового об-
раза жизни с хорошей организацией часов и дней отдыха.
При тяжелом течении болезни и необходимости строгого по-
стельного режима проводят дыхательную гимнастику, массаж.
Необходимо строгое соблюдение обтегигиенических правил, в том
числе гигиены полости рта и кожи. В случаях упорного зуда
Кожи показаны протирания ее раствором пищевого уксуса (1:2),
раствором ментолового спирта, горячий душ на ночь. Важ-
115
ВИРУСНЫЕ ГЕПАТИТЫ: КЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ
ным элементом ухода за больными являются контроль за суточ-
ным балансом жидкости, регулярностью стула. Задержка стула
способствует усилению кишечной аутоинтоксикации, поэтому
следует стремиться к тому, чтобы стул был ежедневно. При его
задержке показаны слабительные средства растительного проис
хождения, лактулоза, сульфат магния (10—15 г) или пищевой
сорбит (15—30 г) на ночь. Последние способствуют также реф-
лекторному желчеоттоку. Индивидуальная доза должна быть та-
кой, чтобы стул был мягкооформленным, не более 2 раз в сутки.
5.2. Лечебное питание
Правильная коррекция питания, выбор таких пищевых продуктов
и их соотношений, которые не вызывают дополнительных мета-
болических нарушений, повреждения гепатоцитов и обеспечива-
ют восстановление их функций, составляет важнейшую задачу
диетотерапии. Этим требованиям удовлетворяет лечебный стол
№ 5. Он содержит 90—100 г белков, 80—100 г жиров, 350—400 г уг-
леводов, основные витамины (С — 100 мг, В — 4 мг, А — 2—3 мг,
РР — 15 мг). Энергетическая ценность 2800—3000 ккал. Диета
должна быть механически и химически щадящей. Разрешаются
вареные, тушеные и запеченные блюда. Пищу подают в теплом
виде, дробно (4—5 раз в сутки). Запрещаются острые, соленые,
жареные блюда, острые приправы и маринады, чеснок, редька,
редис, шоколад, торты. Исключаются свинина, консервы и туго-
плавкие жиры. В целях детоксикации количество свободной жид-
кости увеличивают до 1,5—2,0 л в сутки. В качестве напитков ис-
пользуются некрепкий чай, фруктовые и ягодные соки, отвар
шиповника, 5% раствор глюкозы. Запрещаются консервирован-
ные и содержащие алкоголь напитки.
Больным со среднетяжелым и тяжелым течением ОВГ, соот-
ветствующем обострении ХВГ целесообразно назначение диеты
№ 5а, которая заменяется диетой № 5 после пигментного криза
В диете 5а все блюда подают в протертом виде, ограничено со-
держание жиров до 50—70 г, поваренной соли до 10—15 г, сниже-
на энергетическая ценность до 2500—2800 ккал.
1 1S
Глава 5 ЛЕЧЕНИЕ БОЛЬНЫХ ВИРУСНЫМИ ГЕПАТИТАМИ
При субкомпенсированном циррозе печени назначают диету
с ограничением белка (0,5 г/кг), поваренной соли и потребляе-
мой жидкости, а при декомпенсированном циррозе — бессоле-
вая диета.
У больных с анорексией, многократной рвотой энтеральное
питание затруднено. Даже кратковременное голодание крайне
неблагоприятно воздействует на патологический процесс. В этих
случаях энергозатраты компенсируют парентеральным введени-
ем концентрированных растворов глюкозы, официнальных ами-
нокислотных смесей.
Больным, находящимся на амбулаторном лечении, рекомен-
дуется домашнее питание, желательно 4-разовое, соответствую-
щее общему столу с некоторыми ограничениями жирной, жаре-
ной и острой пищи, желательно с высоким содержанием овощей
и фруктов. Также запрещаются спиртные напитки.
U ! I ч.'
5.3. Этиотропная
(противовирусная)терапия у
Противовирусная терапия острых ВГ. При ГА и ГЕ, для которых
характерно острое, в основном доброкачественное, циклическое
течение, назначение противовирусных средств не показано. Их
целесообразно использовать в случаях прогредиентного (затяж-
ного) течения острого ГВ и ГО на фоне высокой активности ин-
фекционного процесса с показателями репликации возбудите-
лей (положительные HBeAg, ДНК HBV, РНК HDV) и во всех
случаях острого ГС, учитывая крайне высокую вероятность хро-
низации. Абсолютно эффективных средств этиотропной тера-
пии ВГ в настоящее время нет. На сегодняшний день в мире
основным противовирусным препаратом для лечения ВГ являет-
ся ишперферон-альфа (ИФН-а), в частности его рекомбинант-
ные препараты.
Интерфероны представляют собой группу низкомолекуляр-
ных пептидов, обладающих противовирусной, иммуномодули-
РУющей и антипролиферативной активностью. Выделяют три
класса интерферонов:
117
ВИРУСНЫЕ ГЕПАТИТЫ КЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ
1. Интерферон-ct (лейкоцитарный, синтезируется активиро-
ванными моноцитами и В-лимфоцитами).
2. Интерферон-p (фибробластный, синтезируется фибробла-
стами и эпителиальными клетками, макрофагами).
3. Интерферон-у (иммунный, синтезируется активирован-
ными Т-лимфоцитами).
Кроме того, по преобладающему механизму действия ин-
терфероны делят также по типам. К первому типу относятся ин-
терфероны-а и -р. Им присущи, главным образом, антивирус-
ный и антипролиферативные эффекты и, в меньшей степени,
иммуномодулирующий. Они вырабатываются немедленно по-
сле встречи с патогеном, их действие направлено на локализа-
цию возбудителя и предотвращение его распространения в ор-
ганизме. Главное действие ИФН-р локальное, направленное на
предотвращение распространения возбудителя инфекции из
места его внедрения. Если не происходит инактивации инфек-
ционного агента в месте внедрения и он циркулирует в орга-
низме, его контакт с лимфоцитами и макрофагами индуцирует
выработку ИФН-а. Последний быстро распространяется током
крови и проникает в окружающие ткани, поскольку его главной
функцией является защита отдаленных органов. Другими слова-
ми, эти интерфероны осуществляют раннюю и неспецифиче-
скую защиту организма от инфекционного агента. Второй тип
включает интерферон-у. Главное направление его действия —
участие в реакциях иммунитета, в том числе активация синтеза
антител. Он начинает вырабатываться на последующих этапах
инфекционного процесса уже сенсибилизированными Т-лим-
фоцитами и активно участвует в каскаде специфического им-
мунного ответа [Волкова М. А., 1999].
С момента открытия интерферонов [Айзекс А., Линденман Д,
1957] по сегодняшний день было выявлено множество биологиче-
ских эффектов этих соединений. Прежде всего, установлена спо-
собность подавления репликации различных внутриклеточных
инфекционных агентов (вирусов, бактерий, риккетсий, простей-
ших). Обнаружены антипролиферативные, антитоксические, ан-
тимутагенные, а также широкий спектр иммунорегуляторйЫХ
1 1S
Глава 5 ЛЕЧЕНИЕ БОЛЬНЫХ ВИРУСНЫМИ ГЕПАТИТАМИ
эффектов интерферонов. Вместе с тем, биологическое действие
интерферонов характеризуется как универсальностью, так и спе-
цифичностью.
Существенный вклад в понимание механизмов действия ин-
терферонов был внесен при анализе опыта применения препара-
тов интерферона как природного происхождения, так и полу-
ченных на основе рекомбинантных технологий. Взаимодействие
интерферонов с клетками начинается на уровне поверхностных
рецепторов. В настоящее время доказано наличие общих специ-
фических рецепторов для а- и p-интерферонов, тогда как у-ин-
терферон имеет собственные рецепторы. Следует отметить, что
разные клетки на своей поверхности экспрессируют различное
количество интерфероновых рецепторов, чем и объясняется не-
одинаковая клеточная чувствительность к препарату. Проник-
нув внутрь клетки, интерферон-а активирует гены, кодирующие
продукцию эффекторных белков, которые в конечном счете и
реализуют противовирусные эффекты. Таким образом, интерфе-
роны не обладают прямым противовирусным действием, а влия-
ют на репликацию возбудителя путем активного включения в
обменные процессы вируссодержащих клеток. Ряд гех же собы-
тий, которые ведут к антивирусному эффекту ИФН-а, лежит в
основе его антипролиферативного действия. Это крайне важно,
поскольку антифибротический эффект препарата имеет огром-
ное значение при лечении больных ХВГ. Одновременно под
влиянием ИФН-а увеличивается экспрессия антигенов большо-
го комплекса гистосовместимости I класса, которые представля-
ют вирусные антигены Т-лимфоцитам. Это ведет к более легко-
му распознаванию вируссодержащих клеток и уничтожению их
иммунокомпетентными клетками организма.
Сегодня в широкой клинической практике лечения хрониче-
ских вирусных гепатитов применяются преимущественно реком-
бинантные интерфероны-а.-2а и -а.-2Ь. Они созданы благодаря
генно-инженерной технологии с использованием гена человече-
ского интерферона-а2 и кишечной палочки в качестве проду-
цента. Для достижения терапевтического эффекта необходимо
с°здание, а главное, поддержание необходимой дозы препарата
119
ВИРУСНЫЕ ГЕПАТИТЫ" КЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ
в организме больного. В связи с этим, в последние годы были
созданы пегилированные (пролонгированные) формы ИФН-а. Бла-
годаря присоединению к ИФН-а крупной инертной молекулы
полиэтиленгликоля значительно увеличилась молекулярная мас-
са препарата. Это позволило замедлить его клиренс из организма
и сохранить высокую концентрацию лекарства в крови на протя-
жении недели после инъекции.
В целом нет единодушного мнения в отношении режима ин-
терферонотерапии острых ВГ. Ранее рекомендовали назначать
препарат по 3-5 млн ME 3 раза в неделю (возможно и через
день) подкожно или внутримышечно в течение 1-3 мес. При та-
ком способе терапии процент хронизации уменьшался прибли-
зительно в 5 раз при ГВ [Соринсон С. Н., 1998] и в 3 раза при ГС
[Апросина 3. Г., 1996; Крель П. Е., 1998; Almasio Р. et al., 1991;
Lampertico Р. et al., 1994]. Позднее было установлено, что корот-
кие курсы интерферонотерапии при ОГС зачастую сопровож-
дались рецидивами болезни. В связи с этим были предприняты
попытки повышения эффективности интерферонотерапии, на-
правленные как на удлинение курса лечения, так и на увеличе-
ние дозы препарата. 6-месячный курс лечения ОГС в стандар-
тной дозировке (3 -5 млн ME 3 раза в неделю) сопровождался
достоверным снижением числа рецидивов [Fried М., 1995;
Quin J. W., 1997; Chapel Н. et al., 2001]. Подтверждением этого
явились результаты немецкого исследования, в котором у 42 из
43 больных ОГС (98%), получивших ИФН-а в течение 6 мес, к
концу лечения и наблюдения в сыворотке не определялась РНК
HCV и была нормальной активность АлАТ. При этом РНК виру-
са перестала определяться в среднем через 3,2 нед после начала
лечения [Jaekel Е. et al., 2001]. Применение высоких доз интерфе-
рона (6—10 млн ME) с различной продолжительностью терапии
позволяло достигать эффекта, по данным различных авторов, У
40—90% больных. При этом значимых различий в зависимости от
дозы препарата не наблюдалось [Fucui S. et al., 1994; Vogel W-,
1999].
Мониторинг эффективности и безопасности интерфероноте-
рапии при ОВГ включает клинический осмотр, общий анализ
крови, исследование активности АлАТ и маркеров активной вИ-
120
Г
Глава 5. ЛЕЧЕНИЕ БОЛЬНЫХ ВИРУСНЫМИ ГЕПАТИТАМИ
русной репликации (а также HBsAg). У большинства больных
после окончания этиотропной терапии наблюдается клиниче-
ское выздоровление, нормализация биохимических показателей
и, самое главное, исчезновение маркеров активной вирусной
репликации (при ГВ также снижение концентрации HBsAg с по-
следующей его элиминацией из крови). Пациентов, у которых
противовирусный эффект не был достигнут (при ГВ и ГД после
окончания, а при ГС через 3 мес интерферонотерапии), целесо-
образно расценивать как лиц с формирующимся хроническим ге-
патитом. В этой связи их дальнейшее лечение, вероятно, следует
осуществлять в соответствии с правилами противовирусной тера-
пии больных ХВГ, «не ответивших» на монотерапию ИФН-ct (см.
ниже). Что касается пациентов с ОГС, у которых через 3 мес от
начала интерферонотерапии в крови не определялась РНК мето-
дом ПЦР, то им необходимо продолжать начатое лечение еще
3 мес. Более того, Н. П. Блохина и И. И. Цурикова (2002) реко-
мендуют продолжать интерферонотерапию до 12 мес с целью
профилактики рецидива заболевания при исчезновении РНК
ВГС из крови через 6 мес от начала лечения.
Противовирусная терапия хронических ВГ. Целью противови-
русной терапии является достижение стойкого подавления реп-
ликации вируса и ремиссии хронического вирусного гепатита.
Основным критерием для назначения этиотропной терапии бо-
льным хроническими ВГ является активная вирусная реплика-
ция (наличие HBeAg, ДНК HBV, РНК HCV, РНК HDV) на фоне
активного процесса в печени (повышение АлАТ, гистологиче-
ские признаки) и/или внепеченочных проявлений. К настояще-
му времени накопилось большое количество данных по оценке
терапевтического эффекта ИФН-а при хронических ВГ, однако
проблема не может считаться решенной. Так, положительно от-
вечают на лечение не более 30—40% больных, а большая часть
Пациентов либо изначально не реагируют на терапию, либо эф-
фект оказывается временным, и после отмены препарата разви-
вается рецидив. В этой связи значительное внимание уделяется
Факторам (предикторам), которые обусловливают положитель-
ный ответ на интерферонотерапию. К ним относятся:
121
ВИРУСНЫЕ ГЕПАТИТЫ- КЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ
Ч 4Т <
• небольшая длительность инфекционного процесса;
« молодой возраст;
• пациенты женского пола;
« неогягощенный преморбидный фон (алкоголизм, нарко-
мания, иммунодефицитные, аутоиммунные и сопутствую-
щие хронические заболевания);
• отсутствие.
и повышенного уровня железа в крови,
, >. микст-i епатита,
• признаков выраженного холестаза,
ч тяжелого фиброза и цирроза печени,
в побочного действия интерферона;
, • повышенная активность АлАТ;
( • исходно невысокие показатели ДНК HBV, РНК HDV и
РНК HCV (при количественной ПЦР).
К лечению интерфероном преимущественно резистентны
больные, инфицированные мутантным HBVe-штаммом и 1b ге-
нотипом HCV.
У некоторых больных на фоне интерферонотерапии наблю-
даются побочные эффекты, которые в 10—15% случаев требуют
отмены препарата. Наиболее частым из них является гриппопо-
добный синдром. Он характеризуется повышением температуры
тела, недомоганием, головной болью, снижением аппетита, ло-
мотой в мышцах и суставах, потливостью. Данный симптомо-
комплекс развивается, как правило, в начале терапии. По мере
увеличения ее продолжительности выраженность указанных яв-
лений уменьшается. Эти побочные явления устраняются путем
одновременного назначения парацетамола или других нестеро-
идных противовоспалительных препаратов. Реже отмечается
диспепсический синдром (анорексия, тошнота, рвота, диарея),
психические расстройства (головокружения, тревога, депрессия,
раздражительность, бессонница или сонливость), кожный зуД-
сыпь На фоне .длительного лечения могут возникать похудание,
выпадение волос, гематологические нарушения (тромбоцитопе'
ния, гранулоцитопения), аутоиммунные феномены (наиболее
часто поражение щитовидной железы). Что касается повышения
активности трансаминаз (биохимическое обострение ХВГ) На
122
Глава 5 ЛЕЧЕНИЕ БОЛЬНЫХ ВИРУСНЫМИ ГЕПАТИТАМИ
фоне интерферонотерапии, то это происходит вследствие трех
основных причин: цитолитический криз при гибели вируссодер-
жащих гепатоцитов (в ранний период лечения), появление ней-
трализующих антител к рекомбинантному ИФН и развитие
аутоиммунных процессов (в более поздний период лечения).
При этом наличие цитолитического криза свидетельствует о по-
вышении иммунореактивности и считается предвестником хоро-
шего ответа на интерферонотерапию. Образование нейтрализую-
щих антител чаще наблюдается при использовании ИФН-а-2а В
этой связи, при развитии данного феномена возможен переход на
введение ИФН -а-2Ь Поскольку интерферон является индукто-
ром аутоиммунных реакций, необходимо осторожное назначе-
ние препарата у лиц со скрыто протекающими аутоиммунными
заболеваниями. В любом случае при возникновении побочных
эффектов вопрос об отмене или снижении дозы препарата реша-
ется строго индивидуально (см. ниже). В связи с этим, пациен-
там, получающим противовирусную терапию, должен проводить-
ся обязательный мониторинг безопасности, включающий в себя
оценку общего самочувствия, физикальных данных и ряда лабо-
раторных показателей (в первую очередь общеклинический ана-
лиз крови). Следует отметить, что при изначальном отклонении
от нормы показателей функции щитовидной железы и наличии
аутомаркеров необходим их контроль каждый месяц лечения.
Учитывая выраженный иммуностимулирующий эффект
ИФН-а, он противопоказан больным ХВГ, у которых преобла-
дают признаки аутоиммунного гепатита, а также при наличии
сопутствующих аутоиммунных заболеваний. В настоящее время
существуют принципиальные подходы к терапии хронического
ВГ с аутоиммунными нарушениями. В частности, при наличии в
крови антинуклеарных антител или антител к гладкой мускулату-
ре в титре менее чем 1:320, а также только антитиреоидных анти-
тел назначается ИФН-а. Напротив, в случаях с большим титром
антител, а также при одновременном присутствии антинуклеар-
Pbix антител и антител к гладкой мускулатуре в титре более чем
1;40 используются иммунодепрессанты. ИФН-а не должен на-
значаться пациентам с субкомпенсированным и декомпенсиро-
Ванным циррозом печени, тяжелыми сопутствующими хрониче-
1 23
ВИРУСНЫЕ ГЕПАТИТЫ: КЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ
скими заболеваниям (сердечно-сосудистые, бронхиальная аст-
ма, терминальная стадия хронической почечной недостаточно-
сти, декомпенсированный сахарный диабет, эпилепсия, психи-
ческие расстройства, выраженная анемия и др.), поскольку в
процессе лечения могут наступать обострения. Противопоказа-
ниями к интерферонотерапии являются злоупотребление алкого-
лем и наркомания. Токсическое и иммуносупрессивное действие
алкоголя и наркотиков значительно понижает эффективность
противовирусной терапии. Кроме того, внутривенные наркоманы
имеют высокий риск ре- или суперинфицирования гепатотроп-
ными вирусами. В этой связи интерферонотерапия может испо-
льзоваться у данной категории пациентов не ранее чем через пол-
года после полного отказа от вредных привычек.
Помимо ИФН-а для этиотропной терапии хронических ВГ
применяются синтетические аналоги нуклеозидов (ламивудин,
рибавирин и др.), обладающие только противовирусным эф-
фектом. Ламивудин, являясь аналогом дезоксицитидина, в клет-
ках, инфицированных вирусом, активируется и превращается в
ламивудина трифосфат, который ингибирует ДНК-полимеразу
возбудителя ГВ. Препарат быстро всасывается в ЖКТ (пища су-
щественно не влияет на биодоступность), распределяется во
многие ткани и секреты, хорошо переносится. В крайне редких
случаях на фоне приема ламивудина возможно обострение хро-
нического панкреатита, периферической нейропатии. В связи с
преимущественным выведением препарата почками, его с осто-
рожностью следует назначать больным с почечной недостаточно-
стью. Основным недостатком ламивудина является относительно
быстрое развитие к нему вирусной резистентности. Рибавирин
близок по своей структуре к гуанозину и обладает широким спек-
тром активности в отношении многих ДНК- и РНК-содержаших
вирусов, особенно возбудителя ГС. Механизм противовирусного
действия до конца не выяснен. Предполагается, что препарат
вызывает уменьшение внутриклеточного пула гаунозина три-
фосфата и, таким образом, опосредовано понижает синтез РНК
HCV. В этой связи, в отличие от ламивудина, рибавирин не ис-
пользуется в качестве монотерапии (недостаточно эффективен),
а только в комбинации с ИФН-а. Основным его побочный
1 24
ЛЕ БОЛЬНЫХ ВИРУСНЫМИ ГЕПАТИТАМИ
________
эффекте.______________ обратимой гемолитической
анемии, которая не требует специфического лечения и исчезает
при временном уменьшении дозы препарата. Следует отметить,
что синтетические аналоги нуклеозидов активно разрабатывают-
ся и в настоящее время целый ряд препаратов этой группы про-
ходит клинические испытания.
Оценку эффективности этиотропной терапии осуществляют
на основании следующих критериев:
• достижение клинической ремиссии; 1' >
• нормализация (снижение) уровня АлАТ; •>
• исчезновение маркеров активной вирусной репликации
(HBeAg, ДНК HBV, РНК HCV, РНК HDV) и снижение ви-
русной нагрузки при количественной ПЦР;
• снижение концентрации (элиминация) HBsAg;
• морфологическое улучшение.
При этом клинико-биохимическое исследование желательно
проводить ежемесячно в первые 3 мес лечения (1-й месяц —
каждые две недели), далее — 1 раз в 3 мес в зависимости от дли-
тельности терапии; вирусологические исследования — каждые
3 мес в 1-е полугодие, далее — 1 раз в 6 мес также в зависимости
от длительности терапии; повторную биопсию печени — не ра-
нее чем через 6 мес после ее окончания. Больных, у которых в
процессе лечения не наблюдается клинико-лабораторных изме-
нений, расценивают как не ответивших на терапию. Клини-
ко-лабораторную ремиссию по окончании лечения считают пер-
вичной. Она может быть частичной (неполный, транзиторный
ответ) — клинико-лабораторное обострение после окончания
терапии, и стабильной (полный, устойчивый ответ) — сохране-
ние ремиссии через 6 мес после завершения лечения. Стабиль-
ную ремиссию в течение 2 лет называют длительной.
При хроническом репликативном ГВ современные схемы про-
тивовирусной терапии включают либо монотерапию интерферо-
ном парентерально по 5—6 млн ME ежедневно или по 9—10 млн
3 раза в неделю на протяжении 4—6 мес; либо монотерапию
Лсшивудином внутрь по 100 мг ежедневно 1 год и более; либо ком-
бинацию последних в течение 6 мес с возможным продолжением
пРиема ламивудина (у больных, инфицированных HBeAg-нега-
1 25
ВИРУСНЫЕ ГЕПАТИТЫ- КЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ
тивным мутантным штаммом, ИФН-а вводится на протяжении
12 мес). В целом ни одна из схем не имеет достоверно большей
эффективности по сравнению с другими. Положительно отвеча-
ют на лечение не более 35—40% всех больных ХГВ. Это проявля-
ется сочетанием устойчивого биохимического (снижение уровня
АлАТ до нормальных значений) и вирусологического (исчезно-
вение из крови HBeAg и/или снижение концентрации ДНК ВГВ
в сыворотке крови до уровня менее 105 копий/мл, неопределяе-
мого неамплификационными методами) ответов. С последними
четко коррелирует морфологический ответ (снижение некро-
воспалительной активности как минимум на 2 балла по сравне-
нию с ИГА до лечения при отсутствии прогрессирования фибро-
за). Однако исчезновение HBsAg (полный ответ) и сероконверсия
к анти-HBs через год после прекращения лечения наблюдаются
в 7-10% случаев в основном только при использовании схем с
ИФН -а. В этой связи следует отметить, что у многих больных
ХГВ, у которых в последующем развивается устойчивый вирусо-
логический ответ, в начале интерферонотерапии регистрируется
повышение активности АлАТ. Данный «цитолитический криз»
свидетельствует об иммуноопосредованном ИФН-а разрушении
инфицированных гепатоцитов и считается благоприятным фак-
тором в отношении прогноза и достижения стойкого ответа на
противовирусную терапию. Особенностью применения ламиву-
дина (вследствие отсутствия иммуномодулирующего действия)
является возникновение рецидива болезни после прекращения
лечения у большинства пациентов. Тем не менее уровень виру-
семии остается, как правило, ниже исходного значения.
Что касается длительности ответа и отдаленных исходов у па-
циентов, получавших противовирусную терапию, то количество
данных ограничено, а многие из тех, что опубликованы, противо-
речивы. В частности, результаты 12 исследований (с общим чис-
лом HBeAg-позитивных пациентов — 1975 человек и средней
длительностью наблюдения после лечения ИФН-а — 6,1 года)
продемонстрировали достоверную элиминацию HBsAg после ин-
терферонотерапии по сравнению с контрольной группой (11,4% и
2,6%). Однако хотя больные, получившие ИФН-а, имели более
низкую частоту развития декомпенсации (9,9% против 13,3%)>
126
Глава 5 ЛЕЧЕНИЕ БОЛЬНЫХ ВИРУСНЫМИ ГЕПАТИТАМИ
гепатокарциномы (1,9% против 3,2%) и летальности (4,9% про-
тив 8,7%), эти различия оказались статистически незначимыми
[Graxi A. et al., 2002]. Еще меньше исследований посвящено изу-
чению отдаленных исходов после интерферонотерапии у боль-
ных HBeAg-негативным ХГВ. В целом, устойчивый ответ через
2—4 года после лечения ИФН-а сохранялся в 22-30% случаев, а
элиминация HBsAg из них отмечалась в 32—67% через 4,5-7 лет
наблюдения. При этом достоверно реже после интерфероноте-
рапии регистрировались прогрессирование хронического гепа-
тита в цирроз и летальные исходы от осложнений, а также риск
развития ГЦК [Paratheodoridis G. V. et al., 2001; Brunetto M R. et
al., 2002]. Заслуживают внимания результаты клинических ис-
следований, в которых сравнивались исходы болезни у пациен-
тов, достигших устойчивого ответа на лечение ИФН-а, и у боль-
ных с отсутствием эффекта от терапии. Было установлено, что
пациенты с устойчивым ответом имели более длительный пери-
од до развития декомпенсации и более высокие показатели вы-
живаемости в целом [Lin S. М. et al., 1999]. С учетом непродол-
жительного применения ламивудина в клинической практике у
больных ХГВ отдаленные исходы мало изучены. Результаты
Азиатского исследования 36 пациентов, которые наблюдались в
среднем 19 месяцев после достижения HBeAg-сероконверсии и
отмены ламивудина, продемонстрировали стойкий эффект в
83% случаев. При этом длительность устойчивого ответа напря-
мую зависела от продолжительности лечения после наступления
сероконверсии [Leung N. W. et al., 2001].
Активность АлАТ является наиболее важным предиктором
ответа на противовирусную терапию у больных ХГВ, поскольку
косвенно свидетельствует о состоянии иммунного ответа орга-
низма. Это имеет немаловажное значение с учетом иммуноопос-
Редованного патогенеза заболевания в отношении дальнейшей
элиминации возбудителя. Результаты нескольких клинических
исследований показали высокую зависимость вирусологическо-
Го ответа от уровня активности АлАТ до начала этиотропной те-
Рапии. В частности, сероконверсия HBeAg наблюдалась в 5 -10%
Случаев при повышении уровня активности АлАТ менее чем в
2 Раза, 20% — в 2—5 раз и 30-40% — более чем в 5 раз от норма-
127
ВИРУСНЫЕ ГЕПАТИТЫ: КЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ
льных значений до начала интерферонотерапии [Schalm S. W. et
al., 2000]. В свою очередь, при лечении ламивудином 406 паци-
ентов в течение 1 года HBeAg-сероконверсия отмечалась у 2, 9,
21 и 47% пациентов, соответственно, с нормальными показате-
лями АлАТ до лечения, повышенными в 1—2 раза, 2—5 раз и
более чем в 5 раз [РеггШо R. Р. et al., 1999]. При нормальных по-
казателях АлАТ (состояние иммунотолерантности, чаще выявля-
емое у детей и лиц молодого возраста с приобретенной HBV-ин-
фекцией в перинатальный период) вирусологический ответ на
противовирусную терапию регистрируется менее чем у 10% этих
пациентов [Лок А. С. Ф., Мак-Махон Б. Д., 2002]. В этой связи,
больные репликативным ХГВ с нормальным или повышенным
не более чем в 2 раза уровнем активности АлАТ, как правило, не
нуждаются в противовирусной терапии, за исключением тех
редких случаев, когда при биопсии печени обнаруживаются вы-
раженные гистологические изменения.
Отчасти некоторым таким пациентам возможно назначение
курса глюкокортикоидов в течение 1—1,5 мес с последующим
началом противовирусной терапии через 2—4 нед после отмены
стероидов Считается, что иммуносупрессия, индуцированная
непродолжительным приемом гормонов, после прекращения их
использования провоцирует подъем активности трансаминаз
вследствие восстановления функционирования иммунной сис-
темы. Однако на практике были получены противоречивые ре-
зультаты. В частности, сравнительный метаанализ нескольких
клинических исследований эффективности монотерапии ИФН-а
и комбинации преднизолона с ИФН-а не показал статистически
значимых различий по частоте вирусологического (35% и 41%) и
биохимического (38% и 44,5%) ответов. С другой стороны, эли-
минация HBeAg наблюдалась достоверно чаще (48% и 18%) в
тех случаях, когда именно после лечения преднизолоном проис-
ходило нарастание активности АлАТ [Cohard М. et al., 1994).
У. F. Liaw и соавт. (2000) у 30 больных, с повышенной не более
чем в 5 раз по сравнению с нормой активностью АлАТ, исполь-
зовали короткий курс преднизолонотерапии (ежедневно 30 Mt
первые 3 нед и 15 мг четвертую неделю) с последующим (через
2 нед после его отмены) назначением ламивудина в течение
1 23
Глава 5 ЛЕЧЕНИЕ БОЛЬНЫХ ВИРУСНЫМИ ГЕПАТИТАМИ
9 мес. У 20 пациентов произошло более чем 5-кратное нараста-
ние по сравнению с нормой уровня АлАТ, а у 12 из них развился
вирусологический ответ в отличие от 1 из 10 человек с отсутст-
вием повышения активности АлАТ. Необходимо отметить, что у
больных с HBV-циррозом не рекомендуется проводить предлечение
преднизолоном вследствие существующего риска развития тяже-
лых обострений и декомпенсации. Таким образом, назначение
курса глюкокортикоидов до начала противовирусной терапии
целесообразно лишь ограниченному числу больных. В первую
очередь к ним относятся пациенты с HBeAg-позитивным ХГВ
при нормальной или повышенной (но не более чем в 2 раза) ак-
тивности АлАТ, поскольку HBeAg-негативный мутантный штамм
избегает иммунного ответа хозяина.
Вместе с тем, несмотря на отсутствие в общей эффективно-
сти противовирусной терапии достоверных различий между ис-
пользуемыми схемами лечения, для каждой из них есть свои
особенности применения в зависимости от влияния ряда факто-
ров. Среди них наибольшее значение имеют следующие:
• наличие HBeAg-негативного мутантного штамма; / ’
• уровень активности АлАТ; , >
• стадия цирроза; ’ >
* выявление сопутствующих аутоиммунных и других хрони-
ческих заболеваний, ВИЧ-инфекции.
При HBeAg-позитивном ХГВ частота стабильной ремиссии
при моноинтерферонотерапии приблизительно соответствует ча-
стоте первичной ремиссии при монотерапии ламивудином в те-
чение 1 года. Несколько выше частота стабильной ремиссии при
комбинированной терапии (может назначаться больным с выяв-
ленными неблагоприятными прогностическими факторами в
отношении ответа на лечение) и частота первичной ремиссии
при длительном лечении ламивудином (2—4 года) [Heathcote J.,
2002; Liaw Y. F„ 2002].
Большинство исследователей отмечают взаимосвязь между
эффектом и длительностью терапии ламивудином [Hadziyan-
nis S. J. et al., 2000; Rizzetto M. et al., 2000; Santantonio T. et al.,
2000]. Так, результаты многоцентрового клинического исследо-
вания, проведенного в Азии, показали, что частота HBeAg-cepo-
5 Зак 10’5
1 2Э
ВИРУСНЫЕ ГЕПАТИТЫ: КЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ
конверсии увеличивается с 17% при продолжительности курса
лечения 1 год, до 27, 33 и 47% при длительности 2, 3 и 4 года,
соответственно [Leung N. W. J. et al., 2001]. Однако на фоне дли-
тельного лечения препаратом могут появляться ламивудиноре-
зистентные штаммы вируса, у которых происходят мутации
YMDD-участка, кодирующего ДНК-полимеразу HBV. В частно-
сти. в том же исследовании уровень генотипически обусловлен-
ной резистентности составил 14, 38, 49 и 66%, соответственно
через 1, 2, 3 и 4 года проводимого лечения. Резистентность к ла-
мивудину чаще всего проявляется в виде биохимического, виру-
сологического и реже — клинического обострения заболевания
на фоне терапии [Alien М. I. et al., 1998; Stuyver L. J. et al., 2001].
Несмотря на это, при продолжении терапии у большинства
пациентов отмечаются более низкие уровни ДНК HBV и ак-
тивности АлАТ в крови по сравнению со значениями до нача-
ла лечения. Более того, приблизительно у четверти больных,
продолжающих лечение после выделения у них ламивудиноре-
зистентных штаммов возбудителя, регистрируется сероконвер-
сия по HBeAg. В данных случаях сохранение эффективности
ламивудина может быть связано с подавляющим влиянием пре-
парата на оставшийся в организме вирус дикого типа и нару-
шенной способностью к репликации мутантных штаммов воз-
будителя [Melegari М. Е. et al., 1998; Ono-Nita S. К. et al., 1999]
В целом ламивудин обладает хорошей переносимостью. Он
считается препаратом выбора для больных, у которых имеются
противопоказания к интерферонотерапии (суб- и декомпен-
сированный цирроз печени, аутоиммунные и тяжелые сопут-
ствующие хронические заболевания). Следует подчеркнуть,
что ламивудин сочетаем с иммунодепрессантами. Это крайне
важно при наличии аутоиммунных проявлений и одновре-
менной активной репликации ВГВ. Пациенты с сочетанной
HBV/ВИЧ-инфекцией должны получать ежедневно 300 мг ла-
мивудина вместе с другими антиретровирусными препаратами
[Benhamou Y., Poynard Т., 2002].
Для HBeAg-негативного ХГВ характерна более низкая актив-
ность инфекционного процесса, поскольку иммунный ответ на
мутантный штамм выражен в меньшей степени. В этой связи по-
130
Глава 5 ЛЕЧЕНИЕ БОЛЬНЫХ ВИРУСНЫМИ ГЕПАТИТАМИ
зитивный эффект интерферонотерапии снижается. Соответст-
венно, эффективность лечения ламивудином по сравнению с
ИФН-а несколько повышается. Однако после отмены противо-
вирусной терапии наблюдается высокая частота рецидивов неза-
висимо от схемы лечения, в том числе и комбинации ИФН-а с
ламивудином. Вот почему длительность этиотропной терапии у
данной категории больных должна составлять не менее 1 года
[Rizzetto М. et al., 2002].
Во многих клинических исследованиях была продемонстри-
рована низкая эффективность повторных курсов интерфероно-
терапии у пациентов с отсутствием эффекта на ранее проводи-
мое лечение ИФН-а. Поэтому больным хроническим ГВ с
рецидивом заболевания или «не ответившим» на лечение после
относительно неудачного проведенного курса монотерапии ин-
терфероном показан курс монотерапии ламивудином или соче-
танного использования двух препаратов. Необходимо отметить,
что при назначении комбинированной терапии снижается риск
развития резистентности вируса к ламивудину [Schalm S., 2002].
Что касается длительности терапии ламивудином, то лечение
может быть завершено у тех пациентов, которые прошли годо-
вой курс и имеют клинико-биохимический и вирусологический
ответ. Терапия может быть продолжена или усилена добавлени-
ем ИФН-а у больных, не достигших ответа и не имеющих при-
знаков обострения. Однако следует помнить, что увеличение
продолжительности монотерапии более 1 года существенно по-
вышает возможность развития резистентных штаммов вируса. В
этой связи, при появлении обострения, обусловленного форми-
рованием ламивудинорезистентных штаммов возбудителя, тера-
пия может быть продолжена до тех пор, пока она сохраняет свои
преимущества по основным клинико-лабораторным показате-
лям (клинические данные, уровень активности АлАТ и ДНК
ВГВ). Заслуживают внимания результаты, полученные Y. F. Liaw
и соавт. (1999), у 32 больных после появления YMDD-мутант-
ных штаммов. Так, у 30 пациентов (94%) на фоне продолжения
лечения отмечалось повышение активности АлАТ, а у 13 (41%)
Развилось клиническое обострение с декомпенсацией патологи-
ческого процесса в печени у трех больных. При этом на фоне
131
ВИРУСНЫЕ ГЕПАТИТЫ- КЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ
продолжающейся терапии ламивудином у 8 из 13 больных насту-
пила клинико-лабораторная ремиссия и HBeAg-сероконверсия
(включая пациентов с декомпенсацией). Таким образом, ламиву-
динозависимая репликация, которая может объяснить повыше-
ние уровня ДНК ВГВ при появлении YMDD-мутаций, обуслов-
ливает иммуноопосредованный цитолиз, в какой-то степени на-
поминающий таковой при интерферонотерапии, и определяет
благоприятный исход.
В свою очередь, пациентам с ухудшением течения HBV-ин-
фекции по причине образования YMDD-мутаций при угрозе
развития печеночной недостаточности, наличии цирроза пече-
ни, аутоиммунных и тяжелых хронических сопутствующих забо-
леваний лечение ламивудином следует прекратить. Таких боль-
ных целесообразно включать в клинические исследования по
изучению эффективности терапии новыми аналогами нуклеози-
дов. Кроме того, имеются пациенты, у которых при появлении
YMDD-мутаций происходит слабо выраженное биохимическое
и вирусологическое обострение длительностью более 3—6 мес
без какой-либо существенной динамики, а клиническая симпто-
матика отсутствует. В данном случае на фоне продолжающейся
терапии ламивудином возможно назначение интерферона при
тщательном наблюдении за больными. Что касается пациентов,
у которых развился рецидив после успешного окончания лече-
ния ламивудином, то использование повторных курсов оказыва-
ется эффективным при соответствующем контроле возможных
обострений хронического ГВ.
В настоящее время проводятся клинические испытания но-
вых противовирусных препаратов для лечения ХГВ. Прежде все-
го к ним относятся пегилированный ИФН-а и ряд синтетических
аналогов нуклеозидов, среди которых необходимо отметить сле-
дующие: адефовир дипивоксил (закончена 3-я фаза клинических
испытаний), энтекавир (проходит 3-ю фазу), эмтрицитабин,
клевудин, L-нуклеозиды (проходят первые две фазы). Предварите-
льные результаты показали почти в два раза большую эффектив-
ность шестимесячного курса терапии пегилированным ИФН-«
1 раз в неделю по сравнению со стандартным интерфероном-
Предполагается, что комбинация пролонгированного интерфе'
"1 33
Глава 5. ЛЕЧЕНИЕ БОЛЬНЫХ ВИРУСНЫМИ ГЕПАТИТАМИ
рона с ламивудином приведет к еще большему противовирусно-
му эффекту [Cooksley G., 2002]. Исследования in vitro показали
высокую противовирусную активность (особенно в отношении
ВГВ) новых нуклеозидов. Более того, данные in vivo и предва-
рительные результаты клинических испытаний продемонст-
рировали, что адефовир и энтекавир эффективно подавляют
репликацию ламивудинорезистентных штаммов. В недавно
завершившейся 3-й фазе клинического исследования было уста-
новлено, что применение адефовира дипивоксила 10 мг/сут
ежедневно (в высоких дозах препарат нефротоксичен) в течение
1 года в 53-64% случаев приводит к гистологическому улучше-
нию, в 48—72% — к нормализации АлАТ и в 21—51% — к неоп-
ределяемому в крови методом ПЦР уровню ДНК ВГВ как у
больных HBeAg-позитивным, так и HBeAg-негативным ХГВ.
При этом не наблюдалось развитие вирусной резистентности
к препарату [Dusheiko G., 2002; Hadziyannis S. J., Papatheodori-
dis G. V., 2002].
Необходимо отметить также определенную роль иммуноте-
рапии у больных ХГВ. В какой-то мере интерферон-а тоже яв-
ляется представителем данной группы препаратов. Иммуномо-
дуляторы, воздействуя, в первую очередь, на реактивность
организма, относятся к патогенетическим средствам (см. ниже).
Однако с учетом того факта, что патогенез при HBV-инфекции
иммуноопосредован, в некоторой степени можно вести разговор
о непрямом (косвенном) противовирусном эффекте иммунокор-
ригирующих средств. Последние, в свою очередь, исправляют
дисбаланс между Thl и Th2 субпопуляциями Т-лимфоцитов, вы-
зывают пролиферацию Thl-хелперов, активирующих цитоток-
сические Т-лимфоциты. С этой целью для лечения больных ХГВ
могут использоваться: тимозин-о.1, цитокины (интерферон-у,
интерлейкин- 10, интерлейкин-2, интерлейкин-12, гранулоци-
тарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор), глу-
токсим [Кетлинский С. А., Калинина Н. М., 1998; Кожемякин
Л. А. и др., 1999; Artillo S. et al., 1998; Carreno V. et al., 2000;
Chan H. L. et al., 2001]. Другим подходом, направленным на сти-
муляцию иммунного ответа, является вакцинотерапия. Первые
исследования показали умеренную активность рекомбинантной
1 33
ВИРУСНЫЕ ГЕПАТИТЫ- КЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА СТЕЧЕНИЕ
и Т-клеточной вакцин. В настоящее время получены обнадежи-
вающие результаты применения терапевтической ДНК-вакцины
у шимпанзе. Предстоят клинические испытания у людей. В этой
связи, для повышения эффективности обсуждается возможность
использования метода форсифицированной вакцинации (соче-
танное применение иммуномодуляторов и лечебной вакцины)
[Rollier С. et al., 2000; Pol S. et al., 2001; Lebray P. et al., 2002].
Новым направлением в противовирусной терапии ХГВ яв-
ляется разработка молекулярных методов лечения (применение
рибозимов, антисмысловых олигонуклеотидов, доминантно-не-
гативного мутантного HBeAg и др.). Однако ближайшие перс-
пективы и главные надежды связаны с комбинированной тера-
пией двумя-тремя препаратами разнонаправленного действия
аналоги нуклеозидов, интерферон-а (иммуномодуляторы) и вак-
цина [Trepo С. et al., 2002].
При хроническом FD единственным препаратом, одобрен-
ным для терапии, является интерферон-а, который следует
применять в дозе 9—10 млн ME 3 раза в неделю в течение 1 года.
Примерно у 50% обнаруживается клинико-лабораторное и
морфологическое улучшение. Стабильная ремиссия наблюда-
ется в 15—25% {Fare! Р. et al., 2000]. Поданным D. Т. Lau и со-
авт. (1999), ламивудин не оказывает влияния на репликацию
HDV.
Для лечения хронического ГС в настоящее время использует-
ся либо монотерапия ИФН-а. парентерально по 3 млн МЕЗ раза
в неделю (пегилированный ИФН-а, который вводится 1 раз в
неделю, превышает эффективность обычного) на протяжении
12 мес или комбинация ИФН-а в тех же дозах с рибавирином
внутрь по 800—1200 мг ежедневно в течение 6—12 мес. Следует
отметить, что относительно короткий промежуток времени с мо-
мента начала изучения гепатита С (10—15 лет) ознаменовался
значительным прогрессом в его лечении (рис. 10). Так, в целом
частота устойчивого вирусологического ответа выросла с 19%
при назначении монотерапии ИФН-а в течение 12 мес до 61%
при использовании комбинации пегилированного ИФН-а с
рибавирином. Более того, показатель гистологического ответа
значительно превысил показатель вирусологической ремиссий
1 34
Глава 5 ЛЕЧЕНИЕ БОЛЬНЫХ ВИРУСНЫМИ ГЕПАТИТАМИ
[Heathcote Е. J. et al., 2000; Zeuzem S. et al., 2000; Manns M. et
al., 2001; Hadziyannis S. et al., 2002; Poynard T. et al., 2002]. Это
свидетельствует о том, что даже у лиц, «не ответивших» исчезно-
вением из крови РНК ВГС, на фоне противовирусной терапии в
ткани печени происходит снижение некро-воспалительной ак-
тивности и угнетение фиброгенеза. Необходимо подчеркнуть тот
факт, что за данный период времени вирусологический ответ
вырос приблизительно более чем в 3 раза, преимущественно за
счет комбинированного лечения.
Рис 10. Эффективность различных схем противовирусной терапии ХГС
В этой связи заслуживают внимания объединенные результа-
ты лечения ЗОЮ больных ХГС, которым в четырех рандомизиро-
ванных исследованиях проводили биопсию печени до и через
6 мес наблюдения после окончания различных схем противови-
русной терапии (табл. И) [Poynard Т. et al., 2002].
Следует отметить, что даже у пациентов с отсутствием ответа
на противовирусную терапию и рецидивом после окончания ле-
чения через 6 мес наблюдения довольно часто отмечалась не то-
лько стабилизация, но и улучшение морфологической картины.
В свою очередь, интересные данные были получены при сопо-
ставлении гистологических параметров в зависимости от вари-
анта этиотропной терапии. Так, снижение некро-воспалитель-
Ной активности чаще обнаруживалось при сочетании ИФН-а с
1 35
ВИРУСНЫЕ ГЕПАТИТЫ' КЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ
рибавирином по сравнению с моноинтерферонотерапией (рис.
И). Напротив, ни одна из схем противовирусной терапии суще-
ственно не отличалась от других по влиянию на прогрессирова-
ние фиброза в печени (рис. 12). Более того, у 75 (49%) из 153 бо-
льных наблюдалось обратное развитие цирроза печени.
Таблица 11
Влияние противовирусной терапии на гистологическую активность
(ИГА) и прогрессирование фиброза (Ф) у больных ХГС
в зависимости от вирусологического ответа
Группы больных (п) Улучшение (%) Стабилизация (%) Ухудшение (%)
ИГА Ф ИГА Ф ИГА Ф
Все больные (ЗОЮ) 55 20 31 65 14 15
Устойчивый ответ (1094) 86 25 12 68 2 7
Рецидив (464) 43 16 36 67 21 17
Отсутствие ответа (1452) 36 17 43 62 21 21
, Рис. 11. Некро-воспалительная активность в печени
' в зависимости от варианта противовирусной терапии
1 Зв
Глава 5 ЛЕЧЕНИЕ БОЛЬНЫХ ВИРУСНЫМИ ГЕПАТИТАМИ
Рис. 12. Прогрессирование фиброза в печени
в зависимости от варианта противовирусной терапии
Таким образом, антифибротическое действие интерферона-а
было подтверждено в рандомизированных исследованиях на
большом количестве больных. Безусловно, это крайне важно с
учетом недостаточно высокой устойчивости вирусологического
ответа, поскольку открывает перспективы длительной интер-
феронотерапии даже одним препаратом при отсутствии про-
тивовирусного эффекта с целью угнетения фиброгенеза и
предупреждения прогрессирования ХГС в цирроз печени. В
этой связи, заслуживают внимания результаты, полученные
М. L. Shiftman и соавт. (1999) у 20 больных, у которых вирусоло-
гический ответ на моноинтерферонотерапию 5 млн МЕЗ раза в
неделю в течение 30 мес не был достигнут. Однако в 85% случаев
отмечалось снижение ИГА на 2 балла и более, а в 55% — сниже-
ние стадии фиброза на 1 пункт и более. В настоящее время про-
водятся несколько клинических исследований по оценке эффек-
тивности интерферона у больных ХГС без вирусологического
ответа с целью изучения длительного в течение нескольких лет
эффекта препарата на процессы фиброгенеза.
Что касается предикторов положительного ответа на проти-
вовирусную терапию, то они хорошо известны. В первую оче-
редь, это вирусные параметры (генотип не 1 и низкий уровень
1 37
ВИРУСНЫЕ ГЕПАТИТЫ: КЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ
вирусемии), а также факторы со стороны хозяина: женский пол,
молодой возраст, небольшая длительность инфекции, стадия
фиброза FO—F1, нормальное содержание железа в крови, отсут-
ствие сопутствующих хронических заболеваний (аутоиммунных,
ВИЧ-инфекции и др.). В исследовании М. Manns и соавт. (2001)
сочетание пегилированного ИФН-а и рибавирина привело к
развитию стойкого вирусологического ответа у 42 и 82% боль-
ных, инфицированных генотипами 1 и 2/3 ВГС, а также в 42 и
78% случаев при высокой (>2 млн копий/мл) и низкой (<2 млн
копий/мл) вирусной нагрузке, соответственно. Результаты
М. W. Fried и соавт. (2002) свидетельствуют об устойчивом виру-
сологическом ответе при назначении аналогичной комбинации
препаратов у 41, 56, 74 и 81% пациентов, соответственно, инфи-
цированных генотипом 1 ВГС с высоким уровнем виремии, ге-
нотипом 1 ВГС с низким уровнем виремии, генотипом 2/3 ВГС с
высоким уровнем виремии и генотипом 2/3 ВГС с низким уров-
нем виремии. Таким образом, получены обнадеживающие дан-
ные, подтверждающие необходимость проведения современной
комбинированной этиотропной терапии с целью достижения
противовирусного эффекта у больных с неблагоприятными ви-
русологическими показателями (генотип 1 и высокий уровень
виремии) в отношении ответа на лечение.
Ранее была показана низкая эффективность моноинтерфе-
ронотерапии в отношении стойкого вирусологического ответа
(8—30%) у больных HCV-циррозом. Хорошие результаты у паци-
ентов с ХГС в стадии компенсированного цирроза приведены в
исследовании S. Hadziyannis и соавт. (2002) на фоне комбинации
пегилированного ИФН-а и рибавирина. Так, показатель стабиль-
ной ремиссии у них достиг 50% против 65% у больных без цир-
роза. С учетом угнетающего действия интерферона на процессы
фиброгенеза назначение этой схемы лечения становится высоко
оправданным у данной категории пациентов.
В последнее время изменилось мнение специалистов относи-
тельно применения противовирусной терапии у больных ХГС с
нормальной активностью трансаминаз. Действительно, боль-
шинство исследователей отмечало низкую эффективность моно-
интерферонотерапии у данной категории пациентов, а у некото-
4 38
Глава 5 ЛЕЧЕНИЕ БОЛЬНЫХ ВИРУСНЫМИ ГЕПАТИТАМИ
рых из них на фоне лечения наблюдалось развитие цитолитиче-
ского синдрома без исчезновения виремии. С учетом минима-
льных признаков прогрессирования болезни им не рекомендо-
валось назначения этиотропной терапии. В настоящее время
установлено отсутствие значимой корреляции между морфоло-
гическими и лабораторными показателями при HCV-инфек-
ции. Более того, нередко наблюдаются выраженные гистологи-
ческие изменения печени, в том числе с развитием цирроза, без
цитолиза гепатоцитов. При этом на фоне сочетанного использо-
вания ИФН-а и рибавирина показатели устойчивого ответа у
больных с нормальными значениями АлАТ стали сравнимы с
результатами лечения пациентов с повышенной активностью
АлАТ. В частности, S. S. Lee и М. Sherman (2001) у 47% больных
ХГС с постоянно нормальным уровнем трансаминаз получили
стойкий вирусологический ответ при комбинированной тера-
пии. В этой связи, необходимо дальнейшее изучение естествен-
ного течения гепатита С при стойко нормальных показателях
АлАТ, а также накопление данных по оценке эффективности
современного этиотропного лечения у таких пациентов. В лю-
бом случае, вопрос о назначении противовирусной терапии
этим больным целесообразно решать после проведения био-
псии печени.
В последние годы большое значение для совершенствования
и оптимизации противовирусной терапии хронического ГС уде-
ляется отработке дозы препаратов и длительности их примене-
ния в зависимости от факторов, влияющих на эффективность
лечения. Ранее было показано преимущество 12-месячного кур-
са интерферонотерапии по сравнению с 6-месячным, а также
повышение его эффективности за счет интенсивного режима
введения высоких доз препарата. При этом ежедневное исполь-
зование ИФН-а по 5—10 млн ME в начальном периоде лечения с
последующим переходом на 3-кратное в неделю введение этих
же доз ассоциировалось с высоким уровнем только первичного
ответа в начале терапии. Однако, вследствие дальнейшего пере-
хода на 3-разовое в неделю применение препарата, противови-
русный эффект постепенно утрачивался, и стойкий ответ на ле-
чение достоверно не отличался от эффективности стандартного
"1 39
ВИРУСНЫЕ ГЕПАТИТЫ' КЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ
курса интерферонотерапии (3 млн ME 3 раза в неделю) [Marcei-
lin Р. et al., 1995; Hadziyannis S. et al., 2001]. Аналогичные резуль-
таты были получены при использовании сочетания обычного
ИФН-а (в интенсивном режиме высоких доз в начале лечения с
последующим переходом на 3-кратное введение в неделю) с ри-
бавирином. Несмотря на то что частота устойчивого вирусологи-
ческого ответа при такой схеме лечения была почти в 2 раза
выше, чем при индукционной моноинтерферонотерапии, окон-
чательная эффективность индукционной комбинированной те-
рапии оказалась сопоставимой с таковой при сочетании стан-
дартного режима введения ИФН-а с рибавирином [Buti М. et al.,
2000; Ferenci Р. et aL, 2001; Bjoro К. et al., 2002; De Ledinghen V. et
al., 2002]. В то же время было установлено, что только ежеднев-
ное введение даже 3 млн ME препарата на протяжении 1 года су-
щественно повышает показатель стабильной ремиссии [Bruno R.
et al., 1998]. В данном контексте заслуживают внимания резуль-
таты отечественного исследования, в котором 12 больных ХГС
получали индукционную комбинированную терапию ИФН-а
(по 5~6 млн ME ежедневно в течение 1 мес, далее по 3 млн ME
ежедневно до 12 мес) с рибавирином. Стойкий ответ был полу-
чен у 11 пациентов (91,6%) [Крель П. Е. и др., 2002]. Таким обра-
зом, индукционная интерферонотерапия хронического ГС в
ежедневном режиме введения оказалась максимально прибли-
женной к действию пегилированного интерферона.
После появления пегилированного интерферона изучение
влияния дозы препаратов и длительности их применения на эф-
фективность лечения ХГС стало еще более актуальным. Резуль-
таты фармакокинетических исследований показали, что объем
распределения пегилированного интерферона меньше, чем у
стандартного. Препарат медленно выводится из организма, что
увеличивает время его максимальной концентрации в сыворотке
крови и позволяет вводить лекарство парентерально один раз в
неделю. Благодаря улучшенным фармакокинетическим характе-
ристикам и распределению по органам и тканям ПИФН-а, по
сравнению с обычным интерфероном, обеспечивает удобство
применения и оптимальный эффект терапии. На основании
140
Глава 5 ЛЕЧЕНИЕ БОЛЬНЫХ ВИРУСНЫМИ ГЕПАТИТАМИ
проведенных клинических испытаний ПИФН-а-2а назначается
в общей дозе 180 мкг [Fried W. et al., 2002], а ПИФН-а-2Ь — 1,5
мкг/кг веса больного [Manns М. et al., 2001].
С целью изучения эффективности различных схем комби-
нации пегилированного ИФН-а и рибавирина с учетом инди-
видуальных исходных характеристик больных 1311 пациентов с
ХГС были рандомизированы в 4 группы для лечения по раз-
личным схемам в зависимости от дозы рибавирина (800 или
1000-1200 мг/сут) и длительности терапии (6 или 12 мес) [Had-
ziyannis S. et al., 2002]. Анализируя полученные результаты,
можно подчеркнуть, что у больных, инфицированных геноти-
пом 2/3 ВГС, устойчивый вирусологический ответ отмечался с
высокой частотой независимо от дозы рибавирина и длитель-
ности терапии (73—78%). В свою очередь, у пациентов, инфи-
цированных генотипом 1 ВГС, частота стойкого вирусологиче-
ского ответа (29—51%) прямо пропорционально зависела от
дозы рибавирина и длительности лечения. Таким образом,
можно сделать вывод, что если для комбинированной терапии
ХГС, вызванного генотипом 2/3 вируса, пегилированный ИФН-
а необходимо сочетать с рибавирином в дозе 800 мг/сут в тече-
ние 6 мес, то при генотипе I возбудителя доза рибавирина дол-
жна быть увеличена до 1000—1200 мг/сут, а длительность лече-
ния — до 1 года.
Несмотря на успехи современной противовирусной терапии
ХГС остается достаточно большое количество больных, у кото-
рых не развивается вирусологический ответ или появляется ре-
цидив после окончания лечения. В этой связи, первичной целью
любого алгоритма является идентификация пациентов, у кото-
рых будет достигнут устойчивый ответ. Так, при определении
стратегии и для повышения эффективности этиотропной тера-
пии в каждом конкретном случае проводится оценка прогности-
ческих факторов ответа на лечение до его начала (см. выше). В
настоящее время они неплохо изучены. С другой стороны, по-
иск возможных прогностических факторов ответа на противови-
русную терапию в ходе лечения является крайне важным при
индивидуализации современного лечения и также для повыше-
141
ВИРУСНЫЕ ГЕПАТИТЫ: КЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ
ния его эффективности. В частности, прекращение терапии при
раннем выявлении лиц с низкой вероятностью непосредствен-
ного или стойкого ответа позволяет избежать значительных ма-
териальных затрат на продолжающееся лечение, а также разви-
тие возможных серьезных побочных эффектов. В свою очередь,
ошибочное прекращение терапии у больных, в дальнейшем от-
вечающих на лечение, сокращает группу пациентов с хорошим
прогнозом относительно достижения стабильной ремиссии. В
этой связи, безусловно простым подходом является оценка
раннего вирусологического эффекта. Определение РНК ВГС в
настоящее время является наиболее точным методом прогнози-
рования как устойчивого ответа на лечение, так и его неэффек-
тивности. При этом прогнозировать неблагоприятный исход ле-
чения на основании персистирования РНК ВГС в сыворотке
можно точнее, чем предсказать устойчивый ответ на терапию на
основании элиминации вируса. В частности, результаты боль-
шого числа исследований свидетельствуют о том, что при сохра-
нении РНК ВГС в крови через 3 мес после начала моноинтер-
феронотерапии вероятность устойчивого ответа минимальна.
Поэтому лечение можно прекратить в отношении достижения
вирусологического ответа. Однако в случае комбинированной
терапии от этой рекомендации решено отказаться. В данной си-
туации анализ нескольких рандомизированных исследований
продемонстрировал, что самым информативным прогностиче-
ским критерием является уровень вирусемии через 12 нед от на-
чала лечения. Количественный анализ РНК ВГС с помощью
ПЦР позволяет быстро идентифицировать больных, не ответив-
ших на 3-месячную терапию. Установлено, что снижение вирус-
ной нагрузки менее чем на 2 log через 12 нед имеет самое высо-
кое отрицательное предсказательное значение (лечение по дан-
ной схеме следует прекратить). В свою очередь, снижение вирус-
ной нагрузки более чем на 2 log через 12 нед имеет оптимальное
положительное предсказательное значение (лечение по данной
схеме следует продолжить).
Все вышеизложенное подтверждается результатами крупного
мультицентрового рандомизированного клинического исследо-
вания, в котором комбинированную терапию ПИФН-а и риба-
1 42
Глава 5 ЛЕЧЕНИЕ БОЛЬНЫХ ВИРУСНЫМИ ГЕПАТИТАМИ
вирином получили 453 пациента с ХГС [Fried М. W. et al., 2002].
Снижение уровня виремии более 2 log через 12 нед после начала
лечения отмечалось в 86% случаев. При этом у 65% больных этой
группы наблюдался устойчивый вирусологический ответ. Одна-
ко у пациентов со снижением вирусной нагрузки менее 2 log
через 12 нед после начала лечения стойкий ответ регистриро-
вался всего в 3% случаев. Необходимо отметить, что среди бо-
льных с ранней ремиссией были выделены 3 группы респон-
дентов: получившие в течение всего курса комбинированной
терапии (48 нед) более 80% общей дозы препаратов, менее 80%
общей дозы препаратов и не закончившие исследование. Стой-
кий ответ в этих группах составил 75%, 67% и 12%, соответст-
венно. Похожие результаты были получены в исследовании
J. G. McHutchison и соавт. (2002). В частности, устойчивый
вирусологический ответ в группе больных, получивших более
80% ПИФН-а и более 80% рибавирина в течение более 80% от
намеченного срока терапии, наблюдался в 72%. Таким образом,
строгое следование предписаниям врача, высокая привержен-
ность к лечению повышают вероятность достижения раннего
вирусологического ответа и обеспечивают увеличение частоты
устойчивого ответа, особенно у пациентов с неблагоприятными
прогностическими факторами относительно эффективности про-
тивовирусной терапии.
С учетом всего вышеизложенного следует подчеркнуть, что
сегодня практически все больные ХГС (при наличии в крови
РНК ВГС и отсутствии противопоказаний) являются потенциа-
льными кандидатами для назначения комбинированного приме-
нения пегилированного интерферона (ПИФН-а-2а — 180 мкг
или ПИФН-а-2Ь — 1,5 мкг/кг парентерально 1 раз в неделю) и
рибавирина, которое соответствует «золотому стандарту» лече-
ния. Длительность терапии и доза рибавирина зависят от про-
гностических факторов. Генотип вируса является ключевым
фактором, влияющим на противовирусный эффект лечения. В
этой связи, при генотипе 2/3 рекомендуемая длительность тера-
пии составляет 6 мес, а доза рибавирина — 800 мг. Соответствен-
но, при генотипе 1 продолжительность лечения увеличивается
До 1 года, а доза рибавирина до 1000 мг/сут при массе тела <75 кг
1 43
ВИРУСНЫЕ ГЕПАТИТЫ- КЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ
и 1200 мг/сут при массе тела >75 кг. При этом биопсия печени
перед началом лечения у пациентов с генотипом 1 и повышен-
ной активностью АлАТ, а также с генотипом 2/3 независимо от
уровня трансаминаз может не проводиться, поскольку главной
целью терапии является «элиминация» возбудителя. У больных с
генотипом 1 и нормальной активностью АлАТ устойчивость ви-
русологического ответа до конца не установлена. Вот почему у
таких пациентов перед началом лечения желательно выполнение
гистологического исследования ткани печени. Наличие выра-
женного фиброза (F3—F4) является показанием для назначения
данной схемы противовирусной терапии. При отсутствии выра-
женного фиброза (F0—F2) больных следует наблюдать. Повтор-
ная биопсия печени с целью определения темпов прогрессиро-
вания фиброза и показаний для начала этиотропного лечения
проводится не ранее чем через 3—5 лег после первой, если сохра-
няется нормальная активность АлАТ и отсутствуют факторы,
стимулирующие фиброгенез.
Ранний вирусологический ответ выявляется через 3 мес по-
сле начала сочетанной терапии. Если РНК ВГС методом качест-
венной ПЦР не обнаруживается в крови, то лечение следует
продолжать по выбранной схеме. При детекции генома возбуди-
теля в крови необходимо определить уровень виремии методом
количественной ПЦР (первый раз данное исследование прово-
дится перед началом терапии) Лечение продолжают при сниже-
нии вирусной нагрузки на 2 log и более. При меньшем снижении
показателя вирусемии (расцениваются как «не ответившие»)
терапию по указанной схеме целесообразно прекратить и жела-
тельно выполнить биопсию печени тем больным, которым она
не проводилась до лечения. При наличии тяжелого фиброза
(F3—F4) дальнейшее лечение следует осуществлять в режиме мо-
ноинтерферонотерапии с целью получения антифибротического
эффекта. Продолжительность такого лечения в настоящее время
не установлена. Возможно использование интерферона в тече-
ние нескольких лет с учетом постоянного мониторинг безо-
пасности в отношении развития побочных эффектов Однако
окончательное решение о максимальной длительности интерфе-
ронотерапии будет принято после проведения рандомизирован-
1 44
Глава 5 ЛЕЧЕНИЕ БОЛЬНЫХ ВИРУСНЫМИ ГЕПАТИТАМИ
ных мультицентровых исследований. При отсутствии тяжелого
фиброза (FO—F2) пациентов следует наблюдать с возможной по-
вторной биопсией печени через 3—5 лет для установления тем-
пов прогрессирования фиброза.
Больным, продолжающим сочетанное лечение, последующие
контрольные исследования крови на выявление РНК ВГС и
определение, при необходимости, вирусной нагрузки желатель-
но осуществлять каждые 3 мес. Биопсию печени (если она не
выполнялась ранее) целесообразно проводить только «не отве-
тившим» на противовирусную комбинированную терапию или
при развитии рецидива после ее окончания.
Показания для назначения стандартного интерферона с ри-
бавирином, схемы лечения и мониторинг эффективности анало-
гичны комбинации с ПИФН-а. Однако устойчивый вирусологи-
ческий ответ развивается реже. В этой связи, если через 3 мес от
начала лечения на сочетание ИФН-а с рибавирином ответ не
развивается, то продолжать комбинированную терапию целесо-
образно только после замены стандартного интерферона на пе-
гилированный.
Что касается применения интерферона в монорежиме для
достижения противовирусного эффекта, то назначение препара-
та в течение 1 года возможно только больным с повышенной ак-
тивностью АлАТ при наличии «благоприятных» факторов ответа
на лечение (генотип 2/3, низкая вирусная нагрузка, молодой
возраст, небольшая длительность инфицирования, стадия фиб-
роза FO—F1). При этом, если через 3 мес от начала интерфероно-
терапии в крови определяется РНК ВГС, то следует перейти на
комбинацию с рибавирином. В противном случае будет наблю-
даться только антифибротический эффект препарата. Пациен-
там, у которых была достигнута первичная ремиссия, но после
отмены моноинтерферонотерапии развился рецидив, также по-
казано сочетанное лечение с рибавирином в течение 1 года. Кро-
ме того, больным с рецидивом после отмены стандартного ин-
терферона возможна более успешная в отношении достижения
Устойчивого ответа терапия пегилированным интерфероном. В
Настоящее время продолжается ряд исследований по оценке
эффективности и безопасности тройной комбинированной
1 45
ВИРУСНЫЕ ГЕПАТИТЫ- КЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ
терапии (интерферон-а, рибавирин, амантадин 200 мг/сут) у
неэффективно пролеченных больных. Данная схема по пред-
варительным результатам позволяет получить вирусологическую
ремиссию у большего количества пациентов, однако сопряжена
и с большим количеством побочных эффектов [Brillianti S. et al.,
2000; Bourgeois N., Van Der Meeren O., 2002].
Перспективным направлением в противовирусной терапии
ХГС явилось создание высокоактивных химических соедине-
ний, ингибирующих ферментные системы вируса, такие как
протеаза, геликаза, РНК-полимераза. Некоторые из этих препа-
ратов уже проходят клинические испытания. Кроме того, как и
при хроническом ГВ, новыми подходами стали сочетанное ис-
пользование ИФН-а с тимозином-al, а также разработка тера-
певтической вакцины и молекулярных методов лечения с испо-
льзованием рибозимов и антисмысловых олигонуклеотидов.
Необходимо отметить, что частота и степень выраженности
побочных эффектов при назначении пегилированного интер-
ферона значимо не отличаются от таковых при терапии стан-
дартным интерфероном (см. выше). В случаях, когда побочные
эффекты становятся угрожающими для жизни больного, про-
тивовирусную терапию следует прекратить. Однако это происхо-
дит редко. Несколько чаще приходится изменять (уменьшать)
дозу интерферона или рибавирина. Это нередко помогает спра-
виться с побочными эффектами и избежать отмены терапии. В
частности, существуют правила прекращения терапии или уме-
ньшения дозы препаратов в зависимости от некоторых гемато-
логических показателей (табл. 12). После снижения дозы у конк-
ретного больного возможно вновь ее увеличение вплоть до
исходной, если побочные эффекты исчезли или уменьшили
свою выраженность.
Некоторые побочные эффекты возможно корректировать це-
ленаправленно. Так, результаты пилотного исследования пока-
зали, что витамины Е и С, обладающие антиоксидантной актив-
ностью, могут быть использованы для уменьшения анемии,
связанной с лечением рибавирином. Витамины давали прекрас-
ный дозозависимый эффект (28 мг/кг) при сочетании с комби-
нированной противовирусной терапией [Albrecht J., 2002].
146
Глава 5. ЛЕЧЕНИЕ БОЛЬНЫХ ВИРУСНЫМИ ГЕПАТИТАМИ
Таблица 12
Правила прекращения лечения или уменьшения дозы препаратов
при развитии некоторых побочных эффектов у больных ХГС
Показатели
Снижение гемоглобина (рибавирин)
Лейкопения (интерферон)
Тромбоцитопения (интерферон)
Уменьшение
дозы
Прекращение
лечения
85-100 г/л
1000-1500/мкл
25 000-50 000
< 85 г/л
< 1000 /мкл
< 25 000
Терапевтическая тактика при лечении микст-гепатитов ана-
логична лечению больных с моноинфекцией. При этом опреде-
ляющим для выбора схемы противовирусной терапии является
наличие репликации того или иного возбудителя. В случае обна-
ружения одновременной репликации ВГВ и ВГС лечение микст -
гепатита начинают по схеме терапии ГВ, а при выявлении одно-
временной репликации ВГВ, ВГС и ВГБ — по схеме лечения
ГБ.
Остается сложным вопрос о выборе противовирусной тера-
пии при сочетанном течении ХГС и ВИЧ-инфекции. По ряду
причин лечение HCV-инфекции следует проводить до антирет-
ровирусной терапии (снижается риск развития оппортунистиче-
ских инфекций, гепатотоксичности и др.). Международный со-
вет по ВИЧ-HCV [Soriano V., 2002] рекомендует при лечении
таких пациентов учитывать число СБ4-клеток и уровень РНК
ВИЧ в плазме. Если количество СБ4-лимфоцитов превышает
500 мкл, то терапия может быть начата независимо от уровня
РНК ВИЧ. Больные с содержанием СБ4-клеток от 200 до
500 мкл также могут получить эффект от лечения ХГС, если кон-
центрация РНК ВИЧ в плазме составляет менее 5000 копий/мл.
Число СБ4-лимфоцитов менее 200 мкл, как и появление оп-
портунистических инфекций считаются относительным проти-
вопоказанием к лечению ХГС. У таких пациентов приоритет-
ной является антиретровирусная терапия. Схема терапии ВИЧ-
Позитивных больных ХГС не должна отличаться от таковой у
ВИЧ -негативных. В настоящее время клиническая эффектив-
ность и возможность взаимодействия высоко активной антирет-
1 «47
ВИРУСНЫЕ ГЕПАТИТЫ: КЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ
ровирусной терапии и комбинированной терапии ХГС изучают-
ся в проспективных исследованиях. ’
5.4. Патогенетическая терапия
Патогенетическая терапия должна быть максимально взвешен-
ной и щадящей с учетом того, что практически все лекарствен-
ные препараты метаболизируются в печени. Увеличение ее фун-
кциональной нагрузки вследствие полипрагмазии может быть
причиной усиления цитолитического синдрома и декомпенси-
рованного течения патологического процесса. Объем терапевти-
ческих мероприятий дифференцируется не по этиологии гепати-
та, а по его степени тяжести и периоду заболевания.
При легком течении острых ВГ, кроме охранительного режи-
ма, диетического питания и обильного питья до двух литров в
сутки, показано применение комплекса витаминов в среднетера-
певтических дозах. Может быть дополнительно назначен рутин в
сочетании с аскорбиновой кислотой (аскорутин по 1 таблетке
3 раза в день). В случаях отсутствия пигментного криза в течение
недели от начала периода разгара заболевания (максимального
значения билирубинемии) применяются энтеросорбенты (микро-
кристаллическая целлюлоза или АНКИР-Б по 2,0—3,0 г; гидро-
лизная целлюлоза — полифепан, билигнин по 0,5—1,0 г/кг, уголь-
ные гранулированные сорбенты типа СКН-П, КАУ, СУГС и др.).
Энтеросорбенты назначают обычно на ночь через 2—3 ч после по-
следнего приема пищи или лекарств. Их нельзя сочетать с други-
ми лекарственными препаратами или приемом пищи во избежа-
ние так называемого «синдрома обкрадывания».
В случаях среднетяжелых форм заболевания дополнительно к
вышеуказанным средствам назначают ферментные препараты
для усиления пищеварительной функции желудка и поджелу-
дочной железы (панкреатин, креон, мезим форте, панцитрат,
фестал и др.), которые принимают во время или непосредст-
венно после приема пищи. Проводят инфузионно-дезинтокси-
кационную терапию, для чего внутривенно капельно вводят
800—1200 мл 5% раствора глюкозы с соответствующим количест-
1 40
Глава 5. ЛЕЧЕНИЕ БОЛЬНЫХ ВИРУСНЫМИ ГЕПАТИТАМИ
вом инсулина (1 ЕД на 4 г глюкозы), к которой добавляют
20—30 мл рибоксина. Дополнительно внутривенно (через сис-
тему для введения раствора глюкозы) вводят 5 мл 5% раствора
аскорбиновой кислоты 2 раза в сутки. В качестве средств не-
специфической дезинтоксикации можно использовать гемодез
(внутривенно капельно по 400 мл через день). При резком сни-
жении аппетита с целью энергообеспечения применяют концен-
трированные (10—20%) растворы глюкозы с соответствующим
количеством инсулина в сочетании с панангином (10—20 мл),
калием хлорида (50 мл 3% раствора на 400 мл раствора глюкозы).
Вместо глюкозо-калиевых смесей можно вводить раствор Лабо-
ри (10% раствор глюкозы — 400 мл, калия хлорида — 1,2 г, каль-
ция хлорида — 0,4 г, магния сульфата — 0,8 г).
При тяжелом течении острых ВГ необходимо усиление не-
специфической дезинтоксикации путем трехкратного в течение
суток приема энтеросорбентов и 5% раствора альбумина, плазмы
или протеина (по 250—500 мл). Гемодез вводят ежедневно, но не
более 400 мл/сут в течение четырех дней подряд. В случаях ано-
рексии используют концентрированные полиионные энергетиче-
ские растворы, аминокислотные смеси (гепастерил, гепасол и
т. п.), предназначенные для лечения больных с печеночной недо-
статочностью. Назначается гипербарическая оксигенация (время
сеанса — 45 мин, парциальное давление кислорода — 0,2 МПа)
1—2 раза в сутки в течение 10 дней.
При отсутствии эффекта (ухудшение состояния больного на
фоне проводимой комплексной патогенетической терапии) по-
казаны глюкокортикостероиды в эквивалентных преднизолону
дозах — не менее 60 мг/сут внутрь или 120 мг/сут парентерально.
Применение преднизолона предполагает обязательное дробное
питание, при необходимости использование антацидных препа-
ратов для предупреждения образования стероидных язв желудка
и двенадцатиперстной кишки. Если глюкокортикостероиды не
приводят к улучшению состояния больного в течение 2—3 сут
или в случаях воздержания от их использования показана экст-
ракорпоральная детоксикация (гемосорбция, плазмаферез с час-
тичным плазмообменом, плазмосорбция, ультрафильтрация).
1 «4Э
ВИРУСНЫЕ ГЕПАТИТЫ- КЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ
При тяжелых формах вирусного гепатита В патогенетически
обосновано назначение кровезаменителя «Перфторан». Препарат
обладает иммуномодулирующими, антиоксидантными, мемб-
раностабилизирующими, дезинтоксикационными свойствами,
улучшает реологию крови, уменьшает явления гипоксии. «Пер-
фторан» следует назначать внутривенно по 400 мл 1—2 раза в сут-
ки, в течение 2—6 дней (800—2400 мл на курс).
Отечно-асцитический синдром требует тщательной коррек-
ции водно-электролитного и белкового состава крови. Дефи-
цит белков плазмы восполняют введением концентрированных
(10—20%) растворов альбумина, плазмы. Ограничивают поступ-
ление в организм натрия хлорида (с пищей и инфузионными
растворами) до 5 г в сутки. Парентерально вводят калийсодер-
жащие растворы, особенно ценны глюкозокалиевые смеси. По-
казаны калийсберегающие мочегонные средства — антагонисты
альдостерона (верошпирон по 100—150 мг/сут, спиронолактон,
альдактон) и производные птеридина (триампур). При отсутст-
вии эффекта назначается фуросемид (лазикс) по 40 мг/сут
2—4 раза в неделю с последующим уменьшением дозы по мере
улучшения на фоне введения калийсодержащих препаратов.
Обязательно строгое соблюдение суточного баланса жидкости.
При затяжном и хроническом течении вирусных гепатитов
(включая стадию цирроза) обязательны выявление и санация
возможных очагов хронической инфекции. В зависимости от
репликативной активности возбудителей гепатитов В, С и D ре-
шается вопрос об этиотропной терапии (см. выше). Показаны
повторные курсы поливитаминных и полиферментных препара-
тов. Назначение энтеросорбентов и инфузионно-дезинтоксика-
ционных средств зависит от тяжести обострения хронического
вирусного гепатита и осуществляется аналогичным образом как
и при острых ВГ (см. выше). Воздействие на реактивность орга-
низма в современных условиях приобретает иногда ведущее
значение. При этом огромное значение уделяется активной не-
специфической иммунотерапии. Основными ее направлениями
являются применение рекомбинантных интерлейкинов (ИЛ) и
других цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-10, ИЛ-12, гамма-интерфе'
рон, колониестимулирующий фактор), тиопоэтинов (глутоксим,
1 50
Глава 5 ЛЕЧЕНИЕ БОЛЬНЫХ ВИРУСНЫМИ ГЕПАТИТАМИ
моликсан), препаратов тимуса (тимозин-альфа, тимоген), ин-
дукторов интерферонов (неовир, циклоферон, амиксин), а также
фитотерапии и немедикаментозных методов (оксигенотерапия,
ультрафиолетовое или лазерное облучение крови, озонотерапия,
рефлексотерапия и др.).
Среди иммунокорригирующих препаратов наиболее изучены
следующие:
• интерлейкин-1 (беталейкин) по 15 нг/кг внутривенно ка-
пельно ежедневно в течение 5 сут;
• интерлейкин-2 (ронколейкин) по 0,5—2 мг внутривенно ка-
пельно через 2—3 дня до 5 введений;
• лейкинферон (комплекс цитокинов) по 1 ампуле внутри-
мышечно через день до 5—10 инъекций;
• тимозин-ccl по 1 мл (1,6 мг) подкожно 2 раза в неделю, ти-
моген по 1 мл внутримышечно ежедневно в течение 5—10
дней;
• неовир, циклоферон по 250-500 мг внутримышечно через
день до 5—10 инъекций, амиксин по 125 мг внутрь после
еды первые два дня 2 раза в сутки и далее через день.
Возможны повторные курсы после незначительного пере-
рыва.
Тиопоэтины (глутоксим, моликсан) вводятся по 10—20 мг па-
рентерально ежедневно до 1 мес. Далее при необходимости на-
значаются 30—60 мг парентерально 3 раза в неделю на срок до
пяти месяцев.
Немедикаментозные методы лечения также могут применя-
ться курсами по 10—14 дней.
Возможность воздействия на отдельные звенья патогенеза
при выделении основных клинико-патогенетических синдромов
позволяет стереотипировать лечебную тактику у больных. Так,
при наличии цитолитического синдрома могут использоваться
гепатопротекторы, в первую очередь растительного происхож-
дения, в том числе и с желчегонным эффектом (гепатофальк
Планта, гепабене, гепалив, производные силибинина и др.), а
также «эссенциальные» фосфолипиды (эссенциале) на срок до
6 мес и больше.
151
ВИРУСНЫЕ ГЕПАТИТЫ КЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ
При наличии холестатического синдрома следует воздер-
живаться от применения глюкокортикостероидов, несмотря
на высокую степень билирубинемии. Кроме патогенетических
средств, рекомендованных для лечения больных различных сте-
пеней тяжести, особое внимание уделяют неспецифической дез-
интоксикации, в частности энтеросорбции. В целях стимуляции
желчеотделения в диету включают дополнительное количество
овощей, особенно салатов с растительными маслами. Необходи-
мо назначение жирорастворимых витаминов А и Е, адсорбентов
желчных кислот (холестирамин 10—16 г/сут в 3 приема, билигнин
по 5~10 г 3 раза в сутки), препараты урсодезоксихолевой кислоты
(урсосан, урсофальк по 10-15 мг/кг в сутки), адеметионина (геп-
трал). Следует отметить, что помимо антихолестатического дей-
ствия урсодезоксихолевая кислота (УДХК) обладает и другими
эффектами: гепатопрогекторный, антиоксидантный, иммуномо-
дулирующий, антиапоптотический. Это по сути позволяет испо-
льзовать УДХК в качестве патогенетического средства практиче-
ски при различных клинических формах и вариантах вирусных
гепатитов. Что касается назначения гептрала, то в первые 2 нед
он может вводиться парентерально по 800—1600 мг ежедневно с
последующим переходом на пероральный прием по 2—4 таблет-
ки в течение 1—3 мес. Желчегонные средства (аллохол, хофитол,
одестон, холагогум, холагол, никодин и др.) показаны при появ-
лении признаков отхождения желчи, на что указывает фрагмен-
тарная окраска кала.
При появлении аутоиммунного синдрома в арсенале клини-
циста имеются такие средства, как делагил, азатиоприн (имуран),
кортикостероиды, а также методы экстракорпоральной гемокор-
рекции (плазмосорбция, плазмаферез с плазмообменом по 3-5
сеансов через 1 —2 дня и др.). При этом на первых этапах лечения
предпочтение отдают делагилу (0,25—0.5 г внутрь ежедневно) как
препарату с меньшим количеством побочных эффектов. Необ-
ходимо отметить, что при длительном течении заболевания у бо-
льных ХГ активная вирусная репликация может сочетаться с
аутоиммунным синдромом. Здесь важно помнить, что назначе-
ние иммунодепрессантов потенциально менее опасно, чем при-
менение интерферона при аутоиммунном гепатите, так как он
152
Глава 5 ЛЕЧЕНИЕ БОЛЬНЫХ ВИРУСНЫМИ ГЕПАТИТАМИ
может стимулировать аутоиммунные процессы и явиться причи-
ной обострений. В этой связи при одновременном наличии как
активной вирусной репликации, так и аутоиммунного компо-
нента и при возникновении сомнений в выраженности каждого
проводят пробный курс преднизолона (15—30 мг/сут) в сочета-
нии с азатиоприном (50 мг/сут) в течение трех месяцев. Положи-
тельные результаты такого курса дополнительно подтверждают
преобладание аутоиммунных процессов в генезе хронического
ВГ и должны рассматриваться как критерии установления про-
тивопоказания для интерферонотерапии.
При хроническом ВГ в стадии субкомпенсированного цирроза
печени (класс В по шкале Чайльд—Пью) помимо возможных вы-
шеперечисленных лечебных мероприятий назначают калийсбе-
регающие мочегонные средства (верошпирон 100 мг/сут, триам-
пур и др.), лактулозу (дюфалак внутрь по 30-50 мл 3 р/сут),
орнитин (гепа-мерц — внутривенно 20 г/сут или внутрь по 1 па-
кетику гранулята 2—3 р/сут). В стадии декомпенсированного цир-
роза печени (класс С по шкале Чайльд—Пью) к терапии добав-
ляют парентеральное введение концентрированных (10—20%)
растворов альбумина, плазмы, калийсодержащих растворов
(особенно ценны глюкозокалиевые смеси) на фоне ограничения
поступления в организм натрия хлорида с пищей и инфузион-
ными растворами, антибактериальные препараты. При отсутст-
вии эффекта назначают фуросемид (лазикс) по 40—80 мг/сут, при
этом кратность введения зависит от показателей диуреза. Обяза-
тельно строгое соблюдение суточного баланса жидкости. При
наличии стойкого асцита и нарастании хронической печеночной
недостаточности, не поддающихся адекватному медикаментоз-
ному лечению, угрозе развития желудочно-кишечного кровоте-
чения показана консультация гепатохирурга.
5.5» Интенсивная терапия
Интенсивной терапии подлежат больные вирусными гепатитами
Тяжелой формы в сочетании с факторами риска, осложняющи-
ми течение болезни, а также при появлении у них признаков
153
ВИРУСНЫЕ ГЕПАТИТЫ КЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ
острой печеночной недостаточности. Она обычно проводится на
фоне начатых ранее других лечебных мероприятий (см. выше) и
должна быть своевременной, иметь предупредительный харак-
тер, так как от этого зависит ее эффективность. Лечение в таких
случаях осуществляется в палатах, боксах, блоках, отделениях
или центрах реанимации и интенсивной терапии.
В случаях нарушения сознания особое значение приобретают
наблюдение и уход за больными, исключающие осложнения,
связанные с энцефалопатией. Для профилактики аспирации
рвотных масс, слюны, слизи оптимальным является положение
на боку со слегка запрокинутой головой. Важны туалет полости
рта, протирание кожи камфорным спиртом, общий массаж и
вибромассаж грудной клетки, периодические поворачивания бо-
льных для предупреждения регионарных нарушений кровообра-
щения и пролежней. В коматозном состоянии для улучшения
воздухопроходимости верхних дыхательных путей используют
специальные воздуховоды, при необходимости — интубацион-
ные трубки.
В случаях психомоторного возбуждения длительная меха-
ническая фиксация больных недопустима. Купирование таких
состояний осуществляют седативными средствами. Предпоч-
тительнее натрия оксибутират (20% раствор по 10—20 мл внут-
ривенно, медленно), который можно сочетать с внутримышеч-
ным введением диазепама (0,5% раствор — 2—4 мл). Натрия
оксибутират должен применяться с осторожностью в случаях ги-
покалиемии и всегда сочетаться с ее коррекцией.
Необходимы промывания желудка (через назогастральный
зонд) и высокие или сифонные клизмы для уменьшения ауто-
интоксикации. Этой же цели служит пероральное применение
плоховсасывающихся антибиотиков широкого спектра действия
(неомицин, канамицин по 0,5 г 4 раза в сутки), энтеросорбентов,
лактулозы (по 30—45 мл через 4—6 ч).
Назначают достаточное дробное энтеральное питание в соче-
тании с парентеральным энергообеспечением. Больным с угне-
тением сознания (сопор, кома) энтеральное питание проводят
через назогастральный зонд. При этом можно применять обез-
жиренные безбелковые энпиты, детское питание.
1 54
Глава 5 ЛЕЧЕНИЕ БОЛЬНЫХ ВИРУСНЫМИ ГЕПАТИТАМИ
Суточная доза глюкокортикостероидов — не менее 180-240 мг
преднизолона или других препаратов в эквивалентных дозах, ко-
торые вводят парентерально. Инфузионную терапию (из расчета
40—50 мл/кг) осуществляют с применением концентрированных
глюкозокалиевых растворов с инсулином, 10—20% раствора аль-
бумина, аминокислотных смесей (гепасол, гепастерил 500—1000
мл/сут и др.), орнитина при строгом соблюдении суточного
баланса жидкости. Важным элементом инфузионной терапии
является свежезамороженная плазма, которую следует приме-
нять при сниженном протромбиновом индексе (менее 50%) по
200—600 мл/сут. При желудочно-кишечных кровотечениях и
других проявлениях геморрагического синдрома назначают ин-
гибиторы протеаз и фибринолиза (5% раствор эпсилон-амино-
капроновой кислоты по 200 мл 2 раза в сутки, контрикал по
100—200 тыс. ЕД через каждые 3—4 ч или гордокс по 300—500
тыс. ЕД в сутки), внутримышечное введение 2—5 мл 1% раство-
ра викасола, повторные вливания 2—4 мл 12,5% раствора дици-
нона.
Для устранения гипоксии и отека-набухания головного мозга
проводят постоянную ингаляцию увлажненного кислорода через
носовые катетеры со скоростью 5 л/ч. Показана оксигенобаро-
терапия, которая в случаях раннего применения (по 2—3 сеанса
в сутки) может предупредить развитие комы. Использование
средств коррекции КОС и электролитного баланса осуществля-
ют под соответствующим контролем. Следует учитывать, что
острой печеночной недостаточности всегда сопутствует гипока-
лиемический алкалоз, купируемый внутривенным капельным
введением препаратов калия (до 6 г калия хлорида в сутки при
отсутствии энтерального его поступления с пищей).
В случаях токсического отека-набухания головного мозга,
олиго-анурии на фоне геморрагического синдрома требуется
особая осторожность в применении осмодиуретиков (маннито-
ла), которые вследствие увеличения ОЦК и разбавления крови
могут быть причиной кровоизлияний, усиления внутреннего
кровотечения.
Учитывая возможность развития осложнений, обусловлен-
ных бактериальной флорой (пневмония, сепсис и др.), целесо-
1 55
ВИРУСНЫЕ ГЕПАТИТЫ: КЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ
образно включение в комплексную терапию антибиотиков ши-
рокого спектра действия с учетом предполагаемого возбудителя.
Из специальных методов лечения могут быть использованы
различные варианты экстракорпоральной детоксикации с уче-
том коагулопатии, операция замещения крови. Организацию
лечения при угрожающих жизни тяжелых и критических состо-
яниях, выбор средств и методов лечения осуществляют в соот-
ветствии с регламентирующими документами по реанимации и
интенсивной терапии в лечебных учреждениях.
5.6. Особенности акушерской
и терапевтической тактики у беременных
Обнаружение манифестных форм (желтушных, безжелтушных)
вирусных гепатитов у беременных является показанием для гос-
питализации в инфекционный стационар, где основные заботы
акушеров-гинекологов должны быть направлены на сохранение
беременности. Это заключается в создании лечебно-охранитель-
ного режима, назначении миотропных спазмолитиков (но-шпа,
свечи с папаверином, а при наличии показаний — метацин).
Прерывание беременности (спонтанное или искусственное) в
острой стадии всех вирусных гепатитов представляет дополните-
льную угрозу для здоровья (жизни) женщины. Следует особенно
избегать применения глюкокортикостероидов, учитывая физио-
логический гиперкортицизм беременных. Данные препараты
могут назначаться только по жизненным показаниям коротким
курсом.
При гепатите А лечение беременных проводится по общим
принципам, дополнительных акушерских проблем обычно не
возникает. Медицинский аборт (по желанию женщины) допус-
тим в стадии снижения желтухи.
При гепатитах В и С повышенная настороженность требу-
ется во второй половине беременности, особенно при поздних
выкидышах и преждевременных родах (ухудшения в течении
основного заболевания, геморрагический синдром).
1 56
Глава 5 ЛЕЧЕНИЕ БОЛЬНЫХ ВИРУСНЫМИ ГЕПАТИТАМИ
При гепатите Е, представляющем наибольшую угрозу при
поздних сроках беременности, необходимы систематические
меры для предупреждения поздних выкидышей и преждевре-
менных родов. В случае недостаточности эффекта от свечей с
папаверином, но-шпы в таблетках и инъекциях, сиропа оксибу-
тирата натрия (по одной столовой ложке 3 раза в день), нужны
дополнительные меры: партусистен, бриканил (1 мл в 500 мл 5%
раствора глюкозы внутривенно капельно в течение 6 ч).
При начавшемся аборте и в родах должно применяться пол-
ноценное обезболивание (диазепам, промедол, баралгин, ди-
медрол, пипольфен, дроперидол). В родах следует стремиться к
наименьшей травматизации матери и плода, укорочению и
обезболиванию второго периода с помощью пудентальной анес-
тезии и эпизиотомии. В раннем послеродовом периоде особое
внимание уделяют профилактике кровотечения.
Глава 6. РЕАБИЛИТАЦИЯ Z
И ДИСПАНСЕРИЗАЦИЯ ,
Реконвалесценты после острого вирусного гепатита нуждаются в
ранней и активной реабилитации, которая должна начинаться
еще на стационарном этапе. Переболевшие среднетяжелыми и
тяжелыми формами гепатита в связи с наличием у них выра-
женной и стойкой астении, обусловленной обменно-энергети-
ческими процессами, нуждаются в дополнительных реабилита-
ционных мероприятиях, направленных на восстановление как
физической, так и умственной работоспособности. Перенесшие
легкие формы болезни, у которых обычно отмечается кратковре-
менная астения, связанная преимущественно с интоксикацией,
требуют осуществления реабилитации, направленной в основ-
ном на восстановление физической работоспособности. Слож-
ный комплекс различных патогенетических механизмов, приво-
дящих к формированию тех или иных клинических синдромов
периода реконвалесценции, требует строго дифференцирован-
ного подхода в определении характера мероприятий восстанови-
тельной терапии. В генезе этих расстройств могут играть роль
нарушения вегетативно-сосудистой регуляции, мозговой гемо-
динамики и обменно-энергетических процессов. В этой связи,
помимо традиционных методов восстановительного лечения (ре-
жим, диета, витаминотерапия, ЛФК и др.), могут быть намечены
некоторые новые аспекты реабилитации переболевших вирус-
ным гепатитом. По-видимому, целесообразным может оказаться
воздействие на гипоталамо-гипофизарное звено формирования
патологических реакций. Такие возможности открываются в по-
1 5В
Глава 6 РЕАБИЛИТАЦИЯ И ДИСПАНСЕРИЗАЦИЯ
следние годы в связи с появлением нового класса веществ —
нейропептидов (в частности, аргинин-вазопрессин), оказываю-
щих прямое влияние на функции мозга. Другим перспективным
направлением может стать использование препаратов, стаби-
лизирующих мозговой кровоток и способствующих повышению
тонуса мозговых сосудов. Наконец, еще одним аспектом следует
считать поиск средств, нормализующих обменно -энергетические
процессы в организме реконвалесцентов. В этой связи заслужива-
ют внимания как хорошо известные энергодающие соединения
(глутаминовая кислота, панангин, рибоксин и др.), так и появив-
шиеся недавно новые фармакологические средства — актопро-
текторы (бемитил и др.), активирующие протеинсинтез и глюко-
неогенез в клетках печени и других внутренних органах.
Организация реабилитации на стационарном этапе преду-
сматривает выделение в инфекционном отделении специальных
палат, в которые переводятся больные, находящиеся в периоде
реконвалесценции. Период реконвалесценции и, соответствен-
но, реабилитационные мероприятия начинаются обычно на 2-й,
реже 3-й неделе желтухи, когда наблюдаются улучшение состоя-
ния больных и постепенное исчезновение симптомов заболева-
ния (восстановление аппетита, появление коричневого окраши-
вания кала, посветление мочи, снижение в сыворотке крови
уровня билирубина).
Содержание реабилитационных мероприятий составляют:
режим, диетическое питание, витаминотерапия, медикаментоз-
ные средства и физиотерапия, лечебная физкультура и психоте-
рапевтические воздействия. В процессе реабилитации особое
внимание должно быть уделено санации очагов хронической ин-
фекции (кариозные зубы, гранулемы, синуситы, хронический
тонзиллит и др.).
Питание больных в периоде реконвалесценции осуществля-
ется по диете № 5. Наряду с традиционными пищевыми веще-
ствами, в нее могут быть включены и некоторые диетические
продукты, представляющие собой специально созданные ис-
кусственные смеси (энпиты). Витамины применяют в дозах,
превышающих потребности в них здоровых людей. Комплекс-
ный препарат, включающий аскорбиновую кислоту — 100 мг,
1 5S
ВИРУСНЫЕ ГЕПАТИТЫ: КЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ
никотиновую кислоту — 20 мг, тиамин, рибофлавин, пиридок-
син — по 2 мг, дают 3 раза в день.
Медикаментозные средства и физиотерапевтические проце-
дуры назначают преимущественно реконвалесцентам с постге-
патитным астено-вегетативным синдромом и дискинезией жел-
чевыводящих путей. Так, при появлении симптомов дискинезии
желчевыводящих путей по гипертоническому гиперкинетическому
типу назначаются спазмолитические средства (но-шпа, папаве-
рин, галидор, дюспаталин, дицетел, одестон и др). Препараты
могут вводиться методом электрофореза на область печени. При
наличии признаков гипотонической гипокинетической дискинезии
желчевыводящих путей (особенно у больных ХВГ) целесообразно
назначение тюбажей (2 раза в неделю), желчегонных средств.
Тепловые процедуры (УВЧ, диатермия) назначать не рекоменду-
ется в связи с возможностью обострения гепатита. Благоприят-
ное воздействие оказывают некоторые другие физиопроцедуры.
По показаниям назначают: электролечение — гальванический
воротник по Щербаку; гидротерапия (циркулярный душ, хвой-
ные или жемчужные ванны); массаж паравертебральных зон на
уровне С in-iv, D VI—х, а также области печени (без применения
элементов вибрации).
Важным путем ускорения процессов восстановления здо-
ровья и трудоспособности при вирусном гепатите может быть
применение фармакологических средств, направленных на
восстановление нарушенных функций. С этой целью в клини-
ке инфекционных болезней Военно-медицинской академии с
успехом применяют актопротектор — биметил (по 0,25—0,5 г
внутрь 2 раза в день) и нейропептид — аргинин-вазопрессин (по
50 мкг интраназально утром и днем в течение 2 дней подряд с
интервалами в 1 нед) в течение 3—4 нед, начиная с момента на-
ступления пигментного криза. Использование указанных фар-
макологических препаратов дает возможность не только быстрее
восстанавливать физическую (биметил) и умственную (вазоп-
рессин) работоспособность реконвалесцентов, но и ускорять
процесс восстановления собственно функций печени.
Рассмотренные выше вопросы относились к ранней реаби-
литации реконвалесцентов еще на этапе их лечения в инфекци-
160
Глава 6 РЕАБИЛИТАЦИЯ И ДИСПАНСЕРИЗАЦИЯ
онном стационаре. Не менее важной является задача дальней-
шей реабилитации переболевших уже по окончании лечения их
в инфекционных отделениях. В этом плане вирусный гепатит —
это первое инфекционное заболевание, в отношении которого в
настоящее время уже имеется опыт организации и работы спе-
циальных реабилитационных отделений (центров реабилита-
ции). Впервые в нашей стране такие отделения были созданы по
инициативе кафедры инфекционных болезней Военно-меди-
цинской академии в ряде крупных лечебных учреждений. Следу-
ет указать, что подобная организация реабилитации ранее в сис-
теме Минздрава не осуществлялась.
Выписка реконвалесцентов при острых вирусных гепатитах
осуществляется по клиническим показаниям’ хорошее само-
чувствие, исчезновение желтухи, уменьшение печени до нор-
мальных размеров или четко выраженная тенденция к таковым,
отсутствие желчных пигментов в моче, нормализация уровня
билирубина в сыворотке крови. Может допускаться выписка при
повышении активности аминотрансфераз в 2—3 раза по сравне-
нию с нормой. Кроме того, разрешается выписывать реконва-
лесцентов с увеличением размеров печени на 1—2 см. Противо-
показанием для выписки не является наличие HBsAg и маркеров
активной вирусной репликации. При выписке реконвалесценту
дается памятка с указанием рекомендуемого режима и диеты.
Что касается хронических вирусных гепатитов, то выписка осу-
ществляется после купирования клинико-биохимических при-
знаков обострения, а при циррозах печени — после стабильной
компенсации болезни.
После выписки все переболевшие ОВГ и больные ХВГ под-
лежат обязательной диспансеризации. Ее организация и содержа-
ние зависят от нозологической формы вирусного гепатита, а
также характера остаточных явлений и последствий перенесен-
ного заболевания. В процессе диспансерного наблюдения пер-
вый контрольный осмотр должен проводиться не позже чем
через 1 мес после выписки из стационара. В случаях, когда бо-
льной был выписан со значительно повышенными (более чем в
3 раза) показателями активности аминотрансфераз, осмотр вы-
полняют через 10—14 дней после выписки.
6 Зак 1055
161
ВИРУСНЫЕ ГЕПАТИТЫ КЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ
После выписки из стационара реконвалесценты ГА и ГЕ
нуждаются в освобождении от работы на 2 нед При затянувшей-
ся реконвалесценции сроки нетрудоспособности соответственно
увеличиваются. Кроме того, всем выздоравливающим в течение
3—6 мес требуется освобождение от тяжелой физической работы
и занятий спортом
Переболевшие острыми вирусными тепатитами В, С и D мо-
гут возвращаться к производственной деятельности и учебным
занятиям не ранее чем через 1 мес после выписки, если клини-
ко-биохимические показатели являются удовлетворительными
(отсутствие астено-вегетативного синдрома, гиперферментемия
не более двух норм) независимо от наличия HBsAg и маркеров
активной вирусной репликации. При этом сроки освобождения
от тяжелой физической работы и спортивных занятий должны
составлять 6—12 мес, а при определенных показаниях — дольше
В течение 6 мес после выписки из стационара всем перебо-
левшим любыми острыми вирусными Апатитами противопо-
казаны профилактические прививки, кроме (при наличии по-
казаний) столбнячного анатоксина и антирабической вакцины
Нежелательно проведение плановых операций, противопоказа-
но применение гепатотоксичных медикаментов. Алкоголь дол-
жен быть исключен в любых дозах и в любом виде Женщинам,
перенесшим парентеральные вирусные гепатиты, рекомендуется
избегать беременности в течение года после выписки
Реконвалесценты ГА и ГЕснимаются с учета через 3 мес от на-
чала заболевания при условии отсутствия жалоб, нормализации
размеров печени и функциональных печеночных проб. В про-
тивном случае срок диспансерного наблюдения увеличивается
до 6 мес.
Лица, перенесшие вирусные гепатиты В, Си D, должны нахо-
диться под диспансерным наблюдением в течение 12 мес Меди-
цинские обследования (клинический осмотр, биохимические,
иммунологические и вирусологические тесты) проводят каждые
3 мес Снятие с учета при ГВ и TD происходит после 1 года на-
блюдения при отсутствии признаков гепатита и отрицательном
результате исследования на HBsAg При появлении признаков
хронизации ГВ и TD, а также у всех пациентов, перенесших
1 62
Глава 6 РЕАБИЛИТАЦИЯ И ДИСПАНСЕРИЗАЦИЯ
острый ГС, даже при нормальных биохимических показателях и
отсутствии РНК ВГС в крови (учитывая высокую вероятность
хронизации) диспансерное наблюдение не прекращается Такие
больные продолжают наблюдаться в КИЗ территориальных по-
ликлиник 1 раз в 6 мес, как и пациенты с хроническими ви-
русными гепатитами В случаях подозрения на формирование
хронического гепатита больные подлежат углубленному обсле-
дованию, включая пункционную биопсию печени, для выбора
методов лечения
При хронических ВГв случае удовлетворительного самочувст-
вия, отсутствия клинических признаков обострения и декомпен-
сации, нормальных биохимических показателях крови, отсутст-
вия маркеров активной вирусной репликации, объективный
осмотр больного и биохимические исследования проводят не
реже чем 1 раз в 6 мес, а УЗИ органов брюшной полости и ви-
русологические исследования — 1 раз в 12 мес Исследования
могут проводиться чаще, если выявляется повышение уровня
трансаминаз или ухудшается состояние пациента При наличии
стойкой или волнообразной гиперферментемии, активной ви-
русной репликации или на фоне противовирусной терапии час-
тота, объем и характер исследований должны соответствовать
состоянию больного ХВГ и назначаться индивидуально, но не
реже чем 1 раз в 3 мес.
| Глава 7. ПРОФИЛАКТИЧЕСКИЕ
МЕРОПРИЯТИЯ
При вирусных гепатитах А и Е основным направлением профи-
лактики являются:
• реализация гигиенических мероприятий по разрыву фека-
льно-орального механизма передачи возбудителя,
• обеспечение доброкачественной водой, безопасными в
эпидемическом отношении продуктами питания;
• создание условий, гарантирующих соблюдение санитарных
норм и правил, предъявляемых к заготовке, транспорти-
ровке, хранению, технологии приготовления и реализации
продуктов питания;
• соблюдение правил личной гигиены, гигиеническое воспи-
тание людей.
В целях повышения невосприимчивости организма человека
к возбудителю гепатита А по эпидемическим показаниям для
профилактики этой инфекции может применяться нормальный
донорский иммуноглобулин человека. Наиболее эффективно испо-
льзование препарата с известным содержанием специфических
антител к вирусу гепатита А. Препарат вводят внутримышечно
однократно по 1,5-4,5 мл, повторное введение разрешается не
более 4 раз. После введения иммуноглобулина прививки могут
проводиться через 4—8 нед, а введение иммуноглобулина после
прививок допускается через 2 нед. Большей защитной эффек-
тивностью обладает сочетанное введение нормального донор-
ского иммуноглобулина и дибазола по 0,04 г 2 раза в сутки на
протяжении 10 дней.
*1 64
Глава 7 ПРОФИЛАКТИЧЕСКИЕ МЕРОПРИЯТИЯ
При активной иммунизации в качестве вакцины используют
инактивированные вирусные антигены, которые стимулируют
выработку антител у реципиента. Вакцина против гепатита А не
применяется для массовой вакцинации в России. Однако она
введена в календарь профилактических прививок по эпидемиче-
ским показаниям (приказ М3 РФ № 229 от 27.06.2001) и может
назначаться с трехлетнего возраста. При этом определены следу-
I ющие группы населения, которые могут быть вакцинированы:
• дети, проживающие на территории с высоким уровнем за-
s ♦ । болеваемости ГА;
| • медицинские работники, воспитатели и персонал детских
дошкольных учреждений;
• работники сферы обслуживания населения, прежде всего
-п । занятые в организациях общественного питания, по обслу-
живанию водопроводных и канализационных сооружений,
» оборудования и сетей;
• выезжающие в гиперэндемичные по ГА регионы и страны,
а также контактные в очагах по эпидпоказаниям.
Вакцина вводится внутримышечно. Однократная вакцина-
г ция защищает от инфекции. Однако для обеспечения длитель-
ной защиты необходимо введение бустерной дозы через 6-18
мес. В отношении вакцинопрофилактики вирусного гепатита Е
наиболее существенные перспективы связывают с недавно раз-
I, работанной рекомбинантной вакциной.
При вирусных гепатитах В, Си D мероприятия по профилак-
। тике должны быть ориентированы на активное выявление ис-
i точников инфекции и разрыв естественных и искусственных пу-
i тей заражения, а также проведение вакцинопрофилактики (для
I ГВ) в группах риска.
Важнейшее место в профилактике ГВ (а следовательно, и
TD) принадлежит проведению вакцинации. Вакцинопрофилак-
тика осуществляется в соответствии с приказом М3 РФ № 229
от 27.06.2001 «О национальном календаре профилактических
прививок и календаре профилактических прививок по эпидеми-
ческим показаниям» полученными генно-инженерным путем
рекомбинантными вакцинами. Первая вакцинация всем ново-
рожденным проводится в первые 12 ч жизни, вторая — в 1 мес, а
, 1 65
ВИРУСНЫЕ ГЕПАТИТЫ: КЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ
третья — в 6 мес. Иммунизация ранее не привитым по схеме
0—1—6 мес осуществляется в 13 лет. Детям, родившимся от мате-
рей с HBsAg или больных вирусным ГВ в III триместре беремен-
ности, вакцинация проводится по схеме 0—1—2—12 мес. При
этом сопутствующее введение специфического иммуноглобули-
на против ВГВ не является обязательным, но если оно назнача-
ется, то в дозе 0,5 мл/кг.
Вакцинопрофилактика по эпидемическим показаниям (по
схеме 0—1—6 мес) используется у следующих контингентов:
• дети и взрослые, в семьях которых есть больной хрониче-
ским ГВ;
• дети домов ребенка, детских домов и интернатов;
' • дети и взрослые, регулярно получающие кровь и ее препа-
раты, а также находящиеся на гемодиализе и онкогемато-
логические больные;
• лица, у которых произошел контакт с материалом, инфи-
цированным ВГВ;
• медицинские работники, имеющие контакт с кровью боль-
ных;
• лица, занятые в производстве иммунобиологических пре-
паратов из донорской и плацентарной крови;
• студенты медицинских институтов и учащиеся средних ме-
дицинских учебных заведений (в первую очередь выпуск-
ники);
• лица, употребляющие наркотики инъекционным путем.
Необходимо отметить, что защитный уровень антител в кро-
ви 10 ME и выше достигается после полного курса иммунизации
у 85—95% вакцинированных. При этом после двух прививок ан-
титела образуются лишь у 50—60% вакцинированных. Введение
бустер-дозы не требуется без особых на то показаний для всех
групп привитых, кроме медицинских работников. Ревакцинация
последних проводится однократно один раз в 7 лет. Среди под-
лежащих вакцинации групп населения будет некоторое число
лиц, имеющих HBsAg или антитела к вирусу ГВ в результате пе-
ренесенной инфекции. Эти две категории не нуждаются в вак-
цинации, однако она не наносит им вреда. Вакцинация не отя-
гощает течение хронического ГВ. У лиц, перенесших ГВ и
*1 66
Глава 7. ПРОФИЛАКТИЧЕСКИЕ МЕРОПРИЯТИЯ
имеющих антитела к данному вирусу, вакцинация может оказать
лишь бустерный эффект. С учетом стоимости определения мар-
керов ГВ и вакцины экономически оправдано проведение скри-
нинга в группах высокого риска заражения.
Иммунопрофилактика по экстренным показаниям осуществля-
ется лицам, имевшим контакт с возбудителем. Ее эффектив-
ность повышается при использовании ускоренных схем вакци-
нации (0-1-2 мес или 0—7—21 день с ревакцинацией через
12 мес после введения первой дозы) и одновременном примене-
нии специфического иммуноглобулина, содержащего антитела к
вирусу ГВ.
1
Приложение 1
Алгоритм ранней диагностики вирусного гепатита
Синдром общей интоксикации
(повышение температуры тела,
слабость, сонливость,
головокружение в покое,
отсутствие аппетита, тошнота,
рвота) предшествовал
потемнению цвета мочи
НеТ F(F <
есть
Имеется увеличение размеров
печени, потемнение цвета мочи
-----------нет 4
есть
Нет
вирусного
гепатита
Имеется сниженное количество
лейкоцитов или нормоцитоз,
сниженная или нормальная СОЭ
нет
есть
Имеется положительная реакция
мочи на уробилин
есть
нет ...«syr
< < ЧРЧП
Вирусный гепатит
Примечание. Иногда при вирусном гепатите отсутствуют субъективные при-
знаки заболевания (легкая форма), клинические проявления гепатита могут начина-
ться с нарушения пигментного обмена (с появления иктеричности склер и кожи, с по-
темнения цвета мочи, посветления окраски кала) при слабо выраженных признаках
общей интоксикации
171
Приложения 2
Алгоритм определения тяжести общего состояния
при вирусном гепатите (по клиническим показателям)
Нарушение сознания (сомноленция, сопор, кома), геморрагический синдром (кровавая рвота, мелена), асцит, значительное сокращение размеров печени (нижний край не пальпируется, печеночная тупость перкуторно не выявляется) —ееп»— Крайне тяжелей h
нет iCOWit, У4 Л ВТьЧ ‘ , Г It > А
Резко выраженная желтушность кожи и склер, значительная мышечная слабость, сонливость, отвращение к пище, тошнота, повторная рвота, сокращение размеров печени —есть— w Тяжелое
нет
Выраженная желтушность кожи и склер, слабость, вялость, отсутствие аппетита, тошнота, рвота, увеличенные размеры печени —есть— Средней тяжести
нет -
Небольшая желтушность кожи и склер, незначительная слабость, снижение аппетита, увеличение размеров печени Н Ы 1 1 Удовлетворительное
172
Приложение 3
Алгоритм оценки степени тяжести вирусного гепатита
ч * #54 Билируби- немия мкмоль/л Протромби- новый индекс, % Длительность желтушного периода, нед Средняя продолжи- тельность болезни, мес
Общая слабость, отсутствие аппетита ->есть<- Легкая форма ->есть<- до 100 более 70 до 3 до 1
1 I I I I I I
Общая слабость, сонливость отсутствие аппетита, тошнота, рвота -»есть<- Средне- тяжелая форма ->есть<- 100-200 60-70 з-л до 1,5
| * I I I I I I ‘ I
Общая слабость, сонливость, отсутствие аппетита тошнота, рвота, геморрагический синдром повышение температуры тела более 38° С, сокращение размеров печени ~>есть<- Тяжелая форма -> есть Более 200 Менее 60 Более 4 Более 1,5 и С
ЛИ4*'1
• . . Приложение 4
Таблица дифференциально-диагностических признаков вирусного гепатита типов А, В и С
Признаки Вирусный гепатит А Вирусный гепатит В Вирусный гепатит С
Эпидемиологические предпосылки Пребывание в очаге ГА за 15-40 дней до заболевания Гемотрансфузии, операции, парентеральные вмешательства (в том числе инъекции наркотиков), половой или тесный контакт с больным ГВ Гемотрансфузии, операции, парентеральные вмешательства (в том числе инъекции наркотиков), половой или тесный контакт с больным ГС
Начальный (преджелтушный) период Острое начало заболевания, короткий преджелтушный период до 4-7 дней (чаще по грипполодобному типу) Постепенное начало болезни, длительный преджелтушный период до 7-14 дней (чаще по смешанному типу с возможными полиартралгиями) Как правило, отсутствует. При его наличии характеризуется слабо выраженными явлениями интоксикации в течение 1-4 дней.
Желтушный период , - - f 49 ‘ Быстрое развитие желтухи, с появлением которой, как правило, улучшается самочувствие. Непродолжительный желтушный период (в среднем 2 недели) Постепенное развитие желтухи, с появлением которой, как правило, отсутствует улучшение самочувствия или оно ухудшается. Длительный желтушный период с медленным исчезновением симптомов в период реконвалесценции Как правило, отсутствует. При его наличии характеризуется незначительной быстропроходящей желтухой и исчезновением симптомов в период реконвалесценции
Лабораторная диагностика Наличие антител к вирусу гепатита А класса IgM (анти-HAV IgM) Наличие поверхностного антигена (HBsAg), антител к ядерному антигену класса IgM (анти-НВс IgM), ДНК вируса гепатита В Наличие антител к ядерному антигену класса IgM (анти-HCVc IgM), РНК, реже — общих антител (анти-HCV), при отсутствии антител к неструктурному белку 4 (анти-|МБ4) вируса гепатита С
Хронизация Не характерна В 5-10% В 80-90%
Приложение 5
Таблица дифференциально-диагностических признаков
вирусного гепатита в разгаре заболевания и других «желтух»
Признаки Вирусный гепатит Псевдотуберкулез Лептоспироз Приступ печеночной колики (калькулезный холецистит)
Эпидемиологи- ческие предпосылки Контакт с больными (для ГА); переливание крови, операции, парентеральные вмешательства (для ГВ и ГС) Употребление в пищу свежей капусты или моркови Контакт с животными; купание в реках или озерах Нет
Температура тела Нормальная 38-39° С 39-40° С 38-39° С
Симптомы интоксикации Слабость, отсутствие аппетита, тошнота, рвота Слабость, снижение аппетита, боли в мышцах и суставах Выраженная слабость, головная боль, отсутствие аппетита, боли в икроножных мышцах Общая слабость, тошнота, рвота
Цвет кожи Желтый, при тяжелой форме — петехиальная сыпь Желтый; гиперемия лица, шеи, кистей рук, стоп; обильная мелкопятнистая точечная сыпь Желтый; гиперемия лица, инъекция сосудов конъюнктивы, кровоизлияния в склеру; пятнистая сыпь Желтый
Цвет слизистых оболочек рта и глотки Желтый Желтый, катаральное воспаление Желтый Желтый ...
Частота пульса Нормальная или относительная брадикардия Тахикардия соответственно уровню температуры тела Тахикардия соответственно уровню температуры тела Тахикардия соответственно уровню температуры тела
Пальпация живота Умеренная болезненность в правом подреберье Болезненность в правой подвздошной области Безболезненная Положительные желчнопузырные симптомы
Печень Увеличена Увеличена Увеличена Может быть увеличена
Селезенка Уаеличена (в 30%) Увеличена (в 15%) Увеличена (в 50%) Не увеличена
Количество лейкоцитов Нормоцитоз Умеренный лейкоцитоз Лейкоцитоз Лейкоцитоз
Лейкоцитарная формула Лимфомоноцитоз, плазматические клетки Нейтрофилез, эозинофилия Нейтрофилез Нейтрофилез со сдвигом в сторону молодых форм
СОЭ Нормальная или снижена Повышена Повышена Повышена
’ * ' ' ' Приложение 6
Алгоритм определения исходов вирусного гепатита у реконвалесцентов
Отсутствие жалоб, нормальные размеры печени; нормальные показатели билирубина, аминотрансфераз — есть — Выздоровление
I
нет
I
Повышенная утомляемость, снижение работоспособности, плохой сон, ухудшение аппетита при нормальных показателях биохимических исследований Увеличение размеров печени при отсутствии жалоб и отклонений в биохимических показателях ее функций Повышенное содержание преимущественно непрямого билирубина при клиническом выздоровлении и нормальной активности аминотрансфераз Неприятные ощущения в правом подреберье после еды в связи с нарушением желчевыделения Приступ болей в правом подреберье, положительные жепчепуэырные симптомы, субфебрилитет, лейкоцитоз, повышение СОЭ Более 6 месяцев тяжесть в правом подреберье, увеличение печени и селезенки, повышение активности аминотрансфераз, диспротеинемия, наличие HBsAg, HBeAg, ДНК HBV. РНК HCV, РНК HDV
да 1 да 1 да 1 да 1 да 1 да 1
Постгепатитный астено-вегетативный синдром Постгепатитная гепатомегалия Постгепатитная гипербилирубинемия Дискинезия желчевыводящих путей Холеци стохолангит Хронический гепатит
ЛИТЕРАТУРА
Балаян М. С. Вирусный гепатит Е // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., ко-
лопроктол. — 1995. — Т. 5, № 2. — С. 32-37.
Балаян М. С., Михайлов М. И. Энциклопедический словарь — вирусные гепа-
титы. — Изд. 2-е, перераб. и доп. — М.: Амипресс, 1999 — 304 с.
Банков С. С. Ультразвуковой метод исследования в гепатологии и панкреато-
логии. — СПб, 1998. — 167 с.
БлюгерА. Ф., Новицкий И. Н. Вирусные гепатиты. —Рига: Звайгзне, 1988. —
414 с.
Блохина Н. П. Хронический вирусный гепатит дельта (клиника, диагностика,
лечение): Автореф. дис.... д-ра мед. наук. — М., 1989.
Блохина Н. П., Цурикова Н. Н. Лечение острого гепатита С препаратами ин-
терферонового ряда II Вирусные гепатиты: достижения и перспекти-
вы — 2002. — № 2. — С. 12-16.
Виноградова Е. Н. Вирусные гепатиты В и С (проблемы диагностики и тера-
пии): Автореф. дис... д-ра мед. наук. — СПб.,1997. — 40 с.
Волкова М. А. Интерфероны и их противовирусное действие // Вирусные ге-
патиты: достижения и перспективы. — 1999. — № 2. — С. 3-11.
Гусев Д. А. Клинико-лабораторная и морфологическая характеристика мани-
фестных форм микст-гепатита В+С у лиц молодого возраста: Дис. ..
канд. мед. наук. — СПб., 2001. — 142 л.
Жданов К. В., Лобзин Ю. В., Мукомолов С. Л., Коршунов П П., Чирский В. С.
Критерии диагностики различных форм вирусного гепатита С у лиц мо-
лодого возраста // Воен. — мед. журн. —1999. — №12. — С. 40-45.
Жданов К. В. Латентные формы вирусных гепатитов В и С у лиц молодого
возраста: Дис. ... д-ра мед. наук. — СПб., 2000. — 327 л.
Ивашкин В. Т., Буеверов А. О. Аутоиммунные заболевания печени в практике
клинициста. — М.: Издат. Дом «М-Вести», 2001. — 102 с.
Игнатова Т. М. Хронический гепатит С: клинико-морфологическая характе-
ристика, течение и лечение: Автореф. дис.... д-ра мед наук. — М., 2000.
Калинина О. В., Мукомолов С. Л. Молекулярная эпидемиология гепатита С Н
Вирусные гепатиты: достижения и перспективы. — 2000. — № 3(10). —
С. 9-15.
1 УУ
ВИРУСНЫЕ ГЕПАТИТЫ: КЛИНИКА. ДИАГНОСТИКА ЛЕЧЕНИЕ
Лобзин Ю. В., Жданов К. В. Этиотропная терапия гепатитов В, D и С // Эпиде-
миология и инфекционные болезни. — 1997. — № 6. — С. 42-47.
Лобзин Ю. В., Огарков П И., Жданов К. В. Вирусные гепатиты в Российской
армии // Вирусные гепатиты: достижения и перспективы. — 1999. —
№ 1(5). — С. 3-10.
Лобзин Ю. В., Жданов К. В., Волжанин В. М. Вирусные гепатиты. — СПб.: ИКФ
«Фолиант», 1999. — 104 с.
Лобзин Ю. В., Волжанин В. М., Огарков П. И., Жданов К. В. Клинико-эпидеми-
ологические особенности гепатита А в Российской армии // Гепатит А:
эпидемиология, диагностика, клиника и вакцинопрофилактика: Тез. докл.
науч.-практ. конф. — М., 2002. — С. 19-25.
Лобзин Ю. В., Жданов К. В., ГусевД. А., Чирский В. С. Клинико-лабораторная
и морфологическая характеристика микст-гепатита В+С манифестного
течения // Воен. — мед. журн. — 2002. — Т. 323, № 12. — С. 44-48.
Логинов А. С., АруинЛ. И. Клиническая морфология печени. — М.: Медицина,
1985.
Ляшенко Ю. И., Лещенко И. Г., Братийчук А. Н., Жданов К. В. Вирусные гепа-
титы А и В у раненых II Воен. — мед. журн. — 1996. — №11. — С. 49-52.
Методическое пособие: клиника, диагностика, лечение и диспансеризация
вирусных гепатитов у взрослых и детей. — М. — 2000. — 98 с.
Михайлов М. И. Гепатит G — проблемы изучения И Вирусные гепатиты: до-
стижения и перспективы. — 1997. — № 1. — С. 3-11.
Михайлов М. И., Кюрегян К. К. TTV — кандидат в возбудители посттрансфу-
зионного гепатита // Вирусные гепатиты: достижения и перспективы. —
1999, —№ 3(7). —С. 3-9.
Мукомолов С. Л. Вирусный гепатит С. Клинико-эпидемиологическая и лабо-
раторная характеристика: Автореф. дис. .. д-ра мед. наук. — СПб.,
1994, —36 с.
Никитин И. Г. Клиника, диагностика и этиопатогенетическое лечение хрони-
ческого HCV-гепатита: Автореф. дис.... д-ра мед. наук. — М., 2000.
Огарков П. И., Мельниченко П. И., ТороповД. Е., Жданов К. В. Клинико-эпи-
демиологическая характеристика «носительства» возбудителей гемо-
контактных вирусных гепатитов // Воен. мед. журн. — 1998. — № 8. —
С. 38-44.
Подымова С. Д. Болезни печени. — 3-е изд., перераб. и доп. — М.: Медицина,
1998. —704 с.
Раков А. Л., Лобзин Ю. В., Горбаков В. В. и др. Актуальные проблемы гепато-
логии: эпидемиология вирусных гепатитов: Прил. к 323 т. «Воен.-мед.
журн.» — М.: Воениздат, 2002. — 96 с.
1 78
ЛИТЕРАТУРА
Руководство по инфекционным болезням / Под ред. Ю. В. Лобзина. — СПб.:
«Фолиант», 2000. — 932 с.
Серов В. В., Апросина 3. Г Хронический вирусный гепатит. — М.: Медицина,
2002. — 384 с.
Сориано В. Лечение больных хроническим гепатитом С и ВИЧ-инфекцией Ж
рекомендации Международного совета по ВИЧ-HCV II AIDS. — 2002. —
№16, —С. 813-828.
Соринсон С. Н. Вирусные гепатиты. — СПб.: ТЕЗА, 1998. — 306 с.
Шведов А. К., Лобзин Ю. В., Жданов К. В., Волжанин В. М. Вирусные гепатиты
у больных на диализе. — СПб.: «Фолиант», 2001. — 78 с.
Яковлев А. А., Виноградова Е. Н., Рахманова А. Г. Хронические вирусные ге-
патиты (клинико-лабораторные аспекты). — СПб.: Изд-во НИИХ СПбГУ,
2002. — 290 с.
Alter Н. J. То С or not to С: These are the question. Blood, 1995, 85 (7):
P. 1681-1695.
Benhamon Y, Poynard T. Treatment of Chronic Hepatitis В Virus Infection in Pati-
ents Co-Infected with HIV. International EASL Consensus Conference on He-
patitis B: Manuscripts, Geneva, 2002: P. 337-346.
Brunetto M. R., Oliveri F„ Coco 8. et al. The outcome of chronic anti-HBe positive
chronic hepatitis В in alpha interferon treated and untreated patients: a long
term cohort study. J Hepatology, 2002, 36: P. 263-270.
Brunetto M. R„ Oliveri F., Coco B. etal. Treatment of HBeAg Negative chronic he-
patitis В — Treatment with Interferon or Pegylated Interferon. International
EASL Consensus Conference on Hepatitis B: Manuscripts, Geneva, 2002:
P. 273-282.
Bukh J., Forns X., Thimme R. et al. Hepatitis C virus lacking the hypervariable regi-
on 1 (HVR1) of E2 is infectious but attenuated in vivo. Antiviral therapy, 2000,
5(1): P. 48.
But! M., Esteban R. Entecavir, FTC, LFMAU, LDT and Ot hers. International
EASL Consensus Conference on Hepatitis B: Manuscripts, Geneva, 2002:
P. 227-234.
Caldwell C. A., Lucey M. R. Muto ergo sum: Hepatitis В and the forces of evolution.
J. Clin. Gastroenterol., 1995, 21 (1): P. 10-13.
Chang M., Marquardt A. P., WoodB. L. etal. In situ distribution of hepatitis C virus
replicative-intermediate RNA in hepatic tissue and its correlation with liver di-
sease. J. Virol., 2000, 74(2): P. 944-955.
Chemin I., Zoulim F„ Merle P. et al. High incidence of hepatitis В infections among
chronic hepatitis cases of unknown aetiology. J Hepatology, 2001, 34(3):
P. 447-454.
1 7Э
ВИРУСНЫЕ ГЕПАТИТЫ: КЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА. ЛЕЧЕНИЕ
Cooksley G. The Treatment of E Antigen Positive Chronic Hepatitis В with Pegyla-
ted-lnterferon. International EASL Consensus Conference on Hepatitis B:
Manuscripts, Geneva, 2002: P. 235-240.
Ctamp M. B., Catucci P., Rosso! S. et al. Hepatitis C virus (HCV) specific immune
response in anti-HCV positive patients without hepatitis C viraemia. Gut.
1999, 44: P. 424-429.
Dai C. Y., Yu M. L., Chang W. Y. et al. The prevalence of TT virus and GB virus
C/hepatitis G virus infection in individuals with raised liver enzymes but wit-
hout HBV or HCV infection in Taiwan. Epidemiol. Infect. 2002, 129(2):
P. 307-313.
Dash S., Saxena R., Myung J. et al. HCV RNA levels in hepatocellular carcinomas
and adjacent non-tumorous livers. J. Virol. Meth., 2000, 90(1): P. 15-23.
Di Bisciegli A. A new aspects of diagnosis and treatment of chronic viral hepatitis.
J Hepatology, 2000, 34: P. 1345-51.
Dusheiko G. Adefovir Dipivoxil for the Treament of HBeAg — Positive Chronic He-
patitis B. International EASL Consensus Conference on Hepatitis B: Manusc-
ripts, Geneva, 2002: P. 183-196.
FarsiP. Delta Hepatitis: An Update. International EASL Consensus Conference on
Hepatitis B: Manuscripts, Geneva, 2002: P. 371-384.
Fattovich G. Natural History of Hepatitis B. International EASL Consensus Confe-
rence on Hepatitis B: Manuscripts, Geneva, 2002: P. 47-62.
Ferrari C„ Missale G., Boni C., Urban! S. Immunopathogenesis of Hepatitis B. In-
ternational EASL Consensus Conference on Hepatitis B: Manuscripts, Gene-
va, 2002: P. 19-30.
Fried M. W., Schiffman M. L., Reddy R. et al. Peginterferon Alfa-2a Plus Ribavirin
for Chronic Hepatitis C Virus Infection. New Engl. J. of Med, 2002, 347(13):
P. 975-982.
Glue P., Rouzier-Panis R., Raffanel C. et al. A dose-ranging study of pegylated in-
terferon alfa-2b and ribavirin in chronic hepatitis C. J Hepatology, 2000, 32:
P. 647-653.
Graxi A., Di Bona D., Camma C. Interferon Alpha for HBeAg Positive Chronic He-
patitis B: Systematic Review. International EASL Consensus Conference on
Hepatitis B: Manuscripts, Geneva, 2002: P. 137-154.
Grovatto M., Pozzato S., Zorat F. et al. Peripheral blood neutrophils from hepatitis
C virus infected patients are replication sites of the virus. Haemotologyca,
2000, 85(4): P. 356-361.
Hadziyannis S. J., Papatheodoridis G. V., Dimou E. et al. Efficacy of long-term la-
mivudine monotherapy in patients with hepatitis В e antigen-negative chronic
hepatitis B. Hepatology, 2000, 32: P. 567-572.
1 □□
ЛИТЕРАТУРА
Hadziyannis S. J., Papatheodoridis G. V. Treatment of HBeAg Negative Chronic
Hepatitis В — Treatment with New Drugs (Adefovir and Others). International
EASL Consensus Conference on Hepatitis B: Manuscripts, Geneva, 2002:
P. 293-302.
Heathcote E. J., Shiftman M. L., Cooksley W. G. E. et al. Peginterferon alpha-2a in
patients with chronic hepatitis C and cirrhosis. New Engl. J. of Med, 2000,
343(23): P. 1673-1680.
Heathcote J. Results of Lamivudine in Therapy for HBe Antigen Positive Hepatitis
(In the West). International EASL Consensus Conference on Hepatitis B: Ma-
nuscripts, Geneva, 2002: P. 155-172.
HoofnagleJ. Challenges in Therapy of Chronic Hepatitis B. International EASL Con-
sensus Conference on Hepatitis B: Manuscripts, Geneva, 2002: P. 137-154.
Kalinina O., NorderH., Vetrov T. et al. Shift in Predominating Subtype of HCV From
1 b to 3a in St. Petersburg Mediated by Increase in Injecting Drug Use. J. Med.
Virol., 2001, 65: P. 517-524.
Laskus T„ Radkowski M., Wang L. F. etal. Uneven distribution of hepatitis C virus
C quasi-species in tissues from subjects with end-stage liver disease — con-
founding effect of viral adsorption and mounting evidence for the presence of
low-level extrahepatic replication. J. Virol., 2000, 74(2): P. 1014-1017.
LebrayP., Vallet-Pichard A., Michel M. L. etal. Immunomodulatory Drugsand The-
rapeutic Vaccine in Chronic Hepatitis В Infection. International EASL Consen-
sus Conference on Hepatitis B: Manuscripts, Geneva. 2002: P. 249-264.
Leung N. W. Y., Lai C. L., Chang T. T. et al. Extended lamivudine treatment in
patients with chronic hepatitis В enhances hepatitis В e antigen serocon-
version rates: Results after 3 years of therapy. Hepatology, 2001, 33(6):
P.1527-1532.
Li G., Ma H. H., Lau G. K. et al. Prevalence of hepatitis G virus infection and homo-
logy of different viral strains in Southern China. World J Gastroenterol., 2002,
8(6): P. 1081-1087.
Liaw Y. F., Leung N. W, Chang T. T. etal. Effects of extended lamivudine therapy
in asian patients with chronic hepatitis B. Gastroenterology, 2000, 119(1):
P. 172-180.
Liaw Y. F. Chronic hepatitis В guidelines: east versus west. Hepatology, 2002, 35:
P. 979-981.
Liaw Y. F. Results of Lamivudine in Asian Trials. International EASL Consensus
Conference on Hepatitis B: Manuscripts, Geneva, 2002: P. 173-182.
Lok A. S. F., McMahon B. J. Chronic hepatitis B. J Hepatology, 2001, 34:
P. 1225—41.
Manns M. P., McHutchison J. G., Gordon S. C. etal. Peginterferon Alfa-2b Plus
Ribavirin Compared with Interferon Alfa-2b plus Ribavirin for Initial Treat-
181
ВИРУСНЫЕ ГЕПАТИТЫ: КЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА. ЛЕЧЕНИЕ
ment of Chronic Hepatitis C: Randomized Trial. Lancet, 2001, 358(9286):
P. 958-965.
Marusawa H., Uemoto S., Hijikata M. etal. Latent hepatitis В virus infection in heal-
thy individuals with antibodies to hepatitis В core antigen. Hepatology, 2000,
31: P. 488—495.
McHutchison J. G., Poynard T., Pianko S. et al. The inpact of interferon plus ribavi-
rin on response to therapy in black patients with chronic hepatitis C. Gastro-
enterology, 2000, 119: P. 1317-23.
McHutchison JG, Manns M, Patel K. et al. Adherence to combination therapy en-
hances sustained response in genotype-1-infected patients with chronic he-
patitis C. Gastroenterology, 2002, 123(4): P. 1061-1069.
Papatheodoridis G. V., Manesis E„ Hadziannis S. J. The long term outcome of in-
terferon-alpha treated and untreated patients with HBeAg-negative chronic
hepatitis B. J Hepatology, 2001, 34(3): P. 306-313.
Pawlotsky J. M. HBV DNA Assays (Methods and Practical Use) and Viral Kinetics.
International EASL Consensus Conference on Hepatitis B: Manuscripts, Ge-
neva, 2002: P. 11-18.
Persico M., Persico E., Suozzo R. et al. Natural history of hepatitis C virus carriers
with persistently normal aminotransferase levels. Gastroenterology, 2000,
118(4): P. 760-764.
Perrillo R. P. The role of liver biopsy in hepatitis C. Hepatology, 1997, 26 (3),
Suppl. 1: P. 57-61.
Perrillo R., Rakela J., Dienstag J. et al. Multicenter study of lamiwudine therapy for
hepatitis В after liver transplantation. Hepatology, 1999, 29: P. 1581-1586.
Pol S., Naples B., Bourliere M. etal. Combination of ribavirin and interferon-a sur-
passes high doses interferon-a alone in patients with genotype-1 b-related
chronic hepatitis C. Hepatology, 2000, 31(6): P. 1338-1344.
Poynard T, McHutchison J, Manns M. et al. Impact of pegylated interferon alfa-2b
and ribavirin on liver fibrosis in patients with chronic hepatitis C. Gastroente-
rology, 2002, 122: P. 1303-1313.
Puoti C., Magrini A., Stati T. et al. Clinical, histological, and virological features of
hepatitis C virus carriers with persistently normal or abnormal alanine transa-
minase levels. Hepatology, 1997, 26, (6): P. 1393-1398.
Raimondo G., Poliicino T., Squadrito G. Clinical Virology of Hepatitis В Virus Infec-
tion. International EASL Consensus Conference on Hepatitis B: Manuscripts,
Geneva, 2002: P. 1-10.
Rizzetto M., Ponzetto A., Forzani J. Hepatitis delta virus as a global health prob-
lem. Vaccine, 1990, 8 (3): P. 10-14.
182
ЛИТЕРАТУРА
Rizzetto М., MarzanoA., LaggetM. Treatment of HBeAg-Negative Chronic Hepati-
tis В with Lamivudine. International EASL Consensus Conference on Hepati-
tis B: Manuscripts, Geneva, 2002: P. 283-292.
Santantonio T., Anna Niro G„ Sinisi E. et al. Lamivudine/interferon combination
therapy in anti-HBe positive chronic hepatitis В patients: a controlled pilot sta-
dy. Hepatology, 2002, 36: P. 799-804.
SavasM. C., GuneyC., KadayifciA. etal. Prevalence of hepatitis G virus (HGV) in-
fection in patients with chronic liver disease. New Microbiol., 2002, 25(4):
P. 399-404.
Schalm S. IV., Heathote J., Cianciara J. et al. Lamiwudine and alpha interferon
combination treatment of patients with chronic hepatitis В infection: a rando-
mized trial. Gut, 2000, 46: P. 562-568.
Schalm S. Combination Therapy for Chronic Hepatitis B. International EASL Con-
sensus Conference on Hepatitis B: Manuscripts, Geneva, 2002: P. 241-248.
Schories M., Peters T., RasenackJ. Isolation, characterization and biological signi-
ficance of hepatitis В virus mutants from serum of a patient with immunologi-
cally negative HBV infection. J Hepatology, 2000, 33: P. 799-811.
Trepo C., Maynard M„ Zoulim F. Perspectives on Therapy of Hepatitis B. Internati-
onal EASL Consensus Conference on Hepatitis B: Manuscripts, Geneva,
2002: P. 385-392.
Zeuzem S., Feinman V., Rasenack J. et al. Peginterferon alfa-2a in patients with
chronic hepatitis C. New Engl. J. of Med, 2000, 343(23): P. 1666-1672.
Zeuzem S., Hermann E., Lee J. H. etal. Viral kinetics in patients with chronic hepa-
titis C treated with standart or peginterferon-alpha 2a. Gastroenterology,
2001, 120: P. 1438—47.
Юрий Владимирович Лобзин
Константин Валерьевич Жданов
Валерий Михайлович Волжанин
Денис Александрович Гусев
ВИРУСНЫЕ ГЕПАТИТЫ:
КЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ
Лицензия ИД № 01081 от 28 02 2000
ООО «Издательство ФОЛИАНТ»
198020, Санкт-Петербург, Нарвский пр , 18, оф 501
Редактор Ю Н Пахомов
Корректор Н Д Пылева
Компьютерная верстка Н. Н. Сергиевской
Подписано к печати 15 05 2003
Формат 60*88 1/,б Печ л 12
Гарнитура Таймс Печать офсетная
Тираж 2000 экз Заказ №1055
Отпечатано с готовых диапозитивов
в Академической типографии «Наука» РАН
199034, Санкт-Петербург,9 линия, 12
ИЗДАТЕЛЬСТВО
КНИГИ ПО МЕДИЦИНЕ
МЫ ИЗДАЕМ НАУЧНУЮ ЛИТЕРАТУРУ
И ПРИГЛАШАЕМ ВАС СТАТЬ НАШИМ АВТОРОМ.
С ПРЕДЛОЖЕНИЯМИ
ОБРАЩАЙТЕСЬ ПО АДРЕСУ:
Издательство «ФОЛИАНТ»
198020, Санкт-Петербург,
Нарвский пр., 18, офис 501
Тел./факс (812) 186-72-36, 325-39-86
e-mail: foliant@peterlink.ru