Текст
                    Юджин Р. Шифф, Майкл Ф. Соррел,
Уиллис С. Мэддрей
БОЛЕЗНИ ПЕЧЕНИ
;::^Ы
'	^	%	Ж
f«.
?
г
» I »,
р 1 р
Перевод с английского под редакцией
акад. РАМН В.Т. Ивашкина,
д-ра мед. наук А.О. Буеверова,
д-ра мед. наук, проф. М.В. Маевской
jrf-
Lippincott Williams & Wilkins
i Wolters Kluwer business
ИЗДАТЕЛЬСКАЯ ГРУППА
«ГЭОТАР-Медиа»


DISEASES OF THE LIVER TENTH EDITION EUGENE R. SCHIFF, MD, FACP, FRCP, MACG Professor Department of Medicine Chief, Division of Hepatology Director, Center for Liver Diseases University of Miami School of Medicine Miami, Florida MICHAEL F. SORRELL, MD, FACP Robert L, Grissom Professor Department of Medicine University of Nebraska Medical Center Omaha, Nebraska WILLIS C. MADDREY, MD, MACP, FRCP Executive Vice President for Clinical Affairs Adelyn and Edmund M, Hoffman Distinguished Chair in Medical Science Professor Department of Internal Medicine University of Texas South\A/estern Medical Center at Dallas Dallas, Texas 01 Lippincott Williams & Wilkins t Wolters Kluwer business PhtteMdKl'ilMtrnDiv am ‘ Hen« ifwvt •
Юджин Р. Шифф, Майкл Ф. Соррел, Уиллис С. Мэддрей БОЛЕЗНИ ПЕЧЕНИ ПО ШИФФУ ВВЕДЕНИЕ В ГЕПАТОЛОГИЮ Перевод с английского под редакцией акад. РАМН В.Т. Ивашкина, д-ра мед. наук А.О. Буеверова, д-ра мед. наук, проф. М.В. Маевской Москва ИЗДАТЕЛЬСКАЯ ГРУППА «ГЭОТАР-Медиа» 2011
УДК 616,3(035.3) ББК 54.13Я81 Ш65 Научное редактирование перевода Ивашкин Владимир Трофимовиг - д-р мед. наук, проф., акад. РАМН, зав. кафедрой пропедевти¬ ки внутренних болезней Первого Московского государственного медицинского универси тета им. И.М. Сеченова Буеверов Алексеи Олеговиг — д-р мед. наук, старший научный сотрудник кафедры пропедевтики внутренних болезней Первого Московского государственного медицинского университета им, И.М. Сеченова Маевская Марина Викторовна ■■■ д-р мед. наук, проф., зав. отделением гепатологии Клиники пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и гепатологии им. В.Х. Василенко Первого Московского государственного медицинского университета им. И.М. Сеченова Ш65 Шифф, Юджин Р. Введение в гепатологию / Юджин Р. Шифф, Майкл Ф. Соррел, Уиллис С. Мэддрей; пер. с англ. под ред. В. Т. Ивашкина. А, О. Буеверова, М. В. Маевской, М.: ГЭОТАР-Медиа, 2011. - 704 с. - (Серия «Болезни печени по Шиффу«>). 15ВП 978-5-9704-1969-4 В книге представлены главы из фундаментального руководства «Болс.зни печени по Шиффу», посвященные основным понятиям в гепатологии, анатомии и физиологии, современньш методам диагностики различных заболеваний печени. Освещены как общетеоретические, так и практи¬ ческие проблемы, рассмотрены основные гепатологические симптомы и синдромы. Приведены подробные и современные сведения об общих закономерностях протекания гепатологических заболеваний. Отдельные главы посвящены проблемам поражения печени при системных забо;іе- ваниях, болезнях крови, беременности, педиатрической гепатологии. Руководство будеї’ интересно гепатологам и гастрознтеролоі ам, а также терапевтам, хирургам, врачам общей практики. УДК 616.3(035.3) ББК.54.13я81 This edition of Schifrs Diseases of Liver published by arrangement with Lippincott Williams & Wilkins, USA. Lippincott William.s & Wilkins/Wolters Kluwer Health did not participate ill the translation of this title. Данное издание «Болезни печени no Шиффу» является переводом и опубликовано с согласия «Lippincott Williams & Wilkins», USA. Издательсгво «Lippincott Williams & Wilkin.s/Wolters Kluwer Health» не несет ответственносги за качество перевода. Точные указания, побочные реакции и дозировки лекарственных препаратов, указанных в книге, могут изменяться. Читатель может получить подробную информацию из аннотаций, прилагаемых производителем к данным препаратам. Авторы, редакторы, издатели или распространители не не¬ сут ответственности за ошибки, упущения или последствия применения данной информации, а так¬ же за ущерб, нанесенный человеку или собственности вследсгвие данной публикации. €1 Lippi п jk. Wlltos. .a^Qj|gXg,.iyMwcr business, 2007 ф QQP Цздауел^кдя i^nna «Г.ЧОТАР-МедІїа», перевод на ISBN 978-5-9704-1969-4 і
ОГЛАВЛЕНИЕ Предисловие к изданию на русском языке 8 Предисловие к десятому изданию 9 Предисловие к первому изданию 11 Авторы 12 Список сокращений и условных обозначений 22 Глава 1. Анамнез и физикальное обследование больных с патологией печени 25 Сбор анамнеза у пациентов с. желтухой или патологическими результатами печеночных проб 27 Физикальное обследование пациентов с желтухой или патологическими результатами печеночных проб 29 Роль неинвазивпых методов визуализации 41 Ситуационные задачи: клинический разбор 41 Глава 2. Лабораторные исследования 47 Тесты на способность печени транспортировать органические анионы и метаболизировать лекарственные препараты 49 Тесты на выявление повреждения гепатоцитов (определение активности ферментов сыворотки) 69 Тесты на оценку биосинтетической способности печени 90 Тесты, используемые для выявления фиброза печени 94 Тесты, используемые для определения хронического воспаления или фиброза печени и нарушения иммунорегуляции 95 Интерпретация печеночных функциональных проб 96 Глава 3. Биопсия печени и лапароскопия 107 Введение 107 Чрескожная биопсия печени 108 Трансъюгулярная биопсия печени 114 Биопсия печени у особых групп пациентов 115 Лапароскопия 116 Неинвазивные методы исследования, заменяющие биопсию 122 Показания к биопсии печени 125 Заключение 130 Глава 4. Методы визуализации 141 Неинвазивные методы визуализации печени 141 Отдельные клинические ситуации 156 Глава 5. Методы интервенционной радиологии в диагностике и лечении болезней печени и желчевыводящих путей 209 Ангиография 210 Чрескожная чреспеченочная холангиография 219 Биопсия печени 2^2 Ангиопластика и стентирование 224 Трансъюгулярное внутрипеченочное портосистемное шунтирование 228 Тромболитичсская терапия 231 Эмболизация 231 Чрескожная аблация опухоли 238 Оглавление 5
Чрескожное дренирование абсцесса 242 Чрескожная холецистостомия 242 Заключение.; 243 Глава 6. Эндоскопическая ретроградная холангиопанкреатография 253 Показания и противопоказания 254 Методика эндоскопической ретроградной холангиопанкреатографии 255 Осложнения 260 Доброкачественная или предопухолевая билиарная обструкция 263 Гепатобилиарная хирургия и ее осложнения 267 Другие доброкачественные желчные стриктуры и повреждения 272 Злокачественная билиарная обструкция 273 Другие инфекции желчевыводящих путей 276 Эндоскопическая ретроградная холангиопанкреатография в педиатрии 277 Глава 7. Анатомия и физиология печени 285 Анатомия поверхности печени 286 Сегментарная анатомия 288 Эмбриология 291 Крупные сосуды печени 293 Лимфатические сосуды 298 Нервы 299 Желчевыводящие пути 299 Микроскопическая картина 303 Анатомо-физиологические проявления болезней печени 319 Глава 8. Метаболизм билирубина и желтуха 333 Источники, структура и плазменный транспорт билирубина 335 Распределение билирубина в печени 341 Билирубин в желудочно-кишечном тракте 344 Билирубин в моче 345 Клиническая физиология обмена билирубина 345 Определение концентрации билирубина в плазме крови...,, 347 Гиперби.дирубинурия и желтуха 349 Наследственные гипербилирубинемии 352 Наследственные синдромы холестаза 364 Глава 9. Патологическая анатомия печени 381 Системный подход к биопсии печени 382 Морфологическая картина при повреждении печени 393 Глава 10. Механизмы повреждения печени 473 Основные механизмы 475 Механизмы заболеваний 482 Терапевтическое значение 488 Глава 11. Печень при системных заболеваниях 497 Эндокринные заболевания 498 Целиакия 504 Ревматические боле.зни 504 Псориаз 509 Серповидно-клеточная анемия 509 Лимфома 515 Миелофиброз с миелоидной метаплазией 517 Оглавление
Синдром Штофера 518 Системный мастоцитоз 518 Глава 12. Печень и болезни крови 527 Изменения эритроцитов, вызванные заболеваниями печени 528 Заболевания печени, вызванные патологией эритроцитов 530 Печень и миелопролиферативные заболевания 532 Пароксизмальная ночная гемоглобинурия и печеночные сосудистые осложнения 532 Тромбоцитопения при заболеваниях печени 533 Гемолиз с микроангиопатией, повышением активности ферментов печени и низким количеством тромбоцитов при беременности 534 Снижение синтеза факторов свертывания крови 535 Функциональный дефицит факторов свертывания крови 535 Коагулопатия потребления 536 Глава 13. Питание и печень 551 Основы метаболизма и питания 552 Недостаточность питательных веществ 563 Метаболический синдром и неалкогольная болезнь печени 569 Заболевания печени, ассоциированные с парентеральным питанием 570 Диетотерапия пациентов с заболеваниями печени 574 Глава 14. Печень при беременности ; 593 Печень при нормально протекающей беременности 594 Заболевания печени, характерные только для беременности 596 Интеркуррентные заболевания печени при беременности 608 Беременность у женщин с хроническими заболеваниями печени 611 Глава 15. Заболевания печени в младенческом и детском возрасте 629 Эмбриональное развитие гепатобилиарной системы 629 Формирование гепатобилиарной функции 630 Врожденные аномалии строения печени и желчных путей 632 Генетические/метаболические заболевания печени 638 Вирусные гепатиты 657 Заболевания печени, связанные с парентеральным питанием 662 Аутоиммунные заболевания печени и желчевыводящих путей 663 Приобретенные заболевания желчных путей 665 Синдром неонатального гепатита 667 Опухоли гепатобилиарной системы у детей 674 Поражение печени при мз^ковисцидозе 676 Неалкогольная жировая болезнь печени 680 Подход к детям с симптомами заболеваний печени и желчевыводящих путей 681 Трансплантация печени у детей 685 Предметный указатель 695
ПРЕДИСЛОВИЕ К ИЗДАНИЮ НА РУССКОМ ЯЗЫКЕ в последние годы термин «глобализация» вошел в повседневный словарь спе¬ циалистов самых разных направлений науки и практики и, более того, глобализация стала реальным процессом, охватившим многие стороны творческой жизни и бизне¬ са. Наука наднациональна, и достижения в области науки принадлежат всему миру. Любое ссшременное руководство для врачей должно опираться на последние научные достижения. Ввиду диверсификации и специализации науки возникают научные и клинические школы, последователи которых наиболее глубоко проникают в опреде¬ ленные проблемы и способны поэтому с наибольшей ясностью, полнотой и последо¬ вательностью донести до читателей сущностное и феноменологическое содержание представляемых разделов дисциплины, в частности гепатологии. На этом принципе построено руководство «Болезни печени по Шиффу». Редакторам американского издания удалось привлечь к написанию отдельных глав руководства большой кол¬ лектив действительно высококлассных специалистов, которые создали в целом свое¬ образную энциклопедию знаний о здоровой и больной печени. Нашему читателю пред¬ ставляется перевод десятого издания этого всемирно известного руководства. Такое частое переиздание означает, что авторский коллектив осуществляет непрерывный текущий контроль за всеми последними достижениями в области медицины, и в час'1- ности гепатологии. При этом сохраняется фундаментальный характер руководства, отражающий преемственность в освещении всех сложнейших сторон гепатологии. Возвращаясь к вопросу о глобализации знаний, следует приветствовать решение издателей представить нашим врачам руководство Шиффа на русском языке. Тем самым для врачей и научных работников значительно расширяются возможности, позволяющие сопоставить свои знания с профессионально выверенными блоками научной информации. Неизбежное при переводе на русский язык расширение объема издания стало одной из основных причин, обусловивших решение выпустить его в ином, отличном от оригинала формате (в виде серии книг), что, по нашему мнению, сделает чтение более удобным. Переводчикам и редакторам русского издания удалось в целом сохранить во всей полноте материал и стиль руководства. Вместе с тем мы будем благодарны читателям, если они укажут на выявленные при чтении недостатки и неточности перевода. Академик РАМН, профессор В.Т. Ивашкин
ПРЕДИСЛОВИЕ К ДЕСЯТОМУ ЙЗДАНИШ- Мы уверены, что настоящее, десятое издание руководства «Болезни печени по Шиффу» на глубоком научном и современном клиническом уровне освещает мно¬ гие аспекты заболеваний печени. Гепатология продолжает постоянно развиваться. Наше понимание многочисленных процессов, происходящих в печени, а также раз¬ нообразных факторов, оказывающих на них влияние, постоянно совершенствуется. Благодаря этому можно надеяться, что улучшатся и методы диагностики и лечения заболеваний печени. Клинические проявления и естественное 'течение многих болезней печени в настоя¬ щее время описаны довольно полно. Активно накапливаются сведения о том, что на течение болезни у конкретного пациента оказывает сочетанное влияние множество различных факторов. В начале этого издания мь[ показываем принципиальный под¬ ход к обследованию пациента с предполагаемым поражением печени; от сбора анам¬ неза и физикального обследования до биохимических и иммунологических маркеров, а также к современным визуализирующим методам. В последнем разделе представлена наиболее современная информация о трансплантации печени. Помимо этого, в книге содержится информация как о широко распространенных, так и об относительно редких гепатологических сигщромах и заболеваниях. Подробно описаны взаимосвязи между клиническими синдромами и результатами биохимических и лучевых методов исследования, а также морфологической картиной по данным биопсии печени. Большое внимание уделено вирусным гепатитам и их последствиям. Подробно рас¬ смотрены методы диагностики и моннторирования активности вирусного гепатита С. Естественное течение и возможные осложнения вирусного гепатита С описаны в нескольких 1’лавах. Подробно объясняется, насколько важно исследование генотипа вируса гепатита С и уровня РНК вируса гепатита С в прогнозировании исхода болез¬ ни и эффективности терапии. Прогресс в лечении вирусного гепатита С за последние несколько лет объясняется в первую очередь широким внедрением новых противо¬ вирусных и иммуномодулирующих лекарственных препаратов. Основная проблема, которая для вирусного гепатита С пока не решена, — отсутствие эффективной вакци¬ ны. Особое внимание уделено сложным взаимодействиям вируса гепатита С с другими гепатотропньши вирусами, а также синергическому повреждающему действию вируса гепатита С и алкоголя, особенно у пациентов с фиброзом печени. Подробно представлены сведения о вирусном гепатите В. Благодаря созданию эффективной вакцины уже удалось добиться впечатляющих результатов в регионах, где была осуществлена полноценная программа вакцинации. Это позволило изменить судьбы десятков тысяч человек. Однако, несмотря на этот впечатляющий рывок, миллионы пациентов, которые заразились вирусом гепатита В до создания вакцины, продолжают умирать от осложнений хронического вирусного гепатита В: от цирро.за печени и печеночно-клеточного рака. Для преодоления этой ситуации необходимо совершенствовать способы лечения вирусного гепатита В. Мы пытались пронести через всю книіу мысль о том, что гепатологу необходимо постоянно обращаться к фундаментальным наукам о человеке и к другим областям медицинских знаний. Медицина представляет собой единое целое, и различные ее области тесно взаимосвязаны. Так, активно изучается роль самих гепатотропных вирусов и ответа организма на их присутствие в развитии печеночно-клеточного рака; За последние несколько лет отмечается существенный рост случаев рака печени, осо¬ бенно у пациентов, инфицированных вирусом гепатита С. Пристальное внимание вызывает изучение индивидуальных особенностей реагиро¬ вания организма на во.здействие факторов окружающей среды (химические, вирусные и др.). Так, при лекарственном поражении печени вектор развития патологическоі’о 9
процесса (преходящее повреждение или прогрессирующее поражение) определяется в первую очередь ранним ответом. Возрастает интерес к проблеме отложения жира в печени, а также к последствиям этого процесса. Долгое время он считался доброкачественным, однако, по данным последних исследований, оказалось, что он может стать причиной цирроза и даже рака печени. Влияние жировой ткани на развитие фиброза в значительной степени определяется генетическими факторами. Кроме того, растет интерес к изучению роли метаболических расстройств в широком смысле слова при болезнях печени. Невозможно отрицать, что усиливается роль трансплантации печени в современ¬ ной гепатологии. Этой проблеме посвящен отдельный раздел, в котором подробно рассматриваются вопросы ведения пациента до и после хирургического вмешатель¬ ства. Мы надеемся, что этот раздел, содержащий всеобъемлющую информацию, заменит другие источники. Многое в гепатологии изменится в ближайшие несколько лет. Уже сейчас мы посчитали нужным представить современные данные об экспрессии генов, о регуля¬ ции ядерных рецепторов, взаимодействиях различных цитокинов и факторов роста, различных металлов и минеральных соединений. Мы очень рады, что 10-е издание руководства «Болезни печени по Шиффу» уви¬ дело свет. Достижения современной гепатологии меняют к лучшему жизнь наших пациентов с заболеваниями печени, и это наиболее важное подтверждение того, что сейчас самое время для гепатологии. Юджин Шифф Майкл Соррел Уиллис Мэддрей
ШтстШЕ к ПЕРВОМУ изданию За последние годы наши представления о заболеваниях печени претерпели суще¬ ственные изменения. Причины этого многообразны: это прогресс в фундаментальном понимании строения и функционирования печени, достижения в разработке экспери¬ ментальных моделей печеночных заболеваний, успехи в области изучения вирусных гепатитов, разработка новых клинических критериев и патофизиологических меха¬ низмов развития печеночной комы (установление значения нарушений обмена амми¬ ака); лучшее понимание патогенеза цирроза печени и совершенствование методов его лечения; уточнение метаболических повреждений при гемохроматозе и разработка эффективных механизмов его лечения, основанных на хелатировании ионов железа; доказательства этиологического значения нарушений обмена меди в развитии болез¬ ни Вильсона (гепатолентикулярная дегенерация), накопление опыта и более широкое использование тонкоигольной биопсии печени, а также хирургического лечения при портальной гипертензии. Книга, которую Вы держите в руках, не энциклопедия. При ее написании мы не преследовали цели осветить все возможные аспекты гепатологии. Это издание отра¬ жает личный опыт и содержит наиболее современные сведения о заболеваниях пече¬ ни, которые обобщены коллективом авторов, занимающихся различными аспектами гепатологии. Читатель может не найти в книге какой-то информации, но в большин¬ стве случаев мы могли счесть ее не столь значимой. Мы надеемся, что компенсацией этих пробелов станет наиболее современная, практически ориентированная инфор¬ мация о различных аспектах гепатологии, изложенная признанными экспертами в соответствующих областях. Мы надеемся, что настояшее издание позволит читателю отказаться от использования других изданий по данной тематике, особенно в области фундаментальных наук. Я благодарен всем коллегам за дружный и высококачественный труд и очень рас¬ считываю, что этой книге уготована интересная и многолетняя судьба. Отдельно мне хотелось бы поблагодарить за поддержку Сесил Уостон, Артура Патека и Эдварда Колла. Леон Шифф
Фуркваан Ахмед (Furqaan Ahmed, MD) Fellow Department of Medicine Divison pf Gastroenterology and Hepato¬ logy Weill Medical College of Cornell University New York, New York Абдулла MX. Аль-Осайми (Abdullah M.S. Al-Osaimt, MD) Assistant Professor Department of Internal Medicine Division of Gastroenterology and Hepato- logy University of Virginia Health System Charlottesville, Virginia Кертис К. Арго (Curtis К. Argo, MD) Fellow Department of Internal Medicine Division of Gastroenterology and Hepato¬ logy University of Virginia Health System Charlottesville, Virginia Мигель P. Аргуэдас (Miguel R. Argue- das, MD, MPH) Associate Professor Department of Medicine Division of Gastroenterology and Hepato¬ logy University of Alabama at Birmingham Birmingham, Alabama Висент Арройо (Vicente Arroyo, MD) Professor Department of Medicine University of Barcelona; Director Institute of Digestive and Metabolic Diseases Hospital Clinic Barcelona, Spain Кармен Айусо (Carmen Ayuso, MD) Professor Department of Radiology University of Barcelona; Consultant Department of Radiology Barcelona Clinic Liver Cancer Group, Hospital Clinic Barcelona, Spain Брюс P. Бэкон (Bruce R, Bacon, MD) James F. King Endowed Chair in Gastro¬ enterology; Professor Department of Internal Medicine; Director, Division of Gastroenterology and Hepatology St. Louis University School of Medicine St. Louis, Missouri Янник Баскью (Yaimick Bacq, MD) Praticien Hospitaller Service d’Hëpatogastroentërologie Hospital Trousseau Tours, France Маттиас Дж. Бар (Matthias J. Bahr, MD) Associate Professor Department of Gastroenterology, Hepato¬ logy and Endocrinology Medical School of Hannover Hannover, Germany Хейке Бантел (Heike Bantel, MD) Assistant Professor Department of Gastroenterology, Hepato¬ logy and Endocrinology Medical School of Hannover Hannover, Germany Алекс С. Бефелер (Alex S. Befeler, MD) Assistant Professor Department of Internal Medicine University of Chicago Pritzker School of Medicine Chicago, Illinois Пол Д. Берк (Paul D. Berk, MD, FACP, FACG) Professor Department of Medicine Division of Digestive and Liver Diseases Columbia University College of Physicians and Surgeons New York, New York Адриан M. Ди Бишельи (Adrian M. Di Bisceglie MD, FACP) Professor Department of Internal Medicine St. Louis University; 12 Авторы
chief of Hepatology Division of Gastroenterolog}' and Hepato- log>' St. Louis University Hospital St. Louis, Missouri Андрес T. Блей (Andres T. Blei, MD) Professor Department of Medicine Northwestern University Chicago, Illinois Джозеф P. Блумер (Joseph R. Bloomer, MD) Professor Director of Liver Center Department of Medicine and Genetics University of Alabama at Birmingham; Attending Physician Department of Medicine University of Alabama at Birmingham Hospital Birmingham, Alabama Хайме Бош (Jaime Bosch, MD, PhD) Professor Department of Medicine University of Barcelona; Senior Consultant Hepatologist and Chief, Hepatic Hemodynamic Laboratory Institute of Digestive Diseases and Metabolism Hospital Clinic Barcelona, Spain Жан Ф. Бота 0ean F. Botha, MD) Assistant Professor Department of Surgery University of Nebraska Medical Center Omaha, Nebraska Фернанда С. Бранко (Fernanda S. Branco, MD) Research Fellow Liver Unit, Barcelona Clinic Liver Cancer Group Institute of Digestive Disease, Hospital Clinic University of Barcelona Barcelona, Spain Дэвид A. Бреннер (David A. Brenner, MD) Samuel Bard Professor and Chair Department of Medicine Columbia University College of Physicians and Surgeons New York, New York Роберт с. Бриттон (Robert S. Britton, PhD) Associate Research Professor Department of Internal Medicine Division of Gastroenterology and Hepato¬ logy St. Louis University School of Medicine St. Louis, Missouri Жорди Брюи (Jordi Bruix, MD, PhD) Associate Professor Department of Medicine University of Barcelona; Senior Consultant Liver Unit, Barcelona Clinic Liver Cancer Group Institut DTnvestigacions Biomediques August Pi i Sunyer, Hospital Clinic Barcelona, Spain Алан Л. Бачмен (Alan L. Buchman, MD MSPH) Associate Professor Department of Medicine Division of Gastroenterology Northwestern University Feinberg School of Medicine Chicago, Illinois Джеймс p. Бертон 0ames R. Burton, Jr.,MD) Assistant Professor Department of Medicine Division Gastroenterology and Hepatology University of Colorado at Denver and Health Sciences Center Denver, Colorado Стивен Г. Колдвелл (Stephen Н. Cald¬ well, MD) Director of Hepatology Division of Gastroenterology and Hepato¬ logy University of Virginia Charlottesville, Virginia Микал С. Кемпбелл (Mical S. Campbell, MD) Instructor Department of Medicine Division of Gastroenterology and Hepato¬ logy University of Pennsylvania; Hepatologist Penn Liver Transplant Center Авторы 13
Hospital of the University of Pennsylvania Philadelphia, Pennsylvania Андрес Карденас (Andres Cardenas, MD, MMSc) Staff Member Institute of Digestive Diseases and Metabolism University pf Barcelona Hospital Clinic Barcelona, Spain Дэвид Л. Карр-Лок (David L. Carr- Locke, MD, FRCP, FASGE) Associate Professor Department of Medicine Harvard Medical School: Director of the Endoscopy Institute Department of Gastroenterology Brigham and Women’s Hospital Boston, Massachusetts Сем Сенгиз (Сет Cengiz, MD) Staff Department of Gastroenterology MESA Hospital Ankara, Turkey Шивакумар Читтури (Shivakumar Chitturi, MD) Senior Lecturer Department of Gastroenterology and Hepatology Australian National University Medical School; Staff Specialist Department of Gastroenterology and Hepa¬ tology The Canberra Hospital Woden, Australia Дуглас M. Колдвелл (Douglas M. Cold- well, MD, PhD) Professor Department of Interventional Radiology University of Texas Southwestern Medical Center; Interventional Radiologist Department of Radiology Parkland Hospital Dallas, Texas Дейрдре Колл (Deirdre Coll, MD) Associate Professor Department of Radiology Mount Sinai School of Medicine New York, New York Хэри С. Кондживарам (Hari S. Conje- evaram, MD, MS) Assistant Professor Department of Internal Medicine University of Michigan Ann Arbor, Michigan Жуан Кордоба (Juan C6rdoba, MD) Hospital Vail d’Hebron Universität Autonoma de Barcelona Barcelona, Spain Женнаро Д’Амико (Gennaro D’Amico, MD) Chief Department of Gastroenterology Ospedale V Cervello Palermo, Italy Срайнивасан Дасарфи (Srinivasan Dasarathy, MD) Assistant Professor Department of Medicine Division of Gastroenterology and Hepato¬ logy Cleveland Clinic Lerner College of Medicine Cleveland Clinic, Cleveland, Ohio Гэри Л. Дэвис (Gary L. Davis, MD) Director, Division of Hepatology Baylor University Medical Center; Medical Director Department of Liver Transplantation Baylor Regional Transplant Institute Dallas, Texas Дуглас T. Дитерих (Douglas X Diete¬ rich, MD) Professor Department of Medicine Mount Sinai School of Medicine; Director, Continuing Medical Education Department of Medicine The Mount Sinai Medical Center New York, New York Барт Л. Долмач (Bart L. Dolmatch, MD) Professor Department of Radiology University of Texas Southwestern Medical Center; Chief Department of Interventional Radiology University of Texas Southwestern Medical Center Dallas, Texas 14 Авторы
Джоанн М. Донован (Joanne М. Dono¬ van, MD, PhD) Associate Clinical Professor Department of Medicine Harvard Medical School; Staff Gastroenterologist Division of Gastroenterology Boston Veterans Affairs Medical Center Boston, Massachusetts Рид E. Дрюс (Reed E, Drews, MD) Associate Professor Department of Medicine Harvard Medical School: Program Director Hematology-Oncology Fellowship Department of Medicine Division of Hematology-Oncology Beth Israel Deaconess Medical Center Boston, Massachusetts Майкл A, Данн (Michael A. Dunn, MD, FACP) Professor Department of Medicine Uniformed Services University of the Health Sciences Bethesda, Maryland; Chief Medical Officer Windber Research Institute Windber, Pennsylvania Майкл Б. Феллон (Michael В. Fallon, MD) Professor Department of Medicine University of Alabama at Birmingham; Director, Section of Hepatology Chief, Gastroenterology and Hepatology Birmingham Veterans Administration Medi¬ cal Center Birmingham. Alabama Джофри С. Фаррел (Geoffrey С. Far¬ rell, MD, FRACP) Professor Department of Hepatic Medicine Australian National University: Director of Gastroenterology and Hepato¬ logy The Canberra Hospital Canberra, Australia Томас В. Фост (Thomas W. Faust, MD) Assistant Professor Department of Medicine Division of Gastroenterology University of Pennsylvania Health System Philadelphia, Pennsylvania Ричард Б. Фриман (Richard В. Free¬ man, Jr., MD) Professor Department of Surgery Division of Transplantation Tufts University School of Medicine: Staff Surgeon Department of Surgery, Division of Trans¬ plantation Tufts-New England Medical Center Boston, Massachusetts Лоренс С. Фридман-мл. (Lawrence S. Friedman, MD) Professor Department of Medicine Harvard Medical School Boston, Massachusetts; Chair Department of Medicine Newton-Wellesley Hospital Newton, Massachusetts Скотт Л. Фридман (Scott L. Friedman, MD) Professor and Chief Department of Medicine Division of Liver Diseases Mount Sinai School of Medicine; Attending Physician and Chief Department of Medicine Division of Liver Diseases Mount Sinai Hospital New York, New York Хуан С. Гарсия-Паган (Juan С. Garci'a- Pag^n) Consultant Hepatologist Hepatic Hemodynamic Laboratory Liver Unit Institut de Malalties Digestives і Metab6- liques Hospital Clinic Barcelona, Spain Пере Гиннес (Реге Gin^s, MD) Associate Professor Facultad De Medicina University of Barcelona; Chairman, Liver Unit Hospital Clinic Barcelona, Spain Авторы 15
Закари Д. Гудман (Zachary D. Good¬ man, MD, PhD) Chairman Department of Hepatic and Gastrointestinal Pathology Armed Forces Institute of Pathology Washington DC Стюарт C. Гордон (Stuart C. Gordon, MD, FACP, FACG) Clinical Associate Professor Department of Internal Medicine Wayne State University School of Medicine; Director, Division of Hepatology Henry Ford Health Systems Detroit, Michigan Грегори Дж. Горе (Gregory J. Gores, MD) Professor Department of Medicine and Physiology Mayo Clinic College of Medicine Rochester, Minnesota Венди Дж. Грант (Wendy J. Grant, MD) Assistant Professor Department of Surgery University of Nebraska Medical Center Omaha, Nebraska Нортон Дж. Гринбергер (Norton J. Greenberger, MD) Clinical Professor Department of Medicine Harvard Medical School; Senior Physician Department of Medicine-Gastroenterology Brigham and Women’s Hospital Boston, Massachusetts Дж. Майкл Хендерсон Q* Michael Henderson, MD) Professor Department of Surgery Cleveland Clinic Lerner College of Medi¬ cine; Vice-Chairman Division of Surgery Cleveland Clinic Cleveland, Ohio Ира M. Якобсон (Ira M. Jacobson, MD) Vincent Astor Professor of Clinical Medi¬ cine Chief, Division of Gastroenterology and Hepatology Department of Medicine Weill Medical College of Cornell Univer¬ sity; Attending Physician Department of Medicine New York Presbyterian Hospital New York, New York Стивен П. Джеймс (Stephen P. James, MD) Director Division of Digestive Diseases and Nutri¬ tion National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases Bethesda, Maryland Леннокс Дж. Джефферс (Lennox J. Jeffers, MD) Professor Department of Medicine Division of Hepatology Center for Liver Diseases University of Miami School of Medicine Miami, Florida Морин M. Джонас (Maureen M. Jonas, MD) Associate Professor Department of Pediatrics Harvard Medical School; Associate in Gastroenterology Department of Medicine Children’s Hospital Boston Boston, Massachusetts Маршалл M. Каплан (Marshall M. Kaplan, MD) Professor Department of Medicine Tufts University School of Medicine; Chief Emeritus Division of Gastroenterology Tufts-New England Medical Center Boston, Massachusetts Дэвид Кершенобич (David Kershe- nobich, MD, PhD) Professor Department of Experimental Medicine Laboratory of Liver, Pancreas and Motility (HIPAM) Head Faculty of Medicine Universidad Nacional Autonoma de Mexico Department of Experimental Medicine Hospital General de Mexico Mexico City, Mexico 16 Авторы
Мэри Т. Киллаки (Магу Т. КіПаскеу, MD) Assistant Professor Department of Surgery Tulane University; Attending Transplant Surgeon Department of Surgery Division of Transplant Tulane University Hospital New Orleans, Los Angeles Сэмюэль Клейн (Samuel Klein, MD) William Dranforth Professor Department of Medicine and Nutrition Science Director of Human Nutrition I>epartment of Internal Medicine Washington University School of Medicine; Attending Physician Department of Internal Medicine Barres-Jewish Hospital St. Loius, Missouri Фред M. Коникофф (Fred M. KonikofT, MD) Professor Etepartment of Medicine Director, Minerva Center for Gallstones and Lipid Metabolism in the Liver Tel Aviv University Tel Aviv, Israel; Head Department of Gastroenterology and Hepatology Meir Medical Center Kfar Saba, Israel Кевин Коренблатт (Kevin Korenblatt, MD) Assistant Professor Department of Medicine Division of Gastroenterology and Hepato¬ logy Washington University School of Medicine St. Loius, Missouri Джелика Куртовиц (Jelica Kurtovic, MBBS, B. Med. Sci., FRACP) Lecturer Faculty of Medicine University of New South Wales; Staff Specialist Gastrointestinal and Liver Unit The Prince of Wales Hospital f Sydney, Australia Ричард Kboh (Richard Kwon, MD) Clinical Lecturer Division of Gastroenterology University of Michigan Medical School Ann Arbor, Minnesota Николас Ф. ла Руссо (Nicholas F. LaRusso, MD) Professor Department of Internal Medicine Mayo Clinic College of Medicine Rochester, Minnesota Коистантинос H. Лазаридис (Konstan- tinos N. Lazaridis, MD) Assistant Professor Department of Internal Medicine Mayo Clinic College of Medicine Rochester, Minnesota Джош Левитски (Josh Levitsky, MD) Assistant Professor Department of Medicine Division of Hepatology Northwestern University Feinberg School of Medicine; Northwestern Memorial Hospital Chicago, Illinois Джеймс X, Льюис (James H. Lewis, MD, FACP, FACG) Professor Department of Medicine Division of Gastroenterology Georgetown University School of Medicine; Director of Hepatology Georgetown University Hospital Washington DC Анна С.Ф. Лок (Anna S. F. Lok, MD) Professor Department of Internal Medicine University of Michigan Ann Arbor, Michigan Уиллис С. Мэддрей (Willis С. Maddrey, MD, MACP, FRCP) Executive Vice President for Clinical Affairs Adelyn and Edmund M. Hoffman Distin¬ guished Chair in Medical Science; Professor Department of Internal Medicine University of Texas Southwestern Medical Center at Dallas '■'БЖа?,' Texas 1 Авторы 17
Хала P. Махлуф (Hala R. Makhlouf, MD, PhD) Research Associate Department of Hepatic and Gastrointestinal Pathology Armed Forces Institute of Pathology Washington DC; Professor Department of Pathology Faculty of Medicine Ain Shams University Cairo, Egypt Хармит Малхи (Harmeet Malhi, MBBS) Instructor Department of Medicine Division of Gastroenterology and Hepato¬ logy Mayo Clinic Rochester, Minnesota Майкл П. Манне (Michael P. Manns, MD) Professor and Chairman Department of Gastroenterology, Hepato¬ logy, and Endocrinology Medical School of Hannover Hannover, Germany Джеймс Ф. Маркменн (James F. Markmann, MD, PhD) Assistant Professor Department of Surgery Division of Transplant Surgery University of Pennsylvania School of Medicine Philadelphia, Pennsylvania Пол Мартин (Paul Martin, MD) Professor Department of Medicine Mount Sinai School of Medicine; Associate Chief, Division of Liver Diseases New York, New York Тимоти M. Мак-Кэшленд (Timothy M. McCashland, MD) Medical Director of Liver Transplantation Department of Gastroenterology? and Hepatology University Nebraska Medical Center Omaha, Nebraska Артур Дж. Мак-Каллуг (Arthur J. McCullough, MD) Chairman Department of Gastroenterology and Hepatology Cleveland Clinic; Professor Department of Medicine Cleveland Clinic Lerner College of Medicine Cleveland, Ohio Джон Дж. Мак-Хатчисон (John G. McHutchison, MD) Professor Department of Medicine . Duke University Medical Center; Director Department of Gastroenterology and Hepatology Research Duke Clinical Research Institute Durham, North Carolina K.B. Нараянан Менон [K.V. Narayanan Menon, MD, FRCP (Edin), FRCP (Glasg)] Assistant Professor Department of Medicine Division of Gastroenterology and Hepato¬ logy Mayo Clinic and Foundation Rochester, Minnesota Сантьяго Дж. Муньоз (Santiago J. Munoz, MD, FACP, FACG) Associate Professor Department of Medicine Jefferson Medical College; Chief, Division of Hepatology Medical Director, Liver Transplant Pro¬ gram; Director, Center for Liver Disease Departments of Surgery and Medicine Albert Einstein Medical Center Philadelphia, Pennsylvania Мигель Наваса (Miguel Navasa, MD) Associate Professor Department of Medicine University of Barcelona Institute of Digestive Diseases, Hospital Clinic Barcelona, Spain 18 Авторы
Франческо Негро (Francesco Negro, MD) Adjoint Agrege Departments of Internal Medicine and Clinical Pathology University Hospital Geneva, Switzerland Марко A. Оливейра-Мартинез (Marco A. OHvera-Martinez, MD) Professor Department of Medicine Universidad Panamericana Medical Director, Liver Transplant Program Institute Nacional de Ciencias Medicas у Nutridon Mexico City, Mexico Ким M. Олтхофф (Kim M. Olthoff, MD) Associate Professor Department of Surgery University of Pennsylvania; Director, Liver Transplant Program University of Pennsylvania Philadelphia, Pennsylvania Джеймс С. Парк (James S. Park, MD) Fellow Department of Medicine, Division of Gastroenterology, Hepatology and Nutrition University of Pittsburg Medical Center Pittsburgh, Philadelphia Антонио P. Перес-Атайде (Antonio R. Perez-Atayde, MD) Associate Professor Department of Pathology Children’s Hospital Harvard Medical School Boston, Massachusetts Дэвид Г. Перлмуттер (David Н. Perl- mutter, MD) Professor and Chair Department of Pediatrics University of Pittsburgh School of Medi¬ cine: Physician-in-Chief and Scientific Director Children’s Hospital of Pittsburgh Pittsburgh, Philadelphia Дэниэл С. Пратт (Daniel S. Pratt, MD) Assistant Professor Department of Medicine Harvard Medical School; Executive Director, Liver, Biliary, Pancreas Center Massachusetts General Hospital Boston, Massachusetts K. Раджендер Редди (К. Rajender Reddy) Professor Department of Medicine and Surgery Division of Hepatology University of Pennsylvania; Director of Hepatology Medical Director of Liver Transplantation University of Pennsylvania School of Medicine Philadelphia, Pennsylvania Эйри Реджев (Ane Regev, MD) Associate Professor Department of Medicine Division of Hepatology University of Miami Leonard M. Miller School of Medicine Miami, Florida Стефен M, Риордан (Stephen M. Riordan, MD, FRACP, FRCP) Associate Professor Faculty of Medicine University of New South Wales; Senior Staff Specialist and Director Gastrointestinal and Liver Unit The Prince of Wales Hospital Sydney, Australia Хуан Родес 0«an Rodés, MD FRCP) Professor Facultad de Medicina University of Barcelona; Director General. Hospital Clinic Barcelona, Spain Хьюго P. Розен (Hugo R. Rosen) Waterman Professor of Medicine Head, Division of Gastroenterology and Hepatology University of Colorado at Denver and Health Sciences Center Denver, Colorado Марк A. Розен (Mark A. Rosen, MD, PhD) Assistant Professor Department of Radiology University of Pennsylvania Health System Philadelphia, Pennsylvania Авторы 19
Эндрю C. Росс (Andrew S. Ross, MD) Clinical Instructor Department of Medicine, Section of Gastroenterology The University of Chicago Hospitals Chicago, Illinois Нирай Сараф (Neeraj Saraf, MD) Consultant Division of Hepatology Global Hospital Hyderabad, India Юджин P. Шифф (Eugene R. Schiff, MD, FACP, FRCP, MACG) Professor Department of Medicine Chief, Division of Hepatology Director, Center for Liver Diseases University of Miami School of Medicine Miami, Florida Майкл Л. Шилски (Michael L. Schilsky, MD) Associate Professor Department of Medicine Weill Medical College of Cornell Uni¬ versity; Medical Director Center for Liver Disease and Trans¬ plantation New York Weill Cornell Medical Center New York, New York Байерс В. Шоу-мл. (Byers W. Shaw, Jr., MD, FACS) Merle M. Musselman Professor and Chair Department of Surgery University of Nebraska Medical Center Omaha, Nebraska Митчелл Л. Шиффман (Mitchell L. Shiffman, MD) Professor Department of Medicine Chief of Hepatology Section Medical Director of the Liver Transplant Program Virginia Commonwealth University Medical Center Richmond, Virginia Мария X. Сьегрен (Maria H. Sjögren, MD, MPH) Associate Professor Department of Preventive Medicine Uniformed Services University of the Health Sciences Bethesda, Maryland; Director of Hepatology Research Gastroenterology Service Department of Medicine Walter Reed Army Medical Center WavShington DC Майкл Ф. Соррел (Michael F. Sorrell, MD) Robert L. Grissom Professor of Medicine University of Nebraska Medical Center Section of Gastroenterology Nebraska Medical Center Omaha, Nebraska Дебра Л. Судан (Debra L. Sudan, MD) Professor Department of Transplant Surgery University of Nebraska Medical Center; Surgeon Department of Transplant Surgery Nebraska Medical Center Omaha, Nebraska Энтони С. Тевилл (Anthony S, Tavill, MD) Professor Department of Medicine and Nutrition Case Western Reserve University School of Medicine; Consultant Hepatologist The Cleveland Clinic Foundation; Mathile and Morton Stone Chair Department of Digestive and Liver Disor¬ ders Metro Health Medical Center Cleveland, Ohio Трам T. Тран (Tram T Tran, MD) Assistant Professor Department of Medicine David Geffen School of Medicine University of California; Medical Director, Liver Transplant Comprehensive Transplant Center Cedars Sinai Medical Center Los Angeles, California Йен P. Уонлесс (Ian R. Wanless, MD, CM, FRCPC) Professor Department of Pathology Dalhousie University Nova Scotia, Canada Пол Б. Уоткинс (Paul В. Watkins, MD) Verne S. Caviness Distinguished Professor Department of Medicine 20 Авторы
University of North Carolina; Director, General Clinical Research Center University of North Carolina Medical Center Chapel Hill, North Carolina Рассел Г. Виснер (Russell Н. Wiesner, MD) Medical Director Liver Transplantation, Mayo Clinic Transplant Center Rochester, Minnesota Роджер Вильямс [Roger Williams, CBE, MD, FRCP, FRCS, FRCPE, FRACP, FMedSci, FRCPI (Hon), FACP (Hon)] Director UCL Institute of Hepatology Royal Free and University College Medical School; Honorary Consultant Physician Department of Hepatology University College London Hospitals London, United Kingdom Аллан В. Волкофф (Allan W. Wolkoff, MD) Professor Department of Medicine and Anatomy and Structural Biology Albert Einstein College of Medicine Bronx. New York Амани Зекри (Ainany Zekry, MD, PhD, FRACP) Senior Lecturer Department of Medicine University of New South Wales; Director of Hepatology St. George Hospital Kogarah, Sydney Джеффри A. Цвикер Geffrey 1. Zwi- cker, MD) Instructor Department of Medicine Division of Hematology-Oncology Harvard Medical School Beth Israel Deaconess Medical Center Boston, Massachusetts
список СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ * - обозначение торгового наименования лекарственного средства — обозначение не зарегистрированного в России лекарственного средства ® — обозначение препаратов, аннулированных из Государственного реестра ЛС АВЖП “ атрезия внепеченочиых желчных протоков АЛТ — аланинаминотрансфераза ACT — аспартатаминотрансфераза АФК — активные формы кислорода АФП - а-фетопротеин сыворотки БНЭХ - болезнь накопления эфиров холестерина БСФ — бромсульфталеин БЭН — белково-энергетическая недостаточность ВИЧ - вирус иммунодефицита человека ВПГ - вирус простого герпеса ВФП — врожденный фиброз печени ВХБ - внутрипеченочный холестаз беременных ГГ — гликогенозы ГГТ — у-глутамилтранспептидаза ГДПВ — градиент давления в печеночной вене ГФУТ - галактозо-1-фосфат-уридилтрансфераза ГЦК - гепатоцеллюлярная карцинома две — синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания ДНК — дезоксирибонуклеиновая кислота ДРВХ - доброкачественный рецидивирующий внутрипеченочный холестаз ДСО — дисфункция сфинктера Одди ЖКТ — желудочно-кишечный тракт ЖХВР — жидкостная хроматография высокого разрешения ИАХЭ — интраартериальная химиоэмболизация иди, - индийский детский цирроз ИЛ — интерлейкин ИММ - идиопатическая миелоидная метаплазия ИМТ - индекс массы тела ИР — игпемия-ренерфузия ИЦДГ — изоцитратдегидр01'еназа ИЦЗ — индоцианин зеленый КТ - компьютерная томография ЛДГ — лактатдегидрогеназа ЛПВ — левая печеночная вена ЛПВП — липопротеины высокой плотности ЛПНП — липопротеины низкой плотности ЛП0НП — липопро'геины очень низкой плотности МВТР — трансмембранный регулятор муковисцидоза МНО - международное нормализованное отношение МПЗ — миелопролиферативные заболевания MPC - магнитно-резонансная спектроскопия МРТ - магнитно-резонансная томография МРХПГ - магнитно-резонансная холангиопанкреатография МСКТ — мультиспиральная компьютерная томография МЭГК — моноэтил гл и ни нксилидин НАЖБП — неалкогольная жировая болезнь печени 22
НАСГ — неалкогольный стеатогепатит ННФ - наследственная непереносимость фруктозы нпв — нижняя полая вена ОЖГБ — острый жировой гепатоз беременных ожк — окисление жирных кислот ОЖП — общий желчный проток ООТП - объем оставшейся ткани печени ОПН — острая печеночная недостаточность ОРОП — общий рассчитанный объем печени ОСКК - острый серповидно-клеточный криз ОСРЭ — общее суточное расходование энергии ОУГ — очаговая узловая гиперплазия ПБЦ - первичный билиарный цирроз ПВ — протромбиновое время ПВА — поливинилалкоголь ПНГ — пароксизмальная ночная гемоглобинурия ГШП - полное парентеральное питание ПСВХ — прогрессирующий семейный внутрипеченочный холестаз ПСХ — первичный склерозирующий холангит ПТУ — пропилтиоурацил ПФП ~ печеночные функциональные пробы ПЦР — полимеразная цепная реакция ПЭП — потребление энергии в покое ПЭТ — позитронно-эмиссионная томография РКГ - рецепторы клеточной гибели РЧА — радиочастотная аблация РЭА — раковый эмбриональный антиген СВЛТ — селективная внутренняя лучевая терапия СЖК — свободные жирные кислоты СЗП — свежезамороженная плазма СКВ — системная красная волчанка СКВХ — серповидно-клеточный внутрипеченочный холестаз СПВ — средняя печеночная вена СПИД — синдром приобретенного иммунодефицита СР — синдром Рея СРМС - самораскрывающиеся металлические стенты ТВПШ — трансъюгулярный внутрипеченочный портосистемный шунт ТПВ — тромбоз печеночных вен ТЮБП — трансъюгулярная биопсия печени УДГПС — углеводдефицитные гликопротеиновые синдромы УЗИ — ультразвуковое исследование УПА — узелковый полиартериит ФАГ — фумарилацетоацетатгидролаза ФДГ — 2-фтордезокси-0-глюкоза ФПН — фульминантная печеночно-клеточная недостаточность ХДХГ — хенодезоксихолевая кислота, конъюгированная с глицином ХКА — холангиокарцинома ХМЛ — хронический миелолейкоз ЦМВ — цитомегаловирус ЧТВ — частичное тромбопластиновое время ЧЧХГ - чрескожная чреспеченочная холангиография Щф — щелочная фосфатаза Список сокращений и условных обозначений 23
ЭДТА — этилендиаминтетрауксусная кислота ЭМГ - экстрамедуллярный гемопоэз ЭР — эндоплазматический ретикулум ЭРХПГ — эндоскопическая ретроградная холангиопанкреатография ЭС — эндоскопическая сфинктеротомия ЭУЗИ - эндоскопическое ультразвуковое исследование ААА {awmatic amino acids) — ароматические аминокисл01Ы А АТ — Uj-антитрипсин APRI — отношение аспартатаминотрансферазы к тромбоцитам ASGE — Американское общество гастроинтестинальной эндоскопии {American Society for Gastrointestinal Endoscopy) AUROC {area under the receiver operator characteristics curve) — площадь под ROC- кривой ВСАА - смесь аминокислот с разветвленной цепью CREST-синдром {Calcinosis cutis, Raynaud's phenomenon. Esophageal dysmotility, Sclero- dactyly. Telangiectasia) — кальциноз кожи, феномен Рейно, нарушение моторики пище¬ вода, склеродактилия и телеангиэктазии FDA (Food and Drug administration) - Управление по контролю за пищевыми продук¬ тами и медикаментами FDG - (18Е)-фтордезоксиглюкоза HAV - вирус гепатита А HBj.Ag — поверхностный антиген вируса гепатита В HBV — вирус гепатита В HCV — вирус гепатита С HDV — вирус гепатита D HELLP-синдром {hemolysis, elevated liver enzymes and low platelets) — гемолиз с микроан¬ гиопатией, повышение активности ферментов печени и низкий уровень тромбоцитов у беременных HGV — вирус гепатита G IASL (International Association for the Study of Liver) — Международная ассоциация по исследованию печени LCHAD — длинная цепь 3-гидроксиацил-коэнзим-А-дегидрогеназы MELD — {model for end-stage liver disease) прогностическая модель терминальной ста¬ дии болезни печени MRP2 — белок типа 2 множественной лекарственной резистентности NK {natural killer) — натуральные киллеры РТР (permeability transition pore) — проницаемость митохондрий ROC (receiver operator characteristics) — анализ характеристических кривых SQUID (superconducting quantum interference device) — сверхпроводящий квантовый интерференционный датчик Тз — трийодтиронин —тироксин TGF (tranforming growth factor) ~ трансформирующий фактор роста TNF — фактор некроза опухолей UGT1A1 - уридин-5-дифосфатглюкуронилтрансфераза
•СИОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ • При лечении пациентов с желтухой тщательный сбор анамнеза, физикальное обследование и анализ основных лабораторных тестов позволяют врачу поста¬ вить точный диагноз в 85% случаев. • Триада симптомов в виде спленомегалии, асцита и увеличения количества веноз¬ ных коллатералей на передней брюшной стенке указывает на портальную гипер¬ тензию. • Наличие двух физических [асцита и проявлений печеночной энцефалопатии (астериксиса)! и двух лабораторных признаков [гипоальбуминемии (<2.8 г/дл), а также увеличения протромбинового времени (>3 с)] указывает на цирроз пече¬ ни, • Три физических признака (увеличение околоушных желез, гинекомастия и контрактура Дюпюитрена) указывают, что пациент наверняка злоупотребляет алкоголем. • У взрослых пациентов с недавно начавшейся желтухой восемь основных забо¬ леваний объясняют 98% всех установленных в конечном счете диагнозов. Это вирусный гепатит, алкогольное поражение печени, хронический гепатип' (все случаи), лекарственное поражение печени, желчнокаменная болезнь и ее ослож¬ нения. рак поджелудочной железы, первичный билиарный цирроз (ПБЦ) и первичный склерозирующий холангит (ПСХ). К тому времени, как у пациентов с метастатическим поражением печени появится желтуха, диагноз должен быть очевидным, поскольку печень в значительной степени замещена опухолью. Желтуха — общее проявление заболеваний печени и желчевыводящих путей. Термины «желтуха» и «иктеричность» используют для обозначения желтого окраши¬ вания кожи и глаз в результате задержки и накопления желчных пигментов (желчных моно- и диглюкуронидов). Хотя билирубин окрашивает все ткани, желтуха лучше всего видна на склерах, коже лица и туловища. Желтуха чаще всего вызвана парен¬ химатозным поражением печени при вирусном гепатите и циррозе, обструкцией вне- печеночных желчных протоков при холедохолитиазе и раке поджелудочной железы, реже — заболеваниями, связанными с быстрым гемолизом, такими как серпоЕГйдно- клеточная анемия. В конце 1958 года Франц Ингельфингер утверждал, что прибли¬ зительно у 85% пациентов причину желтухи можно выявить при тщательном сборе анамнеза, проведении физикального обследования и анализе основных лаборатор¬ ных данных. Это справедливо и для настоящего времени. В табл. 1-1 перечислены общие и специальные вопросы, касающиеся отдельных причин патологии печени и желчевыводящих путей. Анамнез и физикальное обследование больных с патологией печени 25
Таблица 1-1, Фаеты, которые необходимо выяснить при обследовании пациентов с желтухой или забо¬ леваниями печени Относящиеся к вирусным гепатитам • Переливания крови (особенно до 1990 года) • Внутривенное введение лекарств (наркотиков) • Половая жизнь - Анальный секс - Секс с проституткой - Наличие в анамнезе заболеваний, передающихся половым путем - Множество сексуальных партнеров (>5) - Половые контакты с лицами, больными гепатитом В или С • Контакты с больными желтухой • Изменения вкуса и обоняния • Укол инъекционной иглой, угрожающий заражением инфекционным заболеванием • Работа в отделении гемодиализа • Хирурги травматологических отделений или оперировавшие наркоманов • Пользование общими бритвами или зубными щетками • Пирсинг (уши, нос) • Татуировки • Вдыхание кокаина Особые факторы риска гепатита А Путешествие в эндемичные районы Употребление в пищу сырых моллюсков (выросших в зараженной воде) Пребывание в местах возможного скопления больных гепатитом (институтах, ресторанах, дошкольных учрежде¬ ниях) Связанные с приемом лекарственных препаратов • Анализ всех назначенных препаратов • Прицельный вопрос о препаратах, принимаемых без рецепта • Специальный вопрос о витаминах (особенно о витамине А) • Отдельные вопросы о какой-либо еде, лекарственных травах, домашних средствах, купленных в магазине дие¬ тических продуктах Употребление алкоголя * Детальное уточнение у пациента и членов его семьи количества алкоголя, употребляемого ранее и в настоящее время * Возникали ли когда-нибудь симптомы абстиненции, случалось ли управлять автомобилем в состоянии алкоголь¬ ного опьянения • CAGE-критерии (Cut down, Annoyed, Guilty, Eye opener) (прекращение приема алкоголя, раздражительность, чув¬ ство вины, необходимость опохмеляться) (см. текст) • Выявление заболеваний, связанных с алкоголем (панкреатита, периферической нейропатии) Прочие вопросы • Зуд (предполагает внутри- или енепеченочный холестаз) • Развитие желтухи (темная моча, светлый кал) • Недавние изменения менструального цикла (аменорея предполагает хроническое заболевание печени, часто цирроз) « Наличие в анамнезе анемии, серповидно-клеточной анемии, гемоглобинопатии, искусственных клапанов сердца • Симптомы, позволяющие предполагать желчную колику, хронический холецистит • Семейный анамнез заболеваний печени или желчного пузыря • Наличие в анамнезе воспалительного заболевания кишечника (может свидетельствовать о первичном склерози- рующем холангите или перенесенных переливаниях крови) • Профессиональный анамнез, особенно воздействие гепатотоксичных ядов 26 Глава 1
СБОР АНА1У1НЕЗД ¥ ПАЦИЕНТОВ С ЖЕЛТУХОЙ ИЛИ ПАТОЛОГИЧЕСКИМИ РЕЗУЛЬТАТАМИ ПЕЧЕНОЧНЫМ. ПРОБ Анорексия - ведущий симптом вирусных гепатитов и опухолей, поражающих печень, толстую кишку, желчные протоки или поджелудочную железу. При потере массы тела более чем на 4,5 кг необходимо всегда ставить вопрос о неоплазии. Озноб, лихорадка наряду с головной болью и миалгией предполагают вирусный гепатит, особенно гепатит А. Озноб, лихорадка и боль в правом подреберье — патоло- гшо желчевыводящих путей, особенно холедохолитиаз и восходящий холангит. Артрит может быть предвестником вирусного гепатита, аутоиммунного хрониче¬ ского гепатита, воспалительных заболеваний кишечника с имеющейся патологией печени, ПСХ или гранулематозных заболеваний, например саркоидоза. У пациентов с вирусным гепатитом В часто отмечают летучие кожные высыпания. Экскориации, указывающие на зуд, должны наводить на мысль о внутри- или внепе- ченочном холестазе, в частности, при ПБЦ или ПСХ. Что касается боли в животе, то вьмсняют локализацию, характер, иррадиацию, факторы, облегчающие или усили¬ вающие боль, и другие общие симптомы, сопровождающие боль. Пациентов нужно попросить сравнить имеющийся абдоминальный дискомфорт с болью в животе по другим причинам, которую они когда-либо испытывали (например, симптомы желудочно-пищеводного рефлюкса, неязвенной диспепсии). При подозрении на вирусные гепатиты следует задать специфические вопросы о переливаниях крови, особенно проведенных до 1990 года. Эта дата важна потому, что до этого времени не было диагностических тестов, способных выявить вирус гепатита С. В настоящее время самая главная причина воз¬ никновения гепатита С — это внутривенная наркомания. Важно спросить о половой жизни, особенно о сексуальном поведении высокого риска. В этом плане значитель¬ ным фактором риска передачи гепатита В является анальный секс. Половая жизнь, связанная с увеличением риска гепатита С, включает наличие в анамнезе сексуаль¬ ных отношений с проститутками, заболеваний, передающихся половым путем, и большого количества сексуальных партнеров в течение года. Кроме того, половой контакт с людьми, положительными на наличие гепатитов В и С (например, супруги), является известным фактором риска передачи этих форм гепатита. Контакт с лицами с желтухой может быть фактором риска гепатитов А и В. У многих больных данные гепатиты вызывают анорексию. Частично это происходит из-за снижения обоняния (гипосмии), восприятия неприятных запахов от продуктов, которые на самом деле так не пахнут (дизосмии), снижения вкусовых ощущений (гипогевзии) и ощущения неприятного вкуса (дисгевзии), В пользу гипогевзии часто свидетельствует признание пациентов в том, что они не чувствуют вкуса сигарет. Медицинские работники находятся в группе риска заражения гепатитом С, кото¬ рое может произойти при уколе потенциально инфицированной иглой в отделениях гемодиализа, травматологии, реанимации, при проведении хирургических операций пациентам с неустановленным диагнозом гепатита С. Всех внутривенных наркома¬ нов необходимо считать потенциальными носителями вируса гепатита С. К особым факторам риска гепатита С относят татуировки, пирсинг (например, ушей и носа), наличие в анамнезе интраназального употребления кокаина и пользование общими бритвами и зубными щетками. К факторам риска заражения гепатитом А относят путешествия в эндемичные области, такие как Мексика, Латинская Америка и африканский субконтинент, упо¬ требление в пищу сырых моллюсков, которые могли быть собраны в зараженной воде, и пребывание в местах возможного скопления больных с гепатитом. Такими местами, согласно инструкции, являются психиатрические больницы, рестораны, дошкольные Анамнез и физикальное обследование больных с патологией печени 27
учреждения и плотнонаселенные квартиры. Гепатит А может передаваться паренте¬ ральным путем, так как существует короткий период виремии. Необходимо тщательно проанализировать прием лекарственных препаратов, как отпускаемых по рецепту, так и безрецептурных. Совокупность клинических прояв¬ лений у пациента с желтухой или патологическими результатами печеночных проб, включающих лихорадку, артрит или артралгию, сыпь и эозинофилию, необходимо всегда рассматривать в контексте медикаментозного поражения. Необходимо при¬ цельно спросить пациента о приеме витаминов, особенно витамина А, о любой еде, лекарственных травах, домашних средствах, купленных в магазине диетических продуктах. Было обнаружено, что некоторые растительные препараты гепатоток- сичны. Необходимо получить от пациента и членов его семьи детальную информацию о количестве алкоголя, употребляемого ранее и в настоящее время. Для оценки можно пользоваться следующими данными: 30 мл виски содержит 10-11 г спирта, столько же спирта находится в маленькой кружке пива (360 мл) или бокале (120 мл) красного столового вина. Каждую из этих порций можно принять за одну едини¬ цу, Употребление более 3 единиц в день или более 21 единицы в неделю, считается чрезмерным, особенно для женщин. Порогом для развития алкогольного поражения печени является ежедневное употребление 30 г спирта для женщин и 60 г спирта для мужчин в течение 5-10 дней, при других факторах риска (например, гепатите С) .эти дозы следует модифицировать. Также необходимо выяснить, испытывал ли пациент симптомы похмелья. Критерии CAGE — достоверные индикаторы избыточного упо¬ требления алкоголя. Они касаются следующих четырех вопросов. 1. Пытался ли пациент прекратить прием алкоголя 2. Рассердился ли пациент, когда ему задали вопрос об употреблении алкоголя? 3. Чувствует ли пациент вину, связанную с приемом алкоголя? 4. Есть ли потребность опохмелиться по утрам? Многие пациенты по утрам испытывают тошноту и непродуктивные позывы на рвоту. Врач должен проверить наличие симптомов заболеваний, вызванных злоупо¬ треблением алкоголя (например, панкреатита и периферической нейропатии). Зуд указывает на внутри- или внепеченочный холестаз. В табл. 1-2 представлена дифференциальная диагностика желтухи. Необходимо спросить пациента о после¬ довательности развития желтухи (т.е. о времени появления темной мочи и светлого кала), что может подсказать длительность заболевания. Недавно возникшие наруше¬ ния менструального цикла, в частности аменорея, заказывают на хроническое забо¬ левание печени, часто цирроз. Для афроамериканцев также необходимо уточнить наличие анемии, особенно серповидно-клеточной анемии и гемоглобинопатии в анамнезе. При боли в правом подреберье следует заподозрить желчную колику или хронический холецистит. При воспалительных заболеваниях кишечника в анамнезе необходимо подумать о ПСХ или, если пациент перенес гемотрансфузии, о гепатите С. У промышленных рабочих с желтухой или заболеваниями печени необходимо уточ¬ нить профессиональный анамнез, обратив особое внимание на воздействие известных или предполагаемых гепатотоксинов. Таблица 1 ■2. Дифференциальная диагностика желгухи Самые частые причины • Вирусный гепатит • Алкогольная болезнь печени • Холецистит, холедохолитиаз » Рак поджелудочной железы 28 Глава 1
Окончание табл. 1-2 Частые причины • Медикаментозное или токсическое поражение печени I • Хронический гепатит ! • Серповидно-клеточная анемия I* Сепсис : • Состояние после операции • Первичный билиарный цирроз • Первичный склерозирующий холангит Редкие причины • Болезнь Ходжкина, неходжкинские лимфомы • Патиое парентеральное питание • 0*<дром Жильбера (неконъюгированная гипербилирубинемия редко превышает 3 мг/дл, выявляемая желтуха развивается нечастої • Метастатическое поражение печени (до замещения более 85-90% печени опухолью желтуха не развивается) Причины и предполагаемые места внутрипеченочного холестаза • Клетки печени (печеночно-клеточный холестаз) - Вирусный гепатит - Алкогольная болезнь печени - Хронический активный гепатит другой этиологии - Дефицит а,-антитрипсина • Печеночно-канальцевый холестаз - Препараты (андрогены, фенотиаэины) - Сепсис - Состояние после операции - Полное парентеральное питание - Болезнь Ходжкина, неходжкинская лимфома - Амилоидоз - Серповидно-клеточная анемия - Синдром токсического шока • Протоковый холестаз - Саркоидоз - Первичный билиарный цирроз • Желчные протоки - Атрезия внутрипеченочных желчных протоков - Болезнь Кароли - Холангиокарцинома - Первичный склерозирующий холангит • Рецидивирующий холестаз - Доброкачественный рецидивирующий внутрипеченочный холестаз - Рецидивирующая желтуха беременных - Синдром Дабина-Джонсона ФИЗИКАЛЬНСї; ОоСНЕДОвАНЙЕ ПАЦИЕНТОВ С ЖЕЛТУХОЙ ИЛИ ПАТОЛОГИЧЕСКИМИ РЕЗУЛЬТАТАМИ ПЕЧЕНОЧНЫХ ПРОБ Ключевые моменты физикального обследования пациента с желтухой или пато¬ логическими результатами печеночных проб представлены в табл. 1-3. При общем осмотре пациента могут быть выявлены несколько важных признаков. Иктеричность склер необходимо определять при дневном освещении. Данный симптом может быть выявлен при уровне билирубина в сыворотке крови более 3 мг/дл. Бледность указы¬ вает на далеко зашедшее заболевание печени или опухоль. Следы от внутривенных или подкожных инъекций предполагают наркоманию. Следы расчесов на коже под- Анамнез и физикальное обследование больных с патологией печени 29
тверждают, что пациент испытывал зуд, который может быть особенно тяжелым у пациентов с ПБЦ и склерозирующим холангитом. Петехии или экхимозы указывают на проблемы со свертываемостью крови, особенно на тромбоцитопению. "'йблииа '*»3. Физикальное обследование пациента с желтухой Общий осмотр • Иктеричность склер •'Бледность • Истощение • Следы от уколов иглой • Экскориации • Экхимозы или петехии • Болезненность и слабость мышц • Лимфаденопатия • Признаки пневмонии • Признаки застойной сердечной недостаточности Периферические стигмы заболеваний печени • Паукообразные ангиомы • Пальмарная эритема • Гинекомастия* • Контрактура Дюпюитрена* • Увеличение околоушных слюнных желез* • Тестикулярная атрофия • Редкие волосы в подмышечной области и на лобке • Глазные симптомы, имитирующие гипертиреоз Обследование живота • Гепатомегалия • Спленомегалия »Асцит • Выбухание коллатеральных вен живота • Шумы и трения • Пальпируемое образование в брюшной полости • Пальпируемый желчный пузырь Симптомы декомпенсированного заболевания печени • Желтуха • Асцит • Олигурическая печеночная недостаточность » Печеночная энцефалопатия • Печеночный запах • Асгериксис • Изменения поведения (спутанность, дезориентация, невозможность решать простые умственные задачи) * Эта триада предполагает хроническое злоупотребление алкосолем. У пациентов с хроническим алкоголизмом и алкогольной миопатией нередко наблюдают слабость и болезненность мышц. Эти признаки часто остаются невы- явленными. Изменения окраски передней брюшной стенки в сочетании с тяжелым острым панкреатитом называют симптомом Грея Тернера, который указывает на повышенную вероятность летального исхода. Реже экхимозы являются следствием рабдомиолиза, инфаркта мышц, мезентериального тромбоза, странгуляции кишки с обширным инфарктом кишечника и массивного внутри брюшного кровотечения. Генерализованная лимфаденопатия позволяет предположить лимфопролифератив¬ ное заболевание, такое как ходжкинская или неходжкинская лимфома. Увеличение надключичных лимфатических узлов указывает на злокачественное новообразова- 30 Глава 1
ниє желудка или бронхопульмонального тракта. У пациентов с пневмонией желтуха бывает приблизительно в 5% случаев, ее возникновение более вероятно у пациентов с пневмококковой пневмонией. Следовательно, пациентам с желтухой необходимо тщательное обследование легких. У пациентов с застойной сердечной недостаточно¬ стью часто бывает застой крови в печени, что может приводить не только к желтухе, во и к признакам печеночной энцефалопатии. Существует несколько периферических стигм хронического паренхиматозного заболевания печени. Паукообразные ангиомы обычно обнаруживают в бассейне верхней полой вены, чаще всего на коже передней поверхности грудной клетки, шеи, лица. Более 12 паукообразных ангиом должно навести на мысль о портальной гипертензии. Триада — гинекомастия, контрактура Дюпюитрена и увеличение око¬ лоушных слюнных желез — указывает на хроническое злоупотребление алкоголем. Для пациентов с хроническими заболеваниями печени характерны слабое оволосение по/ошшечных впадин и лобка, а также глазные симптомы, напоминающие гиперти¬ реоз. Также часто встречают атрофию яичек, определяемую как уменьшение диаметра тестикул менее 3 см. Обследование живота необходимо для определения размеров печени, а также увеличенной селезенки. Перкуссия живота важна по следующим причинам. В пер- очередь методом перкуссии можно оценить плотные органы, такие как печень н селезенка. Часто можно выявить увеличенное количество интраперитонеальной жидкости (асцит). Верхнюю и нижнюю границы печеночной тупости можно оценить щт перкуссии по правой среднеключичной линии от середины грудной клетки до середины живота (рис. 1-1). Размер печени можно определить по ее опусканию при ■иохе (рис. 1-2). Нижний край печеночной тупости ориентирует врача в месте, где можно пропальпировать край печени. Размер печени, оцененный по печеночной тупости, составляет 10-12 см у мужчин и 8-11 см у женщин. Внезапное уменьшение печеночной тупости можно встретить при таких состояниях, как вирусный гепатит Рис. 1-1. Определение размера печени методом перкуссии по нижней части передней поверхности правой половины грудной клетки и правому подреберью. Анамнез и физикальное обследование больных с патологией печени 31
с развитием больших зон некроза гапатоцитов, локальное вздутие поперечной обо¬ дочной кишки (как при токсическом мегаколоне), молниеносный колит и кишечная непроходимость, связанные с перитонитом или перфорацией полого органа (напри¬ мер, язвы двенадцатиперстной кишки или дивертикула). Селезенка в норме не паль¬ пируется. При перкуссии селезенки можно обнаружить, что площадь тупости зани¬ мает пространство от X ребра по задней подмышечной линии до передней стороны грудной клетки (рис. 1-2 и 1-3). При вдохе область печеночной тупости смещается вниз и вправо. Выявление селезеночной тупости важно по трем причинам. 1. Можно выявить увеличение селезенки до того, как она станет пальпируемой. 2. Это ориентирует врача в месте, где возможна пальпация селезенки. 3. Увеличение зоны тупости в левом подреберье может указывать на травматиче¬ ский разрыв селезенки или субкапсулярную гематому. Необходимо методично пальпировать все отделы живота. При пальпации брюш¬ ной полости руки должны быть теплыми, ладонь правой руки с согнутыми пальцами размещают параллельно поверхности живота (рис. 1-4). Для выполнения поверх¬ ностной пальпации подушечки пальцев держат вместе. Первоначально используют поверхностную пальпацию, как только мышцы расслабятся, нужно переходить к глубокой пальпации. Необходимо избегать быстрых толкательных движений. Важно выявить и детально обследовать любую область болезненности и напряжения мышц. Перкуссия позволяет составить представление о приблизительном размере и поло¬ жении нижнего края печени. Начиная от правой подвздошной области, постепенно продвигают правую руку вверх, пока не достигнут края печени (см. рис. 1-4). Пациента можно попросить медленно и глубоко дышать. Опускание диафрагмы смещает печень книзу, что облегчает пальпацию ее края. При расслаблении мышц брюшной стенки и медленном глубоком дыхании край печени можно пропальпировать у большинства здоровых лиц. У некоторых здоровых людей низко лежащий тонкий сегмент пече¬ ни можно пропальпировать в правом фланке. Этот сегмент называется печеночной Рис. 1-2. На снимке живота и грудной клетки изображена локализация печени и селезенки, определенная методом перкуссии. При вдохе печень опускается на 1-3 см, что отражается изменением зоны печеночной тупости. 32 Глава 1
: ■ ■ I Техника перкуссии селезенки. Перкуторный звук при спленомегалии тупой, при вдохе селезен- с хещается вниз и медиально, и, таким образом, изменяется картина при перкуссии. лолей Риделя. Альтернативный вариант пальпации представляет собой мягкое сколь¬ жение пальцев правой руки ниже реберного края при медленном дыхании пациента (рее 1-5), или метод Миддлетона. При этом способе опущенную печень оценивают кончиками пальцев. Этот метод важен при выявлении минимального увеличения печени или в тех случаях, когда печень пальпируется только в эпигастрии, как это бывает при выраженном циррозе. Методика пальпации печени. Анамнез и физикальное обследование больных с патологией печени 33
■ ; с 'і - 5 Альтернативная методика пальпации печени. Лучших результатов достигают при осторожном надавливании согнутых пальцев на переднюю брюшную стенку. Врач должен определить консистенцию и плотность печени (мягкая, твердая, плотная или каменистая), оценить край (закругленный или острый), определить, пальпируются ли отдельные образования, можно ли пропальпировать левую долю по средней линии. Пальпируемая левая доля всегда указывает на патологию, обычно на хроническое заболевание печени. Размер печени необходимо оценивать по располо¬ жению ее края относительно правой среднеключичной линии и мечевидного отростка грудины. Нормальный край печени острый, гладкий и неплотный, левая доля не паль¬ пируется. Закругленный край предполагает заболевание печени, пальпируемая левая доля — хроническое инфильтративное заболевание или опухоль. Умеренное увеличе¬ ние печени встречают при некоторых заболеваниях, чаще при вирусных, хронических гепатитах, циррозе, холедохолитиазе и внепеченочной обструкции желчевыводящих путей. Выраженное увеличение печени (край печени ниже реберной дуги более чем на 10 см) встречают при относительно немногих заболеваниях. К ним относятся: а) первичные и метастатические опухоли печени, включая лимфому; б) алкоголь¬ ная болезнь печени (жировая инфильтрация печени, алкогольный гепатит, цирроз): в) тяжелая застойная сердечная недостаточность; г) инфильтративные поражения печени, такие как амилоидоз и миелофиброз; д) хронический миелолейкоз. Наконец, пульсация печени должна навести на мысль о недостаточности трехстворчатого кла¬ пана, которая может возникать при выраженном митральном стенозе, эндокардите трехстворчатого клапана и тяжелой легочной гипертензии. При перкуссии левого подреберья можно выявить увеличение селезенки. Пальпацию селезенки начинают с левой подвздощной области и двигаются по направлению к краю левой реберной дуги (рис. 1-6). Если при положении лежа на спине селезенка не пальпируется, пациент должен повернуться на правый бок, чтобы исследующий мог повторно обследовать левое подреберье (рис. 1-7). Этот метод основан на том, что при увеличении селезенки становится легче про¬ пальпировать ее ниже и медиально. Такое увеличение лучще всего определяется при 34 Глава 1
-,РЖс. 1-6. Методика пальпации селезенки. Рис. 1-7. При подозрении на спленомегалию, если селезенка не пальпируется в положении лежа на спине, всем пациентам необходимо провести пальпацию в положении лежа на правом боку. Анамнез и физикальное обследование больных с патологией печени 35
положении пациента лежа на правом боку. При другом способе врач стоит справа от пациента, левая рука пациента находится под XI ребром для расширения грудной клетки. Затем врач скользит пальцами ниже реберной дуги и просит пациента вдох¬ нуть. В этом случае край селезенки можно почувствовать пальцами. Распространенным затруднением при оценке образований в левом подреберье является распознавание селезенки и левой почки. Выявление вырезки на медиальной поверхности предполагает, что пальпируемый орган — селезенка. При выраженной гепатомегалии также бывает трудно отличить левую долю печени от селезенки. Обычно можно обнаружить пространство между этими органами. Самые частые при¬ чины спленомегалии: ^ портальная гипертензия, вызванная циррозом печени; к инфекции (вирусные, бактериальные, грибковые); * лейкоз, лимфома и болезнь Ходжкина; ^ заболевания соединительной ткани (системная красная волчанка и ревматоид¬ ный артрит); * инфильтративные заболевания (амилоидоз и саркоидоз); * гемолитические заболевания: * миелофиброз. Желчный Пузырь При увеличении желчный пузырь часто можно пропальпировать в верхнем под¬ реберье, в углу, образованном латеральным краем прямой мышцы живота и краем правой реберной дуги. Поскольку растяжение желчного пузыря безболезненно, его можно пропальпировать приблизительно в 25% случаев рака головки поджелудочной железы (правило Курвуазье). Желчный пузырь также пальпируется приблизитель¬ но у 30% па1щентов с острым холециститом, часто из-за вклинения камня в шейку желчного пузыря. Чагце при остром холецистите имеется некоторая болезненность в правом подреберье, пальпация может быть болезненна из-за непроизвольных интен¬ сивных сокращений брюшных мышц. При перкуссии нижней части грудной клетки справа и правого подреберья часто возникает боль. Другой признак острого холецистита — усиление боли в правом подреберье на вдохе (симптом Мерфи). Врач помещает согнутые пальцы в верхнюю часть правого подреберья и просит пациента вдохнуть, вдох вызывает смещение желчного пузыря книзу и контакт с пальцами исследователя, что вызывает боль и задержку дыха¬ ния. 01у^ь! при аускрьта!^^ Шумы — систолические звуки, обычно производимые турбулентностью крови, проходящей сквозь патологически измененные или сдавленные кровеносные сосу¬ ды. Наиболее распространенные причины шумов перечислены в табл. 1-4. Самые частые причины таких шумов — это кальциноз аорты, компрессия чревного ствола и алкогольный гепатит. Шум в эпигастрии можно выслушать у 20% здоровых худых молодых людей, особенно при аускультации после приема пищи. Такие шумы обыч¬ но вызваны сдавлением чревного ствола мышечными волокнами ножек диафрагмы. Абдоминальные шумы — важный симптом, который может быть связан с гепатоцел- люлярной карциномой, стенозом почечной артерии, фибромускулярной гиперплази¬ ей почечных артерий, абдоминальным ишемическим синдромом, аневризмой аорты и раком поджелудочной железы. 36 Глава 1
Таблица 1 -4: Причины абдоминальных шумов І Локализация шума Возможные диагнозы Комментарий ! П«ень І } Алкогольный гепатит Шум может изменяться день ото дня Гепатоцеллюлярная карцинома Подозрение на гепатоцеллюлярную карци¬ ному при декомпенсированном циррозе с непропорциональным увеличением актив¬ ности щелочной фосфатаэы сыворотки крови [ І- * \ \ Результат хирургического вмешательства Портосистемный шунт Аневризма печеночной артерии Печеночная артериовенозная фистула (травма) [Сеяеэенка 1 І 1 !■ 1 [ Аневризма селезеночной артерии На обзорных рентгенограммах левого под¬ реберья можно увидеть кальциноз Спленоренальный шунт Селезеночная артериовенозная фистула Кальциноз аорты (Аорта і Аневризма аорты Сдавление чревного ствола Шумы характерны для худых лиц, особенно после приема пищи Патология чревного ствола или верхней брыжеечной артерии (атерома, тромбы) Абдоминальная ишемия характеризуется триадой: а) шум; б) снижение массы тела; а) постпрандиальная боль в животе : Левое подреберье ( Рак поджелудочной железы (тела или хвоста) Шум вызван схватыванием селезеночной артерии или вены опухолью; присутствует в 25% случаев Пупсж 1 Синдром Крювелье-Баумгартена Шум вызван увеличением кровотока по пупочным венам вследствие портальной гипертензии Стеноз почечной артерии (атерома, эмболы) Фибромускулярная гиперплазия почечной артерии Шум может быть одно- и двусторонним Аневризма почечной артерии Шум трения брЮШМ'НЫ Шум трения брюшины над печенью позволяет предположить метастатическое поражение печени или первичную гепатоцеллюлярную карциному. К другим при¬ чинам относят инфаркт (как при серповидно-клеточной анемии и узелковом поли¬ артериите) и абсцесс печени. Часто после биопсии печени можно услышать кратков¬ ременный шум трения, вызванный образованием гематомы вокруг места пункции, но обычно через 4-6 ч он уже не слышен. Анамнез и физикальное обследование больных с патологией печени 37
€ЦИТ Оценку перемещающегося притупления часто используют для выявления асцита. Свободная жидкость в брюшной полости стекает во фланки, и когда пациент лежит на спине, кишечник поднимается кверху?. При перкуссии в этом положении выявляют тимпанит над передней поверхностью живота и притупление в боковых отделах. При повороте пациента на бок притупление смещается, и при перкуссии вышележащей области выявляют тимпанит, поскольку эта область занимается кишечником, напол¬ ненным газом. Другим часто выявляемым признаком асцита является флуктуация. Ее можно обнаружить при резком поколачивании правой рукой по левому фланку, тогда как левая рука находится в области противоположного фланка (рис. 1-8). Пациент или второй врач должен надавить ребром ладони на середину живота. Результат положи¬ телен, если импульс от поколачивания появляется на противоположном фланке. Ни способ смещающегося притупления, ни метод выявления флуктуации НС позволяют выявить умеренное количество асцитической жидкости (<1000 мл), в самом деле, чувствительность обоих тестов по сравнению с ультразвуковым исследованием (УЗИ) составляет только около 60%. Кроме того, при исследовании пациентов с ожирением могут быть ложноположительные результаты. Третий признак, выбухание фланков, хотя и часто присутствует при асците, также наблюдают и при ожирении. Четвертый способ выявления асцита — обнаружение шума плеска. При этом способе пациент несколько минут лежит лицом вниз, а затем становится на колени и локти, диафрагму стетоскопа размещают над тем местом брюшной полости, где наиболее ожидаем плеск. Затем врач легко постукивает по боковой поверхности живота, перемещая стетоскоп к противоположному боку. Тест положителен при значительных изменениях интенсивности и характера перкуторно¬ го звука при перемещении стетоскопа. Надежнее всего наличие или отсутствие асцита можно подтвердить при примене¬ нии методов визуализации, таких как УЗИ и компьютерная томография (КТ), При ‘перкуссии в гипогастрии часто определяют мочевой пузырь, особенно при задержке мочи. Мис ио. Методика выявления флук¬ туации. Левую руку врач располагает на правом боку пациента, правой наносит удары по левому боку или пояснице, тогда как второй исследо¬ ватель или пациент надавливают на брюшную полость по средней линии. Глава 1
Образование « брюуше! яадеети Для выявления образования в брюшной полости необходимо тщательно про¬ пальпировать все ее девять областей. Кроме того, для выявления лимфатических узлов следует пропальпировать околопупочную область. Эти лимфатические узлы, называемые также лимфатическими узлами сестры Марии Джозеф, отражают наличие внутрибрюшной опухоли и являются предвестниками канцероматоза брюшины. Симпто^1Ь! декойпенсадии болезни печенм к признакам декомпенсации болезни печени у пациентов с циррозом относят жел- 1уху, асцит, портальную гипертензию с кровотечением из варикозно расширенных вен пищевода или желудка, олигурическую печеночную недостаточность и печеноч¬ ную энцефалопатию. Эти признаки подробно описаны в главах 11 и 13. У постели больного диагноз цирроза печени можно поставить на основании двух физических и дв\'х лабораторных признаков. Физические признаки - асцит и астериксис, а лабора¬ торные — уровень альбумина сыворотки крови ниже 2,8 г/дл и увеличение протром- бтового времени более 16 с. Диагноз печеночной энцефалопатии можно поставить во время физикального обстедования при следующих признаках: • гипотермии с температурой ниже 36 ^С; • печеночном запахе изо рта — неприятном резком запахе, вызванном экскрецией серосодержащих побочных продуктов обмена аминокислот, таких как диметил- сульфид, метил меркаптан и этилмеркаптан; • астериксисе, который можно выявить двумя способами (рис. 1-9), и нарушении когнитивных функций, определяемом с помощью тестов Рейтена или А-делеции. Последний выполняют так: пациента просят вычеркнуть все буквы А из одного или двух параграфов газеты, а исследователь проверяет, сколько букв А не было вычеркнуто. Астериксис, хотя и характеризует печеночную энцефалопатию, не является патогномоничным для этого заболевания. Астериксис также обнаруживают у пациентов с почечной, дыхательной и застойной сердечной недостаточностью. Пациентам с печеночной энцефалопатией трудно выполнять простые задания, такие как нарисовать квадрат, спираль или пятиконечную звезду или подписать их названия. Диагноз хронической портосистемной энцефалопатии обычно основывается на следующих пяти критериях: • подтвержденном хроническом паренхиматозном заболевании печени; • проявлениях портосистемного шунтирования, возникающего естественным путем (варикозное расширение вен) или после проведения портокавального или трансъюгулярного внутрипеченочного портосистемного шунтирования; « нарушениях поведения, которые могут варьировать от легких когнитивных рас¬ стройств до комы; патологических изменениях .электроэнцефалограммы, отражающих снижение средней частоты циклов; *• улучшении психического статуса после мероприятий, направленных на измене¬ ние метаболизма желудочно-кишечного аммиака, например ограничение белка в диете или лечение лактулозой. Анамнез и физикальное обследование больных с патологией печени 39
Рис. 1-9. Методика выявления астериксиса (отклонение вниз и патологическое возвратное движение руки с сомкнутыми или разведенными пальцами). А — врач помещает указательный палец на тыльную сторону запястья пациента и просит выполнить тыльное сгибание; Б — альтернативный метод выявле¬ ния астериксиса у пациентов без достаточного тонуса разгибателей. Врач просит пациента обхватить его пальцы. Астериксис выявляется в виде дрожания запястья врача. Таким способом можно не только почувствовать, но и увидеть астериксис. 40 Глава 1
НЕИНВАЗИВНЫХ МЕТОДОВ ВИЗУАЛИЗАЦИИ РІНЬ неинвазивных методов визуализации печени и яелчевыводящих путей в обследовании пациента с желтухой я/мди заболеванием печени Как было отмечено, у пациентов с желтухой тщательный сбор анамнеза, физикаль- обстедование и анализ стандартных лабораторных тестов позволяют установить ікчньїй клинический диагноз в 85% случаев. Тем не менее слишком часто методы I щиауализации применяют до завершения основных этапов обследования, и такие ^і^бки могут привести к задержке установления правильного диагноза. Предлагают ' авдующие инструкции по выбору методов визуализации. X Методы визуализации печени не показаны при острых вирусных гепатитах, пациентам с установленным неалкогольным жировым гепатозом печени. 2. У пациента с желтухой и синдромом холестаза, т.е. непропорционально высокой активностью щелочной фосфатазы сыворотки крови и активностью аминотранс- фераз менее 300 единиц, УЗИ — обычно первый используемый инструментальный метод исследования. УЗИ позволяет достоверно дифференцировать лекарствен¬ ный, т.е. внутрипеченочный холестаз от внепеченочной обструктивной желту¬ хи. Среди пациентов с уровнем билирубина сыворотки крови более 10 мг/дл, тхраняющимся более 2 нед, в дифференцировке внутри- и внепеченочных причин желтухи УЗИ обладает 95% чувствительностью и 95% специфично¬ стью. В табл. 1-2 перечислены несколько причин внутрипеченочного холестаза. В некоторых случаях можно идентифицировать уровень и причину обструкции желчных путей. 3- Если при ультразвуковом исследовании пациента с желтухой определяют признак расширения внутрипеченочных протоков, для выявления причины обструкции часто необходимо провести дополнительные методы исследования, такие как МРТ холангиопанкреатография (МРТ ХПГ), эндоскопическая ретро¬ градная холангиопанкреатография (ЭРХПГ) и эндокопическое ультразвуковое исследование (ЭУЗИ). Если не обнаруживают расширенные желчные протоки, причина желтухи может быть «терапевтической», в связи с чем часто необходи¬ ма биопсия печени. 4. У пациентов с подозрением на холелитиаз основной метод диагностики — УЗИ. У пациентов с холедохолитиазом, особенно при подозрении на восходящий холангит, приоритетный метод исследования — ЭРХПГ. Кроме того, может быть выполнена ЭРХПГ с папиллотомией. 5. Пациентам с впервые возникшим асцитом показана ультразвуковая допплерогра¬ фия для определения состоятельности портальной и печеночной венозной систем. 6. у пациентов с обструктивной желтухой, вызванной раком поджелудочной железы, ЭУЗИ информативнее КГ при выявлении объемного образования под¬ желудочной железы, но сопоставимо с КГ при определении стадии опухоли и ее операбельности. 7. У пациентов с неуточненной гепатомегалией в качестве первого инструменталь¬ ного метода может быть УЗИ или КГ. СИТУАЦИОННЫЕ ЗАДАЧИ: КЛИНИЧЕСКИЙ РАЗБОР Ниже приведены краткие эпизоды, в которых яркие клинические признаки заболе¬ вания приводят к наиболее вероятному диагнозу. Анамнез и физикальное обследование больных с патологией печени 41
1. Женщина 35 лет поступила с диагнозом «острый вирусный гепатит». Печеночные пробы: общий билирубин - 3 мг/дл, ACT - 900 ЕД/л, АЛТ - 880 ЕД/л, щелоч¬ ная фосфатаза (ЩФ) — 180 ЕД/л, альбумин сыворотки крови — 3,6 г/дл, гло¬ булины сыворотки — 5,8 г/дл, протромбиновое время — 15 с [международное нормализованное отношение (МНО) — 1,9]. Ответ. Выраженная гипергаммаглобулинемия в сочетании с увеличением протромбинового времени позволяет предположить, что у данной пациент- ■' ки НС острый, а хронический гепатит. Наиболее вероятный диагноз для этой 35-летней женщины — аутоиммунный хронический гепатит. 2. Мужчина 30 лет был направлен на консультацию в связи с увеличением актив¬ ности аминотрансфераз сыворотки. Его масса тела как игрока школьной фут¬ больной команды составляла 103,5 кг, после окончания колледжа — 112,5 кг и 5 лет спустя — 135 кг. Результаты всех печеночных проб в норме, за исключе¬ нием ACT (65 ЕД/л) и АЛТ (80 ЕД/л). Ответ. Поскольку у пациента нет никаких симптомов, кроме двукратного повышения активности трансаминаз, следует рассмотреть 6 возможных состоя¬ ний. К ним относятся: а) чрезмерное употребление алкоголя; б) ожирение с индексом массы тела (ИМТ) более 32; в) гепатит С; г) передозировка ацетами- нофсна* (международное непатентованное название - парацетамол) >4 г/с>т; д) прием статинов; е) синдром мальабсорбции. В данном случае наиболее веро¬ ятным представляется ожирение, в связи с чем у пациента вполне может быть неалкогольный стеатогепатит (НАСГ). 3. Тридцатилетнего мужчину в течение 5 дней беспокоят симптомы тяжелого гриппа. Вследствие кашля, миалгии, головной боли и анорексии значительно сократился прием пищи и жидкости. Для того чтобы заснуть, он принимал /(жеЕ1ериковый ацетаминофен* в дозе 4 г/сут и ацетаминофен* + дифенгидра- мин (тайленол* РМ). Было обнаружено, что активность ACT в сыворотке крови составляет 5000 ЕД/л, АЛТ — 5500 ЕД/л. Ответ. Прием терапевтических доз ацетаминофена* пациентами, голодавшим на протяжении 4 или 5 дней, может привести к лекарственной гепатотоксично- сти. Результаты проведенных исследований показали, что самой частой причи¬ ной таких проявлений был параллельный прием алкоголя и ацетаминофена*. Тем не менее описанный случай в наши дни встречают все чаще. Среди пациен¬ тов, обращающихся за медицинской помощью, с активностью сывороточных аминотрансфераз около 5000 ЕД/л дифференциальную диагностику следует проводить между вирусным гепатитом, действием лекарств и токсинов, ишеми¬ ей и «шоковой» печенью, в США приблизительно половина случаев фульми- нантной печеночной недостаточности связана с приемом ацетаминофена*. 4. У 63-летней женщины с инсулиннезависимым сахарным диабетом и гиперхо- лестеринемией были выявлены патологические результаты печеночных проб. По результатам биопсии печени установлен цирроз, однако никаких очевидных причин для этого заболевания нет, в связи с чем предполагают криптогенный цирроз печени. Ответ. При детализации анамнеза установлено, что большую часть взрос¬ лой жизни у пациентки было ожирение, масса тела составляла более 135 кг (ИМТ >32). Хотя при обращении за медицинской помощью пзЕщентка весила всего 90 кг, наиболее вероятно, что многолетнее ожирение в сочетании с сахар¬ ным диабетом и гиперхолестеринемией привело к НАСГ, который развился в цирроз печени. Самая частая причина криптогенного цирроза печени — пред¬ шествовавший НАСГ. 5. У мужчиньЕ 28 лет, страдающего язвенным колитом в течение 10 лет, при скрининге было обнаружено, что активность ЩФ сыворотки крови составляет 42 Глава 1
500 ЕД/л. Результаты всех остальных печеночных проб в пределах нормальных значений. Ответ. Более чем двукратное повышение активности щелочной фосфатазы сыворотки крови у больных с воспалительньЕми заболеваниями кишечника, особенно при язвенном колите, должно навести на мысль о скрытом ПСХ. Эти пациенты нуждаются в МРТ ХПГ или ЭРХПГ. 6. Сорокалетняя женщина была госпитализирована в стационар по поводу син¬ дрома отмены алкоголя и угрозы алкогольного делирия. Результаты лабора¬ торных исследований: билирубин сыворотки крови — 2 мг/дл, ACT — 225 ЕД/л, АЛТ — 45 ЕД/л, протромбиновое время — 14 с (МНО — 1,3), железо сыворотки — 170 мкг/дл, общая железосвязывающая способность сыворотки - 200 мкг/дл, насыщение железом — 85% и ферритин сыворотки — 700 мкг/дл. Ответ. Б данном случае увеличенные процент насыщения железом и уровень ферритина сыворотки не указывают на гемохроматоз. Уровни железа и ферри- тина сыворотки часто повышены у пациентов с острым заболеванием печени и выраженным некрозом гепатоцитов. 7. Мальчик 17 лет поступил в стационар для обследования по поводу гепатоспле- номегалии и тромбоците пении. При отведении рук и сгибании предплечий развивается устойчивый тремор. У пациента нет колец Кайзера-Флейшера. Уровень церулоплазмина в сыворотке крови составляет 30 мг/дл. Ответ. Порхаю1Ций тремор у молодого человека с явной патологией печени патогномоничен для болезни Вильсона-Коновалова. Суточная экскреция меди с мочой составила 1100 мкг. Из трех стандартных тестов на болезнь Вильсона- Коновалова (кольца Кайзера-Флейшера, низкий уровень церулоплазмина в сыворотке крови и увеличение выделения меди с мочой) патологические результаты всех тестов бывают только у 7'.^ больных. У оставшихся паци¬ ентов может быть положительным только один тест. Б данном случае ключом был необычный, характерный для болезни Вильсона-Коновалова тремор. 8. Двадцатипятилетний мужчина из Гватемалы, не говорящий по-английски, приехал погостить у родственников в США. После обильного приема пищи у него появились тошнота и рвота с кровью. При эзофагогастродуоденоско- пии было обнаружено варикозное расширение вен пищевода. Пациент был госпитализирован, при обследовании выявлены гепатоспленомегалия, тромбо¬ цитопения, нормальный уровень альбумина сыворотки крови и минимальная гипербилирубинемия (билирубин сыворотки крови — 2 мг/дл). Через перевод¬ чиков выяснили, что первый эпизод гематомезиса был в 10-лстнем возрасте. Впоследствии было несколько эпизодов, вылеченных посредством перевязки варикозно-расширенных вен. Ответ. Начало кровотечения из варикозно-расширенных вен в 10-летнем воз¬ расте наряду со стигмами хронического заболевания печени, но с сохранной функцией печени указывает, что наиболее вероятный диагноз — врожденный фиброз печени. 9. Мужчина 55 лет поступил для обследования по поводу бессимптомной гепато- спленомегалии. Размер печени около 20 см, край гладкий, закруглен, на 14 см ниже края реберной дуги с выступающей левой долей. Селезенка на 4 см высту¬ пает из-под края реберной дуги. Билирубин сыворотки, активность щелочной фосфатазы, ACT и АЛТ сыворотки крови в пределах нормальных значений. Альбумин сыворотки крови — 3,5, глобулины - 3 г/дл, Протромбиновое и частичное тромбопластиновое время в пределах нормы. Результаты общего анализа крови и стандартных химических анализов нормальные. В анализе мочи обращает на себя внимание белок (++). Уровень глюкозы в крови в преде¬ лах нормы, избыточной массы тела у пациента нет. Анамнез и физикальное обследование больных с патологией печени 43
Ответ. Выявление гепатомегалии при нормальных результатах печеночных проб должно навести на мысль о таком инфильтративном заболевании печени, как амилоидоз. Помимо амилоидоза, к гепатомегалии может привести сравни¬ тельно немного заболеваний. Это первичные и метастатические опухоли пече¬ ни, алкогольная болезнь печени, тяжелая застойная сердечная недостаточность и хронический миелолейкоз. 10. Мужчина 49 лет с циррозом печени в исходе гепатита С и алкогольного гепа¬ тита. Ранее он был госпитализирован по поводу кровотечения из варикозно¬ расширенных вен пищевода и асцита. Вследствие нежелания соблюдать диету с ограничением соли и жидкости у пациента, несмотря на лечение диуретиками, развился рецидив асцита. Известно, что он также страдает дивертикулярной болезнью с одним эпизодом дивертикулита в анамнезе. Пациент был госпита¬ лизирован по поводу двухдневной интенсивной боли в животе, озноба, лихо¬ радки и анорексии. При диагностическом парацентезе получены следующие результаты: количество лейкоцитов — 10 000/мкл, 90% из которых составляют полиморфно-ядерные, содержание белка в асцитической жидкости — 4 г/дл, глюкозы — 35 мг/дл (при уровне глюкозы в сыворотке крови 120 мг/дл) и pH перитонеальной жидкости — 7,1. Ответ. У данного пациента не спонтанный, а, скорее всего, первичный бак¬ териальный перитонит. Триада в виде количества лейкоцитов 10 000/мкл со сдвигом влево и низким уровнем глюкозы указывает на первичное бактери¬ альное обсеменение брюшной полости, наиболее вероятно, из-за перфорации полого органа. Если на обзорной рентгенограмме органов брюшной полости свободный воздух не будет обнаружен, следует провести КТ. При подтвержде¬ нии перфорации пациенту показана срочная лапаротомия, несмотря на далеко зашедшую патологию печени. И. Мужчина 47 лет направлен на обследование по поводу асцита, который, как полагают, был вызван хроническим заболеванием печени. В анамнезе отсутствуют указания на избыточное употребление алкоголя, факторы риска гепатитов В и С или другие желудочно-кишечные симптомы. 20 лет назад пациент был успешно вылечен от туберкулеза. При предыдущих физикальных обследованиях ничего, кроме асцита, обнаружено не было. При повторном физикальном обследовании были выявлены нормальные основные показатели состояния организма, за исключением парадоксального пульса в 20 мм рт.ст. Отмечено набухание шейных вен на вдохе. По левому краю грудины слышен третий сердечный тон. Легкие при аускультации чистые. В брюшной полости — явный асцит с флуктуацией. Периферические отеки отсутствуют. При УЗИ подтвержден асцит, размер печени составляет 15 см, размер селезенки в норме. Проходимость воротной и печеночных вен не нарушена. Ответ. Парадоксальный пульс и симптом Куссмауля (набухание шейных вен на вдохе) указывают на констриктивный перикардит, проявляющийся асцитом и маскирующийся под хроническое заболевание печени. Результаты эхокардио- граммы подтвердили диагноз. 12. Женщина 47 лет направлена на обследование по поводу гепатоспленомегалии. У пациентки отсутствуют факторы риска хронических заболеваний печени. Это подразумевает отсутствие приема алкоголя, факторов риска гепатитов В и С, злоупотребления витаминами и травяными настоями. Однако в анализе мочи обнаружены эритроциты. При КТ выявлено образование в правой почке, сход¬ ное по плотности с почечно-клеточным раком. Какова причина гепатосплено- мегалии у данной пациентки? Ответ. Хотя и можно было бы предположить, что наиболее вероятной при¬ чиной гепатоспленомегалии является метастатическое поражение печени, 44 Глава 1
существует редкий синдром, названный синдромом Штофера, — форма нефро- генной гепатоспленомегалии. Гипернефрома неустановленным путем может вырабатывать гепатотропные факторы роста, вызывающие увеличение печени и селезенки. У таких пациентов обычно отсутствуют признаки метастического поражения печени, и после нефрэктомии печень действительно уменьшается в размере. 13. Женщина 57 лет направлена на обследование по поводу асцита. В первую оче¬ редь она посетила своего гинеколога, который заподозрил у нее рак яичника. Однако обследование малого таза и КТ брюшной полости не выявили призна¬ ков оп}?холи. Нет никаких анамнестических данных, которыми можно было бы объяснить асцит, кроме того что пациентка в течение последних двух лет пила большое количество травяного чая (по 18-24 чашки в день). Ответ. При УЗИ с оценкой кровотока в воротной и печеночных венах были обна¬ ружены признаки окклюзии последних. Опухоли (гепатоцеллюлярная карцинома, рак поджел>'дочной железы, гипернефрома и рак желудка) - редкие прршины синдрома Бадда-Киари. Самая частая причина — явный или начальный миело- пролиферативный синдром. Растительные настои могут содержать алкалоиды, способные вызывать окклюзию как вн>три-, так и внепеченочных вен. 14. Женщина 62 лет по поводу зуда госпитализирована в стационар, где у нее была выявлена желтуха. За исключением иктеричности склер, физикальное обследование без особенностей. При перкуссии размер печени составлял 12 см. Результаты лабораторных данных: билирубин — 8 мг/дл, ACT — 400 ЕД/л, АЛТ - 420 ЕД/л, ЩФ - 500 ЕД/л, протромбиновое время, уровень альбумина и глобулинов сыворотки крови в норме. Антинуклеарные антитела не обнаружены. При ультразвуковом исследовании печень, желчный пузырь и поджелудочная железа без отклонений от нормы. Ответ. При детальном расспросе удалось узнать, что женщина принимала амоксициллин-клавуланат в дозе 2 г/сут в течение 2 нед, но лечение было пре¬ кращено 3 нед ранее. Описаны частые случаи развития холестатического гепа¬ тита на прием амоксициллина в сочетании с клавулановой кислотой. Желтуха и патологические результаты печеночных проб мог>?т появиться через 1-4 нед после окончания лечения. При гистологическом исследовании ткани печени обычно обнаруживают признаки центро- (зона 3) или панлобулярного холе¬ стаза, который в редких случаях сопровождается гранулематозным гепатитом. Прогноз весьма благоприятный. 15. Мужчина 43 лет со злоупотреблением алкоголя в анамнезе (6-12 бутылок пива в день на протяжении многих лет) госпитализирован с болью в правом подре¬ берье, ознобом, лихорадкой, зудом и темной мочой. При физикальном обсле¬ довании обнаружена болезненность в области правого подреберья, размер печени 14 см, край закруглен, гладкий, пальпируется на 3 см ниже края правой реберной дуги. Результаты печеночных проб: билирубин — 8 мг/дл, ACT — 220 ЕД/л, АЛТ — 400 ЕД/л. альбумин — 3,8 г/дл, глобулины — 3,2 г/дл. ЩФ — 400 ЕД/л, среднее значение гематокрита — 94 мкм\ количество лейкоцитов — 14 000/мкл со сдвигом влево, протромбиновое время — 13 с (МНО — 1,2). Ответ. У пациента с алкогольным гепатитом соотношение АСТ/АЛТ практи¬ чески всегда 2:1 или больше. В данном случае, хотя пациент и >тютреблял чрез¬ мерное количество алкоголя, диспропорционально более высокое соотношение АЛТ/АСТ позволяет предположить, что причина желтухи — не алкогольный гепатит. При ультразвуковом исследовании выявлены холелитиаз и расшире¬ ние общего желчного протока. У данного пациента с алкоголизмом в анамнезе заболевание желчевыводящих п)^). Ключом к диагнозу была неожиданная инверсия соотношения ACT к АЛТ. Анамнез и физикальное обследование больных с патологией печени 45
список ЛИТЕРАТУРЫ С КОММЕНТАРИЯМИ Cattau E.L. Jr., Beiijaiiiin S.B., Knuff Т.Е. et al. The accuracy of the physical examination in the diagnosis of suspected ascites // JAMA. — 1982. — Vo!. 247. — P. 1146. Сообщение об исследовании, в котором было показано, гто диагностика асцита у постели больного неверна приблизительно в трети слугаев и гто УЗИ помогает обнаружить умеренное колигество асцитигеской жидкости. Greenberger N.J. Techniques for physical assessment of acute abdominal pain // J. Grit. Illn. - 1994. - Vol. 9. - P. 397-404. Демонстрирует, гто тщательный сбор анамнеза и всестороннее физикальное обследование - краеугольные камни в диагностике интенсивной острой боли в животе. Greenberger NJ., Hinthorn D.H. History Taking and Physical Examination: Essentials and Clinical Correlates. -- St. Louis: Mosby-Year Book, 1992. — P. 220-261. Подробное изложение методов расспроса и физикального обследования живота и описание синдромов острой и хронтеской боли в животе. Большая гасть информации напрямую касается пациентов с заболеваниями пегени, желгевыводящих путей или поджелудогной железы. Sherlock S. Diseases of the Liver and Biliary System. — 8th ed. - Oxford: Blackwell Scientific, 1989. Классигеское руководство no болезням пегени и желгевыводящих путей. Блестящий стиль изложения Ш. Шерлок интересен и информативен.
'ЛАВА ШЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ • Лабораторное исследование - эффективный метод скриниЕгга дисфункции пече¬ ни. определяюЕдий дальнейшее обследование по выявлению аномалий, оценке тяжести и течения заболевания и ответа на лечеЕшс. • Повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатамино¬ трансферазы (ACT) сыворотки крови — неспецифический маркер повреждения гепатоцитов. Исключение составляет соотношение АСТ/АЛТ более 2, которое позволяет предположить алкогольную болезнь печени, • Увеличение активности щелочной фосфатазы сыворотки у пациентов с наруше¬ нием функции печени связано с поступлением щелочной фосфатазы из повреж¬ денных гепатоЕщтов в кровь. • Механизм, ограничивающий скорость синтеза билирубина в печени, — экскре¬ ция конъюгированного билирубина в канальцевую желчь. Это объясняет, почему у пациентов с выраженной дисфункцией гепатоцитов гипербилирубинемия в основном представлена конъюгированной фракцией билирубина. • Значительное увеличение протромбинового времени, не отвечающее на инфузии витамина К, указьЕвает на неблагоприятный прогноз у пациентов с фульминант- ньш течением заболевания печени. • Значение определения клиренса индоцианина зеленого, солей желчных кислот сыво¬ ротки крови, галактозьЕ, кофеина, аминопиринового дыхательного теста и синтеза метаболитов лидокаииа в оценке пациентов с нарушением функции печени ограни¬ ченно. Эти тесты не имеют ни широкой распространенности, ни доступности. Лабораторные тесты, часто называемые пегеногными функциональными пробами (ПФП), полезны при обследовании и лечении пациентов с нарушением функции ■ечени. Во-первых, эти методы — чувствительный неинвазивный метод скрининга *кф>ункции печени. Это особенно важно для пациентов без желтухи, у которых могут бьпъ такие непредвиденные заболевания, как вирусный гепатит, хронический актив- гепатит, цирроз печени и неполная обструкция желчного протока. Во-вторых, пе выявления нарушения функции печени совокупность лабораторных изменений может помочь определить группу болезней печени. Например, лабораторные тесты обычно позволяют дифференцировать повреждение гепатоцитов, например, при ■ярусных гепатитах, от синдрома холестаза, как при ПБЦ и обструкции общего желч- ■ого протока. В-третьих, лабораторные тесты позволяют оценить тяжесть нарушений фл'мкиии печени и иногда прогнозировать исход болезни на ранних стадиях ее тече- ■ня. Наконец, ПФП позволяют наблюдать за течением заболевания печени, точно оценивать ответ на лечение и при необходимости проводить коррекцию терапии. Лабораторные исследования 47
Хотя лабораторные тесты обязательны в лечении пациентов с заболеваниями пече¬ ни, у них есть определенные недостатки. Во-первых, они недостаточно чувствитель¬ ны. У пациентов с серьезными заболеваниями печени, такими как цирроз или гепато¬ целлюлярная карцинома, могут быть получены нормальные результаты. Во-вторых, эти тесты неспецифичны для нарушений функции печени. Например, у пациентов с хроническими воспалительными заболеваниями уровень альбумина сыворотки крови может быть снижен, а у больных с мышечно-скелетными заболеваниями или болез¬ нями сердца может быть повышена активность аминотрансфераз сыворотки крови. Наконец, результаты ПФП редко приводят к окончательному диагнозу, скорее, они указывают на общую группу заболеваний печени. С их помощью невозможно диффе¬ ренцировать вирусный гепатит от лекарственного или внутрипеченочный холестаз от внепеченочной обструкции желчного протока. Ни одна ПФП не позволяет точно оценить общую функциональную способность печени. Печень выполняет тысячи биохимических функций, которые не всегда можно легко определить по анализу крови. Лабораторные тесты оценивают только ограни¬ ченное количество этих функций. Многие тесты, такие как определение активности аминотрансфераз и щелочной фосфатазы сыворотки крови, вообще не характеризуют функцию печени. Скорее, они указывают на повреждение гепатоцитов или затруд¬ нение оттока желчи. Для того чтобы повысить чувствительность и специфичность лабораторных тестов в определении заболеваний печени, важно использовать сово¬ купность тестов и повторять их время от времени. Когда в более чем одном анализе выявлены отклонения от нормы или имеются стойкие патологические результаты при серийном определении, вероятность болезни печени очень высока. Если все тесты в норме, вероятность заболевания печени низкая. При обследовании пациентов с подозрением на заболевание печени полезно сгруп¬ пировать эти тесты в основные категории. Мы считаем наиболее применимой следую¬ щую классификацию. • Тесты на способность пегени транспортировать органигеские анионы и метаболи¬ зировать лекарственные препараты. В эту группу включены билирубин сыворотки крови, бромсульфталеин натрия [бромсульфталеин (БСФ)], индоцианин зеленый (ИЦЗ), определение в сыворотке крови солей желчных кислот, кофеина, метабо¬ литов лидокаина и дыхательные тесты. Каждый из этих тестов позволяет измерять способность печени извлекать экзо- или эндогенные вещества из кровотока. • Тесты на выявление повреждения гепатоцитов. Они включают определение активности ферментов сыворотки крови, из которых чаще всего назначаемые и полезные - аминотрансферазы и ЩФ. • Тесты на синтетигескую способность пегени. В данную группу входит определе¬ ние уровня альбумина, церулоплазмина, ферритина, а^-антитрипсина, липопро- теинов сыворотки и факторов свертывания крови. Эти вещества синтезируются в печени и поступают в кровоток. • Тесты на определение фиброза пегени. Они включают определение гиалуроната сыворотки, коллагена IV типа, проколлагена III, ламинина и многофакторные тесты, в том числе фибротест. • Тесты на хронигеское воспаление или нарушение иммунорегуляции. Сюда включе¬ ны иммуноглобулины (Ig) и специфические аутоантитела. В действительности они не являются ПФП, поскольку большинство этих веществ — белки, синтези¬ рующиеся В-лимфоцитами, а не гепатоцитами. Тем не менее некоторые из этих тестов весьма специфичны для определенных заболеваний печени. В этой главе рассмотрены тесты, которые считают самыми полезными в обследо¬ вании пациентов с заболеваниями печени. Другие тесты, имеющие меньшее значе¬ ние, но все еще используемые, рассмотрены кратко. Там, где это возможно, указаны патофизиологическое обоснование, чувствительность и специфичность теста в оценке происхождения и тяжести нарушения функции печени. 48 Глава 2
ТЕСТЫ НА СПОСОБНОСТЬ ПЕЧЕНИ ТРАНСПОРТИРОВАТЬ ОРГАНИЧЕСКИЕ АНИОНЫ И МЕТАБОЛИЗИРОВАТЬ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ Бяпирубин См. главу 8. ■§1АБ0ЛИЗМ БИЛИРУБИНА Билирубин, тетрапиррольный пигмент, — продукт распада ферропротопорфирина П (гем), неотъемлемой части гемсодержащих белков. Приблизительно 70-80% из >50-300 мг билирубина, вырабатывающегося ежедневно, освобождается при рападе гаюглобина стареющих эритроцитов [1]. Остальная часть приходится на преждев- рв«енно разрушенные в костном мозге эритроидные клетки и обмен гемопротеинов ■> всех остальных тканях организма [2]. Печень — основной источник гемопро- чшнов, из-за их высокой концентрации и относительно быстрого круговорота, к примеру, цитохрома Р-450. Начальный этап образования билирубина происходит в клетках ретикулоэндотелиальной системы, главным образом в селезенке и печени. В результате первой реакции под воздействием микросомальной гемоксигеназы про- ■сюлит окислительное расщепление а-мостика порфириновой группы, в результате пего кольцо гема раскрывается и образуются эквимолярные количества биливер- Л8на и монооксида углерода [3] (рис. 2-1). Во время второй реакции, катализируе¬ мой шттозольной биливердинредуктазой, происходит восстановление центрального метиленового мостика биливердина и превращение его в билирубин [4]. Билирубин, синтезированный ретикулоэндотелиальными клетками, липидофилен и практически аерастворим в воде. Для того чтобы стал возможен его транспорт в кровь, он должен стать водорастворимым. Это достигается обратимым нековалентным связыванием с альбумином. Затем билирубин транспортируется в печень, где он, без альбумина, зааватывается гепатоцитами с помощью трансмембранного транспорта при участии г^реносчика [5] (рис. 2-2). Несмотря на то что было выявлено несколько потенци- зльяых переносчиков, до настоящего времени не удалось скопировать ни одного гз ;-л1х. В гепатоците билирубин соединяется с глутатион-5-трансферазами (прежде Еззывавшимися лигандинами). Затем билирубин растворяется путем конъюгации : злюк\фоновой кислотой и формированием билирубина моно- и диглюкуронида, называемых прямым билирубином. Конъюгация билирубина с глюкуроновой кислотой ?ат5лизируется ферментной системой эндоплазматического ретикулума гепатоцита, > :торая переносит глюкуроновую кислоту от уридиндифосфат(УДФ)-глюкуроновой зл'лзтоты к ацильным группам боковых цепей пропионовой кислоты цепей билиру- 5;'.на (рис. 2-3). Затем конъюгированный билирубин активно переносится из гепа- т:~лта в желчные канальцы с помощью АТФ-зависимого транспорта, что является мЕханизмом отрицательной обратной связи в экскреции билирубина гепатоцитами. Этот перенос опосредован белком мембраны желчных канальцев, называемым бел- г* тл множественной лекарственной устойгивости-2. Конъюгированные билирубины '«ерез желчный проток попадают в двенадцатиперстную кишку и далее в дистальные зтлелы кишечника. В терминальной части подвздошной кишки и толстой кишке конъюгированные билирубины гидролизуются бактериальными |3-глюкуронидазши I неконъюгированный билирубин, который восстанавливается нормальной микро¬ флорой кишечника с формированием бесцветных тетрапирролов, называемых уроби- .шногенами. Приблизительно 80-90% уробилиногенов выводится с калом в неизме¬ ненном виде или в виде окисленных производных оранжевого цвета, или уробилинов. Лабораторные исследования 49
Пр Пр Рис. 2*1. Синтез билирубина из гема в результате последовательного воздей¬ ствия гемоксигеназы и биливердинре- дуктазы. М — метил; В — винил; Пр — боковые цепи пропионовой кислоты; СО — монооксид углерода; НАДФН — восстановленная форма никотиноиладе- ниндинуклеотида;НАДФ—никотиноиладе- ниндинуклеотида фосфат. [Из Ostrow J.D. et al. Unit 1: Hepatic Excretory Function: Undergraduate Teaching Project. — American Gastroenterological Association, Milner-Fenwick Slides Co., с согласия авторов.] Плазма (пространство Диссе) Глюкурониды билирубина Синусоидальная мембрана Рис. 2-2, Схема захвата, печеночно-клеточного транспорта и метаболизма билирубина. Экзогенный билирубин поступает в гепатоцит через синусоидальную мембрану с помощью неидентифицированного белка-переносчика (как изображено на рис.) или с помощью трансмембранного «челнока». Билирубин поступает в эндоплазматический ретикулум путем мембранно-мембранного переноса белками, связан¬ ными с цитозолем, которые препятствуют обратной диффузии билирубина в плазму. Гем, синтезирую¬ щийся в печени из эндогенных гемопротеинов, также дает начало билирубину. Конъюгация с глюкуро¬ новой кислотой происходит в основном в пределах эндоплазматического ретикулума. Б — билирубин; Е, — гемоксигеназа; — биливердинредуктаза; Е3 — билирубин-уридиндифосфатглюкуронозилтранс- фераза 1. [Из Crawford J.M., Hauser S.C., Goilan J.L Formation, hepatic metabolism, and transport of bile pigments: a status report // Semin. Liver Dis. — 1988. — Vol. 8. — P. 105, с согласия авторов.] 50 Глава 2
2-3. Структура билирубина 1Ха 0 билирубин 1Ха-диглюкуронида. Е тоследнем глюкуронид предотвра- -лт внутримолекулярное образование эедородной связи между группами про- ■»•ОН080Й кислоты и атомами азота «эрольного кольца. [Из Schmid R. Ewiibin metabolism: State of the art // 'Eestroenterology. — 1978. — Vol. 74. — 1307, с согласия авторов.] но ОС со он соон ноос Оставшиеся 10-20% уробилиногенов пассивно всасываются, поступают в портальную систему и повторно экскретируются печенью. Небольшая фракция, обычно менее 3 мг/дл, не поглощается печенью, а фильтруется через почечные клубочки и выво¬ дятся с мочой. Почечная экскреция уробилиногена затруднена частично из-за того, что зфобилиноген — слабая кислота, которая в недиссоциированной форме пассивно диффундирует через почечные канальцы. Появление уробилиногена в моче зависит ат многих факторов, в том числе от pH мочи и скорости диуреза. МРЕДЕЛЕНИЕ БИЛИРУБИНА В СЫВОРОТКИЕ КРОВИ Термины «прямой» и «непрямой билирубин» происходят от оригинального метода (шределения неконъюгированного билирубина — реакции Ван ден Берга [6]. Этот метод все еще используется в некоторых клинических биохимических лабораториях хтя определения уровня билирубина в сыворотке крови, в этой пробе билирубин реагирует с диазофенилсульфоновой кислотой и расщепляется на два относительно стабильных дипирриловых азопигмента с максимальным поглощением на 540 нм. Прямой билирубин реагирует с диазофенилсульфоновой кислотой в течение одной минуты при отсутствии спирта [6]. Эта фракция позволяет приблизительно опре¬ делить количество конъюгированного билирубина в сыворотке. Уровень общего билирубина в сыворотке — то количество билирубина, которое реагирует в течение 30 мин после добавления спирта. Непрямая фракция определяется как разница между >-ровнем общего и прямого билирубина и позволяет оценить количество неконъю¬ гированного билирубина в сыворотке. При использовании реакции Ван ден Берга нормальный уровень билирубина в сыворотке обычно менее 1 мг/дл (18 ммоль/л). Прямой билирубин составляет 30%, или 0,3 мг/дл (5,1 ммоль/л), общего билиру¬ бина [6], у 95% здоровых лиц концентрация билирубина составляет 0,2-0,9 мг/дл (2,0-15,4 ммоль/л) и у 99% — менее 1 мг/дл (18 ммоль/л). Некоторые различия в свойствах неконъюгированного и конъюгированного билирубина перечислены в табл. 2-1. Лабораторные исследования 51
Таблица 2-1. Различия между конъюгированным и неконъюгированным желчными пигментами Свойство Неконъюгированный билирубин Конъюгированный билирубин Реакция Ван ден Берга Непрямой (+ спирт) Прямой Растворимость в воде Растворимость в жирах Присоединение к плазменному альбумину Присутствие в моче больного с желтухой Присутствие в желчи Сродство к ткани головного мозга Связь с гемолитической желтухой ++ Связь с обструктивной и печеночно¬ клеточной желтухой +++ * Небольшое количество неконъюгированного билирубина может присутствовать в желчи общего желчного протока. При состояниях, связанных с тяжелой неконъюгированной гипербилирубинеми- ей, например при синдроме Криглера-Найяра, существует относительное увеличение неконъюгиро¬ ванного билирубина в желчи [7]. Примечания: «+» — присутствует или положителен; «-» — отсутствует или отрицателен: «±» — име¬ ется или отсутствует; «++» — сильно; «+++» — очень сильно. Развитие методов диагностики показало, что диазометод неточно отражает кон¬ центрации прямого и непрямого билирубина, особенно при низком уровне общего билирубина [8]. Хотя более точные методы предоставили информацию, которая позволила разрешить многие загадки обмена билирубина, они не так удобны в выпол¬ нении. В большинстве клинических ситуаций они не приносят достаточно пользы, чтобы заменить старые, более привычные диазометоды. Еще один точный метод — это щелочной метанолиз билирубина, заключающийся в экстракции метиловых эфи¬ ров билирубина хлороформом, разделении этих эфиров с помощью жидкостной хро¬ матографии высокого разрешения (ЖХВР) и спектрофотометрическом определении при длине волны 430 нм. Другие методы- ЖХВР не требуют щелочного метанолиза, хотя перед хроматографией необходимо осадить глобулины и другие высокомолеку¬ лярные белки сыворотки. Также описаны методики, основанные на сухих химических реагентах. Один из методов, использующихся во многих клинических биохимиче¬ ских лабораториях, основан на применении фотопленки, и его выполняют на сухих химических слайдах анализатора «Ек1асЬетп». Метод может быть автоматизирован, и представляется возможным точно определить с его помощью конъюгированный и неконъюгированный билирубин для доказательства существования фракции билиру¬ бина, называемой билирубином 5. Билирубин 6 — это конъюгированный билирубин, прочно связанный с альбумином ковалентной связью [9]. Эти новые методики вносят значительный вклад в наше понимание метаболиз¬ ма билирубина. Во-первых, они продемонстрировали, что почти 100% билирубина сыворотки крови здоровых людей или лиц с синдромом Жильбера является неконъ¬ югированным (рис. 2-4), а моноконъюгированный билирубин составляет менее 3%. Во-вторых, у пациентов с желтухой и заболеванием печени и желчевыводящих путей концентрация общего билирубина в сыворотке крови, измеренная с помощью этих новых, более точных методов, ниже значений, принятых для диазометодов [8]. Это позволяет предположить, что в сыворотке пациентов с заболеванием гепа¬ тобилиарной системы содержатся диазоположительные вещества, отличающиеся 52 Глава 2
■^3 6 Впрыскивание 12 Впрыскивание Время, мин 2-4. Хроматограммы билирубина плазмы здорового человека (А) и пациента с обструктивной ■Евггухой. Б — у здорового взрослого глюкурониды билирубина не определяются, у пациента с обструк- "0&ОЙ желтухой имеется смесь неконъюгированного билирубина, много глюкуронидов билирубина 0 ^.'.-/рубина диглюкуронида. Конъюгаты билирубина в плазме были превращены в производные ме-л-звого эфира, затем экстрагированы и разделены с помощью жидкостной хроматографии под эьсс*^'м давлением. В качестве внутреннего стандарта использовали ксантобилирубиновую кислоту. — неконъюгированный билирубин. [Из Blanckaert N., Schmid R. Physiology and pathophysiology ot 3fir_p*n metabolism // Zakim D., Boyer T.A. (eds). Hepatology: A Textbook ot Liver Disease. — 2nd ed. — =^)i.^lptiia: W.B. Saunders, 1989. — P. 262, с согласия авторов.] от билирубина. В-третьих, результаты этих исследований указывают, что у пациентов с желтухой и болезнью желчевыводящих путей моноглюкурониды билирубина пре¬ обладают над диглюкуронидами (см. рис. 2-4). В-четвертых, часть прямой фракции билирубина включает конъюгированный билирубин, ковалентно связанный с альбу¬ мином [9] (рис. 2-5). У пациентов с холестазом и гепатобилиарными заболеваниями эта связанная с альбумином фракция билирубина представляет собой важную часть общего билирубина [9] (рис. 2-6). Билирубин, связанный с альбумином, образуется в сыворотке крови при нарушении экскреции глюкуронидов билирубина печенью и повышении концентрации глюкуронидов в сыворотке крови. Вследствие прочной связи билирубина сыворотки с альбумином период его полураспада скорее равен таковому альбумина (12-14 дней), чем короткому 4-часовому периоду полураспада бштирубина. Длительный период полураспада билирубина, связанного с альбумином, объясняет две прежде необъяснимые загадки лечения пациентов с желтухой и забо¬ леваниями печени: а) у некоторых пациентов с конъюгированной гипербилирубине- .“!а6ораторные исследования 53
Бил.-альб. Рис. 2-5. На хроматограмме сывороточного билирубина пациен¬ та с обструктивной желтухой отображена фракция билирубина, связанная с альбумином (бил.-альб.). Билирубин в сыворотке крови был разделен с помощью обратной фазы жидкостной хро¬ матографии высокого разрешения. Ди — билирубина диглюкуро- нид; Моно — билирубина моноглюкуронид; Неконъюг. — неконъю¬ гированный билирубин. [Из Weiss J.S., Gautam А., Lauff J.J. et al. The clinical importance ot a protein-bound traction ot serum bilirubin in patients with hyperbilirubinemia // N. Engl. J. Med. — 1983. — Vol. 309. — P. 147, с согласия авторов.] Время, мин 100 г 80 60 40 20 01- 35 53 Неконъюгированная Обструкция гипербилирубинемия желчных путей I X S f 41 26 14 Гепатиты Цирроз печени Инфильтратив¬ ные болезни 7 24 Синдром Сепсис Дабина- с желтухой Джонсона Рис. 2-6. Доля связанного с альбумином билирубина (бил.-альб.) в сывороточной концентрации обще¬ го билирубина (общ. бил.). Для каждой диагностической категории указано количество обследованных. Закрашенными окружностями обозначены образцы сыворотки пациента с ухудшением состояния и уве¬ личением уровня общего билирубина. Каждая пустая окружность обозначает сыворотку, полученную от пациента с клиническим улучшением и снижением уровня общего билирубина. Квадратными скобками обозначены значения в пределах одного стандартного отклонения. Для пациентов с неконъюгирован¬ ной гипербилирубинемией и синдромом Дабина-Джонсона серийных измерений получено не было. [Из Weiss J.S., Gautam A., Lauft J.J. et al. The clinical importance ot a protein-bound traction ot serum bilirubin in patients with hyperbilirubinemia // N. Engl. J. Med. — 1983. — Vol. 309. — P. 147, с согласия авторов.] мией во время периода выздоровления отсутствует гипербилирубинурия; б) уровень билирубина в сыворотке крови снижается медленнее, чем ожидают, у некоторых пациентов, кто, напротив, производит впечатление выздоравливающего. В позднем периоде выздоровления при заболеваниях гепатобилиарной системы весь конъюги¬ рованный билирубин может находиться в связанном с альбумином виде. Именно поэ¬ тому он не фильтруется почечными клубочками и не появляется в моче, несмотря на то что концентрация билирубина в сыворотке высокая. Вследствие большого периода полураспада альбумина уровень билирубина в сыворотке снижается медленно. Это не связано с состоянием печени. 54 Глава 2
еЦЕНКА УРОВНЯ СЫВОРОТОЧНОГО БИЛИРУБИНА Обычно билирубин сыворотки представляет собой баланс между билируби¬ ном. поступающим в результате синтеза и экскретируемым печенью. Таким обра¬ зом, гипербилирубинемия может быть следствием (а) гиперпродукции билирубина, (б) нарушения захвата, конъюгации или экскреции билирубина или (в) регургитации неконъюгированного или конъюгированного билирубина из поврежденных гепато- дктов или желчных протоков. Можно считать, что увеличение концентрации непря- «сго билирубина в сыворотке крови происходит из-за гиперпродукции, нарушения поступления или конъюгации, тогда как увеличение количества прямого билирубина вызвано снижением экскреции или обратным током пигмента. Уровень общего билирубина не является чувствительным признаком печеночной тісф^икции и не может точно отразить степень повреждения печени. При умеренном и тяжелом поражении паренхимы печени или частичной или полной обструкции ;с”его желчного протока гипербилирубинемии может не быть. Такую низкую чув- гтветельность частично объясняют при наблюдении за здоровыми лицами, которым дрсводят инфузии неконъюгированного билирубина, и за пациентами с неосложнен¬ ным гемолизом. Эти наблюдения позволяют предположить, что способность печени че-зовека к удалению билирубина из сыворотки крови до развития гипербилирубине¬ мии по крайней мере в 2 раза выше, чем дневная нагрузка пигментом, поступающим 3 нее в норме [250-300 мг (4,275-5,130 ммоль)]. Эта способность может быть даже выше, учитывая максимальную скорость экскреции билирубина в желчь (около 55.2 мг/кг в сутки) и среднее количество билирубина, образующегося при разру¬ шении стареющих эритроцитов (3,9 мг/кг в сутки). При динамическом равновесии жонпентрация билирубина в сыворотке крови обычно отражает интенсивность жел- ■г.-хи и увеличение количества желчных пигментов во всем организме. При наличии в сыворотке таких веществ, как салицилаты, сульфаниламиды или свободные жирные кистоты (СЖК), которые вытесняют билирубин из соединения с альбумином и уве¬ личивают перемещение пигмента в ткани, концентрация билирубина в сыворотке может иногда кратковременно снижаться [11]. Напротив, увеличение концентрации сывороточного альбумина может вызывать временное перемещение билирубина из тканей в кровоток. Концентрация общего билирубина в сыворотке крови редко имеет значение в уточнении причины желтухи у отдельных пациентов, поскольку при различных типах желтухи происходит значительный перекрест результатов. В среднем неосложненный гемолиз редко приводит к увеличению уровня билирубина в сыворотке крови выше 5 мг дл (85,5 ммоль/л), и при паренхиматозном поражении печени или неполной обструкции внепеченочных желчевыводящих путей желчными конкрементами серо¬ логические значения билирубина ниже тех, что возникают при обструкции общего желчного протока опухолью. в ряде контролируемых исследований было оценено прогностическое значение величины и длительности гипербилирубинемии при заболеваниях печени, в целом чем выше концентрация билирубина сыворотки крови при вирусном гепатите, тем больше гистологических признаков повреждения гепатоцитов и продолжительность заболевания. Тем не менее пациенты могут умереть от фульминантного гепатита с незначительным повышением сывороточного уровня билирубина. Сопутствующий гемолиз с гиперпродукцией билирубина и снижение скорости клубочковой фильтра- ШІИ с уменьшением экскреции пигмента могут затруднить оценку степени поврежде¬ ния гепатоцитов в связи с повышенным уровнем билирубина в сыворотке крови. При остром алкогольном гепатите гипербилирубинемия выше 5 мг/дл (85,5 ммоль/л) — один из показателей неблагоприятного прогноза [12]. Основное значение фракционирования общего билирубина на непрямой и прямой состоит в выявлении состояний, характеризующихся неконъюгированной гиперби- Лабораторные исследования 55
лирубинемией (табл. 2-2). Такой диагноз кажется обоснованным при уровне непря¬ мого билирубина сыворотки крови выше 1,2 мг/дл (20,5 ммоль/л) и прямой фракции менее 20% уровня общего билирубина. К сожалению, при минимальном повышении концентрации общего билирубина сыворотки крови бывает трудно определить его природу. Сложность вызвана неточностью диазометодов в определении конъюги¬ рованного и неконъюгированного билирубина при низкой концентрации общего билирубина в сыворотке крови. Это один из случаев, когда новые, более точные методы определения билирубина могут дать клинически полезную информацию, которую невозможно получить при применении старых диазометодов, особенно при выявлении раннего или незначительного поражения печени. У некоторых пациентов с циррозом, гепатитом, застойной сердечной недостаточностью и другими заболева¬ ниями концентрация общего билирубина в сыворотке крови первоначально может быть в норме. Увеличение прямой фракции выше 0,3 мг/дл (5,1 ммоль/л) может ука¬ зывать на возможное незначительное поражение печени. При использовании новых, более точных методик концентрация конъюгированного билирубина более 0,1 мг/дл (1,7 ммоль/л) может точно выявить раннее поражение печени, поскольку в сыворот¬ ке крови билирубин глюкуронид, за исключением гепатобилиарных расстройств, не определяется [8]. Таблица 2-2. Причины повышения уровня неконъюгированного билирубина Причина Механизм Болезни, сопровождающиеся гемолизом Наследственные; - сфероцитоз, эллиптоцитоз, дефицит глюкозо-6- фосфатдегидрогеназы, серповидно-клеточная анемия. Приобретенные: - микроангиопатические гемолитические анемии; - пароксизмальная ночная гемоглобинурия; - иммунный гемолиз Гиперпродукция билирубина Гиперпродукция билирубина Неэффективный эритропоэз Дефицит витамина В,^, фолиевой кислоты и тяжелый дефицит железа, талассемия Гиперпродукция билирубина Лекарственные препараты Рифампицин, пробенецид Нарушение поступления билирубина в печень Наследственные болезни Синдром Жильбера Нарушение конъюгации Синдром Криглера-Найяра 1 и II типа Нарушение конъюгации Новорожденные Неонатальная (физиологическая) Гиперпродукция билирубина, нарушение конъюга¬ ции, увеличение всасывания в кишечнике Г рудное молоко Нарушение конъюгации и увеличение всасывания в кишечнике Другие Г ематомы Гиперпродукция билирубина 56 Глава 2
Определение и фракционирование концентрации билирубина в сыворотке паци- с желтухой не позволяет проводить точную дифференциальную диагностику паренхиматозной (печеночно-клеточной) и холестатической (обструктив- I) желтухой. Точные методы ЖХВР для определения уровня билирубина в сыво- крови показывают, что при болезнях гепатобилиарной системы повышены и конъюгированного, и неконъюгированного билирубина. Не существует 1Ы повышения этих фракций, по которой можно было бы отличить печеночно- шый характер поражения от холестатического [8]. Происходит повышение как моно-, так и диглюкуронидов с преобладанием первых. »УБИНВМОЧЕ^ ,£вдирубин в моче указывает на заболевание печени и желчевыводящих путей. >югированный билирубин плотно связан с альбумином, не фильтруется клу- и не присутствует в моче. Следовательно, в моче обнаруживают только )гированный билирубин. Это возможно только при конъюгированном билиру- в сыворотке, т.е. при патологии гепатобилиарной системы. Новые, более точные определения билирубина сыворотки крови указывают, что 100% сыворо- билирубина здоровых людей и лиц с синдромом Жильбера представлено >югированным билирубином. Определяемые количества конъюгированного эубина в сыворотке крови обнаруживают только при гепатобилиарном заболева- , Поскольку почечный порог конъюгированного билирубина низкий и с помощью •еняющихся лабораторных методов можно обнаружить в моче билирубин при > концентрации в 0,05 мг/дл (0,9 ммоль/л), конъюгированный билирубин можно эужить в моче и при нормальном уровне общего билирубина в сыворотке крови сутствии желтухи. Такое возможно в раннем периоде вирусных гепатитов или болезней печени и желчевыводящих путей, при которых прямой билирубин *ым появляется в сыворотке крови. Наоборот, у пациентов, выздоравливающих ' гепатобилиарного заболевания, из мочи билирубин исчезает задолго до того, как шзуется уровень конъюгированного билирубина [9]. При этом весь конъюги- шый билирубин находится в форме, связанной с альбумином, и не фильтруется )чками. 1о6ы на элиминацию красителей Поскольку давно известно, что билирубин сыворотки крови — нечувствительный ■для выявления патологии печени, а при низких уровнях измерение общего и пря- 1 билирубина недостаточно биохимически точно, была предпринята попытка раз- гать другие, более чувствительные и специфичные методы оценки экскреторной сции печени. Целью было разработать тесты, которые можно использовать для достоверной и специфичной оценки экскреторной и детоксикационной функ- печени. Хотя все эти тесты, безусловно, более чувствительны, чем определение фубина в сыворотке крови, они имеют ограниченное значение из-за их неспеци- 10СТИ, т.е. разброс отклонений сопоставим во всех типах гепатобилиарных рас- 'рройств. Эти тесты включают окрашивание, дыхательный тест, клиренс кофеина и гделение желчных кислот в сыворотке крови. »МСУЛЬФОФТАЛЕИН НАТРИЯ Бромсульфофталеин натрия (БСФ) (рис. 2-7) был внедрен в 1924 году и его исполь- Р%овали как чувствительный индикатор нарушения функции печени до 1970-х годов, I рогда его применение значительно уменьшилось. В настоящее время БСФ используют радко, он изъят с рынка в связи с сокращением продаж, которые были вызваны опас¬ Дабораторные исследования 57
SO,Na SO,Na Рис. 2-7. Структурная формула бром- сульфофталеина натрия (тетрабром- фенолфталеин-дисульфонат натрия). ностью потенциально смертельных анафилактиче¬ ских реакций после внутривенного введения. Дальнейшее описание представляет скорее исто¬ рический интерес, чем практическое значение для гепатологов и клинических исследователей. БСФ растворим в воде, но при внутривенном введении быстро связывается с альбумином и а^-липопротеином. БСФ или комплекс БСФ с аль¬ бумином присоединяется к плазматической мем¬ бране гепатоцита, и БСФ интенсивно им захватыва¬ ется, где связывается с глутатион-5-трансферазами. Накопление БСФ печенью насыщаемо, между билирубином и индоцианином зеленым существует конкуренция за поглощение БСФ. Клиренс БСФ при первом прохождении через печень составляет 50-80%, и его удаление из системного кровотока тесно связано с печеночным кровотоком. Большая часть БСФ в гепатоцитах конъюгирована с глутати- оном тиоэфирной связью. Реакция катализируется глутатион-5-трансферазами, теми же белками, что связывают БСФ и билирубин в гепатоцитах. Затем конъюгированный и свободный БСФ экскретиру¬ ются через мембраны канальцев в желчевыводящие пути. Для поглощения или экс¬ креции с желчью конъюгации не требуется. Для количественного определения экскреторной функции печени посредством измерения поглощения, накопления и максимальной скорости экскреции использова¬ ли длительное введение БСФ. Такие же данные были получены при простом опреде¬ лении исчезновения БСФ из плазмы после стандартной внутривенной инъекции. Стандартная проба с БСФ заключается во внутривенном введении фиксированной дозы БСФ, обычно 5 мг/кг, с параллельным взятием крови из противоположной руки в разные промежутки времени. Сыворотка отделяется и подщелачивается, и БСФ определяют на спектрофотометре при длине волны 580 нм. Цель — определить долю красителя, остающегося в плазме через определенное время. Нормальные значения через 30 и 45 мин составляют 10 и 5% соответственно, хотя у здоровых людей в виде исключения могут составлять и 30%. Поскольку бромсульфофталеиновая проба зависит от многих факторов, включаю¬ щих печеночный кровоток, массу печени, функциональную способность гепатоцитов и отток желчи, тест является патологическим при всех типах поражения печени. Оказывается, что проба обладает низкой специфичностью. Кроме того, результаты изменяются при лихорадке и сопутствующем приеме лекарственных препаратов, вытесняющих БСФ из его связи с белками плазмы или подавляющих захват и экскре¬ цию БСФ печенью. Существует одна клиническая ситуация, в которой полезен тест с БСФ, — диагностика синдрома Дабина-Джонсона и его дифференциальная диагно¬ стика от синдрома Ротора. При синдроме Дабина-Джонсона быстрое первоначальное снижение плазменной концентрации БСФ сопровождается вторичным повышением его концентрации через 45-90 мин [13]. Это вызвано регургитацией конъюгирован¬ ного БСФ. При синдроме Ротора клиренс БСФ из сыворотки медленнее и вторичное повышение его концентрации отсутствует. ИНДОЦИАНИН ЗЕЛЕНЫЙ Индоцианин зеленый (ИЦЗ) (рис. 2-8) — другой краситель, используемый для оценки функции печени [14]. ИЦЗ нетоксичен, обладает более высоким пече- 58 Глава 2
СН=СН—(СН= СН)2 —сн :? Структурная формула индоцианина зеленого. ночным клиренсом, чем БСФ (70-96%), и более авидной связью с альбумином и а -липопротеином. 97% назначенной дозы выводится с желчью в неизмененном виде, и. как оказывается, печень — единственное место клиренса ИЦЗ у людей. ИЦЗ и БСФ распределяются транспортными системами синусоидов и канальцев, но у ИЦЗ нет ?нтерогепатической циркуляции. ИЦЗ можно напрямую измерить с помощью спек- трофотометрии. Кривые исчезновения ИЦЗ теоретически можно определить без повторного взятия уфови с помощью дихроматической денситометрии мочки уха [14] и оптического сен¬ сора, размещаемого на кончике пальца [15]. Результаты этих неинвазивных методов хорошо коррелируют с данными, полученными при исследовании образцов крови [15-18]. ИЦЗ используют в основном для оценки печеночного кровотока. Если скорость инфузии ИЦЗ значительно ниже способности печени к его клиренсу, динамическое равновесие достигается в течение часа. В это время скорость печеночного клиренса равна таковой инфузии. Поскольку это известная величина и концентрация ИЦЗ в периферической венозной крови легко поддается измерению, печеночный кровоток можно оценить по уравнению Фика следующим образом: Е = К ИЦЗа-ИЦЗв где Е — оцениваемый печеночный кровоток: К — скорость удаления ИЦЗ из печени, хоторая в состоянии динамического равновесия равна таковой инфузии: ИЦЗа — кон¬ центрация ИЦЗ в печеночной артерии и портальной системе: ИЦЗв — концентрация ИШ в печеночной вене. ИЦЗа — то же самое, что и концентрация ИЦЗ в периферической венозной крови. Из.мерение ИЦЗв требует катетеризации печеночной вены и неприменимо в большин¬ стве клинических ситуаций. Поскольку экстракция ИЦЗ при первом прохождении через печень высока (70-90%), предполагают, что коэффициент клиренса состав- .тяет 100%, и соответственно ИЦЗв равна нулю. Этот метод может быть выполнен у постели больного, однако в итоге получается недооценка печеночного кровотока, поскольку ИЦЗв обычно больше нуля. Данный метод хорош для приблизительной тпенки печеночного кровотока у здоровых взрослых, но из-за выраженного снижения экстракции ИЦЗ он неприменим при циррозе печени. Клиренс ИЦЗ - не такой чувствительный показатель печеночной дисфункции, как БСФ, поскольку при введении безопасных доз ИЦЗ выделительная способность печени для него значительно ниже максимальной. Для оценки максимальной способ¬ ности к клиренсу ИЦЗ необходимо было бы использовать 4 или 5 доз ИЦЗ в разное время, а потом для анализа данных использовать уравнение Михаэлиса-Ментен. Это занимает много времени и непрактично, за исключением применения в исследова¬ тельских целях. Для оценки функции печени рекомендуют использовать однократное введение ИЦЗ в дозе 0,64-6,4 ммоль/кг с однократным определением уровня в крови через 20 мин. Обе дозы значительно ниже требуемых для насыщения экскреторной Лабораторные исследования 59
способности печени для ИЦЗ, которые составляют более 72 ммоль/л. Группой иссле¬ дователей описан новый метод определения максимальной скорости клиренса ИЦЗ при однократном введении субмаксимальной дозы с последующим неоднократным определением концентрации ИЦЗ в сыворотке крови с помощью оптического датчи¬ ка, надеваемого на кончик пальца [21]. В отличие от пробы с БСФ на клиренс ИЦЗ не влияет лихорадка, а у пациентов с синдромом Дабина-Джонсона и новорожденных он находится в пределах нормаль¬ ных значений [14]. В ряде исследований оценивали пригодность определения клирен¬ са ИЦЗ в качестве предиктора плохого прогноза печеночной дисфункции у пациентов, перенесших оперативные вмешательства на сердце, и у пациентов с септическим шоком [22-24]. Однако из-за проблем, описанных выше, пробу с ИЦЗ редко исполь¬ зуют для обычного обследования пациентов с заболеваниями печени. Определение уровня желчных кислот Несмотря на то что чувствительные тесты для определения концентрации желчных кислот (см. главу 9) существуют более 20 лет, их значение при обследовании паци¬ ентов с подозрением на заболевание печени все еще уточняется. Желчные кислоты синтезируются из холестерина в гепатоцитах, конъюгируются с глицином или таури¬ ном и затем секретируются в желчь. Приблизительно 80-90% желчных кислот куму¬ лируется в желчном пузыре между приемами пищи, оставшаяся часть непрерывно секретируется в двенадцатиперстную кишку. Эта фракция состоит из желчных кислот, в норме присутствующих в сыворотке крови после длительного голодания, с концен¬ трацией 5-10 ммоль/л. Производные холевой кислоты составляют менее 20% этого количества, остальное приходится на дигидроксизамещенные желчные кислоты. Во время еды желчный пузырь сокращается и выделяет желчные кислоты в две¬ надцатиперстную кишку. Желчные кислоты быстро попадают в нижележащие отделы кишечника, где некоторые из них всасываются путем неионной пассивной диффузии. Большинство же в терминальном отделе подвздошной кишки активно всасывается с помощью переносчиков и возвращается обратно в печень через воротную вену. Печень эффективно удаляет желчные кислоты из портальной крови: при первом про¬ хождении экстрагируется приблизительно 70-80% дигидроксизамещенных желчных кислот, а тригидроксизамещенных — 90%. Это различие в скорости экстракции, воз¬ можно, возникает в результате более прочной связи дигидроксизамещенных желч¬ ных кислот с альбумином. У здоровых лиц скорость частичной экстракции желчных кислот относительно постоянна. Поскольку большая часть желчных кислот достигает печени после приема пищи и экстрагированная часть остается постоянной, желчные кислоты в основном попадают в кровоток постпрандиально. Это приводит к нормаль¬ ному постпрандиальному повышению концентрации желчных кислот в сыворотке крови, что приблизительно в 2-5 раз больше, чем при голодании. У здоровых людей все желчные кислоты в сыворотку крови поступают из кишечника, ни одна — из пече¬ ни. Поддержание нормального уровня желчных кислот в сыворотке крови зависит от печеночного кровотока, накопления в печени, секреции желчных кислот и перисталь¬ тики кишечника. Заболевание, которое нарушает одну из этих функций, теоретически должно отразиться на уровне желчных кислот в сыворотке крови. Достоверность этого утверждения подтверждена практикой. Уровень желчных кислот в сыворотке крови — чувствительный, но неспецифичный показатель дисфункции печени. Он позволяет количественно оценить функциональный резерв печени. Доступны несколько способов точного определения концентрации желчных кис¬ лот в сыворотке крови. Среди них ферментный анализ, в котором бактериальную За-гидроксистероиддегидрогеназу используют в сочетании с флюрометрическими или биолюминесцентными методиками, газожидкостная хроматография, радиоим- 60 Глава 2
мчиный анализ и высокоспецифичный метод, сочетающий газожидкостную хрома¬ тографию и масс-спектрометрию. В клинической биохимической лаборатории прак¬ тически можно применять только ферментные и радиоиммунные методы. Несмотря за то что они могут быть автоматизированы, для определения общего количества желчных кислот в сыворотке крови следовало бы использовать множество индивиду- астьных радиоиммунных методов выявления холиевой и хенодезоксихолиевой кислот и их конъюгатов. Вероятно, если цель анализа состоит в выявлении заболевания пече- ан. в этом нет необходимости. При определенных заболеваниях печени, проявляющихся синдромом холестаза, онределение желчных кислот в сыворотке крови может дать непропорционально 1ысокие результаты. Это полезно для оценки результатов лечения ПБЦ и ПСХ. У неко¬ торых пациентов уровень желчных кислот в сыворотке крови может быть повышен в 25 раз. С помощью его измерения можно оценивать ответ на лечение урсодезоксихо- левой кислотой. При адекватной дозировке урсодезоксихолевая кислота в конечном счете составляет практически 60% всех желчных кислот в сыворотке [25]. Уровень желчных кислот в сыворотке крови увеличен у беременных, особенно при холестати- ческом зуде. Как оказалось, не существует разницы в проведении теста натощак или зосле приема пищи. Есть мнение, что при всех типах гепатобилиарных расстройств с<1енка уровня желчных кислот — более чувствительный метод, чем определение бйлгфубина в сыворотке крови, и его результаты умеренно коррелируют с результа¬ тами дыхательного аминопиринового теста (рис. 2-9) [26]. У пациентов с синдромами Жильбера и Дабина-Джонсона уровень желчных кислот в сыворотке крови в норме. При диагностике острого вирусного гепатита определение уровня желчных кислот в сыворотке крови — столь же чувствительный метод, как и определение активности аминотрансфераз, однако для выявления посттрансфузионного гепатита этот метод менее чувствителен. При выявлении субклинических форм заболеваний печени иссле- жжание уровня желчных кислот в сыворотке крови так же менее чувствительно, как : I ■ Г Корреляция между аминопири- -С8ЫМ дыхательным тестом и логариф- ЖУ0 сывороточного уровня холилглицина ^■еоез 2 ч после еды у 44 пациентов, кото- зым проводили оба теста. Закрашенные осужности обозначают хронический эг^вный гепатит с мостовидными некро¬ зами или циррозом, пустые - хрони- -еский персистирующий и хронический агивный гепатит. Уровни холилглицина д-^деляли с помощью радиоиммунного зг^-пиза. [Из Monroe P.S., Baker A.L, Schneider J.F. et al. The aminopyrine yeaih test and serum bile acids retlect •»stologic severity in chronic hepatitis // -epatology. — 1982. — Vol. 2. — P. 317, ; согласия авторов.] Аминопириновый дыхательный тест, % дозы/2 ч .Лабораторные исследования 61
Рис. 2-10. Уровень желчных кислот в сыворотке крови у здоровых лиц и пациентов с алкоголь¬ ным жировым гепатозом и алкогольным циррозом. Совпадение индивидуальных значений среди трех групп очевидно. Уровень желчных кислот, отобра¬ женный на оси ординат, определяли с помощью комбинации газожидкостной хроматографии и масс- спектрометрии с внутренними стандартами, меченны¬ ми дейтерием. [Из Einarsson К., Angelin В., Bjorkhem I. et al. The diagnostic value of fasting individual serum bile acids in anicteric alcoholic liver disease; relation to liver morphology // Hepatology. — 1985. — Vol. 5. — P. 108, с согласия авторов.] группа гепатоз печени цирроз печени и определение активности аминотрансфераз. При циррозе печени любой этиологии уровень желчных кислот патологически изменен, и этот метод идентичен или более чувствителен, чем определение сывороточного уровня альбумина или протромбино¬ вого времени. Это не является неожиданностью и происходит вследствие снижения массы функционирующих клеток печени, экскреции желчи и портосистемного шун¬ тирования, развивающегося при хронических заболеваниях печени. Все это изменяет уровень желчных кислот в сыворотке крови. Было предположено, что уровень желч¬ ных кислот является фактором прогноза гистологической тяжести заболевания [26], и определение содержания желчных кислот в сыворотке крови могло бы заменить чрескожную биопсию печени. Однако исследователи обнаружили слабую корреля¬ цию между уровнем желчных кислот в сыворотке и гистологической тяжестью забо¬ левания у пациентов с хроническим гепатитом или алкогольной болезнью печени (рис. 2-10) [27, 28]. Существует слишком большое совпадение между уровнем желч¬ ных кислот у пациентов с хроническим персистирующим гепатитом и хроническим активным гепатитом и мостовидным некрозом или циррозом, чтобы можно было избежать биопсии печени. На основании результатов одного небольшого исследо¬ вания предположили, что уровень общих желчных кислот в сыворотке крови может быть признаком гистологического улучшения у пациентов с хроническим гепатитом С, ответивших на лечение интерфероном. Попытки увеличить чувствительность и специфичность методов определения желчных кислот с помощью внутривенного или перорального толерантных тестов не увенчались успехом. Также рассматривали возможность увеличения чувствитель¬ ности и специфичности оценкой соотношения холевой и хенодезоксихолевой кислот, к сожалению, существует выраженный перекрест между контрольной группой здоро¬ вых и группой пациентов с различными болезнями печени. Предварительные данные позволяют предположить, что снижение соотношения холевой и хенодезоксихолевой кислот может помочь в дифференциальной диагностике отторжения трансплантата от других причин дисфункции печени у пациентов после ее трансплантации [30]. Тесты по определению концентрации желчных кислот в основном предлагают использовать в качестве высокоспецифичных маркеров дисфункции печени. Они менее чувствительны, чем ожидалось ранее, и неспецифичны при дифференциальной диагностике различных заболеваний печени. В этом плане эти тесты похожи на пробы с БСФ и ИЦЗ — чувствительные ПФП, которые редко используют. Они могут быть полезны для исключения заболевания печени у пациентов с подозрением на синдро¬ мы Жильбера и Дабина-Джонсона. 62 Глава 2
Дыхательные тесты и другие клиренс-пробы Внедрение дыхательных тестов с применением аминопирина, фенилаланина, менацетина, фенацетина или галактозы, меченных углеродом-13 или -14 и соответственно), представляет собой попытку разработки практического теста для впределения функционального резерва печени. Принцип и методика дыхательных тестов просты. Вещество, меченное или ^'*С, принимается внутрь или вводится иарентерально, и оно превращается, в основном в печени, в или Меченый СО,, выделяемый при дыхании, собирается через различные интервалы в щелочной среде, которая служит ловушкой для СО2. Обмен меченого препарата в печени может быть определен полуколичественно посредством умножения специфической актив¬ ности выдохнутого меченого СО2 на заданный временной промежуток со значением выделения эндогенного СО2 9 мм/кг в час. Идеальный препарат для использования в дыхательном тесте для определения способности печени метаболизировать лекарственные препараты должен обладать следующими характеристиками. « Метаболизм препарата должен осуществляться преимущественно в печени. У людей часто трудно подтвердить этот важный параметр. » При пероральном приеме всасывание препарата должно быть быстрым или по крайней мере предсказуемым. • У препарата должен быть низкий печеночный клиренс (приблизительно 20-30%) для того, чтобы изменения печеночного кровотока незначительно влияли на его клиренс. • Синтезируемый меченый СО2 должен равномерно распределяться по всему орга¬ низму и не должен изолироваться в недоступном отделе. • Для простоты накопления маркированного СО2 препарат должен иметь короткий период полувыведения. е Препарат должен быть безопасным. Большинство препаратов, используемых для дыхательных тестов, в основном соот¬ ветствуют этим характеристикам, хотя некоторые пункты выполняются не полно¬ стью. АМИНОПИРИНОВЫЙ ДЫХАТЕЛЬНЫЙ ТЕСТ Накоплен значительный опыт по проведению и ^''С-аминопириновых дыха¬ тельных тестов. Радиоактивные метильные группы аминопирина подвергаются леметилированию и окончательной реструктуризации через формальдегид и фор¬ миат к бикарбонату и СО2 с выдыханием меченого СО2 (рис. 2-11). Исследования на .-фысах показали, что скорость появления ^'‘С02 в выдыхаемом воздухе коррелирует с массой окислительной системы печени, имеющей смешанные функции. Клинические исследования также позволяют предположить, что дыхательный тест с аминопи- рнном является мерой массы системы смешанного окисления, поскольку скорость появления ^"€02 в выдыхаемом воздухе коррелирует с клиренсом аминопирина из эфови [31, 32]. Кроме того, скорость появления *‘*С02 увеличивается после предвари¬ тельной обработки фенобарбиталом — известным микросомальным индуктором, но снижается после лечения дисульфирамом — ингибитором микросомальной системы смешанного окисления [31]. Снижение скорости появления ^‘*С02 в выдыхаемом воз^- ллтсе также хорошо коррелирует со снижением клиренса аминопирина из крови у пациентов с циррозом печени — состоянием, при котором, вероятно, уменьшена масса системы смешанного окисления. Предположение о том, что дыхательный тест — это мера функционирующей массы микросом печени, далее поддерживается наблюде¬ ниями, что низкие показатели аминопиринового дыхательного теста у пациентов с заболеваниями паренхимы печени хорошо коррелируют с результатами, отражаю- Лабораторные исследования 63
^Нз А?. НоСО СНз л 1 ■ ^ .N hJo р-450 н,С 1 СНз Л 1= ■ '► м Р-450 их"' |бНб СкН 6^5 Метаболиты О -*■ нАА)Н о -0^ ^он со. Рис. 2-11. Метаболизм '‘‘С аминопирина. [Из Baker A.I., Kotake A.N., Schoeller D.A. et al. Clinical uti¬ lity of breath tests for the assessment of hepatic function // Semin. Liver Dis. — 1983. — Vol. 3. — P. 318, с согласия авторов.] щими функциональную массу: степень увеличения протромбинового времени [33]: снижение уровня сывороточного альбумина [31, 32], желчных кислот (см. рис. 2-9) [26]: способности к элиминации галактозы и нарушения клиренса БСФ из крови. Низкие результаты аминопиринового дыхательного теста также хорошо коррели¬ руют со степенью некроза и воспаления в препаратах биоптатов печени пациентов с алкогольным циррозом (рис. 2-12) [33]. Хотя только у 30% лиц меченый препарат выводится через 48 ч и только 60% введенного аминопирина выводится в виде диме- тилированных метаболитов с мочой, результаты детального анализа фармакокине¬ тики аминопиринового дыхательного теста подтверждают его валидность в качестве меры оценки функционирования микросомальной ферментной системы печени. Клиницисты должны знать, что на результаты этого теста могут повлиять такие фак¬ торы, как диета, дефицит фолатов и прием других лекарственных препаратов. ^‘’C-aминoпиpинoвый дыхательный тест обычно выполняют после ночного голода¬ ния. Известную дозу аминопирина (от 1 до 2 мкКи) принимают внутрь, образцы выдыхаемого воздуха собирают с интервалом 30 мин в течение 4 ч. Быделенный СО2 улавливают с помощью щелочи и подсчитывают. Существует сильная корреляция между процентным соотношением принятого ^“*С, выдохнутого за 2 ч (коэффициент клиренса аминопирина из плазмы), и скоростью частичного клиренса ^''С02. Б связи с этим большинство исследователей сочло достаточным однократный сбор образцов выдыхаемого воздуха через 2 ч после введения радионуклида. Здоровые лица через 2 ч выделяют с дыханием 6,6±1,3% назначенной дозы. Пациенты с заболеванием печени экскретируют значительно меньше (см. рис. 2-12). Рекомендуют однократное измерение в течение 60 мин, которое удобнее для пациентов и дает такие же резуль¬ таты [34]. Данные четко свидетельствуют о том, что с помощью отдельного результата дыха¬ тельного теста невозможно дифференцировать типы поражения печени. Уровни ^‘*C02 одинаково снижены как у пациентов с алкогольным циррозом, так и у лиц с тяжелым гепатитом [34]. Тест может быть полезен при количественной оценке функциони¬ рующих гепатоцитов и установлении прогноза таких заболеваний, как алкогольный гепатит [34]. -Аминопириновый дыхательный тест столь же чувствителен в выявлении гепатоцеллюлярных заболеваний, как и определение активности аминотрансфераз, и более чувствителен, чем определение сывороточного уровня билирубина, альбумина 64 Глава 2
I** F Время, мин Максимум Общее время, 120 мин 30 60 Время, мин 90 Л I о 120 Максимум Общее время, 120 мин > : ?■ 12, Средняя скорость экскреции меченого COg от аминопирина у здоровых лиц и пациентов с алкоголь- -CV болезнью печени и хроническим активным заболеванием печени: А — пустыми окружностями обозначены лзоровые лица; сплошными — алкогольный гепатит легкой степени тяжести; треугольниками — алкогольная хпезнь печени средней степени тяжести; квадратами — тяжелая алкогольная болезнь печени. Планками обо- >е^ены стандартные ошибки среднего значения, достоверность различий от контрольной группы р <0,05; с <0,01; Б — пустые окружности обозначают здоровых лиц; сплошные — хронический персистирующий гепа- -жг. треугольники — хронический активный гепатит; квадраты — хронический активный гепатит с мостовидным -вфозом; ромбы — хронический активный гепатит с циррозом. Другие символы такие же, как в А. [Из Schoe- ItT Dj^., Baker A.L., Monroe P.S. et al. Comparison of different methods expressing results of the aminopyrine breath ES Hepatology. — 1982. — Vol. 2. — P. 455, с согласия авторов.] -Лабораторные исследования 65
и протромбинового времени. Аминопириновый дыхательный тест может быть более специфичен в определении гистологической тяжести хронического гепатита [35], гепатита С [36] и алкогольной болезни печени [33], чем стандартные печеночные пробы (см. рис. 2-12). Дыхательный аминопириновый тест представляется столь же чувствительным, как и двухчасовой постпрандиальный тест определения желч¬ ных кислот, и между результатами обоих тестов существует умеренная корреляция. Результаты теста чаще отклонены от нормы при поражении паренхимы печени, чем три обструктивных заболеваниях, и могут оставаться нормальными при выраженном первичном и вторичном билиарном циррозе. Дыхательный аминопириновый тест показал себя как хороший, если не лучший, предиктор вероятности смерти в ожи¬ дании трансплантации печени, чем шкала Чайлда-Пью или модель терминальной стадии заболевания печени [38]. Степень снижения результатов дыхательного теста значительно совпадает при всех типах тяжелых заболеваний печени, включая цирроз, гепатит, рак печени и различные формы алкогольной болезни печени (рис. 2-13) [32]. В одном исследовании резуль- группа печени гепатоз печени новообразование Рис. 2-13. Доля ’'*С, выделенного как ’^СО^ через 2 ч после перорального приема ''*С-аминопирина. Поперечными линиями обозначена стандартная ошибка среднего значения, заштрихованными областя¬ ми — стандартное отклонение. [Из Нерпег G.W., Vesell E.S. Quantitative assessment of hepatic function by breath analysis after oral administration of ('“C) aminopyrine // Ann. Intern. Med. — 1975. — Vol. 83. - P. 632, с согласия авторов.] 66 Глава 2
таты аминопиринового дыхательного теста были более достоверными предикторами краткосрочной выживаемости и клинического улучшения у пациентов с алкогольным гепатитом, чем таковые стандартных печеночных проб. Эти данные противоречат рез\71ьтатам исследований, посвященных применимости аминопиринового дыхатель¬ ного теста в оценке выживаемости пациентов с циррозом печени. Результаты одного исстедования позволяют предположить, что для оценки выживаемости пациентов с циррозом печени, перенесших хирургическое вмешательство, дыхательный амино¬ пириновый тест лучше, чем классификация Чайлда-ТУрко. При двух других исследо¬ ваниях не обнаружили преимуществ дыхательного аминопиринового теста в оценке выживаемости пациентов с циррозом печени по сравнению с определением альбуми¬ на в сыворотке крови и классификацией по Чайлду-Турко. Несмотря на то что в США дыхательные пробы были доступны более чем 25 лет назад, их все еще используют нечасто. Этому есть несколько причин. Дыхательные тесты менее удобны для выполнения, чем обычные анализы крови; раньше их выпол¬ няли только с радиоизотопом ^'’С, который имеет длительный период полураспада и его не используют широко в радиологических отделениях: диагностические тесты с применением нельзя проводить у детей. Аналогичную пробу можно провести со стабильным изотопом В прошлом использование этого препарата требовало при¬ менения сложных и дорогих масс-спектрометров, которые были малодоступны. Теперь ^ можно измерить с помощью дисперсионной инфракрасной спектрометрии — батее простого и менее дорогостоящего метода, который дает результаты, коррели¬ рующие с таковыми масс-спектрометрии и ^'*С02-методик [39]. Другими хорошо изученными препаратами являются фенилаланин, метацетин и галактоза. Тесты с фенилаланином и фенацетином дают информацию, сопоставимую с аминопириновыми тестами, и далее не описаны. Галактозный дыхательный тест был первоначально исследован в качестве заме¬ ны более трудоемкому тесту на способность к элиминации галактозы (см. ниже). Метаболизм галактозы, в отличие от аминопирина и метацетина, проходит по цито- юльному пути, независящему от системы цитохрома Р-450. Такая независимость приводит к уменьшению метаболических вариаций из-за лекарственных взаимодей¬ ствий или генетического полиморфизма. В исследованиях показано, что результаты галактозного дыхательного теста хорошо коррелируют со способностью к элимина- шю галактозы, изменяются на ранних стадиях развития гепатита С и коррелируют со степенью фиброза печени. На основании результатов этих и других исследований дыхательные тесты были препожены в качестве возможной замены биопсии печени при обследовании паци¬ ентов с хроническим вирусным и алкогольным гепатитом. Тем не менее существует мало доказательств того, что дыхательные тесты заменят биопсию печени, которая позволяет установить точный диагноз, оценить распространенность поражения печени и ответ на лечение. Дыхательные тесты полезны при измерении остаточной функциональной массы микросом и могут быть полезны при оценке прогноза и отве¬ та на лечение при определенных типах заболеваний печени. Тем не менее существуют доказательства того, что дыхательные тесты значительно более чувствительны или специфичны, чем ПФП, используемые в настоящее время. 1ЛИРЕНС ГАЛАКТОЗЫ Клиренс галактозы использовали для измерения функциональной массы гепато- оитов. Галактозу вводят внутривенно в дозе 0,5 г/кг. В течение 60-90 мин последо¬ вательно берут кровь и определяют уровень галактозы. Результаты корректируют в соответствии с экскрецией галактозы с мочой. У пациентов с циррозом печени и хроническим гепатитом уровень клиренса галактозы значительно ниже, чем у здо¬ ровых лиц контрольной группы, однако у пациентов с обструкцией желчевыводящих Лабораторные исследования 67
путей клиренс галактозы редко бывает отклонен от нормы. Было установлено, что ни внутривенный, ни пероральный тесты клиренса галактозы не лучше определения уровня альбумина в сыворотке крови при выявлении пациентов с циррозом печени. Как оказалось, при определении исхода у пациентов с фульминантной печеночной недостаточностью или циррозом клиренс галактозы немного дополняет стандартные лабораторные тесты [40, 41]. Роль этого легковыполнимого, но громоздкого теста остается невыясненной. КЛИРЕНС КОФЕИНА Тесты на определение клиренса кофеина использовали для количественной оцен¬ ки функциональной способности печени посредством исследования активности цитохрома Р 4501А2, М-ацетилтрансферазы и ксантиноксидазы [42]. Было описано несколько вариантов этих тестов. Бо всех исследованиях кофеин (200-366 мг) при¬ нимали внутрь. Б ранних исследованиях взятие образцов крови и определение уровня кофеина в плазме крови осуществлялось через 1, 2, 3, 6,12, 24 ч. Б дальнейших иссле¬ дованиях кофеин и его метаболиты определяли в суточной моче, слюне и волосах. Результаты этих альтернативных методов аналогичны определению клиренса плаз¬ мы. Ночной клиренс кофеина слюны показал корреляцию с клиренсом ИЦЗ, галакто¬ зы и аминопириновым дыхательным тестом [43]. Альтернативный метод получения аналогичных данных — определение кофеина в волосах головы. Сочетанное упо¬ требление табака — искажающий фактор, так как повышает клиренс кофеина [45]. С возрастом и при приеме определенных препаратов клиренс кофеина и pH слюны могут снижаться, а скорость тока слюны может изменить результаты этого метода [46]. Результаты тестов с клиренсом кофеина аналогичны таковым аминопиринового дыхательного теста. Дыхательный тест с ’^С-кофеином показал себя как валидный критерий клиренса кофеина плазмы, коррелирующий с дисфункцией печени [47]. ОБРАЗОВАНИЕ МЕТАБОЛИТОВ ЛИДОКАИНА Лидокаин метаболизируется с образованием основного метаболита моноэтилгли- цинксилидина (МЭГК) через последовательное окислительное Ы-деалкилирование системой цитохрома Р-450 [48]. Лидокаин вводят внутривенно в дозе 1 мг/кг. Затем через 15, 30 и 60 мин берут пробы сыворотки для определения концентрации МЭГК, которое чаще всего проводят методом флюоресцентного поляризационного иммуноа¬ нализа. К другим методикам определения МЭГК относят ЖХБР и газожидкостную хроматографию; оба этих метода более специфичны для определения МЭГК, чем флюоресцентный поляризационный иммуноанализ. Для оценки прогностического значения образования МЭГК у пациентов с цирро¬ зом было выполнено множество исследований [49-52]. Их результаты позволяют предположить, что снижение концентрации МЭГК хорошо коррелирует с гисто¬ логическим ухудшением у пациентов с хроническими заболеваниями печени и может быть неинвазивным вариантом биопсии печени при наблюдении за течением заболевания [53-55]. Также была показана корреляция МЭГК-теста с печеночной недостаточностью и послеоперационными осложнениями после резекции печени у пациентов с циррозом [56]. Активной областью исследования была роль МЭГК-теста в выявлении доноров для трансплантации печени. Б целом донорская концентрация МЭГК через 15 мин после инфузии лидокаина у пациентов с хорошей начальной функцией трансплантата была значительно выше, чем у таковых с плохой функцией. К сожалению, существует значительное совпадение между этими двумя группами, что делает этот тест неприменимым для прогноза функции печени в индивидуальных случаях. С помощью дополнительных исследований предстоит определить, играет ли этот безопасный и легковыполнимый тест роль в оценке синтетической функции печени. 68 Глава 2
ТЕСТЫ НА ВЫЯВЛЕНИЕ ПОВРЕЖДЕНИЯ ГЕПАТОЦИТОВ (ОПРЕДЕЛЕНИЕ АКТИВНОСТИ ФЕРМЕНТОВ СЫВОРОТКИ) Г Печень содержит тысячи ферментов, некоторые из них присутствуют также в сыво- рсгке к-рови в очень низких концентрациях, функция этих ферментов в сыворотке зс>зви неизвестна, и они ведут себя, как и другие сывороточные белки. Ферменты раотрелелены в плазме и интерстициальной жидкости и имеют характерный период яйл>-распада, обычно измеряемый в сутках. О их катаболизме или клиренсе известно ■csoioro. Считают, что повышение активности этих ферментов в сыворотке крови, шрежле всего, отражает увеличение поступления в сыворотку содержимого повреж- дишых клеток печени. Определение сывороточной активности ферментов можно разаелить на две категории: а) ферменты, повышение активности которых в сыворот¬ ке icpoBH отражает генерализованное поражение клеток печени; б) ферменты, повы¬ шение активности которых в первую очередь отражает холестаз. Феомекты, отражающие некроз гепатоцитов аНКОТРАНСФЕРДЗЫ Аминотрансферазы сыворотки крови (ранее называвшиеся трансаминазами) явля- ■п^ члъствительными индикаторами поражения гепатоцитов и самыми полезными ■■«явлении таких острых заболеваний паренхимы печени, как гепатиты. Активность АЛТ и ACT (раньше их называли сывороточными глутамат-пируваттрансаминазой ■ гллтамат-оксалацетаттрансаминазой соответственно) — показатели, чаще всего оорелеляемые при заболеваниях печени. Эти ферменты катализируют перенос а-аминогрупп аланина и аспарагиновой кислоты соответственно к а-кетогруппе кггогл\таровой кислоты. Это приводит к образованию пировиноградной и щавелево¬ уксусной кислот (рис. 2-14). Среди многочисленных методов определения активности АЛТ и ACT в сыворотке крови метод с наибольшей специфичностью объединяет синтез пирувата и оксалацетата (продуктов аминотрансферазных реакций) с их фер- 1ШНТНЫ.М восстановлением в лактат и малат. Кофактором в этой реакции является ■осстановленная форма никотинамидадениндинуклеотида (НАДН), окисляющаяся I никотинамидадениндинуклеотид (НАД). Поскольку НАДН (но не НАД) поглощает свет при 340 нм, эту реакцию можно спектрофотометрически зафиксировать по поте¬ ре поглощающей способности на 340 нм. Обе аминотрансферазы обычно присутствуют в сыворотке крови в низкой концен- трапии (<30-40 МЕ/л). Орган-источник этих ферментов не был точно установлен, ютя. возможно, они происходят из тканей, богатых АЛТ и ACT. ACT присутствует в печени, миокарде, скелетных мышцах, почках, головном мозге, поджелудочной желе- эе. легких, лейкоцитах и эритроцитах (ткани перечислены по убыванию концентрации ACT). В наибольших концентрациях АЛТ присутствует в печени. Увеличение актив- вости АЛТ и ACT в сыворотке крови связано с повреждением или деструкцией тканей, богатых аминотрансферазами, или изменением проницаемости клеточных мембран, что приводит к проникновению ферментов в сыворотку. Активность этих ферментов в сыворотке крови в произвольный момент времени отражает относительную ско¬ рость, с которой эти ферменты поступают в кровоток и покидают его. Парентерально введенные аминотрансферазы распределяются в интерстициальной жидкости так же хорошо, как в плазме. Оттуда они, так же как и другие сывороточные белки, посте¬ пенно выводятся, причем ACT выводится быстрее, чем АЛТ. По-видимому, ферменты катаболизируются клетками ретикулоэндотелиальной системы. Считают, что основ¬ ное место выведения ACT — клетки синусоидов печени. В моче аминотрансфераз Лабораторные исследования 69
L-аспарагиновая а-Кетоглута- L-глутаминовая Щавелево- кислота СООН I СНг CHNHj СООН ровая кислота Аспартатамино¬ трансфераза (ACT; СГОТ) СООН I СНг СНг I 0 = 0 I соон кислота СООН I СНг СНг I СНМНг СООН уксусная кислота СООН I СНг - 0 = 0 I СООН мдг НАДН-г L-яблочная кислота СООН I СНг СНОН СООН НАД Аланин СООН I CHNHj ОН, а-Кетоглута- ровая кислота СООН I СНг СНг I с=о I соон L-глутаминовая Пировиноград- Аланинамино- трансфераза (АЛТ; СГПТ) кислота СООН I СНг СНг I CHNHг I СООН ная кислота СООН I с=о I СНз ЛДГ гл L-молочная кислота СООН I СНОН I СНз НАДН + tr НАД Рис. 2-14. Ферментный анализ аспартатаминотрансферазы (ACT) и аланинаминотрансферазы (АЛТ). СГОТ — сывороточная глутамат-оксалацетаирансаминаза; СГПТ — сывороточная глутамат- пируваирансаминаза; МДГ — малатдегидрогеназа; ЛДГ — лактатдегидрогеназа; НАДН — восстановлен¬ ный никотинамидадениндинуклеотид; НАД — никотинамидадениндинуклеотид, практически нет, в желчи они присутствуют в очень малых количествах. Именно поэтому маловероятно, что выведение с мочой или желчью играет роль в клиренсе ACT или АЛТ. Для АЛТ и ACT необходим кофактор — пиридоксаль-5'-фосфат, оба фермента могут присутствовать в сыворотке крови как в виде апоферментов, так и голофер¬ ментов [57]. В тканях АЛТ присутствует в цитозоле, тогда как у ACT две локали¬ зации — цитозоль и митохондрии. Цитозольная и митохондриальная формы ACT являются истинными изоферментами и иммунологически различны. Их можно отделить друг от друга с помощью ряда методик, включая иммунопреципитацию, хроматографию и электрофорез. Приблизительно 80% активности ACT в печени человека обусловлено митохондриальным изоферментом, тогда как большая часть ACT в кровотоке здоровых лиц представлена цитозольным изоферментом. Ни у АЛТ, ни у ACT нет тканеспецифичных изоферментов. Именно поэтому изофер- ментный анализ сывороточной АЛТ или ACT редко бывает полезен. Исключение могут составлять пациенты с острым инфарктом миокарда и хронической алко¬ гольной болезнью печени. Выраженное увеличение активности митохондриальной ACT в сыворотке крови возникает после обширного некроза тканей, поэтому этот анализ используют для диагностики инфаркта миокарда. Актичность митохон¬ дриальной ACT также повышается при хронической, но не острой алкогольной болезни печени. Активность аминотрансфераз обычно увеличивается при всех заболеваниях пече¬ ни. К ним относят все типы острого и хронического гепатита, цирроз печени, а также инфекционный мононуклеоз, острую и хроническую сердечную недостаточность, различные инфекции, метастатический рак, алкогольные и гранулематозные забо¬ левания печени (рис. 2-15). При любом из вышеупомянутых нарушений может быть 70 Глава 2
= 2-15. Активность сывороточной глутамат-оксалацетаттрансаминазы [СГОТ; аспартатаминотранс- 2ес£за (ACT)] и глутамат-пирувапрансаминазы [СГПТ; аланинаминотрансфераза (АЛТ)] у пациентов с :г2.~*«?ными классами болезней печени и желчевыводящих путей. Верхняя граница нормы показана пун- Г-.ЙООМ. Для перевода МЕ/л в мккат/л нужно умножить величину на 0,01667. Камни ЖП — камни желчного -^‘Зыоя; рак ГПЖ — рак головки поджелудочной железы; Карц. ЖПрот — карцинома желчного протока; ЕГлс.- — внутрипеченочный холестаз; ЦП — портальный цирроз; ПБЦ — первичный билиарный цирроз; IE" — острый вирусный гепатит; ХВГ — хронический вирусный гепатит; ХАГ — хронический активный 'г'-атит; АБП — алкогольная болезнь печени; ХЦ — холецистит; ХА — холангит; Мет — метастазы в печень, «■{з Eiis G., Goldberg D.M., Spooner R.J. et al. Serum enzyme tests in disease of the liver and biliary tree // ifT. J. Clin. Pathol. — 1978. — Vol. 70. — P. 248, с согласия авторов.] выявлено увеличение активности этих ферментов до 8 раз. Самое большое повышение эозникает при заболеваниях, связанных с обширным поражением паренхимы печени, таю1х как лекарственные и вирусные гепатиты, острая сердечная недостаточность ш воздействие гепатотоксинов (четыреххлористый углерод и фалоидин). При этих за^леваниях активность ферментов, как правило, составляет тысячи единиц. Однако в редких случаях у пациентов с вирусным гепатитом, выздоровление которых проте- Лабораторные исследования 71
кало без осложнений, активность трансаминаз может составлять 10 000-15 ООО МЕ/л (167-250 мккат/л*, см. ниже). При обструктивной желтухе и вирусном гепатите у пациентов с синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИДом) и циррозом печени активность аминотрансфераз редко бывает выше 500 МЕ/л (8,34 мккат/л) (табл. 2-3 и 2-4), а при алкогольной болезни печени она обычно ниже 300 МЕ/л (5,0 мккат/л) [58]. Исключение составляет острая обструкция общего желчного протока камнем. В течение 24-48 ч после обтурации активность ACT и АЛТ может Достичь тысячных значений, а затем быстро снизиться до меньших величин. При большинстве заболеваний печени и желчевыводящих путей активность ACT и АЛТ увеличивается одинаково, причем активность АЛТ обычно немного выше таковой ACT. Активность АЛТ — более чувствительный и специфичный тест на выявление острого поражения гепатоцитов, чем ACT, и обычно его используют в эпидемиологи¬ ческих исследованиях для регистрации частоты вирусных гепатитов. Таблица 2-3. Активность аминотрансфераз сыворотки крови у пациентов с вирусным гепатитом и обструктивной желтухой Единицы измерения ACT (СГОТ), суммарный АЛТ (СГПТ), суммарный % международные единицы, МЕ/л СИ, мккат/л вирусный гепатит обструктивная желтуха вирусный гепа¬ тит обструктивная желтуха Норма 10 20 34:46*-200 0,57:0,77-3,33 27 81 27 60 201-400 3,35-6,67 43 39 93 401-600 6,68-10,00 50 99 43 97 601-800 10,01-13,34 64 99 99 801-1000 13,35-16,67 72 100 53 100 1001-2000 16,68-33,34 95 83 2001-3000 33,35-50,01 99 91 3000 50,01 100 100 Общее количество пациентов 274 181 177 97 * Верхняя граница нормы, 33 МЕ/л для ACT и 45 МЕ/л для АЛТ. Примечания. Приведенные значения аминотрансфераз были описаны в 28 статьях о пациентах с вирусным гепатитом и в 14 статьях о пациентах с обструктивной желтухой. ACT — аспартатамино¬ трансфераза (ранее сывороточная глутамат-оксалацетаттрансаминаза); АЛТ — аланинаминотранс¬ фераза (ранее сывороточная глутамат-пируваттрансаминаза); СИ — Международная система единиц измерения. Clermont R.J., Chalmers Т.С. The transaminase tests in liver disease // Medicine. — 1967. — Vol. 46. — P. 197, с согласия авторов. * СИ (Международная система единиц) постепенно заменяет другие единицы для создания общей всемирной системы предоставления научной информации. Единицей СИ, обозначающей актив¬ ность ферментов, является катал, сокращенно — кат. Он заменяет международную единицу (МЕ/л) и отображает количество молей субстрата, вступающего в реакцию за 1 с. Например, для преобразова¬ ния МЕ/л ЩФ в систему СИ (мккат/л) умножают МЕ/л на 0,01667. Нормальная область значений СИ для Щф составляет 0,5-2,0 мккат/л. Это значение может варьировать в разных лабораториях. 72 Глава 2
■'блица 2-4, Соотношение ACT к АЛТ у пациентов с высокой и низкой активностью аминотрансфераз Заболевание Низкое (<500 МЕ/л; <8,34 мккат/л) Высокое (>500 МЕ/л; >8,34 мккат/л) Общее количество пациентов <1,0* >1,0* <1,0* >1,0* 1Ыфекционный гепатит Пациенты 66 37 61 7 171 ■'роцент 64 36 90 10 - Инфекционный мононуклеоз аииенты 43 7 4 0 54 ; процент 86 14 - - - Обструктивная желтуха Г«11иенты 33 22 6 1 62 Процент 60 40 86 14 - 1!&>рроз печени еииенты 64 70 ооцент •Эб<_йе количество |заш*ентов 146 130 72 357 ■ Самое высокое значение в каждой группе. C-ermont R.J., Chalmers Т.С. The transaminase tests in liver disease // Medicine. — 1967. — Vol. 46. — r. 197. с согласия авторов. В нескольких исследованиях подвергли сомнению точность установленных ранее данных по определению нормального диапазона АЛТ, в связи с чем было предложено изменить верхнюю границу нормы [59-61]. В 1950 году был установлен нормальный диапазон значений АЛТ, который с тех пор мало изменился. Как и в большинстве ьлшических лабораторных тестов, нормальный диапазон был определен как среднее звачение в группе здоровых лиц ±2 стандартных отклонения. В эту исследуемую груп- ш* включали мужчин и женщин, часто студентов-медиков, доноров крови и лаборан¬ тов. Исследователи, отстаивающие изменение установленной нормы, аргументирова- ди свою точку зрения тем, что в группу здоровых лиц могли быть включены пациенты с неалкогольным жировым гепатозом и гепатитом С, которые могли исказить данные. Исследователи обнаружили, что активность АЛТ сыворотки крови была независимо связана с индексом массы тела и лабораторными показателями нарушений липидного или утлеводного обмена [61]. Было предложено снизить верхнюю границу нормы для мужчин до 500 нкат/л (30 МЕ/л) и у женщин до 317 нкат/л (19 МЕ/л). Благодаря использованию этих новых значений удалось увеличить чувствительность обнару¬ жения вирусемии при гепатите С с 55 до 76,3% с падением специфичности с 97,4 до 88л%. Польза от таких изменений в лучшем случае будет незначительной. Сутцествует слабая корреляция между распространенностью некроза гепатоцитов и у-величением активности сывороточных аминотрансфераз. Подобным образом абсолютное повышение активности аминотрансфераз имеет небольшое значение в прогнозировании исхода острых заболеваний печени. Быстрое снижение активности сывороточных аминотрансфераз обычно является признаком выздоровления. Однако "абораторные исследования 73
это может быть плохим прогностическим признаком при фульминантном гепатите, когда уменьшение активности трансаминаз может отражать массивный некроз и потерю жизнеспособных гепатоцитов. На ранних стадиях вирусного гепатита повышенная активность сывороточных аминотрансфераз — один из первых обнаруживаемых лабораторных признаков (рис. 2-16). У пациентов с желтухой вследствие гепатита увеличение уровня билиру¬ бина в сыворотке крови обычно отстает от повышения активности аминотрансфераз приблизительно на неделю. Именно поэтому часто при уменьшении активности аминотрансфераз наблюдают увеличение уровня билирубина в сыворотке крови. Обычно неуклонное снижение активности сывороточных аминотрансфераз наблюда¬ ют в период реконвалесценции вирусного гепатита. Вторичное увеличение активно¬ сти аминотрансфераз в сыворотке крови или стойкое ее повышение может указывать на рецидив острого или развитие хронического активного гепатита. При гепатите С обычно встречают колебания активности АЛТ и ACT. У многих пациентов со стойким повышением активности аминотрансфераз при биопсии печени выявляют признаки хронического гепатита. У некоторых пациентов с хроническим гепатитом С и стойко нормальной активностью АЛТ и ACT сыворотки крови при биопсии печени обнару¬ живают хронический гепатит. Определение активности аминотрансфераз в сыворотке крови — один из важных способов клинической оценки активности вирусного гепати¬ та и ответа аутоиммунного гепатита на иммуносупрессивную терапию. В дифференциальной диагностике заболеваний печени и желчных путей соотно¬ шение АСТ/АЛТ обычно имеет небольшое значение. Важное исключение составляет алкогольная болезнь печени. Активность АЛТ менее 300 ME (5,1 мккат/л) и соот¬ ношение ACT к АЛТ более 2 позволяют предположить алкогольную болезнь печени: при соотношении ACT к АЛТ более 3 алкогольная болезнь печени весьма вероятна (рис. 2-17 и 2-18) [62]. Увеличение соотношения ACT к АЛТ, прежде всего, отражает низкую активность сывороточной АЛТ у пациентов с алкогольной болезнью печени (рис. 2-19) [58]. Такое снижение активности АЛТ — следствие дефицита пиридоксаль- 5'-фосфата у пациентов с алкогольной болезнью [57]. Синтез АЛТ в печени требует больших количеств пиридоксальфосфата, чем синтез ACT [57]. Изменение соотноше- Один пациент с впервые выявленным отклонением от нормы • • • • г 100 - 75 - 50 - 25 5 55 16 14 12 10 8 6 4 Дни до развития желтухи О 2 J Появление желтухи Рис. 2-16. Увеличение активности ACT (СГОТ) на ранних стадиях острого вирусного гепатита. Связь впервые выявленного отклонения от нормы сравнивают с развитием желтухи у 23 пациентов или добро¬ вольцев, наблюдавшихся весь инкубационный период вирусного гепатита. [Из Clermont R.J., Chalmers Т.С. The transaminase tests in liver disease // Medicine. — 1967. — Vol. 46. — P. 197, с согласия авторов.] 74 Глава 2
болезнь печени 104 тический цирроз 30 гепатит 48 желтуха 37 гепатит 52 / Соотношение ACT к АЛТ у пациентов с морфологически подтвержденным заболеванием -е-чл. Соотношение было рассчитано по образцам сыворотки крови с наибольшей индивидуальной зв-|'вностью аминотрасфераз, будь то ACT или АЛТ. [Из Cohen J.A., Kaplan М.М. The SGOT/SGPT ratio: зг .-xjicator of alcoholic liver disease // Dig. Dis. Sci. — 1979. — Vol. 24. — P. 835, с согласия авторов.] ния АСТ/АЛТ сыворотки крови отражает таковое их в печени (рис. 2-19). Увеличение активности сывороточных АЛТ и ACT при алкогольной болезни печени меньше ожидаемого [обычно <200 ME (3,3 мккат/л) и.300 ME (5,1 мккат/л) соответственно] зельзя объснить простым снижением концентрации этих ферментов в печени. Это становится очевидным каждый раз, когда пациент с алкогольной болезнью печени также страдает сердечной недостаточностью, вирусным гепатитом или лекарственной гепатотоксичностью, особенно при приеме ацетаминофена*. При этом активность лет и АЛТ сыворотки крови стремительно увеличивается до тысячных значений <>20 мккат/л). Несмотря на такое выраженное увеличение, соотношение АСТ/АЛТ остается повышенным и типичным для алкогольной болезни печени. В ряде исследований изучали роль отношения ACT к АЛТ как неинвазивного мар¬ кера цирроза печени у пациентов с хроническим гепатитом С [63-66]. Было показа¬ но. что отношение ACT к АЛТ более 1 указывает на цирроз печени с очень высокой специфичностью (94-100%), но относительно низкой чувствительностью (44-75%). Значительная взаимосвязь между соотношением АСТ/АЛТ и клиренсом ИЦЗ позво¬ ляет предположить, что увеличение активности ACT сыворотки крови, которое при¬ водит к увеличению соотношения, вызвано ухудшением функционального печеноч- .Табораторные исследования 75
100- 80 60- 20 ■ АСТ/АЛТ >1 ^ АСТ/АЛТ >2 lL Алкогольная Постнекро- Хронический Обструктивная болезнь тический гепатит желтуха печени цирроз 104 30 48 37 L Вирусный гепатит 52 Рис. 2-18. Доля пациентов с соотношением ACT//U1T более 1 и 2. [Из Cohen J.A., Kaplan М.М. The SGOT/ SGPT ratio: an indicator of alcoholic liver disease // Dig. Dis. Sci. — 1979. — Vol. 24. — P. 835, с согласия авторов.] /7 = 11 13 Рис, 2-19. Активность АЛТ и ACT в печени. Активность АЛТ в печени пациентов с алкогольным гепати¬ том, циррозом печени или обоими заболеваниями избирательно снижена. Н — норма; НАЖГ — неалко¬ гольный жировой гепатоз; АБП - алкогольный гепатит, цирроз печени или и то, и другое; ПБЦ — пер¬ вичный билиарный цирроз; ХАГ — хронический активный гепатит; ХПГ — хронический персистирующий гепатит. [Из Matloff D.S., Selinger M.J., Kaplan М.М. et al. Hepatic transaminase activity in alcoholic liver disease // Gastroenterology. - 1980. - Vol. 78. - P. 1389, с согласия авторов.] 76 Глава 2
ного кровотока у пациентов с циррозом печени. Результат этого — снижение захвата ACT синусоидами печени (65). Исследователи выделили другой возможный фактор, способствующий увеличению аютношения АСТ/АЛТ у алкоголиков и больных циррозом печени [67]. Комплексы ACT-Ig были изучены у 128 пациентов с заболеваниями печени. Было обнаружено, что ACT связывается с иммуноглобулинами IgA, но не с IgG или IgM. Эти комплексы были обнаружены у 41,8% пациентов с хроническим гепатитом, у 62,2% — с циррозом нечени и у 66,7% — с алкогольной болезнью печени. Высокий уровень данных ком- мексов, отмеченный в последней группе, вероятно, отражал высокую концентрацию наблюдаемый у, пациентов с алкогольной болезнью печени. У пациентов с ком- ‘мексом «АСТ-Ig» соотношение АСТ/АЛТ было значительно выше, чем у таковых ■без него; возможно, именно поэтому у таковых с циррозом и алкогольной болезнью ІЄНИ имеется более высокое соотношение АСТ/АЛТ. Повышение активности сывороточных аминотрансфераз непатогномонично для [ ратологии печени и желчевыводящих путей. Его также выявляют у пациентов с тяже- поражением сердечной и скелетных мышц. У пациентов с инфарктом миокарда 1Є увеличивается активность ACT сыворотки крови, чем АЛТ, что, несомненно, гет кардиальное происхождение. Быраженное увеличение активности АЛТ при |«рдечных заболеваниях, возможно, имеет печеночное происхождение, поскольку го встречают у пациентов с обширными, гемодинамически значимыми инфар- ІИ, сопровождающимися застойной сердечной недостаточностью и коллапсом. У этих пациентов, вероятно, будет ишемия печени и центральный некроз гепатоци- Увеличение активности ACT и АЛТ сыворотки крови при заболеваниях мышц, южно, имеет мышечное происхождение. Степень такого увеличения обычно шляет менее 300 ЕД/л (5,1 мккат/л), но были описаны и гораздо более высокие |>ры [68]. За исключением случаев острого рабдомиолиза, активность аминотрансфераз юротки крови редко достигает диапазона, наблюдаемого у пациентов с острыми элеваниями печени. Тем не менее активность ACT и иногда АЛТ сыворотки крови (ет немного увеличиться после значительной физической нагрузки; была описана iBHOCTb ACT более 1000. Б таких случаях соотношение АСТ/АЛТ первоначаль- выше 3:1, но из-за более короткого периода полураспада ACT это соотношение ггро достигает значения 1:1 [68]. У пациентов с хроническими заболеваниями или зеждением мышц соотношение АСТ/АЛТ обычно близко к 1:1. Этим можно объ- гь небольшое, обычно необъяснимое повышение активности аминотрансфераз у зторых бегунов. При определенных условиях может происходить ложное повышение или снижение явности аминотрансфераз сыворотки крови. Прием таких препаратов, как эритро- ш и парааминосалициловая кислота, может привести к ложноположительному шичению активности аминотрасфераз при их определении с помощью старых юриметрических тестов. Наоборот, у пациентов с уремией можно обнаружить жую активность ACT, которая увеличивается после диализа. Это предполагает, что ^сыворотке крови у пациентов с уремией присутствует диализирующийся ингибитор (ции аминотрансфераз. [гие ферментные тесты, отражающие некроз гепатоцитов - Определение активности ряда других ферментов были провозглашены как более Специфичные или чувствительные тесты в выявлении некроза гепатоцитов, чем определение активности аминотрансфераз сыворотки крови. Некоторые из этих фер¬ ііабораторньіе исследования 77
ментов присутствуют только в ткани печени и теоретически их выявление в сыворот¬ ке крови должно быть более специфично для заболеваний печени, чем определение аминотрансфераз. Ни один из них не доказал свою большую практическую значи¬ мость, чем определение активности аминотрансфераз, и ни один из них не использу¬ ется настолько широко. Приведено краткое описание некоторых их этих ферментных тестов. ГЛУТАМАТДЕГИДРОГЕНАЗА Глутаматдегидрогеназа — митохондриальный фермент, присутствующий в основ¬ ном в печени, сердце, мышцах и почках. В печени в максимальной концентрации присутствует в центролобулярных гепатоцитах. В связи с особенностью локализа¬ ции и тем, что активность этого фермента увеличивается при острой правосторон¬ ней сердечной недостаточности, была изучена возможность применения сыворо¬ точной глутаматдегидрогеназы в качестве специфического маркера заболеваний печени с первичным поражением центролобулярных гепатоцитов (например, при алкогольном гепатите). Первоначальные данные о том, что глутаматдегидрогеназа может быть чувствительным и относительно специфичным маркером алкогольного гепатита, в дальнейшем не подтвердились. Глутаматдегидрогеназу редко используют как ПФП. ИЗОЦИТРАТДЕГИДРОГЕНАЗА Изоцитратдегидрогеназа (ИЦДГ) — цитоплазматический фермент, присутствую¬ щий в печени, сердце, почках и скелетных мышцах. Его активность в сыворотке крови соответствует активности аминотрансфераз при остром и хроническом гепатите, но обладает меньшей чувствительностью. Хотя увеличение активности ИЦДГ сыворот¬ ки крови относительно специфично для заболеваний печени, оно также описано при опухолевой диссеминации без очевидного поражения печени. Как и глутаматдегидро¬ геназа, ИЦДГ локализуется преимущественно в центролобулярной зоне гепатоцитов. Определение активности ИЦДГ было предложено в качестве возможного маркера центролобулярного некроза [69], однако оно еще не имеет никакого преимущества перед определением активности аминотрансфераз. ЛАКТАТДЕГИДРОГЕНАЗА Лактатдегидрогеназа (ЛДГ) — цитоплазматический фермент, присутствует в тка¬ нях всего организма. В сыворотке крови представлено пять изоферментов ЛДГ и их можно легко разделить с помощью электрофореза. В печени преобладает самая медленная фракция. Определение активности ЛДГ не обладает такой чувствитель¬ ностью в выявлении заболеваний печени, как определение активности аминотранс¬ фераз, и имеет низкую специфичность даже при использовании анализа изофермен¬ тов. Определение активности ЛДГ полезнее в качестве маркера инфаркта миокарда и гемолиза. СОРБИТОЛДЕГИДРОГЕНАЗА Сорбитолдегидрогеназа — цитоплазматический фермент, представленный преиму¬ щественно в печени, в простате и почках были обнаружены относительно низкие концентрации. Активность сорбитолдегидрогеназы сыворотки при заболеваниях гепатобилиарной системы сопоставима с активностью аминотрансфераз. Тем не менее определение активности сорбитолдегидрогеназы - менее чувствительный метод: и при циррозе, и при других хронических заболеваниях печени ее значения могут быть в норме. Нестабильность этого фермента в сыворотке крови ограничивает его диа¬ гностическую значимость. 78 Глава 2
Ферменты, использующиеся при выявлении холестаза ЮЧНАЯ ФОСФАТАЗА ЩФ — название группы ферментов, катализирующих гидролиз большого коли- эфиров органического фосфата, оптимально работающих в щелочной среде, »■•результате реакции синтезируются неорганический фосфат и органический ради- Щелочные фосфатазы различных тканей — истинные изоферменты, поскольку катализируют одну и ту же реакцию, но различаются по отдельным физико- 1ЄСКИМ свойствам [70]. Щелочные фосфатазы кодируются по меньшей мере отдельными генами. Большинство изоферментов щелочной фосфатазы печени, їй, плаценты I триместра беременности и почек, представляющих клиниче- интерес, закодированы одним геном. Их называют тканенеспецифической ЩФ. одинаковые иммунологические свойства и последовательность аминокислот. Их іфичньїе физиологические свойства опосредованы различными углеводными и шыми боковыми цепями, добавленными при посттрансляционной модификации. ген кодирует плацентарную щелочную фасфатазу III триместра беременности и шую щелочную фосфатазу, а третий — вторую кишечную щелочную фосфатазу. Точная функция щелочной фосфатазы неизвестна. В организме ЩФ имеет мно- 50 локализаций, включая остеобласты костей, каналикулярные мембраны гепа- )в, щеточную каемку клеток слизистой оболочки тонкого кишечника, прокси- 1ые извитые почечные канальцы, плаценту и лейкоциты [53]. В печени крыс ' играет активную роль в подавлении секреторной активности внутрипеченочного юго эпителия [71]. Считают, что в костях фермент имеет отношение к кальци¬ ти, хотя точная его функция неизвестна. В других местах он может принимать [!]^К1ие в транспортных процессах, но его фактическое физиологическое значение ]р большей степени неизвестно. Активность щелочной фосфатазы обычно доступна (Шбюодению в сыворотке крови. Существует достоверное свидетельство того, что |Л*СфОТОЧНЫЙ фермент у здорового взрослого в основном поступает из трех источ- : печени, костей и в некоторых случаях из кишечника (рис. 2-20). Основные гаки щелочной фосфатазы — печень и кости [701. ЩФ кишечника (приблизи- І0 10-20%) имеет значение прежде всего у лиц с группой крови О и В, у которых іруются антигены эритроцитов АВО, также активность щелочной фосфатазы швается после приема жирной пищи [72]. В исследованиях, посвященных ІИЮ внутривенного введения плацентарной щелочной фосфатазы, было пока- что циркулирующий фермент ведет себя так же, как и сывороточные белки. его полураспада составляет 7 сут, клиренс из сыворотки крови не зависит от юнальной способности печени или проходимости желчных протоков. Места іа неизвестны. Некоторые тонкости наиболее популярных методов, которые применяют для опре- гния активности щелочной фосфатазы, включая использующиеся субстраты, изме- ІЄ конечные продукты и принятый диапазон нормальных значений для взрос- Е возрасте 17-55 лет, представлены в табл. 2-5 [70]. В самом распространенном 1Є определения активности щелочной фосфатазы в качестве субстрата исполь- п-нитрофенилфосфат и аминоспирт, например 2-амино-2-метил-1-пропанол, в гве буфера. Скорость высвобождения п-нитрофенола или фосфата от субстрата гряют в условиях специальной инкубации. Результаты выражают в международ- единицах (МЕ/л), где активность щелочной фосфатазы заключается в высво- ІЄНИИ 1 ммоль хромогена или неорганического фосфата (Р) в минуту. Считают, результаты, полученные эти методом, могут быть использованы при диагностике зжества заболеваний. Использование коэффициентов пересчета позволяет взаимо- эикнять результаты, полученные различными методами. Однако эти коэффициенты основаны на средних значениях и у отдельных пациентов слабо коррелируют. Это Йвбораторные исследования 79
Начало Рис. 2-20. Изоферменты щелочной фосфатазы разделены на пластине 7,5% полиакриламидного геля при pH 7,5: А — печеночный изофермент пациента с обструктивной желтухой; Б — костный изофермент пациента с болезнью Педжета; В — печеночный и кишечный изоферменты пациента с алкогольным циррозом печени; Г — печеночный и кишечный изоферменты пациента с целиакией и остеомаляцией. [Из Kaplan М.М. Alkaline phos¬ phatase // Gastroenterology. — 1972. — Vol. 62. — P. 452, с разрешения авторов.] неудивительно, поскольку сывороточная ЩФ состоит из изоферментов, которые различаются по реактивности в различных аналитических системах [70]. Простой способ сравнения результатов различных методов состоит в их выражении в виде множества значений верхней границы нормы. Существует ряд проанализированных причин погрешности: могут иметь значение такие факторы, как концентрация фосфа¬ та, цитрата и магния, а также тип и концентрация буферного раствора. Таблица 2-5. Клинические методы определения активности щелочной фосфатазы сыворотки крови Метод Субстрат (мкмоль/мл) Темпе¬ ратура, “С Буфер и его pH Единицы измерения Диапазон нормальных значений Бессея-Лоури- Брока П-нитрофенилфосфат (5,4) 39 Глицин, 10,5 1 мколь/л п-нитрофенола на 60 мин 0,8-3,0 Бодански р-Глицерофосфат (14,5) 37 Диэтилбарбитурат, 8,6 1 мг/100 мл неорга¬ нического фосфата на 60 мин 1,5-4,0 Международный Р-нитрофенилфосфат (2,8) 37 2-амино-2-метил-1- пропанол, 10,5 1 мкмоль/л> п-нитрофенола в мин 21,0-85,0 Международный Фенилфосфат (9,2) 37 Карбонат натрия, 10,0 1 мг/100 мл фенола на 30 мин 3,0-13,0 Кинга- Армстронга фенилфосфат (4,75) 37 Диэтилбарбитурат, 9,3 1 мг/100 мл фенола на 30 мин 3,0-13,0 80 Глава 2
Окончание табл. 2-5 t Метод Субстрат (мкмоль/мл) Темпе¬ ратура, ‘С Буфер и его pH Единицы измерения Диапазон нормальных значений С.зб;^-Рида- Бабсоиа Фенолфталеин дифосфат (2,5) 37 Трис*, 9,3 1 мг/100 мл фенол¬ фталеина на 30 мин 1,0-4,0 > ijFKjeapa- [ iboca- !' *^дарта Р-Глицерофосфат (3,2) 37 Диэтилбарбитурат, 9,3 1 мг/100 мл фенола на 60 мин 2,2-8,6 ’ Трис - трис(гидроксиметил)аминометан. Из Kaplan М. Alkaline phosphatase // Gastroenterology. - 1972. - Vol. 62. - P. 452, с согласия авторов. У мужчин в возрасте 15-70 лет активность щелочной фосфатазы сыворотки крови НЕСКОЛЬКО выше, чем у женщин (рис. 2-21). Напротив, у лиц старше 60 лет актив¬ ность фермента у женщин равна или превышает таковую у мужчин, при этом у обоих ■осюв активность щелочной фосфатазы несколько выше, чем в молодом возрасте [73]. Причины этих различий неизвестны. У детей обоих полов активность щелочной фос- ;-гТэзы сыворотки крови значительно увеличена, хорошо коррелирует со скоростью костей и ее можно объяснить поступлением фермента в кровь из остеоидной ту^ни. Активность щелочной фосфатазы у здоровых мальчиков-подростков может fiTTb в три раза выше, чем у взрослых, что не подразумевает патологии печени. 5 :' 0;-ще нормальной беременности активность щелочной фосфатазы может удвоиться с-гет поступления плацентарной фосфатазы. Несмотря на то что повышение активности щелочной фосфатазы сыворотки крови 7^77встречают при различных заболеваниях гепатобилиарной системы, подобное ~-: = ьсшение наблюдают при патологии костей, характеризующихся увеличением эз—шности остеобластов, и в норме возникает в процессе роста и во время беременно- —Источником повышения активности фермента в некоторых случаях может быть i?fz;e4HHK и редко почки [70, 74]. Возраст, годы . Нормальные значения активности щелочной фосфатазы сыворотки крови у мужчин (белые -жи) и женщин (темные кружочки). Умножьте на 0,01667 для перевода в единицы СИ, мккат/л. Clarke L.C., Beck E.J. Plasma «alkaline» phosphatase activity, i: normative data for growing children // =9diatr. — 1950. — Vol. 36. — P. 335; Wolf P.L Clinical significance of an increased or decreased serum : ne phosphatase level // Arch. Pathol. Lab. Med. — 1978. - Vol. 102. — P. 497.] ’збораторные исследования 81
Если повышение активности щелочной фосфатазы сыворотки крови — единствен¬ ное отклонение от нормы у здорового человека или степень повышения больше, чем ожидается в данных клинических условиях, полезно выявить источник повышения активности изофермента. к этой проблеме можно подойти несколькими путями. Первый и самый точный — это разделение щелочной фосфатазы на фракции с помощью электрофореза [75]. У щелочных фосфатаз, выделенных из печени, костей, кишечника и плаценты разная электрофоретическая подвижность. В большинстве клинических ситуаций необхо¬ димо отделить щелочную фосфатазу печени от щелочной фосфатазы костной ткани [76]. В проведенном в университетской клинике исследовании, в котором участвовало 317 пациентов, включенных вследствие увеличения активности щелочной фосфатазы сыворотки крови, у 253 пациентов источником изофермента была печень, у 58 — кости, у 4 — кости и печень одновременно и только у 2 — кишечник [76]. к сожа¬ лению, изоферменты костей и печени мало отличаются по электрофоретической подвижности. При использовании электрофоретических систем, которыми поль¬ зуется большинство лабораторий, эти изоферменты часто совпадают. Разделение на полоске полиакриламидного геля — самый достоверный метод, вызывающий четкое разделение печеночного, костного, кишечного и плацентарного изофермен¬ тов (рис. 2-20). Однако этот метод не всегда доступен. Той же самой цели можно достичь с помощью электрофореза в ацетате целлюлозы с добавлением тепловой инактивации. Второй подход основан на том наблюдении, что щелочные фосфатазы отдель¬ ных тканей отличаются по чувствительности к инактивации теплом или 2 молями мочевины [70]. Плацентарная ЩФ и изофермент, присутствующий в определенных видах раковых опухолей (изофермент Регана), полностью термостабильны после инкубации при температуре 56 °С в течение 15 мин. Ферменты, выделенные из костей, кишечника и печени, частично инактивируются. Соответственно обнаружение повышения активности щелочной фосфатазы у пациента с избыточной активностью термостабильной фракции с высокой долей вероятности свидетельствует о том, что источником повышения активности фермента в сыворотке является плацента или опухоль. Чувствительность к инактивации теплом и мочевиной возрастает в следую¬ щем порядке: кишечная, печеночная и костная щелочные фосфатазы, причем костная является, безусловно, самой чувствительной [70]. К сожалению, при исследовании выбранных случайно пациентов не было обнару¬ жено диагностической ценности ни для тепловой инактивации, ни для инактивации 2 молями мочевины. Препятствием для использования тепловой инактивации явля¬ ется то, что небольшие изменения температуры, всего в 0,2 °С, значительно влияют на скорость инактивации [70]. Наличие более чем одного изофермента щелочной фосфа¬ тазы в сыворотке крови со своей собственной скоростью тепловой денатурации может также привести к получению результатов, которые нельзя будет интерпретировать. Эти методы не считают полезными и не рекомендуют к применению. в третьем и наиболее обоснованном подходе определяют активность сывороточ¬ ной лейцинаминопептидазы, 5'-нуклеотидазы и углутамилтранспептидазы (ГГТ) (рис. 2-22). Активность этих ферментов (см. ниже) увеличивается не при заболе¬ ваниях костей, а только при таковых печени; активность лейцинаминопептидазы и, возможно, 5'-нуклеотидазы увеличивается во время беременности. Увеличение активности этих ферментов в сыворотке крови небеременных пациенток указывает, что повышение активности щелочной фосфатазы по крайней мере частично вызва¬ но заболеванием гепатобилиарной системы. Напротив, нормальная активность 5'-нуклеотидазы в сыворотке крови при повышении активности щелочной фосфатазы не исключает патологии печени, поскольку на ранних стадиях увеличение активности этих ферментов необязательно происходит параллельно. 82 Глава 2
- > .fc. Корреляция между актив- -::*ью у-глутамилтранспептидазы и очной фосфатазы сыворотки крови . 245 здоровых лиц и пациентов с забо- 'езаниями печени и желчевыводящих -'ге? Единицы по оси абсцисс и оси іс^'нат представляют собой логарифмы ^-;<ества верхних границ нормы для теста. Каждая точка представ- *■=<=- собой одного пациента. Несмотря -с ■: что имеется хорошая корреляция логарифмическими значениями -:~..-йции (г=0,66), у отдельных паци- =^--cз наблюдают значительную вариа- :е‘:.“ссть между долями повышения аг-<*3‘чх:ти у-глутамилтранспептидазы и _£.->-ой фосфатазы. [Из Whitefield J.B., R.E., Neale G. et al. Serum ^D-'3-m>1transpeptidase activity in liver Dsease / Gut. - 1972. - Vol. 13. - = 12 с согласия авторов.] Щелочная фосфатаза (количество значений верхней границы нормы) У всех обследованных пациентов повышение активности щелочной фосфата- 2^1 сыворотки крови происходило из тканей или с функционально нарушенным ‘ сбструкция желчных протоков), или со значительно усиленным метаболизмом (пла- д«гнта в III триместре беременности и кости у растущих детей). Существует единое мнение относительно скелетного происхождения повышенной активности щелочной фосфатазы у пациентов с заболеваниями костей и у детей в период роста, а также пла¬ центарного — у женщин в III триместре беременности. Только в отношении пациентов : заболеваниями гепатобилиарной системы возникли вопросы, касающиеся механиз¬ ма повышения активности щелочной фосфатазы сыворотки крови. Были предложены тэе следующие теории: а) происходит регургитация печеночной щелочной фосфатазы зазал. в сыворотку крови; б) пораженная печень, особенно если поражение вызвано :оструктивной желтухой, не может экскретировать щелочную фосфатазу, синтезиро- 2анн\то в костях, кишечнике и печени. Эти продолжительные дебаты разрешились в пользу первой — регургитации щелоч- =-: й фосфатазы в сыворотку. Данные, свидетельствующие в пользу этой теории, неопро- эержимы. Во-первых, в сыворотке пациентов с заболеваниями печени, особенно при юпестазе, обнаруживают только печеночную щелочную фосфатазу [75,76]. Во-вторых, з:орость клиренса введенной извне щелочной фосфатазы у пациентов с обструкцией желчного протока и у здоровых лиц одинакова. В-третьих, в экспериментальных моде¬ лях обструкции желчного протока у крыс увеличение активности сывороточной щелоч¬ ной фосфатазы вызвано поступлением печеночной щелочной фосфатазы в сыворотку [~Г]. Увеличение сывороточной активности происходит паралелльно скачкообразному •ъеличению активности щелочной фосфатазы печени. Повышение активности печеноч¬ ной щелочной фосфатазы нельзя объяснить билиарной задержкой фермента [77]. ібораторньїе исследования 83
Механизм, по которому гепатобилиарное заболевание приводит к повыше¬ нию активности щелочной фосфатазы сыворотки крови, значительно прояснился. Большинство данных свидетельствует в пользу того, что это повышение возникает в основном из-за синтеза фермента de novo в печени и его выделения в кровоток [77, 78]. Как оказалось, этот процесс опосредован действием желчных кислот, которые индуцируют синтез фермента и могут вызвать его поступление в кровоток, воз¬ можно, из-за разрыва печеночных органелл и растворения фосфатазы, связанной с их мембранами [78]. Точный способ, с помощью которого фосфатаза достигает кровотока, неясен. У некоторых пациентов с холестазом в сыворотке были обнару¬ жены маленькие пузырьки, содержащие много ферментов базолатеральных (сину¬ соидальных) мембран (включая щелочную фосфатазу), все еще связанных с этими мембранами [79]. Основное значение сывороточной щелочной фосфатазы в диагностике заболева¬ ний печени состоит в выявлении холестаза. Приблизительно у 75% пациентов с дли¬ тельным холестазом имеется увеличение активности щелочной фосфатазы сыворотки крови в 4 раза и более. Такое повышение возникает как при внепеченочной, так и при внутрипеченочной обструкции, и степень повышения не позволяет различить эти два вида обструкции. По существу нет каких-либо различий между значениями актив¬ ности щелочной фосфатазы, обнаруженными при обструктивной желтухе, вызван¬ ной опухолью, камне общего желчного протока, склерозирующем холангите или стриктуре холедоха. Также эти показатели значительно увеличиваются у пациентов с внутрипеченочным холестазом вследствие лекарственного гепатита, при ПБЦ, оттор¬ жении пересаженной печени и редко при алкогольном стеатонекрозе. Значительное увеличение также наблюдают при гепатобилиарных расстройствах у пациентов со СПИДом (например, из-за склерозирующего холангита, вызванного цитомегалови- русной инфекцией, и туберкулеза с поражением печени) [7]. Меньшее повышение активности щелочных фосфатаз (до трех раз выше нормы) неспецифично и может возникать при всех типах заболеваний печени, включая вирус¬ ный гепатит, хронический гепатит, цирроз, инфильтративные заболевания печени, и застойной сердечной недостаточности. Изолированное или непропорциональное в сравнении с результатами других тестов (определение активности аминотрансфераз и уровня билирубина сыворотки крови) повышение печеночной щелочной фосфатазы может возникать при частич¬ ной обструкции желчными камнями или опухолью, а также при инфильтративных заболеваниях, таких как саркоидоз, абсцессы печени, туберкулез и метастатический рак [70]. Механизм возникновения этого неизвестен, но, возможно, представляет собой локальные области обструкции желчного протока со всасыванием и проникно¬ вением в сыворотку печеночной щелочной фосфатазы из этих участков обструкции. Повышение активности щелочной фосфатазы сыворотки крови у пациентов с пер¬ вичным раком внепеченочной локализации необязательно подразумевает наличие метастазов в печень или кости. Некоторые виды рака сами секретируют щелочную фосфатазу в сыворотку или по неизвестному механизму вызывают поступление в сыворотку печеночной щелочной фосфатазы [76]. Умеренное повышение активности щелочной фосфатазы печеночного происхожде¬ ния в сыворотке крови может возникать при заболеваниях, напрямую не затраги¬ вающих печень, таких как I и II стадии болезни Ходжкина, миелоидная метаплазия, застойная сердечная недостаточность, интраабдоминальные инфекции и остеомиелит [76]. Б некоторых семьях повышение активности щелочной фосфатазы сыворотки крови имеет генетическое происхождение [74]. Наконец, чрезвычайно низкая актив¬ ность щелочной фосфатазы может быть выявлена у больных с фульминантной фор¬ мой болезни Бильсона-Коновалова, осложнившейся гемолизом [80, 81]. 84 Глава 2
, $'-ИУКЛЕ0ТИДАЗА 5'-нуклеотидаза катализирует гидролиз нуклеотидов, таких как аденозин-5'-фосфат ж инозин-5'-фосфат, в которых фосфат присоединен в 5-м положении пентозной части. 5'-нуклеотидаза обнаружена в печени, кишечнике, головном мозге, сердце, жровеносных сосудах и эндокринной части поджелудочной железы. В печени фермент ■ основном связан каналикулярными и синусоидальными плазменными мембрана- 1Ш. Физиологическое значение неизвестно. В большинстве лабораторий активность З'-нлжлеотидазы анализируют, используя в качестве субстрата 5'-фосфат и измеряя ■^делившийся неорганический фосфат или свободный аденозин. ЩФ в сыворотке крови осложняет анализ, поскольку она также гидролизует субстраты 5'-нуклеотида. Коррекцию активности щелочной фосфатазы можно произвести двумя путями: а) предварительной инкубацией сыворотки с соответствующей концентрацией эти- ЖЕнлиаминтетрауксусной кислоты, которая избирательно инактивирует только ■елочные фосфатазы: б) проведением исследования в присутствии и отсутствии ■жкеля (Ni^*) — тяжелого металла, специфически ингибирующего 5'-нуклеотидазу. В большинстве клинических лабораторий производят измерение свободного неор- квического фосфата. Единицу активности 5'-нуклеотидазы определяют как экви¬ валент такого количества фермента, который высвобождает 1 мг фосфата на 100 мл сыворотки в час. Она аналогичны старым единицам активности щелочной фосфатазы Бозанского и выражаются так же. У большинства здоровых взрослых сывороточный ■ипазон активности 5'-нуклеотидазы колеблется от 0,3 до 3,2 единиц Боданского в. 6ез\'стовно, не зависит от пола и расы. У детей значения значительно ниже, чем у взрослых, постепенно увеличиваются к пубертатному возрасту и достигают плато ■кле 50 лет. Активность 5'-нуклеотидазы в сыворотке крови, как и щелочной фосфатазы, в ■Ерв\то очередь увеличивается при гепатобилиарных заболеваниях. Схожее изме- ■еяие этих двух ферментов при гепатобилиарном заболевании, вероятно, отражает ■X одинаковую внутриклеточную локализацию в гепатоцитах [82]. Оба фермента сизаны с желчью каналикулярных и синусоидальных мембран и для поступления в жровоток должны стать растворимыми. Желчные кислоты могут действовать как явтергенты и растворять их. При экспериментальной обструкции желчного протока у крыс концентрация желчных кислот быстро достигает уровня, достаточного для разрушения клеточных мембран и растворения этих ферментов. То же самое может шоотикать при гепатобилиарных расстройствах, при которых происходит развитие яолестаза [82]. Результаты большинства исследований указывают, что ЩФ и 5'-нуклеотидаза ■MOOT одинаковую ценность для диагностики обструкции желчного протока или вфильтративных и объемных поражений печени. Тем не менее у отобранных паци- вгов активность одного из ферментов может быть увеличена, а другого — в норме. Несмотря на то что коэффициент корреляции между этими двумя ферментами высок, у отдельных пациентов активность ферментов может увеличиваться непропорцио- ■адьно [83]. Большая часть данных позволяет предположить, что 5'-нуклеотидаза и сыворо¬ точная ЩФ представляют одинаковую ценность для дифференциальной диагностики обстр^тсгивных и паренхиматозных заболеваний печени. Бее исследователи проде- ■онстрировали некоторое совпадение значений 5'-нуклеотидазы при обструктивной ж печеночно-клеточной желтухе. Б некоторых исследованиях было обнаружено, что это совпадение является небольшим, и заключили, что для дифференциальной диа- пюстики двух данных типов желтухи этот метод одинаково эффективен или даже лучше, чем определение активности щелочной фосфатазы. Другие исследователи сообшили, что определение активности щелочной фосфатазы имеет более избира¬ тельное значение [83]. Лабораторные исследования 85
Есть сообщения о противоречивых данных относительно значений 5'-нуклеотидазы во время нормальной беременности. Некоторые исследователи установили увеличе¬ ние активности фермента в III триместре, другие сообщали об отсутствии изменений. Неясно, объясняются ли эти случаи различием методов определения активности 5'-нуклеотидазы. Главное преимущество определения активности 5'-нуклеотидазы перед неспецифической ЩФ состоит в большей специфичности, в большинстве исследований показано, что активность 5'-нуклеотидазы сыворотки крови при забо¬ леваниях костей не увеличивается; в тех немногих случаях, когда наблюдали такое увеличение, оно было небольшим [83]. Это представляет резкий контраст с ЩФ [83]. Самое большое значение определения активности 5'-нуклеотидазы состоит в ее специфичности для выявления гепатобилиарных заболеваний. Увеличение актив¬ ности 5'-нуклеотидазы в сыворотке крови у небеременных пациенток предполагает наличие сопутствующего повышения активности щелочной фосфатазы печеночного происхождения. Нормальная активность нуклеотидазы при повышении активности щелочной фосфатазы не исключает того, что источником повышения может быть печень, в некоторых случаях при заболеваниях печени уровень одного фермента может быть в норме, а другого — повышен. у-ГЛУТАМИЛТРАНСПЕПТИДАЗА ГГТ катализирует перенос у-глутамиловой группы от у-глутамилпептидов, таких как глутатион, к другим пептидам и Е-аминокислотам. у-Е-глутамил-п-нитроанилид — чаще всего используемый субстрат в методе определения ГГТ с глицилглицином в качестве акцептора. Фермент катализирует перенос части у-глутамила от субстрата к глицилглицину и, таким образом, высвобождает хромоген п-нитроанилин, кото¬ рый можно измерить с помощью спектрофотометра. ГГТ присутствует на клеточных мембранах многих тканей, включая почки, поджелудочную железу, печень, селезенку, сердце, головной мозг и семенные пузырьки. Полагают, что она играет роль в транс¬ порте аминокислот через мембраны как часть у-глутамилового цикла. По некоторым данным, истинной физиологической функцией этого фермента может быть гидролиз глутатиона, а не транспептидация. Фермент присутствует в сыворотке крови в норме, У мужчин и женщин его значения обычно сопоставимы, хотя некоторые исследова¬ тели установили более высокие значения у мужчин [84]. У детей старше 4 лет актив¬ ность ГГТ сыворотки такая же, как у взрослых. При нормальной беременности актив¬ ность ГГТ сыворотки не увеличивается. Нормальный диапазон составляет 0-30 МЕ/л (0-0,5 мккат/л). Увеличение активности ГГТ сыворотки крови обнаруживают преимущественно и с высокой частотой при заболеваниях печени, желчевыводящих путей и поджелудочной железы [84]. Отклонения от нормы появляются приблизительно при том же спектре гепатобилиарных заболеваний, как и у щелочной фосфатазы, лейцинаминопептидазы и 5'-нуклеотидазы. Некоторые исследователи полагают, что в диагностике заболева¬ ний печени определение активности ГГТ — более чувствительный тест, чем таковое для щелочной фосфатазы и лейцинаминопептидазы [84]. Другие находят небольшие различия в чувствительности между определением активности ГГТ и исследованием щелочной фосфатазы. При заболеваниях печени существует приемлемая, хотя и не совсем точная корреляция уровней ГГТ, 5'-нуклеотидазы и щелочной фосфатазы (см. рис, 2-22, 2-23). Клиническое значение ГГТ состоит в ее органоспецифичности по сравнению с повышением активности щелочной фосфатазы, поскольку активность ГГТ у пациен¬ тов с заболеваниями костей не увеличена. Кроме того, высокая активность ГГТ обна¬ ружена у больных, которые принимают такие лекарственные препараты, как барбиту¬ раты или фенитоин, или большое количество алкоголя [85,86], даже при нормальных значениях билирубина сыворотки крови и активности других сывороточных фермен- 86 Глава 2
- ‘’23. Корреляция между зна- -е-иями сывороточной у-глутамил- танспептидазы и сывороточной 5 -нуклеотидазы у 245 здоровых лиц / пациентов с гепатобилиарными заболеваниями. Единицы по оси зссцисс и оси ординат представ- ■«с? собой логарифмы множества верхних границ нормы для каждого -гг^а. Несмотря на то что существу- а* ■орошая корреляция между лога- о^смическими значениями в попу- (г=0,76), есть значительные ВсР-.таЦИИ между процентом повы- _е-.1я у-глутамилтранспептидазы и : - .хлеотидазы у отдельных пациен- "е [Из Whitefield J.B., Pounder R.E., '»еае G. et al. Serum y-glutamyl trans- ;eo:dase activity in liver disease // - 1972. - Vol. 13. - P. 702, с ;::-.-асия авторов.] 5-нуклеотидаза (количество значений верхней границы нормы) тов. Когда повышение активности ГГТ сыворотки крови связано с приемом противо- г.ророжных препаратов или злоупотреблением алкоголем, не наблюдают никакой к орреляции между активностью ГГТ и активностью щелочной фосфатазы сыворотки. Некоторые исследователи обнаружили, что изолированное повышение активности ГГТ или непропорциональное повышение по отношению к другим ферментам, таким ♦liK ЩФ или АЛТ, — показатель злоупотребления алкоголем или алкогольной болез- S' печени (рис. 2-24). Некоторые из этих наблюдений можно объяснить индукцией ш'.кросомальной ГГТ печени алкоголем или другими препаратами. Тем не менее это эе единственное объяснение, поскольку ни повышенная активность ГГТ сыворотки s:pöBH, ни наличие в анамнезе недавнего употребления алкоголя не коррелирует с -ктивностью печеночной ГГТ у пациентов с морфологически доказанной алкогольной ■•элезнью печени [87]. Кроме того, активность щелочной фосфатазы и печеночной ГГТ у пациентов с алкогольным гепатитом повышена одинаково, к тому же в то время как активность щелочной фосфатазы сыворотки крови была только немного выше ;-:зрмы, активность ГГТ превышала нормальные значения на 1300% (см. рис. 2-24) [87]. Результаты исследований in vitro позволяют предположить, что алкоголь может также вызвать утечку ГГТ из гепатоцитов. Нормальные значения ГГТ в детском возрасте и во время беременности предо¬ ставляют дополнительные диагностические возможности этого теста, несмотря на то что существует мало публикаций относительно клинического опыта определения активности ГГТ при заболеваниях печени у этих групп. Повышение активности ГГТ 3 сыворотке крови может подавляться женскими половыми гормонами. Это следует ."абораторные исследования 87
300 - АБП—печень ^ 200 - 100 АБП—сыворотка крови N 1,300 400 300 200 100 ЩФ ACT АЛТ ГГТ ’ ГДГ ЩФ ACT АЛТ ГГТ ГДГ Рис. 2-24. Активность ферментов ткани печени и сыворотки крови у пациентов с морфологически под¬ твержденными алкогольной болезнью и циррозом печени (АБП). Значения выражены в виде процентов по сравнению со значениями у здоровых лиц. В ткани печени пациентов с циррозом активность щелочной фосфатазы (ЩФ) и у-глутамилтранспептидазы (ГГТ) одинаково повышена, но таковая для ГГТ в сыворотке крови составляет 1300% нормы, тогда как ЩФ — 240% нормы. Эти данные позволяют предположить, что индукция печеночной ГГТ алкоголем — не единственная и не основная причина повышения активности ГГТ сыворотки крови. ACT — аспартатаминотрансфераза; АЛТ — аланинаминотрансфераза; ГДГ — глута¬ матдегидрогеназа. [Из Kaplan М.М. Biochemical basis of serum enzyme abnormalities in alcoholic liver dise¬ ase // Chang N.C., Chao H.M. (eds). Early Identification of Alcohol Abuse. — NIAAA Res. Monogr. — 1985. - Vol. 17. — P. 186, с согласия авторов.] из сообщений о том, что у женщин, переболевших вирусным гепатитом во второй половине беременности или принимавших оральные контрацептивы, активность ГГТ увеличивалась реже и в меньшей степени. В более поздних исследованиях было также обнаружено, что гипербилирубинемия мешает измерению активности ГГТ in vitro. Считают, что при других заболеваниях печени имеют значение оба фактора, что, несомненно, способствует снижению дифференциально-диагностической цен¬ ности определения активности ГГТ. За исключением более высокой специфичности этого лабораторного теста по сравнению с определением активности щелочной фосфатазы при заболеваниях печени и возможности выявления злоупотребления алкоголем оценка активности ГГТ не продемонстрировала никакого преимуще¬ ства перед определением активности аминотрансфераз и щелочной фосфатазы. В проспективном исследовании 1040 случайно отобранных пациентов у 139 из них (13,4%) была повышена активность ГГТ сыворотки крови. Только у 32% пациентов было гепатобилиарное заболевание, у остальных 68% были другие заболевания, не вовлекающие печень [88]. ЛЕЙЦИНАМИНОПЕПТИДАЗА Лейцинаминопептидаза — протеолитический фермент, гидролизирующий тканевые аминокислоты от N-терминальных белков и полипептидов. Лейцинаминопептидаза является наиболее активной, если лейцин находится в N-терминальном положении, от этого и произошло ее название. Этот фермент обнаружен во всех исследованных 88 Глава 2
тканях человека, он высокоактивен в печени, где присутствует в основном в желчном эпителии, функция лейцинаминопептидазы неизвестна, хотя, возможно, она осущест¬ вляет гидролиз пептидной связи около радикала Ь-лейцина или его перенос от одного пептида к другому. В нормальной сыворотке крови лейцинаминопептидаза, как пра¬ вило, электрофоретически гомогенна и, вероятно, имеет печеночное происхождение. При заболеваниях печени и желчевыводящих путей зафиксировано несколько пиков активности фермента и они, возможно, отражают изоферменты. В наиболее распространенном методе определения активности лейцина¬ минопептидазы сыворотки крови в качестве субстрата используют а-лейцил-р- нафтиламина гидрохлорид, выделившийся р-нафтиламин анализируется колориме¬ трически. Существует некоторое доказательство того, что пептидаза, ответственная за эту реакцию, отличается от пептидаз, которые гидролизуют другие части лейцина. Соответственно при экстраполировании данных от одного исследования к другому необходимо внимательно учитывать используемый субстрат. Нормальные значения при применении а-лейцил-р-нафтиламин гидрохлорида обычно составляют от 50 до 220 МЕ без значительных различий от пола, возраста (18-75 лет) или массы тела. Повышение активности лейцинаминопептидазы, как и 5'-нуклеотидазы и в мень¬ шей степени ГГТ, специфично для заболеваний печени. У пациентов с заболеваними костей активность лейцинаминопептидазы не увеличивается [89]; активность фер¬ мента у детей сопоставима с таковой у взрослых, хотя и основано на небольшом коли¬ честве исследований. Единственное состояние, приводящее к повышению активности лейцинаминопептидазы, кроме гепатобилиарного заболевания, — беременность [90]. Активность лейцинаминопептидазы сыворотки крови во время беременности прогрессивно увеличивается и достигает пика во время родов. После родов актив- жкть фермента падает, уменьшаясь приблизительно на 35% за 4 дня. Электрофорез сьгеороточной лейцинаминопептидазы беременных и лиц с заболеваниями печени лемонстрирует значительное совпадение этих изоферментов. Вероятно, этот метод не имеет никакого практического значения при распознавании этих двух источников фермента. При выявлении обструктивных, инфильтративных и объемных поражений печени определение активности лейцинаминопептидазы сыворотки крови обладает такой же чувствительностью, как и щелочной фосфатазы и 5'-нуклеотидазы. Некоторые исстедователи считают, что лейцинаминопептидаза — более чувствительный инди¬ катор инфильтративных заболеваний печени у пациентов без желтухи, чем ЩФ [89]. Вопреки результатам, описанным в первоначальных статьях, рак поджелудочной железы без гепатобилиарного заболевания не вызывает повышения активности сыво¬ роточной аминопептидазы. Активность лейцинаминопептидазы увеличена при большинстве заболеваний печени, но самые высокие значения наблюдают при холестазе. Некоторые исследо¬ ватели провозгласили определение активности лейцинаминопептидазы как досто¬ верный тест для распознавания обструктивного и паренхиматозного заболеваний печени [86]. Другие ученые зарегистрировали значительный перекрест значений в грчттпах пациентов и показали, что определение активности щелочной фосфатазы — по меньшей мере селективный метод. Полемика относительно специфичности определения активности лейцинаминопептидазы в качестве теста на холестаз никог¬ да не прекращалась. Вследствие доступности других, таких же подходящих тестов с равной чувствительностью и специфичностью, определение активности лейцина¬ минопептидазы не является широко распространенным. Возможное значение этого теста состоит в том, что он специфичен только для заболеваний печени. Кажется, в этом отношении определение активности 5'-нуклеотидазы и ГГГ имеет соизмери¬ мое значение. .Пабораторные исследования 89
ТЕСТЫ НА ОЦЕНКУ БИОСИНТЕТИЧЕСКОЙ СПОСОБНОСТИ ПЕЧЕНИ Белки сыворотки крови Сыворотка крови содержит сложную смесь белков, всесторонне изученных с помощью различных методик. Схематичные результаты некоторых из этих методов представлены на рис. 2-25. Печень — главный источник большинства из этих сыворо¬ точных белков. Клетки паренхимы ответственны за синтез альбумина, фибриногена и других факторов свертывания крови, а также большинства а- и р-глобулинов. Важное исключение — у-глобулины, они синтезируются В-лимфоцитами [91]. Альбумин X } S 1 ' 1 1 1 i ■ f 1 i 1 if' . а^-Гликопротеин Трансферрин С Альбумин Преальбумин Трансферрин IgG 1 -4" -Липопротеин IgA— IgM ^ Гаптоглобин Альбумин ^ а^-Липопротеин j Преальбумин I а^-Гликопротеин Церулоплазмин аг-Липопротеин Рис. 2-25. Схема электрофоретической картины сыворотки крови здорового человека лри pH 8,6, полу¬ ченная четырьмя методами. А — метод Тизелиуса, или электрофорез в свободном потоке; Б — электро¬ форез на бумаге; В — электрофорез в крахмальном геле; Г — иммуноэлектрофорез. Стрелками указаны стартовые точки каждого метода. а^-Макроглобулин остается на старте при электрофорезе в крахмальном геле, но в других методах он движется между у- и р-фракциями. 1д — иммуноглобулин. [Из Putnam F.W. The proteins. — 2nd ed. — Vol. 1. — Orlando: Academic Press, 1975. — P. 18, с согласия авторов.] 90 Глава 2
в этом разделе обсуждаются только белки, используемые для диагностики забо¬ леваний печени. Это альбумин и протромбин, синтезирующиеся исключитель- во гепатоцитами, и иммуноглобулины, которые синтезируются В-лимфоцитами. Дополнительные белки, имеющие диагностическое значение, включают липопротеи¬ ны. церулоплазмин (белок, содержащий медь, имеющий голубой оттенок), ферритин н CL-антитрипсин. Общий белок сыворотки крови обычно определяют с помощью разновидности бт-ретовой реакции. Разделение его на фракции с выделением основных компо- неттов (альбумина и глобулинов) выполняют автоматизированными методиками с использованием фиксации красителя или электрофореза на бумаге или целлюлозе. Старые методики кристаллизации количественно не отделяют все а- и ß-глобулины от альбумина и их используют реже. Альоумин .Альбумин, который в количественном отношении является самым важным белком ддазмы крови, синтезируется исключительно печенью, в норме в сыворотке крови его >-ровень составляет 3,5-4,5 г/дл (35-45 г/л). В среднем у взрослого имеется при¬ близительно 300-500 г альбумина, распределенного в жидких средах организма, в синтезируется приблизительно 15 г/сут (200 мг/кг в сутки). В условиях быстрой аотери альбумина или снижения его уровня вследствие разведения, как, например, щж быстром накоплении асцитической жидкости, скорость синтеза альбумина может тзвоиться [92]. Альбумин имеет длительный период полураспада — приблизитель- ао 20 дней. Каждый день распадается приблизительно 4%, но известно мало о том, гэе это происходит. Уровень в сыворотке крови в данный момент времени отражает скорость синтеза, распада и объем распределения. Синтез альбумина регулируется шэменениями в характере питания, осмотическим давлением, общим воспалением а уровнями гормонов [92, 93]. Точный механизм окончательно не изучен, но, воз¬ можно, он связан с формированием альбуминовой матричной рибонуклеиновой жнстоты (мРНК) полисом в печени [93]. Вещества, стимулирующие синтез альбумина, ■ызывают связывание отдельных рибосом с альбумином мРНК с формированием ватисом, которые синтезируют альбумин эффективнее [93]. In vitro в этом прини- 1вют участие такие аминокислоты, как триптофан, фенилаланин, глутамин и лизин, иггорые ускоряют синтез альбумина [93]. Синтез альбумина также стимулируется аминокислотами, которые ускоряют синтез мочевины, — это орнитин и аргинин [94]. Орнитин является предшественником полиамина спермина — вещества, стимули¬ рующего синтез полисом [94]. Кортикостероиды и тиреоидные гормоны стимулируют синтез альбумина путем увеличения концентрации альбуминовой мРНК и транс¬ портной РНК в гепатоцитах или ускоряя ее синтез, или замедляя распад [95]. In vitro алкоголь замедляет синтез альбумина, угнетая образование полисом [93], тогда как шхтіаление снижает синтез альбумина [96] посредством ингибирующего действия интерлейкина-1 и TNF [97]. У пациентов с заболеваниями печени, такими как острый вирусный гепатит, гепа- тотоксичное действие лекарственных препаратов и обструктивная желтуха, уровень альбумина сыворотки крови обычно в норме. Уровень альбумина сыворотки крови ниже 3 г/дл при гепатите должен вызывать подозрение о хронической его форме. Гипоальбуминемия более распространена среди лиц с хроническими заболеваниями печени, такими как цирроз, и обычно отражает тяжелое поражение печени и сниже¬ ние синтеза альбумина. Единственное исключение составляют пациенты с асцитом, у которых синтез альбумина может быть нормальным и даже повышенным, но уровень его в сыворотке крови снижен вследствие возросшего объема распределения [92]. ."іабораторньїе исследования 91
Употребление крепких спиртных напитков, хроническое воспаление и белковое голо¬ дание могут угнетать синтез альбумина. Гипоальбуминемия не является специфичной для заболеваний печени и может встречаться при белковой недостаточности любой этиологии, например при энтеропатии с потерей белка, хронической инфекции или нефротическом синдроме, при обследовании пациентов без подозрения на заболева¬ ние печени рутинное определение альбумина сыворотки крови не проводят. Изучение пациентов, последовательно обследованных в терапевтической клинике, показало, что у 56 из 449 пациентов без каких-либо показаний для определения уровня альбу¬ мина результаты были отклонены от нормы. Тем не менее только у двух пациентов (0,4%) это имело какое-то клиническое значение [98]. Протромбиновое время Коагуляция — итоговый результат сложного ряда ферментативных реакций, в который вовлечено по крайней мере 13 факторов. Печень — главное место синтеза 11 белков свертывания крови. Фактор I — фибриноген [99]. Фактор II — протромбин [100]. Фактор V — проакцелерин, лабильный фактор [100]. Фактор VII — проконвертин, сывороточный катализатор конверсии протромбина, стабильный фактор [100]. Фактор IX — компонент плазменного тромбопластина, фактор Кристмаса [100]. Фактор X — фактор Стюарта-Прауэра [100]. Факторы XII и XIII — прекалликреин и высокомолекулярный кининоген [100]. Печень участвует в удалении некоторых факторов свертывания из сыворотки. При заболеваниях печени уровни компонентов свертывающей системы часто откло¬ няются от нормальных значений [101]. Эти нарушения можно оценить с помощью тестов, определяющих один или взаимодействие ряда факторов. Одноступенчатое определение протромбинового времени по Квику — один из наиболее доступных используемых тестов. Этот тест применяют для определения скорости, с которой протромбин превращается в тромбин. Реакция протекает в присутствии экстракта тканей (тромбопластин), ионов кальция и ряда активированных факторов свертыва¬ ния крови (факторы I, II, V, VII, и X) и сопровождается полимеризацией фибриногена в фибрин с помощью тромбина (рис, 2-26). Результаты можно выразить в секундах Тканевый тромбопластин Са2* Протромбин - (11) *о Фактор VII Фактор X Фактор V • Тромбин • о о • о • Синтезируемые печенью о Витамин К-зависимые Снижающиеся в первую “ очередь *ФибрИНОГеН' (1) Фактор IX «о Фибрин мономер ч- 2 пептида Полимеризация Фибрин Рис. 2-26. Факторы, участвующие в одноступенчатом процессе, продолжительность которого исследу¬ ется при определении протромбинового времени по Квику. 92 Глава 2
iLTH В качестве соотношения протромбинового времени плазмы крови ко времени контрольной плазмы. Нормальный диапазон обычно составляет 9-11 с. Увеличение на 2 с и более считают отклонением от нормы, значения в 4 с и более указывают, что пациент находится в группе риска по неуправляемому кровотечению. Увеличение протромбинового времени наблюдают при дефиците вовлеченных факторов или в стлельности, или в комбинации. Часто для выражения степени антикоагуляции у пациентов, получающих варфа- пин натрия, используют МНО. МНО стандартизирует определение протромбинового времени согласно характеристикам тромбопластинового реагента, используемого 5 лаборатории. МНО может не быть лучшим показателем нарушений коагуляции у пациентов с печеночной недостаточностью, если для измерения не используют один й тот же тромбопластин. Для синтеза биологически активных форм факторов II, VII, IX и X в печени тре- пуется витамин К, который необходим для добавления компонента карбоновой о'-тлоты в у-положении радикалов глутаминовой кислоты в этих белках. Ступень Т^карбоксилирования — посттрансляционный процесс, позволяющий этим бел- %2УА авидно связывать Са^*, необходимый им для функционирования как факторов гзертывания [102]. Дефицит витамина К, прием антагонистов витамина К или переделенные заболевания печени (гепатоцеллюлярная карцинома), угнетающие »йтамин К-зависимое карбоксилирование, приводящих к выделению дес-у-карбо- 4Т5шротромбина (аномального протромбина) в сыворотку [102]. Это можно опреде- -шгь с помощью специфического радиоиммунного анализа [103]. У здоровых лиц патологический протромбин в сыворотке крови отсутствует. Наличие протромбина 5 пыворотке — более чувствительный индикатор дефицита витамина К, чем опреде¬ ление протромбинового времени, поскольку, несмотря на нормальное протромби¬ н-т ьое время, в сыворотке крови может содержаться аномально высокие количества гг*ттромбина. Высокий уровень протромбина обнаружен у 91% пациентов с мор¬ се логически подтвержденной гепатоцеллюлярной карциномой [104]. У пациентов ; установленным диагнозом гепатоцеллюлярной карциномы плазменный уровень де:-у-карбоксипротромбина не коррелирует с уровнем а-фетопротеина, но сочетан- нан чл-вствительность обоих тестов — 85%. После иссечения или лечения гепатоцел- л?; лярной карциномы уровень дес-у-карбоксипротромбина может нормализоваться и ц;Ова увеличиваться при рецидиве опухоли [104]. Тем не менее повышенный уровень лсс-у-карбоксипротромбина был обнаружен только у 20% пациентов с гепатоцеллю- х^рной карциномой менее 3 см в диаметре; таким образом, определение протромби- =-: вого времени не подходит для выявления скрытой формы заболевания [106]. Протромбийовый тест не является чувствительным показателем хронического засюлевания печени, поскольку даже при тяжелом циррозе уровень протромбина мс жет быть в норме или протромбиновое время может быть только немного увели¬ чено. с другой стороны, тест имеет высокое прогностическое значение, особенно у пдпиентов с острой гепатоцеллюлярной патологией. Отклонение протромбинового 5П*емени от нормы более чем на 5-6 с — единственный лабораторный тест, привле- £дзоший внимание к возможности развития фульминантного некроза печени при ;стром вирусном гепатите. Такое увеличение протромбинового времени часто на несколько дней предшествует развитию печеночной недостаточности. Не у всех паци- гзггов с отклонением протромбинового времени от нормы имеются признаки фуль- >с;.«;нантного некроза печени. Прогрессивное снижение протромбинового времени до нормальных значений обычно предшествует или сопутствует другим признакам улуч¬ шения в группе последних. Степень увеличения протромбинового времени — прогно- ический фактор для пациентов с алкогольным стеатонекрозом. В группе умерших щциентов (60%) увеличение протромбинового времени более чем на 4 с встречали в шесть раз чаще, чем в группе выживших (10%). У пациентов с заболеванием печени -абораторные исследования 93
и желчевыводящих путей патологическое протромбиновое время, особенно его уве¬ личение более чем на 4-5 с, не отвечающее на парентеральное введение витамина К^, указывает на обширное поражение паренхимы печени и неблагоприятный отдален¬ ный прогноз. Тест также используют в качестве предиктора исхода при передозировке ацетаминофена*. Определение протромбинового времени особенно важно при лечении пациентов с заболеваниями печени. Тест позволяет оценить вероятность кровотечения перед • любым планируемым хирургическим или диагностическим вмешательством, таким как закрытая биопсия печени, пункция селезенки или транспеченочная холангиогра¬ фия. При увеличении протромбинового времени необходимо назначать витамин К, парентерально в дозе 5-10 мг/день до 3 раз. Трудно определить протромбиновое время, которое послужило бы противопоказанием к диагностическим вмешатель¬ ствам, например пункционная биопсия печени, поскольку риск кровотечения не коррелировал хорошо со значениями этого теста. Кроме того, важную роль играют реактивность сосудов и факторы свертывания. Если протромбиновое время увели¬ чено более чем на 4 с, то в клинической практике редко выполняют пункционную биопсию печени, у пациентов с увеличением протромбинового времени по крайней мере на 4 с, не реагирующих на введение витамина К^, высока смертность после такого хирургического вмешательства, как портокавальное шунтирование. Любая открытая хирургическая операция определяется неотложностью состояния. Чем больше необ¬ ходимость в хирургическом вмешательстве, тем длиннее может быть протромбиновое время. Его можно корректировать с помощью инфузий свежезамороженной плазмы с тщательным мониторингом протромбинового времени. ТЕСТЫ, ИСПОЛЬЗУЕМЫЕ ДЛЯ ВЫЯВЛЕНИЯ ФИБРОЗА ПЕЧЕНИ в прошлом десятилетии проводили активные исследования по выявлению био¬ химических маркеров фиброза печени. Предпосылкой для этих исследований было желание найти неинвазивную альтернативу биопсии печени. Биопсия печени оста¬ ется «золотым стандартом» для классификации и стадирования хронических забо¬ леваний печени. Наиболее изученным биохимическим маркером фиброза является гиалуронан. Другие маркеры — коллаген IV типа, проколлаген III и ламинин. Также были изучены многопараметрические тесты; к ним относят отношение активности ACT к тромбоцитам и хорошо изученный биомаркер фибротест — многопараметри¬ ческий маркер, включающий гаптоглобин, билирубин, ГГТ, аполипопротеин А, и а2“макроглобулин. Наконец, недавно было описано использование гликомикса в диа¬ гностике цирроза или выраженного фиброза. Гиалуронан Гиалуронан — глюкозаминогликан, синтезирующийся мезенхимальными клет¬ ками и широко рассредоточенный во внеклеточном пространстве. Он разрушается синусоидальными клетками печени способом, опосредованным специфическими рецепторами, и увеличивается у пациентов с циррозом печени из-за капилляризации синусоидов. В исследовании пациентов с заболеваниями печени различной этиоло¬ гии было установлено, что уровень гиалуронана натощак более 100 мг/дл обладает 78% специфичностью и 83% чувствительностью в выявлении цирроза печени [107]. При уровне гиалуронана более 300 мг/дл чувствительность возрастает до 96%. Продемонстрировано значение гиалуронана в выявлении распространенного фиброза у пациентов с алкогольной болезнью печени, гепатитами С и В [107-109]. Было пока¬ зано, что сывороточный уровень гиалуронана значительно коррелирует со скоростью 94 Глава 2
; |>егенерации печени у пациентов после гепатэктомии [110] и с развитием печеночной ведостаточности после данной операции [111-113]. фибротест Фибротест был изучен при хронических гепатитах С и В и алкогольной болезни ! жэтени. В исследовании пациентов с хроническим гепатитом С исследователи опреде- [,|или границы специфичности и чувствительности для индекса активности [114], ’ июрый определяют по формуле, объединяющей пять параметров, перечисленных 4^ее. Граница специфичности обладает 80% чувствительностью и 55% специфич- ^стью для идентификации септального фиброза (Г2ГЗР4) либо умеренной, либо ^ёжелой активности (А2АЗ) по шкале Метавир. Граница чувствительности облада- 90% чувствительностью и 36% специфичностью. Вторая группа исследователей £йобщила, что фибротест показал себя плохим предиктором наличия или отсутствия ашчительного фиброза печени у пациентов с хроническим гепатитом С [115]. Такие Же результаты, как и при хроническом гепатите С, биомаркер продемонстрировал при г^атите В [116] и алкогольной болезни печени [117]. В то время как исследователи, , J^щ)aбoтaвшиe фибротест, описали его низкую вариабельность среди лабораторий [^лациентов [118], вторая группа исследователей продемонстрировала, что главной >блемой остается аналитическая методическая вариабельность параметров фибро- га [119]. В частности, в зависимости от используемой методики разница значений аполипопротеина А; составляла 12%, а для а2-макроглобулина — 40%. икомика Хтя создания профилей сывороточных белков М-гликанов у пациентов с хрони- '?ескими заболеваниями печени исследователи использовали гликомную методику, основанную на анализе последовательности ДНК, кодирующей общий белок сыво¬ ротки крови [120]. Авторы выбрали для исследования М-гликаны, поскольку боль- штшство гликопротеинов, обнаруженных в сыворотке крови, синтезируются гепа¬ тоцитами или плазматическими клетками. Кроме того, за элиминацию аберрантных гликозилированных белков ответственна именно печень. В этой связи предположили, что у пациентов с хроническими заболеваниями печени структура сывороточных Х-гликанов может отличаться от лиц контрольной группы. Согласно этой технологии был разработан биомаркер, который позволял отличить компенсированный цирроз тг нецирротических заболеваний печени с чувствительностью в 79% и специфично¬ стью в 86%. При комбинации с фибротестом чувствительность составляла 75% со шецифичностью 100%. ТЕСТЫ, ИСПОЛЬЗУЕМЫЕ ДЛЯ ОПРЕДЕЛЕНИЯ ХРОНИЧЕСКОГО ВОСПАЛЕНИЯ ИЛИ ФИБРОЗА ПЕЧЕНИ И НАРУШЕНИЯ ИММУНОРЕГУЛЯЦИИ |1ммуноглобулины Сывороточные иммуноглобулины синтезируются стимулированными В-лим- фоцитами, в связи с чем определение уровня иммуноглобулинов не является прямым тестом оценки функции печени. Полагают, что увеличение уровня иммуноголобу- “абораторные исследования 95
линов в сыворотке крови у многих пациентов с хроническими заболеваниями пече¬ ни указывает на нарушение функции ретикулоэндотелиальных клеток синусоидов печени или шунтирование портальной венозной крови в обход печени [91]. Данные указывают, что большую часть повышенного уровня иммуноглобулинов у пациентов с циррозом печени составляют антитела против антигенов нормальной микрофлоры кишечника [91]. При циррозе печени не происходит поступления и разрушения этих антигенов ретикулоэндотелиальными клетками, как в норме, и они достигают лимфо¬ идной-ткани вне печени, где вызывают воспалительную реакцию. В большинстве случаев острого гепатита уровни иммуноглобулинов остаются в пределах нормы или имеется минимальное повышение. Стойкая умеренная гипер¬ гаммаглобулинемия позволяет предположить хронический активный гепатит, но значительное увеличение уровня этого иммуноглобулина указывает на аутоиммун¬ ный хронический гепатит [121]. Уровень иммуноглобулинов также увеличивается при большинстве типов цирроза, хотя значения обычно ниже, чем при аутоиммунном хроническом активном гепатите. При большинстве типов цирроза обнаруживают неспецифическое диффузное поликлональное увеличение уровней IgG и IgM [121]. Повышение уровня IgM свидетельствует о ПБЦ печени, тогда как повышение уровня IgA может возникать у пациентов с алкогольным циррозом. При обструктивной жел¬ тухе уровень IgA обычно в норме. Основное значение определения уровня IgA — уста¬ новить, у каких пациентов может быть цирроз или хронический гепатит. Оно также полезно при наблюдении за ответом на иммуносупрессивную терапию у пациентов с аутоиммунным гепатитом. Гипергаммаглобулинемия с или без гипоальбуминемии неспецифична для заболеваний печени и может быть обнаружена при других хрони¬ ческих или злокачественных заболеваниях. ИНТЕРПРЕТАЦИЯ ПЕЧЕНОЧНЫХ ФУНКЦИОНАЛЬНЫХ ПРОБ Во время первичного обследования пациента с желтухой или подозрением на забо¬ левание печени считают необходимым назначать тесты, перечисленные в табл. 2-6. Использование комплекса этих тестов, включающего определение общего и прямо¬ го билирубина сыворотки крови, билирубина мочи, активности аминотрансфераз, щелочной фосфатазы, альбумина, глобулинов сыворотки крови и протромбинового времени, повышает чувствительность и специфичность диагностики заболеваний печени и делает маловероятным возможность того, что какое-либо заболевание пече¬ ни не будет выявлено. Полезно разделить все причины желтухи и дисфункции печени на две большие категории, как представлено в табл. 2-6, т.е. нарушения метаболизма билирубина, острое паренхиматозное заболевание или холестаз, инфильтративные заболевания, хронические заболевания печени, такие как цирроз, и другие. Поскольку структура нарушений ПФП у пациентов с инфильтративными заболеваниями и частичной обструкцией желчного протока часто одинакова, эти два типа нарушений указаны вместе. У пациентов с гемолизом или синдромом Жильбера уровень общего билирубина сыворотки крови может достигать 5 мг/дл (85,5 ммоль/л). При стандартном разделе¬ нии на фракции по методу Ван ден Берга более 85% составляет непрямой билирубин. Билирубинурия отсутствует. При использовании ЖХВР для разделения билирубина на фракции весь билирубин будет непрямым. Результаты других скрининговых ПФП, перечисленных в табл. 2-5, будут в норме. Компенсированный гемолиз может быть обнаружен при подсчете количества ретикулоцитов или определении сывороточного гемоглобина или гаптоглобина. При билирубинурии и повышении уровня билируби¬ на сыворотки более чем на 20% за счет прямой фракции следует заподозрить такие 96 Глава 2
І.іпииіі.і '> Сіруї-іурії ІІМЧПІІІі'ІІІІ.и і|іуіІИ(ИІ)ІІМІІ|.ІІІ.І» П|ІОП ІІ|ІИ ІІІ|||Н()ПИІІИ|І|ІИІІІК ІііГи ІіиіИіИиПІй и 4>(ІІІІУ«|1 Тип расстройства Билирубин Аминотрансферазы Щелочная фосфатаза Альбумин Глобулины Протромбиновое время Гемолиз Норма Норма Норма Норма Норма Норма Синдром Жильбера 5 мг/дл >85% составляет непрямой билирубин. Билирубинурия отсутствует Острый некроз гепа¬ тоцитов (вирусный и лекарственный гепатиты, гепатотоксины, острая сердечная недостаточ¬ ность) Могут быть увеличены обе фракции. Пик обычно сопро¬ вождается повышением активности аминотрансфераз. Билирубинурия Повышены, часто >500 МЕ; АЛТ>АСТ От нормы до трое¬ кратного повышения Норма Норма Обычно в норме. Показатель >5 с выше контроля, не коррек¬ тируется парентеральным введе¬ нием витамина К, предполагает массивный некроз гепатоцитов и неблагоприятный прогноз Хронические гепатиты Могут быть повышены обе фракции Повышены, но обычно <300 МЕ От нормы до трое¬ кратного повышения Часто сни¬ жен Увеличение у-глобулинов Часто удлинено. Не корректиру¬ ется парентеральным введением витамина К Алкогольный гепатит Билирубинурия АСТ/АЛТ >2 предполага¬ ет алкогольный гепатит или цирроз Внутрипеченочный холе¬ стаз Могут быть повышены обе фракции Норма или умеренное повышение, редко >500 МЕ Повышена, часто в 4 раза выше нормы Норма при отсутствии хронизации у-Глобулины в норме Норма. Удлинение корректиру¬ ется парентеральным введением витамина К Обструктивная желтуха Билирубинурия Могут быть повы¬ шены р-глобулины Инфильтративные забо¬ левания (опухоль, грану¬ лемы) . ^ Обычно в норме Норма или небольшое повышение Повышена, часто в 4 и более раза выше нормы Норма Обычно в норме. у-Глобулины могут быть повышены при гранулематоз¬ ном заболевании Норма
(О оо Окончание табл. 2-6 Тип расстройства Билирубин Аминотрансферазы Щелочная фосфатаза Альбумин Глобулины > Протромбиновое время Частичная обструкция общего желчного протока Используют метод фракционирова¬ ния белков или подтверждают печеночное проис¬ хождение вместе с 5'-нуклеотидазой, ГГТ Kaplan М. Evaluation of hepatobiliary diseases // Stein J.H. (ed.). Internal Medicine. — Boston: Little, Brown, 1990. — P. 443, с согласия автора.
нар\тиения обмена билирубина, как синдромы Дабина-Джонсона и Ротора, при которых результаты других ПФП также нормальны. Поскольку синдромы Дабина- Джонсона и Ротора являются доброкачественными состояниями, можно Ь уверен¬ ностью утверждать, что нет необходимости еще в каких-либо исследованиях, кроме повторения этих тестов и верификации результатов. В случае сомнения относительно лостоверности результатов можно провести определение концентрации желчных кис¬ лот сыворотки, поскольку при синдроме Дабина-Джонсона этот тест в норме. А.минотрансферазы — самые чувствительные индикаторы в выявлении таких острых заболеваний печени, как острый вирусный или лекарственный гепатит. Этот лиагноз вероятен при активности аминотрансфераз более 500 МЕ (8,3 мккат/л). В зависимости от тяжести основного заболевания печени уровень билирубина сыво¬ ротки крови может быть нормальным или повышенным. При увеличении уровня билирубина должны также присутствовать билирубинурия и повышение обеих фрак¬ ций билирубина. Для пациентов с острыми паренхиматозными заболеваниями печени характерно троекратное повышение активности щелочной фосфатазы, однако более высокое увеличение нехарактерно, исключение составляют некоторые пациенты с лекарственным гепатитом. Уровень альбумина сыворотки крови обычно в норме или незначительно повышен. У большинства пациентов с вирусным или лекарственным гепатитом протромбиновое время обычно в норме. Увеличение протромбинового времени более чем на 5 с (по сравнению с контрольным значением) и отсутствие кор¬ рекции протромбинового времени в течение 24-48 ч после парентерального введения вктамина К указывают на плохой прогноз и ориентируют на возможность возникно¬ вения массивного некроза гепатоцитов. Если ПФП типичны для острого гепатита, то наряду с обследованием на гепатиты А и В необходимо тщательно собрать анамнез. Также необходимо задуматься о возможной ишемии печени. ПФП недостаточно точны при диагностике хронических заболеваний печени, таких как цирроз. Активность заболевания и степень печеночного резерва меняются, 8 результаты ПФП меняются вместе с ними. При циррозе результаты ПФП могут быть нечувствительны, у пациентов с терминальной стадией постнекротического жли алкогольного цирроза могут быть сморщенная печень и выраженная портальная гипертензия, и все же результаты ПФП у них незначительно отклонены от нормы. У таких пациентов могут быть полезны дыхательные пробы, определение концентра¬ там желчных кислот сыворотки крови и декарбоксилированной формы протромби¬ на. С другой стороны, результаты ПФП у пациентов с хроническими заболеваниями нечени могут быть резко изменены. Диагноз цирроза наиболее вероятен при уровне адь6\’мина сыворотки крови ниже 3 г/дл, увеличении уровня иммуноглобулинов, протромбинового времени на три и более секунды, не корригирующемся паренте¬ ральным введением витамина К, и повышении активности аминотрансфераз (но не батее 300 МЕ). Алкогольная болезнь печени вероятна, если соотношение АСТ/АЛТ ■озрастает более чем в 2 раза; если оно выше 3, то вероятность этого диагноза высо¬ ка. Активность щелочной фосфатазы сыворотки крови иногда полезна в диагностике Шфроза печени. Повышение ее активности в 3 раза и более при циррозе печени или портальной гипертензии должно навести на мысль о возможном ПБЦ. При холестазе имеется характерная картина ПФП, хотя стандартные лабораторные тесты, перечисленные в табл. 2-6, не позволяют дифференцировать внутри- и внепе¬ ченочный холестаз. Активность щелочной фосфатазы обычно непропорционально уъеличена по отношению к другим ферментам. Четырехкратное ее повышение свиде¬ тельствует о каком-либо типе холестаза. В зависимости от тяжести состояния уровень билирубина сыворотки крови или в норме, или повышен. При его увеличении повы¬ шается прямой билирубин. Активность аминотрансфераз обычно увеличена, но зна¬ чения более 500 МЕ (8,3 мккат/л) — редкость. Обычно она менее 300 МЕ (5 мккат/л), ести только исследование не проводят в течение суток от развития острой обструкции Лабораторные исследования 99
желчного протока, например при прохождении конкремента. Уровни альбумина и глобулинов сыворотки крови остаются обычно в пределах нормальных значений. У пациентов с холестазом увеличение уровня иммуноглобулинов позволяет предпо¬ ложить цирроз печени. Увеличение уровня IgM свидетельствует о ПБЦ. в этой ситуа¬ ции полезен тест на наличие антимитохондриальных антител. Результат положителен у 90-95% пациентов с ПБЦ и отрицателен у пациентов с внепеченочной обструкцией желчного протока или ПСХ. Протромбиновое время обычно в норме. Его увеличение обычно связано с дефицитом витамина К и поддается коррекции при парентеральном введении витамина К. При инфильтративных заболеваниях печени изменения ПФП подобны наруше¬ ниям при частичной обструкции желчного протока. Часто самой первой изменя¬ ется активность щелочной фосфатазы. Если это происходит или если активность щелочной фосфатазы увеличена непропорционально по отношению к другим ферментам, полезно уточнить источник фермента. Это можно сделать с помощью электрофоретических методов или при измерении активности 5'-нуклеотидазы или ГГТ. На ранних стадиях инфильтративного заболевания печени уровень билируби¬ на сыворотки крови часто не изменен и обычно остается в пределах нормальных значений при частичной обструкции желчного протока. При увеличении уровня общего билирубина обязательно должна повышаться прямая фракция и присут¬ ствовать билирубинурия. У пациентов с инфильтративными заболеваниями печени и частичной обструкцией желчного протока активность аминотрансфераз обычно в норме, так же как и уровень альбумина, иммуноглобулинов сыворотки крови и про¬ тромбиновое время. Результаты этих лабораторных тестов позволяют предположить, но редко под¬ тверждают специфический диагноз. Как только эти результаты получены, они облегчают эффективное использование других диагностических тестов, таких как серологическое исследование при гепатите, УЗИ, КТ, чрескожная биопсия печени и холангиография. По мере накопления данных в список рутинных тестов табл. 2-6 можно добавить (или заменить некоторые из них) определение концентрации желчных кислот сыво¬ ротки крови и дыхательные тесты. Например, определение желчных кислот в сыво¬ ротке крови может когда-нибудь заменить определение уровня прямого билирубина в качестве всеобщего скринингового теста для выявления печеночной дисфункции. Однако этого еще не произошло. Непрерывно проводят работу по поиску теста или комбинации тестов, которые могут избавить от необходимости биопсии печени. Будет одобрен любой недорогой и удобный тест, повышающий диагностическую ценность стандартного набора ПФП. КОММЕНТАРИИ К СПИСКУ ЛИТЕРАТУРЫ Brensilver H.L., Kaplan М.М. Significance of elevated liver alkaline phosphatase in serum // Gastroenterology. — 1975. - Vol. 68. — P. 1556. В статье описано применение электрофореза в полиакриламидном геле для фракционирования щелогной фосфатазы сыворотки крови у нескольких сотен пациентов с повышением активности щелогной фосфатазы. Авторы обнаружили, гто у большинства пациентов это повышение было вызвано увелигением доли пегеногной щелогной фосфатазы, а пациенты с разлигными заболева¬ ниями внутренних органов, такими как застойная сердегная недостатогность, болезнь Ходжкина и бактериальные инфекции, могли иметь знагителъное повышение активности щелогной фосфа¬ тазы сыворотки крови пегеногного происхождения. Clermont R.J., Chalmers Т.С. The transaminase tests in liver disease // Medicine. — 1967. — Vol. 46. - P. 97. Авторы проанализировали все статьи, касающиеся анализа определения активности ACT (СГОТ) сыворотки крови в диагностике болезней пегени, и установили связь между абсолютным знагением ACT и вероятностью того, страдает ли пациент обструктивным заболеванием пегени или, наоборот, паренхиматозным. Чем выше активность ACT, тем меньше вероятность того, гто 100 Глава 2
. пациента обструктивная желтуха. Менее 1 % пациентов с обструктивной желтухой имеют 1<тивность ACT выше 700 МЕ. Cohen J.А., Kaplan М.М. The SGOT/SGPT ratio: an indicator of alcoholic liver disease // Dig. Dis. Sc:. - 1979. - Vol. 24. - P. 835. Авторы установили, гто соотношение СГОТ/СГПТ (АСТ/АЛТ) полезно в диагностике алко- : :-.ьной болезни пегени. Если отношение выше, гем 2:1, алкогольная болезнь пегени вероятна. -5': пациентов с отношением более гем 3:1 страдают алкогольной болезнью пегени. Kaplan М.М., Rhigetti А. Induction of rat liver alkaline phosphatase: the mechanism of the serum T evation in bile duct observation //J. Clin. Invest. - 1970. — Vol. 49. - P. 508. S этой статье описано, гто механизм повышения активности ш,елогной фосфатазы сыво- г. г чй крови при холестазе — индукция синтеза щелогной фосфатазы пегени и проникновение ее f . Ыторотку крови. Авторы ясно продемонстрировали, гто альтернативная теория, популярная время (гто пегеньудаляет щелогную фосфатазу, синтезированную в других органах, из сыво- -: г крови и экскретирует ее в желгь в большем колигестве, гем билирубин), была неверна. Эта :~^тья разрешила спор, продолжавшийся в медицине более, гем 50 лет. '.‘.'eiss J.S., Gautam А., Lauff J.J. et al. The clinical importance of a protein bound fraction of serum : irjbin in patients with hyperbilirubinemia // N. Engl. J. Med. — 1983. — Vol. 309. — P. 147. Авторы доказывают, гто конъюгированный билирубин сыворотки крови ковалентно связан с т^. -:сомолекулами сыворотки (как правило, с альбумином) и гто эта фракция билирубина медлен- -: •. сзляется из сыворотки с периодом полураспада, аналогигным периоду полураспада альбумина. Ъ~: -ткрытие объясняет, погему нормализация повышенного уровня сыворотогного билирубина в : ГГ-:деленных ситуациях, например при хирургигеском легении механигеской обструкции желгного ’гека, гасто занимает так много времени. СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ I. Lester R., Schmid R. Bilirubin metabolism // N. Engl. J. Med. — 1964. — Vol. 270. — P. 779. Robinson S., Lester R., Crigler J.F. Jr et al. Early-labeled peak of bile pigment in man: studies with r ■ ::ne-14C and delta aminolevulinic acid-3H // N. Engl. J. Med. — 1967. — Vol. 277. - P. 1323. 3 Landow S. A., Callahan E.W. Jr, Schmid R. Catabolism of heme in vivo: comparison of the simulta- -r;c' production of bilirubin and carbon monoxide //J. Clin. Invest. — 1970. — Vol. 49. — P. 914. -i Tenhunen R., Ross M.E., Marver H.S. et al. Reduced nicotinamide-adenine dinucleotide phos- : - 3:e-dependent biliverdin reductase: partial purification and characterization // Biochemistry. — :-"3. - Vol. 9.-P. 288. 5. Scharschmidt B.F., Waggoner J.G., Berk P.D. Hepatic organic anion uptake in the rat //J. Clin. 7m. - 1975. - Vol. 56. - P. 1280. 6. Zieve L., Hill E., Hanson M. et al. Normal and abnormal variations and clinical significance of the - 7-rdnute and total serum bilirubin determinations //J. Lab. Clin. Med. — 1951. — Vol. 38. — P. 446. Margulis S.J., Honig C.L., Soave R. et al. Biliary tract obstruction in the acquired immunodefi- rf-.c}’ sjmdrome // Ann. Intern. Med. - 1986. — Vol. 105. — P. 207. 3. Blanckaert N.. Kabra P.M., Farina F.A. et al. Measurement of bilirubin and its monoconjugates i': diconjugates in human serum by alkaline methanolysis and high-performance liquid chromatogra- : -. J. Lab. Clin. Med. - 1980. - Vol. 96. - P. 198. Weiss J.S., Gautam A., Lauff J.J. et al. The clinical importance of a protein-bound fraction of serum :.. "ubin in patients with hyperbilirubinemia // N. Engl. J. Med. — 1983. - Vol. 309. - P. 147. 10. Raymond G.D., Galambos J.T. Hepatic storage and excretion of bilirubin in man // Am. J. I-iMroenterol. - 1971. - Vol. 55. - P. 135. II. Schmid R., Diamond I., Hammaker L. et al. Interaction of bilirubin with albumin // Nature. — 115. - Vol. 206. - P. 1041. 12. Hardison W.G., Lee F.I. Prognosis in acute liver disease of the alcoholic patient // N. Engl. J. V7d. - 1966. - Vol. 275. - P. 61. 13. Shani М., Gilon E., Ben-Ezzer J. et al. Sulfobromophthalein tolerance test in patients with ГмЫп-Johnson syndrome and their relatives // Gastroenterology. — 1970. — Vol. 59. - P. 842. 14. Leevy C.M., Bender J. Physiology of dye extraction by the liver: comparative studies of sulfobro- “ -phthalein and indocyanine green // Ann. N.Y. Acad. Sci. — 1963. — Vol. 111. — P. 161. 15. Su M.Y., Lin D.Y., Sheen I.S. et al. Indocyanine green clearance test in non-cirrhotic hepatitis : Mrents: a comparison and analysis between conventional blood sampling method and finger piece ~ :-nitoring method // Changgeng Yi Xue Za Zhi. - 1999. - Vol. 22. — P. 17. "збораторные исследования 101
16. Sakka S.G., Reinhart К., Meier-Hellmann A. Comparison of invasive and noninvasive measure¬ ments of indocyanine green plasma disappearance rate in critically ill patients with mechanical ventila¬ tion and stable hemodynamics // Intensive Care Med. — 2000. — Vol. 26. — P. 1553. 17. Faybik P., Krenn C.G., Baker A. et al. Comparison of invasive and noninvasive measurement of plasma disappearance rate of indocyanine green in patients undergoing liver transplantation: a prospec¬ tive investigator-blinded study // Liver Transpl. — 2004. — Vol. 10. — P. 1060. 18. Hsieh C.B., Chen C.J., Chen T.W. et al. Accuracy of indocyanine green pulse spectrophotometry clearance test for liver function prediction in transplanted patients // World J. Gastroenterol. — 2004. — Vol. ’lO. - P. 2394. 19. Wynne H.A., Goudevenos J., Rawlins M.D. et al. Hepatic drug clearance: the effect of age using indocyanine green as a model compound // Br. J. Clin. Pharmacol. — 1990. — Vol. 30. — P. 634. 20. Skak C., Keiding S. Methodical problems in the use of indocyanine green to estimate hepatic blood flow and ICG clearance in man // Liver. — 1987. — Vol. 7. — P. 155. 21. Shimizu S., Kamiike W., Hatanaka N. et al. New method for measuring ICG Rmax with a clear¬ ance meter // World J. Surg. - 1995. — Vol. 19. — P. 113. 22. Watanabe Y., Kumon K. Assessment by pulse-dye densitometry indocyanine clearance test of hepatic function of patients before cardiac surgery: its value as a predictor of serious postoperative liver dysfunction //J. Cardiothorac. Vase. Anesth. - 1999. — Vol. 13. — P. 299. 23. Kimura S., Yoshioka T., Shibuya M. et al. Indocyanine green elimination rate detects hepato¬ cellular dysfunction early in septic shock and correlates with survival // Crit. Care Med. — 2001. — Vol. 29. - P. 1159. 24. Sakka S.G., Reinhart K., Meier-Hellmann A. Prognostic value of the indocyanine green plasma disappearance rate in critically ill patients // Chest. - 2002. — Vol. 122. — P. 1715. 25. Rost D., Rudolph G., Kloeters-Plachky P. et al. Effect of high-dose ursodeoxycholic acid on its biliary enrichment in primary sclerosing cholangitis // Hepatology. — 2004. — Vol. 40. — P. 693. 26. Scheller D.A., Baker A.L., Monroe P.S. et al. The aminopyrine breath test and serum bile acids reflect histologic severity in chronic hepatitis // Hepatology. — 1982. - Vol. 2. — P. 317. 27. Einarsson K., Angelin B., Bjorkhem I. et al. The diagnostic value of fasting individual serum bile acids in anicteric alcoholic liver disease: relation to liver morphology // Hepatology. — 1985. — Vol. 5. - P. 108. 28. Jones M.B., Weinstock S., Koretz R.L. et al. Clinical values of serum bile acid levels in chronic hepatitis // Dig. Dis. Sci. - 1981. - Vol. 26. - P. 978. 29. Shima T., Tada H., Morimoto M. et al. Serum total bile acid level as a sensitive indicator of hepatic histological improvement in chronic hepatitis С patients responding to interferon treatment // J. Gastroenterol. Hepatol. — 2000. — Vol. 15. - P. 294. 30. Azer S.A., McCaughan G.W., Stacey N.H. Daily determination of individual serum bile acids allows early detection of hepatic allograft dysfunction // Hepatology. — 1994. — Vol. 20. — P. 1458. 31. Hepner G.W., Vessell E.S. Assessment of aminopyrine metabolism in man by breath analysis after oral administration of 14C-aminopyrine: effects of phénobarbital, disulfiram, and portal cirrhosis // N. Engl. J. Med. - 1974. - Vol. 291. - P. 1384. 32. Carlisle R., Galambos J.T., Warren W.D. The relationship between conventional liver tests, quan¬ titative function tests, and histopathology in cirrhosis // Dig. Dis. Sci. — 1979. — Vol. 24. - P. 358. 33. Hepner G.W., Vessell E.S. Quantitative assessment of hepatic function by breath analysis after oral administration of (14C)aminopyrine // Ann. Intern. Med. — 1975. — Vol. 83. — P. 632. 34. Baker A.L., Kotake A.N., Schoeller D.A. Clinical utility of breath tests for the assessment of hepatic function // Semin. Liver Dis. — 1983. - Vol. 3. — P. 318. 35. Monroe P.S., Baker A.L., Scneider J.F. et al. The aminopyrine breath test and serum bile acids reflect histologic severity in chronic hepatitis // Hepatology. — 1982. — Vol. 2. — P. 317. 36. Giannini E., Fasoli A., Chiarbonello B. et al. 13C-aminopyrine breath test to evaluate severity of disease in patients with chronic hepatitis С virus infection // Aliment. Pharmacol. Ther. — 2002. — Vol. 16. - P. 717. 37. Baker A.L., Krager P.S., Kotake A.N. et al. The aminopyrine breath test does not correlate with histologic disease severity in patients with cholestasis // Hepatology. — 1987. — Vol. 7. — P. 464. 38. Degre D., Bourgeois N., Boon N. et al. Aminopyrine breath test compared to the MELD and Child-Pugh scores for predicting mortality among cirrhotic patients awaiting liver transplantation // Transpl. Int. - 2004. - Vol. 17. - P. 31. 102 Глава 2
39. Mion R, Ecochard R., Guitton J. et al. breath tests: comparison of isotope ratio mass rrectrometry and non-dispersive infrared spectrometry results // Gastroenterol. Clin. Biol. - 2001. — ol. 25. - P. 375. 40. Gluud C., Henricksen J.H., Nielsen G. Prognostic indicators in alcoholic cirrhotic men // Hepatology. - 1988. - Vol. 8. - P. 222. 41. Garello E., Battista S., Bar F. et al. Evaluation of hepatic function in liver cirrhosis: clinical utility :: galactose elimination capacity, hepatic clearance of D-sorbitol, and laboratory investigations // Dig. Г .Г Sci. - 1999. - Vol. 44. - P. 782. 42. Renner E., Wietholtz H., Huguenin P. et al. Caffeine: a model compound for measuring liver -.r.rtion // Hepatology. - 1984. — Vol. 4. — P. 38. 43. Jost G., Wahllander A., von Mandach U. et al. Overnight salivary caffeine clearance: a liver func- 7: Г. rest suitable for routine use // Hepatology. — 1987. - Vol. 7. - P. 338. -i4. Mizuno A., Uematsu Т., Gotoh S. et al. The measurement of caffeine concentration in scalp hair ii in indicator of liver function //J, Pharm. Pharmacol. - 1996. - Vol. 48. — P. 660. 45. Joeres R., Klinker H., Heusler H. et al. Influence of smoking on caffeine elimination in healthy 7 .-.rrteers and in patients with alcoholic liver disease // Hepatology. - 1988. - Vol. 8. - P. 575. -to. Zylber-Katz E., Granit L., Levy M. Relationship between caffeine concentrations in plasma and r.i. Vi Clin. Pharmacol. Ther. - 1984. - Vol. 36. - P. 133. -i". Park G.J.H., Katelaris P.H., Jones D.B. et al. Validity of the ’^C-caffeine breath test as a noninva- r f quantitative test of liver function // Hepatology. — 2003. — Vol. 38. — P. 1227. 4*. Oellerich М., Armstrong V.W. The MEGX test: a tool for the real-time assessment of hepatic "ction // Ther. Drug. Monit. — 2001. — Vol. 23. — P. 81. -A. Oellerich М., Burdelski М., Lautz H.U. et al. Predictors of one-year pretransplant survival in rirents with cirrhosis // Hepatology. — 1991. - Vol. 14. — P. 1029. 50. Huang Y.S., Lee S.D., Deng J.F. et al. Measuring lidocaine metabolite: monoethylglycinexylidide ii i quantitative index of hepatic function in adults with chronic hepatitis and cirrhosis //J. Hepatol. — :>^3. - Vol. 19. - P. 140. 51. Arrigoni A., Gindro Т., Aimo G. et al. Monoethylglyicinexylidide test: a prognostic indicator of' --.--val in cirrhosis // Hepatology. — 1994. — Vol. 20. — P. 383. 52. Botta P., Giannini E., Romagnoli P. et al. MELD scoring system is useful for predicting prognosis r r^rients with liver cirrhosis and is correlated with residual liver function: a European study // Gut. — - voi. 52. - p. 134. 53. Shiffman M.L., Luketic V.A., Sanyal A.J. et al. Hepatic lidocaine metabolism and liver histology n :itients with chronic hepatitis and cirrhosis // Hepatology. — 1994. - Vol. 19. - P. 933-940. 5-i. Testa R., Caglieris S., Risso D. et al. Monoethylglycinexylidide formation measurement as a t-rT-atic function test to assess severity of chronic liver disease // Am. J. Gastroenterol. — 1997. — V: 92. - P. 2268. 55. Conti R, Dousset B., Cherruau B. et al. Use of lidocaine metabolism to test liver function dur- --- :he long-term follow-up of liver transplant recipients // Clin. Transplant. — 2004. — Vol. 18. — 5 '235. 56. Ravaioli М., Grazi G.L., Principe A. et al. Operative risk by the lidocaine test (MEGX) in resected r^:;ents for HCC on cirrhosis // Hepatogastroenterology. - 2003. — Vol. 50. — P. 1552. 5“. Diehl A.M., Boitnott J., Van Duyn M.A. et al. Relationship between pyridoxal Sebl-phosphate 1тгкзепсу and aminotransferase levels in alcoholic hepatitis // Gastroenterology. — 1984. — Vol. 86. — 5 632. 58. Matloff D.S., Selinger M.J., Kaplan M.M. Hepatic transaminase activity in alcoholic liver dis- tkn Gastroenterology. — 1980. - Vol. 78. — P. 1389. 59. Wejstal R., Hansson G., Lindholm A. et al. Persistent alanine aminotransferase elevation in iscajrhy Swedish blood donors — mainly caused by obesity // Vox Sang. — 1988. — Vol. 55. — P. 152. 60. Piton A., Poynard Т., Imbert-Bismut R et al. Factors associated with serum alanine transaminase icrrrity in healthy subjects: consequences for the definition of normal values, for selection of blood x.'.ors, and for patients with chronic hepatitis C. MULTIVIRC Group // Hepatology. — 1998. — ¥с2 27. - P. 1213. 61. Prati D., Taioli E., Zanella A. et al. Updated definitions of healthy ranges for serum alanine ami- zo^rransferase levels // Ann. Intern. Med. — 2002. — Vol. 137. — P. 1. 62. Cohen J.A., Kaplan M.M. The SGOT/SGPT ratio: an indicator of alcoholic liver disease // Dig. Sci. - 1979. - Vol. 24. - P. 8335. ■^раторные исследования 103
63. Sheth S.G., Flamm S.L., Gordon F.D. et al. AST/ALT ratio predicts cirrhosis in patients with chronic hepatitis С virus infection // Am. J. Gastroenterol. — 1998. — Vol. 93. — P. 44. 64. Reedy D.W., Loo A.T., Levine R.A. AST/ALT ratio el is not diagnostic of cirrhosis in patients with chronic hepatitis С // Dig. Dis. Sci. - 1998. — Vol. 43. — P. 2156. 65. Giannini E., Botta F., Fasoli A. et al. Progressive liver functional impairment is associated with an increase in AST/ALT ratio // Dig. Dis. Sci. — 1999. — Vol. 44. - P. 1249. 66. Park G.J., Lin B.P., Ngu M.C. et al. Aspartate aminotransferase: alanine aminotransferase ratio in chronic hepatitis С infection: is it a useful predictor of cirrhosis.? // J. Gastroenterol. Hepatol. — 2000-.- - Vol. 15. - P. 386. 67. Tameda М., Shirak K., Ooi K. et al. Aspartate aminotransferase-immunoglobulin complexes in patients with chronic liver disease // World J. Gastroenterol. — 2005. — Vol. 11. — P. 1529. 68. Nathwani R.A., Pais S., Reynolds T.B. et al. Serum alanine aminotransferase in skeletal muscle diseases // Hepatology. — 2005. — Vol. 41. - P. 380. 69. Chung Y.H., Jung S.A., Song B.C. et al. Plasma isocitrate dehydrogenase as a marker of cen- trilobular hepatic necrosis in patients with hyperthyroidism // J. Clin. Gastroenterol. — 2001. — Vol. 33. - P. 118. 70. Kaplan M. Alkaline phosphatase // Gastroenterology. — 1972. — Vol. 62. — P. 452. 71. Alvaro D., Benedetti A., Marucci L. et al. The function of alkaline phosphatase in the liver: regulation of intrahepatic biliary epithelium secretory activities in the rat // Hepatology. — 2000. - Vol. 32. - P. 174. 72. Bamford K.F., Harris H., Luffman J. et al. Serum-alkaline-phosphatase and the ABO blood groups // Lancet. — 1965. — Vol. 1. — P. 530. 73. Heino A.E., Jokipii S.G. Serum alkaline phosphatase levels in the aged // Am. Med. Intern. Med. - 1962. - Vol. 51. - P. 105. 74. Siraganian P.A., Mulvihill J.J., Mulivor R.A. et al. Benign familial hyperphosphatasemia // JAMA. - 1989. - Vol. 261. - P. 1310. 75. Kaplan M.M., Rogers L. Separation of serum alkaline phosphatase isoenzymes by polyacrylam¬ ide gel electrophoresis // Lancet. — 1968. — Vol. 2. — P. 102. 76. Brensilver H.L., Kaplan M.M. Significance of elevated liver alkaline phosphatase in serum // Gastroenterology. — 1975. — Vol. 68. — P. 1556. 77. Kaplan M.M., Righetti A. Induction of rat liver alkaline phosphatase: the mechanism of the serum elevation in bile duct obstruction //J. Clin. Invest. — 1970. — Vol. 49. — P. 508. 78. Kaplan M.M. Serum alkaline phosphatase: another piece is added to the puzzle // Hepatology. — 1986. - Vol. 6. - P. 526. 79. Debroe M.E., Roels P., Nouwen E.J. et al. Liver plasma membrane is the source of high-molecu¬ lar-weight alkaline phosphatase in human serum // Hepatology. — 1985. — Vol. 5. — P. 118. 80. Shaver W.A., Bhatt H., Combes B. Low serum alkaline phosphatase activity in Wilson’s disease // Hepatology. - 1986. - Vol. 6. - P. 859. 81. Wilson R.A., Clayson K.J., Leon S. Unmeasurable serum alkaline phosphatase activity in Wilson’s disease associated with fulminant hepatic failure and hemolysis // Hepatology. - 1987. — Vol. 7. - P. 613. 82. Righetti A.B.B., Kaplan M.M. Disparate responses of serum and hepatic alkaline phosphatase and 58-nucleotidase to bile duct obstruction in the rat // Gastroenterology. — 1972. — Vol. 62. — P. 1034. 83. Eshchar J., Ruzki C., Zimmerman HJ. et al. Serum levels of 58-nucleotidase in disease // Am. J. Clin. Pathol. - 1967. - Vol. 47. - P. 598. 84. Rutenberg A.M., Goldbarg J.A., Pineda G.P. et al. Serum g-glutamyl transpeptidase activity in hepatobiliary pancreatic disease // Gastroenterology. — 1963. — Vol. 45. — P. 43. 85. Rollason J.G., Pincharle G., Robinson D. et al. Serum gamma-glutamyl transpeptidase in relation to alcohol consumption // Clin. Chim. Acta. — 1972. — Vol. 39. — P. 75. 86. Rosalki S., Rau D. Serum gamma-glutamyl transpeptidase activity in alcoholism // Clin. Chim. Acta. - 1972. - Vol. 39. - P. 41. 87. Selinger M.J., Matloff D.S., Kaplan M.M. et al. g-Glutamyl transpeptidase activity in liver disease: serum elevation is independent of hepatic GGTP activity // Clin. Chim. Acta. — 1982. — Vol. 125. - P. 283. 88. Burrows S., Feldman W., McBride F. et al. Serum gamma-glutamyl transpeptidase: evaluation in screening of hospitalized patients // Am. J. Clin. Pathol. — 1975. — Vol. 64. — P. 311. 104 Глава 2
89. Rutenberg A.M., Banks B.M., Pineda E.P. et al. A comparison of serum aminopeptidase and alkaline phosphatase in the detection of hematobiliary disease in anicteric patients // Ann. Intern. Med. - 1964. - Vol. 61. - P. 50. 90. Bressler R., Forsyth B.R. Serum leucine aminopeptidase activity in normal pregnancy and in patients with hydatidiform mole // N. Engl. J. Med. — 1959. - Vol. 261. — P. 746. 91. Triger D.R., Wright R. Hypergammaglobulinemia in liver disease // Lancet. — 1973. — Vol. 1. - P. 1494. 92. Rothschild M.A., Oratz M., Zimmon D. et al. Albumin synthesis in cirrhotic subjects studied with carbonate 14C //J. Clin. Invest. - 1969. - Vol. 48. - P. 344. 93. Rothschild M.A., Oratz M., Schreiber S.S. Serum albumin // Hepatology. — 1988. — Vol. 8. — P. 385. 94. Oratz M., Rothschild M.A., Schreiber S.S. et al. The role of the urea cycle and polyamines in ^umin synthesis // Hepatology. — 1983. — Vol. 3. — P. 567. 95. Jefferson D.M., Reid L.M., Giambrone M.A. et al. Effects of dexamethasone on albumin and cdlagen gene expression in primary cultures of adult rat hepatocytes // Hepatology. — 1985. — Vol. 5. - P. 14. 96. Bernau D., Rogier E., Feldmann G. et al. Decreased albumin and increased fibrinogen secre- Qon by single hepatocytes from rats with acute inflammatory reaction // Hepatology. — 1983. — Vol. 3. - P. 29. 97. Dinarello C. Interleukin-1 and the pathogenesis of the acute phase response // N. Engl. J. Med. - 1984. - Vol. 311. - P. 1413. 98. van Zanten S.J.O., Depla A.C.T.M., Dekker P.C. et al. The clinical importance of routine mea- Siirement of liver enzymes, total protein, and albumin in a general medicine outpatient clinic; a prospec¬ tive study // N. Engl. J. Med. - 1992. - Vol. 40. - P. 53. 99. Olson J.P., Miller L.L., Troup S.B. Synthesis of clotting factors by the isolated perfused rat liver // J. Clin. Invest. - 1966. - Vol. 45. - P. 690. 100. Mattii R., Ambrus J.L., Sokal J.E. et al. Production of members of the blood coagulation and fibrinolysin systems by the isolated perfused liver // Proc. Soc. Exp. Biol. Med. — 1964. - Vol. 116. - P. 69. 101. Rapaport S.I., Ames S.B., Mikkelsen S. et al. Plasma clotting factors in chronic hepatocellular ifeease // N. Engl. J. Med. - 1960. - Vol. 263. - P. 278. 102. Liebman H.A., Furie B.C., Furie B. et al. Hepatic vitamin K-dependent carboxylation of blood- dotting proteins // Hepatology. — 1982. — Vol. 2. — P. 488. 103. Blanchard R.A., Furie B.C., Jorgensen M. et al. Acquired vitamin K-dependent carboxylation deficiency in liver disease // N. Engl. J. Med. - 1981. — Vol. 305. - P. 242. 104. Liebman H.A., Furie B.C., Tong M.J. et al. Des-g-carboxy (abnormal) prothrombin as a serum marker of primary hepatocellular carcinoma // N. Engl. J. Med. — 1984. — Vol. 310. — P. 1427. 105. Weitz I.e., Liebman H.A. Des-g-carboxy (abnormal) prothrombin and hepatocellular carci- Doraa: a critical review // Hepatology. - 1993. — Vol. 18. - P. 990. 106. Suehiro T., Sugimachi K., Matsumata T. et al. Protein induced by vitamin K absence or antagonist II as a prognostic marker in hepatocellular carcinoma: comparison with alpha-fetoprotein // Cancer. - 1994. - Vol. 73. - P. 2464. 107. Plevris J.N., Haydon G.H., Simpson K.J. et al. Serum hyaluronan: a non-invasive test for diag¬ nosing liver cirrhosis // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. — 2000. - Vol. 12. - P. 1121. 108. Pontinha N., Pessegueiro H., Barros H. Serum hyaluronan as a marker of liver fibrosis in as\Tnptomatic chronic viral hepatitis B // Scand. J. Clin. Lab. Invest. — 1999. — Vol. 59. — P. 343. 109. Chongsrisawat V., Kongtawelert P., Tongsoongnoen W. et al. Serum hyaluronan as a marker reflecting the severity of cirrhosis and portal hypertension in postoperative biliary atresia // Pediatr. Surg. Int. - 2004. - Vol. 20. - P. 773. 110. Ogata T., Okuda K., Ueno T. et al. Serum hyaluronan as a predictor of hepatic regeneration after hepatectomy in humans // Eur. J. Clin. Invest. — 1999. - Vol. 29. - P. 780. 111. Yachida S., Wakabayashi H., Kokudo Y. et al. Measurement of serum hyaluronate as a predictor of human liver failure after major hepatectomy // World J. Surg. - 2000. — Vol. 24. - P. 359;’ 112. Das B.C.. Isaji S., Kawarada Y. Analysis of 100 consecutive hepatectomies: risk factors in patients with liver cirrhosis or obstructive jaundice // World J. Surg. - 2001. — Vol. 25. — P. 266. 113. Mizuguchi T., Katsuramaki T., Nobuoka T. et al. Serum hyaluronate level for predicting sub- clinical liver dysfunction after hepatectomy // World J. Surg. — 2004. — Vol. 28. — P. 971. Лабораторные исследования 105
114. Poynard T., McHutchison J., Manns M. et al. Biochemical surrogate markers of liver fibrosis and activity in a randomized trial of peginterferon alfa-2b and ribavirin // Hepatology. — 2003. — Vol. 38. - P. 481. 115. Rossi E., Adams L., Prins A. et al. Validation of the Fibrotest biochemical markers score in assessing liver fibrosis in hepatitis C patients // Clin. Chem. - 2003. - Vol. 49. - P. 450. 116. Myers R.P., Tainturier M.H., Ratziu V. et al. Prediction of liver histological lesions with bio¬ chemical markers in patients with chronic hepatitis B //J. Hepatol. - 2003. - Vol. 39. — P. 222. 117. Naveau S., Raynerd B., Ratziu V. et al. Biomarkers for the prediction of liver fibrosis in patients with chronic alcoholic liver disease // Clin. Gastroenterol. Hepatol. — 2005. — Vol. 3. — P. 167. 118. Imbert-Bismu P., Messous D., Thibault V. et al. Intra-laboratory analytical variability of bio¬ chemical markers of fibrosis (Fibrotest) and activity (Actitest) and reference ranges in healthy blood donors // Clin. Chem. Lab. Med. - 2004. - Vol. 42. - P. 323. 119. Rosenthal-Allieri M.A., Peritore M.L., Tran A. et al. Analytical variability of the Fibrotest pro¬ teins // Clin. Biochem. - 2005. - Vol. 38. - P. 473. 120. Callewaert N., Van Vlierberghe H., Van Hecke A. et al. Noninvasive diagnosis of liver cir¬ rhosis using DNA sequencer-based total serum protein glycomics // Nat. Med. — 2004. — Vol. 10. — P. 429. 121. Machlachlan M.J., Rodnan G.P., Cooper W.M. et al. Chronic active (lupoid) hepatitis // Ann. Intern. Med. - 1965. - Vol. 62. - P. 425.
Бропсия печени й лапароскопия ГЛАВА Кемпбелл, ЛДж. Джефферс, К.Р. Редди №ЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ &1опсия печени — традиционный «золотой стандарт» для оценки хронических заболеваний печени. Тем не менее ошибка выборки, особенно очевидная в иебольших группах, иногда делает биопсию недостоверным методом. Чрескожная биопсия печени — безопасная процедура как с лучевым контролем, ■так и без него. •У пациентов с коагулопатией или другими противопоказаниями к чрескожной '■биопсии печени может быть выполнена трансъюгулярная биопсия. Биоптаты при этом зачастую меньше и более фрагментированные. Диагностическая лапароскопия с биопсией печени — амбулаторная процедура низкой степени риска, выполняемая под анестезией без выключения сознания. Непосредственная визуализация поверхности печени улучшает выявление цир¬ роза и облегчает стадирование метастатического и первичного рака. Ряд неинвазивных серологических маркеров для точной диагностики и опреде- Jиния стадий хронических заболеваний печени, особенно гепатита С, находится в процессе изучения. Транзиторная эластография - новый многообещающий метод для оценки фиброза печени. Роль биопсии печени оспаривалась во многих клинических ситуациях, включая Jreчeниe вирусного гепатита, неалкогольную жировую инфильтрацию печени, мониторинг гепатотоксичности метотрексата и диагностику гепатоцеллюлярной жарциномы. Б отдельных случаях клинических, лабораторных и данных лучевых методов визуализации достаточно, и необходимость в проведении биопсии пече¬ ни отсутствует. 1ЕНИЕ ервые биопсия печени выполнена Паулем Эрлихом в 1883 году [1]. Эта проце- была продолжительной, и ее не применяли в клинической практике до тех пор, 1 конце 1950-х годов Менгини не сообщил о методике быстрой, одномоментной 1ЦИИ (2). Трансъюгулярная катетеризация печеночной вены в 1967 году положи- 1ало новой методике биопсии с меньшим риском кровотечения [3]. Другие тех- 1ческие достижения позволили расширить технические возможности биопсии I. Б настоящее время ежегодно безопасно выполняют множество биопсий пече- ,хотя в редких случаях возникают угрожающие жизни осложнения. Для чрескож- трансъюгулярного или лапароскопического способа может быть использовано <я печени и лапароскопия 107
множество игл. и гепатологи, и радиологи выполняют биопсии печени как вслепую, так и под лучевым контролем. Выбор методики зависит от доступности исследова¬ ния и клинической ситуации. Чаще всего выполняется и имеет наилучший профиль безопасности чрескожная биопсия с рентгенологическим контролем или без него. При противопоказаниях к чрескожной биопсии, таких как геморрагический диатез, ожирение или асцит, часто используют трансъюгулярный метод. Лапароскопическая биопсия печени — более инвазивная процедура, используемая для оценки различных видов внутрибрюшных опухолей и асцита неизвестной этиологии. Аспирационную биопсию фокальных поражений печени можно выполнять под контролем лучевых методов. Биопсия печени традиционно была «золотым стандартом» оценки хронических заболеваний печени. Недавно были представлены неинвазивные маркеры фиброза и воспаления, особенно для оценки течения гепатита С. По мере накопления опыта по использованию этих новых методик в некоторых клинических ситуациях становится возможным избежать биопсии. Кроме того, с появлением специфических серологиче¬ ских тестов необходимость в биопсии печени в некоторых случаях стала спорной. Для принятия решения о начале лечения при гепатитах Б и С биопсия печени полезна, но необязательна. Неалкогольную жировую болезнь печени (НАЖБП) можно диагно¬ стировать на основании клинических признаков и методов визуалиции, и биопсия в целом не влияет на принятие решения. Роль периодической биопсии печени для оцен¬ ки гепатотоксичности у пациентов, принимающих метотрексат, остается спорной. Наконец, значение биопсии печени при гепатоцеллюлярной кариноме (ГЦК) также дискутабельно, потому что при этой патологии характерные рентгенологические при¬ знаки в сочетании с повышением уровня а-фетопротеина теперь позволяют поставить точный диагноз. ЧРЕСКОЖНАЯ БИОПСИЯ ПЕЧЕНИ Перед чрескожной биопсией печени пациент должен быть соответствующим образом подготовлен. Бажно провести полное физикальное обследование, тщатель¬ но собрать анамнез, узнать о применяемых лекарственных средствах и определить параметры свертывающей системы крови. Критерии безопасного проведения амбула¬ торной биопсии и противопоказания к чрескожному способу перечислены в табл. 3-1 и 3-2 [4]. Пациенту необходимо объяснить ход процедуры и возможные малые и большие осложнения и обязательно получить от него письменное согласие на ее проведение [5]. Б течение 4 нед после биопсии печени желательно определять про¬ тромбиновое время, частичное тромбопластиновое время и количество тромбоцитов. За неделю до биопсии и в течение недели после нее прекращают прием салицилатов и нестероидных противовоспалительных средств. Легкий завтрак за 2-4 ч до процедуры может облегчить опорожнение желчного пузыря и тем самым снизить риск его перфо¬ рации. Б качестве альтернативы можно посоветовать ночное голодание для снижения риска аспирации в случае рвоты, особенно при анестезии без выключения сознания. Налаживают венозный доступ, предпочтительнее в левую руку, чтобы после биопсии пациенту было комфортнее лежать на правом боку. Пациенты часто взволнованны, и внутривенное введение фентанила и мидазолама может уменьшить тревожность, способствовать проведению процедуры, несколько уменьшить постбиопсийную боль и достичь некоторой степени амнезии. Большинству пациентов достаточно ввести приблизительно 50 мг фентанила и 2 мг мидазолама без нарушения их способности к контакту с врачом во время проведения биопсии. Пожилым пациентам может потре¬ боваться меньшая седация. 108 Глава 3
3*1. Критерии амбулаторной биопсии печени • Пациент должен быть готов вернуться в клинику, где выполняли биопсию, в течение 30 мин после возникнове¬ ния неблагоприятных симптомов. • в течение первой ночи после биопсии с пациентом должен находиться надежный человек, чтобы при необходи¬ мости обеспечить должный уход и транспортировку. • у пациента не должно быть осложнений заболевания печени или сопутствующих серьезных заболеваний, увели¬ чивающих риск развития осложнений биопсии. • Отделение, где выполняют биопсию, должно иметь сертифицированную лабораторию и отделение консервации «•эови и тканей, свободный доступ к стационару и персонал для наблюдения за пациентом по крайней мере 5 течение 6 ч после биопсии. • '•'ри развитии после биопсии серьезных или стойких осложнений пациент должен быть госпитализирован 0-2. Противопоказания к чрескожной биопсии печени Абсолютные -евозможность полноценного контакта с пациентом "енденция к кровоточивости: - протромбиновое время более 4 с контрольного, МНО >1,5; - «оличество тромбоцитов <60 ООО мм^ -«возможность переливания крови “эдозрение на эхинококкоз "седполагаемая гемангиома или другие сосудистые опухоли Относительные • -ГдИТ • .'-секция правой плевральной полости • .'-оекции ниже правой половины диафрагмы Пациент в положении лежа на спине, правая рука под головой. Перкуторно опре¬ деляют верхнюю границу печеночной тупости в правой половине грудной клетки межд}' передней и средней подмышечными линиями, которая обычно находится межд\’ шестым и девятым межреберными промежутками, в определенных случаях :нз может располагаться выше (например, при ожирении) или ниже (например, лри эмфиземе). Печеночная тупость должна присутствовать и на вдохе, и на выдохе, л эсхольку во время процедуры пациенты могут по неосторожности глубоко вдохнуть, тем самым способствуя риску пневмоторакса. По верхнему краю ребра вводят одно- лр-эцентный раствор лидокаина, избегая попадания в межреберный нерв и сосуды, иш.'щие по нижнему краю. Выполняют маленький разрез и сквозь подкожно-жировую ?_тетчатку и брюшину вводят аспирационную иглу, содержащую физиологический рзствор; во время этого можно ощутить два хлопка. Для удаления любой ткани, по Нс’ЭСТОрОЖНОСТИ попавшей в иглу, в брюшную полость вводят небольшое количество ризиологического раствора. Пациент задерживает дыхание на выдохе, производят з:лирацию для взятия биопсии. Подобный подход используют для режущих игл: или ручной «Тги-СЩ», или пружинных автоматических игл. Иглы, используемые для биопсии, можно разделить на аспирационные (иглы Менгини, Клацкина и Джамшиди) и режущие (иглы Вим Сильвермана, «Тги-Си1» и :-: лее современные пружинные иглы с пусковыми механизмами) [6]. Различные иглы тсзволяют получить ткань печени различных длины и диаметра. Диаметр препарата Бзрьирует от 1 до 2 мм. Автоматические устройства в целом дают образцы меньшего размера. Режущие иглы, за исключением таковых с подпружиненным и триггерным механизмом, в целом во время биопсии остаются в печени дольше. При применении игл большего диаметра был отмечен более высокий риск кровотечения после биоп- ш'и. хоть и непостоянно [7, 8]. При подозрении на цирроз печени предпочтительнее г/'псия печени и лапароскопия 109
режущая, а не аспирационная игла, поскольку фиброзная ткань склонна к фрагмента¬ ции при использовании аспирационных игл [9,10]. Для выявления скрытых объемных образований и определения положения печени, желчного пузыря и других органов большинство врачей выполняют перед биопсией визуализирующие методы исследования. Тем не менее рутинное использование УЗИ для проведения чрескожной биопсии остается спорным, в настоящее время в США от половины до ЗД опрошенных гастроэнтерологов, выполняющих биопсии печени, сообщают о рутинном использовании ультразвукового контроля [11-13]. В про¬ спективном рандомизированном исследовании 836 пациентов Линдор и соавт. [14] продемонстрировали, что УЗИ с биопсией реже сопровождалось болью, чем биопсии, выполненные без лучевого контроля (37 против 50%). Кроме того, при биопсии с УЗИ коэффициент постбиопсийной госпитализации был ниже (0,5 против 2,2%); самой частой причиной госпитализации была боль [14]. Однако использование УЗИ не сни¬ зило ни долю пациентов с болью, нуждающихся в наркотических анальгетиках, ни частоту основных осложнений (кровотечения или артериальной гипотензии). Более того, в крупном британском исследовании не было продемонстрировано различий в основных осложнениях или боли между биопсиями, выполненными с УЗ-контролем или без него [15,16]. Напротив, в ретроспективном исследовании с использованием исторического кон¬ троля подтвердили, что при применении УЗ-контроля частота основных осложнений может быть снижена [17]. В одном исследовании при УЗИ было изменено место чрескожной биопсии печени, определенное с помощью перкуссии у 15% пациентов [18]. Неизвестно, какие осложнения могли возникнуть, если бы место биопсии не было перенесено, в динамическом наблюдении продемонстрировано, что у ряда пациентов с затрудненной перкуссией, например, из-за ожирения или деформации грудной клетки, УЗИ не имеет никакой практической ценности. Вероятно, у пациен¬ тов с этими состояниями по сравнению со случайно взятыми лицами результаты УЗИ повлекут изменение места биопсии [19]. Исследования рентабельности не привели к устранению противоречий относительно рутинного использования методов визуали¬ зации для контроля биопсии [20, 21]. Результаты анализа решений позволяют пред¬ положить, что использование УЗИ для предотвращения основных осложнений было экономически выгодным, хотя авторское определение рентабельности не является стандартным (рентабельность определяют как увеличение стоимости для профилак¬ тики основных осложнений <10 000$) [20]. В связи с доказанной безопасностью перкуссии и отсутствием признаков увеличения безопасности, качества биоптата или рентабельности чрескожную биопсию под контролем УЗИ нельзя считать стандартом медицинской помощи (табл. 3-3) [22, 23]. Таблица 3-3. Чрескожная биопсия печени под УЗ-контролем Преимущества Недостатки Может снизить вероятность возникновения постбиопсий¬ ной боли Не снижалась частота основных осложнений Может изменить место биопсии, определенное с помо¬ щью перкуссии Длительная история безопасного выполнения без УЗИ Может быть экономически выгодно (спорно) Повышает стоимость манипуляции Неудобство выполнения Поскольку при биопсии печени осуществляют забор максимум 1/50 ООО ее ткани, исследование не может быть репрезентативным. Становится все более очевидным, что для точного установления и стадирования распространенности поражения печени 110 Глава 3
необходимы более крупные образцы ткани печени, выполненные длинными иглами с наружной резьбой. Обычно образцы печени считают достаточными для иссле¬ дования, если они имеют длину минимум 15 мм, содержат 4-6 портальных тракта или признаны подходящими (в некоторых исследованиях использовали образцы размером 10 мм) [24]. Более современные данные свидетельствуют о том, что эти минимальные критерии неадекватны. При биопсии с минимальной длиной биоптата 1.5 см у пациентов с гепатитом С была выявлена значительная вариабельность сте¬ пени и стадии между двумя совместно выполненными биопсиями (по крайней мере 33% имели различие в стадии на 1 пункт или более) [25, 26]. Напротив, изучение препаратов, имеющих среднюю длину более 2,5 см, показало минимальную вариа¬ бельность двух образцов одного и того же пациента с гепатитом С [27]. Недавно было проведено исследование с использованием цифровых изображений целых срезов печени при гепатите С, полученных при виртуальных биопсиях различной длины. Для достоверного определения стадии фиброза было достаточно биоптата длиной 2.5 см [28]. Кроме того, использование больших буровых игл — трепанов (кали¬ бром >18) — также продемонстрировало увеличение точности диагностики [29]. Исследование с использованием трепанобиоптатов (1,4 мм) длиной по меньшей мере 2 с.м позволило надежно получить минимум 11-15 полноценных портальных трактов и провести точную морфологическую оценку случаев гепатита Б и С [30]. Б отличие от этого в недавно проведенном исследовании продемонстрировано, что даже крупные &«оптаты не обеспечивают точной диагностики НАЖБП. У пациентов с НАЖБП и шдюльзованием трепанов (16-го калибра) было получено по 2 биоптата средней дли¬ ной 2 см. Быявлены неожиданные различия между этими двумя биоптатами с коэф- ^шиентом дискордантности 41% для одной или более стадий [31]. Эти результаты могут быть только частично объяснены вариабельностью результатов у одного иссле¬ дователя. Таким образом, можно заключить, что трепанобиопсия предпочтительнее ддя достоверной диагностики и стадирования хронических заболеваний печени (табл. 3-4). Однако из-за значительных проблем с вариабельностью образцов биоп- сюо печени не следует считать «золотым стандартом» оценки заболеваний печени. Таблица 3-4. Характеристики оптимального биоптата •Длина не менее 2,5 см • ;^метр не менее 1 мм (при использовании иглы 18-го калибра) I Не менее 15 полноценных портальных трактов Осложнения чрескожной биопсии печени Несмотря на то что печень является высоковаскуляризированным органом, основ- ■ые осложнения, связанные с проведением биопсии, к счастью, возникают редко (табл. 3-5). Самое опасное из них — кровотечение. 60% осложнений выявляют в течение 2 ч после биопсии и 96% — в течение 24 ч [5, 7]. Смертельные осложнения обычно возникают в течение 6 ч. Как сообщают, частота госпитализаций для лечения осложнений после биопсии печени составляет 1,4-3,2%, причем основными причина- I были боль и артериальная гипотензия [32, 33]. Приблизительно у Уз пациентов возникает боль в правом подреберье или правом “че [16], хотя в одном из исследований ее частота составила до 83% [34]. Боль обычно неинтенсивная, тупая и отвечает на анальгетики. Обезболивающие препара¬ ты требуются около Уз пациентов после биопсии, приблизительно половине из них ■азначают наркотические анальгетики [35], Несмотря на то что обычно боль про- юдит в течение нескольких часов после биопсии, группа исследователей обнаружила, чио она может сохраняться до 24 ч [34]. Продолжающаяся интенсивная боль в животе ■озволяет предположить возможность возникновения кровотечения или перитонита. ыюпсия печени и лапароскопия 111
Таблица 3-5. Осложнения чрескожной биопсии печени • Боль (0,056-0,083%): - плевритическая; - перитонеальная; - диафрагмальная • Кровотечение: - интраперитонеальное (0,03-0,7%); - внутрипеченочное* и/или субкапсулярное (0,59-23%); - гемобилия (0,059-0,2%) • Желчный перитонит (0,03-0,22%) • Бактериемия • Сепсис (0,088%) и абсцедирование • Пневмоторакс и/или плевральный выпот (0,08-0,28%) • Гемоторакс (0,18-0,49%) • Артериовенозная фистула (5,4%)** • Подкожная эмфизема (0,014%) • Реакция на анестетики (0,029%) • Поломка иглы (0,02-0,059%) • Биопсия других органов: - легкого (0,001-0,014%); - желчного пузыря (0,034-0,0117%); - почки (0,029-0,096%); - ободочной кишки (0,0038-0,044%) • Смертность (0,0088-0,3%) * С клиническими проявлениями и асимптомное. ** Асимптомная. Из источников [4, 7,16, 33, 34, 39-41, 52]. Предикторы боли включают наличие в анамнезе внутривенного введения наркоти¬ ческих средств и тревожность перед процедурой [34, 35]. Предполагают, что купиро¬ вание тревоги перед биопсией печени с помощью анксиолитиков бензодиазепиновой группы, таких как мидазолам, предотвращает или уменьшает риск возникновения боли после биопсии, хотя это официально не исследовали. Кровотечение после биопсии печени может быть представлено внутрибрюшным кровотечением, внутрипеченочной или субкапсулярной гематомой или гемобилией. Факторы риска развития кровотечения после биопсии печени включают опухоль, выполнение во время биопсии множества попыток, пожилой возраст пациента, микобактериальную инфекцию, потребность в переливании тромбоцитов перед биопсией, острую печеночную недостаточность, цирроз печени, назначение гепарина в день биопсии, лечение глюкокортикоидами и прием нестероидных противовоспа¬ лительных препаратов [7, 8, 36]. Массивное внутрибрюшное кровотечение — самое серьезное осложнение, и оно часто становится заметным после первых 2-3 ч после процедуры [7, 8, 33]. Свободное истечение крови в брюшную полость может быть связано с разрывом печени, возникающим во время глубокого вдоха, или пенетрацией крупного сосуда. При исследовании 68 276 биопсий печени гемоперитонеум встреча¬ ли у 0,32% пациентов [7]. Пациенты могут испытывать боль в животе, сердцебиение и артериальную гипотензию; УЗИ или КТ могут подтвердить клинические подозрения. Необходимо немедленно восполнить объем циркулирующей крови. При сохранении нестабильности гемодинамических показателей в течение йескольких часов после начала активных мероприятий по восстановлению объема предпочтительным подхо¬ дом является ангиография с эмболизацией места кровотечения [37, 38]. В некоторых случаях требуется лапаротомия. При УЗИ после биопсии внутрипеченочные или субкапсулярные гематомы отме¬ чают в 23% случаев [39-41]. Они обычно протекают бессимптомно, и частота их при лапароскопических и слепых биопсиях печени одинакова [41]. Длительность 112 Глава 3
3-1. Компьютерная томограм¬ ма. Показан неравномерный вну¬ трипеченочный и субкапсулярный участок пониженной плотности в печени, соответствующий кровоте¬ чению после чрескожной биопсии печени. постельного режима после биопсии печени не влияет на возникновение гематом [39]. Большие гематомы могут вызывать боль, увеличение печени, тахикардию, гипотен¬ зию и отсроченное падение гематокрита (рис. 3-1). Консервативного лечения обычно бывает достаточно, ангиография требуется редко. Гемобилия — редкое осложнение биопсии печени — проявляется классиче¬ ской триадой: желудочно-кишечным кровотечением, желчной коликой и желтухой [42]. Пиккинино и соавт. сообщили о 4 случаях гемобилии на 68 276 биопсий [7]. Кровотечение обычно артериальное, но может быть венозным. Тяжесть его колеблет¬ ся от тяжелого, угрожающего жизни, до скрытого с хронической анемией. В отличие от внутрибрюшного кровотечения гемобилия, как правило, отсрочена со средним началом через 5 сут после биопсии [42, 43]. При эндоскопии можно обнаружить кровь, поступающую из фатерова сосочка. ЭРХПГ позволяет обнаружить линейные участки уплотнения желчных путей и желчного пузыря неправильной формы, у которых нет очертаний желчных камней (рис. 3-2), эндоскопическая сфинктеротомия может способствовать отхождению этих 3-2. При эндоскопической ретроградной холангиопанкреатогра- фии отражены дефекты наполнения общего желчного протока неправиль- --ОЙ формы, представляющие собой сгустки крови вследствие гемобилии, х-'ожнившей чрескожную биопсию -е-ени. [Рентгенограмма любезно "1)едоставлена Gregory Ginsberg, MD.j аиопсия печени и лапароскопия 113
сгустков. Тем не менее для диагностики и эмболизации предпочтительнее ангиогра¬ фия. У 5,8-13,5% пациентов сообщают о кратковременной бактериемии после биопсии печени [44, 45]. Это обычно не имеет клинического значения, хотя иногда у паци¬ ентов с обструкцией желчных путей может развиться сепсис [46-48]. В настоящее время нет рекомендаций по профилактическому назначению антибиотиков у группы риска развития инфекционного эндокардита. Другие осложнения биопсии печени включают бессимптомную внутрипеченочную артериовенозную фистулу, желчные асцит, плеврит и перитонит [49-52]. Самая частая причина перитонита — перфорация желчного пузыря, которая сразу же становится заметной и характеризуется сильной болью и вазовагальной артериальной гипотензией. Развитие желчного перитонита более вероятно при непроходимости желчных путей. Боль в животе может сопрово¬ ждаться лихорадкой, лейкоцитозом и кишечной непроходимостью, с помощью УЗИ или КТ можно выявить интраабдоминальное скопление желчи, а с помощью ЭРХПГ или сцинтиграфии желчных путей — просачивание желчи. При ухудшении состояния пациента, несмотря на внутривенное назначение антибиотиков, растворов и обезбо¬ ливающих препаратов, показано хирургическое вмешательство. Пневмо- и гемото¬ ракс после биопсии печени часто проходят самостоятельно, и дренирование грудной полости требуется редко. Случайная перфорация других органов брюшной полости в целом не имеет клинического значения [7]. ТРАНСЪЮГУЛЯРНАЯ БИОПСИЯ ПЕЧЕНИ При трансъюгулярной биопсии ткань печени забирают из сосудистого русла для минимизации риска кровотечения. Осуществляют чрескожную пункцию правой вну¬ тренней яремной вены и под контролем рентгеноскопии катетер проводят в правую печеночную вену и производят взятие образца ткани печени с помощью специаль¬ ной иглы. Для выявления нарушений сердечного ритма, связанных с прохождением катетера через сердце, выполняют мониторинг ЭКГ. В редких случаях, когда попытки провести биопсию через правую яремную вену не увенчались успехом, может потре¬ боваться биопсия через левую яремную вену. Также была описана биопсия через бедренную вену [53, 54]. Подходящий для исследования образец тканей можно получить в 80-100% случаев [55-61]. В отдельном крупном исследовании, включавшем 1000 трансъюгулярных биопсий печени, частота успеха составляла 99,3%, причем в 57,7% случаев требовалась одна или две попытки [56]. Для получения адекватных биоптатов необходимо сделать множество подходов, обычная длина образцов составляет 0,3-2,0 см. Биопсии, полу¬ ченные трансъюгулярным способом, как правило, меньшего размера, более фрагмен¬ тированные и содержат меньше портальных трактов по сравнению с образцами, полу¬ ченными чрескожным путем [57, 59]. Трансъюгулярную биопсию можно проводить аспирационными, ручными и автоматическими иглами типа «Тги-Си1» с пружинными устройствами [55, 62-64]. Режущие иглы при трансъюгулярной биопсии позволяют получить образцы большего размера, чем аспирационные [63, 64]. Этот способ биопсии печени показан пациентам с выраженной коагулопатией, умеренным и тяжелым асцитом или фульминантной печеночной недостаточностью (табл. 3-6). Среди других показаний — неудачная попытка чрескожной биопсии печени, выраженное ожирение и подозрение на сосудистую опухоль или печеночную пурпуру. Трансъюгулярную биопсию рекомендуют в случаях, когда планируют сопут¬ ствующее измерение градиента давления в печеночной вене или установку трансъю¬ гулярного внутрипеченочного портосистемного шунта. 114 Глава 3
Таблица 3-6. Ситуации, в которых трансъюгулярная биопсия предпочтительнее чрескожного способа • Коагулопатия (МНО >1,5) • Тромбоцитопения (количество тромбоцитов <60 000/мкл) • Асцит • Ожирение • Фульминантная печеночная недостаточность • Сосудистая опухоль печени • Печеночная пурпура Серьезные осложнения после трансъюгулярной биопсии печени включают значи¬ тельное кровотечение из-за перфорации капсулы печени и бактериальный холангит вследствие образования фистулы между желчными протоками и портальной или печеночной венами. Эти осложнения возникают с частотой 1,3-2,7% с летальностью менее 0,3% [57, 60, 62]. К второстепенным осложнениям относят боль, кровотечение 83 места пункции на шее, гематому шеи, сердечные аритмии и пневмоторакс. БИОПСИЯ ПЕЧЕНИ У ОСОБЫХ ГРУПП ПАЦИЕНТОВ Перед планированием биопсии печени у пациентов с нарушением свертываю¬ щей системы крови или тромбоцитопенией необходимо специальное обследование. В целом трансъюгулярная биопсия печени предпочтительна у пациентов с количе¬ ством тромбоцитов менее 60 000/мкл или увеличением протромбинового времени на 4 с и более (МНО >1,5). В одном исследовании было показано, что у пациентов с незначительной тромбоцитопенией (50 000-99 000/мкл) или увеличением протром- fenoBoro времени менее чем на 4,2 с риск кровотечения после чрескожной биопсии шечени не увеличен [65]. у таких пациентов нет эффекта от переливания тромбоци- тарной массы или введения свежезамороженной плазмы до биопсии. Рекомендуют я широко используют профилактическое назначение свежезамороженной плазмы ири увеличении протромбинового времени на 4 с и более (МНО >1,5) с повторным определением протромбинового времени после инфузии. Однако данные, свидетель¬ ствующие в пользу такой тактики, недоступны [66]. По данным современного ретро¬ спективного исследования среди пациентов с выраженной тромбоцитопенией и зло- тачественным заболеванием крови, трансъюгулярная биопсия печени была безопасно выполнена после трансфузии тромбоцитатрной массы при среднем количестве тром¬ боцитов 30 000/мкл. Полагают, что количество тромбоцитов 30 000/мкл является нороговым для трансъюгулярной биопсии печени [67]. Пока нет лучших показателей безопасности, рекомендуют трансъюгулярный подход с профилактической инфузией тромбоцитарной массы пациентам с количеством тромбоцитов менее 60 000/мкл. йрименение фибринового клея у пациентов с тромбоцитопенией или увеличением протромбинового времени может предотвратить кровотечение, в этой группе паци¬ ентов чрескожная биопсия печени, сопровождающаяся инъекцией фибринового клея для изоляции места взятия биопсии, была выполнена с хорошими показателями безопасности [68, 69]. Измерение времени кровотечения при этом противоречиво и ^яд ли принесет большую пользу [70, 71]. У пациентов с хронической почечной недостаточностью может быть дефицит функции тромбоцитов, несмотря на нормальное их количество. Рекомендуют выполнение диа- мза за день до биопсии или использование деамино-8-0-аргининвазопрессинацетата i(DDAVP, десмопрессин) непосредственно перед процедурой, но эти рекомендации ве должны расцениваться как обязательные. В недавно проведенном исследовании тациентов с хронической почечной недостаточностью продемонстрировано значи¬ тельное снижение частоты серьезных кровотечений после трансъюгулярной биопсии нечени по сравнению с чрескожной [72]. Биопсия печени и лапароскопия 115
Пациенты, принимающие антикоагулянты внутрь, должны прекратить прием пре¬ парата по крайней мере за 72 ч до биопсии печени, если к этому нет противопоказа¬ ний. Введение гепарина может быть начато приблизительно через 24 ч после биопсии. Возобновление приема внутрь антикоагулянтов непосредственно после биопсии не показано, поскольку были описаны отсроченные кровотечения у пациентов, их при¬ нимающих [73, 74]. Предпочтительнее повторно начинать прием антикоагулянтов внутрь через 48-72 ч после биопсии. Аледорт и соавт. сообщили, что среди пациентов с гемофилией, которым была выполнена биопсия печени, частота значительного кровотечения составляла 12,5% [75]. Это вызвало серьезное беспокойство в отношении проведения биопсии в дан¬ ной группе пациентов, но в других исследованиях не подтвердили этих результатов. Сообщения о черескожной биопсии печени, выполненной у пациентов с гемофилией во время короткой госпитализации с заместительной терапией факторами свертывания, не содержали информации о значительных кровотечениях [76-81]. Ряд случаев транс¬ ъюгулярной биопсии печени, выполненной у пациентов с гемофилией после инфузии факторов свертывания, также продемонстрировал отличную безопасность [82-85]. ЛАПАРОСКОПИЯ Лапароскопию для оценки заболеваний печени широко применяют в Европе, но в Северной Америке ее выполняют гораздо реже, чем в других частях света. Во время лапароскопии осуществляют непосредственный осмотр поверхности печени и биопсию тканей. Метод может быть выполнен в амбулаторных условиях под обе¬ зболиванием, не требующем выключения сознания. Недавнее внедрение в практику мини-лапароскопии и лапароскопического УЗИ сделало лапароскопию потенциально безопасной и более привлекательной. Методика Хотя лапароскопию обычно выполняют под общей анестезией, были продемонстри¬ рованы безопасность и эффективность амбулаторной диагностической лапароскопии с использованием анестезии без выключения сознания [86-88]. В некоторых центрах диагностическую лапароскопию выполняют в отделении эндоскопии. Пациент лежит на спине, переднюю брюшную стенку обрабатывают повидон-йбдом (бетадином) и обкладывают операционное поле стерильными салфетками. Рекомендуют назначение 2 л кислорода через носовую канюлю и мониторинг с помощью ЭКГ и пульсоксиме- трии [89,90]. Иглу Вереша и троакар обычно размещают в левой парамедианной обла¬ сти, однако у пациентов с увеличением левой доли печени, спленомегалией или после спленэктомии можно использовать правый парамедианный или субумбиликальный подход (рис. 3-3). Местный анестетик (1% раствор лидокаина) вводят внутрикожно на 2 см выше и левее пупка (рис. 3-4, А). Затем иглу 16-го калибра через центр вол¬ дыря вводят по направлению к париетальной брюшине, что обычно немного болез¬ ненно. В радиусе 2 см в подкожные ткани и фасцию вводят приблизительно 15-20 мл 1% лидокаина. Важно достичь адекватной местной анестезии. В центре волдыря делают маленький разрез и просят пациента надуть живот, не выгибая спины. Затем вводят иглу Вереша, при этом слышатся два отдельных хлопка [91]. С помощью аспи¬ рации 10-миллилитровым шприцем можно избежать воздушной эмболии или случай¬ ного проникновения в кишечник; оба этих осложнения являются редкими [92, 93]. Тогда как углекислый газ, используемый для инсуффляции во время терапевтической лапароскопии, является перитонеальным раздражителем и вызывает боль, закись азота, обычно используемая при диагностической лапароскопии, переносится лучше 116 Глава 3
[89, 90]. Нагнетания в брюшную полость давления 20 мм рт.ст. достигают введением 3-6 л оксида азота через иглу Вереша (рис. 3-4, Б). Затем в брюшную полость вводят 20-миллилитровый шприц, наполовину наполненный физиологическим раствором, и поворачивают его. Пузырьки газа в шприце указывают на отсутствие обструкции в месте предполагаемого введения троакара. Затем пациента просят надуть живот и вводят троакар в брюшную полость. Введение троакара подтверждают два отдель¬ ных хлопка. Затем под визуальным контролем в брюшную полость под углом вводят лапароскоп. Осматривают область, перпендикулярную месту введения троакара, хтя выявления возможного повреждения. Когда пациент находится в положении Тренделенбурга, можно осмотреть мочевой пузырь и малый таз [94]. Перемещение пациента в положение, обратное таковому Тренделенбурга, позволяет осмотреть левое и правое подреберье. Второй троакар вводят по правой среднеключичной линии, что позволяет через другой лапароскоп осмотреть верхнюю часть правой доли печени и ввести дополнительные инструменты, такие как биопсийная игла и паль¬ пирующий зонд. Биопсию проводят с помощью биопсийных инструментов или реже иглой «Тги-Си1». Для того чтобы обойти крупные кровеносные сосуды, рекомендуют приближение к печени слева по касательной к серповидной связке печени (рис. 3-4, в. г и Д). Совсем недавно была описана мини-лапароскопия с использованием лапа¬ роскопа с диаметром рабочей части 1,9 мм [95-97]. В рандомизированном исследова¬ нии мини- и стандартной лапароскопии продемонстрированы схожая эффективность обеих методик и более короткое время проведения мини-лапароскопии [97]. После окончания исследования места введения троакара и взятия биопсии могут быть закрыты стерильными скобками или швами, если для введения больших лапа¬ роскопов и троакаров делали больший разрез (рис. 3-4, Е). Пациенты находятся под наблюдением приблизительно в течение 18-24 ч после вмешательства, и их выпи¬ сывают с рекомендациями ограничить повседневную активность в течение 3-4 дней. р ; ?-3. Места введения иглы Вереша и троа- «.ара. А — место введения второго троакара для осмотра верхней части правой доли печени и (йзмещения вспомогательного оборудования; 5 — альтернативное место введения у паци- е-чов со спленомегалией или перенесенным ■/рургическим вмешательством в левом под¬ реберье: в — предпочтительное место хоро- _его обзора левой доли печени; Г — альтер- -ативное субумбиликальное место введения, -зименее васкуляризированная зона. Л Биопсия печени и лапароскопия 117
гііс. 3-4 А — лапароскопическое операционное поле с инъекцией местного анестетика слева от пупка; Б — введение оксида азота через иглу Вереша; ассистент проверяет исчезновение печеночной тупости; В — введение инструментов для биопсии под лапароскопическим контролем; Г — ощупывание места биоп¬ сии после ее окончания для уверенности в гемостазе; Д — визуализация первоначального места введения лапароскопического троакара для выявления признаков кровотечения с помощью трехмиллиметрового мини-лапароскопа; Е — окончание процедуры, места проколов закрыты стерильными скобками. 118 Глава 3
течение 6-8 ч после процедуры часто возникает боль в правом плечевом суставе. При вбследовании 215 пациентов со злокачественными новообразованиями желудочно- жишечного тракта (ЖКТ), которые перенесли амбулаторную лапароскопию под “таестезией без выключения сознания, только 7% из них потребовалось назначение ■^котических анальгетиков спустя 2-5 мин после манипуляции [87]. Пациенты должны избегать приема нестероидных противовоспалительных средств ш препаратов салициловой кислоты в течение недели до и после лапароскопии. Рвомендации для пациентов с нарушениями факторов свертывания крови и количе- 1 тромбоцитов аналогичны таковым при чрескожной биопсии печени. У пациентов стер.минальной стадией почечной недостаточности лапароскопию можно безопасно юлнить через день после диализа с тщательным наблюдением за местом взятия кии перед окончанием процедуры [98]. Недавно сообщили об использовании )мбинантного фактора Vila перед лапароскопической биопсией печени [99]. ме того, по данным небольшого исследования, включавшего 61 пациента с коли- юм тромбоцитов менее 50 000/мкл и/или МНО более 1,5, мини-лапароскопия гется безопасным методом [100]. Большинству пациентов потребовалась прямая руляция ткани печени аргоновой плазмой для остановки кровотечения из места кии, сообщений об отсроченном кровотечении не было [100]. мазания к лапароскопии Лапароскопия позволяет провести непосредственный осмотр печени и может быть юлнена по различным показаниям (табл. 3-7). Несмотря на то что сообщения об гнениях, выявленных при лапароскопии, не были строго стандартизированы, шческие заболевания печени вызывают спектр макроскопических изменений '. 3-5). У пациентов с легкой формой заболевания поверхность печени гладкая, далеко зашедших формах заболевания можно увидеть зернистость или началь- узелковые уплотнения. Цирроз печени сопровождается диффузными узловыми гнениями и признаками портальной гипертензии. При морфологическом иссле- р^нии ткани печени часто недооценивают степень фиброза по сравнению с дан- i, полученными с помощью лапароскопии. Биопсия печени, несмотря на свою »цифичность при циррозе, может быть на 30% менее чувствительна при этом забо- 1НИИ по сравнению с лапароскопией [95-97,101,102]. Кроме того, специфические 1роскопические признаки, включающие регенеративные узлы неправильной }мы, высокую степень узловой регенерации и атрофию правой доли, могут пред- :хищать развитие ГЦК у пациентов с гепатитом С и циррозом [103]. 1ИЦЭ 3-7. Показания к диагностической лапароскопии »З^ническое заболевание печени Гепатоцеллюлярная карцинома > ^рокачественные опухоли печени Определение стадии рака ЖКТ ' Метастатическое поражение печени Асцит неизвестной этиологии ' Геритонеальная инфекция ' .Пимфома ' Лихорадка неясного генеза ' Оценка образования в брюшной полости ' Хроническая абдоминальная боль ' Гепатоспленомегалия неизвестной этиологии Заболевания печени при почечной недостаточности Обследование для трансплантации печени Быстроразвивающаяся печеночная недостаточность Биопсия печени и лапароскопия 119
Рис-. 3-5. Четыре стадии прогрессирования гепатита С: А — гладкая поверхность печени, гистологиче¬ ская стадия I; Б — мелкозернистая печень, стадия II; В — неровная поверхность с началом образования узлов (ранний цирроз); Г — узловатая поверхность печени с крупным регенерирующим узлом в верхней части правой доли. Диагностическая лапароскопия может помочь при обследовании пациентов с асци¬ том неизвестной этиологии. При лапароскопии туберкулезный перитонит обычно представлен как милиарные узелки в брюшине и иногда в печени. Можно увидеть толстые спайки кишечника с париетальной брюшиной [104]. В одном исследовании туберкулезный перитонит только в 60% случаев сопровождался асцитом [105]. Чу и соавт. выполнили 129 лапароскопий при асците неизвестной этиологии [106]. По их данным, канцероматоз брюшины отмечали в 61% случаев, туберкулезный перитонит — в 20%, цирроз печени — в 5%, в 14% случаев асцит имел смешанную этиологию либо его причину выяснить не удалось. С помощью лапароскопии можно также установить лимфому у пациентов с вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) и асцитом [107]. При ГЦК лапароскопию используют как с диагностической, так и с лечебной целью. На поверхности печени могут быть обнаружены изменения, наводящие на мысль о ГЦК: гиперваскуляризированные узлы, гиперемированные и пигментированные участки [108]. Опасность биопсии при ГЦК спорна, но есть сообщения, что большинство случа¬ ев, связанных с биопсией отсевов опухоли по ходу введения иглы, возникло после чре¬ скожной биопсии [109,110]. Лапароскопию у пациентов с предполагаемой ГЦК можно также использовать для оценки распространенности первичного поражения и обследо¬ вания других областей на наличие синхронных опухолей [111]. К тому же может быть полезно выполнить лапароскопию у пациентов с повышением уровня а-фетопротеина и отсутствием изменений по данным визуализирующих методов исследования. Кроме того, лапароскопия в сочетании с УЗИ имеет преимущество в диагностике ГЦК по срав¬ нению с одной только лапароскопией [112]. Предпринимались попытки местного лече¬ ния инъекциями этанола, микроволновой коагуляцией или радиочастотной аблацией лапароскопическим или чрескожным способом, однако были описаны случаи рецидива ГЦК в месте проведения локальной терапии [113,114]. 120 Глава 3
Лапароскопия позволяет установить стадию многих видов опухолей. При исследо¬ вании пациентов с раком поджелудочной железы лапароскопия позволила выявить метастазы, не обнаруженные при КТ, в 31% случаев (рис. 3-6) [115]. В других иссле¬ дованиях подтверждена польза лапароскопии в идентификации пациентов с раком поджелудочной железы, для которых лучшим видом лечения является хирургическое [115-119]. При анализе решений модели, в которой сравнивали много вариантов так¬ тики стадирования и лечения рака поджелудочной железы при первичном выполне¬ нии КТ, было показано, что эндоскопическое УЗИ с лапароскопией позволяет снизить стоимость и избежать ненужного хирургического вмешательства [120]. Определение стадии при лапароскопии имеет такую же ценность при отборе пациентов для хирур¬ гического лечения рака пищевода, желудка, ампулы и желчных протоков [121]. Наконец, лапароскопия — ценный вспомогательный метод определения стадии лим¬ фопролиферативных заболеваний и требует перехода к открытому хирургическому вмешательству только в 5% случаев [122-124]. В одном исследовании при выявлении лимфомы печени лапароскопия имела большую чувствительность, чем КТ. Белые пятна лимфатических узлов, визуализирующихся при лапароскопии, имели 100% специфичность для лимфомы [125]. Поскольку визуализирующие методы исследова¬ ния продолжают развиваться, лапароскопию, имеющую дополнительное значение в определении стадии, необходимо рассматривать в качестве одного из базовых мето¬ дов. Внедрение лапароскопического УЗИ привело к дальнейшему улучшению точности определения стадий рака ЖКТ [126]. Во время лапароскопического УЗИ паренхиму печени осматривают с помощью линейно расположенных датчиков, прилегающих к поверхности печени. Хирург также может получить образцы тканей и выполнить радиочастотную аблацию. Обычно используют общую анестезию. Значение лапа¬ роскопического УЗИ было продемонстрировано в ряде случаев. В проспективном исследовании лапароскопическое УЗИ позволило предотвратить ненужную лапарото- мию у 65% пациентов, направленных на резекцию по поводу ГЦК [127]. Более того, лапароскопическое УЗИ изменило принятие решения о хирургическом лечении у 36% пациентов, направленных для определения стадии рака поджелудочной железы; по результатам обычных методов визуализации 5% пациентов оказались неопера¬ бельными [128]. Лапароскопическое УЗИ также может играть роль в определении стадии опухолей проксимальной части желчного протока и желчного пузыря [129]. Рис. 3-6. Лапароскопическое опреде¬ ление стадии рака поджелудочной железы; в левой доле видно 8-милли¬ метровое кратерообразное образо¬ вание. Биопсия печени и лапароскопия 121
Осложнения лапароскопии в крупном исследовании, состоящем из 1794 диагностических лапароскопий, серьезные осложнения возникли только у 8 пациентов (0,44%), незначительные — у 31 (1,73%) и смерть — у одного (табл. 3-8) [93]. Несущественные осложнения, такие как вазовагальные реакции, подкожная эмфизема, пневмоперитонеум и боль в живо¬ те, могут быть купированы во время процедуры [93,130-133]. Кровотечение из места биопсии останавливают с помощью латерального надавливания, использования коа¬ гулятора, биполярного коагулятора или местного введения тромбина. Отсроченное кровотечение или гемобилию наблюдают в основном у пациентов с портальной гипертензией. При наличии в анамнезе у пациентов множественных хирургических вмешательств, бактериального или туберкулезного перитонита может существовать риск перфорации кишечника [93,106]. Если обнаружено кровотечение из места вве¬ дения троакара, можно использовать второй троакар для визуализации источника кровотечения. При остановке кровотечения эффективен микрофибриллярный колла¬ ген (Ауйепе), наносимый по ходу введения троакара. Таблица 3-8. Осложнения диагностической лапароскопии у 1794 пациентов университета Майами Осложнение Количество, % Основные Повреждение органа брюшной полости 3(0,16) Кровотечение из места биопсии печени 2(0,11) Гемобилия 2 (0,05) Ранение селезенки 1 (0,05) Общее количество 8 (0,37) Второстепенные Подтекание асцитической жидкости 9 (0,50) Гематома передней брюшной стенки 6 (0,33) Лихорадка 6 (0,33) Вазовагальная реакция 5 (0,27) Длительная боль в животе 4 (0,22) Судороги 1 (0,05) Общее количество 31 (1,70) НЕИНВАЗИВНЫЕ МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ, ЗАМЕНЯЮЩИЕ БИОПСИЮ , Несмотря на то что биопсию печени считают «золотым стандартом» при оценке заболеваний печени, ошибки выборки могут ограничить точность этого метода. Напротив, неинвазивные маркеры потенциально могут дать более развернутую оценку поражений печени. Более того, неинвазивные методы могут быть более без¬ опасными, более привлекательными для пациентов и более дешевыми, чем биопсия. 122 Глава 3
Были исследованы три основные группы методов, заменяющие биопсию; косвенные маркеры [отношение ACT к АЛТ, отношение активности ACT к количеству тромбоци¬ тов (APRI), фибротест и актитест]; прямые маркеры оборота внеклеточного матрикса (гиалуроновая кислота и хрящевой гликопротеин - YKL-40) и ультразвуковая оценка плотности печени (фиброскан) (табл. 3-9). Большинство исследований сосредото¬ чено на оценке распространенности фиброза и степени воспаления при гепатите С. Неинвазивное выявление выраженного фиброза (часто определяемого как порталь¬ ный фиброз с некоторым количеством септ) позволяет выделить пациентов с гепати¬ том С, больше всего нуждающихся в лечении. 'аолица 3-9. Неинвазивная альтернатива биопсии Тест Описание Комментарии Косвенные маркеры Соотношение АСТ/АЛТ Простой показатель, выделеный из широко доступных анализов крови Соотношение >1 имеет ограниченную надежность в определении прогноза цирроза печени при вирусном гепатите и НАСГ iPRI Соотношение ACT и верхней границы нормы количества тромбоцитов хЮО Хороший прогноз выраженного фиброза при гепатите С (APRI <0,5 и >1,5 предсказывает его отсутствие и нали¬ чие соответственно) Хороший прогноз цирроза печени при гепатите С (APRI <1 и >2 предсказывает его отсутствие и наличие соот¬ ветственно) Оибротест Коммерчески доступная панель тестов: а2-макроглобулин, гаптоглобин, аполи¬ попротеин А|, ГГТ, билирубин Хороший прогноз выраженного фиброза и цирроза при гепатитах С и В ijOKreCT Коммерчески доступная панель тестов, содержащая все элементы фибротеста и включающая АЛТ Достоверный прогноз умеренной активности при гепа¬ титах С и В Прямые маркеры "налуроновая ііслота Маркер оборота внутриклеточного матрикса Очень чувствительна для цирроза при вирусном гепати¬ те и алкогольной болезни печени. Низкое значение для исключения цирроза ■'<1-40 Маркер обмена внутриклеточного матрикса Некоторая пригодность для прогнозирования цирроза печени Другие г-.)броскан Транзиторная эластография. Зонд индуцирует колебания и ультра¬ сонографически измеряет их прохожде¬ ние сквозь печень, оценивая ее плот¬ ность (фиброз) Высокоинформативный тест на фиброз и цирроз при гепатите С. Непригоден для использования у лиц с выраженным ожирением Примечания. ACT — аспартатаминотрансфераза: АЛТ — аланинаминотрансфераза; APRI — отноше- sje ACT к тромбоцитам: НАСГ — неалкогольный стеатогепатит; ГГТ — у-глутамилтранспептидаза. Анализ характеристических кривых (ROC — Receiver Operator Characteristics) — важный метод сравнения диагностических характеристик неинвазивных маркеров. Диаграмма ROC-кривых отображает чувствительность и специфичность, достигнутые при различных пороговых значениях. Лучшие диагностические тесты — те, которые постигают хорошей чувствительности и специфичности в широком диапазоне воз¬ можных пороговых значений. Площадь под ROC-кривой (AUROC — Area Under the Receiver Operator Characteristics Curve) больше 0,9 — превосходный, 0,8-0,9 — хороший :.'Опсия печени И лапароскопия 123
результат. Нельзя ожидать, что неинвазивные маркеры достигнут точных диагности¬ ческих характеристик, поскольку панели этих тестов сравнивают с биопсией печени — методикой, которая не позволяет в полной мере оценить поражение печени. Только тогда, когда в качестве «золотого стандарта» используют крупные биоптаты, неинва¬ зивные маркеры демонстрируют более высокие результаты [134,135J. Простые, широко доступные неинвазивные тесты имеют некоторое значение в про¬ гнозировании цирроза печени. При оценке заболеваний печени широко используют УЗИ. Оно обладает умеренной специфичностью в выявлении цирроза, однако нечув¬ ствительно [136]. Повышение соотношения АСТ/АЛТ более 1 помогает выявить цир¬ роз при вирусном гепатите и НАЖБП, особенно если увеличение соотношения ассо¬ циировано с количеством тромбоцитов менее 130 000/мкл [137-139]. Кроме того, APRI продемонстрировал превосходную способность в прогнозировании цирроза (AUROC 0,89-0,94) и выраженного фиброза при гепатите С (AUROC 0,80-0,88) [140]. Б недавно проведенном исследовании среди пациентов с гепатитом С подтверждены хорошие тестовые характеристики APRI, но имеются данные о том, что соотношение АСТ/АЛТ было малоинформативным тестом (AUROC 0,57 для значительного фибро¬ за и 0,73-0,75 для цирроза) [141]. Группа MULTIVIRC провела исследование 339 пациентов с гепатитом С с использо¬ ванием панели из пяти нестандартных сывороточных маркеров (а2-макроглобулина, гаптоглобина, аполипопротеина А,, ГГТ и общего билирубина). Эта панель мар¬ керов, теперь известная как фибротест, продемонстрировала значение AUROC 0,83-0,85 в прогнозировании выраженного фиброза. Используя этот тест, можно точно стратифицировать 50% пациентов и тем самым избежать биопсии печени [142]. Последующие исследования подтвердили эти результаты в других группах пациентов с гепатитом С [134, 143-145]. Несколько менее точный прогноз был продемонстрирован у пациентов с хроническим гепатитом Б [146]. Умеренную и выраженную активность гепатита С можно точно предсказать, используя актитест, в котором применяют тот же самый набор показателей, что и в фибротесте, и АЛТ [134]. При использовании актитеста был достигнут точный прогноз умеренной или выраженной активности гепатита Б, что было сходно с простым прогнозом на основании активности ACT и АЛТ (AUROC 0,82; 0,81 соответственно) [146]. Форнс и соавт. разработали другую панель показателей (возраст, количество тромбоцитов, ГГТ и холестерин) с хорошей способностью прогнозирования развития выраженно¬ го фиброза при гепатите С [147]. До настоящего времени прямые маркеры образования и удаления внеклеточного матрикса демонстрировали меньшую клиническую пригодность. Гиалуроновая кис¬ лота — очень чувствительный (97%) показатель цирроза при вирусном гепатите и алкогольной болезни печени, ее низкий уровень можно использовать для исключения цирроза [148,149]. При заболеваниях печени различной этиологии нужно использо¬ вать различные пороговые значения [148]. YKL-40 — гликопротеин, участвующий в ремоделировании тканей, также показавший некоторую пригодность в прогнозирова¬ нии фиброза [149]. Б последнее время для выявления выраженного фиброза при гепа¬ тите С (AUROC 0,83) с успехом используют одновременное определение гиалуроно- вой кислоты, тканевого ингибитора металлопротеазы-1 и а2-макроглобулина [150]. Транзиторная эластография (фиброскан) — новая многообещающая методика для оценки степени фиброза. Датчик, прислоненный к животу, передает низкочастот¬ ные колебания. Колебания индуцируют возникновение низкочастотной поперечной упругой волны, которая быстрее распространяется в более плотной (более фибрози- рованной) ткани печени. С помощью ультразвука можно измерить скорость сдвига волны, затем эластичность тканей. Фиброскан продемонстрировал хороший прогноз выраженного фиброза и отличный — цирроза [135, 151]. Потенциальное недоверие вызывает то, что эта методика была изучена только у французов с относительно низ- 124 Глава 3
кими показателями ИМТ. Насколько успешно применение фиброскана у народов, у которых ИМТ выше, например в США, еще неизвестно. В недавно проведенном исследовании сравнили неинвазивную оценку фиброза у пациентов с гепатитом С с использованием APRI, фибротеста и фиброскана [145]. При использовании всех трех тестов для оценки выраженного фиброза и цирроза были получены сходные AUROC. Предполагают, что одновременное использование фибро¬ теста и фиброскана позволяет точнее всего оценить фиброз. Тем не менее сомнитель¬ но, что использование подобной комбинации намного лучше, чем выполнение одного теста. Для того чтобы помочь прояснить роль этих новых методик, необходимо иссле¬ дование их экономической эффективности. , ПОКАЗАНИЯ к БИОПСИИ ПЕЧЕНИ Й - -- Биопсия печени часто является важным компонентом оценки хронического забо¬ рі' левания печени. С появлением достижений в области серологических тестов и мето¬ дов визуализации ее использование в некоторых ситуациях стало сомнительным, в следующем разделе описаны некоторые заболевания, при которых рутинное использование биопсии печени подвергается сомнению (табл. 3-10). Таблица З- іО. Польза биопсии печени в отдельных клинических ситуациях Клиническая ситуация Аргументы в пользу биопсии Аргументы против биопсии Іелатит С ІІІВОГНОЗ Распространенность фиброза и воспа¬ ления — лучшие предикторы прогресси¬ рования заболевания с помощью неинвазивных маркеров можно точно определить стадию и степень заболевания ??^?€ниe вопро¬ са 0 лечении Генотип 1. Выявление пациентов, наи¬ более нуждающихся в лечении (лече¬ ние более продолжительное и менее эффективное) Генотипы 2 и 3. Пациенты, заинтересованные в лече¬ нии, могут воздержаться от биопсии печени (терапия длится меньше и успех более вероятен) Побочные аффекты тера- Тяжесть заболевания печени помогает принять решение 0 продолжении или прекращении лечения Выбор лечения должен проводиться независимо от тяжести заболевания Паакнты, яеченные ранее Меньшая эффективность повторного лечения. Выявление пациентов, больше всего нуждающихся в лечении (выраженный фиброз) Мотивированные пациенты с генотипами 2 и 3, кото¬ рые получали монотерапию интерфероном, имели значительное снижение доз или хорошо ответили на лечение, имеют относительно хороший шанс отве¬ тить на повторное лечение Гепатит В Ртаение вопро¬ са 0 лечении Биопсию обсуждают при минимальном повышении или колебаниях активности АЛТ. Вопрос 0 лечении решают при выявле¬ нии по крайней мере умеренно выра¬ женного воспаления В целом решение вопроса о лечении определяют наличие серологических проявлений гепатита В, ДНК вируса гепатита В и активность АЛТ сыворотки крови ■Іі^ление цир- ipDsa печени Побуждает к поиску варикозно¬ расширенных вен и ГЦК Рекомендуют наблюдение за возможным развитием ГЦК независимо от наличия цирроза 1СИЯ печени и лапароскопия 125
Окончание табл. 3-10 Клиническая ситуация Аргументы в пользу биопсии Аргументы против биопсии Аномальные печеночные биохимические тесты и НАСГ Увеличение активности АЛТ Подтверждает диагноз причина может быть выявлена на основании клиниче¬ ских данных более чем в 90% случаев без биопсии Диагноз НАСГ У пациентов может не быть классиче¬ ских факторов риска НАСГ Точный диагноз НАЖБП можно поставить и без биоп¬ сии Определение тяжести НАСГ Только биопсия может помочь отличить простой стеатоз от стеатогепатита Могут быть разработаны маркеры для дифференци¬ альной диагностики этих состояний Лечение НАСГ Стеатогепатит или фиброз могут слу¬ жить показанием к модификации фак¬ торов риска Не существует достоверно эффективного лечения НАСГ. При отсутствии стеатогепатита или фиброза нет необ- ходмости в модификации факторов риска Примечание. АЛТ — аланинаминотрансфераза; ГЦК — гепатоцеллюлярная карицинома; НАСГ — неалкогольный стеатогепатит. Гепатит С В целом гепатитом С болеют приблизительно 170 млн человек. Необходимо проводить тщательный отбор кандидатов на лечение, поскольку оно сопряжено со значительными побочными эффектами, высокой стоимостью и далекими от идеала результатами, особенно у пациентов с генотипом 1. Кроме того, большинство случаев гепатита С асимптомные и не прогрессируют [152]. Биопсия печени позволяет определить кандидатов на лечение, поскольку в настоя¬ щее время это лучший предиктор прогрессирования заболевания. По данным ретро¬ спективных исследований, цирроз печени развивается в течение 20 лет у большинства пациентов с умеренным воспалением и в течение 10 лет практически у всех пациен¬ тов с тяжелым воспалением или мостовидным некрозом гепатоцитов. Пациенты со слабовыраженным воспалением и/или минимальным фиброзом имеют низкий риск прогрессирования до цирроза [153]. Стеатоз печени также рассматривают в качестве главного фактора риска прогрессирования фиброза при гепатите С [154,155]. Поскольку опыт применения фибротеста, фиброскана, APRI и других неинвазив¬ ных маркеров увеличивается, вероятно, понадобится меньше биопсий для оценки актуальности начала лечения гепатита С. При биопсии печени можно случайно также обнаружить цирроз, что могло бы положить начало наблюдению за развитием ГЦК и варикозного расширения вен. Наличие выраженного фиброза также обратно пропорционально возможности ответа на лечение при гепатите С. Б исследовании терапии пегилированным интерферо- ном-а2Ь с рибавирином отсутствие мостовидного фиброза или цирроза выраженно коррелировало с устойчивым вирусологическим ответом (57 против 44%) [156]. Клинические данные могут помочь уточнить прогноз, но их^нельзя использовать вместо значимых результатов, полученных при биопсии. Факторы риска ускоренного прогрессирования фиброза включают возраст на момент заражения старше 40 лет, ежедневное употребление алкоголя, мужской пол, активность АЛТ, увеличение ИМТ, иммуносупрессию и коинфекцию вирусом гепатита Б или БИЧ [157-164]. У 25-40% больных хроническим гепатитом С стойко нормальная активность АЛТ [165, 166]. Б этой группе пациентов склонность к фиброзу и воспалению меньше, чем у пациен¬ тов с гепатитом С и увеличением активности АЛТ [167]. Более того, в одном из иссле¬ 126 Глава 3
дований, включавшем 102 пациента, медиана прогрессирования фиброза в группе с увеличением активности АЛТ сыворотки крови была в 2 раза выше, чем в таковой со стойко нормальной активностью АЛТ [168]. Вопреки этим обнадеживающим данным у пациентов со стойко нормальной активностью АЛТ могут быть значительно выра¬ женное воспаление (19% с умеренным воспалением) [169] и даже цирроз (6%) [170]. Несмотря на то что полученные при биопсии печени данные полезны, ее выполне¬ ние перед началом лечения гепатита С не является обязательным. Пациентам с гено¬ типами 2 и 3 можно назначать лечение независимо от результатов биопсии печени, потому что терапия, вероятно, будет успешной (80%) и непродолжительной (24 нед). Биопсия полезнее у пациентов с генотипом 1. Поскольку лечение проводят в течение длительного времени (48 нед) и существует невысокая вероятность успеха (<50%), для лечения могут быть отобраны только пациенты, входящие в группу риска по прогрессированию заболевания. Как только терапия начата, осведомленность о рас¬ пространенности фиброза, воспаления и стеатоза может помочь пациентам и врачам принять решение, продолжать ли лечение, столкнувшись со значительными побоч¬ ными эффектами. К тому же у пациентов, получающих терапию пегилированным интерфероном и рибавирином, можно предполагать низкую вероятность устойчивого вирусологического ответа в том случае, если предыдущая попытка лечения интерфе¬ роном (28%) или интерфероном и рибавирином (12%) была неудачной [171]. Таким образом, пациентов с легким течением заболевания вообще не следует пытаться лечить повторно. Недавно проведенные исследования показали, что при отсутствии лечения только у немногих пациентов в течение 3-5 лет происходит прогрессиро¬ вание фиброза более чем на одну стадию [158-160]. Бследствие этого в настоящее время обоснована повторная биопсия печени спустя 3-5 лет для переоценки необхо¬ димости лечения. Б отдельных случаях до начала повторного лечения биопсии можно избежать. У пациентов с генотипом 2 или 3, ответивших на предыдущее лечение, получавших ранее монотерапию интерфероном или которым было выполнено значи¬ тельное снижение доз препаратов, имеются относительно хорошие шансы ответа на повторную терапию. Хотя после успешного лечения гепатита С может быть выявлено гистологи¬ ческое улучшение, в целом пользы от биопсии, выполненной после лечения, нет. у не ответивших на лечение пациентов роль, которую биопсия печени должна играть в выявлении кандидатов на поддерживающую терапию, все еще не ясна. Б одном исследовании, включавшем пациентов без вирусологического ответа, у которых гистологический ответ был достигнут через 6 мес после начала лечения, пациенты были рандомизированы по двухлетнему поддерживающему лечению интерфероном шти плацебо. Лечение привело к уменьшению фиброза [172]. Мы ждем результатов продолжающегося клинического исследования поддерживающей терапии пегилиро¬ ванным интерфероном у пациентов с выраженным фиброзом «Длительное противо¬ вирусное лечение гепатита С против развития цирроза» (Hepatitis С Antiviral Long-Term Treatment Against Cirrhosis, HACT-C) [171]. Гепйтш в Биопсию печени часто выполняют при гепатите Б, однако для определения тактики лечения чаще используют клинические и серологические данные. С помощью биопсии можно случайно выявить цирроз, который требует тактики наблюдения за развитием варикозного расширения вен пищевода. Даже при отсутствии цирроза печени всем • Результаты исследования НАСТ-С не выявили достоверных различий между группами пациентов, получавшими и не получавшими длительное поддерживающее лечение пегинтерфероном-а, по таким ьтючевым показателям, как летальность, частота декомпенсации цирроза, частота развития ГЦК и потребность в трансплантации печени. {Примег. ред.) Биопсия печени и лапароскопия 127
пациентам с наличием поверхностного антигена гепатита В необходимо проводить скрининг ГЦК. Риск ГЦК включает заражение вирусом из эндемичной области, муж¬ ской пол, отягощенный семейный анамнез, цирроз и коинфекцию гепатитом С или В [173,174]. Факторы риска прогрессирования заболевания печени включают пожилой возраст, персистирование ДНК вируса гепатита В в сыворотке крови, возникновение серологических обострений, повышение активности АЛТ и наличие выраженного воспаления при биопсии печени [175-177]. В недавно проведенном исследовании показано, что и Актитест, и АЛТ хорошо коррелируют с морфологически подтверж¬ денным воспалением [146]. Идеальные кандидаты на лечение хронического гепатита В имеют значительную виремию (>10^ копий/мл при положительном и копий/мл при отрицательном антигене НВе). Для того чтобы ожидать эффекта от лечения, активность трансаминаз сыворотки крови оптимально должна быть увеличена по крайней мере в 2 раза выше нормы [178-182]. Морфологические проявления в целом не влияют на принятие решения о начале лечения, хотя есть несколько важных исключений. Пациентов с циррозом и виремией гепатита В всегда следует лечить [173, 174]. Кроме того, биоп¬ сия печени может быть обоснована у пациентов с колеблющейся или минимально повышенной активностью трансаминаз (менее 2 раз от верхней границы нормы). Небольшое число этих пациентов имеют выраженное воспаление, и при лечении у них будет большая вероятность хорошего ответа [183]. Биопсия печени, выполненная у пациентов с виремией и нормальной активностью АЛТ сыворотки крови (имму- нотолерантная фаза), показывает отсутствие или легкое поражение печени [184]. До стойкого увеличения активности АЛТ такие пациенты не требуют лечения, биоп¬ сию не рекомендуют [174]. В целом продолжительность лечения определяется серо¬ логическими конечными точками, а не изменениями, выявленными при морфологи¬ ческом исследовании повторной биопсии. Неалкогольная жировая болезнь печени и патологические результаты печеночных биохимических показателей Гепатологов обычно просят обследовать пациентов с хронически повышенными биохимическими печеночными пробами. Уточнение этиологии требует тщательного сбора анамнеза, физикального обследования, сбора лекарственного и алкогольного анамнеза, серологического исследования и методов визуализации. Как правило, этио¬ логию поражения можно выявить без биопсии печени. В большинстве оставшихся случаев диагностируют НАЖБП. Например, в одном исследовании 1124 пациентов, поступивших на обследование по поводу хронического повышения результатов био¬ химических тестов печени, после полного клинического обследования этиология осталась неизвестной только у 81 пациента (8%). При биопсии печени у 73 пациен¬ тов была НАЖБП и 8 биопсий были нормальными [185]. Сорби и соавт. сообщили о 36 пациентах со стойким повышением печеночных биохимических тестов и неубедительными данными неивазивных методов исследования [186]. До биопсии у 67% пациентов была диагностирована НАЖБП. Биопсия измененила диагноз только у 14% пациентов, 80% которых имели нормальную биопсию печени [186]. Напротив, в одном исследовании было показано, что биопсия привела к изменению лечения у 18% пациентов со стойким отклонением от нормы печеночных биохими¬ ческих проб [187]. Биопсию печени считают «золотым стандартом» диагностики НАЖБП. Однако для адекватной диагностики НАЖБП у большинства пациентов вместо дорогой, при¬ чиняющей неудобства и рискованной биопсии печени достаточно клинического пред¬ положения с сопутствующими данными лучевых методов диагностики и отсутствием 128 Глава 3
серологических изменений. Метаболический синдром (ожирение, дислипидемия и/или сахарный диабет) имеется у большинства пациентов с НАЖБП, хотя некоторые исследователи обнаружили значительное количество пациентов без этих характерных факторов риска [188, 189]. При диагностике НАЖБП лучевые методы исследования могут дополнить клиническое предположение. Посредством УЗИ, КТ и МРТ можно с высокой точностью диагностировать по крайней мере умеренный стеатоз печени, однако с помощью визуализирующих методов невозможно отличить стеатогепатит или фиброз от простой жировой дистрофии [190,191]. Морфологическое выявление стеатонекроза и фиброза позволяет обнаружить под¬ группу пациентов с худшим прогнозом [192,193]. У 10-20% пациентов имеется цир¬ роз и у 40% — умеренный и тяжелый фиброз [189, 194, 195]. Для определения про¬ гноза клинические проявления полезны, но не имеют решающего значения. Факторы риска самого неблагоприятного течения заболевания включают возраст старше 45 лет, ожирение, сахарный диабет, гипертриглицеридемию, артериальную гипертен¬ зию и увеличение активности АЛТ [139,194,196]. Б недавних сообщениях отводится главное место наблюдению о том, что у пациентов с нормальной активностью АЛТ сыворотки крови может быть полный гистологический спектр НАСГ [197,198]. Главная польза от биопсии печени состоит в том, чтобы отличить пациентов со сте- атозом печени от таковых со стеатогепатитом. Несомненно, это важно в исследовании препаратов для лечения НАСГ, проходящих клинические испытания. Кроме исследо¬ ваний, современное лечение НАСГ сфокусировано на коррекции ожирения, сахарного диабета, дислипидемии и артериальной гипертензии. Бее еще нет никаких рекоменда- Ш1Й по специфической терапии НАЖБП. Быполнение биопсии может побудить неко¬ торых пациентов проводить более энергичное лечение метаболического синдрома. С другой стороны, если биопсия показывает только небольшие проявления НАЖБП, у некоторых пациентов с метаболическим синдромом может возникнуть ощущение ложной безопасности и того, что им нет необходимости радикально изменять диету и физическую активность. Гепй 010;ссичвс1сть. индуцированная метотрексатом Метотрексат — потенциально гепатотоксичный препарат, использующийся для лечения псориаза, ревматоидного артрита и других заболеваний. Доказательные рекомендации по мониторингу гепатотоксичности в дерматологической и ревматоло¬ гической литературе отличаются. Б ранних исследованиях выявлено, что у почти 26% пациентов с псориазом, получавших длительное лечение метотрексатом, развивался цирроз печени [199]. Б дерматологических руководствах рекомендуют проведение биопсии печени до лечения пациентов из группы высокого риска с последующей с^)ией биопсий после суммарного приема каждого 1-1,5 г препарата. При выявлении умеренного фиброза лечение следует прекратить [200]. Б самых последних иссле¬ дованиях с использованием современных методов оценки фиброза описан намного ч№ньший риск поражения метотрексатом и авторы ставят вопрос о необходимости столь интенсивного мониторинга [201]. Среди пациентов с ревматоидным артритом, принимающих метотрексат, сообще¬ ния о выраженном фиброзе и циррозе относительно редки. Меньшая частота гепато¬ токсичности может быть следствием более строгого исключения хронических забо¬ леваний печени в ревматологической литературе или специфичного для заболевания риска, связанного с повреждением печени метотрексатом. Поскольку стойкое повы¬ шение активности ACT связывают с повреждением печени [202], в ревматологических руководствах рекомендуют биопсию только в случае преимущественного повышения активности ACT в течение года. При увеличении активности ACT необходимо сни¬ жение дозы метотрексата, а в случае выявления при биопсии умеренного фиброза ьж)псия печени и лапароскопия 129
лечение прекращают. При подозрении на хроническое заболевание печени до начала лечения проводят биопсию [203]. У пациентов с ревматоидным артритом и псориа¬ зом, придерживающихся такого режима мониторирования, была продемонстрирова¬ на отдаленная безопасность лечения [204]. Подход к потенциальной гепатотоксич¬ ности метотрексата у пациентов с ревматоидным артритом или псориазом состоит в выполнении биопсии печени до начала лечения у отдельных пациентов, имеющих факторы риска хронического заболевания печени, и лиц с устойчивым повышением активности аминотрансфераз во время терапии. Гепатоцеллюлярная карцинома Гепатоцеллюлярная карцинома должна быть заподозрена у пациентов с циррозом и фокальным поражением печени. Чувствительность аспирационной биопсии в выяв¬ лении ГЦК составляет 86-90% и зависит от локализации и размера узла (более частая диагностика поражений для узлов размером >3 см) [205-207]. К неинвазивным методам диагностики ГЦК относят опухолевые маркеры и рентгенологические иссле¬ дования. Несмотря на то что у 40% пациентов с ГЦК не отмечают повышения уровня а-фетопротеина, значительное его увеличение может помочь поставить диагноз. В одном исследовании увеличение уровня а-фетопротеина более 200 нг/мл имело 99% специфичность для ГЦК [208]. КТ и МРТ продемонстрировали высокую точность в диагностике ГЦК. Современные европейские рекомендации предполагают, что ГЦК можно диагностировать без биопсии при наличии в цирротической печени образо¬ вания размером более 2 см в двух проекциях. Увеличение уровня а-фетопротеина (>400 нг/мл ) может помочь подтвердить диагноз [210]. Биопсия ГЦК несет значительный риск отсева по ходу иглы (1,6-5%) [109, 205, 206]. Недавнее сообщение о защитном приспособлении из полиэтилена, которое может снизить риск, пока еще не имеет доказательств [211]. Если диагноз ГЦК можно с уверенностью поставить на основании данных визуализирующих методов иссле¬ дования с или без помощи а-фетопротеина, аспирационную биопсию печени для подтверждения диагноза не выполняют. Биопсию при ГЦК, как правило, проводят пациентам, которым не планируют хирургическое вмешательство, и она может быть получена в течение нехирургического лечения (радиочастотной, алкогольной абла¬ ции или хемоэмболизации). ЗАКЛЮЧЕНИЕ Биопсия печени — проверенный временем и безопасный метод оценки хрониче¬ ских заболеваний печени. Растущее количество фактов свидетельствует, что при забо¬ леваниях с поражением всей печени биопсия может быть недостоверна, особенно при получении маленьких образцов ткани. Как правило, биопсию выполняют чрескожно под контролем лучевых методов визуализации или без них. У пациентов с асцитом, ожирением или геморрагическим диатезом может быть выполнена трансъюгулярная биопсия. Лапароскопия, чаще выполняемая в континентальной Европе, - безопасная амбулаторная процедура, полезная для точной диагностики цирроза и определения стадии различных опухолей ЖКТ. Недавно были представлены панели маркеров, которые могут служить альтернати¬ вой биопсии в идентификации выраженности фиброза и воспаления. По мере накопле¬ ния опыта применения этих тестов, возможно, в некоторых клинических ситуациях, таких как выявление кандидатов на лечение гепатита С, частота выполнения биопсии снизится. Бо многих клинических ситуациях рутинное использование биопсии было подвергнуто сомнению, при гепатите С биопсия может помочь выявить пациентов, 130 Глава 3
которые находятся в группе риска по прогрессированию заболевания и, таким обра¬ зом, больше всего нуждаются в лечении. У пациентов с генотипом 2 и 3 высока часто¬ та положительного ответа на лечение и сокращенный курс лечения; таким образом, выбирать кандидатов на лечение можно без биопсии. При гепатите В биопсия вообще не влияет на принятие решения о лечении, за исключением подгруппы пациентов с минимальным повышением или колебанием активности трансаминаз. Отличить НАСГ от легкого стеатоза печени можно только с помощью биопсии. При отсутствии какого- либо специфического лечения у пациентов с НАСГ или НАЖБП результаты биопсии в настоящее время не влияют на решение вопроса о начале лечения. При контроле за гепатотоксичностью метотрексата необходимость периодической биопсии печени была подвергнута сомнению; большинство пациентов могут избежать биопсии, если актив¬ ность трансаминаз сыворотки крови остается относительно нормальной. Наконец, с помощью методов визуализации теперь можно точно диагностировать ГЦК, не рискуя возможным отсевом опухоли по ходу иглы во время проведения биопсии. КОММЕНТАРИИ К СПИСКУ ЛИТЕРАТУРЫ Castera L., Vergniol J., Foucher J. et al. Prospective comparison of transient elastography, Fibrotest, APRI, and liver biopsy for the assessment of fibrosis in chronic hepatitis С // Gastroenterology. — 2005. - Vol. 128. - P. 343-350. Это сравнение трех неинвазивных методов, заменяющих биопсию пегени, показало для всех трех методов диагностигеские характеристики от хороших до отлигных. Guido М., Rugge М. Liver biopsy sampling in chronic viral hepatitis // Semin. Liver Dis. — 2004. — Vol. 24. - P. 89-97. Это отлигный обзор вариабельности образцов ткани при биопсии пегени. Малые биоптаты особенно влияют на недооценку тяжести поражения пегени. Lindor K.D., Jorgensen R.A., Rakela J. et al. The role of ultrasonography and automatic-needle biopsy in outpatient percutaneous liver biopsy // Hepatology. — 1996. — Vol. 23. — P. 1079-1083. Ультразвуковой контроль при грескожной биопсии пегени уменьшает боль, но не гастоту серьезных осложнений. Piccinino R, Sagnelli Е„ Pasquale G. et al. Complications following percutaneous liver biopsy: a multicenter retrospective study on 68,276 biopsies //J. Hepatol. - 1986. — Vol. 2. - P. 165-173. Это крупное многоцентровое исследование посвящено изугению осложнений грескожной биоп¬ сии пегени. Smith Т.Р., Presson T.L., Heneghan M.A. et al. Transjugular biopsy of the liver in pediatric and adult patients using an 18-gauge automated core biopsy needle: a retrospective review of 410 consecutive procedures // AJR Am. J. Roentgenol. - 2003. - Vol. 180. - P. 167-172. Авторы сообщают о показаниях, эффективности и осложнениях трансъюгулярной биопсии пегени в одноцентровом исследовании. Vargas С., Jeffers L.J., Bernstein D. et al. Diagnostic laparoscopy: a 5-year experience in a hepatol¬ ogy training program // Am. J. Gastroenterol..- 1995. - Vol. 90. - P. 258-262. Это крупное одноцентровое исследование демонстрирует, гто диагностигеская лапароскопия .может быть выполнена с низкой гастотой осложнений. СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 1. Von Frerichs FT. Uber den Diabetes. — Berlin: Hirschwald, 1884. 2. Menghini G. One-second needle biopsy of the liver // Gastroenterology. — 1958. — Vol. 35. — P. 190-199. 3. Hanafee W., Weiner M. Transjugular percutaneous cholangiography // Radiology. - 1967. — Vol. 88. - P. 35-39. 4. Jacobs W.H., Goldberg S.G. Statement on outpatient percutaneous liver biopsy // Dig. Dis. Sci. — 1989. - Vol. 34. - P. 322-323. 5. Van Leeuwen D., Wilson L., Crowe D. Liver biopsy in the mid-1990’s: questions and answers // Semin. Liver Dis. - 1995. - Vol. 15. - P. 340-359. 6. Reddy K.R., Schiff E.R. Complications of liver biopsy // Taylor М., Goilan J. et al. (eds). Gastrointestinal Emergencies. — 2nd ed. — Baltimore: Williams and Wilkins, 1997. - P. 959-968. Биопсия печени и лапароскопия 131
7. Piccinino P., Sagnelli E., Pasquale G. et al. Complications following percutaneous liver biopsy: a multicenter retrospective study on 68,276 biopsies //J. Hepatol. — 1986. — Vol. 2. - P. 165-173. 8. McGill D.B., Rakela J., Zinsmeister A.R. et al. A 21-year experience with major hemorrhage after percutaneous liver biopsy // Gastroenterology. - 1990. - Vol. 99. - P. 1396-1400. 9. Colombo M., Del Ninno E., de Franchis R. et al. Ultrasound-assisted percutaneous liver biopsy; superiority of the Tru-Cut over the Menghini needle for diagnosis of cirrhosis // Gastroenterology. — 1988. - Vol. 95. - P. 487-489. 10. Malik A.H., Kumar K.S., Malet P.P. et al. Correlation of percutaneous liver biopsy fragmentation with the degree of fibrosis // Aliment. Pharmacol. Ther. - 2004. — Vol. 19. — P. 545-549. 11. Angtuaco T.L., Lai S.K., Banaad-Omiotek G.D. et al. Current liver biopsy practices for sus¬ pected parenchymal liver diseases in the United States: the evolving role of radiologists // Am. J. Gastroenterol. - 2002. - Vol. 97. - P. 1468-1471. 12. Muir A.J., Trotter J.F. A survey of current liver biopsy practice patterns //J. Clin. Gastroenterol. — 2002. - Vol. 35. - P. 86-88. 13. Mayoral W., Lewis J.H. Percutaneous liver biopsy: what is the current approach.? Results of a questionnaire survey // Dig. Dis. Sci. — 2001. - Vol. 46. - P. 118-127. 14. Lindor K.D., Jorgensen R.A., Rakela J. et al. The role of ultrasonography and automatic-needle biopsy in outpatient percutaneous liver biopsy // Hepatology. - 1996. - Vol. 23. - P. 1079-1083. 15. Vautier G., Scott B., Jenkins D. Liver biopsy: blind or guided.? Benefits of guided biopsy are clear only for focal lesions // Br. Med. J. - 1994. - Vol. 309. - P. 1455-1456. 16. Gilmore I.T., Burroughs A., Murray-Lyon I.M. et al. Indications, methods, and outcomes of per¬ cutaneous liver biopsy in England and Wales: an audit by the British Society of Gastroenterology and the Royal College of Physicians of London // Gut. — 1995. — Vol. 36. - P. 437-441. 17. Caturelli E., Giacobbe A., Facciorusso D. et al. Percutaneous biopsy in diffuse liver disease: increasing diagnostic yield and decreasing complication rate by routine ultrasound assessment of punc¬ ture site //Am. J. Gastroenterol. - 1996. — Vol. 91. - P. 1318-1321. 18. Riley T.R. III. How often does ultrasound marking change the liver biopsy site? // Am. J. Gastroenterol. - 1999. - Vol. 91. - P. 1292-1296. 19. Ahmad M., Riley T.R. Ill Can one predict when ultrasound will be useful with percutaneous liver biopsy.? // Am. J. Gastroenterol. - 2001. - Vol. 96. - P. 547-549. 20. Pasha T., Gabriel S., Therneau T. et al. Cost-effectiveness of ultrasound-guided liver biopsy // Hepatology. - 1998. - Vol. 27. - P. 1220-1226. 21. Younossi Z.M., Teran J.C., Ganiats T.G. et al. Ultrasound-guided liver biopsy for parenchymal liver disease: an economic analysis // Dig. Dis. Sci. — 1998. — Vol. 43. — P. 46-50. 22. Campbell M.S., Reddy K.R. Review article: the evolving role of liver biopsy // Aliment. Pharmacol. Ther. - 2004. - Vol. 20. - P. 249-259. 23. Bravo A.A., Sheth S.G., Chopra S. Liver biopsy // N. Engl. J. Med. - 2001. — Vol. 344. — P. 495-500. 24. Guido M„ Rugge M. Liver biopsy sampling in chronic viral hepatitis // Semin. Liver Dis. - 2004. - Vol. 24. - P. 89-97. 25. Siddique I., Abu El-Naga H., Madda J.P. et al. Sampling variability on percutaneous liver biopsy in patients with chronic hepatitis C virus infection // Scand. J. Gastroenterol. — 2003. — Vol. 4. — P. 427-432. 26. Regev A., Berho M., Jeffers LJ. et al. Sampling error and intraobserver variation in liver biopsy in patients with chronic HCV infection // Am. J. Gastroenterol. - 2002. - Vol. 97. - P. 2614-2618. 27. Persico M., Palmentieri B., Vecchione R. et al. Diagnosis of chronic liver disease: reproducibility and validation of liver biopsy // Am. J. Gastroenterol. — 2002. — Vol. 97..- P. 2614-2618. 28. Bedossa P., Dargere D., Paradis V. Sampling variability of liver fibrosis in chronic hepatitis C // Hepatology. - 2003. - Vol. 38. - P. 1449-1457. 29. Brunetti E., Silini E., Pistorio A. et al. Coarse vs fine needle aspiration biopsy for the assess¬ ment of diffuse liver disease from hepatitis C virus-related chronic hepatitis //J. Hepatol. — 2004. — Vol. 40. - P. 501-506. 30. Colloredo G„ Guido M., Sonzogni A. et al. Impact of liver biopsy size on histological evalua¬ tion of chronic viral hepatitis: the smaller the sample, the milder the disease //J. Hepatol. - 2003. — Vol. 39. - P. 239-244. 31. Ratziu V., Charlotte F., Heurtier A. et al. Sampling variability of liver biopsy in nonalcoholic fatty liver disease // Gastroenterology. — 2005. — Vol. 128. — P. 1898-1906. 132 TnaeaS
32. Garcia-Tsao G., Boyer J. Outpatient liver biopsy; how safe is it.? j j Ann. Intern. Med. — 1993. — Vol. 118. - P. 150-153. 33. Janes C.H., Lindor K.D. Outcome of patients hospitalized for complications after outpatient liver biopsy // Ann. Intern. Med. - 1993. — Vol. 118. — P. 96-98. 34. Eisenberg E., Konopniki M., Veitsman E. et al. Prevalence and characteristics of pain induced by percutaneous liver biopsy // Anesth. Analg. — 2003. — Vol. 96. - P. 1392-1396. 35. Riley T.R. Ill Predictors of pain medication use after percutaneous liver biopsy // Dig. Dis. Sci. - 2002. - Vol. 47. - P. 2151-2153. 36. Terjung B., Lemnitzer I., Dumoulin F.L. et al. Bleeding complications after percutaneous liver biopsy. An analysis of risk factors // Digestion. — 2003. — Vol. 67. — P. 138-145. 37. Redmond P.L., Kumpe D.A. Embolization of an intrahepatic arterioportal fistula: case report and review of the literature // Cardiovasc. Intervent. Radiol. - 1988. — Vol. 11. — P. 274-277. 38. Bilbao J.I. II, Longo J.M. Aguerreta J.D. et al. Platinum wire embolization of an intrahepatic arterioportal fistula // Am. J. Gastroenterol. — 1990. — Vol. 85. — P. 859-860. 39. Minuk G.Y., Sutherland L.R., Wiseman D. et al. Prospective study of the incidence of ultrasound- detected intrahepatic and subcapsular hematomas in patients randomized to 6 or 24 hours of bed rest after percutaneous liver biopsy // Gastroenterology. - 1987. — Vol. 92. — P. 290-293. 40. Sugano S., Sumino Y., Hatori T. et al. Incidence of ultrasound-detected intrahepatic hematomas due to Tru-Cut needle liver biopsy // Dig. Dis. Sci. — 1991. — Vol. 36. - P. 1229-1233. 41. Hederstrom E., Forsberg L., Floren C.H. et al. Liver biopsy complications monitored by ultra¬ sound //J. Hepatology. — 1989. — Vol. 8. — P. 94-98. 42. Lichenstein D.R., Kim D., Chopra S. et al. Delayed massive hemobilia following percuatenous liver biopsy: treatment by emolotherapy // Am. J. Gastroenterol. — 1992. — Vol. 87. — P. 1833- 1838. 43. Taylor J.D., Carr-Locke D.L., Fossard D.P. Bile peritonitis and hemobilia after percutaneous liver biopsy; role of endoscopic retrograde cholangiopancreatography demonstration of bile leak // Am. J. Gastroenterol. - 1987. - Vol. 82. - P. 262-264. 44. LeFrock J.L., Ellis C.A., Turchik J.B. et al. Transient bacteremia associated with percutaneous liver biopsy//J. Infect. Dis. - 1975. - Vol. 131. - P. S105-S107. 45. McClosky R.V., Gold M., Waser E. Bacteremia after liver biopsy // Arch. Intern. Med. — 1973. — Vol. 132. - P. 213-215. 46. Domingo M., Gran J., Vasquez A. et al. Septic shock and bacteremia associated with laparoscopic guided liver biopsy: report on two cases // Endoscopy. — 1989. — Vol. 21. — P. 240-241. 47. Loludice T., Bullack I., Balint J. Septicemia as a complication of percutaneous liver biopsy // Am. J. Gastroenterol. - 1977. - Vol. 72. - P. 949-951. 48. Moreira V., Hernandez R., Ruis del Arbol L. et al. Septicemia as a complication of liver biopsy // Am. J. Gastroenterol. - 1981. - Vol. 76. - P. 145-147. 49. Dosik M. Bile pleuritis: another complication of percutaneous liver biopsy // Am. J. Dig. Dis. — 1975. - Vol. 20. - P. 91-93. 50. Avner D., Berenson M. Asymptomatic bilious ascites following percutaneous liver biopsy // Arch. Intern. Med. - 1979. - Vol. 139. - P. 245-246. 51. Ruben R.A., Chopra S. Bile peritonitis after liver biopsy; non-surgical management of a patient with an acute abdomen: a case report with review of the literature // Am. J. Gastroenterol. — 1987. — Vol. 82. - P. 265-268. 52. Okuda K., Musha H., Nakajima Y. et al. Frequency of intrahepatic arteriovenous fistula as a sequela to percutaneous needle puncture of the liver // Gastroenterology. — 1978. — Vol. 74. - P. 1204-1207. 53. Khosa F., McNulty J.G., Hickey N. et al. Transvenous liver biopsy via the femoral vein // Clin. Radiol. - 2003. - Vol. 58. - P. 487-491. 54. Teare J., Watkinson A., Erb S. et al. Transfemoral liver biopsy by forceps: a review of 104 con¬ secutive procedures // Cardiovasc. Intervent. Radiol. — 1994. — Vol. 17. — P. 252-257. 55. De Hoyos A., Loredo M.L., Martinez-Rios M.A. et al. Transjugular liver biopsy in 52 patients with an automated Trucut-type needle // Dig. Dis. Sci. — 1999. — Vol. 44. — P. 177-180. 56. LeBrec D., Goldfard G., Degott C. et al. Transvenous liver biopsy: an experience based on 1,000 hepatic tissue sampling with this procedure // Gastroenterology. — 1992. — Vol. 83. — P. 338-340. 57. McAffee J.H., Keefe E.M., Lee R.G. et al. Transjugular liver biopsy // Hepatology. — 1992. - Vol. 15. - P. 726-732. Биопсия печени и лапароскопия 133
58. Gamble P., Colapinto R.F., Stronell R.D. et al. Transjugular liver biopsy in high-risk patients with hepatic disease // Radiology. - 1985. — Vol. 157. - P. 589-593. 59. Chau T.N., Tong S.W., Li T.M. et al. Transjugular liver biopsy with an automated trucut-type needle: comparative study with percutaneous liver biopsy // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. — 2002. — Vol. 14. - P. 19-24. 60. Smith T.P., Presson T.L., Heneghan M.A. et al. Transjugular biopsy of the liver in pediatric and adult patients using an 18-gauge automated core biopsy needle: a retrospective review of 410 consecu¬ tive procedures // AJR Am. J. Roentgenol. — 2003. — Vol. 180. - P. 167-172. 61. Bruzzi J.F., Connell M.J., Thakore H. et al. Transjugular liver biopsy: assessment of safety and efficacy of the Quick-Core biopsy needle // Abdom. Imaging. — 2002. — Vol. 27. — P. 711-715. 62. Papatheodoridis G.V., Patch D., Watkinson A. et al. Transjugular liver biopsy in the 19902: a 2-year audit // Aliment. Pharmacol. Ther. — 1999. - Vol. 13. - P. 603-608. 63. Maciel A.C., Marchiori E., Silva de Barros G.S. et al. Transjugular liver biopsy: histological diagnosis success comparing the trucut to the modified aspiration Ross needle // Arq. Gastroenterol. — 2003. - Vol. 40. - P. 80-84. 64. Banares R., Alonso S., Catalina M.V. et al. Randomized controlled trial of aspiration needle versus automated biopsy device for transjugular liver biopsy // J. Vase. Interv. Radiol. — 2001. - Vol. 12. - P. 583-587. 65. McVay P.A., Toy P.T. Lack of increased bleeding after liver biopsy in patients with mild hemo¬ static abnormalities // Am. J. Clin. Pathol. - 1990. — Vol. 94. - P. 747-753. 66. O’Shaughnessy D.F., Atterbury C., Bolton Maggs P. et al. Guidelines for the use of fresh-frozen plasma, cryoprecipitate and cryosupernatant // Br. J. Haematol. — 2004. - Vol. 126. - P. 11-28. 67. Wallace M.J., Narvios A., Lichtiger B. et al. Transjugular liver biopsy in patients with hema¬ tologic malignancy and severe thrombocytopenia // J. Vase. Interv. Radiol. — 2003. — Vol. 14. — P. 323-327. 68. Albeniz Arbizu E., Lopez San Roman A., Garcia Gonzalez M. et al. Fibrin-glue sealed liver biopsy in patients with a liver transplantation or in liver transplantation waiting list: preliminary results // Transplant. Proc. - 2003. - Vol. 35. - P. 1911-1912. 69. Kamphuisen P.W., Wiersma T.G., Mulder C.J. et al. Plugged-percutaneous liver biopsy in patients with impaired coagulation and ascites // Pathophysiol. Haemost. Thromb. - 2002. — Vol. 32. - P. 190-193. 70. Lind S.E. The bleeding time does not predict surgical bleeding // Blood. — 1991. — Vol. 77. — P. 2547-2552. 71. Rodgers R.P., Levin J. A critical reappraisal of the bleeding time // Semin. Thromb. Hemost. — 1990. - Vol. 16. - P. 1-20. 72. Ahmad A., Hasan F., Abdeen S. et al. Transjugular liver biopsy in patients with end-stage renal disease //J. Vase. Interv. Radiol. - 2004. - Vol. 15. - P. 257-260. 73. Scott D.A., Netchvolodoff C.V., Bacon B.R. Delayed subcapsular hematoma after percutaneous liver biopsy as a manifestation of warfarin toxicity // Am. J. Gastroenterol. — 1991. — Vol. 86. — P. 503-505. 74. Kowdley K.R., Aggarwal A.M., Sachs P.B. Delayed hemorrhage after percutaneous liver biopsy // J. Clin. Gastroenterol. - 1994. - Vol. 19. - P. 50-53. 75. Aledort L.M., Levine P.H., Hilgartner M. et al. A study of liver biopsies and liver disease among hemophiliacs // Blood. - 1985. - Vol. 66. - P. 367-372. 76. Lethagen S., Widell A., Berntorp E. et al. Clinical spectrum of hepatitis C-related liver disease and response to treatment with interferon and ribavirin in hemophilia or von Willebrand disease // Br. J. Haematol. - 2001. - Vol. 113. - P. 87-93. 77. McMahon C., Pilkington R., Shea E.O. et al. Liver biopsy in Irish hepatitis C-infected patients with inherited bleeding disorders // Br. J. Haematol. — 2000. — Vol. 109. - P. 354-359. 78. Venkataramani A., Behling C., Rond R. et al. Liver biopsies in adult hemophiliacs with hepatitis C: a United States center's experience // Am. J. Gastroenterol. — 2000. - Vol. 95. — P. 2374-2376. 79. Fukuda Y., Nakano I., Katano Y. et al. Assessment and treatment of liver disease in Japanese haemophilia patients // Haemophilia. - 1998. — Vol. 4. — P. 595-600. 80. Wong V.S., Baglin Т., Beacham E. et al. The role of liver biopsy in hemophiliacs infected with hepatitis С virus // Br. J. Haematol. — 1997. — Vol. 97. — P. 343-347. 81. Ahmed M.M., Multimer D.J., Elias E. et al. A combined management protocol for patients with coagulation disorders infected with hepatitis С virus // Br. J. Haematol. — 1996. — Vol. 95. — P. 383-388. 134 Глава 3
82. Shin J.L., Teitel J., Swain M.G. et al. A Canadian multicenter retrospective study evaluating tran¬ sjugular liver biopsy in patients with congenital bleeding disorders and hepatitis C: is it safe and useful.? // Am. J. Hematol. - 2005. - Vol. 78. - P. 85-93. 83. Saab S., Cho D., Quon D.V.K. et al. Same day outpatient transjugular liver biopsies in haemo¬ philia // Haemophilia. - 2004. - Vol. 10. - P. 727-731. 84. Stieltjes N.. Ounnoughene N.. Sava E. et al. Interest of transjugular liver biopsy in adult patients with haemophilia or other congenital bleeding disorders infected with hepatitis C virus // Br. J. Haematol. - 2004. - Vol. 125. - P. 769-776. 85. Dimichele D.M., Mirani G., Wilfredo Canchis P. et al. Transjugular liver biopsy is safe and diagnostic for patients with congenital bleeding disorders and hepatitis C infection // Haemophilia. - 2003. - Vol. 9..- P. 613-618. 86. Unal G., van Buren H.R., de Man R.A. Laparoscopy as a day-case procedure in patients with liver disease // Endoscopy. - 1998. — Vol. 30. — P. 3-7. 87. Sand J., Marnela K., Airo I. et al. Staging of abdominal cancer by local anesthesia outpatient laparoscopy // Hepatogastroenterology. - 1996. — Vol. 43. - P. 1685-1688. 88. Saeian K.R.K. Diagnostic laparoscopy: an update // Endoscopy. — 1999. — Vol. 31. — P. 103-109. 89. Haydon G.H., Dillon J., Simpson K.J. et al. Hypoxemia during diagnostic laparoscopy: a prospec¬ tive study // Gastrointest. Endosc. - 1996. — Vol. 44. - P. 124-128. 90. Crantock L.R.F., Dillon J.F., Hayes P.C. Diagnostic laparoscopy and liver disease: experience of 200 cases // Aust. N.Z. J. Med. - 1994. - Vol. 24. - P. 258-262. 91. Salky B. Laparoscopy for Surgeons. — New York: Igaku-Shoin Medical Publishers, 1990. 92. Cottin V., Delafosse B., Viale J.P. Gas embolism during laparoscopy // Surg. Endosc. — 1996. - Vol. 10. - P. 166-169. 93. Vargas C., Jeffers L.J., Bernstein D. et al. Diagnostic laparoscopy: a 5-year experience in a hepa¬ tology training program // Am. J. Gastroenterol. - 1995. - Vol. 90. - P. 1258-1262. 94. Sackier J.M., Berd G., Paz-Partlow M. Elective diagnostic laparoscopy // Am. J. Surg. — 1991. — Vol. 161. - P. 326-331. 95. Nader A.K., Jeffers L.J., Reddy K.R. et al. Small-diameter (2 mm) laparoscopy in the evaluation of liver disease // Gastrointest. Endosc. — 1998. — Vol. 48. - P. 620-623. 96. Helmreich-Becker I., Schirmacher P., Denzer U. et al. Minilaparoscopy in the diagnosis of cir¬ rhosis: superiority in patients with Child-Pugh A and macronodular disease // Endoscopy. — 2003. — Vol. 35. - P. 55-60. 97. Schneider A.R.J., Benz C., Adamek H.E. et al. Minilaparoscopy versus conventional laparoscopy in the diagnosis of hepatic diseases // Gastrointest. Endosc. — 2001. — Vol. 53. — P. 741-745. 98. Ribeiro A., Reddy K.R., Bernstein D.E. et al. Laparoscopic evaluation of liver disease in chronic renal failure prior to renal transplantation // Gastrointest. Endosc. — 1997. — Vol. 45. — P. 503- 507. 99. Jeffers L., Chalsani N.. Balart L. et al. Safety and efficacy of recombinant factor Vila in patients with liver disease undergoing laparoscopic liver biopsy // Gastroenterology. - 2002. — Vol. 123. — P. 118-126. 100. Denzer U., Helmreich-Becker I., Galle P.R. et al. Liver assessment and biopsy in patients with marked coagulopathy: value of mini-laparoscopy and control of bleeding // Am. J. Gastroenterol. - 2003. - Vol. 98. - P. 893-900. 101. Poniachik J., Bernstein D.E., Reddy K.R. et al. The role of laparoscopy in the diagnosis of cir¬ rhosis // Gastrointest. Endosc. — 1996. — Vol. 43. — P. 568-571. 102. Wietzke-Braun P., Braun P., Schott P. et al. Is laparoscopy an advantage in the diagnosis of cirrhosis in chronic hepatitis C virus infection.? // World J. Gastroenterol. — 2003. — Vol. 9. — P. 745-750. 103. Shiraki K., Shimizu A., Takase K. et al. Prospective study of laparoscopic findings with regard to the development of hepatocellular carcinoma in patients with hepatitis C virus-associated cirrhosis // Gastrointest. Endosc. — 2001. — Vol. 53. — P. 449-455. 104. Bastani B., Shariatzadeh R., Dehdashti F. Tuberculous peritonitis report of 30 cases and review of the literature //J. Med. - 1985. - Vol. 56. - P. 549-557. 105. Muneef M.A., Memish Z., Mahmoud S.A. et al. Tuberculosis in the belly: a review' of forty- six cases involving the gastrointestinal tract and peritoneum // Scand. J. Gastroenterol. — 2001. — Vol. 36. - P. 528-532. Биопсия печени и лапароскопия 135
106. Chu C.M., Lin S.M., Peng S.M. et al. The role of laparoscopy in the evaluation of the ascites of unknown origin // Gastrointest. Endosc. - 1994. - Vol. 40. - P. 160-164. 107. Jeffers L.J., Alzate I., Aguilar H. et al. Laparoscopic and histologic findings in patients with human immunodeficiency virus // Gastrointest. Endosc. — 1994. — Vol. 40. — P. 160-164. 108. Kameda Y., Shinji Y. Early detection of hepatocellular carcinoma by laparoscopy: yellow nod¬ ules as diagnostic indicators // Gastrointest. Endosc. - 1992. — Vol. 38. — P. 554-559. 109. Takamori R., Wong L.L., Dang C. et al. Needle-tract implantation from hepatocellular cancer: is needle biopsy of the liver always necessary.? // Liver Transpl. — 2000. — Vol. 6. — P. 67-72. 110. Kim S.H., Lim H.K., Lee WJ. Needle-tract implantation in hepatocellular carcinoma: frequency and CT findings after biopsy with a 19.5-gauge automated biopsy gun // Abdom. Imaging. — 2000. — Vol. 25. - P. 246-250. 111. Jeffers L.J., Speigelman G., Reddy K.R. et al. Laparoscopically guided fine needle aspiration for the diagnosis of hepatocellular carcinoma: a safe and accurate technique // Gastrointest. Endosc. — 1988. - Vol. 34. - P. 225-237. 112. Montorsi M., Santambrogio R., Bianchi P. et al. Laparoscopy with laparoscopic ultrasound for pretreatment staging of hepatocellular carcinoma: a prospective study //J. Gastrointest. Surg. — 2001. — Vol. 5. - P. 312-315. 113. Curley S.A. Radiofrequency ablation of malignant liver tumors // Oncologist. — 2001. — Vol. 6. - P. 14-23. 114. Livraghi T. Percutaneous ethanol injection in the treatment of hepatocellular carcinoma in cir¬ rhosis // Hepatogastroenterology. — 2001. — Vol. 48. - P. 1430-1434. 115. Jiminez R.E., Warshaw A.L., Rattner D.W. et al. Impact of laparoscopic staging in the treatment of pancreatic cancer // Arch. Surg. - 2000. — Vol. 135. — P. 409-414. 116. Bogen G.L., Mancino A.T., Scott-Conner E.H. Laparoscopy for staging and palliation of gas¬ trointestinal malignancy // Laparosc. Surg. — 1996. — Vol. 76. — P. 557-569. 117. Reddy K.R., Levi J., Livingstone A. et al. Experience with staging laparoscopy in pancreatic malignancy // Gastrointest. Endosc. - 1999. — Vol. 49. — P. 498-503. 118. Pertsemlidis D., Edye M. Diagnostic and interventional laparoscopy and intraoperative ultra¬ sonography in the management of pancreatic disease // Surg. Clin. N. Am. — 2001. — Vol. 81. — P. 363-377. 119. Potter M.W., Shah S.A., McEnaney P. et al. A critical appraisal of laparoscopic staging in hepa¬ tobiliary and pancreatic malignancy // Surg. Oncol. — 2000. — Vol. 9. — P. 103-110. 120. Tierney W.M., Fendrick A.M., Hirth R.A. et al. The clinical and economic impact of alternative staging strategies for adenocarcinoma of the pancreas // Am. J. Gastroenterol. — 2000. — Vol. 95. — P. 1708-1713. 121. Nieveen van Dijkum E.J., de Wit L.T., van Delden O.M. et al. Staging laparoscopy and laparo¬ scopic ultrasonography in more than 400 patients with upper gastrointestinal carcinoma // J. Am. Coll. Surg. - 1999. - Vol. 189. - P. 459-465. 122. Lefor A.T. Laparoscopic interventions in lymphoma management // Semin. Laparosc. Surg. — 2000. - Vol. 7. - P. 129-139. 123. Silecchia G., Raparelli L., Perrotta N. et al. Accuracy of laparoscopy in the diagnosis and staging of lymphoproliferative diseases // World J. Surg. — 2003. — Vol. 27. — P. 653-658. 124. Silecchia G., Fantini A., Raparelli L. et al. Management of abdominal lymphoproliferative dis¬ eases in the era of laparoscopy // Am. J. Surg. - 1999. — Vol. 177. — P. 325-330. 125. Sans M., Andreu V., Bordas J.M. et al. Usefulness of laparoscopy with liver biopsy in the assess¬ ment of liver involvement at diagnosis of Hodgkin’s and non-Hodgkin’s lymphomas // Gastrointest. Endosc. - 1998. - Vol. 47. - P. 391-395. 126. Berber E., Garland A.M., Engle K.L. et al. Laparoscopic ultrasonography and biopsy of hepatic tumors in 310 patients // Am. J. Surg. - 2004. - Vol. 187. - P. 213-218. 127. Lo C.M., Lai E.C., Liu C.L. et al. Laparoscopy and laparoscopic ultrasonography avoid explor¬ atory laparotomy in patients with hepatocellular carcinoma // Ann. Surg. — 1998. — Vol. 227. — P. 527-532. 128. Schächter P.P., Avni Y., Shimonov M. et al. The impact of laparoscopy and laparoscopic ultrasonography on the management of pancreatic cancer // Arch. Surg. — 2000. — Vol. 135. — P. 1303-1307. 129. Anderson D.N., Campbell S., Park K.G. Accuracy of laparoscopic ultrasonography in the stag¬ ing of upper gastrointestinal malignancy // Br. J. Surg. — 1996. — Vol. 83. — P. 1424-1428. 136 Глава 3
130. Hanney R.M., Alle K.M., Cregan P.C. Major vascular injury and laparoscopy // Aust. N.Z. J. Surg. - 1995. - Vol. 65. - P. 533-535. 131. Nord H.J. Complications of laparoscopy // Endoscopy. - 1992. - Vol. 24. — P. 693-700. 132. Mayol J., Garcia-Aguilar J., Ortiz-Oshiro E. et al. Risks of the minimal access approach for laparoscopic surgery: multivariate analysis of morbidity related to umbilical trocar insertion // World J. Surg. - 1997. - Vol. 21. - P. 529-533. 133. Inabnet W.B., Deziel D.J. Laparoscopic liver biopsy in patients with coagulopathy, portal hypertension, and ascites // Am. Surg. — 1995. - Vol. 61. - P. 603-606. 134. Poynard T., McHutchison J., Manns M. et al. Biochemical surrogate markers of liver fibrosis and activity in a randomized trial of peginterferon alfa-2b and ribavirin // Hepatology. — 2003. - Vol. 38. - P. 481-492. 135. Ziol M., Handra-Luca A., Kettaneh A. et al. Noninvasive assessment of liver fibrosis by measurement of stiffness in patients with chronic hepatitis C // Hepatology. — 2005. — Vol. 41. — P. 48-54. 136. Ong T.Z., Tan H.J. Ultrasonography is not reliable in diagnosing liver cirrhosis in clinical prac¬ tice // Singapore Med. J. - 2003. - Vol. 44. - P. 293-295. 137. Park G.J., Lin B.P., Ngu M.C. et al. Aspartate aminotransferase: alanine aminotransferase ratio in chronic hepatitis C infection: is it a useful predictor of cirrhosis.? // J. Gastroenterol. Hepatol. - 2000. - Vol. 15. - P. 386-390. 138. Giannini E., Risso D., Botta F. et al. Validity and clinical utility of the aspartate aminotrans- ferase-alanine aminotransferase ratio in assessing disease severity and prognosis in patients with hepa¬ titis C virus-related chronic liver disease // Arch. Intern. Med. — 2003. — Vol. 163. — P. 218-224. 139. Angulo P., Keach J.C., Batts K.P. et al. Independent predictors of liver fibrosis in patients with nonalcoholic steatohepatitis // Hepatology. — 1999. — Vol. 30. — P. 1356-1362. 140. Wai C.T., Greenson J.K., Fontana R.J. et al. A simple noninvasive index can predict both sig¬ nificant fibrosis and cirrhosis in patients with chronic hepatitis C // Hepatology. - 2003. - Vol. 38. - P. 518-526. 141. Lackner C., Struber G., Liegl B. et al. Comparison and validation of simple noninvasive tests for prediction of fibrosis in chronic hepatitis C // Hepatology. — 2005. — Vol. 41. — P. 1376-1382. 142. Imbert-Bismut P., Ratziu V., Pieroni L. et al. Biochemical markers of liver fibrosis in patients with hepatitis C virus infection: a prospective study // Lancet. - 2001. — Vol. 357. — P. 1069-1075. 143. Rossi E., Adams L., Prins A. et al. Validation of the FibroTest biochemical markers score in assessing liver fibrosis in hepatitis C patients // Clin. Chem. - 2003. — Vol. 49. - P. 450-454. 144. Myers R.P., De Torres M., Imbert-Bismut F. et al. Biochemical markers of fibrosis in patients with chronic hepatitis C: a comparison with prothrombin time, platelet count, and age-platelet index // Dig. Dis. Sci. - 2003. - Vol. 48. - P. 146-153. 145. Castera L., Vergniol J., Foucher J. et al. Prospective comparison of transient elastog¬ raphy, Fibrotest, APRI, and liver biopsy for the assessment of fibrosis in chronic hepatitis C // Gastroenterology. — 2005. - Vol. 128. — P. 343-350. 146. Myers R.P., De Torres M., Imbert-Bismut F. et al. Prediction of liver histological lesions with biochemical markers in patients with chronic hepatitis B // J. Hepatol. — 2003. — Vol. 39. — P. 222-230. 147. Forns X., Ampurdanes S., Llovet J.M. et al. Identification of chronic hepatitis C patients with¬ out hepatic fibrosis by a simple predictive model // Hepatology. - 2002. — Vol. 36. - P. 986-992. 148. Oberti F., Valsesia E., Pilette C. et al. Noninvasive diagnosis of hepatic fibrosis or cirrhosis // Gastroenterology. — 1997. — Vol. 113. — P. 1609-1616. 149. Saitou Y., Shiraki K., Yamanaka Y. et al. Noninvasive estimation of liver fibrosis and response to interferon therapy by a serum fibrogenesis marker, YKL-40, in patients with HCV-associated liver disease // World J. Gastroenterol. — 2005. — Vol. 11. — P. 476-481. 150. Patel K., Gordon S.C., Jacobson I. et al. Evaluation of a panel of non-invasive serum markers to differentiate mild from moderate-to-advanced liver fibrosis in chronic hepatitis C patients //J. Hepatol. — 2004. - Vol. 41. - P. 935-942. 151. Sandrin L., Fourquet B., Hasquenoph J.M. et al. Transient elastography: a new noninvasive method for assessment of hepatic fibrosis // Ultrasound Med. Biol. — 2003. — Vol. 29. — P. 1705- 1713. 152. Freeman A.J., Dore G.J., Law M.G. et al. Estimating progression to cirrhosis in chronic hepatitis C virus infection // Hepatology. — 2001. - Vol. 34. - P. 809-816. Биопсия печени и лапароскопия 137
153. Yano M., Kumada H., Kage M. et al. The long-term pathological evolution of chronic hepa¬ titis C // Hepatology. - 1996. - Vol. 23. - P. 1334-1340. 154. Westin J., Nordlinder H., Lagging M. et al. Steatosis accelerates fibrosis development over time in hepatitis C virus genotype 3 infected patients //J. Hepatol. - 2002. - Vol. 37. — P. 837-842. 155. Fartoux L„ Chazouilleres 0., Wendum D. et al. Impact of steatosis on progression of fibrosis in patients with mild hepatitis C // Hepatology. - 2005. - Vol. 41. — P. 82-87. 156. Manns M.P., McHutchison J.G., Gordon S.C. et al. Peginterferon alfa-2b plus ribavirin com¬ pared with interferon alfa-2b plus ribavirin for initial treatment of chronic hepatitis C; a randomised trial // LanceL - 2001. - Vol. 358. - P. 958-965. 157. Poynard T., Bedossa P., Opolon P. Natural history of liver fibrosis progression in patients with chronic hepatitis C. The OBSVIRC, METAVIR, CLINIVIR, and DOSVIRC Groups // Lancet. - 1997. - Vol. 349. - P. 825-832. 158. Ghany M.G., Kleiner D.E., Alter H. et al. Progression of fibrosis in chronic hepatitis C // Gastroenterology. - 2003. — Vol. 124. - P. 97-104. 159. Collier J.D., Woodall T., Wight D.G. et al. Predicting progressive hepatic fibrosis stage on subsequent liver biopsy in chronic hepatitis C virus infection //J. Viral Hepat. — 2005. — Vol. 12. — P. 74-80. 160. Ryder S.D., Irving W.L., Jones D.A. et al. Progression of hepatic fibrosis in patients with hepa¬ titis C: a prospective repeat liver biopsy study // Gut. — 2004. — Vol. 53. — P. 451-455. 161. Shiffman M.L. Natural history and risk factors for progression of hepatitis C virus disease and development of hepatocellular cancer before liver transplantation // Liver. Transpl. — 2003; — Vol. 9. - P. S14-S20. 162. Asselah T., Boyer N., Guimont M.C. et al. Liver fibrosis is not associated with steatosis but with necroinflammation in French patients with chronic hepatitis C // Gut. — 2003. — Vol. 52. — P. 1638-1643. 163. Soto B., Sanchez-Quijano A., Rodrigo L. et al. Human immunodeficiency virus infection modi¬ fies the natural history of chronic parenterally-acquired hepatitis C with an unusually rapid progression to cirrhosis //J. Hepatol. — 1997. — Vol. 26. - P. 1-5. 164. Tsai J.F., Jeng J.E., Ho M.S. et al. Independent and additive effect modification of hepatitis C and B viruses infection on the development of chronic hepatitis //J. Hepatol. — 1996. — Vol. 24. — P. 271-276. 165. Marcellin P., Levy S., Erlinger S. Therapy of hepatitis C: patients with normal aminotransferase levels // Hepatology. - 1997. - Vol. 26. - P. 133S-136S. 166. Inglesby T.V., Rai R., Astemborski J. et al. A prospective, community-based evaluation of liver enzymes in individuals with hepatitis C after drug use // Hepatology. — 1999. — Vol. 29. — P. 590-596. 167. Martinot-Peignoux M., Boyer N., Cazals-Hatem D. et al. Prospective study on anti-hepatitis C virus-positive patients with persistently normal serum alanine transaminase with or without detectable serum hepatitis C virus RNA // Hepatology. — 2001. — Vol. 34. — P. 1000-1005. 168. Mathurin P., Moussalli J., Cadranel J.F. et al. Slow progression rate of fibrosis in hepatitis C virus patients with persistently normal alanine transaminase activity // Hepatology. — 1998. — Vol. 27. - P. 868-872. 169. Marcellin P., Levy S., Benhamou J.P. et al. Management of the asymptomatic HCV carrier with normal ALT levels // Viral Hepat. Rev. - 1996. - Vol. 2. - P. 277-284. 170. Jamal M.M., Soni A., Quinn P.G. et al. Clinical features of hepatitis C-infected patients with persistently normal alanine transaminase levels in the Southwestern United States // Hepatology. - 1999. - Vol. 30. - P. 1307-1311. 171. Shiffman M.L., Di Bisceglie A.M., Lindsay K.L. et al. Peginterferon alfa-2a and ribavirin in patients with chronic hepatitis C who have failed prior treatment [discussion 1947] // Gastroenterology. — 2004. - Vol. 126. - P. 1015-1023. 172. Shiffman M.L., Hofmann C.M., Contos M.J. et al. A randomized, controlled trial of main¬ tenance interferon therapy for patients with chronic hepatitis C virus and persistent viremia // Gastroenterology. - 1999. - Vol. 117. - P. 1164-1172. 173. Lok A.S., McMahon BJ. Chronic hepatitis B: update of recommendations // Hepatology. — 2004. - Vol. 39. - P. 857-861. 174. Lok A.S., McMahon BJ. Chronic hepatitis B // Hepatology. — 2001. — Vol. 34. — P. 1225- 1241. 138 rnaeaS
175. Fattovich G., Brollo L., Giustina G. et al. Natural history and prognostic factors for chronic hepatitis type В // Gut. - 1991. - Vol. 32. - P. 294-298. 176. Liaw Y.F., Tai D.I., Chu С.М. et al. The development of cirrhosis in patients with chronic type В hepatitis: а prospective study // Hepatology. - 1988. - Vol. 8. - P. 493-496. 177. Di Marco V., Lo lacono 0., Camma C. et al. The long-term course of chronic hepatitis В // Hepatology. - 1999. - Vol. 30. - P. 257-264. 178. Perrillo R.P., Schiff E.R., Davis G.L. et al. A randomized, controlled trial of interferon alfa- 2b alone and after prednisone withdrawal for the treatment of chronic hepatitis B. The Hepatitis Interventional Therapy Group // N. Engl. J. Med. — 1990. — Vol. 323. — P. 295-301. 179. Lok A.S., Wu P.C., Lai C.L. et al. A controlled trial of interferon with or without prednisone priming for chronic hepatitis В // Gastroenterology. — 1992. — Vol. 102. — P. 2091-2097. 180. Brook M.G., Karayiannis P., Thomas H.C. Which patients with chronic hepatitis В virus infec¬ tion will respond to alpha-interferon therapy.? A statistical analysis of predictive factors // Hepatology. — 1989. - Vol. 10. - P. 761-763. 181. Hoofnagle J.H., Peters М., Mullen K.D. et al. Randomized, controlled trial of recombinant human alpha-interferon in patients with chronic hepatitis В // Gastroenterology. — 1988. - Vol. 95. - P. 1318-1325. 182. Chien R.N., Liaw Y.F., Atkins M. Pretherapy alanine transaminase level as a determinant for hepatitis В e antigen seroconversion during lamivudine therapy in patients with chronic hepatitis B. Asian Hepatitis Lamivudine Trial Group // Hepatology. - 1999. — Vol. 30. — P. 770-774. 183. Perrillo R.P., Lai C.L., Liaw Y.F. et al. Predictors of HBeAg loss after lamivudine treatment for chronic hepatitis В // Hepatology. - 2002. — Vol. 36. - P. 186-194. 184. Chang M.H., Hwang L.Y., Hsu H.C. et al. Prospective study of asymptomatic HBsAg carrier children infected in the perinatal period: clinical and liver histologic studies // Hepatology. — 1988. — Vol. 8. - P. 374-377. 185. Daniel S., Ben-Menachem Т., Vasudevan G. et al. Prospective evaluation of unexplained chronic liver transaminase abnormalities in asymptomatic and symptomatic patients // Am. J. Gastroenterol. — 1999. - Vol. 94. - P. 3010-3014. 186. Sorbi D., McGill D.B., Thistle J.L. et al. An assessment of the role of liver biopsies in asymp¬ tomatic patients with chronic liver test abnormalities // Am. J. Gastroenterol. — 2000. — Vol. 95. — P. 3206-3210. 187. Skelly M.M., James P.D., Ryder S.D. Findings on liver biopsy to investigate abnormal liver func¬ tion tests in the absence of diagnostic serology //J. Hepatol. - 2001. — Vol. 35. - P. 195-199. 188. Marchesini G., Brizi M., Morselli-Labate A.M. et al. Association of nonalcoholic fatty liver disease with insulin resistance // Am. J. Med. — 1999. - Vol. 107. — P. 450-455. 189. Bacon B.R., Farahvash M.J., Janney C.G. et al. Nonalcoholic steatohepatitis: an expanded clini¬ cal entity // Gastroenterology. - 1994. — Vol. 107. - P. 1103-1109. 190. Saadeh S., Younossi Z.M., Remer E.M. et al. The utility of radiological imaging in nonalcoholic fatty liver disease // Gastroenterology. - 2002. - Vol. 123. - P. 745-750. 191. Mathiesen U.L., Franzen L.E., Aselius H. et al. Increased liver echogenicity at ultrasound examination reflects degree of steatosis but not of fibrosis in asymptomatic patients with mild/moder- ate abnormalities of liver transaminases // Dig. Liver Dis. — 2002. — Vol. 34. — P. 516-522. 192. Matteoni C.A., Younossi Z.M., Grämlich T. et al. Nonalcoholic fatty liver disease: a spectrum of clinical and pathological severity // Gastroenterology. — 1999. — Vol. 116. — P. 1413-1419. 193. Teli M.R., James O.E., Burt A.D. et al. The natural history of nonalcoholic fatty liver: a follow- up study // Hepatology. - 1995. - Vol. 22. - P. 1714-1719. 194. Ratziu V, Giral P., Charlotte F. et al. Liver fibrosis in overweight patients // Gastroenterology. — 2000. - Vol. 118. - P. 1117-1123. 195. Lee R.G. Nonalcoholic steatohepatitis: a study of 49 patients // Hum. Pathol. - 1989. — Vol. 20. - P. 594-598. 196. Dixon J.B., Bhathal P.S., Brien PE. Nonalcoholic fatty liver disease: predictors of nonalcoholic steatohepatitis and liver fibrosis in the severely obese // Gastroenterology. — 2001. — Vol. 121. — P. 91-100. 197. Sorrentino P., Tarantino G„ Conca P. et al. Silent non-alcoholic fatty liver disease-a clinical- histological study //J. Hepatol. - 2004. - Vol. 41. - P. 751-757. 198. Mofrad P., Contos M.J., Haque M. et al. Clinical and histologic spectrum of nonalcoholic fatty liver disease associated with normal ALT values // Hepatology. - 2003. — Vol. 37. — P. 1286-1292. Биопсия печени и лапароскопия 139
199. Zachariae H., Kragballe K., Sogaard H. Methotrexate induced liver cirrhosis. Studies includ¬ ing serial liver biopsies during continued treatment // Br. J. Dermatol. — 1980. — Vol. 102. — P. 407-412. 200. Roenigk H.H. Jr, Auerbach R., Maibach H. et al. Methotrexate in psoriasis: consensus confer¬ ence //J. Am. Acad. Dermatol. — 1998. — Vol. 38. — P. 478-485. 201. Aithal G.P., Haugk B., Das S. et al. Monitoring methotrexate-induced hepatic fibrosis in patients with psoriasis: are serial liver biopsies justified.? // Aliment. Pharmacol. Ther. — 2004. — Vol. 19. - P. 391-399. 202. Kremer J.M., Lee R.G., Tolman K.G. Liver histology in rheumatoid arthritis patients receiving long-term methotrexate therapy. A prospective study with baseline and sequential biopsy samples // Arthritis Rheum. - 1989. - Vol. 32. - P. 121-127. 203. Kremer J.M., Alarcon G.S., Lightfoot R.W. Jr. et al. Methotrexate for rheumatoid arthritis. Suggested guidelines for monitoring liver toxicity. American College of Rheumatology // Arthritis Rheum. - 1994. - Vol. 37. - P. 316-328. 204. Kremer J.M., Kaye G.L, Kaye N.W. et al. Light and electron microscopic analysis of sequential liver biopsy samples from rheumatoid arthritis patients receiving long-term methotrexate therapy. Followup over long treatment intervals and correlation with clinical and laboratory variables // Arthritis Rheum. - 1995. - Vol. 38. - P. 1194-1203. 205. Huang G.T., Sheu J.C., Yang P.M. et al. Ultrasound-guided cutting biopsy for the diagnosis of hepatocellular carcinomaB'B”a study based- on 420 patients // J. Hepatol. — 1996. — Vol. 25. — P. 334-338. 206. Durand R, Regimbeau J.M., Belghiti J. et al. Assessment of the benefits and risks of percutane¬ ous biopsy before surgical resection of hepatocellular carcinoma //J. Hepatol. — 2001. — Vol. 35. — P. 254-258. 207. Fornari R, Filice C., Rapaccini G.L. et al. Small (< or = 3 cm) hepatic lesions. Results of sonographically guided fine-needle biopsy in 385 patients // Dig. Dis. Sci. — 1994. — Vol. 39. — P. 2267-2275. 208. Trevisani R, Intino P.E., Morselli-Labate A.M. et al. Serum alpha-fetoprotein for diagnosis of hepatocellular carcinoma in patients with chronic liver disease: influence of HBsAg and anti-HCV status //J. Hepatol. - 2001. - Vol. 34. - P. 570-575. 209. Lim J.H., Choi D., Kim S.H. et al. Detection of hepatocellular carcinoma: value of adding delayed phase imaging to dual-phase helical CT // AJR Am. J. Roentgenol. — 2002. — Vol. 179. - P. 67-73. 210. Bruix J., Sherman M., Llovet J.M. et al. Clinical management of hepatocellular carcinoma. Conclusions of the Barcelona-2000 EASL conference. European Association for the Study of the Liver // J. Hepatol. - 2001. - Vol. 35. - P. 421-430. 211. Woitzik J., Krauss J.K. Polyethylene sheath device to reduce tumor cell seeding along the needle tract in percutaneous biopsy // Surg. Endosc. — 2003. — Vol. 17. — P. 311-314.
Методы визуализации ГЛАВА 4 Ф. Ахмед, Д. Колл, И.М. Якобсон ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ • Современные технологические достижения привели к значительному усовершен¬ ствованию методов визуализации печени. ^ УЗИ — быстрый, доступный и недорогой метод визуализации печени и часто является первым назначаемым методом исследования. • Мультиспиральная КТ и магнитно-резонансная томография (МРТ) позволяют получать трехмерные изображения паренхимы печени и ее сосудов. - Диагностика злокачественных образований печени облегчается с помощью позитронно-эмиссионной томографии с 2-фтордезокси-В-глюкозой (ФДГ). . • С помощью УЗИ, КТ и МРТ без контрастирования можно выявить стеатоз пече¬ ни, но ни один из этих методов не позволяет провести дифференциальную диа¬ гностику между стеатозом и стеатогепатитом. « УЗИ в сочетании с допплерографией — метод выбора при диагностике венозного тромбоза; МРТ позволяет провести четкую визуализацию нижней полой и пече¬ ночных вен, а также паренхимы печени. ^ Ультразвуковой контроль часто применяют при чрескожной биопсии у пациентов с диффузными заболеваниями печени. Хотя проведенные исследования позволя¬ ют предположить, что такая тактика может привести к меньшему количеству осложнений, для ее признания в качестве универсального стандарта требуется больше данных. НЕИНВАЗИВНЬ1Е МЕТОДЫ ВИЗУАЛИЗАЦИИ ПЕЧЕНИ Современные технологические достижения позволили существенно продвинуться в визуализации печени, В этой вводной части приведено лаконичное описание мето¬ дов визуализации с краткой инструкцией по их применению. Подробное объяснение физической основы методов — за рамками руководства. Цель данного раздела — познакомить с преимуществами и недостатками существующих визуализирующих .методов исследования. Возможно, что это поможет выбрать самый подходящий метод диагностики для оказания пациенту качественной и экономически эффектив¬ ной медицинской помощи. Вторая часть главы посвящена отдельным забрлеваниям, в диагностике и лечении которых играет роль использование того или иного метода визуализации. Методы визуализации 141
Ультразвуковое исследованное Этот метод должен быть исходным практически у всех пациентов с впервые воз¬ никшими симптомами болезней печени или желчного пузыря. УЗИ — быстрый, эко¬ номичный, неинвазивный, широко доступный метод без использования облучения. Основной принцип УЗИ — передача ультразвуковых волн от датчика в печень. Эти волны отражаются от границ сред с различным акустическим сопротивлением. Так, в мягкйх тканях воздушная прослойка приводит к практически полному отражению ультразвуковых волн. Это объясняет необходимость использования ультразвукового геля, чтобы обеспечить проникновение волн в организм. Ультразвуковая волна при прохождении через печень изменяется из-за различий в типе тканей (преломляется и отражается). Передатчик может улавливать отраженные звуковые волны и замеряет время, прошедшее с момента передачи, для вычисления толщины различных орга¬ нов. Ультразвуковое изображение показывает амплитуду отражения ультразвуковых волн как функцию положения, где «белизна» изображения прямо пропорциональна амплитуде отражения. Печень лучше всего исследовать с помощью ультразвукового датчика с частотой 2-5 МГц. У пациентов с ожирением низкая частота ультразву¬ ковых волн обеспечивает лучшее проникновение в ткани. Датчики с более высокой частотой позволяют улучшить пространственное изображение, но обладают меньшей проникающей способностью. Таким образом, визуализацию поверхностных структур следует проводить преимущественно более высокочастотными датчиками. Проявление поражения печени объясняется изменением его отражающей спо¬ собности по сравнению с окружающей паренхимой печени. Когда звуковая волна проходит через структуру, не отражающую волны, эхо отсутствует, а эта структура выглядит черной, или анэхогенной, например, как киста печени (рис. 4-1). При отражении практически всей звуковой волны структура выглядит белой, или гипе- рэхогенной, так что поражение представляется более ярким, чем печень. Это хорошо продемонстрировано на примере кавернозной гемангиомы, классический внешний вид которой — гомогенная гиперэхогенная структура (рис. 4-2). Такая ультразвуковая картина является следствием сложного внутреннего строения гемангиомы, сосудистая сеть которой практически полностью отражает ультразвуковой пучок. При частич¬ ном прохождении ультразвуковых волн, когда только некоторые из них отражаются, поражение печени будет выглядеть серым, или гипоэхогенным. Это означает, что такой гипоэхогенный участок менее яркий, чем печень. Пример — метастазы коло¬ ректального рака (рис. 4-3). Рис. 4-1. Простая киста печени (указана стрелкой). Следует обра¬ тить внимание на последующее аку¬ стическое усиление. 142 Глава 4
Рис. 4-2. Гемангиома. Поперечное ультразвуковое изображение через левую долю печени с гиперэхогенной гемангиомой диаметром 2 см (указа¬ на стрелкой). Рис. 4-3. Метастаз в печени. Сагипальное изображение левой доли печени. Четыре метастаза (ука¬ заны стрелками) у пациента с мета¬ статическим раком толстой кишки. Тканевая гармоника — альтернативный метод получения изображения. Когда ультразвуковая волна проходит через ткани тела, это вызывает образование вто¬ ричных звуковых волн в интегральных множествах от основных частот передачи. Тканевая гармоника использует эти частоты (в основном вторичные гармонические или двукратно превышающие передаваемую частоту) для построения изображения. В целом эти изображения имеют улучшенное осевое разрешение из-за более короткой длины волны и лучшее боковое разрешение вследствие улучшения фокусировки на более высоких частотах. Также они содержат меньше артефактов, поскольку меньшая амплитуда гармонических волн снижает вероятность детекции эха от многократно рассеявшихся волн. Для гармонических изображений также характерны меньшая реверберация, меньшее количество артефактов на границе доли печени и более высокое контрастное разрешение по сравнению со стандартной эхографией. Это особенно полезно у пациентов с ожирением и в связи с техническими трудностями. Гармоническая визуализация также позволяет более точно характеризовать кистоз¬ ные поражения. Недостатки этой методики состоят в том, что гармоническое эхо слабее и может вызвать появление менее четкого изображения. Гармонические волны Методы визуализации 143
также обладают меньшей проникающей способностью, чем изображения, получен¬ ные путем традиционной эхографии. Эта методика доступна в большинстве самых последних ультразвуковых аппаратов [1-3J. При традиционном ультразвуковом исследовании печень сканируется под одним постоянным углом. При эхографии в режиме реального времени изображение получается при комбинации срезов, полученных под множеством различных углов. Поскольку в этом случае объект визуализируется из множества пространственных направлений и изображение формируется из суммы отдельных кадров, это приводит к снижению количества артефактов, лучшему выявлению поверхностных помех и обра¬ зованию лучшего ультразвукового изображения. К недостаткам относят нечеткость изображения при движении, поскольку формирование изображения занимает больше времени. Также имеется меньшая акустическая тень, которая часто является полез¬ ным артефактом в попытке охарактеризовать поражение [4]. Можно комбинировать сложные и гармонические методики изображения. В одном исследовании было пред¬ положено, что с помощью этой методики можно будет получать изображение лучшего качества, чем с помощью изолированных методик [5]. Специфические ультразвуковые внутривенные контрастные вещества представля¬ ют собой микропузырьки, состоящие из инкапсулированной оболочки (альбумина, фосфолипида или полимера) и наполненные воздухом или фторуглеродным газом. В кровотоке эти частицы относительно стабильны и при воздействии на них ультра¬ звука на типичных частотах, применяемых при медицинской визуализации, хорошо его отражают. Фактически это линейное отражение (на той же самой частоте, что пере¬ дает датчик) и нелинейный компонент отражения, используемый при гармонической визуализации (см. ниже). В целом степень повышенной эхогенности поражений пече¬ ни будет зависеть от кровоснабжения этого поражения по сравнению с печенью (таким образом, получаемая информация будет подобна данным при КТ с контрастным усилением или МРТ). Эти препараты не были одобрены Управлением по контролю за пищевыми продуктами и медикаментами (FDA — Food and Drug Administration) для использования в США, однако их применяли в Европе в течение последних несколь¬ ких лет. Считают, что сканирование с контрастным усилением предоставляет больше информации, чем одно цветное допплеровское картирование. Гармоническая визуали¬ зация тканей может выявить нелинейные колебания микропузырьков с контрастными веществами и является благодатной почвой для дальнейших исследований [6]. Учитывая относительно низкую чувствительность ультразвука в определении пора¬ жений печени у пациентов с паренхиматозными заболеваниями печени, контрастные препараты дают УЗИ потенциал, сравнимый с КТ и МРТ. В недавно проведенном исследовании по применению контрастных препаратов для диагностики ГЦК неболь¬ шого размера продемонстрированы 94% чувствительность и 93% специфичность [7]. Напротив, есть сообщения, что у традиционного УЗИ чувствительность в выявлении цирроза составляет 74-88%, в качестве стандарта использовали биопсию печени и/или макроскопическую картину при лапароскопии [8-10]. Описываемая чувствительность традиционного УЗИ для определения метаста¬ тического поражения печени относительно низкая (53-77%) и меньше, чем у КТ с контрастным усилением и МРТ. При УЗИ патологические изменения пропускают или из-за того, что они слишком малы (чувствительность для выявления поражений диаметром менее 1 см составляет 20%), или потому, что структура очагов поражения изоэхогенна окружающей ткани и, таким образом, обнаружить их очень трудно. Это также объясняет, почему так трудно обнаружить поражение печени при циррозе и жировом гепатозе. В этом случае паренхиматозные изменения в печени увеличива¬ ют отражающую способность ткани печени и при ультразвуковом исследовании они представляются более яркими, маскируя, таким образом, поражения, имеющие ту же самую эхогенность [11-14]. 144 Глава 4
Рис. 4-4. Печеночная артерия. Спектральный допплер правой пече¬ ночной артерии. Для вычисления резистивного показателя используют пиковую систолическую и минималь¬ ную диастолическую скорость. Цветное, спектральное и силовое допплеровское исследование — неинвазивные методы регистрации кровотока в кровеносных сосудах печени и оценки васкуляри- зации поражений. При спектральном допплеровском исследовании производится запись волн, по которой можно подсчитать различные индексы, включая пиковую систолическую скорость и резистивные показатели (рис. 4-4). Наряду с цветным допплеровским исследованием спектральная допплерография позволяет непосредственно определять направление кровотока. Силовое допплеров¬ ское сканирование отражает суммарную силу цветового сигнала, что позволяет ото¬ бразить кровоток. Цветное допплеровское исследование отражает средний сдвиг доп¬ плеровской частоты. Таким образом, силовое допплеровское сканирование — более чувствительный метод демонстрации кровотока, не дающий, однако, никакой коли¬ чественной информации о скорости или направлении кровотока [15,16]. В настоящее время практически все аппараты УЗИ традиционно содержат цветной и спектральный допплер. Определение наличия или отсутствия кровотока и направления кровотока в печеночных и воротной венах — стандартный протокол исследования (рис. 4-5, 4-6). ,1С. 4-5. Воротная вена. Спек¬ тральная допплерография левой воротной вены демонстрирует нор¬ мальный гепатопетальный кровоток над основной линией) по направ¬ лению к печени. В норме он имеет низкую скорость и ундулирующий спектр. Методы визуализации 145
= \1- > Рис. 4-6. Запись спектрального доп- плера правой печеночной вены, впа¬ дающей в нижнюю полую. Нормальная трехфазная запись спектра отражает пульсацию правого предсердия. 32ЕШЕ } т/5 Н V 11 ^ .20 Н ■ Исследование печеночной артерии обычно не проводят, за исключением случаев, когда это оговаривается особо, или у пациентов, перенесших трансплантацию печени. Абсолютных противопоказаний к УЗИ нет. К относительным относят морбидное ожирение, при котором ультразвуковым волнам часто трудно проникнуть в тело пациента для формирования диагностического изображения. Пациенты с дыхатель¬ ными расстройствами могут быть не в состоянии задержать дыхание. Как обсужда¬ лось ранее, УЗИ печени затруднено у пациентов с паренхиматозными заболеваниями, такими как стеатоз или цирроз. У таких пациентов это затруднение должно быть зафиксировано в медицинской документации, чтобы при сохраняющемся подозрении лечащий врач осознавал, что для дальнейшего обследования необходимо выполнить КТ или МРТ. Пациентам необходимо голодать в течение 6 ч для уменьшения количества газов в кишечнике для того, чтобы можно было одновременно оценить состояние желчного пузыря и желчевыводящих путей, в целом исследование занимает приблизительно 30 мин, и пациента неоднократно просят задержать дыхание, чтобы получить изо¬ бражения. Компьютерная томография Так же как внедрение КТ особым образом повлияло на выявление поражений пече¬ ни, современные достижения в КТ произвели революцию в определении характера этих поражений. В настоящее время спиральную КТ выполняют практически везде, позволяя быстрее получать более тонкие срезы с улучшенным пространственным раз¬ решением, чем при обычной КТ. Отличие между спиральной и обычной КТ состоит в том, что спиральные сканеры непрерывно вращают рентгеновскую сканирующую трубку, в то время как пациент двигается через плоскость сканирования. Именно поэ¬ тому вместо отдельных срезов спиральные сканеры позволяют получить объемные данные пациента (например, краниокаудальный размер печени) при непрерывном вращении рентгеновской сканирующей трубки аппарата. Первоначально спиральные сканеры могли совершать оборот в 360° примерно за 1 с (1000 мс вращения платформы) и использовали один датчик толщиной примерно 1 см (пространственное разрешение 1 см). Такое отдельное аксиальное изображение 146 Глава 4
формировалось с помощью вращения одного датчика, координированного с постепен¬ ным передвижением стола томографа и похожего на карандаш источника излучения. В компьютерных томографах первого поколения для формирования 5 изображений головы требовалось 25 мин. По мере совершенствования КТ были созданы линейно расположенные датчики с излучением в форме веера, затем датчики, занимающие неполную окружность, и, наконец, имеющиеся в настоящее время сканеры, в которых пациент перемещается сквозь сканер, и по спирали формируется проекция необрабо¬ танных данных. На смену однорядным датчикам пришли многорядные. Так возник термин «мультиспиральная компьютерная томография». Мультиспиральные сканеры называются так потому, что они содержат более одного датчика (от 2 до 64) и, таким образом, делают более одного среза за один оборот. В настоящее время толщина среза составляет 0,4 мм и он может быть получен при вращении платформы за 0,33 с (вре¬ менное разрешение 165 мс). В большинство установок теперь входит спиральный компьютерный томограф. В настоящее время во многих томографах имеются 64-рядные сканеры, и планиру¬ ется установить вплоть до 125-рядных с последующим объемным сканированием. Эти сканеры позволяют быстрее формировать изображение. Например, с помощью 16-рядного рентгеновского аппарата обследование пациента от макушки до большого пальца ноги занимает меньше минуты. Таким образом, можно сканировать печень менее чем за 10 с, что позволяет проводить исследование во множестве фаз усиления, а также уменьшает количество артефактов, связанных с дыханием. Эти сканеры могут делать более тонкие срезы печени (толщиной 0,625 мм), что позволяет получать прак¬ тически изометрическое изображение (вокселы идентичных размеров во всех трех плоскостях) и достоверные трехмерные изображения (30). Эти преимущества также позволяют проводить современную обработку изображения, такую как цифровая субтракция и КТ-перфузия [17,18]. На сегодня практически все томографы имеют спиральные источники излучения, и это дает возможность исследовать печень во множестве фаз. В качестве стандарт¬ ных методов можно выполнять 30- и КТ-ангиографию. В то время как при обычном исследовании поражений печени нет необходимости в 30-сканировании, этот метод, равно как и КТ-ангиография, весьма полезен при выявлении локализации поражения и может потребоваться пациентам, которым планируют операцию (рис. 4-7 и 4-8). В настоящее время КТ-ангиография — стандартный дооперационный метод исследо¬ вания живых родственных доноров для частичной гепатэктомии. Она также позволя¬ ет оценить объем печени до операции (рис. 4-9). Р;1С. 4-7. Трехмерная реконструкция печени с гепатоцеллюлярной карци¬ номой малых размеров в правой доле (указана стрелкой). КТ-ангиограмма позволяет детально проследить сег¬ ментарные ветви правой печеночной артерии, кровоснабжающей опухоль. Это позволяет разработать точный план операции до хирургического вмешательства. Методы визуализации 147
Рис. 4-8. Трехмерная реконструкция печени того же пациента (рис. 4-7). Показано взаимоотношение системы воротной вены и опухоли в правой доле печени. Рис. 4-9. Трехмерная реконструкция печени. Контур печени прослежива¬ ется на отдельных осевых срезах, а затем суммируется для точной оцен¬ ки объема печени. Таким образом, развитие мультидетекторной КТ привело к значительному улучше¬ нию качества визуализации печени. КТ позволяет получить изображения высочай¬ шего пространственного и временного разрешения, что дает возможность расширить применение этого метода и получать трехмерные изображения паренхимы и сосуди¬ стой сети печени высокого качества. КТ необходимо рассматривать в качестве метода выбора у пожилых пациентов, которым не противопоказано облучение. В частности, пожилым пациентам, которым трудно задерживать дыхание, обычно лучше прово¬ дить КТ, чем МРТ. Для проведения назначенного обследования печени пациенты должны голодать в течение 6 ч. У этого есть двойное преимущество: желчный пузырь растягивается, что позволяет лучше его оценить, и желудок пациента пуст, что уменьшает риск возникно¬ 148 Глава 4
вения рвоты после внутривенного введения контраста. Если нет причин для одновре¬ менного исследования кишечника при КТ печени, то в приеме контраста внутрь нет необходимости. Для исследования желчевыводящих путей во многих центрах теперь принято, чтобы перед сканированием пациент выпил литр воды. Это растягивает кишечник и позволяет проследить ход общего желчного протока, поскольку он впа¬ дает в двенадцатиперстную кишку. При большинстве исследований печени пациентам необходимо установить внутривенный катетер. Фактическое время сканирования — приблизительно 5 мин, но время ожидания в отделении радиологии составляет при¬ мерно час. Большинство пациентов необходимо наблюдать приблизительно в течение 20 мин на предмет возникновения реакций на введение контраста. При аллергоанам¬ незе необходимо провести премедикацию или рассмотреть целесообразность МРТ. Относительные противопоказания включают беременность, аллергию на йодсо¬ держащий контраст, почечную недостаточность и пациентов с терминальной стадией цирроза печени, находящихся в группе риска развития гепаторенального синдрома. ОБЛУЧЕНИЕ Некоторое беспокойство вызывала доза облучения, получаемая при КТ. КТ в структуре всех медицинских рентгенологических методов визуализации составляет 40-67% дозы облучения, количество выполненных КТ-исследований увеличивается с каждым годом [19]. Основное беспокойство вызывают дети и подростки, поскольку они более чувствительны к облучению, и радиолог, и врач, назначающий исследова¬ ние, должны знать дозу облучения. Единицей оценки риска развития рака вследствие КТ является эффективная доза, измеряемая в миллизивертах (мЗв, 1 мЗв = 1 мГр в случае рентгеновского облуче¬ ния). Эффективная доза позволяет сравнить риск, связанный с облучением всего тела или его части. Она также включает различную чувствительность к радиации разных органов. В зависимости от типа томографа, протокола исследования (количество фаз, пиковое напряжение в киловольтах, электрический заряд в милликулонах и т.д.) и массы тела пациента фактическая эффективная доза может изменяться в 10 раз и более. В табл. 4-1 представлен перечень рентгенологических методов и связанных с ними доз облучения, заимствованный из отчета Европейской комиссии [20]. В целом снижение дозы требует уменьшения электрического заряда и пикового напряжения, а также увеличения силы взаимодействия. Именно поэтому всегда приходится выби¬ рать между качеством изображения и облучающей дозой. Большинство отделений лучевой диагностики проводят политику снижения дозы, особенно в детской попу¬ ляции [21]. Таблица 4-1. Типичные эффективные дозы ионизирующего излучения при наиболее часто используе¬ мых методах визуализации [20] Класс Типичная эффективная доза, мЗв Методы визуализации 0 0 УЗИ, МРТ 1 <1 Рентгенография грудной клетки II 1-5 Внутривенная урография, рентгенография поясничного отдела позвоночника, КТ головы и шеи III 5-10 КТ грудной и брюшной полости, радионуклидные методы иссле¬ дования сердца IV >10 ПЭТ Примечания. УЗИ — ультразвуковое исследование: МРТ - магнитно-резон; КТ — компьютерная томография: ПЭТ — позитронно-эмиссионная томография. Методы визуализации 149
НЕФРОТОКСИЧНОСТЬ Эволюция контрастных веществ была направлена от высокоосмолярных (осмо- лярность в 5 раз выше сывороточной) к низкоосмолярным (осмолярность в 2 раза выше сывороточной) и, наконец, к изоосмолярным препаратам (290 мосмоль/л), практически изотоничным крови. Есть сообщения, что они обладают меньшей нефротоксичностью, чем другие контрастные препараты [22]. Другие подходы к снижению конрастиндуцированной нефропатии заключались в применении Ы-ацетйлцистеина, преимущество которого в том, что это недорогой, безопасный и широко используемый препарат. Несмотря на то что не во всех исследовани¬ ях продемонстрирована определенная польза от его применения, использование Ы-ацетилцистеина у пациентов с почечной недостаточностью стало рутинным во многих центрах [23, 24]. КТ-ПЕРФУЗИЯ В основе КТ-перфузии лежит выявление различий между регионарным и общим нарушением кровотока. Первоначально метод был разработан для головного мозга в попытке количественно оценить кровоток у пациентов с инсультом. Основу КТ-перфузии печени составляет способность дифференциации артериальной и пор¬ тальной венозной фазы на регионарном и общем изображении. Для выполнения этой методики необходимо приобретение отдельного пакета программ. Перфузия — это отношение объема крови к объему ткани. Например, при циррозе печени имеется относительное увеличение артериального кровотока против такового в воротной вене, что предоставляет возможность для раннего неинвазив¬ ного выявления цирроза, однако это еще предстоит доказать. Подобное объяснение существует и для попыток раннего выявления гепатоцеллюлярной карциномы и метастатического поражения печени. Эти соображения означают, что методика все еще неприменима для таких целей [25]. Методика КТ-перфузии находится в стадии изучения и недоступна в качестве рутинной. Позитронно-эмиссионная томография и ее сочетание с компьютерной томографией Позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) — функциональный метод получения изображения. В нем используют источники позитронов, такие как фтор-18, кислород-15, азот-13 и углерод-11. Однако все вышеупомянутые вещества, кроме фтора, имеют короткий период полураспада: это означает, что необходимо использование цикло¬ трона. В связи с этим данное обсуждение будет ограничено использованием фтора-18, широко доступного в виде 2-фтор-дезокси-В-глюкозы (ФДГ). Период полураспада ФДГ составляет 110 мин и имеет высокую степень поглощения большинством опу¬ холей. ФДГ-ПЭТ основана на том принципе, что при злокачественных опухолях отмечают увеличение метаболизма глюкозы относительно окружающей нормальной ткани, и на ФДГ-ПЭТ-изображениях это увеличение метаболизма видно в виде более интен¬ сивного поглощения (рис. 4-10). ФДГ конкурирует с глюкозой за транспорт в клетку. Внутри клетки ФДГ, как и глюкоза, фосфорилируется гексокиназой в ФДГ-6-фосфат. В нормальных гепатоцитах имеется высокая концентрация глюкозо-6-фосфатазы, которая вызывает дефосфорилирование и позволяет ФДГ покидать клетки. Таким образом, у здоровых пациентов происходит быстрое удаление ФДГ из печени. В злокачественных клетках активация гексокиназ вызывает увеличение утилизации глюкозы [26]. 150 Глава 4
в этих клетках содержание глюкозо-6- фосфатазы часто снижено, и поглощен¬ ная ФДГ остается внутри клетки [27-29]. Гем не менее увеличение поглощения ФДГ неспецифично и может возникать при любом состоянии, связанном с уси¬ лением тканевого метаболизма. Это объ¬ ясняет поглощение, наблюдаемое при острых и хронических воспалительных или инфекционных процессах [30]. ПЭГ-кГ объединяет поперечную ана¬ томическую информацию КГ с функ¬ циональной, полученной с помощью ПЭГ. Эту информацию получают и объединяют во время одного исследова¬ ния. Возможность слияния информации, полученной при обоих исследованиях, позволяет точно локализовать увеличе¬ ние активности ФДГ по отношению к специфическим анатомическим ориен¬ тирам. Зачастую это трудно сделать при проведении только ПЭГ [31]. МЕТАСТАТИЧЕСКОЕ ПОРАЖЕНИЕ ПЕЧЕНИ Зіи<1у Ті.. МРМ д С745 Рис. 4-10. ПЭТ-картина тела, демонстрирующая нормальное поглощение печенью (указано стрел¬ кой). Исследования с применением ПЭГ продемонстрировали обнадеживающие результаты при обследовании пациентов с метастатическим поражением печени. При обследовании пациентов с извест¬ ным единичным метастазом в печени, выявленным с помощью традиционных методов визуализации, ПЭТ может выявить другие поражения. Это имеет особое зна¬ чение для подобной популяции пациентов, поскольку может радикально изменить их лечение [32-34]. В метаанализе литературы по метастазам колоректального рака в печень с января 1990 по декабрь 2003 года чувствительность спиральной КТ, 1,5-Тл-МРТ и ФДГ- ПЭТ, оцениваемая по каждому пациенту, составила 64,7; 75,8 и 94,6% соответственно. При оценке чувствительности спиральной КТ, 1,0-Тл-МРТ, 1,5-Тл-МРТ и ФДГ-ПЭТ по каждому поражению печени значения составили 63,8; 66,1; 64,4 и 75,9% соот¬ ветственно. Таким образом, при оценке по каждому пациенту ФДГ-ПЭТ обладала значительно более высокой чувствительностью по сравнению с другими методами, но этого не наблюдали при анализе по каждому поражению [35]. При метаанализе неинвазивных методов визуализации для определения печеночных метастазов коло¬ ректального, желудочного и пищеводного рака было обнаружено, что при одинаковой специфичности ФДГ-ПЭТ — самый чувствительный неинвазивный метод визуализа¬ ции для диагностики этих типов поражений (рис. 4-11) [36]. Ложноотрицательные результаты ФДГ-ПЭТ могут возникать вторично при физио¬ логических движениях печени, инфекционных/воспалительных фокусах, недооценке степени поглощения и при недавнем завершении химио- или лучевой терапии. При ПЭТ продемонстрирована высокая чувствительность в выявлении заболевания при размере поражений более 1 см. Поскольку метод не позволяет надежно обнаруживать опухоли размером менее 1 см, предполагают, что ПЭТ-КТ-сканирование позволяет Методы визуализации 151
Рис. 4-11. Позитронно-эмиссионная томограмма в сочетании с компьютерной томограммой пациента с множественными метастазами колоректального рака. Преимущественное поражение правой доли печени отмечают на обоих изображениях (указано стрелками). суммировать пользу от обоих методов [37, 38]. Большая часть работ, посвященных метастазам в печень, посвящена пациентам с колоректальной карциномой. Одним из главных преимуществ ПЭТ является также возможность обследования всего тела на наличие метастазов. По данным исследований, при сочетании ПЭТ и КТ на дооперационном этапе у пациентов с метастазами в печень дополнительные внепе- ченочные метастазы были выявлены у 11-23% пациентов, что оказало значительное влияние на лечение этих пациентов [39, 40]. ГЕПАТОЦЕЛЛЮЛЯРНАЯ КАРЦИНОМА При гепатоцеллюлярной карциноме наблюдают низкое поглощение ФДГ. В резуль¬ тате уровень выявления гепатоцеллюлярной карциномы с помощью ПЭТ составляет около 50% [41,42]. Считают, что поглощение ФДГ коррелирует со степенью дифферен- цировки гепатоцеллюлярной карциномы (рис. 4-12, А, Б). Низкодифференцированные опухоли сильнее поглощают ФДГ, чем высокодифференцированные. Предполагают, что это является следствием того, что при высокодифференцированной гепатоцел¬ люлярной карциноме имеется высокая внутриклеточная концентрация глюкозо-6- фосфатазы, так что нормальные гепатоциты и клетки карциномы метаболизируют глюкозо-6-фосфат и ФДГ с одинаковой скоростью [43]. Кроме того, при гепатоцеллю¬ лярной карциноме гиперэкспрессию переносчиков глюкозы наблюдают не так часто, как при других злокачественных опухолях [44]. Новый меченый атом для ПЭГ - 11-С-ацетат — имеет период полураспада 20 мин. В связи с этим для его использования необходим циклотрон. В отличие от ФДГ, 11-С- ацетат поглощается высокодифференцированными гепатоцеллюлярными карцино¬ мами, но не может выявить низкодифференцированную опухоль [45]. По данным недавних исследований, задержка визуализации печени на 2-3 ч может улучшить результаты выявления гепатоцеллюлярной карциномы. Считают, что это происходит в результате постепенного увеличения поглощения ФДГ опухолью и снижения ее поглощения гепатоцитами. Таким образом, ФДГ не следует использовать для рутинного обнаружения гепа¬ тоцеллюлярной карциномы. Поглощение ФДГ зависит от степени гистологической дифференцировки опухоли и является самым высоким у низкодифференцированных опухолей, в то время как поглощение 11-С-ацетата выше у высокодифференциро- 152 Глава 4
Рис. 4-12. А — позитронно-эмиссионная томограмма в сочетании с компьютерной томограммой (ПЭТ-КТ) многоочаговой высокоагрессивной гепатоцеллюлярной карциномы. С помощью ПЭТ показа¬ на распространенность заболевания; Б — тот же пациент, при визуализации через крестец выявлено метастическое поражение правой подвздошной кости. ПЭТ-КТ может помочь обнаружить неожиданный метастаз. ванных опухолей. Отсрочка выполнения снимков после инъекции может повысить чувствительность, ХОЛАНГИОКАРЦИНОМА В самом крупном исследовании по применению ПЭТ в выявлении холангио- карциномы (31 пациент) было показано, что чувствительность метода составляет 61%, специфичность — 80%. Чувствительность, продемонстрированная для узловых поражений, выше, чем для инфильтративных. Исследование пациентов с желчными стентами необходимо проводить с осторожностью, поскольку они могут дать лож¬ ноположительный результат. Острое воспаление у пациентов со склерозирующим холангитом может также дать ложноположительную реакцию. Предполагают, что ПЭТ может точно предсказать узловую холангиокарциному (диаметром более 1 см), но бесполезна при инфильтративном типе поражений [46]. Другие исследования показали низкую чувствительность ПЭТ в выявлении мукоидных опухолей [47, 48]. Воротные и внепеченочные холангиокарциномы дают при ФДГ-ПЭТ менее интенсив¬ ное изображение, чем периферическая холангиокарцинома [49, 50]. Использование значений стандартизированного поглощения для оценки захвата ФДГ продемонстри¬ ровало многообещающие результаты в попытке отличить злокачественные стриктуры внепеченочных желчных протоков от доброкачественных [51]. Методы визуализации 153
Таким образом, считают, что при достаточном размере холангиокарцинома будет захватывать ФДГ-ПЭТ. Исследование нечувствительно для муцинсодержащих опухо¬ лей и дает ложноположительные результаты при воспалении, например, при склеро¬ зирующем холангите. ДОЗА ОБЛУЧЕНИЯ В одром исследовании сообщалось о величине эффективной дозы при ПЭТ-КТ около 25 мЗв. Для сравнения с другими исследованиями см. табл. 4-1 [52-54]. ИНФОРМАЦИЯ ДЛЯ ПАЦИЕНТОВ Хотя в каждом ПЭТ-центре свои специфические процедуры, имеются следующие общие рекомендации. ПЭТ и КТ выполняют во время одного визита. Перед скани¬ рованием пациенты должны голодать 4-6 ч. Затем им производят внутривенную инъекцию 18-ФДГ, после чего необходимо подождать приблизительно час для рас¬ пределения препарата по организму. Затем пациента помещают на сканер. Вначале обычно проводят КТ, что занимает около 5 мин. В зависимости от той части тела, изображение которой необходимо получить, на этом этапе пациенты могут получить еще одну инъекцию рентгеноконтрастного препарата. В настоящее время рутинное введение радиографического контраста не используют. На том же самом столе выпол¬ няют ПЭТ, что может занять до 45 мин. При повышении уровня глюкозы в крови выше 200 мг/дл исследование необходи¬ мо отложить. Уровень глюкозы в крови должен быть скорректирован у всех пациентов с сахарным диабетом. Не следует вводить инсулин перед сканированием, поскольку это вызовет повышенное поглощение ФДГ мышцами в месте инъекции. Рекомендуют выполнять ФДГ-ПЭТ утром, после ночного голодания. За 24 ч до сканирования паци¬ ент не должен выполнять физических упражнений. Перед сканированием необходимо опорожнить мочевой пузырь. Магнитно-резонансная томография При современном уровне развития МРТ печени обычно выполняют с помощью торзофазной решетчатой катушки. Наложение этой катушки на пациента позволяет получить изображение более высокого качества благодаря большему соотношению сигнал/помехи. В настоящее время более сильные магниты и улучшенное программ¬ ное обеспечение позволяют получать изображение всей печени за одну задержку дыхания. При стандартном МРТ печени выполняют множество серийных изображе¬ ний. Они должны включать Т^, Т^ и разнофазные изображения, а также пре- и постди- намические контрастные снимки. Пре- и постконтрастные серии снимков могут быть выполнены или в виде стандартных двухмерных аксиальных изображений, или в виде трехмерной реконструкции. Преимущества МРТ — отсутствие облучения и использование контрастных веществ, не обладающих нефротоксичностью. Это позволяет достичь более высококонтрастно¬ го, но уменьшенного пространственного разрешения по сравнению с КТ. Практически все исследования требуют введения контрастного препарата. Однако при магнитно- резонансной холангиопанкреатографии (МРХПГ) контраст не вводят. Таким обра¬ зом, если единственной целью исследования является обследование желчных про¬ токов на наличие камней, в контрасте нет необходимости. Однако, если желательна одновременная оценка паренхимы поджелудочной железы и печени или если имеется подозрение на злокачественное новообразование, для исследования будет необходи¬ мо динамическое внутривенное введение контрастного препарата. МРТ — метод выбора для неинвазивной оценки количества железа в печени. Присутствие железа вызывает снижение интенсивности МР-сигнала, в результате чего 154 Глава 4
печень кажется темной. Это обусловлено снижением скорости релаксации протонов в Т2. На измерение количества железа могут повлиять степень фиброза и воспаление паренхимы печени [55]. КОНТРАСТНЫЕ ВЕЩЕСТВА Подавляющее большинство МРТ-исследований печени выполняют с препарата¬ ми хелата гадолиния, характеристики которого подобны контрастным препаратам, используемым при КТ. Печень является мишенью для современных контрастных веществ, к трем различным типам контрастных препаратов относят неспецифичные хелаты гадолиния, препараты, специфичные для ретикулоэндотелиальной системы и для гепатоцитов. Неспецифичные хелаты гадолиния — контрастные вещества, рутинно используе¬ мые при МРТ печени и являющиеся неспецифичными внеклеточными хелатами. Это парамагнитное вещество, вызывающее усиление сигнала в тканях на постинъекцион- ных Т^-взвешенных изображениях. Препарат вначале распределяется во внутрисосу- дистом пространстве, а затем диффундирует во внеклеточное, что позволяет охарак¬ теризовать васкуляризацию опухоли. Это безопасно, относительно дешево и хорошо переносится пациентами. Частицы оксида железа захватываются ретикулоэндотелиальной системой, в пече¬ ни — ее купферовыми клетками. Препараты, специфичные для ретикулоэндотелиаль¬ ной системы (суперпарамагнитные частицы оксида железа), назначают в виде мед¬ ленной инфузии в течение 30 мин. Самые частые побочные эффекты — артериальная гипотензия и боль в поясничной области. В большинстве очаговых поражений печени купферовы клетки отсутствуют. Здоровая печень на Т2-взвешенных изображениях выглядит темной вследствие нормального захвата частиц, тем самым увеличивая чув¬ ствительность выявления очаговых поражений печени (рис. 4-13). Поражения нельзя охарактеризовать как доброкачественные или злокачественные [56]. Современные препараты, содержащие ультрамалые частицы оксида железа, также подходят для динамической визуализации, поскольку быстрее захватываются купферовыми клет¬ ками. Применение таких контрастных препаратов позволяет охарактеризовать пора¬ жения, поскольку контрастное вещество захватывает те поражения, которые содержат купферовы клетки [57]. Препараты, специфичные для гепатоцитов, в том числе новые, такие как манга- фодипир, назначают в виде медленной инфузии, они накапливаются в гепатоцитах Рис. 4-13. Т2-взвешенное аксиаль¬ ное изображение печени демон¬ стрирует гемангиому левой доли у пациента, которому был введен фер- ридекс. Следует обратить внимание на низкую интенсивность сигнала печени. Методы визуализации 155
и выделяются с желчью. Это вызывает усиление интенсивности паренхимы пече¬ ни, причем образования внепеченочного происхождения остаются без изменений. Выявление поражений при этом может улучшиться. Было показано, что этот метод наиболее применим при обследовании пациентов с метастазами в печень, когда необходимо определить, возможно ли хирургическое лечение. Тем не менее это не позволяет охарактеризовать поражение как доброкачественное или злокачественное. Поскольку гепатоцеллюлярная карцинома состоит из гепатоцитов, для ее выявления такие препараты бесполезны. Также предполагают использовать их для оценки состо¬ яния желчевыводящих путей, например для выявления утечки желчи [58-61]. Сочетание перфузии и тронных к гепатоцитам препаратов объединяет свойства традиционных внеклеточных контрастных веществ и контрастов, специфичных для печени. Примерами таких препаратов являются димеглумина гадобенат (Multihance Вгассо Diagnostics, Принстон, Нью-Джерси) и динатриевая соль гадоксетовой кислоты (Bovist Schering, Берлин, Германия). Как и обычные внеклеточные контрастные пре¬ параты хелата гадолиния, они первоначально распределяются в сосудистом интер¬ стициальном пространстве, а затем определенная их часть с задержкой поступает в гепатоциты [62-64]. РЕЗЮМЕ Б США стандартом медицинской помощи остается исследование поражений пече¬ ни с помощью традиционных внеклеточных контрастных препаратов. Тем не менее в настоящее время в Европе использование специфичных для печени контрастных веществ позволяет одномоментно оценить очаговые поражения печени. Запланированное МР-исследование печени требует по крайней мере 30 мин пребы¬ вания на магните. Оно включает множественные задержки дыхания и длится намного дольше КТ печени. МРТ зачастую тяжело переносят пожилые или пациенты с асцитом, которые неспособны повторно задерживать дыхание на 20-30 с на протяжении иссле¬ дования. Для таких пациентов предпочтительнее КТ, Однако у молодых пациентов, которым нежелательно облучение или имеющих патологию почек, МРТ — исследова¬ ние выбора. Практически всем пациентам необходимо внутривенное введение около 20 мл контрастного препарата на основе гадолиния плюс физиологический раствор. Диаметр отверстия магнита относительно маленький, но большинство пациентов при отсутствии клаустрофобии хорошо переносят исследование. Кардиостимулятор или ферромагнитные материалы в теле пациента являются противопоказанием к МРТ. ОТДЕЛЬНЫЕ КЛИНИЧЕСКИЕ СИТУАЦИИ Неалкогольная жировая болезнь печени НАЖБП встречают приблизительно у 20% жителей США, что намного превы¬ шает распространенность любого другого заболевания печени, Б последние годы накоплено достаточно данных о том, что НАЖБП может вызывать прогрессирующий фиброз печени со всеми сопутствующими осложнениями, включая гепатоцеллюляр¬ ную карциному [65]. Отличия были выявлены у пациентов с одним только стеатозом печени, который имеет относительно благоприятный прогноз и является одним из наиболее распространенных вариантов НАЖБП, и у пациентов с НАСГ, при котором более вероятно прогрессирование фиброза печени [66,67]. Таким образом, ключевым компонентом обследования пациентов с НАЖБП является дифференциальная диа¬ гностика стеатоза и стеатогепатита. Одна из ведущих дилемм, стоящих перед клиницистами при обследовании пациен¬ тов с подозрением на НАЖБП, — роль биопсии печени. Согласие с тем, что биопсия 156 Глава 4
печени необходима всем пациентам с этим заболеванием, привело бы к значительно¬ му росту количества биопсий, и, скорее всего, это было бы не выполнимо при имею¬ щихся ресурсах здравоохранения. В ведении таких пациентов методы визуализации играют решающую роль. Среди главных вопросов следующие. 1. Каковы чувствительность и специфичность методов визуализации в диагностике НАЖБП у пациентов с повышенной активностью ферментов сыворотки крови без признаков других заболеваний печени.? 2. Можно ли использовать визуализирующие методы исследования для дифферен¬ циальной диагностики стеатоза и стеатогепатита.? 3. Если предположить, что методы визуализации играют важную роль, то какой из них наиболее информативен.? 4. Можно ли использовать визуализирующие методы исследования для контроля ответа пациентов на лечение.? Эти вопросы обсуждаются ниже. ВЫЯВЛЕНИЕ ЖИРОВОГО ГЕПАТОЗА ПЕЧЕНИ С ПОМОЩЬЮ МЕТОДОВ ВИЗУАЛИЗАЦИИ При УЗИ жировой гепатоз можно распознать по нескольким признакам: увели¬ чению эхогенности паренхимы или яркой эхо-структуре, подчеркивающей в норме незаметную разницу между печенью, корковым веществом почки или селезенкой (рис. 4-14) [68]; усиленному поглощению ультразвукового луча, вызывающему иду¬ щие следом затемнение и нечеткость диафрагмы; потере деталей внутрипеченочной архитектоники, вызывающей нечеткость печеночных вен [68]. Нечеткость воротной вены возникает из-за того, что жир, окружающий в норме воротную вену, который обычно позволяет отличить вены от паренхимы печени, теперь имеет ту же эхоген¬ ность, что и печень. Увеличение эхогенности, вызванное фиброзом, привело к возник¬ новению термина «фиброзно-жировая картина» [69]. Неспецифичность этой картины в дифференциации фиброза и жира — один из факторов, ограничивающих примене¬ ние УЗИ для диагностики жирового гепатоза. Кроме того, увеличение эхогенности печени неспецифично для стеатоза и может наблюдаться при других диффузных забо¬ леваниях печени. Попытки установить тяжесть стеатоза печени по ультразвуковым критериям ограничиваются описанием общеизвестных признаков, зависимостью от исследователя и используемой методики, а также различиями в используемом ультра¬ звуковом оборудовании [69, 70]. По сравнению с исследованиями без контрастирования точность КТ в выявлении жирового гепатоза выше. КТ с контрастным усилением не так точна в диагностике Рис. 4-14. Жировой гепатоз пече¬ ни. УЗ-картина отражает эхогенную, аиенуированную печень. а 7:35:44 pm 4V1 1 ЦЕЕЕЕ 130mm Abdomep Generali SOdB |П/-1/г/3 13d6 &=2 Методы визуализации 157
t Рис. 4-15. Жировой гепатоз печени. Компьютерная томограмма отражает диффузное снижение поглощения сиг¬ нала печенью с жировой инфильтра¬ цией. жировых отложений в печени из-за изменившейся плотности печени и селезенки на этих изображениях и помех контраста в определении жира [71]. Жировой гепатоз приводит к снижению поглощения рентгеновских лучей, в отличие от ультразвуковых волн, при этом печень выглядит более темной, чем в норме. Кроме того, в противопо¬ ложность нормальной КТ-картине печень выглядит темнее селезенки. Жировой гепа¬ тоз при КТ диагностируют при снижении плотности печени менее 40 ЕД Хаунсфилда или при уменьшении плотности на 10 ЕД Хаунсфилда по сравнению с таковой селе¬ зенки (рис. 4-15). Селезенку используют в качестве органа-сравнения, так как она не накапливает жир [72, 73]. Снижение поглощения сигнала от печени могут вызвать также другие диффузные заболевания печени, например острый гепатит. Существует зависимость между сте¬ пенью печеночного стеатоза и плотностью КТ-изображения, однако, как и при УЗИ, при КТ невозможно достоверно отличить стеатоз от стеатогепатита и при этом нельзя достоверно оценить степень фиброза [68, 74, 75]. Несмотря на то что доза облучения, получаемая при КТ, накладывает ограничения на повсеместное применение метода для выявления стеатоза печени, в некоторых исследованиях использовали серийное проведение КТ для оценки ответа стеатоза печени на лечение [76]. При МРТ определяют количество жира в печени по химическому сдвигу изображе¬ ния, при этом используют различие резонансных частот между протонами жировой и водной среды, в недавно проведенном исследовании была описана успешная коли¬ чественная оценка морфологии жира в печени и тяжести стеатоза с помощью МРТ [77]. Химический сдвиг изображения не меняется при фиброзе печени [77]. Печень отображается на Т^-взвешенном изображении двойной последовательностью эхо с использованием как фазовых, так и несинхронных изображений. При стеатозе наблю¬ дают снижение интенсивности МР-сигнала на изображениях в несинхронной фазе. Сравнение выполняют с селезенкой, которая обычно не накапливает жира. Однако в селезенке может накапливаться железо, что приводит к снижению интенсивности сигнала. В такой ситуации для оценки изменений интенсивности сигнала от печени будет лучше сравнивать изменения с сигналом от скелетных мышц или почки. Магнитно-резонансная спектроскопия (MPC) позволяет проводить количествен¬ ную оценку жира в печени, что можно использовать в серийных исследованиях без воздействия облучения КТ. в исследованиях пациентов с алкогольной и неалкоголь¬ ной жировой инфильтрацией печени при использовании этой методики были описа¬ ны точные измерения отложения жира в печени [78, 79]. 158 Глава 4
ХАРАКТЕРИСТИКИ МЕТОДОВ ВИЗУАЛИЗАЦИИ В недавно проведенном анализе литературы чувствительность УЗИ для выявления жира в печени колебалась от 60 до 89%, специфичность — 84-95%. Прогностическое значение положительного результата для УЗИ при жировом гепатозе составляло 96%, тогда как при отрицательном результате УЗИ вероятность жирового гепатоза — 19% [68]. В этих опубликованных исследованиях ультразвуковые критерии жирового гепатоза варьировали, для диагностики требовалось только некоторое увеличение эхогенности печени (без сравнения с эхогенностью других органов). Более стро¬ гие критерии УЗ-диагностики стеатоза печени и более тяжелые степени стеатоза приводят к совершенствованию характеристик методов [70, 80]. В исследовании 187 пациентов, страдающих ожирением, были сопоставлены УЗИ и патогистологи¬ ческая картина препаратов, полученных при биопсии печени, выполненной во время бариатрического лечения. В этой группе пациентов чувствительность, специфичность и прогностическое значение положительного результата УЗИ в выявлении стеатоза печени составило 49, 75 и 95% соответственно [81]. При КТ существует хорошая отрицательная корреляция между степенью стеатоза печени и шкалой плотности КТ [68]. В серии 25 наблюдений за пациентами со стеа¬ тозом печени, подтвержденным с помощью биопсии, которым проводили УЗИ, КТ и МРТ, оптимальным для выявления стеатоза было наличие более 33% жира при биопсии печени [82]. УЗИ и КТ обладали 100 и 93% чувствительностью при наличии более 33% жира с прогностическим значением положительного результата в 62 и 76% соответственно. Степень совпадения вариабельности результатов у одного и несколь¬ ких исследователей была лучшей для МРТ, но ни один из методов не был способен отличить стеатоз от стеатогепатита. Это позволило сделать заключение, что «золотым стандартом» остается биопсия печени. При непосредственном сравнении МРТ и УЗИ чувствительность в выявлении отно¬ сительно небольших степеней стеатоза у МРТ была выше, как и корреляция с микро¬ скопической картиной содержания жира. Корреляция МРТ с макровезикулярным стеатозом была сильнее, чем таковая со смешанным макро- и микровезикулярным стеатозом. В отличие от УЗИ, при котором, несмотря на низкий уровень жира при биопсии печени, у нескольких пациентов с тяжелым фиброзом печени был ошибочно выявлен выраженный стеатоз, наличие фиброза не влияло на результаты МРТ [77]. Комбинация протонной ’Н-МРС и МРТ всего тела была изучена у 11 пациентов со стеатозом печени, подтвержденным на основании биопсии, и у 23 здоровых добро¬ вольцев [83]. Липидные сигналы из гепатоцитов определяли у всех исследуемых, однако у пациентов с гепатозом они были значительно интенсивнее, чем у здоровых добровольцев, а также у пациентов с ожирением были интенсивнее, чем у худых. В дополнение к связи между содержанием жира в печени и общим количеством жира в организме как процента массы тела самая сильная корреляция была выявлена между центральным ожирением и содержанием жира в печени. Предполагают, что комбина¬ ция этой методики с ^’Р-МРС, отражающей обновление клеточных мембран и фиброз, может в будущем помочь устранить текущие ограничения неинвазивных методик визуализации в дифференциальной диагностике стеатоза печени от стеатогепатита с фиброзом [83]. РОЛЬ ВИЗУАЛИЗИРУЮЩИХ МЕТОДОВ ИССЛЕДОВАНИЯ В КЛИНИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ Визуализация печени имеет ограниченное, но полезное значение в обследовании пациентов с необъяснимым изменением активности печеночных ферментов. Если по данным анамнеза и серологических тестов отсутствуют признаки воздействия алкого¬ ля, гепатотоксичных лекарственных средств, токсинов, вирусов, а также генетических и аутоиммунных заболеваний печени, то выявление при УЗИ эхогенной печени или других признаков жирового гепатоза подразумевает наличие НАЖБП или НАСГ, осо¬ Методы визуализации 159
бенно при отсутствии клинических, физикальных или лабораторных признаков выра¬ женного фиброза печени, который может помешать ультразвуковой интерпретации стеатоза. В таком случае решение о дальнейшей тактике зависит от доступных мето¬ дов лечения. Если есть небольшие изменения активности ферментов печени и отсут¬ ствуют признаки нарушения ее функции, пациент чувствует себя удовлетворительно и имеются проблемы, которые можно решить неинвазивными способами (избыточная масса тела, умеренное употребление алкоголя или гиперлипидемия), будет правиль¬ ным заниматься ими на протяжении определенного промежутка времени и наблюдать за изменением результатов печеночных проб. При беспокоящих клинических или лабораторных признаках или если исчерпаны неинвазивные подходы, целесообразна биопсия печени для дифференциации стеатоза печени от стеатогепатита. Поскольку все методы визуализации не позволяют отличить стеатоз печени от стеатогепатита, показания к биопсии печени и тактика лечения пациентов с жиро¬ вой болезнью печени, особенно со стеатогепатитом, будут сильно варьировать. Так, например, частота проведения биопсии печени для оценки НАСГ, вероятно, будет зависеть от получения доказательств того, что специфические препараты для лечения стеатогепатита (например, препараты, повышающие чувствительность к инсулину) эффективны, и от того, продолжатся ли исследования этих препаратов в течение еще нескольких лет или они будут официально одобрены для использования. Высока вероятность, что с увеличением понимания патофизиологии жировой болез¬ ни печени будут разработаны новые методы лечения, и это увеличит доверие к биоп¬ сии печени при клинических и/или рентгенологических признаках, указывающих на стеатоз печени. С другой стороны, есть надежда, что дальнейшее развитие получит применение комбинации визуализирующих методов исследования и определения сывороточных маркеров, таких как оценка степени фиброза, что позволит проводить дифференциальную диагностику стеатоза печени и стеатогепатита. Это направление в дальнейшем укрепило бы центральное значение методов визуализации в обследо¬ вании таких пациентов. Если у пациента с необъяснимыми нарушениями печеночных проб отсутству¬ ют УЗ-признаки стеатоза печени, потенциальное значение имеет биопсия печени, поскольку выявление стеатоза при УЗИ выше прогностического значения отрица¬ тельного результата. Тем не менее отрицательные результаты методов визуализации в условиях необъяснимого заболевания печени усиливают подозрение в отношении других заболеваний печени и, таким образом, могут служить дополнительным сти¬ мулом к биопсии печени. При дальнейшем изучении МРТ и накоплении опыта ее использования, возможно в сочетании с MPC, как было описано выше, эти методы будут играть возрастающую роль благодаря выявлению меньших количеств жира в печени, чем при УЗИ, ВЛИЯНИЕ ЖИРОВОГО ГЕПАТОЗА НА ТОЧНОСТЬ ВИЗУАЛИЗАЦИИ ПЕЧЕНИ В настоящее время общепризнано, что пациенты с циррозом печени различной этиологии (гепатитами В и С, гемохроматозом, алкогольной болезнью печени, неалкогольной жировой инфильтрацией печени, дефицитом а^-антитрипсина, ПБЦ и другими заболеваниями) должны проходить периодическое обследование печени с помощью неинвазивных методов визуализации для скрининга ранней гепатоцел¬ люлярной карциномы. Несмотря на то что данные проспективных контролируемых исследований ограничены, гепатологи и хирурги сходятся во мнении, что раннее выявление ГЦК оказывает благоприятное влияние на прогноз. В самом деле, нали¬ чие гепатоцеллюлярной карциномы существенно увеличивает значение по шкале Модели терминальной стадии заболеваний печени (MELD — Model for End-Stage Liver Disease), «подталкивая» пациента по направлению к листу ожидания трансплантации печени. 160 Глава 4
с точки зрения экономической эффективности, УЗИ — самый частый метод визуа¬ лизации печени, используемый для скрининга гепатоцеллюлярной карциномы и комбинируемый с периодическим определением уровня а-фетопротеина в сыворотке крови. Тем не менее, как это описано в отдельной части, УЗИ не обладает такой же чувствительностью, как МРТ с гадолинием или КТ с внутривенным контрастиро¬ ванием, что ставит вопрос о том, когда следует использовать один из этих методов. Наибольшее снижение относительной чувствительности УЗИ наблюдают у пациентов с жировым гепатозом или ожирением. В связи с этим некоторые клиницисты прибега¬ ют к МРТ или КТ для скрининга гепатоцеллюлярной карциномы у таких пациентов. Это имеет значение при клинической оценке, как часто по сравнению с УЗИ должны использоваться альтернативные методы исследования. Когда стоимость исследова¬ ния — не проблема, можно сразу перейти к КТ и/или МРТ, не принимая во внимание УЗИ, в частности, когда специалист в описании УЗИ подчеркивает, что визуализация печени ограничена. Другой подход, когда УЗ-изображения удовлетворительны, но субоптимальны, заключается в чередовании КТ или МРТ с УЗИ таким образом, что каждые 6 мес выполняют тот или другой метод по очереди. Однако в настоящее время общепринятым стандартом является периодическое проведение УЗИ. При включении в программу наблюдения других методов визуализации МРТ имеет преимущество перед КТ, потому что позволяет избежать повторного воздействия ионизирующего излучения, что важно при многочисленных повторных исследованиях. ОЧАГИ, НЕ СОДЕРЖАЩИЕ ЖИРА, И ФОКАЛЬНАЯ ЖИРОВАЯ ИНФИЛЬТРАЦИЯ ПЕЧЕНИ Несмотря на то что распределение жира в печени зачастую относительно равно¬ мерное, нередко при жировом гепатозе встречают и очаговое отложение жира или очаги с низким его содержанием, что является следствием нарушения кровоснабже¬ ния. Эти состояния могут вызвать затруднения при диагностике, поскольку увели¬ чивается вероятность фокального опухолевого поражения. Считают, что фокальная недостаточность жира встречается вследствие развития желудочного венозного или другого аберрантного кровоснабжения пораженной области взамен кровоснабжения из портальной системы с ее богатой липидами кровью. К самым частым зонам, где встречают очаги, не содержащие жир, относят медиальный сегмент левой доли пече¬ ни, прилегающий к ложу желчного пузыря, и ворота печени. По сравнению с осталь- ?^ис. 4-16 Фокальное уменьшение количества жира. На ультразвуко¬ вом изображении пациента с гипе¬ рэхогенной печенью отчетливо видно гипоэхогенное образование (указано стрелкой). С помощью выполненной впоследствии МРТ подтверждено фокальное уменьшение количества жира. Методы визуализации 161
Рис. 4-17. Фокальный жировой гепатоз. При УЗИ определяется оча¬ говое эхогенное образование (ука¬ зано стрелкой), фокальный жировой гепатоз подтвержден данными МРТ. ной инфильтрированной жиром паренхимой печени эти области при УЗИ кажутся гипоэхогенными, а при КТ — гиперденсивными (рис. 4-16). Очаговая жировая инфильтрация возникает в результате избыточного отложения триглицеридов. При УЗИ эти области представляются гиперэхогенными, при КТ они имеют пониженную плотность (рис. 4-17). Чаще фокальный печеночный стеатоз локализуется в ткани печени, прилегающей к серповидной связке, желчному пузырю или капсуле печени, а также в медиальном сегменте левой доли печени. В некоторых случаях площадь повышенного отложения жира при жировом гепатозе может также демонстрировать картину очагового поражения. Фокальное отложение жира ино¬ гда бывает многоочаговым, имитируя метастазы опухоли. В этом случае полезно определение химического сдвига МРТ с использованием Т^-взвешенных градиент- эхоимпульсных последовательностей [84]. Области фокального уменьшения или отложения количества жира возникают в характерных местах, имеют четкие контуры, угловатые края и не обладают эффектом опухоли или вовлечения сосудов, что позволяет дифференцировать их от опухолевых и других поражений. Методы визуализации избыточного накопления железа В печени Определение статуса содержания железа в печени важно для диагностики его избытка и помогает принять решение о необходимости лечения и оценить ответ на лечение. «Золотой стандарт» определения количества железа в печени — биопсия, при которой можно количественно оценить его содержание. Однако у этого метода есть недостатки, среди которых — его инвазивность с риском развития серьезных ослож¬ нений. Вариабельность определения железа в небольших фрагментах ткани печени и у пациентов с циррозом также ограничивают пригодность информации, полученной с помощью биопсии. Таким образом, необходимы неинвазивные, методы оценки содержания железа в печени. Проводили изучение КТ, но наиболее многообещающие методы визуализации — МРТ и измерение магнитной восприимчивости. КОМПЬЮТЕРНАЯ ТОМОГРАФИЯ На компьютерных томограммах отложение железа в печени проявляется увели¬ чением ее плотности обычно в пределах 70-130 ЕД Хаунсфилда [85]. Такая картина 162 Глава 4
4-1 Гемохроматоз. КТ без контрастирования отражает диф¬ фузную гиператтенуацию паренхи¬ мы печени вследствие увеличенного депонирования железа. является следствием увеличенной рентгенологической плотности из-за более высо¬ кой плотности железа по сравнению с нормальной тканью печени (рис. 4-18). Тем не менее нормальная плотность печени по данным КТ не исключает перегрузки железом. КТ не будет демонстрировать различий в плотности до тех пор, пока содержание железа в печени не превысит норму в пять раз. Guyader и соавт. сравнили 46 пациентов с гемохроматозом с 32 пациентами с хро¬ ническими заболеваниями печени и 22 лицами контрольной группы, используя в качестве эталонного метода количественное определение железа в печени. Несмотря на высокую специфичность (96%), определение плотности печени при КТ имело низ¬ кую чувствительность (63%) [86]. В данном исследовании с помощью КТ не выявлено избыточного отложения железа у 14 из 18 пациентов с низким и умеренным содер¬ жанием железа в печени (концентрация железа в печени <150 мкмоль/г сухой массы печени). На плотность печени в исследовании также влиял стеатоз. Другие авторы также продемонстрировали, что стеатоз и фиброз печени влияют на чувствитель¬ ность определения железа при КТ [87, 88]. Кроме того, увеличение плотности печени при КТ — неспецифический признак, наблюдаемый и при других состояниях, среди которых отложение золота или торотраста [89, 90], гликогеноз IV типа [91], болезнь Вильсона [92] и длительное применение ряда лекарственных препаратов, включая амиодарон [93]. МАГНИТНО-РЕЗОНАНСНАЯ ТОМОГРАФИЯ Было показано, что МРТ — более чувствительный метод определения избыточ¬ ного отложения железа в печени, чем КТ [86, 94, 95]. Для косвенной оценки нако¬ пления железа при МРТ используют преимущество парамагнитного эффекта железа. Он обладает свойством укорочения Т2, которое вызывает снижение интенсивности сигнала на Т^- и Т2-взвешенных изображениях. В результате на Т2-взвещенных изо¬ бражениях печень кажется более темной, чем селезенка и другие паренхиматозные органы (рис. 4-19). С целью оптимизировать точность определения железа в печени были изучены тех¬ нические характеристики МРТ, в том числе использование Т2-взвещенных изображе¬ ний, сила магнита, стандарт для сравнения интенсивности сигнала печени и градиент- эхоимпульсных последовательностей (GRE — Gradient-Echo) против таковых спин-эхо (SE — Spin-Echo). Сильные магниты (1,5 Тл) позволяют более точно оценить коли- Методы визуализации 163
Рис. + 1 Гемохроматоз. На Т2-взвешенном МРТ-изображении отражено снижение интен¬ сивности сигнала печени по сравнению с селе¬ зенкой из-за увеличения содержания железа. чество железа в печени, особенно при низких уровнях избыточного железа [94, 96-98]. При стандартной МРТ используют 8Е-последовательности, которые чувствительны, но неспецифичны для дифференциальной диагностики избытка железа легкой и тяжелой степени [99]. СКЕ-последовательности более чувствительны к негомогенным участкам, индуцированным парамагнитными эффектами железа, и поэтому позволяют осущест¬ влять более точный анализ, особенно при низком уровне железа в печени. Для вычисления интенсивность сигнала печени сравнивают с другими тканевыми стандартами. Интенсивность сигнала нормальной печени находится между более высоким сигналом от селезенки и более низким — от мыщц. При перегрузке железом интенсивность сигнала от печени становится такой же, как и от мышцы, или ниже. Описаны противоречивые результаты соотношения оптимальной интенсивности сигналов печени по сравнению с околопозвоночными мышцами [95,101,102], жиро¬ вой тканью [100], селезенкой [86] и фоновым шумом [97]. По данным исследований 1,5 Тл-МРТ с применением соотношения интенсивности сигналов печени и мышцы, коэффициент чувствительности и специфичности определения избытка железа состав¬ лял 89-100 и 74-80% соответственно [103,104]. Есть сообщения, что с помощью МРТ возможна дифференциация накопления железа в паренхиме печени, наблюдаемая при первичном или наследственном гемохроматозе, от ретикулоэндотелиального накопления железа, наблюдаемого при вторичном гемохроматозе [105]. Накопление железа в паренхиме печени приводит к снижению интенсивности Тз-взвешенных 8Е- или СКЕ-изображений. У пациентов с гемохроматозом с накоплением железа в паренхиме поджелудочной железы и печени отмечали снижение интенсивности сигнала от поджелудочной железы по сравнению со стандартом скелетной мышцы. Напротив, у пациентов со вторичным накоплением железа в ретикулоэндотелиальной системе имеется тенденция к снижению интенсив¬ ности сигнала от селезенки, а не от печени или поджелудочной железы (рис. 4-20). Косей! и соавт. обнаружили, что наследственный гемохроматоз был связан с потем¬ нением изображений печени на Т2-взвешенных МР-изображениях, тогда как у паци¬ ентов со вторичным или с трансфузионным избытком железа селезенка и костный мозг также выглядят черными, отражая накопление железа в этих органах [94]. Тем не менее у пациентов с выраженным переизбытком железа обычно трудно определить этиологию первичной или вторичной перегрузки железом. 01упук и соавт. сообщили об использовании МРТ для оценки степени фиброза у пациентов с гемохроматозом (106). Исходно они оценивали использование кон¬ центрации железа в печени для прогнозирования фиброза низкой степени по срав¬ нению с высокой, чувствительность метода составила 100%, специфичность — 67%. Использование произведения концентрации железа в печени и возраста пациента, 164 Глава 4
Рис 4-2.3 Посттрансфузионный гемосидероз. На Т^-взвешенном быстром спин-эхо-МР-изображении продемонстрировано диффузное снижение интенсивности сигнала от печени и селезенки вследствие увеличения содержания железа в тканях. которое позволило оценить продолжительность воздействия железа на печень, имело более высокие значения специфичности (86%). Для подтверждения этого необходи¬ мы дальнейшие исследования. МРТ обладает некоторыми преимуществами перед биопсией печени, включая неинвазивность, что особенно важно у пациентов с нарушениями свертываемости крови или декомпенсированными заболеваниями печени. Этим пациентам биопсия печени может быть противопоказана, тогда как МРТ позволяет оценить состояние других органов, в которых может откладываться железо, в том числе поджелудочной железы и сердца [107], а также имеется возможность серийных исследований и одно¬ временного скрининга на наличие гепатоцеллюлярной карциномы. МРТ можно использовать в качестве скринингового теста для исключения пере¬ грузки железом у пациентов с подозрением на нее. У пациентов с клаустрофобией МРТ затруднено и метод лимитирован невозможностью предоставить информацию о гистологическом строении печени, включая степень печеночного фиброза. КОЛИЧЕСТВЕННАЯ ОЦЕНКА СОДЕРЖАНИЯ ЖЕЛЕЗА И ОТВЕТА НА ЛЕЧЕНИЕ В дополнение к определению перегрузки печени железом практическое значение имеет оценка степени его накопления. Количественный анализ содержания железа в печени предоставляет информацию о степени накопления железа и может использо¬ ваться для оценки ответа на лечение кровопусканием или хелатными препаратами. Серийные биопсии печени неприменимы в клинической практике вследствие риска осложнений, но их могут частично заменить серийные МРТ. В ряде исследований сообщалось, что МРТ — точный неинвазивный метод коли¬ чественной оценки содержания железа в печени [97, 108]. Логарифм интенсивности сигнала и поперечной скорости релаксации изображений, полученный с использова¬ нием методик градиент-эхо и 8Е-эхо, имеет линейную корреляцию с биопсией печени [97]. У количественной оценки содержания железа в печени имеются недостатки, среди которых отсутствие стандартизации между аппаратами МРТ и изменениями специфической методики МРТ. Фиброз и стеатоз печени могут повлиять на точность МР-оценки содержания железа. В то время как одни ученые сообщили, что цирроз и стеатоз печени существенно не влияют на количественную оценку содержания желе¬ за с помощью МРТ [100, 103], другие пришли к отличающимся заключениям [109]. Метод также может быть менее точным для крайних значений накопления железа. Сапбоп и соавт. сообщали о точном определении содержания железа в пределах от 80 до 300 мкмоль/г. Количественный анализ уровня железа более 300 мкмоль/г был невозможен вследствие очень низкой интенсивности сигнала печени [100]. Методы визуализации 165
Серийные МРТ также могут быть полезны для оценки ответа на лечение перегруз¬ ки железом. Многие авторы продемонстрировали увеличение интенсивности сигнала печени в ответ на кровопускание [110] и лечение хелатами [94,111]. Jensen исследо¬ вал 11 пациентов без талассемии с трансфузионной перегрузкой железа, получавших хелатную терапию дефероксамином. Количество железа в печени (39-626 мкмоль железа/г) определяли с помощью 1,5 Тл-МРТ, SE-изображений и соотношения интенсивности сигналов между тканью печени и скелетных мышц. Количественное определение железа с помощью МРТ — более точный метод оценки реакции на лече¬ ние хелатами, чем мониторинг уровня сывороточного железа. ИЗМЕРЕНИЕ МАГНИТНОЙ ВОСПРИИМЧИВОСТИ Недавно была описана методика биомагнитной сускептометрии печени для опреде¬ ления концентрации ионов железа в тканях с помощью сверхпроводящего квантового интерференционного датчика (SQUID — Superconducting Quantum Interference Device), использующая преимущества парамагнитных свойств ферритина и гемосидерина — основных форм накопления железа. Магнитная восприимчивость определяется силой и направлением магнитной реакции тканей при приложении постоянного магнитного поля. Нормальная ткань печени вызывает очень слабый магнитный ответ в противо¬ положном воздействующему полю направлении. Ткань печени, перегруженная желе¬ зом, вызывает ответ в том же направлении, что и воздействующее магнитное поле, и сила реакции пропорциональна концентрации железа в тканях [113]. Было показано, что оценка уровня железа в печени этим методом тесно коррелирует с количеством железа, определенного с помощью биопсии [114]. в ряде исследований использовали SQUID для оценки реакции на терапию хелатами с использованием деферипрона и дефероксамина у пациентов с (3-талассемией [115,116]. Широкое применение SQUID ограничено его стоимостью и доступностью оборудования для проведения теста. К 2005 году в клиническом использовании находилось всего несколько сускептоме- тров. Были описаны и другие неинвазивные методики для оценки содержания железа в печени. Одна из них, использующая модификацию МРТ, позволяет определять содержание железа в печени по измерению поперечных скоростей релаксации про¬ тонов тканей [117]. К преимуществам этой методики относят отсутствие артефактов, вызванных движениями, при оценке содержания железа по Т2-взвешенным изобра¬ жениям [118]. МАГНИТНО-РЕЗОНАНСНАЯ ТОМОГРАФИЯ ПРИ ИЗБЫТОЧНОМ СОДЕРЖАНИИ ЖЕЛЕЗА: ЗАКЛЮЧЕНИЕ Несмотря на то что биопсия печени остается «золотым стандартом» диагностики избыточного накопления железа в печени и фиброза печени, существует несколько клинических ситуаций, при которых может быть полезна МРТ. » Пациенты без типичных мутаций гена наследственного гемохроматоза (НГХ), у которых по результатам лабораторных тестов, тем не менее, есть подозрение на избыточное накопление железа, что делает желательным исключение этого диа¬ гноза. Например, у пациентов с хроническим гепатитом С или жировой болезнью печени часто повышается уровень ферритина в сыворотке крови. Однако у них может быть вторичная перегрузка железом легкой степени или не быть ее вовсе, поэтому им не требуется терапия, направленная на снижение уровня железа. Пациенты с мутациями гена НГХ, т.е. гомозиготы по гену C282Y, у которых выраженный фиброз маловероятен, например пациенты до 40-летнего возраста с уровнем ферритина в сыворотке ниже 1000 нг/мл. е Пациенты с мутациями гена НГХ и циррозом печени, проведение бопсии печени которым опасно вследствие коагулопатии и у которых МРТ может подтвердить перегрузку железом. 166 Глава 4
ТромЬи^ гшчнночных вой тромбоз печеночных вен (ТПВ) характеризуется нарушением венозного оттока на уровне нижней полой вены (НПВ), печеночных вен и/или центрилобулярных венул (вено-окклюзионная болезнь). ТПВ возникает как следствие различных врожденных и приобретенных состояний повышения свертываемости крови, среди которых миелопролиферативные заболевания, пароксизмальная ночная гемогло¬ бинурия, антифосфолипидный синдром, прием пероральных контрацептивов, а также дефицит протеинов С и 5 и антитромбина III. К другим ассоциированным состояниям относят мембранозное заращение нижней полой вены (чаще наблюда¬ ют в Азии), воспалительные заболевания кишечника и травмы; по оценкам, до 60% случаев — идиопатические. ТПВ может иметь фульминантное, острое, подострое или хроническое течение, его следует подозревать у пациентов с асцитом, болью в животе и гепатомегалией. Диагноз вено-окклюзионной болезни трудно установить только на основании лучевых методов исследования, и часто необходима биопсия печени. Этот раздел посвящен диагностике тромбоза НПВ и печеночных вен. Визуализирующие методы могут продемонстрировать обструкцию печеночных вен или кровотока в нижней полой вене. Кроме того, могут также наблюдаться изменения в паренхиме печени, возникающие вследствие тромбоза печеночных вен. К другим признакам относят гипертрофию хвостатой доли (которая имеет независимый венозный отток), асцит и спленомегалию. УЛЬТРАЗВУКОВОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ УЗИ с цветным допплеровским сканированием — высокоинформативный метод визуализации первой линии для диагностики тромбоза печеночных вен. Типичная ультразвуковая картина тромбоза печеночных вен включает отсутствующий, обрат¬ ный или турбулентный кровоток в большой печеночной вене; крупные внутрипече¬ ночные или субкапсулярные коллатеральные сосуды; появление «паутины» около устья печеночной вены при отсутствии нормальной печеночной вены поблизости; отсутствие или уплощение волны печеночной вены [119, 120]. обнаружение колла¬ теральных сосудов более чувствительно, чем изменение кровотока в венах печени, которое можно наблюдать также при циррозе печени вследствие других причин. На УЗИ мембранозное заращение может выглядеть как эхогенная обструкция [121]. Допплеровское УЗИ предоставляет полезную информацию о направлении и струк¬ туре кровотока по печеночным венам и НПВ. При тромбозе вен печени отмечают отсутствие, замедление, турбулентность кровотока, обратный кровоток или отсут¬ ствие его пульсации. Внутрипеченочные или субкапсулярные коллатеральные сосуды с гепатофугальным кровотоком (от печени) — чувствительный признак тромбоза печеночных вен. По сообщениям, чувствительность допплеровского УЗИ составляет более 85% [120,122]. Можно наблюдать изменения паренхимы печени, возникающие вследствие нару¬ шения венозного оттока, хотя эти находки неспецифичны. Подобные изменения включают гипоэхогенные области, представляющие собой геморрагические инфар¬ кты у пациентов с острой формой заболевания, и повышение эхогенности у пациентов с хроническим тромбозом печеночных вен, у которых развился цирроз. Хвостатая доля печени может казаться увеличенной, тем не менее это также можно, наблюдать у пациентов с циррозом вследствие других причин. По некоторым данным, точность УЗИ в диагностике ТПВ составляет 70% [119]. УЗИ — недорогой и широко доступный метод, однако его результаты зависят от опыта исследователя и у пациентов с ожире¬ нием его польза ограничена. Методы визуализации 167
КОМПЬЮТЕРНАЯ ТОМОГРАФИЯ КТ полезна для оценки изменений паренхимы, увеличения хвостатой доли и наличия коллатеральных сосудов [119]. Периферическая атрофичная паренхима печени может давать большее усиление, чем нормальная или гипертрофированная печень. При двухфазной КТ центральная часть печени первоначально выглядит гиперденсивной и затем, в фазе вымывания, выглядит гиподенсивной по сравнению с периферической тканью печени, которая постепенно накапливает контраст через субкапсулярные коллатерали (рис. 4-21, 4-22). Этот признак описывается термином <фНр-/1ор». Наличие портальной гипертензии может вызвать задержку контрастного усиления печеночных вен. в результате непрозрачные вены можно перепутать с тром¬ бозом печеночных вен (123). Это приводит к снижению точности КТ в диагностике тромбоза печеночных вен, которая, по данным некоторых исследований, составляет 50% (119). МАГНИТНО-РЕЗОНАНСНАЯ ТОМОГРАФИЯ К преимуществам МРТ относят лучшую визуализацию НПВ и печеночных вен, так же как и паренхимы печени. Кроме того, при МРТ можно провести дифференци¬ альную диагностику между острой и хронической формой заболевания. Различия в интенсивности сигнала между периферическими и центральными участками печени Рис. 4-21. Острый синдром Бадца- Киари. КТ с контрастным усилением, портальная венозная фаза. Видно низкое поглощение сигнала паренхи¬ мой печени по периферии, незатро¬ нутая хвостатая доля (с нормальным поглощением), асцит и тромбиро- ванные печеночные вены (указаны стрелками). Рис. 4-22. Хронический синдром Бадда-Киари с узловой регенера¬ тивной гиперплазией. Портальная венозная фаза на КТ с контрасти¬ рованием, показаны множественные гиператтенуированные узлы (указаны стрелками). Следует обратить вни¬ мание на кавальный стент, установ¬ ленный по поводу предшествующего тромбоза нижней'полой вены и тром- бированную правую печеночную вену (указана короткой стрелкой). 168 Глава 4
и различия в структуре усиления были описаны у пациентов с острым тромбозом печеночных вен в сравнении с хроническим их тромбозом. При остром тромбозе печеночных вен интенсивность сигнала периферических участков печени на Т^- и Т2-взвешенных изображениях соответственно ниже и выше, чем центральный уча¬ сток печени [124, 125]. Напротив, у пациентов с хроническим тромбозом вен печени разница в интенсивности сигнала менее явная. Аналогично изображения, усиленные гадолинием, демонстрируют сокращение зоны периферического усиления при остром тромбозе печеночных вен, но минимальные различия при хроническом тромбозе. В ранних стадиях процесса хвостатая доля может быть не затронута, поскольку имеет независимый венозный отток и, таким образом, может иметь нормальное или повы¬ шенное усиление. У пациентов с переходящими в хронические и подострыми прояв¬ лениями имеется МР-картина между двумя вышеописанными крайними вариантами. При хроническом тромбозе печеночных вен может развиться узловая регенеративная гиперплазия, что на Т^-взвешенных изображениях проявляется в виде больших узлов с увеличенной интенсивностью сигнала. Другие признаки при хроническом тромбозе печеночных вен включают внутрипеченочные коллатеральные сосуды, которые могут проявляться в виде похожих на запятые структур [126] и в виде паутины [124]. Как сообщали, точность определения тромбоза печеночных вен при МРТ составляет 80% [119]. ВЕНОГРАФИЯ Печеночная венография, выполненная с помощью контрастирования нижней полой вены и ретроградной катетеризации печеночной вены через бедренную вену, позволя¬ ет непосредственно оценить печеночную вену и проходимость нпв. Характерная кар¬ тина ретроградной печеночной венографии у пациентов с тромбозом печеночных вен включает паутинообразную структуру при попадании катетера в окклюдированную вену; сеть коллатеральных вен, начинающуюся от кончика катетера и заканчиваю¬ щуюся у места впадения печеночной вены в НПВ у пациентов с частичной обструк¬ цией вены; проходимую печеночную вену проксимальнеє места стриктуры [127, 128]. Венография позволяет измерить градиент между портальной веной и НПВ, что важно для определения возможности проведения портокавального шунтирования. Вследствие инвазивного характера существует более высокий риск осложнений при печеночной венографии по сравнению с другими методами визуализации. РЕЗЮМЕ УЗИ с допплеровским исследованием должно быть методом выбора при подозре¬ нии на синдром Бадда-Киари. В качестве следующего метода необходимо рассма¬ тривать МРТ. Несмотря на то что КТ позволяет лучше визуализировать паренхиму печени и выявить коллатеральные сосуды, ее применение ограничено недостаточной точностью, когда печеночные вены не визуализируются. КТ следует обсуждать у пациентов, которым не может быть выполнена МРТ. В настоящее время венографию используют редко, ее необходимо применять у пациентов, которым не удалось под¬ твердить диагноз с помощью других рентгенологических методов визуализации, при планировании размещения трансъюгулярного внутрипеченочного портосистемного шунта (ТВПШ) или у пациентов, которым требуется оценка венозной анатомии пече¬ ни перед хирургическим вмешательством. Кисты печени Кисты печени часто обнаруживают случайно при проведении одного из лучевых методов исследования брюшной полости по другим показаниям. Кисты печени могут Методы визуализации 169
быть единичными или множественными, варьировать в размере; их распространен¬ ность имеет тенденцию увеличиваться с возрастом. Солитарные кисты печени воз¬ никают у 3-18% пациентов [129-131]. Различия в приведенной распространенности могут быть обусловлены популяциями, в которых производили скрининг, и исполь¬ зовавшимся методом. Единичные кисты могут быть инфекционной, опухолевой, травматической природы или возникать в результате врожденных пороков развития. Большинство кист бессимптомны и не требуют лечения. Однако большие кисты могут вызвать абдоминальные симптомы: боль в правом подреберье, вздутие живота, анорексию. Такие большие кисты, проявляющиеся клинически, могут потребовать опорожнения перкутанным или хирургическим способом. Редко могут возникнуть кровотечение в кисты или их инфицирование. Большинство кист печени доброкачественные. К опухолевым кистам относят билиарные цистаденомы и цистаденокарциномы. Множественные кисты печени наблюдают у пациентов с поликистозной болезнью печени. С возрастом количество и размер этих кист увеличиваются, что может быть связано с такими осложнениями, как кровотечение, инфекция, разрыв кисты, обструкция желчных путей, портальная гипертензия и малигнизация [132]. Исследование кист с помощью различных методов визуализации позволяет диффе¬ ренцировать доброкачественные кисты от злокачественных. УЛЬТРАЗВУКОВОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ УЗИ позволяет отличить кистозные поражения от солидных, простые кисты пече¬ ни выглядят анэхогенными с гладкими круглыми контурами и имеют тонкую стенку (рис. 4-23). Б эхинококковых кистах имеются перегородки и может быть кальциноз стенки кист; наличие дочерних кист помогает поставить ультразвуковой диагноз этих поражений. К другим свойствам кист, которые можно оценить с помощью ультра¬ звука, относят наличие или отсутствие перегородок и содержимого внутри кисты (рис. 4-24). Билиарные цистаденомы содержат перегородки и являются мультилоку- лярными. Перегородки или узловатый характер кисты свидетельствуют о ее злока¬ чественном характере. Кровотечение в кисту может затруднить дифференциальную диагностику простой и злокачественной кист. КОМПЬЮТЕРНАЯ ТОМОГРАФИЯ Для оценки кист печени проводят КТ с контрастированием или без него. На ком¬ пьютерных томограммах не происходит усиления изображения кист печени после Рис. - '-ЗЗ. Кисты печени. Продольные ультразвуковые изображения двух простых кист печени (указаны стрел¬ ками) с последующим акустическим усилением. 170 Глава 4
Рис. 4-24. Сложная киста печени. На продольном изображении видна передняя киста печени с неровной стенкой (указана стрелкой), что сви¬ детельствует о сложной кисте. внутривенного введения контраста, и для них характерно такое же поглощение, как и у воды (0-10 ЕД Хаунсфилда). Кроме того, стенки кист обычно незаметны. КТ полезна при уточнении взаимоотношения между кистой и окружающей паренхи¬ мой печени, сосудистыми и желчными структурами. Перегородки или сосочковые образования в кисте указывают на ее опухолевую природу. После внутривенного введения контраста стенки кисты, перегородки и мяг- котканные компоненты желчных цистаденом усиливаются. МАГНИТНО-РЕЗОНАНСНАЯ ТОМОГРАФИЯ На МРТ простые кисты печени дают такую же интенсивность сигнала, как и вода; высокую интенсивность сигнала на Т2-взвешенных изображениях и низкую — на Т^. Они не усиливаются после внутривенного введения гадолиния (рис. 4-25). Усиленные компоненты после введения гадолиния указывают на сложную кисту, которая может иметь инфекционную, воспалительную или злокачественную этиологию. Первичный склерозирующий холангит Проблемы визуализации в клинической практике включают следующие положения. « Является ли МРХПГ достаточной для диагностики ПСХ, что делает ЭРХПГ ненужной в определенных ситуациях. Р>1С. 4-25 Кисты печени; А — на компьютерной томограмме показана киста печени размером 1,4-1.3 см (указана стрелкой) в переднем сегменте правой доли. Поражение неусиленное и имеет плотность воды; Б — та же самая киста на МРТ. Методы визуализации 171
• Какова роль, если таковая вообще имеется, периодического проведения любого метода визуализации, потенциально комбинированного с определением опухо¬ левых маркеров в раннем выявлении холангиокарциномы (ХКА) — осложнения, представляющего собой значительный риск для пациентов с ПСХ, частота воз¬ никновения которого составляет 6-20% [133,134]. В исследованиях продемонстрированы превосходные чувствительность и спец¬ ифичность МРХПГ в диагностике ПСХ, приближающиеся к таковым при ЭРХПГ. Преимущество МРХПГ состоит в том, что она позволяет визуализировать все про¬ токи, включая находящиеся проксимально от места выраженного стеноза, кото¬ рые нельзя увидеть с помощью ЭРХПГ. В одном исследовании два рентгенолога независимо друг от друга проводили слепое рандомизированное описание МРХПГ 102 пациентов, у 34 из которых был ПСХ. При проведении исследования разными специалистами результаты различаются: у более квалифицированных рентгеноло¬ гов чувствительность выявления ПСХ составляет 88%, специфичность — 97%, про¬ гностическое значение положительного и отрицательного результатов составляло по 94% [135]. В соответствии с этими данными у многих клиницистов, включая авторов, имелся опыт наблюдения отдельных пациентов, у которых МРХПГ была расценена как негативная, тогда как при ЭРХПГ выявлены типичные проявления заболевания. Этого можно в особенности ожидать у пациентов с наличием только ранних внутри¬ печеночных проявлений заболевания. В действительности для ЭРХПГ также есть две оговорки. Во-первых, диагноз может быть пропущен при использовании неадек¬ ватного давления при заполнении желчевыводящих путей. Во-вторых, у некоторых пациентов с ранним ПСХ могут отсутствовать какие-либо проявления, несмотря на технически правильно выполненную ЭРХПГ. У таких пациентов при биопсии печени можно выявить такие характерные изменения, как перихолангит и перидуктальный фиброз еще до развития изменений крупных протоков. Таким образом, даже ЭРХПГ не имеет 100% прогностического значения отрицательного результата при данном заболевании. Чаще всего при МРХПГ обнаруживают изменения, характерные для ПСХ (рис. 4-26), после чего следует рещить вопрос, есть ли еще необходимость в ЭРХПГ с сопутствующим ей риском осложнений. Возможными аргументами в пользу такого подхода могут быть следующие положения: • ЭРХПГ долго была стандартным средством диагностики: • с ее помощью наиболее точно можно установить исходную анатомию желчевы¬ водящих путей для последующего сравнения; • при обнаружении доминирующих стриктур можно взять цитологическую щеточ¬ ную биопсию. Рис. 4-26. Первичный склерозирую¬ щий холангит. МРХПГ-картина муль¬ тифокального расширения и сужения желчных протоков. 172 Глава 4
Однако, поскольку при МРХПГ в большинстве случаев можно подтвердить диагноз, первый аргумент не вполне подходит. Более того, так как МРХПГ способна четко ото¬ бразить анатомию, можно утверждать, что высококачественная первичная МРХПГ может служить адекватной основой для будущего сравнения. Наконец, нет никаких указаний на то, что необходимо брать щеточную биопсию при первичной диагностике ПСХ при отсутствии подозрительных клинических изменений (усугубления холеста¬ за, рецидивирующей желтухи или холангита) или доминирующей стриктуры. Именно поэтому у стабильного пациента с проявлениями ПСХ без изменений клинического или биохимического статуса для четкого установления диагноза достаточно проведе¬ ния МРХПГ; а затем пациент может находиться под наблюдением. Цель наблюдения пациентов с ПСХ — эффективный скрининг для обнаружения холангиокарциномы на излечимой стадии. В настоящее время нет одного режима с доказанной эффективностью, и действия клиницистов варьируют от отсутствия какого-либо скрининга к периодическому определению опухолевых маркеров и/или проведению визуализирующих методов исследования даже при отсутствии доказательств того, что это приведет к изменению исхода. Использование опухо¬ левого маркера СА-19-9 и ракового эмбрионального антигена (РЭА) было под¬ держано исследованием 74 пациентов с ПСХ, у 15 из которых была опухоль, у 22 — тяжелый ПСХ, требующий трансплантации, с немалигнизированными эксплантами и у 37 — стабильный ПСХ. Индекс, вычисляемый по формуле СА-19-9 + (РЭА х 40) с пограничным значением, равным 400, дал точность диагностики холангиокар¬ циномы 86%: в 10 из 15 случаев рака имелось увеличение индекса по сравнению с 22 пациентами без опухоли. У 6 из 11 пациентов со скрытыми опухолями было измененное значение индекса [136]. В другом мультицентровом исследовании «случай-контроль» 26 пациентов с ПСХ и ХКА, диагностированной за 7-летнйй период, сравнивались с 87 пациентами с ПСХ без ХКА. У пациентов с ХКА по срав¬ нению с пациентами без нее уровень СА-19-9 в сыворокте крови был существенно повышен (среднее значение — 177 против 61 ЕД/мл). При значении СА-19-9 более 100 ЕД/мл чувствительность в выявлении пациентов с ПСХ и ХКА составляла 75, а специфичность — 80% [137]. С другой стороны, клиническая польза не была продемонстрирована в проспек¬ тивном исследовании 75 пациентов с ПСХ без клинических признаков ХКА, которым каждые 6 мес на протяжении 3 лет проводили печеночные тесты и исследование четырех опухолевых маркеров (СЕА, СА-19-9, СА-50, и СА-242). В дальнейшем за пациентами наблюдали еще в течение 5 лет. Было обнаружено, что опухолевые марке¬ ры имели ограниченное значение в выявлении ХКА у пациентов с ПСХ из-за низкой специфичности [138]. В предшествовавшем этому исследовании эксплантов у пациен¬ тов, поступающих на трансплантацию печени, было также обнаружено, что уровень СА-19-9 при ХКА не имеет прогностического значения [139]. Проспективные исследования отдаленных результатов комбинации определения опухолевых маркеров и проведения методов визуализации отсутствуют. Из тради¬ ционных методов исследования (одним из методов, который теоретически мог бы быть наиболее подходящим для скрининга) является МРТ, поскольку печеночная паренхима может визуализироваться на Т^-взвешенных изображениях, тогда как желчевыводящие пути — на Тз-взвешенных изображениях. Таким образом, при скрининге с использованием МРТ потенциально можно обнаружить перифериче¬ ские холангиокарциномы так же хорошо, как и объемные образования, исходящие из основного билиарного дерева, или, по крайней мере, зафиксировать такие изме¬ нения, как развитие доминантных стриктур желчевыводящих путей, которые могут потребовать дальнейшего обследования. Однако опять же отсутствуют исследования, указывающие на то, что наблюдение с использованием методов визуализации влияет на исход заболевания. Методы визуализации 173
Относительно недавно проявился значительный интерес к ПЭТ для выявления ХКА и определения ее стадии при ПСХ или при его отсутствии. ПЭТ основана на том, что злокачественные опухоли имеют высокий уровень метаболизма глюкозы и накапли¬ вают (18Р)-фтордезоксиглюкозу (РВО) — метку, излучающую позитроны. В одном из первых исследований, демонстрирующем перспективы ПЭТ, у 6 из 6 пациентов с установленными ПСХ и ХКА имелись «горячие пятна», тогда как у 9 пациентов с ПСХ и без признаков ХКА и у 5 человек контрольной группы такие пятна отсутствовали [140]. Последующее исследование, которое свидетельствовало о том, что ПЭТ являет¬ ся высокочувствительным и специфичным методом на группе из 26 пациентов с ХКА, 8 пациентов с доброкачественными заболеваниями желчных путей и 20 лиц контроля, укрепило значение этого метода. Единственным существенным недостатком ПЭТ в этом исследовании была более высокая чувствительность к выявлению отдаленных метастазов по сравнению с таковыми в регионарные лимфатические узлы [141]. В более современных исследованиях ставились вопросы о чувствительности и/или специфичности ПЭТ в диагностике ХКА. При обследовании 36 пациентов с подо¬ зрением на ХКА, у 31 из которых диагноз впоследствии подтвердился, при узловой морфологии чувствительность составила 85%, однако при инфильтративной — толь¬ ко 18%. У одного пациента с ПСХ и острым холангитом был ложноположительный результат, в то время как у 7 из 12 пациентов было поглощение ЕВС вдоль прохожде¬ ния желчного стента [142]. В другом исследовании проведено обследование 10 паци¬ ентов с ПСХ для трансплантации печени, 8 из них трансплантация была проведена и потому для исследования были доступны экспланты; было два ложноположительных и один ложноотрицательный результат ПЭТ [143]. В другой группе из 15 пациентов с подозрением на опухоль ворот печени в 10 случаях ПЭТ была истинноположитель¬ ной, в 2 - ложноположительной, а в 3 — ложноотрицательной [144]. В литературе по ПЭТ напрямую не обращаются к проблеме наблюдения за пациен¬ тами с ПСХ. Большая ее часть посвящена вопросу чувствительности и специфичности у пациентов с клиническими проявлениями, подозрительными на ХКА, или у паци¬ ентов с ХКА, подтвержденной другими методами, у которых оценивали корреляцию с ПЭТ. В этой последней группе ПЭТ хотя и была многообещающей, обладала недо¬ статочной точностью для использования при автономном исследовании, в частно¬ сти при наблюдении, особенно при показанной возможности ложноположительных результатов. Соответственно, как и для МРТ, инструкции по рутинному использова¬ нию ПЭТ для скрининга или наблюдения за пациентами ПСХ на предмет развития ХКА отсутствуют. Роль ПЭТ в этой популяции пациентов требует дальнейшего изуче¬ ния. До повсеместного распространения МРХПГ и эндоскопического ультразвукового исследования (ЭУЗИ) неинвазивные методы визуализации желчевыводящих путей были сконцентрированы на УЗИ и КТ. При подозрении на патологию желчевыводя¬ щих путей была необходима прямая холангиография с ЭРХПГ или чрескожная чре¬ спеченочная холангиография (ЧЧХГ) с их возможным риском развития осложнений. Что касается предполагаемого холедохолитиаза, частая потребность в ЭРХПГ с ее потенциальными терапевтическими возможностями была особенно проблематич¬ на из-за отсутствия уверенности в том, что этот метод позволит выявить основную патологию. Таким образом, пациенты часто подвергались риску развития осложне¬ ний ЭРХПГ (чаще это был острый панкреатит), в то время как при ретроспективной оценке особой необходимости в проведении процедуры не было бы, будь доступны высокоточные неинвазивные методы визуализации. В результате появилось большое 174 Глава 4
количество литературы, относящейся к проблеме значения ЭРХПГ при предполагае¬ мом, но недоказанном холедохолитиазе [145,146]. С помощью КТ можно выявить значительную часть камней общего желчного про¬ тока (ОЖП), но МРХПГ и УЭС существенно улучшили возможности диагностики камней желчевыводящих путей без применения инвазивных методов (рис. 4-27- 4-29). При камнях общего желчного протока общая чувствительность МРХПГ состав¬ ляет 85-100% при прогностическом значении положительного и отрицательного результатов 95% [147-152]. Она ниже у пациентов с мелкими камнями. При толщине .>ис- 4 гТ Холедохолитиаз. Ком¬ пьютерная томограмма камня 5 мм в дистальной части общего желчного протока (указан стрелкой). Рис. 4 2 ;. Холедохолитиаз. МРХПГ- картина во фронтальной плоскости, показан камень размером 1,4 см в общем желчном протоке с прокси¬ мальным расширением внутри- и внепеченочной части желчного про¬ тока. I Рис. 4 29. Холедохолитиаз. МРХПГ- картина множественных камней общего желчного протока и кистоз¬ ное расширение протока с расшире¬ нием внутри- и внепеченочных желч¬ ных протоков. Методы визуализации 175
МРХПГ-срезов более 3-4 мм могут быть ложноотрицательные результаты, такие же результаты встречают при артефактах движения, затеняющих маленькие камни, если пациенты не могут задержать дыхание. Маленькие камни могут напоминать пневмо- билию и сгустки крови. Диагностические трудности могут также вызвать хирургиче¬ ские скрепки, игьикистый общий желчный проток и экстрадуктальная компрессия правой печеночной или гастродуоденальной артерией. Кроме того, МРХПГ не всегда доступна в том промежутке времени, который необ¬ ходим для принятия решения о тактике лечения, в особенности потому, что пациенты с камнями желчного протока часто поступают с клиническими симптомами, требую¬ щими быстрого вмешательства (холангитом или сильной болью). Несмотря на эти недостатки, МРХПГ доказала свое исключительное значение у пациентов с низкой или средней вероятностью скрытых камней желчного протока, у таких пациентов при отрицательном результате МРХПГ можно избежать проведения ЭРХПГ. При интактном желчном пузыре можно выполнить холецистэктомию с уверенностью в том, что нет необходимости в дооперационной ЭРХПГ и вряд ли встретятся послео¬ перационные осложнения, связанные с нераспознанными камнями желчного про¬ тока. В таких условиях решение о интраоперационной холангиографии принимают индивидуально. Напротив, при высокой вероятности холедохолитиаза (например, при нарастании лабораторных признаков холестаза с расширением желчного протока или активном холангите) можно принять решение о ЭРХПГ, если другие неинвазивные методы не подтвердили камни желчного протока. Если пациента в течение нескольких дней беспокоили рецидивирующая лихорадка, приступы потрясающего озноба и у него выявлена гипербилирубинемия со значительным повышением активности АЛТ и щелочной фосфатазы, то даже при отсутствии расширенного общего желчного прото¬ ка по данным УЗИ и отрицательных результатах МРХПГ при сфинктеротомии все же могут быть обнаружены мелкие конкременты и/или плотные сгустки, выделяющиеся из желчного протока. В подобных случаях решение о сфинктеротомии необходимо принимать индивидуально на основании высокой вероятности внутрипротоковой патологии. Технические характеристики ЭУЗИ (чувствительность и специфичность) в выяв¬ лении камней общего желчного протока соответствуют или часто превышают данные для МРХПГ, а также конкурируют с показателями ЭРХПГ, полученными в сравни¬ тельных исследованиях (рис. 4-30) [153-156]. Так, например, в одном исследовании чувствительность ЭУЗИ составляла 98, специфичность - 99%, прогностическое значение положительного результата - 99, отрицательного - 98 и точность - 97% Рис. 4-30. Холедохолитиаз. Камень в общем желчном протоке с дисталь¬ ной акустической тенью при эндо¬ скопическом ультразвуковом иссле¬ довании. 176 Глава 4
[154]. Главным недостатком ЭУЗИ по сравнению с ЭРХПГ является то, что, несмотря на отсутствие ЭРХПГ-ассоциированных осложнений (в частности, панкреатита), оно остается инвазивным исследованием, требующим внутривенной седации. Более того, во многих клинических центрах отсутствует возможность быстрого проведения этого метода и он не может быть выполнен в сочетании с ЭРХПГ тем же специалистом. Если подобная квалификация имеется, то ЭУЗИ представляет потенциально информатив¬ ный подход, в особенности при острых заболеваниях, например при желчном пан¬ креатите, поскольку диагностика сопряжена с минимальным риском и при необхо¬ димости лечение можно провести во время одной эндоскопической процедуры [157]. Недавно было показано, что в сочетании с ЭРХПГ можно провести интрадуктальное УЗИ, которое способно увеличить информативность холангиографии, а также отли¬ чить пузырьки воздуха, введенные во время холангиографии, от истинных камней [150,158]. Биопсия печени под контролем ультразвука Биопсия печени — важный этап диагностики многих паренхиматозных заболева¬ ний печени. Определение степени воспаления и фиброза при хроническом гепатите С, возможно, является самым частым показанием к биопсии печени, однако к другим заболеваниям, при которых часто выполняют эту манипуляцию, относятся гепатит Б, жировую болезнь печени, аутоиммунный гепатит, холестатические заболевания печени и обследование при повыщении результатов печеночных проб. Большинство биопсий печени выполняют перкутанным способом через латеральный межреберный доступ, хотя также был описан передний подреберный перкутанный доступ к левой доле печени [159]. Осложнения, связанные с чрескожной биопсией печени, можно разделить на малые и большие. К малым относят боль в месте биопсии или правом плече, кратковременную артериальную гипотензию и кожные гематомы. Большие осложнения обычно связаны с непреднамеренной пункцией органов, находящихся в непосредственной близости от печени, что вызывает кровотечение с развитием гемоперитонеума или гемобилии; желчный перитонит с перфорацией желчного пузыря; прокол легкого, приводящий к гемотораксу, пневмотораксу или плевральному выпоту, или повреждение толстой ;<ишки, поджелудочной железы или правой почки. Прокалывание других органов, тем не менее, обычно не приводит к возникновению значимых клинических проблем. По данным опубликованных исследований тысяч биопсий печени, доля осложнений составляет от 0,3 до 3,2% [160-162], а летальность - 0,01-0,12% [161,163]. Для повышения безопасности и снижения.частоты развития осложнений для оцен¬ ки анатомии пациента и выбора оптимального места выполнения биопсии широко распространено проведение УЗИ перед манипуляцией. Значение рутинного исполь¬ зования контроля УЗИ при биопсии очаговых поражений печени хорошо известно [164], но при диффузных заболеваниях печени остается противоречивым: существуют аргументы как за [165-170], так и против [171,172] его использования. Несмотря на 70 что имеется ограниченное количество данных, касающихся улучшения последствий биопсии при ее выполнении под контролем ультразвука, такой способ биопсии печени настолько тесно вошел в практику у некоторых врачей, что они считают неэтичным гфоводить рандомизированное контролируемое исследование, сравнивающее биоп¬ сию печени под контролем УЗИ с биопсией вслепую [169], УЗИ у постели больного перед чрескожной биопсией печени используют или после, ;-'_тн вместо определения места пункции мягких тканей методом перкуссии. Реже для визуализации иглы при биопсии печени применяют УЗИ в режиме реального вре¬ мени. Оно позволяет определить такие органы, как желчный пузырь, правая почка. Методы визуализации 177
толстая кишка и правое легкое, а также избежать их повреждения (рис. 4-31, 4-32); кроме того, позволяет оценить крупные кровеносные сосуды. Riley и соавт. провели проспективное исследование 165 последовательных амбулаторных биопсий печени, когда первоначально место биопсии выбирали методом перкуссии с последующим проведением УЗИ для оценки адекватности выбранного места. У 25 пациентов (15,1%) УЗИ привело к изменению места биопсии или ее прекращению. Причины, по которым был изменен план проведения процедуры, включали выявление легко¬ го, желчного пузыря, крупных кровеносных сосудов, ободка асцита более 4 см или очагового поражения печени в области биопсии. При этом исследовании не возникло никаких осложнений [173]. Контроль визуализирующих методов может быть особенно полезен у пациентов с ожирением, больных, страдающих хроническими обструктивными заболеваниями легких или асцитом, и тем пациентам, у которых не удалось определить место пунк¬ ции с помощью перкуссии, в некоторых клинических центрах для раннего выявления возможных осложнений (например, кровотечения) после биопсии печени также про¬ водят допплеровское УЗИ. При развитии осложнений можно заметить кровь, истека¬ ющую из внутрипеченочного сосуда по направлению к капсуле, или субкапсулярную гематому. Недостатки УЗИ включают увеличение продолжительности и стоимости процедуры. Кроме того, многие гастроэнтерологи не владеют техникой выполнения УЗИ, поэтому проведение процедуры требует наличия специалиста. RUQ LONGj 10:04:12 «т 4V1 ' 130mm Abdomen General . 80dB tV-1/2/3 Gain= 11(fB 0=2 Рис. 4-31. УЗ-картина желчного пузыря и почки в области биопсии печени (указаны стрелками). Text 185 г Delete Word Home Set 9:43:33 am 4V1 #57 НЗ.ОМНг', 130mm Abdomen General ' Т1/-1/ 3/V:3 1/2 УФИІ.ІК CD Gain = &j Рис. 4-32. УЗИ, показано хорошее окно для чрескожной биопсии пече¬ ни. 178 Глава 4
Был проведен анализ работы гепатологов США, Англии и Франции [167, 168, 174, 175]. При изучении деятельности практических врачей в Вашингтоне, округ Колумбия, выявлено, что 64% гастроэнтерологов проводят биопсии печени под УЗ-контролем [168]. Все эти специалисты для выполнения УЗИ приглашали радиоло¬ га. Второй обзор работы 128 членов Американской ассоциации по изучению болезней печени показал, что хотя 76% опрошенных обучались слепому выполнению биопсии печени во время интернатуры, 76% в настоящее время используют УЗ-контроль [175]. Большинство гастроэнтерологов (97%) обычно не проводят УЗИ после биопсии. При обзоре биопсий печени, выполненных в Великобритании, было установлено, что 34% из них проводили под контролем визуализирующих методов, хотя некоторые биопсии, включенные в это исследование, были выполнены радиологами в связи с очаговыми поражениями печени. При проведении серии из 1500 биопсий сообща¬ ли о двух летальных исходах (внутрибрюшном кровотечении, желчном перитоните вследствие перфорации желчного пузыря), возникших при проведении биопсии, в проспективном исследовании 2084 биопсий печени во Франции сообщали, что 56% гастроэнтерологов использовали УЗ-контроль [167]. В этом исследовании пункции других органов наблюдали только при выполнении биопсии вслепую. Американская ассоциация гастроэнтерологов опубликовала «Положение об амбулаторных чрескож¬ ных биопсиях печени», подготовленное ее Комитетом по ведению пациентов [176]. Они отметили, что при УЗ-контроле процедура более безопасна, однако не включили его в рекомендации. Существует мало данных, касающихся сравнения биопсии под УЗ-контролем и биопсии вслепую. Ретроспективный характер большинства исследований или другие методологические недостатки ограничивают возможность их перенесения на всю совокупность. Caturelli и соавт. провели ретроспективный анализ 753 чрескожных биопсий печени, выполненных под ультразвуковым контролем [170]. Для сравнения использовали ретроспективную контрольную группу из 702 пациентов, перенесших слепую биопсию печени, в контрольной группе по сравнению с группой биопсий под УЗ-контролем частота больших осложнений была гораздо выше (2,1 против 0,53%; р = 0,007). Кроме того, выполнение УЗИ до биопсии увеличивало диагностическую ценность манипуляции. Colombo и соавт. рандомизировали 1192 пациентов, которым проводили биопсию печени с помощью игл «Tru-Cut» или «Менгини» [169]. Всем пациентам до выполнения биопсии проводили УЗИ. Низкую частоту повторных попы¬ ток и неудавшихся биопсий объясняли рутинным использованием лучевого контроля. В проспективном исследовании сравнивали пациентов, которым проводили слепую биопсию печени с помощью иглы «Tru-Cut», и пациентов, которым проводили биоп¬ сию под УЗ-контролем с использованием автоматических игл [165]. Пациенты, под¬ вергшиеся контролируемой биопсии, испытывали боль значительно реже и ослож¬ нений после процедуры было гораздо меньше, чем у пациентов, которым проводили слепую биопсию. Тем не менее трудно приписывать эти различия лишь УЗ-контролю, если учесть, что в двух группах был использован разный тип игл. Papini и соавт. сравнили стандартный метод слепой биопсии иглой Менгини с биопсией левой доли печени передним подреберным доступом под УЗ-контролем [159]. У пациентов, пере¬ несших биопсию под УЗ-контролем, было меньше осложнений, образцы полученных тканей были лучше. Результаты этого исследования, свидетельствующие о пользе ультразвукового контроля, имеют ряд ограничений; редкое использование переднего подреберного доступа, проведение биопсий в основном рентгенологами, выполнение разных биопсийных техник в двух сравниваемых группах. Lindor и соавт. провели отдельное рандомизированное контролируемое исследова¬ ние биопсий под УЗ-контролем и слепые биопсии печени для сравнения использования игл «Tru-Cut» и автоматических игл с УЗ-контролем и без него [177]. В этом исследо¬ вании участвовали 836 пациентов, у большинства из которых был хронический вирус¬ Методы визуализации 179
ный гепатит. При использовании УЗИ были констатированы существенно более низ¬ кий коэффициент госпитализации (2,2 против 0,5%; р=0,04) и значительно меньше случаев боли, требующей лечения (50 против 37%; р=0,03). Одиннадцати пациентам потребовалась госпитализация: 7 — по поводу боли; 4 — артериальной гипотензии; 9 из них проводили слепую биопсию печени; 2 — биопсию под УЗ-контролем. Тем не менее достоверные различия в частоте возникновения кровотечений и артериальной гипотензии между этими двумя группами отсутствовали. Кроме того, исследовате¬ ли знали об УЗ-контроле и не было никаких формальных показаний к выявлению боли или артериальной гипотензии после процедуры, что увеличивало возможность возникновения погрешности в этом исследовании. Одно серьезное осложнение раз¬ вилось у пациента, у которого был проколот желчный пузырь во время проведения слепой биопсии печени. По результатам ряда исследований было высказано предположение, что УЗ-контроль позволяет уменьшить частоту развития абдоминальных болей после выполнения про¬ цедуры. Возможные объяснения включают предотвращение пункции плевры, боль¬ ших кровеносных сосудов и желчных протоков, что может вызвать раздражение плев¬ ры, субкапсулярное кровотечение или раздражение диафрагмы желчью или кровью. Кроме того, УЗ-контроль позволяет гастроэнтерологу лучше выбрать место биопсии печени, что приводит к меньшему количеству проколов межреберных промежутков и капсулы печени биопсийной иглой. в двух исследованиях оценивали экономическую эффективность УЗ-контроля при проведении чрескожной биопсии печени [178,179]. При использовании модели ана¬ лиза решений было обнаружено, что УЗИ рентабельно при низких дополнительных расходах (<102 $) [178]. По данным второго исследования, чрескожная биопсия пече¬ ни под контролем ультразвука была экономически выгодной при снижении осложне¬ ний манипуляции на 60%. ЗАКЛЮЧЕНИЕ В прошлом в качестве дополнения к чрескожной биопсии у пациентов с неочаго¬ вым поражением печени использовали УЗ-контроль. Важно, что во многих кабинетах гастроэнтерологов в США это привело к тому, что все чаще биопсию проводят радио¬ логи. Среди гепатологов и радиологов, проводящих эту процедуру, увеличилось коли¬ чество лиц, пользующихся УЗ-контролем по причинам, приведенным в этом разделе. По некоторым опубликованным данным, при использовании УЗ-контроля возможно снижение частоты развития боли и других осложнений после биопсии. Тем не менее накопленного опыта недостаточно для того, чтобы утвердить единый стандарт. Инсиденталомы печени Все возрастающее применение методов построения поперечных изображений при¬ вело к увеличению выявления поражений печени у пациентов без клинических сим¬ птомов. Цель данного раздела — дать общие рекомендации по ведению и обучению таких пациентов. Общей отправной точкой здесь является то, что поражение печени визуализируется при рутинном УЗИ пациента без каких-либо симптомов, а затем его направляют для дальнейшего обследования. ИСТОРИЯ БОЛЕЗНИ И ФИЗИКАЛЬКОЕ ОБСЛЕДОВАНИЕ Первый шаг — стандартный клинический анамнез и обследование. Следует уточ¬ нить возраст, пол пациента, прием оральных контрацептивов, личный и семейный медицинский анамнез. При физикальком обследовании стремятся выявить любые стигмы патологии печени или системных заболеваний. При наличии одного из выше¬ 180 Глава 4
перечисленных признаков основного заболевания дальнейшее обследование будет сфокусировано на нем. Данный раздел относится только к пациентам без клинических проявлений, результат УЗИ будет использоваться в качестве квалифицирующего при¬ знака при выборе следующего метода визуализации. В заключении УЗИ должны отражаться сведения, является ли образование солидным или кистозным, а также является ли кистозное образование простым или сложным. ПРОСТАЯ КИСТА В том случае, если выявлена одиночная простая киста, нет необходимости что-либо предпринимать, следует только успокоить пациента. Критерии диагностики простой кисты приведены в главе, посвященной кистам печени. Кисты печени встречают в общей популяции с частотой 2,5%. При множественных кистах нужно обратить внимание на возраст пациента: у 7% людей старше 80 лет имеются кисты [131]. Однако у молодых пациентов множественные кисты печени — редкость (рис. 4-33). Необходимо исключить такие синдромы, как поликистоз почек или синдром фон Гиппеля-Линдау. ОСЛОЖНЕННАЯ КИСТА Осложненной называется киста с развитием кровотечения, инфицированием и малигнизацией. Наличие в анамнезе заграничных поездок или лихорадки может ука¬ зывать на инфекцию (эхинококкоз). При простом кровотечении никакого усиления в постконтрастной фазе КТ или МРТ не отмечают. МРТ может быть особенно полезна при оценке сложных кист печени, поскольку помогает оценить срок развития крово¬ течения, а также контрастировать сосуды с помощью субтракционных методик. Солидные образования повышенной плотности и узловые или многокамерные образования с утолщенными стенками ставят вопрос о злокачественном характере поражения. Чаще всего это могут быть метастазы цистаденокарциномы, обычно из яичника, кишечника или поджелудочной железы (рис. 4-34). Другие возможные при¬ чины — аденома или аденокарцинома желчного протока; в этих случаях рекомендуют биопсию печени под УЗ-контролем. СОЛИДНОЕ ОБРАЗОВАНИЕ В данном случае исходной точкой будет описание эхогенности поражения при УЗИ, которое должно определить выбор следующего метода визуализации. Необходимо учитывать возраст и пол пациента, поскольку гемангиома — наиболее частое добро¬ качественное поражение печени. Рис. 4-33. Аксиальное!,-взвешенное изображение: большая часть парен¬ химы печени замещена кистами раз¬ личного размера. Сигнал высокой интенсивности от некоторых кист — следствие содержания в них крови или белка (указано стрелкой). Методы визуализации 181
Рис, 4-34. Кистозн ые метастазы пече¬ ни. На поперечном УЗ-изображении пациентки с раком яичника в анам¬ незе видны множественные сложные кисты. Результаты биопсии показали кистозное метастатическое пораже¬ ние печени. ГИПЕРЭХОГЕННОЕ ПОРАЖЕНИЕ: ГЕМАНГИОМА У молодых женщин самой частой причиной бессимптомного образования в печени является гемангиома. Если поражение описано как гомогенное гиперэхогенное диа¬ метром менее 3 см с четкими контурами и последующим акустическим усилением, то можно предположить, что это гемангиома [180]. При отсутствии любых других фак¬ торов риска пациента следует наблюдать с контролем через 6 мес: если образование стабильно, то наблюдение прекращают [181]. При необходимости дальнейшего обследования оптимальным методом для под¬ тверждения диагноза является МРТ печени. Молодым женщинам рекомендуют про¬ водить МРТ, а не КТ, поскольку при проведении этого метода отсутствует облучение. Было опубликовано также, что чувствительность и специфичность МРТ в выявлении гемангиом составляют 90-98%. В обычном режиме можно обнаружить узловое нако¬ пление контраста по периферии с задержкой (рис. 4-35) [182]. При использовании КТ с контрастированием повторное сканирование должно быть выполнено через 5 мин. Рис. 4-35, Гемангиома: А — образование пониженной плотности размером 3,5-3,0 см; КТ без контра¬ стирования; Б — периферическое узловое усиление, характерное для гемангиомы; артериальная фаза КТ с контрастным усилением. 182 Глава 4
Рис. 4-36. Гигантская гемангиома. А — портальная венозная фаза КТ. Визуализируется типичное пери¬ ферическое узловое усиление. Однако следует обратить внимание на то, что в области центрального рубца усиление отсутствует (указано стрелкой); Б — Т^-взвешенное быстрое спин-эхо-МР-изображение. Видны гетерогенность сигнала высокой интенсивности и центральный рубец (указан стрелкой). Дополнительные гемангиомы меньшего размера (указаны короткими стрелками) в левой доле. Гигантские или атипичные гемангиомы могут вызвать трудности в диагностике, так как они часто содержат участки фиброза в центре. Гигантскими обычно называют гемангиомы диаметром более 10 см [183]. В подобных случаях весьма полезна сцин- тиграфия с эритроцитами, меченными ^^'"Тс-пертехнетатом. При использовании этого метода можно отметить снижение активности на ранних, или перфузионных, изобра¬ жениях и увеличение активности на отсроченных изображениях, или сцинтиграммах. Специфичность сцинтиграфии с эритроцитами в диагностике гемангиом приближает¬ ся к 100%, причем описано очень мало ложноположительных результатов (рис. 4-36) [184,185]. Недостатки этого метода заключаются в том, что его чувствительность в определе¬ нии гемангиом сильно варьирует (65-90%). Крупные образования, диаметром 2 см и более, обычно можно увидеть на двухмерном изображении. Однако при меньших размерах (менее 1,5 см) обнаружить образования достаточно трудно. Поражения, находящиеся глубоко в печени или прилегающие к крупным сосудистым пучкам, выявляют гораздо реже, даже при однофотонной эмиссионной КТ [186, 187]. Таким образом, радионуклидная сцинтиграфия — ценный метод диагностики, когда устано¬ вить диагноз с помощью других методов визуализации не представляется возможным [188]. Чрескожная биопсия печени, в том числе аспирационная, описана как эффектив¬ ный и безопасный метод, однако в действительности имеется риск кровотечения [189,190]. ИЗОЭХОГЕННОЕ ПОРАЖЕНИЕ: ОЧАГОВАЯ УЗЛОВАЯ ГИПЕРПЛАЗИЯ Это второе по распространенности доброкачественное поражение печени. Оно также более характерно для молодых женщин в возрасте 30-50 лет. Чаще всего это солитарное образование с центральным рубцом [191]. Несмотря на то, что прием оральных контрацептивов не является причиной возникновения данного поражения, считают, что эстрогены могут влиять на его рост и развитие [192]. Очаговую узловую гиперплазию (ОУГ) следует заподозрить, если ультразвуковая эхогенность поражения подобна эхогенности окружающей паренхимы печени. Такая УЗ-картина привела к определению этого поражения как невидимого. Оно может быть очень тонким и трудновыявляемым. Образование отличается от гемангиом. Методы визуализации 183
которые гиперэхогенны и их легко различить [193]. Центральный рубец может визуа¬ лизироваться как центральная гиперэхогенная линия или звездчатая область [194]. В том случае, если поражение описывают как изоэхогенное или трудное для опреде¬ ления, следует поставить вопрос о диагнозе ОУГ печени. Важен правильный диагноз ОУГ, поскольку другие гиперваскулярные поражения печени (аденома печени, гепато¬ целлюлярная карцинома и гиперваскуляризированные метастазы) требуют лечения. В частности, необходимо различать фиброламеллярную ГЦК и ОУГ, поскольку оба заболевания встречают в молодом возрасте без наличия цирроза печени в анамнезе и для каждого из них рубец в центре является критерием диагностического изобра¬ жения. Разумно предположить, что следующим методом исследования должно быть МРГ. Этот метод подтвердит наличие образования, а также позволит оценить другие образования, которые могут быть пропущены при УЗИ. При обследовании молодых людей отдают предпочтение МРГ, поскольку ее проведение не сопряжено с облуче¬ нием и применением йодсодержащих контрастных веществ. Гем не менее, если МРГ недоступна, хорошей альтернативой является КГ. Исследования показали, что МРГ обладает 70% чувствительностью и 98% специфичностью в диагностике ОУГ [195]. В других исследованиях продемонстрирована большая трудность диагностики этого заболевания [196, 197]. Были описаны стандартные МР-критерии типичной ОУГ [198,199]. Классическую ОУГ можно с большой степенью вероятности диагностировать при проведении КГ или МРГ. Аналогично гемангиоме признаки ОУГ на КГ/МР-изо- бражениях были описаны как классический (80%) и неклассический (20%) варианты. Обычно на ГJ-взвeшeнныx изображениях ОУГ выглядит изо- или гипоинтенсивной, на Г^-взвешенных изображениях — слегка гипер- или изоинтенсивной; центральный рубец на Г2-взвешенных изображениях гиперинтенсивный. В ранней фазе выявляют интенсивное гомогенное усиление, а на более поздних изображениях отмечают усиле¬ ние центрального рубца (рис. 4-37). Если диагноз установлен только на основании данных визуализирующих методов, для оценки стабильности процесса рекомендуют однократное выполнение контроль¬ ного обследования через 6-12 мес [200]. Рис. 4-37. Фокальная узловая гиперплазия. Артериальная (А) и портальная венозная фаза (Б) КТ с контрастным усилением, показано типичное гиперинтенсивное, практически гомогенное затемнение в артериальную фазу (указано стрелкой) и почти изоапенуированное изображение в портальную веноз¬ ную фазу. 184 Глава 4
Невыявленными останутся 20% поражений. При подозрении на ОУГ и одновре¬ менном наличии некоторых атипичных проявлений целесообразна сцинтиграфия с коллоидной серой. ОУГ состоит из гепатоцитов, купферовых клеток и желчных про¬ токов. Компонентами ретикулоэндотелиальной системы печени являются купферо¬ вы клетки, которые захватывают коллоидную серу. Поглощение при сцинтиграфии меченной ^’"’Гс коллоидной серы в большом количестве высокоспецифично для ОУГ [201]. Важно отметить, что купферовы клетки существенно не представлены фиброла¬ меллярной карциномой, так что на изображениях с коллоидной серой, меченной ’’""Гс, они выглядят как фотопенические дефекты, или «холодные узлы» [197, 202, 203]. В отдельных исследованиях показано, что при гепатоцеллюлярной карциноме и аденомах ретикулоэндотелиальная ткань может захватывать колло¬ идную серу на сцинтиграммах, но обычно в меньшей степени, чем при ОУГ. Гем не менее большинство аденом из-за отсутствия или заметного снижения количе¬ ства купферовых клеток являются «холодными» [204, 205]. В диагностике ОУГ может быть также полезна гепатобилиарная сцинтиграфия (выполненная с 9^"^Гc- диметилиминодиацетатом или его аналогом), поскольку ОУГ содержит аномаль¬ ные желчные протоки, которые выглядят как «горячее пятно» вследствие задержки клиренса радиоизотопа. Селективные к гепатоцитам внутривенные радиофармпрепараты, используемые при МРГ, которые распределяются во внеклеточном пространстве при прохождении через почки, поглощаются гепатоцитами и выводятся с желчью, в ряде исследований показали многообещающие результаты. При использовании этих веществ вначале выполняют обычное постконтрастное динамическое, а затем отсроченное сканирова¬ ние. Поскольку ОУГ содержит измененные желчные протоки, наблюдают отсрочен-' ную экскрецию контрастного препарата — типичная ОУГ имеет изо- и гиперинтенсив¬ ный вид по отношению к окружающей нормальной ткани печени, тогда как аденомы печени выглядят гипоинтенсивными [206, 207]. ГЕТЕРОГЕННАЯ ИЛИ НЕСПЕЦИФИЧНАЯ КАРТИНА; АДЕНОМА Аденомы печени — редкие доброкачественные опухоли, которые у молодых паци¬ енток обычно следует заподозрить после исключения гемангиомы и ОУГ. Аденомы встречают реже, чем ОУГ. Несмотря на то что точный патогенетический механизм формирования аденом печени все еще остается неизвестным, их развитие связывают с приемом оральных контрацептивов, лечением андрогенными стероидами, гликоге- нозом I типа и галактоземией. В 70-80% случаев образования являются одиночными [208]. Ультразвуковая картина аденомы неспецифична. Она может быть гипер-, гипо-, изоэхогенной или гетерогенной. Гем не менее из-за высокого содержания липидов или в результате кровотечения они могут выглядеть гиперэхогенными [209]. В связи с этим, когда УЗИ неспецифично, МРГ или КГ может стать методом выбо¬ ра. В большинстве случаев с помощью МРГ можно исключить типичную аденому или ОУГ. В отличие от ОУГ, для аденомы нехарактерно наличие рубца в центре или субкапсулярных питающих артерий. Аденома также подтверждается зонами отложе¬ ния жира или кровоизлияний (рис. 4-38). Вследствие повторных кровоизлияний ее внешний вид может быть сложным [210-213]. Аденома - истинная опухоль, которая состоит из нормальных или атипичных гепатоцитов, и в ней, как правило, недостаточно купферовых клеток и желчных про¬ токов. Как было отмечено ранее, купферовы клетки иногда содержатся в аденоме, но в меньшем количестве, чем в нормальной печеночной паренхиме. Желчные протоки и портальные тракты отсутствуют. Именно поэтому сцинтиграфия в диагностике печеночно-клеточной аденомы редко оказывается полезной [214]. Методы визуализации 185
Рис. 4-38. Гликогеноз I типа и множественные печеночно-клеточные аденомы. А — КТ без контрастиро¬ вания, показано несколько образований (указаны стрелками), содержащих различное количество жиро¬ вой ткани с более низким поглощением, чем окружающая паренхима печени; Б — артериальная фаза КТ с контрастным усилением, показано усиление аденом в заднем и медиальном сегменте (указаны стрелками), которые в венозной фазе выглядят практически изоаиенуированными (Б). Следуя приведенным выше рекомендациям, обычно возможно отличить аденому от ОУГ. Другое образование, с которым следует дифференцировать аденому — гипер¬ васкулярные метастазы. У молодых женщин это, в первую очередь, будут метастазы рака молочной или щитовидной железы. Как правило, это множественные метастазы, которые могут быть гипоаттенуированными или гипоинтенсивными по сравнению с нормальной паренхимой печени; в гиперваскулярных метастазах редко встречают участки жира или кровоизлияний. В том случае, если сохраняются сомнения относи¬ тельно выявленных атипичных изменений, можно рассмотреть вопрос о проведении МРГ с контрастом, специфичным для гепатоцитов, или радионуклидного исследо¬ вания. И, наконец, в неясных случаях пациента следует направить для проведения биопсии печени под УЗ-контролем. 186 Глава 4
Скрининг гепатоцеллюлярной карциномы В мире гепатоцеллюлярная карцинома занимает по распространенности шестое место, с ней связана каждая третья смерть от злокачественных новообразований; в 2002 году диагностировано около 626 ООО новых случаев ГЦК [215]. В США заболе¬ ваемость ГЦК увеличилась, причем заболеваемость, стандартизированная по возра¬ сту, за период с 1985 по 1998 год удвоилась [215а]. Заболевания печени — существен¬ ный фактор риска развития гепатоцеллюлярной карциномы. Риск особенно высок у пациентов с циррозом, среди которых годовая заболеваемость ГЦК составляет в среднем 3% [216]. В группе пациентов с высоким риском ГЦК широко используют скрининг, что было одобрено на двух консенсусных конференциях по данному вопро¬ су [217, 218]. Гем не менее все еще не получены ответы на основные вопросы, касающиеся оптимальной частоты и методики скрининга гепатоцеллюлярного рака, посколь¬ ку для оценки влияния диагностики ГЦК на продолжительность жизни больных в зависимости от того, проводился ли скрининг или нет, было проведено всего одно рандомизированное клиническое исследование. Кроме того, скрининг ГЦК зависит от характеристик (расы, исходного заболевания печени и степени ее поражения) группы пациентов, которым он проводится. а-ФЕТОПРОТЕИН а-Фетопротеин сыворотки (АФП) был описан как опухолевый маркер ГЦК в 1963 году, однако он неспецифичен: повышение АФП наблюдают при других состояниях, в том числе при хронических заболеваниях печени (особенно вирусном гепатите) и новообразованиях внепеченочного происхождения (опухолях поджелудочной желе¬ зы, желудка, желчевыводящих путей и герминомах). У пациентов с гепатоцеллюляр¬ ной карциномой уровень АФП может варьировать от нормального до 100 ООО мкг/л и более, при этом отсутствует прямая зависимость с размером или стадией опухоли. Несмотря на сильную корреляцию между уровнем АФП более 400 мкг/л и наличием гепатоцеллюлярной карциномы, не все ГЦК секретируют АФП, и повышение его уровня можно наблюдать и при отсутствии ГЦК. Технические характеристики зависят от используемых пограничных значений АФП, и при увеличении порога значимого повышения АФП снижается чувствительность теста и возрастает его специфичность. Во многих случаях у отдельно взятого пациента равное, если не большее, значение имеет оценка динамики уровня АФП, нежели его абсолютный уровень [219]. В ряде перекрестных и ретроспективных исследований оценивали технические характеристики АФП в выявлении гепатоцеллюлярной карциномы (табл. 4-2). Было опубликовано, что чувствительность и специфичность уровня АФП более 20 нг/мл составляют соответственно 55-65% и 80-91%; при уровне АФП более 100 нг/мл — 31-41% и 97-99%; более 200 нг/мл - 22-32% и 99-100%. Технические характеристики теста, которые были определены в проспективном исследовании скрининга гепатоцеллюлярной карциномы, схожи (табл. 4-3). В самых крупных исследованиях по скринингу HB5Ag-пoлoжитeльныx пациентов проводили измерение АФП каждые 6 мес, опубликованный уровень чувствительности составил 55-65%, специфичности - 87-91% [225, 226]. В менее крупных исследованиях проводили скрининг пациентов с циррозом пече¬ ни с 6-месячным интервалом. Пороговое значение АФП 20 нг/мл соответствовало чувствительности в 39-63% и специфичности в 76-94% [227-230]. Выбор более высокого порогового уровня АПФ (100 нг/мл) привел к снижению чувствительности (13-41%) и увеличению специфичности (93-97%) [227, 228, 230]. По данным одного исследования, значению АФП 200 нг/мл соответствовала самая высокая специфич¬ ность — 100% [228]. Методы визуализации 187
Таблица 4-2. Технические характеристики определения уровня а-фетопротеина при скрининге гепатоцеллюлярной карциномы Исследование Количество пациентов, чел. Группа паци¬ ентов Тип исследования Частота скри¬ нинга, мес Средний период наблюдения Количество случаев ГЦК Пороговое значение АФП, нг/мл Чувствительность, % Специфичность, % Gambarin- 106 Цирроз печени Ретроспективное 6 Нет данных 19 >20 58 91 Gelwan [220] >50 47 96 Nguyen [221] 312 Цирроз печени Ретроспективное Нет данных Нет данных 163 >20 63 80 в исходе вирусно¬ >50 51 89 го гепатита С >100 41 97 >200 32 100 Peng [222] 205 Хронический Ретроспективное Нет данных Нет данных 205 >20 65 87 гепатит С Cedrone [223] 350 Хронический Ретроспективное Нет данных Нет данных 74 >20 55 88 вирусный гепатит Trevisani [224] 340 Хронический Ретроспективное Нет данных Нет данных 170 >20 60 91 вирусный гепатит >100 31 99 >200 22 99 >400 17 99
Таблица 4-3. Технические характеристики определения уровня а-фетопротеина при скрининге гепатоцеллюлярной карциномы по данным проспективных иссле¬ дований Исследование Количество пациентов, чел. Группа паци¬ ентов Тип исследо¬ вания Частота скри¬ нинга, мес Средний период наблюде¬ ния (диа¬ пазон) Количество случаев ГЦК Пороговое значение АФП, нг/мл Чувствительность, % т Специфичность, % Sherman [225] 1069 НЬ^Ад-позитивные Проспективное 6 26 (6-60) мес 11 >20 64 91 Ока [227] 260 Цирроз печени Проспективное 2 30 мес 55 >20 >100 39 13 76 97 Chalasani [228] 285 Цирроз печени Проспективное 6 15 (6-42) мес 27 >20 >100 >200 63 41 27 87 97 100 Tong [231] 602 Хронический вирусный гепатит, Проспективное 6 7 лет 31 >21 41 94 Bolondi [229] 313 Цирроз печени Проспективное 6 56 (6-100) мес 61 >20 41 82 Chen [226] 3712 НЬдАд-позитивные Проспективное 6 62 мес 257 >20 55 87 Pateron [230] 118 Цирроз печени Проспективное 6 36 (4-48) мес 14 >15 >100 50 21 86 93
Другие сывороточные маркеры ГЦК, включающие дез-у-карбоксипротромбин, трансформирующий фактор роста (ГСР-р^) и растворимый рецептор интерлей- кина-2, также были предложены и были изучены в качестве скрининговых методов для выявления ГЦК, однако широкого распространения в клинической практике не получили [232-234]. УЛЬТРАЗВУКОВОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ УЗИ — самый распространенный и лучше всего изученный лучевой метод иссле¬ дования в качестве скрининга ГЦК. При УЗИ ГЦК выглядит как круглое или оваль¬ ное образование с четкими, правильными контурами. Специфичные УЗ-признаки ГЦК отсутствуют, в частности картина небольших образований может различаться. Мелкие образования часто гипоэхогенны, однако могут быть гиперэхогенными при наличии жира. ГЦК может быть неотличима от регенеративных узлов и, в определен¬ ных условиях, от гемангиом. Допплеровское исследование позволяет оценить степень васкуляризации поражения; в отличие от регенеративных узлов гепатоцеллюлярная карцинома имеет склонность к неоангиогенезу (тонкая сосудистая сеть вокруг и внутри образования), хотя часто ее бывает трудно увидеть. Псевдокапсула является характерной для ГЦК, однако ее наблюдают нечасто. Применение УЗИ для выявления ГЦК было изучено в исследованиях, сравнивав¬ ших данные предоперационного УЗИ с патологическим исследованием удаленной печени у пациентов, перенесших трансплантацию печени или частичную гепатэк- томию. У пациентов с циррозом печени чувствительность УЗИ варьировала от 30 до 89% (табл. 4-4). В этих исследованиях была отмечена более высокая специфич¬ ность (71-100%). В проспективных исследованиях оценивали значение УЗИ каждые 3-12 мес в выявлении ГЦК; чувствительность теста (табл. 4-5) была выше таковой АФП (59-100 против 13-64%). Самый большой недостаток УЗИ как скринингового метода в выявлении ГЦК — то, что исследование сильно зависит от квалификации радиолога. На результаты метода также влияет исследуемая группа; УЗИ не столь точно у пациен¬ тов с циррозом печени, ожирением, выраженным стеатозом и при дифференциальной диагностике регенеративных узлов и ГЦК. а-ФЕТОПРОТЕИН И УЛЬТРАЗВУКОВОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ Исследований, в которых проводили сравнение эффективности комбинированного протокола скрининга с отдельным исследованием АФП или УЗИ, немного. Сочетание оценки уровня АФП и УЗИ сравнивали с определением только уровня АФП в иссле¬ довании по скринингу пациентов с хроническим гепатитом В [225]. К сожалению, для сравнения двух протоколов скрининга объем выборки этого исследования был недостаточен. При построении математической модели был сделан прогноз, что при комбинации АФП и УЗИ чувствительность скрининга увеличивается на 5-10% по сравнению с одним только УЗИ [249]. При ретроспективном анализе 106 пациен¬ тов, которым до трансплантации печени проводили УЗИ и измерение уровня АФП, сочетание этих двух методов обладало большей чувствительностью (79%), чем УЗИ (58%) или АФП (>20 нг/мл, 58%; >50нг/мл, 47%) по отдельности. По данным другого исследования пациентов с хроническим вирусным гепатитом, одновременное исполь¬ зование АФП (>10 нг/мл) и УЗИ привело к большей чувствительности (100%), чем проведение УЗИ (87%) или АФП (75%) по отдельности [250]. В одном проспективном рандомизированном контролируемом исследовании скри¬ нинга ГЦК в Шанхае (Китай) 18 816 пациентов с хроническим гепатитом В были ран¬ домизированы по проведению скрининга с определением АФП и УЗИ каждые 6 мес или по отсутствию какого-либо скрининга [251]. Приблизительно за 5-летний период наблюдения пациенты проходили скрининг от 5 до 10 раз; возможности скрининга 190 Глава 4
Таблица 4-4. Технические характеристики УЗИ, КТ, МРТ и ПЭТ в выявлении гепатоцеллюлярной карциномы: в исследованиях сравнивали данные визуализирующих методов исследования с патологическим исследованием печени после ее ортотопической трансплантации или частичной гепатэктомии Исследование Количество пациентов Группа пациентов Пациенты с ГЦК УЗИ КТ МРТ чувствитель¬ ность, % специфичность, % чувствитель¬ ность, % специфич¬ ность, % чувствитель¬ ность, % специфичность, % Rode [235] 43 Цирроз печени 13 46 95 54 93 77 57 Teefey [236] 25 Цирроз печени 9 89 71-75 56-67 69-75 50-56 63-81 Gamberin-Gelwan [220] 106 Цирроз печени 19 58 94 53 94 Нет данных Нет данных Shapiro [237] 21 Цирроз печени с ГЦК 21 67 100 57 100 Нет данных Нет данных Kim [238] 52 Цирроз печени 18 38 92 Нет данных Нет данных Нет данных Нет данных Dodd [239] 200 Цирроз печени 34 50 98 Нет данных Нет данных Нет данных Нет данных Miller [240] 200 Цирроз печени 143 Нет данных Нет данных 68 81 Нет данных Нет данных Peterson [241] 430 Цирроз печени 59 Нет данных Нет данных Нет данных Нет данных Taourel [242] 35 Цирроз печени 9 Нет данных Нет данных 89^ 88 Нет данных Нет данных Yao [243] 70 Цирроз печени 45 62' Нет данных 82 Нет данных 89 Нет данных Bennett [244] 200 Цирроз печени 27 30 96 Нет данных Нет данных Нет данных Нет данных Uovet [245] 55 Цирроз печени 29 Нет данных Нет данных 47^ Нет данных 100' для всех поражений (84)» 95 Takayasu [246] 100 ГЦК 100' 84 Нет данных 84 (93)» Нет данных Нет данных Нет данных “ Включает один случай холангиокарциномы. ’’КТ с введением йодированного масла. 'Включает 11 дополнительных пациентов со случайно выявленной в экспланте гепатоцеллюлярной карциномой размером более 2 см. '‘Для поражений от 11 до 20 мм. 'МРТ с ангиографией. ‘Образования менее 3 см. ,
Таблица 4-5. Технические характеристики УЗИ при скрининге гепатоцеллюлярной карциномы по данным проспективных исследований Исследование Количество пациентов, чел. Группа пациентов, чел. Тип исследо¬ вания Частота скри¬ нинга, мес Средний пери¬ од наблюдения (диапазон) Количество случаев ГЦК Чувствительность, % Специфичность, % Pateron [230] 118 Цирроз Проспективное 6 36 (4-48) мес 14 78 93 Sherman [225] 538 HBgAg-позитивные Проспективное 6 26 (6-60) мес 11 79 94 Chen ТНН [247] 4,843 HBgAg-позитивные, HCV АЬ-позитивные, Т АЛТ, ACT, АФП или семьи с ГЦК в анамнезе Проспективное 3-12 7 лет 93 78-100 98 Tong [231] 602 Хронический вирусный гепатит Проспективное 6 7 лет 31 100 98 Larcos [248] 232 Цирроз Проспективное 6-12 8 лет 6 100 92 Chalasani [228] 285 Цирроз Проспективное 6 15 (6-42) мес 27 59 93 Примечание. HCV — вирус гепатита С; АЛТ — аланинаминотрасфераза; ACT — аспартатаминотрансфераза: АФП — а-фетопротеин.
были использованы на 58%. В группе скрининга количество случаев выявленной и резецированной ГЦК было 86 и 40 (47%) против 67 и 5 (8%) в контрольной группе. У пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой в группе скрининга уровень выжи¬ ваемости составлял 46 против 0% в контрольной группе. В этом исследовании при скрининге дважды в год снизилась смертность от ГЦК на 37%. КОМПЬЮТЕРНАЯ ТОМОГРАФИЯ Классическая картина ГЦК при динамической КГ печени — накопление контраста в раннюю артериальную фазу, сопровождаемое быстрым его выведением в позднюю. При наличии псевдокапсулы контрастное усиление сохраняется дольше. Маленькие, высокодифференцированные образования обнаружить труднее, поскольку они могут иметь такую же плотность, что и окружающая ткань печени. В диагностике подоб¬ ных образований может помочь трехфазная КГ, при которой выполняются изобра¬ жения в артериальной, венозной и отсроченной, или равновесной, фазах. При этом исследовании для выявления маленьких высокодифференцированных образований полезно выполнение серии изображений портальной венозной и отсроченной фаз (рис. 4-39). Выбор подходящей фазы принципиально важен для точного описания этих обра¬ зований, особенно при гиперваскулярных. Очаги при ГЦК обычно гиперваскулярные с усилением в артериальную фазу и быстрым вымыванием в портальную венозную и отсроченную фазы. Диспластические и регенеративные узлы не дают такое усиление и обычно выглядят изо- или гипоаттенуированными в нормальной паренхиме пече¬ ни. Другие доброкачественные поражения (небольшие гемангиомы, диспластические узелки и артериопортальные шунты) иногда могут давать гомогенное затемнение в артериальную фазу и напоминать маленькую ГЦК [252]. КТ часто используют для дальнейшей оценки изменений, обнаруженных при УЗИ. В исследованиях, в которых сравнивали дооперационную КТ и морфологические изменения в эксплантах печени (не скрининговых исследованиях), чувствительность КТ варьировала в пределах от 47 до 89%, специфичность — от 69 до 100%. В этих исследованиях на технические характеристики метода мог оказать влияние средний диаметр опухоли. йс. 4*39. Гемохроматоз и гепато¬ целлюлярная карцинома. Портальная венозная фаза КТ с контрастным усилением: опухоль (указана стрел¬ кой) в области диафрагмальной поверхности печени. Методы визуализации 193
в ряде исследований изучали значение КТ в скрининге ГЦК. Несмотря на то что КТ полезно при скрининге малых групп пациентов с высоким риском развития ГЦК и при оценке характера изменений, выявленных при УЗИ, для массового скрининга эта методика непрактична, особенно в развивающихся странах, где проведение КТ чрез¬ мерно дорого. Кроме того, повторные КТ каждые 6-12 мес как часть скринингового протокола приводят к значительному облучению. Chalasani и соавт. провели ретроспективный обзор 285 пациентов с циррозом, кото¬ рым исходно был проведен скрининг ГЦК в виде определения уровня АФП, выпол¬ нения УЗИ и КТ с последующим исследованием у пациентов — кандидатов на транс¬ плантацию печени уровня АФП и проведением им УЗИ один раз в полгода. В этом исследовании КТ обладала большей чувствительностью (88%), чем уровень АФП в сыворотке крови более 20 нг/мл (62%) и УЗИ (59%). Тем не менее в других исследо¬ ваниях не была показана польза КТ в выявлении опухоли. При исследовании пациен¬ тов, которым во время ожидания трансплантации печени проводили трехфазную КТ, до трансплантации было выявлено только 59% случаев ГЦК [241]. В ретроспективном исследовании 106 пациентов, которым была выполнена трансплантация печени, при¬ соединение КТ к определению уровня АФП в сыворотке крови и проведению УЗИ не увеличило чувствительность выявления опухоли [220]. МАГНИТНО-РЕЗОНАНСНАЯ ТОМОГРАФИЯ Внешний вид ГЦК при МРТ изменяется в зависимости от свойств опухоли. Высокодифференцированные опухоли на Т^-взвешенных изображениях выгля¬ дят гиперинтенсивными, на Т^-взвешенных изображениях — изоинтенсивными. Динамическая МРТ, усиленная гадолинием, позволяет визуализировать печень в артериальную, портальную венозную и отсроченную фазы (рис. 4-40). Типичная картина ГЦК с усилением поглощения в артериальную и вымыванием в портальную венозную фазу позволяет отличить эти образования от менее васкуляризированных регенеративных и диспластических узлов. Тем не менее МРТ, как и КТ, не позволяет выявлять образования небольшого размера. В работах, посвященных сравнению МРТ с морфологическим исследованием экс¬ плантов печени, чувствительность и специфичность МРТ варьировали от 50 до 100% и от 57 до 95% соответственно. Эти результаты подобны данным для КТ. МРТ полезна Б Рис. 4-40. Гепатоцеллюлярная карцинома. Образование диаметром 4 см в VIII сегменте печени до (А) и после (Б) введения гадолиния на Т,-взвешенных МР-изображениях. 104 Глава 4
при оценке образований, которые могут оказаться ГЦК, и имеет преимущество перед КГ, которое заключается в отсутствии воздействия облучения, однако для массового скрининга этот метод исследования считают слишком дорогим. ЧАСТОТА СКРИНИНГА Скрининг на ГЦК с применением лучевых методов исследования рекомендуют проводить с интервалом 6-12 мес [153]. Проспективных сравнений различных мето¬ дов скрининга не существует. Шестимесячный интервал имеет свое происхождение от исследований, в которых предполагалось, что время удвоения ГЦК — около 3 мес. В исследовании Sheu и соавт. скорость роста 21 бессимптомной ГЦК определяли с помощью УЗИ, и это было частью программы проспективного скрининга [254]. Среднее время удвоения размеров опухоли составило 117 сут (29-198 сут, медиана — 110 сут). Единственное рандомизированное исследование, посвященное сравнению скрининга с его отсуствием, демонстрирует пользу скрининга, проводимого с интер¬ валом 6 мес [251]: это общепринятый подход в США. Гем не менее в рандомизиро¬ ванном исследовании различий 6- и 12-месячных интервалов не показано влияния 6-месячного интервала на выживаемость больных [255]. Эти данные ограничены и не поддерживают широкое применение более длительного интервала скрининга. ПРОГНОСТИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ Количество рандомизированных контролируемых исследований, в которых срав¬ нивали выживаемость пациентов, проходивших скрининг ГЦК, с контрольной груп¬ пой, где скрининг не проводили, ограничено. В исследованиях рассматривали такие показатели выживаемости, как диаметр, стадия и операбельность опухоли у пациен¬ тов, которым проводили скрининг, в ряде исследований показано, что программы скрининга ГЦК приводят к более раннему выявлению опухолей малого размера, что увеличивает шанс излечения при оперативном вмешательстве [255-258]. Улучшение выживаемости пациентов, основанное на скрининге, еще не продемонстрировано убедительно, а было предположено на основании ретроспективных исследований [224, 255, 259]. Кроме того, все эти исследования могут быть подвержены временным отклонениям. Далее рассмотрены три крупных скрининговых исследования, которые были опубликованы. В двух американских исследованиях проводили скрининг HB^Ag- положительных пациентов. В исследовании Sherman и соавт. 1069 носителям вируса гепатита В каждые 6 мес выполняли только определение уровня АФП в сыворотке крови или определение сывороточного уровня АФП и УЗИ [225]. За 5-летний пери¬ од наблюдения было выявлено 14 случаев ГЦК. У 7 из этих 14 пациентов к моменту выявления опухоли радикальная операция была невозможна из-за стадии опухоли и один пациент отказался от хирургического вмешательства. Шесть пациентов были прооперированы, у одного из них произошел рецидив ГЦК через 4 мес. У оставшихся 5 пациентов за период наблюдения от 6 до 38 мес не выявлено рецидива ГЦК, однако для исключения рецидива опухоли этот период недостаточен. В скрининговом иссле¬ довании, включавшем 1487 коренных жителей Аляски, страдающих хроническим гепатитом В, на протяжении 16 лет каждые 6 мес проводили определение уровня АФП в сыворотке крови [260]. Пациентам с повышением сывороточного АФП про¬ водили УЗИ. ГЦК была выявлена у 32 пациентов, опухоли размером менее 6 см обнаружены у 23 пациентов, 22 из них выполнена резекция. Пяти- и десятилетняя выживаемость пациентов с ГЦК во время исследования составила 42 и 30% соответ¬ ственно. Ретроспективную контрольную группу отбирали из HBзAg-ПOЛOЖИTeЛЬHЫX пациентов с ГЦК, возникшей до начала исследования; ни один из этих 12 пациентов не прожил более 2 лет с момента постановки диагноза. Наконец, при исследовании 1125 пациентов с хроническим вирусным гепатитом, которым каждые 3 мес прово- Методы визуализации 195
ДИЛИ определение уровня АФП в сыворотке крови и УЗИ, ГЦК была диагностиро¬ вана у 67 пациентов [250]. Средняя выживаемость пациентов, перенесших резекцию опухоли, составила 26 мес по сравнению с 6 мес у 43 пациентов с неоперабельными опухолями. НЕРЕШЕННЫЕ ВОПРОСЫ СКРИНИНГА ГЕПАТОЦЕЛЛЮЛЯРНОЙ КАРЦИНОМЫ Для окончательного утверждения оптимальной методики и частоты проведения скрининга ГЦК, которая улучшила бы выживаемость пациентов, необходимы круп¬ ные проспективные рандомизированные контролируемые исследования. Их следует провести с учетом большого количества пациентов и этических проблем, связанных с осуществлением такого исследования. КОММЕНТАРИИ К СПИСКУ ЛИТЕРАТУРЫ Joy D., Thava V.R., Scott B.B. Diagnosis of fatty liver disease: is biopsy necessary? // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. — 2003. — Vol. 15. — P. 539-543. Обзор знагения ультразвукового исследования, компьютерной томографии и магнитно- резонансной томографии в выявлении неалкогольной жировой инфильтрации пегени. Kinkel K., Ying L., Both M. et al. Detection of hepatic métastasés from cancers of the gastrointestinal tract by using noninvasive imaging methods (US, CT, MR imaging, PET): a meta-analysis // Radiology. — 2002. - Vol. 224. - P. 748-756. Метаанализ, в котором сравниваются технигеские характеристики разлигных неинвазивных визуализирующих методов исследования в выявлении метастазов опухолей желудогно-кишегного тракта в пегень. Lindor K.D., Bru C., Jorgensen R.A. et al. The role of ultrasonography and automatic-needle biopsy in outpatient percutaneous liver biopsy // Hepatology. — 1996. — Vol. 23. - P. 1079-1083. Единственное рандомизируемое контролируемое исследование, в котором проводится сравне¬ ние слепой биопсии пегени и биопсии, выполненной под контролем ультразвука, при диффузных паренхиматозных болезнях пегени. Moon J.H., Cho Y.D., Cha S.W. et al. The detection of bile duct stones in suspected biliary pancrea¬ titis: comparison of MRCP, ERCP, and intraductal US // Am. J. Gastroenterol. - 2005. — Vol. 100. — P. 1051-1057. Недавно проведенное исследование, сравнивающее тогность неинвазинвых методов лугевой диагностики (УЗИ, КТ, МРХПГ), ЭРХПГ и внутрипротокового УЗИ при диагностике холедохоли¬ тиаза. Zang В.Н., Yang В.Н., Tang Z.Y. Randomized controlled trial of screening for hepatocellular carci¬ noma //J. Cancer Res. Clin. Oncol. - 2004. - Vol. 130. - P. 417-422. Это единственное проспективное рандомизированное исследование, посвященное сравнению скрининга ГЦК с его отсутствием. СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 1. Hann L.E., Bach A.M., Cramer L.D. et al. Hepatic sonography: comparison of tissup harmonic and standard sonography techniques // AJR Am. J. Roentgenol. — 1999. — Vol. 173. — P. 201-206. 2. Shapiro R.S., Wagreich J., Parsons R.B. et al. Tissue harmonic imaging sonography: evaluation of image quahty compared with conventional sonography // AJR Am. J. Roentgenol. - 1998. - Vol. 171. - P. 1203-1206. 3. Powers J.E., Burns P.N., Souquet J. Imaging instrumentation for ultrasound contrast agents // Advances in Echo Imaging Using Contrast Enhancement / Eds N.C. Nanda, R. Schlief, B.B. Goldberg. — Dordrecht, The Netherlands: Kluwer Academic Publishers, 1997. — P. 139-170. 4. Jespersen S.K., Wilhjelm J.E., Sillesen H. Multiangle compound imaging // Ultrason. Imaging. - 1998. - Vol. 20. - P. 81-102. 5. Oktar S.O., Yücel C., Özdemir H. et al. Comparison of conventional sonography, real-time compound sonography, tissue harmonic sonography, and tissue harmonic compound sonography of abdominal and pelvic lesions // AJR Am. J. Roentgenol. — 2003. — Vol. 181(5). — P. 1341-1347. 6. Catalano O., Lobianco R., Cusati B. et al. Hepatocellular carcinoma: spectrum of contrast- enhanced gray-scale harmonic sonography findings // Abdom. Imaging. — 2004. - Vol. 29. - P. 341-347. 196 Глава 4
7. Youk J.H., Kim C.S., Lee J.M. Contrast-enhanced agent detection imaging: value in the character¬ ization of focal hepatic lesions //J. Ultrasound Med. — 2003. — Vol. 22. — P. 897-910. 8. Colli A., Fraquelli M., Andreoletti M. et al. Severe liver fibrosis or cirrhosis: accuracy of US for detection-analysis of 300 cases // Radiology. — 2003. - Vol. 227. — P. 89-94. 9. Di Lelio A., Cestari C., Lomazzi A. et al. Cirrhosis: diagnosis with sonographic study of the liver surface // Radiology. - 1989. - Vol. 172. - P. 389-392. 10. Hung C.H., Lu S.N., Wang J.H. et al. Correlation between ultrasonographic and pathologic diagnoses of hepatitis B and C virus-related cirrhosis // J. Gastroenterol. — 2003. — Vol. 38. - P. 153-157. 11. Wernecke K., Rummeny E., Bongartz G. et al. Detection of hepatic masses in patients with carcinoma: comparative sensitivities of sonography, CT, and MR imaging // AJR Am. J. Roentgenol. — 1991. - Vol. 157. - P. 731-739. 12. Clarke M.P., Kane R.A., Steele G. Jr et al. Prospective comparison of preoperative imaging and intraoperative ultrasonography in the detection of liver tumors // Surgery. — 1989. — Vol. 106. — P. 849-855. 13. Ohlsson B., Tranberg K.G., Lundstedt C. et al. Detection of hepatic métastasés in colorectal cancer: a prospective study of laboratory and imaging methods // Eur. J. Surg. — 1993. — Vol. 159. — P. 275-281. 14. Helmberger T., Rau H., Linke R. et al. Diagnosis and staging of liver métastasés with imaging methods // Chirurg. - 1999. - Vol. 70. - P. 114-122. 15. Rubin J.M., Bude R.O., Carson P.L. et al. Power Doppler US: a potentially useful alternative to mean frequency-based color Doppler US // Radiology. - 1994. — Vol. 190. — P. 853-856. 16. Weskott H.P. Amplitude Doppler US: slow blood flow detection tested with a flow phantom // Radiology. - 1997. - Vol. 202. - P. 125-130. 17. Spielmann A.L., Nelson R.C., Lowry R.C. et al. Liver single breath hold dynamic subtraction CT with multidetector row helical technology feasibility study // Radiology. — 2002. — Vol. 222. — P. 278-283. 18. Tsushima Y., Funanbasama S., Aoki J. et al. Quantitative perfusion map of malignant liver tumors created for dynamic CT data // Acad. Radiol. - 2004. - Vol. 11. — P. 215-223. 19. Mettler F.A., Wiest P.W., Locken J.A. et al. CT scanning:patients of use and dose //J. Radiol. Prot. - 2000. - Vol. 20. - P. 353-359. 20. Directorate-General for the Environment of the European Commission. Information on typi¬ cal radiation effective doses from diagnostic procedures. Referral guidelines for imaging, European Commission, Radiation Protection Report 118, 2000. 21. Frush D.P., Soden B., Frush K.S. et al. Improved pediatric multidetector body CT using a size- based color-coded format // AJR Am. J. Roentgenol. - 2002. — Vol. 178. — P. 721-726. 22. Aspelin P., Aubry P., Fransson S.G. et al. Nephrotoxic effects in high-risk patients undergoing angiography // N. Engl. J. Med. — 2003. — Vol. 348. - P. 491-499. 23. Birck R., Krossok S., Markowetz F. et al. Acetylcysteine for prevention of contrast nephropathy: meta-analysis // Lancet. — 2003. — Vol. 362. - P. 598-603. 24. Kshirsagar A.V., Poole C., Mottl A. et al. N-acetylcysteine for the prevention of radiocontrast induced nephropathy: a meta-analysis of prospective controlled trials //J. Am. Soc. Nephrol. — 2004. — Vol. 15(3). - P. 761-769. 25. Blomley M.J., Coulden R., Dawson P. et al. Liver perfusion studied with ultrafast CT // J. Comput. Assist. Tomogr. — 1995. — Vol. 19. - P. 424-433. 26. Smith T.A. FDG uptake, tumor characteristics and response to therapy: a review // Nucl. Med. Commun. - 1998. - Vol. 19. - P. 97-105. 27. Delbeke D., Martin W.H. Metabolic imaging with FDG: a primer // Cancer J. — 2004. — Vol. 10(4). - P. 201-213. 28. Wahl R.L., Quint L.E., Cieslak R.D. et al. Anatometabolic tumor imaging: fusion of FDG PET with CT or MRI to localize foci of increased activity //J. Nucl. Med. — 1993. — Vol. 34. — P. 1190-1197. 29. Beyer T., Townsend D.W., Brun T. et al. A combined PET/CT scanner for clinical ontology // J. Nucl. Med. - 2000. - Vol. 41. - P. 1369-1379. 30. Bakheet S.M., Powe J. Benign causes of 18-FDG uptake on whole body imaging // Semin. Nucl. Med. - 1998. - Vol. 28(4). - P. 352-358. 31. Kapoor V., McCook B.M., Torok P.S. An introduction to PET-CT imaging // Radiographies. — 2004. - Vol. 24. - P. 523-543. Методы визуализации 197
32. Arulampalam Т.Н., Francis D.L., Visvikis D. et al. FDG-PET for the pre-operative evaluation of colorectal liver métastasés // Eur. J. Surg. Oncol. - 2004. — Vol. 30(3). - P. 286-291. 33. Flanagan F.L., Dehdashti P., Ogunbiyi O.A. et al. Utility of FDG-PET for investigating unex¬ plained plasma CEA elevation in patients with colorectal cancer //Ann. Surg. — 1998. — Vol. 227(3). — P. 319-323. 34. Ogunbiyi O.A., Flanagan F.L., Dehdashti F. et al. Detection of recurrent and metastatic colorectal cancer: comparison of PET and CT // Ann. Surg. Oncol. — 1997. - Vol. 4(8). — P. 613-620. 35. Bipat S., van Leeuwen M.S., Comans E.F. et al. Colorectal liver métastasés: CT, MR imaging, and PET for diagnosis-meta-analysis // Radiology. — 2005. — Vol. 237(1). — P. 123-131. 36. Kinkel K„ Lu Y., Both М. et al. Detection of hepatic métastasés from cancers of the gastroin¬ testinal tract by using noninvasive imaging methods (US, CT, MR imaging, PET): a meta-analysis // Radiology. - 2002. - Vol. 224(3). - P. 748-756. 37. Rohren E.M., Paulson E.K., Hagge R. et al. The role of F-18 FDG positron emission tomography in preoperative assessment of the liver in patients being considered for curative resection of hepatic métastasés from colorectal cancer // Clin. Nucl. Med. — 2002. — Vol. 27(8). - P. 550-555. 38. Fong Y., Saldinger P.P., Akhurst T. et al. Utility of 18F-FDG positron emission tomography scanning on selection of patients for resection of métastasés // Am. J. Surg. — 1999. — Vol. 178. — P. 282-287. 39. Huebner R.H., Park K.C., Shepherd J.E. et al. A meta-analysis of the literature for whole-body FDG PET detection of recurrent colorectal cancer //J. Nucl. Med. - 2000. — Vol. 41. - P. 1177-1189. 40. Strasberg S.М., Dehdashti P., Siegel B.A. et al. Survival of patients evaluated by FDG-PET before hepatic resection for metastatic colorectal carcinoma: a prospective database study // Ann. Surg. — 2001. - Vol. 233. - P. 293-299. 41. Teefey S.A., Hildeboldt C.C., Dehdashti F. et al. Detection of primary hepatic malignancy in liver transplant candidates: prospective comparison of CT, MR, US and PET // Radiology. - 2003. — Vol. 226. - P. 533-542. 42. Wudel LJ. Jr, Delbeke D., Morris D. et al. The role of fl8F]fluorodeoxyglucose positron emission tomography imaging in the evaluation of hepatocellular carcinoma // Am. Surg. - 2003. — Vol. 69(2). - P. 117-124. 43. Torizuka T., Tamaki N., Inokuma T. et al. In vivo assessment of glucose metabolism in hepatocel¬ lular carcinoma with FDG-PET //J. Nucl. Med. - 1995. - Vol. 36(10). - P. 1811-1817. 44. Roh M.S., Jeong J.S., Kim Y.H. et al. Diagnostic utility of GLUTl in the differential diagnosis of liver carcinomas // Hepatogastroenterology. - 2004. — Vol. 51(59). — P. 1315-1318. 45. Ho C.L., Yu C.H., Yeung W.C. C-1 acetate PET imaging in hepatocellular carcinoma and other liver masses //J. Nucl. Med. - 2003. - Vol. 44. - P. 213-221. 46. Anderson C.D., Rice M.H., Pinson C.W. et al. Fiuorodeoxyglucose PET imaging in the evaluation of gallbladder carcinoma and cholangiocarcinoma //J. Gastrointest. Surg. — 2004. — Vol. 8(1). — P. 90-97. 47. Jang J.Y., Kim S.W., Ahn YJ. et al. Multicenter analysis of clinicopathologic features of intraduc¬ tal papillary mucinous tumor of the pancreas: is it possible to predict the malignancy before surgery.? // Ann. Surg. Oncol. - 2005. - Vol. 12(2). - P. 124-132. 48. Khan S.A., Thomas H.C., Davidson B.R. et al. Cholangiocarcinoma // Lancet. — 2005. - Vol. 366(9493). - P. 1303-1314. 49. Fritscher-Ravens A., Bohuslavizki K.H., Broering D.C. et al. FDG PET in the diagnosis of hilar cholangiocarcinoma // Nucl. Med. Commun. — 2001. — Vol. 22(12). - P. 1277-1285. 50. Kim Y.J., Yun М., Lee WJ. et al. Usefulness of 18F-FDG PET in intrahepatic cholangiocarci¬ noma // Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging. - 2003. - Vol. 30(11). - P. 1467-1472. 51. Reinhardt M.J., Strunk H., Gerhardt T. et al. Detection of Klatskin's tumor in extra hepatic bile duct strictures using delayed 18F-FDG PET/CT: preliminary results for 22 patient studies //J. Nucl. Med. -2005. - Vol. 46(7). - P. 1158-1163. 52. Brix G., Lechel U., Glatting G. et al. Radiation exposure of patients undergoing whole-body dual¬ modality 18F-FDG PET/CT examinations //J. Nucl. Med. - 2005. - Vol. 46(4). - P. 608-613. 53. Deloar H.M., Fujiwara T., Shidahara M. et al. Estimation of absorbed dose for 2-[F-18] fluoro- 2-deoxy-D-glucose using whole-body positron emission tomography and magnetic resonance imaging // Eur. J. Nucl. Med. - 1998. - Vol. 25(6). - P. 565-574. 54. Deloar H.M., Fujiwara T., Shidahara M. et al. Internal absorbed dose estimation by a TLD method for 18F-FDG and comparison with the dose estimates from whole body PET // Phys. Med. Biol. - 1999. - Vol. 44(2). - P. 595-606. 198 Глава 4
55. Pardoe H., Chua-Anusorn W., Pierre T.G. et al. Detection limits for ferromagnetic particle concentration using resonance imaging based proton transverse relaxation rate measurement // Phys. Med. Biol. - 2003. - Vol. 8. - P. N89-N95. 56. Muller R.D., Vogel K., Neumann K. et al. MRI with super magnetic iron particles versus double spiral CT in identification of malignant liver lesions // Roto Fortschr. Geb. Rontgenstr. Neuen Bildgeb. Verfahr. - 1998. - Vol. 168. - P. 436-443. 57. Harisinghani M.G., Saini S., Weissleder R. et al. Differentiation of liver hemangiomas from métastasés and hepatocellular carcinoma at MR imaging enhanced with blood pool contrast agent code 7277 // Radiology. - 1997. - Vol. 202. - P. 687-691. 58. Rummeny E.J., Torres C.G., Kurdziel J.C. et al. MnDPDP for MR imaging of the liver. Results of an independent image evaluation' of the European phase III studies // Acta Radiol. — 1997. - Vol. 3(4 Pt2). - P. 638-642. 59. Murkami T., Baron R.L., Peterson M.S. et al. Hepatocellular carcinoma: MR imaging with man- gafodipir sodium // Radiology. — 1996. — Vol. 200. — P. 69-77. 60. Oudkerk M., Torres C.G., Song B. et al. Characterization of liver lesions with mangafodipir trisodium-enhanced MR imaging: multicenter study comparing MR and dual-phase spiral CT // Radiology. - 2002. - Vol. 223. - P. 517-524. 61. Federle M., Chezmar J., Rubin D.L. et al. Efficacy and safety of mangafodipir trisodium (MnDPDP) injection for hepatic MR in adults: results of the U.S. multicenter phase III clinical trialsâ"’’efficacy of early imaging //J. Magn. Reson. Imaging. - 2000. - Vol. 12. - P. 689-701. 62. Vogl T.J., Kummel S., Hammerstingl R. et al. Liver tumors: comparison of MR imaging with GD-EOB-DTPA and GD-DTPA // Radiology. - 1996. - Vol. 200. - P. 59-67. 63. Hamm B„ Kirchin M., Pirovano G. et al. Clinical utility and safety of multihance in magnetic resonance imaging of liver cancer: results of multicenter studies in Europe and the USA //J. Comput. Assist. Tomogr. - 1999. - Vol. 23 (suppl. 1). - P/ S53-S60. 64. Grazioli L., Morana G., Kirchin M.A. et al. Accurate differentiation of focal nodular hyperpla¬ sia from hepatic adenoma at gadobenate dimeglumine-enhanced MR Imaging: prospective study //- Radiology. - 2005. - Vol. 236. - P. 166-177. 65. Matteoni C.A., Younossi Z.M., Grämlich T. et al. Nonalcoholic fatty liver disease: a spectrum of clinical and pathological severity // Gastroenterology. - 1999. - Vol. 116. — P. 1413-1419. 66. Sanyal A.J. AGA technical review on nonalcoholic fatty liver disease // Gastroenterology. - 2002. - Vol. 123(5). - P. 1705-1725. 67. Neuschwander-Tetri B.A., Caldwell S.H. Nonalcoholic steatohepatitis: summary of an AASLD single topic conference // Hepatology. — 2003. — Vol. 37(5). — P. 1202-1219. 68. Joy D„ Thava V.R., Scott B.B. Diagnosis of fatty liver disease: is biopsy necessary.? // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. — 2003. — Vol. 15. - P. 539-543. 69. Needleman L., Kurtz A.B., Rifkin M.D. et al. Sonography of diffuse benign liver disease: accura¬ cy of pattern recognition and grading // Am. J. Roentogenol. — 1986. - Vol. 146. - P. 1011-1015. 70. Joseph A.E., Saverymuttu S.H., al-Sam S. et al. Comparison of liver histology with ultrasonogra¬ phy in assessing diffuse parenchymal liver disease // Clin. Radiol. — 1991. — Vol. 43. — P. 26-31. 71. Jacobs J.E., Birnbaum B.A., Shapiro M.A. et al. Diagnostic criteria for fatty infiltration of the liver on contrast-enhanced helical CT // AJR Am. j. Roentgenol. — 1998. — Vol. 171. — P. 659-664.. 72. Piekarski J., Goldberg H.I., Royal S.A. et al. Difference between liver and spleen CT numbers in the normal adult: its usefulness in predicting the presence of diffuse liver disease // Radiology. — 1980. — Vol. 137(3). - P. 727-729. 73. Limanond P., Raman S.S., Lassman C. et al. Macrovesicular hepatic steatosis in living related donors: correlation between CT and histologic findings // Radiology. — 2004. — Vol. 230(1). — P. 276-280. 74. Bydder G.M., Kreel L., Chapman R.W. et al. Accuracy of CT in diagnosis of fatty liver // BMJ. — 1980. - Vol. 281. - P. 1042. 75. Pamilo M., Sotaniemi E.A., Surmao I. et al. Evaluation of liver steatotic and fibrous content by computerised tomography and ultrasound // Scand. J. Gastroenterol. — 1983. — Vok 18. — P. 743-747. 76. Ogawa Y., Murata Y., Saibara T. et al. Follow-up CT findings of tamoxifen-induced NASH of breast cancer patients treated with bezafibrate // Oncol. Rep. — 2003. — Vol. 10. — P. 1473-1478. 77. Fishbein M., Castro P., Cheruku S. et al. Hepatic MRI for fat quantitation: its relationship to fat morphology, diagnosis and ultrasound //J. Clin. Gastroenterol. — 2005. - Vol. 39. — P. 619-625. Методы визуализации 199
78. Longo R., Pollesello P., Ricci C. et al. Proton MR spectroscopy in quantitative in vivo deter¬ mination of fat content in human liver steatosis //J. Magn. Reson. Imaging. — 1995. — Vol. 5. — P. 281-285. 79. Thomsen C., Becker U., Winkler K. et al. Quantification of liver fat using MRS // Magn. Reson. Imaging. - 1994. - Vol. 12. - P. 487-495. 80. Mathiesen U.L., Franzen L.E., Aselius H. et al. Increased liver echogenicity at ultrasound exami¬ nation reflects degree of steatosis but not fibrosis in asymptomatic patients with mild/moderate abnor¬ malities of liver transaminases // Dig. Liver Dis. — 2002. — Vol. 34. — P. 516-522. 81. Mottin C.C., Moretto M., Padoin A.V. et al. The role of ultrasound in the diagnosis of hepatis steatosis in morbidly obese patients // Obes. Surg. - 2004. - Vol. 14. — P. 635-637. 82. Saadeh S., Younossi Z.M., Remer E.M. et al. The utility of radiological imaging in nonalcoholic fatty liver disease // Gastroenterology. - 2002. — Vol. 123. - P. 745-750. 83. Thomas E.L., Hamilton G., Patel N. et al. Hepatic triglyceride content and its relation to body adiposity: a MRI and proton MRS study // Gut. — 2005. — Vol. 54. — P. 122-127. 84. Kemper J., Jung G., Poll L.W. et al. CT and MRI findings of multifocal hepatic steatosis mimick¬ ing malignancy // Abdom. Imaging. - 2002. — Vol. 27. — P. 708-710. 85. Long J. A., Doppman J.L., Nienhus A.W. et al. Computed tomographic analysis of beta-thalas- semic syndromes with hemochromatosisL pathologic findings with clinical laboratory correlations // J. Comput. Assist. Tomogr. - 1980. — Vol. 4(2). - P. 159-165. 86. Guyader D., Gandon Y., Robert J.Y. et al. MRI and assessment of liver iron content in genetic hemochromatosis //J. Hepatol. - 1992. — Vol. 15. — P. 304-308. 87. Howard J.M., Ghent C.N., Carey L.S. et al. Diagnostic efficacy of hepatic CT in the detection of body iron overload // Gastroenterology. — 1983. — Vol. 84. — P. 209-215. 88. Mitnick J.S., Bosniak M.A., Megibow A.J. et al. CT in B-thalassemia: iron deposition in the liver, spleen, and lymph nodes // AJR Am. J. Roentgenol. — 1981. — Vol. 136. - P. 1191-1194. 89. DeMaria M., DeSimone G., Laconi A. et al. Gold storage in the liver. Appearance on CAT scans // Radiology. - 1986. - Vol. 159. - P. 355-356. 90. Rao B., Brodell G., Haaga J.R. et al. Visceral CT findings associated with Thorotrast // J. Comput. Assist. Tomogr. — 1986. — Vol. 10. - P. 57-61. 91. Dwyer A., Doppman J., Adams A.J. et al. Influence of glycogen on liver density: CT from a meta¬ bolic perspective //J. Comput. Assist. Tomogr. — 1983. - Vol. 7. — P. 70-73. 92. Dixon A., Walsche J. CT of the liver in Wilson’s disease //J. Comput. Assist. Tomogr. - 1984. - Vol. 8. - P. 46-48. 93. Goldman I.S., Winkler M.L., Raper S.E. et al. Increased hepatic density and phosphoiipidosis due to amiodarone // AJR Am. J. Roentgenol. — 1985. - Vol. 144. — P. 541-546. 94. Rocchi E., Cassanelli M., Borghi A. et al. MRI and different levels of iron overload in chronic liver disease // Hepatology. - 1993. - Vol. 17. - P. 997-1002. 95. Chezmar J.L., Nelson R.C., Malko J.A. et al. Hepatic iron overload: diagnosis and quantification by noninvasive imaging // Gastrointest. Radiol. — 1990. — Vol. 15. — P. 27-31. 96. Kreeftenberg H.G., Mooyaart E.L., Huizenga J.R. et al. Quantification of liver iron concentration with magnetic resonance imaging by combining T1-, T2-weighted spin echo sequences and a gradient echo sequence // Neth. J. Med. - 2000. - Vol. 56. - P. 133-137. 97. Bonkovsky H.L., Rubin R.B., Cable E.E. et al. НІС: noninvasive estimation by means of MR imaging techniques // Radiology. — 1999. — Vol. 212. — P. 227-234. 98. Gillis P., Koenig S.H. Transverse relaxation of solvent protons induced by magnetized spheres: application to ferritin, erythrocytes, and magnetite // Magn. Reson. Med. — 1987. — Vol. 5. — P. 323-345. 99. Bonkovsky H.L., Slaker D.P., Bills E.B. et al. Usefulness and limitations of laboratory and hepatic imaging studies in iron-storage disease // Gastroenterology. — 1990. — Vol. 99. — P. 1079-1091. 100. Gandon Y., Guyader D., Heautot J.F. et al. Hemochromatosis: diagnosis and quantification of liver iron with gradient-echo MR imaging // Radiology. — 1994. - Vol. 193. — P. 533-538. 101. Kaltwasser J.P., Gottschalk R., Schalk K.P. et al. Noninvasive quantitation of liver iron overload by magnetic resonance imaging // Br. J. Haematol. - 1990. — Vol. 74. — P. 360-363. 102. Hernandez R.J., Sarnaik кл.. Lande I. et al. MR evaluation of liver iron overload //J. Comput. Assist. Tomogr. - 1988. - Vol. 12. — P. 91-94. 103. Gandon Y., Olivie D., Guyader D. et al. Non-invasive assessment of hepatic iron stores by MRI // Lancet. - 2004. - Vol. 363. - P. 357-362. 200 Глава 4
104. Chan Y.L., Li C.K., Lam C.W.K. et al. Liver iron estimation in P-thalassaemia: comparison of MRI biochemical assay and histological grading // Clin. Radiol. - 2001. — Vol. 56. — P. 911-916. 105. Siegelman E.S., Mitchell D.G., Rubin R. et al. Parenchymal versus reticuloendothelial iron over¬ load in the liver: distinction with MR imaging // Radiology. — 1991. — Vol. 179. — P. 361-366. 106. Olynyk J.K., St. Pierre T.G., Britton R.S. et al. Duration of hepatic iron exposure increases the risk of significant fibrosis in HCC: a new role for magnetic resonance imaging // Am. J. Gastroenterol. — 2005. - Vol. 100. - P. 837-841. 107. Anderson L.J., Holden S., Davis B. et al. Cardiovascular T2-star (T2*) magnetic resonance for the early diagnosis of myocardial iron overload // Eur. Heart J. - 2001. - Vol. 22. - P. 2171-2179. 108. Jensen P.D..Jensen F.T., Christensen T. et al. Non-invasive assessment of tissue iron overload in the liver by magnetic resonance imaging // Br. J. Haematol. — 1994. — Vol. 87. — P. 171-184. 109. Angelucci E., Giovagnoni A., Valeri G. et al. Limitations of magnetic resonance imaging in measurement of hepatic iron // Blood. — 1997. — Vol. 90(12). — P. 4736-4742. 110. Anderson P.B., Birgegard G., Nyman R. et al. Magnetic resonance imaging in idiopathic hemo¬ chromatosis // Eur. J. Haematol. — 1991. — Vol. 47. - P. 174-178. 111. Olivieri N.F., Koren G., Matsui D. et al. Reduction of tissue iron stores and normalization of serum ferritin during treatment with the oral iron chelator LI in thalassemia intermedia // Blood. - 1992. - Vol. 79(10). - P. 2741-2748. 112. Jensen P.D., Jensen F.T., Christensen T. et al. Evaluation of transfusional iron overload before and during iron chelation by magnetic resonance imaging of the liver and determination of serum fer¬ ritin in adult non-thalassemic patients // Br. J. Haematol. — 1995. - Vol. 89. — P. 880-889. 113. Brittenham G.M., Farrell D.E., Harris J.W. et al. Magnetic-susceptibility measurement of human iron stores // N. Engl. J. Med. - 1982. - Vol. 307. - P. 1671-1675. 114. Sheth S. SQUID biosusceptometry in the measurement of hepatic iron // Pediatr. Radiol. — 2003. - Vol. 33. - P. 373-377. 115. Fischer R., Longo P., Nielsen P. et al. Monitoring long-term efficacy of iron chelation therapy by deferiprone and desferrioxamine in patients with P-thalassaemia major: application of SQUID bio- magnetic liver susceptometry // Br. J. Haematol. — 2003. - Vol. 121. - P. 938-948. 116. Brittenham G.M., Griffith P.M., Nienhuis A.W. et al. Efficacy of deferoxamine in preventing complications of iron overload in patients with thalassemia major // N. Engl. J. Med. — 1994. — Vol. 331. - P. 567-573. 117. St Pierre T.G., Clark P.R., Chua-Anusorn W. et al. Noninvasive measurement and imaging of liver iron concentration using proton magnetic resonance // Blood. — 2005. — Vol. 105. — P. 855-861. 118. Clark P.R., St. Pierre T.G. Quantitative mapping of transverse relaxivity (1/T2) in hepatic iron overload: a single spin-echo imaging methodology // Magn. Reson. Imaging. — 2000. - Vol. 18. - P. 431-438. 119. Miller W.J., Federle M.P., Straub W.H. et al. Budd-Chiari syndrome: imaging with pathologic correlation // Abdom. Imaging. — 1993. — Vol. 18. — P. 329-335. 120. Ohta M., Hashizume M., Tomikawa M. et al. Analysis of hepatic vein waveform by dop- pler ultrasonography in 100 patients with portal hypertension // Am. J. Gastroenterol. — 1994. — Vol. 89. - P. 170-175. 121. Park J.H., Lee J.B., Han M.C. et al'. Sonographic evaluation of inferior vena caval obstruc¬ tion: correlative study with vena cavagraphy //AJR Am. J. Roentgenol. — 1985. — Vol. 145. — P. 757-762. 122. Bolondi L., Gaiani S., Bassi S.L. et al. Diagnosis of Budd-Chiari syndrome by pulses doppler ultrasound // Gastroenterology. — 1991. — Vol. 100. — P. 1324-1331. 123. Herts B.R., Einstein D.M., Paushter D.M. Spiral CT of the abdomen: artifacts and potential pitfalls //AJR Am. J. Roentgenol. - 1993. - Vol. 161. - P. 1185-1190. 124. Noone T.C., Semelka R.C., Siegelman E.S. et al. Budd-Chiari syndrome: spectrum of appear¬ ances of acute, subacute, and chronic disease with magnetic resonance imaging // J. Magn. Reson. Imaging. - 2000. - Vol. 11. - P. 44-50. 125. Mitchell D.G. Focal manifestations of diffuse liver disease at MR imaging // Radiology. — 1992. - Vol. 185. - P. 1-11. 126. Kane R., Eustace S. Diagnosis of Budd-Chiari syndrome: comparison between sonography and MR angiography // Radiology. — 1995. - Vol. 195. — P. 117-121. 127. Kreel L., Preston J.W., Clain D. Vascular radiology in the Budd-Chiari syndrome // Br. J. Radiol. - 1967. - Vol. 40. - P. 755-759. Методы визуализации 201
128. Rector W.G., Redeker A.G. Direct transhepatic assessment of hepatic vein pressure and direc¬ tion of flow using a thin needle in patients with cirrhosis and Budd-Chiari syndrome. An effective alternative to hepatic vein catheterization // Gastroenterology. — 1984. — Vol. 86. — P. 1395-1399. 129. Carrim Z.I., Murchinson J.T. The prevalence of simple renal and hepatic cysts detected by spiral CT // Clin. Radiol. - 2003. - Vol. 58. - P. 626-629. 130. Caremani М., Vicenti A., Benci A. et al. Ecographic epidemiology of non-parasitic hepatic cysts // J. Clin. Ultrasound. - 1993. - Vol. 21. - P. 115-118. 131. Raines P.A., Sampson M.A. The prevalence and characterization of simple hepatic cysts by ultrasound examination // Br. J. Radiol. — 1989. - Vol. 62. — P. 335-337. 132. Everson G.T., Taylor M.R.G., Doctor R.B. Polycystic disease of the liver // Hepatology. — 2004. - Vol. 40. - P. 774-782. 133. Cullen S.N., Chapman R.W. Review article: current management of // Aliment. Pharmacol. Ther. - 2005. - Vol. 21. - P. 933-948. 134. Shaib Y., El-Serag H.B. The epidemiology of cholangiocarcinoma // Semin. Liver Dis. — 2004. - Vol. 24(2). - P. 115-125. 135. Fulcher A.S., Turner M.A., Franklin K.J. et al. PSC: evaluation with MR cholangiography - a case control study // Radiology. — 2000. — Vol. 215. — P. 71-80. 136. Ramage J.K., Donaghy A., Farrant J.M. et al. Serum tumor markers for the diagnosis of cholangiocarcinoma in primary sclerosing cholangitis // Gastroenterology. - 1995. — Vol. 108. — P. 865-869. 137. Chalasani N., Baluyut A., Ismail A. et al. Cholangiocarcinoma in patients with PSC; a multi¬ center case-control study // Hepatology. — 2000. - Vol. 31. - P. 247-24^ 138. Hultcrantz R., Olsson R., Danielsson A. et al. A 3 year prospective study on serum tumor mark¬ ers used for detecting cholangiocarcinoma in patients with PSC //J. Hepatol. — 1999. — Vol. 30. — P. 669-673. 139. Fisher A., Thiese N.D., Min A. et al. CA 19-9 does not predict choangiocarcinoma in patients with primary sclerosing cholangitis undergoing liver transplantation // Liver Transpl. Surg. — 1995. - Vol. 1. - P. 94-98. 140. Keiding S., Hansen S.B., Rasmussen H.H. et al. Detection of cholangiocarcinoma in primary scle¬ rosing cholangitis by positron emission tomography // Hepatology. — 1998. — Vol. 28. — P. 700-706. 141. Kluge R., Schmidt P., Caca K. et al. Positron emission tomography with (18F) fluoro-2- deoxy-D-glucose for diagnosis and staging of bile duct cancer // Hepatology. — 2001. — Vol. 33. — P. 1029-1035. 142. Anderson C.D., Rice M.H., Pinson C.W. et al. Flurorodeoxyglucose PET imaging in the evalu¬ ation of gallbladder carcinoma and cholangiocarcinoma // J. Gastrointest. Surg. — 2004. - Vol. 8. - P. 90-97. 143. Fevery J., Buchel O., Nevens F. et al. Positron emission tomography T is not a reliable method for the early diagnosis of cholangiocarcinoma in patients with primary sclerosing cholangitis // J. Hepatol. - 2005. - Vol. 43. - P. 358-360. 144. Fritscher-Ravens A., Bohuslavizki K.H., Broering D.C. et al. FDG PET in the diagnosis of hilar cholangiocarcinoma // Nucl. Med. Commun. — 2001. - Vol. 22. - P. 1277-1285. 145. Roston A.D., Jacobson I.J. Evaluation of the pattern of liver tests and yield of cholangiography in symptomatic choledocholithiasis; a prospective study // Gastrointest. Endosc. - 1997. — Vol. 45. - P. 394-399. 146. Barkun A.N., Barkun J.S., Fried G.M. et al. Useful predictors of bile duct stones in patients undergoing laparoscopic cholecystectomy // Ann. Surg. — 1994. — Vol. 220. — P. 32-39. 147. Jendresen M.B., Thorboll H., Adamsen S. et al. Preoperative routine magnetic resonance cho¬ langiopancreatography: a prospective study // Eur. J. Surg. - 2002. — Vol. 168. — P. 690-694. 148. Aube C., Delorme B., Yzet T. et al. MR cholangiopancreatography versus endoscopic sonogra¬ phy in suspected common bile duct lithiasis: a prospective, comparative study // Am. J. Roentgenol. — 2005. - Vol. 184. - P. 55-62. 149. Makary M.A., Duncan M.D., Harmon J.W. et al. The role of magnetic resonance cholangiog¬ raphy in the management of patients with gallstone pancreatitis // Ann. Surg. — 2005. - Vol. 241. - P. 119-124. 150. Moon J.H., Cho Y.D., Cha S.W. et al. The detection of bile duct stones in suspected biliary pancreatitis: comparison of MRCP, ERCP, and intraductal US // Am. J. Gastroenterol. — 2005. - Vol. 100. - P. 1051-1057. 202 Глава 4
151. Kaltenthaler E., Vergel Y.B., Chilcott J. et al. A systematic review and economic evaluation of magnetic resonance cholangiopancreatography compared with diagnostic endoscopic recto grade cho¬ langiopancreatography // Health Technol. Assess. - 2004. - Vol. 8(10). - P. 1-89. 152. Ke Z.W., Zheng C.Z., Li J.H. et al. Prospective evaluation of magnetic resonance cholang¬ iography in patients with suspected common bile duct stones before laparoscopic cholecystectomy // Hepatobiliary Pancreat. Dis. Int. - 2003. - Vol. 2(4). - P. 576-580. 153. Liu C.L., Lo C.M., Chan J.K. et al. Detection of choledocholithiasis by EUS in acute pancreatitis; a prospective evaluation in 100 consecutive patients // Gastrointest. Endosc. — 2001. - Vol. 54(3). - P. 325-330. 154. Buscarini P., Tansini P., Vallisa D. et al. EUS for suspected choledocholithiasis: do ben¬ efits outweigh costs.? A prospective, controlled study // Gastroinnest. Endosc. — 2003. - Vol. 57. — P. 510-518. 155. Napoleon B., Dumortier J., Keriven-Souquet 0. et al. Do normal findings at biliary endoscopic ultrasonography obviate the need for endoscopic retrograde cholangiopancreatography in patients with suspicion of common bile duct stone.? A prospective follow-up study of 238 patients // Endoscopy. - 2003. - Vol. 35. - P. 411-415. 156. State of the science statement on ERCP for diagnosis and therapy // NIH Consens State Sci. Statements. - 2002. — Vol. 19. — P. 1-26. 157. Chak A., Hawes R.H., Cooper G.S. et al. Prospective assessment of the utility of EUS in the evaluation of gallstone pancreatitis // Gastrointest. Endosc. — 1999. — Vol. 49(5). — P. 599-604. 158. Catanzaro A., Pfan P., Isenberg G.A. et al. Clinical utility of intraductal US for evaluation of choledocholithiasis // Gastrointest. Endosc. - 2003. - Vol. 57. — P. 648-652. 159. Papini E., Pacella C.M., Rossi Z. et al. A randomized trial of ultrasound-guided anterior sub¬ costal liver biopsy versus the conventional Menghini technique //J. Hepatol. — 1991. — Vol. 13. — P. 231-237. 160. Froehlich P., Lamy 0., Fried M. et al. Practice and complications of liver biopsy results of a nation-wide survey in Switzerland // Dig. Dis. Sci. — 1993. — Vol. 38. — P. 1480-1484. 161. Terry R. Risks of needle biopsy of the liver // Br. Med. J. — 1952. - Vol. 1(4768). - P. 1102-1105. 162. Janes C.H., Lindor K.D. Outcome of patients hospitalized for complications after outpatient liver biopsy // Ann. Intern. Med. — 1993. — Vol. 118. - P. 96-98. 163. Piccinino P., Sagnelli E., Pasquale G. et al. Complications following percutaneous liver biopsy. A multicenter retrospective study on 68,276 biopsies // J. Hepatol. — 1986. — Vol. 2. — P. 165-173. 164. Buscarini L., Fornari P., Bolandi L. et al. Ultrasound-guided fine-needle biopsy of focal liver lesions; techniquesm diagnostic accuracy and complications. A retrospective study on 2091 biopsies // J. Hepatol. - 1990. - Vol. 11. - P. 334-338. 165. Farrell R.J., Smiddy P.P., Pilkington R.M. et al. Guided versus blind liver biopsy for chronic hepatitis C: clinical benefits and costs //J. Hepatol. - 1999. - Vol. 30. — P. 580-587. 166. Gunneson T.J., Menon K.V.N., Weisner R.H. et al. Ultrasound-assisted percutaneous liver biop¬ sy performed by a physician assistant // Am. J. Gastroenterol. — 2002. — Vol. 97. - P. 1472-1475. 167. Cadranel J.F., Rufat P., Degos F. Practices of liver biopsy in France: results of a prospective nationwide survey // Hepatology. — 2000. - Vol. 32. - P. 477-481. 168. Mayoral W., Lewis J.H. Percutaneous liver biopsy: what is the current approach.? Results of a questionnaire survey // Dig. Dis. Sci. - 2001. — Vol. 46. - P. 118-127. 169. Colombo М., Ninno E.D., de Franchis R. et al. Ultrasound-assisted percutaneous liver biopsy: superiority of the tru-cut over the menghini needle for diagnosis of cirrhosis // Gastroenterology. — 1988. - Vol. 95. - P. 487-489. 170. Caturelli E., Giacobbe A., Facciorusso D. et al. Percutaneous biopsy in diffuse liver disease: increasing diagnositc yield and decreasing complication rate by routine ultrasound assessment of punc¬ ture site // Am. J. Gastroenterol. - 1996. — Vol. 91. — P. 1318-1321. 171. Stotland B.R., Lichtenstein G.R. Liver biopsy complications and routine ultrasound // Am. J. Gastroenterol. - 1996. - Vol. 91. - P. 1295-1296. 172. Smith C.L, Reddy R. Cost-effectiveness of ultrasonography in percutaneous liver biopsy // Hepatology. - 1999. — Vol. 29(2). — P. 610. 173. Riley T.R. How often does ultrasound marking change the liver biopsy site.? // Am. J. Gastroenterol. - 1999. - Vol. 94. - P. 3320-3322. Методы визуализации 203
174. Gilmore I.T., Burroughs A., Murray-Lyon I.M. et al. Indications, methods, and outcomes of percutaneous liver biopsy in England and Wales: an audit by the British Society of Gastroenterology and the Royal College of Physicians of London // Gut. — 1995. — Vol. 36. — P. 437-441. 175. Angtuaco T.L., Lai S.K., Banaad-Omiotek G.D. et al. Current liver biopsy practices for sus¬ pected parenchymal liver diseases in the United States: the evolving role of radiologists // Am. J. Gastroenterol. - 2002. - Vol. 97. - P. 1468-1471. 176. Jacobs W.H., Goldberg S.B. Statement on outpatient percutaneous liver biopsy // Dig. Dis. Sci. - 1989. - Vol. 34. - P. 322-323. 177. Lindor K.D., Bru C., Jorgensen R.A. et al. The role of ultrasonography and automatic-needle biopsy in outpatient percutaneous liver biopsy // Hepatology. — 1996. — Vol. 23. — P. 1079-1083. 178. Younossi Z.M., Teran J.C., Ganiats T.G. et al. Ultrasound-guided liver biopsy for parenchymal liver disease: an economic analysis // Dig. Dis. Sci. — 1998. — Vol. 43. — P. 46-50. 179. Pasha T., Gabriel S., Therneau T. et al. Cost-effectiveness of ultrasound-guided liver biopsy // Hepatology. - 1998. - Vol. 27. - P. 1220-1226. 180. Nelson R.C., Chezmar J.L. Diagnostic approach to hepatic hemangiomas // Radiology. — 1990. - Vol. 176. - P. 11-13. 181. Leifer D.M., Middleton W.D., Teefey S.A. et al. Follow-up of patients at low risk for hepatic malignancy with a characteristic hemangioma at US // Radiology. — 2000. — Vol. 214. — P. 167. 182. Soyer P., Gueye C., Somveille E. et al. MR diagnosis of hepatic métastasés from neuroendo¬ crine tumors versus hemangiomas; relative merits of dynamic gadolinium chelate-enhanced gradient- recalled echo and unenhanced spin-echo images // AJR Am. J. Roentgenol. — 1995. — Vol. 165. — P. 1407-1413. 183. Vilagrin V., Boulos L., Vullierme M.P. et al. Imaging of atypical hemangiomas of the liver with pathological correlation // Radiographies. — 2000. - Vol. 20. - P. 379-397. 184. Middleton M.L. Scintigraphic evaluation of hepatic mass lesions: emphasis on hemangioma detection // Semin. Nucl. Med. — 1996. — Vol. 36. - P. 4-15. 185. Bimbaum B.A., Weinreb J.C., Megibow A.J. et al. Definitive diagnosis of hepatic hemangiomas: MR imaging versus Tc-99m-labeled red blood cell SPECT // Radiology. — 1990. — Vol. 176. - P. 95-101. 186. Ziessman H.A., Silverman P.M., Patterson J. et al. Improved detection of small cavernous hemangiomas of the liver with high-resolution three-headed SPECT // J. Nucl. Med. - 1991. — Vol. 32. - P. 2086-2091. 187. Groshar D., Ben-Haim S., Gips S. et al. Spectrum of scintigraphic appearance of liver heman¬ giomas // Clin. Nucl. Med. - 1992. - Vol. 17(4). - P. 294-299. 188. Tsai C.C., Yen T.C., Tzen K.Y. The value of Tc-99m red blood cell SPECT in differentiating giant cavernous hemangioma of the liver from other liver solid masses // Clin. Nucl. Med. — 2002. — Vol. 27(8). - P. 578-581. 189. Cronan J.J., Esparza A.R., Dorfman G.S. et al. Cavernous hemangioma of the liver: role of per¬ cutaneous biopsy // Radiology. — 1988. - Vol. 166. — P. 135-138. 190. Nakaizumi A., Lishi H., Yamamoto R. et al. Diagnosis of hepatic cavernous hemangiomas by fine needle aspiration biopsy under ultrasonic guidance // Gastrointest. Radiol. — 1990. — Vol. 15. — P. 39-42. 191. Saul S.H. Masses of the liver // Sternberg S.S. (ed.). Diagnostic Surgical Pathology. — 2nd ed. — New York: Raven Press, 1994. — P. 1517-1580. 192. Knowles D.M., Casarella W.J., Johnson P.M. et al. The clinical radiologic and pathologic char¬ acterization of benign hepatic neoplasms; alleged association with oral contraceptives // Medicine. — 1978. - Vol. 57. - P. 223-237. 193. Buetow P.C., Pantongrag-Brown L., Buck J.L. et al. Focal nodular hyperplasia of the liver: radiologic-pathologic correlation // Radiographies. — 1996. - Vol. 16(2). — P. 369-388. 194. Scatarige J.C., Fishman E.K., Sanders R.C. The sonographic «scar» — sign in focal nodular hyperplasia of the liver //J. Ultrasound Med. — 1982. — Vol. 1. — P. 275-278. 19^ Mathieu D., Vilgrain V., Mahfouz A.E. et al. Benign liver tumors // Magn. Reson. Imaging Clin. N. Am. - 1997. - Vol. 5. - P. 255-288. 196. Bioulac-Sage P., Balabaud C., Wanless I.R. Diagnosis of focal nodular hyperplasia: not so easy // Am. J. Surg. Pathol. - 2001. - Vol. 25. - P. 1322-1325. 197. Nguyen B.N., Flejou J.F., Terris B. et al. Focal nodular hyperplasia of the liver: a comprehensive pathologic study of 305 lesions and recognition of new histologic forms // Am. J. Surg. Pathol. - 1999. — Vol. 23. - P. 1441-1454. 204 Глава 4
198. Mattison G.R., Glazer G.M., Quint L.E. et al. MR imaging of hepatic focal nodular hyperplasia: characterization and distinction from primary malignant hepatic tumors // AJR Am. J. Roentgenol. - 1987. - Vol. 148. - P. 711-715. 199. Mathieu D., Rahmouni A., Anglade M.C. et al. Focal nodular hyperplasia of the liver: assessment with contrast-enhanced turboFLASH MR imaging // Radiology. — 1991. — Vol. 180. — P. 25-30. 200. Hussain S.M., Terkivatan Т., Zondervan P.E. et al. Focal nodular hyperplasia: findings at state-of-the-art MR imaging, US, CT, and pathologic analysis // Radiographics. — 2004. — Vol. 24. — P. 3-17. 201. Boulahdour H., Cherqui D., Charlotte F. et al. The hot spot hepatobiliary scan in focal nodular hyperplasia //J. Nucl. Med. - 1993. - Vol. 34. - P. 2105-2110. 202. Beets-Tan R.G., Van Engelshoven J.M., Greve J.W. Hepatic adenoma and focal nodular hyper¬ plasia: MR findings with superparamagnetic iron oxide-enhanced MRI // Clin. Imaging. — 199k — Vol. 22. - P. 211-215. 203. Grandin C.B., Van Beers B.E., Pauwels S. et al. Ferumoxides and Tc-99m sulfur colloid: compar¬ ison of the tumor-to-liver uptake in focal nodular hyperplasia //J. Magn. Reson. Imaging. — 1997. — Vol. 7. - P. 125-129. 204. Mergo P.J., Ros P.R. Benign lesions of the liver//Radiol. Clin. North Am. - 1998. - Vol. 36. - P. 319-331. 205. Lubbers P.R., Ros P.R., Goodman Z.D. et al. Accumulation of technetium-99m sulfur colloid by hepatocellular adenoma: scintigraphic-pathologic correlation // Am. J. Roentgenol. - 1987. — Vol. 148(6). - P. 1105-1108. 206. Grazioli L., Morana G., Kirchin M.A. et al. Accurate differentiation of focal nodular hyperpla¬ sia from hepatic adenoma at gadobenate dimeglumine-enhanced MR imaging: prospective study // Radiology. - 2005. - Vol. 236(1). - P. 166-177. 207. Reimer P., Schneider G., Schima W. Hepatobilary contrast agents for contrast enhanced MRI of the liver: properties, clinical development and applications // Eur. Radiol. - 2004. - Vol. 14. - P. 559-578. 208. Craig G.R., Peters R.L., Edmonson H.A. Tumors of the liver and intrahepatic bile ducts. Atlas of Tumor Pathology, II series. - Washington: Armed Forces Institute of Pathology, 1989. 209. Welch T.J., Sheedy P.P., Johnson C.M. et al. Focal nodular hyperplasia and hepatic adenomas: comparision of angiography, CT, US and scintigraphy // Radiology. — 1985. - Vol. 156. — P. 593- 595. 210. Arrive L., Flejou J.F., Vilgrain V. et al. Hepatic adenoma: MR findings in 51 pathologically proved lesions // Radiology. — 1994. — Vol. 193. - P. 507-512. 211. Paulson E.K., McClellan J.S., Washington K. et al. Hepatic adenoma: MR characteristics and correlation with pathologic findings // AJR Am. J. Roentgenol. - 1994. - Vol. 163. — P. 113-116. 212. Mathieu D., Bruneton J.N., Drouillard J. et al. Hepatic adenomas and focal nodular hyperpla¬ sia: dynamic CT study // Radiology. - 1986. — Vol. 160. - P. 53-58. 213. Ruppert-Kohlmayr A.J., Uggowitzer M.M., Kugler C. et al. Focal nodular hyperplasia and hepatocellular adenoma of the liver: differentiation with multiphasic helical CT // Am. J. Roentgenol. - 2001. - Vol. 176. - P. 1493-1498. 214. Wanless I.R., Mawdsley C., Adams R. On the pathogenesis of focal nodular hyperplasia of the liver // Hepatology. - 1985. - Vol. 5. - P. 1194-1200. 215. Perkin D.M., Bray P., Ferlay J. et al. Global cancer statistics, 2002 // CA Cancer J. Clin. - 2005. - Vol. 55. - P. 74-108. 215a. El-Serag H.B. Hepatocellular carcinoma; recent trends in the United States // Gastroentero¬ logy. - 2004. - Vol. 127. - P. S27-S34. 216. Colombo М., de Franchis R., Del Ninno E. et al. Hepatocellular carcinoma in Italian patients with cirrhosis // N. Engl. J. Med. - 1991. - Vol. 325. - P. 675-680. 217. McMahon B.J., London T. Workshop on screening for hepatocellular carcinoma // J. Natl. Cancer Inst. - 1991. - Vol. 83. - P. 916-919. 218. Colombo M. Early diagnosis of hepatocellular carcinoma in Italy: a summary of a consensus development conference held in Milan, 16 November 1990, by the Italian Association for the Study of the Liver (AISF) //J. Hepatol. - 1992. - Vol. 14. - P. 401-403. 219. Gonzalez S.A., Jacobson I.M. Clinical course of chronic hepatitis С in patients with very high serum I±-fetoprotein levels and normal hepatic imaging // Am. J. Gastroenterol. - 2005. - Vol. 100(4). - P. 977-978. Методы визуализации 205
220. Gamberin-Gelwan М., Wolf D.C., Shapiro R. et al. Sensitivity of commonly available screening tests in detecting hepatocellular carcinoma in cirrhotic patients undergoing liver transplantation // Am. J. Gastroenterol. - 2000. - Vol. 95. - P. 1535-1538. 221. Nguyen M.H., Garcia R.T., Simpson P.W. et al. Racial differences in effectiveness of I± -feto¬ protein for kagnosis of hepatocellular carcinoma in hepatitis С virus cirrhosis // Hepatology. — 2002. - Vol. 36. - P. 410-417. 222. Peng Y.C., Chan C.S., Chen G.H. The effectiveness of serum alpha-fetoprotein level in anti- HCV positive patients for screening hepatocellular carcinoma // Hepatogastroenterology. - 1999. - Vol. 46. - P. 3208-3211. 223. Cedrone A., Covino М., Catuelli E. et al. Utility of alpha-fetoprotein (AFP) in the screen¬ ing of patients with virus-related chronic liver disease; does different viral etiology influence AFP levels in HCC.? A study in 350 western patients // Hepatogastroenterology. - 2000. — Vol. 47. - P. 1654-1158. 224. Trevisani P., D’Intino P.E., Morselli-Labate A.M. et al. Serum a-fetoprotein for diagnosis of hepatocellular carcinoma in patients with chronic liver disease: influence of HBsAg and anti-HCV sta¬ tus //J. Hepatol. - 2001. - Vol. 34. - P. 570-575. 225. Sherman М., Peltekian K.M., Lee C. Screening of hepatocellular carcinoma in chronic carriers of hepatitis В virus: incidence and prevalence of hepatocellular carcinoma in a North American urban population // Hepatology. - 1995. - Vol. 22. — P. 432-438. 226. Chen J.G., Parkin D.M., Chen Q.G. et al. Screening for liver cancer: results of a randomized controlled trial in Qidong, China //J. Med. Screen. — 2003. - Vol. 10(4). - P. 204-209. 227. Oka H., Tamori A., Kuroki T. et al. Prospective study of a-fetoprotein in cirrhotic patients mon¬ itored for development of hepatocellular carcinoma // Hepatology. — 1994. — Vol. 19. — P. 61-66. 228. Chalasani N., Horlander J.C., Said A. et al. Screening for hepatocellular carcinoma in patients with advanced cirrhosis // Am. J. Gastroenterol. — 1999. — Vol. 94. — P. 2988-2993. 229. Bolondi L., Sofia S., Siringo S. et al. Surveillance programme of cirrhotic patients for early diagnosis and treatment of hepatocellular carcinoma: a cost effective analysis // Gut. — 2001. — Vol. 48. - P. 251-259. 230. Pateron D., Ganne N., Trinchet J.C. et al. Prospective study of screening for hepatocellular carcinoma in Caucasian patients with cirrhosis //J. Hepatol. — 1994. - Vol. 20. - P. 65-71. 231. Tong M.J., Blatt L.M., Kao V.W.C. Surveillance for hepatocellular carcinoma in patients with chronic viral hepatitis in the United States of America //J. Gastroenterol. Hepatol. - 2001. — Vol. 16. - P. 553-559. 232. Marrero J.A. Screening tests for hepatocellular carcinoma // Clin. Liver Dis. — 2005. — Vol. 9. - P. 235-251. 233. Gebo K.A., Chander G., Jenckes M.W. et al. Screening tests for hepatocellular carcinoma in patients with chronic hepatitis C: a systematic review // Hepatology. — 2002. - Vol. 36. — P. S84-S92. 234. Izzo P., Cremona P., Delrio P. et al. Soluble interleukin-2 receptor levels in hepatocellular cancer: a more sensitive marker than alfa fetoprotein // Ann. Surg. Oncol. — 1999. — Vol. 6(2). — P. 178-185. 235. Rode A., Bancel B., Douek P. et al. Small nodule detection in cirrhotic livers: evaluation with US, spiral CT, and MRI and correlation with pathologic examination of explanted liver //J. Comput. Assist. Tomogr. - 2001. - Vol. 25. - P. 327-336. 236. Teefey S.A., Hildeboldt C.C., Dehdashti F. et al. Detection of primary hepatic malignancy in liver transplant candidates: prospective comparison of CT, MR imaging, US, and PET // Radiology. — 2003. - Vol. 226(2). - P. 533-542. 237. Shapiro R.k, Katz R., Mendelson D.S. et al. Detection of hepatocellular carcinoma in cir¬ rhotic patients: sensitivity of CT and ultrasonography // J. Ultrasound. Med. — 1996. — Vol. 15. — P. 497-502. 238. Kim C.K., Lim J.H., Lee WJ. Detection of hepatocellular carcinomas and dysplastic nodule sin cirrhotic liver //J. Ultrasound Med. - 2001. - Vol. 20. — P. 99-104. 239. Dodd G.D., Miller W.J., Baron R.L. et al. Detection of malignant tumors in end-stage cirrhotic livers; efficacy of sonography as a screening technique // AJR Am. J. Roentgenol. — 1992. — Vol. 159. — P. 727-733. 240. Miller W.J., Baron R.L., Dodd G.D. et al. Malignancies in patients with cirrhosis: CT sensitivity and specificity in 200 consecutive transplant patients // Radiology. — 1994. - Vol. 193. — P. 645-650. 206 Глава 4
241. Peterson M.S., Baron R.L., Marsh J.W. et al. Pretransplantation surveillance for possible hepa¬ tocellular carcinoma in patients with cirrhosis: epidemiology and CT-based tumor detection rate in 430 cases with surgical pathologic correlation // Radiology. - 2000. - Vol. 217. - P. 743-749. 242. Taourel P.G., Pageaux G.P., Coste V. et al. Small hepatocellular carcinoma in patients under¬ going liver transplantation: detection with CT after injection of iodized oil // Radiology. — 1995. — Vol. 197. - P. 377-380. 243. Yao F.Y., Farrell L., Bass N.M. et al. Liver transplantation for hepatocellular carcinoma; expan¬ sion of the tumor size limits does not adversely affect survival // Hepatology. - 2001. - Vol. 33. — P. 1394-1403. 244. Bennett G..L, Krinsky G.A., Abitbol R.J. et al. Sonographic detection of hepatocellular carci¬ noma and dysplatic nodules in cirrhosis; correlation of pretransplantation sonography and liver expiant pathology in 200 patients // Am. J. Roentgenol. — 2002. - Vol. 179. - P. 75-80. 245. Llovet J.M., Burrel M., Sala M. et al. MRI angiography is superior to helical CT for detection of early hepatocellular carcinoma prior to liver transplantation. A blinded comparison with histological correlation // Hepatology. — 2002. - Vol. 36(4). — P. 303A. 246. Takayasu K., Moriyama N., Muramatsu Y. et al. The diagnosis of small hepatocellular carci¬ nomas: efficacy of various imaging procedures in 100 patients // AJR Am. J. Roentgenol. - 1990. — Vol. 155. - P. 49-54. 247. Chen T.H.H., Chen C.J., Yen M.F. et al. Ultrasound screening and risk factors for death from hepatocellular carcinoma in a high risk group in Taiwan // Int. J. Cancer. — 2002. — Vol. 98. — P. 257-261. 248. Larocs G., Sorokopud H., Berry G. et al. Sonographic screening for hepatocellular carci¬ noma in patients with chronic hepatitis or cirrhosis: an evaluation // Am. J. Roentgenol. -- 1998. — Vol. 171. - P. 433-435. 249. Kang J.Y., Lee T.P., Yap I. et al. Analysis of cost-effectiveness of different strategies for hepa¬ tocellular carcinoma screening in hepatitis B virus carriers // J. Gastroenterol. Hepatol. — 1992. — Vol. 7. - P. 463-468. 250. Izzo P., Cremona P., Buffalo F. et al. Outcome of 67 patients with hepatocellular canceT detected during screening of 1125 patients with chronic hepatitis // Ann. Surg. — 1998. — Vol. 227. — P. 513-518. 251. Zhang B.H., Yang B.H., Tang Z.Y. Randomized controlled trial of screening for hepatocellular carcinoma //J. Cancer Res. Clin. Oncol. - 2004. - Vol. 130. - P. 417-422. 252. Baron R.L., March J.W., Oliver J.H. et al. Screening cirrhosis for hepatocellular carcinoma with helical contrast CT: specificity // Radiology. — 1997. — Vol. 205. — P. 143. 253. Bruix J., Sherman M. Management of hepatocellular carcinoma // Hepatology. — 2005. - Vol. 42(5). - P. 1208-1236. 254. Sheu J.C., SungJ.L., Chen D.S. et al. Growth rate of asymptomatic hepatocellular carcinoma and its clinical implications // Gastroenterology. — 1985. - Vol. 89. - P. 259-266. 255. Trevisani P., De Notariis S., Rapaccini G. et al. Semiannual and annual surveillance of cirrhotic patients for hepatocellular carcinoma: effects on cancer stage and patient survival (Italian experience) /j Am. J. Gastroenterol. - 2002. — Vol. 97. - P. 734-744. 256. Yuen M.F., Cheng C.C., Lauder LJ. et al. Early detection of hepatocellular carcinoma increases the chance of treatment: Hong Kong experience // Hepatology. — 2000. — Vol. 31. - P. 330-335. 257. Zoli M., Magalotti D., Bianchi G. et al. Efficacy of a surveillance program for early detection of hepatocellular carcinoma // Cancer. — 1996. - Vol. 78. - P. 977-998. 258. Collier J., Sherman M. Screening for hepatocellular carcinoma // Hepatology. — 1998. - Vol. 27(1). - P. 273-278. 259. Wong L.L., Limm W.M., Severino R. et al. Improved survival with screening for hepatocellular carcinoma // Liver Transpl. — 2000. — Vol. 6. - P. 320-325. 260. McMahon B.J., Bulkow L., Harpster A. et al. Screening for hepatocellular carcinoma in Alaska natives infected with chronic hepatitis B: a 16-year population-based study // Hepatology. — 2000. — Vol. 32. - P. 842-846.
Методы интервенционной радиологии в диагностике и лечении I болезней печени и желчевыводящих путей Б.л. Долмач, Д.М. Колдвелл ГЛАВА 5 ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ • Достижения неивазивных методов лучевой диагностики и эндоскопии продол¬ жают изменять показания к интервенционным методам исследования. От неко¬ торых из них, например от трансабдоминальной спленопортографии, полностью отказались. Такие вмешательства, как печеночная артериография и чрескожная чреспеченочная холангиография, в настоящее время редко применяются для постановки диагноза. • Катетеризация воротной и печеночных вен. сохраняет свое значение прц. неко¬ торых заболеваниях. Разработаны несколько безопасных способов изучения системы воротной вены. • Важным дополнением к лечению артериальной, венозной обструкции и обструк¬ ции желчевыводящих путей стали ангиопластика и стентирование. • Биопсия печени может быть безопасно выполнена с использованием трансаб¬ доминального (чрескожного) доступа с хорошим диагностическим результатом. Трансъюгулярную биопсию печени применяют у пациентов с диффузными забо¬ леваниями печени и противопоказаниями к трансабдоминальной биопсии. • Аблация опухолей включает транскатетерный и чрескожный способы. Недавно получены данные в поддержку использования трансартериальной хемоэмболи¬ зации при неоперабельных злокачественных опухолях печени. • Чрескожное дренирование выступает в качестве основного метода лечения абсцессов печени. Развитие неинвазивных методов визуализации способствовало замещению многих интервенционных методов диагностики, вышедших из употребления за последнее десятилетие. КТ, МРТ, УЗИ и радионуклидные методы визуализации часто предо¬ ставляют достаточно информации для консервативного ведения и планирования хирургического лечения. ЧЧХГ и чрескожные вмешательства на желчевыводящих путях замещены эндоскопическими методами. В настоящее время диагностическая ангиография и ЧЧХГ предназначены для ситуаций, когда с помощью менее инвазив¬ ных диагностических методов нельзя прийти к окончательному мнению. Во главу угла в методах интервенционной радиологии, таким образом, ставится комплекс диагностических методов, используемых при недостаточной.информатив- ности неинвазивных методов исследования в условиях растущего количества интер¬ венционных методов лечения доброкачественных и злокачественных заболеваний. Многие чрескожные лечебные интервенционные вмешательства были разработаны для аблации злокачественных опухолей печени: интраартериальная химиоэмболи¬ зация (ИАХЭ), различные чрескожные зондовые методы аблации и новейший метод Методы интервенционной радиологии в диагностике и лечении болезней печени... 209
селективной внутренней лучевой терапии (СВЛТ), выполняемый путем интраарте- риальной подачи радиоактивных частиц. Хотя многие из этих аблационных методов считаются безопаснее открытых операций, ратификация результатов в контроли¬ руемых сравнительных исследованиях отсутствует. Исключение составляет ИАХЭ, эффективность которой подтверждена в современных рандомизированных контро¬ лируемых исследованиях. Эта глава посвящена широкому спектру чрескожных диагностических и лечебных вмешательств с целью объективизировать роль инвазивных методик в качестве спо¬ собов лечения пациентов с заболеваниями печени и желчевыводящих путей. АНГИОГРАФИЯ ^ в наши дни термин «ангиография» требует некоторого пояснения. Когда-то этот метод представлял собой только чрескожную катетеризацию, сейчас ангиография (визуализация артерий и вен) может быть выполнена с помощью ряда визуализирую¬ щих методов без непосредственной пункции сосуда. Некоторые методы даже не требу¬ ют введения каких-либо контрастных препаратов. Например, цветное допплеровское картирование и МР-ангиография, в которых, для того чтобы отличить кровеносные сосуды от неподвижных тканей, используют методики, основанные на физических свойствах жидкой крови. С помощью этих двух методов можно не только увидеть кровеносные сосуды без использования контрастных веществ и чрескожной пункции, но и избежать воздействия ионизирующего излучения и практически всех побочных эффектов традиционной ангиографии. При использовании внутривенного контра¬ стирования (КТ и МРТ) становится возможным получение артерио- и венограмм, способных зачастую конкурировать с традиционными ангиограммами, выполнен¬ ными путем катетеризации. Кроме того, неинвазивная ангиография с помощью УЗИ, КТ и МРТ гораздо дешевле катетерной. Эти неинвазивные методы также отображают анатомические структуры вокруг кровеносных сосудов и могут выявить изменения в мягких тканях и костях, которые не видны при обычной ангиографии. С помощью этих методов можно получить ангиограммы, которые по простран¬ ственному и контрастному разрешению сопоставимы с обычными ангиограммами, что нивелирует необходимость во введении катетера. Тем не менее неинвазивные ангиограммы, полученные с помощью УЗИ, КТ и МРТ, не всегда позволяют устано¬ вить точный диагноз или их может быть недостаточно для выбора дальнейшей так¬ тики лечения. Именно поэтому во многих клинических ситуациях все еще требуется катетерная ангиография. Печеночная артериография За последнее десятилетие принципы и выполнение катетерной артериографии печени были усовершенствованы. Наружный диаметр катетера уменьшился до 4-5 Fr [1 Fr {French, френч) равен 0,33 мм]. Это позволяет пунктировать артерии меньшего диаметра в паховой области и снижает количество местных осложнений. Внедрение в клиническую практику скользящего проводника «Glide Wire» (Boston Scientific, США) также облегчило висцеральную катетеризацию. Позже возможность достижения отдаленных ветвей сосудов увеличилась с введением микрокатетеров, которые встав¬ ляют в стандартный ангиографический катетер диаметром 5 Fr и с помощью микро¬ проводников направляют к нужной артерии. В настоящее время в плановом порядке возможно проникновение в сосуды печени 4-го и 5-го порядков, обычно 0,5-1,0 мм в диаметре, независимо от степени их извитости (рис. 5-1). 210 Глава 5
Рис О’:: Цифровая ангиограмма суперсе- лективной катетеризации печеночной артерии. В месте травматического разрыва печени наблюдают экстравазацию контраста (указана стрелкой). Конец микрокатетера (указан укоро¬ ченной стрелкой) был размещен в ветви правой печеночной артерии 4-го порядка. Также улучшилось оборудование для флюороскопической и цифровой ангиогра¬ фии. В последнее десятилетие стали доступны ультрасовременные системы, разре¬ шающая способность которых по сравнению с системами предыдущих поколений возросла до 4 раз. Дополнительные функции позволяют специалисту «замораживать» изображение в высшей точке проведения рентгеноскопии, что позволяет разработать оперативный план для выполнения трудных катетеризаций. Ряд достижений позволяет повысить безопасность артериографии печени. Это использование низкоосмолярных контрастных препаратов, что уменьшает диском¬ форт и идиосинкратические реакции на йодсодержащие вещества; мониторинг гемо¬ динамических показателей для безопасности анестезии без выключения сознания; недавно внедренные в практику способы закрытия места пункции. При последних используют рассасывающиеся швы, бычий коллаген, тромбин или их комбинацию. Они одобрены для применения у пациентов с коагулопатией (удлинением протром¬ бинового времени или тромбоцитопенией) — состоянием, часто наблюдающемся у пациентов с заболеваниями печени. Несмотря на то что артериография печени стала безопаснее и информативнее, перечень показаний к ней сократился, поскольку улучшились неинвазивные методы визуализации. Так, теперь редко возникает необходимость в демонстрации артерио- графической картины «звездной ночи» в ранней фазе и «сосудистых озер» на отсро¬ ченных изображениях, которые характерны для кавернозной гемангиомы печени (рис. 5-2), поскольку в большинстве случаев диагноз можно установить с помощью МРТ, КТ, УЗИ и радиоизотопных методов исследования. Это характерно и для боль¬ шинства случаев ГЦК (рис. 5-3) и метастазов (рис. 5-4), при которых неинвазивные методы исследования по показаниям могут быть дополнены чрескожной биопсией печени, что устраняет необходимость в артериографии. Катетеризация мезентериаль¬ ных артерий при компьютерной артериальной портографии в настоящее время имеет сомнительное значение, поскольку неинвазивные методы визуализации, такие как мультифазная КТ, с такой же чувствительностью позволяют обнаруживать пораже¬ ния печени малого размера (<1 см) без применения катетеризации артерий [1-3]. На практике печеночную ангиографию исключительно редко используют в качестве диа¬ гностического теста. Чаще всего ее применяют в качестве ориентира при чрескожных вмешательствах (эмболизации, ангиопластики и стентировании) или для создания сосудистой карты для хирурга, рассматривающего возможность шунтирования или трансплантации печени, когда неинвазивных методов визуализации недостаточно. Методы интервенционной радиологии в диагностике и лечении болезней печени... 211
Рис, 5-2, Артериограмма кавернозной гемангиомы печени в ранней и поздней фазах. А — смещение обеих.ветвей левой печеночной артерии большой кавернозной гемангиомой. Такой тип смещения сосу¬ дов не характерен для гемангиом небольших размеров. Раннее заполнение гемангиомы отмечают по неотчетливой картине «звездной ночи» на концах мелких артериальных ветвей; Б — характерные «озер¬ ца» контраста по периферии кавернозной гемангиомы, поскольку сосудистые пространства в пределах гемангиомы заполняются во время ангиографии. Рис. 5-3, Гепатоцеллюлярная карцинома. Во всей правой доле пациента с мультифокальной гепато¬ целлюлярной карциномой видна диффузная неова- скуляризация в виде паутины. [Портальная и печеночная венография Несмотря на то что количество артериографий уменьшилось, венография порталь¬ ной венозной системы остается важной процедурой для диагностики и контроля за лечением. ПОРТАЛЬНАЯ ВЕНОГРАФИЯ Портальная венография часто требуется для дооперационной оценки портальной гипертензии перед проведением шунтирующих операций и иногда перед транспланта¬ цией печени. Она также важна перед наложением ТВПШ. Иногда ее используют при 212 Глава 5
А к л Ранняя и поздняя фазы артериограммы печени при метастатическом поражении печени. А — расширение ветвей правой печеночной артерии посредством сдавления большим метастазом коло¬ ректального рака (указано стрелкой); Б — гиповаскулярный дефект, обусловленный метастазом (указан стрелкой) с гиперваскуляризацией прилежащей ткани печени, что может отражать сдавление нормаль¬ ной ткани печени. Поздняя артериальная фаза ангиограммы. обследовании пациентов с синдромом Бадда-Киари. Существует четыре ангиографи- ческих метода отображения воротной вены и ее ветвей: ■ артериальная; трансвенозная: трансабдоминально-чреспеченочная; трансабдоминально-чресселезеночная портография. Артериальная портография предполагает катетеризацию артерии с селективным введением контраста в селезеночную, верхнюю брыжеечную или нижнюю брыже¬ ечную артерии. После прохождения через капилляры органов контраст проникает в портальные венозные ветви и затем в саму воротную вену. Выполнение снимков после артериальной инъекции контраста, таким образом, будет отражать состояние всей портальной системы у большинства пациентов. Артериальная портография — лучший способ оценки структуры динамического кровотока в системе воротной вены, поскольку позволяет отобразить все ветви портальной вены, коллатерали и варикозы по мере их заполнения контрастом. Это важно для оценки динамики кровотока в заполненных варикозных венах перед хирургическим вмешательством. Так, картина динамического кровотока в воротной вене часто помогает во время портокавального шунтирования, дистального спленоренального шунтирования и деваскуляризирую- щих операций по поводу пищеводно-желудочного варикоза, поскольку определяет границы относительный объем кровотока в левой желудочной (коронарная вена), селезеночной и пупочной венах (реканализованная параумбиликальная система венозных коллатералей) (рис. 5-5). К недостаткам артериальной портографии относят разведение контраста рент- геннегативной кровью до его поступления в портальную систему, что зачастую ограничивает визуализацию. Отдельной проблемой является введение контраста в селезеночную артерию у пациентов с гиперспленизмом; в таких случаях не наблю¬ дают быстрого прохождения контраста через увеличенную селезенку в воротную вену, у больных с портальной гипертензией заполнение воротной вены может быть отсрочено на 20-25 с, и часто пациент не может задержать дыхание на это время для выполнения последовательности изображений. Если пациент дышит во время циф¬ ровой субтракционной ангиографии, движения печени и кишечника могут затенить Методы интервенционной радиологии в диагностике и лечении болезней печени... 213
іп 5-“, Шистосомоз с синусоидальной порталь¬ ной гипертензией. Поздняя (портальная венозная) фаза ангиограммы верхней брыжеечной арте¬ рии: имеется ожидаемое наполнение верхней брыжеечной вены и относительно небольшое — воротной, а также некоторое гепатофугальное наполнение селезеночной вены. Следует обратить внимание на реканализованную параумбиликаль- ную вену (указана стрелкой), отходящую от левой портальной вены и идущую в серповидной связке по направлению к пупку. слабое заполнение воротной вены. Наконец, у некоторых пациентов с портальной гипертензией гепатофугальный кровоток может препятствовать контрастированию всей портальной вены. Трансвенозную портографию выполняют посредством пункции одной из системных вен с продвижением катетера через печеночную до достижения одной из малых вен. Затем через катетер вводят йодсодержащий жидкий контраст или углекислый газ (СО2), который из малой печеночной вены возвращается назад, в синусоиды печени, и, наконец, ретроградно в воротную вену [4]. В настоящее время предпочтение отдают углекислому газу, а не жидким йодсодержащим контрастам, поскольку он обеспе¬ чивает более полное и достоверное заполнение воротной вены. При трансвенозной С02-портографии необходимо оборудование для цифровой субтракционной ангио¬ графии, поскольку без этой методики трудно отличить углекислый газ от окру¬ жающих мягких тканей (рис. 5-6). Несмотря на то что визуализацию воротной вены широко используют при транспеченочном портосистемном шунтировании для лечения портальной гипертензии, проведение этого исследования лимитировано несколькими факторами, которые, как правило, неизвестны до начала выполнения процедуры. Во-первых, степень деструкции синусоидов вследствие цирроза или вос¬ паления может препятствовать прохождению и поступлению адекватного количества СО2 через синусоиды для визуализации воротной вены. Кроме того, у некоторых пациентов трудно заклинить катетер с достаточной силой для предотвращения реф¬ люкса СО2 в катетеризованную печеночную вену. Наконец, эта методика редко позво¬ ляет получить изображение системы воротной вены проксимально от нее, поскольку СО2 заполняет саму воротную вену и ее внутрипеченочные ветви за 1-2 с до того, как портальный кровоток возвратит его в синусоиды. Существует несколько сообщений о случаях смерти после трансвенозной пор¬ тографии, когда при форсированной инъекции жидкие контрастные препараты или СО2 вместо прохождения через синусоиды разорвали капсулу печени [5, 6]. Разрыв капсулы печени может быть незамедлительно обнаружен на венограммах, полу¬ ченных во время попытки проведения трансвенозной портограммы. Для остановки кровотечения в брюшную полость необходимо немедленно провести чрескатетерную 214 Глава 5
Заклиненная трансвенозная СО^-портограмма. Сосудистый проводник введен через правую внутреннюю яремную вену, нако¬ нечник катетера (указан стрелкой) находится в малой ветви правой печеночной вены. СО^ про¬ ходит через синусоиды и возвращается в порталь¬ ную венозную систему с хорошей визуализацией воротной вены, а также правой и левой ее ветвей на цифровой субтракционной ангиограмме. эмболизацию разрыва с помощью желатиновых тампонов и/или окклюзионных спиралей. Даже после этого возможно, что разрыв капсулы приведет к массивному кровотечению в брющную полость. Именно поэтому во избежание разрыва капсулы трансвенозную портографию необходимо проводить после всех возможных попыток заклинить катетер в ветви печеночной вены, находящейся в паренхиме печени далеко от ее капсулы. При этом могут помочь КТ, МРТ или УЗИ, которые всегда выполняют до трансвенозной портографии с акцентом на выявление атрофии правой доли пече¬ ни, которая может препятствовать безопасному введению контрастного вещества в правую или среднюю печеночные вены (СПВ). Трансабдоминалъно-греспегеногную портографию впервые описали Ландерквист и Ванг в 1974 году [7]. Хотя этот метод редко используют в современной практике, считают, что это безопасный и относительно легкий способ отображения системы воротной вены. Для трансабдоминальной (чреспеченочной) пункции левой или правой ветви воротной вены требуется УЗ-контроль. Левая ветвь предпочтительнее, поскольку расположена ближе к коже, чем правая, и у большинства пациентов после удаления катетера можно осуществить компрессию места пункции. После попадания пункционной иглы в левую или правую внутрипеченочную воротную вену вводят жесткий проводник и иглу заменяют маленькой (5 Рг) гемостатической трубочкой. Через нее в портальную систему может быть помещен ангиографический катетер, который используют для получения изображений. Также можно провести непосред¬ ственное измерение давления. Другое преимущество методики состоит в том, что контраст может быть введен прямо в ветви воротной вены и на серии снимков можно увидеть динамику кровотока с намного лучшим изображением анатомии воротной вены, чем при трансартериальной портографии. Этот метод используют для доступа к системе воротной вены при чрескатетерном лечении, например лизисе тромбов воротной вены (рис. 5-7) или эмболической окклюзии сосудистого шунта, вовлеченного в систему воротной вены. Фактически при первом описании Ландерквистом и Вангом эта методика использовалась для соз¬ дания доступа при чрескатетерной эмболизации коронарной вены. Трансабдоминально-гресселезеногная портография представляет только историче¬ ский интерес. Эта процедура имеет перечень осложнений, к которым относят значи¬ тельное кровотечение (500-2000 мл) у 2% пациентов [8], причем некоторым из них необходима спленэктомия. Кроме того, имеется повышенная частота развития псев¬ доаневризм ветви селезеночной артерии из-за разрыва кончиком иглы [9]. Учитывая Методы интервенционной радиологии в диагностике и лечении болезней печени... 215
Рис. 5-7. Трансабдоминально-чреспеченочная портальная венограмма. Катетер под УЗ-контро- лем (указан стрелкой) размещен в левой ветви воротной вены и ретроградно проходит в саму воротную вену. Кончик катетера находится в месте слияния селезеночной и воротной вен. в связи с частично обтурирующим тромбом, при¬ легающим к кончику катетера, проведена тромбо- литическая терапия. развитие трех других методов визуализации портального венозного кровообращения, а также применение чреспеченочной катетеризации воротной вены для измерения давления (и катетеризации печеночной вены с измерением свободного и давления заклинивания, как описано ниже), клинической необходимости в проведении этой процедуры больше нет. ИЗМЕРЕНИЕ ДАВЛЕНИЯ В ВОРОТНОЙ ВЕНЕ Как было отмечено ранее, прямой доступ к системе воротной вены возможен при трансабдоминально-чреспеченочном подходе с пункцией внутрипеченочных ветвей воротной вены под УЗ-контролем. Хотя установлено, что этот подход технически прост и безопасен, информацию о давлении в системе воротной вены гораздо проще косвенно получить при катетеризации одной из печеночных вен. Давление в ворот¬ ной вене рассчитывают по измерению давления заклинивания печеночной вены и свободного давления в печеночной вене (давление в печеночной вене без заклини¬ вания катетера). Разница между свободным давлением и давлением заклинивания в ‘печеночной вене является непрямым методом вычисления давления в воротной вене и называется градиентом давления в печеночной вене (ГДПВ). Нормальное значение ГДПВ — менее 5 мм рт.ст. при отсутствии портальной гипертензии и при ее наличии вследствие пресинусоидальной окклюзии воротной вены (например, тромбозе). ГДПВ увеличивается при синусоидальной и постсинусоидальной портальной гипертензии со значениями 6-10 мм рт.ст. при мягкой портальной гипертензии и 11-15 мм рт.ст. — при умеренной [10]. К другим методам измерения давления в воротной вене относится прямой метод трансъюгулярной внутрипеченочной пункции (первый шаг наложения ТВПШ). Он технически более сложен, чем трансабдоминально-чреспеченочный способ, и обычно предназначен для измерения давления в воротной вене только во время наложения ТВПШ. Наконец, на протяжении многих лет давление в воротной вене измеряли с помощью чресселезеночной пункции и измерения давления в пульпе селезенки, одна¬ ко, как было отмечено выше, необходимости в проведении этой процедуры больше нет, поскольку существуют более безопасные методы. ПЕЧЕНОЧНАЯ ВЕНОГРАФИЯ Печеночная венография остается важным методом исследования при синдроме Бадда-Киари и при оценке ряда диффузных поражений печени, например веноок¬ клюзионной болезни. Она также необходима при трансъюгулярной биопсии печени и ТВПШ, а также для диагностики сосудистых мальформаций печени. Печеночную венографию обычно выполняют путем пункции внутренней яремной вены, поскольку печеночные вены легче всего катетеризировать через верхний доступ 216 Глава 5
в нпв. Несмотря на это, некоторые специалисты предпочитают бедренный доступ. При синдроме Бадда-Киари может понадобиться катетеризация печеночных вен с использованием как яремного, так и феморального досту¬ пов, поскольку стеноз или окклюзия нпв мембраной или компрессия НПВ гипертрофированной печенью могут вызвать затруднения при исследова¬ нии только с яремным доступом. Как отмечалось ранее, при подозрении на портальную гипертензию польза от печеночной венографии может быть больше за счет измерения свободного давления и давления заклинивания в печеночной вене. Анатомию вен печени можно изу¬ чить с помощью селективной катете¬ ризации каждой из трех печеночных вен. Правая печеночная вена впадает непо¬ средственно в НПВ (рис. 5-8), тогда как СПВ и левая (ЛПВ) перед впадением в НПВ формируют общий ствол (рис. 5-9). Другие печеночные вены, в том числе малые вены хвостатой доли, обычно впадают прямо в нижнюю полую вену ниже уровня основно¬ го печеночного оттока, так же как и нижняя правая печеночная вена, которая впадает в НПВ на уровне хвостатой доли (рис. 5-10). Как упоминалось ранее, венографические признаки синдрома Бадда-Киари вклю¬ чают тромбоз или мембраны в печеночных венах и стеноз НПВ из-за мембраны или гипертрофии левой доли печени (рис. 5-11). При введении контраста в печеночные вены центральнеє места окклюзии тромбом или мембраной часто происходит запол- Рис. 5-8. Венограмма правой печеночной вены. Катетер введен через правую внутреннюю яремную вену. >-9 Средняя и левая печеночные вены того же пациента (см. рис. 5-8). Стрелкой указано место слияния этих двух вен. Отмечено превос¬ ходное наполнение ветвей средней печеночной вены и ограниченное наполнение ветвей левой. 5- ч Катетеризация нижней правой пече¬ ночной вены (НППВ) у пациентов с мембраной в нижней полой вене (рис. 5-11 с дополнительны¬ ми венограммами этого пациента). Методы интервенционной радиологии в диагностике и лечении болезней печени... 217
нение обширной сети внутрипеченочных венозных коллатералей, соединяющих печеночные вены (рис. 5-12), которые могут образовывать коллатерали с портальной и общей венозной системами. Рис. 5-11. Венограммы левой печеночной и нижней полой вен у пациента с синдромом Бадда-Киари. А — множественные ветви левой печеночной вены в состоянии тромбоза и реканализации, что придает заполненным контрастом венам «костлявый» внешний вид; Б — мембрана в нижней полой вене (указана короткой стрелкой); окклюзированная правая печеночная вена (указана стрелкой) заполняется через коллатерали нижней правой печеночной вены. Рис. 5-1'2. Синдром Бадда-Киари: передне-задняя и латеральная венограммы. А — на передне-задней печеночной венограмме отмечен хаотичный внешний вид заполненной кровью венозной системы пече¬ ни; Б — на латеральной печеночной венограмме полностью отсутствует кровоток из печеночных вен в нижнюю полую вену. 218 Глава 5
ЧРЕСКОЖНАЯ ЧРЕСГ1ЕЧЕНГЖНАй Х011ЛН11Ж0'5Жш Разработанная в 1960-1970-е годы современная методика ЧЧХГ была усовершен¬ ствована в Японии при внедрении длинной тонкой гибкой иглы, названной иглой Чиба (Chiba) в честь города, где она была изобретена [11-13]. ЧЧХГ хотя и является относительно безопасной, несет риск развития холангита, сепсиса и кровотечения. В связи с этим неудивительно, что в диагностике большинства заболеваний желче¬ выводящих путей неинвазивные и эндоскопические методы исследования заменили собой ЧЧХГ. В настоящее время обследование при заболеваниях желчевыводящих путей обыч¬ но начинается с УЗИ для того, чтобы оценить расширение/обструкцию желчевыво¬ дящих путей. При эндоскопическом исследовании часто можно выявить причину и локализацию обструкции желчных путей, а эндоскопист часто может разместить катетер для дренажа желчи. Дальнейшая оценка с помощью визуализирующих мето¬ дов исследования может включать КТ (для поиска камней, опухоли головки поджелу¬ дочной железы и ворот печени, а также внутрипеченочной патологии), сцинтиграфию и магнитно-резонансную холангиопанкреатографию (для оценки анатомии желчевы¬ водящих путей). Самые частые показания к ЧЧХГ: подозрение на обструкцию желчевыводящих путей на уровне общего печеночного протока или выше него; неудачная эндоскопи¬ ческая канюляция фатерова сосочка вследствие выполненного ранее хирургического вмешательства или других анатомических факторов; предшествовавшая гастроеюно- стомия по Гу; неинформативная МГХПГ или ситуации, когда чрескожный доступ в желчевыводящие пути необходим для дренирования, биопсии, манипуляций с камня¬ ми и других вмешательств. Для безопасного проведения ЧЧХГ важна тщательная подготовка пациента. До ЧЧХГ с профилактической целью всегда назначают антибиотики, влияющие на грамположительные кокки и грамотрицательные палочки, используют обычно соче¬ тание ампициллина с тобрамицином, гентамицин или цефалоспорины II поколения. Кроме того, перед ЧЧХГ необходимо предпринять все возможное для коррекции любых отклонений коагулогических показателей, включая нормализацию протром¬ бинового времени и, при необходимости, трансфузию тромбоцитарной массы во время исследования. Несмотря на то что асцит является относительным противопока¬ занием для ЧЧХГ, существуют способы, позволяющие избежать развития перитонита и внутрибрюшного кровотечения, такие как дренирование асцитической жидкости перед ЧЧХГ. ЧЧХГ можно провести с помощью доступа с левой или правой стороны печени. Предпочтительнее левосторонний доступ независимо от того, имеется ли расширение желчевыводящих путей. Доступ в левый внутрипеченочный желчный проток позво¬ ляет избежать прокола плевральной полости, уменьшает дыхательную экскурсию печени во время процедуры и при необходимости позволяет провести наружную ком¬ прессию места пункции. Кроме того, введение контраста в левую часть желчевыводя¬ щих путей обычно позволяет провести полное заполнение желчных протоков обеих долей печени, поскольку йодсодержащий контрастный препарат более плотный, чем желчь, и стекает вниз, в соподчиненную правую часть желчевыводящих путей, в положении пациента лежа на спине. При дистальной обструкции внепеченочных желчных протоков левый желчный проток обычно шире правого, поэтому-его легче пунктировать. При пункции левой доли печени всегда вызывает беспокойство доза облучения, поскольку возможно попадание рук в зону рентгеновского излучения. Однако поскольку при использовании УЗИ облегчается доступ в левую часть жел¬ чевыводящих путей, полагают, что общее облучение рук специалиста, проводящего исследование, так же как и воздействие рассеянного излучения от пациента, будет Методы интервенционной радиологии в диагностике и лечении болезней печени... 219
меньше, чем непрерывное облучение при пункции с правой стороны под контролем одной только флюороскопии. УЗИ применяют практически при каждой ЧЧХГ, поскольку оно контролирует пункцию желчного протока, часто сводя усилия врача только к простому введению иглы. Даже если внутрипеченочные желчные протоки не расширены, УЗИ использу¬ ют для выявления левой ветви воротной вены, которая служит верным ориентиром портальной триады (и, таким образом, левой половины желчных протоков). Выбор подходящего места для входа в желчевыводящие пути особенно важен, когда пред¬ полагают дренирование желчи. Место пункции не должно быть слишком близко к периферии, поскольку мелкие желчные протоки прилегают к капсуле печени и утеч¬ ка желчи может привести к желчному перитониту. Аналогично пункцию не следует проводить слишком близко к центру, поскольку высоковероятно повреждение пече¬ ночной артерии. Обычно для пункции предпочтительнее желчные протоки второго, третьего или четвертого порядка. Однако, если желчевыводящие пути не расширены, для диагностической ЧЧХГ подходит фактически любой желчный проток, поскольку нет гарантии, что повторное введение иглы поможет найти оптимальный желчный проток для контрастирования. При инфицировании желчевыводящих путей или их инвазии избыточное кон¬ трастирование может привести к сепсису и смерти пациента. Это может возникать даже на фоне профилактического приема антибиотиков, поскольку бактерии, уже присутствующие в желчи, вызывают сепсис путем высвобождения эндотоксина в кро¬ веносное русло. Несмотря на то что переполнение контрастом опасно, недостаточное наполнение желчных протоков может повлиять на информативность исследования. Для врача, проводящего манипуляцию, это дилемма, решение которой целиком зави¬ сит от опыта и мнения специалиста. После достаточного заполнения системы желче¬ выводящих путей контрастом необходимо выполнить снимки в разных проекциях. Следует тщательно изучить обструкцию, чтобы выявить, представляет ли она собой камни, стриктуры или опухоли. Легкость прохождения контраста через стриктуру особенно важна при оценке хирургических анастомозов, поскольку обычно после выполнения реанастомоза желчного протока и кишки имеется некоторое сужение, не представляющее собой функциональную обструкцию. Для определения значи¬ мости доброкачественных стриктур желчных протоков использовали манометрию (см. ниже). Для злокачественных стриктур ключевым является определение локали¬ зации обструкции, что позволяет врачу оценить возможность наложения обходного анастомоза (и даже возможного излечения) или убедить хирурга в том, что операция с лечебной целью невозможна и необходимо паллиативное лечение. Было опубликовано множество статей, в которых описаны признаки камней, аморфного осадка, холангита, холангиокарциномы, доброкачественных стриктур и склерозирующего холангита. Несмотря на уверенность, с которой некоторые авторы различают эти состояния, зачастую невозможно отличить склерозирующий холангит от холангиокарциномы или камни от осадка. Тем не менее конкременты обычно выглядят как круглые или овальные дефекты наполнения, не меняющиеся по форме и размеру. Пузырьки воздуха, которые могли случайно попасть во время исследования, обычно представляют собой круглые подвижные дефекты наполнения; их обычно можно аспирировать обратно с помощью иглы. Обструкция дистальной части общего желчного протока с конусообразным сужением чаще всего представляет собой рак поджелудочной железы (рис. 5-13). Обструкция средней или верхней части внепеченочного желчного протока может отражать холангиокарциному или наруж¬ ные метастазы (рис. 5-14). При обструкции внутрипеченочных желчных протоков дифференциальную диагностику следует проводить между холангиокарциномой, склерозирующим холангитом и новообразованием или лимфоаденопатией в воротах печени (рис. 5-15). 220 Глава 5
5 : ; Чрескожная чреспеченочная холангио- грамма пациента с карциномой поджелудочной железы и желтухой. Имеется расширение внепе¬ ченочных желчных протоков с резким обрывом у головки поджелудочной железы (указан стрелкой) и небольшим расширением внутрипеченочных желчных протоков (слева больше, чем справа). Рис. 5 14, Чрескожная чреспеченочная холангио- грамма и желчный дренаж правой и левой долей печени. Имеется опухоль (метастазы рака желуд¬ ка), перекрывающая ворота печени с обструкцией всех желчных протоков на этом уровне. Рис. Примеры внутрипеченочных стриктур желчных протоков, которые видны на чрескожной чреспеченочной холангиограмме. А — холангиокарцинома с вовлечением правого и левого внутрипе¬ ченочных желчных протоков непосредственно выше места их слияния с расширением желчевыводящих путей на периферии; Б — склерозирующий холангит со стриктурами и неровностью контуров мелких внутрипеченочных желчных протоков во многих сегментах печени. Методы интервенционной радиологии в диагностике и лечении болезней печени... 221
Рис. 5-16 Чрескожный чреспеченочный желч¬ ный дренаж у пациента с обструкцией средней части общего желчного протока. Стрелками указан дренирующий катетер диаметром 8 Рг, который проникает в печень, проходит по правой стороне желчевыводящих путей, спускается в общий желч¬ ный проток и заканчивается в двенадцатиперстной кишке. Этот тип катетера может быть использован для наружного дренажа или закрыт колпачком для внутреннего. При обструкции внепеченочных или долевых желчных протоков в воротах печени пункционную иглу заменяют на гибкий проводник и вставляют наружный дренажный катетер. В большинстве случаев, если желчь без гноя и негустая, адекватный диаметр катетера для наружного дренирования желчи составляет 8-10 Рг, в других случа¬ ях можно использовать дренаж диаметром 12 Рг. Наружное дренирование обычно продолжается один день. Для успешного пассажа через обтурированные желчевы¬ водящие пути могут понадобиться такие вспомогательные процедуры, как наружно¬ внутреннее катетерное дренирование (рис. 5-16) или постановка внутреннего стента. Их лучше всего проводить через 1-2 сут после дренирования желчи и исчезновения риска билиарного сепсиса. Кроме того, в этот период наружное дренирование позво¬ ляет осуществить декомпрессию желчевыводящих путей и нормализовать их диа¬ метр. Наружное дренирование также уменьшает время, которое врач затрачивает на лреодоление обструкции, количество манипуляций катетером, а также облучение пациента и врача. БИОПСИЯ ПЕЧЕНИ Для биопсии печени используют два метода — трансабдоминальный (чрескожный) и трансвенозный. В большинстве случаев предпочтителен трансабдоминальный под¬ ход, покольку его можно использовать как при диффузных, так и при очаговых пора¬ жениях печени, при этом он весьма безопасен и эффективен. Трансвенозную биопсию печени обычно проводят пациентам с диффузными забо¬ леваниями печени и сопутствующими заболеваниями, повышающими риск чрескож¬ ной биопсии. Ч|1ескожная биопсия печени При чрескожной биопсии печени необходимо, чтобы игла прошла через кожу, брюшину, капсулу печени и проникла в ткань печени. При диффузных заболеваниях печени ее можно выполнить слепым способом, без использования методов визуали¬ зации, однако применение ультразвука гарантирует безопасность и эффективность процедуры с минимальными дополнительными расходами. При биопсии очаговых поражений печени методы визуализации являются существенными. Если поражение 222 Глава 5
невозможно увидеть с помощью УЗИ, то биопсия печени должна быть выполнена под контролем КТ. При этом можно провести биопсию очагов диаметром до 0,5-1,0 см [14-16]. В целях аспирации образцов для цитологического исследования биопсия может быть выполнена с использованием тонких игл (21 или 22 С). Присутствие во время биопсии квалифицированного патолога позволяет оценить, достаточен ли полу¬ ченный диагностический материал. С целью получения образца ткани печени для гистологического исследования с последующим помещением в фиксатор (например, 10% буферный формалин) и анализом с помощью различных техник окрашивания может быть использован ряд режущих игл с подпружиненной рукояткой. Это осо¬ бенно важно при биопсии таких образований, как лимфома и холангиокарцинома, при которых адекватное взятие и подготовка образцов являются ключевыми в поста¬ новке диагноза. При подозрении на эти типы злокачественных опухолей для улучше¬ ния точности диагностики можно использовать специальные методы окрашивания. В целом точность установления окончательного диагноза при биопсии под контролем визуализирующих методов исследования колеблется от 90 до 100% для пункционных биопсий и от 60 до 84% для аспирационных [17,18]. Возможными осложнениями чрескожной биопсии печени являются внутрибрюш¬ ное кровотечение, гематобилия, пневмоторакс (при биопсии правой доли печени, когда игла проходит через основание легкого), формирование артериовенозной фистулы. Кровотечения можно избежать, предприняв ряд шагов до биопсии и во время нее. Важно провести коррекцию любых коагулогических нарушений. При асци¬ те существует повышенный риск развития внутрибрюшного кровотечения, поэтому до манипуляции следует рассмотреть постбиопсийную эмболизацию чреспеченочно- го тракта и/или дренирование асцита. Необходимо предпринять все усилия, ^1тобы пациент избегал глубокого дыхания во время введения иглы, поскольку это поможет избежать разрыва печени. Если на биопсию требуется более 20 с, то пациент по воз¬ можности должен дышать поверхностно, а если ее можно выполнить менее чем за 20 с, пациент должен задержать дыхание. Наблюдение за больным после проведения процедуры позволит выявить симптомы кровотечения (тахикардию, гипотензию и затяжную боль). Обычно определяют гематокрит через 4-6 ч после биопсии печени и сравнивают его с результатом до диагностической процедуры. Снижение гематокрита более чем на 2-3% требует дальнейшего обследования. В серии из 853 биопсий под контролем ультразвука и КТ частота серьезных ослож¬ нений составляла 0,3% [19]. Общая летальность при чрескожной биопсии печени колеблется от 0,004 до 0,031% [20, 21]. Трансъюгулярная б!^оосия пенена у пациентов, нуждающихся в биопсии печени и имеющих коморбидные состоя¬ ния, такие как коагулопатия (тромбоцитопения или увеличение протромбинового времени), асцит, выраженное ожирение, или у пациентов, которым проводят пече¬ ночную венографию, трансвенозная биопсия — обоснованная альтернатива чрескож¬ ному доступу. По прошествии нескольких последних лет был разработан ряд новых биопсийных игл, имеющих преимущество перед оригинальной скошенной иглой Колапинто 15 С. Трансъюгулярную биопсию печени (ТЮБП) впервые описал в 1973 году Джозеф Рош [22], однако эту методику стали применять только с 1980 года. При ТЮБП допускается, что прохождение биопсийной иглы может вызвать кровотечение, но поскольку кровь будет истекать в печеночную вену (место, где биопсийная игла вхо¬ дит в печень), она поступит в кровеносную систему без клинических последствий. Методы интервенционной радиологии в диагностике и лечении болезней печени... 223
Рис. 5-17. Трансъюгулярная биопсия печени. А — положение иглы для ТЮБП непосредственно перед пункцией: Б — фрагмент образца в режущей камере иглы (указан стрелкой). Теоретическое преимущество этого подхода было подтверждено тысячами проведен¬ ных ТЮБП. Иглы для ТЮБП редко можно нагтравить точно в очаговое поражение печени, поскольку они относительно большие, а при флюороскопии можно увидеть лишь некоторые поражения печени. Именно поэтому ТЮБП предназначена для пациен¬ тов с диффузными заболеваниями печени, включая цирроз, синдром Бадда-Киари, веноокклюзионную болезнь, а также инфильтративные и метаболические заболева¬ ния печени (болезни накопления, гемохроматоз и болезнь Вильсона-Коновалова). Иногда ТЮБП можно использовать для биопсии при больших опухолях, расположен¬ ных в центре печени. ТЮБП обычно начинают с пункции внутренней яремной вены справа или слева. При необходимости можно осуществить доступ через внутреннюю яремную вену. Под рентгеноскопическим контролем катетер проводят через верхнюю полую вену, правое предсердие и НПВ. Затем достигают одной из печеночных вен, подтверждая локализацию катетера с помощью венографии. По гибкому проводнику катетер заме¬ няют биопсийной системой и осуществляют пункцию паренхимы печени через пече¬ ночную вену (рис. 5-17, А). Извлекают иглу и осматривают препарат (рис. 5-17, Б), затем перемещают его из биопсийной иглы в фиксирующий раствор с последующей доставкой в лабораторию. Последнее достижение — биопсийная игла «Quick-Core» (Cook Inc., Блумингтон, штат Иллинойс, США) — улучшило результаты ТЮБП. Это устройство представляет собой подпружиненную режущую иглу, позволяющую получать достоверные гистоло¬ гические образцы при сохранении безопасности процедуры [23, 24]. Несмотря на то что частота осложнений, связанных с ТЮБП, в этой группе паци¬ ентов высокого риска невелика, в некоторых случаях биопсийной иглой можно слу¬ чайно пересечь капсулу печени. В исследовании Колапинто, включавшем 2271 ТЮБП, частота развития внутрибрюшного кровотечения составляла 0,35% [25]. Тем не менее при тщательном отборе больных, проведении визуализирующих методов исследова¬ ния до выполнения процедуры, внимательном отношении к деталям вмешательства и последующим наблюдении за пациентом ТЮБП — безопасный метод получения ткани печени у пациентов группы риска по проведению трансабдоминальной биопсии печени. АНГИОПЛАСТИКА И СТЕНТИРОВАНИЕ Ангиопластика была разработана в 1960 году в качестве минимально инвазивного подхода для лечения периферического атеросклероза. К середине 1970-х годов была 224 Глава 5
разработана баллонная ангиопластика, которую используют в настоящее время, — метод, позволяющий проводить расширение сосудов до диаметра, намного большего, чем это было возможно с помощью более ранних методик. Дальнейшее усовершен¬ ствование баллонной ангиопластики и ее методик привело к созданию современных баллонов, которые способны выдержать давление в 20 атмосфер и выше и препят¬ ствовать перфорации во время размещения стента. Стенты были сконструированы в 1960 году, но у людей их не применяли до конца 1980 годов. Двумя первыми стентами были баллонно-растяжимый стент Пальмаза (Ра1таг) и саморасправляющийся 2-образный стент Джантурко (Gianturco). Оба типа использовали для наложения ранних ТВПШ и продолжают использовать по гепато- билиарным показаниям. В последнее десятилетие в клиническую практику внедрено много новых стентов: Уоллстент (\Уа1181еп1), Смарт(8таг1)-стент, Зильвер(211уег)- стент и стент Люминекс (Ьит1пех). В настоящее время баллоны для ангиоплатики и металлические стенты часто используют по показаниям со стороны печени и жел¬ чевыводящих путей. К ним относятся наложение и ревизия ТВПШ, стентирование окклюзии желчного протока, ангиопластика и стентирование окклюзий печеночной вены и НПВ, связанных с синдромом Бадда-Киари и новообразованиями, ангиопла¬ стика и стентирование стенозов сосудистых анастомозов в пересаженной печени. Артериальная ангиопластика при заболеваниях печени и желчевыводящих путей Стеноз печеночной артерии после трансплантации печени возникает в 11% случаев и обычно локализуется в области артериального анастомоза [26]. Стеноз может при¬ вести к ишемии печени, холангиту, некрозу печени и в конечном счете к отторжению трансплантата даже при отсутствии вторичной артериальной окклюзии. При раннем выявлении стеноз можно успешно расширить, тем самым предотвратить хирурги¬ ческую ревизию анастомоза [27, 28]. При переходе стеноза трансплантированной печеночной артерии в тромбоз большинству пациентов потребуется повторная транс¬ плантация [29]. Нет никаких четких показаний к стентированию подобных стенозов, однако при соответствующих условиях модификация неудачной ангиопластики в успешное стентирование, по-видимому, целесообразна. Ангиопластика и стентирование вен при гепатобилиарных заболеваниях Злокачественные опухоли печени могут вызывать компрессию НПБ и/или прорас¬ тать в нее, приводя к выраженному отеку нижних конечностей. Когда обструкция НПБ затрагивает печеночные вены или участок НПБ на уровне или выше печеночных вен, у пациента может также развиваться асцит. Изолированную ангиопластику использу¬ ют редко, поскольку эластические свойства опухоли вызывают повторную окклюзию НПБ. Стентирование НПБ, тем не менее, может поддерживать проходимость НПБ и облегчить симптомы ее обструкции (рис. 5-18). По опубликованным данным, в основ¬ ном при стентировании НПБ использовали саморасправляющиеся стенты, такие как 7-образный стент Джантурко и Уоллстент, поскольку они менее склонны к миграции и деформации по сравнению с баллонно-расправляемыми стентами. Публикаций, касающихся стентирования НПБ, немного, однако, по данным Рпгш и соавт., в группе из 16 пациентов с обструкцией НПБ вследствие злокачественных опухолей печени после установки им стента была отмечена 100% клиническая эффективность; при среднем периоде наблюдения 3,2 мес рецидива симптоматики не было [30]. ЕЩ\¥1$1е и Методы интервенционной радиологии в диагностике и лечении болезней печени... 225
Рис. 5-18. Пациент с обструкцией нижней полой вены (НПВ) кистозными метастазами саркомы желудка; А — диффузный стеноз НПВ и множественные коллатерали с системой непарной вены; Б — восстанов¬ ление кровотока в правое предсердие и практически полное его исчезнование в системе непарной вены после расширения и стентирования НПВ. соавт. также сообщали об успешном лечении злокачественной обструкции НПВ с использованием Уоллстента [31]. Были опубликованы данные о баллонной дилатации и стентировании посттран- сплантационного стеноза НПВ после трансплантации печени в небольшой группе пациентов (рис. 5-19) [32-34]. Эти методики могут помочь пациентам, перенесшим трансплантацию печени, избежать хирургической ревизии или повторной трансплан¬ тации, и их следует рассматривать, в первую очередь, при выявлении гемодинамиче¬ ски значимого стеноза НПВ. Единственным аргументом против этого является то, что однажды размещенный в НПВ стент может усложнить хирургическое вмешательство при необходимости повторной трансплантации. В общем после принятия решения о размещении стента совместно с хирургом, выполняющим трансплантацию, предпо¬ чтительнее Уоллстент, поскольку его можно легко рассечь ножницами и при необ¬ ходимости удалить вросшие в ткани проводники стента. Проводники 7-образного стента Джантурко трудно разрезать и тяжелее извлечь при врастании в ткани. Синдром Бадда-Киари представляет собой окклюзию печеночных вен, часто затрагивающую внутрипеченочную часть НПВ. Существует много венографических признаков синдрома; окклюзивный и неокклюзивный тромбоз печеночных вен, так же как и наличие мембран в печеночных венах и НПВ. Можно с успехом лечить мно¬ гие из проявлений синдрома Бадда-Киари с помощью ангиопластики и стентирова¬ ния. Цель лечения — улучшить отток крови от печени и задержать процесс некроза и фиброза печени. При синдроме Бадда-Киари описано несколько исследований небольших групп пациентов, которым проводили ангиопластику и стентирование по поводу окклюзии НПВ. В одном из них 32 пациентам была проведена ангиопластика в сочетании со стентированием или без него. Технический успех обоих методов составлял 100%. Уровень первичной проходимости для стеноза или окклюзии составлял 50% после ангиопластики и 88% — после стентирования [35]. В другом сообщении описывается 226 Глава 5
Рис. 5-19. Стриктура нижней полой вены (НПВ) после трансплантации, ангиопластика и стентирование. А — фокальная стриктура НПВ над местом, где печеночные вены впадают в НПВ; Б — баллон для ангио¬ пластики диаметром 20 мм, используемый для предварительного расширения стриктуры; В — Уоллстент помещен в НПВ; предотвращает препятствие .кровотоку в правое предсердие. использование Уоллстента для лечения обструкции печеночной и надпеченочной части НПВ с отсутствием рестеноза у всех 10 пациентов [36]. При стриктурах и окклюзиях печеночных вен в рамках синдрома Бадда-Киари также использовали методики ангиопластики и стентирования в индивидуальном порядке. Возможно провести стентирование стенозов печеночных вен [37] или реканализацию их окклюзий для восстановления кровотока по печеночным венам с использованием стента, чтобы поддержать созданный ангиопластический канал (рис. 5-20) [38]. Стриктуры воротной вены могут быть следствием хирургического вмешательства (в том числе трансплантации печени), панкреатита или частичного тромбоза ворот¬ ной вены. Для их лечения с успехом использовали ангиопластику [39] и стентирова¬ ние [40]. Методы интервенционной радиологии в диагностике и лечении болезней печени... 227
Рис. 5-20. Реанастомоз правой печеночной вены при синдроме Бадца-Киари (венограмма того же пациента, что и на рис. 5-11). А — пункция произведена из культи правой печеночной вены в остав¬ шуюся внутрипеченочную часть; Б — после пункции, воссоединившей правую печеночную вену; участок обструкции расширяют с помощью баллона и стентируют, что восстанавливает отток крови от правой печеночной вены в нижнюю полую. ТРАНСЪЮГУЛЯРНОЕ ВНУТРИПЕЧЕНОЧНОЕ ПОРТОСИСТЕМНОЕ ШУНТИРОВАНИЕ ТВПШ представляет собой совокупность чрескожных методов катетеризации, включая СО2: венографию, чрезвенозное измерение давления, ангиопластику и стен¬ тирование. Баллонная дилатация (холангиопластика) и стентирование желчевыводящих путей Стриктуры желчевыводящих путей могут быть разделены на доброкачественные и злокачественные. Чрескожное лечение этих двух типов поражений значительно раз¬ личается. ДИЛАТАЦИЯ ДОБРОКАЧЕСТВЕННЫХ ЖЕЛЧНЫХ СТРИКТУР Доброкачественные стриктуры желчевыводящих путей обычно имеют ятрогенную природу (т.е. вызваны наложением хирургического анастомоза, лапароскопической холецистэктомией, ревизией общего желчного протока или трансплантацией печени) и редко обусловлены желчнокаменной болезнью или сопутствующим воспалением, например панкреатитом. Несмотря на то что расширение доброкачественной желчной стриктуры, как правило, бывает возможным, результаты этого вмешательства различ¬ ны. Citron and Martin описали 100% техническую эффективность при дилатации вну¬ трипеченочных желчных стриктур, 92% — при расширении стриктур внепеченочных желчевыводящих путей выше поджелудочной железы [41]. При интрапанкреатиче- ских желчных стриктурах результаты были плохими, частота успешных вмешательств составляла лишь 33%. Общая частота рестеноза без учета интрапанкреатических стриктур составляла 29% против 20-22% для хирургических вмешательств [42, 43] 228 Глава 5
и 20-34% для других методов интервенционной радиологии [44-46]. В настоящее время среди большинства специалистов, занимающихся интервенционной радиоло¬ гией, общепринято расширение желчных стриктур до диаметра 6-10 мм и размеще¬ ние в этом месте дренажа на несколько месяцев. Это поддерживает стриктуру в расши¬ ренном состоянии во время заживления и позволяет провести холангиографию перед удалением катетера, для того чтобы убедиться в достаточном расширении участка. Для оценки вероятности успешной дилатации стриктуры можно использовать манометрию желчевыводящих путей. Зауабег и соавт. установили, что билиарная манометрия помогает определить продолжительность сохранения результатов вме¬ шательства [47]. Манометрия включала простое измерение давления в общем желч¬ ном протоке, смесь контраста и физиологического раствора вводили с возрастающей скоростью каждые 5 мин до 20 мл/мин. Прошедшими перфузионный тест считали пациентов, у которых давление в желчных протоках сохранялось на уровне ниже 20 см вод.ст. при любой скорости введения и отсутствовали боль, тошнота, рвота или озноб. У них вероятность 3-летней проходимости желчных путей после холангиопла- стики составляла 0,9, тогда как у непрошедших тест — 0,45. В качестве альтернативы был проведен клинический эксперимент: у пациентов вспомогательный желчный катетер был преобразован в катетер, который располагали выше места расширения и затем перекрывали на несколько недель, чтобы при необходимости был обеспечен доступ к желчным путям. Если пациента беспокоили тошнота, рвота, озноб, подте¬ кание желчи или дискомфорт при промывании катетера, то результат эксперимента считали неудовлетворительным. При отсутствии клинических симптомов катетер удаляли. Благодаря и манометрии, и клиническому эксперименту были выявлены пациенты, у которых дилатация желчных путей или хирургическое вмешательство могли быть успешными или неудачными. Хотя установка чрескожного желчного катетера — важный компонент визуали¬ зации чреспеченочной холангиопластики доброкачественных стриктур, нет доказа¬ тельств того, что установка постоянного металлического стента имеет какие-либо преимущества для сохранения просвета желчных путей, несмотря на обычно быстрый непосредственный результат. Фактически при лечении доброкачественных желчных стриктур обычно избегают установки металлического желчного стента, поскольку длительность лечения часто измеряется годами, тогда как металлические стенты подвергаются окклюзии в течении нескольких месяцев по различным причинам (см. ниже). ДИЛАТАЦИЯ ЗЛОКАЧЕСТВЕННОЙ СТРИКТУРЫ В отличие от многих доброкачественных, при злокачественных желчных стрикту¬ рах вследствие масс-эффекта, эластичности опухоли и прилегающих тканей (увели¬ ченных лимфатических узлов и др.) отсутствует благоприятный ответ на изолирован¬ ную баллонную дилатацию. Для достижения приемлемого технического результата после баллонной дилатации злокачественной желчной стриктуры необходима уста¬ новка стента. Было разработано много разных стентов для желчевыводящих путей, как пласти¬ ковых (рис. 5-21), так и металлических (рис. 5-22), и все они на момент окончания стентирования демонстрируют превосходный технический результат. К сожалению, эти стенты также чреваты ранними (<30 сут) и поздними (>30 сут) осложнениями. В сравнительных исследованиях в группе пациентов с установленными металличе¬ скими стентами частота ранней окклюзии составляла 18%, что, тем не менее, было лучшим результатом, чем в группе с пластиковыми стентами, для которых часто¬ та окклюзии составляла 50% [48, 49]. Таким образом, в течение первого месяца после стентирования эндоскопически установленные металлические стенты облада¬ ли значительным преимуществом перед пластиковыми. Подобное сравнение было Методы интервенционной радиологии в диагностике и лечении болезней печени... 229
Рис. 5-21. Чрескожный внутренний желчный стент. Стент (указан стрелками) постоянно находится во внепеченочном желчном протоке, его дистальный конец расположен в двенадцатиперстной кишке. Такие трубчатые пластиковые стенты особенно склонны к реокклюзии. Кроме того, как видно на данном примере, точная установка стента может быть затруднена, если поражение находится в воро¬ тах печени или в верхних отделах внепеченочных желчных путей. Рис. 5-22. Снимки пациента с раком поджелудочной железы до и после стентирования. А — внезапный обрыв общего желчного протока из-за его сдавления опухолью головки поджелудочной железы; Б — установлен саморасправляющийся металлический билиарный стент, восстанавливающий сообщение между желчевыводящими путями и двенадцатиперстной кищкой (указан короткими стрелками). выполнено для чрескожно установленных стентов, частота ранней обструкции для металлических стентов составила 19, для пластиковых — 27% [50]. Средняя про¬ должительность сохранения просвета у чрескожно установленных металлических стентов была больше, чем у пластиковых (272 и 96 сут соответственно; р <0,01). Тем не менее реокклюзия остается проблемой даже для металлических стентов. Она воз¬ никает из-за отложения желчных солей, конденсации желудочного содержимого, прорастания опухолью или гиперплазии эпителия. В связи с этим постоянные метал¬ лические стенты обычно применяют у пациентов с ожидаемой продолжительностью жизни меньше года (с неоперабельной карциномой поджелудочной железы или метастатической аденокарциномой). Для пациентов с медленно растущей опухолью. 230 Глава 5
например с холангиокарциномами, внутренние металлические стенты проблематич¬ ны, и обычно рекомендуют внутренне-наружные желчные катетеры, которые можно легко заменять каждые 3-6 мес по гибкому проводнику, используя чрескожный чре¬ спеченочный доступ. Подводя итоги, можно отметить, что доброкачественные стриктуры выше уров¬ ня поджелудочной железы обычно поддаются лечению баллонной дилатацией, что позволяет избегать установки металлического стента. Однако в период заживления необходимо поддерживать холангиопластику с помощью временного пластико¬ вого дренажного катетера или эндоскопически удаляемого пластикового стента. Злокачественные стриктуры желчевыводящих путей практически всегда требуют установки внутреннего стента; металлические стенты предпочтительнее, чем пла¬ стиковые, из-за относительных преимуществ сохранения просвета. Тем не менее все внутренние стенты могут быть подвержены окклюзии и их установка рекомендуется пациентам с ограниченной продолжительностью жизни или тем, которые согласны на лечение возможной обструкции внутреннего стента. ТРОМБОЛИТИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ При заболеваниях печени и желчевыводящих путей тромболитическую терапию проводят редко, но она может обеспечить эффективное нехирургическое лечение острого тромбоза воротной вены [50, 51]. Тромболитические препараты, такие как активатор тканевого плазминогена (1Ра), могут быть введены в место брыжеечного венозного тромба прямым доступом в воротную вену, как было описано выше для чреспеченочной портографии. В качестве альтернативы тромболитические препара¬ ты можно вводить в верхнюю брыжеечную артерию с транскапиллярным пассажем в венозный кровоток [52]. Вместе с тем следует воздержаться от тромболизиса венозного тромбоза до уточне¬ ния причины тромбоза и оценки риска кровотечения при тромболитической терапии. Важно учитывать, что тромбоз воротной вены может быть вызван рядом состояний и перед началом тромболизиса могут быть необходимы их точная диагностика и лече¬ ние. К таким состояниям относят тромбофилии, миелопролиферативные заболевания и дегидратацию. К тромбозу воротной вены может привести множество сопутствую¬ щих факторов [53]. ЭМБОЛИЗАЦИЯ с появлением возможности катетеризации ветви печеночной артерии 4-5-го порядков эмболизацию (или эмболотерапию) стали часто использовать для лечения повреждений печеночной артерии и артериовенозных поражений печени. Когда эмболизацию сочетают с чрескатетерным введением химиопрепаратов или радио¬ активных частиц, комбинированный эффект обеспечивает агрессивную аблацию опу¬ холей печени. Чреспеченочная эмболизация воротной вены (ЭВВ) развивается как метод формирования гипертрофии части печени, которая останется у пациента после ее частичной резекции. Эмболизация печеночной артерии при доброкачественнЪ|х образованиях печени Препараты, используемые для эмболизации печеночной артерии, — это дисперсные материалы [поливинилалкоголь (ПВА), полиакриламидные микросферы, микрофи- Методы интервенционной радиологии в диагностике и лечении болезней печени... 231
бриллярный коллаген и желатиновые частицы и тампоны], эмболизационные метал¬ лические спирали, масляные препараты (этиодол, липиодол), клеи, аутологичные тромбы и сменные баллоны. Каждый тип препаратов выбирают исходя из индивиду¬ альных свойств, таких как размер сосуда, который предстоит подвергнуть окклюзии, скорость кровотока через поражение (особенно важно при лечении артериовенозных шунтов с высокой скоростью кровотока) и продолжительность окклюзии. Артериовенозные поражения печени встречают редко. При наличии артериовеноз- ного шунта из печеночной артерии в систему воротной вены могут возникать признаки портальной гипертензии (асцит, образование варикозов, кровотечение из варикозно¬ расширенных вен или энцефалопатия). Могут сформироваться вено-венозные шунты, соединяющие систему воротной вены и общую венозную систему и клинически про¬ являющиеся энцефалопатией, судорогами и сердечной недостаточностью. Общепризнанной причиной образования артериовенозных свищей печени счита¬ ют травму. С помощью дисперсных эмболов и спиралей можно добиться окклюзии всех ветвей, образующих сложный артериовенозный свищ или мальформацию, и получить долговременный эффект (рис. 5-23). Примером вено-венозного шунта является открытый ductus venosus (венозный проток) — редкое заболевание, при котором происходит сброс крови из левой ветви воротной вены в левую печеночную вену через постоянно открытый венозный проток. Введение эмболических спиралей приводит к стойкой окклюзии этого шунта и восстановлению портального кровотока (рис. 5-24). Аневризмы и псевдоаневризмы печеночной артерии встречаются редко. Они могут быть следствием воспаления, травмы, панкреатита, опухоли или ятрогенных причин (рис. 5-25), таких как биопсия или дренирование желчных путей. Псевдоаневризмы также могут быть связаны с разрывом анастомоза печеночной артерии во время трансплантации печени. При многих из этих поражений можно применять терапев¬ тическую чрескатетерную эмболизацию. Интраартериальная химиоэмболизация злокачественных опухолей печени Введение эмболических препаратов вместе с химиопрепаратами, называемое ИАХЭ, стало одним из методов паллиативного лечения ГЦК, холангиокарциномы, метастазов в печень карциноида, опухолей островков поджелудочной железы и мела¬ номы глаза. Со временем было создано много химиоэмболических смесей. Возможно, чаще всего используют смесь эмболических частиц ПВА с тремя препаратами: доксо- рубицином, цисплатином и митомицином С, хотя имеется также много публикаций о применении одного химиопрепарата, например доксорубицина или цисплатина. Считают, что добавление масляного контраста (этиодола или липиодола) усиливает эмболический эффект вследствие окклюзии кровотока на уровне синусоидов [54, 55]. Использование масляных контрастных веществ также помогает во время введения химиоэмболической смеси, поскольку эти масляные препараты рентгеноконтрастны, и, таким образом, легко наблюдать, как они поступают в систему печеночной артерии и в опухоль (рис. 5-26). Проведено множество исследований, демонстрирующих эффективность такого политерапевтического эмболического режима при лечении гепатоцеллюлярного рака [56-59]. В большинстве публикаций о ИАХЭ при лечении неоперабельной ГЦК отмечены регрессия опухоли у большинства пациентов и продолжительные периоды стабильности опухоли в сочетании с минимальной токсичностью, обусловленной лечением. Выживаемость пациентов после ИАХЭ больше по сравнению с ретроспек¬ тивными данными о пациентах, не леченных таким способом [56, 58]. 232 Глава 5
Рис. 5-23. Артериовенозная фистула и эмболизация. Молодой человек 10 лет назад перенес разрыв печени и поступил с признаками портальной гипертензии, включающими асцит и варикоз. А — сложная артериовенозная фистула, соединяющая правую печеночную артерию (ПА) с правой ветвью воротной вены (ВВ); контраст поступает в воротную вену; Б —для терапевтической эмболизации артериовенозной фистулы были использованы металлические спирали и желатиновые тампоны. Резидуальное заполнение портальной вены отсутствует; В — ангиограмма, выполненная через 6 мес: остатки артериовенозной фистулы тромбированы. Диаметр основной печеночной артерии практически возвратился к нормальному диаметру. За этот период сформировались внутрипеченочные коллатерали левой и правой ветвей пече¬ ночной артерии. У пациента больше не наблюдалось признаков портальной гипертензии. Недавно стали доступны данные рандомизированных исследований. Три про¬ спективных рандомизированных исследования и один метаанализ подтверждают более высокую выживаемость при выполнении ИАХЭ по сравнению с паллиатив¬ ной терапией или облегченной эмболизацией (без инфузии химиопрепаратов) при неоперабельной ГЦК. Llovet и соавт. рандомизировали 112 пациентов, большинство из которых (70%) были инфицированы вирусом гепатита С и относились к группе А по классификации Чайлда-Пью [60]. Пациенты были разделены на три группы: с ИАХЭ, облегченной эмболизацией (без химиоинфузии) и поддерживающим-медика¬ ментозным лечением. Средний размер опухоли составлял 5 см (от 3,9 до 6 см), были исключены пациенты с прорастанием опухоли в воротную вену. Это исследование было прекращено, когда выяснилось явное преимущество ИАХЭ по сравнению с под¬ держивающим лечением. Уровень 1-, 2- и 3-летней выживаемости составил 63, 27 и Методы интервенционной радиологии в диагностике и лечении болезней печени... 233
Рис. 5-24. Открытый венозный проток (ОВП). Данный пациент поступил с правосторонней сердечной недостаточностью и недавно возникшими приступами судорог. Уровень аммиака в сыворотке крови был увеличен. А — чрескожная чреспеченочная катетеризация воротной вены через правую ее ветвь. При портальной венографии показаны расширение левой ветви воротной вены (ЛВВВ), ОВП и ток крови в левую печеночную вену (ЛПВ); Б — успешная чрескатетерная эмболизация соединительной ветви ЛВВВ и ОВП. Гемодинамические показатели этого пациента улучшились, уровень аммиака сыворотки норма¬ лизовался. Рис. 5-25. Катетеризация соответствующей печеночной артерии, сопровождающаяся терапевтической чрескатетерной эмболизацией псевдоаневризмы левой печеночной артерии. А — несколько лет назад этому пациенту была выполнена трансплантация печени; псевдоаневризма печеночной артерии случайно обнаружена во время КТ, проведенной по другой причине. На печеночной артериограмме показано, что псевдоаневризма (указана стрелкой) исходит из левой печеночной артерии (ЛПА). Правая печеночная артерия (ППА) отходит проксимальнеє места псевдоаневризмы; Б — терапевтическая чрескатетерная эмболизация псевдоаневризмы и короткого сегмента ЛПА, ведущего внутрь и от аневризмы спиралью. Бнутрипеченочные артериальные коллатерали справа налево наблюдали сразу после окклюзии прокси¬ мальной ЛПА. 234 Глава 5
"ис. 5-26. Интраартериальная химиоэмболизация гепатоцеллюлярного рака. А — неоваскуляризация в области гепатоцеллюлярной карциномы правой доли печени (указана стрелками); Б — введение химио¬ препарата, смешанного с эмболическими частицами и этиодолом (масляным контрастом), которые при рентгеноскопии имеют вид капель. Эти капли с кровотоком поступают в опухоль до тех пор, пока окклю¬ зия не уменьшит кровоток до резкого замедления или полного прекращения. 17% соответственно (р=0,009). Выживаемость пациентов, которым проводили ИАХЭ, также была выше, чем в группе с облегченной эмболизацией (без химиотерапии). В исследовании, выполненном Llovet и соавт., режим ИАХЭ включал доксорубицин и. липиодол, тогда как облегченную эмболизацию выполняли с помощью частиц жела¬ тиновых губок. Lo и соавт. сообщили о группе пациентов с неоперабельным ГЦК, которым прово¬ дили ИАХЭ, включающую цисплатин и липиодол [61]. Большинство пациентов были инфицированы вирусом гепатита В, средний размер опухоли составлял 7 см (диапазон 4-14 см), в исследование были включены пациенты с прорастанием опухоли в ворот¬ ную вену. Пациенты были рандомизированы по проведению ИАХЭ и поддерживаю¬ щего лечения. В группе ИАХЭ 1-, 2- и 3-летняя выживаемость составляла 57, 31 и 26%, тогда как в группе поддерживающей терапии — 32,11 и 3% соответственно. Yuen и соавт. опубликовали данные сравнительного исследования 96 пациентов с ГЦК с преобладанием HBV-положительных пациентов, которые были рандомизиро¬ ваны по применению ИАХЭ (цисплатина и липиодола) и поддерживающего лечения [62]. Несмотря на то, что средний размер опухоли составлял 3-4 см, диапазон разме¬ ров опухоли был весьма велик; в исследование включены опухоли размером 20 см в диаметре. По классификации Чайлда-Пью пациенты в основном относились к группе А. Средняя выживаемость пациентов, которым проводили ИАХЭ, составила 31,2 мес, тогда как в контрольной группе — 14,1 мес (р=0,0126). В группе ИАХЭ 1- и 2-летняя выживаемость составила 86,3 и 78,8%, тогда как в группе поддерживающего лечения — 62,5 и 50% соответственно. Недавно Llovet и Bruix опубликовали данные метаанализа семи рандомизирован¬ ных исследований по применению ИАХЭ при лечении неоперабельного гепатоцел¬ люлярного рака [63]. Этот анализ показал, что при ИАХЭ увеличивается выживае¬ мость со снижением риска смерти в течение 2 лет по сравнению с поддерживающим лечением (отношение шансов 0,42-0,53 в зависимости от исследований, включенных в анализ). Несмотря на то что рандомизированные исследования подтверждают преимуще¬ ство ИАХЭ перед поддерживающим лечением, критический обзор этой литературы Методы интервенционной радиологии в диагностике и лечении болезней печени... 235
показывает, что необходимы дополнительные разработки. Нет единого мнения отно¬ сительно оптимальных химиопрепаратов, эмболического вещества (веществ) и даже о том, должны ли ИАХЭ выполнять несколько раз или только при наличии признаков прогрессирования заболевания. В современном обзоре Reidy и Schwartz многие из этих нерешенных вопросов выдвинуты на первый план [64], Не существует никаких рандомизированных данных, касающихся лечения неопе¬ рабельной холангиокарциномы с помощью ИАХЭ. Тем не менее в недавно опублико¬ ванной статье Burger и соавт. описали обнадеживающие результаты о 17 пациентах, леченных в течение 5 лет. Практически все пациенты относились к группе А по классификации Чайлда-Пью, со стадией TNM II или III. ИАХЭ включала эмболи¬ ческие частицы, этиодол и три препарата: доксорубицин, цисплатин и митомицин С. Одиннадцати пациентам была проведена только ИАХЭ, четырем — сочетанная хими¬ отерапия и двум — сочетанная химио- и лучевая терапия. Средняя выживаемость составляла 23 мес, что значительно лучше, чем ретроспективные данные для пациен¬ тов с холангиокарциномой, у которых средняя выживаемость составляла около 6 мес и эффективность лечения была очень низка [66, 67]. Метастазы карциноида в печень отвечают на ИАХЭ, существует много публи¬ каций об уменьшении размеров опухоли и купировании симптомов, связанных с гормонально активными метастазами. При лечении метастазов карциноида в печень с использованием ИАХЭ уровень 5-гидроксииндолуксусной кислоты (5-ГИУК), ассо¬ циированный с карциноидным синдромом, нормализуется, и у большинства паци¬ ентов симптомы уменьшаются или исчезают. По данным Drougas и соавт., частота клинического улучшения составила около 75%. У большинства пациентов, вошедших в это исследование, отмечали купирование симптомов, связанных с метастазами карциноида в печень: диареи, приливов, боли в животе. Кроме того, в течение 3 мес биохимические маркеры карциноидного синдрома снизились: 5-ГИУК — на 60+6%, хромогранин А — на 75+10% и нейронспецифичная энолаза — на 50+7% (± — средне¬ квадратическая ошибка). При некоторых других типах фармакологически активных метастазов, в том числе злбкачественных опухолей островков поджелудочной железы (гастриномы, глю- кагономы и инсулиномы), также описано уменьшение выраженности симптомов и размеров опухоли. По опубликованным данным, частота успеха контроля симптомов биохимически активных метастазов после ИАХЭ колеблется от 90 до 100% [69-73]. Имеются данные об успешном лечении с помощью ИАХЭ метастазов меланомы глаза в печень. По данным Mavligit и соавт., в группе из 30 пациентов, перенесших ИАХЭ, актуриальная выживаемость в течение года составила 33% [74], тогда как средняя выживаемость пациентов, леченных другими методами, — 2-6 мес [75]. Наконец, возрос интерес к применению ИАХЭ при метастазах колоректального рака в печень, которым в США страдают больше людей, чем ГЦК, метастазах в печень карциноида, меланоме глаза и опухолях островковых клеток поджелудочной железы вместе взятых. До настоящего времени предполагали, что ИАХЭ сокращает размер метастазов колоректального рака, однако все еще остается неясным изменение уровня выживаемости таких пациентов [76-79]. К счастью, были разработаны другие методы системной и локо-регионарной терапии метастазов колоректального рака в печень. Локо-регионарные методы лечения, включающие интраартериальную радиоэмболи- зацию и радиочастотную аблацию (РЧА), представлены в двух последующих частях. 236 Глава 5
Интраартериальная радиоэмболизация злокачественных опухолей печени Внутриартериальная доставка микросфер радиоактивного (иттрия), названная СВЛТ, — один из наиболее современных методов чрескожной аблации злокачествен¬ ных опухолей печени. является чистым излучателем у-частиц, образующимся в результате нейтронной бомбардировки Период полураспада составляет 64,2 ч, при радиоактивном распаде выделяются у-частицы с энергией 0,94 МэВ и проис¬ ходит трансформация ^°У в стабильный у-Частицы, выделяющиеся при распаде ^°У, имеют среднее проникновение в ткани 2,5 мм и максимальный пробег около 11 мм. ^°У может быть присоединен к частице-носителю из полимера (ЗШ-ЗрЬегез) или стеклокерамики (ТЬегаЗрЬегез), имеющей диаметр приблизительно 30 мкм. При доставке в артерии печени, питающие опухоль, через ангиографический микро¬ катетер эти шарики оседают в капиллярном русле опухоли и облучают окружающие ткани. Используя эту методику, к опухоли подводят 5-50 млн шариков в зависимо¬ сти от типа частиц, размера опухоли и рассчитанной дозы. Частицы радиоактивного ^^У позволяют достичь чрезвычайно высокой локальной дозы облучения. Один ГБк (27 мКи) составляет приблизительную разовую дозу, доставляемую с помощью СВЛТ. Радиоактивные частицы осаждают в опухоли до поглощенной дозы 3000 Гр [81]. Результаты использования ^“У при СВЛТ впечатляют. В малых рандомизированных группах продолжительность жизни пациентов с колоректальным раком, получивших одну дозу СВЛТ в сочетании с системной химиотерапией, была в 2 раза выше, чем при химиотерапии [82]. Эти пациенты не получали лечения до исследования и имели нормальные результаты печеночных проб, поэтому не были обычными пациентами, участвующими в американских клинических исследованиях, у которых предшествую¬ щая системная химиотерапия не дала результата и часто имелись нарушения функций печени. Все же современный опыт показывает, что даже в исследованиях СВЛТ у пациентов с предшествовавшей неудачной системной химиотерапией средняя выжи¬ ваемость составляла 10,5 мес, тогда как у не ответивших на химиотерапию — только 4 мес [83-85]. Аналогичные результаты были получены для холангиокарциномы, гепатоцеллюлярной карциномы, метастазов в печень рака молочной железы, опухо¬ лей нейроэндокринной системы, легких и других злокачественных опухолей [86-89]. Важно отметить, что ответ на лечение может быть охарактеризован по-разному, а длительное наблюдение с использованием визуализирующих методов исследования может выявить стабильные опухоли, имеющие небольшое количество остаточной злокачественной ткани или вообще не имеющие ее. В связи с этим серологические маркеры опухоли и/или методы визуализации, которые также могут выявить опухо¬ левую активность (например, КТ, синхронизированная с ПЭТ), могут дать наиболее достоверную оценку эффективности СВЛТ (рис. 5-27). Одно из основных и предотвратимых осложнений СВЛТ — непредвиденное шун¬ тирование радиоактивных частиц в легкие. Это может произойти при артериальном шунтировании опухоли в венозную систему, что обеспечивает сброс СВЛТ-частиц в обход капиллярного ложа опухоли. Средняя доза воздействия на легкие — 30 Гр, что не приводит к столь значительному проникновению радиоактивных частиц в легочную паренхиму, чтобы вызвать лучевой пневмонит — возможное смертельное осложнение СВЛТ. Лучевой пневмонит может вызвать шунтирование 10-20% пред¬ полагаемой для опухоли дозы (имеются различные допустимые доли шунтирования для 81К-8рЬеге5 и ТЬегаЗрЬегез по различным техническим причинам)’. Перед СВЛТ для оценки процента шунтирования выполняют предварительную висцеральную артериограмму. Во время этого исследования в целевую печеночную артерию вводят макроагрегаты альбумина человеческой сыворотки, меченные тех- Методы интервенционной радиологии в диагностике и лечении болезней печени... 237
Fused Transdxial Рис, 5-27, Селективная внутренняя лучевая терапия метастазов рака легкого в печень. А — КТ в соче¬ тании с ПЭТ (КТ/ПЭТ) мужчины 52 лет с метастазами рака легкого в печень. Первичная опухоль была удалена, и метастазы в печень (указаны стрелками)’ являются единственным идентифицированным проявлением болезни; Б — КТ/ПЭТ через 5 мес после двух курсов лечения СБЛТ. Лечение всей печени проводили дважды: первоначально с 1,3 ГБк в частицах полимера, второй курс — через 8 нед теми же самыми частицами в дозе 1 ГБк. Б печени не было выявлено никаких очевидных признаков метаста¬ тической болезни. нецием МАА). Распределение ^^"’Тс МАА в печени, легких и внутренних органах имитирует ожидаемое распределение радиоактивных частиц. Для определе¬ ния величины легочного шунтирования используют вычисление сцинтиграфической активности по концентрации ^^"Чс МАА в легких. К другим осложнениям СВЛТ относят оседание шариков в артериях, кровоснаб¬ жающих ЖКТ. Непреднамеренная эмболизация кишечника радиоактивными части¬ цами может привести к лучевому гастриту и энтериту с возможным изъязвлением и медленным заживлением слизистой оболочки. До СВЛТ необходимо провести тща¬ тельную ангиографию; аберрантное висцеральное кровоснабжение желудка, подже¬ лудочной железы, тонкого или толстого кишечника из системы печеночной артерии часто можно устранить с помощью окклюзии сосуда эмболическими спиралями или желатиновыми тампонами во время диагностической ангиографии или непосред¬ ственно перед СВЛТ. Успешная окклюзия аберрантных висцеральных ветвей обычно подтверждается во время проведения того же исследования распределения ^^"’Тс МАА, выполняемого для оценки сброса крови в легкие. Наконец, верно размещенные радиоактивные частицы могут вызывать поврежде¬ ние нормальной ткани печени, и передозировка частиц может привести к ее лучевому поражению [90]. В недавно проведенном исследовании, в котором изучали гепато- токсичность ТЬегаЗрЬегез, было обнаружено, что у пациентов с повышенным уровнем билирубина сыворотки крови частота гепатотоксичности, связанной с СВЛТ, выше. Также была выявлена корреляция между более высокой дозой облучения и гепато¬ токсичностью, хотя ни у одного из пациентов с поражением печени не было под¬ тверждено лучевое поражение, а все виды токсичности со временем проходили [91]. ЧРЕСКОЖНАЯ АБЛАЦИЯ ОПУХОЛИ обсудив интраартериальные химиоэмболизацию и радиоаблацию злокачествен¬ ных опухолей печени, важно также упомянуть метод чрескожной аблации опухолей. В течение последнего десятилетия применяли множество аблационных подходов, в 238 Глава 5
том числе инъекции некротизирующих веществ (например, уксусной кислоты, этано¬ ла, горячего физиологического раствора), замораживание (например, криоаблацию), ультразвуковые методы, микроволновую аблацию и наиболее современный, широко распространенный метод радиочастотной аблации. Цель всех методов — направить некротизирующее вещество прямо в опухоль с помощью иглы или зонда, введенных лапаротомическим, лапароскопическим способом или под контролем методов визуа¬ лизации. Не существует каких-либо значимых проспективных рандомизированных данных, сравнивающих эти методики. Тем не менее в целом признают, что с помощью всех этих методик можно провести успешную аблацию опухолей размером менее 5 см, причем чем меньше опухоль, тем эффективнее лечение. Аблация этанолом пред¬ ставляет собой инъекцию 95% этилового спирта через иглу, введенную в опухоль под УЗ- или КТ-контролем. Введение этанола вызывает коагуляционный некроз, для опу¬ холей размером менее 3 см уровень эффективности достигает 100% [92]. Пятилетняя выживаемость пациентов с гепатоцеллюлярным раком диаметром 3 см и менее при лечении этанолом составляла 48% [93-95]. Инъекцию 50% уксусной кислоты в центр опухоли выполняют через иглу, введен¬ ную чрескожно. Коагуляционный некроз, подобный таковому при инъекции этанола, вызывает регрессию опухоли. Однако у пациентов с количеством образований до четырех, которые не превышали 3 см в диаметре, 1- и 2-летняя выживаемость были лучше (100 и 92% соответственно) по сравнению с результатами для этанола (83 и 63%). Кроме того, при применении уксусной кислоты частота развития двухлетнего рецидива опухоли была меньше (8% при применении уксусной кислоты против 37% при использовании этанола), тогда как 5-летняя выживаемость пациентов с ГЦК диа- метрохм 3 см и менее, которым проводили аблацию уксусной кислотой, составляла 49%, как и при использовании этанола [96, 97]. Криоаблацию проводят с помощью зонда, по которому в центр опухоли поступает низкая температура, что приводит к гибели опухоли из-за прямого замораживания клеток и косвенно — через тромбоз сосудов и гипоксию тканей [98]. Частота исполь¬ зования этой методики в настоящее время снизилась, поскольку были разработаны другие методики аблации, что частично обусловлено большим размером зонда, необ¬ ходимого для проведения процедуры, кроме того, в отличие от РЧА чрескожный ход нельзя прижечь криоаблационным зондом, так что при криоаблации имеется потен¬ циально более высокий риск развития кровотечения. В настоящее время разработаны зонды более подходящего диаметра (от 2,4 до 3 мм). Имеются также небольшие теоретические преимущества криоаблации по сравнению с другими чрескожными методами аблации. При ней нет необходимости в теплоотведении (что наблюдают при РЧА, см. ниже), нет дозирования химических веществ и токсичности (связанной с введением этанола или уксусной кислоты). Именно поэтому в ближайшие годы криоаблация может вернуться как жизнеспособ¬ ный метод чрескожной аблации опухоли. РЧА — в настоящее время самый распространенный чрескожный аблациопный метод лечения опухолей печени в США. Эта процедура требует введения в опухоль электродов под УЗ-, КТ-контролем во время лапароскопии или лапаротомии. Затем на зонд подается электрический ток и окружность нагревания становится прямо пропорциональна биквадрату расстояния от электрода. Тепловое повреждение начи¬ нается при температуре 41 °С, но для гибели клеток большинства опухолей человека необходимо нагревание до 45-50 °С. Как и при спиртовой аблации, и аблации уксус¬ ной кислотой большие опухоли труднее поддаются РЧА, чем маленькие. До недавнего времени предельный диаметр опухоли для РЧА составлял около 5 см [99-101], но успехи в конструкции зонда, так же как и изменение положения зонда для лечения Методы интервенционной радиологии в диагностике и лечении болезней печени... 239
опухолей больших размеров, сделали РЧА подходящим методом лечения опухолей, имеющих диаметр более 5 см. В двух крупных исследованиях, где изучали опухоли размером от 1 до 10 см в диаметре, выживаемость при отсутствии болезни после РЧА первичных и метастати¬ ческих опухолей печени без применения других методов аблации составляла прибли¬ зительно 70% [102,103]. В то время как эти данные были получены при лапароскопи¬ ческом введении радиочастотного зонда, аналогичные результаты были получены при чрескожном лечении гепатоцеллюлярной карциномы диаметром 3 см и менее [104]. Данные о выживаемости после чрескожной РЧА ГЦК сопоставимы с результатами, полученными при применении этанола и уксусной кислоты, с 1- и 5-летней выжи¬ ваемостью 94 и 40% соответственно. Гепсіопі и соавт. проводили РЧА 53 метастазов у 29 пациентов, большинство из них были метастазами колоректального рака [105]. Они сообщали об ответе у 77% пациентов с частотой возникновения рецидивов 12%. Средний период наблюдения составлял 6,5 мес. У 68% из 53 поражений отсутствовали какие-либо признаки прогрессирования опухоли. Недавно опубликованные результаты 1000 РЧА гепатоцеллюлярного рака у 664 пациентов подтвердили эффективность и безопасность этого метода [106]. Было про¬ ведено 2082 сеанса РЧА для лечения 2140 узлов, средний диаметр которых составлял 2,6 см. Среди 1000 процедур частота развития серьезных осложнений составляла 4% (40 случаев); летальные исходы, связанные с лечением, отсутствовали. К серьезным осложнениям относились внутрибрюшное кровотечение (4 случая), инфаркт печени у двух пациентов, абсцесс печени у 7 пациентов и перфорацию/пенетрацию кишки у 3 пациентов. Одному пациенту с желчным перитонитом потребовалось хирургическое и эндоскопическое желчное дренирование. в этой большой группе применения РЧА при ГЦК отдаленные результаты были сопоставимы с другими формами аблационной терапии: 1-, 2-, 3-, 4- и 5-летняя выжи¬ ваемость составила 94,7; 86,1; 77,7; 67,4 и 54,3% соответственно; около 80% пациен¬ тов имели антитела к вирусу гепатита С и 10% — гепатита В. Рецидив был отмечен более чем у половины пациентов (у 165 из 306), среднее время развития рецидива составляло 1,59 года. Из 165 пациентов с рецидивом у 137 было 3 образования и меньше, которые пролечены повторными РЧА. Ясно, что можно использовать РЧА для лечения ГЦК с низкой частотой развития осложнений и, хотя по крайней мере у половины пациентов вероятно развитие рецидива, большинство из этих рецидивов можно лечить повторно. РЧА для лечения метастазов в печень находится в стадии разработки, особенно учитывая имеющийся интерес к радиоэмболизации, а также непрерывные дости¬ жения в разработке системных методов лечения. Гепсіопі и соавт. приводят данные мультицентрового исследования 423 пациентов с 4 метастазами колоректального рака в печень и меньше, которых лечили с помощью РЧА [107]. Средний размер метаста¬ зов составлял 2,7 см, средний период наблюдения — 19 мес. Локальное прогрессиро¬ вание опухоли наблюдали у 25,15% из 525 пациентов, и уровень выживаемости через 1,2, 3,4 и 5 лет составлял 86, 63,47,29 и 24% соответственно. Как было отмечено, эти показатели выживаемости были выше, чем после применения любого режима химио¬ терапии; это предоставляет косвенные доказательства того, что РЧА улучшает выжи¬ ваемость пациентов с ограниченной метастатической болезнью печени. Аналогично РЧА при ГЦК, метастазах колоректального рака несет относительно низкий риск серьезных осложнений, который составляет около 5% [108,109]. Одна из потенциальных «ловушек» РЧА — теплопоглощающий эффект в богато васкуляризированных опухолях или опухолях, прилежащих к крупным кровеносным сосудам: кровоток по этим сосудам может охлаждать опухоль. Этот феномен погло¬ щения тепла может предотвратить нагревание опухоли до гибели клеток и привести к сохранению жизнеспособной ткани опухоли [99,110-112]. 240 Глава 5
Существует много других аблационных подходов при лечении опухолей печени: микроволновая, ультразвуковая аблация и внешнее облучение пучком. Какой из методов аблации больше подходит для лечения локализованных неоперабельных злокачественных опухолей печени.? В настоящее время не существует четких крите¬ риев выбора оптимальной методики аблации ГЦК [113], хотя современные данные позволяют предположить, что лучше ставить вопрос, не какой метод лечения лучше, а как использовать комбинацию методов местной аблации с наилучшим результатом. КкатоТО а1. описали применение РЧА в сочетании с ИАХЭ и без нее [114]. Они установили, что комбинация РЧА и ИАХЭ приводит к значительному расширению зоны коагуляции по сравнению с изолированным выполнением РЧА. Несмотря на то что это было небольшое исследование, оно выделило направление, поддерживаемое многими специалистами, — использование ишемических и некротизирующих эффек¬ тов ИАХЭ для усиления аблационных эффектов РЧА. Чреспеченочная эмболизация воротной вены Эмболизация ветвей воротной вены части печени приводит к атрофии эмболизи- рованного участка с компенсаторной гипертрофией оставшейся ткани печени. Эту методику успешно использовали для создания нормальной печени перед ее резекцией по поводу опухолей, при наличии сомнений в том, что оставшейся ткани печени будет достаточно для поддержания ее адекватной функции [115,116]. Перед ЭВВ необходимо рассмотреть четыре важных фактора. Во-первых, необхо¬ димо рассчитать соотношение объема оставшейся ткани печени (ООТП) к общему рассчитанному объему печени (ОРОП). Затем следует отдифференцировать случаи с основным диффузным заболеванием печени, поскольку данная патология- влияет на объем оставшейся ткани печени и может уменьшить послеоперационную заболевае¬ мость и летальность. Хотя абсолютный объем печени, который должен остаться после резекции для адекватной работы печени, не установлен, соотношение ООТП/ОРОП должно составлять по крайней мере 25% у пациентов с сохранной функцией печени и 40% — с ее нарушением. Третий фактор — наличие системного заболевания, такого как сахарный диабет, которое может ограничить гипертрофию печени. Наконец, важно планировать тип и объем резекции. ЭВВ с использованием методов интервенционной радиологии обычно выполняют с помощью непосредственной чреспеченочной пункции одной из внутрипеченочных ветвей воротной вены справа или слева (подходящей к стороне печени, противо¬ положной той, что будет подвергаться эмболизации). Сосудистый проводник про¬ двигают в систему воротной вены и затем, используя ангиографические методики, выполняют селективное изображение системы воротной вены и эмболизацию. Современная методика предполагает использование частиц ПВА размером 300- 700 мкм и при необходимости платиновых микроспиралей. Иногда необходимы более крупные ПВА-частицы (до 1000 мкм); в некоторых медицинских учреждениях используют другие эмболические вещества, такие как этанол, тромбин, фибриновый клей, микросферы, цианоакрилат, йодированное масло и гемостатическая губка. Цель эмболизации состоит в снижении кровотока в ветвях воротной вены до полной или практически полной остановки. По окончании эмболизации проводник удаляют с эмболизацией чреспеченочного хода микроспиралью или гемостатической губкой. Через 2-4 нед проводят визуализацию печени, поскольку ее регенерация достигает своего пика в первые 2 нед после ЭВВ [117-119]. Осложнения при ЭВВ возника¬ ют редко, но включают риск чреспеченочной пункции (например, внутрибрюшное кровотечение, гемобилию), тромбоз воротной вены и инфекцию, в целом, по опу¬ Методы интервенционной радиологии в диагностике и лечении болезней печени... 241
бликованным данным, увеличение соотношения ООТП/ОРОП составляло 8-12% [120-125]. ЧРЕСКОЖНОЕ ДРЕНИРОВАНИЕ АБСЦЕССА Чрескожное дренирование абсцессов печени было важным элементом лечения в течение многих лет. Гнойные абсцессы печени, как правило, представляют собой исход многих патологических процессов, в том числе инфекций, проникающих в печень через систему воротной вены, печеночную артерию или желчевыводящие пути, в трех четвертях случаев поражается правая доля печени, а абсцессы могут быть единичными и множественными. Обычно их можно выявить с помощью УЗИ или КТ, обе методики превосходно подходят для дренирования [126]. Как правило, для дрени¬ рования гнойных абсцессов печени используют катетер размером 8-14 Рг. Регулярно измеряют объем содержимого: дренаж удаляют, когда отделяемого становится мало или оно отсутствует, в большинстве случаев дренирование длится 5-7 дней. При чрескожном лечении гнойных абсцессов печени есть два спорных момента. Во-первых, некоторые специалисты считают, что для большинства пациентов доста¬ точно аспирации содержимого абсцесса и назначения системных антибиотиков, что устраняет потребность в установке дренажного катетера. Как сообщалось, частота успеха при применении этой методики составляет 58-88% по сравнению с 69-90% для дренирования [127-133]. Тем не менее следует отметить, что более чем полови¬ не пациентов требуется повторная аспирация [134, 135]. Ка]ак и соавт. не выявили различий в среднем времени клинического улучшения, пребывания в больнице или полного разрешения абсцесса печени при дренировании по сравнению с аспирацией в группе пациентов высокого риска [136]. Это свидетельствует о том, что аспирация — полезная методика, которую следует рассматривать особенно в тех случаях, когда установка катетера нежелательна (например, у пациента с измененным психическим статусом, который может сместить катетер). Второй спорный момент — применение только одних антибиотиков, без аспирации или дренирования. Несмотря на то что это может подойти пациентам с абсцессами небольших размеров и лишь немногими сопутствующими заболеваниями, показания для изолированного применения антибиотиков не установлены. По крайней мере аспирация может быть применена для получения материала для микробиологическо¬ го исследования и являться методом выбора при лечении гнойных абсцессов печени наряду с системным применением антибиотиков [126]. В США амебные абсцессы печени встречаются редко, однако они широко рас¬ пространены во всем мире [137]. При подозрении на амебный абсцесс печени и отсутствии риска его разрушения рекомендуют только консервативное лечение. К факторам риска относят абсцесс с диаметром полости более 5 см, абсцесс левой доли печени и отсутствие реакции на консервативное лечение в течение 5-7 дней [138, 139]. Обычно рекомендуют аспирацию без дренирования [137,140]. ЧРЕСКОЖНАЯ Х0ЛЕЦИСТ0СТ01У1ИЯ Дренирование желчного пузыря с помощью катетера может понадобиться во мно¬ гих случаях, в том числе при холецистите, создании доступа для лечения желчнока¬ менной болезни и дренировании желчных путей при обструкции общего желчного протока. Большинство холецистостомических трубок устанавливают в инфициро¬ ванный желчный пузырь, часто у пациентов с противопоказаниями к холецистэкто¬ мии. Это особенно важно для пациентов отделений интенсивной терапии, у которых острый холецистит может возникать без обструкции камнем (некалькулезный холе¬ 242 Глава 5
цистит), у таких пациентов холецистостомическая трубка позволяет эффективно дренировать желчный пузырь при назначении системных антибиотиков. Зачастую некалькулезный холецистит можно вылечить только одними этими мерами, и трубка в конечном счете может быть удалена [141-144]. Раньше дренирование желчного пузыря проводили с помощью чреспеченочной пункции с первоначальным прохождением иглы через печень, а затем в желчный пузырь [144, 145]. Чреспеченочную пункцию желчного пузыря считали безопаснее прямой пункции, поскольку полагали, что при чреспеченочном подходе существует меньший риск подтекания желчи, потому что после катетерного дренирования, как и после удаления дренажа, печень будет тампонировать место пункции. Несмотря на то что чреспеченочный дренаж продолжают использовать, было установлено, что прямой чрезбрюшинный доступ также безопасен и нет никаких доказательств необ¬ ходимости чреспеченочного дренирования. Катетерное дренирование желчного пузыря начинают с пункции желчного пузыря под УЗ- или КТ-контролем, сопровождаемой флюороскопией для подтверждения раз¬ мещения дренажного катетера в соответствующее место. Во время пункции исследуют желчь и отправляют ее в лабораторию на посев. Дренажный катетер размером 8-14 Рг присоединяют к гибкому проводнику, конец которого находится в желчном пузыре; обычно используют катетер типа петли Копа (Соре), наконечник которого не смеща¬ ется. Необходимо регулярно проверять характер отделяемого. Уменьшение оттока желчи по холецистостомической трубке может быть связано с одной из трех причин. Во-первых, постепенно может происходить ухудшение прохо¬ димости трубки. Во-вторых, трубка может сместиться из желчного пузыря. Наконец, пузырный проток может открыться, в результате чего желчь может оттекать в общий желчный проток и в двенадцатиперстную кишку, а не через катетер. Причину умень¬ шения оттока желчи необходимо оценить рентгеноскопически, введя контраст через холецистостомическую трубку и в желчный пузырь (если трубка не сместилась), при открытии пузырного протока трубку обычно закрывают на определенный срок, а затем удаляют. Если пузырный проток закрыт, наружное желчное дренирование необходимо продолжить. Удаление холецистостомической трубки обычно производят под рентгеноскопи¬ ческим контролем, при частичном продвижении катетера по гибкому проводнику, в это время вводят контраст, чтобы убедиться, что отсутствует какое-либо очевидное сообщение между желчным пузырем и брюшной полостью. При подтекании желчи трубку устанавливают повторно и снова проверяют через несколько дней; удаление трубки проводят повторно под рентгеноскопическим контролем до тех пор, пока желчь перестанет подтекать. у некоторых пациентов обструкция пузырного протока будет сохраняться, обычно это происходит при вколоченном камне или другой фиксированной обструкции. Для пациентов, которые не могут перенести холецистэктомию, холецистостомическая трубка может быть необходима в качестве длительного лечения с наружным дрени¬ рованием и регулярной ее заменой. ЗАКЛЮЧЕНИЕ Для диагностики и лечения заболеваний печени и желчевыводящих путей было разработано множество чрескожных методов. Эти вмешательства непрерывно совер¬ шенствуются, некоторые из них входят в клиническую практику, другие выходят из практики. По признанию большинства клиницистов, найти путь через лабиринт методов визуализации и терапевтических подходов — трудная задача. Таким обра¬ зом, становится все важнее сотрудничество клиницистов с радиологами, владеющими Методы интервенционной радиологии в диагностике и лечении болезней печени... 243
интервенционными методами, которые понимают их риск и пользу и применяют методы визуализации и чрескожные вмешательства. При развитии таких взаимоотно¬ шений между специалистами интервенционной радиологии и командой клиницистов последние быстрее найдут безопасные и эффективные стратегии лечения пациентов с гепатобилиарными заболеваниями. КОММЕНТАРИИ К СПИСКУ ЛИТЕРАТУРЫ Ангиография печени и желчевыводящих путей Reuter S.R., Redman Н.С., Cho K.J. (eds). Gastrointestinal Angiography. — 3rd ed. — Philadelphia: W.B. Saunders, 1986. Третье издание этого классигеского руководства остается современным истогником литера¬ туры для радиолога, который представляет информацию об ангиографии пегени и желгевыводя¬ щих путей. Биопсия печени Siragusa D.A., Friedman А.С. Imaging-guided percutaneous biopsy of hepatic masses // Tech. Vase. Interv. Radiol. - 2001. - Vol. 4(3). - P. 172-185. Одна из серии «методигеских» монографий. Это руководство по проведению биопсии пегени под контролем визуализирующих методов исследования предоставляет 54 истогника, среди которых наиболее важные работы в этой области, опубликованные за последние 20 лет. Чрескожная чреспеченочная холангиография и интервенционные методы лечения заболеваний желчевыводящих путей Kim H.S., Lund G.B., Venbrux А.С. Advanced percutaneous transhepatic biliary access // Tech. Vase. Interv. Radiol. - 2001. - Vol. 4(3). - P. 153-171. Venbrux A.C., Osterman F.A. Jr. Percutaneous management of benign biliary strictures // Tech. Vase. Interv. Radiol. - 2001. - Vol. 4(3). - P. 141-152. Wilson M.W. The application of metallic stents in malignant biliary obstruction // Tech. Vase. Interv. Radiol. - 1999. - Vol. 2(1). - P. 39-52. Каждый из этих истогников взят из журнала Techniques in Vascular and Interventional Radiology и представляет собой практигескоеруководство и наугную основу по применению методов интер¬ венционной радиологии при диагностике и легении заболеваний желгевыводящих путей. Интраартериальная хемоэмболизация опухолей печени Llovet J.M.. Bruix J. Systematic review of randomized trials for unresectable hepatocellular carci¬ noma; chemoembolization improves survival // Hepatology. — 2003. — Vol. 37. — P. 429-442. Reidy D.L., Schwartz J.D. Therapy for unresectable hepatocellular carcinoma: review of the random¬ ized clinical trials — I: hepatic arterial embolization and embolization-based therapies in unresectable hepatocellular carcinoma // Anticancer Drugs. — 2004. — Vol. 15. — P. 427-437. Soulen M.G. Ghemoembolization of hepatic malignancies // Semin. Interv. Radiol. — 1997. — Vol. 14(3). - P. 305-311. Bo всестороннем обзоре Michael Soulen представлены особенности и результаты ИАХЭ при разлигных видах опухолей пегени. Статья Llovet и Bruix представляет собой недавно проведенный метаанализ использования ИАХЭ в легении ТЦК. Reidy и соавт. предлагает современный обзор по применению ИАХЭ при ГЦК и не только подгеркивает успешность данного метода, но и поднима¬ ет много вопросов, на которые пока не полуген достатогно полный ответ. Чрескожная аблация опухолей печени De Sanctis J.T., Goldberg N.S., Mueller R.P. Percutaneous treatment of hepatic neoplasms: a review of current techniques // Gardiovasc. Intervent. Radiol. - 1998. - Vol. 21. — P. 273-296. Goldberg S.H., Dupuy D.E. Image-guided radiofrequency tumor ablation: challenges and opportu¬ nities. Pt I //J. Vase. Interv. Radiol. - 2001a. - Vol. 12. - P. 1021-1032. Goldberg S.H., Dupuy D.E. Image-guided radiofrequency tumor ablation: challenges and opportu¬ nities. Pt II //J. Vase. Interv. Radiol. - 2001b. - Vol. 12. - P. 1135-1148. Tateishi R., Shiina S., Teratani T. et al. Percutaneous radiofrequency ablation for hepatocellular carcinoma: analysis of 1000 cases // Gancer. - 2005. — Vol. 103(6). - P. 1201-1209. Обзор, выполненный De Sanctis, затрагивает разлигные методики аблации, применяющиеся с конца 1990-х гг. Goldberg и соавт. опубликовал статью по радиогастотной аблации в 2 гастях. В первой гасти содержится информация о технигеских аспектах метода, во второй — клини- 244 Глава 5
геское применение и результаты при легении опухолей пегени и других локализаций. В недавно опубликованной статье Tateishi и соавт. описывается опыт использования РЧА при ГЦК. Чрескожное дренирование абсцессов печени Johannsen Е.С., Sifri C.D., Madoff L.C. Infections of the liver: pyogenic liver abscesses // Infect. Dis. Clin. North Am. - 2000. - Vol. 14(3). - P. 547-563. Этот обзор освещает все аспекты гнойных абсцессов пегени, в том гисле этиологию, клиниге- ские проявления и легение. Он предоставляет данные по сравнению результатов легения с помо¬ щью аспирации или дренирования. СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 1. Vauthey J.N. Hepatic imaging. А surgeon's perspective // Radiol. Clin. North Am. — 1998. — Vol. 36(2). - P. 445-457. 2. Heiken J.P., Weyman P.J., Lee J.K. et al. Detection of focal hepatic masses: prospective evalua¬ tion with CT, delayed CT, CT during arterial portography and MR imaging // Radiology. — 1989. — Vol. 171. - P. 47-51. 3. Kuszyk B.S., Bluemke D.A., Urban B.A. et al. Portal phase contrast enhanced helical CT for the detection of malignant hepatic tumors: sensitivity based on comparison with intraoperative and patho¬ logic findings // AJR Am. J. Roentgenol. - 199^ - Vol. 166. - P. 91-95. 4. Kerns S.R., Hawkins I.F. Jr. Carbon dioxide digital subtraction angiography: expanding applica¬ tions and technical evolution // AJR Am. J. Roentgenol. — 1995. - Vol. 164. — P. 735-741. 5. Semba C.P., Spaerstein L., Nyman U. et al. Hepatic laceration from wedged venography per¬ formed before transjugular intrahepatic portosystemic shunt placement // J. Vase. Interv. Radiol. — 1996. - Vol. 7(5). - P. 776-777. 6. Theuerkauf I., Strunk H., Brensing K.A. et al. Infarction and laceration of liver parenchyma caused by wedged CO2 venography before TIPS insertion // Cardiovasc. Intervent. Radiol. — 2001. - Vol. 24(1). - P. 64-67. 7. Lunderquist A., Vang J. Transhepatic catheterization and obliteration of the coronary vein in patients with portal hypertension and esophageal varices // N. Engl. J. Med. — 1974. — Vol. 291. - P. 646. 8. Panke W.F., Bradley E.G., Moreno A.H. et al. Technique, hazards, and usefulness of percutaneous splenic portography //JAMA. — 1959. — Vol. 169. - P. 1032. 9. Boijsen E., Efsing H.O. Aneurysm of the splenic artery // Acta Radiol. (Diagn.) (Stockh.). - 1969. - Vol. 8. - P. 29. 10. Laberge J.M. SCVIR Syllabus: Portal Hypertension. — San Francisco: Society of Vascular and Interventional Radiology, 1995. - P. 59-61. 11. Okuda K., Tanikawa K„ Emura T. et al. Nonsurgical, percutaneous transhepatic cholangiogra¬ phy: diagnostic significance in medical problems of the liver // Am. J. Dig. Dis. - 1974. - Vol. 19. - P. 21. 12. Ohto М., Tsuchiya Y. Medical cholangiography: technique and cases // Medicina (Tokyo). — 1969. - Vol. 6. - P. 735. 13. Tsuchiya T. A new safer method of percutaneous transhepatic cholangiography // Jpn. J. Gastroenterol. — 1969. - Vol. 66. - P. 438. 14. Bjork R.T., Foley W.D., Varma R.R. Percutaneous liver biopsy in difficult cases simplified by CT or ultrasonic localization // Dig. Dis. Sci. — 1981. — Vol. 26. — P. 145. 15. Nosher J.L., Plafker J. Fine-needle aspiration of the liver with ultrasound guidance // Radiology. - 1980. - Vol. 136. - P. 177. 16. Zornoza J., Wallace S., Ordamez N. et al. Fine-needle aspiration biopsy of the liver // AJR Am. J. Roentgenol. - 1980. - Vol. 134. - P. 331. 17. Pagani J.J. Biopsy of focal hepatic lesions: comparison of 18- and 22-gauge needles // Radiology. - 1983. - Vol. 147. - P. 673-675. 18. Martino C.R, Haaga J.R. Percutaneous biopsy of the liver // Semin. Interv. Radiol. — 1985. — Vol. 2. - P. 245-253. 19. Charboneau J.W., Reading C.C., Welch TJ. CT and sonographically guided needle biopsy: cur¬ rent techniques and new innovations // AJR Am. J. Roentgenol. — 1990. — Vol. 154.' — P. 1-10. 20. Livraghi Т., Damascelli B., Lombardi C. et al. Risk in fine-needle abdominal biopsy //J. Clin. Ultrasound. - 1983. - Vol. 11. - P. 77-81. 21. Smith E.H. Complications of percutaneous abdominal fine-needle biopsy // Radiology. — 1991. - Vol. 178. - P. 253-258. Методы интервенционной радиологии в диагностике и лечении болезней печени... 245
22. Rosch J., Lakin P.C., Antonovic R. et al. Transjugular approach to liver biopsy and transhepatic cholangiography // N. Engl. J. Med. - 1973. - Vol. 289(5). - P. 227-231. 23. Kardache M., Soyer P., Boudiaf M. et al. Transjugular liver biopsy with an automated device // Radiology. - 1997. - Vol. 204. - P. 369-372. 24. Choh J., Dolmatch B., Safadi R. et al. Transjugular core liver biopsy with a 19-gauge spring- loaded cutting needle // Cardiovasc. Intervent. Radiol. — 1998. — Vol. 21. — P. 88-90. 25. Colapinto R.F. Transjugular biopsy of the liver // Clin. Gastroenterol. — 1985. — Vol. 14(2). — P. 451-467. 26. VanThiel D., Schade R., Starzl T. et al. Liver transplantation in adults // Hepatology. - 1982. - Vol. 2. - P. 637-640. 27. Abad J., Hidalgo E.G., Cantarero J.M. et al. Hepatic artery anastomotic stenosis after transplan¬ tation: treatment with percutaneous transluminal angioplasty // Radiology. — 1989. — Vol. 171. — P. 661-662. 28. Raby N., Karani J., Thomas S. et al. Stenoses of vascular anastomoses after hepatic trans¬ plantation: treatment with balloon angioplasty // AJR Am. J. Roentgenol. — 1990. — Vol. 157. — P. 167-171. 29. Langnas A., Marujo W., Stratta R. et al. Vascular complications after orthotopic liver transplan¬ tation // Am. J. Surg. - 1991. - Vol. 161. - P. 76-83. 30. Furui S., Sawada S., Kuramoto K. et al. Gianturco stent placement in malignant caval obstruc¬ tion: analysis of factors for predicting the outcome // Radiology. — 1995. — Vol. 195. — P. 147-152. 31. Entwisle K.G., Watkinson A.F., Hibbert J. et al. The use of the Wallstent endovascular prosthesis in the treatment of malignant inferior vena cava obstruction // Clin. Radiol. - 1995. — Vol. 50. - P. 310-313. 32. Zajko A.B., Claus D., Clapuyt P. et al. Obstruction to hepatic venous drainage after liver transplantation: treatment with balloon angioplasty // Radiology. - 1989. - Vol. 170. — P. 763- 765. 33. Zulke C., Berger H., Anthuber M. et al. Detection of suprahepatic caval stenosis following liver transplant treatment via balloon-expandable intravascular stent // Transpl. Int. — 1995. — Vol. 8. — P. 330-332. 34. Simo G., Echenagusia A., Camunez F. et al. Stenosis of the inferior vena cava after liver trans¬ plantation: treatment with Gianturco expandable metallic stents // Cardiovasc. Intervent. Radiol. — 1995. - Vol. 18. - P. 212-216. 35. JCu K., He F.X., Zhang H.T. et al. Budd-Chiari Syndrome caused by obstruction of the hepatic inferior vena cava: immediate and 2-year treatment results of transluminal angioplasty and metallic stent placement // Cardiovasc. Intervent. Radiol. — 1996. — Vol. 19. — P. 32-36. 36. Kaul U., Agarwal R., Jain P. et al. Management of idiopatic obstruction of the hepatic and suprahepatic inferior vena cava with a self-expanding metallic stent // Cathet. Cardiovasc. Diagn. — 1996. - Vol. 39. - P. 252-257. 37. Walker H.S., Rholl K.S., Register T. et al. Percutaneous placement of a hepatic vein stent in the treatment of Budd-Chiari Syndrome //J. Vase. Interv. Radiol. — 1990. — Vol. 1. — P. 23-27. 38. Dolmatch B.L., Cooper B.S., Chang P.P.L. et al. Percutaneous hepatic venous reanastomosis in a patient with Budd-Chiari Syndrome // Cardiovasc. Intervent. Radiol. — 1995. — Vol. 18. — P. 46-49. 39. Rollins N.K., Sheffield E.G., Andrews W.S. Portal vein stenosis complicating liver transplantation in children: percutaneous transhepatic angioplasty // Radiology. — 1992. — Vol. 182. — P. 731-734. 40. Haskal Z., Maji A. Treatment of portal vein thrombosis after liver transplantation with percutaneous thrombolysis and stent placement // J. Vase. Interv. Radiol. — 199k — Vol. 4. — P. 789-792. 41. Citron S.J., Martin L.G. Benign biliary strictures: treatment with percutaneous cholangioplasty // Radiology. - 1991. — Vol. 178. — P. 339-341. 42. Kalman P.G., Taylor B.R., Langer B. Iatrogenic bile duct strictures // Can. J. Surg. — 1982. — Vol. 25. - P. 321-324. 43. Pellegrini C.A., Thomas J.H., Way L.W. Recurrent biliary stricture: patterns of recurrence and outcome of surgical therapy //Am. J. Surg. — 1984. — Vol. 147. — P. 175-180. 44. Williams H.J., Bender C.E., May G.R. Benign postoperative biliary strictures: dilation with fluo¬ roscopic guidance // Radiology. — 1987. — Vol. 163. — P. 629-634. 45. Gallacher D.J., Kadir S., Kaufman S.L. et al. Nonoperative management of benign postoperative biliaiA' strictures // Radiology. — 1985. — Vol. 156. - P. 625-629. 246 r/iaea 5
46. Mueller P.R., vanSonnenberg E., Ferrucci J.T. et al. Biliary stricture dilation: multicenter review of clinical management in 73 patients // Radiology. - 1986. — Vol. 160. — P. 17-22. 47. Savader S.J., Cameron J.L., Lilllemoe K.D. et al. The biliary manometric perfusion test and clinical trial long-term predictive value of success after treatment of bile duct strictures: ten-year experience //J. Vase. Interv. Radiol. — 1998. — Vol. 9. — P. 976-985. 48. Davids P.H.P., Groen A.K., Rauws E.A.J. et al. Randomised trial of self-expanding metal stents versus polyethylene stents for distal malignant biliary obstruction // Lancet. — 1992. — Vol. 340. — P. 1488-1492. 49. Wagner H.J., Knyrim K., Vakil N. et al. Plastic endoprostheses versus metal stents in the palliative treatment of malignant hilar biliary obstruction. A prospective and randomized trial // Endoscopy. - 1993. - Vol. 25. - P. 213-218. 50. Lammer J., Hausegger K.A., Fluckiger R. et al. Common bile duct obstruction due to malignancy; treatment with plastic versus metal stents // Radiology. — 1996. - Vol. 201. — P. 167-172. 51. Train J.S., Ross H., Weiss J.D. et al. Mesenteric venous thrombosis: successful treatment by intra- arterial lytic therapy //J. Vase. Interv. Radiol. - 1988. — Vol. 9. — P. 461-464. 52. Poplausky M.R., Kaufman J.A., Geller S.C. et al. Mesenteric venous thrombosis treated with urokinase via the superior mesenteric artery // Gastroenterology. — 1996. — Vol. 84. — P. 1633- 1635. 53. Denninger M.-H., Chait Y., Casadevall N. et al. // Hepatology. — 2000. - Vol. 31. - P. 587-591. 54. Choi B.I., Kim H.C., Han J.K. et al. Therapeutic effect of transcatheter oily chemoemboliza¬ tion therapy for encapsulated nodular hepatocellular carcinoma: CT and pathologic findings // Radiology. - 1992. - Vol. 182. - P. 709-713. 55. Hamuro М., Nakamura K., Sakai Y. et al. New' oily agents for targeting chemoembolization for hepatocellular carcinoma // Cardiovasc. Intervent. Radiol. — 1999. — Vol. 22. — P. 130-134. 56. Yamada R., Kishi K., Sato M. et al. Transcatheter Arterial Chemoembolization (TACE) in the treatment of unresectable liver cancer // World J. Surg. - 1995. — Vol. 19. - P. 795-800. 57. Soulen M.C. Chemoembolization of hepatic malignancies // Semin. Interv. Radiol. — 1997. — Vol. 14(3). - P. 305-311. 58. Solomon B., Soulen M.C., Baum R.A. et al. Chemoembolization of hepatocellular carcinoma with cisplatin, Doxorubicin, Mitomycin-C, Ethiodol, and polyvinyl alcohol: prospective evaluation of response and survival in a US population //J. Vase. Interv. Radiol. — 1999. — Vol. 10. — P. 793-798. 59. Rose D.M., Chapman W.C., Brockenbrough A.T. et al. Transcatheter arterial chemoemboliza¬ tion as primary treatment for hepatocellular carcinoma // Am. J. Surg. — 1999. — Vol. 177(5). — P. 405-410. 60. Llovet J.M., Real M.L, Montana X. et al. Arterial embolisation or chemoembolisation versus symptomatic treatment in patients with unresectable hepatocellular carcinoma: a randomized con¬ trolled trial // Lancet. - 2002. - Vol. 359. - P. 1734-1739. 61. Lo C.M., Ngan H., Tso W.K. et al. Randomized controlled trial of transarterial lipiodol chemoembolization for unresectable hepatocellular carcinoma // Hepatology. - 2002. — Vol. 35. — P. 1164-1171. 62. Yuen M.F., Chan A.O.O., Wong B.C.Y. et al. Transarterial chemoembolization for inoperable early stage hepatocellular carcinoma in patients with Child-Pugh grade A and B: results of a compara¬ tive study in 96 Chinese patients // Am. J. Gastroenterol. — 2003. — Vol. 98. — P. 1181-1185. 63. Llovet J.M., Bruix J. Systematic review of randomized trials for unresectable hepatocellular car¬ cinoma: chemoembolization improves survival // Hepatology. — 2003. — Vol. 37. — P. 429-442. 64. Reidy D.L., Schwartz J.D. Therapy for unresectable hepatocellular carcinoma: review of the ran¬ domized clinical trials I: hepatic arterial embolization and embolization-based therapies in unresectable hepatocellular carcinoma // Anticancer Drugs. — 2004. — Vol. 15. — P. 427-437. 65. Burger L, Hong K., Schulick R. et al. Transcatheter arterial chemoembolization in unresectable cholangiocarcinoma: initial experience in a single institution // J. Vase. Interv. Radiol. — 2005. — Vol. 16. - P. 353-361. 66. Lai E.C., Chu K.M., Lo C.Y. Choice of palliation for malignant obstruction // Am. J. Surg. - 1992. - Vol. 163. - P. 208. 67. Norback I.H., Pit H.A., Coleman J. et al. Unresectable hilar cholangiocarcinoma: percutaneous versus operative palliation // Surgery. — 1994. — Vol. 115. — P. 597-603. Методы интервенционной радиологии в диагностике и лечении болезней печени... 247
68. Drougas J.G., Lowell A.B., Blair Т.К. et al. Hepatic artery chemoembolization for management of patients with advanced metastatic carcinoid tumors // Am. J. Surg. — 1998. - Vol. 175(5). — P. 408-412. 69. Kim Y.H., Ajani J.A., Carrasco C.H. et al. Selective hepatic arterial chemoembolization for liver métastasés in patients with carcinoid tumor or islet cell carcinoma // Cancer Invest. — 1999. — Vol. 17(7). - P. 474-478. 70. Casadei R., Tomassetti P., Rossi C. et al. Treatment of metastatic glucagonoma to the liver; case report and literature review // Ital. J. Gastroenterol. Hepatol. — 1999. — Vol. 31(4). — P. 308-312. 71. Falconi М., Bassi C., Bonora A. et al. Role of chemoembolization in synchronous liver métastasés from pancreatic endocrine tumors // Dig. Surg. — 1999. — Vol. 16(1). — P. 32-38. 72. Stokes K.R., Stuart K., Clouse M.E. Hepatic arterial chemoembolization for metastatic endocrine tumors //J. Vase. Interv. Radiol. - 1993. — Vol. 4(3). — P. 341-345. 73. Nesovic М., Ciric J., Radojkovic S. et al. Improvement of metastatic endocrine tumors of the pan¬ creas by hepatic artery chemoembolization // Endocrin. Invest. — 1992. — Vol. 15(7). — P. 543-547. 74. Mavligit G.M., Charnsangavej C., Carrasco C.H. et al. Regression of ocular melanoma metastatic to the liver after hepatic arterial chemoembolization with cisplatin and polyvinyl sponge // JAMA. — 1988. - Vol. 260. - P. 974-976. 75. Arsuega J.E., Sullivan K.L., Sato T. et al. Survival of patients with ocular melanoma metastatic to the liver after chemoembolization //J. Vase. Interv. Radiol. - 1996. — Vol. 7(1 Pt 2). — P. 250. 76. Daniels J.R., Pentecost M.J., Teitelbaum G. et al. Hepatic artery chemoembolization for colon carcinoma with angiostat collagen, cisplatin, doxorubicin, and mitomycin: response, survival, and serum drug levels //J. Vase. Interv. Radiol. — 1992. — Vol. 3. — P. 18. 77. Lang E.K., Brown C.L. Colorectal métastasés to the liver: selective chemoembolization // Radiology. - 1993. - Vol. 189. - P. 417-422. 78. Isenberg J., Fischbach R., Kruger I. et al. Treatment of liver métastasés from colorectal cancer // Anticancer Res. - 1996. - Vol. 16(3A). - P. 1291-1295. 79. De Sanctis J.T., Goldberg N.S., Mueller R.P. Percutaneous treatment of hepatic neoplasms: a review of current techniques // Cardiovasc. Intervent. Radiol. — 1998. — Vol. 21. — P. 273-296. 80. Dancey J.E., Shepherd F.A., Paul K. et al. Treatment of non-resectable hepatocellular carcinoma with intrahepatic 90Y-microspheres //J. Nucl. Med. — 2000. - Vol. 41. — P. 1673-1681. 81. Kennedy A.S., Nutting C., Coldwell D. et al. Pathologic response and microdosimetry of 90Y microspheres in man: review of four explanted whole livers // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. — 2004. - Vol. 60. - P. 1552-1563. 82. Gray B.N., Anderson J.E., Burton M.A. et al. Regression of liver métastasés following treatment with yttrium-90 microspheres // Aust. N.Z. J. Surg. — 1992. — Vol. 62. - P. 105-110. 83. Gray B.N., Van Hazel G., Hope M. et al. Randomized trial of SIR-Spheres plus chemotherapy vs. chemotherapy alone for treating patients with liver métastasés from primary large bowel cancer // Ann. Oncol. - 2001. - Vol. 12. - P. 1711-1720. 84. Van Hazel G., Price D., Bower G. et al. Selective Internal Radiation Therapy (SIRT) plus sys¬ temic chemotherapy with oxaliplatin, 5-fluorouracil and leucovorin: a phase I dose escalation study. Proceedings of the ASCO GI Cancers Symposium. — Orlando, 2005. — P. 133. 85. Van Hazel G., Pavlakis N., Goldstein D. et al. Selective Internal Radiation Therapy (SIRT) plus systemic chemotherapy with irinotecan: a phase I dose escalation study. Proceedings of the ASCO GI Cancers Symposium. — Orlando, 2005. — P. 223. 86. Kennedy A.S., Coldwell D., Nutting C. et al. Resin 90-Y microsphere brachytherapy for unre¬ sectable colorectal liver métastasés; modern USA experience // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. (to appear). 87. Van Echo D.A., Kennedy A.S., Coldwell D. TheraSphere at 143 Gy median dose for mixed hepatic cancers: feasibility and toxicities // Am. Soc. Clin. Oncol. - 2001. - Vol. 260a. — P. 1038. 88. Kennedy A.S., Murthy R., Sarfaraz M. et al. Outpatient hepatic artery brachytherapy for primary and secondary hepatic malignancies // Radiology. — 2001. — Vol. 221. — P. 468. 89. Murthy R., Xiong H., Nunez R. et al. Yttrium 90 resin microspheres for the treatment of unre¬ sectable colorectal hepatic métastasés after failure of multiple chemotherapy regimens: preliminary results //J. Vase. Interv. Radiol. - 2005. - Vol. 16. - P. 937-945. 90. Sarfaraz М., Kennedy A.S., Cao ZJ. et al. Radiation dose distribution in patients treated with Y-90 microspheres for non-resectable hepatic tumors // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. — 2001. — Vol. 51. - P. 32-33. 248 Глава 5
91. Goin J.R, Salem R., Carr B.I. et al. Treatment of unresectable hepatocellular carcinoma with intrahepatic Yttrium 90 microspheres; factors associated with liver toxicities // J. Vase. Interv. Radiol. - 2005. - Vol. 16. - R 205-213. 92. Ebara М., Kita K., Sugiura N. et al. Therapeutic effect of percutaneous ethanol injection on small hepatocellular carcinoma: evaluation with CT // Radiology. - 1995. — Vol. 195. — P. 371-377. 93. Isobe H., Sakai H., Imari Y. et al. Intratumor ethanol injection therapy for solitary minute hepatocellular carcinoma. A study of 37 patients // J. Clin. Gastroenterol. — 1994. — Vol. 18. — P. 122-126. 94. Jisa N., Chkuma K., Fujikura Y. et al. Percutaneous ethanol injection therapy for hepatic tumors. Results and technical considerations // Semin. Interv. Radiol. — 1993. — Vol. 10. — P. 27-34. 95. Chnishi K., Yoshioka H., Ito S. et al. Prospective randomized controlled trial comparing percu¬ taneous acetic acid injection and percutaneous ethanol injection for small hepatocellular carcinoma // Hepatology. - 1998. - Vol. 27. - P. 67-72. 96. Chnishi K., Chyama N., Ito S. et al. Small hepatocellular carcinoma: treatment with US-guided intratumoral injection of acetic acid // Radiology. — 1994. — Vol. 193. — P. 747-752. 97. Shuichi C. Local ablation therapy for hepatocellular carcinoma // Semin. Liver Dis. - 1999. - Vol. 19. - P. 323-327. 98. Ravikumar T.S., Kane R., Cady B. et al. A 5-year study of cryosurgery in the treatment of liver tumors // Arch. Surg. - 1991. - Vol. 126(12). - P. 1520-1523. 99. Hamazoe R., Maeta М., Merakami A. et al. Heating efficiency of radiofrequency capacitative hyperthermia for treatment of deep-seated tumors in the peritoneal cavity // J. Surg. Cncol. — 1991. - Vol. 48. - P. 176-179. 100. Nath S., Haines D. Biophysics and pathology of catheter energy delivery systems // Prog. Cardiovasc. Dis. - 1995. - Vol. 37. - P. 185-204. 101. Siperstein A., Garland A., Engle K. et al. Local recurrence after laparoscopic thermal ablation of hepatic tumors // Ann. Surg. Cncol. - 2000. - Vol. 7. — P. 106-113. 102. Curley S.A., Izzo R, Delrio P. et al. Radiofrequency ablation of unresectable primary and meta¬ static hepatic malignancies: results in 123 patients // Ann. Surg. — 1999. - Vol. 230. — P. 18. 103. Livraghi T., Goldberg S.N., Lazzaroni S. et al. Hepatocellular carcinoma: radiofrequency abla¬ tion of medium and large lesions //Radiology. — 2000. — Vol. 214. — P. 761-768. 104. Sironi S., Livraghi T., Meloni R et al. Small hepatocellular carcinoma treated with percutaneous RF ablation: MR imaging follow-up // AJR Am. J. Roentgenol. — 1999. - Vol. 173. — P. 1225-1229. 105. Lencioni R., Goletti С., Armillotta N. et al. Radiofrequency thermal ablation of liver métastasés with a cooled-tip electrode needle: results of a pilot clinical trial // Eur. Radiol. — 1998. - Vol. 8. - P. 1205-1211. 106. Tateishi R., Shiina S., Teratani T. et al. Percutaneous radiofrequency ablation for hepatocellular carcinoma: analysis of 1000 cases // Cancer. — 2005. — Vol. 103(6). — P. 1201-1209. 107. Lencioni R., Crocetti L., Cioni D. et al. Percutaneous radiofrequency ablation of hepatic col¬ orectal métastasés // Invest. Radiol. - 2004. - Vol. 39(11). - P. 689-697. 108. Livraghi T., Solbiati L., Meloni M.R. et al. Treatment of focal liver tumors with percutaneous radiofrequency ablation: complications encountered in a multicenter study // Radiology. - 2003. - Vol. 226. - P. 441-451. 109. de Baere T., Risse С., Kuoch V. et al. Adverse events during radiofrequency treatment of 582 hepatic tumors // Am. J. Roentgenol. - 2003. - Vol. 181. — P. 695-700. 110. Goldberg S.N., Hahn P.R, Tanabe K.K. et al. Percutaneous radiofrequency tissue ablation: does perfusion-mediated tissue cooling limit coagulation necrosis.? // J. Vase. Interv. Radiol. - 1998. — Vol. 9. - P. 101-111. 111. Goldberg S.N., Hahn P.R, Halpern E. et al. Radiofrequency tissue ablation: effect of phar¬ macologic modulation of blood flow on coagulation diameter // Radiology. - 1998. - Vol. 209. — P. 761-769. 112. Patterson E.J., Scudamore C.H., Owen D.A. et al. Radiofrequency ablation of porcine liver in vivo: effects of blood flow and treatment time on lesion size // Ann. Surg. — 1998. — Vol. 227. — P. 559-565. 113. Livraghi T. Radiofrequency ablation, PEIT, and TACE for hepatocellular carcinoma // J. Hepatobiliary Pancreat. Surg. — 2003. — Vol. 10. — P. 67-76. Методы интервенционной радиологии в диагностике и лечении болезней печени... 249
114. Kitamoto M., Imagawa M., Kyamada H. et al. Radio-frequency ablation in the treatment of small hepatocellular carcinomas: comparison of the radiofrequency effect with and without chemoem¬ bolization // Am. J. Radiol. - 2003. - Vol. 181. - P. 997-1003. 11.5. Madoff D.C., Hicks M.E., Vauthey J.-N. et al. Transhepatic portal vein embolization: anatomy, indications, and technical considerations // Radiographies. — 2002. — Vol. 22. — P. 1063-1076. 116. Madoff D.C., Abdalla E.K., Vauthey J.-N. Portal vein embolization in preparation for major hepatic resection: evolution of a new standard of care //J. Vase. Interv. Radiol. — 2005. — Vol. 16. - P. 779-790. 117. Abdalla E.K., Hicks M.E., Vauthey J.N. Portal vein embolization: rationale, techniques, and future prospects // Br. J. Surg. — 2001. — Vol. 88. — P. 165-175. 118. Shimamura T., Nakajima Y., Une Y. et al. Efficacy and safety of preoperative percutane¬ ous transhepatic portal embolization with absolute ethanol: a clinical study // Surgery. — 1997. — Voi. 121. - P. 135-141. 119. Lee K.C., Kinoshita H., Hirohashi K. et al. Extension of surgical indication for hepatocellular carcinoma by portal vein embolization // World J. Surg. — 1993. — Vol. 17. — P. 109-115. 120. Elias D., de Baere T., Roche A. et al. During liver regeneration following right portal embo¬ lization the growth rate of liver métastasés is more rapid than that of the liver parenchyma // Br. J. Surg. - 1999. - Vol. 86. - P. 784-788. 121. Azoulay D., Castaing D., Smail A. et al. Resection of non-resectable liver métastasés from colorectal cancer after percutaneous portal vein embolization // Ann. Surg. — 2000. — Vol. 231. — P. 480-486. 122. Imamura H., Shimada R., Kubota M. et al. Preoperative portal vein embolization: an audit of 84 patients // Hepatology. - 1999. — Vol. 29. - P. 1099-1105. 123. Wakabayashi H., Okada S., Maeba T. et al. Effect of preoperative portal vein embolization on major hepatectomy for advanced-stage hepatocellular carcinomas in injured livers: a preliminary report // Surg. Today. - 1997. - Vol. 27. - P. 403-410. 124. Kawasaki S., Makuuchi M., Miyagawa S. et al. Radical operation after portal vein embolization for tumor of hilar bile duct //J. Am. Coll. Surg. - 1994. — Vol. 178. - P. 480-486. 125. Nagino M., Nimura Y., Kamiya J. et al. Changes in hepatic lobe volume in biliary tract cancer patients after right portal vein embolization // Hepatology. — 1995. - Vol. 21. — P. 434-439. 126. Johannsen E.C., Sifri C.D., Madoff L.C. Infections of the liver // Infect. Dis. Clin. North Am. - 2000. - Vol. 14(3). - P. 547-563. 1Z7. Bertel C.K., van Heerden J.A., Sheedy P.P. Treatment of pyogenic hepatic abscesses. Surgical versus percutaneous drainage // Arch. Surg. — 1986. — Vol. 121. — P. 554-558. 128. Barakate M.S., Stephen M.S., Waugh R.C. et al. Pyogenic liver abscess: a review of 10 years experience in management // Aust. N.Z. J. Surg. - 1999. - Vol. 69. - P. 205-209. 129. Chou P., Sheen-Chen S.M., Chen Y.S. et al. Single and multiple pyogenic liver abscesses: clinical course, etiology, and results of treatment // World J. Surg. — 1997. — Vol. 21. — P. 384-388. 130. Chu K.M., Fan S.T., Lai E.C. et al. Pyogenic liver abscess. An audit of experience over the past decade // Arch. Surg. - 1996. - Vol. 131. - P. 148-152. 131. Huang C., Pitt H.A., Lipsett P.A. et al. Pyogenic hepatic abscess. Changing trends over 42 years // Ann. Surg. - 1996. - Vol. 223. - P. 60-607. 132. Seeto R.K., Rockey D.C. Pyogenic liver abscess. Changes in etiology, management, and out¬ come // Medicine. - 1996. - Vol. 75. - P. 99-113. 133. Stain S.C., Yellin A.E., Donovan A.J. Pyogenic liver abscess: modern treatment // Arch. Surg. - 1991. - Vol. 126. - P. 991-996. 134. Ch Yu S., Hg Lo R., Kan P.S. et al. Pyogenic liver abscess: treatment with needle aspiration // Clin. Radiol. - 1997. - Vol. 52(12). - P. 912-916. 135. Giorgio A., Tarantino L., Mariniello N. et al. Pyogenic liver abscesses: 13 years of experience in percutaneous needle aspiration with US guidance // Radiology. — 1995. — Vol. 195. — P; 122-124. 136. Rajak C.L., Gupta S., Jain S. et al. Percutaneous treatment of liver abscesses: needle aspiration versus catheter drainage // Am. J. Roentgenol. — 1998. — Vol. 170. - P. 1035-1039. 137. Hughes M.A., Petri W.A. Infections of the liver. Amebic liver abscess // Infect. Dis. Clin. North Am. - 2000. - Vol. 14(3). - P. 565-582. 138. Sharma M.P, Dasarathy S. Amoebic liver abscess // Trop. Gastroenterol. - 1993. — Vol. 14. — P. 3-9. 250 Tnaea 5
139. Tandon A., Jain A.K., Dixit V.K. et al. Needle aspiration in large amoebic liver abscess // Trop. Gastroenterol. - 1997. - Vol. 18. - P. 19-22. 140. Back S.Y., Lee M.G., Cho K.S. et al. Therapeutic percutaneous aspiration of hepatic abscesses: effectiveness in 25 patients // Am. J. Roentgenol. - 1993. - Voi. 160. — P. 799-802. 141. Winkler E., Kaplan 0., Gutman M. et al. Role of cholecystostomy in the management of criti¬ cally ill patients suffering from acute cholecystitis // Br. J. Surg. — 1989. - Vol. 76. — P. 693-695. 142. McGahan J.P., Lindfors K.K. Percutaneous cholecystostomy: an alternative to surgical chole¬ cystostomy for acute cholecystitis // Radiology. - 1989. — Vol. 173. — P. 481-485. 143. Eggermont A.M., Lameris J.S., Teekel J. Ultrasound-guided percutaneous transhepatic chole¬ cystostomy for acute acalculous cholecyctitis // Arch. Surg. — 1985. — Vol. 120. — P. 1354-1356. 144. van Sonnenberg E., Wittich G.R., Casola G. et al. Diagnostic and therapeutic percutaneous gall bladder procedures // Radiology. — 1986. — Vol. 160. - P. 23-26. 145. Vogelzang R.L., Nemcek A.A. Percutaneous cholecystostomy: diagnostic and therapeutic effi¬ cacy // Radiology. - 1988. - Vol. 168. - P. 29-34. 146. Garber S.J., Mathleson J.R., Cooperberg P.L. et al. Percutaneous cholecystostomy: safety of the transperitoneal route //J. Vase. Interv. Radiol. — 1994. — Vol. 5. — P. 295-298.
Эндоскопическая ретроградная ](олангиопанкреато- графия ЛАВА 6 Р. Квон, Д.Л. Карр-Лок ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ • ЭРХПГ с лечебным вмешательством (эндоскопической сфинктеротомией, экс¬ тракцией камня или установкой стента) позволяет достичь декомпрессии желч¬ ных путей более чем в 95% случаев их обструкции. • Панкреатит, самое частое осложнение ЭРХПГ, возникает приблизительно в 5% случаев и частота его развития при терапевтическом вмешательстве не увеличи¬ вается. • Эндоскопическая сфинктеротомия навсегда устраняет градиент давления через сфинктер Одди и не связана с отдаленными осложнениями со стороны л^елчных путей. У пациентов с циррозом, которые перенесли эндоскопическую сфинктеро- томию, риск осложнений выше среднего. • При холангите методом выбора является экстренная лечебная ЭРХПГ с деком¬ прессией желчных путей, летальность при этом вмешательстве ниже, чем при хирургической декомпрессии. • При остром желчном панкреатите ЭРХПГ показана при лечении пациентов с тяжелой степенью выраженности заболевания и со стойкими изменениями сыво¬ роточной активности ферментов печени. Низкий шанс удаления конкремента из общего желчного протока при желчном панкреатите слабой степени выраженно¬ сти или при быстром улучшении нарушений ферментов печени не может служить оправданием использования обычной ЭРХПГ. • ЭРХПГ остается стандартным методом медицинской помощи при диагностике ПСХ. Эндоскопическое лечение стриктур при ПСХ, в том числе дилатация и стентирование, улучшает результаты у пациентов с доминантной внепеченочной стриктурой. • ЭРХПГ — метод выбора при диагностике и лечении осложнений со сторо¬ ны желчевыводящих путей после холецистэктомии и трансплантации печени. Подтекание желчи быстро устраняют путем кратковременной установки стента, тогда как желчная стриктура требует агрессивного режима эндоскопической дилатации и стентирования. Со времени ее открытия, в 1968 году [1], ЭРХПГ была важным диагностическим и терапевтическим методом при лечении заболеваний печени и желчевыводящих путей. Преимущества такого эндоскопического подхода к гепатобилиарной систе¬ ме по сравнению с более инвазивным чрескожным или открытым хирургическим доступом привели к быстрому росту показаний к ЭРХПГ, в числе которых эксаракция камня, дилатация и стентирование доброкачественных и злокачественных стриктур и лечение послеоперационных осложнений. С современными достижениями в области Эндоскопическая ретроградная холангиопанкреатография 253
неинвазивных методов визуализации, включая МРХПГ и мультиспиральную ком¬ пьютерную томографию (МСКТ), ЭРХПГ стала в основном лечебной процедурой. ПОШАНИЯ И ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ Показания Основное показание к ЭРХПГ — обследование и лечение при подозрении на обструкцию желчевыводящих путей. Более широкие показания для этого вмешатель¬ ства включают заболевания поджелудочной железы и необходимость эндоскопиче¬ ского лечения желчных или панкреатических протоков (табл. 6-1). Таблица 6-1. Показания к эндоскопической ретроградной холангиопанкреатографии Патология желчных путей • Обструктивная желтуха • Холестаз • Холангит • Послеоперационные и травматические осложнения со стороны желчевыводящих путей, такие как подтекание желчи, свищ, стриктура • Оценка дисфункции сфинктера Одди с помощью манометрии • Взятие желчи для диагностики микролитиаза • Сфинктеротомия при осложнениях желчнокаменной болезни, когда холецистэктомия не планируется Патология поджелудочной железы • Тяжелый острый желчный панкреатит со стойкой желчной обструкцией или без нее • Подозрение на рак поджелудочной железы • Подозрение на хронический панкреатит • Эндоскопическое лечение установленного хронического панкреатита • Обследование при травме поджелудочной железы • Оценка проходимости панкреатического протока перед хирургическим лечением При обследовании по поводу холестаза или желтухи ЭРХПГ следует проводить при высокой вероятности обструкции. Дифференциальную диагностику обструктивной и необструктивной желтухи обычно можно провести на основании одних только кли¬ нических признаков. Как правило, обструктивная желтуха приводит к расширению желчных путей по данным визуализирующих методов исследования (УЗИ, МСКТ или МРХПГ) и увеличению значений печеночных проб, особенно щелочной фосфатазы и общего билирубина. Состояния, при которых обструкция может не сопровождать¬ ся расширением протоков, — это недавнее ее начало (поскольку диаметр протока частично связан с длительностью обструкции) и ПСХ. После выявления обструктив¬ ной желтухи необходимо определить оптимальное время проведения ЭРХПГ. Острый холангит, характеризующийся лихорадкой, желтухой и болью в правом подреберье при отсутствии эффекта от консервативного лечения, требует срочной декомпрессии желчных путей с помощью ЭРХПГ. Что касается желчного панкреатита, то опублико¬ ванные результаты продемонстрировали явную пользу экстренной ЭРХПГ (в течение 24-48 ч) при тяжелом желчном панкреатите [2-4], однако при менее выраженном панкреатите с низкой вероятностью извлечения камня и более высокой частотой спонтанного выздоровления результаты хуже. Дисфункцию сфинктера Одди (ДСО) можно заподозрить при появлении или возвращении билиарных или панкреатических симптомов после холецистэктомии. Выделяют три типа ДСО [5]. Триада в виде повышения активности ферментов сыво¬ 254 Глава 6
ротки крови, расширения общего желчного протока (ОЖП) и замедления выведения контраста на диагностической холангиограмме предполагает билиарную ДСО I типа, которую лечат эмпирической сфинктеротомией. При наличии одного или двух из этих трех признаков (ДСО II типа) выполняют манометрию билиарного и панкреати¬ ческого сфинктеров. Нормальное базальное давление в сфинктере составляет менее 40 мм рт.ст., и фазовые сокращения обычно не превышают 250 мм рт.ст. При установ¬ ленной ДСО показана и успешна сфинктеротомия. ДСО III типа (болевой синдром) не имеет ни одной из вышеупомянутых особенностей и ее обычно лечат консервативно, но для подтверждения нормального состояния может быть полезна манометрия сфинктера Одди. Увеличение количества лапароскопических холецистэктомий и трансплантаций печени привело к повышению частоты послеоперационных осложнений со стороны билиарного тракта. Боль билиарного типа, увеличение активности ферментов холе¬ стаза или изменения, выявленные с помощью визуализирующих методов после опе¬ рации, обычно являются показаниями к ЭРХПГ. При обследовании по поводу хронической абдоминальной боли, когда невозможно установить диагноз с помощью менее инвазивных методов исследования, значение ЭРХПГ спорно, исследование несет высочайший риск осложнений, особенно панкреа¬ тита. Разработка МРХПГ предоставила достоверное и безопасное средство визуализа¬ ции билиарной и панкреатической протоковой системы и, таким образом, сократила область применения ЭРХПГ в качестве исключительно диагностической методики. Противопоказания общие противопоказания к другим эндоскопическим методам также относятся и к ЭРХПГ. Единственными абсолютными противопоказаниями служат отказ пациента и острое сердечно-сосудистое или легочное заболевание. Ценкеровский дивертикул, дивертикул пищевода или стриктуры пищевода могут осложнить прохождение дуоде- носкопа с торцевой оптикой. Перенесенная операция на верхнем отделе ЖКТ (напри¬ мер, резекция желудка по Бильроту II) не является противопоказанием к ЭРХПГ, хотя изменение анатомии может технически ее затруднить. Беременность не является противопоказанием для ЭРХПГ, но вмешательство необ¬ ходимо выполнять с осторожностью [6, 7]. при обследовании беременной дозу облу¬ чения минимизируют путем применения свинцового экрана, защищающего живот, ограничения использования флюороскопии и отказа от выполнения снимков. Наличие в анамнезе нежелательных реакций на ионные контрастные препара¬ ты — не противопоказание к ЭРХПГ. Системное всасывание контрастного вещества, введенного в желчные или панкреатические протоки, незначительно, и сообщения о нежелательных реакциях по время ЭРХПГ редки [8]. При лечении пациентов с доку¬ ментальным подтверждением тяжелых аллергических реакций в анамнезе (отеком гортани, анафилаксией или коллапсом) тактика заключается в назначении глюкокор- тикоидов и антигистаминных препаратов за 12 ч до проведения процедуры. МЕТОДИКА ЭНДОСКОПИЧЕСКОЙ РЕТРОГРАДНОЙ ХОЛАНГИОПАНКРЕАТОГРАФИИ Подготовка к исследованию После получения информированного согласия и детального обсуждения вопро¬ сов, беспокоящих пациента, его укладывают в положение пловца. Анестезию без Эндоскопическая ретроградная холангиопанкреатография 255
выключения сознания достигают внутривенным введением мидазолама и фентани¬ ла. Пациенту дают дополнительный кислород, и во время всей процедуры проводят мониторирование ЧСС, АД и пульсоксиметрию. Вероятно, в скором времени станет стандартом капнографический мониторинг. В некоторых клинических центрах все большее применение при ЭРХПГ находят пропофол (управляемая анестезия) и общее обезболивание. Профилактическое применение антибиотиков проводят согласно рекомендаци¬ ям Американского общества гастроинтестинальной эндоскопии (ASGE — American Society for Gastrointestinal Endoscopy) [9], хотя их значение было поставлено под вопрос. Если отсутствует адекватное выведение введенного контраста (из-за стриктуры или обструкции) или нельзя провести полноценное эндоскопическое дренирование, сразу после выполнения ЭРХПГ необходимо эмпирически ввести ампициллин (2 г) и гентамицин (1,5 мг/кг) внутривенно. При ПСХ из-за склонности этих пациентов к развитию холангита после ЭРХПГ антибиотики обычно рекомендуют назначать до манипуляции. В настоящее время у взрослых практически повсеместно используют терапевти¬ ческий дуоденоскоп с боковой оптикой. Его диаметр около 13 мм, внутри находится дополнительный канал диаметром 4,2 мм. Аппарат аккуратно продвигают через верхний отдел ЖКТ в двенадцтиперстную кишку. Чрезмерную перистальтику двенад¬ цатиперстной кишки можно подавить внутривенным введением 0,2-0,5 мг глюкагона. По достижении двенадцатиперстной кишки предпринимают попытку катетеризации общего желчного протока с использованием катетера или сфинктеротома. В 90% слу¬ чаев общий желчный и вирсунгов протоки одновременно открываются в отверстие сосочка. Селективная катетеризация общего желчного протока требует детального знания топографической анатомии и диапазона технических приемов, для освоения которых необходимо продолжительное обучение. Холгнгиограмма в норме Катетеризация желчного протока позволяет выявить анатомию желчевыводящих путей, в том числе внутри- и внепеченочные протоки, а также пузырный проток и желчный пузырь (рис. 6-1). Мышечная стенка дистальной части общего желч¬ ного протока может выглядеть как глад¬ кое сужение или ступенчатая выемка, которую можно спутать со стриктурой. Сокращенный сфинктер также может имитировать камень (симптом псев¬ доконкремента). Выявление пузырно¬ го протока необходимо проводить с осторожностью, поскольку его начало из общего желчного протока весьма вариабельно, что может затруднить идентификацию общего печеночного и слияния печеночных протоков. Правый и левый печеночные про¬ токи сливаются на 7-15 см ниже ворот печени. Левый печеночный проток немного длиннее правого. При ЭРХПГ в обычном наклонном положении Рис. ()-1. Нормальная картина постхолецистэктомиче- пациента левый печеночный проток ской эндоскопической ретроградной холангиографии. находится в косом положении, и поэ- 256 Глава 6
Рис. 6-2. А — нормальная картина внутрипеченочных желчных протоков с типичной трифуркацией в области слияния правого и левого печеночных протоков; Б — добавочная система правых печеночных' протоков со вторым, который отходит рядом с пузырным протоком, тому при введении контраста в общий желчный проток наблюдают преимущественно его заполнение. К приемам, необходимым для заполнения правой части протоковой системы, относят наклон головного конца стола вниз на 15-20° и введение контраста прямо в правую часть протоковой системы или через наполненный в общем желчном протоке баллон (окклюзионная холангиография), а также поворот пациента^в поло¬ жение лежа на спине. Существует много вариантов развития желчевыводящих путей. Приблизительно в 2% случаев пузырный проток впадает прямо в слияние, и, таким образом, истинный общий печеночный проток отсутствует, у 1% популяции правый печеночный или вто¬ рой добавочный печеночный проток впадает прямо в желчный пузырь или пузырный проток. Этот вариант развития может стать причиной послеоперационных осложне¬ ний, если не будет вовремя распознан: во время лапароскопической холецистэктомии по неосторожности происходит пересечение или повреждение добавочного протока (рис. 6-2). Лечебная эндоскопическая ретроградная холангиопанкреатография Самая важная лечебная методика ЭРХПГ, которая зачастую бывает первым этапом лечения, — эндоскопическая сфинктеротомия (ЭС). Сфинктеротом, используемый при этой процедуре, — это пластиковый катетер с металлическим проводником в дис¬ тальном конце. Для выполнения ЭС наконечник сфинктеротома сгибают и выдвигают проводник, который устанавливают таким образом, что в контакте с сосочком нахо¬ дится только часть согнутого проводника. Ток рассечения подается в направлении желчного протока (рис. 6-3). После ЭС извлечение камней через сосочек может быть проведено с помощью баллонного катетера и корзинок типа Дормиа (рис. 6-4, А, Б). Невозможность очищения протока может быть связана с формой, количеством или размером камней (камни размером >15 мм считают большими), а также с дисталь¬ ной обструкцией опухолью или стриктурой, в большинстве случаев такие «трудные» камни желчного протока можно извлечь после механической литотрипсии (рис. 6-4, Д-Ж). Эту процедуру выполняют с помощью специальной корзинки, которая закры- Эндоскопическая ретроградная холангиопанкреатография 257
Рис. (-3. Эндоскопическая картина сосочка перед (А) и после (Б) сфинктеротомии. Рис. 6-4. Эндоскопическая ретроградная холангиопанкреатография. А — камень в дистальном желчном протоке; Б — экстракция камня корзинкой; В — баллонная экстракция; Г — большой камень в желчном протоке и сфинктеротом, подготовленный для сфинктеротомии. 258 Глава 6
Рис. 6-4. Продолжение. Эндоскопическая ретроградная холангиопанкреатография. Д — захватывание камня корзинкой литотриптора; Е — измельчение камня с помощью механической литотрипсии; Ж — удаление фрагментов конкремента с помощью корзинки. то загнута вокруг жесткого металлического кожуха, с ее помощью фрагментируют камни в желчном протоке. Камни, устойчивые к механической литотрипсии, можно разрушить с помощью электрической гидравлической литотрипсии (ЭГЛ) (см. ниже), лазерной литотрипсии [10] или экстракорпоральной ударно-волновой литотрипсии [11]. Растворение камней с помощью растворителей не получило широкого распро¬ странения в США. Билиарную обструкцию также можно устранить с помощью пластиковых или металлических саморасправляющихся стентов, которые устанавливают по прово¬ лочному проводнику (рис. 6-5). При использовании билиарных стентов следует по возможности устанавливать стенты диаметром 10 Рг, поскольку было показано, что проходимость более узких стентов сохраняется меньше (средняя продолжительность проходимости стентов диаметром 10 Рг — 144 дня против 67 дней у стентов диаме¬ тром 8 Рг) [12]. Билиарные стенты обычно заменяют каждые 2-3 мес. Металлические стенты предназначены для паллиативного лечения злокачественной обструкции или как крайняя мера при сложной доброкачественной стриктуре. Эндоскопическая ретроградная холангиопанкреатография 259
Рис. 6-5. А — два пластиковых стента в желчном протоке; Б — самораскрывающийся металлический стент в желчном протоке. Взятие образца ткани из желчного протока может быть осуществлено с помощью цитологических щеток — браншей (с или без проводника) или малых биопсийных щипцов. Расширение желчных путей может быть выполнено с помощью дилатаци- онных баллонов или катетеров постепенно увеличивающегося диаметра, которые можно направлять по проводнику. Холангиоскопия Непосредственная эндоскопическая визуализация желчных протоков стала воз¬ можной с использованием тонких холангиоскопов диаметром 3,3 мм и менее. «Дочерний» холангиоскоп вводят через «материнский» эндоскоп и затем в желчный проток с помощью проводника или без него. Конец «дочернего» эндоскопа обычно можно перемещать только в двух плоскостях, и им управляет второй эндоскопист. «Дочерние» эндоскопы имеют маленький дополнительный канал, который позволяет получать смывы желчного протока и проходить биопсийным щипцам или другому инструменту малого калибра. Одно из важных показаний к холангиоскопии — ЭГЛ, благодаря которой можно с успехом фрагментировать крупные камни, которые нель¬ зя извлечь с помощью механической литотрипсии [13, 14]. Эта методика требует прямого размещения тонкого электрода напротив камня. В жидкой среде коротко¬ импульсные электрические разряды приводят к генерации волн сжатия. Необходимо соблюдать осторожность, чтобы не повредить желчный проток. ОСЛОЖНЕНИЯ На консенсусной конференции 1991 года на основании клинических критериев были разделены осложнения, связанные с ЭРХПГ, на легкие, умеренные и тяжелые [15]. С тех пор эту классификацию стали использовать в большинстве исследований, включающих ЭРХПГ (табл. 6-2). При изучении более 2000 ЭРХПГ с ЭС смертность, связанная с процедурой, соста¬ вила 0,4%. Общее количество осложнений составило 9,8%, тяжелые осложнения воз¬ никали в 1,6% случаев (табл. 6-3) [16]. Наиболее частым осложнением, связанным 260 Глава 6
с ЭРХПГ, был панкреатит, который возник у 5,4% пациентов, перенесших сфинктеро- томию, и составил более чем половину всех осложнений [13]. Только 9 из 127 (7%) случаев панкреатита были классифицированы как тяжелые. Таблица 6-2. Классификация основных осложнений эндоскопической ретроградной холангиопанкреато¬ графии и эндоскопической сфинктеротомии Осложнение Критерии степени тяжести легкая умеренная тяжелая кровотечение Клинические (не только эндоскопические) признаки кровотечения, падение уровня гемоглобина менее 3 г/дл, потребность в переливании отсутствует Трансфузия (4 ЕД и менее); ангиографическое или хирургическое вмеша¬ тельство не проводят Трансфузия 5 ЕД и более или ангиографическое; или хирургическое вме¬ шательство Перфорация Возможное или очень небольшое под¬ текание жидкости или контрастного веще¬ ства, излеченное с помощью растворов или отсасывания в течение 3 сут и менее Любая явная перфорация с консервативным лечени¬ ем в течение 4-10 сут Консервативное лечение дольше 10 сут или чре¬ скожное, или хирургиче¬ ское вмешательство Панкреатит Клиническая картина панкреатита, актив¬ ность амилазы сыворотки крови по край¬ ней мере в 3 раза выше нормы в течение более чем 24 ч после проведения про¬ цедуры, что требует госпитализации или увеличения срока планируемой госпита¬ лизации до 2-3 сут Панкреатит, требующий госпитализации на 4-10 сут Госпитализация более 10 дней, геморрагиче¬ ский панкреатит, флег¬ мона, псевдокиста или вмешательство (чрескож¬ ное дренирование или хирургическое) Инфекция (холангит) Температура тела >38 “С через 24-48 ч Фебрильное или септи¬ ческое состояние, тре¬ бующее стационарного лечения >3 сут или эндо¬ скопического или чрескож¬ ного вмешательства Септический шок^или хирургическое вмеша¬ тельство Застревание корзинки Корзинку удаляют спонтанно или при повторной эндоскопии Чрескожное вмешатель¬ ство Хирургическое вмеша¬ тельство Примечание. Любая госпитализация в отделение интенсивной терапии после ЭРХПГ определяет осложнение как тяжелое. Другие, более редкие осложнения следует оценивать по длительности госпи¬ тализации. Таблица 6-3. Осложнения эндоскопической сфинктеротомии Осложнение Частота развития, % Частота развития тяжелой формы, % Панкреатит 5.4 0,4 Кровотечение 2,0 0,5 Перфорация 0,3 0,2 Холангит 1,0 0.1 Холецистит 0,5 0,1 Сочетанное* 1,1 0,3 Любое 9,8 1,6 * Включает осложнения со стороны сердечно-сосудистой и дыхательной систем, перфорацию протока проводником, дисфункцию стента, антибиотикоассоциированную диарею, неопределимое скопление жидкости и инфицирование панкреатической псевдокисты. С изменениями из Freeman M.L., Nelson D.B., Sherman S. et al. Complications of endoscopic biliary sphinc¬ terotomy // N. Engl. J. Med..- 1996. — Vol. 335. — P. 909-918, с согласия авторов. Эндоскопическая ретроградная холангиопанкреатография 261
ЭРХПГ-ассоциированный панкреатит характеризуется болью в животе и повыше¬ нием активности панкреатических ферментов. Факторы риска развития панкреатита включают женский пол и нормальный уровень билирубина в сыворотке крови [17], повторные попытки катетеризации желчного протока, выполнение предварительно¬ го разреза или папиллотомии режущей иглой [16]. Считают, что частота развития панкреатита при диагностической и лечебной ЭРХПГ одинакова [17]. Тем не менее риск возникновения панкреатита после ЭРХПГ возрастает при наличии ДСО и, как сообщалось, составляет 20% [18]. Для профилактики панкреатита могут быть эффек¬ тивны внутривенные инфузии соматостатина (ингибитора секреции панкреатических ферментов) и габексата (синтетического ингибитора протеаз) [19], а также прием внутрь аллопуринола [20, 21]. Другие профилактические препараты находятся в ста¬ дии исследования. Кровотечение из места сфинктеротомии — второе наиболее частое специфичное для ЭРХПГ осложнение, возникающее в 2% случаев [16]. В основном кровотечение очевидно во время сфинктеротомии, хотя отсроченное кровотечение может воз¬ никнуть в период до 2 нед после ЭС. Большинство случаев кровотечения может быть купировано эндоскопически локальной инъекцией адреналина, мультиполярной коа¬ гуляцией или наложением гемостатических клипс. В редких случаях тяжелого крово¬ течения, связанного с ретродуоденальной артерией, которая в 4% случаев проходит возле места сфинктеротомии, требуется ангиографическая эмболизация. ЭС при циррозе печени несет повышенный риск кровотечения, поэтому вмеша¬ тельство следует выполнять с осторожностью. Мультивариантный анализ показал, что коагулопатия, а не собственно сам цирроз, является фактором, связанным с троекратным увеличением риска развития кровотечения [16]. Даже в этом случае скорректированное отношение шансов для всех осложнений ЭС у пациентов с цир¬ розом печени составило 2,9 (95% доверительный интервал — 1,5-5,9). Эта высокая общая частота осложнений у пациентов с циррозом была также продемонстрирована при ретроспективном исследовании, проведенном во Франции в группе 52 пациентов с циррозом печени (по классификации Чайлда-Пью 18 относились к классу А, 12 — к В,'22 — к С) [22]. Четверо пациентов этого исследования (7,7%), относившиеся к классу С, умерли в течение 5 дней после ЭС от перфорации, кровотечения или сепсиса. Летальность в течение месяца составила 12,5%. При выполнении ЭС пациента с циррозом печени разумно будет госпитализиро¬ вать для наблюдения. Пациентам с циррозом, перенесшим ЭС, рекомендуют назна¬ чение антибиотиков и послеоперационные трансфузии тромбоцитарной массы и свежезамороженной плазмы для коррекции коагулопатии. Альтернативой ЭС является баллонная дилатация сфинктера, продемонстрировав¬ шая такую же эффективность для освобождения ОЖП и меньший процент кровоте¬ чений, чем при ЭС, у пациентов без цирроза [23], однако баллонная дилатация может быть связана с увеличением частоты постпроцедурного панкреатита [24]. По данным недавно опубликованной статьи из Кореи, при дилатации сфинктера у пациентов с циррозом и коагулопатией частота развития кровотечения была меньше, чем при ЭС [25]. По данным современного метаанализа было сделано заключение, что баллонная дилатация может быть методом выбора у пациентов с коагулопатией [26]. Перфорация возникает редко, но может развиться при продолжении сфинктерото¬ мического разреза за пределы интрамурального сегмента желчного протока в забрю- шинное пространство [27]. Перфорацию обычно выявляют во время проведения манипуляции, но она может проявиться и позже болью в животе со вздутием или без него. Диагноз устанавливают на основании наличия воздуха в забрюшинном про¬ странстве по данным КТ; в большинстве случаев требуется консервативное лечение с применением антибиотиков и назогастральной аспирации. 262 Глава 6
Холангит как осложнение встречается в 1-3% ЭРХПГ и обычно является резуль¬ татом неадекватного дренирования протока. Перед введением контраста в желчевы¬ водящие пути в состоянии обструкции следует аспирировать желчь и для выявления поражения ввести наименьшее возможное количество контрастного вещества. Если эндоскопически невозможно добиться адекватного выведения контраста, показано срочное чрескожное чреспеченочное дренирование. ДОБРОКАЧЕСТВЕННАЯ ИЛИ ПРЕДОПУХОЛЕВАЯ БИЛИАРНАЯ ОБСТРУКЦИЯ Холедохолитиаз Ежегодная заболеваемость желчнокаменной болезнью у пациентов с циррозом печени составляет 2,6-5,5%, что выше, чем в популяции без цирроза [28]. У пациен¬ тов с заболеванием печени и подозрением на холедохолитиаз решение о проведении ЭРХПГ необходимо принимать с осторожностью. Изменение активности ферментов печени в течение первых 48-72 ч после первоначального их исследования — важный показатель успешного удаления камня во время ЭРХПГ [29]. При нормализации результатов печеночных проб вероятность выявления холедохолитиаза ниже (14%), чем среди пациентов, у которых результаты печеночных проб остаются неизменными или увеличиваются (90% вероятность обнаружения камня ОЖП во время ЭРХПГ). Улучшение функции печени с быстрой нормализацией показателей связано с про¬ межуточным расположением камней. Методы визуализации могут помочь оценить потребность в ЭРХПГ. В исследованиях было показано, что повышение результатов печеночных тестов в сочетании с патологическими признаками по данным лучевых методов исследования (например, расширенного ОЖП) обладает большим прогно¬ стическим значением для выявления камней ОЖП, чем каждый из этих признаков в отдельности [30]. Трансабдоминальное УЗИ обладает высокой диагностической точностью при выявлении внутрипеченочных камней, однако при этом исследовании можно визуализировать только Уз камней ОЖП. МРХПГ имеет чувствительность более 90%, но ее точность прямо пропорциональна размеру конкремента [31-33]. И трансабдоминальное УЗИ, и МРХПГ являются методами выбора при подозрении на холедохолитиаз, поскольку эти методики обладают более чем 90% чувствительно¬ стью. МСКТ и виртуальная холангиография могут быть выполнены после них [34]. Также было продемонстрировано, что для диагностики камней ОЖП может быть полезно эндоскопическое УЗИ, но оно все еще не является первоочередным исследо¬ ванием [35]. При признаках камня или патологического расширения желчных путей необходима ЭРХПГ. Метаанализ, посвященный прогностическим факторам, показал, что холангит, камни ОЖП, обнаруженные при УЗИ, и предоперационная желтуха представляют три самых сильных прогностических фактора наличия камней ОЖП [36]. Значение ЭРХПГ при холедохолитиазе заключается в подтверждении диагноза и извлечении камней, как было описано выше. При холангите обязательно своевремен¬ ное выполнение желчного дренирования. Если сложный камень не поддается извле¬ чению или фрагментации, вдоль него необходимо установить пластиковый стент и позже предпринять попытку экстракции. При установке билиарных стентов проис¬ ходит частичное разрушение камней в течение нескольких недель или месяцев, веро¬ ятно, за счет механического стачивания камня. Часто при повторных попытках уда¬ Эндоскопическая ретроградная холангиопанкреатография 263
лить камень проще [37]. ОЖП должен быть полностью очищен от камней, поскольку длительное нахождение стента связано с риском развития холангита до 40% [38]. До использования лапароскопической холецистэктомии многих пациентов с кли¬ ническими проявлениями холедохолитиаза и минимальными симптомами со сторо¬ ны желчного пузыря или их отсутствием или пациентов, которым противопоказана открытая холецистэктомия, лечили с помощью изолированного выполнения ЭС, сохраняя желчный пузырь. При холецистите и холедохолитиазе у пациентов с цирро¬ зом печени из-за высокой операционной заболеваемости и летальности от холецистэк¬ томии всегда, когда возможно, предпочтение необходимо отдавать эндоскопическим методам лечения. Как было отмечено выше, у пациентов с циррозом печени суще¬ ствует риск развития кровотечения после ЭС выше среднего, однако этот риск нельзя уменьшить даже при коррекции коагулопатии до проведения процедуры [39]. При длительном наблюдении за пациентами группы высокого риска показано минималь¬ ное развитие осложнений со стороны желчного пузыря: только несколько пациентов нуждались в холецистэктомии [40]. В настоящее время имеется растущее количество фактов, что пожилых или пациентов из группы высокого риска развития осложнений после холецистэктомии можно аналогично лечить с помощью ЭС и наблюдения, а холецистэктомию выполнять пациентам с рецидивирующими билиарными симпто¬ мами. Цирроз печени с холециститом также можно с успехом лечить путем размеще¬ ния длинного пластикового стента из желчного пузыря в двенадцатиперстную кишку, что позволяет в последующем выполнить трансплантацию печени [41, 42]. Первичный склерозирующий холангит ПСХ — хроническое холестатическое заболевание, характеризующееся воспалени¬ ем и прогрессирующим фиброзом внутри- и внепеченочных желчных протоков, при¬ водящее к циррозу, портальной гипертензии, печеночно-клеточной недостаточности и смерти в среднем через 12 лет после установления диагноза. Существует связь ПСХ с воспалительными заболеваниями кишечника. ЭРХПГ — стандарт диагностики ПСХ, и доступность этой методики привела к улучшению диагностики заболевания в бес¬ симптомной, преджелтушной, фазе. Недавно было продемонстрировано, что МРХПГ обладает такой же точностью, что и ЭРХПГ, лучшей рентабельностью, и со временем она может стать методом выбора [43-45]. На холангиограмме при ПСХ видны характерные диффузные мультифокальные стриктуры внутри- и внепеченочных желчных протоков с участками эктазии в виде бус (рис. 6-6, А). Редкий вариант, названный склерозирующим холангитом мелких протоков, поражает протоки столь малого калибра, что холангиограммы выглядят нормальными. Желчные стриктуры могут препятствовать контрастированию всей протоковой системы, что можно преодолеть с помощью окклюзионной холангиогра¬ фии, при которой надутый баллонный катетер размещают выше впадения пузырного протока. Тем не менее те же самые стриктуры часто препятствуют полному выведению контраста, что при отсутствии антибактериальной терапии приводит к увеличению частоты развития холангита после ЭРХПГ. К сожалению, рутинное использование антибиотиков до и после процедуры не приводит к 100% предотвращению холангита. Именно поэтому, учитывая возможные осложнения, связанные с проведением холан¬ гиографии, у пациентов с известным ПСХ ЭРХПГ необходимо проводить только при явных показаниях. Одна из самых важных и трудных задач во время холангиографии — дифферен¬ циация между доброкачественными стриктурами при ПСХ и холангиокарциномой, возникающей как осложнение ПСХ в 15% случаев. Потеря массы тела или внезапное усиление желтухи или зуда могут ознаменовать собой дебют холангиокарциномы и 264 Глава 6
Рис. 6-6. Холангиограмма больного ПСХ. А — склерозирующий холангит с поражением вне- и внутри¬ печеночных желчных протоков: Б — тот же пациент после консервативного и эндоскопического лечения, наблюдается видимое улучшение. сделать необходимым проведение холангиографии. Браш-биопсия стриктур во время ЭРХПГ обладает 60% чувствительностью в выявлении холангиокарциномы [46]. Было опубликовано, что сочетание браш-биопсии, анализа тканевой ДНК, определе¬ ния уровня СА-19-9 и РЭА в сыворотке крови увеличивают чувствительность и спец¬ ифичность диагностики холангиокарциномы у пациентов с ПСХ [47]. До настоящего времени не существовало рекомендаций по наблюдению пациентов с ПСХ на предмет развития холангиокарциномы. Холангиографическую картину ПСХ могут давать многие другие состояния (табл. 6-4). Было описано поражение желчных путей при аутоиммунном панкреа¬ тите [48]. Цирроз печени различной этиологии может привести к «притуплению» и истончению желчевыводящих путей, однако промежуточного расширения не наблюдают. Множественные метастазы в печень, лимфома и поликистозная болезнь печени также могут вызвать мультифокальное сужение внутрипеченочных желчных протоков, а поражение лимфоузлов ворот печени имитирует внепеченочное пораже¬ ние. Холангиопатия при СПИДе, обусловленная оппортунистическими инфекциями, описана ниже (см. «Холангиопатия при СПИДе»). Послеоперационные желчные стриктуры, в основе патогенеза которых лежит ишемия, могут привести ко вторич¬ ному билиарному циррозу и иметь картину, подобную ПСХ, однако внепеченочный желчный проток дистальнеє места повреждения как правило, не изменен. Польза от эндоскопического лечения стриктур при ПСХ сомнительна. Логическое обоснование эндоскопического вмешательства заключается в тому что повышенное обратное давление от выраженной стриктуры, по крайней мере, частично связано с прогрессированием заболевания печени. У идеального кандидата на эндоскопическое лечение, таким образом, имеется отдельная выраженная обструкция внепеченочных желчных путей с ограниченным внутрипеченочным поражением (см. рис. 6-3, Б). Эндоскопическая ретроградная холангиопанкреатография 265
к сожалению, такой вид доминантных стриктур наблюдают только у 20% больных ПСХ. В исследовании, проведенном учеными из Амстердама, была продемонстриро¬ вана значительная польза от краткосрочного эндоскопического лечения у 32 паци¬ ентов с доминантной стриктурой [49]. Краткосрочная установка стента диаметром 7 или 10 Рг после дилатации стриктуры приводит к существенному улучшению средних показателей зуда, слабости и боли в правом подреберье через 2 мес после процедуры. У 12 из 14 пациентов прошла желтуха. Есть доказательства того, что положительный эффект был продолжительным, поскольку через 1 и 3 года после лечения повторного вмешательства не понадобилось 80 и 60% пациентов соответственно. В другом иссле¬ довании был описан несколько иной подход, в соответствии с которым основным методом лечения была баллонная дилатация, которую проводили раз в год или чаще при ухудшении клинических или биохимических показателей [50]. Установку стента выполняли на период 4-12 нед и только в том случае, если баллонную дилатацию признавали недостаточной. Таким образом, средний период наблюдения группы из 63 пациентов составил 34 мес, среднее количество проведенных каждому пациенту баллонных дилатаций составляло 2,3 (диапазон от О до 7), среднее количество уста¬ новленных стентов — 2,2 (диапазон от О до 5). По сравнению с уровнем выживае¬ мости, рассчитанным с использованием модели выживаемости клиники Мейо, этот агрессивный подход привел к значительному увеличению 1-, 3- и 5-летней выживае¬ мости с 92, 77 и 65 до 97, 87 и 83% соответственно (р=0,03). Хотя это исследование проводили с ретроспективными контрольными группами и, возможно, на результаты влиял параллельный прием урсодезоксихолевой кислоты всеми пациентами данного исследования, результаты показали потенциальное влияние эндоскопического лече¬ ния на изменение течения ПСХ. Однако эти методы лечения, даже при их сочетании, не всегда бывают успешными [51]. При анализе опубликованных статей было выявле¬ но, что предикторы положительного клинического и лабораторного успеха включают доминантную стриктуру, эндоскопическое лечение и высокий уровень билирубина в сыворотке крови [52]. Табшца 6-4. Заболевания, которые могут имитировать первичный склерозирующий холангит во время холангиографии • Новообразования - Холангиокарцинома - Метастазы в печень - Метастазы в лимфатические узлы ворот печени - Лимфома • Цирроз печени • Поликистозная болезнь печени • Инфекционные заболевания - Восходящий холангит - Камни внутрипеченочных желчных протоков с бактериальной инфекцией - Множественные абсцессы печени - Холангиопатия при СПИДе (цитомегаловирусная инфекция, криптоспоридиоз) • Реакция «трансплантат против хозяина» • Ишемия печеночной артерии - Состояние после травмы - Состояние после операции, в том числе после трансплантации печени - Хроническое отторжение после трансплантации печени • Поражение желчных путей при аутоиммунном панкреатите Гешбилия Гемобилия представляет собой кровотечение в желчные пути. В настоящее время самыми частыми причинами гемобилии являются эндоскопические, хирургические или радиологические вмешательства на печени и желчных путях. Частота гемобилии 266 Глава 6
после чрескожной биопсии печени колеблется от 0,06 до 1% [53]. к другим причинам относят тупую или проникающую травму печени, опухоли печени или желчевыводя¬ щих путей, аскаридоз, эхинококкоз печени и сосудистые фистулы. Гемобилия про¬ является классической триадой Сэндблома — признаками кровотечения из верхних отделов ЖКТ, болью в правом подреберье и желтухой — только у 22% пациентов [53]. При продолжающейся гемобилии могут преобладать симптомы кровотечения, которое может быть тяжелым и иногда смертельным. Более медленное кровотечение приводит к образованию тромба в желчных протоках и может вызвать панкреатит, холецистит или холангит. Если давление в кровоточащем сосуде низкое, например в печеночной или воротной вене, может возникнуть обратный ток крови, и желчь поступает в кровеносное русло — это редкое состояние называют холемией. Ультразвуковая картина при гемобилии обманчива, поскольку кровь в желчном протоке изоэхогенна паренхиме печени, поэтому желчные протоки могут быть совер¬ шенно не видны. Часто при ЭРХПГ можно увидеть кровь или тромб, выделяющиеся из фатерова сосочка. При холангиографии выявляют внутрипротоковые тромбы, которые могут выглядеть как веревки, если они сформировали слепок желчного про¬ тока, или круглыми, похожими на камни желчного протока. Баллонная экстракция тромба во время ЭРХПГ — эффективный метод устранения обструкции общего желч¬ ного протока [54]. Обычно при выявлении кровоточащего участка в дистальной части ОЖП гемостаза можно добиться с помощью эндоскопической коагуляции, инъекции разведенного адреналина или наложения клипсы. Тем не менее в большинстве случаев тяжелой гемобилии кровотечение возникает из внутрипеченочного артериобилиар- ного свища и не поддается эндоскопической коррекции. Б этих случаях необходимы печеночная артериография и эмболизация. ГЕПАТОБИЛИАРНАЯ ХИРУРГИЯ И ЕЕ ОСЛОЖНЕНИЯ Холецистэктомия Считают, что подтекание желчи чаще встречается после лапароскопической холе¬ цистэктомии, чем после открытой, частота колеблется от 0,65 до 5% [55, 56]. Большинство несостоятельностей желчных протоков после лапароскопической холе¬ цистэктомии развивается в области культи пузырного протока, хотя подтекание может возникать в любом месте внепеченочных желчных путей, в том числе протоках Люшка в ложе желчного пузыря (рис. 6-7). Боли в животе, чувствительность и лихо¬ радка иногда возникают сразу после опера¬ ции, но чаще всего их можно выявить не раньше чем через 5 дней после вмешатель¬ ства. Диагноз можно установить с помо¬ щью трансабдоминального УЗИ, КТ или радиоизотопной сцинтиграфии [57]. При лечении подтекания желчи ЭРХПГ играет тройную роль. Бо-первых, ЭРХПГ лучше всего отображает анатомию и лока¬ лизует несостоятельность. Бо-вторых, помогает исключить любую дистальную обструкцию желчевыводящих путей, напри¬ мер камни ОЖП (рис. 6-8, А), которая Рис. 6-7. Несостоятельность пузырного протока после лапароскопической холецистэктомии. Эндоскопическая ретроградная холангиопанкреатография 267
может способствовать развитию и персистированию подтекания желчи. В-третьих, позволяет осуществлять лечебные мероприятия. Хотя после чрескожного дренирования скопления желчи описаны случаи спон¬ танного прекращения ее подтекания, большинство пациентов нуждаются в лечении. ЭРХПГ — метод выбора при подтекании желчи в связи с ее высокой эффективностью и меньшей частотой развития осложнений по сравнению с хирургическим вмешатель¬ ством. Эндоскопическое лечение позволяет добиться закрытия культи более чем у 90% пациентов. При отсутствии дистальной обструкции наименее инвазивный метод лечения — установка стента размером 10 Рг без сфинктеротомии. Целесообразна уста¬ новка стента через сосочек двенадцатиперстной кишки (рис. 6-8, Б) [58, 59]. Более сложные несостоятельности, в том числе серьезное повреждение ОЖП, общего или правого печеночного протока, требуют возможности установки стента через место повреждения для лучшего восстановления и редукции формирования стриктуры, которая может сформироваться позже (рис. 6-8, Б). Также эффективно назобилиарное Рис, 6-8. А — у пациента, перенесшего частичную резекцию желудка по Бильроту II, в настоящее время имеются несостоятельность после холецистэктомии и конкремент в дистальной части желчного протока: Б — для лечения подтекания желчи установлен короткий пластиковый стент длиной 2 см и диаметром 10 Рг; В — повреждение общего печеночного протока, видны клипсы вокруг протока и сопутствующая несостоятельность. 268 Глава 6
дренирование [60]. Данные об оптимальном времени размещения стента отсутствуют, но в большинстве случаев рекомендуют оставлять стент на 1-4 нед. Если пациент кли¬ нически стабилен, то при удалении стента нет необходимости проводить повторную холангиографию. В редких случаях при неудачном эндоскопическом лечении необ¬ ходимо хирургическое вмешательство. Эндоскописты должны знать об исключенных сегментах печеночного протока, через которые может происходить подтекание, и, как показала ЭРХПГ, их необходимо разобщать с желчными путями. Также необходимо знание сегментарной внутрипротоковой анатомии. Другое осложнение лапароскопической холецистэктомии — доброкачественные стриктуры общего желчного протока (рис. 6-9, А). После лапароскопической холе¬ цистэктомии они, как правило, короткие (<10 мм) и возникают в нескольких строго определенных местах: средней части ОЖП (42-50%), в месте слияния правого и левого печеночных протоков (22-41%), общем печеночном протоке (28%), дис¬ тальной части ОЖП (16%) и пузырном протоке (20%). Стриктура может возникать в результате неправильного размещения клипсы или шва во время хирургического Рис. 6-9. Холангиограммы пациента с постхолецистэктомическими стриктурами в процессе лечения. А—доброкачественная постхолецистэктомическая стриктура общего желчного протока у пациента, перенес¬ шего гидростатическую баллонную дилатацию; Б — через стриктуру поставлено 4 пластиковых стента диа¬ метром 10 Рг; В — результат через 6 мес после эндоскопического лечения в виде разрешения стриктуры. Эндоскопическая ретроградная холангиопанкреатография 269
вмешательства, часто на правом печеночном протоке или ОЖП, а также после случай¬ ного ишемического поражения общего желчного протока, которое может развиваться в течение длительного времени, и, таким образом, возможные проявления возникают поздно. Методы лечения включают хирургическое вмешательство и чрескожную или эндоскопическую дилатацию с последующим стентированием. Хирургическое лече¬ ние доброкачественных желчных стриктур успешно у 75-93% пациентов, рецидивы возникают у 18% [61]. Эффективность хирургического лечения связана с ранним направлением на хирургическое лечение, состоянием проксимальной части протока и большим расстоянием между стриктурой и местом слияния. Аналогично описан¬ ная частота успеха чрескожной билиарной дилатации доброкачественных желчных стриктур составляет 33-100% с уровнем долгосрочной проходимости 76% [62]. Тем не менее для получения удовлетворительного результата необходимо несколько повторных вмешательств. Значение ЭРХПГ в лечении доброкачественных желчных стриктур хорошо извест¬ но [63]. Рекомендуемые принципы включают четкое выяление стриктуры, исключе¬ ние дальнейшего образования стриктур и установление степени сообщения между левой и правой частью желчевыводящих путей. Дилатацию стриктуры выполняют с помощью баллона или при последовательном введении катетерных расширителей по проводнику. Предварительная сфинктеротомия облегчает использование инстру¬ ментов, способствует установке множественных стентов и может снизить частоту панкреатита после стентирования. После дилатации для снижения частоты рестеноза необходимо установить один стент диаметром 8 или 10 Рг на период от 6 до 8 нед [64]. В дальнейшем установка нескольких стентов позволит снизить частоту возник¬ новения повторного стеноза (рис. 6-9, Б). Стент заменяют каждые 3 мес в течение года, за этот срок должен быть достигнут долгосрочный клинический результат. По некоторым данным, при таком эндоскопическом режиме частота успеха составляла более 80% [61, 62, 65]. Вероятность эффективности эндоскопического лечения зави¬ сит от давности формирования стриктуры. Задержка диагностики более чем на 3 мес значительно снижает частоту успеха [62]. * Результаты ретроспективного исследования продемонстрировали схожую отдален¬ ную частоту успеха эндоскопических и хирургических вмешательств [66]. Эти данные позволяют предположить, что хирургическое вмешательство показано пациентам с полным пересечением протока, неудачным его восстановлением и отсутствием эффекта от эндоскопического лечения. Роль самораскрывающихся металлических стентов (СРМС) в лечении доброкаче¬ ственных, особенно послеоперационных, стриктур остается неясной. Несмотря на то что имеются данные об успешном применении СРМС в послеоперационном лечении билиарных стриктур, повсеместному использованию этих стентов препятствуют противоречивые данные о сроке их проходимости [67-69]. Кроме того, относитель¬ ная безопасность и успех хирургического лечения означают, что у определенных пациентов оно может быть более логичной альтернативой неудавшемуся эндоскопи¬ ческому лечению с использованием пластиковых стентов, если только не возникнет необходимости в установке закрытого стента — в этом случае СРМС окажется мето¬ дом выбора. ^Трансплантация печени ЭРХПГ решает несколько задач в лечении пациентов до и после трансплантации. До операции ЭРХПГ можно использовать для обследования желчных путей и исклю¬ чения любой сопутствующей билиарной патологии, например холедохолитиаза или холангиокарциномы. Однако чаще ЭРХПГ применяют после трансплантации для диа¬ 270 Глава 6
Рис. 6-10. Стриктура холедохо-холедохоанастомоза после трансплантации печени (с любезного согла¬ сия доктора Peter Kelsey, Центральный госпиталь, штат Массачусетс). гностики и лечения послеоперационных осложнений [70-72]. Осложнения со сто¬ роны желчевыводящих путей после транс¬ плантации печени включают подтекание желчи, которое чаще возникает в раннем послеоперационном периоде, стриктуры, камни и дисфункцию сфинктера, обычно возникающие позже (рис. 6-10). У взрослых при трансплантации пече¬ ни чаще всего накладывают анастомоз общего желчного протока способом холедохо-холедохостомии «конец в конец» с установкой Т-образной труб¬ ки или без нее. Холедохоеюностомию по Ру выполняют у детей и взрослых при признаках заболевания желчных путей (например, ПСХ) у реципиента, при значительном несовпадении разме¬ ров донора и реципиента(например, при трансплантации расщепленного транс¬ плантата) или когда свободные концы желчных протоков не лежат настолько близко друг к другу, чтобы можно было наложить анастомоз без натяжения. Подтекание желчи возможно как в области самого анастомоза, так и в месте размещения трубки. Как и при постхолецистэктомической несостоятельности, посттрансплантационная несостоятельность общего желчного протока проявляется в раннем послеоперацион¬ ном периоде болью, лихорадкой или необъяснимым повышением результатов йече- ночных проб. Развитию несостоятельности желчного протока в послеоперационном периоде могут способствовать несколько факторов, в том числе локальная ишемия, трудности с консервацией ткани, технические трудности, относительное нарушение дистального оттока желчи осадком, закупорка Т-образной трубки или папиллярный стеноз. Основной метод лечения — эндоскопическое удаление осадка после сфинкте¬ ротомии, при необходимости — установка стента. При выраженной несостоятельно¬ сти желчных путей показано хирургическое вмешательство. Подтекание желчи в области анастомоза, в месте удаления Т-образной трубки или вследствие повреждения паренхимы печени (например, уменьшенного размера трансплантата у детей, трансплантации от живого донора или расщепленного транс¬ плантата) успешно лечат с помощью установки транспапиллярного стента [64]. Когда нет признаков наличия камня, обструкции осадком, папиллярного стеноза или подо¬ зрения на ДСО, не возникает необходимости в сфинктеротомии. Билиарные стриктуры после трансплантации печени чаще всего возникают в области холедохо-холедохоанастомоза или холедохо-энтероанастомоза и могут проявиться в любое время после операции. Они могут быть вызваны тромбозом пече¬ ночной артерии (основным осложнением трансплантации печени) или ишемическим повреждением после длительной консервации органа (время Холодовой ишемии — более 13 ч). Несмотря на то что стриктуры обычно проявляются симптомами и при¬ знаками билиарной обструкции, из-за трансплантационной болезни визуализация проксимальной дилатации желчных путей затруднена. Длина и диаметр стриктуры анастомоза являются прогностическими факторами успеха эндоскопического вме¬ шательства. Эндоскопическая дилатация или временное стентирование успешнее при коротких, умеренно суженных стриктурах. Более длинные или множественные стриктуры зачастую не поддаются коррекции с помощью одной только эндоскопии, и для окончательного лечения могут потребоваться хирургическое восстановление или повторная трансплантация. Эндоскопическая ретроградная холангиопанкреатография 271
Папиллярный стеноз (ДСО) может возникать в посттрансплантационный период. Он обычно манифестирует как холестаз, ассоциированный с выраженным сужением терминального сегмента ОЖП и его проксимальным расширением. Метод выбора — эндоскопическая сфинктеротомия. Холедохолитиаз редко возникает в посттрансплантационном периоде. Синдром желчного слепка — редкая форма холедохолитиаза, при котором сладж и слущенный некротизированный желчный эпителий или тромб формируют слепки желчного про¬ тока. Считают, что основными этиологическими факторами являются консервация или ишемическое повреждение. Билиарные слепки извлекаются с помощью ЭРХПГ, но при обширном поражении необходимо открытое хирургическое вмешательство. Заболевания печени, послужившие поводом к трансплантации, особенно ПСХ, могут рецидивировать после пересадки печени. Часто рецидив болезни трудно отли¬ чить от ишемических стриктур или оппортунистических инфекций желчных путей. Когда в хорошо сохранившемся трансплантате при отсутствии сосудистых или инфек¬ ционных проблем имеются множественные стриктуры, можно заподозрить рецидив ПСХ. у пациентов с ПСХ необходимо рассматривать возможность формирования злокачественной стриктуры, особенно при случайном выявлении холангиокарцино¬ мы в экспланте. Таким пациентам в качестве одного из этапов трансплантации часто выполняют наложение гепатикоеюноанастомоза по Ру, тогда как эндоскопический подход нередко невозможен. Другие послеоперационные повреждения Билиарные стриктуры и подтекание желчи также могут развиваться после других печеночных, желчных или панкреатических резекций с реимплантацией желчных протоков. Подтекание желчи можно с успехом лечить с помощью стентирования [74], хотя стриктура, подходящая для дилатации и стентирования, иногда труднодоступна для эндоскопа из-за хирургически измененной анатомии или деформации вследствие атрофии или гипертрофии печени [75]. ДРУГИЕ ДОБРОКАЧЕСТВЕННЫЕ ЖЕЛЧНЫЕ СТРИКТУРЫ V ПОВРЕЖДЕНИЯ Травма Эндоскопическое лечение может быть необходимо при поражении общего желчно¬ го протока по различным нехирургическим причинам. Было опубликовано несколько сообщений об успешном эндоскопическом лечении желчных свищей, возникших в результате тупой или проникающей травмы печени. Однако успех лечения зависит от происхождения и локализации повреждения и клинического состояния пациента. Описаны эндоскопическое стентирование, которое привело к успешному закрытию свища между ТБПШ и желчными протоками, и лечение подтекания желчи после биопсии печени и проникающей травмы [77]. Ятрогенные стриктуры Описаны ишемические стриктуры желчного протока, возникновение которых связывали с инфузией 5-фтордезоксиуридина в печеночную артерию [78]. Лечение включает отмену препарата и хирургическое, чрескожное или эндоскопическое дре¬ 272 Глава 6
нирование расширенных желчных путей. Также наблюдалось прямое токсическое поражение желчных протоков после применения растворов формальдегида и этанола при лечении эхинококкоза. Хронический панкреатит Желчные стриктуры встречают при хроническом панкреатите в 29% случаев [79]. Они, как правило, относительно длинные (средняя длина — 3,9 см), клинически про¬ являются болью в животе (65%), желтухой (43%), вторичным билиарным циррозом (15%) и холангитом (15%). Методом выбора при лечении желчных стриктур служит наложение хирургического холедоходуоденоанастомоза или холедохоеюноанастомо- за, однако он ассоциирован с высокой частотой развития осложнений (25%) в первую очередь у лиц, злоупотреблявших алкоголем. Эндоскопическое стентирование — безопасный и потенциально эффективный альтернативный метод лечения. Установка изолированных билиарных стентов продемонстрировала кратковременное улучше¬ ние оттока желчи [80, 81] и даже обратное развитие вторичного фиброза печени [82]. Множественные стенты могут быть более эффективны, чем изолированные [83]. СРМС также продемонстрировали положительное влияние на поддержание оттока желчи при хроническом панкреатите [84-86], однако результаты изучения долго¬ срочной эффективности и безопасности еще не опубликованы. ЗЛОКАЧЕСТВЕННАЯ БИЛИАРНАЯ ОБСТРУКЦИЯ Диагностика и определение стадии Злокачественная обструкция желчевыводящих путей вызвана опухолями желчных путей (включая сосочек) и прилегающих органов (например, поджелудочной желе¬ зы) или метастатическим поражением. У пациентов со злокачественной билиарной обструкцией обычно наблюдают прогрессирующий холестаз и зуд, но в отсутствие какого-либо предшествующего вмешательства лихорадка возникает редко. Симптомы расширения желчных путей очевидны при УЗИ, МСКТ и МРХПГ, однако выявление самой злокачественной опухоли может оказаться непростым. У пациентов с опухолями папиллы или поджелудочной железы обычно имеется рас¬ ширение панкреатического и общего желчного протоков. О поражении головки под¬ желудочной железы часто заставляет задуматься симптом удвоения протока (стрикту¬ ра и расширение панкреатического и общего желчного протоков). В дифференциальной диагностике злокачественных и доброкачественных при¬ чин билиарной обструкции ЭРХПГ выполняет многогранные функции. В соответ¬ ствующих условиях можно выполнить стандартную биопсию пораженных участков, затрагивающих сосочек или двенадцатиперстную кишку. После выявления стриктуры во время холангиографии в целях получения образца для анализа можно взять щеточ¬ ную цитологическую биопсию из места стриктуры. Чувствительность браш-биопсии наиболее высока при первичных опухолях желчных протоков, при раке поджелудоч¬ ной железы чувствительность средняя и самая низкая — при вторичной билиарной обструкции метастазами [87]. В документально подтвержденных случаях холан¬ гиокарциномы чувствительность браш-биопсии возрастает от 40%-при однократ¬ ном соскабливании до 62% при троекратном [88]. Маленькие биопсийные щипцы в протоковые стриктуры можно ввести при непосредственной визуализации (во время холангиоскопии) или под контролем рентгеноскопии, при комбинации биопсии с браш-биопсией общая чувствительность цитологического исследования возрастает Эндоскопическая ретроградная холангиопанкреатография 273
до 80% [62]. Цитологическое исследование аспирированной желчи имеет самую низ¬ кую диагностическую чувствительность — от 34 до 50%. В настоящее время проходят испытания новые устройства для забора тканей, в том числе тканевые скребки, что может увеличить чувствительность при злокачественных поражениях. Маркеры опу¬ холей желчных путей, включая К-газ и р53, находятся в процессе изучения. Несмотря на то что ЭРХПГ не предназначена для определения стадии злокаче¬ ственных опухолей поджелудочной железы или общего желчного протока, развитие внтурипротокового УЗИ с применением высокочастотного ультразвукового зонда, вводимого в панкреатический или общий желчный проток через дуоденоскоп, может стать ценным методом выявления ранних, возможно, операбельных стадий злокаче¬ ственной билиарной обструкции [89]. Эндоскопическое лечение При злокачественной обструкции желчевыводящих путей основная роль ЭРХПГ состоит в достижении оттока желчи через пластиковые или металлические стенты. Для установки пластиковых стентов диаметром 10 и 11,5 Рг и СМРС используют дуо- деноскопы с большими каналами (3,7 и 4,2 мм) (рис. 6-11, А). По некоторым данным, частота технического успеха составляла 90%. Самыми частыми причинами неудачного стентирования являются невозможность получить доступ к сосочку из-за опухолевой окклюзии двенадцатиперстной кишки, хирургически измененная анатомия (Бильрот II или анастомоз по Ру) или невозможность проведения проводника через стрикту¬ ру. Эндоскопическое лечение злокачественной желчной стриктуры превосходит по эффективности хирургический анастомоз и чрескожную установку стента [90, 91]. Гем не менее в случаях ожидания хирургической резекции дооперационное дрениро¬ вание желчи с помощью ЭРХПГ не имеет доказанной эффективности, за исключением случаев выполненного ранее инструментального вмешательства [92-94]. Для установки стента, как правило, нет необходимости в расширении дистальной части злокачественной билиарной обструкции, это может понадобиться при выражен¬ ных стриктурах или стриктурах в воротах печени (рис. 6-11, Д). При неудачном эндо¬ скопическом лечении для оценки стриктуры и установки по проводнику чрескожного желчного дренажа используют чрескожную чреспеченочную холангиографию. Затем билиарный дренаж чрескожным или эндоскопическим доступом может быть заменен на стент. Некоторые специалисты рекомендуют профилактическое назначение анти¬ биотиков всем пациентам с обструкцией, тогда как другие обосновывают селективное использование антибиотиков в тех случаях, когда дренаж не устанавливают [95]. Во время первой ЭРХПГ для диагностики и определения стадии опухоли устанав¬ ливают пластиковые билиарные стенты, если это не было сделано ранее. Билиарные стенты устанавливаются временно и периодически требуют замены. В среднем оптимальное время замены этих стентов — 3-6 мес, что основано на низкой часто¬ те окклюзии стентов диаметром 10 и 11,5 Рг через 3 и 6 мес соответственно [96]. Альтернативный подход основан на тщательном клиническом наблюдении и замене стента при появлении признаков окклюзии (т.е. субфебрильной температуры, недо¬ могания или темной мочи), в клинической практике принята замена билиарных стентов с интервалом 3-4 мес. Если опухоль признана неоперабельной, то в качестве паллиативной меры исполь¬ зуют СРМС. По сравнению с пластиковыми металлические стенты дольше остаются открытыми и экономически более выгодны [97, 98]. В желчные пути устанавливают несколько саморасправляющихся металлических стентов. Их можно устанавливать через систему катетеров малого калибра (например, 8 Рг), после чего стент раскрыва¬ ется до 10 мм в диаметре. При злокачественной обструкции дистальной части обще- 274 Глава 6
‘-И0. 6-11 Холангиограммы пациента со злокачественной стриктурой холедоха, А — злокачественная стриктура дистальной части общего желчного протока; Б — внешний вид сразу после раскрытия само- расправляющегося металлического стента; В — введение контраста через стент для регистрации его открытого состояния и необходимого расположения; Г — частичная окклюзия металлического стента при прорастании опухоли; Д — три металлических стента для паллиативного лечения злокачественной опухоли ворот печени с поражением правого и левого печеночных протоков. Эндоскопическая ретроградная холангиопанкреатография 275
го желчного протока конец стента обычно оставляют вне сосочка. Для поражений билиарного тракта, локализованных проксимальнеє (например, в общем печеночном протоке), возможно установить стент в пределах желчного протока. По некоторым данным, частота технического успеха установки СРМС в желчных путях при злока¬ чественной обструкции составляла 95% с небольшим количеством осложнений [69]. Обструкция металлических стентов может возникать при прорастании опухоли или, реже, при закупорке сладжем и бактериальном росте. Блокаду этих стентов можно уменьшить с помощью диатермических устройств, экстракционных баллонных кате¬ теров и установки стандартного пластикового или второго металлического стента. Разработаны СРМС с покрытием, которые имеют преимущество длительного пребы¬ вания в раскрытом состоянии по сравнению со стентами без покрытия. Адъювантная терапия Проведены исследования по применению адъювантной терапии при злокачествен¬ ной билиарной обструкции. Было выполнено интрабилиарное облучение желчных путей с помощью проволоки с установленной чрескожным или эндоскопическим способом. Более современная работа сфокусирована на применении фотодинамиче- ской терапии общего желчного протока через катетер, установленный при ЭРХПГ. Использование производных гематопорфирина в качестве сенсибилизаторов, сопро¬ вождаемое внутрипросветной фотоактивацией, продемонстрировало неоднозначные результаты в осуществлении длительной декомпрессии желчных путей, улучшении выживаемости и качества жизни пациентов с далеко зашедшим раком общего желч¬ ного протока [99-101]. ДРУГИЕ ИНФЕКЦИИ ЖЕЛЧЕВЫВОДЯЩИХ ПУТЕЙ Холангиопатия при СПИДе Пациенты с БИЧ-инфекцией особенно подвержены заболеваниям желчевыводя¬ щих путей, в то время как у лиц с глубокой иммуносупрессией после трансплантации печени такой предрасположенности не наблюдают. Синдром, названный холангиопа- тией при СПИДе, клинически представляет состояние пациентов с БИЧ-инфекцией, количество СП4 у которых обычно менее 200/мкл, имеются боль в правом подреберье, значительное повышение активности щелочной фосфатазы сыворотки крови (среднее значение — 800 МЕ/л) и умеренная гипербилирубинемия (среднее значение — 1,5 мг/дл), а также отсутствует желчнокаменная болезнь или опухолевая обструкция [43]. В желчных протоках таких пациентов было обнаружено множество условно- патогенных возбудителей, в том числе криптоспоридии, цитомегаловирус (ЦМВ) и микроспоридии, такие как Епіегосуіогооп Ьіепеизі. При ЭРХПГ картина может варьировать от классического папиллярного стеноза с расширенным ОЖП, который не визуализируется в дистальной части, что сочетается с выраженным накоплением контраста выше места сужения, до внутри- или внепеченочного склерозирующего холангита. Реакция на ЭС также различна. Пациенты, на холангиограммах которых выявлен папиллярный стеноз, после сфинктеротомии отмечают значительное умень¬ шение боли, хотя активность щелочной фосфатазы остается увеличенной [102]. Роль эндоскопического лечения в случаях более распространенного поражения не установ¬ лена. 276 Глава 6
Паразитарная инвазия Эхинококкоз, вызываемый гельминтом Echinococcus granulosus' и Echinococcus multilocularis, обычно лечат хирургически, однако при сопутствующей билиарной обструкции в лечении эффективна ЭРХПГ. Большие эхинококковые кисты, располо¬ женные возле ворот печени, иногда вызывают обструкцию из-за внешнего сдавления. Кисты печени меньшего размера также могут прорываться в желчные протоки и фор¬ мировать желчные свищи. Б этом случае обструкция желчного протока может быть вызвана эхинококковыми мембранами. Такую билиарную обструкцию выявляют с помощью ЭРХПГ, причем сфинктеротомия ведет к успешной экстракции гидатидного материала из ОЖП [103,104] или исчезновению свищей. Билиарные проявления аскаридоза, вызванного нематодой Ascaris lumbricoidcs, выступают результатом склонности паразита заползать в узкие отверстия, такие как большой дуоденальный сосочек. К предрасполагающим факторам относится пред¬ шествующая ЭС [105]. Миграция гельминта в желчные протоки ведет к билиарной обструкции и острому или хроническому холангиту. Бнутрипротоковая гибель аска¬ риды может привести к фиброзу, стриктуре и образованию камней. Лечение заклю¬ чается в комбинации консервативной терапии антигельминтными препаратами с эндоскопическим удалением паразита с помощью щипцов, корзинки или петли. Easciola hcpatica — большая гермафродитная трематода, поражающая желчные пути во время острой фазы инвазии, когда паразиты мигрируют через печень, и хрониче¬ ской фазы, когда паразит созревает и постоянно находится в желчных путях. Бо время хронической фазы могут возникать желчная колика, желтуха и даже гемобилия. Гельминты размером 13-30 мм видны при ЭРХПГ. Хотя фасциолез можно вылечить консервативно, также эффективны сфинктеротомия и баллонная экстракция парази¬ тов [106]. Печеночные сосальщики мигрируют через сосочек в желчные, панкреатические протоки и желчный пузырь, а затем окончательно заселяют самые мелкие желчные протоки, подходящие им по размеру. У людей самыми распространенными являют¬ ся Clonorchis sinensis и сосальщики рода Opisthorchis. Инвазия часто протекает бес¬ симптомно, но может привести к холестазу, вторичному билиарному циррозу или присоединению бактериального холангита. Присутствие печеночных сосальщиков вызывает выраженную пролиферацию желчного эпителия и ассоциировано с повы¬ шенным риском развития холангиокарциномы. Для диагностики информативна ЭРХПГ, поскольку она позволяет выявлять дефекты наполнения и обрыв терминаль¬ ных желчных протоков, часто с характерной картиной множественных кистозных расширений, которые на холангиограммах могут сохраняться, несмотря на успешное консервативное лечение празиквантелем. ЭНДОСКОПИЧЕСКАЯ РЕТРОГРАДНАЯ ХОЛАНГИОПАНКРЕАТОГРАФИЯ В ПЕДИАТРИИ Результаты и осложнения Б настоящее время ЭРХПГ у новорожденных и младенцев стала возможна благо¬ даря использованию специальных дуоденоскопов меньшего размера ЭРХПГ у ново¬ рожденных технически непроста, но у детей более старшего возраста она не сложнее, чем у взрослых [107]. Количество катетеризаций у новорожденных и младенцев ниже, чем у взрослых (колеблется в пределах от 27 до 95%), но сопоставимо с детьми старше года. Распространенность осложнений (в основном панкреатита) в педиатрической Эндоскопическая ретроградная холангиопанкреатография 277
популяции колеблется от 5 до 7%. Для анестезии без выключения сознания исполь¬ зуют те же препараты в дозах, соответствующих возрасту. В некоторых клинических центрах обычно применяют общее обезболивание. Для уменьшения дозы облучения необходимо использовать защиту свинцовым экраном областей, не относящихся к желчным путям, разумное ограничение рентгеноскопии и эффективный эндоскопи¬ ческий подход. Пока:1дния к эндоскопической ретроградной холангиопанкреатографии у новорожденных и детей Показания к ЭРХПГ со стороны желчевыводящих путей у новорожденных и детей перечислены в табл. 6-5. Самое важное значение ЭРХПГ у новорожденных отводит¬ ся диагностике причин неонатального холестаза, до 80% случаев которого вызвано атрезией внепеченочных желчных путей или неонатальным гепатитом. Ранней диа¬ гностике атрезии внепеченочных желчных протоков придается ключевое значение, поскольку для благоприятного исхода необходима ранняя хирургическая коррекция (операция Касаи или гепатопортоэнтеростомия). При обследовании по поводу жел¬ тухи новорожденных ЭРХПГ обладает 83-86% чувствительностью в диагностике атрезии желчных путей и 93-100% чувствительностью в диагностике неонатального гепатита [108]. Атрезию желчевыводящих протоков разделяют на три типа [78]. При I типе желчевыводящие пути не визуализируются. При II типе видны дистальная часть ОЖП и желчный пузырь, но не визуализируется основной печеночный и внутрипече¬ ночные протоки. III тип делят на два подтипа: тип Ша, при котором визуализируются желчный пузырь и общий желчный проток на всем протяжении со скоплением желчи в воротах печени, и тип Illb, при котором имеется скопление желчи в обеих печеноч¬ ных протоковых системах. Табли1:а 6-5. Показания к ЭРХПГ со стороны желчевыводящих путей у новорожденных и детей Врожденные аномалии • Дифференциальная диагностика атрезии желчных путей и неонатального гепатита • Врожденный фиброз печени • Желчные стриктуры вследствие муковисцидоза • Врожденные стриктуры желчевыводящих путей • Кисты холедоха Приобретенные заболевания • Первичный склерозирующий холангит • Билиарная обструкция вследствие паразитарной инвазии • Холелитиаз и холедохолитиаз • Билиарная обструкция или несостоятельность желчеоиока после трансплантации печени • Злокачественная обструкция общего желчного протока Другой вариант желчной атрезии характеризуется недостаточным количеством или отсутствием внутрипеченочных желчных протоков с нормальными или гипо- плазированными внепеченочными протоками. Это состояние может развиваться в рамках синдрома Алажилля. Важно дифференцировать это заболевание от атрезии внепеченочных желчных путей во избежание ненужной операции. Другая болезнь с нормальным ОЖП и неровными внепеченочными протоками при ЭРХПГ — врожден¬ ный фиброз печени. Это рецессивное генетическое заболевание, характеризующееся множественными макро- и микроскопическими кистами внутрипеченочных желчных протоков с перетяжками фиброзной ткани. 278 Глава 6
Как и у взрослых, ПСХ у детей ассоциирован с воспалительными заболеваниями кишечника и другими аутоиммунными заболеваниями. По данным холангиографии, ПСХ у детей можно достоверно диагностировать по отсутствию визуализации пери¬ ферической части желчных путей и неравномерным участкам их стеноза и эктазии. Эндоскопическое лечение с баллонной дилатацией стриктур и ликвидацией любой обструкции приводит к клиническому и лабораторному улучшению, Муковисцидоз характеризуется дилатацией, сужением и неравномерностью вну¬ трипеченочных желчных протоков, вследствие фокального или мультилобулярного билиарного цирроза. Эти изменения развиваются вследствие формирования внутри¬ печеночных желчных тромбов. в детстком возрасте холелитиаз встречают редко, за исключением определенных этнических групп, при этом он часто ассоциирован с хронической гемолитической анемией, синдромом короткого кишечника, врожденными аномалиями желчных путей, муковисцидозом, неонатальным сепсисом, длительным парентеральным пита¬ нием или хронической мальабсорбцией желчных кислот. Холедохолитиаз у ново¬ рожденных и младенцев наблюдают исключительно редко, он может быть связан с пороками развития желчных путей, такими как киста холедоха, хроническое заболе¬ вание печени, гемолиз и инфекция. Первичные методы диагностики — УЗИ и МРХПГ. ЭРХПГ играет как диагностическую, так и лечебную роль, ЭС — предпочтительный метод лечения остаточных и рецидивирующих желчных камней, так как ее выполне¬ ние относительно безопасно [109]. Кисты холедоха — врожденный порок развития желчных путей, они обычно проявляются в возрасте до 10 лет [110]. Пациенты могут поступать с желтухой, холангитом, болями в животе, пальпируемым образованием в брюшной полости или плохой прибавкой массы тела. Классическая триада (желтуха, боль в животе и паль¬ пируемое образование) присутствует у меньшей части пациентов. I тип — наиболее частый, характеризуется расширением ОЖП. II тип — истинный дивертикул ОЖП. III тип известен как холедохоцеле и возникает в области сосочка. IV тип характери¬ зуется множественными кистами. При IVA типе имеются внутри- и внепеченочные кисты; IVB тип представлен только внутрипеченочными кистами. V тип известен как болезнь Кароли и характеризуется внутрипеченочными кистами. ЭРХПГ применяют для оценки анатомии желчных путей, включая любые аномальные сращения между ОЖП и панкреатическим протоком, что может способствовать развитию кисты. Ее также используют для лечения осложнений кист, в том числе камней ОЖП и сладжа. Учитывая более высокий риск развития опухолей желчных путей у пациентов с киста¬ ми холедоха, лечение этих кист обычно заключается в их резекции, кроме холедохо¬ целе, которые не увеличивают риск развития злокачественных опухолей и могут быть излечены с помощью ЭС. список ЛИТЕРАТУРЫ 1. McCune W.S., Shorb Р.Е., Moscovitz Н. Endoscopic cannulation of the ampulla of Vater: a pre¬ liminary report // Ann. Surg. — 1968. — Vol. 167. - P. 752-756. 2. Neoptolemos J.P., Carr-Locke D.L., London N. et al. Controlled trial of urgent endoscopic ret¬ rograde cholangiopancreatography and endoscopic sphincterotomy versus conservative treatment for acute pancreatitis due to gallstones // Lancet. - 198^ - Vol. 2. - P. 979-983. 3. Fan S.T., Lai E.C., Mok F.P. et al. Early treatment of acute biliary pancreatitis by endoscopic papil¬ lotomy // N. Engl. J. Med. - 1993. - Vol. 328. - P. 228-232. 4. Foelsch U.R., Nitsche R., Luedtke R. et al. Early ERCP and papillotomy compared with conserva¬ tive treatment for acute biliary pancreatitis // N. Engl. J. Med. — 1997. - Vol. 336. - P. 237-242. 5. Hogan W.J., Geenen J.E. Biliary dyskinesia // Endoscopy. — 1988. — Vol. 20S1. — P. 179-193. 6. Kahaleh М., Hartwell G.D., Arseneau K.O. et al. Safety and efficacy of ERCP in pregnancy // Gastrointest. Endosc. — 2004. - Vol. 60. - P. 287-292. Эндоскопическая ретроградная холангиопанкреатография 279
7. Tham T.C., Vandervoort J., Wong R.C. et al. Safety of ERCP during pregnancy // Am. J. Gastroenterol. - 2003. - Vol. 98. - P. 308-311. 8. Ladas S.D., Rokkas Т., Kaskarelis J. et al. Absorption of iodized contrast media during ERCP // Gastrointest. Endosc. — 1986. — Vol. 32. — P. 376. 9. Hirota W.K., Petersen K., Baron Т.Н. et al. Guidelines for antibiotic prophylaxis for GI Endoscopy // Gastrointest. Endosc. — 2003. — Voi. 58. — P. 475-482. 10. Watanabe Y., Sato M„ Tokui K. et al. Painless lithotripsy by flash lamp-excited dye laser for impacted biliary ftones: an experimental and clinical study // Eur. J. Surg. — 2000. — Vol. 166. - P. 455-458. 11. Sackmann М., Holl J., Sauter G.H. et al. Extracorporeal shock wave lithotripsy for clearance of bile duct stones resistant to endoscopic extraction // Gastrointest. Endosc. — 2001. — Vol. 53. — P. 27-32. 12. Speer A.G., Cotton P.B., MacRae K.D. Endoscopic management of malignant biliary obstruc¬ tion: stents of 10 French gauge are preferable to stents of 8 French gauge // Gastrointest. Endosc. — 1988. - Vol. 34. - P. 412-417. 13. Adamek H.E., Maier М., Jakobs R. et al. Management of retained bile duct stones: a prospective open trial comparing extracorporeal and intracorporeal lithotripsy // Gastrointest. Endosc. — 1996. — Vol. 44. - P. 40-47. 14. Arya N.. Nelles S.E., Haber G.B. et al. Electrohydraulic lithotripsy in 111 patients: a safe and effective therapy for difficult bile duct stones // Am. J. Gastroenterol. — 2004. — Vol. 99. — P. 2330-2334. 15. Cotton P.B., Lehman G., Vennes J. et al. Endoscopic sphincterotomy complications and their management: an attempt at consensus // Gastrointest. Endosc. — 1991. — Vol. 37. — P. 383-393. 16. Freeman M.L., Nelson D.B., Sherman S. et al. Complications of endoscopic biliary sphinctero¬ tomy // N. Engl. J. Med. - 1996. - Vol. 335. - P. 909-918. 17. Freeman M.L., DiSario J.A., Nelson D.B. et al. Risk factors for post-ERCP pancreatitis: a pro¬ spective, multicenter study // Gastrointest. Endosc. — 2001. - Vol. 54. - P. 425-434. 18. Sherman S., Ruffolo T.A., Hawes R.H. et al. Complications of endoscopic sphincterotomy: a prospective series with emphasis on the increased risk associated with sphincter of Oddi dysfunction and non-dilated bile ducts // Gastroenterology. — 1991. — Vol. 101. — P. 1068-1075. 19. Andriulli A., Leandro G., Niro G. et ai. Pharmacologic treatment can prevent pancreatic injury after ERCP; a meta-analysis // Gastrointest. Endosc. — 2000. — Vol. 51. - P. 1-7. 20.‘Katsinelos P., Kountouras J., Chatzis J. et al. High-dose allopurinol for prevention of post-ER¬ CP pancreatitis; a prospective randomized double-blind controlled trial // Gastrointest. Endosc. — 2005. - Vol. 61. - P. 407-415. 21. Mosler P., Sherman S., Marks J. et al. Oral allopurinol does not prevent the frequency or the severity of post-ERCP pancreatitis // Gastrointest. Endosc. — 2005. — Vol. 62. — P. 245-250. 22. Prat P., Tennenbaum R., Ponsot P. et al. Endoscopic sphincterotomy in patients with liver cir¬ rhosis // Gastrointest. Endosc. — 1996. — Vol. 43. - P. 127-131. 23. Bergman J.J., Rauws E., Fockens P. et al. Randomised trial of endoscopic balloon dilation versus endoscopic sphincterotomy for removal of bile duct stones // Lancet. — 1997. — Vol. 349. — P. 1124-1129. 24. DiSario J.A., Freeman M.L., Bjorkman D.J. et al. Endoscopic balloon dilation compared with sphincterotomy for extraction of bile duct stones // Gastroenterology. — 2004. — Vol. 127. — P. 1291-1299. 25. Park D.H., Kim M.H., Lee S.K. et al. Endoscopic sphincterotomy vs. endoscopic papillary bal¬ loon dilation for choledocholithiasis in patients with liver cirrhosis and coagulopathy // Gastrointest. Endosc. - 2004. - Vol. 60. - P. 180-185. 26. Baron Т., Harewood G.C. Endoscopic balloon dilation of the biliary sphincter compared to endo¬ scopic biliary sphincterotomy for removal of common bile duct stones during ERCP: a metaanalysis of randomized, controlled trials // Am. J. Gastroenterol. - 2004. - Vol. 99. — P. 1455-1460. 27. Stapfer М., Selby R.R., Stain S.C. et al. Management of duodenal perforation after endoscopic retrograde cholangiopancreatography and sphincterotomy // Ann. Surg. - 2000. — Vol. 232. — P. 191-198. 28. Shrestha R., Lasch H. Endoscopic therapy for biliary tract disease before orthotopic liver trans¬ plantation // Gastrointest. Endosc. Clin. N. Am. - 2001. — Vol. 11. — P. 45-64. 280 Глава 6
29. Roston A.D., Jacobson I.M. Evaluation of the pattern of liver tests and yield of cholangiography in symptomatic choledocholithiasis: a prospective study // Gastrointest. Endosc. — 1997. — Vol. 45. — P. 394-399. 30. Rijna H., Borgstein P.J.. Meuwissen S.G. et al. Selective preoperative endoscopic retrograde cholangiopancreatography in laparoscopic biliary surgery // Br. J. Surg. — 1995. - Vol. 82. - P. 1130-1133. 31. Chan Y.L., Chan A.C., Lam W.W. et al. Choledocholithiasis: comparison of MR cholangiography and endoscopic retrograde cholangiography // Radiology. — 1996. — Vol. 200. — P. 85-89. 32. Shamiyeh A., Lindner E., Danis J. et al. Short-versus long-sequence MRI cholangiography for the preoperative imaging of the common bile duct in patients with cholecystolithiasis // Surg. Endosc. - 2005. - Vol. 19(8). - P. 1130-1134. 33. Guarise A., Baltieri S., Mainardi P. et al. Diagnostic accuracy of MRCP in choledocholithiasis // Radiol. Med. (Torino). - 2005. - Vol. 109. - P. 239-251. 34. Ahmetoglu A., Kosucu P., Kui S. et al. MDCT cholangiography with volume rendering for the assessment of patients with biliary obstruction // Am. J. Roentgenol. — 2004. — Vol. 183. — P. 1327-1332. 35. Aube C., Delorme B., Yzet T. et al. MR cholangiopancreatography versus endoscopic sonography in suspected common bile duct lithiasis; a prospective, comparative study // Am. J. Roentgenol. - 2005. - Vol. 184. - P. 55-62. 36. Abboud P.A., Malet P.P., Berlin J.A. et al. Predictors of common bile duct stones prior to chole¬ cystectomy: a meta-analysis // Gastrointest. Endosc. — 1996. - Vol. 44. — P. 450-455. 37. Johnson G., Geenen J.E., Venn R.P. et al. Treatment of non-extractable common bile duct stones with combination ursodeoxycholic acid plus endoprostheses // Gastrointest. Endosc. — 1991. — Vol. 39. - P. 528-531. 38. De Palma G.D., Galloro G., Siciliano S. et al. Endoscopic stenting for definitive treat¬ ment of irretrievable common bile duct calculi: a long-term follow-up study of 49 patients // Hepatogastroenterology. — 2001. — Vol. 48. — P. 56-58. 39. Freeman M.L., Nelson D.B., Sherman S. et al. Same-day discharge after endoscopic biliary sphincterotomy: observations from a prospective multicenter complication study by The Multicenter Endoscopic Sphincterotomy (MESH) Study Group // Gastrointest. Endosc. — 1999. — Vol. 49. - P. 580-586. 40. Solhaug J.H., Fokstuen O., Rosseland A. et al. Endoscopic papillotomy in patients with gall¬ bladder in situ: is subsequent cholecystectomy necessary.? // Acta Chir. Scand. — 1984. — Vol. 150. — P. 475-478. 41. Shrestha R., Trouillot T.E., Everson G.T. Endoscopic stenting of the gallbladder for symptomatic gallbladder disease in patients with end-stage liver disease awaiting orthotopic liver transplantation // Liver Transpl. Surg. — 1999. - Vol. 5. - P. 275-281. 42. Conway J.D., Russo M.W., Shrestha R. Endoscopic stent insertion into the gallbladder for symptomatic gall bladder disease in patients with end-stage liver disease // Gastrointest. Endosc. — 2005. - Vol. 61(1). - P. 32-36. 43. Fulcher A.S., Turner M.A., Franklin K.J. et al. Primary sclerosing cholangitis: evaluation with MR cholangiography: a case-control study // Radiology. — 2000. — Voi. 215. — P. 71-80. 44. Talwalkar J.A., Angulo P., Johnson C.D. et al. Cost-minimization analysis of MRC versus ERCP for the diagnosis of primary sclerosing cholangitis // Hepatology. - 2004. - Vol. 40. - P. 39-45. 45. Textor J.H., Flacke S., Pauleit D. et al. Three-dimensional magnetic resonance cholangiopancre¬ atography with respiratory triggering in the diagnosis of primary sclerosing cholangitis: comparison with endoscopic retrograde cholangiography // Endoscopy. — 2002. — Vol. 34. — P. 984-990. 46. Ponsioen C.Y., Vrouenraets S.M., van Milligen de Wit A.W. et al. Value of brush cytol¬ ogy for dominant strictures in primary sclerosing cholangitis // Endoscopy. — 1999. — Vol. 31. — P. 305-309. 47. Lindberg B., Arnelo U., Bergquist A. et al. Diagnosis of biliary strictures in conjunction with endoscopic retrograde cholangiopancreatography, with special reference to patients with primary scle¬ rosing cholangitis // Endoscopy. — 2002. — Vol. 34. — P. 909-916. 48. Nakazawa Т., Ohara H., Sano H. et al. Cholangiography can discriminate sclerosing cholangitis with autoimmune pancreatitis from primary sclerosing cholangitis // Gastrointest. Endosc. - 2004. - Vol. 60. - P. 937-944. Эндоскопическая ретроградная холангиопанкреатография 281
49. Ponsioen C.Y., Lam К., van Milligen de Wit A.W. et al. Four year experience with short term stenting in primary sclerosing cholangitis // Am. J. Gastroenterol. — 1999. — Vol. 94. — P. 2403-2407. 50. Baluyut A.R., Sherman S., Lehman G.A. et al. Impact of endoscopic therapy on the sur¬ vival of patients with primary sclerosing cholangitis // Gastrointest. Endosc. — 2001. — Vol. 53. — P. 308-312. 51. Kaya М., Petersen B.T., Angulo P. et al. Balloon dilatation compared to stenting of dominant stric¬ tures in primary sclerosing cholangitis // Am. J. Gastroenterol. — 2001. — Vol. 96. - P. 1059-1066. 52. Enns R., Eloubeidi M.A., Mergener K. et al. Predictors of successful clinical and laboratory outcomes in patients with primary sclerosing cholangitis undergoing endoscopic retrograde cholang¬ iopancreatography // Can. J. Gastroenterol. - 2003. — Vol. 17. - P. 243-248. 53. Green M.H.A., Duell R.M., Johnson C.D. et al. Haemobilia // Br. J. Surg. — 2001. - Vol. 88. - P. 773-786. 54. Kroser J., Rothstein R.D., Kochman M.L. Endoscopic management of obstructive jaundice caused by hemobilia // Gastrointest. Endosc. — 1996. - Vol. 44. — P. 618-619. 55. Barkun A.N., Rezieg М., Mehta S.N. et al. Postcholecystectomy biliary leaks in the laparoscopic era: risk factors, presentation, and management. McGill Gallstone Treatment Group // Gastrointest. Endosc. - 1997. - Vol. 45. - P. 277-282. 56. Raijman L, Catalano M.F., Hirsch G.S. et al. Endoscopic treatment of biliary leakage after lap¬ aroscopic cholecystectomy // Endoscopy. — 1994. — Vol. 26. — P. 741-744. 57. Sandoval B.A., Goettler C.E., Robinson A.V. et al. Cholescintigraphy in the diagnosis of bile leak after laparoscopic cholecystectomy // Am. Surg. — 1997. — Vol. 63. — P. 611-616. 58. Bjorkman D.J., Carr-Locke D.L., Lichtenstein D.R. et al. Postsurgical bile leaks: endoscopic obliteration of the transpapillary pressure gradient is enough // Am. J. Gastroenterol. - 1995. - Vol. 90. - P. 2128-2133. 59. Kaffes A.J., Hourigan L., De Luca N. et ai. Impact of endoscopic intervention in 100 patients with suspected postcholecystectomy bile leak // Gastrointest. Endosc. - 2005. — Vol. 61. — P. 269-275. 60. Elmi F., Silverman W.B. Nasobiliary tube management of postcholecystectomy bile leaks // J. Clin. Gastroenterol. — 2005. - Vol. 39. - P. 441-444. 61. Raute М., Podlech P., Jaschke W. et al. Management of bile duct injuries and strictures following cholecystectomy // World J. Surg. — 1993. — Vol. 17. - P. 553-562. 62. Morrison M.C., Lee M.J., Saini S. et al. Percutaneous balloon dilatation of benign biliary stric¬ tures // Radiol. Clin. North Am. - 1990. - Vol. 28. - P. 1191-1201. 63. Bergman J.J., Burgemeister L., Bruno M.J. et al. Long-term follow-up after biliary stent place¬ ment for postoperative bile duct stenosis // Gastrointest. Endosc. — 2001. — Vol. 54. — P. 154-161. 64. Costamagna G., Pandolfi М., Mutignani M. et al. Long-term results of endoscopic man¬ agement of postoperative bile duct strictures with increasing numbers of stents // Gastrointest. Endosc. - 2001. - Vol. 54. - P. 162-168. 65. Dragonov P., Hoffman B., Marsh W. et al. Long-term outcome in patients with benign biliary strictures treated endoscopically with multiple stents // Gastrointest. Endosc. — 2002. — Vol. 55. — P. 680-686. 66. Davids P.H., Tanka A.K., Rauws E.A. et al. Benign biliary strictures: surgery or endoscopy.? // Ann. Surg. - 1993. - Vol. 217. - P. 237-243. 67. Maccioni P., Rossi М., Salvtori P.M. et al. Metallic stents in benign biliary strictures: three-year follow-up // Radiology. - 1990. - Vol. 175. - P. 661-665. 68. Bonnel D.H., Liguory C.L., Lefebvre J.F. et al. Placement of metallic stents for treatment of postoperative biliary strictures: long-term outcome in 25 patients // Am. J. Radiol. — 1997. — Vol. 169. - P. 1517-1522. 69. Gabelmann A., Hamid H., Brambs J.H. et al. Metallic stents in benign biliary strictures: long¬ term effectiveness and interventional management of stent occlusion // Am. J. Radiol. — 2001. - Vol. 1777. - P. 813-817. 70. Pfau P.R., Kochman M.L., Lewis J.D. et al. Endoscopic management of postoperative biliary complications in orthotopic liver transplantation // Gastrointest. Endosc. - 2000. - Vol. 52. - P. 55-63. 71. Thuluvath P.J., Atassi Т., Lee J. An endoscopic approach to biliary complications following orthotopic liver transplantation // Liver Int. — 2004. - Vol. 23. - P. 156-162. 282 Глава 6
72. Rerknimitr R., Sherman S., Fogel E.L. et al. Biliary tract complications after orthotopic liver transplantation with choledochocholedochostomy anastomosis: endoscopic findings and results of therapy // Gastrointest. Endosc. — 2002. - Vol. 55. — P. 224-231. 73. Gopal D.V., Pfau P.R., Lucey M.R. Endoscopic management of biliary complications after ortho¬ topic liver transplantation // Curr. Treat. Options Gastroenterol. — 2003. - Vol. 6. — P. 509-515. 74. Bhattacharjya S., Puleston J., Davidson B.R. et al. Outcome of early endoscopic biliary drain¬ age in the management of bile leaks after hepatic resection // Gastrointest. Endosc. — 2003. — Vol. 57. - P. 526-530. 75. Matthews J.B., Gertsch P., Baer H.U. et al. Biliary stricture following hepatic resection // HPB Surg. - 1991. - Vol. 3. - P. 181-190. 76. Asensio J.A., Demetriades D., Chahwan S. et al. Approach to the management of complex hepatic injuries //J. Trauma — 2000. — Vol. 48. — P. 66-69. 77. Mallery S., Freeman M.L., Peine C.J. et al. Biliary-shunt fistula following transjugular intrahe¬ patic portosystemic shunt placement // Gastroenterology. — 1996. — Vol. 111. — P. 1353-1357. 78. Siegel J.H., Ramsey W.H. Endoscopic biliary stent placement for bile duct stricture after hepatic artery infusion of 5-FUDR //J. Clin. Gastroenterol. — 1986. — Vol. 8. — P. 673-676. 79. Gregg J.A., Carr-Locke D.L., Gallagher M.M. Importance of common bile duct stricture asso¬ ciated with chronic pancreatitis: diagnosis by endoscopic retrograde cholangiopancreatography // Am. J. Surg. - 1981. - Vol. 141. - P. 199-203. 80. Deviere J., Devaere S., Baize M. et al. Endoscopic biliary drainage in chronic pancreatitis // Gastrointest. Endosc. — 1990. — Vol. 36. — P. 96-100. 81. Smits M.E., Rauws E.A., van Gulik T.M. et al. Long-term results of endoscopic stenting and surgical drainage for biliary stricture due to chronic pancreatitis // Br. J. Surg. — 1996. — Vol. 83. — P. 764-768. 82. Hammel P., Couvelard A., O’Toole D. et al. Regression of liver fibrosis after biliary drainage in patients with chronic pancreatitis and stenosis of the common bile duct // N. Engl. J. Med — 2001. - Vol. 344. - P. 418-423. 83. Catalano M.F., Linder J.D., George S. et al. Treatment of symptomatic distal common bile duct stenosis secondary to chronic pancreatitis: comparison of single vs. multiple simultaneous stents // Gastrointest. Endosc. - 2004. — Vol. 60. — P. 945-952. 84. Deviere J., Cremer М., Baize M. et al. Management of common bile duct stricture caused by chronic pancreatitis with metal mesh self-expandable stents // Gut. - 1994. — Vol. 35. — P. 122-126. 85. Van berkel A.M., Cahen D.L., van Westerloo D.J. et al. Self-expanding metal stents in benign biliary strictures due to chronic pancreatitis // Endoscopy. — 2004. — Vol. 36. — P. 381-384. 86. Cantu P., Morales A., Le Moine 0. et al. Partially covered metal stenting in patients with symptomatic common bile duct stenosis secondary to chronic pancreatitis: a pilot study [abstract] // Gastrointest. Endosc. — 2004. - Vol. 59. — P. AB190. 87. Pugliese V., Conio М., Nicolo G. et al. Endoscopic retrograde forceps biopsy and brush cytology of biliary strictures: a prospective study // Gastrointest. Endosc. — 1995. - Vol. 42. - P. 520-526. 88. Rabinovitz М., Zajko A.B., Hassanein T. et al. Diagnostic value of brush cytology in the diag¬ nosis of bile duct carcinoma: a study in 65 patients with bile duct strictures // Hepatology. — 1990. — Vol. 12. - P. 747-752. 89. Tamada K., Ido K., Ueno N. et al. Preoperative staging of extrahepatic bile duct cancer with intraductal ultrasonography // Am. J. Gastroenterol. — 1995. - Vol. 90. — P. 239-246. 90. Shepherd H.A., Royle G., Ross A.P. et al. Endoscopic biliary endoprosthesis in the palliation of malignant obstruction of the distal common bile duct: a randomized trial // Br. J. Surg. — 1988. — Vol. 75. - P. 1166-1168. 91. Smith A.C., Dowsett J.F., Russell R.C. et al. Randomised trial of endoscopic stenting versus surgi¬ cal bypass in malignant low bile duct obstruction // Lancet. — 1994. — Vol. 344. — P. 1655-1660. 92. Saleh M.M., Norregaard P., Jorgensen H.L. et al. Preoperative endoscopic stent placement before pancreaticoduodenectomy: a meta-analysis of the effect on morbidity and mortality // Gastrointest. Endosc. - 2002. - Vol. 56(4). - P. 529-534. 93. Sewnath M.E., Birjmohun R.S., Rauws E.A. et al. The effect of preoperative biliary drainage on postoperative complications after pancreaticoduodenectomy // J. Am. Coll. Surg. — 2001. — Vol. 192. - P. 726-732. 94. Sohn T.A., Yeo C.J., Cameraon J.L. et al. Do preoperative biliary stents increase postpancreti- coduodectomy complications.? //J. Gastrointest. Surg. - 2000. - Vol. 4. - P. 258-267. Эндоскопическая ретроградная холангиопанкреатография 283
95. Motte S., Deviere J., Duraonceau J.M. et al. Risk factors for septicemia following endoscopic biliary stenting// Gastroenterology. - 1991. - Vol. 101. — P. 1374-1381. 96. Frakes J.T., Johanson J.R, Stake J.J. Optimal timing for stent replacement in malignant biliary tract obstruction // Gastrointest. Endosc. - 1993. — Vol. 39. — P. 164-167. 97. Carr-Locke D., Ball T.J., Connors P. Multicenter, randomized, trial of Wallstent biliary endo¬ prostheses versus plastic stent // Gastrointest. Endosc. - 1993. — Vol. 39. — P. 310A. 98. Knyrim K., Wagner H.J., Pausch J. et al. A prospective, randomized, controlled trial of metal stents for malignant obstruction of the common bile duct // Endoscopy. — 1993. — Vol. 25. — P. 207-212. 99. Berr R, Wiedmann M., Tannapfel A. et al. Photodynamic therapy for advanced bile duct cancer: evidence for improved palliation and extended survival // Hepatology. — 2000. - Vol. 31. — P. 291-298. 100. Zoepf T., Jakobs R., Rosenbaum A. et al. Photodynmaic therapy with 5-aminolevulinic acid is not effective in bile duct cancer // Gastrointest. Endosc. — 2001. - Vol. 54. — P. 763-766. 101. Wiedmann M., Berr R, Schiefke I. et al. Photodynamic therapy in patients with non-resectable hilar cholangiocarcinoma: 5 year follow-up of a prospective phase II study // Gastrointest. Endosc. — 2004. - Vol. 60. - P. 68-75. 102. Wilcox C.M., Monkemuller K.E. Hepatobiliary disease in patients with AIDS: focus on AIDS cholangiopathy and gallbladder disease // Dig. Dis. — 1998. — Vol. 16. — P. 205-213. 103. Spiliaks C., Georgopoulos S., Dailianas A. et al. The use of ERCP in the study of patients with hepatic echinococcosis before and after surgical intervention // Gastrointest. Endosc. — 1996. — Vol. 43. - P. 575-579. 104. Giouleme O., Nikolaidis N., Zezos P. et al. Treatment of complications of hepatic hydatid dis¬ ease by ERCP // Gastrointest. Endosc. — 2001. — Vol. 54. - P. 508-510. 105. Sandouk R, Haffar S., Zada M.M. et al. Pancreatic-biliary ascariasis: experience of 300 cases // Am. J. Gastroenterol. - 1997. - Vol. 92. - P. 2264-2267. 106. Dias L.M., Silva R., Viana H.L. et al. Biliary fascioliasis: diagnosis, treatment, and follow-up by ERCP // Gastrointest. Endosc. - 1996. - Vol. 43. - P. 616-620. 107. Brown K.O., Goldschmiedt M. Endoscopic therapy of biliary and pancreatic disorders in chil¬ dren // Endoscopy. - 1994. - Vol. 26. - P. 719-723. lOk Guelrud M., Jaen D., Mendoza S. et al. ERCP in the diagnosis of extrahepatic biliary atresia // Gastrointest. Endosc. - 1991. - Vol. 37. - Vol. 522-526. . 109. Guelrud M., Mendoza S., Jaen D. et al. ERCP and endoscopic sphincterotomy in infants and children with jaundice due to common bile duct stones // Gastrointest. Endosc. — 1992. — Vol. 38. — P. 450-453. 110. Yamaguchi M. Congenital choledochal cyst: analysis of 1,433 patients in the Japanese litera¬ ture // Am. J. Surg. - 1980. - Vol. 140. - P. 653-657.
Анатомия и физиология печени ГЛАВА 7 Й.Р. Уонлеес ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ • Структуру ветвления больших сосудов и протоков применяют для определения сегментарной номенклатуры, которую используют рентгенологи и хирурги. • Выявление аномалий сосудов и протоков является важным при планировании оперативного вмешательства. • Желчные протоки кровоснабжаются артериями. Повреждение артерий, особенно после трансплантации печени, может привести к ишемическим стриктурам про¬ токов. • Печень получает большую часть венозной крови от непарных органов брющной полости. На фоне выраженной обструкции печеночного кровоснабжения колла¬ теральные сосуды становятся источником кровотечения и вовлечены в патогенез печеночной энцефалопатии. Микроциркуляторное русло печени представлено мелкими ветвями воротной и печеночных вен, имеющих постоянную структуру коллатералей, что позволяет выделить паренхиматозные субъединицы, названные ацинусами, или дольками. • Артериолы сообщаются с ветвями воротной вены через перипортальные оконча¬ ния синусоидов. При циррозе печени эти соединения расширяются, способствуя, таким образом, развитию портальной гипертензии. • Гепатоциты подвергаются воздействию градиентов питательных веществ и продуктов жизнедеятельности, что приводит к зональной метаболической спе¬ циализации, вариации чувствительности к ишемии и токсичности лекарственных препаратов. • Синусоиды выстланы ячеистыми эндотелиальными клетками, не имеющими базальных мембран. Такое анатомическое строение облегчает быстрый обмен между плазмой и гепатоцитами. і Печеночная лимфа формируется на уровне синусоидов и повышает синусоидаль¬ ное давление, особенно при нарушении оттока. Нарушение лимфооттока вовле¬ чено в патогенез асцита. • Синусоидальные макрофаги (купферовы клетки) играют важную роль в защите организма. • Перисинусоидальные звездчатые клетки накапливают витамин А и при актива¬ ции синтезируют коллаген, участвующий в патогенезе цирроза. • Выделяют две основные анатомические формы хронических заболеваний пече¬ ни: цирроз и узловую регенеративную гиперплазию. Анатомия и физиология печени 285
» Узловая регенеративная гиперплазия возникает в условиях, когда множество ацинусов подвергаются ишемической атрофии, а в менее пораженных ацинусах возникает компенсаторная гиперплазия. » При нарушении естественного стромального окружения гепатоцитов и замеще¬ нии его плотным коллагеном развивается цирроз. Топографическое распределе¬ ние исчезновения паренхимы точно коррелирует с облитерацией мелких вен. Знание анатомии необходимо для понимания нормальной физиологии печени и патогенеза ее болезней. В этой главе представлены краткое изложение нормальной анатомии, некоторые физиологические особенности и описание основных анато¬ мических аномалий, обнаруживаемых при болезнях печени у человека. Глава пред¬ ставляет собой измененный труд доктора Арона Раппапорта из предыдущих изданий данного руководства. В этом издании сохранен материал, представляющий интерес в настоящее время. При историческом интересе можно обратиться к более ранним изданиям. ЙЦАТОИЙИЯ ПОВЕРХНОСТИ ПЕЧЕНИ Печень имеет форму клина, основание которого направлено к правой половине брюшной стенки, а верхушка — в сторону селезенки. В норме печень располагается от пятого межреберья по среднеключичной линии до края правой реберной дуги. Размеры печени — 12-15 см во фронтальной плоскости и 15-20 см в поперечнике. Во время вдоха нижний край печени обычно можно прощупать у края реберной дуги. Чрескожную пункцию во время биопсии печени обычно выполняют по средней подмышечной линии во время глубокого вдоха, отступив от верхней границы пече¬ ночной тупости три межреберья, как правило, это девятое межреберье. Масса печени у мужчин в среднем составляет 1800, у женщин 1400 г [1]. У 80% взрослых масса печени колеблется от 1,8 до 3,1% массы тела [2, 3]. У плодов и детей относительная масса печени больше и составляет 5,6% к 5 мес беременности, 4-5% при рождении и 3% в возрасте 1 года [4, 5]. 'Обратив внимание на давление окружающих печень органов, Уильям Ослер прони¬ цательно заметил, что печень была создана исключительно для упаковочных целей. Именно поэтому верхняя, передняя и латеральные поверхности печени гладкие и выпуклые, чтобы соответствовать куполу диафрагмы. На верхней (диафрагмаль¬ ной) поверхности печени часто остаются борозды от мышечных пучков диафрагмы. Реберный край часто оставляет поперечную борозду на передней поверхности (кор¬ сетная деформация). На нижней (висцеральной) поверхности слева имеются вдавле- ния от ободочной кишки, почки и двенадцатиперстной кишки, справа — от желудка (рис. 7-1). Более глубокие борозды, названные щелями, сформировались при давле¬ нии на развивающуюся печень внепеченочных сосудов и связок. Три из этих струк¬ тур — пупочная часть левой ветви воротной вены, ductus venosus (венозный проток) и пупочная вена (круглая связка печени) — формируют щель венозной связки. Печень покрыта фиброзной глиссоновой капсулой (или капсулой Уоллеуса). В воротах печени соединительная ткань капсулы переходит в фиброзное влагалище, которое включает сосуды ворот печени и желчные протоки и сопровождает эти струк¬ туры до их мельчайшего разветвления. Брюшина капсулы печени заворачивается под диафрагмой и продолжается в париетальную брюшину. Эти удвоения форми¬ руют связки печени: коронарную, правую и левую треугольные и серповидную (см. рис. 7-1). Эти связки плотно фиксируют печень на месте и через них проходят лим¬ фатические, кровеносные сосуды и нервы, в месте прикрепления печени к диафрагме и забрюшинному пространству имеется большая область, лишенная брюшинного покрова. Нижняя полая вена, находясь забрюшинно, лежит на этом внебрюшинном 286 Глава 7
Серповидная связка печени Левая доля печени Левая треугольная связка печени Нижняя полая вена Венечная связка печени Связка нижней полой вены Правая доля печени Внебрюшинное поле Правая треугольная связка печени Хвостатая доля печени Желудочное вдавление Круглая связка печени Структуры ворот печени в малом сальнике Квадратная доля печени Желчный пузыр'ь лерстной кишки 7-1. Висцеральная поверхность печени. Вдавления на этой поверхности печени от соседних органов отражают ее топографическую анатомию. [Художник М. Thompson; из Wanless I.R. Anatomy and developmental anomalies of the liver // Feldman М., Scharschmidt B.F., Sleisenger M.H. (eds). Sleisenger and Fordtran’s Gastrointestinal and Liver Disease. — 6th ed. — Philadelphia: W.B. Saunders, 1997. - P. 1056, с согласия авторов.] поле и прикрепляется к печени связкой или мостиком печеночной паренхимы между хвостатой и правой долями печени. Серповидная связка печени идет от диафрагмы и передней брюшной стенки к диафрагмальной поверхности печени. Расположенный ниже свободный край сер¬ повидной связки, названный круглой связкой печени, содержит облитерированную пупочную вену. Серповидная связка поднимается на переднюю поверхность печени, соединяет складки брюшины слева от полой вены, продолжается кзади как малый сальник в щели венозного протока и заканчивается в воротах печени. Таким образом, серповидная связка и малый сальник спереди и пупочная щель сзади делят печень на правую и левую доли. На задней поверхности печени поперечная воротная щель содержит сосуды ворот печени и разграничивает условную правую долю спереди от хвостатой доли сзади (см. рис. 7-1). Квадратная доля представляет собой часть правой доли печени кпереди от поперечной борозды и справа ограничена желчным пузырем, а слева — пупочной щелью. Печеночно-двенадцатиперстная связка соединяет печень с верхней частью двенад¬ цатиперстной кишки. Это часть малого сальника, покрывающая печеночную артерию, воротную вену, нервы, желчный проток и лимфатические сосуды в воротах печени. В связке общий желчный проток лежит справа, печеночная артерия слева, воротная вена сзади этих образований. Однако часто встречают варианты расположения пече¬ ночной артерии. Анатомия и физиопогия печени 287
Существует несколько вариантов макроскопической анатомии и топо¬ графии печени [6, 7]. Относительный размер условных правой и левой долей варьирует: он одинаков у 7% лиц, а у 4% левая доля больше [7]. Доля Риделя — это увеличение правой доли печени в каудальном направлении, которая может создать ложное впечатление о гепатомега¬ лии (рис, 7-2). Серповидная левая доля печени — удлиненная доля, тянущаяся кзади и поперечно, как коса, ее обнаруживают у 19% людей [7]. Выраженная атрофия левой доли печени (4%) может быть следствием сосудистых аномалий, встречающих¬ ся в раннем детстве [8], или исчез¬ новения части паренхимы печени, возникающего после приобретенной сосудистой окклюзии. Левая доля печени иногда присоединяется к остальной ткани печени узкой нож¬ кой. Добавочная печень может быть обнаружена в связках, брыжейке или на поверхности желчного пузыря, селезенки или надпочечников [6]. ?;:с. 7-2. Печень с долей Риделя — выраженное удли¬ нение правой доли печени в каудальном направлении. СЕГМЕНТАРНАЯ АНАТОМІ^Я . Деление печени серповидной связкой и пупочной щелью не соответствует тако¬ вому, основанному на точках ветвления кровоснабжения. Хирургическая необходи¬ мость привела к поиску функционального деления печени. Анатомические исследова¬ ния Rex и соавт. [9-12] продемонстрировали, что в разных плоскостях печень может быть разделена на правую и левую части (или полупечени), каждая из которых имеет собственное кровоснабжение и протоковую систему. Правая часть составляет 50-70% массы печени. Далее на основании распределения сосудов или желчного протока печень разделяется на 8 сегментов (рис. 7-3, 7-4) [7,12-16]. Самое широкое распро¬ странение получила сегментарная номенклатура, предложенная Куино (Couinaud), которая основана на делении воротной вены. Тем не менее ветви воротной вены в левой части печени из-за впадения пупочной вены расположены неправильно, в связи с чем возникла необходимость введения номенклатуры, основанной на делении арте¬ рий или протоков, как было предложено Страсбергом [17]. Это можно сделать без изменения сегментов, определенных Куино, и рационализируя другую номенклатуру, используемую в других частях мира. Суммарная номенклатура Страсберга представ¬ лена на рис. 7-3, 7-4 и табл. 7-1. 288 Глава 7
?ис. 7-3. Схематическое изображение плоскостей деления печени. Печень можно разделить средней плоскостью на две части. Каждую из них правой и левой пересекающимися плоскостями можно раз¬ делить на 2 сектора. Три из этих секторов на основе деления протоков и артерий далее разделяются межсегментарными плоскостями на два сегмента каждый. Левый медиальный сектор не имеет правиль¬ ного деления протока и артерии и поэтому называется одним сегментом (IV). Однако для хирургического удобства его подразделяют на переднюю и заднюю части (сегменты IVa и IVb соответственно не видны). Хвостатая доля представляет собой отдельный сегмент (I), не являющийся частью четырех .основных секторов. [Из Strasberg S.M. Terminology of liver anatomy and liver resections: coming to grips with hepatic Babel // J. Am. Coll. Surg. — 1997. — Vol. 184. — P. 413-434, с согласия авторов]. Анатомия и физиология печени 289
правый заднелатеральный Правый переднелатеральный Левый передний Левый задний Правая печеночная вена Средняя печеночная вена Левая печеночная вена Пупочная вена (остаток) Печеночная артерия Нижняя полая вена Воротная вена Печеночный проток Гу1г 7 Схематическое изображение сосудистых взаимоотношений в сегментах (художник М. Thompson). Сегменты пронумерованы по номенклатуре Куино, остальные названия соответствуют номенклатуре Страсберга. Срединная плоскость лежит вдоль линии Кантли от нижней полой вены к желчному пузырю. В этой плоскости проходит средняя печеночная вена. Правая и левая пересекающие плоскости содержат соответственно правую и левую печеночные вены. Каждый сектор кровоснабжается одной из четырех основных артерий и содержит желчные протоки. Ножки воротной и печеночные вены переплетаются между собой таким образом, что они не лежат в одной плоскости, за исключением умбиликальной части левой ветви воротной и пупочной вены (средняя ветвь левой печеночной вены), обе из которых находятся в пупочной щели (также известной как левая пересекающая плоскость). Сектора Страсберга точно совпадают с сегментами Хили и Шроу. Два сектора правой половины печени соответствуют двум правым секторам Куино. Третичные структуры Страсберга и Куино называют сег¬ ментами, они совпадают с зонами Хили и Шроу, за исключением того, что IV сегмент этими авторами делится на две зоны. [С изменениями из Wanless I.R. Anatomy and developmental anomalies of the liver // Feldman М., Scharschmidt B.F., Sleisenger M.H. Sleisenger and Fordtran’s Gastrointestinal and Liver Disease. — 6th ed. — Philadelphia; W.B. Saunders, 1997. — P. 1056, с согласия авторов.] Таблица 7-1. Классификация резекций печени Удаляемая часть печени Название операции по Страсбергу по Куино, Голдсмиту и Вудборну Один сегмент Сегментэктомия (например, сегментэктомия III) — Два соседних сегмента Бисегментэктомия (например, бисегментэк- томия V, VIII) — Несколько сегментов Сегментэктомия (например, сегментэктомия IV, V, VI) - Четверть печени (например, левая латеральная часть) Левосторонняя латеральная секторэктомия Левосторонняя лобэктомия (сегменты II и III), левосторонняя латеральная сегмен¬ тэктомия Половина печени, правая доля Правосторонняя гемигепатэктомия [может включать 1 сегмент или не включать его (например, правосторонняя гепатэктомия с 1* сегментом)] Правосторонняя гепатэктомия (сегменты V, VI, VII и VIII), лобэктомия правой доли печени 290 Глава 7
Окончание табл. 7-1 Удаляемая часть печени Название операции по Страсбергу по Куино, Голдсмиту и Вудборну Половина печени, левая доля Левосторонняя гемигепатэктомия Левосторонняя гепатэктомия (сегменты II, III и IV), лобэктомия левой доли печени Три четверти печени, правая доля и левая медиальная часть Правосторонняя трисекторэктомия или правосторонняя гемигепатэктомия с лево¬ сторонней медиальной секторэктомией Правосторонняя лобэктомия (сегменты IV, V, VI, VII, VIII, +1), расширенная лобэктомия правой доли, правосторонняя трисегмен- тэктомия (Starzl) Три четверти печени, левая доля и правая передняя часть Левосторонняя трисекторэктомия или лево¬ сторонняя гемигепатэктомия с правосторон¬ ней передней секторэктомией Расширенная левосторонняя гепатэктомия, левосторонняя левая лобэктомия, левосто¬ ронняя трисегментэктомия (Starzl) * Этот комментарий также относится к левосторонней гемигепатэктомии и трисекторэктомиям. С изменениями из Strasberg S.M. Terminology of liver anatomy and liver resections: coming to grips with hepatic babel //J. Am. Coll. Surg. — 1997. — Vol. 184. — P. 413-434, с согласия авторов. Большинство резекций печени можно произвести путем разделения по линии Кантли (между желчным пузырем и нижней полой веной) или около серповидной связки. Хирургическое рассечение вдоль плоскостей между сегментами производят относительно бескровно. Поскольку сегменты не имеют поверхностных ориентиров, малые резекции обычно проводят, не пытаясь идентифицировать их границы [16]. у разных лиц сегменты печени значительно различаются по форме и размеру [18], так что каждое оперативное вмешательство является эмпирическим и может быть основано на данных УЗИ [19, 20]. 31У!ЕРМ0110ГмЯ Печень развивается из печеночного дивертикула передней кишки во время четвер¬ той недели беременности (рис. 7-5) [7, 21]. По мере развития эмбриона кровоснабже¬ ние этой области усложняется, чтобы последовательно доставлять питательные веще¬ ства из трех различных источников: желточный мешок, плацента и кишка [7,17]. Предшественники гепатоцитов — гепатобласты — возникают из клеток энтодер¬ мы, продвигающихся по передней части дивертикула и внедряющихся в мезодерму каудальной части поперечной перегородки. Желточные вены пересекают эту область, неся кровь от желточного мешка и пищеварительной трубки к сердцу. По мере внедрения в мезенхиму гепатобласты разрывают желточные вены, перехватывая их кровоснабжение. В дальнейшем сегменты желточных вен становятся воротной веной. Зачаток печени делится на тяжи новыми капиллярами, которые называются синусоидами. Синусоидальный поток сливается в три основные печеночные вены. Во время развития основных печеночных вен вся печень состоит только из двух долек, артерия и левый или правый печеночный проток отсутствуют. Как только печеночные и воротная вены начинают ветвиться, их ветви переплетаются, оставаясь равноуда¬ ленными друг от друга, и паренхима печени делится на множественные дольки, или ацинусы. Предполагали, что портальные и печеночные сосуды внедряются в наиболее ишемизированную паренхиму, которая расположена в узловой точке Малла - точке, наиболее удаленной от портальных и печеночных вен [22, 23]. Гепатобластные тяжи развиваются в анастомозирующие трубчатые структуры с центральными желчными канальцами, которые в итоге соединяются с желчными протоками. Большинство гепатобластов дифференцируется в гепатоциты, но гепато¬ бласты, прилегающие к портальной мезенхиме, дифференцируются в слой клеток- предшественников протоков, которые называются протоковой пластинкой [24, 25]. Протоковая пластинка становится двухслойной и постепенно формирует сегменты Анатомия и физиология печени 291
Общая кардинальная вена Общая печеночна Печеночный вена дивертикул \ / Левая и правая желточные вены Рис. 7-5. Три стадии развития сосудистой сети печени. А — у эмбриона имеются три парные венозные сети, несущие кровь от плаценты (пупочные вены), желточного мешка и кишечной трубки (пупочно- брыжеечные или желточные вены) и от остальных частей тела (кардинальные вены). Перед впадением в сердце эти системы соединяются в венозный синус. Левая и правая желточные вены соединяются тремя анастомозами с формированием лестницеподобной структуры, переплетающейся с кишечной трубкой. Внепеченочная воротная вена развивается из этих сосудов после селективной облитерации лестницы (Б и В); Б — левая желточная вена получает ответвление от левой пупочной. Внутрипеченочный сегмент этого ответвления становится умбиликальной частью левой ветви воротной вены. После рождения кровоток в этом сегменте изменяется на обратный и кровоснабжает сегменты левой половины печени. По мере развития печени венозный опок от паренхимы осуществляется по двум сосудам, будущим правой и левой печеночным венам, позднее в среднюю вену (не показано), которая обычно впадает в левую печеночную вену. Венозный проток (ductus venosus) развивается как соединительный канал левой ветви воротной вены с общей печеночной. Остаток крови от воротной вены до достижения печеночных вен проходит через синусоиды; В — сосудистая сеть печени упрощается путем удаления нескольких сег¬ ментов, среди которых наиболее каудальный анастомоз между желточными венами, ростральные части левой желточной и левой пупочной вен и правая пупочная вена. Правая доля печени растет быстрее левой, поскольку левая доля теряет кровоснабжение из левой желточной вены, а кровь из левой пупоч¬ ной вены шунтируется через венозный проток. Левая пупочная вена фактически лежит по средней линии и позднее отклоняется вправо от средней линии. с просветом. Эти сегменты образуют протоки, которые распространяются от пластин¬ ки в центральном направлении к портальным трактам возле воротной вены. Части протоковой пластинки рассасываются, освобождая сложную анастомозирующую сеть протоков, которая продолжает упрощаться в течение нескольких недель после рождения, общий желчный проток, левый и правый печеночный протоки и желчный пузырь развиваются из ножки печеночного дивертикула. Эти протоки продолжаются в протоковую пластинку в краниальной части дивертикула. По мере развития желч¬ ные протоки хорошо васкуляризируются артериолами и капиллярами перидукталь- ного сплетения. На третьем месяце гестации печень занимает большую часть брюшной поло¬ сти, частично из-за большой массы синусоидальных гематопоэтических клеток. Впоследствии правая доля растет быстрее левой, но медленнее, чем остальная часть тела. До рождения тяжи печеночных клеток остаются трубчатыми, затем они начина¬ ют ремоделироваться в двойные клеточные пластинки и, наконец, в возрасте 5 лет в одноклеточные пластинки. Гемопоэтические клетки остаются в синусоидах до рожде¬ ния и практически исчезают в возрасте 4 нед жизни. Гепатобласт — бипотенциальная клетка-предшественник, положительная на цито¬ кератин 19 (СК19) и HepParl. Во время органогенеза эти клетки дифференцируются в гепатоциты (СК19-отрицательные и HepParl-положительные) и малые желчные 292 Глава 7
протоки (СК19-положительные и HepParl-отрицательные) [25, 27]. СК7 экспресси¬ руется позже и в течение нескольких недель после рождения его уровень продолжает увеличиваться. Тяжелое поражение печени у взрослых вызывает возврат экспрессии, наблюдаемой у гепатобластов. Таким образом, у регенерирующих эпителиоцитов печени есть особенности как протоковых клеток, так и гепатоцитов [28]. КРУПНЫЕ СОСУДЫ ПЕЧЕНИ Печень получает кровь через воротную вену и печеночную артерию, ветвь чревного ствола. Поскольку воротная вена принимает кровь, оттекающую от области, кро¬ воснабжаемой другими ветвями чревного ствола и верхней и нижней брыжеечными артериями, кровоток в печени зависит от такового в этих артериях [29]. Воротная вена Воротная вена — приносящий питающий сосуд печени, несущий кровь от всей капиллярной системы пищеварительного тракта, селезенки, поджелудочной железы и желчного пузыря. Длина сосуда постоянна, а ветви бывают разными (рис. 7-6) [30, 31]. Воротная вена формируется позади шейки поджелудочной железы путем слия¬ ния селезеночной и верхней брыжеечной вен. Также к ней присоединяются верхняя поджелудочно-двенадцатиперстная, левая желудочная (коронарная) и пузырная вены. Обычно верхние 5 см воротной вены лишены основных ветвей, что легко позво¬ ляет произвести хирургическую диссекцию. Пищеводная Воротная Верхняя брыжеечная Нижние / брыжеечные Рис. 7 6. Диаметры воротной вены и ее ветвей в сантиметрах. [Из Gilfillan R.S. Anatomic study of the portal vein and its main branches // Arch. Surg. — 1950. — Vol. 61. — P. 449, с согласия авторов.] Анатомия и физиология печени 293
Селезеночная вена начинается 5 или 6 ветвями, получающими кровь от селезен¬ ки и объединяющимися с формированием одного неизвилистого ствола. При про¬ хождении по задней стенке брюшной полости она прокладывает борозду в верхней части поджелудочной железы, собирая множество коротких венозных ветвей. Вена идет близко к воротам левой почки и заканчивается позади шейки поджелудочной железы, где под прямым углом впадает в верхнюю брыжеечную вену. Вследствие бли¬ зости к сосудам левой почки селезеночная вена может анастомозировать с почечной. Ее притоками являются короткие желудочные, панкреатические, левая желудочно- сальниковая и нижняя брыжеечная вены. При дистальном спленоренальном шунти¬ ровании короткие желудочные вены используют для коллатерального дренирования желудочно-пищеводного варикоза. Верхняя брыжеечная вена несет кровь от тонкого кишечника, восходящей и попе¬ речной ободочной кишки. Нижняя брыжеечная вена возвращает кровь, оттекающую от верхней и нижней части левой половины ободочной кишки и верхних прямоки¬ шечных вен. Важным притоком воротной вены является коронарная вена. Она поднимается вверх по малой кривизне желудка, где в нее впадают некоторые пищеводные вены. У пациен¬ тов с портальной гипертензией они увеличиваются сформированием варикоза. Ствол воротной вены идет в печеночно-двенадцатиперстной связке дорсально по отношению к желчному протоку и печеночной артерии и перед вступлением в пор¬ тальную щель делится на две лобарные вены. Правая ветвь воротной вены короткая и толстая, в нее впадает пузырная вена. Левая ветвь воротной вены длиннее и тоньше, соединяется с пупочной и околопупочными венами. С нижней полой веной она соеди¬ няется венозной связкой. Перед тем как войти в паренхиму с левой стороны от ворот печени, левая ветвь воротной вены дает ветви к квадратной и хвостатой долям. Для кровоснабжения хвостатой доли в зоне бифуркации может отходить отдельная ветвь. Эту вену можно легко повредить во время диссекции. Околопупочные вены отходят от пупочной части левой ветви воротной вены и идут в круглой связке, где при пор¬ тальной гипертензии они могут стать видны в виде пупочного варикоза. У младенцев пупочная вена легко реканализируется, что позволяет брать кровь и проводить ангио- графическую визуализацию портальной системы. В дополнение к основной воротной вене и ее ветвям к печени идут другие вены из системы висцерального кровообращения, околобилиарной венозной системы Куино [32]. Это высоковариабельное сплетение включает несколько вен, отходящих от поджелудочно-двенадцатиперстной или пилорических вен, которое впадает в ворот¬ ную вену или непосредственно в нижнюю поверхность IV сегмента и реже в другие сегменты. Это сплетение участвует в реализации метаболического действия близости к источнику инсулина. Вены, отходящие от панкреатической области, будут нести кровь с высоким уровнем инсулина, а пилорические — с низким. Поскольку инсулин определяет способность печени к накоплению триглицеридов, с помощью анато¬ мии этих вен можно объяснить некоторые случаи фокального жирового гепатоза и фокальной недостаточности жира [33]. Аномалии системы воротной вены встречают относительно редко. Верхний сегмент правой доли печени иногда кровоснабжается непосредственно ветвью проксимальной части левой ветви воротной вены [34]. Предуоденальное расположение воротной вены может быть результатом сохранения наиболее каудально расположенного анастомоза между желточными венами (см. рис. 7-5). Это иногда сочетается с удвоением воротной вены, кольцевидной поджелудочной железой, мембраной двенадцатиперстной кишки или кишечной мальротацией, вызывающими непроходимость двенадцатиперстной кишки [35]. Врожденное отсутствие воротной вены ассоциировано с портосистемным шунтированием, поскольку верхняя брыжеечная и селезеночная вены впадают прямо в нижнюю полую или левую почечную вены, обычно по отдельности [36]. Это может 294 Глава 7
сочетаться с гепатобластомой или узловой гиперплазией печени (часто имитирующей опухоль), аномалиями сердца и атрезией желчевыводящих путей. В редких случаях венозный проток остается открытым в более старшем возрасте, что часто сочетается с гипоплазией внутрипеченочных ветвей воротной вены, узловой гиперплазией печени, дефектом межпредсердной перегородки и гипераммониемией [37]. Атрезия воротной вены может быть врожденным пороком, часто сочетающимся с другими сосудистыми аномалиями, или ответом на неонатальное заболевание, напри¬ мер омфалит или тромбоз воротной вены [38]. При возникновении в неонатальном периоде тромбоза воротная вена не растет так, как у взрослых, и представляет собой тонкий фиброзный тяж (гипоплазию или агенезию). В дополнение к коллатералям в воротах печени при тромбозе воротной вены может возникнуть множество неровных внутрипросветных каналов, что дает так называемую рентгенологическую картину кавернозной трансформации воротной вены. Печеночные вены Существуют три основные печеночные вены. У 65-85% лиц перед впадением в нижнюю полую вену средняя и левая печеночные вены объединяются [7, 39]. У 18% лиц имеются две правые печеночные вены, впадающие в нижнюю полую вену [20]. У других 23% имеется отдельная средняя или нижняя правая печеночная вена, несу¬ щая кровь от V или VI сегментов соответственно. Вены имеют различную картину ветвления. Для аксиальных вен 4-6-го порядка характерно дихотомическое деление под острым углом, тогда как для ряда намного меньших ветвей — практически под прямым углом (рис. 7-7). Отток крови от хвостатой доли и прилегающей паренхимы обычно осуществляется одной или двумя малыми венами непосредственно в нижнюю полую вену каудальнеє Рис, 7-7. Печеночные вены на ангиограмме, выполненной посмертно. А — основные ветви делятся дихо¬ томически, и возле правых углов в них впадают меньшие ветви; Б — увеличенная часть А. Анатомия и физиология печени 295
основных печеночных вен. При развитии тромбоза основных печеночных вен ветви хвостатой доли часто не затрагиваются, благодаря чему возможны сохранение и ком¬ пенсаторная гиперплазия этой доли [40]. В нормальной печени анастомозы между ветвями печеночных вен встречают редко [41], но они часто возникают при заболе¬ ваниях, сопровождающихся портальной гипертензией [42]. Венозные анастомозы к другим долям печени увеличиваются, и их можно спутать с самими печеночными венами при-допплеровском сканировании. Также встречается частичная реканали¬ зация, часто оставляющая перемычки в печеночных венах или нижней полой вене. Ранее считали, что они являются врожденными, хотя теперь предполагают, что боль¬ шинство из них приобретенные [43, 44]. Печеночные артерии Общая печеночная артерия — вторая основная ветвь чревного ствола [45]. Она идет справа вдоль верхнего края поджелудочной железы в правой желудочно¬ поджелудочной складке, которая сопровождает артерию к медиальному краю печеночно-двенадцатиперстной части малого сальника. У 91% людей она поднима¬ ется перед воротной веной и в 64% случаев — слева и позади общего желчного про¬ тока. Общая печеночная делится на левую и правую печеночные артерии, кровоснаб¬ жающие половины печени. Каждая их них, в свою очередь, делится на две артерии, кровоснабжающие правый передний и задний и левый медиальный и латеральный сектора соответственно. Средняя печеночная артерия отходит от левой или правой печеночной артерии и кровоснабжает квадратную долю печени. Пузырная артерия отходит от правой печеночной вены в верхней части треуголь¬ ника Кало (образован пузырным, общим печеночным протоками и нижней поверх¬ ностью печени). Пузырная артерия делится на поверхностную ветвь, идущую по перитонеальной поверхности желчного пузыря, и глубокую ветвь, кровоснабжающую прилежащую стенку желчного пузыря и прилегающую ткань печени. В 75% случаев артерия единичная, в 25% случаев имеются две артерии, каждая из которых делится на глубокую и поверхностную ветви. Аномалии печеночной артерии встречают часто, они наблюдаются примерно у половины людей [46]. При ангиографических исследованиях печеночной артерии показано, что ход артериальных ветвей в воротах печени существенно отклоняется от воротной вены, и в некоторых случаях артерии могут даже пересекать сегментарные щели [47]. Тем не менее более дистальные артериальные ветви тесно сопровождают ветви воротной вены, «взбираясь по ним, как виноградная лоза по дереву» [48]. В связи с развитием трансплантации, агрессивных резекций печени и внутриар- териальной химиотерапии аномалии печеночной артерии получили новое значение. Самая важная аномалия — отхождение правой печеночной от верхней брыжеечной артерии (14%) для кровоснабжения всей правой части печени [49]. Поскольку эта артерия может появиться в треугольнике Кало, существует опасность ее повреж¬ дения во время холецистэктомии, в 14-25% случаев левая печеночная артерия отходит от таковой желудочной [45, 49, 50]. Она входит в ворота печени с левой стороны, и во время резекции печени ее лигирование иногда оказывается невоз¬ можным, что приводит к кровотечению. Каждая из добавочных артерий может быть единственной печеночной артерией, так что нарушение ее целостности может грубо нарушить функции печени. Воротная вена и печеночная артерия по направлению к IV сегменту печени могут пересекать левую часть пупочной щели до того, как повер¬ нуть медиально, таким образом, имеется риск повреждения во время левосторонней латеральной сегментэктомии. Протоки и малые сосуды пересекают эту щель в 20% случаев [13]. 296 Глава 7
в пупочной ямке и вокруг хвостатой доли печени имеется обширная сеть коллатера¬ лей между терминальной и предпоследней ветвями правой, средней и левой печеноч¬ ных артерий. Печеночная артерия получает коллатеральное кровоснабжение через ана¬ стомозы с артериями, отходящими от чревного ствола и верхней брыжеечной артерии. Могут возникать анастомозы между левой и правой печеночными артериями. Основные коллатерали общей печеночной артерии — правые и левые желудочные, правая и левая желудочно-сальниковые, желудочно-двенадцатиперстная, супрадуоденальные, поза- дидвенадцатиперстная, верхние и нижние поджелудочно-двенадцатиперстные, доба¬ вочные печеночные и нижние диафрагмальные артерии [51]. Когда необходимо перевязать артерию для контроля кровотечения, безопасна перевязка левой или правой артерии. Лигирование печеночной артерии прок¬ симальнеє потенциальных коллатералей (правая желудочная или желудочно¬ двенадцатиперстная артерии) предпочтительнее, чем перевязка собственной пече¬ ночной артерии. После перевязки печеночной артерии анастомозы расширяются и кровоток восстанавливается в течение дня [52]. Коллатеральное кровообращение печени Портальная гипертензия приводит к развитию внутри- и внепеченочных венозных коллатералей (рис. 7-8) [53, 54]. Внепеченочные коллатерали имеют важное значе¬ ние, поскольку при расширении вен формируются варикозные вены, которые склон¬ ны к разрыву с развитием массивного кровотечения. Основной проблемой являются варикозно-расширенные вены подслизистого слоя ЖКТ, особенно пищевода и желуд¬ ка, а также прямой и двенадцатиперстной кишки и в области стом. Расширенные пупочные и околопупочные вены (вены Саппея) обнаруживают у 11% пациентов с циррозом печени [55]. Они могут вызывать появление венозного шума и образование «головы медузы» вокруг пупка (синдром Крювелье-Баумгартена). Эти симптомы подразумевают высокое давление в левой ветви воротной вены и, таким образом, нарушение проходимости сосудов внутри печени. При обструкции нижней полой вены кровоток в коллатералях нижней части брюшной стенки идет в каудаль¬ ном направлении, как при синдроме Бадда-Киари. Варикоз может быть обнаружен в местах, где ЖКТ или поджелудочная железа расположены забрюшинно или прилежат к передней брюшной стенке вследствие патологических процессов. Эти так называемые вены Ретциуса формируют анастомоз между портальной системой и восходящей поясничной непарной веной, почечными и надпочечниковыми венами. Как обсуждается ниже, образование шунтов в цирротической паренхиме проис¬ ходит из анастомозов между мелкими ветвями воротной и печеночных вен [56]. Эти шунты позволяют крови идти по поверхности в обход синусоидов, что приводит к функциональным нарушениям. При формировании крупных шунтов этот эффект усиливается. Кроме того, любое вмешательство, при котором происходит снижение объема кровотока из воротной вены в синусоиды, увеличивает вероятность развития тромбоза, в дальнейшем повышая внутрипеченочное сопротивление. Титрование этих преимуществ и недостатков — важная особенность хирургического лечения. Крупные, самостоятельно возникшие шунты могут быть полезны для снижения давления в воротной вене, и их не следует разрушать, не взвесив все за и против. Считают, что портосистемное шунтирование, которое отвечает, за снижение пери¬ ферического сосудистого сопротивления, возможно благодаря усиленному высвобож¬ дению оксида азота [57]. Расширение сосудов легких приводит к внутрилегочному шунтированию с гипоксемией и увеличением сердечного выброса. Анатомия и физиология печени 297
к верхней полой вене Короткие желудочные вены Правая ветвь воротной вены Нижняя полая вена Верхняя брыжеечная вена Правая внутренняя подвздошная вен, Правая средняя прямокишечная вена Левая почечная вена Нижняя брыжеечная вена Верхняя прямокишечная вена Левая средняя прямокишечная вена Рис. 7-8 Схема портального кровообращения. Отображены наиболее важные места потенциального развития портосистемных коллатералей. А — подслизистые вены пищевода, кровоснабжаемые левой желудочной веной и имеющие отток в верхнюю полую через непарную вену; Б — околопупочные вены, кровоснабжаемые пупочной частью левой ветви воротной вены и имеющие отток в околопупочные вены передней брюшной стенки. Эти вены могут формировать «голову медузы» в околопупочной области; В — подслизистые вены прямой кишки, кровоснабжаемые нижней брыжеечной веной через верхнюю прямокишечную и имеющие отток во внутренние подвздошные через средние прямокишечные вены; г — спленоренальные шунты, возникшие спонтанно или хирургически; Д — короткие желудочные вены, соединяющиеся с пищеводным сплетением. [Из Wanless I.R. Anatomy and developmental anomalies ot the liver // Feldman М., Scharschmidt B.F., Sleisenger M.H. (eds). Sleisenger and Fordtran’s Gastrointestinal and Liver Disease. — 6th ed. — Philadelphia: W.B. Saunders, 1997. — P. 1057, с согласия авторов.] ЛИМФАТИЧЕСКИЕ СОСУДЫ Выделяют глубокую и поверхностную сети лимфатических сосудов [41, 58]. Первые проходят параллельно ветвям воротных сосудов и печеночных вен, последние находятся в капсуле. Существует несколько анастомозов между этими сетями через мелкие ветви, перфорирующие капсулу. Поверхностные лимфатические сосуды от диафрагмальной поверхности печени формируют плотную сеть, которая объединяет¬ ся в 14 групп лимфатических стволов. Отток по ним осуществляется через коронар¬ ную или серповидную связки через диафрагму в пищеводные и мечевидногрудинные лимфатические узлы. От нижней поверхности печени отток идет в лимфатические 298 Глава 7
узлы ворот печени. Глубокие лимфатические сосуды, сопровождающие портальные тракты, достигают печеночных лимфатических узлов слева от ворот печени; лимфа¬ тические сосуды вдоль печеночных вен впадают в лимфатические узлы вокруг нижней полой вены. Портальные лимфатические стволы дренируют 80% печеночной лимфы. Образование лимфы см. в разделе «Микроскопическая картина». НЕРВЫ Печень имеет богатую симпатическую и парасимпатическую иннервацию [59-61]. Нервные волокна отходят от нижнего грудного ганглия, чревного сплетения, блуж¬ дающего и правого диафрагмального нервов, формируя сплетения вокруг печеночной артерии, воротной вены и общего желчного протока. Больщая часть нервов объеди¬ няется в передний и задний стволы, входящие в печень в области ворот, несколько нервов подходят к печеночным венам и связкам. Артерии иннервируются в основном симпатическими волокнами, желчные протоки — симпатическими и парасимпатиче¬ скими. Ветви немиелинизированных симпатических волокон подходят к отдельным гепатоцитам в зоне 1 (центральная часть ацинуса). Медиаторы распространяются между гепатоцитами по щелевым контактам [62]. Больщинство нервных волокон печени амино- или пептидергические, холинерги- ческих волокон мало. У морских свинок встречают интраацинарные холинергические волокна. Иммуногистохимические исследования продемонстрировали, что в неко¬ торых нервных волокнах печени содержится много разных биологически активных веществ, в том числе вазоактивный интестинальный пептид, нейропептид Y, глюкагон, соматостатин, нейротензин и пептид, связанный с геном кальцитонина. Стимуляция нервных волокон частично опосредована простагландинами, синтезируемыми непа¬ ренхиматозными клетками печени. Могут присутствовать локальные барорецепторы, которые фиксируют синусоидальную гипертензию и приводят к рефлекторному спаз¬ му почечной артерии [63, 64]. Афферентные нервы могут отвечать за возникновение боли при растяжении капсулы печени. Стимуляция нервных сплетений вокруг печеночной артерии и воротной вены, главным образом, приводит к активации симпатической нервной системы, что влияет на метаболизм и гемодинамику печени. Усиливается выделение лактата и глюкозы, снижается продукция кетонов, мочевины, захват аммиака, потребление кислорода, артериальный и портальный кровоток и выделение желчи. Стимуляция симпатических нервов может усилить эффект токсинов [65]. Считают, что в результате стимуляции парасимпатической нервной системы увеличивается синтез гликогена и снижается выделение глюкозы. Парасимпатическая активность печени оказывает важное влия¬ ние на инсулинорезистентность скелетных мыщц [66]. Активность симпатической или парасимпатической нервной системы изменяется в зависимости от преобладающего уровня гормонов, особенно инсулина и глюкагона. В результате резекции переднего нервного сплетения происходит увеличение концентрации солей и пигментов в желчи и прекращение накопления триглицеридов в печени. Клиническая значимость этого неясна. После трансплантации денервированное состояние печени сохраняется [67], хотя печеночный кровоток и метаболические функции печени кажутся нормальными [68]. ЖЕЛЧЕВЫВОДЯЩИЕ ПУТИ Система желчевыводящих путей включает желчные канальцы, внутри- и внепе¬ ченочные желчные протоки, перибилиарные железы (peribiliary glands), желчный Анатомия и физиология печени 299
пузырь и фатеров сосочек [27]. Внутрипеченочные протоки начинаются от бифурка¬ ции общего печеночного протока. КруПНЬ!8 протоки И ЖбЛЧНЫЙ пузырь Классификация крупных внутрипеченочных протоков изменяется в зависимости от системы, которую используют для названия печеночных субъединиц (см. выще). В каждом сегменте печени имеется желчный проток, впадающий в таковой сектораль¬ ный, который, в свою очередь, дренируется в правый или левый печеночный проток. Отток желчи от хвостатой доли различен, протоки обычно впаданзт как в правый, так и в левый печеночный проток. Слияние сегментарных, печеночных и общих пече¬ ночных протоков также сильно варьирует [69]. Правый и левый печеночные протоки сливаются и формируют общий печеночный проток в правой части портальной щели. Длина общего печеночного протока составляет 1-5 см (в среднем 2 см), его диаметр — 0,4-1,3 см (в среднем 0,66), он расположен справа от печеночной артерии и кпереди от воротной вены [70]. Справа в общий печеночный впадает пузырный про¬ ток и формируется общий желчный проток (холедох), который продолжается 5-8 см до фатерова сосочка. Супрадуоденальная часть общего желчного протока проходит по правому краю малого сальника. Панкреатическая часть лежит забрющинно позади луковицы двенадцатиперстной кищки, при этом проток проходит в борозде на задней поверхности головки поджелудочной железы впереди нижней полой вены, в 70-85% случаев с левой стороны двенадцатиперстной кищки к холедоху присоединяется пан¬ креатический проток (вирсунгов) и формируется общий канал различной длины [71]. При расщирении его называют фатеровой (или печеночно-поджелудочной) ампулой [72]. Общий канал в пределах возвыщения слизистой двенадцатиперстной кищки называют больщим сосочком (фатеровым). Сфинктер Одди состоит из циркулярных мыщечных волокон, окружающих общий желчный проток при его прохождении через стенку двенадцатиперстной кищки [73]. Циркулярные мыщечные волокна также присутствуют вокруг терминальной части панкреатического протока и вокруг кончика сосочка; также имеются продольные волокна. Холецистокинин вызывает расслабление сфинктера Одди, облегчая выде¬ ление желчи в двенадцатиперстную кищку. Удлинение общего канала иногда связано с врожденной дилатацией желчного протока [74]. Билиарный рефлюкс может воз¬ никать после папиллотомии или наложения хирургического анастомоза с кищкой, приводя к рецидивирующему холангиту. Желчный пузырь — резервуар, который получает до 1 л желчи в день, концентри¬ рует ее путем транспорта воды натриевыми каналами и опорожняется при стимуля¬ ции холецистокинином. Желчный пузырь представляет собой грушевидный мешок объемом 30-70 мл, шириной 3 см и длиной 7-10 см, состоящий из дна, тела и шейки. Он лежит на нижней поверхности правой доли печени, дно проецируется на точку пересечения латерального края прямой мышцы живота и края реберной дуги. Тело желчного пузыря направлено вверх и влево. Сзади дно и тело тесно соприкасаются с поперечной ободочной и двенадцатиперстной кишкой, поэтому желчные конкре¬ менты могут перфорировать эти органы. Шейка желчного пузыря отклоняется кпе¬ реди, а затем увеличивается с формированием так называемого кармана Хартмана. Слизистая оболочка шейки формирует спиральный клапан Гейстера, продолжающий¬ ся в пузырный проток. Спиральный клапан регулирует выделение желчи в желчный пузырь и из него. Длина пузырного протока составляет 4-65 мм (в среднем 30 мм), средний диаметр — 4 мм [75]. Артериальное кровоснабжение желчных протоков осуществляется в основном из многочисленных ветвей общей печеночной артерии, особенно позадидвенадцати- 300 Глава 7
перстной и правой печеночной артерий [45, 76]. Желчный пузырь может кровоснаб- жаться одной, двумя или тремя артериями. Пузырная артерия обычно отходит от правой печеночной артерии. Вены желчного пузыря варьируют, отток из них проис¬ ходит в печень в ложе желчного пузыря или в вены общего желчного протока, но в конечном счете в ветви левой и/или правой ветви воротной вены [7]. Лимфатические сосуды желчного пузыря, печеночных желчных протоков и верхних отделов обще¬ го желчного протока впадают в лимфатические узлы ворот печени. Ближайшие лимфатические узлы, в которые осуществляется лимфоотток от общего желчного протока, — это узлы, расположенные в области головки поджелудочной железы. Нервные волокна, иннервирующие внепеченочные протоки и желчный пузырь, отходят главным образом от симпатического сплетения вокруг печеночной арте¬ рии. Эти нервы также получают волокна от правого и левого блуждающих нервов. Некоторые нервные волокна, отходящие от сплетения, могут проходить вдоль обще¬ го желчного протока. В мышечной и слизистой оболочке желчного пузыря рассеяны ганглионарные клетки. Их связь со спинным мозгом осуществляется через волокна правого диафрагмального и мышечно-диафрагмального нервов. Поскольку они отхо¬ дят от III или IV шейного нерва, становится очевидным анатомическое обоснование болей в плече при заболеваниях желчного пузыря. Стимуляция блуждающего нерва вызывает сокращение желчного пузыря [77]. Гистологическое строение желчных протоков и желчного пузыря было изучено Frierson [78], Nakanuma и соавт. [27]. Стенка внепеченочных желчных протоков состоит из соединительной ткани с эластическими волокнами; гладкомышечных кле¬ ток мало или они вовсе отсутствуют [79], за исключением дистального отдела общего желчного протока, где обнаруживается мышечное кольцо. Стенка желчного пузыря богата гладкомышечными клетками и содержит мало соединительной ткани. Синусы Рокитанского-Ашоффа представляют собой выпячивания слизистой оболочки желч¬ ного пузыря через дефекты мышечного слоя, их обнаруживают практически во всех желчных пузырях, содержащих камни. Протоки Люшка — мелкие протоки в рыхлой соединительной ткани печеночной поверхности желчного пузыря, которые соединя¬ ются с внутрипеченочными желчными протоками и редко — с полостью желчного пузыря; через них может подтекать желчь после холецистэктомии. Слизистая оболочка желчного пузыря, дистальной части панкреатического про¬ тока, дистальной части общего желчного протока и ампулы имеет множественные папиллярные складки. Слизистая оболочка желчных протоков и желчного пузыря состоит из одного слоя цилиндрического эпителия и собственной пластинки. Имеется небольшое количество бокаловидных клеток, особенно в ампуле. В ней могут встре¬ чаться клетки, содержащие соматостатин, которые, возможно, являются источником развития соматостатином, возникающих в этой области. Добавочные (перибилиарные) железы, секретирующие слизь, расположены в соб¬ ственной пластинке шейки желчного пузыря, внепеченочных желчных протоках и прилежащей части крупных внутрипеченочных протоков [80]. бнутрипечцночные протоки Внутрипеченочные желчные протоки делятся на канальцы (<0,02 мм), междолько- вые (0,02-0,1 мм), септальные (0,1-0,4 мм) и крупные (>0,4 мм) протоки [27]. Эти размеры приблизительны, поскольку название протока зависит также от взаимоотно¬ шения с границами сегментов и гистологической структуры. Крупные и септальные желчные протоки имеют четкую, плотную фиброзную стенку, выстланную высоким призматическим эпителием с базальными ядрами и маленькими каплями муцина. Эти протоки экспрессируют антигены группы крови. Анатомия и физиология печени 301
Междольковые протоки расположены вблизи центра портальных трактов и не содер¬ жат соединительной ткани или содержат ее в минимальном количестве; эпителий низкий призматический или кубический, муцин отсутствует. Базальная мембрана окрашивается по Шиффу. Канальцы расположены около ограничивающих пластинок и выстланы кубическим эпителием. Несколько канальцев можно считать нормой, однако большее их количество является признаком холестатического и/или регене¬ ративного состояния печени. На всем протяжении желчевыводящих путей каждый проток обычно сопровождается артерией соответствующего диаметра, что помогает сориентироваться при отсутствии протоков. Перибилиарные железы, сопровождающие крупные внутрипеченочные и септаль¬ ные протоки, могут располагаться в их стенках (интрамурально) или формировать скопления вне фиброзной стенки (экстрамурально). Интрамуральные железы бога¬ ты муцином, экстрамуральные могут быть муцинозными или серозными, в редких случаях — с фокальной панкреатической ацинарной дифференцировкой. У больных клонорхозом перибилиарные железы гипертрофированы и могут быть источником развития холангиокарциномы [81]. При циррозе, окклюзии воротной вены и поли- кистозе почек эти железы могут формировать кисты в воротах печени [82], в редких случаях вызывая обструктивную желтуху [83]. Бнутрипеченочные желчные протоки поражаются при многих заболеваниях, кото¬ рые приводят к разрушению протока, вторичному хдлестазу и в тяжелых случаях к циррозу печени. При ПБЦ в результате иммунных процессов происходит разрушение желчных протоков диаметром до 0,3 мм. При ПСХ наиболее тяжело поражаются внепеченочные и крупные внутрипеченочные протоки с менее выраженной деструк¬ цией меньших ветвей. Протоки диаметром менее 0,1 мм вовлечены в патологический процесс при хроническом отторжении трансплантата, реакции «трансплантат про¬ тив хозяина», синдроме Алажилля и реакциях на различные препараты и токсины. Атрезия желчевыводящих путей у новорожденных, поликистозная болезнь печени и некоторые другие синдромы могут быть результатом различных поражений про¬ токов, которые возникают на стадии протоковой пластинки [84]. Перибилиарное сосудистое сплетение гипертрофируется при циррозе или окклю¬ зии воротной вены. Это особенно заметно при врожденном фиброзе печени, когда сосудистое сплетение может заполняться при портальной венозной флебограмме в виде удвоенного портального дерева [85]. Вс;рианты развития и хирургические осложнения Б 6% случаев желчь из правой половины печени может оттекать в левую прото¬ ковую систему [7]. Б 25% случаев ветвь правого протока дренируется в левый про¬ ток [86]. Б общий печеночный проток могут впадать дополнительные печеночные протоки. При отсутствии общего печеночного правый и левый печеночные протоки могут идти отдельно и сливаться возле двенадцатиперстной кишки, пузырный про¬ ток при этом впадает в правый печеночный проток. К другим вариантам развития относится впадение общего печеночного протока в желчный пузырь, пузырного — в правый печеночный проток и правого печеночного — в пузырный проток [7, 69, 85, 87]. Пузырный обычно впадает в общий желчный проток под углом, но может идти параллельно или изгибаться позади него по спирали. Бзаимоотношение крупных про¬ токов и сосудов в воротах печени вариабельно, однако периферические ветви этих структур идут вместе в пределах портальных трактов. Поскольку желчные протоки зависят от артериального кровоснабжения, в крупных желчных протоках после трансплантации может развиваться ишемический некроз с формированием стриктуры или без него, особенно при нарушениях кровотока в пече¬ 302 Глава 7
ночной артерии. Стриктуры протоков, разрывы и инфаркт желчного пузыря также были обнаружены после введения в печеночную артерию этанола или химиопрепара¬ тов, возможно, из-за повреждения перибилиарного сосудистого сплетения [27]. Врожденные или приобретенные аномалии протоковой системы характерны для некоторых состояний. Добавочные желчные протоки и сосуды формиру¬ ют анастомозы между желчным пузырем и мелкими протоками в прилегающей ткани печени. После холецистэктомии через эти протоки может подтекать желчь. На всем протяжении протоковой системы расположены добавочные перидукталь- ные железы, секретирующие слизь. Из них могут формироваться ретенционные кисты, так что иногда они могут закупоривать просвет желчевыводящих путей с развитием обструктивной желтухи [83]. Врожденное расширение внутри- и/или внепеченочных желчных протоков, известное как киста холедоха, в редких случаях является причиной развития холангита или обструктивной желтухи, обычно про¬ являющихся в детском возрасте. Болезнь Кароли входит в подгруппу этих заболе¬ ваний с преимущественным расширением внутрипеченочных желчных протоков. Врожденный кистозный фиброз, поражающий многие органы, часто сосуществует с заболеванием почек. Скопления расширенных желчных протоков в пределах портальных трактов, комплексы Мейенбурга являются маркерами поликистозной болезни печени и почек и у взрослых [88]. Атрезия желчевыводящих путей, отсут¬ ствие или облитерация внепеченочных желчных протоков — одни из самых частых причин цирроза печени у детей. Шеебоп провел обзор аномалий и заболеваний желчного пузыря [89]. Отсутствие и удвоение желчного пузыря встречают редко (0,05 и 0,02% соответственно) [90]. Агенезия обычно сочетается с другими врожденными дефектами кишечника или костей. При двухкамерном желчном пузыре, желчном пузыре в форме песочных часов, складчатом дне (фригийском колпаке) или при перегородке желчного пузы¬ ря создаются благоприятные условия для застоя и воспаления. Встречаются также дивертикулы. Желчный пузырь полностью погружен в ткань печени или свободно свисает на брыжейке (блуждающий желчный пузырь). МИКРОСКОПИЧЕСКАЯ КАРТИНА Нормальная гистология печени При просмотре гистологического препарата нормальная печень имеет единообраз¬ ную структуру в виде портальных трактов, разделенных паренхимой, которая состоит из печеночных балок и синусоидов. Терминальные печеночные венулы равноудалены от портальных трактов, содержащих артерии, протоки, нервы и портальные вены в соединительнотканной строме (рис. 7-9). Строма портальных трактов в норме содер¬ жит небольшое количество макрофагов, плазматических клеток и лимфоцитов. Хотя их часто называют портальными триадами, количество каждого из элементов меняется в зависимости от размера тракта. При исследовании пункционных биопсий количество профилей на портальный тракт составляло 2,3 протока, 2,6 артерии и 0,7 вены [91]. Средний минимальный диаметр протоков составлял 13, артерий — 12, портальных вен — 35 мкм. У здоровых младенцев количество протоков на один пор¬ тальный тракт меньше, чем у взрослых. При средней длине биопсии 1,8 см среднее количество портальных трактов составляет 19. Интерпретация биопсий печени тре¬ бует оценки ошибки выборки. Трансъюгулярные биопсии печени в среднем в 2 раза меньше пункционных, а при фиброзе количество доступных изучению портальных трактов обычно менее 6. Анатомия и физиология печени 303
Рис. 7-9. Портальный тракт печени человека в норме; видны несколько мелких протоков, две артерии, портальная вена и редкие лимфоциты (окраска гематоксилином и эозином). Гепатоциты Гепатоциты составляют 65% всех клеток печени и 80% ее объема. Гепатоциты — клетки полигональной формы с центральным сферическим ядром. Они размещены на пластинках толщиной в одну клетку с заполненными кровью синусоидами по обе стороны пластинки (рис. 7-10) [92]. В цитоплазматической мембране существуют специальные участки, которые составляют каналикулярную область на латераль¬ ных стенках и множественные микроворсинки на синусоидных (базолатеральных) поверхностях. Каналикулярные области прилежащих гепатоцитов связаны плотными соединениями, в результате чего формируются желчные канальцы, которые затем сливаются и в конечном счете впадают в протоки портальных трактов. Гепатоциты также соединяются с помощью щелевых соединений, которые играют роль в передаче нервных импульсов от зоны 1 к зоне 3. Обзор нормальной и патологической ультра¬ структуры гепатоцитов приведен в других источниках [90, 93]. Эндотелиальные клетки и синусоиды Длина синусоидов человека варьирует от 223 до 477 мкм. Диаметр синусоидов может изменяться от 6 до 30 мкм, при необходимости может увеличиваться до 180 мкм. Синусоиды в зоне 1 меньше, чем в зоне 3 [94]. Их калибр зависит от активно¬ го сокращения клеток эндотелия и звездчатых клеток, а также от пассивного растяже¬ ния [94]. Диаметр лейкоцитов больше такового синусоидов, так что под воздействием тока крови происходит сдавление стенки синусоида, что приводит к обмену между плазмой, субэндотелиальной жидкостью и гепатоцитами [94]. Поверхность синусоидов покрыта слоем эндотелиальных клеток, составляющих внесосудистое пространство Диссе (см. рис. 7-10). Синусоиды печени отличаются от других капилляров тем, что их эндотелиальные клетки фенестрированы, субэндо- телиальная базальная мембрана выражена слабо, практически отсутствуют тельца Вейбеля-Палада и межклеточные соединения, что делает возможным прохождение сквозь них крупных макромолекул, в том числе липопротеинов (но не хиломикро- нов) [92, 96]. Отверстия группируются в скопления, названные сетчатыми пластин- 304 Глава 7
, 7 ! !. Ультраструктура синусоидов (любезно предоставлено доктором Bioulac-Sage); А — в синусоиде виден эндотелий, покрывающий субэндотелиальное пространство Диссе (отмечено звездочкой). Это пространство содер¬ жит отростки жиронакапливающих клеток (отмечены *) и микроворсинки гепатоцитов. Следует обратить внимание, что микроворсинки проникают в углубления между гепатоцитами. Эндотелиальные клетки фенестрированы (указаны стрелками) [трансмиссионная электронная микроскопия (ТЭМ) х4840]; Б — на изображении крупным планом видны фенестры эндотелия и микроворсинки гепатоцита (ТЭМ х10 ООО); В — поры в эндотелии сгруп¬ пированы в сетчатые пластинки [сканирующая электронная микроскопия (СЭМ) х29 400]. [Из Bioulac-Sage Р., Saric J., Balabaud С. Microscopic anatomy of the intrahepatic circulatory system // Okuda K., Benhamou J.-P. (eds). Portal Hypertension: Clinical and Physiological Aspects. — Tokyo: Springer-Verlag, 1991. — P. 17, с согласия авторов.]; Г — пластинки гепатоцитов толщиной в одну клетку с желчными канальцами (указаны стрелкой), видимыми на разрушенных краях пластин. Видны гепатоциты (Гп), синусоиды (С) и купферовы клетки (К). Коллагеновые волокна тянутся от пространства Диссе (СЭМ х2000); Д — пространство Диссе (отмечено звездочкой) содержит несколько отростков звездчатых клеток (отмечены *) и пучки коллагена (Кол.). Отверстия в эндотелии указаны стрелками; ЯГ — ядро гепатоцита (ТЭМ хбООО); Е — синусоид, содержащий в просвете купферову клетку, и жиронакапливаю¬ щая клетка, содержащая липиды (отмечена *), в пространстве Диссе (ТЭМ х2000). Анатомия и физиология печени 305
ками. Средний диаметр пор у крыс составляет 150-175 нм, занимая 6-8% поверх¬ ности эндотелия [96]. В ответ на различные стимулы, в том числе давление, нервные импульсы, эндотоксины, алкоголь, серотонин и никотин, диаметр отверстий может изменяться [97]. В зоне 1 ацинуса они больше, а в зоне 3 меньше и многочисленнее. Препараты, разрушающие нити актина, могут удвоить количество отверстий почти в 2 раза в течение нескольких минут [97]. Проницаемость пор изучали с помощью маркеров. У крыс липосомы диаметром 400 нм быстро захватываются гепатоцитами. Способность к прохождению через поры может зависеть от деформируемости или поверхностного заряда частиц [98]. Эндотелиальные клетки синусоидов также отличаются от таковых непрерывных по иммуногистохимическому фенотипу. Антиген, связанный с фактором VIII, связы¬ вающий Ulex europaeus агглютинин, эндотелиальная молекула адгезии тромбоцитов (РЕСАМ-1 — Platelet/Endothelial Cell Adhesion Molecule-1), CD34 и IFIO — маркеры непрерывных клеток эндотелия, но не эндотелиальных клеток синусоидов [99]. Последние экспрессируют низкоаффинные рецепторы Fc-y (CD32, FcR), рецепторы липополисахаридсвязывающего белкового комплекса (CD 14), рецепторы тромбо- спондина (CD36), рецепторы главного комплекса гистосовместимости II класса (CD4) и молекулы межклеточной адгезии-1 [100, 101], Во время эмбриогенеза переход от непрерывного к фенестрированному фенотипу происходит между 5-й и 20-й неделей гестации [100]. Фенестрированный фенотип эндотелия при хроническом гепатите, циррозе печени и гепатоцеллюлярном раке частично перестраивается в непрерывный [101] с экспрессией CD34, РЕСАМ-1, рецепторов ламинина a6Pj и а2|3 [99]. По мере развития цирроза синусоиды также приобретают некоторые морфологиче¬ ские черты системных капилляров: пространство Диссе расширяется с отложением кол¬ лагена на базальной мембране, отверстия эндотелия становятся меньше, их количество уменьшается, и ворсинки гепатоцитов сглаживаются. Эти изменения, часто называемые капилляризацией синусоидов [102], вероятно, уменьшают транспорт через стенки сину¬ соидов и объясняют дисфункцию гепатоцитов, наблюдаемую при циррозе. Оксид азота, синтезируемый гепатоцитами, купферовыми клетками и эндотелиаль¬ ными клетками синусоидов и артерий, может увеличивать кровоток в синусоидах, тем самым защищая печень при различных повреждениях [103-105]. Увеличение кро¬ вотока способствует предотвращению адгезии лейкоцитов и тромбоцитов, которая может привести к повреждению эндотелия [60]. Синтез оксида азота может играть роль при гепатопульмональном и гепаторенальном синдроме [106], Эндотелин-1 синтезируется активированными звездчатыми клетками и вызывает их сокращение [108]. Свободный эндотелин-1 может участвовать в развитии гепаторенального син¬ дрома [107]. Поражение эндотелиальных клеток играет важную роль при эндотоксемии, гипотен¬ зивном шоке и ХОЛОДОВОЙ перфузии донорской печени [109,110]. в донорской печени наблюдаются округление и отслойка эндотелиальных клеток, что в отдельных случаях приводит к первично нефункционирующему печеночному трансплантату [111]. Были получены данные, свидетельствующие о том, что расширение пространства Диссе может способствовать плохому транспорту веществ к поверхности гепатоцита [112], а также, возможно, формированию портальной гипертензии [113]. Отложение фибрилл амилоида может значительно расширять пространство Диссе и вызывать атрофию подлежащих гепатоцитов. При тяжелом амилоидозе описаны гепатомега¬ лия, холестаз и нецирротическая портальная гипертензия [114]. Клеточная инфиль¬ трация просвета синусоидов возникает при болезни Гоше, мастоцитозе, лейкозах и миелопролиферативных заболеваниях, однако такая инфильтрация не коррелирует с клиническими проявлениями портальной гипертензии [115]. При этих заболеваниях портальная гипертензия, наиболее вероятно, будет вызвана окклюзией мелких вен, поскольку синусоиды растяжимы и имеют способность к регенерации [38]. 306 Глава 7
Образование лимфы Большая часть печеночной лимфы образуется в субэндотелиальном пространстве Диссе, меньшая, около 10%, формируется при просачивании из капилляров пери¬ билиарного сплетения. Самые мелкие распознаваемые лимфатические капилляры можно обнаружить в интерстициальной ткани терминальных портальных трактов и ткани, прилегающей к терминальным печеночным венулам (рис. 7-11) [116]. Каналы, соединяющие эти лимфатические капилляры с пространством Диссе, выделяются с трудом; предполагают, что лимфа просачивается сквозь коллаген и протеогликан интерстициального матрикса. Считается, что коллагеновые волокна пространства Диссе непрерывно продолжаются в таковые портальных трактов, обозначая субми- кроскопический канал тока лимфы. Лимфа также может оттекать в матрикс, покры¬ вающий входящие портальные венулы и артериолы, проникающие через ограничи¬ вающую пластинку. Эндотелиальные клетки лимфатических сосудов не имеют базальной мембраны и перицитов. Портальные вены можно отличить от лимфатических сосудов по наличию гладкомышечных клеток в стенке вен. Более крупные лимфатические сосуды и стволы содержат клапаны [117]. Бследствие больших пор в эндотелиальных клетках синусоидов (и, по-видимому, лимфатических сосудов) существует небольшой градиент онкотического давления между плазмой и субэндотелиальной тканевой жидкостью или его нет вообще. Именно поэтому содержание белка в печеночной лимфе приблизительно на 80% больше, чем в плазме. При очень низком градиенте онкотического давления основ¬ ным стимулом образования лимфы является давление в синусоидах. Увеличение выносящего давления на 1 мм удваивает ток печеночной лимфы. Б норме печенц синтезирует 1-3 л лимфы в день, но при циррозе печени или внепеченочной венозной окклюзии этот показатель возрастает до 11 л [118]. При обструкции желчных путей сообщение между малыми желчными протоками и лимфатическими сосудами может привести к увеличению образования лимфы [119]. Рис. 7-11. На рисунке представлена портальная и перипортальная ткань, видны пространство Диссе (периваскулярное лимфатическое пространство — ПВЛ), пространство Молла (перилобулярное лимфати¬ ческое пространство — ПЛЛ) и лимфатический сосуд (Л) после инъекции желатина. Пространство Диссе продолжается в таковое Молла. У живых существ пространство Молла может быть условным, когда лимфа течет через волокна интерстициального матрикса. Также показаны долька (Д), синусоиды (С), волокна соединительной ткани (СТ), желчный проток (ЖП) и артерия (А). [Из Mall F.P. On the origin ot the lymphatics in the liver // Bull. Johns Hopkins Hosp. — 1901. — Vol. 12. — P. 146, с согласия автора.] Анатомия и физиология печени 307
Билиарное дерево Желчевыводящие пути начинаются с сети желчных канальцев, впадающих в желч¬ ные протоки (рис. 7-12). Канальцы обладают контрактильными и секреторными свойствами. Показано, что канальцы в изолированных парах гепатоцитов ритмически сокраща¬ ются, что расценивается как перистальтика интактной печени [120]. Эти контрактиль- ные функции осуществляются периканаликулярными пучками микрофиламентов, состоящих из актина, миозина II, тропомиозина и а-актинина, а также ассоцииро¬ ванных белков, стабилизированных оболочкой несокращающихся промежуточных филаментов [121]. Холангиоциты, выстилающие мелкие протоки, транспортируют воду и растворен¬ ные в ней вещества под контролем ряда гормонов [122,123]. Перибилиарные железы также участвуют в концентрировании желчи. Транспорт хлоридов зависит от муко- висцидозного трансмембранного регулятора, что объясняет пониженное содержание воды в желчи, гепатолитиаз и вторичный билиарный цирроз у некоторых пациентов с муковисцидозом. Мелкие желчные протоки кровоснабжаются артериями (рис. 7-13) [124]. Терминальные ветви печеночной артерии образуют общее капиллярное сплетение в пределах портального тракта и перибилиарное сосудистое сплетение, а также впада¬ ют прямо в синусоиды зоны 1 [125]. Общее и перибилиарное сосудистые сплетения Рис 7-12. Желчные канальцы. А — сканирующая электронная микрофотография слепка желчных путей крысы после инъекции метакрилата (х860). ЖП — терминальная ветвь желчного протока; КГ — канал Геринга; ЖК — желчные канальцы, впадающие в каналы Геринга. [Из Murakami Т., Itoshima Т., Hitomi К. et al. А monomeric methyl and hydroxypropyl methacrylate injection medium and its utility in casting blood capil¬ laries and liver bile canaliculi for scanning electron microscopy // Arch. Histol. Jpn. — 1984. — Vol. 47. — P. 223, с согласия авторов.]; Б — микрофотография печени человека при небольшом холестазе, окраска на раковый эмбриональный антиген (РЭА). РЭА присутствует в области желчных канальцев, которые не видны при окраске гематоксилин-эозином. 308 Глава 7
Рис. 7-13. Сканирующая электронная микро¬ фотография слепка сосудов макаки-резус. Перибилиарное сосудистое сплетение (ПБС) получает кровь из артериальных ветвей (А) по приносящим артериолам (а). Сплетение кро¬ воснабжает синусоиды (С) через выносящие артериолы (ва). Следует обратить внимание на углубления, обозначающие сфинктеры артери- ол (Сф). Артериолы обходят сплетение (а,) и впадают прямо в синусоиды. В — воротная вена (метилметакрилатный слепок х135), [Любезно предоставлено доктором Т. Murakami, Отдел анатомии. Университет Окаямы, Япония.] в конечном счете впадают в синусоиды через соединения, известные как внутренние истоки воротной вены. Перибилиарное сосудистое сплетение делится на внутренний, промежуточный и наружный слои. Внутренний слой имеет фенестрированный эндо¬ телий, предположительно играющий роль в обмене воды. Аналогичный эндотелий содержится в слизистой оболочке желчного пузыря. Звездчатые клетки Звездчатые клетки (жиронакапливающие, или клетки Ито) расположены в про¬ странстве Диссе. Их эндоплазматические капли в норме богаты витамином А, глав¬ ным образом в виде ретинилпальмитата [126]. Эти клетки можно распознать по иммунореактивному актину гладкомышечных клеток, кратковременной аутофлюо¬ ресценции и гистохимической аффинности к золоту и серебру. При активации раз¬ личными цитокинами клетки Ито трансформируются в миофибробластоподобные клетки со сниженным содержанием витамина А, увеличенным содержанием миофи- ламентов и а-актина гладких мышц, а также повышенной экспрессией гена проколла¬ гена. Жиронакапливающие клетки в активированном состоянии являются основными фибробластами печени [127,128]. Были представлены доказательства, что при многих формах поражения печени происходит активация резидентных макрофагов, которые выделяют цитокины, способные активировать звездчатые клетки [129]. Последние также могут секретировать матриксные металлопротеиназы, расщепляющие белки матрикса [130]. Активированные жиронакапливающие клетки сокращаются при сти¬ муляции симпатическими медиаторами или секрецией эндотелина-1 [95, 108, 131]. По такому механизму звездчатые клетки могут усиливать портальную гипертензию. Анатомия и физиология печени 309
Купферовы клетки Купферовы клетки — ЭТО оседлые макрофаги печени. Они составляют более 80% тканевых макрофагов организма и 15% клеток печени. Несмотря на то что они спо¬ собны к пролиферации in situ, макрофаги также поступают из периферической крови [127]. Купферовы клетки расположены в синусоидах, их псевдоподии фиксированы к эндотелиальным клеткам и иногда к гепатоцитам. Они могут формировать часть стенки синусоидов. Лимфоциты печени в норме некоторое количество лимфоцитов обнаруживают в портальных трактах и синусоидах даже после промывания физиологическим раствором. Портальные лим¬ фоциты на 90% представлены Т-лимфоцитами с соотношением CD4/CD8, равным 1,6, тогда как среди синусоидальных лимфоцитов 60% составляют Т-клетки с соотно¬ шением CD4/CD8, равным 0,4, и 30% — натуральные киллеры (NK-клетки) (CD56+). Синусоидальные лимфоциты расположены в просвете вплотную к купферовым и клеткам эндотелия [127]. Многие синусоидальные лимфоциты большого размера, содержат цитоплазматические гранулы и также называются ямочными клетками из-за сходства гранул с косточками винограда [128]. Больше всего ямочных клеток в зоне 1 синусоидов. Считают, что эти клетки играют роль в уничтожении опухолевых и зараженных вирусом клеток. Гранулы ямочных клеток содержат перфорин — белок, повреждающий мембраны клеток. Киллерная активность ямочных клеток в отноще- нии опухолевых усиливается в присутствии купферовых клеток [128]. Строма Соединительнотканная строма поддерживает капсулу, портальные тракты от ворот печени к периферии и стенки синусоидов. Состав стромы варьирует в зависимости от локализации. Соединительная ткань капсулы и портальных трактов в основном состоит из коллагена I и III типа и эластина. Ретикулиновые волокна, определяемые по гистохимическому родству к серебру, в основном состоят из коллагена III типа и фибронектина [132]. Они расположены в пространствах Диссе, где обеспечивают прочность паренхимы на растяжение. Коллаген IV типа формирует базальную пла¬ стинку вокруг малых сосудов. В матриксе содержится много неколлагеновых гликопротеинов, в том числе ламинин, фибронектин, тенасцин, энактин, витронектин, ундулин, остеонектин и фактор фон Виллебрандта [133]. Ламинин связывает базальную мембрану коллагена с интегринами, которые прикрепляются к эндотелиальным клеткам и эпителиоци- там. Функция тенасцина неясна, но он служит митогеном для многих типов клеток. Витронектин стимулирует миграцию фибробластов; фактор фон Виллебрандта содер¬ жится в эндотелиальных тельцах Вейбеля-Палада и базальных мембранах [133]. Протеогликаны связаны с клетками и матриксными белками и играют роль во взаи¬ модействии «матрикс-клетка» и «клетка-матрикс». В рубцовой печени имеется абсолютное увеличение количества многих матрикс- ных белков. Основная масса рубцовой ткани представлена коллагеном I типа. После некроза гепатоцитов каркас соединительной ткани вновь быстро и упорядоченно заселяется гепатоцитами. При задержке регенерации отложение коллагена звездчаты¬ ми клетками разрушает каркас и предотвращает восстановление до нормы. Стромальный коллаген важен для предотвращения разрывов кровеносных сосудов и стенок синусоидов. Фокальный распад ретикулина приводит к паренхиматозному 310 Глава?
кровотечению и образованию кист, заполненных кровью (печеночная пурпура) [134, 135]. Депозиты минерального масла присутствуют в портальных трактах и прилежат к печеночным венулам более чем у половины людей и обычно сопровождаются тон¬ ким мононуклеарным инфильтратом [136]. пространственная организация печени Организацию паренхимы печени можно объяснить на двух противоположных моде¬ лях — ацинусе и дольке [137-139]. Терминальные портальные вены переплетаются с таковыми печеночными, с синусоидами, образующими мостики между этими сосудами. Терминальные печеночные венулы можно рассмотреть в качестве центра дольки или периферии нескольких ацинусов. Ниже подробно рассмотрен ацинарный подход. Простой ацинус печени — это маленькое паренхиматозное образование неправиль¬ ных формы и размера, расположенное вокруг оси, состоящей из терминальной пече¬ ночной артериолы, портальной венулы, желчного канальца, лимфатических сосудов и нервов, растущих в одном направлении из малой портальной области (рис. 7-14). Простой ацинус печени лежит между двумя (или более) терминальными печеночны¬ ми венулами, сосудистые и желчные оси которых переплетаются. В двухмерном виде это занимает секторы двух прилегающих шести- или пятиугольных областей. Пластинки и тяжи простых ацинусов находятся в целостной связи с прилежащими ацинусами в трех плоскостях; капсула, отделяющая ацинусы друг от друга, отсутству¬ ет. Можно предположить, что разделительной линией между ацинусами является «водораздел» оттока желчи, так что желчь, секретированная каждым ацинусом, отте¬ кает в осевой желчный каналец. Сложный ацинус — это скопление ткани, состоящее, по крайней мере, из трех про¬ стых ацинусов, осевые каналы которых ветвятся в трех плоскостях от претерминаль- ного стержня (рис. 7-15). Каждая из его терминальных ветвей формирует ось простого Рис. 7-14. Ацинус печени человека. Ацинус занимает сектора только двух прилежащих шестиугольных областей и достигает их центральных вен (ЦВ). В терминальную воротную ветвь (ТВВ) введена тушь, и она идет перпендикулярно двум терминальным печеночным венулам (ТПВ), с которыми переплетается (толстая очищенная часть хЗОО). Анатомия и физиология печени 311
^ 7-! “ Сложный ацинус человека. Синусоиды, в которые введена тушь, кровоснабжаются тремя терминальными портальными ветвями и их материнским претерминальным сосудом (прес). Эти пор¬ тальные венулы помогают формировать аксиальные каналы сложного ацинуса, разрезанного вдоль. Рукав паренхимы вокруг прес сформирован ацинулями (а,, а^); АКСПВ — аксиальная портальная венула, кровоснабжающая синусоиды а,. Плохо прокращенные белые участки (в верхних углах) — части зоны 3 вокруг терминальных печеночных венул, которые не показаны (150 мкм — толстый срез х88). ацинуса. Претерминальные каналы окружают рукав ткани, состоящий из крошечных скоплений (ацинулей). Эти ацинули питаются осевыми венулами и артериолами, отходящими от претерминальных сосудов. Структурное и функциональное единство сложного ацинуса может быть продемонстрировано при введении красителей [140]. Аксиальные сосуды простого ацинуса всегда имеют тот же цвет, что и материнский сосуд сложного ацинуса. Три или четыре сложных ацинуса формируют больщие скопления — ацинарные агломераты. Ацинусы или ацинули также формируют рукав паренхимы осевого стебля, обслуживающего агломерат. Ацинарный агломерат обладает целостностью, поскольку у целого скопления, как и у его частей, имеется общий путь кровоснабжения и оттока желчи. Иерархию можно продолжать, поскольку несколько агломератов кровоснабжается отдельным макроскопическим портальным трактом. Портальные вены, кровоснабжающие агло¬ мераты печени человека, имеют диаметр приблизительно 150 мкм (рис. 7-16) [140]. Все ветви печеночной вены переплетаются с ветвями печеночной артерии и воротной вены такого же порядка: на поперечном гистологическом срезе это создает шести- или пятиугольную структуру (рис. 7-17 и 7-18). Ацинус — идеальная физиологическая единица для понимания многих сосудистых и желчных взаимоотношений человека (см. ниже). Концептуальное преимущество ацинуса состоит в том, что кровоснабжение части паренхимы и желчный проток, дре¬ нирующий эту паренхиму, находятся в одной и той же триаде. Таким образом, в этом малом скоплении паренхимы устанавливается структурное, циркулярное и функ¬ циональное единство (рис. 7-19) [141]. В противоположность этому классическая шестиугольная долька кровоснабжается несколькими отдельными ветвями воротной вены, артериями и протоками, каждый из которых также кровоснабжает другие при¬ легающие дольки [140]. 312 Глава 7
1 +• Группа ацинарных агломератов печени человека, в которые введена тушь. Из портального пространства (ПП) в разных направлениях отходят три большие воротные ветви. Одна из них идет диагонально через поле и представляет собой ось ацинарного агломерата. От этой портальной ветви отходят претерминальная (1) и терминальная (2) ветви и формируют оси сложного и простого ац^1нусов соответственно (100 мкм — толстый очищенный срез х18). -1., Переплетение ветвей воротной и печеночной вен. в печень человека введена тушь. Две горизонтальные терминальные воротные ветви (2, 3), формирующие оси ацинусов, переплетаются с тремя вертикальными терминальными печеночными венами (4, 5, 6), вокруг которых они образуют дуги (очищенный толстый срез х110). Анатомия и физиология печени 313
Рис. 7-18. Сосудистая и желчная архитек¬ тоника ацинарного агломерата и отноше¬ ние ацинусов к прилегающей шестиугольной дольке. Следует отметить дугообразный ход терминальных воротных ветвей, нерегуляр¬ ный порядок простых ацинусов и короткие портальные сосуды, формирующие оси кро¬ шечных ацинулей, которые составляют ман¬ тию паренхимы вокруг продольного разреза портального пространства. Пути сообщения ацинусов и ацинулей указаны стрелками. ПП I, ПП II, ПП III — портальные простран¬ ства; ПАц, ПАц’ — простой ацинус печени; ПАц2 — простой ацинус, проникающий в шестиугольную область, расположен значи¬ тельно выше уровня происхождения ацину¬ са; ТПВ — терминальная печеночная венула; КД — каналы Дейсака; 1, 2, 3 — циркулярные зоны простого ацинуса печени. пп Рис. 7-19. Кровоснабжение простого печеночного ацинуса и зональное распределение клеток. Ацинус занимает прилегающие сектора соседних шестиугольных полей. Зоны 1, 2 и 3 соответственно представ¬ ляют области, кровоснабжаемые кровью первого, второго и третьего качества по отношению к субстра¬ ту, кислороду и питательным веществам. Эти зоны центрируются на терминальных афферентных сосу¬ дистых ветвях, терминальных желчных протоках, лимфатических сосудах и нервах и распространяются на треугольную портальную область, из которой эти ветви выходят наружу. Зоны 1', 2' и 3’ определяют соответствующие участки в области, прилегающей к ацинарной единице. В зонах 1 и 1' портальные при¬ носящие венулы впадают в синусоиды. Следует отметить, что зона 3 приближается к претерминальному портальному тракту, почти достигая внутреннего круга (А). ПП — портальное пространство; ТПВ — тер¬ минальные печеночные венулы (центральные вены). 314 Глава 7
МсСизкеу отметил, что в пределах наименьших единиц, называемых печеночными капиллярными субъединицами, имеются все важнейшие взаимоотношения [142]. Эта концепция подтверждается существованием очаговых дегенеративных изменений части паренхимы, имеющей размер меньше, чем ацинус. Наименьшей функциональ¬ ной единицей является та, что обеспечивает значимый барьер кровотоку между сосед¬ ними единицами. В современных исследованиях продемонстрировано, что портальная венозная кровь распределяется между рядом малых приносящих вен, делая портальное кро¬ воснабжение более диффузным и менее раздробленным, чем это показано в ориги¬ нальном описании ацинуса [137-139]. Эти результаты позволяют предположить, что изобары давления кислорода имеют серповидную форму (рис. 7-20), причем струк¬ турные единицы паренхимы являются частью барьера, а не «отдельными виногради¬ нами в лозе». Несмотря на то что в нормальной печени человека единицы паренхимы трудно визуализируются, они становятся очевидными при таком патологическом состоянии, как узловая регенеративная гиперплазия, при котором сокращается пор¬ тальное венозное кровоснабжение. Как и при наличии препятствия, при сокращении кровоснабжения отдельных портальных единиц оставшиеся подвергаются гипер¬ плазии с формированием множества сферических единиц, что открывает основную структуру ацинуса. Иерархическое устройство простого, сложного и агломератного ацинуса можно наглядно оценить в печени с выраженной атрофией или некрозом Мацумото и Каваками Раппапорт Угловая область Перипортальная (серповидная) зона Промежуточная зона Перицентральная зона ■— Септальная воротная венула Зона 1 (перипортальная) Зона 2 Зона 3(перивенулярная) ■ Претерминальный портальный тракт Терминальная воротная венула Центральная вена Терминальная печеночная венула ir: -20. Ацинарная структура микроциркуляции печени в представлении Раппопорта [140] и моди¬ фикации Мацумото и Каваками [137]. В обеих моделях заштрихованные зоны представляют собой пло¬ скости одинакового кровяного давления (изобары), содержания кислорода или других характеристик. Модели отличаются по форме изобар, окружающих терминальные портальные венулы. Ацинус является фушевидным, а классическая щестиугольная долька состоит из нескольких клиновидных частей (назы¬ ваемых первичными дольками, указаны пунктирными линиями, вверху слева), имеющих цилиндрические (серповидные) изобары. Узловая область — узловая точка Молла [22]. [Из Wanless I.R. Anatomy and developmental anomalies ot the liver // Feldman М., Scharschmidt B.F., Sleisenger M.H. (eds). Sleisenger and Fordtran’s Gastrointestinal and Liver Disease. — 6th ed. - Philadelphia: W.B. Saunders, 1997. — P. 1059, с согласия авторов.] Анатомия и физиология печени 315
[141]. Следует отметить, что в печени человека паренхиматозных субъединиц не существует. Дискуссии касаются лучщего способа отображения их строения, если бы они действительно существовали. Гетерогенность гепатомитов Печень анатомически расположена таким образом, чтобы получать высокие кон¬ центрации питательных веществ и определенных гормонов из кишечника и подже¬ лудочной железы. Эти вешества, так же как кислород и продукты обмена, проходят сквозь функциональные единицы печени. Их градиенты непостоянны и меняются в зависимости от периодичности приема пищи и физической активности. Расположение гепатоцитов в пределах ацинуса зависит от функций этих гепато¬ цитов (рис. 7-21) [138, 143-145]. Гепатоциты зоны 1 адаптированы к высокой окис- 3j (повреждение в результате аноксии; биотрансформации препаратов и дефицита нутриентов) Гликолиз З-а-гйдроксисгероиддегидрогеиаза ^Тидроксибугиратдегедрогеназа Глю»!озо.6чросфзтдег11ярогеказа ■ ■, Эствразы ...■ • ' . Кеторрдукгаза ■VC^v.’?v . Мапатдегидрогй ЗетеразатиоуксусиойкислоГі ■ . Ацатид-КоАчарбоксилаза • Липаза Малатдегидрогеназа Глюкозо-6-фосфаіаза Фруктозо-1 ;6-6исфосфатаза УДФ-глюкоза; гликоген a-4-гликозилірансфераза Фосфоенолпируват- карбоксикиназа Лактатдегидрогеназа Липогенез и образование пигментов секреция желчных солей желчным канальцем Крупный комплекс Гольджи Митохондрии:несколько, размер больше, чем у внутренней мембраны. .;;'-' Цитохромрксидаза Глутатионлероксидаза .-/.Т'' , Сукцинатдегидрогеназа Щелочная фосфатаза ,-Г АТФаза . 3-Глюкуронидаза ■ - Богата гладким ЗР; увеличение микросомалькой активности Алкогольдвгидрргеназз: Цитохрон Р-450 НАД- и НАДФН-тетразолредуктаза -v-S. НАДФН-цитохром С-редуктаза Митохондрии; меньше, чем у внутренней МЕм6рачы|[ Увеличение никротелец : пептидаз ■ ■ У/. ■ Артериолыотсутствуют;' . Орнитинамшотрансфераза, ■ Глутаминдегидрогеназа Глютаминсинтетаза Г лутатион-З-трансфераза Рис. 7-21. Схема различных метаболических процессов, отражающая зональные различия между ацину- сами. ВВ — воротная вена; ТПВ — терминальная печеночная венула; ЖП — желчный проток; ПА — пече¬ ночная артериола; НАД — никотинамидадениндинуклеотид; НАДФ — никотинамидадениндинуклеотид- фосфат; УДФ — уридиндифосфат; ЭР — эндоплазматический ретикулум; 3, — перипортальная область; З3 — периацинарная и перивенулярная область (последняя выделяется из частей зоны 3 нескольких прилегающих ацинусов.) [С изменениями из Rappaport A.M., Wanless I.R. Physioanatomic considerations // Schiff L., Schiff E.R. (eds). Diseases of the Liver. — 7th ed. — Philadelphia: J.B. Lippincott, 1993. — P. 1-41; Jungermann K., Kietzmann T. Zonation of parenchymal and nonparenchymal metabolism in liver // Annu. Rev. Nutr. — 1996. — Vol. 16. — P. 179-203. Описание в тексте; для цитирования см. оба источника.] 316 Глава 7
[ лительной активности, имеют множество крупных митохондрий. Доминирующими процессами в зоне 1 являются глюконеогенез, ß-окисление жирных кислот, катабо¬ лизм аминокислот, образование мочевины, синтез холестерина и секреция желчных кислот. Зона 3 — идеальное место экзергических процессов, в том числе гликолиза и липогенеза. Существует узкая полоска гепатоцитов, прилегающих к терминальным печеночным венулам, которые удаляют аммиак из крови путем синтеза глутамина. Зона 3 также является местом общей детоксикации и биотрансформации препаратов. Разделение на метаболические зоны сопровождается некоторыми анатомическими особенностями [141]. В зоне 1 митохондрии имеют больший размер и более много¬ численны, а лизосомы и аппарат Гольджи обильнее. В зоне 3 гладкая эндоплазмати- ческая сеть'более выражена и размеры ядер больше. Поры эндотелия больше, а самих отверстий меньше в зоне 1. Купферовы клетки, большие гранулярные лимфоциты, жиропоглощающие клетки и окончания симпатических нервов в большем количестве находятся в зоне 1. Имеются также отличия в составе матриксных белков [146]. Было обнаружено, что контроль метаболического зонирования осуществляется на претрансляционном уровне, однако есть некоторые исключения. Таким образом, градиенты ферментных белков и ферментной мРНК, как правило, соответствуют друг другу. Экспрессия ферментов обычно изменяется во время еды или в связи с изменением давления кислорода, т.е. зонирование является динамическим. Вероятно, для возникновения динамического зонирования необходимо взаимодействие многих сигналов. Градиенты глюкозы и кислорода взаимосвязаны и оказывают влияние на различные ферменты [147,148]. Датчики кислородных градиентов могут связываться гемсодержащими белками. Стабильное зонирование, не изменяющееся под воздействием метаболических сигналов, является результатом межклеточных или клеточно-матриксных взаимодей¬ ствий. Например, активность глутаминсинтетазы может зависеть от тесного сопри¬ косновения гепатоцитов с каким-либо элементом венул, хотя это спорно [144, 149]. При циррозе печени метаболическое зонирование утрачивается [150]. В одном иссле¬ довании экспрессия глутаминсинтетазы при циррозе печени выявлена не была [150]. Несмотря на то что гетерогенность гепатоцитов в значительной степени определя¬ ется зональными градиентами стимулов окружающей среды, в результате локальной генетической аберрации возникает некоторая гетерогенность. Это можно наблюдать при гемохроматозе в виде очагов, лишенных железа, в диффузно окрашенной печени [151]. Эти очаги представляют собой диспластические фокусы с повышенным риском развития гепатоцеллюлярной карциномы [152]. Скопления гепатоцитов с избытком гликогена в цитоплазме встречают у пациентов с различными нарушениями синтеза мочевины и при лепречаунизме, по-видимому, из-за очаговых генетических измене¬ ний [153]. Клиническое значение гетерогенности гепатоцитов Метаболическая гетерогенность ответственна за зональные повреждения, которые имеют диагностическое значение для патолога. Распределение некроза и стеатоза в ответ на химическое поражение часто зональное [154]. Резко ограниченный некроз зоны 3 характерен для токсического воздействия ацетаминофена*. Amanita phalloides, алкалоидов пирролизидина и различных углеводородов, таких как галотан и тетрах- лорметан. Некроз зоны 1 обнаруживают при воздействии аллилового спирта, фос¬ фора и при приеме больших доз железа. Токсичность в отношении зоны 2 у людей встречают редко, но у животных она возникала под воздействием нгайона, фуросеми- да и бериллия. Кокаин может поражать различные зоны у грызунов в зависимости от ранее существующего ферментативного воздействия [155]. Анатомия и физиология печени 317
Системная гипоперфузия в целом приводит к возникновению некроза зоны 3, однако на это может оказывать влияние ряд факторов. Например, при диссеминиро¬ ванном внутрисосудистом свертывании крови отложение синусоидального фибрина в зоне 1 приводит к максимальной ишемии зон 1 и 2. О некрозе зоны 2 сообщалось у пациентов с гиповолемическим шоком [156]. При вирусном гепатите обычно воз¬ никает пятнистый некроз во всех зонах, с преобладанием поражения зоны 3. Желтая лихорадка.часто вызывает некроз в зоне 2. Герпесвирус вызывает четко ограниченный некроз, не поддающийся зональному распределению. При гемохроматозе гемосидерин откладывается преимущественно в зоне 1 гепато¬ цитов, что можно использовать при дифференциации гемосидерина и липофусцина: последний откладывается преимущественно в зоне 3 гепатоцитов. Близость к источ¬ нику инсулина облегчает развитие стеатоза, как это наблюдают после инстилляции инсулина в брюшную полость во время диализа и в случае уменьшения зоны стеатоза при инфарктах Зана при обструкции ветви воротной вены, собирающей кровь из этой области. Регуляция микроциркуляции печени Терминальные ветви воротной вены напрямую кровоснабжают синусоиды, давая постоянный, но медленный кровоток [140,141]. Напротив, артериолы впадают в тер¬ минальные портальные венулы и синусоиды зоны 1, давая пульсирующий, но мало¬ объемный кровоток, который усиливает последний в синусоидах, особенно в периоды реактивного артериального кровенаполнения, как после приема пищи. Группы сину¬ соидов изменяют свою работу асинхронно. Переход от фазы депонирования крови неактивными синусоидами к активному кровотоку отражает на микроскопическом уровне так называемую депонирующую функцию печени и функцию донора крови в систему кровообращения [157]. Артериальный кровоток изменяется обратно пропорционально таковому в ворот¬ ной вене. Механизм этой буферной реакции печеночной артерии основан на вымы¬ вании локально синтезированного аденозина [158]. При снижении портального кро¬ вотока аденозин накапливается и вызывает дилатацию артериальных резистивных сосудов, и наоборот. Относительный вклад артериального и портального венозного кровотока отличается в разных областях печени по силе и другим физиологическим переменным [159]. Проходимость ветвей воротной вены увеличивается при растяже¬ нии, вызывая незначительное изменение давления в воротной вене при существенных изменениях кровотока в ней [160]. Б дополнение к артериальному тонусу местный контроль микроциркуляции может зависеть от сокращения эндотелиальных клеток синусоидов и клеток Ито [95]. Регионарный кровоток имеет практическое значение при исследовании очаго¬ вых поражений, таких как фокальная узловая гиперплазия и опухоли. По отдель¬ ности венозное и артериальное кровообращение можно отобразить с помощью КТ с артериальной портографией или КТ с внутривенным введением контраста. Гепатоцеллюлярный рак, аденомы печени, метастазы и очаговая узловая гиперплазия в основном кровоснабжаются артериями, поэтому при КТ с артериальной портогра¬ фией гиподенсивны [161, 162]. Цирротические, диспластические узлы и ГЦК малых размеров могут иметь портальное венозное кровоснабжение и обычно при КТ с арте¬ риальной портографией выглядят изоденсивными. 318 Глава?
AHATOIVIO-ФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ БОЛЕЗНЕЙ ПЕЧЕНИ Регенерация гепатоцитов Нормальная печень поддерживает постоянную массу, определяемую потребностя¬ ми организма. После выполнения частичной гепатэктомии орган увеличивается и восстанавливает большую часть первоначальной массы у грызунов через 10 дней, а у людей — через несколько недель или месяцев [163]. Если выполняют трансплантацию печени новому хозяину, пересаженная печень растет (путем митоза) или сокращается (путем апоптоза) по отношению к ожидаемому размеру печени в организме хозяина. Как оказалось, дисфункция гепатоцитов, например хронический холестаз при ПБЦ или ПСХ, является сигналом для начала клеточной пролиферации, в связи с чем на ранних стадиях этих заболеваний печень может иметь вес в 2 раза больше нормы. Существуют противоречивые данные относительно источника гепатоцитов, уча¬ ствующих в регенерации. В нормальной печени в состоянии покоя митотическая активность очень низкая. После повреждений многих типов в гепатоцитах всех аци- нарных зон становятся четко видны митозы. Тем не менее на основании некоторых исследований с использованием меченых атомов было высказано предположение, что митозы особенно активны в перипортальной области, что лежит в основе гипотезы о том, что гепатоциты образуются в зоне 1 и в течение жизни мигрируют в зону 3 [164]. Эта концепция «текущей печени» подразумевает наличие стволовых клеток, которые, как теперь полагают, расположены в наименьших разветвлениях желчных путей, канальцах Геринга [165, 166]. Полагают, что клетки в этой зоне могут дифференци¬ роваться в холангиоциты и гепатоциты [167,168]. Считается, что масса регенерирую¬ щих клеток в моделях острого и подострого поражения обеспечивается панацинар- ным митозом [169]. Стволовые клетки и «текучие» механизмы регенерации печени играют важную роль при тяжелом поражении. Популяция стволовых клеток может пополняться клетками, мигрирующими из костного мозга [170-174]. В печени здорового человека половина гепатоцитов диплоидные, а другая — полиплоидные [175]. Треть гепатоцитов двухъядерные. Процессы полиплоидизации и бинуклеации необратимы, так что с возрастом полиплоидность увеличивается. Полиплоидность может защищать долгоживущие гепатоциты от мутаций. Под воз¬ действием регенеративных стимулов бинуклеация и полиплоидность снижаются, таким образом, подавляется рост двухъядерных клеток. Именно поэтому, в отличие от полиплоидных клеток в состоянии покоя, после регерации разделившиеся клетки имеют малые и однородные ядра. К предполагаемым сигналам начала клеточного цикла гепатоцитов относят фактор роста гепатоцитов (HGF — Hepatocyte Growth Factor), синтезируемый всеми основны¬ ми типами непаренхиматозных клеток печени; эпителиальный фактор роста, синте¬ зируемый слюнными железами и гепатоцитами; TGFa, синтезируемый гепатоцитами, и TGF (см. главу 2) [176]. Эндотоксин стимулирует секрецию TGF, а TGF стимулирует секрецию интерлейкина-6 купферовыми клетками, который служит важным медиа¬ тором регенерации гепатоцитов. HGF и TGFa связаны с внеклеточным матриксом [177]. Инсулин и глюкагон поддерживают рост гепатоцитов в культуре in vivo, хотя они не являются абсолютными митогенами гепатоцитов. Несмотря на то что детали этой сложной системы до конца не изучены, ясно, что в этом участвуют цитокины и факторы роста, выделяемые многими клетками. Именно поэтому на регенерацию гепатоцитов будут влиять эндотоксины кишечника, гормоны поджелудочной железы, активированные купферовы клетки и кровоток в синусоидах [171]. Анатомия и физиология печени 319
Патогенез хронических заболеваний печени Хроническое заболевание печени обычно определяется как поражение печени про¬ должительностью не менее 6 мес. Терминальную стадию хронического заболевания печени раньше разделяли на две клинико-патологические формы: цирроз печени и нецирротическую портальную гипертензию. Для первой формы характерны порталь¬ ная гипертензия и дисфункция гепатоцитов, для второй — портальная гипертензия и практически нормальная функция. Современные анатомические исследования про¬ демонстрировали, что эти две формы можно разделить еще на несколько (табл. 7-2) [38]. Все типы хронических заболеваний печени связаны с сосудистой обструкцией, и различные морфологические проявления можно объяснить распределением и тяже¬ стью обструктивных поражений. Каждая морфологическая картина представляет собой сумму множества локальных поражений паренхимы: или атрофии, или гибели. Именно поэтому представление о патогенезе атрофии и некроза необходимо для понимания патогенеза каждой морофологической картины. Таблица 7-2. Клинические и анатомические проявления основных форм хронических заболеваний печени Морфологи¬ ческий диа¬ гноз Порталь¬ ная гипертен¬ зия Дисфун¬ кция гепатоци¬ тов Исчез¬ новение паренхи¬ мы Фиброзные септы Облитера¬ ция мелких порталь¬ ных вен Блокада внепе¬ ченочной или большой вну¬ трипеченочной ветви воротной вены Облитера¬ ция мел¬ ких печеноч¬ ных вен Мелкоузловой цирроз -г-г -гЧ- ч-ч-ч- Много, широ¬ кие ч-ч-ч- + -гч-ч- Крупноузловой цирроз -1- + ч-ч- Много, узкие ч-ч- + ч-ч- Веноцентри¬ ческий цирроз* ч-г ч- ч-ч-ч- Между пече¬ ночными вена¬ ми, порталь¬ ные тракты не затронуты ч- + Ч-Ч-Ч- Неполный септальный цирроз + + ч- Умеренные, узкие или неполные ч- ч- Неполный сеп¬ тальный цир¬ роз с обструк¬ цией крупной ветви воротной вены ч- + ч- Умеренные, узкие или неполные ч- . ч- ч- Внепеченочная обструкция воротной вены** ч-ч- ± Нет ч- ч-ч- Узловая реге¬ неративная гиперплазия ± ± Нет или редко ч-ч- + ± * Обычно наблюдают при синдроме Бадда-Киари. ** Примеры: тромбоз воротной вены, агенезия воротной вены, кавернозная трансформация воротной вены. Примечание. Такая классификация является типичной, но формы заболеваний могут зависеть от каждой анатомической категории. Двухцелевая сосудистая модель позволяет предсказывать локальную реакцию паренхимы на сосудистую обструкцию [178, 179]. Паренхима печени в норме кро¬ воснабжается артериями и ветвями воротной вены, отток крови осуществляется 320 Глава 7
в печеночные вены. Двойное кровоснабжение обусловливает развитие двух степеней ишемии. Легкая ишемия может возникать при обструкции любого из этих сосудов, что заканчивается атрофией. Тяжелая ишемия возникает при обструкции любых двух сосудов, что приводит к гибели паренхимы. Развитие этого вида поражения проде¬ монстрировано на рис. 7-22. Гистологическая картина печени меняется в зависимости от времени, прошедшего с момента повреждения, с прогрессирующим увеличением (узловая гиперплазия) хоро- що кровоснабжающихся областей паренхимы, расщирением и ростом артерий и про¬ грессивным рассасыванием коллагена [178,180]. Эти вторичные явления заверщают формирование различных структур при хронических заболеваниях печени. Именно поэтому узловая гиперплазия, которая наблюдается при атрофии, приводит к воз¬ никновению структуры узловой регенеративной гиперплазии. Узловая гиперплазия возникает при значительной гибели паренхимы, называемой циррозом. Структура цирроза в дальнейшем изменяется в результате относительного вовлечения порталь¬ ных и печеночных вен (рис. 7-23). Рассасывание коллагена в цирротической печени приводит к макроузловому циррозу, неполному септальному циррозу и в конечном счете к практически полной регрессии цирроза (рис. 7-24). Значительная регрессия предполагает, что активность болезни и развитие новых обструктивных проявлений минимизируются при спонтанной ремиссии или эффективном лечении. Механизм сосудистой окклюзии при хроническом заболевании печени зависит от природы основного заболевания. При большинстве форм хронического гепатита флебит воротной и печеночной вен возникает вследствие сопутствующего воспаления в прилежащей ткани печени [181]. При синдроме Бадда-Киари и хронической застой¬ ной недостаточности причиной сосудистой облитерации является тромбоз [179]. При хроническом заболевании желчных путей облитерация печеночных вен, вероятно, возникает из-за поражения желчными солями, а портальным воспалением можно объяснить облитерацию воротной вены. При установленном циррозе печени любой этиологии стаз обычно приводит к вторичному тромбозу или застойной венопатии воротной и печеночных вен и вторичной гибели паренхимы, которая может не зави¬ сеть от активности исходного заболевания [182,183]. Значение этих тромботических и застойных венопатических процессов состоит в том, что они указывают на механиз¬ мы, на которые можно воздействовать лечением. Тромболитическую терапию часто рекомендуют пациентам с очевидным тромбозом, например синдромом Бадда-Киари и портальным тромбозом, но она также может быть эффективной и при других типах прогрессирующих болезней печени [184]. Застойную венопатию можно облегчить приемом (3-адреноблокаторов или выполнением портокавального или транспеченоч¬ ного шунтирования. Гибель паренхимы при хроническом гепатите высокой степени активности может проявляться мостовидным некрозом. При менее активном заболевании имеются ско¬ пления апоптотических и атрофированных гепатоцитов, часто с застоем в синусоидах. После полной организации поражений их идентифицируют по близости печеночных вен к портальным трактам после рассасывания паренхимы, находящейся между ними. С помощью этой модели можно понять образование внутрипеченочных щунтов при циррозе печени. Артериолы терминальных портальных трактов обычно питают синусоиды зоны 1. При локальной облитерации терминальных печеночных венул артериальный кровоток ищет проходимый канал с низким давлением. Если локальная ветвь воротной вены проходима, она получает портальную кровь путем ретроградно¬ го кровотока в синусоидах зоны 1 [179]. Если также имеется локальная обструкция воротной вены, артериальный кровоток пойдет латерально в те синусоиды, которые соединяются с открытыми печеночными венами, вероятно, являющимися произво¬ дными обтурированных терминальных печеночных венул. Эти синусоиды расщи- ряются и становятся частью щунтов «артерия-печеночная вена». Когда ближайшая Анатомия и физиология печени 321
Рис 7-22. Морфогенез цирроза. Существует два основных типа цирроза — веноцентрический и пор¬ тальный. Тип цирроза определяется распределением сосудистой обструкции, как показано на примере синдрома Бадца-Киари. А, Б — веноцентрический цирроз возникает, когда в паренхиме возле тромби- рованных печеночных вен (ПВ) наблюдают утрату и фиброз прилегающих клеток (гибель); цирротиче¬ ские узлы (темная ткань) содержат портальные тракты с проходимыми венами. Перипортальная ткань выживает благодаря ретроградному току крови из воротной вены; В, Г — когда обструкция печеночной вены сопровождается тромбозом воротной, ретроградный ток по воротной вене невозможен (ВВ) и перипортальные ткани не могут кровоснабжать гепатоциты. Это показано на рис. В, где портальные тракты (черные) обычно сопровождаются перипортальной тканью (серая), кроме областей, пораженных вследствие тромбоза воротной вены (указаны стрелками). На рис. Г стрелкой указан портальный тракт с обтурированной воротной веной и отсутствием перипортальной ткани; Д — портальный цирроз возни¬ кает при включении портальных трактов в септы, находящиеся около цирротических узелков. Стрелками указана облитерированная воротная вена (Б, Г и Д: окраска эластик-трихромом). [С изменениями из Tanaka М., Wanless I.R. Pathology ot the liver in Budd-Chiari syndrome: Portal vein thrombosis and the histogenesis ot venocentric cirrhosis, venoportal cirrhosis, and large regenerative nodules // Hepatology. — 1998. — Vol. 27. — P. 488-496, с согласия авторов.] 322 Глава 7
Ш • m • I A Ф Ф 0,05 MM Ж Щ 3 и ''''TV' к •># •5" • • M ■-2c Схематическое изображение ремоделирования ткани при хроническом гепатите (А-Е) и алкогольной болезни печени (Ж-М) по мере развития и регрессии цирроза. Нормальные ацинусы пока¬ заны на рис. А и Ж, далее приведена последовательность изменений, приводящих к появлению малых областей исчезновения паренхимы. Обтурированные вены показаны черными кругами; Е — облитерация мелких ветвей воротной и печеночных вен развивается на ранних стадиях цирроза в ответ на локаль¬ ную воспалительную реакцию. Возникает ишемия прилежащей паренхимы; В, Г — ишемизированная паренхима сокращается и замещается фиброзом. Сокращение сопровождается закрытием прилежащих сосудов; Д — септы деформированы и растянуты регенерирующими гепатоцитами; Е — при рассасы¬ вании септ они становятся тонкими и перед исчезновением перфорируются. Захваченные портальные структуры и печеночные вены высвобождаются из септ и распознаются в виде деформированных и экто¬ пических остатков. Следует обратить внимание на отсутствие воротных вен. При алкогольной болезни (Ж-М) последовательность событий может отличаться от других форм хронических заболеваний печени; 3 — перед коллапсом паренхимы часто встречают явный синусоидальный фиброз, приводящий к возник¬ новению перицеллюлярного фиброза; И, К — воспаление и фиброз приводят к облитерации печеночной и воротной вен со вторичной конденсацией уже сформированных синусоидальных коллагеновых волокон в септы; Л, М — при отсутствии активности в течение продолжительного периода фиброз синусоидов и септы рассасываются. [С изменениями из Wanless I.R., Nakashima E., Sherman M. Regression of human cirrhosis. Morphologie features and the genesis of incomplete septal cirrhosis // Arch. Pathol. Lab. Med. — 2000. - Vol. 124. — P. 1599-1607, с согласия авторов.] Анатомия и физиология печени 323
осудистая окклюзия *\ Обширные области \ гибели паренхимы Фиброзные -.д^пты Синусоидальный фиброз Активность Время, годы 5-20 Рис. 7-24. Динамика гистологических проявлений цирроза в зависимости от периодов активности. После прекращения активности различные гистологические проявления регрессируют с разной скоро¬ стью. Соотношение морфологических признаков меняется в зависимости от длительности и активности болезни, например, между временными точками А и В. Во время В цирроз нельзя диагностировать гистологически, хотя может сохраняться портальная гипертензия. [Из Wanless I.R. Regression of human cirrhosis. Reply // Arch. Pathol. Lab. Med. — 2000. — Vol. 124. — P. 1592-1593, с согласия авторов.] проходимая печеночная вена находится слишком далеко, в паренхиме возникает застой и в конечном счете она гибнет. КОММЕНТАРИИ К СПИСКУ ЛИТЕРАТУРЫ Arias I.M., Boyer J.L., Fausto N. et al. (eds). The Liver: Biology and Pathobiology. - 4th ed. — New York: Raven Press, 2001. Всесторонний обзор физиологии пегени с обилием морфологигеских подробностей. . Couinaud С. Surgical Anatomy of the Liver Revisited. — Paris: Couinaud, 1989. Незаменимое руководство no эмбриологии, анатомии и хирургигеским осложнениям. MacSween R.N.M., Desmet V.J., Roskams Т. et al. Developmental anatomy and normal structure // MacSween R.N.M., Burt A.D., Portmann B.C. et al. (eds). Pathology of the Liver. - 4th ed. - Edinburgh: Churchill Livingstone, 2002. - P. 1-66. Подробный обзор, сфокусированный на эмбриологии, физиологии и улътраструктуре (новое издание ожидается в 2006 г.). McCuskey R.S. The hepatic microvascular system // Arias I.M., Boyer J.L., Fausto N. et al. (eds). The Liver: Biology and Pathobiology. — 3rd ed. — New York: Raven Press, 1994. — P. 1089-1106. Всестороннее руководство no физиологии и микроциркуляции. Nakanuma Y., Hoso М., Sanzen T. et al. Microstructure and development of the normal and patho¬ logic biliary tract in humans, including blood supply // Microsc. Res. Tech. — 1997. — Vol. 38. — P. 552-570. Всеобъемлющее руководство no анатомии билиарного дерева. Okuda К. (ed.). Portal Hypertension: Clinical and Physiological Aspects. — Tokyo: Springer-Verlag, 1991. Несколько глав касаются макро- и микроскопигеского строения, коллатералей и заболеваний, сопровождающихся развитием портальной гипертензии. Phillips M.J. The liver. An Atlas and Text of Ultrastructural Pathology. - New York: Raven Press, 1987. Всеобъемлющий том no нормальному и патологигескому строению пегени. 324 Глава 7
список ЛИТЕРАТУРЫ 1. Boyd Е. Normal variability in weight of the adult human liver and spleen // Arch. Pathol. — 1933. - Vol. 16. - P. 350. 2. Furbank R.A. Conversion data, normal values, nomograms and other standards // Simpson K. (ed.). Modern Trends in Forensic Medicine. — New York: Appleton-Century-Crofts, 1967. — P. 344-364. 3. Ludwig J. Current Methods of Autopsy Practice. — Philadelphia: W.B. Saunders, 1972. 4. Sunderman F.W, Boerner F. Normal Values in Clinical Medicine. — Philadelphia: W.B. Saunders, 1950. 5. Schulz D.M., Giordano D.A., Schulz D.H. Weights of organs of fetuses and infants // Arch. Pathol. - 1962. - Vol. 74. - P. 244-250. 6. Villemin P., Dufour R., Rigaud A. Variations morphologiques et topographiques du foie // Arch. Mal. Appar. Dig. - 1951. - Vol. 40. - P. 63-68. 7. Couinaud C. Surgical Anatomy of the Liver Revisited. — Paris: Couinaud, 1989. 8. Benz E.J., Baggenstoss A.H., Wollaeger E.E. Atrophy of the left lobe of the liver // Arch. Pathol. - 1952. - Vol. 53. - P. 315-330. 9. Rex H. Beitrage zur Morphologie der Saugereleber // Morph. Jahrb. — 1888. — Vol. 14. — P. 517-616. 10. Cantlie J. On a new arrangement of the right and left lobes of the liver // Proc. Anat. Soc. Great Brit. Ireland. - 1897. - Vol. 32. - P. 4-9. 11. Mclndoe A.H., Counseller V.S. The bilaterality of the liver // Arch. Surg. — 1927. — Vol. 15. — P. 589-612. 12. Hjortsjo C.H. The topography of the intrahepatic duct system // Acta Anaesthesiol. - 1951. — Vol. 11. - P. 599-615. 13. Healey J.E. Jr, Schroy P.C. Anatomy of the biliary ducts within the human liver; analysis of the prevailing pattern of branchings and the major variations of the biliary ducts // Arch. Surg. — 1953. - Vol. 66. - P. 599-616. 14. Couinaud C. Les enveloppes vasculobiliaires du foie ou capsule de Glisson. Leur intérêt dans la chirurgie vesiculaire, les resections hépatiques et l’abord du hile du foie // Lyon Chir. - 1954. — Vol. 49. - P. 589. 15. Goldsmith N.A., Woodburne R.T. Surgical anatomy pertaining to liver resection // Surg. Gynecol. Obstet. - 1957. - Vol. 195. - P. 310-318. 16. Bismuth H., Chiche L. Surgical anatomy and anatomical surgery of the liver // Blumgart L.H. (ed.). Surgery of the Liver and Biliary Tract. — 2nd ed. — Edinburgh: Churchill Livingstone, 1994. — P. 3-9. 17. Strasberg S.M. Terminology of liver anatomy and liver resections; coming to grips with hepatic Babel //J. Am. Coll. Surg. - 1997. - Vol. 184. - P. 413-434. 18. Fasel J.H.D., Selle D., Everetsz C.J.G. et al. Segmental anatomy of the liver; Poor correlation with CT // Radiology. - 1998. - Vol. 206. - P. 151-156. 19. Lafortune М., Madore P., Patriquin H. et al. Segmental anatomy of the liver: A sonographic approach to the Couinaud nomenclature // Radiology. — 1991. — Vol. 181. — P. 443-448. 20. Cheng Y.F., Huang T.L., Chen C.L. et al. Variations of the middle and inferior right hepatic vein: application in hepatectomy //J. Clin. Ultrasound. - 1997. — Vol. 25. — P. 175-182. 21. Severn C.B. A morphological study of the development of the human liver. I. Development of the hepatic diverticulum // Am. J. Anat. — 1971. — Vol. 131. — P. 133-158. 22. Mall F.P. A study of the structural unit of the liver // Am. J. Anat. - 1906. — Vol. 5. - P. 227. 23. Ekataksin W., Wake K. Liver units in three dimensions: I. Organization of argyrophilic connec¬ tive tissue skeleton in porcine liver with particular reference to the compound hepatic lobule // Am. J. Anat. - 1991. - Vol. 191. - P. 113-153. 24. Jorgensen M.J. The ductal plate malformation // Acta Pathol. Microbiol. Scand. Suppl. — 1977. - Vol. 257. - P. 1-88. 25. Haruna Y., Saito K., Spaulding S. et al. Identification of bipotential progenitor cells in human liver development // Hepatology. — 1996. — Vol. 23. — P. 476-481. 26. Van Eyken P., Sciot R., Desmet VJ. Intrahepatic bile duct development in the rat; A cytokeratin- immunohistochemical study // Lab. Invest. — 1988. - Vol. 59. — P. 52-59. Анатомия и физиология печени 325
27. Nakanuma Y., Hoso M., Sanzen T. et al. Microstructure and development of the normal and pathologic biliary tract in humans, including blood supply // Microsc. Res. Tech. — 1997. — Vol. 38. - P. 552-570. 28. Haque S., Haruna Y., Saito K. et al. Identification of bipotential progenitor cells in human liver regeneration // Lab. Invest. — 1996. - Vol. 75. - P. 699-70R 29. Elias H., Petty D. Gross anatomy of the blood vessels and ducts within the human liver // Am. J. Anat. - 1952. - Vol. 90. - P. 59-111. 30. Gilfillan R.S. Anatomic study of the portal vein and its main branches // Arch. Surg. — 1950. - Vol. 61. - P. 449-461. 31. Douglas B.E., Baggenstoss A.H., Hollinshead W.H. The anatomy of the portal vein and its tribu¬ taries /7 Surg. Gynecol. Obstet. — 1950. — Vol. 91. — P. 562-576. 32. Couinaud C. The parabiliary venous system // Surg. Radiol. Anat. — 1988. — Vol. 10. — P. 311-316. 33. Battaglia D.M., Wanless I.R., Brady A.P. et al. Intrahepatic sequestered segment of liver presenting as focal fatty change // Am. J. Gastroenterol. — 1995. - Vol. 90. — P. 238-239. 34. Madding G.E., Kennedy P.A. Trauma of the liver // Caine R.Y. (ed.). Liver Surgery with Operative Color Illustrations. — Philadelphia: W.B. Saunders, 1982. — P. 5. 35. Stevens J.C., Morton D., McElwee R. et al. Preduodenal portal vein: two cases with differing presentation // Arch. Surg. — 1978. - Vol. 113. - P. 311-313. 36. Morgan G., Superina R. Congenital absence of the portal vein; Two cases and a proposed classification system for portasystemic vascular anomalies // J. Pediatr. Surg. — 1994. — Vol. 29. — P. 1239-1241. 37. Wanless I.R., Lentz J.S., Roberts E.A. Partial nodular transformation of liver in an adult with persistent ductus venosus // Arch. Pathol. Lab. Med. - 1985. — Vol. 109. — P. 427-432. 38. Wanless I.R. Noncirrhotic portal hypertension: Recent concepts //Prog. Liver Dis. — 1996. — Vol. 14. - P. 265-278. 39. Honda H., Yanaga K., Onitsuka H. et al. Ultrasonographic anatomy of veins draining the left liver: Feasibility of live related transplantation // Acta Radiol. — 1991. — Vol. 32. — P. 479-484. 40. Tavill A.S., Wood E.J., Creel L. et al. The Budd-Chiari syndrome. Correlation between hepatic scintigraphy and the clinical, radiological and pathological findings in 19 cases of hepatic venous out¬ flow obstruction // Gastroenterology. — 1975. - Vol. 68. - P. 509-518. 41,. Okudaira M. Anatomy of the portal vein system and hepatic vasculature // Okuda K., Benhamou J.-P. (eds). Portal Hypertension: Clinical and Physiological Aspects. — Tokyo: Springer- Verlag, 1991. - P. 3-12. 42. Okuda K., Takayasu K. Angiography in the study of portal hypertension // Okuda K., Benhamou J.-P. (eds). Portal Hypertension: Clinical and Physiological Aspects. — Tokyo: Springer- Verlag, 1991. - P. 219-229. 43. Sen P.K., Kinare S.G., Kelkar M.D. et al. Congenital membranous obliteration of the inferior vena cava. Report of a case and review of the literature //J. Cardiovasc. Surg. (Torino). — 1967. — Vol. 8. - P. 344-352. 44. Kage M., Arakawa M., Kojiro M. et al. Histopathology of membranous obstruction of the inferior vena cava in the Budd-Chiari syndrome // Gastroenterology. — 1992. — Vol. 102. — P. 2081-2090. 45. Michels N.A. Newer anatomy of liver — variant blood supply and collateral circulation // JAMA. - 1960. - Vol. 172. - P. 125. 46. Daseler E.H., Anson B.J., Hambley W.C. et al. The cystic artery and constituents of the hepatic pedicle: Study of 500 specimens // Surg. Gynecol. Obstet. — 1947. — Vol. 85. — P. 47-63. 47. Lunderquist A. Arterial segmental supply of the liver, an angiographic study // Acta Radiol. — 1967. - Vol. 272. - P. 1-86. 48. Elias H. A re-examination of the structure of the mammalian liver: II. The hepatic lobule and its relation to the vascular and biliary systems // Am. J. Anat. — 1949. — Vol. 85. — P. 379. 49. Nelson T.M., Pollack R., Jonasson 0. et al. Anatomic variants of celiac, superior mesenteric and inferior mesenteric arteries and their clinical relevance // Clin. Anat. — 1988. — Vol. 1. — P. 75-91. 50. Bengmark S., Rosengren K. Angiographic study of the collateral circulation to the liver after ligation of the hepatic artery in man // Am. J. Surg. — 1970. — Vol. 119. — P. 620. 51. Michels N.A. Collateral arterial pathways to liver after ligation of hepatic artery and removal of celiac axis // Cancer. - 1953. — Vol. 6. — P. 708. 326 rnasa 7
52. Mays E.T. Critical wounds of liver and juxtahepatic veins // Am. Surg. - 1977. -- Vol. 43. — P. 635. 53. Mclndoe A.H. Vascular lesions of portal cirrhosis // Arch. Pathol. Lah. Med. — 1928. — Vol. 5. - P. 23. 54. Okuda K., Matsutani S. Portal-systemic collaterals: Anatomy and clinical implications // Okuda K., Benhamou J.-P. (eds). Portal Hypertension: Clinical and Physiological Aspects. — Tokyo: Springer- Verlag, 1991. - P. 51-62. 55. Schahel S.I., Rittenherg C.M., Javid L.H. et al. The hull‘s-eye falciform ligament: A sonographic finding of portal hypertension // Radiology. - 1980. — Vol. 136. — P. 157-159. 56. Popper H., Elias H., Petty D.E. Vascular pattern of the cirrhotic liver // Am. J. Clin. Pathol. - 1952. - Vol. 22. - P. 717. 57. Bernadich C., Bandi J.C., Piera C. et al. Circulatory effects of graded diversion of portal hlood flow to the systemic circulation in rats: Role of nitric oxide // Hepatology. — 1997. — Vol. 26. — P. 262-267. 58. Trutmann M., Sasse D. The lymphatics of the liver // Anat. Emhryol. (Berk). - 1994. — Vol. 190. - P. 201-209. 59. Sasse D., Spornitz U.M., Maly I.P. Liver architecture // Enzyme. - 1992. - Vol. 46. — P. 8-32. 60. McCuskey R.S., Reilly F.D. Hepatic microvasculature: Dynamic structure and its regulation // Semin. Liver. Dis. — 1993. — Vol. 13. — P. 1-12. 61. Bhathal P., Crossman H.J. Nerve supply and nervous control of liver function // Oxford Textbook of Clinical Hepatology. 2nd ed. / Eds J. Bircher, J.P. Benhamou, N. McIntyre et al. - 1998. 62. Iwai M., Miyashita T., Shimazu T. Inhibition of glucose production during hepatic nerve stimu¬ lation in regenerating rat liver perfused in situ. Possible involvement of gap junctions in the action of sympathetic nerves // Eur. J. Biochem. — 1991. — Vol. 200. — P. 69-74. 63. DiBona C.F., Sawin L.L. Hepatorenal baroreflex in cirrhotic rats // Am. J. Physiol. — 1995. — Vol. 269. - P. C29-C33. 64. Cardemann A., Puschel C.P., Jungermann K. Nervous control of liver metabolism and hemody¬ namics // Eur. J. Biochem. — 1992. — Vol. 207. — P. 399-411. 65. Iwai M., Shimazu T. Exaggeration of acute liver damage by hepatic sympathetic nerves and circulating catecholamines in perfused liver of rats treated with D-galactosamine // Hepatology. — 1996. - Vol. 23. - P. 524-529. 66. Xie H., Lautt W.W. Insulin resistance of skeletal muscle produced by hepatic parasympathetic interruption // Am. J. Physiol. — 1996. — Vol. 270. — P. E858-E863. 67. Kjaer M., Jurlander J., Keiding S. et al. No reinnervation of hepatic sympathetic nerves after liver transplantation in human subjects //J. Hepatol. — 1994. — Vol. 20. — P. 97-100. 68. Lindfeldt J., Balkan B., Vandijk C. et al. Influence of peri-arterial hepatic denervation on the glycémie response to exercise in rats //J. Auton. Nerv. Syst. — 1993. — Vol. 44. — P. 45-52. 69. Smadja C., Blumgart L.H. The biliary tract and the anatomy of biliary exposure // Surgery of the Liver and Biliary Tract. 2nd ed. / Ed. L.H. Blumgart. — Edinburgh: Churchill Livingstone, 1994. — P. 11-24. 70. Dowdy C.S. Jr, Waldron C.W., Brown W.C. Surgical anatomy of the pancreatobiliary ductal system // Arch. Surg. - 1962. - Vol. 84. - P. 229-246. 71. DiMagno E.P., Shorter R.C., Taylor W.F. et al. Relationships between pancreaticobiliary ductal anatomy and pancreatic ductal and parenchymal histology// Cancer. — 1982. — Vol. 49. — P. 361-368. 72. Anacker H., Weiss H.D, Kamann B. Endoscopic Retrograde Pancreatico-Cholangiography (ERCP). - Berlin: Springer-Verlag, 1977. 73. Boyden E.A. The anatomy of the choledochoduodenal junction in man // Surg. Cynecol. Obstet. - 19.57. - Vol. 104. - P. 641-652. 74. Suda K., Matsumoto Y., Miyano T. An extended common channel in patients with biliary tract carcinoma and congenital biliary dilatation // Surg. Pathol. — 1988. — Vol. 1. — P. 65-69. 75. Moosman D.A., Coller F.A. Prevention of traumatic injury td’*jhe bile ducts. A study of the structures of the cystohepatic angle encountered in cholecystectomy and supraduodenal choledochostomy //Am. J. Surg. — 1951. - Vol. 82. — P. 132-143. 76. Northover J.M.A., Terblanche J. A new look at the arterial blood supply of the bile duct in man and its surgical implications // Br. J. Neurosurg. — 1979. — Vol. 66. - P. 379-384. Анатомия и физиология печени 327
77. Magee D.R, Naruse S., Pap A. Vagal control of gallbladder contraction // J. Physiol. — 1984. - Vol. 355. - P. 65-70. 78. Frierson H.R The gross anatomy and histology of the gallbladder, extrahepatic bile ducts, Vaterian system, and minor papilla // Am. J. Surg. Pathol. - 1989. — Vol. 13. — P. 146-162. 79. Mahour G.H., Wakim K.G., Soule E.H. et al. Structure of the common bile duct in man: Presence or absence of smooth muscle // Ann. Surg. — 1967. — Vol. 166. — P. 91-94. 80. Nakanuma Y., Katayanagi K., Terada T. et al. Intrahepatic peribiliary glands of humans. I. Anatomy, development and presumed functions //J. Gastroenterol. Hepatol. — 1994. — Vol. 9. — P. 75-79. 81. Terada T., Sasaki M., Nakanuma Y. et al. Hilar cholangiocarcinoma (Klatskin tumor) arising from intrahepatic peribiliary glands [letter] //J. Clin. Gastroenterol. — 1992. — Vol. 15. — P. 79-81. 82. Terayama N., Matsui O., Hoshiba K. et al. Peribiliary cysts in liver cirrhosis: US, CT, and MR findings //J. Comput. Assist. Tomogr. — 1995. - Vol. 19. - P. 419-423. 83. Wanless I.R., Zahradnik J., Heathcote E.J. Hepatic cysts of periductal gland origin presenting as obstructive jaundice // Gastroenterology. — 1987. — Vol. 93. — P. 894-898. 84. Desmet V.J. Congenital diseases of intrahepatic bile ducts: Variations on the theme ductal plate malformation // Hepatology. — 1992. — Vol. 16. — P. 1069-1083. 85. Prinz R.A., Howell H.S., Pickleman J.R. Surgical significance of extrahepatic biliary tree anoma¬ lies // Am. J. Surg. - 1976. - Vol. 131. - P. 755. 86. Healey J.E. Jr, Schroy P.C. The intrahepatic distribution of the hepatic artery in man // J. Int. Coll. Surg. - 1953. - Vol. 20. - P. 133. 87. Hayes M.A., Goldenberg I.S., Bishop C.C. The developmental basis for bile duct anomalies // Surg. Gynecol. Obstet. - 1985. - Vol. 107. - P. 447-456. 88. Redston M.S., Wanless I.R. The hepatic von Meyenburg complex: Prevalence and association with hepatic and renal cysts among 2843 autopsies // Mod. Pathol. — 1996. — Vol. 9. — P. 233-237. 89. Weedon D. Diseases of the gallbladder // MacSween R.N.M., Anthony P.P., Scheuer PJ. et al. (eds). Pathology of the Liver. — 3rd ed.- Edinburgh: Churchill Livingstone, 1994. — P. 513-534. 90. Phillips M.J., Poucell S., Patterson J. et al. The Liver. An Atlas and Text of Ultrastructural Pathology. - New York: Raven Press, 1987. 91. Crawford A.R., Lin X.Z., Crawford J.M. The normal adult human liver biopsy: A quantitative reference standard // Hepatology. - 1997. — Vol. 26. - P. 281A. 92. Bioulac-Sage P., Saric J., Balabaud C. Microscopic anatomy of the intrahepatic circula¬ tory system // Okuda K., Benhamou J.-P. (eds). Portal Hypertension: Clinical and Physiological Aspects. - Tokyo: Springer-Verlag, 1991. — P. 13-26. 93. MacSween R.N.M., Scothorne R.J. Developmental anatomy and normal structure // MacSween R.N.M., Anthony P.P., Scheuer PJ. et al. (eds). Pathology of the Liver. — 3rd ed. — Edinburgh: Churchill Livingstone, 1994. — P. 1-49. 94. Wisse E., De Zanger R.B., Charels K. et al. The liver sieve: Considerations concerning the structure and function of endothelial fenestrae, the sinusoidal wall and the space of Disse // Hepatology. - 1985. - Vol. 5. - P. 683-692. 95. Rockey D. The cellular pathogenesis of portal hypertension: Stellate cell contractility, endothe- lin, and nitric oxide // Hepatology. — 1997. - Vol. 25. - P. 2-5. 96. Wisse E., Braet R, Luo D. et al. Structure and function of sinusoidal lining cells in the liver // Toxicol. Pathol. - 1996. - Vol. 24. - P. 100-111. 97. Braet R, De Zanger R., Jans D. et al. Microfilament-disrupting agent latrunculin A induces and increased number of fenestrae in rat liver sinusoidal endothelial cells: Comparison with cytocha- lasin B // Hepatology. - 1996. - Vol. 24. - P. 627-635. 98. Daemen T., Velinova M., Regts J. et al. Different intrahepatic distribution of phosphatidylglyc- erol and phosphatidylserine liposomes in the rat // Hepatology. — 1997. — Vol. 26. — P. 416-423. 99. Couvelard A., Scoazec J.Y., Feldmann G. Expression of cell-cell and cell-matrix adhesion proteins by sinusoidal endothelial cells in the normal and cirrhotic human liver // Am. J. Pathol. - 1993. - Vol. 143. - P. 738-752. 100. Couvelard A., Scoazec J.Y., Dauge M.C. et al. Structural and functional differentiation of sinusoidal endothelial cells during liver organogenesis in humans // Blood. - 1996. - Vol. 87. - P. 4568-4580. 101. Nakamura S., Muro H., Suzuki S. et al. Immunohistochemical studies on endothelial cell phe¬ notype in hepatocellular carcinoma // Hepatology. — 1997. — Vol. 26. — P. 407-415. 328 Tnaea 7
102. Schaffner F., Popper H. Capillarization of hepatic sinusoids in man // Gastroenterology. - 1963. - Vol. 44. - P. 239-242. 103. Morales-Ruiz M., Jimenez W., Perez-Sala D. et al. Increased nitric oxide synthase expression in arterial vessels of cirrhotic rats with ascites // Hepatology. — 1996. — Vol. 24. — P. 1481-1486. 104. Shah V., Haddad F.G., Garcia-Cardena G. et al. Liver sinusoidal endothelial cells are respon¬ sible for nitric oxide modulation of resistance in the hepatic sinusoids // J. Clin. Invest. - 1997. — Vol. 100. - P. 2923-2930. 105. Huang T.P., Nishida T., Kamiike W. et al. Role of nitric oxide in oxygen transport in rat liver sinusoids during endotoxemia // Hepatology. — 1997. — Vol. 26. — P. 336-342. 106. Fallon M.B., Abrams G.A., Luo B. et al. The role of endothelial nitric oxide synthase in the pathogenesis of a rat model of hepatopulmonary syndrome // Gastroenterology. — 1997. — Vol. 113. - P. 606-614. 107. Epstein M., Goligorsky M.S. Endothelin and nitric oxide in hepatorenal syndrome; A balance reset //J. Nephrol. - 1997. - Vol. 10. - P. 120-135. 108. Pinzani M., Milani S., De Franco R. et al. Endothelin 1 is overexpressed in human cirrhotic liver and exerts multiple effects on activated hepatic stellate cells // Gastroenterology. — 1996. — Vol. 110. - P. 534-548. 109. McCuskey R.S., Urbaschek R., Urbaschek B. The microcirculation during endotoxemia // Cardiovasc. Res. - 1996. - Vol. 32. - P. 752-763. 110. Eakes A.T., Howard K.M., Miller J.E. et al. Endothelin-1 production by hepatic endothe¬ lial cells; Characterization and augmentation by endotoxin exposure // Am. J. Physiol. - 1997. - Vol. 272. - P. G605-G611. 111. Upadhya A.G., Harvey R.P., Howard T.K. et al. Evidence of a role for matrix metalloproteinases in cold preservation injury of the liver in humans and in the rat // Hepatology. — 1997. — Vol. 26. — P. 922-928. 112. Mastai R., Laganiere S., Wanless I.R. et al. Hepatic sinusoidal fibrosis induced by cholesterol and stilbestrol in the rabbit: 2. Hemodynamic and drug disposition studies // Hepatology. — 1996. — Vol. 24. - P. 865-870. 113. Tandon B.N., Lakshminarayanan R., Bhargava S. et al. Ultrastructure of the liver in non¬ cirrhotic portal fibrosis with portal hypertension // Gut. — 1970. — Vol. 11. — P. 905-910. 114. Melkebeke P., Vandepitte J., Hannon R. et al. Huge hepatomegaly, jaundice, and portal hy^pertension due to amyloidosis of the liver // Digestion. - 1980. — Vol. 20. — P. 351-357. 115. Wanless I.R., Peterson P., Das A. et al. Hepatic vascular disease and portal hypertension in polycythemia vera and agnogenic myeloid metaplasia; A clinicopathological study of 145 patients examined at autopsy // Hepatology. — 1990. — Vol. 12. — Vol. 1166-1174. 116. Mall F.P. On the origin of the lymphatics in the liver // Bull. Johns Hopkins Hosp. — 1901. — Vol. 12. - P. 146. 117. Masuda T., Oikawa H., Sato S. et al. Distinguishing small lymph vessels in the portal tracts of human liver from portal veins by immunohistochemistry for alpha smooth muscle actin // Int. Hepatol. Commun. - 1996. - Vol. 4. - P. 277-282. 118. Dumont A.E., Mulholland J.H. Flow rate and composition of thoracic-duct lymph in patients with cirrhosis // N. Engl. J. Med. — 1960. — Vol. 263. — P. 471. 119. Szabo G., Jakab P., Sugar I. The effect of the occlusion of liver lymphatics on hepatic blood flow // Res. Exp. Med. (Berk). - 1977. - Vol. 169. - P. 1. 120. Watanabe N., Tsukada N.. Smith C.R. et al. Motility of bile canaliculi in the living animal; Implications for bile flow //J. Cell. Biol. - 1991. - Vol. 113. - P. 1069-1080. 121. Tsukada N.. Ackerley C.A., Phillips M.J. The structure and organization of the bile canalicular cytoskeleton with special reference to actin and actin-binding proteins // Hepatology. — 1995. — Vol. 21. - P. 1106-1113. 122. Roberts S.K., Ludwig J., Larusso N.F. The pathobiology of biliary epithelia // Gastroenterology. — 1997. — Vol. 112. — P. 269-279. 123. Alpini G., Glaser S., Robertson W. et al. Large but not small intrahepatic bile ducts are involved in secretin-regulated ductal bile secretion // Am. J. Physiol. — 1997. — Vol. 272. — P. G1064-G1074. 124. Kobayashi S., Nakanuma Y., Matsui O. Intrahepatic peribiliary vascular plexus in various hepa¬ tobiliary diseases: A histological survey // Hum. Pathol. — 1994. - Vol. 25. — P. 940-946. Анатомия и физиология печени 329
125. Kardon R.H., Kessel R.G. Three dimensional organization of the hepatic microcirculation in the rodent as observed by scanning electron microscopy of corrosion casts // Gastroenterology. — 1980. - Vol. 79. - P. 72-81. 126. Mathew J., Geerts A., Burt A.D. Pathobiology of hepatic stellate cells // Hepatogastroenterology. — 1996. - Vol. 43. - P. 72-91. 127. Bioulac-Sage P., Kuiper J., Van Berkel T.J. et al. Lymphocyte and macrophage populations in the liver // Hepatogastroenterology. — 1996. — Vol. 43. — P. 4-14. 128. Wisse E.,'Luo D., Vermijlen D. et al. On the function of pit cells, the liver-specific natural killer cells // Semin. Liver Dis. - 1997. - Vol. 17. - P. 265-286. 129. Gressner A.M. Mediators of hepatic fibrogenesis // Hepatogastroenterology. — 1996. — Vol. 43. - P. 92-103. 130. Arthur M.J.P. Matrix degradation in liver: A role in injury and repair // Hepatology. — 1997. - Vol. 26. - P. 1069-1071. 131. Kawada N., Kuroki T., Kobayashi K. et al. Action of endothelins on hepatic stellate cells // J. Gastroenterol. - 1995. - Vol. 30. - P. 731-738. 132. Unsworth D.J., Scott D.L., Almond T.J. et al. Studies on reticulin. Stereological and immuno- histological investigation of the occurrence of collagen type III, fibronectin and the non-collagenous glycoprotein of Pras and Glynn in reticulin // Br. J. Exp. Pathol. - 1982. — Vol. 63. — P. 154-166. 133. Johnson SJ. Extracellular matrix proteins and hepatic fibrosis // Hepatogastroenterology. — 1996. - Vol. 43. - P. 44-55. 134. Nadell J., Kosek J. Peliosis hepatis. Twelve cases associated with oral androgen therapy // Arch. Pathol. Lab. Med. - 1977. - Vol. 101. - P. 405-410. 135. Degott C., Rueff B., Kreis H. et al. Peliosis hepatis in recipients of renal transplants // Gut. — 1978. - Vol. 19. - P. 748-753. 136. Wanless I.R., Geddie W.R. Mineral oil lipogranulomata in liver and spleen. A study of 465 autopsies // Arch. Pathol. Lab. Med. — 1985. — Vol. 109. - P. 283-286. 137. Matsumoto T., Kawakami M. The unit-concept of hepatic parenchyma: A reexamination based on angioarchitectural studies // Acta Pathol. Jpn. — 1982. - Vol. 32(suppl. 2). — P. 285-314. 138. Lamers W.H., Hilberts A., Furt E. et al. Hepatic enzymic zonation: A réévaluation of the con¬ cept of the liver acinus // Hepatology. — 1989. — Vol. 10. — P. 72-76. 139. Bhunchet E., Wake K. The portal lobule in rat liver fibrosis: A re-evaluation of the liver unit // Hepatology. - 1998. - Vol. 27. - P. 481-487. 140. Rappaport A.M. Hepatic blood flow: Morphologic aspects and physiologic regulation // Int. Rev. Physiol. - 1980. - Vol. 21. - P. 1-63. 141. Rappaport A.M., Wanless I.R. Physioanatomic considerations // Schiff L., Schiff E.R. (eds). Diseases of the Liver. — 7th ed. — Philadelphia: J.B. Lippincott, 1993. — P. 1-41. 142. McCuskey R.S. The hepatic microvascular system // Arias I.M., Boyer J.L., Fausto N. et al. (eds). The Liver: Biology and Pathobiology. — 3rd ed. - New York: Raven Press, 1994. — P. 1089- 1106. 143. Gumucio J.J. Hepatocyte heterogeneity: The coming of age from the description of a biological curiosity to a partial understanding of its physiological meaning and regulation // Hepatology. - 1989. - Vol. 9. - P. 154-160. 144. Jungermann K., Kietzmann T. Zonation of parenchymal and nonparenchymal metabolism in liver // Annu. Rev. Nutr. - 1996. - Vol. 16. - P. 179-203. 145. Lamers W.H., Geerts W.J., Jonker A. et al. Quantitative graphical description of portocen- tral gradients in hepatic gene expression by image analysis // Hepatology. — 1997. — Vol. 26. — P. 398-406. 146. Reid L.M., Fiorino A.D., Sigal S.H. et al. Extracellular matrix gradients in the space of Disse: Relevance to liver biology // Hepatology. - 1992. — Vol. 15. - P. 1198-1203. 147. Jungermann K., Kietzmann T. Role of oxygen in the zonation of carbohydrate metabolism and gene expression in liver // Kidney Int. - 1997. - Vol. 51. — P. 402-412. 148. Stumpel P., Jungermann K. Sensing by intrahepatic muscarinic nerves of a portal-arterial glucose concentration gradient as a signal for insulin-dependent glucose uptake in the perfused rat liver // FEBS Lett. - 1997. - Vol. 406. - P. 119-122. 149. Lie-Venema H., de Boer P.A., Moorman A.F. et al. Role of the 5 enhancer of the glutamine synthetase gene in its organ- specific expression // Biochem. J. — 1997. — Vol. 323. — P. 611-619. 330 r/iaea 7
150. Racine-Samson L., Scoazec J.Y., D’Errico A. et al. The metabolic organization of the adult human liver; A comparative study of normal, fibrotic, and cirrhotic liver tissue // Hepatology. — 1996. - Vol. 24. - P. 104-113. 151. Deugnier Y.M., Charalambous P., Le Quilleuc D. et al. Preneoplastic significance of hepatic iron-free foci in genetic hemochromatosis: A study of 185 patients // Hepatology. — 1993. — Vol. 18. - P. 1363-1369. 152. International Working Party of World Congresses of Gastroenterology. Terminology of nodular lesions of the liver // Hepatology. — 1995. — Vol. 22. — P. 983-993. 153. Badizadegan K., Perez-Atayde A.R. Focal glycogenosis of the liver in disorders of ureagenesis: Its occurrence and diagnostic significance // Hepatology. — 1997. — Vol. 26. — P. 365-373. 154. Zimmerman H.J., Ishak K.G. Hepatic injury due to drugs and toxins // MacSween R.N.M., Anthony P.P., Scheuer P.J. et al. (eds). Pathology of the Liver. — 4th ed. — Edinburgh: Churchill Livingstone, 2002. — P. 621-709. 155. Roth L., Harbison R.D., James R.C. et al. Cocaine hepatotoxicity: Influence of hepatic enzyme inducing and inhibiting agents on the site of necrosis // Hepatology. — 1992. — Vol. 15. — P. 934- 940. 156. de la Monte S.M., Arcidi J.M., Moore G.W. et al. Midzonal necrosis as a pattern of hepatocel¬ lular injury after shock // Gastroenterology. — 1984. - Vol. 86. - P. 627-631. 157. Katz L.N., Rodbard S. The integration of the vasomotor responses in the liver with those in other systemic vessels //J. Pharmacol. Exp. Ther. — 1939. - Vol. 67. - P. 407. 158. Lautt W.W. Intrinsic regulation of hepatic blood flow // Can. J. Physiol. Pharmacol. — 1996. - Vol. 74. - P. 223-233. 159. Lautt W.W., Schafer J.. Legare D.J. Hepatic blood flow distribution: Consideration of gravity, liver surface, and norepinephrine on regional heterogeneity // Can. J. Physiol. Pharmacol. — 1993. — Vol. 71. - P. 128-135. 160. Lautt W.W., Legare D.J. Passive autoregulation of portal venous pressure: Distensible hepatic resistance //Am.J. Physiol. - 1992. - Vol. 263. - P. G702-G708. 161. Wanless I.R., Mawdsley C., Adams R. On the pathogenesis of focal nodular hyperf)lasia of the liver // Hepatology. — 1985. — Vol. 5. — P. 1194-1200. 162. Nakashima T., Kojiro M. Hepatocellular Carcinoma. An Atlas of its Pathology. - Tokyo: Springer-Verlag, 1987. 163. Nagino M., Ando M., Kamiya J. et al. Liver regeneration after major hepatectomy for biliary cancer // Br. J. Surg. - 2001. - Vol. 88. - P. 1084-1091. 164. Sigal S.H., Brill S., Fiorino A.S. et al. The liver as a stem cell and lineage system // Am. J. Physiol. - 1992. - Vol. 263. - P. G139-G148. 165. Saxena R., Theise N. Canals of Hering: Recent insights and current knowledge // Semin. Liver Dis. - 2004. - Vol. 24. - P. 43-48. 166. Roskams T.A., Theise N.D., Balabaud C. et al. Nomenclature of the finer branches of the biliary tree: Canals, ductules, and ductular reactions in human livers // Hepatology. — 2004. - Vol. 39. — P. 1739-1745. 167. Alison M., Golding M., Lalani E.N. et al. Wholesale hepatocytic differentiation in the rat from ductular oval cells, the progeny of biliary stem cells //J. Hepatol. - 1997. - Vol. 26. - P. 343-352. 168. Sell S. Heterogeneity and plasticity of hepatocyte lineage cells // Hepatology. — 2001. — Vol. 33. - P. 738-750. 169. Kubota H., Reid L.M. Stem cell-fed maturational lineages and epithelial organogenesis // Hum. Cell. - 1997. - Vol. 10. - P. 51-62. 170. Theise N.D. Nimmakayalu M., Gardner R. et al. Liver from bone marrow in humans // Hepatology. — 2000. — Vol. 32. — P. 11-16. 171. Fausto N. Liver regeneration and repair: Hepatocytes, progenitor cells, and stem cells // Hepatology. - 2004. - Vol. 39. - P. 1477-1487. 172. Thorgeirsson S.S., Grisham J.W. Hematopoietic cells as hepatocyte stem cells: A critical review of the evidence // Hepatology. — 2006. — Vol. 43. - P. 2-8. 173. Theise N.D. Gastrointestinal stem cells. III. Emergent themes of liver stem cell biology: Niche, quiescence, self-renewal, and plasticity // Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. - 2006. — Vol. 290. - P. G189-G193. 174. Grompe M. The origin of hepatocytes // Gastroenterology. - 2005. - Vol. 128. - P. 2158- 2160. Анатомия и физиология печени 331
175. Seglen P.O. DNA ploidy and autophagic protein degradation as determinants of hepatocellular growth and survival // Cell .Biol. Toxicol. — 1997. — Vol. 13. — P. 301-315. 176. Fausto N. Liver regeneration //J. Hepatol. - 2000. — Vol. 32. — P. 19-31. 177. Michalopoulos G.K., DeFrances M.C. Liver regeneration // Science. — 1997. — Vol. 276. — P. 60-66. 178. Wanless I.R., Nakashima E., Sherman M. Regression of human cirrhosis. Morphologic features and the genesis of incomplete septal cirrhosis // Arch. Pathol. Lab. Med. — 2000. — Vol. 124. — P. 1599-1607.' 179. Tanaka M., Wanless I.R. Pathology of the liver in Budd-Chiari syndrome: Portal vein throm¬ bosis and the histogenesis of veno-centric cirrhosis, veno-portal cirrhosis, and large regenerative nodules // Hepatology. - 1998. - Vol. 27. - P. 488-496. 180. Wanless I.R. Micronodular transformation (nodular regenerative hyperplasia) of the liver: A report of 64 cases among 2500 autopsies and a new classification of benign hepatocellular nodules // Hepatology. - 1990. - Vol. 11. - P. 787-797. 181. Wanless I.R. Thrombosis and phlebitis in the pathogenesis of portal hypertension and cir¬ rhosis: The 2-hit hypothesis for the pathogenesis of chronic liver disease // Arroyo V., Bosch J., Bruguera M. et al. (eds). Therapy in Liver Diseases. — Barcelona: Masson, 1997. — P. 47-50. 182. Wanless I.R., Wong F., Blendis L.M. et al. Hepatic and portal vein thrombosis in cirrhosis: Possible role in development of parenchymal extinction and portal hypertension // Hepatology. — 1995. - Vol. 21. - P. 1238-1247. 183. O’Shea A.-M., Wanless I.R. Syllabus of the Congress of International Academy of Pathology. — Montreal, 2006. 184. de Franchis R. Evolving consensus in portal hypertension. Report of the Baveno IV consensus workshop on methodology of diagnosis and therapy in portal hypertension // J. Hepatol. — 2005. — Vol. 43. - P. 167-176.
Метаболизм билирубина и желтуха ГЛАВА 8 А.В. Волкофф, П.Д. Берк ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ • Билирубин — конечный продукт деградации тема, который является простетиче- ской группой многих важных гемопротеинов, участвующих в транспорте (напри¬ мер, гемоглобин) или метаболизме (например, цитохромы Р-450) кислорода. Превращение гема в билирубин включает два ферментативных этапа: раскрытие кольца гемагемоксигеназой с образованием биливердина и выделением окиси углерода (СО) и железа и восстановление биливердина в билирубин биливер- динредуктазой. • У здоровых взрослых в среднем синтезируется 4 мг билирубина на килограмм массы тела в день. 80-85% ежедневного синтеза билирубина связано с распадом погибших эритроцитов в ретикулоэндотелиальной системе. Остальная часть приходится на множество источников, включающих неэффективный эритропоэз в костном мозге и метаболизм короткоживущих негемоглобиновых гемопротеи¬ нов, к которым относятся цитохромы Р-450. « Билирубин долгое время считали биологически бесполезным продуктом. Однако биливердин и билирубин обладают антиоксидантыми свойствами, СО важен в передаче сигналов, а железо играет ключевую роль в синтезе активных форм кислорода и тесно связано с биосинтезом и распадом гема. На основании этих наблюдений предположили, что распад гемоглобина сам по себе и синтез и рас¬ пад гема во всем организме могут играть роль в клеточных антиоксидантных системах. • Вследствие очень прочной связи с альбумином билирубин, синтезируемый на периферии, сохраняется в растворенном состоянии во время поступления в печень. Оказавшись в печени, он транспортируется из плазмы в желчь четырьмя отдельными этапами: захватом гепатоцитами; связыванием со специфическими внутриклеточными белками; превращением в водорастворимую форму путем конъюгации с глюкуроновыми кислотами с помощью изоформы фермента иСТ1А1 (уридин-5-дифосфатглюкуронилтрансферазы); аденозинтрифосфат (АТФ)-зависимым транспортом, опосредованным переносчиком, приводящим к переносу билирубинмоноглюкуронида и билирубиндиглюкуронида через кана- ликулярный домен плазматической мембраны в желчные канальцы. • Желтуха — это желто-оранжевое окрашивание кожи, конъюнктивы и слизи¬ стых оболочек из-за увеличения концентрации билирубина в плазме крови. Гипербилирубинемии обычно классифицируют на преимущественно неконъю- гированные и преимущественно конъюгированные. Последние часто фактически включают повышение уровня как конъюгированной, так и неконъюгированной Метаболизм билирубина и желтуха 333
фракции. Случаи гипербилирубинемии, при которых результаты других «пече¬ ночных» проб находятся в норме, обычно отражают наследственные гипербили¬ рубинемии; комбинация гипербилирубинемии с нарушениями других биохими¬ ческих тестов печени предполагает наличие заболевания. Возможны исключения из этого правила. • Концентрация неконъюгированного билирубина в плазме крови отражает баланс между обменом билирубина и его клиренсом в печени. Неконъюгированная гипербилирубинемия может быть результатом увеличения образования билиру¬ бина (например, гемолиза), снижения клиренса билирубина (например, неона¬ тальной незрелости печени, наследственных неконъюгированных билируби- немий) или ситуаций, при которых наблюдаются оба процесса (неонатальная незрелость печени при дефиците глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы). • Самыми частыми причинами снижения клиренса билирубина служат низкая активность иСТ1А1 как при врожденных (синдромах Жильбера и Криглера- Найяра), так и приобретенных состояниях (назначение некоторых ингибиторов протеаз ВИЧ), шунтирование крови в обхрд паренхимы печени при циррозе. Основными причинами конъюгированной билирубинемии являются наслед¬ ственные (синдром Дабина-Джонсона) или приобретенные (поражение гепато¬ цитов) дефициты транспортной системы канальцев или обструкция тока желчи по желчным протокам, • Использование молекулярных технологий привело к заметному прогрессу в пони¬ мании патогенеза наследственных гипербилирубинемий. Синдром Жильбера и синдромы Криглера-Найяра I и II типа долго считали отдельными болезнями с отдельной структурой наследования. Теперь признано, что все эти заболевания отражают аутосомно-рецессивные расстройства, характеризующиеся мутациями различной тяжести в гене, кодирующем иСТ1А1. Точно так же теперь известно, что синдром Дабина-Джонсона отражает наследственную аномалию белка типа 2 множественной лекарственной резистентности (МКР2), который кодирует АТФ-зависимый канальцевый мембранный плазменный переносчик, участвую- *щий в конъюгации билирубина и многих других органических анионов, не относящихся к желчным кислотам. С позиций молекулярного патогенеза из пяти наследственных гипербилирубинемий остается необъясненным только синдром Ротора. Билирубин — продукт распада гема красновато-желтого цвета, синтезируемый преимущественно при распаде гемоглобина стареющих эритроцитов и удаляемый из кровотока печенью. Желтуха представляет собой желто-оранжевое окрашивание кожи, конъюнктивы и слизистых оболочек вследствие увеличения концентрации билирубина в плазме крови. Хотя легкая билирубинемия может быть клиниче¬ ски неопределяема, желтуха становится очевидной при концентрации билирубина 3-4 мг/дл. Порог выявления желтухи зависит от нормальной пигментации кожи пациента, условий освещения при обследовании и особенно от того, какая фракция билирубина увеличена. Оптимальная интерпретация увеличения концентрации били¬ рубина в плазме основана на оценке его метаболизма и, в частности, его источников и локализации. Это является предметом обсуждения этой главы. В период с 1960 по 1990 год проведены интенсивные исследования химических свойств, метаболизма билирубина и генетических расстройств, что создало базу для современных представлений в этой области. Поскольку объем книги ограничива¬ ет количество ссылок, которые могут быть приведены в этой главе, мы отсылаем читателей к статьям по подробной библиографии более старых работ в этой области 11-10]. 334 Глава 8
источники, СТРУКТУРА и ПЛА31У1ЕННЫЙ ТРАНСПОРТ БИЛИРУБИНА Синтез билирубина из гема Билирубин — конечный продукт метаболизма гема, часть которого обнаружена в гемоглобине, миоглобине и других гемопротеинах (рис. 8-1). Образование билируби¬ на — результат многоступенчатого ферментативного процесса, при котором вначале происходит открытие порфиринового кольца гема в области а-углеродного мостика с помощью стереоселективного ферментативного окислительного процесса, опо¬ средованного микросомальным ферментом гемоксигеназой. Эта ступень приводит к высвобождению атома железа и образованию эквимолярных количеств биливердина, зеленого тетрапиррольного пигмента и окиси углерода (СО) [3, 4-15]. Биливердин — водорастворимый пигмент, быстро выделяемый печенью в неизмененном виде. Это основной желчный пигмент у многих амфибий, рыб и птиц. Однако через плаценту Гем Биливердинредуктаза НАДФ НАДФН Биливердин 1Ха М = -СНз V = -CH=CH2 Р = -СН2—СНг—СООН Fp = Флавопротеин Рио. 8-1. Путь деградации гема в билирубин, Стереоспецифическое открытие гемового макроцикла в области а-углеродного мостика микросомальной гемоксигеназой приводит к образованию эквимолярно- го количества биливердина и окиси углерода. Биливердин впоследствии восстанавливается в билирубин биливердинредуктазой. МСТЭ — микросомальная система транспорта электронов; НАДФ — никотина¬ мидадениндинуклеотид фосфат; НАДФН — никотинамидадениндинуклеотидфосфат (восстановленная форма). [Из Berk P.D., Jones Е.А., Howe R.B. Disorders of bilirubin metabolism // Bondy P.K., Rosenberg LE. (eds). Metabolic Control and Disease. — 8th ed. — Philadelphia: W.B. Saunders, 1979. — P. 1009-1088, с согласия авторов.] Метаболизм билирубина и желтуха 335
он не проникает. Соответственно у большинства млекопитающих происходит быстрое и количественное преобразование биливердина в красно-оранжевый пигмент били¬ рубин в реакции, катализируемой ферментом биливердинредуктазой [2, 3, 8, 9, 16]. Гемоксигеназа присутствует в макрофагах всей ретикулоэндотелиальной системы, включая купферовы клетки печени, некоторые клетки эпителия, в том числе гепа¬ тоциты и клетки канальцев почек [17]. Биливердинредуктаза щироко представлена во многих клетжах организма, включая макрофаги [16]. Основные места продукции билирубина — селезенка и другие составляющие ретикулоэндотелиальной системы, разрушающие гемоглобин стареющих и поврежденных эритроцитов. Однако дегра¬ дация гема в билирубин может происходить во многих местах, включая макрофаги, мигрирующие в гематомы, содержащие экстравазальный гемоглобин. Поскольку в макрофагах имеется как гемоксигеназа, так и биливердинредуктаза, последователь¬ ное превращение гема в биливердин отчетливо видно на краях любого синяка, где изменение цвета с багрового на зеленый, а затем на желтый отражает превращение внесосудистого и диоксигенированного гемоглобина сначала в биливердин, а затем в билирубин [18,19]. Возможное цитопротективное действие гемоксигеназно- биливердинредуктазного пути Несмотря на то что первоначально полагали, будто гемоксигеназа и биливердин¬ редуктаза функционируют исключительно как ферменты разрушения и вывода гема, повсеместная распространенность этих ферментов в клетках вне ретикулоэндотели¬ альной системы, жесткий контроль активности гемоксигеназы посредством индуци- бельной (N0-1) и конституитивной (N0-2) форм фермента и важные биологические эффекты нескольких продуктов деградации гема привели к повышению интереса к этому биохимическому пути [20]. В этом отношении биливердин и билирубин пред¬ ставляют собой сильные антиоксиданты, СО функционирует как сигнальная молекула и важный вазоактивный регулятор, а железо, выделившееся во время распада гема, способствует реализации различных форм клеточной цитотоксичности путем стиму¬ ляции образования активных форм кислорода (АФК). Эти данные свидетельствуют, что клетки могут осуществлять контроль над гемоксигеназно-биливердинредуктазным путем, специфичным для регуляции продукции со для передачи сигналов, и синтезом билирубина и биливердина и их ролью в предотвращении внутриклеточного окси- и нитро-стресса [20, 21]. Было установлено [22, 23] существование специфического окислительно-восстановительного цикла, в котором липофильные АФК окисляют билирубин в биливердин, который затем повторно восстанавливается биливердин¬ редуктазой. Такой цикл, аналогичный циклу глутатион/глутатиондисульфид (С8Н/ 0850) для детоксикации растворимых окислителей, позволяет билирубину разру- щать 10 000-кратный избыток окислителей [22]. Количественные аспекть{ синтеза билирубина у здоровых людей продукция билирубина составляет в среднем 4 мг/кг.(6 мкмоль/ кг) массы тела в сутки [2,5, 8, 9,14,15, 24, 25]. На 80-85% источником гема, в конеч¬ ном счете катаболизирующемся в билирубин, являются стареющие или поврежден¬ ные эритроциты (рис. 8-2). Остаток образуется из многих источников, в том числе как компонент неэффективной продукции гемоглобина в костном мозге и результат метаболизма короткоживущих негемоглобиновых гемопротеинов, таких как цитох¬ ромы Р-450 и Ь5, каталазы и пероксидазы [1-3, 8-10, 25-31]. При нормобластных 336 Глава 8
Дни после назначения меченого глицина или Рис. 8-2. Относительная специфическая активность протопорфирина гемоглобина, фекального уроби- • лина (стеркобилина) и гиппуровой кислоты после применения меченого глицина. Ранний пик меченого стеркобилина получен вследствие неэффективного эритропоэза и метаболизма гемовых ферментов; поздний пик отражает гибель стареющих эритроцитов. Наблюдаемая специфическая активность про¬ топорфирина гемоглобина меньше, чем прогнозируемая по продолжительной доступности меченого глицина для синтеза гемоглобина, как определено по кривой гиппуровой кислоты. Это свидетельствует о некоторой случайной потере меченых эритроцитов, которые могут быть источником фракции II мече¬ ного стеркобилина. [Из Berk P.D., Jones Е.А., Howe R.B. Disorders of bilirubin metabolism // Bondy P.K., Rosenberg L.E. (eds). Metabolic Control and Disease. — 8th ed. - Philadelphia: W.B. Saunders, 1979. — P. 1009-1088, с согласия авторов.] гемолитических анемиях костный мозг может увеличить продукцию эритроцитов до 8 раз [32], что приводит к соответствующему повышению продукции билирубина из распавшихся эритроцитов [3, 5, 27]. В этих условиях количество билирубина, полу¬ ченного в результате неэффективного эритропоэза в костном мозге, может вырасти в абсолютных значениях, однако пропорция синтеза билирубина из-за неэффективного эритропоэза остается неизменной [27,28]. Напротив, при неэффективном эритропоэ- зе, который возникает при мегалобластных анемиях, развивающихся при дефиците фолиевой кислоты или витамина В^2, талассемии, а также дизэритропоэтических ане- .миях, может происходить увеличение синтеза основной фракции билирубина [27, 28]. Увеличение продукции билирубина также возникает при нарушениях биосинтеза гема, в том числе наследственных эритропоэтических порфириях и отравлении свин¬ цом [27-29]. Наконец, назначение фенобарбитала и других препаратов увеличивает метаболизм гемовых ферментов, особенно изоформ печеночного цитохрома Р-450, что приводит к увеличению продукции билирубина (см. ниже) [30-33]. Метаболизм билирубина и желтуха 337
Структура билирубина 1Ха Билирубин, образованный в естественных условиях, обозначают как билирубин- 42, 152-1Ха. Это значит, что он синтезирован из IX изомера протопорфирина, кото¬ рый обнаружен в теме и гемопротеинах, таких как гемоглобин, и образован путем расщепления порфиринового макроцикла в области а-мостика углерода, а стереохи- мическое расположение двойных связей 4,5 и 15,16 между атомами углерода находит¬ ся в 5-м и 15-м углеродных мостиках в 2-конфигурации (рис. 8-3) [12,34]. Эта конфи- сн, II сн COgH СОгН I I СНг СНг II СН СНз сн СНз СНг CHg СН3 СН3 СН Н Рис. 8-3. Структура и конформация билирубина: А — обычная линейная тетрапиррольная структура есте¬ ственного изомера билирубина, названного билирубином 1Ха. Кислородные связи колец А и D изображены как лактамные таутомеры, а углеродные мостики в положениях 5 и 15 изображены в Z-конфигурации. В этой конфигурации углеродные мостики с присоединенным к нему водородом проецируются на заме¬ щенные р-положения смежных пиррольных колец, как и в кольце протопорфирина, из которого получен билирубин; Б — изображение трехмерной структуры молекулы билирубина в плоскости демонстрирует водородную связь (указана «...») между каждым СООН-концом цепей и С-0- и NH-группами в конце А и D колец на противоположной половине молекулы. Эти водородные связи и более слабые связи с NH-группами колец В и С придают молекуле жесткую трехмерную структуру: В — трехмерная модель билирубина 1Ха. Молекула принимает форму черепицы с линией хребта, определяемой по углероду в положениях 8, 10 и 12. Кольца А и В лежат в одной плоскости, С и D — в другой, угол между плоскостями составляет приблизительно 98°. [Из Berk P.D., Jones Е.А., Howe R.B. Disorders of bilirubin metabolism // Metabolic Bondy P.K., Rosenberg L.E. (eds). Metabolic Control and Disease. — 8th ed. — Philadelphia: W.B. Saunders, 1979. — P. 1009-1088, с согласия авторов.] 338 Глава 8
гурация обеспечивает формирование внутренних водородных связей между боковой цепью пропионовой кислоты кольца В и полярными группами кольца D и между про- пионовой кислотой кольца С и полярными группами кольца А [35]. Хотя билирубин часто изображают в виде линейного тетрапиррола, эти водородные связи фактически фиксируют молекулу в «черепичной» конфигурации [34, 36]. Такая конфигурация блокирует воздействие водных растворителей на полярные группы молекулы и атаку центрального углеродного мостика диазореактивами и лежит в основе гидрофобных свойств билирубина и его медленного (непрямого) реагирования с диазореактивом (см. ниже) [12, 37]. Другие изомеры билирубина Многие структурные (рис. 8-4, А и Г) и пространственные (стерео-) изомеры (рис. 8-4, Б и В) билирубина представляют как физиологический, так и клиниче¬ ский интерес. Открытие кольца протопорфирина IX в других мостиках, не относя¬ щихся к а-углероду, может произойти неферментным путем, что после восстанов¬ ления приводит к формированию билирубина 1ХР, 1Ху или IXÔ (см. рис. 8-4, А). Стереоизомеризация в положениях 4 и 15 приводит к формированию 4Z, 15Е- и 4Е, 15Е-изомеров соответственно, как изображено на рис. 8-4, В и Г [12, 34, 39]. Ни один из этих изомеров не может формировать внутренние водородные связи, характерные для билирубина 4Z, 15Z-IXa. Соответственно они ведут себя как более полярные молекулы, быстро (напрямую) реагируют с диазореактивом и могут выводиться с желчью без конъюгации [40-43]. Наконец, при определенных условиях in vitro моле¬ кула билирубина может диссоциировать на две неидентичные половины, которые затем могут беспорядочно соединяться [4, 12, 39]. Это приводит к образованию в дополнение к несимметричному изомеру-1Ха двух симметричных изомеров, назы¬ ваемых билирубином 1Па и Xllla; соотношение молекул IIIa:IXa:XIIIa составляет приблизительно 1:2:1 (рис. 8-4, Б). Билирубин 1Па и Xllla может формировать вну¬ тренние водородные связи. Именно поэтому эти молекулы относительно неполярны, медленно реагируют с диазореактивами и требуют конъюгации перед экскрецией [4, 11, 12]. Признание существования и свойств этих различных изомеров билирубина улучшило понимание биологических свойств естественной формы 4Z, 15Z-IXa и процессов, связанных с его выведением печенью. Тем не менее клиническое значение имеют только фотоизомеры 4Z, 15Е и 4Е, 15Е, которые синтезируются и легко выво¬ дятся во время фототерапии желтухи новорожденных [41, 42, 43]. Билирубин в плазме крови Несмотря на то что молекула билирубина содержит две карбоксильные и несколь¬ ко других полярных групп, внутренние водородные связи, входящие в эти полярные фрагменты, удерживают молекулу в жестком, неполярном и поэтому труднораство¬ римом состоянии. Как нерастворимая молекула билирубин, синтезированный на периферии, транспортируется в печень в прочной связи с альбумином в концентра¬ циях, намного превыщающих его растворимость в безбелковых водных растворах [44-46]. Альбумин взрослых имеет один высокоаффинный участок связывания с альбумином и по крайней мере одну группу низкоаффинных. Экспериментальные измерения аффинности билирубина к альбумину значительно' варьируют в зави¬ симости от используемых методов [44], но значения Kd для высокоаффинного участка, определенные различными методами, находятся в микромолярном диа¬ пазоне [44-50]. Получение этих результатов было основано на предположении, что аффинность билирубина к альбумину постоянна и не зависит от концентрации аль- Метаболизм билирубина и желтуха 339
Биливердии1X8 Рис. 84. Изомеры билирубина. А — формирование а-, ß-, у- и 6-изомеров биливердина путем нефер¬ ментного расщепления протопорфиринового кольца гема в области а-, ß-, у- и 5-углеродных мостиков; Б — дипиррольное преобразование. Этот процесс включает неферментную диссоциацию тетрапиррола билирубина в дипиррольные единицы, которые затем могут произвольно собраться в симметричные (билирубин 111а и Xllla) и несимметричные (билирубин 1Ха) тетрапирролы. В результате этого процесса в смеси С8- и С12-изомеров билирубин 1Ха-моноглюкуронидов конечные продукты будут включать изо¬ меры 111а, 1Ха и Xllla неконъюгированного билирубина и его моно- и диглюкуронидов; В — классификация Z- и Е-пространственных изомеров билирубина. Если плоскость установлена перпендикулярно странице вдоль 4,5-двойных связей (показана пунктирными линиями), В-кольцо может быть на той же стороне плоскости (Z от немец. Zusammen) или на противоположных (Е от нем. Entgegen) от NH-группы А-кольца. При Z-конфигурации мезоводород в положении 5 стоит в трансположении к водороду А-лактамного коль¬ ца, тогда как при Е-конфигурации он находится в цисположении; Г — Е-, Z-изомеризация 4,5-двойной связи. В 4Z-, 15Z-кoнфигypaции молекула прочно связана с водородом. В 4Е-, 15Z-кoнфигypaции азот¬ ные и кислородные группы А-кольца пространственно недоступны для формирования водородных связей с С12-боковой цепью пропионовой кислоты. Вследствие свободного вращения связи С5-6 две 4Е, 15Z структуры эквивалентны. Аналогичная геометрическая изомеризация может возникать в 15-, 16-двойных связях. [Из Berk P.D. Bilirubin metabolism and the hereditary hyperbilirubinemias // Berk J.E., Haubrich M.D., Kaiser M.H. et al. (eds). Bockus’ Gastroenterology. — Vol. 5. — Philadelphia: W.B. Saunders, 1985. — P. 2732-2797, с согласия авторов.] бумина. Согласно этому предположению, пока молярное соотношение билирубина и альбумина в кровотоке не превышает 1:1, весь имеющийся билирубин фактически будет связан с высокоаффинным участком альбумина и концентрация несвязанного билирубина будет чрезвычайно мала. Однако, как полагают, эта небольшая концен¬ 340 Глава 8
трация несвязанного билирубина остается важной движущей силой для поглощения билирубина гепатоцитами (см. ниже). В соответствии с данной моделью, при превы¬ шении соотношения билирубина к альбумину 1:1, концентрация свободного билиру¬ бина быстро увеличивается с последующим повышением уровня общего билирубина. В неонатальный период повышенные уровни непрямого билирубина могут проходить через гематоэнцефалический барьер, приводя к серьезным неврологическим послед¬ ствиям — ядерной желтухе [52-54]. В редких случаях, при высокой концентрации неконъюгированного билирубина, критически превышающей молярное соотношение билирубина к альбумину 1:1, подобная нейротоксичность может возникать у подрост¬ ков и взрослых [55]. Это фактически единственная клинически значимая потенциаль¬ ная токсичность гипербилирубинемии. Поскольку нормальная концентрация билиру¬ бина составляет приблизительно 4 г/дл (600 мкмоль/л), а уровень билирубина 1 мг/дл соответствует 17,1 мкмоль/л, критическое молярное соотношение билирубина к альбумину у здоровых взрослых обычно повышается при концентрации билирубина 35 хмг/дл и выше. Тем не менее в условиях катаболизма при наличии гипоальбумине- мии соотношение 1:1 может увеличиться при существенно более низком уровне били¬ рубина, например менее 17 мг/дл при концентрации альбумина менее 2 г/дл. Основой прогнозирования уровня билирубина в сыворотке крови при увеличении риска ядер¬ ной желтухи послужили модели связывания билирубина с альбумином, в которых предполагали постоянную аффинность, не зависящую от концентрации альбумина. Тем не менее в нескольких современных исследованиях этот вариант моделирования был подвергнут сомнению: в них продемонстрировано, что аффинность билирубина к альбумину на самом деле изменяется обратно пропорционально концентрации аль¬ бумина [51, 56]. Это позволяет вычислить критическую концентрацию свободного билирубина, и, следовательно, риск возникновения ядерной желтухи становится даже более неопределенным, чем раньше. Однако самые быстрые изменения аффинности, по опубликованным данным, возникают при весьма низких концентрациях альбуми¬ на, причем относительно небольшие изменения происходят в дальнейшем при увели¬ чении концентрации альбумина более 150 мкмоль/л [56]. Именно поэтому влияние этих новых данных на связь «билирубин-альбумин» в физиологическом диапазоне концентраций альбумина и, следовательно, риск развития ядерной желтухи должно быть точно определены и могут быть очень незначительными. Многие ксенобиотики смещают или, по крайней мере, влияют на связывание билирубина с альбумином. Происходящее при этом увеличение концентрации свободного билирубина может увеличить риск ядерной желтухи у восприимчивых лиц [52, 57-59]. РАСПРЕДЕЛЕНИЕ БИЛИРУБИНА В ПЕЧЕНИ Поскольку билирубин — потенциально токсичный продукт обмена, его накопление в печени организовано так, чтобы он выводился через желчные пути, минуя организм. Перенос билирубина из крови в желчь включает четыре различных, но взаимос¬ вязанных этапа: захват билирубина гепатоцитами, связывание со специфическими внутриклеточными цитозольными белками, конъюгацию с глюкуроновой кислотой и канальцевую экскрецию (рис. 8-5) [5, 7]. Захват билирубина Фенестрированный эндотелий, покрывающий синусоиды печени, позволяет ком¬ плексу «билирубин-альбумин» легко проходить в экстрасинусоидное пространство Диссе, где он вступает в прямой контакт с микроворсинками, покрывающими сину¬ соидальную поверхность гепатоцитов [5, 60, 61]. В этих условиях билирубин отделя- Метаболизм билирубина и желтуха 341
Рис. 8-5. Транспорт билирубина в гепатоцит. Эффективный транспорт билирубина из крови в желчь зависит от нормального строения синусоидов, процессов транспорта плазматической мембраны и внутриклеточного связывания и конъюгации. Для достижения поверхности гепатоцитов в крови сину¬ соидов билирубин, связанный с альбумином, проходит через отверстия эндотелиальных клеток и поступает в клетки путем облегченной и простой диффузии, в клетке он присоединяется к глутатион- S-трансферазам и конъюгируется билирубинуридин-5-дифосфатглюкуронилтрансферазой (UGT1A1) с образованием моно- и диглюкуронидов, которые активно транспортируются через мембрану канальцев в желчь. Альб — альбумин: НКБ — неконъюгированный билирубин; ПБ — предполагаемый переносчик билирубина; GST — глутатион-З-трансфераза; БМГ — билирубин моноглюкуронид: БДГ — билирубин диглюкуронид; MRP2 — белок, связанный с множественной лекарственной устойчивостью 2-го типа. [Из Berk P.D., Wolkoff A.W. Bilirubin metabolism and the hyperbilirubinemias // Braunwald E., Fauci A.S., Kasper D.L. et al. (eds). Harrison's Principles of Internal Medicine. —15 ed. — New York: McGraw-Hill, 2001. — P. 1715-1720, с согласия авторов.] ется от альбумина и транспортируется через плазматическую мембрану гепатоцитов в клетку. Многочисленные исследования кинетики захвата билирубина in vivo на животных, в изолированной перфузированной печени, изолированных гепатоцитах и пузырьках плазматической мембраны указывают, что захват билирубина является концентрационным, насыщаемым и конкурентно ингибируемым другими органи¬ ческими анионами, такими как сульфобромофталеин (BSP), подразумевая белко¬ воопосредованный облегченный процесс переноса [62-71]. Однако в последующих публикациях показано, что захват BSP и билирубина при определенных условиях можно отделить друг от друга, что подразумевает существование общего и отдельных транспортных процессов [66]. Несмотря на интенсивный поиск, предполагаемый переносчик билирубина еще не идентифицирован, а несколько возможных пере¬ носчиков, таких как имеющие историческое значение BSP/билирубинсвязывающий протеин (BSP/BR-BP), органический анионсвязывающий белок (ОАСБ), билирубин- транслоказа (BTL) и недавно описанный человеческий переносчик SLC21A6 [бк 69], не выдержали пристального изучения. Недавние исследования также идентифици¬ ровали простой пассивный ненасыщаемый процесс поглощения билирубина, однако его относительную величину по сравнению с насыщаемым процессом еще предстоит определить [70]. Хотя опосредованный переносчиком захват билирубина гепатоци¬ тами все еще предстоит окончательно определить, считают, что неконъюгированный билирубин может быть экспортирован из гепатоцитов с помощью человеческого белка множественной лекарственной устойчивости 1-го типа (MRP1) [71]. 342 Глава 8
Внутриклеточное связывание После попадания в клетку билирубин рапределяется между цитозолем и двойным слоем липидов внутриклеточных мембран. Как и при связывании билирубина с альбу- .мином плазмы, цитозольная фракция билирубина находится в растворенном состоянии в концентрациях, намного превышающих его растворимость в воде, путем связывания с несубстратным лигандом множества белков, из которых наиболее многочисленны и лучше всего описаны члены суперсемейства глютатион-5-трансферазы (GST) [73, 74]. Это семейство включает большое количество гомодимерных и гетеродимерных белков, ранее называемых лигандинами [75], преимущественно ответственных за связывание с билирубином. Кинетический анализ предполагает, что связывание с этими белками не входит в первоначальный процесс захвата билирубина клеткой, но увеличивает секвестрацию билирубина путем снижения тока билирубина из цитозоля обратно в пространство Диссе [76]. Предположено, что GST играют специфическую роль в пре¬ зентации билирубина микросомам для последующей конъюгации [4,72]. Конъюгация билирубина с глюкуроновой кислотой Нерастворимость билирубина в воде отражает прочную высокоорганизованную молекулярную структуру, обеспечиваемую внутренними водородными связями, кото¬ рые препятствуют проникновению растворителей к полярным компонентам молеку¬ лы. Последующая конъюгация с остатками глюкуроновой кислоты разрушает вну¬ тренние водородные связи, что приводит к хорошей растворимости образующихся в результате этой реакции моно- и диглюкуронидов. Фермент, ответственный за глюку- ронизацию билирубина, — изоформа 1-уридин-5-дифосфатглюкуронилтрансферазы (UGT1A1), кодирующаяся иПТ1 геном хромосомы 2 [77]. Этот ген имеет сложную структуру, мутации в нем признаны причиной трех заболеваний, характеризую¬ щихся неконъюгированной гипербилирубинемией: синдрома Жильбера и синдро¬ ма Криглера-Найяра I и II типа. Ген иОТ1 (рис. 8-6) состоит из 3 экзонов (от А1 500 Кб Различные (субстратспецифичные) первые экзоны Общие экзоны г 6 ь IIII / -286 АК -245 АК I А(ТА)бТАА ТАТА-бокс Рис. 8-6. Структурная организация комплекса человеческого гена UGT1. Этот большой комплекс на хро¬ мосоме 2 содержит, по крайней мере, 13 субстратспецифичных первых экзонов (А1, А2 и т.д.), каждый со своим собственным промотором, кодирующим 286 N-концевых субстратспецифичных аминокислот (АК) различных ШП-кодируемых изоформ, и общие экзоны 2-5, кодирующие 245 карбоксилконцевых аминокис¬ лот, общих для всех изоформ. Мессенджеры рибонуклеиновых кислот (мРНК) для специфических изоформ собраны путем сплайсинга специфического первого экзона, например билирубинспецифического экзона А1 к экзонам 2-5. Получаемый сигнал кодирует полный фермент, в данном случае билирубин-уридин-5- фосфатглюкуронилтрансферазу (UGT1A1). Мутации в первом экзоне затрагивают только одну изоформу, в экзонах 2-5 — все ферменты, кодируемые иСП-комплексом. [Из Berk P.D., Wolkoff A.W. Bilirubin metabolism and the hyperbilirubinemias // Braunwald E., Fauci A.S., Kasper D.L. et al. (eds). Harrison’s Principles of Internal Medicine. — 15 ed. — New York: McGraw-Hill, 2001. — P. 1715-1720, с согласия авторов.] Метаболизм билирубина и желтуха 343
до А13), каждый из них кодирует отдельный, субстратспецифичный участок связы¬ вания с одной из множественных изоформ белка, синтезируемых одним из локусов этого гена. Начало транскрипции рибонуклеиновой кислоты в каждом из этих 13 экзонов контролируется отдельным промоторным элементом, непосредственно повы¬ шающим регуляцию своего экзона. Альтернативный сплайсинг связывает стимули¬ рующие экзоны с четырьмя экзонами (экзоны 2-5), общими для всех изоформ белка иСТ1. Экзон А1 и четыре общих экзона кодируют иСТ1А1-белок, ответственный за глюкуронизацию билирубина (рис. 8-6) [78]. Какальцевая экскреция билирубина Глюкурониды билирубина транспортируются через апикальную плазменную мем¬ брану в канальцы с помощью аденозинтрифосфат(АТФ)-зависимого процесса, опо¬ средованного мембранным белком, который первоначально назывался канальцевым мультиспецифическим переносчиком органических анионов, теперь определяется как МКР2 (см. рис. 8-5) [79, 80]. МКР2 - член семейства генов МЕР, другие члены которого перекачивают конъюгаты препаратов; а также неизмененные противоопу¬ холевые препараты из клеток. В моделях на мышах эффективное функционирование МКР2 требует наличия по крайней мере одного дополнительного белка — радиксина, который находится на мембране канальцев и непосредственно связывается карбок- силконцевым цитоплазматическим доменом МКР2 [81]. БИПИРУБИН В ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНОМ ТРАКТЕ Конъюгированный билирубин, выделяемый с желчью, проходит через тонкую кишку без существенного всасывания и в неизмененном виде достигает толстой кишки [82-85]. Там он подвергается деконъюгации, по-видимому, с помощью бак¬ териальных (3-глюкуронидаз [86] и разрушается другими бактериальными фермен¬ тами с образованием многочисленных групп уробилиногенов и других продуктов [87-90], происхождение и относительные пропорции которых частично зависят от бактериальной флоры [84, 91, 92]. Из-за этой изменчивости количественная оценка экскреции уробилиногена в кале не обеспечивает точного измерения распада гема и образования билирубина [93], и сейчас в качестве клинического теста на гемолиз или неэффективный эритропоэз эту пробу практически не применяют. Некоторое количество уробилиногена повторно всасывается в толстой кишке [94], что приводит к образованию небольших, но измеряемых концентраций уробилино¬ гена в плазме крови [95]. Большая часть его повторно выделяется печенью, однако небольшая фракция элиминируется почками. Увеличение экскреции уробилиногена с мочой — следствие повышения его уровня в плазме крови. Это, в свою очередь, отра¬ жает как повышенную продукцию билирубина с последующим увеличением образо¬ вания и энтерогепатической циркуляции уробилиногена, так и снижение печеночного клиренса уробилиногена. Следовательно, увеличенная экскреция билирубина с мочой не позволяет дифференцировать гемолиз от заболеваний печени [96]. В неонатальном периоде повышение активности кишечной (3-глюкуронидазы [84, 97] может привести к образованию значительных количеств неконъюгированно¬ го билирубина в дистальной части тонкого кишечника и верхних отделах толстой кишки. Всасывание из этих отделов кишечника служит началом энтерогепатической циркуляции неконъюгированного билирубина [82-84], который может стать сопут¬ ствующим фактором физиологической желтухи новорожденных, и дальнейшего повышения концентрации билирубина в плазме крови, наблюдаемого у новорожден¬ ных с кишечной непроходимостью, задержкой прохождения мекония или голоданием 344 Глава 8
[86]. При тяжелых неконъюгированных гипербилирубинемиях, таких как синдром Криглера-Найяра I типа, или при желтухе у крыс Гунна {Gunn) (см. ниже), подобная энтерогепатическая циркуляция может возникать вследствие экскреции неконъюги¬ рованного билирубина в желчь [98, 99] и непосредственного поступления из просвета в стенку кишки [98]. В таких ситуациях попытки уменьшить неконъюгированную билирубинемию путем прерывания энтерогепатической циркуляции с помощью приема внутрь таких препаратов, как агар, активированный уголь или холестирамин® ИхМели в лучшем случае ограниченный и непродолжительный эффект [84, 86, 100]. По недавно опубликованным данным, прием внутрь фосфата кальция в сочетании с ингибитором липазы орлистатом или без него может быть эффективным средством прерывания энтерогепатического цикла билирубина со снижением его уровня в сыво¬ ротке крови [101,102]. БИЛИРУБИН в МОЧЕ Вследствие очень прочной связи с альбумином свободная фракция неконъюгиро¬ ванного билирубина в плазме крови слишком мала, чтобы обеспечить эффективную ультрафильтрацию в клубочках почки. Следовательно, неконъюгированный билиру¬ бин никогда не появляется в моче, независимо от его плазменной концентрации. В отличие от этого конъюгаты билирубина значительно слабее связаны с альбумином. В условиях холестаза, вторичного повреждения гепатоцитов или дистальной обструк¬ ции конъюгаты билирубина, синтезированные в гепатоците, попадают обратно в кровоток, где их более слабая связь с альбумином и большая свободная фракция обеспечивают выделение почками преимущественно путем клубочковой фильтрации [103-107]. Была продемонстрирована низкая степень канальцевой реабсорбции, однако канальцевой секреции, очевидно, не проиходит [107]. Наличие билирубина в моче — абсолютный признак конъюгированной гипербилирубинемии. КЛИНИЧЕСКАЯ ФИЗИОЛОГИЯ ОБМЕНА БИЛИРУБИНА Количество неконъюгированного билирубина в плазме крови, и, следовательно, его концентрация в плазме отражают баланс двух процессов: синтеза билирубина и его клиренса печенью (рис. 8-7) [5, 24, 27, 108]. Этот баланс обозначают соотноше¬ нием: . ВК==ВКТ/Сз,, где ВК — концентрация неконъюгированного билирубина в плазме крови; ВКТ — метаболизм билирубина в плазме (который тождествен синтезу билирубина); — скорость клиренса неконъюгированного билирубина из плазмы в печень. Измерение в миллилитрах в минуту на килограмм — количественный тест функции печени, который концептуально аналогичен клиренсу креатинина — широко использующему¬ ся показателю, отражающему функцию почек. ВКТ и Сд^ можно вычислить из области под кривой после введения индикаторной дозы радиоактивно меченого неконъюгиро¬ ванного билирубина [24,27,108,109]. Альтернативно скорость продукции билируби¬ на оценивается по разведению изотопа исходя из специфической активности желчных пигментов в кале после внутривенной инъекции радиоактивно меченого билирубина [25, 26, 110] или по измерению скорости экскреции СО [15, 111, 112]. Хотя оценка ВКТ и Сдд любым из этих методов недоступна в качестве стандартного клинического метода, оценка физиологических значений этих двух переменных полезна для интер¬ претации данных, полученных в клинических условиях. Уравнение указывает, что ВК прямо пропорциональна скорости обмена билирубина и обратно пропорциональна Метаболизм билирубина и желтуха 345
Печеночный клиренс билирубина, мл/(минхкг) Рис. 8-7. Взаимосвязь между плазменным метаболизмом билирубина (BRT), печеночным клиренсом билирубина (Cgp) и концентрацией неконъюгированного билирубина в плазме крови (BR). Заштрихованная область представляет собой нормальный диапазон обмена билирубина; полоса на горизонтальной оси — нормальный диапазон (в среднем ±2 стандартных отклонения) Cg^. [Из Berk P.D., Martin J.F., Blaschke T.F, et al. Unconjugated hyperbilirubinemia. Physiologie evaluation and experimental approaches to therapy // Ann. Intern. Med. — 1975. — Vol. 82. — P. 552-570, с согласия издателя.] печеночному клиренсу билирубина, что в некотором смысле аналогично взаимосвязи между скоростью клубочковой фильтрации и уровнем креатинина в сыворотке крови. Кроме того, начиная с любых основных значений BRT и Cg^, их изменение будет при¬ водить к соответствующему изменению BR. фракционное изменение BR будет прямо пропорционально любому фракционному изменению BRT и обратно пропорцио¬ нально изменению Cßg (см. рис. 8-7, 8-8). В результате для любого заданного уровня продукции билирубина одинаковые фракционные изменения печеночного клиренса билирубина оказывают существенно различное влияние на концентрацию билиру¬ бина в плазме крови в зависимости от первоначального абсолютного значения Cg^. Например, при нормальном метаболизме билирубина (т.е. 4 мг/кг в день) снижение клиренса билирубина от нормального среднего значения 0,7 мл/(минхкг) до более низкого значения 0,35 мл/(минхкг) (на 50%) приведет к приблизительному удвое¬ нию концентрации билирубина в сыворотке крови. Такое увеличение может пройти клинически незамеченным. Например, у пациента с уже уменьшенным печеночным клиренсом билирубина 50% его снижение, например с 0,1 до 0,05% мл/(минхкг). 346 Глава 8
8.0 - 7.0 - * Синдром Жильбера • Нормальный клиренс билирубина 6.0 4.0 4 мг/дл О 5 10 15 20 25 30 Обмен билирубина плазмы крови, мг/кг в сутки =.‘’ 3-8. Взаимосвязь между метаболизмом билирубина в плазме крови и концентрацией неконъюги- эованного билирубина в плазме. Нормальный круговорот билирубина в плазме составляет 5 мг/кг массы -ела в день. Увеличение указывает на повышение продукции билирубина обычно вследствие гемолиза. Если печеночный клиренс билирубина находится в нормальном диапазоне, концентрация неконъюгиро¬ ванного билирубина в плазме крови при увеличении обмена повышается линейно, как показано линией эефессии (заштрихованная область представляет собой ±2 стандартные ошибки, оцененные по линии эефессии). Экстраполяция линии регрессии на максимальный коэффициент устойчивой продукции билирубина указывает на самый высокий уровень неконъюгированной гипербилирубинемии, который может возникать при длительном гемолизе у человека с нормальным печеночным клиренсом билирубина. Поскольку костный мозг в ответ на гемолиз увеличивает продукцию эритроцитов только в 8 раз, макси¬ мальный постоянный коэффициент метаболизма билирубина составляет приблизительно 40 мг/кг в день, 2 соответствующая величина неконъюгированного билирубина плазмы крови — 4 мг/дл. [Из Berk P.D., Martin J.F., Blaschke T.F. et ai. Unconjugated hyperbilirubinemia. Physiologie evaluation and experimental approaches to therapy // Ann. Intern. Med. — 1975. — Vol. 82. — P. 552-570, с согласия авторов.] будет опять-таки удваивать концентрацию билирубина в сыворотке крови. Однако в этом случае увеличение интервала приблизительно до 2,7 мг/дл будет достаточным 1тя распознавания. Аналогично при двукратном увеличении синтеза билирубина концентрация неконъюгированного билирубина в плазме крови увеличится в 2 раза. Абсолютная величина увеличения в мг/дл будет зависеть от значения Cg^. ОПРЕДЕЛЕНИЕ КОНЦЕНТРАЦИИ БИЛИРУБИНА В ПЛАЗМЕ КРОВИ Концентрацию билирубина в плазме крови обычно измеряют ^линических лабо¬ раториях с помощью модифицированной диазореакции, первоначально описанной Ван ден Бергом и Мюллером в 1916 году [113, 114]. При этом неконъюгированный билирубин в образце медленно реагирует с диазореактивом (диазотированной суль- фанилиновой кислотой), поскольку центральный углеродный мостик, являющийся местом атаки реактива, представлен стерически недоступными внутренними водород¬ Метаболизм билирубина и желтуха 347
ными связями молекулы (см. рис. 8-3). в присутствии этанола, кофеина или других ускорителей, разрывающих внутреннюю водородную связь, центральный углеродный мостик становится доступнее для нуклеофильной атаки, и молекула неконъюгиро¬ ванного билирубина реагирует быстрее и полнее. Точно такую же быструю диазоре¬ активность наблюдают у конъюгированного билирубина, когда при эстерификации боковых цепей пропионовой кислоты глюкуроновой кислотой происходит предот¬ вращение образования водородной связи и обнажение центрального углеродного мостика. Соответственно, быстрый, или прямой, билирубин сыворотки или плазмы представляет собой конъюгированный билирубин, определяемый за короткое время (30-60 с) после добавления диазореактива к образцу при отсутствии усилителя. Концентрация общего билирубина, представляющая собой конъюгированный и неконъюгированный билирубин, обычно измеряется в некотором более длительном интервале (например, 30-60 мин) после добавления усилителя. Непрямой билирубин вычисляют как разность между общим и прямым билирубином; эту величину широ¬ ко используют для оценки количества неконъюгированного билирубина в образце [114]. В биологических жидкостях концентрацию билирубина можно измерить методом прямой спектрофотометрии по интенсивности полосы поглощения приблизитель¬ но в 450 нм [12, 115]. Это быстрый метод, требующий очень маленьких образцов, поэтому его часто применяют у новорожденных или при анализе амниотической жидкости [116], когда доступность образцов ограниченна. Этот метод неспецифичен из-за влияния некоторых других желто-оранжевых веществ, таких как каротиноиды. В педиатрии широко используют различные устройства, разработанные для чре¬ скожного определения билирубина без забора образцов крови по отражательной способности и/или с помощью спектрофотометрии [117]. Также существуют точные альтернативные методы для количественного определения отдельных разновидно¬ стей билирубина [118,119], в том числе конъюгатов, ковалентно связанных с белками плазмы (например, билирубины-6, см. ниже), не только в плазме, но также в желчи, моче и других биологических жидкостях [120-125]. Поскольку их редко применяют за пределами исследовательских лабораторий, описание этих технологий здесь не приводится. Нормальные значения По опубликованным данным, при использовании стандартных аналитических методов на основе диазореактивов верхняя граница нормы общего билирубина составляет 1,0-1,5 мг/дл (17-26 мкмоль/л), при непрямой фракции 0,8-1,2 мг/дл (14-21 мкмоль/л) [2, 96, 114, 126, 127]. Описанные различия отражают вариации аналитических методов и использование 95 или 99% доверительного интервала для определения нормального диапазона. Они также отражают тот факт, что концентрации билирубина у здорового населения представляют собой логарифмически нормальное (смещенное вправо), а не гауссовское (колоколообразное) распределение, что следует учитывать при установлении соответствующих нормальных границ [126]. По данным многих исследований, верхняя граница нормы для непрямой фрак¬ ции билирубина составляет 1 мг/дл (17 мкмоль/л), что находится в'тесной связи с границами, предсказанными теоретически на основании знаний о распределении метаболизма плазменного билирубина и скоростей клиренса билирубина в печени у здоровых лиц [126]. При концентрации общего билирубина, не превыщающей обыч¬ ные значения, нормальная фракция (представляющая конъюгированный билирубин) обычно меньше 0,1 мг/дл или самое большее — менее 0,2 мг/дл [114]. Поскольку неконъюгированный билирубин, хотя и медленно, все же реагирует с диазореакти¬ 348 Глава 8
вами даже при отсутствии усилителя, эта прямая фракция завышает исключительно малые количества действительно присутствующего конъюгированного билирубина [125]. Следовательно, рассчитанный непрямой билирубин занижает количество имеющегося неконъюгированного билирубина. Пропорциональная величина этих ошибок наибольшая при концентрациях общего билирубина в пределах нормального диапазона. Тем не менее фактически при любом уровне общего билирубина, если пря¬ мая фракция составляет менее 15% общего количества, билирубин в образце можно рассматривать как полностью неконъюгированный. При использовании широко распространенных автоматических методов анализа количество ошибок больше, чем при ручных методах, применявшихся в прошлом. За эти годы нормальные значения пря.мого билирубина увеличились, даже несмотря на то что более точные хромато¬ графические методы демонстрируют, что фактические количества конъюгированного бштирубина в нормальной сыворотке или плазме стремятся к нулю. Несколько лет назад, по данным неофициального обзора, лишь немногие крупные лаборатории Нью-Йорка устанавливали верхнюю границу прямого билирубина в 0,2 мг/дл. Чаще всего сообщаемая верхняя граница обычно составляла 0,3 мг/дл, причем обычно в диапазоне в 0,4-0,8 мг/дл. Такой большой диапазон приводит к существенной ошибке в интерпретации прямой и непрямой фракций. Поскольку присутствие в сыворот¬ ке даже небольших количеств истинного конъюгированного билирубина должно насторожить в плане выраженной патологии печени и желчевыводящих путей, это различие имеет не только академический интерес [128]. В связи с тем что обычные конъюгаты билирубинглюкуронида водорастворимы и относительно свободно свя¬ заны с альбумином, они с легкостью фильтруются клубочками и выводятся с мочой. Соответственно сомнения относительно клинического значения небольшого повы¬ шения прямого билирубина часто можно разъяснить путем применения обычных тест-полосок для определения билирубина в моче. Билирубинурия имеется даже при минимальных степенях конъюгированной гипербилирубинемии. Отрицательный тест с использованием полосок при небольшом повышении прямой фракции предпо¬ лагает или наличие 5-билирубина (см. ниже), или ошибки в диазотировании. При сохраняющейся конъюгированной гипербилирубинемии некоторое количе¬ ство конъюгированного билирубина плазмы крови ковалентно связывается с аль¬ бумином, что приводит к появлению 6-билирубина [121-124]. Несмотря на то что 5-билирубин дает прямую диазореакцию, он не фильтруется клубочками и не появ¬ ляется в моче, а медленно исчезает из плазмы в течение 14-21 сут полураспада аль¬ бумина, с которым он связан. Иногда по 6-билирубину можно определить скорость, с которой происходит исчезновение конъюгированной (прямой) гипербилирубинемии БО время выздоровления при гепатите или устранении желчной обструкции. Хотя 5-билирубин трудно поддается измерению, его наличие можно подразумевать при персистировании повышенного уровня прямого билирубина после устранения били- ру-бинурии. ГИПЕРБИЛИРУБИНУРИЯ И ЖЕЛТУХА Гипербилирубинурию традиционно подразделяют на неконъюгированную (непря¬ мую) и конъюгированную (прямую). На практике «чистую» конъюгированную гипербилирубинемию встречают редко, в большинстве случаев повышенный уровень конъюгированного билирубина в плазме крови сопровождается таковым неконъю¬ гированного, что приводит к смешанной гипербилирубинемии. В таких случаях, поскольку уровень конъюгированного билирубина в плазме отражает почечный и печеночный клиренс конъюгатов билирубина, соотношение конъюгированного и общего билирубина не является диагностически значимым. Другим значимым при¬ Метаболизм билирубина и желтуха 349
знаком является уточнение, единственный ли гипербилирубинемия патологический признак функции печени или имеются отклонения других функциональных проб, таких как активность аминотрансфераз сыворотки (АЛТ, ACT), щелочной фосфатазы или у-глютамилтранспептидазы. Отсутствие отклонений других печеночных био¬ химических проб — одна из особенностей, помогающая отличить наследственные гипербилирубинемии от большинства приобретенных. Однако определенные формы приобретенных гипербилирубинемий, например гемолитическая болезнь и неак¬ тивный цирроз печени, могут встречаться и при отсутствии других биохимических отклонений. Основные причины наследственной гипербилирубинемии перечислены в табл.8-1. Таблица 8*1. Наследственные гипербилирубинемии I. Неконъюгированные гипербилирубинемии А. Вследствие увеличения продукции билирубина 1. Гемолитические анемии а. Гемоглобинопатии б. Талассемия в. Дефекты ферментов г. Мембранные дефекты и т.д. 2. Шунтовые гипербилирубинемии а. Врожденная дизэритропоэтическая желтуха б. Смешанные Б. Вследствие нарушения печеночного клиренса билирубина 1. Синдром Жильбера 2. Синдром Криглера-Найяра а. I тип — устойчивость к фенобарбиталу б. II тип — чувствительность к фенобарбиталу II. Конъюгированные гипербилирубинемии А. Синдром Дабина-Джонсона Б. Синдром Ротора Причинь{ и последствия гипербилирубинемии НЕКОНЪЮГИРОВАННАЯ ГИПЕРБИЛИРУБИНЕМИЯ Неконъюгированная гипербилирубинемия является результатом любого процесса, при котором происходит увеличение продукции билирубина и уменьшение клиренса билирубина или их сочетание [3, 27,108,109]. В целом, по опубликованным данным, нормальный диапазон концентрации неконъюгированного (т.е. непрямого) били¬ рубина в плазме крови составляет 0,3-1,0 мг/дл, хотя некоторые лаборатории уста¬ навливают верхнюю границу в 1,2 и иногда в 1,5 мг/дл. Значения выше нормы пред¬ ставляют собой неконъюгированную гипербилирубинемию. Хотя иктеричность склер можно обнаружить при превышении концентрации билирубина более 2,5-3,0 мг/дл, многие случаи неконъюгированной гипербилирубинемии субклинические и их опре¬ деляют только по концентрации билирубина в плазме. Увеличение образования билирубина Гемолиз и усиленный неэффективный эритропоэз — два основных, наиболее частых процесса, ответственных за увеличение образования билирубина. Было опи¬ сано большое количество наследственных гемолитических заболеваний [129] и пато¬ логических состояний, являющихся результатом наследственных гемоглобинопатий, дефицита ферментов или нарушения структуры мембраны эритроцитов. Существует также множество приобретенных гемолитических состояний — от специфических аутоиммунных гемолитических анемий до укорочения жизни эритроцитов, сопрово¬ ждающего многие хронические заболевания. Неэффективный эритропоэз может быть 350 Глава 8
врожденным, как при любом варианте врожденной дизэритропоэтической анемии [3, 5, 28], или приобретенным, как при эритропоэтической порфирии, пернициозной анемии и отравлении свинцом [2, 29, 129]. Переливание старой донорской крови и массивные гематомы или инфаркты легкого могут привести к развитию неконъю¬ гированной гипербилирубинемии вследствие временного увеличения образования билирубина. Несмотря на то что избыточная продукция билирубина печенью, по-видимому, выступает возможной причиной увеличения плазменного метаболизма билирубина, убедительных данных, что это лежит в основе клинически явной гипер¬ билирубинемии, нет. Было опубликовано, что, хотя обмен гема в печени составляет около четверти образования общего билирубина по данным исследования меченого билирубина в плазме крови после назначения меченых предшественников гема [130- 132], приблизительно половина билирубина, синтезированного в печени, выделяется в желчь, минуя плазму [2, 5, 24, 25, 27, 110, 131, 133]. Это означает, что гем печени вносит в плазменный метаболизм билирубина не более 12%. Исследования, под¬ твердившие выраженное несоответствие между увеличением количества билирубина от ^Н- или ^‘’С-меченых предшественников гема и образованием общего билируби¬ на, позволяют предположить, что фактический процент плазменного метаболизма билирубина, полученного из гема печени, заметно ниже [134, 135]. Б соответствии с этим, для того чтобы привести к клинически значимому увеличению концентрации неконъюгированного билирубина в плазме крови, метаболизм гема в печени должен увеличиться во много раз. Неконъюгированная гипербилирубинемия, вызванная исключительно увеличе¬ нием продукции билирубина, даже при выраженном гемолизе (см. рис. 8-8) редко превыщает 4 мг/дл и обычно не проявляется клинически. Однако у таких пациентов существует риск образования пигментных камней. Снижение клиренса билирубина Как было отмечено выше, за распределение билирубина в гепатоцитах отвеча¬ ют четыре процесса, и при нарушении каждого из них может произойти снижение печеночного клиренса билирубина. Хотя точный механизм(ы), с помощью которо¬ го гепатоциты захватывают билирубин, неизвестен, опубликовано, что некоторые препараты (например, рифампицин, новобиоцин и различные холецистографиче- ские контрастные вещества) конкурентно ингибируют процесс захвата билирубина [5]. Бозникающая в результате неконъюгированная гипербилирубинемия проходит после отмены препарата. Уменьшение захвата билирубина печенью (и собственно клиренса) может также произойти вследствие портосистемного шунтирования, при котором кровь обходит гепатоциты. Хотя считают, что это чаще всего осуществляет¬ ся через венозные сосуды, например варикозные вены, шунтирование также может быть результатом капилляризации синусоидов печени, т.е. исчезновения отверстий эндотелия синусоидов и увеличения отложения перисинусоидального матрикса, которые возникают при циррозе печени. Это также является следствием абсолютного уменьшения печеночного кровотока или нарушения захвата билирубина из кровотока гепатоцитами. Нарушение связывания билирубина с цитозольными белками является, по край¬ ней мере, гипотетической основой для сниженного клиренса билирубина. Тем не менее более частым механизмом, приводящим к снижению клиренса билирубина и последующей неконъюгированной гипербилирубинемии, выступает нарушение глюкуронидации. Физиологическая желтуха у здоровых новорожденных возникает в основном из-за задержки экспрессии иСТ1А1. У них пиковые уровни билирубина на 2-5-й день жизни обычно ниже 5-10 мг/дл и нормализуются в течение 2 нед. Более высокий уровень билирубина у новорожденных, предрасполагающий к развитию ядерной желтухи, возникает при глубокой недоношенности, синдроме Жильбера Метаболизм билирубина и желтуха 351
(см. ниже), гемолизе или при их сочетании [136]. Общепризнаны три наследствен¬ ных нарушения конъюгации билирубина: синдромы Криглера-Найяра I и II типа и синдром Жильбера. Они подробно описаны ниже. Хотя до недавнего времени их рассматривали как отдельные заболевания, теперь известно, что все они являются результатом мутаций различной степени функциональной тяжести в билирубинконъ- югирующем ферменте UGT1A1. Приобретенный дефицит UGT1A1 и последующая неконъюгированная гипербилирубинемия также возникают при приеме некоторых ингибиторов протеаз вируса иммунодефицита человека, таких как индинавир и ата- занавир [137,138]. КОНЪЮГИРОВАННАЯ ГИПЕРБИЛИРУБИНЕМИЯ Конъюгированная гипербилирубинемия обычно отражает нарушение экскре¬ ции конъюгированного билирубина гепатоцитами или обструкцию желчных путей. Синдромы Дабина-Джонсона и Ротора — редкие наследственные нарушения выде¬ ления конъюгированного билирубина. При синдроме Дабина-Джонсона мутации в MRP2 приводят к нарушению канальцевого транспорта конъюгатов билирубина [80, 139,140]. Молекулярный дефект при синдроме Ротора остается неизвестным, но при нем описывается фенотип, подобный таковому при синдроме Дабина-Джонсона. При обоих заболеваниях общая функция гепатоцитов сохранена и биохимические показатели печени, кроме уровня билирубина в сыворотке крови, обычно в норме. Концентрация билирубина при синдромах Дабина-Джонсона и Ротора чаще всего находится в пределах 2-5 мг/дл, хотя были описаны значения выше 5 мг/дл в течение продолжительного времени. Большой клинический опыт показывает, что конъюгиро¬ ванная гипербилирубинемия не приводит к значительным неблагоприятным послед¬ ствиям, даже если сохраняется на уровне 35-40 мг/дл многие месяцы. Гораздо чаще встречают нарушение секреции билирубина, возникающее при широ¬ ком спектре гепатобилиарных заболеваний. При этом увеличение уровня билирубина в сыворотке крови обычно возникает в сочетании с изменением других печеночных биохимических тестов, в том числе увеличением активности ACT и АЛТ, щелочной фосфатазы, а при тяжелом течении — с уменьшением уровня альбумина в сыворотке крови и удлинением времени свертывания крови. К таким заболеваниям относятся паренхиматозные и холестатические заболевания печени, доброкачественная послео¬ перационная желтуха, механическая обструкция внутри- или внепеченочных желч¬ ных протоков и редкая группа заболеваний, классифицируемых в рубрике семейного внутрипеченочного холестаза [141]. НАСЛЕДСТВЕННЫЕ ГИПЕРБИЛИРУБИНЕМИИ Семейные неконъюгированные гипербилирубинемии Спектр семейных неконъюгированных гипербилирубинемий указан в табл. 8-2. Этот раздел ограничен заболеваниями, связанными со снижением клиренса били¬ рубина печенью: синдромами Криглера-Найяра I и II типа и синдромом Жильбера. Основные характеристики этих трех состояний обобщены в табл. 8-2. Когда-то их считали генетически и патофизиологически различными: синдром Жильбера описы¬ вали как аутосомно-доминантное заболевание, синдром Криглера-Найяра I типа — как аутосомно-рецессивное [2, 4, 5]. Тем не менее физиологические исследования [142] позволили предположить, что эти три заболевания могут отражать мутации с количественно различным влиянием на работу единственного гена (рис. 8-9). Дальнейшие молекулярные открытия при отдельных синдромах и наблюдения, что одного нормального аллеля ПСТІАІ достаточно для поддержания нормального 352 Глава 8
Таблица 8-2, Основные признаки семейных неконьюгированных гипербилирубинемий Признак Синдром Криглера-Найяра Синдром Жильбера тип 1 тип II Частота Очень редкий Редкий До 12% популяции Общий билирубин, мг/дл 18-45 (обычно >20), неконъюгирован¬ ный 6-25 (обычно <20), неконъюгированный Обычно <4 при отсутствии голодания или гемолиза; в основном неконъюгированный Дефект(ы) метаболизма билирубина Билирубиновая активность иОТ1А1 практически отсутствует Билирубиновая активность иСТ1А1 сни¬ жена: <10% нормы Билирубиновая активность иСТ1А1 обычно сниже¬ на до 10-33% нормы; в некоторых случаях снижен захват билирубина печенью; умеренный гемолиз у 50% пациентов Стандартные печеночные тесты Норма Норма Норма Желчные кислоты сыворотки Норма Норма Норма Элиминация сульфобромофталеина из плазмы (процент ретенции дозы 5 мг/кг в течение 45 мин) Норма • Норма Обычно в норме (<5%); у некоторых пациентов уме¬ ренное повышение 45-минутной ретенции (<15%) Пероральная холецистография Норма Норма Норма Фармакологические тесты/особые при¬ знаки Реакция на фенобарбитал отсутствует Фенобарбитал снижает уровень билиру¬ бина на <75%, но не до нормы Фенобарбитал снижает уровень билирубина, часто до нормы Основные клинические проявления При отсутствии лечения ядерная жел¬ туха в младенчестве; может возникать позже, несмотря на терапию Редко поздняя ядерная желтуха при голодании Нет Морфология/гистология печени Норма Норма Норма, иногда увеличение липофусциновых пигмен¬ тов фракции билирубина желчи* >90% неконъюгированный Наибольшая фракция (в среднем 57%), моноконъюгаты В основном диконъюгаты, однако повышены моно¬ конъюгаты (в среднем 23%) Наследование (все аутосомные) Рецессивное Рецессивное Промоторная мутация рецессивная; миссенс-мутация чаще доминантная Диагноз Клинические и лабораторные признаки; отсутствие реакции на фенобарбитал Клинические и лабораторные признаки; реакция на фенобарбитал Клинические и лабораторные признаки; информатив¬ но промоторное генотипирование; биопсия печени необходима редко Лечение Фототерапия или искусственный прото- порфирин в качестве кратковременной терапии; трансплантация печени Возможнодть назначения фенобарбитала при уровне билирубина <8 мг/дл Нет необходимости * Билирубин желчи в норме: <5% неконъюгированного билирубина, в среднем 7% составляют моноглюкурониды билирубина и 90% — диглюкурониды били¬ рубина. иСТ1А1 — изоформа 1А1 уридиндифосфатглюкуронилтрансферазы.
Активность УДФ-билирубинглюкуронилтрансферазы, • мкг конъюгата билирубина/г печени в час Рк!С. 8-9. Взаимосвязь между средними значениями печеночного клиренса билирубина (0^^) и актив¬ ностью билирубинуридин-5-дифосфатглюкуронилтрансферазы (УДФГТ) у пациентов с синдромом Криглера-Найяра I типа, синдромом Жильбера и здоровых лиц контрольной группы. В контрольной группе данные представлены для лиц, принимавших и не принимавших билирубин. Линия представ¬ ляет собой средние значения для всех четырех групп, вычисленные методом наименьших квадратов. Соответствующие данные при синдроме Криглера-Найяра II типа попадают на линию регрессии. Эти данные позволяют предположить, что синдром Жильбера и оба синдрома Криглера-Найяра могут отра¬ жать мутации одного гена с количественно различными эффектами, определяемыми по билирубин-УДФ- глкэкуронилтрансферазе. [С изменениями из Blaschke T.F., Berk P.D., Rodkey F.L et al. Drugs and the liver. I. E'ffects of glutethimide and phénobarbital on hepatic bilirubin clearance, piasma bilirubin turnover and carbon monoxide production in man // Biochem. Pharmacol. — 1974. — Vol. 23. — P. 2795-2806.] уровня билирубина в плазме крови [77, 78], показали, что практически во всех слу¬ чаях врожденные неконъюгированные гипербилирубинемии связаны с аутосомно- рецессивным типом наследования. СИНДРОМ КРИГЛЕРА-НАЙЯРА I ТИПА Синдром Криглера-Найяра I типа — редкое рецессивное заболевание, характери¬ зующееся выраженной неконъюгированной гипербилирубинемией с концентрацией билирубина в сыворотке крови 20-45 мг/дл как результат мутаций UGT1A1, приво¬ дящих к практически полной утрате ферментной активности UGT1A1 [77, 78, 100, 143-151]. Мутации чаще всего возникают в экзонах 2-5 гена UGT1, в дополнение к билирубину затрагивая глюкуронидацию широкого спектра субстратов (тип 1а). Реже мутация возникает в экзоне 1 и потеря глюкуронидационной активности в значительной степени ограничена конъюгацией билирубина (тип 1Ь). Синдром Криглера-Найяра I типа манифестирует в неонатальном периоде, и прежде боль¬ шинство пациентов умирали от ядерной желтухи в младенчестве и раннем детском возрасте. Пациенты с синдромом Криглера-Найяра I типа не отвечают снижением концентрации билирубина в плазме крови на прием фенобарбитала [2,4, 6,8-11,100, 146]. Хотя с появлением фототерапии выживаемость увеличилась, у тех, кто выжил 354 Глава 8
в раннем детском возрасте, сохраняется высокий риск развития поздней билируби- новой энцефалопатии, которая часто начинается даже при заболеваниях с умерен¬ ной лихорадкой [100, 152]. Тогда как изолированную трансплантацию гепатоцитов проводили лишь в некоторых случаях синдрома Криглера-Найяра I типа в рамках исследований [153,154], ранняя трансплантация печени остается основным способом предотвращения повреждения головного мозга и смерти [155-158]. Основная часть исследований по уточнению патофизиологии синдрома Криглера- Найяра I типа проведена на крысах Гунна {Gunn). Эта мутантная линия крыс Wistar, имеющая хроническую негемолитическую неконъюгированную гипербилируби¬ немию, была первоначально описана Гунном в 1938 году [159]. Как и у пациентов с синдромом Криглера-Найяра I типа, желтуха у этих животных наследуется по аутосомно-рецессивному типу. У гетерозигот желтуха отсутствует, а у пораженных крыс гистологическое строение печени в норме, в печени этих крыс активности били- рубинглюкуронилтрансферазы не обнаруживают [160]. СИНДРОМ КРИГЛЕРА-НАЙЯРА II ТИПА В отличие от синдрома Криглера-Найяра I типа при II типе активность UGT1A1 сохраняется, хотя и на минимальном уровне (<10% нормы), а концентрация билиру¬ бина в сыворотке крови обычно варьирует от 6 до 25 мг/дл [146,161,162]. Индукция активности UGT1A1 под воздействием фенобарбитала может далее снизить уровни билирубина более чем на 25% [146,163-166]. В большинстве случаев в зависимости от серьезности молекулярного дефекта, базальной или стимулированной фенобарби¬ талом активности фермента достаточно для предотвращения развития ядерной жел¬ тухи. Однако клинически значимые неврологические осложнения могут развиться в условиях интеркуррентных заболеваний, голодания или любых других .факторов, временно повышающих концентрацию билирубина в сыворотке крови значительно выше базальной [55], особенно если молярное соотношение билирубина к альбумину превышает 1. В целом доступные данные по большинству пациентов с синдромом Криглера-Найяра II типа указывают, что у подростков и взрослых с нормальным \j)OBHeM альбумина в сыворотке крови длительное воздействие неконъюгированного билирубина в концентрации ниже 16 мг/дл не приводит к неврологическому пораже¬ нию. Действительно, большинство пациентов в оригинальных статьях, посвященных синдрому, были здоровыми взрослыми, многие с образованием уровня колледжа [146, 161]. До настоящего времени в связи с синдромом Криглера-Найяра I или II типа выявлено в общей сложности 77 мутаций в гене UGT1 [167]. Терминальные мутации чаще связаны с фенотипом синдрома Криглера-Найяра I типа, тогда как миссенс-мутации чаще наблюдали среди менее тяжелых пациентов с синдромом Криглера-Найяра II типа [167]-. СИНДРОМ ЖИЛЬБЕРА Синдром Жильбера занимает последнее место среди нарушений конъюгации били¬ рубина. Впервые заболевание было описано в 1901 году [168], фенотипическая распро¬ страненность составляет 8% общей популяции. Заболевание характеризуется умерен¬ ной неконъюгированной гипербилирубинемией, уровень билирубина редко превышает 4 мг/дл, функция печени сохранна, гистологическое строение печени также в норме, в некоторых случаях наблюдается небольшое увеличение содержания липофусцина. При физикальном обследовании патологии не выявляют, у некоторых пациентов можно отметить умеренную желтуху. Клиренс билирубина снижен примерно до Уз нормы (рис. 8-10) [169], и у некоторых пациентов также имеются отклонения в структуре плазменного клиренса других органических ионов, таких как бромсульфофталеин и индоциановый зеленый [64, 170], механизм которых остается неясным. В противо¬ положность этому уровень желчных кислот в сыворотке крови натощак остается Метаболизм билирубина и желтуха 355
t" § e 'O о X Q. 2 -a 0,003 - 0,001 - Наблюдаемые диапазоны tiiiiiiüii'il Синдром Жильбера (п=13) ’ Здоровые добровольцы (п=19) Среднее ±1 SD (стандартное отклонение) 12 16 20 24 28 Время, ч Рис. 8-10. Наблюдаемые диапазоны кривых элиминации радиоактивного билирубина из плазмы паци¬ ентов с синдромом Жильбера и здоровых молодых добровольцев. Средняя кривая рассчитана ком¬ пьютером на основании средних значений для каждой группы, межкомпартментных констант скорости (X) компартментной модели метаболизма билирубина. В течение первых 16 ч после инъекции группы не перекрывались. У пациентов в синдромом Жильбера по сравнению со здоровыми лицами клиренс билирубина (Cgp), вычисленный из областей под кривыми, был снижен на 7з' [Из Berk P.D., Martin J.F., Blaschke T.F. et al. Unconjugated hyperbilirubinemia. Physiologie evaluation and experimental approaches to therapy // Ann. Intern. Med. — 1975. — Vol. 82. — P. 552-570, с согласия авторов.] нормальным [171]. Наиболее хорошо изученный молекулярный дефект расположен в дополнительной экстрануклеотидной последовательности ТА к последовательности инициации транскрипции (ТАТАА-бокс) промотора А1 экзона [172]. Именно поэтому по сравнению с нормальной последовательностью А(ТА)6ТАА у пациентов с син¬ дромом Жильбера обычно обнаруживают мутацию А(ТА)7ТАА. Реже встречаются мутации А(ТА)5ТАА или А(ТА)8ТАА, также связанные с синдромом Жильбера [173]. У лиц, гомозиготных по одному из этих вариантов, вследствие уменьшения синтеза функционально нормального фермента ферментная активность снижена до 10-35% нормы. Считают, что для клинического проявления синдрома Жильбера необходима гомозиготность мутации промотора, однако ее не всегда бывает достаточно, поскольку популяционные исследования показывают, что только приблизительно у половины А(ТА)7ТАА-гомозигот имеется гипербилирубинемия [174]. Было выдвинуто.предпо¬ ложение, что среди дополнительных факторов, усиливающих фенотипическую экспрес¬ сию, могут быть такие, как умеренный гемолиз (описан у 50% пациентов с синдромом Жильбера) или отдельное нарушение захвата билирубина [7,169,172,173,175]. Дополнительные молекулярные механизмы приводят к возникновению фенотипа, идентичного связанному с гомозиготностью по А(ТА)7ТАА-промоторному варианту (табл. 8-3). Ранее было отмечено, что для поддержания нормального уровня билиру¬ бина в плазме крови достаточно одного нормального аллеля UGT1A1. С этими резуль¬ татами согласуется наблюдение, что лица, гетерозиготные по одному аллелю UGT1A1, кодирующему фермент со сниженной или отсутствующей билирубинконъюгирующей 356 Глава 8
активностью, при нормальном втором аллеле UGT1A1 будут иметь нормальный уровень билирубина. Однако, если второй аллель имеет А(ТА)7ТАА-промоторный вариант, у пациента разовьется умеренная неконъюгированная гипербилирубинемия с фенотипом синдрома Жильбера. Кроме того, зарегистрировано много случаев, при которых мутации в областях гена, кодирующих UGT1A1, кодируют белки только с небольшим уменьшением ферментной активности. К настоящему времени о таких миссенс-мутациях, приводящих к фенотипу синдрома Жильбера, сообщили только в Японии [176]. Наследование было как рецессивным, так и доминантно-негативным [172, 173]. Если в качестве определения синдрома Жильбера взять фенотипическую редукцию клиренса билирубина, для правильной интерпретации умеренной негемо¬ литической неконъюгированной гипербилирубинемии важно выявление этих альтер¬ нативных генотипов. Хотя гомозиготность по А(ТА)7ТАА-промоторному варианту поддерживает диагноз синдрома Жильбера, отсутствие гомозиготности в этом вари¬ анте в данном случае не исключает синдрома Жильбера. Таблица 8-3. Альтернативные молекулярные основы фенотипа синдрома Жильбера I А(ТА)7ТАА-гомозигота I А(ТА)7ТАА/структурная мутация строения гетерозиготы ' Структурная мутация, например С71В (гомозиготная рецессивная или доминантно-негативная) Диагноз синдрома Жильбера чаще всего устанавливают на основании клинических данных при умеренной неконъюгированной гипербилирубинемии в отсутствие других причин. Хотя окончательный диагноз можно установить после определения фермент¬ ной активности UGT1A1 или подтверждения гомозиготной А(ТА)7ТАА-промоторной .мутации, необходимость в сложных исследованиях, таких как биопсия печени, возни¬ кает редко [177]. Провокационные тесты, такие как 48-часовое голодание или внутри¬ венное введение никотиновой кислоты, в одинаковой степени увеличивают уровень билирубина в сыворотке крови у пациентов с синдромом Жильбера и у здоровых лиц контрольной группы и имеют ограниченное значение для диагностики синдро¬ ма Жильбера [5]. Уровень билирубина при простом синдроме Жильбера у взрослых никогда не достигает такого значения, чтобы представлять угрозу для нервной систе¬ мы. Однако новорожденные с синдромом Жильбера и некоторыми формами гемолиза находятся в группе повышенного риска кратковременного развития опасных степеней гипербилирубинемии [178-181]. У некоторых пациентов с синдромом Жильбера имеются отклонения в печеночной переработке различных ксенобиотиков, метаболизирующихся путем глюкуронида¬ ции, в том числе ментол, эстрадиола бензоат, ламотриджин, толбутамид, рифамицин 5У, ацетаминофен* [5, 182] и ингибиторы ВИЧ-протеаз [137], из них индинавир и атазанавир вызывают гипербилирубинемию путем специфического ингибирования UGT1A1 [138]. При синдроме Жильбера степень гипербилирубинемии увеличивает¬ ся. Нарушения глюкуронидации других субстратов могут быть связаны с полиморфиз¬ мом других изоформ иПТ [182]. Ни одно из этих фармакокинетических отклонений не приводит к значимой токсичности. Фактически единственный риск, ассоциирован¬ ный с синдромом Жильбера у взрослых, связан с применением противоопухолевого препарата иринотекана (СРТ-11), активный метаболит которого подвергается глюку¬ ронидации иПТ1А1. Назначение СРТ-11 пациентам с синдромом Жильбера приводит к выраженной токсичности, в том числе трудноизлечимой диарее и миелосупрессии. Сем1ейные конъюгированные гипербилирубинемии Были описаны два наследственных заболевания, характеризующихся конъюгиро¬ ванной гипербилирубинемией без холестаза — синдром Дабина-Джонсона [183] и синдром Ротора [184]. Хотя в эту группу также включили третье заболевание, которое Метаболизм билирубина и желтуха 357
называлось болезнью накопления печени [185], последние исследования указыва¬ ют, что у этих пациентов имеется синдром Ротора. Синдромы Дабина-Джонсона и Ротора — относительно редкие болезни. Они характеризуются клинически добро¬ качественным течением, однако для дифференциальной диагностики с более серьез¬ ными заболеваниями, избавления пациентов от ненужного беспокойства или хирур¬ гического вмешательства необходимо установление точного диагноза. Существует несколько других наследственных заболеваний, характеризующихся конъюгирован¬ ной гипербилирубинемией в сочетании с холестазом. Это доброкачественный реци¬ дивирующий (ДРВХ) [186, 187] и прогрессирующий семейный внутрипеченочный холестаз (ПСВХ) [188]. СИНДРОМ ДАБИНА-ДЖОНСОНА Клинические проявления Это заболевание в 1954 году независимо друг от друга описали Дабин и Джонсон [183] и Спринз и Нельсон [189]. Оно характеризуется умеренной, преимущественно конъюгированной гипербилирубинемией (табл. 8-4). Помимо желтухи, в большинстве случаев физикальные данные без отклонений от нормы, но иногда у пациентов можно выявить спленомегалию [190, 191]. Характерны умеренные конституциональные симптомы, подобные проявлениям при синдроме Жильбера (т.е. боль в животе без определенной локализации, усталость и слабость) [190,191]. Тем не менее, как и при синдроме Жильбера, эти симптомы могут быть связаны с беспокойством по поводу длительного диагностического обследования. По большей части случайно обнаружен¬ ные случаи бессимптомны. Гипербилирубинемия и клинически выраженная желтуха обычно нарастают во время интеркуррентных заболеваний, при назначении препара¬ тов, снижающих печеночную экскрецию органических анионов (особенно перораль¬ ных контрацептивов), и во время беременности [192]. До начала половой зрелости заболевание наблюдают редко, хотя описаны случаи его возникновения у младенцев [193-195]. Субклинические случаи часто манифестируют во время беременности или в. связи с началом приема оральных контрацептивов [192]. В отличие от синдромов, связанных с истинным холестазом, при синдроме Дабина-Джонсона отсутствует зуд; характерным признаком является нормальный уровень желчных кислот в сыворотке крови [192,196], как и другие стандартные функциональные тесты печени (например, ЩФ) [183, 191]. Модели синдрома Дабина-Джонсона на животных были описаны у мутантных овец Corriedale [197-200], золотистых львиных тамаринов [201], транс- портдефицитных/Сго«/«^е« желтых мутантных линий крыс (Tr-/GY) [80, 202-206] Таблица 8-4. Фенотипические признаки синдромов Дабина-Джонсона и Ротора Признак Синдром Дабина-Джонсона Синдром Ротора Первое описание 1954 1948 Билирубин сыворотки крови, мг/дл Обычно 2-5 мг/дл, в основном (-60%) пря¬ мой; реже <25 мг/дл общий Обычно 2-5 мг/дл, в основном (-60%) прямой; реже <25 мг/дл общий Другие функциональ¬ ные тесты печени Норма Норма Желчные кислоты сыворотки крови Норма Норма Внешний вид печени Очень темная; шероховатая, темный центри- лобулярный пигмент Норма Физикальные признаки Желтуха ± гепатомегалия Желтуха Копропорфирины мочи Общие — норма; >80% изомер 1 Выраженное увеличение общих; изомер 1 повышен, но обычно <80% Тип наследования Аутосомно-рецессивный Аутосомно-рецессивный 358 Глава 8
и гипербилирубинемических крыс Eisai (EHBR) [207-209]. Вследствие возможности изучения патофизиологических механизмов синдрома Дабина-Джонсона, которую предоставляют крысы-мутанты, они рассмотрены ниже. Распространенность Синдром Дабина-Джонсона описан во всем мире у всех рас, национальностей, людей любой этнической принадлежности и обоих полов [190, 191, 210-214]. По сравнению с общей популяцией, заболевание широко распространено (1:1300) среди иранских евреев [191]. Как оказалось, в этой популяции его частая связь с дефицитом фактора свертывания VII [215, 216] представляет собой одновременное наследование этих двух заболеваний, поскольку дефицит фактора VII не наблюдают как часть син¬ дрома в других популяциях и его вызывает другая генетическая мутация [217, 218]. Результаты лабсратсрных исследсваний Концентрация билирубина в сыворотке крови обычно находится в пределах 2-5 мг/дл, однако описаны значения в 20 и даже 25 мг/дл [190, 191]. Половина общего билирубина в сыворотке крови и более составляет прямой билирубин, в соот¬ ветствии с этим в плазме зачастую имеются билирубинурия и увеличение ковалентно связанной фракции билирубина. Концентрация билирубина в сыворотке крови часто колеблется, в связи с чем случайные определения билирубина могут быть нормаль¬ ными. Результаты других рутинных тестов, в том числе активности аминотранс¬ фераз, щелочной фосфатазы, у-глютамилтранспептидазы, уровня сывороточного альбумина, холестерина и протромбиновое время, остаются в пределах нормальных значений. Гематологические исследования, включая общий анализ крови, количество ретикулоцитов, определение продожительности жизни эритроцитов также в норме [219], признаков гемолиза нет [18, 35, 220]. У большинства пациентов с синдромом Дабина-Джонсона уровни общих желчных кислот натощак и после еды в норме [192, 221], хотя у отдельных пациентов описано умеренное их повышение [222]. Визуализирующие методы исследования При синдроме Дабина-Джонсона холецистография, даже с введением допол¬ нительных доз контрастного препарата, не позволяет визуализировать желчный пузырь [190, 191]. Визуализация желчного пузыря иногда возможна через 4-6 ч после внутривенного введения йодипамида [220, 223]. Для обследования пациентов с синдромами Дабина-Джонсона и Ротора может быть информативна билиарная сцин- тиграфия с такими препаратами, как Тс^^'"лидофенин или Тс^^'"дизофенин [224-226]. У 6 пациентов с синдромом Дабина-Джонсона назначение Тс^^"’лидофенина сопро¬ вождалось быстрым, интенсивным гомогенным накоплением изотопа в печени без визуализации внутрипеченочных желчных протоков [224]. У большинства пациентов без поражения желчного пузыря этот орган визуализировался приблизительно через 90 мин после введения препарата; во всех случаях поступление изотопа в кишечник отмечали через час после инъекции. Однако у пациентов с синдромом Ротора, так же как и с желтухой и гепатоцеллюлярными заболеваниями, назначение Тс^^^лидофенина не привело к визуализации печени, желчного пузыря или желчных путей и в течение 24 ч наблюдения накопления радионуклида в кишечнике не отмечали. При этом наблюдалась интенсивная визуализация почек, что указывает на избирательное выве¬ дение радионуклида этим путем [224]. Морфологическая картина При макроскопическом исследовании печени пациентов с синдромом Дабина- Джонсона выявляют темный, практически черный ее цвет [189, 190]. При световой микроскопии рубцы, некроз гепатоцитов или нарушение зональной архитектоники не обнаруживают. Вместо этого характерным признаком синдрома Дабина-Джонсона Метаболизм билирубина и желтуха 359
Рис. 8-11. Биопсия печени при син¬ дроме Дабина-Джонсона. Видны гру¬ бые гранулы пигмента, в основном в центрилобулярной области (окраши¬ вание гематоксилин-эозином, х240). [Микрофотография любезно предо¬ ставлена д-ром Kamal G. Ishak, Институт патологии Вооруженных сил.] является накопление грубого гранулярного пигмента преимущественно в центрилобу¬ лярных зонах (рис. 8-11) с характерным распределением в лизосомах [227]. Природа этого пигмента долгое время была предметом споров: некоторые авторы считали, что это липофусцин, другие — производное меланина. Гистологически сходный пигмент, напоминавший меланин гистохимически и захватывавший тритий после инфузии ^Н-эпинефрина, был обнаружен у мутантных овец Corriedale — находка, объясняющая меланиноподобное происхождение гранул пигмента [228]. Исследование синдрома Дабина-Джонсона с использованием электронной спинорезонансной спектроскопии продемонстрировало отличия физико-химических свойств пигмента при синдроме Дабина-Джонсона от истинного меланина [229]. Несмотря на то что происхождение пигмента не было точно установлено, полученные данные не противоречили тому, что он состоит из полимеров метаболитов эпинефрина. В семьях и у отдельных пациентов с синдромом Дабина-Джонсона степень пигментации печени может быть различной. Отчасти это обусловлено генетически, однако в некоторой степени может быть след¬ ствием того, что сочетанные заболевания (например, вирусный гепатит) сопровожда¬ ются полным исчезновением пигмента из печени [230]. После перенесенного гепатита пигмент накапливается медленно [231]. Метаболизм органических анионов После внутривенного введения первичное исчезновение из плазмы органических анионов, таких как билирубин, БСФ, дибромосульфофталеин (ДБСФ) и индоциановый зеленый (ИЦЗ), в норме [232, 233]. Однако особенность синдрома Дабина-Джонсона состоит в том, что из-за рефлюкса обратно в кровоток конъюгированного БСФ из гепатоцита, где он связывался с GSH, плазменная концентрация БСФ через 90 мин выше, чем через 45 мин после инъекции [191,192, 220]. Такое вторичное повышение не наблюдают после внутривенного введения ДБСФ или ИЦЗ — веществ, выделяемых гепатоцитами в желчь без дальнейшего превращения [232, 233]. Бторичное повы¬ шение, представляющее собой рефлюкс конъюгированного билирубина, отмечали после внутривенного введения неконъюгированного билирубина-1Ха пациентам с синдромом Дабина-Джонсона [229, 232]. Нарушение выделения конъюгированного БСФ подтверждено непосредственными исследованиями плазменного клиренса этого метаболита [234], сопоставимого с селективным нарушением экскреции конъюгиро¬ ванных органических ионов и нормальной экскрецией желчных кислот канальцами. Исследования метаболизма БСФ, включающие непрерывную инфузию красителя, подтверждают эти результаты, поскольку демонстрируют выраженное снижение расчетного максимума секреции (Тт) с нормальной относительной накопительной 360 Глава 8
способностью (S) [191, 192]. Хотя вторичное повышение уровня БСФ, наблюдаемое после внутривенного введения однократной дозы 5 мг/кг, с высокой вероятностью свидетельствует о синдроме Дабина-Джонсона, но это не является диагностически значимым и иногда наблюдается при других заболеваниях печени и желчевыводящих путей [235]. Экскреция копропорфирина с мочой У пациентов с синдромом Дабина-Джонсона также отмечают диагностическое отклонение в экскреции копропорфирина с мочой [210, 236-238]. Существует два естественных изомера копропорфирина — I и III, В норме около 75% копропорфири¬ на мочи приходится на изомер III. В моче пациентов с синдромом Дабина-Джонсона общее содержание копропорфирина в норме, однако более 80% приходится на изо¬ мер I. У гетерозигот с данным синдромом наблюдается промежуточная картина [210, 239]. Молекулярная основа синдрома Дабина-Джонсона пока неизвестна. Модели синдрома Дабина-Джонсона на животных Мутантная овца Corriedale была первой моделью синдрома Дабина-Джонсона, описанной у животных [197-200]. У этих овец очень темная печень и отмечают¬ ся нарушения экскреции органических анионов и копропорфирина, идентичные пациентам с этим синдромом. Впоследствии были описаны две модели синдрома Дабина-Джонсона на мутантных линиях крыс. Это линия крыс TR, также известная как GY, и линия EHBR [80, 202-209]. У этих мутантных линий крыс имеются мно- nie специфические фенотипические характеристики синдрома Дабина-Джонсона: а) аутосомно-рецессивная конъюгированная гипербилирубинемия и билирубину¬ рия; б) нарушение экскреции конъюгированных органических аноионов с желчью: в) нормальный уровень общего копропорфирина в моче с увеличением’доли изоме¬ ра I. Несмотря на то что у этих животных обычно нет увеличения пигментации печени, исследование TR-крыс демонстрирует накопление лизосомального пигмента после инфузии метаболитов эпинефрина или после приема пищи с вь(соким содержа¬ нием ААА [240]. Также описана мутантная линия золотистых львиных тамаринов с фенотипом синдрома Дабина-Джонсона [201]. Наследование в первых описаниях синдрома Дабина-Джонсона указано, что это наследственное заболевание [190]; его наследственная природа была подтверждена во многих даль¬ нейших исследованиях [161,211, 214, 216, 220, 241, 242]. Хотя считали, что синдром Дабина-Джонсона наследуется по аутосомно-рецессивному механизму, первоначаль¬ но не было возможности выявить гетерозиготных носителей [243]. Впоследствии это стало возможным благодаря определению экскреции копропорфирина [210, 239]. Как отмечали ранее, у пациентов с. синдромом Дабина-Джонсона имеется харак¬ терное нарушение в структуре экскреции копропорфирина с мочой [210, 236, 237]. В дальнейших исследованиях обнаружено, что у облигатных гетерози1'от (т.е. фено¬ типически здоровых родителей и детей пациентов с синдромом Дабина-Джонсона) соотношение типов копропорфирина в моче было промежуточным между здоровыми и больными, что сопоставимо с аугосомно-рецессивным типом наследования [210, 239]. Патогенез патологической экскреции копропорфирина с мочой при синдроме Дабина-Джонсона неизвестен [244, 245]. Генетический дефект Ген. ответственный за проявления синдрома Дабина-Джонсона, идентифицирован как MRP2, который кодирует АТФ-зависимый переносчик плазматической мембраны канальцев, переносящий конъюгаты билирубина и других органических анионов, не относящихся к желчным кислотам [246], Мутации в этом гене могут приводить к раз¬ Метаболизм билирубина и желтуха 361
витию фенотипа синдрома Дабина-Джонсона у крыс и людей [214, 246-249J. Хотя ясно, что MRP2 играет основную роль в экскреции конъюгированного билирубина с желчью, конъюгаты билирубина обнар5?живают в желчи даже при его отсутствии, что подразумевает наличие еще не идентифицированных альтернативных транспорт¬ ных белков. У пациентов с синдромом Дабина-Джонсона описано, по меньшей мере, 14 мутаций в гене MRP2 [248]. К ним относят четыре мутации области сплайсинга, шесть миссенс-мутаций, три нонсенс-мутации и одну делециго. Как уже было отме¬ чено, у 60% пациентов с синдромом Дабина-Джонсона в Израиле был обнаружен сопутствующий дефицит фактора свертывания VII, Теперь известно, что ген фактора VII расположен в хромосоме 13, в отличие от MRP2, который локализован в хромосо¬ ме 10, что достоверно исключило первичную генетическую связь между этими двумя фенотипами. Лечение Специфическое лечение синдрома Дабина-Джонсона отсутствует. Это заболевание считают в целом доброкачественным, требующим только беседы с пациентом и избе¬ жания агрессивных диагностических процедур. Фенобарбитал применяли в целях снижения сывороточной концентрации билирубина, однако результаты сильно раз¬ личались [250,251]. Некоторые пациенты с неспецифическими жалобами со стороны органов брюшной полости говорили об улучшении самочувствия во время лечения фенобарбиталом независимо от какого-либо снижения концентрации билирубина в сыворотке крови. Тем не менее на сегодняшний день длительное назначение фено¬ барбитала не рекомендуют. СИНДРОМ РОТОРА Синдром Ротора, характеризующийся хронической, преимущественно конъю¬ гированной гипербилирубинемией, фенотипически схожей с синдромом Дабина- Джонсона (табл. 8-4), был первоначально описан в 1948 году Ротором и соавт. у двух филиппинских семей [184]. Хотя частота синдрома Ротора намного меньше, чем у синдрома Дабина-Джонсона, он имеет широкое географическое распространение [252-255]. Клинические и лабораторные признаки Синдром Ротора обычно протекает бессимптомно, и чаще всего конъюгированную гипербилирубинемию обнаруживают случайно. Некоторые пациенты описывают умеренно выраженные симптомы, такие как слабость, боль в животе неопределенной локализации, при этом зуд не является проявлением заболевания. В отличие от син¬ дрома Дабина-Джонсона, не описана гепатоспленомегалия. Концентрация билируби¬ на в сыворотке крови обычно повышена до 2-5 мг/дл, но может быть и до 20 мг/дл. Более половины сывороточного билирубина относится к прямой фракции, и обычно присутствует билирубинурия. уровень билирубина часто колеблется и может увели¬ чиваться при интеркуррентных заболеваниях. Результаты рутинных биохимических тестов печени, кроме билирубина, таких как активность щелочной фосфатазы и ами¬ нотрансфераз, концентрация сывороточного альбумина и протромбиновое время, обычно в норме [184, 254]. В противоположность синдрому Дабина-Джонсона при пероральной холецистографии желчный пузырь обычно визуализируется [252, 254]. Биопсия печени, как правило, без отклонений от нормы, увеличение пигментации печени отсутствует. Метаболизм органических анионов Несмотря на то что синдром Ротора фенотипически напоминает синдром Дабина- Джонсона и первоначально оба заболевания рассматривались как варианты одного и того же расстройства, детальные исследования метаболизма БСФ и копропорфи- 362 Г лава 8
рина указали, что это разные заболевания [252, 256]. Кроме того, в то время как при синдроме Дабина-Джонсона пероральные холецистографические препараты обычно не позволяют визуализировать желчный пузырь, при синдроме Ротора такой способ визуализации возможен [254, 257]. После введения БСФ в дозе 5 мг/кг при синдроме Ротора первоначальная скорость исчезновения БСФ из плазмы заметно снижена, а 45-минутная ретенция увеличена, часто на 30-50% [256]. Отсутствует вторичное повышение концентрации БСФ и накопление конъюгатов БСФ в плазме [256]. Исследования желчной экскреции не позволили выявить нарушение транспор¬ та свободного БСФ или конъюгатов БСФ с глутатионом [234]. В отличие от синдрома Дабина-Джонсона, имеется выраженная ретенция ИЦЗ и неконъюгированного били¬ рубина после их внутривенной инфузии [258]. Кроме того, во время непрерывной инфузии Тт для БСФ при синдроме Ротора снижен от минимального до умеренного, тогда как относительный S был снижен на 75-90% [256, 258]. Эти данные существен¬ но отличаются от синдрома Дабина-Джонсона, при котором Тт для БСФ фактически равен О, а S — идентично накопительной способности, описанной для расстройства, получившего название «печеночная болезнь накопления» [185, 259]. Следует сделать заключение, что два этих заболевания представляют собой одно и то же. При иссле¬ довании элиминации БСФ из плазмы у 11 фенотипически нормальных облигатных гетерозигот с синдромом Ротора небольшое увеличение 45-минутной ретенции в среднем на 11% было промежуточным между результатами для больных и здоровых лиц контрольной группы [256]. Точно так же при изучении постоянной инфузии БСФ Тт и S у облигатных гетерозигот были промежуточными между результатами пациентов с синдромом Ротора и здоровых лиц [256]. Эти данные, подтверждающие ajTocoMHO-рецессивный тип наследования синдрома Ротора, противоречат подобным исследованиям при синдроме Дабина-Джонсона, в которых путем изу^1ения метабо¬ лизма БСФ, как правило, не удается обнаружить тип наследования. Экскреция копропорфирина с мочой Синдром Ротора также дифференцируют от синдрома Дабина-Джонсона по струк- т\ ре экскреции копропорфирина [238, 252, 260]. Общая экскреция копропорфирина с мочой у пациентов с синдромом Ротора по сравнению с контрольной группой здоро¬ вых лиц увеличена в 2,5-5 раз [252, 260]. Доля копропорфирина I также увеличена в среднем на 65%. Эти результаты аналогичны наблюдаемым при различных приобре¬ тенных гепатобилиарных заболеваниях и резко контрастируют с данными, получен¬ ными при синдроме Дабина-Джонсона [261]. Облигатные гетерозиготы с синдромом Ротора фенотипически нормальны и имеют структуру экскреции протопорфирина, промежуточную между пациентами с синдромом Ротора и здоровыми лицами кон- т[.юльной группы [252]. На основании исследований экскреции протопорфирина с мочой было установлено, что синдром Ротора наследуется как аутосомно-рецессивное заболевание и отличается от синдрома Дабина-Джонсона (рис. 8-12) [252, 260]. Генетический дефект Известно, что синдром Ротора — наследственное заболевание, отличное от син¬ дрома Дабина-Джонсона [252, 256, 258, 260]. Тем не менее генетический дефект до настоящего времени не выявлен. Лечение При синдроме Ротора лечение не требуется или оно неэффективно, у большинства пациентов заболевание протекает бессимптомно. При отсутствии необоснованного медицинского (хирургического) вмешательства продолжительность жизни пациентов соответствует общей популяции. Метаболизм билирубина и желтуха 363
100 г -1 500 2 60 - 300 t - 200 I □ Норма ДДж-гетеро ДДж Ротор-гетеро Ротор Рис, 8-12. Копропорфирин в моче при синдромах Дабина-Джонсона и Ротора. Заштрихованные столбики представляют собой общий копропорфирин мочи, выделенный в виде копропорфирина I. Незаштрихованными столбиками показано общее выделение копропорфирина с мочой; вертикальные отметки обозначают стандартную ошибку средней величины. При синдроме Дабина-Джонсона общая экскреция билирубина с мочой в норме или немного повышена (ДДж) со значительным увеличением доли копропорфирина ! (около 80%). При синдроме Ротора существенно повышены оба значения. Таким образом, два этих заболевания можно отличить по экскреции копропорфирина. Результаты, характерные для гетерозигот (ДДж-гетеро, Ротор-гетеро), расположены между таковыми у здоровых и лиц с мани¬ фестацией соответствующего заболевания. [Из Berk P.D., Wolkoff A.W., Berlin N.I. Inborn errors of bilirubin metabolism // Med. Ctin. North Am. - -1975. - Vol. 59. - P. 803-816.] НАСЛЕДСТВЕННЫЕ СИНДРОМЫ ХОЛЕСТАЗА Описано несколько наследственных заболеваний, характеризующихся конъюгиро¬ ванной гипербилирубинемией в сочетании с холестазом. Двброкачестзеиный рецидивирующий внутрипеченочный хопшаз ДРВХ — редкое заболевание, которое характеризуется рецидивирующими присту¬ пами зуда и желтухи, обычно проявляется как эпизод умеренного недомогания, увели¬ чения активности аминотрансфераз сыворотки крови, сопровождающегося быстрым повышением активности щелочной фосфатазы и уровня конъюгированного билиру¬ бина с билирубинурией, а также желтухой и зудом [186, 262-264]. Первые приступы можно ошибочно диагностировать как острый вирусный гепатит. Эти эпизоды обыч¬ но начинаются в детском или подростковом возрасте и могут длиться от нескольких недель до месяцев, в перерывах между приступами отмечают полную клиническую и биохимическую ремиссию продолжительностью от нескольких месяцев до несколь¬ ких лет. ДРВХ — наследственное заболевание с а>т'Осомно-рецессивным типом насле¬ 364 Г лава 8
дования. Хотя ДРВХ считают доброкачественным заболеванием, которое не приво¬ дит к циррозу или терминальной стадии заболеваний печени, приступы могут быть весьма изнурительными, служащими поводом к трансплантации печени у некоторых пациентов. Во время эпизодов холестаза лечение симптоматическое; лекарственные препараты, позволяющие предотвратить или сократить продолжительность при¬ ступов, отсутствуют, у большинства пациентов с ДРВХ обнаружена мутация в гене, названном FÎC1 (кодирует белок FIC1 — Familial Intrahepatic Cholestasis) [187]. FICI экспрессируется в основном в тонком кишечнике и в меньшей степени в печени. Это член семейства АТФаз Р-типа, транспортирующих аминофосфолипиды от внешней к внутренней поверхности множества клеточных мембран; FIC1 имеет незначитель¬ ное сходство с генами, играющими роль в экскреции различных веществ желчнь[ми канальцами [187, 265, 266]. Патогенез ДРВХ остается неясным. Интересно, что вто¬ рая фенотипически идентичная форма ДРВХ, называемая ДРВХ 2-го типа, описана как результат мутации насоса желчных солей (BSEP), который в норме расположен в желчных канальцах [267]. П|югрессирующий cefideiHbiil внутрипеченочный юпестаз Название «прогрессирующий семейный внутрипеченочный холестаз» (ПСВХ) при¬ менимо к трем фенотипически родственным синдромам (табл. 8-5). ПСВХ 10-го типа (болезнь Вайлера) проявляется холестазом в младенчестве, который первоначально может быть эпизодическим [268]. В противоположность ДРВХ болезнь Байлера прогрессирует, приводя к мальнутриции, задержке роста и развитию терминальной стадии заболевания печени в детском возрасте. Это заболевание также является след¬ ствием м}тации гена FIC1 [187]. Взаимосвязь белка FIC1 с патогенезом холестаза при этих заболеваниях неизвестна. Были описаны два других типа ПСВХ (тип 2 и 3). Тип 2 связан с мутацией BSEP — того же белка, структура которого изменена при ДРВХ 2-го типа [269, 270]. Тип 3 ассоциирован с мутацией MDR3 — белка, необходимого для нормальной экскреции гепатоцитами фосфолипидов через желчные канальцы [271, 272]. Хотя все три типа ПСВХ имеют сходные клинические фенотипы, только 3-й тип связан с высокой активностью ГГТ сыворотки крови [264]. Напротив, при клинически выраженном ДРВХ и ПСВХ типов 1 и 2 активность этого фермента в пределах нормы или имеется небольшое ее увеличение. Метаболизм билирубина и желтуха 365
CO Т?>бпица 8 S. Наследственные заболевания, характеризующиеся конъюгированной гипербилирубинемией Синдром Дабина-Джонсонз Синдром Ротора . ПСВХ 1 ДРВХ ПСВХ 2 ДРВХ 2 ПСВХ 3 Ген АВСС2 Неизвестен АТР8В1 АТР8В1 АВСВ11 АВСВ11 АВСВ4 Белок МРР2 Неизвестен FIC1 FIC1 BSEP BSEP МОВЗ Холестаз Нет Нет Да Эпизодический Да Да Да Активность ГГТ сыворотки крови Норма Норма Норма Норма Норма Норма ТТ Желчные кислоты сыворотки Норма Норма ТТ ТТ во время при¬ ступов ТТ ТТ тт Клинические про¬ явления Умеренная конъюгированная гипербилирубинемия; другие функции печени в норме; тем¬ ный пигмент в печени; типич¬ ное соотношение копропорфи' ринов мочи Умеренная конъюгиро¬ ванная гипербилируби¬ немия; другие функции печени 8 норме; печень без патологической пиг¬ ментации Тяжелый холестаз, начинающийся в детском воз¬ расте Рещлдивирующие эпизоды холеста¬ за, начинающиеся в любом возрасте Тяжелый холе¬ стаз, начинаю¬ щийся в детстве Рецидивирующие эпизоды холестаза, начинающиеся в любом возрасте Тяжелый холестаз, начинающийся в дет¬ стве, снижение содер¬ жания фосфолипидов в желчи примечания; ПСВХ — прогрессирующий семейный внутрипеченочный холестаз; ДРВХ — доброкачественный рецидивирующий внутрипеченочный холестаз: MRP2 белок 2-го типа множественной лекарственной устойчивости; BSEP — внешний насос желчных кислот; MDR3 - белок 3-го типа множественной лекар¬ ственной устойчивости: ГГТ — гамма-глутамилтранспептидаза.
КОММЕНТАРИИ К СПИСКУ ЛИТЕРАТУРЫ Harris M.J,, LE Couteur D.G., Arias LM. Progressive familial intrahepatic cholestasis: genetic disor¬ ders of biliary transporters //J. Gastroenterol. Hepatol. — 2005. — Vol. 20. — P. 807-817. Несмотря на то, гто первигно генетигеские дефекты при разлигных вариантах семейного внутрипегеногного холестаза не вызывают нарушения транспорта билирубина, они приводят к холестазу и, вторигно, к развитию конъюгированной гипербилирубинемии. Исследования, посвя¬ щенные этим генетигеским нарушениям, существенно помогли объяснить основные механизмы канальцевого транспорта желги. Данный обзор охватывает механизмы, клинигеские проявления, генетику и легение каждого заболевания. Kadakol А., Ghosh S.S., Sappal B.S, et al. Genetic lesions of bilirubin uridine-diphosphoglucuronate glucuronosyltransferase (UGTlAl) causing Crigler-Najjar and Gilbert syndromes: correlation of genotype to phenotype // Hum. Mutat. — 2000. — Vol. 16. — P. 297-306. Этот всесторонний обзор посвящен информации, доступной по фенотипигеским проявлениям многогисленных генотипов, среди которых мутации как в кодирующих UGT1A1 областях, так и в 1 экзоне промотора, которые ассоциированы с синдромами Жильбера и Криглера-Найара 1 и 11 типов. Он формирует понятную картину комплексных взаимодействий между тремя этими состояниями. Kapitulnik J. Bilirubin: an endogenous product of heme degradation with both cytotoxic and cyto- protective properties j j Mol. Pharmacol. - 2004. - P. 66. - P. 773-779. Обнаружено, гто биливердин, билирубин, железо и монооксид углерода — биологигеские про¬ дукты распада гема — обладают определенными биологигескими свойствами, при этом скорость синтеза и распада гема жестко регулируется. Это привело к предположению, гто метаболизм гема вносит вклад, с одной стороны, в патогенез определенных вариантов повреждения клеток, а с другой, в реализацию антиоксидантной защиты. Данная статья посвящена этой динамигно развивающейся области исследований. Ostrow J.D., Pascolo L„ Brites D. et al. Molecular basis of bilirubin-induced neurotoxicity j j Trends Mol. Med. - 2004. - P. 10. - P. 65-70. Восприимгивость новорожденных к нейротоксигности билирубина высоко вариабельна. Более того, повреждение нервной системы иногда развивается, когда уровень неконъюгированного билирубина в плазме крови знагительно ниже терапевтигеского диапазона. Эта статья обоб¬ щает современную информацию, касающуюся механизмов клетогной токсигности билирубина, транспортных процессов, обусловливающих его поступление и накопление в центральной нервной системе. Servedio V.. d’Apolito М., Maiorano N. et al. Spertrum of UGTlAl mutations in Crigler-Najjar (CN) syndrome patients: identification of twelve novel alleles and genotype-phenotype correlation // Hum. Mutat. - 2005. - Vol. 25(3). - P. 325. В этой краткой статье рассматривается полный спектр из 77 мутаций UGT1A1, выявленных к нахалу 2005 г., и исследуется взаимосвязь генотипа и фенотипа. Она служит ценным дополне¬ нием к статье Kodakol et al, упомянутой выше. Takeuchi К., Kobayashi Y., Tamaki S. et al. Genetic polymorphisms of bilirubin uridine diphos- phate-glucuronosyltransferase gene in Japanese patients with Crigler-Najjar syndrome or Gilbert's svndrome as well as in healthy Japanese subjects //J. Gastroenterol. Hepatol. — 2004. — Vol. 19. — P. 1023-1028. В этом детальном исследовании у 63 японцев с синдромом Жильбера и у 71 здорового японца контрольной группы проанализированы промотор UGT1A1 и кодирующие фермент области. Полугенные данные отгетливо демонстрируют, гто генетигеская основа наследственных гипер¬ билирубинемий отлигается у японской и европейской популяции. СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 1. Berlin N.L, Berk P.O., Howe R.B. Disorders of bilirubin metabolism j j Bondy P.K. (ed.). Duncan's Di.seases of Metabolism. - 6th ed. — Philadelphia: W.B. Saunders, 1969, — Vol. 825-880. 2. Berk P.D., Jones E.A., Howe R.B. Disorders of bilirubin metabolism.// Bondy P.K., Rosenberg L.E. (eds). Metabolic Control and Disease. - 8th ed. - Philadelphia: W.B. Saunders, 1979. - P. 1009-1088, 3. Berk P.D. Bilirubin metabolism and the hereditary hyperbilirubinemias j j Berk J.E., Haubrich M.D., Kaiser M.H. (eds).Bockus’ Gastroenterology. - Vol. S. — Philadelphia: W.B. Saunders, 1985. - P. 2732-2797. Метаболизм билирубина и желтуха 367
4. Hauser S.C., Gollan J.L. Bilirubin metabolism and hyperbilirubinaemic disorders // Millward- Sadler G.H., Wright R., Arthur MJ.P. (eds).Wright’s Liver and Biliary Disease. — 3rd ed. - London: W.B. Saunders, 1992. - P. 317-370. 5. Berk P.D., Noyer C.A. Bilirubin metabolism and the hereditary hyperbilirubinemias // Semin. Liver Dis. - 1994. - Vol. 14. - P. 321-322. 6. Berg C.L., Crawford J.M., Gollan J.L. Bilirubin metabolism and the pathophysiology of jaundice // Schiff E.R., gorrell M.F., Maddrey W.C. (eds). Schiff s Diseases of the Liver. — 8th ed. — Philadelphia: Lippincott Williams and Wilkins, 1999. — P. 147-192. 7. Berk P.D., Wolkoff A.W. Bilirubin metabolism and the hyperbilirubinemias // Braunwald £.. Fauci A.S., Kasper D.L. et al. (eds). Harrison’s Principles of Internal Medicine. - 15th ed. - New York; McGraw-Hill, 2001. - P. 1715-1720. 8. Roy-Chowdhuiy J., Wolkoff A.W., Roy-Chowdhury N. et al. Hereditary jaundice and disorders of bilirubin metabolism // Scriver C.R., Beaudet A.L., Sly W.S. et al. (eds). The Metabolic Basis of Inherited Disease. — Sth ed. — New York: McGraw-Hill, 2001. — P. 3063-3111. 9. Roy-Chowdhury J.R., Roy-Chowdhury N., Wolkoff A.W. Disorders of bilirubin metabolism // Arias I.M., Boyer J.L., Chisari F.V. et ai. (eds). The Liver: Biology and Pathobiology. — 4th ed. - Philadelphia: Lippincott Williams and Wilkins. 2001. - P. 291-309. 10. Roy-Chowdhury J., Roy-Chowdhury N.. Jansen P.L.M.. Bilirubin metabolism and its disor¬ ders // Zakim D., Boyer T.D. (eds). Hepatology: a Tratbook of Liver Disease. - Philadelphia: W.B. Saunders, 2003. — P. 23-269. 11. Blanckaeit N., Fevery J. Physiology and pathophysiology of bilirubin metabolism // Zakim D., Boyer T.D. (eds). Hepatology: a Textbook of Liver Disease. — Philadelphia: W.B. Saunders, 1990. - P. 254-302. 12. McDonagh A.F. Bile pigments: bilatrienes and 5, 15-biladienes // Dolphin D. (ed.). The Porphyrins. — New York: Academic Press, 1979. — P. 293-491. 13. Bissell D.M. Heme catabolism and bilirubin formation // Ostrow J.D. (ed.). Bile Pigments and Jaundice: Molecular, Metabolic and Medical Aspects. — New York: Marcel Dekker, 1986. - P. 133-156. 14. Tenhunen R., Marver H.S., Schmid R. Microsomal heme oxygenase. Characterization of the enzyme //J. Biol. Chem. - 1969. - Vol. 244. - P. 6388-6394. 15. Berk P.D., Rodkey F.L., Blaschke T.F. et al. Comparison of plasma bilirubin turnover and carbon monoxide production in man //J. Lab. Clin. Med. - 1974. - Vol. 83. — P. 29-37. * 16. Colleran E„ O’Carra P. Enzymology and comparative physiology of biliverdin reduction // Berk P.D., Berlin N.I. (eds). Bile Pigments: Chemistry and Physiology. - Washington, DC: Department of Health, Education, and Welfare, National Institutes of Health, 1977. - P. 69. 17. Bissell D.M., Hammaker L., Schmid R. Hemoglobin and erythrocyte catabolism in rat liver: the separate roles of parenchymal and sinusoidal cells // Blood. — 1972. — Vol. 40. — P. 812-822. 18- Gemsa C., Woo C.H., Fudenberg H.H. et al. Erythrocyte catabolism by macrophages in vitro. The effect of hydrocortisone on erythrophagocytosis and on the induction of heme oxygenase // J. Clin. Invest. - 1973. - Vol. 52. - P. 812-822. 19. Gemsa D., Woo C.H., Fudenberg H.H. et al. Stimulation of heme oxygenase in macrophages and liver by endotoxin //J. Clin. Invest. — 1974. — Vol. 53. — P. 647-651. 20. Kapitulnik J. Bilirubin: an endogenous product of heme degradation with both cytotoxic and cytoprotective properties // Mol. Pharmacol. - 2004. - Vol. 66. - P. 773-779. 21. Foresti R., Green C.J., Motterlini R. Generation of bile pigments by haem oxygenase: a refined cellular strategy in response to stressful insults // Biochem. Soc. Symp. — 2004, — Vol. 71. — P. 177-192. 22. Sedlak T.W., Snyder S.H. Bilirubin benefits: cellular protection by a biliverdin reductase antioxi¬ dant cycle // Pediatrics. - 2004. - Vol. 113. - P. 1776-1782. 23. McDonagh A. Bilimbin the beneficent // Pediatrics. - 2004. — Vol. 114. — P. 1741-1742. 24. Berk P.D., Howe R.B., Bloomer J.R. et al. Studies on bilirubin kinetics in normal adults //J. Clin. Invest. - 1969. - Vol. 48. - P. 2176-2190. 25. Howe R.B., Berlin N.I., Berk P.D. Estimation of bilirubin production in man j j Berk P.D., Berlin N.I. (eds). Bile Pigments: Chemistry and Physiology. — Washington, DC: Department of Health, Educationa and Welfare, National Institutes of Health, 1977. - P. 105. 26. Berk P.D., Blaschke T.F., Scharschmidt B.F. et al. A new approach to quantitation of the various sources of bilrubin in man //J. Lab. Clin. Med. - 1976. - Vol. 87. - P. 767-780. 368 rnaea 8
27. Berlin N.I., Berk P.D. Quantitative aspects of bilirubin metabolism for hematologists //Blood. — 1981. - Vol. 57. - P. 983-999. 28. Lewis V.W., Verwilghen R.L. Dyserythropoiesis: definition, diagnosis and assessment // Lewis V.W., Verwilghen R.L. (eds). Dyserythropoiesis. — New York: Academic Press, 1977. — P. 3. 29. Berk P.D., Tschudy D.P., Shepley L.A. et al. Hematologic and biochemical studies in a case of lead poisoning // Am, J. Med. — 1970. — Vol. 48. — P. 137-144. 30. Schmid R., Marver H.S., Hammaker L. Enhanced formation of rapidly labelled bilirubin by phé¬ nobarbital: hepatic microsomal cytochromes as a possible source // Biochem. Biophys. Res. Commun. — 1966. - Vol. 24. - P. 319-328. 31. Schmid R. Synthesis and degradation of microsomal hemoprotcins // Drug Metab. Dispos. - 1973. - Vol. 1. - P. 256-258. 32. Crosby W.H., Akeroyd J.H. The limits of hemoglobin synthesis in hereditary hemolytic anemias // Am. J. Med. - 1952. - Vol. 13. - P. 273-283. 33. Bissell D.M., Hammaker L.E. CjTochrome p-450 heme and the regulation of delta-aminolevulinic acid synthetase in the liver // Arch. Biochem. Biophys. - 1976. - Vol. 176. - P. 103-112. 34. Falk H. Molecular structure of bile pigments // Ostrow J.D, (ed.). Bile Pigments and Jaundice: Molecular, Metabolic and Medical Aspects. - New York: Marcel Dekker, 1986. - P. 7-29. 35. FogJ., Jellum E. Structure of bilirubin // Nature. — 1963. - Vol. 198. • P. 88-89. 36. Bonnett R., Davies J.E., Hursthouse M.B. Structure of bilirubin // Nature. - 1976. - Vol. 262. — P. 327-328. 37. Heinvegh K.P.M., Blanckaert N. Analytic chemistry of rubins // Heirwegh K.P.M., Brown S.B. (eds). Bilirubin. — Vol. I. (Chemistry). — Boca Raton: CRC Press, 1982. — P. 125-151. 38. 0‘Carra P., Colleran E, Non enzymic and quasienzymic models for catabolic heme cleavage // Berk P.D., Berlin N.I. (eds). The Chemistry and Physiology of Bile Pigments. - Washington, DC: US Government Printing Office, 1977. — P. 26-40. 39. McDonagh A.F. Thermal and photochemical reactions of bilirubin IX-alpha //Ann. N.Y. Acad. Sci. - 1975. - Vol. 244. - P. 553-569. 40. Blanckaert N., Heirwegh K.P., Zaman Z. Comparison of the biliary excretion of the four isomers of bilirubin-lX in Wistar and homozygous Gunn rats // Biochem. J. — 1977. — Vol. 164. — P. 229-236. 41. Lightner D.A., Wooldridge T.A., McDonagh A.F. Configurational isomerization of bilirubin and the mechanism of jaundice phototherapy // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 1979. - Vol. 86. - P. 235-243. 42. McDonagh A.F., Palma L.A., Lightner D.A. Blue light and bilirubin excretion // Science. — 1980. - Vol. 208. - P. 145-151. 43. Stoll M.S. Phototherapy of jaundice // OstrowJ.D. (ed.). Bile Pigments andjaundicc: Molecular, Metabolic and Medical Aspects. — New York: Marcel Dekker, 1986. - P. 1-80. 44. Brodersen R. Binding of bilirubin to albumin // CRC Crit. Rev. Clin. Lab. Sci. — 1980. — Vol. 11. - P. 305-399. 45. Brodersen R. Physical chemistry of bilirubin: binding to macromolecules and membranes j j Heirwegh K.P.M., Brown S.B. (eds). Bilirubin. - Vol. I. (Chemistrv). - Boca Raton: CRC Press, 1982. - P. 75-123. 46. Hahm J.S., Ostrow J.D., Mukerjee P. et al. Ionization and self-association of unconjugated bilirubin, determined by rapid solvent partition from chloroform, with further studies of bilirubin solubility //J. Lipid. Res. - 1992. - Vol. 33. - P. 1123-1137. 47. Jacobsen J. Binding of bilirubin to human serum albumin-determination of the dissociation constants // FEBS Lett. - 1969. - Vol. 5. - P. 112-114. 48. Brodersen R. Aqueous solubility, albumin binding and tissue distribution of bilirubin // Ostrow J.D. (ed.). Bile Pigments and Jaundice. -- New York: Marcel Dekker, 1986. - P. 157. 49. Lee K., Gartner L.M. Bilirubin binding by plasma proteins: a critical evaluation of metliods and clinical implications // Scarpelli E.M., Cosmi E.V. (eds). Reviews in Perinatal Medicine. — 2nd ed. — New York: Raven Press, 1978. - P. 318-343. .50. Athar H., Ahmad N., Tay}’ab S. et al. Use of fluorescence enhancement technique to study bilirubin-albumin interaction // Int. J. Biol. Macromol. — 1999. — Vol. 25. — P. 353-358. 51. Ahlfors C.E. Measurement of plasma unbound unconjugated bilirubin // Anal. Biochem. — 2000. - Vol. 279. - P. 130-135. Метаболизм билирубина и желтуха 369
52. Kaplan M., Hammerman C. Understanding severe hyperbilirubinemia and preventing kernicterus: adjuncts in the interpretation of neonatal serum bilirubin j j Clin. Chim. Acta. “ 2005. — Vol. 356. — P. 9-21. 53. Ahlfors C.E, Wennberg R.P. Bilirubin-albumin binding and neonatal jaundice // Semin, Perinatol. - 2004. - Vol. 28. - P. 334-339. 54. Ostrow J.D.. Pascolo L., Brites D. et al. Molecular basis of bilirubin-induced neurotoxicity // Trends Mol. Med. ^ 2004. - Vol. 10. - P. 65-70. 55. Gordon E.R., Shaffer E.A., Sass-Kortsak A. Bilirubin secretion and conjugation in the Crigler- Najjar syndrome type II // Gastroenterology. - 1976. - Vol. 70. - P. 761-765. 56. Weisiger R.A., Ostrow J.D., Koehler R.K. et al. Affinity of human serum albumin for bilirubin varies with albumin concentration and buffer composition: results of a novel ultrafiltration method j j J. Biol. Chem. - 2001, - Voi. 276. - P. 29 953-29 960. 57. Nerli B„ Romanini D., Pico G. Structural specificity requirements in the binding of beta lactam antibiotics to human serum albumin // Chem. Biol. Interact. - 1997. - Vol. 104. — P. 179-202. 58. Davies B.E. Displacement of bilirubin from cord serum by sulphadimethoxine, amoxycillin, clavulanic acid in combination with either amoxycillin or ticarcillin, temocillin and cloxadllin // Br. J. Clin. Pharmacol. - 1985. - Vol. 20. - P. 345-348. 59. Shankaran S., Poland R.L. The displacement of bilirubin from albumin by furosemide j j J, Pediatr. - 1977. - Vol. 90. - P. 642-646. 60- Wisse E. Ultrastructure and function of Kupffer cells and other sinusoidal cells in the liver // Med. Chir. Dig. - 1977. - Vol. 6. - P. 409-418. 61. Grisham J.W., Nopanitaya W., Compagno J. et al. Scanning electron microscopy of normal rat liver: the surface structure of its cells and tissue components // Am. J. Anat. — 1975. - Vol. 144. — P. 295-321. 62. Stremmel W., Tavoloni N.. Berk P.D. Uptake of bilirubin by the liver j j Semin. Liver Dis. — 1983. - Vol. 3. - P. 1-10. 63. Sorrentino D., Stremmel W., Berk P.D. The hepatocellular uptake of bilirubin: current concepts and controversies // Mol. Aspects Med. — 1987, - Vol. 9. - P. 405-428. 64. Berk P.D., Blaschke T.F., Waggoner J.G. Defective bromosulfophthalein clearance in patients with constitutional hepatic dysfunction (Gilbert's syndrome) // Gastroenterology. — 1972, — Vol. 63. - P. 472-481. 65. Berk P.D., Martin J.F., Vierling J.M. Heterogeneity of Gilbert's syndrome, as manifested by abnormalities in the hepatic transport of sulfobromophthalein and indocyanine green // Preisig R., Bircher G., Paumgartner G. (eds). The Liver: Quantitative A.spects of Structure and Function: Proceedings of the 2nd International Gstaad Symposium. — Aulendorf: Editio Cantor, 1976. 66. Gartner U., Stockert R.J., Levine W.G. et al. Effect of nafenopin on the uptake of bilirubin and sulfobromophthalein by isolated perfused rat liver // Gastroenterology. - 1982. - Vol. 83. - P. 1163-1169. 67. Berk P.D., Potter BJ.. Stremmel W. Role of plasma membrane ligand-binding proteins in the hepatocellular uptake of albumin-bound organic anions // Hepatology. - 1987. - Vol. 7. - P. 165-176. 68. Ctii Y., König J., Leier I. et al. Hepatic uptake of bilirubin and its conjugates by the human organic anion transporter SLC21A6 //J. Biol. Chem. - 2001. - Vol. 276. - P. 9626-9630. 69. Wang P., Kim R.B., Chowdhury J.R. et al. The human organic anion transport protein SLC21A6 is not sufficient for bilirubin transport //J. Biol. Chem. — 2003. — Vol. 278. — P. 20 695-20 699. 70. Zucker S.D., Goessling W., Hoppin A.G. Unconjugated bilirubin exhibits spontaneous dif¬ fusion through model lipid bilayers and native hepatocyte membranes // J. Biol. Chem. - 1999. — Vol. 274. - P. 10 852-10 862. 71. Rigato L, Pascolo L., Femetti C. et al. The human multidrug-resistance-associated protein MRPl mediates ATP-dependent transport of unconjugated bilirubin // Biochem. J. — 2004. - Vol. 383. — P. 335-341. 72. Karaisako T., Kobayashi Y., Takeuchi K. et al. Recent advances in bilirubin metabolism research: the molecular mechanism of hepatocyte bilirubin transport and its clinical relevance //J. Gastroenterol. - 2000. - Vol. 35. - P. 659-664. 73. Levi A.J., Gatmaitan Z., Arias I.M. Tw'o hepatic cytoplasmic protein fractions, Y and Z, and their possible role in the hepatic uptake of bilirubin, sulfobromophthalein, and other anions /7 J. Clin. Invest. - 1969. - Vol. 48. - P. 2156-2167. 370 rnaea 8
74. Wolkoff A.W., Weisiger R., Jakoby W.B. The multiple roles of the glutathione transferases (Hgandins) 11 Popper H., Schaffner F. (eds). Progress in Liver Disease. — New York: Grune and Stratton, 1979. - P. 213-234. 75. Sheehan D., Mantle T.J. Evidence for two forms of iigandin (YaYa dimers of glutathione-S- transferase) in rat liver and kidney // Biochem. J. — 1984. — Vol. 218. — P. 893-897. 76. Wolkoff A. W., Goresky C.A., Sellin J. et al. Role of Iigandin in transfer of bilirubin from plasma into liver // Am. J. Physiol. - 1979. - Vol. 236. - P. E638-E648. 77. Ritter J.K., Chen F., Sheen Y.Y. et al. A novel complex locus UGTl encodes human bilirubin, phenol, and other UDP-giucuronosyltransferase isozymes with identical carboxyl termini // J. Biol. Chem. - 1992. - Vol. 267. - P. 3257-3261. 78. Bosma P.J., Seppen J., Goldhoorn B. et ai. Bilirubin UDP-glucuronosyltransferase 1 is the only relevant bilirubin glucuronidating isoform in man // J. Biol. Chem. - 1994. — Vol. 269. — P. 17 960-17 964. 79. Gatmaitan Z.C., Arias l.M. ATP-dependent transport systems in the canalicular membrane of the hepatocyte // Physiol. Rev. — 1995. — Vol. 75. — P. 261-275. 80. Paulusma C.C., Oude Elferink R.P. The canalicular multispecific organic anion transporter and conjugated hyperbilirubinemia in rat and man //J. Mol. Med. — 1997. — Vol. 75. — P. 420-428. 81. Kikuchi S., Hata M., Fukumoto K. et al. Radixin deficiency causes conjugated hyperbilirubinemia with loss of Mrp2 from bile canalicular membranes // Nat. Genet. - 2002. - Vol. 31. - P. 320-325. 82. Lester R., Schmid R. Intestinal absorption of bile pigments. I. The eriterohepatic circulation of bilirubin in the rat //J. Clin. Invest. - 1963. - Vol. 42. - P. 736-746. S3. Lester R., Schmid R. Intestinal absorption of bile pigments. II. Bilirubin absorption in man // N. Engl. J. Med. - 1963. - Vol. 269. - P. 178-182. 84. Billing B.H. Intestinal and renal metabolism of bilirubin including enterohepatic circulation // OstrowJ.D. (ed.). Bile Pigments and Jaundice. — New York: Marcel Dekker. 1986. — P. 255-269. 85. Gollan J., Hammaker L„ Licko V. et al. Bilirubin kinetics in intact rats and isolated perfused liver. Evidence for hepatic deconjugation of bilirubin glucuronides // J. Clin. Invest. — 1981. — Vol. 67. - P. 1003-1015. 86. Poland R.L., Odell G.B. Physiologic jaundice: the enterohepatic circulation of bilirubin j j N. Engl. J. Med. - 1971. - Vol. 284. - P. 1-6. 87. Stoll M.S. Formation, metabolism and properties of pyrrolic compounds appearing in the gut // Heirwegh K.P.M., Brown S.B. (eds). Bilirubin. — Vol. II. (Metabolism). — Boca Raton: CRC Press, 1982. - P. 130-131. 88. Stoll M.S., Lim C.K., Gray C.H. Chemical variants of the urobilins // Berk P.D., Berlin N.I. (eds). The Chemistry and Physiology of Bile Pigments. — Washington, DC: US Government Printing Office, 1977. - P. 483-492. 89. Petryka Z.J. Stereochemistry of tetra pyrroles formed by bacterial reduction in bile pigments /7 Berk P.D., Berlin N.I. (eds). The Chemistry and Physiology of Bile Pigments. - Washington, DC: US Government Printing Office, 1977. — P. 499-508. 90. Watson C.J. The urobilinoids: milestones in their history and some recent developments // Berk P.D., Berlin N.I. (eds). Bile Pigments: Chemistry and Physiology. — Washington, DC: Department of Health, Education, and Welfare, National Institutes of Health, 1977. — P. 469. 91. Moscowitz A., Weimer M., Lightner D.A. et al. The in vitro conversion of bile pigments to the urobilinoids by a rat clostridia species as compared with the human fecal flora. 3. Natural d-urobilin, synthetic i-urobilin, and synthetic i-urobilinogen // Biochem, Med. - 1971. — Vol. 4. — P. 149-164. 92. Troxler R.F., Dawber N.H., Lester R. Synthesis of urobilinogen by broken cell preparations of intestinal bacteria // Gastroenterology. — 1968. — Vol. 54. — P. 568-574. 93. Bloomer J.R., Berk P.D., Howe R.B. et al. Comparison of fecal urobilinogen excretion with bilirubin production in normal volunteers and patients with increased bilirubin production // Clin. Chim. Acta. - 1970. - Vol. 29. - P. 463-471. 94. Dhar G.J, Enterohepatic circulation and plasma transport of urobilinogen // Berk P.D., Berlin N.I. (eds). The Chemistry and Physiology of Bile Pigments. — Washington, DC: US Government Printing Office, 1977. - P. 526- 534, 95. Schmidt M., Puttkammer G., Eisenburg J. et al. Studies of human urobilinoid metabolism. II. Determination of urobilinoid concentration of human serum and urine at acute viral hepatitis // Acta Hepatogastroenterol. (Stuttg.). — 1974. — Vol. 21. — P. 134-138. Метаболизм билирубина и желтуха 371
96. Jones E.A., Berk P.D. Chemical and immunological tests in the evaluation of liver disease I j Brown S.S., Mitchell F.L., Young D.S. (eds). Chemical Diagnosis of Disease. — Amsterdam; Elsevier Science, 1979. - P. 525-662. 97. Lee K.S, Gartner L.M. Fetal bilirubin metabolism and neonatal jaundice // Ostrow J.D. (ed.). Bile Pigments and Jaundice. - New York: Marcel Dekker, 1986. - P. 373-.394. 98. Schmid R„ Hammaker L. Metabolism and disposition of C14-bilirubin in congenital nonhemo- l}4ic jaundice//j. Clin. Invest, - 1963. - Vol. 42. - P. 1720-1734. 99. Blanckaert N., Fevery J., Heirwegh K.P. et al. Characterization of the major diazo-positive pig¬ ments in bile of homozygous Gunn rats // Biochem. J. — 1977. — Vol. 164. - P. 237-24k 100. Blaschke T.F., Berk P.D., Scharschmidt B.F. et al. Crigler-Najjar syndrome: an unusual course with development of neurologic damage at age eighteen j j Pediatr. Res. — 1974. — Vol. 8, — P. 573-590. 101. Hafkamp A.M., Havinga R., Sinaasappel M. et al. Effective oral treatment of unconjugated hyperbilirubinemia in Gunn rats // Hepatology. — 2005. - Vol. 41. - P. 526-534. 102. Van Der Veere C.N., Jansen P.L., Sinaasappel M. et al. Oral calcium phosphate: a new therapy for Crigler-Najjar disease? // Gastroenterology. — 1997. — Vol. 112. — P. 455-462. 103. Fulop M., Sandson J., Brazeau P. Dialyzability, protein binding, and renal excretion of plasma conjugated bilirubin //J. Clin. Invest. - 1965. - Vol. 44, - P. 666-680. 104. FevervJ., Heirwegh K„ De Groote J, Renal bilirubin clearance in liver patients // Clin. Chim. Acta. - 1967' - Vol. 17. - P. 63-71. 105. Monserrate I.C., Garcia M.D.R. Alclaramiento renal de las fracciones glucuronizadas de la bili- rubina en las diversa.s ictericias // Rev. Exp. Enferm. Aper. Dig. - 1975. — Vol. 46. — P. 1 -12, 106. Ali M.A., Billing B.H. Renal excretion of bilirubin by the rat // Am. J. Physiol. - 1968. - Vol. 214. - P. 1340-1345. 107. Goilan J.L., Dallinger K.J., Billing B.H. Excretion of conjugated bilirubin in the isolated per¬ fused rat kidney j j Clin. Sci. Mol. Med. — 1978. - Vol. 54. - P. 381-389. 108. Berk P.D., Martin J.F., Blaschke T.F. et al. Unconjugated hyperbilirubinemia. Physiologic evaluation and experimental approaches to therapy // Ann. Intern. Med. — 1975. — Vol. 82. — P. 552-570. 109. Berk P.D., Bloomer J.R., Howe R.B. et al. Bilirubin production as a measure of red cell life span //J. Lab. Clin. Med. - 1972;. - Vol. 79. - P. 364-378. 110. Jones E.A., Shrager R., Bloomer J.R. et al. Quantitative studies of the deliver}' of hepatic- synthesized bilirubin to plasma utilizing-aminolevulinic acid-4- 14 C and bilirubin- 3 H in man //J. Clin. Invest. - 1972. - Vol. 51. - P. 2450-2458. 111. Lynch S.R., Moede A.L, Variation in the rate of endogenous carbon monoxide production in normal human beings //J. Lab. Clin. Med, - 1972. — Vol. 79. — P. 85 -95. 112. Coburn R.F. Estimation of carbon monoxide production-blood phase studies j j Berk P.D., Berlin N.L (eds). The Chemistry and Physiology of Bile Pigments. - Washington, DC; US Government Printing Office, 1977. - P. 116-123. J13. van den Bergh A.A.H., Muller P. Ueber eine direkte und eine indirekte Diazoreaktion auf Bilirubin // Biochem, Z. - 1916. - Vol. 77. - P. 90. 114. Dufour D.R. Evaluation of liver function and injury // Henry J.B. (ed.). Clinical Diagnosis and Management by Laboratory Methods. - 20th ed. - Philadelphia: W.B. Saunders, 2001. - P. 264-280. 115. Hertz H., Dybkaer R., Lauritzen M. Direct spectrometric determination of the concentra¬ tions of (unconjugated) bilirubin and conjugated bilirubin in serum // Scand. j. Clin. Lab. Invest. — 1974. - Vol. ,34. - P. 265-273. 116. Lucy A. Liquor amiiii analysis in the management of the pregnancy complicated by rhesus sensitization /7 Am.J. Obstet. Gynecol. - 1961. - Vol. 82. — P. 1359-1370, 117. Bertini G., Rubaltelli F.F. Non-invasive bilirubinometiy' in neonatal jaundice // Semin, Neonatol. - 2002. - Vol. 7. - P. 129-133. 118. Blanckaert N.. Kabra P.M., Farina F.A. et al. Measurement of bilirubin and its monocorijugates and diconjugates in human serum by alkaline methanolysis and high-performance liquid chromatogra¬ phy //J. Lab. Clin. Med. - 1980. - Vol. 96. - P. 198-212. 119. Gordon E.R., Goresky C.A. A rapid and quantitative high performance liquid chromatographic method for assaying bilirubin and its conjugates in bile // Can. J. Biochem. — 1982. - Vol. 60. — P. 1050-10.57. 372 Tnaea 8
120. Blanckaert N. Analysis of bilirubin and bilirubin mono- and diconjugates. Determination of their relative amounts in biological samples // Biochem. J. — 1980. — Vol. 185, - P. 115-128. 121. Lauff J.J,, Kasper M.E., Ambrose R.T. Separation of bilirubin species in serum and bile by high-performance reversed-phase liquid chromatography //J. Chromatogr. — 1981, - Vol. 226. — P. 391-402. 122. Onishi S., Jtoh S., Kawade N. et al. An accurate and sensitive analysis by high-pressure liquid chromatography of conjugated and unconjugated bilirubin IX-alpha in various biological fluids // Biochem. J. - 1980. - Vol. 185. - P. 281-284. 123. Sundberg M.W.. Lauff JJ.. Weiss J.S. et al. Estimation of unconjugated, conjugated, and delta bilirubin fractions in serum by use of two coated thin films // Clin. Chem. - 1984. — Vol. 30. — P. 1314-1317. 124. McKavanagh S.M., Billing B.H. The use of bond-elut for the estimation of serum bile pigments bonded covalently to albumin // Bioined. Chromatogr. — 1987. — Vol. 2. — P. 62-65. ] 25. Blanckaert N.B., Heirwegh K.P.M. Analysis and preparation of bilirubins and biliverdins // Ostrow J.D. (ed.). Bile Pigments and Jaundice. - New York: Marcel Dekker, 1986. - P. 31-79. 126. Bloomer J.R., Berk P.D., Howe R.B. et al. Interpretation of plasma bilirubin levels based on studies with radioactive bilirubin //JAMA, - 1971. - Vol. 218. - P. 216-220. 127. Green R.M., Flamm S. AGA Technical Review on the Evaluation of Liver Chemistry Tests j j Gastroenterology. — 2002. — Vol. 123. — P. 1367-1384. 128. Gambino S.R., Other A., Bums W. Direct serum bilirubin and the sulfobromophthalein test in occult liver disease //JAMA, - 1967. - Vol. 201. - P. 1047-1049. 129. Bcutler E., Lichtman M.A., Coller B.S. et al. (eds). Williams Hematology. — 6th ed. - New York: McGraw-Hill, 2001. 130. Tarao K., Fukushima K„ Endo O. et al. The effects of acute infectious hepatitis and cirrhosis of the liver on the non erythropoietic component of early bilirubin //J. Lab. Clin. Med. — 1976. — Vol. 87. - P. 240-250. 131. Samson D., Halliday D., Chanarin I. Letter: enhancement of bilirubin clearance and hepatic hae]ii turnover by ethanol // Lancet. - 1976. - Vol. 2. - P. 256. 132. Robinson S.H. Increased bilirubin formation from nonhemoglobin sources in rats with disor¬ ders of the liver //J. Lab. Clin. Med. - 1969. - Vol. 73. - P. 668-676. 133. Kirshenbaum G., Shames D.M., Schmid R. An expanded model of bilirubin kinetics: effect of feeding, fasting, and phénobarbital in Gilbert’s syndrome //J. Pharmacokinet. Biopharm. — 1976. — Vol. 4. - P. 11.5-155. 134. Gisselbrecht C., Berk P.D, Failure of phénobarbital to increase bilirubin production in the rat // Biochem. Pharmacol. - 1974. - Vol. 23. - P. 2895-2905. 135. Okuda H., Tavoloni N., Blaschke T.F. et al. Phénobarbital does not increase early label¬ ing of bilimbin from 4-[14C]-delta-aminolevulinic acid in man and rat // Hepatology. — 1991, — Vol. 14. - P. 1153-1160. 136. Bancroft J.D., Kreamer B., Gourley G.R. Gilbert syndrome accelerates development of neonatal jaundice //J. Pediatr. - 1998. - Vol. 132. - P. 656-660. 137. Korenblat K.M., Berk P.D. Hyperbilirubinemia in the setting of antiviral therapy // Clin. Gastroenterol. Hepatol. — 2005. — Vol. 3. — P. 303-310. 138. Rotger M., Taffe P., Bleiber G, et al. Gilbert sjmdrome and the development of antiretroviral therapy-associated hyperbilirubinemia //J. Infect. Dis. - 2005. - Vol. 192. - P. 1381-1386. 139. Kartenbeck J,, Leuschrier U., Mayer R. et al. Absence of the canalicular isoform of the MRP gene-encoded conjugate export pump from the hepatocytes in Dubin-Johnson s\Tidrome // Hepatology. - 1996. - Vol. 23. - P. 1061-1066. 140. Paulusma C.C., Kool M., Bosma P.J. et al. A mutation in the human canalicular multispe- dfic organic anion transporter gene causes the Dubin-Johnson svndrome // Hepatology. — 1997. — Vol. 25. - P. 1539-1.542. 141. Thompson R., Jansen P.L. Genetic defects in hcpatocanalicular transport // Semin. Liver Dis. - 2000. - Vol. 20. - P. 365-372. 142. Blaschke T.F., Berk P.D., Rodkey F.L. et al. Drugs and the liver. I. Effedts of glutelhimide and phénobarbital on hepatic bilirubin clearance, plasma bilirubin turnover and carbon monoxide produc¬ tion in man /7 Biochem. Pharmacol. - 1974. - Vol. 23. - P. 2795-2806. 143. Crigler J.F. Jr, Najjar V.A. Congenital familial nonhemolytic jaundice with kernicterus // Pediatrics. - 1952. - Vol. 10. - P. 169-180. Метаболизм билирубина и желтуха 373
144. Childs B., Sidbury J.B., Migeon C.J. Glucuronic acid conjugation by patients with familial non¬ hemolytic jaundice and their relatives // Pediatrics, - 1959. - Vol. 23. - P. 903-913. 145. Szabo L., Ebrey P. Studies on the inheritance of Crigler-Najjar's syndrome by the menthol test // Acta Paediatr. Acad. Sci. Hung. - 1963. - Vol. 174. - P. 153-158. ' 146. Arias I.M., Gartner L.M., Cohen M. et al. Chronic nonhemolytic unconjugated hyperbilirubine¬ mia with glucuronyl transferase deficiency. Clinical, biochemical, pharmacologic and genetic evidence for heterogeneity// Am.J. Med. - 1969. - Vol. 47. - P. 395-409. 147. Onishi k, Kawade N., Itoh S. et al. Postnatal development of uridine diphosphate glucuronyl- transferase activity towards bilirubin and 2-aminophenol in human liver // Biochem. J. - 1979. - Vol. 184. - P. 705-707. 148. Burchell B., Coughtrie M.W., Jackson M.R. et al. Genetic deficiency of bilirubin glucuronida- tion in rats and humans j j Mol. Aspects Med. — 1987. — Vol. 9. - P. 429-455. 149. Van Es H.H., Goldhoom B.G., Paul-Abrahamse M. et al. Immunochemical analysis of uridine diphosphate-glucuroiiosyltransfera.se in four patients with the Crigler-Najjar syndrome type I // J. Clin. Invest. - 1990. - Vol. 85. - P. 1199-1205. 150. Robertson K.J., Clarke D., Sutherland L. et al. Investigation of the molecular basis of the genetic deficiency of UDP-glucuronosyltransferase in Crigler-Najjar syndrome // J. Inherit. Metab. Dis. - 1991. - Vol. 14. - P. 563-579. 151. Bosma P.J., Chowdhury N.R., Goldhoom B.G. et al.’ Sequence of exons and the flanking regions of human bilirubin-UDP-glucuronosyltransferase gene complex and identification of a genetic mutation in a patient with Crigler-Najjar syndrome, tvpe I // Hepatology. — 1992. - Vol. 15. - P. 941-947. 152. Wolkoff A.W., Chowdhury J.R., Gartner L.A. et al. Crigler-Najjar syndrome (type I) in an adult male // Gastroenterology. — 1979. — Vol. 76. — P. 840-848. 153. Fox I.J., Chowdhury J.R., Kaufman S.S. et al. Treatment of the Crigler-Najjar syndrome type I with hepatocyte transplantation // N. Engl, J. Med. - 1998. - Vol. 338. - P. 1422-1426. 154. Ambrosino G., Varotto S., Strom S.C. et al. Isolated hepatocyte transplantation for Crigler- Najjar syndrome type 1 // Cell Transplant. — 2005. — Vol. 14. — P. 151-157. 155. Van Der Veere C.N., Sinaasappel M., McDonagh A.F. et al. Current therapy for Crigler-Najjar syndrome type 1: report of a world registry // Hepatology. - 1996. - Vol. 24. - P. 311-315. 156. Schauer R.. Stangl M., Lang T, et al. Treatment of Crigler-Najjar type 1 disease; relevance of early liver-transplantation //J. Pediatr. Surg. - 2003, - Vol. 38. - P, 1227-1231. 157. Morioka D„ Kasahara M., Takada Y. et al. Living donor liver transplantation for pediatric patients with inheritable metabolic disorders // Am. J. Transplant. — 2005. — Vol. 5. — P. 2754- 2763. 158. Shneider B.L. Pediatric liver transplantation in metabolic disease; clinical decision making // Pediatr. Transplant. - 2002. - Vol. 6. - P. 25-29. 159. Gunn C.H, Hereditary acholuric jaundice in a new mutant strain of rats // J. Hered. — 1938. - Vol. 29. - P. 137. 160. Schmid R., Axelrod J., Hammaker L, et al. Congenital jaundice in rats, due to a defect in glucuronide formation //J. Clin. Invest. - 1958. - Vol. 37. - P. 1123-1130. 161. Arias I.M. Chronic unconjugated hyperbilirubinemia without overt signs of hemolysis in adolescents and adults //J. Clin. Invest. - 1962. - Vol. 41. — P. 2233-2245. 162. Jansen P.L. Diagnosis and management of Crigler-Najjar syndrome j j Eur. J. Pediatr. — 1999. - Vol. 158(suppl. 2). - P. S89-S94. 163. Yaffe S.J., Levy G., Matsuzawa T. ct al. Enhancement of glucuronide-conjugating capacity in a hyperbilirubinémie infant due to apparent enzyme induction by phénobarbital // N. Engl. J. Med. — 1966. - Vol. 275. - P, 1461-1466. 164. Goilan J.L., Huang S.N., Billing B. et al. Prolonged survival in three brothers with severe type 2 Crigler-Najjar syndrome, Ultrastructural and metabolic studies // Gastroenterology. - 1975, — Vol. 68. - P. 1.543-1555. 165. Holstein A., Plaschke A., Lohse P. et al. Successful photo-and phénobarbital therapy during pregnancy in a woman with Crigler-Najjar syndrome type II // Scand. J. Gastroenterol, - 2005. — Vol. 40. - P. 1124-1126. 166. Ito T., Katagiri C., Ikeno S. et al. Phénobarbital following phototherapy for Crigler-Najjar s\mdrome tvpe II with good fetal outcome: a case report // J. Obstet, Gynaecol. Res. — 2001. — Vol. 27. - R 33-35. 374 r/iasa 8
167. Servedio V., d’Apolito M., Maiorano N. et al. Spectrum of UGTl Al mutations in Crigler-Najjar (CN) syndrome patients: identification of twelve novel alleles and genotype-phenotype correlation // Hum. Mutat. - 2005. - Vol. 25. - P. 325. 168. Gilbert A., Lereboullet P. La cholamae simple familiale // Semin, Med. - 1901. - Vol. 21. - P. 241. 169. Berk P.D., Bloomer J.R., Howe R.B. et al. Constitutional hepatic dysfunction (Gilbert’s syndrome). A new definition based on kinetic studies with unconjugated radiobilirubin // Am. J. Med. - 1970. - Vol. 49. - P. 296-305. 170. Martin J.R, Vierling J.M., Wolkoff A.W. et al. Abnormal hepatic transport of indoc>'anine green in Gilbert’s syndrome // Gastroenterology. - 1976. - Vol. 70. - P. 385-391. 171. Vierling J.M., Berk P.D., Hofmann A.R et al. Normal fasting-state levels of serum cholyl- conjugated bile acids in Gilbert's syndrome: an aid to the diagnosis // Hepatology. - 1982. - \^1. 2. - P. 340-343. 172. Bosma P.J. Inherited disorders of bilirubin metabolism //J. Hepatol. — 2003. - Vol. 38. - P. 107-117. 173. Burchell B., Hume R. Molecular genetic basis of Gilbert's syndrome // J. Gastroenterol. Hepatol. - 1999. - Vol. 14. - P. 960-966. 174. Bosma P.J., Chowdhury J.R., Bakker C. et al. The genetic basis of the reduced expression of bilirubin UDP-glucuronosyltransferase 1 in Gilbert's syndrome // N. Engl. J. Mod. - 1995. - Vol. 333. - P. 1171-1175. 175. Berk P.D., Berman M.D., Blitzer B.L. et al. Effect of splenectomy of hepatic bilirubin clearance in patients with hereditary spherocytosis. Implications for the diagnosis of Gilbert's syndrome //J. Lab. Clin. Med. - 1981. - Vol. 98. - P. 37-45. 176. Takeuchi K„ Kobayashi Y., Tamaki S. et al. Genetic polymorphisms of bilirubin uridine diphos- phate-glucuronosyltransferase gene in Japanese patients with Crigler-Najjar syndrome or Gilbert's syndrome as well as in healthy Japanese subjects //J. Gastroenterol. Hepatol. — 2004. — Vol. 19. — P. 1023-1028. 177. Okolicsanyi L., Fevery J., Billing B. et al. How should mild, isolated unconjugated hyperbiliru¬ binemia be investigated? // Semin. Liver Dis. - 1983. - Vol. 3. - P. 36-41. 178. Kaplan M., Hammerman C, Glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency: a hidden risk for kernicterus // Semin. Perinatol. - 2004. — Vol. 28, — P. 356-364. 179. Herschel M., Ryan M., Gelbart T. et al. Hemolysis and hyperbilirubinemia in an African American neonate heterozygous for glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency //J. Perinatol. - 2002. - Vol. 22. - P. 577-579. 180. Nicolaidou P., Kostaridou S., Mavri A. et al. Glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency and Gilbert syndrome: a gene interaction underlies severe jaundice without severe hemolysis // Pediatr, Hematol. Oncol. - 2005, - Vol. 22. - P. 561-566. 181. Kalotychou V., Antonatou K., Tzanetea R. et al. Analysis of the A(TA)(n)TAA configuration in the promoter region of the UGTl Al gene in Greek patients with thalassemia intermedia and sickle cell disease // Blood Cells Mol. Dis. - 2003. - Vol. 31. - P. 38-42. 182. Miners J.O., McKinnon R.A., Mackenzie P.I. Genetic polymorphisms of UDP- glucuronosyltransferases and their functional significance // Toxicology. — 2002. - Vol. 181- 182. ' P. 453-456. 183. Dubin I.N., Johnson RB. Chronic idiopathic jaundice with unidentified pigment in liver cells; a new clinicopathologic entity with a report of 12 cases // Medicine (Baltimore). — 1954. — Vol. 33. - P. 155-197. 184. Rotor A.B., Manahan L., Florentin A. Familial nonhemolytic jaundice with direa van den Bergh reaction // Acta Med. Philipp. — 1948. — Vol. 5. — P. 37-49. 185. Dhumeaux D., Berthelot P. Chronic hyperbilirubinemia associated with hepatic uptake and storage impairment. A new syndrome resembling that of the mutant Southdown sheep // Gastroenterology. — 1975. — Vol. 69. — P. 988-993. 186- Suramerskill W.H., Walshe J.M. Benign recurrent intrahepatic obstructive jaundice // Lancet. - 1959. - Vol. 2. - P. 686-690. 187. Bull L.N., van Eijk M.J., Pawlikowska L. et al. A gene encoding a P-type ATPase mutated in two forms of hereditary cholestasis // Nat. Genet. — 1998. - Vol. 18. — P. 219-224, 188. Bull L.N. Hereditary forms of intrahepatic cholestasis // Curr. Opin. Genet. Dev. — 2002. - Vol. 12. - P. 336-342. Метаболизм билирубина и желтуха 375
189. Spriiiz Н., Nelson R.S, Persistent non-hemolytic hyperbilirubinemia associated with lipo- chrome-like pigment in liver cells: report of four cases // Ann. Intern. Med. - 1954. - Vol. 41. - P. 952-962, 190. Dubin I.N. Chronic idiopathic jaundice; a review of fifty cases // Am. J, Med. — 1958, - Vol. 24. - P. 268-292. 191. Shani M., Seligsohn U., Gilon E. et al. Dubin-Johnson syndrome in Israel. I. Clinical, labora¬ tory, and genetic aspects of 101 cases // Q. J. Med. — 1970. - Vol. 39. - P. 549-567. 192. Cohen L., Lewis C., Arias I.M, Pregnancy, oral contraceptives, and chronic familial jaundice with pi'edominaiitly conjugated hyperbilirubinemia (Dubin-Johnson syndrome) // Gastroenterology. - 1972. - Vol. 62. - P. 1182-1190. 193. Kondo T., Yagi R„ Kuchiba K. Letter: Dubin-Johnson syndrome in a neonate // N. Engl. J. Med. - 1975. - Vol. 292. - P. 1028-1029. 194. Nakata F., Oyanagi K., Fujiwara M. et al. Dubin-Johnson sjmdrome in a neonate // Eur. J. Pediatr. - 1979. - Vol. 132. - P. 299-301. 195. Haimi-Cohen Y„ Merlob P., Marcus-Eidlits T. et al. Dubin-Johnson syndrome as a cause of neonatal jaundice: the importance of coproporphyrins investigation // Clin. Pediatr. (Phila.). — 1998. - Vol. 37. - P. 511-513. 196. Schumacher R.E., ThornberyJ.M., Gutcher G.R. Tran.scutaneous bilirubinometry: a comparison of old and new methods j j Pediatrics, - 1985. — Vol. 76. — P. 10-14. 197. Alpert S., Mosher M., Shanske A. et al. Multiplicity of hepatic excretory mechanisms for organic anions //J. Gen. Physiol. - 1969. - Vol. 53. - P. 238-247. 198. Upson D.W., Gronwall R.R., Cornelius C.E. Maximal hepatic excretion of bilirubin in sheep // Proc. Soc. Exp. Biol. Med. - 1970. - Vol. 134. - P. 9-12. 199. Mia A.S., Gronwall R.R., Cornelius C.E. Unconjugated bilirubin transport in'normal and mutant Corriedale sheep with Dubin-Johnson syndrome // Proc. Soc, Exp. Biol. Med. — 1970. — Vol. 135. - P. 33-37. 200. Cornelius C.E., Arias I.M., Osburn B.I. Hepatic pigmentation with photosensitivity: a syndrome in Corriedale sheep resembling Dubin-Johnson syndrome in man j j J. Am. Vet. Med, Assoc. — 1965, - Vol. 146. - P. 709-713. 201. Schulman F.Y., Montali R.J., Bush M. et al. Dubin-Johnsoii-like syndrome in golden lion tamarins (Lcontopithecus rosalia rosalia) // Vet. Pathol. - 1993. - Vol. 30. - P. 491-498. 202. Jansen P.L., Peters W.H., Earners W.H. Hereditary chronic conjugated hyperbilirubinemia in mutant rats caused by defective hepatic anion transport // Hepatology. — 1985, — Vol. 5. — P. 573-579. 203. Elferink R.P., Ottenhoff R„ Liefting W. ot al. Hepatobiliary transport of glutathione and glu¬ tathione conjugate in rats with hereditary hyperbilirubinemia // J. Clin. Invest. — 1989. — Vol. 84. - P. 476-483. 204. Koopen N.R., Wolters H., Havinga R. et al. Impaired activity of the bile canalicular organic anion transporter (Mrp2/cmoat) is not the main cause of ethinylestradiol-induced cholestasis in the rat // Hepatology. - 1998. - Vol. 27. - P. 537-545. 205. Dijkstra M., Kuipers P., Havinga R. et al. Bile secretion of trace elements in rats with a congeni¬ tal defect in hepatobiliary transport of glutathione // Pediatr. Res. — 1990. - Vol. 28. — P. 339-343, 206. Paulusma C.C., Bosma P.J., Zaman GJ. ct al. Congenital jaundice in rats with a mutation in a multidrug resistance-associated protein gene//Science. - 1996. - Vol. 271. - P. 1126-1128. 207. Naba H., Kuwayama C., Kakinuma C. et al. Eisai hyperbilirubiiieiiiic rat (EHBR) as an animal model affording high drug-exposure in toxicity studies on organic anions // Drug Metab, Pharmacokinet. - 2004. - Vol. 19. - P. 339-351. 208. Fernandez-Checa J.C., Takikaw'a H., Horie T. et al. Canalicular transport of reduced gluta¬ thione in normal and mutant Eisai hvperbilirubinemic rats //J. Biol. Chem. — 1992. — Vol. 267. — P. 1667-1673. 209. Kurisu H., Kainisaka K., Koyo T. et al. Organic anion transport study in mutant rats with auto¬ somal recessive conjugated hyperbilirubinemia // Life Sci, — 1991. — Vol. 49. - P. 1003-1011. 210. Wolkoff A.W., Cohen L.E., Arias I.M. Inheritance of the Dubin-johnson s>'ndrome // N. Engl. J.Med. 1973. - Vol. 288.-P. 113-117. 211. Butt H.R., Anderson E„ Foulk W.T. et al. Studies of chronic idiopathic jaundice (Dubin- johnson svndrome). II. Evaluation of a large family with the trait // Gastroenterology. — 1966. — Vol. 51. - P. 619-630. 376 Глава 8
212. Hashimoto K., Uchiumi T., Konno T. et al. TVafficking and functional defects by mutations of the ATP'binding domains in MRP2 in patients with Dubin-Johnson syndrome // Hepatology. - 2002. - Vol. 36. - P. 1236-1245. 213. Cebecauerova D., Jirasek T., Budisova L. et al. Dual hereditary jaundice: simultaneous occur¬ rence of mutations causing Gilbert’s and Dubin-Johnson syndrome // Gastroenterology. - 2005. — Vol. 129. - P. 315-320. 214. Machida L, Wakusawa S., Sanae F. et al. Mutational analysis of the MRP2 gene and long¬ term follow-up of Dubin-Johnson syndrome in Japan // J. Gastroenterol. — 2005. — Vol. 40. — P. 366-370. 215. Levaiion M., Rimon S., Shani M. et al. Active and inactive factor VII in Dubin-Johnson syn¬ drome with factor-VII deficiency, hereditary factor-VIi deficiency and on coiimadin administration // Br. J. Haematol. - 1972. - Vol. 23. - P. 669-677. 216. Seligsohn U.. Shani M., Ramot B. et al. Dubin-Johnson syndrome in Israel. IT. Association with factor-VII deficiency // Q.. J. Med. - 1970, - Vol. 39. - P. 569-584. 217. Tamary H., Fromovich Y., Shalmon L. et al. Ala244Val is a common, probably ancient muta¬ tion causing factor VII deficiency in Moroccan and Iranian Jews // Thromb. Haemost. - 1996. - Vol. 76. - P. 283-291. 218. Fromovich-Amit Y., Zivelin A., Rosenberg N. et al. Characterization of mutations causing factor VII deficiency in 61 unrelated Israeli patients // J, Thromb. Haemost. - 2004. — Vol. 2. — P. 1774-1781, 219. Arias l.M. Studies of chronic familial noii-hemolytic jaundice with conjugated bilirubin in the serum with and without an unidentified pigment in the liver cells // Am. J. Med. — 1961, -- Vol. 31. - P. 510-518- 220. Mandema £., de Fraiture W.H., Nieweg H.O. et al. Familial chronic idiopathic jaundice (Dubin-Sprinz disease), with a note on bromsulphthalein metabolism in this disease // Am. J. Med. — 1960. - Vol. 28. - P. 42-50. 221. Javitt N.B., Kondo T.. Kuchiba K. Bile acid excretion in Dubin-Johnson syndrome // Gastroenterology', - 1978. - Vol. 75. - P. 931-932. 222. Kawasald H., Yamanishi Y., Kishimoto Y. et al. Abnormality of oral ursodeoxycholic acid toler¬ ance test in the Dubin-Johnson syndrome // Clin. Chim, Acta, - 1981. - Vol. 112. - P. 13-19. 223. Morita M., Kihara T. Intravenous cholecystography and metabolism of meglumine iodipamide (biligrafin) in Dubin-Johnson syndrome j j Diag. Radiol. - 1971. - Vol. 99. - P. 57-60. 224. Bar-Meir S.. Baron j., Seligson IJ. et al. 99mTc-HIDA cholescintigraphy in Dubin-Johnson and Rotor syndromes // Radiology. — 1982. — Vol. 142. — P. 743-746. 225. Pinos T., Constansa J.M., Palacin A. et al. A new diagnostic approach to the Dubin-Johnson symdrome // Am. J. Gastroenterol. — 1990. - Vol. 85. - P. 91-93. 226. Yoo J„ Reichert D.E., Kim J. et al. A potential Dubin-Johnson syndrome imaging agent: synthe¬ sis, bioriistribution, and microPET imaging // Mol, Imaging. - 2005. — Vol. 4. — P. 18-29. 227. Essner E., Novikoff A.B. Human hepatocellular pigments and lysosomes //J. Ultrastructure Res. - 1960. - Vol. 3. - P. 374-391. 228. Arias I.M., Bernstein L., Toffler R. et al. Black liver disease in Corriedale sheep: metabolism of tritiated epinephrine and incorporation of isotope into the hepatic pigment in vivo // J. Clin. Invest. — 1965. - Vol. 44. - P. 1026. 229. Swartz H.M., Sarna T., Varma R.R. On the nature and excretion of the hepatic pigment in the Dubin-Johnson syndrome // Gastroenterology. - 1979. - Vol. 76. - P. 9.58-964. 230. Ware A.J., Eigenbrodt E.H., Sliorey J. et al. Viral hepatitis complicating the Dubin-Johnson syndrome // Gastroenterology. — 1972. - Vol. 63, - P. 331-339. 231. Varma R.R., Grainger J.M., Scheuer P.J. A case of the Dubin-Johnson symdrome complicated by acute hepatitis // Gut, - 1970. - Vol. II. - P. 817-821. 232. Schoenfield L.J.. McGill D.B., Hunton D.B. et al. Studies of chronic idiopathic jaundice (Dubin- Johnsoii syndrome). I. Demonstration of hepatic excretory defect // Gastroenterology. — 1963. — Vol. 44. - P. 101-111. 233. Erlinger S.. Dhumeaux D., Desjeux J.F. et al. Hepatic handling of unconjugated dyes in tlje Dubin-Johnson syndrome // Gastroenterology. — 1973. — Vol. 64. — P. 106-110. 234. Abe H., Okuda K. Biliary excretion of conjugated sulfobromophthalein (BSP) in constitutional conjugated hyperbilirubinemias // Digestion. — 1975. — Vol. 13. - P. 272-283. Метаболизм билирубина и желтуха 377
235. Rodes J., Zubizarreta A., Bruguera M. Metabolism of the bromsulphthalein in Dubin-johnson syndrome. Diagnostic value of the paradoxical increase in plasma levels at BSP // Am. J. Dig. Dis. - 1972. - Vol. 17. - P. 545-552. 236. Koskelo P., Toivonen I., Adlercreutz H. Urinary coproporphyrin isomer distribution in the Dubin-johnson syndrome // Clin. Chem. — 1967. - Vol. 13. — P. 1006-1009. 237. Ben Ezzer J., Rimington C., Shani M. et al. Abnormal excretion of the isomers of urinary coproporph)Tin by .patients with Dubin-johnson syndrome in Israel // Clin. Sci. — 1971. — Vol. 40. - P. 17-30. 238. Berk P.D., Wolkoff A. W., Berlin N.I. Inborn errors of bilirubin metabolism // Med. Clin. North Am. - 1975. - Vol. 59. - P. 803-816. 239. Ben Ezzer J., Blonder J., Shani M. et al. Dubin-Jobnson Syndrome. Abnormal excretion of the isomers of urinary coproporphyrin by clinically unaffected family members // Isr. J. Med. Sci. - 1973. - Vol. 9. - P. 1431-1436. 240. Kitamura T., Alroy J., Gatmaitan Z. et al. Defective biliary excretion of epinephrine metabolites in mutant (TR-) rats: relation to the pathogenesis of black liver in the Dubin-johnson syndrome and Corriedale sheep with an analogous excretory defect // Hepatology. - 1992. - Vol. 15. — P. 1154-1159. 241. Wolf R.L., Pizette M., Richman A. et al. Chronic idiopathic jaundice. A study of tw'o afflicted families // Am. J. Med. - 1960. - Vol. 28. - P. 32-41. 242. Kondo T., Kuchiba K., Ohtsuka У. et al. Clinical and genetic studies on Dubin-johnson syn¬ drome in a cluster area in Japan //Jpn J. Hum. Genet. - 1974. - Vol. 18. - P. 378-392. 243. Shani M., Gilon E., Ben Ezzer J. et al. Sulfobromophthalein tolerance test in patients with Dubin-johnson syndrome and their relatives // Gastroenterology. — 1970. - Vol. 59. - P. 842-847. 244. Kondo T., Kuchiba K., Shimizu Y. Metabolic fate of exogenous delta-aminolevulinic acid in Dubin-johnson syndrome //J. Lab. Clin. Med. - 1979. - Vol. 94. - P. 421-428. 245. Frank M., Doss M., de Carvalho D.G. Diagnostic and pathogenetic implications of urinary coproporphyrin excretion in the Dubin-johnson syndrome // Hepatogastroenterology. - 1990. - Vol. 37. - P. 147-151. 246. Keppler D., König J. Hepatic canalicular membrane 5: expression and localization of the conjugate export pump encoded by the MRP2 (cMRP/cMOAT) gene in liver // Faseb. J. — 1997. - Vol. 11. - P. 509-516. 247. Toh S., Wada M., Uchiumi T. et al. Genomic structure of the canalicular multispecific organic anion-transporter gene (MRP2/cM0AT) and mutations in the ATP-binding-cassette region in Dubin- Johnson syndrome // Am. J. Hum, Genet. — 1999. — Vol. 64. — P. 739-746. 248. Mor-Cohen R., Zivelin A., Rosenberg N. et al. A novel ancestral splicing mutation in the multidrug resistance protein 2 gene causes Dubin-johnson syndrome in Ashkenazi Jewish patients // Hepatol. Res. - 2005. - Vol. 31. - P. 104-111 249. König J., Nies A.T., Cui Y. et al. Conjugate export pumps of the multidrug resistance protein (MRP) family: localization, substrate specificity, and MRP2-mediated drug resistance // Biochim. Biophys. Acta. - 1999. - Vol. 1461. - P. 377-394. 250. Shani M., Seligsohn U., Ben Ezzer J. Effect of phénobarbital on liver functions in patients with Dubin-johnson syndrome // Gastroenterology. — 1974. — Vol. 67. — P. 303-308. 251. Merdler C., Burke M., Shani M. et al. The effect of phénobarbital on patients with Dubin- johnson syndrome//Digestion. — 1976. - Vol. 14. - P. 394-399. 252. Wolkoff A.W., Wolpert E., Pascasio F.N. et al. Rotor's syndrome. A distinct inheritable pathophysiologic entity //Am.J. Med. — 1976. — Vol. 60. — P. 173-179. 253. Schiff L., Billing Б.Н., Oikawa Y. Familial nonhemolytic jaundice with conjugated bilirubin in the serum. A case study // N. Engl. J. Med. — 1959. — Vol. 260. — P. 1315-1318. 254. Lima J.E.P., Utz E., Roisenberg I. Hereditary nonhemolytic conjugated hyperbilirubinemia without abnormal liver cell pigmentation // Am.J. Med. - 1976. — Vol. 40. — P. 628-633. 255. Chen Y.W., Lee I.H., Chuang Y.W. ct a!. Tc-99m di-isopropyl-iminodiacetic acid cholescinti- graphic findings in Rotor's syndrome // Kaohsiung J. Med. Sci. - 2002. - Vol. 18. - P. 529-532. 256. Wolpert E., Fernandez E., Lisker R. et al. Rotor syndrome, a family study // Rev. Invest. Clin. - 1974. - Vol. 26. - P. 363-371. 257. Porush J.G., Delman A.J., Feuer M.M. Chronic idiopathic jaundice with normal liver histology /7 Arch. Iiiteni. Med. — 1962. - Vol. 109. — P. 302-309. 378 Глава 8
258. Kawasaki H., Kimura N., Irisa T. et al. Dye clearance studies in Rotor's syndrome j j Am. J. Gastroenterol. - 1979. - Vol. 71. - P. 380-388. 259. Fedeli G., Rapaccini G.L. Anti M. et al, Impaired clearance of cholephilic anions in Rotor syn¬ drome // Z. Gastroenterol. - 1983. - Vol. 21. - P. 228-233. 260. Shimizu Y,, Naruto H., Ida S. et al. Urinary coproporphyrin isomers in Rotor’s syndrome: a study of eight families // Hepatology. - 1981. — Vol. 1. — P. 173-178. 261. Aziz M.A., Schwartz S., Watson C.J. Studies of coproporphyrin. VIII. Reinvestigation of the isomer distribution in jaundice and liver diseases // J. Lab. Clin. Med. — 1964. — Vol. 63. — P. 596- 604. 262. Williams R., Cartter M.A., Sherlock S. et al. Idiopathic recurrent cholestasis: a study of the functional and pathological lesions in four cases // Q. J. Med. - 1964. - Vol. 33. - P. 387-399. 263. van Mil S.W., Klomp L.W., Bull L.N. et al. FICl disease: a spectrum of intrahepatic cholestatic disorders // Semin. Liver Dis. — 2001. — Vol. 21. — P. 535-544. 264. Jansen P.L., Sturm E. Genetic cholestasis, causes and consequences for hepatobiliary trans¬ port // Liver Int. - 2003. - Vol. 23. - P. 315-322. 265. Eppens E.F., van Mil S.W., de Vree J.M. et al. FICl, the protein affected in two forms of heredi¬ tary cholestasis, is localized in the cholangiocyTe and the canalicular membrane of the hepatocyte //J. Hepatol. - 2001. - Vol. 35. - P. 436-443. 266. Ujhazy P., Ortiz D., Misra S. et al. Familial intrahepatic cholestasis 1: studies of localization and function // Hepatology. - 2001. — Vol. 34. — P. 768-775. 267. van Mil S.W., van der Woerd W.L., van der B.G. et al. Benign recurrent intrahepatic cholestasis type 2 is caused by mutations in ABCBll // Gastroenterology. — 2004. — Vol. 127. — P. 379-384. 268. Clayton R.J., Iber F.L., Ruebner B.H. et al. Byler disease. Fatal familial intrahepatic cholestasis in an Amish kindred // Am. J. Dis. Child. - 1969. - Vol. 117. - P. 112-124. 269. Gerloff T., Stieger B„ Hagenbuch B. et al. The sister of P-glycoprotein represents the canalicular bile salt export pump of mammalian liver //J. Biol. Chem. - 1998. - Vol. 273. - P. 10 046-10 050. 270. Strautnieks S.S., Bull L.N., Knisely A.S. et al. A gene encoding a liver-specific ABC trans¬ porter is mutated in progressive familial intrahepatic cholestasis // Nat. Genet. — 1998. — Vol. 20. - P. 233-238. 271. Deleuze J.F., Jacquemin E.. Dubuisson C. et al. Defect of multidrug-resistance 3 gene expres¬ sion in a subtype of progressive familial intrahepatic cholestasis // Hepatology. — 1996. — Vol. 23. — P. 904-908. 272. de Vree J.M., Jacquemin E., Sturm E. et al. Mutations in the MDR3 gene cause progressive familial intrahepatic cholestasis // Proc. Natl Acad. Sci, USA. — 1998. - Vol. 95. - P. 282-287.
ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ • Морфологическое исследование препарата биопсии печени — источник каче¬ ственной информации о структурной целостности ткани печени, типе и степени повреждения, а также реакции организма на повреждение. На основании данных морфологического исследования также проводят диагностику и классификацию 0[тухолей. • Гистохимические и иммуногистохимические методы окраски весьма информа¬ тивны для исследования препаратов печени. « В дифференциальной диагностике заболеваний, имеющих одинаковые ю^иниче- ские проявления (хронический гепатит, алкогольный и неалкогольный стеато- гепатит, хронические холестатические синдромы), помогают качественные раз¬ личия картин поражения. • Специфические гистологические проявления могут позволить установить точ¬ ный диагноз или с высокой степенью вероятности предложить специфический диагноз. Например, клетки в виде матового стекла с положительной гистохими¬ ческой или иммуногистохимической окраской на поверхностный антиген гепати¬ та В указьгвают на его хроническую форму, а обширное поражение протоков - на раннюю стадию ПБЦ. • Для точной классификации опухолей практически всегда необходимо гистологи¬ ческое исследование тканей, полученных при биопсии или операции. Биопсия печени — неотъемлемая часть обследования при заболеваниях печени. Чрескожные (иногда лапароскопические или трансъюгулярные) аспирационные биопсии предоставляют большинство препаратов и составляют основную часть работы патолога, однако время от времени поступают препараты, полученные при открытых хирургических биопсиях, лапаротомических резекциях (особенно когда приходится иметь дело с опухолями) и даже тотальными гепатэктомиями в центрах трансплантации печени. Несмотря на достижения в лабораторной, молекулярной диагностике и лучевых методах визуализации, биопсии печени продолжают активно выполнять. Это обусловлено тем, что она служит источником недоступной иным способом информации о структурной целостности ткани печени, типе и степени пора¬ жения и реакции организма на поражение; морфологическое исследование также дает основание для диагностики и классификации опухолей. Биопсию печени необходимо выполнять только после полного неинвазивного клинического обследования. Кроме того, эта информация, в том числе анамнести¬ ческие данные о возможном действии гепатотоксинов и инфекционных агентов, соответствующие физикальные признаки, результаты лабораторных тестов, серо- Патологическая анатомия печени 381
логических методов исследования возбудителей и аутоиммунных реакций, а также данных лучевых исследований, должна быть доступна патологу. Многие биопсии печени можно интерпретировать исключительно морфологически, поэтому рекомен¬ дуется сначала провести первичное исследование препарата, чтобы не оказаться под влиянием клинических и лабораторных данных. Тем не менее после этого первичного исследования патологу рекомендуют изучить клинические и лабораторные данные, предпочтительней совместно с клиницистом, что затем позволит достичь наилучшей клинико-патологической корреляции, выражающейся в точном диагнозе. Это дает возможность патологу избежать досадных ошибок из-за нехватки информации и в то же время предоставляет клиницисту информацию, позволяющую назначить опти¬ мальное лечение пациенту, В данной главе очерчены морфологические (в основном полученные с помощью световой микроскопии) аспекты заболеваний печени с клини¬ ческими корреляциями для некоторых основных нозологических форм. системный подход к БИОПСИЙ ПЕЧЕНИ Специалист, проводящий гистопатологическую оценку препарата биопсии печени, должен всегда использовать системный подход. Необходимо исследовать все фраг¬ менты данного экземпляра биопсии, поскольку можно легко пропустить фокальное поражение, такое как гранулема. При нормальном строении печени исследование лучше всего начинать с определения местонахождения терминальных печеночных венул (или центральных вен) и затем двигаться в направлении портальных зон. При этом следует прицельно проводить поиск изменений самих вен, затем клеток печени, желчных канальцев, аномальных отложений в пространствах Диссе (коллаген, амило¬ ид), гипертрофированных звездчатых клеток, синусоидов и их содержимого, а также купферовых клеток. Особое внимание следует обратить на пластинки гепатоцитов около портальных зон, особенно при хронических цитолитических или холестати- ческих заболеваниях. В этой области ацинуса также развиваются пролиферация и фиброз'желчных протоков. Необходимо исследовать все структуры портальных зон: соединительную ткань, желчные протоки, вены, артерии и лимфатические сосуды, а также воспалительные реакции (например, гранулемы и различные типы и соот¬ ношение воспалительных клеток). В дополнение к поиску специфических поражений также нужно отметить отсутствие различных структур в портальных зонах, таких как разрушение и исчезновение желчных протоков при ПБЦ или облитерация вен при портальном склерозе. Специальные гисгохйммческие !^етоды окраска Хотя большинство исследований, приводящих к диагнозу, выполняют с исполь¬ зованием обычной окраски гематоксилин-эозином, для оценки биоптатов печени полезны специальные методы окраски. Методы окраски, упомянутые в этой главе, в частности, применяются в Институте лабораторных методов патологии и гистотехно¬ логии Вооруженных сил [1]. ФИБРОЗ И СОЕДИНИТЕЛЬНАЯ ТКАНЬ Важное место в диагностике неопухолевых заболеваний печени занимает оценка наличия, распространенности и локализации фиброза. Для демонстрации степени выраженности фиброза и цирротической трансформации при хронических заболе¬ ваниях печени, а также при оценке изменений артерий и вен, таких как поражение при веноокклюзионной болезни и тромбозе печеночных вен, применяется окра¬ ска трихромом по Массону (рис. 9-1). Пентахромная окраска по Мовату особенно 382 Глава 9
ГФ» 9-1. Трихром по Массону, при котором коллаген I типа окрашивается в голубой цвет, позволяет выявить фиброз в зоне -3 при алкогольной болезни печени. В центре поля можно видеть окклюзирован- 1ую терминальную печеночную венулу. информативна при сосудистых поражениях, поскольку в дополнение к окрашиванию коллагена и гладкомышечных клеток окрашиваются также эластические волокна и кислые мукополисахариды (рис. 9-2). Эластическая ткань также хорошо видна при окраске орсеином или красителем Виктория голубой, который используют для выяв- : 9-/ . Пентахромная окраска по Мовату отражает частичную окклюзию отводящей вены при алко¬ гольном циррозе. Эластическая ткань стенки вены черная, тогда как мукополисахариды гипертрофиро¬ ванной интимы светло-голубые, а коллаген в цирротических рубцах желто-зеленый. Патологическая анатомия печени 383
P'iù. У’З. Окраска на ретикулин демонстрирует коллагеновые волок¬ на III типа черного цвета, поддер¬ живающие пластинки клеток печени. Терминальная печеночная венула в центре поля окружена спавшимся ретикулином, указывающим на некроз в зоне 3. ления клеток в виде матового стекла, содержащих поверхностный антиген гепатита В. Окраска на ретикулин целесообразна для выделения областей фокального или зонального некроза (рис. 9-3), толстых печеночных пластинок или узелков реге¬ нерации. Ее также можно использовать для выявления фиброза, но в этом случае предгточтительна окраска по Массону, поскольку окраска на ретикулин не позволяет отличить рубцевание от коллапса стромы, СЛОЖНЫЕ УГЛЕВОДЫ Сложные углеводы легко выявляют при окраске йодной кислотой — реактивом Шиффа (PAS-, ШИК-реакция). Эта окраска, как уже отмечалось, помогает выявить гликоген в клетках печени доброкачественных, злокачественных гепатоцеллюлярных опухолей. Однако гораздо информативнее ШИК-реакция после предварительной обработки диастазой для удаления гликогена, которая позволяет обнаружить другие вещества, содержащие сложные углеводы, в том числе продукты метаболизма и син¬ теза гепатоцитов, а также структурные компоненты печени. ШИК-реакция с диастазой отчетливо демонстрирует липофусцин и другой клеточный детрит в купферовых клет¬ ках и портальных макрофагах при остром повреждении гепатоцитов (рис. 9-4). При ШИК-реакции пигмент Дабина-Джонсона в клетках печени окрашивается непосто¬ янно. При гликогенозе IV типа, болезни Лафоры (миоклонус эпилепсия) и поражении печени цианамидом гепатоциты (в основном в зоне 1) содержат ШИК-положительный материал, устойчивый к воздействию диастазы, однако при болезни Лафоры и гли¬ когенозе IV типа этот материал может быть удален с помощью пектиназы. Гранулы -антитрипсина в ШИК-реакции с диастазой резкоположительны (рис. 9-5). ШИК- реакция также применяется для окрашивания базальных мембран желчных протоков с целью демонстрации их поражения, фибрина (например, при диссеминированном внутрисосудистом свертывании), крахмала, амеб и большинства патогенных грибов. 384 Глава 9
. 9-4. ШИК-реакция с диастазой для удаления гликогена, показано наличие липофусцина и клеточ¬ ного детрита в купферовых клетках при остром повреждении гепатоцитов. 9-5. Гранулы а,-антитрипсина интенсивно окрашены в ШИК-реакции и устрйчивы к диастазе. Патологическая анатомия печени 385
ЖЕЛЕЗО Железо выявляют при окраске берлинской лазурью, которая также используют для окрашивания желчи в зеленый цвет и липофусцина в золотисто-коричневый, нали¬ чие которых может быть замаскировано чрезмерным окрашиванием эозином или гематоксилином (рис. 9-6). Медь лучше всего окрашивается роданином (рис. 9-7), Рис. 9гИ. Окраска берлинской лазурью, выявлен гемосидерин (голубые гранулы): также окрашены желчь в зеленый цвет и липофусцин в золотисто-коричневый. Рис. §-7. При болезни Вильсона-Коновалова окраска роданином позволяет выявить медь в клетках печени в виде гранул красно-коричневого цвета. 386 Глава 9
Рис. 9-8. У хронического носителя вируса гепатита В окраска Виктория голубым способствует выявле¬ нию клеток, содержащих большое количество поверхностного антигена вируса. однако также можно применять технически более простые методы окрагски орсеи- ном и Виктория голубым, поскольку они окрашивают отложения белка, связываю¬ щего медь, — металлотионина. В прошлом окраску орсеином и Виктория голубым использовали прежде всего для демонстрации матово-стекловидных гепатоцитов при хроническом гепатите В (рис. 9-8), но в настоящее время эти методы в значительной степени вытеснены специфическими методами иммуноокрашивания, о которых будет сказано позже. Иногда применяют другие методы окраски, в том числе окраску Холла на желчь; окраску Фонтана на липофусцин и пигмент Дабина-Джонсона; вольфрамовокислый гематоксилин на фибрин и митохондрии; Конго красный, Сириус красный или кри¬ сталлический фиолетовый на амилоид; кислотоустойчивую окраску на микобактерии, яйца шистосом или сколексы эхинококк; а также окраску по Вартину-Старри на спи¬ рохеты, лепотоспиры или палочки, вызывающие болезнь кошачьих царапин. Окраска по Гимзе информативна при морфологическом исследовании гемопоэтических клеток или выявлении некоторых микроорганизмов, например лейшманий или криптоспо¬ ридий. ЖИР Жир можно выявить гистохимическим методом, однако для этого необходимы необработанные замороженные срезы, приготовленные в криостате из свежих или фиксированных формалином тканей. Стандартная обработка срезов включает воз¬ действие на ткани органическими растворителями, которые экстрагируют жиры и делают последующую окраску на жир бесполезной. Однако замороженные срезы, окрашенные масляным красным-0 (рис. 9-9), могут быть весьма информативны для выявления нейтральных жиров в клетках печени при различных заболеваниях или в клетках доброкачественных или злокачественных опухолей. Эту окраску также можно использовать для выявления капель жира в звездчатых клетках (двоякопре- ломляющих при исследовании в поляризованном свете) и липофусцина в гепатоцитах Патологическая анатомия печени 387
Рис. 9-9. Острый жировой гепатоз беременных, окраска замороженных срезов масляным красным-0 позволяет выявить микровезикулярный жир. или купферовых клетках. Холестерин в замороженных срезах можно подвергнуть специфической окраске Либермана-Бурхарда в модификации Шульца, реакция важна для диагностики болезни Вольмана или болезни накопления эфиров холе¬ стерина. Метахроматические гранулы в макрофагах и эпителии желчных протоков при метаХроматической лейкодистрофии лучше всего демонстрируются при окраске замороженных срезов крезиловым фиолетовым или толуидиновым синим. Иммунопатология В настоящее время иммунологические методы окраски обычно применяют при диагностике опухолей печени, при заболеваниях печени неопухолевой природы они имеют меньшее практическое значение. Тем не менее эти методы можно использовать для описания нормальных структурных компонентов и ряда патогистологических изменений, а также для определения местонахождения вирусных антигенов и других возбудителей. в нормальной печени эпителий желчного протока реагирует с моноклональными антителами к цитокератинам 7, 8,18 и 19 (рис. 9-10), тогда как клетки печени реаги¬ руют только с моноклональными антителами к цитокератинам 8 и 18 [2]. Благодаря перекрестно реагирующему желчному гликопротеину желчные канальцы выявляются с помощью поликлональных антител к раковому эмбриональному антигену (РЭА) (рис. 9-11). Опухоли, возникающие из гепатоцитов и желчных протоков, часто имеют те же антигенные характеристики, что и ткани, из которых они происходят, однако это правило непостоянно, следовательно, окрашенные препараты необходимо интер¬ претировать в контексте других гистологических проявлений. Иммуногистохимические методы получили ограниченное практическое примене¬ ние в диагностике неопухолевых болезней печени. При хронических холестатических заболеваниях (например, при ПБЦ) цитокератин 7-го типа, в норме обнаруживае- 388 Глава 9
= : 9-10. Иммунофиксация со смесью моноклональных антител, реагирующих с цитокератинами 7, 8, 18 и 19. В центре портальной зоны имеется интенсивно окрашенный желчный проток, также окрашены и канальцевые клетки по краю, тогда как гепатоциты окрашены слабо. •’ис. 9-11. Иммунофиксация поли¬ клональными антителами к раковому эмбриональному антигену, показа¬ ны желчные канальцы темного цвета среди гепатоцитов. Патологическая анатомия печени 389
Рис. 9-12. Иммунное окрашивание клеток печени при алкогольном гепа¬ тите антителами к убиквитину, пока¬ заны тельца Мэллори темного цвета (указаны стрелками). мый только в клетках желчного типа, появляется в перипортальных гепатоцитах [3]. Поскольку цитокератины — основной компонент телец Мэллори, для их выявления можно использовать антитела к нескольким высоко- и низкомолекулярным кера¬ тинам, однако ни одни из них не являются столь же специфичными, как антитела к убиквитину — белку клеточного стресса, который покрывает такие волокнистые ско¬ пления, как тельца Мэллори (рис. 9-12) [4]. Убиквитин также покрывает скопления амилоидных нитей, однако для подтверждения диагноза амилоидоза и определения различных типов амилоида существуют специфические антитела [5]. Иммунное окрашивание вирусных антигенов широко применяют при различных типах вирусных гепатитов в исследовательских целях и в меньшей степени — для диагностики. В повседневной практике антигены вируса гепатита В (поверхностный и ядерный) выявляются с помощью коммерчески доступных антисывороток (рис. 9-13). Вирус гепатита О также можно выявить при стандартной обработке тканей. Вирусы гепатитов А, С и Е достоверно идентифицируются только в замороженных срезах, и их окраска выполняется в основном в исследовательских целях. В печени некоторые вирусы, кроме вирусов гепатитов, в том числе вирус простого герпеса, ЦМВ и адено¬ вирусы, можно также обнаружить с помощью доступных антисывороток. Электронная микроскопия Трансмиссионную электронную микроскопию широко применяют в исследователь¬ ских целях, однако диагностические показания к ней ограниченны [6]. Самая большая ценность электронной микроскопии состоит в том, что она позволяет интерпретиро- 390 Глава 9
г» /. <* 'V» ' И- ' « * - ‘ ‘*5- чА ■"' '^. С- ^ ^ л >"Ч > ^ ^ .••А-.. ■: N9 л»_. . А 9-13. Иммунофиксация анти¬ генов вируса гепатита В. С помощью антител к НВдАд (вверху) выявле¬ но различное количество антигена в цитоплазме некоторых гепатоцитов, антител к НВ^,Ад (внизу) — антиген в ядрах клеток печени с реплицирую¬ щимся вирусом. вать биоптаты пациентов с известными или подозреваемыми болезнями накопления, а также может быть полезна при лекарственных поражениях, холестазе и некоторых инфекциях. Среди болезней накопления отличительные или патогномоничные уль- траструктурные признаки выявляются при наследственной непереносимости фрукто¬ зы, дефицита а^-антитрипсина, болезни Фарбера, гликогенозов II и IV типа, болезни Гоше, метахроматической лейкодистрофии, синдрома Дабина-Джонсона, эритро¬ поэтической протопорфирии, болезни Вильсона-Коновалова, синдрома Целлвегера и многих других. В зависимости от вида лекарственного препарата, длительности его применения и других факторов лекарственные поражения вызывают изменения во многих органеллах печени. Многие лекарственные средства (например, фени- тоин, фенобарбитал) и токсины [например, ДДТ [2,2-бис(р-хлорофенил)-1,1,1,- трихлорэтан] и другие пестициды] вызывают пролиферацию гладкого эндоплазма- тического ретикулума клеток печени (индуцированные гепатоциты), что приводит к характерным изменениям с видом матового стекла при световой микроскопии. Мегамитохондрии, иногда принимающие уродливые формы, считают типичными для лекарственных реакций, тогда как лизосомальный фосфолипидоз высокоспецифичен для некоторых препаратов (например, амиодарона). Начальные проявления холеста¬ за вследствие множества причин можно ультраструктурно увидеть до того, как станет возможным распознать их при световой микроскопии. Что касается вирусных частиц. Патологическая анатомия печени 391
в инфицированной печени они непосредственно видны при простом герпесе, аденови¬ русной и ЦМВ-инфекции, а также при гепатите В. Сканирующая электронная микроскопия также оказалась более применимой для исследовательских целей, чем для диагностики. Диагностическое применение этой методики в значительной степени ограничено твердыми телами, особенно при соче¬ тании сканирующей электронной микроскопии с рентгеновской спектрофотометрией (называемой еще электронно-зондовым анализом) [7]. Используя эту методику, можно с уверенностью выявлять элементы, присутствующие в твердых материалах (тальк, торотраст, силикон, кварц, титан, золото и сульфат бария). Другие специальные методики Гибридизацию in situ используют для обнаружения ДНК вируса гепатита В [8]; также существуют данные о применении гибридизации in situ и полимеразной цепной реак¬ ции (ПЦР) in situ для выявления вируса гепатита С [9], однако в настоящее время эти методики используют в основном в исследовательских целях. Микроскопию в поляризованном свете применяют для выявления двоякопрелом- ляющих кристаллов талька (рис. 9-14) в портальных макрофагах или купферовых клетках у наркоманов, принимающих внутривенные наркотики [10]. Следы от пред¬ шествовавшего хирургического вмешательства (шовный материал, тальк или крахмал для обсыпки перчаток), оставшиеся на поверхности печени, тоже имеют двойное луче¬ преломление в поляризованном свете, как и кварц при полиорганном силикозе [11]. При исследовании с помощью поляризационной микроскопии срезов, окрашенных Конго красным, коллаген I типа имеет серебристое двойное преломление, а амилоид — специфическое светло-зеленое. Формалиновый пигмент (обычно в кровеносных Рис. 9-14. Портальные макрофаги в центре поля (вверху) содержат двояко- преломляющие, легко визулизирующи- еся при поляризационной микроскопии кристаллы талька (внизу). 392 Глава 9
Р1С. 9-15. в поляризованном свете отложения протопорфирина двоякопреломляющие и имеют красный цвет. Более крупные отложения имеют характерный вид «мальтийского креста». сосудах), а также малярийный и шистосомный пигменты выглядят как коричневые или черные отложения кислого гематина, двоякопреломляющие в поляризованном свете. Кристаллы холестерина (например, в печени пациентов с болезнью Вольмана и болезнью накопления эфиров холестерина), как и кристаллы цистина при цистинозе в замороженных срезах, и окращенных, и неокращенных, являются двоякопреломляю- щими. Иногда в клетках печени при поляризационной микроскопии неокрашенных замороженных или парафиновых срезов у больных поздней кожной порфирией могут визуализироваться иглоподобные кристаллы уропорфирина [12]. При эритропоэти¬ ческой протопорфирии типичным характерным признаком накопления протопорфи¬ рина в канальцах или купферовых клетках выступают двоякопреломляющие красные «мальтийские кресты» и аморфные вещества (рис. 9-15) [13]. Ультрафиолетовая (УФ) микроскопия наиболее применима для подтверждения диагноза печеночных порфирий. Однако для этого необходимы нефиксированные, высущенные воздухом замороженные срезы, что ограничивает доступность методики. Тем не менее при поздней кожной и эритропоэтической порфирии из-за порфиринов при УФ-микроскопии замороженных срезов наблюдают красную аутофлюоресцен¬ цию. В УФ-лучах витамин А, накопленный в звездчатых клетках, имеет зеленую, быстро исчезающую аутофлюоресценцию, в то время как зернистая желтая ауто¬ флюоресценция характерна для липофусцина. МОРФОЛОГИЧЕСКАЯ КАРТИНА ПРИ ПОВРЕЖДЕНИИ ПЕ ЧЕНИ Острые некровоспалительные заболевания (острые гепатиты) Острое некровоспалительное заболевание обычно наблюдают в случае острого зара¬ жения вирусами гепатита, однако такое же поражение может встречаться при гепатито¬ подобных реакциях на множество лекарственных препаратов. Повреждение гепатоци- Патологическая анатомия печени 393
TOB, приводящее к гибели клеток, — преобладающий морфологический признак острых некровоспалительных заболеваний, хотя в свете недавних достижений патобиологии термин «некровоспалительный» стал не вполне корректен. Термин «некроз», ранее упо¬ треблявшийся для всех форм гибели клеток, теперь употребляется более избирательно в отношении определенных ее форм. Многие из поврежденных и погибших клеток, обнаруживаемых при различных формах гепатита, фактически находятся в процессе апоптоза, в то время как воспалительный компонент временами является движущей силой апоптоза, а иногда реакцией на повреждение гепатоцитов. Несмотря на это, в рамках этого раздела применяется термин «некровоспалительный». При различных формах некровоспалительного поражения отмечают несколько основных типов повреждений. 1.Апоптоз [14, 15] приводит к конденсации гепатоцитов, при котором они часто имеют заостренную форму и более выраженную эозинофильную окраску, чем соседние в печеночной пластинке гепатоциты (ацидофильная дегенерация) (рис. 9-16). Ядро часто пикнотическое и интенсивно базофильное. В цитоплаз¬ ме гепатоцитов появляются выпячивания, которые отделяются и проникают в пространства Диссе и синусоиды. Крупные фрагменты клеток, которые могут содержать части ядра, были названы апоптозными, ацидофильными или гиали¬ новыми тельцами (рис. 9-17, 9-18). Апоптозные тельца быстро фагоцитируются купферовыми клетками или соседними клетками печени, где они подвергаются распаду и уменьшению до резидуальных телец. 2. Баллонная (гидропигеская) дистрофия приводит к набуханию гепатоцитов, часто в несколько раз больше нормального размера. Пораженные клетки имеют нечеткую клеточную мембрану и разреженную цитоплазму (рис. 9-18, 9-19). Рис. 9-16. Гепатоциты в стадии апоптоза (ука- Рис. 9-17. Ацидофильное тельце, вытесненное из заны стрелками) становятся сморщенными, печеночной балки в синусоид при большом уве- заостренными и более темными, чем соседние личении. Большая часть дегенерированных ядер клетки (указаны стрелками, центр поля), теряют остается в погибших гепатоцитах. ядра и начинают фрагментироваться, формируя ацидофильные тельца. 394 Глава 9
Рис. 9-18. Дегенерация и гибель клеток с форми¬ рованием апотозных телец (указаны стрелками); баллонная дистрофия (Б), Рис. 9-19. Баллонная дистрофия. Гепатоциты уве¬ личены в объеме, бледные. Скопление воспалитель¬ ных клеток (фокальный некроз) в центре поля пока¬ зывает место исчезновения гепатоцитов из ткани. Гепатоциты в состоянии баллонной дистрофии в конечном счете подвергаются лизису с последующим исчезновением. Остатки этих клеток притягивают лимфо¬ циты и реже другие типы воспалительных клеток (фокальный некроз), а также гипертрофированные купферовы клетки. Ъ. Коагуляционный некроз представляет собой форму гибели клеток с интенсивно эозинофильной зернистой цитоплазмой, утраченным ядром и отрывом от окру¬ жающих клеток (рис. 9-20). Некоторое время клетка может сохранять свои кон- Ряс. 9-20. Коагуляционный некроз при ишемии. Цитоплазма некротизированных клеток эозинофильная, зернистая, ядра исчезли. Патологическая анатомия печени 395
Рис. 9-21. Активное некровоспалительное пораже¬ ние с регенерацией клеток печени, распознаваемой по увеличенным ядрам, ядрышкам и двухъядерным клеткам печени (указаны стрелками). В местах исчезновения клеток печени имеются скопления гипертрофированных купферовых клеток (К). ^ ^ Ь ' г V п Рис. 9-22, ШИК-реакция после обработки диа¬ стазой, показаны скопления гипертрофированных, заполненных липофусцином купферовых клеток (темное окрашивание) в местах гибели гепато¬ цитов. турі>і, однако в конечном счете они утрачиваются и ткань становится аморфной. Эти изменения характерны для гипоксического повреждения, хотя могут быть отмечены при некоторых формах некровоспалительного поражения. 4. Регенерация, характеризующаяся увеличением ядер и ядрышек, митозами, удвое¬ нием ядра и утолщением печеночных балок (рис. 9-21), может быть отмечена вскоре после начала некровоспалительного поражения, такого как вирусный гепатит. По мере выздоровления пациента количество регенерирующих клеток увеличивается. 5. Гипертрофия купферовых оетох типична для острых некровоспалительных пора¬ жений. Синусоидальные макрофаги обычно незаметны, однако в ответ на гибель клеток печени они увеличиваются, поскольку выполняют фагоцитирующую функцию; их можно распознать по наличию в цитоплазме светло-коричневого мелкозернистого липофусцина, который, как предполагают, фагоцитируется ими из некротизированных гепатоцитов (см. рис. 9-21; рис. 9-22). ОСТРОЕ ВОСПАЛЕНИЕ И НЕКРОЗ Классигеский острый гепатит характеризуется панацинарным воспалением с пят¬ нистым некрозом. В печени наблюдается один из видов дезорганизации ацинусов (рис. 9-23), вызванный распространенной дистрофией и гибелью как отдельных гепатоцитов, так и их малых групп, что отражает проявления апоптоза и баллонной дистрофии с фокальным некрозом. Это наблюдают в ацинусе в различных сочетани¬ ях, при этом не все гепатоциты в рассматриваемом ацинусе поражаются. Неизменно присутствуют проявления регенерации и типичная воспалительная реакция, заклю¬ чающаяся в появлении гипертрофированных купферовых клеток и лимфоцитов. 396 Глава 9
?.1С. 9-23. Активный вирусный гепатит. Следует отметить дезорганизацию ацинусов, апоптоз и фокальный некроз, гипертрофию купферовых кле¬ ток и лимфоцитарную инфильтрацию. Рис. 9-24. Острый гепатит А, видно выраженное портальное воспаление с вовлечением прилежа¬ щей паренхимы (пограничный гепатит), что напо¬ минает хронический гепатит. Портальные зоны при типичном остром гепатите обычно инфильтрированы клетка- *ми воспаления. Преобладают лимфоциты, однако может присутствовать небольшое количество плазматических клеток, а также эозинофилов и нейтрофилов (особенно при лекарственных поражениях). Иногда преобладают плазматические клетки, осо¬ бенно при гепатите А [16, 17]. Воспалительная реакция часто распространяется за пределы границ портальных зон, что приводит к некоторому размыванию погранич¬ ной пластинки. Это также особенно характерно для гепатита А (рис. 9-24). Холестаз не является существенным компонентом гистопатологии классического острого вирусного гепатита, и когда он присутствует, то обычно его отмечают как редкую бес¬ системную обтурацию канальцев желчью. В редких случаях выявляют аномалии про¬ токового эпителия, в том числе набухание, разрыв и инфильтрацию лимфоцитами, что формирует ассоциированное с гепатитом поражение желчных канальцев, речь о котором пойдет в части, описывающей хронический гепатит. Следующая фаза вирусного гепатита характеризуется уменьшением зоны поражения и воспаления с увеличением области регенерации и восстановления. Тем не менее раз¬ личия между этой и активной фазой гепатита являются главным образом количествен¬ ными. Дезорганизация ацинусов уменьшается и в конечном счете исчезает, паренхима печени постепенно приходит в нормальное состояние за период от нескольких недель до нескольких месяцев, хотя все еще сохраняется дезорганизация различной степени. Печеночные балки часто кажутся утолщенными. Встречаются редкие клетки в состоя¬ нии дегенерации и мелкие фокусы воспаления. Часто обнаруживают сохраняющуюся гипертрофию купферовых клеток и портальных макрофагов (см. рис. 9-22). Они стано¬ вятся заметнее по сравнению с менее набухщими гепатоцитами и, помимо липофусци¬ на, содержат различное количество гемосидерина. Воспалительная реакция портальной зоны постепенно уменьшается. Неосложненный вирусный гепатит не сопровождается каким-либо значительным перипортальным или интраацинарным фиброзом. Патологическая анатомия печени 397
Мононуклеарный гепатит характерен для инфицирования вирусом Эпштейна-Барр и ЦМВ-инфекции у иммунокомпетентных пациентов [18-20], Аналогичное гистоло¬ гическое строение можно наблюдать при реакциях на некоторые препараты, напри¬ мер на дифенилгидантоин [21], также подобную реакцию наблюдают при остром гепатите В или С. Таким образом, при выявлении такой картины поражения необхо¬ димы соответствующие серологические обследования. По сравнению с классическим вирусным гепатитом воспалительная реакция при этом варианте гепатита более выра¬ женная (рис. 9-25), тогда как поражение гепатоцитов менее заметно. Отмечают выра¬ женную регенерацию гепатоцитов, часто наблюдают фигуры митоза в гепатоцитах, купферовых клетках и портальных мононуклеарных клетках. Характерен апоптоз, однако баллонная дистрофия минимальна или отсутствует. Купферовы клетки часто выраженно гипертрофированы и иногда формируют мелкие гранулематозные очаги или редко истинные гранулемы. Синусоиды печени, как правило, содержат увели¬ ченное количество лимфоцитов, иногда плотно расположенных вместе в виде нитки бус (см. рис. 9-25). При ЦМВ-инфекции у иммунокомпетентных пацентов никогда не наблюдают цитомегалии и вирусных включений, однако при ЦМВ-инфекции у ново¬ рожденных и взрослых с иммунодефицитом в желчных протоках и клетках печени могут присутствовать характерные внутриядерные и цитоплазматические включения (рис. 9-26). Холестатигеский гепатит представляет собой сочетание цитолиза и холестаза и является нечастым осложнением большинства острых вирусных гепатитов, одна¬ ко его часто встречают при вирусном гепатите Е [22]. Такой вариант поражения чаще наблюдают как реакцию на ряд лекарственных препаратов [23]. Синонимы холестатического вирусного гепатита — холангиолитический или перихоланги- ческий, тогда как лекарственный гепатит называют гепатоканаликулярным или Рис. Ц-25. Гепатит при инфекционном монону¬ клеозе. Наряду с поражением гепатоцитов, харак¬ терным для острого гепатита, имеется выражен¬ ная инфильтрация синусоидов мононуклеарными клетками. Рис 9-26. Цитомегаловирусная инфекция у паци¬ ента с иммунодефицитом. Крупная клетка в цен¬ тре поля содержит характерное внутриядерное и много мелких цитоплазматических включений. 398 Глава 9
Рис 9-27. Острый холестатический гепатит (сочетание цитолиза и холестаза). Имеется выраженный холестаз, а также наблюдается поражение гепатоцитов, ацидофильные тельца, исчезновение клеток печени и воспаление. паренхиматозно-канальцевым. Клинические и лабораторные данные напоминают обструкцию желчного протока. Морфологическая картина при холестатическом гепа¬ тите характеризуется гепатоцеллюлярным и каналикулярным стазом желчи, часто с образованием псевдожелез и различными степенями поражения паренхимы печени (рис. 9-27). Может встречаться перипортальная пролиферация протоков с нейтро- фильной инфильтрацией (острый холангиолит), так же как и большое количество нейтрофилов в портальном воспалительном инфильтрате, однако ацинарные желч¬ ные протоки не затронуты. Врожденный гигантоклетогный гепатит характеризуется признаками остро¬ го гепатита с трансформацией гепатоцитов в многоядерные гигантские клетки. Новорожденные с этим заболеванием обычно поступают с желтухой, которую в первую очередь дифференцируют от внепеченочной атрезии желчных прото¬ ков (см. главу 15). Термин «идиопатический неонатальный гепатит» используют в основном в случаях, когда причина гепатита не установлена, однако признаки, отме¬ чаемые у некоторых новорожденных с дефицитом а^-антитрипсина, могут быть идентичны наблюдаемым при многих других болезнях накопления и инфекциях. Идиопатические случаи, по-видимому, возникают вследствие недиагностированных вирусных инфекций, поскольку большинство пациентов выздоравливают без ослож¬ нений. Гистологически имеются все признаки острого гепатита наряду с выражен¬ ным застоем желчи, однако самая характерная особенность — это гигантоклеточная трансформация гепатоцитов (рис. 9-28). Гигантские клетки появляются в результате слияния нескольких клеток печени с формированием синтиция, в одной клетке может быть до нескольких дюжин ядер. Холестаз может быть весьма выраженным и часто имеется экстрамедуллярный гемопоэз. Портального фиброза и пролиферации прото¬ ков, типичной для билиарной атрезии, не отмечают. Поражение гепатоцитов с гиган¬ токлеточной трансформацией также возникает при неонатальном гемохроматозе наряду с массивным отложением железа. Патологическая анатомия печени 399
Рис. 9-28. Идиопатический неонатальный гепа¬ тит с гигантоклеточной трансформацией. Следует обратить внимание на увеличенные гепатоциты, содержащие несколько ядер. Рис. 9-29. Листериоз. В центре поля имеются микроабсцессы, возникшие в результате гемато¬ генной диссеминации возбудителя. Острое повреждение с формированием микроабсцессов характерно для ряда бакте¬ риальных инфекций, осложненных сепсисом или гематогенной диссеминацией. К ним относятся заболевания, вызванные грамотрицательными и грамположительными микроорганизмами, такими как листериоз (рис. 9-29), мелиоидоз и брюшной тиф, а так5ке диссеминированные грибковые инфекции, например, вызванные родами Cryptococcus, Candida или Aspergillus. При таком варианте поражения возбудители могут быть обнаружены или нет. При нарушении иммунитета ЦМВ-инфекция также может привести к данному типу тканевой реакции печени (с вирусными включениями или без них). При всех этих заболеваниях поражение обычно состоит из микроаб¬ сцессов разного размера, которые иногда имеют гранулематозный вид. При ЦМВ- инфекции очаги поражения очень маленькие, часто с одним гепатоцитом в состоянии дистрофии, который окружен нейтрофилами (иногда содержащими внутриядерные включения), тогда как при бактериальных и грибковых инфекциях встречают отчет¬ ливо видимые абсцессы. На более поздних стадиях, особенно при таких заболеваниях, как мелиоидоз или брющной тиф, поражения могут содержать гнойный центр и орга¬ низованные гранулемы с различной степенью фиброза по периферии. Не все случаи фокального некроза с нейтрофильной реакцией или образованием микроабсцессов являются инфекционными. Фокальный некроз с появлением нейтро¬ филов также представляет собой характерную реакцию на дистрофию гепатоцитов, содержащих тельца Маллори, при стеатогепатите как алкогольном, так и неалкоголь¬ ном. Перивенулярный фокальный некроз со скоплением нейтрофилов — ятрогенный артефакт, наблюдаемый при открытой хирургической биопсии печени. Острое повреждение с фокальным коагуляционным некрозом гепатоцитов наблюда¬ ют при некоторых вирусных инфекциях у детей, например при вирусах Коксаки В4 и В9, однако более важно, что такой вариант повреждения типичен для поражений печени при вирусных геморрагических лихорадках, в том числе желтой лихорадке 400 Глава 9
■о- г тл ф ■ ^ " '■'"■# ^ '1..- ' ' ' ^ ^' - ^ % >•. ' '"‘ I ^ 4. . І /« Щ. Ф:-^ ’ ^ • ;>% ^т/У' ^■ ■ § ^ ' -’ *. ,гЛ..- : . .:■ .'1.-« - Д- / '!*' ':*' 1'^ •-*-■ л %:У, ¥%‘-, ,1^'^ ¥ :¥У /Г*-, к ¥- ^ л У ■ ф,.у '‘^ - ■ -" -«.г- ..ж - .ж/ .' ■¥ , <г¥- ■' >- «>Г^' ■'■* ' .>/ %■ ,#.ж; ..г«¥-./г‘'- г;, •■ ; ¥ Желтая лихорадка. Хаотично расположенные очаги коагуляционного некроза, состоящие из отдельных гепатоцитов. (рис. 9-30), лихорадке Денге, Ласса и др. [24]. Коагуляционный некроз хаотично возникает в единичных гепатоцитах или их скоплениях, часто с небольшой воспа¬ лительной реакцией или ее отсутствием. Ни при одном из этих заболеваний не отмечают вирусных включений. Острое повреждение с пятнистым или сливным коагуляционным некрозом гепа¬ тоцитов наблюдают при диссеминиро¬ ванном гепатите, вызванном вирусом простого герпеса, независимо оттого, воз¬ никает ли он у новорожденных, детей или взрослых, с нормальным иммунитетом или с его нарушением [25]. Аналогичные признаки иногда встречают при аденови¬ русном гепатите у пациентов с нарушени¬ ем иммунитета [26]. Вирусные включения легче всего обнаружить в относительно сохранных гепатоцитах на периферии некротических очагов. Для классических включений вируса простого герпеса типа А по Cowdry характерны эозинофильное окрашивание, округлые или неровные контуры, четкий венчик скоплений хро¬ матина (рис. 9-31). Аденовирусные вклю¬ чения более полиморфны. Некоторые из Рис. 9-»¥ Гепатит, вызванный вирусом простого герпеса. Несколько ядер имеют эозинофильные включения типа А по Со\л/с1гу, окруженные четко очерченным венчиком хроматина (указаны стрел¬ ками). Патологическая анатомия печени 401
них напоминают включения типа А по Сом>йгу при простом герпесе, однако многие из них более базофильны и имеют неровные контуры. Острое повреждение с зональным субмассивным или массивным коагуляционным некрозом гепатоцитов характерно для токсического поражения некоторыми прямы¬ ми гепатотоксинами, хотя может также возникать при ишемии. Самой частой причи¬ ной возникновения этого варианта поражения среди токсичных веществ, безусловно, является передозировка ацетаминофена* (парацетамола) [27]. Ацинарное строение сохранено, однако гепатоциты зоны 3 полностью некротизированы (рис. 9-32) с про¬ грессирующим вовлечением зон 1 и 2 с увеличением тяжести поражения. В самых тяжелых случаях каждую портальную зону окружает только тонкая полоска жизне¬ способных гепатоцитов. Острый гепатит с субмассивным некрозом гепатоцитов и коллапсом стромы можно наблюдать при тяжелом гепатите любой этиологии. Такую картину поражения чаще встречают в биопсийном и хирургическом материале пациентов с лекарственным поражением печени, чем при вирусном гепатите. Это связано частично с тем, что паци¬ ентам с острым вирусным гепатитом редко выполняют биопсию, что лекарственные гепатиты склонны протекать тяжелее, чем вирусные, а также с тем, что многие препа¬ раты метаболизируются преимущественно гепатоцитами зоны 3, таким образом ока¬ зывая наибольший токсический эффект на эту часть ацинуса. Существуют пациенты, которые не подвергались воздействию препаратов или химических веществ, однако у них развилась фульминантная печеночная недостаточность с субмассивным или мас¬ сивным некрозом гепатоцитов при отсутствии серологических признаков поражения любым из известных вирусов гепатита или вирусной ДНК или РНК по данным ПЦР [27, 28]. Такое поражение может быть вызвано еще не открытыми вирусами, которые до настоящего времени остаются неизвестными и неклассифицированными. Наконец, Рис. *ь;:'2 Субмассивный зональный коагуляционный некроз в случае смертельной передозировки ацетаминофена*. В срезе видны некротизированные гепатоциты в зонах 2 и 3, в то время как в части зоны 1 (перипортальной) имеются выжившие гепатоциты. 402 Глава 9
аутоиммунный гепатит, хотя и считается хроническим заболеванием, часто имеет острое клиническое течение, и в биопсиях пациентов с этим типом гепатита могут также наблюдаться проявления острого гепатита с субмассивным некрозом [29]. Субмассивный некроз любой этиологии развивается вследствие одновременной гибе¬ ли большого количества ацинусов, что приводит к сливному некрозу, лизису некроти¬ ческой ткани и коллапсу окружающей стромы. Некроз обычно поражает зону 3 и реже зону 2 печеночного ацинуса (рис. 9-33), однако вирусный гепатит А и повреждение, вызванное некоторыми лекарственными препаратами и токсинами, характеризуется некрозом преимущественно в зоне 1 (рис. 9-34). В различных плоскостях среза некро- тизированная зона 3 ацинуса может быть расположена целиком вокруг терминальной печеночной венулы (центрилобулярный некроз), может простираться между терми¬ нальными венулами соседних ацинусов или от терминальной венулы к краю порталь¬ ной зоны. Следовательно, при поражении некрозом зоны 3 спавшаяся ретикулиновая сеть простирается между соседними сосудистыми структурами, приводя к тому, что они кажутся соединенными друг с другом (мостовидные некрозы). Может существовать связь портальных зон с терминальными печеночными венулами (портоцентральные мостики) или связь между двумя или более терминальными печеночными венулами (центрально¬ центральные мостики), возникающих из-за субмассивного некроза в зоне 3. Острый гепатит с массивным некрозом гепатоцитов — самая тяжелая форма острого поражения паренхимы печени, которая может быть вызвана вирусным гепатитом или лекарственным поражением печени. При этом развивается практически полная гибель гепатоцитов (рис. 9-35), но иногда хаотично расбросанные клетки могут выжить, напри¬ мер скопления гепатоцитов вокруг портальных зон. Ретикулиновый каркас обычно интактен, однако часто спадается из-за гибели гепатоцитов, что приводит к соприкосно¬ вению портальных зон. В коллабированных областях отмечают различное количество гис. г-33. Острый субмассивный некроз ацинар¬ ных зон 3 и 2. Выжившие клетки печени в основ¬ ном находятся перипортально в зоне 1 ацинуса. В отличие от коагуляционного некроза, изобра¬ женного на рис. 9-32, имеется коллапс стромы в местах гибели гепатоцитов. Рис. 9-34. Острый субмассивный некроз зоны 1. При окраске берлинской лазурью макрофаги, нагруженные гемосидерином (темное окрашива¬ ние), очерчивают зоны перипортального некроза и гибели клеток печени. Патологическая анатомия печени 403
Pue 3-АЬ. Острый гепатит с массивным некрозом гепатоцитов. Отмечается гибель всех гепатоцитов с пролиферацией канальцев в спавшейся печеноч¬ ной строме. воспалительных клеток. Среди них лимфоциты и плазматические клетки, а также мень¬ шее количество эозинофилов и нейтрофилов. Спавшаяся паренхима содержит множество гипертрофированных купферовых клеток с цитоплазмой, заполненной липофусцином. В зоне 1 печеночного ацинуса обычно видна пролиферация предполагаемых стволовых клеток печени (рис. 9-36), формирующая проточки и проточковые гепатоциты [30]. Р'*с. О 36. Канальцевая пролиферация при массивном некрозе печени. Пролиферация предполагаемых стволовых клеток, формирование проточков и их дифференцировка в гепатоциты в «тщетной попытке восстановить печень». Слева — ацинарный желчный проток (ЖП), окруженный спавшейся стромой, кото¬ рая содержит пролиферирующие канальцы и воспалительные клетки. Справа — канальцы при большом увеличении. Некоторые из канальцевых клеток имеют зернистую эозинофильную цитоплазму, указываю¬ щую на дифференцировку в гепатоциты. 404 Глава 9
Хроническое некровоспалительное поражение (хронический гепатит) Хронические некровоспалительные повреждения представляют собой измене¬ ния, наблюдающиеся не только при хроническом вирусном гепатите, но также при аутоиммунном гепатите, реакциях на лекарственные препараты и в редких случаях некоторых обменных заболеваний. Как и при остром некровоспалительном повреж¬ дении, присутствуют поражение гепатоцитов и воспаление. Однако при хронических заболеваниях основная тяжесть патологического процесса приходится на портальную и перипортальную зоны, а не на панацинарную область, и поражение сопровождается фиброзом, который может прогрессировать в цирроз. Хронический гепатит, независи¬ мо от причины, характеризуется несколькими патологическими изменениями, кото¬ рые в каждом случае присутствуют в различной степени. Это портальное воспаление и иногда поражение желчных протоков в портальных пространствах, перипортальное поражение и воспаление, несколько форм дистрофии и апоптоза интраацинарных гепатоцитов с сопутствующей воспалительной реакцией, фиброз с поражением только портальной и перипортальной областей или формированием септ. МОРФОЛОГИЧЕСКАЯ КАРТИНА ХРОНИЧЕСКОГО ГЕПАТИТА Портальное воспаление при всех формах хронического гепатита представляет собой инфильтрацию портальных зон лимфоцитами и плазматическими клетками различной степени выраженности. Могут присутствовать лимфоидные скопления, или фолликулы, с зародышевыми центрами; в настоящее время их считают характер¬ ными, хотя и не патогномоничными признаками хронического гепатита С (рис. 9-37). Иммуногистохимическими исследованиями показано, что даже когда герминатив¬ ные центры не видны при световой микроскопии, они являются истинными функ¬ циональными лимфоидными фолликулами [31]. Герминативные центры содержат активированные В-лимфоциты, окруженные сетью фолликулярных дендритных клеток и мантийной зоной В-лимфоцитов, которые, в свою очередь, окружены зоной Рис. 9-37. Хроническое портальное воспаление с лимфоидным скоплением, содержащим герми¬ нативный центр, у пациента с хроническим гепа¬ титом С. Патологическая анатомия печени 405
Т-лимфоцитов. у пациентов с аутоиммунным гепатитом часто выявляется заведомо большее количество плазматических клеток в портальном воспалительном инфиль¬ трате (рис. 9-38). В биоптатах внутривенных наркоманов, страдающих хроническим гепатитом, в портальных макрофагах можно обнаруживать двоякопреломляющие кристаллы талька (см. рис. 9-14) [10]. Ассоциированное с гепатитом поражение желгных протоков первоначально было описано при хроническом гепатите [32], однако такие поражения также могут быть обнаружены в биоптатах при остром гепатите. Поражение характеризуется набухани¬ ем, вакуолизацией, неоднородностью ядра и иногда псевдоотслойкой эпителиальных клеток желчных протоков (рис. 9-39). Базальная мембрана может казаться разорван¬ ной, и лимфоциты, редкие плазматические клетки и иногда нейтрофилы инфильтри¬ руют проток. Поражение напоминает и иногда неотличимо от повреждения протоков при ПБЦ. Однако, в отличие от ПБЦ, протоки не разрушены, и поэтому портальные зоны без канальцев наблюдают редко и признаков хронического холестаза не раз¬ вивается. Исследования с использованием последовательной реконструкции срезов продемонстрировали, что наиболее часто наблюдаемые изменения — это фактически слепые дивертикулы, возникающие из вовлеченных протоков, а не непосредственно сами протоки [33]. Поражение протоков наблюдают при всех формах гепатитов, но чаще всего при гепатите С [34]. «Погранигный гепатит» — предпочтительный в настоящее время термин для пора¬ жения, прежде известного как ступенчатый некроз [35]. Бпервые термин был опреде¬ лен международной группой специалистов как «деструкция клеток печени на границе между паренхимой и соединительной тканью наряду с преобладающей инфильтрацией лимфоцитами или плазматическими клетками» [36]. Теперь очевидно, что деструкция клеток печени происходит в основном путем апоптоза, и, поскольку погибшие гепа- -АТ * * - н Аутоиммунный гепатит с большим количеством портальных плазматических клеток, распознаваемых по эксцентрически расположен¬ ным ядрам и четкому перинуклеарному комплексу Гольджи. Изменение желчного протока, ассоци¬ ированное с гепатитом, с выраженным поврежде¬ нием эпителия и инфильтрацией клетками хрони¬ ческого воспаления подобно поражению протоков при первичном билиарном циррозе. 406 Глава 9
9-40, Пограничный гепатит (ступен¬ чатый некроз) легче всего распознать по неровности ограничивающей пластинки, вызванной распространением портального воспаления через пластинку в перипорталь¬ ную паренхиму. тоциты быстро исчезают из тканей, такая локализация воспалительного компонента, позволяющая описать поражение, указывает на «пограничный гепатит» как на более точный термин. Долгое время полагали, что пограничный гепатит является ключе¬ вым изменением в оценке прогрессирования хронического гепатита; для определения степени активности еще используют степень перипортального поражения (слабое, умеренное, выраженное). Пограничный гепатит легче всего распознать по неровно¬ сти пограничной пластинки, вызванной распространением портального воспаления через пластинку в перипортальную паренхиму (рис. 9-40). Пограничная пластинка становится неровной и может исчезнуть, поскольку портальная зона расширяется. Клетки воспаления окружают и внедряются в пораженные гепатоциты (эмперипо- лез). Могут встречаться признаки дистрофии и гибели гепатоцитов, характеризую¬ щиеся ацидофильной или баллонной дистрофией. Как и при остром гепатите, гибель клеток происходит в основном путем апоптоза с образованием апоптозных или аци¬ дофильных телец, быстро исчезающих из печеночных балок или синусоидов. При прогрессировании хронического гепатита имеется непрерывная деструкция парен¬ химы печени со сближением раширенных портальных зон и маленькими группами («островками») гепатоцитов, зажатыми в расширенных портальных зонах. Вслед за некровоспалительными изменениями постепенно развивается фиброз, лучше всего выявляемый при окраске по Массону или другой окраске на коллаген. Тонкие кол¬ лагеновые волокна, лежащие в областях гибели перипортальных клеток, в конечном счете уплотняются в рубцы, в биоптате пограничный гепатит неодинако затрагивает все портальные зоны. Может быть поражен один сегмент или весь периметр порталь¬ ной зоны. Даже при формировании цирроза пограничный гепатит часто сохраняется вдоль фиброзных перегородок, вызывая дальнейшую гибель паренхимы и в конечном счете клиническую декомпенсацию цирроза. Патологическая анатомия печени 407
Паренхиматозное поражение, вызывающее интраацинарные некровоспалительные изменения, в той или иной степени присутствует в большинстве биоптатов пациентов с любым типом хронического гепатита. Как и при остром гепатите, тип распределе¬ ния, как правило, мультифокальный (пятнистый) и представлен в основном апоп- тозом. Наблюдают наличие рассеянных апоптозных телец разного размера, а также фокальных скоплений лимфоцитов, плазматических клеток и гипертрофированных купферовых клеток, захватывающих апоптозные тельца и их остатки, вызывающих поражение, традиционно называемое фокальным, или пятнистым, некрозом. Более тяжелое интраацинарное повреждение отмечают, когда биопсию выполняют во время обострения хронического гепатита. Изменения, типичные для острого гепатита, накла¬ дывающиеся на изменения при хроническом гепатите, могут включать увеличение степени пятнистого некроза; баллонную дистрофию, часто более выраженную в зоне 3 с исчезновением гепатоцитов и центрально-центральным или центрально-портальным мостовидным некрозом, особенно при аутоиммунном гепатите; холестаз различной сте¬ пени выраженности, часто с сопутствующей перипортальной пролиферацией канальцев и инфильтрацией канальцев нейтрофилами; или (в тяжелых случаях) мультиацинар- ный некроз с коллапсом стромы. Имеется одновременная регенерация гепатоцитов, утраченных при апоптозе. Ее обычно наблюдают в виде пластин толщиной в две клетки и увеличения количества двух- и трехъядерных гепатоцитов, но в редких случаях могут присутствовать и митотические фигуры. Может обнаруживаться стеатоз различной сте¬ пени выраженности, в основном макровезикулярный от слабого до умеренного, чаще всего при гепатите С, но также и при других хронических гепатитах. Фиброз — практически неизменная составляющая хронического гепатита, хотя степень фиброзного перерождения ткани у разных пациентов сильно различается. Фиброз — это прогрессирующий компонент заболевания, поскольку представляет собой рубцевание, которое приводит к искажению гистоархитектоники и цирро¬ зу. Считают, что фиброз при хроническом гепатите может возникнуть по крайней мере двумя путями. Бероятно, при хроническом вирусном гепатите самым важным является отложение коллагена, которое сопровождает перипортальное поражение при пограничном гепатите, вызывающее распространение фиброза в порталь¬ ные тракты. При прогрессировании заболевания формируются порто-портальные фиброзные мостики, заполняющие зону 1 между соседними ацинусами. Бозможно также формирование центрально-портальных и иногда центрально-центральных фиброзных мостиков, которые появляются при дополнительных эпизодах некроза, поражающего зону 3. Кроме того, вероятно, что обширные зоны фиброза возникают в результате заживления участков мультиацинарного некроза или при ишемическом поражении вследствие повреждения сосудов при воспалении (см. главу 7). При оценке аспирационных биоптатов важно различать косые срезы через увеличенные портальные зоны, содержащие предсуществующие желчные протоки и портальные сосуды, от истинных мостовидных некрозов, которые образуют септы через парен¬ химу, ранее не содержащей никакой фиброзной ткани (рис. 9-41). Рубцы мостовид¬ ных некрозов, помимо коллагена, содержат эластические волокна. Как и рубцы в любой ткани, они имеют тенденцию к сокращению. Сокращение фиброзных септ в сочетании с узловой регенерацией выжившей паренхимы вызывает искажение гистоархитектоники, а когда узлы, окруженные фиброзными перегородками, сфор¬ мированы окончательно, развивается цирроз. До полной утраты гистоархитектони¬ ки участки узловой регенерации в сочетании с соседними областями, содержащими ацинарные структуры, могут расцениваться как неполный цирроз печени. При дальнейшем сохранении некровоспалительных изменений вдоль септ и в пределах узлов их расценивают как активный цирроз или применяют такой термин, как «хро¬ нический гепатит с циррозом». Существует несколько известных причин хронического гепатита, и, хотя их мор¬ фологические проявления похожи, есть некоторые отличительные особенности, 408 Глава 9
Рис. 9-41, Мостовидный фиброз (МФ) — рубцовая ткань, проникающая через паренхиму, где ранее отсутствовала фиброзная ткань. Его следует отличать от срезов по касательной через существующие первсначальнс фибрсзные псртальные зсны (П), ссдержащие желчные прстски и артерии. более характерные для одного типа и отличающие его от другого. Вирусные гепа¬ титы с парентеральным путем передачи составляют по крайней мере 90% случаев хронических гепатитов. Около 5-10% хронических гепатитов — аутоиммунные. Лекарственные поражения печени выступают относительно редкими, но хорошо изученными случаями хронического гепатита [23], и при исключении других при¬ чин их нужно всегда рассматривать и клинически оценивать в контексте подробного анамнеза приема лекарственного препарата. Болезни накопления, такие как болезнь Вильсона-Коновалова, дефицит а^-антитрипсина и гемохроматоз, иногда упоминают в качестве причин хронического гепатита в учебниках и обзорах, но, поскольку обыч¬ но их легко отличить от хронического гепатита путем биопсии печени и лаборатор¬ ных тестов, в этой главе они рассматриваются отдельно. Вирусный гепатит В можно диагностировать морфологически и отличить от дру¬ гих хронических гепатитов по наличию вируса в тканях. В 80% и более случаев хрони¬ ческого гепатита В поверхностный антиген гепатита В (HB5Ag) может быть выявлен с помощью гистохимической окраски (орсеина или Виктория голубого, см. рис. 9-8) или более чувствительного иммунного окрашивания (см. рис. 9-13). Клетки, содер¬ жащие большое количество HB5Ag, имеют цитоплазму однородного мелкозернистого вида — так называемые матово-стекловидные гепатоциты (рис. 9-42); они беспоря¬ дочно рассеяны по печени, часто встречаются в виде скоплений. Количество клеток вида матового стекла бывает обратно пропорциональным активности гепатита. Большинство клеток обнаруживают в печени пациентов с наименее активным забо¬ леванием, тогда как при более высокой активности этих клеток меньше. При остром гепатите В иммунный ответ организма приводит к элиминации клеток, содержащих антиген, и иммунологические методы окрашивания дают отрицательный результат. Патологическая анатомия печени 409
Рис. 9-42. Матово-стекловидные клетки (указаны стрелками) при хроническом гепа¬ тите В. Цитоплазма гепатоцитов содержит большое количество поверхностного антиге¬ на гепатита В (НВдАд) и имеет однородный, мелкозернистый вид. И наоборот, даже при тяжелом поражении паренхимы печени окрашивание поверх¬ ностного антигена доказывает наличие хронической, а не острой инфекции. При хро¬ ническом заболевании также можно выявить ядерный антиген гепатита В (HB^Ag) в ядре и иногда в цитоплазме путем иммуногистохимической окраски. Ядерный антиген отражает активную вирусную репликацию, и, таким образом, уровень его экспрессии прямо пропорционален активности гепатита. Также было обнаружено, что увеличение уровня ядерного антигена в цитоплазме и тяжести заболевания связано с наличием штаммов вируса с мутациями ргесоге-области генома [37]. Вирус гепатита С в настоящее время при стандартной обработке биоптата печени с уверенностью выявить невозможно. Тем не менее существуют гистологические осо¬ бенности, типичные, но не патогномоничные для хронического гепатита С [34], и их обнаружение должно повлечь за собой серологическое исследование, если оно не было выполнено ранее. При хроническом гепатите С, как правило, присутствует более выра¬ женное хроническое портальное воспаление, чем при других типах хронического гепа¬ тита, часто с лимфоидными скоплениями и иногда с фолликулами с герминативными центрами (см. рис. 9-37). Также существует склонность к накоплению жира в гепатоци¬ тах, более выраженная, чем при других типах гепатита. В 50% биоптатов присутствует немного жира, и приблизительно в 10% оно может быть существенным. В биоптатах пациентов, инфицированных генотипом 3 вируса, жира еще больше; предполагают, что это результат цитопатического действия [38]. Поражение желчных протоков, ассоции¬ рованное с гепатитом (см. выше), может быть обнаружено при остром или хроническом гепатите любой этиологии, однако чаще всего его встречают при гепатите С. Тяжелое поражение желчных протоков можно наблюдать в 10-15% биоптатов пациентов с хро¬ ническим гепатитом С (см. рис. 9-39). Чаще обнаруживают менее выраженное наруше¬ ние целостности желчных протоков и лимфоцитарную инфильтрацию. Гепатит В поражает лишь лиц, инфицированных НВУ, который является обя¬ зательным «помощником». Одновременное заражение НВУ и вирусом гепатита дельта (НПУ) склонно вызывать более тяжелое заболевание, чем изолированное 410 Глава 9
заражение HBV, с более высокой вероятностью развития фульминантного гепатита. Суперинфекция HDV пациента с хронической HBV-инфекцией часто приводит к выраженному обострению уже имеющегося хронического гепатита или клиническому ухудшению у стабильного пациента, а также может привести к развитию фульминант¬ ной печеночно-клеточной недостаточности. Морфологически добавление HDV к HBV склонно вызывать более тяжелое заболевание, чем изолированный гепатит В, однако специфических особенностей у гепатита D не существует [39]. Единственный способ доказать наличие вируса гистологически — обнаружить дельта-антиген в ядре гепато¬ цитов с помощью иммуногистохимического окрашивания (хотя коммерческие анти¬ тела малодоступны) или обнаружить антитела к дельта-антигену в сыворотке крови. Аутоиммунный гепатит, как правило, хронический гепатит тяжелого течения, часто с мультиацинарным коллапсом и/или циррозом к моменту дебюта. В порталь¬ ном воспалительном инфильтрате часто отмечают большое количество плазматиче¬ ских клеток (см. рис. 9-38). Около ’Д случаев начинаются остро, и обычно поражение паренхимы печени протекает по типу тяжелого острого гепатита, часто с диффузной баллонной дистрофией гепатоцитов, их регенерацией с формированием розеток и иногда со сливной зоной некроза в зоне 3 [29]. В некоторых случаях отмечают обшир¬ ную гигантоклеточную трансформацию [40], которая называется синтициальным или гигантоклеточным гепатитом. Рецидивирующий хронический гепатит после трансплантации печени может напо- .минать исходное заболевание или протекать атипично. До того как противовирусная терапия стала стандартным посттрансплантационным лечением, вирусный гепатит В рецидивировал практически всегда и у многих пациентов на фоне иммуносупрессии вызывал тяжелое, быстропрогрессирующее заболевание. Для этой формы гепатита В был предложен термин «фиброзирующий холестатический гепатит» [41]. В био- птатах печени отмечают множество гепатоцитов типа матового стекла с большим количеством внутриклеточно расположенных HBjAg и HBj,Ag; считают, что, в отли¬ чие от обычного хронического гепатита В, этот вариант гепатита представляет собой цитопатическую форму вирусной инфекции. По мере прогрессирования заболевания появляются портальный и диффузный перицеллюлярный фиброз, исчезновение гепатоцитов, а на поздних стадиях — узловая регенерация с формированием цирроза (рис. 9-43). Может присутствовать выраженный холестаз, однако у пациентов, как = . . к , Рецидивирующий гепатит В с фиброзирующим холестатическим гепатитом с трансформацией в цирроз спустя 1 год после трансплантации печени. Выжившие гепатоциты имеют большое количество цитоплазматического НВ^Ад, который придает им вид матового стекла, имеется стаз желчи в канальцах. Патологическая анатомия печени 411
правило, имеется повышенная концентрация билирубина в сыворотке крови, даже когда пигмент не определяется морфологически: отсюда и часть названия — «холе- статический». Гепатит С также рецидивирует, но у большинства пациентов наблю¬ дают признаки типичного хронического гепатита. Тем не менее иногда у пациентов наблюдают признаки фиброзирующего холестатического гепатита, за исключением матово-стекловидных гепатоцитов [42]; неясно, имеет ли это заболевание такой же патогенез, как и гепатит В. У пациентов, не подвергавшихся трансплантации печени, но получавших иммуносупрессивную терапию или имеющих иммунодефицит другой этиологии, при гепатите В и С иногда возникает картина фиброзирующего холестати¬ ческого гепатита [43]. I КЛАССИФИКАЦИЯ И ОПРЕДЕЛЕНИЕ СТАДИИ ХРОНИЧЕСКОГО ГЕПАТИТА Стадия любого заболевания — это критерий, отражающий, насколько оно про¬ двинулось в своем естественном развитии, приводя в итоге к смерти пациента или недостаточности органа (терминальной стадии). Классификация стадийности болез¬ ни предназначена для обозначения, насколько быстро заболевание прогрессирует к конечной стадии. При хроническом гепатите терминальной стадией является цирроз с клинической декомпенсацией, тогда как на более ранних стадиях присутствуют менее выраженные фиброз или цирроз. Полагают, что классификация отражает степень вос¬ паления и повреждения гепатоцитов, которая приводит к фиброзу. Старая терминология, в соответствии с которой хронический гепатит классифи¬ цировали как хронический персистирующий гепатит, что подразумевало доброкаче¬ ственное непрогрессирующее течение, или как хронический активный гепатит, что подразумевало заболевание с высокой вероятностью прогрессирования в цирроз, была вариантом классификации. Однако успехи в понимании этиологии и естествен¬ ного течения заболеваний, вызывающих этот тип поражения печени, позволяют счи- ать данную терминологию устаревшей. В настоящее время для выражения стадии и степени хронического гепатита име¬ ется несколько способов. Их можно разделить на простые словесные описания, на относительно простые числовые стадии и степени, соответствующие словесным опи¬ саниям, и на обозначение соответствующей стадии и степени с использованием более сложных цифровых шкал гистологических проявлений. Каждый способ обладает преимуществами и недостатками, и используемая система должна соответствовать имеющимся задачам. В целом более сложные системы способны предоставить больше информации, чем простые, однако они менее воспроизводимы. Для рутинной диагностики и лечения пациентов предпочтительнее простая систе¬ ма классификации и определения стадии; советуют следовать рекомендациям, пред¬ ложенным группой экспертов Международной ассоциации по исследованию печени (IASL — International Association for the Study of Liver) в 1994 году [44]. Классификация хронического гепатита основана на определении степени его активности; легкой, уме¬ ренной или выраженной. Хотя она кажется довольно простой, это чрезвычайно субъ¬ ективная оценка, не слишком точно воспроизводимая разными патологами и даже одним и тем же патологом [45]. Основным признаком, используемым для определе¬ ния стадии, является степень перипортального пограничного гепатита (ступенчатого некроза) и пятнистого повреждения паренхимы (табл. 9-1). Пограничный гепатит считают легким, когда в биоптате необходимо искать фокальные очаги, умеренным, когда в большинстве портальных зон имеются некоторые признаки пограничного гепатита, затрагивающие менее 50% окружности, выраженным, когда в большинстве портальных зон имеется пограничный гепатит, затрагивающий более 50% окруж¬ ности. Поражение паренхимы печени легче всего классифицировать, используя объектив силой ХІО (средняя сила) с обычной линзой в ХІО. При этом увеличении можно выявить ацидофильные тельца, баллонную дистрофию гепатоцитов и скопле¬ 412 Глава 9
ния клеток воспаления в участках фокального некроза, относительно легко провести количественную оценку поражения и сформировать общее впечатление о степени поражения. Когда в 10 полях зрения видно пять пораженных клеток или скоплений воспалительных клеток, паренхиматозное поражение расценивают как легкое, 5-20 — как умеренное и более 20 — как выраженное. Также можно учитывать портальное воспаление, однако оно в большей степени является признаком хронизации процес¬ са, чем его активности. При классификации общей активности хронический гепатит считают легким, когда имеются легкий пограничный гепатит и поражение паренхимы либо эти поражения отсутствуют, умеренным, когда пограничный гепатит и некроз паренхимы умеренные или когда одно из проявлений умеренное, а другое легкое, и выраженным, когда пограничный гепатит и/или паренхиматозное поражение выра¬ женные. Таблица 9-1. Определение активности хронического гепатита Степень Пограничный гепатит Поражение паренхимы* Активность Легкая Обнаруживают только при тщательном поиске <5 в 10 полях зрения Пограничный гепатит и пора¬ жение паренхимы легкие или отсутствуют Умеренная Большинство портальных зон поражено хотя бы в некоторой степени, однако в большинстве случаев поражение затраги¬ вает <50% окружности 5-20 в 10 полях зрения Пограничный гепатит или поражение паренхимы уме¬ ренные Выраженная >50% окружности в большинстве порталь¬ ных зон >20 в 10 полях зрения Пограничный гепатит или поражение паренхимы выра¬ женные * Апоптозные тельца, баллонная дистрофия клеток, скопления клеток воспаления. Определение стадии хронического гепатита требует оценки степени фиброза, для которой необходимо трихромное окрашивание по Массону. Заболевание прогресси¬ рует следующим образом: отсутствие фиброза портальных зон -э распространение портального фиброза ^ мостовидный фиброз неполный цирроз ^ сформировав¬ шийся цирроз. Согласно рекомендациям группы IASL [44], диагностическое заключение патолога должно содержать причину хронического гепатита и, если известно, степень и стадию. Таким образом, запись может выглядеть так: «хронический гепатит С легкой степени активности и портальным фиброзом», «хронический гепатит В умеренной степени активности и обширным мостовидным фиброзом» или «хронический аутоиммунный гепатит выраженной степени активности и циррозом». Для специалистов, предпо¬ читающих числа словам, имеются простые численные шкалы, соответствующие сло¬ весным диагнозам (табл. 9-2), в том числе системы Батца-Людвига (Batts-Ludwig) и Метавир (Metavir) [46, 47]. Предпочтительны словесные диагнозы, поскольку это позволяет избежать ложного смысла количественных определений, порождаемых числами. Для определения степени и стадии хронического гепатита также были предложены сложные числовые системы, в том числе Индекс гистологической активности Ноделя (Knodell) [48], обычно называемый шкалой Ноделя, и ее измененный вариант, извест¬ ный как шкала Айшека (Ishak) [35]. Для определения стадии по этой системе тяжесть некровоспалительных проявлений обозначают цифрами (например, пограничный гепатит, сливной некроз, поражение паренхимы и портальное воспаление), при сло¬ жении которых получается стадия, которая в числовом значении может колебаться от О до 18. Значения от О до 4 могут или не могут быть добавлены к шкале Ноделя, в шкале Айшека стадии 0-6 описываются по отдельности. Числовые шкалы, образо¬ ванные этими системами, полезны в исследовательских целях, включающих большое Патологическая анатомия печени 413
Таблица 9-2. Простая числовая шкала стадии и степени, соответствующая словесным диагнозам Степень Ме1ау1г [47] Ва«8-1ис1\«1д [46] Хронический гепатит, минимальный А1 Степень 1 Хронический гепатит, легкий А1 Степень 2 Хронический гепатит, умеренный А2 Степень 3 Хронический гепатит, выраженный АЗ Степень 4 Стадия Фиброз отсутствует РО Стадия О Портальный фиброз Р1 Стадия 1 Единичные септы Р2 Стадия 2 Много септ РЗ Стадия 3 Цирроз Р4 Стадия 4 количество пациентов и требующих статистического анализа. Эти шкалы — хороший способ демонстрации различий в гистологическом ответе между группами пациентов, получавших различные виды лечения, и их с успехом используют во многих крупных клинических исследованиях. Тем не менее показано, что у этих шкал имеется доволь¬ но плохая воспроизводимость по отношению к отдельным биопсиям печени как разными патологами, так и одним и тем же патологом в разное время [45, 49]. Когда патолог имеет дело с одной биопсией, необходимо избегать сложных цифровых шкал и сосредоточиться на содержательном словесном диагнозе. Последующие биопсии печени пациентов, получающих лечение по поводу хрони¬ ческого гепатита, необходимо оценивать в сравнении с предшествующими биопсия¬ ми. В этих клинических условиях биопсию выполняют для оценки динамики актив¬ ности заболевания или прогрессирования фиброза. Единственной информативной оценкой является та, которая сравнивает первоначальную и последующие биопсии. Важно^ чтобы это сравнение проводил один и тот же патолог (хотя клиницист тоже может участвовать в оценке). Сравнение заключений патолога или численных шкал, полученных в разное время, приводит к путанице и некорректным выводам относи¬ тельно течения болезни. Острый холестаз Холестаз можно определить как прекращение тока желчи. При остро возник¬ шем препятствии оттоку желчи, независимо от его причины, при морфологическом исследовании желчный пигмент обычно обнаруживают в гепатоцитах, канальцах (рис. 9-44) и иногда в купферовых клетках, преимущественно в зоне 3 ацинуса (цен- трилобулярно), за исключением случаев минимальной гипербилирубинемии. При выраженной желтухе, особено при механической обструкции, желчный пигмент опре¬ деляется в просвете канальцев или ацинарных желчных протоков (рис. 9-45). Желчь можно перепутать с другими пигментами, особенно с гемосидерином и липофусци¬ ном. Обычно она имеет более темно-коричневое окрашивание, чем светло-желтый липофусцин. Липофусцин имеет более зернистую структуру, и его легче обнаружить возле цитоплазматической мембраны. Гемосидерин — темно-коричневого цвета, стекловидный и обычно более преломляющий свет, чем желчь или липофусцин. Для выявления желчи используют окраску берлинской лазурью на железо, а билирубина — окраску Холла. Многие заболевания, в том числе алкогольная болезнь печени, лекарственное поражение, вирусные гепатиты, различная патология развития и болезни накопления 414 Глава 9
9-44, Множественные желчные пробки (ука¬ заны стрелками) в канальцах зоны 3 у пациента с остро начавшейся холестатической желтухой. Рис. 9-45. Желчь в ацинарном желчном протоке (указана стрелкой) при внепеченочной обструкции желчных путей. могут сопровождаться внутрипеченочным холестазом. В целом при этом наблюдают проявления, характерные для основной картины поражения, и холестаз выступает незначительным компонентом общей картины. В этой части холестаз описан как пре¬ валирующий признак. МЯГКИЙ ХОЛЕСТАЗ И ХОЛЕСТАТИЧЕСКИЙ ГЕПАТИТ Мягкий холестаз представляет собой острый холестаз, не сопровождающийся поражением гепатоцитов или желчного протока. Холестаз, вызванный такими препа¬ ратами, как анаболические стероиды или пероральные контрацептивы, обычно явля¬ ется мягким и сопровождается минимальной степенью поражения гепатоцитов [50]. Тем не менее дифференциальная диагностика включает механическую обструкцию желчных путей, поскольку на ранних стадиях может не быть изменений в порталь¬ ных зонах, описанных ниже. У некоторых пациентов причину мягкого холестаза не обнаруживают. «Доброкачественный рецидивирующий внутрипеченочный холестаз» (ДРВХ) — термин, используемый для обозначения наследственного заболевания, вызванного мутациями гена FIC1, который также ответствен за тип 1 прогрессирую¬ щего семейного внутрипеченочного холестаза (ПСВХ-1) [51]. ДРВХ характеризуется самостоятельно прекращающимися приступами холестаза, не сопровождающимися фиброзом или циррозом. В биоптатах отмечают холестаз от умеренного до выражен¬ ного и минимальное поражение гепатоцитов или его отсутствие. Подобные признаки отмечают при синдроме рецидивирующей желтухи беременных [52]. Как было отмечено выше, холестатический гепатит представляет собой комби¬ нацию паренхиматозного и холестатического поражений, которые могут возникать вследствие вирусного гепатита, но чаще — из-за гепатотоксичного действия лекар¬ ственных препаратов [23, 50]. Дифференциально-диагностический ряд замыкает острый стаз желчи с пятнистым некрозом или без него, баллонной дистрофией гепа¬ тоцитов и/или апоптозными тельцами. Патологическая анатомия печени 415
ХОЛЕСТАЗ В СОЧЕТАНИИ С ОСТРЫМ ХОЛАНГИТОМ Холестаз в сочетании с острым холангитом характерен для механической обструк¬ ции крупного протока любой этиологии, такой как холедохолитиаз, опухоли, стрик¬ туры (например, опухолевое или послеоперационное воспаление), ПСХ, панкреатит, кисты холедоха, псевдокисты поджелудочной железы, билиарная атрезия и неко¬ торые паразитарные инвазии (аскаридоз, фасциолез) или даже внешнее сдавление увеличенными лимфатическими узлами, опухолями или аневризмами. Ключевым диагностическим признаком является острое воспаление (т.е. нейтрофилы) с пораже¬ нием эпителия ацинарных желчных протоков. Желчные протоки обычно прилегают к соответствующим мелким ветвям печеночной артерии приблизительно того же диаметра. Желчные протоки необходимо отличать от канальцев, также называемых холангиолами. На границе портальных трактов обнаруживают реактивные протоки (канальцевую пролиферацию) (рис. 9-46), и их не следует путать с желчными про¬ токами, поскольку их изменения не имеют такого же значения, как идентичные изме¬ нения желчных протоков [53, 54]. Канальцы, обычно более извитые, чем желчные протоки, в ответ на различные повреждающие факторы становятся более выпуклыми и выглядят пролиферирующими [55]. Внутри реактивных канальцев и вокруг них обычно расположены нейтрофилы, однако это не имеет такого значения, как острый холангит, который характеризуется наличием нейтрофилов в ацинарном желчном протоке или вокруг него (рис. 9-47) и с высокой степенью вероятности свидетель¬ ствует (но не патогномоничен) о механической обструкции желчных путей. Холангит встречают без гистологического застоя желчи в зависимости от степени обструкции. Без полной обструкции желчных путей желчный пигмент обычно не обнаруживают, однако острый холангит указывает на большую вероятность обструкции. В первую очередь желчный пигмент отмечают в ацинарной зоне 3 и позднее, когда желтуха становится более выраженной, — в зонах 2 и 1. Иногда желчь выявляют в просвете ацинарных желчных протоков или их эпителии (см. рис. 9-45), что свидетельствует о существовании обструкции. К другим частым признакам относят реакцию канальцев ■ ,9 ’ ■ , •- Г - 9 - .Л-1# Ж-.Д ч ■"г: .9; ^ ' ^ ^9^»^ -V. 4^99-!^ А ® ^ V ‘ ■' ' ,Л Ч ‘"'у.' л А* , .. „ 3-46 Реактивные канальцы на границе отечного воспаленного портального тракта.
9-47. Острый гнойный холангит у пациен¬ та с механической обструкцией желчных путей. Портальная зона отечна и содержит много нейтро¬ филов в просвете двух желчных протоков (указаны стрелками). Рис, 9-48. Холангиогенный (желчный) абсцесс в результате восходящего холангита. Два желчных протока внизу поля зрения заполнены нейтрофи- лами. с сопутствующим острым воспалением, нейтрофильной инфильтрацией порталь¬ ных трактов и неровностью или гипер¬ плазией эпителия желчных протоков. Острый холангит тяжелой степени иногда осложняется разрывом с развитием желч¬ ных абсцессов в области пораженных желчных протоков (рис. 9-48). Внутри абсцессов часто расположены остатки разрушенного желчного эпителия, желчи и муцина. Также могут присутствовать ксантоматозные и гигантские клетки инородных тел с фагоцитированной жел¬ чью. При разрыве протока в запущенных случаях можно отметить озерца желчи вследствие ее экстравазации и желчные инфаркты (рис. 9-49). Несмотря на то что острый холангит чаще всего указывает на внепеченочное поражение желчных путей с восходящей инфекцией, существуют редкие, не свя¬ занные с обструкцией причины, среди которых синдром токсического шока, некоторые токсины (например, паракват, метилендиамин и токсин при синдроме Р іс. ? Озерцо желчи вследствие разрыва протока и экстравазации желчи при механической обструкции. Патологическая анатомия печени 417
токсического масла) и многие лекарственные препараты (например, хлорпромазин, аллопуринол и амоксициллин, амоксициллин-клавуланат) [56]. КАНАЛЬЦЕВЫЙ ХОЛЕСТАЗ Наличие нейтрофилов может быть также связано со сгущением желчи в расщирен- ных перипортальных канальцах (рис. 9-50). Такое поражение называют канальцевым холестазом [57], его иногда наблюдают у тяжелых пациентов с сепсисом и/или обе¬ звоживанием [57,"58], однако, как и другие формы канальцевой реакции, оно необя¬ зательно указывает на механическую обструкцию желчных путей. Хронический холестаз Клинические и гистологические признаки хронического холестаза появляются, когда нарущение оттока желчи сохраняется дольще нескольких недель. Тем не менее большинство хронических холестатических заболеваний начинается незаметно, и, прежде чем стать клинически очевидным, хронический холестаз медленно про¬ грессирует в течение нескольких лет. Самый достоверный признак хронического холестаза — это поражение, известное как стаз холатов [53], которое также называет¬ ся (псевдо)ксантоматозными изменениями или пенистой дегенерацией. Эти термины относятся к пенистой трансформации цитоплазмы гепатоцитов, купферовых клеток и эпителия желчных протоков, наблюдаемой при любом типе длительного холестаза (рис. 9-51). Пораженные клетки имеют пенистый вид и часто окрашены желчью в результате накопления в них солей желчных кислот и липидных компонентов желчи. Другие изменения, наблюдаемые при хроническом холестазе, включают перипор¬ тальное накопление желчного пигмента, аккумуляцию меди, выявляемую с помощью Рис. 9-50. Желчный канальцевый холестаз. Рис. 9-51. Стаз холатов, указывающий на хрони- У пациента с бактериальным сепсисом пери- ческий холестаз. Вследствие накопления липидов портальные канальцы значительно расширены и пораженные клетки имеют бледную пенистую заполнены желчью. цитоплазму. 418 Глава 9
специальной окраски на медь (роданином) или окрашивания медьсвязывающего белка — металлотионеина — внутри лизосом (окраска Виктория голубым), и в неко¬ торых случаях перипортальные тельца Мэллори. Хотя имеется множество причин хронического холестаза, самыми частыми являются ПБЦ и ПСХ. Кроме того, у паци¬ ентов, перенесших трансплантацию печени, отторжение трансплантата может вызвать повреждение и потерю желчных протоков, приводящее к хроническому холестазу. ПЕРВИЧНЫЙ БИЛИАРНЫЙ ЦИРРОЗ Диагноз ПБЦ обычно устанавливают на основании совокупности клинических, серологических и гистологических признаков. У пациентов с наличием антимито¬ хондриальных антител для подтверждения диагноза и оценки стадии заболевания обычно выполняют биопсию печени. При этом заболевании при отсутствии данных полного обследования или отрицательном результате исследования на антимитохон- дриальные антитела биопсия печени может все еще быть диагностически значимой. У пациентов с клиническими и лабораторными признаками хронического холеста¬ за при морфологическом исследовании особое внимание обращают на состояние аци¬ нарных желчных протоков. В протоках, пораженных ПБЦ, видно различной степени хроническое воспаление и поражение эпителия, которое приводит к деструкции про¬ тока; такое поражение называют «хронический негнойный деструктивный холангит» [59], или «„цветущее” повреждение протока» [60]. Заболевание начинается именно с этого иммунологически опосредованного разрушения протоков. Лимфоциты и плазматические клетки проникают сквозь базальную мембрану и внедряются между эпителиальными клетками, вызывая их разрушение (рис. 9-52, 9-53), а также раз¬ рушение сегментов базальной мембраны. Могут прис}?тствовать эозинофилы и даже немного нейтрофилов (несмотря на то что поражение называют негнойным), однако ‘-Ж ' : > «Цветущее» повреждение протокз на ранней стадии первичного билиарного цирроза. Эпителий протоков инфильтрирован воспалитель¬ ными клетками (преимущественно лимфоцитами), имеется тяжелое поражение эпителиальных клеток с разрывом базальной мембраны. иис, &-53. «Цветущее» повреждение протоков при первичном билиарном циррозе. Проток разо¬ рван (указано стрелкой), рядом с ним имеется плохо сформированная эпителиоидно-клеточная гранулема (Г). Патологическая анатомия печени 419
первичными эффекторами воспаления являются лимфоциты. Вокруг разрушающихся желчных протоков и около них могут быть найдены хорошо развитые лимфоид¬ ные фолликулы, иногда с герминативными центрами. Эпителиоидные гранулемы (см. рис. 9-53), обычно хуже организованные, чем при саркоидозе, локализуются в портальных зонах, прилежащих или окружающих желчные протоки, реже (прибли¬ зительно в одной трети случаев) они могут располагаться в паренхиме. Считают, что «цветущее» повреждение протоков является патогномоничным для ПБЦ [53-61], но его следует отличать от повреждений желчных протоков при гепа¬ тите (см. рис. 9-39), обсуждавшихся выше. Легче всего различить эти два варианта повреждения, отыскав признаки, которые сопровождают разрушение протоков при ПБЦ: дуктопению и хронический холестаз. При хроническом гепатите утрату про¬ токов встречают редко и признаки хронического холестаза не развиваются. Степень холангита в разных портальных трактах при ПБЦ существенно варьирует. Некоторые протоки кажутся полностью нормальными, тогда как в других имеются выраженное воспаление и повреждение эпителия. Таким образом, в маленьких образцах, получен¬ ных при биопсии печени, диагностически значимое поражение может отсутствовать, и патолог вынужден использовать другие критерии и клинические данные. Необходимо оценить количество портальных трактов с отсутствием ацинарных желчных протоков. За исключением недоношенных, в нормальной печени соотноше¬ ние желчных протоков к портальным зонам составляет 0,9 или выше [62], ацинарный проток обычно идет параллельно ветви печеночной артерии. У пациентов с ПБЦ более чем в половине портальных трактов желчные протоки отсутствуют, т.е имеется дукто- пения (рис. 9-54) и только на самых ранних стадиях не удается обнаружить порталь¬ ные зоны с отсутствующими протоками [62]. Также помогают часто встречающиеся перипортальное расположение желчного пигмента и стаз холатов (см. рис. 9-51). й-54 Первичный билиарный цирроз. Отсутствие желчного протока в порталь¬ ной зоне (дуктопения). 420 Глава 9
Эти изменения нередко малозаметны и требуют тщательного поиска. Часто в гепа¬ тоцитах перипортальной области обнаруживают небольшое или умеренное количе¬ ство медьсвязывающего белка (окраска Виктория голубым) и меди (окраска родани- ном) (см. рис. 9-7). В 10-15% случаев обнаруживают перипортальные (зона 1) тельца Мэллори, которые служат новыми доказательствами хронического холестаза. Они идентичны тельцам Мэллори при алкогольном и неалкогольном стеатогепатитах, за исключением того, что при стеатогепатите они локализуются в зоне 3. При ПБЦ может присутствовать выраженная канальцевая реакция, особенно вокруг портальных зон без ацинарных желчных протоков. Для того чтобы отличить канальцы от желчных протоков, необходимо тщательное исследование. Гепатоциты относительно сохранны, однако неизменно имеются некоторые элементы погранич¬ ного гепатита (ступенчатый некроз) и гепатитоподобное поражение паренхимы [61, 63]. Некоторые исследователи различают понятия «билиарный ступенчатый некроз», наблюдающийся в участках стаза холатов, и «лимфоцитарный ступенчатый некроз», который типичен для хронического гепатита [64], однако, по опыту, оба этих изме¬ нения встречают вместе настолько часто, что их различие несущественно. Бывают случаи, при которых в биоптате наблюдают столь выраженное поражение гепатоци¬ тов и пограничный гепатит, что их расценивают как перекрест {overlap) ПБЦ и ауто¬ иммунного гепатита [65, 66]. В таких случаях оба процесса также можно подтвердить на основании клинических и лабораторных данных. Однако подобная утрата желч¬ ных протоков и хроническое холестатическое поражение более значимы, поскольку желчные протоки не регенерируют так же интенсивно, как гепатоциты; имеется хро¬ нический холестаз, приводящий к циррозу. Именно поэтому, по-видимому, правы те, кто полагает, что over/a/7-синдром представляет собой форму ПБЦ, протекающую с гепатитом [67]. ПЕРВИЧНЫЙ СКЛЕРОЗИРУЮЩИЙ ХОЛАНГИТ ПСХ обычно поражает все желчевыводящие пути, однако встречаются редкие слу¬ чаи повреждения только вне- или внутрипеченочных протоков. Внепеченочные желч¬ ные протоки утолщенные, шнуровидные и имеют суженный просвет. Гистологически можно отметить различные изменения, частично зависящие от целостности протоко¬ вой системы, дренирующей область биопсии. Изменения в паренхиме печени в зна¬ чительной степени возникают из-за неполной хронической механической обструкции желчных путей. Вследствие того что обструкция редко бывает полной, желчный пигмент часто минимален или отсутствует. Подсказки к диагнозу можно обнаружить в портальных зонах. В некоторых ацинарных желчных протоках встречают выражен¬ ный перидуктальный фиброз со значительной компрессией и деформацией эпителия (рис. 9-55). Эпителий может быть практически нераспознаваемым или даже полно¬ стью атрофирован, в то время как маленькие узелки фиброзной ткани (срез через волокно) остаются на своем месте (рис. 9-56). Базальная мембрана интактна и часто утолщена. В зависимости от стадии заболевания иногда присутствуют желчные про¬ токи, но их количество часто снижено, а на поздних стадиях заболевания протоков может не быть вовсе. Канальцевая пролиферация по сравнению с другими типами билиарной обструкции относительно мягкая. Такие признаки хронического холеста¬ за, как стаз холатов и накопление меди, по мере прогрессирования болезни становятся настолько выраженными, что их трудно отличить от ПБЦ. Кроме того, гранулемы, считающиеся типичным признаком ПБЦ, иногда встречают при ПСХ [68]. Тем не менее перидуктальный фиброз не является типичной особенностью ПБЦ, в то время как «цветущее» повреждение протоков, в особенности деструкцию базальной мембра¬ ны, не наблюдают при склерозирующем холангите. И при склерозирующем холангите, и при ПБЦ за утратой желчных протоков следует фиброз, хотя механизм этого неясен. При ПБЦ важными признаками считают каналь- Патологическая анатомия печени 421
Рис. 9-55. Первичный склерозирующий холангит. Следует обратить внимание на выраженный пери¬ дуктальный фиброз с компрессией и атрофией эпителия. цевую пролиферацию и пограничный гепатит, сопровождающиеся отложением коллагена [69J, однако потенциальная роль других факторов, связанных с хро¬ ническим холестазом, не была детально изучена. Фиброз прогрессирует с фор¬ мированием порто-портальных мости¬ ков и септ с образованием в конечном счете узлов и развитием мелкоузлового билиарного цирроза, неотличимого от цирроза, вызванного хронической меха¬ нической обструкцией (рис. 9-57). Если есть необходимость, установить стадию заболевания быстрее всего можно, оце¬ нив степень фиброза, поскольку в отдель¬ ном биоптате обнаруживается любая комбинация гистологических изменений. Людвиг (Ludwig) предложил 4 стадии ПБЦ [70] и склерозирующего холангита [71]: I стадия (портальная), II стадия (перипортальная), III стадия (септаль¬ ная) и IV стадия (цирроз). Также при¬ емлемыми терминами являются ранняя, средняя и поздняя стадии, хотя они зву¬ чат менее научно. Рис. 9-56. Первичный склерозирующий холангит. Ацинарный желчный проток замещен фиброзным узлом. Рис. 9-57, Терминальная стадия билиарного цир¬ роза. Обычно представляет собой мелкоузловой цирроз с признаками хронического холестаза в остаточной паренхиме и толстые пучки коллаге¬ на между узлами, что делает ткани похожими на мозаику; желчные протоки отсутствуют. 422 Глава 9
ОТТОРЖЕНИЕ ТРАНСПЛАНТАТА Острое (клетогное) отторжение трансплантата — иммуноопосредованная атака защитных сил организма против пересаженной печени. Основными мишенями явля¬ ются желчные протоки и эндотелий вен и артерий, но не синусоидов. Диагностическим признаком отторжения считают триаду Сновера: смешанное портальное воспаление (с вовлечением лимфоцитов, плазматических клеток, нейтрофилов и эозинофилов), поражение желчных протоков (рис. 9-58) (холангит отторжения) и воспаление эндо¬ телия (обычно с вовлечением ветвей воротной вены и иногда центральных вен в виде атаки лимфоцитов на эндотелиальные клетки в просвете сосудов или в пространстве между клеткой и ее базальной мембраной) [72]. Эти признаки вариабельны, а в отдельных биоптатах всех их может и не быть, поэтому наличие двух признаков из трех считают достаточным для постановки диагноза. Также могут встречаться холе¬ стаз, баллонная дегенерация гепатоцитов, апоптозные или ацидофильные тельца и фокальный некроз. Клеточное отторжение можно классифицировать согласно схеме Банффа (Бап1£) [72], однако клиническую релевантность этого еще предстоит дока¬ зать. Хронигеское (дуктопенигеское) отторжение — это необратимое повреждение пере¬ саженной печени в результате иммунологически опосредованного повреждения и ишемии. Оно, как правило, следует за повторными эпизодами острого отторжения и поэтому обычно не распознается по меньшей мере в течение нескольких месяцев после трансплантации. Иногда встречают быстропрогрессирующие случаи (синдром острого исчезновения желчных протоков). Считают, что изменения при хроническом отторжении частично являются результатом повреждения, связанного с повторными =*ис. 9-58. Острая клеточная реакция отторжения трансплантата. .А Патологическая анатомия печени 423
эпизодами острого отторжения, и частично со снижением артериального кровото¬ ка вследствие пенистоклеточной артериопатии в крупных артериях трансплантата. Поскольку желчные протоки нуждаются в артериальном кровоснабжении, исчез¬ новение артерий приводит к исчезновению протоков. Изменения при хроническом отторжении включают атрофию желчного протока и пикноз, исчезновение желчных протоков (дуктопению) с потерей ветвей печеночной артерии или без нее, и пенисто¬ клеточную ар'териопатию крупных артерий, особенно возле ворот печени [73]. Утрата протоков вызывает проявления хронического холестаза, также из-за ишемии может развиться фиброз зоны 3. ДРУГИЕ СИНДРОМЫ ХРОНИЧЕСКОГО ХОЛЕСТАЗА Механигеская обструкция. В биоптатах пациентов с длительно существующей билиарной обструкцией можно встретить любые микроскопические изменения, наблюдаемые при острой обструкции желчевыводящих путей. Дополнительные при¬ знаки, указывающие на хронический характер процесса, обычно развиваются, когда обструкция сохраняется дольше нескольких недель. К ним относятся перидукталь¬ ный склероз, стаз холатов, перипортальный застой желчи, накопление меди и иногда формирование телец Мэллори. Желчь сгущается, принимает темно-оливковый цвет и расслаивается при разрезе. Гибель гепатоцитов в зоне 1 приводит к перипорталь- ному фиброзу. При персистировании полной или практически полной обструкции в течение многих месяцев может развиться цирроз, но у большинства пациентов до формирования цирроза либо происходит устранение обструкции, либо развиваются осложнения и наступает смерть. Билиарный цирроз гистологически характеризуется фиброзными септами, связывающими портальные тракты, и отделением неровных островков паренхимы, напоминающих части мозаики (см. рис. 9-57). Внепегеногная билиарная атрезия у новорожденных (см. главу 15) наиболее веро¬ ятно приведет к вторичному билиарному циррозу, по сравнению с другими причи¬ нами механической обструкции. При этом заболевании в зависимости от стадии, на которой взята биопсия, можно наблюдать все морфологические признаки острой и хронической билиарной обструкции, описанные выше. Для установления диагноза билиарной обструкции у новорожденных и младенцев необходимо дифференцировать билиарную атрезию от других холестатических болезней. При билиарной атрезии обычно имеется некоторая степень портального фиброза и канальцевой пролиферации, что помогает отличить ее от неонатального гепатита. Затруднения могут быть вызваны наличием в некоторых случаях билиарной атрезии гигантоклеточной трансформации, предполагающей поражение гепатоцитов, однако гигантоклеточную трансформацию у новорожденных следует считать неспецифическим компонентом повреждения, вызван¬ ным различными печеночными и внепеченочными заболеваниями. Саркоидоз иногда сопровождается синдромом хронического внутрипеченочного холестаза, своими клиническими, биохимическими и гистологическими аспектами напоминающий ПБЦ или ПСХ [72-74]. В подобных случаях в печени образуются сливающиеся гранулемы, разрушающие желчные протоки, что вызывает хронический холестаз и может привести к билиарному циррозу. Хотя уменьшение количества желч¬ ных протоков типично, «цветущее» повреждение протоков нехарактерно. В активной фазе в портальных, перипортальных и паренхиматозных областях можно обнаружить гранулематозное воспаление; гранулемы лучше сформированы и представляют собой доминантный признак в отличие от гранулем при ПБЦ (рис. 9-59). Вторигный склерозирующий холангит с проявлениями, практически идентичными первичному, может сопровождаться механической обструкцией различной этиологии (при хирургических манипуляциях на желчных путях или опухолях внепеченочных желчных протоков). Вторичный склерозирующий холангит также наблюдается при химических ожогах, например, вследствие внутриартериальной инъекции флоксу- 424 Глава 9
Рис. 9-59. Хронический холестаз при сар¬ коидозе. В портальной зоне видны несколько гранулем и значительный фиброз; желчный проток отсутствует. ридина при лечении метастазов рака толстой кишки [75] или введении формалина в гидатидные кисты. Гистиоцитоз из клеток Лангерганса повреждает желчные протоки редко, что приводит к их разрушению с развитием вторичного склерозирующего холангита [76]. Холангиопатия при СПИДе — форма вторичного склерозирующего холанги¬ та, сопровождающаяся некоторыми инфекциями желчных путей у пациентов со СПИДом, например криптоспоридиозом или ЦМВИ [77]. Лекарственный гепатит — форма острого лекарственного поражения. У пациентов с этим синдромом развивается желтуха, часто тяжелая, которая долго не редуцирует. Изменения по гистологическим, биохимическим и клиническим признакам в некото¬ рой степени напоминают ПБЦ, но без скрытой фазы идиопатических форм хрониче¬ ского холестаза, описанных ранее. На ранних стадиях имеется острый холангит, тогда как на поздней в биоптатах обнаруживают дуктопению и признаки хронического холестаза [78]. «Недостатогностъ внутрипегеногных желгных протоков» — термин, используемый при врожденной патологии, при которой развивается хронический холестаз, связан¬ ный, как и отражено в названии, с отсутствием мелких ацинарных (интерлобулярных) протоков [79]. Более подходящее определение этому — артериопеченочная диспла¬ зия, или синдром Алажилля (см. главу 15). Желчные протоки имеются при рождении, однако в раннем младенчестве и детском возрасте подвергаются прогрессирующей деструкции. Для более позднего детского возраста характерна недостаточность или отсутствие ацинарных желчных протоков (рис. 9-60) с парадоксально мягкими про¬ явлениями холестаза [80, 81]. Несмотря на отсутствие протоков, застой желчи, как и прогрессирующий фиброз или цирроз, наблюдают редко. Дети с недостаточностью желчных протоков без других компонентов синдрома Алажилля склонны к более тяжелому течению заболевания, часто с прогрессированием до терминальной стадии. Этиология неизвестна, однако считают, что они являются результатом различных вариантов внутриутробного поражения, препятствующих нормальному развитию ацинарных протоков, что приводит к уменьшению их количества при рождении. Патологическая анатомия печени 425
Рис, 9-60. Недостаточность внутрипеченоч¬ ных желчных протоков (синдром Алажилля). В фиброзированных портальных зонах сред¬ него размера не хватает желчных протоков, однако признаки воспаления и холестаза минимальны. «Идиопатигеская дуктопения взрослых» — термин, предложенный для обозначе¬ ния редких случаев хронического синдрома холестаза с прогрессирующей потерей желчных протоков, не укладывающихся ни в одно заболевание из перечисленных выше [82]. Стеатоз (жировая инфильтрация) печени На основе диаметра вакуолей в клетках печени стеатоз можно разделить на две большие группы: макро- и микровезикулярный. Это разграничение не всегда отчет¬ ливо, и встречаются случаи сочетания как макро-, так и микровезикулярного отложе¬ ния жира. В целом стеатоз считают макровезикулярным, когда гепатоциты содержат одну большую жировую вакуоль, смещающую ядро к периферии клетки, тогда как при микровезикулярном стеатозе в цитоплазме имеется множество мелких жировых вакуолей, которые, как правило, смещают ядро гепатоцита к центру. При обычной подготовке гистологического материала липиды растворяются органическими рас¬ творителями, поэтому, когда возникают сомнения, для подтверждения диагноза необ¬ ходимы специально окрашенные (например, масляным красным-0) замороженные срезы, Макровезикулярный стеатоз — реакция на широкий спектр повреждающих фак¬ торов, многие из которых протекают субклинически и расцениваются как физиоло¬ гическая адаптация, проявляющаяся дисбалансом между поступлением липидов из крови и секрецией липопротеинов гепатоцитами. Наиболее пораженные гепатоциты содержат одну округлую вакуоль среднего или большого размера, смещающую ядро и цитоплазму к периферии клетки (рис. 9-61). Вакуоли могут быть такими же по раз¬ меру, как и нормальный гепатоцит, и даже больше. К состояниям, при которых часто наблюдают макровезикулярный стеатоз, относят пониженное питание, сахарный 426 Глава 9
диабет, ожирение, мальабсорбцию, истощающие заболевания, некоторые метаболи¬ ческие нарушения, лечение глюкокортикоидами и воздействие различных препаратов и токсинов. Стеатоз может быть единственным изменением или может быть связан с другими видами поражения печени. Например, при хроническом гепатите С часто встречают макровезикулярный стеатоз, ассоциированный с другими изменениями, описанными выше. Отложение жира наблюдают при стеатогепатите (алкогольном и неалкогольном), некоторых метаболических заболеваниях (например, болезни Вильсона) и лекарственных поражениях (например, метотрексатом) наряду с други¬ ми видами повреждения. Локализация жира весьма вариабельна, обычно диффузная, но может преобладать в зоне 1 или 3. Микровезикулярный стеатоз в целом представляет собой более серьезное пора¬ жение, чем макровезикулярный, хотя было показано, что часто это неспецифиче¬ ская находка, особенно в аутопсийном материале [83, 84]. Следовательно, диагноз заболевания, характеризующегося микровезикулярным стеатозом, нельзя поставить без сопутствующих клинических и лабораторных данных. В гепатоцитах с микро¬ везикулярным стеатозом видно центральное ядро, окруженное четко очерченными маленькими вакуолями (рис. 9-62). Острый жировой гепатоз беременных (ОЖГБ) [85] и синдром Рея [86] — наиболее хорошо изученные причины микровезикулярно- го стеатоза. Ряд метаболических расстройств, среди которых нарушения окисления жирных кислот, окислительной цепи митохондрий и цикла мочевины, ассоцииро¬ ваны с возникновением микровезикулярного стеатоза и напоминают синдром Рея различной степени выраженности [87, 88]. Также этот тип стеатоза может возникать при токсических поражениях, вызванных лекарственными препаратами, например тетрациклином, аспирином, вальпроевой кислотой, антиретровирусными аналогами нуклеозидов и фиалуридином [50, 89-91]. Иногда к токсическому микровезикуляр- ному стеатозу также приводит алкогольное поражение печени, называемое пенистой Рис. 9-61. Макровезикулярный стеатоз. Большинство гепатоцитов' содержат одну большую округлую вакуоль, смещающую ядро и цитоплазму к периферии клетки. Рис. 9-62. Микровезикулярный стеатоз при остром жировом гепатозе беременных. Центральное ядро гепатоцитов окружено множеством маленьких жировых вакуолей. Патологическая анатомия печени 427
алкогольной дегенерацией [92]. Было обнаружено, что при вспышке коинфекции гепатитов В и В в Южной Америке по неизвестной причине возникал выраженный микровезикулярный стеатоз [93]. При других формах острого и хронического вирус¬ ного гепатита отмечают некоторую степень микровезикулярного стеатоза, особенно при исследовании замороженных срезов и окраске их красным масляным-0. Однако в целом окрашивание на жир используют при настороженности в отношении одного из заболеваний, при котором микровезикулярный стеатоз является кардинальной особенностью, например при ОЖГБ. Стеатогепатит: алкогольный гепатиг и неалкогольный (мегаболический) сгеагогепатиг СТЕАТОГЕПАТИТ «Стеатогепатит» — термин, первоначально предложенный для описания мор¬ фологической картины поражения, характерного для активной фазы алкогольной болезни печени. Синонимы: алкогольный стеатонекроз, склерозирующий гиалино¬ вый некроз и алкогольный гепатит — у лиц, употребляющих большое количество алкоголя: жировой гепатит, метаболический стеатогепатит и НАСГ — у непьющих людей. Поскольку независимо от причины морфология их схожа, термин «стеатоге¬ патит» используют, когда речь идет о поражении вообще, а алкогольный гепатит или НАСГ — для клинико-патогенетического разграничения. Поскольку патолог часто не осведомлен о соответствующих клинических данных, диагноз стеатогепатита оста¬ ется приемлемым до того момента, пока не станет известно, принимает ли пациент алкоголь в токсических дозах. Предполагают, что у алкоголиков заболевание печени отражает непосредственное повреждающее действие этанола. У непьющих патогенез поражения печени остается неясным и кажется наиболее вероятным, что оно представ¬ ляет собой некоторую форму метаболического (возможно, генетического) заболевания, связанного с ожирением и инсулинорезистентностью и/или диабетом. Необходимо подчеркнуть, что не каждый биоптат печени с наличием жира и признаками воспаления представляет собой стеатогепатит, несмотря на название. Так, например, у пациента с ранее существовавшим стеатозом могут быть гепатитоподобный пятнистый некроз и воспаление вследствие воздействия неизвестного препарата, недиагностированного вируса или окислительного стресса неизвестной этиологии, однако это не считают стеа¬ тогепатитом. Только когда есть другие изменения, которые рассмотрены ниже, термин «стеатогепатит» может рассматриваться как правомерный. Стеатогепатит, независимо от причины, является хроническим поражением, кото¬ рое затрагивает преимущественно ацинарную зону 3 [94]. Микроскопически он характеризуется совокупностью признаков различной степени выраженности и рас¬ пространенности. В дополнение к стеатозу (обычно макровезикулярному, но иногда микровезикулярному, или смешанному), как отмечено ранее, имеется баллонная дистрофия клеток печени, наиболее выраженная в зоне 3. Помимо телец Мэллори, могут присутствовать шаровидные цитоплазматические включения, представляющие собой увеличенные поврежденные митохондрии. Тельца Мэллори представляют собой вариант повреждения клеток, возникающий вследствие дезорганизации промежуточных филаментов цитоскелета клеток пече¬ ни [95]. Было продемонстрировано, что филаменты, которые можно увидеть при электронной микроскопии (рис. 9-63), состоят из цитокератинов, оба типа которых в норме представлены в гепатоцитах (типы 8 и 18), и других типов кератина, смешан¬ ных с неидентифицированными высокомолекулярными компонентами и покрытых белком теплового шока, убиквитином и регуляторным протеином р62. Присутствие телец Мэллори индуцирует воспалительную реакцию нейтрофилов (рис. 9-64), которые 428 Глава 9
' 9-6о. Ультраструктура тельца Мэллори. Оно состоит из спутанной массы промежуточных фила¬ ментов. Рис. 9 -64. Нейтрофильный сателлитоз. При иммун¬ ном окрашивании на убиквитин темные тельца Мэллори (указаны стрелками) являются эффекто¬ рами воспалительной реакции нейтрофилов. иногда окружают их, формируя кольцевидную структуру (сателлитоз). Нейтрофилы мигрируют в клетки печени, содержащие тельца Мэллори, и их дегрануляция — один из основных факторов, способствующих повреждению гепатоцитов [96]. Стеатоз исчезает при воздержании от приема алкоголя в течение 3-4 нед, тогда как исчезновение телец Мэллори может занять месяцы. Тельца Мэллори эозинофильны и могут быть корот¬ кими и неровными или длинными и веревчатыми. Цитоплазма вокруг больших телец Мэллори обычно пустая или разреженная (рис. 9-65), но иногда она остается эозино¬ фильной и гранулярной (рис. 9-66), что препятствует их обнаружению. В некоторых случаях, когда телец Мэллори немного и они небольшого размера (рис. 9-67), помогает окраска на убиквитин (см. рис. 9-12,9-64,9-68) или протеин р62. Если тельца Мэллори не обнаруживают при тщательном поиске, диагноз менее вероятен, но наличие жира и перицеллюлярного фиброза, описанного далее, в значительной степени предполагает стеатогепатит. Это особенно важно при оценке биопсий пациентов с НАСГ, поскольку у них имеется тенденция к меньшему количеству телец Мэллори и менее активному поражению, чем у пациентов с клинически выраженным алкогольным гепатитом. Сохраняющаяся активность стеатогепатита связана с прогрессирующим перицел- люлярным фиброзом в ацинарной зоне 3 (рис. 9-69) с решетчатым или сетчатым видом срезов при окраске на соединительную ткань. Продолжающееся рубцевание также приводит к перипортальному фиброзу и окклюзионному поражению терми¬ нальных печеночных венул [97]. При прогрессировании заболевания фиброзные септы начинают образовывать сетчатый фиброз в зоне 3, трансформирующийся в перипортальный фиброз, в конечном счете приводя к полному окружению островков паренхимы печени. Формирующийся цирроз обычно микроузловой (рис. 9-70), одна¬ ко даже после отмены алкоголя может развиться картина макроузлового цирроза. У пациентов с НАСГ после развития цирроза имеющийся стеатогепатит может стать латентным, с исчезновением жира, активного воспаления и телец Мэллори, оставляя гистологическую картину криптогенного цирроза печени [98]. Патологическая анатомия печени 429
Рлс. 9-65. Тельца Мэллори (указано стрелкой) в гепатоците, находящемся в состоянии баллон¬ ной дистрофии, легко обнаружено при обычной микроскопии. Рис. 9-66. Тельца Мэллори (указаны стрелка¬ ми) при алкогольном гепатите в данном случае заметны хуже, поскольку отсутствует баллонная дистрофия гепатоцитов, однако их обнаруживают с помощью насыщенного окрашивания эозином. • ¥ ■ * ?ис. 9-67. Тельца Мэллори (указаны стрелкой) при мягком неалкогольном стеатогепатите. В данном случае все тельца Мэллори маленькие и тонкие, что затрудняет их выявление. Следует обратить внимание на два нейтрофила, прилегающих к тель¬ цу Мэллори. ф} г Г-1С. 9-68, Множественные тельца Мэллори при алкогольном гепатите легко выявляются при иммун¬ ной окраске на убиквитин. 430 Глава 9
Ргс. 9*69. Стеатогепатит с ранним перицеллюлярным (сетчатым) фиброзом в ацинарной зоне 3, лучше всего виден при окраске по Массону. Рис. 9-70. Аспирационная биопсия при алкогольном микроузловом циррозе. Патологическая анатомия печени 431
ДРУГИЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ С ПРИЗНАКАМИ СТЕАТОГЕПАТИТА Индийский детский цирроз (который иногда диагностируют в других странах), как считают, является результатом токсичного воздействия меди на восприимчивых детей [99]. Гистологически в печени наблюдают далеко зашедший микроузловой цирроз с выраженной перегрузкой медью. В целом накопление жира слабое или отсутствует, но во многих случаях имеется выраженное повреждение гепатоцитов с баллонной дистрофией й множеством телец Мэллори. Лекарственная болезнь пегени вследствие повреждения некоторыми препаратами может сопровождаться образованием телец Мэллори и другими признаками стеа¬ тогепатита [50]. Больше всего это свойственно амиодарону и пергексилина малеату. Образование телец Мэллори также приписывается эстрогенам, глюкокортикоидам, блокаторам кальциевых каналов и антиретровирусным препаратам. После наложения еюноилеалъного анастомоза у некоторых пациентов развивается тяжелый стеатогепатит [100], приводящий иногда к смерти от печеночной недоста¬ точности. Аналогично стеатогепатит был описан в некоторых случаях постхирурги¬ ческого синдрома короткой кишки и гастропластики. К другим болезням с появлением телец Мэллори относятся хронические холестати¬ ческие синдромы, такие как ПБЦ и ПСХ, хотя при этих заболеваниях тельца Мэллори расположены в зоне 1, а не в зоне 3, и другие проявления стетогепатита отсутствуют. При болезни Вильсона-Коновалова тельца Мэллори и стеатоз могут появляться на цирротической стадии, что затрудняет дифференциальную диагностику со стеатоге¬ патитом. Наконец, тельца Мэллори могут содержаться в клетках опухолей гепато¬ целлюлярного происхождения, среди которых печеночно-клеточный рак, аденома и иногда фокальная узловая гиперплазия. Гранулематозные и гнойные заболевания ОБЪЕМНЫЕ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ « «Абсцесс» — термин, используемый для обозначения скопления нейтрофилов (т.е. гноя или гнойного воспаления) в ограниченном пространстве. Микроскопическое скопление нейтрофилов можно назвать микроабсцессом. Это типичный вариант поражения при некоторых диссеминированных инфекциях, таких как листериоз и сальмонеллез, как обсуждалось в разделе «Острые некровоспалительные заболе¬ вания». Другие бактериальные инфекции могут проникать в печень гематогенным путем в результате внутрибрюшной инфекции или через желчные пути, в результате механической обструкции и восходящего холангита, вызывающего типичный пио- генный абсцесс. Формирование абсцесса при восходящем холангите и обнаружение в области поражения остатков протоков описывается термином «холангиогенный абсцесс» (см. рис. 9-48). Пилефлебитические абсцессы возникают в результате остро¬ го восходящего пилефлебита из гнойного очага в брюшной полости. По мере зажив¬ ления абсцесса вокруг краев наблюдается хроническое воспаление и рубцевание с компрессией и деструкцией паренхимы печени. Амебный абсцесс не является истинным. Это скопление аморфной некротической ткани, зараженной амебами. На периферии поражения можно обнаружить амебные трофозоиты (рис. 9-71), однако при отсутствии бактериальной суперинфекции вос¬ паление минимально. Воспалительная псевдоопухоль [101] представляет собой скопление клеток хро¬ нического воспаления (в основном плазматических), ксантоматозных гистиоцитов, миофибробластов и фибробластов (рис. 9-72). Ее патогенез неясен, но, по крайней мере в некоторых случаях, она возникает из заживающих абсцессов. Ряд случаев 432 Глава 9
■■■■ г і: ':'4Г |9"-'і ».’Н 'А ; -?ї- ‘ .‘П • •- "не. 9-71. Амебные трофозоиты (темное окраши¬ вание) легко выявить при ШИК-реакции. Они при¬ сутствуют в аморфной некротической ткани краев амебного абсцесса. Рис. 9-72. Воспалительная псевдоопухоль пред¬ ставляет собой массу клеток воспаления, гистиоци¬ тов и фибробластов. По-видимому, является резуль¬ татом заживления воспалительного повреЗДения. подозрителен на истинные опухоли, при этом употребляют термин «воспалительная миофибробластная опухоль». Гранулема — компактное организованное скопление зрелых мононуклеарных фаго¬ цитов (рис. 9-73), которое может как сопровождаться дополнительными признаками (другими типами клеток воспаления, некроза или рубцевания), так и присутствовать изолированно [102-104]. Гранулематозное воспаление — реакция на повреждение, которое не может быть ограничено и устранено при обычной острой воспалительной реакции. Формирование гранулем включает три стадии: • инфильтрат юных мононуклеарных фагоцитов; • созревание и скопление этих клеток с образованием зрелой гранулемы; • дальнейшее потенциальное созревание этих клеток с образованием эпителиоид- ной гранулемы [102]. Небольшой очаг гранулематозного воспаления, состоящий исключительно из нескольких эпителиоидных гистиоцитов, часто называют гранулематозным. Термин «гранулематозный гепатит» применим при наличии гранулем и некровоспалительно- го повреждения гепатоцитов, как обсуждалось в предыдущем разделе, посвященном некровоспалительным заболеваниям. В широком смысле гранулемы можно класси¬ фицировать на инфекционные и неинфекционные. Инфекционные гранулемы Инфекционные гранулемы могут возникать в результате персистенции любого класса микроорганизмов; иногда их можно случайно обнаружить при биопсии. Вирусы. При некоторых вирусных инфекциях, например инфекционном монону¬ клеозе и ЦМВ-мононуклеозе, в печени можно обнаружить гранулематозные очаги или в редких случаях истинные гранулемы. Неизменно присутствуют другие признаки мононуклеозного гепатита. Патологическая анатомия печени 433
Рис, 9-73. Типичные неказеозные гранулемы при саркоидозе. Гранулемы состоят в основном из эпителиоидных гистиоцитов. Гранулема мень¬ шего размера в нижней части поля, вероятно, представляет собой срез по касательной через больший очаг. Рис. 9-74. Фибриновая кольцевидная грануле¬ ма при ку-лихорадке (инфекция Сох/е//а ЬигпеЩ содержит в центре каплю жира, окруженную эпи- телиоидными клетками и ярким эозинофильным кольцом фибрина (указаны стрелками). Риккетсии. Ку-лихорадка (инфекция, вызванная Coxiellq burnetii) обычно приводит к формированию гранулем характерного, хотя и непатогномоничного вида (рис. 9-74) [105[ 106]. Эти гранулемы содержат центральную жировую вакуоль, окруженную эпителиоидными гистиоцитами и другими клетками воспаления. Волокна фибрина яркой эозинофильной окраски формируют кольцо вокруг гранулемы, из-за чего их называют фибриновыми кольцевидными гранулемами. Подобные гранулемы ино¬ гда описывают у пациентов с рядом других заболеваний (ЦМВ-инфекцией, вирусом Эпштейна-Барр, гепатитом А, СПИДом, марсельской лихорадкой, стафилококковым сепсисом, токсоплазмозом, висцеральным лейшманиозом, токсическим воздействи¬ ем аллопуринола, гигантоклеточным артериитом, болезнью Ходжкина и системной красной волчанкой) [103]. В каждом случае они представляют собой необычные проявления болезни, тогда как фибриновые кольцевидные гранулемы типичны для гепатита при ку-лихорадке. Возбудителей в ткани печени не обнаруживают, одна¬ ко при выявлении фибриновых кольцевидных гранулем требуется серологическое исследование на наличие Coxiella burnetii. Бактерии. При большинстве бактериальных инфекций истинные гранулемы редки, исключение составляют бруцеллез и иногда сифилис. При этом практически никогда не удается обнаружить возбудителей. Микроабсцессы или несформированные грану¬ лемы, содержащие нейтрофилы, предполагают бактериальную инфекцию, например болезнь кошачьих царапин, мелиоидоз, туляремию или тиф. Микобактерии. Наличие казеозного некроза (рис. 9-75) предполагает милиарный туберкулез, хотя кислотоустойчивые бактерии трудно, а порой невозможно обнару¬ жить. Отсутствие казеоза, безусловно, не исключает туберкулез. При туберкулоид- ной лепре в гранулемах трудно обнаружить палочки лепры, однако при нелеченой лепроматозной лепре их можно выявить в больших количествах при специальной 434 Глава 9
'/■'юкш < ..+.V-V4- ,'?’ ЇХХ’ЛЛЛ“ ■.- 9-75. Милиарный туберкулез с аморфным Рис. 9-76. Диссеминированная инфекция Мусо- казеозным некрозом в центре гранулем. bacterium avium intracellulare у пациента со СПИДом. Печень содержит макрофагальные гранулемы, состоящие из гипертрофированных серо-голубых макрофагов. С помощью кислото¬ устойчивой окраски обычно выявляют сотни кис¬ лотоустойчивых палочек. окраске в увеличенных ретикулоэндотелиальных клетках, имеющих пенистую цито¬ плазму (лепрозных клетках) и собранных в гранулемоподобные скопления [107]. Аналогично у пациентов со СПИДом и диссеминированной инфекцией Mycobacterium avium intracelluläre часто встречается поражение печени с формированием макрофа- гальных гранулем, состоящих из гипертрофированных серо-голубых макрофагов, содержащих сотни кислотоустойчивых палочек (рис. 9-76). Гигантские и воспали¬ тельные клетки, как и казеозный некроз, отсутствуют. Грибы. Гранулемы при системных микозах часто содержат грибковые споры, или гифы, которые могут быть видимыми при окраске гематоксилин-эозином, но лучше визуализируются при окраске метенамином серебра по Гомори (рис. 9-77). Простейшие. Возбудители висцерального лейшманиоза обычно обнаруживают в гипертрофированных купферовых клетках, но могут быть видны и гранулемы, иногда с центральным некрозом, иногда с фибриновыми кольцами [103]. Гельминты. Гранулемообразование в печени наблюдается при нескольких пара¬ зитарных заболеваниях. Безусловно, самое важное из них — это шистосомоз [103]. Гранулемы при этом заболевании обычно содержат неповрежденные яйца гельмин¬ тов (рис. 9-78) или их хитиновые оболочки. Гранулемы в одном и том же биоптате могут иметь разный возраст — от активных со множеством эпителиоидных клеток и эозинофилов до круглых рубцов, содержащих фрагменты хитиновой оболочки яиц. Черный гранулированный шистосомный пигмент, представляющий собой остаток кислого гематина, образующегося после переваривания гемоглобина хозяина парази¬ том, обычно легко выявляют в ретикулоэндотелиальных клетках печени, входящих в состав активных гранулем. Другие паразитарные заболевания, при которых могут быть обнаружены яйца в сочетании с гранулематозной реакцией, — это капилля- Патологическая анатомия печени 435
ф 4-і: %r / г 'S !я m : Ал V -“ >• ' / • Й ,л>.- Ч ■• ,. - *»Л % . у / • 4 Ш . . ^^ф ■ -■ .-: Рис. 9-77. Окраску метенамином серебра по Рис. 9-78. Шистосомоз. Портальная гранулема Гомори используют для выявления возбудителей содержит яйцо с зародышем, при системных микозах. При данной форме гисто- плазмоза можно увидеть дрожжевые грибы. риоз печени, фасциолез, парагонимоз и аскаридоз. Висцеральные мигирирующие личинки, обычно относящиеся к роду Toxocara, также вызывают характерное поражение печени. Гранулемы связаны с массивным скоплением эозинофилов, часто наблюдают области центрального некроза, являющегося результатом деге¬ нерации и дегрануляции эозинофилов (рис. 9-79). В некротических фокусах могут быть кристаллы Шарко-Лейдена, однако личинки обнаруживают редко [109]. Неинфекционные гранулемы Саркоидоз — прообраз всех гранулема¬ тозных заболеваний. Это всегда диагноз исключения, требующий демонстрации гранулем в двух и более тканях с исклю¬ чением всех известных причин грануле¬ матозных заболеваний. По крайней мере у 90% пациентов с саркоидозом имеется поражение печени, хотя у большинства из них оно не имеет клинического значе¬ ния. Гранулемы при саркоидозе не имеют специфических признаков, но обладают определенными особенностями. Они рас- Рис. 9-79. Висцеральные мигрирующие личин¬ ки. Эта эозинофильная гранулема состоит из центральной области некротизированных эозино¬ филов, окруженной «частоколом» эпителиоидных гистиоцитов, и внешней зоны, содержащей много дополнительных эозинофилов. 436 Глава 9
сеяны по всей ткани печени, но большинство из них расположены портально или перипортально. Обычно присутствуют гранулемы всех возрастов. Самые ранние — маленькие, свободно лежащие скопления нескольких эпителиоидных клеток в пределах ацинуса. Старые гранулемы шаровидной или яйцевидной формы четко ограниченны (см. рис. 9-73), в случаях тяжелого поражения могут быть сливными. Молодые гранулемы состоят в основном из эпителиоидных клеток, часто с неболь¬ шим количеством лимфоцитов, в то время как гигантские клетки являются признаком старения. Они могут содержать звездчатые тельца (рис. 9-80), тельца Шауманна или кристаллы оксалата кальция. Старые гранулемы часто содержат много гигантских клеток, и иногда после их рассасывания в ткани могут оставаться несколько открыто лежащих гигантских клеток. Однако, как правило, саркоидные гранулемы заживают рубцеванием, и нередко вокруг каждой гранулемы имеется ободок плотного колла¬ гена (рис. 9-81). Остаток представляет собой фиброзный узелок, иногда содержащий одну-две гигантские клетки. Гранулемы при саркоидозе обычно неказеозные, однако казеозный некроз все же иногда наблюдается [74]. У большинства пациентов с саркоидозом гранулемы в печени клинически не про¬ являются. Однако какая-то часть пациентов привлекает внимание клиницистов из-за признаков холестаза, портальной гипертензии или аномальных результатов печеноч¬ ных проб. В таких случаях при биопсии обнаруживают многообразие морфологиче¬ ских изменений [74]. У некоторых пациентов имеются только саркоидные гранулемы без других сопутствующих изменений, но у больщинства обнаруживают некоторую степень сопутствующего некровоспалительного повреждения (апоптоз, фокальный некроз, хроническое портальное воспаление), проявления хронического холестаза (стаз холатов, утрату желчных протоков) или их комбинацию. Обширный порталь¬ ный фиброз может вызывать тяжелую потерю желчных протоков, приводящую к билиарному циррозу, иногда возникает фиброзная облитерация ветвей воротной вены с развитием потральной гипертензии. '59 > г** ’ 4%' .41 Г-А; *7, -Ал 9-ЯО. Саркоидоз. Старая фиброзирован- ная гранулема, содержащая несколько гигантских клеток, в одной из которых имеется звездчатое тельце (указано стрелкой). Рис. 9-81. Саркоидоз. Старые, частично зажив- щие гранулемы окружены фиброзной тканью и содержат эпителиоидные гистиоциты и гигантские клетки. Патологическая анатомия печени 437
Рис. 9-82. Три маленьких липогранулемы, состоящие из капель минерального масла, макрофагов и клеток хронического вос¬ паления. У значительной части пациентов причину саркоидоподобных гранулем в печени никогда не выявляют и не обнаруживают никаких внепеченочных гранулем для под¬ тверждения диагноза. Такие случаи, вероятно, представляют собой идиопатическое заболевание, однако, пока причина саркоидоза не будет установлена, эти случаи оста¬ нутся недиагностированными. ■ Саркоидоподобные гранулемы можно наблюдать при ПБЦ, хроническом бериллио- зе, бруцеллезе, лекарственном поражении и многих смешанных состояниях. Некоторые заболевания характеризуются поражениями, отличными от гранулем, которые позво¬ ляют установить предположительный диагноз. Например, в печени при ПБЦ также обнаруживают хронический холестаз и деструкцию желчных протоков в портальных зонах. Лекарственные гранулемы могут сопровождаться гепатоцеллюлярной или ком¬ бинированной гепатоцеллюлярной и холестатической патологией, что типично для поражения печени, ассоциированного с некоторыми препаратами [23, 50]. Липогранулемы в печени — частая находка, появляющаяся в результате накопления минерального масла [110]. Они состоят из различного количества жировых вакуолей, гистиоцитов, мононуклеарных клеток и иногда эозинофилов или нейтрофилов, неко¬ торые из них могут быть ассоциированы с фокальным фиброзом (рис. 9-82). Как пра¬ вило, липогранулемы расположены в портальных зонах или рядом с терминальными печеночными венулами. Болезни накопления ВЫЯВЛЕНИЕ ПРОДУКТОВ НАКОПЛЕНИЯ Б широком смысле термин «накопление» может быть использован для описания различных поражений и заболеваний, характеризующихся патологическим или избыточным накоплением метаболита или вещества в одном из клеточных или вне¬ клеточных пространств печени. Это может быть накопление в гепатоцитах, ретикуло- 438 Глава 9
эндотелиальных клетках (купферовых клетках или других макрофагах), звездчатых и других мезенхимальных клетках, канальцах, желчных протоках, пространстве Диссе и других частях сосудистой сети. Накопление указывает на наследственное метаболи¬ ческое заболевание [111] или может быть частью другого процесса. При известном патологическом веществе его часто обнаруживают при стандартной обработке срезов или при реакции со специальными гистохимическими красителями. В отдельных слу¬ чаях помогают специальные методики, такие как трансмиссионная или сканирующая электронная микроскопия, флюоресцентная или поляризующая микроскопия. Одно из самых частых поражений — это накопление пигмента. Он может выглядеть как коричневое, зеленое или черное вещество, которое накапливается в гепатоцитах, макрофагах или канальцах. Цвет желчного пигмента варьирует от коричневого до зеленого и при холестазе его обнаруживают в канальцах, проточках или протоках (см. выше), что редко вызывает затруднения. Желчный пигмент в гепатоцитах и купферовых клетках обычно отличим от других пигментов по характерному зелено¬ му цвету при окрашивании желчи по Холлу или по зеленовато-коричневому — при окрашивании железа берлинской лазурью. Окраска липофусцина варьирует от темно- коричневой до золотисто-коричневой. Его обнаруживают в гепатоцитах (пигмент старения) как нормальный компонент старения, в увеличенном количестве у паци¬ ентов, длительно принимающих лекарственные препараты, и при синдроме Дабина- Джонсона. При некровоспалительном поражении или других формах некроза его обнаруживают в купферовых клетках как продукт распада фагоцитированных фраг¬ ментов клеток. Липофусцин выявляется при проведении ШИК-реакции и импрег¬ нации серебром (см. рис. 9-4) и отрицателен при окраске на железо. Гемосидерин — коричневый крупнозернистый пигмент, преломляющий свет при обычных окрасках. Он в различной степени накапливается в гепатоцитах, купферовых и мезенхималь¬ ных клетках при гемохроматозе и других заболеваниях с избыточным накоплением железа и, подобно липофусцину, в купферовых клетках при некровоспалительном поражении. Гемосидерин выявляют при окраске берлинской лазурью на железо (см. рис. 9-6), и, таким образом, с помощью этого метода окраски в большинстве слу¬ чаев можно отличить три коричневых пигмента друг от друга. Накопление гликогена — физиологическая функция гепатоцитов. При обычном питании гликоген может быть обнаружен в цитоплазме гепатоцитов с помощью ШИК-реакции; при предварительной обработке диастазой гликоген не окрашивается. При подозрении на гликогеноз часть биоптата должна быть фиксирована в спирте, а не в формалине, поскольку это самый подходящий фиксатор для гистохимического выявления гликогена. При гликогенозах часто накапливается так много гликогена, что гепатоциты выглядят раздутыми и растениеподобными (рис. 9-83) [111]. Однако окончательный диагноз зависит от выявления специфического дефекта фермента. Гликогеноз IV типа отличается от других; это единственный тип, который можно легко диагностировать при биопсии печени [112]. Этот тип гликогеноза связан с накоплением в гепатоцитах аномальных молекул гликогена и амилопектиноподоб¬ ного вещества. Данное вещество гомогенное и слегка эозинофильное, или даже бес¬ цветное. Оно обычно выглядит как ограниченное включение (рис. 9-84), смещающее остаток цитоплазмы и ядра к периферии и интенсивно окрашивающееся при ШИК- реакции, окрашивании кармином Беста, коллоидным железом и раствором Люголя. Бключения устойчивы к перевариванию диастазой или амилазой, но могут быть пере¬ варены пектиназой. Белки и гликопротеины откладываются в гепатоцитах при некоторых состояниях. При обычной окраске срезов гематоксилин-эозином белки окрашиваются эозином, таким образом, их можно считать накопленным веществом, когда они образуют отдельные цитоплазматические включения. Наиболее изученным заболеванием с накоплением белка является дефицит а^-антитрипсина. -Антитрипсин — основной Патологическая анатомия печени 439
Рис. 9-83. Гликогеноз I типа. Окраска по Шиффу (слева) демонстрирует увеличенные гепатоциты, заполненные гликогеном, который удален при переваривании диастазой (справа): гепатоциты имеют чистую, мелкопузырчатую цитоплазму. ингибитор протеаз сыворотки крови (Р1), гликопротеин, синтезирующийся преиму¬ щественно в печени, выполняющий функцию модулятора воспалительной реакции путем ингибирования протеаз. У лиц с одним или обоими аллелями a^-антитрипсина фенотипа Ъ не происходят транспорт и секреция недавно синтезированных молекул -антитрипсина, в норме проходящих через эндоплазматический ретикулум и аппа¬ рат Гольджи гепатоцита, что обусловливает низкую концентрацию а^-антитрипсина в сыворотке крови. Дефектная секреция аномальных молекул а^-антитрипсина в соче¬ тании с нарущением их деградации в аппарате Гольджи приводит к формированию типичных эозинофильных гранул в гепатоцитах (рис. 9-85) [113]. Благодаря углевод¬ ному фрагменту гликопротена гранулы ШИК-положительны и устойчивы к диастазе (см. рис. 9-5). Их обычно выявляют у гомо- и гетерозиготных по Р17 пациентов, но они могут также обнаруживаться при других фенотипах, иногда даже у пациентов с нормальным Р1М-фенотипом [114, 115]. При отсутствии цирроза типичные гранулы a^-aнтитpипcинa локализуются в перипортальных гепатоцитах. Эти гранулы округлые, гомогенные и эозинофильные, их диаметр колеблется от 1 до 40 мкм. Обычно они отделены от окружающей цитоплазмы ободком, вероятно, искусственным. При иммуногистохимическом окрашивании можно подтвердить, что гранулы состоят из а^-антитрипсина, однако его не используют для установле¬ ния фенотипа. У младенцев младше 3 мес ШИК-положительные гранулы обычно не обнаруживают, хотя некоторое их количество встречают при неонатальном гепатите или недостаточности желчных протоков. В биоптатах печени взрослых с дефицитом а^-антитрипсина выявляют только типичные гранулы в перипортальных областях или может обнаруживаться эрозия ограничивающей пластинки с хроническим вос¬ палением и перипортальным фиброзом, подобным хроническому гепатиту другой этиологии или циррозу с гранулами на периферии узлов. 440 Глава 9
Ри ^ 9-84. Гликогеноз IV типа. Аномальный мета¬ болит гликогена накапливается в цитоплазматиче¬ ских включениях. Рис. 9-85. Дефицит а,-антитрипсина. Гепатоциты содержат отложения гранул а,-антитрипсина в цистернах эндоплазматического ретикулума. Цитоплазматические включения могут формироваться при других болезнях нако¬ пления белка, как наследственных, так и приобретенных. Дефицит -антитрипсина и дефицит антитромбина III встречают редко, но оба заболевания сопровождают¬ ся наличием а^-антитрипсин подобных ШИК-положительных гранул [116, 117]. Вследствие низкого содержания углеводов при семейной болезни накопления фибри¬ ногена имеются шаровидные эозинофильные, но слабые ШИК-положительные включения [118]. Включения плазменных белков [119], состоящие из смеси цирку¬ лирующих протеинов, поглощаемой гепатоцитами из плазмы, чаще всего наблюдают при застое крови в печени. Они имеют различную ШИК-позитивность и могут быть шаровидными или иметь бледно-эозинофильный вид, который можно спутать с включениями типа матового стекла при гепатите В. ШИК-положительные, диаста¬ зоустойчивые включения вида матового стекла также наблюдают у пациентов, прини¬ мающих препарат цианамид [120] (в США не используют), и у пациентов с болезнью Лафоры (миоклонус-эпилепсией) [121]. Липиды, гликолипиды, сфинголипиды и другие фосфолипиды накапливаются при ряде наследственных и приобретенных заболеваний. Гепатоциты, купферовы и звездчатые клетки, содержащие отложения липидов, выглядят светлыми, вакуоли- зированными или пенистыми. Безусловно, самым частым продуктом накопления являются триглицериды, и это отдельно обсуждалось выше (см. «Стеатоз печени»). Все липиды позитивны при окраске Суданом черным или масляным красным-0 в замороженных, необработанных срезах. Однако большинство липидов не выдержи¬ вают обычную обработку органическими растворителями, поэтому их выявление требует предусмотрительности, и часть биоптата должна быть обработана отдельно. Во избежание артефактов в замороженных срезах ткани должны пройти постфик- сационную обработку в тетраоксиде осмия, окрашивающего липиды в черный цвет (рис. 9-86) [122]. Эфиры холестерина накапливаются вместе с триглицеридами при двух формах дефицита лизосомальной липазы кислот: болезни Вольмана и болез- Патологическая анатомия печени 441
Рис. 9-86. Окраска жира осмием. При постфиксационной обработке тетраокси¬ дом осмия жиры окрашиваются в черный цвет. У пациента с гипервитаминозом А из-за отложения витамина А звездчатые клетки (перисинусоидальные липоциты) гипертрофированы, а в гепатоцитах име¬ ется немного мелких капель триглице¬ ридов. ни накопления эфиров холестерина, при этом гепатоциты кажутся «раздутыми» и бледными. Оба типа липидов окрашиваются масляным красным-0, но холестерин в замороженных срезах также можно продемонстрировать при окраске по Шульцу [1]. Гликозилцерамид — гликолипид, накапливающийся в купферовых клетках при болез- йи Гоще (дефицит лизосомальной глюкоцереброзидазы), придающий клеткам Гоще характерный полосатый вид. ШИК-реакция после обработки диастазой обеспечивает отличное выявление этих клеток, поскольку достаточное количество углеводного компонента продукта накопления переносит обработку и окращивается положитель¬ но (рис. 9-87). Сфингомиелин накапливается в купферовых клетках при различных вариантах болезни Ниманна-Пика, что придает им пенистый вид (рис. 9-88). При лекарственном фосфолипидозе, вызванном длительным приемом амфофильных пре¬ паратов, таких как амиодарон, в купферовых клетках и гепатоцитах накапливаются другие фосфолипиды. Купферовы клетки выглядят пенистыми, но отложение фос¬ фолипидов в гепатоцитах можно выявить только с помощью электронной микроско¬ пии (рис. 9-89). Витамин А накапливается в звездчатых клетках (ранее называемых перисинусоидальными липоцитами, или клетками Ито) и становится заметен у лиц, употребляющих его избыточное количество (рис. 9-90). Шарики липидов, содержа¬ щие витамин А, выявляют при окраске на жиры; в замороженных срезах витамин А обладает аутофлюоресценцией. Западная диета богата минеральными маслами (пара¬ финами), и некоторые из них после всасывания откладываются в портальных макро¬ фагах или липогранулемах около терминальных печеночных венул (см. рис. 9-82), В замороженных срезах минеральные масла окращиваются масляным красным-0 в бледный оранжево-розовый цвет. Мукополисахариды накапливаются в гепатоцитах и купферовых клетках при болезнях Гюнтера и Гюрлера (рис. 9-91), других мукополисахаридозах и муколипидо- зах. Пораженные клетки выглядят раздутыми и слабовакуолизированными. Окраска коллоидным железом, альциановым синим и другими красителями на мукополисаха- 442 Глава 9
ис, 9-87. Болезнь Гоше. Полосы в клетках Гоше хорошо выявляются при ШИК-реакции после обра¬ ботки диастазой. 'ис. 9-88. Болезнь Ниманна-Пика. Сфингомиелин Рис. 9-89. Фосфолипидоз у пациента, принимаю- накапливается в купферовых клетках, придавая им щего амиодарон. Ультраструктурно цитоплазма пенистый вид. Клетки печени выглядят нормаль- гепатоцитов содержит множество слоистых завит- ными. ков фосфолипидов. Патологическая анатомия печени 443
Рис. 9-90. Гипервитаминоз А. Звездчатые клетки заполнены отложениями витамина А. Рис. 9-91. Болезнь Гюрлера. Отложения мукопо- лисахаридов придают раздутым клеткам печени слабовакуолизированный вид. риды и ШИК-окраска после обработки диастазой положительны. Олигосахариды при таких заболеваниях, как сиалидоз, откладываются в лизосомах гепатоцитов, придавая клеткам печени вакуолизированный вид. Порфирины накапливаются в печени при поздней кожной порфирии и эритро- поэтической порфирии. При стандартном окрашивании кристаллы уропорфирина в гепатоцитах не видны, но у пациентов с поздней кожной порфирией их можно иног¬ да продемонстрировать при окраске железистым ферицианидом [123]. Отложения протопорфирина при эритропоэтической протопорфирии выглядят как красно¬ коричневые зернистые массы в гепатоцитах и желчных канальцах. Их легко спутать с желчным пигментом, но в поляризованном свете они красные, с характерным двой¬ ным лучепреломлением в виде «мальтийского креста» (см. рис. 9-15) [13]. Отложение меди в гепатоцитах при хронических холестатических заболеваниях или болезни Вильсона-Коновалова не видны при световой микроскопии, но часто обнаруживают в сочетании с перипортально или перисептально расположенными гранулами липофусцина. Поскольку их можно легко пропустить, для демонстрации отложений необходима окраска на медь, например, роданином (см. рис. 9-7). В отдельных случаях в макрофагах откладываются различные кристаллы. Многие из них обладают двойным лучепреломлением в поляризованном свете, и для точной идентификации неорганических кристаллов можно использовать сканирующую электронную микроскопию с рентгеновской спектрофотометрией. При цистинозе кристаллы цистина могут быть обнаружены с помощью поляризатора в срезах, фик¬ сированных в спирте. Иногда в макрофагах некоторых пациентов, которые были или остаются внутривенными наркоманами, обнаруживают двоякопреломляющие кристаллы талька (см. рис. 9-14) или черные, не преломляющие свет гранулы диок¬ сида титана. В ретикулоэндотелиальных клетках также можно выявить отложения других инородных веществ, таких как золото (у лиц, леченных препаратами золота по поводу ревматоидного артрита, оно выглядит как черный пигмент), диоксид тория 444 Глава 9
(торотраст — снятый с производства рентгенологический контраст), поливинилпир- ролидон (снятый с производства плазмозаменитель) и камменноугольный углерод (у шахтеров). НАбЛЕДСТВЕННЫЙ ГЕМОХРОМАТОЗ Поскольку гемохроматоз — самая частая болезнь накопления, биопсия печени при подозрении на гемохроматоз заслуживает отдельного упоминания. В настоящее время предпочтительным методом диагностики являются генетическая диагностика и определение концентрации железа в биоптате ткани печени, однако исследование биоптатов полезно для дифференциальной диагностики первичной и вторичной пере¬ грузки железом, а также для определения степени фиброза. «Вторичная перегрузка железом» — подходящий термин для негенетических причин избыточного содер¬ жания железа в организме. Она может быть следствием многократных переливаний крови, хронического гемолиза или длительного переедания, но редко приводит к повреждению тканей, кроме нескольких крайних случаев. «Гемосидероз» — термин, используемый для морфологически выявляемого накопления железа в тканях неза¬ висимо от его причины. Тяжелый гемосидероз обычно возникает вследствие наслед¬ ственного гемохроматоза, но может быть вторичным по отношению к переливаниям крови, поступлению железа с пищей или хроническому гемолизу, в таких случаях гемосидерин накапливается преимущественно в ретикулоэндотелиальных клетках. Избыток железа может накапливаться в гепатоцитах пациентов с поражением печени, особенно при алкогольном циррозе, а также при хронических вирусных гепатитах. Многие из этих пациентов, возможно, являются гетерозиготами по наследственному гемохроматозу. У гомозигот по наследственному гемохроматозу накопление железа происходит в течение всей жизни [124]. У молодых гомозигот его обнаруживают как прогрес¬ сирующее увеличение содержания в гепатоцитах гемосидерина (наиболее заметное в перипортальных областях) с минимальными патологическими изменениями или их отсутствием (рис. 9-92). По мере увеличения количества железа возникает повреждение клеток зон 2 и 3. Рассеянные апоптозные тельца и фокусы некроза обнаруживают редко. Купферовы клетки могут поглощать небольшое количество железа. У мужчин среднего возраста или у женщин в менопаузе обычно накаплива¬ ется достаточно железа, чтобы вызвать некроз гепатоцитов, портальное воспаление, а также портальный и мостовидный фиброз. Алкоголь и интеркуррентные забо¬ левания печени, такие как гепатит С, могут ускорять процесс накопления железа. В конечном счете фиброзные септы медленно продвигаются от портальных зон в окружающую паренхиму. В прецирротической стадии проявления регенерации не видны, но окраска на ретикулин выявляет пластинки толщиной более чем в одну клетку около портальных трактов. В фиброзных перегородках может быть видна канальцевая пролиферация различной степени выраженности, однако воспаление мягкое или отсутствует. В итоге происходит объединение фиброзных тяжей соседних портальных трак¬ тов и разделение паренхимы на неровные микроузелки (рис. 9-93). На этой стадии отмечают значительное отложение гемосидерина с интенсивной окраской пигмента в гепатоцитах, эпителии желчных протоков, канальцев и мезенхимальных клеток фиброзных септ и сосудов, в купферовых клетках обнаруживают относительно мень¬ шее количество железа. Регенерация выражена не всегда, но из-за отсутствия окра¬ шенного железа регенеративные узелки представляют собой значительный контраст по отношению к оставшейся паренхиме — так называемые безжелезистые очаги [125]. Гепатоцеллюлярный рак, развивающийся в печени больных гемохроматозом, также лишен отложений железа, и получены данные, что безжелезистые очаги представляют собой предопухолевые поражения. Патологическая анатомия печени 445
'V ^ Рис 9-92. Гемохроматоз. Окрашивание на железо биоптата гомозиготного пациента молодого воз¬ раста позволяет выявить выраженное увеличение количества депонированного железа в гепатоците (темные гранулы), наиболее выраженное в ацинар¬ ной зоне 1. Фиброз пока отсутствует. Рис. 9-93. Микроузловой цирроз печени при гемохроматозе. С помощью окраски на железо выявлено значительное отложение гемосидери¬ на (темные гранулы) в клетках печени, желчных протоках и мезенхимальных клетках фиброзных септ. БОЛЕЗНЬ ВИЛЬСОНА-КОНОВАЛОВА Поражение органов при болезни Вильсона-Коновалова связано с избытком меди. Печень — орган, в котором накопление меди происходит в первую очередь, в дальней¬ шем выделяясь в кровь и накапливаясь в других органах. Гистопатологические изме¬ нения неспецифичны, и их необходимо оценивать в совокупности с клиническими и лабораторными данными [126-128]. Концентрацию меди в печени можно измерить в образце ткани, полученной при аспирационной биопсии; и это может позволить поставить точный диагноз при сомнительных данных других анализов. В биоптатах печени молодых сибсов пациентов с болезнью Вильсона-Коновалова обнаруживают незначительное поражение печени, или оно отсутствует. К самым ранним микроскопи¬ ческим признакам поражения относят стеатоз, перипортальное накопление гликогена в ядрах гепатоцитов и редкие очаги некроза или апоптозные тельца. Хотя содержание меди в печени повышено, на этой стадии медь при гистохимическом исследовании обычно не обнаруживают, однако в митохондриях гепатоцитов присутствуют ультра- структурные изменения, считающиеся характерными, если не патогномоничными (рис. 9-94). Это плеоморфизм, разделение внутренней и наружной мембран, увели¬ чение пространств между кристами и различные типы включений [6, 129]. В более запущенных случаях выявляют поражения, напоминающие хронический гепатит другой этиологии. В клетках печени зоны 1 могут присутствовать тельца Мэллори с их характерной нейтрофильной реакцией. При соответствующей окраске в перипорталь¬ ных областях можно выявить медь. На поздней стадии формируется цирроз печени, чаще всего макроузловой тип (рис. 9-95). В регенеративных фокусах медь отсутствует, таким образом, отсутствие окрашиваемой меди в цирротических биоптатах, особенно 446 Глава 9
"с. 9-94. Болезнь Вильсона-Коновалова. Ультраструктурно митохондрии содержат плотный матрикс с расщеплением мембран крист. Рис. 9-95. Терминальная стадия болезни Вильсона-Коновалова. Наблюдается макроузло- вой цирроз с крупными узлами, разделенными тяжами рубцовой ткани. если образец очень мал, не исключает диагноз болезни Вильсона-Коновалова. С дру¬ гой стороны, большое количество меди в цирротической печени с высокой степенью вероятности указывает на болезнь Вильсона-Коновалова (см. рис. 9-7). Сосудистые заболевания ГИСТОЛОГИЧЕСКАЯ КАРТИНА ПРИ СОСУДИСТОМ ПОВРЕЖДЕНИИ При сосудистых заболеваниях имеют место характерные, если не патогномонич¬ ные, повреждения. Признаками, позволяющими предположить вовлечение сосу¬ дистого компонента основного заболевания, являются застой крови, атрофия и коагуляционный некроз. Также в сосудах могут депонироваться многие вещества как эндогенного, так и инородного происхождения. Ишемия. Острое ишемическое повреждение обычно вызывает коагуляционный некроз в зоне 3 (центрилобулярный), подобный некрозу, который наблюдают при тяжелом поражении определенными токсинами, такими как передозировка ацетами¬ нофена* или отравление грибами. Ишемическое повреждение может сопровождаться шоком, левосторонней или правосторонней сердечной недостаточностью в сочетании с артериальной гипотензией [130,131]. Клинические проявления иногда напоминают вирусный гепатит [132]. Клетки печени, подвергшиеся коагуляционной дегенерации, сморщенные, имеют интенсивно эозинофильную цитоплазму, также отмечается кариопикноз или кариолизис (см. рис. 9-20). При воспалительной реакции она, как правило, нейтрофильная. Купферовы клетки гипертрофированы и, как правило. Патологическая анатомия печени 447
Рис. 9-П6. Атрофия вследствие хронической ише¬ мии. Портальные зоны фиброзированы и находят¬ ся близко друг к другу, что указывает на атрофию ацинусов. Рис. 9-97. Узловая регенеративная гиперплазия. Вся паренхима печени замещена гиперпластиче- скими узлами, отделенными друг от друга атро- фичными пластинами гепатоцитов. наполнены липофусцином. В некоторых случаях клиренс погибших гепатоцитов при¬ водит к уплотнению ретикулиновых волокон и фиброзу. Атрофия. Хроническое ишемическое поражение вызывает атрофию ацинусов или печеночных пластинок. Мягкие формы хронической ишемии — частое последствие старения. У пожилых нередко обнаруживают мягкий портальный фиброз с некото¬ рым перидуктальным фиброзом и уменьшением диаметра портальной вены. Часто в печени выявляют области, где сосудистые структуры находятся близко друг к другу, что указывает на атрофию ацинусов (рис. 9-96). Крайние формы этого феномена ведут к гепатопортальному склерозу (также называемому идиопатической порталь¬ ной гипертензией, нецирротической портальной гипертензией или нецирротическим портальным фиброзом) [133] или узловой регенеративной гиперплазии [134], при которой имеется неоднородный кровоток через ветви воротной вены и печеночные артериолы с атрофией пораженных и компенсаторной гиперплазией остальных аци¬ нусов (рис. 9-97). Оба состояния могут привести к развитию портальной гипертензии при отсутствии цирроза. Атрофия левой доли и сегментарная атрофия (рис. 9-98) обычно возникают в результате тяжелого нарушения кровоснабжения (притока или оттока), но также могут быть результатом окклюзии желчного протока. НАРУШЕНИЕ ВЕНОЗНОГО ОТТОКА Венозный отток формируют терминальные печеночные венулы (центральные вены), добавочные (сублобулярные) вены, печеночные и нижняя полая вена, но в биоптат обычно попадают только терминальные печеночные венулы и добавочные вены. Обструкция на любом уровне оттока сопровождается такими изменениями в других сосудах, как расширение синусоидов и в редких случаях тромбоз портальных венул. Тяжелая хроническая застойная сердечная недостаточность или констриктив¬ ный перикардит могут напоминать нарушение оттока. 448 Глава 9
: .С. 9-98. Сегментарная атрофия. Ткань пече¬ ни фиброзирована, имеются портальные зоны и протоки, однако гепатоциты отсутствуют, по-видимому, вследствие хронической ише¬ мии. Морфологические находки при тромбозе пегеногной вены {синдроме Бадда-Киари) часто путают с застойной сердечной недостаточностью или лекарственным поражени¬ ем, поэтому их необходимо интерпретировать с осторожностью. Многие изменения действительно напоминают таковые при застойной сердечной недостаточности, но отличаются вариабельностью поражений ацинусов, особенно хорошо заметной при открытой (клиновидной) биопсии, в таких ацинусах с острыми изменениями замет¬ ны значительное расширение и застой в синусоидах, наиболее выраженные в зоне 3 (рис. 9-99), но иногда простирающиеся до портальных трактов. Часто наблюдают коа¬ гуляционную дистрофию или некроз. Эритроциты в застойных областях проникают до пространства Диссе и заполняют дегенерирующие гепатоциты. Могут наблюдаться тромбоз терминальных печеночных венул и добавочных вен, реканализация тромбов (см. рис. 9-99) и/или фиброзное утолщение клапанов, однако в биоптатах малого размера вены, попавшие в препарат, нередко нормальные. Повреждение ацинусов развивается постепенно. Прогрессирующее расширение синусоидов сопровождается атрофией гепатоцитов. Фиброз зоны 3 может сопровождаться любым типом пораже¬ ния и связывать соседние терминальные печеночные венулы. Также иногда возникает окклюзия мелких портальных вен, что приводит к дальнейшему увеличению площади поражения печени [136]. Другие ацинусы полностью не затронуты. Хвостатая доля обычно не вовлечена, поскольку имеет отдельный венозный отток и может подвер¬ гаться компенсаторной гипертрофии. Веноокклюзионная болезнь в результате токсического (например, алкалоидами пир- ролизидина) или лучевого поражения эндотелия мелких сосудов венозного оттока вызывает изменения паренхимы, напоминающие синдром Бадда-Киари, однако на ранних стадиях отличительным признаком является повреждение терминальных печеночных венул и добавочных вен. Отек интимы сопровождается субэндотелиаль- ным отложением ретикулина и коллагеновых волокон и прогрессирующим сужением просвета сосуда (рис. 9-100). Между волокнами часто располагаются эритроциты. Патологическая анатомия печени 449
Рис. 9-99. Синдром Бадца-Киари. Организую¬ щийся тромб в большой добавочной вене (В) ассо¬ циирован со значительным расширением сину¬ соидов, застоем и некрозом зоны 3 окружающих ацинусов. Рис. 9-100. Веноокклюзионная болезнь, связан¬ ная с токсическим воздействием алкалоида кре¬ стовника. Просвет выносящей вены значительно сужен вследствие утолщения интимы с экстрава- зацией эритроцитов. В зоне 3 наблюдается некроз и выраженный застой. вышедшие из просвета сосудов. Воспаление наблюдается редко, или оно отсутствует, это ofнocитcя и к тромбозу. В случаях тяжелого острого поражения можно наблюдать некроз стенок вен. При прогрессирующем фиброзе стенок обнаружение вен становит¬ ся затруднительным, вены видны в виде маленьких гиалинизированных цилиндров. В большинстве случаев поражения печеночных или полой вены не происходит. ПОВРЕЖДЕНИЕ СИНУСОИДОВ Расширение синусоидов — частая находка в биоптатах печени, и зачастую она пред¬ ставляет собой неспецифическую реакцию на системное заболевание. Хроническая застойная сердечная недостаточность приводит к постепенному расширению сину¬ соидов, застою крови в них и, наконец, к атрофии гепатоцитов с вторичным фибро¬ зом преимущественно в зоне 3 [130, 131]. Применение оральных контрацептивов иногда сопровождается характерным типом расширения перипортальных (зона 1) синусоидов [137]. В печеночных пластинках наблюдают атрофию различной степе¬ ни выраженности (рис. 9-101). В отличие от фокального расширения синусоидов, наблюдаемого иногда возле опухолей печени, изменения затрагивают все ацинусы. Панацинарное расширение синусоидов может быть обнаружено при серповидно¬ клеточной анемии, при которой синусоиды заполнены массами серповидных эри¬ троцитов. Расширение синусоидов различной степени при отсутствии какой-либо особенной зональной локализации часто связано с другими заболеваниями, особенно опухолевыми и гранулематозными. Расширение синусоидов печени может быть системным проявлением ряда опухолей. В одном исследовании около объемных образований наблюдали типичную триаду гистологических изменений: фокальное расширение синусоидов, пролиферацию канальцев и инфильтрацию отечных пор¬ тальных зон нейтрофилами [138]. 450 Глава 9
Рис. 9-101. Выраженное расширение перипортальных синусоидов, связанное с длительным приемом оральных контрацептивов. Печеночные пластинки атрофичны. Пегеногная пурпура характеризуется рассеянными скоплениями клеток крови раз¬ личного размера, представляющими собой крайнюю степень локального расширения синусоидов (рис. 9-102). В настоящее время патогенез этого процесса объясняют поражением эндотелия, позволяющим крови накапливаться в пространствах Диссе с последующим образованием полостей. В прошлом печеночную пурпуру описывали Р:-1С. 9-102. Печеночная пурпура, вызван¬ ная лечением анаболическими стероидами. В паренхиме печени рассеяны полости различ¬ ного диаметра, заполненные кровью. Патологическая анатомия печени 451
как осложнение истощающих заболеваний, таких как туберкулез и злокачественные новообразования, и она была случайной находкой при аутопсии. В настоящее время самой частой причиной является лечение андрогенными/анаболическими стероида¬ ми [139]. Гистологически в области скоплений крови может быть истончение эндоте¬ лиального слоя. Около некоторых поражений присутствует различной степени рас¬ ширение синусоидов, однако термин «печеночная пурпура» не должен применяться к простому расширению синусоидов. Вациллярный ангиоматоз у пациентов со СПИДом [140], вызванный Bartonella henselae, напоминает пурпуру, однако при окраске на бак¬ терии обычно выявляют множество микроорганизмов. Тромбоз синусоидов с отложением фибриновых тромбов встречают редко, но он может возникать при некоторых заболеваниях. У пациенток с токсикозом беремен¬ ных, у которых часто наблюдают отложения фибрина в перипортальных сиснусоидах, обычно нет никаких признаков патологии печени [141]. Иногда отложения связаны с коагуляционным некрозом гепатоцитов. Диссеминированное внутрисосудистое свер¬ тывание крови бывает ассоциировано с аналогичной моделью поражения, но отложе¬ ние фибрина в синусоидах не ограничено перипортальными областями. Фиброз синусоидов развивается при многих хронических заболеваниях. Коллаген и ламинин депонируются в пространстве Диссе, формируя базальные мембраны и при¬ водя к капилляризации синусоидов. Коллаген хорошо виден при окраске по Массону, и многие компоненты базальных мембран и внеклеточного матрикса можно проде¬ монстрировать с помощью специфических иммунных окрасок. Выраженный фиброз в зоне 3 ацинусов (см. рис. 9-69) присутствует на ранних стадиях алкогольного гепа¬ тита, НАСГ, сахарного диабета, хронической застойной сердечной недостаточности и токсического воздействия витамина А. АМИЛОИДОЗ У пациентов с амилоидозом часто присутствует поражение печени, и в качестве метода диагностики рекомендуют биопсию печени. Отложение амилоида иногда ограничено артериями, однако также может быть обнаружено в паренхиме печени (рис. 9-103). При первичном (тип AL) и вторичном (тип АА) амилоидозе эозино- Рис. 9-103. Обширное внутриацинарное отложе¬ ние амилоида, заполняющее пространство Диссе между гепатоцитами и клетками эндотелия, вызы¬ вающее атрофию печеночных пластинок. 452 Глава 9
фильные массы постепенно накапливаются в пространстве Диссе [142], приводя в конечном счете к атрофии печеночных пластинок. Наличие амилоида подтвержда¬ ется при соответствующей окраске: гистохимической (например, Конго красным со светло-зеленым бихроматизмом в поляризованном свете) или иммуногистохимиче- ской со специфическими антителами к амилоиду. ЦИРРОЗ Цирроз определяют как диффузный процесс, характеризующийся фиброзом и трансформацией нормальной структуры печени в аномальные узлы регенерации [143]. На основе размера цирротических узлов выделены три основных морфологи¬ ческих типа. При микроузловом типе диаметр практически всех узелков составляет менее 3 мм. При макроузловом типе большинство узлов имеет диаметр более 3 мм, обычно наблюдают значительную вариацию их размеров. Смешанная форма харак¬ теризуется приблизительно одинаковым количеством микро- и макроузелков. Для установления диагноза цирроза печени наличие регенеративных узлов не является существенным: например, при билиарном циррозе и гемохроматозе регенерация может быть минимальной или отсутствовать. Диагноз цирроза печени, особенно макроузлового, бывает трудно установить на основании чрескожной апирационной биопсии. Предпочтение отдают режущим иглам (например, «Тги-Сп1»), поскольку они позволяют получить биоптаты, вклю¬ чающие фиброзные септы и паренхиматозные узелки (рис. 9-104). Аспирационные методики (например, с использованием иглы Менгини) ограничены доминирующим получением паренхимы, поскольку биопсийная игла «отскакивает» от фиброзных септ. Но даже при таком типе биоптата имеется множество микроскопических «под¬ сказок». Аспирационные биопсии при циррозе печени обычно фрагментированы, и фрагменты имеют закругленные края. Фиброзные септы могут пересекать фрагмен¬ ты, но они иногда представлены в виде тонких полосок, огибающих края фрагментов. Для их выявления часто необходима окраска на коллаген (см. рис. 9-104). Такие окраски также применяются для того, чтобы отличить спавшийся ретикулин, сопро¬ вождающий обширный некроз, от фиброза и для выявления толстых печеночных '.ю. 9-1«. фрагментированный аспирационный биоптат при циррозе печени. При окрашивании по Массону виден коллаген фиброзных септ, окружающий и пересекающий фрагменты. Патологическая анатомия печени 453
пластинок в регенеративных узлах при циррозе печени. Вследствие нарушения роста гепатоцитов окраска на ретикулин обычно демонстрирует крайне неровную структу¬ ру. Многие клеточные пластинки имеют толщину более чем в одну клетку, и сжатые синусоидальные пространства могут быть практически невидимыми. Если процесс не является полностью неактивным, то гепатоциты полиморфны. Типично нарушение пространственных взаимоотношений между портальными сосудами и центральными венами. По данным пункционной биопсии проще установить диагноз микроузлового цирроза, чем макроузлового, поскольку диаметр биопсийной иглы обычно превыша¬ ет размер маленьких цирротических узелков. Маленькие биоптаты из такой области (особенно поверхностный клиновидный биоптат) необходимо интерпретировать с осторожностью. Морфологический подход при циррозе печени должен включать оценку полно¬ го или неполного развития цирроза, основной морфологический тип (т.е. микро-, макроузловой или смешанный), степень активности и по возможности предполагае¬ мую причину. Биоптаты с редкими узелками или обширным фиброзом оцениваются как ранний или неполный цирроз, но диагноз «цирроз печени» должен применяться только для случаев полной утраты строения ацинусов. При оценке активности необ¬ ходимо принимать во внимание степень дегенерации и некроза гепатоцитов и коли¬ чественную оценку воспаления в паренхиме узлов. Необходимо каждый раз предпринимать попытку установления основной при¬ чины цирроза, хотя это не всегда возможно. Иногда этиологический диагноз можно установить только по окраске гематоксилин-эозином (например, отсутствие желч¬ ных протоков и хронический холестаз указывают на билиарный цирроз, в том числе цирроз при ПБЦ или ПСХ). Однако важной вспомогательной методикой являются специальные методы окраски. При болезни Вильсона-Коновалова и ПБЦ применя¬ ется окраска на медь, при дефиците -антитрипсина — ШИК-реакция и иммунные окраски, при гепатите В — иммунные окраски на наличие антигенов, при гемохрома- тозе — окраска на железо. При ццррозе печени могут быть обнаружены предполагаемые предопухолевые поражения. Крупноклеточные изменения (дисплазия клеток печени) характеризуют¬ ся увеличением ядра и цитоплазмы, гиперхромазией ядра, выпуклыми ядрышками и иногда мультинуклеацией (рис. 9-105) [144]. «Диспластические узлы» — термин, используемый для обозначения макроскопически или рентгенологически отличных узлов, которые обычно больше, чем окружающие цирротические узелки, и могут отличаться по цвету или структуре ткани [145]. При минимальных атипичных гисто¬ логических изменениях диспластические узлы микроскопически классифицируют как низкодифференцированные. При атипичных изменениях в гепатоцитах узла, таких как базофилия цитоплазмы, высокое ядерно-цитоплазматическое соотношение, неровность и гиперхромазия ядра, узлы классифицируют как высокодифференци¬ рованные. Высокодифференцированные диспластические узлы часто имеют плохо ограниченные узелки в пределах больших узлов (образование «узла в узле»), которые лучше всего распознаются по компрессии окружающих ретикулиновых волокон и различной ориентации печеночных пластинок. Они нередко состоят из гепатоцитов меньшего, чем в норме, размера с высоким ядерно-цитоплазматическим соотноше¬ нием — эта особенность названа мелкоклеточным изменением (или мелкоклеточной дисплазией) (рис. 9-106). Имеются данные, позволяющие предположить, что это повреждение, а не крупноклеточное изменение клеток, и оно более вероятно является предшественником гепатоцеллюлярного рака при циррозе. 454 Глава 9
1-105. Крупноклеточное изменение (диспла¬ зия клеток печени) при циррозе. Диспластические клетки крупные и содержат большие, окрашенные в темный цвет и иногда неровные ядра. Фиброполикистозные болезни Рис. 9-106. Мелкоклеточная дисплазия в высо¬ кодифференцированном диспластическом узле. В крупном цирротическом узле имеется узловой рост мелких клеток печени с высоким ядерно- цитоплазматическим соотношением (указаны стрелками). ВИДЫ ПОРАЖЕНИЯ И ТИПЫ КИСТ Комплексы фон Мейенбурга, или билиарные микрогамартомы, - частая аномалия развития печени [146, 147]. Они обычно находятся непосредственно возле нор¬ мальных портальных зон и состоят из фиброзной стромы, содержащей несколько неровных канальцеподобных структур, выстланных желчным эпителием (рис. 9-107). Отмечают их небольшое расширение, некоторые из них могут быть достаточно боль¬ шими, чтобы считаться кистами. Они часто содержат эозинофильный секрет или примесь желчи. Кисты желгного протока обычно солитарные и выстланы кубическим эпителием билиарного типа. Предполагают, что их происхождение связано с развитием, и по крайней мере некоторые из них возникают в результате кистозной дилатации ком¬ плекса фон Мейенбурга, хотя в большинстве случаев нет никаких возможных указа¬ ний на их точный патогенез. Кисты обычно содержат прозрачную жидкость, но могут быть инфицированными и содержать гной; при кистах больших размеров возможно развитие вторичного кровоизлияния и воспаления при минимальной травме. Реснитгатая киста передней кишки — редкий тип кист, выстланных реснитчатым цилиндрическим эпителием [148]. Эти кисты являются аналогом бронхогенных кист средостения и возникают при нарушениях в онтогенезе. В печени они возникают исключительно редко. Малъформация протоковой пластинки относится к персистенции эмбриональной протоковой пластинки в постнатальном периоде [147]. В эмбриональном периоде перед появлением ацинарных желчных протоков портальные тракты окружены Патологическая анатомия печени 455
Рис. 9-137. Комплекс фон Мейенбурга с плотной стромой, содержащей неровные маленькие прото¬ коподобные структуры, некоторые из них немного расширены. Рис. 9-108. Младенческая поликистозная болезнь. Протоки выстланы кубическим эпителием, в них видны полиповидные выросты, по большей части пустые. Эти выросты возникают из остатков эмбриональной протоковой пластинки. слоем клеток билиарного типа, называемых протоковой пластинкой. Эта структура в норме исчезает, поскольку в центре портальной зоны разивается истинный желчный проток. Персистенция частей протоковой пластины может дать начало комплексам фон Мейенбурга, протокоподобным структурам, которые наблюдают при врож¬ денном фиброзе печени, а также кистам при младенческой поликистозной болезни (рис. 9-108). МЛАДЕНЧЕСКАЯ ПОЛИКИСТОЗНАЯ БОЛЕЗНЬ Младенческая поликистозная болезнь — аутосомно-рецессивное заболевание, являющееся частью спектра поражений, который включает младенческий поликистоз почек, врожденный фиброз печени и болезнь Кароли [149]. Клиническая картина различается у всех пациентов. Печень при поликистозной болезни детей увеличенная и плотная, но кисты обычно не видны при макроскопии. При микроскопии срезов выявляют множественные неровные протокоподобные структуры в портальных зонах. Они имеют видимые разветвления и неровные угловатые расширения, пере¬ ходящие в ацинусы (см. рис. 9-108), часто имеется круговое расположение протоков, целых или прерывистых, что характерно для мальформации протоковой пластинки. В отличие от врожденного фиброза печени наблюдают относительно мало фиброз¬ ной ткани. Протоки немного расширены, но истинные кисты встречают редко, и они выстланы простым низким цилиндрическим эпителием с переходом в кубический. ВРОЖДЕННЫЙ ФИБРОЗ ПЕЧЕНИ При врожденном фиброзе печени толстые коллагеновые пучки формируют обширную сеть, обычно непрерывную, связывающую смежные портальные трак¬ ты (рис. 9-109). В фиброзных септах расположено множество структур, подобных 456 Глава 9
Рис. 9-109, Врожденный фиброз печени. При окраске по Массону видны островки паренхимы, разделенные неровными пучками фиброзной ткани, содержащей множество мелких остатков протоковой пластинки. желчным протокам, некоторые немного неровные и расширенные и иногда содержат муцин или желчь. Несмотря на то что эти структуры напоминают желчные протоки, фактически они представляют остатки протоковой пластинки. Часто наблюдают уменьшение размера и количества ветвей воротной вены; малочисленность венозных каналов частично связана с портальной гипертензией. Неравномерная паренхима между фиброзными септами нередко имеет мозаичную структуру, напоминающую паренхиму при билиарном циррозе. Однако, в отличие от цирроза, при врожденном фиброзе печени нет признаков деструкции или регенерации паренхимы. Пластинки гепатоцитов ровные, в одну клетку толщиной, имеется резкий переход между гепато¬ цитами нормального вида и коллагеновыми септами. ПОЛИКИСТОЗНАЯ БОЛЕЗНЬ ВЗРОСЛЫХ Поликистозная болезнь взрослых часто сочетается с поликистозом почек взрос¬ лых, В печени присутствует множество кист различного диаметра (от 1 мм и менее до 12 см), при отсутствии инфицирования содержащих прозрачную, бесцветную или жидкость соломенно-желтого цвета. Микроскопически кисты возникают из портальных зон. Они выстланы низким цилиндрическим и кубическим эпителием (рис. 9-110) и имеют коллагеновую поддерживающую строму, которая может быть инфильтрирована небольшим количеством клеток воспаления. Описаны комплексы фон Мейенбурга (билиарные микрогамартомы); компоненты комплексов иногда простираются непосредственно рядом с кистами — это позволяет предположить, что кисты развиваются в результате прогрессирующего расширения желчных канальцев в комплексах. В редких случаях отмечают много комплексов фон Мейенбурга, кисты отсутствуют. Патологическая анатомия печени 457
Рис. 9-110. Поликистозная болезнь взрослых. Множественные кисты различного диаметра выстланы эпителием от кубического до плос¬ кого. Опухоли ГЕПАТОЦЕЛЛЮЛЯРНЫЕ ОПУХОЛИ Гепатоцеллюлярная аденома. Состоит из доброкачественных гепатоцитов, располо¬ женных в виде пластин и жгутов без сохранения ацинарного строения (рис. 9-111) [150]. Их можно легко спутать с нормальной картиной печени, если не заметить отсутствие портальных зон. Опухолевые клетки того же размера, что и нормальные гепатоциты, или немного больше; часто из-за повышенного содержания гликогена и/или жира они имеют светлую цитоплазму. Ядра однородные и ровные, ядерно- цитоплазматическое соотношение в норме, митозов практически не наблюдают. В ткани опухоли рассеяны тонкостенные сосуды, но крупные артерии выявляются только на периферии. Синусоиды обычно сжаты, выстилка их уплощена, что придает им пластинчатый вид. Синусоиды могут быть расширены — такую картину иногда ошибочно называют пурпурой. Имеются купферовы клетки, но обычно они не видны, также в синусоидах можно обнаружить гемопоэтические клетки. Фокальная (огаговая) узловая гиперплазия. Макроскопически, как правило, пред¬ ставляет собой одиночный узел характерного вида, что важно при установлении диагноза [150]. Образования четко отграниченны, но не инкапсулированы, при лока¬ лизации около поверхности печени могут выглядеть пупкообразными. Они обычно светлее окружающей ткани, цвет варьирует от желтого до коричневого или светло- коричневого. На разрезе, как правило, содержат центральный звездчатый рубец с радиально расходящимися фиброзными септами, делящими образование на узлы. Микроскопические признаки соответствуют макроскопической картине. При раз¬ резе через центр образования практически всегда выявляют центральный звездчатый рубец, обычно содержащий одну или несколько крупных артерий, часто с патологи¬ ческой фибромускулярной пролиферацией интимы или медии (рис. 9-112). Обычно присутствует пролиферация канальцев, но истинные желчные протоки отсутствуют. Из центрального рубца исходят фиброзные септы различного размера. Между сеп- 458 Глава 9
с. 9-111- Гепатоцеллюлярная аденома, состоя¬ щая из пластовидно растущих крупных бледных гепатоцитов без ацинарной структуры. В нижней части видна сдавленная нормальная ткань печени. Рис, 9-112. Фокальная узловая гиперплазия. С помощью разреза через центральный рубец выявлена аномально утолщенная крупная артерия (указана стрелкой). Центральный рубец окружен циррозоподобными узлами. тами имеются гиперпластические узлы нормальных гепатоцитов с признаками холе¬ стаза (стаза холатов, накопления меди, желчных пигментов), что делает поражение напоминающим фокальную область билиарного цирроза. Если не знать о таком соли- тарном поражении, то при пункционной биопсии его легко спутать с циррозом, одна¬ ко крупная артерия в области рубца дает ценную подсказку для верного диагноза. Гепатоцеллюлярная карцинома. Клетки ГЦК в некоторой степени напоминают нормальные клетки печени [151]. В некоторых опухолях они настолько хорошо дифференцированы, что их трудно отличить от нормальных гепатоцитов или клеток гепатоцеллюлярной аденомы. Противоположность составляют опухоли, клетки кото¬ рых являются анапластическими и плоходифференцированными, имеющими только минимальные признаки печеночного происхождения. Тем не менее у большинства опухолей можно найти определенные признаки печеночно-клеточной дифферен- цировки. Клетки опухоли отличаются клеточными мембранами и эозинофильной мелкозернистой цитоплазмой. Между клетками расположены желчные канальцы (рис. 9-113), и, хотя иногда их бывает трудно найти, обычно их можно увидеть при световой микроскопии. Для выявления канальцев информативно иммунное окраши¬ вание на РЭА из-за перекрестно реагирующего с РЭА вещества, называемого желчным гликопротеином-1 (ВСР-1), которое локализуется в мембране канальцев. В опухоле¬ вых клетках или расширенных канальцах может присутствовать желчный пигмент, который служит достоверным микроскопическими признаком ГЦК. Ядра опухолевых клеток обычно большие, что обусловливает высокое ядерно-цитоплазматическое соотношение. Они отражают различные степени анаплазии и, как правило, имеют бросающиеся в глаза ядрышки. При ГЦК можно встретить несколько вариантов гистологического роста, и, посколь¬ ку цитологические проявления столь вариабельны, выявление одного из этих вари¬ Патологическая анатомия печени 459
Рис. 9-113. Умеренно дифференцированный гепатоцеллюлярный рак с несколькими расши¬ ренными канальцами (К), четко определяемыми между опухолевыми клетками. Рис. 9-114. Трабекулярная структура роста гепа¬ тоцеллюлярной карциномы. Опухолевые клетки формируют толстые тяжи (на поперечном срезе напоминающие островки клеток), разделенные сосудистыми пространствами, подобными сину¬ соидам печени. антов может помочь в установлении диагноза. Самая частая — трабекулярная картина (рис. 9-114), при которой клетки опухоли растут в виде толстых тяжей, воспроиз¬ водящих структуру клеточной пластинки нормальной печени. Трабекулы отделены сосудистыми (синусоидоподобными) пространствами с очень малым количеством поддерживающей соединительной ткани или ее отсутствием. Иногда центры трабекул содержат расширенные канальцы, формируя псевдожелезистое строение, в то время как солидные структуры, образующиеся при совместном росте трабекул, формируют пласты опухолевых клеток. Фиброламеллярная гепатоцеллюлярная карцинома. Большинство морфологов счи¬ тают, что это гистологический вариант ГЦК. Однако существуют веские доказа¬ тельства, что это фактически полностью отличная биологическая единица, прогноз которой в разных популяциях лучше, чем у других типов гепатоцеллюлярного рака. Патологические особенности фиброламеллярной карциномы весьма специфичны [152]. Микроскопически эти опухоли выглядят хорошо дифференцированной гепато¬ целлюлярной карциномой, но вместо трабекул разделены синусоидами. Они состоят из пластов больших полигональных опухолевых клеток, разделенных толстыми кол¬ лагеновыми пучками, собранными в параллельные пластинки (рис. 9-115) — отсюда и происходит название «фиброламеллярная». Опухолевые клетки имеют характерные цитологические особенности с интенсивно эозинофильной зернистой цитоплазмой из-за наличия множества митохондрий. Приблизительно 50% этих опухолей содер¬ жат цитоплазматические бледные тельца, представляющие собой внутриклеточное скопление фибриногена. Гепатобластома. Эпителиальная гепатобластома состоит из фетальных, или эмбриональных клеток печени, или обоих типов [153]. Опухоли с преобладанием 460 Глава 9
Ри), 9-115. Фиброламеллярная гепатоцеллю¬ лярная карцинома. Опухолевые клетки большие и полигональные и (в отличие от трабекулярного гепатоцеллюлярного рака) вкраплены в фиброзную строму, собранную в параллельные пластинки. Рис. 9-116. Фетальная гепатобластома напоми¬ нает фетальную печень с отличительной картиной светло-темных клеток и мелкими скоплениями гемопоэтических клеток. фетальных клеток напоминают фетальную печень с отличительной светло-темной клеточной картиной и очагами гемопоэза (рис. 9-116). Эмбриональные клетки меньше и более базофильны, с высоким ядерно-цитоплазматическим соотношени¬ ем. Они склонны к формированию ацинусов, канальцев или папиллярных структур. Смешанная эпителиально-мезенхимальная гепатобластома содержит эпителиальный компонент фетальных или эмбриональных клеток, а также мезенхимальноподобный элемент, который может состоять из примитивной мезенхимы, остеоида (с кальци¬ нозом или без него) и редко хряща или рабдомиобластов. Были также описаны ана- пластический (маленькие недифференцированные клетки) и макротрабекулярный (подобный гепатоцеллюлярному раку) типы гепатобластомы. ОПУХОЛИ ЖЕЛЧЕВЫВОДЯЩИХ ПУТЕЙ Аденома желгных протоков (гамартома перибилиарных желез) обычно пред¬ ставляет собой единичный субкапсулярный узел, хотя иногда их бывает больше. Образования могут достигать 4 см в диаметре, но 90% составляют опухоли диаметром 1 см и менее. Они состоят из пролиферирующих мелких круглых, нормального вида протоков, выстланных кубическими, слабо базофильными клетками, которые содер¬ жат вполне обычные ядра и не имеют каких-либо признаков дисплазии или фигур митоза (рис. 9-117). Всегда имеется фиброзная поддерживающая строма, которая может быть плотной или гиалинизированной. В опухоли встречаются нормальные или воспаленные портальные тракты. Хотя эти поражения традиционно расценивали как доброкачественные опухоли желчных протоков, недавние исследования показа¬ ли, что опухолевые клетки, имеющие иммунный фенотип нормальных перибилиар¬ ных желез, фактически являются гамартомами перибилиарных желез [154]. Патологическая анатомия печени 461
Рис, 9-117. Аденома желчного протока (гамарто- ма перибилиарной железы). Опухоль представля¬ ет собой локализованную пролиферацию мелких доброкачественных желез в фиброзной строме. Рис. 9-118. Холангиокарцинома может напо¬ минать аденокарциному, возникающую в любом органе. Имеется типичная плотная фиброзная строма, инфильтрированная неровными железами, состоящими из плеоморфных опухолевых клеток. Холангиокарцинома. Микроскопически такие опухоли напоминают аденокарцино¬ мы, возникающие в других органах [155]. Они относятся к железистым злокачествен¬ ным опухолям (рис. 9-118), состоящим из клеток, напоминающих желчный эпителий. Клетки низкоцилиндрические или кубические со слегка базофильной цитоплазмой и ядрами, по размеру меньше ядер клеток гепатоцеллюлярной карциномы, ядрышки незаметны. Часто при специальных методах окрашивания можно выявить муцин, но его редко бывает много. Обычно имеется плотная фиброзная строма, которая помо¬ гает отличить холангиокарциному от гепатоцеллюлярного рака, но не от метастазов. Иногда в фиброзной ткани отмечают кальциноз. Холангиокарциномы обычно пред¬ ставляют собой хорошо дифференцированные новообразования в виде желез, но могут быть плоходифференцированными, папиллярными или солидными, отражая полный спектр проявлений аденокарцином. Иногда в опухолях наблюдают очаговую плоскоклеточную метаплазию (аденоплоскоклеточный или мукоэпидермоидный рак). Не существует достоверных гистологических признаков, позволяющих отличить внутрипеченочную холангиокарциному от метастазов аденокарциномы в печень. Диагноз основывается на исключении внепеченочного первичного очага. Билиарная цистаденома и цистаденокарцинома. Это многокамерные кистозные опухоли, исходящие из внутри- и внепеченочных желчных протоков [155]. Кисты, связанные с нарушениями в онтогенезе, не являются истинно многокамерными (хотя вторичные изменения иногда заставляют так думать). Цистаденомы и цистаденокар¬ циномы могут развиваться в любом месте внутри- и внепеченочных желчных про¬ токов, но практически всегда частично или полностью в пределах печени. Диаметр большинства из них более 10 см. Микроскопически билиарная цистаденома содержит муцинсекретирующий цилиндрический эпителий, выстилающий кисты (рис. 9-119). Клетки выстилки имеют бледно-эозинофильную цитоплазму и базально ориенти- 462 Глава 9
Рис. 9-119. Цистаденома — многокамерная кистозная опухоль с муцинозным эпители¬ ем, лежащим на компактной мезенхимальной строме. рованные ядра, типичные для эпителия билиарного типа. Эпителий поддерживается так называемой мезенхимальной стромой. Она компактная и клеточная, напоминает строму яичника. Билиарную цистаденому расценивают как предрак, при развитии рака ее называют цистаденокарциномой. Она может быть представлена только кар¬ циномой in situ с папиллярным ростом в кисты или очевидно инвазивной аденокар¬ циномой. Билиарный папилломатоз — исключительно редкое заболевание, при котором в желчных протоках возникают множественные доброкачественные аденомы, имею¬ щие папиллярное строение, подобные аденомам кищечника [154]. Как и при адено¬ мах кишечника, может развиться инвазивная карцинома. Гемангиомы и другие сосудистые опухоли Гемангиомы - распространенные сосудистые опухоли печени. Диаметр большин¬ ства из них менее 4 см, но иногда опухоли могут достигать 30 см. Микроскопически они представляют собой кавернозные гемангиомы с сосудами различного диаметра (рис. 9-120), которые выстланы уплощенными эндотелиальными клетками [156]. Они обычно изолированы и хорощо отграничены от окружающей паренхимы печени, хотя иногда содержат желчные протоки или участки паренхимы. Сосуды отделены друг от друга различной толщины фиброзной тканью. Многие гемангиомы состоят из тонких, нежных волокон, в то время как другие содержат общирные зоны рубцевания. Б сосудах могут встречаться свежие или организующиеся тромбы. Динамика этих тромбов неизвестна, но их обычно выявляют в гемангиомах, удаленных хирургиче¬ ским путем. Бследствие медленного кровотока через эти опухоли, вероятно, проис¬ ходит постоянное образование и рассасывание мелких тромбов, что дает типичную гетерогенную картину на МРТ. Фибробласты могут мигрировать в некоторые тромбы, становясь возможной причиной рубцевания, которое приводит к формированию Патологическая анатомия печени 463
Рис. 9-120. Гемангиома состоит из соеди¬ нительнотканной стромы, содержащей кавер¬ нозные, заполненные кровью пространства, выстланные уплощенными эндотелиоцитами. склерозирующей гемангиомы. В терминальной стадии склерозированных и/или кальцинированных гемангиом можно различить основную сосудистую структуру, что дает ключ к диагнозу. Другие сосудистые опухоли встречают чрезвычайно редко. Детская гемангиоэн- дотелиома — редкая опухоль, которая развивается в печени младенцев [156]. Она состоит из мелких пролиферирующих капилляроподобных сосудов, похожих на капиллярные гемангиомы, распространенных в коже и слизистых оболочках мла¬ денцев. Хотя гистологически гемангиоэндотелиомы доброкачественные, они могут стать достаточно большими, чтобы вызвать печеночную или сердечную недоста¬ точность с высоким сердечным выбросом вследствие шунтирования через опухоль. Ангиосаркома — крайне редкая злокачественная опухоль, в которой атипичные клетки эндотелия пролиферируют в синусоидах печени (рис. 9-121), вызывая атро¬ фию гепатоцитов и формирование сосудов и иногда солидных масс опухоли [157]. Эпителиоидная гемангиоэндотелиома — исключительно редкая злокачественная опу¬ холь (хотя не столь агрессивная, как ангиосаркома), в которой округлые эндотелиаль¬ ные клетки эпителиоидного вида пролиферируют в сосудистой сети печени, синтези¬ руя плотную фиброзную строму (рис. 9-122), подобную таковой холангиокарциномы и метастазам аденокарциномы [157]. Многие из этих опухолей неправильно расценивают как аденокарциномы или, если опухолевых клеток мало, как доброкачественные образования. МЕТАСТАЗЫ Метастазы значительно превосходят по частоте первичные опухоли печени, так что любое образование печени в первую очередь следует рассматривать как метастическое, а не первичное. Только если опухоль доброкачественная или имеются явные призна¬ ки печеночно-клеточной дифференцировки, указывающие на гепатоцеллюлярную карциному, ее расценивают как первичную опухоль печени. Микроскопически мета¬ стазы обычно напоминают первичную опухоль. При известном источнике первичной 464 Глава 9
Рис. 9-121. Ангиосаркома представляет собой пролиферацию злокачественных эндотелиальных клеток, заполняющих синусоиды печени, при этом вызывая атрофию гепатоцитов. Рис. 9-122. Эпителиоидная гемангиоэндотелио- ма — злокачественная опухоль, формирующая внутриклеточный капиллярный просвет и обыч¬ но синтезирующая плотную фиброзную строму, заполняющую сосудистые пространства. опухоли и наличии ее биоптата или резецированного материала сравнение микро¬ скопической картины опухоли печени с первичной опухолью позволяет подтвердить предположение о метастатической природе образования в печени. КОММЕНТАРИИ К СПИСКУ ЛИТЕРАТУРЫ Desmet V.J., Gerber М., Hoofnagel J.H. et al. Classification of chronic hepatitis: diagnosis, grading and staging // Hepatology. - 1994. - Vol. 19. - P. 1513-1520. Предпогтительная классификация хронигеских гепатитов. Ishak K.G., Goodman Z.D., Stocker J.T. Tumors of the Liver and Intrahepatic Bile Ducts. Atlas of Tumor Pathology. Third Series. Fascicle 31. — Washington, DC: Armed Forces Institute of Pathology, 2001. Заслуживающая доверия книга no патологии опухолей пегени. MacSween R.N.M., Burt A.D., Portmann B.C. et al. (eds). Pathology of the Liver. - 4th ed. — London: Churchill Livingstone, 2002. В целом лугшее руководство по патологии пегени. Prophet Е.В., Mills В., Arrington J.B. et al. (eds). Laboratory Methods in Histotechnology. — Washington, DC: Armed Forces Institute of Pathology, 1992. Книга 0 специальных методах окрашивания. Scheuer P.J., Lefkowitch J.H. Liver Biopsy Interpretation. — 7th ed. — London: W.B. Saunders, 2006. Огень хорошее современное пособие. СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 1. Prophet Е.В., Mills В., Arrington J.B. et al. (eds). Laboratory Methods in Histotechnology. — Washington, DC: Armed Forces Institute of Pathology, 1992. 2. Van Eyken P., Desmet V.J. Cytokeratins and the liver // Liver. - 1993. - Vol. 13. - P. 113- 122. Патологическая анатомия печени 465
3. Goldstein N.S., Soman A., Gordon S.C. Portal tract eosinophils and hepatocyte cytokeratin 7 immunoreactivity helps distinguish early-stage, mildly active primary biliary cirrhosis and autoimmune hepatitis // Am.J. Clin. Pathol. - 2001. - Vol. 116. - P. 846-853. 4. Vyberg М., Leth P. Ubiquitin: an immunohistochemical marker of Mallory bodies and alcoholic liver disease // APMIS Suppl. - 1991. - Vol. 23. - P. 46-52. 5. Rocken C., Schwotzer E.B., Linke R.P. et al. The classification of amyloid deposits in clinicopatho- logical practice // Histopathology. - 1996. — Vol. 29. — P. 325-335. 6. Phillips M.J., Poucell S., Patterson J. et al. The Liver. An Atlas and Text of Ultrastructural Pathology. — New York: Raven Press, 1987. 7. Ishak K.G. Applications of scanning electron microscopy to the study of liver disease // Prog. Liver Dis. - 1986. - Vol. 8. - P. 1-32. 8. Wu P.C., Fang J.W.S., Lai C.L. et al. hepatic expression of hepatitis В virus genome in chronic hepatitis В virus infection // Am.J. Clin. Pathol. — 1996. — Vol. 105. — P. 87-95. 9. Lau J.Y.N., Krawczynski K., Negro F. et al. In situ detection of hepatitis С virus — a critical appraisal //J. Hepatol. - 1996. — Vol. 24 (suppl. 2). - P. 43-51. 10. Sherman K.E., Lewey SM., Goodman Z.D. Talc in the liver of patients with chronic hepatitis С infection //Am.J. Gastroenterol. - 1995. - Vol. 90. — P. 2164-2166. 11. Carmichael G.P., Targoff C., Pintar K. et al. Hepatic silicosis // Am.J. Clin. Pathol. — 1980. — Vol. 73. - P. 720-722. 12. Cortes J.M., Oliva H., Paradinas FJ. et al. The pathology of the liver in porphyria cutanea tarda // Histopathology. — 1980. - Vol. 4. — P. 471-485. 13. Klatskin G., Bloomer J.R. Birefringence of hepatic pigment deposits in erythropoietic protopor¬ phyria // Gastroenterology. - 1974. — Vol. 67. — P. 294-302. 14. Benedetti A., Marucci L. The significance of apoptosis in the liver // Liver. — 1999. — Vol. 19. - P. 453-463. 15. Jaeschke H., Gujral J.S., Bajt M.L. Apoptosis and necrosis in liver disease // Liver Int. — 2004. - Vol. 24. - P. 85-89. 16. Teixeira M.R., Weller I.V.D., Murray A. et al. The pathology of hepatitis A in man // Liver. - 1982. - Vol. 2. - P. 53-60. 17. Abe H., Beninger P.R., Ikejiri N. et al. Light microscopic findings of liver biopsy specimens from patients with hepatitis type A and comparison with type В // Gastroenterology. - 1982. - Vol. 82. - P. 938-947. Г8. Markin R.S. Manifestations of Epstein-Barr virus-associated disorders in the liver // Liver. — 1994. - Vol. 14. - P. 1-13. 19. Snover D.C., Horwitz C.A. Liver disease in cytomegalovirus mononucleosis: a light microscopi¬ cal and immunoperoxidase study of six cases // Hepatology. - 1984. — Vol. 4. - P. 408-412. 20. Ten Napel C.H.H., Houthoff H.J., Teh Т.Н. Cytomegalovirus hepatitis in normal and immune compromised hosts // Liver. - 1984. — Vol. 4. — P. 184-194. 21. Mullick F.G., Ishak K.G. Hepatic injury associated with diphenylhydantoin therapy: a clinico¬ pathologic study of 20 cases // Am. J. Clin. Pathol. — 1980. — Vol. 74. — P. 442-452. 22. Kraw'czynski K. Hepatitis E // Hepatology. — 1993. — Vol. 17. — P. 932-941. 23. Zimmerman H.J. Hepatotoxicity: the Adverse Effects of Drugs and Other Chemicals on the Liver. — 2nd ed. — Philadelphia; Lippincott Williams and Wilkins, 1999. 24. Ishak K.G., Walker D.H., Coetzer J.A.W. et al. Viral hemorrhagic fevers with hepatic involvement: pathologic aspects with clinical correlations // Prog. Liver Dis. — 1982. — Vol. 7. — P. 495-515. 25. Goodman Z.D., Ishak K.G., Sesterhenn I.A. Herpes simplex in apparently immunocompetent adults // Am.J. Clin. Pathol. - 1986. - Vol. 85. - P. 694-699. 26. Varki N.M., Bhuta S., Drake T. et al. Adenovirus hepatitis in two successive liver transplants in a child // Arch. Pathol. Lab. Med. - 1990. - Vol. 114. - P. 106-109. 27. Schiodt F.V., Atillasoy E., Shakil A.O. et al. Etiology and outcome for 295 patients with acute liver failure in the United States // Liver Transpl. Surg. - 1999. - Vol. 5. - P. 29-34. 28. Wright T.L. Etiology of fulminant hepatic failure: is another virus involved.? // Gastroenterology. - 1993. — Vol. 104. — P. 640-653. 29. Kessler W.R., Cummings O.W., Eckert G. et al. Fulminant hepatic failure as the initial presenta¬ tion of acute autoimmune hepatitis // Clin. Gastroenterol. Hepatol. - 2004. - Vol. 2. - P. 625-631. 466 Глава 9
30. Demetris A.J., Seaberg E.G., Wennerberg A. et al. Ductular reaction after submassive necrosis in humans: special emphasis on analysis of ductular hepatocytes // Am. J. Pathol. - 1996. — Vol. 149. — P. 439-448. 31. Mosnier J.-F., Degott C., Marcellin P. et al. The intraportal lymphoid nodule and its environment in chronic active hepatitis C: an immunohistochemical study // Hepatology. - 1993. — Vol. 17. - P. 366-371. 32. Poulsen H., Christoffersen P. Abnormal bile duct epithelium in liver biopsies with histological signs of viral hepatitis // Acta Pathol. Microbiol. Scand. — 1969. — Vol. 76. — P. 383-390. 33. Vyberg M. The hepatitis-associated bile duct lesion // Liver. - 1993. - Vol. 13. — P. 289- 301. 34. Goodman Z.D., Ishak K.G. Histopathology of hepatitis C virus infection // Semin. Liver Dis. — 1995. - Vol. 15. - P. 70-81. 35. Ishak K.G., Baptista A., Bianchi L. et al. Histological grading and staging of chronic hepatitis // J. Hepatol. - 1995. - Vol. 22. - P. 696-699. 36. Bianchi L., De Groote J., Desmet V.J. et al. Acute and chronic hepatitis revisited. Review by an international group // Lancet. — 1977. — Vol. 2. — P. 914-919. 37. Par Y.N., Han K.H., Kim K.S. et al. Cytoplasmic expression of hepatitis B core antigen in chronic hepatitis B: role of precore stop mutants // Liver. — 1999. — Vol. 19. — P. 199-205. 38. Rubbia-Brandt L., Quadri R., Abid K. et al. Hepatocyte steatosis is a cytopathic effect of hepatitis C virus genotype 3 //J. Hepatol. — 2000. — Vol. 33. — P. 106-115. 39. Verme G,. Amoroso P., Lettieri G. et al. A histological study of hepatitis delta virus liver dis¬ ease // Hepatology. - 1986. - Vol. 6. - P. 1303-1307. 40. Devaney K., Goodman Z.D., Ishak K.G. Post-infantile giant cell transformation in hepatitis // Hepatology. - 1992. - Vol. 16. - P. 327-333. 41. Davies S.E., Portmann B.C., 0‘Grady J.G. et al. Hepatic histological findings after transplanta¬ tion for chronic hepatitis B virus infection, including a unique pattern of fibrosing cholestatic hepa¬ titis // Hepatology. - 1991. - Vol. 13. - P. 150-157. 42. Cotier S.J., Taylor S.L., Gretch D.R. et al. Hyperbilirubinemia and cholestatic liver injury in hepa¬ titis C-infected liver transplant recipients // Am. J. Gastroenterol. — 2000. — Vol. 95. — P. 753-759. 43. Delladetsima J.K., Boletis J.N., Makris F. et al. Fibrosing cholestatic hepatitis in renal transplant recipients with hepatitis C virus infection // Liver Transpl. Surg. — 1999. — Vol. 5. — P. 294-300. 44. Desmet V.J., Gerber M., Hoofnagel J.H. et al. Classification of chronic hepatitis: diagnosis, grad¬ ing and staging // Hepatology. — 1994. — Vol. 19. — P. 1513-1520. 45. The French METAVIR Cooperative Study Group. Intraobserver and interobserver variations in liver biopsy interpretation in patients with chronic hepatitis C // Hepatology. - 1994. — Vol. 20. — P. 15-20. 46. Batts K.P., Ludwig J. Chronic hepatitis: an update on terminology and reporting // Am. J. Surg. Pathol. - 1995. - Vol. 19. - P. 1409-1417. 47. Bedossa P., Poynard T. The French METAVIR Cooperative Study Group. An algorithm for grad¬ ing activity in chronic hepatitis C // Hepatology. — 1996. — Vol. 24. — P. 289-293. 48. Knodell R.G., Ishak K.G., Black W.C. et al. Formulation and application of a numerical scoring system for assessing histological activity in asymptomatic chronic active hepatitis // Hepatology. — 1981. - Vol. 1. - P. 431-435. 49. Westin J., Lagging L.M., Wejstal R. et al. Interobserver study of liver histopathology using the Ishak score in patients with chronic hepatitis C virus infection // Liver. — 1999. — Vol. 19. — P. 183-187. 50. Zim.merman H.J., Ishak K.G. Hepatic injury due to drugs and toxins // MacSween R.N.M., Burt A.D., Portmann B.C. et al. (eds). Pathology of the Liver. — 4th ed. — London: Churchill Livingstone, 2002. - P. 621-709. 51. Jansen P.L.M., Muller M. The molecular genetics of familial intrahepatic cholestasis // Gut. — 2000. - Vol. 47. - P. 1-5. 52. Rolfes D.B., Ishak K.G. Liver disease in pregnancy // Histopathology..— 1986. — Vol. 10. — P. 555-570. 53. Review by an International Group. Histopathology of the intrahepatic biliary tree // Liver, — 1983. - Vol. 3. - P. 161-175. Патологическая анатомия печени 467
54. Roskams T.A., Theise N.D., Balabaud C. et al. Nomenclature of the finer branches of the biliary tree: canals, ductules, and ductular reactions in human livers // Hepatology. — 2004. — Vol. 39. — P. 1739-1745. 55. Roskams T., Desmet V. Ductular reaction and its diagnostic significance // Semin. Diagn. Pathol. - 1998. - Vol. 15. - P. 259-269. 56. Erlinger S. Drug-induced cholestasis //J. Hepatol. — 1997. — Vol. 26 (suppl. 1). — P. 1-4. 57. Lefkowitch J.H. Bile ductular cholestasis: an ominous histopathologic sign related to sepsis and cholangitis lenta // Hum. Pathol. - 1982. - Vol. 13. - P. 19-24. 58. Banks J.G., Foulis A.K., Ledingham I.M. et al. Liver function in septic shock // J. Clin. Pathol. - 1982. - Vol. 35. - P. 1249-1252. 59. Rubin E., Schaffner F., Popper H. Primary biliary cirrhosis. Chronic non-suppurative destructive cholangitis // Am.J. Pathol. - 1965. - Vol. 46. - P. 387-407. 60. Sherlock C., Scheuer P.J. The presentation and diagnosis of 100 patients with primary biliary cirrhosis // N. Engl. J. Med. - 1983. - Vol. 289. - P. 674-678. 61. Goodman Z.D., McNally P.R., Davis D.R. et al. Autoimmune cholangitis: a variant of primary biliary cirrhosis // Dig. Dis. Sci. - 1995. — Vol. 40. - P. 1232-1242. 62. Kahn E., Markowitz J., Aiges H. et al. Human ontogeny of the bile duct to portal space ratio // Hepatology. - 1989. - Vol. 10. - P. 21-23. 63. Nakanuma Y. Necroinflammatory changes in hepatic lobules in primary biliary cirrhosis with less well-defined cholestatic changes // Hum. Pathol. — 1993. — Vol. 24. — P. 378-383. 64. Portmann B., Popper H., Neuberger J. et al. Sequential and diagnostic features in primary biliary cirrhosis based on serial histologic study in 209 patients // Gastroenterology. — 1985. — Vol. 88. — P. 1777-1790. 65. Terracdano L.M., Patzina R.A., Lehmann E.S. et al. A spectrum of histopathologic findings in autoimmune liver disease // Am. J. Clin. Pathol. — 2000. - Vol. 114. - P. 705-711. 66. Woodward J., Neuberger J. Autoimmune overlap syndromes // Hepatology. — 2001. — Vol. 33. - P. 994-1002. 67. Lohse A.W., Meyer zum Bchenfelde K.H., Franz B. et al. Characterization of the overlap syndrome of primary biliary cirrhosis (PBC) and autoimmune hepatitis; evidence for it being a hepatitic form of PBC in genetically susceptible individuals // Hepatology. — 1999. — Vol. 29. - P. 1078-1084. 68. Ludwig J., Colina F., Poterucha J.J. Granulomas in primary sclerosing cholangitis // Liver. — 1995. - Vol. 15. - P. 307-312. 69. Nakanlima Y. Pathology of septum formation in primary biliary cirrhosis: a histological study in the non-cirrhotic stage // Virchows Arch. — 1991. - Vol. 419. — P. 381-387. 70. Ludwig J., Dickson E.R., McDonald G.S.A. Staging of chronic nonsuppurative destructive cholangitis (syndrome of primary biliary cirrhosis) // Virchows Arch. — 1978. — Vol. 379. — P. 103-112. 71. Ludwig J., LaRusso N.F., Wiesner R.H. The syndrome of primary sclerosing cholangitis // Popper H., Schaffner F. (eds). Progress in Liver Disease. — Vol. 9. — Philadelphia: W.B. Saunders, 1990. - P. 555-566. 72. International Panel. Banff schema for grading liver allograft rejection: an international consensus document // Hepatology. — 1997. — P. 25. - P. 658-663. 73. International Panel. Update of the international Banff schema for liver allograft rejection: working recommendations for the histologic staging and reporting of chronic rejection // Hepatology. - 2000. - Vol. 31. - P. 792-799. 74. Devaney K., Goodman Z.D., Epstein M.S. et al. The histologic spectrum of hepatic sarcoidosis - A study of 100 cases // Am.J. Surg. Pathol. - 1993. - Vol. 17. - P. 1272-1280. 75. Ludwdg J., Kim C.H., Wiesner R.H. et al. Floxuridine-induced sclerosing cholangitis: an ischemic cholangiopathy.? // Hepatology. — 1995. — Vol. 9. — P. 215-218. 76. Kaplan K.J., Goodman Z.D., Ishak K.G. Liver involvement in Langerhans* cell histiocytosis: a study of nine cases // Mod. Pathol. — 1999. — Vol. 12. — P. 370-378. 77. Cello J.P. Human immunodeficiency virus-associated biliary tract disease // Semin. Liver Dis. - 1992. - Vol. 12. - P. 213-218. 78. Desmet V.J. Vanishing bile duct syndrome in drug-induced liver disease // J. Hepatol. — 1997. - Vol. 26 (suppl. 1). - P. 31-35. 79. Hadchouel M. Paucity of interlobular bile ducts // Semin. Diagn Pathol. - 1992. — Vol. 9. - P. 24-30. 468 rjiaea 9
80. Dahms B.B., Petrelli M., Wyllie R. et al. Arteriohepatic dysplasia in infancy and childhood. A longitudinal study of six patients // Hepatology. — 1982. - Vol. 2. — P. 350-358. 81. Kahn E.I., Daum F., Markowitz J. et al. Arteriohepatic dysplasia. II. Hepatobiliary pathology // Hepatology. - 1983. - Vol. 3. - P. 77-84. 82. Ludwig J. Idiopathic adulthood ductopenia: an update // Mayo Clin. Proc. - 1998. - Vol. 73. — P. 285-291. 83. Bonnell H.J., Beckwith J.B. Fatty liver in sudden childhood death: implications for Reye's syndrome // Am. J. Dis. Child. — 1986. - Vol. 140. — P. 30-33. 84. Fraser J.L., Antonioli D.A., Chopra S. et al. Prevalence and nonspecificity of microvesicular fatty change in the liver // Mod. Pathol. — 1995. — Vol. 8. — P. 65-70. 85. Rolfes D.B., Ishak K.G. Acute fatty liver in pregnancy. A clinicopathologic study of 35 cases // Hepatology. - 1985. - Vol. 5. - P. 1149-1158. 86. Heubi J.E., Partin J.C., Partin J.S. et al. Reye's syndrome: current concepts // Hepatology. - 1987. - Vol. 7. - P. 155-164. 87. Treem W.R. Inborn defects in mitochondrial fatty acid oxidation // Suchy F.J., Sokol R.J., Balistreri W.F. et al. (eds). Liver Disease in Children. — 2nd ed. — Philadelphia: Lippincott Williams and Wilkins, 2001. - P. 735-785. 88. Sokol R.J., Treem W.R. Mitochondrial hepatopathies // Suchy F.J., Sokol R.J., Balistreri W.F. et al. (eds). Liver Disease in Children. — 2nd ed. — Philadelphia: Lippincott Williams and Wilkins, 2001. - P. 785-809. 89. Starko K.M., Mullick E.G. Hepatic and cerebral pathology findings in children with fatal salicylate intoxication: further evidence of a causal relationship between salicylate and Reye's syndrome // Lancet. — 1983. — Vol. 1. — P. 326-329. 90. Zimmerman H.J., Ishak K.G. Valproate-induced hepatic injury. Analyses of 23 fatal cases // Hepatology. - 1982. - Vol. 2. - P. 591-597. 91. Kleiner D.E., Gaffey M.J., Sallie R. et al. Histopathologic changes associated with^fialuridine hepatotoxicity // Mod. Pathol. — 1997. — Vol. 10. — P. 192-199. 92. Uchida T., Kao H., Quispe-Sjogren M. et al. Alcoholic foamy degeneration. A pattern of acute alcoholic injury of the liver // Gastroenterology. — 1983. — Vol. 84. — P. 683-692. 93. Popper H., Thung S.N., Gerber M.A. et al. Histologic studies of severe delta agent infection in Venezuelan Indians // Hepatology. - 1983. — Vol. 3. — P. 906-912. 94. Review by an International Group. Alcoholic liver disease: morphologic manifestations // Lancet. - 1981. - Vol. 3. - P. 707-711. 95. Stumptner C., Fuchsbichler A., Heid H. et al. Mallory body — a disease-associated type of seque- strosome // Hepatology. - 2002. — Vol. 35. — P. 1053-1062. 96. Diehl A.M., Goodman Z.D., Ishak K.G. Alcohol like liver disease in nonalcoholics. A clinical and histological comparison with alcohol induced liver injury // Gastroenterology. - 1988. - Vol. 95. — P. 1056-1062. 97. Goodman Z.D., Ishak K.G. Occlusive venous lesions in alcoholic liver disease. A study of 200 cases // Gastroenterology. - 1982. -.Vol. 83. - P. 786-796. 98. Caldwell S.H., Crespo D.M. The spectrum expanded: cryptogenic cirrhosis and the natural his¬ tory of non-alcoholic fatty liver disease //J. Hepatol. — 2004. — Vol. 40. — P. 578-584. 99. Ludwig J., Farr G.H., Freese D.K. et al. Chronic hepatitis and hepatic failure in a 14-year-old girl // Hepatology. - 1995. - Vol. 22. - P. 1874-1879. 100. Peters R.L., Thomas G., Reynolds T.B. Post-jejunoileal-bypass hepatic disease. Its similarity to alcoholic hepatic disease // Am. J. Clin. Pathol. — 1975. — Vol. 63. — P. 318-331. 101. Ishak K.G., Goodman Z.D., Stocker J.T. Tumors of the liver and intrahepatic bile ducts. Atlas of tumor pathology. Third Series. Fascicle 31. — Washington, DC: Armed Forces Institute of Pathology, 2001. - P. 127-133. 102. Adams D.O. The granulomatous inflammatory response: a review // Am. J. Pathol. — 1976. - Vol. 84. - P. 164-191. 103. Ishak K.G. Granulomas of the liver // Adv. Pathol. Lab. Med. — 1995. - Vol. 8. — P. 247- 361. 104. Lefkowitch J.H. Hepatic granulomas //J. Hepatol. — 1999. — Vol. 30. - P. 40-45. 105. Qizilbash A.H. The pathology of Q fever // Arch. Pathol. Lab. Med. — 1983. — Vol. 107. - P. 364-367. Патологическая анатомия печени 469
106. Marazuela M., Moreno A., Yebra M. et al. Hepatic fibrin ring granulomas: a clinicopathologic study of 23 patients // Hum. Pathol. - 1991. - Vol. 22. - P. 607-613. 107. Karat A.B.A., Job C.K., Pao P.S.S. Liver in leprosy: histological and biochemical findings // Br. Med. J. - 1971. - Vol. 1. - P. 307-310. 108. Klatt E.C., Jensen D.F., Meyer P.R. Pathology of Mycobacterium avium intercellulare infection in acquired immunodeficiency syndrome // Hum. Pathol. — 1987. — Vol. 18. — P. 709-714. 109. Kaplan K.J., Goodman Z.D., Ishak K.G. Eosinophilic granuloma of the liver: a characteris¬ tic lesion with' relationship to visceral larva migrans // Am. J. Surg. Pathol. — 2001. — Vol. 25. — P. 1316-1321. 110. Cruickshank B., Thomas M.J. Mineral oil (follicular) lipidosis. II. Histologic studies of spleen, liver, lymph nodes and bone marrow // Hum. Pathol. — 1984. - Vol. 15. — P. 731-737. 111. Ishak K.G., Sharp H.L., Schwarzenberg S.J. Metabolic errors and liver disease // MacSween R.N.M., Burt A.D., Portmann B.C. et al. (eds). Pathology of the Liver. — 4th ed. — London: Churchill Livingstone, 2002. — P. 155-255. 112. Reed G.B., Dixon J.F., Neustein H.B. et al. Type IV glycogenosis // Lab. Invest. — 1968. — Vol. 19. - P. 546-557. 113. Sharp H.L. Alpha-1-antitrypsin deficiency // Hosp. Pract. - 1971. — Vol. 6. — P. 83-96. 114. Crowley J.J., Sharp H.L., Frier E. et al. Fatal liver disease associated with alpha-1-antitrypsin deficiency PiM PiMj/PiMj^gj^g // Gastroenterology. — 1987. — Vol. 93. — P. 242-244. 115. Pariente E.A., Degott C., Martin J.P. et al. Hepatocytic PAS-positive diastase-resistant inclu¬ sions in the absence of alpha-l-antitrypsin deficiency — high prevalence in alcoholic cirrhosis // Am. J. Clin. Pathol. - 1981. - Vol. 76. - P. 299-302. 116. Callea P., Brisigotti M., Fabbretti G. et al. Hepatic endoplasmic reticulum storage diseases // Liver. - 1992. - Vol. 12. - P. 357-362. 117. Mendelsohn G., Gomperts E.D., Gurwitz D. Severe antithrombin III deficiency in an infant associated with multiple arterial and venous thrombosis // Thromb. Haemost. — 1976. — Vol. 34. — P. 495-502. 118. Pfeifer U., Ormanns W., Klinge 0. Hepatocellular fibrinogen storage in familial hypofibrino- genemia // Virchows Arch. B Cell Pathol. — 1981. - Vol. 36. — P. 247-255. 119. Klatt E.G., Koss M.N., Young T.S. et al. Hepatic hyaline globules associated with passive con¬ gestion // Arch. Pathol. Lab. Med. - 1988. - Vol. 112. - P. 510-513. 120. Bruguera M., Lamar C., Bernet M. et al. Hepatic disease associated with ground-glass inclu- sio'ns in hepatocytes after cyanamide therapy // Arch. Pathol. Lab. Med. — 1986. — Vol. 110. — P. 906-910. 121. Nishimura R.N., Ishak K.G., Reddick R. et al. Lafora disease: diagnosis by liver biopsy // Ann. Neurol. - 1980. - Vol. 8. - P. 409-415. 122. Hall P., Gormley B.M., Jarvis L.R. et al. A staining method for the detection and measurement of fat droplets in hepatic tissue // Pathology. — 1980. - Vol. 12. — P. 605-608. 123. Fakan F., Chlumska A. Demonstration of needle-shaped hepatic inclusions in porphyria cutanea tarda using the ferric ferricyanide reduction test // Virchows Arch. A. — 1987. — Vol. 411. — P. 365-368. 124. Deugnier Y.M., Loreal O., Turlin B. et al. Liver pathology in genetic hemochromatosis: a review of 135 homozygous cases and their bioclinical correlations // Gastroenterology. — 1992. — Vol. 102. - P. 2050-2059. 125. Deugnier Y.M., Charalambous P., Le Quilleuc D. et al. Preneoplastic significance of hepatic iron-free-foci in genetic hemochromatosis: a study of 195 patients // Hepatology. — 1993. — Vol. 18. — P. 1363-1369. 126. Ludwig J., Moyer T.P., Rakela J. The liver biopsy diagnosis of Wilson's disease // Am. J. Clin. Pathol. - 1994. - Vol. 102. - P. 443-446. 127. Stromeyer F.W., Ishak K.G. The histopathology of the liver in Wilson's disease: a study of 34 cases // Am. J. Clin. Pathol. - 1980. - Vol. 73. - P. 12-24. 128. Davies S.E., Williams R., Portmann B. Hepatic morphology and histochemistry of Wilson's disease presenting as fulminant hepatic failure: a study of 11 cases // Histopathology. — 1989. - Vol. 15. - P. 385-394. 129. Sternlieb I. Fraternal concordance of types of abnormal hepatocellular mitochondria in Wilson's disease // Hepatology. - 1992. - Vol. 16. - P. 728-732. 470 Tnaea 9
130. Lefkowitch J.H., Mendez L. Morphologic features of hepatic injury in cardiac disease and shock //J. Hepatol. - 1986. - Vol. 2. - P. 313-327. 131. Myers R.P., Cerini R., Sayegh R. et al. Cardiac hepatopathy: clinical, hemodynamic, and histologic characteristics and correlations // Hepatology. — 2003. — Vol. 37. — P. 393-400. 132. Gitlin N., Serio K.M. Ischemic hepatitis: widening horizons // Am. J. Gastroenterol. — 1992. - Vol. 87. - P. 831-836. 133. Okudaira M., Ohbu M., Okuda K. Idiopathic portal hypertension and its patholog}' // Semin. Liver Dis. - 2002. - Vol. 22. - P. 59-71. 134. Wanless I.R. Micronodular transformation (nodular regenerative hyperplasia) of the liver: a report of 64 cases among 2500 autopsies and a new classification of benign hepatocellular nodules // Hepatology. - 1990. - Vol. 11. - P. 787-797. 135. Ham J.M. Lobar and segmental atrophy of the liver // World J. Surg. — 1990. — Vol. 14. — P. 457-462. 136. Tanaka M., Wanless I.R. Pathology of the liver in Budd-Chiari syndrome Portal vein thrombosis and the histogenesis of veno-centric cirrhosis, veno-portal cirrhosis, and large regenerative nodules // Hepatology. - 1998. - Vol. 27. - P. 488-496. 137. Winkler K., Christoffersen P. A reappraisal of Poulsen's disease (hepatic zone 1 sinusoidal dilatation // APMIS Suppl. - 1991. - Vol. 23. - P. 86-90. 138. Gerber M.A., Thung S.N., Bodenheimer H.C. Jr. et al. Characteristic histologic triad in liver adjacent to metastatic neoplasm // Liver. — 1986. — Vol. 6. - P. 85-88. 139. Ishak K.G. Hepatic lesions caused by anabolic and contraceptive steroids // Semin. Liver Dis. — 1981. - Vol. 1. - P. 116-128. 140. LeBoit P.E. Bacillary angiomatosis // Mod. Pathol. — 1995. - Vol. 8. - P. 218-222. 141. Rolfes D.B., Ishak K.G. Liver disease in toxemia of pregnancy // Am.J. Gastroenterol. - 1986. - Vol. 81. - P. 1138-1144. 142. Buck F.S., Koss M.N. Hepatic amyloidosis: morphologic differences between systemic AA and AL types // Hum. Pathol. - 1991. - Vol. 22. - P. 904-907. 143. Anthony P.P., Ishak K.G., Nayak N.G. et al. The morphology of cirrhosis //J. Clin. Pathol. — 1978. - Vol. 31. - P. 395-414. 144. Anthony P.P., Vogel C.L., Barker L.E. Liver cell dysplasia: a premalignant condition //J. Clin. Pathol. - 1973. - Vol. 26. - P. 217-223. 145. International Working Party. Terminology of nodular hepatocellular lesions // Hepatology. — 1995. - Vol. 22. - P. 983-993. 146. Summerfield J.A., Nagaguchi Y., Sherlock S. et al. Hepatic fibropolycystic diseases. A clinical and histological review of 51 patients //J. Hepatol. — 1986. — Vol. 2. - P. 141-156. 147. Desmet V.J. Congenital diseases of the intrahepatic bile ducts: variations on the theme ductal plate malformation // Hepatology. — 1992. — Vol. 16. — P. 1069-1083. 148. Vick D.J., Goodman Z.D., Deavers M.T. et al. Ciliated hepatic foregut cyst. A study of six cases and review of the literature // Am.J. Surg. Pathol. — 1999. — Vol. 23. - P. 671-677. 149. Ishak K.G., Sharp H.L. Developmental abnormalities and liver disease in childhood // MacSween R.N.M., Burt A.D., Portmann B.C. et al. (eds). Pathology of the Liver. — 4th ed. - London: Churchill Livingstone, 2002. — P. 107-154. 150. Ishak K.G., Goodman, Z.D., Stocker J.T. Tumors of the Liver and Intrahepatic Bile Ducts. Atlas of Tumor Pathology. Third Series. Fascicle 31. — Washington, DC: Armed Forces Institute of Pathology, 2001. - P. 9-48. 151. Ishak K.G., Goodman Z.D., Stocker J.T. Tumors of the Liver and Intrahepatic Bile Ducts. Atlas of Tumor Pathology. Third Series. Fascicle 31. — Washington, DC: Armed Forces Institute of Pathology, 2001. - P. 199-230. 152. Ishak K.G., Goodman Z.D., Stocker J.T. Tumors of the Liver and Intrahepatic Bile Ducts. Atlas of Tumor Pathology. Third Series. Fascicle 31. — Washington, DC: Armed Forces Institute of Pathology, 2001. - P. 231-244. 153. Ishak K.G., Goodman Z.D., Stocker J.T. Tumors of the Liver and Intrahepatic Bile Ducts. Atlas of Tumor Pathology. Third Series. Fascicle 31. - Washington, DC: Armed Forces Institute of Pathology, 2001. - P. 159-184. 154. Ishak K.G., Goodman Z.D., Stocker J.T. Tumors of the Liver and Intrahepatic Bile Ducts. Atlas of Tumor Pathology. Third Series. Fascicle 31. - Washington, DC: Armed Forces Institute of Pathology, 2001. - P. 49-71. Патологическая анатомия печени 471
155. Ishak K.G., Goodman Z.D., Stocker J.T. Tumors of the Liver and Intrahepatic Bile Ducts. Atlas of Tumor Pathology. Third Series. Fascicle 31. — Washington, DC: Armed Forces Institute of Pathology, 2001. - P. 245-271. 156. Ishak K.G., Goodman Z.D., Stocker J.T. Tumors of the Liver and Intrahepatic Bile Ducts. Atlas of Tumor Pathology. Third Series. Fascicle 31. — Washington, DC: Armed Forces Institute of Pathology, 2001. - P. 71-146. 157. Ishak K.G., Goodman Z.D., Stocker J.T. Tumors of the Liver and Intrahepatic Bile Ducts. Atlas of Tumor Pathology. Third Series. Fascicle 31. — Washington, DC: Armed Forces Institute of Pathology, 2001. - P. 281-323.
Механизмы повреждения печени ГЛАВА 10 X. Малхи, Г.Дж. Горс ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ • Апоптоз — основное клеточное проявление острых и хронических заболеваний печени. • Воздействию повреждающих факторов могут подвергаться различные типы кле¬ ток печени. • При повреждении печени доминирует рецептор-опосредованная митохон¬ дриально-зависимая гибель клеток. • При острых заболеваниях печени апоптоз приводит к воспалению, при хрониче¬ ских длительно сохраняющийся апоптоз вызывает фиброз. • Управление путями реализации апоптоза имеет большой терапевтический потен¬ циал. В печени паренхима находится в постоянном «движении» с селективным удалени¬ ем стареющих или поврежденных клеток и регулируемым вторичным заселением из пула клеток-предшественников. Уникальная непосредственная близость к кишечнику, большой объем депонированной крови, контакт с неочищенной кровью воротной вены наделяют печень исключительной чувствительностью к различным кишечным, пищевым или гематогенным повреждающим факторам. В исходных условиях удале¬ ние гепатоцитов происходит главным образом посредством апоптоза без реактивного воспаления. С другой стороны, поражение печени связано с гибелью клеток, воспале¬ нием и регенерацией. Клеточная смерть в печени может реализовываться путем апоптоза, некроза или их комбинации. Раньше апоптоз, или программированную гибель клеток, рассматри¬ вали как тщательно «спланированный» каскад реакций, заканчивающийся актива¬ цией протеазы и эндонуклеазы. Морфологически апоптоз определяли на основании характерного внешнего вида ядра, образования связанных с мембраной апоптозных телец (тельца Каунсильмена) и отсутствия воспалительной реакции. Некроз считали противоположностью апоптоза. Он был охарактеризован как снижение клеточной активности, типичной морфологической картины эндоплазматической вакуолизации, набухания клеток и наличия воспалительной реакции. Набухание клеток, основное проявление некроза, возникает в результате неспособности поддерживать ионные градиенты; этот процесс называют онкотическим некрозом. За последние несколько лет по мере улучшения понимания обоих путей гибели клеток эти условные морфоло¬ гические определения стали не так важны. Признано, что апоптоз и некроз могут быть запущены одним и тем же стимулом и возникать при одном и том же заболевании. Показано, что апоптоз выступает основным проявлением многих болезней печени (рис. 10-1). Мнение, что апоптоз является физиологическим, невоспалительным про- Механизмы повреждения печени 473
Рис. 10-1. Апоптоз гепатоцитов в печени человека. Микрофотография среза печени при первичном склерозирующем холангите, окрашенного гематоксилином и эозином. Видны несколько апоптозных гепатоцитов (указаны белыми стрелками). Видны уплотненные ядра (пикноз), окруженные эозинофиль¬ ной цитоплазмой. цессом, изменилось к убеждению, что это патологический процесс, возникающий при патологии и вызывающий воспаление и фиброз (рис. 10-2). В этой главе рассмотрены механизмы повреждения печени. В первой части представлен общий обзор механиз¬ мов гибели клеток печени. Апоптоз и некроз обсуждаются с акцентом на роль рецеп¬ торов клеточной гибели (РКГ) и митохондрий в гибели клеток. Вторая часть сфокуси¬ рована на повреждении печени при некоторых распространенных заболеваниях. Апоптогенные стимулы р Гепатоцит Апоптозный гепатоцит Раз-лиганд Т-лимфоциты ИЛ-8 («) Раз-лиганд ТМРа Интерлейкины Звездчатый макрофаг (с фагоцитированным апоптозным гепатоцитом) Клетка Купфера (с фагоцитированным апоптозным гепатоцитом) Фиброз Рис. 10-2. Апоптоз гепатоцитов вызывает фиброз. Представлена связь между апоптозом гепа¬ тоцитов и фиброзом. Апоптоз предшествует фиброзу печени. Апоптозные гепатоциты погло¬ щаются звездчатыми клетками, что приводит к их активации, и купферовыми клетками, что обу¬ словливает выделение ряда про- воспалительных и проапоптозных цитокинов. Цитокины купферо¬ вых клеток вызывают активацию звездчатых клеток и последующий апоптоз. Активированные звездча¬ тые клетки играют ключевую роль в формировании фиброза. ИЛ-8 — интерлейкин-8; ТМРа — фактор некроза опухолей а; ТСРр — трансформирующий фактор роста-р. 474 Глава 10
ОСНОВНЫЕ МЕХАНИЗМЫ Апоптоз Апоптоз клеток печени — основное проявление большинства заболеваний печени, в том числе лекарственных поражений, вирусных гепатитов, алкогольной болезни печени, неалкогольных, холестатических и сосудистых поражений. При различных заболеваниях печени был обнаружен апоптоз гепатоцитов, купферовых клеток, кле¬ ток эндотелия синусоидов, звездчатых макрофагов печени и холангиоцитов [1-6]. Апоптоз реализуется двумя основными путями: 1) РКГ, или внешним и 2) митохон¬ дриальным, или внутренним [7]. Внешний путь запускается лиганд-рецепторным взаимодействием или олигомеризацией РКГ. Митохондриальный путь активируется рядом клеточных изменений, среди которых повреждение дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК), повышение проницаемости лизосом, стресс эндоплазматического ретикулума (ЭР), химиотерапевтические препараты, окислительный стресс, токсины и стойкое повышение уровня [8]. Клетки, погибающие внешним путем, делятся на I и II типы, в клетках I типа усиление и передача сигналов гибели возникают исключи¬ тельно без участия митохондрий. Для клеток II типа активации РКГ недостаточно для передачи сигнала без участия митохондрий. Гепатоциты относятся к клеткам II типа, и для клеточной гибели им обязательно необходимы митохондрии [9]. В условиях гомеостаза апоптоз сопровождается активацией фагоцитов, приводя к эффективному удалению погибших клеток без повреждения здоровых [10]. Однако массивный или совместный апоптоз заканчивается повреждением печени. Например, в условиях массивного апоптоза, такого как фульминантная печеночно-клеточная недостаточность (ФОН), успешное повторное заселение гепатоцитами приводит к выздоровлению [11]. При затянувшемся или отсроченном повторном заселении гепатоцитов все заканчивается повреждением печени. Апоптоз вреден не только как фактор возможной неадекватной репопуляризации, но также как активный индуктор воспалительных процессов. Установлена патогенетическая связь между апоптозом, повреждением, воспалением и фиброзом при хроническом заболевании печени [12]. Поглощение апоптозных телец фагоцитами приводит к их активации. Это, в свою очередь, ведет к выделению хемокинов, миграции в печень лейкоцитов и воспали¬ тельных клеток и усилению повреждения печени. Активация звездчатых клеток путем фагоцитоза апоптозных телец также приводит к фиброзу (см. рис. 10-2) [13]. РЕЦЕПТОРЫ КЛЕТОЧНОЙ ГИБЕЛИ И ПЕЧЕНЬ РКГ — трансмембранные белки, принадлежащие к суперсемейству фактора некроза опухолей (TNF)/фактора роста нервов, необходимы для лиганд-опосредованной гибе¬ ли клеток. Существует несколько известных РКГ: Fas-рецептор (CD95/Apo-l), рецеп¬ тор фактора некроза опухолей-1 (TNF-R1), рецептор фактора некроза опухолей-2 (TNF-R2), 4 типа TNF-ассоциированных апоптоз-индуцирующих лиганд-рецептора (TRAIL): TRAIL-рецептор-! (TRAIL-R1/DR4), TRAIL-pepenTop-2 (TRAIL-R2/DR 5/Killer/ TRICK2), DR-3 (DR 3/Apo-3/TRAMP/WSL-1/LARD) и DR-6. Считают, что из числа этих рецепторов в повреждении печени значительную роль играют Fas- рецептор, TNF-R1 и TRAIL. РКГ активируются путем сцепления с родственными им лигандами, Fas-лигандом, TNFa и TRAIL (рис. 10-3, 10-4). Взаимодействие этих лигандов с соответствующими рецепторами запускает внутриклеточные сигнальные пути. Соединение рецепторов вызывает объединение внутриклеточных доменов смерти (DD — Death Domain), что приводит к активации каспазы 8 (инициирующей каспазы) через адапторные белки (см. ниже). После активации каспаза 8 расщепляет Bid — цитоплазматический протеин. Расщепленный белок tBid перемещается к мито¬ хондриям, что приводит к выделению митохондриальных эффекторов апоптоза, в конечном счете активирующих каспазы 3 и 7 (эффекторные каспазы). Механизмы повреждения печени 475
Fas-лиганд Fas-рецептор Прокаспаза 8 Рис. 10-3. Fas-рецептор и ассоции¬ рованная с ним передача сигналов. Fas-рецептор активируется связы¬ ванием с Fas-лигандом. Связанный с лигандом рецептор формирует гомотипичные триммеры, что при¬ водит к внутриклеточной передаче сигналов, инициированной внутри¬ клеточными доменами смерти (DD). Домены смерти триммеризованно- го Fas-рецептора связаны с бел¬ ком FADD (Fas-доменом смерти) через его домены смерти. В свою очередь, FADD содержит эффек- торные домены смерти (DED — Death Effector Domain), которые связывают и активируют прокаспа- зу 8 путем протеолитического рас¬ щепления. Каспаза 8 расщепляет Bid с образованием (Bid — формы, переходящей в митохондрии и вызывающей их дисфункцию. Каспаза 10 также активируется FADD, но ее внутриклеточные мишени остаются неизвестными. Эта конгломерация белков известна как Fas- сигнальный комплекс, индуцирующий гибель клеток (DISC — Death-Inducing Signaling Complex). Каспаза 8 Прокаспаза 8 Каспаза 8 А [О Bid Гибель клетки ь tBid Гибель клетки Гены выживания Рис. 10-4. Рецептор фактора некроза опухолей-1 (TNF-R1) и связанная с ним передача сигналов. Присоединение TNFa к рецептору TNF-R1 инициирует два различных набора сигналов. Первоначальный сигнальный путь включает белок TRADD (TNF-R-ассоциированный белок с доменом смерти), рецептор- взаимодействующий белок (RIP — Receptor-Interacting Pprotein) и TRAF-2 (TNF-ассоциированный фактор-2), приводя к активации ядерного фактора каппа-Б (NFkB) и c-Jun N-терминальной киназы (JNK). После этого рецептор подвергается конформации, интернализации, взаимодействию с FADD и актива¬ ции каспаз 8 и 10 с расщеплением Bid. 476 Глава 10
Fas-рецептор экспрессируется на всех типах клеток печени, в том числе на гепато¬ цитах, холангиоцитах, клетках эпителия синусоидов, звездчатых и купферовых клет¬ ках [6, 14, 15]. В большинстве случаев активация Fas-рецептора требует связывания с клетками, на мембране которых экспрессируется Fas-лиганд, или с растворимым Fas-лигандом. Последний экспрессируется цитотоксическими Т-лимфоцитами и натуральными киллерами (NK — Natural Killer). Эта экспрессия служит эффективным средством удаления Т-лимфоцитами нежелательных гепатоцитов, например, инфици¬ рованных вирусами, и раковых клеток [16,17]. У мышей с генетическим дефицитом Fas-рецептора наблюдают гиперплазию печени, что подтверждает роль Fas-рецептора в печеночном гомеостазе [18]. Хотя значение Fas-рецептора при заболеваниях печени не вызывает сомнения, значительную дополнительную роль играет TNFa. Существует частичный перекрест спектра поражений печени, ассоциированных с TNFa и Fas-рецептором с некото¬ рыми особенностями для TNFa-рецептор-опосредованной передачи сигналов. Оба рецептора TNFa (TNF-R1 и TNF-R2) экспрессируются на гепатоцитах, хотя механиз¬ мы клеточной гибели и исполнение апоптотической программы апоптоза связаны только с TNF-R1. Активация TNF-R1 приводит как к сигналам выживания, так и к сигналам смерти. Непосредственное привлечение TNF-рецептор-ассоциированного фактора-2 (TRAF-2) и рецептор-взаимодействующего протеина (RIP) к связанному TNF-R1 приводит к активации ядерного фактора каппа-Б (NFkB) [19]. Этот фактор транскрипции активирует множество генов выживания (например, Bcl-XL, Al, XIAP и cFLIP). Апоптоз запускается впоследствии путем активации каспазы 8, опосредован¬ ной через адапторный белок TRADD, и Fas-ассоциированного домена смерти (FADD) в рецептор-опосредованном комплексе [20, 21]. Вследствие этого передача сигналов рецептора TNF-R1 обычно приводит к появлению сигналов выживания, но в патоло¬ гических состояниях может индуцировать апоптоз. TRAIL и его рецепторы еще больше усложняют роль РКГ в печени. Рецепторы TRAIL-1 и -2 индуцируют апоптоз путем активации каспазы, которая аналогична активации через Fas-рецептор [9, 22], тогда как считают, что рецепторы TRAIL-3 и -4 функционируют как ложные рецепторы, которые служат помехой TRAIL- индуцированным сигналам гибели клетки [23]. Традиционно полагают, что TRAIL безвреден для нормальных гепатоцитов, однако эффективно запускает апоптоз при солидных опухолях [24-26]. В последних экспериментах было продемонстрировано значение TRAIL в апоптозе гепатоцитов мышей на нескольких моделях гепатита [27, 28]. Несмотря на то что при гепатите у людей уровни циркулирующего TRAIL повы¬ шены, окончательная их роль в опосредовании апоптоза не была установлена [29]. Именно поэтому TRAIL несет потенциал для усиления апоптоза при лечении злока¬ чественных или инфицированных вирусом клеток без сопутствующего повреждения здоровых клеток печени. лизосомы Лизосомы — заполненные ферментами, покрытые мембраной органеллы, которые наряду с пероксисомами формируют систему кислотных везикул. Внутриорганельная pH лизосом кислая, и ферменты лизосом оптимально функционируют в этой кислой среде. При острых и хронических заболеваниях печени обнаруживают патологиче¬ скую морфологию лизосом. Накопление фосфолипидов в лизосомах (фосфолипи- доз) связано с лекарственным поражением печени амиодароном, триметопримом- сульфаметоксазолом, этанолом и кетоконазолом. Накопление липидов в лизосомах также является признаком стеатоза гепатоцитов. Железо, медь и лантан тоже облада¬ ют лизосомотропным и токсичным действием на лизосомы. Увеличение выделения содержимого лизосом (пермеабилизация) приводит или к некротической гибели клеток (при избыточной проницаемости), или (при контроли¬ Механизмы повреждения печени 477
руемом выделении) к апоптозу. Увеличение проницаемости лизосом может запускать накопление лизосомотропных веществ с последующим разрывом и выделением их содержимого в цитоплазму. Кроме того, к селективной пермеабилизации лизосом с последующей апоптотической смертью клеток приводят АФК, токсичные соли желч¬ ных кислот, сфингозин, СЖК, церамид и TNFa. Увеличение проницаемости лизосом приводит к выделению лизосомальных ферментов в цитозоль, что запускает мито¬ хондриальный путь гибели клеток [30-32]. ЭНДОПЛАЗМАТИЧЕСКИЙ РЕТИКУЛУМ ЭР — сеть внутриклеточных мембран, самая крупная мембранная органелла клет¬ ки. Его функция — синтез липидов и белков. Все изменения, которые вмешиваются в работу ЭР, вместе названы ЭР-стрессорами. Стрессорный путь ЭР запускается белка¬ ми с нарушенной структурой, ингибиторами гликозилирования, депривацией глюко¬ зы, нарушением гликозилирования, ультрафиолетовым облучением, окислительным стрессом и изменением внутриклеточного уровня кальция. Эти изменения приводят к накоплению аномальных белков, так называемой реакции несвернутых белков (UPR — Unfolded Pprotein Response), являющейся маркером ЭР-стресса [33]. Длительный ЭР-стресс приводит к гибели клетки, по крайней, мере двумя хорошо изученными путями. Взаимодействие между регуляторными киназами, локализованными в ЭР (например, IRE1, PERK и ATF6), и угнетающими эффекторами приводит к активации c-Jun N-терминальной киназы (JNK) [34]. Затем JNK активирует митохондриальный путь апоптоза [35, 36]. Другой путь включает фактор транскрипции CHOP (c/ebp- гомологичный протеин). Угнетающие эффекторы CHOP точно не определены, но фактор регулирует апоптоз транскрипционным и нетранскрипционным путями через белок-белковые взаимодействия [37,38]. ЭР-стресс лучше всего описан при дефиците а^-антитрипсина, при котором аномальный белок накапливается в ЭР, что приводит к угнетению сигналов гибели клетки [39]. ОКИСЛИТЕЛЬНЫЙ СТРЕСС Кислород и окислительные реакции — важная часть аэробного окислительно¬ го фосфорилирования, процесса, который преобразовывает энергию питатель¬ ных веществ в аденозин-5-трифосфат (АТФ) — «валюту» клеточной энергии. Окислительный (оксидативный) стресс — следствие этого аэробного обмена веществ. Окислительный стресс — это синтез АФК (например, 0^', ОНВ*) и последую¬ щее образование продуктов окисления аминокислот, белков, углеводов, липидов и ДНК. АФК-супероксид (O2“) также взаимодействует с оксидом азота (N0) с форми¬ рованием активной формы азота пероксинитрита (0N00‘). Пероксинитрит — силь¬ ный окислитель и нитрозилирующий агент. Он может нитрозилировать тирозино- вые группы нескольких клеточных белков и радикалы железа в металлопротеинах. Учитывая зависимость энергии от аэробного окисления, для защиты от окислитель¬ ного и нитрозилирующего стресса в клетках существует несколько антиоксидантных защитных систем. При подавлении антиоксидантных систем возникает окислитель¬ ное и нитрозилирующее повреждение, в моделях острого повреждения АФК связаны с преобразованием проницаемости митохондрий при апоптозе и некрозе клеток. В нескольких моделях хронического окислительного стресса, индуцировавшего пора¬ жение печени, продемонстрированы перекисное окисление липидов, окисленная ДНК и нитрозилированные белки [40-43]. Перегрузка железом, медью, злоупотребление алкоголем, НАСГ и вирусный гепатит ассоциированы с повреждением клетки окисли¬ тельным стрессом. Важность окислительного стресса также подчеркивается хорошо известным применением антиоксиданта N-ацетилцистеина при острой печеночной недостаточности, вызванной ацетаминофеном* (парацетамолом). 478 Глава 10
МИТОХОНДРИИ Митохондрии ограничены двумя мембранами — внешней и внутренней. Между ними находится межмембранное пространство, внутренняя мембрана сложена в кри¬ сты и содержит митохондриальный матрикс. В межмембранном пространстве нахо¬ дятся проапоптозные белки: цитохром С, второй митохондриальный активатор каспа- зы/прямые ингибиторы апоптоз-связывающего белка с низким р1 (SMAC — Second Mitochondrial Activator of Caspase/DIABLO — Direct Inhibitors of Apoptosis-Binding Protein with Low pL), HtrA2/0mi, апоптоз-индуцирующий фактор (AIF — Apoptosis-Inducing Factor) и эндонуклеаза G. В норме внешняя мембрана непроницаема для этих белков, что позволяет клетке оставаться живой и функционировать. Пермеабилизация мито¬ хондрий приводит к выделению этих белков в цитозоль с активацией угнетающих протеаз и кульминацией в виде апоптоза [44-46]) (рис. 10-5). Для апоптоза гепатоцитов необходимы митохондрии. Апоптоз можно условно разделить на три фазы: премитохондриальную, митохондриальную и постмитохон- дриальную. Премитохондриальная фаза подробно рассмотрена в части, посвященной РКГ и другим изменениям, происходящим в митохондриях. Исход митохондри¬ альной фазы — селективная проницаемость митохондрий. Этот процесс регулиру¬ ется семейством белков Вс1-2, которое делится на про- и антиапоптогенные типы. Антиапоптогенные белки ВсГ2, Bcl-XL и МсГ1 играют важную роль в физиологии и патологии печени. Проапоптогенные протеины делятся на мультидоменные (Вак ВН-3- протеины Распад ДНК / Цито- V хром с ((Apafi) АТ^ ^ Каспаза 3 Каспаза 9 Рис. 10-5. Роль митохондрий в гибели клетки. Дисфункция митохондрий — обязательное явление апоп¬ тоза гепатоцитов. Внутренние апоптогенные стимулы, такие как р53, кальций, окислительный стресс и c-]un N-терминальная киназа (JNK), а также внешние апоптогенные стимулы (ВН-З-протеины) конвер¬ гируют на митохондриях. Дисфункция митохондрий приводит к выделению нескольких проапоптогенных факторов. Эндонуклеаза-G (эндо-G) и AIF приводят к распаду ДНК. SMAC и HtrA ингибируют ряд белков, известных как ингибиторы апоптоза (IAP), что приводит к выделению каспаз 3 и 9. Цитохром С образо¬ вывает комплекс с Apaf-1 и АТФ с формированием апоптосомы, что приводит к активации каспаз 3 и 9, выделенных при угнетении IAP. Механизмы повреждения печени 479
и Вах) и ВН-З-доменные (Bid, Noxa, Puma, Bim и Bad). У здоровых людей Вах находится в цитозоле, но претерпевает конформационное изменение и встраива¬ ется в митохондриальную мембрану, чтобы активироваться. Вак — интегральный митохондриальный белок, который также активируется путем конформационного изменения. Затем Вак и Вах формируют поры во внешней митохондриальной мем¬ бране, что приводит к увеличению ее проницаемости. Среди ВН-3 только белок Bid является цитозольным и участвует в премитохондриальной фазе апоптоза. Его акти¬ вация опосредована РКГ-активированной каспазой 8, таким образом, он связывает внутренний и внешний пути апоптоза. Bim активируется путем его выделения из цитоскелетного динеинового моторного комплекса, а Bad — путем дефосфорили- рования. Цель проапоптогенных членов семейства — увеличение проницаемости митохондрий, антиапоптогенных — предотвращение этого процесса. Как это проис¬ ходит, не до конца понятно, однако является результатом не только суммы общих про- и антиапоптогенных сигналов [47]. Заболевания печени связаны со структурными и функциональными аномалиями митохондрий. Лекарственные препараты и ксенобиотики могут ингибировать транс¬ портную цепь электронов, разобщать окислительное фосфорилирование, нарушать окисление жирных кислот, повреждать митохондриальную ДНК и нарушать ее вос¬ становление. Хорошо известны патологические изменения митохондрий при пораже¬ нии печени, вызванном алкоголем [42]. Запущенному этанолом синтезу АФК сопут¬ ствует перекисное окисление липидов, белков и ДНК. Кроме того, высокий уровень TNFa, индуцируемый этанолом, также приводит к увеличению образования АФК. Таким образом, токсичность этанола приводит к изменению проницаемости мито¬ хондрий, которая может реализовываться РКГ-опосредованным путем или через вну¬ тренний клеточный стресс. Желчные кислоты, уровень которых обычно повышен при холестатических заболеваниях печени, также вызывают дисфункцию митохондрий [48-51]. Точно так же дисфункция митохондрий связана с НАСГ, хотя молекулярные медиаторы этого еще предстоит определить [52-54]. Некроз Некроз — это энергетически независимый процесс, при котором происходят набу¬ хание и лизис клеток с выделением их содержимого. По сравнению с апоптозом, или программированной клеточной смертью, его считали непрограммированным. Считают, что при некрозе сигналы смерти отсутствуют или беспорядочны, а гибель клетки приравнивают к сверхновому феномену клеточной смерти. Воспаление рас¬ ценивают как следствие фагоцитоза клеточных остатков и считают, что оно в боль¬ шей степени встречается при некрозе из-за избыточного выделения содержимого клеток (рис. 10-6). Хотя исторически апоптоз и некроз рассматривали как отдельные процессы, в последние несколько лет у них найдены общие черты. Морфологически гепатоциты с двойными характеристиками наблюдали in vivo в таких моделях повреж¬ дения, как ишемия-реперфузия (ИР). Регулируемая, хотя и независимая от каспаз и РКГ клеточная смерть расширила определение некроза и стерла существующее четкое его отличие от апоптоза. Кроме того, описан Fas-опосредованный некроз [55]. Все в большей мере некроз считают массивной и все же программированной гибелью кле¬ ток [56, 57]. Истощение клеточной АТФ активирует некротическую смерть клеток. При ише¬ мии недостаток кислорода и питательных веществ приводит к неспособности к синтезу АТФ. Это активирует процессы, приводящие к деструкции и некрозу клеток. Воздействие выраженной ишемии, нитрозилирующего/окислительного стресса и ксе- 480 Глава 10
Поздние каскады апоптоза. Сжатие клеток Смертельные стимулы А Апоптозные тельца. Отсутствие высвобождения содержимого клеток Клетка Ранние каскады апоптоза Истощение АТФ. Потеря ионного градиента. Набухание клеток Онкотический некроз. Высвобождение клеточного содержимого Рис. 10-6. Апоптоз и некроз — различные конечные точки общих инициирующих сигналов. Сигналы, инициирующие гибель клетки, приводят к активации ранних апоптогенных сигналов. В среде с истоще¬ нием АТФ происходят утрата ионных градиентов и набухание клетки. Это заканчивается разрывом мито¬ хондрий и клеток с выделением внутриклеточного содержимого, в контролируемой среде с достаточным количеством энергии каскад реакций апоптоза приводит к конденсации ядра и фрагментации клетки на апоптозные тельца. В организме эти тельца захватываются и эффективно удаляются купферовыми клетками. нобиотиков может привести к некрозу печени [43, 58]. В некоторых случаях интен¬ сивность повреждающего стимула регулирует последующий вариант гибели клетки: апоптоз возникает при менее выраженном стимуле повреждения печени, а некроз — при более выраженном. УЧАСТИЕ МИТОХОНДРИЙ В НЕКРОЗЕ В дополнение к их роли в апоптозе митохондрии опосредуют некротическую гибель клеток (рис. 10-7). При некрозе возникает изменение проницаемости мито¬ хондрий — резкое увеличение проницаемости внутренней и наружной митохон¬ дриальной мембран. Оно опосредовано изменением проницаемости митохондрий (РТР — Permeability Transition Pore). РТР формируется потенциал-зависимым ани¬ онным каналом (VDAC — Voltage-Dependent Anion Channel) на внешней мембране и адениннуклеотидным переносчиком (ANT — Adenine Nucleotide Transporter) внутрен¬ ней мембраны вместе с циклофилином D. Изменение проницаемости приводит к рас¬ сеиванию электрохимического градиента через внутреннюю мембрану митохондрий, разобщению процесса окислительного фосфорилирования и утрате способности к синтезу АТФ. Также происходит выделение кальция и митохондриальных белков. Набухание митохондрий возникает в результате увеличения проницаемости мембран, что приводит к разрыву митохондрий и некрозу клетки [59]. Механизмы повреждения печени 481
ft Ca2* Ишемия-реперфузия Пора изменения проницаемости митохондрий Потеря ДФ Набухание митохондрий Прекращение окислительного фосфорилирования ІІАТФ 4’ис. 10*7. Изменение проницаемости митохондрий. РТР сформирована потенциал-зависимым ани¬ онным каналом (VDAC) наружной мембраны и адениннуклеотидным переносчиком (ANT) внутренней мембраны, а также циклофилином D. Раскрытие РТР приводит к набуханию, разрыву митохондрий и выделению межмембранных белков. МЕХАНИЗМЫ ЗАБОЛЕВАНИЙ Алкогольная болезнь печени Алкогольный стеатогепатит характеризуется стеатозом, апоптозом гепатоцитов и острым воспалением. Клеточные механизмы и цитокиновый каскад, приводящие к индуцированному алкоголем поражению печени, хорошо изучены, однако факторы, обеспечивающие индивидуальную чувствительность к повреждению печени, не впол¬ не понятны, в экспериментальных моделях этанол стимулирует изменение функций митохондрий и микросом с последующим апоптозом и некрозом [60]. Окислительный стресс возникает при однократном и длительном употреблении алкоголя. Увеличение проницаемости мембраны митохондрий, возникающее в результате окислительного стресса, приводит к выделению цитохрома С и других митохондриальных ферментов, активации эффекторных каспаз и апоптозу [61, 62]. Нейтрализация АФК антиокси¬ дантами, ингибирование увеличения проницаемости мембраны митохондрий или каспаз предотвращают острый апоптоз, индуцированный алкоголем. Окислительный стресс также приводит к транслокации Вах из цитозоля в митохондрии, что вызывает их дисфункцию [63]. Индукция цитохрома Р-450 2Е1 (CYP2E1) — хорошо известный эффект употребления этанола — тоже ведет к образованию АФК и может объяснить, как этанол индуцирует свою собственную токсичность по принципу обратной связи. При остром повреждении печени, вызванном алкоголем, в купферовых клетках уве¬ личивается экспрессия CYP2E1 и окислительного стресса и, что более важно, про¬ исходит их активация. При этом они секретируют множество цитокинов, включая TNFa, ИЛ-6 и TGpp^ [65-67]. Роль этих воспалительных цитокинов подчеркивается 482 Глава 10
в исследованиях с использованием эндотоксиновой стимуляции экспрессии TNFa и повреждения печени, с другой стороны, селективная деконтаминация кишечника (с применением антибиотиков для снижения уровня эндотоксинов в воротной вене) приводит к ослаблению сигнальной функции TNFa и повреждению печени [65, 68]. Кроме того, в генетических исследованиях на мышах продемонстрировано, что суще¬ ственную роль в индуцированном алкоголем поражении печени играет TNF-R1 [69]. У пациентов с алкогольным стеатогепатитом возникает апоптоз, коррелирующий с уровнем билирубина, активностью ACT сыворотки крови и стадией стеатогепатита при морфологическом исследовании ткани печени [70-72]. При алкогольном стеато¬ гепатите усилена экспрессия Fas-рецептора в печени по сравнению с нормой [70]. При исследовании сыворотки крови пациентов с алкогольным стеатогепатитом показано увеличение уровня циркулирующих Fas-рецепторов, Fas-лигандов и TNFa [73-76]. Уровень TNFa в сыворотке крови коррелирует с летальностью этих пациентов. Апоптоз гепатоцитов также коррелирует с индексом Маддрея — индикатором прогно¬ за при остром алкогольном гепатите. В результате апоптоза гепатоцитов развивается типичная воспалительная реакция, причиной возникновения которой также является непосредственное воздействие этанола на купферовы клетки, приводящее к синтезу цитокинов [66]. Таким образом, индуцированное алкоголем поражение печени воз¬ никает в условиях окислительного стресса и провоспалительной цитокиновой среды, что вызывает апоптоз гепатоцитов и последующее воспаление. Апоптоз коррелирует с тяжестью поражения печени. Угнетение сигнального пути апоптоза представляет собой потенциальный метод лечения алкогольной болезни печени. Неалкогольный стеатогепатит Неалкогольная жировая инфильтрация печени, или неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП), — печеночный компонент метаболического синдро¬ ма — стала самым распространенным заболеванием печени в США [77]. Апоптоз гепатоцитов — основное проявление НАСГ — коррелирует с тяжестью заболевания, его прогрессированием и фиброзом [78]. Эта зависимость подчеркивает значимость апоптоза гепатоцитов и ставит вопрос о том, почему погибают только определенные стеатозные клетки. Современное представление о механизмах апоптоза гепатоцитов при НАСГ объясняет роль РКГ-лигандов, циркулирующих и внутрипеченочных СЖК, воспалительных цитокинов, митохондриальных нарушений и генов регуляции обме¬ на жира [53, 78, 79]. В первых патогенетических исследованиях описано увеличение экспрессии Fas- рецепторов и TNF-R1 в печени пациентов с НАСГ [1]. Кроме того, у пациентов с НАСГ также повышен уровень циркулирующего TNFa. Это подтверждается изучением моделей стеатоза на животных, когда после введения лигандов РКГ, Fas-рецепторов и TNFa происходит усиление апоптоза и воспаления [80]. Эти данные отражают чувствительность гепатоцитов в состоянии стеатоза к вторичному повреждению. Инсулинорезистентность, проявление ожирения и метаболического синдрома, приво¬ дит к увеличению уровня СЖК в сыворотке крови. Недавно сделаны новые открытия в понимании клеточных механизмов, с помощью которых СЖК приводят к апоптозу гепатоцитов в состоянии стеатоза — процессу, называемому липоапоптозом. Было описано по крайней мере два механизма. Увеличение проницаемости лизосом СЖК в модели in vitro с использованием клеток линии HepG2 частично объяснило значение внутреннего пути апоптоза. В клинической практике это подтверждено у пациентов с НАСГ, у которых наблюдали признаки увеличения проницаемости лизосом и выделе¬ ния катепсина В [79]. Кроме того, возникает уменьщение экспрессии TNFa, которая частично зависит от увеличения проницаемости лизосом в этой модели. Отдельное исследование чувствительности стеатозных HepG2 к Fas-лиганду ш vitro, преимуще¬ Механизмы повреждения печени 483
ственно через стимуляцию Fas-рецептора, представляет собой другой фрагмент моза¬ ики, который объединяет хорошо изученную чувствительность печени в состоянии стеатоза к лигандам смерти и первичное нарушение обмена веществ, наблюдаемые при этом синдроме [80]. Митохондрии играют центральную роль в гибели клеток; описана опосредованная жирными кислотами дисфункция митохондрий клеток линии HepG2, а также первичных гепатоцитов мыши. Один путь индукции митохон¬ дриальной дисфункции осуществляется с помощью семейства сигнальных ферментов, митогенактивйрованных протеинкиназ (МАРК). Важным путем липоапоптоза, инду¬ цированного СЖК, также является индукция ими активации c-JNK, проапоптогенной МАРК с последующим JNK-зависимым апоптозом гепатоцитов. Дисфункция мито¬ хондрий в этой модели выступает результатом стимуляции проапоптогенного семей¬ ства белков Вс1-2 (Malhi Н., Gores G.J., неопубликованные наблюдения, 2006). У пациентов с НАСГ также наблюдают нарушение структуры и функции митохон¬ дрий [53]. Встречают мегамитохондрии с кристаллическими включениями, умень¬ шением содержания печеночной митохондриальной ДНК и снижением функции дыхательной цепи. У пациентов с НАСГ увеличен уровень CYP2E1 и есть призна¬ ки активации окислительного стресса, который может индуцироваться усилением (3-окисления в митохондриях, вызванным СЖК. Именно поэтому роль патологиче¬ ских изменений митохондрий и окислительного стресса как активаторов внутреннего пути апоптоза требует дальнейшего изучения. Вирусные гепатиты Вирусы гепатита В (HBV) и С (HCV) вызывают острую и хроническую инфекцию. При острой вирусной инфекции иммуноопосредованный апоптоз приводит к элими¬ нации зараженных клеток; для развития хронической инфекции инфицированные гепатоциты должны избежать апоптоза [81]. Повреждение клеток при острой HBV- и HCV-инфекции возникает в две фазы. Первая фаза включает индуцированный цито¬ токсическими Т-лимфоцитами Fas-опосредованный апоптоз гепатоцитов [82, 83]. Вторая волна поражения запускается апоптозом и возникает как неспецифическая некровоспалительная реакция, также повреждающая окружающие клетки, не экс¬ прессирующие вирусные антигены [84, 85]. Кроме того, вирусы обладают небольшим прямым цитопатическим эффектом. При хронических инфекциях существует непрерывный незначительный Fas- опосредованный апоптоз [86]. Он коррелирует с тяжестью течения хронического гепатита. В сыворотке крови пациентов с хронической HBV- и HCV-инфекцией уро¬ вень sFas повышен и коррелирует с активностью АЛТ, гистологической картиной и ответом на лечение [87,88]. Кроме того, в начале лечения интерфероном уровень sFas увеличивается параллельно активности АЛТ, что предполагает наличие усиленного Fas-опосредованного иммунного клиренса зараженных клеток [89]. Активное упо¬ требление алкоголя при гепатите С приводит к существенному увеличению апоптоза гепатоцитов, который коррелирует с повышенным уровнем Fas-рецептора, указывая на конвергенцию двух различных апоптогенных стимулов в Fas-сигнальном пути [90]. Существуют не только признаки апоптоза, но также и его растворимые маркеры. Это позволяет надеяться, что они могут быть альтернативой и это уменьшит потребность в повторных биопсиях печени [91]. На нескольких экспериментальных моделях четко продемонстрировано, что белки HCV регулируют апоптоз [92]. Капсидный белок HCV придает клеткам, первично резистентным к его действию, чувствительность к TRAIL-опосредованному апоптозу [93]. Другие белки HCV (например, NS3) незави¬ симо от Fas-рецептора могут активировать апоптоз, опосредованный каспазой 8 [94]. Угнетение апоптоза инфицированными гепатоцитами, возможно, представляет собой механизм как персистенции вируса, так и развития гепатоцеллюлярной карциномы 484 Глава 10
(ГЦК). Действительно, в модели канцерогенеза печени у мышей введение капсидных протеинов Е1 и Е2 приводит к образованию опухолей [95-99]. В дополнительных экспериментах in vitro капсидный белок HCV угнетает Fas- и TNFa-опосредованный апоптоз в НерС2-клетках [100]. Аналогично при хроническом гепатите В в гепатоцитах увеличивается экспрессия Fas-рецептора и TNF-R1 [101]. Также повышаются уровни циркулирующих Fas- рецептора и TNFa, что коррелирует с тяжестью инфекции [88,102]. HBV Х-протеин (НЬх) имеет в организме сложное биологическое значение, которое остается спор¬ ным, и, по некоторым данным, стимулирует гибель клеток [103-108]. Именно поэто¬ му, несмотря на то что при HCV- и HBV-инфекции и происходит очищение от вируса с помощью иммуноопосредованного апоптоза гепатоцитов, регуляция механизмов апоптоза, приводящая к хронической инфекции, предрасполагает к гепатоканцеро- генезу. Ишемическое реперфузионное повреждение ИР-повреждение возникает во время трансплантации печени, операциях на печени и при гипотензивных состояниях. Гемодинамические изменения — неотъемлемая часть операций по трансплантации печени, поэтому понимание механизмов повреж¬ дения при ХОЛОДОВОЙ ищемии (ХИ)/тепловой реперфузии (ТР) должно способ¬ ствовать развитию лечебной тактики по уменьщению повреждения и улучшению функции аллотрансплантата. ТР возникает при других видах операций на печени и гипотензивных состояниях. Клетки эндотелия синусоидов — непосредственная цель повреждения при ХИ/ТР, возникающим после продолжительных периодов ишемии. Напротив, при ТР первичной целью являются гепатоциты. Хранение трансплантата в холоде приводит к апоптозу клеток эндотелия синусоидов. Применение ингибиторов каспаз значительно снижает апоптоз клеток эндотелия синусоидов и улучщает выжи¬ ваемость после ортотопической трансплантации печени [109]. Купферовы клетки активируются и секретируют множество цитокинов, которые, в свою очередь, инду¬ цируют апоптоз и притягивают воспалительные клетки. Удаление купферовых клеток с помощью хлорида гадолиния замедляет апоптоз клеток эндотелия синусоидов и уменьщает повреждение печени при ХИ/ТР [110,111]. ИР-повреждение включает апоптоз гепатоцитов, также коррелирующий с длитель¬ ностью ищемии и наличием исходного поражения печени [112]. Активация NFkB, TNFa и Fas-рецептора модулирует ИР-индуцированный апоптоз гепатоцитов [113, 114]. NFkB способен к двухфазной активации после ИР. Начальная фаза стимулирует экспрессию TNFa, приводя к апоптозу и воспалению, а поздняя фаза является защит¬ ной, действуя таким образом, что селективное угнетение поздней фазы усиливает повреждение печени, а неспецифическое — ослабляет его [115]. Ранее считали, что как некроз, так и апоптоз опосредуют ИР-повреждение, однако современные данные указывают, что именно апоптоз является основным способом гибели гепатоцитов при ИР [58, 116]. В экспериментальных моделях TNFa-зависимого апоптоза были выявлены каспазозависимый апоптоз гепатоцитов и увеличение уровня экспрессии Fas-лиганда [113, 117]. Вскоре после ортотопической трансплантации печени также наблюдают стресс-активацию протеинкиназ, таких как JNK [118]. Применение инги¬ биторов JNK сохраняет цитоархитектонику печени и ослабляет повреждение [119]. Экспрессия Вс1-2 (антиапоптогенного протеина) также несколькими способами защи¬ щает гепатоциты от ищемического апоптоза [120]. Использование малой интерфери¬ рующей рибонуклеиновой кислоты (РНК) для снижения экспрессии каспаз 8 и 3 — еще один способ уменьшения ИР-поражения. Таким образом, ИР-повреждение опосредовано апоптозом паренхиматозных и непаренхиматозных клеток печени. Механизмы повреждения печени 485
Угнетение апоптоза в экспериментальных исследованиях ул}?чп1ило результаты орто¬ топической трансплантации печени, что представляется многообещающим в плане вмешательств, улучшающих функцию аллотрансплантата. Холестатическое повреждение Холестаз — нарушение оттока и/или секреции желчи, характеризующееся увели¬ чением концентрации желчных кислот в гепатоцитах. На клеточном уровне эффек¬ ты гидрофобных желчных кислот хорошо известны. Хенодезоксихолевая кислота, конъюгированная с глицином (ХДХГ), токсичнее, чем связанная с таурином [121, 122]. Токсичные желчные кислоты индуцируют апоптоз гепатоцитов in vitro, а также in vivo в моделях внепеченочного холестаза на животных (перевязка желчного прото¬ ка). Имеются признаки вовлечения в апоптоз, опосредованный желчными кислотами, лигандов смерти, Fas-рецептора и TRAIL [123, 124]. Важность Fas-рецептора в этом каскаде доказывается также исследованиями на мышах с дефицитом Fas-рецепторов (1рг). При перевязке желчного протока у этих 1рг-мышей апоптоз гепатоцитов замед¬ ляется [125]. Кроме того, при длительном наблюдении за этими животными также отмечали ослабление фиброгенеза. Данное исследование подчеркивает важность теории, что апоптоз гепатоцитов выступает профиброгенным стимулом, в конечном счете приводя к циррозу печени. Fas-индуцированный апоптоз не единственный механизм токсичности гидрофоб¬ ных желчных кислот, у 1рг-мышей с холестазом в конечном счете возникает апоптоз гепатоцитов, хотя по сравнению с мышами дикого типа он отсрочен и ослаблен. У 1рг-мышей с холестазом уровень Вах и транслокация в митохондрии увеличивают¬ ся, что отражает начало апоптоза [5]. Ингибирование апоптоза путем угнетения Bid предотвращает Fas-зависимый и Fas-независимый апоптоз гепатоцитов, индуциро¬ ванный желчными кислотами [126]. Кроме того, в Fas-дефицитных клетках выявле¬ на роль TRAIL-R2 в апоптозе гепатоцитов, индуцированном желчными кислотами. Активация TRAIL с помощью ХДХГ приводит к вовлечению классического TRAIL- инДуцирующего смерть сигнального комплекса (DISC) с активацией каспаз 8 и 10, вовлечением митохондрий, выделением цитохрома С и апоптозом [49]. ПБЦ и ПСХ — две самые частые причины внутрипеченочного холестаза у взрослых. Хорошо известен иммуноопосредованный апоптоз клеток желчного эпителия при ПБЦ [127, 128]. Комплекс пируватдегидрогеназы — митохондриальный белок, экспресси¬ рующийся на клеточной поверхности мембраны клеток желчного эпителия при ПБЦ. Против этого антигена вырабатываются аутоантитела и аутореактивные Т-лимфоциты, что обеспечивает иммуноопосредованный апоптоз клеток желчного эпителия при ПБЦ. Пируватдегидрогеназный комплекс в норме изолирован на внутренней мембране митохондрий. Хотя постоянное существование аутоиммунного повреждения в ответ на пируватдегидрогеназный комплекс понятно, первоначальный апоптогенный стимул, приводящий к дисфункции митохондрий и экспрессии пируватдегидрогеназного ком¬ плекса на поверхности желчного эпителия, неизвестен. На экспериментальных моделях обнаружено, что после индукции апоптоза иммунореактивный пируватдегидрогеназ¬ ный комплекс мигрирует из митохондрий на плазматическую мембрану клеток [3]. Таким образом, апоптоз играет роль в повреждении желчных протоков и последующем повреждении гепатоцитов, наблюдаемом при холестазе. Болезнь Вильсона-Коновалова и гемохроматоз Болезнь Бильсона-Коновалова характеризуется дефектом гепатоцитов, который является следствием мутации АТФазы Р-типа, транспортирующей медь (АТР7Б), и 486 Глава 10
заключается в неспособности выделения меди с желчью. Это приводит к накопле¬ нию меди в гепатоцитах, индуцирующей цитотоксические реакции [129]. Крысы Long-Evans Cinnamon (LEG) имеют спонтанную мутацию, напоминающую болезнь Вильсона-Коновалова у людей [130]. У этих животных отмечаются признаки хро¬ нического окислительного повреждения, такие как перекисное окисление липидов и разрывы цепочек ДНК [131,132], что свидетельствует о роли окислительного стресса в патогенезе, поскольку медь обладает окислительно-восстановительной активностью (например, в реакциях Фентона и Габера-Вейса), приводя к образованию свободных радикалов и перекисному окислению липидов, белков и ДНК. Лабораторные данные демонстрируют, что избыток меди также ведет к р53-зависимой гибели клеток [133]. Течение болезни Вильсона-Коновалова у людей охватывает диапазон от фульми- нантной печеночной недостаточности до мягкого хронического гепатита. У пациентов с болезнью Вильсона-Коновалова с фульминантным течением были обнаружены высокая активность апоптоза, высокий уровень Fas-рецептора и Fas-мРНК [134]. У пациентов с болезнью Вильсона-Коновалова обнаружена поврежденная окислитель¬ ным стрессом ДНК с признаками дополнительного синтеза [40,135]. Следовательно, у пациентов с болезнью Вильсона-Коновалова избыток меди вызывает апоптоз гепа¬ тоцитов. Окислительный стресс — прямое следствие перегрузки железом из-за окислительно¬ восстановительной активности железа и образования свободных радикалов кисло¬ рода. Как и при избытке меди, генерация АФК происходит в реакциях Фентона и Габера-Вейса. Развивается окислительное повреждение всех компонентов клетки; действительно, у пациентов с наследственным гемохроматозом обнаруживают окис¬ лительные аддукты ДНК [41]. Хотя железо не является прямым канцерогеном, его избыток связан с увеличенным риском развития гепатоцеллюлярной карциномы [136]. Дефицит а^-антитрипсина а^-Антитрипсин в норме секретируется преимущественно гепатоцитами. У паци¬ ентов с дефицитом -антитрипсина синтезируется аномальный вариант белка, в результате чего гепатоциты не могут секретировать его в сыворотку. Это приводит к накоплению патологического белка в гепатоцитах. При нормальном гомеостазе происходит усиленный распад аномального белка, но у людей с отсутствием раз- рущения дефектного aj-антитрипсина возникает повреждение гепатоцитов. ЭР — основное место распада аномальных белков в организме. Накопление аномального а^-антитрипсина в ЭР приводит к активации аутофагоцитоза. В этой ЭР-стрессовой реакции по принципу отрицательной регуляции возникает дисфункция митохондрий и активация каспазы 3 [39]. Молекулярные пути, опосредующие а^-антитрипсин индуцированный ЭР-стресс и дисфункцию митохондрий, плохо изучены и являются областью будущих исследований. Фульминантная печеночная недостаточность Несколько направлений экспериментальных исследований и наблюдений за паци¬ ентами указывают на важность РКГ-опосредованного апоптоза при ФПН. В статье Lacronique et al. [137] сообщалось, что индуцированный массивный апоптоз гепато¬ цитов у мышей, которым вводили анти-Раз-антитела, активировал каскад сигналов смерти и предотвращал апоптоз и гибель животных путем увеличения экспрессии антиапоптогенного Вс1-2 [137, 138]. У пациентов с ФПН отмечают выраженную экс¬ прессию Fas-рецептора и Fas-лиганда в гепатоцитах. Уровень Fas-лиганда увеличен в Механизмы повреждения печени 487
инфильтрирующих и циркулирующих лимфоцитах, а также в сыворотке крови таких пациентов. При ФПН различной этиологии в дополнение к увеличению экспрессии Fas-рецептора наблюдали апоптоз гепатоцитов [134,139,140]. У пациентов с ФПН в дополнение к Fas-рецептору увеличивается уровень циркулирующего TNFa и рецеп¬ торов к нему, что коррелирует с восстановлением нативной функции печени [141]. Помимо активации NFkB для ускорения восстановления, двоякая роль TNFa заклю¬ чается в усугублении ФПН, при которой увеличивается экспрессия FADD-белка, что, возможно, повышает чувствительность Fas-рецепторов. Таким образом, ФПН сопровождается изменениями уровня некоторых цитокинов, что отчетливо усиливает апоптоз. TNFa и другие цитокины играют двойную роль в развитии апоптоза, вос¬ паления и регенерации. Сдвиг процесса в сторону восстановления путем угнетения Fas-опосредованного апоптоза представляется многообещающим методом лечения, который в условиях недостатка донорских органов должен получить дальнейшее раз¬ витие в клинических исследованиях. ТЕРАПЕВТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ Понимание апоптотических каскадов при болезнях печени привело к разработке новых возможностей лечения (рис. 10-8). Нейтрализация TNFa при лечении алко¬ гольного гепатита продемонстрировала определенную эффективность [142, 143]. Нейтрализующее антитело Ингибитор каспазы миРНК Митохондрия I Стимуляция КРА ' Антисенсорные I УДХК Цитохром с I Каспазы 9 и 3 Гибель клетки Рис, 10-8. Терапевтические мишени при апоптозе. Схема возможных точек при¬ ложения при лечении болезней пече¬ ни. Апоптоз может быть ингибирован на нескольких уровнях. Взаимодействие РКГ и лиганда можно предотвратить с помощью нейтрализующих антител. Фармакологические ингибиторы, малая интерферирующая РНК (миРНК), анти¬ сенсорные молекулы, регуляция Вс1-2 семейства про- и антиапоптогенных бел¬ ков с агонистами ядерных рецепторов, например конститутивного рецептора андростана (КРА), рассматриваются как перспективные методы лечения. При холестатических заболеваниях печени применяется урсодезоксихолевая кисло¬ та (УДХК). 488 Глава 10
Лечение интерференцией РНК избирательно управляет генетическим аппаратом кле¬ ток, уменьшая селективную экспрессию белка. Нарушение экспрессии Fas-рецептора и гена каспазы 8 с использованием интерферирующей РНК ослабляло повреждение и улучшало выживаемость при экспериментальной ФПН и иммуноопосредованном гепатите [140, 144]. Увеличение экспрессии антиапоптогенного Вс1-2 и угнетение каспазы защищает от ФПН. Аналогично прицельное введение в печень NCX-1000 — конъюгата урсодезоксихолевой кислоты с N0, избирательно высвобождающего N0 в печени, даже после начала апоптоза защищает от ацетаминофен-индуцированной ФПН [146]. В модели ИР-повреждения инициаторы сайленсинга и эффекторы каспаз оказывали благоприятное действие на состояние печени [116]. Урсодезоксихолевая кислота обладает двойным эффектом в предотвращении пермеабилизации митохон¬ дрий и апоптоза, индуцированного желчными кислотами, этанолом, Fas-рецепторами и TGF(3 [147], а также в стимуляции активации сигналов выживания в клетках [148]. Кроме того, в исследованиях на животных антиапоптогенная молекула IDN-6556 (ингибитор всех каспаз) уменьшает апоптоз гепатоцитов при холестазе, активацию звездчатых клеток, повреждение печени и последующий фиброз [149]. На уровне митохондрий разрушение проапоптогенных белков семейства Вс1-2 также предотвра¬ щает апоптоз, вызванный желчными кислотами [126]. Тот факт, что может существовать временная регуляция апоптоза после воздей¬ ствия на клетки апоптогенных стимулов, привлекателен для клинической практики. Действительно, на нескольких экспериментальных моделях острых и хронических заболеваний печени продемонстрированы ослабление апоптоза и повреждения пече¬ ни, а также улучшение выживаемости даже после воздействия апоптогенных стиму¬ лов. Дальнейшие исследования должны быть направлены на разработку наиболее рациональных антиапоптотических методов лечения патологии печени. БЛАГОДАРНОСТЬ Эта работа выполнена при поддержке грантом DK 41876 Национального института здоровья и Фондов Мэйо и Палумбо. Авторы благодарят за помощь Erin Bungum. КОММЕНТАРИИ К СПИСКУ ЛИТЕРАТУРЫ СапЬау А., Higuchi Н., Вгопк S.F. et al. Fas enhances fihrogenesis in the hile duct ligated mouse: a link between apoptosis and fihrosis // Gastroenterologia. — 2002. — Vol. 123. — F. 1323-1330. Статья подгеркивает правило: сохраняющееся повреждение пегени приводит к персистирую- щему апоптозу и последующему фиброзу. Прекращение этого процесса предотвращает апоптоз и соответственно препятствует фиброгенезу. Fdinger A.L., Thompson C.B. Death hy design: apoptosis, necrosis and autophagy // Curr. Opin. Cell Biol. - 2004. - Vol. 16. - F. 663-669. Апоптоз и некроз традиционно рассматривались как разлигные модели гибели клеток с про¬ тивоположным физиологигеским и патологигеским знагением. Данная статься рассматривает серые угастки этого некогда герно-белого портрета. Guicciardi M.F., Gores G.J. The death receptor family and the extrinsic pathway // Yin X.-M., Dong Z. (eds). Fssentials of Apoptosis: a Guide for Basic and Clinical Research. — Totowa: Humana Fress, 2003. - F. 67-84. Это сравнительный анализ рецепторов клетогной гибели и их сигнальных путей. Его необ¬ ходимо прогитать каждому, кто хогет понять опосредованные рецепторами клетогной гибели сигналы. MartinouJ.C., Green D.R. Breaking the mitochondrial harrier//Nat. Rev. Mol. Cell Biol. - 2001. - Vol. 2. - F. 63-67. Митохондрии необходимы для реализации клетогной смерти. Содержимое митохондрий должно высободиться в цитоплазму для запуска гибели клетки. Этот обзор содержит основные сведения обувелигении проницаемости митохондрий. Механизмы повреждения печени 489
Ribeiro P.S., Cortez-Pinto H., Sola S. et al. Hepatocyte apoptosis, expression of DRs, and activation of NF-kappaB in the liver of nonalcoholic and alcoholic steatohepatitis patients // Am.J. Gastroenterol. — 2004. - Vol. 99. - P. 1708-1717. Описаны важность апоптоза, рецепторов клетогной гибели и активации воспалительных путей при двух распространенных и клинигески знагимых болезнях пегени. СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 1. Ribeiro P.S., Cortez-Pinto H., Sola S. et al. Hepatocyte apoptosis, expression of death receptors, and activation of NF-kappaB in the liver of nonalcoholic and alcoholic steatohepatitis patients // Am. J. Gastroenterol. - 2004. - Vol. 99. - P. 1708-1717. 2. Kiyici M., Gurel S., Budak F. et al. Fas antigen (CD95) expression and apoptosis in hepatocytes of patients with chronic viral hepatitis // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. — 2003. — Vol. 15. — P. 1079-1084. 3. Macdonald P., Palmer J., Kirby J.A. et al. Apoptosis as a mechanism for cell surface expression of the autoantigen pyruvate dehydrogenase complex // Clin. Exp. Immunol. — 2004. — Vol. 136. — P. 559-567. 4. Natori S., Selzner M., Valentino K.L. et al. Apoptosis of sinusoidal endothelial cells occurs during liver preservation injury by a caspase-dependent mechanism // Transplantation. - 1999. — Vol. 68. - P. 89-96. 5. Miyoshi H., Rust C., Roberts P.J. et al. Hepatocyte apoptosis after bile duct ligation in the mouse involves Fas // Gastroenterologia. — 1999. — Vol. 117. - P. 669-677. 6. Ueno Y., Ishii M., Yahagi K. et al. Fas-mediated cholangiopathy in the murine model of graft versus host disease // Hepatology. — 2000. — Vol. 31. — P. 966-974. 7. Scaffidi C., Fulda S., Srinivasan A. et al. Two CD95 (APO-l/Fas) signaling pathways // EMBO J. - 1998. - Vol. 17. - P. 1675-1687. 8. Danial N.N., Korsmeyer SJ. Cell death: critical control points // Cell. - 2004. — Vol. 116. — P. 205-219. 9. Guicdardi M.E., Gores GJ. The death receptor family and the extrinsic pathway // Yin X.-M., Dong Z. (eds). Essentials of Apoptosis: a Guide for Basic and Clinical Research. — Totowa: Humana Press. 2003. - P. 67-84. 10. Jacobson M.D., Weil M., Raff M.C. Programmed cell death in animal development // Cell. — 1997.^- Vol. 88. - P. 347-354. 11. Fujino M., Li X.K., Kitazawa Y. et al. Selective repopulation of mice liver after Fas-resistant hepatocyte transplantation // Cell Transplant. — 2001. — Vol. 10. — P. 353-361. 12. Faouzi S., Burckhardt B.E., Hanson J.C. et al. Anti-Fas induces hepatic chemokines and promotes inflammation by an NF-kappa B-independent, caspase-3-dependent pathway // J. Biol. Chem. - 2001. - Vol. 276. - P. 49 077-49 082. 13. Canbay A., Taimr P., Torok N. et al. Apoptotic body engulfment by a human stellate cell line is profibrogenic // Lab. Invest. — 2003. — Vol. 83. — P. 655-663. 14. Saile B., Knittel Т., Matthes N. et al. CD95/CD95L-mediated apoptosis of the hepatic stellate cell. A mechanism terminating uncontrolled hepatic stellate cell proliferation during hepatic tissue repair //Am.J. Pathol. - 1997. - Vol. 151. - P. 1265-1272. 15. Muschen М., Warskulat U., Douillard P. et al. Regulation of CD95 (APO-l/Fas) receptor and ligand expression by lipopolysaccharide and dexamethasone in parenchymal and nonparenchymal rat liver cells // Hepatology. - 1998.' - Vol. 27. - P. 200-208. 16. Berke G. The CTL's kiss of death // Cell. - 1995. - Vol. 81. - P. 9-12. 17. Kagi D., Vignaux P., Ledermann В. et al. Fas and perforin pathways as major mechanisms of T cell-mediated cytotoxicity // Science. - 1994. — Vol. 265. — P. 528-530. 18. Adachi M., Suematsu S., Suda T. et al. Enhanced and accelerated lymphoproliferation in Fas-null mice // Proc. Natl Acad. Sci. USA. - 1996. - Vol. 93. - P. 2131-2136. 19. Yamada Y., Webber E.M., Kirillova I. et al. Analysis of liver regeneration in mice lacking type 1 or type 2 tumor necrosis factor receptor: requirement for type 1 but not type 2 receptor // Hepatology. — 1998. - Vol. 28. - P. 959-970. 20. Hsu H., Xiong J., Goeddel D.V. The TNF receptor 1-associated protein TRADD signals cell death and NF-kappa В activation // Cell. — 1995. — Vol. 81. - P. 495-504. 21. Schumann J., Muhlen K., Kiemer A.K. et al. Parenchymal, but not leukocyte, TNF receptor 2 mediates T cell-dependent hepatitis in mice //J. Immunol. — 2003. — Vol. 170. — P. 2129-2137. 490 Глава 10
22. Schneider P., Thome М., Burns K. et al. TRAIL receptors 1 (DR4) and 2 (DR5) signal FADD- dependent apoptosis and activate NF-kappaB // Immunity. — 1997. — Vol. 7. - P. 831-836. 23. Pan G., Ni J., Wei Y.F. et al. An antagonist decoy receptor and a death domain-containing recep¬ tor for TRAIL // Science. - 1997. - Vol. 277. - P. 815-818. 24. Hao C., Song J.H., Hsi B. et al. TRAIL inhibits tumor growth hut is nontoxic to human hepato¬ cytes in chimeric mice // Cancer Res. — 2004. — Vol. 64. — P. 8502-8506. 25. Ganten T.M., Koschny R., Haas T.L. et al. Proteasome inhibition sensitizes hepatocellular carcinoma cells, but not human hepatocytes, to TRAIL // Hepatology. — 2005. — Vol. 42 (3). — P. 588-597. 26. Ma H., Liu Y., Liu S. et al. Recombinant adeno-associated virus-mediated TRAIL gene therapy suppresses liver metastatic tumors // Int. J. Cancer. - 2005. — Vol. 116. — P. 314-321. 27. Zheng S.J., Wang P., Tsabary G. et al. Critical roles of TRAIL in hepatic cell death and hepatic inflammation //J. Clin. Invest. — 2004. - Vol. 113. — P. 58-64. 28. Higuchi H., Bronk S.F., Taniai M. et al. Cholestasis increases tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand (TRAIL)-R2/DR5 expression and sensitizes the liver to TRAIL-mediated cytotoxicity //J. Pharmacol. Fxp. Ther. - 2002. — Vol. 303. — P. 461-467. 29. Han L.H., Sun W.S., Ma C.H. et al. Detection of soluble TRAIL in HBV infected patients and its clinical implications // World J. Gastroenterol. — 2002. - Vol. 8. — P. 1077-1080. 30. Canbay A., Guicciardi M.F., Higuchi H. et al. Cathepsin В inactivation attenuates hepatic injury and fibrosis during cholestasis //J. Clin. Invest. — 2003. — Vol. 112. — P. 152-159. 31. Baskin-Bey F.S., Canbay A., Bronk S.F. et al. Cathepsin В inactivation attenuates hepatocyte apoptosis and liver damage in steatotic livers after cold ischemia-warm reperfusion injury // Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. — 2005. — Vol. 288. — P. G396-G402. 32. Guicciardi M.F., Deussing J., Miyoshi H. et al. Cathepsin В contributes to TNF-alpha-mediated hepatocyte apoptosis by promoting mitochondrial release of cytochrome с //J. Clin. Invest. — 2000. — Vol. 106. - P. 1127-1137. 33. Kaufman R.J. Orchestrating the unfolded protein response in health and disease //J. Clin. Invest. - 2002. - Vol. 110. - P. 1389-1398. 34. Urano F., Wang X., Bertolotti A. et al. Coupling of stress in the FR to activation of JNK protein kinases by transmembrane protein kinase IRFl // Science. — 2000. — Vol. 287. — P. 664-666. 35. Fminel S., Klettner A., Roemer L. et al. JNK2 translocates to the mitochondria and mediates cytochrome с release in PC12 cells in response to 6-hydroxydopamine // J. Biol. Chem. — 2004. — Vol. 279. - P. 55 385-55 392. 36. Aoki H., Kang P.M., Hampe J. et al. Direct activation of mitochondrial apoptosis machinery by c-Jun N-terminal kinase in adult cardiac myocytes // J. Biol. Chem. — 2002. - Vol. 277. — P. 10 244-10 250. 37. Rao R.V., Fllerby H.M., Bredesen D.F. Coupling endoplasmic reticulum stress to the cell death program // Cell Death Differ. - 2004. - Vol. 11. - P. 372-380. 38. Rao R.V., Castro-Obregon S., Frankowski H. et al. Coupling endoplasmic reticulum stress to the cell death program. An Apaf-1-independent intrinsic pathway //J. Biol. Chem. — 2002. — Vol. 277. — P. 21 836-21 842. 39. Rudnick D.A., Perlmutter D.H. Alpha-l-antitrypsin deficiency: a new paradigm for hepatocel¬ lular carcinoma in genetic liver disease // Hepatology. — 2005. - Vol. 42 (3). — P. 514-521. 40. Bartsch H., Nair J. Oxidative stress and lipid peroxidation-derived DNA-lesions in inflammation driven carcinogenesis // Cancer Detect. Prev. - 2004. — Vol. 28. - P. 385-391. 41. Britton R.S., Leicester K.L., Bacon B.R. Iron toxicity and chelation therapy // Int. J. Hematol. — 2002. - Vol. 76. - P. 219-228. 42. Cahill A., Cunningham C.C., Adachi M. et al. Fffects of alcohol and oxidative stress on liver pathology: the role of the mitochondrion // Alcohol. Clin. Fxp. Res. — 2002. — Vol. 26. — P. 907- 915. 43. James L.P., Mayeux P.R., Hinson J.A. Acetaminophen-induced hepatotoxicity // Drug Metab. Dispos. - 2003. - Vol. 31. - P. 1499-1506. 44. Martinou J.C., Green D.R. Breaking the mitochondrial barrier // Nat. Rev. Mol. Cell Biol. — 2001. - Vol. 2. - P. 63-67. 45. Zamzami N., Kroemer G. The mitochondrion in apoptosis: how Pandora’s box opens // Nat. Rev. Mol. Cell Biol. - 2001. - Vol. 2. - P. 67-71. 46. Antonsson B. The mitochondrial apoptosis pathway // Yin X.-M., Dong Z. (eds). Fssentials of Apoptosis: a Guide for Basic and Clinical Research. — Totowa: Humana Press, 2003. — P. 85-100. Механизмы повреждения печени 491
47. Green D.R., Kroemer G. The pathophysiology of mitochondrial cell death // Science. — 2004. - Vol. 305. - P. 626-629. 48. Palmeira C.M., Rolo A.P. Mitochondrially-mediated toxicity of bile acids // Toxicology. - 2004. - Vol. 203. - P. 1-15. 49. Higuchi H., Bronk S.F., Takikawa Y. et al. The bile acid glycochenodeoxycholate induces trail- receptor 2/DR5 expression and apoptosis //J. Biol. Chem. — 2001. - Vol. 276. — P. 38 610-38 618. 50. Takikawa Y., Miyoshi H., Rust C. et al. The bile acid-activated phosphatidylinositol 3-kinase pathway inhibits Fas apoptosis upstream of bid in rodent hepatocytes // Gastroenterologia. — 2001. — Vol. 120. - P. 1810-1817. 51. Gores G.J., Miyoshi H., Botla R. et al. Induction of the mitochondrial permeability transition as a mechanism of liver injury during cholestasis: a potential role for mitochondrial proteases // Biochim. Biophys. Acta. - 1998. - Vol. 1366. - P. 167-175. 52. Perez-Carreras М., Del Hoyo P., Martin M.A. et al. Defective hepatic mitochondrial respi¬ ratory chain in patients with nonalcoholic steatohepatitis // Hepatology. — 2003. — Vol. 38. — P. 999-1007. 53. Pessayre D., Fromenty B. NASH: a mitochondrial disease //J. Hepatol. - 2005. - Vol. 42. — P. 928-940. 54. Jaeschke H., Gores G.J., Cederbaum A.I. et al. Mechanisms of hepatotoxicity // Toxicol. Sci. — 2002. - Vol. 65. - P. 166-176. 55. Matsumura H., Shimizu Y., Ohsawa Y. et al. Necrotic death pathway in Fas receptor signaling // J. Cell Biol. - 2000. - Vol. 151. - P. 1247-1256. 56. Edinger A.L., Thompson G.B. Death by design: apoptosis, necrosis and autophagy // Curr. Opin. Cell Biol. - 2004. - Vol. 16. - P. 663-669. 57. Leist М., Jaattela M. Four deaths and a funeral: from caspases to alternative mechanisms // Nat. Rev. Mol. Cell Biol. - 2001. - Vol. 2. - P. 589-598. 58. Jaeschke H., Lemasters J.J. Apoptosis versus oncotic necrosis in hepatic ischemia/reperfusion injury // Gastroenterologia. — 2003. — Vol. 125. — P. 1246-1257. 59. Lemasters J.J., Nieminen A.L., Qian T. et al. The mitochondrial permeability transition in cell death: a common mechanism in necrosis, apoptosis and autophagy // Biochim. Biophys. Acta. — 1998. - Vol. 1366. - P. 177-196. 60. Lieber C.S. The discovery of the microsomal ethanol oxidizing system and its physiologic and pathologic role // Drug Metab. Rev. — 2004. - Vol. 36. — P. 511-529. 61. Kurose I., Higuchi H., Miura S. et al. Oxidative stress-mediated apoptosis of hepatocytes exposed to acute ethanol intoxication // Hepatology. — 1997. — Vol. 25. — P. 368-378. 62. Higuchi H., Adachi М., Miura S. et al. The mitochondrial permeability transition contributes to acute ethanol-induced apoptosis in rat hepatocytes // Hepatology. - 2001. — Vol. 34. — P. 320-328. 63. Adachi М., Higuchi H., Miura S. et al. Bax interacts with the voltage-dependent anion chan¬ nel and mediates ethanol-induced apoptosis in rat hepatocytes // Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. - 2004. - Vol. 287. - P. G695-G705. 64. Kessova I., Cederbaum A.I. CYP2E1: biochemistry, toxicology, regulation and function in ethanol-induced liver injury // Curr. Mol. Med. - 2003. - Vol. 3. — P. 509-518. 65. Cao Q., Mak K.M., Lieber C.S. Cytochrome P4502E1 primes macrophages to increase TNF- alpha production in response to lipopolysaccharide // Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. — 2005. - Vol. 289. - P. G95-107. 66. Lin H.Z., Yang S.Q., Zeldin G. et al. Chronic ethanol consumption induces the production of tumor necrosis factor-alpha and related cytokines in liver and adipose tissue // Alcohol. Clin. Exp. Res. — 1998. - Vol. 22. - P. 231S-237S. 67. Casey C.A., Nanji A., Cederbaum A.I. et al. Alcoholic liver disease and apoptosis // Alcohol. Clin. Exp. Res. - 2001. - Vol. 25. - P. 49S-53S. 68. Enomoto N., Yamashina S., Kono H. et al. Development of a new, simple rat model of early alcohol-induced liver injury based on sensitization of Kupffer’ cells // Hepatology. — 1999. - Vol. 29. - P. 1680-1689. 69. Yin М., Wheeler M.D., Kono H. et al. Essential role of tumor necrosis factor alpha in alcohol- induced liver injury in mice // Gastroenterologia. — 1999. — Vol. 117. — P. 942-952. 70. Natori S., Rust C., Stadheim L.M. et al. Hepatocyde apoptosis is a pathologic feature of human alcoholic hepatitis //J. Hepatol. — 2001. — Vol. 34. — P. 248-253. 71. Ziol М., Tepper М., Lohez M. et al. Clinical and biological relevance of hepatocyte apoptosis in alcoholic hepatitis //J. Hepatol. — 2001. - Vol. 34. — P. 254-260. 492 Глава 10
72. Tagami A., Ohnishi H., Moriwaki H. et al. Fas-mediated apoptosis in acute alcoholic hepatitis // Hepatogastroenterology. — 2003. — Vol. 50. — P. 443-448. 73. Bird G.L., Sheron N., Goka A.K. et al. Increased plasma tumor necrosis factor in severe alcoholic hepatitis // Ann. Intern. Med. — 1990. — Vol. 112. — P. 917-920. 74. Spahr L., Giostra F., Frossard J.L. et al. Soluble TNF-Rl, but not tumor necrosis factor alpha, predicts the 3-month mortality in patients with alcoholic hepatitis //J. Hepatol. — 2004. - Vol. 41. - P. 229-234. 75. Taieb J., Mathurin P., Poynard T. et al. Raised plasma soluble Fas and Fas-ligand in alcoholic liver disease // Lancet. - 1998. - Vol. 351. - P. 1930-1931. 76. Naveau S., Fmilie D., Balian A. et al. Plasma levels of soluble tumor necrosis factor receptors p55 and p75 in patients with alcoholic liver disease of increasing severity // J. Hepatol. — 1998. - Vol. 28. - P. 778-784. 77. Angulo P. Nonalcoholic fatty liver disease // N. Fngl. J. Med. — 2002. - Vol. 346. - P. 1221-1231. 78. Feldstein A.F., Canbay A., Angulo P. et al. Hepatocyte apoptosis and fas expression are promi¬ nent features of human nonalcoholic steatohepatitis // Gastroenterologia. — 2003. — Vol. 125. - P. 437-443. 79. Feldstein A.F., Werneburg N.W., Canbay A. et al. Free fatty acids promote hepatic lipotoxicity by stimulating TNF-alpha expression via a lysosomal pathway // Hepatology. — 2004. — Vol. 40. — P. 185-194. 80. Feldstein A.F., Canbay A., Guicciardi M.F. et al. Diet associated hepatic steatosis sensitizes to Fas mediated liver injury in mice //J. Hepatol. — 2003. - Vol. 39. — P. 978-983. 81. Caronia S., McGarvey M.J., Goldin R.D. et al. Negative correlation between intrahepatic expres¬ sion of hepatitis С antigens and apoptosis despite high-level expression of Fas and HLA antigens // J. Viral Hepat. - 2004. - Vol. 11. - P. 511-518. 82. Takaku S., Nakagawa Y., Shimizu M. et al. Induction of hepatic injury by hepatitis С virus- specific CD8+ murine cytotoxic T lymphocytes in transgenic mice expressing the viral structural genes // Biochem. Biophys. Res. Commun. — 2003. - Vol. 301. - P. 330-337. 83. Kondo Т., Suda Т., Fukuyama H. et al. Fssential roles of the Fas ligand in the development of hepatitis // Nat. Med. — 1997. — Vol. 3. - P. 409-413. 84. Hiramatsu N., Hayashi N., Katayama K. et al. Immunohistochemical detection of Fas antigen in liver tissue of patients with chronic hepatitis С // Hepatology. — 1994. — Vol. 19. - P. 1354-1359. 85. Papakyriakou P., Tzardi М., Valatas V. et al. Apoptosis and apoptosis related proteins in chronic viral liver disease // Apoptosis. — 2002. - Vol. 7. - P. 133-141. 86. McPartland J.L., Guzail M.A., Kendall C.H. et al. Apoptosis in chronic viral hepatitis parallels histological activity: an immunohistochemical investigation using anti-activated caspase-3 and M30 cytodeath antibody // Int. J. Fxp. Pathol. - 2005. - Vol. 86. — P. 19-24. 87. Lapinski T.W., Kowalczuk O., Prokopowicz D. et al. Serum concentration of sFas and sFasL in healthy HBsAg carriers, chronic viral hepatitis В and С patients // World J. Gastroenterol. — 2004. — Vol. 10. - P. 3650-3653. 88. Song le H., Binh V.Q., Duy D.N. et al. Variations in the serum concentrations of soluble Fas and soluble Fas ligand in Vietnamese patients infected with hepatitis В virus //J. Med. Virol. — 2004. - Vol. 73. - P. 244-249. 89. Yoneyama K„ Goto Т., Miura K. et al. The expression of Fas and Fas ligand, and the effects of interferon in chronic liver diseases with hepatitis С virus // Hepatol. Res. — 2002. — Vol. 24. — P. 327-337. 90. Pianko S., Patella S., Ostapowicz G. et al. Fas-mediated hepatocyte apoptosis is increased by hepatitis С virus infection and alcohol consumption, and may be associated with hepatic fibrosis: mechanisms of liver cell injury in chronic hepatitis С virus infection // J. Viral Hepat. — 2001. — Vol. 8. - P. 406-413. 91. Bantel H., Lugering A., Heidemann J. et al. Detection of apoptotic caspase activation in sera from patients w'ith chronic HCV infection is associated with fibrotic liver injury // Hepatology. — 2004. — Vol. 40. - P. 1078-1087. 92. Tan W., Lang Z., Cong Y. et al. Core protein of hepatitis С virus expressed in transgenic mice is associated with the expression of Fas molecule // Zhonghua Shi Yan He Lin Chuang Bing Du Xue Za Zhi. - 1997. - Vol. 11. - P. 205-207. 93. Chou A.H., Tsai H.F., Wu Y.Y. et al. Hepatitis С virus core protein modulates TRAIL-mediated apoptosis by enhancing Bid cleavage and activation of mitochondria apoptosis signaling pathway // J. Immunol. - 2005. - Vol. 174. - P. 2160-2166. Механизмы повреждения печени 493
94. Prikhod'ko E.A., Prikhod'ko G.G., Siegel R.M. et al. The NS3 protein of hepatitis С virus induces caspase-8-mediated apoptosis independent of its protease or helicase activities // Virologie. — 2004. - Vol. 329. - P. 53-67. 95. Kamegaya Y., Hiasa Y., Zukerberg L. et al. Hepatitis С virus acts as a tumor accelerator by blocking apoptosis in a mouse model of hepatocarcinogenesis // Hepatology. — 2005. — Vol. 41. — P. 660-667. 96. Chen R.F., Li Z.H., Zou S.Q. et al. Effect of hepatitis С virus core protein on modulation of cellular proliferation and apoptosis in hilar cholangiocarcinoma // Hepatobiliary Pancreat. Dis. Int. — 2005. - Vol. 4. - P. 71-74. 97. Majumder М., Ghosh A.K., Steele R. et al. Hepatitis С virus NS5A protein impairs TNF-mediated hepatic apoptosis, but not by an anti-FAS antibody, in transgenic mice // Virologie. - 2002. - Vol. 294. - P. 94-105. 98. Machida K., Tsukiyama-Kohara K., Seike E. et al. Inhibition of cytochrome с release in Fas- mediated signaling pathway in transgenic mice induced to express hepatitis С viral proteins //J. Biol. Chem. - 2001. - Vol. 276. - P. 12 140-12 146. 99. Honda A., Arai Y., Hirota N. et al. Hepatitis С virus structural proteins induce liver cell injury in transgenic mice //J. Med. Virol. - 1999. - Vol. 59. - P. 281-289. 100. Marusaw'a H., Hijikata M., Chiba T. et al. Hepatitis С virus core protein inhibits Fas- and tumor necrosis factor alpha-mediated apoptosis via NF-kappaB activation //J. Virol. — 1999. — Vol. 73. — P. 4713-4720. 101. Mochizuki K., Hayashi N., Hiramatsu N. et al. Fas antigen expression in liver tissues of patients with chronic hepatitis В //J. Hepatol. — 1996. - Vol. 24. — P. 1-7. 102. Akpolat N., Yahsi S., Godekmerdan A. et al. Relationship between serum cytokine levels and histopathological changes of liver in patients with hepatitis В // World J. Gastroenterol. — 2005. — Vol. 11. - P. 3260-3263. 103. Murakami S. Hepatitis В virus X protein; a multifunctional viral regulator // J. Gastroente¬ rol. - 2001. - Vol. 36. - P. 651-660. 104. Yun C., Urn H.R., Jin Y.H. et al. NF-kappaB activation by hepatitis В virus X (HBx) protein shifts the cellular fate toward survival // Cancer Lett. - 2002. — Vol. 184. — P. 97-104. 105. Pan J., Duan L.X., Sun B.S. et al. Hepatitis В virus X protein protects against anti-Fas-mediated apoptosis in human liver cells by inducing NF-kappa В // J. Gen. Virol. — 2001. — Vol. 82. — P. 171-182. 106. Lakhtakia R., Kumar V., Reddi H. et al. Hepatocellular carcinoma in a hepatitis В transgenic mouse model: A sequential pathological evaluation //J. Gastroenterol. Hepatol. — 2003. - Vol. 18. - P. 80-91. 107. Lin N., Chen H.Y., Li D. et al. Apoptosis and its pathway in X gene-transfected HepG(2) cells //World J. Gastroenterol. - 2005. - Vol. 11. - P. 4326-4331. lOR Janssen H.L., Higuchi H., Abdulkarim A. et al. Hepatitis В virus enhances tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand (TRAIL) cytotoxicity by increasing TRAIL-Rl/death receptor 4 expression //J. Hepatol. — 2003. - Vol. 39. — P. 414-420. 109. Natori S., Higuchi H., Contreras P. et al. The caspase inhibitor IDN-6556 prevents caspase activation and apoptosis in sinusoidal endothelial cells during liver preservation injury // Liver Transpl. - 2003. - Vol. 9. - P. 278-284. 110. Giakoustidis D.E., Iliadis S., Tsantilas D. et al. Blockade of Kupffer’ cells by gado¬ linium chloride reduces lipid peroxidation and protects liver from ischemia/reperfusion injury // Hepatogastroenterology. - 2003. — Vol. 50. - P. 1587-1592. 111. Arii S., Imamura M. Physiological role of sinusoidal endothelial cells and Kupffer’ cells and their implication in the pathogenesis of liver injury // J. Hepatobiliary Pancreat. Surg. — 2000. — Vol. 7. - P. 40-48. 112. Kohli V., Selzner M., Madden J.F. et al. Endothelial cell and hepatocyte deaths occur by apoptosis after ischemia-reperfusion injury in the rat liver // Transplantation. - 1999. — Vol. 67. - P. 1099-1105. 113. Rudiger H.A., Clavien P.A. Tumor necrosis factor alpha, but not Fas, mediates hepatocellular apoptosis in the murine ischemic liver // Gastroenterologia. — 2002. — Vol. 122. — P. 202-210. 114. Li S.Q., Liang L.J., Huang J.F. et al. Hepatocyte apoptosis induced by hepatic ischemia-reperfu¬ sion injury in cirrhotic rats // Hepatobiliary Pancreat. Dis. Int. — 2003. — Vol. 2. — P. 102-105. 115. Takahashi Y., Ganster R.W., Gambotto A. et al. Role of NF-kappaB on liver cold ischemia- reperfusion injury // Am.J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. — 2002. — Vol. 283. — P. G1175- G1184. 494 Глава 10
116. Contreras J.L., Vilatoba М., Eckstein С. et al. Caspase-8 and caspase-3 small interfering RNA decreases ischemia/reperfusion injury to the liver in mice // Surgery. — 2004. — Vol. 136. — P. 390-400. 117. Cursio R., Filippa N., Miele C. et al. Fas ligand expression following normothermic liver ischemia-reperfusion //J. Surg. Res. — 2005. — Vol. 125. — P. 30-36. 118. Bradham C.A., Stachlewitz R.F., Gao W. et al. Reperfusion after liver transplantation in rats differentially activates the mitogen-activated protein kinases // Hepatology. — 1997. — Vol. 25. — P. 1128-1135. 119. Uehara T., Xi Peng X., Bennett B. et al. c-Jun N-terminal kinase mediates hepatic injury after rat liver transplantation // Transplantation. — 2004. - Vol. 78. — P. 324-332. 120. Bilbao G., Contreras J.L., Eckhoff D.E. et al. Reduction of ischemia-reperfusion injury of the liver by in vivo adenovirus-mediated gene transfer of the antiapoptotic Bcl-2 gene // Ann. Surg. — 1999. - Vol. 230. - P. 185-193. 121. Torchia E.G., Stolz A., Agellon L.B. Differential modulation of cellular death and survival path¬ ways by conjugated bile acids // BMC Biochem. — 2001. — Vol. 2. - P. 11. 122. Rust C., Karnitz L.M., Paya C.V. et al. The bile acid taurochenodeoxycholate activates a phos- phatidylinositol 3-kinase-dependent survival signaling cascade //J. Biol. Chem. — 2000. — Vol. 275. — P. 20 210-20 216. 123. Faubion W.A., Guicciardi M.E., Miyoshi H. et al. Toxic bile salts induce rodent hepatocyte apoptosis via direct activation of Fas //J. Clin. Invest. — 1999. — Vol. 103. — P. 137-145. 124. Higuchi H., Yoon J.H., Grambihler A. et al. Bile acids stimulate cFLIP phosphorylation enhanc¬ ing TRAIL-mediated apoptosis //J. Biol. Chem. — 2003. — Vol. 278. - P. 454-461. 125. Canbay A., Higuchi H., Bronk S.F. et al. Fas enhances fibrogenesis in the bile duct ligated mouse: a link between apoptosis and fibrosis // Gastroenterologia. - 2002. — Vol. 123. — P. 1323-1330. 126. Higuchi H., Miyoshi H., Bronk S.F. et al. Bid antisense attenuates bile acid-induced apoptosis and cholestatic liver injury //J. Pharmacol. Exp. Ther. — 2001. - Vol. 299. - P. 866-873. 127. Tinmouth J., Lee М., Wanless I.R. et al. Apoptosis of biliary epithelial cells in primary biliary cirrhosis and primary sclerosing cholangitis // Liver. - 2002. — Vol. 22. — P. 228-234. 128. Strazzabosco М., Fabris L., Spirli C. Pathophysiology of cholangiopathies // J. Clin. Gastroenterol. - 2005. - Vol. 39. - P. S90-S102. 129. Cuthbert J.A. Wilson’s disease. Update of a systemic disorder with protean manifestations // Gastroenterol. Clin. North Am. — 1998. — Vol. 27. — P. 655-681, vi-vii. 130. Yamaguchi Y., Heiny M.E., Shimizu N. et al. Expression of the Wilson disease gene is deficient in the Long-Evans Cinnamon rat // Biochem. J. — 1994. — Vol. 301 (Pt 1). — P. 1-4. 131. Yamamoto H., Hirose K., Hayasaki Y. et al. Mechanism of enhanced lipid peroxidation in the liver of Long-Evans cinnamon (LEG) rats //Arch. Toxicol. — 1999. — Vol. 73. — P. 457-464. 132. Hayashi М., Kuge T., Endoh D. et al. Hepatic copper accumulation induces DNA strand breaks in the liver cells of Long-Evans Cinnamon strain rats // Biochem. Biophys. Res. Commun. — 2000. — Vol. 276. - P. 174-178. 133. Narayanan V.S., Fitch C.A., Levenson C.W. Tumor suppressor protein p53 mRNA and subcel- lular localization are altered by changes in cellular copper in human Hep G2 cells //J. Nutr. — 2001. — Vol. 131. - P. 1427-1432. 134. Strand S., Hofmann W.J., Grambihler A. et al. Hepatic failure and liver cell damage in acute Wilson’s disease involve CD95 (APO-l/Fas) mediated apoptosis // Nat. Med. — 1998. — Vol. 4. - P. 588-593. 135. Carmichael P.L., Hewer A., Osborne M.R. et al. Detection of bulky DNA lesions in the liver of patients with Wilson’s disease and primary haemochromatosis // Mutat. Res. - 1995. — Vol. 326. - P. 235-243. 136. Harrison S.A., Bacon B.R. Relation of hemochromatosis with hepatocellular carcinoma: epide¬ miology, natural history, pathophysiology, screening, treatment, and prevention // Med. Clin. North Am. - 2005. - Vol. 89. - P. 391-409. 137. Lacronique V., Mignon A., Fabre M. et al. Bcl-2 protects from lethal hepatic gpoptosis induced by an anti-Fas antibody in mice // Nat. Med. — 1996. - Vol. 2. — P. 80-86. 138. Ogasawara J., Watanabe-Fukunaga R., Adachi M. et al. Lethal effect of the anti-Fas antibody in mice // Nature. - 1993. — Vol. 364. - P. 806-809. 139. Ryo K., Kamogawa Y., Ikeda I. et al. Significance of Fas antigen-mediated apoptosis in human fulminant hepatic failure // Am. J. Gastroenterol. — 2000. — Vol. 95. - P. 2047-2055. Механизмы повреждения печени 495
140. Song E., Lee S.K., Wang J. et al. RNA interference targeting Fas protects mice from fulminant hepatitis // Nat. Med. - 2003. - Vol. 9. - P. 347-351. 141. Streetz K., Leifeld L., Grundmann D. et al. Tumor necrosis factor alpha in the pathogen¬ esis of human and murine fulminant hepatic failure // Gastroenterologia. — 2000. - Vol. 119. - P. 446-460. 142. Spahr L., Rubbia-Brandt L., Frossard J.L. et al. Combination of steroids with infliximab or placebo in severe alcoholic hepatitis: a randomized controlled pilot study // J. Hepatol. - 2002. — Vol. 37. - P. 448-455. 143. Menon K.V., Stadheim L., Kamath P.S. et al. A pilot study of the safety and tolerability of etan- ercept in patients with alcoholic hepatitis // Am. J. Gastroenterol. - 2004. - Vol. 99. — P. 255-260. 144. Zender L., Hutker S., Liedtke C. et al. Caspase 8 small interfering RNA prevents acute liver failure in mice // Proc. Natl Acad. Sci. USA. - 2003. - Vol. 100. - P. 7797-7802. 145. Kim K.M., Kim Y.M., Park M. et al. A broad-spectrum caspase inhibitor blocks concanavalin A-induced hepatitis in mice // Clin. Immunol. — 2000. — Vol. 97. - P. 221-233. 146. Fiorucci S., Antonelli E., Distrutti E. et al. Liver delivery of NO by NCX-1000 protects against acute liver failure and mitochondrial dysfunction induced by APAP in mice // Br. J. Pharmacol. — 2004. - Vol. 143. - P. 33-42. 147. Rodrigues C.M., Fan G., Ma X. et al. A novel role for ursodeoxycholic acid in inhibiting apop¬ tosis by modulating mitochondrial membrane perturbation //J. Clin. Invest. - 1998. — Vol. 101. — P. 2790-2799. 148. Qiao L., Yacoub A., Studer E. et al. Inhibition of the МАРК and PI3K pathways enhances UDCA-induced apoptosis in primary rodent hepatocytes // Hepatology. — 2002. — Vol. 35. — P. 779-789. 149. Canbay A., Feldstein A., Baskin-Bey E. et al. The caspase inhibitor IDN-6556 attenuates hepatic injury and fibrosis in the bile duct ligated mouse // J. Pharmacol. Exp. Ther. - 2004. — Vol. 308. - P. 1191-1196.
Печень при системных заболеваниях ГЛАВА 11 Л.С. Фридман, З.С. Росс ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ • Патология печени широко распространена у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа, варьируя от мягкого стеатоза до цирроза и гепатоцеллюлярной карциномы. Влияние заболеваний печени на летальность пациентов с сахарным диабетом существенно. • Для пациентов с заболеваниями щитовидной железы, особенно с гийерти- реозом, характерны отклонения результатов биохимических печеночных проб. Тиреотоксикоз может привести к ишемическому повреждению печени, тогда как дисфункция печени при микседеме чаще возникает вследствие правосторонней сердечной недостаточности. Препараты, используемые при лечении гипертирео- за, могут обладать гепатотоксичностью. • Целиакия иногда вызывает отклонения результатов печеночных тестов, которые нельзя объяснить другой причиной. • Поражение печени при различных ревматических болезнях обычно является результатом приема препаратов, применяемых для лечения этих заболеваний. • Дисфункция печени у пациентов с серповидно-клеточной анемией — следствие депонирования серповидных эритроцитов в синусоидах печени, и ее необходимо отличать от холецистита и холедохолитиаза. • Поражение печени распространено при амилоидозе и саркоидозе. При амилои¬ дозе вовлечение печени редко вызывает клинические проявления, но указывает на неблагоприятный прогноз. Саркоидоз печени в редких случаях осложняется циррозом и портальной гипертензией. • Поражение печени чаще встречают у пациентов с неходжкинскими лимфомами, чем с лимфогранулематозом. В редких случаях лимфома печени может привести к развитию ОПН. Существует множество вариантов взаимодействия печени с другими органами, и она часто вовлекается в патологических процесс при системных болезнях. В данной главе представлен обзор системных заболеваний, наиболее часто протекающих с поражением печени; в него включены только те заболевания, которые детально не освещены в других главах. Печень при системных заболеваниях 497
ЭНДОКРИННЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ Сахарный диабет в США около 17 миллионов больных сахарным диабетом 2-го типа, и заболевания печени — одна из ведущих причин летальности этих пациентов [1, 2]. Фактически стандартизированный коэффициент летальности от болезней печени среди пациен¬ тов с сахарным диабетом 2-го типа выше, чем от сердечно-сосудистых заболеваний. Патология печени у пациентов сахарным диабетом 2-го типа может варьировать от неалкогольного стеатоза до цирроза и гепатоцеллюлярной карциномы [1, 3]. Кроме того, существуют данные, что среди пациентов с сахарным диабетом 2-го типа увели¬ чивается частота хронического гепатита С [4]*. Самое частое заболевание печени, связанное с сахарным диабетом, — это НАЖБП [1, 5, 6], По оценкам, до 70% пациентов с сахарным диабетом 2-го типа страдают НАЖБП различной степени выраженности, а у пациентов с сахарным диабетом и ожирением это значение может достигать 100% [7]. У больных сахарным диабетом 2-го типа НАСГ встречается практически в три раза чаще, чем у людей без сахарного диабета; по приблизительным подсчетам, НАСГ имеется у 50% пациентов с сахарным диабетом 2-го типа и НАЖБП. Еще более тревожно то, что 19% пациентов с сахарным диабетом 2-го типа и НАЖБП страдают циррозом печени [1]. У пациентов с сахарным диабетом и НАЖБП обычно наблюдают бессимптомное повышение активности аминотрансфераз сыворотки крови, в редких случаях была описана выраженная гепатомегалия. Также есть данные о небольшом повышении активности щелочной фосфатазы и ГГТ. Жировая инфильтрация печени у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа, как правило, диффузная (рис. 11-1), хотя накопление жира может быть локальным [1]. Стеатоз обычно диагностируют с помощью абдоминального УЗИ, которое выявляет диффузное увеличение эхогенности печени, с фокальными очагами отсутствия жира, которые выглядят как объемные поражения [1,8]. Хотя количественную оценку стеа¬ тоза можно провести с помощью магнитно-резонансной спектроскопии, для выявле¬ ния НАСГ и фиброза необходима биопсия печени. Помимо стеатоза, при морфологическом исследовании ткани печени у пациентов с НАСГ выявляют различные комбинации воспаления, гиалиновых телец Мэллори, баллонной дегенерации гепатоцитов и фиброза. У 75% пациентов с сахарным диа¬ бетом 2-го типа при световой микроскопии может быть обнаружена гликогенизация ядер, придающая им вакуолизированный вид. Это проявление не патогномонично для сахарного диабета и может также встречаться при бактериальном воспалении, туберкулезе, циррозе, гепатите и болезни Бильсона-Коновалова и даже в нормальной печени [1]. Считают, что общими факторами развития НАЖБП при сахарном диабете являются инсулинорезистентность и ожирение [7, 9, 10] (рис. 11-2). Инсулинорезистентность, характеризующая сахарный диабет 2-го типа, приводит к уменьшению поступления глюкозы в периферические клетки и усилению липолиза, что, в свою очередь, вызы¬ вает увеличение инсулинорезистентности и дальнейшее отложение жира в печени. Биохимическую основу отложения жира в печени пациентов с сахарным диабетом 2-го типа еще предстоит объяснить. Одна теория утверждает, что высокий уровень циркулирующего инсулина вызывает нарушение окисления жирных кислот в мито¬ хондриях, тем самым приводя к накоплению триглицеридов в цитоплазме гепатоци- * Исследование последних лет указывают на обратные причинно-следственные отклоне¬ ния. У пациентов с хронической НСУ-инфекцией риск развития сахарного диабета 2-го типа повышен в 2-3 раза. (Примет, ред.) 498 Глава 11
ЛЛк* ,, / у,,..',, i .,4s Рис. 11-1. Стеатоз печени тяжелой степени у пациента с сахарным диабетом и ожирением (окраска гематоксилином и эозином). [Любезно предоставлено John Hart, MD, Чикаго, Иллинойс, отдел патоло¬ гии, Медицинская школа Прицкера Чикагского университета.] Инсулинорезистентность Скелетные мышцы Жировая ткань Увеличение уровня СЖК Увеличение липолиза Уменьшение ( поглощения Печень Увеличение липолиза Увеличение уровня СЖК xjj^KHHpeHca гл1 Снижение^''« ( поглощения j глюкозы Увеличение ( образования j глюкозы у > Гипергликемия 0 0 0 У^ Снижение ( клиренса j «триглицеридовJ У^ Снижение ( клиренса Ч. триглицеридов У^ Увеличение ( образования ) ЛПОНП J Г ипертриглицеридемия Рис. 11-2. Метаболическое действие инсулинорезистентности в скелетных мышцах, жировой ткани и печени. Инсулинорезистентность приводит к снижению поглощения глюкозы клетками и усилению липолиза в адипоцитах, что, в свою очередь, способствует повышению инсулинорезистентности и даль¬ нейшему отложению жира в печени. СЖК — свободные жирные кислоты; ЛПОНП — липопротеины очень низкой плотности. [Из Tolman K.G., Fonseca V., Tan M.H. et al. Narrative review: hepatobiliary disease in type 2 diabetes meilitus // Ann. Intern. Med. — 2004. — Vol. 141. — P. 946-956, с согласия авторов.] Печень при системных заболеваниях 499
TOB. За этим может последовать воспалительная реакция, приводящая к НАСГ, в неко¬ торых случаях с фиброзом печени, и в конечном счете к циррозу [1]. По сравнению с пациентами со стеатозом печени без сахарного диабета у лиц с сахарным диабетом 2-го типа и стеатозом, возможно из-за стойкой инсулинорезистентности, увеличен риск развития НАСГ [1]. В основе лечения пациентов с сахарным диабетом и стеатозом печени лежит кон¬ троль за обменом веществ и снижение массы тела. Хотя уменьшение массы тела пред¬ ставляется важным, идеальная скорость похудания у пациентов со стеатозом печени является предметом обсуждения. Быстрое снижение массы тела может привести к уве¬ личению синтеза и накопления в печени СЖК. Изучено применение лекарственных препаратов для уменьшения стеатоза печени [11]. Лекарственные средства, уменьша¬ ющие инсулинорезистентность, например пиоглитазон, розиглитазон и метформин, продемонстрировали улучшение гистологической картины печени, нормализацию содержания липидов в печени и результатов биохимических анализов у пациентов со стеатозом печени и НАСГ [12-14]. Несмотря на определенные перспективы, при¬ менение этих препаратов для лечения стеатоза печени и НАСГ остается предметом исследований. Помимо увеличения частоты развития НАЖБП, по результатам нескольких эпи¬ демиологических исследований было высказано предположение, что у пациентов с сахарным диабетом увеличивается риск возникновения гепатоцеллюлярной кар¬ циномы [1, 15-22]. Исследования, проведенные в Европе и США, свидетельствуют, что у больных с сахарным диабетом риск возникновения гепатоцеллюлярного рака может быть до 4 раз выше, чем у пациентов без него [16-22]. Этот риск сохраняется даже при исключении из исследования пациентов с вирусными гепатитами; таким образом, можно предположить, что сахарный диабет может быть независимым фак¬ тором риска развития гепатоцеллюлярной карциномы. Цирроз печени, возникший в результате прогрессирования НАСГ у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа, вероятно, является фоном для развития гепатоцеллюлярного рака. Предполагаемый механизм канцерогенеза при этом включает образование активных форм кислорода в гепатоцитах как следствие инсулинорезистентности, усиленного липолиза и накопле¬ ния лйпидов [1]. Данные нескольких эпидемиологических исследований свидетельствуют, что у больных сахарным диабетом частота гепатита С выше, чем в популяции, а некоторые данные даже позволяют предположить, что HCV может быть причиной развития сахарного диабета [1, 23-27]. Б нескольких исследованиях показано, что сахарный диабет встречается чаще среди пациентов с HCV, чем среди НБУ-инфицированных. Кроме того, у пациентов с гепатитом С, перенесших трансплантацию печени, частота сахарного диабета выше, чем у лиц, перенесших трансплантацию печени по другим причинам. Наконец, после лечения интерфероном, который приводит к эрадикации HCV, толерантность к глюкозе улучшается. Эти данные свидетельствуют, что HCV участвует в патогенезе сахарного диабета. Хотя генотип 1 HCV является самым рас¬ пространенным среди пациентов с сахарным диабетом 2-го типа и HCV-инфекцией, генотип 2 вируса распределен неравномерно среди пациентов с HCV-инфекцией и сахарным диабетом 2-го типа по сравнению с лицами без него [1]. Среди пациентов, инфицированных генотипом 3 HCV, жировой гепатоз печени фактически встречают чаще всего. Было установлено, что лечение интерфероном приводит к уменьше¬ нию степени стеатоза у пациентов с этим генотипом вируса [1]. Пациенты с HCV- инфекцией и жировым гепатозом хуже отвечают на противовирусную терапию по сравнению с больными без жирового гепатоза [1]. Частота холелитиаза у пациентов с сахарным диабетом в 2-3 раза выше, чем у пациентов без нарушений углеводного обмена. Хотя сопутствующее ожирение может быть способствующим патогенетическим фактором, установлено, что диабет сам по себе может являться независимым фактором риска образования желчных камней. 500 Глава 11
Механизм остается спорным, хотя предполагают замедление тока желчи, возможно, вызванное диабетической автономной нейропатией [1, 28]. У пациентов с длительно существующим сахарным диабетом и микроангиопатией описана нецирротическая форма фиброза синусоидов печени, названная диабетическим гепатосклерозом [28]. Заболевания щитовидной железы Печень — основное место метаболизма тиреоидных гормонов. До 85% экстра- тиреоидного дейодирования тироксина (Т^) в трийодтиронин (Тд) и реверсивный Тз (рТз) происходит в печени. Кроме того, печень синтезирует плазменные белки, связывающие тиреоидные гормоны, в том числе тироксинсвязывающий глобулин, преальбумин и альбумин. Помимо этого печень участвует в конъюгации, экскре¬ ции с желчью и окислительном дезаминировании Т^. Тиреоидные гормоны также важны для нормальной работы печени и метаболизма билирубина: так, например, гормоны щитовидной железы играют важную роль в регуляции активности уридин- 5-дифосфатглюкуронилтрансферазы — фермента печени, ответственного в первую очередь за конъюгацию билирубина перед его экскрецией [29, 30]. Краткое описание заболеваний печени, связанных с щитовидной железой, представлено в табл. 11-1. Таблица 11-1. Нарушения печеночных показателей, связанные с заболеваниями щитовидной железы и их лечением Нарушение Тиреотоксикоз Гипотиреоз Лечение пропилтиоурацилом Лечение тиамазолом и карбимазолом Повышение активности аминотрансфераз ++ ++ Повышение ак¬ тивности щелоч¬ ной фосфатазы ++ Повышение билирубина + Результаты биопсии печени Лобулярное воспале¬ ние, изменение ядер гепатоцитов, гиперпла¬ зия купферовых клеток. Редко — центрилобу¬ лярный некроз и пери¬ венулярный фиброз. Неспецифическое лобулярное воспале¬ ние, внутрипеченочный холестаз Центрилобулярный фиброз у пациентов с асцитом Неспецифическое поражение гепато¬ цитов. Некроз гепатоцитов у <1% пациентов Внутрипеченочный холестаз Исход У большинства паци¬ ентов при восста¬ новлении эутиреоза отклонения лаборатор¬ ных тестов и морфо¬ логические изменения обратимы. Редко развивается фульминантная пече¬ ночная недостаточ¬ ность Клинические симп¬ томы и отклоне¬ ния лабораторных показателей обычно обратимы в течение недель после нача¬ ла заместительной терапии тиреоидными гормонами У большинства паци¬ ентов со снижением дозы или прекраще¬ нием лечения отме¬ чается полное выздо¬ ровление. Персистирующий гепатит возникает у <1% пациентов. Редко развивается фульминантная пече¬ ночная недостаточ¬ ность Отклонения печеноч¬ ных проб и резуль¬ татов биопсии могут стойко сохраняться после прекращения лечения Примечание. «-» — отсутствует; «+» — встречается редко; «+-1-» — встречается часто. Печень при системных заболеваниях 501
ГИПЕРТИРЕОЗ У 45-90% пациентов с гипертиреозом отмечают повышение уровня в сыворотке крови печеночных биохимических показателей [29]. Отклонения биохимических показателей могут быть весьма вариабельны: описаны гипоальбуминемия и увели¬ чение активности ACT, АЛТ и щелочной фосфатазы сыворотки крови. У 5% паци¬ ентов с тиреотоксикозом отмечают небольшое повышение уровня сывороточного билирубина, однако выраженную гипербилирубинемию наблюдают редко. Наличие желтухи должно мотивировать к поиску других осложнений гипертиреоза, напри¬ мер сердечной недостаточности, сепсиса и тиреотоксического криза. Большинство больных поступают с самокупирующимся гепатитом, хотя у пациентов с тяже¬ лым тиреотоксикозом были описаны выраженная гепатомегалия и фульминантная печеночно-клеточная недостаточность. В большинстве случаев изменения печеноч¬ ных биохимических показателей исчезают после достижения эутиреоза [29, 31, 32]. У пациентов с тиреотоксикозом возрастает потребление кислорода печенью без увеличения печеночного кровотока. В результате гепатоциты центрилобулярной зоны (зона 3) печеночной дольки становятся чувствительными к ишемии, поскольку эта зона больше всего удалена от печеночной артериолы в зоне 1. Большинство наруше¬ ний биохимических показателей при гипертиреозе, возможно, объясняется ишеми¬ ческим повреждением центрилобулярных гепатоцитов. Вероятно, также могут играть роль состояния, часто сопутствующие гипертиреозу: застойная сердечная недостаточ¬ ность, инфекции и недоедание [29, 31, 32]. Находки при биопсии печени у пациентов с поражением печени, обусловленным гипертиреозом, неспецифичны и, более вероятно, связаны с сердечной недостаточно¬ стью с высоким сердечным выбросом или быстрым похуданием, чем непосредственно с тиреотоксикозом [29]. В биоптатах можно обнаружить лобулярное воспаление с инфильтратом, состоящим из нейтрофилов, эозинофилов и лимфоцитов, измене¬ ния ядер гепатоцитов и гиперплазию купферовых клеток. У некоторых пациентов встречают фокальный или диффузный перивенулярный фиброз, тогда как у других наблюдают снижение содержания гликогена в печени, стеатоз или вакуолизацию гепатоцитов. ПОРАЖЕНИЕ ПЕЧЕНИ, СВЯЗАННОЕ С АНТИТИРЕОИДНОЙ ТЕРАПИЕЙ У 30% пациентов, принимающих пропилтиоурацил (ПТУ), отмечают дозозави¬ симое повышение активности АЛТ и ACT сыворотки крови, обычно пик повышения наблюдают вскоре после начала лечения [29, 30]. Активность аминотрансфераз обычно нормализуется после снижения дозы ПТУ. Хотя у большинства пациентов после прекращения лечения ПТУ активность аминотрансфераз сыворотки крови воз¬ вращается к норме, менее чем у 1% может сохраняться персистирующий гепатит с признаками некроза гепатоцитов в биоптате печени. Такая идиосинкразическая реак¬ ция на ПТУ обычно возникает у женщин моложе 30 лет в течение первых нескольких месяцев лечения [33, 34]. После отмены препарата пациенты полностью выздорав¬ ливают, но были описаны случаи развития фульминантной печеночной недостаточ¬ ности, приводящей к летальному исходу или необходимости трансплантации печени [35-38]. Пациенты с небольшим (двукратным или меньше) бессимптомным повы¬ шением активности аминотрансфераз на фоне ПТУ могут продолжать принимать препарат под строгим контролем с немедленной отменой при дальнейшем увеличении активности этих ферментов. Для лечения тяжелого поражения печени, связанного с приемом ПТУ, использовали глюкокортикоиды, но в контролируемых исследованиях продемонстрирована недостаточная их эффективность [29]. Холестатическое поражение печени может возникать при приеме тиамазола и карбимазола, хотя и реже, чем при приеме ПТУ. Считают, что в группе высокого риска находятся женщины старше 50 лет. У пораженных лиц обычно наблюдают 502 Глава 11
повышение сывороточного уровня билирубина, активности щелочной фосфатазы и у-глютамилтранспептидазы. Обычно отклонения печеночных проб встречаются в течение 2-3 мес после начала лечения этими препаратами, и они могут сохраняться на протяжении нескольких месяцев после отмены. В биоптатах печени обычно выяв¬ ляют внутрипеченочный холестаз. Поскольку ПТУ, тиамазол и карбимазол обладают потенциальной гепатотоксичностью, исследование биохимических показателей необ¬ ходимо повторять в течение 3 мес после начала приема любого из этих препаратов [29, 30, 32]. ГИПОТИРЕОЗ При гипотиреозе может поражаться любая система органов, и печень не исключе¬ ние. У всех пациентов с гипотиреозом продемонстрировано снижение потребления кислорода печенью, а также снижение тока и экскреции желчи [29-32]. Клинически эти изменения могут проявляться холестатической желтухой. Кроме того, уменьще¬ ние образования и экскреции желчных солей у пациентов с гипотиреозом приводит к нарущению метаболизма холестерина. Развивающаяся гиперхолестеринемия в сочетании с замедлением тока желчи и гипотонией желчного пузыря ведет к уве¬ личенному риску образования желчных камней. В биоптатах печени пациентов с дисфункцией, связанной с гипотиреозом, отмечают центральный застойный фиброз, который встречают преимущественно при сопутствующем микседематозном асците [39], свидетельствующем, что дисфункции печени, связанной с гипотиреозом, может способствовать правосторонняя сердечная недостаточность. Вследствие сходства симптомов и лабораторных данных клиническую картину гипотиреоза можно спутать с самостоятельным хроническим заболеванием печени [29, 32]. И при болезни печени, и при гипотиреозе наблюдают миалгии, усталость, судороги в мышцах и увеличение активности ACT и ЛДГ (как следствие миопатии у пациентов с гипотиреозом). Кроме того, у пациентов с гипотиреозом могут наблю¬ даться микседематозная кома и асцит с высоким сывороточно-асцитическим гради¬ ентом альбумина; у таких пациентов асцит может быть следствием правосторонней сердечной недостаточности или увеличения проницаемости брюшины для белков и мукополисахаридов. Дифференциальная диагностика гипотиреоза и прогрессирую¬ щего заболевания печени принципиальна, поскольку поражение печени, связанное с гипотиреозом, обычно проходит спустя несколько недель после начала заместитель¬ ной терапии тиреоидными гормонами [29, 31, 32]. Синдром Кушинга Избыточный уровень кортизола в сыворотке крови приводит к развитию типич¬ ных проявлений синдрома Кущинга, каковыми являются увеличение массы тела, лунообразное лицо, сахарный диабет и угри. Поскольку основной клинический при¬ знак этого заболевания — ожирение, у больных может развиваться стеатоз или стеа¬ тогепатит от мягкой до тяжелой степени [29, 40]. У пациентов с синдромом Кущинга также описаны повыщенное отложение гликогена и нарущение оттока желчи. Болезнь Аддисона Деструкция надпочечников, ведущая к гипокортицизму, может привести к неспеци¬ фическому повышению активности ACT и ЛДГ сыворотки крови. После заместитель¬ ной терапии кортизолом эти нарушения обычно регрессируют. В биоптатах печени пациентов с болезнью Аддисона описан центрилобулярный фиброз [29], однако патогенез этой находки остается неясным. Печень при системных заболеваниях 503
Акромегалия Гепатомегалия, как и увеличение других органов, характерна для пациентов с акро¬ мегалией. Биохимические печеночные тесты и функция печени обычно в пределах нормы [29, 41]. ЦЕЛИАКИЯ Хотя раньше считали, что проявления целиакии (также известной как спру или глютенчувствительная энтеропатия) ограничены ЖКТ, теперь признано наличие многочисленных внекишечных проявлений, у 55% пациентов с целиакией описаны отклонения результатов печеночных биохимических показателей, обычно характери¬ зующиеся небольшим повышением активности ACT и АЛТ сыворотки крови, а при¬ близительно в 5% случаев также отмечено повышение активности щелочной фосфа¬ тазы [42]. С другой стороны, целиакия была диагностирована у 9% пациентов с иначе необъяснимыми отклонениями биохимических печеночных показателей [43-45], что позволило предположить, что исследование на целиакию необходимо включить в план обследования подобных пациентов [42]. Б биоптатах печени больных с целиа¬ кией и изменением биохимических печеночных показателей обычно обнаруживают неспецифические находки. Б большинстве случаев эти нарушения купируются после начала соблюдения аглютеновой диеты [42, 43, 46]. Механизм, ведущий к отклонениям биохимических показателей печени у паци¬ ентов с целиакией, неизвестен. Согласно одной теории, увеличение проницаемости тонкой кишки приводит к поступлению токсинов в печень через портальный крово¬ ток. Согласно другой, основной причиной является хроническое воспаление тонкой кишки [42]. Б^дополнение к неспецифическому повышению биохимических печеночных пока¬ зателей целиакия ассоциирована с другими заболеваниями печени. По эпидемиоло¬ гическим данным, распространенность ПБЦ у пациентов с целиакией составляет 3%, тогда как частота целиакии у больных ПБЦ — 6% [47-49]. Б других исследованиях предположена возможная зависимость между целиакией и ПСХ, а также аутоиммун¬ ным гепатитом и узловой регенеративной гиперплазией; эта ассоциация слабее, чем между целиакией и ПБЦ [50, 51]. Б отличие от неспецифического гепатита, ассоции¬ рованного с целиакией, течение ПБЦ, ПСХ и аутоиммунного гепатита не изменялось при соблюдении аглютеновой диеты [42], хотя сообщали об исчезновении дисфунк¬ ции печени и асцита [52]. РЕВМАТИЧЕСКИЕ БОЛЕЗНИ Распространенность и клиническое значение нарушений функции печени при ревматических (коллагеновых) заболеваниях изучены недостаточно, частично из-за того, что у пациентов с незначительными нарушениями биохимических печеночных проб обычно не выполняют биопсию. Кроме того, препараты, используемые при лечении коллагеновых болезней, могут обладать гепатотоксичностью, и бывает труд¬ но отличить лекарственное поражение печени от ее заболевания, вызванного систем¬ ным ревматическим заболеванием [53]. Б табл. 11-2 представлен краткий перечень типичных проявлений патологии печени, ассоциированных с различными системны¬ ми заболеваниями соединительной ткани. 504 Глава 11
Таблица 11-2. Печеночные проявления основных коллагеновых болезней Заболевание Клинические и биохимические проявления Морфологическая картина Системная красная волчанка Гепатомегалия. Желтуха. Повышение активности АЛТ Стеатоз. Хронический гепатит Ревматоидный артрит Повышение активности щелочной фос¬ фатазы. Повышение активности ГГТ Гиперплазия купферовых клеток. Стеатоз Полимиозит Желтуха. Повышение активности щелочной фос¬ фатазы Хронический гепатит (редко). Первичный билиарный цирроз Синдром Шегрена Повышение активности аминотрансфе¬ раз и/или щелочной фосфатазы. Желтуха Первичный билиарный цирроз. Хронический гепатит. Криптогенный цирроз Склеродермия Гепатомегалия. Увеличение протромбинового времени Желтуха. Повышение активности аминотрансфе¬ раз и/или щелочной фосфатазы Цирроз. Первичный билиарный цирроз Антифосфолипидный синдром Синдром Бадда-Киари. Г епатоспленомегалия. Желтуха. Повышение активности АЛТ Узловая регенеративная гиперплазия Узелковый полиартериит Повышение активности АЛТ и ACT Лимфоцитарная инфильтрация интимы и медии печеночных артерий Системная красная волчанка Поражение печени при системной красной волчанке (СКВ) трудно охарактери¬ зовать [53-55]. Первоначально считали, что печеночные проявления СКВ редки. Однако при ретроспективном обсервационном исследовании Runyon et al. в 1980 году [56] выявили гепатомегалию у 39% из 238 пациентов с СКВ, ассоциированную с жел¬ тухой в 24% случаев. В целом у 21% этих больных были отклонения в биохимическом анализе крови, свидетельствующие о патологии печени, и данные биопсии, которые нельзя было объяснить другими причинами. Поражение печени при СКВ может быть вызвано основным, сопутствующим заболеванием или лекарственными препаратами. Дифференциальная диагностика аутоиммунного гепатита (ранее называемого волчаночным гепатитом) от связанных с СКВ печеночных проявлений частично основана на определении антител к глад¬ комышечным клеткам в сыворотке крови пациентов с аутоиммунным гепатитом; у пациентов с СКВ эти антитела встречают редко [57]. Это различие важно, поскольку у пациентов с аутоиммунным гепатитом имеется более серьезное прогрессирующее заболевание печени по сравнению с поражением печени в рамках СКВ. У пациентов с СКВ могут присутствовать сопутствующие болезни печени, такое как вирусный гепа¬ тит и ПБЦ [53]. Гепатомегалия — наиболее постоянный клинический признак у пациентов с пече¬ ночными проявлениями СКВ [53,58,59]. Также встречают желтуху и спленомегалию. Были описаны неспецифические биохимические изменения, такие как небольщое повышение активности сывороточных ACT, АЛТ, щелочной фосфатазы и уровня билирубина. К самым частым морфологическим признакам поражения печени у пациентов с СКВ относятся стеатоз, часто не связанный с применением глюкокортикоидов или Печень при системных заболеваниях 505
другими факторами риска его развития [53, 60, 61]. Также обнаруживаются грану¬ лематозный гепатит, центрилобулярный некроз, хронический гепатит и в редких случаях цирроз. К другим гистологическим проявлениям, описанным у пациентов с СКВ, относят микроабсцессы в результате бактериальной инфекции, гемосидероз вследствие гемотрансфузии и лекарственную токсичность. Пациенты с СКВ и другими ревматическими болезнями, такими как ювенильный ревматоидный артрит (РА), особенно склонны к проявлениям токсического действия салицилатов вследствие длительного лечения высокими дозами этих препаратов [62, 63]. Гепатотоксическое действие салицилатов у пациентов с СКВ характеризуется диффузным повреждением гепатоцитов, разрушением пограничной пластинки, акти¬ вацией звездчатых клеток, хронической портальной инфильтрацией с преобладанием плазматических клеток, редкими лимфоидными фолликулами и фиброзом. Более острая картина поражения салицилатами характеризуется баллонной дегенерацией центрилобулярных гепатоцитов, отдельными ацидофильными тельцами и умерен¬ ным портальным воспалением. Успешное лечение СКВ или прекращение приема гепатотоксичных препаратов обычно приводит к улучшению сопутствующих биохимических и гистологических изменений [53]. Критерии лечения заболеваний печени, ассоциированных с СКВ, точно не установлены. У большинства пациентов, принимавших глюкокортикоиды, происходит улучшение биохимических показателей печени. У больных, имеющих, несмотря на лечение, стойкие отклонения печеночных проб, следует провести полное обследование, включая биопсию печени. Необходимо обратить внимание на медика¬ ментозный анамнез, особенно на прием салицилатов. Ревматоидный артрит у 6% пациентов с РА наблюдали отклонения биохимических показателей печени, прежде всего повышение активности щелочной фосфатазы и ГГТ [53, 55, 64-66]. •Повышение активности щелочной фосфатазы также может иметь костное проис¬ хождение, Биоптаты печени пациентов с изменением биохимических показателей печени и РА неспецифичны: встречаются гиперплазия купферовых клеток, стеатоз и перипортальные мононуклеарные инфильтраты [67, 68]. Как и у пациентов с СКВ, препараты, применяемые для лечения РА (метотрексат, соли золота, нестероидные противовоспалительные препараты, глюкокортикоиды и другие антиревматические средства), могут обладать гепатотоксичностью, которую трудно отличить от заболе¬ вания печени в рамках РА. Рецидивирующий полихондрит Рецидивирующий полихондрит — редкое системное заболевание, характеризую¬ щееся рецидивирующим воспалением хрящевой ткани, включая носовые, ушные и ларинготрахеобронхиальные хрящи. Ассоциированные аутоиммунные заболевания описаны у 35% пациентов с рецидивирующим полихондритом, в том числе сопутству¬ ющие заболевания печени (ПБЦ и НСУ-инфекция), хотя такие сочетания встречают нечасто на уровне отдельных клинических наблюдений [69]. Миозит Полимиозит — воспалительная миопатия, которая при сочетании с характерными высыпаниями известна как дерматомиозит. Эти заболевания могут возникать как самостоятельная патология, но у 30% пациентов они связаны с другими ревматически¬ 506 Глава 11
ми заболеваниями [53]. Приблизительно в 10% случаев дерматомиозит и полимиозит развиваются в рамках паранеопластического синдрома. Поскольку эти заболевания вызывают аутоиммунную деструкцию мышечной ткани, часто отмечают повышение активности АЛТ, ACT и ЛДГ, Эти изменения обычно связаны с повышением активно¬ сти креатинфосфокиназы, а так как у пациентов к моменту дебюта заболевания также отмечаются неспецифические общие симптомы, у них можно заподозрить первичное заболевание печени. Фактически у пациентов с воспалительным миозитом [64] пора¬ жение печени встречают редко. Предполагают возможную зависимость между мио¬ зитом и ПБЦ,. однако в клинических наблюдениях, описывающих эту зависимость, описывают проявления других ревматических заболеваний, которые также могут протекать с поражением печени. У пациентов с полимиозитом или дерматомиозитом и повышением активности щелочной фосфатазы следует исследовать уровень анти¬ митохондриальных антител, чтобы исключить ПБЦ [53]. Синдром Шегрена Среди 300 пациентов с первичным синдромом Шегрена (сухим кератоконъюнкти- витом), обследованных Skopouli et al. на предмет поражения печени, у 7% выявлены отклонения печеночных биохимических тестов [70]. у 6,6% из них были выявлены антимитохондриальные антитела, у 92% были проявления ПБЦ. Хотя точная распро¬ страненность ПБЦ у больных с первичным синдромом Шегрена неизвестна, хорошо известен перекрест этих двух заболеваний, что, возможно, связано со сходными пато¬ генетическими механизмами [65, 71]. Пациентов с первичным синдромом Шегрена и изменениями печеночных биохимических показателей необходимо обследоватъ на наличие антимитохондриальных антител [53]. HCV-инфекция может быть свя¬ зана с лимфоцитарным сиалоаденитом, который по течению напоминает синдром Шегрена. Склеродермия Хотя поражение печени при склеродермии наблюдают редко, локальная скле¬ родермия, или CREST-синдром {Calcinosis cutis, Raynaud’s phenomenon, Esophageal dysmotility, Sclerodactyly, Telangiectasia — кальциноз кожи, феномен Рейно, нарушение моторики пищевода, склеродатилия и телеангиэктазии), описана у 3-17% паци¬ ентов с ПБЦ [72-74]. Распространенность ПБЦ у пациентов со склеродермией неизвестна. Б среднем склеродермия обычно предшествует ПБЦ на 12 лет (дебют в 36 лет против 48). Самый распространенный признак заболевания — феномен Рейно. Антицентромерные антитела относительно специфичны для CREST-синдрома и обнаружены в сыворотке крови у 10-29% пациентов с ПБЦ, однако их встречают почти у 100% пациентов с сочетанием ПБЦ и CREST-синдрома. У 90% пациентов со склеродермией и ПБЦ также встречаются признаки синдрома Шегрена, для описа¬ ния которого используют аббревиатуру PACK {PBC, Anticentromere antibodies, CREST, Keratoconjunctivitis sicca — ПБЦ, антицентромерные антитела, CREST-синдром и сухой кератоконъюнктивит) [74]. Первичный антифосфолипидный синдром Первичный антифосфолипидный синдром характеризуется клиническими про¬ явлениями рецидивирующего артериального или венозного тромбоза, рецидивирую¬ щего невынашивания беременности и тромбоцитопении при наличии антифосфоли- Печень при системных заболеваниях 507
пидных антител (антикардиолипиновых антител и волчаночного антикоагулянта). Диагноз первичного антифосфолипидного синдрома требует двукратного выявления антител с интервалом 6 мес. Печеночные проявления первичного антифосфолипид¬ ного синдрома обычно обусловлены сосудистыми нарушениями [53]. У пациентов с первичным антифосфолипидным синдромом описаны несколько случаев тромбо¬ за печеночных вен (синдром Бадда-Киари) [75, 76]. Кроме того, одно клиническое наблюдение свидетельствует о роли антифосфолипидных антител в патогенезе узло¬ вой регенеративной гиперплазии [77], которая характеризуется диффузной микроуз¬ ловой трансформацией паренхимы печени, что приводит к повышению печеночных биохимических показателей и портальной гипертензии. Узелковый полиартериит Узелковый полиартериит (УПА) — системный васкулит, поражающий прежде всего артерии малого и среднего калибра. Более чем в 50% случаев УПА обнаруживают в сочетании с хронической НБУ-инфекцией (см. главу 29) [78]. Тем не менее УПА — редкое осложнение НБУ-инфекции и возникает только у 1-5% инфицированных. Отклонения лабораторных тестов у пациентов с УПА обычно заключаются в незна¬ чительном повышении активности АСТ и АЛТ сыворотки крови; холестаз встречается редко [79]. Чрескожная биопсия печени у пациентов с УПА иногда позволяет выявить характерную лимфоцитарную инфильтрацию интимы и медии печеночных артерий [78], но подобные изменения можно обнаружить в крупных образцах, полученных при аутопсии, у почти 50% пациентов (рис. 11-3). Прогрессирующее заболевание печени у пациентов с УПА обычно вызвано не собственно УПА, а, скорее, хрониче¬ ской НБУ-инфекцией [80, 81]. Б таких случаях рекомендуют лечение антивирусными препаратами и сеансами плазмафереза [82]. Рис. 11-3. Биоптат печени пациента с поражением печени при узелковом периартериите с лимфоцитар¬ ной инфильтрацией интимы и медии печеночной артерии (указаны стрелками) (окрашено гематоксилин- эозином). [С любезного разрешения John Hart, MD, Чикаго, Иллинойс, отдел патологии. Медицинская школа Прицкера Чикагского университета.] 508 Глава 11
Болезнь Стшла взрослых Иногда у взрослых пациентов может наблюдаться синдром, клинически напоми¬ нающий ювенильный РА. Характерные симптомы болезни Стилла взрослых включа¬ ют интермиттирующую лихорадку, плеврит, серонегативкый полиартрит, лимфаде- нопатию, спленомегалию и перикардит. Поражение печени при болезни Стилла встречают часто, гепатомегалию можно выявить у половины пациентов [55]. У 92% пациентов наблюдают повышение активности аминотрансфераз сыворотки крови до 5 раз от нормы, а повышение активности щелочной фосфатазы и уровня билирубина сыворотки описано у 65% пациентов. Несмотря на то что изменения печеночных биохимических показателей, связанных с болезнью Стилла, обычно проходят после начала лечения салицилатами, глюкокортикоидами или другими иммуномодулято¬ рами, в редких случаях был описан фульминантный гепатит, потребовавший транс¬ плантации печени [83]. ПСОРМЙЗ в нескольких исследованиях сообщалось об увеличении риска развития цирроза печени у пациентов с псориазом [84, 85]. Хотя больные псориазом часто принимают гепатотоксичные препараты, такие как метотрексат, было обнаружено, что у них пато¬ логия печени развивается при отс}тствии приема препаратов, употребления алкого¬ ля или вирусного гепатита [86]. Развитие цирроза печени у пациентов с псориазом считают ассоциированным с НАСГ [86]. В нескольких исследованиях предположено, что в патогенезе псориаза может играть роль инсулинорезистентность [87], являясь, таким обра.зом, общим патогенетическим фактором псориаза и сопутствующего забо¬ левания печени. СЕРПОВИДНО-КЛЕТОЧНАЯ АНЕМИЯ Гомозиготная серповидно-клеточная анемия, или серповидно-клеточная болезнь, по приблизительным оценкам, поражает 1 из 600 детей афроамериканцев. У больных серповидно-клеточной анемией отклонения биохимических показателей, характер¬ ные для поражения печени, универсальны; у большинства пациентов наблюдают повышение активности неконъюгированного билирубина сыворотки крови вслед¬ ствие гемолиза и увеличение активности ACT. Повышение активности щелочной фосфатазы сыворотки крови редко имеет печеночное происхождение [88]. Пациенты с серповидно-клеточной анемией обычно госпитализируются с одним из нескольких острых печеночных синдромов, клинически манифестирующих лихо¬ радкой, болью в правом подреберье и желтухой (табл. 11-3). Дифференциальная диагностика включает острый серповидно-клеточный криз (ОСКК), серповидно¬ клеточный внутрипеченочный холестаз (СКВХ), холецистит [88], холедохолитиаз и острый вирусный гепатит. Пациенты с ОСКК обычно поступают в клинику с повы¬ шением активности ACT и АЛТ сыворотки крови, которые чаще всего не превышают 300 ЕД/л, и сывороточным уровнем билирубина не более 15 мг/дл. Синдром, вызван¬ ный гипоксическим повреждением гепатоцитов вследствие пребывания серповидных клеток в синусоидах, купируется самостоятельно обычно в течение 14 дней после вну¬ тривенного введения растворов и анальгетиков. Для подтверждения диагноза ОСКК биопсии печени обычно не требуется [89-91], Печень при системных заболеваниях 509
Таблица 11-3. Острые печеночные синдромы, ассоциированные с серповидно-клеточной анемией Синдром Клинические проявления Лабораторные данные Лечение Исход Острый серповидно¬ клеточный криз Боль в правом под¬ реберье, тошнота, лихорадка, желтуха, болезненное увели¬ чение печени Повышение активности ACT и АЛТ (<300 ЕД/л), повышенный уровень билирубина (<15 мг/дл) В/в введение рас¬ творов, аналгезия Самокупирующийся; полное выздоровле¬ ние у большинства пациентов Серповидно¬ клеточный внутрипе¬ ченочный холестаз Боль в правом под¬ реберье, тошнота, рвота, лихорадка, желтуха Выраженное повышение активности ACT и АЛТ, повышение активности щелочной фосфатазы и ЛДГ. выраженное увеличение уровня били¬ рубина, удлинение про¬ тромбинового времени, повышение уровня креа¬ тинина, лейкоцитоз Обменное перели¬ вание крови, трансплантация печени Обычно летальный, хотя было описано успешное лечение обменным перели¬ ванием крови и/или трансплантацией печени Секвестрация печени Боль в правом под¬ реберье, болезнен¬ ная гепатомегалия Падение уровня гема¬ токрита, биохимические показа¬ тели обычно в норме Обменное перели¬ вание крови Полное выздоровле¬ ние у большинства пациентов Симптоматический холедохолитиаз Лихорадка, боль в правом подре¬ берье, желтуха Повышение активности ACT и АЛТ, лейкоцитоз, повышение уровня били¬ рубина Внутривенное вве¬ дение антибиотиков, холецистэктомия, ЭРХПГ или обсле¬ дование общего желчного протока на наличие холедохо¬ литиаза Полное выздоровле¬ ние у большинства пациентов; послео¬ перационный син¬ дром осфой боли в грудной клетке у 10% пациентов В отличие от ОСКК СКВХ — редкое осложнение СКВ, имеющее серьезный прогноз [88, 92]. Клинические проявления подобны ОСКК. Кроме того, у пациентов с СКВХ обычно развивается острая почечная недостаточность с прогрессирующей энцефало¬ патией, коагулопатией и летальным исходом. СКВХ может проявляться фульминантной печеночно-клеточной недостаточно¬ стью. Дифференциальную диагностику ОСКК и СКВХ проводят на основании кли¬ нических и лабораторных данных. У пациентов с СКВХ из-за комбинации гемолиза, почечной недостаточности и внутрипеченочного холестаза активность ACT и АЛТ сыворотки крови обычно более 1000 ЕД/л, а уровень билирубина исключительно высок. Основной патофизиологический механизм СКВХ также связан с серповидной формой эритроцитов в синусоидах печени, что приводит к гипоксическому повреж¬ дению гепатоцитов. В биоптате печени обычно выявляют баллонную дегенерацию гепатоцитов, серповидные эритроциты в синусоидах печени и внутрипеченочный холестаз (рис. 11-4). Лечение в основном поддерживающее с использованием обмен¬ ного переливания крови [88, 92-95], хотя были сообщения об успешной трансплан¬ тации печени [96]. Пациенты с серповидно-клеточной анемией склонны к образованию желчных камней, которые выявляют у 58% [88,97]. Во время холецистэктомии приблизитель¬ но у 17% пациентов выявляют холедохолитиаз. У больных серповидно-клеточной анемией острый холецистит или холедохолитиаз бывает трудно отличить от ОСКК. Поскольку распространенность холедохолитиаза в этой группе очень велика, УЗИ органов брюшной полости низкоспецифично для диагностики острого холецистита, 510 Глава 11
Рис. 11-4. Биоптат печени пациента с тяжелым внутрипеченочным холестазом вследствие серповидно¬ клеточной анемии. Следует обратить внимание на баллонную дегенерацию гепатоцитов, холестаз и серповидность эритроцитов в синусоидах печени (окраска гематоксилином и эозином). [С любезного разрешения Gregory Lauwers, MD, Бостон, Массачусетс, отдел патологии, Главный массачусетский госпиталь.] хотя может помочь билиарная сцинтиграфия [98]. Учитывая трудности в диагно¬ стике, у пациентов с серповидно-клеточной анемией, камнями в желчном пузыре и симптомами билиарной колики или острого холецистита необходима холецистэк¬ томия. Тем не менее у больных с серповидно-клеточной анемией холецистэктомия представляет определенный риск: у 10%, перенесших хирургическое вмешательство, описан синдром острой боли в грудной клетке [88, 99]. У пациентов с серповидно¬ клеточной анемией также отмечают увеличение частоты других острых заболеваний печени. Серповидность эритроцитов может привести к тромбозу печеночных вен и синдрому Бадда-Киари [100]. Хотя у пациентов, живущих в странах Запада, не опи¬ сано увеличение распространенности гепатита А, по данным некоторых статей можно предположить, что у таких лиц гепатит А наиболее вероятно будет иметь фульми¬ нантное течение [101]. Наконец, у больных серповидно-клеточной анемией был опи¬ сан секвестрационный криз с депонированием эритроцитов в печени, приводящим к выраженной гепатомегалии и падению уровня гематокрита. Хотя описаны случаи смерти при синдроме секвестрации в печени, его обычно удается вылечить обменным переливанием крови [88,102]. Весьма распространены хронические заболевания печени, ассоциированные с серповидно-клеточной анемией. При аутопсии у 29% пациентов, умерших от ослож¬ нений серповидно-клеточной анемии, встречается цирроз печени [88,103]. Считают, что большинство таких случаев хронических заболеваний печени развивается вто¬ рично из-за избытка железа в печени после многочисленных гемотрансфузий либо HBV- или HCV-инфекции вследствие переливания инфицированных препаратов крови до введения всеобщего универсального скрининга [88]. После введения в США всеобщего скрининга донорской крови распространенность вирусных гепатитов у этой категории больных значительно снизилась. Печень при системных заболеваниях 511
Дмилоидоз Описаны три основных типа амилоидоза, и все они могут иметь печеночные про¬ явления. К первичному амилоидозу, или амилоидозу легких цепей (AL), относят амилоидоз, ассоциированный с множественной миеломой. При вторичном ами¬ лоидозе (АА) амилоидные фибриллы формируются в результате протеолитического распада сывороточного амилоидного белка А (белка острой фазы). К причинам вторичного амилоидоза относят РА, остеомиелит, туберкулез, болезнь Ходжкина и другие лимфомы, семейную средиземноморскую лихорадку, длительную герои¬ новую наркоманию, субклинический анкилозирующий спондилит и лепроматоз- ную лепру. Семейный амилоидоз — редкая болезнь, к варианту которой относится I тип семейной амилоидной полинейропатии (FAP). Это аутосомно-доминантное заболевание, вызванное мутацией хромосомы 18, которое приводит к продукции в печени вариантного преальбумина — транстиретина. Заболевание манифестирует прогрессирующей смешанной хронической полинейропатией (сенсорной, моторной и автономной), проявляющейся в возрасте страще 20 лет и неизменно заканчи¬ вающейся смертью. Важна ранняя диагностика, поскольку продемонстрировано, что трансплантация печени может остановить прогрессирование и даже улучшить неврологическую картину [104]. Независимо от типа (AL, АА, FAP) печеночные проявления амилоидоза одинаковы [105-107]. Хотя амилоидоз печени — распространенное заболевание и редко вызы¬ вает клинические проявления, он несет крайне серьезный прогноз. Средняя выживае¬ мость пациентов с амилоидозом печени, подтвержденным при биопсии, составляет 9 мес, 5- и 10-летняя — 13 и 1% соответственно. Клинические проявления амилоидоза печени неспецифичны и включают потерю массы тела, утомляемость, боль в животе, анорексию, раннее насыщение и тошноту. Самым частым симптомом, выявляемым при физикальном обследовании, является гепатомегалия, которую ассоциируют с более высокой выявляемостью патологических биохимических показателей печени. Отклонения печеночных биохимических показателей у пациентов с амилоидозом наблюдают часто. По данным клиники Мейо, активность щелочной фосфатазы сыво¬ ротки крови повышена у 86% больных амилоидозом печени и в большинстве случаев выше 500 ЕД/л (106). Повышение активности ACT и уровня билирубина сыворотки крови отмечено в 37 и 21% случаев соответственно; в некоторых случаях отмечено увеличение протромбинового времени. Диагноз амилоидоза печени может быть установлен с помощью чрескожной биоп¬ сии печени, но, по некоторым данным, у пациентов с амилоидозом эта процедура свя¬ зана с повышенным риском кровотечения [106,108]. В биоптате печени, окрашенном гематоксилин-эозином, амилоид выглядит как светло-розовый гомогенный аморф¬ ный белок (рис. 11-5). У 95% пациентов с подозрением на амилоидоз печени име¬ ются признаки отложения амилоида в аспирате жира или биоптата костного мозга. Поскольку подтверждение поражения печени редко приводит к изменению тактики лечения, для диагностики амилоидоза печени обычно оправданно взятие биопсии из мест с более низким риском развития осложнений. Лечение амилоидоза печени ограничивается симптоматической терапией или лечением основного предрасполагающего состояния [106, 108]. По данным клини¬ ческого исследования [109], сравнивающего схемы лечения пациентов с первичным амилоидозом, содержащие мелфалан, преднизон и колхицин, установлено, что у пациентов, принимавших комбинацию мелфалана и преднизона, средняя выжи¬ ваемость была значительно выше по сравнению с принимавшими только колхицин или все три препарата. У пациентов с FAP может быть эффективна трансплантация печени. 512 Глава 11
.1^'* V\,\, ..Г AV' ‘ >/--■* ^ /■« >, ■■'•л¥-, «•,!« '¥ «-V f W, - *i. ^ f ^ ■% . '. , V» «♦ - ‘ ■ 4P;---'..- . 'Af . - S,...•>: .Aj. ... ¥' ¥¥:«>«-eV . : * -.Л « МЛЛ, Рис. 11-5. Биопсия печени пациента с амилоидозом. Следует отметить отложение светло-розового аморфного белка в паренхиме (окраска гематоксилин-эозином). [С любезного разрешения John Hart, MD, Чикаго, Иллинойс, отдел патологии, Медицинская школа Прицкера Чикагского университета.] Саркоидиз Саркоидоз — хроническое системное заболевание неизвестной этиологии, харак¬ теризующееся накоплением Т-лимфоцитов и макрофагов с образованием гранулем в органах. Поражение печени при саркоидозе встречается часто и наблюдается при¬ близительно у 75% пациентов, однако дисфункция печени вследствие саркоидоза развивается редко [110]. У пациентов с саркоидозом печени при физикальном обследовании обычно не выявляют каких-либо изменений. У 50% больных при УЗИ или КТ можно обнару¬ жить признаки мягкой гепатомегалии [110]. У пациентов с саркоидозом наличие спленомегалии и асцита не всегда подразумевает портальную гипертензию или пора¬ жение печени. Спленомегалия, как правило, вызвана гранулематозной инфильтра¬ цией, а не портальной гипертензией. Асцит у пациентов с саркоидозом может быть связан с развитием хронического легочного сердца {согpulmonale), которое является результатом прогрессирования заболевания легких; гипоальбуминемия ^ результат нарушения функции печени или (редко) поражения брюшины саркоидозом. Обычно увеличен уровень иммуноглобулина G, уровень билирубина в норме, а активность щелочной фосфатазы сыворотки крови немного повышена. Активность аминотрансфераз сыворотки может быть как увеличена, так и оставаться в пределах нормальных значений. Самая частая морфологическая находка при саркоидозе пече¬ Печень при системных заболеваниях 513
ни — это наличие неказеозных гранулем, которые обычно преобладают в области портальных трактов (рис. 11-6) [111]. Менее чем у 1% пациентов с саркоидозом печени прогрессирующая деструкция внутрипеченочных желчных протоков приводит к хроническому внутрипеченочному холестазу [112-114]. Мужчины болеют чаще, чем женщины. Болезнь манифестирует желтухой, зудом и общими симптомами, такими как лихорадка и общая слабость. Активность щелочной фосфатазы и гамма-глутамилтранпептидазы сыворотки крови значительно повышенна; при биопсии печени в дополнение к неказеозным грануле¬ мам можно выявить внутриклеточный и внутриканальцевый холестаз, портальное воспаление и фиброз. Хотя описана зависимость между саркоидозом и ПБЦ, у паци¬ ентов с хроническим внутрипеченочным холестазом вследствие саркоидоза антими- Рис. 11-6. Биоптат печени пациента с саркоидозом печени. А — при малом увеличении. Видны неказе¬ озные гранулемы (указаны стрелками); Б — тот же препарат при большом увеличении, показаны множе¬ ственные неказеозные гранулемы (окраска гематоксилином и эозином). [С любезного разрешения John Hart, MD, Чикаго, Иллинойс, отдел патологии. Медицинская школа Прицкера Чикагского университета.] 514 Глава 11
тохондриальные антитела отсутствуют, но из-за сходства клинических проявлений двух заболеваний рекомендуют исследование уровня этих антител. К другим при¬ чинам холестаза у пациентов с саркоидозом относятся саркоидное поражение внепе- ченочных желчных протоков, компрессию общего желчного протока увеличенными лимфоузлами ворот печени и саркоидоз поджелудочной железы [115,116]. На более поздних стадиях саркоидоза печени могут развиться цирроз и портальная гипертензия [110,117,118]. Портальная гипертензия, часто являющаяся результатом гранулематозного флебита внутрипеченочных вен, может развиться при отсутствии цирроза печени у 50% пациентов [110, 119]. Приблизительно у'25% портальная гипертензия связана с вторичным билиарным циррозом, хотя в редких случаях может существовать связь с ПБЦ или ПСХ. Пациенты с билиарным циррозом вследствие саркоидоза печени обычно госпитализируются с признаками, характерными для хро¬ нического холестаза (гиперхолестеринемией, ксантомами и остеомаляцией). Лечение глюкокортикоидами или низкими дозами метотрексата редко замедляет прогрессиро¬ вание заболевания печени, но может улучщить общее состояние и привести к умень¬ щению размера печени при гепатомегалии [114, 120]. Лечение урсодезоксихолевой кислотой уменьшает признаки холестаза [121]. Дефицит жирорастворимых витаминов, гиперхолестеринемия и осложнения порталь¬ ной гипертензии требуют соответствующего лечения, у пациентов с портальной гипер¬ тензией, связанной с саркоидозом печени, первым клиническим проявлением может быть такое осложнение, как кровотечение из варикозно расщиренных вен пищевода. Лечение варикозного расширения вен пищевода, связанного с саркоидозом, включает назначение неселективных р-адреноблокаторов и эндоскопическое вмешательство. У отдельных больных обсуждается трансъюгулярное внутрипеченочное или хирургическое портосистемное шунтирование [110]. У пациентов с терминальными стадиями заболева¬ ния печени необходимо рассмотреть возможность трансплантации печени. ЛИМФОМА Печень — часть ретикулоэндотелиальной системы, которая может поражаться лимфомами. Хотя лимфоматозное поражение печени наблюдают относительно часто [122], опасные для жизни осложнения редки. Спектр печеночных проявлений, свя¬ занных с лимфомой, представлен в табл. 11-4. Таблица 11-4. Печеночные проявления болезни Ходжкина и неходжкинской лимфомы Лимфогранулематоз Неходжкинская лимфома Клинические проявления Гепатомегалия: частота увеличивается с прогресси¬ рованием заболевания Гепатомегалия: часто Желтуха: обычно связана с внутрипеченочной желч¬ ной обструкцией Желтуха; обычно вследствие внепече- ночной билиарной обструкции на уровне ворот печени ОПН: редко ОПН: редко, но чаще, чем при болезни Ходжкина Биохимические печеночные показатели Часто небольшое повышение активности АЛТ и щелочной фосфатазы сыворотки крови. Повышение уровня билирубина Активность аминотрансфераз может быть увеличена в 2-3 раза. Небольшое повышение уровней щелоч¬ ной фосфатазы и билирубина Результаты биопсии Обычно неспецифичны: в портальных трактах лим¬ фоцитарный инфильтрат без гистиоцитов; фокаль¬ ный некроз гепатоцитов; гиперплазия купферовых клеток; небольшое отложение железа; стеатоз от умеренного до тяжелого; инфильтрация плеоморф- ными клетками и неказеозные гранулемы. В редких случаях выявляют клетки Рида-Штернберга Лимфоматозный инфильтрат: морфо¬ логическая картина зависит от типа лимфомы Печень при системных заболеваниях 515
Лимфогранулематоз Злокачественные инфильтраты печени, содержащие клетки Рида-Штернберга, описаны у 14% пациентов с болезнью Ходжкина, диагностированной на основании клинических данных, и у 50% пациентов при диагностике по результатам аутопсии. Частота поражения печени при лимфогранулематозе увеличивается по мере прогрес¬ сирования заболевания [122-124]. У пациентов может развиваться гепатомегалия, которую встречают приблизительно у 9% с I и II стадиями заболевания и у 45% на Ш-1У стадиях заболевания. Печеночные биохимические тесты позволяют выявить незначительное увеличение активности АЛТ сыворотки крови и умеренное повы¬ шение активности щелочной фосфатазы. Ни данные физикального обследования, ни отклонения биохимических показателей печени не позволяют определить наличие инфильтрата Ходжкина в печени. По определению лимфогранулематоз с поражением печени относится к ШЕ или IV стадии заболевания и влияет на прогноз и лечение. Именно поэтому пациентам с подозрением на поражение печени необходима биопсия [122-124]. Морфологические изменения в печени наблюдают у 60% пациентов с болезнью Ходжкина, но в целом они неспецифичны. В группе из 308 пациентов с лимфограну¬ лематозом, перенесших 459 биопсий печени, клетки Рида-Штернберга, являющиеся характерными для этого заболевания, были обнаружены только в 2,4% биоптатов [123]. Также обнаружены лимфоцитарный инфильтрат без гистиоцитов в портальных трактах (56%), фокальный некроз (24%, но в повторной биопсии только у 35% лиц первоначальной группы), гиперплазия купферовых клеток (52%), небольшое отложе¬ ние железа (23%), стеатоз от умеренного до тяжелого (20%), инфильтраты плеоморф¬ ных клеток (4%) и неказеозные гранулемы (2%). У 30% пациентов была нормальная морфологическая картина печени. Желтуха обычно возникает из-за обструкции внутрипеченочных желчных путей [125], хотя был описан холестаз при отсутствии внепеченочной обструкции или зна¬ чительной опухолевой инфильтрации. Причина желтухи в таких случаях неясна, но предполагают паранеопластический феномен, нарушение функции микросом печени или синдром исчезновения желчного протока (см. главу 9) [126]. В редких случаях пациенты могут поступать с желтухой и проявлениями лимфогранулематоза в био¬ птате печени без признаков поражения периферических лимфоузлов [127]. Такие слу¬ чаи отмечают, как правило, при смешанно-клеточных и лимфоцитарно-дефицитных формах болезни Ходжкина и имеют неблагоприятный прогноз. У некоторых больных после успешного лечения лимфогранулематоза желтуха может исчезнуть, но у других пациентов желтуха, сохраняющаяся несмотря на ремиссию основного заболевания, указывает на хроническое поражение печени [127]. Неходжкинская лимфома Лимфоматозную инфильтрацию печени наблюдают при неходжкинской лимфоме (НХЛ) чаще, чем при болезни Ходжкина [122]. Поражение печени при НХЛ описано в биоптатах печени в 53% случаев (и даже чаще при аутопсии); его встречают чаще при мелкоклеточных вариантах лимфомы, чем при крупноклеточных, и оно влияет на определение стадии, лечение и прогноз таких больных [128]. Результаты биохимиче¬ ских анализов могут быть отклонены от нормы (прежде всего увеличение активности щелочной фосфатазы сыворотки), иногда выявляется гепатомегалия. Редко НХЛ может проявляться как первичная лимфома печени [129]. За исключением лимфом, ассоциированных с вирусом иммунодефицита человека, прогноз первичной лимфо¬ мы печени лучше, чем НХЛ, так как ее возможно вылечить с помощью резекции. Ценность лапаротомии в выявлении поражения печени при НХЛ выше, чем лапаро¬ 516 Глава 11
скопии и чрескожной биопсии печени, хотя значение пункционной биопсии может быть увеличено с помощью УЗ-контроля [128]. Желтуха у пациентов с НХЛ развивается редко, ранее ее считали признаком терми¬ нального состояния [125]. Желтуху вследствие обструкции внепеченочных желчных протоков чаще наблюдают при НХЛ (1,2%), чем при болезни Ходжкина; билиарная обструкция чаще локализуется в воротах печени, хотя в редких случаях был описан первичный лимфоматоз желчных протоков. У пациентов с НХЛ и желтухой необходи¬ мо исключить камни в желчных протоках и аденокарциному поджелудочной железы. Обследование может включать компьютерную томографию, магнитно-резонансную холангиопанкреатографию, эндоскопическую ретроградную холангиопанкреатогра¬ фию, эндоскопическое УЗИ и лапаротомию. Острая печеночная недостаточность вследствие лимфомы В редких случаях злокачественная инфильтрация печени лимфомой может вызвать острую печеночную недостаточность (ОПН) [122,127,130]. Злокачественная инфиль¬ трация послужила причиной 0,44% всех случаев ОПН, наблюдавшихся в госпита¬ ле Королевского колледжа за период с 1978 г. по 1995 г. [130]. В этой группе 50% случаев злокачественной ОПН приходилось на НХЛ и 17% случаев — на лимфо¬ гранулематоз. Большинство пациентов в группе госпиталя Королевского колледжа поступили со сверхострой печеночной недостаточностью (энцефалопатией после 7-дневной желтухи при отсутствии предшествовавшего заболевания печени), тогда как у остальных печеночная недостаточность развивалась медленнее, в течение 28 дней. Продромальные симптомы обычно возникали за 2-4 нед до развития ОПН (диапазон от 5 дней до 2 мес), самыми частыми из них были недомогание (50%), снижение массы тела (39%), боль в правом подреберье (39%) и лихорадка (33%). Пальпируемая лимфаденопатия обнаружена у 5 из 9 пациентов с НХЛ, у всех паци¬ ентов выявляли плотную печень, пальпируемую на 2-5 пальцев ниже края реберной дуги, что редко встречают при других случаях ОПН. Лабораторные тесты не позволя¬ ли отличить ОПН у этих больных от вызванной другими причинами; у большинства наступало быстрое клиническое ухудшение, смерть от полиорганной недостаточности последовала у 94% пациентов в среднем через 6 дней после поступления (диапазон — 1-54 дня). При гистологической оценке пункционной биопсии печени или аутопсии продемонстрирована злокачественная инфильтрация на всю толщину паренхимы с обширными участками некроза в инфильтрированных и неинфильтрированных областях. Патогенез ОПН, вызванной лимфомами и другими злокачественными опухолями, включает массивное замещение печени нефункционирующими злокачественными клетками, выделение ими цитокинов, активацию купферовых клеток и ишемию вследствие закупорки синусоидов печени лейкоцитами и тромбоцитами. Успешный исход может стать вероятным при быстрой диагностике с помощью биопсии печени и лечении основного заболевания на ранней стадии. Важна дифференциальная диа¬ гностика злокачественной и доброкачественной ОПН, поскольку в последнем случае трансплантация печени может спасти жизнь, но противопоказана в предыдущем. МИЕЛОФИБРОЗ с МИЕЛОИДНОЙ МЕТАПЛАЗИЕЙ Миелофиброз с миелоидной метаплазией — хроническое миелопролиферативное заболевание, которое развивается вследствие дефекта клональной стволовой клетки и приводит к неэффективному эритропоэзу, миелофиброзу и экстрамедуллярному гемопоэзу. у 7% пациентов с этим заболеванием описана портальная гипертензия с Печень при системных заболеваниях 517
варикозным расширением вен пищевода и асцитом [131]. Механизмом в дополнение к тромботической обструкции малых внутрипеченочных портальных вен считают увеличение портального кровотока в результате массивной спленомегалии, которая может сопровождать миелофиброз [132, 133]. Пациентов с осложнениями порталь¬ ной гипертензии обычно лечат с помощью спленэктомии, хотя, по некоторым дан¬ ным, у небольшого количества больных с миелоидной метаплазией и кровотечением из варикозно расширенных вен пищевода может быть эффективной эндоскопическая перевязка варикозно расширенных вен [134-136].' СИНДРОМ ШТОФЕРА Синдром Штофера относится к паранеопластическому внутрипеченочному холе¬ стазу, возникающему при почечно-клеточном раке [137-140]. Согласно определению, у пациентов с синдромом Штофера нет признаков метастазов в печень или других причин билиарной обструкции. У 21% больных с почечно-клеточным раком опи¬ сано паранеопластическое повышение активности щелочной фосфатазы сыворотки крови (с желтухой или без нее); считают, что оно возникает в результате продукции опухолью цитокинов, таких как интерлейкин-6 и гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор [141]. Повышение уровня билирубина и активности щелочной фосфатазы сыворотки крови может нормализоваться после нефрэктомии, однако диагноз синдрома Штофера предвещает неблагоприятный прогноз. СИСТЕМНЫЙ МАСТОЦИТОЗ Системный мастоцитоз характеризуется гиперплазией тучных клеток. Заболевание может поражать многие органы, печень вовлекается в 61% случаев [142]. Гепатоспленомегалию отмечают у 41% пациентов с мастоцитозом с поражением печени; у 54% таких пациентов описано отклонение биохимических печеночных показателей (повышение активности аминотрансфераз, щелочной фосфатазы, ГГТ и 5-нуклеотидазы сыворотки крови). Обнаружено, что повышение активности щелоч¬ ной фосфатазы сыворотки и спленомегалия коррелируют с инфильтрацией тучными клетками ткани печени в биоптате (рис. 11-7). В биоптатах печени пациентов с систем- Рис. 11-7. Биоптат печени, показан скрытый инфиль¬ трат у пациента с системным мастоцитозом. При последую¬ щем иммунном окрашивании выявлен инфильтрат, состоя¬ щий в основном из тучных клеток (окраска гематокси¬ лином и эозином). [С любез¬ ного разрешения John Hart, MD, Чикаго, Иллинойс, отдел патологии. Медицинская школа Прицкера Чикагского университета.] 518 Глава 11
ным мастоцитозом обнаруживают портальный фиброз, однако цирроз описан не был. Вместе с тем встречается портальная гипертензия, обусловленная, по-видимому, увеличением портального венозного кровотока (из-за спленомегалии) [142], узловой регенеративной гиперплазией, инфильтрацией портальных вен тучными клетками и синдромом обструкции синусоидов [119]. КОММЕНТАРИИ К СПИСКУ ЛИТЕРАТУРЫ Abdo А., Meddings J., Swain М. Liver abnormalities in celiac disease // Clin. Gastroenterol. Hepatol. - 2004. - Vol. 2. - P. 107-112. Эта статья представляет всесторонний обзор патологигеских изменений пегени у пациентов с целиакией. Она подгеркивает важность обследования на целиакию у пациентов с изменениями пегеногных биохимигеских показателей, которые нельзя объяснить другими пригинами. Abraham S., Begum S., Isenberg D. Hepatic manifestations of autoimmune rheumatic diseases // Ann. Rheum. Dis. - 2004. - Vol. 63. - P. 123-129. В этой статье рассматривается широкий спектр болезней пегени, которые могут быть свя¬ заны с разлигными ревматигескими заболеваниями и лекарственными препаратами, которые при них используются. Авторы отмегают, гто, хотя пегеногные проявления аутоиммунных заболе¬ ваний встрегаются редко, выявление отклонений пегеногных биохимигеских показателей должно повлегь за собой тщательное обследование на сопутствующую патологию пегени. Banerjee S., Owen С., Chopra S. Sickle cell hepatopathy // Hepatology. — 2001. — Vol. 33. — P. 1021-1028. В данной статье представлен краткий и полезный в клинигеской практике обзор острых и хронигеских заболеваний пегени, которые встрегаются у пациентов с серповидно-клетогной анемией, вклюгая острый серповидно-клетогный криз и серповидно-клетогный внутрипегеногный холестаз. Большинство острых пегеногных синдромов, ассоциированных с серповидно-клетогной анемией, могут проявляться одинаково, и эта статья описывает признаки, позволяющие разли- гить их между собой. Blich М., Edoute Y. Clinical manifestations of sarcoid liver disease // J. Gastroenterol. Hepatol. — 2004. - Vol. 19. - P. 732-737. , В статье описаны пегеногные проявления, гасто обнаруживаемые у пациентов с саркоидозом. Поскольку саркоидоз — системное заболевание, при нем гасто поражается пегень, хотя вовлеге- ние пегени редко проявляется клинигески. Авторы дают детальное описание патогенетигеских механизмов развития портальной гипертензии, цирроза пегени и холестаза при гранулематозном поражении пегени. Tolman K.G., Fonseca V., Tan М.Н., Dalpiaz A. Narrative review: hepatobiliary disease in type 2 diabetes meilitus // Ann. Intern. Med. - 2004. — Vol. 141. - P. 946-956. В статье критигески рассматривается связь между сахарным диабетом 2-го типа и заболева¬ ниями пегени. Детально исследуется потенциальная роль инсулинорезистентности в патогенезе ассоциированного с диабетом заболевания пегени, обсуждается взаимосвязь между гепатитом С и сахарным диабетом. СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 1. Tolman K.G., Fonseca V., Tan М.Н., Dalpiaz A. Narrative review: hepatobiliary disease in type 2 diabetes meilitus // Ann. Intern. Med. — 2004. — Vol. 141. — P. 946-956. 2. Harrison S.A. Liver disease in patients with diabetes meilitus // J. Clin. Gastroenterol. - 2006. - Vol. 40. - P. 68-76. 3. Van Steenbergen W., Lanckmans S. Liver disturbances in obesity and diabetes meilitus // Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord. - 1995. - Vol. 19 (suppl. 3). - P. S27-S36. 4. Zein C.O., Levy C., Basu A. et al. Chronic hepatitis С and type II diabetes meilitus: a prospective cross-sectional study // Am.J. Gastroenterol. — 2005. — Vol. 100. — P. 48-55. , 5. Harrison S.A., Kadakia S., Lang K.A. et al. Nonalcoholic steatohepatitis: what we know in the new millennium //Am.J. Gastroenterol. — 2002. — Vol. 97. — P. 2714-2724. 6. Gupte P., Amarapurkar D., Agal S. et al. Non-alcoholic steatohepatitis in type 2 diabetes meili¬ tus //J. Gastroenterol. Hepatol. - 2004. — Vol. 19. — P. 854-858. 7. Marchesini G., Brizi М., Morselli-Labate A.M. et al. Association of nonalcoholic fatty liver disease with insulin resistance // Am. J. Med. — 1999. — Vol. 107. — P. 450-455. Печень при системных заболеваниях 519
8. Joseph A.E., Saverymuttu S.H., al-Sam S. et al. Comparison of liver histology with ultrasonogra¬ phy in assessing diffuse parenchymal liver disease // Clin. Radiol. — 1991. — Vol. 43. — P. 26-31. 9. Silverman J.R, Pories W.J., Caro J.R Liver pathology in diabetes mellitus and morbid obesity. Clinical, pathological, and biochemical considerations // Pathol. Annu. — 1989. — Vol. 24 (Pt 1). — P. 275-302. 10. Silverman J.R, O’Brien K.R, Long S. et al. Liver pathology in morbidly obese patients with and without diabetes // Am. J. Gastroenterol. - 1990. - Vol. 85. — P. 1349-1355. 11. Angulo P. Current best treatment for non-alcoholic fatty liver disease // Expert Opin. Pharmacother. — 2003. — Vol. 4. — P. 611-623. 12. Promrat K., Lutchman G., Uwaifo G.L et al. A pilot study of pioglitazone treatment for nonalco¬ holic steatohepatitis // Hepatology. - 2004. - Vol. 39. — P. 188-196. 13. Bajaj M., Suraamornkul S., Pratipanawatr T. et al. Pioglitazone reduces hepatic fat content and augments splanchnic glucose uptake in patients with type 2 diabetes // Diabetes. — 2003. — Vol. 52. — P. 1364-1370. 14. Neuschwander-Tetri B.A., Brunt E.M., Wehmeier K.R. et al. Interim results of a pilot study demonstrating the early effects of the PPAR-gamma ligand rosiglitazone on insulin sensitivity, ami¬ notransferases, hepatic steatosis and body weight in patients with non-alcoholic steatohepatitis // J. Hepatol. - 2003. - Vol. 38. - P. 434-440. 15. Yuan J.M., Govindarajan S., Arakawa K. et al. Synergism of alcohol, diabetes, and viral hepa¬ titis on the risk of hepatocellular carcinoma in blacks and whites in the U.S. // Cancer. — 2004. — Vol. 101. - P. 1009-1017. 16. Lawson D.H., Gray J.M., McKillop C. et al. Diabetes mellitus and primary hepatocellular carci¬ noma // Q. J. Med. - 1986. - Vol. 61. - P. 945-955. 17. Adami H.O., Chow W.H., Nyren 0. et al. Excess risk of primary liver cancer in patients with diabetes mellitus //J. Natl Cancer Inst. - 1996. — Vol. 88. - P. 1472-1477. 18. Wideroff L., Gridley G., Mellemkjaer L. et al. Cancer incidence in a population-based cohort of patients hospitalized with diabetes mellitus in Denmark //J. Natl Cancer Inst. - 1997. — Vol. 89. — P. 1360-1365. 19. Fujino Y., Mizoue T., Tokui N. et al. Prospective study of diabetes mellitus and liver cancer in Japan // Diabetes Metab. Res. Rev. — 2001. — Vol. 17. — P. 374-379. 20. El-Serag H.B., Tran T., Everhart J.E. Diabetes increases the risk of chronic liver disease and hepatocellular carcinoma // Gastroenterology. — 2004. — Vol. 126. — P. 460-468. 21. Caldwell S.H., Crespo D.M., Kang H.S. et al. Obesity and hepatocellular carcinoma // Gastroenterology. — 2004. — Vol. 127. - P. S97-103. 22. Davila J.A.M.R., Shaib Y., McGlynn K.A. et al. Diabetes increases the risk of hepatocellular carcinoma in the United States: a population based case control study // Gut. — 2005. — Vol. 54. — P. 533-539. 23. Gray H., Wreghitt T., Stratton l.M. et al. High prevalence of hepatitis C infection in Afro- Caribbean patients with type 2 diabetes and abnormal liver function tests // Diabet. Med. — 1995. — Vol. 12. - P. 244-249. 24. Simo R., Hernandez C., Genesca J. et al. High prevalence of hepatitis C virus infection in diabetic patients // Diabetes Care. - 1996. — Vol. 19. - P. 998-1000. 25. Allison M.E., Wreghitt T., Palmer C.R. et al. Evidence for a link between hepatitis C virus infection and diabetes mellitus in a cirrhotic population // J. Hepatol. — 1994. — Vol. 21. — P. 1135-1139. 26. Ozyilkan E., Arslan M. Increased prevalence of diabetes mellitus in patients with chronic hepa¬ titis C virus infection // Am. J. Gastroenterol. - 1996. — Vol. 91. - P. 1480-1481. 27. Lonardo A., Adinolfi L.E., Loria P. et al. Steatosis and hepatitis C virus: mechanisms and signifi¬ cance for hepatic and extrahepatic disease // Gastroenterology. — 2004. — Vol. 126. — P. 586-597. 28. Harrison S.A., Brunt E.M., Goodman Z.D. et al. Diabetic hepatosclerosis: diabetic microan¬ giopathy of the liver // Arch. Pathol. Lab. Med. — 2006. - Vol. 130. — P. 27-32. 29. Youssef W.I., Mullen K.D. The liver in other (nondiabetic) endocrine disorders // Clin. Liver Dis. - 2002. - Vol. 6. - P. 879-889, vii. 30. Huang M.J., Liaw Y.F. Clinical associations between thyroid and liver diseases //J. Gastroenterol. Hepatol. - 1995. - Vol. 10. - P. 344-350. 31. Malik R., Hodgson H. The relationship between the thyroid gland and the liver // QJM. — 2002. — Vol. 95. - P. 559-569. 520 rnaea 11
32. Bayraktar М., Van Thiel D.H. Abnormalities in measures of liver function and injury in thyroid disorders // Hepatogastroenterology. - 1997. - Vol. 44. — P. 1614-1618. 33. Liaw Y.F., Huang M.J., Fan K.D. et al. Hepatic injury during propylthiouracil therapy in patients with hyperthyroidism. A cohort Study // Ann. Intern. Med. — 1993. — Vol. 118. — P. 424-428. 34. Gurlek A., Cobankara V., Bayraktar M. Liver tests in hyperthyroidism: effect of antithyroid therapy //J. Clin. Gastroenterol. — 1997. - Vol. 24. — P. 180-183. 35. Mihas A.A., Holley P., Koff R.S. et al. Fulminant hepatitis and lymphocyte sensitization due to propylthiouracil // Gastroenterology. — 1976. — Vol. 70. — P. 770-774. 36. Morris C.V., Goldstein R.M., Gofer J.B. et al. An unusual presentation of fulminant hepatic fail¬ ure secondary to propylthiouracil therapy // Clin. Transpl. — 1989. — Vol. 311. 37. Ruiz J.K., Rossi G.V., Vallejos H.A. et al. Fulminant hepatic failure associated with propylthio¬ uracil // Ann. Pharmacother. — 2003. — Vol. 37. — P. 224-228. 38. Testa G., Trevino J., Bogetti D. et al. Liver transplantation for propylthiouracil-induced acute hepatic failure // Dig. Dis. Sci. — 2003. — Vol. 48. - P. 190-191. 39. Baker A., Kaplan М., Wolfe H. Central congestive fibrosis of the liver in myxedema ascites // Ann. Intern. Med. - 1972. - Vol. 77. - P. 927-929. 40. Soffer L., lannacone A., Gabrilove J. Cushing’s syndrome: a study of fifty patients // Am.J. Med. — 1961. - Vol. 30. - P. 129-134. 41. Preisig R., Morris T.Q., Shaver J.C. et al. Volumetric, hemodynamic, and excretory characteristics of the liver in acromegaly //J. Clin. Invest. — 1966. — Vol. 45. — P. 1379-1387. 42. Abdo A., Meddings J., Swain M. Liver abnormalities in celiac disease // Clin. Gastroenterol. Hepatol. - 2004. - Vol. 2. - P. 107-112. 43. Volta U., De Franceschi L., Lari F. et al. Coeliac disease hidden by cryptogenic hypertransamina- saemia // Lancet. - 1998. - Vol. 352. - P. 26-29. 44. Bardella M.T., Vecchi М., Conte D. et al. Chronic unexplained hypeitransaminasemia may be caused by occult celiac disease // Hepatology. — 1999. — Vol. 29. — P. 654-657. 45. Hagander B., Berg N.O., Brandt L. et al. Hepatic injury in adult coeliac disease // Lancet. — 1977. - Vol. 2. - P. 270-272. 46. Lindgren S., Sjoberg K., Eriksson S. Unsuspected coeliac disease in chronic cryptogenic liver disease // Scand. J. Gastroenterol. — 1994. — Vol. 29. — P. 661-664. 47. Behr W., Barnert J. Adult celiac disease and primary biliary cirrhosis // Am. J. Gastroenterol. - 1986. - Vol. 81. - P. 796-799. 48. Logan R.F., Ferguson A., Finlayson N.D. et al. Primary biliary cirrhosis and coeliac disease: an association.? // Lancet. — 1978. — Vol. 1. — P. 230-233. 49. Olsson R., Kagevi I., Rydberg L. On the concurrence of primary biliary cirrhosis and intestinal villous atrophy // Scand. J. Gastroenterol. — 1982. — Vol. 17. — P. 625-628. 50. Hay J.E., Wiesner R.H., Shorter R.G. et al. Primary sclerosing cholangitis and celiac disease. A novel association // Ann. Intern. Med. — 1988. — Vol. 109. — P. 713-717. 51. Volta U., Rodrigo L., Granito A. et al. Celiac disease in autoimmune cholestatic liver disorders // Am.J. Gastroenterol. - 2002. - Vol. 97. - P. 2609-2613. 52. Kaukinen K., Halme L., Collin P. et al. Celiac disease in patients with severe liver disease: gluten- free diet may reverse hepatic failure // Gastroenterology. — 2002. — Vol. 122. — P. 881-888. 53. Abraham S., Begum S., Isenberg D. Hepatic manifestations of autoimmune rheumatic diseases // Ann. Rheum. Dis. - 2004. - Vol. 63. — P. 123-129. 54. Miller M.H., Urowitz M.B., Gladman D.D. et al. The liver in systemic lupus erythematosus // Q. J. Med. - 1984. - Vol. 53. - P. 401-409. 55. Walker N.J., Zurier R.B. Liver abnormalities in rheumatic diseases // Clin. Liver Dis. — 2002. — Vol. 6. - P. 933-946. 56. Runyon B.A., LaBrecque D.R., Anuras S. The spectrum of liver disease in systemic lupus erythe¬ matosus. Report of 33 histologically-proved cases and review of the literature // Am.J. Med. — 1980. — Vol. 69. - P. 187-194. 57. Kushimoto K., Nagasawa K., Ueda A. et al. Liver abnormalities and liver membrane autoantibod¬ ies in systemic lupus erythematosus // Ann. Rheum. Dis. — 1989. — Vol. 48. — P. 946-952. 58. Dubois E., Tuffanelli D. Clinical manifestations of SLE // JAMA. — 1964. — Vol. 190. — P. 104-111. 59. Jessar R.A., Lamont-Havers R.W., Ragan C. Natural history of lupus erythematosus dissemina- tus // Ann. Intern. Med. - 1953. - Vol. 38. - P. 717-731. Печень при системных заболеваниях 521
60. Mackay I.R., Taft L.I., Cowling D.C. Lupoid hepatitis and the hepatic lesions of systemic lupus erythematosus // Lancet. — 1959. — Vol. 1. — P. 65-69. 61. Matsumoto T., Yoshimine T., Shimouchi K. et al. The liver in systemic lupus erythematosus: pathologic analysis of 52 cases and review of Japanese Autopsy Registry Data // Hum. Pathol. — 1992. — Vol. 23. - P. 1151-1158. 62. Seaman W.E., Ishak K.G., Plotz P.H. Aspirin-induced hepatotoxicity in patients with systemic lupus erythematosus // Ann. Intern. Med. — 1974. — Vol. 80. — P. 1-8. 63. Travers R.L., Hughes G.R. Salicylate hepatotoxicity in systemic lupus erythematosus: a common occurrence.? // Br. Med. J. - 1978. - Vol. 2. - P. 1532-1533. 64. Cockel R., Kendall M.J., Becker J.F. et al. Serum hiochemical values in rheumatoid disease // Ann. Rheum. Dis. - 1971. - Vol. 30. - P. 166-170. 65. Wehh J., Whaley K., MacSween R.N. et al. Liver disease in rheumatoid arthritis and Sjogren’s syndrome. Prospective study using hiochemical and serological markers of hepatic dysfunction // Ann. Rheum. Dis. - 1975. - Vol. 34. - P. 70-81. 66. Weinhlatt M.E., Tesser J.R., Gilliam J.H. 3rd. The liver in rheumatic diseases // Semin. Arthritis Rheum. - 1982. - Vol. 11. - P. 399-405. 67. Lefkovits A.M., Farrow I.J. The liver in rheumatoid arthritis // Ann. Rheum. Dis. — 1955. - Vol. 14. - P. 162-169. 68. Rau R., Pfenninger K., Boni A. Proceedings: liver function tests and liver biopsies in patients with rheumatoid arthritis // Ann. Rheum. Dis. — 1975. — Vol. 34. - P. 198-199. 69. Herrera I., Concha R., Molina E.G. et al. Relapsing polychondritis, chronic hepatitis C virus infection, and mixed cryoglobulemia // Semin. Arthritis Rheum. — 2004. — Vol. 33. — P. 388-403. 70. Skopouli F.N., Barbatis C., Moutsopoulos H.M. Liver involvement in primary Sjogren’s syn¬ drome // Br. J. Rheumatol. - 1994. - Vol. 33. - P. 745-748. 71. Whaley K., Goudie R.B., Williamson J. et al. Liver disease in Sjogren’s syndrome and rheumatoid arthritis // Lancet. - 1970. ^ Vol. 1. - P. 861-863. 72. Murray-Lyon I.M., Thompson R.P., Ansell I.D. et al. Scleroderma and primary biliary cirrhosis // Br. Med. J. - 1970. - Vol. 1. - P. 258-259. 73. O’Brien S.T., Eddy W.M., Krawitt E.L. Primary biliary cirrhosis associated with scleroderma // Gastroenterology. — 1972. — Vol. 62. — P. 118-121. 74. Powell F.C., Schroeter A.L., Dickson E.R. Primary biliary cirrhosis and the CREST syndrome: a jeport of 22 cases // Q. J. Med. - 1987. - Vol. 62. - P. 75-82. 75. Pomeroy C., Knodell R.G., Swaim W.R. et al. Budd-Chiari syndrome in a patient with the lupus anticoagulant // Gastroenterology. — 1984. - Vol. 86. — P. 158-161. 76. Vermylen J., Blockmans D., Spitz B. et al. Thrombosis and immune disorders // Clin. Haematol. — 1986. - Vol. 15. - P. 393-412. 77. Perez-Ruiz P., Zea-Mendoza A.C. Nodular regenerative hyperplasia of the liver and antiphos¬ pholipid antibodies //J. Clin. Gastroenterol. - 1998. — Vol. 27. — P. 90-91. 78. Han S.H. Extrahepatic manifestations of chronic hepatitis B // Clin. Liver Dis. — 2004. — Vol. 8. - P. 403-418. 79. Trepo C., Guillevin L. Polyarteritis nodosa and extrahepatic manifestations of HBV infection: the case against autoimmune intervention in pathogenesis //J. Autoimmun. — 2001. - Vol. 16. - P. 269-274. 80. Sergent J.S., Lockshin M.D., Christian C.L. et al. Vasculitis with hepatitis B antigenemia: long¬ term observation in nine patients // Medicine (Baltimore). — 1976. — Vol. 55. — P. 1-18. 81. Duffy J., Lidsky M.D., Sharp J.T. et al. Polyarthritis, polyarteritis and hepatitis B // Medicine (Baltimore). - 1976. - Vol. 55. - P. 19-37. 82. Guillevin L., Mahr A., Callard P. et al. Hepatitis B virus associated polyarteritis nodosa: clinical charecteristics, outcome, and impact of treatment in 115 patients // Medicine. — 2005. — Vol. 84. — P. 313-322. 83. Yamanaka J., Saito S., Kuroda N. et al. Successful living related liver transplantation for adult Still’s disease //J. Gastroenterol. Hepatol. - 2003. - Vol. 18. - P. 1109-1110. 84. Stern R.S., Lange R. Cardiovascular disease, cancer, and cause of death in patients with psoria¬ sis: 10 years prospective experience in a cohort of 1,380 patients // J. Invest. Dermatol. — 1988. — Vo!. 91. - P. 197-201. 85. Lindegard B. Diseases associated with psoriasis in a general population of 159,200 middle-aged, urban, native Swedes // Dermatologica. - 1986. — Vol. 172. — P. 298-304. 522 rnaeaH
86. Lonardo A., Loria P., Carulli N. Concurrent non-alcoholic steatohepatitis and psoriasis. Report of three cases from the POLI.ST.E.N.A. study // Dig. Liver Dis. — 2001. — Vol. 33. — P. 86-87. 87. Brenelli S.L., Moraes A.M., Monte-Alegre S. et al. Insulin resistance in psoriasis // Braz. J. Med. Biol. Res. - 1995. - Vol. 28. - P. 297-301. 88. Banerjee S., Owen C., Chopra S. Sickle cell hepatopathy // Hepatology. — 2001. — Vol. 33. — P. 1021-1028. 89. Diggs L.W., Bell A. Intraerythrocytic hemoglobin crystals in sickle cell-hemoglobin C disease // Blood. - 1965. - Vol. 25. - P. 218-223. 90. Schubert T.T. Hepatobiliary system in sickle cell disease // Gastroenterology. — 1986. — Vol. 90. - P. 2013-2021. 91. Sheehy T.W. Sickle cell hepatopathy // South. Med. J. — 1977. - Vol. 70. — P. 533-538. 92. Shao S.H., Orringer E.P. Sickle cell intrahepatic cholestasis: approach to a difficult problem // Am. J. Gastroenterol. — 1995. — Vol. 90. — P. 2048-2050. 93. Tiftik N., Altintas E., Kiykim A. et al. Long-term red blood cell exchange can be used to successfully treat sickle cell intrahepatic cholestasis: a case report // J. Clin. Apheresis. — 2004. — Vol. 19. - P. 17-19. 94. Sheehy T.W., Law D.E., Wade B.H. Exchange transfusion for sickle cell intrahepatic cholestasis // Arch. Intern. Med. - 1980. - Vol. 140. - P. 1364-1366. 95. Stephan J.L., Merpit-Gonon E., Richard O. et al. Fulminant liver failure in a 12-year-old girl with sickle cell anaemia: favourable outcome after exchange transfusions // Eur. J. Pediatr. — 1995. - Vol. 154. - P. 469-471. 96. Ross A.S., Graeme-Cook P., Cosimi A.B. et al. Combined liver and kidney transplantation in a patient with sickle cell disease // Transplantation. — 2002. — Vol. 73. — P. 605-608. 97. Bond L.R., Hatty S.R., Horn M.E. et al. Gall stones in sickle cell disease in the United Kingdom // Br. Med. J. (Clin. Res. Ed.). - 1987. - Vol. 295. - P. 234-236. 98. DAlonzo W.A. Jr, Heyman S. Biliary scintigraphy in children with sickle cell anemia and acute abdominal pain // Pediatr. Radiol. - 1985. - Vol. 15. - P. 395-398. 99. Vichinsky E.P., Haberkern C.M., Neumayr L. et al. A comparison of conservative and aggressive transfusion regimens in the perioperative management of sickle cell disease. The Preoperative Transfusion in Sickle Cell Disease Study Group // N. Engl. J. Med. - 1995. — Vol. 333. — P. 206- 213. 100. Sty J.R. Ultrasonography: hepatic vein thrombosis in sickle cell anemia // Am. J. Pediatr. Hematol. Oncol. - 1982. - Vol. 4. - P. 213-215. 101. Yohannan M.D., Arif M., Ramia S. Aetiology of icteric hepatitis and fulminant hepatic failure in children and the possible predisposition to hepatic failure by sickle cell disease // Acta Paediatr. Scand. - 1990. - Vol. 79. - P. 201-205. 102. Hatton C.S., Bunch C.,WeatherallD.J. Hepatic sequestration in sicklecell anaemia//Br. Med.J.. (Clin. Res. Ed.). - 1985. - Vol. 290. - P. 744-745. 103. Bauer T.W., Moore G.W., Hutchins G.M. The liver in sickle cell disease. A clinicopathologic study of 70 patients // Am. J. Med. — 1980. - Vol. 69. - P. 833-837. 104. Parrilla P., Ramirez P., Bueno F.S. et al. Clinical improvement after liver transplantation for type I familial amyloid polyneuropathy // Br. J. Surg. — 1995. — Vol. 82. — P. 825-828. 105. Levine R.A. Amyloid disease of the liver. Correlation of clinical, functional and morphologic features in forty-seven patients // Am. J. Med. — 1962. - Vol. 33. - P. 349-357. 106. Gertz M.A., Kyle R.A. Hepatic amyloidosis (primary [AL], immunoglobulin light chain): the natural history in 80 patients // Am. J. Med. — 1988. — Vol. 85. — P. 73-80. 107. Peters R.A., Koukoulis G., Gimson A. et al. Primary amyloidosis and severe intrahepatic chole¬ static jaundice // Gut. - 1994. - Vol. 35. - P. 1322-1325. 108. Park M.A., Mueller P.S., Kyle R.A. et al. Primary (AL) hepatic amyloidosis: clinical features and natural history in 98 patients // Medicine (Baltimore). — 2003. — Vol. 82. - P. 291-298. 109. Kyle R.A., Gertz M.A., Greipp P.R. et al. A trial of three regimens for primary amyloidosis: colchicine alone, melphalan and prednisone, and melphalan, prednisone, and colchicine // N. Engl. J. Med. - 1997. - Vol. 336. - P. 1202-1207. 110. Blich M., Edoute Y. Clinical manifestations of sarcoid liver disease //J. Gastroenterol. Hepatol. — 2004. - Vol. 19. - P. 732-737. 111. Maddrey W.C., Johns C.J., Boitnott J.K. et al. Sarcoidosis and chronic hepatic disease: a clinical and pathologic study of 20 patients // Medicine (Baltimore). — 1970. - Vol. 49. - P. 375-395. Печень при системных заболеваниях 523
112. Rudzki C., Ishak K.G., Zimmerman H.J. Chronic intrahepatic cholestasis of sarcoidosis // Am. J. Med. - 1975. - Vol. 59. - P. 373-387. 113. Thomas E., Micci D. Chronic intrahepatic cholestasis with granulomas and biliary cirrhosis. Enigmatic disease and therapeutic dilemma //JAMA. — 1977. — Vol. 238. — P. 337-338. 114. Bass N.M., Burroughs A.K., Scheuer P.J. et al. Chronic intrahepatic cholestasis due to sarcoi¬ dosis // Gut. - 1982. - Vol. 23. - P. 417-421. 115. Sybert A., Butler T.P. Sarcoidosis following adjuvant high-dose methotrexate therapy for osteosarcoma //Arch. Intern. Med. — 1978. — Vol. 138. - P. 488-489. 116. Rezeig M.A., Fashir B.M. Biliary tract obstruction due to sarcoidosis; a case report // Am. J. Gastroenterol. - 1997. - Vol. 92. - P. 527-528. 117. Berger I., Katz M. Portal hypertension due to hepatic sarcoidosis // Am.J. Gastroenterol. — 1973. - Vol. 59. - P. 147-151. 118. Moreno-Merlo P., Wanless I.R., Shimamatsu K. et al. The role of granulomatous phlebitis and thrombosis in the pathogenesis of cirrhosis and portal hypertension in sarcoidosis // Hepatology. — 1997. - Vol. 26. - P. 554-560. 119. Hillaire S., Valla D., Lebrec D. Noncirrhotic portal hypertension // Clin. Liver Dis. — 1997. — Vol. 1. - P. 223-240, xiii. 120. Pereira-Lima J., Schaffner F. Chronic cholestasis in hepatic sarcoidosis with clinical features resembling primary biliary cirrhosis. Report of two cases // Am. J. Med. — 1987. — Vol. 83. — P. 144-148. 121. Alenezi B.L.E., Alpert L., Szilagyi A. Effect of ursodeoxycholic acid on granulomatous liver disease due to sarcoidosis // Dig. Dis. Sci. — 2005. — Vol. 50. — P. 196-200. 122. Jaffe E.S. Malignant lymphomas; pathology of hepatic involvement // Semin. Liver Dis. — 1987. - Vol. 7. - P. 257-268. 123. Brinckmeyer L.M., Skovsgaard T., Thiede T. et al. The liver in Hodgkin’s disease-I. Clinico- pathological relations // Eur. J. Cancer Clin. Oncol. - 1982. — Vol. 18. — P. 421-428. 124. Skovsgaard T., Brinckmeyer L.M., Vesterager L. et al. The liver in Hodgkin’s disease-II. Histopathologic findings // Eur. J. Cancer Clin. Oncol. — 1982. — Vol. 18. — P. 429-435. 125. Birrer M.J., Young R.C. Differential diagnosis of jaundice in lymphoma patients // Semin. Liver Dis. - 1987. - Vol. 7. - P. 269-277. 126. Hübscher S.G., Lumley M.A., Elias E. Vanishing bile duct syndrome: a possible mechanism for intrahepatic cholestasis in Hodgkin’s lymphoma // Hepatology. — 1993. — Vol. 17. — P. 70-77. 127. Cervantes P., Briones J., Bruguera M. et al. Hodgkin’s disease presenting as a cholestatic febrile illness; incidence and main characteristics in a series of 421 patients // Ann. Hematol. — 1996. - Vol. 72. - P. 357-360. 128. Civardi G., Vallisa D., Berte R. et al. Focal liver lesions in non-Hodgkin’s lymphoma: investigation of their prevalence, clinical significance and the role of Hepatitis C virus infection // Eur. J. Cancer. — 2002. - Vol. 38. - P. 2382-2387. 129. Santos E.S., Raez L.E., Salvatierra J. et al. Primary hepatic non-Hodgkin’s lymphomas: case report and review of the literature // Am. J. Gastroenterol. — 2003. - Vol. 98. - P. 2789-2793. 130. Rowbotham D., Wendon J., Williams R. Acute liver failure secondary to hepatic infiltration: a single centre experience of 18 cases // Gut. - 1998. — Vol. 42. — P. 576-580. 131. Tefferi A. Myelofibrosis with myeloid metaplasia // N. Engl. J. Med. - 2000. - Vol. 342. - P. 1255-1265. 132. Silverstein M.N., Wollaeger E.E., Baggenstoss A.H. Gastrointestinal and abdominal manifesta¬ tions of agnogenic myeloid metaplasia // Arch. Intern. Med. — 1973. — Vol. 131. — P. 532-537. 133. Wanless I.R., Peterson P., Das A. et al. Hepatic vascular disease and portal hypertension in polycythemia vera and agnogenic myeloid metaplasia: a clinicopathological study of 145 patients exam¬ ined at autopsy // Hepatology. - 1990. — Vol. 12. — P. 1166-1174. 134. Tefferi A., Barrett S.M., Silverstein M.N. et al. Outcome of portal-systemic shunt surgery for portal hypertension associated with intrahepatic obstruction in patients with agnogenic myeloid meta¬ plasia // Am.J. Hematol. - 1994. - Vol. 46. - P. 325-328. 135. Tefferi A.. Mesa R.A., Nagorney D.M. et al. Splenectomy in myelofibrosis with myeloid metaplasia: a single-institution experience with 223 patients // Blood. — 2000. — Vol. 95. — P. 2226-2233. 136. Nikolaidis N., Giouleme 0., Sileli M. et al. Endoscopic variceal ligation for portal hypertension due to myelofibrosis with myeloid metaplasia // Eur. J. Haematol. — 2004. — Vol. 72. — P. 379-380. 524 rnaea 11
137. Inacio C„ Hillaire S., Valla D. et al. Case report: cytomegalovirus infection as a cause of acute portal vein thrombosis //J. Gastroenterol. Hepatol. — 1997. — Vol. 12. — P. 287-288. 138. Hanash K.A., Utz D.C., Ludwig J. et al. Syndrome of reversible hepatic dysfunction associated with hypernephroma: an experimental study // Invest. Urol. — 1971. — Vol. 8. — P. 399-404. 139. Utz D.C., Warren M.M., Gregg J.A. et al. Reversible hepatic dysfunction associated with hypernephroma // Mayo Clin. Proc. — 1970. — Vol. 45. - P. 161-169. 140. Walsh P.N., Kissane J.M. Nonmetastatic hypernephroma with reversible hepatic dysfunction // Arch. Intern. Med. - 1968. - Vol. 122. - P. 214-222. 141. Chuang Y.C., Lin A.T., Chen K.K. et al. Paraneoplastic elevation of serum alkaline phosphatase in renal cell Carcinoma: incidence and implication on prognosis // J. Urol. - 1997. — Vol. 158. — P. 1684-1687. 142. Mican J.M., Di Bisceglie A.M., Fong T.L. et al. Hepatic involvement in mastocytosis: clinicopathologic correlations in 41 cases // Hepatology. — 1995. - Vol. 22. - P. 1163-1170.
Печень и болезни крови ГЛАВА 12 ДА. Цвикер, Р.Е. Дрюс ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ • При заболеваниях печени мембраны эритроцитов обогащаются холестерином, что ведет к снижению текучести и ухудшению способности к восстановлению поврежденных окислением фосфолипидов мембраны, которое возникает в про¬ цессе нормального старения эритроцитов. Вследствие этого возникает изменение морфологии эритроцитов периферической крови с появлением мишеневидных эритроцитов, эхиноцитов, акантоцитов, шпоровидных эритроцитов и стоматоци- тов, при этом укорачивается продолжительность их жизни. Эта форма приобре¬ тенной неиммунной гемолитической анемии усугубляется при гиперспленизме, который возникает при спленомегалии из-за портальной гипертензии вследствие тяжелой дисфункции гепатоцитов. • У пациентов с первичными изменениями эритроцитов, которые могут быть наследственными (талассемия, серповидно-клеточные гемоглобинопатии) или приобретенными (миелодиспластические синдромы, пароксизмальная ночная гемоглобинурия), могут развиться патология печени. Часто она связана с лече¬ нием гематологических расстройств, например, переливанием эритроцитарной массы, которое приводит к развитию вирусного гепатита или перегрузке желе¬ зом. Тем не менее первичное заболевание крови само по себе может вызвать поражение печени, как происходит при серповидно-клеточной анемии, когда развивается ишемия с фокальным некрозом, портальным фиброзом и циррозом или печеночным секвестрационным кризом. Хронический гемолиз также вызы¬ вает гепатобилиарные осложнения в виде образования пигментных камней. • Все миелопролиферативные заболевания (МПЗ) [истинная полицитемия, эссен- циальная тромбоцитопения, хронический миелолейкоз и идиопатическая мие- лоидная метаплазия (ИММ)] связаны с экстрамедуллярным гемопоэзом (ЭМГ). Очаги ЭМГ могут возникать в любом органе, включая печень и селезенку. С уси¬ лением ЭМГ развивается увеличение печени с развитием портальной гипертен¬ зии, обусловленной увеличением висцерального кровотока в результате сплено¬ мегалии и/или ЭМГ-ассоциированной внутрипеченочной обструкции. Тромбоз воротной вены и синдром Бадда-Киари в результате тромботической окклюзии или частичной окклюзии печеночных вен и нижней полой вены являются ослож¬ нениями МПЗ, что предполагает возможность существования латентного МПЗ до возникновения его клинических проявлений. Пароксизмальная ночная гемо¬ глобинурия (ПНГ) — другое приобретенное расстройство гемопоэза, которое может привести к рецидивирующему тромбозу и синдрому Бадда-Киари, хотя механизм тромботического диатеза при ПНГ неизвестен. Печень и болезни крови 527
• Тромбоцитопению часто наблюдают при хронических заболеваниях печени. Она может быть связана с депонированием тромбоцитов в селезенке, увеличенной вследствие портальной гипертензии. Однако главной причиной тромбоцитопе¬ нии при хронических заболеваниях печени является снижение уровня тромбо- поэтина, который синтезируется в основном печенью. Острые и хронические болезни печени сопровождаются иммунными или неиммунными процессами, вызывающими тромбоцитопению вследствие недостаточной продукции тром¬ боцитов' и/или их разрушения. НЕЫР-синдром (гемолиз с микроангиопатией, повышение активности ферментов печени и низкий уровень тромбоцитов у бере¬ менных) может осложниться развитием печеночной недостаточности, инфаркта печени и гематомы печени с ее разрывом. * В основе коагулопатии при заболеваниях печени часто лежит много факторов, в том числе тромбоцитопения, дефицит антигенных и функциональных факторов и усиление гемолиза. Несмотря на нарастающую коагулопатию при прогресси¬ рующей патологии печени, продемонстрировано, что степень коагулопатии не является прогностическим фактором развития кровотечения, поэтому препараты плазмы в большинстве случаев назначают при активном кровотечении или инва¬ зивных вмешательствах. > В плацебо-контролируемых клинических исследованиях антифибринолитиче- ских препаратов продемонстрировано снижение частоты развития кровотечения при ортотопической трансплантации печени. Патологические процессы, затрагивающие печень, часто оказывают сильное влия¬ ние на системы гемостаза и гемопоэза. Эта сложная взаимосвязь частично связана с жизненно важной функцией, которую печень играет в синтезе компонентов сверты¬ вающей системы крови, но также отражает широкий диапазон воздействий, которые печень оказывает на гемопоэтические клетки: эритроциты и тромбоциты. С другой стороны, пациенты, страдающие многими первичными гематологическими заболе¬ ваниями, например серповидно-клеточной анемией, МПЗ и ПНГ, часто страдают от осложнений со стороны печени, в настоящей главе описана реципрокная природа патологии, поражающей эти две системы органов. ИЗМЕНЕНИЯ ЭРИТРОЦИТОВ, ВЫЗВАННЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ ПЕЧЕНИ При болезни печени происходит изменение мембраны эритроцитов, в связи с чем продолжительность их жизни уменьшается. Укорочение жизни эритроцитов выража¬ ется в гемолизе. Поскольку собственно заболевание печени, а не иммунологические процессы вызывают эти изменения мембраны эритроцитов, анемия, сопровождающая патологию печени, представляет собой приобретенную неиммунную гемолитическую анемию. Когда тяжелая дисфункция гепатоцитов вызывает портальную гипертензию и спленомегалию, гиперспленизм может усилить разрушение эритроцитов [1, 2]. К лабораторным признакам гемолиза относят увеличение уровня непрямого билирубина и активности ЛДГ, а также снижение концентрации гаптоглобина в сыворотке крови. При гемолизе при отсутствии заболевания печени уровень общего билирубина в сыворотке крови обычно не превышает 5-6 мг/дл, однако при нару¬ шении функции гепатоцитов он может составлять более 7 мг/дл. Основной распад эритроцитов происходит вне сосудистого русла, в печени и селезенке. Именно по¬ этому лабораторные признаки внутрисосудистого гемолиза (например, увеличение концентрации свободного гемоглобина в плазме крови, гемоглобинурия и гемоси- деринурия) отсутствуют. 528 Глава 12
Патология мембраны эритроцитов, возникающая при болезнях печени, выража¬ ется в измененной морфологии эритроцитов: появляются мишеневидные эритро¬ циты, эхиноциты (шиповидные эритроциты), акантоциты, шпоровидные клетки и стоматоциты (рис. 12-1). Как и при гиперлипидемии, мишеневидные эритроциты (рис. 12-1, А) при заболеваниях печени (особенно холестатических) образуются в результате повышенного отложения липидов на мембранах эритроцитов, что при¬ водит к увеличению площади поверхности мембраны эритроцита по отнощению к цитоплазме [1, 2]. В отличие от мишеневидных эритроцитов при талассемии, кото¬ рые представляют собой микроциты со средним объемом одного эритроцита менее 80 фл, мишеневидные эритроциты при болезнях печени — макроциты со средним объемом одного эритроцита от 100 до 110 фл. Алкоголизм сильнее всего стимулиру¬ ет образование макроцитов, независимое от заболеваний печени и дефицита фолата и/или кобаламина [3]. Это связано с изменениями мембраны эритроцитов, вызванны¬ ми альдегидными остатками ацетальдегида — метаболита этанола [4, 5]. Эхиноциты (они напоминают морских ежей) имеют небольшие волнообразные зазубренности и зубчики, равномерно распределенные по всей поверхности мембраны эритроцита (см. рис. 12-1, А). Несмотря на то что эхиноциты могут встречаться в мазках крови как артефакты, особенно при низкой концентрации альбумина, их часто встречают при прогрессирующей почечной недостаточности и заболеваниях печени. При забо¬ леваниях печени эхиноциты могут образовываться из-за взаимодействия патологи¬ ческого липопротеина высокой плотности с рецепторами поверхностной мембраны эритроцитов [6]. в отличие от эхиноцитов акантоциты имеют только несколько щиповидных отростков, расположенных на поверхности мембраны эритроцитов через неравные промежутки (рис. 12-1, Б). Шпоровидные эритроциты — это акантр- циты, имеющие более сферические очертания и притупленные отростки (рис. 12-1, В) ч \ в Рис. 2-1. Морфология эритроцитов периферической крови при заболеваниях печени. А — мише¬ невидный эритроцит (^1) и эхиноцит ((^): Б — акантоцит (Я) и стоматоцит (К); В — шпоровидный эритроцит (1£). Печень и болезни крови 529
вследствие потери мембраны эритроцитов в результате изменения их формы в селе¬ зенке [2, 7]. Увеличенная протеолитическая активность мембраны эритроцитов, вызванная циркулирующим фактором, содержащимся в плазме шпоровидных эри¬ троцитов, может способствовать их формированию [8]. Хотя при гиперспленизме образование шпоровидных клеток усиливается и у пациентов с гемолитической ане¬ мией из-за шпоровидных эритроцитов, это может повлечь за собой решение о про¬ ведении спленэктомии, однако радикально решает вопрос только трансплантация печени [9]. Большое количество стоматоцитов в мазке периферической крови (вряд ли связанное с артефактами) указывает на острое отравление этанолом или тяжелое заболевание печени, в первую очередь алкогольную болезнь печени [10]. В стома- тоцитах имеются зоны центрального побледнения в форме рта (см. рис. 12-1, Б); это эритроциты со снижением площади поверхности по отношению к объему, находящиеся на пути к образованию сфероцитов. Независимо от специфической морфологии эритроцитов патологические формы и сниженная продолжительность их жизни при заболеваниях печени связаны с насыщением мембран эритроцитов холестерином, с уменьшением текучести и ухудшением способности восстановления фосфолипидов мембран после окислительного повреждения, возникающего в про¬ цессе нормального старения эритроцитов [1,11]. ЗАБОЛЕВАНИЯ ПЕЧЕНИ, ВЫЗВАННЫЕ ПАТОЛОГИЕЙ ЭРИТРОЦИТОВ у пациентов с первичными наследственными (талассемия, серповидно-клеточные гемоглобинопатии) или приобретенными (миелодиспластические синдромы, ПНГ) дефектами эритроцитов может развиться патология печени. Часто она связана с лечением гематологических заболеваний, например, с переливанием эритроцитарной массы, которое приводит к развитию вирусного гепатита или избытка железа. Однако первичное заболевание системы крови может само по себе вызвать поражение печени, как это происходит при серповидно-клеточной анемии. Хронический гемолиз, вызы¬ вающий образование пигментных камней, также вызывает осложнения со стороны печени и желчевыводящих путей. Вазоокклюзивные осложнения, возникающие при серповидно-клеточной анемии вследствие серповидности эритроцитов, ведут к развитию патологических измене¬ ний в печени из-за ишемии, независимой от лечения серповидно-клеточной ане¬ мии. Серповидно-клеточная гепатопатия [12] выступает результатом печеночной дисфункции, возникающей из-за суммации влияний вазоокклюзии и последствий лечения заболевания (например, вирусного гепатита и избытка железа). У пациен¬ тов с гомозиготным гемоглобином (НЬ SS) более вероятно развитие серповидно¬ клеточной гепатопатии, чем у пациентов с гетерозиготными гемоглобинопатиями НЬ SC и НЬ S р-талассемией. Часто гепатопатия ведет к формированию цирроза печени [13]. Для серповидно-клеточной анемии характерно повышение уровня преиму¬ щественно неконъюгированного билирубина (<6 мг/дл), коррелирующего с активностью ЛДГ сыворотки крови, обусловленной хроническим гемолизом. Увеличение активности ACT, коррелирующей с активностью ЛДГ, также вызва¬ но гемолизом. При серповидно-клеточном кризе уровень билирубина сыворот¬ ки крови может удвоиться, а увеличение активности АЛТ отражает поражение печени [12]. Поскольку высокая активность щелочной фосфатазы может отра¬ жать развитие васкулопатии с поражением костей, лучшим индикатором пора¬ жения печени является активность 5-нуклеотидазы сыворотки крови, коррели¬ рующая с таковой АЛТ и ГГТ [14]. Гипераммониемия у пациентов с циррозом 530 Глава 12
печени усугубляется недостатком цинка из-за его потери почечными канальца¬ ми при серповидно-клеточной нефропатии [15] и лечением перегрузки желе¬ зом дефероксамином [16]. Цинк служит кофактором орнитинтранскарбамила- зы — фермента цикла мочевины, и дополнительный прием цинка эффективен у пациентов с серповидно-клеточной анемией, протекающей с недостаточностью цинка [17, 18]. Нарущение функции печени при серповидно-клеточной анемии может приводить к низкому уровню протеинов с и 5, тем самым увеличивая риск инсульта [19, 20]. Морфологические изменения в печени при серповидно-клеточной анемии — это заполнение синусоидов серповидными эритроцитами с проксимальным их расши¬ рением, гиперплазия купферовых клеток с фагоцитозом эритроцитов, гемосидероз, фокальный некроз, портальный фиброз, регенеративные узлы и цирроз [13]. При лучевых методах исследования обычно выявляют гепатомегалию (по-видимому, в результате гиперплазии ретикулоэндотелиальной системы) и атрофичную селезен¬ ку, как при НЬ 55, или увеличенную селезенку с инфарктами, как при НЬ 5С и НЬ 5 (3-талассемиях. МРТ позволяет выявить снижение интенсивности сигнала печени и селезенки (перед развитием ее атрофии) из-за накопления железа. Острый серповидно-клеточный, или гемолитический, криз [12] развивается в результате ишемии, вызванной обструкцией синусоидов, и проявляется болью в правом подреберье, тошнотой, субфебрильной лихорадкой, болезненным увели¬ чением печени, нарастанием желтухи, а также активностью аминотрансфераз и уровнем билирубина сыворотки крови менее 300 МЕ/л и 15 г/дл соответственно. Симптоматическое лечение, включающее внутривенную гидратацию и аналгезию, обычно уменьшает выраженность симптомов и изменений биохимических, пока¬ зателей печени в течение от нескольких дней до недели. Тем не менее серповидно¬ клеточный криз может перерасти во внутрипеченочный холестаз, если серповидные эритроциты вызывают ишемию, гипоксию и внутриканальцевый холестаз в повреж¬ денных гепатоцитах. Лейкоцитоз, значительно усугубляющий гипербилирубинемию, почечная недостаточность, коагулопатия и энцефалопатия предполагают развитие этого осложнения. Активность аминотрансфераз и уровень билирубина сыворотки крови (в основном конъюгированного) часто очень высоки, более 1000 МЕ/л и 15 г/дл соответственно. Обменные переливания крови и лечение сопутствующей коагулопа- тии могут спасти жизнь этих пациентов [21, 22]. Секвестрационный криз [12] вследствие депонирования в печени (а также в селезен¬ ке и сосудистой сети легких) большого количества эритроцитов проявляется болью в правом подреберье с быстрым увеличением печени и снижением уровня гематокрита. Биохимические показатели печени ухудшаются не всегда. Лечение включает улучшение оксигенации (включая гипербарическую), переливание эритроцитарной массы и иног¬ да обменное переливание крови, особенно при присоединении легочных осложнений с прогрессирующей гипоксией. После разрешения секвестрационного криза размер печени уменьшается, а уровень гематокрита увеличивается, отражая мобилизацию излишнего секвестрированного количества эритроцитов из печени в периферическую кровь. При значительном повышении уровня гематокрита (обратной секвестрации) могут развиться гиперволемия, артериальная гипертензия, сердечная недостаточность и внутримозговое кровоизлияние, часто с летальным исходом [23]. Несмотря на то что лечение гидроксимочевиной снижает частоту вазоокклюзион¬ ных болевых кризов и синдрома острой боли в грудной клетке, оно не влияет на часто¬ ту секвестрационных кризов [24]. У пациентов с терминальной стадией болезни пече¬ ни в результате серповидно-клеточной анемии, которые ожидают трансплантацию печени, для уменьшения вазоокклюзионного повреждения трансплантата серповид¬ ными эритроцитами обменные переливания позволяют поддерживать уровень НЬ 5 ниже 25% [25]. Печень и болезни крови 531
ПЕЧЕНЬ И МИЕЛОПРОЛИФЕРАТИВНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ При всех МПЗ, включая истинную полицитемию, эссенциальную тромбоците- мию, хронический миелолейкоз (ХМЛ) и ИММ (другое название — идиопатический миелофиброз), присутствует ЭМГ. Очаги ЭМГ могут возникать в любом органе, в том числе в печени и селезенке. Среди различных МПЗ ЭМГ наиболее выражен при ИММ и менее всего выражен при ХМЛ. Поскольку нелеченый ХМЛ всегда трансформируется в острый лейкоз, истинная полицитемия и эссенциальная тром¬ боцитопения могут в конечном счете трансформироваться в состояния, называе¬ мые постполицитемической миелоидной метаплазией и посттромбоцитемической миелоидной метаплазией. С увеличением ЭМГ в печени развивается пальпируемая гепатомегалия с портальной гипертензией, возникающей из-за увеличения висце¬ рального кровотока, что обусловлено спленомегалией и/или внутрипеченочной обструкцией, связанной с ЭМГ. К осложнениям относят асцит, варикозное расши¬ рение вен пищевода и желудка, кровотечение из ЖКТ, печеночную энцефалопатию, тромбоз воротной вены и синдром Бадда-Киари с тромботической окклюзией пече¬ ночных вен и нижней полой вены [26-28]. ЭМГ в печени может значительно уве¬ личиться после спленэктомии в связи с ИММ, вероятно, в результате компенсации утраты ЭМГ в селезенке. Впоследствии происходит еще большее увеличение разме¬ ров печени, ухудшение биохимических показателей (в основном активности щелоч¬ ной фосфатазы, ГГТ и уровня билирубина) и развивается ОПН [29]. Напротив, при ХМЛ спленэктомию больные обычно переносят хорошо, без осложнений со сторо¬ ны печени. Развитие синдрома Бадда-Киари всегда должно наводить на мысль о существова¬ нии МПЗ [28] с сопутствующей гиперкоагуляцией (фактором V Лейдена, мутацией гена протромбина, антифосфолипидными антителами, дефицитом антитромбина, протеинов С и 8 [30]) или без нее. У лиц с идиопатическим синдромом Бадда-Киари можно обнаружить латентное МПЗ при оценке различных его составляющих, таких как спонтанное формирование эритроидных колоний при низком сывороточном уровне эритропоэтина, увеличение роста колоний мегакариоцитов, клональные карибтипические аномалии, очевидные при инактивации структур Х-хромосомы [31]. Приобретенную точечную мутацию усиления функции (Уа1617Р11е, У617Г), в том числе Янус киназы 2 (}АК2), имеющуюся у 65-97% пациентов с истинной полиците- мией, 23-57% пациентов с эссенциальной тромбоцитопенией и у 43-57% пациентов с ИММ, можно выявить с помощью молекулярных технологий [32]. ПАРОКСИЗМАЛЬНАЯ НОЧНАЯ ГЕМОГЛОБИНУРИЯ И ПЕЧЕНОЧНЫЕ СОСУДИСТЫЕ ОСЛОЖНЕНИЯ ПНГ представляет собой приобретенное нарушение гемопоэза, характеризующееся дефектом гликозилфосфатидилинозитольного (СР1) фиксатора вследствие наруше¬ ний в гене фосфатидилинозитолгликана А. Как следствие, в гемопоэтических клетках, полученных из ПНГ-клеток, частично или полностью отсутствуют определенные СР1- связанные белки, в том числе регуляторы активации комплемента: С1959 (также назы¬ ваемый мембранным ингибитором реактивного лизиса, протектином и ингибирую¬ щим фактором мембраноатакующего комплекса) и СВ55 (фактор ускорения распада). Течение ПНГ может осложниться венозным тромбозом различной локализации, хотя неизвестно, способствует ли этому дисрегуляция активации комплемента. Острый тромбоз при ПНГ лечат так же, как и венозный при других состояни¬ ях [33]. Рецидивирующий тромбоз печеночных вен в конечном счете приводит к циррозу печени: развитие синдрома Бадда-Киари предвещает неблагоприятный 532 Глава 12
прогноз [34]. Тромболизис при тромбозе печеночной вены улучшает отдаленные результаты [35]. ТРОМБОЦИТОПЕНИЯ ПРИ ЗАБОЛЕВАНИЯХ ПЕЧЕНИ При хронических заболеваниях печени часто встречается тромбоцитопения. Вместе с тем болезни печени могут сопровождаться реактивным увеличением продукции тромбоцитов (например, в результате острого кровотечения, дефицита железа, бак¬ териальной инфекции или рака). Тромбоцитопения обычно связана с увеличением секвестрации тромбоцитов в селезенке вследствие портальной гипертензии. Однако важной причиной тромбоцитопении при хронических заболеваниях печени является снижение уровня тромбопоэтина, синтезируемого преимущественно в печени [36]. к дополнительным причинам снижения образования тромбоцитов, которые могут усугублять тромбоцитопению при хронических заболеваниях печени, относят угне¬ тение или повреждение костного мозга вирусными инфекциями (вирусом ветряной оспы, парвовирусом, вирусом Эпштейна-Барр, вирусом иммунодефицита человека), лекарственными препаратами или токсинами (алкоголем, химиотерапией, лучевой терапией), дефицитом питательных веществ (фолата, кобаламина), а также приоб¬ ретенные нарушения гемопоэза (аплазию или гипоплазию костного мозга, миелоди¬ спластические синдромы). Тромбоциты могут разрушаться в результате иммунных и неиммунных процессов, как в случае идиопатической иммунной тромбоцитопенической пурпуры, лекар¬ ственной тромбоцитопении, аллоиммунной деструкции тромбоцитов (посттрансфу- зионной, посттрансплантационной), синдрома диссеминированного внутрисосуди- стого свертывания (ДБС), антифосфолипидного синдрома, физического разрушения тромбоцитов (при кардиопульмональном шунтировании, гигантских кавернозных гемангиомах), тромботической тромбоцитопенической пурпуры — гемолитико- уремического синдрома, HELLP-синдрома (гемолиза с микроангиопатией, увели¬ чением активности ферментов печени и низким количеством тромбоцитов при беременности) и инфекционной тромбоцитопении. При сепсисе тромбоцитопения возникает вследствие иммуноопосредованной деструкции тромбоцитов, гемофагоци- тарного гистиоцитоза и ДВС-синдрома [37]. Переливание крови при массивных кровотечениях, например при кровотечении из варикозно расширенных вен при портальной гипертензии, может вызвать тромбоци¬ топению разведения. Б одном исследовании у 75% пациентов, которым за сутки было перелито 20 доз и более эритроцитарной массы, уровень тромбоцитов составлял менее 50 000/мкл, тогда как ни у одного из пациентов, получивших менее 20 доз, количество тромбоцитов не опускалось менее 50 000/мкл [38]. Тромбоцитопения разведения отличается от посттрансфузионной пурпуры — редкой иммуноопосредованной транс- фузионной реакции, развивающейся в основном у женщин, сенсибилизированных к чужеродному тромбоцитарному антигену во время беременности. Также в группе риска находятся пациенты, сенсибилизированные при предыдущем переливании тромбоцитарной массы или тромбоцитсодержащих эритроцитов. При посттрансфу¬ зионной пурпуре самым частым антигеном является человеческий тромбоцитарный антиген 1а (НРА-1а), ранее называемый Р1А1. Тяжелая тромбоцитопения развивается через 5-10 дней после переливания тромбоцитов или тромбоцитсодержащей эритро¬ цитарной массы и продолжается от нескольких дней до нескольких недель [39]. При выявлении тромбоцитопении исследование мазков периферической крови позволяет исключить ложную тромбоцитопению, возникающую вследствие агрега¬ ции тромбоцитов in vitro. Ее наблюдают при недостаточном добавлении антикоагу¬ лянта в образец крови [избыток этилендиаминтетрауксусной кислоты (ЭДТА)] или из-за ЭДТА-зависимых агглютининов. Печень и болезни крови 533
ГЕМОЛИЗ С МИКРОАНГИОПАТИЕЙ, ПОВЫШЕНИЕМ АКТИВНОСТИ ФЕРМЕНТОВ ПЕЧЕНИ И НИЗКИМ КОЛИЧЕСТВОМ ТРОМБОЦИТОВ ПРИ БЕРЕМЕННОСТИ Приблизительно у 15% беременных с преэклампсией (т.е. артериальной гипер¬ тензией, протеинурией и отеками при беременности) развивается тромбоцитопения, у Уз — тяжелая тромбоцитопения с уровнем тромбоцитов менее 50 000/мкл [40]. Как было выявлено в большой серии случаев, НЕЬЬР-синдром проявляется микроангио- патическим гемолизом с количеством тромбоцитов менее 150 000/мкл, активностью сывороточной ЛДГ более 600 МЕ/л и АСТ более 40 МЕ/л [40]. Большинство пациен¬ ток поступает с болью в эпигастральной области или правом подреберье и тошнотой и/или рвотой. У некоторых беременных заболевание протекает бессимптомно [40]. У пациенток с преэклампсией тромбоцитопению наблюдают чаще, она протека¬ ет тяжелее и признаки ДВС-синдрома отмечают почти у 20% [40]. В то время как преэклампсия может осложняться НЕЕЕР-синдромом, у 15-20% пациенток с НЕЕЕР- синдромом нет артериальной гипертензии или протеинурии [40]. Следовательно, НЕЕЕР-синдром и преэклампсия могут иметь разную этиологию, что подчеркивается обнаружением у плодов некоторых женщин с НЕЕЕР-синдромом дефицита длинно¬ цепочечной 3-гидроксиацил-коэнзим-А-дегидрогеназы (ДЦГАД) [41]. ДЦГАД спо¬ собствует развитию ОЖГБ [41]. Однако в отличие от НЕЕЕР-синдрома ОЖГБ обычно не сопровождается тромбоцитопенией до тех пор, пока не разовьется ДВС-синдром [42]. Гематологические проявления преэклампсии и НЕЕЕР-синдрома обычно развива¬ ются в III триместре беременности. У большинства пациенток эффективно родораз- решение, после которого гематологические расстройства обычно исчезают в течение 3 дней. Однако у 30% женщин с НЕЕЕР-синдромом патологические изменения пока¬ зателей крови возникают после родов, обычно в течение 48 ч после родоразреше- ния, хотя иногда могут развиваться и через 7 дней после родов. И при дородовом, и при послеродовом НЕЕЕР-синдроме парентеральное применение глюкокортикоидов (бетаметазона или дексаметазона) позволяет быстро улучшить клинические и лабо¬ раторные показатели [43]. Если лечение глюкокортикоидами проводят до родов, это помогает задержать роды. Однако у некоторых пациенток клинические проявления НЕЕЕР-синдрома нарастают или не улучшаются после 3 дней лечения. У таких бере¬ менных НЕЕЕР-синдром неотличим от гемолитико-уремического синдрома, в связи с чем необходимо быстро начать обменное переливание плазмы крови, особенно при появлении неврологической симптоматики и/или почечной недостаточности [44]. К осложнениям НЕЕЕР-синдрома также относят печеночную недостаточность (отмечаемую также при ОЖГБ), инфаркт и гематому печени с разрывом или без. При усугублении тромбоцитопении уровень антитромбина III снижается [45], а лежащие в основе синдрома прокоагулянтные состояния (например, антифосфоли- пидные антитела и фактор V Лейдена) могут оказывать влияние на риск развития печеночной недостаточности и инфаркта [46-48], который можно заподозрить по значительному повышению активности аминотрансфераз. При падении количества тромбоцитов менее 20 000/мкл существует высокий риск образования гематомы печени. Хотя в этом случае советуют проводить трансфузию тромбоцитарной массы, нет доказательств того, что это поможет предотвратить осложнение. КТ и МРТ более чувствительны для выявления гематомы печени, чем УЗИ [49]. При гематоме про¬ водят симптоматическое лечение, при ее разрыве пациентам может потребоваться ортотопическая трансплантация печени [50]. 534 Глава 12
СНИЖЕНИЕ СИНТЕЗА ФАКТОРОВ СВЕРТЫВАНИЯ КРОВИ Печень — место синтеза факторов свертывания крови. Удлинение тестов сверты¬ вающей системы [т.е. протромбинового времени (ПВ), частичного тромбопласти- нового времени (ЧТВ)] становится очевидным только при выраженном снижении плазменного уровня факторов свертывания (<30-40% нормы). Чувствительность ПВ как маркера нарущения функции печени отражает относительное влияние сверты¬ вающих факторов с более короткими периодами полураспада, в том числе факторов VII (4-6 ч) и V (12 ч). При прогрессирующих заболеваниях дополнительно снижается уровень других факторов: II, IX и X. Экспрессия фактора VII гепатоцитами подавляется даже на ранних стадиях заболе¬ ваний печени [51], однако определяемое снижение уровня циркулирующего в плазме крови фактора обычно указывает на далеко защедщее заболевание [52]. Это привело к тому, что исследование уровня циркулирующего фактора VII стали использовать в качестве прогностического маркера [53], а увеличение ПВ в конечном счете стало рассматриваться как маркер тяжести заболевания [54, 55]. Недавно в качестве неза¬ висимой переменной в прогностическую модель терминальной стадии болезни пече¬ ни (MELD —Model for End-Stage Liver Disease) включили MHO [56]. MHO отражает соотношение индивидуального ПВ к стандартизированному по тромбопластиновому реактиву для уменьшения межлабораторной вариабельности измерений этого пока¬ зателя. Тем не менее МНО было разработано для контроля гемостатического влияния пероральных антикоагулянтов, а не степени нарушения функции печени. Фактически в исследованиях показано, что МНО при печеночной недостаточности нельзя опреде¬ лить с помощью стандартизированного ПВ вне зависимости от использованного тромбопластинового реактива [57]. Фактор VIII синтезируется эндотелиальными клетками и гепатоцитами, при этом считают, что корреляция между его уровнем в плазме крови и степенью нарущения функции печени отсутствует. Действительно, уровень фактора VIII часто повыщен у пациентов с далеко зашедшими заболеваниями печени, хотя биологическая основа этого неясна [58]. Фактор VIII — компонент острой фазы, и увеличение его концен¬ трации обычно отмечают при воспалительных заболеваниях или острой инфекции; в случае патологии печени, однако, корреляция с аналогичными изменениями других воспалительных маркеров, таких как С-реактивный белок, не продемонстрировано [59]. Также было выдвинуто предположение, что повышение уровня фактора фон Виллебрандта или белка, связанного с рецепторами липопротеина низкой плотности, которое отмечают при заболеваниях печени, может стабилизировать циркулирующий фактор VIII, что приводит увеличению его концентрации [60]. Наоборот, портальная гипертензия при длительно существующем заболевании печени приводит к повыше¬ нию количества клеток эндотелия синусоидов, синтезирующих фактор VIII [60]. ФУНКЦИОНАЛЬНЫЙ ДЕФИЦИТ ФАКТОРОВ СВЕРТЫВАНИЯ КРОВИ Активность многих факторов коагуляции, в том числе факторов IX, VII, X и про¬ тромбина, зависит от опосредованного витамином К превращения глутаминовой кислоты N-терминальной области белков в у-карбоксиглутаминовую. Дефицит витамина К расценивали в качестве фактора, предрасполагающего к развитию коагу- лопатии при мальабсорбции и применении антибиотиков при заболеваниях печени. Витамин К поступает в организм как из пищи (зелени), так и в результате его синтеза микрофлорой кишечника. Для всасывания витамина К необходимы панкреатические ферменты, чтобы освободить витамин из протеиновых комплексов и желчных солей Печень и болезни крови 535
для облегчения его поступления в мицеллы. Очевидно, что нарушение всасывания витамина К происходит при тяжелой недостаточности поджелудочной железы или внепеченочной билиарной обструкции [61, 62], однако оказалось, что при патологии самой печени вклад дефицита витамина К относительно невелик. При тяжелых заболеваниях печени отмечают дефицит циркулирующих факторов коагуляции, связанных с у-карбоксиглутаминовой кислотой, обусловленный обычно нарушением функции гепатоцитов, В одном исследовании более чем у 90% пациентов с заболеваниями печени наблюдали определяемые уровни недокарбоксилированного протромбина независимо от признаков кровотечения или удлинения ПВ. Лечение витамином К не устраняло протромбиновую активность, свидетельствуя о том, что дефицит витамина К не был основной причиной этого [63]. У пациентов с гепато¬ целлюлярной карциномой также зафиксированы аномальные карбоксилированные формы протромбина (дескарбоксипротромбин), что может быть следствием наруше¬ ния экспрессии гена у-карбоксилазы в злокачественных клонах [64, 65]. Тем не менее у 25% госпитализированных с циррозом печени пациентов с помощью витамина К пытались устранить имеющуюся коагулопатию [66]. Хотя считают, что риск развития осложнений при такой тактике низок (частота анафилактических реакций примерно 3:10 ООО) [67], польза от назначения витамина К не была оценена ни в одном рандо¬ мизированном контролируемом исследовании [68]. В нескольких небольших иссле¬ дованиях у пациентов, получавших витамин К, наблюдали некоторое лабораторное улучшение уровня ПВ или количества дескарбоксипротромбина [59, 69]. У пациентов с декомпенсированными заболеваниями печени также хорошо изуче¬ ны функциональные нарушения уровня фибриногена. Образование тромба зависит от превращения фибриногена в фибрин, на которое влияет количество остатков сиало- вых кислот, имеющихся в молекуле фибриногена. При печеночной недостаточности отмечают увеличение сиализации фибриногена, что нарушает способность мономе¬ ров фибрина к полимеризации [70-72]. КОАГУЛОПАТИЯ ПОТРЕБЛЕНИЯ Гемостатические нарушения, наблюдаемые при декомпенсированном заболевании печени, простираются за пределы синтеза функциональных прокоагулянтов в гепато¬ ците. Отложение полимеров фибрина, представляющее собой конечный этап коагуля¬ ции, зависит от неустойчивого равновесия активации, угнетения и распада факторов свертывания. При декомпенсации функции печени продемонстрированы нарушения каждого из этих компонентов гемостаза. У пациентов с тяжелой патологией печени наблюдают лабораторные наруше¬ ния, свидетельствующие о коагулопатии потребления, иначе называющейся ДВС- синдромом [73, 74]. Однако в настоящее время продолжается дискуссия о том, явля¬ ется ли ДВС-синдром следствием заболевания печени, лабораторным артефактом или результатом повышенной чувствительности к вторичному повреждению, такому как инфекция [74-77]. Признаками, подтверждающими непрерывное потребление, были укорочение периода жизни меченого фибриногена, которое улучшалось после назна¬ чения гепарина [78], повышение плазменных концентраций побочных продуктов распада фибрина, таких как ё-димер [79] и фибринопептид А [80], и неспособность к нормализации уровня факторов свертывания после переливания плазмы [81]. С дру¬ гой стороны, многие лабораторные отклонения, свидетельствующие о ДВС-синдроме (тромбоцитопения, удлинение ПВ, низкий уровень фибриногена и увеличение кон¬ центрации ё-димера), можно встретить при тяжелой патологии печени даже при отсутствии постоянного потребления [76]. Например, лабораторные маркеры дегра¬ дации фибрина, такие как ё-димер и продукты распада фибрина, можно объяснить нарушением печеночного клиренса или ускорением фибринолиза. 536 Глава 12
Ускорение фибринолиза при циррозе печени первоначально описал Гудпасчер в 1914 году [82]. Он обнаружил, что в образцах крови, взятых на аутопсии от четырех пациентов с циррозом печени, наблюдалось более быстрое растворение фибрино¬ вого сгустка (часы) по сравнению с нормой (дни). Гудпасчер сделал дальновидный вывод, что «фибринолиз представлен активностью нормальных протеолитических ферментов крови, управляемой снижением или отсутствием нормальных анти- протеолитических веществ», с тех пор нарущения фибринолитического пути при тяжелых заболеваниях печени объяснились задержкой печеночного клиренса активаторов плазминогена, таких как активатор тканевого плазминогена [83, 84], или снижением синтеза ингибиторов плазмина, в том числе ингибитора активатора плазминогена-1 [83, 85, 86], аз-антиплазмина [84, 87] и тромбинактивируемого ингибитора фибринолиза [88, 89]. Асцитическая жидкость также обладает фибри- нолитической активностью, а ее всасывание в кровоток является предполагаемым механизмом, лежащим в основе системного гиперфибринолиза [90]. Для пере¬ крестного связывания полимера фибрина также необходим фактор XIII, и у паци¬ ентов с циррозом печени его уровень может быть снижен [91, 92]. При тяжелых заболеваниях печени дифференциальная диагностика коагулопатии потребления и гиперфибринолиза затруднена, но может быть клинически значимой, поскольку лечение антифибринолитическими препаратами показано в одном случае и отно¬ сительно противопоказано в другом. Более того, в исследовании, включавшем 112 пациентов с циррозом печени и варикозно расширенными венами, но без наличия в анамнезе кровотечения из верхних отделов ЖКТ, единственным клиническим или лабораторным показателем, предсказавшим первый эпизод кровотечения, был гиперфибринолиз [93]. Клиническое и лабораторное исследования при коагулопатии Кровотечение — основное осложнение и одна из главных причин смерти пациентов с циррозом печени [94, 95]. Хотя активность протромбина является компонентом шкалы Чайлда-Пью и отражает общую дисфункцию печени, сама по себе коагулопа¬ тия не служит независимым фактором риска кровотечения из варикозно расширенных вен [96, 97]. В ситуациях, когда кровотечение не относится к сосудистым осложнени¬ ям портальной гипертензии, его симптоматика может быть информативна для выяв¬ ления лежащего в основе нарушения гемостаза. Кровотечение из слизистых оболочек, такое как носовое или десневое, указывает на нарушение первичного гемостаза из-за количественного или качественного дефицита тромбоцитов. Гематомы мягких тканей или внутричерепное кровоизлияние могут указывать на неэффективное образование фибринового сгустка или ускорение фибринолиза. Длительное выделение крови из мест венепункции часто предвещает развитие более тяжелой коагулопатии, такой как ДВС-синдром или гипофибриногенемия. У пациентов с декомпенсированными заболеваниями печени часто наблюдают лабораторные признаки коагулопатии. Однако при отсутствии кровотечения или запланированных инвазивных вмешательств их коррекция обычно не показана, поскольку риск спонтанного кровотечения не коррелирует со степенью увеличения ПВ или ЧТВ [93,98]. Фактически тромбоз у пациентов с декомпенсированными забо¬ леваниями печени наблюдают весьма часто, и в этом случае пациента не следует рас¬ ценивать как находящегося в состоянии аутоантикоагуляции [99]. Гемостатическая основа тромбоза при этом часто мультифакториальна и включает снижение синтеза естественных антикоагулянтов (антитромбина, протеинов С и 5), снижение пече¬ ночного клиренса активированных факторов свертывания или, возможно, высокий уровень циркулирующего фактора VIII. Существует также доказательство, что у Печень и болезни крови 537
пациентов с циррозом печени снижена активность протеазы фактора Виллебрандта, что может предрасполагать к развитию микроангиопатического тромбоза, однако эта взаимосвязь четко не установлена [100], Дифференциальная диагностика различных причин коагулопатии у пациентов с декомпенсированным заболеванием печени часто осложняется наличием нескольких нарушений гемостаза (рис. 12-2, табл. 12-1). Изолированное повышение ПВ может быть первоначальным лабораторным отклонением, которое отражает тяжелое нару¬ шение функции печени. Увеличение ПВ и ЧТВ наблюдают при дефиците (функцио¬ нальном или антигенном) факторов общего пути свертывания, дисфибриногенемии или низком уровне фибриногена и/или при ДВС-синдроме. Для диагностики дис¬ фибриногенемии используют тромбиновое время (ТВ), однако его увеличение также встречают при низком уровне фибриногена или повышении уровня продуктов распа¬ да фибрина, которые мешают его полимеризации. Гиперфибринолиз характеризуется укорочением времени фибринолиза эуглобулинового сгустка, но эту пробу наиболее точно выполняют только в специализированных лабораториях. Определение актив¬ ности фактора V может быть информативным для дифференциальной диагностики между снижением синтеза этого фактора в печени и дефицитом витамина К (пищевым или функциональным), поскольку фактор V не требует опосредованного витамином К у-карбоксилирования. У пациентов с декомпенсированными заболеваниями пече¬ ни диагноз ДВС-синдрома часто затруднен, поскольку многие из диагностических лабораторных параметров (повышение уровня ё-димера и продуктов расщепления фибрина, гипофибриногенемия, тромбоцитопения) наблюдаются при других патоло¬ гических процессах или задержке клиренса активированных факторов свертывания. Определение уровня фактора VIII применяют для дифференциальной диагностики между недостатком синтеза факторов и их потреблением. Как обсуждалось ранее, эндотелиальные клетки также синтезируют фактор VIII, таким образом, его уровень будет повышен даже при тяжелом заболевании печени. Также основную причину помогает установить развитие коагулопатии, поскольку при хроническом заболева¬ нии печени довольно быстрое нарастание (от дней до недель) гемостатических рас¬ стройств свидетельствует в пользу ДВС-синдрома. Тромбоцитопения (секвестрация, снижение уровня тромбопоэтина, ДВС-синдром) Нарушение синтеза факторов свертывания Нарушение фактора актив¬ ности (у-карбоксилирование, дисфибриногенемия, дефицит витамина К) Фактор потребления (ускорение фибринолиза, ДВС-синдром) Р^с. 12-2. Многофакторная основа коагулопатии у пациентов с далеко зашедшими заболеваниями печени. 538 Глава 12
Таблица 12-1. Характеристика факторов свертывания крови при коагулопатиях, ассоциированных с заболеваниями печени Состояние ПВ ЧТВ ТВ Время лизиса сгустка Дефицит фактора VII + - - - Дефициты факторов II, V, X + + - - Дис- или гипофибриногенемия + ± + + Гиперфибринолиз - - - + Диссеминированное внутрисосудистое свертывание ± ± ± - Примечание. «+» — патология: «-» — нормальные значения, ± — отклонение от нормы, встречается не всегда. Коррекция коагулопатии у пациентов с кровотечением СВЕЖЕЗАМОРОЖЕННАЯ ПЛАЗМА Свежезамороженную плазму (СЗП) получают путем ультрацентрифугирования цельной крови и при температуре -18 °С она может храниться один год. СЗП содер¬ жит все факторы свертывания, и ее можно использовать для возмещения их дефици¬ та. Доза 10-20 мл/кг массы тела обычно сразу после трансфузии увеличивает уровень всех факторов коагуляции на 20%. Но объем введения часто ограничен общим увели¬ чением уровня любого из вводимых факторов свертывания на 20-30% выше нормы [101]. Это актуально для эпизодов кровотечения из варикозно расширенных вен, при котором объем введения может оказывать нежелательный эффект увеличения давле¬ ния в воротной вене [102]. Несмотря на то что назначение СЗП целесообразно для купирования печеночной коагулопатии, рутинное применение СЗП при отсутствии кровотечения не про¬ демонстрировало ожидаемой пользы [103]. В единственном рандомизированном исследовании по этой проблеме 20 пациентов с передозировкой парацетамола были рандомизированы по введению СЗП и отсутствию лечения. Профилактическое назна¬ чение не повлияло на улучшение исходов кровотечения [104]. Другие исследования относительной пользы при заболеваниях печени СЗП, по сравнению с введением дру¬ гих препаратов, также не продемонстрировали преимущества одного метода лечения над другим [103]. КРИОПРЕЦИПИТАТ Криопреципитат получают из СЗП, которую оттаивают при низкой температуре. Он обогащен высокомолекулярными белками, в том числе фибриногеном, фактором фон Виллебрандта, факторами VIII и XIII. Обычно его используют для заместитель¬ ной терапии при гипо- или дисфибриногенемии, так как он содержит приблизительно 250 мг фибриногена на единицу. В целом одна единица криопреципитата на 10 кг массы тела увеличивает уровень фибриногена плазмы крови на 50 мг/дл. Трансфузию криопреципитата рекомендуют при кровотечении с падением уровня фибриногена плазмы крови ниже 80-100 мг/дл. ПРОТРОМБИНОВЫЙ КОМПЛЕКС Витамин К-зависимые факторы (например, протромбин, факторы VII, XI, X, про¬ теины С и 5) могут быть концентрированы с использованием гидроксида алюминия или сульфата бария. Однако эти концентраты также содержат небольшое количество тромбогенных активированных факторов. У пациентов с заболеваниями печени тромботические осложнения возникают особенно часто, что ограничивает использо¬ вание у них протромбинового комплекса [105]. Печень и болезни крови 530
ИНГИБИТОРЫ ФИБРИНОЛИЗА е-Аминокапроновая кислота (АКК), апротинин и транексамовая кислота — анти- фибринолитические препараты, угнетающие активацию плазминогена. Они могут иметь значение при лечении геморрагических осложнений во время трансплантации печени, но их применение при циррозе ограничено из-за трудности исключения ДВС- синдрома, который является противопоказанием к назначению этих препаратов. РЕКОМБИНАНТНЫЙ ФАКТОР VIIA Активированный фактор Vila связывается с тканевым фактором, который, в свою очередь, активирует другие факторы свертывания, в том числе факторы IX и X. Рекомбинантный фактор Vila (pOVIIa) использовали для лечения кровотечений у пациентов с различными заболеваниями и состояниями: гемофилией, травмой, пере¬ дозировкой варфарина при сердечно-сосудистой патологии. При декомпенсирован- ных заболеваниях печени возможными показаниями могут быть профилактическое применение перед биопсией печени, кровотечение из варикозно расширенных вен, увеличение внутричерепного давления и трансплантация печени. Однако данных в поддержку использования pOVIIa при этих состояниях мало. Его потенциальная роль при биопсии и трансплантации печени рассмотрена ниже. В одном крупном рандомизированном исследовании изучена потенциальная поль¬ за pOVIIa в сочетании с эндоскопическим лечением при кровотечении из варикозно расширенных вен [106]. По применению перед эндоскопией pOVIIa по сравнению с плацебо было рандомизировано в общей сложности 245 пациентов с циррозом пече¬ ни, осложненным кровотечением из верхних отделов ЖКТ. Применение pOVIIa не показало какого-либо эффекта ни в одной конечной точке, среди которых контроль кровотечения в течение первых 24 ч, профилактика рецидива кровотечения, ранняя и поздняя летальность, потребность в переливании эритроцитарной массы и актив¬ ное кровотечение при первой эндоскопии. Именно поэтому рутинное использование pOVIIa в этих условиях не рекомендуют. Назначение pOVIIa в настоящее время реко¬ мендуют только как «терапию отчаяния» в случаях неконтролируемого кровотечения из варикозно расширенных вен. Лечение коагулопатии при биопсии и трансплантации^ печени БИОПСИЯ ПЕЧЕНИ После чрескожной биопсии внутрибрюшное кровотечение развивается менее чем в 5% случаев и смертность составляет менее 0,5% [107-111]. Принимая во внимание возможность развития такого осложнения, как кровотечение, пациентам из группы высокого риска на основании измененного коагуляционного профиля часто проводят профилактическое введение СЗП. Однако, по данным литературы, неясно, являются ли незначительные патологические изменения гемостатических показателей про¬ гностическими в отношении развития кровотечения в этой группе пациентов [107]. В проспективном исследовании 200 пациентов, перенесших лапароскопическую биоп¬ сию печени с последующим наблюдением, не было выявлено каких-либо различий в уровне тромбоцитов и ПВ среди пациентов с продолжительным кровотечением из места биопсии, как показано в табл. 12-2 [110]. В нескольких ретроспективных иссле¬ дованиях также не выявили связи между ПВ и кровотечением, хотя в одном иссле¬ довании частота развития кровотечения у пациентов с МНО 1,5 и выше удваивалась по сравнению со значениями МНО 1,3-1,5 [112]. Другие способы (трансъюгулярная биопсия или тампонада места биопсии желатином или пеной) продемонстрировали благоприятные исходы биопсии относительно развития кровотечения у пациентов с коагулопатией, но абсолютные показания к их применению не установлены. На 540 Глава 12
основании доступных данных Британское общество гастроэнтерологов разработало рекомендации по безопасности чрескожной биопсии печени у пациентов с коагулопа- тией (табл. 12-3) [113]. Таблица 12-2. Кровотечение у пациентов с аномальным профилем свертывания, перенесших биопсию печени Исследование Определение выра¬ женности кровоте¬ чения Биопсия печени Кровотечение с отклонением ПВ, количество случаев (частота, %) Кровотечение с нормальным ПВ, количество случаев (частота, %) Ewe [107] Непосредственное визу¬ ализированное время кровотечения из печени. Массивное кровотечение >12 мин Лапароскопическая 4/93 (4,3%) 4/85 (4,7%) Riley [114] Внутрибрюшное крово¬ течение Чрескожная + тампонада 1/20 (5%) Не отмечено Tobin [115] Снижение уровня гема¬ токрита Чрескожная + тампонада 1/100 (1%) Не отмечено McVay [116] Снижение уровня гемо¬ глобина на 2 г/дл Чрескожная 4/65 небольшая коагулопатия; 0/11 умеренная (5,3% общая) 4/100 (4%) Papatheodoridis [117] Необходимо перели¬ вание Трансъюгулярная 0/112 0/45 Bruzzi [118] Не установлено Трансъюгулярная 0/31 0/19 Smith [119] Внутрибрюшное кро¬ вотечение, выявленное клинически и при КТ Трансъюгулярная 3/203 (1,5%) 0/168 Из Segal J.В., Dzik W.H. Paucity of studies to support that abnormal coagulation test results predict bleeding in the setting of invasive procedures: an evidence-based review // Transfusion. — 2005. — Vol. 45 (9). — P. 1413-1425 [120]. Таблица 12-3. Рекомендации Британского общества гастроэнтерологов по лечению пациентов с коагу- лопатией, которым необходима чрескожная биопсия печени Рекомендации Британского общества гастроэнтерологов по чрескожной биопсии печени • При условии стабильности заболевания пациента за неделю до вмешательства необходимо определить количе¬ ство тромбоцитов и протромбиновое время. • Если количество тромбоцитов >60 000/мм^ биопсия безопасна. Если количество тромбоцитов 40 000-60 ООО/мм^ то можно безопасно выполнить чрескожную биопсию после трансфузии тромбоцитарной массы. Если, тем не менее, переливание тромбоцитов не привело к увеличению их количества или оно <40 ООО/мм^ рекомендуются альтернативные способы биопсии; с тампонадой, трансвенозный (трансъюгулярный) или лапароскопический (уровень достоверности В). • Если протромбиновое время увеличено менее чем на 4 с, можно безопасно выполнять чрескожную биопсию печени. Если протромбиновое время увеличено на 4-6 с, переливание свежезамороженной плазмы может вер¬ нуть его к требуемому уровню. Если увеличение протромбинового времени составляет более 6 с, необходимы другие способы биопсии (уровень достоверности В). • Наблюдение после биопсии печени должно продолжаться 6 ч; если по истечении этого срока нет никаких осложнений, то пациента можно выписать. Однако в первую ночь после биопсии с пациентом должен оставать¬ ся ответственный человек, и при необходимости пациент должен иметь возможность вернуться в клинику в течение 30 мин (уровень достоверности В). Примечание. Уровень достоверности В подразумевает клинические исследования без рандомиза¬ ции. Из Grant А., Neuberger J. Guidelines on the use of liver biopsy in clinical practice. British Society of Gastro¬ enterology // Gut. — 1999. — Vol. 45 (suppl. 4). — P. IVl-IVll. Печень И болезни крови 541
ОРТОТОПИЧЕСКАЯ ТРАНСПЛАНТАЦИЯ ПЕЧЕНИ При трансплантации печени часто возникают осложнения в виде кровотечения, которые прямо коррелируют с заболеваемостью и смертностью при этой процедуре [121]. Механизмы развития коагулопатии при трансплантации печени можно раз¬ делить на три хирургические стадии: преангепатическую, ангепатическую и постан- гепатическую. На преангепатической стадии трансплантации печень хирургически изолируют. Кровотечение на этой стадии может коррелировать с имеющейся коагулопатией, пор¬ тальной гипертензией и сложностью хирургического вмешательства [122, 123], хотя другие исследования были не в состоянии идентифицировать коагулопатию как фак¬ тор риска интраоперационной потери крови [124]. Кровотечение во время ангепати- ческой стадии характеризуется просачиванием крови из сухого хирургического ложа. В проведенных ранее исследованиях были продемонстрированы лабораторные при¬ знаки, свидетельствующие о развитии ДВС-синдрома, однако более поздние иссле¬ дования не подтвердили существенные изменения ЧТВ или ПВ перед реперфузией донорского трансплантата, что можно объяснить улучшением хирургической техники [125-128]. Гиперфибринолиз во время ангепатической стадии хорошо известен и, как оказалось, он коррелирует с увеличением уровня активатора плазминогена тканевого типа (1-РА) при отсутствии печеночного клиренса [129]. Ускоренный фибринолиз также часто осложняет постангепатическую стадию, что побудило к изучению анти- фибринолитических препаратов при трансплантации печени. Апротинин был изучен на 137 пациентах, перенесших ортотопическую транс¬ плантацию печени [130, 131]. Они были рандомизированы по высокой и обычной дозе препарата по сравнению с плацебо. У пациентов, получавших апротинин, интраоперационная потеря крови была значительно ниже (44-60%), что выражалось снижением количества трансфузий эритроцитарной массы. Тем не менее различий по послеоперационной летальности не отмечено. Как оказалось, другие ингибито¬ ры фибринолиза при трансплантации печени обладают такой же эффективностью [■132-134]. Опубликовано несколько клинических наблюдений развития тромбоза после назначения апротинина при трансплантации печени [135], что заставило неко¬ торые клиники подвергнуть сомнению его эмпирическое применение [131]. Однако по данным проспективных рандомизированных исследований наблюдаемая частота развития тромбоза заметно не отличается от таковой среди пациентов, получавших плацебо (табл. 12-4) [136]. ■"аблица 12-4. Частота развития тромбоза в рандомизированных исследованиях антифибринолитиче- ских препаратов при трансплантации печени Ингибитор фибринолиза Количество пациентов, чел. Частота тромбоза печеночной артерии Общая частота тромбозов Апротинин 493 3 (0,6%) 8(1,6%) Транексамовая кислота 157 7 (4,5%) 9 (5,7%) е-Аминокапроновая кислота 42 2 (4,8%) 2 (4,8%) Плацебо 264 7 (2,7%) 7 (2,7%) Из Porte R.J. Antifibrinolytics in liver transplantation: they are effective, but what about the risk-benefit ratio.? // Liver Transpl. - 2004. - Vol. 10 (2). - P. 285-288. Недавно в проспективном рандомизированном исследовании была проведена оцен¬ ка рФУПа у пациентов без цирроза, перенесших резекцию печени [137, 138]. Двести четыре пациента были рандомизированы по дозе рФУПа 20 и 80 мкг/кг массы тела по сравнению с плацебо. У пациентов, получавших лечение рФУПа, не отмечено суще¬ 542 Глава 12
ственного уменьшения интраоперационного объема эритроцитарной массы и потери крови. Подобные результаты также получены в двух рандомизированных плацебо- контролируемых исследованиях у пациентов, перенесших трансплантацию печени [107]. Количество перелитых доз эритроцитов и интраоперационной потери крови в группах больных, леченных рФУПа и плацебо, было одинаковым. Основываясь на этих рандомизированных исследованиях, рутинное использование рФУПа при транс¬ плантации печени не рекомендуют. КОММЕНТАРИИ К СПИСКУ ЛИТЕРАТУРЫ Banerjee S., Owen С., Chopra S. Sickle cell hepatopathy // Hepatology. - 2001. - Vol. 33. — P. 1021-1028. Данная статья представляет собой детальный обзор гепатобилиарных осложнений, сопрово¬ ждающих тегение серповидно-клетогной анемии, в том гисле гемолитигеского криза, секвестра- ционного криза, серповидно-клетогного внутрипегеногного холестаза, холелитиаза и политранс- фузионной гепатопатии вследствие перегрузки железом и развития вирусных гепатитов. Авторы анализируют знагение визуализирующих методов исследования органов брюшной полости в оценке разлигных патофизиологигеских процессов, нарушающих функцию пегени у пациентов с серповидно-клетогной анемией, находки при биопсии пегени и влияние на пегень разлигных мето¬ дов легения, применяющихся у пациентов с серповидно-клетогной анемией (препараты гидрокси- могевины, трансплантация костного мозга, трансплантация пегени). Blanchard R.A., Furie B.C., Jorgensen М., Kruger S.F., Furie В. Acquired vitamin K-dependent car- boxylation deficiency in liver disease // N. Engl. J. Med. — 1981. — Vol. 305. - P. 242-248. Это первое описание нарушения карбоксилирования протромбина, имеющееся погти у 90% пациентов с заболеваниями пегени. Bosch J., Thabut D., Bendtsen F. et al. Recombinant factor Vila for upper gastrointestinal bleeding in patients with cirrhosis: a randomized, double-blind trial // Gastroenterology. — 2004. — Voj. 127. — P. 1123-1130. Всего 245 пациентов с кровотегением из верхних отделов желудогно-кишегного тракта ран¬ домизированы в проспективном исследовании по полугению восьми доз ФУПа или плацебо. Между этими группами не было выявлено разлигий, выражаемых в контроле над кровотегением после введения первой дозы ФУПа, неудагной попытке предотвращения повторного кровотегения или 5-дневной летальности. Chitale А.А., Sterling R.K., Post А.В., Silver B.J., Mulligen D.C., Schulak J.A. Resolution of spur cell anemia with liver transplantation: a case report and review of the literature // Transplantation. - 1998. - Vol. 65. - P. 993-995. В этой статье описана история болезни молодого пациента с гемохроматозом, злоупотре¬ блением алкоголем, декомпенсированным циррозом пегени и серповидно-клетогной анемией: серповидно-клетогная анемия у него сохранялась после портальной декомпрессии при помощи трансъюгулярного внутрипегеногного портосистемного шунтирования по поводу повторного кро¬ вотегения из варикозно расширенных вен пищевода. Тем не менее серповидно-клетогная анемия разрешилась после ортотопигеской трансплантации пегени, гто свидетельствует о интеграль¬ ной роли пораженной пегени в большей степени, гем селезенки, в развитии дефектов мембраны эритроцитов при заболеваниях пегени. Peck-Radosavljevic М., Wichlas М., Zacherl J. et al. Thrombopoietin induces rapid resolution of thrombocytopenia after orthotopic liver transplantation through increased platelet production // Blood. - 2000. - Vol. 95. - P. 795-801. Дляутогнения вклада в тромбоцитопению при болезнях пегени синтеза и потребления тром¬ боцитов, активации коагуляции и секвестрации в селезенке авторы изугили сыворотогныйуровень тромбопоэтина и маркеров синтеза тромбоцитов, их активации, а также активации коагуляции до ортотопигеской трансплантации пегени и герез 14 дней после ее проведения у 18 пациентов с декомпенсированным циррозом пегени. Наряду с повышением уровня тромбопоэтина сыворотки крови и увелигением продукции тромбоцитов в костном мозге колигество тромбоцитов нормали¬ зовалось у большинства пациентов в тегение 14 дней после трансплантации независимо от изме¬ нения размеров селезенки, оцениваемого с помощью КТ-волюметрии. Это подгеркивает знагение сниженной продукции тромбопоэтина при циррозе пегени как основного этиологигеского фактора развития тромбоцитопении при болезнях пегени. Печень и болезни крови 543
Segal J.B., Dzik W.H. Paucity of studies to support that abnormal coagulation test results predict bleeding in the setting of invasive procedures: an evidence-based review // Transfusion. — 2005. — Vol. 45. - P. 1413-1425. Этот истогник представляет собой детальный анализ имеющейся литературы по гастоте развития кровотегения, ассоциированного с инвазивными вмешательствами на пегени, вклюгая биопсию. Авторы приходят к выводу о недостатке данных в пользу того, гто нарушение коагуля¬ ционного профиля помогает прогнозировать исход кровотегения. СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 1. Cooper R.A. Hemolytic syndromes and red cell membrane abnormalities in liver disease // Semin. Hematol. - 1980. - Vol. 17. - P. 103-112. 2. Copper R.A., Kimball D.B., Durocher J.R. Role of the spleen in membrane conditioning and hemolysis of spur cells in liver disease // N. Engl. J. Med. - 1974. — Vol. 290. — P. 1279-1284. 3. Savage D., Lindenbaum J. Anemia in alcoholics // Medicine (Baltimore). — 1986. — Vol. 65. - P. 322-338. 4. Latvala J., Parkkila S., Melkko J. et al. Acetaldehyde adducts in blood and bone marrow of patients with ethanol-induced erythrocyte abnormalities // Mol. Med. - 2001. - Vol. 7. - P. 401-405. 5. Hashimoto Y., Nakayama Т., Futamura A. et al. Erythrocyte mean cell volume and genetic polymorphism of aldehyde dehydrogenase 2 in alcohol drinkers // Blood. — 2002. — Vol. 99. — P. 3487-3488. 6. Owen J.S., Brown D.J., Harry D.S. et al. Erythrocyte echinocytosis in liver disease. Role of abnor¬ mal plasma high density lipoproteins //J. Clin. Invest. - 1985. - Vol. 76. - P. 2275-2285. 7. Shohet S.F. Acanthocytogenesis or how the red cell won its spurs // N. Engl. J. Med. — 1974. — Vol. 290. - P. 1316-1317. 8. Olivieri 0., Guarini P., Negri M. et al. Increased proteolytic activity of erythrocyte membrane in spur cell anaemia // Br. J. Haematol. — 1988. - Vol. 70. - P. 483-489. 9. Chitale A.A., Sterling R.K., Post A.B. et al. Resolution of spur cell anemia with liver transplanta¬ tion: a case report and review of the literature // Transplantation. — 1998. - Vol. 65. — P. 993-995. 10. Wisloff F., Boman D. Acquired stomatocytosis in alcoholic liver disease // Scand. J. Haematol. — 1979. - Vol. 23. - P. 43-50. 11. Allen D.W., Manning N. Cholesterol-loading of membranes of normal erythrocytes inhibits phospholipid repair and arachidonoyl-CoA:l-palmitoyl-sn-glycero-3-phosphocholine acyl transferase. A model of spur cell anemia // Blood. — 1996. — Vol. 87. - P. 3489-3493. 12. Baneijee S., Owen C., Chopra S. Sickle cell hepatopathy // Hepatology. - 2001. - Vol. 33. — P. 1021-1028. 13. Bauer T.W., Moore G.W., Hutchins G.M. The liver in sickle cell disease. A clinicopathologic study of 70 patients // Am. J. Med. - 1980. - Vol. 69. - P. 833-837. 14. Mohamed A.O., Jansson A., Ronquist G. Increased activity of 5’ nucleotidase in serum of patients with sickle cell anaemia // Scand. J. Clin. Lab. Invest. — 1993. — Vol. 53. — P. 701-704. 15. Yuzbasiyan-Gurkan V.A., Brewer G.J., Vander A.J. et al. Net renal tubular reabsorption of zinc in healthy man and impaired handling in sickle cell anemia // Am. J. Hematol. — 1989. — Vol. 31. — P. 87-90. 16. Silliman C.C., Peterson V.M., Mellman D.L. et al. Iron chelation by deferoxamine in sickle cell patients with severe transfusion-induced hemosiderosis: a randomized, double-blind study of the dose- response relationship //J. Lab. Clin. Med. — 1993. — Vol. 122. — P. 48-54. 17. Prasad A.S., Rabbani P., Warth J.A. Effect of zinc on hyperammonemia in sickle cell anemia subjects // Am. J. Hematol. - 1979. - Vol. 7. - P. 323-327. 18. Prasad A.S., Beck F.W., Kaplan J. et al. Effect of zinc supplementation on incidence of infec¬ tions and hospital admissions in sickle cell disease (SCD) // Am. J. Hematol. — 1999. — Vol. 61. — P. 194-202. 19. Tam D.A. Protein С and protein S activity in sickle cell disease and stroke //J. Child Neurol. — 1997. - Vol. 12. - P. 19-21. 20. Wright J.G., Malia R., Cooper P. et al. Protein С and protein S in homozygous sickle cell disease: does hepatic dysfunction contribute to low levels.? // Br. J. Haematol. — 1997. — Vol. 98. — P. 627-631. 21. Sheehy T.W., Law D.E., Wade B.H. Exchange transfusion for sickle cell intrahepatic cholestasis // Arch. Intern. Med. - 1980. - Vol. 140. - P. 1364-1366. 544 Глава 12
22. Shao S.H., Orringer E.P. Sickle cell intrahepatic cholestasis: approach to a difficult problem // Am.J. Gastroenterol. - 1995. — Vol. 90. — P. 2048-2050. 23. Lee E.S., Chu P.C. Reverse sequestration in a case of sickle crisis // Postgrad. Med. J. - 1996. - Vol. 72. - P. 487-488. 24. Charache S., Terrin M.L., Moore R.D. et al. Effect of hydroxyurea on the frequency of painful crises in sickle cell anemia. Investigators of the multicenter study of hydroxyurea in sickle cell ane¬ mia // N. Engl. J. Med. - 1995. - Vol. 332. - P. 1317-1322. 25. Lerut J.P., Claeys N., Laterre P.P. et al. Hepatic sickling: an unusual cause of liver allograft dys¬ function // Transplantation. - 1999. - Vol. 67. — P. 65-68. 26. Wanless I.R., Peterson P., Das A. et al. Hepatic vascular disease and portal hypertension in polycythemia vera and agnogenic myeloid metaplasia // Hepatology. - 1990. — Vol. 12. - P. 1166- 1174. 27. Valla D., Casadevall N.. Huisse M.G. et al. Etiology of portal vein thrombosis in adults. A pro¬ spective evaluation of primary myeloproliferative disorders // Gastroenterology. — 1988. — Vol. 94. — P. 1063-1069. 28. Menon K.V., Shah V., Kamath P.S. The Budd-Chiari syndrome // N. Engl. J. Med. - 2004. — Vol. 350. - P. 578-585. 29. Lopez-Guillermo A., Cervantes P., Bruguera M. et al. Liver dysfunction following splenectomy in idiopathic myelofibrosis: a study of 10 patients // Acta Haematol. - 1991. — Vol. 85. — P. 184-188. 30. Amitrano L., Guardascione M.A., Ames P.R. et al. Thrombophilic genotypes, natural antico¬ agulants, and plasma homocysteine in myeloproliferative disorders: relationship with splanchnic vein thrombosis and arterial disease // Am.J. Hematol. — 2003. - Vol. 72. - P. 75-81. 31. AcharyaJ., Westwood N.B., Sawyer B.M. et al. Identification of latent myeloproliferative disease in patients with Budd-Chiari syndrome using X-chromosome inactivation patterns and in vitro eryth- roid colony formation // Eur. J. Haematol. - 1995. — Vol. 55. — P. 315-321. 32. Baxter E.J., Scott L.M., Campbell P.J. et al. Acquired mutation of the tyrosine kinase JAK2 in human myeloproliferative disorders // Lancet. — 2005. — Vol. 365. — P. 1054-1061. 33. Ray J.G., Burows R.F., Ginsberg J.S. et al. Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria and the risk of venous thrombosis: review and recommendations for management of the pregnant and nonpregnant patient // Haemostasis. — 2000. — Vol. 30. - P. 103-117. 34. Valla D., Dhumeaux D., Babany G. et al. Hepatic vein thrombosis in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. A spectrum from asymptomatic occlusions of hepatic venules to fatal Budd-Chiari syndrome // Gastroenterology. - 1987. — Vol. 93. — P. 569-575. 35. McMullin M.F., Hillmen P., Jackson J. et al. Tissue plasminogen activator for hepatic vein thrombosis in paroxysmal nocturnal haemoglobinuria // J. Intern. Med. — 1994. — Vol. 235. — P. 85-89. 36. Peck-Radosavljevic М., Wichlas М., Zacherl J. et al. Thrombopoietin induces rapid resolution of thrombocytopenia after orthotopic liver transplantation through increased platelet production // Blood. - 2000. - Vol. 95. - P. 795-801. 37. Vanderschueren S., De Weerdt A., Malbrain M. et al. Thrombocytopenia and prognosis in inten¬ sive care // Crit. Care Med. - 2000. - Vol. 28. - P. 1871-1876. 38. Leslie S.D., Toy P.T. Laboratory hemostatic abnormalities in massively transfused patients given red blood cells and crystalloid // Am. J. Clin. Pathol. - 1991. — Vol. 96. - P. 770-773. 39. McCrae K.R., Herman J.H. Posttransfusion purpura: two unusual cases and a literature review' // Am.J. Hematol. - 1996. - Vol. 52. - P. 205-211. 40. Martin J.N., Rinehart B.K., May W.L. et al. The spectrum of severe preeclampsia: comparative analysis by HELLP (hemolysis, elevated liver enzyme levels, and low platelet count) syndrome classifi¬ cation //Am.J. Obstet. Gynecol. - 1999. - Vol. 180. - P. 1373-1384. 41. Ibdah J.A., Bennett M.J., Rinaldo P. et al. A fetal fatty-acid oxidation disorder as a cause of liver disease in pregnant women // N. Engl. J. Med. — 1999. — Vol. 340. - P. 1723-1731. 42. Knox T.A., Olans L.B. Liver disease in pregnancy // N. Engl. J. Med. - 1996. — Vol. 335. - P. 569-576. 43. Tompkins M.J., Thiagarajah S. HELLP (hemolysis, elevated liver enzymes, and low platelet count) syndrome: the benefit of corticosteroids // Am. J. Obstet. Gynecol. - 1999. - Vol. 181. - P. 304-309. 44. Martin J.N., Files J.C., Blake P.G. et al. Postpartum plasma exchange for atypical preeclampsia- eclampsia as HELLP (hemolysis, elevated liver enzymes, and low platelets) syndrome // Am. J. Obstet. Gynecol. - 1995. - Vol. 172. - P. 1107-1125. Печень и болезни крови 545
45. Minakami H., Watanabe T., Izumi A. et al. Association of a decrease in antithrombin III activity with a perinatal elevation in aspartate aminotransferase in women with twin pregnancies: relevance to the HELLP syndrome //J. Hepatol. - 1999. - Vol. 30. - P. 603-611. 46. Alsulyman O.M., Castro M.A., Zuckerman E. et al. Preeclampsia and liver infarction in early pregnancy associated with the antiphospholipid syndrome // Obstet. Gynecol. — 1996. — Vol. 88. — P. 644-646. 47. Krauss T., Augustin H.G., Osmers R. et al. Activated protein C resistance and Factor V Leiden in patients with hemolysis, elevated liver enzymes, low platelets syndrome // Obstet. Gynecol. — 1998. — Vol. 92. - P. 457-460. 48. van Pampus M.G., Dekker G.A., Wolf H. et al. High prevalence of hemostatic abnormalities in women with a history of severe preeclampsia // Am. J. Obstet. Gynecol. — 1999. — Vol. 180. — P. 1146-1150. 49. Barton J.R., Sibai B.M. Hepatic imaging in HELLP syndrome (hemolysis, elevated liver enzymes, and low platelet count) // Am. J. Obstet. Gynecol. - 1996. — Vol. 174. — P. 1820-1825. 50. Sheikh R.A., Yasmeen S., Pauly M.P. et al. Spontaneous intrahepatic hemorrhage and hepatic rupture in the HELLP syndrome: four cases and a review // J. Clin. Gastroenterol. — 1999. — Vol. 28. - P. 323-328. 51. Rodriguez-Inigo E., Bartolomé J., Quiroga J.A. et al. Expression of factor VII in the liver of patients with liver disease: correlations with the disease severity and impairment in the hemostasis // Blood Coagul. Fibrinolysis. — 2001. — Vol. 12 (3). — P. 193-199. 52. Green G., Poller L., Thomson J.M. et al. Factor VII as a marker of hepatocellular synthetic func¬ tion in liver disease //J. Clin. Pathol. — 1976. — Vol. 29 (11). - P. 971-975. 53. Dymock I.W., Tucker J.S., Woolf I.L. et al. Coagulation studies as a prognostic index in acute liver failure // Br. J. Haematol. - 1975. - Vol. 29 (3). - P. 385-395. 54. O’Grady J.G., Alexander G.J., Hayllar K.M. et al. Early indicators of prognosis in fulminant hepatic failure // Gastroenterology. — 1989. — Vol. 97 (2). - P. 439-445. 55. Pugh R.N., Murray-Lyon I.M., Dawson J.L. et al. Transection of the oesophagus for bleeding oesophageal varices // Br. J. Surg. - 1973. — Vol. 60 (8). - P. 646-649. 56. Malinchoc M., Kamath P.S., Gordon F.D. et al. A model to predict poor survival in patients undergoing transjugular intrahepatic portosystemic shunts // Hepatology. — 2000. - Vol. 31 (4). — P. 864-871. 57. Robert A., Chazouilleres O. Prothrombin time in liver failure: time, ratio, activity percentage, or international normalized ratio.? // Hepatology. — 1996. - Vol. 24 (6). — P. 1392-1394. 58. Langley P.G., Hughes R.D., Williams R. Increased factor VIII complex in fulminant hepatic failure // Thromb. Haemost. — 1985. — Vol. 54 (3). — P. 693-696. 59. Kelly D.A., O’Brien F.J., Hutton R.A. et al. The effect of liver disease on factors V, VIII and pro¬ tein C // Br. J. Haematol. - 1985. - Vol. 61 (3). - P. 541-548. 60. Hollestelle M.J., Geertzen H.G., Straatsburg I.H. et al. Factor VIII expression in liver disease // Thromb. Haemost. - 2004. - Vol. 91 (2). - P. 267-275. 61. Sokol R.J. Fat-soluble vitamins and their importance in patients with cholestatic liver diseases // Gastroenterol. Clin. North Am. — 1994. - Vol. 23(4). - P. 673-705. 62. Rashid M., Durie P., Andrew M. et al. Prevalence of vitamin K deficiency in cystic fibrosis // Am. J. Clin. Nutr. - 1999. - Vol. 70 (3). - P. 378-382. 63. Blanchard R.A., Furie B.C., Jorgensen M. et al. Acquired vitamin K-dependent carboxylation deficiency in liver disease // N. Engl. J. Med. — 1981. - Vol. 305 (5). — P. 242-248. 64. Liebman H.A., Furie B.C., Tong M.J. et al. Des-gamma-carboxy (abnormal) prothrombin as a serum marker of primary hepatocellular carcinoma // N. Engl. J. Med. — 1984. — Vol. 310 (22). — P. 1427-1431. 65. Huisse M.G., Leclercq M., Belghiti J. et al. Mechanism of the abnormal vitamin K-dependent gamma-carboxylation process in human hepatocellular carcinomas // Cancer. — 1994. — Vol. 74 (5). — P. 1533-1541. 66. Lucena M.I., Andrade R.J., Tognoni G. et al. Multicenter hospital study on prescribing patterns for prophylaxis and treatment of complications of cirrhosis // Eur. J. Clin. Pharmacol. — 2002. — Vol. 58 (6). - P. 435-440. 67. Riegert-Johnson D.L., Volcheck G.W. The incidence of anaphylaxis following intravenous phy- tonadione (vitamin Kl): a 5-year retrospective review // Ann. Allergy Asthma Immunol. — 2002. — Vol. 89 (4). P. 400-406. 546 rnaea 12
68. Marti-Carvajal A., Marti-Pena A. Vitamin К for upper gastrointestinal bleeding in patients with liver diseases // Cochrane Database Syst. Rev. — 2005. — Vol. 20 (3). - CD004792. 69. Pereira S.P., Rowbotham D., Fitt S. et al. Pharmacokinetics and efficacy of oral versus intrave¬ nous mixed-micellar phylloquinone (vitamin Kl) in severe acute liver disease //J. Hepatol. — 2005. - Vol. 42 (3). - P. 365-370. 70. Martinez J., Palascak J.E., Kwasniak D. Abnormal sialic acid content of the dysfibrinogenemia associated with liver disease //J. Clin. Invest. - 1978. - Vol. 61 (2). — P. 535-538. 71. Martinez J., MacDonald K.A., Palascak J.E. The role of sialic acid in the dysfibrinogenemia associated with liver disease: distribution of sialic acid on the constituent chains // Blood. — 1983. — Vol. 61 (6). - P. 1196-1202. 72. Palascak J.E., Martinez J. Dysfibrinogenemia associated with liver disease //J. Clin. Invest. — 1977. - Vol. 60 (1). - P. 89-95. 73. Carr J.M. Disseminated intravascular coagulation in cirrhosis // Hepatology. — 1989. - Vol. 10(1). - P. 103-110. 74. Bloom A.L. Intravascular coagulation and the liver // Br. J. Haematol. — 1975. — Vol. 30 (1). — P. 1-7. 75. Joist J.H. AICF and DIC in liver cirrhosis: expressions of a hypercoagulable state // Am. J. Gastroenterol. - 1999. - Vol. 94 (10). - P. 2801-2803. 76. Ben-Ari Z., Osman E., Hutton R.A. et al. Disseminated intravascular coagulation in liver cirrho¬ sis: fact or fiction.? //Am.J. Gastroenterol. — 1999. — Vol. 94 (10). — P. 2977-2982. 77. Violi P., Ferro D., Basili S. et al. Association between low-grade disseminated intravascu¬ lar coagulation and endotoxemia in patients with liver cirrhosis // Gastroenterology. — 1995. — Vol. 109 (2). - P. 531-539. 78. Tytgat G.N., Collen D., Verstraete M. Metabolism of fibrinogen in cirrhosis of the liver //J. Clin. Invest. - 1971. - Vol. 50 (8). - P. 1690-1701. 79. Violi P., Ferro D., Quintarelli C. et al. Clotting abnormalities in chronic liver disease // Dig. Dis. — 1992. - Vol. 10 (3). - P. 162-172. 80. Coccheri S., Mannucci P.M., Palareti G. et al. Significance of plasma fibrinopeptide A and high molecular weight fibrinogen in patients with liver cirrhosis // Br. J. Haematol. — 1982. — Vol. 52 (3). — P. 503-509. 81. Levi М., von Gorp E.C.M., ten Cate H. Disseminated intravascular coagulation // Handin R., Lux S., Stossel T. (eds). Blood: Principles and Practice of Hematology. — Philadelphia: Lippincott Williams and Wilkins, 2003. - P. 1275-1301. 82. Goodpasture E. Fibrinolysis in chronic hepatic insufficiency // Bull. John Hopkins. — 1914. — Vol. 25 (285). - P. 330-336. 83. Huber K., Kirchheimer J.C., Korninger C. et al. Hepatic synthesis and clearance of components of the fibrinolytic system in healthy volunteers and in patients with different stages of liver cirrhosis // Thromb. Res. - 1991. - Vol. 62 (5). - P. 491-500. 84. Leebeek F.W., Kluft C., Knot E.A. et al. A shift in balance between profibrinolytic and antifibrin¬ olytic factors causes enhanced fibrinolysis in cirrhosis // Gastroenterology. — 1991. — Vol. 101 (5). - P. 1382-1390. 85. Hersch S.L., Kunelis Т., Francis R.B. Jr. The pathogenesis of accelerated fibrinolysis in liver cirrhosis: a critical role for tissue plasminogen activator inhibitor // Blood. — 1987. — Vol. 69 (5). — P. 1315-1319. 86. Violi F., Ferro D., Basili S. et al. Hyperfibrinolysis resulting from clotting activation in patients with different degrees of cirrhosis. The CALC Group. Coagulation abnormalities in liver cirrhosis // Hepatology. - 1993. - Vol. 17 (1). - P. 78-83. 87. Cucuianu М., Knauer 0., Roman S. Alpha 2-antiplasmin, plasminogen activator inhibitor (PAI) and dilute blood clot lysis time in selected disease states // Thromb. Haemost. - 1991. - Vol. 66 (5). — P. 586-591. 88. Van Thiel D.H., George М., Fareed J. Low levels of thrombin activatable fibrinolysis inhibi¬ tor (TAFI) in patients with chronic liver disease // Thromb. Haemost. — 2001. — Vol. 85 (4). - P. 667-670. 89. Coined М., Binetti B.M., Branca M.G. et al. Deficiency of thrombin activatable fibrinolysis inhibitor in cirrhosis is associated with increased plasma fibrinolysis // Hepatology. — 2003. — Vol. 38 (1). - P. 230-237. 90. Agarwal S., Joyner K.A. Jr., Swaim M.W. Ascites fluid as a possible origin for hyperfibrinolysis in advanced liver disease // Am.J. Gastroenterol. - 2000. — Vol. 95 (11). - P. 3218-3224. Печень и болезни крови 547
91. Ballerini G., Guerra S., Rodeghiero F. et al. A contribution to the pathology of acquired plasma factor XIII deficiency // Semin. Thromb. Hemost. - 1985. - Vol. 11 (4). - P. 357-361. 92. Biland L., Duckert F., Prisender S. et al. Quantitative estimation of coagulation factors in liver disease. The diagnostic and prognostic value of factor XIII, factor V and plasminogen // Thromb. Haemost. - 1978. - Vol. 39 (3). - P. 646-656. 93. Violl F., Basili S., Ferro D. et al. Association between high values of D-’ and tissue-plasminogen activator activity and first gastrointestinal bleeding in cirrhotic patients. CALC Group // Thromb. HaemosL - 1996. - Vol. 76 (2). - P. 177-183. 94. Benvegnu L., Gios М., Boccato S. et al. Natural history of compensated viral cirrhosis: a prospec¬ tive study on the incidence and hierarchy of major complications // Gut. — 2004. — Vol. 53 (5). — P. 744-749. 95. Planas R., Balleste B., Alvarez M.A. et al. Natural history of decompensated hepatitis С virus- related cirrhosis. A study of 200 patients //J. Hepatol. — 2004. - Vol. 40 (5). — P. 823-830. 96. Craxi A., Gamma C., Giunta M. Clinical aspects of bleeding complications in cirrhotic patients // Blood Coagul. Fibrinolysis. — 2000. — Vol. 11 (suppl. 1). — P. S75-S79. 97. Basili S., Ferro D., Leo R. et al. Bleeding time does not predict gastrointestinal bleeding in patients with cirrhosis. The CALC Group. Coagulation abnormalities in liver cirrhosis //J. Hepatol. — 1996. - Vol. 24 (5). - P. 574-580. 98. Boks A.L., Brommer E.J., Schalm S.W. et al. Hemostasis and fibrinolysis in severe liver failure and their relation to hemorrhage // Hepatology. — 1986. — Vol. 6 (1). — P. 79-86. 99. Belli L., Romani F., Sansalone C.V. et al. Portal thrombosis in cirrhotics. A retrospective analysis // Ann. Surg. - 1986. - Vol. 203 (3). - P. 286-291. 100. Mannucci P.M., Canciani M.T., Forza I. et al. Changes in health and disease of the metalloprotease that cleaves von Willebrand factor // Blood. — 2001. — Vol. 98 (9). - P. 2730-2735. 101. Gazzard B.G., Henderson J.M., Williams R. The use of fresh frozen plasma or a concentrate of factor IX as replacement therapy before liver biopsy // Gut. — 1975. — Vol. 16 (8). - P. 621-625. 102. Castaneda B., Morales)., Lionetti R. et al. Effects of blood volume restitution following a portal hypertensive-related bleeding in anesthetized cirrhotic rats // Hepatology. — 2001. — Vol. 33 (4). — P. 821-825. 103. Stanworth S.J., Brunskill S.J., Hyde C.J. et al. Is fresh frozen plasma clinically effective.? A systematic review of randomized controlled trials // Br. J. Haematol. — 2004. — Vol. 126 (1). — P. 139-152. 104. Gazzard B.G., Henderson J.M., Williams R. Early changes in coagulation following a paracetamol overdose and a controlled trial of fresh frozen plasma therapy // Gut. - 1975. — Vol. 16 (8). - P. 617-620. 105. Blatt P.M., Lundblad R.L., Kingdon H.S. et al. Thrombogenic materials in prothrombin complex concentrates // Ann. Intern. Med. — 1974. — Vol. 81 (6). — P. 766-770. 106. Bosch J., Thabut D., Bendtsen F. et al. Recombinant factor Vila for upper gastrointestinal bleeding in patients with cirrhosis: a randomized, double-blind trial // Gastroenterology. — 2004. — Vol. 127 (4). - P. 1123-1130. 107. Ewe K. Bleeding after liver biopsy does not correlate with indices of peripheral coagulation // Dig. Dis. Sci. - 1981. - Vol. 26 (5). - P. 388-393. 108. Gilmore I.T., Burroughs A., Murray-Lyon L.M. et al. Indications, methods, and outcomes of percutaneous liver biopsy in England and Wales: an audit by the British Society of Gastroenterology and the Royal College of Physicians of London // Gut. — 1995. — Vol. 36 (3). — P. 437-441. 109. McGill D.B., Rakela J., Zinsmeister A.R. et al. A 21-year experience with major hemorrhage after percutaneous liver biopsy // Gastroenterology. — 1990. — Vol. 99 (5). — P. 1396-1400. 110. Piccinino F., Sagnelli E., Pasquale G. et al. Complications following percutaneous liver biopsy. A multicentre retrospective study on 68,276 biopsies //J. Hepatol. — 1986. — Vol. 2 (2). - P. 165-173. 111. Dillon J.F., Simpson K.J., Hayes P.C. Liver biopsy bleeding time: an unpredictable event // J. Gastroenterol. Hepatol. - 1994. - Vol. 9 (3). - P. 269-271. 112. Grant A., Neuberger J. Guidelines on the use of liver biopsy in clinical practice. British Society of Gastroenterology // Gut. - 1999. — Vol. 45 (suppl. 4). — P. IVl-IVll. 113. Mor E., Jennings L., Gonwa T.A. et al. The impact of operative bleeding on outcome in trans¬ plantation of the liver // Surg. Gynecol. Obstet. — 1993. — Vol. 176 (3). — P. 219-227. 114. Riley S.A., Ellis W.R., Irving H.C. et al. Percutaneous liver biopsy with plugging of needle track: a safe method for use in patients with impaired coagulation // Lancet. — 1984. — Vol. 2 (8400). — P. 436. 548 Глава 12
115. Tobin M.V., Gilmore I.T. Plugged liver biopsy in patients with impaired coagulation // Dig. Dis. Sci. - 1989. - Vol. 34 (1). - P. 13-15. 116. McVay P.A., Toy P.T. Lack of increased bleeding after liver biopsy in patients with mild hemo¬ static abnormalities // Am.J. Clin. Pathol. — 1990. — Vol. 94 (6). — P. 747-753. 117. Papatheodoridis G.V., Patch D., Watkinson A. et al. Transjugular liver biopsy in the 1990s: a 2-year audit // Aliment. Pharmacol. Ther. — 1999. — Vol. 13 (5). - P. 603-608. 118. Bruzzi J.F., O'Connell M.J., Thakore H. et al. Transjugular liver biopsy: assessment of safety and efficacy of the Quick-Core biopsy needle // Abdom. Imaging. - 2002. - Vol. 27 (6). — P. 711-715. 119. Smith T.P., Presson T.L., Heneghan M.A. et al. Transjugular biopsy of the liver in pediatric and adult patients using an 18-gauge automated core biopsy needle; a retrospective review of 410 consecu¬ tive procedures // AJR Am.J. Roentgenol. — 2003. — Vol. 180 (1). — P. 167-172. 120. Segal J.B., Dzik W.H. Paucity of studies to support that abnormal coagulation test results predict bleeding in the setting of invasive procedures: an evidence-based review // Transfusion. — 2005. - Vol. 45 (9). - P. 1413-1425. 121. Bontempo F.A., Lewis J.H., Van Thiel D.H. et al. The relation of preoperative coagulation findings to diagnosis, blood usage, and survival in adult liver transplantation // Transplantation. — 1985. - Vol. 39 (5). - P. 532-536. 122. Findlay J.Y., Rettke S.R. Poor prediction of blood transfusion requirements in adult liver trans¬ plantations from preoperative variables //J. Clin. Anesth. - 2000. — Vol. 12 (4). — P. 319-323. 123. Steib A., Freys G., Lehmann C. et al. Intraoperative blood losses and transfusion requirements during adult liver transplantation remain difficult to predict // Can. J. Anaesth. — 2001. — Vol. 48 (11). — P. 1075-1079. 124. Gerlach H., Slama K.J., Bechstein W.O. et al. Retrospective statistical analysis of coagulation parameters after 250 liver transplantations // Semin. Thromb. Hemost. — 1993. — Vol. 19 (3). — P. 223-232. 125. Testa G., Malago М., Broelsch C.E. Bleeding problems in patients undergoing segmental liver transplantation // Blood Coagul. Fibrinolysis. - 2000. — Vol. 11 (suppl. 1). — P. S81-S85. 126. Dzik W.H., Arkin C.F., Jenkins R.L. et al. Fibrinolysis during liver transplantation in humans: role of tissue-type plasminogen activator // Blood. — 1988. - Vol. 71 (4). - P. 1090-1095. 127. Arnoux D., Boutiere B., Houvenaeghel M. et al. Intraoperative evolution of coagulation parameters and t-PA/PAI balance in orthotopic liver transplantation // Thromb. Res. — 1989. — Vol. 55 (3). - P. 319-328. 128. Porte R.J., Bontempo F.A., Knot E.A. et al. Systemic effects of tissue plasminogen activator- associated fibrinolysis and its relation to thrombin generation in orthotopic liver transplantation // Transplantation. - 1989. - Vol. 47 (6). - P. 978-984. 129. Porte R.J., Molenaar I.Q., Begliomini B. et al. Aprotinin and transfusion requirements in orthotopic liver transplantation: a multicentre randomised double-blind study. EMSALT Study Group // Lancet. - 2000. - Vol. 355 (9212). - P. 1303-1309. 130. Dalmau A., Sabate A., Koo M. et al. The prophylactic use of tranexamic acid and aprotinin in orthotopic liver transplantation: a comparative study // Liver Transpl. — 2004. — Vol. 10 (2). — P. 279-284. 131. Porte R.J. Antifibrinolytics in liver transplantation: they are effective, but what about the risk- benefit ratio.? // Liver Transpl. - 2004. - Vol. 10 (2). - P. 285-288. 132. O’Connor C.J., Roozeboom D., Brown R. et al. Pulmonary thromboembolism during liver transplantation: possible association with antifibrinolytic drugs and novel treatment options // Anesth. Analg. - 2000. - Vol. 91 (2). - P. 296-299. 133. Fitzsimons M.G., Peterfreund R.A., Raines D.E. Aprotinin administration and pulmonary thromboembolism during orthotopic liver transplantation: report of two cases // Anesth. Analg. — 2001. - Vol. 92 (6). - P. 1418-1421. 134. Baubillier E., Cherqui D., Dominique C. et al. A fatal thrombotic complication during liver transplantation after aprotinin administration // Transplantation. — 1994. — Vol. 57 (11). — P. 1664-1666. 135. Lentschener C., Roche K., Ozier Y. A review of aprotinin in orthotopic liver transplantation: can its harmful effects offset its beneficial effects.? // Anesth. Analg. — 2005. — Vol. 100 (5). — P. 1248-1255. 136. Lodge J.P., Jonas S., Oussoultzoglou E. et al. Recombinant coagulation factor Vila in major liver resection: a randomized, placebo-controlled, double-blind clinical trial // Anesthesiology. — 2005. - Vol. 102 (2). - P. 269-275. Печень и болезни крови 549
137. Lodge J.P., Jonas S., Jones R.M. et al. Efficacy and safety of repeated perioperative doses of recombinant factor Vila in liver transplantation // Liver Transpl. — 2005. — Vol. 11 (8). — P. 973-979. 138. Planinsic R.M., van der Meer J., Testa G. et al. Safety and efficacy of a single bolus administra¬ tion of recombinant factor Vila in liver transplantation due to chronic liver disease // Liver Transpl. — 2005. - Vol. 11 (8). - P. 895-900.
ГЛАВА Питание и печень А.Л. Бачмен, К. Коренблатт, С. Клейн ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ • У пациентов с острым гепатитом и стабильным циррозом печени энергетические затраты близки к прогнозируемым, но увеличены по отношению к тощей массе тела. Энергетические затраты также возрастают у пациентов с гепатоцеллюляр¬ ной карциномой и асцитом. • У пациентов с нарушением функции печени ухудшаются синтез и обмен белка. Особенно уменьшается висцеральный синтез белка, поэтому для исследования пищевого статуса не подходит определение альбумина и преальбумина сыворот¬ ки крови. • У пациентов с циррозом печени отмечают периферическую инсулинорезистент¬ ность и гипергликемию, иногда развивается клинически манифестный сахарный диабет. • У пациентов с хроническими заболеваниями печени распространена белково¬ энергетическая недостаточность (БЭН), которая ассоциирована с тяжестью заболевания. Мальнутриция сопряжена с увеличением риска развития инфекций, осложнениями со стороны внутренних органов, кровотечением из варикозно расширенных вен пищевода и увеличением посттрансплантационной заболевае¬ мости и смертности. • У пациентов с хроническими холестатическими заболеваниями, такими как ПБЦ, может развиться дефицит витаминов А, В и Е. • У многих пациентов с метаболическим синдромом развивается НАСГ. • Нарушение функции печени, связанное с парентеральным питанием, наиболее вероятно представляет собой результат мальабсорбции, а не непосредственной токсичности парентерального питательного раствора. Дефицит холина признан первопричиной развития стеатоза печени. По экспериментальным данным, вто¬ рой толчок, например, эндотоксин, необходим для дальнейшего прогрессирова¬ ния заболевания. • У некоторых пациентов с алкогольным гепатитом и циррозом печени при энте¬ ральном или парентеральном питании наблюдают снижение тяжести болезни и улучшение выживаемости. • У пациентов с циррозом печени нельзя традиционно подходить к ограничению количества белка, поскольку у большинства увеличение количества стандартного белка в диете не приводит к развитию или ухудшению энцефалопатии. При пор¬ тосистемной энцефалопатии перед введением ограничения белка в рационе необ¬ ходимо проводить активное стандартизованное лечение. У отдельных пациентов Питание и печень 551
с печеночной энцефалопатией может быть полезным использование смесей раз¬ ветвленных аминокислот, • В связи с неэффективным глюконеогенезом пациенту с печеночной недостаточ¬ ностью, ожидающему трансплантацию печени, необходимо непрерывное введе¬ ние глюкозы или декстрозы. Посттрансплантационные показания к парентераль¬ ному питанию аналогичны другим послеоперационным показаниям. Печень выполняет много ключевых метаболических и нутритивных функций. Это основное место: • синтеза основных плазменных белков, таких как альбумин и факторы свертыва¬ ния; • синтеза мочевины, необходимой для нормального обмена азота и аммиака; • синтеза глюкозы для поддержания гомеостаза глюкозы и предотвращения гипо¬ гликемии; • синтеза липопротеинов и экспорта водонерастворимых триглицеридов из печени в кровоток в виде водорастворимых липопротеинов очень низкой плотности: • синтеза кетоновых тел, являющихся «топливом» для мозга во время уменьшения поступления углеводов; • катаболизма метаболических регуляторных гормонов, таких как инсулин; « синтеза маркеров воспаления, таких как С-реактивный белок. Эти многообразные метаболические функции требуют значительного количества энергии. Хотя масса печени составляет менее 2% массы тела, ее энергетические потребности составляют приблизительно 20% энергозатрат организма в покое. Серьезные заболевания печени не только нарушают ее функции, но также оказывают значительное внепеченочное метаболическое влияние на углеводный (инсулинорези¬ стентность и нарушение толерантности к глюкозе), липидный (увеличение скорости липолиза) и белковый (снижение синтеза белка и увеличение скорости окисления аминокислот) обмен [1]. Таким образом, функция печени, питание и обмен веществ интегрально связаны, и нарушение одной функции неблагоприятно сказывается на других. основы МЕТАБОЛИЗМА И ПИТАНИЯ Поступление энергии и всасывание За свою жизнь средний человек потребляет приблизительно 50 миллионов кало¬ рий, что составляет около 2500 кг белка, 8000 углеводов и 2500 жиров. Именно поэтому для нормального роста в детстве и во время беременности, а также предот¬ вращения выраженных колебаний массы тела во взрослом возрасте существуют меха¬ низмы контроля баланса между поступлением и расходованием энергии. Прием пищи регулируется сложными взаимодействиями периферической и центральной систем, которые определяют объем, содержание и частоту приема пищи [2]. Эти регулятор¬ ные механизмы должны объединять ежедневные кратковременные всплески посту¬ пления энергии (прием пищи) с пролонгированными энергетическими потребностя¬ ми. Регуляция поступления энергии в дальнейшем осложняется влиянием стимулов внешней среды, которые могут аннулировать эндогенные регуляторные сигналы и вызвать недостаток или перерасход энергии. У пациентов с циррозом печени часто отмечают нарушение трофического статуса, что может привести к потере массы тела. Снижению поступления пищи способствуют несколько механизмов, в том числе уменьшение вкусового ощущения соленого, горь- кого, сладкого и кислого и дисгевзия вследствие дефицита витамина А или цинка [3,4]; раннее насыщение, связанное с асцитом; вызванные лекарственными препаратами анорексия или тощнота; психологические или неврологические нарущения, изменяю¬ 552 Глава 13
щие пищевое поведение [5]. у некоторых пациентов с алкогольной болезнью печени употребление алкоголя может составлять более 50% ежедневного поступления энер¬ гии. Избыточное количество алкоголя частично метаболизируется микросомальной системой окисления этанола, которая запускает неэкономный энергетический цикл путем образования тепла без выделения энергии [6]. Мальабсорбция может также обусловливать потерю массы тела у пациентов с забо¬ леваниями печени, даже при неизмененном аппетите. Хронический холестаз и сниже¬ ние секреции желчных кислот снижают образование смешанных мицелл, что нару¬ шает всасывание жиров [7, 8] и жирорастворимых витаминов [9]. Мальабсорбция иногда бывает вызвана лечением лактулозой, которая усиливает стеаторею [8] и избыточный рост бактерий в тонкой кишке [10-13], который возникает из-за сниже¬ ния перистальтики тонкой кишки [14-17] и удлинения пассажа по ней [11,18,19]. У некоторых пациентов с алкогольной болезнью печени из-за панкреатической недо¬ статочности или прямого токсического поражения тонкой кишки может развиваться серьезная мальабсорбция. Знергегическйй обмен Для нормальной работы органов, метаболизма, выделения тепла и мышечной рабо¬ ты постоянно требуется энергия. Потребление энергии в покое (ПЭП), или основной обмен, — это количество энергии, расходуемой во время постабсорбционного состоя¬ ния покоя, составляет приблизительно 70% общего суточного расходования энергии (ОСРЭ). Тепловой эффект пищи — это количество энергии, израсходованной во время потребления и переваривания принятой пищи, составляет около 10% ОСРЭ. Энергетические затраты физической активности зависят от интенсивности и длитель¬ ности ежедневной физической активности и обычно составляют 20% ОСРЭ. Для разработки адекватного рациона и диетотерапии пациентов с заболеваниями печени необходимо исследование энергетических потребностей. Полезным инстру¬ ментом для оценки ПЭП у взрослых мужчин и женщин является уравнение Харриса- Бенедикта, разработанное в 1919 году [20]: мужчины: ПЭП=66+(13,7хМ)+(5хР)-(6,8хВ): женщины: ПЭП==665+(9,6хМ)+(1,8хР)- (4,7хВ), где М — масса тела (кг), Р — рост (см), В — возраст (годы). Уравнение Харриса-Бенедикта генерирует данные ПЭП, обычно находящиеся в пределах 10-15% фактических значений для здоровых лиц [21]. Однако у стра¬ дающих ожирением (тенденция к переоценке ПЭП) или очень худых (тенденция к недооценке ПЭП) полученные значения менее достоверны, кроме того, гипокалорий- ная диета снижает ПЭП на 15-20% ниже ожидаемого уровня при данной массе тела, тогда как метаболический стресс, такой как воспалительные заболевания или травма, увеличивает энергетические потребности. Вследствие противоречивых данных различных исследований влияние болезней печени на энергетические потребности неясно, у пациентов с заболеваниями печени был описан низкий, нормальный и высокий основной обмен [14, 22-24]. Часть про¬ тиворечий между исследованиями может быть приписана способу выражения данных и клиническому состоянию пациента. Например, у больных с острымТепатитом или стабильным циррозом печени энергетические затраты при выражении их по отноше¬ нию к площади поверхности тела нормальны, но при выражении их по отношению к тощей массе тела они повышены [15, 25]. У пациентов с гепатоцеллюлярным раком также отмечают повышение энергетические затрат по отношению к размеру опухоли [26, 27]. У пациентов с тяжелыми заболеваниями, как, например, ОПН, обычно име¬ Питание и печень 553
ется выраженное увеличение энергетических затрат [28, 29]. У больных с асцитом энергозатраты увеличиваются, а после удаления асцитической жидкости путем пара- центеза они снижаются [30]. Энергетические затраты можно определить с помощью непрямой калориметрии, при которой измеряют общее окисление пищи в организме. Ее обычно выполняют с использованием метаболической камеры для оценки потребления кислорода и выделе¬ ния углекислого газа; она может быть информативна у определенных групп пациентов с увеличением энергозатрат (например, при закрытой ЧМТ, ожоге и травме), умень- щением энергетических потребностей (например, при кахексии), больных на искус¬ ственной вентиляции легких и с перегрузкой жидкостью, что мещает определить сухую массу тела. Однако для получения при непрямой калориметрии достоверных значений требуются опытный оператор и строго откалиброванное оборудование, используемое в подходящих условиях. Непрямую калориметрию применяют также для оценки базаль¬ ных энергозатрат, рассчитанных по поглощению кислорода и углекислого газа с помо¬ щью уравнения Вейра [базальные энергозатраты (ккал/сут) = [3,941 х УО, (л/сут)] + [1,106 X УС02 (л/сут)]]. Поскольку окислительное фосфорилирование позволяет осу¬ ществлять непрерывный синтез АТФ на уровне дыхательной цепи, существует тесная связь между энергетическим обменом и поглощением кислорода. Скорость утилизации АТФ определяет общую скорость окисления субстратов и, таким образом, потребление кислорода. Непрямую калориметрию выполняют в течение 20-30 мин, когда пациент находится в состоянии покоя, но не спит; затем экстраполируют результаты на суточ¬ ные энергозатраты. Непрямая калориметрия — мобильный и неинвазивный метод, и ее можно выполнить как при самостоятельном дыхании, так и при искусственной венти¬ ляции легких (Е102 — 60%) (рис. 13-1, А, В). У пациентов с циррозом на долю печени приходится 20-30% общих энергетических затрат организма. При изменении энергети¬ ческих расходов более чем на 10%, прогнозируемых по уравнению Харриса-Венедикта, развивается гипо- или гиперметаболизм [20]. Данные, полученные в исследованиях с изучением окисления субстратов с помо¬ щью непрямой калориметрии, свидетельствуют, что цирроз печени смещает базальное использование энергии от окисления углеводов к окислению жиров, по-видимому, за счет снижения запасов гликогена и синтеза глюкозы в печени [15, 16, 25]. В целом стабильным пациентам с заболеваниями печени или циррозом требуется приблизи¬ тельно 30 ккал/кг массы тела в сутки. Голодание Во время голодания наблюдается ряд единых метаболических сдвигов, необхо¬ димых для выживания: гликогенолиз и глюконеогенез в печени для поддержания плазменного уровня глюкозы, снижение синтеза мочевины в печени для сохранения пула азота организма, увеличение липолиза и выделение жирных кислот в плазму для снабжения тканей энергией и превращение в печени жирных кислот в кетоновые тела для снабжения энергией головного мозга и уменьшения потребности в окислении глюкозы, у пациентов с циррозом печени имеется ускоренная метаболическая реак¬ ция на кратковременное голодание, проявляющаяся выраженным снижением синтеза глюкозы в печени, по-видимому, за счет уменьшения количества гликогена в печени и увеличения липолиза триглицеридов жировой ткани [32]. Смерть от голодания наступает при потере более 35% массы тела, уменьшении количества белка в организме более чем на 30%, жировых запасов более чем на 70% и ИМТ до 13 кг/м^ и менее для мужчин и 11 кг/м^ и менее для женщин [33-35]. Поэтому продолжительность жизни во время голодания зависит от количества доступного жира в организме и тощей массы тела, а также адекватной адаптации печени, которая нарущена у пациентов с заболеваниями печени. 554 Глава 13
Рис. 13>¥ А — непрямая калориметрия при спокойном дыхании; Б — непрямая калориметрия при искусственной вентиляции легких. [Из Buchman A.L Practical Nutritional Support Techniques. — 2nd ed. — Thorofare: Slack Inc., 2004, с согласия авторов]. Питание и печень 555
Белковый обмен Белки состоят из сочетания 20 различных аминокислот, часть из которых счита¬ ются незаменимыми, поскольку организм не может синтезировать углеродный кар¬ кас. Другие аминокислоты заменимы, поскольку они могут быть синтезированы из эндогенных компонентов. При некоторых заболеваниях заменимые аминокислоты могут стать условно незаменимыми. Например, для пациентов с циррозом печени цистеин незаменим, поскольку нарушено транссульфирование, в результате которого нарушен перенос серной группы от метионина к цистеину [36]. Дефект транссульфи¬ рования нарушает метаболизм метионина, что может привести к гиперметионинемии [37-42]. Печень — важное место метаболизма аминокислот. Реакции трансаминирования катализируются трансаминазами или аминотрансферазами (например, АЛТ и ACT), которые превращают пару аминокислот в пару кетокислот. Увеличение сывороточной активности трансаминаз — признак повреждения печени, оно отражает попадание содержимого гепатоцитов в кровоток. Аммиак, являющийся ядом для центральной нервной системы, образуется при окислительном дезаминировании глютамата в печени, дезаминировании аминокислот в почках и синтезе бактериальной кишечной флоры, а всасывается и доставляется в печень через воротную вену. Печень быстро удаляет аммиак из кровотока путем синтеза глутамата, глутамина и мочевины. Однако у пациентов с циррозом печени эти метаболические процессы могут быть нарушены, что вызывает увеличение концентрации аммиака в крови, которое может приводить к печеночной энцефалопатии [43]. Основная функция печени — это синтез и секреция в системный кровоток белков, необходимых для нормального метаболизма. У пациентов с декомпенсированным циррозом печени нарушается синтез альбумина, необходимого для поддержания нормального онкотического давления в сосудах, транспорта питательных веществ, а также синтез фибриногена и факторов коагуляции, необходимых для нормального свертывания крови [44, 45]. При стеатогепатите скорость синтеза в печени ЛОНП- аполипопротеина Б ниже, чем у пациентов с ожирением без стеатогепатита [46]. У пациентов с циррозом печени часто развивается атрофия мышц [47]. При этом распад белка скелетных мышц ускоряется, а неокислительное накопление лейцина снижается [48]. Эти нарушения обмена аминокислот могут предрасполагать к атро¬ фии мышц вследствие усиления распада белка в сочетании с уменьшением доступно¬ сти аминокислот для синтеза мышечного белка. На потребность в белке влияют количество употребляемых небелковых калорий, общие энергетические потребности и качество белка. Неадекватное количество любой из незаменимых аминокислот приводит к неэффективному ее использованию. Б целом у здоровых лиц приблизительно 15-20% общих белковых потребностей должно удовлетворяться за счет незаменимых аминокислот. Метаболический стресс при заболевании часто увеличивает белковые потребности путем усиления катаболиз¬ ма. Именно поэтому суточная потребность в белке у пациентов с серьезными заболе¬ ваниями печени без энцефалопатии (~1-1,2 г/кг массы тела) может быть выше, чем потребность в белке в популяции здоровых лиц (-0,8 г/кг массы тела) (табл. 13-1) [49]. Азотный баланс рассчитывают как разницу между потреблением азота в виде ами¬ нокислот или белка и потерей азота с мочой, калом, через кожу, жидкости организма, а также небелкового азота. Азотный баланс можно использовать при оценке белко¬ вого, поскольку приблизительно 16% белков содержит азот и предполагают, что весь азот организма содержится в белках. Положительный азотный баланс (потребление больше, чем потери) отражает анаболические состояния и суммарное увеличение общего содержания белка в организме, тогда как отрицательный азотный баланс 556 Глава 13
Таблица 13*1. Рекомендуемое суточное потребление белка Клиническое состояние Потребности в белке, г/кг идеальной массы тела в сутки Норма 0,75 Метаболический стресс* Гемодиализ 1,2-1,4 Перитонеальный диализ 1,3-1,5 Постоянный диализ 1,7-2,0 * Включая пациентов с заболеваниями печени и энцефалопатией. Примечание. У пациентов с ожогами, открытыми ранами, энтеропатией с потерей белка или нефро¬ патией для компенсации избыточной потери белка имеются потребности в дополнительном белке. Пациентам с почечной недостаточностью, не получающим лечение с помощью диализа, и пациентам с заболеваниями печени и печеночной энцефалопатией может быть необходимо снижение потребления белка. представляет собой чистый катаболизм белка. Например, отрицательный азотный баланс 1 г/сут отражает потерю 6,25 г/сут белка организмом (16% от 6,25 г белка равно 1 г азота), что эквивалентно потери 30 г/сут гидратированной безжировой ткани. Общее поступление азота с пищей (г) можно рассчитать при делении общего количества поступивщего белка за сутки (г) на 6,25. К общему азоту мочи или азоту мочевины мочи прибавляют 4 для расчета потерь азота, не относящегося к мочевине (накопленного за те же 24 ч при приеме пищи), а затем вычитают из общего потребле¬ ния азота для расчета азотного баланса. На практике из-за переоценки поступления азота с пищей и недооценки потерь, обусловленных неполным сбором мочи и'неиз- меряемым выходом, баланс азота часто бывает ложноположительным. Важно учитывать пищевой статус пациента при интерпретации данных азотного баланса. Когда пациент, находящийся на низкобелковой диете, дополнительно полу¬ чает белок, экскреция азота не увеличивается пропорционально его поступлению, при этом наблюдают задержку введенного азота. Это увеличение во время раннего во¬ зобновления питания вызвано быстрым накоплением азота в печени и в меньщей сте¬ пени в почках и мышцах. Однако раннее накопление азота не сохраняется, и на 4-7-й день его содержание значительно снижается. Напротив, если человек, получавший диету с высоким содержанием белка, снижает его количество, то, несмотря на это, в течение нескольких дней сохраняется большая потеря азота с мочой, что приводит к отрицательному азотному балансу. Аналогично: первоначальная потеря азота выше у пациентов нормального, чем пониженного питания. Именно поэтому лабильный пул азота приблизительно в 60 г способствует кратковременному изменению его баланса. Также необходимо понимать, что во избежание катаболизма белка скелетных мышц для положительного азотного баланса требуется обеспечить положительный энерге¬ тический баланс [50], хотя он необязательно указывает на адекватное использование азота, поскольку при циррозе и терминальных стадиях заболеваний печени белковый обмен ухудшается. Обмен глюкозы После ночного голодания (12 ч) печень синтезирует приблизительно 2 мг глюкозы на кг массы тела [51]. Адекватный синтез глюкозы в печени крайне важен, поскольку определенные ткани, такие как костный мозг, эритроциты, лейкоциты, мозговое веще¬ ство почек, ткани глаза и периферических нервов, не могут метаболизировать жирные кислоты, и в качестве источника энергии им необходима глюкоза (-40 г/сут), тогда как для других тканей, например для головного мозга, глюкоза является доминирую¬ Питание и печень 557
щим источником энергии (-120 г/сут). При тяжелых острых заболеваниях печени и циррозе способность печени к синтезу глюкозы может резко снизиться [52]. Продукция глюкозы в печени — важный определяющий фактор базальной кон¬ центрации глюкозы в плазме. Именно поэтому нарушение опосредованной инсули¬ ном супрессии эндогенного печеночного синтеза глюкозы может вызвать базальную гипергликемию и способствовать развитию сахарного диабета. Избыток жира в печени (НАЖБП) связан с инсулинорезистентностью и проявлениями метаболиче¬ ского синдрома, включая накопление жира в брюшной полости, сахарный диабет, гипертриглицеридемию, низкий уровень липопротеинов высокой плотности (ЛПБП) в сыворотке крови и артериальную гипертензию [53-57]. Б одном исследовании было установлено, что у худых мужчин с избыточным содержанием внутрипеченочного жира (-11% объема печени) по сравнению с таковыми с низким содержанием жира в печени (-2% объема печени) имеется ухудшение инсулиноопосредованной супрессии эндогенной продукции глюкозы [58]. Более того, умеренное снижение массы тела уменьшает внутрипеченочное содержание жира и нормализует чувствительность печени к инсулину [59]. Механизмы, лежащие в основе взаимоотношений между печеночным жиром, инсулинорезистентностью и дислипидемией, неизвестны. Возможно, увеличение выделения жирных кислот из жировой ткани пациентов с ожирением одновременно вызывает инсулинорезистентность, дислипидемию и увеличение содержания жира в печени. Избыточное выделение СЖК в плазму ухудшает способность инсулина сти¬ мулировать поглощение глюкозы мышцами [60] и подавляет печеночную продукцию глюкозы [61,62], а также увеличивает продукцию ЛПОНП-триглицеридов печенью и концентрацию триглицеридов в плазме [63]. Таким образом, увеличенное содержание жира в печени, инсулинорезистентность и дислипидемия могут быть осложнением повышения доступности жирных кислот и действовать одновременно. Однако также возможно, что увеличение содержания жира в печени само по себе оказывает неза¬ висимое патофизиологическое действие путем увеличения содержания внутрипече¬ ночных жирных кислот, которое стимулирует продукцию глюкозы [61], метаболитов жира, таких как диацилглицерол и ацилКоА жирных кислот, и церамидов, нарушаю¬ щих сигнальную функцию инсулина в скелетных мышцах [64]. У пациентов с циррозом печени отмечают резистентность к опосредованному инсу¬ лином метаболизму глюкозы в скелетных мышцах. Несмотря на нормальную эндо¬ генную печеночную продукцию глюкозы [65-67], гипергликемия или явный сахар¬ ный диабет были описаны у 15-30% пациентов с циррозом печени [68]. р-Клетки поджелудочной железы не способны секретировать достаточное количество инсулина для преодоления периферической инсулинорезистентности [69], хотя ее можно фак¬ тически объяснить длительной гиперинсулинемией из-за сниженного метаболизма инсулина [70]. После трансплантации печени инсулинорезистентность исчезает [71]. Лнпчдный обмен Липиды являются источником энергии, структурными компонентами клеточ¬ ных мембран, предшественниками синтеза стероидных гормонов, простагландинов, тромбоксанов и лейкотриенов и переносчиками незаменимых питательных веществ. Плазменные липопротеины — молекулярные комплексы липидов и аполипротеинов, позволяющие транспортировать водонерастворимые виды липидов в кровенос¬ ное русло. Эти комплексы состоят из гидрофобного липидного ядра, содержащего триглицериды и эфиры холестерина, и наружной поверхности, состоящей из более гидрофильных фосфолипидов, свободного холестерина и аполипротеинов. с каж¬ дой частицей связан один или более аполипротеинов. Липопротеины включают спектр частиц, отличающихся содержанием липидов, аполипротеинов и размерами, 558 Глава 13
и обычно на основе флотации при ультрацентрифугировании их классифицируют на хиломикроны, ЛПОНП, липопротеины низкой плотности (ЛПНП) и ЛПВП. ЛПОНП, синтезируемые печенью, — основные эндогенные липопротеины, богатые тригли¬ церидами. При ожирении и НАЖБП отмечают увеличение скорости продукции ЛПОНП-триглицеридов в печени, которая уменьшается при умеренном снижении массы тела [72]. Жиры пищи состоят в основном из триглицеридов. Длинноцепочечные три¬ глицериды содержат жирные кислоты, имеющие более чем 12 атомов углерода в цепочке, среднецепочечные триглицериды содержат 6-12 атомов углерода в цепоч¬ ке. Среднецепочечные триглицериды не требуют для всасывания желчных кислот и после всасывания в кишечнике выделяются прямо в воротную вену. Назначение среднецепочечных триглицеридов показано пациентам с нарушением переваривания жиров (например, при недостаточности функции поджелудочной железы, билиар¬ ной обструкции), всасывания жиров (при целиакии, синдроме короткой кишки) или транспорта жиров (при кишечной лимфангиэктазии, абеталипопротеинемии), а также у пациентов, нуждающихся в замедлении тока лимфы (при хилезном асците, свище грудного протока). Однако среднецепочечные триглицериды более кетогенны, чем длинноцепочечные триглицериды, и их не следует назначать пациентам с цирро¬ зом печени, особенно с портосистемными шунтами. Макро и микроэлементы Макроэлементы — это неорганические питательные вещества, необходимые в больших количествах (>100 мг/день) и играющие важную роль в поддержании ионного равновесия, водного баланса и нормальной функции клеток. У пациентов с циррозом печени избыток натрия в организме усиливает отеки и асцит [74], а гипока- лиемия может ускорять развитие энцефалопатии [75]. Микронутриенты Микронутриенты состоят из микроэлементов и витаминов, являющихся ком¬ понентами ферментных комплексов, регулирующих метаболические процессы. Микроэлементы — неорганические питательные вещества, которые требуются в малых (<100 мг/сут) количествах. Нормальное потребление определенных микро¬ элементов может быть опасно для пациентов с холестатическим заболеванием пече¬ ни, поскольку эти элементы выделяются с желчью. Например, рекомендованное суточное парентеральное введение марганца у пациентов с хроническими заболева¬ ниями печени может вызвать его избыточное отложение в базальных ганглиях, вызы¬ вая экстрапирамидные и паркинсоноподобные симптомы [76]. Марганец не следует назначать больным с холестазом. У них также необходимо ограничить поступление меди, поскольку она в основном выделяется с желчью, хотя у пациентов, требующих парентерального питания, не описано случаев токсического воздействия меди. Холин — особенно важный для печени микронутриент. При хроническом дефици¬ те холина у крыс [77], макак-резус [78, 79] и макак [80] развивается цирроз печени. У значительного количества крыс, получавших бедную холином диету, развивается гепатоцеллюлярный рак [81, 82]. При циррозе печени дефицит холина представляет собой следствие нарушенного метаболизма метионина через транссульфирование в печени (рис. 13-2) [37,38,83]. После внутривенного введения развивается гипермети- онинемия, и клиренс метионина в плазме снижается [39, 42, 83]. Свободные концен¬ трации холина, глутатиона, карнитина, таурина и цистеина также снижаются [84-86]. У пациентов с циррозом печени замедляется экскреция сульфата, что свидетельствует Питание и печень 559
Метионин 8-аденозилметионин > Полиамины ^ СНз 8-аденозилгомоцистеин Креатинин Холин Карнитин Гомоцистеин < ) Гомоцистин ^ Серии Кристатионин I Цистин < > Цистеин < > Цистеин,связанный 2- С белком Глутатион Таурин Рис. 13-2, Транссульфирование. об ухудшении транссульфирования [41,42]. Нарушение этого пути, возможно, возни¬ кает на уровне транссульфирования гомоцистеина в бетаин [86]. Этанол также уско¬ ряет метаболизм холина [87]. В одном исследовании на обезьянах обогащение диеты холином предотвратило развитие фиброза печени [88], хотя в другом исследовании, на бабуинах, эти результаты не подтвердились [89]. Полиненасыщенный лецитин и фосфатидилхолин (оба содержат холин) предотвращали развитие алкогольного фиброза печени у бабуинов [90, 91]. Данные одного исследования позволяют пред¬ положить, что добавление фосфатидилхолина уменьшает портальную гипертензию и асцит, выраженность печеночной энцефалопатии и снижает летальность по сравне¬ нию с одной только стандартной терапией [92]. Витамины Витамины — органические соединения, требующиеся в малом количестве (<100 мг/ сут). Запасы водорастворимых витаминов в организме обычно намного меньше, чем жирорастворимых. Именно поэтому клинические симптомы авита¬ миноза водорастворимых витаминов появляются быстрее, чем жирорастворимых. Пациенты с заболеваниями печени находятся в группе высокого риска по развитию нарушений обмена витаминов. ВИТАМИНЫ ГРУППЫ В у пациентов с алкогольной болезнью печени отмечают снижение уровня витами¬ нов (тиамина), (рибофлавина) и (пиридоксина), а также фолиевой кислоты в сыворотке крови [93, 94]. Сывороточная концентрация витамина В,2 может быть повышена вследствие его высвобождения из поврежденных гепатоцитов [93, 94]. ВИТАМИН А У пациентов с холестатическим заболеванием печени, например с ПБЦ, и с ГЦК сывороточный уровень витамина А чаще снижен [95, 96]. Однако уменьшение его концентрации может быть результатом нарушения высобождения из печени, а не снижения его поступления с пищей или всасывания [97]. Низкий уровень витамина А в сыворотке крови также может быть вызван снижением синтеза ретинолсвязываю- щего протеина [98] и необязательно коррелирует с концентрацией в печени [99]. При истощении запасов в печени плазменные концентрации ретинола и эфиров ретинила 560 Глава 13
снижаются. При проявлении нарушения темновой адаптации у пациентов с алко¬ гольной болезнью печени важно дополнительное введение витамина А. Нарушение темновой адаптации (куриная, или ночная, слепота) в сочетании к низкой серологи¬ ческой концентрацией витамина А устраняется в течение 4-12 нед лечения ретинолом по 25 ООО ЕД/сут [100]. Во время заместительной терапии во избежание токсического действия необходим мониторинг уровня витамина А в сыворотке крови, хотя для появления токсичности при приеме этой дозы у пациентов с дефицитом витамина А потребовались бы месяцы или годы заместительной терапии [101]. И дефицит витамина А, и дефицит цинка по неизвестным причинам больше распространены у пациентов с портосистемным шунтированием [102]. Изменение уровня витамина А в сыворотке у пациентов с тяжелыми заболеваниями печени обычно нормализуется в течение 2 нед после трансплантации печени [103]. Редко встречающаяся токсичность витамина А проявляется небольшим повы¬ шением активности аминотрансфераз сыворотки, гепатомегалией, сухостью кожи, зудом, ломкостью ногтей, выпадением волос, гингивитом, хейлитом, болью в костях, головной болью, анорексией и усталостью. Сывороточный уровень витамина А обычно увеличен, но у некоторых пациентов первоначально может быть в норме [104]. Способность ретинол-связывающего белка переносить витамин А повышается, и избыток витамина циркулирует в виде эфиров ретинила, связанных с липопротеи- нами плазмы [105]. Клетки Ито — основное место депонирования эфиров ретинила [106]. Также количество этих клеток увеличено при гипервитаминозе А [107], и они могут трансформироваться в фибробласты, синтезирующие коллаген III типа, форми¬ рующий фиброз печени [108,109]. Выздоровление при патологии печени из-за токси¬ ческого действия витамина А может занимать от 2 нед до года, поскольку витамин'А имеет длительный полураспад в ткани печени (до 60 дней) [110-116]. Прекращение приема витамина А — единственное эффективное лечение его токсического действия, но иногда, несмотря на это, заболевание печени прогрессирует. ВИТАМИН О У пациентов с хроническим холестазом, особенно с ПБЦ, из-за нарушения всасы¬ вания витамина В наблюдают низкий уровень 25-гидроксивитамина В в сыворотке крови [117, 118]. У пациентов с хроническими заболеваниями печени может отме¬ чаться недостаток инсоляции, что также уменьшает продукцию витамина В [119]. Дефицит витамина В может развиться у пациентов с гемохроматозом, однако после кровопускания с целью удаления избытка железа уровень витамина В в крови увели¬ чивается [120]. У пациентов с алкогольным циррозом печени отмечают нарушение 25-гидроксилирования в печени [121,122] и особенно высокий риск развития остео- пороза, который отмечается приблизительно у 50% этих больных [123]. Поскольку витамин В усиливает всасывание кальция в кишечнике [124], низ¬ кий уровень этого витамина связан со снижением всасывания кальция [123]. Хотя дополнительный прием 25-гидроксивитамина В увеличивает всасывание кальция, этот препарат более коммерчески недоступен в США, вместо него используют 1,25- дигидроксивитамин В [125]. После трансплантации печени дефицит витамина В может сохраняться [126]. При недостатке витамина В наблюдают снижение минерализации костей (остео¬ маляцию). В нескольких исследованиях показано, что при остеомаляции, развиваю¬ щейся у пациентов с ПБЦ, успешно применение препаратов витамина В [127-129]. Этим пациентам может быть также показано лечение бисфосфонатами. Однако, по данным других наблюдений, распространенность остеомаляции чрезвычайно низка, а первичным метаболическим заболеванием костей является остеопороз в результате увеличения резорбции костной ткани [130-132]. Данные одного клинического иссле¬ дования свидетельствуют, что остеопороз у некоторых больных ПБЦ нечувствителен Питание и печень 561
к терапии витамином В и может прогрессировать вплоть до развития переломов [133, 134]. В других исследованиях продемонстрировано, что у пациентов с алкогольной болезнью печени, получавших лечение большими дозами витамина В (50 ООО МЕ/сут холекальциферола или 25-50 мг/сут 25-гидроксивитамина В), минеральная плот¬ ность костей (МПК) увеличивалась [135], Несмотря на использование таких лекар¬ ственных препаратов, обладающих побочным влиянием на костную систему, как преднизолон, трансплантация печени увеличивает МПК у детей с атрезией желчных путей [136]. ВИТАМИН Е Дефицит витамина Е описан у пациентов с хроническими холестатическими заболеваниями печени, в том числе с ПБЦ. Первичным патофизиологическим меха¬ низмом его развития считают мальабсорбцию [137]. Тем не менее сывороточная концентрация может неточно отражать статус витамина Е, поскольку этот витамин первично связан с липидами. Именно поэтому состояние обмена витамина Е необ¬ ходимо определять по соотношению его концентрации в сыворотке крови к общей сывороточной концентрации липидов (т.е. холестерина, триглицеридов, фосфолипи¬ дов). Соотношение менее 0,5 мг/г, или 235 мкмоль/моль, считают признаком дефи¬ цита витамина Е [138, 139]. Однако отношение концентрации витамина Е к уровню липидов сыворотки может не отражать запасы этого витамина в печени [140], хотя интересно, что у пациентов с циррозом изолированная сывороточная концентрация витамина Е хорошо коррелирует с его запасами в печени [141]. Дефицит витамина Е проявляется неврологическим синдромом, включающим слабость и утомляемость проксимальных мышц, арефлексией, снижением проприоцептивной и вибрационной чувствительности [142] и гемолизом [143]. Дефицит может быть скорректирован приемом витамина Е внутрь в дозе 400-1000 мг/сут. ВИТАМИН К У больных с холестатическими заболеваниями печени дефицит витамина К встреча¬ ют относительно редко, и когда он возникает, то обычно сочетается с дефицитом других жирорастворимых витаминов (например, А и Е). Измерение протромбинового време¬ ни — нечувствительный индикатор статуса витамина К, и при снижении плазменной концентрации витамина К^ (филлохинона) этот показатель часто остается нормальным [144]. Битамин К — кофактор у-глутамилкарбоксилазы, фермента, превращающего остатки глутамата в у-карбоксиглутамат. Дефицит витамина К приводит к нарушению карбоксилирования протромбина с синтезом аномального протромбина без коагу- лянтного действия. Дефицит витамина К ассоциирован с развитием метаболических заболеваний костной ткани, и дополнительный прием витамина Кз (витамин в форме менахинона) приводит к увеличению МПК у женщин с циррозом печени [145]. Данные аналогичного исследования свидетельствуют, что дополнительный прием витамина К2 может служить профилактикой гепатоцеллюлярной карциномы [146]. Микроэлементы: металлы цинк Цинк необходим ДЛЯ высвобождения витамина А из печеночного депо ретинол- связывающих белков, поэтому дефицит этого металла может привести к дефициту витамина А [147, 148]. Дополнительный прием цинка может облегчать нарушение темновой адаптации у некоторых пациентов с циррозом печени [149]. Было проде¬ монстрировано, что прием цинка больными циррозом печени и низкой концентраци¬ ей цинка в крови приводит к увеличению его уровня, улучшению кинетики мочевины 562 Глава 13
и уменьшению выраженности энцефалопатии [150]. Также имеются данные, что низкая концентрация цинка в плазме играет важную роль в патогенезе инсулино¬ резистентности при циррозе печени [151]. Однако определение цинка в крови для выявления его дефицита может быть проблематичным. Цинк связан с альбумином, и низкий уровень альбумина приводит к низкой концентрации цинка в плазме крови [152]. Коэффициента пересчета для учета низкого уровня альбумина, обусловленного снижением синтетической функции печени, не существует. Именно поэтому доверие к плазменной или сывороточной концентрации цинка может привести к переоценке распространенности дефицита цинка у пациентов с выраженным нарушением функ¬ ции печени [152]. Определение концентрации цинка в лейкоцитах лучше отражает тканевые запасы. В нескольких исследованиях пациентов с алкогольной и неалко¬ гольной болезнью печени и циррозом описано увеличение почечных потерь цинка [153,154]. Кроме того, у некоторых, но не у всех, больных с циррозом печени может быть нарушено всасывание цинка в кишечнике [155-157]. После трансплантации печени у многих пациентов уровень цинка в сыворотке крови увеличивается, и почеч¬ ные потери снижаются [158]. СЕЛЕН У пациентов с циррозом печени и хроническим гепатитом концентрация селена в сыворотке крови часто снижена [159,160]. Дефицит селена может быть ассоциирован с обратимой кардиомиопатией, нейропатией, миопатией, макроцитозом и псевдоаль¬ бинизмом. Однако не было описано связи между дефицитом селена и заболеваниями печени [161, 162]. Burk et al. обнаружили, что плазменная глютатионпероксидаза (GSH-Px) и селенопротеин Р — два селенопротеина, функция которых не была нару¬ шена при низкой концентрации селена в плазме крови; это свидетельствует о том, что у пациентов с циррозом печени низкая концентрация селена не может сама по себе являться достоверным показателем дефицита селена [163]. Тем не менее в других исследованиях было выявлено снижение плазменной концентрации селена и GSH-Px у пациентов с циррозом печени [164, 165]. Таким образом, до тех пор пока невоз¬ можно точно определить дефицит селена у пациентов с нарушением функции печени, рутинный дополнительный прием селена не рекомендуют. НЕДОСТАТОЧНОСТЬ ПИТАТЕЛЬНЫХ ВЕЩЕСТВ Дисбаланс между между приемом пищи и потребностями организма приводит к развитию синдрома мальнутриции, который проявляется нарушением обмена веществ, и функции органов. Недостаточность питательных веществ обычно проявля¬ ется специфической минеральной и микроэлементной недостаточностью. Например, неадекватное поступление железа с пищей может вызвать дефицит железа и анемию, а недостаточное употребление витамина В вызывает тетанию, мышечную слабость и остеомаляцию. Возмещение недостающего питательного вещества обычно устраняет биохимические и функциональные нарушения. Тем не менее длительный дефицит микронутриентов часто вызывает необратимое поражение органов. Мальнутриция также может быть вызвана неадекватным потреблением макроэлементов. Первичная белково-энергетическая недостаточность (БЭН) обусловлена недостаточным посту¬ плением с пищей белка и энергии, и обычно ее наблюдают у детей и.пожилых людей при плохой доступности соответствующих пищевых продуктов. Первичная БЭН включает несколько хорошо известных синдромов дефицита, описанных у детей, таких как квашиоркор, кахексия и пищевая карликовость (табл. 13-2). Вторичная БЭН проявляется истощением жировой и мышечной ткани и бывает вызвана нару¬ шениями потребления, переваривания, всасывания или метаболизма питательных веществ. Питание и печень 563
Таблица 13-2. Характеристика синдромов белково-энергетической недостаточности у детей Характеристика Квашиоркор Кахексия Пищевая карликовость Масса тела для данного возраста (% должной) 60-£ <60 <60 Масса телатю отношению к росту Нормальная или снижена Значительно снижена Норма Отеки Имеются Отсутствуют Отсутствуют Настроение Раздражительность Апатичность Тревожность Аппетит Плохой Хороший Хороший Специфический дефицит микроэлементов, а также первичная и вторичная БЭН могут влиять на структуру и функцию печени. Так, дефицит холина ведет к стеато¬ зу печени [166]. И первичная, и вторичная БЭН может вызвать стеатоз, нарушение биохимических показателей печени, гепатомегалию и воспаление печени [167]. Фактически вздутие живота, отмечающееся у детей с квашиоркором, — это следствие гепатомегалии в сочетании с растяжением кишечника и слабостью мышц передней брюшной стенки. Наличие асцита служит показателем вовлечения других факторов в патогенез заболевания. Стеатоз печени более выражен при сопутствующем окис¬ лительном стрессе, например, у детей с квашиоркором или у пациентов с инфекцией. При квашиоркоре отмечают жировую инфильтрацию более чем 40% гепатоцитов [168]. Изменение биохимических показателей печени развивается приблизительно у 10-15% пациентов с нервной анорексией [169]; чаще всего увеличивается активность АЛТ. По данным клинических наблюдений, у некоторых пациентов с нервной анорек¬ сией активность аминотрансфераз сыворотки в 20 раз превышает норму. Механизм, Обеспечивающий выраженное увеличение результатов печеночных проб, неясен. Гистологическое исследование ткани печени у пациентов с нервной анорексией и нарушениями печеночных проб позволяет выявить спектр изменений от едва замет¬ ной портальной воспалительной инфильтрации до тяжелой баллонной дегенерации гепатоцитов, накопления гликогена и стеатоза. При вторичной БЭН, вызванной в основном анорексией и неадекватным приемом пищи, нутритивная поддержка улучшает пищевой статус. Хотя структурные и функ¬ циональные изменения, связанные с первичной БЭН, при диетотерапии часто обра¬ тимы, длительно существующая первичная БЭН может вызвать необратимые измене¬ ния функции органов. Лечебное питание, как правило, не восстанавливает мышечную массу у пациентов с острым или хроническим окислительным стрессом, поскольку нарушение обмена веществ приводит к атрофии мышц, которая не подвегается обрат¬ ному развитию при отсутствии эффективного лечения основного заболевания. Оценка питания СПЕЦИФИЧЕСКИЙ ДЕФИЦИТ МИНЕРАЛОВ И МИКРОЭЛЕМЕНТОВ Недостаточность отдельных минералов, витаминов и микроэлементов часто вызы¬ вает специфические клинические нарушения, которые могут быть диагностированы при полноценном обследовании. Поэтому для диагностики специфического дефицита питательных веществ важную роль играют сбор анамнеза, физикальное обследование и лабораторные данные (табл. 13-3-13-5) [170]. 564 Глава 13
Таблица 13-3. Оценка дефицита минералов Минерал Симптомы или признаки дефицита Лабораторный анализ тесты комментарии Натрий Гиповолемия, слабость Натрий мочи Может не отражать запасы в организме Калий Слабость, парестезии, арит¬ мии Калий сыворотки крови Может не отражать запасы в организме Магний Слабость, тик, тетания, арит¬ мии, гипокальциемия Магний сыворотки крови. Магний мочи Может не отражать запасы в организме, предпочти¬ тельно определение в моче. Может не отражать запасы в организме Кальций Остеомаляция, тетания, аритмии Ионизированный кальций сыво¬ ротки крови. Двухфотонная рентгеновская абсорбциометрия Отражает содержание кальция в костях Фосфор Слабость, утомляемость, гемолиз, слабость дыхатель¬ ных мышц Фосфор плазмы крови Может не отражать запасы в организме Таблица 13-4. Оценка дефицита микроэлементов Микро¬ элемент Симптомы или признаки дефицита Лабораторный анализ тесты комментарии Медь Анемия, нейтропения, остео¬ пороз Медь сыворотки крови. Церулоплазмин плазмы крови Может не отражать запась! в организме. Реагент острой фазы йод Гипотиреоз, зоб Йод мочи. Тиреотропный гормон Отражает текущее потребление. Отражает функцию щитовидной железы Железо Микроцитарная гипохромная анемия Сывороточное железо и общая железосвязывающая способность сыворотки Неадекватное измерение запасов; высокая специфичность при низком уровне; низкая чув¬ ствительность Марганец* Г иперхолестеринемия, деменция, дерматит Марганец сыворотки крови Может не отражать запасы в организме Селен Кардиомиопатия, миопатия, псевдоальбинизм, макро- цитоз Селен сыворотки крови. Активность глутатионпероксидазы сыворотки крови Может не отражать запасы в организме Цинк Задержка роста, задержка полового созревания, алопе¬ ция, поражение кожи, диа¬ рея, изменения психического состояния Цинк плазмы крови, цинк лей¬ коцитов Может не отражать запасы в организме * Отравление марганцем, проявляющееся экстрапирамидными и паркинсоноподобными симптома¬ ми, может развиваться у пациентов с хроническими заболеваниями печени, длительно получающих парентеральное питание. Таблица 13-5. Оценка дефицита витаминов Витамин Симптомы или признаки дефицита Лабораторный анализ тесты комментарии А (ретинол) Ночная слепота, пятна Бито, кератомаляция, фолликуляр¬ ный гиперкератоз, ксероз Ретинол сыворотки крови Отражает текущее потребле¬ ние и запасы в организме Питание и печень 565
Окончание табл. 13-5 Витамин Симптомы или признаки дефицита Лабораторный анализ комментарии □ (эргокальцифе¬ рол) Рахит, остеомаляция, остео- пороз, боль в костях, мышеч¬ ная слабость, тетания 25-гидроксивитамин О сыво¬ ротки крови Отражает запасы организма Е (а-токоферол) Гемолиз, ретинопатия, ней¬ ропатия Токоферол сыворотки крови. Отношение «токоферол сыво¬ ротки крови: общий уровень липидов» Отражает запасы организма. Предпочтительно определе¬ ние соотношения к (филлохинон) Образование синяков, кро¬ вотечения, нарушение свер¬ тывания Протромбиновое время Неспецифичный показатель для запасов витамина К В, (тиамин) Бери-бери, сердечная недо¬ статочность, энцефалопатия Вернике, периферическая нейропатия, утомляемость, офтальмоплегия Активность транскетолазы эритроцитов Отражает запасы организма (рибофлавин) Хейлоз, боль в языке и во рту, раздражение глаз, себо¬ рейный дерматит Активность глутатионредукта- зы эритроцитов Отражает запасы организма (ниацин) Пеллагра (дерматит, диа¬ рея, деменция), боль во рту и языке Н-метилникотинамид мочи Отражает текущее потре¬ бление В^(пантотеновая кислота) Утомляемость, слабость, парестезии, болезненность стоп Пантотеновая кислота мочи Отражает текущее потре¬ бление В (пиридоксин) Себорейный дерматит, хейлоз, глоссит, перифе¬ рический неврит, судороги, гипохромная анемия Пиридоксальфосфат плазмы крови Отражает запасы организма В^ (биотин) Себорейный дерматит, ало¬ пеция, изменение психиче¬ ского состояния, припадки, миалгия, гиперестезия Биотин плазмы крови Вд (фолиевая кис¬ лота) Мегалобластная анемия, глоссит, диарея Фолиевая кислота сыворотки крови; фолиевая кислота эритроцитов Отражает текущее потребле¬ ние и запасы организма В,2 (кобаламин) Мегалобластная анемия, парестезии, снижение вибра¬ ционной или позиционной чувствительности, атаксия, изменения психического состояния, диарея Кобаламин, метилмалоновая кислота сыворотки крови. Метилмалоновая кислота сыворотки крови Отражает запасы организма. Тесты функционального блока фермента С (аскорбиновая кислота) Цинга, петехии, пурпура, воспаление и кровоточивость десен, слабость, депрессия Аскорбиновая кислота плаз¬ мы крови. Аскорбиновая кислота лей¬ коцитов Отражает текущее потре¬ бление. Отражает запасы организма БЕЛКОВО-ЭНЕРГЕТИЧЕСКАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ Диагноз БЭН у взрослых отличается от такового у детей, поскольку взрослые не растут в высоту, а у детей БЭН приводит к задержке роста и развития. При диагности¬ ке БЭН у детей следует использовать педиатрические таблицы роста, поскольку недо¬ едание приводит к замедлению роста [170]. Тяжесть БЭН можно оценить с помощью классификации Уотерлоу (\Уа1ег1о\у), где определяют рост ребенка по отношению к массе тела (истощение) и рост по отношению к возрасту (замедление роста) в сопо¬ ставлении с нормальными средними значениями (табл. 13-6) [171]. 566 Глава 13
Таблица 13-6. Классификация белково-энергетической недостаточности у детей по Уотерлоу (Ш\ег\о^) Норма Мягкая Умеренная Тяжелая Масса тела по отношению к росту (истощение) Процент от медианы стандарта НСНЗ 90-110 70-79 <70 Стандартное отклонение от медианы НСНЗ +2 -I -1,12-2 2 -2,12-3 2 <-3 2 Рост по отношению к возрасту (замедление роста) Процент от медианы стандарта МСНЗ 95-105 90-94 85-89 <85 Стандартное отклонение от медианы МСНЗ +2 -2 1,1 2 -2 2 2,1 2 -3 2 <3 2 Примечания; ЫСНЗ - Национальный центр статистики здоровья: 2-1 стандартное отклонение. Поскольку универсальный способ оценки пищевого статуса отсутствует, диагностика БЭН у взрослых может быть затруднена. При заболевании и травме изменяются все параметры, используемые для оценки БЭН, что затрудняет дифференцирование болез¬ ни от влияния неадекватного приема пищи на показатели пищевого статуса. Кроме того, показатели оценки питания коррелируют с клиническим исходом, поэтому современ¬ ные методики оценки питания позволяют выявить пациентов с высоким риском ослож¬ нений и смертности, но не обязательно тех, которым показано лечебное питание. Анамнез и физикальное обследование Считается, что лучщий подход к оценке пищевого статуса — это тщательный сбор анамнеза и физикальное обследование. При сборе анамнеза необходимо уточнить наличие недавних изменений массы тела. Немотивированная потеря массы ассоцииг рована с неблагоприятным клиническим исходом, однако у пациентов с заболевания¬ ми печени из-за сопутствующего влияния отеков и асцита оценка потери массы тела осложнена. Потеря 10% массы тела и более в течение 6 мес ассоциирована с неблаго¬ приятным клиническим исходом [172]. Для определения связи между изменением характера питания и потерей массы тела следует провести оценку диеты. Для опреде¬ ления причин неполноценного питания следует оценить аппетит, функцию ЖКТ и физические функции, а также выяснить, было ли нарушение поступления питательных веществ достаточно выраженным для того, чтобы привести к нарущению функции. Физикальное обследование должно включать определение ИМТ, который рас¬ считывают путем деления массы тела (кг) на рост (м), возведенный в квадрат. Оценка ИМТ может помочь выявить пациентов с повыщенным риском осложнений (табл. 13-7). Для точной оценки риска у пациентов с отеками или асцитом необходи¬ мо определение сухой массы тела. У пациентов с крайней степенью недостаточностью массы тела (ИМТ <14 кг/м^) имеется высокий риск развития связанных с трофоло- гическим статусом осложнений и смерти, и их необходимо госпитализировать для назначения лечебного питания. При физикальном обследовании необходимо искать признаки истощения жировой и мыщечной ткани, снижения мышечной силы, деги¬ дратации (артериальная гипотензия, тахикардия, постуральные изменения, сухость слизистых оболочек, снижение потоотделения в подмышечных впадинах и сухость кожи) и перегрузки жидкостью (отеки, асцит). Уровень альбумина сыворотки У здоровых взрослых печень синтезирует приблизительно 14 г альбумина в сутки, что составляет приблизительно 5% общего пула альбумина организма (300 г). Период полураспада синтезированного альбумина составляет приблизительно 20 дней. Около Уз общего депо альбумина находится во внутрисосудистом пространстве и Уз во вне- сосудистом пространстве, каждый час внутри- и внесосудистый пул обмениваются приблизительно 5% альбумина, таким образом, осуществляется непрерывный обмен между двумя депо. Питание и печень 567
Таблица 13-7 Классификация пищевого статуса взрослых по индексу массы тела' Индекс массы тела (кг/м^) Пищевой статус <16 Тяжелая недостаточность массы тела 16-16,9 Умеренная недостаточность массы тела 17-18,4 Небольшая недостаточность массы тела 18,5-24,9 Норма 25-29,9 Избыточная масса тела 30-34,9 Ожирение (I степень) 35-39,9 Ожирение (II степень) >40 Ожирение (III степень) Концентрацию альбумина в сыворотке крови использовали как показатель пищево¬ го статуса, поскольку у детей с квашиоркором был выявлен низкий уровень альбуми¬ на, и гипоальбуминемия ассоциирована с увеличением риска развития медицинских осложнений и смертности у взрослых [173]. Низкий уровень этого белка позволяет выявить тяжелобольных пациентов. Тем не менее сывороточная концентрация аль¬ бумина недостаточно информативный маркер пищевого статуса, поскольку причиной гипоальбуминемии могут быть болезнь или травма, а не мальнутриция [174]. Воспаление и травма снижают синтез альбумина, увеличивают его распад и транс- капилллярные потери альбумина из плазменного компартмента. Фактически дли¬ тельное белково-энергетическое ограничение у пациентов с нервной анорексией [175] или добровольцев [176] вызывает значительное снижение массы тела, а не гипоаль- буминемию. Хотя голодание или неадекватное поглощение белка и энергии снижает скорость синтеза альбумина, из-за большого его депо в организме (300 г) и низкой скорости оборота (период полураспада 20 дней), компенсаторного снижения распада и переноса внесосудистого альбумина во внутрисосудистый компартмент, сывороточ¬ ная концентрация альбумина обычно не снижается [177,178]. Зависимость между уровнем альбумина сыворотки и пищевым статусом особенно заметна у пациентов с заболеваниями печени. Вероятно, низкая плазменная концен¬ трация альбумина у больных с патологией печени в основном обусловлена воспалени¬ ем, которое увеличивает транскапиллярные потери альбумина из внутри- во внесосу¬ дистое пространство [179], и снижением синтеза альбумина у отдельных пациентов с декомпенсированным циррозом печени. Фактически у многих пациентов с циррозом отмечают нормальную или повышенную скорость синтеза альбумина [180]. Концентрация преальбумина сыворотки Преальбумин является частью ретинол-связывающего преальбуминового ком¬ плекса, служит транспортным белком для тиреоидных гормонов; он был предложен в качестве маркера пищевого статуса. Выдвинуто предположение, что преальбумин — лучший маркер пищевого статуса, чем альбумин, поскольку преальбумин имеет более короткий период полураспада (2-3 дня) по сравнению с альбумином (около 20 дней). Преальбумин синтезируется в печени и катаболизируется в почках. Сывороточная концентрация преальбумина — ненадежный показатель нутритивного статуса у паци¬ ентов с заболеваниями печени, поскольку у них его уровень снижается (то же проис¬ ходит и при наличии воспалительного процесса), а у пациентов с почечной недоста¬ точностью увеличивается [181]. Индекс креатинин/рост Количество креатинина, выделяющегося с мочой, представляет собой индекс массы скелетных мышц [182, 183], и его используют как показатель пищевого ста¬ 568 Глава 13
туса. Каждый день небольшая часть креатина (-2%), распределенного в основном в скелетных мышцах, преобразовывается в печени с помощью необратимой нефер¬ ментной реакции в креатинин. Затем креатинин в неизмененном виде выводится с мочой. Индекс креатинин/рост (КРИ) определяют по измерению суточной экскреции креатинина по отношению к росту пациента при креатининовой и безкреатининовой диете. Неизвестно, обусловлено ли снижение КРИ у пациентов с заболеваниями пече¬ ни уменьшением синтеза креатинина в печени. Иммунокомпетентность При тяжелом истощении нарушается отсроченная гиперчувствительность в кож¬ ной пробе (ОГКП), а у пациентов с тяжелой БЭН может наступить состояние анергии. Более чем у 60% пациентов с циррозом печени и более чем у 90% пациентов с острой печеночно-клеточной недостаточностью отмечается анергия [184J. Тем не менее на ОГКП также влияет большое количество клинических факторов, что делает этот тест ненадежным маркером недостаточности питательных веществ у больных с заболе¬ ваниями печени. При отсутствии мальнутриции цирроз печени, гепатит, инфекция, уремия, лечение иммунодепрессантами и хирургическое вмешательство нарушают ОГКП. Недостаточность питательных веществ у пациентов с заболованиями печени У пациентов с хроническими заболеваниями печени часто наблюдают БЭН. Однако на критерии, используемые для диагностики БЭН, непосредственно влияет патология печени, так что наличие и серьезность мальнутриции часто зависит от клинической стадии заболевания печени [185, 186]. Гак, в исследовании более 1400 пациентов с циррозом печени было установлено, что у 20% пациентов с циррозом типа А и 60% пациентов с циррозом типа С по классификации Чайлда-Пью была БЭН [186]. БЭН — практически универсальная находка у пациентов, ожидающих трансплантации пече¬ ни [187,188]. Хотя показатели пищевого статуса необязательно отражают адекватность посту¬ пления питательных веществ, эти значения можно использовать в качестве факторов прогноза клинического исхода у пациентов с заболеваниями печени. БЭН ассоцииро¬ вана с увеличенным риском развития инфекций, множественными осложнениями со стороны внутренних органов, кровотечением из варикозно расширенных вен пищево¬ да, увеличением смертности перед трансплантацией, а также увеличением риска раз¬ вития инфекций, длительной госпитализацией и смертностью после трансплантации [188-196]. Атрофия мышц у пациентов с алкогольным циррозом ассоциирована с увеличенной послеоперационной летальностью [197]. У истощенных больных, пере¬ несших трансплантацию печени, риск развития асцита, рефрактерного к лечению, в два раза больше, а вероятность выжить меньше по сравнению с полноценно питаю¬ щимися пациентами [185,188]. МЕТАБОЛИЧЕСКИЙ СИНДРОМ И НЕАЛКОГОЛЬНАЯ БОЛЕЗНЬ ПЕЧЕНИ Метаболический синдром представляет собой нарушения обмена веществ, которые являются факторами риска развития ишемической болезни сердца. Понятие «мета¬ болический синдром» впервые предложено Vague более 50 лет назад, который отме¬ тил, что верхний тип ожирения, который он назвал маскулинным, или андроидным. Питание и печень 569
ожирением, обычно наблюдают у мужчин с ожирением и этот тип ассоциирован с сахарным диабетом, ишемической болезнью сердца и подагрой [198]. Концепцию метаболического синдрома продолжали разрабатывать, и позже она была определена в соответствии с Национальной образовательной программой по холестерину как наличие трех или более следующих критериев: 1) абдоминальное ожирение (окружность талии у мужчин более 102 и у женщин более 88 см); 2) увели¬ чение уровня глюкозы натощак (>100 мг/дл); 3) увеличение уровня триглицеридов сыворотки крови (>150 мг/дл); 4) низкий уровень холестерина ЛПВП сыворотки крови (<40 мг/дл у мужчин и <50 мг/дл у женщин); 5) увеличение АД (>130/85 мм рт.ст.) [199]. Распространенность метаболического синдрома у взрослых увеличивается про¬ порционально возрасту. В США распространенность метаболического синдрома в воз¬ расте 20-29 лет составляет приблизительно 7% и возрастает до 45% в возрасте 60 лет и старше [200]. У многих пациентов с ожирением и метаболическим синдромом также имеется НАЖБП, и предполагают [201, 202], что ее следует считать компонентом метаболического синдрома [203]. Фактически наличие метаболического синдрома может указывать на параллельное развитие НАЖБП [204]. Механизм, определяющий тесную взаимосвязь между метаболическим синдромом и НАЖБП, неясен, однако он, вероятно, связан с увеличением выделения СЖК в кровоток, что может вызвать увеличенное их поступление в печень, а также накопление триглицеридов, увеличе¬ ние продукции глюкозы печенью, нарушение опосредованного инсулином захвата глюкозы скелетными мышцами и увеличение печеночной продукции триглицеридов ЛПОНП [62, 205-207]. Кроме того, увеличение количества внутрипеченочного жира само по себе может нарушать активность инсулина в печени [58] и стимулировать секрецию триглицеридов ЛПОНП при наличии источника жирных кислот для их синтеза [208]. Снижение массы тела — краеугольный камень лечения пациентов с метаболи¬ ческим синдромом и НАЖБП. Умеренное снижение массы тела нивелирует изме¬ нения обмена веществ, ассоциированные с метаболическим синдромом и НАЖБП. Результаты нескольких исследований свидетельствуют, что постепенное похудание на 10% и более массы тела может скорректировать отклонения биохимических показателей печени и уменьшить размер печени, содержание в ней жира и некото¬ рые проявления стеатогепатита [209-211]. Для снижения массы тела у пациентов с крайней степенью ожирения эффективнее всего операция на ЖКТ. Наложение обходного желудочного анастомоза — самое частое бариатрическое вмешательство, выполняемое в США, составляющее более 70% всех бариатрических процедур. В год в США выполняют более 140 ООО операций по наложению желудочного анастомоза; в среднем после такой операции больные с ожирением теряют около Уз избыточной массы тела, или приблизительно 30% их первоначальной массы [212]. Тем не менее быстрое и значительное похудание после очень низкокалорийных диет [213] или голодания [214] ассоциировано с увеличением случаев воспаления и фиброза печени и даже печеночной недостаточностью. ЗАБОЛЕВАНИЯ ПЕЧЕНИ, АССОЦИИРОВАННЬ!Е С ПАРЕНТЕРАЛЬНЫМ ПИТАНИЕМ Описано две формы заболеваний печени, связанных с парентеральным питанием (ПП): одна с преобладанием холестаза, другая — стеатоза (микро- и макровезику- лярного). Первую чаще встречают у младенцев, особенно недоношенных, вторую — у взрослых, хотя между ними существует определенный перекрест. Холестаз ассо¬ циирован с баллонной дегенерацией гепатоцитов, гиперплазией купферовых клеток, обтурацией желчных протоков, а у младенцев — с экстрамедуллярным гемопоэзом. 570 Глава 13
Первоначально воспаление минимальное, с ограниченной перипортальной лимфо¬ цитарной инфильтрацией, хотя это состояние может прогрессировать в стеатогепатит с некрозом гепатоцитов и перицеллюлярным фиброзом, гиперплазией и пролифера¬ цией желчных протоков с возможным развитием цирроза и печеночной недостаточ¬ ности. В течение 2-3 нед после начала ПП сывороточная активность печеночных амино¬ трансфераз (ACT и АЛТ) часто увеличивается в 1,5-3 раза по сравнению с нормой [215], хотя следует признать, что лабораторные тесты — малочувствительные и неспецифические индикаторы дисфункции печени и патогистологических изменений в этой группе пациентов [216]. Повышение активности ACT и АЛТ, как правило, носит кратковременный характер и может быть связано с высвобождением цитокинов, усиленного основным заболеванием, а также отсутствием перорального приема пищи и портального всасывания питательных веществ. У взрослых уровень билирубина в сыворотке повышается редко, хотя может наблюдаться у недоношенных младенцев. У недоношенных распространенность заболеваний печени, ассоциированных с ПП, составляет, по данным различных центров, 15-85%; в самом крупном исследовании, включавшем 42 младенца, Sondheimer et al. описали частоту в 67%, причем у 13% было отмечено прогрессирование до печеночной недостаточности всего через 6 нед после пп [217]. У взрослых распространенность выраженного отклонения ферментов печени (определяемого как повышение активности, по крайней мере двух или трех ферментов — АЛТ, ACT или щелочной фосфатазы более чем в 1,5 раза от верхней границы нормы в течение >6 мес) в группе из 90 пациентов (57 с гистологическими данными) составляла 55% через 2 года, 64% — через 4 года и 72% — через 6 лет [218]. Доля с патологией печени с наличием одного или более из шести признаков (уровень билирубина в сыворотке крови выше 3,5 мг/дл, по крайней мере в течение 1 мес, асцит, печеночная энцефалопатия, кровотечение из варикозно расширенных вен, уровень фактора V ниже 50%, портальный фиброз или цирроз при морфологическом иссле¬ довании) составляла 26% через 2 года, 39% — через 4 года, 50% — через 6 и 53% — через 8 лет. У взрослых повышение уровня билирубина представляется неблагопри¬ ятным фактором; в одном исследовании среднее время между первым выявлением этого признака и смертью составляло 10,8 мес [219]. В конечном счете все пациенты с сывороточной концентрацией билирубина более 3,6±1,2 мг/дл умерли в течение 6-12 мес. Патг:"ене3 Пациенты с минимальным остаточным функционирующим кишечником находятся в группе самого высокого риска по развитию патологии печени, вызванного полным парентеральным питанием, и последующей смерти от печеночной недостаточности [220]. Это наблюдение позволяет предположить, что чем тяжелее мальабсорбция, тем больше риск заболевания печени. Всасывание и метаболизм питательных веществ, поступивших перорально и вве¬ денных внутривенно, значительно отличаются. После всасывания в портальный кровоток принятых перорально питательных веществ остатки метаболизируются при первом прохождении через печень. Впоследствии метаболизированные продукты попадают в системный кровоток через правую половину сердца и в.конечном счете в почки, где могут происходить дополнительный метаболизм, реабсорбция или экскре¬ ция. Питательные вещества, введенные внутривенно, минуют портальный кровоток. Вначале они попадают в сердце, а затем в печень через печеночную артерию, а не через портальную вену. Серосодержащая аминокислота метионин в норме метаболи- зируется в цистеин и другие метаболиты посредством транссульфурирования в пече¬ ни. После пероральной и энтеральной нагрузки метионином концентрация цистеина Питание и печень 571
возрастает [221]. Однако при внутривенной инфузии метионина цистеин в сыворотке крови практически не определяется [221]. Существует несколько других продуктов транссульфирования, для которых метио¬ нин является субстратом, в том числе карнитин и холин [222-225]. Хотя концен¬ трация карнитина у пациентов, получающих длительное полное ПП, снижается приблизительно на 50% по сравнению с 10% уменьшением в случае истинного дефи¬ цита карнитина [222-224], его дополнительное введение не приводит к исчезновению стеатоза или нормализации печеночных проб [225, 226]. Поэтому маловероятно, что дефицит карнитина является причиной патологии печени, связанной с полным парен¬ теральным питанием. Более чем у 90% больных, которым требуется полное ПП, уровень свободного холина в плазме ниже нормы [227]. Холин необходим для синтеза ЛПОНП, транс¬ портирующих триглицериды, следовательно, при дефиците холина из-за недостатка ЛПОНП происходит накопление триглицеридов в печени. У пациентов, нуждаю¬ щихся в полном ПП, отмечают значительную отрицательную корреляцию между концентрацией свободного холина в плазме и активностью АСТ/АЛТ [227]. При дополнительном введении холина таким пациентам наблюдаются уменьшение стеа¬ тоза печени и нормализация активности ACT, АЛТ и щелочной фосфатазы сыворот¬ ки крови [228, 229]. Дефицит холина может быть необходимым, но недостаточным условием прогрессирования стеатоза в стеатогепатит и более тяжелые формы забо¬ леваний печени, связанных с полным ПП. Может потребоваться еще один толчок, такой как перекисное окисление липидов [230, 231]. На крысиной модели дефицита холина Eastin et al. обнаружили, что у животных, которым вводился эндотоксин [липополисахарид (ЛПС)], были значительно более выраженные отклонения актив¬ ности печеночных аминотрансфераз и стеатогепатит, чем у животных с достаточным уровнем холина, получавших ЛПС, у которых отмечали минимальные отклонения биохимических показателей и отсутствие гистологических изменений [232]. При внутривенном введении метионина из-за неэффективного транссульфирования в печени происходит нарушение метаболизма метионина, и его концентрация в крови возрастает [84, 221]. Исследования на кроликах свидетельствуют, что такое увели¬ чение уровня метионина может оказывать дополнительное токсическое действие на печень [233]. Концентрация свободного холина в плазме крови может быть снижена у младенцев, которые нуждаются в полном ПП [234]; в дополнение к мальабсорбции и нехватке холина при полном ПП это может быть связано с недостаточным развитием системы транссульфирования в печени [235, 236]. Это также ведет к дефициту таурина, хотя полное ПП, обогащенное таурином, не показало снижения частоты развития патоло¬ гии печени [237-239]. Дополнительное пероральное назначение таурина приводит к увеличению отношения таурина к глицину, конъюгированных с желчными кислотами [240], хотя при внутривенном введении этого не было продемонстрировано. У мла¬ денцев также имеются дополнительные факторы риска развития заболеваний печени, вызванных полным ПП. К ним относятся увеличение частоты развития инфекций и применения антибиотиков, хирургические вмешательства, гипоксия, артериальная гипотензия и многочисленные переливания крови [241, 242]. Б развитии патологии печени, ассоциированной с полным ПП, также было проде¬ монстрировано участие нескольких потенциально токсичных питательных веществ. Это избыток декстрозы (>50 ккал/кг в день), который приводит к увеличению портального инсулинглюкагонового индекса [243, 244]. Увеличение концентрации инсулина ингибирует митохондриальную карнитинацилтрансферазу, которая явля¬ ется фактором, ограничивающим скорость реакции окисления жирных кислот [245], и увеличивает концентрацию ацетил-коэнзима-А в печени и индуцирует ацетил- коэнзим-А-карбоксилазу, стимулирующую синтез жирных кислот [246, 247]. 572 Глава 13
Массивная инфузия эмульсии липидов (>2,5-3 г/кг в сутки) ассоциирована с синдромом перегрузки липидов, гипоксией, тромбоцитопенией, связанной с диссе¬ минированным внутрисосудистым свертыванием, холестазом и летальным исходом [248, 249], хотя в двух ретроспективных исследованиях получены данные, свиде¬ тельствующие, что увеличение активности печеночных аминотрансфераз с большей вероятностью происходит при введении липидов в дозе более 1 г/кг в сутки [218, 219]. Было высказано предположение, что высокая концентрация растительных сте- ролов (фитостеролов), содержащихся в липидной эмульсии, приводит к снижению секреции желчных кислот в изолированных слоях гепатоцитов крыс [250]. Однако остается неясным, является ли увеличенная концентрация фитостерола сыворотки крови, которую отмечают у пациентов, находящихся на полном ПП и получающих эмульсию липидов, причиной, а не следствием снижения метаболизма фитостерола в печени под влиянием других факторов, в том числе тех, которые обсуждались выше. Несмотря на связь фитостеролемии и дозы липидной эмульсии при заболеваниях печени, ассоциированных с полным ПП [251], снижение инфузии липидов не при¬ водило к уменьшению или нормализации печеночных отклонений у этих пациентов. Для выявления причинной зависимости между инфузией эмульсии липидов в стан¬ дартной дозе и нарушениями рандомизированного плацебо-контролируемых иссле¬ дований не проводилось. Несколько клинических наблюдений позволяют предположить роль токсичности марганца в развитии патологии печени, ассоциированной с полным ПП [252-254]. При этом, учитывая, что экскреция марганца осуществляется по желчевыводящим протокам, существует вероятность его накопления в печени пациентов с ранее суще¬ ствовавшим холестазом. Примесь алюминия, давняя проблема растворов для полного ПП и причина холестаза в моделях на животных [255-257], в значительной степе¬ ни устранена, однако специфические компоненты полного ПП, такие как кальций, натрий, фосфаты и соли натрия, все же могут содержать значительную примесь алю¬ миния. Тем не менее общее содержание примеси алюминия в растворах для полного ПП незначительно [258, 259]. Токсичность меди при полном ПП не была описана в качестве потенциальной причины заболеваний печени, ассоциированных с полным ПП. Однако при условии, что основной путь выведения меди, как и марганца, идет через желчные пути, эти микроэлементы должны быть исключены из растворов для полного пп пациентов с холестазом. Лечение заболеваний печени, ассоциированных с П0ЛНЫ1Л парентеральным питанием Для лечения заболеваний печени, связанных с полным ПП, доступно неболь¬ шое количество методов. Необходимо избегать избыточного введения углеводов и липидов. Внутривенное введение холина в настоящее время остается в процессе исследования. Применение урсодезоксихолевой кислоты было описано в одном кли¬ ническом наблюдении и в серии случаев с участием 9 взрослых пациентов [260, 261], а также ретроспективном обзоре и двух открытых исследованиях у новорожденных [262-264]. Хотя холестаз не купировался, в одном исследовании сообщалось о зна¬ чительном уменьшении сывороточной концентрации билирубина у новорожденных, получавших 15-45 мг/кг урсодезоксихолевой кислоты в день [262]. В другом исследо¬ вании применение метронидазола было связано с уменьшением выраженности холе¬ стаза у пациентов болезнью Крона и массивным парентеральным питанием [265]. Трансплантация кишечника — метод выбора для пациентов с прогрессирующей и необратимой патологией печени, связанной с полным ПП. Необходимо учитывать, однако, что у многих пациентов с повышением активности печеночных аминотранс- Питание и печень 573
фераз заболевание может не прогрессировать до более тяжелой стадии. В настоящее время, помимо длины оставшегося кишечника, отсутствуют другие известные про¬ гностические показатели, используемые для оценки вероятности развития прогрес¬ сирующего фиброза печени и потенциальной печеночно-клеточной недостаточности. При изолированной трансплантации тонкой кищки вследствие улучшения всасы¬ вания ранние стадии болезни печени, ассоциированной с полным ПП, могут быть обратимыми [266]. Тем не менее для увеличения продолжительности жизни пациен¬ тов с циррозом печени или портальной гипертензией необходима комбинированная трансплантация печени и тонкой кишки. Важно как можно раньше направлять таких пациентов в центр трансплантации, специализирующийся не только на трансплан¬ тации, но также и на консервативном лечении кишечной недостаточности. Можно утверждать, что всех пациентов с кишечной недостаточностью следует наблюдать в специализированных центрах независимо от потребности в трансплантации, учи¬ тывая более низкую летальность в таких центрах [267]. В СІІІА 74% пациентов, находящихся в листе ожидания трансплантации тонкой кишки, также необходима трансплантация печени [268]. Среди пациентов, находящихся в листе ожидания ком¬ бинированной трансплантации тонкой кишки и печени, летальность составляет 55% [269]. Посттрансплантационная продолжительность жизни больных, перенесших комбинированную трансплантацию тонкой кишки и печени, ниже, чем у пациентов с изолированной трансплантацией тонкой кишки (табл. 13-8) [270, 271]. Таблица 13-В. Показатели выживаемости после трансплантации тонкой кишки и трансплантации печени и тонкой кишки Тип трансплантации Количество трансплантаций Время после трансплантации, мес Выживаемость, % 95% доверитель¬ ный интервал Изолированная трансплантация 351 12 83,41 (79,10-87,72) тонкой кишки 36 64,67 (58,40-70,93) 48 58,34 (51,41-65,27) Трансплантация комплекса 317 12 60,37 (54,73-66,01) «печень-тонкая кишка» 36 49,46 (43,47-55,44) 48 46,38 (40,29-52,47) Мультивисцеральная 253 12 69,39 (63,33-75,44) 36 55,67 (48,56-62,77) 48 54,65 (47,40-61,91) Составлена по данным Службы по заготовке и трансплантации органов (OPTN — Organ Procurement and Transplantation Network) на 5 декабря 2005 г. Работа была выполнена при частичной поддержке Фонда здоровья и Управления Правительства, контракт 231-00-115. За содержание несут ответствен¬ ность только авторы, и оно необязательно отражает взгляды или политику Департамента здоровья и социального обеспечения, а также не содержит ссылки на торговые наименования, коммерческую продукцию или организации, подразумевающие покровительство Правительства США. ДИЕТОТЕРАПИЯ ПАЦИЕНТОВ С ЗАБОЛЕВАНИЯМИ ПЕЧЕНИ Алкогольный гепатит Об использовании стандартной смеси аминокислот, обычно вводимых через периферическую вену вместе с гипотоническим раствором декстрозы, сообщается в нескольких проспективных рандомизированных контролируемых исследованиях, включавших пациентов с алкогольным гепатитом [272]. Диетотерапия часто улуч¬ шала стандартные показатели пищевого статуса и биохимические параметры печени, однако это не влияло на заболеваемость и смертность. Клиническая эффективность периферического парентерального введения аминокислот была оценена несколькими 574 Глава 13
группами [273]. В большинстве исследований установлено улучшение гистологи¬ ческой картины или биохимических показателей печени у пациентов, получавших парентеральные аминокислоты, а в одном исследовании утверждалось об улучшении выживаемости. В некоторых исследованиях оценили использование диетотерапии в сочетании с глюкокортикоидами у пациентов с алкогольным гепатитом. В одном проспективном рандомизированном контролируемом исследовании было проведено сравнение пациентов, рандомизированных по периферическому ПП (50 г глюкозы и 35 г аминокислот ежедневно), приему оксандролона®, комбинации перифери¬ ческого ПП,и оксандролона® или отсутствию лечения в течение 21 дня [274, 275]. Mendenhall et al. изучали эффект комбинации оксандролона® и диетической смеси аминокислот с разветвленной цепью (ВСАА) у пациентов с умеренным и тяжелым алкогольным гепатитом [276]. На основании изначально назначенного лечения пока¬ затели летальности в группах леченых и в контрольной группе пациентов с тяжелым алкогольным гепатитом были сходны. При анализе подгруппы, включавшей только пациентов с признаками тяжелого заболевания печени и умеренным истощением, выявлено улучшение функции печени. Кроме того, у лиц, получавших диетотерапию, наблюдали значительное снижение 1- и 6-месячной летальности. В группе из 70 паци¬ ентов (80% с циррозом) с алкогольным гепатитом энтеральное питание сравнивали с лечением преднизолоном (40 мг/сут). Кратковременная летальность (во время лече¬ ния) в двух группах была сходна, но с преобладанием в группе лечения глюкокорти¬ коидами, что связывалось прежде всего с инфекционными осложнениями [277]. Алкогольный цирроз печени Результаты нескольких проспективных рандомизированных контролируемых исследований, в которых оценивалось пероральное и энтеральное зондовое питание у пациентов с алкогольным циррозом печени, демонстрируют, что активное кормление безопасно и имеет клинические преимущества [278-280]. Пероральное или энтераль¬ ное зондовое питание приводило к достижению желаемого трофиологического стату¬ са и примерно в два раза превосходило по уровню белка и калориям пищу, принятую без подготовки представителями контрольной группы. Питание обычно хорошо переносилось, никаких серьезных побочных явлений описано не было. У пациен¬ тов, получавших нутритивную поддержку, отмечали улучшение функции печени (по оценке функциональных биохимических показателей), уменьшение выраженности печеночной энцефалопатии, а также стадии по классификации Чайлда-Пью и иногда улучшение выживаемости у больных-, употреблявших смесь, обогащенную ВСАА. В нескольких исследованиях установлено, что энтеральное питание хорошо пере¬ носят пациенты, госпитализированные с осложнениями цирроза, и оно улучшает функцию печени по градации Чайлда-Пью [278, 279, 281-283]. Кроме того, в одном исследовании была установлена тенденция к снижению внутрибольничной смерт¬ ности (3-4 нед) у пациентов с циррозом печени и БЭН, получавших энтеральное зондовое питание смесью, обогащенной ВСАА (среднее введение — 2115 ккал/сут, смертность — 12%), по сравнению с облегченной госпитальной диетой (среднее вве¬ дение — 1320 ккал/сут, смертность — 47%) [283]. Тем не менее разность между груп¬ пами, возможно, была преувеличена необычно высокой смертностью, наблюдаемой в контрольной группе. Печенсчная энцефалопатия Большинство пациентов с циррозом печени могут принимать стандартное количе¬ ство белка без нарастания энцефалопатии. Ограничение белка требуется далеко не во Питание и печень 575
всех случаях; фактически у пациентов с терминальной стадией заболеваний печени белковые потребности возрастают. До введения ограничения белка можно и нужно активно лечить портосистемную энцефалопатию с помощью стандартных методов. Употребление избыточного количества белка с пищей определено в качестве предрас¬ полагающего фактора развития печеночной энцефалопатии только у 7-9% пациентов [283]. Во избежание катаболического состояния взрослым необходимо 1-1,5 г белка на кг массы тела в день в пересчете на сухую массу тела; детям же в зависимости от возраста — 2;5-3,0 г/кг. При уменьшении выраженности энцефалопатии у пациентов, которым необходимо уменьшение количества белка, следует постепенно увеличи¬ вать его количество в диете до достижения точки толерантности. Данные несколь¬ ких исследований свидетельствуют об уменьшении печеночной энцефалопатии при соблюдении диеты, основанной на растительном белке [284-287]. Влияние таких диет на уменьшение выраженности печеночной энцефалопатии, вероятно, не связано с их аминокислотным составом, поскольку они аналогичны по ВСАА-составу диетам, основанным на белке животного происхождения; вероятнее всего, это положитель¬ ное влияние связано с содержанием пищевых волокон и со свойством такой диеты увеличивать объем каловых масс. При соблюдении диеты, содержащей растительный белок, объем и масса кала увеличивается [284], Хотя содержание метионина в диете с животным белком значительно выше, чем в таковой с растительным белком, у пациентов с циррозом печени, соблюдающих растительную диету, не было отмечено уменьшения концентрации метионина [284, 287]. Это может быть связано со сни¬ женным метаболизмом метионина посредством транссульфирования. Однако диета, основанная исключительно на растительном белке, невкусная и потому с трудом соблюдается. Тем не менее растительный белок следует включать в обычный рацион. Лактулоза — синтетический дисахарид, состоящий из галактозы и фруктозы, ни одна из которых не гидролизуется энтероцитами человека. При применении лак- тулозы выведение азота с калом увеличивается [288]. По-видимому, это связано с усилением задержки азота, выделяемого микрофлорой толстого кишечника [289]. Аналогичные эффекты наблюдали у пациентов с циррозом печени, соблюдавших растительную диету [290], так же как и у пациентов, дополнительно получавших рас¬ творимые пищевые волокна (пектин) [291]. Растворимые пищевые волокна фермен¬ тируются бактериями толстой кищки в короткоцепочечные жирные кислоты наряду с другими продуктами метаболизма. У больных с печеночной энцефалопатией было предложено использовать смеси с высокими концентрациями ВСАА (например, лейцина, изолейцина и валина) и небольшим количеством ААА (ААА — Aromatic Amino Acids; например, фенилаланина, тирозина и триптофана, табл. 13-9) на основании того, что при циррозе уменьшено соотношение ВСАА и ААА плазмы крови [292]. Согласно гипотезе ложных нейро¬ медиаторов, восстановление нормального соотношения ВСАА/ААА в плазме ведет к снижению транспорта ААА через гематоэнцефалический барьер и впоследствии к более низкому синтезу серотонина в головном мозге [293, 294]. Обогащенные ВСАА жидкие смеси, содержащие приблизительно 35% общего количества аминокислот в форме ВСАА, можно применять у небольшой части паци¬ ентов с циррозом печени, которые на самом деле не переносят увеличение содержа¬ ния белка в диете. Пациенты, которые не переносят 40 г стандартного диетического белка, выдерживали введение 80 г белка в виде растворов, обогащенных ВСАА [295]. Широкому использованию таких растворов в большинстве случаев мешает высокая цена. Клиническая эффективность парентеральных растворов для полного ПП, обо¬ гащенных ВСАА, у пациентов с острой печеночной энцефалопатией оценена в девяти проспективных рандомизированных контролируемых исследованиях. Данные пяти из этих исследований были обобщены с помощью метаанализа [296]. У пациентов, получавших растворы, обогащенные ВСАА, во время кратковременной (7-14 дней) диетотерапии при энцефалопатии высоких градаций отмечали статистически значи- 576 Глава 13
Таблица 13-9. Парентеральные и энтеральные смеси, содержащие разветвленные аминокислоты A. Парентеральные Увеличенное количество незаме¬ нимых аминокислот Увеличенное количество амино¬ кислот с разветвленной цепью Неонатальная формула Аминокислота Аминесс 5,2% Аминозин RF 5,2% Нефрамин II 5,4% РенАмин 6,5% Аминозин НВС 7% Бранчамин 4% ФреАмин НВС 6.9% ГепатАмин 8% Трофамин 6% Незаменимые аминокислоты, г/дл Лизин 0,06 0,50 0,64 0,45 0,26 0 0,41 0,61 0,49 Триптофан 0,18 0,16 0,20 0,16 0,08 0 0,09 0,07 0,12 Фенилаланин 0,82 0,73 0,88 0,49 0,23 - 0,32 0,10 0,29 Метионин 0,82 0,73 0,88 0,50 0,21 - 0,25 0,10 0,20 Треонин 0,38 0,33 0,40 0,38 0,27 - 0,20 0,45 0,25 Лейцин 0,82 0,73 0,88 0,60 1,58 1,38 1,37 1,10 0,84 Изолейцин 0,52 0,46 0,56 0,50 0,79 1,38 0,76 0,90 0,49 Валин 0,60 0,53 0,64 0,82 0,79 1,24 0,88 0,84 0,47 Заменимые аминокислоты, г/дл Гистидин* 0,41 0,43 0,25 0,42 0,15 - 0,16 0,24 0,29 Глутамин - - - - - - - - 0 Пролин - - - 0,35 0,45 - 0,63 0,80 0,41 Аспарагин - - - - - - - - 0 Серии - - - 0,30 0,22 - 0,33 0,50 0,23 Аргинин - 0,60 - 0,63 0,51 - 0,58 - 0,73 Аланин - - - 0,56 0,66 - 0,40 0,77 0,32 Глицин - - - 0,30 0,66 - 0,33 0,90 0,22 Тирозин - - - 0,04 0,03 - - - 0,14 Цистеин - - <0,02 - - - <0,02 <0,02 <0,02 Таурин - - - - - - - - 0,015 * Содержит бисульфит натрия. Упоминания о продукте не расценивают как его одобрение. Примечание. Объем концентрированного раствора на один прием указан для каждого продукта. У пациентов с почечной недостаточностью гистидин считают незаменимой аминокислотой. Б. Энтеральные Энтеральная формула Производитель Форма Ккал/мл Источник белка Соотношение средне- и длинноцепо¬ чечных триглицеридов Осмолярность, мосм/л Нутрихеп Нестле Жидкость 1,5 Аминокислоты, белковая сыворотка (50% раз¬ ветвленных аминокислот) 66:34 690 Гепатик Эйд II Гормель Порошок 1,2 Аминокислоты (46% разветвленных амино¬ кислот) Среднецепочечных триглицеридов нет 560 Приведено с согласия авторов из Buchman AL. Practical nutritional support techniques. — 2nd ed. — Thorofare: Slack Inc., 2004.
мое улучшение психического состояния. Значительная гетерогенность в показателях смертности в исследованиях препятствовала объединению данных по летальности. Хотя объединенный анализ исследований свидетельствует о положительном эффекте смесей, обогащенных ВСАА, в качестве основной терапии пациентов с острой пече¬ ночной энцефалопатией, у этих исследований есть несколько недостатков, ограничи¬ вающих положительное впечатление от них. Контрольные группы обычно получали субоптимальное и, возможно, малополезное парентеральное питание, состоящее из растворов с высоким содержанием декстрозы без аминокислот. Только в одном исследовании проводили сравнение обогащенного ВСАА полного ПП со стандартным раствором аминокислот для полного ПП. Ни в одном из исследований не сообщалось об осложнениях, связанных с диетотерапией, и ни в одном не оценивалось, привела ли диетотерапия к снижению частоты развития отдаленных последствий. Более совре¬ менный обзор тех же исследований, включенных в матаанализ, проведен Naylor et al. с некоторыми дополнительными данными; Gluud, Ericksson и Conn заключили, что применение ВСАА не обладает влиянием на летальность и, согласно современной литературе по доказательной медицине, рутинное использование ВСАА не показано [297, 298, 299]. По данным однолетнего двойного слепого рандомизированного муль¬ тицентрового исследования, включавшего 174 пациентов, пероральное назначение ВСАА уменьшало длительность госпитализации, смертность и анорексию, улучшало стадию по классификации Чайлда-Пью, хотя комплаенс при таком лечении был пло¬ хим [300]. В обзоре Кокрановской базы данных по использованию ВСАА у пациентов с хронической печеночной энцефалопатией выделено 11 рандомизированных иссле¬ дований, включавших всего 556 пациентов [301]. Отмечено существенное улучшение, определяемое в виде снижения тяжести печеночной энцефалопатии, хотя этот резуль¬ тат в целом наблюдали только в исследованиях плохого методологического качества; влияние на летальность не оценивалось. Предположение о том, что увеличенное соотношение ВСАА/ААА в плазме крови приводит к уменьшению энцефалопатии, поставлено под сомнение несколькими исследователями, поскольку у некоторых пациентов с циррозом печени поглощение ВСАА головным мозгом такое же, как и у здоровых лиц контрольной группы [302], и лучше коррелирует с функцией печени, чем со степенью энцефалопатии [303, 304]. Иутритивная поддержка пациентов перед трансплантацией Показания к парентеральному питанию у пациентов с печеночной недостаточ¬ ностью, ожидающих трансплантацию печени, так же как и у реципиентов после трансплантации, аналогичны показаниям у других пациентов в послеоперационном периоде. Гипогликемия — опасное для жизни осложнение печеночной недостаточно¬ сти, возникающее вследствие нарушения глюконеогенеза и увеличения поглощения глюкозы, вызванного гиперинсулинемией, в связи с чем пациенты могут нуждаться в непрерывном введении глюкозы или декстрозы (минимум 150-200 г/сут). пп долж¬ но быть начато как можно быстрее у больных с недостаточной массой тела, поскольку умеренно тяжелая и тяжелая мальнутриция — факторы риска плохого заживления раны, расхождения ее краев, инфицирования и послеоперационной смерти [188-196]. Тем не менее данных в поддержку эффективности интраоперационной энтеральной поддержки, зондового или парентерального питания на исход трансплантации недо¬ статочно. Назоэнтеральное питание — самый простой способ, который безопасен даже у пациентов с варикозным расширением вен пищевода [305], хотя существует риск аспирации и синусита. При отсутствии противопоказаний необходимо по¬ ощрять пероральный прием пищи даже при дополнительном кормлении через зонд. Назоэнтеральный зонд может стоять 4-6 нед. Также можно применять болюсное или ночное кормление через чрескожную гастростомическую трубку, у пациентов с 578 Глава 13
асцитом перед установкой чрескожной гастростомы необходимо провести объемный парацентез [306, 307]. Пациентам с асцитом или отеками необходимо ограничение натрия, хотя при отсутствии тяжелой гипонатриемии (натрий <120 мэкв/л) употребление воды огра¬ ничивать не следует. После трансплантации печени показания к парентеральному питанию включают неспособность принимать пищу через ЖКТ вследствие послеоперационной кишечной непроходимости, тонкокишечные и желчные свищи и др. в целом большинство паци¬ ентов в течение 18-24 ч после трансплантации печени могут безопасно принимать пищу через зонд [308]. Еюностомические трубки могут быть безопасно установлены непосредственно во время трансплантации [309]. КОММЕНТАРИИ К СПИСКУ ЛИТЕРАТУРЫ Als-Nielsen В., Koretz R.L., Kjaergaard L.L. et al. Branched-chain amino acids for hepatic enceph¬ alopathy // Cochrane Database Syst Rev. — 2003. - Vol. 2: CD001939. Авторы объединили 11 рандомизированных исследований по данным гепатобилиарной группы Кокрановского регистра контролируемых исследований, фармацевтигеских компаний, ругного поиска в библиографиях и журналах, переписки с авторами исследований и истогников онлайн, которые вклюгали 556 пациентов. В целом ВСАА существенно увелигивают колигество паци¬ ентов с улугшением в виде уменьшения выраженности пегеногной энцефалопатии, хотя дока¬ зательства того, гто применение ВСАА влияет на продолжительность жизни этих больных, отсутствуют. Более того, исследования, в которых наблюдалось уменьшение признаков пегеног¬ ной энцефалопатии, были в большинстве слугаев плохого кагества, в них отметались ошибки в рандомизации или «ослепления» исследователя и/или исследуемого. Buchman A.L., Dubin М., Moukarzel А. et al. Choline deficiency; a cause of hepatic steatOsis associ¬ ated with parenteral nutrition that can be reversed with an intravenous choline chloride supplementa¬ tion // Hepatology. - 1995. - Vol. 22. - P. 1399-1403. В плацебо-контролируемом исследовании, вклюгавшем 15 пациентов, авторы продемонстри¬ ровали, гто внутривенное назнагение холина в тегение 24 нед приводит к разрешению стеато¬ за пегени у пациентов, которые нуждаются в парентеральном питании. Обратное развитие стеатоза пегени было ассоциировано со снижением активности АЛТ и щелогной фосфатазы сыворотки крови. Это исследование свидетельствует о том, гто холин является незаменимым питательным веществом у пациентов, находящихся на парентеральном питании. Cavicchi М., Beau Р., Сгепп Р. et al. Prevalence of liver disease and contributing factors in patients receiving home parenteral nutrition for permanent intestinal failure // Ann. Intern. Med. - 2000. — Vol. 132. - P. 525-532. В данном исследовании ретроспективно оценивается 90 пациентов, длительно полугавших полное парентеральное питание на дому, медиана которого составляла 6 мес (3-132 мес). Распространенность тяжелой патологии пегени с указаниями на портальную гипертензию составляла 26% герез 2 года и 50% спустя 6 лет ПП. По истегении в среднем 26 мес у 17 пациен¬ тов выявлены признаки фиброза пегени, ау 5спустя в среднем 37мес обнаружен цирроз. 22% всех летальных исходов были связаны с развитием пегеногной недостатогности. Пациенты с мини¬ мальной остатогной длиной кишегника и полугавшие липидную эмульсию в дозе более 1 г/кг массы тела в сутки находились в группе самого высокого риска развития хронигеского холестаза. Eastin С.Е., McClain C.J., Lee E.Y. et al. Choline deficiency augments an antibody to tumor necrosis factor-a attenuates endotoxin-induced hepatic injury // Alcohol. Clin. Exp. Res. — 1997. - Vol. 21. — P. 1037-1041. В данном исследовании продемонстрировано, гто диета с низким содержанием холина при¬ водит к повреждению пегени у грызунов, однако введение эндотоксина в присутствии дефицита холина было необходимым условием развития стеатогепатита и некроза пегени; введение одного только эндотоксина приводило к увелигению уровня TNF в сыворотке крови, которое тем не менее не было ассоциировано с изменениями в пегени. Horowitz J.H., Rypins Е.В., Henderson J.M. et al. Evidence for impairment of transsulfuration path¬ way in cirrhosis // Gastroenterology. - 1981. - Vol. 81. — P. 668-675. Авторы назнагали здоровым добровольцам и пациентам с циррозом пегени пероральные насыщающие дозы метионина, а затем оценивали период его полувыведения из плазмы, а также продукты обмена, образующиеся при транссульфировании метионина в пегени. У пациентов с Питание и печень 579
циррозом балльный уровень метионина в плазме крови был знагительно увелиген, его клиренс был удлинен, а выведение сульфатов с могой нарушено. Гомоцистеин, цистатионин, гомосерин и цистин на накапливались в плазме или моге, гто свидетельствовало о блоке транссульфирования в пегени выше уровня синтеза гомоцистеина у пациентов с циррозом. Madden A.M., Morgan M.Y. Resting energy expenditure should be measured in patients with cir¬ rhosis, not predicted // Hepatology. — 1999. — Vol. 30. - P. 655-664. В данном исследовании проводилось сравнение энергозатрат в состоянии покоя, оцененных с помощью непрямой калориметрии, с энергозатратами, рассгитанными по нескольким формулам, в том гисле поуравнению Харриса-Бенедикта, у 100 пациентов с циррозом пегени и у 41 геловека контрольной группы. Авторы обнаружили, гто энергозатраты были в целом выше даже у пациен¬ тов со стабильным циррозом по сравнению с контрольной группой, хотя формула пере- и недооце¬ нивала ПЭП на 460-424 ккал/сут. Таким образом, для определения потребности в питательных веществах ПЭП следует оценивать с помощью непрямой калориметрии, если она доступна. Petrides A.S., Stanley Т., Matthews D.E. et al. Insulin resistance in cirrhosis; prolonged reduction of hyperinsulinemia normalizes insulin sensitivity // Hepatology. — 1998. — Vol. 28. — P. 141-149. Пользуясь эугликемигеским инсулиновым клэмп-тестом, авторы обнаружили, гто инсулин- опосредованный захват глюкозы клетками существенно увелиген, гто объяснялось исклюгитель- но за сгет нарушения распределения неокисленной глюкозы у 8 пациентов со стабильным циррозом пегени по сравнению со здоровыми добровольцами. Когда распределение неокисленной глюкозы было нормализовано путем 96-гасовой инфузии октреотида, инсулинопосредованная утилизация глюкозы также стала нормальной. Это свидетельствует о том, гто хронигеская гиперинсулине- мия является пригиной инсулинорезистентности при циррозе. СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 1. Romijn J.A., Klein S. Extrahepatic metabolic consequences of cirrhosis // Gastroenterology. - 1993. - Vol. 102. - P. 2175-2177. 2. Schwartz M.W., Woods S.C., Porte D. Jr. et al. Central nervous system control of food intake // Nature. - 2000. - Vol. 404. - P. 661-671. 3. Garrett-Laster М., Russell R.M., Jacques P.P. Impairment of taste and olfaction in patients with cirrhosis; the role of vitamin A // Hum. Nutr. Clin Nutr. — 1984. — Vol. 38. — P. 203-214. 4. Madden A., Bradbury W., Morgan M.Y. Taste perception in cirrhosis: its relationship to circulat¬ ing micronutrients and food preferences // Hepatology. — 1997. — Vol. 26. — P. 40-48. 5. Testa R., Franceschini R., Giannini E. Serum leptin levels in patients with viral chronic hepatitis or liver cirrhosis //J. Hepatol. — 2000. - Vol. 33. — P. 33-37. 6. McCullough A.J., Mullen K.D., Smanik E.J. et al. Nutritional therapy and liver disease // Gastroenterol. Clin. North Am. — 1989. - Vol. 18. — P. 619-643. 7. Romiti A., Merli М., Martorano M. et al. Malabsorption and nutritional abnormalities in patients with liver cirrhosis // Ital. J. Gastroenterol. - 1990. — Vol. 22. — P. 118-123. 8. Merli М., Caschera М., Piat C. et al. Effect of lactulose and lactitol administration on fecal fat excretion in patients with liver cirrhosis //J. Clin. Gastroenterol. — 1992. — Vol. 15. — P. 125-127. 9. Vlahcevic Z.R., Buhac I., Farrar J.J. et al. Bile acid metabolism in patients with cirrhosis. I. Kinetic aspects of cholic acid metabolism // Gastroenterology. — 1971. — Vol. 60. - P. 491-498. 10. Gunnarsdottir S.A., Sadik R., Shev S. et al. Small intestinal motility disturbances and bacterial overgrowth in patients with liver cirrhosis and portal hypertension // Am. J. Gastroenterol. — 2003. — Vol. 98. - P. 1362-1370. 11. Sadik R., Abrahamsson H., Bjornsson E. et al. Etiology of portal hypertension may influence gastrointestinal transit // Scand. J. Gastroenterol. — 2003. — Vol. 38. — P. 1039-1044. 12. Chang C.S., Chen G.H., Lien H.C. et al. Small intestine dysmotility and bacterial overgrowth in cirrhotic patients with spontaneous bacterial peritonitis // Hepatology. — 1998. — Vol. 28. — P. 1187-1190. 13. Chesta J., Defilippi C., Defilippi C. Abnormalities in proximal small bowel motility in patients with cirrhosis // Hepatology. — 1993. — Vol. 17. — P. 828-832. 14. Muller M.J., Lautz H.U., Plogmann B. et al. Energy expenditure and substrate oxidation in patients with cirrhosis: the impact of cause, clinical staging, and nutritional state // Hepatology. — 1992. - Vol. 15. - P. 782-794. 15. Greer R., Lehnert М., Lewindon P. et al. Body composition and components of energy expen¬ diture in children with end-stage liver disease //J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. — 2003. — Vol. 36. — P. 358-363. 580 Глава 13
16. Campillo В., Chapelain С., Bonnet J.C. et al. Hormonal and metabolic changes during exercise in cirrhotic patients // Metabolism. — 1990. — Vol. 39. - P. 18-24. 17. Martinsen L., Kondrup J., Larsson B. et al. Oxygen uptake and substrate supply during exercise in patients with cirrhosis (Abstract) // Clin. Nutr. — 1990. — Vol. 9. — P. 40. 18. Madrid A.M., Cumsille P., Defilippi C. Altered small bowel motility in patients with liver cirrho¬ sis depends on severity of liver disease // Dig. Dis. Sci. — 1997. — Vol. 42. — P. 738-742. 19. Galati J.S., Holdeman K.P., Bottjen P.L. et al. Gastric emptying and orocecal transit in por¬ tal hypertension and end-stage chronic liver disease // Liver Transpl. Surg. — 1997. — Vol. 3. — P. 34-38. 20. Harris J.A., Benedict F.G.. Standard basal metabolism constants for physiologists and clini¬ cians // A Biometric Study of Basal Metabolism in Man. Publication 279. — Philadelphia: The Carnegie Institute of Washington, J.B. Lippincott, 1919. — P. 22. 21. Daly J.M., Heymsfield S.B., Head C.A. et al. Human energy requirements: overestimation by widely used prediction equation // Am.J. Clin. Nutr. — 1985. - Vol. 42. — P. 1170-1174. 22. Muller M.J. Hepatic energy and substrate metabolism: a possible mechanism for early nutritional support in cirrhotic patients // Nutrition. — 1998. — Vol. 14. — P. 30-38. 23. Madden A.M., Morgan M.Y. Resting energy expenditure should be measured in patients with cirrhosis, not predicted // Hepatology. — 1999. — Vol. 30. — P. 655-664. 24. Muller M.J., Selberg 0., Boker K. Are patients with liver cirrhosis hypermetabolic.? // Clin. Nutr. — 1994. - Vol. 13. - P. 131-144. 25. Schneeweiss B., Graninger W., Ferenci P. et al. Energy metabolism in patients with acute and chronic liver disease // Hepatology. — 1990. — Vol. 11. - P. 387-393. 26. Chen W.J., Chung Y.C. Energy expenditure in patients with hepatocellular carcinoma // Cancer. — 1994. - Vol. 73. - P. 590-595. 27. Merli М., Riggio O., Servi R. et al. Increased energy expenditure in cirrhotic patients with hepa¬ tocellular carcinoma // Nutrition. — 1992. - Vol. 8. — P. 321-325. 28. Walsh T.S., Wigmore S.J., Hopton P. et al. Energy expenditure in acetaminophen-induced fulmi¬ nant hepatic failure // Crit. Care Med. — 2000. — Vol. 28. — P. 649-654. 29. Schneeweiss B., Pammer J., Ratheiser K. et al. Energy metabolism in acute hepatic failure // Gastroenterology. — 1993. - Vol. 105. - P. 1515-1521. 30. Dolz C., Raurich J.M., Ibanez J. et al. Ascites increases the resting energy expenditure in liver cirrhosis // Gastroenterology. - 1991. - Vol. 100. — P. 738-744. 31. Smyrnios N.A., Curley F.J., Shaker K.G. Accuracy of 30-minute indirect calorimetry studies in predicting 24-hour energy expenditure in mechanically ventilated critically ill patients //JPEN J. Parenter. Enteral Nutr. - 1997. — Vol. 21. - P. 168-174. 32. Romijn J.A., Endert E., Sauerwein H.P. Glucose and fat metabolism during short-term starvation in cirrhosis // Gastroenterology. - 1991. — Vol. 100. — P. 731-737. 33. Hagan S.N., Scow R.O. Effect of fasting on muscle proteins and fat in young rats of different ages // Am.J. Physiol. - 1957. - Vol. 188. - P. 91-94. 34. Leiter L.A., Marliss E.B. Survival during fasting may depend on fat as well as protein stores // JAMA. - 1982. - Vol. 248. - P. 2306-2307. 35. Stewart W.K., Fleming L.W. Features of a successful therapeutic fast of 382 days duration // Postgrad. Med. J. - 1973. - Vol. 49. - P. 203-209. 36. Rudman D., Kutner М., Ansley J. et al. Hypotyrosinemia, hypocystinemia, and failure to retain nitrogen during total parenteral nutrition of cirrhotic patients // Gastroenterology. — 1981. — Vol. 81. - P. 1025-1035. 37. Horowitz J.H., Rypins E.B., Henderson J.M. et al. Evidence for impairment of transsulfuration pathway in cirrhosis // Gastroenterology. — 1981. — Vol. 81. - P. 668-675. 38. Bianchi G., Brizi М., Rossi B. et al. Synthesis of glutathionine in response to methionine load in control subjects with and in patients with cirrhosis // Metabolism. — 2000. — Vol. 49. — P. 1434-1439. 39. Harper H.A., Kinsell L.W., Barton H.C. Plasma L-methionine levels following intravenously methionine administration in humans // Science. — 1947. — Vol. 106. — P. 319. 40. Kinsell L., Harper H.A., Barton H.C. et al. Rate of disappearance from plasma of intravenously administered methionine in patients with liver damage // Science. - 1947. — Vol. 106. — P. 589. 41. Kinsell L.W., Harper H.A., Baron H.C. Studies in methionine and sulfur metabolism. I. The fate of intravenously administered methionine, in normal individuals and in patients with liver damage // J. Clin. Invest. - 1948. - Vol. 27. - P. 677. Питание и печень 581
42. Russmann S., Junker E., Lauterburg B.H. Remethylation and transsulfuration of methionine in cirrhosis: studies with L-[H3-methyl-l-C] methionine // Hepatology. — 2002. — Vol. 36. — P. 1190-1196. 43. Romero-Gomez М., Boza F., Garcia-Valdecasas M.S. Subclinical hepatic encephalopathy predicts the development of overt hepatic encephalopathy // Am. J. Gastroenterol. — 2001. — Vol. 96. - P. 2718-2723. 44. Ballmer P.E., Walshe D., McNurlan M.A. et al. Albumin synthesis rates in cirrhosis: correlation with Child-Turcotte classification // Hepatology. — 1993. — Vol. 18. — P. 292-297. 45. Hayes T. Dysfibrinogenemia and thrombosis // Arch. Pathol. Lab. Med. — 2002. — Vol. 126. - P. 1387-1390. 46. Charlton М., Sreekumar R., Rasmussen D. et al. Apolipoprotein synthesis in nonalcoholic ste¬ atohepatitis // Hepatology. — 2002. - Vol. 35. — P. 898-904. 47. Zoli М., Marchesini G., Dondi C. et al. Myofibrillar protein catabolic rates in cirrhotic patients with and without muscle wasting // Clin. Sci. — 1982. - Vol. 62. - P. 683-686. 48. McCullough A.J., Mullen K.D., Kalhan S.C. Defective nonoxidative leucine metabolism in stable cirrhosis // Hepatology. - 1998. - Vol. 28. - P. 1357-1364. 49. Nielsen K., Kondrup J., Martinsen L. et al. Nutritional assessment and adequacy of dietary input in hospitalized patients with cirrhosis // Br. J. Nutr. — 1993. — Vol. 69. — P. 665-679. 50. Plough I.e., Iber F.L., Shipman M.E. et al. The effect of supplementary calories on nitrogen storage at high intakes of protein in patients with chronic liver disease // Am. J. Clin. Nutr. — 1956. - Vol. 4. - P. 224-230. 51. Landau B.R., Wahren J., Chandramouli V. et al. Contributions of gluconeogenesis to glucose production in the fasted state //J. Clin. Invest. — 1996. - Vol. 98. — P. 378-385. 52. Changani K.K., Jalan R., Cox I.J. et al. Evidence for altered hepatic gluconeogenesis in patients with cirrhosis using in vivo 31-phosphorous magnetic resonance spectroscopy // Gut. — 2001. — Vol. 49. - P. 557-564. 53. Marchesini G., Brizi М., Morselli-Labate M. et al. Association of nonalcoholic fatty liver disease with insulin resistance // Am. J. Med. - 1999. - Vol. 107. — P. 450-455. 54. Kumar K.S., Malet P.P. Nonalcoholic steatohepatitis // Mayo Clin. Proc. - 2000. - Vol. 75. - P. 733-739. 55. Krai J.G., Schaffner P., Pierson R.N. Jr. et al. Body fat topography as an independent predictor of fatty liver // Metabolism. — 1993. — Vol. 42. — P. 548-551. . 56. Sanyal A.J., Campbell-Sargent C., Mivshahi F. et al. Nonalcoholic steatohepatitis: association of insulin resistance and mitochondrial abnormalities // Gastroenterologia. — 2001. — Vol. 120. — P. 1183-1192. 57. Ikai E., Ishizaki М., Suzuki Y. et al. Association between hepatic steatosis, insulin resistance and hyperinsulinemia as related to hypertension in alcohol consumers and obese people // J. Hum. Hypertens. - 1999. - Vol. 9. - P. 101-105. 58. Seppala-Lindroos A., Vehkavaara S., Häkkinen A.M. et al. Fat accumulation in the liver is associ¬ ated with defects in insulin suppression of glucose production and serum free fatty acids independent of obesity in normal men //J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2002. — Vol. 87. — P. 3023-3028. 59. Petersen K.F., Dufour S., Befroy D. et al. Reversal of nonalcoholic hepatic steatosis, hepatic insulin resistance, and hyperglycemia by moderate weight reduction in patients with type 2 diabetes // Diabetes. - 2005. - Vol. 54. - P. 603-608. 60. Kelley D.E., Mokan М., Simoneau J.A. et al. Interaction between glucose and free fatty acid metabolism in human skeletal muscle //J. Clin. Invest. — 1993. - Vol. 92. — P. 91-98. 61. Bergman R.N. New concepts in extracellular signaling for insulin action: the single gateway hypothesis // Recent Prog. Horm. Res. — 1997. — Vol. 52. — P. 359-385. 62. Ferrannini E., Barrett E.J., Bevilacqua S. et al. Effect of fatty acids on glucose production and utilization in man //J. Clin. Invest. - 1983. - Vol. 72. - P. 1737-1747. 63. Lewis G.E., Uffelman K.D., Szeto L.W. et al. Interaction between free fatty acids and insulin in the acute control of very low density lipoprotein production in humans // J. Clin. Invest. — 1995. — Vol. 95. - P. 158-166. 64. Shulman G.L Cellular mechanisms of insulin resistance //J. Clin. Invest. — 2000. — Vol. 106. — P. 171-176. 65. Riggio O., Merli М., Leonetti F. et al. Impaired nonoxidative glucose metabolism in patients with liver cirrhosis: effects of two insulin doses // Metabolism. — 1997. — Vol. 46. — P. 840-843. 582 Глава 13
66. Kruszynska Y.Т., Meyer-Alber A., Darakhshan F. et al. Metabolie handling of orally adminis¬ tered glucose in cirrhosis //J. Clin. Invest. — 1993. - Vol. 91. - P. 1057-1066. 67. Nielsen M.F., Caumo A., Aagaard N.K. et al. Contribution of defects in glucose uptake to carbo¬ hydrate intolerance in liver cirrhosis: assessment during physiological glucose and insulin concentra¬ tions // Am.J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. — 2005. - Vol. 288. — P. G1135-G1143. 68. Bianchi G., Marchesini G., Zoli M. et al. Prognostic significance of diabetes in patients with cir¬ rhosis // Hepatology. - 1994. - Vol. 20. - P. 119-125. 69. Petrides A.S., Vogt C., Schulze-Berge D. et al. Pathogenesis of glucose intolerance and diabetes meilitus in cirrhosis // Hepatology. — 1994. — Vol. 19. — P. 616-627. 70. Petrides A.S., Stanley Т., Matthews D.E. et al. Insulin resistance in cirrhosis: prolonged reduction of hyperinsulinemia normalizes insulin sensitivity// Hepatology. — 1998. — Vol. 28. — P. 141-149. 71. Merli М., Leonetti P., Riggio 0. et al. Glucose intolerance and insulin resistance in cirrhosis are normalized after liver transplantation // Hepatology. - 1999. — Vol. 30. — P. 649-654. 72. Mittendorfer B., Patterson B.W., Klein S. Effect of weight loss on VLDL-triglyceride and apo- lipoprotein B-lOO kinetics in women with abdominal obesity // Am.J. Physiol. Endocrinol. Metab. — 2003. - Vol. 284. - P. E549-E556. 73. Bach A.C., Babayen V.K. Medium-chain triglycerides: an update // Am.J. Clin. Nutr. — 1982. — Vol. 36. - P. 950-962. 74. Wong P., Girgrah N., Blendis L. Review: the controversy over the pathophysiology of ascites formation in cirrhosis //J. Gastroenterol. Hepatol. — 1997. — Vol. 12. — P. 437-444. 75. Artz S.A., Paes I.C., Faloon W.W. Hypokalemia-induced hepatic coma in cirrhosis. Occurrence despite neomycin therapy // Gastroenterology. — 1966. — Vol. 51. — P. 1046-1053. 76. Fitzgerald K., Mikalunas V., Rubin H. et al. Hypermanganesemia in patients receiving total par¬ enteral nutrition //JPEN J. Parenter. Enteral Nutr. - 1999. — Vol. 23. — P. 333-334. 77. Jaffe E.R., Wissler R.W., Benditt E.P. The importance of methionine and choline in the ац-est of dietary cirrhosis of the liver in the rat // Am. J. Pathol. — 1950. — Vol. 26. — P. 951-967. 78. Patek A.J., Bowry S., Hayes K.C. Cirrhosis of choline deficiency in the Rhesus monkey. Possible role of dietary cholesterol // Proc. Soc. Exp. Biol. Med. - 1975. - Vol. 148. — P. 370-374. 79. Ruebner B.H., Moore J., Rutherford R.B. et al. Nutritional cirrhosis in Rhesus monkeys: electron microscopy and histochemistry // Exp. Mol. Pathol. - 1969. — Vol. 11. — P. 53-70. 80. Rutherford R.B., Boitnott J.K., Donohoo J.S. et al. Production of nutritional cirrhosis in Macacca mulatta monkeys // Arch. Surg. — 1969. — Vol. 98. — P. 720-730. 81. Nakae D., Yoshiji H., Mizumoto Y. et al. High incidence of hepatocellular carcinomas induced by a choline deficient L-amino acid defined diet in rats // Cancer Res. - 1992. — Vol. 52. - P. 5042-5045. 82. Ghoshal A.K., Färber E. Choline deficiency, lipotrope deficiency and the development of liver disease including liver cancer: a new perspective // Lab. Invest. - 1993. — Vol. 68. — P. 255-260. 83. Bugianesi E., Tangerman A., Ronchi M. et al. Transamination of methionine after loading in patients with cirrhosis //J. Hepatol. — 1996. — Vol. 24. — P. 95-100. 84. Chawla R.K., Berry C.J., Kutner M.H. et al. Plasma concentrations of transsulfuration pathway products during nasoenteral and intravenous hyperalimentation of malnourished patients // Am. J. Clin. Nutr. - 1985. - Vol. 42. - P. 577-584. 85. Chawla R.K., Wold D.C., Kutner M.H. et al. Choline may be an essential nutrient in malnourished patients // Gastroenterology. — 1989. - Vol. 97. — P. 1514-1520. 86. Look M.P., Riezler R., Reichel C. et al. Is the increase in serum cystathionine levels in patients with liver cirrhosis a consequence of impaired homocysteine transsulfuration at the level of gamma- cystathionase.? // Scand. J. Gastroenterol. — 2000. — Vol. 35. — P. 866-872. 87. Thompson J.A., Reitz R.C. A possible mechanism for the increased oxidation of choline after chronic ethanol ingestion // Biochim. Biophys. Acta. — 1979. - Vol. 545. - P. 381-397. 88. Mezey E., Pottr J.J., French S.W. et al. Effect of chronic ethanol feeding on hepatic collagen in the monkey // Hepatology. — 1983. — Vol. 3. — P. 41-44. 89. Lieber C.S., Leo M.A., Mak K.M. et al. Choline fails to prevent liver fibrosis in ethanol-fed baboons but causes toxicity // Hepatology. — 1985. - Vol. 5. — P. 561-572. 90. Lieber C.S., DeCarli L.M., Mak K.M. et al. Attenuation of alcohol-induced hepatic fibrosis by polyunsaturated lecithin // Hepatology. — 1990. — Vol. 12. — P. 1390-1398. 91. Lieber C.S., Robins S.J., Li J. et al. Phosphatidylcholine protects against fibrosis and cirrhosis in the baboon // Gastroenterology. — 1994. — Vol. 106. — P. 152-159. Питание и печень 583
92. Singh N.K., Prasad R.C. A pilot study of polyunsaturated phosphatidylcholine in fulminant and subacute hepatic failure //J. Assoc. Physicians India. — 1988. — Vol. 46. — P. 530-532. 93. Majumdar S.K., Shaw G.K., Gorman P. et al. Blood vitamin status (Bl, B2, B6, folic acid and B12) in patients with alcoholic liver disease // Int. J. Vitam. Nutr. Res. — 1982. — Vol. 52. — P. 266-271. 94. Bosy-Westphal A., Petersen S., Hinrichsen H. et al. Increased plasma homocysteinemia in liver cirrhosis // Hepatol. Res. - 2001. — Vol. 20. - P. 28-38. 95. Newsome P.N., Beldon I., Moussa Y. et al. Low serum retinol levels are associated with hepa¬ tocellular carcinoma in patients with chronic liver disease // Aliment. Pharmacol. Ther. — 2000. — Vol. 14. - P. 1295-1301. 96. Clemente C., Elba S., Buongiorno G. et al. Serum retinol and risk of hepatocellular carcinoma in patients with child-pugh class A cirrhosis // Cancer Lett. — 2002. - Vol. 178. — P. 123-129. 97. Nyberg A., Berne B., Nordlinder H. et al. Impaired release of vitamin A from liver in primary biliary cirrhosis // Hepatology. — 1988. — Vol. 8. — P. 136-141. 98. Kanematsu T., Kawano T., Sugimachi K. Blood concentrations of thirteen vitamins in cirrhotic patients // Nutrition. — 1989. — Vol. 5. — P. 179-182. 99. Ukleja A., Scolapio J.S., McConnell J.P. et al. Nutritional assessment of serum and hepatic vitamin A levels in patients with cirrhosis // JPEN J. Parenter. Enteral Nutr. - 2002. — Vol. 26. — P. 184-188. 100. Russell R.M., Morrison S.A., Smith FR. et al. Vitamin-A reversal of abnormal dark adaptation in cirrhosis. Study of effects on the plasma retinol transport system // Ann. Intern. Med. — 1978. — Vol. 88. - P. 622-626. 101. Inkeles S.B., Connor W.E., Illingworth D.R. Hepatic and dermatologic manifestations of chronic hypervitaminosis A in adults. Report of two cases // Am. J. Med. — 1986. — Vol. 80. — P. 491-496. 102. Scholmerich J., Becher M.S., Kottgen E. et al. The influence of portosystemic shunting on zinc and vitamin A metabolism in liver cirrhosis // Hepatogastroenterology. — 1983. — Vol. 30. — P. 143-147. 103. Janczewska I., Ericzon B.G., Eriksson L.S. Influence of orthotopic liver transplantation on serum vitamin A levels in patients with chronic liver disease // Scand. J. Gastroenterol. - 1995. — Vol. 30. - P. 68-71. 104. Croquet V., Pilette C., Lespine A. et al. Hepatic hyper-vitaminosis A: importance of retinyl ester level determination //Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. - 2000. — Vol. 12. — P. 351-353. 105. Smith F.R., Goodman D.S. Vitamin A transport in human vitamin A toxicity // N. Engl. J. Med. - 1976. - Vol. 294. - P. 805-808. 106. Wake K. Perisinusoidal stellate cells (fat storing cells, intestinal cells, lipocytes), their related structure, in and around liver sinusoids, and vitamin A storing cells in extrahepatic organs // Int. Rev. Cystol. - 1980. - Vol. 66. - P. 303-353. 107. Hruban Z., Russel R.M., Boyer J.L. et al. Ultrastructural changes in livers of two patients with hypervitaminosis // Am. J. Pathol. — 1974. - Vol. 76. - P. 451-461. 108. Kent P., Inouze T., Baker R. et al. Vitamin A-containing lipocytes and formation of type III col¬ lagen in liver injury // Proc. Natl Acad. Sci. USA. — 1976. — Vol. 73. — P. 3719-3722. 109. Russell R.M., Boyer J.L., Bagheri L.A. et al. Hepatic injury from chronic hypervitamosis A resulting in portal hypertension and ascites // N. Engl. J. Med. — 1974. — Vol. 291. — P. 435-440. 110. Weber P., Mitchell G., Powell D. et al. Reversible hepatotoxicity associated with hepatic vitamin A accumulation in a protein-deficient patient // Gastroenterology. - 1982. — Vol. 82. — P. 118-123. 111. Rubin E., Florman A., Degnan T. et al. Hepatic injury in chronic hypervitaminosis A // Am. J. Dis. Child. - 1970. - Vol. 119. - P. 132-138. 112. Rosenberg H., Berezin S., Heyman S. etal. Pleural effusion and ascites//Clin. Pediatr. —1982. — Vol. 21. - P. 435-440. 113. Guarascio P., Portmann B., Visco G. et al. Liver damage with reversible portal hypertension from vitamin A intoxication: demonstration of Ito cells // J. Clin. Pathol. — 1983. — Vol. 36. — P. 769-771. 114. Noseda A., Adler M., Ketelbant P. et al. Massive vitamin A intoxication with ascites and pleural effusion //J. Clin. Gastroenterol. - 1985. - Vol. 7. - P. 344-349. 115. Witzleben C. Case 5 vitamin A hepatotoxicity // Pediatr. Pathol. — 1986. - Vol. 6. — P. 481-484. 584 rnaea 13
116. Minuk G., Kelly J., Hwang W. Vitamin A hepatotoxicity in multiple family members // Hepatolog}'. - 1988. - Vol. 8. - P. 272-275. 117. Danielsson A., Lorentzon R., Larsson S.E. Intestinal absorption and 25-hydroxylation of vitamin D in patients with primary biliary cirrhosis // Scand. J. Gastroenterol. — 1982. — Vol. 17. — P. 349-355. 118. Krawitt E.L., Grundman M.J., Mawer E.B. Absorption, hydroxylation, and excretion of vitamin D3 in primary biliary cirrhosis // Lancet. — 1977. - Vol. 2. - P. 1246-1249. 119. Inderjeeth C.A., Barrett Т., Al-Lahham Y. et al. Seasonal variation, hip fractures and vitamin D levels in southern Tasmania // N.Z. Med. J. — 2002. - Vol. 115. - P. 183-185. 120. Chow L.H., Frei J.V., Hodsman A.B. et al. Low serum 25-hydroxyvitamin D in hereditary hemochromatosis and relation to iron status // Gastroenterology. — 1985. — Vol. 88. — P. 865-869. 121. Jung R.T., Davie М., Hunter J.O. et al. Abnormal vitamin D metabolism in cirrhosis // Gut. — 1978. - Vol. 19. - P. 290-293. 122. Mawer E.B., Klass H.J., Warnes T.W. et al. Metabolism of vitamin D in patients with primary biliary cirrhosis and alcoholic liver disease // Clin. Sci. (Lond.). - 1985. — Vol. 69. - P. 561-570. 123. Monegal A., Navasa М., Guanabens N. et al. Osteoporosis and bone mineral metabolism disor¬ ders in cirrhotic patients referred for orthotopic liver transplantation // Calcif. Tissue Int. - 1997. — Vol. 60. - P. 148-154. 124. Bengoa J.M., Sitrin M.D., Meredith S. et al. Intestinal calcium absorption and vitamin D status in chronic cholestatic liver disease // Hepatology. — 1984. — Vol. 4. — P. 261-265. 125. Farrington K., Epstein 0., Varghese Z. et al. Effect of oral 1,25 dihydroxycholecalciferol on calcium and phosphate malabsorption in primary biliary cirrhosis // Gut. — 1979. — Vol. 20. — P. 616-619. 126. Segal E., Baruch Y., Kramsky R. et al. Vitamin D deficiency in liver transplant patients in Israel // Transplant. Proc. - 2001. - Vol. 33. - P. 2955-2956. 127. Reed J.S., Meredith S.C., Nemchausky B.A. et al. Bone disease in primary biliary cirrhosis; reversal of osteomalacia with oral 25-hydroxyvitamin D // Gastroenterology. — 1980. — VolT 78. — P. 512-517. 128. Davies М., Mawer E.B., Klass H.J. et al. Vitamin D deficiency, osteomalacia, and primary biliary cirrhosis: response to orally administered vitamin D3 // Dig. Dis. Sci. — 1983. — Vol. 28. — P. 145-153. 129. Shiomi S., Masaki K., Habu D. et al. Calcitriol for bone loss in patients with primary biliary cirrhosis //J. Gastroenterol. - 1999. — Vol. 34. — P. 241-245. 130. Cuthbert J.A., Pak C.Y., Zerwekh J.E. et al. Bone disease in primary biliary cirrhosis: increased bone resorption and turnover in the absence of osteoporosis or osteomalacia // Hepatology. — 1984. — Vol. 4. - P. 1-8. 131. Stellon A.J., Webb A., Compston J. et al. Lack of osteomalacia in chronic cholestatis liver dis¬ ease // Bone. - 1986. - Vol. 7. - P. 181-185. 132. Crosbie O.M., Freaney R., McKenna M.J. et al. Bone density, vitamin D status, and disor¬ dered bone remodeling in end-stage chronic liver disease // Calcif. Tissue Int. — 1999. — Vol. 64. — P. 295-300. 133. Herlong H.F., Recker R.R., Maddrey W.C. Bone disease in primary biliary cirrhosis: histo¬ logic features and response to 25-hydroxyvitamin D // Gastroenterology. — 1982. — Vol. 83. — P. 103-108. 134. Matloff D.S., Kaplan M.M., Neer R.M. et al. Osteoporosis in primary biliary cirrhosis: effects of 25-hydroxyvitamin D3 treatment // Gastroenterology. - 1982. — Vol. 83. - P. 97-102. 135. Mobarhan S.A., Russell R.M., Recker R.R. et al. Metabolic bone disease in alcoholic cirrhosis; a comparison of the effect of vitamin D2,25-hydroxyvitamin D, or supportive treatment // Hepatology. — 1984. - Vol. 4. - P. 266-273. 136. Okajima H., Shigeno C., Inomata Y. et al. Long-term effects of liver transplantation on bone mineral density in children with end-stage liver disease: a 2-year prospective study // Liver Transpl. — 2003. - Vol. 9. - P. 360-364. 137. Sokol R.J., Kim Y.S., Hoofnagle J.H. et al. Intestinal malabsorption of vitamin E in primary biliary cirrhosis // Gastroenterology. — 1989. — Vol. 96. — P. 479-486. 138. Sokol R.J., Balistreri W.F., Hoofnagle J.H. et al. Vitamin E deficiency in adults with chronic liver disease // Am.J. Clin. Nutr. - 1985. - Vol. 41. - P. 66-72. 139. Jeffrey G.P., Muller D.P., Burroughs A.K. et al. Vitamin E deficiency and its clinical significance in adults with primary biliary cirrhosis and other forms of chronic liver disease //J. Hepatol. — 1987. — Vol. 4. - P. 307-317. Питание и печень 585
140. Nagita A., Ando M. Assessment of hepatic vitamin status in adult patients with liver disease // Hepatology. - 1997. - Vol. 26. - P. 392-397. 141. Ukleja A., Scolapio J.S., McConnell J.P. et al. Serum and hepatic vitamin E assessment in cir¬ rhotics before transplantation //JPEN J. Parenter. Enteral Nutr. — 2003. — Vol. 27. — P. 71-73. 142. Knight R.E., Bourne A.J., Newton M. et al. Neurologic syndrome associated with low levels of vitamin E in primary biliary cirrhosis // Gastroenterology. — 1986. — Vol. 91. — P. 209-211. 143. Powell L.W. Vitamin E deficiency in human liver disease and its relationship to haemolysis // Aust. N.Z. Med.J. - 1973. - Vol. 3. - P. 355-360. 144. Kowdley K.V., Emond M.J., Sadowski J.A. et al. Plasma vitamin Kl level is decreased in primary biliary cirrhosis // Am. J. Gastroenterol. — 1997. — Vol. 92. - P. 2059-2061. 145. Shiomi S., Nishiguchi S., Kubo S. et al. Vitamin K2 (menaquinone) for bone loss in patients with cirrhosis of the liver // Am. J. Gastroenterol. — 2002. - Vol. 97. — P. 978-981. 146. Habu D., Shiomi S., Tamori A. et al. Role of vitamin K2 in the development of hepatocellular carcinoma in women with viral cirrhosis of the liver //JAMA. — 2004. — Vol. 292. — P. 358-361. 147. Smith J.C. The vitamin A-zinc connection: a review // Ann. N.Y. Acad. Sci. — 1980. — Vol. 355. - P. 62-75. 148. Smith J.E., Goodman D.S. Retinol binding protein and the regulation of vitamin A transport // Fed. Proc. - 1979. - Vol. 38. - P. 2504-2509. 149. Morrison S.A., Russell R.M., Carney E..A. et al. Zinc deficiency: a cause of abnormal dark adaptation in cirrhotics // Am. J. Clin. Nutr. - 1978. — Vol. 31. - P. 276-281. 150. Marchesini G., Fabbri A., Bianchi G. et al. Zinc supplementation and amino acid-nitrogen metabolism in patients with advanced cirrhosis // Hepatology. - 1996. — Vol. 23. - P. 1084-1092. 151. Marchesini G., Bugianesi E., Ronchi M. et al. Zinc supplementation improves glucose disposal in patients with cirrhosis // Metabolism. — 1998. — Vol. 47. — P. 792-798. 152. Goode H.F., Kellcher J., Walker B.E. Relation between zinc status and hepatic functional reserve in patients with liver disease // Gut. — 1990. — Vol. 31. — P. 694-697. 153. Allan J.G., Fell G.S., Russell R.I. Urinary zinc in hepatic cirrhosis // Scott. Med.J. — 1975. — Vol. 20. - P. 109-111. 154. Walker B.E., Dawson J.B., Kelleher J. et al. Plasma and urinary zinc in patients with malabsorp¬ tion syndromes or hepatic cirrhosis // Gut. - 1973. — Vol. 14. — P. 943-948. 155. Solis-Herruzo J., De Cuenca B., Munoz-Rivero M.C. Intestinal zinc absorption in cirrhotic patients // Z. Gastroenterol. — 1989. — Vol. 27. — P. 335-338. '156. Valberg L.S., Flanagan P.R., Ghent C.N. et al. Zinc absorption and leukocyte zinc in alcoholic and nonalcoholic cirrhosis // Dig. Dis. Sci. - 1985. - Vol. 30. - P. 329-333. 157. Milman N., Hvid-Jacobsen K., Hegnhoj J. et al. Zinc absorption in patients with compensated alcoholic cirrhosis // Scand. J. Gastroenterol. — 1983. - Vol. 18. - P. 871-875. 158. Narkewica M.R., Krebs N., Karrer F. et al. Correction of hypozincemla following liver transplantation in children is associated with reduced urinary zinc losses // Hepatology. - 1999. — Vol. 29. - P. 830-833. 159. Aaseth J., Alexander J., Thomassen Y. et al. Serum selenium levels in liver disease // Clin. Biochem. - 1982. - Vol. 15. - P. 281-283. 160. Dworkin B.M., Rosenthal W.S., Stahl R.E. et al. Decreased hepatic selenium content in alco¬ holic cirrhosis // Dig. Dis. Sci. - 1988. - Vol. 33. - P. 1213-1217. 161. Marcus R.W. Myopathy and cardiomyopathy associated with selenium deficiency: case report, literature review, and hypothesis // Md Med. J. — 1993. — Vol. 4. - P. 669-674. 162. Vinton N.E., Dahlstrom K.A., Strobel C.T. et al. Macrocytosis and pseudoalbinism: manifesta¬ tions of selenium deficiency //J. Pediatr. — 1987. — Vol. 111. — P. 711-717. 163. Burk R.F., Early D.S., Hill K.E. et al. Plasma selenium in patients with cirrhosis // Hepatolo- g}'. - 1998. - Vol. 27. - P. 794-798. 164. Loguercio C., De Girolamo V., Federico A. et al. Relationship of blood trace elements to liver damage, nutritional status, and oxidative stress in chronic nonalcoholic liver disease // Biol. Trace Elem. Res. - 2001. - Vol. 81. - P. 245-254. 165. Valimaki М., Alfthan G., Vuoristo M. et al. Effects of selenium supplementation and urine sele¬ nium levels and liver function in patients with primary biliary cirrhosis // Clin. Chim. Acta. — 1991. — Vol. 196. - P. 7-15. 166. Buchman A.L., Dubin М., Jenden D. et al. Lecithin supplementation causes a decrease in hepatic steatosis in patients receiving long term parenteral nutrition // Gastroenterologia. — 1992. — Vol. 102. - P. 1363-1370. 586 Глава 13
167. Sinatra F.R., Merritt R.J. Iatrogenic kwashiorkor in infants // Am. T. Dis. Child. — 1981. — Vol. 135. - P. 21-23. 168. Praharaj K.C., Choudhury U. The liver in kwashiorkor // J. Indian Med. Assoc. — 1977. — Vol. 69. - P. 77-80. 169. Sherman P., Leslie K., Goldberg E. et al. Hypercarotenemia and transaminitis in female adolescents with eating disorders: a prospective, controlled trial // T. Adolesc. Health. — 1994. — Vol. 15. - P. 205-209. 170. Buchman A.L. Practical Nutrition Support Techniques. — Thorofare: Slack, 2004. 171. Waterlow J.C. Protein-Energy Malnutrition. — Great Britain; Edward Arnold, 1992. 172. DeWys W.D., Begg C., Lavin P.T. et al. Prognostic effect of weight loss prior to chemotherapy in cancer patients // Am.J. Med. - 1980. - Vol. 69. — P. 491-497. 173. Reinhardt G.F., Myscofski J.W., Wilkens D.B. et al. Incidence and mortality of hypoalbu¬ minémie patients in hospitalized veterans // JPEN J. Parenter. Enteral Nutr. — 1980. — Vol. 4. — P. 357-359. 174. Klein S. The myth of serum albumin as a measure of nutritional status // Gastroenterology. — 1990. - Vol. 99. - P. 1845-1846. 175. Halmi K.A., Struss A.L., Owen W.P. et al. Plasma and erythrocyte amino acid concentrations in anorexia nervosa //JPENJ. Parenter. Enteral Nutr. — 1987. — Vol. 11. — P. 458-464. 176. Elia M., Stubbs R.J., Henry C.J.K. Differences in fat, carbohydrate, and protein metabolism between lean and obsess subjects undergoing total star\'ation // Obes. Res. - 1999. — Vol. 7. — P. 597-604. 177. Rothschild M.A., Oratz M„ Schreiber S.S. Albumin synthesis // N. Engl. J. Med. - 1972. — Vol. 286. - P. 748. 178. James W.P.T., Hay A.M. Albumin metabolism: effect of the nutritional state and the dietary protein intake //J. Clin. Invest. - 1968. - Vol. 47. - P. 1958-1972. 179. Fleck A., Hawker P., Wallace P.L et al. Increase vascular permeability: a major cause of hypoal- buminemia in disease and injury // Lancet. — 1985. — Vol. 1. — P. 781-784. 180. Ballmer P.E., Walshe D., McNurlan M.A. et al. Albumin synthesis rates in cirrhosis: correlation with Child-Turcotte classification // Hepatology. — 1993. — Vol. 18. — P. 292-297. 181. Cano N., Costanzo-DufetelJ., Calaf R. et al. Pre-albumin retinol-binding protein-retinol com¬ plex in hemodialysis patients // Am.J. Clin. Nutr. — 1988. — Vol. 47. — P. 664-667. 182. Pirlich M., Selberg 0., Boker K. The creatinine approach to estimate skeletal muscle mass in patients with cirrhosis // Hepatology. — 1996. - Vol. 24. - P. 1422-1427. 183. Forbes G.F., Bruining GJ. Urinary creatinine excretion and lean body mass // Am. J. Clin. Nutr. - 1976. - Vol. 29. - P. 1359-1366. 184. Keefe S.J.D., El-Zayadi A.R., Carraher E.D. et al. Malnutrition and immuno-competence in patients with liver disease // Lancet. — 1980. — Vol. 2. - P. 615-617. 185. Lautz H.U., Selberg 0., Korber J. Protein-calorie malnutrition in liver cirrhosis // Clin. Invest. — 1992. - Vol. 70. - P. 478-486. 186. Italian Multicentric Cooperative Project on Nutrition in Liver Cirrhosis. Nutritional status in cirrhosis //J. Hepatol. — 1994. — Vol. 21. - P. 317-325. 187. DiCecco S.R., Wieners E.J., Wiesner R.H. Assessment of nutritional status of patients with end-stage liver disease undergoing liver transplantation // Mayo Clin. Proc. — 1989. — Vol. 64. — P. 95-102. 188. Selberg O., Böttcher J., Tusch G. Identification of high- and low-risk patients before liver transplantation: a prospective cohort study of nutritional and metabolic parameters in 150 patients // Hepatology. - 1997. - Vol. 25. - P. 652-657. 189. Figueiredo P., Dickson E.R., Pasha T. et al. Impact of nutritional status on outcomes after liver transplantation//Transplantation. — 2000. — Vol. 70. — P. 1347-1352. 190. Moukarzel A.A., Najm L, Vargas J. et al. Effect of nutritional status on outcome of orthotopic liver transplantation in pediatric patients // Transplant. Proc. — 1990. — Vol. 22. — P. 1560-1563. 191. Pikul J., Sharpe M.D., Lowndes R. et al. Degree of preoperative malnutrition is predictive of postoperative morbidity and mortality in liver transplant recipients // Transplantation. — 1994. — Vol. 57. - P. 469-472. 192. Ricci P., Therneau T.M., Malinchoc M et al. A prognostic model for the outcome of liver trans¬ plantation in patients with cholestatic liver disease // Hepatology. — 1997. — Vol. 25. — P. 672-677. 193. Mendenhall C.L., Moritz T.E., Roselle G.A. Protein energy malnutrition in severe alcoholic hepatitis: diagnosis and response to treatment. The VA Cooperative Study Group //JPEN J. Parenter. Enteral Nutr. - 1995. - Vol. 19. - P. 258-265. Питание и печень 587
194. Merli М., Riggio О., Dally L. Does malnutrition affect survival in cirrhosis.? PINC (Policentrica Italiana Nutrizione Cirrosi) // Hepatology. — 1996. — Vol. 23. - P. 1041-1046. 195. Moller S., Bendtsen P., Christensen E. et al. Prognostic variables in patients with cirrhosis and oesophageal varices without prior bleeding //J. Hepatol. — 1994. — Vol. 21. — P. 940-946. 196. Stephenson G.R., Moretti E.W., El-Moalem H. et al. Malnutrition in liver transplant patients; preoperative subjective global assessment is predictive of outcome after liver transplantation // Transplantation. — 2001. — Vol. 72. — P. 666-670. 197. 0rloff M.J., Charters A.C., Chandler J.G. et al. Portacaval shunt as emergency procedure in patients with alcoholic cirrhosis // Surg. Gynecol. Obstet. — 1975. — Vol. 141. - P. 59-68. 198. Vague J. La différenciation sexuelle facteur determinant des formes de 1 obésité //La Press Médicale, May 24. — 1947. 199. National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel. Executive summary of the third report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) expert panel on detection, evaluation, and treatment of high blood cholesterol in adults (Adult Treatment Panel III) //JAMA. — 2001. - Vol. 285. - P. 2486-2496. 200. Ford E.S., Giles W.H., Dietz W.H. Prevalence of the metabolic syndrome among US adults // JAMA. - 2002. - Vol. 287. - P. 356-359. 201. Ruhl G.E., Everhart J.E. Determinants of the association of overweight wdth elevated serum alanine aminotransferase activity in the United States // Gastroenterology. - 2003. — Vol. 124. — P. 71-79. 202. Dixon J.B., Bhathal P.S., Brien P.E. Nonalcoholic fatty liver disease; predictors of nonalcoholic steatohepatitis and liver fibrosis in the severely obese // Gastroenterology. — 2001. — Vol. 121. — P. 91-100. 203. Marchesini G., Brizi M., Morselli-Labate A.M. et al. Association of nonalcoholic fatty liver disease with insulin resistance // Am. J. Med. — 1999. - Vol. 107. — P. 450-455. 204. Hamagushi M., Kojima T., Takeda N. et al. The metabolic syndrome as a predictor of nonalco¬ holic fatty liver disease // Ann. Intern. Med. - 2005. — Vol. 143. — P. 722-728. 205. Kelley D.E., Mokan M., Simoneau J.A. et al. Interaction between glucose and free fatty acid metabolism in human skeletal muscle //J. Clin. Invest. - 1993. - Vol. 92. - P. 91-9298. 206. Bergman R.N. New concepts in extracellular signaling for insulin action: the single gateway hypothesis // Recent Prog. Horm. Res. - 1997. — Vol. 52. — P. 359-385, discussion 385-387. 207. Lewis G.E., Uffelman K.D., Szeto L.W. et al. Interaction between free fatty acids and insulin in the acute control of very low density lipoprotein production in humans //J. Clin. Invest. — 1995. — Vol. 95. - P. 158-166. 208. Mittendorfer B., Patterson B.W., Klein S. Effect of weight loss on VLDL-triglyceride and apoB-100 kinetics in women with abdominal obesity // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. - 2003. — Vol. 284. - P. E549-E556. 209. Palmer M., Schaffner F. Effect of weight reduction on hepatic abnormalities in overweight patients // Gastroenterology. — 1990. — Vol. 99. — P. 1408-1413. 210. Ranlov I., Hardt F. Regression of liver steatosis following gastroplasty or gastric bypass for morbid obesity // Digestion. — 1990. — Vol. 47. — P. 208-214. 211. Eriksson S., Eriksson K.F., Bondesson L. Nonalcoholic steatohepatitis in obesity: a reversible condition // Acta Med. Scand. - 1986. - Vol. 220. - P. 83-88. 212. Pories W.J., Swanson M.S., MacDonald K.G. et al. Who would have thought it.? An operation proves to be the most effective therapy for adult-onset diabetes mellitus // Ann. Surg. — 1995. — Vol. 222. - P. 339-350. 213. Andersen T., Gluud C., Franzmann M.B. et al. Hepatic effects of dietary weight loss in morbidly obese subjects //J. Hepatol. — 1991. — Vol. 12. — P. 224-226. 214. Capron J.P., Delamarre J., DupasJ.L. et al. Fasting in obesity: another cause of liver injury with alcoholic hyaline.? // Dig. Dis. Sei. - 1982. - Vol. 27. - P. 265-268. 215. Grant J.P., Cox G.E., Kleinman L.M. et al. Serum hepatic enzyme and bilirubin elevations during parenteral nutrition // Surg. Gynecol. Obstet. - 1977. - Vol. 145. - P. 573-580. 216. Sax H.C., Talamini M.A., Brackett K. et al. Hepatic steatosis in total parenteral nutrition: failure of fatty infiltration to correlate with abnormal serum hepatic enzyme levels // Surgery. — 1986. — Vol. 100. - P. 697-704. 217. Sondheimer J.M., Asturias E., Cadnapaphornchai M. Infection and cholestasis in neonates with intestinal resection and long-term parenteral nutrition // J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. — 1998. — Vol. 27. - P. 131-137. 588 Глава 13
218. Cavicchi М., Beau P., Crenn P. et al. Prevalence of liver disease and contributing factors in patients receiving home parenteral nutrition for permanent intestinal failure // Ann. Intern. Med. - 2000. - Vol. 132. - P. 525-532. 219. Chan S., McCowen K.C., Bistrian B.C. et al. Incidence, prognosis, and etiology of end-stage liver disease in patients receiving home total parenteral nutrition // Surgery. — 1999. — Vol. 126. — P. 28-34. 220. Stanko R.T., Nathan G., Mendelow H. et al. Development of hepatic cholestasis and fibrosis in patients with massive loss of intestine supported by prolonged parenteral nutrition // Gastroentero¬ logy. - 1987. - Vol. 92. - P. 197-202. 221. Steginck L.D., Besten L.D. Synthesis of cysteine from methionine in normal adult subjects; effect of route of alimentation // Science. — 1972. — Vol. 178. - P. 514-516. 222. Karpati G., Carpenter S., Engel A.G. et al. The syndrome of systemic carnitine deficiency: clini¬ cal, morphologic, biochemical and pathologic features // Neurology. — 1975. — Vol. 25. — P. 16-24. 223. Dahlstrom K.A., Ament M.E., Moukarzel A. et al. Low blood and plasma carnitine levels in children receiving long-term parenteral nutrition // J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. — 1990. — Vol. 11. - P. 375-379. 224. Moukarzel A.A., Dahlstrom K.A., Buchman A.L. et al. Carnitine status of children receiv¬ ing long-term total parenteral nutrition: a longitudinal prospective study // J. Pediatr. — 1992. — Vol. 120. - P. 759-762. 225. Bowyer B.A., Fleming C.R., Listrup D. et al. Plasma carnitine levels in patients receiving home parenteral nutrition // Am.J. Clin. Nutr. — 1986. — Vol. 43. — P. 85-91. 226. Bowyer B.A., Miles J.M., Raymond M.W. et al. L-carnitine therapy in home parenteral nutrition patients with abnormal liver tests and low plasma carnitine concentration // Gastroentero¬ logy. - 1988. - Vol. 94. - P. 434-438. 227. Buchman A.L., Moukarzel A.A., Jenden D.J. et al. Low plasma free choline is prevalent in patients receiving long term parenteral nutrition and is associated with hepatic aminotransferase abnormalities // Clin. Nutr. — 1993. - Vol. 12. — P. 33-37. 228. Buchman A.L., Dubin М., Moukarzel A. et al. Choline deficiency: a cause of hepatic steatosis associated with parenteral nutrition that can be reversed with an intravenous choline chloride supple¬ mentation // Hepatology. — 1995. — Vol. 22. — P. 1399-1403. 229. Buchman A.L., Sohel М., Dubin M. et al. Choline deficiency causes reversible hepatic abnor¬ malities in patients during parenteral nutrition: proof of a human choline requirement; a placebo- controlled trial //JPENJ. Parenter. Enteral Nutr. — 2001. — Vol. 25. — P. 260-268. 230. MacDonald G.A., Bridle K.R., Ward P.J. et al. Lipid peroxidation in hepatic steatosis in humans is associated with hepatic fibrosis and occurs predominately in acinar zone 3 // J. Gastroenterol. Hepatol. - 2001. - Vol. 16. - P. 599-606. 231. Massarenti P., Biasi P., De Francesco A. et al. 4-hydroxynonenal is markedly higher in patients on a standard long-term home parenteral nutrition // Free Radic. Res. — 2004. — Vol. 38. — P. 73-80. 232. Eastin C.E., McClain C.J., Lee E.Y. et al. Choline deficiency augments and antibody to tumor necrosis factor-a attenuates endotoxin-induced hepatic injury // Alcohol. Clin. Exp. Res. — 1997. — Vol. 21. - P. 1037-1041. 233. Moss R.L, Amii L.A. New approaches to understanding the etiology and treatment of total parenteral nutrition-associated cholestasis // Semin. Pediatr. Surg. — 1999. — Vol. 8. — P. 140-147. 234. Buchman A.L., Sohel М., Moukarzel A. et al. Plasma choline in normal newborns, infants, tod¬ dlers, and in very low-birth-weight neonates requiring total parenteral nutrition // Nutrition. — 2001. — Vol. 17. - P. 18-21. 235. Vina J., Vento М., Garcia-Sala F. et al. L-cysteine and glutathione metabolism are impaired in premature infants due to cystathionase deficiency // Am. J. Clin. Nutr. — 1995. — Vol. 61. — P. 1067-1069. 236. Zlotkin S.H., Anderson G.H. The development of cystathionase activity during the first year of life // Pediatr. Res. - 1982. - Vol. 16. - P. 65-68. 237. Cooke R.J., Whitington P.P., Kelts D. Effects of taurine supplementation on hepatic function during short-term parenteral nutrition in the premature infant //J. Pediatr. Gastroenterol. — 1984. — Vol. 3. - P. 234-238. 238. Heubi J.E., Wiechmann D.A., Creutzinger V. et al. Tauroursodeoxycholic acid (TUDCA) in the prevention of total parenteral nutrition-associated liver disease //J. Pediatr. — 2002. — Vol. 141. — P. 237-242. Питание и печень 589
239. Snyder J., Love K., Bratton B. et al. TPN cholestasis in neonates; results of a randomized, double-blind study of amino acid composition (Abstract) // Gastroenterology. — 2003. — Vol. 124. - P. A30. 240. Dorvil N.P., Yousef I.M., Tuchweber B. et al. Taurine prevents cholestasis induced by litho- cholic acid sulfate in guinea pigs // Am. J. Clin. Nutr. — 1983. — Vol. 37. — P. 221-232. 241. Drongowski R.A., Coran A.G. An analysis of the factors contributing to the development of total parenteral nutrition-induced cholestasis //JPEN J. Parenter. Enteral Nutr. — 1989. — Vol. 13. — P. 586-589. 242. Balistreri W.F., Bucuvalas J.C., Farrell M.K. et al. Total parenteral nutrition-associated cholestasis: factors responsible for the decreasing incidence // Lentze M., Reichen J. (eds). Falk Symposium 63, Pediatric Cholestasis. Novel Approaches to Treatment. — London: Kluwer Academic Publishers. 1992. 243. Lowry S.F., Brennan M.F. Abnormal liver function during parenteral nutrition: relation to infu¬ sion excess //J. Surg. Res. — 1979. - Vol. 26. — P. 300. 244. Meguid M.M., Akahoshi M.P., Jeffers S. et al. Amelioration of metabolic complications of conventional parenteral nutrition // Arch. Surg. — 1984. — Vol. 119. - P. 1294-1298. 245. Kaminski D.L., Adams A., Jellinek M. The effect of hyperalimentation on hepatic lipid content and lipogenic enzyme activity in rats and man // Surgery. — 1980. — Vol. 88. — P. 93-100. 246. Meguid M.M., Chen T.Y., Yang Z.J. et al. Effects of continuous graded total parenteral nutrition on feeding indexes and metabolic concomitants in fats // Am. J. Physiol. — 1991. — Vol. 260. — P. E126-E140. 247. Hwang T.L., Lue M.C., Chen L.L. Early use of cyclic TPN prevents further deterioration of liver functions for the TPN patients with impaired liver function // Hepatogastroenterology. — 2000. - Vol. 47. - P. 1347-1350. 248. Salvian A.J., Allardyce D.B. Impaired bilirubin secretion during total parenteral nutrition // J. Surg. Res. - 1980. - Vol. 28. - P. 547-555. 249. Allardyce D.B. Cholestasis caused by lipid emulsions // Surg. Gynecol. Obstet. — 1982. - Vol. 154. - P. 641-647. 250. Iyer K.R., Spitz L., Clayton P. BAPS prize lecture: new insight into mechanisms of parenteral nutrition-associated cholestasis: role of plant sterols //J. Pediatr. Surg. — 1998. — Vol. 33. — P. 1-6. 251. Clayton P.T., Bowron A., Mills K.A. et al. Phytosterolemia in children with parenteral nutrition- associated cholestatic liver disease // Gastroenterology. — 1993. - Vol. 105. — P. 1806-1813. 252. Ejima A., Imaamura T., Nakamura S. et al. Manganese intoxication during parenteral nutrition (tetter) // Lancet. - 1992. - Vol. 339. - P. 426. 253. Taylor S., Manara A.R. Manganese toxicity in a patients with cholestasis receiving total parenteral nutrition (letter) // Anaethesia. - 1994. — Vol. 49. — P. 1013. 254. Azaz A., Thomas A., Miller V. et al. Manganese in long-term paediatric parenteral nutrition (letter) // Arch. Dis. Child. - 1995. - Vol. 73. - P. 89. 255. Messing B., Bories C., Kunstlinger F. et al. Does total parenteral nutrition induce gallbladder sludge formation and lithiasis.? // Gastroenterology. - 1983. — Vol. 84. - P. 1012-1019. 256. Klein G.L., Sedman A.B., Heyman M.B. et al. Hepatic abnormalities associated with aluminum loading in piglets //JPEN J. Parenter. Enteral Nutr. - 1987. — Vol. 11. — P. 293-297. 257. Klein G.L., Heyman M.B., Lee T.C. et al. Aluminum associated hepatobiliary dysfunction in rats: relationships to dosage and duration of exposure // Pediatr. Res. — 1988. — Vol. 23. — P. 275-278. 258. Buchman A.L., Neely M., Grossie V.B. Jr. et al. Organ heavy-metal accumulation during par¬ enteral nutrition is associated with pathologic abnormalities in rats // Nutrition. — 2001. — Vol. 17. — P. 600-606. 259. Klein G.L. The aluminum content of parenteral solutions: current status // Nutr. Rev. — 1991. — Vol. 49. - P. 74-79. 260. Lindor K.D., Burnes J. Ursodeoxycholic acid for the treatment of home parenteral nutrition- associated cholestasis // Gastroenterology. — 1991. — Vol. 101. — P. 250-253. 261. Beau P., Labat-Labourdette J., Ingrand P. et al. Is ursodeoxycholic acid an effective therapy for total parenteral nutrition-related liver disease //J. Hepatol. — 1994. — Vol. 20. — P. 240-244. 262. Cocjin J., Vanderhal A., Sehgal S. et al. Ursodeoxycholic acid therapy for total parenteral nutrition-associated cholestasis // Gastroenterology. — 1993. - Vol. 104. — P. A615. 590 rnaea 13
263. Spagnuolo M.I., lorio R., Vegnente A. et al. Ursodeoxycholic acid for treatment of cholestasis in children on long-term total parenteral nutrition: a pilot study // Gastroenterology. — 1996. — Vol. 111. - P. 716-719. 264. Levine A., Maayan A., Shamir R. et al. Parenteral nutrition-associated cholestasis in preterm neonates: evaluation of ursodeoxycholic acid treatment // J. Pediatr. Endocrinol Metab. — 1999. — Vol. 12. - P. 549-553. 265. Capron J.P., Herve M.A., Gineston J.L. et al. Metronidazole in prevention of cholestasis associ¬ ated with total parenteral nutrition // Lancet. - 1983. — Vol. 26. — P. 446-447. 266. Sudan D.L., Kaufman S.S., Shaw B.W. et al. Isolated intestinal transplantation for intestinal failure //Am. J. Gastroenterol. - 2000. — Vol. 95. — P. 1506-1515. 267. Buchman A.L., Scolapio J., Fryer J. AGA technical review on short bowel syndrome and intes¬ tinal transplantation // Gastroenterology. — 2003. — Vol. 124. — P. 1111-1134. 268. Buchman A.L., Iyer K., Fryer J. Parenteral nutrition-associated disease and the role for Isolated intestine and intestine/liver transplantation // Hepatology. — 2006. — Vol. 43. — P. 9-19. 269. Fryer J., Pellar S., Ormond D. et al. Mortality in candidates waiting for combined liver-intestine transplants exceeds that for other candidates waiting for liver transplants // Liver Transpl. — 2003. — Vol. 9. - P. 748-753. 270. 2003 Annual Report. The U.S. organ procurement and transplantation network and the scien¬ tific registry of transplant recipients: transplant data 1992-2002. — Richmond, VA: U.S. Department of Health and Human Services, Heath Resources and Serviced Division, Office of Special Programs, Division of Transplantation, Rockville, MD: United Network for Organ Sharing, Ann Arbor, MI: University Renal Research and Education Association, 2003. 271. International Intestinal Transplant Registry, http://www.intestinaltransplant.org, 2006. 272. Nompleggi D.J., Bonkovsky H.L. Nutritional supplementation in chronic liver disease: An analytical review // Hepatology. — 1994. — Vol. 18. — P. 518-521. 273. McCullough A.J., Mullen K.D., Smanik E.J. et al. Nutritional therapy and liver disease // Gastroenterol. Clin. North Am. — 1989. - Vol. 18. — P. 619-643. 274. Bonkovsky H.L., Fiellin D.A., Smith D.A. et al. A randomized, controlled trial of treatment of alcoholic hepatitis with parenteral nutrition and oxandrolone. I. short-term effects on liver function // Am. J. Gastroenterol. - 1991. - Vol. 86. - P. 1200-1208. 275. Bonkovsky H.L., Singh R.H., Jafri I.H. et al. A randomized, controlled trial of treatment of alco¬ holic hepatitis with parenteral nutrition and oxandrolone. II. short-term effects on nitrogen metabo¬ lism, metabolic balance, and nutrition // Am. J. Gastroenterol. — 1991. - Vol. 86. - P. 1209-1218. 276. Mendenhall C.L., Mortitz T.E., Roselle G.A. et al. A study of oral nutrition support with oxan¬ drolone in malnourished patients with alcoholic hepatitis: results of a Department of Veterans Affairs cooperative study // Hepatology. — 1993. — Vol. 17. — P. 564-576. 277. Cabre E., Rodr I., Caballer J. et al. Short- and long-term outcome of severe alcohol-induced hepatitis treated with steroids or enteral nutrition: a multicenter randomized trial // Hepatology. — 2000. - Vol. 32. - P. 36-42. 278. Cabre E., Gonzalez-Heux F., Abad-Lacruz A. et al. Effect of total enteral nutrition on the short-term outcome of severely malnourished cirrhotics // Gastroenterology. — 1990. — Vol. 98. — P. 715-720. 279. Kearns P.J., Young H., Garcia G. et al. Accelerated improvement of alcoholic liver disease with enteral nutrition // Gastroenterology. — 1992. — Vol. 102. - P. 200-205. 280. Hirsch S., Bunout D., Pia de la Maza R. et al. Controlled trial on nutrition supplementation in outpatients with symptomatic alcoholic cirrhosis // JPEN J. Parenter. Enteral Nutr. — 1993. - Vol. 17. - P. 119-124. 281. Hirsch S., Bunout D., de la Maza R. et al. Controlled trial on nutrition supplementation in outpatients with symptomatic alcoholic cirrhosis // JPEN J. Parenter. Enteral Nutr. — 1993. — Vol. 17. - P. 119-124. 282. Naveau S., Pelletier G., Poynard T. et al. A randomized clinical trial of supplementary parenter¬ al nutrition in jaundiced alcoholic cirrhotic patients // Hepatology. — 1986. — Vol. 6. — P. 270-274. 283. Leevy C.M., Davison E. Portal hypertension and hepatic coma // Postgrad. Med.J. — 1967. — Vol. 41. - P. 84-93. 284. Weber F.L. Jr., Minco D., Fresard K.M. et al. Effects of vegetable diets on nitrogen metabolism in cirrhotic subjects // Gastroenterology. — 1985. — Vol. 89. - P. 538-544. Питание и печень 591
285. Bianchi G.P., Marchesini G., Fabbri A. et al. Vegetable versus animal protein diet in cirrhotic patients with chronic encephalopathy; a randomized cross over comparison //J. Intern. Med. — 1993. — Vol. 233. - P. 385-392. 286. Uribe M., Marquez M.A., Garcia Ramos G. et al. Treatment of chronic portal-systemic encephal¬ opathy with vegetable and animal protein diets. A controlled crossover study // Dig. Dis. Sci. — 1982. - Vol. 27. - P. 1109-1116. 287. De Beuijn K.M., Blendid L.M., Zilm D.H. et al. Effect of dietary protein manipulations in sub- clinical portal-systemic encephalopathy // Gut. — 1983. — Vol. 24. - P. 53-60. 288. Weber F.L., Banwell J.G., Fresard K.M. Jr. et al. Nitrogen in fecal bacterial, fiber, and soluble frac¬ tions of patients with cirrhosis: effects of lactulose and lactulose plus neomycin //J. Lab. Clin. Med. - 1987. - Vol. 110. - P. 256-263. 289. Stephen A.M., Cummings J.H. Mechanism of action of dietary fiber in the human colon // Nature. - 1980. - Vol. 284. - P. 283-284. 290. Weber F.L. Jr., Stephen A.M., Karagiannis E.M. Effects of dietary fiber on nitrogen metabolism in cirrhotic patients (Abstract) // Gastroenterology. - 1985. — Vol. 88. — P. 1704. 291. Herrmann R., Shakoor T., Weber F.L. Jr. Beneficial effects of pectin in chronic hepatic enceph¬ alopathy (Abstract) // Gastroenterology. — 1987. - Vol. 92. — P. 1795. 292. Morgan M.Y., Marshall A.W., Milso J.P. et al. Plasma amino acid patterns in liver disease // Gut. - 1982. - Vol. 23. - P. 362-370. 293. Fischer J.E., Baldessarini R.J. False neurotransmitters and hepatic failure // Lancet. — 1971. — Vol. 2. - P. 75-79. 294. Mans A.M., Biebucyck J.F., Saunders F.J. et al. Tryptophan transport across the blood-brain barrier during acute hepatic failure //J. Neurochem. — 1979. — Vol. 33. — P. 409-418. 295. Horst D., Grace N.D., Conn H.O. et al. Comparison of dietary protein with an oral, branched chain-enriched amino acid supplement in chronic portal-systemic encephalopathy: a randomized con¬ trolled trial // Hepatology. — 1984. — Vol. 4. — P. 279-287. 296. Naylor C.B., Rourke K., Detsky A.S. et al. Parenteral nutrition with branched-chain amino acids in hepatic encephalopathy: a meta-analysis // Gastroenterology. — 1989. — Vol. 97. — P. 1033-1042. 297. Gluud C. Branched-chain amino acids for hepatic encephalopathy.? (letter) // Hepatology. — 1991. - Vol. 13. - P. 812-813. 298. Eriksson L.S., Conn H.D. Branched-chain amino acids in the management of hepatic enceph¬ alopathy: an analysis of variants // Hepatology. — 1989. — Vol. 10. — P. 228-246. 299. Eriksson L.S., Conn H.O. Branched-chain amino acids in hepatic encephalopathy // Gastroenterology. — 1990. — Vol. 99. — P. 604-607. 300. Marchesini G., Giampaolo B., Manuela M. et al. Nutritional supplementation with branched- chain amino acids in advanced cirrhosis: a double-blind, randomized trial // Gastroenterology. — 2003. — Vol. 124. - P. 1792-1801. 301. Als-Nielsen B., Koretz R.L., Kjaergaard L.L., Gluud C. Branched-chain amino acids for hepatic encephalopathy // Cochrane Database Syst. Rev. — 2003. — Vol. 1. - CD001939. 302. Sato Y., Eriksson S., Hagenfeldt L. et al. Influence of branched chain amino acid infusion on arterial concentrations and brain exchange of amino acids in patients with hepatic cirrhosis // Clin. Physiol. - 1981. - Vol. 1. - P. 11-165. 303. Cascino A., Cangiano C., Galcaterra V. et al. Plasma amino acids imbalance in patients with liver disease // Am.J. Dig. Dis. - 1978. — Vol. 23. — P. 591-598. 304. Morgan M.Y., Milsom J.P., Sherlock S. Plasma ratio of valine, leucine and isoleucine to pheny¬ lalanine and tyrosine in liver disease // Gut. — 1978. - Vol. 19. — P. 1068-1073. 305. Ritter D.M., Rettke S.R., Hughes R.W. Jr. et al. Placement of nasogastric tubes and esophageal stethoscopes in patients with documented esophageal varices // Anesth Analg. — 1988. — Vol. 67. — P. 283-285. 306. Sawyer A.M., Ghosh S., Eastwood M.A. Satisfactory outcome of percutaneous gastrostomy in two patients with cirrhosis and portal hypertension // Am. J. Gastroenterol. — 1995. — Vol. 90. — P. 826-828. 307. Lee M.J., Saini S., Brink J.A. et al. Malignant small bowel obstruction and ascites: not a con¬ traindication to percutaneous gastrostomy // Clin. Radiol. - 1991. — Vol. 44. — P. 332-334. 308. Wicks G., Somasundaram S., Bjarnason I. et al. Gomparison of enteral feeding and total paren¬ teral nutrition after liver transplantation // Lancet. — 1994. — Vol. 344. — P. 837-840. 309. Pescovitz M.D., Mehta P.L., Leapman S.B. et al. Tube jejunostomy in liver transplant recipi¬ ents // Surgery. - 1995. - Vol. 117. - P. 642-647.
Печень при беременности ГЛАВА 14 я. Баскью ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ • Во время нормально протекающей беременности большинство сывороточных печеночных проб, за исключением активности щелочной фосфатазы, остается в пределах нормы, установленной для небеременных. Следовательно, увеличение активности аминотрансфераз, уровня билирубина или желчных кислот сыво¬ ротки крови обычно указывает на заболевание печени. Напротив, увеличение активности щелочной фосфатазы сыворотки при беременности неспецифично для болезней печени, поскольку может иметь плацентарное происхождение. • Заболевания печени, встречающиеся во время беременности, можно разделить на три группы: а) болезни печени, возникающие исключительно при беременно¬ сти, специфически связанные с ней; б) интеркуррентные — острые заболевания печени, случайно возникающие при беременности; в) хронические заболевания печени, которые могут быть выявлены при наступлении беременности или чаще всего случайно диагностированы во время нее. • Очень важно своевременно диагностировать заболевание печени при беремен¬ ности, поскольку некоторые из них могут угрожать жизни матери и плода. • К заболеваниям печени, специфичным для беременности, относятся эксквизит- ные случаи первичной печеночной беременности, нарущение функции печени, обусловленное неукротимой рвотой беременных, внутрипеченочный холестаз беременных (ВХБ), патология печени при преэклампсии, гемолиз, HELLP- синдром, а также ОЖГБ. • ВХБ — заболевание, доброкачественное для матери, однако несущее риск для плода из-за возможного наступления преждевременных родов и внезапной вну¬ триутробной гибели. Основной симптом — генерализованный зуд. Сывороточный уровень желчных кислот и активность аминотрансфераз увеличены, хотя актив¬ ность ГГТ может быть нормальной или немного повышенной. • ОЖГБ — форма печеночной недостаточности, ассоциированная с коагулопати¬ ей и иногда энцефалопатией и гипогликемией. Обнаружена взаимосвязь между ОЖГБ и дефектом длинной цепи 3-гидроксиацил-коэнзим-А-дегидрогеназы (LCHAD) плода. Беременным, у которых развивается ОЖГБ, и плоду должна быть проведена ДНК-диагностика на наличие ведущей мутации (G1528C) в гене, кодирующем LCHAD. • Определенные болезни печени могут встречаться как во время беременности, так и вне ее, однако во время беременности протекают тяжелее (например, вирусный гепатит Е и герпесвирусный гепатит). Другие заболевания, которые могут быть Печень при беременности 503
спровоцированы беременностью или возникать в послеродовом периоде, — это холелитиаз и синдром Бадда-Киари. • Беременность у пациенток с декомпенсированными заболеваниями печени раз¬ вивается редко, хотя у женщин с болезнями печени, поддающимися лечению, такими как аутоиммунный гепатит и болезнь Бильсона-Коновалова, фертиль¬ ность может быть восстановлена, а во время беременности необходимо прово¬ дить поддерживающее лечение. Б отличие от этого у пациенток с малоактивными хроническими заболеваниями печени, такими как вирусные гепатиты Б или С, беременность часто протекает благополучно. Беременность после транспланта¬ ции печени может быть ассоциирована с преждевременными родами и увели¬ чением частоты развития осложнений со стороны матери, однако тератогенных эффектов не наблюдают. Большинство гастроэнтерологов и гепатологов плохо осведомлены о течении беременности и заболеваниях печени, которые с ним связаны, а у пациенток с тяже¬ лой хронической патологией печени беременность наблюдают редко. Кроме того, учитывая наличие второй жизни в виде плода, ставки для таких пациенток более высоки. Затруднения консультантов вполне понятны, поскольку беременность — это состояние измененной, хотя и нормальной физиологии. Определенные заболевания специфичны для беременности и несопоставимы с болезнями печени у неберемен¬ ных. Кроме того, некоторые состояния, которые могут поражать как беременных, так и небеременных, у беременных могут протекать необычайно тяжело. Несмотря на эти проблемы, большинство из них выздоравливают после физиологических родов. Современные достижения в понимании заболеваний печени во время беременности упростили и рационализировали подход к этим пациенткам. ПЕЧЕНЬ ПРИ НОРМАЛЬНО ПРОТЕКАЮЩЕЙ БЕРЕМЕННОСТИ Изменения печени во время нормально протекающей беременности рассмотрены в обзоре литературы [1]. Физикальное обследование Бо время беременности часто наблюдают паукообразные ангиомы и пальмарную эритему, обычно исчезающие после родов. На поздних сроках беременности физи¬ кальное исследование печени затруднено из-за увеличенной матки. Ультразвуковое исследование При ультразвуковом исследовании не выявляют расширения желчных путей, одна¬ ко отмечают увеличение объема желчного пузыря натощак и остаточного объема после его сокращения. Морфология Стандартное или ультраструктурное исследование ткани печени во время нормаль¬ ной беременности не позволяет выявить никаких отклонений или они минимальны. Гемодинамика Между 6-Й И 36-й неделей беременности объем плазмы непрерывно возрастает (приблизительно на 50%). Также увеличивается количество эритроцитов, однако 594 Глава 14
это увеличение умеренное (-20%) и отсроченное. Следовательно, возрастает общий объем крови, а гемодилюция отражается в снижении уровня гематокрита. Этот фено¬ мен гемодилюции необходимо принимать во внимание при интерпретации всех серо¬ логических концентраций во время беременности. После окончания беременности объем плазмы и эритроцитов быстро снижается, чему способствует кровопотеря во время родов. Сердечный выброс возрастает вплоть до II триместра, а затем снижается и нормализуется после родов. Абсолютный печеночный кровоток остается неизмен¬ ным, но артериальный кровоток к печени снижается. Белки и липиды сыворотки крови в течение I триместра беременности уровень альбумина сыворотки крови сни¬ жается, и это снижение становится более выраженным при прогрессировании бере¬ менности. Тем не менее сывороточные концентрации некоторых белков, таких как а2-макроглобулин, церулоплазмин и фибриноген, возрастают. Во время беремен¬ ности значительно увеличивается концентрация холестерина и триглицеридов сыво¬ ротки крови и, кроме случаев острого панкреатита у беременной, определение этой сывороточной концентрации липидов во время беременности редко целесообразно. Протромбиновое время во время беременности не меняется. Печеночные тесты Для интерпретации результатов печеночных проб и лечения заболеваний печени во время беременности необходимы знания изменений, ассоциированных с ее нормаль¬ ным течением [1, 2]. В результате продукции плацентарного изофермента и повыше¬ ния уровня изофермента костной ткани на поздних сроках беременности, в основном во время III триместра, увеличивается активность щелочной фосфатазы сыворотки. В большинстве опубликованных исследований было обнаружено, что во время бере¬ менности активность АЛТ и ACT сыворотки крови остается в пределах нормальных значений. На поздних сроках беременности активность сывороточной ГГТ немного снижается. В течение всех трех триместров уровень общего и свободного билирубина, а также конъюгированного билирубина во II и III триместрах у беременных ниже, чем у небеременных контрольной группы. Во II и III триместрах беременности по сравнению с небеременными активность сывороточной 5'-нуклеотидазы в норме или немного повышена. Общая концентрация желчных кислот сыворотки крови натощак обычно остается в пределах нормы, и их рутинное измерение сохраняет свое значе¬ ние в диагностике холестаза во время беременности, особенно когда стандартные печеночные тесты все еще нормальные. Таким образом, увеличение активности ACT и АЛТ сыворотки крови, уровня билирубина и общих желчных кислот сыворотки натощак у небеременных необходимо расценивать как патологические, что требует быстрого диагностического поиска. Основные отклонения печеночных проб во время нормально протекающей беременности по сравнению с небеременными представле¬ ны в табл. 14-1. Таблица 14-1. Печеночные пробы при нормально протекающей беременности Тесты, не изменяющиеся при беременности Активность трансаминаз сыворотки крови (АЛТ, ACT) Протромбиновое время Концентрация общих желчных кислот сыворотки крови (натощак) Печень при беременности 595
Окончание табл. 14-1 Тесты, изменяющиеся при беременности' Альбуминемия (уменьшена с I триместра) Активность щелочной фосфатазы (увеличена во II и прежде всего в III триместре) Билирубинемия (немного снижена с I триместра) 5'-нуклеотидаза (немного повышена) ГГТ (немного снижена на поздних стадиях беременности) ’ Повышены и снижены в зависимости от значений у небеременных. ЗАБОЛЕВАНИЯ ПЕЧЕНИ, ХАРАКТЕРНЫЕ ТОЛЬКО ДЛЯ БЕРЕМЕННОСТИ Заболевания печени, встречающиеся только во время беременности, — это пер¬ вичная печеночная беременность, неукротимая рвота беременных, ВХБ, нарушения в печени при преэклампсии с НЕЕЬР-синдромом и ОЖГБ. Основные факторы в диа¬ гностике заболеваний печени при беременности представлены в табл. 14-2. Для диф¬ ференциальной диагностики может быть полезен срок гестации на момент появления симптомов. Неукротимая рвота беременных дебютирует в начале I триместра; ВХБ может начинаться на любом сроке, но обычно не проявляется до II или III триме¬ стров. Преэклампсия — заболевание второй половины беременности, и пациентки с НЕЕЕР-синдромом обычно поступают в III триместре. Точно также ОЖГБ, который может быть ассоциирован с преэклампсией, обычно представляет собой патологию III триместра беременности. Основные диагностические признаки этих заболеваний печени представлены в табл. 14-3. Таблица 14-2. Основные диагностические критерии заболеваний печени при беременности • Желтуха • Генерализованный зуд • Тошнота и рвота • Боль в эпигастрии или правом подреберье • Артериальная гипертензия или протеинурия • Полиурия и полидипсия без сахарного диабета • Тромбоцитопения Таблица 14-3. Основные диагностические признаки заболеваний печени при беременности Опрос Срок беременности, медицинский анамнез с акцентом на наличие зуда во время предыдущей беременности или оральной контрацепции, зуд во время настоящей беременности, боль в животе, тошнота или рвота, полиурия и полидипсия, прием лекарственных препаратов Клиническое обследование Температура, АД, исследование печени (затруднено на поздних сроках), герпетические пузырьки на коже или слизистых Анализы крови Стандартные функциональные пробы печени (см. табл. 14-1; печеночные пробы при нормальной беременности) Гликемия, креатининемия, электролиты и уровень мочевой кислоты Развернутый анализ крови, включая тромбоциты Протромбиновое время Серологическое обследование на вирусные гепатиты и цитомегаловирус При подозрении на холестаз — определение сывороточного уровня желчных кислот (не входит в стандартные тесты) Анализы мочи Протеинурия и бактериурия УЗИ печени и желчных протоков Развитие симптомов и изменение функциональных проб печени после родов 596 Глава 14
Первичная печеночная беременность в очень редких случаях нижняя поверхность правой доли печени становится местом эктопической имплантации (рис. 14-1). Такие пациентки могут поступать на ранних сроках беременности с гемоперитонеумом в результате печеночного кровоте¬ чения. Если беременность прогрессирует, то пациентка поступает с объемным образо¬ ванием в печени. Первичная печеночная беременность может быть диагностирована с помощью УЗИ и КТ [3]. Ввиду риска разрыва рекомендуют прерывание беременности путем лапаротомии. Неукротимая рвота беременных Тошнота и рвота — часто встречающиеся симптомы на ранних сроках беремен¬ ности, возникающие в 50% случаев, соответствующие раннему токсикозу, или утрен¬ ней тошноте, в противоположность неукротимой рвоте беременных, возникающей намного реже и осложняющей приблизительно 0,5-1,5% беременностей [4,5]. Четкое разграничение между распространенными симптомами и тяжелыми формами отсут¬ ствует, с чем связано отсутствие универсального определения. Неукротимую рвоту беременных можно определить как стойкую рвоту в сочетании с потерей 5% и более массы тела и выраженной кетонурией [5]. Неукротимая рвота беременных приводит к дегидратации, в связи с чем обычно требуется госпитализация. При этом состоянии часто отмечается поражение печени, которое описано ниже [6]. Рис. 14-1. Внутрипеченочная беременность при компьютерной томографии. А — срез ниже купола печени, показаны кости черепа плода и плацента, вросшая в ткань печени; Б, В — нижние срезы, демон¬ стрирующие положение плода и позвоночник, выдающийся из нижней поверхности печени. [С согласия профессора Caroline А. Riely.] Печень при беременности 597
ПАТОМОРФОЛОГИЯ Учитывая характерную клиническую картину, для подтверждения этого диагноза редко требуется биопсия печени. Если биопсию выполняют, полученная картина весьма скудная. Воспаление отсутствует, но можно наблюдать центрилобулярную вакуолизацию, некроз с исчезновением клеток и редкие желчные тромбы [7]. КЛИНИЧЕСКИЕ И БИОХИМИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ Неукротимая рвота беременных возникает в начале I триместра беременности, на 4-10-й неделе гестации, и сочетается с гиперсаливацией. Как правило, независимо от лечения, она проходит к 20-й неделе. Заболевание чаще наблюдается при первой беременности. В настоящее время патология протекает скрыто, желтуха возникает редко. На этот патоморфоз повлияло повсеместное распространение внутривенного введения жидкости; так, например, Шарлотта Бронте — автор «Джейн Эйр» — умерла в 1855 году при признаках тошноты, рвоты и желтухи на четвертом месяце первой беременности. При вовлечении печени наиболее явными отклонениями являются повышение активности сывороточных аминотрансфераз с преобладанием АЛТ над ACT в сотни, редко тысячи МЕ. Наблюдают увеличение уровня билирубина сыворотки крови, но оно не столь значительно. При лечении с помощью разгрузки кишечника и внутри¬ венного введения жидкости отклонения нормализуются. Беременности, осложненные неукротимой рвотой, ассоциированы с транзиторным гипертиреозом, и предполага¬ ется взаимосвязь между поражением печени и гипертиреозом [8]. ИСХОД для МАТЕРИ И ПЛОДА Многие пациентки отвечают на регидратацию и кратковременную разгрузку кишечника с последующим повторным введением диеты, богатой углеводами и с низ¬ ким содержанием жиров. Для предотвращения энцефалопатии Бернике женщинам, испытывающим рвоту в течение нескольких недель, можно рекомендовать допол- н>4тельный прием тиамина. Эффективны противорвотные препараты, такие как про- метазин, метоклопрамид, ондансетрон и дроперидол [9, 10]. По некоторым данным, глюкокортикоиды улучшают аппетит, в связи с чем они были предложены к примене¬ нию при этом состоянии [11,12]. Эффективно энтеральное питание с помощью желу¬ дочного или дуоденального зонда — и оно предпочтительнее парентерального [13]. Несмотря на серьезность заболевания и сопутствующую потерю массы тела, дети, рожденные этими пациентками, не отличаются по массе тела при рождении, гестаци- онному возрасту и частоте врожденных дефектов от детей, рожденных женщинами без неукротимой рвоты беременных [4,14]. ПАТОФИЗИОЛОГИЯ Патогенез заболевания остается неясным, однако вовлечение печени, как и щито¬ видной железы, вторично по отношению к самому заболеванию и не является его при¬ чиной. Может играть роль инфекция Helicobacter pylori [15]. Было описано преобла¬ дание беременностей плодами женского пола [16]. Предполагают, что гестационные гормоны, многие из которых достигают максимума в начале беременности, поражают как печень, так и щитовидную железу. Внутрипеченочный холестаз беременных БХБ наблюдается во II и III триместре и спонтанно исчезает после родов. Распространенность БХБ широко варьирует в разных странах. Заболевание часто встречают в Скандинавии и еще чаще в Боливии и Чили. Б Чили, по некотором дан¬ 598 Глава 14
ным, распространенность ВХБ в 1974-1975 годах составляла 15,6%, варьируя от 11,8 до 27,7% в зависимости от этнической принадлежности [17]. По неизвестным причи¬ нам нынешняя распространенность уменьшилась до 4-6% [18,19]. В целом ВХБ чаще констатируют при беременности близнецами [20]. ПАТОМОРФОЛОГИЯ Биопсия печени для диагностики необходима редко. Гистопатологическая картина характеризуется холестазом, иногда с желчными тромбами в гепатоцитах и каналь¬ цах, преимущественно в зоне 3. Воспаления и некроза обычно не наблюдают, порталь¬ ные тракты не затронуты [21]. КЛИНИЧЕСКИЕ И БИОХИМИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ Зуд, являющийся основным симптомом, крайне неприятен и труднопереносим. Он часто бывает генерализованным, но преобладает на ладонях и подошвах. Ночью зуд усиливается, что нарушает сон. Зуд обычно исчезает в первые несколько дней после родов. Данные клинического обследования, как правило, в норме, за исключением расчесов. Если имеется лихорадка, то она обычно связана с инфекцией мочевыводя¬ щих путей. Приблизительно у 10-20% пациенток отмечают желтуху, при эхом высо¬ кая распространенность желтухи в некоторых исследованиях может быть следствием сопутствующей инфекции желчевыводящих путей [22]. ВХБ с желтухой, но без зуда, наблюдается редко, не отмечается боли в животе или энцефалопатии. При УЗИ рас¬ ширение желчных путей отсутствует. Определение активности сывороточной АЛТ — чувствительный тест для диагно¬ стики ВХБ. У пациенток с ВХБ часто отмечают значительное повышение активности сывороточной АЛТ, предполагающее острый вирусный гепатит, который необхо¬ димо исключить с помощью соответствующего серологического исследования [23]. При гистологическом исследовании печени обычно не выявляют некрозов, следо¬ вательно, и повышение активности АЛТ может быть результатом увеличения про¬ ницаемости мембран. Активность сывороточной ГГТ в норме или слегка повышена, 5'-нуклеотидазы — часто немного увеличена, концентрация желчных кислот сыво¬ ротки крови увеличена [24]. Отмечена взаимосвязь между сывороточным уровнем желчных кислот и дистресс-синдромом плода [25, 26], а недавно было предложено определять концентрацию общих желчных кислот в сыворотке крови для оценки состояния плода у больных ВХБ [27]. Однако к настоящему времени не было достиг¬ нуто какого-либо согласия относительно пользы оценки концентрации желчных кис¬ лот в сыворотке при акушерском наблюдении пациенток с ВХБ [28]. Между уровнем желчных кислот в сыворотке крови и значениями других печеночных проб не было найдено никакой корреляции или она была незначительной [23]. После родов кон¬ центрация желчных кислот и активность АЛТ сыворотки крови быстро снижаются и, как правило, нормализуются в течение нескольких недель. Недавно для дифференциальной диагностики ВХБ и доброкачественного зуда беременных было предложено определение активности сывороточной глутатион-8- трансферазы — маркера целостности гепатоцитов [29]. Протромбиновое время обыч¬ но в норме, однако оно может увеличиться патологически при тяжелом холестазе с желтухой или при лечении холестирамином®. Нарушение протромбинового времени вызвано дефицитом витамина К, который следует ожидать и лечить до родоразреше- ния для предотвращения кровотечения. Такое лечение способствует благоприятному прогнозу для матери. ИСХОД для МАТЕРИ И ПЛОДА Прогноз для матери благоприятный, однако при повторных беременностях холе¬ стаз часто рецидивирует. Назначение оральных контрацептивов женщинам с ВХБ Печень при беременности 500
в анамнезе в редких слз?чаях может привести к развитию холестаза, однако ВХБ не является противопоказанием к назначению этого вида контрацепции. После норма¬ лизации результатов печеночных проб можно начать контрацепцию эстрогенами и прогестероном с низкой дозой эстрогенов. Пациентку нужно проинформировать о возможности появления зуда во время такой контрацепции. Риск ВХБ для плода действительно велик [30]. Основное осложнение ВХБ — пре¬ ждевременные роды, которые у пациенток с ВХБ наблюдаются чаще, чем в общей популяции [19]. Показатели преждевременных родов значительно отличаются в зависимости от исследования и из-за высокой частоты многоплодных беременностей у пациенток с ВХБ могут быть завышены [23]. Другим осложнением ВХБ является риск внезапной гибели плода. Распространенность ее оставляет 1 -2% в зависимости от исследования. В последний месяц беременности в редких случаях описана внутри¬ утробная гибель плода. ПАТОФИЗИОЛОГИЯ Причина ВХБ неизвестна. Результаты клинических и эпидемиологических иссле¬ дований позволяют предположить роль генетических, гормональных и экзогенных факторов. С помощью генетических факторов можно объяснить семейные случаи и более высокую распространенность в некоторых этнических группах, таких как индейцы Арауканос в Чили [17]. У ребенка с прогрессирующим семейным внутрипе¬ ченочным холестазом 3-го типа (ПСВХ 3) и трех женщин, страдавших холестазом во время беременности, была обнаружена нонсенс-мутация гена АВСВ4 (МВКЗ) [31]. В этом семейном исследовании ребенок с ПСВХ 3 был гомозиготным по АВСВ4- мутациям, тогда как матери с ВХБ были гетерозиготными. Ген АВСВ4 кодирует пере¬ носчик фосфатидилхолина через канальцевую мембрану в желчь. При отсутствии фосфолипидов в желчи желчные кислоты могут повреждать мембрану канальцев, что приводит к холестазу. Впоследствии у пациенток, страдающих ВХБ, обнаружено несколько других мутаций гена АВСВ4 [32-34]. Однако роль АВСВ4 в патогенезе ВХБ не была четко установлена, а распространенность этих мутаций у пациенток с уста¬ новленным фенотипом ВХБ еще находится в процессе изучения [35, 36], У женщин с ВХБ также обнаружены дефекты гена АТР8В1, который связан с прогрессирующим семейным внутрипеченочным холестазом 1-го типа (ПСВХ 1) и доброкачественным рецидивирующим внутрипеченочным холестазом (ДРВХ), но, по-видимому, этот ген не является основным фактором развития ВХБ [37]. Четко установлена роль эстроге¬ нов в развитии ВХБ. В исследованиях на животных продемонстрировано, что эстро¬ гены, особенно этинилэстрадиол, способствуют развитию холестаза. Генетически детерминированные нарушения могут привести к специфическим реакциям печени на эстрогены или к нарушению их метаболизма [30]. Также в патогенезе принимают участие особенности метаболизма прогестерона. Нарушение его обмена, особенно повышение сывороточного уровня сульфатированных метаболитов, обнаружено у женщин с ВХБ [38]. Образование большого количества сульфатированных метаболи¬ тов прогестерона, возможно, связанных с восстановлением 5а- и За-связей, может у некоторых генетически предрасположенных женщин приводить к сатурации печеноч¬ ной транспортной системы, вовлеченной в экскрецию этих веществ с желчью [39]. в одном исследовании продемонстрировано, что прием прогестерона, назначаемого при угрозе преждевременных родов, иногда вызывает развитие ВХБ у предрасположен¬ ных к этому женщин [23]. Прием прогестерона может стать дополнительной нагруз¬ кой для транспортной системы сульфатированных метаболитов. Именно поэтому следует избегать лечения беременных прогестероном, особенно на поздних сроках или при ВХБ в анамнезе. Некоторые признаки ВХБ свидетельствуют, что с генетической предрасположен¬ ностью могут быть связаны экзогенные факторы: а) рецидивирование ВХБ только ООО Глава 14
в 60-70% беременностей у многократно рожавших женщин; б) сезонная вариабель¬ ность, которую отмечали в нескольких странах; в) снижение распространенности ВХБ и в Швеции, и в Чили, Вероятно, фактором, участвующим в патогенезе, может быть дефицит селена [40]. МЕДИКАМЕНТОЗНОЕ И АКУШЕРСКОЕ ЛЕЧЕНИЕ Гидроксизин (25-50 мг/сут) может облегчить дискомфорт, связанный с зудом. Холестирамин® (8-16 г/сут) уменьшает всасывание желчных кислот в тонком кишеч¬ нике и увеличивает их выведение с калом, однако действие на зуд ограниченно. Эффективность 8-аденозил-Ь-метионина — предмет дискуссии [18, 41, 42]. Наиболее многообещающий препарат — урсодезоксихолевая кислота. В нескольких клиниче¬ ских наблюдениях и открытых контролируемых исследованиях урсодезоксихолевая кислота продемонстрировала эффективность при ВХБ [38,42-46]. Холестаз беремен¬ ных влияет на структуру содержания желчных кислот в меконии, и она не изменяется при лечении урсодезоксихолевой кислотой [45, 46], которая облегчает зуд, улучшает показатели печеночных проб (рис. 14-2) и предотвращает преждевременные роды. Как у матерей, так и у детей не описано никаких побочных эффектов. Урсодезоксихолевая кислота (обычно в дозе 500 мг 2 раза в сутки, или 15 мг/кг в сутки) безопасна на поздних сроках беременности и может быть эффективна для облегчения холестаза и улучшения фетального прогноза у пациенток с ВХБ, особенно при тяжелом течении заболевания. Механизм благоприятного действия урсодезоксихолевой кислоты при ВХБ на мать и ребенка остается недоказанным. Как и при хронических заболеваниях печени, урсодезоксихолевая кислота, являющаяся гидрофильной желчной кисло¬ той, может влиять на патогенез холестаза путем цитопротективного эффекта за счет уменьшения гепатотоксического влияния гидрофобных желчных кислот и улучшения гепатобилиарного транспорта. При ВХБ урсодезоксихолевая кислота также может специфически улучшать транспорт желчных кислот через плаценту. АЛТ ожк Недели + дни гестации период Рис. 14-2. Лечение внутрипеченочного холестаза беременных (ВХБ) урсодезоксихолевой кислотой (УДХК). Пациентка перенесла ВХБ во время предыдущей беременности. Во время настоящей беремен¬ ности проводили регулярное наблюдение, и после подтверждения диагноза рецидивирующего ВХБ нача¬ то лечение УДХК. Сывороточная концентрация общих желчных кислот (ОЖК, верхняя граница нормы — 6 мкмоль/л) и активность аланинаминотрансферазы сыворотки (АЛТ, верхняя граница нормы — 35 МЕ/л) снизились, и пациентка родила на сроке 38 нед. [Yannick Bacq, личные данные, 2005.] Печень при беременности 601
Выбрать подходящее время для родоразрешения нелегко, и по этому вопросу не достигнуто единого мнения. При тяжелом холестазе (например, при клинически выраженной желтухе) и зрелости легких плода следует рассмотреть возможность родоразрешения на сроке 36 нед или как можно быстрее после наступления этой зре¬ лости [19]. Расстройства печени при преэклампсии Преэклампсия — системное заболевание с неясной этиологией и патогенезом, про¬ являющееся во второй половине беременности [47-49]. Преэклампсия осложняет 3-5% всех беременностей и служит основной причиной материнской и фетальной смертности. Несмотря на важность этой патологии, даже само его определение все еще обсуждается [50]. Считают, что преэклампсия начинается на ранних сроках бере¬ менности с патологической имплантации трофобласта, приводящей к ограниченной перфузии плаценты. У пациенток с преэклампсией не происходит типичного для нор¬ мальной беременности падения общего сосудистого сопротивления, их чувствитель¬ ность к вазоспазму увеличивается, что выражается в гипоафперфузии и поражении различных органов, включая печень. Предполагают, что важную роль в механизме этой патологии играют различные факторы, как наследственные, так и иммунные. Заболевание чаще возникает у первородящих и при многоплодных беременностях [51, 52]. Оно также более распространено у многократно рожавших женщин, у кото¬ рых первая беременность была осложнена преэклампсией [53]. Рождение ребенка от отца или матери, которые сами рождены от женщины, беременность которой протекала с преэклампсией, увеличивает риск развития преэклампсии в следующем поколении [54]. Была предложена [55-57], а затем опровергнута [58] возможная роль наследственного прокоагулянтного состояния. Бозможно, имеется связь с синдромом инсулинорезистентности [59, 60]. У женщин с преэклампсией в анамнезе могут быть выявлены нарушения функций эндотелия, возможно, опосредованные оксидом азота [61]. Продемонстрировано снижение частоты развития преэклампсии у предрасполо¬ женных женщин на фоне лечения антиоксидантами [62], что позволяет предположить роль окислительного стресса в развитии этого состояния [63]. Также могут иметь значение иммунные факторы [48]. Было отмечено преобладание рождений мальчи¬ ков при беременностях с преэклампсией [64]. Преэклампсия более распространена в парах, живших вместе в течение короткого периода [65], и у многократно рожавших женщин, беременевших от различных партнеров [66]. Типичным проявлением преэклампсии является артериальная гипертензия с про¬ теинурией, хотя оба этих состояния не выявляют у всех беременных с данной патоло¬ гией. У пациенток также наблюдались почечная недостаточность, судороги (экламп¬ сия), панкреатит или отек легких. Давно известно, что преэклампсия имеет различные проявления, включая HELLP-синдром, hellp-синдром Для HELLP-синдрома характерны гемолиз (обычно субклинический, с типичными сфероцитами и пойкилоцитами в мазках крови), повышение активности ферментов печени (активности аминотрансфераз с преобладанием ACT над АЛТ) и низкое коли¬ чество тромбоцитов у пациенток с преэклампсией. Маловероятно развитие HELLP- синдрома у первородящих, и, как правило, они старше, чем женщины с преэклампсией [67]. Гистологическая картина печени сходна с таковой при преэклампсии с перипор- тальными кровоизлияниями и отложением фибрина. Обнаружена незначительная корреляция между тяжестью клинических проявлений и степенью морфологиче¬ ских изменений. Отмечают макровезикулярное скопление жира, распределенного в 602 Глава 14
небольшом количестве по всей печеночной дольке, в отличие от микровезикулярного центризонального распределения жира, типичного для ОЖГБ [68]. Несмотря на сходные условия возникновения и периодическое клиническое совпадение, эти два состояния гистологически различны [69]. Клинические проявления HELLP-синдрома значительно варьируют, отсутствие каких-либо симптомов, кроме боли в животе, отмечают более чем у 50% пациенток [53]. Боль обычно локализуется в середине эпигастральной области, в правом под¬ реберье или загрудинной области. У многих пациенток отмечаются тошнота, рвота и недомогание, которые напоминают вирусный гепатит. Желтуху наблюдают прибли¬ зительно у 5% пациенток [53]. Большинство случаев диагностируют во время III три¬ местра, хотя заболевание может проявляться после родов. Б группе из 437 женщин, имевших 442 беременности с HELLP-синдромом, 70% случаев синдрома развивалось перед родами и 30% — после родов, 11% случаев развились до 27 нед беременно¬ сти и 18% — после 37 нед [53]. У большинства, но не у всех беременных отмечают артериальную гипертензию и протеинурию, типичные для преэклампсии. Диагноз обычно ставят на основании клинических симптомов, хотя методы визуализации, особенно компьютерная (рис. 14-3) и МРТ, помогают при выявлении осложнений в виде инфаркта печени, гематомы и разрыва печени [70]. Гематома печени может быть пропущена при применении этих методик, однако ее можно выявить при лапароско¬ пии [71]. Учитывая связь гематомы и разрыва печени с HELLP-синдромом к вопросу о биопсии печени нужно подходить с осторожностью. Прогноз для матери обычно благоприятный, в крупных группах частота материн¬ ской смертности составляет 1,1% [53] и этот показатель начинает снижаться после родов. Обзор летальных случаев, собранных во многих центрах, показал, что самой частой причиной смерти являлся инсульт, сопровождающийся остановкой сердца и диссеминированным внутрисосудистым свертыванием крови [72]. Б другом иссле¬ довании не сообщалось о какой-либо корреляции между лабораторными тестами (например, количеством тромбоцитов, активностью аминотрансфераз или ЛДГ) и неблагоприятным исходом для матери [73]. У беременных редко развивается тяже¬ лое поражение печени с фульминантной печеночно-клеточной недостаточностью, приводящей к смерти [74]. При HELLP-синдроме, а также при ОЖГБ основной риск для плода — преждевременные роды [75]. У этих детей отсутствует какой-либо повы¬ шенный риск заболевания печени или тромбоцитопении и исход подобен таковому у детей данного гестационного возраста [76, 77]. Рис. 14-3 Поражение печени у 24-летней первородящей с тяжелой преэклампсией. А — компьютерная томография брюшной полости, выполненная после родоразрешения путем кесарева сечения, выявлены субкапсулярные ишемические повреждения в правой доле печени; Б — при контрольном исследовании через 7 мес: полное выздоровление. [Любезно предоставлено Беа1г1се Scotto, MD.] Печень при беременности 603
Лечение симптоматическое, включает госпитализацию в отделение интенсивной терапии с вентиляционной поддержкой и диализом в тяжелых случаях. Краеугольный камень лечения — роды, хотя для некоторых пациенток с мягким заболеванием может оказаться полезной выжидательная тактика с интенсивным наблюдением [78]. Применение глюкокортикоидов ассоциировано с улучшением лабораторных показа¬ телей и позволяет задержать родоразрешение [79-81]. При длительном наблюдении продемонстрировано увеличение риска акушерских осложнений при последующих беременностях, но отсутствие тенденции к повторению НЕЬКР-синдрома [67], РАЗРЫВ И ГЕМАТОМА ПЕЧЕНИ В редких случаях у беременных гематома развивается под глиссоновой капсулой. Она может остаться неповрежденной или в других случаях разрыв капсулы печени приводит к кровотечению в брюшную полость из множественных разрывов, в кото¬ рых капсула отделяется от поверхности. Разрыв чаще возникает при НЕЕЕР-синдроме. При гистологии части печени, прилегающей к разрыву, наряду с нейтрофильным инфильтратом, наводящим на мысль о печеночной преэклампсии, выявляют пери¬ портальное кровоизлияние и отложение фибрина [53, 82]. У некоторых пациенток отсутствует тромбоцитопения или типичная преэклампсия [83]. Клинически у паци¬ енток отмечают боль в животе, а при разрыве печени наряду с шоком — вздутие живота из-за гемоперитонеума. Активность аминотрансфераз сыворотки крови обыч¬ но немного повышена, но иногда отмечают значения порядка 4000-5000 МЕ. Для выявления этих повреждений больше подходит КТ или МРТ, чем УЗИ [70]. Лечение ограниченной гематомы симптоматическое. Лучше, если пациенток с разрывом пече¬ ни будет лечить бригада врачей, владеющая опытом хирургии травм печени [84]. При невозможности остановки кровотечения применяют трансплантацию печени [85-87]. У выживших пациенток не наблюдают осложнений со стороны печени, у них были зарегистрированы нормальные повторные беременности [67]. На основании данных об эпизодах рецидивов при повторных беременностях выдвинуто предположение о предрасположенности этих женщин вследствие какой-то исходной причины, быть ‘ может, наследственного прокоагулянтного состояния [88]. Острый жировой гепатоз (жировая инфильтрация печени) беременных ОЖГБ был выделен как специфический клинический синдром, уникальный для беременности, в 1940 году [89]. Это редкая патология, и заболеваемость им, по оцен¬ кам медицинского центра Университета округа Лос-Анджелес, Южная Калифорния, составляет 1 случай на 13 328 родов [90] и 1 случай на 15 900 родов в Сантьяго, Чили [91]. Ранняя диагностика и быстрое родоразрешение существенно улучшили про¬ гноз для матери и плода. Б настоящее время частота выявления болезни, по данным публикации из штатов округа Лос-Анджелес, составляет 1 случай на 6659 рождений [92]. Кроме того, в недавнем проспективном исследовании, включавшем 4377 родов в Новом Южном Уэльсе, ОЖГБ диагностирован у 5 пациенток (т.е. 1 случай на 875 родов) [47]. ПАТОМОРФОЛОГИЯ Биопсия печени — лучший способ для подтверждения диагноза ОЖГБ, но посколь¬ ку это инвазивное вмешательство, его выполняют не всегда. Кроме того, теперь для демонстрации отложения жира в печени и исключения других ее заболеваний, таких как вирусный гепатит, используют преимущественно неивазивные методы. Однако биопсия печени может быть показана в нетипичных случаях. 604 Глава 14
общая цитоархитектоника печени не изменяется. Типичная картина представ¬ ляет собой микровезикулярную жировую инфильтрацию набухщих гепатоцитов. Мельчайщие капельки окружают центрально расположенные ядра, так что цитоплаз¬ ма имеет пенистый вид (рис. 14-4). В некоторых редких случаях микровезикулярно- му стеатозу сопутствуют крупные жировые вакуоли. Микровезикулярная жировая инфильтрация наиболее заметна в перицентральных и средних зонах (зонах 2 и 3) и обычно не затрагивает ободок перипортальных клеток. Капельки окращиваются мас¬ ляным красным-0 — красителем, специфичным для жира. Часто наблюдают гисто¬ логические признаки холестаза (т.е. желчные пробки или скопления желчи в гепато¬ цитах). Воспаление не очень выраженное, но выявляется часто [93]. Гистологические особенности холестаза не всегда очевидны, и случаи ОЖГБ были ощибочно расцене¬ ны как гепатит. Некроз с ацидофильными тельцами незаметен, а массивный панло- булярный гепатоцеллюлярный некроз, как при фульминантном вирусном гепатите, не отмечают. С другой стороны, ткань печени может выглядеть дезорганизованной, со значительным хаотичным расположением долек и плеоморфными гепатоцитами [94]. При электронной микроскопии подтверждают наличие капелек жира и выявля¬ ют неспецифические изменения формы и размера митохондрий [95]. Специфическая окраска на жир или электронная микроскопия информативны для морфологической верификации диагноза у пациентов с баллонной дегенерацией цитоплазмы, но без очевидных вакуолей. Именно поэтому всякий раз при подозрении на ОЖГБ для подтверждения жира в гепатоцитах необходимо взять часть биоптата печени перед заливкой в парафин для соответствующей обработки и специального окращивания. Патологические изменения обычно быстро регрессируют после родов, и ОЖГБ не ассоциирован с прогрессированием в цирроз печени [94]. КЛИНИЧЕСКИЕ И БИОХИМИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ Как правило, ОЖГБ — это заболевание III триместра беременности, которое можно встретить на любом сроке беременности. Однако в некоторых публикациях детально описывают случаи, проявляющиеся на 22-й или 26-й неделе гестации [97]. Заболевание никогда не начинается после родов, однако диагноз можно поставить уже после родоразрещения. Распространенность ОЖГБ увеличена при беременности двойней (14-19 против 1% в общей популяции) и отмечено, что 7% беременностей тройней осложнены ОЖГБ [52], Самые частые начальные симптомы - тошнота или рвота, боль в животе (особенно в эпигастрии), анорексия и желтуха. Б прошлом Рис. 14-4. Острый жировой гепатоз у 24-летней первородящей. На позднем сроке беременности у этой женщины возникли тошнота, рвота, боли в животе и желтуха. Трансвенозная биопсия печени была выполнена после родов. А — интактное дольковое строение (окраска гематоксилином и эозином, х200); Б — типичная микровезикулярная жировая инфильтрация гепатоцитов и признаки холестаза (х400). Печень при беременности 605
заболевание почти всегда сопровождалось желтухой, но благодаря ранней диагности¬ ке, быстрому родоразрешению и диагностике субклинических случаев в настоящее время у пациенток желтуху почти не наблюдают. Размер печени обычно нормальный или уменьщенный. У пациенток с ОЖГБ редко возникает зуд, но может встречаться сопутствующий БХБ [98]. Приблизительно у половины беременных с ОЖГБ отмеча¬ ют высокое АД или протеинурию, которые являются основными симптомами пре¬ эклампсии [93]. С другой стороны, у некоторых пациенток эти симптомы отсутствуют. Отмечают порхающий тремор и энцефалопатию с развитием комы или без нее, у некоторых — панкреатит. Есть сообщения об эзофагите и синдроме Мэллори-Бейса, связанных с тяжелой рвотой. Были опубликованы данные о кровотечении из ЖКТ вследствие поражения пищевода в дополнение к язвам желудка, вызванным щоком. Часто возникает кровотечение из половых органов. Эти кровотечения усиливаются сопутствующими нарущениями коагуляции. Может развиться асцит, и он частично связан с портальной гипертензией [91]. Полиурия и полидипсия были выявлены приблизительно у 5% пациенток с ОЖГБ [93], также есть сообщения о взаимосвязи между транзиторным несахарным диабетом и ОЖГБ [99]. Активность аминотрансфераз сыворотки крови увеличивается, но она обычно не столь высока, как при остром вирусном гепатите. Уровень билирубина увеличен практически всегда. У пациенток может отмечаться гипогликемия, в тяжелых случаях удлинено протромбиновое время, а уровень фибриногена снижен. Эти нарушения коагуляции обусловлены печеночной недостаточностью, диссеминированным вну¬ трисосудистым свертыванием крови или обоими расстройствами. Низкий уровень тромбоцитов обычен при ОЖГБ и не всегда ассоциирован с симптомами диссеми¬ нированного внутрисосудистого свертывания крови. Тромбоцитопения может быть наиболее выраженным лабораторным признаком и самостоятельно проходит после родов. При появлении тромбоцитопении на позднем сроке беременности необхо¬ димо всегда заподозрить ОЖГБ и быстро исследовать печеночные пробы, особенно активность аминотрансфераз. Характерно развитие почечной недостаточности (в основном функциональной) и гиперурикемии. УЗИ печени выявляет повышенную эхогенность [100]. Для диагностики применяют КТ, на которой можно обнаружить сййжение плотности печени, по шкале Хоунсфилда эквивалентной плотности селе¬ зенки или ниже [101]. Гезультаты методов лучевой диагностики могут быть в норме; в недавно проведенном исследовании показано, что результаты КТ, которая обладает большей чувствительностью, чем УЗИ, у половины пациенток с ОЖГБ были нормаль¬ ными [102]. Б клинической практике эти дополнительные исследования не должны задерживать родоразрешение, особенно в тяжелых случаях, которые обычно можно диагностировать на основании клинических данных и результатов стандартных био¬ химических тестов. ИСХОД для МАТЕРИ И ПЛОДА До 1970 года уровень материнской смертности при ОЖГБ был очень высоким (-90%) [93]. Б настоящее время прогноз существенно улучщился, и материнская смертность составляет менее 10%. Это связано преимущественно с ранним родо- разрещением и соверщенствованием интенсивной терапии беременных с тяжелым течением заболевания, а также выявлением пациенток с менее тяжелыми формами. Большинство женщин полностью выздоравливают после родов без последствий. Тем не менее одна пациентка длительное время находилась в коме после геморрагическо¬ го инсульта [103], также опубликованы случаи развития гипофизарной недостаточ¬ ности, в одном из которых недостаточность нейрогипофиза была ассоциирована с развитием несахарного диабета [104]. ОЖГБ может рецидивировать при повторных беременностях, хотя развитие повторных ОЖГБ необязательно. Опубликованы сообщения, по крайней мере, о 606 Глава 14
25 случаях без рецидива, у 17 пациенток была нормально протекающая беремен¬ ность, а у 4 были две нормальные беременности после ОЖГБ. Однако с 1990 года сообщали, по крайней мере, о 6 случаях рецидива. Б первом случае оба эпизода ОЖГБ подтверждены морфологическим исследованием ткани печени, а мать и дети выздоровели [105]. Бо втором случае, несмотря на то что кесаревым сечением были рождены здоровые дети, оба ребенка умерли в 6-месячном возрасте [106]. Эти новорожденные страдали стеатозом печени, ассоциированным с недостатком р-окисления жирных кислот, у матери затем была третья беременность, протекав¬ шая без осложнений, а у родившегося ребенка такого дефицита не было. Б третьем случае во время первого эпизода ОЖГБ произошла внутриутробная гибель плода [91]. Бо время рецидива 5 лет спустя экстренное кесарево сечение, выполненное на сроке 36 нед, закончилось рождением живого ребенка с благоприятным исходом для матери и ребенка. Б других трех случаях рецидивов, описанных в литературе, также констатирован благоприятный исход для матери и детей. Матерей, перенес¬ ших ОЖГБ, необходимо информировать о риске рецидива и тщательно наблюдать во время повторных беременностей. Наблюдение должно быть клиническим и лабо¬ раторным (печеночные пробы, тесты на урикемию и подсчет тромбоцитов два раза на протяжении III триместра беременности). До 1985 года фетальная смертность составляла 50% [94]. Раннее родоразрешение приводит к улучшению фетального прогноза, и исход для младенцев, родившихся живыми, обычно благоприятный. Однако из-за возможности врожденного фермент¬ ного дефицита, в том числе митохондриального р-окисления жирных кислот, этих детей следует тщательно наблюдать с момента рождения. ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ОЖГБ принадлежит к группе болезней печени, характеризующихся микрове¬ зикулярным стеатозом, среди которых синдром Рея, токсическое действие натрия вальпроата и тетрациклина, а также ямайская рвотная болезнь. Считают, что все эти заболевания вызваны нарушениями функции митохондрий. Микровезикулярный стеатоз наблюдается при некоторых других лекарственных, токсических и вирусных заболеваниях печени. Причина ОЖГБ остается неизвестной, хотя в последнее время достигнут значитель¬ ный прогресс в улучшении понимания этого заболевания. Сегодня четко установлена связь между наследственными дефектами ^-окисления жирных кислот и ОЖГБ. Б1994 году описан случай дефицита длинноцепочечной 3-гидроксиацил-КоА-дегидрогеназы (LCHAD) у 4-месячного ребенка, родившегося у матери с ОЖГБ и HELLP-синдромом на сроке 36 нед беременности [108]. Оба родителя были гетерозиготными по дефи¬ циту гена LCHAD. Сообщалось также о стеатозе печени или HELLP-синдроме у нескольких матерей детей с дефицитом LCHAD [109, 110]. У 12 женщин, перенес¬ ших ОЖГБ, изучено (3-окисление жирных кислот, которое оценивали по активности LCHAD фибробластов кожи [110]. У восьми из них активность LCHAD была снижена, что сопровождалось гетерозиготностью по дефициту LCHAD, у четырех дефицита не отмечали. У восьми гетерозиготных женщин было в общей сложности девять бере¬ менностей, осложнившихся развитием ОЖГБ. Из девяти детей, рожденных от этих беременностей, четверо были гомозиготными по дефициту LCHAD, три младенца умерли при симптомах, сопоставимых с этим диагнозом. Два оставшихся младенца в 18- и 24-месячном возрасте оставались здоровыми, активность LCHAD у них была в гетерозиготном диапазоне [110]. Пять обследованных мужей были гетерозиготными. Эти исследования демонстрируют, что дефицит фермента р-окисления у плода может привести к развитию стеатоза печени на поздних сроках беременности у матери, осо¬ бенно если она гетерозиготна по дефициту LCHAD. Б трех семьях, имеющих детей с дефицитом LCHAD, матери которых страдали ОЖГБ или HELLP-синдромом, наблю¬ Печень при беременности 607
дали две мутации (G1528C и С1132Т) в гене, кодирующем дефицит LCHAD [111]. В недавно опубликованных работах продемонстрировано, что острый жировой гепа¬ тоз возникает независимо от генотипа матери, если у плода имеются дефицит LCHAD и носительство по крайней мере одного аллеля с мутацией G1528C [112]. Доказано, что в подобных семьях целесообразна пренатальная диагностика, основанная на биопсии ворсин хориона [113]. Эти варианты ОЖГБ, ассоциированного с дефицитом (3-окисления, наблюдали не во всех странах, например во Франции распространенная мутация (G1528C) у наблюдавшихся женщин с ОЖГБ не была обнаружена [114]. Другой дефект (3-окисления — дефицит карнитинпальмитоилтрансферазы I — также ассоциирован с развитием ОЖГБ, доступна его ДНК-диагностика [115]. Семейных случаев ОЖГБ не описано [116]. МЕДИКАМЕНТОЗНОЕ И АКУШЕРСКОЕ ЛЕЧЕНИЕ ОЖГБ следует считать акушерским осложнением. Он обычно не проходит до родов, а при задержке родоразрешения могут развиться такие осложнения, как кро¬ вотечение и внутриутробная гибель плода. Следовательно, основной метод лечения ОЖГБ — раннее родоразрешение. Выбор пути родоразрешения остается за акушером, и он должен соответствовать индивидуальной клинической ситуации. В общем, если пациентка в родах, ее клиническое состояние хорошее и отсутствуют признаки ди¬ стресса плода, может быть допустимо естественное родоразрешение с тщательным контролем состояния плода [117]. У пациенток с тяжелой степенью заболевания необходимо рассмотреть вопрос об экстренном родоразрещении обычно путем кесарева сечения после коррекции нарущений коагуляции, особенно обусловленных тромбоцитопенией. Так как этиология ОЖГБ неизвестна, специфического консервативного лечения не существует. Для предотвращения кровотечения необходимо адекватное лечение эзофагита. Следует контролировать уровень сахара в крови и лечить гипогликемию путем непрерывного внутривенного введения глюкозы. Пациенток с фульминантной печеночной недостаточностью до и после родов лучше всего лечить в отделении реа¬ нимации, интенсивная терапия остается краеугольным камнем лечения. Две пациент¬ ки с прогрессирующей патологией, сохранявшейся после родов (что необычно), были излечены с помощью трансплантации печени [118, 119], и в этих случаях успешно использовали вспомогательную трансплантацию [120]. Однако роль трансплантации печени при ОЖГБ, вероятно, ограничена. Ранняя диагностика и быстрые роды у пациенток с ОЖГБ позволяют избежать решения трудного вопроса о поздней транс¬ плантации печени. ИНТЕРКУРРЕНТНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ ПЕЧЕНИ ПРИ БЕРЕМЕННОСТИ Б дополнение к нарушениям, специфичным для беременности, беременные чувстви¬ тельны к заболеваниям, которые могут развиваться у любого человека. Некоторые распространенные болезни у беременных могут протекать молниеносно, самым частым примером является гепатит Е, Кроме того, беременность предрасполагает к развитию холелитиаза. Острый вирусный гепатит Реакция беременной на острое заражение вирусами, вызывающими гепатит, зави¬ сит от типа вируса. 608 Глава 14
ГЕПАТИТ А Беременные, заразившиеся гепатитом А, не относятся к группе риска тяжелого течения гепатита [121], хотя у женщин, заболевших в III триместре беременности, увеличен риск преждевременных родов [122]. ГЕПАТИТ В У женщин с установленным острым гепатитом Б беременность не ассоциирована с увеличением летальности [123] или тератогенности [124]. Инфицирование во время беременности не предрасполагает к быстрому ее прерыванию. Женщины, подвер¬ женные воздействию вируса гепатита Б во время беременности, могут быть вакцини¬ рованы без повышения риска развития врожденных аномалий [125]; в этих случаях вакцина вполне иммуногенна [126]. ГЕПАТИТ Е Эту инфекцию встречают и эпидемически, и спорадически во многих частях мира (например, в Индии, Пакистане, Северной Африке и Мексике). У женщин в III три¬ местре беременности наиболее вероятно, чем у других людей, развитие клиниче¬ ски выраженного заболевания. Уровень летальности в этой группе составляет 25% [127-129]. Отличить фульминантное течение гепатита Е от ОЖГБ бывает трудно. Женщины в III триместре беременности должны тщательно взвешивать риск, обу¬ словленный путешествием в районы, эндемичные по этому заболеванию. Гепатит Е может вызвать острое заболевание новорожденного, а также иногда наблюдаются внутриутробное инфицирование плода [127,129,130]. ГЕПАТИТ, ВЫЗВАННЫЙ ВИРУСОМ ПРОСТОГО ГЕРПЕСА И ДРУГИМИ ВИРУСАМИ Гепатит в рамках первичного инфицирования вирусом простого герпеса протекает тяжело при развитии в III триместре беременности. Половину описанных случаев фульминантного течения герпетического гепатита наблюдали у беременных [131]. У таких больных отмечается «вирусный» синдром, включающий лихорадку и сим¬ птомы поражения верхних дыхательных путей. Несмотря на выраженные измене¬ ния активности аминотрансфераз и протромбинового времени, у этих пациенток к моменту поступления желтуха обычно отсутствует. Безикулярная сыпь помогает в постановке диагноза, однако к моменту поступления ее также может еще не быть. Для дифференциальной диагностики с тяжелыми заболеваниями печени, ассоции¬ рованными с беременностью (ОЖГБ и НЕЕЕР-синдром), используют культуральный метод и биопсию печени. Острое инфицирование вирусом Коксаки Б может вызвать аналогичную картину ОПН [132]. Почему гепатит, вызванный вирусом гепатита Е и вирусом простого герпеса, протекает настолько тяжело с тяжелым повреждением гепатоцитов в III триместре беременности, неясно. Имеются данные о нарушении функции Т-клеток во время беременности, что может быть ассоциировано с гиперчувствительностью [133]. Как известно, герпетический гепатит протекает более тяжело при определенных наруше¬ ниях иммунного статуса, например при хронической иммуносупрессии после транс¬ плантации. Заболевания келчных путей и панкреатит при беременности наблюдается ограничение подвижности желчного пузыря и увеличение литогенности желчи ([134], Беременность долго считали фактором риска развития желчных камней, эпидемиологические исследования подтвердили эту связь, но только в течение 5 лет после беременности. После этого риск камнеобразования Печень при беременности 609
снижается до уровня в популяции небеременных [135]. У подростков с камнями в желчном пузыре часто выявляется беременность в анамнезе [136]. В исследованиях с серийными УЗИ продемонстрировано, что желчные камни и сладж могут накапли¬ ваться в течение всей беременности и исчезать при возвращении к обычному состоя¬ нию [137, 138]. В современном проспективном исследовании 3254 женщин кумуля¬ тивная частота образования сладжа, новых камней или прогрессирования от сладжа к камням составляла 10,2% в течение 4-6 нед после родов (против 5,1% в I триместре). В этом же исследовании 28 (0,8%) женщин перенесли холецистэктомию в течение первого года после родов [139]. При беременности может возникать острый холецистит, по поводу которого ино¬ гда вынужденно выполняется холецистэктомия, хотя это может увеличить вероят¬ ность развития патологии у матери и плода, особенно в I триместре беременности [140-142]. В больщой исследованной группе холецистэктомию редко выполняли у беременных [143], что свидетельствует о редкой встречаемости острого холецистита, не чувствительного к консервативному лечению, при беременности. Сейчас успеш¬ но реализуются менее инвазивные подходы к лечению холелитиаза у беременных. Выполняют ЭРХПГ со сфинктеротомией [144,145]. Также имеются данные об успеш¬ ной лапароскопической холецистэктомии при беременности [142,146], хотя при ней также увеличен риск осложнений [147]. Острый панкреатит также иногда осложняет течение беременности. Во время бере¬ менности активность амилазы и липазы сыворотки крови в норме, поэтому откло¬ нения этих показателей требуют внимания [148]. Панкреатит обычно возникает при холелитиазе [149, 150], поэтому у каждой пациентки необходимо искать желчные камни. Билиарный панкреатит требует экстренного лечения [151], оперативного или эндоскопического [144, 152]. Панкреатит, осложняющий течение беременности, может быть этиологически связан с ОЖГБ или преэклампсией [153]. Легкий панкреа¬ тит наблюдали при неукротимой рвоте беременных, по-видимому, в ответ на возоб¬ новление приема пищи. Во время беременности, осложненной панкреатитом, может проявляться семейная гипертриглицеридемия, усиливающаяся физиологической гипертриглицеридемией при беременности [154]. Гиперпаратиреоз также может быть ассоциирован с панкреатитом при беременности [155,156]. Во время беременности могут проявляться кисты холедоха с болью, наличием образования в брющной полости и желтухой [157]. Эти кисты представляют собой врожденные кисты холедоха, обостривщиеся под влиянием усиления сократительной активности желчных путей. Имеются данные о спонтанном разрыве кисты холедоха [158] и внешне интактного общего печеночного протока [159]. Тромбоз печеночных вен (синдром Бадда-Киари) Беременность и прием оральных контрацептивов ассоциированы с состояни¬ ем повышенной свертываемости крови [160]. У женщин, принимающих оральные контрацептивы, увеличена частота развития тромбоза печеночных вен (синдрома Бадда-Киари) [161]. Согласно публикациям из Индии, это заболевание также чаще встречают у беременных, и оно обычно проявляется сразу после родов [162, 163]. Б нескольких статьях острый синдром Бадда-Киари во время беременности у запад¬ ных женщин связывают с имеющимися у них прокоагулянтными состояниями, такими как первичный антифосфолипидный синдром [164], антикардиолипиновые антитела [165], Лейденская мутация фактора V [166,167] или тромботическая тром- боцитопеническая пурпура [168]. Прогноз для беременной с этим синдромом, как и в случае наличия идиопатической веноокклюзионной болезни, серьезный. Б каче¬ стве жизнесохраняющего метода применяли трансплантацию печени [166, 169], но 610 Глава 14
такие пациентки могут выжить и при применении консервативных мероприятий, в том числе родоразрешения и антикоагулянтной терапии. Есть сообщения о рецидиве синдрома Бадда-Киари у пациентки, прекратившей прием антикоагулянтов в связи с наступлением новой беременности [165]. Однако существуют данные об успешной повторной неосложненной беременности у женщин с наличием в анамнезе синдрома Бадда-Киари, связанного с приемом оральных контрацептивов или миелопролифе- ративным синдромом [170]. Лекарственное поражение печени Бследствие возможного тератогенного действия на плод беременные в целом при¬ нимают меньше лекарств, чем небеременные. При приеме лекарств беременными име¬ ется такой же риск развития неблагоприятных побочных эффектов. Опубликованы данные о потенциально летальной гепатотоксичности у беременных, получавших антиретровирусную терапию по поводу БИЧ-инфекции [171]. Имеется публикация о передозировке ацетаминофена*, которая привела к смерти женщины [172]. С другой стороны, не было отмечено какого-либо увеличения частоты развития побочных реакций во время беременности. Так, 1300 беременных принимали изониазид по поводу туберкулеза без побочных эффектов [173]. Метастазы в печень у здоровых беременных печень не пальпируется, поэтому гепатомегалия, выяв-' ленная при физикальном обследовании, требует немедленного обследования. Пациентки с массивной опухолевой инвазией печени могут поступать с болью в животе и спине, разрывом печени или печеночной недостаточностью. Обычно при¬ чиной является рак толстой кишки [174, 175] или поджелудочной железы [176]. Источником опухолевого поражения печени может быть гестационная трофобла- стическая опухоль (пузырный занос). Также во время беременности гепатомегалия иногда обусловлена раком молочной железы. У одной пациентки, поступившей на сроке беременности 26 нед с артериальной гипертензией и тромбоцитопенией, имитирующими НЕЕЕР-синдром, была обнаружена холангиокарцинома [177]. Бозможно, умеренная иммуносупрессия во время беременности вызывает распро¬ страненный рост и метастазирование опухоли. Другие заболевания у беременных, как и у небеременных, желтуха может быть обусловлена сепсисом, особенно инфекцией мочевыводящих путей [178]. Бо время беременности описаны эхинококковые кисты печени [179,180]. БЕРЕМЕННОСТЬ У ЖЕНЩИН С ХРОНИЧЕСКИМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ ПЕЧЕНИ Если о заболевании печени известно до беременности, необходимо наблюдение, что требует сотрудничества акушеров и гепатологов. Большинство пациенток с тяже¬ лой патологией печени находятся не в детородном возрасте или они бесплодны из-за сопутствующей ановуляции. Однако некоторые из этих женщин могут забеременеть, в связи с чем возникает ряд проблем. С другой стороны, большая часть молодых Печень при беременности 611
женщин с хроническим, но не тяжелым заболеванием печени могут выносить бере¬ менность в течение всего срока без какого-либо особого риска. Однако остается нерещенным вопрос влияния болезни печени и его лечения на плод. Вследствие риска развития рецидива заболевания печени после прекращения лечения во время беременности нельзя прекращать прием определенных препаратов. Например, при иммуносупрессивной терапии аутоиммунного гепатита или приема пеницилламина, который представляет собой хелат меди, при болезни Вильсона (см. ниже). Другие препараты, такие как рибавирин, применяемый при лечении гепатита С, категориче- ски противопоказаны при беременности. При приеме рибавирина пациентка должна быть информирована о необходимости эффективной контрацепции во время всего периода лечения и в течение 6 мес после его окончания. Цирроз печени и портальная гипертензия Во время беременности у женщин с циррозом печени было описано нарастание желтухи с прогрессирующей печеночной недостаточностью, асцитом и комой [181, 182]. Вызвано ли такое обострение печеночной дисфункции беременностью или это просто совпадение — неясно.. Однако очевидно, что беременность у женщин с циррозом часто может протекать без какого-либо ухудшения функции печени [182]. Опубликованные отчеты подтверждают увеличенную частоту мертворождений и пре¬ ждевременных родов у этой категории женщин [182-184]. Фертильность женщин с нецирротической портальной гипертензией, наблюдае¬ мой при врожденном фиброзе печени или тромбозе воротной вены, не уменьшает¬ ся, поэтому при этих заболеваниях может развиваться беременность. Вследствие выраженного увеличения объема циркулирующей крови и кровотока по непарной вене, наблюдаемого при нормально протекающей беременности, можно ожидать ухудщения существовавщей ранее портальной гипертензии. Описано кровотече¬ ние из варикозно расщиренных вен во время беременности и родов [183, 184, 186, 187]. Неизвестно, в каком случае частота кровотечения из варикозно расширенных вен выше: у беременных или у небеременных с известным варикозом. Кроме того, наличие в анамнезе кровотечения при беременности не предсказывает результат, но помогает оценить исход повторных беременностей [188]. Освоено успешное приме¬ нение склеротерапии или эндоскопического лигирования у беременных с кровотече¬ нием из варикозно расширенных вен [185,189,190]. Профилактика кровотечения из варикозно расширенных вен пищевода у женщин с циррозом печени, планирующих беременность, основана на классическом лечении |3-адреноблокаторами или эндо¬ скопическом лигировании сосудов. Перед беременностью обычно выполняют ЭГДС. Во время беременности можно продолжить профилактику (3-адреноблокаторами, но из-за риска гипогликемии и брадикардии новорожденных необходимо наблюдать первые несколько дней. Другие заболевания печени АЛКОГОЛЬНАЯ БОЛЕЗНЬ ПЕЧЕНИ при алкогольной болезни печени часто наблюдается бесплодие, однако у боль- шинства алкоголиков нет заболевания печени. Беременность у фертильной женщины с алкоголизмом может привести к развитию фетального алкогольного синдрома у ребенка, включающего типичный внещний вид, пороки развития и его задержку. Описано несколько детей, у которых развилось заболевание печени с жировым гепа¬ тозом и портальным и перисинусоидальным фиброзом, патогномоничным для алко¬ гольной болезни печени [191], Однако в больщей части случаев патология печени и ее 612 Глава 14
лечение не оказывают тератогенного действия. При желании забеременеть у женщин с болезнью печени нет увеличенного риска рождения детей с врожденными анома¬ лиями. С другой стороны, у них больше проблем во время беременности и выше риск преждевременных родов или мертворождения. ХРОНИЧЕСКИЙ ГЕПАТИТ В В целом женщины с хроническим носительством вируса гепатита В (HBV) хорошо переносят беременность [192]; реактивация вируса с обострением болезни во время или после беременности скорее исключение, чем правило [182, 193]. Плацента формирует надежный барьер против этого крупного вируса, и внутриутробное заражение HBV встречают редко. Его действительно наблюдают, однако в резуль¬ тате трансплацентарной передачи [194, 195], например, при угрожающем аборте. Основная проблема для носительниц HBV — это риск передачи (вертикальной) от матери к ребенку во время родов. Передача во время родов более вероятна, если у матери имеется положительный Е-антиген гепатита В (HB^Ag) [196] или высокий циркулирующий уровень ДНК вируса [197]. Частота передачи может быть меньше при родоразрешении путем кесарева сечения [198]. Однако оно обычно не показано, поскольку для эффективного прерывания передачи разработана соответствующая иммунопрофилактика с помощью гипериммунного глобулина HBV и вакцины. В настоящее время стандартом лечения считают пренатальный скрининг всех бере¬ менных на поверхностный антиген вируса гепатита В (HB^Ag) [199]. Младенцам, рожденным инфицированными женщинами, при рождении необходимо проводить рекомендованную профилактику с помощью комбинации вакцины и иммуноглобу¬ лина против гепатита В [199], хотя имеются данные о появлении мутантных штам¬ мов вируса у этих младенцев [200]. У младенцев, рожденных носительницами HBV с прекапсидной мутацией и высоким титром ДНК HBV в сыворотке крови, имеется риск развития фульминантного гепатита В в течение первых 2-4 мес после родов [201]. Именно поэтому иммунопрофилактику необходимо проводить всем детям от всех HBgAg-положительных матерей независимо от их НВ^-статуса. У женщин с очень высоким уровнем ДНК HBV вертикальная передача вируса может произойти, несмотря на вакцинацию ребенка. У восьми HB5Ag-пoлoжитeльныx женщин с высокой виреми¬ ей (уровень ДНК HBV более 150 пг/мл, что эквивалентно 1,2x10^ копий/мл) лечение ламивудином (150 мг/сут) во время последнего месяца беременности уменьшило уровень ДНК HBV и было ассоциировано с уменьшением риска неудачной вакцина¬ ции ребенка [202]. Вирус гепатита D также может передаваться от матери к ребенку во время родов [203]. ХРОНИЧЕСКИЙ ГЕПАТИТ С По имеющимся данным, у женщин с гепатитом С беременность протекает без ухуд¬ шения заболевания или развития осложнений со стороны плода [204]. В нескольких исследованиях продемонстрировано, что по мере развития беременности активность аминотрансфераз снижается, тогда как вирусная нагрузка, по данным ПЦР, возрастает [205-207]. Полученные ранее данные свидетельствуют, что во время беременности гистологическая картина печени может ухудшиться [208]. Оказывает ли беремен¬ ность какое-либо влияние на прогрессирование этого заболевания, еще предстоит доказать [209]. Иногда наблюдается передача вируса от матерей — хронических носительниц к детям, но считают, что она намного менее вероятна, чем вертикальная передача при гепатите В [210]. Ранее сообщалось, что частота передачи вируса пропорциональна вирусной нагрузке у матери, которую определяли путем измерения РНК HCV в ПЦР. Предполагалось, что значительное увеличение передачи встречается у женщин с коинфекцией ВИЧ, у которых отмечали высокий уровень виремии и частоту переда¬ Печень при беременности 613
чи 6-30% [211-213]. В более современных исследованиях не выявлено корреляции между большой вирусной нагрузкой и увеличенной передачей от матери к ново¬ рожденному [205, 207]. Обследование новорожденного может ввести в заблужде¬ ние. Сразу после рождения антитела, полученные от матери, дают положительный результат и у младенцев, у которых наблюдают кратковременную виремию, а затем отмечают ее повышение [205]. Исследование пуповинной крови на РНК HCV может быть отрицательным, хотя в дальнейшем у младенцев анализ на РНК HCV, как правило, положительный [205]. Кумулятивная частота передачи, согласно данным обследования спустя год после рождения, составляет 5% независимо от наличия ВИЧ-инфекции у матери [205]. Не продемонстрировано какой-либо взаимосвязи с кормлением грудью, в связи с этим грудное вскармливание не противопоказано [214, 215]. Матери, инфицированные HCV и выбравшие естественное вскармливание, должны воздерживаться от кормления при трещинах сосков и их кровоточивости [215]. У младенцев, родившихся путем кесарева сечения, вероятность передачи не ниже, поэтому женщинам с HCV-моноинфекцией кесарево сечение не рекомендуют [216]. Считается, что у младенцев, заразившихся в грудном возрасте, гепатит С имеет доброкачественное течение, хотя при биопсии печени у некоторых детей выявляют хронический гепатит [210]. ГЕПАТИТ G/GB И ГЕПАТИТ ТТ Неизвестно, являются ли вирусы гепатита (hepatitis) G/GB и гепатита ТТ патоген¬ ными. Продемонстрирована передача вирусов от матери к младенцу с персистирова- нием инфекции у ребенка без развития заболевания печени [217-219]. АУТОИММУННЫЙ ГЕПАТИТ Отличительный клинический признак аутоиммунного гепатита — быстрая и полная (или почти полная) ремиссия в ответ на иммуносупрессивную терапию глюкокорти¬ коидами, изолированную или в комбинации с азатиоприном. Заболевание часто про¬ является у молодых женщин, у многих из них в форме активного гепатита, который ко времени установления диагноза прогрессирует в цирроз печени, развивается состоя¬ ние ановуляции. У женщин, получающих адекватное лечение глюкокортикоидами и азатиоприном, были описаны успешные беременности без увеличения летальности [220]. Во время II и III триместра беременности активность аминотрансфераз может снижаться, и некоторые специалисты предлагают снижать дозы иммуносупрессивных препаратов при беременности [221]. У нелеченых пациенток во время беременности может наступить ремиссия [222]. После родов аутоиммунный гепатит может обо¬ стриться, в связи с чем женщин необходимо тщательно наблюдать в течение первых 4-6 нед после родоразрешения, особенно при уменьшении дозы иммуносупрессивных препаратов. Во время беременности описано ухудшение течения заболевания или даже первичная диагностика аутоиммунного гепатита [220]. При этом не продемон¬ стрирована тератогенность азатиоприна при использовании низких доз. Сообщали об успешном лечении бесплодия у этих пациенток с помощью оплодотворения in vitro/ переноса эмбрионов [223]. ПЕРВИЧНЫЙ БИЛИАРНЫЙ ЦИРРОЗ По опубликованным данным, влияние беременности на женщин с ПБЦ различа¬ ется, хотя исследований по этому вопросу недостаточно. Беременность может быть ассоциирована с усилением холестаза, который разрешается после родов, регрессией холестаза или, наоборот, прогрессированием заболевания вплоть до развития пор¬ тальной гипертензии [224-227]. При применении урсодезоксихолевой кислоты при ВХБ сообщений о развитии побочных эффектов не было, в связи с чем ее можно при¬ менять у женщин с ПБЦ как минимум во II и III триместре. В публикации о 9 бере¬ 614 Глава 14
менностях у 6 женщин с ПБЦ, принимавших урсодезоксихолевую кислоту во время беременности, наблюдали улучшение функциональных печеночных проб [228]. БОЛЕЗНЬ ВИЛЬСОНА-КОНОВАЛОВА При лечении недостаточности яичников у женщин с болезнью Вильсона- Коновалова фертильность восстанавливается довольно быстро. Женщина или врачи могут склоняться к прекращению лечения во время беременности, однако не следует этого делать, так как у небеременных пациенток с болезнью Вильсона-Коновалова отказ от терапии может иметь катастрофические последствия [229, 230]. У женщин, принимающих пеницилламин или триентин, описаны успешные беременности без тератогенного действия [231-234]. Также в ряде наблюдений было эффективно лечение цинком во время беременности [235]. Несомненно, высокий риск для матери из-за прекращения лечения перевешивает потенциальный риск для плода, поэтому лечение необходимо продолжать, поскольку, как правило, у женщин, получающих пенициллинамин, беременность протекает благополучно [231]. В течение III триме¬ стра дозы пеницилламина или триентина могут быть уменьшены [231]. ДОБРОКАЧЕСТВЕННЫЕ ОПУХОЛИ ПЕЧЕНИ (АДЕНОМА ПЕЧЕНИ, ФОКАЛЬНАЯ УЗЛОВАЯ ГИПЕРПЛАЗИЯ, ГЕМАНГИОМА) По опубликованным данным, аденома печени, связанная с предшествовавшим приемом оральных контрацептивов, часто увеличивается в размерах или даже разры¬ вается во время последующей беременности [236-239]; разрыв аденомы ассоцииро¬ ван с высокой смертностью [236]. Описано успешное хирургическое лечение крупной аденомы печени, выполненное на сроке беременности 13 нед. Пациентка жаловалась на усиление боли в эпигастрии, в левой доле печени была выявлена опухоль (7x9 см) [240]. В недавно проведенном исследовании 216 женщин с фокальной узловой гипер¬ плазией не выявлено корреляции между приемом оральных контрацептивов и изме¬ нением размера образования. У 12 женщин этой группы беременность наступила без изменений размера образований или патологии беременности [241]. Однако у одной женщины описано увеличение размеров фокальной узловой гиперплазии, связанное с предыдущим использованием оральных контрацептивов [242]. Есть сообщение о появлении гемангиом печени во время беременности [243]. Результаты современного проспективного исследования 94 женщин (181 гемангиома) свидетельствуют, что эндо- и экзогенные женские половые гормоны могут принимать участие в патогенезе гемангиом печени, хотя значительное увеличение их размеров возникает у меньшин¬ ства пациенток [244]. Эти гемангиомы редко дают клиническую картину, а осложне¬ ния наблюдают исключительно редко. СЕМЕЙНАЯ ГИПЕРБИЛИРУБИНЕМИЯ Неконъюгированная гипербилирубинемия при синдроме Жильбера не усиливается при беременности [245]. Однако при синдроме Дабина-Джонсона гипербилирубине¬ мия может нарастать во время беременности, но после родов возвращается к исходно¬ му уровню [246]. Было опубликовано, что у женщин с синдромом Криглера-Найяра II типа беременность протекала без осложнений при лечении фенобарбиталом [247, 248]. ПОРФИРИИ Порфирии — генетические нарушения метаболизма гема, которые могут усу¬ губляться эстрогенами, что иногда вызывает проблемы во время беременности у женщины и плода. Во время беременности описан дебют поздней кожной порфирии [249]. У женщин с острой периодической порфирией, смешанной порфирией или наследственной копропорфирией течение беременности часто осложняется обостре¬ Печень при беременности 615
ниями болезни [250, 251], что может привести к задержке внутриутробного развития плода и, в единичных случаях, к смерти матери. С другой стороны, многие женщины с острой порфирией, особенно с незначительной клинической экспрессией дефекта, переносят беременность без осложнений. Было описано развитие первого приступа острой периодической порфирии в виде тошноты и рвоты при неукротимой рвоте беременных на фоне противорвотной терапии [252]. ТРАНСПЛАНТАЦИЯ ПЕЧЕНИ У женщин, перенесших трансплантацию печени, отмечают быстрое восстановление фертильности (в течение недель) после операции. До стабилизации режима приема иммунодепрессантов молодые женщины должны быть предупреждены о риске насту¬ пления беременности и необходимости использования эффективной контрацепции преимущественно барьерными методами [253, 254]. Анализ 136 беременностей после трансплантации печени, представленный Национальным регистром посттранспланта¬ ционной беременности, показал, что большинство беременностей были успешными, с отсутствием дефектов у детей [255]. Количество преждевременных родов было увеличено, как и число женщин с нарушением функций почек. Б этом исследовании во время беременности отмечено 10 случаев острого отторжения трансплантата, в результате чего у трех женщин произошла потеря трансплантата. Семь женщин умер¬ ло сразу, три — в течение года после беременности. Риск тератогенности при приеме стандартных иммуносупрессивных препаратов, включая преднизолон, азатиоприн, циклоспорин и такролимус, низкий [256]. Предпочтительнее отложить беременность до стабилизации режима приема иммунодепрессантов (т.е. на 1-2 года после транс¬ плантации). Бо время беременности необходимо усилить наблюдение за инфекциями, в частности цитомегаловирусной. При выявлении патологических результатов пече¬ ночных проб для установления природы нарушений необходимо выполнить биоп¬ сию печени. За несколько месяцев до и в течение нескольких месяцев после родов необходим регулярный контроль уровня циклоспорина и других иммуносупрессоров в сыворотке крови [257]. Такие беременности следует считать беременностями высо¬ кого риска, и их необходимо вести совместно с экспертами по патологии. Бследствие необходимости потенциальной иммуносупрессии новорожденных грудное вскармли¬ вание не одобряют, однако описано много примеров кормления грудью без развития побочных эффектов [255]. Трансплантация печени была проведена во время беременности как с гибелью плода, так и без нее [255,258-260]. Также во время беременности производили транс¬ плантацию печени от живых родственников [261]. Очевидно, что в этих случаях к выполнению такой трудной операции необходимо относится с крайней осторожно¬ стью. Если состояние, требующее трансплантации, вызвано (например, ОЖГБ) или усилено (например, синдром Бадда-Киари) беременностью, быстрое установление диагноза, с последующим прерыванием беременности — метод выбора. При заболе¬ вании печени, которое должно пройти после родов, многообещающей альтернативой является вспомогательная парциальная трансплантация с возобновлением роста соб¬ ственной печени пациентки и атрофией пересаженной печени [262]. БЛАГОДАРНОСТЬ Автор благодарит профессора Каролину А. Райли за сотрудничество в предыдущих изданиях. КОММЕНТАРИИ К СПИСКУ ЛИТЕРАТУРЫ Armenti V.T., Herrine S.K., Radomski J.S. et al. Pregnancy after liver transplantation // Liver Transpl. - 2000. - Vol. 6. - P. 671-685. 616 Глава 14
Анализ осложнений и исходов 136 беременностей после трансплантации пегени. Описано три мертворождения, однако ни одной врожденной аномалии. Часто встрегались недоношенность и низкая масса тела при рождении, так же как и преэклампсия и инфекции у их матерей. Такие беременности следует расценивать как беременности с высоким риском развития осложнений. Bacq Y., Zarka О., Bréchot J-F. et al. Liver function tests in normal pregnancy: a prospective study of 103 pregnant women and 103 matched controls // Hepatology. - 1996. - Vol. 23. - P. 1030-1034. Проспективное исследование беременных и женщин контрольной группы. Оценивались резуль¬ таты исспедования стандартных пегеногных показателей в тегение всех трех триместров беременности. Отмегено увелигение активности щелогной фосфатазы в III триместре беремен¬ ности. Уровень желгных кислот сыворотки крови беременных не отлигался от контрольной группы. Уровень билирубина и активность ГГТ были ниже у беременных, гем в контрольной группе. Активность ACT и АЛТ сыворотки крови оставалась в пределах нормальных знагений. Castro М.А., Fassett M.J., Reynolds T.B. et al. Reversible péripartum liver failure: a new perspec¬ tive on the diagnosis, treatment and cause of acute fatty liver of pregnancy, based on 28 consecutive cases // Am.J. Obstet. Gynecol. — 1999. - Vol. 181. — P. 389-395. Обзор большой серии слугаев. Авторы подгеркивают высокую гастоту нарушения функции погек и выраженной гипогликемии, а также призывают избегать трансплантации пегени у жен¬ щин с обратимым заболеванием пегени. Hamid S.S., Wasim Jafri S.M., Khan H. et al. Fulminant hepatic failure in pregnant women: acute fatty liver or acute viral hepatitis.? //J. Hepatol. - 1996. — Vol. 25. — P. 20-27. Исследование, проведенное в Пакистане, вклюгает 12 пациенток с фульминантной пеге¬ ногной недостатогностью во время беременности. У большинства из них выявлен гепатит Е. Летальность составила 60%. Heneghan М.А., Norris S.M., О' Grady J.G. et al. Management and outcome of pregnancy in auto¬ immune hepatitis // Gut. - 2001. — Vol. 48. - P. 97-102. Анализ опыта ведения 35 беременностей у 18 женщин с аутоиммунным гепатитом в Королевском колледже. У двух женщин заболевание манифестировало во время беременности, у гетырех констатировано обострение. Не описаны врожденные аномалии развития, несмотря на легение некоторых женщин азатиоприном. Ibdah J.A., Bennett М.Н., Rinaldo P. et al. A fetal fatty acid oxidation disorder as a cause of liver disease in pregnant women //N. Engl. J. Med. - 1999. — Vol. 340. - P. 1723-1731. Исследование семей с дефицитом длинноцепогегной 3-гиброксиацил-коэнзим А-дегидрогеназы. Тегение беременности у женщин, вынашивающих дефицитный плод с носительством мутации Glu474Gln, осложнялось развитием ОЖГБ и HELLP-синдрома, - уникальный пример заболевания матери, вызванное дефицитом фермента у плода. Ко C.W., Beresford S.A., Schulte SJ. et al. Incidence, natural history, and risk factors for biliary sludge and stones during pregnancy // Hepatology. — 2005. — Vol. 41. — P. 359-365. Проспективное исследование гастоты развития билиарного сладжа и конкрементов во время беременности и после родов у 3254 женщин. Сладж или камни обнаружены по крайней мере во время одного УЗИ у 5,1 % в тегение II триместра беременности, у 7,9% во время Ш триместра и у 10,2%) в тегение 4-6 нед после родов. У 28 женщин (0,8%) проведена холецистэктомия в тегение одного года после родов. Индекс массы тела до беременности и уровень лептина в сыворотке крови были факторами риска развития желгнокаменной болезни. Kumar А., Beniwal М., Каг Р. et al. Hepatitis E in pregnancy // Int. J. Gynaecol. Obstet. — 2004. - Vol. 85. - P. 240-244. Проспективное исследование, проведенное в Индии и вклюгавшее 62 беременных с развитием желтухи в Ш триместре. У 28 пациенток (45,2%) выявлен гепатит Е, 26,9% женщин с гепати¬ том Е умерли от фульминантной пегеногной недостатогности (пять женщин умерли до родов). Вертикальный путь передаги вируса гепатита Е наблюдался в 33,3% слугаев. Это исследование подтверждает неблагоприятный прогноз гепатита Е во время 111 триместра беременности. Reyes Н., Simon F.R. Intrahepatic cholestasis of pregnancy: an estrogen-related.disease // Semin. Liver Dis. - 1993. - Vol. 13. - P. 289-301. Глубокий обзор особенностей холестаза при беременности, в том гисле его клинигеских про¬ явлений и тактики ведения, а также возможных патогенетигеских механизмов. Sibai В.М., Ramadan М.К., Usta I. et al. Maternal morbidity and mortality in 442 pregnancies with hemolysis, elevated liver enzymes, and low platelets (HELLP syndrome) // Am. J. Obstet. Gynecol. — 1993. - Vol. 169. - P. 1000-1006. Печень при беременности 617
Исследование большого колигества женш,ин с HELLP-синдромом, детализирующее клинигеские проявления, результаты лабораторных методов исследования, тактику ведения и осложнения со стороны матери. HELLP-синдром встрегался у 20% женщин с тяжелой преэклампсией и был пригиной 5 летальных исходов. СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 1. Bacq Y., Zarka О. Le foie au cours de la grossesse normale // Gastroenterol. Clin. Biol. — .1994. - Vol. 18. - P. 767-774. 2. Bacq Y., Zarka O., Brechot J.F. et al. Liver function tests in normal pregnancy: a prospective study of 103 pregnant women and 103 matched controls // Hepatology. — 1996. - Vol. 23. - Vol. 1030-1034. 3. Harris G.J., Al-Jurf A.S., Yuh W.T.C. et al. Intrahepatic pregnancy. A unique opportunity for evaluation with sonography, computed tomography, and magnetic resonance imaging // JAMA. — 1989. - Vol. 261. - Vol. 902-904. 4. Tsang I.S., Katz V.L., Wells S.D. Maternal and fetal outcomes in hyperemesis gravidarum // Int. J. Gynaecol. Obstet. - 1996. - Vol. 55. - P. 231-235. 5. Goodwin TM. Hyperemesis gravidarum // Clin. Obstet. Gynecol. — 1998. — Vol. 41. — P. 597-605. 6. Abell T.L., Riely C.A. Hyperemesis gravidarum // Gastroenterol. Clin. North Am. — 1992. - Vol. 21. - P. 835-849. 7. Larrey D., Rueff B., Feldmann G. et al. Recurrent jaundice caused by recurrent hyperemesis gravi¬ darum // Gut. - 1984. - Vol. 25. - P. 1414-1415. 8. Goodwin T.M., Montoro М., Mestman J.H. Transient hyperthyroidism and hyperemesis gravi¬ darum: clinical aspects // Am. J. Obstet. Gynecol. — 1992. — Vol. 167. — P. 648-652. 9. Sullivan C. A., Johnson C.A., Roach H. et al. A pilot study of Intravenous ondansetron for hyper¬ emesis gravidarum // Am. J. Obstet. Gynecol. — 1996. — Vol. 174. — P. 1565-1568. 10. Nageotte M.P., Briggs G.G., Towers C.V. et al. Droperidol and diphenhydramine in the manage¬ ment of hyperemesis gravidarum // Am. J. Obstet. Gynecol. — 1996. — Vol. 174. — P. 1801-1805; discussion 1805-1806. 11. Safari H.R., Fassett M.J., Souter I.C. et al. The efficacy of methylprednisolone in the treat¬ ment of hyperemesis gravidarum: a randomized, double-blind, controlled study // Am. J. Obstet. Gynecol. - 1998. - Vol. 179. - P. 921-924. 12. Nelson-Piercy C„ Payers P., de Swiet M. Randomised, double-blind, placebo-controlled trial of corticosteroids for the treatment of hyperemesis gravidarum // BJOG. — 2001. — Vol. 108. — P. 9-15. 13. Hsu J.J., Clark-Glena R., Nelson D.K. et al. Nasogastric enteral feeding in the management of hyperemesis gravidarum // Obstet. Gynecol. — 1996. - Vol. 88. - P. 343-346. 14. Hallak М., Tsalamandris K„ Dombrowski M.P. et al. Hyperemesis gravidarum. Effects on fetal outcome //J. Reprod. Med. - 1996. - Vol. 41. - P. 871-874. 15. Jacoby E.B., Porter K.B. Helicobacter pylori infection and persistent hyperemesis gravidarum // Am. J. Perinatol. — 1999. — Vol. 16. — P. 85-88. 16. del Mar Melero-Montes М., Jick H. Hyperemesis gravidarum and the sex of the offspring // Epidemiology. - 2001. - Vol. 12. - P. 123-124. 17. Reyes H., Gonzalez M.C., Ribalta J. et al. Prevalence of intrahepatic cholestasis of pregnancy in Chile // Ann. Intern. Med. - 1978. - Vol. 88. - P. 487-493. 18. Ribalta J., Reyes H., Gonzalez M.C. et al. S-adenosyl-L-methionine in the treatment of patients with intrahepatic cholestasis of pregnancy: a randomized, double-blind, placebo-controlled study with negative results // Hepatology. — 1991. — Vol. 13. — P. 1084-1089. 19. Rioseco A.J., Ivankovic M.B., Manzur A. et al. Intrahepatic cholestasis of pregnancy: a retro¬ spective case-control study of perinatal outcome // Am. J. Obstet. Gynecol. — 1994. — Vol. 170. - P. 890-895. 20. Gonzalez M.C., Reyes H., Arrese M. et al. Intrahepatic cholestasis of pregnancy in twin pregnan¬ cies //J. Hepatol. - 1989. - Vol. 9. - P. 84-90. 21. Rolfes D.B., Ishak K.G. Liver disease in pregnancy // Histopathology. — 1986. — Vol. 10. — P. 555-570. 22. Reyes H. The spectrum of liver and gastrointestinal disease seen in cholestasis of pregnancy // Gastroenterol. Clin. North Am. — 1992. — Vol. 21. — P. 905-921. 618 ' Глава 14
23. Bacq Y., Sapey T., Brchot M.C. et al. Intrahepatic cholestasis of pregnancy; a French prospective study // Hepatology. - 1997. - Vol. 26. - P. 358-364. 24. Heikkinen J., Maentausta O., Ylostalo P. et al. Changes in serum bile acid concentrations during normal pregnancy, in patients with intrahepatic cholestasis of pregnancy and in pregnant women with itching // Br. J. Obstet. Gynaecol. - 1981. - Vol. 88. - P. 240-245. 25. Laatikainen T., Ikonen E. Serum bile acids in cholestasis of pregnancy // Obstet. Gynecol. — 1977. - Vol. 50. - P. 313-318. 26. Laatikainen T., Tulenheimo A. Maternal serum bile acid levels and fetal distress in cholestasis of pregnancy /7 Int. J. Gynaecol. Obstet. — 1984. — Vol. 22. — P. 91-94. 27. Glantz A., Marschall H.U., Mattsson L.A. Intrahepatic cholestasis of pregnancy: relation¬ ships between bile acid levels and fetal complication rates // Hepatology. — 2004. — Vol. 40. — P. 467-474. 28. Egerman R.S., Riely C.A. Predicting fetal outcome in intrahepatic cholestasis of pregnancy; is the bile acid level sufficient.? // Hepatology. — 2004. — Vol. 40. — P. 287-288. 29. Dann A.T., Kenyon A.P., Seed P.T. et al. Glutathione S-transferase and liver function in intrahepatic cholestasis of pregnancy and pruritus gravidarum // Hepatology. — 2004. — Vol. 40. — P. 1406-1414. 30. Reyes H., Simon F.R. Intrahepatic cholestasis of pregnancy: an estrogen-related disease // Semin. Liver Dis. - 1993. - Vol. 13. - P. 289-301. 31. Jacquemin E., Crested D., Manouvrier S. et al. Heterozygous non-sense mutation of the MDR3 gene in familial intrahepatic cholestasis of pregnancy // Lancet. — 1999. — Vol. 353. — P. 210-211. 32. Dixon P.H., Weerasekera N., Linton K.J. et al. Heterozygous MDR3 missense mutation associated with intrahepatic cholestasis of pregnancy: evidence for a defect in protein trafficking // Hum. Mol. Genet. - 2000. - Vol. 9. - P. 1209-1217. 33. Gendrot C., Bacq Y., Brechot M.C. et al. A second heterozygous MDR3 nonsense mutation asso¬ ciated with intrahepatic cholestasis of pregnancy //J. Med. Genet. — 2003. — Vol. 40. - P. e32. 34. Mullenbach R., Linton K.J., Wiltshire S. et al. ABCB4 gene sequence variation in women with intrahepatic cholestasis of pregnancy //J. Med. Genet. — 2003. — Vol. 40. — P. e70. 35. Arrese M., Accatino L. Is intrahepatic cholestasis of pregnancy an MDR3-related disease.? // Gastroenterology. - 2003. - Vol. 125. - P. 1922-1923; author reply 1923-1924. 36. Riely C.A., Bacq Y. Intrahepatic cholestasis of pregnancy // Clin. Liver Dis. — 2004. — Vol. 8. - P. 167-176. 37. Mullenbach R., Bennett A., Tetlow N. et al. ATP8B1 mutations in British cases with intrahepatic cholestasis of pregnancy // Gut. - 2005. — Vol. 54. — P. 829-834. 38. Meng L.-J., Reyes H., Axelson M. et al. Progesterone metabolites and bile acids in serum of patients with intrahepatic cholestasis of pregnancy: effect of ursodeoxycholic acid therapy // Hepatology. - 1997. - Vol. 26. - P. 1573-1579. 39. Reyes H., Sjovall J. Bile acids and progesterone metabolites in intrahepatic cholestasis of preg¬ nancy // Ann. Med. - 2000. - Vol. 32. - P. 94-106. 40. Reyes H., Baez M.E., Gonzales M.C. et al. Selenium, zinc and copper plasma levels in intrahepatic cholestasis of pregnancy, in normal pregnancies and in healthy individuals, in Chile //J. Hepatol. — 2000. - Vol. 32. - P. 52-549. 41. Frezza M., Pozzato G., Chiesa L. et al. Reversal of intrahepatic cholestasis of pregnancy in women after high dose S-Adenosyl-L-Methionine administration // Hepatology. — 1984. — Vol. 4. — P. 274-278. 42. Floreani A., Paternoster D., Melis A. et al. S-adenosylmethionine versus ursodeoxycholic acid in the treatment of intrahepatic cholestasis of pregnancy: preliminary results of a controlled trial // Eur. J. Obstet. Gynaecol. Reprod. Biol. - 1996. — Vol. 67. — P. 109-113. 43. Palma J., Reyes H., Ribalta J. et al. Effects of ursodeoxycholic acid in patients with intrahepatic cholestasis of pregnancy // Hepatology. - 1992. — Vol. 15. - P. 1043-1047. 44. Palma J., Reyes H., Ribalta J. et al. Ursodeoxycholic acid in the treatment of cholestasis of pregnancy: a randomized, double-blind study controlled with placebo // J. Hepatol. — 1997. — Vol. 27. - P. 1022-1028. 45. Rodrigues C.M.P., Marin J.J.G., Brites D. Bile acid patterns in meconium are influenced by cholestasis of pregnancy and not altered by ursodeoxycholic acid treatment // Gut. — 1999. — Vol. 45. - P. 446-452. Печень при беременности 619
46. Mazzella G., Nicola R., Francesco A. et al. Ursodeoxycholic acid administration in patients with cholestasis of pregnancy: effects on primary bile acids in babies and mothers // Hepatology. — 2001. - Vol. 33. - P. 504-508. 47. Chng C.L., Morgan М., Hainsworth I. et al. Prospective study of liver dysfunction in pregnancy in Southwest Wales // Gut. - 2002. - Vol. 51. - P. 876-880. 48. Dekker G.A., Sibai B.M. The immunology of preeclampsia // Semin. Perinatol. — 1999. — Vol. 23. - P. 24-33. 49. Roberts J.M., Cooper D.W. Pathogenesis and genetics of pre-eclampsia // Lancet. — 2001. — Vol. 357. - P. 53-56. 50. Higgins J.R., de Swiet M. Blood-pressure measurement and classification in pregnancy // Lancet. - 2001. - Vol. 357. - P. 131-135. 51. Sibai B.M., Hauth J., Caritis S. et al. Hypertensive disorders in twin versus singleton gestations. National Institute of Child Health and Human Development Network of Maternal-Fetal Medicine Units // Am.J. Obstet. Gynecol. - 2000. - Vol. 182. - P. 938-942. 52. Malone F.D., Kaufman G.E., Chelmow D. et al. Maternal morbidity associated with triplet preg¬ nancy // Am.J. Perinatol. — 1998. — Vol. 15. — P. 73-77. 53. Sibai B.M., Ramadan M.K., Usta I. et al. Maternal morbidity and mortality in 442 pregnan¬ cies with hemolysis, elevated liver enzymes, and low platelets (HELLP syndrome) // Am. J. Obstet. Gynecol. - 1993. - Vol. 169. - P. 1000-1006. 54. Esplin M.S., Fausett M.B., Fraser A. et al. Paternal and maternal components of the predisposi¬ tion to preeclampsia // N. Engl. J. Med. - 2001. — Vol. 344. — P. 867-872. 55. Dizon-Townson D.S., Nelson L.M., Easton K. et al. The factor V Leiden mutation may predis¬ pose women to severe preeclampsia // Am.J. Obstet. Gynecol. — 1996. — Vol. 175. — P. 902-905. 56. Ward K., Hata A., Jeunemaitre X. et al. A molecular variant of angiotensinogen associated with preeclampsia // Nat. Genet. — 1993. — Vol. 4. — P. 59-61. 57. Rajkovic A., Catalano P.M., Malinow M.R. Elevated homocyst(e)ine levels with preeclampsia // Obstet. Gynecol. - 1997. - Vol. 90. - P. 168-171. 58. Livingston J.C., Barton J.R., Park V. et al. Maternal and fetal inherited thrombophilias are not related to the development of severe preeclampsia // Am.J. Obstet. Gynecol. — 2001. — Vol. 185. — P. 153-157. 59. Clausen Т., Slott М., Solvoll K. et al. High intake of energy, sucrose, and polyunsaturated fatty acids is associated with increased risk of preeclampsia // Am.J. Obstet. Gynecol. — 2001. — Vol. 185. - P. 451-458. - 60. Solomon C.G., Seely E.W. Brief review: hypertension in pregnancy: a manifestation of the insulin resistance syndrome.? // Hypertension. — 2001. — Vol. 37. — P. 232-239. 61. Chambers J.C., Fusi L., Malik I.S. et al. Association of maternal endothelial dysfunction with preeclampsia //JAMA. - 2001. - Vol. 285. - P. 1607-1612. 62. Chappell L.C., Seed P.T., Briley A.L. et al. Effect of antioxidants on the occurrence of pre-ec- larnpsia in women at increased risk: a randomised trial // Lancet. — 1999. — Vol. 354. — P. 810-816. 63. Redman C.W., Sargent I.L. The pathogenesis of pre-eclampsia // Gynecol. Obstet. Fertil. - 2001. - Vol. 29. - P. 518-522. 64. James W.H. Sex ratios of offspring and the causes of placental pathology // Hum. Reprod. — 1995. - Vol. 10. - P. 1403-1406. 65. Robillard P.Y., Hulsey T.C., Perianin J. et al. Association of pregnancy-induced hypertension with duration of sexual cohabitation before conception // Lancet. — 1994. — Vol. 344. — P. 973-975. 66. Tubbergen P., Lachmeijer A.M., Althuisius S.M. et al. Change in paternity: a risk factor for preeclampsia in multiparous women.? //J. Reprod. Immunol. — 1999. — Vol. 45. — P. 81-88. 67. Sibai B.M., Ramadan M.K., Chari R.S. et al. Pregnancies complicated by HELLP syndrome (hemolysis, elevated liver enzymes, and low platelets): subsequent pregnancy outcome and long-term prognosis// Am.J. Obstet. Gynecol. - 1995. - Vol. 172. — P. 125-129. 68. Barton J.R., Riely C.A., Adamec T.A. et al. Hepatic histopathologic condition does not correlate with laboratory abnormalities in HELLP syndrome (hemolysis, elevated liver enzymes, and low platelet count) //Am.J. Obstet. Gynecol. - 1992. - Vol. 167. - P. 1538-1543. 69. Halim A., Kanayama N., El Maradny E. et al. Immunohistological study in cases of HELLP Syndrome (hemolysis, elevated liver enzymes and low platelets) and acute fatty liver of pregnancy // Gynecol. Obstet. Invest. — 1996. — Vol. 41. — P. 106-112. 620 Глава 14
70. Barton J.R., Sibai B.M. Hepatic imaging in HELLP syndrome (hemolysis, elevated liver enzymes, and low platelet count) // Am. J. Obstet. Gynecol. — 1996. - Vol. 174. — P. 1820-1825; discussion 1825-1827. 71. Gordon S.C., Meyer R.A., Rosenberg B.F. Laparoscopic diagnosis of subcapsular hepatic hemorrhage in pre-eclamptic liver disease // Gastrointest. Endosc. — 1992. — Vol. 38. — P. 718-720. 72. Isler C.M., Rinehart B.K., Terrone D.A. et al. Maternal mortality associated with HELLP (hemolysis, elevated liver enzymes, and low platelets) syndrome // Am. J. Obstet. Gynecol. — 1999. — Vol. 181. - P. 924-928. 73. Haddad B., Barton J.R., Livingston J.C. et al. Risk factors for adverse maternal outcomes among women with HELLP (hemolysis, elevated liver enzymes, and low platelet count) syndrome // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2000. - Vol. 183. - P. 444-448. 74. Catanzarite V.A., Steinberg S.M., Mosley C.A. et al. Severe preeclampsia with fulminant and extreme elevation of aspartate aminotransferase and lactate dehydrogenase levels: high risk for maternal death // Am. J. Perinatol. — 1995. — Vol. 12. — P. 310-313. 75. Ferrara J.M., Malatesta R., Kemmann E. Transient nephrogenic diabetes insipidus during toxemia in pregnancy // Diagn. Gynecol. Obstet. - 1980. — Vol. 2. — P. 227-230. 76. Harms K., Rath W., Herting E. et al. Maternal hemolysis, elevated liver enzymes, low platelet count, and neonatal outcome // Am. J. Perinatol. — 1995. — Vol. 12. — P. 1-6. 77. Kandler C., Kevekordes B., Zenker M. et al. Prognosis of children born to mothers with HELLP- syndrome //J. Perinat. Med. - 1998. - Vol. 26. - P. 486-490. 78. Visser W., Wallenburg H.C. Temporising management of severe pre-eclampsia with and without the HELLP syndrome // Br. J. Obstet. Gynaecol. - 1995. — Vol. 102. — P. 111-117. 79. Magann E.F., Bass D., Chauhan S.P. et al. Antepartum corticosteroids: disease stabilization in patients with the syndrome of hemolysis, elevated liver enzymes, and low platelets (HELLP) // Am. J. Obstet. Gynecol. - 1994. - Vol. 171. - P. 1148-1153. 80. Brien J.M., Milligan D.A., Barton J.R. Impact of high-dose corticosteroid therapy for patients with HELLP (hemolysis, elevated liver enzymes, and low platelet count) syndrome // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2000. - Vol. 183. - P. 921-924. 81. Tompkins M.J., Thiagarajah S. HELLP (hemolysis, elevated liver enzymes, and low platelet count) syndrome; the benefit of corticosteroids // Am. J. Obstet. Gynecol. — 1999. — Vol. 181. — P. 304-309. 82. Krueger K.J., Hoffman B.J., Lee W.M. Hepatic infarction associated with eclampsia // Am. J. Gastroenterol. - 1990. - Vol. 85. - P. 588-592. 83. Schwartz M.L., Lien J.M. Spontaneous liver hematoma in pregnancy not clearly associated with preeclampsia: a case presentation and literature review // Am. J. Obstet. Gynecol. — 1997. — Vol. 176. — P. 1328-1332; discussion 1332-1323. 84. Stevenson J.T., Graham D.J. Hepatic hemorrhage and the HELLP syndrome: a surgeon's per¬ spective // Am. Surg. — 1995. — Vol. 61. — P. 756-760. 85. Erhard J., Lange R., Niebel W. et al. Acute liver necrosis in the HELLP syndrome: successful outcome after orthotopic liver transplantation. A case report // Transpl. Int. — 1993. - Vol. 6. — P. 179-181. 86. Hunter S.K., Martin M., Benda J.A. et al. Liver transplant after massive spontaneous hepatic rupture in pregnancy complicated by preeclampsia // Obstet. Gynecol. — 1995. — Vol. 85. — P. 819-822. 87. Strate T., Broering D.C., Bloechle C. et al. Orthotopic liver transplantation for complicated HELLP syndrome. Case report and review of the literature // Arch. Gynecol. Obstet. - 2000. - Vol. 264. - P. 108-111. 88. Greenstein D., Henderson J.M., Boyer T.D. Liver hemorrhage: recurrent episodes during preg¬ nancy complicated by preeclampsia // Gastroenterology. - 1994. — Vol. 106. - P. 1668-1671. 89. Sheehan H.L. The pathology of acute yellow atrophy and delayed chloroform poisoning // J. Obstet. Gynaecol. - 1940. - Vol. 47. - P. 49-62. 90. Pockros P.J., Peters R.L., Reynolds T.B. Idiopathic fatty liver of pregnancy: findings in ten cases // Medicine (Baltimore). — 1984. — Vol. 63. — P. 1-11. 91. Reyes H., Sandoval L., Wainstein A. et al. Acute fatty liver of pregnancy: a clinical study of 12 episodes in 11 patients // Gut. - 1994. - Vol. 35. - P. 101-106. Печень при беременности 621
92. Castro M.A., Fassett M.J., Reynolds T.B. et al. Reversible péripartum liver failure: a new perspec¬ tive on the diagnosis, treatment, and cause of acute fatty liver of pregnancy, based on 28 consecutive cases// Am.J. Obstet. Gynecol. - 1999. — Vol. 181. - P. 389-395. 93. Bacq Y., Constans T., Body G. et al. La statose hpatique aigu gravidique //J. Gynecol. Obstet. Biol. Reprod. (Paris). - 1986. - Vol. 15. - P. 851-861. 94. Riely C.A. Acute fatty liver of pregnancy // Semin. Liver Dis. - 1987. — Vol. 7. — P. 47-54. 95. Rolfes D.B., Ishak K.G. Acute fatty liver of pregnancy: a clinicopathologic study of 35 cases // Hepatolog)'. - 1985. - Vol. 5. - P. 1149-1158. 96. Monga M., Katz A.R. Acute fatty liver in the second trimester // Obstet. Gynecol. — 1999. — Vol. 93. - P. 811-813. 97. Buytaert I.M., Elewaut G.P., Van Kets H.E. Early occurrence of acute fatty liver in pregnancy // Am.J. Gastroenterol. - 1996. — Vol. 91. - P. 603-604. 98. Vanjak D., Moreau R., Roche-Sicot J. et ai. Intrahepatic cholestasis of pregnancy and acute fatty liver of pregnancy. An unusual but favorable association.? // Gastroenterology. - 1991. — Vol. 100. — P. 1123-1125. 99. Cammu H., Velkeniers B., Charels K. et aL Idiopathic acute fatty liver of pregnancy associ¬ ated with transient diabetes insipidus. Case report // Br. J. Obstet. Gynaecol. — 1987. — Vol. 94. — P. 173-178. 100. Campillo B., Bernuau J., Witz M.O. et al. Ultrasonography in acute fatty liver of pregnancy // Ann. Intern. Med. - 1986. - Vol. 105. - P. 383-384: 101. Goodacre R.L., Hunter D.J., Millward S. et al. The diagnosis of acute fatty liver of pregnancy by computed tomography //J. Clin. Gastroenterol. — 1988. — Vol. 10. — P. 680-682. 102. Castro M.A., Ouzounian J.G., Colletti P.M. et al. Radiologic studies in acute fatty liver of pregnancy. A review of the literature and 19 new cases // J. Reprod. Med. — 1996. — Vol. 41. — P. 839-843. 103. Treem W., Shoup M., Hale D. et al. Acute fatty liver of pregnancy (AFLP) and defects in fatty acid oxidation (PAO) [abstract] // Gastroenterology. — 1994. - Vol. 106. — P. AlOOO. 104. Piech J.J., Thieblot P., Haberer J.P. et al. Grossesse mellaire avec statose patique aigu, puis insuffisance anthypophysaire et diabte insipide // Presse Med. — 1985. — Vol. 14. — P. 1421-1423. 105. Barton J.R., Sibai B.M., Mabie W.C. et al. Recurrent acute fatty liver of pregnancy // Am. J. Obstet. Gynecol. — 1990. — Vol. 163. — P. 534-538. 106. Schoeman M.N., Batey R.G., Wilcken B. Recurrent acute fatty liver of pregnancy associ¬ ated with a fatty-acid oxidation defect in the offspring // Gastroenterology. — 1991. — Vol. 100. — P. 544-548. 107. Riely C.A., Latham P.S., Romero R. et al. Acute fatty liver of pregnancy. A reassessment based on observations in nine patients //Ann. Intern. Med. — 1987. — Vol. 106. — P. 703-706. 108. Treem W.R., Rinaldo P., Hale D.E. et al. Acute fatty liver of pregnancy and long-chain 3-hydroxyacyl-coenzyme A dehydrogenase deficiency // Hepatology. — 1994. — Vol. 19. — P. 339- 345. 109. Wilcken B., Leung K.C., Hammond J. et al. Pregnancy and fetal long-chain 3-hydroxyacyl coenzyme A dehydrogenase deficiency // Lancet. — 1993. — Vol. 341. — P. 407-408. 110. Treem W.R., Shoup M.E., Hale D.E. et al. Acute fatty liver of pregnancy, hemolysis, elevated liver enzymes, and low platelets syndrome, and long chain 3-hydroxyacyl-coenzyme A dehydrogenase deficiency // Am.J. Gastroenterol. — 1996. - Vol. 91. — P. 2293-2300. 111. Sims H.F., Brackett J.G., Powell G.K. et al. The molecular basis of pediatric long chain 3-hydroxyacyl-GoA dehydrogenase deficiency associated with maternal acute fatty liver of pregnancy // Proc. Natl Acad. Sci. USA. - 1995. — Vol. 92. — P. 841-845. 112. Ibdah J.A., Bennett M.J., Rinaldo P. et al. A fetal fatty-acid oxidation disorder as a cause of liver disease in pregnant women // N. Engl. J. Med. — 1999. — Vol. 340. — P. 1723-1731. 113. Ibdah J.A., Zhao Y., Viola J. et al. Molecular prenatal diagnosis in families with fetal mitochon¬ drial trifunctional protein mutations //J. Pediatr. - 2001. — Vol. 138. - P. 396-399. 114. Mansouri A., Fromenty B., Durand F. et al. Assessment of the prevalence of genetic metabolic defects in acute fatty liver of pregnancy //J. Hepatol. — 1996. — Vol. 25. — P. 781. 115. Innes A.M., Seargeant L.E., Balachandra K. et al. Hepatic carnitine palmitoyltransferase I defi¬ ciency presenting as maternal illness in pregnancy // Pediatr. Res. — 2000. — Vol. 47. — P. 43-45. 116. IJlst L., Mandel H., Oostheim W. et al. Molecular basis of hepatic carnitine palmitoyltransferase I deficiency //J. Clin. Invest. - 1998. - Vol. 102. - P. 527-531. 622 Глава 14
117. Mabie W.C. Acute fatty liver of pregnancy // Gastroenterol. Clin. North Am. — 1992. — Vol. 21. - P. 951-960. 118. Ockner S.A., Brunt E.M., Cohn S.M. et al. Fulminant hepatic failure caused by acute fatty liver of pregnancy treated by orthotopic liver transplantation // Hepatology. — 1990. — Vol. 11. — P. 59-64. 119. Amon E., Allen S.R., Petrie R.H. et al. Acute fatty liver of pregnancy associated with preec¬ lampsia: management of hepatic failure with postpartum liver transplantation // Am. J. Perinatol. — 1991. - Vol. 8. - P. 278-279. 120. Franco J., Newcomer J., Adams M. et al. Auxiliary liver transplant in acute fatty liver of preg¬ nancy // Obstet. Gynecol. — 2000. — Vol. 95. — P. 1042. 121. Tong M.J., el-Farra N.S., Grew M.I. Clinical manifestations of hepatitis A: recent experience in a community teaching hospital //J. Infect. Dis. — 1995. — Vol. 171(suppl. 1). — P. S15-S18. 122. Willner I.R., Uhl M.D., Howard S.C. et al. Serious hepatitis A: an analysis of patients hospi¬ talized during an urban epidemic in the United States // Ann. Intern. Med. — 1998. — Vol. 128. — P. 111-114. 123. Hieber J.P., Dalton D., Shorey J. et al. Hepatitis and pregnancy // J. Pediatr. — 1977. - Vol. 91. - P. 545-549. 124. van Os H.C., Drogendijk A.C., Fetter W.P. et al. The influence of contamination of culture medium with hepatitis B virus on the outcome of in vitro fertilization pregnancies // Am. J. Obstet. Gynecol. - 1991. - Vol. 165. - P. 152-159. 125. Levy M., Koren G. Hepatitis B vaccine in pregnancy: maternal and fetal safety // Am. J. Perinatol. - 1991. - Vol. 8. - P. 227-232. 126. Ayoola E.A., Johnson A.O. Hepatitis B vaccine in pregnancy: immunogenicity, safety and trans¬ fer of antibodies to infants // Int. J. Gynaecol. Obstet. - 1987. — Vol. 25. - P. 297-301. 127. Rah M.A., Bile M.K., Mubarik M.M. et al. Water-borne hepatitis E virus epidemic in Islamabad, Pakistan: a common source outbreak traced to the malfunction of a modern water treatment plant // Am. J. Trop. Med. Hyg. - 1997. - Vol. 57. - P. 151-157. 128. Hamid S.S., Jafri S.M.W., Khan H. et al. Fulminant hepatic failure in pregnant women: acute fatty liver or acute viral hepatitis //J. Hepatol. - 1996. - Vol. 25. — P. 20-27. 129. Kumar A., Beniwal M., Kar P. et al. Hepatitis E in pregnancy // Int. J. Gynaecol. Obstet. — 2004. - Vol. 85. - P. 240-244. 130. Khuroo M.S., Kamili S., Jameel S. Vertical transmission of hepatitis E virus // Lancet. — 1995. - Vol. 345. - P. 1025-1026. 131. Klein N.A., Mabie W.C., Shaver D.C. et al. Herpes simplex virus hepatitis in pregnancy. Two patients successfully treated with acyclovir // Gastroenterology. — 1991. — Vol. 100. — P. 239-244. 132. Archer J.S. Acute liver failure in pregnancy. A case report // J. Reprod. Med. - 2001. — Vol. 46. - P. 137-140. 133. Sridama V., Pacini F., Yang S.L. et al. Decreased levels of helper T cells: a possible cause of immunodeficiency in pregnancy // N. Engl. J. Med. — 1982. — Vol. 307. - P. 352-356. 134. Everson G.T. Gastrointestinal motility in pregnancy // Gastroenterol. Clin. North Am. — 1992. - Vol. 21. - P. 751-776. 135. Thijs C., Knipschild P., Leffers P. Pregnancy and gallstone disease: an empiric demonstra¬ tion of the importance of specification of risk periods // Am. J. Epidemiol. — 1991. — Vol. 134. — P. 186-195. 136. Buiumsohn A., Albu E., Gerst P.H. et al. Cholelithiasis and teenage mothers // J. Adolesc. Health Care. - 1990. - Vol. 11. - P. 339-342. 137. Maringhini A., Marceno M.P., Lanzarone F. et al. Sludge and stones in gallbladder after preg¬ nancy. Prevalence and risk factors //J. Hepatol. — 1987. - Vol. 5. — P. 218-223. 138. Tsimoyiannis E.G., Antoniou N.C., Tsaboulas C. et al. Cholelithiasis during pregnancy and lactation. Prospective study // Eur. J. Surg. — 1994. — Vol. 160. - P. 627-631. 139. Ko C.W., Beresford S.A., Schulte S.J. et al. Incidence, natural history, and risk factors for biliary sludge and stones during pregnancy // Hepatology. — 2005. — Vol. 41. — P. 359-365. 140. Dixon N.P., Faddis D.M., Silberman H. Aggressive management of cholecystitis during preg¬ nancy // Am. J. Surg. - 1987. - Vol. 154. - P. 292-294. 141. Swisher S.G., Schmit P.J., Hunt K.K. et al. Biliary disease during pregnancy // Am. J. Surg. — 1994. - Vol. 168. - P. 576-579; discussion 580-571. Печень при беременности 623
142. Cosenza C.A., Saffari В., Jabbour N. et al. Surgical management of biliary gallstone disease during pregnancy // Am.J. Surg. — 1999. - Vol. 178. - P. 545-548. 143. Printen K.J., Ott R.A. Cholecystectomy during pregnancy // Am. Surg. — 1978. — Vol. 44. — P. 432-434. 144. Baillie J., Cairns S.R., Putman W.S. et al. Endoscopic management of choledocholithiasis during pregnancy // Surg. Gynecol. Obstet. — 1990. — Vol. 171. — P. 1-4. 145. Jarnidar P.A., Beck G.J., Hoffman BJ. et al. Endoscopic retrograde cholangiopancreatography in pregnancy// Am.J. Gastroenterol. — 1995. — Vol. 90. — P. 1263-1267. 146. Pucci R.O., Seed R.W. Case report of laparoscopic cholecystectomy in the third trimester of pregnancy //Am.J. Obstet. Gynecol. - 1991. — Vol. 16^ - P. 401-402. 147. Amos J.D., Schorr S.J., Norman P.P. et al. Laparoscopic surgery during pregnancy // Am. J. Surg. - 1996. - Vol. 171. - P. 435-437. 148. Karsenti D., Bacq Y., Brechot J.F. et al. Serum amylase and lipase activities in normal pregnancy: a prospective case-control study // Am.J. Gastroenterol. — 2001. — Vol. 96. — P. 697-699. 149. McKay A.J., Neill J., Imrie C.W. Pancreatitis, pregnancy and gallstones // Br. J. Obstet. Gynaecol. - 1980. - Vol. 87. - P. 47-50. 150. Swisher S.G., Hunt K.K., Schmit P.J. et al. Management of pancreatitis complicating pregnancy // Am. Surg. - 1994. - Vol. 60. - P. 759-762. 151. Block P., Kelly T.R. Management of gallstone pancreatitis during pregnancy and the postpartum period // Surg. Gynecol. Obstet. — 1989. - Vol. 168. — P. 426-428. 152. Barthel J.S., Chowdhury Т., Miedema B.W. Endoscopic sphincterotomy for the treatment of gallstone pancreatitis during pregnancy // Surg. Endosc. — 1998. — Vol. 12. — P. 394-399. 153. Wilkinson E.J. Acute pancreatitis in pregnancy: a review of 98 cases and a report of 8 new cases // Obstet. Gynecol. Surv. - 1973. - Vol. 28. - P. 281-303. 154. De Chalain T.M., Michell W.L., Berger G.M. Hyperlipidemia, pregnancy and pancreatitis // Surg. Gynecol. Obstet. - 1988. - Vol. 167. - P. 469-473. 155. Dahan М., Chang R.J. Pancreatitis secondary to hyperparathyroidism during pregnancy // Obstet. Gynecol. - 2001. - Vol. 98. - P. 923-925. 156. Hong M.K., Hsieh C.T., Chen B.H. et al. Primary hyperparathyroidism and acute pancreatitis during the third trimester of pregnancy //J. Matern. Fetal Med. — 2001. — Vol. 10. - P. 214-218. 157. Taylor T.V., Brigg J.K., Russell J.G. et al. Choledochal cyst of pregnancy //J. R. Coll. Surg. ^ Edinb. - 1977. - Vol. 22. - P. 424-427. 158. Jackson B.T., Saunders P. Perforated choledochus cyst // Br. J. Surg. - 1971. — Vol. 58. — P. 38-42. 159. Thaggard W.G., Johnson P.N., Baron Т.Н. Endoscopic management of spontaneous bile duct perforation and bile peritonitis complicating term pregnancy // Am. J. Gastroenterol. — 1995. — Vol. 90. - P. 2054-2055. 160. Lowe G.D., Drummond M.M., Forbes C.D. et al. Increased blood viscosity in young women using oral contraceptives // Am.J. Obstet. Gynecol. — 1980. — Vol. 137. — P. 840-842. 161. Lewis J.H., Tice H.L., Zimmerman H.J. Budd-Chiari syndrome associated with oral contraceptive steroids. Review of treatment of 47 cases // Dig. Dis. Sci. — 1983. — Vol. 28. — P. 673-683. 162. Khuroo M.S., Datta D.V. Budd-Chiari syndrome following pregnancy. Report of 16 cases, with roentgenologic, hemodynamic and histologic studies of the hepatic outflow tract // Am. J. Med. — 1980. - Vol. 68. - P. 113-121. 163. Singh V., Sinha S.K., Nain G.K. et al. Budd-Chiari syndrome: our experience of 71 patients // J. Gastroenterol. Hepatol. - 2000. — Vol. 15. — P. 550-554. 164. Segal S., Shenhav S., Segal 0. et al. Budd-Chiari syndrome complicating severe preeclampsia in a parturient with primary antiphospholipid syndrome // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. — 1996. - Vol. 68. - P. 227-229. 165. Ouwendijk R.J., Koster J.C., Wilson J.H. et al. Budd-Chiari syndrome in a young patient with anticardiolipin antibodies: need for prolonged anticoagulant treatment // Gut. - 1994. — Vol. 35. — P. 1004-1006. 166. Fickert P., Ramschak H., Kenner L. et al. Acute Budd-Chiari syndrome with fulminant hepatic failure in a pregnant woman with factor V Leiden mutation // Gastroenterology. — 1996. — Vol. 111. - P. 1670-1673. 167. Deltenre P., Denninger M.H., Hillaire S. et al. Factor V Leiden related Budd-Chiari syn¬ drome // Gut. - 2001. - Vol. 48. - P. 264-268. 624 Глава 14
168. Hsu H.W., Belfort M.A., Vernino S. et al. Postpartum thrombotic thrombocytopenic purpura complicated by Budd-Chiari syndrome // Obstet. Gynecol. - 1995. — Vol. 85. - P. 839-843. 169. Salha 0., Campbell D.J., Pollard S. Budd-Chiari syndrome in pregnancy treated by caesarean section and liver transplant // Br. J. Obstet. Gynaecol. — 1996. - Vol. 103. — P. 1254-1256. 170. Vons C., Smadja C., Franco D. et al. Sutcessful pregnancy after Budd-Chiari syndrome // Lancet. - 1984. - Vol. 2. - P. 975. 171. Hill J.B., Sheffield J.S., Zeeman G.G. et al. Hepatotoxicity with antiretroviral treatment of preg¬ nant women // Obstet. Gynecol. - 2001. — Vol. 98. — P. 909-911. 172. Wang P.H., Yang M.J., Lee W.L. et al. Acetaminophen poisoning in late pregnancy. A case report //J.. Reprod. Med. - 1997. - Vol. 42. - P. 367-371. 173. Snider D.E. Jr., Layde P.M., Johnson M.W. et al. Treatment of tuberculosis during pregnancy // Am. Rev. Respir. Dis. - 1980. - Vol. 122. - P. 65-79. 174. Nesbitt J.C., Moise K.J., Sawyers J.L. Colorectal carcinoma in pregnancy // Arch. Surg. — 1985. - Vol. 120. - P. 636-640. 175. Van Voorhis B., Cruikshank D.P. Colon carcinoma complicating pregnancy. A report of two cases //J. Reprod. Med. - 1989. - Vol. 34. - P. 923-927. 176. Gamberdella F.R. Pancreatic carcinoma in pregnancy: a case report // Am. J. Obstet. Gynecol. - 1984. - Vol. 149. - P. 15-17. 177. Balderston K.D., Tewari K., Azizi F. et al. Intrahepatic cholangiocarcinoma masquerading as the HELLP syndrome (hemolysis, elevated liver enzymes, and low platelet count) in pregnancy: case report // Am. J. Obstet. Gynecol. - 1998. - Vol. 179. - P. 823-824. 178. Levy V.G., Chevrel B., Caroli J. Les ictPEres au cours de la grossesse. Apropos de 93 cas // Med. Chir. Dig. - 1977. - Vol. 6. - P. 111-116. 179. Crow J.P., Larry M., Vento E.G. et al. Echinococcal disease of the liver in pregnancy // HPB Surg. - 1990. - Vol. 2. - P. 115-119. 180. van Vliet W., Scheele F., Sibinga-Mulder L. et al. Echinococcosis of the liver during preg¬ nancy // Int. J. Gynaecol. Obstet. — 1995. — Vol. 49. — P. 323-324. 181. Borhanmanesh F., Haghighi P. Pregnancy in patients with cirrhosis of the liver // Obstet. Gynecol. - 1970. - Vol. 36. - P. 315-324. 182. Schweitzer I.L., Peters R.L. Pregnancy in hepatitis B antigen positive cirrhosis // Obstet. Gynecol. - 1976. - Vol. 48. - P. 53S-56S. 183. Cheng Y.S. Pregnancy in liver cirrhosis and/or portal hypertension // Am. J. Obstet. Gynecol. - 1977. - Vol. 128. - P. 812-822. 184. Schreyer P., Caspi E., El-Hindi J.M. et al. Cirrhosis-pregnancy and delivery: a review // Obstet. Gynecol. Surv. - 1982. - Vol. 37. - P. 304-312. 185. Kochhar R., Kumar S., Goel R.C. et al. Pregnancy and its outcome in patients with noncirrhotic portal hypertension // Dig. Dis. Sci. - 1999. — Vol. 44. — P. 1356-1361. 186. Aggarwal N., Sawhney H., Vasishta K. et al. Non-cirrhotic portal hypertension in pregnancy // Int. J. Gynaecol. Obstet. — 2001. — Vol. 72. — P. 1-7. 187. Soto-Albors G.E., Rayburn W.F., Taylor L. et al. Portal hypertension and hypersplenism in pregnancy secondary to chronic schistosomiasis. A case report // J. Reprod. Med. — 1984. - Vol. 29. - P. 345-348. 188. Britton R.C. Pregnancy and esophageal varices // Am. J. Surg. — 1982. — Vol. 143. — P. 421-425. 189. Iwase H., Morise K., Kawase T. et al. Endoscopic injection sclerotherapy for esophageal varices during pregnancy //J. Clin. Gastroenterol. — 1994. — Vol. 18. — P. 80-83. 190. Starkel P., Horsmans Y., Geubel A. Endoscopic band ligation: a safe technique to control bleed¬ ing esophageal varices in pregnancy // Gastrointest. Endosc. — 1998. — Vol. 48. — P. 212-214. 191. Lefkowitch J.H., Rushton A.R., Feng-Chen K.C. Hepatic fibrosis in fetal alcohol syndrome. Pathologic similarities to adult alcoholic liver disease // Gastroenterology. — 1983. — Vol. 85. — P. 951-957. 192. Wong S., Chan L.Y., Yu V. et al. Hepatitis B carrier and perinatal outcome in singleton preg¬ nancy //Am. J. Perinatol. — 1999. — Vol. 16. — P. 485-488. 193. Rawal B.K., Parida S., Watkins R.P. et al. Symptomatic reactivation of hepatitis B in preg¬ nancy // Lancet. — 1991. - Vol. 337. - P. 364. Печень при беременности 625
194. Lin H.H., Lee T.Y., Chen D.S. et al. Transplacental leakage of HBeAg-positive maternal blood as the most likely route in causing intrauterine infection with hepatitis В virus //J. Pediatr. — 1987. - Vol. 111. - P. 877-881. 195. Ohto H., Lin H.H., Kawana T. et al. Intrauterine transmission of hepatitis В virus is closely related to placental leakage //J. Med. Virol. - 1987. — Vol. 21. — P. 1-6. 196. Arevalo J.A. Hepatitis В in pregnancy // West. J. Med. — 1989. — Vol. 150. — P. 668-674. 197. Ip H.M., Lelie P.N., Wong V.C. et al. Prevention of hepatitis В virus carrier state in infants according to maternal serum levels of HBV DNA // Lancet. — 1989. — Vol. 1. — P. 406-410. 198. Lee S.D., Lo K.J., Tsai Y.T. et al. Role of caesarean section in prevention of mother-infant transmission of hepatitis В virus // Lancet. — 1988. — Vol. 2. — P. 833-834. 199. Kane M. Implementing universal vaccination programmes: USA // Vaccine. — 1995. — Vol. 13(suppl. 1). - P. S75-S76. 200. Hsu H.Y., Chang M.H., Ni Y.H. et al. Surface gene mutants of hepatitis В virus in infants who develop acute or chronic infections despite immunoprophylaxis // Hepatology. — 1997. — Vol. 26. — P. 786-791. 201. Terazawa S., Kojima М., Yamanaka T. et al. Hepatitis В virus mutants with precore-region defects in two babies with fulminant hepatitis and their mothers positive for antibody to hepatitis В e antigen // Pediatr. Res. — 1991. - Vol. 29. - P. 5-9. 202. van Zonneveld М., van Nunen A.B., Niesters H.G. et al. Lamivudine treatment during preg¬ nancy to prevent perinatal transmission of hepatitis В virus infection // J. Viral Hepat. - 2003. — Vol. 10. - P. 294-297. 203. Zanetti A.R., Ferroni P., Magliano E.M. et al. Perinatal transmission of the hepatitis В virus and of the HBV-associated delta agent from mothers to offspring in northern Italy //J. Med. Virol. — 1982. - Vol. 9. - P. 139-148. 204. Floreani A., Paternoster D., Zappala F. et al. Hepatitis С virus infection in pregnancy // Br. J. Obstet. Gynaecol. - 1996. - Vol. 103. - P. 325-329. 205. Conte D., Fraquelli M., Prati D. et al. Prevalence and clinical course of chronic hepatitis С virus (HCV) infection and rate of HCV vertical transmission in a cohort of 15,250 pregnant women // Hepatology. - 2000. - Vol. 31. - P. 751-755. 206. Gervais A., Bacq Y., Bernuau J. et al. Decrease in serum ALT and increase in serum HCV RNA during pregnancy in women with chronic hepatitis С // J. Hepatol. — 2000. — Vol. 32. — P. 293-299. ,207. Paternoster D.M., Santarossa C., Grella P. et al. Viral load in HCV RNA-positive pregnant women //Am.J. Gastroenterol. — 2001. — Vol. 96. - P. 2751-2754. 208. Fontaine H., Nalpas B., Carnot F. et al. Effect of pregnancy on chronic hepatitis C: a case- control study // Lancet. - 2000. - Vol. 356. - P. 1328-1329. 209. Di Martino V., Lebray P., Myers R.P. et al. Progression of liver fibrosis in w'omen infected with hepatitis C: long-term benefit of estrogen exposure // Hepatology. - 2004. — Vol. 40. — P. 1426-1433. 210. Yeung L.T., King S.M., Roberts E.A. Mother-to-infant transmission of hepatitis С virus // Hepatology. - 2001. - Vol. 34. - P. 223-229. 211. Ohto H., Terazawa S., Sasaki N. et al. Transmission of hepatitis С virus from mothers to infants. The Vertical Transmission of Hepatitis С Virus Collaborative Study Group // N. Engl. J. Med. — 1994. - Vol. 330. - P. 744-750. 212. Sabatino G., Ramenghi L.A., di Marzio M. et al. Vertical transmission of hepatitis С virus: an epidemiological study on 2,980 pregnant women in Italy // Eur. J. Epidemiol. — 1996. - Vol. 12. - P. 443-447. 213. Thaler M.M., Park C.K., Landers D.V. et al. Vertical transmission of hepatitis С virus // Lancet. - 1991. - Vol. 338. - P. 17-18. 214. National institutes of health consensus development conference panel statement: management of hepatitis С // Hepatology. — 1997. — Vol. 26(suppl. 1). — P. 2S-10S. 215. Mast E.E. Mother-to-infant hepatitis С virus transmission and breastfeeding // Adv. Exp. Med. Biol. - 2004. - Vol. 554. - P. 211-216. 216. Roberts E.A., Yeung L. Maternal-infant transmission of hepatitis С virus infection // Hepatology. - 2002. - Vol. 36. - P. S106-S113. 217. Feucht H.H., Zöllner В., Polywka S. et al. Vertical transmission of hepatitis G // Lancet. — 1996. - Vol. 347. - P. 615-616. 626 Глава 14
218. Wejstal R., Manson A.S., Widell A. et al. Perinatal transmission of hepatitis G virus (GB virus type C) and hepatitis C virus infections — a comparison // Clin. Infect. Dis. — 1999. — Vol. 28. — P. 816-821. 219. Schroter M., Polywka S., Zöllner B. et al. Detection of TT virus DNA and GB virus type C/ Hepatitis G virus RNA in serum and breast milk: determination of mother-to-child transmission // J. Clin. Microbiol. - 2000. - Vol. 38. - P. 745-747. 220. Heneghan M.A., Norris S.M., Grady J.G. et al. Management and outcome of pregnancy in autoimmune hepatitis // Gut. — 2001. — Vol. 48. — P. 97-102. 221. Buchel E., Van Steenbergen W., Nevens F. et al. Improvement of autoimmune hepatitis dur¬ ing pregnancy followed by flare-up after delivery // Am. J. Gastroenterol. - 2002. — Vol. 97. - P. 3160-3165. 222. Colie I., Hautekeete M. Remission of autoimmune hepatitis during pregnancy: a report of two cases // Liver. - 1999. - Vol. 19. - P. 55-57. 223. Powell E.E., Molloy D. Successful in vitro fertilization and pregnancy in a patient with auto¬ immune chronic active hepatitis and cirrhosis //J. Gastroenterol. Hepatol. — 1995. — Vol. 10. — P. 233-235. 224. Rabinovitz M., Appasamy R., Finkelstein S. Primary biliary cirrhosis diagnosed during preg¬ nancy. Does it have a different outcome.? // Dig. Dis. Sci. — 1995. — Vol. 40. — P. 571-574. 225. Olsson R., Loof L., Wallerstedt S. Pregnancy in patients with primary biliary cirrhosis — a case for dissuasion.? The Swedish Internal Medicine Liver Club // Liver. — 1993. — Vol. 13. — P. 316-318. 226. Nir A., Sorokin Y., Abramovici H. et al. Pregnancy and primary biliary cirrhosis // Int. J. Gynaecol. Obstet. - 1989. - Vol. 28. - P. 279-282. 227. Goh S.K., Gull S.E., Alexander G.J. Pregnancy in primary biliary cirrhosis complicated by portal hypertension: report of a case and review of the literature // BJOG. — 2001. — Vol. 108. — P. 760-762. 228. Poupon R., Chretien Y., Chazouilleres 0. et al. Pregnancy in women with ursodeoxycholic acid- treated primary biliary cirrhosis //J. Hepatol. — 2005. — Vol. 42. - P. 418-419. 229. Shimono N.. Ishibashi H., Ikematsu H. et al. Fulminant hepatic failure during perinatal period in a pregnant woman with Wilson's disease // Gastroenterol. Jpn. — 1991. — Vol. 26. — P. 69-73. 230. Roberts E.A., Schilsky M.L. A practice guideline on Wilson disease // Hepatology. — 2003. — Vol. 37. - P. 1475-1492. 231. Sternlieb I. Wilson's disease and pregnancy // Hepatology. — 2000. — Vol. 31. — P. 531-532. 232. Walshe J.M. The management of pregnancy in Wilson's disease treated with trientine // Q. J. Med. - 1986. - Vol. 58. - P. 81-87. 233. Devesa R., Alvarez A., de las Heras G. et al. Wilson’s disease treated with trientine during preg¬ nancy //J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. — 1995. - Vol. 20. - P. 102-103. 234. Scheinberg I.H., Sterlieb I. Pregnancy in penicillamine-treated patients with Wilson’s disease // N. Engl. J. Med. - 1975. - Vol. 293. - P. 1300-1302. 235. Brewer G.J., Johnson V.D., Dick R.D. et al. Treatment of Wilson’s disease with zinc. XVII: treat¬ ment during pregnancy // Hepatology. — 2000. - Vol. 31. — P. 364-370. 236. Kent D.R., Nissen E.D., Nissen S.E et al. Effect of pregnancy on liver tumor associated with oral contraceptives // Obstet. Gynecol. — 1978. — Vol. 51. — P. 148-151. 237. Estebe J.P., Malledant Y., Guillou Y.M. et al. Spontaneous rupture of an adenoma of the liver during pregnancy//J. Chir. (Paris). - 1988. — Vol. 125. — P. 654-656. 238. Aulagnier G., Ramirez A., Delorme J.M. et al. Ruptured adenoma of the liver with severe pulmonary embolism discovered during a cesarean section // J. Chir. (Paris). — 1986. — Vol. 123. — P. 651-653. 239. Monks P.L., Fryar B.G., Biggs W.W. Spontaneous rupture of an hepatic adenoma in preg¬ nancy with survival of mother and fetus // Aust. N.Z. J. Obstet. Gynaecol. — 1986. — Vol. 26. — P. 155-157. 240. Terkivatan T., de Wilt J.H., de Man R.A. et al. Management of hepatocellular adenoma during pregnancy // Liver. - 2000. — Vol. 20. — P. 186-187. 241. Mathieu D., Kobeiter H., Maison P. et al. Oral contraceptive use and focal nodular hyperplasia of the liver // Gastroenterology. — 2000. — Vol. 118. — P. 560-564. 242. Scott L.D., Katz A.R., Duke J.H. et al. Oral contraceptives, pregnancy, and focal nodular hyper¬ plasia of the liver//JAMA. - 1984. - Vol. 251. - P. 1461-1463. Печень при беременности 627
243. Fouchard I., Rosenau L., Gales P. et al. Survenue mangiomes patiques an cours de la grossesse // Gastroenterol. Clin. Biol. — 1994. - Vol. 18. - P. 512-515. 244. Glinkova V., Shevah 0., Boaz M. et al. Hepatic haemangiomas: possible association with female sex hormones // Gut. - 2004. - Vol. 53. - P. 1352-1355. 245. Friedlaender P., Osier M. Icterus and pregnancy // Am. J. Obstet. Gynecol. — 1967. - Vol. 97. - P. 894-900. 246. Cohen L., Lewis C., Arias LM. Pregnancy, oral contraceptives, and chronic familial jaundice with predominantly conjugated hyperbilirubinemia (Dubin-johnson syndrome) // Gastroenterology. — 1972. — Vol. 62. — P. 1182-1190. 247. Smith J.F. Jr, Baker J.M. Crigler-Najjar disease in pregnancy // Obstet. Gynecol. — 1994. — Vol. 84. - P. 670-672. 248. Ito T., Katagiri C., Ikeno S. et al. Phénobarbital following phototherapy for Crigler-Najjar syndrome type II with good fetal outcome: a case report // J. Obstet. Gynaecol. Res. — 2001. — Vol. 27. - P. 33-35. 249. Rajka G. Pregnancy and porphyria cutanea tarda // Acta Derm. Venereol. — 1984. — Vol. 64. - P. 444-445. 250. Brodie M.J., Moore M.R., Thompson G.G. et al. Pregnancy and the acute porphyrias // Br. J. Obstet. Gynaecol. - 1977. - Vol. 84. - P. 726-731. 251. Kanaan C., Veille J.C., Lakin M. Pregnancy and acute intermittent porphyria // Obstet. Gynecol. Surv. - 1989. - Vol. 44. — P. 244-249. 252. Milo R., Neuman M., Klein C. et al. Acute intermittent porphyria in pregnancy // Obstet. Gynecol. - 1989. - Vol. 73. - P. 450-452. 253. Laifer S.A., Guido R.S. Reproductive function and outcome of pregnancy after liver transplan¬ tation in women // Mayo Clin. Proc. — 1995. — Vol. 70. — P. 388-394. 254. Mass K., Quint E.H., Punch M.R. et al. Gynecological and reproductive function after liver transplantation // Transplantation. — 1996. — Vol. 62. — P. 476-479. 255. Armenti V.T., Herrine S.K., Radomski J.S. et al. Pregnancy after liver transplantation // Liver Transpl. - 2000. - Vol. 6. - P. 671-685. 256. Jain A., Venkataramanan R., Fung J.J. et al. Pregnancy after liver transplantation under tacroli¬ mus // Transplantation. — 1997. - Vol. 64. - P. 559-565. 257. Roberts M., Brown A.S., James O.P. et al. Interpretation of cyclosporin A levels in pregnancy fol¬ lowing orthoptic liver transplantation // Br. J. Obstet. Gynaecol. — 1995. — Vol. 102. — P. 570-572. 258. Laifer S.A., Darby M.J., Scantlebury V.P. et al. Pregnancy and liver transplantation // Obstet. Gynecol. - 1990. - Vol. 76. - p. 1083-1088. 259. Merritt W.T., Dickstein R., Beattie C. et al. Liver transplantation during pregnancy: anesthesia for two procedures in the same patient with successful outcome of pregnancy // Transplant. Proc. — 1991. - Vol. 23. - P. 1996-1997. 260. Friedman E., Moses B., Engelberg S. et al. Malignant insulinoma with hepatic failure complicat¬ ing pregnancy // South. Med. J. — 1988. — Vol. 81. — P. 86-88. 261. Kato T., Nery J.R., Morcos J.J. et al. Successful living related liver transplantation in an adult with fulminant hepatic failure // Transplantation. — 1997. — Vol. 64. — P. 415-417. 262. Oldhafer K.J., Gubernatis G., Schlitt H.J. et al. Auxiliary partial orthotopic liver transplantation for acute liver failure: the Hannover experience // Clin. Transpl. — 1994. — P. 181-187.
Заболевания печени I в младенческом детском возрасте ГЛАВА 15 М.М. Джонас, А.Р. Перес-Атайде ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ • Понимание генетического и молекулярного регулирования развития печени про¬ ливает свет на физиологию гепатобилиарной системы и служит основой пони¬ мания патогенеза заболеваний печени и желчных путей, встречаемых во всех возрастных группах. • Для гепатобилиарных заболеваний, наблюдаемых у взрослых и детей, например для вирусного и аутоиммунного гепатитов, характерен ряд сходных признаков, однако они могут существенно различаться по эпидемиологии, естественному течению, клиническим проявлениям и терапевтической тактике. • Исследование генетических дефектов при некоторых формах внутрипеченочного холестаза демонстрирует важность нормальной экскреторной функции печени и может объяснить как тяжелые холестатические заболевания печени в детском возрасте, так и предрасположенность к болезням печени и желчных путей у неко¬ торых взрослых. • Атрезия внепеченочных желчных протоков — самая частая причина терминаль¬ ной стадии болезни печени и самое частое показание к ее трансплантации в дет¬ ском возрасте. Решающее значение имеет ранняя диагностика. • Несмотря на то что некоторые наследственные болезни или врожденные нару¬ шения обмена веществ вызывают выраженное нарушение функции печени в младенческом и детском возрасте, другие могут проявляться или персистировать во взрослом периоде. • Поскольку пациенты с муковисцидозом стали доживать до взрослого возраста, важно понять генез хронического поражения печени, развивающегося у некото¬ рых из них, и разработать оптимальную тактику для этой группы больных. ЗМБРИОНДЛЬНОЕ РАЗВИТИЕ ГЕПАТОБИЛИАРНОЙ СИСТЕМЫ Печеночный дивертикул заметен уже на 18-й день беременности (его диаметр 2,5 мм) в виде утолщения вентральной стенки каудального конца передней кишки, будущей двенадцатиперстной кишки. Печеночный дивертикул пенетрирует приле¬ жащую мезодерму и капиллярное сплетение, известное как поперечная перегородка. Клеточные взаимодействия между эндо- и мезодермой приводят к быстрой клеточной пролиферации и образованию гепатоцитов, ангиобластов и синусоидов. К 3-4-й неде¬ ле беременности растущий дивертикул увеличивается и ветвится, выдаваясь в попе¬ речную перегородку. Деление этого дивертикула на плотную краниальую (печеночная Заболевания печени в младенческом и детском возрасте 629
паренхима) и полую хвостовую часть очевидно при его диаметре 5 мм. Печеночная часть дифференцируется в пролиферирующие тяжи гепатоцитов и внутрипеченочные желчные протоки, тогда как меньшая пузырная часть (pars cystica) формирует зачаток желчного пузыря, общего желчного протока и пузырного протока. Отпочковывающаяся печень последовательно вторгается в желточные и затем в пупочные (плацентарные) вены. Желточные вены идут от комплекса первичной кишки и желточного мешка к сердцу. Каудальные концы вен сохраняются как прими¬ тивные воротные, а краниальные — как примитивные печеночные вены. Гепатоциты растут в виде толстых эпителиальных слоев, переплетаясь между ответвляющимися ветвями желточных вен в пределах поперечной перегородки, формируя систему соединенных пластин печеночных клеток, тогда как пролиферирующие ангиобла- сты становятся печеночными синусоидами. Синусоиды, появляющиеся с 5-й недели беременности, выступают своего рода матрицей для трехмерного роста печеночных тяжей. Пластины печеночных клеток первоначально имеют толщину в 3-5 клеток. Со временем они постепенно трансформируются в пластины толщиной в одну клетку, этот процесс продолжается до 5-летнего возраста. Внутрипеченочные желчные про¬ токи начинают формироваться в воротах печени с 6-й недели беременности и посте¬ пенно достигают периферии в 3-месячном возрасте [1]. Хотя пузырная часть первоначально полая, на ранних стадиях развития пролифе¬ рация эпителия приводит к облитерации ее просвета. Таким образом, примитивный желчный пузырь и общий желчный проток, состоящие из солидных хорд эпители¬ альных клеток в 6-7 мм эмбрионе, находятся сразу под развивающейся печенью. Впоследствии происходит реканализация общего желчного и печеночного протока; до стадии 16 мм проксимальный желчный пузырь и пузырный проток представляют собой полость. На 3-м месяце желчный пузырь полностью полый и внутри- и внепе¬ ченочные желчные структуры соединяются. Секреция желчи в двенадцатиперстную кищку начинается к 4-му месяцу. На 3-м месяце печень начинает запасать железо и гемопоэтические элементы из мезенхимы поперечной перегородки, располагая их в пределах долек и портальных трактов. В связи с этим печень становится главным кроветворным органом эмбрио¬ на. Эта функция постепенно передается развивающемуся костному мозгу, так что к моменту рождения в печени остаются только случайные островки гемопоэза. Во время эмбрионального периода пупочная вена идет в серповидной связке от пупка к печени. После рождения эта вена атрофируется и формирует круглую связку. У новорожденных и младенцев печень составляет 5% общей массы тела по сравнению с 2% у взрослых. ФОРМИРОВАНИЕ ГЕПАТОБИЛИАРНОЙ ФУНКЦИЙ к плоду через плаценту поступает непрерывный поток питательных веществ с высоким содержанием углеводов и аминокислот и низким — жиров. Новорожденный питается молоком через определенные интервалы времени — это богатая жирами, но бедная углеводами диета. После отнятия от груди происходит очередной переход к взрослому типу питания, включающего больше углеводов и меньше жиров. Печень играет ведущую роль в адаптации к новому составу питания посредством регуляции обмена белков, жиров и углеводов. Окончательная картина обменных путей форми¬ руется вскоре после рождения по мере изменения кровоснабжения печени с домини¬ рующего венозного по единственной пупочной вене на кровоснабжение, при котором печеночная артерия играет равнозначную роль. Это позволяет развиться функцио¬ нальным зонам печени с уникальной метаболической специализацией каждой из них. В зоне 1 гепатоцитов (перипортальной) в основном происходят глюконеогенез. 630 Глава 15
р-окисление, биосинтез холестерина, секреция желчных кислот, синтез мочевины и сульфатирование лекарственных веществ, тогда как в зоне 3 (перицентральной) про¬ исходят гликолиз, липогенез, кетогенез, синтез глютамина и глюкуронидация лекар¬ ственных препаратов. Печень играет важную роль в переваривании пищевых крахмалов. Утилизация глюкозы плодом приблизительно равна поступлению глюкозы по пупочной вене. При отнятии от груди поглощение глюкозы печенью позволяют увеличить два фактора. Первый — это мощный низкоаффинный инсулиннезависимый переносчик глюкозы ГЛЮТ-2. Второй — глюкокиназа, заменяющая гексокиназу в качестве основного фермента фосфорилирования в гепатоците, специфически действующая на глюкозу и индуцируемая инсулином. На протяжении беременности плод активно запасает глюкозу в виде гликогена, так что при рождении количество гликогена в печени плода в два раза превышает его уро¬ вень в печени взрослых, который составляет 40-60 мг. Большая часть этого запасен¬ ного гликогена используется непосредственно после родов. Повторное депонирова¬ ние начинается на второй неделе жизни, и к третьей неделе депо гликогена достигает взрослого уровня. Роль этого запаса состоит в поддержании уровня глюкозы во время перинатального периода до того, как появится возможность использовать другие источники энергии и начнется глюконеогенез в печени. После рождения быстро повышается активность фосфоенолпируваткарбоксики- назы (ФЕПКК; РЕРСК), участвующей в глюконеогенезе и ограничивающей скорость реакции. ФЕПКК — цитозольный фермент, первично экспрессирующийся в перипор¬ тальной зоне 1 гепатоцитов. Глюкозо-6-фосфатаза катализирует конечный этап выде¬ ления глюкозы из печени. Активность этого фермента, локализующегося в лизосомах, быстро повышается во время родов и контролируется гормонами. Несмотря на то что печень плода после 3-го месяца беременности способна син¬ тезировать альбумин, липопротеины, ферменты, белки коагуляции и различные переносчики белков, их концентрация в плазме крови плода низкая. Во время 1-й недели жизни уровень липопротеинов повышается и сохраняется до периода поло¬ вого созревания. Альбумин достигает взрослого уровня через несколько месяцев в реципрокной взаимосвязи с первичным фетальным белком а-фетопротеином. Церулоплазмин и компоненты комплемента увеличиваются до взрослого уровня в течение года. Уровень трансферина при рождении находится на нижней границе нормы взрослых, а затем медленно повышается до нормальных значений. Накопление жира начинается во внутриутробном периоде. Синтез жирных кислот в печени плода происходит, несмотря на низкий уровень ацетил-КоА-карбоксилазы, что является порогом, ограничивающим скорость синтеза жирных кислот в печени взрослых. Триацилглицерол, накопившийся в эмбриональном периоде, после рожде¬ ния мобилизуется для местного использования. Желчные кислоты синтезируются уже на 10-й неделе беременности с преоблада¬ нием хенодезоксихолевой кислоты. Хотя у взрослых наиболее распространенным конъюгатом является глицин, у младенцев более 80% желчных кислот конъюгиро¬ ваны с таурином. Общий запас желчных кислот у детей первого года жизни мал; на сроке 32 нед беременности содержание желчных кислот составляет ’Д запаса желч¬ ных кислот взрослых. У недоношенных внутрипросветная концентрация желчных кислот может падать ниже критической мицеллярной концентрации в 1-2 ммоль/л. Кишечная реабсорбция, канальцевая секреция и захват печенью желчных кислот из большого круга кровообращения также снижены. Кумулятивные эффекты незрелого метаболизма желчных кислот и гомеостаза у новорожденных приводят к относитель¬ но неэффективному всасыванию пищевых жиров и жирорастворимых витаминов в ряде случаев и к развитию холестаза [2]. Заболевания печени в младенческом и детском возрасте 631
Гепатоциты экскретируют в желчь многие вещества, в том числе билирубин, мета¬ болиты лекарственных веществ и тяжелых металлов (цинка и меди). Секреция желчи начинается на 4-м месяце гестации, наличие желчи в просвете кищечника обусловли¬ вает темно-зеленый цвет мекония. у здоровых взрослых синтез билирубина составляет 3-4, у здоровых младенцев — 6-8 мг/кг в сутки. Это различие обусловлено большей относительной массой эритро¬ цитов и меньшей продолжительностью их жизни у младенцев, у младенцев актив¬ ность конъюгирующего фермента билирубинглюкуронилтрансферазы низкая, поэто¬ му уровень глюкуронидов у них ниже, чем у взрослых. При поступлении конъюгатов билирубина в просвет кишечника нормальная бактериальная флора гидрогенизирует двойные углеродные связи с образованием уробилиногенов, которые затем выводят¬ ся. У новорожденных отсутствуют Clostridium ramosum и Escherichia coli, поэтому более вероятно, что билирубин у них будет всасываться из кишечника. Билирубин также деконъюгируется бактериальной или тканевой (3-глюкуронидазой и легко всасывает¬ ся из кишечника. ВРОЖДЕННЫЕ АНОМАЛИИ СТРОЕНИЯ ПЕЧЕНИ И ЖЕЛЧНЫХ ПУТЕЙ Situs imersus и гетеротопия Situs inversus и гетеротопия обусловливает соответственно левостороннее или неопределенное расположение печени в брюшной полости. Любая из аномалий может встречаться вместе с другими синдромами, например полисплении/асплении. [ осудистые аномалии * Несмотря на то что были описаны многочисленные анатомические варианты отхождения печеночной артерии, большинство из них не имеет клинического зна¬ чения, кроме случаев, когда пациенту требуется хирургическое вмешательство на печени. Врожденное отсутствие воротной вены — редкая, но хорошо изученная аномалия [2а], при сочетании которой со спонтанно возникающими мезокавальными или дру¬ гими портосистемными щунтами называемая мальформацией Абернети. Врожденное отсутствие воротной вены может быть связано с узловой регенеративной гиперпла¬ зией печени [2] и синдромом Гольденхара [3]. У детей с этой сосудистой аномалией вследствие портосистемного шунтирования в обход печени может быть повышен уро¬ вень аммиака, желчных кислот и галактозы сыворотки [4]. Другие аномалии воротной вены иногда наблюдают в сочетании с аномалиями сердца и мочевыводящих путей. Наличие множественных серпигинозных коллатеральных вен вокруг уменьщенной или тромбированной воротной вены названо кавернозной трансформацией воротной вены. Это приобретенная аномалия, сопровождающаяся портальной гипертензией вследствие значительного увеличения резистентности воротной вены. Эта сосудистая аномалия отражает попытку организма поддержать гепатопетальный портальный кровоток в условиях окклюзии внепеченочной части воротной вены. Причины тром¬ боза воротной вены: пупочная инфекция (омфалит), перинатальная катетеризация пупочной вены, панкреатит, хирургические манипуляции во время спленэктомии и гиперкоагуляционные состояния, в том числе дефицит протеинов с, S или антитромби¬ на III и наличие антикардиолипиновых антител или фактора V лейденовской мутации. 632 Глава 15
Дети с кавернозной трансформацией воротной вены обычно попадают в поле зрения врача в первые десять лет жизни со спленомегалией или кровотечением из варикозно расширенных вен пищевода. Диагноз подтверждается при УЗИ внепеченочной части воротной вены в сочетании с допплеровским сканированием. Эндоскопическая пере¬ вязка или склерозирование варикозно расширенных вен, портосистемное и мезопор- тальное шунтирование (рекс-шунт) относятся к паллиативным мерам. Естественное развитие заболевания таково, что со временем происходит уменьшение частоты и интенсивности геморрагических проявлений. Морфологическое строение печени обычно диагностически незначимо при наличии неспецифических находок, среди которых может быть фиброз различной степени выраженности. Аномалии желчегь!водящих путей кисты ХОЛЕДОХА Кисты холедоха — врожденные мальформации, возникающие в результате кистоз¬ ного расширения части или всех внепеченочных желчных путей. Заболеваемость составляет 1 случай на 13 000-200 ООО новорожденных. У женщин кисты холедоха обнаруживают в четыре раза чаще, чем у мужчин, и более распространены у азиатов, особенно у японцев. Локализация кист позволяет классифицировать их на пять ана¬ томических типов, как описано у Тодани (рис. 15-1) [5]. Большинство принадлежит к I типу, представляющему собой диффузное расширение общего желчного протока. Этиология образования кист неясна, хотя накапливается все возрастающее количе¬ ство фактов о том, что это расширение является результатом аномального слияния общего желчного и панкреатического протоков, которое представляет собой общий канал длиной 3,5 см вместо 5 мм в норме. При таком длинном общем канале может возникать рефлюкс панкреатических протеаз во внепеченочные желчные пути с развитием холангита и последующего стеноза. Это предположение поддерживается IV-B V Рис. 1:-1. Типы КИСТ холедохз. [Из Todani Т., Watanabe Y., Narusue М. et al. Congenital bile duct cysts: Classification, operative procedures and review of thirty seven cases including cancer arising from choledochal cyst // Am. J. Surg. — 1977. — Vol. 134. — P. 263-269, с согласия авторов.] Заболевания печени в младенческом и детском возрасте 633
обнаружением высокого уровня амилазы внутри кист, однако частое выявление пре¬ натальных кист холедоха делает этиологию мальформации более вероятной. Большинство пациентов обращаются за медицинской помощью на первом деся¬ тилетии жизни. Классическую триаду, включающую боль в животе, желтуху и паль¬ пируемое образование в правом подреберье, встречают менее чем у 20% больных. К другим частым симптомам относятся лихорадка, тошнота и рвота с сопутствую¬ щим панкреатитом или без него. Самый ценный диагностический метод — УЗИ. При радиоизотопном сканировании в кисте может быть выявлено накопление изотопов. ЭРХПГ позволяет очертить анатомию желчных путей, но не всегда необходима для подтверждения диагноза. Бысокая частота развития билиарного рака, описанная у 2,5-17% японцев, приве¬ ла к рекомендации процесса хирургического удаления кист. Большинство опухолей — аденокарциномы, выявляемые в среднем в возрасте 35 лет. Причина злокачественной трансформации неизвестна, но может быть связана с хроническим рефлюксом пан¬ креатических протеаз и мутагенным свойством вторичных желчных кислот в застой¬ ной среде. Бариант реконструкции зависит от типа кисты, анатомического строения и предпочтений хирурга; самыми частыми операциями являются гепатодуоденостомия, гепатоеюностомия или интерпозиция подвздошной кишки. АНОМАЛИИ ЖЕЛЧНОГО ПУЗЫРЯ Брожденное отсутствие желчного пузыря встречается с частотой 1 случай на 7500- 10 ООО человек. Бероятная причина — порок развития pars cystica. Б качестве изо¬ лированной аномалии это имеет небольшое клиническое значение, однако в редких случаях из-за камней в протоках развивается клиническая симптоматика. Б допол¬ нение к атрезии внепеченочных желчных протоков (АБЖП), которая может сопро¬ вождать агенезию желчного пузыря, врожденное отсутствие желчного пузыря часто ассоциировано с отсутствием перфорации заднего прохода, аномалиями мочеполовой системы, анэнцефалией, двустворчатым клапаном аорты и церебральными аневриз¬ мами. Была описана гипоплазия желчного пузыря. У ’Д пациентов с муковисцидозом имеется маленький, плохо функционирующий желчный пузырь. Также существует ассоциация с АБЖП и трисомией хромосомы 18. Частота удвоения желчного пузыря составляет 0,1-0,75 на 1000 человек. Два пузырных протока могут впадать в один, формируя Y-образную структуру, или добавочный желчный пузырь может лежать под левой долей печени, дренируясь в левый печеночный проток. АТРЕЗИЯ ВНЕПЕЧЕНОЧНЫХ ЖЕЛЧНЫХ ПУТЕЙ; ФЕТАЛЬНАЯ ФОРМА АБЖП обычно считают приобретенным заболеванием (см. ниже). Тем не менее существует эмбриональный, или фетальный, тип, составляющий приблизительно 35% случаев, который может быть истинной врожденной аномалией желчевыводя¬ щих путей [6]. Эта форма характеризуется ранним развитием холестаза и отсутствием остатков желчного протока. У 10-20% детей с фетальным типом билиарной атрезии встречают сопутствующие аномалии. Чаще всего наблюдаются различные комби¬ нации, такие как полиспления или аспления, сердечно-сосудистые дефекты, situs inversus органов брюшной полости, мальротация кишечника и сосудистые аберрации портальной вены и печеночной артерии. Изолированную мальротацию кишечника наблюдают в 12% случаев. Бысказано предположение, что фетальная форма билиар¬ ной атрезии имеет иной патологический механизм, чем перинатальный тип, хотя это не было доказано. АНОМАЛИИ ПРОТОКОВОЙ ПЛАСТИНКИ Приблизительно на 8-й неделе беременности предшественники клеток печени, лежащие около сосудов ворот печени, формируют рукавообразный двойной слой 034 Глава 15
клеток, который тянется к периферии вдоль внутрипеченочных портальных ветвей. Эта структура была названа протоковой пластинкой. Начиная с 12-й недели бере¬ менности и до постнатального периода протоковая пластинка подвергается ремо¬ делированию [7]. Отдельные желчные канальцы встраиваются в перипортальную мезенхиму, окружающую ветви воротной вены. В последующие периоды жизни плода ремоделирование протоковой пластинки приводит к образованию внутрипеченочных желчных путей. Первыми формируются самые крупные протоки, затем сегментарные, междольковые и, наконец, самые мелкие желчные протоки. Остановка или нарушение ремоделирования протоковой пластинки приводит к сохранению примитивных кон¬ фигураций желчного протока или к тому варианту строения, которое Джордженсен назвал мальформацией протоковой пластинки [7]. Возникновение этой мальформа¬ ции на разных уровнях развития формирующегося билиарного дерева дает начало различным клинико-патологическим синдромам, таким как врожденный фиброз печени (ВФП) и синдром Кароли [8, 9]. Самая частая патология, ассоциированная с мальформацией протоковой пластин¬ ки, — аутосомно-рецессивная поликистозная болезнь почек с ВФП, частота развития которой составляет 1 случай на 6000-40 ООО новорожденных. Кисты редко видны макроскопически. Микроскопически портальные тракты выглядят увеличенными за счет соединительной ткани и содержат извилистые и расширенные структуры желч¬ ного протока (рис. 15-2) и не полностью ремоделированные протоковые пластинки, которые непрерывно связаны с остальной частью желчевыводящих путей. Поражение почек характеризуется радиально упорядоченными собирательными трубочками, содержащими кисты, которые занимают больщую часть увеличенной, внешне глад¬ кой почки. Возникновение этого заболевания связывают с мутациями в гене РКНВ! хромосомы 6р12, кодирующем белок, названный фиброцистином. Фиброцистин локализуется в собирательных трубочках и желчных протоках. ВФП также может сочетаться с другими пороками развития печени, например, комплексами фон Мейенбурга (микрогамартомами желчных протоков), и другими поражениями почек, в том числе аутосомно-доминантной поликистозной болезнью почек, дисплазией почек и нефронофтизом. Врожденную дилатацию крупных сегмен¬ тарных внутрипеченочных желчных протоков вследствие мальформации протоковой пластинки называют болезнью Кароли. Когда это поражение сочетается с изменения¬ ми при ВФП, как это обычно бывает, его называют синдромом Кароли. Мутации в гене РКНВ1 были обнаружены у 32% взрослых с ВФП/синдромом Кароли [10]. Младенцы с сочетанием врожденного фиброза печени и аутосомно-рецессивной поликистозной болезнью почек могут иметь увеличенные почки с выраженным нарушением их функций. При этом часто присутствует фиброз печени, но он редко имеет клиническое значение. У пациентов более старшего возраста ведущим нару¬ шением является портальная гипертензия вследствие фиброза печени и/или анома¬ лий воротной вены, таких как удвоение внутрипеченочных ветвей. Гематемезис или Рис. 15-2. Врожденный фиброз печени. В расширенных портальных трактах наблюдают персистенцию протоковой пластинки и извитые желчные протоки. Также имеется невыражен¬ ный мягкий стеатоз. Заболевания печени в младенческом и детском возрасте 635
мелена могут наблюдаться уже в возрасте 1 года, но чаще в 5-13 лет. Биохимические показатели синтетической функции печени обычно в норме, однако всегда имеется риск развития холангита. Лечение включает портосистемное шунтирование при пор¬ тальной гипертензии и антибиотикотерапию при холангите. Для лечения портальной гипертензии применяется склеротерапия варикозно расширенных вен пищевода или фармакотерапия. Пациентам с хроническим холангитом и/или прогрессирующей дисфункцией печени может быть показана трансплантация печени. СИНДРОМЫ НЕДОСТАТОЧНОСТИ ЖЕЛЧНЫХ ПРОТОКОВ Недостаточность желчных протоков — это соотношение междольковых протоков к портальным трактам, составляющее менее 0,9 (рис. 15-3). Рекомендуемый образец биопсии для постановки такого диагноза — по крайней мере 20 портальных трактов, для чего необходимо провести хирургическую биопсию или ряд пункционных биоп¬ сий, так как количество портальных трактов, полученных при чрескожной биопсии, обычно значительно меньше. Далее будет рассмотрена синдромная недостаточность желчных протоков, или синдром Алажилля, являющийся самым частым заболевани¬ ем с этим признаком. Пациенты с несиндромной недостаточностью внутрипеченоч¬ ных желчных протоков обычно обращаются раньше, чем с синдромом Алажилля [11]. Недостаточность желчных протоков описана в сочетании с различными заболевания¬ ми, в том числе синдромом Дауна, гипопитуитаризмом, муковисцидозом, дефицитом а^-антитрипсина, синдромами Целлвегера, Ивемарка и врожденными инфекциями. Боспалительная деструкция желчных протоков развивается при реакции «трансплан¬ тат против хозяина», хроническом отторжении трансплантата, ПСХ и лекарственной токсичности (синдром исчезновения желчных протоков). Недостаточность желчных протоков может привести к хроническому холестатическому заболеванию печени с формированием цирроза билиарного типа. Синдром Алажилля также называется артериогепатической дисплазией и характе¬ ризуется уменьшением количества междольковых желчных протоков в сочетании с сердечными, скелетными, глазными, лицевыми и реже почечными и неврологическими ‘аномалиями развития [12]. Проявления синдрома Алажилля перечислены в табл. 15-1 [12, 13]. По некоторым данным, заболеваемость этим аутосомно-доминантным син¬ дромом со спорадической пенетрантностью составляет 1 случай на 100 ООО новорож¬ денных. При рождении гистологические признаки недостаточности протоков могут отсутствовать, считают, что утрата протоков происходит в течение многих месяцев и даже лет. У большинства больных с клиническими признаками в неонатальном периоде имеется желтуха в виде конъюгированной гипербилирубинемии (уровень билирубина в сыворотке крови 4-10 мг/дл). Бсегда обнаруживается гепатомегалия, в среднем через 6 мес развивается выраженный зуд. У пациентов с хронической гипер¬ холестеринемией образуются ксантомы, иногда диссеминированные и деформирую- „ щ Рис. і5-3. Недостаточность внутрипеченоч- ,*' ных желчных протоков. Портальный тракт с ' отсутствующим желчным протоком у паци- ' * ента с синдромом Алажилля. 636 Глава 15
щие (рис. 15-4). Общее лечение включает диетотерапию с добавлением жирораст¬ воримых витаминов и симптоматиче¬ ским лечением зуда [14]. Некоторые из этих симптомов могут быть облегчены частичным наружным дренажом желчи. В некоторых случаях в клинической кар¬ тине доминируют картиальные проявле¬ ния и может понадобиться корректирую¬ щее хирургическое вмешательство для устранения периферического легочного стеноза или других поражений. В 15% случаев болезнь прогрессирует до цирроза и печеночной недостаточности, требую¬ щих трансплантации печени, что состав¬ ляет приблизительно 2% трансплантаций печени в детской практике [15]. В других случаях холестаз уменьщается, когда ребенок вырастает. Сосудистые анома¬ лии, такие как аневризмы и коарктация аорты, которые дают 34% смертность при этом синдроме, описаны у 9% паци¬ ентов. Генетический дефект при синдро¬ ме Алажилля обнаружен в хромосоме 20р12 с делецией или мутацией отдельной копии гена Jagged 1 [16]. Альтерации этого гена прерывают сигнальный путь Notch, который является ключевым в клеточном взаимодействии во время дифференцировки. Передача сигналов Notch играет важную роль в дифференцировке клеток желчного эпителия, существенной для образования канальцев во время развития внутрипеченочных желчных протоков. Таблица 15-1. Проявления синдрома Алажилля Рис. 15-4 Ксантомы. На коже ребенка с синдро¬ мом Алажилля имеются многочисленные ксантомы, которые представляют собой бляшки или узелки с типичной гладкой поверхностью. Поражения имеют характерный желтый или розовый цвет. Признак Распространенность, % Недостаточность желчных протоков 85-100 хронический холестаз 91-96 Периферический легочный стеноз 67-70 Тетрада Фалло 9-14 Расщепленный позвонок в форме бабочки 51-87 Типичный внешний вид* 95-96 Задний эмбриотоксон** 78-88 Задержка роста 50-87 * Внешний вид больных; выступающий лоб, умеренный гипертелоризм с глубоко посаженными гла¬ зами, маленький остроконечный подбородок, седловидный или прямой нос. ** Дефект передней камеры глаза, при котором наблюдается выпуклость кольца Швальбе (отмечают у 10% здоровых лиц). Из Alagille D., Estrada А., Hadchouel М. et al. Syndromic paucity of interlobular bile ducts (Alagille syn¬ drome or arteriohepatic dysplasia): review of 80 cases //J. Pediatr. — 1987. — Vol. 110. — P. 195-200 и Emerick K., Rand E.B., Goldmuntz E. et al. Features of Alagille syndrome in 92 patients: frequency and rela¬ tion to prognosis // Hepatology. - 1999. — Vol. 29. — P. 822-829. Заболевания печени в младенческом и детском возрасте 637
ГЕНЕТИЧЕСКИЕ/МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ ПЕЧЕНИ Печень первично или вторично участвует во многих врожденных нарушениях метаболизма. В данном разделе рассмотрены те нарушения, которые приводят к непо¬ средственному острому или хроническому повреждению печени путем одного из трех механизмов: накопления токсических метаболитов, отсутствия синтеза важных хими¬ ческих веществ или накопления синтезированного аномального продукта в печени. В дополнение к неспецифическим симптомам, таким как при вирусном гепатите или лекарственном поражении печени, метаболические заболевания печени часто связа¬ ны с другими симптомами и признаками, позволяющими предположить этот диагноз (табл. 15-2). Биопсия печени позволяет выявить накопление субстрата. Установление диагноза открывает возможности для лечения или является показанием для транс¬ плантации печени. Часто необходима консультация генетика. Таблица 15-2. Клинические симптомы, относящиеся к метаболическим заболеваниям печени у детей • Кома с гипераммониемией • Гипогликемия • Задержка психомоторного развития • Гепатоспленомегалия с нарушением функции печени или без него • Ацидоз • Плохая прибавка массы тела • Мышечная слабость • Коагулопатия, особенно вне соотношения с отклонением результатов печеночных проб • Дизморфические проявления на лице • Холестаз • Патология сердца Нарушения углеводного обмена ГАЛАКТОЗЕМИЯ в норме галактоза превращается в глюкозу посредством трех ферментативных реакций с участием галактокиназы, галактозо-1-фосфат-уридилтрансферазы (ГФУТ) и уридиндифосфатгалактозо-4-эпимеразы. В настоящее время выделяют три наруше¬ ния: трансферазодефицитную, эпимеразодефицитную и галактокиназодефицитную галактоземию. Заболеваемость составляет приблизительно 1 случай на 40 ООО ново¬ рожденных. Самый тяжелый дефект — дефицит ГФУТ. Определена последователь¬ ность человеческого гена ГФУТ [18]; установлено, что многие пациенты являются составными гетерозиготами. Отсутствие активности трансферазы приводит к нако¬ плению токсических метаболитов, в том числе галактозо-1-фосфата и галактитола. Ранние проявления включают вялость, рвоту, ацидоз, катаракту, плохую прибавку массы тела и желтуху. Также частые проблемы — инфекции мочевыводящих путей и/или сепсис, обычно вызванный грамотрицательными микроорганизмами. У 40% пациентов наблюдают гемолитическую анемию и эритроидную гиперплазию, в некоторых случаях тяжелую, напоминающую эритробластоз. В период новорожден- ности важны быстрая диагностика и лечение, поскольку нелеченое заболевание, скорее всего, приведет к тяжелому неврологическому поражению, в большинстве штатов имеются программы скрининга новорожденных на галактоземию, но диагноз подтверждается при ферментном анализе на ГФУТ с использованием эритроцитов. Гистопатологические находки в печени включают диффузное повреждение гепатоци¬ тов, выраженный стеатоз, холестаз и псевдоацинарную трансформацию (рис. 15-5). Лечение включает строгое исключение галактозы из диеты, что обычно устраняет гепатопатию. Однако из-за трудностей полного исключения галактозы из рациона и эндогенного превращения глюкозы в галактозу путем реверсирования нормальных 638 Глава 15
С** т»' у»Ч- Ь л-р^ Рис. 15-5. Галактоземия. А — псевдоацинарная трансформация гепатоцитов, жировая трансформация и холестаз — обычная триада гистологических изменений; Б — окраска замороженного среза масляным красным-0, выявлен выраженный стеатоз гепатоцитов. путей метаболизма галактозы, отдаленная эффективность диетотерапии часто неудо¬ влетворительна. Отдаленные осложнения включают задержку роста, развития и недо¬ статочность яичников, несмотря на строгое соблюдение безгалактозной диеты [19]. НАСЛЕДСТВЕННАЯ НЕПЕРЕНОСИМОСТЬ ФРУКТОЗЫ Наследственная непереносимость фруктозы (ННФ) — результат генетического дефицита фруктозо-1,6-бисфосфатальдолазы (альдолазы В). Патофизиологический процесс является результатом метаболического действия накопления фруктозр-1- фосфата. Сорбитол — промежуточный продукт превращения фруктозы — может привести к сходным изменениям. Симптомы и признаки длительного воздействия фруктозы включают гепатомегалию, повышение активности аминотрансфераз, стеа¬ тоз печени, нарушение аппетита, рвоту, раздражительность и плохой рост [20]. Классические признаки острого метаболического заболевания и гипогликемии при¬ сутствуют не всегда, потому что у многих пациентов вырабатывается пищевое пове¬ дение с исключением продуктов, содержащих фруктозу. Именно поэтому у детей с необъяснимой гепатомегалией и стеатозом печени необходимо заподозрить ННФ. Учет высокой вероятности ННФ принципиален, поскольку симптомы могут быть малозаметными. Морфологические признаки непереносимости фруктозы аналогичны галактоземии. В ткани печени можно определить активность альдолазы В. Большое количество пациентов с ННФ объясняется тремя отдельными специфическими мута¬ циями альдолазы В. Можно воспользоваться анализом ДНК периферических лейко¬ цитов (включая аллели специфической олигонуклеотидной гибридизации). Лечение заключается в строгом исключении фруктозы, сорбитола и сахарозы. Частичное соблюдение такой диеты уменьшает многие острые симптомы этого заболевания, но не хронические последствия, такие как остановка роста. ГЛИКОГЕНОЗЫ Гликоген — полисахарид, состоящий из молекул В-глюкозы, который находится преимущественно в печени и мышцах. Глюкозные составляющие линейно соединены 1,4-связями с 1,6-разветвлениями связей в каждой четвертой молекуле. Гликогенозы (ГГ) — заболевания, характеризующиеся накоплением гликогена в органоспецифиче¬ ских структурах в зависимости от дефицита фермента (табл. 15-3). Заболевания печени в младенческом и детском возрасте 639
Таблица 15-3. Гликогенозы Тип Дефицит фермента Вовлекаемые ткани Синоним (примечания) Гликогенсинтетаза Печень, мышцы Агликогеноз Глюкозо-6-фосфатаза (ГКФ) Печень, почки, кишечник Болезнь фон Гирке (гепа¬ торенальный гликогеноз) Транслоказа (Т,), ответствен¬ ная за транспорт глюкозо-6- фосфата сквозь внутрикле¬ точные мембраны В гомогенате замороженной печени активность ГКФ в норме, а в изотони¬ ческом гомогенате свежей, незаморо¬ женной печени наблюдают дефицит ее активности Транслоказа (Т^, транспорт¬ ный протеин микросомально- го фосфата/пирофосфата) ІСІ Транслоказа Т Па (младен¬ ческий) 11Ь (взрос¬ лый) Лизосомальная кислая а-глюкозидаза При смертельной, классической форме (Па) избыточную концентрацию глико¬ гена наблюдают во всех исследован¬ ных органах; дефицит фермента может быть генерализованным; сердечная мышца при ПЬ в норме, но имеется дефицит активности а-глюкозидазы Болезнь Помпе (генера¬ лизованный гликогеноз, сердечный гликогеноз) Амило-1,6-глюкозидаза (деветвящий фермент) Печень, мышцы, сердце и другие орга¬ ны в различных комбинациях Ограниченный гликогеноз (деветвящий гликогеноз); болезнь Кори; болезнь Форбеса 1Па П1Ь IV Только печень Генерализованный Амило-1,4-)1,6- трансглюкозидаза (ветвящий фермент) Генерализованный (?) Амилопектиноз (ветвящий гликогеноз); болезнь Андерсена Дефицит мышечной фосфо- рилазы Только скелетные мышцы Синдром Мак Ардля (фос- форилаза печени и глад¬ ких мышц не страдает) Дефицит печеночной фосфо- рилазы Печень; скелетные мышцы в норме Болезнь Герса Фосфофруктокиназа Скелетные мышцы, эритроциты Болезнь Таруи Киназа печеночной фосфо- рилазы Печень, головной мозг, скелетные мышцы в норме; повышено накопление гликогена в головном мозге Гликогеноз печени, сце¬ пленный с Х-хромосомой Дефицит Ь-киназы печеноч¬ ной фосфорилазы Только печень; мышечная ткань биохи¬ мически и микроскопически нормальна Клинические проявления различных ГГ могут быть результатом невозможности утилизации запасов гликогена, его накопления в печени и/или других тканях и ток¬ сических эффектов определенных аномальных типов гликогена. При ГГ с первичным поражением печени развивается диффузная гепатомегалия и гипогликемия, которая может быть опасной для жизни. Вследствие неспособности использовать запасы гликогена для получения глюкозы, отличительный признак ГГ — гипогликемия натощак. Самым распространенным является гликогеноз I типа. К формам ГГ I типа (см. табл. 15-3) относят дефицит глюкозо-6-фосфатазы (болезнь фон Гирке, тип 1а) и различные варианты дефицита глюкозы и транспортных белков — метаболитов глю¬ козы (транспорт ГЛЮКОЗО-6 фосфата — тип 1Ь, микросомальный транспорт фосфата — тип 1с, микросомальный транспорт глюкозы — тип И). ГГ типа 1Ь клинически про¬ является аналогично ГГ типа I, но у таких пациентов часто отмечают нейтропению со снижением функции нейтрофилов [21]: они склонны к рецидивирующим бактериаль- 640 Глава 15
ным инфекциям, образованию язв во рту и кишечнике и кровотечениям. Нарушение функций нейтрофилов объясняют выраженным ограничением транспорта глюкозы сквозь их мембраны. Нейтропению можно корректировать лечением ростовыми факторами. Совсем другую клиническую картину наблюдают при заболеваниях с накоплением в печени токсических форм гликогена. Типичный пример — ГГ IV типа — дефицит гликогенветвящего фермента. Гликоген, накапливающийся при этом заболевании, содержит длинные цепи глюкозы в положениях 1,4 и напоминает растительный крах¬ мал или амилопектин. Эта форма гликогена относительно нерастворима, предполага¬ ют, что она токсична. При биопсии печени выявляют типичные интраплазматические включения, дающие положительную Шифф-реакцию, устойчивые к воздействию диастазы, увеличивающие и растягивающие гепатоциты (рис. 15-6). Таким образом, основным отличительным признаком ГГ IV типа является прогрессирующее заболе¬ вание печени. В раннем детстве могут развиться портальная гипертензия и печеноч¬ ная недостаточность. Диагноз основывается на подтверждении дефицита активности фермента в биоп¬ татах. При этих заболеваниях биоптаты печени должны быть подготовлены к све¬ товой и электронной микроскопии, а часть должна быть быстро заморожена для биохимического анализа. Типичный внешний вид печени при гликогенозе I типа при световой микроскопии представляет собой избыточное накопление свободного гликогена в цитоплазме и мягкий стеатоз. Гепатоциты заметно увеличены, цито¬ плазма прозрачная, ядро расположено в центре, имеется сдавление прилегающих синусоидов (рис. 15-7). В зоне 1 видно большое количество гликогенированных ядер. Для специфического лечения, определения прогноза и потенциальных осложнений исключительно важна диагностика типа гликогеноза. В специализированных лабора¬ ториях для каждого из заболеваний доступны отдельные ферментные методы анализа и тесты ДНК. Диагностические пробы могут быть выполнены со многими тканями, включая печень, мышцы, лейкоциты и фибробласты. ГГ может проявиться в любом возрасте, при этом прогноз весьма вариабелен. Ранние публикации о коррекции различных метаболических нарушений при ГГ I типа путем доставки питательных веществ в большой круг кровообращения с помощью полного ПП или портокавального шунтирования существенно помогли в расшифров¬ ке патогенеза. Впоследствии продемонстрировано, что поддержание уровня глюкозы более 70-90 мг/дл устраняет большинство клинических проявлений ГГ I типа [22]. Предполагаемый механизм действия такого лечения — угнетение гликогенолиза и ‘ /л*, ■ ч Л-6 Гликогеноз IV типа (амилопектиноз). Крупные цитоплазматические ШИК-положитель¬ ные, диастазоустойчивые включения увеличивают гепатоциты и деформируют их. ' Гликогеноз I типа. Диффузно уве¬ личенные гепатоциты имеют прозрачную цито¬ плазму, что придает им растениеподобный вид. В гепатоцитах обычно имеются мегамитохондрии (указаны стрелками). Заболевания печени в младенческом и детском возрасте 641
профилактика патологических компенсаторных метаболических путей, приводящих к накоплению лактата, синтезу липидов, пуринов и последующей гиперурикемией. Нейтропения при ГГ 1Ь типа не корректируется поддержанием гомеостаза глюкозы. Изначально поддержание уровня глюкозы у младенцев достигалось непрерыв¬ ным энтеральным питанием через назогастральные или гастростомические зонды. С другой стороны, было продемонстрировано, что частое дневное кормление (каждые 2-3 ч) пищей с высоким содержанием крахмала можно комбинировать с непрерыв¬ ным ночным кормлением через зонд с тем же самым эффектом. Использовали частое кормление пищей с высоким содержанием углеводов и ночное назначение медленно высвобождающихся полимеров глюкозы, таких как сырой кукурузный крахмал [22, 23]. Это предотвращает развитие гипогликемии, а также ограничивает превращение избытка пищевой глюкозы в гликоген. Однако так как по мере взросления детей под¬ держивать такой режим становится все труднее, он изменяется и включает дневной прием пищи, обогащенной сырым кукурузным крахмалом. Кукурузный крахмал мед¬ ленно расщепляется а-амилазой с образованием глюкозы и при приеме каждые 6 ч постоянно выделяет в кровеносную систему достаточное количество глюкозы. Такое добавление крахмала можно комбинировать с непрерывным ночным кормлением до вступления детей в период быстрого роста и уменьщения их потребности в глюкозе до того момента, когда прием одного только крахмала начинает обеспечивать доста¬ точный метаболический контроль. По мере приближения пациентов с ГГ I типа к позднему пубертатному периоду тенденция к гипогликемии снижается, в связи с чем некоторые исследователи полага¬ ют, что требуется менее строгая диетотерапия. Однако может понадобиться лечение вторичных осложнений аллопуринолом для уменьшения гиперурикемии или гиполи- пидемическими препаратами для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний и панкреатита. С увеличением продолжительности жизни в результате улучшения лече¬ ния возросло количество пациентов, доживаюших до взрослого возраста, что привело к диагностике таких поздних осложнений, как нарушение минерализации костной ткани, болезни почек и эндокринные нарушения [24]. Одно из отдаленных осложнений, для которого не разработано специфического лечения, — это аденома печени [25, 26]. Считают, что аденомы печени развиваются из-за продолжительной стимуляции печени глюкагоном и другими трофическими веществами, синтезируемыми в ответ на хроническую или рецидивирующую гипо¬ гликемию. Хотя некоторые авторы сообщали о регрессии аденом при активной диетотерапии, многие пациенты, получавшие такое лечение с младенческого или раннего детского возраста, достигают взрослого возраста и у них аденомы обна¬ руживают часто. В настоящее время основная проблема в лечении пациентов с ГГ I типа — это профилактика, диагностика и лечение этих образований, а также совершенствование подходов к раннему выявлению редкой трансформации аденом в злокачественные опухоли. Кроме того, обнаружена связь между аденомами пече¬ ни и нормоцитарной анемией, часто сопровождающей это заболевание. В аденомах при ГГ 1а типа в избытке был обнаружен гепцидин, а резекция аденом приводила к нормализации гематологических показателей и железа [27]. Опубликованы реко¬ мендации по наблюдению за пациентами с аденомами, в соответствии с которыми в случае роста или размывания краев поражений каждые 3 мес необходимы УЗИ, определение а-фетопротеина и РЭА, а также КТ или МРТ [28]. У нескольких паци¬ ентов с ГГ была выполнена успещная трансплантация печени [29]. Важно помнить, что гликогенозы — это системные заболевания с различной степенью поражения скелетных мышц и миокарда. 642 Глава 15
УГЛЕВОДДЕФИЦИТНЫЕ ГЛИКОПРОТЕИНОВЫЕ СИНДРОМЫ (НАРУШЕНИЕ ГЛИКОЗИЛИРОВАНИЯ) Углеводдефицитные гликопротеиновые синдромы (УДГПС) — группа недавно выявленных врожденных нарушений обмена веществ, характеризующихся аномаль¬ ным синтезом N-связанных олигосахаридов [30]. Биохимический критерий УДГПС — частичный дефицит углеводной части широко спектра секреторных гликопротеинов, включая связывающие белки, лизосомальные ферменты и факторы свертывания. Клинические проявления УДГПС, среди которых выраженное повреждение печени, выступают непосредственными эмбриональными и физиологическими последствия¬ ми патологического N-связанного гликозилирования клеточных структур. УДГПС I типа — генетическое системное заболевание [31]. В клинической кар¬ тине доминирует дисфункция нервной системы в виде задержки психомоторного развития, судорог, атаксии и инсультоподобных эпизодов (из-за гиперкоагуляции). Также отмечают аномальную структуру распределения подкожно-жировой клетчатки (липодистрофию и втянутые соски), трудности с кормлением, пигментный ретинит, гипоальбуминемию/энтеропатию с потерей белка, выпот в перикарде и/или асцит. Описана возрастная совокупность изменений уровня половых гормонов, гормона роста и щитовидной железы, а также инсулина. При световой микроскопии в биопта¬ тах печени обнаруживают фиброз, а иногда цирроз и стеатоз [32]. УДГПС I типа клинически и биохимически отличается от такового II типа, являющегося результатом дефицита активности фермента Гольджи N-ацетил- глюкозаминилтрансферазы II, и других УДГПС. Первичный дефект при УДГПС I типа является объектом непрерывного изучения, хотя основной причиной считают дефицит фосфоманномутазы [30]. Биохимический диагноз основан на выявлении нарушенного гликозилирования, как правило, путем определения измененных изоэлектрических форм гликопротеинов сыворотки крови. Биохимические изменения легко обнаружить при выявлении изоэлектрически измененного сывороточного трансферрина (углевод- дефицитного). Уровни антитромбина III и тироксинсвязывающего глобулина сыво¬ ротки низкие, они представляют собой полезные скрининговые тесты для выявления этого заболевания. Возможна пренатальная диагностика, так как фосфоманномутаза проявляет активность в амниоцитах. Методов лечения этой патологии не существует. Уровни внутриклеточной маннозы снижены, и in vitro экзогенное введение маннозы может скорректировать дефект гликозилирования белков, поэтому некоторым пациен¬ там может помочь прием внутрь маннозы при обычной диете. Нарушения пипидного оЬмена БОЛЕЗНЬ ВОЛЬМАНА И БОЛЕЗНЬ НАКОПЛЕНИЯ ЭФИРОВ ХОЛЕСТЕРИНА Два различных клинических синдрома, болезнь Вольмана и болезнь накопления эфиров холестерина (БНЭХ), характеризуются массивным внутрилизосомальным накоплением липидов (триацилглицеридов и эфиров холестерина). Тяжелая болезнь Вольмана с дебютом в младенческом возрасте и более мягкая БНЭХ с поздним нача¬ лом обусловлены мутациями различных участков гена кислой липазы лизосом, лока¬ лизующегося в хромосоме 10q24-q25. Диагностика этих аллельных нарушений стала возможна благодаря выявлению дефицита активности кислой липазы в лейкоцитах или фибробластах и увеличения уровней триглицеридов и эфиров холестерина в тка¬ нях. Специфическое лечение этих болезней отсутствует. Болезнь Вольмана [33] клинически характеризуется стеатореей, плохой прибавкой массы тела, гепатоспленомегалией и желтухой; заболевание обычно приводит к смер¬ ти в течение первого года жизни. На ранних стадиях заболевания или в сочетании с терминальной печеночной недостаточностью неизменно присутствует точечный каль¬ Заболевания печени в младенческом и детском возрасте 643
циноз надпочечников. Заболевание было описано в нескольких этнических группах и наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Отмечается диффузное накопление клетками триацилглицерола и эфиров холестерина в лимфатических узлах, костном мозге, тонком кишечнике, печени, селезенке и надпочечниках. Продемонстрирован дефицит активности лизосомальной кислой липазы, которая осуществляет гидролиз триглицеридов или эфиров холестерина. Макроскопически печень желтого цвета, в замороженных срезах видны капли жира в паренхиматозных клетках, некоторые из них содержат двоякопреломляющие в поляризованном свете кристаллы. При стан¬ дартной обработке биоптата печени выявляют макро- и микровезикулярный стеатоз с пустыми кристаллическими очертаниями. Липиды плазмы обычно в норме. Диагноз основывается на биопсии печени с исследованием замороженных срезов в поляри¬ зованном свете в дополнение к стандартным методам окрашивания, исследовании липидов тканей и выявлении дефицита кислой липазы. Смерть наступает во всех слу¬ чаях, несмотря на попытки применения холестирамина®, гормонов надпочечников, клофибрата, циклофосфамида, антибиотиков и тироксина. У пациентов с БНЭХ также имеются накопление эфиров холестерина и триглице¬ ридов в печени и слизистой кишечника, выраженное снижение активности кислой липазы лизосом в отношении этих субстратов. Диагноз может быть подтвержден выявлением дефицита активности кислой холестерилгидролазы лизосом фибробла¬ стов [34J. Хотя биохимические нарушения подобны таковым у пациентов с болезнью Вольмана, пациенты с БНЭХ имеют нормальную продолжительность жизни, у них отмечают только гепатомегалию и гипербеталипопротеинемию, возможно из-за более высокой остаточной активности фермента. Гепатомегалия присутствует уже при рождении и увеличивается с возрастом. Макроскопически печень имеет тот же вид, что и при болезни Вольмана: блестящая, желто-оранжевого цвета. Морфологическая картина замороженных срезов и при обычной световой микроскопии также похожа. При электронной микроскопии выявляют крупные вакуоли, окруженные отдельной мембраной, содержащие заостренные кристаллы холестерина и вторичные лизосомы. Эпителиальные клетки слизистой кишечника в норме, но lamina propria содержит кристаллы холестерина и скопления пенистых клеток вокруг лимфатических сосудов. В некоторых случаях БНЭХ }тнетение синтеза холестерина и продукции аполипопро- теина В с помощью ингибиторов З-гидрокси-З-метилглутарил-коэнзим-А-редуктазы в сочетании с диетой с исключением продуктов, богатых холестерином и триглицери¬ дами, приводит к клиническому улучшению, БОЛЕЗНЬ ГОШЕ Болезнь Гоше, развивающаяся в результате дефицита кислой а-глюкозидазы, свя¬ зана с обширным накоплением макрофагов, нагруженных глюкозил-церамидом, и приводит к гепатоспленомегалии, замещению костного мозга, что вызывает пораже¬ ния скелета, инфильтрацию легких и иногда неврологическую патологию. Существует несколько типов болезни Гоше с различными этническими и географическими пат¬ тернами. Гепатомегалию наблюдают более чем у 50% пациентов, но цирроз и пор¬ тальную гипертензию встречают редко. При морфологическом исследовании ткани печени в синусоидах видны макрофаги, нагруженные гликолипидами (клетки Гоше), в то время как гепатоциты не затронуты [35]. Вероятно, это является результатом экскреции глюкоцереброзидов с желчью и захвата гликолипидов мононуклеарными фагоцитами, а не гепатоцитами. Диагноз подтверждается измерением активности кис¬ лой р-глюкозидазы в лейкоцитах периферической крови. Доступна заместительная терапия ферментами, но чувствительность к ней вариабельна. При циррозе ответ на ферментную терапию обычно незначительный. 644 Глава 15
БОЛЕЗНЬ НИМАННА-ПИКА Группа расстройств под названием «болезнь Ниманна-Пика» делится на две боль¬ шие подгруппы: а) тип А и В — это лизосомные болезни накопления, возникающие в результате дефицита активности кислой сфингомиелиназы: б) тип С — это липидоз, отличающийся нарущением внутриклеточного транспорта экзогенного холестерина. Оба типа характеризуются различными степенями гепатомегалии, пенистыми клетка¬ ми в печени, костном мозге и других тканях, а также увеличением количества сфин- гомиелина, холестерина, гликосфинголипидов и бис(моноацилглицеро)-фосфата во внутренних органах. Наеледственная тилозинемия I типа Кратковременная гипертирозинемия новорожденных — это самокупирую- щееся состояние, встречающееся в основном у недонощенных детей, наиболее вероятно обусловленное незрелостью активности тирозинаминотрансферазы. Гипертирозинемию также наблюдают при любом тяжелом поражении печени, обычно в сочетании с высоким уровнем метионина в сыворотке. Наследственная тирозинемия (НГ) I типа — аутосомно-рецессивное заболевание, вызванное дефи¬ цитом фумарилацетоацетатгидролазы (ФАГ), последнего фермента пути распада тирозина. Ген ФАГ был картирован в хромосоме 15 на q23-q25 [36] и клонирован: с фенотипом НГ ассоциировано более 25 мутаций. Заболеваемость в мире составляет приблизительно 1 случай на 100 ООО новорожденных. В Квебеке (Канада), особеді- но в регионе Сагеней-Лак Сен Жан (Saguenay-Lac Saint Jean), из-за комплексного «эффекта основателя» отмечается необычайно высокая заболеваемость НГ (1 слу¬ чай на 1846 наблюдений). Метаболиты (сукцинилацетат, сукцинилацетон, фумарилацетоацетат и малеила- цетоацетат), которые накапливаются проксимальнеє ферментного блока, являются высокореактивными электрофильными токсичными веществами, связывающими¬ ся с сульфгидрильными группами, что зачастую приводит к повреждению тканей. Вследствие накопления этих предшественников при тирозинемии возникает мно¬ жество вторичных ферментных и биохимических нарушений. Например, сукцинил- ацетоацетат может ингибировать такие ферменты, как порфобилиногенсинтаза, что приводит к накоплению 5-аминолевулиновой кислоты и симптомам острой переме¬ жающейся порфирии. Существует две формы НГ — острая и хроническая, которые можно встретить в одной семье. Острая форма проявляется в младенческом возрасте тяжелой дисфунк¬ цией печени с желтухой, спленомегалией, плохой прибавкой массы тела, анорексией, асцитом, коагулопатией и рахитом. Заболевание может фактически начинаться вну¬ триутробно, что доказывается наличием в младенческом возрасте сформированного цирроза печени с крупными регенеративными узлами. Хроническая форма прояв¬ ляется позже, в детстве, циррозом печени, дисфункцией канальцев почек, рахитом и гепатоцеллюлярной карциномой. У пациентов, переживших грудной возраст, наблю¬ дают эпизоды тяжелой периферической нейропатии, приводящей к сильной боли и даже смерти от дыхательной недостаточности. Данные лабораторных исследований указывают на выраженное нарушение син¬ тетической функции печени. Отмечается увеличение активности аминотрансфераз сыворотки крови от легкого до умеренного. Часто, особенно у младенцев, наблюда¬ ется гипогликемия. Нарушение функции канальцев почек приводит к развитию син¬ дрома Фанкони с гиперфосфатурией, глюкозурией, протеинурией и аминоацидурией. Уровень тирозина и метионина сыворотки крови значительно увеличен. Типичным диагностическим проявлением этого заболевания служит наличие сукцинилацетона Заболевания печени в младенческом и детском возрасте 645
Рис. 15’В. Наследственная тирозинемия. На фоне цирроза печени отмечается вариа¬ бельность размера и цитологического строе¬ ния регенеративных узлов. Узел слева имеет признаки выраженного стеатоза, тогда как в остальной части препарата стеатоз отсут¬ ствует. и сукцинилацетоацетата в моче. У больных детей часто отмечают выраженное уве¬ личение концентрации а-фетопротеина в сыворотке и пуповинной крови, что пред¬ полагает пренатальное начало заболевания. При морфологическом исследовании печени выявляют жировую инфильтрацию, накопление железа, различную степень некроза гепатоцитов и образование псевдоацинусов. В младенческом возрасте может прогрессировать фиброз, постепенно формирующий мультиузловой цирроз, а у некоторых больных регенеративные узлы напоминают опухоль (рис. 15-8). У более взрослых пациентов с циррозом часто развивается ГЦК. Печень пациентов с НГ часто содержит отдельные узелки, обладающие ФАГ-активностью. Такой мозаицизм фер¬ ментативной реактивности — результат возвращения к нормальному генотипу в этих узелках. Молекулярные исследования подтверждают коррекцию в этих узелках одно¬ го из аллелей, вызывающих заболевание. Эти исследования и другие эксперименты на животных свидетельствуют о выраженном селективном преимуществе для ФАГ- экспрессирующих клеток в ФАГ-дефицитной печени, в будущем эта информация может быть использована для генной терапии НТ. Без лечения острая форма НТ обычно приводит к гибели на первом году жизни. Лечение диетой с ограничением фенилаланина, метионина и тирозина не предот¬ вращает прогрессирования заболевания печени или развития ГЦК. Трансплантация печени позволяет устранить печеночные, неврологические и большинство почечных проявлений этого заболевания. Вследствие высокого риска развития рака у пациентов с цирротическими узлами необходимо рассмотреть возможность трансплантации пече¬ ни. Прорыв в лечении НТ наступил при использовании ингибитора, действующего на ранних стадиях метаболического пути распада тирозина (угнетение 4-гидроксифенил- пируватдиоксигеназы), что предотвращает образование токсичных промежуточных продуктов: сукцинилацетоацетата и сукцинилацетона. Этот ингибитор [2-(2-нитро- 4-трифлюрометилбензолил)-1,3-циклогексанедион], МТВС, впервые был применен в 1992 году у 5 детей с тирозинемией. После 7-9 мес приема была отмечена нормали¬ зация активности ферментов печени и показателей коагуляции, отмечено снижение уровня а-фетопротеина и отсутствие секреции сукцинилацетона при отсутствии токсичности. Это сообщение инициировало обширные клинические исследования, в значительной степени воспроизводившие первоначальный опыт; лечение проводили более чем 300 детям с тирозинемией, при этом отмечали последующую стабилиза¬ цию функций печени и почек, улучшение роста и параметров питания и задержку или предотвращение трансплантации печени. Этот препарат был лицензирован под названием нитизинон (орфадин*). Хотя оптимизм по поводу этого лечения несколько утих после выявления, что назначение МГБС устраняет почечные и печеночные нару¬ шения у мышей с дефицитом гена ФАГ-активности, но не полностью предотвращает накопление сукцинилацетона или развитие гепатоцеллюлярного рака; его считают стандартом лечения НГ в дополнение к диетическим мерам, описанным выше [37]. 646 Глава 15
в настоящее время самым подходящим лечением тирозинемии представляются назначение нитизинона и диетотерапия во время постановки диагноза. При узелках в печени, подозрительных на ГЦК, требуется тщательное медицинское и рентгено¬ логическое наблюдение, поскольку у небольшого процента детей с поздним началом лечения отмечено развитие ГЦК, несмотря на терапию [38]. Пациентам с тяжелыми неврологическими кризами показана ранняя трансплантация печени. Нарушение обмена желчных кислот к настоящему времени выделено несколько различных врожденных наруше¬ ний биосинтеза желчных кислот [39]; это может быть первичный дефицит или вторично возникающие нарушения вследствие дисфункции отдельных органелл, таких как пероксисомы. К сегодняшнему дню описано два различных основных потенциально излечимых нарушения, связанных с дефектной трансформацией сте¬ роидов ядра: дефицит А'*-3-оксостероид-5р-редуктазы и дефицит Зр-гидрокси-С27- стероиддегидрогеназы/изомеразы. Частота возникновения этих дефектов не изучена. При каждом из них синтез первичной желчной кислоты (холевой) отсутствует или заметно снижен: моча, сыворотка и желчь содержат в основном атипичные желчные кислоты. Холестаз и поражение печени приписываются отсутствию синтеза адекват¬ ного количества нормальных первичных желчных кислот, играющих важную роль в стимуляции и секреции желчи, и/или увеличению продукции гепатотоксичных мета¬ болитов редких первичных желчных кислот. Накопление редких желчных кислот, обнаруженное у пациентов с нарушением их биосинтеза, может индуцировать холе; стаз путем угнетения канальцевой АГФ-зависимой транспортной системы, которая является ступенью, ограничивающей общую скорость транспорта желчных кислот через гепатоциты. Первый ключ к диагнозу - выявление низкого уровня первичных желчных кис¬ лот в сыворотке при наличии холестаза. Вследствие нарушения синтеза нормальных конечных продуктов уменьшение синтеза желчных кислот может не сопровождаться зудом или увеличением концентрации желчных солей в сыворотке. Поскольку про¬ явления заболевания многообразны, а диагностика требует специализированного исследования, требуется тщательный диагностический поиск. Скрининговые иссле¬ дования включают газовую хроматографию и масс-спектрометрию с бомбардировкой быстрыми атомами мочи, сыворотки и/или желчи. Для некоторых из этих дефектов существуют подтверждающие их ферментные и молекулярные методы анализа. Заместительная терапия желчными кислотами ассоциирована с обратимостью поражения печени и нормализацией биохимических и гистологических наруше¬ ний в ней [40]. Такое лечение врожденных нарушений биосинтеза желчных кислот можно объяснить тем, что при приеме желчных кислот происходит увеличение их пула и угнетение эндогенного синтеза, что ведет к снижению продукции токсичных промежуточных продуктов синтеза желчных кислот. Урсодезоксихолевая кислота, по-видимому, замещает токсичные желчные кислоты, улучшает отток желчи и обла¬ дает цитопротективным эффектом. Синдром Целлвегера (цереброгепаторенальный) — пример вторичного нарушения биосинтеза желчных кислот вследствие первичного дефекта развития пероксисом [41]. Клинические проявления включают глубокую задержку психомоторного раз¬ вития, гипотонию, типичный внешний вид (узкий череп, выступающий лоб, гиперте¬ лоризм и эпикант), кисты в корковом веществе почек и внутрипеченочный холестаз. Гепатомегалию обычно выявляют уже при рождении, желтуха появляется в возрасте 2-3 нед. При гистологическом исследовании печени обращает на себя внимание повреждение гепатоцитов с выраженным холестазом, гигантоклеточной трансформа¬ Заболевания печени в младенческом и детском возрасте 647
цией и перицеллюлярным фиброзом. Ультраструктурно отмечается отсутствие перок- сисом (микротелец), у большинства пациентов смерть наступает в возрасте 6 мес. При аутопсии выявляют диффузный микроузловой цирроз печени. Третий тип генетического дефекта метаболизма желчных кислот, который пред¬ ставляет собой нарушение их транспорта, рассмотрен ниже, в части, посвященной прогрессирующему семейному внутрипеченочному холестазу (ПСВХ). Расстройства метаболизма и экскреции билирубина У младенцев часто встречают неконъюгированную гипербилирубинемию, при¬ чины которой перечислены в табл. 15-4. При нормальном печеночном клиренсе билирубина происходит связывание его с глюкуроновой кислотой и опосредованный переносчиком транспорт билирубина к базолатеральной и каналикулярной мембра¬ нам гепатоцитов. К основным наследственным нарушениям этих процессов относятся синдромы Криглера-Найяра и Жильбера, являющиеся результатом дефекта глюкуро- нидации [42], и синдром Дабина-Джонсона, возникающий из-за нарушения каналь¬ цевой экскреции конъюгированного билирубина. Таблица 15-4. Причины неконъюгированной гипербилирубинемии у младенцев Гемолитические заболевания Изоиммунизация (АВО- или Rh-несовместимость) Врожденный сфероцитоз Наследственный сфероцитоз Дефекты ферментов эритроцитов (глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы и др.’ Нарушение конъюгации или транспорта билирубина - Синдром Криглера-Найяра I и II типа - Синдром Жильбера - Синдром Дабина-Джонсона • Инкапсулированная гематома • Полицитемия - Сахарный диабет у матери - Трансфузия от близнеца к близнецу • Гипотиреоз • Сепсис • Кишечная непроходимость • Желтуха, вызванная грудным молоком Синдром Жильбера — наиболее доброкачественное из этих состояний, представ¬ ляющий собой относительно частый генетический фенотип. Синдром Жильбера отмечают у 2-10% людей, он возникает вследствие дефекта промотора гена уридин- дифосфатглюкуронилтрансферазы (УДФ-ГТ) билирубина. Измененный промотор транскрипционно менее активен, что приводит к относительному недостатку фер¬ мента. Клинически это выражается мягкой непрямой гипербилирубинемией (обыч¬ но <5 мг/дл) без сопутствующего гемолиза, гепатоцеллюлярного или канальцевого повреждения, что может проявиться желтухой во время стресса и голодания. Кроме того, синдромом Жильбера можно объяснить многие случаи длительной физиоло¬ гической желтухи у новорожденных [43]. Взаимосвязи этого синдрома с какой-либо специфической заболеваемостью и смертностью выявлено не было. Морфологическая картина ткани печени в норме. Синдром Жильбера не требует лечения. Синдром Криглера-Найяра имеет две формы, типы I и II. Тип I — более тяжелый, является результатом полного отсутствия активности билирубин УДФ-ГТ. Это забо¬ левание проявляется в период новорожденности тяжелой непрямой гипербилируби¬ немией, требующей продолжительной фототерапии и/или обменных переливаний крови, при исследовании желчи характерно отсутствие конъюгатов билирубина. 648 Глава 15
Ядерная желтуха — серьезное потенциальное осложнение синдрома Криглера-Найяра I типа у детей, оно может возникать в любом возрасте. ДНК-диагностика подтверж¬ дает синдром Криглера-Найяра I типа, ее можно использовать для пренатальной диагностики. Основа лечения — фототерапия. Тинмезопорфирин — синтетический аналог гема, угнетающий гемоксигеназу, — может снижать продукцию билирубина у больных [44], однако крупных исследований отдаленных результатов еще не про¬ водили. Трансплантация печени обычно приводит к выздоровлению, хотя решение о пользе/риске этого метода не всегда однозначно [45]. Предварительные данные о трансплантации гепатоцитов при этом заболевании оказались неутешительными. Определенные надежды возлагаются на генную терапию. Синдром Криглера-Найяра II типа возникает вследствие генетического дефекта гена УДФ-ГТ билирубина, который приводит к выраженному снижению активности фермента. Обычно наблюдают гипербилирубинемию менее 10 мг/дл и чувствитель¬ ность к цитохром-Р-450-стимулирующим препаратам, таким как фенобарбитал. Длительное лечение фенобарбиталом не рекомендуют, поскольку оно приводит к внешнему улучшению, но связано с потенциальными нарушениями развития нервной системы. Синдром Дабина-Джонсона — наследственный дефицит гена сМ0АТ/МКР2, коди¬ рующего канальцевый переносчик конъюгированного билирубина [46]. Состояние проявляется мягкой конъюгированной гипербилирубинемией (3-8 мг/дл) без при¬ знаков значительного гепатоцеллюлярного или канальцевого повреждения. Однако в периканаликулярной цитоплазме гепатоцитов зоны 3 наблюдается накопление темно-зеленого или черного пигмента, имеющего грубо гранулярную структуру и макроскопически придающего печени черный цвет. При анализе копропорфиринов мочи выявляют преобладание изоформы I. Как и синдромы Жильбера и Криглера- Найяра типа II, это состояние не ассоциировано с поражением внутренних органов и смертностью и также не требует лечения. Наруш/ния окисления жирнь^х кмслет Нормальный метаболизм жирных кислот в печени — сложный процесс, который включает их транспорт в гепатоциты и митохондрии и ряд ферментативных сту¬ пеней, ведущих к синтезу энергии в результате окисления жирных кислот (ОЖК). Во время длительного голодания, когда запасы глюкозы истощаются, из жировой ткани мобилизуются и захватываются печенью и мышцами жирные кислоты, при¬ чем ступенчатое окисление ацетил-КоА представляет собой важный источник энер¬ гии для сердечной и скелетных мышц. Расстройства метаболизма жирных кислот могут приводить к острому повреждению печени как в результате энергетической депривации, так и вследствие накопления высокотоксичных промежуточных про¬ дуктов. Различным нарушениям ОЖК было приписано, по крайней мере, 22 раз¬ личных клинических синдрома [47]. Клинические проявления; Рейе-подобный син¬ дром с гипогликемией, жировым гепатозом, комой; внезапная смерть; рабдо- или кардиомиопатия с поражением печени. В типичных случаях отмечают повышение активности аминотрансфераз сыворотки крови и различную степень коагулопатии с нормальным уровнем билирубина. Отличительная особенность — некетоген- ная гипогликемия. Обычно началу симптомов предшествуют некоторые формы стрессовых факторов, в том числе голодание. И клинические, и биохимические отклонения могут быть преходящими. Изолированный дефицит митохондриаль¬ ного р-окисления длинноцепочечных жирных кислот у плода может быть связан с патологией гетерозиготных женщин во время беременности (ОЖГБ [48], НЕЬЬР- синдром и неукротимая рвота беременных). Заболевания печени в младенческом и детском возрасте 649
Диагностика комплексная и сочетает как неспецифические скрининговые методы, так и ферментные и молекулярные тесты. Первоначальное исследование включа¬ ет определение уровня карнитина, ацилкарнитинов и СЖК плазмы крови, а также органических кислот и ацилглицинов мочи. Важным методом диагностики является тандемная масс-спектрометрия, которая в произвольных образцах плазмы или пятен крови на фильтровальной бумаге позволяет выявить аномальные ацилкарнитины при большинстве расстройств. Эта методика была приспособлена к расширенному скринингу новорожденных. Большинство диагностических методов необходимо про¬ водить до лечения, так как на фоне терапии многие метаболиты исчезают. Эти пред¬ варительные исследования должны сопровождаться ферментным анализом фибро¬ бластов; по возможности проводят ДНК-диагностику [49]. Лечение направлено на подавление катаболизма жиров. Этого можно достичь с помощью внутривенного введения глюкозы со скоростью 12-15 мг/кг в минуту. Длительное лечение заключается в профилактике продолжительного голодания и соблюдении диеты с низким содержанием жиров, при необходимости с углеводными перекусами, что приводит к прекращению использования ОЖК. Польза от назначе¬ ния карнитина, специального ограничения, пищевых жиров или применения добавок сомнительна. Если диагноз невозможно было установить до развития необратимого поражения печени, целесообразно рассмотреть возможность ее трансплантации, однако необходимо убедиться в отсутствии признаков системных заболеваний, на которые может повлиять трансплантация печени. Первичные митохондриальные гепатопатии Печень — основной орган-мишень наследственных дефектов митохондриаль¬ ного окислительного фосфорилирования. С нарушением активности комплексов дыхательной цепи и окислительного фосфорилирования ассоциирована печеноч¬ ная недостаточность у новорожденных и в раннем детском возрасте [50], но также были опубликованы данные о заболеваниях различной степени тяжести у людей разного возраста [51]. Печеночную недостаточность у новорожденных наблюдают в сочетании с дефицитом комплекса IV (цитохром С-оксидаза) и комплексов I и III. Признаки синтетической недостаточности проявляются гипогликемией, гипопротеи- немией, гипербилирубинемией, гипераммониемией и коагулопатией. Также отмечают вялость, гипотонию, рвоту и ухудшение аппетита. Многоводие во время беременности и врожденный асцит у некоторых больных могут навести на мысль о пренатальном дебюте заболевания. У этих пациентов важными диагностическими признаками явля¬ ются лактатацидоз и увеличение молярного соотношения лактата и пирувата плазмы (в норме <20:1). Морфологические проявления в ткани печени: микро- и макро¬ везикулярный стеатоз, часто с увеличением плотности митохондрий, что придает гепатоцитам вид онкоцитов. Иногда наблюдаются холестаз, пролиферация желчных канальцев, фиброз и даже цирроз. В пораженных тканях можно измерить активность ферментов дыхательной цепи митохондрий. Поскольку мутации митохондриальной ДНК (мтДНК) не универсальна во всех тканях, у пациентов может наблюдаться только заболевание печени или поражение других органов и систем [52]. Обычно это различные варианты нейромышечного поражения, включающие гипотонию, кардиомиопатию, офтальмоплегию, сахарный диабет, глухоту, нефропатию, псевдоилеус и панкреатит. Иногда пациентам можно выполнить трансплантацию печени с целью отсрочки начала тяжелого нейромышеч¬ ного заболевания или поражения сердца [53]. Спектр нарушений дыхательной цепи весьма широк, в настоящее время чаще выявляют хроническое течение или более позднее начало в младенческом или детском возрасте. Одно из этих нарушений — 650 Глава 15
болезнь Альперса, которая характеризуется прогрессирующей нейрональной дегене¬ рацией и циррозом печени в детском возрасте. У пациентов с неонатальной печеночной недостаточностью, обусловленной дефек¬ тами дыхательной цепи митохондрий, были выявлены точечные мутации, делеции и транслокации митохондриальной или ядерной ДНК [52]. У некоторых детей с тяжелым заболеванием печени обнаружен синдром истощения мтДНК, при котором отмечают генерализованную редукцию нормальных в остальном молекул мтДНК в пораженных органах. Наблюдались аутосомно-рецессивный, материнский и, возмож¬ но, сцепленный с Х-хромосомой типы наследования. Прогноз для пациентов с ОПН вследствие митохондриальных нарушений крайне неблагоприятный. Какая-либо доказано эффективная терапия отсутствует, хотя теоретически показан дополнитель¬ ный прием митохондриальных кофакторов, таких как кoэнзим-Q10 и антиоксиданты. У пациентов с поражением только печени может быть успешной трансплантация. ПОВРЕЖДЕНИЕ МИТОХОНДРИЙ: СИНДРОМ РЕЯ Синдром Рея (СР) — системное заболевание, характеризующееся острым пора¬ жением печени и гипераммониемической энцефалопатией [54]. Пик заболеваемости синдромом Рея приходился на 1960-1970-е годы, с 1985 года сообщали только о еди¬ ничных случаях [55]. Хотя причина этой патологии полностью не объяснена, стерео¬ типное начало после детских вирусных инфекций, таких как ветряная оспа и грипп, и связь с приемом аспирина указывают на вероятность иммуноопосредованного и/или токсического генеза. Причины снижения заболеваемости СР неясны, однако частично могут быть обусловлены отказом от назначения ацетилсалициловой кислоты детям с вирусными заболеваниями. Этому заболеванию свойственны многие особенности митохондриальной гепато- патии; так, аномальные митоходрии являются важным ультраструктурным прояв¬ лением СР. Микровезикулярный стеатоз, типичный для СР, указывает на митохон¬ дриальный дефект синтеза энергии. Через несколько дней после вирусной инфекции у детей с СР развивается рвота, вероятно, вследствие ранней энцефалопатии, а не желудочно-кишечных расстройств. В самых легких случаях рвота сопровождается минимальными неврологическими нарушениями (заторможенностью) и проходит самостоятельно или после внутривенного введения глюкозы, в более тяжелых слу¬ чаях рвота сопровождается различными стадиями метаболической энцефалопатии. Активность АСТ и АЛТ обычно умеренно или значительно повышена. Часто наблю¬ дают увеличение протромбинового времени, но, в отличие от фульминатного гепати¬ та, желтуха отсутствует. При обследовании обычно выявляют гипераммониемию со средним уровнем около 350 г/дл, однако выраженность ее не коррелирует с тяжестью энцефалопатии. Печень увеличена, но не плотная, морфологическая картина характеризуется обширным накоплением микровезикулярного жира, однако воспаление, некроз и холестаз отсутствуют. При электронной микроскопии выявляют выраженный микро¬ везикулярный стеатоз (рис. 15-9) и типичные изменения митохондрий (набухание матрикса, растворение крист и внутриматриксных гранул, амебовидная форма). Гепатопатия проходит в течение первых нескольких дней заболевания, тогда как прогноз определяется степенью вовлечения центральной нервной системы. Лечение направлено на поддержание метаболического гомеостаза с назначением глюкозы и минимизацию внутричерепной гипертензии с помощью гипервентиляции и инфузий маннитола. У детей встречают заболевания с поражением печени и энцефалопатией, которые могут напоминать СР. В отдельных случаях дети, поступающие с рвотой, вялостью и нарастающей энцефалопатией с биохимическими признаками повреждения гепато¬ цитов, могут страдать системными вирусными инфекциями, от воздействия ядов или Заболевания печени в младенческом и детском возрасте 651
Р'с 15-Р Микровезикулярный стеатоз. Ультраструктурная картина гепатоцита с микро¬ везикулярным стеатозом. В центре множест¬ венные мелкие и однородные остатки ядра и пузырьки жира. врожденными нарушениями обмена веществ. Генетические нарушения, которые веро¬ ятнее всего можно спутать с СР, — это дефекты ОЖК и цикла мочевины. Их следует подозревать у очень маленьких детей или тех, у кого были рецидивирующие эпизоды гепатопатии и энцефалопатии, особенно если им предшествовали периоды голодания или другого метаболического стресса. ПОВРЕЖДЕНИЕ МИТОХОНДРИЙ: ПЕРЕГРУЗКА МЕДЬЮ Митохондрион — основная внутриклеточная мишень токсического действия меди. Накопление меди в митохондриях гепатоцитов приводит к окислительному стрессу (усиленному синтезу свободных радикалов) с последующим перекисным окислени¬ ем липидов и повреждением тиолсодержащих белков. Окислительное повреждение митохондрий гепатоцитов также приводит к делециям мтДНК у молодых людей с болезнью Вильсона-Коновалова [52]. Таким образом, нарушение транспорта элек¬ тронов в митохондриях гепатоцитов служит важным фактором в патогенезе пораже¬ ния печени и печеночной недостаточности при состояниях с избытком меди. Лечение, направленное на уменьшение окислительного стресса, может защищать митохондрии от повреждения. Болезнь Вильсона-Коновалова - самое частое наследственное заболевание, связан¬ ное с избытком меди и повреждением митохондрий. Болезнь Вильсона-Коновалова необходимо подозревать у любого ребенка с необъяснимым печеночным, неврологи¬ ческим или психиатрическим заболеванием. Клинические проявления очень измен¬ чивы. Хотя болезнь Вильсона-Коновалова была диагностирована у детей с заболе¬ ванием печени в возрасте 2 лет, симптомы редко проявляются до 5-летнего возраста. Дети младше 5 лет, у которых диагноз был установлен при семейном скрининге или после интерпретации патологических результатов биохимического анализа, часто не имеют клинических симптомов. Пациенты моложе 20 лет, как правило, поступают с проявлениями со стороны печени, у юных пациентов с поражением только печени, часто отсутствуют кольца Кайзера-Флейшера. У детей описано несколько синдромов избытка меди, не связанных с болезнью Вильсона-Коновалова. Лучше всего изучен индийский детский цирроз (ИДЦ). Уникальная семейная форма патологии печени, ИДЦ ограничен прежде всего индий¬ ским субконтинентом и поражает детей индусов (в основном мальчиков) младше 3 лет [56]. Заболевание характеризуется накоплением в гепатоцитах большого коли¬ чества медьсодержащих гранул. Больные дети поступают в клинику с бессимптомной гепатомегалией, патологическим стулом и изменениями поведения, как повышенный аппетит, чрезмерная раздражительность и нарушение структуры сна. Желтуха возни¬ кает редко, уровень церулоплазмина в норме. ИДЦ прогрессирует, приводя к печеноч¬ ной недостаточности и смерти. Исследователи, полагающие, что ИДЦ представляет 652 Глава 15
собой первичное проявление пищевой токсичности меди, ссылаются на широкое при¬ менение посуды из меди среди индийских семей среднего класса и увеличение скоро¬ сти всасывания и накопления меди у младенцев по сравнению со взрослыми. Те, кто придерживается точки зрения о врожденном нарушении метаболизма как причины ИДЦ, ссылаются на частоту рецидивов в семьях (25-30%) и другие эпидемиологи¬ ческие исследования, в которых выявлен определенный генетический компонент, у детей старше 3 лет это заболевание разивается редко, если вообще развивается, даже несмотря на такую же диету и среду проживания. Таким образом, незрелость гепатоцитов'во время критического периода большого поступления меди с пищей делает детей склонными к накоплению избытка меди или снижению экскреции меди с желчью. Следовательно, ИДЦ может представлять собой наследственное заболева¬ ние, для проявления которого требуется воздействие факторов внешней среды. При морфологическом исследовании ткани печени отмечают гепатит, напоминающий алкогольную болезнь печени с выраженной баллонной дегенерацией гепатоцитов, гиалиновыми тельцами Маллори и нейтрофильной инфильтрацией. В гепатоцитах накапливается медьсвязывающий белок. Процесс прогрессирует с развитием вено¬ склероза и перицеллюлярного фиброза, приводящего к циррозу. В предварительных терапевтических исследованиях D-пеницилламина продемонстрировано клиниче¬ ское, функциональное и гистологическое улучшение [57]. Вероятно, в отличие от болезни Вильсона-Коновалова, лечение можно прекратить через 2 года без риска повторного накопления меди. Дефицит -антитрипсина Дефицит а^-антитрипсина — распространенное генетическое заболевание печени детского возраста. В некоторых педиатрических центрах это самое частое наслед¬ ственное заболевание, требующее трансплантации печени, Холестатическая желтуха возникает приблизительно у 10-15% младенцев с фенотипом ингибитора протеазы ZZ (PIZZ — Protease Inhibitor Z2). Пациенты редко поступают с симптомами далеко зашедшего заболевания печени, У других 40-50% гомозигот отмечают бессимптомные патологические результаты пече¬ ночных проб в первые месяцы жизни. Типичная морфологическая находка у новорожденных — гигантоклеточный гепатит. Первоначально наблюдается про¬ лиферация, позже иногда обнаруживают уменьшение числа желчных протоков. Отличительными особенностями заболевания являются Шифф-положительные и диастазоустойчивые включения а^-антитрипсина в перипортальных гепатоцитах, однако их не выявляют до 4-месячного возраста. Исход заболевания печени, свя¬ занного с дефицитом а^-антитрипсина у новорожденных, различен. У большин¬ ства младенцев желтуха проходит к 4 мес. В более позднем возрасте у детей может сформироваться цирроз печени с риском развития гепатоцеллюлярного рака. Специфическое лечение дефицита а^-антитрипсина отсутствует. Трансплантация печени показана пациентам с прогрессированием заболевания печени, пациентам пересаживают Pi-тип донорского органа. Неонатальный гемохроматоз Неонатальный гемохроматоз также называют неонатальной болезнью накопления железа [58]. Это заболевание, характеризующееся выраженным печеночным и внепе- ченочным гемосидерозом, является вариантом неонатальной недостаточности печени с дебютом во внутриутробном периоде. Представляет ли эта болезнь отдельный пато¬ физиологический синдром или общий патологический исход ряда заболеваний, при¬ Заболевания печени в младенческом и детском возрасте 653
водящих к внутриутробной печеночной недостаточности, неизвестно. Неонатальный гемохроматоз не связан с наследственным гемохроматозом или геном НЕЕ. Считают, что неонатальный гемохроматоз не является результатом первичного нарушения метаболизма железа у плода. При отсутствии своевременного лечения и/или транс¬ плантации печени у младенцев с неонатальным гемохроматозом отмечается очень высокая летальность. Первые клинические проявления неонатального гемохроматоза могут быть весьма скудными. Выявление при рождении холестатической желтухи с коагулопатией и/ или асцитом должно стать основанием для быстрого обследования. К вспомогатель¬ ным биохимическим признакам относятся тромбоцитопения, гипоальбуминемия, гипогликемия, гипераммониемия, увеличение насыщения железом и высокий уро¬ вень ферритина в сыворотке крови. Диагноз основывается на подтверждении пече¬ ночной недостаточности и внепеченочного сидероза при отсутствии других причин. Внепеченочный гемосидероз может быть выявлен с помощью биопсии малой слюн¬ ной железы или МРТ поджелудочной железы и/или сердца. Оба этих исследования требуют привлечения специалиста с опытом диагностики гемохроматоза. В ткани печени выявляют неспецифическую картину с выраженным диффузным повреждени¬ ем гепатоцитов, массивной гибелью гепатоцитов с коллапсом паренхимы и выражен¬ ным перицеллюлярным фиброзом или циррозом (рис. 15-10). Таких младенцев рекомендуют сразу направлять в центр, специализирующийся на трансплантации печени у новорожденных. Консервативное лечение заключается в сочетании антиоксидантов (витамина Е в виде токоферилполиэтиленгликольсук- цината, селена и М-ацетилцистеина), стабилизаторов мембран (простагландина Е^^ и хелата железа (дефероксамина). Эффективность одного только медикаментоз¬ ного лечения подвергается сомнению, но, по всей вероятности, она как минимум стабилизирует состояние младенцев при подготовке к трансплантации печени, эффективность которой была продемонстрирована у очень маленьких младенцев с неонатальным гемохроматозом [59]. Рецидивы заболевания после трансплантации не описаны. Наследование неонатального гемохроматоза комплексное и во многих случа¬ ях ассоциировано с частотой рецидивов у сибсов, которая превышает ожидаемую при аутосомно-рецессивном или доминантном типе наследования. В связи с этим подтверждение неонатального гемохроматоза принципиально при семейном кон¬ сультировании и наблюдении за повторными беременностями. Недавно выдвинуто предположение об аллоиммунной этиологии этого заболевания, на основании чего 15 женщинам, родившим от первой беременности больных детей, при повторных беременностях была введена высокая доза иммуноглобулина. Продемонстрировано Рис. 1Й-10. Неонатальный гемохроматоз. А — выраженный диффузный интерстициальный фиброз с псевдоацинарной трансформацией гепатоцитов. Внизу слева — регенеративный узел; Б — интерстици¬ альный фиброз (цирроз) лучше виден при большом увеличении. 654 Глава 15
существенное различие в исходе и выживаемости новорожденных по сравнению с предыдущими беременностями [60]. Прогрессирующий семейный внутрипеченочный холестаз ПСВХ — гетерогенная группа заболеваний с некоторыми общими проявления¬ ми. Наиболее характерны для аутосомно-рецессивного типа наследования желтуха вследствие внутрипеченочного холестаза, начинающаяся в любом возрасте (от младенческого до старщего детского), интенсивный зуд и задержка роста. У детей с ПСВХ зуд и желтуха развиваются в раннем возрасте. У младенцев встречают фено¬ тип, неотличимый от неонатального гемохроматоза (который обсуждался выще) [61]. Первоначально желтуха может быть эпизодической, но биохимические при¬ знаки холестаза сохраняются и в конечном счете у ребенка развивается постоянная желтуха. При некоторых типах ПСВХ биохимические профили отличаются от других форм холестаза по активности ГГТ сыворотки крови, которая первоначально бывает в два-три раза выще нормы, а затем нормализуется. Уровень холестерина в сыворот¬ ке обычно также в норме. Морфологическое исследование ткани печени на ранних стадиях заболевания может продемонстрировать гепатоканаликулярный холестаз, гигантоклеточную трансформацию и баллонную дегенерацию гепатоцитов вокруг терминальных печеночных венул. Важными признаками являются недостаточность междольковых желчных протоков и дегенерация их эпителия. При прогрессирова¬ нии фиброз вначале центрилобулярный, затем центропортальный и мостовидный. Типичная картина — диффузный перицеллюлярный фиброз, выраженный холестаз и. псевдоацинарная трансформация гепатоцитов [62]. Осложнения ПСВХ — дефицит жирорастворимых витаминов, задержка роста и полового созревания, инфекции, обусловленные холестазом, холелитиазом и хро¬ ническим панкреатитом. У детей с декомпенсированным циррозом печени даже до 3-летнего возраста может развиться гепатоцеллюлярная карцинома. К настояще.му времени описано три типа ПСВХ. Тип 2 рассмотрен в предыдущем разделе, посвященном нарущению обмена желчных кислот, поскольку было обнару¬ жено, что он развивается в результате врожденного нарущения транспорта желчных солей в канальцах. Низкая активность ГГТ и низкий уровень холестерина сыворотки крови помогают дифференцировать ПСВХ 1-го и 2-го типа от других хронических холестатических заболеваний у детей. ПСВХ 1-го типа, ранее известный как болезнь Байлера, — это синдром, при котором в раннем детском бозрасте развивается хронический постоян¬ ный холестаз. Ген АТР8В1 кодирует белок FIC1. Он картирован в том же самом локусе хромосомы 18q21-q22, что и ген доброкачественного рецидивирующего внутрипече¬ ночного холестаза (ДРВХ), и затем был клонирован [63]. Ген АТР8В1 кодирует Р-тип АТФазы, который участвует в АТФ-зависимом транспорте аминофосфолипидов. Хотя генетика заболеваний, ассоциированных с FIC1, сложна, у пациентов с ПСВХ-1, ДРВХ и особой географической формой — Гренландским семейным холестазом — были выявлены различные мутации [64]. Ген АТР8В1 экспрессируется в некоторых эпите¬ лиальных тканях, в частности, в энтероцитах и клетках желчных протоков, но не в гепатоцитах. Манифестация дефицита АТР8В1 в других тканях остается предметом исследований. Прогрессирование в цирроз и печеночную недостаточность-обычно наблюдается к 3-4-летнем возрасте, но может развиться и в неонатальном периоде. Молекулярные переносчики желчных кислот расположены на каналикулярной и базолатеральной мембранах гепатоцитов. Канальцевая экскреция желчных солей опосредована экскреторным белком желчных солей BSEP (Bile Salt Export Pump), который кодируется геном ABCBll, или АТФ-связанным модулем В11. Первичный Заболевания печени в младенческом и детском возрасте 655
генетический дефект BSEP, который расположен в локусе 2q24, приводит к развитию прогрессирующего семейного холестаза 2-го типа (ПСВХ-2). Этот дефект выража¬ ется в прогрессирующем холестазе, характеризующемся сильным зудом, выражен¬ ным повышением уровня желчных кислот в сыворотке, нормальной концентрацией холестерина и нормальной активностью ГГТ [42]. Концентрация желчных кислот в желчи крайне низкая. На ранних стадиях заболевания в гистологическом строении печени отмечают гигантоклеточную трансформацию и канальцевую пролифера¬ цию. Относительно быстро может развиться цирроз и печеночная декомпенсация. Отличить ПСВХ-2 от ПСВХ-1 иногда нелегко, но это принципиально важно, посколь¬ ку первичные дефекты канальцевого транспорта желчных кислот можно вылечить с помощью трансплантации, тогда как при ПСВХ-1 трансплантация печени часто ока¬ зывается неэффективной. Нарушение базолатерального транспорта желчных солей до конца изучено, хотя предполагают, что оно является причиной относительно редкой формы холестатического заболевания печени, которое характеризуется изолирован¬ ным повышением уровня сывороточных желчных кислот и сильным зудом. Существует третий вариант ПСВХ — ПСВХ-3, при котором у пациентов отмечают высокую активность ГГТ и низкое содержание фосфолипидов в желчи. У таких детей развивается тяжелое заболевание печени-, характеризующееся диффузным повреж¬ дением гепатоцитов, холестазом, воспалением портальных трактов, пролиферацией желчных канальцев и фиброзом. С помощью иммуногистохимических методов обна¬ ружено отсутствие окраски канальцев на ген, названный MDR3, или АВСВ4, коди¬ рующий фосфатидилхолинлипазу в ткани печени пациентов. При анализе генома при этой болезни выявлено несколько мутаций в гене MDR3 [65]. В дополнение к тяже¬ лому прогрессирующему холестатическому заболеванию детского возраста, обус¬ ловленному мутациями этого гена, была установлена взаимосвязь между ПСВХ-3 и внутрипеченочным холестазом беременных. Обнаружено, что у гетерозиготных жен¬ щин, вынашивающих плод с различными нонсенс- или миссенс-мутациями в MDR3, отмечают характерные рецидивирующие эпизоды холестаза во время беременности [66]. Недавно опубликованы данные о сходной взаимосвязи у взрослых с желчно¬ каменной болезнью [67], что отражает значение этого переносчика в поддержании нормального соотношения холестерина и фосфолипидов в желчи. ПСВХ в целом устойчив к медикаментозному лечению, хотя урсодезоксихоле¬ вая кислота продемонстрировала свою эффективность при некоторых его формах. Срочное хирургическое лечение с частичным отведением оттока желчи может оста¬ новить прогрессирование фиброза печени и уменьшить зуд, улучшить рост и успевае¬ мость [68]. Пациентам с циррозом показана трансплантация печени. 0|\1ешанные семейные холестатические в этнических группах описан ряд, по-видимому, наследственных синдромов вну¬ трипеченочного холестаза детского возраста. Являются ли они вариантами одного заболевания, экспрессирующегося в различных географических областях, или клини¬ чески сходными, но генетически различными заболеваниями, в большинстве случаев выяснить не удалось. У пациентов норвежского происхождения был описан так называемый норвежский холестаз, характеризующийся лимфедемой нижних конечностей и рецидивирующи¬ ми приступами внутрипеченочного холестаза, которые начинались в первые 3 мес жизни [69]. Холестаз индейцев Северной Америки ограничен племенем коренных северо-американцев из северо-западного Квебека [70]. Заболевание часто проявля¬ ется неонатальным холестазом с отличительным признаком в виде телеангиэктазий щек (кожа в виде «бумажных денег»). Холестаз Гренландских эскимосов также четко 656 Глава 15
ограничен этнической группой, проявляется при рождении или в первые 3 мес жизни стойкой желтухой и зудом [71]. Было выявлено участие миссенс-мутации гена АТР8В1 [64], что позволило связать это заболевание с ПСВХ-1 и ДРВХ. Типы и проявления различных форм ПСВХ и других наследственных холестатиче¬ ских заболеваний перечислены в табл. 15-5. Таблица 15-5. Генетические заболевания, ассоциированные с внутрипеченочным холестазом в младен¬ ческом и детском возрасте Генетическое заболевание Сопутствую¬ щие при¬ знаки Активность ГГТ Зуд Уровень желчных кислот в сыворотке Тип наследо¬ вания Хромо¬ сомная локализа¬ ция Дефект гена Синдром Алажилля Аномалии сердца, позвоночника, лица, роста Высокая Да Высокий Аутосомно- доминантный 20р12 JAG1 (коди¬ рует Jagged 1) Дефекты син¬ теза желчных кислот' Нет Нет Низкий Аутосомно- рецессивный Неизвестна (См. ниже) ПСВХ-1 Диарея Низкая Да Высокий Аутосомно- рецессивный 18q21-q22 АТР8В1 (кодирует FIC1) ПСВХ-2 Задержка роста Низкая Да Высокий Аутосомно- рецессивный 2q24 АВСВ11 (кодирует BSEP) ПСВХ-3 Позднее про¬ явление Высокая Да Высокий Аутосомно- рецессивный 7q21.1 АВСВ4 (MDR3) Норвежский холестаз Лимфедема Высокая Не опи¬ сан Не описан Аутосомно- рецессивный Неизвестна Неизвестен Северо¬ американский детский холе¬ стаз Телеанги- эктазия щек Высокая Не опи¬ сан Не описан Аутосомно- рецессивный Неизвестна Неизвестен Гренландский холестаз Тромбоцитоз, подкожные кровотечения Не описана Да Не описан Аутосомно- рецессивный 18q21-q22 АТР8В1 (специфиче¬ ская мута¬ ция) ’ К дефектам синтеза желчных кислот относятся дефицит Зр-гидрокси-Сз^-стероиддегидрогеназы/ изомеразы, дефицит Д''-3-oкcocтepoид-5ß-peдyк.тaзы, дефицит оксистерол-7а-гидроксилазы и др. Примечания: ГГТ - у-глутамилтранспептидаза; ПСВХ - прогрессирующий семейный внутрипе¬ ченочный холестаз; BSEP - ионный насос экспорта желчных солей; MDR3 - ген множественной лекарственной устойчивости. ВИРУСНЫЕ ГЕПАТИТЫ Несмотря на то что у детей распространенность вирусных гепатитов существенно ниже, чем у взрослых, выявлять инфицированных детей важно для прерывания гори¬ зонтального пути распространения, своевременного выявления заболеваний печени, минимизации прогрессирования и, по возможности, выработки тактики иммуниза¬ ции. Все это требует знания факторов риска, имеющих значение в детском возрасте. Течение некоторых вариантов вирусных гепатитов у детей может быть более мягким, чем при заражении в зрелом возрасте. Выявление пациентов — кандидатов на лече¬ ние и определение оптимальной терапии детей представляет собой отдельную задачу. Поскольку вирусные гепатиты описаны в других разделах этой книги, здесь будут рас¬ смотрены только специальные аспекты педиатрической практики. Заболевания печени в младенческом и детском возрасте 657
Гепатит А Вспышки вирусного гепатита А (HAV) были прослежены в детских садах, где из-за нарушения санитарных норм передача вируса происходила среди младенцев и детей. Тяжесть заболевания, вызванного HAV-инфекцией, обратно пропорциональна воз¬ расту, желтушная форма гепатита А встречается приблизительно у 10% детей младше 5 лет, а у взрослых — в 80% случаев. У детей редко встречают тяжелое нарушение функции печени в виде коагулопатии, выраженного холестаза и энцефалопатии, кото¬ рые чаще развиваются у подростков и взрослых. Вакцины против гепатита А лицензированы для детей в возрасте 2 лет и старше. В настоящее время в США рекомендуют рутинную вакцинацию против HAV детей, проживающих в эндемичных районах (заболеваемость HAV в 2 раза выше средней в США, т.е. >20 случаев на 100 ООО населения), и ее необходимо рассматривать у детей, проживающих в районах со средней заболеваемостью (10-20 случаев на 100 ООО населения) [72]. Эта тактика доказала свою рентабельность [73]. Другие показания к вакцинации такие же, как у взрослых: планируемое путешествие в районы, эндемич¬ ные по HAV; хроническое заболевание печени; контроль вспышек. У детей младше 2 лет, у которых эффективность и безопасность вакцины точно не установлены, при необходимости профилактики инфекции рекомендуется введение иммуноглобулина. Внутримышечное введение иммуноглобулина эффективно и безопасно, но может изменить иммунный ответ на некоторые живые вирусные вакцины: против эпиде¬ мического паротита, кори, краснухи (назначаемых отдельно или в комбинации) и ветряной оспы. Соответственно, вакцинацию против эпидемического паротита, кори и краснухи необходимо отсрочить на 3 мес, а вакцинацию против ветряной оспы — на 5 мес после введения иммуноглобулина. Восприимчивым лицам, контактировавшим с детьми, инфицированными HAV, например, членам их семей, рекомендуют вторичную профилактику [72]. Кроме того, в случае непосредственного контакта с HAV пассивную иммунизацию должны полу¬ чить персонал и посетители детских садов. Школьникам рутинное введение иммуно¬ глобулина не показано. Гепатит В к группе риска по заражению вирусом гепатита В принадлежат новорожденные, рожденные инфицированными матерями; дети, живущие в субпопуляциях с высокой эндемичностью (такие как группы иммигрантов из районов, эндемичных по HBV); дети, переехавшие из этих районов и подростки — внутривенные наркоманы. В США у детей и подростков ежегодно отмечают приблизительно 15-20% новых случаев заражения HBV. Клиническая картина и течение HBV-инфекции различны и зависят от возраста инфицирования. HBV-инфекция в перинатальном периоде, младенчестве и раннем детском возрасте редко протекает с клиническими симптомами, тогда как у взрослых и подростков инфекция обычно является симптоматической. Заражение в младенческом возрасте более чем в 90% случаев приводит к формированию хро¬ нического носительства, характеризующегося персистенцией в сыворотке крови поверхностного антигена вируса гепатита В (HB^Ag), высоким уровнем HBV ДНК и минимальными клиническими и биохимическими признаками поражения печени. Напротив, более чем у 90% взрослых острая HBV-инфекция постепенно проходит без хронических осложнений. Хотя точные механизмы, лежащие в основе этих воз¬ растных отличий течения HBV-инфекции неизвестны, экспериментальные данные свидетельствуют, что важную роль может играть иммунологическая толерантность к вирусным антигенам. 658 Глава 15
Показаниями к лечению считаются сохранение у ребенка серологических призна¬ ков HBV-инфекции, по крайней мере в течение 6 мес. Критерии активности — опреде¬ ляемые в сыворотке HBgAg, HBgAg и/или ДНК HBV (в случае HBgAg-отрицательной HBV-инфекции) и увеличение активности АЛТ при повторном исследовании. Для выявления признаков хронического гепатита, определения стадии заболевания и исключения других процессов перед началом лечения необходима биопсия печени. В большинстве исследований, выполненных до выявления высокой распространен¬ ности HBgAg-отрицательной инфекции, сероконверсию HB^Ag — анти-НВ^ исполь¬ зовали в качестве основного результата, определяющего ответ на лечение. Результаты терапевтических исследований необходимо сравнить с частотой спонтанной серокон- версии. К другим часто встречающимся в литературе критериям ответа на лечение относят снижение уровня ДНК HBV в сыворотке крови до неопределяемого уровня и нормализацию активности АЛТ. В США зарегистрировано два лекарственных препарата для лечения хронической HBV-инфекции у детей и взрослых: интерферон-а (ИФН-а) и ламивудин. ИФН-а индуцирует длительную вирусную ремиссию (исчезновение ДНК HBV и HBgAg из сыворотки крови) у 25-40% детей с хроническим гепатитом В [74]. Препарат в целом хорощо переносится, самым частым побочным эффектом является гриппоподобный синдром, характеризующийся лихорадкой, головными болями, ознобом и миалгиями, обычно проходящий после введения первых 2-3 доз пре¬ парата. Другие описанные побочные эффекты: угнетение костно-мозгового крове¬ творения, нейропсихические расстройства (депрессия и тревога), усталость, диарея, анорексия и похудание [75]. Проведено рандомизированное двойное слепое плацебоконтролируемое мульти- центровое клиническое исследование ламивудина в течение 52 нед у детей с хрони¬ ческим гепатитом В [76]. У 23% детей, получавших ламивудин, произошел клиренс сыворотки от ДНК HBV и HB^Ag по сравнению с 13% в группе плацебо (р <0,05). Из детей, ответивших на лечение в течение первого года, у 82% была длительная ремиссия в течение 6 мес, хотя они не получали дальнейшего лечения. Как и при лечении ИФН, у детей с более высокими значениями АЛТ и гистологической актив¬ ности в начале лечения имелась большая вероятность вирусологического ответа [77]. Предшествующее лечение ИФН не влияло на частоту ответа. Побочные реакции на ламивудин были одинаковы в исследуемой группе и группе плацебо. У взрослых лечение ламивудином осложнялось развитием резистентности вируса, то же самое наблюдалось и у детей. У 19% детей с HBV-инфекцией после года лечения развилась резистентность к ламивудину. Ламивудин настолько хорошо переносится, в связи с чем лечение им можно рассматривать у многих пациентов с декомпенсированным заболеванием печени, имеющих противопоказания к ИФН. Было высказано предпо¬ ложение, что лечение необходимо продолжать до элиминации HB^Ag из сыворотки, появления анти-НВд-антител или, если этого не происходит, то ДНК HBV должна быть стойко неопределяемой, у детей эта тактика не нашла подтверждения. Хотя прием внутрь ламивудина эффективен, безопасен и перспективен для лечения детей, оптимальная продолжительность терапии еще не установлена. Новые препараты, такие как пегилированный ИФН и другие аналоги нуклеозидов, у детей с хронической HBV-инфекцией находятся в стадии изучения. Хотя младенцы и дети, длительно являющиеся носителями HBV-инфекции, имеют, как правило, небольшие клинические и гистологические проявления заболеваний печени, они находятся в группе высокого риска по развитию цирроза печени и гепа¬ тоцеллюлярной карциномы. Поскольку у детей имеется минимальное поражение печени, доступная современная противовирусная терапия зачастую не оказывает у них значимого эффекта. Несмотря на развитие скрининговых стратегий для раннего выявления гепатоцеллюлярного рака, периодическое определение а-фетопротеина Заболевания печени в младенческом и детском возрасте 659
сыворотки крови и повторное УЗИ брюшной полости, рекомендованные для взрос¬ лых, представляются обоснованной тактикой и для детей с хронической HBV- инфекцией. Эффективная профилактика HBV-инфекции после воздействия вируса может быть проведена с помощью иммуноглобулина против гепатита В (HBIG). Этот препарат показан для профилактики передачи вируса от HBV-инфицированных женщин к плоду, и его необходимо назначать новорожденным в первые часы жизни. При этом полную -иммунопрофилактику достигают активной иммунизацией одной из зареги¬ стрированных вакцин против HBV. После первичной неудачной иммунизации лиц высокого риска вакцинацию в настоящее время рекомендуют всем новорожденным, подросткам и взрослым группы высокого риска [78, 79]. У детей, в том числе недоно¬ шенных, вакцина эффективна и безопасна [80, 81]. Беспокойство по поводу воздей¬ ствия на новорожденных и детей ртути в виде тимеросала (используемого в качестве консерванта вакцин) привело к созданию формул без консервантов. Гепатите По приблизительным оценкам, в США распространенность вируса гепатита С (HCV) у детей 18 лет и младше составляет 0,1-0,2% по сравнению с 1,8% у взрослых [82]. Поскольку HCV передается парентеральным путем, в группе риска находятся новорожденные, рожденные HCV-инфицированными матерями, и реципиенты крови и ее компонентов до 1992 года. Рутинный скрининг крови на HCV привел к выра¬ женному снижению частоты инфекций, ассоциированных с трансфузиями, и у детей основным путем передачи стал перинатальный. Общая частота передачи от матерей с HCV-виремией составляет приблизительно 5% [83-85], при сопутствующей активной нелеченой ВИЧ-инфекции риск значительно возрастает [86, 87]. К факторам риска, которые могут увеличивать вероятность перинатальной передачи, относят длитель¬ ный безводный период и использование фетального монитора, устанавливаемого на коже головки плода [83]. Доказательства, что грудное вскармливание является допол¬ нительным фактором риска, отсутствуют. Современные рекомендации относительно перинатальной передачи HCV-инфекции представлены в табл. 15-7. Антитела к HCV, выявляемые у новорожденных, обычно пенетрировали из сыворотки матери, поэтому таким детям для определения HCV-инфекции показано обследование через 15 мес. Таблица 15-6. Рекомендации по ведению гепатита С у новорожденных РЕКОМЕНДУЮТ (на основании имеющихся данных) • Прицельное обследование беременных, имеющих факторы риска НСУ-инфекции • Активное лечение сопутствующей ВИЧ-инфекции У беременных • Обследование детей в возрасте 12-15 мес на наличие анти-НСУ-антител СЛЕДУЕТ ПРИНЯТЬ ВО ВНИМАНИЕ (на основании имеющихся данных) • Необходимо избегать наложения фетального монитора на головку плода во время родов • Рождение ребенка в течение 6 ч после излития околоплодных вод НЕ РЕКОМЕНДУЮТ (данные отсутствуют) • Всеобщий скрининг беременных • Выборочное выполнение кесарева сечения • Избегать грудного вскармливания • Назначать иммуноглобулин новорожденным Естественное течение и патогенез HCV-инфeкции у младенцев и детей не до конца понятны, однако у некоторых детей HCV-инфeкция вызывает поражение печени. Развивается чаще персистирующее, но иногда активное заболевание печени с фибро¬ зом и даже циррозом. У детей редко сообщают о таких внепеченочных проявлениях, как криоглобулинемия, мембранопролиферативный гломерулонефрит или васкулит, 660 Глава 15
которые часто отмечают у взрослых. Гистологические находки при гепатите С у детей аналогичны таковым у взрослых |88, 89]. Вопрос о необходимости, времени и способах лечения гепатита С у детей в настоя¬ щее время является неясным и спорным [90]. В первые два года после заражения могут развиваться спонтанные ремиссии, но это происходит у меньшинства детей. У некоторых детей отмечается бессимптомное прогрессирование болезни, именно поэтому необходимо проводить лечение HCV-инфицированных детей. Комбинация ИФН и рибавирина зарегистрирована для лечения детей от трех лет и старше. Использование разнообраных режимов лечения в большинстве небольших некон¬ тролируемых клинических исследований ИФН-а у детей с хроническим гепатитом С затрудняет непосредственное сравнение с данными, полученными у взрослых. Тем не менее ясно, что у детей может наблюдаться длительный вирусологический ответ на лечение с частотой, сопоставимой с таковой у взрослых. В настоящее время в крупном педиатрическом исследовании оценивают эффективность и безопасность комбинации ИФН и рибавирина. Вирус Зпштейна-Барр Вирус Эпштейна-Барр — ДНК-содержащий вирус, передающийся в основном от человека к человеку при тесном контакте с инфицированными выделениями, в частности слюной. После первоначальной репликации в эпителиоцитах ротоглот¬ ки вирус Эпштейна-Барр распространяется по ретикулоэндотелиальной системе В-лимфоцитами. У детей с этой инфекцией часто наблюдают поражение печени, которое проявляется гепатоспленомегалией, болезненностью печени при пальпа¬ ции, умеренным повышением активности аминотрансфераз и иногда желтухой. Течение болезни обычно мягкое, и оно проходит самостоятельно, но иногда может быть тяжелым и длительным, особенно у детей с нарушенным иммунитетом, фульминантный гепатит при вирусе Эпштейна-Барр встречается редко. Несмотря на то что в целом при инфекции вирусом Эпштейна-Барр биопсия печени не пока¬ зана, ее следует рассматривать в тяжелых случаях заболевания с атипичными прояв¬ лениями. Типичные морфологические находки, свидетельствующие в пользу вируса Эпштейна-Барр, — это различная степень портального и лобулярного воспаления и инфильтрация синусоидов мононуклеарными клетками [91]. Лечение гепатита при вирусе Эпштейна-Барр обычно симптоматическое, хотя отдельным детям с тяже¬ лым или длительным заболеванием могут быть показаны короткие курсы предни- золона. При лечении инфекции вирусом Эпштейна-Барр у пациентов с нарушением имммунитета эффективность противовирусных препаратов не доказана. Другие вирусы, ассоциированные с гепатитом Другие герпесвирусы человека, в том числе ЦМВ и герпесвирусы 1, 2 и 6-го типа, могут вызывать повреждение печени в основном у новорожденных и младенцев [92]. У новорожденных и детей с нарушением иммунитета эти инфекции иногда имеют тяжелое клиническое течение. Парвовирус В19 — маленький вирус, состоящий из одной цепочки ДНК, который вызывает инфекционную эритему и ассоциируется с водянкой плода и апластической анемией. Хотя при этом поражение печени наблю¬ дают редко, заражение парвовирусом В19 приводило к полиорганному поражению [93], фульминантной печеночной недостаточности у детей [94] и острому гепатиту у взрослых. Заражение парамиксовирусами, такими как возбудители кори и эпидемиче¬ ского паротита, очень редко ведет к поражению печени и, как правило, наблюдается при генерализованной инфекции. Вирусы Коксаки и энтеровирусы группы ECHO в Заболевания печени в младенческом и детском возрасте 661
единичных случаях у новорожденных вызывают гепатит С с печеночной недостаточ¬ ностью [95]. ЗАБОЛЕВАНИЯ ПЕЧЕНИ, СВЯЗАННЫЕ С ПАРЕНТЕРАЛЬНЫМ ПИТАНИЕМ Существует три различных, но перекрестных гепатобилиарных синдрома, ассоции¬ рованных с полным парентеральным питанием (ГШП), они подробно рассмотрены в главе 13. Сладж и конкременты в желчном пузыре могут возникать в любом возрас¬ те, но редко вызывают клинические симптомы. У старших детей и взрослых может развиться стеатоз печени или стеатогепатит. У младенцев типичным осложнением является холестаз или холестатический гепатит [96]. Гистологически они характе¬ ризуются преобладанием повреждения центрилобулярных гепатоцитов с баллонной дегенерацией, холестазом, различной степенью стеатоза, смешанным портальным воспалительным инфильтратом с пролиферацией желчных протоков и портальным или перицеллюлярным фиброзом (рис. 15-11). Частота холестаза, обусловленного парентеральным питанием, колеблется от 7 до 50% и возрастает при уменьшении гестационного возраста, низкой массе тела при рождении и увеличении продолжи¬ тельности парентерального питания. Большинство случаев возникает через 2-10 нед после начала ППП, у 90% младенцев в среднем через 13 нед развивается холестаз [97]. Повреждение печени у младенцев, обусловленное ППП, характеризуется гепато¬ мегалией и желтухой. Наиболее широко применяемый лабораторный показатель — повышение уровня конъюгированного билирубина у пациентов, получавших ППП по крайней мере в течение 2 нед. Пики повышения активности АЛТ отмечают на 2-4-й ?лс. 15-11. Влияние полного парентерального питания. А — при малом увеличении в биоптате, полу¬ ченном при пункционной биопсии, видна центрилобулярная баллонная дегенерация гепатоцитов; Б — в центрилобулярных гепатоцитах отмечается псевдоацинарная трансформация и холестаз. В центре видна терминальная печеночная вена; В — псевдоацинарная трансформация и каналикулярный холестаз лучше видны при большом увеличении. 662 Глава 15
неделе длительного ППП, и затем они снижаются, тогда как билирубин и активность щелочной фосфатазы (ЩФ) продолжают повышаться и остаются таковыми в течение всего курса ППП. При невозможности энтерального питания и необходимости про¬ должения ППП, несмотря на холестаз, может развиться цирроз. Синдром короткой кишки иногда сокращает этот промежуток времени до 6 мес. У младенцев с некроти¬ ческим энтероколитом имеется семикратное увеличение риска развития холестаза. Фактически у младенцев с синдромом короткой кищки, находящихся на ППП, терми¬ нальная стадия заболевания печени вытеснила катетерный сепсис и трофологическую недостаточность в качестве ведущей причины смерти. Даже при отсутствии цирроза печени описано развитие ГЦК [98, 99]. Конкретная причина развития холестаза, ассоциированного с ППП, не выявлена. Факторы, связанные с ППП-обусловленной патологией печени, включают незрелость энтерогепатического кровообращения, перинатальные повреждения, токсины, дефи¬ цит питательных веществ, контаминацию, дисбаланс субстратов, отсутствие энтераль¬ ного питания и инфекцию. При обнаружении биохимических признаков холестаза или повреждения гепато¬ цитов необходимо исключить другие причины заболевания печени. Оптимальная тактика — по возможности избегать ППП. В случаях обязательного ППП важно как можно скорее перейти на энтеральное питание, даже для частичного энергетического обеспечения. В растворах для ППП, предназначенных для пациентов с холестатиче¬ скими болезнями печени, должны быть откорректированы дозы таких микроэлемен¬ тов, как медь и марганец, экскретируемых через желчные пути. Прекращение ППП до развития явного цирроза печени приводит к значительному улучшению морфологи¬ ческих изменений. АУТОИММУННЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ ПЕЧЕНИ И ЖЕЛЧЕВЫВОДЯЩИХ ПУТЕЙ Аутоиммунный гепатит Существуют некоторые специфические проявления и типы аутоиммунного гепати¬ та, характерные для детей (табл. 15-7). Тип 1 — классический аутоиммуный гепатит, связанный с наличием в сыворотке крови антител к гладкой мускулатуре и/или анти- нуклеарных антител, чаще встречают у женщин; пик заболеваемости в детском воз¬ расте отмечается в 10-20 лет [100], Аутоиммуный гепатит 2-го типа характеризуется наличием печеночно-почечных микросомальных антител-1 в сыворотке [101], Дети с аутоиммунным гепатитом 2-го типа младше, при этом типе гепатита не отмечают гендерных отличий. При аутоиммунном гепатите 2-го типа заболевание имеет тен¬ денцию к более тяжелому течению и может иногда проявляться как фульминантный гепатит [102]. Генетическое заболевание, называемое аутоиммунным полигландуляр- ным синдромом 1-го типа, разивается вследствие нарушения иммунной регуляции. У больных детей выявляется иммунодефицит, проявляющийся хроническим канди- дозом кожи и слизистых оболочек, и ряд аутоиммунных эндокринопатий, таких как гипотиреоз и надпочечниковая недостаточность. Аутоиммуный гепатит развивается приблизительно в 25% случаев аутоиммунного полигландулярного синдрома 1-го типа. Четвертый тип аутоиммунного гепатита, наблюдаемый в детском возрасте, свя¬ зан с аутоиммунной гемолитической анемией с неполными тепловыми агглютинина¬ ми и гистологически характеризуется наличием гигантских клеток. При этом типе не обнаруживают антител к гладкой мускулатуре, антинуклеарных и микросомальных антител. В редких случаях наблюдают серонегативный аутоиммуный гепатит с его гистологическими проявлениями, отсутствием других причин поражения печени и Заболевания печени в младенческом и детском возрасте 663
специфических аутоантител. Иногда аутоиммуный гепатит развивается при примене¬ нии у детей или подростков таких препаратов, как миноциклин®, пермолин*^ и других [105-107]. 1 ;б.п'‘6-~ Типы аутоимммуного гепатита у детей Аутоиммунный гепатит Аутоантитела Сопутствующие проявления 1-й тип ANA+ASMA Преобладание женщин. Другие аутоиммунные расстройства 2-й тип Анти-LKM-I Одинаковое поражение обоих полов. Другие аутоиммунные расстройства Серонегативный Нет Другие аутоиммунные расстройства? Лекарственный ANA Применение миноциклина® или пермолина»’ Посттрансплантационный ANA Рецидивирующий, появляющийся de novo после трансплантации С AIPGS-1 Нет (иногда анти-LKM) Аутоиммунные эндокринопатии. Кандидоз кожи и слизистых Гигантоклеточный гепатит с гемоли¬ тической анемией Нет Аутоиммунная гемолитическая анемия с непол¬ ными тепловыми агглютининами Синдром перекреста ANA±ASMA Первичный склерозирующий холангит Примечание. ANA — антинуклеарные антитела; ASMA — антитела к гладкомышечным клеткам; Анти-LKM - микросомальные антитела печени/почек; AIPGS-1 - аутоиммунный полигландулярный синдром 1-го типа. Пеовичный склеоо^зиругоший ХОЛЗНТН'' Хроническое фиброзирующее воспаление внутри- и внепеченочных желчных про¬ токов, называемое склерозирующим холангитом, может быть охарактеризовано как первичное или вторичное. Вторичный склерозирующий холангит развивается вслед¬ ствие холедохолитиаза, послеоперационной стриктуры, токсического повреждения желчных протоков или в сочетании с другой патологией, например при СПИДе и гистиоцитозе [108]. Этиология ПСХ неизвестна. Взаимосвязь между ПСХ и воспали¬ тельными заболеваниями кищечника, а также случайным обнаружением в сыворотке крови таких аутоантител, как антинейтрофильные цитоплазматические антитела, позволяет предположить тесную связь с иммунными причинами. Хотя ПСХ чаще встречается у взрослых, преимущественно у мужчин, заболевание было описано у подростков, в детском возрасте и у новорожденных независимо от наличия воспали¬ тельного заболевания кищечника [109]. Клинические проявления ПСХ сильно варьируют. Описаны новорожденные с желтухой, напоминающей таковую при билиарной атрезии. У детей старшего воз¬ раста заболевание может протекать бессимптомно или проявляться неспецифиче¬ скими симптомами, такими как усталость, неопределенные боли в животе и/или зуд. Ранними проявлениями могут быть как зуд, так и портальная гипертензия. ПСХ необходимо заподозрить у каждого пациента с воспалительным заболеванием кишеч¬ ника, особенно с язвенным колитом, у которого отмечают физикальные или биохи¬ мические проявления дисфункции печени. Хотя холангиография имеет существенное диагностическое значение, если вовлечены макроскопически видимые желчные протоки, чаще всего в детском возрасте наблюдают ПСХ микроскопических или мел¬ ких желчных протоков, определяемых только при исследовании биоптатов печени. У детей, как и у взрослых, описан синдром перекреста (overlap-синдром) с прояв¬ лениями аутоиммунного гепатита и ПСХ [110]. В исследовании группы из 52 детей с ПСХ (81% с воспалительными заболеваниями кишечника) продемонстрировано, что у 35% из них отмечался синдром перекреста с аутоиммунным гепатитом [111]. 664 Глава 15
в этой педиатрической популяции средняя выживаемость без трансплантации печени составляла только 12,7 года, что указывает на возможность быстропрогрессирующего течения ПСХ независимо от возраста. ;1Р10БРЕТЕННЬ1Е ЗАБОЛЕВАНИЯ ЖЕЛЧНЫХ ПУТЕЙ Ат[ 0314Я внепеченочных жеЛЧНЬ!А протоков Атрезия внепеченочных желчных протоков (АВЖП) хотя и не является распро¬ страненным заболеванием, но часто требует трансплантации печени у детей. АВЖП представляет собой воспалительную и прогрессирующую деструкцию внепеченоч¬ ных желчных протоков, приводящую к фиброзу, билиарному циррозу и в конечном счете к печеночной недостаточности [6, 112]. Причина АВЖП неизвестна, но самую частую форму считают приобретенной, а не врожденной. В различных исследованиях выявлена роль внутриутробных и перинатальных инфекций, метаболических рас¬ стройств, генетической предрасположенности и воздействия внешних факторов [6]. Современные методы хирургического и консервативного лечения существенно улуч¬ шили прогноз при этом заболевании с момента его открытия в 1817 году. Хотя АВЖП была практически всегда смертельным заболеванием, достижения в проведении гепа- тоэнтеростомии (Kasai) и трансплантация печени сделали реальным выживание этих больных [113]. Самый постоянный клинический признак АВЖП — холестатическая желтуха, воз¬ никающая на 2-3-й неделе жизни, хотя у некоторых младенцев она может проявлять¬ ся и при рождении. На этот диагноз может указывать гипопигментированный или ахоличный стул. При возникновении клинических проявлений заболевания отмечают увеличенную и плотную печень. Как было описано выше, фетальной или эмбриональ¬ ной форме АВЖП могут сопутствовать такие врожденные аномалии, как пороки раз¬ вития селезенки, мальротация кишечника, сердечно-сосудистые дефекты. Обследование младенца с подозрением на билиарную атрезию по существу такое же, как и с холестазом новорожденных (см. ниже). Часто у младенцев с желтухой имеется смешанная гипербилирубинемия с повышением активности ЩФ, ГГТ и ами¬ нотрансфераз сыворотки крови. При отсутствии желчного пузыря при УЗИ натощак следует заподозрить АВЖП, хотя у некоторых младенцев с АВЖП желчный пузырь визуализируется. Для оценки проходимости желчевыводящих путей часто применяют радионуклидное сканирование. Отсутствие выделения радиоактивного изотопа явля¬ ется показанием к выполнению холангиографии и биопсии печени. Типичные гисто¬ логические признаки — пролиферация желчных протоков и холестаз, также отмечают различные степени портального воспаления, иногда формирование гигантских клеток и портальный фиброз (рис. 15-12, А, Б). Диагноз АВЖП подтверждается при холан¬ гиографии, интраоперационной или ЭРХПГ. В резецированном препарате области ворот печени выявляют активный деструктивный и фиброзирующий внепеченочный холангит (рис. 15-12, В, Г). Дренирование желчных путей — гепатопортоэнтеростомия, или операция Касаи, разработана в 1968 году доктором Морио Касаи. При этой операции иссекают руб¬ цовую ткань в воротах печени и для восстановления оттока желчи подшивают петлю кишечника. Для успеха вмешательства важны своевременная диагностика АВЖП и дренирование желчи с помощью портоэнтеростомии. После 3 мес поражение печени может быть настолько тяжелым, что выполнение портоэнтеростомии вряд ли окажет какой-либо эффект, именно поэтому большое значение имеют настороженность в отношении АВЖП и раннее направление на обследование. У ’Д младенцев после портоэнтеростомии желтуха не проходит и поражение печени быстро прогрессирует. Заболевания печени в младенческом и детском возрасте 665
’МА*лт ;:2;,гл.>г‘|^>?ч1«8и Б ‘ Р .. (\Ш/лС ■ '1 ^ 11'.’ •.^ -г '• ;«гч •.. . ■ -^^ ■ I.,- . ■ . чбС^* ' вЖ"Ь * • . - '„1« Рис. 15-12. Атрезия внепеченочных желчных путей: А — отмечают выраженное портальное расшире¬ ние с фиброзом, смешанную воспалительную инфильтрацию и выраженную пролиферацию желчных канальцев. Значительное поражение гепатоцитов отсутствует; Б — иммуногистохимическая окраска на цитокератин-19, выявлена выраженная пролиферация желчных канальцев; В — срезы области ворот печени, активный деструктивный и фиброзирующий холангит; Г — в этом фрагменте внепеченочного желчного протока смешанное воспаление, некроз стенки и перидуктальный фиброз. Приблизительно еще у Уз желтуха проходит через несколько месяцев, но уже на этом этапе имеются проявления цирроза или он развивается через несколько лет после операции [114]. У этих детей единственным радикальным методом лечения является трансплантация печени; часто в качестве поддерживающего применяется лечение водорастворимыми витаминами и холеретиками. Холелитиаз Желчные камни, распространены у детей чаще, чем считали ранее. Повыщенная настороженность и прицельная диагностика с помощью УЗИ играют роль в выявле¬ нии желчнокаменной болезни как потенциально важной педиатрической проблемы [115]. Распространенность холелитиаза неизвестна, это в основном связано с тем, что у многих младенцев и детей желчные камни никак не проявляются. При возникнове¬ нии симптомы подобны таковым у взрослых. У детей образование желчных камней связано с несколькими состояниями. В большинстве случаев это гемолитическая болезнь, ППП, синдром короткого кишеч¬ ника, муковисцидоз или беременность в подростковом возрасте. Осложнения холели¬ тиаза, включающие холецистит, холангит и перфорацию, чаще встречают у взрослых. Самыми частыми осложнениями у детей являются панкреатит вследствие закупорки панкреатического протока камнем или холедохолитиаз. Лечение зависит от нескольких факторов: тяжести симптомов, если они есть; типа камней; этиологии и факторов со стороны пациента. Как и у взрослых, оно может 666 Глава 15
варьировать от выжидательной тактики у бессимптомных пациентов до холецистэк¬ томии при явной желчной колике, холангите, холецистите и панкреатите. Для лече¬ ния камней общего желчного протока применяют эндоскопическую сфинктеротомию с удалением камней или без него. Растворение камней путем приема внутрь желчных кислот неэффективно при пигментных камнях, распространенных именно в детском возрасте. У детей адекватного изучения литотрипсии не проводилось. Холецистит у детей наблюдаются и калькулезный, и бескаменный холецистит. Физикальное обследование, результаты лабораторных тестов и рекомендуемое лечение аналогичны таковым у взрослых. Водянка желчного пузыря Выраженное расширение желчного пузыря без признаков желчных камней или воспаления называют водянкой [116]. Точная причина водянки неизвестна, но часто имеется предшествующее или сопутствующее заболевание желчевыводящих путей. Имеются данные о сочетании острой водянки желчного пузыря со стрептококковыми инфекциями, синдромом Кавасаки и пурпурой Шенлейна-Геноха. Возраст пациентов варьирует от новорожденных до подростков. Характерные симптомы представлены болью в правом подреберье и увеличенным болезненным пальпируемым желчным пузырем. Дифференциальная диагностика между водянкой желчного пузыря и холециститом может быть затруднена. Лучший метод диагностики — УЗИ, с помо¬ щью которого выявляют расширенный тонкостенный желчный пузырь без камней с нормальными протоками и отсутствием признаков воспаления, таких как утолщение стенки пузыря. Обычно наблюдается спонтанное выздоровление и необходимости в хирургическом вмешательстве не возникает. СИНДРОМ НЕОНАТАЛЬНОГО ГЕПАТИТА Неонатальный гепатит — это синдром, состоящий их симптомов, признаков и гистологической картины печени, который включает многие варианты неонатально¬ го поражения печени инфекционной, генетической, токсической и метаболической этиологии (табл. 15-8) [117]. Многие из них уже обсуждались, другие будут рассмо¬ трены ниже, поскольку они имеют отношение к дифференциальной диагностике дан¬ ного синдрома. Термин «неонатальный гепатит» часто взаимозаменяемо используют с термином «неонатальный холестаз», поскольку в большинстве случаев при этих заболеваниях имеется выраженная конъюгированная гипербилирубинемия. С помо¬ щью определения «идиопатический неонатальный гепатит» описывают заболевание печени у новорожденных, при котором невозможно установить специфическую этио¬ логию. Заболеваемость колеблется от 1 случая на 4800 до 1 случая на 9000 новорож¬ денных [118]. Идиопатический неонатальный гепатит/холестаз и АВЖП составляют 60-70% всех случаев холестаза новорожденных [119]. Заболевания печени в младенческом и детском возрасте 667
Таблица 15-8. Патология, ассоциированная с неонатальным гепатитом/холестазом Анатомические аномалии • Атрезия внепеченочных желчных путей • Киста холедоха • Стеноз желчного протока • Неонатальный склерозирующий холангит • Спонтанная перфорация общего желчного протока • Холелитиаз • Опухоли или неопластические поражения Идиопатический неонатальный гепатит/холестаз Инфекции • Вирусные - Цитомегаловирус - Герпесвирусы (вирус простого герпеса, вирус герпеса 6) - Вирус краснухи - Гепатотропные вирусы (А, В, С, О, Е) - Вирус иммунодефицита человека - Энтеровирусы - Аденовирус - Парвовирус • Бактериальные - Сифилис - Бактериальный сепсис, уросепсис - Листериоз - Туберкулез • Паразиты - Токсоплазмоз Семейные синдромы внутрипеченочного холестаза • Синдром Алажилля • Несиндромная недостаточность междольковых желчных протоков • Прогрессирующий семейный внутрипеченочный холестаз (несколько типов) • Смешанные семейные холестатические синдромы Метаболические расстройства • Нарушения метаболизма углеводов - Галактоземия - Наследственная непереносимость фруктозы - Гликогеноз IV типа - Синдром углеводдефицитных гликопротеинов • Нарушения метаболизма аминокислот - Тирозинемия • Нарушения метаболизма жиров - Болезнь Вольмана - Болезнь накопления эфиров холестерина - Болезнь Ниманна-Пика Нарушения синтеза желчных кислот - Дефицит изомеразы Зр-гидроксистероид-б-Сд^-стероиддегидрогеназы - Дефицит Д+З-оксостероид-бр-редуктазы - Дефицит оксистерол-7а-гидроксилазы • Патология пероксисом 668 Глава 15
Окончание табл. 16 8 - Синдром Зелльвегера (цереброгепаторенальный синдром) • Митохондриальные гепатопатии • Смешанные метаболические расстройства - Дефицит а,-антитрипсина - Муковисцидоз - Неонатальный гемохроматоз Холестаз, обусловленный полным парентеральным питанием • Смешанный - Сосудистые нарушения в печени - Лекарственная гепатотоксичность - Синдром сгущения желчи - Ишемия - Эндокринные нарушения - Хромосомные нарушения - Волчанка новорожденных - Неонатальный гистиоцитоз Гигантокпеточный гепатит «Гигантоклеточный гепатит» — обобщающий термин, применяемый в случаях диф¬ фузной трансформации гепатоцитов в многоядерные гигантские клетки (рис. 15-13). Гигантоклеточная трансформация — частая реакция печени новорожденных на раз¬ личные повреждения. Это неспецифический диагноз, который может быть связан с множеством различных заболеваний. Происхождение и механизмы гигантоклеточ¬ ной трансформации неясны. Она в основном является результатом синтициального слияния гепатоцитов, находящихся в состоянии баллонной дегенерации. Причины неонатального гепатита/холестаза ВРОЖДЕННЫЕ ИНФЕКЦИИ Различные возбудители — вирусы, бактерии и простейшие — могут вызывать врожденные инфекции, протекающие с синдромом гепатита. Рис. 15-13. Гигантоклеточный гепатит. А — диффузная гигантоклеточная трансформация гепатоцитов, холестаз и умеренная лимфоцитарная инфильтрация; Б — при большем увеличении в многоядерном гигантском гепатоците видно растяжение цитоплазмы с множеством желчных гранул. Заболевания печени в младенческом и детском возрасте 669
Цитомегаловирус ЦМВ — герпесвирус, самая частая причина врожденной инфекции [120]. Клини¬ чески выраженное заболевание наблюдается только у 10-15% инфицированных младенцев. К симптомам ЦМВ-инфекции у новорожденных относят внутриутробную задержку роста, микроцефалию, перивентрикулярные внутричерепные кальцина- ты, задержку психомоторного развития, глухоту и тромбоцитопению. Характерна гепатоспленомегалия с конъюгированной гипербилирубинемией и незначительным повышением активности аминотрансфераз сыворотки крови. При морфологическом исследовании ткани печени выявляют гигантоклеточный гепатит, холангит, фиброз, стойкий экстрамедуллярный гемопоэз, иногда кальциноз. Диагноз подтверждают на основании характерных вирусных цитопатических изменений (рис. 15-14) в эпителии желчных протоков, гепатоцитах или купферовых клетках. В печени новорожденных этих изменений может не быть, диагноз у них подтверждается выявлением ЦМВ в препаратах лейкоцитарной пленки или наличием иммуноглобулинов М (1яМ) к ЦМВ. Лечение врожденной ЦМВ-инфекции включает назначение ганцикловира и имму¬ ноглобулина против ЦМВ. Если, несмотря на поражение нервной системы, пациент выживает, поражение печени, как правило, регрессирует. Вирус простого герпеса Вирусы простого герпеса (ВПГ) 1-го и 2-го типов могут передаваться вертикально, внутриутробно или перинатально вследствие восходящей инфекции или контакта с цервиковагинальными выделениями [121]. Приблизительно 90% врожденного гер¬ песа вызвано ВПГ-2. Факторами, увеличивающими риск заражения новорожденного, являются первичная материнская инфекция, особенно на поздних сроках беременно¬ сти, длительный безводный промежуток, недоношенность и травма кожи (например, наложение электродов фетального монитора на головку плода). Перинатальная ВПГ- инфекция проявляется тремя синдромами: поражением кожи, глаз и рта, центральной нервной системы и диссеминированной герпетической инфекцией. Гепатит часто выступает компонентом диссеминированной инфекции [122] и обычно протекает тяжело: с желтухой, гепатомегалией, коагулопатией и иногда желудочно-кишечным кровотечением. При морфологическом исследовании ткани печени выявляют мно¬ гоочаговый некроз литического типа с типичными внутриядерными включениями внутри оставшихся гепатоцитов по периферии некротических участков (рис. 15-15). Диагноз подтверждают выделением вируса из кожи или слизистых, иммуногисто- химической окраской и выявлением вирусной ДНК с помощью ПЦР. Прогноз при Рис. 15-14. Цитомегаловирусный гепатит. В нескольких измененных гепатоцитах отмечают типичные для ЦМВ цитопатические изменения: цитомегалию и внутриядерные включения, окру¬ женные ореолом. Ядрышки кажутся вытесненны¬ ми внутриядерными вирусными включениями. Рис. 15-15. Гепатит, вызванный вирусом про¬ стого герпеса. Видно множество гепатоцитов с характерными цитопатическими изменениями: многоядерностью, стекловидными внутриядер¬ ными включениями и краевым скоплением хро¬ матина. 670 Глава 15
отсутствии лечения неблагоприятный. Раннее парентеральное введение ацикловира способствует снижению заболеваемости и смертности. Краснуха Врожденная краснуха развивается при трансплацентарном заражении; самые тяже¬ лые последствия наблюдаются при развитии инфекции на ранних сроках беременно¬ сти. У детей с врожденной краснухой развиваются офтальмологические, кардиальные и неврологические нарушения, олигофрения и нейросенсорная тугоухость. Часто наблюдают поражение печени [123], которое может возникать на ранней стадии и проявляться желтухой, гепатоспленомегалией и кратковременным холестазом или отсроченно в виде безжелтушного гепатита. Гепатоспленомегалия — стойкий признак, который может сохраняться до конца первого года жизни и даже дольше. Диагноз врожденной краснухи подтверждается выделением вируса из носоглоточной слизи или других жидких сред организма, выявлением IgM к краснухе при рождении или постнатальным повышением титра IgG у младенцев со стабильным или снижающим¬ ся титром IgG у матери. Повсеместное применение вакцин против краснухи привело к выраженному снижению заболеваемости врожденной краснухой. Энтеровирусы Передача неполиомиелитных энтеровирусов (Коксаки, эховирусов и др.) может осуществляться в пре-, интра- или перинатальном периоде. В 60% случаев в анамнезе имеется вирусоподобный синдром с лихорадкой в последние 2 нед беременности, в первые дни жизни до развития лихорадки, вялости, плохого приема пищи и диа¬ реи младенцы кажутся здоровыми. Самые частые проявления — гепатит и желтуха. В большинстве случаев течение доброкачественное и болезнь проходит самостоя¬ тельно. Однако при заражении вирусами Коксаки группы В, эховирусами 6, 11, 14 и 19 описана прогрессирующая печеночная недостаточность с выраженным повыше¬ нием активности аминотрансфераз, ДВС-синдромом и массивным некрозом печени. Лечение симптоматическое. Гепатотропные вирусы HAV — редкая причина неонатального гепатита. Однако, если мать перенесла острый гепатит в последние 2 нед беременности, может произойти заражение ново¬ рожденного. У младенцев инфекция протекает бессимптомно или проявляется гастроэнтеритоподобным синдромом. Приводится единичное клиническое наблю¬ дение недоношенного, у которого при гепатите А развился острый некроз печени. Специфического лечения не существует. Матери, носительницы в течение длительного времени вируса гепатита В или перенесшие острую инфекцию во время III триместра беременности, могут передать вирус своим детям, у младенцев, рожденных HBgAg- положительными матерями, в течение 1-4 мес постнатального периода отмечают серологические или клинические проявления HBV-инфекции. Хотя у большинства новорожденных, заразившихся в перинатальном периоде, инфекция протекает бес¬ симптомно, наблюдаются случаи развития острого гепатита с желтухой и даже фуль- минантного гепатита. HCV может передаваться в перинатальном периоде, инфекция у новорожденных обычно протекает бессимптомно, однако у некоторых инфициро¬ ванных детей отмечают повышение активности аминотрансфераз от незначительного до умеренного. Перинатальная передача гепатита D возможна, но наблюдается редко [124]. Описана вертикальная передача вируса гепатита Е (HEV). По данным одной публикации, шестеро из восьми детей, рожденных матерями, заболевшими гепатитом Е в III триместре, имели клинические, серологические или вирусологические признаки HEV-инфекции [125]. Двое младенцев умерли в течение 24 ч, у каждого из них был выявлен массивный некроз печени. Заболевания печени в младенческом и детском возрасте 671
Вирус иммунодефицита человека Гепатоспленомегалия — характерное раннее проявление ВИЧ-инфекции у мла¬ денцев, отмечающееся более чем в 90% случаев. Опубликованы данные о развитии холестатического гепатита в рамках ВИЧ-инфекции в возрасте 5 мес [126]. Сифилис Гепатит и гепатоспленомегалия — проявления раннего врожденного сифилиса [127]. В клинической картине может преобладать желтуха. У нескольких пациентов описан фульминантный гепатит, который привел к летальному исходу. Характерные морфологические проявления — центрилобулярная мононуклеарная инфильтрация с портальным и интерстициальным фиброзом. Наблюдаются и другие гистологические признаки: неонатальный гепатит с гигантоклеточной трансформацией, неспецифиче¬ ский гепатит с портальными воспалением и фиброзом и даже полностью нормальное гистологическое строение при выраженной инфильтрации трепонемами. В печени и селезенке отмечают экстрамедуллярный гемопоэз. Лечение — парентеральное введе¬ ние пенициллина. Активность аминотрансфераз сохраняется повышенной в течение нескольких месяцев после лечения. Хотя лечение может остановить или вылечить инфекцию, прогноз зависит от степени повреждения печени до начала терапии. Бактериемия Бактериемия [128] и уросепсис [129] — хорошо известные причины желту¬ хи у новорожденных, которая может быть самым ранним проявлением сепсиса. Гепатомегалия развивается у 40-60% пациентов, однако активность аминотрансфераз сыворотки крови в норме или слегка повышена. Самый частый возбудитель — Е. соИ. Обязательно обследование мочеполовой системы, хотя аномалии развития встреча¬ ются редко. При морфологическом исследовании печени выявляют перипортальное воспаление, гиперплазию купферовых клеток, умеренный холестаз и скопления ней¬ трофилов (мини-микроабсцессов) в дольках. Патогенез холестаза, ассоциированного с бактериальным сепсисом, неясен. Среди предполагаемых факторов можно назвать повреждение гепатоцитов и усиление гемолиза, который вызывает перегрузку незре¬ лой функции печени, в патогенезе повреждения гепатоцитов выявлена роль бактери¬ альных эндотоксинов. Предполагают, что их липидный фрагмент угнетает активность Na', К*-АТФазы, что изменяет ток желчи на уровне канальцев. Листерии Бактериальные инфекции, непосредственно поражающие печень, встречают у ново¬ рожденных очень редко. Исключение — септицемия, вызванная Listeria monocytogenes, при которой всегда имеются печеночные проявления. Заражение листериями проис¬ ходит трансплацентарно или во время родов при контакте с инфицированными цер¬ виковагинальными выделениями. Описаны две морфологические формы: диффузный гепатит или, чаще, ограниченные области некроза или микроабсцессы, содержащие плеоморфные грамположительные палочки [130]. Токсоплазмоз Toxoplasma gondii — облигатное внутриклеточное простейшее, которое может проникать через плаценту и поражать плод. Врожденный токсоплазмоз развива¬ ется в основном при острой инфекции у матери во время беременности как из-за употребления внутрь цист вместе с недостаточно приготовленным мясом, так и в результате непосредственного контакта с испражнениями зараженных животных (кошек и котят). Реже встречается реактивация токсоплазмоза у беременных с ослаб¬ ленным иммунитетом, особенно ВИЧ-инфицированных. У плодов, зараженных в I триместре, наблюдают тяжелое течение заболевания, тогда как у зараженных во II и III триместре при рождении отмечается мягкое или субклиническое заболевание. 672 Глава 15
Продемонстрировано, что лечение острой инфекции во время беременности спирами- цином снижает частоту вертикальной передачи, при этом у большинства младенцев развивается субклиническое заболевание. При возникновении клинических прояв¬ лений отмечают микроцефалию или гидроцефалию, внутричерепные кальцинаты, хориоретинит, судороги, задержку психомоторного развития, тромбоцитопению, гепатоспленомегалию и желтуху. Гепатит может быть единственным клиническим проявлением болезни. На обзорных рентгенограммах органов брюшной полости в печени часто выявляют микрокальцинаты. При морфологическом исследовании ткани печени выявляют неспецифический гигантоклеточный гепатит, но чаще видны фокальные области некроза и эндотелиальные клетки, содержащие возбудители. Твердофазный иммуноферментный анализ (ELISA), выявляющий антитела IgM к токсоплазме, обладает высокой чувствительностью и специфичностью. Пириметамин и сульфадиазин — препараты-синергисты, чаще всего используемые для лечения мла¬ денцев с подтвержденной инфекцией. СИНДРОМЫ СЕМЕЙНОГО ВНУТРИПЕЧЕНОЧНОГО ХОЛЕСТАЗА Синдромы семейного внутрипеченочного холестаза обычно включают в дифферен¬ циальную диагностику симптомов неонатального гепатита, поскольку первые призна¬ ки этих синдромов часто развиваются в первые месяцы жизни. Хотя их объединяют произвольно из-за сходных клинических проявлений, многие синдромы детально не описаны, а их патогенетические механизмы могут различаться. Некоторые из этих заболеваний рассмотрены выще, такие как врожденные нарушения метаболизма или транспорта желчных кислот, три типа ПСВХ и синдром Алажилля. ХОЛЕСТАЗ, . ^ С ПОЛНЫМ ПАРЕНТЕРАЛЬНЫМ ПИТАНИЕМ Как обсуждалось выше, у младенцев, получающих ППП, холестаз и клиническая картина неотличимы от синдрома неонатального гепатита. СМЕШАННЫЕ ПРИЧИНЫ СИНДРОМА НЕОНАТАЛЬНОГО ГЕПАТИТА Сосудистые нарушения Сосудистые нарушения — редкая причина синдрома неонатального гепатита, они могут проявляться конъюгированной гипербилирубинемией и увеличением актив¬ ности аминотрансфераз и ЩФ сыворотки крови. Два основных вида сосудистых рас¬ стройств (гемангиомы и мальформации сосудов) различаются на основании клеточ¬ ной биологии и естественного течения. Инфантильные гемангиоэндотелиомы также могут проявляться желтухой. Эти сосудистые опухоли рассмотрены ниже как опухоли печени в детском возрасте. Другие сосудистые расстройства, такие как веноокклюзионная болезнь и синдром Бадда-Киари, редко описываются у новорожденных, хотя опубликованы данные о венообтурирующей патологии у младенцев на грудном вскармливании, матери кото¬ рых пили травяной чай. Гепатотоксическое действие лекарственных средств Неонатальный холестаз описан при приеме хлоралгидрата, панкурония бромида и эритромицина эстолата. Установлена роль ди-2-этилгексилфталата, используемого для придания мягкости и гибкости трубкам для экстракорпоральной мембранной оксигенации, в патогенезе холестаза, наблюдаемого у младенцев, находящихся на таковой оксигенации. В отдельных публикациях у младенцев описывают гепатит, вызванный галотаном и фенофарбиталом. Заболевания печени в младенческом и детском возрасте 673
Синдром сгущения желчи «Синдром сгущения желчи» — термин, который изначально использовали для описания конъюгированной гипербилирубинемии при эритробластозе плода. Морфологическая картина ткани печени у этих младенцев была подобна картине при неонатальном гепатите. В настоящее время самыми частыми причинами синдрома сгущения желчи являются несовместимость по резус-фактору и муковисцидоз. Эндокринные заболевания Врожденный гипотиреоз ассоциирован с желтухой новорожденных приблизитель¬ но в 20% случаев. Желтуха может быть первым симптомом и при отсутствии лечения гипотиреоза нередко сохраняется. Гипербилирубинемия обычно неконъюгированная, хотя у новорожденных с гипопитуитаризмом, напротив, описана конъюгированная гипербилирубинемия [131, 132] и септооптическая дисплазия. Симптомы гипопи- туитаризма у новорожденных включают гипогликемию, желтуху, гепатомегалию и микропенис у мальчиков. Своевременная диагностика и заместительная гормональ¬ ная терапия приводят к исчезновению холестаза, в то время как отсрочка лечения может обусловливать прогрессирование болезни вплоть до формирования цирроза. Предполагают, что холестаз возникает вторично из-за отсутствия тройных гормонов гипофиза, таких как соматотропин и кортизол, которые регулируют синтез и ток желчных кислот. Холестаз также был описан у младенцев с первичной надпочечнико¬ вой недостаточностью. Хромосомные болезни Описано сочетание синдрома неонатального гепатита и атрезии внепеченочных желчных путей с синдромом трисомии 17-18 (трисомия Е) и трисомией 21 (синдром Дауна). Механизм этого сочетания неизвестен. Транзиторное миелопролиферативное заболевание — острое лейкозоподобное заболевание, которое встречают у новорожденных с синдромом Дауна, ассоциирова¬ но с диффузным фиброзом печени и обструктивной желтухой [133]. Морфологически отмечают избыточный экстрамедуллярный гемопоэз с миелодисплазией, многочис¬ ленными диспластическими мегакариоцитами, повреждением гепатоцитов, гемоси¬ дерозом [134]. Прогноз неблагоприятный. Волчанка новорожденных У младенцев с волчанкой новорожденных описаны холестаз и гепатоспленомега¬ лия [135]. При гистологическом исследовании ткани печени обнаруживают гиганто¬ клеточную трансформацию, экстрамедуллярный гемопоэз и канальцевую пролифера¬ цию. Также были опубликованы данные о недостаточности междольковых желчных протоков. Предполагают, что в патогенезе поражения печени участвуют материнские аутоантитела, проникающие в кровь плода через плаценту. Холестаз обычно проходит к 9-му месяцу жизни. ОПУХОЛИ ГЕПАТОБИЛИАРНОЙ СИСТЕМЫ У ДЕТЕЙ Опухоли гепатобилиарной системы у детей встречаются редко и составляют приблизительно 1-4% всех солидных опухолей в детском возрасте. Они более рас¬ пространены у маленьких детей, и их обычно обнаруживают в правой доле печени. Доброкачественные опухоли (гемангиома, аденома, фокальная узловая гиперплазия и мезенхимальная гамартома) превосходят по распространенности злокачествен¬ ные опухоли (гепатобластому, гепатоцеллюлярный рак и эмбриональную саркому). Обычно опухоли печени протекают бессимптомно и их обнаруживают во время рутинного обследования как образование в брюшной полости. 674 Глава 15
Самыми частыми доброкачественными опухолями печени у детей являются геман¬ гиомы и гемангиоэндотелиомы, которые возникают из эндотелия сосудов [136]. Эти образования обычно протекают бессимптомно, но крупные или множественные опу¬ холи могут сочетаться с гепатомегалией, болью в животе, сосудистым шумом и/или желтухой. Иногда выявляют сердечную недостаточность вследствие артериовенозно- го шунтирования в печени или тромбоцитопению из-за секвестрации тромбоцитов в опухоли, которая получила название «синдром Казабаха-Мерритта». У истинных гемангиом отмечают быстрый рост и последующую медленную инволюцию, тогда как сосудистые'мальформации увеличиваются в размерах пропорционально росту ребен¬ ка и не подвергаются обратному развитию. Множественные гемангиомы печени часто сочетаются с гемангиомами кожи или диффузным неонатальным гемангиоматозом, при котором поражаются головной мозг, легкие и ЖКТ. Множественные гемангиомы обычно проявляются в первые 6 мес жизни. Гемангиомы печени всегда регрессируют в позднем младенческом периоде, но во время пролиферативной фазы они могут представлять опасность для жизни, смертность при этом составляет 30-80%. При симптоматических печеночных гемангиомах, крупных бессимптомных поражениях и обширных множественных гемангиомах, которые могут вызвать застойную сер¬ дечную недостаточность, проводили лечение глюкокортикоидами и ИФН-а2а [137]. Ответ на глюкокортикоиды колебался от 18 до 70%, тогда как таковой на интерфе¬ рон, по опубликованным данным, составлил 85%. Печеночные артериовенозные мальформации встречают реже, чем гемангиомы, однако они могут иметь сходные клинические проявления. Поскольку такие опухоли со временем не регрессируют, при артериовенозных мальформациях, протекающих с клинической симптоматикой, советуют проводить эмболизацию в сочетании с резекцией. Инфантильная гемангиоэндотелиома — самая распространенная опухоль печени, развивающаяся на первом году жизни [138]. В 87% случаев ее выявляют до 6 мес. Оптимальная лечебная тактика — по возможности полная резекция опухоли. Аденомы печени — обычно крупные инкапсулированные солитарные образования, чаще всего обнаруживаемые у молодых женщин. Хотя у взрослых была обнаружена связь аденом печени с приемом эстрогенов, у детей более важным состоянием являют¬ ся ассоциированные с этим образованием гликогенозы [139]. Хотя это гепатоцеллю- лярные опухоли, сывороточный уровень а-фетопротеина обычно в норме. Крупные узлы, встречаемые при галактоземии и тирозинемии, более точно определяют как узловую гиперплазию, поскольку они возникают на фоне цирроза печени. Фокальная узловая гиперплазия — это мелкие солитарные образования без кап¬ сулы, которые чаще всего возникают .у молодых девушек и женщин, однако могут встречаться у лиц любого пола и возраста, в том числе в младенческом и детском возрасте. Мезенхимальные гамартомы — крупные, дольчатые и кистозные опухоли [140]. Они протекают бессимптомно до тех пор, пока их размер не будет достаточным для того, чтобы вызвать боль в животе или желтуху. Морфологически эти опухоли состоят из сети гепатоцитов, эпителия желчных протоков и мезенхимальных клеток, перемешанных с кистозными расширениями в плотной фиброзной строме. Прогноз обычно благоприятный, хотя в редких случаях описана злокачественная трансформа¬ ция в эмбриональную саркому. Лечение — резекция опухоли. Злокачественные опухоли печени в детском возрасте включают гепатобластому и ГЦК [140]. Гепатобластомы — это отдельные дольчатые, часто кальцинированные опухоли, обычно обнаруживаемые в грудном возрасте. Опухолевые клетки гисто¬ логически напоминают фетальные и эмбриональные гепатоциты и иногда имеют мезенхимальные компоненты (рис. 15-16). Эти опухоли могут возникать в сочетании с синдромом Беквита-Вейдемана (ВескшйЬ-\Уе1с1етап), гемигипертрофией и семей¬ ным аденоматозным полипозом. У детей с этими опухолями уровень а-фетопротеина Заболевания печени в младенческом и детском возрасте 675
Рис. 15-16. Гепатобластома. А — эпителиальная гепатобластома с эмбриональным (слева) и феталь¬ ным (справа) компонентами. Фетальные гепатоциты напоминают нормальные; Б — в эмбриональных участках часто наблюдают пурпуру; В — смешанная эпителиальная мезенхимальная гепатобластома с фетальным, эмбриональным и мезенхимальным компонентами. Мезенхимальный компонент состоит из злокачественных клеток, формирующих остеоид. сыворотки крови практически всегда повышен. Прогноз благоприятный, общая выживаемость в зависимости от стадии заболевания составляет приблизительно 50%. Характерные зоны метастазирования - легкие и прилежащие отделы брюшной полости. Лечение должно предусматривать полную резекцию с проведением индук¬ ционной и послеоперационной химиотерапии. При невозможности полной резекции опухоли успешно применялась трансплантация печени. ГЦК в детском возрасте возникает в сочетании с циррозом, но может отмечаться и при отсутствии основного заболевания. Заболеваемость ГЦК при наследственной тирозинемии исключительно высока [141]. При отсутствии возможности полной ранней резекции прогноз неблагоприятный. Фиброламеллярная ГЦК, возникающая в детском возрасте, не связана с циррозом. ПОРАЖЕНИЕ ПЕЧЕНИ ПРИ МУКОВИСЦИДОЗЕ Муковисцидоз — аутосомно-рецессивное системное заболевание, самое частое из летальных наследственных заболеваний, поражающих белое население, возникает с частотой 1 случай на 2000 новорожденных. Дефектный ген локализован на длинном плече хромосомы 7 и кодирует трансмембранный регулятор муковисцидоза (МВТР). МВТР — это цАМФ-зависимый хлоридный канал, расположенный на апикальной мембране секреторных эпителиоцитов, вызывает выход хлоридов из клетки. Было выявлено несколько сотен мутаций, кодирующих МВТР со сниженной способностью к транспорту хлоридов. Повсеместное распространение МВТР в организме объясняет полиорганное поражение при этом заболевании. В основном поражаются легкие. 676 Глава 15
поджелудочная железа, ЖКТ и печень. В печени МВТР экспрессируется в основном на апикальной поверхности эпителия желчных протоков. Наблюдалось увеличение частоты выявления поражения печени при муковисцидозе, что в значительной сте¬ пени связано с увеличением продолжительности жизни этих больных и повышением настороженности в отношении этого заболевания. Поражение печени не универсаль¬ но, прогрессивного увеличения заболеваемости не происходит, хотя пик приходится на подростковый период. Тем не менее поражение печени при муковисцидозе редко возникает после 20 лет. Хотя причины этого неясны, предложены две гипотезы: а) поражение печени приводит к селективному увеличению летальности, следовательно лица без вовлечения печени с большей вероятностью доживут до взрослого возраста; б) эффект когорт: на 10-15 лет до исследований распространенности муковисцидоза были искусственно завышены вероятность вовлечения печени и численность под¬ ростковой популяции, у 20% больных муковисцидозом подтверждено заболевание печени с клиническими проявлениями, а в некоторых группах это значение достигает 50%, причем поражение печени может быть первым или доминирующим призна¬ ком муковисцидоза. Однако при аутопсии патологические проявления поражения печени обнаруживают более чем у 75% пациентов и часто они являются очаговы¬ ми. Муковисцидоз осложняется циррозом печени у 1,4% пациентов, самая высокая частота (2,7%) приходится на возраст 16-20 лет. В настоящее время цирроз печени обусловливает фактически все внелегочные причины смерти у пациентов с муковис¬ цидозом. Факторы, инициирующие, усугубляющие и сохраняющие развитие поражения печени у пациентов с муковисцидозом, выявлены не были. Среди пациентов с муко¬ висцидозом с поражением печени преобладают мужчины с соотношением 3:1 [143]. Хотя поражение печени более распространено у пациентов со стеатореей, его наблю¬ дают у лиц с интактной экзокринной функцией поджелудочной железы [144]. При генотипическом анализе не выявлена специфическая мутация гена муковисцидоза, коррелирующая с наличием заболевания печени. В одном исследовании была предпо¬ ложена взаимосвязь со специфическими антигенами гистосовместимости, включав¬ шая возможную роль изменения иммунных реакций у пациентов с муковисцидозом и поражением печени [145]. В более современном исследовании продемонстрирована связь специфического полиморфизма глутатион-5-трансферазы с поражением печени у пациентов с муковисцидозом [146]. Этиология поражения печени и желчевыводящих путей при муковисцидозе до конца не объяснена. Описание гена, кодирующего синтез МВТР в апикальном отделе эпителиоцитов желчных протоков [147], позволяет предположить, что нарушение канальцевой секреции приводит к образованию концентрированной вязкой желчи с последующей закупоркой желчных протоков и воспалением. У пациентов с муковисцидозом выделяют несколько вариантов поражения печени. Неонатальный холестаз возникает у 2-20% младенцев с муковисцидозом и может сохраняться несколько месяцев. В целом это объясняется наличием вязкой желчи с образованием сладжа. Распространен стеатоз, но его причина четко не установлена. Микроузловой цирроз печени наблюдают только у 2-5% пациентов, и он может иметь мультифакториальную этиологию. Фокальный билиарный цирроз — пораже¬ ние, фактически специфичное для муковисцидоза, наблюдают у 10-20% пациентов. Фокальный билиарный цирроз начинается с накопления аморфного вещества во внутрипеченочных желчных протоках, что вызывает фокальную обструкцию, отек и хроническое воспаление, затем пролиферация желчных протоков и фиброз эво¬ люционирует в цирроз. До развития портальной гипертензии и ее осложнений это поражение чаще всего протекает бессимптомно. Результаты стандартных биохимиче¬ ских тестов могут быть нормальными или практически нормальными. У пациентов с муковисцидозом также отмечают высокую частоту поражения желчных путей, в том Заболевания печени в младенческом и детском возрасте 677
числе гипоплазию желчного пузыря, желчные камни и/или сладж, стриктуры обще¬ го желчного протока, обструкцию общего желчного протока из-за тяжелого фиброза поджелудочной железы и холангиопатию, неотличимую от ПСХ. Оптимальный метод выявления заболеваний печени при муковисцидозе не был установлен, но в нескольких исследованиях подтвердили информативность повтор¬ ного УЗИ в выявлении таких нарушений, как стеатоз, гетерогенность и узловатость эхоструктуры, а также признаков портальной гипертензии, часто при отсутствии отклонения биохимических показателей. Вследствие недостаточности поджелудочной железы и стеатореи большинство пациентов с муковисцидозом должны получать жирорастворимые витамины. Однако младенцам с холестазом или старшим пациентам с тяжелым поражением печени из-за сопутствующей мальабсорбции жиров, обусловленной низкой концентрацией желчных кислот в просвете кишечника, могут требоваться более высокие дозы этих витаминов. Поскольку у некоторых пациентов с муковисцидозом был выявлен дефи¬ цит таурина, обусловленный его чрезмерной потерей, некоторые авторы предлагают назначать таурин пациентам с муковисцидозом, получающим лечение урсодезокси¬ холевой кислотой, основываясь на том предположении, что при муковисцидозе воз¬ никает избыточное потребление данной конъюгированной аминокислоты, вызванное поступлением большого количества неконъюгированных желчных кислот. Тем не менее в клинических исследованиях не было выявлено никакого значимого эффекта. Кроме обычной диетотерапии при лечении хронических заболеваний печени никакой специфической диеты нет. Хотя точные патогенетические эффекты, возникающие вследствие дефекта МВТР, неизвестны, он приводит к синтезу вязких густых секретов в пораженных органах, включая гепатобилиарную систему. Секреция густой вязкой желчи приводит к нару¬ шению тока желчи, последующему образованию сладжа и потенциальному форми¬ рованию камней. В течение длительного времени существование этих расстройств приводит к стойкой очаговой микро- или макроскопической обструкции внутрипе¬ ченочных желчных путей, вызывая хроническую воспалительную инфильтрацию, пролиферацию желчных протоков и распространенный фиброз, что в результате приводит к поражению, называемому фокальным билиарным циррозом (рис. 15-17) [142]. Фокальный билиарный цирроз может протекать бессимптомно и сопрово¬ ждаться нормальными биохимическими показателями, но чаще всего, по-видимому, он прогрессирует. Билиарный цирроз может проявляться гепатомегалией, спленомегалией и крово¬ течением из варикозно расширенных вен, абдоминальной болью или увеличением размера живота. Истинная его распространенность неизвестна. Терминальная стадия поражения печени, ассоциированного с муковисцидозом, неотличима от других форм тяжелых заболеваний печени. К другим вариантам поражения печени относятся обратимый очаговый или диф¬ фузный стеатоз печени, неонатальный холестаз,- синдром сгущения желчи, также выявляют аномалии желчных путей, такие как микроскопический желчный пузырь, атрезия пузырного протока и стеноз желчных протоков. У пациентов старшего воз¬ раста была описана рентгенологическая картина, неотличимая от ПСХ. Диагностический поиск при заболеваниях печени у детей с муковисцидозом опре¬ деляется клиническими проявлениями и включает УЗИ или другие методы визуализа¬ ции, например, ЭРХПГ. Необходимо исключить другие причины поражения печени. Существует несколько возможных, хотя и принципиально разных подходов к лече¬ нию и профилактике заболеваний печени, ассоциированных с муковисцидозом. Поскольку предполагаемый патогенез поражения печени при муковисцидозе заключается в образовании патологического избыточно вязкого секрета с застоем желчи и внутрипеченочным накоплением гидрофобных гепатотоксичных желчных 678 Глава 15
Иис. Ш-17, Муковисцидоз. А — макроскопическая картина так называемого фокального билиарнцго цирроза с очаговой узловатостью правой и левой долей; Б — микроскопически портальные тракты рас¬ ширены, с фиброзом, смешанной воспалительной инфильтрацией и пролиферацией желчных протоков. Наблюдают протоковый холестаз; В — желчные протоки расширены и содержат густую розовую желчь, характерный признак заболевания. кислот, это служит объяснением попыток снижения вязкости желчи, замещения или вытеснения гепатотоксичных желчных кислот, в исследованиях пациентов с пора¬ жением печени при муковисцидозе были продемонстрированы многообещающие результаты при лечении урсодезоксихолевой кислотой, что было связано с улучше¬ нием биохимических параметров и пищевого статуса. Вызывает сомнения, что улу^!- шение функции печени является исключительно результатом воздействия индуциро¬ ванного холереза или изменения баланса пула гидрофобных/гидрофильных желчных кислот. Урсодезоксихолевая кислота может обладать каким-то еще не описанным прямым действием на уровне гепатоцита или клетки желчного эпителия. В фармако¬ логических дозах препарат увеличивает внутриклеточные концентрации кальция и стимулирует ток хлоридов посредством открытия хлоридных каналов в билиарных клетках. Урсодезоксихолевая кислота может обладать мембраностабилизирующим действием в отношении мембран, на которые воздействуют цитотоксические желчные кислоты. Однако отдаленную пользу, особенно в отношении профилактики цирроза, еще предстоит определить. Лечение патологии печени, ассоциированной с муковисцидозом, также зависит от клинических проявлений и включает оценку должной калорийности пищи и допол¬ нительный прием панкреатических ферментов. У пациентов муковисцидозом и цир¬ розом печени при необходимости применяется склеротерапия или шунтирование в целях профилактики кровотечения из варикозно расширенных вен. Трансплантация печени, если ее возможно выполнить, у пациентов с муковисцидозом и терминальной стадией заболевания печени может привести к улучшению функции легких и нутри- тивного статуса [149]. Однако выбор времени трансплантации у конкретного паци¬ ента требует комплексной оценки. На выбор кандидата на трансплантацию влияют Заболевания печени в младенческом и детском возрасте 679
несколько факторов, среди которых поражение легких. В посттрансплантационном периоде необходимо тщательно контролировать дозы лекарственных препаратов: из-за плохого всасывания и нарушенного метаболизма лекарственных веществ паци¬ ентам с муковисцидозом часто необходимы более высокие дозы иммуносупрессоров. НЕАЛКОГОЛЬНАЯ ЖИРОВАЯ БОЛЕЗНЬ ПЕЧЕНИ — —~— : — —- НАЖБП — нозологическая группа, охватывающая стеатоз печени и более серьез¬ ный в прогностическом отношении НАСГ, который может прогрессировать в цирроз. Эти все чаще выявляемые заболевания стали одной из наиболее частых причин хро¬ нической патологии печени у взрослых и детей. Хотя распространенность НАЖБП у детей неизвестна, считают, что она встречается намного чаще, чем полагали первона¬ чально. Основная патология, сочетающаяся с НАЖБП, — это ожирение, и поскольку распространенность ожирения в детском и подростковом возрасте увеличивается, частота выявления жирового гепатоза также возрастает. Факторы, ассоциированные с прогрессированием заболевания печени, четко не были установлены, но стало ясно, что патогенез НАСГ представляет собой двуступенчатый процесс, который включает нарушение гомеостаза липидов, резистентность к действию инсулина с последующей гиперинсулинемией и локальное токсическое влияние триглицеридов на гепатоциты*. У взрослых стеатогепатит обычно вызван употреблением алкоголя, ожирением, воз¬ действием гепатотоксичных лекарственных препаратов и сахарным диабетом, однако у детей, по-видимому, самую важную роль играет ожирение. Стеатогепатит обычно имеет скрытое клиническое течение, и его часто обнаруживают при случайном выяв¬ лении отклонений печеночных проб. Тем не менее спектр клинических проявлений заболевания широк, а признаки декомпенсированного заболевания печени иногда очевидны уже на момент постановки диагноза. Частота прогрессирования в цирроз неизвестна. Дети с НАСГ имеют фенотип, напоминающий типичного взрослого пациента: ребенок 10-12 лет с бессимптомным ожирением (преобладает мужской пол), у кото¬ рого может быть гиперлипидемия. в группе детей со стеатогепатитом без каких-либо наследственных, инфекционных, аутоиммунных, эндокринных, токсических или ятрогенных причин [150] у всех 14 пациентов (10 мальчиков, средний возраст 13,5 лет) было ожирение (121-222% идеальной массы тела). 9 детей отмечали преходя¬ щую боль в животе, у 2 была гепатомегалия, 1 диагноз установлен случайно во время лабораторного исследования. Уровень билирубина у всех был в норме. У 5 пациентов был повышен уровень холестерина сыворотки крови, у 10 из 12 детей повышен также уровень триглицеридов после приема пищи. Уровень глюкозы после приема пищи был в норме у всех пациентов. У всех больных с помощью методов визуализации отмечены диффузные жировые изменения печени. Хотя прямых сравнительных исследований не проводилось, у детей и подростков на момент диагностики НАЖБП отмечают высокую распространенность фиброза. В одной статье фиброз различной степени описывается у всех 14 пациентов с НАСГ, выявленных при ретроспективном клинико-патологическом исследовании [150]. При обследовании 17 детей фиброз обнаружен у 9 из них [151]: в другой группе сообщали о 75% распространенности фиброза у 24 детей с НАСГ [152]: в третьей — фиброз опи¬ сан у 50% из 43 детей с НАЖБП, подтвержденной с помощью биопсии печени [153]. Возможно, в детском возрасте направление детей на биопсию печени осуществляют по более жестким критериям: до сих пор отсутствуют какие-либо исследования, в * Токсическое воздействие на гепатоциты оказывают не триглицериды, а свободные жир¬ ные кислоты. Образование и отложение триглицеридов в печени следует скорее рассма¬ тривать как защитный феномен. (Примег. ред.) 680 Глава 15
которых крупносерийную биопсию печени проводили бы всем детям с ожирением, повышением активности АЛТ и ультразвуковыми изменениями. В любом случае в детском и подростковом возрасте описаны далеко зашедшие заболевания печени и ее цирроз [152,154]. Следует констатировать, что НАЖБП и НАСГ являются возможны¬ ми причинами серьезной патологии печени в этой возрастной группе. Факторы риска прогрессирования НАЖБП выявлены у взрослых. К ним относят возраст, сахарный диабет, ожирение и соотношение АСТ/АЛТ более 1 [155-157]. Возраст может быть не столь постоянным фактором риска, поскольку значительную часть случаев выявляют у детей. До настоящего времени у детей и подростков не было подтверждено каких-либо факторов риска. Более высокая частота НАЖБП у мужчин может быть связана с половыми различиями в синтезе лептина у подростков, стра¬ дающих ожирением. Отклонения лабораторных показателей при стеатогепатите незначительные и неспецифичные, диагноз устанавливают методом исключения. Стеатоз печени может быть ассоциирован с такими заболеваниями, как болезнь Вильсона-Коновалова, гликогенозы, муковисцидоз и другие метаболические нарущения. Стеатоз печени можно предположить на основании УЗИ брющной полости или КТ, но его необхо¬ димо подтвердить морфологически, в биоптатах печени выявляют различные сте¬ пени панлобулярного, макровезикулярного стеатоза с воспалением и мостовидным фиброзом. Степень стеатоза, фиброза и воспаления не коррелирует с клиническими симптомами. Снижение массы тела приводит к улучщению или исчезновению нарушений функ¬ ции печени, но его бывает трудно достичь. Возможный вклад перекисного окисления липидов, вызывающего повреждение митохондрий, оправдывает назначение анти¬ оксидантов. подход к ДЕТЯМ с СИМПТОМАМИ ЗАБОЛЕВАНИЙ ПЕЧЕНИ И ЖЕЛЧЕВЫВОДЯЩИХ ПУТЕЙ Повышение активности ферментов печени При СТОЙКОМ повыщении активности аминотрансфераз у детей необходимо допол¬ нительное обследование, поскольку некоторые заболевания требуют специального лечения, тогда как другие влияют на здоровье пациента или членов его семьи в буду¬ щем. Диагностический подход к патологическим значениям АЛТ зависит от возраста пациента, воздействия каких-либо веществ в анамнезе, данных физикального обсле¬ дования и семейного анамнеза. Как и у взрослых, степень повыщения активности аминотрансфераз может не коррелировать с объемом пораженной ткани печени и часто имеет небольшое прогностическое значение. Обследование по существу такое же, как и у взрослых. Повреждение или воспаление миокарда или скелетных мышц также вызывает увеличение активности ACT и АЛТ. Среди других причин увеличения активности аминотрансфераз — целиакия и наличие макрофермента ACT. В послед¬ нем случае уровень ACT может колебаться от 60 до 1100 МЕ/л, но уровень АЛТ будет в пределах нормы. Повышение активности ГГТ чаще всего связано с обструкцией или воспалением эпителиальных клеток желчных протоков. Хотя выраженное повышение активности ГГТ свидетельствует о значительном повреждении желчных протоков или об умень¬ шении выделения желчи, активность ГГТ может быть парадоксально нормальной, например при дефектах канальцевого транспорта, таких как ПСВХ-1 и ПСВХ-2 (см. выше). Некоторые лекарственные препараты, особенно противосудорожные. Заболевания печени в младенческом и детском возрасте 681
ческого статуса. Неврологические проявления нарастают, начинаясь с повышенной раздражительности и спутанности сознания, что сопровождается агрессивностью, позже у пациентов развиваются судороги, асфиксия или потеря сознания. Причины гиппераммониемии у детей перечислены в табл. 15-9. Таблица 15-9. Причины гипераммониемии у детей • Нарушения цикла мочевины • Органические ацидемии • Нарушение,окисления жирных кислот • Нарушение метаболизма пирувата • Транзиторная гипераммониемия новорожденных • Синдром Рея • Гипераммониемия при приеме вальпроевой кислоты • Врожденное отсутствие воротной вены с портосистемным шунтированием Острая печеночная недостаточность у взрослых печеночная недостаточность — это четкий клинический синдром, включающий острое развитие энцефалопатии, коагулопатии и признаков дисфунк¬ ции печени без предсуществующего заболевания печени. Однако у детей, течение болезни у которых может не вполне соответствовать критериям взрослых, специфи¬ ческое определение отсутствует, в частности, у младенцев и детей трудно выявить ранние стадии энцефалопатии, а при появлении клинических симптомов может быть уже поздно. Именно поэтому рабочее определение ОПН у детей представляет собой признаки поражения печени и некорригируемой коагулопатии при отсутствии ■хро¬ нического заболевания печени. Причины развития данного синдрома у детей в зави¬ симости от возраста и типа заболевания представлены в табл. 15-10. Диагностические критерии некоторых из этих заболеваний уже обсуждались, для диагностики других используют те же принципы, что и у взрослых. Основные требования к лечению пече¬ ночной недостаточности у детей такие же, как и у взрослых. Таблица 15-10. Дифференциальная диагностика острой печеночной недостаточности у детей в зави¬ симости от возраста Ранний (<1 нед) перинатальный период • Инфекции - Вирус простого герпеса (ВПГ) - Эховирус - Парвовирус - Вирус гепатита В (мутантный) - Аденовирус • Метаболические причины - Неонатальная болезнь накопления железа - Нарушение дыхательной цепи (нарушения окислительного фосфорилирования) Поздний (>1 нед) перинатальный период • Метаболические причины - Тирозинемия - Фруктоземия* - Галактоземия - Синдром Зелльвегера - Врожденные нарушения биосинтеза желчных кислот [2, 35] - Дефицит а,-антитрипсина • Инфекции - Вирус Эпштейна-Барр - Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) - Лептоспироз - HAV Заболевания печени в младенческом и детском возрасте 683
Окончание табл. 15-Ю ' Сосудистые причины - Врожденное заболевание сердца, миокардит - Асфиксия - Судороги - Синдром Бадда-Киари ' Другие - Лейкоз - Нейробластома - Гепатобластома - Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз (семейный эритрофагоцитарный лимфогистиоцитоз) Младенцы и дети старшего возраста • Инфекции (HAV, HBV, HCV, HDV, вирус Эпштейна-Барр, ЦМВ, ВПГ, не -А, не-В, не-С, лептоспироз, тогавирус, бактериальный сепсис) Лекарственные препараты (вальпроевая кислота, ацетаминофен*, пемолин*’, изониазид, салицилаты) Яды (тетрахлорметан. Amanita phalloïdes, избыток железа) Метаболические причины (наследственная непереносимость фруктозы, болезнь Вильсона-Коновалова, истощение митохондриальной ДНК) Сосудистые факторы (шок, миокардит, осложнение операций на сердце, серповидно-клеточная анемия) Другие (лейкоз, ППП, эритропоэтическая протопорфирия, аутоиммунный гепатит, нейробластома, киста холедоха) Подростки Инфекции (HAV, HBV, HCV, HDV, вирус Эпштейна-Барр, ЦМВ, ВПГ, не-А, не-В, не-С, лептоспироз, бактериальный сепсис, заражение трепонемами) Лекарственные препараты и яды [ацетаминофен*, пемолинР, сульфометоксазол-Гтриметоприм, наркомания (клей, кокаин, экстази)] Метаболические причины (болезнь Вильсона-Коновалова, жировой гепатоз беременных) Опухоли (лимфома, лейкоз, гепатоцеллюлярный рак) Сосудистая недостаточность (перикардит, миокардит, гипоперфузия и гипоксемия) Смешанные заболевания (хронический гепатит, фульминантное обострение) [90] * После введения пищи, содержащей фруктозу или сахарозу. Примечание. НАУ-НВУ — вирусы гепатита от А до О; ЦМВ — цитомегаловирус; ППП — полное парентеральное питание; ВПГ — вирус простого герпеса. Осложнения хронического холестаза у детей и его лечение Для всех холестатических болезней характерны однотипные осложнения: сниже¬ ние количества желчных кислот в просвете кишечника приводит к уменьшению вса¬ сывания жира и жирорастворимых витаминов; задержка компонентов желчи, таких как желчные кислоты, билирубин и холестерин, вызывает зуд и образование ксантом; прогрессирующее повреждение гепатоцитов приводит к портальной гипертензии и печеночной недостаточности. По возможности в первую очередь проводят лечение основной патологии. У детей с тяжелым холестазом основная причина нарушения трофического стату¬ са — это практически всегда присутствующая стеаторея. Сочетание мальабсорбции длинноцепочечных триглицеридов и неадекватного приема пищи может привести к дефициту незаменимых жирных кислот. Желчные кислоты необходимы как для эффективного всасывания длинноцепочечных триглицеридов в просвете кишечни¬ ка, так и для мицеллярного растворения жирорастворимых витаминов (А, П, Е, К). Кроме того, витамин А и эфиры витамина Е требуют гидролиза панкреатическими или кишечными эстеразами, активность которых зависит от желчных кислот. Именно поэтому к полноценному рациону питания рекомендуют добавлять 2-4-кратный 684 Глава 15
прием препаратов, содержащих среднецепочечные триглицериды и жирорастворимые витамины. Необходимо периодически контролировать как дефицит, так и переизбы¬ ток этих витаминов путем определения уровня витамина А, Е, 25-гидроксивитамина В, кальция, фосфора и протромбинового времени в сыворотке крови. Для оценки уровня витамина Е наиболее достоверным является соотношение витамина Е к общим липидам сыворотки, поскольку при увеличении уровня липидов при холестазе вита¬ мин Е встраивается в липопротеины плазмы крови, что искусственно повышает его концентрацию в крови. Профилактика и лечение дефицита витамина Е при хрони¬ ческом холестазе лучше всего достигается при приеме водорастворимой формулы витаминов Е — Н-а-токоферилполиэтиленгликольсукцината — пролекарства, при приеме которого витамин Е, связанный с полиэтиленгликолем, пассивно поглощается эпителием кишечника. Было продемонстрировано, что этот препарат приводит к уве¬ личению всасывания других жирорастворимых веществ. Гиперлипидемия, ксантомы и зуд, ассоциированные с холестазом, могут привести к значительному снижению каче¬ ства жизни у детей с хроническим холестазом, как и у взрослых. Зуд, даже тяжелый и истощающий, может уменьшаться при приеме невсасывающихся анионообменных смол, таких как холестирамин® и колестипол®, а также урсодезоксихолевой кислоты, фенобарбитала или рифампина® по отдельности или в комбинациях. ТРАНСПЛАНТАЦИЯ ПЕЧЕНИ У ДЕТЕЙ Трансплантация печени рассмотрена в XII разделе руководства. Это вмешательство стало важным методом лечения детей с хроническим или фульминантным заболе¬ ванием печени или врожденными нарушениями обмена веществ [160]. В настоящее время с увеличением донорского пула, достижениями в консервативном и хирурги¬ ческом лечении и ранним направлением в центры трансплантации состояние детей к моменту трансплантации более стабильно, поэтому они способны лучше перенести операцию, с более коротким периодом госпитализации. Показания к ортотопической трансплантации печени у детей перечислены в табл. 15-11. Особой проблемой являются дети с метаболическими болезнями, так как они редко отвечают стандартным критериям трансплантации при хронических забо¬ леваниях печени. Кроме того, трансплантация печени у пациентов с метаболическими расстройствами, поражающими не только печень (например, патологией митохондрий, некоторыми типами гликогенозов), может прервать прогрессирование поражения печени, но пациенты часто погибают в результате системного характера болезни. Таблица 15-11. Показания к трансплантации печени у детей • Заболевания желчных путей - Атрезия внепеченочных желчных путей - Синдром Алажилля - Синдром Кароли • Генетические/метаболические расстройства - Дефицит а,-антитрипсина - Наследственная тирозинемия - Муковисцидоз - Гликогенозы - Болезнь Бильсона-Коновалова - Неонатальный гемохроматоз - Дефекты цикла мочевины • Фульминантная печеночно-клеточная недостаточность - Гепатит невирусной этиологии («не-А — не-Е») - Гепатит Б - Гепатотоксичное действие лекарственных веществ - Болезнь Бильсона-Коновалова - Аутоиммунный гепатит Заболевания печени в младенческом и детском возрасте 685
Окончание табл. 15-11 • Хронический гепатит - Идиопатический неонатальный гепатит - Аутоиммунный гепатит • Цирроз - Криптогенный - Холестаз, ассоциированный с ППП • Опухоль - Гепатобластома - Гепатоцеллюлярный рак У детей 5-летняя выживаемость после трансплантации колеблется от 60 до 90%. Факторы, оказывающие негативное влияние на выживаемость, включают возраст менее года, массу тела менее 10 кг, 'лечение в отделении интенсивной терапии до трансплантации и диагноз фульминантной печеночной недостаточности. Сосудистые осложнения являются самыми частыми причинами послеоперацион¬ ной гибели аллотрансплантата, они более вероятны при массе тела пациента менее 10 кг, пересадке трансплантата уменьшенного размера, развитии гипотензии во время или сразу после операции или при гиперкоагуляции. Тромбоз печеночной артерии у детей возникает в 3-4 раза чаще, чем у взрослых, и обычно развивается в течение первых 30 дней после трансплантации. Хотя тромбоз печеночной артерии сам по себе не приводит к инфаркту печени, он, как правило, вызывает ишемическое повреждение желчевыводящих путей. Эти осложнения развиваются приблизительно у 10% детей, перенесших трансплантацию печени. Большинство ранних и тяжелых вирусных инфекций у детей после трансплан¬ тации печени вызывают представители семейства герпесвирусов. Серонегативные по ЦМБ пациенты, получающие орган от серопозитивного донора, находятся в группе высокого риска по развитию ЦМБ- или ЭББ-инфекции. К клиническим про¬ явлениям инфекции вирусом Эпштейна-Барр относятся мононуклеозоподобный синдром, гепатит, имитирующий отторжение трансплантата, и экстранодулярное лимфопролиферативное заболевание с преимущественным поражением кишечника. Посттрансплантационная лимфопролиферативная болезнь — потенциально смер¬ тельная патологическая пролиферация Б-лимфоцитов, которая может возникать у любого реципиента в состоянии иммуносупрессии. Эту патологию отмечают у 15% всех детей с первичной ЭББ-инфекцией, являющихся реципиентами трансплантатов. Б связи с этим трансплантацию печени у детей должны проводить в центрах, имею¬ щих больщой опыт по работе с такими пациентами. КОММЕНТАРИИ К СПИСКУ ЛИТЕРАТУРЫ Alagille D., Estrada А., Hadchouel М. et al. Syndromic paucity of interlobular bile ducts (Alagille syndrome or arteriohepatic dysplasia): review of 80 cases // J. Pediatr. — 1987. — Vol. 110. — P. 195-200. Первое выявление и описание группы пациентов с синдромом Алажилля. Broderick А., Jonas М.М. Management of hepatitis В in children // Clin. Liver Dis. — 2004. — Vol. 8. - P. 387-401. Обзор существующих методов легения гепатита В у детей. Bull L.N., Carlton V.E.H., Strieker N.L. et al. Genetic and morphologic findings in progressive intrahepatic cholestasis (B}ler disease [PFIC-11 and Byler syndrome): evidence for heterogeneity // Hepatology. - 1997. - Vol. 26. - P. 155-164. Идентификация генетигеских нарушений при ПСВХ 1-го типа и ДРВХ. Colombo С., Battezzati P.M., Strazzabosco М. et al. Liver and biliary problems in cystic fibrosis // Semin. Liver Dis. - 1998. - Vol. 18. - P. 227-236. Обзор, посвященный поражению пегени при муковисцидозе. D'Agata I.D.A., Jonas М.М., Perez-Atayde A.R. et al. Combined cystic disease of the liver and kidney // Semin. Liver Dis. - 1994. - Vol. 14. - P. 215-228. 686 Глава 15
Обзор кистозных заболеваний гепатобилиарной системы, вклюгая врожденный фиброз пегени и синдром Кароли. Desmet VJ. Congenital diseases of intrahepatic bile ducts: variations on the theme «ductal plate malformation» // Hepatology. - 1992. - Vol. 16. — P. 1069-1083. Морфологигеская характеристика врожденных мальформаций желгевыводящих протоков. Elisofon S.A., Jonas М.М. Hepatitis В and С in children: current treatment and future strategies // Clin. Liver Dis. - 2006. - Vol. 10. - P. 133-148. Обзор, посвященный современным методам и новым направлениям в легении вирусных гепати¬ тов у детей. Emerick К., Rand Е.В., Goldmuntz Е. et al. Features of Alagille syndrome in 92 patients: frequency and relation to prognosis // Hepatology. - 1999. - Vol. 29. — P. 822-829. Развернутая клинигеская характеристика синдрома Алажилля в большой группе детей. Feldstein А.Е., Perrault J., El-Youssif М. et al. Primary sclerosing cholangitis in children: a long-term follow-up study // Hepatology. - 2003. - Vol. 38. - P. 210-217. Описание клинигеских проявлений первигного склерозирующего холангита у группы детей. Gonzdlez-Peralta R.P., Kelly D.A., Haber В. et al. Interferon alfa-2b in combination with riba¬ virin for the treatment of chronic hepatitis С in children: efficacy, safety, and pharmacokinetics // Hepatology. - 2005. - Vol. 42. - P. 1010-1018. Клинигеское исследование, посвященное комбинированному легению хронигеского гепатита С у детей. Gregorio G.V., Portmann В., Reid F. et al. Autoimmune hepatitis in childhood: a 20-year experi¬ ence // Hepatology. - 1997. - Vol. 25. - P. 541-547. Обзор проявлений аутоиммунного гепатита у детей. Sokol R.J., Treem W.R. Mitochondria and childhood liver diseases // J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. - 1998. - Vol. 28. - P. 4-16. Обзор первигных и вторигных митохондриальных расстройств, а также их взаимосвязи с острыми и хронигескими заболеваниями пегени. Stocker J.T. Hepatic tumors in children // Suchy P., Sokol R.J., Balistreri W.F. (eds). Liver Disease in Children. — Philadelphia: Lippincott Williams and Wilkins, 2001. — P. 915-948. Обзор, посвященный опухолям пегени в детском возрасте. Tiao G., Ryckman F.C. Pediatric liver transplantation // Clin. Liver Dis. — 2006. - Vol. 10. - P. 169-197. Обзор, посвященный трансплантации пегени у новорожденных и детей. Todani Т., Watanabe Y., Narusue М. et al. Congenital bile duct cysts: classification, operative procedures and review of thirty-seven cases including cancer arising from choledochal cyst // Am.J. Surg. - 1977. - Vol. 134. - P. 263-269. Описание типов, классификации и хирургигеского легения врожденных кист холедоха. СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 1. Shah K.D., Gerber M.A. Development of intrahepatic bile ducts in humans // Arch. Pathol. Lab. Med. - 1990. - Vol. 114. - P. 597-600. 2. Grazioli L., Alberti D., Olivetti L. et al. Congenital absence of the portal vein with nodular regen¬ erative hyperplasia of the liver // Eur. Radiol. — 2000. - Vol. 10. - P. 820-825. 2a. Nakasaki H., Tanaka Y., Ohta M. et al. Congenital absence of the portal vein // Ann. Surg. — 1989. - Vol. 210. - P. 190-193. 3. Morse S.S., Taylor K.J., Strauss E.B. et al. Congenital absence of the portal vein in oculoauriculo- vertebra dysplasia (Goldenhar syndrome) // Pediatr. Radiol. — 1986. — Vol. 16. — P. 437-439. 4. Uchino Т., Matsuda L, Endo F. The long-term prognosis of congenital portosystemic venous shunt //J. Pediatr. - 1999. - Vol. 135. - P. 254-256. 5. Todani Т., Watanabe Y., Narusue M. et al. Congenital bile duct cysts: classification, operative procedures and review of thirty seven cases including cancer arising from choledochal cyst // Am. J. Surg. - 1977. - Vol. 134. - P. 263-269. 6. Balistreri W.F., Grand R., Hoofnagle J.H. et al. Biliary atresia: current concepts and research direc¬ tions. Summary of a symposium // Hepatology. — 1996. — Vol. 23. - P. 1682-1692. 7. Jorgensen M.J. The ductal plate malformation // Acta Pathol. Microbiol. Immunol. Scand. - 1977. - Vol. 257. - P. 1-88. Заболевания печени в младенческом и детском возрасте 687
8. Desmet VJ. Congenital diseases of intrahepatic bile ducts: variations on the theme ductal plate malformation // Hepatology. - 1992. — Vol. 16. — P. 1069-1083. 9. D’Agata I.D.A., Jonas M.M., Perez-Atayde A.R. et al. Combined cystic disease of the liver and kidney // Semin. Liver Dis. - 1994. - Vol. 14. - P. 215-228. 10. Rossetti S., Torra R., Goto E. et al. A complete mutation screen of PKHDl in autosomal-recessive polycystic kidney disease (ARPKD) pedigrees // Kidney Int. - 2003. — Vol. 64. - P. 391-403. http:// www.blackwell-synergy.eom/links/doi/10.1046/j. 1523-1755.2003.001 ll.x/abs 11. Kocak N., Grakan P., Yce A. et al. Nonsyndromic paucity of interlobular bile ducts: clinical and laboratory findings of 10 cases //J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. — 1997. - Vol. 24. — P. 44-48. 12. Alagille D., Estrada A., Hadchouel M. et al. Syndromic paucity of interlobular bile ducts (Alagille syndrome or arteriohepatic dysplasia): review of 80 cases //J. Pediatr. — 1987. — Vol. 110. — P. 195-200. 13. Emerick K., Rand E.B., Goldmuntz E. et al. Features of Alagille syndrome in 92 patients: fre¬ quency and relation to prognosis // Hepatology. — 1999. - Vol. 29. — P. 822-829. . 14. Emerick K.M., Whitington P.P. Partial external biliary diversion for intractable pruritus and xanthomas in Alagille syndrome // Hepatology. - 2002. - Vol. 35. - P. 1501-1506. 15. Kamath B.M., Spinner N.B., Emerick K.M. et al. Vascular anomalies in Alagille syndrome: a significant cause of morbidity and mortality // Circulation. — 2004. — Vol. 109. — P. 1354-1358. 16. Li L., Krantz I.D., Deng Y. et al. Alagille syndrome is caused by mutations in human Jaggedl, which encodes a ligand for Notchl // Nat. Genet. - 1997. - Vol. 16. - P. 243-250. 17. Kodama Y., Hijikata М., Kageyama R. et al. The role of notch signaling in-the development of intrahepatic bile ducts // Gastroenterology. — 2004. — Vol. 127. - P. 1775-1786. 18. Leslie N.D., Immerman E.B., Flach J.E. et al. The human galactose-1-phosphate uridyltrans- ferase gene // Genomics. — 1992. — Vol. 14. — P. 474-480. 19. Waggoner D.D., Buist N.R.M. Long-term prognosis in galactosemia: results of a survey of 350 cases //J. Inherit. Metab. Dis. - 1990. - Vol. 13. - P. 802-808. 20. Odievre М., Gentil C., Gautier M. et al. Hereditary fructose intolerance in childhood // Am. J. Dis. Child. - 1978. - Vol. 132. - P. 605-611. 21. Beaudet A.L., Anderson D.C., Michels V.V. et al. Neutropenia and impaired neutrophil migration in type Ib glycogen storage disease //J. Pediatr. — 1980. — Vol. 97. - P. 906. 22. Moses S.W. Pathophysiology and dietary treatment of the glycogen storage diseases //J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. - 1990. - Vol. 11. - P. 155-174. 23. Chen Y.-T., Cornblath М., Sidbury J.B. Cornstarch therapy in type 1 glycogen storage disease // •N. Engl. J. Med. - 1984. - Vol. 310. - P. 425-427. 24. Lee P.J., Leonard J.V. The hepatic glycogen storage diseases — problems beyond childhood // J. Inherit. Metab. Dis. - 1995. - Vol. 18. - P. 462-472. 25. Howell R.R., Stevenson R.E., Ben-Menachem Y. et al. Hepatic adenomata with type I glycogen storage disease //JAMA. - 1976. - Vol. 236. - P. 1481-1484. 26. Labrune P., Trioche P., Duvaltier I. et al. Hepatocellular adenomas in glycogen storage disease type I and III: a series of 43 patients and review of the literature // J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. — 1997. - Vol. 24. - P. 276-279. 27. Weinstein D.A., Roy C.N., Fleming M.D. et al. Inappropriate expression of hepcidin is associ¬ ated with iron refractory anemia: implications for the anemia of chronic disease // Blood. — 2002. — Vol. 100. - P. 3776-3781. 28. Rake J.P., Visser G., Labrune P. et al. Guidelines for management of glycogen storage disease type I - European Study on Glycogen Storage Disease Type I (ESGSD I) // Eur. J. Pediatr. — 2002. — Vol. 161. - P. S112-S119. 29. Sokal E.M., Lopez-Silvarrey A., Buts J.P. et al. Orthotopic liver transplantation for type I gly¬ cogenosis unresponsive to medical therapy // J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. — 1993. — Vol. 16. — P. 465-467. 30. Jaeken J., Matthijs G., Saudubray J.-M. et al. Phosphomannose isomerase deficiency: a carbohydrate-deficient glycoprotein syndrome with hepatic-intestinal presentation // Am. J. Hum. Genet. - 1998. - Vol. 62. - P. 1535-1539. 31. Jaeken J., Stibler H., Hagberg B. The carbohydrate-deficient glycoprotein syndrome: a new inherited multisytemic disease with severe nervous system involvement // Acta Paediatr. Scand. — 1991. - Vol. 375. - P. 1-71. 688 Глава 15
32. Conradi N.. De Vos R., Jaeken J. et al. Liver pathology in the carbohydrate-deficient glycoprotein syndrome // Acta Paediatr. Scand. - 1991. — Vol. 375. — P. 50-54. 33. Lough J., Fawcett J., Wiegensberg B. Wolman’s disease: an electron microscopic, histochemical and biochemical study // Arch. Pathol. — 1970. — Vol. 89. — P. 103. 34. DiBisceglie A.M., Ishak D.G., Rabin L. et al. Cholesteryl ester storage disease: hepatopathology and effects of therapy with lovastatin // Hepatology. - 1990. — Vol. 11. — P. 764-772. 35. James S.P., Stromeyer F.W., Chang C. et al. Liver abnormalities in patients with Gaucher disease // Gastroenterology. — 1981. - Vol. 80. — P. 126-131. 36. Phaneuf D., Labelle Y., Berube D. et al. Cloning and expression of the cDNA encoding human fumarylacetoacetate hydrolase, the enzyme deficient in hereditary tyrosinemia: assignment of the gene to chromosome 15 // Am. J. Hum. Genet. — 1991. - Vol. 48. — P. 525-535. 37. Grompe M. Pathophysiology and treatment of hereditary tyrosinemia type 1 // Semin. Liver Dis. - 2001. - Vol. 21. - P. 563-571. 38. Holme E., Lindstedt S. Tyrosinaemia type I and NTBC (2-2-nitro-4-trifluoromethylbenzoyl)- 1,3-cyclohexanedione //J. Inherit. Metab. Dis. — 1998. — Vol. 21. - P. 507-517. 39. Setchell K.D.R., O'Connell N.C. Disorders of bile acid synthesis and metabolism: a meta¬ bolic basis for liver disease // Suchy P., Sokol R.J., Balistreri W.F. (eds). Liver Disease in Children. — Philadelphia: Lippincott Williams and Wilkins, 2001. — P. 701-734. 40. Balistreri W.F. Inborn errors of bile acid biosynthesis: clinical and therapeutic aspects // Hoffman A.F., Paumgartner G., Stiehl A. (eds). Bile Acids in Gastroenterology: Basic and Clinical Advances. - Boston: Kluwer Academic Publishers, 1995. — P. 333-353. 41. Santos M.J., Imanaka T., Shio H. et al. Peroxisomal membrane ghosts in Zellweger syndrome — aberrant organelle assembly // Science. — 1988. — Vol. 239. - P. 1536-1538. 42. Jansen P.L.M., Strautnieks S.S., Jacquemin E. et al. Hepatocanalicular bile salt export pump deficiency in patients with progressive familial intrahepatic cholestasis // Gastroenterology. — 1999. - Vol. 117. - P. 1370-1379. 43. Bancroft J.D., Gourley G.R. Gilbert syndrome accelerates development of neonatal jaundice // J. Pediatr. - 1998. - Vol. 132. - P. 656-660. 44. Galbraith R.A., Drummond G.S., Kappas A. Suppression of bilirubin production in the Crigler-Najjar type I syndrome: studies with the heme oxygenase inhibitor tin-mesoporphyrin // Pediatrics. - 1992. - Vol. 89. - P. 175-182. 45. van der Veere C.N., Sinaasappel M., McDonagh A.F. et al. Current therapy for Crigler-Najjar syndrome type 1: report of a world registry // Hepatology. — 1996. — Vol. 24. — P. 311-315. 46. Jansen P.L.M. Genetic diseases of bilirubin metabolism: the inherited unconjugated hyperbiliru¬ binemias //J. Hepatol. — 1996. — Vol. 25. — P. 398-404. 47. Rinaldo P., Raymond K., Al-Odaib A. et al. Clinical and biochemical features of fatty acid oxida¬ tion disorders // Curr. Opin. Pediatr. — 1998. — Vol. 10. — P. 615-621. 48. Sims H.F., Brackett J.C., Powell C.K. et al. The molecular basis of pediatric long-chain 3-hydrox- ylacyl-CoA dehydrogenase deficiency associated with maternal acute fatty liver of pregnancy // Proc. Natl Acad. Sci. USA. - 1995. - Vol. 92. - R 841-845. 49. Pollitt R. Disorders of mitochondrial p-oxidation: prenatal and early postnatal diagnosis and their relevance to Reye’s syndrome and sudden infant death // J. Inherit. Metab. Dis. — 1989. — Vol. 12. - P. 215-230. 50. Goncalves I., Hermans D., Chretien D. et al. Mitochondrial respiratory chain defect: a new etiology for neonatal cholestasis and early liver insufficiency // J. Hepatol. — 1995. - Vol. 23. — P. 290-294. 51. Cormier-Daire V., Chretien D., Rustin P. et al. Neonatal and delayed-onset liver involvement in disorders of oxidative phosphorylation //J. Pediatr. — 1997. — Vol. 130. — P. 817-822. 52. Sokol R.J., Treem W.R. Mitochondria and childhood liver diseases // J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. - 1998. - Vol. 28. - P. 4-16. 53. Thomson M., McKiernan P., Buckels J. et al. Generalised mitochondrial cytopathy is an abso¬ lute contraindication to orthotopic liver transplant in childhood //J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. — 1998. - Vol. 26. - P. 478-481. 54. Reye R.D.K., Morgan G., Baral J. Encephalopathy and fatty degeneration of the viscera: a disease entity of childhood // Lancet. — 1963. — Vol. 2. — P. 749-752. 55. Hurwitz E.S., Barret M.J., Bregman D. Public Health Service study of Reye's syndrome and medications: report of the main study //JAMA. — 1987. — Vol. 257. — P. 1905-1911. Заболевания печени в младенческом и детском возрасте 689
56. Joshi V. Indian childhood cirrhosis // Perspect. Pediatr. Pathol. - 1987. - Vol. 11. - P. 175-192. 57. Bavdekar A.R., Bhave S.A., Pradhan A.M. et al. Long term survival in Indian childhood cirrhosis treated with d-penicillamine // Arch. Dis. Child. — 1996. — Vol. 74. - P. 32-35. 58. Goldfischer S., Grotsky H.W., Chang C.-H. et al. Idiopathic neonatal iron storage involving the liver, pancreas, heart and endocrine and exocrine glands // Hepatology. — 1980. — Vol. 1. — P. 58-64. . 59. Sigurdsson L., Reyes J., Kocoshis S.A. et al. Neonatal hemochromatosis: outcomes of pharmaco¬ logical and surgical therapies //J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. — 1998. — Vol. 26. — P. 85-89. 60. Whitington P.P., Hibbard J. High-dose immunoglobulin during pregnancy for recurrent neona¬ tal hemochromatosis // Lancet. — 2004. - Vol. 364. - P. 1690-1698. 61. Siafakas C.G., Jonas M.M., Perez-Atayde A.R. Abnormal bile acid metabolism and neona¬ tal hemochromatosis; a subset with poor prognosis // J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. - 1997. — Vol. 25. - P. 321-326. 62. Alonso E.M., Snover D.C., Montag A. et al. Histologic pathology of the liver in progressive famil¬ ial intrahepatic cholestasis //J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. — 1994. — Vol. 18. — R 128-133. 63. Bull L.N., Carlton V.E.H., Strieker N.L. et al. Genetic and morphologic findings in progressive intrahepatic cholestasis (Byler disease[PFIC-1] and Byler syndrome): evidence for heterogeneity // Hepatology. - 1997. - Vol. 26. - P. 155-164. 64. Klomp L.W.J., Bull L.N., Knisely A.S. et al. A missense mutation in FICl is associated with Greenland familial cholestasis // Hepatology. — 2000. — Vol. 32. — P. 1337-1341. 65. deVree J.M., Jacquemin E., Sturm E. et al. Mutations in the MDR3 gene cause progressive familial intrahepatic cholestasis // Proc. Natl Acad. Sci. USA. — 1998. — Vol. 95. — P. 282-287. 66. Jacquemin E., Cresteil D., Manouvrier S. et al. Heterozygous non-sense mutation of the MDR3 gene in familial intrahepatic cholestasis of pregnancy // Lancet. — 1999. — Vol. 353. — P. 210-211. 67. Rosmorduc 0., Hermelin B., Poupon R. MDR3 gene defect in adults with symptomatic intrahepatic and gallbladder cholesterol cholelithiasis // Gastroenterology. — 2001. — Vol. 120. — P. 1459-1467. 68. Emond J.C., Whitington P.E. Selective surgical management of progressive familial cholestasis //J. Pediatr. Surg. — 1995. - Vol. 30. — P. 1635-1641. 69. Aagenaes 0. Hereditary recurrent cholestasis with lymphoedema // Acta Paediatr. Scand. — 1974. - Vol. 63. - P. 465-471. 70. Weber A.M., Tuchweber B., Yousef I. et al. Severe familial cholestasis in North American Indian children: clinical model of microfilament dysfunction.? // Gastroenterology. — 1981. — Vol. 81. — P. 653-662. 71. Nielsen I.M., Ornvold K., Jacobsen B.B. et al. Fatal familial cholestatic syndrome in Greenland Eskimo children // Acta Paediatr. Scand. - 1986. — Vol. 75. - P. 1010-1016. 72. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. Prevention of hepatitis a through active or passive immunization: recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP) // MMWR Morb. Mortal Wkly Rep. - 1999. - Vol. 48(RR12). - P. 1-37. 73. Rosenthal P. Cost-effectiveness of hepatitis a vaccination in children, adolescents, and adults // Hepatology. - 2003. - Vol. 37. - P. 44-51. 74. Sokal E.M., Conjeevaram H.S., Roberts E.A. et al. Interferon alfa therapy for chronic hepatitis В in children: a multinational randomized controlled trial // Gastroenterology. — 1998. — Vol. 114. — P. 988-995. 75. lorio R., Pensati P., Botta S. et al. Side effects of alpha-interferon therapy and impact on health-related quality of life in children with chronic viral hepatitis // Pediatr. Infect. Dis. J. — 1997. — Vol. 16. - P. 984-990. 76. Jonas M.M., Kelly D.A., Mizerski J. et al. Clinical trial of lamivudine in children with chronic hepatitis В // N. Engl. J. Med. - 2002. - Vol. 346. - P. 1706-1713. 77. Horn X., Little N.R., Gardner S.D. et al. Predictors of virologie response to lamivudine treatment in children with chronic hepatitis В // Pediatr. Infect. Dis. J. — 2004. - Vol. 23. — P. 441-445. 78. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. A comprehensive immunization strategy to eliminate trans¬ mission of hepatitis В virus infection in the United States // MMWR Morb. Mortal Wkly Rep. — 2005. - Vol. 54(RR-16). - P. 1-32. 79. Poland G. A., Jacobson R.M. Clinical practice: prevention of hepatitis В with the hepatitis В vac¬ cine // N. Engl. J. Med. - 2004. - Vol. 351. - P. 2832-2838. 690 Глава 15
80. Niu M.T., Rhodes P., Salive M. et al. Comparative safety of two recombinant hepatitis В vac¬ cines in children: data from the Vaccine Adverse Event Reporting System (VAERS) and Vaccine Safety Datalink (VSD) //J. Clin. Epidemiol. - 1998. - Vol. 51. - P. 503-510. 81. Losonsky G.A., Wasserman S.S., Stephens I. et al. Hepatitis В vaccination of premature infants: a reassessment of current recommendations for delayed immunization // Pediatrics. - 1999. — Vol. 103. - P. E14. 82. Alter M.J., Kruszon-Moran D., Najnan O.V. et al. The prevalence of hepatitis С virus infection in the United States, 1988 through 1994 // N. Engl. J. Med. - 1999. - Vol. 341. - P. 556-562. 83. Mast E.E., Hwang L.-Y., Seto D. et al. Perinatal hepatitis С virus transmission: maternal risk fac¬ tors and optimal timing of diagnosis (abstract) // Hepatology. - 1999. — Vol. 30. - P. 499A. 84. Gibb D.M., Goodall R.L., Dunn D.T. et al. Mother-to-child transmission of hepatitis С virus: evidence for preventable péripartum transmission // Lancet. — 2000. — Vol. 356. — P. 904-907. 85. Conte D., Fraquelli М., Prati D. et al. Prevalence and clinical course of chronic hepatitis С virus (HCV) infection and rate of HCV vertical transmission in a cohort of 15,250 pregnant women // Hepatology. - 2000. - Vol. 31. - P. 751-755. 86. Manzini P., Saracco G., Cerchier A. et al. Human immunodeficiency virus infection as a risk factor for mother-to-child hepatitis С virus transmission; persistence of anti-hepatitis С virus in chil¬ dren is associated with the mother’s anti-hepatitis С virus immunoblotting pattern // Hepatology. — 1995. - Vol. 21. - P. 328-332. 87. Nigro G., D’Orio P., Catania S. et al. Mother to infant transmission of coinfection by human immunodeficiency virus and hepatitis С virus: prevalence and clinical manifestations // Arch. Virol. — 1997. - Vol. 142. - P. 453-457. 88. Badizadegan K., Jonas M.M., Ott M.J. et al. Histopathology of the liver in children with chronic hepatitis С viral infection // Hepatology. — 1998. — Vol. 28. — P. 1416-1423. 89. Guido М., Rugge М., Jara P. et al. Chronic hepatitis С in children: the pathological and clinical spectrum // Gastroenterology. — 1998. — Vol. 115. — P. 1525-1529. 90. Jonas M.M. Treatment of chronic hepatitis С in pediatric patients // Keeffe E.B. (ed.). Treatment of Chronic Hepatitis C. — Vol. 3. — Philadelphia: W.B. Saunders, 1999. - P. 855-867. 91. Lloyd-Still J.D., Scott J.P., Crussi F. The spectrum of Epstein-Barr virus hepatitis in children // Pediatr. Pathol. - 1986. - Vol. 5. - P. 337-351. 92. Tajiri H., Nose O., Baba К. et al. Human herpesvirus-6 infection with liver biopsy in neonatal hepatitis // Lancet. - 1990. - Vol. 335. — P. 863. 93. Bousvaros A., Sundel R., Thorne G.M. et al. Parvovirus B19-associated interstitial lung disease, hepatitis, and myositis // Pediatr. Pulmonol. — 1998. — Vol. 26. — P. 365-369. 94. Metzman R., Anand A., DeGiulio P.A. et al. Hepatic disease associated with intrauterine par¬ vovirus В 19 infection in a newborn premature infant //J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. — 1989. — Vol. 9. - P. 112-114. 95. Modlin J.F. Perinatal echovirus infection: insights from a literature review of 61 cases of serious infection and 16 outbreaks in nurseries // Rev. Infect. Dis. - 1986. — Vol. 8. — P. 918-925. 96. Whitington P.P. Cholestasis associated with total parenteral nutrition in infants // Hepatology. - 1985. - Vol. 5. - P. 693-696. 97. Bell R.L., Ferry G.D., Smith E.O. et al. Total parenteral nutrition related cholestasis in the infant //JPEN J. Parenter. Enteral Nutr. — 1986. — Vol. 10. — P. 356-359. 98. Vileisis R.A., Sorensen K., Gonzalez-Crussi F. et al. Liver malignancy after total parenteral nutri¬ tion //J. Pediatr. - 1982. - Vol. 100. - P. 88-90. 99. Patterson K., Kapur S.P., Chandra R.S. Hepatocellular carcinoma in a non cirrhotic infant after prolonged parenteral nutrition //J. Pediatr. - 1985. - Vol. 106. - P. 797-800. 100. Gregorio G.V., Portmann B., Reid F. et al. Autoimmune hepatitis in childhood: a 20-year expe¬ rience // Hepatology. - 1997. - Vol. 25. - P. 541-547. 101. Homberg J.-C., Abuaf N., Bernard 0. et al. Chronic active hepatitis associated with antiliver/ kidney microsome antibody type 1: a second type of autoimmune hepatitis // Hepatology. — 1987. — Vol. 7. - P. 1333-1339. 102. Porta G., da Costa Gayotto L.C., Alvarez F. Anti-liver-kidney microsome antibody-positive autoimmune hepatitis presenting as fulminant liver failure // J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. — 1990. - Vol. 11. - P. 138-140. Заболевания печени в младенческом и детском возрасте 691
103. Vogel A., Liermann H., Harms A. et al. Autoimmune regulator AIRE: evidence for genetic differences between autoimmune hepatitis and hepatitis as part of the autoimmune polyglandular syn¬ drome type 1 // Hepatology. - 2001. — Vol. 33. - P. 1047-1052. 104. Perez-Atayde A.R., Sirlin S.M., Jonas M. Coombs-positive autoimmune hemolytic anemia and postinfantile giant cell hepatitis in children // Pediatr. Pathol. - 1994. - Vol. 14. — P. 69-77. 105. Teitelbaum J.T., Perez-Atayde A.R., Cohen M. et al. Minocycline-related autoimmune hepatitis. Case series and literature review // Arch. Pediatr. Adolesc. Med. — 1998. — Vol. 152. — P. 1132-1136. 106. Hochman J.A., Woodard S.A., Cohen M.B. Exacerbation of autoimmune hepatitis: another hepatotoxic effect of pemoline therapy //Pediatrics. — 1998. — Vol. 101. — P. 106-108. 107. Rosh J.R., Dellert S.F., Narkewicz M. et al. Four cases of severe hepatotoxicity associated with pemoline: possible autoimmune pathogenesis // Pediatrics. — 1998. — Vol. 101. — P. 921-923. 108. Thompson H.H., Pitt H.A., Lewin K.J. et al. Sclerosing cholangitis and histiocytosis X // Gut. - 1984. - Vol. 25. - P. 526-530. 109. Wilschanski M., Chait P., Wade J.A. et al. Primary sclerosing cholangitis in 32 children: clini¬ cal, laboratory, and radiographic features, with survival analysis // Hepatology. — 1995. — Vol. 22. — P. 1415-1422. 110. Gregorio G.V., Portmann B., Karani J. et al. Autoimmune hepatitis/sclerosing cholangitis overlap syndrome in childhood: a 16-year prospective study // Hepatology. — 2001. — Vol. 33. — P. 544-553. 111. Feldstein A.E., Perrault J., El-Youssif M. et al. Primary sclerosing cholangitis in children: a long-term follow-up study // Hepatology. - 2003. — Vol. 38. - P. 210-217. 112. Nietgen G.W., Vacant! J.P., Perez-Atayde A.R. Intrahepatic bile duct loss in biliary atresia despite portoenterostomy; a consequence of ongoing obstruction.? // Gastroenterology. — 1992. — Vol. 102. - P. 2126-2133. 113. Nio M., Ohi R., Hayashi Y. et al. Current status of 21 patients who have survived more than 20 years since undergoing surgery for biliary atresia //J. Pediatr. Surg. — 1996. — Vol. 31. — P. 381-384. 114. Niegten G.W., Vacant! J.P., Perez-Atayde A.R. Intrahepatic bile duct loss in biliary atresia despite portoenterostomy: a consequence of ongoing obstruction.? // Gastroenterology. — 1992. — Vol. 102. - P. 2126-2133. 115. Reif S., Sloven D.G., Lebenthal E. Gallstones in children: characterization by age, etiology and outcome // Am.J. Dis. Child. - 1991. - Vol. 145. - P. 105-108. 116. Rumley T.O., Rodgers B.M. Hydrops of the gallbladder in children /7 J. Pediatr. Surg. — 1983. - Vol. 18. - P. 138-140. 117. Watkins J.B. Neonatal cholestasis; developmental aspects and current concepts // Semin. Liver Dis. - 1993. - Vol. 13. - P. 276-288. 118. Dick M.C., Mowat A.P. Hepatitis syndrome in infancy: an epidemiological survey with 10-year follow up // Arch. Dis. Child. - 1985. - Vol. 60. - P. 512-516. 119. Balistreri W.F. Neonatal cholestasis; lessons from the past, issues for the future // Semin. Liver Dis. - 1987. - Vol. 7. - P. 61-66. 120. Hanshaw J.B. Congenital cytomegalovirus infection // Pediatr. Ann. — 1994. — Vol. 23. — P. 124-128. 121. Nahmias A.J., Dowdle W.R., Josey W.E. et al. New'born infections with herpes virus hominis types 1 and 2 //J. Pediatr. - 1969. - Vol. 75. - P..1194-1196. 122. Miller D.R., Hanshaw J.B., O'Leary D.S. et al. Fatal disseminated herpse simplex virus infection and hemorrhage in the neonate: coagulation studies in a case and a review // J. Pediatr. — 1970. — Vol. 76. - P. 409-411. 123. Esterly J.R., Slusser R.J., Ruebner B.H. Hepatic lesions in the congenital rubella syndrome // J. Pediatr. - 1976. - Vol. 71. - P. 676. 124. Zanetti A.R., Ferroni P., Magliano E.M. et al. Perinatal transmission of the hepatitis B virus and of the HBV-associated delta agent from mothers of offspring in Northern Italy //J. Med. Virol. — 1982. - Vol. 9. - P. 139-148. 125. Mast E.E., Krawczynski K. Hepatitis E: an overview // Annu. Rev. Med. — 1996. — Vol. 47. — P. 257-266. 126. Persaud D., Bangaru B., Greco A. et al. Cholestatic hepatitis in children infected with the human immunodeficiency virus // Pediatr. Infect. Dis. J. — 1993. — Vol. 12. — P. 492-498. 692 rjiaealS
127. Long W.A., Ulshen M.H., Lawson E.E. Clinical manifestations of congenital syphilitic hepatitis: implications for pathogenesis //J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. — 1984. — Vol. 3. — P. 551-555. 128. Rooney J.C., Hill D.J., Danks D.M. Jaundice associated with bacterial infection in the new¬ born // Am. J. Dis. Child. - 1971. - Vol. 122. - P. 39-42. 129. Ng S.H., Rawstron J.R. Urinary tract infection presenting with jaundice // Arch. Dis. Child. — 1971. - Vol. 46. - P. 173-175. 130. Becroft D.M.O., Farmer K., Seddon R.J. et al. Epidemic listeriosis in the newborn // BMJ. — 1971. - Vol. 3. - P. 747-751. 131. Sheehan A.G., Martin S.R., Stephure D. et al. Neonatal cholestasis, hypoglycemia and congeni¬ tal hypopituitarism //J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. - 1992. — Vol. 14. — P. 426-430. 132. Choo-Kang L.R., Sun C.J., Counts D.R. Cholestasis and hypoglycemia: manifestations of con¬ genital anterior hypopituitarism //J. Clin. Endocrinol. Metab. — 1996. - Vol. 81. - P. 2786. 133. Miyauchi J., Ito Y., Kawano T. et al. Unusual diffuse liver fibrosis accompanying transient myeloproliferative disorder in Down’s syndrome: a report of four autopsy cases and proposal of a hypothesis // Blood. - 1992. - Vol. 80. - P. 1521-1527. 134. Ruchelli E.D., Uri A., Dimmick J.E. et al. Severe perinatal liver disease and down syndrome: an apparent relationship // Hum. Pathol. — 1991. — Vol. 22. — P. 1274-1280. 135. Laxer R.M., Roberts E.A., Gross K.R. Liver disease in neonatal lupus erythematosus // J. Pediatr. - 1989. - Vol. 116. - P. 238-242. 136. Boon L.M., Burrows P.E., Paltiel H.J. et al. Hepatic vascular anomalies in infancy: a twenty- seven year experience //J. Pediatr. - 1996. - Vol. 129. - P. 346-354. 137. Pereyra R., Andrassy R.J., Mahour G.H. Management of massive hepatic hemangiomas in infants and children: a review of 13 cases // Pediatrics. — 1982. — Vol. 70. — P. 254. 138. Luks F.L, Yazbeck S., Brandt M.L. et al. Benign liver tumors in children: a 25 year experi¬ ence //J. Pediatr. Surg. - 1991. - Vol. 26. - P. 1326-1330. 139. Resnick M.B., Kozakewich H.P.W., Perez-Atayde A.R. Hepatic adenoma in the pediatric age group // Am. J. Surg. Pathol. - 1995. - Vol. 19. - P. 1181-1190. 140. Stocker J.T. Hepatic tumors in children // Suchy F., Sokol R.J., Balistreri W.F. (eds). Liver Disease in Children. - Philadelphia: Lippincott Williams and Wilkins, 2001. — P. 915-948. 141. Zerbini C., Weinberg D.S., Hollister K.A. et al. DNA ploidy abnormalities in the liver of chil¬ dren with hereditary tyrosinemia type I. Correlation with histopathologic features // Am. J. Pathol. — 1992. - Vol. 140. - P. 1111-1119. 142. Colombo C., Battezzati P.M., Strazzabosco M. et al. Liver and biliary problems in cystic fibro¬ sis // Semin. Liver Dis. — 1998. - Vol. 18. — P. 227-236. 143. Scott-Jupp R., Lama М., Tanner M.S. Prevalence of liver disease in cystic fibrosis // Arch. Dis. Child. - 1991. - Vol. 66. - P. 698-701. 144. Waters D.L., Dorney S.F.A., Gruca M.A. et al. Hepatobiliary disease in cystic fibrosis patients with pancreatic sufficiency // Hepatology. — 1995. - Vol. 21. - P. 963-969. 145. Duthie A., Doherty D.G., Donaldson P.T. et al. The major histocompatibility complex influ¬ ences the development of chronic liver disease in male children and young adults with cystic fibrosis // J. Hepatol. - 1995. - Vol. 23. - P. 532-537. 146. Henrion-Caude A., Flamant C., Roussey M. et al. Liver disease in pediatric patients with cystic fibrosis is associated with glutathione s-transferase PI polymorphism // Hepatology. — 2002. — Vol. 36. - P. 913-917. 147. Cohn J.A., Strong T.V., Picciotto M.R. et al. Localization of the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator in human bile duct epithelial cells // Gastroenterology. — 1993. — Vol. 105. — P. 1857-1864. 148. Colombo C., Battezzati P.M., Podda M. et al. Ursodeoxycholic acid for liver disease asso¬ ciated with cystic fibrosis: a double-blind multicenter trial // Hepatology. — 1996. — Vol. 23. — P. 1484-1490. 149. Cox K.L., Ward R.E., Furgiuele T.L. et al. Orthotopic liver transplantation in patients with cystic fibrosis // Pediatrics. - 1987. - Vol. 80. - P. 570-574. 150. Baldridge A.D., Perez-Atayde A.R., Graeme-Cook F. et al. Idiopathic steatohepatitis in child¬ hood: a multicenter retrospective study //J. Pediatr. — 1995. — Vol. 127. - P. 700-704. 151. Manton N.D., Lipsett J., Moore D.J. et al. Non-alcoholic steatohepatitis in children and adoles¬ cents // Med.J. Aust. - 2000. - Vol. 173. - P. 476-479. Заболевания печени в младенческом и детском возрасте 693
152. Rashid M., Roberts E.A. Nonalcoholic steatohepatitis in children //J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. - 2000. - Vol. 30. - P. 48-53. 153. Schwimmer J.B., Deutsch R., Rauch J.B. et al. Obesity, insulin resistance, and other clinico¬ pathological correlates of pediatric nonalcoholic fatty liver disease //J. Pediatr. — 2003. — Vol. 143. — P. 500-505. 154. Kinugasa A., Tsunamoto K., Furukawa N. et al. Fatty liver and its fibrous changes found in simple obesity of children //J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. — 1984. - Vol. 3. — P. 408-414. 155. Angulo P., Keach J.C., Batts K.P. et al. Independent predictors of liver fibrosis in patients with non-alcoholic steatohepatitis // Hepatology. - 1999. - Vol. 30. - P. 1356-1362. 156. Matteoni C.A., Younossi Z.M., Grämlich T. et al. Nonalcoholic fatty liver disease: a spectrum of clinical and pathological severity // Gastroenterology. — 1999. — Vol. 116. — P. 1413-1419. 157. Ratziu V., Giral P., Charlotte F. et al. Liver fibrosis in overweight patients // Gastroenterology. — 2000. - Vol. 118. - P. 1117-1123. 158. Steinherz P.G., Steinherz L.J., Misseibaum J.S. et al. Transient, marked, unexplained elevation of serum alkaline phosphatase //JAMA. - 1984. - Vol. 252. - P. 3289-3292. 159. Lawson E.E., Grand R., Neff R.K. et al. Clinical estimation of liver span in infants and children // Am.J. Dis. Child. - 1978. - Vol. 132. - P. 474-476. 160. Alonso M., Ryckman F.C. Current concepts in pediatric liver transplant // Semin. Liver Dis. — 1998. - Vol. 18. - P. 295-307.
Предметный указатель Аблация опухоли чрескожная 238 Абсцесс печени 432 Аденомы печени 185 Акромегалия 504 Амилоидоз 29, 452, 512 Аминотрансферазы 69 Анатомия печени 285 - воротная вена 293 - гепатоциты 304 - доля Риделя 288 - желчевыводящие пути 299 - звездчатые клетки 309 - коллатеральное кровообращение 297 - купферовы клетки 310 - лимфатические сосуды 298 - морфология 303 - нервы 299 - патологическая 381 - поверхность 286 - сегменты 288 - сосуды 287, 295 - эмбриология 291 Ангиография 210 Ангиопластика 224 - артериальная 225 Анемия серповидно-клеточная 509 Аномалии - желчевыводящих путей 633 - желчного пузыря 634 - строения печени 632 - сосудистые 632 Анорексия 27 Апоптоз 394, 473, 475 Артериография печени 210 Артрит 27 - ревматоидный 506 Астериксис 25, 39 Асцит, диагностика 38 Атрезия внепеченочных желчных прото¬ ков 665 Белки - сыворотки крови 90 - альбумин 91 - протромбиновое время 92 Беременность 593 Билирубин 49,335 - в желудочно-кишечном тракте 344 - в моче 345 - в плазме крови 339 - гипербилирубинурия 349 - захват 341 - изомеры 339 - канальцевая экскреция 344 - количественные аспекты синтеза 336 - конъюгация 343 - определение концентрации 347 - структура билирубина 338 Биопсия - печени 107,177, 222, 381, 540 —лапароскопия 116 - показания 125 - трансъюгулярная 114,223 - чрескожная 108, 222 осложнения 111 Болезнь - Аддисона 503 - алкогольная печени 28 Предметный указатель 695
- при беременности 612 - Байлера 365, 655 - Вильсона-Коновалова 43, 224, 391,446, 486, 594, 652 - при беременности 615 - Вольмана 643 - Герса 640 - Гоше 391, 644 - Гюнтера 442 - Гюрлера 442 - Кароли 29 - накопления 438 - неалкогольная жировая печени 128, 156, 483, 498, 680 - неалкогольная печени 569 - Ниманна-Пика 645 - печени алкогольная 482 - поликистозная - взрослых 457 - младенческая 456 - Помпе 640 - Стилла 509 - Таруи 640 - Фарбера 391 - фон Гирке 640 - Ходжкина 29, 434, 512, 516 Бромсульфофталеин натрия 57 В Ван ден Берга реакция 51 Вейбеля-Палада тельца 304, 310 Венография - печеночная 169,216 - портальная 212 Визуализация - жирового гепатоза 157 - накопления железа в печени 162 Витамины 560 Волчанка системная красная 505 Галактоземия 638 Гемангиома 182 Гемангиомы печени 463 Гематома печени 604 Гемобилия 266 Гемоглобинурия пароксизмальная ночная 532 Гемохроматоз 486 - наследственный 445 - неонатальный 653 Гепатит - алкогольный 574 - аутоиммунный 614, 663 - вирусный 28, 484 - А 27, 658 - В 27,127, 658 - С 27,126, 660 - при беременности 608 - гигантоклеточный 669 - лекарственный 425 - острый 393 - холестатический 415 - хронический 29, 405 Гепатобластома 460 Гепатоз - жировой 157 - беременных 604 Гепатотоксичность, метотрексат 129 Гетеротопия 632 Гиалуронан 94 Гинекомастия 25 Гипербилирубинурия 349 - конъюгированная 352 - наследственная 352 - неконъюгированная 350 - семейная 357 Гипернефрома 45 Гиперплазия очаговая узловая 183 Гипертензия портальная 297 Гипертиреоз 502 Гипотиреоз 503 Гликогенозы 639 Гликомика 95 Глутаматдегидрогеназа 78 Глутамилтранспептидаза 86 Голодание 554 Гранулема печени 433 Д Давление в воротной вене 216 Декомпенсация болезни печени 39 Дефицит а;-антитрипсина 653 Диабет сахарный 498 Дивертикул печеночный 629 Дилатация баллонная 228 Диссе пространство 304, 341, 382, 439, 451 Дренирование абсцесса чрескожное 242 Ж Желтуха 25, 349 696 Предметный указатель
и Изоцитратдегидрогеназа 78 Иммуноглобулины 95 Иммунопатология печени 388 Индоцианин зеленый 58 Интерпретация печеночных проб 96 Инфекции - желчевыводящих путей 276 - паразитарная инвазия 277 Инсиденталомы печени 180 Исследования(е) - лабораторные 47 - ультразвуковое 142 К Кайзера-Флейшера кольца 43 Карцинома гепатоцеллюлярная 130,152, 187, 459 Каунсильмена тельца 473 Квашиоркор 563 Кислоты желчные 60 Кисты - печени 169,181, 455 - холедоха 279,633 Клиренс кофеина 68 Коагулопатия потребления 536 Комплексы фон Мейенбурга 455 Контрактура Дюпюитрена 25, 30 Краснуха 671 Криопреципитат 539 Критерии CAGE 28 Л Лактатдегидрогеназа 78 Лапароскопия 116 Лейцинаминопептидаза 88 Лимфаденопатия 30 Лимфогранулематоз 516 Лимфома 515 М Маддрея индекс 483 Макроэлементы 559 Мальформация Абернети 632 Мастоцитоз 518 Метотрексат 129 Механизмы повреждения печени 473 Миддлетона метод 33 Миелолейкоз хронический 532 Миелофиброз 36, 517 Микронутриенты 559 Муковисцидоз 676 Мэллори тельца 390, 421, 432 Н Нарушение обмена жирных кислот 647 Недостаточность - белково-энергетическая 566 - острая печеночная 683 Некроз 480 О Обмен - белковый 556 - глюкозы 557 - липидный 558 - энергетический 553 Обследование пациентов с желтухой 29 Обструкция билиарная 263 Озноб 27 Опухоли - гепатобилиарной системы у детей 674 - гепатоцеллюлярные 458 - желчевыводящих путей 461 Отторжение трансплантата 423 П Панкреатит - при беременности 609 - хронический 273 Питание парентеральное 570 Плазма свежезамороженная 539 Повреждение ишемическое реперфузион¬ ное 485 Полиартериит узелковый 508 Полимиозит 506 Полихондрит рецидивирующий 506 Поражения печени сосудистые 447 Преэклампсия 534, 596, 602 Пробы печеночные функциональные 47 Псориаз 509 Пузырь желчный 36 Радиология интервенционная 209 Радиоэмболизация интраартериальная 237 Рак колоректальный 142 Предметный указатель 697
- поджелудочной железы 28 Рвота беременных неукротимая 597 Резекция желудка по Бильроту 255 Рейтена тесты 39 Рецепторы клеточной гибели 475 Саркоидоз 424,436, 513 Селен 563 Сепсис 29 Симптом Грея Тернера 30 Синдром - Алажилля 636, 673 - антифосфолипидный 507 - Бадда-Киари 45,169, 213, 224, 449, 511 - при беременности 610 - Гольденхара 632 - Дабина-Джонсона 29, 62, 334, 352,358, 391, 439, 648 - Жильбера 29, 62, 334, 355, 648 - Казабаха-Мерритта 675 - Кароли 635 - Криглера-Найяра 334, 354, 648 - Кушинга 503 - Мак Ардля 640 - метаболический 569 - недостаточности желчных протоков 636 - неонатального гепатита 667 - Рея 427, 651 - Ротора 334, 352, 362 - сгущения желчи 674 - углеводдефицитный гликопротеиновый 643 - Целлвегера 391, 647 - Шегрена 507 - Штофера 45, 518 - HELLP 534, 602, 649 Сифилис 672 Склеродермия 507 Сорбитолдегидрогеназа 78 Стеатогепатит - алкогольный 482 - алкогольный и неалкогольный 428 - неалкогольный 483, 498 Стеатоз печени 426 Стентирование - при обструкции желчевыводящих путей 274 - самораскрывающимися металлическими стентами 270 - сосудов 224 Стриктуры желчных путей 272 Сфинктеротомия эндоскопическая 257 Сэндблома триада 267 Талассемия 530 Тирозинемия 645 Токсоплазмоз 672 Томография - компьютерная 146 - магнитно-резонансная 154 - позитронно-эмиссионная 150 Трансплантация печени 270, 616 - ортотопическая 485, 542 - у детей 685 Тромбоз печеночных вен 167 Тромболизис 231 Тромбоцитопения 533 Ф Фактор Лейдена 532 Факторы свертывания крови 92, 535 а-Фетопротеин 187 Фиброз - печени 382 - врожденный 456 - тесты 94 Фиброполикистозы печени 455 Фибротест 95 Физиология печени - метаболизм билирубина 333 - морфогенез заболеваний 320 - регенерация гепатоцитов 319 - синтез билирубина 335 Фосфатаза щелочная 79 X Химиоэмболизация 232 - интраартериальная 209 Холангиография чрескожная чреспеченоч¬ ная 219 Холангиокарцинома 153,172, 462 Холангиопанкреатография 154 - подготовка к исследованию 255 - эндоскопическая ретроградная 253 - у новорожденных и детей 278 Холангиопатия при СПИДе 276 Холангиопластика 228 Холангиоскопия 260 Холангит первичный склерозирующий 171, 264,421, 664 698 Предметный указатель
Холедохоеюностомия по Ру 271 Холедохолитиаз 174, 263 Холелитиаз 666 Холестаз 28, 486 - внутрипеченочный беременных 598 - канальцевый 418 - острый 414 - рецидивирующий внутрипеченочный 364, 415 - семейный внутрипеченочный 655 - смешанный 656 - хронический 418 Холецистит 28, 667 Холецистостомия 242 Холецистэктомия 267 Ц Целиакия 504 Цинк 562 Цирроз печени 453 - алкогольный 575 - первичный билиарный 29, 419 - при беременности 612 Цитомегаловирус 670 Чайлда-Пью шкала 66, 575 Чайлда-Турко классификация 67 Ш Шунтирование трансъюгулярное внутри¬ печеночное портосистемное 169, 228 Эмболизация - печеночной артерии 231 - чреспеченочная воротной вены 241 Энтеровирус 671 Энцефалопатия печеночная 39, 575 Abc Situs inversus 632, 634
САМОЕ ИЗВЕСТНОЕ В МИРЕ РУКОВОДСТВО ПО ГЕПАТОЛОГИИ Мы рады представить вашему вниманию первый русский перевод 10-го издания «Болезней печени по Шиффу» — настольной книги гастроэнтерологов и гепатолов во всем мире. Изложение материала построено на тесной связи патогенеза и клинической медицины. Глубокое понимание механизмов развития патологических состояний — отличительная черта квалифицированного современного специалиста-клинициста. Многие поколения врачей всех специальностей ежедневно обращаются к этому уникальному изданию как к основной справочной литературе по всем вопросам, связанным с физиологией, патофизиологией, клиническими проявлениями, методами диагностики и лечения заболеваний печени и с другими проблемами, возникающими во врачебной практике. Предназначено гепатологам, гастроэнтерологам, инфекционистам, а также хирургам и терапевтам. ИЗДАНИЕ НА РУССКОМ ЯЗЫКЕ РАЗДЕЛЕНО НА НЕСКОЛЬКО КНИГ: • Болезни печени по Шиффу. Введение 8 гепатологию • Болезни печени по Шиффу, Сосудистые, опухолевые, инфекционные и гранулематозные заболевания • болезни печени по Шиффу. Вирусные гепатиты и холестатические заболевания • Болезни печени по Шиффу. Алкогольные, лекарственные, метаболические и генетические заболевания • Болезни печени по Шиффу, Цирроз печени и его осложнения. Трансплантация печени ОСОБЕННОСТИ КНИГ СЕРИИ «БОЛЕЗНИ ПЕЧЕНИ ПО ШИФФУ» • Облегчают принятие клинических решений благодаря представлению подробной конкретной теоретической и практической информации. • Наиболее полно и современно освещают заболевания печени и их синдромы. • Материал излагается в наглядной и четко структурированной форме, что значительно облегчает поиск нужной информации. • Содержат цветные фотографии, схемы патогенеза, графики и т.д. ^штебкп12а5егУ15.га