В.Ф.Учайкин
Т.В. ЧередниченкоА.В. СмирновИНФЕКЦИОННАЯ
ГЕПАТОЛОГИЯРУКОВОДСТВО ДЛЯ ВРАЧЕЙИЗДАТЕЛЬСКАЯ ГРУППА«ГЭОТАР-Медиа»
В.Ф. Учайкин
IB.Чередниченко
А.В. СмирновИНФЕКЦИОННАЯ
ГЕПАТОЛОГИЯвіМоскваИЗДАТЕЛЬСКАЯ ГРУППА«ГЭОТАР-Медиа»2012
УДК 616.36-002(035.3)
ББК 54.13я81+55.141я81
У90У90 Учайкин В.Ф., Чередниченко Т.В., Смирнов А.В.Инфекционная гепатология : руководство для врачей. — М. :
ГЭОТАР-Медиа, 2012. - 640 с. : ил.TSBN 978-5-9704-2302-8В руководстве отражены достижения инфекционной гепатологии.
Полно описаны острые и хронические гепатиты от А до TTV,
представлены современные данные по этиологаи, патогенезу, клинике,
лечению и профилактике. Впервые дается полное описание поражений
печени при герпетических инфекциях. Анализируются сложные вопросы
патогенеза фульминантных форм и печеночной комы. Отдельно
рассмотрены врожденные вирусные гепатиты, а также вторичные
гепатиты, возникающие при инфекционных и соматических
заболеваниях. В книге нашли отражение математические методы
оценки тяжести и прогнозирования характера течения поражений
печени. В сжатой форме описаны инфекционные циррозы печени и
проблемы трансплантации печени.Руководство актуально для широкого круга специалистов, а также
практических врачей, работающих как в лечебных учреждениях
первичного звена, так и в специализированных лечебных заведениях.УДК616.36-002(035,3)
ББК54.13я81+55.141 я81Права на данное издание принадлежат ООО Издательская группа «ГЭОТАР-Медиа».
Воспроизведение и распространение в каком бы то ни было виде части или целого издания не
могут быть осуществлены без письменного разрешения ООО Издательская группа ^ГЭОТЛР-
МедиФ>.© Учайкин В.Ф., Чередниченко T.B., Смирнов A.B., 2012
© ООО Издательская іруппа «ГЭОТАР-Мсдиа», 2012
© ООО H3flaTejibCKaH группа «ГЭОТАР-Медиа»,ISBN 978-5-9704-2302-8	оформление, 2012
ОГЛАВЛЕНИЕСлисок сокращений	15Предисловие	16
ГЛАВА 1. Строение и функции печени	19Строение печени как орг ана. Сосуды печени.Желчевыводящая система	19I Іроекция печени на поверхность тела	19Сосуды и нервы печени	20Желчный пузырь и ЖеЛЧевЫН0Л5П11Ие пути	20Деление иечепи !іа секторы, сегменты	21Печеночная долька как морфофункциональная единица печени	22Ультраструктура гепатоцита	26Пищеварительная функция печени	28Непищеварительная функп,ия печени	28Формирование печени и желчевыводящих путей в ходе эмбриогенеза.
Аіштомо-физиологическис особенности печени и желчевыводящихпутей в детском возрасте	30Список использованной литературы	36ГЛАВА 2. Методы обследования при заболеваниях печени
н желчевыводящих путей	37Клинические методы	37Расспрос	37Осмотр	39Биохимические исследования	42Определение факторов свертывания крови	58Исследование липидного обмена	59Ультразвуковое исследование нечепи. Допплеровское исследование
печеночного кровотока	60Радиоизотопное исследование печени	63Компьютерная томография печени	64Магнитно-резонансная томоі'рафия нечеми	65Ренті ено.могические методы исследования	66Пумкн^иоиная биопсия печени	69Инновационные неинвазивные методы диагностики
морфофункционального состояния печени	71Список использованной литературы	75
ОглавлениеГЛАВА 3. Гепатит А	76Этиология 	 76Эпидемиология	78Патогенез	84Частные вопросы патогенеза гепатита А	88Патоморфология	92Клиническая картина	94Классификация и клинические формы	100Клинические формы	106Течение	111Исходы	115Диагностика 	 І19Дифференциальная диагностика	122Лечение	129Выписка из стационара	133Диспансерное наблюдение	134Реабилитация рекоквалесцентов	134Профилактика	135Список использованной литературы	140ГЛАВА 4. Гепатит Е	141Этиология 	 141Эпидемиология	143Патогенез	144Патоморфология	144Клиническая картина	145Диагностика	145Течение и исход	146Лечение	146Профилактика	147Список использованной литературы	147ГЛАВА 5. Острый гепатит В	148Этиология	148Эпидемиология	149Патогенез	155Патоморфология	165Клиническая картина	166Классификация	173
Оглавление	5Течение	174Исходы	175Диагностика	176Дифференциальная диагностика	180Лечение	187Профилактика	190Список использованной литературы	199ГЛАВА 6. Острый гепатит D	200История изучения	200Этиология	201Эпидемиология	202Патогенез	203Патоморфология	206Клиническая картина	207Диагностика 	 210Течение и исходы	210Лечение	212Профилактика	212Список использовапной литературы	212ШЛВА 7. Острый гепатит С	214История изучения	214Этиология 	215Эпидемиология	216Патоморфология	218Патогенез	219Клиническая картина	220Классификация	221Течение	224Диагностика	230Лечение	230Профилактика	231" Слисок использованной литературы	2318L Острый гепатит G	233Исторяя язч-^ения	233Элюлогяя	234Эшисмнология	235
ОглавлениеПатогене:-!	238Клииическая картина	239Диагностика	242Список использованной литературы	242ГЛАВА 9. Гепатит TTV	244История изучения	244Этиология	244Эпидемиология	245Клиническая картина	246Диагностика	248Список использованной литературы	248ГЛАВА 10. Особенности вирусных гепатитов у больныхс соматическими заболеваниями	249Молекулярная эпидемиология вирусных гепатитов у детей
с соматической патологией	249Клинические проявления и особенности течения вирусныхгепатитов у пациентов с соматическими заболеваниями	257Лечение хронического гепатита В у больных с соматическойпатологией	262Лечение хроническоі'о гепатита С у детей с тяжелой соматической
патологией	262Росси йский консенсус по гепатиту С	263Список использованной литературы	265ГЛАВА 11. Герпетические гепатиты	272ЦитомегаловирусЕїьій гепатит	272Этиология	272Эпидемиология	272Патогенез	273Патоморфология	273Клинические проявления	275Течение цитомегаловирусного гепатита	276Хроііический цитомсгаловирусный гепатит	277Врожденный цитомегаловирусный гепатит	280Цитомегаловирусиый гепатит у пациентов с трансплантациейпечени	286Диаі'[!остика	287Лечение цитомегаловирусного гепатита	288
Оглавление	7Профилактика	290Предварительные кыводы	290Список использованной литературы	291Эпстайна-Барр вирусный гепатит	293Этиология	294Эпидемиология	294Патогенез	295Патоморфология	296Клинические проявления	297Диагностика	305Лечение	307Предварительные выводы	308Профилактика	309Список использованной литературы	310Гепатиты, вызванные вирусами герпсса человека типов 6и7	312Этиология. История изучения	312Клиническая картина	312Лечение 	 314Профилактика	314Список использованной литературы	314Гепатиты, вызванные вирусами простого і ерпеса	315Этиология 	 315Эпидемиология	315Патогенез	316Патоморфология	316Клинические проявления	316Лечение	317Литература	318Варицелла-зостер гепатит	320Этиология	320Эпидемиология	320Патогенез	321Патоморфология	321Клинические проявления	321„Чечен ие	322Профилактика	322Литература	322Влияние вирусов семсйства герпеса на течение и исходы хронического
вирусного гепатита ВиС	323
8	ОглавлениеЛитература	324Заключение 	324ГЛАВА 12. Фульминантный (злокачественный) гепатит	329Этиология 	 	330Патоморфология	330Пато]'енез	332Клиническая картина	357Список использованной литературы	364ГЛАВА 13. Печеночная кома	366Значение аммиака и других продуктов белковогообмена	366Значение нарушений кислотно-основного и водно¬
электролитного равновесия	371Токсические свойства сыворотки крови	376Схема патогенеза печеночной комы	379Список использованной литературы	384ГЛАВА 14. Лечение злокачественных форм вирусных гепатитов
и печеночной комы	385Искусственная печень	387Трансплантация печени	388Список использованной литературы	389ГЛАВА 15. Хронические гепатиты	390Классификация	390Литература	395ГЛАВА 16. Хронический гепатит В	396I Іатоморфология	398Патогенез	402Клиническая картина	418Течение и исходы	427Диагностика	430Дифференциальная диагностика	436Пигментные гепатозы	436Поражение печеии при нарушениях обмена веществ	439Дуктулярная гипоплазия (синдром Алажилля)	445
Оглавление	9Врожденный фиброз печени	44Г)Паразитарные заболевания	446Опухоли печени	447Лечение	449Режим	449Диета	449Витаминотерапия	450Этиотропная терапия	450Профилактика	468Список использованной литературы	469ГЛАВА 17. Хронический гепатит С						 471Этиология	471Патогенез	471Показатели клеточного иммунитета	473Состояние макрофагального звена иммунитета	475Патоморфология	476Клинические проявления	478Течение	481Лечение	482Список использованной литературы	491ГЛАВА 18. Хронический гепатит D	494Эпидемиология	494Патогенез	494Патоморфология	499Клиническая картина	501Диагностика	507Течение и исходы	508Лечение	509Список использованной литературы	511ГЛАВА 19. Хронический гепатит G	514Патоморфология	514Клиническая картина	515Смешанный гепатит G	517Течение и исходы	519Лечение 	 519Список использованной литературы	519
W	ОглавлениеГЛАВА 20. Хронический TTV-гепатит	521Патоморфология	521Клиническая картина	521Хронический TTV-I епатитудстей	522Течение	523Лечение	523Список испо^аьзованной ;іите.ратурьі	523ГЛАВА 21. Врожденные гепатиты	524Врожденный геиатит В	524Распростраиеиность	524Этиопатогенез	525Морфология	526Клиническая картина	526Варианты течения	527Диагноз и дифференциальная диагностика	528Лечение		529Профилактика	530Список использоваїпіой литературы	530Хламидийный і епатит	531Распространенность	531Этиопатогенез	531Морфология 	532Клиническая картина	532Варианты течения	533Диагноз и дифференциальная диагностика	533Лечение	534Профилактика	534Список использованной литературы	534Гепатит, вызванный вирусом простого герпеса типа 1 и 2	535Распространение	535Этиопатогенез	536Морфология	537Клиническая картина	537Варианты течения	538Диагноз и дифференциальная диагностика	538Лечение		539Профилактика	539Список использованной литературы	539
Ошллтлешіе	//Токсоплазмозный гепатит	540Распространение	540Этиопатогенез	541Морфология	542Клиническая картина	542Варианты течения	543Диагноз и дифференциальная диагностика	543гіечение	544Профилактика	544Список использованной литературы	544ГЛАВА 22. Вторичные инфекционные гепатиты	546Туберкулезный гепатит	546Патоморфология	546Клиническая картина	547Диагностика	547Лечение	548Список использованной литературы	548Сифилитический гепатит	549Клиническая картина	550Диагностика	552Лечение	552Профилактика	553Список использованной литературы	553Токсокарозный гепатит	553Патоморфология	554Клиническая картина	554Диагностика	554Лечение	554Профилактика	555Список использованной литературы	555Амебиаз печени	555Распространенность, эпидемиология	555Патоморфология	555Клиническая картина	556Диагностика	557Лечение	557Профилактика	558Список использованной литературы	558
/2	ОглавлениеЭхипококкозы печени	558Патоморфология	559Клиническая картина	560Диагностика	561Лечение	562Список использоанной литературы	562Лептоспирозный гепатит	563Распространение	563Этионатогснез	563Морфология	563Клиническая картина	564Течение	565Диагноз и дифференциальная диагностика	565Лечение	566Профилактика	566Список использованной литературы	566Описторхозный гепатит	567Патогенез	567Морфология	568Клиническая картина	568Клиническая классификация	569Течение	569Диагноз и дифференциальная диагностика	570Лечение	570Профилактика	571Список использованной литературы			571Лейшманиозпый гепатит	572Морфология	572Клиническая картина	572Течение	573Диагностика и дифференциальная диагностика	573Лечение	574Профилактика	574Список использованной литературы	575Иерси[1иозные гепатиты	575Распространение 	575Патогенез	576Морфоиіогия	576Клиническая картина	576
Оглавление	13Варианты течения	577Диагностика и дифференциальная диагностика			578Лечение 	 579Профилактика	579Список использованной литературы	580ГЛАВА 23. Математические методы оценки тяжести и прогнозирования
характера течения поражений печени у детей	581Использование математических методов для установлениястадии злокачественной формы	593Список использованной литературы	600ГЛАВА 24. Инфекционные циррозы печени	601Этиоло1'ия	601Морфология	602Патогенез	604Клиническая картина	605Течение и исход	606Диагностика	609Дифференциальная диагностика	610Лечение	611Список использоваішой литературы	612ГЛАВА 25. Трансплантация печени			613Список использованной литературы	622Предметный указатель	625
список СОКРАЩЕНИИ^ — торговое название лекарственного средства® — лекарственное средство в России аннулировано, то есть исключено
из официального Регистра лекарственных средств—	лекарственное средство не зарегистрировано в России, то есть не занесено
в официальный Регистр лекарственных средств
а]-АТ — ai-антитрипсин
а2-МГ — аз-макроглобулинCDC ~ Центр контроля и профилактики заболеваний
EBV — Эпстайна—Барр вирусHHV — вирус герпеса человека (цифра после аббревиатуры обозначает тип RMpwa)
HSV — вирус простого герпеса (цифра после аббревиатуры обозначает тип вируса)
VZV — varicella-zoster virus (Варицелла—Зостер вирус)АВР — асептическая воспалительная реакцияАЗКЦ — антителозависимая клеточная цитотоксичностьАЛТ — аланинаминотрансферазаACT — аспартатаминотрансферазаГГТП — гаммаглутамилтранспептидазаГлДГ — глутаматдегидрогеназаГЦК — гепатоцеллюлярная карциномаЕА — ранний антигенИГА — индекс гистологической активностиИГХ — метод иммуногистохимииИРЛ — интерфероновая реакция лейкоцитовИФ — иммунофлуоресценцияи ФА — иммуноферментный анализИЭМ — имунная электронная микроскопияЛАП — лейцинаминопептидазаЛДГ — лактатдегидрогеназаЛПЧ — липопротеин человекаМДА — малоновый диальдегидМДГ — малатдегидрогеназаМФС — мононуклеарная фагоцитарная системаНЭЖК — НС эстерифицированныс жирные кислотыОКТ — орнитинкарбамоилтрансферазаОЛЛ — острый лимфобластный лейкозПХТ — полихимиотерапияПЦР — полимеразная цепная реакцияРБТЛ — реакция бласттрансфонации лимфоцитовРИА — радиоиммунііьій ашшизРИГА — реакция непрямой гемагглютинацииРПГА - реакция пассивной гемагглютинацииРСК — реакция связывания комплементаРТМЛ — реакция торможения миграции лейкоцитов
Список сокращений	15С ВО —стойкий вирусологический ответСДГ — сорбитол дегидрогеназаФГА — фрггогемагглютининХАГ — хрон№іеский активный гепатитХГВ — хронический гепатит ВХГС — хронический іеіштит СХПГ — хроншіеский персистирующий гепатитЦИК — циркулирующие иммуннные комплексыЦП — ц^фoз печениЦМВ — питомегаловирусЦМВ-LA — поздний антиген цитомегаловирусаЩФ — щелочная фаефатазаЭРПХГ — эндоскопическая ретроградная панкреатохолангиография
ПРЕДИСЛОВИЕУспехи клинической медицины в последние годы нашли широчайшее отра¬
жение в гепатологии. Открытие возбудителей вирусных гепатитов — от А до
TTV — стало блестящей ршлюстрацией доминирующей роли инфекционных
патогенов в возникновении как острых, так и хронических заболеваний пече¬
ни. За последнее время сумма знаний по этому разделу гепатологии практичес¬
ки ежегодно удваивалась, чему, конечно, способствовали успехи в диагностике
на основе разработки и быстрого внедрения в практику метода полимеразной
цепной реакции (ПЦР) и иммуноферментного анализа. Достигнутый уровень
диагностики в гепатологии можно считать образцовым для всей ме/щцинской
практики. Предлагаемая широкому кругу читателей книга «Инфекционная
гепатология» — это смелая попытка обобщить накопленный опыт и показать
уровень возможностей современной гепатологии.Очевидно, что, ставя такую масштабную задачу, нельзя избежать традици¬
онного подхода к форме и структуре написания руководства, поэтому необхо¬
димо напомнить читателю о сіроении и функции печени, о методах обследова¬
ния детей и взрослых при заболеваниях печени и желчевыводящих путей, тем
более что в этих разделах і епатологии произошли существенные и во многом
принципиальные изменения. Понятно также, что основное внимание мы
уделили основополагающим разделам клинической гепатологии — вирусным
гепатитам А, Е, В, D, С, G, TTV. Можно даже согласиться с лшением тех, кто
будет считать эти главы «Инфекционной гепатологии» излишне подробны¬
ми. Однако этому есть оправдания. Во-первых, этим разделам гепатологии
бьши посвящены наши личные исследования, написаны в разные годы мно¬
гие монографии, руководства, статьи, а во-вторых, д.ія практического врача
знания о вирусных гепатитах остаются наиболее востребованными. С особой
ответственностью и волнением мы представляем раздел, посвященный герпе¬
тическим гепатитам.Это первая попытка обобщить существующие литературные данные, пред¬
ставить наш собственный материал, а главное — высказать свое видение этой
проблемы. Возможно, что некоторые положения вызовут возражения или
даже неприятие, как, например, представления о патогенезе герпет№іеских
гепатитов. В книге ставится на широкое обсуждение предположение, что
гепатотропность вирусов семейства Herpesviridae в полной мере проявляется
только при парентеральном пути заражения, возможно даже в перинатальном
периоде. В этих случаях болезнь проявляется типичной клинической картиной
гепатита, протекающего без поражения лимфоидных образований ротоглотки
и появления характерных изменений со стороны периферической крови, тогда
как при заражении воздушно-капельным путем формируется клиническая кар¬
тина мононуклеозоподобного синдрома, а поражение печени если и возникает,
то вторично, за счет реакции со стороны ішмфоретикулярной ткани, обычно
при тяжелых формах инфекционного мононуклсоза.В главе «Врожденные гепатиты» представлен современный взгляд на воз¬
можности анте-, интра- и постнатальной передачи различнььх инфекцион-
Я^едтсловие	17BIX шпогенов, раскрываются особенности иммунологического реагирования
ш цшшческих проявлений, трудности диагностики и лечения.с практической точки зрения несомненный интерес будет представлять
тшжйл об особенностях поражения печени у пациентов с соматически-
)Ш злботе ван ИЯМИ, так называемые вторичные инфекционные гепатиты.
С эггями разделами гепатологии связано большинство затруднений и оши¬
бок в диагностике, они формируют главу «Трудный диагноз» в практичес¬
кой гепатологии.Специальные главы в руководстве посвящены злокачественным формам
вирусных гепатитов и печеночной коме. Это наиболее трудные и малоиссле-
^юванные разделы гепатологии. Хотелось бы привлечь внимание читателей
к прехіоженной концепции патогенеза массивного некроза печени, согласно
которой пусковым механизмом гибели печеночной клетки выступают гепа-
тотропные вирусы, реакции клеточного цитолиза, активированные процессы
перекисного окисления липидов, приводящие к резкому повышению прони-
иасмости печеночно-клеточных мембран, активации лизосомальных гидролаз,
аутолити^іескому распаду печеночной паренхимы, реализации механизмов
аутоиммунной агрессии. На основании выявленных звеньев патогенетичес¬
кой цепи рекомендована д^чя практического применения программа лечения,
позволяющая увеличить процент благоприятных исходов при фульмиііантньїх
формах вирусных гепатитов В и D у детей раннего возраста. Читателя должна
заинтересовать концепция патогенеза печеночной комы. В книге предложе¬
но рассматривать патогенез печеночной комы и массивного некроза печени
не обобщенно, а раздельно, с учетом роли в печеночной коме свободного
аммиака, нарушений кислотно-основного и водно-элекролитного баланса,
высвобождающегося эндогенного токсина из распадающейся печеночной
паренхимы и накопления в крови многочисленных токсических метаболитов.
Знание ведущего звена натогенеза позволяет дифференцированно подходить
к терапии, что улучшает результаты лечения.Впервые в отечественной гепатологии для оценки тяжести, ранней диа¬
гностики злокачественных форм гепатитов и печеночной комы предлагается
использовать математические методы. Такой подход стал возможным благо¬
даря многочисленным исследованиям, проведенным сотрудниками нашей
к,1иники с группой известных математиков из Сибирского центра РАН под
руководством академика РАН Г И. Марчука.При написании этой книги мы стремились, по мере возможности, унифи¬
цировать главы и разделы с тем, чтобы не только упростить восприятие, но и,
главным образом, создать в методическом плане единый труд, посвященный
хотя и ведуще\ту, но все же частному разделу — инфекционной гепатологии,
И поскольку основные разделы руководства излагаются на основе собс¬
твенных исследований, данный труд можно позиционировать как моногра¬
фию-руководство, в описательной части которой мы стремились, по мере
возможности, излагать материалы в возрастном аспекте, всемерно подчерки¬
вая особенности патологии как в раннем возрасте, так и у пожилых людей.
Данное издание — плод д.іитс|ііьнст-о-иніеншвного ’шда ^ТЕШфго коллекти¬
18	Предисловиева кафедры детских инфекций Российского национального исследовательско¬
го медицинского университета, это труд многих аспирантов, докторов-препо-
давателей, научных сотрудников.Мы надеемся, что данная Kiuu^a будет полезна прежде всего врачам широкой
практики, инфекционистам, терапевтам, педиатрам, научным сотрудникам,
а также студентам, ординаторам и всем тем, кто посвятил себя гепатологии.Авторы понимают, что столь большой труд не может быть свободным от
недостатков, мы допускаем, что авторские положения, взгляды, суждения
могут вызывать много вопросов, и с благодарностью примем все ваши заме¬
чания.Считаю своим долгом выразить глубокую признательность моему учителю
академику РАМН Нине Ивановне Нисевич, посвятившей многие годы вопро¬
сам детской гепатологии.Академик РАМН В. Ф. Учайкин
Глава IСТРОЕНИЕ И ФУНКЦИИ ПЕЧЕНИСТРОЕНИЕ ПЕЧЕНИ КАК ОРГАНА. СОСУДЫ ПЕЧЕНИ.
ЖЕЛЧЕВЫВОДЯЩАЯ СИСТЕМАПечень является самым большим органом человека. Она участвует в про¬
цессах пищеварения, кроветворения и выполняет многочисленные функции
в обмене веществ.Печень располагается в области правого подреберья и в надчревной облас¬
ти; имеет диафрагмальную и висцеральную поверхности. Эти поверхности
сходятся друг с другом, образуя острый нижний край печени. Выделяют левую
(меньшую) и правую (большую) долю печени, состояшуто из квадратііой и хвос¬
татой долей. К диафрагмальной поверхности печени от диафрагмы и передней
брюшной стенки идет серповидная связка, разделяющая правую и левую доли
спереди. Сзади они разделяются щелью, в которой проходит венозная связка
(заросший венозный проток, соединявший у плода пупочную вену с нижней
полой веной) (рис. 1.1, см. TIB. вюісйку).Снизу доли печени разделяются щелью, где проходит круглая связка пече¬
ни (заросшая пупочная вена). На уровне заднего края шели круглой связки
и ямки желчного пузыря находятся ворота печени. В них входят воротная вена,
собственная печеночная артерия, нервы; из них выходят общий печеночный
проток и лимфатические сосуды (рис. 1.2, см. цв. вклейку).ПРОЕКЦИЯ ПЕЧЕНИ НА ПОВЕРХНОСТЬ ТЕЛАПечень, располагающаяся справа под диафрагмой, занимает такое положе¬
ние, что ее верхняя граница по среднеключичной линии находится на уровне
четвертого межреберья. От этой точки верхняя граница круто опускается
вниз вправо до десятого межреберья по средней подмышечной линии; здесь
верхняя и нижняя границы печени сходятся, образуя нижний край правой
доли печени. Влево от уровня четвертого межреберья верхняя граница пе^іени
спускается вішз постепенно. По правой околофудинной линии верхняя гра¬
ница проходит на уровне пятого межреберья, по передней срединной линии
пересекает основание мечевидного отростка и заканчивается на уровне при¬
крепления VIП левого реберного хряща к VII, где верхняя и нижняя границы
сходятся у латерального края левой доли печени. Нижняя граница печени
идет от уровня десятого межреберья справа налево по нижнему краю правой
Глава 1. Строение и функции печени21К желчному пузырю подходит желчепузырная артерия^ отходящая от собст¬
венной печеночной артерии. Венозная кровь оттекает по желчепузырной вене
в воротную вену.Лимфатические сосуды желчного пузыря проходят через узел у шейки
желчного пузыря к лимфатическим узлам, находящимся вдоль общего желч¬
ного протока, а затем соединяются с лимфатическими сосудами, отводящими
лимфу от головки поджелудочной железы.Иннервация желчного пузыря и желчевыводящих путей осуществляется
ветвями блуждающего (парасимпатическиго) нерва и печеночного (симпати¬
ческого) сплетения [5].ДЕЛЕНИЕ ПЕЧЕНИ НА СЕКТОРЫ, СЕГМЕНТЫСекторы и сегменты печени выделяют в соответствии с распределением
кровеносных сосудов и желчевыводящих путей, в состав левой доли вхо¬
дят следующие секторы: левый дорсальный (1 сегмент), левый латеральный
(II сегмент), левый околосрединный (III, IVсегменты), правая доля печени
состоит из правого околосрединного сектора (V, VIII сегменты) и правого лате¬
рального сектора (VI, VTI сегменты). Разделение печени на секторы позволяет
оценивать результаты исследований и используется при хирургических вмеша¬
тельствах на печени (рис. 1.5; 1,6, см. цв. вклейку).Рис. 1.5. Сегменты печени (www.kmIe.co.kr)
22Глава I. Строение и функции печениКроме сегментов, выделяются секторы, составляющие доли печени
(табл. 1.1).Деление печени на доли, секторы и сегменты (Салин М.Р., 1986)Таблица 1.1ДоляСекторСегментЛеваяЛевый дорсальныйЛевый латеральныйЛевый околосрединныйI(Ci)II (С2)III (Сз)IV (С4)ПраваяПравый околосрединныйПравый латеральныйV(C5)Vin (Cg)VI (Сб)VII (Су)ПЕЧЕНОЧНАЯ ДОЛЬКА
КАК МОРФОФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ЕДИНИЦА ПЕЧЕНИПеченочная долька — морфофункциональная единица печени. В центре
дольки находится центральная вена. Центральные вены, соединяясь между
собой, в итоге впадают в печеночные вены, последние, в свою очередь, впа¬
дают в нижнюю полую вену. Долька имеет форму призмы 1—2 мм. Она
состоит из радиально расположенных двойных рядов клеток (печеночных
пластин, или балок). Между рядами гепатоцитов находятся внутридольковые
желчные протоки, их концы, обращенные к центральной вене, замкнуты.
Образовавшаяся желчь направляется к периферии долек. Между печеночны¬
ми пластинами находятся синусоидные капилляры, где смешивается кровь,
поступающая в печень по воротной вене и собственной печеночной артерии.
По периферии печеночной дольки находятся триады: междольковые вены (до
которых разветвляется воротная вена), междольковые артерии (до которых
разветвляется собственная артерия печени) и междольковые желчные протоки
(которые, сливаясь между собой, в итоге формируют правый и левый печеноч¬
ные протоки) (рис, 1.7, 1.8).Таким образом, внутри дольки желчь продвигается от центра к периферии
и в дальнейшем через общий желчный проток выводится из печени, кровь из
воротной вены и собственной артерии печени, смешиваясь внутри печеночной
дольки, двигается от ее периферии к центру и выводится через центральные
вены в систему нижней полой вены.Печеночная долька отграничена от других соединительнотканной оболоч¬
кой, содержащей коллагеновые и эластиновые волокна. Общее число печеноч¬
ные долек составляет около 0,5 млн. За 1 мин через печень взрослого протекает
1,2 л крови, почти 70% из которой поступает через воротную вену [5].
Глава І. Строение и функции печени23ЦВРис. 1.7. Строение печеночной дольки (www.ciroz.ru): ЦВ — центральная вена;
ПТ — портальный тракт; МА — междольковая артерия; MB — междольковая вена;
МЖП — междольковый желчный проток; СК — синусоидный капилляр; ПП — пече¬
ночная пластинка; ВА — внутридольковая артерия (капилляр); ВВ — внутридолько-
вая вена (капилляр)Функциональная единица включает в себя синусоид с окружающим про¬
странством между его эндотелием и гепатоцитами (пространство Диссе), при¬
лежащими гепатоцитами и желчным канальцем. Некоторые авторы полагают,
что структуру печени следует рассматривать исхолд из строения приводящих
и отводящих кровеносных сосудов, их переплетения.Для клинической оценки важным является состояние синусоидов.
Они имеют три отдела: периферический, промежуточный и центральный,
промежуточный отдел составляет 90% их длины. Он, в отличие от перифе¬
рического и центрального отдела, не имеет базальной мембраны. Между
эндотелием синусоида и гепатоцитами имеются пространства, сообщающиеся
с перипортальными пространствами; вместе с межклеточными щелями они
служат началом лимфатической системы. Именно в указанных пространствах
и совершается контакт различных веществ с цитоплазматической мембраной
печеночной клетки.
24Глава L Строение и функции печениСинусоидПеченочная
пластинкаМеждольковая
венаВнутридольковая 		венаСублобулярнаявенаМеждольковаявенаВнутридольковаявенаВнутридольковаявенаРис. 1.8. Печеночная долька (www.thefullwiki.org; www.preview.samemission.com)
Глава 1. Строение и функции печени25СинусоидРис. 1.9. Синусоид печени. Электронная микроскопия (www.columbia.edu)Эндотелий синусоидов содержит поры, обеспечивающие переход в гепато-
циты различных молекул. Некоторые из эндотелиальных клеток обеспечивают
структуру синусоидов, а другие, например звездчатые ретикулоэндотелиоциты
(клетки Купфера), обладают фагоцитарной функцией или принимают участие
в обновлении и новообразовании соединительной ткани. Указанные клетки
составляют 40% всех эндотелиальных клеток. При этом 48% эндотелиальных
клеток выполняют структурную функцию и 12% — фибропластическую [3]
(рис. 1.9, 1,10).Периферические отделы печеночной дольки образованы мелкими гепато-
цитами, они участвуют в процессе регенерации и исполняют роль пограничной
пластинки, отделяя паренхиму дольки от соединительной ткани портального
поля. Через пограничную пластинку в дольку проникают междольковые вены
системы V. portae и артериолы печеночной артерии, выходят холангиолы, впа¬
дающие в междольковые печеночные протоки. Между гепатоцитами и соеди¬
нительной тканью находятся пространства, именуемые пространствами Моля.Портальный тракт на периферии дольки имеет вид треугольника с заключен¬
ными в нем конечными ветвями портальной вены, печеночной артерии и меж-
дшъковым желчным протоком, называемыми триадой (рис. 1.11). В ее состав
входят лимфатические шели с выстланным эндотелием и нервы, оплетающие кро¬
веносные сосуды. Богатая сеть нервных волокон проникает в печеночные дольки
до гепатоцитов и эндотелиальных клеток (рис. 1.12, 1.13, см. цв. вклейку).
26Глава І. Строение и функции печениРис. 1.10. Синусоид печени.
Электронная микроскопия
(www.columbia.edu)Рис. 1.11. Портальный тракт
(www.histology-world.com)МеждольковаявенаСоединительная ткань в виде ретикулиновых и коллагеновых волокон,
а также базальных мембран синусоидов, кровеносных сосудов и желчных
протоков портального тракта у детей очень нежная и лишь у пожилых людей
образует грубые волокнистые скопления [3].УЛЬТРАСТРУКТУРА ГЕПАТОЦИТАУстановлено, что различные участки мембраны гепатоцита выполняют спе-
циализироваргнъте функции. Так, двусторонний транспорт осуществляется на
синусоидальной поверхности, где вещества, достигающие печени по системе
Глава 1. Строение и функции печени27воротной вены, поступают в гепатоцит, а секретируемые гепатоцитом — покидают
его. Мембраны канальцев соседних гепатоцитов формируют печеночные каналь¬
цы, предотвращающие поступление секретируемых веществ обратно в синусоид.
В митохондриях гепатоцита проходят процессы окисления и метаболизма различ¬
ных веществ, в том числе жирных кислот, процессы глюконеогенеза, накопления
и высвобождения энергии. Ядро и ядрышки окружены мембраной, которая соеди¬
няется с эндоплазматическим ретикулумом, предстаатающим собой длинную сеть
канальцев и цистерн, участвуюпціх в различных биохимических процессах, в том
числе синтезе белка, триглицеридов, метаболизме ряда лекарственных веществ.
Эндоплазматический ретикулум служит частыо микросомальной фракции, полу¬
чаемой при ультрацентрифугировании гомогената печени. Аппарат Голідаат
(пластинчатый комплекс) осуществляет «упаковку» бежов и участвует в секреции
компонентов желчи. Пероксисомы содержат ферменты (в том числе оксидазу
и каталазу) и участвуют в метаболизме белков и желчных кислот, Гепатоцит имеет
цитоскелет, состо5ШДИй из нитей актина, распределен по клетке и сконцентриро¬
ван у плазматической мембраны. Лизосомы содержат ферменты гидролазы и иг¬
рают важную роль во внутриклеточном переваривании веществ [1] (рис. 1.14).Звездчатый ретикулоцит (Ито)Эндотелиальная клеткаККлеткаКупфераПространство
ДиссеМикроворсинкигепатоцитаЖелчныйканалецПлотноесоединениеГликогенГЕПАТОЦИТРис-1.14. Ультраструктура гепатоцита (по N. Vacheret)Ретикулиновое волокноМитохондрия
Аппарат ГольджиЭндоплазматическийретикулумЛизосомы
28	Глава I. Строение и функции печениПИЩЕВАРИТЕЛЬНАЯ ФУНКЦИЯ ПЕЧЕНИЖелчь, вырабатываемая печенью, играет важную роль в процессах
пищеварения, обеспечивая смену желудочного пищеварения на кишечное
(И.П. Павлов). Желчь инактивирует пепсин, нейтрализует соляную кислоту,
находящуюся в желудочном содержимом, а также усиливает активность пан¬
креатических ферментов. Соли желчных кислот эмульгируют жиры, что при¬
водит к их дальнейшему перевариванию. Желчь способствует активной работе
энтероцитов и их регенерации.Кроме того, она участвует в стимуляции моторики кишечника, а также
угнетает рост условно-патогенной микрофлоры, что препятствует развитию
гнилостных процессов в кишечнике.в сутки печень здорового взрослого вырабатывает 0,6—1,5 л желчи,
2/3 которой формируются в результате деятельности гепатоцитов и 1/3 —
эпителиоцитов желчевыводящих путей, в состав желчи входят желчные кис¬
лоты, желчные пигменты, холестерин, неорганические соли, мыла, жирные
кислоты, нейтральные жиры, лецитин, мочевина, витамины А, В, С и незначи¬
тельное количество амилазы, фосфатазы, протеазы, каталазы, оксидазы.В выработке желчи гепатоцитами участвуют два механизма: зависимый
и независимый от желчшдх кислот Окончательное формирование первичной
желчи происходит в желчных протоках. Печеночная желчь по своему составу
отличается от пузырной, поскольку желчь в желчном пузыре подвергается
воздействию его эпителия. Происходит реабсорбция воды и некоторых ионов,
что приводит к повышению концентрации пузьтрной желчи. Именно поэтому,
хотя объем желчного пузыря взрослого в норме — 50—60 мл, он может вместить
желчь, выработанную печенью в течение около половины суток, при этом pH
пузырной желчи обычно уменьшается до 6,5 против 7,3—8,0 пузырной желчи.
Образование желчи (холерез) происходит непрерывно, в том числе во время
голодания.Желчевыведение (холекинез) регулируется работой сфинктеров желчевы¬
водящих путей и мускулатурой желчного пузыря. Вне процесса пищеварения
желчь скапливается в желчном пузыре, так как сфинктер общего желчного
протока (Одци) закрыт, и желчь не может попасть в двенадцатиперстную
кишку Тогда сфинктер Мирицци, находящийся в месте соединения общего
печеночного и пузырного протока, и сфинктер Люткенса в шейке желчного
пузыря открыты. После приема пищи сфинктер Одди открьгеается, а сокра¬
тительная активность желчного пузыря и желчевыводящих путей повышается.
Вначале в двенадцатиперстную кишку поступает пузырная, затем смешанная,
а после этого — печеночная желчь.НЕПИЩЕВАРИТЕЛЬНАЯ ФУНКЦИЯ ПЕЧЕНИИсключительна роль печени в обеспечении специфических реакций белко¬
вого, углеводного, жирового, минерального обменов.
Глава L Строение и функции печени	29В печени синтезируются белки — фибриноген, протромбин, другие
факторы, обеспечивающие механизмы гемостазиса и антисвертывания,
почти все альбумины, глобулины, а также гликоген. При повышении энер¬
гетических затрат организма гликоген расщепляется с образованием глю¬
козы. Участие печени в поддержании концентрации глюкозы в крови на
оптимальном уровне связано с усилением распада гликогена в гепатоцитах
под влиянием симпатической нервной системы, адреналина, глюкагона,
В гепатоцитах происходит расщепление жира с образованием жирных кис¬
лот. Жирные кислоты с короткой цепью преобразуются здесь в высшие
жирные кислоты.Печень выполняет роль депо белков, углеводов, жиров, микроэлементов,
витаминов А, Dj, D2, К, С, PP.Печень реализует барьерную (дезинтоксикационную) функцию, обез¬
вреживая токсичные вещества, поступающие в кровь из кищечника (индол,
фенол, скатол), чужеродные вещества, не участвующие ни в пластических,
ни в энергетических процессах организма (ксенобиотики), за счет реакций
окисления, восстановления, гидролиза, а также реакций соединения с глюку-
роновой, серной кислотами, глицином, глутамином (реакции конъюгации).
Как известно, при дезаминировании аминокислот, нуклеотидов, других про¬
межуточных продуктов белкового обмена в печени образуется аммиак, явля¬
ющийся высокотоксичным соединением. Дезинтоксикация аммиака осущест¬
вляется в ходе синтеза мочевины, выделяемой в последующем почками.Физиологическая активность печени взаимосвязана с метаболизмом гормо¬
нов — белково-пептидных, стероидных, производных аминокислот. Белково-
пептидные гормоны инактивируются в печени протеиназами, стероидные —
гидроксил азами, катехоламины (адреналин, норадреналин, дофамин) дезами¬
нируются при участии моноаминоксидазьт.Печень выполняет функции депо крови, участвует в разрушении эритроци¬
тов, биохимических трансформациях гема с образованием желчных пигментов.
Печень участвует в иммунных реакциях организма.Суммируя вышеизложенное, функции печени можно представить следую¬
щим образом.•	Функция питания — получение, переработка и накопление питательньис
веществ (аминокислот, жирных кислот, углеводов, холестерина и вита¬
минов), всосавшихся в пищеварительных путях, высвобождение метабо¬
литов.•	Синтез веществ — выработка протеинов плазмы (альбуминов, факторов
свертывания крови, транспортных белков), синтез связывающих белков,
модулирующих в крови концентрацию ионов и лекарственных веществ.•	Иммунологическая функция — участие в процессе транспорта иммуногло¬
булинов, клиренс антигенов в купферовских клетках.•	Гематологическая функция — синтез и выделение факторов коагуляции,
клиренс активированных факторов свертывания,•	Детоксицирующая функция: печень — основное место метаболических
превращений эндогенных и экзогенные веществ.
зо	Глава L Строение и функции печени•	Экскреторная функция — метаболизм желчных кислот (синтез желчных
кислот из холестерина, секреция желчных кислот в кишечник, в результа¬
те чего регулируется их отток и обеспечиваются эффективная эмульгация
и абсорбция пишевых жиров).•	Эндокринная функция — катаболизм ряда гормонов (в том числе тиреоид-
ных и стероидных), метаболизм инсулина [1].ФОРМИРОВАНИЕ ПЕЧЕНИ И ЖЕЛЧЕВЫВОДЯЩИХ ПУТЕЙ
В ХОДЕ ЭМБРИОГЕНЕЗА. АНАТОМО-ФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ
ПЕЧЕНИ И ЖЕЛЧЕВЫВОДЯЩИХ ПУТЕЙ В ДЕТСКОМ ВОЗРАСТЕПечень с системой протоков и желчный пузырь развиваются из печеноч¬
ного дивертикула вентрального отдела энтодермы первичной средней кишки.
Начаю развития печени — 4-я неделя внутриутробного периода. Из прок¬
симального отдела дивертикула формируются будущие желчные протоки, из
дистального — печеночные балки.Быстро размножающиеся энтодермальньте клетки краниальной части
{pars hepatica) внедряются в мезенхиму брюшной брыжейки. Мезодермальные
листки брюшной брыжейки по мере роста печеночного дивертикула форми¬
руют соедиіштельнотканную капсулу печени с ее мезотелиальным покровом
и междольковой соединительной тканью, а также гладкие мышцы и каркас
протоков печени. На 6-й неделе становятся заметны просветы печеночных
балок — «желчные капилляры». Вместе слияния протоков каудальная часть
первичного выроста расширяется (ductus cystica), образуя закладку желчного
пузыря, которая быстро удлиняется, принимая форму мешочка. Из узкой
проксимальной части этой ветви дивертикула развивается проток пузыря, куда
открывается множество печеночных протоков.Из участка первичного дивертикула между местом впадения печеночных
протоков и двенадцатиперстной кишкой развивается общий желчный проток
{ductus choledochus). Дистальные быстро размножающиеся участки энтодермы
ветвятся по ходу желчно-брыжеечных вен ранних эмбрионов, пространства
между печеночными балками заполняются лабиринтом широких и неправиль¬
ных капилляров — синусоидами, количество же соединительной ткани мало.Чрезвычайно развитая сеть капилляров между тяжами печеночных клеток
(балок) и определяет структуру формирующейся печени. Дистальные части
ветвящихся печеночньгх клеток превращаются в секреторные отделы, а осевые
тяжи клеток служат основой системы протоков, по которым из данной дольки
происходит отток жидкости по направлению к желчному пузырю. Развивается
двойное афферентное кровоснабжение печени, имеющее существенное значе¬
ние для понимания ее физиологических функций и клинических синдромов,
возникаюпвдх при нарушении ее кровоснабжения.На процесс внутриутробного развития печени большое влияние оказы¬
вает формирование у 4—6-недельного эмбриона человека филогенетичес¬
ки более позднего, чем желточный, аллантоисного круга кровообращения.
Глава 1. Строение и функции печени31Аллантоисные, или путточные, вены, проникая в тело эмбриона, охватываются
растущей печенью. Происходит срастание проходящих пупочных вен и со¬
судистой сети печени, и через нее начинает проходить плацентарная кровь.
Именно поэтому во внутриутробном периоде печень получает наиболее бога¬
тую кислородом и питательными веществами кровь.После регрессии желточного мешка парные желточно-брыжеечные вены
соединяются друг с другом перемычками, причем некоторые части запусте-
вают, что и приводит к образованию воротной (непарной) вены. Дистальные
протоки начинают собирать кровь из капилляров развивающегося ЖКТ и на¬
правляют ее через воротную вену к печени.Особенностью кровообращения в печени является то, что кровь, уже
однажды прошедшая через капил^шры кишечника, собирается в воротную
вену, вторично проходит через сеть капилляров-синусоидов и только затем
через печеночные вены, расположенные проксимальнеє тех частей желточно¬
брыжеечных вен, где в них вросли печеночные балки, идет непосредственно
к сердцу.Итак, между железистой печеночной тканью и кровеносными сосудами
имеются тесная взаимообусловленность и зависимость. Наряду с портальной
системой, развивается и артериальная система кровоснабжения, отходящая от
ствола чревной артерии.Как у взрослого человека, так и у эмбриона (и плода) пищевые вещества
после всасывания из кишечника сначала поступают в печень.Объем крови воротного и плацентарного кровообращения значительно
больше, чем объем крови, поступающей из печеночной артерии.Печень в перинатальном периоде быстро растет (табл. 1.2).Масса печени в зависимости от срока развития плода человека
(по В.Г. Власовой и К.А. Дрель, 1970)Таблица 1.2Возраст, иедЧисло исследованийМасса сырой оеченн, г5-6110,0587-8160,1569-11150,3712-14171,5215-16155,1017-181511,9019-20818,3021-231023,9024-251030,4026-281039,6029-311648,8031-321672,10404262,00
32Глава I. Строение и функции печениУвеличение массы печени особенно интенсивно в первой половине антена¬
тального развития человека. Масса печени плода удваивается или утраивается
каждые 2-3 нед. В течение 5—18 нед внутриутробного развития масса печени
увеличивается в 205 раз, в течение второй половины этого периода (18-40 нед)
она увеличивается только в 22 раза.В эмбриональный период развития масса печени состакдяет в среднем
около 5% массы тела. В ранние периоды (5—15 нед) масса печени составляет
5,1%, в середине внутриутробного развития (17—25 нед) — 4,9, а во второй
половине (25—33 нед) — 4,7% [3J.К рождению печень становится одним из самых крупных органов. Она заїш-
мает 1/3—1/2 объема брюшной полости, а ее масса составляет 4,4% массы тела
новорожденною. Левая доля печени к рождению очень массивна, что объясня¬
ется особенностями ее кровоснабжения. К18 мес постнатального развития левая
доля печени уменьшается. У новорожденных дольки печени нечетко отфани-
чены. Фибринозная капсула тонкая, и\теются нежные коллагеновые и тонкие
эластиновые волокна. В онтогенезе скорость увеличения массы печени отстает
от массы тела. Так, масса печени удваивается к 10—11 мес (масса тела утраивает¬
ся), к 2—3 годам утраивается, к 7—8 годам увеличивается в 5 раз, к 16—17 годам —
в 10 раз, к 20—30 годам — в 13 раз (масса тела увел^гчивается в 20 раз) — табл. 1.3.Масса печени (г) в зависимости от возраста (по Е. Boyd, 1952)Таблица L3ВозрастМальчикиДевочкилXпXНоворожденные122134,393136,50—3 мес93142,783133,33—6 мес101184,7102178,26-9 мсс106237,887238,19-12 мес69293,188267,21 -2 года186342,5164322,12—3 года114458,8105428,93—4 года78530,668490,74-5 лет62566,632559,05—6 лет36591,836591,16—7 лет22660,729603,57-8 лет29691,320682,58-9 лет20808,013732,59-Ю лет21804,216862,510-11 лет27931,411904,611—12 лет17901,88840,412-13 лет12986,691048,113-14 лет15110315997,714-15 лет161166131209
Глава I. Строение и функции печени	33Диафрагмальная поверхность печени новорожденного выпуклая, левая
доля печени по размерам равна правой или превосходит ее. Нижний край
печени выпуклый, под ее левой долей располагается нисходящая ободочная
кишка. Верхняя граница печени по правой среднек.іючичной линии находится
на уровне V ребра, а по левой — на уровне VI ребра. Левая доля печени пересе¬
кает реберную дугу по левой средне ключичной линии. У ребенка 3—4 мес место
пересечения реберной дуги с левой долей печени в связи с уменьшениел4 се
размеров находится уже на окологрудинной линии. У новорожденных нижний
край печени по правой среднеюпочичной линии выступает из-под реберной
дуги на 2,5—4,0 см, а но передней срединной линии — на 3,5-4,0 см ниже
мечевидного отростка. Иногда нижний край печени достигает крьша правой
подвздошной кости. У детей 3—7 лет нижний край печени находится ниже
реберной дуги на 1,5-2,0 см (по среднеключичной линии). После 7 лет ниж¬
ний край печени из-под реберной дуги не выходит. Под печенью располагается
только желудок; начиная с этого времени ее скелетотопия почти не отличает¬
ся от скелстотопии взрослого человека. У детей печень очень подвижна, и ее
положение легко изменяется при изменении положения тела [5].у детей первых 5-7 лет жизни нижний край печени всегда вььходит из-под
правого подреберья и легко прощупывается. Обычно он выступает на 2—3 см из-
под края реберной дуги по среднеключичной линии у ребенка первых 3 лет жизни.
С 7-летнего возраста нижний край не пальпируется, а по срединной линии не дол¬
жен выходить за верхнюю треть расстояния ог пупка до мечевидного отростка.Формирование долек печени происходит в эмбриональном периоде разви¬
тия, но окончательное их дифференцирование завершается к концу первого
месяца жизни. У детей при рождении около 1,5% гепатошггов имеют 2 ядра,
в то время как у взрослых — 8% [6).Желчный пузырь у новорожденных, как правило, скрыт печенью, что
затрудняет его пальпацию и делает нечетким его рентгенологическое изобра¬
жение. Он имеет цилиндрическую или грушевидную форму, реже встречается
веретенообразная или S-образная форма. Последняя обусловлена необьршым
расположением печеночной артерии. С возрастом размеры желчного пузыря
увеличиваются (табл. 1.4).У детей после 7 лет проекция желчного пузыря находится в точке пересе¬
чения наружного края правой прямой мышцы живота с реберной дуіх>й и ла-
теральнее (в положении лежа). Иногда для определения положения желчного
пузыря применяют линию, соединяющую пупок с верхушкой правой подмы¬
шечной впадины. Тотеа пересечения этой линии с реберной дугой соответству¬
ет положению дна желчного пузыря.Срединная плоскость тела новорожденного образует с плоскостью желчного
пузыря острый угол, в то время как у взрослого они лежат параллельно. Длина
пузырного протока у новорожденных сильно варьирует, и он обычно длиннее
общего желчного протока. Пузырный проток, сливаясь с общим печеночным
протоком на уровне шейки желчного пузыря, образует общий желчный проток
{ductus choledochus). Длина общего желчного протока очень вариабельна даже
у новорожденных (5—18 мм). С возрастом она увеличивается [3].
34Глава 1. Строение и функции печениТаблица 1.4Средние размеры желчного пузыря у детей (Мазурин А.В., Запруднов А.М., 1981)ВозрастДлина, смШирина
у основания,смШирина шейки,
смОбъем, млНоворожденный3,400,681—5 мсс4,001,020,853,206-12 мес5,051,331,001 -3 года5,001,601,078,504-6 лет6,901,791.117-9 лет7,401,901,3033.6010-12 лет7,703,701,40ВзрослыеI —2 мл на 1 KJ-
массы телаВыделение желчи начинается уже во внутриутробном периоде развития.
В постната,1ьном периоде, в связи с переходом на энтеральное питание, коли¬
чество желчи и ее состав претерпевают значительные изменения.В течение первого полугодия ребенок преимущественно получает жировую
диету (около 50% энергетической ценности женского молока покрывается
за счет жира), довольно часто выявляется стеаторея, что объясняется, наряду
с ограниченной липазной активностью поджелудочной железы, в значитель¬
ной степени недостатком со;гей желчных кислот, образуемых гепатоцитами.
Особенно низка активность желчеобразования у недоношенных. Она состав¬
ляет около 10—30% желчеобразования у детей в конце первого года жизни.
Этот дефицит в какой-то мере компенсируется хорошим эмульгированием
жира молока. Расширение набора продуктов питания после введения прикор¬
ма и затем при переходе на обычный рацион предъявляет все большие требова¬
ния к функции желчеобразования.В желчи у новорожденного (до возраста 8 нед) воды содержится 75—80%
(у взрослого — 65—70%); белка, жира и гликогена больше, чем у взрослых.
Лишь с возрастом происходит увеличеііие содержания плотных веществ.
Секрет гепатоцитов представляет собой золотистую жидкость, изотон ичную
плазме крови (pH 7,3-8,0), она содержит желчные кислоты (преимуш,ественно
холевую, меньше — хенодезоксихолевую), желчные пигменты, холестерин,
неорганические соли, мыла, жирные кислоты, нейтральные жиры, лецитин,
мочевину, витамины А, В, С, в небольшом количестее некоторые фермен¬
ты (амилазу, фосфатазу, протеазу, каталазу, оксидазу). Величина pH пузыр¬
ной желчи обычно уменьшается до 6,5 против 7,3—8,0 печеночной желчи.
Окончательное формирование состава желчи завершается в желчных протоках,
где из первичной желчи реабсорбируется особенно много (до 90%) воды, также
реабсорбируются ионы Na"^, С1“, НСО^“, но в относительно меньших коли¬
чествах, что ведет к росту концентрации многих органических компонентов
желчи [6].
Глава /. Строение и функции печени35Концентрация желчных кислот в печеночной ЖСЛ4И у детей первого года
жизни высокая, затем она снижается к 10 годам, а у взрослых увеличивается
вновь. Это изменение концентрации желчных кислот объясняет развитие
подпечсночного холестаза (синдром сгущения желчи) у детей периода ново-
рожденности.Кроме того, у новорожденных изменено соотношение глицин/таурин по
сравнению с детьми школьного воараста и взрослыми, у которых преоблада¬
ет гликохолевая кислота. У детей раннего возраста в желчи не всегда удается
обнаружить дезоксихолевую кислоту.Высокое содержание таурохолевой кислоты, обладающей выраженным бак¬
терицидным свойством, объясняет относигельно редкое развитие бактериаль¬
ного воспаления желчевыводящих путей у детей первого года жизни.Хотя к рождению печень относительно велика, она в функциональном
отношении незрела. Вьщеление желчных кислот, играющих важную роль
в процессе пищеварения, невелико, что, вероятно, нередко служит причиной
стеатореи (в копрограмме выявляется большое количество жирных кислот,
мыла, нейтрального жира) вследствие недостаточной активации поджелудоч¬
ной липазы. С возрастом нарастает образование желчных кислот с увеличени¬
ем отношения глицина к таурину за счет последнего (табл. 1.5); в то же время
печень ребенка первых месяцев жизни (особенно до 3 мес) обладает большей
«гликогенной емкостью», чем у взрослых.Таблица 1,5Содержание желчных кислот в дуоденальном содержимом у детей
(Мазурин А.В., Заарудлов А.М., 1981)! ВозрастіСодержание желчных
кислот, мг-экв/лСоотношениеглищш/таурииСоотношение
кислот холевая/
хенодезоксихолевая/
дезоксихолеваясреднеепределыколебанийсреднеепределыколебанийПеченочная желчь1—4 ДШ110,74,6-26,70,470,21-0,862,5:1:-I5-7 днейГ1,32,0-29,20,950,34-2,302,5:1:-j 7-12 мес8,82,2-19,72,41,4-3,11,1:1:-14—10 лет3,42,4-5,21,71,3-2,42.0:1:0,9! 30 лет8,12,8-20,03,11,9-5,01,2:1:0,6Пузырная желчь! 20 лет12131,5-2223,01,0-6,61:1:0,5Примечание. 1 мг-экв = 0,4 г свободной желчной кислоты.Ф\тпагиональные резервы печени также имеют выраженные возрастные
изменения. В пренатальном периоде формируются основные ферментные сис-
тсчш. обеспечивающие адекватный метаболизм различных веществ. Однако
к рождению не все ферментные системы достаточно зрелы. Лишь в постна-
36	Глава L Строение и функции печенитальном периоде происходит их созревание, присієм отмечается выраженная
гетерогенность активности ферментных систем. Особенно варьируют сроки их
созревания. При этом имеется отчетливая зависимость от характера вскармли¬
вания. Наследственно запрограмированный механизм созревания ферментных
систем обеспечивает оптимальное течение обменных процессов при естествен¬
ном вскармливании. Искусственное вскармливание стимулирует более раннее
их развитие, одновременно возникают и более выраженные диспропорции
последнего.СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОМ ЛИТЕРАТУРЫ1.	Берман Р.Е., Воган В.К. Педиатрия: Руководство / Под ред. И.М. Воронцова. —
Книга 5. Болезни органов пищеварения и мочевылелительной системы. —
М.: Медицина, 1993. - С. 207-233.2.	Ивашкин В. Т. Болезни печени и желчевыводяцщх путей: Руководство дтя врачей. —
М.: М-Вести, 2002. -416 с.3.	Мазурин Л.В., Запруднов Л.М. Анатомо-физиологичсские особенности печени у де¬
тей // Болезни печени и желчевыводящих пуіей / Под ред. Н.И. Нисевич. —
М.: Медицина, 1981. — С. 7-39.4.	Подымова С.Д. Болезни печени: Руководство для врачей. — Изд. 4-е, псрераб. и доп. —
М.: Медицина, 2005. — 768 с.5.	Сапин М-Р. Анатомия человека. — Т. 2. — М.: Медицина, 1986. — 480 с.6.	Смирнов В.М. Физиология человека. — М.: Медицина, 2001. — 606 с.7.	Шерлок т., ДулиДж. Заболевания печени и желчных путей / Пер. с англ, —
М.: ГЭОТАР-Медиа, 1999. - 864 с.
Глава 2МЕТОДЫ ОБСЛЕДОВАНИЯ ПРИ ЗАБОЛЕВАНИЯХ
ПЕЧЕНИ И ЖЕЛЧЕВЫВОДЯЩИХ ПУТЕЙСхема обследования может меняться в зависимости от характера предпо¬
лагаемого поражения печени, тяжести или длительности процесса, возраста
и других факторов, но она всегда предполагает клиническое обследование
и разнообразные лабораторные и инструментальные методы.КЛИНИЧЕСКИЕ МЕТОДЫ
РАССПРОСЖалобыПри заболеваниях печени пациенты обычно предъявляют самые разно¬
образные жалобы. Важно при этом выделить из них ведущие, которые могут
иметь решающее значение в распознавании заболевания.Следует обращать внимание на такие жалобы, как слабость, утомляемость,
гатовокружение, сонливость, зевота, снижение аппетита, тошнота, рвота,
повышение температуры тела. Больные с поражением желчевьшодящих пугей
жалуются на приступообразные боли, достигающие иногда интенсивности
кошки. При этом надо учитывать, что болевой синдром обычно возника¬
ет после приема жирной, жареной, избыточно соленой или острой пищи.
Бати обычно локализуются в области проекции желчного пузыря, нередко
иррадиируют в правое плечо или вверх, в правое надключичное пространст¬
во. Принципиально другой характер болей при поражении самой печени.
Несмотря на то что ее паренхима практически нечувствительна, при пораже¬
нии последней постоянно возникают болевые ощущения, характеризующиеся
водних случаях чувством давления, тяжести, неловкости в области печени,
в др\тих — довольно выраженными болями и д'лже тяжелыми приступами.Природа этих болей не совсем ясна. Объяснить их появление только растяже¬
нием фиброзной капсулы не всегда представляется возможным, так как нередко
выраженный болевой синдром возникает при незначительном увеличении раз¬
меров печени или даже при их сокращении. По-видимому, в отдельных случаях
сильные болевые ощущения можно связать с вовлечением в процесс брюшины.Придавая большое значение болевым ощущениям, необходимо подчер-
вдтъ, что нередко болезни печени и желчевыводящих путей протекают без
бшей даже в тех случаях, когда размеры печени бывают особенно большими.
38	Глава 2. Методы обследования при заболеваниях печени.Частыми жалобами при заболевании печени и желчевыводящих путей явля¬
ются чувство жажды, сухость во рту, отвращение к жирной пище, зуд кожи,
наклонность к запорам или поносам.У детей раннего возраста матери обращают внимание на отказ ребенка от
груди, срыгивания, рвоту, беспокойство ночью и сонливость днем (инверсия
сна), иногда вздутие живота, расстройство ст>ла. Однако нередко мать обра¬
щает внимание только на изменение окраски мочи и появление на пеленке
темных пятен с резким запахом.Жалобы на лояктение желтухи, потемнение мочи и обесцвечивание (освет¬
ление) кала относятся к числу наиболее характерных при поражениях печени
и жсл^тевыводяших путей- Желтуха по интенсивности может быть слабой или
резко выраженной, в отдельных случаях она сопровождается кожным зудом
или геморраі'ическим синдромом. Могут отмечаться и другие жалобы, напри¬
мер на появление сосудистых изменений в области живота (цирроз печени),
изменение цвета кожи ладоней (пальмарная эритема), появление отеков, уве¬
личение объема живота (асцит) и др.Анамнез жизниВ периоде новорожденности необходимо выяснить течение и исходы пре-
дыдуищх беременностей матери (выкидыши, угроза выкидыша и т.д.), пере¬
несенные матерью болезни, Особенно важно знать, как протекала настоящая
беременность, доношенным ли родился ребенок, была ли асфиксия, а также
когда ребенок был приложен к груди, как брал грудь и вскармливался в даль¬
нейшем, Уточняется, была ли желтуха, ее интенсивность и продолжительность.
Для диагноза мог^т иметь значение и сведения о развитии ребенка, функцио¬
нировании различных органов и систем, а также о перенесенных заболевани¬
ях, их течении и исходе.У детей старших возрастных групп и взрослых необходимо прежде всего
узнать о перенесенных болезнях, особенно печени и желчных путей, об а-тлер-
гических реакциях и аллергических заболеваниях.Анамнез настоящего заболеванияДля постановки диагноза подчас решающее значение имеет динамика
развития основного симптомокомплекса. Большую роль играют данные о на¬
чальном периоде заболевания. Так, острое начало с подъемом температуры
и быстрым развертыванием основного симптомокомплекса характерно для
гепатита А, в то время как постепенное, вялое нача^то с медленным нарастани¬
ем основных симптомов заболевания — для гепатита В. Такие данные анамнеза
у больного желтухой, как, например, длительная лихорадка, храпящее дыхание,
боли в горле, могут заставить думать о поражении печени при инфекционном
мононуклеозе или о ее септическом поражении и т.д. Большое значение имеют
характер болевого синдрома, его локализация, время появления, связь с при¬
емами пищи, то, чем сшімаются боли, характер диспептических расстройств,
аппетит, наличие рвоты, метеоризма и т.д.
Глава 2. Методы обследования при заболеваниях печени..,	39Эпидемиологический анамнезЕсли возникает подозрение на инфекционное поражение печени, хоротио
собранный эпиданамнез может сыграть определенную роль в постановке диа¬
гноза. Контакт с больными желт>^хой неизменно наводит на мысль о гепати¬
те А, в то время как переливания крови или «насыщенный парентеральный»
анамнез (операции, инъекции и т.д.) у больного с поражением печени позволя¬
ют предположить заболевание гепатитом В или С. В отдельных случаях может
иметь значение указание на пребывание больного в очаге лептосиироза, маля¬
рии, желтой лихорадки и других инфекционных и паразитарных заболеваний.ОСМОТРПри общем осмотре необходимо правильно оценить состояние больного,
степень выраженности интоксикации, учитывая при этом поведение, наличие
возбуждения, беспокойства, бреда или, наоборот, сонливости, угнетенности,
вплоть до коматозного состояния. Оценивают физическое состояние паци¬
ента, состояние его питания, цвет кожного покрова. Обнаружение желтухи
существенно облегчает диагностик>^ поражения печени. Однако желтуха может
быть и внепеченочного происхожденрія. При диффузном поражении печени
желтуха равномерно прокрашивает кожу и слизистые оболочки, особенно
отчетливо она видна на склерах, уздечке языка, ушных раковинах.Оценивая наличие желтушности, необходимо помнить, что и при отсут¬
ствии нарушений в пигментном обмене у некоторых детей по периферии склер
может отмечаться так называемая «краевая субиктеричность», обусловленная
пптерхолестерине\шей, кроме того, необходимо ^^читывать конституциональ¬
ное строение, выраженность загара и др.У детей раннего возраста, реже — в старших возрастных группах желтуха
может быть обусловлена чрезмерным употреблением моркови (каротиновая
желтуха), мандаринов и других каротинсодержащих продуктов. Основным
признаком, свидетельствующим о каротиновой желтухе, служит неравномер¬
ное желтушное прокрашивание кожного покрова — более интенсивное на
ладонях, вокруг рта, около носа, склеры при этом остаются светло-голубыми.
Лимонный цвет кожного покрова больше характерен для гемолитической жел-
tv-xh; застойная желтуха с зеленоватым оттенком характеризует механическую
желтуху, и т.д.При осмотре кожного покрова необходимо обратить внимание на сосу¬
дистые изменения и геморрагические проявления. Обнаружение сосудистых
звездочек на кистях рук, лице, груди позволяет заподозрить хроническое пора¬
жение печени. Пальмарная эритема часто встречается при циррозе печени.
Геморрагические высыпания характеризуют тяжелую печеночно-клеточную
велостаточность. Для цирроза печени характерны сухость кожного покрова
и расширение венозной сети на передней брюшной стенке.Во время осмотра важно обратить внимание на цвет кала и мочи. Потемне¬
ние мочи может наблюдаться и при употреблении лекарственных препаратов
40	Глава 2, Методы обследования при заболеваниях печени.,,(ацетилсаіицшіовая кислота, фуразолидон и др.), и за счет концентрации
мочи. Однако моча при этих состояниях слабо пенится, имеет кирпичный отте¬
нок, пена остается светлой.Для диагноза могут иметь значение выявление печеночного запаха, обнару¬
жение асцита, отеков, следов расчесов и др.ПеркуссияОпределение размеров печени является важным моментом в диагностике
ігредполагаемого органа. В норме верхняя граница печени определяется в пя¬
том межреберье или на уровне V ребра, нижняя граница подвержена возраст¬
ным колебаниям. У детей в возрасте до 5 лет нижняя граница печени, как пра¬
вило, находится у края реберной дуги или выходит на 1-2 см ниже последней,
и только у отдельных детей старше 2 лет нижняя граница печени может опре¬
деляться более чем на 2 см ниже ее. Обычно это дети с остаточными явлениями
рахита, с анемией и.іи отягощенные другими заболеваниями.Размеры печени можно определить по методу М.Г. Курлова, для чего уста¬
навливают расстояние между верхней и нижней границей печени по средне-
ключичной линии, по передней срединной линии и расстояние от нижней гра¬
ницы печени по левой реберной дуге, до верхней границы печени по передней
срединной линии. Однако определение размеров по М,Г Курлову возможно
лишь у детей старших возрастных групп, поэтому в педиатрии наиболее под¬
ходящим считается метод непосредственного измерения расстояния между
верхней и нижней границей печени по правой передней подмышечной линии,
среднеключичной, парастерна.1ьной и срединной линиям. При этом верхняя
граница печени совпадает с нижней границей правого легкого. Нижняя гра¬
ница печени определяется перкуторно по указанным линиям, снизу вверх (из
подвздошной области) от ясного звука до появления притупления.Перкуссия печени имеет относительное значение, так как при наличии
асцита или резкого вздутия живота перкуссией не всегда можно точно опреде¬
лить размеры печени. Следует также учитывать, что увеличение размеров пече¬
ни не всегда указывает на ее поражение. Кроме того, при тяжелом поражении
печени может отмечаться не увеличение, а уменьшение размеров органа.Перкуссия живота при наличии асцитаВ положении больного на спине перкутируют от центра живота к перифе¬
рии, определяют границу тупости, затем поворачивают пациента на бок, при
этом жидкость в брюшной полости перемещается в сторону поворота, и вслед
за этим перемещается перкуторный звук. Наличие асцита можно определить
и методом флюктуации, заключающимся в том, что в положении больного на
спине одну ладонь кладут на живот с одной стороны, а пальцами другой руки
наносяг короткие удары по брюшной стенке с противоположной стороны.
Эти удары вызывают волнообразные колебания жидкости, воспринимаемые
ладонью другой руки. Данный метод довольно надежный, но при небольшом
асците симптом волны может отсутствовать.
Глава 2. Методы обследования при заболеваниях печени,..	41Перкуссия селезенкиГраницы селезенки, определяемые перкуссией, имеют относительное зна¬
чение, так как у детей в силу высокого стояния диафрагмы, наличия метеориз¬
ма или Эхмфиземы легких истинные границы селезенит определить НС всегда
просто. Однако все же перкуссия селезенки в отдельных случаях может дать
ценные сведения о размере органа, особенно если пальпация селезенки затруд¬
нена. Перкутируют селезенку в положении больного на правом боку. Длинник
органа определяют, перкутируя по X ребру. Передний нижний полюс селезенки
в норме не выходит за переднюю аксиллярную линию. Поперечник селезенки
определяют по средней аксихтярной линии.ПальпацияОщупывание живота обычно проводят в горизонтальном положении боль¬
ного, при этом надо следить, чтобы пациент лежал строго на спине, на твердом
ложе с опушенным изголовьем, в расслабленном состоянии со слегка согнутыми
в коленях ногами. Врач сидит справа от больного и следит за выражением его
лица. Кисть правой руки он кладет на живот и производит легкую поверхност¬
ную пальпацию всех отделов живота. При этом фиксируется реакция бального
и определяется локализация болезненности. У здоровьгс обследуемых пальпащія
живота болезненностью не сопровождается, а напряжение мышц живота незна¬
чительное и симметричное. При остром холецистите уже при поверхностной
пальпации отмечаются резкая болезненность и напряжение мьшщ живота пре¬
имущественно в области проекции желчного пузыря. При поражении печени
поверхностная пальпация часто не выявляет болезненности. Именно поэтому
глубокая скользящая пальпация по Образцову служит основным и наиболее
информативным клїшическим методом исследования. Она позволяет судить
о характере нижнего края печени, его консистенции (мягкий, уплотненный,
плотный, очень плотный), конфигурации (ровный, неровный), форме (острый,
закругленный), болезненности и составить представление о характере повер¬
хности печени (гладкая, бугристая), У маленьких детей исследованию печени
нередко мешают активное напряжение, крик, метеоризм. При этом необходимо
выждать и, не отнимая руки от живота, пальпировать край печени в момент
выдоха ребенка. Используя этот прием, практически во всех случаях удаеіся
точно определить степень увеличения печени и оценить ее состояние.Острое набухание печени обычно наблюдается при вирусных гепатитах,
когда в процесс вовлекаются преимущественно эпителиальные клетки (парен¬
химатозное набухание). В этих случаях печень равномерно увеличена, гыотна,
болезненна, с закругленным краем.Увеличение печени может наблюдаться при абсцессах, новообразованиях,
кистах, при пороках сердца, миокардитах, декомпенсации сердечной деятель¬
ности, кислородной недостаточности (застойная печень), аїрезии желчевы¬
водящих путей, болезнях крови (за счет лейкемоидной инфрільфации), хро¬
нических нагноительных процессах, хроническом гепатите, циррозе и других
заболеваниях.
42	Глава 2. Методы обследования при заболеваниях печени.,.Методом глубокой пальпации удается существенно сузить круг предполага¬
емых заболеваний; например, бугристая поверхность печени наблюдается при
постискротическом пиррозе, опухоли, эхинококкозе; резкая болезненность
печени — при остром гнойном холецистохолангите, абсцессе печени, желч¬
нокаменной болезни. При остром вирусном гепатите печень чаще умеренно
болезненна или чувствительна, поверхрюсть ее гладкая, умеренной плотности.
У здоровых людей печень безболезненная, мягкой эластичной консистенции
с гладкой поверхностью и ровным краем.Увсл№іение селезенки наблюдается при многих поражениях печени. Однако
резкое увеличение селезенки нехарактерно для острого гепатита А и В и боль¬
ше свойственно инфекционному мононуклеозу, болезням крови, наследс¬
твенно обусловленным нарушениям обмена веществ (болезнь Нил-іана—Пика,
Гоше и др.).При острых гепатитах всегда больше увеличена печень, край селезенки
пальпируется только у 50-60% больных, консистенция органа умеренно плот¬
ная, увеличена почти во всех случаях. У отдельных больных она может высту¬
пать на 3-5 см из-под края реберной дуги. У больных с поражением желчевы-
водяїцих путей размеры печени и селезенки не увеличиваются.БИОХИМИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯУспехи гепатологии в значительной степени стали возможными благодаря
разработке и внедрению в клиническую практику энзимологических тестов,
широко используемых в настоящее время для решения сложных вопросов
диагностики и суждения о глубине поражения паренхимы печени и характере
течения заболевания.При различных патологических состояниях, сопровождающихся повыше¬
нием проницаемости клеточных мембран или разрушением клеток, находя¬
щиеся в них ферменты попадают в кровь, что приводит к гиперферментемии.
У здоровых людей в сыворотке крови выявляется незначительная активность
клеточных ферментов, что объясняется распадом износившихся клеток орга¬
низма, Есть мнение, что ферменты могут проходить и через неповрежденную
клеточную мембрану, через «трансцеллюлярные поры*>. Еще в 1969 г. Е. Schmidt
и F. Schmidt высказали мнение о том, что фермент через мембрану проходит за
счет большой разницы его концентрации внутри клетки и во внеклеточном
пространстве.Функциональная диагностика болезней печени более всего опирается на
данные клинической биохимии. Ранее функциональные пробы классифици-
ровшіись в связи с определенным видом обмена. В настояпцее время представ¬
ляется более целесообразным классифицировать пробы по синдромальному
принципу, то есть по сущности поражений гепатобилиарной системы, отража¬
емых этими пробами. Выделяют основные синдромы поражения печени: цито¬
лиза, холестаза, нарушений пигментного обмена (желтухи), мезенхимально—	воспалительный синдром.
Глава 2. Методы обследования при заболеваниях печени.,,	43Цитолитический синдром возникает вследствие нарушения схруктуры
клеток печени, в первую очередь гепатоцитов. Эти повреждения иногда огра¬
ничиваются только клеточными мембранами, чаще распространяются на
цитоплазму и могут охватывать отдельные клетки в целом. Однако главным
в цитолизе следует считать нарушение проницаемости клеточных мембран.
На начальных стадиях цитолиза изменяется состояние липидов мембран
(в частности, нарастает перекисное окисление липидов), и оболочка гсіштоци-
та становится более проницаемой для ряда субстанций, в первую очередь для
внутриклеточных ферментов. Разрушенная клетка перестает продуцировать
ферменты. Цитолитический процесс может поражать незначительное число
гепатоцитов, но нередко бывает распространенным, захватывает огромное
количество однородных клеток.Цитолиз — один из основных показателей активности патологического
процесса в печени. Индикаторы цитолитического синдрома — АЛТ, ACT,,тдг, ггтп.Синдром нарушения целостности гепатоцита сопровождается нарушением
таких показателей, как билирубин, витамин Bj2 и железо.Распределение ферментов в субклеточных образованиях гепатоцитов поз¬
воляет определить степень деструкции печени. Компонентами тштоплазмы
являются лет, АЛТ, ДЦГ. В митохондриях содержатся гистидаза, уроканиназа,
малатдегидрогеназа (МДГ), глутаматдегидрогеназа (ПіДГ) и митохондриаль¬
ный изофермент ACT (м-АСТ). В эндоплазматигческом ретикулуме локали¬
зованы детоксицирующие гидролазы, аци,іазьі, ферменты конъюгирования
билирубина. В рибосомах гладкого ретикулума локализованы холинэстераза,
церулоплазмин. Гидролитические ферменты локализованы влизосомах. При
повреждении гепатоцитов вытекание ферментов из клеток и попадание в сис¬
темный кровоток прежде всего обусловлены нарушением функции клеточных
мембран. Повышение в плазме крови активності^ трансаминаз служит чувс¬
твительным показателем повреждения шшзматической и митохондриальной
мембран. Активность плазматических ферментов повышается в сьгеоротке при
повреждении даже незначительного количества клеток. Гепатоииты содержат
батьше ACT, чем АЛТ, но АЛТ присутствует в основном в цитоплазме, где ее
активность существенно вьшіе, чем ACT ACT присутствует в гепатоцитах в ос¬
новном в митохондриях.при воспалительных и инфекционных заболеваниях, таких как вирусный
гепатит, повреждается в основном плазматическая мембрана, происходит
выход содержимого цитоплазмы из К.1ЄТКИ, поэтому преимущественно повы¬
шается в сыворотке крови активность АЛТПри инфильтративных нарушениях повреждаются как митохондриальные,
так и плазматические мембраны, при этом пропорционально из клеток выхо¬
дят обе трансаминазы, в сыворотке в большей степени увеличивается актив¬
ность ACT, чем АЛТ.Гибель клеток вследствие цитолиза приводит к уменьшению массы функ-
иионирующей паренхимы печени, снижению ее синтетической функции.
Энзимодиагностика данного синдрома менее информативна. Установлено
44	Глава 2. Методы обследования при заболеваниях печени...резкое снижение сьшороточной холинэстеразьт при тяжелых заболеваниях
печени, особенно при циррозе. Значительное снижение активности холин-
эстеразы наблюдается при распространенных бластоматозных поражениях
печени.Гепатоциты отвечают за синтез альбумина, фибриногена, протромбина,
факторов У, VII, IX, X и некоторых глобулинов. Синтетическая способность
печени ухудшается, как правило, при тяжелых и продолжительных заболевани¬
ях. Для оценки синтетической способности гепатоцитов используют определе¬
ние в сыворотке крови концентраций альбумина, протромбина (протромбино-
вого времеїш), активности холинэстеразьт.Время полужизни альбумина в плазме 15-20 сут. В сутки синтезируется
150—250 мг альбумина на 1 кг массы тела. В организме содержится 310—330 г
альбумина, 40% присутствуют в кровяном русле. Именно поэтому в острых
ситуациях, в частности при остром гепатите, уменьшение количества альбуми¬
на в сыворотке крови связано с перераспределением жидкости, а не со сниже¬
нием его синтеза. Протромбиновое время может удлиняться при холестазе, так
как синтез протромбина зависит от наличия витамина К, а всасывание вита¬
мина К в кишечнике происходит в присутствии желчных кислот, без них он не
всасывается. Именно поэтому, если через 1 сут после внутримышечного введе¬
ния витамина К протромбиновое время нормализуется или уменьшается более
чем на 30%, это говорит о нарушении метаболизма витамина К, если нет —
это CBHaeTCJUjCTBO тяжелой патологии печени с нарушением синтетической
способности.Гепатоциты синтезируют холинэстеразу. В условиях паренхиматозного
поражения печени ее синтез и активность в крови снижены. Наиболее часто
снижение активности холинэстеразы становится следствием токсического
влияния различных химиопрепаратов (цитостатики, инсектициды, флюориды
идр). Наиболее часто снижение активности холинэстеразы происходит под
влиянием инсектицидов.Холестатический синдром характеризуется либо первичным, либо вторич¬
ным нарушением (то есть повреждением собственно желчесекретирующих
механизмов гепатоцита или желчной гипертензией). Холестатический син¬
дром наблюдается как при острых заболеваниях печени, так и при хрони¬
ческой медикаментозной или алкогольной интоксикации, желчекаменной
болезни, новообразованиях брюшной полости. Индикаторы синдрома: били¬
рубин (преимущественно конъюгированный), холестерин, триглицериды,
ГГТ, ЩФ.К ферментам эндотелия желчных протоков относятся ШФ, лейцинамино-
пептидаза (ЛАП), ГГТ, 5'-нуклеотидаза. Экскреторными ферментами являются
ЩФ, ЛАП и гаммаглутамилтранспептидаза (ГГТП). Наиболее распространен¬
ным тестом холестаза является повышение в сыворотке крови активности ЩФ,
что обусловлено быстрым повышением ее синтеза в клетках, выстилаюших
желчные протоки. Если в сыворотке крови повышена только активность ШФ,
то при отсутствии костной патологии это самый ранний показатель возможно¬
го обширного вовлечения печени в патологический процесс.
Глава 2. Методы обследования при заболеваниях печени...	45В ранние сроки внутрипечеиочного холестаза повышение активности
ЩФ становится следствием активации ее синтеза, далее ее увеличение, осо¬
бенно в форме макро-ЩФ, связано с деструкцией желчных канальцев при
действии желчных кислот, в условиях холестаза макро-ЩФ в крови являет¬
ся комплексом фермента с фрагментами мембраны. Эти комплексы одно¬
временно с ЩФ проявляют высокую активность ГГТП и 5'-нуклеотидазы.
В норме в крови присутствуют два изофермента ГГТП, к условиях холестаза
удастся разделить пять изоформ. Повышение активности изоформы ГГТП
с подвижностью у-глобулинов специфично для холестаза. В педиатрии
предпочтительнее определять активность ГГТП, а не ЩФ, так как она не
зависит от возраста.Большинство острых, а также активных хронических заболеваний печени
протекает с повреждением гепатоцитов и, следовательно, с цитолитическим
синдромом, а также с повреждением мезенхимы и стромы печени, что состав¬
ляет суть мезенхима,1ьно-воспалительпого синдрома. В развитии синдрома
большая роль принадлежит взаимодействию мезенхимальной системы с ин¬
фекционными агентами и поступающими токсичны веществами, часть кото¬
рых является антигенами.Индикаторы описываемого синдрома: белковые фракции, осадочные
реакции, иммуноглобулины сыворотки человека (А, G, М, D), оксипролин
(белковый) плазмы крови, оксипролин в моче (свободный и пептидосвя-
занный).У части пациентов с заболеваниями печени и желчевыводящих путей
развивается острая печеночная недостаточность — клинический синдром,
сопровождаюишйся острым некрозом клеток печени и внезапными тяжелыми
изменениями печеночной функции, характеризующийся симптомами жел¬
тухи, уменьшением размеров печени и печеночной комой. Биохимические
сдвиги включают; повышение содержания билирубина, мочевины, увеличе¬
ние, а затем — уменьшение активности индикаторов цитолиза (АЛТ, ACT,
ЛДГ, ГГТП); несколько позже (после некроза печеночных клеток) снижение
концентрации факторов свертываемости крови (из-за снижения их синтеза
в цитоплазме эритроцитов). В терминальной стадии снижается содержание
глюкозы и протеинов в крови, pH крови повышается и наступает метаболи¬
ческий алкалоз.Таким образом, в настоящее время можно выделить следующие основные
ферментные маркеры гепатобилпарного заболевания.•	Маркеры цитолиза и печеночно-клеточных некрозов:-	трансаминазы (АЛТ, ACT);-	альдолаза;-	ГдДГ;-	сорбитдегидрогеназа;-	орнитинкарбамоилтрансфераза;-	ЛДГ и ее изоферментьт.•	Маркеры нарушения синтетической функции печени:-	холинэстераза.
46	Глава 2. Методы обследования при заболеваниях печени.,.•	Маркеры холестаза:-	ЩФ;-	5'-иуклеотидаза;-	лейцииаминопептидаза;-	у-глутамил1ранспептидаза.Исследование активности ферментов в сыворотке кровиДля гепатологии наибольшее значение имеют грансаминазы [АЛТ, ACT,
фруктозо-]-6-фосфатальдолаза (Ф-1-6-ФА) и специфические для печени
фруктозо-1-фосфатальдолаза (Ф-І-ФА), СіДГ, \фоканиназа, сорбитдегидроге-
наза (СД)1 и некоторые друї'ие.Трансаминазы (АЛТ и ACT) — ферменты, катализирующие процесс пере-
аминирования аминокислот, осуществляемый во многих органах и тканях, но
с наибольшей интенсивностью реакция происходит в печени, скелетной \tyC-
кулатуре, миокарде, почках, головном мозге. Следовательно, трансферазы не
являются ферментами, специфичными для печени, но эго не умаляет значения
трансфераз в гепатологической юшнике.АЛТ, ранее называвшаяся глутаматпируваттрансаминазой (GPT), — цито¬
плазматический фермент, обнаруживаемый в наибольшей концентрации в пе¬
чени и почках. Хотя повышенный уровень активности АЛТ может наблюдать¬
ся не только при гепатитах, но и при заболеваниях скелетной му'скулат>фы,
травмах, наибольшее клиническое применение количественное определение
АЛТ в сыворотке крови нашло в диагностике заболеваний печени. Однако
кіинический диагноз не можеі основываться на одном этом тесте, необходима
интеграция комплекса клинических и лабораторных данных.В настоящее время для определения активности сывороточной АЛТ исполь¬
зуется кинетический метод. Он основан на том, что АЛТ катализирует обра¬
тимый перенос аминогруппы от аланина к а-кетоглутараіу с образованием
глутамата и пирувата. Образовавшийся пируват редуцируется до лактата при
помощи лактатдегидрогеназы (ЛДГ) и НАДН:1	I	IL-аланин + а-кетоглутарат глутамат + пируват,ЛДГПируват + НАДН +Н'^ лактат + НАД"^.Уровень снижения концентрации НАДН, измеренный фотометрически,
пропорционален каталитической активности АЛТ, присутствующей в образце
сыворотки крови.Референсные значения АЛТ:Пол25 “С30 °С37 СМужчиныДо 22 ЕД/л29 ЕД/л40 ЕД/лЖенщиныДо 18 ЕД/л22 ЕД/л32 ЕД/л
Глава 2. Методы обследования при заболеваниях печени...47У здоровых новорожденных уровень АЛТ J3 сыворотке крови может пре¬
вышать нормы взрослых до 2 раз. Это связано с особенностями гспатоцитов
новорожденных. Значения активности АЛТ снижатагся до уровня взрослых
в среднем к 3 мес.Вііжно отметить, что приведенные рсференсные значения АЯТ являются
ориентировочными; каждая лаборатория должна устанавливать свои референ-
сные значения.Кроме того, для определения активности АЯТ в сыворотке крови может
использоваться и тест с пиридоксачьфосфатом.Референсные пределы при нем составляют;Новорожденные -12 месМужчиныЖенщины13-45 ЕД/лх 0,01713-45 ЕД/л1-60 летМужчины10-40 ЕД/лЖенщины7-35 ВД/л60-90 летМужчитты13-40 ЕД/лЖенщины10-28 ЕД/л>90 летМужчины6-38 ЕД/лЖенщины5-24 ЕД/лНУ. Тиц, 1997ACT, ранее называвшаяся глутаматоксалоацстаттрансаминазой (GOT), —
цитоплазматический фермент, обнаруживаемый в миокарде, гепатоцитах,
клетках скелетной мускулатуры и в меньших концентрациях — в ряде других
органов. Хотя повышенная активность ACT в сыворотке крови не является
специфической для поражений паренхимы печени, ее выявление чаще всего
применяется для диагностики заболеваний этого органа, особенно в комби¬
нации с АЛТ. Однако клинический диагноз не может основываться на одном
этом тесте, необходима интеграция комплекса клинических и лабораторных
данных.В настоящее время для определения активности сывороточной ACT исполь¬
зуется кинетический метод. Он основан на том, что ACT катализирует обрати¬
мый перенос аминогруппы от аспартата к а~кетоглутарату с образованием
глутамата и оксалацетата. Получаемый при этом оксалаиетат редуцируется
с помощью МДГ и НАДН;ACTL-аспартат + а-кетоглутарат глутамат оксалацетатМДГоксалацетат+ НАДН +Н+ малат+ НАД".Уровень снижения концентрации НАДН, измеренный фотометрически,
пропорционален каталитической активности ACT, присутствующей в образце
сыворотки крови.
48Глава 2, Методы обследования при заболеваниях печени.Референсные значения ACT;Пол25 С30 ’С37 СМужчиныДо 19 ЕД/л36 ЕД/Л38 ЕД/лЖенщиныДо 16 ЕД/л22 ЕД/л31 ЕД/лН.У.Тиц, 1997Приведенные референсные значения ACT являются ориентировочными;
каждая лаборатория должна устанавливать свои референсные значения.Кроме того, для определения активности ACT в сыворотке крови может
использоваться оптимизированный тест по Генри.Референсные пределы при нем составляют:Новорожденные25-75 ЕД/лх 0,017Дети15-60 ЕД/лВзрослыеДо 60 лет8-20 ВД/лМужчины старше 60 лет11-26 ЕД/лЖенщины старше 60 лет10-20 ЕД/лН.У. Тиц, 1997Альдолаза (фруктозобифосфатальдолаза, АЛД) — фермент, открытый
в 1934 г. О. Meyrhof и К. Lohmann, ранее обознача-'іась как фрукгозодифосфат-
альдолаза (фруктозо-1-6-фосфатальдолаза, Ф-1-6-ФА). Он отличается малой
органоспецифичностью. Наибольшая активность обнаруживается в скелетной
мускулатуре, миокарде и печени. Фермент содержится главным образом в ци¬
тозоле, а также в ядрах клеток. Уровень сывороточной альдолазы повышается
при остром гепатите (вирусном или токсическом) и других болезнях печени,
мышечной дистрофии Дюшенна, травме мышц, дистрофии мышц, инфаркте
миокарда, метастатическом раке печени, ряде других злокачественных новооб¬
разований, инфекционном мононуюісозе, гемолитической анемии и др.В настоящее время для определения уровня альдолазы в сыворотке крови
используется метод спектрофотометри и.Референсные значения при 37 °С составляют:ДетиДо 24 мес3,4-11,8x0,017 ЕД/л2—16 лет1,2-8,8 ЕД/лВзрослые<7,4 ЕД/лН.У.Тиц, 1997Лактатдегидрогеназа (ЛДГ) и ее изоферменты (ЛДГ-1, ЛДГ-2, ЛДГ-3, ЛДГ-4,
ЛДГ-5) — ферменты, встречающиеся во всех органах и тканях, то есть ЛДГ не
Глава 2. Методы обследования при заболеваниях печени...	49является специфическим лдя печени ферментом. Наибольшая активность ЛДГ
обнаружена в почках, миокарде, скелетной мускулатуре, эритроцитах и пече¬
ни. Повышение активности ЛДГ возникает при заболеваниях печени, почек,
инфаркте миокарда, мышечной дистрофии, анемии. Соотношение фракций
ЛДГ в различных органах неодинаково. В мышце сердца, эритроцитах и почках
преобладают ЛДГ~ 1 и ЛД Г-2, тогда как в скелетных мышцах и печени — ЛД Г-4
иЛДГ-5 с наименьшей электрофоретической подвижностью. Различия визо-
ферметяом составе отдельных тканей и органов позволяют использовать этот
тест с диагностической целью, так как при поражении определенных органов
изоферментный состав сыворотки крови будет меняться в сторону пораженно¬
го органа.В настояшее время для определения активности сывороточной лактатдс-
гидрогеназы используется кинетический метод. Он основан на том, что лак-
татдегидрогеназа катализирует редукцию пировиноградной кислоты в L-лакгат
с участием НАДН:ЛДГПируват + НАДН +Н"" L-лактат + НАД+.Уровень снижения концентрации НАДН, измеренный фотометрически,
пропорционален каталитической активности ЛДГ, присутствующей в образне
сыворотки крови.Референсные значения ДДГ;25 ‘С30 с37 С120-240 ЕД/л160-320 ЕД/л230-460 ЕД/лН.У.Тиц, 1997Приведенные референсные значения ЛДГ являются ориентировочными;
каждая лаборатория должна устанавливать свои референсные значения.Клиническое значение. Несмотря на то что АЛТ, ACT, альдолаза и ЛДГ не
являются специфическими для печени ферментами, их значение в гепатоло-
гии трудно переоценить. Повышение активности этих ферментов, особенно
АЛТ, наблюдается при паренхиматозных поражениях печени практически
в 100% случаев. Важно, что повышение активности трансфераз, альдолазы
наблюдается уже в преджелтушном периоде вирусного гепатита, что позво^тяет
широко использовать эти тесты для диагностики заболевания в зпидсм№іеских
очагах, то есть на самых ранних этапах возникновения патологического про¬
цесса в печени. Определение активности трансфераз, альдолазы и ЛДГ имеет
значение для дифференциации желтух разного генеза. При гемолитических
и «подпеченочных» желтухах активность этих ферментов не увеличивается.
Повышение их активности может отмечаться при воспалительных изменениях
в желчевыводящих путях, но степень повышения при этом бывает незначи-
те.1ьной. Определение активности АЛТ, ACT, альдолазы, ЛДГ и ее изофермен¬
тов имеет большое значение для диагностики хронического гепатита, цирроза
50Глава 2, Методы обследования при заболеваниях печени...печени и идентификации различных остаточных явлений после вирусных
поражений печени.Ферменты с преимущественной локализацией в печениК специфическим ферментам относятся фруктозомонофосфатальдолаза
(ф-1 -ФА), ГлДГ, ГГТП, >роканииаза и некоторые другие.ЕііДГ катализирует окисление L-глутамата в а-кетоглутарат. Наибольшая
активность фермента определяется в ткани печени (органоспецифический
фермент). Локализуется он преимущественно в митохондриях печеночных
клеток, его находят, в частности, в центральной области печеночных долек.
Фермент находится также в эритроцитах. ГлДГ отклонена от нормальных jrpe-
делов при всех формах болезней печени и желчевыводящих путей.В настоящее время для определения активности ГлДГ в сыворотке крови
используется метод спектрофотометрии.Референсные значения:<30 дней<6,6 ЕД/лх0,0171—бмес<4,3 ЕД/лх0,017Дети7-12 мес<3,5 ЕД/лхО,0171—2 года<2,8ЕД/лх0,0172-3 года<2,бЕД/лх0,0173-15 лет<3,2ЕД/лх0,017ВзрослыеМужчины<4,0ЕД/лх0,017Женщины j1 <3,0ЕД/лх0,017Н.У.Тиц, 19.97МДГ и ее изоферменты (МДГ-1, МДГ-2, МДГ-3, МДГ-4) катализируют
реакцию окисления яблочной кислоты в щавелево-уксусную. Фермент имеет
преимущественную митохондриальную локализацию. Распределение изофер¬
ментов в органах и тканях неодинаково. В ткани печени локализуются МДГ-3
и МДГ-4. Существует мнение, что определение МДГ и митохондриальной
МДГ служит более чувстврггельным индикатором тяжелого поражения печени,
чем определение ACT.Для определения активности МДГ используется спектрофотометрический
метод, в норме уровень фермента составляет 5-40 ЕД/л [5].Сорбитолдегидрогеназа (СДГ) катализирует обратимое окисление сорбитола
во фруктозу Этот же фермент ката^тизирует превращение идитола в сорбозу.
Отсюда его второе название — идитолдегидрогеназа. Обычно уровни СДГ
неопределимы или едва определимы в нормальной сыворагке. Появление
любой измеримой активности может указывать на поражение паренхиматоз¬
ных клеток. Повышение уровня СДГ в сыворотке крови наблюдается при ост¬
рых вирусных и токсических гепатитах, гипоксичсском повреждении печени,
Глава 2. Методы обследования при заболеваниях печени,..	51первичных или вторичных неопластических или инфекционных заболеваниях
печени.В настоящее время для определения активности этого фермента в сыворот¬
ке крови используется кинетический метод.Референсные значения:<1,5ЕД/лх0,О]730 “С1-ЗЕД/лх0,01737 °С0-2,6ЕД/лх0,017Н.У. Тиц, 1997Орнитиыкарбамоилтрансфераза (ОКТ, карбамоилфосфат) катализирует пере¬
нос карбами,'1ьной группы карбамилфосфата на орнитин с образованием цит-
руллина. Фермент содержится исключительно в печени, локализован преиму¬
щественно в питоплазме, частично в митохондриях и ядре. Фермент служит
чувствительным показателем поражения гепатоцитов. Однако он недостаточно
надежен идя дифференциации между поражением печени и желчных путей
и неспепифичен в отношении гепатобилиарных заболеваний.В клинической практике используются колориметрические методы опре¬
деления окт в сыворотке крови. В норме активность фермента составляет
0—16 ЕД/л, а при использовании методов с применением автоанализатора —
0—6 ЕД/л. Кроме того, уровень фермента может быть исследован с помощью
радиометрических тестов.Клиническое значение. Повышение активности Ф-ЬФА, ЕтДГ, урокани-
назы, СДГ и других органоспецифичных ферментов отмечается практически
только при поражениях паренхимы печени и в самые ранние сроки заболе¬
вания, что позволяет диагностировать поражение печени в эпидемических
очагах. Степень повышения активности органоспетшфических ферментов тем
больше, чем тяжелее процесс в печени. Именно поэтому определение актив¬
ности специфических для печени ферментов можно использовать для оценки
тяжести заболевания.Активность органоспецифических ферментов повышается и в случаях хро¬
нических поражений печени. Следует, однако, отметить, что при вялотекущем
хроническом гепатите повышение активности органоспецифических фермен¬
тов бывает реже, чем повышение активности фансаминаз.При «подпеченочных», гемолитї^чсских и функциональных желтухах актив¬
ность органоспецифических ферментов не повышается.Таким образом, внедрение в практику определения органоспецифических
печеночноклеточных ферментов существенно расширяет возможности диф¬
ференциальной диагностики заболеваний печени и, кроме того, позволяет
полнее оценить глубину и распространенность некробиотического процесса
в этом органе. Однако для диагностики хронического гепатита, цирроза печени
и дифференцирования остаточных явлений органоспецифические ферменты
по своей информативности уступают трансферазному тесту.
52	Глава 2. Методы обследования при заболеваниях печени,..Секретируемые и экскретируемые ферментык этим ферментам относятся холинэстераза, ЩФ и ГГТП.Холинэстераза расщепляет эфиры хояина на хол^тн и соответствующую кислоту.
Холинэстераза синтезируется и секрегируется печенью, актганость ее определяет¬
ся в сыворотке крови. Холинэстеразу не следует путать с ферментом эритроцитов
ацетилхолинэстеразой. Активность холинэстеразьт в сыворотке крови снижается
в случае атипшных генетических вариантов фермента (известны, по крайней
мере, 15 различных фенотипов); при отравлении фосфоорганическими инсекти¬
цидами (наиболее важное употребление теста). Активность фермента также сни¬
жена при гепатите, циррозе печени, метасгазах в печень, застойной печени при
сердечной недостаточіюсти, печеночном амебиазе, острых ^fflфeкцияx, инфаркте
миокарда, леготаой эмболии, плазмаферезе, дерматомиозите, мышеадой дистро¬
фии, после хирурінческих вмешательств, при хронических заболеваниях почек, на
поздних сроках беременности, при состояниях с низким уровнем сывороточного
альбуліина (например, мальабсорбции), эксфолиативном дерматите.В лабораторной практике используется колориметрический метод опреде¬
ления активности холинэстеразьт в сыворотке крови. Референтные пределы
составляют 4,9-11,9 ЕД/мл [5].ЩФ — типичный представитель из группы экскретируемых печенью фермен¬
тов. ЩФ катализирует отщепление фосфорной кислоты от органических соеди¬
нений. Этот фермент широко распространен и содержится практически во всех
тканях человека. Наибольшее количество сосредоточено вслігзистой оболочке
кишечника, костной ткани, печени, почках, предстательной железе. Клиническое
значение может иметь как повышение, так и снижение активностги ЩФ в сьто-
ротке крови. Повышение ее активности может быть вызваЕЮ болезнью Педжета,
обструкцией желчевыводяшлх путей, гепатитом, гепатотоксическим дейсгвием
лекарств или остеоматяцией. Активность ЩФ снижается при кретинизме и ги¬
повитаминозе С. Факторами, влияющими на активность ЩФ у здоровьгх людей,
являются физические нагрузки, период активного роста у детей, беременность.В настоя шее вредш для определения активности ЩФ в сыворотке крови
используется кинетический метод по Кингу—Армстронгу. Он основан на том,
что ЩФ катализирует гидролиз р-нитрофенилфосфата при pH 10,4 с высво¬
бождением р-нитрофенола и фосфата;ШФр-нитрофенилфосфат + HjO -> р-нитрофенол + фосфат.Кол№іество образовавшегося р-нитрофенола, измеренное фотометрически,
пропорционально каталитической концентрации ШФ, присутствующей в об¬
разце сыворотки крови.Референсные значения ЩФ:Возраст25 Т30 X37 СДети (1-14 лет)<400 ЕД/л<480 ЕД/л<645 ЕД/лВзрослые60-170 ЕД/л73-207 ЕД/л98-279 ЕД/л
Глава 2. Методы обследования при заболеваниях печени,..	53Приведенные референсные значения ЩФ являются ориентировочными;
каждая лаборатория должна устанавливать свои референсные значения.ГГТП также является экскреторным ферментом. Активность ГГТП в сыво¬
ротке крови увеличивается при развитии холестатического синдрома. Кроме
того, она повышается при гепатите, циррозе печени, инфекционном мононук¬
леозе, алкогольных поражениях печени.В настоящее время для определения активности ГГТП в сыворотке крови
используется кинетический метод по Persijn-\^nder Slik. Он основан на том,
что ГГТП катализирует превращение Ь-у-глутамил-3-карбокси-4-нитроанилИ“
да в L- у-глутамил-глицилглицин:L- у-глутамил-3-карбокси-4-нитроанилид + глицилглицин^
L- у-г.яутамил-глицилглицин + 5-амино-2-нитробензоат.ГГТПУровень снижения концентрации Ь-у-глутамил-3-карбокси-4-нитроани-
лида, измеренный фотометрически, пропорционален каталитической актив¬
ности ГГТП, присутствующей в образце сыворотки крови.Референсные значения ГГТП:Пол30 X	37 XМужчины6-28 ЕД/л8-46 ЕД/л	11-61 ЕД/лЖенщины4-18 ЕД/л	7-29 ЕД/л	9-39 ЕД/лПриведенные референсные значения ГГТП яшіяются ориентировочны¬
ми; каждая лаборатория должна устанавливать свои референсные значения.
Кроме того, для определения активности ГГТП используется ряд кинетических
методов (по Rosalki, American Monitor Parallel, Szasz, DuPontaca и др.), a также
радиоиммунологический метод [5].Клиническое значение. При острых диффузных поражениях печени актив¬
ность холинэстеразы снижается. Наблюдается параллелизм между степенью
понижения активности холинэстеразы и тяжестью заболевания; чем тяжелее
заболевание, тем больше выражена степень снижения активности холинэс¬
теразы. При механической желтухе активность ЩФ и ГГТП значительно уве¬
личивается, Это обстоятельство делает определение активности ЩФ и ГГТП
особенно ценными тестами для дифференциальной диагностики паренхима¬
тозной и механической желтухи.Исследование пигментной функции печениПоявление важнейшего, хотя и необязательного, симптома поражения
печени — желтухи — всегда обусловлено нарушением би^тирубинового обмена,
основные этапы превращения которого происходят в печени. Именно поэтому
пигментная функция печени служит одним из весьма важных и чувствитель¬
ных показателей ее деятельности; она осуществляется непрерывно, поскольку
продукты распада гемоглобина все время поступают в печень по большому
54Глава 2. Методы обследования при заболеваниях печени...кругу кровообращения и через воротную вену. Роль печени в этом обмене сво¬
дится к обезвреживанию и выведению потенциально токсичных для организма
продуктов билирубинового обмена.Предложено несколько методов определения билирубина в сыворотке
крови, в настоящее время для оттределения уровня общего и конъюгированно¬
го (прямого) билирубина используется метод по Jendrassik—Cross. Метод осно¬
ван на том, что билирубин конвертируется в окрашенный азобилирубин под
воздействием диазореактива и измеряется при помощи спектрофотометрии.
По разности между общим и конъюгированным билирубином рассчитывают
содержашіе свободного (непрямого) билирубина.Референсные пределы общего билирубина:ВозрастНедоношенные» мкмоль/лДоношенные, мкмоль/лкровь из пуповины<34<340-1 с\т<13724-1491-2 CVT<20558-1973—5 сут<27426-205>5 CVT-60 лет5-2160—90 лет3-19>90 лет3-15Референсные значения конъюгированного билирубина по Jendrassik-Cross
состав^тяют <3,4 мкмоль/л.Определение билирубина в моче. Конъюгированный билирубин через били¬
арный полюс гепатоцита экскретируется в кишечник, где восстанавливается
под действием дегидрогеназ микробной флоры кишечника в уробРілиногено-
вые тела. В кишечнике последовательно образуются Д-уробилиноген, И-уро-
билиноген и Л-уробилиноген. Ббльшая часть Д- и И-уробилиногена, образо¬
вавшаяся в верхних отделах толстой кишки, всасывается кишечной стенкой
и по воротной вене вновь попадает в печень, где распадается, а продукты этого
распада вновь вьщеляются в кишечник и, по-видимому, вовлекаются в реакпии
синтеза гемоглобина. Фракция Л-уробилиногена (стеркобилиноген), обра¬
зовавшегося в нижних отделах кишечника, частично попадает через нижние
геморроидальные вены в общий круг кровообращения и может выделяться
с мочой в виде уробилина; ббльшая же часть в виде стеркобилина вьщеляется
с калом, окрашивая его.У детей первых месяцев жизни в связи с отсутствием гнилостных процессов
в толстой кишке стеркобилин не образуется, и конъюгированный билирубин
выделяется Б неизмененном виде.Известно, что небольшое количество конъюгированного билирубина в ки¬
шечнике под влиянием р-глюкуронидазы гидролизируется в неконъюгирован-
ный и реабсорбируется по кишечно-печеночному пути в печень {enterohepatic
circulation).
Глава 2, Методы обследования при заболеваниях печени..,	55При высоком уровне свободного билирубина плазмы и низкой почечной
экскреции градиент для свободного билирубина, содержащегося в плазме,
к его количеству в кишечнике выше, и потому у новорожденных значительное
количество свободного билирубина может быть выделено путем диффузии
через кишечник.в норме билирубин в моче не определяется, поскольку неконъюгированный
билирубин нерастворим вводе и не выделяется почками. Обструкция вне-
печеночных желчньюс п>тей служит классической причиной бияирубинурии.
Определение билирубина в моче (наряду суробил^шогеном) используется при
дифференциальной диагностике желтух. Билирубинурия наблюдается при
обструктивной и паренхиматозной желтухе, но отсутствует при гемолитической
желтухе, у новорожденных и детей первого года жизни раннее исследование
мочи помогает при атрезии желчевьшодящих путей и позволяет избежать ранней
смерти путем своевременного хирургического вмешательства, в некоторых случа¬
ях без трансплантации. При вирусном гепатите билирубин может быть обнар^окен
в моче до развития желтухи. Экскреция бришрубина >'силивается при алкалозе.В настоящее время для качественного определения билирубина в моче чаще
использутся диагностические полоски (ВМС Chemstrip, Miles Inc., Bili-Labstix,
Ictotest и др.). Кроме того, используются методы окисления по Harrison и по
Fouchet, основанные на способности билирубина под действием окислителей
превращаться в биливердин, имеющий изумрудно-зеленую окраску. В норме
качественные методы определения билирубина в моче дают отрицательный
результат.Для количественного определения уровня билирубин>рии, так же как и для
определения уровня біілирубина в сыворотке крови, используется диазореак¬
ция с последующей спектрофотометрией.Клиническое значение. При паренхиматозных желтухах всьгеоротке крови
увеличивается преимущественно количество конъюгированного (прямого) били¬
рубина. Поскольку конъюгированный билирубин растворим вюде, он легко
выделяется почками. Моча при этом окрашивается в темный цвет. Качественные
реакции на билирубин резко положительны. Количество стеркобияиногена в ка¬
ле уменьшается, но полное исчезновение его из кала наб,іюдается только при
ліеханической желтухе. Интенсивность билирубинемии тем вьшіе, чем выше
уровень связанного билирубина в крови. При ярко выраженной паренхиматоз¬
ной желтухе, а также при подпеченочной желтухе количество уробилина в моче
уменьшается. Качественные реакции на уробилин могут быть при этохМ отрица¬
тельными. По мере восстановления функционатьной способности печени и жел-
чевьщеления в сыворотке крови уліеньшается содержание конъюгированного
билирубина, интенсивность билирубинурии падает, количество стеркобилина
в кале увеличивается, а качественные реакции на уробилин снова становятся
положительными.При желтухах, обусловленных повышением в крови уровня свободного
(неконъюгированного) билирубина, качественные реакции на билирубин
в моче становятся отрицательными, а на уробилин, наоборот, положительны¬
ми, количество стеркобилина в кале увеличивается.
56Глава 2. Методы обследования при заболеваниях печени,,.Следовательно, определение билирубина в сыворотке крови, а также качес¬
твенные реакции на билирубин истеркобилин имеют для дифференциро¬
вания паренхиматозных и подпеченочных желтух ограниченное значение,
В отдельных случаях может иметь значение тот факт, что при паренхиматозных
желтухах, особенно при тяжелых поражениях паренхимы, в сыворотке крови
становится больше не только конъюгированного, но и неконъюгированно-
го билирубина, в то время как при подпеченочных желтухах в крови больше
исключительно конъюгированного билирубина. Однако следует иметь в виду,
что и при паренхиматозных желтухах, протекающих с выраженным холестазом,
в крови накапливается почти исключительно конъюгированный билирубин.Исследование белкового обменаБелки сыворотки крови. Количество общего белка в сыворотке крови опре¬
деляют с помощью рефрактометрии. Кроме того, используется биуретовый
метод (Kingsley G., 1940), в основе которого лежит способность белковых тел
образовывать с сернокислой медью в щелочном растворе сложные соединения
пурпурного цвета (биуретовая реакция).Референсные пределы уровня белка в сыворотке крови;Кровь из пуповины48-80 г/лНедоношенные36-60 г/лНоворожденные46-70 г/л1 нед44-76 г/л7 мес—1 год51-73 г/л1-2 года56-75 г/лСтарше 3 лет60-80 г/лВзрослыеАмбулаторно64-83 г/лЛежачие60-78 г/лСтарше 60 летНиже на 2,0 г/лН,У.Тиц,1997Содержание белковых фракций в сыворотке крови определяют электрофо-
ретическітми методами с использованием ацетата целлюлозы или агарозы.Снижение количества белка наблюдается только при тяжелом поражении
печени, под острой гепатодистрофии, хроническом гепатите и особенно при
циррозе печени.Отмечается также уменьшение количества альбуминов и увеличение глобу-
линовых фракций, особенно у-глобулинов. Диспротеинемия при остром гепати¬
те выражена незначительно; при хроническом гепатите и особенно при циррозе
печени изменения в цротеинограмме более выражены и стойко сохраняются.
При механических желтухах изменения в составе плазменных белков несущест-
Глава 2. Методы обследования при заболеваниях печени,..57Референсные пределы белковых фракций в сыворотке крови.Альбумин, г/лАцетат целлюлозыВзрослые32-55Агароза0-15 сух30-3915 сут—1 год22-481-16 лет36-52Старше 16 лет39-51aj-ПіобулинАцетат целлюлозыВзрослые1-3АгарозаДо 1 года1-31-16 лет1-4Старше 16 лет2-4а2-ГлобулинАцетат целлюлозыВзрослые6-10Выше у детей младше 15 летАгароза0-15 сут3-615 сут-1 год5-91-16 лет5-12Старше 16 лет4-8Р-КюбулинАцетат целлюлозыВзрослые7-11Агароза0-15 сут4-615 сут-1 год5-91-16 лет5—11 г/лСтарше 16 лет5-10 г/лу-БгобулинАцетат целлюлозыВзрослые8-16Агароза0-15 сут7-1715 сут-1 год5-131-16 лет5-17Старше 16 лет6-12
58	Глава 2. Методы обследования при заболеваниях печени...венны, чаще они характеризуются увеличением количества аг- и р-глобулинов,
в зоне распределения которых располагаются холестерин, мукополисахариды,
р-липопротеиды идругае вещества, которые, как известно, при механической
желтухе и холестатрїческом гепатите резко увеличиваются.Кроме определения белковых фракций, для суждения о нарушении в соста¬
ве белков сыворотки крови иногда еще используют осадочные пробы.Осадочные пробы основаны на изменениях коллоидной устойчивости
сыворотки крови, поэтому их называли еше пробами коллоидоустойчивости.Из коагуляпионных проб в настоящее время используется тимоловая.
Сулемовая проба, в связи с меньшим диагностическим значением, практичес¬
ки не применяется.Тимоловая проба отражает нарушение белковосинтетической функпии
печени. Определение обычно проводят по методу Маклагана, основанному на
том, что при добавлении к сыворотке крови больных насыщенного раствора
тимола появляется помутнение и выпадает осадок, что, вероятно, связано с по¬
явлением большого количества у-глобулинов, р-липопротеидов и фосфорных
соединений. Степень мутности выражается в единицах и соответствует степени
поражения печени.Тимоловая проба резко повышается >-же на ранних стадиях диффузных
поражений печени. При поражении желчевыводяших путей, механических
желтухах и объемных процессах (киста, рак) в печени показатели осадочных
проб существенно не изменяются.ОПРЕДЕЛЕНИЕ ФАКТОРОВ СВЕРТЫВАНИЯ КРОВИПри диффузных поражениях печени существенно снижается синтез факто¬
ров свертывания крови: протромбина, фибриногена и др. Это приводит к на¬
рушению физиологического процесса свертывания и возникновению гемор¬
рагического синдрома. В клинических лабораториях протромбиновое время
определяют с помощью одностадийного метода (по Quick).Референсные пределы;Общие11-15 сНоворожденныеДольше на 3-5 сНедоношенныеДольше на 3-5 сДля исследования уровня фибриногена в сыворотке крови используется
метод определения тромбинового времени свертывания в разведенной плазме
(количественный) по Clauss (1957).Референсные пределы:Взрослые2,00-4,00 г/лНоворожденные1,25-3,00 г/л
Глава 2. Методы обследования при заболеваниях печени...59Кроме того, может использоваться иммунологический метод (радиальная
иммунодиффузия), при котором уровень фибриногена в норме колеблется
от 2 до 4 г/л.В настоящее время определение аминокислотного состава сыворотки крови
и М04И с целью дифференциальной диагностики поражений печени практи¬
чески не используется.ИССЛЕДОВАНИЕ ЛИПИДНОГО ОБМЕНАПечень играет важную роль в жировом обмене. Выделяя в кишечник желчь
и осуществляя в самой печеночной ткани рад биохимических процессов, свя¬
занных с жировым обменом, она участвует в распределении и использовании
жира в организме. Только в ней осуществляется синтез различных фосфоли¬
пидов, Незаменимые ненасыщенные жирные кислоты после всасывания из
кишечника избирательно накапливаются в данном органе.Важной составной частью фосфолипидов служит холин, синтезируемый
печенью с помощью лабильных метильных групп метионина. Для определения
холина в плазме крови используется радиоферментный способ. Референсные
пределы составляют 10,5±2,6 мкмоль/л у мужчин и 7,5+1,7 мкмоль/л у жешцин.
При отсутствии липотропных субстанций (холіте, метионин) синтез фосфолипи¬
дов и транспорт жиров из печени становятся невозможными. Этим объясняется
возникновение жировой дистрофии печени при белковой недостаточности.Помимо участия в обмене нейтральных жиров и фосфалипидов, печень гарает
важную роль в обмене стеринов. Хотя она и не является единственньш место.м
образования холестерина, но в ней происходит его синтез в таком значительном
объеме, что даже при прекращении введения холестерина с пищей одна лишь
продукция его печенью может удовлетворить потребность в холестерине для обра¬
зования его эфиров (этерификация) путем соединения с жирными кислотами.Для определения уровня общего холестерина в крови используется фермен¬
тный метод.Референсные пределы составляют;Кровь из пуповиныНоворожденные мальчики1,14—2,66 ммоль/лНоворожденные девочки1,29-2,79 ммоль/л0-4 годаМальчики2,95-5,25 ммоль/лДевочки2,9-5,18 ммоль/л5-9 летМальчики3,13-5,25 ммоль/лДевочки3,26—5,3 ммоль/лI 10-14 летjМальчики3,08-5,23 ммоль/лДевочки3,21-5,2 ммоль/лі15-19 летЮноши2,93—5,1 ммоль/лДевушки3,08-5,18 ммоль/л
60	Глава 2. Методы обследования при заболеваниях печени^..Уровень общего холестерина у взрослых в зависимости от возраста и пола
колеблется от 3,21 до 7,25 ммоль/л [5].Помимо холестеринообразования, печень обеспечивает в основном вьще-
ление холестерина из организма (с желчью). Наконец, печень является единс¬
твенным органом, в котором из холестерина образуются различные желчные
кислоты, играющие очень большую роль в процессах расшепления и всасыва¬
ния жирных кислот в кишечнике.Из приведенных данных об участии печени в жировом обмене становится
ясно, как важно определение показателей этого обмена при заболеваниях пече¬
ни для суждения о ее функциональном состоянии.При диффузных поражениях печени уменьщается преимущественно этери-
фикация холестерина, увеличивается содержание практически всех липидов,
особенно резкое увеличение липидных фракций наблюдается при поражении
желчевыводящих путей с развитием синдрома холестаза.УЛЬТРАЗВУКОВОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ ПЕЧЕНИ.ДОППЛЕРОВСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ ПЕЧЕНОЧНОГО КРОВОТОКАВ настоящее время УЗИ печени — наиболее часто используемый метод в ге-
патологии.Метод основан на том, что ультразвуковые импульсы при прохождении
через ткани с разным акустическим сопротивлением частично отражаются от
них и после преобразования в электрические с помощью электронно-лучевой
трубки пост>тіают на индикаторные приборы для визуатьного наблюдения
и фоторегистрации. Изображение формируется за счет неодинакового отраже¬
ния ультразвука на границе тканей и сред, имеющих различное акустическое
сопротивление (рис. 2.1, см, цв. вклейку; 2.2).Одномерная эхограмма получается при неподвижном датчике, двухмерная —
при перемещении (сканировании) датчика по исследуемому участку тела.
Отраженные сигналы в этом случае позволяют определить форму и размеры
органа, а также неоднородности в исследуемом органе и глубину их залегания.
УЗИ может быть выполнено независимо от возраста обследуемого и тяжести
состояния.Метод допускает повторные исследования, несложен, занимает мало време¬
ни и имеет высокую разрешающую способность. В современной ультразвуковой
диагностике используются приборы, работающие по принципу «серой шкалы»,
обеспечиваюшле получение изображения высокого качества. Устройство уль¬
тразвуковых систем визуализации с получением изображения в оттенках серого
цвета состоит из 3 частей: механического плеча, обеспечивающего управление
траекторией движения ультразвукового датчика в процессе исследования; собст¬
венно ультразвукового датчика; электронного блока, где происходит усиление
отраженных сигналов и преобразование в изображение, видимое на экране элек¬
тронно-лучевой трубки. Наибольшей диагностической точности достигают при
использовании приборов, работающих в режиме реального времени [4].
Глава 2. Методы обследования при заболеваниях печени...ЫВ норме печень здорового человека
дает одинаковые отраженные сигналы,
исходящие от границ органа, крупных
сосудов и желчньпс ходов. Ткань пече¬
ни хороню проводит ультразвуковые
колебания, так как содержит много
крови и желчи. Вследствие различного
акустического сопротивления парен¬
химы и капсулы граница между ними
хорошо определяется (рис. 1.2—2Л).
УЗИ позволяет получить изображение
поперечного сечения печени в произ¬
вольной плоскости и определить глу¬
бину залегания и протяженность пато¬
логического очага (рис, 2.5, 2.6) [4j.Ркс. 2,2. УЗИ печени, норма (по матери¬
алам Нижегородского областного педи¬
атрического центра)Рис. 2.3. УЗИ печени в норме (www.medi-
son.ru)Рис. 2.4. УЗИ. Печень и желчный пузырь
в норме (www.medison.ru)Рве. 2.5. УЗИ. Хронический гепатитРис. 2,6. Жировая дистрофия печени
(www.medison.ru)
62Глава 2. Методы обследования при заболеваниях печени...С помощью УЗИ можно выявлять
диффузные заболевания и пороки
развития печени. При циррозе край
печени бывает неровным, эхо-струк¬
тура — грубой (неравномерно повы¬
шенная эхогенность), возможен асцит
(рис. 2.7) [6]. Кроме того, цирроз пече¬
ни характеризуется резким возраста¬
нием компенсационной мощности,
свидетельствующим о высоком акусти¬
ческом сопротивлении, значительном
увеличениеKf диаметра селезеночной
вены и размеров селезенки, а также
расширением портальной вены. При
хроническом гепатите уровень компенсационной мощносш ниже по сравнению
с циррозом. Диаметр селезеночной и нижней полой вены не изменен.Очаговые поражения печени выявляются лучше, чем ее диффузт>те изме¬
нения (рис. 2.8—2.11). Метод позволяет обнаружить очаги опухолевого ростаРис. 2.7. Цирроз печени (www.medison.ru)Рис. 2.8. УЗИ. Гсиатома (www.raedison.ru)Рис. 2.9. УЗИ. Гемангио.ма печени (www.
medison.ru)Рис. 2.10. УЗИ. Метастаз в печень из заб-
ртошин^той лимфомьт (www.medison.ru)Рис. 2.11. УЗИ. Виутрипсченочный каль-
цификат (www.medison.ni)
Глава 2. Методы обследования при заболеваниях печени...63Рис. 2.12. УЗИ. Камень п общем желчном
протоке (www.medison.ru)Рис. 2ЛЗ. Поликистоз печени (www.medi-
son.ru)тразмером 1 см и более, а также доста¬
точно надежно дифференцировать
кистозные изменения с солидными.УЗИ также эффективно приме¬
няется при диагностике абсцессов
или ьсистозных образований пече¬
ни, жирового гспатоза, холецистита
(калькулезного и некалькулезного),
пороков развития желчевыводящих
путей и других состояний; использу¬
ется для контроля проведения био¬
псии печени (рис. 2.12, 2.13).в основе допшіеровского УЗИ
(рис. 2.14; 2.15, см. цв. вклейк>0 лежит
определение скорости и направлениякровотока в сосуде по разнице между частотой ультразвукового сигнала, испуска¬
емого датчиком, и частотой отраженного от сосуда эхосигнала. В педиатрической
практике метод применяется для определения кровотока в систтеме воротной вены
и наличия порто-кавальных анастомозов, что позволяет диагностировать пор¬
тальную гипертензию, в том ^шсле и у пациентов с циррозо.м печени. Кроме того,
допплеровское исследование применяют для оценки достаточности печеночной
и портальной васкуляризадии как у реципиента, так и в трансплантате печени [6],¥ V \Hepatic vein DopplerРис. 2.14. УЗИ. Печеночные вены, им¬
пульсный допплер {www.mcdison.ru)РАДИОИЗОТОПНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ ПЕЧЕНИРадиоизотопное сканирование печени основано на способности гепа-
тоцитов, купферовсхих клеток и клеток злокачественных новообразований
захватывать и накапливать радионук^іидьт. Однако разрешающая способ¬
ность УЗИ выше, что позволяет получать лучшее изображение и опреде¬
лять очаги менее 1 см в диаметре, тогда как радиоизотопный метод обычно
64Глава 2. Методы обследования при заболеваниях печени...	 -VЖ,.-і tf■::Щёётш.мРис. 2.17. Компьютерная томограмма
брюшной полости и таза (www.harvard,
edu)выявляет очаги более 4 см, а при
меньших размерах чувствительность
метода снижается. В клинической
практике, втом числе в педиатрии,
при диагностике диффузных пора¬
жений печени (включая хроничес¬
кий гепатит и цирроз) радионуклид¬
ный метод вытесняется УЗИ, КТ, а в
последние годы возрастает и актив¬
но изу'іается роль МРТ.КОМПЬЮТЕРНАЯ ТОМОГРАФИЯ
ПЕЧЕНИИзобретение метода КТ (рис. 2.16,
см. ЦБ. вклейку) позволило получать
изображения печени в виде последовательных горизонтальных слоев или
непрерывной спиральной съемки с последующей обработкой полученной
информации с помощью компьютера (рис. 2.17).Основные достижения КТ относятся к диагностике очаговых поражений
печени (кисты печени, абсцессы, гепатомы, метастатические злокачественные
поражения печени, гемангиомы).Данный метод значительно менее информативен при диффузных заболе¬
ваниях печени (рис. 2.18). Патогномоничные КТ-признаки гепатита и цир¬
роза печени не установлены, авьывлены лишь изменения размеров печени
и недостоверное снижение плотности. При далеко зашедшем циррозе печеии
отмечается увеличение размеров селезенки и диаметра воротной вены. Лишь
при жировом гспатозе (снижение плотности органа) и гемохроматозе (повы¬
шение денситометрических показателей) КТ имеет диагностическое значение
(рис. 2.19, см, цв. вклейку; 2.20; 2.21, см. цв. вклейку).Рис. 2Л8. Ко.мпьютерная томограмма
печени (www.tamkm.myweb.hinet.net)Рис. 2.20. Компьютерная томография.
Гепатоцеллюлярная карцинома
Глава 2. Методы обследования при заболеваниях печени...65МАГНИТНО-РЕЗОНАНСНАЯ ТОМОГРАФИЯ ПЕЧЕНИБолее значимым дяя диагностирования очаговых процессов в печени мето¬
дом обследования является МРТ (рис. 2.22, 2.23).В основе МРТ (рис. 2.24) лежит использование магнитных свойств про¬
тонов, распределенных во всех частях тела (рис, 2.25, см. ив. вклейку).
В клинической практике используются Ті- иТ2- изображения. При Т1-
изображении измеряется скорость возврата протонов в исходное положение
во внешнем магнитном поле после радиочастотного импульса. При Т2- изоб¬
ражении измеряется скорость выхода протонов из состояния однонаправ¬
ленности осей вследствие различия электромагнитных влияний соседних
протонов (скорость уменьшения радиоволны).Рис. 2.22. Сравнительная эффективность компьютерной томографии и магнитно-
резонансной томографии у больного с гепатомой (www.nccs.com.sg); а — гепатома, при¬
лежащая к желчному пузырю, практически не видна при компьютерной томографии;
б — гепато.ма у того же больного отчетливо видна при магнитно-резонансной томогра¬
фии. Впоследстпии диагноз был подтвержден при оперативном вмешательствеРис. 2.23. Сравнительная эффективность компьютерной томографии и магнитно-
резонансной томографии у больного раком печени (wAvw.livercancer.com): а — лишь
один очаг рака печени виден при компьютерной томографии; б — у того же больного
при магнитно-резонансной томографии обнаруживаются несколько очагов в печени
66Глава 2. Методы обследования при заболеваниях печени...Рис, 2.24. Магнитно-резонансный томо-
1 раф (ww^v.philips.ru)Рис, 2.26. Магниттто-рсзонансная томо¬
графия брюшной полостиМРТ позволяет дифференцировать ткани, содержащие различное количес¬
тво жира и воды, точно оценить кровоток и обладает большими разрешающи¬
ми способностями в дифференциальной диагностике цирротических регенера¬
торных узлов и гепатоцеллюлярной карциномы (рис. 2.26, см. цв. вклейку).В настоящее время все большее применение находит магнитно-резонанс¬
ная холангиография, позволяющая визуализировать внутри- и внепеченочные
желчные протоки, что используется при диагностике первичного склерозиру-
ющего холангита, «подпеченочных» желтух.РЕНТГЕНОЛОГИЧЕСКИЕ МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯИз методов рентгенографического исследования наибольшего внимания
заслуживают ангиографические методы и исследования с введением контраст¬
ного вепі;ества в желчные и панкреатические ходы. Данные методики имеют
большое значение для дифференциальной диагностики цирроза печени, атре-
зии желчных путей, портальной гипертензии, распознавания объемного про¬
цесса в печени и желчных путях. По результатам этих исследований осущест¬
вляется отбор пациентов для хирургического лечения.Метод с контрастированием пищевода барием для выявления варикозно
расширенных вен в настоящее время применяется все реже, так как эндо-
скоп№іеское исследование дает гораздо лучшие результаты. Обзорная рентге¬
нограмма брюшной полости также утрачивает свое клиническое значение для
диагностики заболеваний печени.Ангиофафия печени (рис. 2.27) приобрела большую клиническую значи¬
мость с введением селективной ангиографии висцеральных ветвей брюшной
аорты. Среди ангиографических методов наиболее распространены целиако-
и мезентерикография. Ангиографию применяют для выявления патологичес¬
кого процесса и уточнения его особенностей, а также для решения вопроса об
Глава 2. Методы обследования при заболеваниях печени...67оперативном лечении. Метод используется для диагностики очаговых пора¬
жений печени, распознавания опухолей, паразитарных заболеваний, пороков
развития и собственной сосудистой патологии в этой зоне. Метод противопо¬
казан при тяжелом состоянии пациента, острых инфекционных заболеваниях,
психических расстройствах, повышенной чувствительности к йодистым пре¬
паратам.Спленопортографическое исследование (рис. 2.28) заключается во введе¬
нии контрастного вещества в селезенку с последующей рентгенографией. На
рентгенограмме четко контурируется система воротной и селезеночной вен,
что позволяет выявить нарушения портального кровообраїцсния, наличие
коллатералей и даже очаговые поражения печени и селезенки. Показаниями
к проведению спленопортографии служат спленомегалия, гепатомегалия,
желудочные кровотечения неясной этиологии, при наличии портальной
гипертензии отмечаются расширение всей системы селезеночной и воротной
вен, деформация сосудистого рисунка печени с участками тромбоза, наличие
коллатерального кровотока (рис. 2.29).Для уточнения происхождения портальной гипертензии может при¬
меняться спленопортохолангиографическое исследование. Его сущность
заключается в том, что в селезенку вводят легковыделяемые печенью конт¬
растные вещества (билішгност и др.). Данный метод позволяет не только оце¬
нить состояние портального кровообращения, но и определить проходимость
желчевыводящих путей.Кроме того, в клинической практике применяется гепатовенография (пече¬
ночная флебография). Метод используется для диагностики синдрома Бадда-
Киари, уточнения состояния опока из печени перед операцией наложения
шунта у пациентов с циррозом печени.Прямая портография (илеомезентерикопортография) наиболее широко
используется в хирургической практике для уточнения причин и степени рас¬
стройства портального кровообращенрія: состояния вне- и внутрипеченочногоРис. 2.28. Спленопортография у ребенка
с внепсчетточной портальной гипертен¬
зией (А.Ю. Разумовский и соавт.)Рис. 2.29. Спленопортография у ребенка
с внепеченочной портальной гипертен¬
зией (А.Ю. Разумовский и соавт.)
68Глава 2. Методы обследования при заболеваниях печени...Рис. 2.30. Желчнокаменная болезнь.
Эндоскопическая ретроградная панкре-
атохолангиография (www.nld.by)портального русла, наличия колла-
тералсй, не контрастировалных при
сіитенопортоірафии. Прямая порто-
графия в комплексе с другими спе¬
циальными методами исследования
позволяет определить объем хирурги¬
ческого вмешательства. Особо боль¬
шое значерше имеет прямая порто-
графия для пациентов с синдромом
портальной гипертензии после про¬
веденной операции, когда необхо¬
димо решить вопрос о наложении
мезентерико-кавального анастомоза.
Чаше для исследования применяются
мезентериальные сосуды [4].Пероральная и внутривенная
холецистохолангиография при ост¬
рых заболеваниях малоинформатив-
на, так как пораженные гепатоциты
слабо экскретируют в желчь контрас¬
тные вещества. Эти методы обследо¬
вания дают лучшие результаты в пе¬
риоде реконвалесценции вирусного
гепатита, при изолированной патологии желчевыводяших путей, а также при
хроническом гепатите.Эндоскопическая ретроградная панкреатохолангиография (ЭРПХГ)
используется в случаях, когда другими методал-ги не удается установить при¬
чину холестаза. Предшествующая диагностика включает тщательный сбор
анамнеза, осмотр больного, УЗИ и (или) КТ, при возможности - внутривенное
контрастирование. Эндоскопическая ретроградная панкреатохолангиографіш
имеет большое значение в распознавании болезней поджелудочной железы
и желчных путей. Исследование включает фибродуоденоскопию, канюли-
рование большого дуоденального сосочка катетером, введение контрастного
вещества (верографин) в желчные и панкреатические ходы и рентгеноконт¬
растное исследование. Метод используется для диагностики холедохолитиаза,
опухолей внутри- и внепеченочных желчных протоков, перихоледохального
лимфаденита, рака поджелудочной железы (рис. 2.30).Кроме того, при сочетанном поражении печени и желчевыводяших путей
для дифференциальной диагностики механической и гепатоцеллюлярной жел¬
тухи может использоваться чреспеченочная (транспарргетальная) холангиогра-
фия, заключающаяся в введении контрастного вещества во внутрипеченочные
желчные ходы путем пункционной биопсии печени. Поскольку при этом на
рентгенограмме хорошо контрастируются желчевыводящие пути, можно опре¬
делить локализацию обтурации и генез возгоікновсния холестаза. Однако этот
метод исследования у детей применяется редко.
Глава 2. Методы обследования при заболеваниях печени,..	69ПУНКЦИОННАЯ БИОПСИЯ ПЕЧЕНИС целью изучения гистологических особенностей ткани печени, а также
обнаружения инфекционных агентов вгепатоцитах ЩЦР, иммуногистохи¬
мические методы (ИГХ), гибридизация insitu и др.] используется биопсия
печени.Существуют чрескожная пункция печени и прицельная, под контролем
лапароскопа или УЗИ. Пункции печени под контролем лапароскопа или
УЗИ наиболее эффективны при очаговых поражениях печени. При диффуз¬
ных изменениях ткани органа может применяться «слепая» биопсия, и хотя
место получения ткани печени при этом не может быть определено, дости¬
гается высокий процент положительных результатов, а простота выполне¬
ния делает его доступным для любого гепатологического отделения. При
нарушении свертывания крови, массивном асците, малых размерах печени
или отсутствии контакта с больным, а также при фульминантной печеноч¬
ной недостаточности используется трансъюгулярная биопсия печени с по¬
мощью иглы Trucut, помещенной в катетер, вводимый через яремную вену
в печеночную вену.среди систем пункционных игл наибольшее распространение получили
игла Менгини и игла Trucut (модификация иглы Сильвермана). Используется
и ряд других систем (рис. 2.31—2,36, см. цв. вклейку).Пункционная биопсия печени проводится в положении пациента на
спине. Кожу в месте пункции (обычно девятое и десятое межреберье справа
между передней и средней подмышечными линиями) обрабатывают анти¬
септическим раствором. После этого 2% раствором новокаина* проводят
местную анестезию кожи, подкожной жировой клетчатки и капсулы печени.
Прокол делают стилетом, вводя его на глубину 2—4 мм. Затем через стилет
вводится пункционная игла Менгини (в педиатрической практике использу¬
ется укороченная игла), соединенная с 10-граммовым шприцем, содержащим4—6 мл изотонического раствора натрия хлорида. Иглу проводят до капсулы
печени и выпускают 2 мл изотонического раствора натрия хлорида, чтобы
вытолкнуть из иглы кусочки жировой ткани. Иглу вводят в паренхиму пече¬
ни и с помощью поршня шприца аспирируют кусочки ткани органа. После
окончания манипуляции накладывают стерильную наклейку и на место пунк¬
ции кладут пузырь со льдом. В течение 24 ч пациент сохраняет постельный
режим.При адекватной технике пункпионной биопсии печени и строгом у^гете
всех противопоказаний число осложнений при проведении этой манипуляции
сравнительно невелико. К наиболее опасным из них относятся; кровотечение,
развитие плеврального шока, поврежденрге сосєднрїх органов, инфицирова¬
ние плевральной или брюшной полости. Следует помнить, что нередко после
пункционной биопсии печени пациенты испытывают боли в месте прокола,
в эпигастральной области, правом плече и правой надключичной области. Как
правило, эти симптомы не являются опасными и через некоторое время про¬
ходят самостоятельно.
70	Глава 2. Методы обследования при заболеваниях печени...К пункционной биопсии приходится прибегать главным образом при
подозрении на хронический гепатит или цирроз печени, в отдельных случаях -
для дифференциальной диагностики заболеваний, при которых в патологичес¬
кий процесс вовлекается печень (липоидозы, жировые гепатозы, гликогенозы
и др.), при желтухах и гепатомегалии неясной этиологии.Во избежание тяжелых последствий, обусловленных паренхиматозным
кровоте^іением, целесообразно проводить пункпионную биопсию в условиях
хирургического отделения. После пункционной биопсии печени описано воз¬
никновение желчных перитонитов, гнойных осложнений (абсцесс, флегмо¬
на) и даже пневмоторакса. Описаны также развитие плеврита, перигепатита,
формирование внугрипеченочных гематом, гемобилия, формирование арте-
риовенозной фистулы, случайная пункция почки или толстой кишки, а также
инфекционные осложнения, протекающие в виде транзиторной бактериемии,
редко — сепсиса. В целом осложнения при биопсии у детей встречаются чаше,
чем у взрослых, достигая 4,5%. Летальность при пункционной биопсии состав¬
ляет от 0,009 до 0,17% [6].Нецелесообразно проводить пункцию печени при застойной желтухе, гной¬
ничковых высыпаниях на коже (особенно вместе предполагаемого прокола).
Не следует проводить пункционную биопсию печени на фоне острого респи¬
раторного заболевания, ангины, других острых инфекций.По столбику ткани, полученному при биопсии печени, можно судить об
изменениях во всем органе, особенно при диффузных процессах (вирусные
гепатиты, стеатоз, ретикулез, циррозы и др.), но биопсия не всегда позволяет
диатостировать очаговые поражения печени (гранулема, опухоль, абсцесс
и др.), Причиной неинформагйвности биопсии могуг также стать отсутствие
в биоїггате портальных трактов и малые размеры образца ткани.Достаточными считаются высота столбика ткани 1—4 см и его масса
10—50 мг. Образец ткани обычно фиксируют в 10% растворе формалина в изо¬
тоническом растворе натрия хлорида. Препараты окрашивают гематоксили¬
ном и эозином, на наличие соединительной ткани проводят ШИК-реакцию
и др. Кроме того, столбики ткани, полученные из парафиновых блоков, могут
подвергаться ретроспективному исследованию. Для адекватной интерпретации
результатов образец ткани должен быть длиной по крайней мере 2 см и содер¬
жать четыре портальных тракта [6].Морфологические изменения, наблюдаемые при различных формах вирус¬
ных гепатитов, описаіш в соответствующих главах.В настоящее время определены следующие показания и противопоказания
к биопсии печени [2].Показания к биопсии печени:-	выявление патологии, вызвавшей изменения функциональных пече¬
ночных тестов;-	необходимость уточнения диагноза и определения прогноза при хрони¬
ческом гепатите;-	подтверждение наличия и прогноз течения алкогольной болезни
печени;
Глава 2, Методы обследования при заболеваниях печени...	71—	диагностика системных заболеваний, при которых в патологический
процесс вовлекается печень;—	оценка тяжести и характера (типа) лекарственно-индуцированного
поражения печени;—	подтверждение полиорганной инфильтративной опухолевой патологии
(лимфома, лейкоз);—	скрининг родственников больных с системными заболеваниями;—	получение ткани для культуры;—	диагностика болезни Вильсона—Коновалова, гемохроматоза, аутоим¬
мунного гепатита, хронического вирусного гепатита и оценки эффек¬
тивности проводимой терапии;—	исключение реакции отторжения трансплантата;—	исключение реинфекции или ишемии органа после трансплантации
печени.Противопоказания к биопсии печени следующие.•	Абсолютные:—	тяжелая коагулопатия-протромбиновое время больше 3 с или протром-
биновый индекс 70% и меньше;—	количество тромбоцитов в периферической крови 60х10^/л и меньше;—	увеличение времени кровотечения;—	предполагаемый эхинококкоз печени;—	предполагаемая гемангиома печени;—	отказ пациента от проведения данной манипуляции.•	Относительные:~ выраженный асцит;—	правосторонний плеврит;—	холангит;“ билиарная обструкция любой этиологии [2].ИННОВАЦИОННЫЕ НЕИНВАЗИВНЫЕ МЕТОДЫ ДИАГНОСТИКИ
МОРФОФУНКЦИОНАЛЬНОГО СОСТОЯНИЯ ПЕЧЕНИВ последнее время особый интерес у исследователей вызывает поиск
маркеров фиброза, позволяющих на основании клини ко-биохимических
показателей оценить стадию гепатита до или без морфологического иссле¬
дования. Наиболее популярным методом неинвазивной оценки фиброза
является предложенная в 1997 г. шкала Bonachini, основанііая на количестве
тромбоцитов, протромбиновом времени и соотношении активности АЛТ/
ACT, чувствительность которой составляет 46%, специфичность — 46%. На
прогностическую значимость соотношения АЛТ/АСТ указывают и другие
исследователи, но имеющиеся сообщения о высокой корреляции {г = 0,785)
между значением по шкале Bonachini, стадией фиброза по METAV1R и воз¬
можности неинвазивного определения стадии фиброза вызывают сомнения
в достоверности в связи с малым объемом выборки (58 больных) и примсня-
72	Глава 2. Методы обследования при заболеваниях печени.^.емыми методами статистической обработки. Использование этих шкал поз¬
воляет предположить (с определенной степенью вероятности) при крайних
значениях полученных ба,1лъных оценок только отсутствие либо наличие
цирроза печени (приблизительно у 30% пациентов), в остальных же случа¬
ях необходим гистологический анализ. Сообщение о 89—95% соответствия
такого показателя, как протромбиновое время, стадии фиброза, по данным
гистологического исследования биоптата, вызывает сомнения в репрезен¬
тативности изучаемой выборки и правильном подборе методов обработки
данных. Таким образом, неинвазивные маркеры фиброза в настоящее время
находятся на стадии изучения.Эластометрия (фибросканирование) печениМетод эластометрии позволяет оценить наличие фиброза печени за счет
генерации вибрационных импульсов и по результатам компьютерного анализа
судить об изменении эластических свойств печени и темпов прогрессирования
фиброза. Косвенная инструментальная оценка выраженности фиброза пос¬
редством измерения эластичности пе'чени с помощью аппарата «Фиброскан»
(рис. 22.37, см. цв. вклейку) основана на генерации низкочастотных колебаний,
передающихся на ткань печени. Скорость распространения упругих волн опре¬
деляется эластичностью печеночной ткани.«Фиброскан» был изобретен и сконструирован во Франции вначале
2000-х ГҐ. В серийное производство поступил в 2003 г., а в России государствен¬
ную регистрацию прошел в 2006 г.Теоретической предпосылкой для разработки эластометрии послужил кли¬
нический опыт истолкования результатов уплотнения печени при пальпации
в пользу выраженного фиброза и.пи цирроза печени.Аппарат «Фиброскан» представлен ультразвуковым преобразовательным
датчиком, в котором установлен источник колебаний средней амплитуды
и низкой частоты. Генерируемые датчиком колебания передаются на подле¬
жащие исследуемые ткани печени и создают упругие волны, подвергающие
модуляции отраженный ультразвук. Скорость распространения >ттрутих волн
определяется эластичностью печеночной ткани. Суммарный объем подверга¬
ющейся исследованию печеночной ткани в среднем составляет 6 см^, что мно¬
гократно превышает таковой при пункционной биопсии печени.Эластография, являясь неинвазивішм исследованием, абсолютно безопас¬
на. Даьшое преимущество позволяет использовать метод значительно чаще
биопсии печени, что дает возможность более точно оценить характер течения
хронических заболеваний печени и эффективность проводимого лечения.
Стоимость эластографии ниже, чем биопсии печени. Исследование проводит¬
ся в течение 5 мин и не сопровождается неприятными для пациента ош(ущени-
ями. Результаты эластографии сопоставимы по информативности с данными
биопсии.Показания к проведению эластографии:-	хронические вирусные гепатиты;—	вирусоносительство после перенесенного инфекционного гепатита;
Глава 2. Методы обследования при заболеваниях печени...	73—	цирроз печени на различных его этапах (с целью подтверждения диа¬
гноза и мониторинга лечения);—	криптогенные гепатгтгы (невыясненной этиологии);—	аутоимунный гепатит;—	жировая инфильтрация печени с повышением активносіи печеночных
ферментов или жировая дистрофия печени;—	алкогольное поражение печени с признаками цитолиза и холестаза;—	токсические поражения печени, длительно протекающая желтуха;—	продолжительное повышение активности трансаминаз на фоне медика¬
ментозной терапии других заболеваний;—	склерозирующий холангит, длительное некупируюшееся повышение
билирубина.Специальной подготовки к процедуре не требуется. Никаких неприятных
ощущений исследование не вызывает. При проведении эластометрии печени на
аппарате «Фиброскан» пациент находится в положении на спине с оголенным
животом и нижней частью грудной клетки, при этом правая рука максимально
отведена. Трансдуцер датчика устанавливается в шестом—восьмом межреберье
по срединно-подмышечной линии в проекции правой доли печени. Точное
позиционирование датчика проводят с помощью окна УЗ-визуализации. Для
обследования выбирается однородный участок печени, свободный от сосу¬
дистых структур, диаметром более 5 мм. Зона фокусировки датчика составляет
25—65 мм от поверхности кожи. После гтравильной установки датчика прово¬
дится не менее 7 достоверных замеров, что позволяет вычислить с помощью
компьютерной программы результирутошую вел№шну эластичности печени,
выражаемую в ка.юпаскалях (кПа). Оценка удачных измерений рассчитыва¬
ется как отношение числа достоверных измерений к обшему числу исследова¬
ний. При этом допустимый интерквартильный коэффициент (IQR) не более
1/4 показателя эластичности (рис. 2.38—2.39, см. цв. вклейку).Таким образом, эластография печени позволяет провести анализ струкгуры
печени, оценить ее морфологические и функциональные показатели (соотноше¬
ние фиброза и нормально функционирующей ткани) при разной патологаи.С учетом высокой диагностической точности (96-97%) определения сте¬
пени фиброза фибросканирование можно считать альтернативным методом
диагностики вирусных гепатитов, циррозов, а также использовать эластолшт-
рию как мониторинговый метод в оценке эффективности лечения и тяжести
заболевания.Новые неинвазивные (биопрогностические) тесты ФиброАктиТест,ФибромаксВ январе 2007 г. французское министерство здравоохранения признало
ФиброТест реальной альтернативой биопсии печени. Это послужюю поводом
к одновременному внедрению этих тестов в ряде стран.ФиброТест отображает стадии фиброза (F0, F1, F2, F3, F4) и степень некро-
воспалительного процесса (АО, А1, А2, АЗ) по международной общепринятой
системе METAVIR, обеспечивающей легкую и универсальную интерпрета-
74Глава 2. Методы обследования при заболеваниях печени...цию результатов. Данные тесты позволяют получить точную количественную
и качественную оценку фиброза, стеатоза и некровоспалительных изменений
в печени на всех стадиях, независимо от локализации, что исключает возмож¬
ность ошибки при локальном исследовании материала, полученного методом
пункционной биопсии.Биопрогностические тесты:•	Фибро Акти Тест является сочетанием ФиброТеста и АктиТеста (с помо¬
щью ФиброТеста диагаостируется фиброз печени, с помощью АктиТеста
оценивается вирусная некровоспалительная активность);•	ФиброМакс является сочетанием пяти неинвазивных тестов: ФиброТеста,
АктиТеста, СтеатоТеста, НешТеста, АшТеста [с помощью СтеатоТеста
диагностируется стеатоз печени преимущественно вследствие нарушения
содержания АЛТ иГГТП; с помощью АшТеста — тяжелый алкогольный
стеатогепатит (ASH); с помощью НешТеста — неалкогольный стеатоге-
патит (NASH) у пациентов с избыточной массой тела, резистентностью
к инсулину, с сахарным диабетом или гиперлмпидемией].При проведении ФиброТеста и ФиброМакса используются математические
формулы, которые для получения результата теста независимо проверяют каж¬
дый параметр. Каждый из этих параметров по отдельности служит индикато¬
ром гепатита.Алгоритм таь^же включает в себя переменные возраста, веса, роста и пола.
Это позволяет при проведении ФиброТеста и ФиброМакса поставить диагноз
с большей точностью (табл. 2.1).Таблица 2.1Совокупность биохимических показателей, входящих в тесты Фибротест и ФиброМаксБ/х показательФиброТестФиброМакса-2- макроглобул и н+4-Гаптоглобин++Аполипоаротеин А1++ггт++Общий билирубин++АЛТ++ACT-+Гіюкоза крови натошак--ЬТриглицериды-4-Обший холестерин-+Результаты ФиброТеста представлены на рис. 2.40, см. цв. вклейку.Таким образом, ФиброТест (табл. 2.2) является альтернативой биопсии
печени у пациентов, стадающих хроническим гепатитом В и С, алкогольной
и неалкогольной болезнью печени. Диагностическая ценность подтверждается
как для переходных, так и для крайних стадий.
Глава 2. Методы обследования при заболеваниях печени...75Оценка стадии фиброза с помощью ФиброТеста,
выраженная по общепринятым международным системамТаблица 2.2ФиброТестОценка стадий фиброзаMETAVIRKnodellIshak0,75-1,00F4F4F60,73-0,74F3-F4F3-F4F50,59-0,72F3F3F40,49-0,58F2F1-F3F30,32-0,48F1-F2F1-F3F2-F30,28-0,31FIFIF20,22-0,27FO-FlFO-FlFI0,00-0,21FOFOFOСПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОМ ЛИТЕРАТУРЫ1.	Долгов В.В., Раков С.С. Ферменты в лабораторной диагностике: Пособие для вра¬
чей. - РМАПО, 2002. - 55 с.2.	Ивашкин В. Т. Болезни печени и желчепыводяших путей: Р>тсоводство для врачей. —
М.: М-Вести, 2002. — 416 с.3.	Нисевич Н.И. Болезни печени и желчевыводяших путей. — м.: Медицина, 1981. —
382 с,4.	Подымова С.Д. Болезни печени: Руководство для врачеіі. — Изд. 4-е, перераб.
и доп. — М.: Медицина, 2005. — 768 с.5.	Тиц Н.У. Энциклопедия клинических лабораторных тестов / Пер. с англ. —
М.: Лабинфор.м, 1997. — 942 с.6.	Шерлок т., ДулиДж. Заболевания печени и желчных путей — М.: ГЭОТАР-Медиа,
1999.- 864с,7.	BurtisA. et al. Tietz Textbook of Clinical Cheniistrv’. — 3-rd ed. — ,\ACC, 1999.8.	Kaplan A. Clin Chem The CV Mosby Co St. Louis. — Toronto: Princeton, 1984. — P. 438.9.	Tiez N. W. cl al. Clinical Guide to Laboratory Tests. — 3-rd ed. — AACC, 1995.
Глава З
ГЕПАТИТАГепатит А — острая, циклически протекающая инфекционная болезнь,
вызываемая РНК-содержащим вирусом из семейства энтеровирусов, переда¬
ющаяся фекально-оральным путем, характеризующаяся кратковременными
симптомами интоксикации, нарушением печеночных функций и доброкачес¬
твенным течением.Гепатит А является наиболее распространенным вирусным заболеванием
печени у человека. По данным Федерального центра гигиены и эпидемио¬
логии России, доля этого гепатита в общей структуре вирусных гепатитов
колеблется в стране от 70 до 90%. Общее число учтенных заболеваний
гепатитом А в 2009 г. в целом по стране составило 10 312, из них около 50%
пришлось на детей.В научном плане проблема гепатита А относительно хорошо изучена.
Достаточно полно исследован возбудитель болезни, разработаны критерии
клинической и лабораторной диагностики. Изучены клинические проявления,
варианты течения, исходы и отдаленные последствия. Точно установлено, что
гепатит А — доброкачественная инфекция, при ней не наблюдается злокачест¬
венных форм и хронического гепатита.ЭТИОЛОГИЯПо современной классификации, вирус гепатита А относится к роду
Hepatovirus семейства Picomaviridae.Согласно рекомендациям экспер¬
тов ВОЗ, принята следующая номен¬
клатура маркеров вируса гепатита А:
вирус гепатита А — HAV, антитела
к вирусу гепатита А: анти-HAV IgM
и анти-HAV IgG,HAV представляет собой мелкие
частицы диаметром 27—30 нм (рис. 3.1),
имеющие икосаэдральную симмет¬
рию и обладающие гомогенностью. На
электронограмме, полученной с по¬
мощью метода иммунной агрегации,
обнаруживаются электронно-плотные
частицы с поверхностно расположен¬Рис. 3.1. Частицы вируса гепатита А.
Электронная микроскопия
Глава 3. Гепатит А	77ными симметрично уложенными капсомерами. При негативном контрастирова¬
нии в препаратах выявляются как полные, так и пустые частицы. Нуклеокапсид
HAV, в отличие от такового при гриппе, не имеет поверхностных выступов
и оболочки. Важно также, что вирион HAV не им;еет сердцевидной структуры.По своим физико-химическим свойствам вирус гепатита А отнесен к се¬
мейству пикорнавирусов, роду энтеровирусов с порядковым номером 72.
Однако такая таксономия оказалась слишком непривычной, и ВОЗ сочла воз¬
можным оставить терминологию «вирус гепатита А».Как и все вирусы семейства Picornaviridae, вирус гепатита А содержит рибо¬
нуклеиновую кислоту. В некоторых лабораториях показана возможность кло¬
нирования генома вируса гепатита А, что открывает перспективу получения
вакцинных препаратов.Суммируя всс данные, можно следующим образом охарактеризовать вирус
гепатита А:—	естественный хозяин — человек;—	экспериментальные животные — мармозеты, шимпанзе;—	источник инфицирования — фекалии;—	заболевание — эпидемично и эндемично;—	пугь передачи — фекально-оральный;—	инкубационный период — 14-40 сут;—	переход в хронический гепатит — не отмечается.Иммунологические свойства HAV таковы.•	Прототипные штаммы — Ms-1, CR-326, GBG. Все иммунологически
подобны или идентичны.•	Антитела — IgM и IgG, продуцируются в ответ на введение структурных
белков вируса и нротективны.•	Протективное действие человеческого сывороточного у-глобулина — пре¬
дохраняет или аттенуирует заболевание при условии введения до зараже¬
ния или в течение инкубационного периода.Физико-химическая характеристика HAV следующая.•	Морфология — безоболочечная сферическая частица с кубической сим¬
метрией, капсид состоит из 32 капсомеров.•	Диаметр — 27-30 нм.•	Плотность в Cs Cl (г/см^) — 1,38-1,46 (открытые частицы), 1,33—1,34 (зре¬
лый вирион), 1,29—1,31 (незрелые вирионы, пустые частицы).•	Коэффициент седиментащти — 156—160 зрелых вирионов.•	Нуклеиновая кислота — однонитевая, линейная РНК.•	Относительная молекулярная масса — 2,25 106—2,8 106КД.•	Число нуклеотидов — 6,500-8,100.Стабильность HAV при физико-химических воздействиях следующая.•	Хлороформ, эфир — стабюіен.•	Хлор, 0,5—1,5 мг/л, 5 “С, 15 мин — частичная инактивация.•	Хлорамин, 1 г/л, 20 °С, 15 мин — полная инактивация.•	Формалин, 1:4000, 35-37 “С, 72 ч — полная инактивация, 1:350, 20 °С,
60 мин — частичная инактивация.
Г8	Глава 3. Гепатит А•	Температура:•	20-70 °С — стабилен;•	56 °С, 30 мин — стабилен;•	60 “С, 12 ч — частичная инактивация;•	85 “С, 1 мин — полная инактивация.•	Автоклавирование, 120 '‘С, 20 мин — полная инактивация.•	Сухой жар, 180 “С, 1ч — полная инактивация.•	УФО, 1,1 Вт, 1 мин — полная инактивация.Представленные данньте показывают, что по своим физико-химическим свойс¬
твам віфус гепатита А ближе всего стоит к энтфовирусам. Подобно другим энтеро-
нирусам, HAV устойчив к воздействию миоїт дезинфицирующих растворов, пол¬
ностью инактивируется в течение нескольких минут при 85 “С и автоклавировании.Доказано, что вирус гепатита А может репродуцироваться в первичных и пе¬
ревиваемых монослойных линиях культур клеток человека и обезьян. Особенно
активная репродукция вируса гепатита А в культурах in vitro наблюдается при
использовании в качестве исходного материала экстрактов печени больных
обезь5ш. Следует, однако, отметить, что во всех опытах по репродукции вируса
гепатита А на кулыурах in vitro обращает на себя внимание длительньгй инкуба¬
ционный период при первичньгх пассажах (до 4—10 кед), в дальнейшем накоп¬
ление вирусного генеіического материала нарастает, но абсолютные величины
остаются весьма незначительными, что дает основание многим исследователям
говорить о неполной репликации вируса гепатита А в тканевых культурах.Резюмируя данные литературы по репродукции вируса гепатита А вне-
тканевых культурах, можно сказать, что факт длительного переживания HAV
in vitro не подлежит сомнению. Оптима-тьиые условия для стабильного высо¬
кого уровня репликации вируса окончательно не выявлены, а это сдерживает
изучение его биологшіеских свойств, получение источника реагентов для про¬
изводства диагностику мов и конструирования вакцин.Вместе с тем в литературе можно найти и более оптимисти^іеские суждения
о данной проблеме. Решение всех вопросов, связаїшьгк с культивированием виру¬
са гепатита А, — дело ближайшего будущего. При изучении оптимальных условий
размножения HAV в культуре клеток почки эмбриона макаки-резус выявлены две
фазы: фаза продукции инфекционного вируса (до 6—8 сут на уровне 5-го пассажа)
и фаза интенсивного накопления вирусного антигена. Показано также, что наибо¬
лее существенное накопление вирусного антигена происходит в условиях так
называемого роллерного культивирования (вращающиеся флаконы). Этот щть
открывает широкие возможности получения культурального антигена в большюс
количествах, а аіедовательно, поіівится исходный материал для приготовления
диагностических систем и изготовления вакцинальных препаратов.ЭПИДЕМИОЛОГИЯГепатит А — одно из наиболее распространенных инфекционных заболе¬
ваний человека. По числу регистрируемых случаев гепатит А занимает третье
Глава 3. Гепатит А79место после острых респираторных вирусных заболеваний и инфекционных
заболеваний ЖКТ. Гепатит А встречается на всех контиііентах и во всех странах,
при этом уровень заболеваемости зависит от санитарно-гигиенических условий
и культурного уровня населения. По данным ВОЗ, наибольшая заболеваемость
регистрируется в развивающихся странах Азии, Африки и Латинской Америки.
В странах Западной Европы показатели заболеваемости гепатитом А менее
20—30 на 100 тыс. населения, тогда как в странах Юго-Восточной Европы
и Ближнеш Востока колеблются в пределах от 200 до 500, а в государствах Азии
и Африки повышаются до 1 ООО и более на 100 тыс. населения.На территории России заболеваемость колеблется в широком диапазоне
(рис. 3.2). В последние годы она характеризуется быстрым снижением, что
можно объяснить ярко выраженной периодичностью, свойственной этой
инфекции, и структурными изменениями, происходящими в российской попу-
.пяции (падение рождаемости, ликвидация ясель, пионерских лагерей и др.).о широком распространении гепатита А свидетельствуют результаты виру¬
сологического и серологического обследования разли^шьтх контингентов
(преит^тутпественно доноров) в некоторых городах России, а также в странах
Европы, Америки и Азии.Гепатитом А болеют преимущественно дети (рис. 3.3). В этом смысле данную
инфекцию справедливо называют болезнью детского возраста. Удельный вес
заболеваемости детей до 14 лет в обшей заболеваемости гепатитом А, по дан¬
ным международной статистики, составляет 60% и выше. До настоящего вре¬
мени болыпинство зарегистрированных эпидемий и эпидемических вспышек
приходится на детский возраст. Во всех странах, в том числе и в нашей стране,
наиболее поражаемый возраст — от 3 до 7 лет. Особенно отчетливо это просле¬
живается в регионах СНГ с высокой заболеваемостью. Например, в Узбекиста¬
не заболеваемость детей дошкольного возраста во много раз превышает заболе¬
ваемость в других возрастных группах. Та же закономерность прослеживаетсяРис. 3.2. Заболеваемость гепатитом А в России в 1997—2010 гг (показатели на 100 тыс.
населения)
2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009
Рис. 3.3. Заболеваемость детей гепатитом А в Российской Федерации2010В Туркмении, Тыве, Таджикистане и других регионах с высокими показателями
заболеваемости гепатитом А. В местах с относительно низкой заболеваемостью
наибольшее число больных регистрируется в более старших группах детей —
12—14 лет. Однако сдвиг возрастной заболеваемости в сторону более старшей
популяции нельзя считать правилом, скорее это временное исключение, вслед
за которым последует рост заболеваемости среди детей 3—7 лет, являюш;ихся
наиболее уязвимой группой по гепатиіу А.Дети первого года жизни гепатитом А практически не болеют или болеют
крайне редко. Среди наблюдавшихся нами 120 детей первого года жизни,
находившихся на стационарном лечении по поводу вирусного гепатита, в 40%
случаев был документирован гепатит В, в 30 — гепатит С, в 10 — цитомсга-
ловирусный гепатит, только в7 — гепатит А, в 13% случаев гепатит остался
нерасшифрованным. Низкая заболеваемость гепатитом А детей первого года
жизни объясняется наличием трансплацентарного иммунитета, полученно¬
го ребенком от матери, характером их питания, а также ограниченными
контактами таких детей. Теоретически, конечно, можно допустить, что дети
первого года жизни могут заболеть гепатитом А, особенно ссли они не полу¬
чили специфические антитела от матери или эти антитела они уже утратили.
Такое положение может наблюдаться в тех случаях, когда мать серонегативна
в отношении анти-HAV и/или беременность закончилась рождением глубоко
недоношенного ребенка. Однако такое стечение обстоятельств хотя и возмож¬
но, но встречается, по-видимо\іу, редко, поскольку практически все взрослое
население нашей страны серопозитивно в отношении аши-НАУТрансплацентарные антитела у детей первою года жизни подвергаются
полному катаболизму к 8-12 мес, и с этого возраста дети становятся восприим¬
чивыми к вирусу гепатита А. Они начинают приобретать активный иммунитет,
что, естественно, возможно лишь в случае 1ІХ инфицирования вирусом гепати-
Глава 3. Гепатит А8Jта А. Этот процесс на разных территорилх протекает неодинаково, он опреде¬
ляется уровнем заболеваемости, санитарным состояттем населения, скучен¬
ностью и другими фактора\ш. Так, например, американские авторы отмечают,
что в Пенсильвании (США) у детей практически нет антител к вирусу гепати¬
та А, тогда как в Коста-Рике половина обследованных детей уже в 2 года имеют
эти антитела, в Техасе (США) анти-HAVобнаружены у 13% детей в возрасте до
5 лет, в Китае — у 42, в Нигерии — у 60, в Австралии — у 4%.С увеличением возраста быстро растет число людей, серопозитивных по
антителам к вирусу гепатита А (табл. 3.1).Таблица 3.1Частота обнаружения анти-НЛУ в различных возрастных группах здорового населения
некоторых стран и территорий (%)СтранаВозраст, года10-1910-2930-3940-4950 и болееШвеция1392536Норвегия45116558Шпейцария612305461Нидерланды736647774Франция2553718782ФРГ1431668494Греция68вз898889БеЛЬГШ!-64888991Бывш, Югославия95*99959893Израиль93*83959898Сенегал100*91676759Тайвань95*89908383США10=^23404463Китай7887878178Нигерия-959997-* Возрастная фуппа 18—19 лет.Как видно из представленных данных, в большинстве стран наивысший
процент людей, серопозитивных по анти-HAV, отмечается в возрасте 50 лет
и более. Исключение составляют лишь Тайвань, Сенегал, Израиль, страны
бывшей Югославии и частично Китай, где число людей с анти-HAV достигает
максимума уже в возрасте 10—19 лет, что может утсазывать на эпидемическое
неблагополучие по гепатиту А в этих странах. Однако такой вывод нельзя
считать абсолютно достоверным, поскольку эти данные в основном выбо¬
рочные и они необязательно должны отражать заболеваемость гепатитом А
в целом по стране.
82	Глава 3. Гепатит АС другой стороны, уменьшеїше числа людей с анти-HAV с увеличением возрас¬
та, как, например, в Сенегале, можігіо объяснить снижением титра антител в стар¬
ших возрастных группах. Заслуживает внимания низкий процент серопозитивных
людей в возрасте 10—19 лет в высокоразвитых странах, например в Швеции,
Норвегии, Швейцарии, Нидерландах, ФРГ, Франции и в США, что, несомненно,
оіражает высокий социально-гигиенический уровень жизіш в Э'гих странах.Отмеченные закономерности по иммунной прослойке в отношении гепати¬
та А в пелом характерны и для напгей страны. Как показали наши исследова¬
ния в 1999 г., у московских детей в возрасте 5—6 лет в сыворотке крови антитела
к вирусу гепатита А обнаруживались в 50% случаев, 11-12 лет — в 90%.В Средней Азии и в других районах с высокой заболеваемостью гепати-
ЮМ А приобретение иммунитета достигается в более раннем возрасте, и уже
к 10-15 годам практически все становятся иммунными.Источник инфекцииГепатит А — титтичная антропонозная инфекция, то есть источником
заражения служит человек с явной или стертой формой болезни. Указание
иных авторов на находки вируса гепатита А у некоторых видов обезьян не
могут поколебать уверенность в антропонозном характере инфекции, так как,
с одной стороны, эти находки довольно редки, а с другой — в этих случаях не
исключена возможность заражения обезьян от человека.Основтто роль в активном поддержании эпидемического процесса играют
больные гепатитом А, особенно атипичными формами — стертыми, безжелтуш-
ными и субклипическими. Оставаясь в большинстве сл^'чаев нераспознанны¬
ми, больные с этими формами продолжают активный образ жизни, посещают
организованные детские коллективы и таким образом становятся скрытым —
и в силу этого нередко мощным — источником инфицирования. При этом
приходится учитывать также, что даже при неполном учете число больных
со стертыми, безжелтушными и субклипическими формами намного превы¬
шает число больных с типичными желтушными формами болезни. Особенно
это характерно для детских организованных коллективов.Наибольшую эпидсмиолоП'Гческую опасность представляют больные начи¬
ная с конца инкубационного и на протяжении всего прсджелтушного периода.
Длительность фазы активной решшкации и выделения вируса колеблется
от 15 до 45-50 суг, чаще всего не превышает 2—3 нед. С появлением желтухи
контдентрация вируса в крови быстро снижается, и его обычно >’же не удается
обнаружить общепринятыми методами исследования. При использовании
высокочувствите.тьных методов обнар\ткения антигена вируса гепатита А уста¬
новлено, что в конце инкубации и продроме он определяется практически
у всех больных, на первой неделе желтушного периода — лишь у половины, на
второй неделе — у 20—21 %, на третьей — у 5% больных. Такие же данные полу¬
чены многочисленными исследователями на большом клиническом материале
и при экспериментальном гепатите у животных (мармозеты). Важно также
учитывать и то обстоятельство, что существенной разницы в частоте обнару¬
жения антигена вируса гепатита А в фекалиях больных при ра:зличньгх формах
Глава 3. Гепатит А	83гепатита А (желтушные, безжелтушные, стертые, инаппарантные) не отмечено.
Это еще раз поіггверждает огромное значение атипичных форм болезни в под¬
держании непрерывного эпидемического процесса при гепатите А.Механизмы передачиВозбудитель гепатита А передастся исключительно фекально-оральным
путем, через шіфииированньїе продукты питания, воду и посредством бытово¬
го контакта. Вирус выделяется только с фекалиями, при этом он попадает в пи¬
щу обычно при нарушении элементарных правил гигиены в момент ее обра¬
ботки и приготовления; инфицирование воды происходит путем загрязнения
водоисточников бытовыми сбросами. В литературе широко описаны пище¬
вые, водные, контактно-бытовые вспышки гепатита А среди как взрослого,
так и детского населения. При этом в качестве факторов передачи инфекции
выступали различные продукты питания (устрицы, апельсиновый сок, вяленая
дыня, молоко, мороженое, творог и др.), вода из открытых водоемов, колодцев,
арыков. Водные всініпики обычно характеризуются взрывным характером,
когда в течение короткого времени одновременно возникают массовые заболе¬
вания, объединенные использованием воды из одного источника.Роль Nfyx в качестве фактора передачи инфекции, по-видимому, преувели¬
чена, но в условиях низкой санитарііой культуры искушенности мухи мог>т
осуществлять перенос инфекционного агента на продлтсгы питания или в гш-
тьевую воду, крупные эпидемии, вызванные якобы м\тпиным фактором,
в основном описывались до применения высокочувствительных специфи¬
ческих методов верификации гепатита А и поэтому нуждаются в критической
переоценке. То же можно сказать и в отношении воздушно-капельного пути
передачи вируса гепатита А. Исследования последних лет не подтвердили воз¬
можность ііахождения вируса гепатита А на слизистых оболочках дыхательных
путей, что исключает воздушно-капельный путь передачи инфекции.Допускается парентеральный механизм передачи инфекции, что, естествен¬
но, может происходить то,1Ько в том случае, если кровь больного, содержащая
вирус, попадает в кровоток реципиента. Теоретически это. конечно, возможно,
но реализуется, по-видимому, крайне редко из-за нестойкости вируса в крови.Передача вируса гепатита А от матери к плоду трансплацентарно практичес¬
ки всеми исследователями исключается из-за неспособности вируса гепатита А
преодолеть трансплацентарный барьер.Гепатит А по праву можно называть «болезнью грязных рук®-. Именно таким
путем возникают эпидемические очаги гепатита А в детских садах, школах
и других организованных коллективах, а также на игровых плотцадках и в
изолированных семьях. Заболевания возникают одновременно в небольших
группах с последовательным вовлечением в эпидемический процесс новых
контингентов восприилгчивых детей, в школах, пионерских лагерях, выездных
детских садах инфицирование рук чаше всего происходит в местах обществен¬
ного пользования (общественные туалеты, ифовые площадки, столовые),
а также при контакте с дверными ручками, перилами, игрушками общего поль¬
зования и др. При таком пути заражения бывает непросто установить источник
84	Глава 3. Гепатит Аинфекции, именно поэтому при гепатите А довольно высокий процент спора¬
дической заболеваемости. Этому также способствует и низкая инфицирующая
доза возбудителя болезни.Для гепатита А характерны сезонные подъемы и периодичность заболева¬
емости. Сезонные подъемы более отчетливо прослеживаются среди детских
контингентов. Повышение заболеваемости приходится на осенне-зимний
период с преимущественным максимумом в октябре-декабре, что свойствен¬
но фекально-оральному механизму передачи инфекции. Относительно более
позднее наступление пика заболеваемости, по сравнению с классическими
желудочно-кишечными инфекциями (шиге.ъттез, сальмонеллез и др.), можно
объяснить более продолжительным инкубационным периодом при гепатите А.
Подъем заболеваемости гепатитом А в осенне-зимний период можно также
объяснить резким увеличением массовых контактов в связи с началолі у'чебьт
в школе, возрастанием в это время года наполняемости детских дошкольных
учреждений, скоплением детей в закрытых помещениях, затрудгшющил, как
известно, реализацию обшеприьштых санитарно-гигиенических мероприятий.Периоди^геские подъемы заболеваемости характеризуются строгой цикличнос¬
тью, они повторяются сишервалом в 10—12 лет. На территории бывшего СССР
под'ьем заболеваемости отмечался в 1960-1962 гг., затем до 1970 г. наблюдалось
постепенное снижение, но уже начиная с 1971 г заболеваемость стала постепенно
увеличиваться и достигла максимума в 1983 г. Пршшной гакой периодичности
служит колебание коллективного и^Lмyнитeтa, что подтверждается результатами
исследования динамики накопления спепифи^іеских антигел как у детей в возрас¬
тном аспекте, так и у взрослых. В настоящее время заболеваемость гепатитом А
в нашей стране имеет выраженную тенденцию к понижеїшю.ВосприимчивостьВ опытах на волонтерах показано, что восприимчивость к вирусу гепати¬
та А определяется исключительно наличием или отсутствием специфических
антител. Имеют значение дозы и вирулентность возбудителя, а также геноти¬
пическая и фенотипическая гетерогенность некоторых людей в отношении
инфекции гепатита А. Ориентировочно индекс контагиозности при гепати¬
те А колеблется от 0,2 до 0,8 (в среднем 0,4), то есть из 100 контактных детей,
не болевших гепатитом А, заболевают около 40. У детей первого года жизни
индекс контагиозности приближается к О из-за наличия трансплацентарного
иммунитета. В возрасте от 3 до 7—9 лет контагиозный индекс повышается до
0,6-0,8, у взрослых снижается до 0,2 и более.ПАТОГЕНЕЗМногие вопросы патогенеза гепатита А до настоящего времени окончатель¬
но не решены. В общей патогенетической концепции, которую можно принять
за основу, допускается существование прямого цитопатического действия
вируса гепатита А непосредственно на паренхиму печени. Схематиадо взаи-
Глава 3. Гепатит А85Заражение и проникновение вируса в ткань печениВнутриклеточное взаимодействие вируса с биологически активными
субстратами (репликация вируса)^ Включение реакции Т-клеточного цитолиза -Усиление в гепатоцитах	Уменьшение в гепатоцитахпрооксидантных систем	антиоксидантных систем(появление свободных
радикалов)Усиление перекисного окисления липидов •Повышение проницаемости клеточных мембран гепатоцитов
(синдром цитолиза)	^Активация
Падение лизосомапьных
синтеза	гидролазДвижение биологически
активных веществ по
градиенту концентрации
(потеря ферментов,
замена калия ионами
Na, Са, сдвиг pH
в кислую строну)ингибиторовпротеолиза(катепсинов D, В,С,
РНКазы,
ДНКазы и др.)Разобщение окислительного
фосфорилированияНекроз отдельных
гепатоцитовАутолитический распад
некротизированных гепатоцитов
с вьювобождением вирусных
антигенов и аутоантигеновСтимуляция макрофагов, Т- и В-лимфоцитов с образованием
специфических антител и аутоантителОбразование иммунных комплексов. Фиксация их на ткани печени.
Элементы аутоагрессииЭлиминация вирусных антигенов и аутоантигенов. СаногенезВыздоровление
Рис. 3.4. Основные звенья патогенеза гепатита Амообусловленные и последовательно возникающие звенья единой пагогенети-
ческой цепи представлены на рис. 3,4.Внедрение возбудителяЗаражение практически всегда происходит через рот. Вирус со слюной,
пищевыми массами или водой проникает вначале в желудок, а затем в тонкую
86	Глава 3. Гепатитп Акишку, где, по-видимому, внедряется или всасывается в портальный кровоток.
Ответить на вопрос, что происходит с вирусом в желудке, а затем в тонкой
кишке, не представляется возможным. Можно допустить, что в некоторых
случаях действие желудочного сока оказывается губительным для вируса и,
следовательно, возможна полная санация от возбудителя уже на уровне зара¬
жения. Однако такой исход заражения хотя теоретически и возможен, но все
же ма-ювероятен, поскольку вирус гепатита А, подобно другим энтеровирусам,
устойчив в диапазоне pH 3,0-9,0, что гарантирует ему вьЕкивание, дальнейшее
гфодвижение Б двенадцатиперстную кишку, а затем и в тонкий отдел кишеч¬
ника, По современным представлениям, вирус гепатита А в тонкой кишке не
задерживается и, тем более, не оказывает на слизистую оболочку повреждаю¬
щего действия. Эта фаза патогенетической цепи (энтеральная), по-видимому,
больше свойственна вирусным гепатитам животных.Механизм проникновения вируса гепатита Лиз кишечника в кровь точно не
известен. Более вероятно активное внедрение вируса через слизистую оболочку
в лимфатическую систему, а затем в регионарные лимфатические узлы, но не
исключена возможность пассивного транспорта с участием особых «перенос¬
чиков», облегчаюших проникновение вируса через липидную мембрануОднако независимо от механизма проникновения через стенку тонкой
кишки вирус, скорее всего, не задерживается в регионарных лимфатических
узлах и, тем более, не размножается, как это предполагалось до недавнего вре¬
мени, а довольно быстро оказывается в обшем кровотоке и паренхиме печени.
Эту фазу патогенетической цепи условно можно назвать паренхиматозной
диффузией. О механизме проникновения вируса гепатита А в печеночною
паренхиму существуют различные представления. Широко распространенное
мнение о первичном поражении вирусом гепатита А ретикулоэндотелиальной
системы печени в настоящее время можно считать ошибочным. По современ¬
ным представлениям, вирус сразу проникает в гепатоциты, где находит опти¬
мальные условия для размножения. Высказывается мнение, что проникновение
вируса через мембрану гепатоцита может осуществляться путем пиноцитоза,
но более вероятен активный процесс через родственный рецептор. Наличие
таких рецепторов на мембране гепатоцитов будет означать восприимчивость
конкретного индивидууліа к инфекции гепатита А, тогда как их отсутствие,
наоборот, полную невосприимчивость. Такое направление в научных исследо¬
ваниях авторам этой книги кажется особенно перспективным.Внутриклеточно расположенный вирус начинает взаимодействовать с био¬
логическими макромолекулами, принимающими участие в процессах детокси¬
кации. Следствием такого взаимодействия является высвобождение свободных
радикалов, выступающих инициаторами процессов перекисного окисления
липидов мембран клеток. Усиление процессов перекисного окисления липи¬
дов приводит к изменению структурной организации липидных компонен¬
тов мембран за счет образования гидроперекисных ірупп, что обусловливает
появление «дыр» в гидрофобном барьере биологических мембран и, следо¬
вательно, повышение их проницаемости. Возникает центральное звено в па¬
тогенезе гепатита А — синдром цитолиза. Становится возможным движение
Глава 3. Гепатит А	87биологически активных веществ по градиенту концентрации. Поскольку кон¬
центрация ферментов внутри тепатоцитов в десятки и даже сотни тысяч раз
превышает их содержание во внеклеточном пространстве, в сыворотке крови
повышается активность ферментов с цитоплазматической, митохондриальной,
лизосомальной и другой локализацией, что косвенно указывает на снижение их
содержания во внутриклеточных структурах, а следовате.чьно, на пониженный
биоэнергетический режим химических превращений. Нарушаются все виды
обмена (белковый, жт^ровой, углеводный, пигментный и др.), вследствие чего
возникает дефицит богатых энергией соединений, а биоэнергетический потен¬
циал тепатоцитов падает. Нарушается способность генатоцитов синтезировать
альбумин, факторы свертывания крови (протромбин, проконвертин, проак-
целерин, фибриноген и др.), различные витамины; ухудшается использование
глюкозы, аминокислот для синтеза белка, сложных белковых комплексов,
биологически активных соединений; замедляются процессы переаминиро-
вания и дезаминирования аминокислот; возникают затруднения в экскреции
конъюгированного билирубина, эстерификации холестерина и глюкурониза-
ЦИИ многих соединений. Все это свидетельствует о резком нарушении ДеТОК'
сицирующей функции печени.Повышенная проницаемость всех субклеточных мембран, надо полагать,
приводит к замене внутриклеточного калия ионами натрия и кальция в ми¬
тохондриях, что еще больше усиливает «поломки» в системе окислительного
фосфорилі-ірования и способствует развитию внутриклеточного, а затем и вне¬
клеточного ацидоза — накоплению Н-ионов.Изменившаяся реакция среды вгепатоцитах и нарушение структурной
организации субклеточных мембран приводят к активации кислых гидролаз
(РИК-азы, лейцинаминопептидазы, катепсиновО, В, С и др.), чему в из¬
вестной степени способствует и падение активности ингибитора протеолиза
а2-макроглобулина. Завершающим действием протеолитических ферментов
становится гидролиз нек-ротизированных печеночных клеток с возможным
высвобождением белковых комплексов, которые могут выступать в роли ауто-
антигенов и, наряду с гепатотропным вирусом, стимулировать Т- и В-системы
иммунитета, активируя, с одной стороны, сенсибилизированные клетки —
киллеры, с другой — вызывая образование специфических антител, способ¬
ных атаковать паренхиму печени. Следует, однако, сказать, что механизмы
аутоагрессии при гепатите А в полной мере не реализуются, поэтощ тяжелые
формы при этом виде гепатита встречаются редко.Фаза реконвалесценции характеризуется реализацией факторов защиты
и репаративных процессов, полной элиминацией вируса и восстановлением
функционального состояния печени. Практически у всех пациентов наступает
выздоровление с полным восстаноаіением структуры и функций органа в сро¬
ки от 1,5 до Змее от начала болезни. Только у некоторых пациентов (3—5%)
первоначальные факторы зашиты могут оказаться недостаточными, и может
наблюдаться относительно длительная (от 3 до 6-8 мес и дольше) репликатив¬
ная активность вируса в гепатоцитах с нарушением их структуры и функции.
В таких случаях формируется затяжное течение болезни с пролонгированным
88	Глава 3. Гепатит Амеханизмом структурно-функциональных изменений. Однако и у этих боль¬
ных в конечном итоге механизмы защиты побеждают — вирусная активность
блокируется, и наступает полное выздоровление. Формирования хроническо¬
го процесса в исходе инфекции гепатита А не происходит. Наши наблюдения
также подтверждают это положение.Приведенные данные, разумеется, не исчерпывают сложный патогенез
гепатита А, при котором страдают все органы и системы, С первых дней инфи¬
цирования поражается ЦНС, о чем свидетельствует появление таких симпто¬
мов, как вялость, адинамия, головная боль, бессонница, раздражительность
и другие расстройства. Причиной нарушений со стороны ЦНС служит инток¬
сикация, возникающая, с одной стороны, в результате вирусемии и действия
вируса на ЦНС, с другой — в результате распада пораженных печеночных
клеток и высвобождения эндогенных токсинов, а также нарушения функцио¬
нальной способности печени.с первых дней заболевания нарушается функция ЖКТ, при этом име¬
ется угнетение желудочной секреции и функции поджелудочной железы.
Результатом этого становятся снижение аппетита, вплоть до анорексии,
нередко тошнота, рвота, расстройство стула, что обычно наблюдается в самом
начале заболевания.Обобщенно можно сказать, что при гепатите А патологїгческий процесс
проходит ряд последовательных, взаимообусловленных этапов, причем на
первых этапах ведущим является действие вируса, вызывающее появление
общетоксического синдрома, а на последующих — обменные нарушения
с возможным возникновением так называемого вторичного метаболического
токсикоза. Однако, независимо от стадии заболевания, печень служит главной
ареной патологического процесса.ЧАСТНЫЕ ВОПРОСЫ ПАТОГЕНЕЗА ГЕПАТИТА АЗначение вирусной репликацииХотя некоторые исследователи и сообщают о прямом цитопатическом
действии вируса гепатита А, но фактических материалов, подтверждающих это
положение, в работах не приводится. В опытах на обезьянах и клеточных куль¬
турах показана локализация вирусного антигена в цитоплазме гепатоцитов при
полном отсутствии его в ядрах. При изучении динамики размножения вируса
гепатита А выявлено, что максимальная продукция внутриклеточного вирус¬
ного антигена отмечается на 3—4-й неделе от начала заражения, что совпадает
с динамикой обнаружения вируса у больных. Однако полностью переносить
результаты, полученные in vitro, на заболевание у человека не представляется
возможным. Есть мнение, что своеобразие репродукции вируса гепатита А
in vitro состоит в том, что он исключительно долго репродуцируется в культуре
и у него полностью отсутствует цитопатический эффект. Если все же допус¬
тить, что вирус гепатита А не обладает цитопатическим действием, то придется
глава 3. Гепатит А	89признать, что поражение гепатоцитов при гепатите А связано в первую очередь
с сенсибилизацией лимфоцитов к антигенам вируса-возбудителя и, возможно,
денатурированным белкам гепатоцитов.Значение иммуно^югических показателейВ настоящее время в патогенезе вирусных гепатитов, втом числе гепати¬
та А, большое значение придают иммунологическим механизмам повреждения
печеночных клеток, в исследованиях последних лет установлено, что пора¬
жение инфицированньгх печеночных клеток при гепатите А осуществляется
сенсибилизированными питотоксическими Т-лимфоцитами.Другими дополнительными механизмами гепатодеструкции при гепа¬
тите А могут быть К-клеточный цитолиз и иммунокомплексное поражение
гепатоцрггов.По нашим наблюдениям и с учетом данных литерат>ры, можно считать, что
лдя гепатита А в остром периоде болезни характерны Т-лимфопения, Т-лим-
фоцитоз — активных, термостабильных и ауторозеткообразующих клеток. При
этом соотношение Т-лимфоцитов схелперной активностью и Т-лимфоцитов
с супрессорной активностью снижается (табл. 3.2).Содержание В-клеток существенно не меняется. Указанные сдвиги в по¬
казателях им.мунологического реагирования существенно зависят от тяжести
заболевания. Особенно значительное снижение Т-клеток отмечается при тяже¬
лых формах болезни, и, наоборот, содержание Т-активных, Т-многорецептор-
ных, термостабильных и ауторозеткообразующих клеток бывает тем больше,
чем тяжелее патологический процесс в печени. Пропорционально нарастанию
тяжести заболевания усиливается специфическая сенсибилизация к печеноч¬
ному липопротеину, и возрастают показатели активности натуральных килле¬
ров и антителозависимая клеточная цитотоксичность (АЗКЦ).Отмеченные сдвиги иммунологического реагирования отражают адек¬
ватность иммунного ответа у больных гепатитом А, направлены на элимина¬
цию инфицированных гепатоцитов и обеспечение полноценного иммунитета
и полного выздоровления.при развитии затяжного гепатита А отмечается более выраженное сниже¬
ние числа Т-лимфоцитов при относительно слабой мобилизации функцио¬
нально активных субпопуляций Т-клеток и умеренном сдвиге соотношения
хелперных и супрессорных Т-лимфоцитов в сторону преобладания первых,
что в конечном итоге приводит к увеличению синтеза продукции IgM, а так¬
же повышению сенсибилизации Т-клеток к ЛПЧ. Такой тип иммунологичес¬
кого реагирования предопределяет замедленный цикл инфекционного про¬
цесса. В этих случаях можно предполагать, что антигены вируса гепатита А,
расположенные на поверхности гепатоцитов, вызывают слабую активацию
Т-клеток индукторов иммунного ответа и столь же слабое подавление супрес¬
сорных Т-клеток. Это взаимодействие иммунокомпетентных клеток создает
условия для замедленного специфического иммуногенеза, завершающегося
(через замедленный цикл) формированием достаточно стойкого протектив-
ного иммунитета.
90Глава 3. Гепатит АТаблица 3.2Показатели ісіеточного и гуморального иммунитета у детей при гепатите АПоказательФорма болезнилегкаяразгарранняяреконва-лесценциясредаетяжелаяразгарранняяреконва-лесценцияЗідоровьіедетиТ-лимфоциты (Е-РОК,%)49,5±6/><0,0155±6,745±7,3/)<0,0152±1066,7±0,7Т-хелперьі33,3±2,5/><0,0535±1/537,1±2,635±1,546,3±0,6Т-супрессорьт17,5±3,116,1±2,518,1+1,517,3±1,816,7±0,7Т-хелперы
Т-супрессоры1,8+0,62,0+0,92,05+0,72,1+0,52,77+0,5В-лимфоциты (ЕАС-РОК,%)13,2±1,5 12,8+4 14,5±3,213±2,113,9±0,3Иммуноглобулины, г/лА3,3±0,29/><0,052,9±0,21р<0,052,8±0,47/)<0.051,9±0,51,65+0,89М2,82+0,22/><0,012,1+0,13/?<0,052,5±0,28р<0.021,6±0,561,02±0,0717,0+0,6/?<0,0115,1+0,65р<0,0516,2+1,1/)<0,0513,0+1,211,2+0,35ЦИК, г/л2,42±0,132,53+0,180,84±0,04Размер, %Крупные6158505369Средние3137433525Мелкие12Комплементсвязывающая
активность, уел. ед.2,0±0,232,4+0,431,02±0,08В полном соответстврш с характером клеточного иммунологического реаги¬
рования находятся изменения в механизмах иммунокомплексообразования.Проведенные сотрудниками юіиники исследования показали, что у всех
больных гепатитом А на высоте клиничесюїх проявлений в крови резко повы¬
шается кондентрация иммунных комплексов и возрастает их комплементсвя-
зываюшая активность. Важно отметить, что в этот период болезни в крови
циркулируют преимущественно комплексы крупных размеров, в чьем составе
преобладают иммуноглобулины класса М, Такие иммунные комплексы, как
известно, легко связывают комплемент, быстро выводятся из организма клет¬
ками мононуклеарно-фагоцитарной системы. При гладком течении гепатита А
динамика ЦИК в сыворотке крови строго коррелирует с характером патологи-
Глава 3. Гепатит А	91ческого процесса в печени, тогда как у больных с затяжным течением болезни
высокий уровень иммунных комплексов служит предвестником неблагоприят¬
ного исхода, при этом в составе ЦИК резко возрастает доля средних и мелких
иммунных комплексов, обладающих слабой комплементсвязывающей актив¬
ностью, и, кроме того, в их составе возрастает доля иммуноглобулинов G, что
затрудняет их элиминацию клетками макрофагальной системы и, следователь¬
но, может стать решающей причиной затяжного течения гепатита А,Таким образом, фактические материалы позволяют считать гепатит А, как
и гепатит В, имліунопатологическим заболеванием. Однако сходство этих
заболеваний лишь внешнее и просматривается преимущественно по характеру
иммунологического реагирования. Имитунологические сдвиги при гепати¬
те А возникают на мембранные антигены гепатоцитов с экспрессированными
вируснылш антигенами, что отражает некрозогенный эффект возбудителя.
Кроме того, хотя при гепатите А и возникает специфическая сенсибилизация
иммунокомпетентных клеток к липопротеину гепатоцитов, но все же выра¬
женного иммунного цитолиза гепатоцитов не происходит, поскольку вирус
гепатита А не игггегрируется в геном клетки. В связи с этим реакции иммунно¬
го цитолиза не пролонгированы во времени, а отражают всего лишь адекват¬
ность иммунного ответа, способствуя быстрой элиминации инфицированных
гепатоцитов и элиминации вируса, чему в известной степени способствуют
также адекватные механизмы иммунокомплексообразования, обеспечива¬
ющие быстрое связывание антигенов вируса преим>тлественно антителами
класса IgM, с образованием крупных комплексов, легко элиминирующихся
макрофагальной системой. Совокупность всех этих механизмов обеспечивает
самолимитируюшийся процесс без риска развития фуль\пшантного или хро¬
нического гепатита.Роль биохимических сдвиговПо образному выражению гепатологов, патогенез виртсного гепатита —
это патогенез нарушений обмена веществ. Хотя с современных позиций такое
определение и нельзя признать полностью npaBHjibHbLM, нар>тиения в обмене
веществ играют важную роль в патогенезе заболевания.При гепатите А нарушаются все виды обмена (белкового, жирового, углевод¬
ного, пигментного и др.). Биохимической основой этих процессов служат осво¬
бождение внутрик.теточных ферментов и переход их из гепатопитов в кровь.
Первоначально клетки покидают ферменты цитоплазматической локализации
(АЛТ, ACT, Ф-1-ФА, сорбитдегидрогенеза и др.), затем митoxoндpиaJ^ьнoй
(глутаматдегидрогеназа, уроканиназа, малатдегидрогеназа и др.) илизосо-
мальной локализации (катепсины D, С, лейцинаминопептидаза и др.). Потеря
гепатоциталіи ферментов, являющихся основными катализаторами обменных
превращений, приводит к нарушениям окислительного фосфорилирования,
а следовательно, к снижению синтеза доноров энергии (АТФ, НДДФ и др.), что
и лежит в основе прогрессирующего нарущешія обмена веществ. Снижается
синтез альбумина, фаісгоров свертывания крови, витаминов, нарушается обмен
микроэлементов, гормонов, углеводов, жиров и др. Следовательно, нарушения
92	Глава 3. Гепатит Аобмена веществ при вирусных гепатитах всегда возникают вторично, вслед за
массивной потерей печеночно-клеточных ферментов.Схематично происходящее на уровне гепатоцитов можно представить как
взаимообусловленный каскад обменных нарушений, проходящих три стадии:
ферментативных нарушений, функциональных сдвигов, некроза и лизиса
гепатоцитов с их аутолитическим распадом. Важнейшую роль в аутолитичес-
ком распаде пораженных гепатоцитов ифают протеолитические ферменты,
высвобождающиеся из субклеточных органе^тл — лизосом. Под их действием
происходит распад белковых структур с высвобождением большого количес¬
тва аминокислот, ифающих существенную роль в возникновении симптомов
интоксикации.В механизме развития патологического процесса важную роль играют и на¬
рушения в пигментном обмене. Известно, что печень служит важнейшим орга¬
ном, осуществляющим превращения билирубина, в результате которых пигмент
теряет токсические свойства и выводится из организма. В физиологических
условиях билирубин образуется в ретикулоэндотелиальной сети из гемоглоби¬
на, высвобождающегося при гемолизе эритроцитов.При вирусных гепатитах нарушения в пигментном обмене возникают пре¬
жде всего на уровне экскреции гепатоцитом связанного билирубина (рис. 3.5,
см. цв. вклейку). При этом функции захвата и конъюгации свободного билиру¬
бина на первых этапах заболевания практически не страдают. Главной причи¬
ной нарушения экскреции билирубина следует считать поражение ферментных
систем и снижение энергетического потенциала гепатоцитов. Образующийся
в ходе обменных превращений связанный билирубин в конечном итоге посту¬
пает не в желчный капилляр, а непосредственно в кровь (парахолия). Другие
механизмы, например механическое препятствие вследствие образования жел¬
чных тромбов или сдавление желчных ходов, при гепатите А не имеют сущес¬
твенного значения. Исключение составляют лишь холестатические формы
болезни, при которых механические факторы могут приобретать значение
в патогенезе длительно сохраняющейся желтухи.ПАТОМОРФОЛОГИЯМорфология гепатита А изучена на основании данных прижизненных
пункционных биопсий печени. Изменения отмечаются во всех тканевых ком¬
понентах печени — паренхиме, соединительнотканной строме, ретикулоэндо-
телии, желчевыводяших путях. Степень поражения органа может варьировать
от незначительных дистрофических иединичньгх некротических изменений
эпителиальной ткани дольки печени при легких формах до более выраженных
очаговых некрозов печеночной паренхимы при среднетяжелых и тяжелых фор¬
мах. Распространенных некрозов печеночной паренхимы и, тем более, массив¬
ного некроза печени при гепатите А не бывает.По характеру морфологических изменений можно различать острую и за¬
тяжную формы болезни.
Глава 3. Гепатит А	93При острой циклической форме в печени обнаружі^вается диффузное пора¬
жение гегтатоцитов, эндотелиальных и мезенхимальных элементов. Отмечается
пестрота микроскопических изменений за счет дискомплексации балочного
строения и различного характера поражения гепатоцитов, их значительного
полиморфизма: наряду с распространенными дртстрофическими изменениями
имеются и выраженные процессы регенерации. Характерно наличие рассе¬
янных по дольке некротизированных гепатоцитов, а также присутствие отде¬
льных печеночных клеток с гомогенизированной ацидофильной цитоплазмой
с пикнотичным ядром (эозинофильное тельце). Ожирения печеночных клеток
не отмечается. Теряют гликоген лишь некротизированные клетки.Изменения мезенхимальных элементов внутри дольки выражаются в проли¬
ферации звездчатых ретикулоэндотелиоцитов (купферовских клеток) с превра¬
щением их в макрофаги, обнаруживаемые в просвете капилляров. Цитоплазма
этих клеток базофильна, содержит желчный пигмент и липофусцин. Мелкие
лимфогистиоцитарные скопления отмечаются на месте рассеянных по доль¬
ке некротизированных гепатоцитов. Капилляры в центре долек расширены.
Строма без видимых изменений. В портальном тракте отмечается пролифе¬
рация лимфогистиоцитарных элементов с примесью плазматических клеток,
эозинофилов и нейтрофилов.Морфологические изменения в печени цикличны. к концу 1-й — началу
2-й недели болезни в портальных трактах и вокруг ветвей печено^іньїх вен на
фоне отска соединительнотканных структур уже имеется рыхлый обильный
инфильтрат, В разгаре заболевания (2—3-я неделя болезни) растет интенсив¬
ность альтеративно-де генеративных процессов, вплоть до появления очаговых
некрозов с одновременным нарастанием пролиферативной реакции.Структура паренхимы печени в этом периоде максимально нарушена за
счет дискомплексации и резко выраженных дистроф№іеских изменений пече¬
ночных клеток, в более тяжелых случаях преобладают поля «просветленных»
(балюнных) клеток и обнаруживаются многочисленные мумифицированные
клетки (тельца Каунсильмена). Могут определяться мелкоочаговые или даже
фокальные некрозы, рассеянные по всей дольке.При гепатите А, в отличие от гепатита В, воспалительно-дистрофические
и пролиферативные изменения локализуются по периферии долек, распро¬
страняясь к центру, внутрь паренхимы, в виде тонкой сеточки и дорожек,
в периферических зонах долек возможно появление многоядерных клеток со
склонностью к образованию симпластоподобных структур; характерно нарас¬
тание коли^іества плазматических клеток,В желчных капиллярах могуг появляться желчные тромбы, возможны следы
некоторого огрубения и коллагенизапии ретикулярного каркаса, но еще по
периферии долек могут сохраняться мелкие некрозы с регенератами из много-
ядерных клеток и разрастанием ложных желадых ходов, что следует расцени¬
вать как проявления регенерации печеночной паренхимы.На протяжении 4-й недели некротически-дистрофические изменения
паренхимы исчезают, мезенхимальная инфильтрация существенно уменьшает¬
ся. Полностью исчезают «просветления» цитоплазмы (баллонная дистрофия).
94	Глава 3. Гепатит АВ бывших очажках некроза видны зоны разрежения — «изъяны» паренхимы.
Преобладают явления регенерации и восстановления.По данным большинства морфологов, к концу 5—6-й недели болезни исче¬
зают все воспалительные явления, а к концу 2-3-го месяца патологический
процесс в печени при гепатите А в подавляюш:ем большинстве случаев полно¬
стью завершается. Наступает восстановление структуры и функции печени.Степень деструктивных изменений в паренхиме печени соответствует
тяжести клинических проявлений болезни.Из внепеченочных изменений при гепатите А отмечают увеличение пор¬
тальных лимфатических узлов и селезенки с ретикулярной гиперплазией стро-
мы и миелозом пульпы селезенки. Возможны также реактивные изменения
со стороны ретикулоэндотелиальной системы поджелудочной железы, почек
и других органов. Описаны изменения и со стороны ЦНС,У пациентов с легкими формами гепатита А, погибших от случайных при¬
чин, в ЦНС обнаружены циркуляторные расстройства, изменения эндотели¬
альных клеток, серозный и серозно-продуктивный менингит, дегенеративные
изменения нервных клеток.По данным патологов, поражение ЦНС возникает при всех вирусных гепа¬
титах. При этом первичное воздействие вируса на ЦНС выражается пораже¬
нием прежде всего эндотелия сосудов (венул). в нервных клетках появ.аяются
патологические изменения различной выраженности, вплоть до некробиоза
отдельных клеток.Высказывается мнение, что изменения со стороны ЦНС при вирусных
гепатитах аналогичны гепатоцеребральному синдрому при гепатолентикуляр-
ной дегенерации.КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНАГепатит А — заболевание с широким даапазоном клинических проявлений:
от инаппарантных субклинических форм, протекающих без клинических сим¬
птомов, до клинически выраженньгх форм с яркими симптомами интоксика¬
ции и довольно тяжелыми метаболическими нарушениями.При типичном течении болезни отчетливо выражена цикли^шость с пос¬
ледовательной сменой четырех периодов: инкубационного, преджелтушного,
желтушного и постжелтушного. Учитывая, что нередко встречаются безжел-
тушные формы, прави,|Ц>нее различать следующие периоды болезни: инкуба¬
ционный, продромальный, или начальный (преджелтушный), период разгара
(полное развитие болезни) и период рекоивалесценции. Разделение на пери¬
оды в известной степени схематично, поскольку грань между ними не всегда
отчетлива. В ряде случаев начальный (продромальный) период может быть
невыраженным, и болезнь начинается как бы сразу с желтухи. Выделение
инкубационного периода весьма важно, поскольку его точное отграничение
позволяет предварительно дифференцировать гепатит А от гепатита В; изу^іе-
Глава З, Гепатит А	95ниє начального периода определяет возможность ранней диагностики болезни,
именно в то время, когда больной наиболее заразен.Период реконвалесценции в соответствии сего сущностью можно еще
называть восстановительным, или репарационным. Этим подчеркивается его
большое клиническое значение, поскольку выздоровление при гепатите А,
хотя и является неизбежным, но все же происходит многоступенчато и имеет
несколько вариантов.С патогенетической точки зрения, инкубационному периоду соответствует
фаза паренхиматозной диффузии и печеночной репликации вируса; начально¬
му (продромальному) периоду — фаза генерализации инфекции (вирусемия);
периоду разгара — фаза обменных нарушений (поражение печени); периоду
реконвалесценции — фаза стойкой репарации и элиминации вируса.Инкубационный период при гепатите А — от 10 до 45 сут. По-видимому,
только в редких случаях он может укорачиваться ло 8 сут или удлиняться до
50 сут. В этом периоде никаких клинических проявлений болезни не отмечается.
Однако в крови повышается активность печеночно-клеточных ферментов (АЛТ,
ACT, Ф-1-ФА и др.) и обнаруживается в свободной циркуляции вирус гепати¬
та А. Эти данные имеют большое практическое значение, так как обосновыва¬
ют целесообразность проведения в очагах гепатита А исследований сыворотки
крови на уровень указанных ферментов при подозрении на это заболевание.Заболевание, как правило, начинается остро с подъема температуры тела до
38—39 "С, реже до более высоких значений, и появления симптомов интокси¬
кации (недомогание, слабость, снижение аппетита, тошнота и рвота). С первых
дней болезни больные жалуются на разбитость, головную боль, горький вкус
и дурной запах изо рта, чувство тяжести или боли в правом подреберье, эпи-
гастрии или без определенной локализации. Боли обычно тупые или коли¬
кообразного характера. Они могут быть сильными и создавать впечатление
приступа аппендицита, острого холецистита и даже желчнокаменной болезни.
Характерно для продромального периода заметное изменение настроения,
выражающееся в раздражительности, повышенной нервозности, капризности,
нарушении сна. У 2/3 больных в преджелтуїшіом периоде болезни отмечается
повторная рвота, не связанная с приемом пищи, воды и лекарств, реже рвота
бывает многократная. Часто возникают скоропреходящие диспепти^іеские
расстройства: метеоризм, запор, реже — понос.В редких случаях (10-15%) в начальном периоде отмечаются катаральные
явления в виде заложенности носа, гиперемии слизистых оболочек ротоглот¬
ки, небольшого покашливания. У этих больных, как правило, бывает высокая
температурная реакция. До недавнего времени катаральные явления при гепа¬
тите А относили на счет основного заболевания, что давало основание некото¬
рым авторам выделять гриппоподобный вариант преджелтушного периода. По
современным предстаатениям, вирус гепатита А не поражает слизистые обо¬
лочки ротоглотки и дыхательных путей. Возникновение катаральных явлений
у некоторых больных в начальном периоде гепатита А следует расценивать как
проявления острого респираторного вирусного заболевания.
96	Глава 3. Гепатит АЧерез 1-2, роже — З сут от начала болезни температура тела нормализует¬
ся, и симптомы интоксикации несколько ослабевают, но все же сохраняются
общая слабость, анорексия, тошнота, бывает рвота и обычно усиливаются боли
в животе.Наиболее важными объективными симптомами в этом периоде болезни
служат увеличение размеров печени, чувствительность и болезненность ее при
пальпации. Увеличение размеров печени наблюдается более чем у половины
больных и с первьк дней заболевания, в единичных случаях пальпируется край
селезенки. Печень обычно выступает из-под края реберной дуги на 1,5—2 см,
умеренной плотности.к концу преджелтушного периода, как правило, отмечается потемнение
мочи (цвет пива у 68% больных), реже — частичное обесцвечивание кала (цвет
глины у 33%). У некоторых больных клинические проявления начального
периода бывают слабовыраженными или вообще отсутствуют, и заболевание
начинается как бы сразу с изменения окраски мочи и кала. Такой вариант
начала гепатита А встречается у 10-15% больных, обычно при легких или лег¬
чайших формах болезни.Описанный типичный симптомокомплекс начального (преджелтушного)
периода гепатита А находится в полном соответствии с особенностями пато-
іенеза болезни. Происходящая в этот период генерализация инфекции (виру-
семия) находит о^фажение в проявлениях инфекционного токсикоза в первые
дни заболевания с малохарактерной в смысле специфичности клинической
картиной, вслед за этим уже на 3-4-й день болезни, наряду со стиханием
инфекционно-токсического синдрома, выявляются и постепенно нарастают
симптомы, утсазывающие на всевозрастающее нарушение фу[ікционального
состояния печени.Симптомы интоксикации начального периода находятся в коррелятивной
зависимости от концентрации вируса в крови. Наибольшая концентрация
вирусного антигена выявляется именно впервые дни начального периода,
когда симптомы интоксикации максимально выражены. В конце продро¬
мального периода концентрация вируса в крови начинает снижаться, и уже
с 3—5 сут от начала появления желтухи вирусный антиген в крови, как правило,
не обнаруживается.Проявления начального (дожелтушного) периода гепатита А полиморфны,
но это не может служить основанием для выделения отдельных клинических
синдромов (астеновегетативный, диспептический, катаральный и др.), как это
делают многие авторы. У детей подобное разграничение синдромов представ¬
ляется нецелесообразным, так как синдромы наблюдаются большей частью
о сочетании, и трудно выделить ведущее значение какого-либо из них.Несмотря на неоднородность клинических проявлений и отсутствие пато-
гномонигчных симптомов преджелтушного периода, заподозрить гепатит А
в этом периоде М0ЖІ10 на основании характерного сочетания симптомов
интоксикации с признаками начинающегося поражения печени (увеличение,
уплотнение и болезненность). Диагноз существенно упрощается при наличии
темной окраски мочи и обесцвеченности кала, эпидемической ситуации и мо-
Глава 3. Гепатит Л	97жет быть подкреплен лабораторными тестами. Важнейшим среди них в этом
периоде болезни служит гиперферментемия. Активность практически всех
печеночно-клеточных ферментов (АЛТ, лет, Ф-1-ФА, сорбитдегидрогеназа,
глутаматдегидрогеназа, уроканиназа и др.) оказывается резко повышенной
с первых дней болезни у всех больных. Увеличиваются также показатели тимо¬
ловой пробы, р-липопротеидов.Определение билирубина в сыворотке крови в этом периоде болезни имеет
меныпее диагностическое значение, по сравнению с ферментативными теста¬
ми и осадочными пробами. Общее количество билирубина в начале болезни
еще не увеличено, но все же нередко удается обнаружить повышенное содер¬
жание связанной его фракции. С первых дней заболевания в моче увеличи¬
вается количество уробилина, а в конце преджелтушного периода с большой
закономерностью обнаруживаются желчные пигменты.Изменения в периферической крови не характерны. Красная кровь не
изменена, СОЭ не повышена, иногда отмечается быстропроходящий неболь¬
шой лейкоцитоз.Продолжительность пpoдpoмaJlЬнoгo периода, по данным разных авторов,
колеблется в довольно значительных пределах: от нескольких дней до 2 и даже
3 нед. У детей она в большей части не превышает 5-8 сут, только у 13% боль¬
ных преджелтушный период состаізлял от 8 до 12 с>т.Большинство авторов считают, ^гго длительность продромального периода
зависит от тяжести болезни. У взрослых заболевание протекает тем легче, чем
короче продромальный период. По нашим данным, с которыми согласуются
данные большинства педиатров, тяжесть вирусного гепатита тем больше, чем
короче преджелтушный период. При легких формах гепатита А желтуха обыч¬
но появляется на 4-7-е сутки, а при среднетяжелых — на 3-5-е. Вместе с тем
при легких формах в 2 раза чаше, чем при среднетяжелых, заболевание начи¬
нается сразу с ПОЯВ.1ЄНИЯ желтухи. Это, по-видимому, объясняется тем, что при
легких формах симптомы интоксикации в преджелт>тпном периоде выражены
настолько слабо, что могут остаться незамеченными.Переход в период разгара (желтушный период) обычно совершается при
наступившем отчетливом улучшении общего состояния и утменьшении жалоб.
С появлением желтухи общее состояние у 42% больных гепатитом А можно
расценить как удовлетворительное, а у остальных — как среднетяжелое еще
в течение 2—3 сут желтушного периода. В последующие дни и у этих больных
симптомы интоксикации практическл не определяются или слабовыражены
и общее состояние можно оценить как удовлетворительное.Вначале появляется желтушность склер, твердого и мягкого нёба, затем —
кожи лица, туловища, позднее — конечностей. Желтуха нарастает быстро, в те¬
чение 1 —2 сут, часто больной желтеет как бы «за одну ночь».По интенсивности желтуха при гепатите А бывает легкой или умеренно
выраженной. Достигнув пика развития, желтуха при гепатите А через 2—3 сут
начинает уменьшаться и исчезает через 7—10 сут. В отдельных слу^шях она
может задерживаться на 2—3 нед. Дольше всею желтуха держится в складках
кожи, на ушных раковинах, слизистой оболочке мягкого нёба, особенно под
98	Глава З, Гепатит Аязыком и на склерах — в виде «краевой иктеричности склер». Зуд кожи для
гепатита А не характерен, но все же в оідельных случаях на высоте желтухи
он возможен, особенно у детей преттубертатного или пубертатного периодов,
а также у взрослых.Высыпания на коже для гепатита А не характерны, jrnnib у единичных
больных бывает уртикарная сыпь, которую всегда можно связать с пищевой
аллергией.С появлением желтухи происходит дальнейшее увеличение размеров пече¬
ни, край ее уплотняется, закруглен (реже острый), бо;гезненный при пальпа¬
ции. Увеличение размеров печени соответствует в основном тяжести гепатита:
при легкой форме болезни печень обычно выступает из-под края реберной
дуги на 2—3 см, а при среднетяжелой — на 3—5 см.Увеличение размеров печени большей частью бывает равномерным, но
нередко преобладает поражение одной доли, обычно левой. Мы наблюда¬
ли увеличение печени в типичных случаях гепатита А практически у всех
больных.Увеличение размеров селезенки при гепатите А наблюдается относитель¬
но редко — не более чем у 15—20% больных, но все же этот симптом можно
отнести к типичным или даже патогномоничным признакам болезни. Обычно
селезенка выступает из-под края реберной дуги не более чем на 1—1,5 см, край
ее закруглен, умеренно уплотнен, безболезненный прр! пальпации. Увеличение
размеров селезенки, как правило, отмечается на высоте острого периода; с ис-
чезновеішем желтухи селезенка пальпируется лишь у единичных больных.
Большинство авторов не признают определенной связи между увеличением
селезенки и тяжестью болезни, а также интенсивностью желтухи.Изменения со стороны других органов при гепатите А бывают слабовыра-
женными. Можно лишь отметить умеренную брадикардию, некоторое сниже¬
ние артериального давления, ослабление тонов сердца, нечистоту Т тона или
легкий систолический шум у верхушки, небольшой акцент II тона на легочной
артерии, кратковременные экстрасистолии.Сердечно-сосудистые изменения при гепатите А никогда не играют сущес¬
твенной роли в течении заболевания. Электрокардиографические изменения,
выражающиеся в основном в уплошении и снижении зубца Г, незначительном
уширении комплекса QRS, иногда некотором снижении интервала ST, следует
трактовать как результат экстракардиальных влияний, то есть как «инфекиион-
ное сердце», а не как показатель поражения миокарда.Изменения нервной системы в клини*іеской картине гепатита А не имеют
существенного значеііия. Тем не менее в начале болезни можно обнаружить неко¬
торое общее угнетение ЦНС, выражающееся в изменении настроения, понижен¬
ной активности, вялости, адинамии, нарушении сна и других проявлений.При гепатите А в типичных случаях моча интенсивно окрашивае^я в тем¬
ный цвет (особенно пена), количество се у\теньшено. На высоте клинических
проявлений в моче нередко обнаруживаются следы белка, единичные эритро¬
циты, гиалиновые и зернистые цилиндры.
Глава 3. Гепатит А	99Выделение с мочой билирубина — один из характерных симптомов всех
ічіпатитов. Клинически это выражается появлением теміюй окраски мочи. При
гепатите А интенсивность выделения билирубина с мочой строго коррелирует
с содержанием конъюгировашюго (прямого) билирубина в крови. — чем боль¬
ше уровень прямого би-'іирубина в крови, тем темнее окраска мочи. В этом
периоде болезни максимально изменены функциональные пробы печени,
В сыворотке крови повышено содержание билирубина, преимущественно за
счет конъюгированной фракции, всегда увеличена активность печеночно-кле¬
точных ферментов, нарастают изменения друї'их видов обмена.Гематологические сдвиги при гепатите А неоднозначны, они зависят от ста¬
дии болезни, возраста больного и тяжести патологического процесса.На высоте заболевания отмечается некоторое сг>тцение крови с одновре¬
менным увеличением количества внутриклеточной жидкости. Показатель гема¬
токрита повышается. Увеличивается объем эритроцита при почти неизменен¬
ном среднем содержании гемоглобина. Количество эритроцитов существенно
не изменяется. Процент ретикулоцитов на высоте заболевания часто повышен.
В пунктате грудины обнаруживаются увеличение количества эритробластичес-
ких элементов, костномозговая эритропения, легкая эозинофилия, созревание
(в небольших пределах) гранулобластических элементов. Огмечаются также
некоторое увеличение числа дифференцированных к,іеточньгх элементов и вы¬
раженная плазмоклеточная реакция. Все эти изменения могут быть объяснены
состоянием раздражения эригропоэтического аппарата костного мозга виру¬
сом-возбудителем болезни.СОЭ при гепатите А нормальная или слегка замехтенная. Повьппение ее
наблюдается при присоединении бактериальной инфекдии. В белой крови
чаще встречается нормоцитоз или умеренная лейкопения, с относите.іьной
и абсолютной нейтропенией, мопоцитозом и лимфошггозом, лишь вчасти
случаев — слабовыраженпый лейкоцитоз. В ряде случаев отмечается увеличе¬
ние плазматаческлх клеток.Для начального (преджелтушного) периода типичным яв.тяется небольшой
лейкоцитоз со сдвигом влево, с появлением желтухи число лейкоцитов нор¬
мальное или ниже нормы, в периоде реконвалесценции количество лейкоци¬
тов нормальное.Фаза обратного развития приходится на 7—14-й день от начала заболевания
и характеризуется полным исчезновением симптомов интоксикации, улучше-
ние.м аппетита, уменьшением и исчезновением желтухи, значительным уве-
.іичением диуреза (полиурия), в моче не обнаруживаются желчные пигменты
и появляются уробилиновые тела, кал окрашивается.При нормальном течении болезни спад клинических проявлений продол¬
жается 7—10 сут. С этого момента пациенты чувствуют себя вполне здоровыми,
но у них, кроме увеличения размеров печени, а иногда и селезенки, остаются
патологически измененными фунюциональные печеночные пробы.Восстановительный, или реконвалесцентный (постжелтушный), период
характеризуется нормализацией размеров печени и восстановлением ее фун-
100Глава 3. Гепатит Акционального состояния. В ряде случаев пациенты еще могут жаловаться на
быструю утомляемость после физической нагрузки, возможны боли в живо¬
те, увеличение размеров печени, явления диспротеинемии, эпизодическое
или постоянное повышение активности печеночно-клеточных ферментов.
Эти симптомы наблюдаются изолированно или в различных сочетаниях.
Продолжительность периода реконвалесценции около 2-3 мес.КЛАССИФИКАЦИЯ И КЛИНИЧЕСКИЕ ФОРМЫГепатит А классифицируют по типу, тяжести и течению (табл. 3.3).Показатели тяжести:—	клинические — повышение температуры тела, рвота, снижение аппети¬
та, геморрагические проявления, интенсивность желтухи, увеличение
печени;—	лабораторные — содержание билирубина, протромбина, сулемовый
титр и др.Таблица 3.3Классификация гепатита АТкиФормаТечениепо продолжительностипо характеруТипичныйЛегкаяОстроеБез обостренийСреднетяжелаяЗатяжноеС обострениямиТяжелаяс осложттениями со стороныАтипаичныйБсзжелтушнаяжслчевыводятцих путейСтертаяс интеркуррентными заболе-Субюіиническаявания\шК типичным формам относят все случаи, сопровождающиеся появлением
желтушного окрашивания кожного покрова и видимых слизртстых оболочек,
к атипичным — безжелтушные, стертые и субклинические. Типичный гепатит А
по тяжести может быть легкой формы, среднетяжелой и тяжелой. Атипичные
случаи обьгано бывают легкой формы.Как и при других инфекционных заболеваниях, тяжесть гепатита А можно
оценить только на высоте заболевания, когда все симптомы, свойственные
этой инфекции, достигнут максимального развития, при этом необходимо
принимать во внимание и тяжесть дожелтушного периода.Клинические критерии тяжестиСимптомы общей интоксикации (повышение температуры тела, рвота,
адинамия, снижение аппетита) в начальном, преджелтушном периоде тем
больше выражены, чем тяжелее форма заболевания. Короткий преджелтуш-
Глава З, Гепатит А	101НЫЙ период характерен для более тяжелых форм. Особенно отіетливо раз¬
личия интоксикации в зависимости от тяжести болезни выявляются в жел¬
тушном периоде. При легкой и среднетяжелой форме болезни с появлением
желтухи симптомы интоксикации значительно ослабевают или даже совсем
исчезают. При тяжелых формах с появлением желтухи состояние больных,
наоборот, ухудшается за счет появления «обменного», или вторичного, ток¬
сикоза. Пациенты жалуются на головную боль, головокружение, общую сла¬
бость, отсутствие аппетита.Объективными критериями тяжести вирусного гепатита у больных служат
степень увеличения размеров печени и интенсивность желтухи.Лабораторные критерии тяжестиПредложено большое количество лабораторных тестов, характеризующих
функциональное состояние печени, которые рекомендуется использовать для
оценки тяжести заболевания. Однако для практшіеской работы необходимо
определить минимальный набор лабораторных показателей, которые бы, во-
первых, наиболее полно отражали степень функционатьной недостаточности
печени, а во-вторых, отличались бы специфичностью.В этом минимальном комплексе большое значение мы отводим определе¬
нию в сыворотке крови общего билирубина и его фракций, оценке белково-
синтезирующей функции печени преимущественно по факторам свертывания
крови и сулемовому титру, исследованию активности ферментов с различной
субклеточной локализацией.Билирубин и его фракции. По нашим данным, показатели билирубина в сы¬
воротке крови тем выше, чем тяжелее форма заболевания. При легких формах
содержание общего билирубина в подавляющем большинстве случаев (95%) не
превышает 85 мкмоль/л и составляет в среднем по метод}^ Jendrassik—Cleghorn
57,7±25,9 мкмоль/л, при среднетяжелых формах в 80% случаев показатель
общего билирубина находится в пределах от 85 до 170 мкмоль/л, в среднем —
111,3±47,4 мкмоль/л, при тяжелых формах почти у всех больных уровень обще¬
го билирубина - от 140 до 250 мкмоль/л. Разница этих величин статистически
достоверна (Т>2 при /j<0,05).Таким образом, степень гипербилирубинемии соответствует тяжести
поражения печени. Однако оценивать тяжесть болезни только по показа¬
телю общего билирубина в сыворотке крови нередко бывает затруднитель¬
но, так как наблюдаются случаи тяжелого гепатита, при которых уровень
общего билирубина в сыворотке крови не более 85 мкмоль/л, и наоборот,
бывают случаи с чрезмерно высокими показателями общего билирубина
(до 400 мкмоль/л) при умеренном поражении паренхимы печени. У таких
больных в механизме нарушения пигментного обмена преобладает холе ста¬
тический компонент. Именно поэтому особенно большое значение в оценке
тяжести вирусных гепатитов придается неконъюгированному (непрямому)
билирубину, чье содержание при тяжелых формах в среднем возрастает в 5—
10 раз по сравнению с нормой, в то время как при легких и среднетяжелых
102	Глава 3. Гепатит Аформах отмечается только 1,5—2-кратное его увеличение. Более всего отра¬
жает тяжесть заболевания показатель фракции моноглюкуронида, который
при легких формах превышает нормальные величины в 5 раз, а при средне¬
тяжел ьгх — в 10 раз и более. Однако нарастание фракции моноглюкуронида
вряд ли можно расценивать только как показатель тяжелого поражения гепа-
тоцига, так как увеличение ее постоянно отмечается и при холестатических
и даже механических желтухах. Именно поэтому при оценке тяжести лучше
ориентироваться на содержание неконъюгированного билирубина по методу
Jendrassik—Cleghorn. Нарастание неконъюгированной фракции указывает на
нарушение конъюгации пигмента в печеночных клетках и, следовательно,
служит показателем распространенных некробиотических процессов в па¬
ренхиме печени.Показатели белково-синтезирующей функции печени. Вехгущая роль печени
в синтезе белков показана в многочисленных исследованиях отечественных
и зарубежных авторов. Доказано, что альбумины, фибриноген, протромбин,
проконвертип и основная часть а- и [і-глобулинов, а также сложные белко¬
вые комшіексьі (глико- и липопротеиды, церулоплазмин, трансферрин и др.)
синтезируются преимущественно в рибосомах гепатоцитов. При этом следует
отметить, что определение общего белка в сыворотке крови не может быть
использовано для оценки тяжести заболевания, так как цифровые величины
при легких, среднетяжелых и тяжелых формах вирусных гепатитов у пациентов
существенно не различаются. То же можно сказать и в отношении белкового
спектра крови, который хотя и характеризуется при гепатите А некоторой
диспротеинемисй за счет понижения уровня альбуминов и повышения у-гло-
булинов, но степень выраженности этих изменений мало зависит от тяжести
заболевания.Среди лабораторных показателей, характеризующих белково-синтезиру¬
ющую функцию печени, наибольшее значение для оценки тяжести вирус¬
ных гепатитов имеет определение в сыворотке крови факторов свертывания
крови. По нашим данным, содержание протромбина в сыворотке крови тем
ниже, чем тяжелее форма гепатита. То же можно сказать и в отношении фиб¬
риногена и особенно проконвертина. Эти факторы свертывания крови синте¬
зируются исключительно в печени и, кроме того, их период полураспада — от
нескольких часов (проконвертин) до 3 сут (фибриноген), что предопределяет
быстрое и невосполнимое снижение уровня фибриногена и проконвертина
даже при легких формах вирусного гепатита. Снижение уровня проконвер¬
тина наблюдается даже в тех случаях, когда заболевание протекает с нор¬
мальным уровнем билирубина. Установлена зависимость содержания фиб¬
риногена и проконвертина от течения болезни: при гладком циклическом
течении их содержание быстро норма.тизуется, длительное снижение уровня
соответствует затяжному течению болезни, что может быть использовано для
прогноза.При гепатите А в сыворотке крови увеличивается концентрация практи¬
чески всех аминокислот. Экскреция большинства аминокислот с мочой также
повышена. Степень гипераминоацидемии и гипераминоацидурии находится
Глава 3. Гепатит А	103в прямой зависимости от тяжести заболевания. На высоте клинических прояв¬
лений при легких формах болезни общее содержание аминокислот в сыворотке
крови превышает контрольные величины в среднем в 2 раза,а в суточной моче—
в 1,4 раза, при среднетяжелых - в 3 и 1,7 раза, а при тяжелой форме —
в 4 и 2,2 раза соответственно.О состоянии белково-синтезирующей функции печени косвенно можно
судить и по изменению коллоидных реакций — сулемовой и тимоловой про¬
бам. Однако показатель тимоловой пробы мало зависит от тяжести поражения
печени и не может использоваться при оценке тяжести вирусных renaTmxJB.
Большее значение для опенки тяжести вирусных гепаптгов имеет сулемовая
проба, величина которой при тяжелых формах практически всегда снижается,
тогда как при легких формах остается в пределах нормальных показателей.Активность ферментов с различной субклеточной локализацией. В экспери¬
менте показано, что при повреждении гепатоцитов четыреххлористым углеро¬
дом первыми в кровь поступают цитоплазматические ферменты, не связанные
с клеточными органеллами, — альдолазы, трансаминазы, лактатдегидрогеназы
и других веществ; при более глубоком поражении происходит выброс фермен¬
тов, имеющих митохондриальную, лизосомальную и друг\то внутриклеточную
локализацию. Эти данные теоретически обосновывают определение для оцен¬
ки тяжести поражения печени активности ферментов с разлтгчной субклеточ¬
ной локализацией.Цитоплазматические ферменты. Исследования, проведенные в нашей кли¬
нике, показывают, что с нарастанием тяжести вирусного гепатита актив¬
ность цитоплазматических ферментов увеличивается: при легких формах
болезни показатели специфической для печени Ф-1-ФА в крови превышают
значения у здоровых в 11 раз, при среднетяжелой — в 18, при тяжелой —
в 24 раза. Активность печеночной ЛДГ превышает норму соответственно
в 3, 6 и 8 раз. Однако показатели других цитоплазматических ферментов —
АЛТ, ACT, Ф-1-6-ФА — меньше зависят от тяжести. Так. при легкой форме
активность АЛТ увеличивалась в 6 раз, при среднетяжслой — в 6,4, а при
тяжелой — в 8 раз. Мало коррелирует с тяжестью заболевания и активность
Ф-1 - 6-ФА, лактатдегидрогеназы и др.Следовательно, среди многих цитоплазматических ферментов для оценки
тяжести вирусных гепатитов можно рекомендовать опреле.іять в сыворотке
крови активность органоспецифических для печени Ф-1 -ФА и пятой фрак¬
ции лактатдегидрогеназы, тогда как неспецифические хтя печени АЛТ, ACT,
Ф-1-6-ФА и другие цитоплазматические ферменты не мог>т быть рекомендо¬
ваны для этих целей.Митохондриальные ферменты. По данным большинства авторов, активность
митохондриальньгх ферментов в сыворотке крови повышается преи\<ущест-
венно при тяжелом поражении печени.По нашим данным, активность митохондриальных ферментов повышается
у всех больных вирусными гепатитами, причем она тем выше, чем тяжелее
заболевание. В остром периоде болезни у половины больных со срсднетяжелы-
ми и у всех больных с тяжелыми формами в сыворотке крови обнаруживается
І04	Глава 3. Гепатит АМДГ-4, чего не отмечается при легких формах. Активность глутаматдегид-
рогеназы при легких формах превышает контрольные значения в 5 раз, при
среднетяжелых — в 9, а при тяжелых — в 18 раз, Аналогичная зависимость
прослеживается и у других ферментов с митохондриальной локализацией. Эти
данные позволяют рекомендовать определение активности митохондриальных
ферментов для оценки тяжести вирусного гепатита.Лизосомалъные ферменты. При вирусном гепатите лизосомы гепатоцитов
закономерно вовлекаются в патологический процесс, причем время их вовле¬
чения соответствует выраженным морфологическим изменениям в паренхиме
печени.По нашим данным, в остром периоде вирусных гепатитов активность РНК-
азы, лейцииаминопептидазы, катепсинов D и С повышается у всех больных,
и она тем выше, чем тяжелее поражение печени. Обратная зависимость отме¬
чается у катепсинов В и особенно А, чья активность с нарастанием тяжести
заболевания обнаруживает отчетливую тенденцию к понижению.Ингибиторы протеолнза. В настоящее время известны и хорошо изуче¬
ны 6 ингибиторов протеолиза; ai-антитрипсин (а,-АТ), аі-макроглобулин
(а2-МГ), антитромбин П1, Сц-инактиватор, а-антихимотрипсин иинтер-а-
антитрипсин. Все ингибиторы протеиназ синтезируются почти исключительно
печенью. Этим предопределяется их значение для оценки тяжести вирусных
гепатитов. Среди всех ингибиторов протеолиза наибольшее клиническое зна¬
чение имеют аз-МГ и а^АТ. Известно, что на долю ai-AT приходится около
90% общей активности всех ингибиторов. Он подавляет активность трипсина,
п^іазмина, химотрипсина, эластазы и др. Несмотря на то что на долю аг-МГ
приходится около 10% всей антипротеолитической активности сыворотки
крови, он привлекает внимание клиницистов прежде всего потому, что инги¬
бирует не только 'фипсии, химотрипсин, плазмин, тромбин, эластазу, но
и аюгивность большинства катепсинов ткани печени, с которыми связывается
синдром аутолиза при вирусных гепатитах. Предполагается также, что aj-MF
иірает роль регулятора свертывающей и кининовой систем, имеющих большое
значение в патогенезе вирусных гепатитов.По нашим данным, содержание в крови aj-AT при легких, среднетяжелых
и тяжелых формах вирусного гепатита повышается пропорционально тяжести
заболевания, тогда как уровень а2~МГ, наоборот, понижается. Следует, однако,
отмстить, что различия содержания этих ингибиторов в зависимости от тяжес¬
ти заболевания не всегда бывают достоверными.Показатели липидов крови. По нашим данным, при вирусных гепатитах
у детей отмечаются значительные изменения в липидном спектре сыворотки
крови, в остром периоде при всех формах заболевания увеличивается содер¬
жание триглицеридов, фосфолипидов, неэтерифицированных жирных кислот
(НЭЖК), MOHO-, диглицеридов, свободного холестерина. Степень выражен¬
ности этих нарушений находится в прямой зависимости от тяжести заболе¬
вания. Если при легких формах содержание триглицеридов, фосфолипидов,
MOHO-, диглицеридов, свободного холестерина и общих липидов увеличивается
в среднем на 50%, то при среднетяжелых и тяжелых формах более чем в 2 раза.
Глава 3. Гепатит А	105Еще более значительно повышается содержание НЭЖК. При легких формах
их количество превышает нормальные показатели в 2—3 раза, а при тяжелых —
в 4—5 раз. Иная зависимость характеризует динамику эфиров холестерина: при
легких формах их содержание находится в пределах нормы, при тяжелой —
ниже нормы на 40—50%. Уровень общего холестерина не зависит от тяжести
заболевания. При всех формах вирусного гепатита кол№іество общего холес¬
терина имеет тенденцию к повышению, преимущественно за счет нарастания
свободной фракции. Коэффициент этерификации холестерина снижается тем
больше, чем тяжелее форма болезни. При легкой форме он составляет в сред¬
нем 0,53±0,009, при среднетяжелой — 0,49±0,015, при тяжелой — 0,41±0,013
(в норме — 0,69±0,01).Некоторые показатели межуточного обмена. Универсальная роль в межу¬
точном обмене белков, жиров и углеводов принадлежит процессам биоло¬
гического ацетилирования, чья активность в основном связана с деятель¬
ностью коэнзимаА (КоА) и зависит от функционального состояния печени.
Коэнзим А активирует органические кислоты под действием соответствующих
ферментов, образуя с ними тиоэфиры — богатые энергией соединения, кото¬
рые могут участвовать в реакциях с самыми различными соединениями в клет¬
ке. Посредством КоА осуществляется связь углеводного и жирового обменов
с диклом трикарбоновых кислот (пикл Кребса). КоА принимает участие в син¬
тезе самых разнообразных соединений: холестерина, стероидных гормонов,
в окислении свободных жирных кислот, окислительном декарбоксилировании
пирувата и др.О состоянии ацетилирующей способности организма можно судить по
проценту ацетилированных сульфаниламидов, выведенных с суточной мочой
после нагрузки белым стрептоцидом в дозе 0,1—0,3 г на прием. Интенсивность
процессов ацетилирования сульфаниламидов прямо зависит от биологической
активности процессов ацетилирования в организме. Следовательно, определяя
процент ацетилированных сульфаниламидов, можно косвенно судить о цито-
биохимических процессах, происходящих в клетках печени.По данным нашей клиники, у здоровых людей способность к ацетилиро-
ванию составляет в среднем 52,5+0,93%. При вирусном гепатите способность
к ацетилированию в разгар заболевания достоверно снижается: при легкой
форме — до 44±1,38%, при среднетяжелой — до 38±1,25, а при тяжелой —
до 30,6+3,33%.Из других показателей межуточного обмена, имеющих отнощенис к оценке
функционального состояния печени, а следовательно, к оценке тяжести забо¬
левания, заслуживает внимания определение содержания птфовиноградной
и молочной кислот, которым, как известно, принадлежит основное место
в процессах распада и синтеза углеводов. Динамика средних величин пирувата
находится в обратной зависимости от его способности ацетилировать сульфа¬
ниламиды, При легкой форме концентрация пирувата превыщает нормальные
величины в 2 раза, при среднетяжелой — в 2,5, а при тяжелой — в 4 раза.Таким образом, можно сказать, что функциональное состояние печени
отражают различные биохимические показатели, но ни один из них в отдель-
Глава 3. Гепатит А	107НЫХ значений, активность специфических печеночно-клеточных ферментов
(Ф-1-ФА, ЕтДГ и др.) превышает нормативы в 5-10 раз.Течение болезни циклическое. Длительность желтушного периода в среднем
7—10 сут. Нормализация размеров печени наступает на 25—35-е сутки. Примерно
в эти же сроки происходит полное восстанондение ее функциональнош состояния.
Лишь у 5% пациентов заболевание принимает затяскное течение.Среднетяжелая формаВстречается у 30% больных. Характеризуется умеренно выраженными симп¬
томами интоксикации. В преджелтушномпериодс температура тела повышается
до 38—39 '’С в течение 2—3 сут. Характерны вялость, изменение настроения, дис-
пептические явления (тошнота, рвота) , боли в животе, иногдарасстройствост>^ла.
Длительность преджелт>^шного периода в среднем 3,3±1,4 дня, то есть он коро¬
че, чем при легких формах болезни. С появлением желтухи симптомы инток¬
сикации хотя и ослабевают, но сохраняются: вялость и снижение аппетита —
у всех, тошнота, иногда рвота — у трети, субфебрильная температура тела —
у половины больных. Желтуха от умеренно выраженной до значительной,
в единичных случаях возможен зуд кожи. Печень болезненная, край ее плот¬
ный, выступает из-под реберной дуги на 2-5 см. Селезенка увеличена у 6—10%
больных, navibnnpyeTCfl у края реберной дуги. Часто отмечается брадикардия
и нередко — гипотония. Количество мочи уменьшено.в сыворотке крови уровень обшего билирубина от 85 до 150 мкмоль/л,
редко до 200 мкмоль/л, в том числе свободного (непрямого) до 50 мкмоль/л.
Возможно снижение протромбинового индекса (до 70%), сулемового титра
(до 1,7 ЕД.). Активность органоспецифических ферментов превышает нор¬
мальные значения в 15—25 раз.Течение болезни, как правило, цикличное и доброкачественное. Симптомы
интоксикации обычно сохраняются до 10—14-го дня болезни, желтуха —
2-3 нед. Полное восстановление структуры и функции печени наступает на
40-60-й день болезни. Затяжное течение отмечается лишь у 3% больных.Тяжелая формаПри гепатите А встречается крайне редко, не чаше чем у 5% больных.
Складывается впечатление, ^гго значительно чаше тяжелые формы гепатита А
встречаются при водном пути инфицирования.Отличительными признаками тяжелой формы служат интоксикация и вы¬
раженные биохимические сдвиги в сыворотке крови. Заболевание всегда
начинается остро с подъема температуры тела до 39—40 °С. С первых дней
характерны слабость, анорексия, тошнота, повторная рвота, боли в животе,
возможны головокружения, расстройство стула. Преджелтушный период часто
короткий — 2-3 сут. С появлением желтухи состояние больных остается тяже¬
лым. Больные жалуются на общую слабость, головтто боль, головокружение,
полное отсутствие аппетита. Желту’ха нарастает быстро, в течение суток, обыч¬
t08	Глава 3. Гепатит Ано яркая, но зуда не бывает. На коже возможны геморрагаческие высыпания,
обычно они появляются на шее или плечах после наложения жгута в связи
с внутривенными манипуляциями. Тоны сердца приглушены, пульс учащен,
артериальное давление имеет тенденцию к понижению. Печень резко увеличе¬
на, пальпация ее болезненна, увеличена селезенка.Содержание общего билирубина в сыворотке крови более 170 мкмоль/л,
ТТреимушественно увеличен уровень конъюгированного билирубина, но 1/3
общего билирубина состаштяет свободная фракция. Протромбиновый индекс
снижается до 40%, сулемовый титр — до 1,4 БД., активность органоспе¬
цифических печеночно-клеточных ферментов резко повышена, особенно
в преджелтушном периоде и в первые дни желтухи. Болезнь протекает гладко.
Затяжное течение практически не встречается.Безжелтушная формаОтличительным признаком этой формы болезни является полное отсутс¬
твие иктеричности кожи и склер на протяжении всего заболевания. При целе¬
направленном обследовашш коллективов в эпидемических очагах гепатита А
безжелтушные формы диагностируются в 3—5 раз чаще, чем желтушные.Клинические проявления безжелтушной формы практически не отличают¬
ся от таковых при легких типичных формах.Для безжелтущных форм гепатита А характерны сочетание диспептических
и астеновегетативных симптомов с увеличением размеров печени, а также
изменение цвета мочи за счет увеличена концентрации уробилина и желчных
пигментов. В сыворотке крови всегда обнаруживается повышенная активность
печеночно-клеточных ферментов (АЛХ ACT, Ф-1-ФА и др.), значительно
увеличены показатели тимоловой пробы, нередко увеличивается содержание
конъюгированного билирубина, но уровень общего билирубина не превыша¬
ет 35 мкмоль/л. Показатель протромбина и сулемовый титр всегда в пределах
нормальных значений. Клинические симптомы, за исключением увеличения
размеров печени, так же как и нарушения биохимических показателей, при
безжелтущных формах держатся кратковременно. Общее состояние больно¬
го практически не нарушается, и поэтому при недостаточно внимательном
наблюдении пациент может переносить заболевание на ногах, оставаясь в кол¬
лективе.Стертая формаК стертой форме относятся случаи вирусного гепатита со слабовыражен-
ными основными симптомами болезни. Отличительный признак стертой
формы — едва заметная желтушность кожного покрова, видимых слизистых
оболочек и склер, исчезающая через 2-3 сут. При стертой форме симптомы
начального (продромального) периода выражены незначительно или отсутс¬
твуют. Возможны кратковременное (1—2сут) повьшіение температуры тела,
вялость, слабость, ухудшение аппетита; увеличение размеров печени незначи¬
тельное. С большим постоянством, но кратковременно наблюдаются темная
Глава 3. Гепатит А	109моча и обесцвеченный кал. В крови обнаруживается умеренно повышенная
активность печеночно-клеточных ферментов. Содержание общего билиру¬
бина незначительно повышено за счет конъюгированной (прямой) фракции.
Показатели тимоловой пробы увеличены в 1,5—2 раза. В целом клинико¬
биохимические проявления при стертой форме можно характеризовать как
облегченный, рудиментарный вариант легкой типичной формы, имеющей
абортивное течение. Ее значение, как и безжелтушной формы, заключается
в трудности распознавания, с вытекающими отсюда эпидемиологическими
последствиями.Субклиническая (инаппарантная) формаПри этой форме, в отличие от безжелтущных и стертых, полностью отсутс¬
твуют клинические проявления. Диагноз ставится только при лабораторном
обследовании находящихся в контакте с больными вирусными гепатитами. Из
биохимических проб наибольшее значение д,ія диагностики таких форм имеют
показатели ферментативной активности и прежде всего — повьгаїение в сы¬
воротке крови активности АЛТ иФ-1-ФА; реже повышается активность ACT
и выявляется положительная тимоловая проба. У всех пациентов с субклини-
ческой формой гепатита А в крови обнаруживаются специфические антитела —
анти-HAV класса IgM, что имеет решающее значение хія постановки диагноза.
Широко распространено мнение, что в очаге гепатита А большинство падиен-
тов инфицирзтотся и переносят при этом преимущественно инаппарантную
форму болезни. В очагах гепатита А на одно заболевание, диагностирован¬
ное клинически и с помощью биохимических проб, выявляется в среднем
5-10 пациентов с наличием вируса гепатита А в фекатиях. Показано, что если
обследовать контактных в очагах гепатита А с помощью только биохимшіеских
тестов, заболевание выяаияется в среднем у 15%, тогда как при применении
вирусологических методов — у 56 и даже 83% контактных.О большой распространенности субклинических форм гепатита А свиде¬
тельствует и тот факт, что среди пациентов, имеющих аііти-HAV класса IgM,
только 10—15% переносят желтушную форму болезни. Значение инаппарант-
ных субклинических форм гепатита А в том, что, оставаясь нераспознанными,
они, как и безжелтушные формы, служат невидимым звеном, постоянно под¬
держивающим цепь эпидемического процесса.Вирусный гепатит с холестатическим синдромомПри этом варианте вирусного гепатита на первый план в клинической кар¬
тине выступают симптомы механической желтухи. Есть основание считать,
что эта форма болезни не имеет клинической самостоятельности. Синдром
холестаза может возникать как при легчайших, так и при более тяжелых
формах болезни. В основе ее развития лежит задержка желчи на уровне вн>т-
рипеченочных желчных ходов. Высказываются предположения, что задержка
желчи возникает вследствие повреждения холангиол непосредственно самим
вирусом. На вовлечение в патологический процесс при вирусных гепати¬
110	Глава 3. Гепатит Атах внутрипеченочных желчных ходов указывают многие авторы. При этом
наблюдаются набухание, зернистость цитоплазмы эпителия, поражение
плазматических мембран желчных капилляров, кариолизис ядер клеток дук-
тулярного эпителия. Воспалительные изменения внутрипеченочных желч¬
ных ходов, их повышенная проницаемость, диапедез желчи, увеличение ее
вязкости приводят к образованию тромбов, крупных кристаллов билирубина;
возникают затруднения в передвижении желчи по желчным капиллярам и хо-
лангиолам, В определенной степени внутриканальцевая задержка желчи свя¬
зана с перихолаигиолитической и перипортальной инфильтрацией, возника¬
ющей как следствие гиперергических нарушений. Нельзя иск.іючить также
участие в этом процессе поражения самих гепатоцитов, а именно повышения
проницаемости клеточных мембран с развитием прямых сообщений между
желчными капиллярами и пространством Диссе, что, предположительно,
влечет за собой появлоіие в желчи избытка белка, ее сгущение и образование
тромбов.Применительно к холестатической форме вирусных гепатитов не лишена
основания и точка зрения авторов прошлого. Согласно ей, основной причи¬
ной холестаза становится механическое препятствие, возникающее на уровне
желчных ходов, желчного пузыря и даже мышиы-сжимателя общего желчного
протока.В литературе эти формы болезни описываются под разными ііазваниями;
«острая желтушная форма с холестатическим синдромом», «холестатический,
или холангиолитический, гепатит», «гепатит с внутрипеченочным холестазом»,
«холангиолитическиий гепатит», «вирусный гепатит с .тутительной задержкой
желчи» и т.д.Данные литературы о частоте холестатической формы вирусноіо гепатита
весьма разноречивы: от 2,5 до 10%.Ведущим клиничесюїм симптомом при гепатите с холестатическим син¬
дромом являются более или менее выраженная застойная желтуха в течение
длительного времени (до 30-40 с>т и более) и зуд кожи. Часто желту'ха имеет
зеленоватый или шафрановый оттенок, но иногда желтуха кожи может быть
слабовыраженной, а в клинической картине доминирует зуд кожи. Симптомов
интоксикации при холестатической форме нет или они слабовыражены.
Размеры печени увеличиваются незначительно. Моча обьпно темная, акал
обесцвечен. В сыворотке крови содержание билирубина обычно высокое,
исключительно за счет конъюгированной фракции. Активность печеночно¬
клеточных ферментов с первых дней умеренно повышается, а затем, несмот¬
ря на высокое содержание билирубина в сыворотке крови, снижается почти
до нормальных величин. Характерным для холестатической формы можно
считать высокое содержание р-липопротеидов, общего холестерина, а также
значительное возрастание в сыворотке крови активности щелочной фосфатазы
и лейцинаминопептидазы. Показатели других функционааьных проб (сулемо¬
вая проба, уровень факторов свертывания, тимоловая проба и др.) изменяются
незначительно или остаются в пределах нормальных значений.
Глава З, Гепатит А	її 1Течение гепатита А с холестатическим синдромом хотя и длительное, но
всегда благоприятное, наступает полное восстановление функционального
состояния печени. Хронический гепатит не формируется.ТЕЧЕНИЕТечение гепатита А по продолжительности может быть острым и затяжным,
а по характеру — гладким без обострершй, с обострениями, а также с ослож¬
нениями со стороны желчных путей и с наслоением интеркуррентных забо¬
леваний.В основу разграничения острого и затяжного течения положен временной
фактор. При остром течении полное восстановление структуры и функции
печени наступает через 2—3 мес, тогда как при затяжном течении — через5-6 мес от начала болезни.Острое течениеОстрое течение наблюдается у 90—95% пациентов с верифицированным
гепатрггом А. В рамках острого течения может быть очень быстрое исчезнове¬
ние клинических симптомов, и к концу 2—3-й недели болезни наступает пол¬
ное клиническое выздоровление с нормализацией функционального состоя¬
ния печени, но может быть и более медленная обрат ная динамика клинических
проявлений с замед.1енным темпом восстановления функций печени, У этих
больных обшая продолжительность болезни укладывается во временные рамки
острого гепатита (2—3 мес), но в течение 6-8 нед после исчезновения желтухи
могут оставаться те или иные жатобы (нарушение аппетита, неприятные ощу¬
щения в области печени и др.), а также увеличение, уплотнение или болезнен¬
ность печени, редко — увеличение размеров селезенки, неполная нормализа¬
ция функций печени (по результатам функциональных проб) и др.Среди обследованных нами 1158 детей, перенесших гепатит А, к моменту
выписки из стационара (25—30-й день болезни) у 2/3 полностью отсутствовали
клинические симптомы болезни и происходила норматизация большинства
функциональных проб печени. При этом силппомы интоксикации у 73% детей
исчезли уже к 10-му дню болезни. Желтушность кожного покрова у 70% детей
исчезла к 15-му дню болезни, у остальных 30% она держатась в виде небольшой
иктеричности склер до 25 сут. Полная нормализация показателей пигментного
обмена у 2/3 детей наступи,'іа к 20-му, у остальных — к 25—30-му дню болезни.
Активность печеночно-клеточных ферментов достигала нормальных значений
к этому сроку у 54% больных; у 41% детей к этому периоду нормализовались
размеры печени, у остатьных 59% край печени выступал из-под реберной дуіи
(не более чем на 2-3 см), но у большинства из них это >'величение можно бьито
связать с возрастными особенностями. Через 2 мес от начала заболевания лишь
у 14,2% детей, перенесших гепатит А, отмечалась незначительная гиперфер-
ментемия (активность АЛТ превышала нормальные значения не более чем
1Ї2	Глава 3. Гепатит Ав 2—3 раза) в сочетании с небольшим увеличением размеров печени (край пече¬
ни выступал из-под реберной дуги на 1-2 см), повышением показате.пя тимо¬
ловой пробы и явлениями диспротеинемии. Патологический процесс в этих
случаях мы расценили как затянувшуюся реконвалесценцию. Дальнейшее
течение болезни у большинства этих больных также доброкачественное.Затяжное течениеПо современным представлениям, под затяжным гепатитом следует пони¬
мать патологический процесс, характеризующийся стойкими клинически¬
ми, биохимическими и морфологическими признаками активного гепатита,
длительностью от 3 до 6—9 мес. При гепатите А затяжной гепатит встречается
относительно редко. С.Н. Соринсои наблюдал затяжное течение при гепа¬
тите А у 2,7% больных, И.В. Шахгильдян — у 5,1, П.А. Даминов — у 10%.
Относительно широкий диапазон колебаний частоты затяжного течения геиа-
тита А можно объяснить не только разным составом больных, но в первую оче¬
редь неодинаковым подходом к диагностике, К затяжному гепатиту принято
относить все случаи заболевания, продолжающегося от 3 до 9 мес. По нашему
мнению, при гепатите А затяжной гепатит следует диагностировать при про-
должителыюсги заболевания более 2 мес.У наблюдавшихся нами больных затяжным гепатитом А начальные про¬
явления болезни мало чем отличались от таковых при остром гепатите.
Заболевание, как правило, начиналось остро, с подъема темпераіурьт тела до
38—39 “С и появления симптомов интоксикации. Длительность преджелтуш-
ного периода в среднем составила 5±2 сут. С появлением желтухи симптомы
интоксикации обычно ослабевали. Максимальной выраженности желтуха
достигала на 2-3-и сутки желтушного периода. В большинстве случаев сим¬
птомы интоксикации и желтухи исчезали в сроки, соответствуюшис острому
течению болезни. Нарушение цикличности вьшвішлось лишь в периоде ранней
реконвалесценции. При этом длительно оставались увеличеннылш размеры
печени, редко — селезенки. Всьшоротке крови активность печеночно-кле¬
точных ферментов не обнаруживала тенденции к нормализации, и оставались
высокими показатели тимоловой пробы. У четверти больных с отчеыивой
первоначальной положительной динамикой юшнических и биохимических
показателей в периоде реконвалесценции вновь нарастала активность АЛТ
и Ф-1 -ФА и повышались результаты тимоловой пробы; при этом только в еди¬
ничных случаях появлялась незначительная (количество билирубина не выше
35 мкмоль/л) и кратковременная желтуха.Важно подчеркнуть, что затяжной гепатит А всегда заканчивается выздо¬
ровлением.Морфологические данные, полученные нами при пупкционной биопсии
печени через 4—6 мсс от начала болезни, свидетельствовали о продолжении
острого процесса при отсутствии признаков хронического гепатита.Представленные фактические данные показывают, что процесс выздоров¬
ления при затяжном гепатите А может супщественно затягиваться и длиться
Глава 3. Гепатит А	113болсе 6 мес. Однако это не дает оснований считать такие формы хроническим
гепатитом. В основе возникновения затяжного гепатита А лежат особенности
иммунологического реагирования. Показатели клеточного иммунитета у таких
больных на протяжении всего острого периода характеризуются незначи¬
тельным снижением количества Т-лимфоцитов и почти полным отсутствием
сдвигов со стороны иммунорегуляторных субпопуляций, при этом отношение
Т-хелперы/Т-супрессоры не отклоняется от нормальных значений. Отсутствие
перераспределения иммунорегуляторных субпопулятшй, надо полагать, не
способствует глобулинопродукции. у больных затяжным гепатитом А колїгіес-
тво В-лимфоцитов и концентрация сывороточных IgG и IgM на высоте острого
периода обычно находятся в пределах норма-чьных значений, а уровень специ¬
фических анти-HAV класса IgM хотя и повышается, но незначительно. Лишь
в конце 2-го месяца от начала заболевания наблюдается некоторое понижение
количества Т-супрессоров, что в конечном итоге приводит к увеличению коли¬
чества В-лимфоцитов, возрастанию концентрации сывороточных иммуногло¬
булинов в 1,5—2 раза и увеличению уровня специфических анти-HAV класса
IgM. Такие иммунологические сдвиги приводили к запоздалой, но все же пол¬
ной элиминации вируса и выздоровлению.Таким образом, по характеру иммунологического реагирования затяжной
гепатит А приближается Кострому гепатиту, стой лшиь особенностью, что
при нем отмечается замедленный специфический иммуногенез и формируется
удлиненный цикл инфекционного процесса.Течение с обострениемПод обострением следует понимать усиление клинических признаков
гепатита и ухудшение показателей функциональных печеночных проб на
фоне сохраняющегося патологического процесса в печени. Обострения сле¬
дует отличать от рецидивов — повторного возникновения (после периода
отсутствия видимых проявлений болезни) основного синдрома заболевания
в виде увеличения размеров печени, нередко — селезенки, появления желтухи,
повышения температуры тела и др. Рецидивы могут возникать и в виде безжел-
тушного варианта. Как обострения, так и рецидивы всегда сопровождаются
повышением активности печеночно-клеточных ферментов. Обнаруживаются
соответствующие изменения осадочных белковых проб и дрчтих лабораторных
тестов, в ряде случаев отмечается только отклонение от нормы со стороны
печеночных тестов без каких-либо клинических проявлений болезни. Это так
называемые биохимические обострения.Причины возникновения обострений и рецидивов в настоящее время точно
не установлены. Учитывая, что рецидивы возникают в большинстве слу’шев
через 2—4 мес от начала гепатита А, можно предполагать супер инфицирование
вирусами другого вида гепатита. По данным литературы, в половине случаев
во время рецидива обнаруживается транзиторная НВ;^-антигенемия, что сви¬
детельствует в пользу наслоившегося гепатита В. Показано, что при наслоении
гепатита В течение гепатита А бывает волнообразным за счет ферментативных
U4	Глава 3. Гепатит Аобострений, или возникают рецидивы, протекающие с типичной клинической
картиной гепатита В. Исследования, проведенные в нашей к-тинике, под¬
тверждают ведущую роль суперинфекции в возникновении рецидивов при
гепатите А. Практически у всех больных с так называемым рецидивом гепати¬
та А мы докуліентировали суперинфеютию НВ-вирусом или не могли исклю¬
чить наслоение вирусного гепатита «ни А, ни В».Однако если вопрос о генезе рецидивов гепатита А большинством исследо¬
вателей решается однозначно — наслоение другого вида гепатита, то nofWTb
причину обострений не всегда бывает просто. Весьма часто обострения гепа¬
тита А возникают у больных с так называемой затянувшейся реконвалесиен-
цией, то ссть на фоне еще сохраняющейся активности печеночно-клеточных
ферментов и отклонения от нормы других печенотаых проб. Рост активности
патологического процесса в печени в таких случаях возникает без видимых
причин и, как правило, на фоне циркуляции в крови специфических анти-HAV
класса TgM. Можно, конечно, предполагать, что в этих случаях происходит
заражение другим антигенным вариантом вируса гепатита А, но все же больше
оснований считать, что основной причиной обострения служит активация
вируса у пациента с функциональной недостаточностью HMNiyHHTeTa и запаз¬
дыванием полноценного иммунологического реагирования, следствием чего
могут стать низкий уровень специфического антителогеисза и повторный
прорыв вируса в свободную циркуляцию. В ряде случаев в периоде, предшес¬
твующем обострению, мы наблюдали снижение титра анти-HAV класса IgA
в сыворогке крови.Течение с поражением желчных путейПри гепатите А поражение желчных путей обычно сопровождается диски-
нетическими явлениями, которые могут быть диагностированы в любом пери¬
оде болезни. Преобладающим типом дискинезии является гипертонический,
характеризующийся гипертонией мышцы-сжимателя, повышенным тонусом
пузырного протока и жел^шого пузыря. Эти изменения отмечаются при любой
форме гепатита А, но более резко выражены при срсднетяжелой форме, осо¬
бенно у пациентов с холестатическим синдромом.У большинства больных дискинетические явления в желчевьтводящих путях
проходят без какого-либо лечения по мере ликвішации симптомов вирусного
поражения печени, что позволяет их возникновение в остром периоде болезни
связывать непосредственно с HAV-инфекцией. Поражение желчных путей
в остром периоде гепатита А существенно не влияет на характер течения пато¬
логического процесса в печени. Общая продолжительность болезни в боль¬
шинстве случаев укладывается в рамки острого гепатита. Только в редких слу¬
чаях поражение желчных путей сопровождается холестат№іеским синдромом.
Нередко поражение желчных путей выявляется в периоде реконвалесцендии.
При этом пациеіггьт жалуются на периодически возникающие боли в животе,
тошноту, иногда рвотз^. Часто у них бывает отрыжка натощак. При объективном
осмотре удается обнаружить болезненность печени, преимущественно в проск-
Глава 3. Гепатит А	115иии же:г1ного пузыря. В части случаев от\іечаготся положительные «пузырные»
симптомы и гепатомегалия без отчетливых субъективных жалоб.Течение с наслоением интеркуррситных заболеванийПринято считать, что сочетание двух инфекционных заболеваний всегда
оказывает влияние на их клиническое течение. Многие рассматривают и ин-
теркуррентныс заболевания как одну из возможных причин обострений, реци¬
дивов и затяжного течения гепатита А.В литературе высказывается мнение об отягошающем влиянии на тече¬
ние болезни таких интеркуррентных инфекций, как дизеіітерия, пневмония,
брюшной тиф, ОРВИ, корь, коклюш, а также глистной инвазии, гастродуоде-
нита, язвенного колита и многих других.Следует, однако, отметить, что большинство ланнььх литературы по про¬
блеме гепатитов-микст малоубедительно, так как наблюдения проводились на
иеверифицированном гепатите А и, следовательно, не исключали гепатит В, С
и «ни А, ни G» у этой ф\тгпы больных.Среди наблюдавшихся нами 987 больных с верифицированным гепатитом А
в 33% случаев заболевание протекало в сочетании с другими инфекциями,
в том числе в 23% — с ОРВИ и в 4% — с инфекцией мочевыводяш,их п>тей.Существенного влияния интеркуррентных заболеваний на выраженность
К.ІШНИЧЄСКИХ проявлений, степень функциональных нарушений, а также
характер течения, ближайшие и отдаленные исходы гепатита А не наблюдает¬
ся. Лишь у отдельных больных при наслоении интерклррентного заболевания
вновь отмечались увеличение размеров печени, ожиатение активности пече-
ночно-клеточных ферментов, увеличение показателя тимоловой пробы и даже
замедленный темп функционального восстановления печени. Однако и у этих
пациентов связать отмеченные измєіієния исключительно только с наслаи¬
вающейся инфекцией не представлялось возможным. Очевидно, что вопрос
о взаимном влиянии гепатита А и сопугствуюших заболеваний нельзя считать
полностью решенным; по нашему мнению, нет достаточнььх оснований пре¬
увеличивать значение интеркуррентных заболеваний хтя тяжести, характера
течения и исходов гепатита А.ИСХОДЫИсходами гепатита А являются выздоровление с полным восстановлени¬
ем структуры и функции печени, выздоровление с анатомическим дефектом
(остаточным фиброзом) или с формированием различных осложнений со сто¬
роны желчных путей и гастродуоденальной зоны.Выздоровление с полным восстановлением структуры и функции печениПоданным нашей клиники, из 1158 детей, перенесших гепатит А, к моменту
выписки из стационара (25—30-е сутки болезни) клиническое выздоровление
1І6	Глава 3. Гепатит Аи иорма/іизация биохимических тестов отмечались в 50% слу^іаев, через 2 мес —
в 67,6%, через З мес — в 76%, через 6 мес — в 88,4%; у остальных 11,6% детей
через 6 мес от начала заболевания выявлялись раз^тичные последствия гепати¬
та А, в том числе у 4,4% — увеличение и уплотнение печени при полном сохра¬
нении ее функций, у 7,2% — боли в животе за счет дискянезии желчных путей
(3%), холецистита или холангита (1,5%), гастродуоденита (2,5%), панкреато-
патии (0,2%). Ни в одном случае не наблюдалось формирования хронического
гепатита.Выздоровление с анатомическим дефектом, постгепатитная гепатомегалия
(остаточный фиброз)Возможно длительно или пожизненно сохраняющееся увеличение размеров
печени после перенесенного гепатита А при noJOiOM отсутствии клинических
симптомов и лабораторных сдвигов. Морфологической основой геиатомегалии
служит остаточный фиброз печени, при этом дистрофические изменения со сто¬
роны гепатощ^тов полностью отсугствуют, но ВОЗлМОЖНЫ пролиферация купфе-
ровских клеток и огрубение стромы. Следует, однако, о™етить, что НС любое
увеличение печени после острого гепатита можно расценивать как остаточный
фиброз. По данным нашей юшники, увеличение размеров и уіиютнение печени
через I мес после выписки из стационара отмечается у 32,4% детей, через 3 мес —
у 24, а через 6 мес — у 11,6% больных. У всех этих пациентов печень выступала
из-под края реберной дуги на 1,5—2,5 см и была безболезненной, а биохимичес¬
кие тесты указывали на полное восстановление ее функциональной активности.
По формальным признакам такое увеличение размеров печени можно было
бы трактовать как остаточньтй фиброз печени в исходе гепатита А Однако при
тщательном изучении анамнеза и в результате целенаправленного обследования
(УЗИ, иммунологические тесты и др.) у большршства этих больных увеличение
размеров печени расценивалось как конституциональная особенность или как
результат перенесенных ранее других заболеванртй. Только у 4,5% пациентов был
документирован остаточный фиброз в исходе гепатита А.Поражение желчных путейПоражение желчных путей правмьнее трактовать не как исход, а как
осложнение гепатита А, возникающее в результате сочетанного поражения
желчевыводящих путей вирусом и вторичной микробной флорой. По своей
природе это дискинетичсский или воспалительный процесс. Нередко он соче¬
тается с поражением других отделов ЖКТ: гасгродуоденитом, панкреатитом,
энтероколитом.Клинически поражение желчных путей проявляется различного характера
жалобами (боли в правом подреберье или эпигастрии, чаще периодические и,іи
приступообразные, связанные с приемом пиши, иногда чувство тяжести или
давления в правом подреберье, тошнота, рвота). Как правило, боли в животе
появляются спустя 2—3 мес после перенесенного гепатита А.
Глава 3. Гепатит А	117Среди наблюдавшихся нами 1158 пациентов с гепатитом А боли в животе
через 6 мес от начала заболевания отмечались в 84 случаях, что составляет 7,2%.
У всех этих больных, наряду с умеренной гепатомегалией, отмечались жалобы
на боли в животе, тошнота, иногда рвота, отрыжка натощак или связанная
с приемом пищи. При пальпации обнаруживалась болезненность в эпигаст¬
ральной области. У части пациентов выявлялись положительные «пузырные»
симптомы и гепатомегалия без отчетливых субъективных жалоб. Комплексное
клинико-лабораторное обследование позволило исключить формирование
хронического гепатита у всех этих больных. Для уточнения диагноза они были
углубленно обследованы в условиях гастроэнтерологического центра с при¬
менением современных методов исследования (фиброгастрадуоденоскопия,
колоноскопия, ирригоскопия, фракционное исследование желудочного сока,
дуоденальное зондирование и др.).При анализе анамнестических данных выяснилось, что у половины паци¬
ентов жалобы на боли в животе и диспептические расстройства отмечались
и до заболевания гепатитом А, Часть больных лечились в соматических стаци¬
онарах по поводу хронического гастродуоденита, дискинезии желчевьшодящих
путей, хронического колита и др. Длительность этих заболеваний до возникно¬
вения гепатита А составляла 1—7 лет. В ранние сроки реконвалесценции (спус¬
тя 2-4 нед после выписки из гепатитного стационара) у всех этих пациентов
вновь появились боли в животе и диспегггические симптомы. При обследова¬
нии у большинства было диагностировано обострение хронического гастроду¬
оденита. При ФЭГДС в 82% случаев были обнаружены изменения слизистой
оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки. В отдельных случаях при
отсутствии эндоскопических признаков поражения выявлены функциональ¬
ные нарушения кислото- и секретообразующей функции желудка. Нередко
выявлялась сочетанная патология гастродуоденальной системы, кишечника
и желчевыводящих путей.Ретроспективный анализ анамнестических данньк показал, что у боль¬
шинства этих больных (62%) отмечалась отягощенная наследственность по
гастроэнтерологической патологии, гфоявляющаяся яатениялш пищевой или
поливалентной аллергии, бронхиальной астмой, нейродермитом и др.У 38% пациентов жадоб на боли в животе или каких-либо диспептических
расстройств до заболевания гепатитом А не отмечалось. Боли у них появились
спустя 2—3 мес после начала гепатита и носили различный характер, чаще в ран¬
ние сроки после приема пищи, реже — в поздние, или бьыи постоянными. Как
правило, боли возникали в связи с физической нагрузкой, носили приступооб¬
разный или ноющий характер. Из диспептических явлений обычно отмечхтись
тошнота, реже — рвота, неустойчивый стул, отрыжка, изжога, запоры.При клиническом обследовании выявлялась болезненность при пальпа¬
ции в эпигастральной и пилородуоденальной области, в правом подреберье
и в точке желчного пузыря, у всех этих пациентов отмечалось увеличение
размеров печени (нижний край выступал из-под реберной дуги на 2-3 см)
и выявлялись положительные «пузырные» симптомы. При эндоскопии у 76,7%
І18	Глава З, Гепатит Абольных были обнаружены признаки поражения слизистой оболочки желудка
и двенадцатиперстной кишки. У 63% патология была сочетанной (гастроду¬
оденит), а у 16,9% — изолированной {гастрит или дуоденит). Только у 17,8%
пациентов визуально не выявлено изменений слизистой оболочки желудка
и двенадцатиперстной кишки. Однако при фракционном исследовании желу¬
дочного сока у части из них бьии установлены нарушения кислото- и секрето-
образующей функции желудка,В подактяющем большинстве случаев (85,7%), наряду с поражением гастро¬
дуоденальной зоны, выявлены дискинетические нарушения желчного пузыря,
у отдельных больных они сочетались с аномалией развития желчного пузыря
или с явлениями вялотекущего холецистита.Таким образом, выявляемые у реконватесцентов гепатита А так называемые
остаточные явления или отдаленные последствия в виде длительно сохраняю¬
щихся симптомов обшей астенизации, неопределенных болей в животе, уве¬
личения размеров печени, жалоб диспегггического характера и других проявле¬
ний, которые в практической работе принято трактовать как «постгепатитный
синдром», при тш,ательном целенаправленном обследовании в большинстве
случаев расшифровываются как хроническая гастродуоденальная или гепа-
тобилиарная патология, выявившаяся или возникшая в связи с гепатитом А.
Именно поэтому при наличии жалоб на боли в животе, изжогу, тошноту или
рвоту в периоде реконвалесценции гепатита А необходимо проводить углуб¬
ленное обследование пациента с целью выявления патологии со стороны гаст-
р0ду0дена,1ьн0й и билиарной систем. Такие реконвалесценты должны наблю¬
даться у гастроэнтеролога и получать соответствующую терапию.Постгепатитная гипербилирубинемияПостгепатитную гипербилирубинемию лишь условно можно связать с пере¬
несенным вирусным гепатитом. По современным представлениям, этот синд¬
ром обусловлен наследственным дефектом обмена билирубина, приводящим
к нарушению трансформации неконъюгированного билирубина или наруше¬
нию экскреции конъюгированного и как следствие — к накоплению в крови
непрямой фракции билирубина (синдром Жильбера) или прямой фракции
(синдромы Ротора, Дабина-Джонсона и др.). Это наследственное заболева¬
ние, а вирусный гепатит в таких случаях является провоцирующим фактором,
выявляющим эту патологию так же, как, например, физические ми эмоцио¬
нальные нагрузки, ОРВИ и др.В исходе гепатита А синдром Жильбера развивается у 1—5% пациентов,
обычно в течение первого года после острого периода болезни. Чаще он возни¬
кает у мальчиков в пубертатном периоде. Ведущим клиническим симптомом
сл>Ж1т нерезко выраженная желтуха за счет умеренного повышения в крови
неконъюгированного билирубина (обычно не более 80 мкмоль/л) при полном
отсутствии признаков, свойственных для гемолитических ЖеЛГІОС и вирусных
гепатитов. То же можно сказать и в отношении синдромов Ротора и Дабина-
Джонсона, с той лишь особенностью, что в крови в этих случаях оказывается
повышенным содержание исключительно конъюгированного билирубина.
Глава 3. Гепатит А	119Хронический гепатит в исходе гепатита А, по нашим данным, не форми¬
руется.Доброкачественность процесса и отсутствие хронизации при гепатите А
подтверждаются также результатами клинико-морфологических исследований
других авторов.ДИАГНОСТИКАДиагноз гепатита А основывается на клинических, эпидемиологических
и лабораторных данных. Информативность этих составляющих неодинакова.
Клинические признаки можно отнести к разряду опорных, эггадемиологичес-
КЗЇЄ — наводящих, тогда как результаты лабораторных исследований имеют
решающее значение на всех этапах течения болезни.Клинические критерииДиагноз гепатита А в типичных случаях основывается на остром начале
болезни с кратковременного подъема температуры и пояатения в той или иной
степени выраженных симптомов интоксикации (вялость, снижение аппетита,
тошнота, рвота и др.). Уже в этом периоде у многих больных появляется чувс¬
тво тяжести в правом подреберье, отмечается повышенная чувствительность
или даже болезненность при доколачивании по правому' краю ребер или при
пальпации области печени. Язык, как правило, обложен.Диагностика существенно упрощается, если больные предъявляют самосто¬
ятельно жалобы на боли в животе, и особенно если при пальпации обнаружи¬
ваются увеличенные размеры печени и ее болезненность. Этот симптом можно
считать ведущим объективным признаком гепатита А в преджелтушном пери¬
оде. В конце начального периода болезни, чаще всего за 1-2 дня до появления
желтухи, выяадяется другой высокоинформативный признак — потемнение
окраски мочи, а затем и обесцвечивание кала.Эпидемиологические критерииДетальный эпидемиологический анамнез позво.іяет у большинства боль¬
ных установить наличие контакта с больным гепатитом в семье, коллективе за
2-4 нед до возникновения первых признаков болезни. Примерно у трети боль¬
ных явного контакта не прослеживается, но в этих случаях нельзя исключить
контакт с людьми, переносяпщми стертые или инаппарашные формы болез¬
ни, которые могут протекать под маской других заболеваний.Лабораторные методы исследованийДелятся на специфические и неспецифические. Специфические методы
основаны на выявлении возбудителя, его антигенов или антител.Для обнаружения вируса обычно используют метод иммунной электронной
микроскопии (ИЗМ) и различные его модификации, а также методы иммуно¬
120	Глава З, Гепатит Афлуоресценции (ИФ), радиоиммунньїй анализ (РИА) и иммуноферменшый
анализ (ИФА) и другие. Антиген вируса гепатита А обнаруживается в фекалиях
больных за 7-10сут до появления клинических симптомов ив первые дни
заболевания, что может быгь использовано для ранней диагностики. Однако
в связи с трудоемкостью методы обнаружения вируса и его антигена в практи¬
ческой работе не получили распространения.В настоящее время специфическая диагностика гепатита А основана исклю¬
чительно на определении антител к вирусу класса IgM (анти-HAV TgM) и IgG
(анти-HAVTgG) радиоиммунным методом или ИФА. Оба метода высокочувс¬
твительны и специфичны.В начале заболевания в крови появляются антитела класса IgM (анти-HAV
IgM), их синтез начинается еще до появления первьк клинических симп¬
томов и нарастает вострой фазе болезни, а затем титр антител постепенно
снижается, и анти-HAV IgM исчезают из циркуляции через 6-8 мес от начала
болезни. Анти-HAV класса IgM обнаруживаются у всех больных гепатитом А,
независимо от тяжести болезни, в том числе и при всех стертых, безжелтуш-
ных и инаппарантных формах. Синтез антител класса IgG (анти-HAV TgG)
начинается в более поздние сроки болезни, обычно через 2-3 нед от начала
заболевания, их титр возрастает медленнее, достигая максимума на 5—6-й ме¬
сяц периода реконвалесценции. Именно поэтому для диагностики гепатита А
на всех этапах болезни используется только определение анти-HAV класса IgM.
Диагностическое значение антител класса IgG может быть принято только
в случае нарастания титра в динамике заболевания.Антитела kHAV класса IgG обнаружі^геаются в крови после перенесенного
явного или скрьшзго гепатита А неопределенно долгое время, что позволяет оце¬
нивать состояние иммуноструктуры населения, его защищенность от гепатита А.Неспецифические методы имеют большое значение для оценки активности
процесса, тяжести, характеристикі^і течения и прогноза. Среди многочислен¬
ных лабораторных тестов, предложенных для этих целей, решающее значение
имеет определение активности печеночно-клеточных ферментов, показателей
пигментного обмена и белково-синтезирующей функции печени.Показатели активности печеночно-клеточных ферментов занимают цен¬
тральное место во всей неспецифической диагностике вирусных гепатитов.
Результаты определения активности ферментов можно считать своеобразной
«энзимологической пункцией» печени, среди многочисленных ферментных
тестов, используемых в гепатологии, наибольшее распространение получило
определение активности АЛТ, ACT, Ф-1-ФА, сорбитдегидрогеназы, глутамат-
дегидрогеназы, уроканиназы и некоторых других.По данным нашей клиники, повышение активности трансфераз в остром
периоде типичного гепатита А наблюдается в 100% случаев, при безжелтушных
формах — в 94, при стертых — в 80%. В большей степени повышается актив¬
ность АЛТ, чем ACT, поэтому коэффициент ACT/АЛТ в остром периоде гепа¬
тита А составляет меньше единицы. Активность трансфераз снижается по мере
выздоровления, при этом коэффициент АСТ/АЛТ приближается к единице.
При обострении активность трансфераз повышается вновь уже за несколько
Глава 3. Гепатит А	121дней до ютинических проявлений обострения. При затяжных формах актив¬
ность трансфераз остается повышенной весь период заболевания.При высокой чувствительности трансаминазного теста следует отметить его
неспецифичность для вирусных гепатитов. Высокая активность трансаминаз
наблюдается при инфаркте миокарда, карциноме печени, заболеваниях подже¬
лудочной железы. Небольшое повышение активности может быть при ОРВИ,
пневмонии, гастроэнтеритах, инфекционном мононуклеозе, гепатохолецис¬
тите и др. Однако только при вирусных гепатитах (и при инфаркте миокарда)
отмечается высокая (в десятки раз превышающая нормальные величины)
и стабильная гипертрансфераземия.Среди так называемых печеночно-специфических ферментов наибольшее
значение имеет Ф-1-ФА. Повьшіение активности этого фермента отмечается
только при вирусных гепатитах и не встречается при других инфекционных
заболеваниях; то же можно сказать и в отношении других печеночно-специфи¬
ческих ферментов — ГлДГ, уроканиназы и др. Степень повышения активности
этих ферментов коррелирует и с тяжестью заболевания — чем тяжелее форма
болезни, тем вьшіе их активность.Следует, однако, отметить, что нормализация активности печеночно-спе¬
цифических ферментов у некоторых больных наступает быстрее, чем норма¬
лизация активности АЛТ, что снижает гфогностическую ценность определения
активности печеночно-специфических ферментов. Для полного решения всех
клинических задач рационально в практической работе использовать комплекс
ферментных тестов. Оптимальным можно считать определение активности
АЛТиФ-1-ФА.Показатели пигментного обмена по своей информативности уступают фер¬
ментным тестам, так как повышение уровня конъюгироваршого билирубина
в сыворотке крови при вирусных гепатитах отмечается в сравнительно поздние
сроки забатевания — обычно на 3-5-е сутки болезни, а при безжелтушных фор¬
мах повышения содержания билирубина в сыворотке крови вообще не бьгеает.В качестве раннего лабораторного теста, указывающего на нарушение
пигментного обмена, можно испо-тьзовать определение уробилина и желчных
пигментов в моче.в ранние сроки заболевания желчные пигменты в моче обнаруживаются
в 80—85% случаев. Интенсивность билирубинурии нарастает с увеличением
тяжестіі заболевания, и в целом кривая билирубинурии повторяет уровень
содержания конъюгированного билирубина в крови.Уробилиногеновых и уробилиновых тел у здоровых людей удается обна¬
ружить очень немного с помощью количественных методов. При поврежде¬
нии печени уробилиновые тела не задерживаются печеночными клетками
и переходят в кровь, а затем в мочу. Уробилинурия появляется в ранние
сроки заболевания, достигает максимума в начале желтухи, а затем умень¬
шается. На высоте выраженной желтухи уробилиновые тела в моче обычно
не определяются. Это объясняется тем, что в данный период ббльшая часть
конъюгированного билирубина поступает в кровь, а в кишечник он не попа¬
дает, поэтому количество уробилиновых тел в кишечнике резко уменьшается.
122	Глава 3. Гепатит АНа спаде желтухи, когда восстанавливаются экскреция билирубина гепато-
цитами и проходимость желчных ходов, количество уробилиновых тел в ки¬
шечнике увеличивается, и они вновь в возрастающем количестве поступают
в печень, в то же время функция последней остается все еще нарушенной,
и поэтому уробилиновые тела путем регургитации попадают в кровь и вы¬
водятся с мочой. Количество уробилина в моче вновь резко увеличивается.
Продолжительная уробилинурия указывает на сохраняющийся в печени
патологический процесс.Из показателей белково-синтезирующей функции печени для диагности¬
ки гепатита А наибольшее значение имеет осадочная тимоловая проба. При
гепатите А ее показатели повышаются в 3-5 раз и, как правило, с первых дней
заболевания. По мере стихания клинических проявлений болезни показатели
тимоловой пробы снижаются медленно. Полной нормализации их у боль¬
шинства больных не отмечается даже к моменту клинического выздоровления.
При затяжном течении болезни показатели тимоловой пробы в течение дли¬
тельного времени остаются повышенными. При обострении показатели этой
пробы повышаются вновь.Другие осадочные пробы (сулемовая, Вельтмана и др.) при гепатите А не
имеют диагностического значения.ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКАВ преджелтутином периоде гепатита А в 70-90% случаев ошибочно ставится
диагноз ОРВИ. Трудности диагностики заключаются в том, что в начальном
периоде гепатита А иногда выявляется небольшая гиперемия слизистой обо¬
лочки ротоглотки или заложенность носа. Следует, однако, учитывать,что ката¬
ральные явления (кашель, насморк) не характерны для гепатита А, а если они
и встречаются, то, как правило, обусловлены остаточными явлениями ОРВИ
или становятся следствием сочетанного течения гепатита А и ОРВИ. Для диф¬
ференциальной диагностики имеет значение динамика болезни. У больньгк
гепатитом А при падении температуры тела могут сохраняться симптомы
интоксикации. Сохраняются диспептические расстройства (тошнота, рвота),
нередко появляются боли в животе, увеличивается печень, что не свойственно
респираторным вирусным инфекциям.Ошибки в диагностике могут возникать при дифференциации гепатита А
с кишечными инфекция.ми, острым аппендицитом, глистной инвазией, меза-
денитом и др. Анализ диагностических ошибок убеждает в том, что объектив¬
ные трудности имеются лишь в 1—2-е сутки от начала заболевания, когда еше
нет характерных признаков, свойственных указанным заболеваниям и гепа¬
титу А. В отличие от кишечной инфекции, рвота при гепатите А не бывает
частой, жидкий стул в преджелтушном периоде наблюдается крайне редко,
тогда как для острой кишечной инфекции характерно вслед за рвотой появле¬
ние частого жидкого стула с патологическими примесями. При объективном
осмотре выявляются урчание и болезненность по ходу кишечника; если при
Глава 3. Гепатит А	123гепатите А и отмечаются болевые ощущения, то они исключительно связаны
с областью печени.При глистной инвазии, как и при гепатите А, могут быть жалобы на пло¬
хой аппетит, вялость, слабость, боли в животе, тошнот^'’ и даже рвоту, но эти
жалобы отмечаются в течение нескольких недель и даже месяцев, тогда как
преджелтушный период при гепатите А практически никогда не продо^тжается
более 7 сут, чаше он длится 3—5 сут.У некоторых больных гепатитом А в продромальном периоде мог^'т быть
довольно сильные боли, и они в ряде случаев принимаются за острый аппен¬
дицит, острый панкреатит или другие заболеваніїя органов брюшной полости.
При гепатите А пальпапия живота, как правило, безболезненна, живот мягкий,
отмечается болезненность в области печени. Напряжения прямых мьппц живота
и симптомов раздражения брюшины не бывает даже в случае сильнпых болей
в животе. Важно учитывать, что болевой синдром при гепатите А возникает
вследствие острого набухания печени, при этом всегда можно обнаружить ее
резкое увеличение и болезненность при пальпации, тогда как при остром аппен¬
диците боли обычно локализуются в правой подвздошной области, а при остром
панкреатите определяется болезненность в проекции поджелудочной железы.
При дифференциальной диагностике гепатита А с хирургическими заболевани¬
ями органов брюшной полости важно учитывать характер температурной реак¬
ции, частоту пульса, состояние языка и особенно характер изменений со сто¬
роны периферической крови: при гепатите А имеется тенденция к лейкопении
и лимфоцитозу, ВТО время как при остром аппендушите, панкреатите и другой
хирургической патологии отмечается лейкоцитоз нейтрофильного характера.
Кроме того, при гепатите А в случае правильно собранного анамнеза почти
всегда удается выявить нарушения в состоянии больного за несколько дней до
появления болей в животе — повышение температуры тела, плохой аппетит,
недомогание — в отличие от острого живота, при которо>і заболевание возника¬
ет остро и боли в животе стужат первыми признаками болезни.Из лабораторных методов в преджелтушном периоде большое значение
имеют биохимические пробы и в первую очередь — ферментативные тесты.
Повышение активности ферментов АЛТ, Ф-1-ФА и других показателей наблю¬
дается еще до появления первьгх клинических симптомов гепатита л, тогда
как при всех других заболеваниях, с которыми проводится дифференциальная
диагностика, активность указанных ферментов существенно не повышается.
Увеличение показателя тимоловой пробы, как и повышение уровня конъюги¬
рованного билирубина в сыворотке крови, следует считать надежным диагнос¬
тическим тестом в продромальном периоде гепатита А, Для точной диапюстики
гепатита А используется определение специфических маркеров заболевания —
выявление в сыворотке крови анти-HAV класса IgM.При дифференциальной диагностике гепатита А в желтушном периоде
представляется важным на первом этапе ответить на вопрос: с каким типом
желтухи (надпеченочная, печеночная, подпеченочная) приходится иметь дело
в каждом конкретном случае. Выделение типа желтухи по месту локализации
первичного нарушения пигментного обмена весьма условно, но такой подход
І24	Глава 3. Гепатит Асущественно облегчает целенаправленное обследование больного, служит
обоснованием необходимости проведения дифференцированной терапия.Надпеченочные желтухиВозникают в результате усиїїенного гемолиза эритроцитов и избыточного
образования неконъюгированного билирубина при условии снижения функци¬
ональной активности печени. Подобный тип желтухи возникает при наследс¬
твенных и приобретенных гемолитических анемиях, различных интоксикациях,
массивных кровоизлияниях и др. Наш опыт показывает, что за вирусный гепа¬
тит иногда ошибочно принимают сфероцитарную гемо.тотическую анемию,
эритроцитарную энзимопатию и другие редкие формы анемии, обус.довленные
патологией гемоглобина. Ошибки в диагностике в этих случаях в первую очередь
связаны с недооценкой анамнесптческих данных, указывающих на семейный
характер болезни, а также с неправильной трактовкой клинических проявлений
и течения болезни. При дифференциальной диагносп-гке следует иметь в виду
ііительное волнообразное течение гемолитической анемии с раннего возраста,
а при обтьективном осмотре всегда удается отметить более или менее выражен¬
ную анемию и, что особенно важно, значительное увеличение размеров селе¬
зенки; печень тоже может быть увеличена, но умеренно, желтуха бывает слабой
даже во время криза. Моча часто остается светлой или изменяется незначительно
за счет увеличения количества уробилина, билирубин в моче не определяется.
В сыворотке крови увеличено содержание исключительно неконъюгированного
билирубина. Другие биохимические показатели (активность ферментов, >'ровень
тимоловой пробы) не изменены. Цвет кала при гемолитических анемиях, в отли¬
чие от вирусного гепатита, темно-коричневый вследствие большого количества
стеркобилиногена. Диагноз гемолитической анемии подтверждается изменени¬
ями крови: пониженное содержание ге.моглобина и эритроцитов, микросферо-
цитоз, ретикулоцитоз и пониженная осмотическая резистентность эритроцитов
к гипотоническим растворам натрия хлорида.В ТИП1ТЧНЫХ случаях дифференциальная диагностика наследственной сфе-
роцитарной анемии с гепатитом А не представляет больших затруднений.
Трудности могут возникать в тех случаях, когда при длительно текущей гемо¬
литической анемии в крови начинает расти уровень конъюгированного били¬
рубина и появляются боли в животе, при этом в желчных путях или желчном
пузыре вследствие избыточного содержания билирубина могут образовываться
пигментные камни, вызывающие клинические проявления механической жел¬
тухи и калькулезного холецистита.В большой степени гепатит А может напоминать гемолитическая желтуха
аутоиммунного генеза, сопровождающаяся высокой температурой, головной
болью, умеренной желтухой и гипербилирубинемией. Диагностика в этих слу¬
чаях основывается на наличии быстро развивающейся анемии, не свойствен¬
ной гепатиту А, а также на несоответствии слабовыраженной желтухи тяжелой
интоксикации. Из лабораторных показателей для аутоиммунной анемии харак¬
терны лейкоцитоз, ретикулоцитоз и повышенная СОЭ, тогда как показатели
функциональных печеночнър^ проб мало изменены. Диагноз аутоиммунной
Глава 3. Гепатит А	125гемолитической анемии подтверждается обнаружением антиэритроцитарньгх
антител при помощи прямой и непрямой реакции К^т^бса, а диагаоз гепатита А —
наличием специфических антигел — анти-HAV класса IgM.Болес редкие формы гемолитических анемий, связанные с патологией
гемоглобина и Эри фоцитарной ферментопатией, также могут ошибочно диа¬
гностироваться как вирусный гепатит, поскольку ведущим клиническим про-
ЯШ1ЄНИЄМ болезни бывает желтуха. Для установления диагноза в этих случаях
требуется специальное гематологическое исследование; определение характера
гемоглобина и содержания ферментов в эритроцитах.Печеночные желтухиПеченочные желтухи по механизму происхождения неоднородны, они моїуг
возникать вследствие нарушения функции захвата, конъюгации или экскреции
билирубина печеночными клетками. В тех случаях, когда преимущественно
нарушается функция захвата билирубина, в сыворотке крови накаанивается
неконъюгированиый билирубин, появляется картина, характерная для синдрома
Жильбера; при нарушении процесса конъюгации (глюкуроііидизации) билиру¬
бина возникает синдром Криглера—Наджара, а при нарушении экскреции конъ-
югироваїшого билирубина — картина синдромов Дабина-Джонсона или Ротора.В гепатитное отделение ошибочно чаще всего поступают больные с синдро¬
мом Жильбера, при этом затруднения в дифференциальной диагностике воз¬
можны, когда желтуха как проявление функциональной гипербилирубинемии
возникает на фоне какого-либо заболеванрїя; ОРВИ, острой кишечной инфек¬
ции и др. При этом такие симптомы, как повышение температуры тела, тошно¬
та, рвота, предшествуя появлению желтухи, создают картину преджелтушного
периода вирусного гепатита и как бы демонстрируют цикличность в развитии
болезни. Особенно ус^южняет диагностику наличие контакта с больным гепа¬
титом А. Для диагностики функциональной гиперби-іир\^инемии сущес¬
твенное значение имеют данные анамнеза о семейном характере желтухи.
Гипербилирубинемия имеет волнообразное течение, при этом периоды усиле¬
ния желтухи совпадают с различными сірессовьтми состояниями; физическая
нафузка, ОРВИ и др. Окончательный диагноз ставится после лабораторно¬
го исследования. При функциональной гипербилирубинемии в сыворотке
крови повышено содержание неконъюгированного билирубина, активность
печеночно-клеточнььх ферментов остается в пределах нормальных велтгчин.
Значительно труднее бывает установить правильный диагноз в тех слу^іаях,
когда при функтдиональной гипербилирубинемии, наряду с увеличением уров¬
ня неконъюгированного билирубина, повышается и уровень конъюгированной
фракции. Среди наблюдавшихся нами больных с функциональной гипербили-
рубинемией почти у половины содержание конъюгирова11Ной фракции было
повышено, но билирубиновый показатель не превышал 25% (при вирусном
гепатите он в 3—5 раз выше), а показатели активности печеночно-клеточных
ферментов (АЛТ, ACT, Ф-1-ФА и др.) существенно не изменялись.В редких случаях объективные трудности возникают при дифференциаль¬
ной диагностике гепатита А с синдромами Дабина—Джонсона и Ротора, при
126	Глава 3. Гепатит Акоторых нарушение пигментного обмена бывает на этапе экскреции билиру¬
бина геиатоцитами, и поэтому в сыворотке крови, как и при гепатите А, повы¬
шается преищшественно уровень конъюгированной фракции билирубина,
отмечаются иотемнение мочи и обесцвечивание кала. Однако, в отличие от
гепатита А, при этих пигментных гепатозах желтуха появляется на фоне нор¬
мальной температуры, не сопровождается симптомами интоксикации. Печень
существенно не увеличена. Активность печеночных ферментов и показатели
тимоловой пробы остаются в пределах нормы.Ангиохолсцистит и ангиогепатохолециститИногда возішкает необходимость дифференцировать гепатит А с ангиохо¬
лециститом или ангиогепатохолециститом, при которых может быть слабовы-
ражена иктеричность и кратковременно изменяться окраска мочи. В отличие
от гепатита А, при ангиогепатохоле цистите наиболее часты жалобы на присту¬
пообразные или ноющие боли в животе, особенно в правом подреберье, тош¬
ноту, периодически повторяющуюся рвоту, плохой аппетит, непереносимость
определенного вида пищи, особенно жирной, у таких пациентов нередко
отмечаются длительный су’бфебрилитст, преходящие боли в суставах, часто
бывает склонность к запору, а иногда периодически появ.іястся жидкий стул.
Ангиохолецистит может иметь острое начало, при этом повышается темпера¬
тура тела, бьгеают рвота и приступообразные боли в животе. При объективном
обследовании часто отмечаются несколько увеличенная печень, болезненность
и напряженность мышц при пальпации в правом подреберье. Может бьпь
легкая иктери^шость или субиктеричность склер. Выраженной иктеричнос-
ти кожи при ангиохолецистите и ангиогенатохолецистите не наблюдается,
селезенка, как правило, не пальпируется. Изменения окраски мочи и кала
непостоянны и кратковременны. При лабораторном исследовании уровень
билирубина в крови обьшно не повьппен или повышен незначительно за счет
конъюгированной фракции. Активность специфических для печени ферментов
может быть незначительно повышена только у отдельных больных. В этих ред¬
ких слу^іаях особенно важно правильно оценить клиническое течение болезни:
отсутствие преджелтушного периода, длительность субъективных жалоб без
выраженной динамики клинических симптомов, болезненность в проекции
желчного пузыря, продолжительность лихорадки ит.д, в желчи, полученной
при дуоденальном зондировании, находят слизь, бакіерии или лямблии, а при
УЗИ выявляются признаки воспаления: утолщенные стенки желчного пузы¬
ря, явления застоя и нарушение эвакуации желчи. В периферической крови:
умеренный лейкоцитоз, нейтрофилез, повышенная СОЭ, что в комплексе
с клиническими проявлениями помогает установлению диагноза ангиохоле-
тщстита.Многие симптомы, свойственные гепатиту А, наблюдаются и при других
инфекционных (иерсиниозы, иктерогеморрагический лептоспироз, инфекци¬
онный мононуклеоз и др.) и неинфекционньтх (острый лейкоз, желчнокамен¬
ная болезнь, опухоль печени и др.) заболеваниях.
Глава 3. Гепатит А	127•	Иерсиниоз. Особенно трудно бывает дифференцировать гепатит А от
иерсжіиоза, протекающего с поражением печени. В этих случаях заболе¬
вание, как и при гепатите А, может проявляться подъемом температуры
тела, симптомами интоксикащіи, болями в животе, увеличением размеров
печени, селезенки, изменением окраски мочи и кала. В сыворотке крови
при иерсиниозе отмечаются увел№іение уровня билирубина и высокая
активность печеночно-клеточных ферментов, что делает эти заболевания
клинически очень схожими. Однако, в отличие от гепатита А, при пече¬
ночной форме иерсиниоза чаще наблюдается продолжительная лихорадка,
у отдельных больных на коже появляется мелкоточечная сыпь на гипере-
мированном фоне, больше в паховых складках, вокруг суставов, на кистях
рук и стоп. Характерен белый дермографизм, иногда артралгии, нередки
катаральные яатения, инъекция сосудов склер, кратковременное рас¬
стройство стула. Решающее з^шчeниe для диагноза имеют лабораторные
методы исследования. При иерсиниозе в перифер№іеской крови постоян¬
но обнаруживаются улсеренный лейкоцитоз, нейтрофилез, повышенная
СОЭ, а при биохимическом исследовании — относительно невысокий
показатель тимоловой пробы, что совершенно не характерно для гепати¬
та А. В редких случаях дифференциальная диагностика возможна лишь по
результатам специфического исследования на гепатит А и иерсиниоз.•	Желтушная форма лептоспироза (иктерогеморрагический лептоспироз)
отличается от гепатита А летней сезонностью, бурным началом заболе¬
вания с резкого подъема температуры тела, озноба, сильной головной
боли. Харакгерны мышечные боли, особенно в икроножных и затьыоч-
ньпс мышцах, одутловатость и гиперемия лица, инъекция сосудов склер,
кожные высыпания и геморрагии, герпетические высыпания. На высоте
интоксикации обнаруживается поражение почек, прояатяющееся сни¬
жением диуреза, протеинурией, гематурией, цилиндрурией. Желтуха сли¬
зистых оболочек и кожного покрова обычно появляется на 3—5-е сутки
болезни, бывает слабо- или умеренно выраженной. С появлением желтухи
симптомы интоксикации сохраняются, что не типично для гепатита А.
Заболеванию свойственны симптомы поражения ЦНС; оглушенность,
бред, возбуждение, менингеальные явления, что совершенно не характер¬
но Д)ш гепатита А. При лептоспирозе в периферической крови выявляются
высокий лейкоцитоз, нейтрофи.'іез, увеличение СОЭ, возможны ане¬
мия, тромбоиитопения, эозинопения. При биохимическом исследовании
в крови повышено содержание как конъюгированной, так и неконъюги-
рованной фракции билирубина, активность печеночно-клеточных фер¬
ментов повышается не резко, показатели тимоловой пробы часто остаются
в пределах нормы.•	Инфекционный мононук.иеоз может напоминать гепатит А только в том
случае, если сопровождается появлением желтухи. По данным нашей кли¬
ники, такие формы инфекционного мононуклеоза встречаются нечасто —
в 2,7% случаев. Желтуха возникает в разгар инфекционного мононуклео¬
за и исчезает параллельно с исчезновением других проявлений болезни.
128	Глава 3. Гепатит АПоявление желтухи не зависит от степени увели*тения размеров печени.
По интенсивности желтуха обычно бывает слабовыраженной и не доми¬
нирует в клинической картине болезни. Для инфекционного мононуклео-
за особенно характерны поражение лимфоидного кольца ротоглотки, уве¬
личение шейных лимфатических узлов, увеличение селезенки. Большое
диагностическое значение имеют характерные изменения в периферичес¬
кой крови: лейкоцитоз, лимфоцитоз, моноцитоз и особенно появление
в большом количестве атипичньпс мононуклеаров. Эти клетки чаще обна¬
руживаются в первые дни болезни или в разгар ее, и только у некоторых
больных они появляются через 1-І,5 недели, у большинства больных
атипи^шые мононуклеары можно обнаружить в течение 2-3 нед от начала
болезни, иногда они исчезают к концу 1-й—началу 2-й нед. В 40% случаев
они обнаруживаются в крови в течение месяца и дольше. В биохимшіеских
анализах при инфекционном мононуклеозе отмечается умеренное повы¬
шение активности АЛТ, ACT, Ф-1-ФА. Однако, в отличие от гепатита А,
эти изменения непостоянны и слабовыражены, более характерны повы¬
шение уровня экскреторных ферментов — ЛАП, ЩФ, ГГТП, а также явле¬
ния диспротсинемии. В сомнительных случаях для установления диагноза
прибегают к специфическим методам исследования.Подпеченочные желтухиОбъективные затруднения могут возникнуть при проведении дифференци¬
альной диагностики гепатита А с подпеченочньши желтухами, возникающими
вследствие механического препятствия іюрмальіюму отгоку желчи. Затруднять
желчеотток могут опухоли гепатопанкреатодуоденальной зоны, кисты общего
жел^того протока, камни желчного протока и др. Ошпбки в диагностике в этих
случаях возникают, как правило, лишь на ранних этапах заболевания и часто
обусловлены недооценкой анамнестических данных (появление желтухи как
первого симптома болезни при отсутствии симптомов интоксикации, присту¬
пообразные боли в живоге и перемежающийся тип желтухи). Особенно сильны¬
ми бывают боли при желтухах калъкулезного генеза. У больных механической
желтухой опухолевого генеза болевой синдром может полностью отсутствовать.
Дифференциальная диагностика в этих случаях бьгеает непростой, особенно если
желтуха появляется вслед за кратковременным подъемом температуры тела.Все подпеченочные желтухи отличаются затяжным течением и протекают
с более или менее выраженными симптомами холестаза; застойный характер
желтухи, зуд кожи, следы расчесов- При объективном осмотре у таких больных
можно обнаружить симптомы Ортнера, Мерфи (при желчнокаменной болез¬
ни) или симптом Курвуазье (при опухолевом процессе). Степень увеличения
печени не имеет дифференциально-диагностического значения, но все же при
желтухе, связанной с опухолевым процессом, мы иногда отмечшт асиммет¬
ричное увеличение печени или буфистость при пальпации. При закупорке
общего желчного протока камнем болевой синдром почти всегда определяется
в проекции желчного пузыря, но не в проекции края печени. Увеличение раз¬
меров селезенки вообще не характерно для механической желтухи.
Глава 3. Гепатит А	129Из лабораторных данных для подпеченочных желтух особенно типичны
высокая активность в сыворотке крови экскретируемых печенью фермен¬
тов: ЩФ, ЛАП, ГГТП, 5-нуклеотидазы, тогда как активность печеночно-
клеточных ферментов (АЛТ, лет, Ф -1 - ФА и др.) в первые дни болезни остается
нормальной или немного повышенной. При механической желт^^хе в крови
долгое время повышен почти исключительно уровень конъюгированного (пря¬
мого) билирубина, обнаруживаются высокие показатели общего холестерина
и р-липонротеидов, что также указывает на преобладание синдрома холестаза
в генезе желтухи.Изменения в периферической КфОВИ непостоянны, но при механической
желтухе часто наблюдаются умеренный лейкоцитоз, нейтрофилез, палочкоядер¬
ный сдвиг, ттовышенная СОЭ, чего не встречается при вирусных гепатитах.Часто решающее значение в диагностике имеют специальные методы
исследования: УЗИ, эндоскотшя, рентгенография, сцинтиграфия, лапароско¬
пия и др., а также огрицательные результаты исследования на специфические
маркеры вирусных гепатитов.ЛЕЧЕНИЕЛечение больных гепатитом А в настоящее время обычно проводится в ус¬
ловиях инфекционного стационара, но, учитывая, что гепатит А в большинс¬
тве случаев протекает в легкой форме ипракгически не бывает ни злока¬
чественных форм, ни хронического гепатита, лечение можно проводить и в
домашних условиях. В эпидемиологическом отношении больные к моменту
госпитализации уже не опасны для окружающих, так как госпитализируются
они обычно при появлении желтухи, когда концентрация вирусного антигена
в фекалиях резко снижается или полностью исчезает. Следует отметить, что во
многих зарубежных странах больные гепатитом А почти исключительно лечат¬
ся в домашних условиях.Комплекс терапевтических мероприятий, рекомендованный для лечения
бальных гепатитом А, в последние годы претерпел существенные изменения.
Практически во всех гепатологических центрах возобладал принцип сдержан¬
ной терапии, предполагающий охрану больной печени, всемерное ограждение
ее от дополнительных энергет№геских затрат, а также зашиту от медикаментов
с сомнительной или недоказанной эффективностью.Оптимальным лечением принято считать назначение так называемой
базисной терапии, включающей рациональный двигательный режим, лечебное
питание, желчегонные препараты, минеральные воды, поливитамины.Двигательный режимБольные гепатитом А должны соблюдать щадяший режим на тгротяжении
всего заболевания. Степень ограничений в двигательном режиме должна зави¬
сеть от выраженности симптомов интоксикации, самочувствия пациента и тя¬
жести заболевания. При стертых, безжелтушных и в большинстве случаев —
130	Глава 3. Гепатит Алегких формах режим может быть полупостельным с первых дней желтушного
периода. Больным разрешается принимать пищу за обшим столом, пользовать¬
ся умывальником, туалетом. При среднетяжелых и особенно тяжелых формах
назначается постельный режим в течение всего периода интоксикации —
обычно в течение первых 3—5 сут желтушного периода. По мере снижения
интоксикации больных переводят на полупостельный режим. Критериями для
расширения режима служат улучшение самочувствия и аппетита, уменьигение
желтухи. Важно подчеркнуть, что слишком строгое ограничение активных
движений востром периоде болезни может отрицательно сказаться на эмо¬
циональном и мышечном тонусе и не способствует выздоровлению. Вместе
с тем известно, ^по в горизонтальном положении существенно увеличивается
кровоснабжение печени, а также создаются более благоприятные условия для
ее реі енераиии. Можно с^гатать, что двигате.тьная активность при гепатите А
должна определяться самим пациентом в зависимости от самочувствия, степе¬
ни интоксикации.Увеличение физической наїрузки должно индивидуализироваться и соот¬
ветствовать характеру патологического процесса, степени функционального
восстановления печени, наличию остаточных явлений, возрасту больного, его
преморбидному фону.Лечебное питаниеПоскольку печень играет ведущую роль в обмене веществ, назначению
рационального питания издавна гтридаваіги большое значение в комплексной
терапии вирусных гепатитов. Однако если раньше в большинстве рекомендаций
обосновывалась необходимость преимущественно углеводистой диеі ьт с сущес¬
твенным офаничением белков и особеїшо жиров, то в настоящее время можно
считать общеггризнанным, что диета при гепатите А должна быть полноценной,
вьтсококаторийной и по возможности физиологичной. Соотношение белков,
жиров и^тлеводов должно составлять 1:1:4—5. Показано, что длительное огра¬
ничение животных белков и жиров в рационе затягивает период реконвалеспен-
ции, снижая резистентность организма, реі'енераторную и гликогенобразующую
функцию печени. С другой стороны, диета, богатая белком, усиливает синтез
гликогена в печени и предупреждает развитие жировой дистрофии гепатоци-
тов. Пищевые жиры, особенно молочные и растительные, служат главным
энергетическим материалом, источником энергии в организме, они обеспечи¬
вают биосинтез фосфолипидов клеточных мембран и синтез жирорасіБоримьіх
витаминов, придают пище вкусовые качества. Следовательно, для нормального
функционирования печеночных клеток и уси-чения их регенерации необходимо
достаточное, соответствующее физиологической норме количество белков и жи¬
ров в пищевом рационе пациентов.Белки вводятся в рацион в виде творога, молока, кефира, нежирных сортов
мяса (говядина, телятина, курятина), нежирньр^ видов рыбы (треска, судак,
навага, щука и др.), омлета, нежирных сортов сыра. Жиры даются в виде
сливочного и растительного масла (кукурузное, оливковое, подсолнечное).
Глава 3. Гепатит А	131Углеводы — Б виде рисовой, манной, овсяной, фечнсвой каш, хлеба, макарон¬
ных изделий, сахара, картофеля и др.В суточном рационе необходимо предусмотреть достаточное количество
сырых и отварных овощей (морковь, капуста, огурцы, свекла, помидоры, зеле¬
ный гороптек, кабачки), зелени, фруктов, соков.Из диеты исключаются экстрактивные вещества, тугоплавкие жиры (сало,
маргарин, комбижир), жирные колбасы, свинина, окороки, мясные консервы,
сырыс яйца, жирная птица, жирные виды рыбы, острые подливы, маринады,
бобовые (горох, фасоль), острые сыры, чеснок, редька, редис, шоколад, торты,
пирожные, конфеты, острые приправы (горчица, перец, майонез), копчености,
грибы, орехи, миндаль, хрен и др.Вместе с тем разрешаются мед, варенье, пастила, печенье из несдобного
теста, курага, чернослив, изюм, \іуссьі, желе, кисели, салаты, винегреты, вымо¬
ченная сельдь, заливная рыба на желатине.При наличии симптомов интоксикации особенно показаны обильное питье
некрепко заваренного чая, чая с молоком, лимоном, мелом, вареньем, отвара
шиповника, фруктовых и ягоднььх соков, компотов, шелочиых минеральных
вод, 5% раствора глюкозы.Изложенные рекомендации можно счигагь липп> ориентировочными, пос¬
кольку при назначении диеты в каждом конкретном случае необходимо учиты¬
вать многие факторы, среди которьпс большое значение ихсеют возраст больного,
тяжесть состояния, стадия патологического процесса. Приходится >'читывать
также индивидуальную переносилюстыштцевых продутсгов. национальные и лич¬
ные привычки. Очевидно, что в острую фазу болезни, особенно в первые дни,
когда максимально выражены симптомы интоксикации и у больного возможна
полная анорексия в сочетании с тошнотой, рвотой, д»іета должна бьггь мак¬
симально щадящей, с исключением жиров и ограничением животных белков.
Больные в этом периоде получают в основном фруктовые соки, фрукты, кефир,
творог, сладкий чай, желе, молочные каши и другие продукты по желанию. Не
допускается насильственное кормление, так как это прітволгг к усилению дис-
пептичесытх проявлений. Подобные ограничения в диете оправданы лишь при
среднетяжелых и тяжелых формах болезни в течение неско.тьких дней; при лег¬
ких и тем болсс при атипичшіїх формах они не показаны. Нецелесообразно их
вводить и в тех случаях, если больной поступает в стационар на спаде клин№іес-
ких проявлений, независимо от тяжести патологического процесса.В соответствии с современными представлениями о гепатите А как о доб¬
рокачественном заболевании, не приводящем к формированию хронического
гепатита, следует считать устаревшими и рекомендации прошльгх лет о необхо¬
димости соблюдать ограничения в диете на протяжении 6 \їес от начала болез¬
ни. У подавляюш;его большинства пациеіггов полное восстановление структу¬
ры и функции печени происходит уже через 2—3 мес от начала заболевания,
и более продолжительная коррекция диеты патогенетически не оправданна.
Понятно, что ограничения в диете должны сниматься инливил^'ально, с учетом
не только функционального состояния печени, но и наличия возможных нару¬
шений со стороны желчевыводяших путей и гастродуоденальной патологии.
і32	Глава 3. Гепатит АОчевидно также, что при затяжном гепатите А ограничения в диете должны
сохраняться на протяжении всего патологического процесса в печени.Медикаментозная терапияСчитается, что большинство больных гепатитом А не нуждаются в назначе¬
нии каких-либо лекарственных препаратов. Щадящий двигательный режим,
лечебное питание, оптимальные условия госпитализации, исключающие воз¬
можность суперинфицирования, особенно другими вирусными гепатитами,
обеспечивают гладкое течение заболевания и полное клиническое выздоровле¬
ние. Не показаны при геиатите А и глюкокортикостероидньте гормоны,В настоящее время общепризнано, что назначать лекарственные препараты
при вирусных гепатитах необход;имо с большой осторожностью, поскольку их
утилизация и выведение в условиях пораженной печени весьма затруднитель¬
ны, может проявляться их гепатотоксическое действие, особенно при одновре¬
менном применении нескольких препаратов без учета совместимости.Следует, однако, подчеркнуть, что негативное отношение к полипрагмазии
не исключает возможность избирательного назначения некоторых лекарствен¬
ных препаратов.По нащему мнению, при гепатите А целесообразно назначать фосфоглив*.
Фосфоглив* — комбинированный препарат, содержащий фосфолипид (фос-
фатидилхолин) и соль глицирризиновой кислоты. Фосфатидилхолин служит
основным структурным компонентом фосфолипид]юго слоя биолоі’ических
мембран и действует наподобие «мембранного ютея», восстанавливая струк¬
туру и функции поврежденных мембран гепатоцитов, блаходаря этому предо¬
твращает потерю клетками ферментов и других активных веществ, нормализу¬
ет белковый, липидный и жировой обмен, восстанавливает детоксикационную
функцию печени, подавляет синтез соединительной ткани в печени, снижает
риск возникновения фиброза и цирроза печени. Натрия глицирризинат обла¬
дает противовоспалительным действием, подавляет репродукцию вируса в пе¬
чени и других органах за счет стимуляции продукции интерферона-у, повыше¬
ния фагоцитоза, увеличения активности естественных киллеров и др.Фосфоглив* назначают: детям до 3 лет — по 0,5 капсулы, от 3 до 7 лет —
по 1 капсуле, от 7 до Шлет — по 1,5 капсулы, старше Шлет и взрослым —
по 2 капсулы 2-3 раза в сутки.В остром периоде заболевания можно применять лекарственные средства,
обладающие преимущественно холекинетическим действием (магния сульфат,
фламин*, берберин* и др.), а в периоде реконвалесценции — холеретическим
(аллохол*, холензим* и др.). Обычно на высоте клинических проявлений дают
внутрь 5% раствор магния сульфата, обладающий не только желчегонным, но
и послабляющим эффектом, или назначают отвар бессмертника, кукурузных
рылец, таблетированные препараты бессмертника — фламин*. В периоде
реконвалесценции, особенно в случае поражения желчевыводяших путей,
кроме названных препаратов, можно назначать аллохол*, холензим* и др.Патогенетически оправданно при гепатите А и назначение комплекса вита¬
минов. Последние, как известно, являются коферментами всех обменных пре¬
Глава З, Гепатит А	133вращений, обеспечивая нормальный ход метаболических процессов в организ¬
ме. Обычно назначают витамины группы В (В,, Вз, B^), а также С и РР внутрь
в общепринятом возрастном режиме дозирования. Можно в указанный комп¬
лекс включить витамин А (ретинол) и Е (токоферол), а также рутин. Лечение
витаминами проводится не более 10-15 сут, при этом не рекомендуется прибе¬
гать к парентеральному введению витаминов, а давать их только per os.Отмечая положительное влияние витаминов на обменные процессы, сле¬
дует все же подчеркнуть, что вопрос о бесспорной их эффективности при
гепатите А нельзя считать окончательно решенным. В последние годы доволь¬
но широко распространено мнение, что витамины при заболеваниях печени
по меньшей мере неэффективны и даже противопоказаны. Во всяком случае
избыточное введение витаминов и тем более отдельного витамина нельзя
считать обоснованным, так как это может привести к нарушению динамичес¬
кого равновесия клеточного метаболизма и вытеснению из печеночных клеток
других компонентов, также необходимых для ш функционирования. Именно
поэтому следует предостеречь от избыточного употребления витаминов, но
в физиологических дозах они все-таки показаны.В периоде реконвалесценции и особенно при затяжном течении гепатита А
мы рекомендуем назначать фосфоглив* по 2 капсулы 3 раза в сутки во время
еды в течение 2—4 нед. По данным нашей клиники, у больных, леченных фос-
фогливом*, быстрее, чем в группе контроля, происходит восстановление фун¬
кционального состояния печени.Накопленный клинический опыт позволяет считать, что больные гепати¬
том А не нуждаются в инфузионной терапии, направленной, как известно, на
дезинтоксикацию, восстановление гомеостаза и частично — на обеспечение
парентерального питания. Однако при гепатите А симптомы интоксикации,
как правило, кратковременны и выражены умеренно, изменения в гомеостазе
несущественны, а нарушения питания нехарактерны. Лишь при тяжелых фор¬
мах и у отдельных больных со среднетяжелой формой гепатита А можно при¬
бегнуть к инфузионной терапии. В этих случаях внутривенно капельно вводят
реополиглюкин*, 5% раствор глюкозы*, полиионные буферные растворы
(см. гл. «Гепатит В)»).ВЫПИСКА ИЗ СТАЦИОНАРАВыписка из стационара производится по мере выздоровления. Критериями
для выписки являются: удовлетворительное обшее состояние, исчезновение
желтухи, сокращение размеров печени до нормального или близкого к норме
уровня, нормализация содержания билирубина в сыворотке крови, снижение
активности печеночно-клеточных ферментов до нормы или близких к норме
величин. Важно подчеркнуть, что указанные критерии следует считать ори¬
ентировочными. Пациента можно выписать с остаточной гепатомегалией,
гиперферментемией, диспротеинемией и даже при отсутствии полной норма¬
лизации пигментного обмена. Регламентированные приказом Минздрава РФ
134	Глава 3. Гепатит Акалендарные сроки и критерии выписки надо понимать лишь как условные.
Сроки выписки должны определяться индивидуа-іьно, с учетом преморбидното
состояния, домашних условий, уровня поликлинического обслуживания и др.
При легких формах гепатита А выписку следует производить на 15—20-е сутки
болезни, а при наличии соответствующих условий лечение можно проводить
и на дому. Накошенный нами опыт ранней выписки из стационара (15—20-е
сутки болезни) показывает, что в этих слуїаях быстрее восстанавливается фун¬
кциональное состояние печени, реже встречаются остаточные явления и быст¬
рее заканчивается восстановительный период.При затяжном течении гепатита А больных выписывают по мере стабили¬
зации патологического процесса и выявления тенденции к улучшению. При
этом печень может выступать из-под края реберной дуги на 2—3 см, уровень
гиперфермснтемии — превышать нормативные величины в 2-4 раза, возмож¬
ны явления значительной диспротеинемии, изменение осадочных проб и др.ДИСПАНСЕРНОЕ НАБЛЮДЕНИЕПосле выписки из стационара все реконвалесценты подлежат обязательно¬
му диспансерному наблюдению. Диспансеризацию лучше проводить в специ¬
альном кабинете, организованном при стационаре. При невозможности орга¬
низации такого кабинета диспансеризацию должен проводить инфекционист
поликлиники.Первый осмотр и обследование проводятся через 15—30 сут после выписки из
стационара, повторные — через 3 мес. При отсутствии остаточных клинических
яааений и полной нормализации печеночных проб реконвалесценты снимаются
с учета, в тех же случаях, когда имеются какие-либо остаточные явления, дис¬
пансерное наблюдение осуществляется до полного выздоровления.Диспансеризация реконБалесцентов, проживающих в сельской местности,
осуществляется при инфекционных отделениях центральных районных боль¬
ниц и в поликлиниках.РЕАБИЛИТАЦИЯ РЕКОНБАЛЕСЦЕНТОВВ процессе диспансерного наблюдения необходимо решать комплекс задач,
связанных с реабилитацией реконвалесцента. После выписки из стационара
проводить лекарственную терапию обычно не требуется. В отдельных случаях
реконвалесценты могут получать желчегонные препараты, поливитамины,
тюбажи с минеральной водой и др. Вопрос о расширении физической нагруз¬
ки, так же как и о снятии ограничений в лечебном питании, должен решаться
строго индивидуально и в полном соответствии с общим состоянием и темпом
восстановления функций печени.Предложение некоторьо: авторов проводить долечивание реконвалесцентов
гепатита А в сктделениях реабилитации или специализированных санаториях
Глава 3. Гепатит А	135нуждается в дополнительном изучении. Во всяком случае, наш многолетний
опыт показывает, что лучших результатов по реабилитации реконвалесцентов
гепатита А удается добиться не в отделениях для долечивания, где бывает труд¬
но избежать дополнительного их инфицирования, а в домашних условиях при
организации индивидуального ухода и лечения.ПРОФИЛАКТИКАПрофилактические мероприятия при гепатите А такие же, как и при других
кишечных инфекциях. Они строятся с учетом трех звеньев эпидем№1еской
цепи (источник инфекции, пути ее передачи и восприимчивый организм).Выявление источника инфекцииСистема мероприятий, направленных на нейтрализацию источиика инфек¬
ции, предполагает прежде всего раннюю диагностику всех случаев заболева¬
ний и своевременную изоляцию больных. Следует, однако, отметить, что при
гепатите А профилактическое значение этих мероприятий оказывается мало¬
эффективным. Причина в том, что источником инфекции служат не столько
больные с типичными, легко диагностируемыми жслт>тиными формами болез¬
ни, сколько пациента с атипичными безжелтушными, стертыми и субклини-
ческими формами гепатита А, диагностика которььч весьма затруднительна
или даже невозможна без применения современных методов лабораторного
исследования. Не менее важно и то, что максимальная контагиозность при
гепатите А приходится на конец инкубационного периода и начало заболева¬
ния, когда еще нет манифестных клинических симптомов болезни.Очевидно, что существующий уровень диагностики гепатита А не позволяет
эффективно повлиять на первое звено эпидемического процесса. Тем не менее
при появлении первого случая заболевания необходимо выявить источник
инфекции, провести тщательщ.1й клинический осмотр всех детей и взрослых,
в детском учреждении следует проверить табель посещаемости за последний
месяц, не принимать новых детей в группу, где был выявлен заболевший, и НС
переводить детей из этой группы в другую. Нужно следить также за тем, чтобы
обслуживающий персонал был закреплен за группами. Распространению
гепатита А, появлению заболевания в других группах способствует нарушение
санитарно-гигиенического режима, изоляции между группами, перевод детей
или персонала из карантинной в другие группы. Прием новых детей в эти
учреждения допускается с разрешения эпидемиолога при тсловии предвари¬
тельного введения им иммуноглобулина, а еще лу^іше — после введения хотя
бы одной дозы вакцины против гепатита А (хаврикс*, аваксим*, ГЕП-А-ин-
ВАК* и др.).После изоляции первого заболевшего все контактировавшие должны нахо¬
диться под тщательным клиническим наблюдением в течение полного периода
карантина — 35 сут со дня изоляции последнего больного.
136	Глава 3. Гепатит АУ всех контактировавших ежедневно проводится осмотр кожи, склер, сли¬
зистых оболочек, обязательно при первом осмотре отмечаются размеры печени
и селезенки, фиксируется окраска мочи и кала.В очаге 1'епатита А для выявления атипичных, стертых и субклиничес-
ких форм рекомендуется проводить лабораторные исследования: определять
в сыворотке крови (кровь для исследования берут из пальца) активность АЛТ
и специфический маркер — анти-HAV класса IgM. Эти исследования можно
повторять через каждые 10—15сут до окончания вспышки. С помощью этих
исследований удается выявить практически всех инфицированных и быстро
локализовать очаг инфекции.Пресечение путей передачиДля пресечения путей передачи инфекции решающее значение имеет стро¬
гий контроль общественного питания, качества питьевой воды, соблюдения
общественной и личной гигиены. Учитывая преимущественную заболевае¬
мость среди организованных детей, особое внимание следует уделять санитар¬
ному состоянию и противоэпидемическому режиму в дошкольных учреждени¬
ях, школах, школах-интернатах и других детских учреждениях.При выявлении больного гепатитом А в очаге инфекции проводится теку¬
щая и заключительная дезинфекция в строгом соответствии с приказами
Минздрава.Повышение невосприимчивости к HAV-инфекцииСреди мероприятий, направленных на повышение невосприимчивости
населения к гепатиту А, определенное значение имеет введение нормального
иммуноглобулина. Многочислегшыми исследованиями показано, что своевре¬
менное применение иммуноглобулина в очаге гепатита А, наряду с проведе¬
нием других противоэпидемических мероприятий, способствует купированию
вспышек в семьях и учреждениях. Заболеваемость клинически выраженными
формами среди иммунизированных снижается, по сравнению с неиммунизи-
рованными, в несколько раз.Профилактический эффект при иммунопрофилактике обеспечивается
присутствием в препаратах коммерческого у-глобулина специфических анти¬
тел (анти-HAV) класса IgG. Но поскольку для изготовления препаратов
иммуноглобулина используется донорская кровь (плацентарная и абортная)
от женщин, не болевших вирусным гепатитом, содержание антител к вирусу
гепатита А в коммерческих у-глобулинах часто бывает низким. Именно этим
можно объяснить недостаточную профилактическую эффективность многих
серий имм>иоглобулиновых препаратов. В последние годы для повыше¬
ния эффективности иммунопрофилактики проводят стандартизацию ком¬
мерческих у-глобулинов по титру антител к вирусу гепатита А. Показано,
что наилучший профилактический эффект достигается при использовании
иммуноглобулина с титром анти-HAV 1:10 ООО и выше. Получить такой высо¬
котитрованный иммуноглобулин обычно удается из крови доноров — рекон-
Глава З, Гепатит А	137валесцентов гепатита А. В настоящее время по новой технологии создано
несколько препаратов высокоактивных иммуноглобулинов, проходящих
клинические испытания.Существует два вида иммунопрофилактики гепатита А: плановая, или пред¬
сезонная, и по эпидемическим показаниям.Плановая (предсезонная) профилактика гепатита А иммуноглобулином
в нашей стране проводилась с 1967 по 1981 г. Использовался у-глобулин (пла¬
центарный, из абортной крови), не титрованный на анти-HAV Препарат еже¬
годно вводился в дозе 0,5—1 мл детям дошкольньгх учреждений и школьникам
в сроки, предшествующие сезонному подъему заболеваемости (август—начало
сентября).Итоги массовой иммунопрофилактики показали, что общая заболевае¬
мость гепатитом А в целом по стране не снизилась, хотя и отмечалось неко¬
торое уменьшение числа типичных желтушных форм, зато возросло число
атипичных (стертых и безжелтушных) форм, в настоящее время обязательная
плановая предсезонная имлтунопрофилактика в нашей стране отменена, но
в качестве временной меры сохранена имліунопрофи-іактика по эпидпоказа-
ниям. Иммуноглобулин показан детям от 1 года до 14 лет, а также беременным,
имевшим контакт с заболевшими гепатитом А в семье или детском учреждении
в течение 7—Юсут, считая от первого случая заболевания. Детям в возрасте
от 1 года до 10 лет вводят 1 мл 10% коммерческого иммуноглобулина, старше
10 лет и взрослым — 1,5 мл.В дошкольных детских учреждениях при полной изоляции отдельных групп
иммуноглобулин вводится не болевшим гепатитом А детям фуппы (r школе —
класса), где возникаю заболевание. При неполной пзоляяии групп вопрос
о введении иммуноглобулина детям всего учреждения должен решаться инди¬
видуально.Отмечая противоэпидемический эффект иммунопрофилактики, приходит¬
ся все же признать, что ее возможности ограничены. Даже при соблюдении всех
необходимых условий (поголовная иммунизация контактных людей, высокое
содержание в препаратах анти-HAV^) индекс эффективности не превышает 3.
Кроме того, приходится учитывать, что продолжительность защитного имму¬
нитета не превышает 5—6 мес, поэтому при возникновении повторных случаев
заболевания по истечении этого срока приходится прибегать к повторному
введению иммуноглобулина, что может приводить к повышенной сенсиби¬
лизации, поэтому радикальное решение проблемы профилактики гепатита А
возможно лишь с помоїцью вакцин.ВакцинопрофилактикаПервый прототип вакцины против гепатита А был создан в 1978 г. Был
получен формалинизированный гомогенат печени от ИAV-инфицирован¬
ных. В настоящее время предложено несколько вариантов инактивированой
вакцины против гепатита А. В нашей стране прошла исіплтание и разреше¬
на к применению отечественная вакцина против гепатита А культуральная,
инактивированная, очищенная, жидкая ГЕП-А-ин-ВАК^ (МП «Вектор»,
138	Глава 3. Гепатит АНовосибирск). Эта вакцина представляет собой смесь инактивированных
очищенных вирионов гепатита А, адсорбированных на тидроокиси алюминия.
Использован штамм вируса ЛБА-86 [вариант штамма PAV-15 (американский),
выращенный на прививаемой культуре клеток 46—47 (почек зеленых марты¬
шек]. В одной дозе вакцины (0,5 мл) содержится более 50 Eliza Units антигена
вируса гепатита А, не более 0,5 мг/мл гидроокиси алюминия и примесь фор¬
малина.Из зарубежных коммерческих вакцин в России зарегистрированы:—	хаврикс* 1440 производства фирмы «ГлаксоСмитКляйн» (Великоб¬
ритания), представляющая собой стерильную суспензию, содержащую
инактивированный формальдегидом вирус гепатита А (штамм НМ 175
вируса гепатита А), выращенный в культуре паренхиматозных клеток
человека MRC, адсорбированный на гидроксиде алюминия;—	хаврикс* 720 фирмы «ТлаксоСмитКляйн», детская доза;—	аваксим* фирмы «Авентис Пастер» (Франция);—	вакта* фирмы «Мерк Шарп и Доум» (США) - вакта* 50 ЕД, вакта*
250 ЕД;—	твинрикс — вакцина против гепатита А и В («ГлаксоСмитКляйн»),
Создана отечественная вакцина с добавлением иммуномодулятора поли-оксидония ГЕП-А-ин-ВАК-ПОЛ «Вакцина против гепатита А культуральная
очищенная концентрированная адсорбированная инактивированная жидкая
с полиоксидонием» фирмой «Вектор» (Россия),Схема вакцинацииВакцинатщю против гепатита А рекомендуется начинать с 12-месячното
возраста. Стандартно первично вводится одна доза. Поддерживающую вторую
дозу рекомендуется вводить спустя 6—12 мес после первой дозы. В наставлении
к отечественной вакцине против гепатита А рекомендуется троекратная вакци¬
нация по схеме 0; 1; 6 мес с последующей ревакцинацией через каждые 5 лет.Вакцина против гепатита А вводится внутримышечно в область дельтовид¬
ной мышцы или в верхнюю треть наружной поверхности бедра. В ягодичную
мышц>', а также подкожно вводить вакцину не рекомендуется из-за опасности
получить низкий уровень иммунного ответа.Вакцинальный иммунитетВакцины против гепатита А формируют гуморальный иммунитет кНАУ
После одной дозы вакцины протективный уровень иммунитета формируется
у 95% вакцинированных и у бо.тьшинства из них сохраняется не менее года.
После второй бустсрной дозы титр антител резко возрастает и практически
у всех обеспечивает надежную защиту на протяжении 5 лет и более. Согласно
контрольным исследованиям количество антител после применения вакцины
практически не отличается от такового у пациентов, перенесших это заболева¬
ние, и гюэто\<у до настоящего времени не решен окончательно вопрос о целе¬
сообразности последующих ревакцинаций.
Глава 3. Гепатит А	139По аналогии с другими инактивированными вакцинами можно предполо¬
жить, что поствакцинальный иммунитет не может быть длительным и, скорее
всего, встанет вопрос о ревакцинирующих дозах через 5 и.іи 10 лет Однако
этот вопрос нуждается в дополнительном изучении. Теоретически, ПОСКОЛЬК>'
в России СЛИШКОМ высока циркуляция вируса гепатита А, можно допустить, что
существует возможность естественной бустерной имм>тнизации, и за счет этого
будет поддерживаться протективный иммунитет на протяжении всей жизни.
Если исходить из таких предпосылок, вполне очевидно, что главная задача —
провести первичную вакцинацию, которая будет постоянно подпитываться
естественной иммунизацией. Вместе с тем нетрудно предположить, что после
массовой вакцинации против гепатита А наступит такой период, когда произой¬
дет резкое снижение циркуляции вируса гепатита А. В этом случае уменьшится
естественная иммунизация и, скорее всего, может произойти снижение уровня
защищенности против гепатита А, и тогда, возможно, более остро встанет воп¬
рос о ревакцинирующих дозах через определеїшьіе промежутки времени.Показания к вакцинацииПоскольку гепатит А относится к чрезвьиайно распространенным в нашей
стране инфекциям, можно ставить задачу поголовной вакцинации в детском
возрасте.Однако из-за высокой стоимости вакцины решить эт>' задачу не представ¬
ляется возможным.В большинстве развитых стран вакцину против гепатита А рекомендуется
вводить людям из групп высокого риска: путешествующим в регионы с вы¬
соким уровнем заболеваемости гепатитом А (Африка, Азия, Средний Восток,
Центральная и Южная Америка), военнослужащим, с профессионально высо¬
ким риском заболевания гепатитом А (работники санитарной службы, пищеб¬
локов, медицинских учреждений, организованных дошко.іьньїх учреждений
и др.), проживающим в регионах с высокой цирку.тяцией зпидемическі^іх кло¬
нов возбудите.ія болезни, с низким санитарно-гигиен№іески.м уровнем жизни
и др.предосторожности и противопоказанияИнактивированные вакцины против гепатита А противопоказаны людям
с гиперчувствительностью к компонентам вакцины (преимущественно к куль¬
туре клеток человека MRC5), а также в случае, если на предыдущую дозу
вакцины отмечалась тяжелая аллергическая реакция по типу анафилаксии,
Временным противопоказанием служит среднетяжелая и тяжелая острая
инфекция, сопровождающаяся высокой лихорадкой.Людям с первичным и вторичным иммунодефицитом вакцина против гепа¬
тита А не противопоказана, но, учитывая недостаточный уровень иммунологи¬
ческого реагирования, доза вакцины в этих случаях должна быть удвоена.Вакцину против гепатита А следует назначать с осторожностью пациентам,
имеющим тромбоцитопению или сниженную свертываемость крови, из-за
І40	Глава 3. Гепатит Авозможности кровотечения из места инъекции. В этом случае вакцину лучше
ввести подкожно, хотя уровень иммунитета в этом случае будет не столь напря¬
женным.Прививочные реакции и осложненияИнактивированные вакцины против гепатита А относительно мало реакто-
генны. Примерно у 15% людей на месте введения отмечают местную реакцию
в виде болезненности, припухлости, покраснения; у 0,5% вакцинированных
отмечают си.чы1ые боли. Нарушение обшего самочувствия с головными боля¬
ми, недомоганием, чувство жара, ознобы, тошнота, рвота, потеря аппетита
и другие симптомы отмечаются не более чем у 3—10% вакцинированных.
Они возникают в первые 24 ч от момента введения вакцины и проходят через
несколько часов. При повторном введении вакцины частота побочных реакций
бывает значительно меньше.Вакцину против гепатита А можно сочетать с любой другой вакциной,
декларированной календарем профи^тактических прививок, при условии вве¬
дения в разные участки тела и разными шприцами.СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ1.	Балаян М.С., Михайлов MJi. Эндиююпедический словарь — вирусные гепатиты. —
М.: Новая Слобода, 1994. — 208 с.2.	Михайлов М.И., Шахгильдян И.В., Онищенко Г.Г. Энтеральные вирусные гепати¬
ты (этиология, эпидемиология, диагностика, профилактика). — М.: ВУНМЦ
Росздрава, 2007. — 349 с.3.	Соринсон С.Н. Вирусные гепатиты. — СПб.: Теза, 1998. — 310 с.
Глава 4
ГЕПАТИТ ЕПредположение о существовании по крайней мере двух вирусных гепатитов
с фекально-оральным механизмом передачи возбудителя возникло в 1950-е гг.
при анализе вспышек вирусного гепатита, связанньпс сводным путем инфи¬
цирования. После открытия вируса гепатита А и возможности верификации
данного заболевания стало очеввдным, что в эпидемические периоды, наряду
с гепатитом А, возникают другие массовые заболевания гепатитом с фекально¬
оральным путем передачи инфекции. Это нашло подтверждение в ряде иссле¬
дований, проведенных в Индии, Непале, а также в среднеазиатских странах.
Обраш;алось внимание на то, что гепатитом А болеют преимущественно дети,
причем в основном дошкольного возраста, а заболеваемость другим вирус¬
ным гепатитом с фекально-оральным путем передачи приходилась главным
образом на взрослых людей и детей старшего возраста. Экспериментальные
исследования на обезьянах позволили установить нозологическую самосто¬
ятельность нового вирусного гепатита. Большой вклад в открытие и изуче¬
ние вируса гепатита Е внесли отечественные исследователи во главе с проф.
М.С. Балаяном. Это заболевание получило название вирусного гепатита «ни А,
ни В» с фекально-оральным механизмом инфицирования, по рекомендации
ВОЗ он классифицирован как гепатит Е.ЭТИОЛОГИЯВозбудитель заболевания — вирус гепатита Е (HEV) идентифицирован
в фекалиях больных, переносивших вирусный гепатит они А, ни В» энтераль¬
ным путем инфицирования, а также в фекалиях экспериментальных животных
(обезьян), зараженных этим же вируссодержащим материалом, с помощью
иммунной электронной микроскопии (ИЭМ) при использовании сывороток
реконвалесцентов данного гепатита (рис. 4.1).К настоящему времени установлено, что вирус гепатита £ обладает следую¬
щими физико-химическими и биологическими характеристиками.•	Морфологически он представлен сферическими частицами, лишенными
оболочки; на их поверхности имеются шипы и вдавлення; вирус дезин¬
тегрируется путем воздействия CS CL, замораживанием/оттаиванием,
сохраняется при -20 °С.•	Диаметр вирусных частиц от 32 до 34 нм,•	Геном представлен РНК длиной 7,5 кб, однонитчагой, полиаденилиро-
ванной.
/42Глава 4. Гепатит ЕРис. 4.1. Частицы вируса гепатита Е. Электронная микроскопия•	Коэффициент седиментации равен І83 S (у дсфектньк вирусоподобных
частиц — 165 S). Плавучая плотность составляет 1,29 г/см"' в градиенте
КТач/Gly.•	In vitro культивирование безуспешно.•	Внутримозговос введение суспензии фекального экстракта, содержащего
частицы HEV, мышам-сосункам не вызывает у них заболевания.С помощью молекулярного клонирования большие количества HEV были
получены из желчи инфицированных обезьян макак. Была показана идентич¬
ность вирусных частиц, полученных из экстрактов фекалий больных гепатитом Е
в различных регионах мира (Сомали, Борнео, Пакистан, Средняя Азия и др,).Практически расшифрована структура генома HEV. Путем анализа нуклео¬
тидных последовательностей и организации генома установлено отличие HEV
от пикорнавирусов и показано, что оіі не может принадлежать к калицивиру-
сам {caticivimses), как предполагалось первоначально.В настоящее время HEV классифицируется как член семейства Hepeviridae,
рода Hepevirus, вирус гепатита Е.Антигсн(-ы) HEV — HEV Ag был идентифицирован на поверхности частиц
вируса с помощью иммунной электронной микроскопии, в гепагоцитах —
иммуногистохимическими методами, У экспериментальных животных (мака¬
ки и шимпанзе), болевших гепатитом Е, HEVAg был обнаружен в цитоплазме
гспатоцитов с помощью иммyнoфJnoopecцeнтнoгo метода при наслоении на
срезы печени сывороток этих же животных, полу=генных в периоде реконвалес-
ценции; в да^іьнейшем специфичность HEV Ag подтверждалась в абсорбцион¬
ных исследованиях с применением рекомбинантных белков, полученных при
клонировании генома HEVПри иммуноморфологических исследованиях у зараженных гепатитом Е
обезьян гранулярные отложения HEV Ag были локализованы в цитоплазме
Глава 4. Гепатит Е	143гепатоцитов, при этом гранулы с HEVAg располагались бессистемно, и коли¬
чество гранул значительно варьировало в разных клетках. Не обнаруживалось
какой-либо предпочтительной локализации HEV Ag-позитивных гепатопитов
в той или иной зоне печеночной дольки, Гепатопиты, содержащие HEVAg,
постоянно выявлялись перед повышением активности АЛТ, далее сохранялись
в течение всего периода гиперферментемии и практически исчезали после
нормализации активности АЛТГеномные последовательности HEV были идентифицированы в кале, желчи
и сыворотке крови больных гепатитом Е людей и экспериментальных живот¬
ных (обезьян); изучен гуморальный иммунный ответ от острой стадии заболе¬
вания до реконвалесценции.Наибольшая концентрация частиц HEV была выявлена в желчи инфициро¬
ванных макак перед пиком активности АЛТ на стадии инфекции, когда регис¬
трировался пик наличия HEV Ag в печени,РНК HEV была найдена в образцах фека.пий, желчи и сыворотках от боль¬
ных людей и зараженных приматов.Наличие специфических антител (анти-HEV) у больных гепатитом Е людей
и экспериментальных животных в сыворотке крови было устаноізлено с помо¬
щью иммунной электронной микроскопии и метода ф.иооресцируюших анти¬
тел с применением в качестве субстрата препаратов частиц HEV или срезов
печени, содержащих HEVAg.Дальнейшие перекрестные исследования изолятов HEV и сывороток рекон-
ва.іесцентов, полученных от больных из различных географических регионов,
где возникали вспышки или спорадические случаи гепатита Е, а также полу¬
ченных от инфицированных этими изолягами приматов частиц HEV и сыво¬
роток окончательно убедили исследователей втом, что с\тцествует один вирус
(или класс серологически связанных вирусов), ответственный во всем мире
именно за гепатит Е.Показано генотипическое разнообразие HEV. Выявлены 8 генотипов виру¬
са, чьими основньгми прототипами послужили следующие изоляты; 1 гено¬
тип — изолят HEV из Бирмы, 2 — из Мексики, 3 — из США, 4 — из Тайваня
и Китая, 5 — из Италии, 6 — из Греции, 7 — из Греции (второй изолят),
8 — из Аргентины (Михайлов М.И. и соавт., 2007).Было показано, что в осірой стадии гепаїита Е у макак и шшшанзе в сыворот¬
ке крови циркулируют анти-HEV классов IgM и IgG, в то вре\їя как в сыворотках
периода реконвалесценции регистрирую гея анти-HEV только класса IgG.В ряде исследований у людей, болевших гепатитом Е. выявили Hajm4He
аііти-HEV класса IgM в 73% случаев в первые 26 сут от начата желтухи; в пери¬
оде же реконвалеценнии у 90% больных обнаруживает анти-HEV TgG.ЭПИДЕМИОЛОГИЯГепатит Е регистрируется главным образом в регионах Юго-Восточной
Азии: Индии, Непале, Пакистане и в Средней Азии. Заболевание отли^іается
144	Глава 4. Гепатит Еэпидемическим характером с вовлечением в эпидемиологический процесс
больших qpynn населения. Характерным для данного гепатита является частое
возникновение тяжелых и злокачественных форм у беременных. В странах
СНГ вирус данного гепатита встречается также в Европейской части и Закав¬
казье, о чем свидетельствует выявление специфических антител в у'Глобулинах
серийного производства из этих регионов, в то же время не обнаруживается
антител к вирусу гепатита Е в у-глобулинах, произведенных в Сибири и на
Дальнем Востоке.Источником инфекции служит больной человек, переносящий типичную
или атипичную (безжелтушную, стертую) форму болезни. Основной механизм
передачи — фекально-оральный; описаны водные вспышки, связанные с упот¬
реблением загрязненной фекалиями питьевой воды. Отмечается сезонность,
совпадающая с периодом подъема заболеваемости гепатитом А, В нашей стра¬
не сезонность вирусного геиатита Е приходится на осенне-зимний период,
в Непале — на время муссонных дождей (Капе М. et al., 1984).Заболеванию подвержено главньшс образом взрослое население, и основную
массу среди заболевших составляют люди в возрасте от 15 до 35 лет. Так, во время
вспышки гепатитаЕ водном из районов Средней Азии 50,9% больных бьиіи
в возрасте от 15 до 29 лет и только 28,6% составил детский контингент. Нельзя
исключить, что небольшая частота случаев данного гепатита в детском возрасте
связана преимущественно с субклиническим характером болезни у детей.Гепатит Е с большой частотой возникает на фоне высокого уровня иммуни¬
тета по отношению к вирусу гепатита А.ПАТОГЕНЕЗПатогенез гепатита Е изучен недостаточно. Считается, что HEV попадает
в организм человека с зараженной водой или пишей. Из кишечника через пор¬
тальную вену вирус поступает в печень и адсорбируется на мембране гепатоци-
тов, проникает в цитоплазму, где происходит его репликация. HEV не обладает
цитопатогенным действием. Многие полагают, что поражение печени при
гепатите Е иммуноопосрсдованное. После выхода из инфицированных пече¬
ночных клеток вирус гепатита Е попадает в кровь и желчь, далее из кишечника
вирус вьщеляется с испражнениями. При моделировании гепатита Е на живот¬
ных (обезьяны, свиньи) были получены данные, позволяющие предположить,
что HEV может реилицироваться в лимфатических узлах кишечнрїка.ПАТОМОРФОЛОГИЯПатоморфологическая картина гепатита Е не отличается от таковой при дру¬
гих вирусных гепатитах. Выявляются очаговые некрозы с умеренной инфиль¬
трацией купферовских клеток и лейкоцитов, явления цитоплазматического
и долькового холестаза, а при фульминаптной форме обнаруживаются сливные
Глава 4, Гепатит Е	145некрозы с полным нарушением структуры печеночной ткани (Балаян М.С.,
Михайлов М.И., 1994).КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНАИнкубационный период точно не установлен, но есть основание полагать,
что он колеблется от і о до 40 сут, максимально 7 нед. В опыте добровольного
заражения зафиксирован срок инкубации, равный 36 сут.Заболевание начинается постепенно с появления астенодиспсптических
симптомов. Отмечаются слабость, нарастающая в течение 3—4 сут, ухудшение
аппетита, тошнота, боли в животе. Повышение температуры тела наблюда¬
емся нечасто. На 3—4-е с)^ки от начала заболевания появляется темная моча.
Преджелтушный период длится от 1 до 10 сут. Желтуха может достичь макси¬
мальной выраженности в течение нескольких ^іасов, но чаще развивается за
2—3 сут. С появлением желтухи симптомы интоксикации, в отличие от гепати¬
та А, не исчезают. У больных сохраняются слабость, плохой аппетит, отмечают¬
ся жалобы на боли в эпигастральной области и правом подреберье, могут быть
зуд и субфебрильная температура тела. Указанные симптомы удерживаются
в течение нескольких дней после развития желтухи. Практически у всех боль¬
ных в желтушном периоде пальпируется увеличенная печень. Увеличение же
селезенки наблюдается в 68,6% случаев.В разгар желтушного периода отмечается гиперби.'іир>^инемия - превыше¬
ние нормальных показателей в 2—10 раз, причем конъюгированная фракция
составляет 1/2—2/3 общего уровня билирубина. Гиперферментемия может
достигать высоких величин, при этом активность АЛТ и ACT возрастает
в 5—10 раз. Повышается активность ЩФ. Показатели тимоловой пробы колеб¬
лются в пределах нормы или несколько повышаются (не более чем в 1,5 раза).
Происходит значительное снижение сулемового тигра — ниже 0,0016 л.Продолжительность желтушного периода — от 2 до 3 нед. В постжелтушном
периоде постепенно нормализуются размерь! печени, возвращаются в границы
нормы показатели печеночно-клеточных ферментов и осадочных проб.Для клинической оценки данного заболевания целесообразно пользоваться
общепринятой классификацией вирусных гепатитов. При этом характеризу¬
ются тип, тяжесть и течение заболевания (см. гл. «Гепатит А»), При гепатите Е
регистрируются самые различные формы болезни — от безжелт>тиных и стер¬
тых до тяжелых, описаны случаи и злокачественной формы заболевания.ДИАГНОСТИКАПри постановке диагноза необходимо учитывать комплекс эпидемиологи¬
ческих данных и клинических симптомов в дожелтушном и желтушном пери¬
оде. Решающее значение отводится результатам серологических исследований
на маркеры вирусных гепатитов А, В и С. При отсутствии в сыворотке крови
146Глава 4. Гепатит Еантител к вирусу гепатита А (анти-HAV IgM), маркеров вируса гепатита В
(HBgAg, анти-НВсоге IgM), вируса гепатита С (аііти-HCV) и при отсутствии
парентерального анамнеза (в ближайшие 6 мес до настоящего заболевания)
правомерным будет предположение о гепатите Е.Наиболее точная этиологическая диагностика данного заболевания осно¬
вывается на обнаружении вирусных частиц с помощью иммунной электронной
микроскопии в фекальных пробах. Вирусные частицы могут быть выявлены
в кале начиная с последней недели инк^^бационного периода и до 12-го дня от
начала клинической манифестации болезни. Однако существует и серологи¬
ческая диагностика гепатита Е путем обнаружения в сыворотке крови специ¬
фических антител (анти-НЕУ IgM HTgG) методом ИФА. При необходимости
применяется определение в сыворотке крови РНК HEV с помощью ПЦР.Обнаружение разлїічньїх маркеров инфицирования HEV расширило совре¬
менные диагностические возможности. В зависимости от выявления тех или
иных маркеров в сыворотке крови можно судить о наличии или перенесенном
гепатите Е (табл. 4.І).Таблица 4.1Специфические маркеры инфицирования вирусом гепатита Е
и интерпретация их обнаружения (Михайлов М.И. и др., 2007)Маркер инфицирования вирусом
гепатита ЕИнтерпретация результатов обнаружения
маркеров вирусного гепатита ЕIgM анти-HEVОстрый 1 епатит ЕTgG анти-HEV
(с\^імарітт,те антитела против HEV)Перенссснпый гепатит Е,
зашита от гепатита ЕIgA анти-HEVПеренссстгиый гепатит ЕАнтиген HEVРепликация вирусаРНК HEVРепликация вирусаТЕЧЕНИЕ И ИСХОДГепатит Е характеризуется острым течением. Гистологические исследова¬
ния, проведенные у отдельных рсконвалесцентов через несколько месяцев
после перенесенного заболевания, свидетельствовали о полной морфологичес¬
кой репарации ткани печени. Формирования хронического гепатита в исходе
данного заболевания не наблюдалось.ЛЕЧЕНИЕНазначается комшіекс лечебных мероприятий, как и при других вирусных
гепатитах. Постельный режим выдерживается до исчезновения симптомов
интоксикации и появления четкой тенденции к нормализации показателей
Глава 4. Гепатит Е	147функциональных проб лечсни. Диета щадящая, но соответствующая возрасту
по содержанию белков, жиров и углеводов, обогащенная витаминами. Дается
обильное питье с включением щелочнььх минеральных вод и 5% раствора глю¬
козы*. При тяжелых формах болезни с выраженной интоксикацией необходи¬
мо проведение дезинтоксикаииотюй терапии: назначается глюкозокалиевая
смесь, для коррекции микроциркуляторного русла вводится реополиглюкин*.
Глюкокортикоиды назначаются при тяжелых и злокачественных формах из
расчета по преднизолону в суточной дозе 2—5 мг на 1 кг массы тела. Показано
применение ингибиторов проїхіолиза. Геморрагический синдром купируется
назначением викасола* и аскорутина*. Антибиотики назначаются только при
возникновении сопутствующих бактериальных заболеваний.Выписка из стационара осуществляется, как при гепатите А. Реконвалесдсн-
ты подлежат диспансерному наблюдению до полной нормализации всех кли-
нико-биохим№іеских показателей — обычно в течение 3—6 мес. Школьники
освобождаются от занятий спортом на срок от 6 мес до 1 года в зависимости
от состояния и самочувствия. Щадящие физические нагрузки допускаются
сразу по истечении острого периода. Проведение профилактических прививок
можно разрешить через 1—3 мес после выписки из стационара. Однако этот
вопрос требует дополнительного изучения.ПРОФИЛАКТИКАПо поводу гепатита Е всегда посылается экстренное извещение в СЭС.
Больные изолируются на срок не менее 30 сут от начала заболевания. В детских
учреждениях после изоляции больных проводят заключительную дезинфек¬
цию. На группу, где обнаружен больной гепатитом Е, накладывается карантин
на 45 сут со дня изоляции больного. Дети данной груттпы подлежат регулярно¬
му медицинскому наблюдению до окончания срока карантина.В настоящее время вакцина против гепагита Е, прие\оемая для практического
использования, не создана. Однако в этом напрашютга ведутся интенсивные
работы. В частности, создана опытная генно-ииженерная вакшша, предназначен¬
ная для введения военным Нспата — региона, гиперэндеминного по гепатиту Е.СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ1.	Балаян М.С., Михайлов М.И. Энциклопедический словарь — вирусные гепатиты. —
М.: Новая Слобода, 1994. — 208 с.2.	Михайлов М.И., Шахгилъдяи И.В., Онищенко Г.Г. Энтеральные вирусные гепати¬
ты (этиология, эпидемиология, диагностика, профи;іактика). — М.: ВУНМЦ
Росздрава, 2007. — 349 с.3.	Копе МЛ, Bradley ВЖ., Shresths S.M. et al. Epidemic non-A, non-B Hepatitis in Nepal
Recovery of a Possible Etiologic Agent and Transmission Studies in Mannosets // JAMA. —
1984. - V. 252. - P. 3140-3145.
Глава 5
ОСТРЫЙ ГЕПАТИТ ВГепатит В — вирусное заболевание печени с парентеральным путем инфи¬
цирования, проявляющееся многими вариантами — от острого циклического
до хронического с исходом в цирроз печени и гепатоыеллюлярную карциному.Удельный вес гепатита в среди всех расшифрованных острых вирусных
гепатитов в России в 2007 г. составил около 15%. Среди детей, поступивших
в стационар с острым вирусным гепатитом в течение 2007 г, доля заболевших
гепатитом В составила 7,2%.Эти данные можно считать характерными только для Москвы и, возможно,
для центра-тьных районов страны. В других регионах удельный вес гепатита В
в общей структуре заболеваемости вирусными гепатитами колеблется в широ¬
ком диапазоне. Так, удельный вес острого гепатита В в 2007 г. в Якутии состав¬
лял 21,4% (С.И. Семенов), а в Оренбуржье — 37%.ЭТИОЛОГИЯЗаболевание вызывается вирусом из семейства гепаднавирусов (от греч.
hepar — печень и англ. DNA — ДНК). К этому семейству относятся, кроме
вируса гепатита В, также вирусы гепатита лесного сурка, земляной белки и пе¬
кинской утки. Все гепаднавирусы поражают главным образом печень, вызывая
острую или хроническую инфекцию.Вирус гепатита В (HBV) (частица Дейна) — сферическое образование диа¬
метром 42 нм, состоящее из электронно-плотной сердцевины (нуклеокапсид)
диаметром 27 нм и внешней оболочки толщиной 7—8 нм (рис. 5.1). Вцешрс
нуклеокапсида находится геном вируса, представленный двунитчатой ДНК;
одна нить — длинная, содержит около 3200 нуютеотидных оснований, другая —
короткая, состоит из 1700-2800 оснований, но она постоянно достраивается
с помощью ДНК-зависимой полимеразы. В тех вирионах, где этот процесс
осуществляется постоянно, формируются полноценные электронно-плотные
частицы; при потере такой способности формируются дефектные частицы,
вплоть до «пустых», лишенных ДНК-полимеразы. Такие частицы полностью
теряют инфекциозность.В состав вируса гепатита В входят три антигена, имеющие большое значение
Д.1Я лабораторной диагностики заболевания. HBcAg — ядерный, сердцевинный
антиген, имеющий белковую природу; HB^Ag — трансформированный HBcAg
(антиген инфекциозности); HBgAg — поверхностный, образующий наружную
оболочку частицы Дейна. HBgAg представляет собой антигенный комплекс,
включающий группоспецифическую детерминанту «а» и две взаимоисключа-
Глава 5. Острый гепатит В	і49ющие субтиповые детерминанты «d»
или «у», и «к» или «г» (субтипы ayw,
ауг, adw, adr). Описаны также антиген¬
ные детерминанты «q», «х», «f», «t»,«g» и др. Поверхностные антигены,
регистрируемые в разных регионах,
отличаются по своим субтипоспеци-
фическим детерминантам и поэто¬
му они могут служить своеобразной Рис. 5.1. Частицы вируса гепатита В.
географической меткой, но различий Электронная микроскопия
в биологических свойствах вирусов,имеющих различные субтипы HBsAg, не выявляется. Тяжесть и характер тече¬
ния заболевания не определяется наличием того или иного субтипа HBjAg.Расшифрована природа поверхностного антигена: в его составе до 30%
составляют липопротеиды, от 3,5 до 7,5% — гликопротеиды и различные поли¬
пептиды; обнаруживаются также альбумины, преальбумины, иммуноглобули¬
ны и др.В последние годы уточнены последовательность нуклеотидов в геноме вирус¬
ной частицы и гены, кодирующие определенные белки: ген S — HBgAg, ген С —
HBcAg/HBeAg, генР — ДНК-полимеразу, ген пре-5 — рецептор кполимери-
зованному сывороточному альбумину человека, обеспечивающий контакт HBV
с гепатоцитами. Ген X — белок X активирует экспрессию всех генов HBV!При HBV-инфекции могут развиваться процессы двух типов: репликация
вируса и интеграция ДНК вируса в геном клетки. С репликацией HBV в гепато-
цитах связано развитие острого или начальной стадии хронического гепатита.
Интеграция ДНК вируса в геном гепатоцита возникает при здоровом носитель-
стве, а также в случае хронической HBV-инфекции на поздних стадиях.Вирус гепатита В обладает устойчивостью к высоким и низким темпера¬
турам. При температуре 100 °С вирус погибает через 2-10 мин, в условиях
комнатной температуры сохраняется 3-6 мес, в холодильнике — 6—12 мес,
в замороженном виде — 20 лет, в высушенной плазме — 25 лет. Вирус чрезвы¬
чайно устойчив к воздействию химических факторов: 1-2% раствор хлора¬
мина убивает вирус через 2 ч, 1,5% раствор формалина — через 7 сут. Вирус
устойчив к лиофилизации, воздействию эфира, ультрафиолетовому облуче¬
нию, воздействию кислот и др. При автоклавировании (120 °С) активность
вируса полностью подавляется только через 5 мин, а при воздействии сухого
жара (160 *С) — через 2 ч.ЭПИДЕМИОЛОГИЯГепатит В относится к антропонозным инфекциям — единственным источ¬
ником заражения является человек. При этом основным резервуаром служат
«здоровые» вирусоносители, меньшее значение имеют больные с острыми
и хроническими формами заболевания.
150	Глава 5. Острый гепатит ВВ настоящее время в мире, тто неполным данным, насчитывается около
350 млн вирусоносителей, в том числе более 5 млн проживают на территории
нашей страны.Распространенность «здорового» носительства на разных территориях
неодинакова. Принято различать территории с низким (менее 1%) носительс-
твом вируса в популяции: США, Канада, Австралия, Центральная и Северная
Европа; средним (6-8%); Япония, страны Средиземноморья, Юго-Западная
Африка; высоким (20-50%); Тропическая Африка, острова Океании, Юго-
Восточная Азия, Тайвань.На территории СНГ число вирусоносителей также колеблется в широ¬
ком диапазоне. Большое число носителей регистрируется в Средней Азии,
Казахстане, Восточной Сибири, Молдавии — около 10—15%; в Москве,
Прибалтике, Нижнем Новгороде — 2,5—1,5%. Частота выявления маркеров
HBV-инфекции у детей выше, чем у взрослых, у мужчин больше, чем у жен¬
щин. Следует также отметить, что данные о частоте «здорового» носительства
в нашей стране можно считать лишь ориентировочными, так как не все авторы
и не на всех территориях для индикации маркеров НВ-вирусной инфекции
применяли высокочувствительные методы исследования.Большие колебания в частоте вирусоносительства выявляются не толь¬
ко на разных территориях, но и в разных группах людей, проживающих на
одной территории. Так, по данным нашей клиники, HBsAg в доме ребенка
обнаруживается у 26,2% детей, в школе-интернате — у 8,6, среди детей
с острой хирургической патологией — в 5,4% случаев, тогда как в группе
безвозмездных доноров всего лишь в 2%, Особенно велика распростра¬
ненность НВ-вирусной инфекции среди детей, страдающих различными
хроническими заболеваниями; сахарным диабетом, гемобластозами, тубер¬
кулезом, пиелонефритом идр. Наши исследования показали, что среди
больных онкологического стационара при однократном скрининговом
обследовании HBsAg обнаруживается в 26% случаев, при этом частота его
обнаружения зависит от метода индикации: при использовании малочувс¬
твительного метода — реакции пассивной гемагглютинации (РПГА) —
HBgAg обнаруживается в 10%, а высокочувствительным методом ИФА —
в 26% случаев.Опасность «здоровых» вирусоносителей как источника заражения прежде
всего втом, что они, как правило, остаются нераспознанными, сохраняют
активный образ жизни и не соблюдают меры противоэттидемической насто¬
роженности. С этой точки зрения больные с манифестными формами болезни
представляют меньшую опасность дяя окружающих, поскольку эти формы
в своем большинстве рано диагностируются и больные изолируются, что
снижает эпидемиологическое значение этих случаев. В то же время больные
хроническим гепатитом В нередко служат мощным источником заражения,
особенно в закрытых детских коллективах и семье. Как показали наши иссле¬
дования, частота обнаружения маркеров гепатита В у родителей детей, страда¬
ющих хроническим гепатитом В, составляет 80—90%, в том числе у матерей —
90,9%, отцов — 78,4%, сибсов — 78,5%.
Глава 5, Острый гепатит В	151У всех инфицированных вирусом гепатита В, независимо от характера
течения процесса («здоровые» носители, больные острым, хроническим гепа¬
титом), HBsAg — основной маркер инфекции — обнаруживается практически
во всех биологических средах организма: в крови, семени, слюне, моче, желчи,
слезах, грудном молоке, вагинальном секрете, ликворе, синовиальной жі^ід-
кости. Однако реальную эпидемиологическую опасность представляют лишь
кровь, семя и слюна, где концентрация вируса значительно выше порого¬
вой. Наибольшую опасность представляет кровь больного и вирусоносителя.
Показано, что инфекииозность сыворотки крови, содержащей HBV, сохраня¬
ется даже при ее разведении до 10'-101 Частота выявления HBjAg в различных
биологических средах находится в прямой зависимости от его концентрации
в крови. При этом только в крови концентрация вируса практически всегда
выше инфицирующей дозы, тогда как в других биологических жидкостях
содержание полноценных вирионов относительно редко достигает пороговой
величины. Показано, что убо.чьньтх с различными клиническими форма¬
ми гепатита В обнаружить вирус с помощью высокочувствительных методов
в слюне и моче удается лишь в половине случаев и крайне редко в грудном
молоке.Передача HBV-инфекпии осуществляется исключительно парентеральным
путем: при переливании инфицированной крови или ее препаратов (плазма,
эритроиитарная масса, альбумин, протеин, криопреципитат, антитромбин
и др.), использовании плохо стерилизованных шприцев, игл, режущих инс¬
трументов, оперативных вмешательствах, лечении з\'бов, эндоскопическом
исследовании, дуоденальном зондировании, скарификациях, нанесении тату¬
ировки и других манішуляциях, при которых нарушается целостность кожного
покрова и слизистых оболочек. Поскольку инфицирующая доза крайне мала,
для заражения достаточно инокуляции ничтожно мальгх количеств вируссо¬
держащей крови (около 0,0005 мл). Опасность заражения резко возрастает при
переливании крови и ее компонентов. По данным нашей кіиники, инфициро¬
вание детей острым гепатитом В в 15,1% случаев происходит при переливании
крови или плазмы, в 23,8 — при различных парентеральных манипуляциях,
в 20,5 — при оперативных вмешательствах, в 5,3 — при вн\тривенном введе¬
нии наркотиков и только в 12,8% случаев — посредством бытового контакта.
У больных хроническим гепатитом заражение в большинстве случаев (63,7%)
происходит при парентеральных вмешательствах, нередко при бьгговом кон¬
такте (24,5%) и реже при гемотрансфузиях (9,3%).К естественным путям передачи гепатита В относятся трансмиссия виру¬
са при сексуальном контакте и вертикальная передача от матери ребенку.
Половой путь передачи также следует рассматривать как парентеральный, пос¬
кольку заражение при этом происходит посредством инок>^ляции вируса через
микротравмы кожного покрова и слизистых оболочек половых органов.Вертикальная передача вируса гепатита В осуществляется преимущественно
в регионах с высокой распространенностью вирусоносительства. Мать может
инфицировать ребенка в том случае, если она является носительницей виру¬
са или больной гепатитом в последнем триместре беременности. Заражение
152	Глава 5. Острый гепатит Вребенка может происходить трансплацентарно, во время родов или сразу после.
Трансшгацентарная передача осуществляется относительно редко — не более
чем в 5—10% случаев. Однако риск инфицирования резко возрастает в случае
выявления Б крови у матери HBjAg, особенно высокой его концентрации.Заражение детей от матерей — носительниц вируса гепатита В происходит
преимущественно во время родов за счет контаминации кровьсодержащими
околоплодными водами через мацерированный кожный покров и слизистые
оболочки ребенка или при прохождении через родовые пути, в редких случаях
заражение ребенка происходит сразу после рождения при тесном общении
с инфицированной матерью. Передача инфекции в этих случаях осуществля¬
ется через микротравмы, то есть парентеральным путем, и, возможно, при
кормлении грудью, при этом заражение ребенка происходит не через молоко
матери, а парентеральным путем за счет попадания крови матери в связи с воз¬
можными трещинами сосков на мацерированный слизистый покров полости
рта ребенка.Риск перинатального заражения ребенка от матери, больной гепатитом В,
или вирусоносительницы может достигать 40%. Согласно материалам ВОЗ,
в некоторых странах до 25% всех вирусоносителей инфицированы перинаталь¬
но. При этом у большинства детей развивается первично-хронический гепатит.
Высказывается мнение, что в мире уже насчитывается более 50 млн больных
хроническим гепатитом В, инфицированных перинатальным путем.В последние годы всевозрастающее значение приобретает контактно-быто-
вой путь передачи гепатита В. По своей сути это тот же парентеральный путь
заражения, так как инфицирование происходит в результате попадания вирус¬
содержащего биологического материала (кровь и др.) на поврежденный кож¬
ный покров и слизистые оболочки. Факторами передачи могут стать зубные
щетки, игрушки, маникюрные принадлежности, бритвы и др.Чаще всего заражение посредством тесного бытового общения происходит
в семье, домах ребенка, школах-интернатах и других закрытых учреждениях,
при этом распространению инфекции способствуют скученность, низкий
санитарно-гигиенический уровень жизни, низкая культура общения, решаю¬
щим фактором может стать длительность общения с источником инфекции.
По данным нашей клиники, в семьях проживания детей, страдающих хрони¬
ческим гепатитом В, у близких родственников (отец, мать, братья, сестры) при
первом исследовании маркеры вирусного гепатита В были обнаружены в 40%
случаев, а через 3-5 лет — у 80%.У взрослых инфицирование гепатитом В происходит половым путем (60-
70%), при инъекциях психотропных веществ, а также при различных медицин¬
ских манипуляциях.Высказывавшиеся ранее предположения о существовании других путей
передачи гепатита В (водный, фекально-оральный, посредством кровососущих
насекомых) в настоящее время не подтвердились.Теоретїічески можно допустить возможность передачи вируса гепатита В
через укусы насекомых (комары, москиты, клопы и др.). Этот путь передачи не
нашел подтверждения, несмотря на то что некоторым исследователям и удава-
Глава 5. Острый гепатит В	і53лось обнаружить маркеры вируса гепатита В у кровососущих насекомых сразу
после кровососания. Однако, учитывая, что репликации вируса в организме
кровососущих насекомых не происходит, заражение если и возможно, то толь¬
ко в момент их раздашгивания, то есть механическим путем за счет втирания
вируссодержащей крови в поврежденный кожный покров.Таким образом, гепатит В можно считать кровяной инфеюдией, при кото¬
рой заражение происходит исключительно парентеральным путем.Восприимчивость населения к вирусу гепатита В, по-видимому, поголовная,
но исходом встречи человека с вирусом нередко становится бессимптомная
инфекция. Частота атипичных форм не поддается точному учету, но, судя по
выявляемости серопозигивных людей, можно сказать, что на каждый случай
манифестного гепатита В приходятся десятки и даже сотни субклинггаеских
форм.Высказывается мнение, что преобладание субклинических форм связано
с ведущей ролью естественных путей передачи инфекции, при которых инфи¬
цирующая доза, как правило, крайне мала. О ведущей роли инфицирующей
дозы может свидетельствовать и тот факт, что при заражении гемотрансфузия¬
ми развиваются преимущественно манифестные, в том числе практически все
злокачественные, формы болезни, тогда как при перинатальном инфицирова¬
нии и бытовом контакте формируется хроническая вялотекущая инфекция.Как видно из данных рис. 5.2—5.3, высокая забатеваемость гепатитом В
регистрировалась как у взрослых, так и у детей, в конце 90-х годов XX в.
В начале XXI столетия в нащей стране происходит резкое снижение заболе¬
ваемости гепатитом В, что можно связать с широким массовым проведением
вакцинопрофилактики.Тем не менее существенная доля гепатита В в общей структуре острых
вирусных гепатитов в России сохраняется (рис, 5.4).Согласно данным Роспотребнадзора, в 2007 г в России отмечалась весьма
высокая заболеваемость гепатитом В детей первого года жизни, которая соста¬
вила 1,65 на 10^ данного контингента и превыси.ча в 3,6 раза общий показатель
детской заболеваемости (в возрасте до 14 лет), равный 0,45 на 10-^ детского
населения. Этот факт возник на фоне резкого снижения заболеваемости гепа¬
титом В детей с 1998 по 2007 г, с 10,6 до 0,45 на 10^ населения.Следует, однако, подчеркнуть, что в последние годы в связи с профилакти¬
ческими мероприятиями (отбор доноров, сокращение показаний к гемотранс-
фузиям, общая настороженность) уровень заболеваемости гепатитом В у детей
раннего возраста постоянно снижается. В 2000 г показатель заболеваемости
в России у детей первых 2 лет жизни составил 10,5, тогда как в 1987 — 27,3, а в
1986г-35,1.По данным нашей клиники, дети первого года жизни в Москве в 20% слу¬
чаев инфицируются при переливаниях крови и ее компонентов, в 10 — при
парентеральных манипуляциях, в 60% — вродах, и только в 10% случаев
можно предполагать антенатальное инфицирование. Предположительно мес¬
том заражения детей в 51,4% случаев становились родильные дома и больнич¬
ные стационары, в 16,3% — детские поликлиники.
154Глава 5. Острый гепатит В49,а1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010Рис. 5.2. Заболеваемость острым гепатитом В в России в 1997-2010 гг. (по данным
официальной регистрации, на 100 тыс. населения)Рис. 5.3. Заболеваемость детей гепатитом В в России в 1997-2010 гг. (на 100 тыс. насе¬
ления)Рис. 5.4. Доля гепатита В в общей структуре острых вирусных гепатитов в России
в 1997-2010 гг.
Глава 5. Острый гепатит В	155Сезонные колебания заболеваемости для гепатита В нехарактерны. При
заражении в результате профилактических прививок, массового медицинс¬
кого обследования, переливания инфицированной крови или ее препаратов
из одной упаковки нескольким детям возможно возникновение нескольких
случаев заболевания гепатитом В. В закрытых детских учреждениях и семьях
могут возникать повторные случаи, что обычно связано с длительным пребы¬
ванием источника инфекции в детском коллективе и возможным заражением
бытовым путем новых людей.в результате перенесенного острого гепатита В формируется стойкий пожиз¬
ненный иммунитет. Возникновение повторного заболевания маловероятно.ПАТОГЕНЕЗВ механизме развития патологического процесса при гепатите В можно
выделить несколько ведущих звеньев патогенети^іеской цепи:-	внедрение возбудителя — заражение;-	фиксация на гепатоците и проникновение внлтрь клетки;-	размножение вируса и «выталкивание» его на поверхность гепатоцита,
а также в кровь;-	включение иммунологических реакций, направленнььх на элиминацию
возбудителя;-	иммунокомплексное поражение органов и систем;-	формирование иммунитета, освобождение от возбудителя, выздоров¬
ление.Поскольку заражение при гепатите В всегда происходит парентеральным
путем, можно считать, что момент инфицирования практически равнозначен
проникновению вируса в кровь. Попытки некоторых исследователей выделять
при гепатите В энтеральную и региональную фазу малообоснованы. Больше
оснований считать, что с током крови вирус сразу попадает в печень.Тропизм вируса гепатита В к ткани печени предопределен наличием
в составе HBgAg специального рецептора — полипептида с молекулярной
массой 31 ООО Да (Р31), обладающего альбуминсвязываюшей активностью.
Аналогичная зона полиальбумина находится и на мембране гепатоцитов пече¬
ни человека и шимпанзе, чем по существу и опреде,тяется тропизм HBV к пе¬
чени человека и шимпанзе.При проникновении вируса внутрь гепатоцита происходігг высвобождение
вирусной ДНК, которая, попадая в ядро гепатоцита и исполняя роль матри¬
цы для синтеза нуклеиновых кислот, запускает ряд последовательных био¬
логических реакций, чьим итогом становится сборка нутстеокапсида вируса.
Нуклеокапсид мигрирует через ядерную мембрану в цитоплазму, где и проис¬
ходит окончательная сборка частиц Дейна — полного вируса гепатита В.Следует, однако, отметить, что при заражении гепатоцита процесс может
пойти двумя путями — репликативным и интегративным. В первом сл^^чае
развивается картина острого или хронического гепатита, а во втором — виру-
соносительство.
156	Глава 5. Острый гепатит ВПричины, предопределяющие два вида взаимодействия вирусной ДНК
и гепатоцита, точно не установлены. Вероятнее всего, тип реагирования гене¬
тически детерминирован.Итогом репликативного взаимодействия становятся сборка структур коров-
ского антигена (в ядре) и сборка полного вируса (в цитоплазме) с последующей
презентацией полного вируса или его антигенов на мембране или в структуре
мембраны гепатоцитов.Принято считать, что репликация вируса не приводит к поражению клетки
на уровне гепатоцита, поскольку вирус гепатита В не обладает цитопатичес-
ким действием. По нашему мнению, это положение нельзя считать бесспор¬
ным, так как оно основывается на экспериментальных данных, которые, хотя
и свидетельствуют об отсутствии цитопатического действия вируса гепатита В,
но получены на культурах тканей и поэтому не могут быть полностью экс¬
траполированы на вирусный гепатит В у человека. Во всяком случае, вопрос
об отсутствии поражения гепатоцитов в ходе репликативной фазы нуждается
в дополнительном изучении.Однако, независимо от характера взаимодействия вируса с клеткой, в даль¬
нейшем печень обязательно включается в иммунопатологический процесс.
При этом поражение гепатоцитов связано с тем, что в результате экспрессии
вирусных антигенов на мембране гепатоцитов и выхода вирусных антигенов
в свободную циркуляцию происходит включение цепи последовательных кле¬
точных и гуморальных иммуннььх реакций, направленных в конечном итоге
на уда^тение вируса из организма. Этот процесс осуществляется в полном
соответствии с общими закономерностями иммунного ответа при вирусных
инфекциях. Для элиминации возбудителя включаются клеточные цитотокси-
ческие реакции, опосредованные различными классами клеток-эффекторов:
К-клеток, Т-клеток, естественных киллеров, маіфофагов. Б ходе этих реакций
происходит разрушение инфицированных гепатоцитов, что сопровождается
высвобождением вирусных антигенов (HBcAg, HBgAg, HBgAg), запускающих
систему антителогенеза, вследствие чего в крови накапливаются специфичес¬
кие антитела, прежде всего к коровому — анти-НВс и е-антигену — aHTH-HB^.
Следовательно, освобождение печеночной клетки от вируса происходит в про¬
цессе ее гибели за счет реакций клеточного цитолиза.Одновременно с этим накапливающиеся в крови специфические антитела
связывают антигены вируса, образуя иммунные комплексы, фагоцитируемые
макрофагами и выделяющиеся почками. При этом могут возникать различные
иммунокомплексные поражения в виде гломерулонефрита, артериита, артрал-
гий, кожных высыпаний и др. С участием специфических антител происходит
очищение организма от возбудителя и наступает полное выздоровление.В соответствии с изложенной концепцией патогенеза гепатита В все много¬
образие клинических вариантов течения болезни принято объяснять особеннос¬
тями взаимодействия вируса и кооперацией иммунокомпетентных клеток, иначе
говоря, силой иммунного ответа на присутствие вирусных антигенов. По совре¬
менным представлениям, сила иммунного ответа генетически детерминирована
и сцеплена с антигенами гистосовместимости локуса HLA первого класса.
Глава 5. Острый гепатит В157Принято считать, что в условиях адекватного иммунного ответа на антиге¬
ны вируса клинически развивается острый гепатит с цикличесю'їм течением
и полным выздоровлением. На фоне снижения иммунного ответа к антигенам
вируса имліуноопосредованнмй цитолиз выражен незначительно, поэтому не
происходит эффективной элиминации инфицированных клеток печени, что
приводит к слабовыраженным клиническим проявлениям с длительной пер-
систенцией вируса и, возможно, развитию хронического гепатита. При этом,
наоборот, в случае генетически детерминированного сильного иммунного
ответа и массивности инфицирования (гемогрансфузии) возникают обширные
зоны поражения печеночных клеток, чему клинически соответствуют тяжелые
и злокачественные формы болезни.представленная схема патогенеза гепатита В отличается стройностью, тем
не менее в ней имеется ряд спорных и малоисследованных моментов.Как показали наши исследования, при гепатите В всегда наблюдается не
активация, а, наоборот, депрессия показателей Т-клеточного звена иммунитета
(табл. 5.1).Таблица 5.1Показатели клеточного и імморального иммунитета при гепатите В
(разгар болезни, М±ш)ИммунологическийФормаЗдоровыепоказательлегкаясреднетя¬желаятяжелаязлокачес¬твеннаядетиТ-лимфоциты,%54,6±2,5/><0,0143+3,7;7<0,0147,0±0,9р<0.0127,9±2,6/7<0,00166,7+0,7Т-хелпсры,%28,6±23/7<0,0531,2+1,7;?<0,0528,7±К8р<0.0546,5±3,2/7<0,0136,5+0,3Т-супрессоры,%8,0+0,7
/)<0,027,6±1,3/?<0,027,5±0.6р<0,023,2±0,9/)<0,00111,0±0,7ТхТс3,5+0,34,4+0,63,8±0,817,9±4,13,1±0,8Индекс мифации0,75+0,05, р<0,05-Нет миг¬
рации0,99±0,03АЗКЦ,% (К-клетки)70Д±10,373,4+8,015,5+8,86,0±2,644,8±2,6Ответ на стимул5шию
ФГА,%57,2+3,6-Нет62±2,0Активные Е-РОК,%30,8+2,736,9±3,631,4±2,425,1±6,920,8±1,0В-лимфоциты,%16,7+1,114,3+2,015,4±1,823,8±1,013,9±0,8Иммуноглобулины, г/лА3,02+0,212,85±0,313,1±0,51,37±0,11,65+0,08М1,25+0,911,3±0,121,45±0,212,25±0,131,02±0,07G14,62+0,6215,67±0,8517,1±0,1811,0+0,7111,2+0,35
158Глава 5. Острый гепатит ВКак видно из табл. 5.1, степень депрессии показателей клеточного звена
иммунитета тем больше, чем тяжелее патологический процесс в печени.
Обращают на себя внимание низкие показатели Е-РОК (Т-лимфоциты) при
всех формах болезни, уменьшенный выход макрофагов в зону асептического
воспаления во И фазе (через 24 ч) в тесте «кожное окно» (табл. 5.2), значитель¬
ное снижение содержания Т-лимфоцигов-хелпсров при относительно сохран¬
ном уровне Т-лимфоцитов-супрессоров и активация показателей гуморально¬
го звена иммунитета.Таблица 5.2Хемотаксис и уровень РНК в ядрах макрофагов при остром гепатите В
(разгар болезни, М±т)Показатели
хемотаксиса
и РНКФормалегкаясреднетя¬желаятяжелаязлокачественнаяНормаАВРФаза IНейтрофилы,%88,0±6,280,6±2,892,5±1Глубокая деграда¬
ция нейтрофилов87,6+1,1Макрофаги, %12,4±3,115,1+2,27,2±3,8Нет10,2+0,8Лимфоциты, %2,2+0,2Фаза ННейтрофилы,%36,5+4,8*66,7±3,9**84,3±3,9**Накоплениеэкссудата18,4±1,0Макрофаги, %64,3±3,Г31±4,05**15J±3,9**75,1±1,1Лимфоциты,%-7,5±2,8-6,5±0,8РНК в ядрах
макрофагов, ед.0,30±0,03**0,24+0.04**0,12+0,02**-0,45±0,05'^<0,01; **/j<0,001.Указанные изменения при легких и среднетяжелых формах гепатита В
умеренно выражены, и, кроме того, они сопровождаются существенным уве¬
личением функциональной активности К-клеток, обладающих ки.штерной
цитотоксической способностью. Эти изменения можно считать адекватными,
они обеспечивают саногенез и полное выздоровление при гепатите В.Если следовать концепции гепатита В как иммунопатологического заболе¬
вания, можно было бы ожидать усиления реакций клеточной цитотоксичности
с нарастанием тяжести заболевания. Однако, как видно из табл. 5.1, при тяже¬
лых формах показатели клеточного звена иммунитета резко снижены, втом
числе отмечается многократное падение, по сравнению с таковыми у здоровых
детей, и показателя К-клеточной цитотоксичности, При злокачественной
форме в периоде развития массивного некроза печени и особенно печеночной
комы отмечаеі'ся полная неспособность лимфоцитов кбластной трансфор-
Глава 5. Острый гепатит В	І59мации под влиянием фитошмагглютинина, стафилококкового эндотоксина
и HBsAg. Кроме того, отсутствует способность лейкоцитов к миграции по дан¬
ным реакции торможения мифации лейкоцитов (РТМЛ), и выявляется резкое
увеличение проницаемости мембран лимфопитов по результатам исследова¬
ний их с помощью флюоресцентного зонда тетрациклина.Так, если показатели флюоресценции лимфоцитов здоровых людей сосгав-
ляют 9,9±2%, а при типичном гепатите В с доброкачественным течением они
повышаются до 22,3±2,7%, то при злокачественных формах число флюорес¬
цирующих лимфоцитов достигает в среднем 63,5+5,8%. Поскольку повышение
проницаемости клеточных мембран однозначно оценивается в литературе как
достоверный показатель их функциональной неполноценности, можно заклю¬
чить, что при гепатите В, особенно при злокачественной форме, возникает
грубое повреждение лимфоцитов. Об этом же свидетельствуют и показатели
К-клеточной цитотоксичности, при тяжелой форме на 1—2-й неделе заболе¬
вания цитотоксичность составляет 15,5±8,8%, а при злокачественной форме
на 1-й неделе — 6,0+2,6, на 2-й — 22,0±6,3% при норме 44,8+2,6%.Представленные данные однозначно свидетельств>тот о выраженных нару¬
шениях в клеточном звене иммунитета у больных с тяжелыми формами гепа¬
тита В. Очевидно также, что эти изменения возникают вторично, в результате
поражения иммунокомпетентных клеток токсически\ш метаболитами и, воз¬
можно, циркулирующими иммунными комплексами.Как показали наши исследования, у больных с тяжелыми формами гепа¬
тита В, особенно в случае развития массивного некроза печени, в сыворотке
крови происходит падение титра HB^Ag и HB^Ag и одновременно начинают
обнаруживаться в высоких титрах антитела к поверхностному антигену, что
совершенно нехарактерно для доброкачественных форм болезни, при которых
анти-HBs появляются лишь на 3—5-м месяцев болезни.Быстрое исчезновеіше антигенов вируса гепатита В при одновременном
ПОЯВЛСН1ІИ высоких титров противовирусных антител позволяет предполагать
интенсивное образование иммунных комплексов и вoз^южнoe их >'частие в па¬
тогенезе развития массивного некроза печени.Таким образом, фактические материалы не позволяют однозначно тракто¬
вать гепатит В только с позиций иммунопатологической агрессии. И дело не
только в том, что при этом не обнаруживается связи межд>^ глубиной и рас¬
пространенностью морфологических изменений в печеїш, с одной стороны,
и выраженностью клеточных факторов иммунитета — с др>той. Теоретически
это обстоятельство можно было бы объяснить поздними сроками исследова¬
ния показателей клеточного иммунитета, когда иммунокомпетентные клет¬
ки подверглись мощному токси^гескому воздействию в связи с нарастающей
функциональной недостаточностью печени. Можно, конечно, допустить, что
иммунный цитолиз гепатоцитов происходит на самых ранних этапах инфек¬
ционного процесса, возможно, еще до появления клинических симптомов
тяжелого поражения печени. Однако такое предположение маловероятно, пос¬
кольку у больных с острейшим (молниеносным) течением болезни выявлялись
аналогичные показатели клеточного иммунитета и, кроме того, при морфоло-
160	Глава 5. Острый гепатит Вгическом исследовании ткани печени не обнаруживалось массивной лимфоци¬
тарной инфильтрации, в то же время выявлялись сплошные поля некротизиро-
ванного эпителия без явлений резорбции и лимфоцитарной агрессии.Объяснить морфологическую картину при остром гепатите только с по¬
зиций иммунного клеточного щїтолиза весьма сложно, поэтому мы в наших
ранних работах не исключали цитотоксическое действие вируса гепатита В.В настоящее время это предположение нашло частичное подтверждение
благодаря открытию вируса гепатита D. Как показали наши исследования,
частота обнаружения маркеров гепатита D находится в прямой зависимости от
тяжести заболевания: при легкой форме они обнаруживаются у 14%, среднетя¬
желой — у 18, тяжелой — 30, злокачественной — у 52% больных. Учитывая, что
вирус гепатита D обладает некрозогенным цитопатическим эффектом, можно
считать установленным, что в развитии фульминантных форм гепатита В боль¬
шое значение имеет коинфекция вирусами гепатита В и D.Патогенез гепатита В можно представить следующим образом. После про¬
никновения вируса гепатита В в гепатоциты индуцируется иммунологическая
атака на инфицированные гепатоциты Т-киллеров, выделяющих лимфотокси-
ны в направлении печено'гных клеток.Интимные механизмы поражения гепатоцитов при гепатите В до насто¬
ящего времени не установлены. По нашим данным, ведущую роль играют
активированные процессы перекисного окисления липидов и лизосомалъные
гидролазы. Пусковым моментом могут быть лимфотоксины, высвобождающи¬
еся из эффекгорных клеток тгри их контакте с гепатоцитами, но не исключено,
что инициатором процессов переоксидации может выступать и сам вирус.
В дальнейшем патологический процесс вероятнее всего развивается в следую¬
щей последовательности.•	Взаимодействие фактора агрессии (лимфотоксины или вирус) с биологи¬
ческими макромолекулами (возможно, с компонентами мембран эндо-
плазматической сети, способными принимать участие в процессах деток¬
сикации, по аналогии с другими повреждающими агентами, как это было
показано по отношению к четыреххлористому углероду).•	Образование свободных радикалов, активация процессов перекисного
окисления липидов и повышение проницаемости всех гепатоцеллюляр-
ньгх мембран (синдром цитолиза).•	Движение биологически активных веществ по градиенту концентра¬
ции — потеря ферментов различной внутриклеточной локализации, дона¬
торов энергии, калия и др. Накопление в клетках натрия, кальция, сдвиг pH
в сторону внутриклеточного ацидоза.•	Активация и выход лизосомальных гидролаз (РНКаза, ДНКаза, катепсины
и др.) с распадом печеночной клетки и высвобождением аутоангигенов.•	Стимуляция Т- и В-систем иммунитета с формированием специфической
сенсибилизации Т-лимфоцитов к печеночному липопротеину, а также
образование противопеченочных гуморальных аутоантител.Обобщенно все рассмотренные звенья патогенеза гепатита В представлены
на рис. 5.5.
Глава 5. Острый гепатит В161▼ ▼Заражение ^ ^ ^ ^ ^VtW▼ тСенсибилизация
Т- и В-лимфоцитов и появление
специфических антителАктивация процесса
пероксидацииКонтакт киллерных лимфоцитов
с гепатоцитамиПадение 02 -МГ и а^-АТВыход вирусных антигенови аутоантигенов
Стимуляция В-лимфоцитовПоявление антителАктивация
лизосомальных
гидролазVЭлиминацияинфицированныхгепатоцитовРис. 5.5. Основные звенья патогенеза гепатита В
162	Глава 5. Острый гепатит ВВ предложенной нами схеме патогенеза гепатита В в качестве пускового
фактора выступают вирусные антигены, чья интенсивная продукция наблю¬
дается на самых ранних этапах заболевания и весь острый период, за иск.ію-
чением злокачественных форм, при которых продукция вирусных антигенов
практически прекращается в момент развития массивного некроза печени, что
и предопределяет быстрое снижение репликации вируса.Очевидно также, что вирусные антигены активируют Т- и В-системы
иммунитета. В ходе этого процесса возникает характерное перераспределение
субпопуляций Т-лимфоцитов, направленное на организацию адекватного
иммунного ответа, элиминацию инфицированных гепатоцитов, нейтрализа¬
цию вирусных антигенов, саногенез и выдлоровление,При взаимодействии иммунокомпетентных клеток с вирусными антиге¬
нами на мембранах гепатоцитов или в ходе репродукции вируса внутри гепа-
тоцита возникают условия для активации процессов перекисного окисления
липидов, управляющих, как известно, проницаемостью всех клеточных и суб¬
клеточных мембран.С этих позиций становится понятным столь закономерное и в высшей сте¬
пени характерное для вирусных гепатитов возникіювенгие синдрома цитгиза —
иовьпиенной проницаемости клеточных мембран.Конечным исходом синдрома цитолиза может быть полное разобщение
окислительного фосфорилированил, истечение материала клетки, гибель пече¬
ночной паренхимы.Однако в подавляющем большинстве случаев эти процессы не приобрета¬
ют столь фатального развития. Только при злокачественных формах болезни
патологический процесс протекает лавинообразно и необратимо, поскольку
возникают массивное заражение, выраженный иммунный процесс, чрезмер¬
ная активация процессов переоксидации и лизосомальных гидролаз, явления
аутоиммунной агрессии.Эта же механизмы наблюдаются и при благоприятном течении гепатита В, с юй
.тиишь особенностью, что все они реализуются на качественно ином урові le. В отличие
от случаев массивіюго некроза печени, при благоприятном течении болезни коли¬
чество инфишгрованных гепатоцитов, а следовательно, зона иммунопатолоі ичес-
кою цитолиза меньше, проиессы перекисного окисления липидов усиливаются не
столь значительно, активация же юісльїх гидролаз приводит лишь к ограниченному
аутолизу с несущественным высвобождением аутоантигенов, а следовательно, без
массивной аутоагрессии, то есть все этапы патоі^енеза при благоприятном течении
осуш;ествляются в рамках сохраняющейся структурной организации паренхимы
печени и сдерживаются защитными системами (антиоксиданты, ингибиторы и др.)
и поэтому не имеют столь разрушительного действия.Причины возникновения симптомов интоксикации при вирусных гепати¬
тах исследованы не до конца. Предложение различать так называемую пер-
вичн^то, или вирусную, интоксикацию и вторичную (обменную, или мета¬
болическую) можно считать позитивным, хотя это не раскрывает интимного
механизма возникновения общегоксического синдрома. Во-первых, вирусы
гепатитов не обладают токсическими свойствами, а, во-вторых, концент-
Глава 5, Острый гепатит ВтПЕРИОДЫ ЗАБОЛЕВАНИЯИнкубационныйПреджел-тушныйЖелтушныйРеконвалесценцияАнти-НВс IqGАнти-НВеРис. 5.6. Интоксикация и динамика маркеров при гепатите Врация многих метаболитов далеко не всегда коррелирует с тяжестью забо¬
левания и степенью выраженности симптомов токсикоза. Известно также,
что и концентрация вирусных антигенов строго не коррелирует с тяжестью
интоксикации (рис. 5.6), наоборот, с увеличением тяжести заболевания,
а следовательно, нарастания степени токсикоза, концентрация HB^Ag снижа¬
ется (рис. 5.7) и бывает самой низкой
при злокачественных формах в мо¬
мент возникновения глубокой пече¬
ночной комы. Вместе с тем частота
обнаружения и титры специфичес¬
ких противовирусных антител прямо
зависят от тяжести заболевания.Как видно из рис. 5.8, интоксика¬
ция появляется ис в момент регистра¬
ции вирусных антигенов, а в периоде
циркуляции в крови противовирус¬
ных антител класса IgM к коровскому
антигену и антигену системы е. Более
того, при тяжелых и особенно зло¬
качественных формах у значительной
части больных в крови появляются
даже анти-HBs, чего обычно никогда
не наблюдается при легких и средне¬
тяжелых формах болезни.срвднетяже- Тяжелая
пая форма формаЗлокачвст-	Злокачест
аенная фор	еенная фор¬
ма (выздо-	ма (леталь-
ровление)	ный исход)Рис. 5.7. Концентрация HB^Ag а крови
в зависимости от тяжести острого гепа¬
тита В
164Глава 5. Острый гепатит ВПредставленные данные позволяют заключить, что синдром токсикоза при
вирусных гепатитах, и гепатите В в частности, не возникает в результате появ¬
ления в крови вирусных антигенов, а становится следствием взаимодействия
вирусных антигенов с противовирусными антителами класса TgM. Результат
такого взаимодействия, как известно, — образование иммунных комплексов и,
возможно, активных токсичных веществ.Как видно из рис. 5.8, симптомы интоксикации возникают в момент появ¬
ления в свободной циркуляции иммунных комплексов, но в дальнейшем такой
корреляции НС прослеживается.Частичное объяснение этому можно найти при исследовании состава
иммунных комплексов. Как показали наши исследования, у больных с тяже¬
лыми формами в крови циркулируют преимущественно комплексы среднего
размера, а в их составе на высоте токсического синдрома преобладают антитела
класса IgM, тогда как в периоде спада клинических проявлений и реконвалес-
ценции комплексы становятся более крупными, а в их составе начинают пре¬
обладать антитела класса IgG.Представленные данные касаются механизмов развития токсического син¬
дрома в начальном периоде заболевания, но при токсикозе, возникающем на
высоте клин№1еских проявлений, они имеют лишь частичное значение и осо¬
бенно — при развитии печено^шой комы.Методом гемокультур нам удалось показать, что при гепатите В в крови
постоянно накапливаются токсины, высвобождающиеся из пораженной рас-Рис. 5.8. Интоксикация, динамика циркулирующих иммунных комплексов и серо¬
логических маркеров при гепатите В
Глава 5. Острый гепатит В165Антитоксические
свойстваРазгарСпадРеконвалесценцияРис. 5.9. Динамика токсических и антитоксических свойств сыворотки крови при
вирусном гепатите Впадающейся печеночной ткани (рис. 5.9). Концентраиия этих токсинов про¬
порциональна тяжести заболевания,они имеют белковую природу.В периоде реконвалесценции в крови появляіотся антитела к этому токсину,
но в случае возникновения печеночной комы кониентрация токсина в крови
резко возрастает, а антитела в крови не обнаруживаются.ПАТОМОРФОЛОГИЯПо характеру морфологических изменений различают три формы острого
гепатита В:—	циклическая форма;—	массивный некроз печени;—	холестатический перихолангиолитический гепатит.При циклической форме гепатита В дистрофические, воспатителъные и про-
лиферативные изменения более выражены в центре долек, в то время как при
гепатите А они локализуются по периферии дольки, распространяясь к центру.
Эти различия объясняются разными путями проникновения вируса в паренхиму
печени. Вирус гепатита А попадает в печень через воротную вену и распространя¬
ется к центру долек, вирус гепатита В проникает через печеночную артерию и раз¬
ветвления капилляров, равномерно снабжающие все дольки, вплоть до их центра.Степень поражения паренхимы печени в большинстве случаев соответс¬
твует тяжести клинических проявлений болезни, при легких формах обычно
166	Глава 5. Острый гепатит Внаблюдается фокальный некроз гепатоцитов, а при среднетяжелых и тяжелых
формах ~ зональный некроз (с тенденцией к слиянию и образованию мосто¬
видных некрозов при тяжелых формах болезни).Наибольшие морфологические изменения в паренхиме наблюдаются на
высоте клинических проявлений, что обычно совпадает с 1 -й декадой заболе¬
вания. В течение 2-й и особенно 3-й декады усиливаются процессы регенера¬
ции. К этому периоду уже практически полностью исчезают некробиотичес-
кие изменения и начинают преобладать процессы клеточной инфильтрации
с медленным последующим восстановлением структуры печеночно-клеточных
пластинок. Однако полное восстановление структуры и функции печеночной
паренхимы наступает только через 3-6 мес от начала заболевания и далеко не
у всех больных.Генерализованный характер инфекции при гепатите В подтверждается и об¬
наружением HBgAg не только в гепатоцитах, но и в почках, легких, селезенке,
поджелудочной железе, клетках костного мозга и др.Холестатический (перихолангиолитический) гепатит — особая форма забо¬
левания, при которой наибольшие морфологические изменения обнаружи¬
ваются со стороны внутрипеченочных желчных ходов, с картиной холангио-
лита и перихолангиолита. При холестатической форме возникают холестазы
с расширением желчных капилляров со стазом желчи в них, с пролиферацией
холангиол и клеточными инфильтратами вокруг них. Печеночные клетки при
данной форме гепатита поражаются незначительно. Клинически заболевание
характеризуется затяжным течением с длительной желтухой. Показано, что
причиной такого своеобразного течения болезни служит преимущественное
действие вируса на стенки холангиол при несущественном воздействии на
гснатоциты.КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНАПри гепатите В возможны все типы инфекционного процесса ~ от здоро¬
вого носительства HBV, стертых и субклинических форм до тяжелых манифес¬
тных форм, в том числе злокачественных, протекающих с печеночной комой
и летальным исходом. Клинические проявления гепатита В в общих чертах
напоминают гепатит А. Также можно выделить четыре периода; инкубацион¬
ный, начальный (преджелтушный), разгара и реконвачесценции, но по содер¬
жанию эти периоды при данных гепатитах существенно различаются.Инкубационный период при гепатите В составляет 60— 180 сут, чаще
2-4 мес, в редких случаях сокращается до 30-45 сут или вырастает до 225 сут.
Длительность инкубационного периода зависит от инфицирующей дозы и,
возможно, возраста. При массивном инфицировании, что обычно наблюдается
при переливаниях крови или плазмы, наблюдается более короткий инкуба¬
ционный период — 1,5—2 мес, тогда как при парентеральных манипуляциях
(подкожные и внутримытиечные инъекции) и особенно при бытовом инфи¬
цировании продолжительность инкубационного периода чаще составляет
Глава 5, Острый гепатит В1674-6 мес. У детей первых месяцев жизни продолжительность инкубационного
периода обычно короче (92,8+1,6 сут), чем у детей старших возрастных групп
(117,8±2,6,р<0,05).Клинические проявления заболевания в этом периоде полностью отсутс¬
твуют. но как и при гепатите А, в конце инкубации в крови постоянно обна¬
руживается высокая активность печеночно-клеточных ферментов и, кроме
того, выявляются маркеры активно текущей НВ-вирусной инфекции: HBsAg,
HBgAg, анти-НВе IgM.Начальный (дожелтушный) период. Заболевание начинается постепенно.
Повышение температуры тела отмечается не всегда и обычно не в первый день
болезни. Характерны такие симптомы, как вялость, слабость, быстрая утомля¬
емость, снижение аппетита. Нередко эти симптомы настолько слабовыражены,
что просматриваются, и болезнь как бы начинается с потемнения мочи и появ¬
ления обесцвеченного кала. В редких случаях начальные симптомы бывают
резко выраженными; тошнота, повторная рвота, головокружения, сонливость.
Часто возникают диспептические расстройства; метеоризм, запор, реже понос.
Дети старшего возраста и взрослые жалуются на тупые боли в животе. При
объективном осмотре в этом периоде наиболее постоянными симптомами
являются общая астения, анорексия, увеличение, уплотнение и болезненность
печени, а также потемнение мочи и нередко обесцвечивание кала. Частота
отдельных симптомов начального (продромального) периода у наблюдавшихся
нами больных представлена в табл. 5.3.Таблица 5.3Частота симптомов начального периода при остром гепатите ВСимптомЧастота, %дети первого
года жизниj дети старше
1 годавзрослыеОстрое начало57,634.515Постепенное начало42,465,585Вялость, слабость, повышенная
утомляемость, адинамия42,461.5100Мышечно-суставные боли-1.318Повышение температуры52,239.882Снижение аппетита, анорексия63,958.490Тошнота, срыгивания1418.945Рвота37,434 J32Боли в животе-44,655Катаральные явления18,512,128Понос12,711,415Геморрагические высыпания на коже2,51,31,5Аллергическая сьшь2,58,82
168	Глава 5- Острый гепатит ВКак видно из табл. 53, гепатит В в начальном, продромальном, периоде
чаше всего проявляется симптомами общеинфеіщионного токсикоза (вялость,
слабость, адинамия, анорексия и др.). У половины больных бывает повышение
температуры тела, но, как правило, не до высоких значений, лишь у отдельных
больных мы наблюдали повышение температуры тела до 39—40 "С. Обычно это
были дети первого года жизни, у которых возникала фульминантная форма
болезни. К частым симптомам начального периода гепатита В можно отнести
диспептические явления: снижение аппетита, вплоть до анорексии, отвраще¬
ние к пище, тошноту, рвоту. Эти симптомы обьршо проявляются с первых дней
болезни и обнаруживаются на протяжении всего начального (преджелтушно-
го) периода.Мышечно-суставные боли часто появляются у взрослых больных, у детей
встречаются в преджелтушном периоде очень редко. Среди наблюдавшихся
нами заболевших детей они отмечались лишь в 1,3% случаев. Половина из них
предъявляли жалобы на боли в животе которые чаще локализовались в эпигас¬
тральной области, реже — в правом подреберье или были разлитыми.Редко в преджелтушном периоде мы наблюдали кожные высыпания, мете¬
оризм, расстройство стула.Катаральные явления вообще не характерны для гепатита В, среди наблю¬
давшихся нами больных они отмечались в 15% случаев, прояв.іяясь кашлем,
слизистыми вьщелениями из носа, разлитой гиперемией слизистой оболочки
ротоглотки, у всех этих больных катаральные явления мы не связывали с гепа¬
титом В, поскольку в большинстве случаев могли предположить присоедине¬
ние ОРВИ или микст-инфекцию с первых дней заболевания.Наиболее объективным симптомом в начальном периоде становятся увели¬
чение, уплотнение и болезненность печени. Этот симптом мы наблюдали у всех
больных в тех случаях, когда удавалось проследить за развитием клинических
симптомов с первого дня болезни. Увеличение размеров печени начинается
обычно со 2-3-го дня от начала заболевания, несколько раньше выявляется
болезненность при пальпации правого подреберья, иногда даже вне связи
с увеличением размеров печени. Увеличение селезенки мы наблюдали лишь
у единичных больных непосредственно перед появлением желтухи.Изменения в периферической крови в начальном периоде гепатита В не
характерны. Можно лишь отметить небольшой лейкоцитоз, тенденцию к лим-
фоцитозу; СОЭ всегда в пределах нормы.У всех больных уже в преджелтушном периоде в сыворотке крови выявля¬
ется высокая активность АЛТ, ACT и других печеночно-клеточных ферментов;
в конце этого периода в крови повышается содержание конъюгированного
билирубина, но показатели осадочных проб, как правило, не изменяются
и нет диспротеинемии. В крови циркулируют в высокой концентрации HBjAg,
HBgAg и анти-НВс IgM и часто выявляется ДНК вируса.Продолжительность начального (преджелтушного) периода может варь¬
ировать в широком диапазоне — от нескольких часов до 2—Знед; в наших
наблюдениях она составила в среднем 5 сут. Максимальная длительность пред¬
желтушного периода у наблюдавшихся больных была 11 с>т,ноу9,9% больных
Глава 5. Острый гепатит В169преджелтушный период вообще отсутствовал, и заболевание в этих случаях
начиналось сразу с появления желтухи.Желтушный период (разгар заболевания). За 1—2сут до появления желтухи
у всех больных отмечается потемнение мочи и у большинства — обесцве¬
чивание кала, В отличие от гепатита А, при гепатите В переход заболевания
в третий (желтушный) период в большинстве случаев не сопровождается улуч¬
шением общего состояния и даже, наоборот, у многих пациентов с появлением
желтухи симптомы интоксикации усиливаются. У 33% больных в первый день
желтушного периода мы наблюдали субфебрильную температуру тела, у 25% —
тошноту, рвоту, 9,3% больных жаловались на боли в животе, полную анорек¬
сию. Больные остаются вялыми, жалуются на общую слабость, щтохой аппетит,
горький вкус, дурной запах изо рта, чувство тяжести или боли в правом подре¬
берье, эпигастрии или без определенной локализации.Желтуха при гепатите В нарастает постепенно — обычно в течение 5-6 сут,
иногда до 2 нед и дольше. Желтушная окраска ^toжeт варьировать от слабо¬
желтого, канареечного или лимонного до зеленовато-желтого или охряно-
желтого, шафранного цвета. Степень выраженности желтухи и ее оттенок
связаны с тяжестью заболевания и развитием синдрома холестаза. Достигнув
пика выраженности, желтуха при гепатите В обычно стабилизируется в течсі^іие5—10 сут, и только после этого начинается ее уменьшение.Частота отдельных симптомов желтушного периода при гепатите В пред¬
ставлена в табл. 5,4.Таблица 5.4Частота симптомов желтушного периода у больных острым гепатитом ВСимптомЧастота, %дети первого
года жизнилети старше
1 годавзрослыеВялость, слабость, адинамия7464.798Снижение аппетита, анорексия75,368.3100Повышение температуры тела32,902Тошнота, срыгивания25,1-50Рвота41,65.425Боли в животе01155Геморрагическая сыпь26,718,220Высыпания на коже-7.82Понос0015Увеличение размеров печени100,09598Увеличение размеров селезенки96,349,315Как видно из представленных данных, в желтушном периоде практичес¬
ки у всех больных преобладают симптомы астеновегетативного и диспепти-
ческого характера. Степень их выраженности и длительность обнаружения
170	Глава 5, Острый гепатит Внаходятся в прямой зависимости от тяжести заболевания и в меньшей сте¬
пени от возраста. Вместе с тем обращает на себя внимание полное отсутс¬
твие у детей таких характерных для гепатита В у взрослых симптомов, как
мышечно-суставные боли, понос, катаральные явления, весьма редко быва¬
ет зуд кожи.Редким симптомом гепатита В можно с'штатъ высыпания на коже. В наших
наблюдениях на высоте желтухи высыпания на коже были у 7,8% больных
в группе детей старшего возраста. Сыпь располагалась симметрично на конеч¬
ностях, ягодицах и туловище, бьша пятнисто-папулезной, красного пвета,
диаметром до 2 мм. При сдавлении сыпь принимала охряную окраску'; через
несколько дней в центре папул появлялось слабое шелушение. Эти высыпания
следует трактовать как синдром Джанотти—Крости, описанный итальянскими
авторами при гепатите В.При тяжелых формах в разгаре заболевания могут наблюдаться проявления
геморрагического синдрома: точечные или более значительные кровоизлияния
в кожу. Следует, однако, отметить, что в развернутом виде геморрагический
сшщром с кровоизлияниями на коже и кровотечениями из слизистых оболо¬
чек мы наблюдали лишь при печеночной недостаточности, связанной с мас¬
сивным или субмассивным некрозом печени.Параллельно нарастанию желтухи при гепатите В увеличивается в размерах
печень, край ее уплотняется, отмечается болезненность при пальпации.Увеличение размеров печени в типичных слл'^іаях гепатита В мы наблюдали
практически у всех больных (96,3%), при этом печень увеличивалась равномер¬
но с преобладанием поражения левой доли.Увеличение селезенки наблюдается реже, чем печени, в наших наблюде¬
ниях — у 96,3% детей первого года жизни и у 49,3% детей старшего возраста.
Селезенка чаще бывает увеличенной в более тяжелых случаях и при длитель¬
ном течении болезни. По нашим данным, при легких формах селезенка паль¬
пируется у 65%, при срсдпетяжелых — у 72, а при тяжелых — у 93% больных.
Увеличение селезенки отмечается в течение всего острого периода с медленной
обратной динамикой, нередко селезенка пальпируется и после исчезновения
прочих (за исключением увеличения печени) симптомов болезни, что, как пра¬
вило, >тсазываст на затяжное или хроническое течение болезни.Наиболее характерные изменения сердечно-сосудистой системы при гепати¬
те В — брадикардия, дьгхательііая аритмия вагусного типа, снижение артериаль¬
ного давления, ослабление тонов, нечистота I тона или легкий систолический
шум у верхушки, небольшой акцент ТТ тона на легочной артерии, иногда —
кратковременная экстрасисголия.В начальном периоде болезни сердечная деятельность учащена. В желтуш¬
ном периоде возникает брадикардия с аритмией. С исчезновением желтухи
частота пульса постепенно приближается к норме, оставаясь некоторое время
лабильной. Внезапную смену на высоте желтухи брадикардии на тахикардию
следует расценивать как неблагоприятный симптом, свидетельствующий об
опасности развития печеночной комы.
Глава 5, Острый гепатит В	171Сердечно-сосудистые изменения при гепатите В почтя никогда не играют
серьезной роли в течении и исходе заболевания. В подавляющем большинстве
случаев сердечная деятельность к моменту выписки больньг;: нормализуется.Электрокардиографические изменения при гепатите В в виде уплощения
и снижения зубца Т, незначительного уширения комплекса QRS, снижения
интервала ST, синусовой дыхательной аритмии мы склонны трактовать как
проявления функциональных нарушений сердечной деятельности, а не как
показатель поражения миокарда. По сути, эти изменения можно считать
проявлением «инфекционного сердца», весьма часто наблюдающегося и при
других илфекпионньпс заболеваниях. При этом мы не отрицаем, что более
выраженные электрокардиографические изменения, обнаруживаемые иногда
при тяжелых формах гепатита В, могут быть результатом непосредственного
токсического воздействия на сердечную мышцу, а также отражением обмеїшьік
нарушений в организме и сердечной мышце.Изменения нервной системы в клинической картине гепатита В занимают
видное место, они тем заметнее и ярче, чем сильнее поражение печени. Однако
даже в легких случаях уже вначале болезни можно обнаружить некоторое
общее угнетение ЦНС, выражающееся в изменении настроения больных,
пониженной активности, вялости и адинамии, нар>тпении сна и других про¬
явлениях.В тяжелых случаях наблюдаются очень резкие церебральные расстройс¬
тва, связанные со значительными дистрофическими изменениями в печени.
Именно при этих формах описываются выраженные анатомические измене¬
ния в нервной системе с наибольшим поражением подкорковых узлов, где
локализуются и вегетативные центры.При гематологических исследованиях на ранних стадиях желтушного
периода обычно отмечается увеличение числа эритроцитов и количества
гемоглобина, но на высоте желтухи число эритроцитов имеет тенденцию
к понижению, в тяжелых случаях развивается анемия. Процент ретикуло-
цитов на высоте заболевания обычно повышен. В редких случаях возможны
более тяжелые изменения костного мозга, вплоть до развития панмиелоф-
тиза. Мы наблюдали два случая гепатита В с явлениями панмиелофтиза.
В возникновении этих изменений важную роль играют вирусные антигены
и аутоиммунные процессы.Количество лейкоцитов в желту'шном периоде нормшіьное И.ІИ понижено,
в формуле крови на высоте токсикоза выявляется накаонность к нейтрофи-
лезу, а в перрїод выздоровления — к лимфоцитозу. у трети больных отмечается
моноцитоз. в тяжелых случаях особенно часто встречается умеренный лейко¬
цитоз с пшючкоядерным сдвигом, при этом СОЭ практически всегда умень¬
шается, тогда как при легких формах СОЭ обычно в пределах нормы. Низкая
СОЭ (1—2 мм/ч) при выраженной интоксикации у больного с тяжелой формой
гепатита В слч'жит неблагоприятным признаком.На высоте заболевания в сыворотке крови максимально повышено содер¬
жание общего билирубина (преимущественно за счет конъюгированной фрак-
172	Глава 5. Острый гепатит Вции) в связи с нарушением его экскреции гепатоцитами. Механизмы захвата
и конъюгации билирубина нарушаются лишь при тяжелых формах и особенно
при массивном некрозе печени. В этих слу^іаях в сыворотке крови наряду
с увеличением конъюгированного билирубина возрастает количество неконъ-
гогировашюй фракции.Повышение активности печеночно-клеточных ферментов в желтушном
периоде отмечается у всех больных. Максимальная активность АЛТ и ACT
обычно регистрируется в разгар желтушного периода, затем активность начи¬
нает постепенно снижаться с полной нормализацией к концу 6-8-й недели
болезни и далеко не у всех больных.У большинства больных в сыворотке крови снижается количество обш:его
белка в связи с пониженным синтезом альбуминов, в ряде случаев увеличива¬
ется содержание -глобулинов и у большинства — содержание у-глобули-
нов, но все же выраженная диспротеинемия на высоте заболевания отмечается
лишь при тяжелых и злокачественных формах болезни.Показатели тимоловой пробы при гепатите В часто бывают нормальными
или слегка повышаются.Показатели сулемовой пробы при гепатите В имеют тенденцию к пониже¬
нию, значительное их снижение отмечается только при тяжелых и особенно
при 'злокачественных формах и циррозе печени.Показатели р-липопротеидов востром периоде болезни повышаются
в 2—3 раза и более, по мере выздоровления и нормализации других биохими¬
ческих тестов постепенно снижаются до нормы. При развитии массивного
некроза печени показатель р-липопротеидов резко уменьшается, что служит
плохим прогностическим признаком.На высоте заболевания при гепатите В снижаются величины протромби-
нового индекса, уровни фибриногена, проконвертина, особенно при тяжелых
формах, сопровождающихся массивным или субмассивным некрозом печени.
Падение протромбинового индекса до нулевых значений всегда свидетельству¬
ет о неблагоприятном прогнозе.В желтушном периоде в крови по-прежнему продолжают обнаруживать¬
ся HBsAg, HBpAg, анти-HBclgM, и у части больных появляются антитела
к коровскому антигену класса TgG и анти-Ив^. Из других иммунологических
сдвигов на высоте клинических проявлений с большим постоянством выявля¬
ется некоторое снижение Т-лимфоцитов, особенно Т-лимфоцитов-хелперов,
при относительно нормальном содержании Т-лимфоцитов — супрессоров,
повышена сенсибилизация Т-лимфоцитов к HBjAg и печеночному липопроте-
ину, содержание В-лимфоцитов имеет тенденцию к увеличению, повышается
содержание иммуноглобулинов TgM и TgG.Отмеченные иммунологические сдвиги отличаются стабильностью, они
прослеживаются на протяжении всего острого периода и бывают более выра¬
женными при тяжелых формах болезни.Реконвалесцентныи (восстановительный) период. Общая продолжитель¬
ность желтушного периода при гепатите Б колеблется в широких пределах —
от 7—10 сут до 1,5—2 мес. В наших наблюдениях желтушный период составил
Глава 5, Острый гепатит В	173в среднем 29,5+12,5 сут, втом числе при легютх формах — 20,6+9,6 суг, при
среднстяжелых — 31,4±13, а при тяжелых — 37,6±16 сутС исчезновением желтухи пациенты уже не предъявляют жалоб, они актив¬
ны, у них восстанавливается аппетит, но в половине случаев еще сохраняется
гепатомсгалия, а у 2/3 — незначительная гиперферментемия. Могут сохра¬
няться повышенными показатели тимоловой пробы, явления диспротеинемии
и др. При этом следует подчеркнуть, что даже в рамках благоприятного течения
возможны случаи с ускоренным темпом функционального восстановления
печени, когда полное исчезновение клинических симптомов и нормализация
функциональных проб печени наступают через 3—4нед, и наоборот, встре¬
чаются случаи, когда нормализация клинической картины и биохимических
сдвигов не наступает через 4—6 мес.Исследуя тслт функционального восстановления печени у 243 больных
острым гепатитом В с помощью универсальной кривой, отражающей законо¬
мерность восстановительных процессов при данночї заболевании, мы отме¬
тили, что в 6,2% случаев выявляется ускоренный темп функционального
восстановления (в среднем 25% в сутки), в 48,1 — нормальный темп в пределах
доверительных интервалов универсальной кривой (в среднем 13% в сутки),
в 41,7 — замедленный темп со скоростью восстановления 7,5% в сутки, у 4%
темп функционального восстановления составил 3,3% в сутки, ^гго классифи¬
цировалось нами как затяжное течение гепатита В.Динамика клинического выздоровления коррелирова,іа с темпом функ¬
ционального восстановления печени. При ускоренном его темпе замедления
клинического выздоровления не наблюдалось, при нормальном темпе — отме¬
чалось у 18,8% детей в возрасте до года и у 10,3% — старшего возраста, а при
замедл.енном — у 57,4и40,6% соответственно.Особенно выраженные отклонения в динамике клиніггеского выздоровле¬
ния отмечались у больных с затяжным течением гепатита В.Важно отметить, что замедление динамики клинического выздоровления
у детей первого года жизни происходило в основном за счет выраженности и дли¬
тельности симптомов интоксикации и гепагомегалии, тогда как у детей старшего
возраста — в связи сторпидным течеішем желтухи. В ряде атучаев замедление
темпа функционального восстаношіения бьгеает связано с нантоіем обострений,
которые в наших наблюдеьшях у детей первого года жизни клинически бььти более
вьірсіженньгми, тогда как у детей старшей возрастной группы оніі обычно прояв¬
лялись увеличением активности печеночно-клеточных фер>їентов.В реконвалесцентном периоде в сыворотке крови обычно >'же не выявля¬
ется HBsAg и тем более — HB^Ag, но зато всегда обнарчокиваются анти-НВі.,
анти-НВ^^: IgG и нередко — анти-HBs-КЛАССИФИКАЦИЯГепатит В классифицируется так же, как и гепатит А, по типу, тяжести и те¬
чению.
174	Глава 5. Острый гепатит ВОднако в группу «форма тяжести», наряду с легкими, среднетяжелыми
и тяжелыми, включают еще злокачественную форму, встречающуюся почти
исключительно при гепатитах В и D, а в гр>тіпу «течение», кроме острого и за¬
тяжного, добавляют хроническое течение.Клинические и лабораторные критерии д^тя выделения безжелтушных,
стертых, субклинических форм, а также леїісих, среднетяжелых и тяжелых
форм при гепаште В принципиально не отличаются от таковых при і епатите А
(см. гл. «Гепатит А»).ТЕЧЕНИЕВ соответствии с общепринятой классификацией течение гепатита В может
быть острым, затяжным и хроническим.Острое течениеОстрое течение наблюдается у 90% больных. В этих случаях острая фаза
болезни заканчивается к25—30-мсуткам от начала заболевания, ив 30%
сл>’чаев уже K3TO\fy периоду можііо констатировать полное выздоровление.
У остальных больных отмечается незначительное увеличение размеров печени
(не более чем на 2 см ниже края реберітой дуги) в сочетании с гиперфермсн-
темией, иревьішаюпіей нормальные величины не более чем в 2—4 раза. Через
2 мсс от начала болезни неполная завершенность патологического процесса
отмечается только у 50% больных, причем лишь у трети из них регистрируется
незначительная гиперферментемия; у остальных бывают увеличенными разме¬
ры печени в сочетании с диспротеинемией.На 3—4-м месяце от начала заболевания полное выздоровление отмечает¬
ся уже в 63%, а на 6-м месяце — в 93% случаев. У остальных больных бьгеает
небольшое увеличение размеров печени, иногда опи продолжают жаловаться на
снижение аппетита, непостоянные боли в животе, обычно связан шле с приемом
пищи или с физической нагрузкой. При этом активность печеночно-клегочных
ферментов и другие биохимические показатели остаются нормальными.При углубленном обследовании этих больных в условиях гастропентра у тре¬
ти из них небольшую генатомега.1ИЮ можно трактовать как индивидуальную
конституционшіьную особенность, не связанную с перенесенным гепатитом В,
у всех остальных докултентируется различная гастродуоденальная и гепатобили-
арная патология. Чаще всего у этих больных выявля-тась дискинезия желчевы-
водяших путей в соче^гании с деформацией желчного пузыря, холеиистохолан-
гитом, гастродуоденитом шіл холециститом, »ю нередко эти пациенты страдали
хроііическим гастродуоденитом, хрони^іеским энтероколетом и др.Ретроспективный анализ анамнестических данных показал, что у 30%
направленньпс в гастроцентр детей субьективш>іе жалобы (тошнота, снижение
аппетита, отрыжка и др.) отмечались до заболевания гепатитом В. Длительность
этих жалоб составл51ла от 1 до 7 лет. У половины детей жалоб до заболевания
гепатитом В не отмечалось, однако при тщательном сборе анамнеза выясни-
Глава 5, Острый гепатит В	175лось, что у них были или отягощенная наследственность,, или поливалентная
аллергия (пишевая, лекарственная), или перенесенные инфекционные заболе¬
вания (кишечные инфекции, эпидемический паротит и др.)-У остальных детей субъективные жалобы и объективные симптомы racipo-
энтералъной патологии впервые возникли при гепатите В или спустя 1—2 мес
после выписки из стационара, что, казалось бы, подтверждало их этиопатоге-
нетическ>то связь с перенесенным заболеванием печени, но, учитывая харак¬
тер зіадоскопических изменений, больше основаїїий думать о хрошгческой,
латентно протекающей, гастродуоденальной патологии, манифестировавшей
под шіиянием Н В-вирусной инфекции.Затяжное течениеПо данным пашей к.тиники, затяжное течение наблюдается у 7,8% детей.
В этих случаях сохраняются гепатомегалия и гиперферментемия в течение
4—6 мес.При затяжном течении принято различать три варианта болезни.•	Манифест-ный затяжной гепатит характеризуется хгительными клинико¬
биохимическими проявлениями острого периода: желтухой, гепатомега-
лией, гиперферментемией и др. («застревание»> в разгаре).•	Персистирующий затяжной гепатит сопровождается хтительными к,тини-
ко-биохимическими проявлениями болезни, свойственными периоду ее
обратного развития («застревание» в стадии обратного развития). Желтуха
при этом отсутствует, основные проявления болезни WepeHHO выражены,
гиперферментемия носит монотонный характер. Основными симптомами
болезни служат умеренная гепатомегалия, реже — сп-іеномегалия.•	Волнообразный затяжной гепатиг проявляется повторными обострени¬
ями, протекаюшими с клинической картиной, юи только повышением
активности ферментов.У наблюдавшихся нами больных с затяжным гепатитом В полное клини¬
ко-лабораторное выздоровление сероконверсией HBsAg на анти-HBs насту¬
пило через 6-10 мес от начала болезни, в единичных слу'чаях — даже через
1,5—2 года. Формирования хронического гепатита В в исходе манифестных
форм гепатита В ни в одном случае не наблюдалось.ИСХОДЫНаиболее частъгм исходом гепатита В ста>ювится выздоровление с полным
восстановлениел! функции печени. Как и при гепатите А, возможно татоке
выздоровление с анатолшческим дефектом (фиброз печени) или с формиро¬
ванием различных осложнений со стороны желчевыводящих путей иЖКТ.
Эти исходы гепатита В практически не отличаются от таковых при гепатите А
(см. гл. «Гепатит А»).В литературе имеются данные о том, что острый гепатит В заканчивается
формированием хронического гепатита в 1,8—18,8% случаев. Однако эти дан¬
176	Глава 5. Острый гепатит Вные нельзя считать окончательными, поскольку исследования по этому воп¬
росу проводились в основном без определения всех серологических маркеров
вирусных гепатитов А, В, С, D и др.Для решения вопроса о возможности формирования хронического гепа¬
тита в исходе острого гепатита В мы проводили комплексное исследование
всех специфических маркеров для лабораторной идентификации гепатитов А,
В и D (антИ'НАУ класса IgM, HBsAg, анти-НВ^; IgM, HB^Ag, анти-НВі:, ати-
HDV) у всех детей, находившихся на стационарном лечении в течение послед¬
них 5 лет с диагнозом острого гепатита В.В результате комплексної о обследования и динамического наблюдения по
окончательному диагнозу больные распределились следующем образом: у 70% -
острый гепатит В, у 16,7 — коинфекция гепатита В и D, у 8 — нервично-хрони-
ческий латентно протекающий гепатит В и у 5,3% — острый гепатит А на фоне
хронической НВ-вирусной инфекции. Ни в одном случае острого, манифес¬
тно протекаюш;его гепатита В мы не llaблюдaJlи формирования хронического
гепатита.В практической работе во всех случаях хронического гепатита В, форми¬
рующегося, казалось бы, в исходе острой инфекции, необходимо исключать
гепатиты другой этиологии на фоне латентной HBV-инфекции. Такой подход
позволит избежать ошибочного представления о развитии хронического гепа¬
тита в исходе острого манифестного гепатита В.ДИАГНОСТИКАГепатит В диагностируется на основании совокупных клинико-лаборатор¬
ных данных.Клинические критерииИз клинических симптомов имеют значение постепенное начало заболевания
при нормальной или субфебрильной телшературе тела, преобладание инфекци¬
онной астении в виде общей вялости, слабости, мышечных или суставных болей,
появление кожных высыпаний. Имеют значение относительно продолжитель¬
ный преджелтушный период и отсутствие улу'ішеїіия самочувствия или даже
ухудшеііие с появлением желтухи. Все эти клинические симптомы можно агнес-
ти к разряду наводящих, поскольку их присутствие необязательно при гепатите В
и, кроме того, возможно и при других вирусных гепатитах. К опорным диагнос¬
тическим признакам можно отнести появление у больного выраженного гепато-
лиенального синдрома, установление факта постепенно прогрессирзтошей жел¬
тухи. Только при гепатите В наблюдается усиление желтушного прокрашивания
кожного покрова и видимьпс слизистых в течение 5—7 суг и более. Вслед за этим
обычно можно видеть так называемое «плато желтухи», когда она сохраняется
интенсивной без тенденции к быстрому уменьшению еще в течение 1—2нед.
Можно наблюдать аналогичную динамику размеров печени, реже — селезенки.
Иіггенсивность окраски мочи и обесцвечивания кала сірого повторяет кривую
Глава 5. Острый гепатит В	177выраженности желтухи и находится в гфямой корреляции с уровнем содержания
в крови конъюгированной фракции билирубина.Эпидемиоло! ические критерииИз эпидемиологических данных для диагностики гепатита В имеют значе¬
ние указания на перенесенные операции, наличие гемотрансфузий, инъекций
и др>тііх манипуляций, связанных с нарушением целостности кожного покро¬
ва или слизистых оболочек за 3-6 мес до заболевания, а также тесного контак¬
та с больным хроническим гепатитом В или носителем HBYОтмечая большое значение анамнестичесюїх данных о наличии паренте¬
ральных манипуляций для диагностики гепатита В, необходимо все же предо¬
стеречь от их переоценки. По данным нашей клиники, примерно у четверти
наблюдавшихся больнььх гепатитом В в анамнезе вообще не удается отметить
какие-либо парентеральные манипуляции. Инфицирование в этих случаях
происходит при тссном контакте с вирусоносителем через скрытые микро¬
травмы. Особенно часто такой путь передачи вир\са гепатита В реализуется
в семьях или закрытых детских учреждениях, при этом может наблюдаться
очаговость заболеваний гепатитом В, трактующихся при поверхностном рас¬
смотрении нередко как очаги гепатита А, и лишь результаты исследования
маркерного спектра позволяют поставить прави.іьньій диагноз.Биохимические критерииХарактер биохимических сдвигов в крови впелом отражает своеобразную
динамику клиническоїх) течения болезни, что проявляется выраженной ид^чи-
тельной гипербилирубинемией за счет увеличения содержания в сыворотке
крови преимущественно конъюгированного билирубина, стойким повьтщением
активности печеночно-клеточных ферментов (АЛТ, ACT. Ф-1-ФА и др.), явле¬
ниями диспротеинемии за счет понижения альбуминов и повьпыения глобу-
линовых фракций, снижением содержания факторов свертываьшя крови (про¬
тромбин, фибриноген, проконвертин и др.). Но эти показате.іи не отличаются
строгой специфичностью. AнaJЮгичныe биохимические показатели в сыворотке
крови могут быть и при других этиологических формах вирусных гепатитов.
Своеобразие их при гепатите В лишь в том, что они бывают резковыраженными,
а главное, обнаруживаются в течение длительного времени, что не свойственно
для гепатита А. Исключение составляет лишь тимоловая проба, показатели кото¬
рой при гепатите В практически всегда бывают низкими, тогда как при других
вирусных гепатитах они в 3-4 раза выше нормы. Следовательно, биохимические
показатели должны рассматриваться как наводящие признаки при постановке
диагноза гепатита В, они имеют значение для грухшовой характеристики гепати¬
та В и не могут быть использованы для постановки этиологического диагноза.Специфические критерииОснованы на определении в сыворотке крови антигенов вируса гепатита В
(HBsAg, HBgAg) и антител к ним (анти-НВс, анти-НВр, анти-HBs).
178	Глава 5. Острый гепатит ВПоверхностный антигел вируса гепатита В (HBgAg) служит основным
маркером гепатита В. Он регистрируется в крови задолго до появления кли¬
нических признаков болезни, постоянно обнаруживается в преджелтуш-
ном и желтушном периоде. При остром течении болезни HByAg исчезает
из крови к концу 1-го месяца от начала желтухи. Более продолжительное
выявление HBsAg в сыворотке крови указывает на затяжное или хроничес¬
кое течение болезни. Концентрация HBsAg в крови подвержена итироким
колебаниям, но все же выявляется обратная связь с тяжестью заболевания,
то сстъ чем тяжелее патологический процесс, тем ниже концентрация JTOrO
антигена в крови.HBpAg (антиген, связанный сядерным, коровским антигеном) обычно
выявляется с помотцью высокочувствительных методов — радиоиммунологи-
ческого и ИФА. в сыворотке крови он начинает обнаруживаться ночти одно¬
временно с поверхностным антигеном в середине инкубационного периода.
Максимальная концентрация определяется к концу периода инкубации и в
преджелтушном периоде, с появлением желтухи концентрация HBpAg в кро¬
ви быстро снижается, и у большинства пациентов его уже не удастся обнару¬
жить в свободной циркуляции на 2-3-й недели от начала заболевания и, как
правило, за 1—3 нед до исчезновения HBgAg. Обнаружение HBgAg в свобод¬
ной циркуляции всегда указывает на активную репликацию вируса гепатита В
(репликативная фаза инфекционного процесса) и может трактоваться как
свидетельство высокой инфекциозности крови. Установлено, что опасность
заражения через препараты крови, содержащие НВ^ Ag, во много раз больше,
чем в случае, если произошла сероконверсия и появились анти-НВр, вне
зависимости от сохранения высокой концентрации HBjAg. Известно также,
что транс плацентарная передача вируса гепатита В осуществляется почти
исключительно при наличии в крови у матери HB^Ag. Длительное обнару¬
жение HBnAg в сыворотке крови указывает на формирование затяжного или
хронического гепатита В.Анти-НВр выявляются в сыворотке крови при остром гепатите В прак¬
тически в 100% случаев. Обычно антитела появляются спустя 1-2 нед после
исчезновения HBfrAg. По нашим данным, в 1-ю неделю заболевания они появ¬
ляются в 73% слу'чаев, после 30-50 сут — в 100% случаев. После перенесенного
гепатита В анти-НВе выяштяются в крови в невысоких титрах в течение дли¬
тельного времени.HBcAg в крови в свободной цирк>^ляции не выявляется высокочувствитель¬
ными методами, что объясняется чрезвьг^тайно быстрым появлением в крови
антител к ядерному антигену в связи с его высокой иммуногенностью,HBeAg обнаруживается в ядрах гепатоцнтов при морфологическом исследо¬
вании биоптатов печени и на аутопсии с помошью специальных методи^іеских
приемов (иммунофлюоресцениии и др.).Анти-НВс обнаруживаются в крови у всех больных острым гепатитом В,
но наибольшее диагностическое значение имеет выявление антител класса
IgM. Анти-НВс IgM обнаруживаются в преджелт>ітгном и в течение всего жел¬
тушного периода, а также в периоде реконвалесценции. Титр анти-HBoIgM
Глава 5. Острый гепатит В	179начинает сішжаться по мере завершения активной репликации вируса. Полное
исчезновение анти-НВс IgM из цирк^^ляпии обьпшо происходит через несколько
месяцев после завершения острой фазы болезни, что указывает на полное кли¬
ническое выздоровление.По нашим данным, выявление анти-ИВс IgM следует считать наиболее пос¬
тоянным и надежным лабораторным признаком острого гепатита В. Высокие
титры анти-НВс IgM мы наблюдали у всех больных, независимо от тяжести
заболевания, в самые раніше сроки и на протяжении всей осгрой фазы, в том
числе в случаях, когда HB^^Ag не обнаруживался в связи с падением его кон¬
центрации, например при фульминантном гепатите или позднем поступлении
больного в стационар. Обнаружение анти-НВ^ IgM в этих случаях было прак¬
тически единственным инфорА^ативньш гестом, подтверждавшим гепатит В.
Сдруї'ой стороны, отсутствие анти-НВс IgM у больных с клиническими при¬
знаками острого гепатита надежно исютючает НВ-вирусную этиологию забо¬
левания.Особенно информативным бывает определение анти-НВс IgM в случаях
возникновения микст-гепатитов или при наслоении гепатита А, гепатита D на
хроническое носительство HBV. Обнаружение HB^Ag в этих случаях, казалось
бы, подтверждает на.іичие гепатита В, но оірицательньїе результаты анализа
на анти-НВс IgM позволяют однозначно интерпретировать такие случаи как
наслоение другого вирусного гепатита на хроническое НВ-носительство, и на¬
оборот, выявление анти-НВс IgM, независимо от наличия HBsAg, указывает на
активно текущий гепатит В.Определение анти-НВс IgG или обших анти-НВс существенно не допол¬
няет диагностическую информацию, но, учитывая, что анти-НВс IgG после
перенесенного гепатита В сохраняются, по-видимому, пожизненно, их опре¬
деление можно использовать в качестве надежного теста хтя ретроспективной
диагностики гепатита В или выявления иммунологической прослойки, в том
числе и коллективного иммунитета.ДНК вируса в сыворотке крови выявляется методом ПЦР. Пpeи^ryшecтвo
данного исследования в том, что позволяет обнаружить в крови непосредствен¬
но сам ві'ірусньїй геном, а не его частные антигены, и поэтому данная методика
получила широкое распространение. ДНК вируса удается обнаружить в 100%
случаев в раннем периоде гепатита В, что позволяет рекомендовать данный
метод для диагностики острого гепатита В и особенно хтя оценки эффектив¬
ности противовирусной терапии.Выявление вирусной ДНК-полимеразы указывает на активную репликацию
вируса гепатита В, но в крови она циркулирует в течение короткого времени,
е/це до развития первых признаков болезни, и поэто\^ данный тест не может
быть рекомендован для диагностики гепатита В.В заключение можно сказать, что в настоящее время наиболее информа¬
тивными методами специфической диагностики острого гепатита В явля¬
ются определение в сыворотке крови HBsAg, анти-НВс IgM и ДНК HBV.
Определение других вирусных антигенов и антител имеет вспомогательное
значение.
тГлава 5. Острый гепатит ВНаиболее характерные маркерные спектры при остром гепатите В приведе¬
ны в табл. 5.5.Таблица 5.5Острый циклический гепатит ВСерологическиймаркерПериод болезниразгар
(2-4 нед)ранняя рекоявалесценция
(1—3 мес)поздняя реконвалесценция
(3-6 мес)HBsAg+/-Анти-НВс IgMАнти-НВ^ IgGЧ+Анти-НВс-/+HBpAg+/-Анти-HBt-/+Как видно из представленных данных, для каждого периода острого гепати¬
та В характерен свой серологический маркерный спектр, на основании опреде¬
ления которого можно точно диагностировать данное заболевание, определить
фазу патологического процесса и прогнозировать исход.ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКАОстрый гепатит В в первую очередь необходимо дифференцировать с дру¬
гими вирусными гепатитами: А, С, Е, D. Основные дифференциально-диа¬
гностические признаки этих гепатитов приведены в табл. 5.6.Представленные в табл. 5.6 клинические критерии вирусных гепатитов сле¬
дует считать ориентировочными, поскольку на их основе можно выявить осо¬
бенности вирусных гепатитов лишь при групповом анализе, тогда как оконча¬
тельный этиолопгческий диагноз возможно поставить только при определении
в сьшоротке крови специфических маркеров.Объективные трудности нередко возникают и при проведении дифферен¬
циальной диагностики гепатита В с другими заболеваниями, чей перечень
определяется возрастом пациента, формой т5іжести и фазой патологического
процесса. Так, например, в преджелтушном периоде гепатит В наиболее часто
приходится дифференцировать с острыми респираторными вирусными забо¬
леваниями, поражениями желчевыводящих путей, пищевыми отравлениями,
острыми кишечными инфекциями, различной хирургической патологией
органов брюшной полости и др. В общих чертах дифференциально-диагнос¬
тические критерии в этих случаях мало чем отличаются от таковых при гепа¬
тите Л. То же можно сказать и в отношении дифференциальной диагностиіси
гепатита В в желтушном периоде. Осііовной круг заболеваний, с которыми
чаще всего приходится дифференцировать гепатит В на высоте заболеваний,
практически такой же, как и при гепатите А. Среди так называемых надпсче-
Таблица 5.6Дифференциально-диагностические признаки вирусных гепатитовДиагностический признакГепатит ВГепатит AГепатит СГепатит ЕFfenaTHT DВозраст больныхВес возрастттыс
группыСтарше 1 годаВсе возрастные
группыВсе возрастные
фуипыВсе возрастные
групптлИнкубационныйпериод2—6 мес1-45 сут2 нед—3 мес15—45 сут2 нед-3 месНачало заболеванияПостепенноеОстроеПостепенноеОстроеЧасто остроеИнтоксикация п прсд-
желтушном периодеСлабовыраженаВыраженаСлабовыраженаВыраженаЧасто выраженаИнтоксикация в жел¬
тушном периодеВыраженаСлабовыраженаОтсутствует или
слабовыраженаОтсугствует или
слабовыраженаВыраженаАллергическая сыпьМожет бытьОтсутствуетМожет бытьОтсутствуетМожет бытьТяжесть заболеианияЧаще среднетя-
жслые и тяжелые
формыЛегкие и среднетя¬
желые формыЛегкие и безжел-
тушныеЛегкие и среднетя¬
желые формыТяжелые и злока¬
чественные формыДлительность желтуш¬
ного периода3-5 нед1-1,5 недОколо 2 нед1-2 нсл2—8 недФормирование хрони¬
ческого гепатитаНередко псрнич-ПО'ХрОНИЧССКИЙ1'епаі'итНетMijcro, I» 50 -80%
случаенНетЧастоПоказатели тимоловой
пробыНизкие, часто
в пределах нормыВысокиеУмеренно повы-
итеныУмеренно повы¬
шеныУмеренно повы¬
шеныСерологические мар¬
керыHBsAgHB.AgАнти-И Be IgM
ДНК-HBVАнти-HAV IgMАнти-HCVPHK-HCVАнти-HEVIgMHBsAg
Анти-НВс
PHK-HDV
Анти-HDV IgM
182	Глава 5. Острый гепатит Вночных желтух это различные затянувшиеся формы наследственных и приоб¬
ретенных гемолитических анемий, протекающих с синдромом холестаза; среди
печеночных или паренхиматозных желтух — большая группа наследственных
пигментных гепатозов (синдромы Жильбера, Дабина—Джонсона, Ротора); раз¬
личные инфекционные заболевания, сопровождающиеся поражением парен¬
химы печени (инфекционный мононуклеоз, желтушные формы лептоспироза,
кишечный иерсиниоз и лсевдотуберкулез, висцеральные формы герпетичес¬
кой инфекции, описторхоз и др.), а также токсические и медикаментозные
поражения печени и др. Большие сложности в проведении дифференциальной
диагностики моїуг возникать и при разграничении гепатита В с подпеченоч-
ными желтухами, возникшими на почве закупорки общего желчного протока
опухолью, кистой и-ти камнем при желчнокаменной болезни. Общие принци¬
пы проведения дифференциальной диагностики во всех этих случаях также
полно изложены выше (см. гл. «Гепатит А»).Отмечая схожесть дифференциально-диагностргческих критериев при гепа¬
титах А и В, необходимо все же обращать внимание и на их своеобразие, в ос¬
новном отражающее особенности течения патологического процесса при этих
гепатитах. Суть различий в том, что гепатит А — это всегда острая, циклически
протекающая доброкачественная инфекция, и при данном гепатите нет необ¬
ходимости проводить дифференциальную диагностику с многочисленными
хроническими заболеваниями печени. При гепатите В в силу того, что пато¬
логический процесс нередко имеет длительное течение, возникает необхо¬
димость исключать другие длительно текущие заболевания печени (опистор¬
хоз, болезни крови, наследственные врожденные аномалии обмена веществ,
лекарственные гепатиты и др.).В основу дифференциальной диагностики в таких случаях должны быть
положены результаты лабораторных методов исследования и тщательный учет
общих симптомов, свойственных этим заболеваниям. Однако в ряде случаев
удается выявить и достаточно характерные клинико-биохимические черты
поражения печени при отдельных нозологических формах.Так, например, при болезнях системы крови (острый лейкоз, лимфограну¬
лематоз) поражение печени в связи с лейкемической инфильтрацией прояв¬
ляется в основном значительным увеличением органа (нижний край печени
выступает на 3-5 см ниже реберной дуги), непостоянным повышением в сы¬
воротке крови активности печеночно-клеточных ферментов (АЛТ, ACT и др.)
и содержания конъюгированного билирубина. Показатель тимоловой пробы
обытао в пределах нормы или слегка повышен, умеренно возрастает содер¬
жание холестерина, (З-липопротеидов, у-глобулина. В отличие от гепатита В,
поражение печени при болезнях системы крови часто возникает на фоне
стойкого повышения температуры тела и сопровождается резко выражен¬
ным увеличением селезенки, увеличением периферических лимфатических
узлов, быстро прогрессирующей анемией, характерными гематологическими
изменениями. Важно также отметить, что специфическое поражение пече¬
ни при болезнях системы крови, по-видимому, встречается крайне редко.
Во всяком случае, по данным нашей клиники, среди 233 детей с гемобластозами
Глава 5. Острый гепатит В	183(в том числе с острым лейкозом — 78, лимфогранулематозом — 101, лимфосар-
комой — 54) поражение печени отмечалось у 84, и у всех был flOKyivteHTHpoBan
гепатит В или С. Изолированного поражения печени за счет лейкемоидной
инфильтрации или токсического гепатита в связи с лечением цитостатиками
ни в одном случае не наблюдалось.Большие трудности могут возникать при дифференциации острого гепа¬
тита В с обострением хронического гепатита или цирроза печени, особенно
втом случае, если последние протекали латентно и своевременно не бьиш
диагностированы. Исследования, проведенные на нашей кафедре, показаній,
что практически все так называемые желтушные обострения хронического
гепатита есть не что иное, как результат наслоения на хронический гепатит В
острого гепатита А или D. Заболевание в этих случаях обьгїно манифестирует
подъемом температуры тела, появлением симптомов интоксикации, желт>хой,
гепатомегалией, повышением в сыворотке крови уровня конъюгированного
билирубина и активности печеночно-клеточных ферментов, что, казалось
бы, дает основание диагностировать острый гепатит В, Однако при наблю¬
дении за этими больными в динамике выясняется, что после исчезновения
клинических симптомов острой фазы болезни у ребенка сохраняются гепа-
толиенальный синдром, незначительная персистируюшая гиперферментемия
и обнаруживается HBjAg, тогда как антитела к коровскому антигену класса
IgM не выявляются или бывают в низком титре без существенных колебаний.
Решающее значение для диагностики имеет o6Hap>^eHne в сыворотке крови
специфических антител класса IgM к вирусу гепатита А или D, что позволяет
диагностировать в этих случаях вирусный гепатит А или D у пациента с хрони¬
ческой HBV-инфекцией.Поражения печени, возникающие у больных с врожденными аномалиями
обмена веществ (тирозиноз, гликогеноз, гемохроматоз, липоидоз и др.), чаще
приходится дифференцировать с хроническим, чем с острым гепатитом в
(см. гл. «Хронический гепатит В»).Поражение печени при глистных инвазиях. При описторхозе и других глис¬
тных инвазиях поражение печени лишь отда.ленно \гожет напоминать острый
гепатит в. Общими симптомами при этих заболеваниях могут быть желтуха,
увеличение печени, артралгии, повышение температуры тела, диспептические
явления. Однако, в отличие от гепатита В, при описторхозе, например, темпе¬
ратура тела и симптомы интоксикации сохраняются длительное время, дости¬
гая максимальной выраженности не в начальном преджелт\'шном периоде, как
это обычно бывает при вирусном гепатите, а в желтушном периоде. При этом
весьма характерна резкая болезненность печени при патьпации; активность
ферментов в сыворотке крови часто остается в пределах нормы или слегка
повышена. Важное дифференциально-диагностическое значение имеет карти¬
на периферической крови. При описторхозе обычно наблюдаются лейкоцитоз,
эозинофилия, умеренное увеличение СОЭ.у детей первого года жизни острый гепатит В необходимо дифференциро¬
вать с септическим поражением печени, атрезией желчных путей, врожденны¬
ми гепатитами, вызываемыми цитомегаловирусом, листериями, а также с за¬
184	Глава 5. Острый гепатит Втянувшейся физиологической желтухой, каротиновой желтухой, токсическим
гепатитом, врожденным фиброзом печени, альфа-1-антитрипсиновой недо¬
статочностью и многими другими врожденными обменными заболеваниями
печени.Поражение печени при сепсисе. При сепсисе поражение печени обьгзно
возникает вторично, на фоне выраженного септического процесса и тяжелого
общего состояния больного. При биохимическом анализе отмечается несоот¬
ветствие между высоким содержанием конъюгированного билирубина и низ¬
кой активностью печеночно-клеточных ферментов. Решающее значение д.чя
диагноза имеет картина периферической крови; лейкоцитоз с нейтрофильным
сдвигом повышенная СОЭ в случае септического гепатита и нормальная кар¬
тина при гепатите В.Атрезия внепеченочных желчных протоков. Основными симптомами при
атрезии внепеченочных протоков служат обесцвечивание испражнений,
темная окраска мочи и желтуха, появляющиеся сразу после рождения
ребенка (полная атрезия) или в течение первого месяца жизни (частичная
атрезия). Независимо от сроков появления, желтуха постепенно нараста¬
ет, и в конечном итоге кожный покров принимает шафрановый цвет, а в
дальнейшем — зеленовато-грязный в связи с превращением билирубина
в коже в биливердин, кал при этом постоянно ахоличен, стеркобилин в нем
не определяется, моча интенсивно окрашена за счет возрастания желчного
пигмента, тогда как реакция на уробилин всегда отрицательная. Печень
постепенно увеличивается, ее мягкая консистенпия сохраняется в течение
первых 1-2 мес, в дальнейшем обнаруживается постепенное уплотнение
органа, и в возрасте 4—6 мес печень становится плотной и даже твердой
вследствие формирующегося билиарного цирроза. Селезенка в течение пер¬
вых недель жизни обычно не увеличена, но по мере развития цирроза пече¬
ни и формирования портальной гипертензии появляется спленомегалия.
Общее состояние детей в первые месяцы жизни не страдает. Однако в даль¬
нейшем (обычно на 3-4-м месяце жизни) дети становятся вялыми, плохо
прибавляют в массе, у них нарастают симптомы портальной гипертензии
(расширение вен на передней брюшной стенке, асцит), увеличивается
обьем живота за счет гепатоспленомегалии и метеоризма. В терминальной
фазе болезни появляется геморрагический синдром в виде кровоизлияний
в кожу и слизистые оболочки, возможны кровавая рвота и стул с кровью.
Без оперативного вмешательства дети умирают на 7-9-м месяце жизни от
прогрессирующей печеночной недостаточности вследствие вторичного
билиарного цирроза печени.В сьшоротке крови у больных атрезией внепеченочных желчных путей обра¬
щает на себя внимание высокое содержание конъюгированного билирубина,
общего холестерина, значительно повышенная активность ЩФ, у-глутамил-
транспептидазы, 5-нуклеотидазы и других экскретируемых печенью фермен¬
тов, тогда как акптеность печеночно-клеточных ферментов (АЛТ, ACT, Ф-1-ФА,
глутаматдегидрогеназы, уроканиназы и др.) в течение первых месяцев жизни
остается в пределах нормы и умеренно повышена на заключительных этапах
Глава 5. Острый гепатит В	185болезни. При атрезии желчных путей остаются нормальными показатели тимо¬
ловой пробы, содержание протромбина, не бывает диспротеинемии.Среди других методов исследования для диагностики атрезии внепече-
ночных и внутрипеченочных желчных ходов имеют значение ретроградная
холангиопанкреатография, входе которой удается заполнить рентгенокон¬
трастным веществом желчевыводяшие пути и таким образом определить
их проходимость; сцинтиграфическое исследование с бенгальским розовым,
позволяющим установить полное отсутствие пассажа желчи в двенадцати¬
перстную кишку при полной непроходимости или отсутствии внепеченочных
желчнык ходов; прямая лапароскопия, позволяющая видеть желчный пузырь
и внепеченочные желчные протоки, а также оценить внешний вид печени.
Дополнительную информацию о состоянии желчных путей можно получить
при УЗИ и КТ печени.Для исключения атрезии внутрипеченочных желчных ходов решающее
значение имеет гистологическое исследование ткани печени, полученной при
пункционной или хирургической биопсии, позволяющее выявить уменьшение
или отсутстврге междольковых желчных путей, а также наличие портального
фиброза разной степени выраженности или воспалительную инфильтрацию
портальных пространств и гигантские клетки в паренхиме.Синдром сгущения желчи. Синдром механической желтухи может возникать
при сгущении желчи у детей с затянувшейся физиологической желтухой или
гемолитической желтухой, а также за счет сдавления общего желчного про¬
тока увеличенными лимфатическими узлами, опухолью или кистой общего
желчного протока. Во всех этих случаях появляются клинические симптомы,
связанные с уменьшением или полным прекращением оттока желчи: прогрес¬
сирующая желтуха за счет повышения конъюгированного билирубина, обес¬
цвечивание кала, темная моча, зуд кожи, увеличение в крови уровня холесте¬
рина, желчных кислот, р-липопротеидов, высокая активность ЩФ при низких
показателях активности печеночно-клеточных ферментов и др. Решающее
значение для диагностики могут иметь УЗИ, а также КТ и отрицательные
результаты определения маркеров НВ-вирусной инфекции.Токсическое поражение печени. При употреблении различных лекарств
[хлорпромазин (аминазин*), атофан®, метилтестостерон, галотан (фторотан*)
и др.] могут появляться клинические симптомы и биохимические сдвиги
в сыворотке, как и при остром гепатите В, Однако возникновение желтухи на
фоне лечения гепатотоксичными лекарственными препаратами, отсутствие
преджелтушного периода, торпидное течение желтухи по типу холестаза без
выраженной гиперферментемии, диспротеинемии и исчезновение желтухи
после отмены лекарственного препарата позволяют предполагать медикамен¬
тозное поражение печени. При морфологическом исследовании ткани печени,
полученной путем прижизненной пункционной биопсии, в этих случаях обна¬
руживается картина жирового гепатоза.Врожденные или неонатальные гепатиты. Цитомегаловирусный, листерел-
езный и другие гепатиты, как правило, проявляются сразу после рождения
ребенка. Преджелтушного периода в этих случаях не бывает. Состояние детей
186	Глава 5. Острый гепатит Втяжелое: гипотрофия, мраморность кожного покрова, общий цианоз; желтуха
выражена умеренно, кал частично обесцвечен, моча насыщенная. Температура
тела обычно повышена, но может быть нормальной. Характерны выраженный
гепатолиена1ьный синдром, геморрагические проявления в виде высыпаний
на коже, подкожных кровоизлияний, желудочных кровотечений. Течение
болезни длительное, торпидное. Дети долго остаются вялыми, плохо при¬
бавляют в массе; желтуха наблюдается более месяца. На протяжении многих
месяцев остаются увеличенными печень и селезенка. Для дифференциальной
диагностики гепатита В с врожденными гепатитами биохимические исследова¬
ния имеют второстепенное значение.О врожденном гепатите свидетельствуют неблагоприятный акущерский
анамнез матери, а также сочетание симптомов поражения печени с другими
проявлениями внутриутробного инфицирования (пороки развития ЦНС,
сердца, почек, поражение легких, ЖКТ и др.). Решающее значение для уста¬
новления диагноза врожденного гепатита могут иметь специфические методы
исследования: обнаружение ДНК и РНК возбудителей методом ПЦР, выявле¬
ние антител класса IgM к возбудителям цитомегалии, листереллеза с помощью
иммуноферментного анализа или обнаружение нарастания титра общих анти¬
тел в реакции связывания комплемента (РСК), PH ГА и др.Дефицит al-антитрипсина. Заболевание обычно проявляется впервые
2мес жизни желтухой, обесцвечиванием кала, потемнением мочи, увели¬
чением печени. Симптомы интоксикации отсутствуют, а желтуха имеет
застойный характер, что заставляет предполагать атрезию внепеченочных
желчных ходов, но не гепатит В. В сыворотке крови при дефиците а 1-анти-
трипсина повышено содержание исключительно конъюгированного били¬
рубина, общего холестерина, бывают высокими показатели активности ШФ
и других экскретируемых печенью ферментов, тогда как активность пече¬
ночно-клеточных ферментов длительное время остается в пределах нормы.
При гистологическом исследовании пунктата печени часто обнаруживается
картина дуктулярной гипоплазии, иногда затяжного неонатального холестаза
или цирроза печени. Очень характерно обнаружение ШИК-положительных
телец, расположенных внутри многих гепатоцитов, представляющих собой
скопления ai-антитрипсина. При циррозогенной направленности процесса
выявляются порта.1ьный фиброз, мелкоузелковая регенерация в сочетании
с явлениями дуктулярной гипоплазии.Врожденный фиброз печени. Это тяжелое врожденное заболевание, харак¬
теризующееся разрастанием соединительной ткани по ходу портальных трак¬
тов, наличием в них множества желчных микрокист и явлениями гипоплазии
внутрипеченочных разветвлений воротной вены. Клинически заболевание
проявляется увеличением объема живота, усилением рисунка венозной сети на
брюшной и грудной стенках, резким увеличением и уплотнением печени, селе¬
зенки, кровотечением из варикозно расширенных вен пищевода и желудка.
Дети отстают в физическом развитии. В то же время функциональные пробы
печени остаются практически нормальными. При контрастировании желчных
путей можно видеть увеличение их калибра. Диагностика существенно упроща-
Глава 5. Острый гепатит В	187ется, если выявляется сопутствующий полмкистоз почек. Решающее значение
для постановки диагноза врожденного фиброза печени имеют результаты пун-
кционной биопсии печени, при гистологическом исследовании вьывляется
резкое расширение портальных трактов, содержащих мощные пласты зрелой
соединительной ткани с множеством мелких кистозно расширенных желчных
протоков, и явления гипоштазии разветвлений воротной вены.Каротиновая желтуха. Возникает вследствие избыточного употребления
морковного сока, мандаринов и других фруктов и овощей, окрашенных в оран¬
жевый цвет. В отличие от гепатита В, при каротиновой желтухе отмечаются
неравномерное прокрашивание кожного покрова: более интенсивное на ладо¬
нях, стопах, ушных раковинах, вокруг рта, около носа, и полное отсутствие
желтушности склер. Общее состояние детей не нарушено, функциональные
пробы печени не изменены.Синдром Рея. Злокачественную форму гепатита В с молниеносным тече¬
нием иногда приходится дифференцировать с синдромом Рея, при котором
коматозное состояние возникает вследствие стеатоза печени, приводящего
к тяжелым нарушениям в метаболизме аммиака. В от.іичие от гепатита В, при
синдроме Рея желтуха слабая или отсутствует, ведушкчш симптомами являются
гепатомегалия, геморрагические проявления, повторная рвота, судороги, поте¬
ря сознания и кома. Из биохимических сдвигов наиболее характерны гиперам-
мониемия, гипертрансаминаземия, гипогликемия, иногда повышается содер¬
жание конъюгированного билирубина, часто обнар\жівается метаболический
апидоз или дыхательный алкалоз, характерны нарушения в системе гемостаза.
При гистологическом исследовании ткани печени выявляется картина мас¬
сивного жирового гепатоза без признаков воспалительной инфильтрации и без
явлений некроза паренхимы печени.ЛЕЧЕНИЕОбщие принципы лечения больных острым гепатитом В такие же, как и при
гепатите А (см. гл. «Гепатит А»), Тем не менее при выработке терапевтичес¬
кой тактики необходимо учитывать, что гепатит В, в отличие от гепатита А,
нередко протекает в тяжелой и злокачественной формах, кроме того, возможно
хроническое течение болезни, даже формирование цирроза. Поэтому конк¬
ретные рекомендации по лечению больных гепатитом В должны бьггь более
детальным, чем при лечении больных гепатитом А.В настоящее время нет принципиальных возражений против того, чтобы
пациенты с легкими и среднетяжельши формами гепатита В лечи.іись в до¬
машних условиях. Наш опыт позволяет считать, что результаты такого лече¬
ния не хуже, а по некоторым показателям даже лучше, чем в стационаре, но,
учитывая, что в поликлинических условиях бывает непросто организовать
квалифицированное обследование и наблюдение за больными, можно реко¬
мендовать в качестве временной меры госпитализацию всех больных острым
гепатитом В.
188	Глава 5. Острый гепатит ВКонкретные рекомендации в отношении двигательного режима, лечебного
питания и показания к их расширению такие же, как и при гепатите А; следует
лишь учитывать, что сроки всех ограничений при гепатите В обычно несколько
увеличиваются в полном соответствии с длительностью течения болезни.Обобшенно можно сказать, что при гладком течении болезни все ограни¬
чения в двигательном режиме и питании должны быгь сняты через 3—6 мес от
начала заболевания, а занятия спортом можно разрешить через 12 мес.Медикаментозная терапия проводится по тем же принципам, что и при
гепатите А, то есть всем больным назначают фосфоглив*: детям до 3 мес по
1/2 капсулы, от 3 до 7 лет — по 1 капсуле, от 7 до 10 лет — по 1,5 капсулы,
старше 10 лет и взрослым — по 2 капсулы 2—3 раза в сутки в течение 10-30 сут.
В дополнение к этой базисной терапии при среднетяжелых и тяжелых формах
гепатита В можно применять интерферон альфа-2а (виферон*, роферон-А*,
интрон А* и др.) по 1-3 млн ЕД 1 раз в сутки в течение 10-20 сут. При необхо¬
димости лечение можно продолжать по 1—3 млн ЕД 3 раза в неделю до выздо¬
ровления. В остром периоде гепатита В обоснованно назначение инозина
(рибоксин*), желчегонных препаратов, а в периоде реконвалесценции — лега-
лона*, карсила*.При тяжелых формах болезни с целью детоксикации внутривенно капельно
вюдят реополиглюкин*, 10% расгюр гшокозы* обшдш объемом до 500-800 мл/сут,
а также назначают глюкокортикоиды из расчета 2-3 мг на 1 кг массы тела (по
преднизолону*) в сутки в течение первых 3-4 дней (до клинического улучшения)
споследуюшрм быстрым уменьшением дозы (обший курс не более 7-10 сут),
у детей первого года жизни показанием к назначению глюкокортикоидов являют¬
ся и среднетяжелые формы болезни.Выписка из стационара и диспансерное наблюдениеВыписка реконвалесцентов гепатита В проводится по тем же клиническим
показаниям, что и при гепатите А. Обьино больные выписываются на 30-40-е
сутки от начала болезни; при этом допускаются умеренная гепатомегалия,
гиперферментемия, диспротеинемия (см. гл. «Гепатит А»). При выписке из ста¬
ционара пациенту выдается памятка с указанием рекомендуемого режима и ди¬
еты. В случае если у пациента в момент выписки все еше выявляется HB§Ag,
сведения об этом вносятся в карту амбулаторного наблюдения и сообщаются
на санитарно-эпидемиологическую станцию по месту жительства.Последуюш;ее наблюдение за реконвалесцентами лучше проводить в кон¬
сультативно-диспансерном кабинете, организованном при инфекционном
стационаре. При отсутствии такого кабинета диспансерное наблюдение за
перенесшими гепатит В должен осуш:ествлять непосредственно лечаш;ий врач.
Опыт работы нашей клиники показал, что целесообразна организация отде¬
льного консультативно-диспансерного кабинета. В этом случае удается не
только обеспечить преемственность наблюдения и высокий уровень обследо¬
вания, но и оказывать консультативно-методическую помошь врачам поли¬
клиники.
Глава 5. Острый гепатит В	1S9Методика обследования, сроки, периодичность диспансерного наблюдения
за реконвалесцентами гепатита В регламентированы приказом Минздрава,Первый диспансерный осмотр проводится не позже чем через 1 мес после
выписки из стационара, последующие — через 3, 6, 9 и 12 мес. При отсутствии
субъективных жалоб и отклонений от нормы биохимических показателей
реконвалесценты снимаются с диспансерного учета, а при наличии продолжа¬
ют обследоваться 1 раз в месяц до полного выздоровления.Регламентированные календарные сроки диспансерного наблюдения
нельзя считать абсолютными. Исследования последних лет показали, что при
гепатите В полное восстановление структуры и функции печени происходит
в течение первых 3—6 мес от начала болезни и, кроме того, типичные формы не
приводят к формированию хронического гепатита. Это позволяет считать, что
при нормальных клинико-лабораторных данных и отсутствии субъективных
жалоб реконвалесценты гепатита В могут быть сняты с диспансерного учета
уже через 6 мес от начала болезни.Пациенты со значительными или с нарастающими клкнико-лабораторны¬
ми изменениями, а также с обострением заболевания или подозрением на фор¬
мирование хронического гепатита повторно госпитализируются для уточнения
диагноза и продолжения лечения. Повторной госпитализации подлежат и те
пациенты, у которых при отсутствии признаков хронического гепатита имеет¬
ся стойкая HBs-антигенемия.Окончание диспансерного наблюдения и снятие с учета осуществляются
в случаях, когда при двух очередных исследованиях фиксируется нормализа¬
ция клинических и биохимических данных, а в крови не выявляется HBgAg.Диспансерное наблюдение необходимо и за пациентами, получившими
трансфузии препаратов крови (плазма, фибриноген, лейкоцитарная масса,
эритромасса и др.). Особенно это касается детей первого года жизни. Срок
диспансеризации — 6 мес после последней гемотрансфузии. В этот период
ребенка осматривают ежемесячно и при первом подозрении на гепатит госпи¬
тализируют в инфекционный стационар. В сомнительных случаях прибегают
к исследованию сыворотки на активность печеночно-клеточных ферментов
и HBsAg.Система реабилитационных мероприятий при гепатите В такая же, как и при
гепатите Л. Она предусматривает регламентацию допусттгмых физических нагру¬
зок, пищевые ограничения, применение лекарственных препаратов и др.При благоприятном течении болезни дети могут быть допущены в до¬
школьные учреждения или к занятиям в школе через 2—4 нед после выпискл
из стационара. Школьники освобождаются от занятий физкультурой на 6 мес,
а от участия в соревнованиях — на 1 год. В течение этих сроков разрешаются
занятия лечебной физкультурой и другие дозированные физические нагрузки.Перенесенный гепатит В не является противопоказанием к проведению
активной иммунизации согласно календарю прививок. В этих случаях отказ
от вакцитации по своим последствиям может принести больше вреда, чем воз¬
можные нежелательные влияния вакцинальной реакции на ход репаративного
процесса в печени у реконвалесцента вирусного гепатита. То же можно сказать
190	Глава 5. Острый гепатит ВИ в отношении оперативных вмешательств. Оно, по нашим данным, вре-
конвалесцентном периоде вирусных гепатитов не приводит к сушсственному
ухудшению функционального состояния печени и не влияет на сроки выздо¬
ровления. в каждом конкретном случае вопрос об оперативном вмеша ї сльстве
должен решаться индивидуально.В уточнении нуждаются и рекомендации в отношении пищевых ограниче¬
ний как фактора, способствующего более гладкому течению реконвалесцен-
тного периода. Диета при гепатите В должна быть максимально полноцен¬
ной даже в остром периоде болезни, тем более в периоде реконвалесценции
(см. гл. «Гепатит А»). Ограничения должны касаться лиип> жирных, чрезмерно
острых, соленых блюд, а также копченостей, маринадов, соусов, экстрак¬
тивных вешсств. Рекомендации в отношении предписанной диеты должны
быть указаны в памятке, выдаваемой каждому реконвалесценту при выписке
из стационара.Несколько сложнее бывает решить вопрос о проведении у реконвшюсцен-
тов гепатита В лекарственной терапии. Очевидно, что во всех случаях показано
назначение фосфоглива*, в ряде случаев, особенно при затянувшейся реконва¬
лесценции, можно назначить карсил*, лега^юн*, поливитамины; при дискинезии
желчного пузыря — желчегонные средства (кукурузные рыльца, отвар бессмерт¬
ника, фламин* и др.), спазмолитики [дротаверин (но-шпа*)], минеральную воду
(«Боржоми», «Ессентуки», «Славяновская», «Смирновская» и др.). По показани¬
ям могут бьггь назначены и другие медикаментозные препараты.В системе реабилитатптонных мероприятий большое значение придается пси¬
хотерапевтическому воздействию. Положительное влияііие оказьшают госпита¬
лизация детей вместе с родителями, ранняя выписка из стационара, прогулки на
свежем воздухе, обследование и лечение в условиях, максимально приближен¬
ных к амбулаторным. В то же время мы не можем согласиться с рекомендацией
многих гепатологических центров проводить долечивание реконвалесцентов
острого гепатита В в условиях местных санаториев и тем более — вспециаль-
ньге реабилитационных отделениях. Наш опъгг убеждает втом, что наилучших
результатов удается добиться при лечении на дому или ранней вьигиске рекон¬
валесцентов из стационара, то есть при организации индивидуального ухода
и лечения, позволяющих избежать наслоения других интеркуррентных инфек¬
ций и суперинфицирования другими гепатотропньгии вирусами. Вместе с тем
в индивидуальном порядке реконвалесиенты, перенесшие гепатит В, могут быть
направлены для долечивания в специализированные местные санатории или на
известные курорты (Железноводск, Друскининкай, Ессентуки и др.).ПРОФИЛАКТИКАМероприятия по профилактике гепатита В должны быть направлены на
акшвное выявление источников инфекции, разрыв как естественных, так
и искусственных путей заражения, а также повышение невосприимчивости
к инфскітии за счет проведения специфической профилактики.
Глава 5. Острый гепатит В	191Нейтра.'іизация источника инфекции достигается своевременным выявле¬
нием всех больных и вирусоносителей с последующей организацией их лече¬
ния и наблюдения, полностью исключающих возможность распространения
заболевания в окружении больных.Ранняя диагностика гепатита В проводится по принципам, изложенным
выше, а с целью активного выявления вирусоносителей и больных со скрыты¬
ми формами HBV-инфекции рекомендуется проводить периодическое обсле¬
дование на маркеры гепатита В групп высокого риска инфицирования. В них
входят первую очередь пациенты, получавшие частые гемотрансфузии, боль¬
ные с гемобластозами и другими хроническими заболеваниями, а также спе¬
циалисты, обслуживающие центры гемодиализа, пункты забора и переливания
крови, орачи-стоматологи и др. К группам высокого риска заражения следует
относить и близкое окружение источника инфекции в семейных очагах, домах
ребенка и других закрытых детских учреждениях.При получении положительного результата на маркеры гепатита В направля¬
ется экстренное извещение (форма №58) в санэпидстанцию по месту жительс¬
тва, оформляется спеїщальная маркировка всех медтшнских документов, отно¬
сящихся к даннощ больному, за ним устанавливается медицинское наблюдение.
Такие паїщентьі обязаны соблюдать правила личной профшактики, предупреж¬
дающие инфицирование окружающих. Снятие их с учета возможно лишь после
повторных отрицательных исследований крови на нал№іие HBjAg.В системе мер, направленных на нейтрализацию источника инфектдии,
большое значение имеет тщательное обследование всех категорий доноров
с обязательным исследованием крови при каждой сдаче крови на наличие
HB^Ag и анти-НВ соге-антител высокочувствительны.чш методами ИФА или
РИА, а также на определение активности АЛ Т.Не допускаются к донорству лица, перенесшие вирусный гепатит, люди
с хроническими заболеваниями печени, имевшие контакт с больным гепати¬
том В, получавшие переливания крови и ее компонентов в течение последних
6 мес. Запрещается использовать для трансфузии кровь и ее компоненты от
доноров, не обследованных на маркеры гепатита В. При этом следует иметь
1І виду, что обследование доноров высокочувствительньь\ш .методами полно¬
стью не исключает опасность их как источника инфекции, поскольку у таких
людей антигены вируса гепатита В могут обнаруживаться в ткани печени при
отсутствии их в крови. Именно поэтому для повышения безопасности гемо-
препаратов рекомендуется обследовать доноров не только на HBgAg, но и на
анти-НВ(;. Отстранение от донорства людей, имеющих анти-НВ^, рассматри¬
ваемых как скрытые носители HB^Ag, практически исключает возникновение
посттрансфузинонного гепатита В.Для предупреждения заражения новорожденных все беременные дважды
обследуются на HBgAg высокочувствительными методами: при взятии жен¬
щины на учет (8нед беременности) и при уходе в декретный отпуск (32нед).
В случае выявления у них HBsAg вопрос о вынашивании беременности следует
решать строго индивидуально. При этом важно учитывать, что риск внутри¬
утробного инфицирования плода особенно велик при наливши у женщины
192	Глава 5, Острый гепатит ВHB^Ag, ничтожно мал при его отсутствии, даже если HBjAg обнаруживается
в высокой концентрации. Существенно уменьшается риск инфицирования
ребенка в случае если роды осушествляются путем кесарева сечения.С целью предупреждения заражения гепатитом В от беременных, больных
HBV, или носителей HBV они подлежат госпитализации в специализированные
отделения (палаты) роддомов, фельдшерско-акушерских пунктов, где должен
обеспечиваться строгий противоэпидемический режим.Прерывание путей передачи инфекции достигается применением инди¬
видуальных шприпев, игл, скарификаторов, зондов, катетеров, систем для
переливания крови, другого медицинского инструментария и оборудования,
используемого при проведении манипуляций, связанных с нарушением целос¬
тности кожного покрова и слизистых оболочек.при необходимости повторного применения все медицинские инструмен¬
ты и оборудование должны подвергаться тщательной предстерилизационной
очистке и стерилизации после каждого использования.Качество мойки инструментов определяется при помощи бензидиновой
или амидопириновой пробы, позволяющей выявить присутствие следов крови.
При положительных пробах инструментарий обрабатывается покгорно.Стерилизация вымытого инстру.мента может осуществляться кипячением
в течение 30 мин с момента закипания, или автоклавированием в течение
30 мин под давлением 1,5 атм, или в сухожаровой камере при температуре
160 “С в течение 1ч. В настоящее время стерилизация медицинского инс¬
трументария осуществляется в центральных стерилизационных отделениях
(ЦСО), которые созданы при всех лечебно-профилактических учреждениях
и работают под контролем районнььх санэпидстанций и администрации лечеб¬
ных учреждений.Для профилактики посттрансфузионного гепатита большое значение имеет
строгое соблюдение показаний к гемотерапии. Переливание консервирован¬
ной крови и ее компонентов (эритромасса, плазма, антитромбин, концентра¬
ты VII, VITT) проводится только по жизненным показаниям, что должно найти
отражение в истории болезни.Необходимо повсеместно переходить на переливание заменителей крови
или, в крайнем случае, ее компонентов (альбумин, специально отмытые эрит¬
роциты, протеин, плазма). Это связано с тем, что, например, система пастери¬
зации плазмы (60 °С, 10 ч), хотя и не гарантирует полную инактивацию вируса
гепатита В, но все же снижает опасность заражения; еще меньше риск инфи¬
цирования при переливании альбумина, протеина, и ничтожно мала опасность
инфицирования при переливании иммуноглобулинов.Д)Ы профилактики гепатита В имеют значение переливание крови или ее
компонентов из одной ампулы одному реципиенту, прямое переливание от
родителей или от донора, обследованнььх на наличие HBgAg непосредственно
перед кровосдачей, использование аутотрансфузий с заблаговременной заго¬
товкой собственной крови больного перед операцией и др.В отделениях высокого риска заражения гепатитом В (центры гемодиали¬
за, реанимационные блоки, палаты интенсивной терапии, ожоговые центры,
Глава 5. Острый гепатит В	193онкологические стационары, гематологические отделения и др.) профилакти¬
ка гепатита В достигается путем строжайшего выполнения противоэпидеми¬
ческих мероприятий, включая повсеместное использование разового инстру¬
ментария, закрепление каждого аппарата за фиксированной группой больнъгх,
тшательнгую очистку от крови сложных медицинских аппаратов, максимальное
разобщение больных, ограничение парентеральных вмешашльств и др. Во всех
этих случаях идентификацию HB$Ag проводят высокочувствительными мето¬
дами и не реже чем 1 раз в месяц.Для предупреждения профессиональных заражений все специалисты при
контакте с кровью должны пользоваться одноразовыми резиновыми перчатка¬
ми и строго соблюдать правила личной гигиены.Для предотвращения распространения инфекции в семьях больных и носите¬
лей HBV проводится гекущая дезинфекция, строго индивидуализируются пред¬
меты личной гигиены (зубные щетки, полотенца, постельное белье, мочалка,
расчески, бритвенные принадлежности и др.). Все члены семьи информируютсяо	том, при каких условиях может произойти заражете, и о необходимости соб¬
людать правила ли^іной гигиены. За членами семей батьных хрон№іеским гепа¬
титом В и носителей HBsAg устанавливается медицинское наблюдение.Специфическая профилактика достигается путем пассивной и активной
иммунизации детей с высоким риском инфицирования.Пассивная иммунизацияД.1Я пассивной иммунизации используют специфический иммуноглобулин
с высоким титром содержания антител к HB^Ag (гитр в реакции пассивной
гемагглютинации 1/100 тыс.—1/200 тыс.). В качестве исходного материала для
приготовления такого иммуноглобулина обьино используют плазму доноров,
в чьей крови выявляется анти-HBs в высоком титре. И\їм\тіоглобулинопрофи-
лактику рекомендуется проводить:-	детям, рожденным от матерей — носителей HBs Ag или больньис острым
гепатитом В в последние месяцы беременности (иммуноглобулин вво¬
дится сразу после рождения, а затем повторно через 1, 3 и 6 мес);-	после попадания в организм вируссодержашего материала (перелита
кровь или ее компоненты от больного гепатитом В или носителя HBV,
случайные порезы, уколы с предполагаемой контаминацией вируссо¬
держащего материала и др.). В этих случаях имм>'ноглобулин вводится
в первые часы после предполагаемого инфицирования и через 1 мес;-	при длительно сохраняющейся угрозе инфицирования (пациентам,
поступающим в центры гемодиализа, больным с гемобластозами и др.)
—повторно с различными интервалами (через 1-3 мес или каждые
4—6 мес).Эффективность пассивной иммунизации зависит в первую очередь от сро¬
ков введения иммуноглобулина. При введении сразу после инфицирования
профилактический эффект достигает 90%, в сроки до 2 дней — 50—70%, а после5	сут иммуноглобулинопрофилактика практически неэффективна. При внут¬
І94	Глава 5. Острый гепатит Вримышечном введении им\суноглобулина пик кондентраиии aHTH-HBj в кро¬
ви достигается через 2—5 сут. Для скорейшего получения защитного эффекта
можно прибегнуть к внутривенному введению иммуноглобулина.Важно также у^штыватъ, что период выведения иммуноглобулина —
от 2 до бмсс, но надежный защитный эффект обеспечивается лишь в 1-й
месяц от момента введения, поэтому для получения пролонгированного
эффекта необходимо его повторное введение, кроме того, эффект применения
иммуноглобулина наблюдается только при низкой инфицирующей дозе HBV.
В случае массивного заражения (переливание крови, плазмы и др.) иммуногло-
булинопрофилактика малоэффективна.Стало очевидным, что решение проблемы гепатита В возможно только
путем массовой иммунизации.Характеристика вакцинных препаратовСуществуют два типа вакпин против гепатита В.•	Инактивированные вакцины, полученные из плазмы носителей HB^Ag,
содержащие 20мкг HB^Ag (белка) в 1 дозе (1 мл). Данные вакцины в на¬
стоящее время НС применяются.•	Рекомбинантные вакцины, для производсгва которых используют реком¬
бинантную технологию встраивания субъединицы гена вируса гепати га В,
ответственного за продукцию HB^Ag, в дрожжевые или другие клетки. После
завершения процесса культивирования дрожжей наработанный белок (HB^Ag)
подвергают тщательной очистке от дрожжевых белков, В качестве сорбента
используют гидроксид алюминия, а в качестве консерванта — мертиаіят.В нашей стране создана рекомбинантная вакт^ина против гепатита В и нала¬
жено ее производство на АОЗТ НПК «Комбиотех». Разработка первой отечест¬
венной рекомбинантной дрожжевой вакцины против гепатита В была завершена
в 1992 г и после полного цикла государственных истп.гганий, проведенных ГИСК
им. Л.А. Тарасевича внесена в Государственный реестр лекарственных средств.
Вакцина выпускается во флаконах по 1 м.і с содержанием HB^Ag 20 мкг (взрос¬
лая доза) и0,5м.'1 с содержанием HB^Ag 10 мкг (детская доза). Консервшіт —
мертиолят в концентрации 0,005%. Срок годіюсти вакцины — 3 года. Вакцина
по своим характеристикам соответствует требованиям ВОЗ и не уступает зару¬
бежным аналогам, зарегистрированным на российском рынке.Недавно зарегистрированы ешс две отечественные вакцины против гепа¬
тита В:—	вакцина против гепатита В ДНК рекомбинантная производства ФГУП
НПО «Вирион» (г Томск);—	рсгевак В* производства ЗАО «Медико-технологический холдинг».Кроме того, зарегистрированы несколько зарубежных вакцинных препаратов:—	энджерикс В* производства фирмы «ГлаксоСмит Кляйн» (Бельгия);—	вакцина эувакс В* (Южная Корея);—	вакцина против гепатита В, рекомбинантная НВ VAX ТТ , производства
фирмы «Мерк Шарп и Доум» (США);—	вакцина шанвак-В* фирмы «Шанта-Биотектинкс ПВТ ЛТД» (Индия).
Глава 5. Острый гепатит В	195В последние несколько лет в России разработаны и разрешены к приме¬
нению новые ассощифованные вакцины: комбинированная вакцина против
гепатита В, дифтерии и столбняка (бу6о-М*), комбинированная вакцина про¬
тив гепатита А и В, комбинированная вакцина против гепатита В, дифтерии,
столбняка и коклюша (бубо-Кок*).Схемы вакцинацииДля создания прочного иммунитета необходимо троекратное введение
вакцины. Первые две инъекции могут рассматриваться как начальные дозы,
в то время как третья служит для усиления выработки антител. Схема введения
может сушественно меняться, при этом вторая инъекция обычно делается через1	мес после первой, а третья — через 3 или 6 мес после второй, в некоторых
случаях можно прибегнуть к ускоренному режиму вакцинации, например, по
схеме 0—1—2 мес или 0—2—4 мес. При этом отмечается более раннее формиро¬
вание защрггного уровня антител у большего числа пациентов. При использо¬
вании режимов с более продолжительным интернатом между второй и третьей
инъекциями (например, 0-1-6 или 0-1-12 мес) сероконверсия происходит
у такого же числа пациентов, но титр антител оказывается более высоким, чем
при назначении ускоренных режимов вакцинации. Доза вакцины рассчитыва¬
ется по возрасту, с у^гетом применяемого препарата.Во многих странах вакцинация против гепатита В включена в кален¬
дарь прививок и начинается сразу после рождения и проводится по схеме0—1—6 мес. В некоторых сіранах вакцинацию проводят только в фуппах риска
(медргцинские работники, в первую очередь хирурги, syfiHbie врачи, акушеры,
работшіки службы переливания крови, пациенты, находящиеся на гемодиали¬
зе И.1И часто полу^іающие препараты крови, и др.). Обязательной вакцинации
подлежат дети, рожденные от матерей — носительниц вируса гепатита В. В этих
случаях рекомендуется сразу после рождения (не позднее 48 ч) ввести 0,5 мл
иммуноглобулина против вируса гепатита В (в последние годы необязательно)
и приступить к треоекратной иммунизации вакциной по схеме 0-1—6 мес.Вакцина против гепатита В вводится только внутримышечно, у взрослых
и детей старшего возраста ее следует вводить в область де.іьтовидной мышцы,
у детей раннего возраста и новорожденных предпочтительно вводить в перед¬
небоковую часть бедра. Инъекции вакцины в ягодичную область нежелатель¬
ны из-за снижения напряженности иммунитета.В настоящее время по отечественному календарю новорожденные из фупп
риска вакцинируются по схеме 0-1—2—12 мес жизни.Детям, не относящимся к группам риска, вакцинация иротїп^ гепатіпа В про¬
водится по схеме 0-3—6 (первая доза — в момент начала вакцинации, вторая —
через 3 мес после первой прививки, іретья — через 6 мес от начала иммунизации).Поствакцинальный иммунитетПо даїшьім нашей клиники, у новорожденных, вакцинированных в пер¬
вые 24 ч жизни рекомбинантной вакциной энджерикс В* по схеме 0—1—2 мес
196	Глава 5. Острый гепатит Вс ревакцршацией в 12 мес, сероконверсия наступила в 95,6% случаев, при этом
уровень анти-HBs после третьей дозы составил 1650+395 МЕ/л, а перед ревак¬
цинацией — 354+142 МЕ/л. После введения ревакцинирующей дозы уровень
антител возрастая в 10 раз и более. Через 1 мес после завершения курса вакци¬
нации энджерикс В* в разных группах (новорожденные, медицинские работ¬
ники, студенты и др.) протективный титр антител выявляется у 92,3-92,7%
привитых. Через 1 год титры антител снижаются, но остаются протективными
у 79,1-90% вакцинированных.Индекс эффективности вакцинации колебался от 7,8 до 18,1, но у больных
отделений гемодиализа он был равен только 2,4.На основании обобщенного опыта применения вакцины энджериксВ*
в 40 странах мира ВОЗ сделан вьгеод, что иоказате-іь сероконверсии после
введения 3 доз по схеме 0-1-2 или 0-1—6 мес приближается к 100%. Введение
третьей дозы на 2-м месяце, по сравнению с введением третьей дозы на 6-м
месяце, приводит в конечном итоге к менее значительному повышению титров
антител, поэтому схема иммунизации 0-1—6 мес может быть рекомендована
для плановой вакцинации, в то время как схема О—1-2 мес — в тех случаях,
когда нужно быстро добиться достаточной степени иммунитета. В дальнейшем
у этих детей более надежного уровня антител можно достичь введением бустер-
ной дозы через 12 мес.Сложнее решить вопрос о продолжительности поствакцинального иммуни¬
тета. Согласно большинству литераіурньгї источников, уровень антител после
законченной трехразовой вакцинации быстро снижается в течение первьгс 12 мес
после вакцинации, затем снижение уровня происходит медленнее. Большинство
авторов склоняется к мнению, что, скорее всего, нет надобности проводить рева-
кинацию пациентов с высокими показателями сероконверсии (выше 100 МЕ/л).
При этом высказывается мысль, что иммунологическая память организма якітя-
ется таким же надежным средством зашиты от инфицирования HBV, как и регу¬
лярное введение поддерживающих доз вакцины. Министерство здравоохранения
Великобритании считает, что до тех пор, пока вопрос о длительности поствакци¬
нального иммунитета окончательно не выяснен, следует считать целесообразньш
проводить ревакцинацию пациентов с уровнем защиты ниже ШО МЕ/л.Прививочные реакции и осложненияРекомбинантные вакцины против гепатита В малореактогенны. Только
у единичных пациентов наблюдается реакция в месте введения (легкая гипе¬
ремия, реже отек) или общая реакция в виде кратковременного повышения
температуры тела до 37,5—38,5 "С.В ответ на введение зарубежньге рекомбинантных вакцин (энджерикс В*
и др.) местные реакции (болезненность, повышенная чувствительность, зуд,
эритема, экхимозы, опухание, образование узелков) встречаются суммарно
у 16,7% привитых; среди общих реакций астению отмечают у 4,2%, недомога¬
ние — у 1,2, повышение температуры тела — у 3,2, тошноту — у 1,8, диарею —
у 1,1, головную боль — у 4,1%; возможны также повышенная потливость,
озноб, гипотония, отек Квинке, снижение аппетита, артралгии, миалгии и др.
Глава 5. Острый гепатит В	197Аналогичные побочные реакции описываются и на введение отечественной
вакцины комбиотех^’. Все эти реакции существенно не влияют на состояние
здоровья, кратковременны и, скорее всего, вызываются присутствием в роком*
бинантных вакцинах примеси дрожжевого белка.Предосторожности и противопоказанияПостоянные противопоказания к проведению вакцинации против гепати¬
та В отсутствуют Однако у людей с гиперчувствительностью к какому-либо
компоненту вакцины (например, белку пекарских дрожжей), а также при нали¬
чии тяжелого инфекционного заболевания вакцинация должна быть отложена
или отменена.С некоторой осторожностью следует проводить вакцинацию против гепати¬
та В у пациентов с тяжелой сердечно-сосудистой недостаточностью, больных
с хроническими заболеваниями почек, печени, ЦНС. Однако такие состояния
не служат противопоказанием к введению рекомбинантных вакцин, а если
учесть, что эти пациенты особенно часто инфицируются гепатитом В при раз¬
личных парентеральных манипуляциях в ходе обследования и лечения, стано¬
вится очевидным, что они должны быть вакцинированы в первую очередь.Приходится учитывать то обстоятельство, что у больных с иммунодефицит-
ными состояниями (злокачественные новообразования, гемобластозы, врож¬
денные и приобретенные иммунодефицитм и пр.) и у пациентов, находящихся
на иммуносупресивной терапии, для создания напряженного иммунитета тре¬
буется увеличение кратности введения вакцины (схема 0-1—3—6—12 мес).Вакцинация у беременных может быть проведена только в том слу^ше, если
потенциальная польза оправдывает возможный риск итя плода.О	совмещении вакцинации против гепатита В с введением других вакцинРеализация Российской программы вакцинопрофилактики гепатита В
начиная с периода новорожденности неизменно ставит перед каждым педиат¬
ром вопрос о совмещении вакцины с другими вакцинами, и в первую очередь
с вакциной БЦЖ, С научной точки зрения, опасение о несовместимости этих
вакцин лишено всяких оснований, поскольку известно, что повышение уровня
защиты при введении вакцины БЦЖ достигается за счет формирования кле¬
точного иммунитета по типу поствакцинальной аллергии, тогда как при введе¬
нии вакцины против гепатита В формируется гуморальный иммунитет.Наши исследования показывают, что при введении дрожжевой рекомбинан¬
тной вакцины энджерикс В* в первые 24—48 ч жизни и вакцинации на 4—7-е
сутки против туберкулеза не отмечаются побочные взаимообусловленные
влияния. При этом у 95,6% детей сформировался протективный иммунитет
против гепатита В и не произошло заметного снижения уровня защиты против
туберкулеза, о чем можно было судить по стабильному уровню заболеваемости
туберкулезом после начала массовой вакцинации против гепатита В.С другой стороны, введение ваішиньї против гепатита В сразу после рож¬
дения ребенка оправданно лишь в тех случаях, когда существует высокий риск
198	Глава 5. Острый гепатит Винфицирования ребенка в родах или сразу после рождения, то есть у детей,
рожденных от матерей — носительниц вируса гепатита В или больных гепа¬
титом В, а также в регионах с высоким уровнем распространения НВ-вирус-
ной їшфекции. В первую очередь это районы Сибири, Дальнего Востока,
Республика Тыва, Калмыкия и др.Конечно, теоретически можно допустить, что если у беременной нет марке¬
ров гепатита В (HBsAg, анти-НВсоге), то вакцинация у новорожденных может
быть отсрочена на более поздние периоды жизни. Но при таком подходе нельзя
дать гарантий того, что не произойдет заражения в постнатальном периоде:
в родильном доме, в отделении патологии новорожденных и др. Именно поэ-
гому в регионах с высоким уровнем носительства HB^Ag, несомненно, начи¬
нать вакцинацию необходимо сразу после рождения и вне зависимости от того,
обнаруживаются или нет маркеры гепатита В у матери.Первоочередной вакцинации против гепатита В подлежат также дети из
семей, где есть носитель HBsAg или бо.тьной гепатитом В. По данным нашей
клиники, в семьях, где есть источник инфекции, маркеры НВУ-инфекции
обнаруживаются у 90% матерей, 78,4% отцов и 78,3% детей. Аналогичная зако¬
номерность прослеживается в домах ребенка и школах-интернатах, то есть в уч¬
реждениях, где есть тесный контакт и высока вероятность передачи инфекции
так называемым контактным путем, через микротравмы, предметы обихода и пр.
Ваюдинацию серонегативных детей в таких очагах лучше начинать после массо¬
вого обследования детей на маркеры гепатита В. Если по какихМ-либо причинам
невозможно определить маркеры гепатита В, вакцинацию можно проводить, не
дожтщаясь результатов обследования. При этом не следует преувеличивать нега¬
тивные последствия введения вакциньт детям (и взрослым), имеющим постин-
фекционный иммунитет или даже активную инфекцию. Введение дополнитель¬
ной дозы иммунизирующего антигена в виде рекомбинантной вакциньт следует
расцеїдивать скорее как позитивный, нежели негативный фактор, поскольку
известно, что дополнительная доза иммунизирующего антигена оказывает бус-
терный эффект, а побочные реакции практически отсутствуют.По этой причине делаются попытки лечить хрон^іеский гепатит В или
носительство HB^Ag введением вакцины против гепатита В. По мнению
aNfepHKaHCKHX педиатров, определение маркеров гепатита В может оказаться
дороже, чем сама вакцинация; поскольку от введения вакцины след\^ет ожидать
только позитивного эффекта, рациональнее проводить вакцинацию без пред¬
варительного дорогостоящего лабораторного исследования.Приказом Минздрава «О введении профшіактических прививок против гепа¬
тита В» предусмотрена обязательная вакцинация пациентов, регулярно получа-
юшцх кровь и ее препараты, а также находящихся на гемодиализе. Вакцинация
в этих случаях до,тжна проводиться четырехкратно по схеме О—1-2-6 мес, при
этом у пациентов, находящихся на гемодиализе, дозы вакцины удваиваются.Вакцинация детей с онкогематологи чески ми заболеваниямиКак известно, больные с гемобластозами, солидными опухолями и гемо¬
филией в ходе лечения особенно часто инфицирутотся вирусом гепатита В.
Глава 5, Острый гепатит В	J99По данным нашей клиники, при однократном скрининговом обследовании
маркеры гепатита В обнаруживаются у 60,2% больных с гемобластозами,
у 36,5 — с солидньши опухолями, у 85,2 — с гемофилией и только у 6% больных
с острой кишечной инфекцией, а у детей из семей при домашнем содержании —
в 4,3% случаев. Казалось бы, больные с гемобластозами, солидными опухо¬
лями и гемофилией должрты быть вакцинированы в первую очередь, однако
известно, что в условиях иммунодефицита выработка иммунитета на введение
вакцины существенно замедлена или защитный уровень антител вообш,е не
формируется. Наши данные подтверждают низкий уровень заш;иты в ответ на
введение вакцины против гепатита В у больных с гемобластозами, но, учиты¬
вая слишком высокий риск инфицирования и последствия заражения вирусом
гепатита В, рекоменду'ется проводить вакцинацию против гепатита В сразу, как
только поставлен диагноз онкологического заболевания. Вакцинация у таких
пациентов должна проводиться до появления протективного иммунитета по
схеме: 0-1—3-6-12 или 0-1-2-3—6—12 мес.СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОИ ЛИТЕРАТУРЫ1.	Семенов С.И. Эпидемиологические особенности и клиническая характеристика
вирусньгіс гепатитов В, С и Дельта в Республике Саха (Як>тия): Автореф. дне.... д-ра
мед. наук. — М., 2007. — 32 с.2.	Шерлок т., ДулиДж. Заболевания печени и желчных п\тей.— М.: ГЭОТАР-Медиа,
1999.-<S64 с.
Глава 6
ОСТРЫЙ ГЕПАТИТ DИСТОРИЯ ИЗУЧЕНИЯВирус гепатита D открыт итальянским доктором М. Риззетто и его колле¬
гами в 1977 г. Предположение о существовании самостоятельной, но связан¬
ной с вирусом гепатита В антигенной системы, возникло при обнаружении
двух различных антигенных специфичностей в ядрах гепатоцитов пунктатов
печени от пациентов с хроническим гепатитом В, При этом в одних случаях
в ядрах гепатопитов четко идентифицировался коровский антиген вируса
гепатита В (HBcAg), в других такового не было, но выявлялся неизвестный
вирусный антиген, не зависимый от HBcAg. Этот новый антиген был назван
антигеном дельта. Получив стандарты для HBcAg и антигена дельта из аутоп-
сийного материала печени от больных, умерших от HBsAg-положительного
цирроза печени, и соответствующие антисыворотки, тестированные против
известных стандартных препаратов HB^Ag, HBEAg, HBcAg и соединенные
с флюоресцирующим веществом, авторы провели ретроспективный скрин-
нинг 137 биопсий печени (54 HB.sAg-серонегативных больных с различными
поражениями печени и 83 HBsAg-серопозитивных больных острым и хрони¬
ческим гепатитом). Исследователи установили, что анти-дельта сыворотка
окрашивала биоптаты печени только в HBjAg-положительных случаях; все
остальные биоптаты, а также контрольный биопсийный материал оказались
дельта-отрицательными. Более того, положительная реакция на наличие
антигена дельта наблюдалась в тех лишь образцах печени, где документиро¬
вался текуший патологический процесс (ХПГ, ХАГ, цирроз). Совместного
присутствия антигена дельта и HBcAg в ядрах гепатопитов не отмечалось;
купферовские клетки сывороткой анти-дельта не окрашивались. Из этого
были сделаны два принципиальных вывода; антиген дельта связан с поверх¬
ностным антигеном вируса гепатита В (HBsAg); в печени, где обнаруживается
антиген дельта, всегда имеются воспалительные изменения, главным образом
в виде хронического гепатита.Дальнейшая работа быаа направлена на очистку вновь открытого антигена,
изу^іение его физико-химических свойств, иммунологических характеристик,
ультраструктурную идентификацию. Было определено, что антиген дельта
имеет градиент плотности, равный 1,28г/смі в хлориде цезия, молекулярная
масса 68 ООО дальтон, стоек к нагреванию, к действию кислот, нуклеаз, глико-
зидов, инактивируется щелочью и протеазами.
Глава 6. Острый гепатит D	201Ультрастр>тоурные и иммуногистохимические исследования свидетельс¬
твуют о том, что антиген дельта располагается главным образом в ядрах гепато-
цитов в виде агрегатов отдельных частиц размерами 20-30 нм, локализованных
в хроматиновой зоне и изредка — в цитоплазме в ассоциации срибосомакш
или в гиа-чоплазме.С помощью радиоиммунологического метода в твердой фазе были установ¬
лены иммунологическая самостоятельность антигена дельта него отличие от
HBsAg, HBcAg и HB£Ag. Вскоре были получены доказательства существования
дельта-ассоциированного вируса. Таким образом, в сыворотке крови пациентов
с HBsAg-положительным хроническим гепатитом и наличием в печени антигена
дельта, а также всьшоротке крови экспериментальных животных (шимпанзе),
переносящих дельта-инфекцию, выявляются белковые частицы диаметром 35—
37 нм и молекулярной массой 68 ООО Да, являющиеся внутренним компонентом
частиц HBgAg размерами 35—37 нм, в которых идентифицировались антиген
дельта и ассоциированная сним РНК. Обнар>’женная РНК относится к на¬
именьшим из геномов известных РИК-содержащих вирусов (ее вес 1,75 кіиіоба-
са), но больще геномов у вироидов, она состоит из 1700 нуклеотидов.ЭТИОЛОГИЯЧастицы вириона дельта представляют собой организованные, но не име-
юише внутреннего нуклеокапсида, подобного коровскомл' у вируса гепатита В,
структуры. Частицы вируса дельта, находящегося в гепатоцитах, не поддаются
ультраструктурной идентификации. Цля своей репликации и экспрессии вирус
дельта нуждается в хелперной функции вируса гепатита В и других гепаднави-
русов, вследствие чего относится к числу дефектных виру сов, чьими основны¬
ми свойствами являются неполнота генома и зависимость от наличия инфек¬
ционного вируса-помощника.Согласно современным представлениям вирус дельта (HDV) состоит из
РНК (геном) и протеина антигена дельта, покрытых HBjAg, нарабатываемым
в печени хозяина — носителя вируса гепатита В. В сил>- уникальности вирус
гепатита D классифицирован как вид, имеюиптй собственный особый ген, —
дельта-вирус (Mason W.S. et al, 2005).В последние годы разработаны новейшие методические подходы к изуче¬
нию строения и биологических свойств HDV (рис. 6.1). К ним относятся метод
прямого определения дельта-РНК в сыворотке крови и технология рекомби¬
нантной ДНК, с чьей помощью осуществлено клонирование дельта-РНК и да¬
же получена часть генома HDV.В крови геном HDV идентифицируется с помощью ПЦР, В сыворотке
крови могут быть выявлены антитела к HDV в виде общих анти-дельта, а также
анти-дельта классов IgM и IgG методами РИА и ИФА. Антитела к HDV рас¬
цениваются как важные серологические маркеры, имеющие диагностическое
и прогностическое значение в отношении дельта-инфекции.
202Глава 6. Острый гепатит DHDVAgРис. 6.1. Строение вируса гепатита DОболочка HBsAgЭПИДЕМИОЛОГИЯПри скринировании сьіізороток крови от больших контингентов населе¬
ния на наличие маркеров HDV бьшо показано повсеместное распространение
дельта-инфекции с наличием эндемичных районов (Южная Италия, бассейн
реки Амазонки в Южной Алтерике, некоторые регионы Африки и Средний
Восток). В то же время дельта-инфекция редко встречается в Западной Европе
и США. Так, в США маркеры HDV найдены лишь у 5% индивидуумов с НВ^-
антигенемией. Интересно, что в Японии, несмотря на высокий уровень носи-
тельства HBV, дельта-инфекция зарегистрирована только у 1,2% пациентов,
серопозитивньтх по HBgAg.Установлено, что 5% носителей HB^Ag в Южной Европе коинфрпдированы
HDV, что привело к возникновению когорты носителей численностью около
15 млн чел. (Rizzetto М. et al., 2002).Вместе с тем повсеместно отмечается снижение частоты выявляемости
вируса гепатита D, что связывают в большой степени с широко проводимой
вакцинацией против гепатита В (\\fedemeyer Н. et al., 2007).Тестирование нескольких серий изготовленного в Москве и Санкт-
Петербурге коммерческого у-глобулина человека позволило установить во всех
них присутствие анти-дельта в титрах от 1/20 до 1/1000. Обнаружение антител
к HDV в коммерческом у-глобулине в довольно высоких титрах свидетельству¬
ет о достаточно широком распространении дельта-инфекции в нашей стране,
по крайней мере, в некоторых регионах.После распада СССР эндемичные по гепатиту D регионы оказа.іись в респуб¬
ликах Средней Азии, Молдове. В России в настоящее время гепатит D встреча¬
ется редко и в основном — у иммифантов из стран Средней Азии. Официальной
Глава 6. Острый гепатит D	203регистрации гепатита D не ведется. По единичным сообщениям, в Якутии —
республике с высоким уровнем выявления маркеров гепатита В — удельный вес
гепатита D оценивается лишь в 0,05% (Семенов С.И., 2007).В целом эпидемиологическое значение делыа-инфекции велико в эндем№1-
ных по носительству анти-дельта и HBV регионах. Показано, что анти-дельта-
позитивные популяции населения могут служить источником дельта-инфск-
ции, так как в сыворотке крови у них одновременно может обнаруживаться
дельта-ассоциированная РНК. В странах же с низким уровнем носительства
вируса гепатита В опасность инфицирования HDV велика среди людей, состав¬
ляющих группы риска по заболеванию гепатитом В. Это больные гемофи¬
лией, пациенты, получающие повторные переливания крови и находящиеся
на гемодиализе, а также пребывающие в закрытых учреждениях, наркоманы,
гомосексуалисты.ПАТОГЕНЕЗПатогенетические механизмы дельта-инфекции пока еще мало изучены,
но несомненны взаимосвязь и зависимость дельта-инфекции от НВ-вирусной
инфекции.Чувствительными к заражению HDV являются люди, не болевшие гепати¬
том В, и носители вируса гепатита В, Путь передачи HDV, как и HBV, исключи¬
тельно парентеральный. Во многих странах Европы, особенно Скандинавских,
а также в США, среди HBsAg-положительных пациентов анти-дельта имелись
исключительно у больных гемофилией и у получавших множественные внут¬
ривенные введения лекарственных препаратов, в основном у наркоманов.
Получены также экспериментальные доказательства парентеральной передачи
возбудителя дельта-инфекции. Эксперимента.1ьная модель дельта-инфекции
отрабатывается на чувствительных к ней обезьянах шимпанзе; получены
результаты, свидетельствующие о том, что второй пригодной моделью может
быть дельта-инфекция у североамериканских лесных сурков {Marmota Мопах).
Однако все это пока ограниченные исследования, особенно на шимпанзе,
в силу высокой стоимости обезьян. Возможность культивирования HDV на
гепатоцитах и других клетках ограншіена, посколък>' репликация данного
вируса зависит от хелперной функции HBV, не воспроизводимого в клеточных
культурах.В опытах на ши^fflaнзe и лесных сурках удалось показать, что HDV, пере¬
дающийся парентерально, обладает высоким патогенным потенциалом, при
инокулировании которого у подопытных животных развивается гепатит.
Материалом для заражения подопытных животных служит HB^Ag-положи¬
тельная сыворотка, содержащая анти-HDV, от тех пациентов с хроническим
гепатитом, у которых в клетках печени имеется антиген дельта. У обезьян
и лесных сурков, заболевших дельта-инфекцией, при двойном окращиванш^і
анти-НВс, конъюгированными ФИТЦ, и анти-HDV, меченными ТМР, в гепа¬
тоцитах идентифицировались HBcAg и антиген дельта.
204	Глава в. Острый гепатит DУ подопытных шимпанзе наблюдаются два варианта дельта-инфекции.
Первый вариант —в виде коинфекции -- развивается у обезьян, не болевших
и неиммунных в отношении вирусного гепатита В. Второй вариант — в виде
суперинфекции, когда дельта-положительным материалом заражаются обе¬
зьяны — носители HBsAg. При коинфекции наблюдается острый совместный
гепатит В и D с соответствующим серологическим ответом на вирус гепатита В
и вирус гепатита D. При суперинфекции у животных также возникает клини¬
ческая картина острого гепатита, сопровождающаяся появлением анти-HDV
на фоне снижения уровня маркеров HBV в крови и печени, что объясняется
аіиянием репликации HDV на HBV, Манифестация дельта-инфекции у подо¬
пытных жіївотньїх возникает в сроки от 3 нед до 3 мес после заражения и за¬
вершается либо элиминацией HDV и HBV, либо формированием совместной
хронической HDV- и HBV-инфекции.В ходе экспериментального воспроизведения дельта-инфекции, а также
дальнейших клинических исследований были установлены самостоятель¬
ность HDV и его отличие от HBV. Доказательствами этого служат ингибиро¬
вание синтеза генома HBV и продукции его генов, индуцируемое в процессе
дельта-инфекции, разные конечные разведения дельта-инфекционной HBsAg-
положительной сыворотки, вызывающие у подопытных животных гепатит
В и дельта-инфекцию, а также недостаточность гомологии в кросс-гибридиза¬
ции с ДНК HBV РНК млекопитающих (Rizzetto М. et al., 2002).Углубленных исследований по иммунопатогенезу дельта-инфекции на
сегодняшний день не имеется. Опубликованы отдельные работы, касающиеся
количественной характеристики Т- и В-лимфоцитов, их функционального
состояния, оценки некоторых иммунорегуляторных субстанций.Тяжелые формы коинфекции, обусловленные HBV hHDV, протекают
на фоне угнетения Т-хелперов при нормальном или несколько сниженном
уровне Т-супрессоров. Способность Т-лимфоцитов отвечать на стимуляцию
ФГА обычно подавлена. Развитие прекомы и комы сопровождается резким
падением содержания и функциональной активности Т- и В-лимфоцитов;
определяется также низкий уровень естественные киллеров и сывороточного
интерферона.Механизм поражения печени при дельта-инфекции не совсем ясен. Есть пред¬
положение о прямом цитопатическом поражении HDVгепатоцитов. Оно основы¬
вается на том, что, в противоположность НВ-вирусу, при котором возникающая
инфекция не обязательно сопровождается гепатитом, экспрессия антигена дельта
или РНК-дельта у человека и экспериментальных животных всегда сопряжена
с поражением печени. Эта гипотеза подтверждается прогрессирующим нараста¬
нием болезни у шимпанзе — носителей HBgAg при последовательных пассажах
им HDV. Косвенным указанием в пользу прямой цитотоксичности HDV может
служить отсутствие положительного эффекта применения иммуносупрессоров
при дельта-вирусном поражении печени, а также наличие комплекса характер¬
ных гистологических признаков при остром и хроническом гепатїгге D.Инфекционный процесс, обусловленный HDV, проявляется прежде всего
дельта-антигенемией; она может быть как кратковременной, так и достаточно
Глава 6. Острый гепатит D	205продолжительной по отношению к клиническим проявлениям - в течение1—14суг	от начала заболевания. Дельта-антигенемия реализуется на пике внут-
рипеченочной экспрессии антигена дельта; степень ее вьфаженности зависит от
того, в каких условиях возникла дельта-инфекция. Если таковая развилась как
коинфекция с вирусным гепатитом В, то дельта-антигенемия, лимитируемая
кратковременностью продукции вируса гепатита В, будет іфатковременной и не¬
интенсивной. Если же дельта-инфекпия возникает как суперинфекция у носите¬
ля HB^Ag, то устанавливается высокий уровень синтеза агента дельта в гепатоци-
тах, и соагветственно в ток крови поступает большое количество вирионов HDV
Одновременно с антигеном дельга в крови рано появляются антитела kHDV
класса IgM (анти-дельта IgM), которые в части случаев могут быть единственным
серологическим маркером дельта-инфекции. При циклической острой дельта¬
инфекции циркуляция анти-дельта JgM носит транзиторньгй характер, в среднем2—3	нед; в дальнейшем происходит переключение на синтез антител класса IgG
(анти-дсльта IgG), сохраняющихся в крови до 8—10 нея от начала заболевания.Коинфекция вирусным гепатитом В и D характеризуется появлением мар¬
керов HDV на фоне развития полного набора серологических маркеров ост¬
рой НВ-вирусной инфекции. При этом в ранние сроки болезни в сыворотке
крови выявляются анти-НВс класса IgM, HB^Ag, HBgAg, ДНК HBV (рис. 6,2).
В периоде реконвалесценции указанные маркеры исчезают, и в сыворотке
крови тестируются анти-НВ(^, энти-НВе, анти-НВ^ IgG.Если заражению вирусом дельта предшествует хроническая И В-вирусная
инфекция, то для репликации HDV и реализации дельта-инфекции возникают
особо благоприятные условия в силу сформировавшегося HB^Ag-положи¬
тельного статуса макроорганизма, обеспечивающего оптимальные хелперные
условия для агента дельта.Недели болезниРис, 6.2. Коинфекция HDV и HBV
206	Глава 6. Острый гепатит DHB,Ag+	+	+	+	+	+Анш-НВр +	+	+	+	+	+Анти-НВ„ -	-	-	-	-	-
igMАнти-HDV IgG/ /4	5	6Недели от начала гепатита DРис. 6.3, Супсринфектщя гепатита D у носителя вируса гепатита ВРазвивающаяся суперинфекіщя дельта, как и коинфекция, сопровожіїается
возникновением дельта-антигенемии и появлением в крови анти-дельта IgM
(рис. 6.3). Довольно рано включается синтез анти-дельта IgG. Наслоение
дельта-инфекции (суперинфскция) на носительство вируса гепатита В приво¬
дит к изменению HBV-маркерного серологического профиля. При этом у но¬
сителей HBV в сыворотке крови прекращаю г выявляться анти-НВс IgM, исче¬
зает HB^Ag, но циркулируют анти-НВр. Важно отметить, что присоединение
дельта-инфекции у носителей HBV оказывает супрессирующий эффект на реп¬
ликацию HBV, что может выразиться в резком падении концентрации повер¬
хностного антигена HBV, вплоть до неопределимых количеств. В некоторых
слу^таях суперинфекция дельта может самолимитироваться, и процесс заканчи¬
вается элиминацией HDV, при этом прекращается синтез анти-дельта IgM.Однако, как правило, наслаивающаяся на носительство HB^Ag дельта-
инфекция принимает хроническое течение и сопровождается персистенцией
в сыворотке крови анти-дельта TgM в высоких титрах. Механизм закрепления
хронизации дельта-инфекции еще не расшифрован, но установившаяся хроші-
ческая дельта-инфекция способствует возникновению хронического гепатита
D у интактных носителей HB^Ag или усугублению имевшегося хронического
поражения печени.ПАТОМОРФОЛОГИЯПоражение печени при дельта-инфскпии в основных чертах сходно с тако¬
вым при вирусных гепатитах А и В. Патоморфология острого гепатита D у эк-
сперимеіітальньїх животных бо.'ц>ше соответствует гистологической картине
цитопатїічности при гепатите А, нежели картине к.аассической лимфоиитоток-
сигчности при гепатите В.Морфология острого гепатита D у человека имеет черты воспалительного
и некротшіеского поражения. На стадии очагового или мостовидного некро-
Глава 6. Острый гепатит D	207за дольковая структура псчсни не нарзпшена и размеры долек не уменьшены.
Цитоплазма і спатоцитов содержит много малых вакуолей, преимущественно
жировых. Границы паренхиматозных клеток подчеркнуты. В очагах некроза
гепатоциты исчезают, и в этих зонах аккумулируются эритроциты, макрофаги;
большинство последних имеют PAS-положительные диастазарезистентные
фанулы. По периферии дольки свободные от включений жира гепатоциты
окружены псевдодуктулами. Ретикулиновый карвсас сохраняется нормальным.
В расшире1Н1ых портальных трактах обнаруживается много воспалительных
клеток, главным образом мононуклеарных. Среди гепатоцитов в этом перио¬
де выявляется много дельта-позитивных; причем положительная окраска на
дельта-антиген регистрируется более чем у половины больных.На стадии массивного некроза большинство гепатоцитов, особенно в иен-
тролобулярной и интрамсдиарной зонах, замешаются макрофагами, а также
другими мононуклеарами и заполняются серозным экссудатом. В отдельных
переживаюш;их паренхиматозных клетках обнаруживается мелкокапельный
стеатоз. Ретикулиновая строма спадается, в основном это происходит впент-
ре долек. Эатотелий вспомогательных вен активируется, субэндотелиальньш
слой оказывается отечным. В іюртальньїх трактах, как и при очаговом некрозе,
имеется выраженная воспалительная инфильтрация. Желчные протоки идук-
тулы оказываются интактными. На фоне тяжелых паренхиматозных измене¬
ний лишь в единичных клетках может быть идентифицирован антиген де;и>та.В случае прогрессирования острого гепатита в хронический персистирует
инфильтрация в области портальных зон и внутри лолек, нарушается доль¬
ковая архитектоника, в синусоидах накапливаются макрофаги и лимфоциты.
Острая фаза гепатита характеризуется наличием молевых некрозов по перифе¬
рии дольки и выраженной портальной полиморфной клеточной инфильтра¬
цией с тенденцией к распросхранению в область долек. В месте мостовидньтх
некрозов формируются фиброзные септы между порта-тьными трактами с од¬
ной стороны и между порта,1ьными трактами и центральными венами с другой.
Характерно накоплеіше групп гепатоцитов с эозинофильной окраской. На
стадии, переходной от острого гепатита к хроническом>; во всех исследованных
биоптатах печени G.Vbrme ссоавт. (1986) выявлял в ядрах гепатоцитов анти¬
ген дельта; причем число гепатоцитов с его экспрессией бьио обратно пропор¬
ционально интенсивности клеточной воспалительной шіфильтрации долек.КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНАОстрая дельта-инфекция может проявляться в двух клинических вариантах:
коинфекции и суисринфекции.КоинфекцияКоинфекция — острый совместный гепатит В и гепатит D. Приводимые
в литературе немногочисленные сведения относительно частоты коинфекции
вирусами гепатита В и гепатита D существенно варьируют: от 1—2,8 до 18%,
20Н	Глава 6, Острый гепатит DЭти колебания, как считается, зависят от географической распространенности
HDV, этнических факторов, а также от подбора больных.Под нашим наблюдением находился 31 пациент с коинфекцией: при обсле¬
довании 84 больных с типичным гепатитом В выявлено 14(16,7%), а при
обследовании 34 больных со злокачественной формой гепатита В — 17 (50%).
Возрастной состав больных с коинфекцией был следующий: 19 детей в возрасте
до 1 года, 5 — от 1 года до 3 лет, 3 — от 3 до 7 лет и 4 — старше 7 лет. Источником
инфицирования у 24 больных были парентеральные манипуляции, перелива¬
ние крови и плазмы, у 7 больных источник заражения установить не удалось.Среди взрослых больных с коинфекцией вирусами гепатитов В и D преоб¬
ладают люди молодого возраста (18-30 лет). Они относятся к группам повы¬
шенного риска в связи с употреблением психотропных веществ, ВИЧ-инфи-
цированием, а также наличием парентерального анамнеза.Коинфекция вирусами В и D начинается остро, с повышения температуры
тела, обычно не выше 38 °С, недомогания, вялости. Пациенты жалуются на
головную боль, слабость, ухудшение аппетита, боли в животе. На 3-8-й день
заболевания появляются темная моча и обесцвеченный кал. Длительность
дожелтушного периода от 5 до 12 сут; после этого появляется желтуха, пос¬
тепенно нарастающая и достигающая максимальной выраженности обычно
в течение 3-7 сут, редко позднее. У всех больных на высоте клиншіеских про¬
явлений бывают увеличены размеры печени и селезенки.Среди 14 больных, перенесших типичную коинфекцию, у 10 диапюстиро-
вана среднетяжелая, у 1 — легкая и у 3 — тяжелая форма болезни. Примерно
такое же распределение форм тяжести свойственно острому гепатиту В.У взрослых больных коинфекция вирусами гепатита В и D характеризуется ост¬
рым началом — с лихорадки, недомоі ания; нередки мифирующие боли в крупных
суставах. Продромальный период длится примерно 5-7 сут; с поякчснием желтухи
состояние больных не улучшается, интоксикация нарастает, часто отмечается суб¬
фебрилитет. Коинфекция в 62% случаев протекает в среднетяжелой, в 30 — в лег¬
кой, в 68% — в тяжелой форме (Соринсон С.П., 1997). Особенностью коинфекции
считается вознрпіновение через 2—3 нед от начала заболевания обострения, либо
к.1ииико-биохимического, либо только биохимического, что связывают с первич¬
ной репликацией HD-вируса (Sherlock S., Dooley J., 1999). В единичных случаях
возможно развитие коинфекции в фульминантной форме. Однако, как правило,
течение коинфекции циклическое и заканчивается выздоровлением.Диффсреіщировать коинфекцию с гепатитом В по клиническим проявле¬
ниям и биохимргческим показателям весьма трудно. Это объясняется идентич¬
ностью цикла репликации HBV и продолжительностью НВ-вирусной антиге-
немии при гепатите Вив процессе коинфекции вирусами гепатита В и D.Коинфекция протекает с развертыванием полного серологического спектра
маркеров HBV и вируса D. На 2—4-й недели болезни в дополнение KHBsAg,
анти-НВс IgM и HBpAg выявляются антитела к вирусу дельта — анти-HDV IgM,
в постжелтушном периоде сменяющиеся на анти-HDV класса TgG. Титры
HBsAg и длительность НВ^-антигенемии такие же, как и при моноинфекции
вирусом гепатита В.
Глава 6, Острый гепатит D	209Относительно роли вируса D в возникновении злокачественных вариантов
коинфекции нет единого мнения. Так, американские авторы ни в одном слу¬
чае фульминантноґо гепатита В не обнаружили маркеров вируса D. Греческие
клиницисты лишь у 2 из 48 больных с фульминантным гепатитом В выявили
одновременно и дельта-инфекцию. В то же время имеются сообщения о высо¬
кой встречаемости маркеров вируса D (от 39 до 50%) у больных со злокачест¬
венным течением гепатита В.Наши данные также позволяют считать коинфекцию вирусами гепатита В
и D определяющим фактором в формировании наиболее тяжелого, фульми-
нантного гепатита. Клинически злокачественные формы коинфекции неотли¬
чимы от обусловленных только вирусом гепатита В. Летальность при злокачес¬
твенной форме коинфекиии высокая. Среди наблюдавшихся нами 17 больных
с данной формой коинфекции летальный исход наступил у 11.СуперинфекцияСулеринфекция вирусом дельта может возникать на фоне так называемо¬
го здорового носительства HBV или наслаиваться на текущий хронический
гепатит В.Обычно в этих случаях удается установить, что за 1 —3 мес до возникнове-
ния дельта-суперинфекиии больные или «здоровые» носители HBV получали
парентеральные манипуляции, инфузии препаратов крови, лечились у стома¬
толога и др.Суперинфекция вирусом D начинается остро — с недомогания, ухудшения
аппетита, болей в животе, тошноты, однократной рвоты; температура тела
повышается до 38 X. Через 2-4 сут появляется те\гная моча, светлеет кал,
и на 4-7-е сутки болезни возникает желтушное окрашїівание склер и кожи.
Желтушный период сопровождается значительным увеличением печени и се¬
лезенки. Состояние больных в этот период расценивается как среднетяжелое
или тяжелое. Биохимические изменения в сыворотке крови заключаются
в умеренном или значительном (в 3—10-кратном) повышении уровня били¬
рубина, преимущественно его конъюгированной фракции, резкой типер-
ферментемии (5-10-кратное повышение активности печеночно-клеточных
ферментов). Продолжительность желтухи варьирует от 2 нед до 2 —5 мес. В эти
же сроки происходит уменьшение выраженности гепатолиенального синдрома
и снижается активность печеночно-клеточных ферментов. Тяжесть суперин¬
фекции не отличается от таковой при коинфекции.При супсринфекции в сыворотке крови выявляются маркеры как HBV, так
и HDV. При этом в случае возникновения суперинфекции на фоне «здоро¬
вого» носительства HBV в сыворотке крови обнаруживаются анти-HDV IgM,
РНК HDV и HB^Ag, тогда как маркеры активной фазы HBV-инфекции (HBgAg,
анти-НВс IgM) не выявляются. В тех же случаях, когда суттеринфекция виру¬
сом D возникает на фоне хронического гепатита В, в сыворотке крови обнару¬
живаются маркеры острой фазы как гепатита D (анти-HDV IgM и РНК HDV),
так и гепатита В (HBgAg, ДНК HBV, анти-НВс IgM).
210	Глава 6. Острый гепатит DСуперинфекция имеет клиническую цикличность с завершением желтухи,
нормализацией билирубинового обмена и улучшением состояния больного,
віиють до выздоровления. Однако в большинстве случаев репродукция HDV
сохраняется неопределенно долгое время, что обычно приводит к формирова¬
нию хронического гепатита D.ДИАГНОСТИКАКоинфекідии свойственно одновременное наличие в сыворотке крови мар¬
керов НВ-вирусной репликации: HBgAg, HBpAg, ДНКНВУ, анти-НВе IgM
и маркеров вируса D; РНК HDY и анти-HDV IgM. Коинфекция подтверждает¬
ся последующим изменением маркерного спектра вируса гепатита В: исчезно¬
вением ДНК HBV, сероконверсией HB(.Ag на анти-НВ^, сменой анти-НВс IgM
на анти-НВс IgG, элиминацией HB^Ag и, самое главное, исчезновением анти-
HDV IgM и появлением аши-HDV IgG.Напти данные, а также данные литературы убеждают в том, что коинфекпия
вирусами гепатитов В и D, как правило, имеет манифестную клиническую
картину, характерную Д.Г1Я тип нашого вирусного гепатита. Сочетание типичной
клинической и лабораторной картины с указанным серологическим спектром
HBV и HDV позволяет диагностировать коинфекцию.В практической работе для постановки диагноза коинфекции вполне доста¬
точно обнаружения в сыворотке крови HBgAg и анти-HDV IgM с последую¬
щим исчезновением анти-HDVlgM иобших анти-HDV при одновременной
элиминации поверхностного антигена (HB^Ag) в сроки циклического течения
острого гепатита В (в течение 2-3 мес от начала заболевания).ТЕЧЕНИЕ И ИСХОДЫРепликативная активность вируса гепатита D и обусловленный им инфек¬
ционный процесс при коинфекции лимитируются продолжительностью HBg-
антигенемии, и по мере ее истощения прекращается синтез HDV и завершается
дельта-зависимый патологический процесс. В связи с этим коинфекция виру¬
сами гепатита В и D в большинстве своем протекает циклично, благоприятно,
заканчивается элиминацией HBV и HDV и клиническим выздоровлением.Вместе с тем возможно двухфазное клиническое течение коинфекции.
Первый пик цитолиза (гиперферментемия и гипербилирубинемия) приходит¬
ся на появление антигена дельта в сыворотке крови, второй пик — гиперфер¬
ментемия при рецидиве клинических проявлений через 3—4 нед, совпадающая
с началом циркуляции в крови антител к HDV. Однако и в этих слу^іаях отмеча¬
ется выздоровление с элиминацией НВУи HDV.Следовательно, в рамках острой коинфекции гепатитов В и D не создается
условий для значительной экспрессии HDV и реализации его высокой пато¬
генности. Вместе с тем возможны условия, способствующие интенсивной НВ-
Глава 6’. Острый гепатит D	211вирусемии и повышенному синтезу HDV, в частности при внутривенном пути
инфицирования вирусами В и D. В этом случае интегрированное поражение
печени, обусловленное вирусами гепатитов В и D, может достичь высокой
степени, вплоть до развития ее массивного некроза с клинической картиной
фульминантного гепатита.Согласно данным литературы, возниюіовение злокачественных форм при
коинфекции обусловлено не столько участием вируса гепатита D в инфекцион¬
ном процессе, сколько развитием иммунопатологических реакций. Серьезным
аріументом в пользу этого предположения служит преимущественная ассоци¬
ация фульминантных вариантов с собственно гепатитом В, а не с коинфекцией
вирусами гепатитов В и D. Кроме того, известно, что степень некротических
изменений паренхимы печени при гепатите В не связана с патогенностью
возбудителя, а обусловлена индуцируемыми вирусом гепатита В Рїммунньїми
реакциями.В основном же коинфекция вирусами гепатитов В иО расценивается
как заболевание с благоприятным исходом у большинства индивидуумов. По
нашим наблюдениям, ни у одного из 20 детей, перенесших коинфекцию, не
развился хронический гепатит. А. Smedile et al. (1982) ни у одного из 42 паци¬
ентов с коинфекцией также не наблюдали исхода в хронический гепатит. По
утверждению К, Krogsgaard et al. (1985), хронический процесс при коинфекции
формируется лишь у единичных пациентов. Однако, по данным Т. Moestrup
et al. (1983), переход коинфекции в хронический гепатит составил 3,5%, а по
данным J. Genesca et al. (1987) — 5,4%.Наибольшая опасность HDV-инфекции возникает при наслоении ее на хро¬
ническое носительство HBV или на хронический гепатит В, поскольку вирус
гепатита D в этой ситуации попадает в оптимальные ус.ювия для своей реп¬
родукции, так как в клетках печени уже синтезированы и накоплены большие
количества HB^Ag, необходимого для воспроизводства HDV.Именно при этих условиях с большой частотой возникает и фульминан-
тный гепатит (массивный некроз печени). Эпидемиями фульминантного
гепатита D, развившегося у носителей HBjAg, бьши буквально опустошены
некоторые общины венесуэльских и колумбийских индейцев, эндемичные по
инфекции HBV.Высокая частота фульминантного варианта суперинфекции гепатита D
подтверждена и другими исследователями. Так, суперинфекция вирусом гепа¬
тита D у хронттческих носителей HBV с фульминантным гепатитом установле¬
на в 18 случаях из 43 (42%) в наблюдениях А. Smedile et аі. (1982) и в 5 сл>'чаях
из 24 (20%) — в исследованиях S. Govindarajan et al. (1984).С другой стороны, суперинфекция гепатита D часто приводит к развитию
хронического гепатита у носителей HBV: по данным S, Hadler et al. (1984),
в эндемичных по НВ-вирусной инфекции регионах Венесуэлы хронический
гепатит при суперинфекции гепатита D формировался у 90% носителей HBV
и только у 10% носителей HBV без HDV-маркеров. Подобн>то закономерность
перехода бессимптомного носительства HBV в хронический гепатит наблюда¬
ли и другие авторы.
212	Глава 6. Острый гепатит DОднако есть отдельные наблюдения, когда суперинфекиия гепатита D при¬
водила к элиминации HBgAg и появлению анти-НВд.Среди наблюдавшихся нами 10 больных хроническим гепатитом В, у кото¬
рых возникла суперинфекция гепатита D, у одного спустя 2 мес после острой
HDV-инфекции наступила стойкая ремиссия с последующим исчезновением
анти-HDV IgM, HBgAg и появлением анти-HBs. Следовательно, суперинфек¬
ция вирусом гепатита D не только благополучно завершилась, но и способс¬
твовала элиминации HBV.ЛЕЧЕНИЕОстрая дельта-инфекция, как убедительно свидетельствуют данные лите¬
ратуры и наблюдения авторов, является в подавляющем большинстве случа¬
ев цикли^іеским заболеванием с благоприятным исходом и, следовательно,
больные острым гепатитом D не нуждаются в какой-либо серьезной терапии.
Исключение составляют злокачественные формы коинфекции, при которых
необходимо проведение интенсивной терапии, как и при аналогичных формах
гепатита В (см. гл. «Гепатит В»),ПРОФИЛАКТИКАПрофилактика дельта-инфекции тесно связана с профилактикой гепати¬
та В. Наиболее важными мерами при этом являются повсеместное применение
игл, шприцев, систем для внутривенных вливаний одноразового использова¬
ния, правильная стерилизация хирургического и стоматологического инстру¬
ментария, тестирование препаратов крови на вирусы гепатитов В и D высо¬
кочувствительными методами, сведение показаний к переливанию крови и ее
компонентов к минимуму. Вакцинация против гепатита В, получаюшая все
более широкое применение, предохраняет и от дельта-инфекции.СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ1.	Семенов С.И. Эпидемиологические особенности и клиническая характеристика
вирусных гепатитов В, С и дельта в Республике Саха (Якутия): Аптореф. дис, ... д-ра
мед. наук. — М., 2007.2.	Соринсои С.Н. Вирусные гепатиты. — СПб.: Теза, 1997. — 325 с.3.	Шерлок Ш., ДулиДж. Заболевания печени и жел^шых путей, — М.: ГЭОТАР-Медиа,
1999. -415 с.4.	Mason W,S., BurrellC.J., Casey J. etal Deltavirus//Fauquet C.M., Mayo M.A., Mamloff J.,
Desselberger U. et al. eds.Virus Taxonomy; Eighth Report of the International Committee
of Taxonomy of Viruses. — L.: Elsevier / Academic Press, 2005. ~ P. 735-738.
Глава 6. Острый гепатит D	2135.	RizzettoM., SmedileA. Hepatitis D. // SchiffE., Sorrell М., Maddrey W, eds. Diseases of
the Liver. — Lippincott: Mlliams & Wilkins, 2002, — P. 863-875.6.	Wedemeyer H., HeidrichB., Manns M.P. Hepatitis D Vims Infection — not a \^nishing
Disease in Europe // Hepatology. — 2007. — V. 45. — P. 1331-1332.7.	Verme G., Amozoso P., Lettieri G. et al. A Histological Study of Hepatitis Delta Virus Liver
Diseases 11 Hepatology. — 1986.— v. 6. — P. 1303-1307.8.	Smedile A., Farci P., Verme G. et al. Influence of Delta Infection on Severity of Hepatitis В //
Lancet. - 1982. - N. 2. - P 945-947.9.	Genescal J.J., Jardi R., Butti M, et al. Hepatitis В Virus Replication in Acute Hepatitis B.
Virus-hepatitis Delta Coinfection and Acute Hepatitis Delta Superinfection //
Hepatology. - 1987, - V 7. - N 3. - P. 569-572.
Глава 7
ОСТРЫЙ ГЕПАТИТ сОстрый гепатите — воспаление печени, вызываемое PH К-содержащим
вирусом из семейства флавивирусов, протекающее преимушественно по типу
легких и среднетяжелых форм с весьма частым исходом в хроническую форму;
цироз печени и гепатоцеллюлярную карциному.ИСТОРИЯ ИЗУЧЕНИЯПредставление о существовании вирусного гепатита «ни А, ни В» с паренте¬
ральным путем инфицирования как самостоятельной нозологической формы
возникло в процессе изучения и этиологической расшифровки посттранс-
фузионного гепатита. В ранней серии работ было показано, что в 2/3 случаев
посттрансфузионный гепатит не связан с HBV, поскольку в сыворотках крови
не удавалось выявить HB^Ag. При посггрансфузионном гепатите, не связанном
с HBV, не обнаруживались также маркеры острого гепатита А, а также другие
известные вирусы (вирус цитомегалии, Эпстайна-Барр и др.), способные
вызвать поражение печени.Ретроспективное исследование сывороток крови добровольцев, зараженных
иктерогенными донорскими сыворотками и заболевших гепатитом (опыты
проводились в 1950-е гг.), показало отсутствие во многих образцах сывороток
маркеров вируса гепатита В, что свидетельствовало о наличии иного, нежели
НВу, возбудителя сывороточного гепатита.Это было установлено и в результате экспериментов по заражению шимпан¬
зе сыворотками, взятыми от людей, болевших вирусным гепатитом «ни А, ни В»
с парентеральным механизмом передачи инфекции. Зараженные животные
оказались чувствительными к данному инфекту и все заболели гепатитом.В дальнейших опытах на шимпанзе бьши получены доказательства того, что
возбудитель данного гепатита — вирус.Открытие возбудителя стало возможным благодаря методам молеку^лярной
биологии в 1989-1991 гп Сначала путем клонирования был получен из сыво¬
ротки крови больных гепатитом «ни А, ни В» вирусный геном, а затем установ¬
лена и структура самого вируса.Около 3% населения мира инфицировано вирусом гепатита С (HCV), пред¬
ставляющего серьезную угрозу здоровью людей из-за высокой вероятности
возникновения хронического гепатита с (ХГС), цирроза печени и, возмож¬
но, гепатоиеллю.оярной карциномы. В нашей стране гепатит С очень быстро
распространяется среди наркоманов, токсикоманов, ВИЧ-инфицированных,
больных с онкологическими заболеваниями и гемодиализных пациентов.
Глава 7. Острый гепатит С215ЭТИОЛОГИЯВозбудитель гепатита С — мелкий РНК-содержащий вирус с оболочкой из
структурных бе^чков, формирующих вместе с группой неструктурных белков
нуклеокапсид вириона.Большинство исследователей, занимающихся изучением биологии вируса
гепатита С, считают, что он относится к семейству флавивирусов {Flaviviridae),
а также является единственным представителем гена Hepacivims (Dustin L.B.,
Rice С.М., 2007).Вирус гепатита С (HCV) имеет диаметр 30—60 нм, плавучую плотность
в градиенте сахарозы 1,0-1,14 г/смі, коэффициент седиментапии — 150S,
белково-липидную наружную мембрану Геном HCV состоит из однонитевой
позитивной РНК размером до 10 ООО нуклеотиднььх оснований. Геном кодирует
один большой полипептид, в процессе созревания подвергающийся процес¬
сингу, в котором участвуют две протеазы: вирусного происхождения и клеточ¬
ного. Геном HCV кодирует 3 структурных и 5 нестр\тсгурных белков вируса.
Как представлено на рис. 7.1, основной структурный белок (С), входящий в со¬
став нуклеокапсида, имеет молекулярную массу 21-33 кД. Два других струк¬
турных белка Е1 и Е2 служат белками оболочки вируса и представляют собой
гликопротеиды с молекулярной массой 31 и 70 кД соответственно. Остальные
белки являются неструктурными полипротеина.ми [NS2 (23 кД), NS3 (70 кД),
NS4A (8 кД), NS4B (27 кД), NS5A (58 кД), NS5B].При изучении молекулярной биологии HCV бьт устаноатена вьфаженная
гетерогенность геномов штаммов этого вируса, вьоєлєшіьех в разных странах,
от разных людей и даже от одного и того же человека.К настоящему времени насчитывают до 34 генотипов вируса в 11 генети¬
ческих группах. Однако принято выделять 5 наиболее общих генотипов, нуме¬
руемых римскими цифрами I, ТГ, ПІ, IV, V; они соответствуют обозначениям
генотипов 1а, 1Ь, 2а, 2Ь и За (табл, 7.1).ЯдроОболочка5’ СЕ1Е2 NS1NS2NS3 NS4 NS53’Белок 3010-3033 аминокислотыСтруктурныйНеструктурныйС22С200(объединяющий белок)NS5сззсюо5-1-1Рис. 7.1. Геном вируса гепатита С (Sharara А.І, et al., 1996)
216Глава 7. Острый гепатит СТаблица 7.1Географическое распределение основных генотипов HCVСтранаГенотип,1(1а)II (1Ь)Ш (2а)IV (2Ь)Япония74,024,01.0Италия51,035,05,01,0США75,016,05,01,0Англия48,014,038,0Россия (центрально-европейская часть)9,969,64,40,6Как видно из табл. 7,1, у большинства, инфицированных вирусом гепати¬
та С, независимо от континентов и стран, обнаруживаются генотип 1 (1а) или
И(1Ь).На территории России распределение генотипов неоднородно. В европей¬
ской части чаще других выявляется генотип 1Ь, а в Западной Сибири и на
Дальнем Востоке — генотипы 2а и За.Вирус гепатита С обнаруживается в крови и печени в весьма низкой кон¬
центрации, кроме того, он индуцирует слабый иммунный ответ в виде спе¬
цифических антител и обладает способностью к длительной персистенции
в организме человека и экспериментальных животных (обезьян). Это часто
обусловливает возникновение хронического процесса в печени у инфициро¬
ванных HCV.Установлен феномен интерференции HCV с вирусами гепатитов А и В; кон¬
курентная инфекция HCV приводит к подавлению репликации и экспрессии
вирусов гепатитов А и В у экспериментальных животных (шимпанзе). Этот
феномен может иметь большое клиническое значение при коинфекции гепа¬
тита С с гепатитом А и В.ЭПИДЕМИОЛОГИЯИсточник инфекции — человек, больной острым или хроническим гепа¬
титом с. Механизм передачи вируса — исключительно парентеральный.
Следовательно, кровь и ее дериваты, полученные от больньге гепатитом С,
представляют основную опасность в плане инфицирования НСУБольные с заболеваниями крови, пациенты центров гемодиализа и транс¬
плантации относятся к группе высокого риска по заболеванию гепатитом С.Наряду с трансфузионным, HCV может передаваться инъекционным (осо¬
бенно у наркоманов, потребляющих наркотические вещества внутривенно),
а также половым путем.Однако значимость сексуального пути заражения при гепатите С значитель¬
но меньше, чем при гепатите В.Доказано перинатальное инфицирование ребенка от матери с HCV-инфе-
цией.
Глава 7. Острый гепатит С	217R. Wejstal etal. (1990), F. Roudot-Thoraval et al. (1993) показали, что женщины
с текущей HCV-инфекцией или переболевшие таковой передают внутриутроб¬
но своим детям анти-НСУ; спустя 4-6 мес после рождения дети становятся
анти-НСУ-негативными. Вместе с тем, по данным J. Lam et al. (1993) — в 6,4%,
ano данным Т. Kuroku et al. (1993) — в 33% случаев, у детей, родившихся от
матерей с хроническим гепатитом С, развивался гепатит С, чаще всего с пос¬
ледующей хронизацией процесса.В России перинатальный путь инфицирования вирусом гепатита С рас¬
ценивается как малоактивный. По данным О.Н. Ершовой и соавт. (2006),
Л.Б. Кистеневой и соавт. (2006), заражение младенцев HCV в родах от матерей
с HCV-инфекцией наблюдается в 3,5-5% случаев, но при сочетании у матери
гепатита С с ВИЧ-инфекцией частота перинатальной передачи HCV возраста¬
ет до 16,3%.К вирусу гепатита С восприимчивы все, не болевшие данным гепатитом.
Для этого заболевания не характерны периодичность и сезонность.Гепатит С — широко распространенное заболевание. Так, в странах Западной
Европы, СШАнаегодолюприходится 75—95% посттрансфузионных гепатитов,
а всего же в мире насчитывается около 300 млн человек, пораженных HCV.Среди больных, получающих в комплексном лечении инфузии крови,
наиболее высокая инфицированность HCV регистрируется у гемофиликов —
в 45-80% случаев. Причем прослеживается прямая зависимость между часто¬
той выявления анти-HCV и количеством единиц препаратов крови, получен-
ньгс больными.Серопозитивность на HCV среди больных центров гемодиализа составляет от
10 до 50%. В центрах трансплантации почек, гемодиатиза и кардиохирургичес¬
ких отделениях постоянно возникают вспышки гепатита С. В последние годы
резко возросла инфицированность среди наркоманов, принимающих наркоти¬
ческие вещества внутривенно, — у них выявляемость анти-HCV достигает 76%.При обследовании наркоманов в России в 1990-е гг. анти-НСУ были обна¬
ружены в 41,6% случаев, причем при внутривенном введении наркотических
веществ частота инфицированности достигала 63,2%, а при непарентераггьном
способе введения (ингаляционном и оральном) — 25,5%.Однако в России частота заражения вирусом гепатита Середи, упот¬
ребляющих внутривенно психоактивные препараты резко уменьшилась;
в Москве — с 51,2 в 2000 г. до 14,4% в 2007 г, в Череповце — с 79,9 до 17,7%
(Шахгильяян И.В. и др., 2007),По сводным данны.м ВОЗ, анти-HCV среди доноров Африки выявляются
в 6% случаев, Японии —в 1,5, Италии —в 1,15,США —в 0,5, Великобритании —
в 0,5, Канады — в 0,3% случаев.Весьма высокий уровень инфицированности HCV наблюдается у некото¬
рых групп медицинских работников. Так, частота выявления анти-НСУ среди
врачей в Москве (хирурги, сотрудники лабораторий) составляет 1,5%, а среди
сотрудников отделений гемодиализа — 12,5%.С.Л. Мукомолов с соавт (1992) при обследовании персонала станции пере¬
ливания крови анти-НСУ обнаружил у них в сыворотке крови в 2,3% случаев.
218	Глава 7. Острый гепатит СВыявляемость анти-HCV при внутрисемейных контаетах составляет 4,5%.При повсеместности HCV-инфеісции выделяются регионы с низкой рас¬
пространенностью, не превышающей 0,5% (страны Скандинавии, Дания,
Канада, Австралия); с высокой распространенностью — более 1% (бывшая
Югославия, Восточная Европа, Япония, Африка). Промежуточное положение
занимают Франция, Великобритания, Германия, Нидерланды, США.Наблюдаются резкие колебания частоты выявления антител к вирусу гепа¬
тита С в регионах СНГ: от 50% — в Душанбе, 5,1 — в Кишиневе до 1,2% в Мос¬
кве и Санкт-Петербурге.Среди здоровых детей в России уровень обнаружения анти-HCV колеблется
от 0,3 до 0,7%; с увеличением возраста число инфицированных растет. Среди
людей старше 40 лет частота обнаружения анти-HCV достигает 2,5—4%,По данным нашей клиники, гепатит С в этиологической структуре всех
острых вирусных гепатитов у детей составляет 1,5%, парентеральных —
18,5, хронических гепатитов — 21, вирусных гепатитов, возникающих у сомати¬
ческих больных, — 49%. Существенна доля гепатита С в общем числе вирусных
гепатитов у детей первого года жизни — 41,5%, в подавляющем больщинстве
случаев это гепатит, полученный от матерей с HCV-инфекцией интранатально.Заболеваемость острым гепатитом С в России с 2000 по 2007 г. представлена
на рис, 7.2 (см, цв. вклейку).Как следует из данных рис. 7.2, общая заболеваемость острым гепатитом С
в России в 2000 г. была высокой и составляла 20,73 случая на 100 тыс. населе¬
ния, далее происходило существенное снижение заболеваемости острым гепа¬
титом С, ив 2007 г она составила 3,57 на 100 тыс. населения. Многие иссле¬
дователи объясняют этот факт тем, что в подаатяющем большинстве случаев
гепатит С в последние годы представлен хроническими формами.Как видно из рис. 7.2, острый гепатит С у детей обнаруживался редко. Так,
в 2000 г. заболеваемость острым гепатитом С у детей составила 2,75 случая, а в
2007 г — только 0,55 случая на 100 тыс. детского населения. Наблюдения кли¬
ницистов и эпидемиологов свидетельствуют о преобладаний в детском возрас¬
те, как и у взрослых, хронического гепатита С над острым.Можно утверждать, что с внедрением высокочувствительных тестов для
повсеместного исследования препаратов крови на маркеры вируса гепатита В
и иммунопрофилактикой гепатита В удельный вес гепатита В будет неуклонно
снижаться, а гепатита С — возрастать.ПАТОМОРФОЛОГИЯПри морфологическом исследовании в ткани печени больных острым гепа¬
титом С выявляются типичные постоянные изменения в паренхиме и области
портальных трактов, позволяющие в совокупности диагностировать острый
гепатит. Не найдено каких-либо специфических гистологических признаков,
прис>тцих исключительно поражению печени при гепатите С и не имеющихся
при гепатите А ііли В.
Глава 7. Острый гепатит С	219Вместе схем при количественной оценке морфологических параметров
установлено, что острому гепатрггу С свойственны меньшая степень порталь¬
ного воспаления, меньшая частота очаговых некрозов, ріесетеаі-шкрозг. и до¬
стоверно более высокая частота стеатоза, по сравнению с гепатиталти А и В.При трансформапии острого гепатита С в хронический происходит зна¬
чительное усиление портальной и нерипортальной воспалительной реакции
с накоплением мононукдеарных элементов, выявляется легкий фиброз с тен¬
денцией септальной пролиферации, В гепатоцитах наблюдаются диффузные
дистрофические измения — от легкой до тяжелой степени, включая баллонную
дистрофию.Сочетание всех вышеописанных признаков с поражением билиарной систе¬
мы (пролиферация эпителия, эктазия просветов, новообразования холангиол)
дает основание для предположения о холангиотропном механизме действия
HCV-инфекции.ПАТОГЕНЕЗПосле заражения человека вирус гепатита С с током крови попадает непос¬
редственно в печеночные клетки, где и происходит его репликация.При заражении экспериментальных животных (шимпанзе) установлено, что
размножение вируса начинается очень рано — на 1-й неделе от момента иноку¬
ляции вируссодержащего материала. Репликация HCV сохраняется на высоком
уровне до 7-й неделе, когда регистрируется первое повышение печеночно-кле¬
точных ферментов. Одновременно геном HCV обнаруживается в цитоплазме
гепатоцитов и в сыворотке крови.В механизме поражения печеночной клетки, как и при гепатите В, ведушую
роль играет иммунный цитолиз, индуцируемый Т-клеточной цитотоксичнос¬
тью, направленной против HCV и инфицированных им гепатопитов. Вместе
с тем нельзя исключить, что HCV оказывает прямое цитопатическое действие
на печеночные клетки.Наличие иммунных процессов при гепатите С у экспериментальньгх живот¬
ных и больного человека документируются выявлением в сыворотке крови
РНК HCV и антител к вирусу (анти-HCV).По данным нашей клиники (Баранова Е.Б., 1998), у детей с острым гепа¬
титом С, независимо от тяжести заболевания, во всех случаях на 1-3-й неделе
болезни в сыворотке крови обнаруживаются анти-HCV и РНК НСУ На 9—10-й
неделе от начала заболевания ни у кого из пациентов вирусная РНК уже не
регистрируется. В дальнейшем на фоне стойкой реконвалесценции постепенно
перестают определяться и антитела к вирусу, а через 3—5 лет таковые выявля¬
ются у единичных реконвалесцентов. В случаях перехода гепатита С в хрони¬
ческую форму после некоторого перерыва (6—12 мес) в крови вновь выяв.чяется
РНК HCV и продолжают обнаруживаться анти-НСУОтветить на вопрос, какие механизмы обеспечивают элиминацию вируса-
возбудителя в случаях реконвалесценции при гепатите С, на настоящий момент
220	Глава 7. Острый гепатит Сне представляется возможным. Однако есть доказательства того, что освобож¬
дение макроорганизма от HCV связано с развитием Т-клеточного иммунитета
по отношению к неструктурному протеину NS3.Схема патогенеза гепатита СГепатотропный вирус гепатита С проникает внутрь гепатоцита, здесь высво¬
бождается вирусная РНК, она, служа матрицей для синтеза нуклеиновьпс кис¬
лот, запускает ряд последовательных реакций, итогом чего становится сборка
нуклеокапсида вируса НС. При этом инфицирование гепатоцитов вирусом НС
ведет к возникновению в печени воспалительного процесса с картиной острого
или хронического гепатита.Возможно, уровень регьтикации HCV находится в прямой коррелятивной
взаимосвязи с характером гепатита С: чем интенсивнее репликация вируса, тем
тяжелее поражение печени; при этом тип взаимосвязи генетически детермини¬
рован. Взаимодействие организма с HCV — иммунопатологический процесс.
Поражение гепатоцитов обусловлено включением клеточных и гуморальных
реакций иммунной системы, направленных в конечном счете на удаление
HCV На элиминацию HCV работают клеточные цитотоксические реакции,
опосредованные различными классами клеток-эффекторов: Т-клеток, К-кле-
ток, естественных киллеров, макрофагов. В процессе разрушения инфициро¬
ванных гепатоцитов высвобождаются вирусные антигены, стимулирующие
В-систему иммунитета, вследствие чего в крови появляются специфические
антитела к структурам HCY анти-СЮОЗ, анти-р22, анти-СР9, анти-5-1-1,
анти-С22-3, анти-СЗЗ-с и др. Накапливающиеся в крови анти-HCV связывают
антигены вируса, образуя иммунные комплексы, фагоцитируемые макрофага¬
ми и далее вьщеляемые почками. При этом могут возникать различные имму-
нокомплексные поражения в виде гломерулонефрита, артериитов, кожных
высыпаний.Можно полагать, что в условиях адекватного иммунного ответа на анти¬
гены HCV клинически развивается острый гепатит с полным последующим
выздоровлением и элиминацией вируса. В то же время на фоне недостаточного
иммунного ответа, что может быть обусловлено выраженной гетерогенностью
генома HCY, не происходит эффективной элиминации возбудителя и заклады¬
вается основа для персистенции HCV и развития хронического гепатита.КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНАИнкубационный период при гепатите С — от нескольких недель (при пере¬
ливании препаратов крови) до 6—12мес (при инфицировании посредством
парентеральных манипуляций). По нашим данным, средняя продолжитель¬
ность инкубационного периода 3,7±0,8 мес.Преджелтушный период. Заболевание чаще начинается постепенно, прояв¬
ляясь главным образом астенодиспептическим синдромом. Пациенты жалу¬
Глава 7. Острый гепатит С	221ются на общую слабость, недомоганріе, головную боль, тошноту; всегда ухуд¬
шается аппетит, возможны 1 -2-кратная рвота, ноющие или приступообразные
боли в животе. Повышение температуры тела не относится к числу постоянных
симптомов; по наишм данным, оно регистрируется только у 1/3 больных гепа¬
титом С в преджелтушном периоде, в основном в пределах субфебрильных
показателей. В этом же периоде можно пропальпировать увеличенную болез¬
ненную печень. Продолжительность начального (преджелтушного периода) от
4 до 7 сут, у отдельных больных — до 3 нед.Желтушный период, с появлением желтухи симптомы интоксикации сохра¬
няются или усиливаются. Характерны слабость, вялость, сниженный аппетит,
вплоть до анорексии, боли в животе, иногда бывает рвота, в том числе пов¬
торная. У всех больных выявляется увеличенная болезненная печень, у части
больных — увел№іенная селезенка.В сыворотке крови повышено содержание билирубина, преимуществен¬
но за счет конъюгированной фракции, иувели^іена акгивность печеночно¬
клеточных ферментов. При этом уровень АЛТ и ACT возрастает в 5—15 раз.
Показатели тимоловой пробы умеренно повышаются, а сулемового титра ~
понижаются.Желтушный период длится от 1 до 3 нед. у отдельных больных может
развиться холестатический вариант болезни с пролонгированной до 2—5 мес
желтухой, зудом кожи и типичными для холестаза биохимическими сдвигами
в крови (высокий уровень общего и конъюгированного билирубина, повышен¬
ная активность ЩФ, у-глутамилпептидазы, р-липопротеидов и др.).Постжелтушный период характеризуется нормализашіей самочувствия паци¬
ента, уменьшением размеров печени и селезенки, значительным снижением
активности ферментов.КЛАССИФИКАЦИЯПо характеру клинических проявлений острой фазы болезни различают
типичный и атипичный гепатит С. К типичным относят все случаи заболева¬
ния, сопровождающиеся клинически видимой желтухой, а к атипичным — без-
желтушные и субклинические формы.Все типичные варианты болезни в зависимости от выраженности клиничес¬
ких проявлений (интоксикация, желтуха, гепатоспленомегалия и др.) и био¬
химических сдвигов (повышение уровня билирубина, снижение протром-
бинового индекса и др.) принято делить на легкие, среднетяжелые, тяжелые
и злокачественные (фульминантные) формы.в зависимости от продолжительности различают острый, затяжной и хро¬
нический гепатит С.У наблюдавшихся нами больных острым гепатитом С были установле¬
ны следующие формы болезни: безжелтушная — в 34,8% случаев, легкая —
в 39,8 и среднетяжелая — в 25,4%.
222Глава 7. Острый гепатит СБезжелтушная формаЗаболевание на^пшается постепенно, могут отмечаться жалобы на утомляе¬
мость, ухзщшение аппетита, боли в животе нерезкого характера. Через несколько
дней на фоне развившихся астенических идиспсптических явлений отмечаются
увеличение и уплотнение печени, которая выступает на 2—5 см ниже реберной дуги,
у отдельных больных одновременно наблюдается увеличение селезенки (табьт. 7.2).Частота клинических симптомов (%) в период разгара гепатита СТаблица 1,2СимптомФормабезжелтушнаялепнаясреднетяжелаяГоловная боль-6,014,0Слабость6,91847,0Беспокойство--4,7Ухудигение аппстета13,839,056,4Рвота-15,023,5Боли в животе6,912,056,4Увеличение печени (из подреберья);
до 2 см72,478,051,7от 2,5 до 5 см27,618,042,3Чувствительность печени17,263,047,0Консистешшя печени:
ішоттюзластическая48,366,061,1ушютненная24,124,037,6Увеличение селезенки (из подреберья);
до 1 см17,218,032,9до 3 см-3,014,0Из показателей функциональных проб печени обращает на себя внимание
гиперфермснтемия (3—10-кратное повьпиение активности аминотрансфераз) при
нормальном уровне билирубина. Осадочные пробы мало изменены (табл. 7.3).Таблица 73Биохимические показатели в период разгара острого гепатита С£1оказательФормабезжелтуигааялегкаясреднетяжелаяБилирч'бин;
обший, мкмоль/л
связанный, мк^^oль/л13,1+0,46,2±0,340,3+4,927,0±3,2119,0±12,387,4+5,3АЛХ ЕД/л290±35330±28400+41ACT, ЕД/л160+45250+30320±53Тимоловая проба, ЕД/л6,3±1,17,8+1,612,0+2,4
Глава 7. Острый гепатит С	223Легкая формаЗаболевание начинается с появления слабости, ухудшения аппетита, ішогда —
болей в животе. Температура тела остается норма,іьной или повышается не
выше 38 ”С. Через несколько дней обнаруживается увеличение печени.Продолжительность преджелт>тиного периода — от 3 до 7сут, в сред¬
нем 4,3± 1,2 сут. С появлением желтухи состояние больных не ухудшается,
интоксикация не усиливается. В желтушном периоде определяется умеренно
вьфаженньтй гепатолиенальный синдром. Печень уплотнена, чувствительна,
выступает из подреберья на 1-3 см; селезенка па.чьпируется у большинства
больных у края реберной дуги и у отдельньте — на 1-3 см ниже реберного края
(см. табл. 7.2).В сыворотке крови содержание билирубина составляет в среднем
40,3±5,0 мкмоль/л, почти исключительно за счет конъюгированной фракции,
активность печеночно-клеточных ферментов возрастает не более чем в 3-
10 раз, показатели тимоловой пробы в пределах нормы или слегка повьппены.Длительность желтушного периода — от 5 до 12 суг, в среднем 7,8±1,2 сут.Среднетяжелая формаВ начальном периоде болезни характерны астенические и диспептические
явления (вялость, адинамия, головокружение, потеря аппетита, повторная
рвота, боли в животе), у отдельных больных возможно повышение температу¬
ры тела до 38—39 “С. Преджелтушный период длится 5—8 cvt, составляя в сред¬
нем 5,7+1,7 сут.С появлением желтухи сохраняются шш усиливаются сишітомм инток¬
сикации, но в целом они выражены умеренно. В течение 2-5 сут желтуха
достигает максшїума, затем в течение 5-10 сут, а иногда и дольше, остается на
одном и том же >'ровне и далее начинает уменьшаться. В среднем 4jmrcjibH0CTb
желтушного периода составляет 16+3,5 сут. В желтушном периоде край печени
пальптфуется ниже реберной дуги на 2—5 см, при этом орган определяется
уплотненным и болезненным. Селезенка обычно пальшіруется на 1-3 см ниже
реберной дуги, у отдельных больных отмечаются единичные «синячки» на
конечностях и т>^ловипїЄ как проявление геморрагического синдрома.В биохимшіеском анализе крови регистрируется 5-10 кратное увеличе¬
ние уровня билирубина, в среднем 119,0+12,3 мкмоль/л, главным образом
конъюгированного, высокая активность печеночно-клеточных ферментов,
при этом показатели АЛТ и ACT превышают норму в 5-15 раз, показатели
тимоловой пробы умеренно повышены, показатели протромбинового индекса
снижены до 60—65%.В среднем длительность желтушного периода состав;шет 16,0±3,5 сут.Тяжелая формаПри гепатите С встречается редко. В начальном периоде болезни отмеча¬
ются резкая слабость, разбитость, головокружение, головные боли, анорексия,
боли в правом подреберье, тошнота, повторная рвота. В желтушном периоде
224	Глава 7. Острый гепатит Синтоксикация ярко выражена, наблюдаются проявления геморрагическо¬
го синдрома (экхимозы на конечностях и туловище, петехиальные элемен¬
ты, носовые кровотечения). Печень плотная, болезненная, определяется
на 5—10 см ниже реберной дуги; селезенка выступает из подреберья на 3—5 см.В сыворотке крови уровень билирубина возрастает более чем в 10 раз, за счет
как конъюгированной, так и неконъюгированной фракции; характерны высокая
гиперферментемия и снижение протромбинового индекса до 50% и более.Желтушный период продолжается до 3—4 нед и, как правило, сопровожда¬
ется пролонгированной интоксикацией.Злокачественная формаВ литературе имеются лишь единичные сообщения о развитии злокачествен-
1ЮГ0 (фульминантного) гепатита С как у взрослых, так и у детей (Шахгилвдян И.В.
и др., 2008; Kumar R. et al., 1999). Сообщается, ^гго клинические проявления
фульминантного гепатита С ничем не отличаются от таковых при HBV-иифек-
ции. Среди наблюдавшихся нами 83 больных острым гепатитом С злокачест¬
венная форма не встречалась.Субклиническая формаХарактеризуется отсутствием клинических проявлений, наличием биохи¬
мических и серологических сдвигов, в сыворотке крови повышается актив¬
ность аминотрасфераз и появляются специфические маркеры — PHKHCV
и анти-HCVТЕЧЕНИЕРазличают острое, затяжное и хроническое течение болезни.Острое течение характеризуется относительно быстрым обратным измене¬
нием клинико-лабораторных показателей гепатита с выздоровлением и пол¬
ным восстановлением функционального состояния печени в сроки до 3 мес от
начала заболевания.Катамнестические наблюдения за 79 детьми, перенесшими острые формы
гепатита С, проводі^лись в сроки от 1,5 до 5 лет. За это время у 37 детей (46,6%)
полностью нормализовались клинико-биохимические показатели (табл. 7.4),
а у 9 обследованньк РНК HCV стойко исчезала.Вариантами доброкачественного течения болезни могут быть:—	выздоровление с полным структурным и функциональным восстанов¬
лением печени;—	выздоровление с остаточным фиброзом печени (остаточный фиброз);—	выздоровление с поражением желчевыводящих путей (дискинезия,
холецистит, холангит и др.).Затяжное течение чаще проявляется тем, что после исчезновения жел¬
тухи и, казалось бы, завершения острого периода затягивается гиперфер¬
ментемия. Состояние пациентов в этих случаях вполне удовлетворительное.
Глава 7. Острый гепатит С225печень умеренно увеличена, но селезенка чаще перестает пальпироваться.
Гиперферментемия может удерживаться в течение 6—9 и даже 12 мес, но в ко¬
нечном итоге наступает нормализация активности ферментов и полное выздо¬
ровление.Хроническое течение устанавливают после констатации активно текуще¬
го более 6 мес процесса в печени. Большинство клиницистов указывают на
высокую частоту хронизапии гепатита С — от 40 до 56—81%. Причем одним
из частых вариантов считается бессимптомная, с самого начала заболевания,
гиперферментемия, сохраняющаяся в дальнейшем в течение нескольких лет,
то усиливаясь, то ослабевая (Соринсон С.Н., 1997).По нашим данным, у 42 детей (53,4%) после стихания острого периода
сохранялась повышенная активность аминотрасфераз и у 10 продолжала выяв¬
ляться PHKHCV в сыворотке крови; при этом практически у всех больных
пальпировалась плотноватая увеличенная печень. Как видно из табл. 7.4, при¬
мерно поровну из всех форм острого гепатита С формировался хронический
процесс. Нужно отметить, что у всех детей, как выздоровевших, так и с исхо¬
дом болезни в хроническую форму, в сыворотке крови выявлялись антитела
к вирусу гепатита С.По-видимому, можно утверждать как о закономерном явлении факт пере¬
хода острого манифестного гепатита С в хроническую форму. Строгих обос¬
нований этому факту пока не дано, но понимание указанной закономерности
будет получено при изучении HCV-инфекции с учетом генотипов РНК вируса
гепатита С.Исходы гепатита С у детейТаблица 7.4ФормапВыздоровление, яХронизация,пБсзжелтушпая28,013,015,0Легкая32,015,017,0Среднетяжелая19,09,010,0Всего, чел.79,037,042,0%100,046,653,4Гепатит С у детей первого года жизниМы сочли необходимым выделить и описать отдельно гепатит С у детей
первого года жизни в связи с важностью данной проблемы и ее малой освещен¬
ностью в литературе.Совершенно очевидно, что на первом году жизни приобретение ребенком
гепатита С наиболее вероятно от матери. Вероятность инфицирования младен¬
ца вирусом гепатита С от матери, имеющей какую-либо форму HCV-инфек¬
ции, высока, но когда наиболее закономерно происходит передача вируса —
внутриутробно, вродах или после рождения, при тесном контакте — пока
недостаточно ясно. Кроме того, клинические варианты гепатита С в этой воз¬
растной группе практически не изучены.
226	Глава 7. Острый гепатит СУ младенцев, родившихся от матерей с хроническим гепатитом С, в ряде
случаев наблюдали развитие гепатита С (Lam J. et al., 1993; Manziu A, ct al,
2000; Семина С.В., 2004). При этом дети рождались с наличием анти-HCVи от¬
сутствием симптомов гепатита; в дальнейшем, на 6—12-м месяце жизни, у них
развивался гепатит С в безжелтушной форме с последующей хронизацией
процесса.Т. Kuroki et al. (1993) выявили высокую частоту (33%) передачи HCV-иііфек-
ции младенцам от матерей, больных ХГС; при этом исследователи полагают,
что заражение детей происходит скорее всего в родах или в первые месяцы
жизни, когда имеется тесный контакт матери и ребенка.Частота перинатального инфицирования вирусом гепатита С составляет
7,2% (Горячева Л.Г, 2005), а при сочетании у матери ХГС с ВИЧ-инфекцией —
возрастает до 14,8% (Крылова М.В., 2009).М. Giovaimnini et al. (1990), наблюдая 25 пар анти-НСУ-позитивная мать —
новорожденный, у всех младенцев обнаружили в сыворотке крови анти-HCV,
исчезавшие в следующие 2-4 мес жизни. У 11 детей в возрасте 6—12 мес вновь
появились анти-НСУ что было расценено как сероконверсия в результате
HCV-инфекции. При изучении анамнеза было установлено, что у 6 из 11 детей
в возрасте 3—12 нед жизни регистрировалась повышенная активность АЛТ,
чему не было придано должного внимаііия.Представленные данные неоднозначны, но все же свидете.'П>ствуют о том,
что возможна вертикальная передача вируса гепатита С от матери; при этом
высока вероятность формирования первично-хронического гепатита.Под нашим наблюдением находился 41 ребенок в возрасте от 2 мес до1	года, поступивший в клинику с диагнозом вирусного гепатита. При этом
у 2 детей (4,9%) был верифицирован гепатит А, у 15 (36,6%) — гепатит В, у 17
(41,5%) — гепатит С, уЗ (7,3%) — цитомегаловирусный гепатит, у 4 (9,7%) —
вирусный гепатит неустановленной этиологии (рис. 7.3, см. цв. вклейку).
Таким образом, ведущее место в структуре вирусных поражении печени у детей
на первом году жизни занимали гепатиты В и С.Среди 17 больных гепатитом С детей первого года жизни было 11 девочек
и 6 мальчиков. Матери 3 детей страдали наркоманией, при этом у 2 женщин
при одновременном обследовании с детьми в крови были обнаружены анти-
HCV без клинико-лабораторных признаков поражения печени, еще 9 детей
родились от матерей, больных ХГС, 1 ребенок — от матери, у которой через2	нед после родов развился подтвержденный серологически гепатит С. Лишь
4 ребенка бьти от здоровых матерей. Все младенцы, за исключением одного,
родились доношенными, с массой тела от 2800 до 4000 г.На основании имевшихся эпидемиологических данных можно было пола¬
гать, что источником HCV-инфекции у 11 детей были матери, больные ост¬
рым или хроническим гепатитом С (9 чел.), и наркоманки (2 чел.) со скрытой
HCV-инфекцией. Все эти дети не полу^іали препаратов крови. Из остальных6	детей 3, вероятнее всего, инфицировались через препараты крови, поскольку
они за 2—3 мес до заболевания гепатитом С находились в отделениях для ново¬
рожденных, где одному ребенку переливали кровь и двоим — плазму. У матерей
Глава 7. Острый гепатит С	227этих детей специфические маркеры геиатита С не были обнаружены. Еще двое
детей (матери от них отказались) с рождения постоянно лечились в стациона¬
рах, получали многократные парентеральные манипуляции, через которые,
по-видимому, и заразились вирусом гепатита С. У одного ребенка аг здоровой
матери было указание на однократное взятие крови для клинического анализа
в поликлинике.Развитие острого гепатита 0TMe4aji0Cb у 2 девочек в возрасте 3 и 4,5 мес.
Мать одной из них заболела типичным гепатитом С через 2 нсд после родов.
Дево^іка заболела через 2,5 мес после начала заболевания у матери — остро,
с подъема температуры тела до 38,3 °С и появления вялости. На следующий
день отмечалось потемнение мочи, а на 3-й день — желтуха, в связи с чем
ребенок был госпитализирован в клинику с диагнозом гепатита С. Состояние
в стационаре расценивалось как среднетяжелое. Девочка была вялая, срыги¬
вала. Кожный покров и склеры были умереііно иктеричны. Живот вздут, без¬
болезненный. Печень плотноватой консистенции, при пальпации высгупала
из подреберья на 3 см, селезенка — на 1,5 см. В биохимическом анализе крови
уровень общего билирубина состав.пял 70 мкмоль/л, конъюгированного —
50 мкмоль/л, активность АЛТ — 1520 ЕД, ACT — 616 ЕД, ЩФ — 970 ЕД,
[3-липопротеиды — 63 ЕД, протромбиновый индекс — 68%, показатели тимо¬
ловой пробы — П,8 ЕД. При исследовании крови на серологрїческие маркеры
вирусных і епатитов обнаружены анти-НВ^, анти-HBs, анти-HCV; РНК HCV
не обнаружена.при улыразвуковом сканировании выявлены умеренное уплотнение парен¬
химы печени с эхосигналами до 1/3 максимального, нормальный желчный
пузырь, резкое увеличение поджелудочной железы. Селезенка несколько уве¬
личена.На основании клинико-серологических данных диагностирован гепатит С,
легкая форма, панкреатитопатия.Наличие антител к вирусу гепатита В объясняется трансплацентарной пере¬
дачей их от матери, имевшей их в анамнезе.Течение болезни было гладким, к концу 2-й недели от начала заболевания
исчезла жел'іуха, уменьшилась печень, а при биохимическом анализе крови
выявлена лишь умеренно повышенная активность ірансаминаз; АЛТ — 414 ЕД
и ACT — 241 ЕД. В удовлетворительном состоянии девочка выписана домой.Учитывая, что мать заболела острым гепатитом С через 2 нед после родов,
а ребенок — через 2,5 мес после заболевания матери, можно думать о постна-
тальном инфицировании при тесном контакте в родильном доме, но при этом
нельзя исключить и заражение в родах (интранатально), поскольку известно,
что вирус гепатита С появляется в крови за 2—4 нед до первых клинических
признаков болезни.У другой девочки, 4,5 мес, мать-наркоманка за 1 нед до родов перенесла
гепатит В. Девочка с рождения в связи с нарушением мозгового кровообраще¬
ния получала парентеральное лечение, после выписки посгулила в дом ребенка
(мать от нее отказалась), развивалась неудовлетворительно, п^чохо прибавляла
в массе, в связи с чем повторно находилась на лечении в стационаре.
228	Глава 7. Острый гепатит СНастоящее заболевание началось с появления желтухи, по поводу чего
девочка была госпитализирована в нашу клинику в среднетяжелом состоянии.
Была беспокойна, плохо ела. Кожный покров и склеры были слегка икте-
ричны. Печень выступала из подреберья на 1,5 см, селезенка определялась
у края реберной дуги. Биохимический анализ крови: билирубин общий —
58 мкмоль/л, конъюгированный — 30 мкмоль/л, активность АЛТ — 473 ЕД,
ACT — 310 ЕД, р-липопротеиды — 63 ЕД, протромбиновый индекс — 64%,
показатели тимоловой пробы — 10 ЕД. Серолог№іеские маркеры: обнаружены
HBgAg, анти-HCV.В течение последующих 3 сут состояние неуклонно ухудшалось: возбужде¬
ние сменялось вялостью, девочка периодически не реагировала на окружаю¬
щих. Иктеричность кожи, склер усиливалась до умеренной. Отмечалась нарас¬
тающая пастозность тканей. Дыхание становилось частьтм, поверхностным.
Тоны сердца отчетливые, учащенные до 200 уд./мин. Живот умеренно вздут.
Печень уменьшилась и пальпировалась на 0,5 см из подреберья. Девочка впала
в кому, и вскоре при явлениях остановки дыхания и сердечной деятельности
наступил летальный исход. В тот же день в биохимическом анализе регистри¬
ровалось резкое возрастание уровня билирубина — до 236 мкмоль/л, половину
составляла неконъюгированная фракция; активность АЛТ и ACT снизилась до
160 и 190 ЕД соответственно. При морфологическом исследовании был диа¬
гностирован острый массивный некроз печени. Клинический диагноз: соче¬
танный гепатит В и С, злокачественная форма, печеночная кома с летальным
исходом.Учитывая многократные эпизоды лечения в стационарах начиная с пери¬
ода новорожденности, можно предполагать парентеральное инфицирование
вирусом гепатита С. Вирусом гепатита В девочка могла заразиться от матери,
перенесшей острый гепатит В за 1 нед до родов.Третий ребенок поступил в клинику в возрасте 5мес в связи с тем, что
у матери за 2 нед до этого отмечалось повышение температуры тела до 39 °С,
появились темная моча и желтуха.Бїюхимический анализ крови: билирубин общий — 113 мкмоль/л, конъюги¬
рованный — 65 мкмоль/л, АЛТ — 530 ЕД, ACT — 380 ЕД. Серологшіеские мар¬
керы гепатитов: HBgAg «—», анти-НВс IgM «-», анти-HCV «+», анти-HAV IgM
«+», РНК HCV Это давало основание диагностировать у нее гепатит А на
фоне хронического гепатита С.Из анамнеза ребенка известно, что он родился доношенным от первых свое¬
временных родов, с массой тела 4000 г, дяіінной 54 см. В возрасте 1 мес был опе¬
рирован по поводу пилоростеноза (при этом препаратов крови не получал).При поступлении в клинику состояние ребенка расценивалось как удов¬
летворительное. Кожа и склеры — нормальной окраски. На коже в области
эпигастрия послеоперационный рубец длиной 4 см. Живот мягкий, безболез¬
ненный. Печень уплотнена и выступает из подреберья на 2,5 см.Биохимический анализ крови: билирубин обпщй — 4 мкмоль/д, АЛТ —
177 ЕД, ACT — 123 ЕД, показатели тимоловой пробы — 10 ДД. Серологические мар¬
керы гепатитов: HBgAg «-»>, анти-HCV «+», анти-HAV TgM «-», РНК HCV «+».
Глава 7. Острый гепатит С	229Эти данные дали основание диагностировать у ребенка гепатит С, зараже¬
ние которым, вероятнее всего, произошло в родах, а не в ходе оперативного
вмешательства по поводу пилоростеноза, поскольку операция не сопровожда¬
лась переливанием препаратов крови.Еще у 14 детей в возрасте от 3,5 мес до 1 года был установлен первично-хро-
нический гепатит С. Ни у кого из них не было отчетливого начала заболевания.
Они поступали в клинику в связи с длительной гепатоспленомех алией. У 3 из
них с рождения отмечались неврологические симптомы (гипервозбудимость,
повышенный мышечный тонус, гипертензионный синдром) ив сыворотке
крови обнаруживались анти-ЦМВ IgM, что позволяло диагностировать врож¬
денную цитомегаловирусную инфекцию. В дальнейшем неврологические про¬
явления уменьшались, но сохранялось отставание в психомоторном развитии
и профессировал гепатолиенальный синдром, а также выявлялась повышен¬
ная активность АЛТ и ACT. Прогрессирование гепатолиенального синдрома,
повышенная активность трансаминаз при повторных биохимических иссле¬
дованиях позволили заподозрить вирусный гепатит. При поступлении в кли¬
нику дети были вяльїми, имели сниженный аппетит; у 3 из них (с врожденной
цитомегаловирусной инфекцией) было четко выраженное отставание в психо¬
моторном развитии, У 2 младенцев отмечались единичные телеангиэктазии на
конечностях, в одном случае — выраженная венозная сеть на животе. У всех
пальпировалась плотная печень, выступавшая из подреберья на 2,5—4 см.
У 8 детей селезенка выступала на 1—2 см ниже реберного края.Биохимический анализ крови: активность АЛТ и ACT от 75 до 200 ЕД, уве¬
личение показателя ЩФ в 1,5—3 раза выше нормы. Уровень билирубина у всех
больных был нормальным, практически не было изменений в белковом спект¬
ре сыворотки крови. При ультразвуковом сканировании у 7 больных выявлена
разноплотность ткани печени с эхосигналами от 1/3 до 1/2 максимального,
У всех детей в сыворотке крови обнаружены анти-НСУ у 7 детей выявлена
также РНК HCVТаким образом, большинство (11 из 17 детей) были инфицированы вирусом
гепатита С от матерей. При этом наличие острого и хронического гепатита
было установлено у 6 матерей, и еше у 2 матерей анти-HCV выявились при
параллельном обследовании с детьми.Наиболее вероятно, что передача HCV-шіфекции от матери младенцу в бо.тіь-
шинстве случаев происходит во время родов, что подтверждается появлением
клинических симптомов гепатита С через 2-3 мес после рождения. 5 детей зара¬
зились гепатитом С уже после рождения (3 — в результате переливания плазмы
и крови и 2 — при многочисленных парентеральных манипуляциях).Как показывают наши наблюдения, у 15 из 17 детей первого года жизни
гепатит С развивался как первично-хронический, с торпидным течением и ко¬
лебаниями повышенной активности трансаминаз. Лишь у 2 младенцев гепа¬
тит С проявился в желтушной форме, причем у одного — в фульминантном
варианте в результате микст-инфекции с гепатитом В.Таким образом, гепатит С у детей первого года жизни может возникать за
счет анте-, интра- и постнатального заражения. По нашим данным, преоблада-
230	Глава 7. Острый гепатит Сющим можно считать заражение во время родов, тогда как вертикальный путь
передачи HCV ес.чи и встречается, то, скорее всего, крайне редко.Собственные наблюдения и немногочисленные сообщения других исследо¬
вателей показывают, ^гго HCV-инфекция у детей первого года жизни протекает
как первично-хрон№ческий процесс. В связи с этим они нуждаются в тщатель¬
ном длительном контроле и назначеіши интерферонотерапии.ДИАГНОСТИКАГепатит С диагностируется по совокупности клинико-биохимических
и серологических данных. Начало заболевания в виде астенодиспептических
ЯВ.ЧЄНИЙ (недомогания, слабости, ухудшения аппетита), 1—2-кратной рвоты,
yNiepeHiibDc болей в ЖИВ0ТЄ, сопровождающихся увеличением печени и гипер-
фермснтешіей, позволяет заподозрить гепатите, особенно при указаниях
в анамнезе на наличие парентеральных манипуляций за 1-6 мес до настоящего
заболевания и при отсутствии в сыворотке крови маркеров гепатита В (HBsAg
и анти-НВс IgM). Окончательный диагноз устанавливается на основе обнару¬
жения в сыворотке крови специфических антител к вирусу гепатита С — анти-
HCV и РНК HCVВ распоряжении клиницистов имеются тест-системы ТТ и Ш поколения,
основанные на методе ИФА, позволяющие вьіяшіять анти-HCV. Тест-системы
иммунофермептного анализа IT поколения сконструированы на рекомби¬
нантных белках вируса — ядерном С22 и неструктурных — С100-3 и С-33-С
пептидах, производных ChNS4 регионов. Частота выявления анти-HCV
тестами П поколения достигает 90% и более в сыворотках крови от больных
с HCV-инфекцией. ПТ поколение тестов включает дополнительные антигены,
кодируемые NS3 и NS5 областями генома. Использование тестов ІИ поколе¬
ния позволяет выявлять анти-HCV практически в 100% случаев у пациентов
с острым и хроническим гепатитом С.Более высокий уровень диагностики — применение ПЦР для индикации
в сыворотке крови генома (РНК) вируса гепатита С. При наличии репликатив¬
ной фазы вируса гепатита С практически всегда с помошью ПЦР удается найти
PHKHCVТест-системы для выявления анти-HCV и наборы для ПЦР выпуска¬
ются многими зарубежными фирмами (Abbott, США; Roche, Швейцария;
Organon Teknica, Голландия, и др.) и некоторыми отчественньми произво¬
дителями («Биосервис», Москва; «Аквап.част», С.-Петербург; «Вектор Бест»,
Новосибирск, и пр.). Все они широко представлены в России.ЛЕЧЕНИЕПринципы терапии при остром гепатите С такие же, как и при гепатитах А
и В, то есть всем бальным назначаются фосфоглив*, диета, двигательный режим
Глава 7. Острый гепатит С	231по схемам, изложеным в гл. З и 5. Однако многие гепатологи считают, что,
в отличие от гепатитов А, В, D, остро дебютировавший гепатит С, ввиду высо¬
кого потенциала хронизации, целесообразно лечить препаратами интерферона.
Уже есть убедительные данные, свидетельствующие о положительном влиянии
интерферона аііьфа в плане снижения частоты хронизапии гепатита С,Так, W.\bgel et al. (1996) лечїіли больных в возрасте 18-76 лет с острым
гепатитом С интерфероном альфа-2Ь в суточной дозе 10 млн ME в течение
18—34 сут.У 98% больных в процессе лечения наблюдали стойкое исчезновение
РНК HCV из сыворотки крови и нормализацию активности аминотрансфераз.
Проанализировав 17 публикаций по лечению острого гепатита С интерфе¬
роном альфа, А. Alberti и L. Benvegnu (2003) показали, что частота стойкого
исчезновения РНК HCV из сыворотки крови после данной терапии колеблется
от 37 до 100%, составляя в среднем 62% (частота спонтанного исчезновения
РНК HCV у нелеченых больных — 0—20%, средняя — 12%).Мы также полагаем необходимым назначение интерферона альфа в ком¬
бинации с фосфогливом* детям и взрослым с острым гепатитом С в течение3—6 мес.ПРОФИЛАКТИКАВвиду эпидемиологического сходства гепатита С и В пути предотвращения
инфицирования во многом идентичны. Они заключаются прежде всего в пре¬
сечении всех возможностей парентерального, в том числе и трансфузионного,
инфицирования. Применение одноразовых игл, соблюдение правил стерили¬
зации хирургических инструментов может полностью предотвратить инфици¬
рование при парентеральных манипуляциях.Для предупреждения инфицирования вирусом гепатита С при трансфузиях
крови и ее компонентов необходимо подвергать донорскую кровь скриішрова-
нию на наличие анти-HCV и РНК HCVСпецифическая профилактика вирусного гепатита С пока не разработана.СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ1.	Ершова О.Н., Шахгшіьдян И.В., Капенова Т.В, и др. Естественные п>ти передачи виру¬
са гепатита С — современный взгляд на проблему // Детские инфекции. — 2006. —
Т5.-№ 1.-С. 16-18.2.	КистеневаЛ.Б., ЧешикС.Г., Ламеновская В.В. и др. Особенное! и перинатальной
передачи вируса гепатита С; Маг. V Росс, конгресса детских инфекционистов. —
М., 2006. - С. 78-79.3.	Шахгшгьдян И.В., Ершова О.Н., Кршова М.В.тлщ>. Характеристика акгитюсти естес¬
твенных путей передачи вируса гепатита С // В кн: Вирусные гепатиты — эпиде¬
232	Глава 7. Острый гепатит Смиология, диагнострпеа, лечение и профилактика; Мат. VII Росс, научно-практич.
конференции. — м., 2007. — С. 103-104.4.	Шахгияьдян И.В., Ясинский А.А., Михайлов М.И. и др. Эпидемиологическая характе¬
ристика хронических парентеральных вирусных гепатитов в Российской Федерации:
Мат. VII конфссса детских инфекционистов. — М., 2008. — С. 168—169.5.	Мукомолов С.Л., Валькова И.В., Чайка Н.А. Вирусные гепатиты. — СПб.: Ин-т
им. Пастера, 1992. — 96 с.6.	Соринсон С.Н. Вирусные гепатиты. — Изд. 2-е. — СПб.: Теза, 1998. — 325 с.7.	Баранова Е.Б. Клинико-диагностическое значение обнаружения PHKHCV при
гепатите Су детей: Автореф, дис.... канд. мед. наук — М., 1998. — 21 с.8.	Семина С. В. Диагностика HCV-инфекции у детей от женщин с циркуляцией анти-
HCV: Автореф. дис.... канд. мед. наук — М., 2004. — 19 с.9.	Горячева Л.Т. НВ- иНС-вирусные инфекции у детей, инфицированных в раннем
возрасте: Автореф. дис.... д-ра мед. наук. — СПб., 2005. — 46 с,10.	Крылова М.В. Клинико-эпидемиологическая характеристика сочетания ВИЧ-инфек¬
ции с гепатитом С у беременных женщитт и активность перинатальной передачи воз¬
будителей этих инфекций: Автореф. дис.... канд. мед. наук — М., 2009. — 32 с.11.	Giovannini М., Tagger Л., Ribero M.L. et al. Materucl—linfant Transmission of Hepatitis С
Virus and HIV Infection: A Possible Interaction // Lancet. — 1990. — V 335. — P. 1166.12.	Dustin L.B., Rice C.M. Flying under the Radar: the Immunobiology of Hepatitis С // Ann.
Rev. Immunol. - 2007. - V 25. - P. 71-99.13.	ShararaA.L, HuntC., Hamilton J. Hepatitis С // Ann. Intern Med. — 1996. — V. 125. —
R 658-668.\A. WejstalR., Uermodsson S., IwarsonS., NorkransG. Mother-to-Infant Transmission of
Hepatitis С Vims Infection // J. Med. Virol. — 1990. — V. 15. — P. 178-180.15.	Roudot-ThoravalF,, Payflotsky J.-M., Deborges L et al. Anti-HCV Seroprevalence in
Pregnant Women in France j I Gut. — 1993. — V. 34. — P, 55—56.16.	Lam	McOmish F., Bums S.M, et al. Infrequent \fertical Transmission of Hepatitis С
Virus // J. Infect. Dis. - 1993. - V 167. - N. 3 - R 572-576.17.	Kuroku Т., Nishiguchi S., Fukuda K. et al. Vertical Transmission of Hepatitis С Virus (HCV)
Detected by HCV-RNA Analysis // Gut. - 1993. - V 34. - R 52-53.18.	Kumar R., FrossadP., Hughes P. Seroprevalence and Mother-to-Infant Transmission of
Hepatitis С in Asymptomatic Egyptian Wbmen // Eur, J. Obstet, Gynecol. Reprod. Biol. —
1999.-V 75.-R 177-182.19.	Manzin A. Dominant Role of Host Selective Pressure in Driving Hepatitis С Virus Evolution
in Perinatal Infection // J. Virol. - 2000. - V 74. - R 4327-4334.20.	Vogel W., Graziadeil., UmblauftF. et al. Hight Dose Tnterferon-a2b Treatment Prevents
Chronicity in Acute Hepatitis C. A Pilot Study // Digest. Dis. Sciences. — 1996. — V. 41. —
N.2,-R81-85.21.	Alberti A., BenvegnuL. Management of Hepatitis С // J. Hepatol. — 2003. — V. 38. —
R 104-118.
Глава 8ОСТРЫЙ ГЕПАТИТ GОстрый гепатит G вызывается РНК-содержащим вирусом из семейства
флавивирусов, отличным от вируса гепатита С из этого же семейства. Гепатит G
может манифестировать в виде безжелтушных форм, а также типичных легких
и среднетяжелых форм, с нередким исходом в хронический гепатит. Для гепа¬
тита G характерна частая коинфекция с гепатитом С, реже с гепатитом В.ИСТОРИЯ ИЗУЧЕНИЯИсточником, из которого был клонирован HGV, послужила плазма
(из серологического банка Центра по контролю заболеваемости, США) человека,
у которого имелся хронический гепатит «ни А, ни В» (Linnen J. et al., 1996). Этой
плазмой заражали обезьян тамаринов, что приводило к развитию у них гепатита.
Серологическое тестирование показало, что плазма пациента и сьгеоротки зара¬
женных обезьян были отрицательными на вирусы гепатитов А, В, D, С и Е.Следующим был этап поиска генетического аппарата нового гепатотроп-
ного агента. На основании сложных методических подходов, так называемого
библиотечного конструирования и иммуноскрининга, бьыо установлено, что
в плазме данного больного присутствуют иммунореакгивные клоны, имею¬
щие родство с нуклеотидными последовательностями HGV и в то же время
обладающие несколькими нуклеотидными вариантами, которых нет в данньпс
Американского генетического банка.Далее было показано, что геном HGV представлен РНК. Последующая
наработка иммунореактивного клона комплементарной ДНК позволила полу¬
чить полный геном вируса (состоящий из 9392 H>TcieoTHnoB), кодирующих
полипротеин из 2873 аминокислот.Другой группой исследователей из США был клонирован неизвес¬
тный еще гепатотропный агент ~ GB-вирус (HGBV-C). Источником
этого вируса послужила хранящаяся в серологическом банке плаз¬
ма крови хирурга с инициалами GB, болевщего гепатитом в 1960-
е гг. В связи с этим новый гипотетический вирус гепатита был обоз¬
начен как HGBV. При заражении обезьян тамаринов этой плазмой
у них развивался гепатит. Далее 11-й пассаж сыворотки болевших обе¬
зьян был использован для клонирования предполагаемого вируса.
В результате клонирования были получены три варианта HGB-агента.
При этом HGBV-A и HGBV-B представляли вирусы обезьяны тамарина,
а HGVB-C — вирус человека. Последний был идентифицирован с помо¬
щью генной амплификации с праймерами, образованными от совместных
234Глава 8. Острый гепатит Gнуклеотидных последовательностей вирусов HGBV-A, HGBV-B и HGBV-C
(HGV).На следующем этапе было показано, что последовательности HGV и HGBV-
С гомологичны более чем на 95%, что позволило считать их тесно связанными
(идентичными) изолятами одного вируса (Liniien J. et al., 1996).В результате огромной работы по анализу нуклеотидных, аминокислотных
последовательностей удалось установить, что HGV и его аналог HGBV-C наря¬
ду с HCV образует фуппу гепатит-ассопиированных вирусов внутри семейства
флавивирусов (Flaviviridae).ЭТИОЛОГИЯРНК HGVпостроена по схеме, характерной для всего семейства флавивиру¬
сов: на 5' конце находится зона, кодирующая структурные белки, на 3’ конце —
зона, кодирующая неструктурные белки (рис. 8.1).Молекула РНК содержит одну открытую рамку считывания (ORF);
кодирует синтез полипротеина-предшественника, состоящего примерно
из 2900 аминокислот. Вирус имеет постоянные участки генома (исполь¬
зуемые для создания праймеров, применяемых в ПЦР), но отличается
и значительной изменчивостью, что объясняется невысокой надежнос¬
тью считывающей функции вирусной РНК-полимеразы. Считается, что
вирус содержит соге-протеин (белок нуклеокапсида) и поверхностные
протеины (белки суперкапсида). Обнаружены различные варианты кап-
сидиых протеинов у разных изолятов; можно также предположить, что
существуют дефектные капсидные протеины. Различные варианты нук¬
леотидных последовательностей HGV у разных изолятов расцениваются
как различные субтипы в рамках единого генотипа или как промежу¬
точные между генотипами и субтипами. Вместе с тем отдельные авторы
считают, что существуют различные генотипы HGV,относя к последним
и GBV-C и HGV-prototype (Karayiannis P. et al., 1997; Wartellc C. et al,,
1997; He J.W.,2001).NCR — некодирующий участок (non-coding region)С — core (белок сердцевины)E1, Е2 — поверхностные (envelope) белкиNS — неструктурные (поп -structural) белки: Ы82-цинк-протеаза,
NS3 — геликазаNS5 — РНК - зависимая РНК-полимеразаРис. 8.1. Структура генома вируса гепатита G
Глава 8. Острый гепатит G	235ЭПИДЕМИОЛОГИЯHGV повсеместно распространен без значимых возрастных и половых
различий: в Германии — 2—4,7% населения, в России — 3,3-8, во Франции —2-4,2, в Италии — 1,5, в Испании — 3, в Нидерландах — 0,1-1,5, в Японии —
0,9, в Израиле — 5, в Южной Африке — 20, в США — 1,5-2%.Вирус передается исключительно парентеральным путем. Выявляемость
РНК HG V связана с проведенными гемотрансфузиями, а также с богатым парен¬
теральным анамнезом. У наркоманов, употребляющих наркотические вещества
внутривенно, вирус обнаруживается в 24% случаев. У пациентов, іюлучающих
гемодиализ, частота обнаружения вируса колеблется от 3,2 до 20%. У волонтеров—
доноров крови в США удельный вес инфидированности HGV — от 1 до 2%,
что считается весьма высоким показателем. Например, вьшвляемость HBV
и HCV у населения США существенно ниже. По данным отечественных иссле¬
дователей (Новиков Д.В, и др., 2000; Якимчук К.С., 2001; Кравченко ГА. и др.,
2005), вирус гепатита О обнаруживается у доноров крови с частотой 3,2—4%,
у больных на гемодиализе — в 28, у соматических больньгх — в 16,7, у больных
с HCV-инфекцией — в 24,2, у больных гемофилией — в 28% случаев.Имеются свидетельства существования полового и вертикального путей
передачи инфекции. По данным С. Тгеро et al. (1997), частота HG-виремии
во Франции среди страдающих заболеваниями, передающимися половым
путем (сифилис, ВИЧ-инфекция, хламидиоз), составляет 20, 19 и 12% соот¬
ветственно, что оказалось выше, чем в популяции в целом. К. Stark et al. (1996)
приводят данные о том, что частота выявления РНК HGV у гомосексуалистов
рг бисексуалов, не принимающих наркотические вещества, в Германии состав¬
ляет 11%, что выше, чем в популяции в целом; при этом частота обнаружения
РНК HGV оказалась больше у людей с бо.гьшим числом половых партнеров.
Существование вертикального пути передачи HGV в настоящее время нахо¬
дится в стадии изучения. Литературные данные показывают, что у детей, родив¬
шихся от HGV-позитивньгх матерей, РНК HGV обнаруживается в 33,3—56%
случаев, причем передача вируса не зависит от титра РНК HGV в сыворотке
крови матери. В то же время дети, родившиеся в результате оперативного
родоразрещения (кесарева сечения), оказывались РНК HGV-негативными,
а часть родившихся естественным путем, РНК НСУ-негативньпс в первые дни
и недели жизни детей становились РНК HGV-позитивными позднее. Кроме
того, HGV не обнаруживался в пуповинной крови. Все эго свидетельствует
о большей вероятности интранатального и постнатального инфицирования.Было предпринято исследование плазмы и сыворотки крови от пациентов
с различными заболеваниями печени (острые и хронические гепатиты, аутоим¬
мунный гепатит, первичный билиарный цирроз, гепатоцеллюлярная карцино¬
ма и др.) из различных районов мира (табл. 8.1).Как видно из данных табл. 8.1, практически при всех заболеваниях пече¬
ни выявлялись случаи с наличием HG-виремии. С наибольшей частотой
РНК HGV обнаруживалась у больных с ХГС (у 18 из 96 больных из Европы);
с меньшей частотой —у больных хроническим гепатитом «ни А, ни В, ни С*>
236Глава 8. Острый гепатит G(у 6 из 48 пациентов из Южной Америки, у 9 из ПО — из Европы), а также
у больных аутоиммунным (у 5 из 53 больных из Европы) и алкогольным гепа¬
титом (5 из 49 больных из Европы).По данным российских клиницистов (Логинов А.С. и др., 2000;
Шарафанова Т.И., 2001), с весьма большой частотой (в 26,8% случаев) у паци¬
ентов с хроническими заболеваниями печени выявляется в сыворотке крови
РНК HGV.Среди больных ХГВ выявлялись индивидуумы с одновременной
HGV-виремией, но подобное сочетание встречалось существенно реже, чем
совместная хроническая HCV-инфекция и HGV-инфекция.Таблица 8.1Частота HGV-вирешці у пациентов с заболеваниями печени (Alter H.J., 1997)КонтингентобследованныхРегионЧислообследован¬ныхЧастота выявления HGVвсегообна¬руженоHGVобнаруженотолькоHGVHGV+HBVHGV+HCVHGV+HBV+HCVПосттранс-
фузионный
гепатит
«ни А, ни Е»США1222000Австра.1ия121000Хронический
гепатит
«ни А, ни С»ЮжнаяАмерика4866000Епропа11099000Предпола¬
гаемый гепатит
«ни А, ни Е»Европа1211000Хронический
гепатит ВЕвропа7270700Хронический
гепатит СЕвропа961800180Гепатоцел-
люлярная кар¬
циномаЕвропа3020110АчкогольныйгепатитЕвропа4955000АутоиммунныйгепатитЕвропа5355000ПервичныйбилиарныйциррозЕвропа5810010
Глава 8. Острый гепатит G237Большой интерес после открытия HGV представляют полученные результа¬
ты тестирования на РНК HGV групп риска по парентеральному инфицирова¬
нию, а также у доноров-волонтеров (табл. 8.2).Таблица S.2Частота HG-виремии у пациентов с высоким риском парентерального инфицирования
и у доноров-волонтеров (Unnen J. et aL, 1996)КонтингентобследованныхРегионЧислообследо¬ванныхЧастота выявлетш HGVвсегоHGVтолькоHGVHGV+HBVHGV+HCVHGV+HBV+HCV1])уш1Ы пациентов с высоким риском парентерального инфицированияГемофиликиЕвропа49ОО8Больные с анемиейЕпрона10018ИНаркоманыЕвропа 602011Доноры-волонтерыДоноры, сдавшие
кровьСША7791313Доноры, отстраненные
от сдачи свежей крови
(АЛТ >45 МЕ/мл)США214Доноры, отстратюнные
от сдачи крови для замо¬
раживания
(АЛТ >45 МЕ/мл)США495Как следует из приведенных данных, примерно с одинаковой частотой у ге¬
мофиликов (у 9 из 49) и больных с анемиями (у 18 из 100), получающих много¬
кратные трансфузии крови, обнаруживается HG-виремия.Среди наркоманов у каждого третьего имеется HGV-инфекция. Причем во
всех іруппах риска есть немалое количество пациентов со смешанной инфек¬
цией, обусловленной двумя, а иногда и тремя гепатотропными вирусами.
Самое частое сочетание — в виде HCV и HGV-инфекции.Интересны результаты скринирования донорской крови. Доноров-волон¬
теров можно было разделить на две категории. К первой относились доноры,
считавшиеся здоровыми, и их кровь использовалась для трансфузий. Ко вто¬
рой категории — прочие доноры, в чьей сыворотке было выявлено повышение
активности АЛТ (более 45 ЕД/л), в связи с чем их отстранили от сдачи крови.В результате тестирования было выявлено, ^по среди 779 доноров первой
категории у 13 (1,7%) сыворотки крови оказались позитивными на РНК HGV.В то же время среди доноров второй категории (709 чел.) с примерно такой
же частотой — 1,5% случаев (И чел.) были выявлены сыворотки с наличием
РНК HGV.
238	Глава 8. Острый гепатит GСледовательно, среди доноров как с нормальной, так и с повышенной
активностью трансамиказ в сыворотке крови оказался одинаковым удельный
вес людей с наличием HG-виремии, способных при трансфузии крови пере¬
дать реципиентам вирус гепатита G.ПАТОГЕНЕЗВажным аспектом проблемы является доказательство способности HGV
вызывать острый гепатит и индуцировать хронический гепатит. Принимая во
внимание обнаружение данного агента у пациентов с острым и хроническим
поражением печени при серонегативности на другие вирусы гепатитов, можно
полаїать, что такой способностью вирус гепатита G обладает. Однако четких
доказательств пока нет, а имеющиеся косвешіьіс данные противоречивы.Известно, что, попадая в организм парентеральным путем, вирус циркули¬
рует в крови. РНК HGV начинает выявляться в сыворотке крови спустя 1 нед
после трансфузии инфицированных компонентов крови. Продолжительность
виремии соответствует максимальному сроку наблюдения — 16 лет. Болсс чем
9-лстнис обследования пациентов с персистирующей HGV-инфекцией пока¬
зали, что наблюдают как высокие (до ЮУмл), так и низкие (до ЮУмл) титры
РНК, при этом титры могут оставаться постоянными в течение исследуемого
периода или отмечаются их широкие колебания (до шести порядков), а также
периодическое исчезновение РНК HGV в образцах сывороток.РНК HGV была обнаружена в печеночной ткани (Kobayashi М. et al, 1998).
Тем не менее, как оказалось, не в каждом случае подтвержденной HG-виремии
в печени обнаруживалась РНК HGV Однако сведений, посвяшенных этому
крайне важному вопросу, в литературе весьма мало. Исследоваїіия in vitro показа¬
ли, что вирус прививается на клеточных культурах іепатоцитов и клеток гепато-
мы и не размножается на культуре клеток лимфомы. Экспериментальное инфи¬
цирование приматов HGV не вызывало поражения печени у шимпанзе, гої'да
как у игрунков (мармозетов) обнаруживались ишралобулярные некрозо-воспа¬
лительные изменения и воспалительная инфильтрация портальных трактов.Из HG-Biipyca, культивированного на клетках С НО, был выделен и час¬
тично очищен протеин Е2, на основе которого был приготовлен ИФА-тест для
выявления в сыворотке крови антител к HGV — анти-Е2. Исследования пока¬
зали, что аііти-Е2 появляются в сыворотке крови у пациентов после исчезно¬
вения у них из сыворотки крови РНК HGV и выздороатения от гепатита этой
этиологии.Антитела к вирусу гепатита G — это антитела к поверхностному гликопро¬
теиду Е2 HGV класса IgG и в настоящее время обозначаются как анти-Е2 HGV.
Они могут сравнительно непродолжительное время выявляться в крови одно¬
временно сРНКНСУ, но в дальнейшем исчезает PHKHGV, ив сыворотке
крови идентифицируются только анти-Е2 HGV (Новиков Д.В. и др., 2000;
Kleinmans S., 2002; Кравченко ГА. и др., 2005). Следовательно, анти-Е2 HGV
служит маркером санации организма от вируса гепатита G.
Глава 8. Острый гепатит G239КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНАПринимая во внимание результаты эпидемиологических исследо¬
ваний, правда, еще ограниченных, мошіо констатировать, что выявление
HGV-инфскции сочетается с широким спектром поражений печени: от острых
циклических гепатитов и хронических форм до бессимптомного носительства.Исследованиями Н. Alter et al. (1997) установлено, что около 75%
HGV-инфицированных реципиентов крови не имеют клинико-биохимичес¬
ких признаков гепатита.По данным этих же исследователей, в некоторых установленных случаях
гепатита, когда в сыворотке крови идентифицировался лишь HGV и не выяв¬
лялись другие известш>іе гепатотропные вирусы, повышение активности АЛТ
было незначительным, и связи между уровнем выявляемой РНК HGV и вели¬
чинами АЛТ практически не наблюдалось.Однако в других исследованиях (Kobayashi М. et al., 1998, Кіеішпап S., 2002)
прослеживается четкая взаимосвязь выявления РНК HGV клинико-биохими¬
ческим проявлением острого гепатита.В литерат>ре приводятся единичные описания с;іучаев острого гепатита G,
Так, в публикации J. Linnen et al, (1996) дается графический пример посттран-
сфузионного развития гепатита G у больного, перенесшего операцию с транс¬
фузией крови (рис. 8.2).Как видно из рис. 8.2, через 4 нед после операщш у больного отмечалось
повышение активности АЛТ, достигшее пика 170 ЕД/\и (норма 45 ЕД/мл)
через 12 нед после операции. Через 1 мес активность трансаминаз нормали¬
зовалась и оставалась такой же в течение послед>тоших 17 мес наблюдения
и далее. Результаты серологических исследований на вирусы гепатитов А, В,График-схема уровня АЛТ и обнаружения РНК HGV у больного
постранофузионным гепатитом после переливания кровиРис. 8,2. График-схема уровня АЛТ и обнаружения РНК HGV
240	Глава S, Острый гепатит GС были отрицательными, в то время как в момент подъема активности АЛТ
и далее уже на фоне ее нормализации в сыворотке крови больного методом
ПЦР обнаруживалась РНК HGV. Отрицательные результаты на HGV регист¬
рировались при стойко нормальных показателях активности АЛТ между 62-й
и 84-й неделями наблюдения (через 11 мес после снижения активности АЛТ).Ретроспективное исследование сыворотки крови донора, переливавшейся
данному пациенту, показало наличие в ней РНК HGV.При скриішровании сывороток крови от 38 больных со спорадичес¬
ким гепатитом «ни А, ни Е» из 4 штатов США (за период 1985—1993 гг)
РНК HGV была обнаружена у 5 (13%), а от 107 больных острым гепатитом С —
у 19 (18%). Сравнение клинической картины при гепатите G как моноинфек¬
ции с картиной при коинфекции, обусловленной вирусами гепатита С и G,
показало отсутствие различий между ними (Alter М. и et а1., 1997). В других
работах также бьшо показано отсутствие существенного влияния HG-вирус-
ной инфекции на течение вирусных гепатитов А, В иС при их сочетании
(Хлопова И.Н. и др., 1999).По нашим данным, среди 35 детей, больных острым и хроническим гепати¬
том неустановленной этиологии (повторные исследования на вирусы гепати¬
тов А, В, С, D — отрицательные), в 9,5% слу^гаев (у 5) был выявлен в сыворотке
крови вирус гепатита G; при этом он найден у 3 из 29 (10,3%) больных острым
гепатитом иу 2 из 24 (8,3%) хроническим гепатитом.В то же время вирус гепатита G значительно чаще обнаруживается в крови
пациентов гепатитом В или С (острым и хроническим). Так, ИGV-позитивны¬
ми оказались 1 из 39 (2,6%) больных острым і спатитом В, 4 из 80 (5%) больных
с хрони^геским гепатитом В, 5 из 57 (18,8%) больных хрон№іеским гепатитом С
и 1 из 6 детей с хроническим гепатитом В-(-С.Под нашим наблюдением находились 34 ребенка с РНК HGV-позитивным
статусом (16 заболевших были выявлены в нашей клинике и 18 поступили уже
с положительными результатами обследования на PHKHGV), что позволило
диагностировать у них текущую HGV-инфекцию. У 15 детей имелась HGV-
моноинфекция, протекавшая как острый гепатит G у 4 и как хронический
гепатит G у 12, включая 1 ребенка, у которого хронический гепатит G развился
в исходе острого гепатита G); у 19 детей была HGV-микст-инфекция, втом
числе у 1 — в сочетании с острым гепатитом В, у 6 — ХГВ, у 11 — ХГС и у 1 ~хгв+с.Всего с острым гепатитом G наблюдались 4 мальчика в возрасте 10 мес,1	шда, 4 и 9 лет.Ниже приводится характеристика острого гепатита G у 3 наблюдавшихся
детей. Больной в возрасте 10 мес поступил под наше наблюдение впоздіше
сроки от начала заболевния, в связи с чем у него не удалось оценить продол¬
жительность инкубационного периода и клинико-лабораторные проявления
заболевания.Парентеральный анамнез в предшествующий настоящему заболеванию
период был отягощен у всех 3 детей с острым гепатитом G и включал перели¬
вание свежезамороженной плазмы, стоматологические манипуляции, взятие
Глава 8. Острый гепатит G	24Ікрови для клинического анализа. Ориентировочная продолжительность инку¬
бационною периода составила у этих больных от 9 сут до 3 мес.У всех детей заболевание протекало в безжелтушной форме. Начиналось
остро, с подъема температуры тела до 38,5, 38,6 и 38 X (у одного ребенка
темэтературная реакция, возможно, была связана с сопугствуюшей ОРВИ).
Двое детей жаловались на тошноту, боли в животе, у одного отмечалась рвота.
На высоте заболевания размеры печени у всех пациентов бьиш увеличены,
край ее выступал из-под реберной дуіи на 1—4 см; у одного ребенка бьиш
увеличена селезенка (до 2 см из-под края реберной дуги). В сыворотке крови
отмечалось увеличение активности АЛТ в 3,5; 28,6 и 20,2 раза; ACT — в 2;
6,7 и 6,6 раза соответственно, уровень билирубина находился в пределах нор-
ма.1ьных значений, выявлялась PHKHGV. Течение заболевания характеризо¬
валось сохранением у двух больных симптомов интоксикации в виде субфеб-
рильной температуры тела, вялости, сниженного аппетита в сроки до 14 сут.
Нормализация биохимических показателей крови наступила к 12-м, 35-м сут¬
кам и через 5 мес соответственно от начала заболевания. Однако полное выздо¬
ровление произошло только у двух больных, с возвращением к норме размеров
печени в сроки до 28 сут и 4,5 мес и элиминацией РНК HGV в сроки, не пре¬
вышающие 4,5 и 5 мес от начала заболевания соответственно.Ниже приводится клинико-лабораторное наблюдение за больным острым
гепатитом G.Марат Л., 4 года 9 мес. Рос и развивался здоровым peOeHKOsf. В возрасте 6 мес пере¬
нес кишечную инфекцию, протекавшую с токсикозом и эксикозом, получая инфу-
зии коллоидных и кристаллоидных растворов. В возрасте 2 лет перенес пневмонию,
получал внуїримышечные инъекции антибиотиков. Прививюї по возрасту, За Змее
до настоятцего заболевания у ребенка осуществлялся забор крови из пальца. Заболел
остро, с подъема температуры і-ела до 38,6 "С, которая держалась на указанных циф¬
рах в течение 3 сут. Аппетит отсутствовал. Лечился амбулаторно с диагттозом ОРВИ.
На 4-е сутки заболевания появились тошнота, повторная рвота. На 7-е сутки от
начала заболевания, после обнаружения увеличенных размеров печени, бьш сделал
биохимический аігачиз крови и выявлено повышение активности АЛТ в сыворотке
до 12мкмо,ть/л ч (при норме 0,06-0,42). При поступлении в нашу' клинику (9-е сутки
болезни) состояние средней тяжести, жалобы на вялость, снижение аппетита, темпера¬
тура тела нормальтгая, кожный покров и видимые слизистые обычной окраски, чистые,
дыхательная и сердсчіто-сосудистая система без патологии, живот мягкий, болезнен¬
ный в правой подвздошной области, печень выступает из-под края реберной дуги на
3 см, селезенка не патьпируется, сту'л нормальный, моча светлая. В биохимическом ана¬
лизе крови обш;ий билирубин — 12 мкмо.тіь/л, конъюгированный — 3 мкмоль/л, АЛТ —
625 ЕД/л, ACT — 268 ЕД/л. Маркеры вирусных гепатитов А. В, С (анти-HAVIgM,
HByAg, анти-НВсоге IgM, анти-HCV, РНК HCV) при повтором тестировании не обна¬
руживались, но выявлялась РНК HGV при отрицательном анализе на анти-HGV, что
позволило диагностировать острый гепатит G. Выписан из стационара на 25-е сутки
от начала заболевания в удовлетворительном состоянии, печень выступала из-под края
реберной дуги на 1,5 см, активность АЛТ составила 187 ЕД/л, ACT — 64 ЕД/л. При даль¬
нейшем катамнестическом наблюдении отмечено полное клиническое выздоровление
242	Глава 8. Острый гепатит Gс нормализацией биохимических показателей крови к 35-му дню, а размеров печени —
к 4,5 мсс от начала заболевания. В эти же сроки отмечена элиминация РНК HGV.
Юц'шический диагноз: гепатит G, безжелт^'шная форма, острое течение.ДИАГНОСТИКАСпецифическая диагностика HG-вирусной инфекции основывается на
обнаружении с помощью ПЦР в сыворотке крови РНК HGV. Используемые
для постановки ГЩР праймеры специфичны к 5NCR, NS3 nNS5a областям
вирусного генома как к наиболее консервативным (Fukushi S. и et а1., 1996;
SchuletV. и et al., 1996; Thomas Н. и et al., 1997). Праймеры для постаиовки
ПЦР на HGV производятся фирмами Abbott (США) и Boerhinger Mannheim
(Германия). Из отечественных фирма Amplisens (ЦИМ эпидемиологии) и ряд
других производят праймеры для постановки ПЦР на HGV.Другой способ диагностики HGV-инфекции — тест на определение антител
к поверхностному гликопротеину Е2 HGV. На основе ИФА созданы тест-системы
для обнаружения анти-Е2 HGV, например тест-система фирмът Abbott (США).СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ1.	Новиков Д. В., Пименов В. К,, Самохвалов Е.Н. и др. Определение маркеров вируса
гепатита G в раапР1чных группах риска // Вопросы вирусологии. — 2000. — № 6. —
С. 20-22.2.	Якимнук К.С. Выявление маркеров инфицирования вирусами гепатита В, С, Е, G у па¬
циентов с болезнью и ситшромом Шегрена: Лвтореф, дис. ... канд. мед. наук — М.,
2001.-22 с.3.	Кравченко Г.Л., Новиков Д.В., ПтицынЮ.С. Сывороточный уровень растворимых
форм мембранных антигенов юіеток имкгупной системы у носителей маркеров
вирусного гепатргга G // Вопросы вирусологии. — 2005. — № 5. — С. 19—22.4.	Логинов А.С., Шарафанова Т.Н., ШьенкоЛ.Ю. и др. Случай инфицирования вируса¬
ми гепатитов ТТ и G у больных алкогольным циррозом печени // Терапевт, архив. —2000.	- № 2. - С. 58-60.5.	Шарафанова Т.Н. Вирусы гепатитов G и ТТ при хронических заболеваниях печени:
Лвтореф. дис. ... канд. мед. наук — М., 2001. — 29 с.6.	Хлопова КН., Быченко Д.В., Самохвалов Е.И. и др. Влияние вируса гепатита G на тече¬
ние острого гепатита В и С // Вопросы вирусологии. — 1999. — № 6. — С. 265—268.7.	LinnenJ., Wages}., Zhang-KeerZ.-Y. et al. Molecular Cloning and Disease Accociating
of Hepatitis G Virus: A Transfusion-Transmissible Agent // Science. — 1996. — V. 271. —
P. 505-508.8.	Karayiannis P., Hadziyannis S.J,, KimJ. et al. Hepatitis G Virus Infection: Clinicae
Characteristics and Response to Interferon // J. Viral Hepatitis. — 1997. — V. 4. —
P. 37-44.
Глава 5. Острый гепатит G	2439.	Wartetie С., Gerdami V., Planells R. et al. Impact of HGV/GBV-C Infection on Patients with
Chronic Hepatitis С (Abstract) // J, Hepatol. — 1997. — V. 26. — P. 216.10.	He J. W, Строение вир>’са i-епатита G //Росс, гастроэнтерол. журнал. — 2001. — № 2. —
С. 46-56.11.	Тгеро С., Agoli N., Guyen D, et al, Prevalence of GBV-C Infection in Various Groups of Risk
in France Evidence for Both Parenteral and Sexual Transmission (Abstract) //J. Hepatol. —
1997. -V. 26. - R 208.\2. Stark K., BienzJe U., HessC. et al. Detection of the Hepatitis G Virus Genom Among
Infection and Drug Users, Homosexual and Bisexual Men and Donors //J. Infect. Dis. —1996.	- V 174. - P. 1320-1323.13.	Kobayashi М., ChayamaK., Fukudama M. et al. Biochemical and Histological Features of
Hepatitis G Virus Infection // J. Gasti-oenterol. Hepatology. — 1998. — V. 13. — P 767-772.14.	Kleiman S. Hepatitis G Virus Biology, Epidemiology and Clinical Manifestation: Implications
for Blood Safety// Transfus. Med. Rev. - 2002. - V 15. - N. 3. - P 201-212.[5. Alter fU.^ Nakatsuji Y., MelpotderJ. et al. The Incidence of Transfusion-Associated
Hepatitis G Vims Infection and Its Relation to Liver Disease // New Engl, J. of Med. —1997.-V	336.-P. 747-754.16.	Schlueter V., Schmolke S., Stark K. et al Reverse Transcription — PCR Detection of
Hepatitis G Virus // J. Clin. Microbiol. — 1996, — V. 34. — P. 2660—2664.17.	Thomas H.C., Pickering S., Karayiannis P. Identification. Prevalence and Aspects of
Molecular Biology Hepatitis G Virus // J. Vir. Hepatol. — 1997. — V. 4. — P. 51-54.
Глава 9
ГЕПАТИТ TTVТТ-вирус получил свое название от первых букв английских слов, обоз¬
начающих способ передачи даішого вируса — трансфузионный {transfusion-
transmitted virus — TTV).ИСТОРИЯ ИЗУЧЕНИЯо	новом вирусе, обнаруженном у паииентов с посттрансфузионным гепа¬
титом неизвестной этиолопш, сообщили японские исследователи из группы
т. Nishizawa в 1997 г. Этот вирус был идентифицирован путем ПЦР из ориги¬
нального клона N22, выявленного в крови донора с повышенной активностью
АЛТ (106 БД) и с высоким титром ДНК TTV (ЮУмл).ЭТИОЛОГИЯГеном TTV представлен безоболочечной одноцепочечной кольцевидной
ДНК с отрицательной полярностью в 3853 нуклеотвда. Было показано сходс¬
тво строения данного вируса со структурой парвовирусов, определены 2 гене¬
тические фуппы с 30% разлившем нуклеотидных последовательностей, разде¬
ленные на подгруппы, отличавшиеся 11-15% уровнем различий нуклеотидных
последовательностей друг от друга. Таким образом были выделены подгруппы
Gla, Gib, G2a, G2b.Углубленные данные по расшифровке молекулярной и биофизической
структуры TTV убеждают в сходстве его с семейством Circoviridae (Springfeld С.
et al., 2000).Буквально в последние несколько лет появились новые данные о таксоно¬
мии TTV В соответствии с результатами исследований нескольких фупп авто¬
ров TTV классифицирован как представитель третьей группы гена Anellovirus
(анелловирус) и назван торко теновирусом {torque tenovirus — TTV) (Biagini Р.
et al., 2005, NinomiyaM. et al., 2008). Под обіцим названием «TT-virus» в на¬
стоящее время идентифицированы три анелловируса {anelloviruses): torque teno
virus — торко теновирус (TTV), torque teno mini virus — торко тено мини вирус
(TTMV) и torque teno midi virus — торко тено миди вирус (TTMDV) (Ninomiya М.
et al., 2008). Создаются тест-системы для дифференцированного изучения зна¬
чимости указанных трех анелловирусов для человека.Однако в настоящее время результаты эпидемиологических и клинических
исследований получены без разграничения ТТ-вируса на три анелловируса.
Глава 9. Гепатит TTV245ЭПИДЕМИОЛОГИЯКак установили Т. Nishizawa et al. (1997), a также Н. Okamoto et al. (2000),
TTV выявляется с большой частотой у больных хроническими гепатитами
«ни А, ни G» (46%), у больных с гемофилией (68%), у наркоманов (40%),
у больных на гемодиализе (46%), а также у доноров крови (12%) (табл, 9.1).Таблица 9.1Выявление ДНК ТГУ в сыворотке крови у различных q>yim населения Японии
(Okamoto Н. и et al., 1998)І1)уппаЧислообследованныхЧастота обнаружения
ДНК TTVФульминантный гепатит «ни А, ни G»199 (47%)Хронические заболевания печени «ни А, ни G»9041 (46%)Хронический гепатит32Цирроз печени4019 (48%)Гепатоцеллюлярная карцинома187 (39%)Гемофилия2819 (68%)Наркоманы, употребляющие наркотические
вещества в/в3514 (40%)Пациенты на гемодиализе5726 (46%)Доноры крови29034(12%)Заметны высокая частота обнаружения TTV (47%) у больных фульминант-
ным гепатитом, с хроническими заболеваниями печени неустановленной эти¬
ологии и относительно низкая его выявляемость у доноров крови (12%). Этот
факт может свидетельствовать в пользу гепатотропности TTV. Кроме того, есть
косвенные доісазательства возможной гепатотропности TTV: у больных пос-
ттрансфузионным гепатитом в сыворотке крови и печени ДНК TTV обнару¬
живалась в одинаковой концентрации, а иногда концентрация ДНК TTV была
выше в печени (Okamoto Н. et al,,1998).Открьггие TTV японскими учеными послужило основой для серии иссле¬
дований вдругріх странах. Прежде всего интересовало, насколько этот вирус
причастен к поражению печени в других регионах мира.Врачи из Лондонского института гепатологии (Naumov N. et al., 1998) обна¬
ружили ДНК TTV у 18 из 72 пациентов (25%) с хронически\ш заболеваниями
печени и у 3 из 30 здоровых людей (10%). При этом у большинства пациентов
с хроническими заболеваниями печени и наличием ТТЛ^ДНК в сыворотке
крови не выявлено существенных биохимических сдвигов и гистологических
признаков значительного поражения печени. Генотипирование 9изолятов
показало наличие тех же генотипов, что и в Японии: 3 больных были инфици¬
рованы генотипом 1, который имел 4% вариабельность нуклеотидных последо¬
вательностей, а 6 — имели генотип 2 с 15—27% дивергенцией нз^клеотидов.
246	Глава 9. Гепатит TTVУченые из Эдинбургского университета (Simmonds P. et al., 1998) TT-
виремию выявили лишь у 19 (1,9%) из 1000 добровольных регулярных
доноров крови, причем TTV-инфекция отмечалась только у пожилых
доноров (средний возраст — 53 года). Контаминация данным вирусом
концентратов факторов свертывания крови оказалась высокой — 56% (10
из 18 образцов). Инфекция TTV верифицирована у 4 (19%) из 21 пациента
с фульминантной печеночной недостаточностью неустановленной этио¬
логии, причем в 3 из 4 случаев TTV был обнаружен в начале болезни, и,
следовательно, его этиологическая роль в развитии тяжелого гепатита не
может быть исключена.По данным американских исследователей (Charlton М. et al., 1998), TTV-
инфекция выявлена в 1% случаев у доноров крови (у 1 из 100), в 15 (у 5 из 33) —
у больных криптогенным циррозом печени, в 27 (у 3 из 11) — у больных иди-
опат№іеским фульминантным гепатитом, в 18 (у 2 из 11) — у больных, полу¬
чавших гемотрансфузии, и в 4% (у 1 из 25) — у больных без парентеральных
манипуляций в анамнезе. Таким образом, наличие в анамнезе гемотрансфузий
ассоциируется с высоким риском инфицирования TTV-инфекцией (относи¬
тельный риск 4,5).Доказано, что TTV может передаваться не только парентератьным путем, но
и фекально-оральным (Okamoto Н. et al, 1998), а также воздушно-капельным
и половым путем (Yzebe D. et al., 2002).КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНАИмеются единичные описания клинической картины острого, преиму¬
щественно посттрансфузионного, гепатита TTV у взрослых пациентов. При
этом инкубационный период варьирует от 6 до 12 нед. Заболевание начина¬
ется с повышения температуры тела, в основном в пределах 38 “С, появления
астенодиспептического синдрома, увеличения размеров печени и гипер-
ферментемии — повышения активности АЛТ, ACT, ГГТП и др. (Kanda Т.,
1999). В большинстве случаев острый гепатит TTV протекает в безжелтушной
форме.Значительно чаще отмечается коинфекция TTV-гепатита с другими вирусны¬
ми гепатитами, нежели ТТ-вирусная моноинфекция (Hayaski К. et al., 2000).В доступной нам литературе нет публикаций относительно TTV-инфекции
у детей.По данным нашей клиники, ДНК TTV была обнаружена в сыворотке крови
уЗ (18,6%) из 19 пациентов с острым гепатитом неустановленной этиологии
и у 2 (9%) из 22 пациентов с хроническим гепатитом неустановленной этиоло¬
гии. Кроме того, ДНК TTV найдена у 1 из 3 пациентов с острым гепатитом С,
у 14 (65,8%) из 21 пациента ХГС и у 1 из 2 - с ХГВ+С.Следовательно, с наибольшей частотой (в 65,8% случаев) геном TTV обна¬
руживается в сыворотке крови больных с ХГС. В то же время весьма часто
Глава 9. Гепатит TTV	247(в 18,6% случаев) ДНК TTV выявлялась при остром гепатите неустановленной
этиологаи и в 9% — при хроническом гепатите неустановленной этиологии.Все трое детей с острым гепатитом и с наличием в крови только ДНК TTV
не имели отчетливого парентерального анамнеза, у двух детей за 12мес до
настоящего заболевания наличие парентеральных манипуляпий родителями
вообще отрицалось. Выявились дети в тех учреждениях, которые они посещали
(детский сад, школа), по контахту с заболевшими гепатитом А. Заболевание
начиналось остро, с повышения температуры тела до 38 °С, сохранявшейся
1—2 сут, болей в животе, тошноты, 1—4-кратной рвоты и ухудшения аппетита.
Ни у кого не отмечалось желтушности склер и кожного покрова, но у всех бьыа
>^еличена печень.В биохимическом анализе крови вьіявліьіось 5—12-кратное возрастание
активности АЛТ и ACT в первые 2-3 нед болезни с последующей нормализа¬
цией в сроки 2-6 мес.Приводим историю болезни Алексея Ф., 6 лет.Поступил Б клинику 25.11.1993. Ребенок из двойни; рошится от нормальной беремен¬
ности с массой 2500 г, развивался по возрасту. Полечил все профилактические прививки.
Перенес ветряную оспу, скарлатину; острьши респираторными инфекциями болел редко.
За 12 мес до настоящего заболевания парентеральный ана\шез отрицается.Заболел остро 6.11.1993 : поднялась температ^за тела до 38 °С, появітись боли в живо¬
те, тошнота, 4 раза была рвота, отказывался от еды. Был оставлен лома. В связи с тем что
в іруппе детского сада, которую посешал ребенок, были зарегистрированы случаи гепа¬
тита А, он был обследован. В сыворотке крови выявлено повышение активности АНТ до
176 ЕД и ACT до 86 ЕД (при норме 35 ЕД), исследования на анти-HAV IgM и HBjAg бьити
отрицательными. При обследовании через 19 сут (25,11.1993) отмечались сохранение гипср-
ферментемии, увеличение и уплотнение печени. Ребенок тоспитатизирован в клинику.При поступлении состояние ребенка удовлетворительное, несколько снижен
аппетит. Желтухи нет, язык слегка обложен беловатым налетом. Легкие и сердце — без
особенностей. Живот мягкий, безболезненный, печень плотноватой консистенции,
пальпируется на 1,5 см ниже реберного края, селезенка не пальпируется. В период
пребывания в стационаре отмечались колебания активности А1Т от 200 до 348 ЕД,
а ACT от 206 до 213 ЕД; оста.1ьные биохимические показатели бьши нормальными.
При серологическом исследовании результаты на анти-HAV IgM и HB^Ag и анти-
HCV отрицательны.При ультразвуковом сканировании: ткань печени нормальной эхогенности, жел¬
чный пузырь правильной формы, сокращен после приема воды, стенки его тонкие,
полость эхонегативна; селезенка в норме, увеличены размеры поджелудочной железы.Клинический диагноз: вирусный гепатит неустановленной этиологии («ни А, ни В,
тти с»), позднее пост>тшение, панкреатопатия.В дальнейшем при катамнестическом обследовании через 4 мес состояние удовлет¬
ворительное. Печень не і'величена, отмечается нормализация активности аминотран-
сфераз. При катамнестическом обследовании через Згода состояние и самочувствие
ребенка хорошие; печень и селезенка не увеличены, активность АЛТ и ACT в норме.
248	Глава 9. Гепатит TTVПри ретроспективном серологическом исследовании в сыворотках крови от 6,12.1993.
(31-е сутки от начала болезни) выявлена ДНКТТУ и не обнаружена РНК HGV.
При катамнестическом обследовании через 3 года результаты серологии на HBjAg,
РНК HG V и ДНК TTV отрицательные.Окончательный диагноз: TTV-гепатит, безжелтушная форма, острое течение.Относительно исходов остро начавшегося гепатита TTV окончательного
мнения нет. Может быть выздоровление, но наблюдается и хронизация.ДИАГНОСТИКАДиагностика TTV-инфекции осуществляется на основании обнаружения
в сыворотке крови (в печени) ДНК TTV с помощью ПЦР. Значимость антител
к TTV не установлена.СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ1.	Springfeld С., Bugert J.J., Schnitzler 7^. et al. ТТ-Virus as Human Pathogen: Significance and
Problems // Virus Genes. - 2000. - V. 20. - N. 1. - R 35-45.2.	Biagini P., Todd D., BendinelU M. ei al. Anellovirus // Virus taxonomy. Fighth Report of the
International Committee on Taxonomy of Viruses, — Elsevier, San Diego: Academic Press,
2005.-P.335-341.3.	Ninomiya M,, Takahashi М., NishizawaT. et al. Development of PCR Assays with
Nested Primers Specific for DiJTerential Detection of Three Human Anelloviruses and
Early Acquisition of Dual or Triple Infection During Infancy // J. Clin. Microbiol. —
2008. - V 46. - N. 2. - P. 507-514.4.	Okamoto H., Ahahane K, UkitaM. et al. Fecal Excretion of a nonenveloped DNA Virus
(TTV) Associated with Posttransfiision non ADG Hepatitis // J. Med. Virol. — 1998. —V	56.-R 128-132.5.	Nademov N.V., Petrova E,P., Thomas M.G., Wiliams R, Presence of Newly Described
Human DNA Virus (TTV) in Patients with Liver Disease // Lancet. — 1998. — V. 352. —
N. 9123. - P 195-197.6.	Simmonds P., Davidson F., Lycett C, et al. Detection of a Novel DNA Virus (TTV) in Blood
Donors and Blood Products // Lancet. — 1998. — V. 352. — P. 191-192.7.	Okamoto H., NishizawaT, KishimotoJ. et al. Circular Double-Stranded Forms of TTV
DNA in the Uver 11 J. Virol. - 2000. - V. 74. - P 5161-5167.8.	Charlton M,,Adjei P.,Poterucha J. etal, TT-VirusInfectioninNorthAmericanBloodDonors,
Patients with Fulminant Hepatitis Failure and Cryptogenic Cirrhosis // Hepatology. —1998.	- V 28. - N. 3. - R 842-893.9.	Kanda T, Ikenchi Т., Seta T. et al. The Role ofTT-VirusInfectionin Acute Viral Hepatitis//
J. Hepatol. - 1999. - V 29. - R 108.10.	Hayaski K., Fukuda Y., Hayakawa T. et al. TT-Virus (TTV) Infection in Patients with Acute
Hepatitis I j Nippo Rinsho. - 2000. - V 58. - N. 6. - P 1322-1325.11.	Yzebe D., Xmref S., Baratin D. et al. TT-Virus. A Review of the Literature I j Panminerva
Med. - 2002. - N. 3. - R 167-177.
Глава 10ОСОБЕННОСТИ ВИРУСНЫХ ГЕПАТИТОВ
У БОЛЬНЫХ С СОМАТИЧЕСКИМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИВирусные гепатиты с парентеральным путем передачи широко распростра¬
нены в соматических стационарах. К группе высокого риска инфицирования
можно отнести всех больных с хроническими заболеваниями, особенно, полу¬
чающих переливания препаратов крови, многочисленные инъекции, другие
парентеральные манипуляции.Присоединение вирусного гепатита у пациентов с соматическими забо¬
леваниями приводит к ухудшению их состояния, сужает терапевтические
возможности в отношении основной патологии и в целом ухудшает прогноз.
На практике данные о частоте вирусных гепатитов у пациентов соматических
стационаров могут быть занижены, поскольку в ряде случаев выявляются
лишь клинически выраженные формы инфекции. Атипичные формы болезни
диагностируются не всегда, и им не уделяется должного внимания, хотя в эпи¬
демиологическом отношении они наиболее опасны.Учитывать особенности течения вирусных гепатитов у пациентов с сомати¬
ческой патологией важно с практической точки зрения, так как это позволяет
определить оптимальную тактику их лечения.С учетом применения как патогенетических, так и этиотропных средств
большое значение имеет разработка комбинированного лечения хронических
вирусных гепатитов с применением препаратов рекомбинантного интерферо¬
на а и противовирусных средств (рибавирин, римантадин, амантадин, фосфог-
лив* и др.).МОЛЕКУЛЯРНАЯ ЭПИДЕМИОЛОГИЯ ВИРУСНЫХ ГЕПАТИТОВ
У ДЕТЕЙ С СОМАТИЧЕСКОЙ ПАТОЛОГИЕЙЧастота выявления и пути передачи гепатита В среди групп
повышенного риска зараженияОбщая HBV-инфицированность детей с сахарным диабетом в клиниках
Москвы в 90-е гг. XX в. составляла 13,8%, с хроническими заболеваниями
легких — 32,8, бронхиальной астмой — 33,3, нефрологической патологией
(не получавших лечение гемодиализом) — 18,9, гемофилией —■ 85,2%.Повсеместное применение одноразового инструментария, тестирование на
HBjAg препаратов крови и вакцинация против гепатита В привели к некото¬
рому снижению уровня распространенности этой инфекции среди пациентов
2Ь0 Глава 10. Особенности вирусных гепатитов у больных с соматическими...с соматической патологией. Распространенность HB§Ag в настоящее время
среди пациентов отделений гемодиализа колеблется от 12 до 25% [65]. Среди
больных, получивших трансплантацию почки, 13—20% являются HBsAg-пози-
тивными [80]. Среди пациентов с гемобластозами HBgAg выявляется у 10-15%,
тогда как антитела обнаруживаются у 40-50% этих больных [89].По данным регистра Российского диализного общества, в Москве 9,8%
пациентов гемодиализа инфицированы вирусом гепатита В, что в несколько
раз превышает уровень заражения в общей популяции. При этом отмечено
снижение инфицированности HBVв российской диализной популяции за 5 лет
с 22,4% до указанных выше 9,8%. Такая тенденция связана с увеличением доли
отделений, проводящих вакцинацию против гепатита В, с выделением залов
и аппаратов «искусственная почка» для пациентов, имеющих в крови маркеры
вирусных гепатитов. Косвенным подтверждением этого служит то, что доля
впервые инфицированных HBV в отделениях, проводящих 100% вакцинацию
против гепатита В, составляет всего 1,6% [1].В 1999 г. инфицированностъ пациентов вотделеш-гях гемодиализа Украины
вирусами парентеральных гепатитов составляла 74%, Благодаря проводимым про-
филакп^гческим мероприятиям в 2006 г. этот показатель снизился до 44,9% [27].При первичном скрининге HBgAg выявляется у 6,4% взрослых больных
острым лейкозом. ДНК HBV регистрируется у 8,6% пациентов. При этом
в 47,3% случаев HBV профиль больных острым лейкозом представлен анти-
тельными маркерами — изолированными или в различных сочетаниях (анти-
HBs, анти-HBt;, анти-НВрЗ, свидетельствующими о перенесенной инфекции.
Изолированные анти-НВ^ — признак возможной латентной инфекции —
определяются у 4,3% больных [21].13,8% детей с острым лимфобластным лейкозом позитивны по анти-HBs,
86,2% негативны по анти-HBs на момент диагностирования острого лимфо¬
бластного лейкоза. У 2,9% вакцинированных против гепатита В и 30,9% невак-
цинированных пациентов развивается HBV-инфекция. У 15,0% детей, полу¬
чающих лечение по поводу острого лимфобластного лейкоза, регистрируется
HBV-инфекция [108].Таким образом, несмотря на проводимые профилактические мероприятия,
HBV-инфекция широко распространена среди пациентов соматических стацио¬
наров. Этому во многом способствует и то, что вирус гепатита В может длительное
время сохраняться вне организма, а НВеАе-позитивньіє пациенты с HBV-инфекци¬
ей при наличии открытых ран и их контакте с поверхностями окружающей среды
способны оставлять на них большое количество (10'—10^) вирусных частиц [43].В связи с этим пациентам с HBV-инфекцией необходимо закрывать открытые
раны и царапины, удалять с использованием дезинфицирующих средств капли
крови, попавшие на окружающие предметы, поскольку на них вирус может сохра¬
няться по меньшей мере 1 нед. Стедует отметить, что пациенты с HBV^-инфек-
цией, имеющие высокий уровень HBV ДНК в сыворотке крови, являются более
контагиозными, ^гго доказывается передачей вируса от таких матерей детям [43].Возможна передача HBV-инфекции при выполнении медицинскими
работниками своих профессиональных обязанностей [64]. Именно поэтому
Глава 10. Особенности вирусных гепатитов у больных с соматическими... 251для пациентов с HBV-инфекцией, являющихся медицинскими работни¬
ками, Американский центр контроля и предотвращения заболеваний дает
следующие рекомендации: НВеА§-позитивньіє сотрудники не имеют права
выполнять инвазивные процедуры без предварительной консультации и ре¬
шения экспертной комиссии. По этому решению они допускаются к прове¬
дению таких процедур только при наличии определенных условий, вклю¬
чающих предварительное информирование пациентов о наличии у врача
HBV-инфекции [43].До настоящего времени горизонтальная передача HBV-инфекции в стаци¬
онарах недостаточно изу^іена. Описанию внутрибольничных вспышек уделено
значительное внимание, но акцент при этом делается на инфицировании через
кровь. Сведения о вирусной нагрузке в других секретах организма ограничены.
У людей с выраженной виремией могут отмечаться высокие титры ДНК HBV
в других секретах организма. Это имеет особое значение с точки зрения про¬
грамм и правил, направленных на профилактику инфицирования, и подчер¬
кивает важность регулярного определения ДНК HBV для оценки хронических
носителей как источника инфекции [43].В связи с вышеуказанными эпидемиологическихги особенностями соматичес¬
ких стационаров, пациенты, составляющие группу риска по HBV-инфекции даже
после проведения вакцинацрш (больные с гемобластозами, злокачественными
солидными опухо.ттями, гемофилией), пациенты отделений гемодиализа, а также
медицинские работішки должны проходить обследование лля определения титра
анти-НВ<і всьгеоротке крови. В соответствии с Американским консенсусом по
гепатиту В медицинские работники должны обследоваться через 1—6 мес после
проведения вакцинации; пациенты на гемодиализе — ежегодно [76].При обследовании на наличие маркеров гепатита В медицинских работников
и первичных доноров в Санкт-Петербурге HBjAg обнаруживается у 4,8% меди¬
ков и у 2,3% доноров крови, анти-НВ^ — у 30,4 и 15,8% соответственно [28 J.
В Москве среди медицинских работников HBjAg обнар>'живается в 4% сл>'ча-
ев, анти-HBs — в 33, в Минске — у1,9и31,1% соответственно. Частота обна¬
ружения анти-НВд у медработников зависит от медицинского стажа. После 15
лет работы в медицинских подразделениях анти-HBs выявляются почти в 90%
случаев [13, 14, 28,],С высокой частотой (30—100%) обнаруживаются анти-HBs не только среди
ранее не вакцинированных работников хирургических отделений, но и среди
сотрудников диагностических служб [12]. При этом инфииированность возрас¬
тает с увеличением стажа работы [22].У детей с соматическими заболеваниями частота выявления маркеров HBV
также не\тслонно повышается с увеличением срока наблюдения. При этом
длительность наблюдения по поводу соматической патологии на момент забо¬
левания острым гепатитом В составляет менее 1 года у 45,7%, от 1 до Злет —
у 31,4% и более 3 лет — у 22,9% детей, что свидетельствует об инфицировании
уже на ранних этапах наблюдения.Кроме того, известно о существования «скрытой» HBsAg-негативной HBV-
инфекции, единственными маркерами которой служат антитела к капсидному
252 Глава 10, Особенности вирусных гепатитов у больных с соматическими,..антигену HBV (анти-НВс) и вїфусная ДНК. Часть случаев такой HBsAg-нега-
тивной HBV инфекции обусловлена наличием «ускользающего» варианта
вируса, чей HBjAg не вьывляется в коммерческих диагностикумах. Причиной
остальных случаев HBsAg-негативной HBV-инфекции становятся низкий
уровень репликации HBV (порядка 10^—10^ копий/мл) и экспрессии вирусных
белков.Частота выявления «скрытой» инфекции, определяемой по наличию вире-
мии иву составляет 2,7% среди наркоманов, 0,79% — среди онкологичесюіх
больных и 2,9% — среди медицинских работников, что превышает аналогичный
показатель в группе доноров крови [2], Однако роль «скрытой» HBV-инфекции
в эпидемиологическом процессе остается дискутабельной.Распространенность генотипов гепатита ВШтаммы вируса гепатита В, изолированные в различных частях мира,
классифицируются на 7 генетических групп и подразделяются на генотипы,
обозначаемые буквами латинского алфавита (А, В, С, D, Е, F, G). Генотипы
HBV имеют различное географическое распространение. Так, по данным
Национального института инфекционных болезней Японии, в США чаще
встречаются генотипы А и С, во Вьетнаме — В и С, в Египте — D, в Гане — Е,
в Боливии — F, в Японии — С, Генотип G обнаружен в США и Франции. Кроме
того, существуют неклассифїщируемьіе штаммы HBV, обозначаемые обычно
аббревиатурой UC. В Узбекистане у 77,5% детей с гепатитом В обнаруживается
генотип D, у 15 — генотип А и у 7,5% — генотип С. При этом генотип С выяв-
^тяется преимущественно у этнических корейцев.Наиболее часто обнаруживается среди российских детей с хроническим
гепатитом В, протекающим на фоне соматической патологии, генотип D (у
52,8%). Генотип А выявлен у 6,3%, Е — у 4,4% детей. Генотипы В, С, F не обна¬
руживаются. Вместе с тем почти у 25% детей выявляются неклассифицируемые
генотипы HBV. Вероятно, в дальнейшем некоторые из них могут быть класси¬
фицированы, поскольку не исключена возможность расшифровки и включе¬
ния в классификацию новых генотипов HBV.Интересным представляется обнаружение у 12% больных сразу 2, а у 0,6% -
и 3 генотипов HBV, Учитывая то, что вирус гепатита В менее способен к мута¬
циям, по сравнению с HCV, а также то, что при создании праймеров для гено-
типирования используются нуклеотидные последовательности консерватив¬
ных участков генома HBV, вьывление нескольких генотипов у одного пациента
может свидетельствовать о неоднократном заражении его вирусом гепатита В
в ходе лечения.Статистически достоверных разліічий распространенности генотипов HBV
при различных соматических заболеваниях не выявлено.Распространенность генотипов HBV среди российских детей с соматичес¬
кой патологией отражает общую тенденцию - преобладание в Европейском
регионе генотипов D и А, тогда как в Японии и странах Юго-Восточной Азии
преобладают генотипы В и С, а в Африке — А и Е [88].
Глава 10, Особенности вирусных гепатитов у больных с соматическими... 253Распространенность и пути передачи гепатита С в группах рискаС внедрением в медицинскую практику вакцинопрофилактики гепатита В
удельный вес гепатита С у больных с соматическими заболеваш-іями повысился.Поскольку HCV передается при переливании инфицированной крови и ее
производных или посредством других механизмов, не имеющих отношения
к гемотрансфузиям, можно классифицировать инфекцию как социально-при-
обретаемое заболевание. В развитых странах доминантный механизм распро¬
странения HCV-инфекции постоянно меняется. В детском возрасте гепатит С
имеет в основном трансфузионное происхождение, продукты крови с 1991 п
стали проходить скриниіпч>вое обследование на HCV, и частота постгранс-
фузионных заболеваний гепатитом С заметно снизилась. Однако число детей
с посттрансфузионным гепатитом растет, и распространенность социально-
приобретенного детского гепатита С будет увеличиваться.Маркеры HCV-инфекции среди российских детей с гемофилией определя¬
ются в 58,1%, гемобластозами — в 53,8, злокачествеными солидными опухоля¬
ми — в 24,4, у пациентов центра гемодиализа — в 55,8% случаев [15].Частота выявления анти-HCV у детей с соматическими заболеваниями
возрастает с увеличением срока наблюдения по поводу соматической патоло¬
гии. При этом длительность наблюдения по поводу основного заболевания на
момент начала острого гепатита С составляет менее 1 годау 41,2%,от 1 доЗ лет—
у 35,3 и более 3 лет — у 23,5%, что свидетельствует об инфицировании уже на
ранних этапах наблюдения.Распространенность HCV-инфекпии среди больных с гемобластозами в раз¬
витых странах значительно ниже, чем в России, — от 2 до 20% [89,108].В связи с разработкой и внедрением в практику определения в сыворот¬
ке крови специфических структурных антигенов вируса гепатита С методом
ИФА, встает вопрос об оценке диагностической значимости этого теста, в пер¬
вую очередь для обследования пациентов с иммуносупрессивными состояни¬
ями, к которым относятся и пациенты с онкогематологической патологией,
получающие курсы интенсивной химиотерапии. Установлено, что соге-анти-
генНСУ сочетается в 77,3% с.іучаев с выявлением PHKHCV. Обращает на
себя внимание отсутствие РНК HCV у 22,7% соге-антигена HCV-положитель-
нььч пациентов. Среди анти-НСУ-положительных больных с отсутствующим
в крови соге-антигсном в 65,9% случаях была выяалена РНК HCV. При этом
некоторые анти-HCV-положительные образцы сыворотки крови могут быть
одновременно негативны по РНК HCV и соге-антигену HCV. Это позволяет
сделать заключение о незначительной диагностической значимости опреде¬
ления соге-антигена HCV у пациентов сХГС на фоне онкогематолопіческой
патологии [26].По данным Американского центра контроля и предотвращения заболева¬
ний, распространенность HCV-инфекции среди пациентов отделений гемо¬
диализа достигает 64%, среди больных с гемофилией, получавших препараты
крови, приготовленные до 1987 г., — 74-90%, среди получавших гемотрансфу¬
зии по поводу различных заболеваний до 1990 г. — 5—9%.
254 Глава 10. Особенности вирусных гепатитов у больных с соматическими...Среди пациентов с гломерулонефритом распространенность HCV-инфек-
ции продолжает достигать 10—20% в США, в Японии — 60%. Среди японских
больных, получающих лечение гемодиализом, 18% являются серопозитив¬
ными в отношении НСУ но распространенность анти-HCV у этих больных
возрастает с увеличением срока лечения гемодиализом. Таким образом, более
40% пациентов, получавших гемодиализ более 10 лет, становятся анти-HCV
серопозитивными. Среди больных, получающих перитонеальный диализ, рас¬
пространенность HCV-инфекции ниже — 15—20% из них являются анти-HCV
серопозитивными.Частота выявления РНК HCV среди пациентов отделений гемодиализа —
от 25 до 70%, по данным различных авторов [801.Среди итальянских больных, получающих лечение гемодиализом, 22,3%
имеют серологические и/или вирусолопріеские маркеры HCV-инфекции, при¬
чем 15% - и анти-HCV, и РНК HCV Концентрация РНК HCV у этих пациентов
колеблется от 6,06x10' до 6,2х10'*МЕ/мл, а средняя концентрация составляет
1,9x10- МЕ/мл. 13,5% из РНК HCV-позитивных больных имеют высокие кон¬
центрации РНК (>1x10’МЕ/мл). Среди пациентов отделений гемодиализа
выявлены 2% серонегативньгк, но имеюпїих РНК HCV в сыворотке крови [59].При обследовании людей, составляющих группы риска, в г. Череповце нали¬
чие анти-HCV выявлено: у больных, находящихся на амбулаторном гемодиа¬
лизе, в 27,1%; у пациентов нарко- и кожно-вснсрологических диспансеров -
в 74 и 7% соответственно; у медработников — в 3%. Частота выявления анти-
HCV значительно превышала таковую среди здорового населения (у бере¬
менных в Череповце анти-HCV выявляли в 1998 г в 1,6%, в 2005 г — в 2,7%
случаев) [5].Концентрация PHKHCV в сыворотке крови больного и вирусоносителя
обычно невысока и, как правило, не превышает 10^ копий/мл, что значитель¬
но меньше соответствующих показателей при гепатите В (10'-10^*^ копий/мл)
и определяет более высокую инфицирующую дозу HCV по сравнению с HBV.
Кроме того, обнаруживается незначительное количество серонегативных паци¬
ентов, имеющих в сыворотке крови РНК вируса. После трансплантации почки
количество НСV-инфицированных больных повышается на 5—7%.Хотя в подавляющем большинстве слу'юев HCV-инфекиия протекает в ла¬
тентных и бессимптомных формах, в настоящее время б6.іьшая часть мани¬
фестных заболеваний острым гепатитом С становится результатом заражения
при проведении разли^шых парентеральных манипуляций, в том числе у детей
с тяжелыми соматическими заболеваниями. При этом эпидемический процесс
может проявиться локальными вспьішісами гепатита С в случае вовлечения
значительного числа людей из групп риска (локальные вспышки в стациона¬
рах, центрах плазмафсреза и др).Пути снижения инфицированности гепатитом С в группах риска1,6% американских детей, получавших гемотрансфузии в 1982-1992 гг.,
позитивны по анти-HCV и 1,4% — по PHKHCV. Среди HCV-инфицирован¬
ных детей число получавших свежую цельную кровь было значительно выше.
Глава 10. Особенности вирусных гепатитов у больных с соматическими,.. 255чем среди негативных по HCV. Поскольку HCV-инфекция обычно протекает
бессимптомно, инфицированные дети не выявляются без специального тес¬
тирования. Выявление пациентов со скрытой HCV-инфекцией, особенно
ятрогенно опосредованной, является важным, особенно в связи с повышением
эффективности лечения гепатита С в настоящее время [77].Повсеместное тестирование после 1992 г на маркеры HCV-инфекции среди
доноров и больных с соматической патологией постепенно приводит к по¬
вышению безопасности лечения с использованием крови и ее компонентов
и снижению риска инфицирования HCV пациентов с гематологическими
и онкологическими заболеваниями. Отмечается снижение распространеннос¬
ти HCV-инфекции среди данной группы пациентов; примерно 20% взросльъ\
больных и 50% детей в 1992 г. и 4,7% обследованных больных и 0,4% доноров
крови в настоящее время (р <0,05) [47].Подобная тенденция прослеживается и при скрининге РНК HCV, регист¬
рируемой в настоящее время у 4,3% пациентов с острым лейкозом [21].Тем не менее предупреждение посттрансфузионного гепатита С остается
одной из актуальных задач Службы крови, которая в нашей стране сталкивает¬
ся с тремя іруппами проблем.•	Работа с донорским контангентом в условиях ослабления государственной
поддержки донорства привела к сокращению числа доноров, увеличению
доли платных доноров, а также к общему увеличению их возраста.•	Лабораторная диагностика маркеров гепатита С до сих пор одно из сла¬
бых мест работы Службы крови России. Это связано как с отсутствием на
рынке надежных систем прямого определения вирусных белков, так и с
трудностью внедрения рутинной ПЦР-диагностики.•	Ряд трудностей в нашей стране возникает при производстве вирусобезо¬
пасных препаратов крови, предполагающем два эшелона противовирусной
защиты: входной контроль и инактивацию на этапах фракционирования.
Входной контроль проводится на стащиях и в отделениях переливания
крови; инактивация осуществляется прогреванием продуктов и обработ¬
кой их ДЄ1 ергентами и низкими pH; используется также нанофильтрация —
для снижения концентрации возможного вируса перед инактивацией.Распространенность генотипов HCV среди пациентов с соматической
патологией и других групп рискаСуществуют 6 генотипов и 11 основных подтипов HCV Генотип 1, особенно
1Ь, вызывает более тяжелое течение болезни и наиболее устойчив к лечению. При
этом обьгтао регистрируется более высокий уровень виремии. На основании гене¬
тической гетерогенности штаммов HCV высказано предположение, что диверген¬
ция генотипов вируса гепатита С произошла приблизительно 300 лет назад.Генотипы HCV распределены неравномерно. Так, генотипы 1, 2, 3 распро¬
странены повсеместно. Генотипы 1 и 2 преобладают в Западной Европе и на
Да,1ьнем Востоке (за исключением Таиланда). В США наиболее часто встреча¬
ются генотипы 1а и 1Ь, тогда как 2а, 2Ь, За — редки. Генотип 4 повсеместно рас¬
пространен в Африке, а в Египте и Заире является доминирующим, В Южной
256 Глава 10. Особенности вирусных гепатитов у больных с соматическими.,.Африке преобладает генотип 5. Генотип 6 выявляется наиболее часто в Азии.
В Японии генотип 1а встречается у 1%, 1Ь — у 74, 2а — у 18, 2Ь — у 6% больных
хроническим гепатитом С, коинфекция 1Ь+2а — у 1% из них.Распределение генотипов HCV среди больных с соматической патологией
(гемофи^тия, гемобластозы, злокачественные солидные опухоли), пациентов
отделений гемодиализа и др. во многом определяется районом проживания —
большинство составляют пациенты с генотипом HCV, наиболее распростра¬
ненным в этом районе. Однако в настоящее время, учитывая широкие между¬
народные связи, эта ситуация в некоторых регионах может меняться.Преобладающий генотип HCV в Японии — 1Ь. Однако японские больные
с гемофилией ежегодно получают значительное количество препаратов крови
из США, где преобладающим на данный момент остается генотип 1а. Уже
к 1996 г. более 1/3 HCV-инфицированных гемофиликов в Японии имели гено¬
тип 1а, тогда как в японской популяции в целом его распространенность едва
превышает 1% всех HCV-инфицированных [104].У гематолог^іеских взрослых больных в России преобладает генотип 1Ь
(51,8% случаев), далее в убывающем порядке по частоте следуют генотипы
За — 22,8%, 1а — 3,6%, 2 — 2,4%, смесь генотипов — 1,2%; нетипируемые —
18,1%; в группе хронических носителей HCV: 1Ь — 63,2%, За — 21%, 1а — 0%,
2 — 5,3%, нетипируемые — 10,5%, смесь генотипов не выявляется.Суммарное распределение генотипов HCV в 2006 г. было следую¬
щим: в группе гематологических пациентов: 1Ь — 35,6%, За — 22%, 1а — 4%,2	— 5,9%, смесь генотипов — 5,3%; нетипируемые — 27,2%, у пациентов без
гематологической патологии: 1Ь — 33,3%, За — 32,05%, 1а — 2,6%, 2 — 10,25%,
смесь генотипов — 5,1%; нетипируемые — 16,7%. Для обеих групп пациентов
характерно уменьщение в 1,5 раза процентного содержания генотипа 1Ь по
сравнению с 2003 г. Данные за 2004—2006 гг. по процентному содержанию гено¬
типов для группы гематологических пациентов показывают: доля генотипа За не
изменилась; 2 — плавно увеличивалась с 2,4 до 8,35%; 1а — после двукратного
увеличения в 2004 г. снизилась к 2006 г. до 2,5%. К 2006 г наблюдалось заметное
увеличение доли смеси генотипов — до 8,35%, при этом в большинстве смесей
присутствовал генотип 1а. Данные за 2004—2006 гг. во второй группе: доля гено¬
типа За увеличивается с 21 до 42%; генотипа 2 — резко нарастает до 17,2% в 2004 г.
и постепенно уменьшается до 3,3%; сохранялся низкий уровень генотипа 1а
(3-4%). Для обеих групп пациентов характерны существенное увелргчение (до
30%) доли непптируемых вариантов HCV в 2005 г. и уменьшение ее в 2006 г. [8],Существует взаимосвязь генотипа HCVс путем заражения. Генотип 1Ь обна¬
руживается более чем у 80% НСV-инфицированных больных, получавших пре¬
параты крови, тогда как у HCV-инфипированных наркоманов он выявляется
лишь в единичных случаях, а преобладает у них генотип За.Наиболее часто огфеделяемым среди российских детей с хроническим гепа¬
титом С, протекающим на фоне тяжелой соматической патологии, является
генотип 1Ь, выявляемый более чем у 25%. Генотипы 5 и 6 выявлены не были.
Генотип 1а был обнаруживается у 9,6%, 2а — у 12,2%, 2Ь и За — у 9,6%, ЗЬ —
у 6,1%, 4-у 18,2% детей.
Глава 10. Особенности вирусных гепатитов у больных с соматическими... 257Сыворотка крови 8,6% больных является положительной одновременно
в отношении двух генотипов. Хотя вирус гепатита С в значительной мере
способен к мутациям, учитывая, что при создании праймеров для генотипи-
рования использовались нуклеотидные последовательности консервативных
участков генома HCV, выявление нескольких генотипов у одного пациента
может свидетельствовать о неоднократном заражении его вирусом гепатита С
в ходе лечения соматического заболевания.В делом распределение і'Єнотипов HCV среди детей с соматической патоло¬
гией принципиально не отличается от распостраненности генотипов HCV как
в Европейском регионе, так и у российских детей с неотягощенным премор-
бидным фоном [23, 24].При сравнении распространенности генотипов HCV среди детей с различ¬
ной соматической патологией статистически достоверных различий не выяв¬
лено. По-видимому, здесь играет роль как наличие общего банка донорской
крови, так и формирование «горизонтальных» путей передачи в соматическом
стационаре [33J.КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ И ОСОБЕННОСТИ ТЕЧЕНИЯ ВИРУСНЫХ
ГЕПАТИТОВ У ПАЦИЕНТОВ С СОМАТИЧЕСКИМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИВопросы, связанные с особенностями течения вирусных гепатитов у па¬
циентов с соматическими заболеваниями, имеют большое практическое
значение, так как несвоевременная диагностика вирусного поражения пече¬
ни не только приводит к ухудшению прогноза у больного, но и способствует
распространению эпидемиологической цепочки и заражению пациентов,
медицинского персонала и родственников, контактируюших с инфициро¬
ванным.Острые вирусные гепатиты у детей с соматической патологиейКлинические проявления острых гепатитов в и с у детей с соматическими
заболеваниями не имеют отличий от симптомов острых гепатитов В и С у па¬
циентов с иеотягощешіьім преморбидным фоном.При этом острая манифестная HBV-инфекция у детей с соматичес¬
кой патологией в 3/4 случаев протекает в легких и среднетяжелых формах.
Отмечается тенденция (р >0,1) развития более тяжелых форм острого гепа¬
тита В у детей, иолучаюш;их полихимиотерапию (ПХТ) по поводу основного
заболевания, по сравнению с детьми, не получавшими цитостатики. Это
может быть объяснено гепатоксическим действием цитостатических химио-
пренаратов (в том числе метотрексата и меркаптопурина), реализующимся
на фоне НВ-вирусной инфекции, а также бластной инфильтрацией печени
у детей с гемобластозами [108].В исходе острых манифестных форм гепатита В у детей с соматической
патологией в 82,9% случаев происходит выздоровление. У 17,1% пациентов
заболевание приобретает хроншіеское течение, что принципиально отличает
258 Глава 10. Особенности вирусных гепатитов у больных с соматическими...течение HBV-иііфекции у детей с соматичесіслши заболеваниями от пациентов
с неотягощенньтм преморбидным фоном, у которых хронизации начальной
манифестной HBV-инфекции не происходит. Формирование хронического
процесса в исходе манифестіи>іх форм гепатита В — результат иммунодспрес-
сивного состояния, индуцированного цитостатиками, у пациентов со злока¬
чественными новообразованиями [4, 23].У детей с острой HCV-иифекцией, не получавших ПХТ, наблюдаются лишь
легкие и бсзжелтушные формы болезни, тогда как у получаюших полихимио-
терапиго по поводу основного заболевания преобладают среднетяжелые и тя¬
желые формы гепатита С. Это также может быть объяснено гепатоксическим
действием цитостатических химиопрепаратов, реализующимся на фоне НС-
вирусной инфекции, а также бластной инфильтрацией печени у детей с г емо-
бластозами.В исходе острых манифестных форм гепатита С у детей с соматической
патологией в 22,5% случаев наступает выздоровление. У 77,5% пациентов забо¬
левание приобретает хроническое течение.Естественное течение хронического гепатита В у иммунокомирометированных
пациентовHBV-инфекция представляет серьезн>то проблему для пациентов, пере¬
несших трансплантацию почки и последующее лечение цитостатиками
(циклоспорин). У 70% больных ХГВ хронический процесс обостряется через
несколько месяцев после лечения циклоспорином, обладающим іепатоток-
сическим действием, у 15—25% пациентов развивается печеночная недо¬
статочность в сроки от 15 до 70 мес после лечения циклоспорином. В слу^іае
отторжения трансплантата почки и прекращения цитостатической терапии
функциональные показатели состояния печени улучшаются, и ХГВ протека¬
ет с минимальной активностью или даже с отсутствием активности процесса
в печени, у 20-30% не происходит обострения ХГВ во время лечения цикло¬
спорином [112].Однако у детей с HBV-инфекцнисй на фоне злокачественных солидных
опухолей и гемобластозов проведение цитостатической терапии не приво¬
дит кдостовернму повышению активности печеночно-клеточных фермен¬
тов [6, 11].при коинфекции хронического гепатита В с HCV или ВИЧ, обычно
встречающейся у наркоманов, внутривенно принимающих наркотические
вещества, гомосексуалистов, возможно быстрое прогрессирование патоло¬
гического процесса в печени, кроме того, для них характерен более высокий
риск развития ГЦК, по сравнению с пациентами с изолированной НВУ-
инфекцией [43].Для пациентов с сочетанной HBV- и ВИЧ-инфекцией характерны более
высокое содержание НВУДНК в сыворотке крови, низкая частота спон¬
танной сероконверсии HBgAg ванти-НВ^ и более тяжелое течение забо¬
левания.
Глава 10. Особенности вирусных гепатитов у больных с соматическими... 259Естественное течение хронического гепатита С у иммунокомпрометированных
больныхБольные с гипогаммаглобулинемией, инфицированные вирусом гепатита С
через контаминированный иммуноглобулин, уже находятся в состоянии иммз^-
носунрессии к моменту заражения, причем пациенты, страдающие комбиниро¬
ванным синдромом иммунодефицита, имеют также и нарушения в клеточном
звене иммунитета. До 80% пациентов с гипогаммаглобулинемией становят¬
ся позитивными в отношении PHKHCV, тогда как анти-HCV выявляются
у 13—15% больных в тех же ірупнах. Манифестный гепатит С с желтухой диа¬
гностируется у 25%, гистологически подтвержденный хронический гепатит —
у 75% больных с гипогаммаглобулинемией, причем у 30—35% из них диагнос¬
тируются признаки цирроза печени в сроки до 10 лет.Смертность среди гемофиликов, связанная с поражением печени, выше
у пациентов гепатитом С и ВИЧ, чем с изолированной HCV-инфекцией.
У больных гипогаммаглобулинемией признаки печеночной недостаточнос¬
ти развиваются в сроки 3—10 лет после начала получения продуктов крови,
у больных с гемофилией этот период составляет 20 лет и более [68].У больных с гемофилией печеночная недостаточность в основном наблю¬
дается при нарушении иммунных функций и снижении CD4 с 230 до 50x1 ОУл.
Смерть от неченотаой недостаточности составляет 50% в этой группе больных.
Среди HIV/HCV-инфицированных гемофиликов со стабильным уровнем
С04>10Ул смерть от печеночной недостаточности не наблюдается. При этом
среди гемофиликов, инфицированных изолированно HCV или ВИЧ, смерть от
печеночной недостаточности также не регистрируется.Возраст приобретения инфекіщи может иметь значение в отношении про¬
грессирования цирроза печени. У ВИЧ/НСУ-инфииированньтх пациентов
старше 40 лет, особенно получивших инфекции через resfOTpancфузии, вероят¬
ность цирроза наиболее высока.Уровни PHKHCV у ВИЧ-инфицированных больных превышают таковые
у пациентов, ршеюшихизолированную HCV-инфекцию, в среднем в 10 раз, при¬
чем наблюдается обратная зависимость между концентрацией в крови РНК HCV
и количеством CD4. Однако нет очевидной связи между степенью активности
трансаминаз или гистологических изменений в печени и титров РНК [68].В большинстве случаев у пациентов, полу^іаюіцих иммуносупрессивную
терапию после аутотрансплантации трупной почки, не развивается деком¬
пенсация болезни печени, но истинный характер динамикті гистологических
изменений в печени в большинстве случаев остается неизученным, так как
биопсия печени после пересадки аллотрансіиіантата почки выполняется край¬
не редко. Однако 3—5-летняя выживаемость HCV-инфицированных пациен¬
тов практически не отличается от выживаемости больных без HCV-инфекции.
Повышение активности аминотрансфераз далеко не всегда развивается после
трансплантации почки у пациентов, ранее имевших нормальные биохимичес¬
кие показатели. У 20—25% бальных, не имевших ранее биохимических измене¬
ний, развиваются биохимические проявления хронического гепатита в течение
260 Глава 10. Особенности вирусных гепатитов у больных с соматическими.,,65 мес после трансплантации почки, тогда как у 60% отмечается кратковремен¬
ная гиперферментемия после начала цитостатичсской терапии.После ірансплантации печени практически у всех больных происходит
реітфекция, диагаостируемая при появлении РНК НСV в сыворотке крови.
РНК HCV появляется в сыворотке крови на 2-е супстт после трансплантации, на
9-е сутки достигает прещрансфузионной концентрации, а к 28-м суткам троек¬
ратно ее превышает. Острый гепатит С развивается в 40-50% случаев в течение1	года после пересадки печени и у 40—70% больных приобретает хроническое
течение. В 80—90% случаев развивается первично-хронический гепатит С.Иммуносупрессоры обычно назначаются с большой осторожностью после
трансплантации печени из-за опасности репликации HCV. При угрозе оттор¬
жения трансплантата назначаются высокие дозы глюкокортикоидов, что
приводит к повышению концентрации PHKHCV, прекращающемуся при
снижении их дозы. В целом у иммунокомпетентных пациентов с HCV-инфек-
цией концентрации РНК значительно ниже, чем у находящихся в состоянии
иммунодепрессии.Связь генотипов HCV с особенностями течения гепатита С у иммунокомп-
рометированных больных в настоящее время изучена недостаточно.Естественное течение хронических вирусных гепатитов у детей с соматической
патологиейКлинические проявления хронических гепатитов В и С у детей с сомати¬
ческими заболеваниями, получавшими лечение по поводу сопутствующей
соматической патологии (в том числе курсы цитостатической терапии), не
имеют принципиальных отличий от симптомов хронических гепатитов В
и С у пациентов с неотягощенным преморбидным фоном.Особенности хронического гепатита В у детей с соматическими заболеваниямиСреди детей с хронической HBV-инфекцией на фоне различных соматичес¬
ких заболеваний у 22,9%диагностируетсяминимальная,у 38,6—низкая, у 28,4—
умеренная и у 10,1% — выраженная активность процесса в печени. При этом
у детей, не получающих полихимиотерапию цитостатиками, хронический
гепатит В протекает легче, чем у детей, получающих ПХТ Это обусловлено
гепатотоксическим и иммуннодепресивным действием цитостатической поли¬
химиотерапии, а также состоянием иммунодепрессии, вызываемым злокачес¬
твенными новообразованиями [19].Среди пациентовс хроническим гепатитом В, протекающим на фоне сомати¬
ческой патологии, у 44,9% диагностируется слабовыраженный, у 39,5% — умерен¬
ный, у 13,8% — выраженньгй фиброз и у 1,8% — признаки цирроза печени [19].В целом клинико-лабораторные проявления хрони^геского гепатита В у де¬
тей с соматической патологией характеризуются постепенным снижением
выраженности в ходе динамического наблюдения [19].Однако в ряде случаев может произойти реактивация репликации HBV при
иммуносупрессивной терапии. Это явление наблюдается у онкологи^іеских
Глава 10. Особенности вирусных гепатитов у больных с соматическими... 261больных, пациентов, перенесших транплантацию, и у пациентов с ревматоло¬
гическими заболеваниями, проходящими курс иммуносупрессивной тераіши
такими биологическими агентами, как ингибиторы ФНО, и получающими
анти-В-клеточную терапию [43].Зависимость естественного течения хронического гепатита В у детей
с соматической патологией от генотипа вирусаГенотип HBV влияет на особенности течения ХГВ у соматических больных.
Так, установлено, что генотип D HBV вызывает более тяжелое поражение пече¬
ни, чем генотип А и неклассифицированный генотип HBV [23, 24].Активность АЛТ у пациентов с генотипом D достоверно выше, чем у детей
с неклассифицированньш и другими генотипами. При этом у детей стеноти¬
пом D ДНК вируса постоянно обнаруживается на протяжении не менее 7 лет
наблюдения, тогда как среди детей с неклассифицированным и другими гено¬
типами HBV через 3, 5 и 7 лет от начала наблюдения отмечается достоверное
снижение числа ДНК HBV-позитивных пациентов [16].Особенности хронического гепатита С у детей с соматическими заболеваниямиСреди детей сХГС на фоне различных соматических заболеваний у 23,6%
диагностируется минимальная, у 29,1 — низкая, у 22,1 — \-меренная и у 25,2% —
выраженная активность процесса в печени.При этом у детей, не получающих ПХТ, чаще наблюдается минимальная
и низкая активность, тогда как у детей, получающих ПХТ, - ^^меретая и вы¬
раженная активность процесса в печени. Это, как и при ХГВ, обусловлено
гепатотоксическим и иммуннодепресивным действием иитостатической поли¬
химиотерапии, бластной инфильтрацией печени у больных с гемобластозами,
а также состоянием имунодепрессии, вызываемым самими злокачественными
новообразованиями [19].У большинства детей с соматическими заболеваниями ХГС протекает с пос¬
тоянно сохраняющейся клинико-лабораторной и вирусологической активнос¬
тью процесса. У детей с неотягощенным преморбидным фоном выделяются
и другие варианты течения ХГС (волнообразное течение, течение с длительной
полной ремиссией).у 33,8% детей с ХГС на фоне соматической патологии диагностируется слабо-
выраженный, у 38,6% — умеренный, у 20,5% — выраженный фиброз и у 7,1% —
признаки цирроза печени. У больных, получающих ПХТ, выраженность фиб¬
роза печени выше, чем у детей, не получающих цитостатиков. При этом в ходе
динамического наблюдения активность процесса в печени и степень фибрози-
рования неуклонно увеличиваются [19].Зависимость естественного течения хронического гепатита С у детей
с соматической патологией от генотипа вирусаОбщеизвестно, что генотип lb HCV вызывает более тяжелое поражение
печени, чем другие генотипы HCV [106]. Влияет генотип HCV и на особенное-
262 Глава 10. Особенности вирусных гепатитов у больных с соматическими...ти течения ХГС у детей с соматической патологией. Так, в ходе 7-летнего дина¬
мического наблюдения установлено, *гго удетей с генотипом 1Ь гепатосплено-
мсгшшя обнаруживается чаще, а активность АЛТ и ACT выше, чем у пациентов
с другими генотипами fl6].ЛЕЧЕНИЕ ХРОНИЧЕСКОГО ГЕПАТИТА В У БОЛЬНЫХ
С СОМАТИЧЕСКОЙ ПАТОЛОГИЕЙДля лечения хронической HBV-инфекции у больных с соматическими забо¬
леваниями традиционно используются по общепринятым схемам препараты
рекомбинантного интерферона а (как парентеральные: интрон А*, роферон-
А*, реаферон*, так и виферон* в форме ректальных суппозиториев), При этом
первичная биохимическая ремиссия формируется у 10%, стабильная биохими¬
ческая ремиссия — у 13,4%, полная длительная ремиссия — у 24,5%, ремиссия
отсутствует у 40% больнььх [19].Доля детей с длительной полной ремиссией невысока (24,5%). Но, с учетом
специфики пациентов с ХГВ, протекающим на фоне тяжелых соматических
заболеваний, даже достижение только биохимической ремиссии значитель¬
но улучшает прогноз, так как существенно расширяет терапевтические воз¬
можности в отношении основного соматического заболевания (в том числе
цитостатической полихимиотерапии у онкогематологических больных). Таким
образом, формирование более чем у 30% пациентов с ХГВ биохимической
ремиссии представляется достаточно позитивным результатом интерферо-
нотерапии, тем более что удетей, не получающих противовирусной терапии,
спонтанной ремиссии хронического вирусного гепатита В, протекающего на
фоне тяжелой соматической патологии, не наблюдается.Достоверных различий в эффекп-шности парентеральных препаратов интер¬
ферона и виферона* не обнаружено. Статистически достоверных раз.іичий
эффективности интерферонотерапии хронического гепатита В в зависимости от
соматической патологии удетей также не выякпено. Установлено, что генотип
HBV не оказывает существенного влияния на эффективность интерферонотера¬
пии при хроническом гепатите В удетей с соматической патологией 119].ЛЕЧЕНИЕ ХРОНИЧЕСКОГО ГЕПАТИТА С У ДЕТЕЙ
С ТЯЖЕЛОЙ СОМАТИЧЕСКОЙ ПАТОЛОГИЕЙЛечение хронического гепатита С у пациентов гемодиализаУ больных с хронической почечіюй недостаточностью лечение ХГС паренте-
ральньтлга препаратами интерферона сопровождается значительным количеством
побочных эффектов (до 30% и вьпие). При изу'чении фармакокинетики интерфе¬
рона а-2Ь установлено, то период полувыведения препарата у них значительно
выше, чем у больных с сохранной функцией почек (10 и 6 ч соответственно).
Глава ЇО, Особенности вирусных гепатитов у больных с соматическими... 263Сывороточные концентрации интерферона перед введением препарата после
2нед ежедневного назначения	также выше y^pe^циecкиx больных, придозах интерферона а-2Ь в 2 раза меньших, чем у неуремичсских пациентов [110J.Препараты интерферона крайне редко назначаются для лечения
HCV-инфекции больным, получавшим трансплантацию почки по поводу хро¬
нической почечной недостаточности, из-за повышенного риска отторжения
трансплантата. При назначении интерферона алъфа-2Ь в дозе 3 млн ME у данных
больных отмечается достоверное снижение концентрации РНК HCV У 20-30%
пациентов отмечается и вирусологическая ремиссия, но практически у всех этих
больных РНК HCV вновь начинает опреде.тяться в сыворотке крови через 1 мес
после окончания лечения. У большинства пациентов (около 80%) отмечается
нормализация активности АЛТ к окончанию курса лечения, но у 60% в течение
периода наблюдения (до I года) происходит обострение процесса [69].российский консенсус по гепатиту сДетализируя дифференцированный подход к интерферонотерапии ХГС при
различных соматических заболеваниях, Российскіпі консенсус по гепатиту С
рекомендует следующее.Лечение хронического гепатита С у пациентов с патологией почекПринципиально отлшіаются подходы к назначению интерферонотерапии
у пациентов с хронической почечной недостаточностью, находящихся на про¬
граммном гемодиализе, в зависимости от планируемой трансплантации почки.
Тем больным, которым не планируется пересадка почки, лечение интерфе¬
роном назначается при наличии морфологичссюі выраженньп( изменений
в ткани печени, так как активность АЛТ не отражает воольиншстве случаев
активность ХГС. Пункционная биопсия печени у них проводится с учетом
общепринятых противопоказаний. Пациентам с ХГС входе подготовки к пе¬
ресадке почки можно назначать интерферон без учета данных морфологичес¬
кого исследования печени, в стандаріной дозе.Применение рибавирина у этой категории больнььх протовопоказано в свя¬
зи с риском накопления метаболитов рибавирина в эритроцитах. Больным,
подвергшимся аллотрансплантации почек, назначать интерферон для лечения
хронического гепатита С не рекомендуется, так как это может повысить риск
отторжения трансплантата. У этой категории больных перспективным пред¬
ставляется изучение эффективности монотерапии рибавирином.Лечение интерфероном хронического гепатита С у больных сахарным диабетомДля лечения гепатита С у больных сахарным диабетом, подустающих
инсулин, используют стандартные дозы рекомбинантного интерферона.
Противопоказание к лечению интерфероном — деком пенсированный сахар¬
ный диабет.
264 Глава 10. Особенности вирусных гепатитов у больных с соматическими.,.Лечение интерфероном больных хроническим гепатитом с и гемофилиейБольным с тяжелой формой гемофилии проведение интерферонотерапии
парентера-тьными препаратами не рекомендуется (в связи с высоким риском
образования гематом в местах инъекций). При гемофилии легкой передней
тяжести и наливши клтшико-лабораторных показателей активности гепатита С
в рамках клинических исследований возможно проведение интерфероно¬
терапии с использованием стандартных доз препарата. Перспективным
является изучение эффективности комбинации интерферона ирибавирина.
Пункционная биопсия печени пациентам с гемофилией не проводится.Лечение интерфероном больных хроническим гепатитом с с онкологическими
заболеваниямиЛечение хронического гепатита С у пациентов с онкологическими заболе¬
ваниями может проводиться с использованием стандартных доз интерферона
в рамках клинических исследований при соблюдении следующих условий:
клинико-лабораторные и морфологические показатели активности гепати¬
та С, ремиссия по основному заболеванию, отсутствие лучевой или химио-
терапии-Эффективность интерферонотерапии хронического гепатита С у детей
с соматическими заболеваниямиВ целом динамика клинико-лабораторных показателей на фоне интерфе¬
ронотерапии ХГС у детей с соматической патологией значительно лучше, чем
у детей, не получавших препараты рекомбинантного интерферона а.Результаты интерферонотерапии ХГС у детей с соматической патологией
ненамного хуже, чем у детей с неотягощенным преморбидным фоном [16, 73].При хроническом гепатите С среди детей с соматическими заболеваниями,
получавших препараты рекомбинантного интерферона а, первичная биохими¬
ческая ремиссия формируется у 8,1%, длительная биохимическая ремиссия —
у 9,5%, длительная вирусологическая ремиссия — у 10,8%, полная длительная
ремиссия — у 21,6%, отсутствие ремиссии — у 43,2% пациентов [16].Таким образом, доля детей с длительной полной ремиссией невысока.
Однако даже достижение только биохимической ремиссии значительно улуч¬
шает прогноз у этих больных, существенно расширяя терапевтические возмож¬
ности в отнопіении основного соматического заболевания.В ходе длительного динамического наблюдения за больными, получающи¬
ми интерферонотерапию по поводу ХГС на фоне соматических заболеваний,
выявлено некоторое улучшение клинико-лабораторных показателей через3	года от начала противовирусной терапии, нивелировавшееся в последующие2	года мониторинга. Однако у детей, не получающих интерферонотерапии,
спонтанной ремиссии (как вирусологической, так и биохимической) хрони¬
ческого вирусного гепатита С, протекающего на фоне тяжелой соматической
патологии, не отмечается, более того — наблюдается неуклонный рост биохи¬
мической активности процесса в печени [16, 19].
Глава 10. Особенности вирусных гепатитов у больных с соматическими... 265У больных с генотипом 1Ь лечение препаратами рекомбинантного интерфе¬
рона а неэффективно, ремиссия отсутствует. У пациентов с генотипом 4 дли¬
тельная полная ремиссия формируется в 38,5%, у детей с другими генотипами
HCV - в 28,9% случаев [16].Эффективность лечения при хроническом гепатите с у детей с сомат№іес-
кой патологией не имеет различий при использовании парентеральных и рек¬
тальных форм (виферон*) рекомбинантного интерферона а [16].СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ1.	Бикбов Б. т., Томилина Н.А. О состоянии заместительной терапии больных с хро¬
нической почечной недостаточностью в Российской Федерации в 1998-2003 гг. //
Нефрология и диализ. — 2005. — Т. 7. — № 3. — С, 204-266.2.	Ганина А.А., Кюрегян К.К, Исаева О.В. и др. Частота выявления скрытой ВГВ-инфек-
ции среди доноров крови и в группах риска инфидирования ВГВ // Мир вирусных
гепатитов. — 2007. — № 4. — С. 8-9.3.	Гепатит С: консенсус 2002 // Вирусные гепатиты: достижения и перспективы:
Информационный бюллетень, — 2002, — № 2 (15). — С. 3-11.4.	Гершанович МЛ. Осложнения при химио- и гормонотерапии злокачественных опу¬
холей. - М., 1982, - С. 5.5.	Ершова О.Н., Шахгильдян И.В., Коленова Т.Н. и др. Естественные пути передачи виру¬
са гепатита С — современный взгляд на проблему // Детские инфекции. — 2006. —
Х5.-№ 1.-С. 16-18.6.	Зиновьева Л. И. Клинико-иммунологическая характеристика вирусного гепатита В
у детей, больных злокачественными новообразованиями кроветворной и лимфоид¬
ной системы: Автореф, дис.... канд. мед. наук — М., 1987.7.	Зубкин M.JT., Селиванов Н.А., Стаханова В.Л и др. Распространенность и особен¬
ности инфицирования вирусами гепатитов В и С в условиях лечения про1раммным
гемодиализом // Вопросы вирусологии, — 2000. — № 1. — С. 10-14.8.	Игнатова Е.Н., Ярославцева Н.Г., Туполева Т.Л. идр. Распространение генотипов виру¬
са гепатита С у лиц с заболеваниями системы крови // Мир вирусньгх гепатитов. —
2007. - № 4. - С. 23-24.9.	Малиновская В. В., Кольцов В.Д., Парфенов В.В. Эффективность лечения вирусных
гепатитов с помощью отечественного препарата Виферон // Мир вирусных іенати-
тов. ~ 2007. — № 2. — С, 9-14.\0. Моисеенко Е.И., Смирнов А. В., Маякова С.Л. идр. Лечение хронических вирусных
гепатитов у детей с гемобластозами ИнтрономА // 2-й Съезд детских онкологов,
гематологов России: Сб, тр. — Ростов-на-Дону, 2001. — С. 131.11.	Папернова Н.Ю. Клиника, диагностика и особенности течения НВ-вирусной инфекции
у детей со злокачественными опухолями; Автореф. дис.... канд. мед. начтс — М., 1987.12.	Пенкина ТВ., Чупыра Т.М., Гурбатова Т.Ю., Мельникова С.В., Васильев А.Ю. Широта
распространенности маркеров гепатита В среди медицинского многопрофи,іьного
стационара и определение напряженности поствакцинального иммунитета // Мир
вирусных гепатитов. ~ 2006. — № 6. — С. 10-16.
266 Глава 10. Особенности вирусных гепатитов у больных с соматическими...13.	Русанович А.В., Черновецкий М.А., РимжаМ.И. Оценка эффективности специфи¬
ческой иммунопрофилактики вирусного гепатита В среди медработников // Мир
вирусных гепатитов. — 2004. — № 5. — С, 7.14.	Семененко Т.А. Вирусные гепатиты В и С — внутрибольничные инфекции // Мир
вирусных гепатитоп. — 2001. — № 9. — С. 5-9.15.	Смирнов А.В. Клиника, особенности течения и исходы вирусного гепатита С у детей
с соматической патологией: Автореф. дис.... канд. мед. наук — М., 1995. — 25 с.16.	Смирнов А.В. Клиническая характерисптка и методы лечения вирусных гепатитов у де¬
тей с соматической патологией: Автореф. дис.... д-ра мед. наук. — М., 2004. — 36 с.17.	Смирнов Л. В., Сырьева Т.Н., Конев В.Л, Учайкин В.Ф. Этиологическая структура и кли¬
ника вирусных гепатитов у детей с соматической патологией // Журнал эпидемиоло¬
гии и инфекционных болезней. — 1999. — № 3. —С. 34—41.\Ъ. Смирнов А.В., Малиновская В.В., Учайкин В.Ф. и др. При\їенсние интерферонов при
лечении хронических вирусных гепатитов у детей со злокачественньши новообразова¬
ниями // VPocc. съезд врачей-инфскционистов: Тез. докл. — М., 1998. — С. 295—296.
Смирнов Л. В., РоссинаА.Л., Сырьева Т.Н., Учайкин В.Ф. Вирусные гепатиты у де¬
тей с соматической патологией // Педиатрия. - Инфекционные болезни у детей:
Специальный выпуск. — 2001. — С. 18—22.1^. Смирнов А.В., РоссинаА.Л., Чередниченко Т.Н. и др. Применение Виферона
при лечении хронических вирустгых геїіатитов у детей с сомаптческой патоло¬
гией // Педиатрия. — Инфекционные болезнтт у детей: Специа.1ьный выпуск. —2001.-С. 62-67.21.	Сомова А.В., Туполева Т.А., Гармаева Т.Ц. и др. Маркеры і-епатитовВ и С у больных
с острым лейкозом // Мир вирусных гепатитов. — 2007. — №3. — С. 11-12.22.	Таги заде Р.К. Маркеры вирусных гепатитов В и С среди профессиональных ірупп
риска // Мир вирусных гепатитов. — 2006. — № 3. — С. 15—17.23.	Учайкин В.Ф., Смирнов А.В., Чередниченко ТВ. и др. Гепатит В у детей с соматической
патологией // Педиатрия. — 1999. — № 6. — С. 24—29.24.	Учайкин В.Ф., Смирнов А.В., Чередниченко ТВ. и др. Вирусный гепатит С у де¬
тей с соматической патологией // Эпидемиология и инфекционные болезни. —2000.	- № 6. - С 27-32.25.	Чередниченко Т. В., Малиновская В В., Сырьева Т.Н. и др. Применение Виферона при
лечении хронических вирусных гепатитов у детей с тяжелой соматической пато¬
логией // VIII Росс, национальный конгресс «Человек и лекарство»: Тез. докт. —
М., 2001. - С. 251.26.	Черновецкий М.А., Лукьяненко И.Г. Опетїка диагностической значимости выявле¬
ния антител к Соге-антигену вируса гепатита С у детей с хроническим виру'сным
гепатитом на фоне онкогематологической патологии // Мир вирусных гепатитов. —
2007. -№ 4. - С. 12-13.27.	ЧумаченкоТА., СирицаА.В., Колпакова ТМ. и др. Профилактика парентеральных
гепатитов в отделениях гемодиализа // Мир вирусных гепатитов. — 2007. — № 4. —
С. 18-19.28.	Шахгильдян И.В., Хухлович ІІ.А., Михайлов М.И. и др. Гепатиты В и С среди меди¬
цинских работников и оценка эффективности вакцинопрофилактики НВ-вирусной
инфекции среди тшх // Вирусные гепатиты. — 2003. — № 2 (17), — С. 6—11.
Глава 10. Особенности вирусных гепатитов у больных с соматическими... 26729.	Ярославцева Н.Г., Грумбкова Л.О., Игнатова Е.Н. и др. Диагностика смешанной
инфекции гепатитами В и С у HBsAg-негативных гематологических больттых // Мир
вирусных гепатитов, — 2007. — N9 4. — С. 13.30.	Ackerman Z, Paltiel О., Glikberg F. ct al. Hepatitis С Virus in Various Human Body Fluids:
A Systematic Review // Hepatology Research. — 1998. — V. 11. — R 26-40.31.	Agha S., El-Mashad N., El-Malky M. et al. Prevalence of Low Positive Anti-HCV Antibodies
in Blood Donors: Schistosoma Mansoni Co-Infection and Po^ible Role of Autoantibodics //
Microbiol- Immunol- — 2006. — 50 (6). — P. 447-452-32.	AlexopoulouA., Dourakis S.P., Fandelidaki H. et ai. Detection of a Hepatitis В Surface
Antigen Variant Emerging in a Patient with Chronic Lymphocytic Leulcacmia Treated with
Fludarabine // І. Med. Virol. - 2006. - 78 (8). - P. 1043-1046.33.	AHander Т., Gruber A, Naghavi M. et al. Frequent Patient-to-Patient Transmission of
Hepatitis С Vims in Haematology ward // Lancet. — 1995. — V. 345. — P. 603—607.34.	Alter M. Occupational Exposure to Hepatitis С Virus: A Dilemma // Infect.Control Hosp.
Epidemiol, - 1994. - V 15. - R 742-744.35.	Andreone P., Caraceni P., Grazi G. et al. Laniivudine Treatment for Acute Hepatitis В after
Liver Transplantation // J. Hepatol, — 1998. — V. 29. — N, 6. — R 985-989.36.	Angus W. Review: Hepatitis В and Liver Transplantation I j J. Gastroenterol. Hepatol. —1997.	- V. 12. - N. 3. - R 217-223.31. Bartholomew М., Jansen R., Jeffers L. et al. Hepatitis В Virus Resistance to Lamivudin
Given for Reccurent Infection after Orthotopic Liver Transplantation // Lancet. — 1997. —V	349. - N. 9044. - R 20-22.38.	jBen-Ari Z., ZemelR., KaserskerA. et al. EfRcacy of Lamivudine in Patients with
Hepatitis В Virus Precore Mutant Infection before and after Liver Transplantation // Am.
J. Gastroenterol, - 1999. -V. 94. - N. 3. - R 663-667.39.	Bronowicki J., Venard V., Botie C. et al. Patient-to-Patient Transmission of Hepatitis С Virus
During Colonoscopy// New Engl. J. of Med. — 1997. — V 337. — P. 237—240.Campo N., SineUiN., Brizollara R. Hepatitis G Virus Infection in Hemodialysis and
Peritoneal Dialysis Patients // Nephron. — 1999. —V 82. — N. 1. — P. 17-21.41.	CDC.Outbreakof Hepatitis С Associated with Intravenous! mmunoglobulin Administration—
United States, October 1993 - June 1994 // MMWR. - 1994. - V. 43. -
R 505-509.42.	CDC. Public Health Service Inter-Agency Guidelines for Screening Donors of Blood,
Plasmaoi^ans, Tissues and Semen for Evidence of Hepatitis В and Hepatitis С // MMWR. —
1991. - 40 (N RR-4). - R 1-17.43.	CDC. Recommendations for Preventing Transmission of Human Immunodeficiency Virus
and Hepatitis В Virus to Patients During Exposure-Prone Invasive Procedures // MMWR. —1991.	-40(RR-8).- R 1-7.44.	Cengiz K., Gunaudin М., BedirA. et al. Low Prevalence of Hepatitis С Virus Antibodies in
Glomerullar Diseases // Nephron. — 1998. — V. 79. — N. 4. — P. 472-473.45.	Cheng C., Huang C., Leu M. et al. Hepatitis В Vaccine in Hemodialysis Patients with
Hepatitis С Viral Infection //Vaccine, - 1997. - V 15. - N. 12/13. - R 1353-1357.46.	ChlabiczS., Samcka-PowierzaJ., Kovalchuk O. et al. Prevalence of Hepatitis С Virus
Infection Among Haematological and Oncological Patients Treated with Blood Products //
PrzeglLek. - 2005. -V 62 (12). - R 1409-1411.
268 Глава 10. Особенности вирусных гепатитов у больных с соматическими...47.	Chudy М., Schmidt М., Czudai V. et al. Hepatitis В Virus Genotype G Monoinfection and
Its Transmission by Blood Components // Hepatology. — 2006. — V, 44 (1). — P. 99—107.48.	Cooper B., KrusselA., Tilton R. et al. Seroprevalence of Antibodies to Hepatitis С Viras
in High-Risk Group Hospital Personnel // Infect. Control Hosp. Epidemiol. — 1992. —
V. 13. - P 82-85.49.	ConryC., Van Raden М., GibbleG. et al. Routes of Infection, Viremia and liver Disease
in Blood Donors Found to Have Hepatitis С Virus Infection // New £ngl. J. of Med. —
1996.-V. 334.-R 1691-1696.50.	Conrad E., GrethD., ObermeyerK. et al. Transmission of the Hepatitis С Virus by Tissue
Transplantation // J. Bone Joint Surg. — 1995. — V. 77. — P. 214—224,S\. Caller J., HeathcoteJ. Hepatitis С Viral Infection in the Immunosupressed Patient //
Hepatology. — 1998. — V. 27. — N. 1. — P. 2-6.52.	Cucclacioni S., Pelkgnni L, Giombini L et al. Lymphocyte Subsets in Hemodialyzed HCV+
and HCV- Patients 11 Nephron. - 1998. - Y78. - N. 2. - R 226-227.53.	Delage G., Infante-Rivard C., Chiavetta J. et al. Risk Factors for Acquisition of Hepatitis С
Virus Infection in Blood Donors: Results of a Case-Control Study // Gastroenterology. —1999.	- V 116. - N. 4. - R 893-899.54.	Desmet V., Gerber М., Hoofnagle J. H. et al. Классификация хронического гепатита:
диагностика, определение степени тяжести и сталии течения // Российский журнал
гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. — № 2. — 1995. — С, 38—45.55.	Dranchman R,, Isacsohn М., Rudensky В. et al. Vaccination Against Hepatitis В in Children
and Adolescent Patients on Dialysis // Nephrol. Dial. Transplant, — 1989. — V. 4. —
R 372-374.56.	EggenB., NordboS. Transmission of HCV by Organ Transplantation // New Engl. J. of
Med. - 1992. - V 326. - R 410-411.57.	Esteban J., GomezG., ManellM. et al. Transmission of Hepatitis С Virus by a Cardiac
Surgeon 11 New Engl. J. of Med. - 1996. - V. 334. - R 555-560.5^. Fabrizi F., Martin R, Dixit V. et al. Qantitative Assesment of HCV Load in Chronic
Hemodialysis Patients: a Cross-Sectional Survey // Nephron. — 1998. — V. 80, — N. 4. —
R 428-433.59.	Favero М., Alter М. The Reemei^ence of Hepatitis В Wus Infection in Hemodialysis
Centers // Seminars in Dialysis. — 1996. — V. 9. — P. 373-374.60.	Gartner B.C., Jung ]V., Welsch C. et al Permanent loss of Anti-HBc after Reactivation of
hepatitis В Virus Infection in an Anti-HB^ and Anti-HB^ positive Patient after AHogeneic
stem Cell Transplantation // J. Clin Virol. — 2006. — Dec. — P. 18.61.	Graxi A., Sana D., Calgero C. Interforon alfa for the HB£Ag positive Chronic Hepatitis В //
EASL International Consensus on Hepatitis B. — 2000. — P. 137-142.62.	Hardy N., Sandroni S., Danielson S. et al. Antibody to Hepatitis С Virus Increases with Time
on Hemodialysis // Clin. Nephrol. — 1992. — V. 38, — P. 44-48.63.	Harpaz R., Von Seidlein L, AverhojfF.M. et al. Transmission of Hepatitis В Virus to Multiple
Patients from a Surgeon without Eevidence of Inadequate Infection Control // New Engl,
J. of Med. - 1996. - N. 334. - R 549-554.64.	Hassan K., Sternberg K., Alhaj M. et al. The Effect of Erjthropoietin Therapy and Hemoglobin
Levels Only the Immune Response to Engerix-B \kccination in Chronic Kidney Disease //
Ren Fail. - 2003. -V. 25 (3). - R 471-478.
Глава 10. Особенности вирусных гепатитов у больных с соматическими... 269(і5. HeimerR., KhoshnoodK., Jariwala В. ct al. Hepatitis in used Syringes: the Limits of
Sensitivity of Techniques to Detect Hepatitis В Virus (HBV) DNA, Hepatitis С Virus
(HCV) RNA and Antibodies to HBV Core and HCV Antigens //J. Infect. Dis. — 1996. —
V. 173. - P. 997-1000.66.	Uomas D., GrunigerS., SiewC. et al. Ocupational Risk of Hepatitis С Infections Among
General Gentists and Oral Surgeons in North Amcrica //Am. J. Med. — 1996. — V. 100. —
P. 41-45.67.	IppoHtoG., Риго К, PetrosilloN. et al. Simultaneous Infection with HIV and Hepatitis С
Virus Following Occupational Conjuctival Blood Exposure (Letter) // JAMA. — 1998. —V	280. - P. 28.68.	IzopetJ., RostaingL., Ton-That И. et al. Kinetics of HCV-Viremia in Kidney Transplant
Recipients During and after a-Interferon Treatment // Am. J. of Nephrology. — 1997. —V	17. -N. 5. -P 417-420.69.	JaiswalS., Chitnis D. Prevalence of Circulating Immune Complexes in Anti-HCV Reactive
Chronic Renal Failure Patients // Hepatology Research. — 1998. — N. 11. — P 125—128.70.	Knodell R., IshakK. , Black IV. et al. Formulation and Application of a Numerical Scoring
System for Assessing Histological Activity in Asymptomatic Chronic Active Hepatitis //
Hepatology - І981. - V. 1. - P 431-435.71.	KoemerK., Cardoso М., DenglerTh. et al, Estimated Risk of Hepatitis С Virus bu Blood
Transfusion j I Vox Sanguinis. — V. 74. — N. 4. — P. 213—216.72.	Kowala-Piaskowska A., SluzewskiW., Figlerowicz М., Mozer-Lisewska L Early Virological
Response in Children with Chronic Hepatitis С Treated with Pcgylated Interferon and
Ribavirin 11 Infection. — 2007. — 35 (3). — P. 175-179.73.	LauJ., Davis J., Brunson M, et al. Hepatitis С Virus in Kidney Transplant Recipients 11
Hepatology. - 1993.-V 18.-N.5.-P 1027-1031.74.	Lindsay K. Therapy of Hepatitis C: Overview // Hepatolog>. — 1997. — V. 26. — N. 3. —
Suppl. 1. - P 71S-77S.75.	LokA.S.F, Navigating the Maze of Hepatitis В Treatments j j Gastroenterology. — 2007, —V	132 (4).-P 1586-1594,76.	Luhan N.L., Colvin C.A., Mohan P., Alter HJ. The Epidemlolog\- of Transfusion-Associated
Hepatitis С in a Children’s Hospital //Transfusion. — 2007. — 47 (4). — P. 615—20.77.	MarzanoA., Angelucci E., Andreone P. et al. Prophylaxis and Treatment of Hepatitis В in
Tmmunocompromised Patients // Dig. Liver Dis. — 2007, — V. 39 {5). — P. 397—408.1%. Mas М., Saglamkaya U., KubarA. et al. Hepatitis G Vinis Infection Among Patients
Undergoing Hemodialysis // Nephron. — 1998. — V. 80. — N. 2. — P. 247-248.79.	MathruinP, MonquetC., Ponyard T. ct al. Impact of Hepatitis В and С Virus on Kidney
Transplantation Outcome // Hepatology. — 1999. — V. 29. — N. 1. — P. 257—263.80.	Meisel H., ReipA., Faltus B. et al. Transmission of Hepatitis С Virus to Children and
Husbands by Women Infected with Contaminated Antl-D Immunoglobulin // Lancet. —
1995.- N. 345. - P 1209-1211.81.	Mele A., Corona R., Tosti M. et al. Beauty Treatments and Risk of Parenterally Transmitted
Hepatitis: Results from the Hepatitis Surveilance System in Italy// Scand. J. Infect. Dis. —
1995.-V. 27.-P 441-444.Ш. Moyer L, Alter M. Hepatitis С Virus in the Hemodialysis Setting: A Review with
Rcccomendations for Control // Seminars in Dialysis. — 1994. — V. 7. — P. 124—127.
270 Глава ЇО. Особенности вирусных гепатитов у больных с соматическими.,.83.	Murphy Е., Bryz/nan S., WilUams Е. et al. Demografic Determinants of Hepatitis С Virus
Seroprevalcnce among Blood Donors // JAMA. — 1996. — V. 275. — P. 995-1000.84.	Naito B.S., Hayashi S., Ahe K. Rapid and Specific Genotyping System for Hepatitis В Virus
Corresponding to Six Major Genotypes by PCR Using Type-Specific Primers // J. Clin.
Microbiol. - 2001. - V 39. - N. 1. - P 362-364.85.	Nakano Т., Mizokami М., Onto E. et al. GB vinjs C/Hepatitis С Virus Infection Amon^
Japanese Patients with Hematological Diseases // Hepatology Research. — 1997. — N. 9. —
R 180-191.86.	Niu М., Coleman P., Alter M. Multicenter Study of Hepatitis С Virus Infection in Chronic
Hemodialysis Patients and Hemodialysis Center Staff Members // Am. J. Kidney Dis. —
1993.-V 22.-P. 568-573.S7.	Norder ff., CourouceeA., Magnius L. Complete Genomes, Phylogcnetic Relatedness and
Structural Proteins of Six Strains of the Hepatitis В Virus, Four of wich Represent Two New
Genotypes // Virology — 1994. — V. 198. — P. 489-503.88. Ogino fT., Satomura Y., Unora M. et al. Hepatitis B, С and G Virus Infection in Patients with
Lympho Proliferative Disorder // Hepatology Research. — 1999. — N. 14. — P. 187-194.89- Oshimara K., Evans-Strickfagen Т. , Highsmith A. Comparison of Filtration Properitics of
Hepatitis В Virus, Hepatitis С Virus and Simian Virus 40 Using a Polyvinyl і dene Fluoride
Membrane Filter// \bx Sanguinis. — 1998. — V 75. — N. 3. — P. 181-188.90.	Pasko М., Pharm D., Bartholomew S. et al. Long Term Evaluation of Hepatitis В Vaccinc in
Hemodialysis Hatients //Am. J. Kidney Dis. — 1988. — V. 11. — P. 326-331.91.	Pereira B., Kirkman R. et al. Prevalence of hepatitis С virus RNA in Organ Donors Positive
for Hepatitis С Antibody and in the Recipient of Their Organs // New Engl. J. of Med. —1992.-V 327.-P 910-915.92.	Post A., Hricic D., Sterling R. etal. Resolution of Hepatitis B\1remiaina Renal Transplantant
Recipient Treated with alpha-2b Interferon // Nephron. — 1998. — V 79. — N. 4. —
P 469-471.93.	Риго К, Petrosillo N., IppolitoG. Italian Study Group on Occupational Risk of HIV and
Other Bloodbome linfections. Risk of Hepatitis С Scroconversion after Occupational
Exposures in Health Care Wbrkers // Am. J. Inlect. Control. — 1995. — V. 23. —
R 273-277.94.	PybusO.G., Markov P.V., WuA., Tatem A J. Investigating the Endcmic Transmission of the
Hepatitis С Virus // Int. J. Parasitol. ~ 2007. - V. 37 (8-9). - P 839-849.95.	ReddJ.T., BaumbachJ., Kahn W. etal. Patient-to-PatientTransmissionof Hepatitis В Virus
Associated with Oral Surgery I і J. Infect. Dis. - 2007. ~ V. 195 (9). - P. 1311-1314.96.	Ren F., Wang K, Chen II. et al. Hepatitis G Virus Infection in Scrccncd Chinese Blood
Donors j I Vbx Sanguinis. — 1998. — V. 74. — N. 1. — P. 51-52.31.RidzonR., Golagher K., CiesielskiC. et al. Simultaneous Transmission of Human
Immunodeficicncy Vims and Hepatitis С Virus During a Needle-Slick Injury // New
Engl. J. of Med. - 1997. - V 336. - P 919-922.98.	Rosenheim М., Cadranel J.F., Stuyver i. et al. Nosocomial Transmission of Hepatitis В Virus
Associated with Endomyocardial Biopsy // Gastroenterol. Clin. Biol. — 2006. — 30 (11). —
P 1274-1280.99.	Schvarcz R., Johansson B., Nystrom B. etal. Nosocomial Transmittion of Hepatitis С Virus //
Infection. — 1997. -- V. 25. - P 74-77.
Глава to. Особенности вирусных гепатитов у больных с соматическими... 271100.	SchreiberG., Busch М., Kleinman S. et al. The Risk of Transfusion-Transmitted Viral
Infections // New Engl. J. of Med. — 1996. — V. 334. — P. 1685—1690.SeeffL., Buskel-BalesZ., WrightE.С. et al, Lond-Term Mortality after Transfusion-
Associated non-A, non В Hepatitis j j New Engl. J, of Med. — 1992. —V. 327. — P. 1906—
1911.\^2. Seme K., PoljakM., KorenA. Prevalence of Hepatitis С Virus Tnfection in Slovenian
Hemodialysis Patients as Determined by Detection of Viral Geniome and E2 Antibodies //
Nephron. - 1998. - V. 79- - N. 4. - P. 426-429.103.	Seme K., Poljak М., Zuzek-Rezek S, et al. Molecular Evidence for Nosocomial Spread of
Two Ditlerent Hepatitis С Virus Strains in one Hemodialysis Unit // Nephron. — 1997. —V	77. - N. 3. - P. 273-278.104.	Shapiro C, Tokars J., Chamberland M. et al. Use of Hepatitis В Vaccine and Infection with
Hepatitis Band С Among Orthopaedic Surgeons//J. Bone Joint Suig. —1996. —V. 78-A. —
P 1791-1800,\Q5. Shire N.J., Horn P.S., RousterS.D. et al. HCV Kinetics, Quasispccies and Clearance
in Treated HCV-ltifected and HCV/HlV-l-Coinfectcd Hatients with Hemophilia //
Hepatology. - 2006. - 44 (5). - P 1146-1157.106.	Soldan K., Ramsay М., Collins M. et al. Acute Hepatitis В Infection Associated with Blood
Transfusion in England andWales, 1991-7: Review of Database // British Med. J. — 1999. —V	318. - R 95.107.	TavilB., CetinM,, TuncerM. ct al. The Rate of Hepatitis В and С Virus Infections and
the Amportance of HBV Vaccination in Children with Acute Lymphoblastic Leukemia //
Hepatol. Res. - 2007. - 37 (7). - P. 498-502.108.	Tokars J., Miller E., Alter M. ct al. National Surveilance of Dialysis Associated Diseases in
the United States, 1995 // ASAJO Journal. - 1998. - V 44. - P 980-1107.109.	Uchiharo М., IzumiN., YoshinioriS. et al. Interferon Therapy for Chronic Hepatitis С in
Hemodialysis Patients: Increased Serum Levels oflnterferon// Nephron. — 1998. —V. 80. —
N. 1. - R 51-56.110.	Williams A., Thomson R., ShcreiberG. etal. Estimates of Infectious Disease Risk Factors in
US Blood Donore I I JAMA. - 1997. - V 277. - R 967-972.111.	Yagisawa T, Toma H., Tanabe K. ct al. Long-Term Outcome of Renal Transplantation in
Hepatitis В Surface Anigen-Positive Patients in Cyclosporine Era//Nephrology. — 1997.—V	17. - N. 5. - P 440-444.112.	Zuck Т., RoseG., Dumaswala U. et al. Experience with a Transfusion Recipient Education
Program about Hepatitis С // Transfusion. — 1990. — V. 30. — P. 759-761.
Глава tlГЕРПЕТИЧЕСКИЕ ГЕПАТИТЫЦИТОМЕГАЛОВИРУСНЫИ ГЕПАТИТЦитомегаловирусный гепатит — это самостоятельная форма ЦМВ-инфек-
ции, при которой поражение печени возникает изолированно, если цитоме-
галовирус имеет тропизм не к эпителию желчевыводяших путей, а непосред¬
ственно к гепатоцитам.ЭТИОЛОГИЯПитом егаловирус, являющийся представителем семейства Herpesviridae,
был выделен в 1956 п М. Смитом. По современной классификации он назы¬
вается вирусом герпеса человека 5 типа (HHV 5). В настоящее время известны
два серотипа цитомсгаловируса. По морфологии он сходен с вирусом простого
герпеса. Вирион содержит ДНК, имеет диаметр 120-140 нм, хорошо культи¬
вируется в культуре фибробластов эмбриона человека. Вирус хорошо сохраня¬
ется при комнатной температуре, чувствителен к эфиру и дезинфицирующим
средствам. Обладает слабым интерфероногенньгм действием. Цитомегаловирус
вызывает заболевание исключительно у человека. Особенно чувствительны
к вирусу плод и новорожденные.ЭПИДЕМИОЛОГИЯЦМВ-инфекция широко распространена. У 70—80% взрослых в крови обна¬
руживаются вируснейтрализующие антитела. У 4-5% беременных вирус выде¬
ляется с мочой, в соскобах с шейки матки он определяется у 10% женщин,
в молоке — у 5—15% кормящих матерей. Среди новорожденных, умерших от
различных причин, признаки генерализованной ЦМВ-инфекиии выявляют¬
ся у 5-15%. ЦМВ-гепагит составляет 1% в этиологической структуре острых
желтушных гепатитов вирусной этиологии 133]. Однако распространенность
цитомегаловирусного гепатита в целом до настоящего времени не изучена.Источником ЦМВ-инфекции служит только человек, больной или виру-
соноситсль. Передача осуществляется контактеым путем, реже — воздушно-
капельным и энтеральным. Кроме того, заражение может происходить парен¬
Глава 11. Герпетические гепатиты	273терально, в том числе при переливании препаратов крови. Такой путь передачи
встречается, по-видимому, чаще, чем принято считать, что подтверждается час¬
тым обнаружением цитомсгаловируса у доноров (до 60%). Достоверно доказан
трансштапентариый путь передачи инфекции. Заражение плода происходит
от матери — носительницы вируса. Инфекция передается непосредственно
через плаценту или интранатально во время прохождения ребенка по родовым
путям. Новорожденные могут инфицироваться через молоко матери.При цитомегаловирусном гепатите преихгущественными путями инфициро¬
вания, по-видимому, являются парентеральный и перинатальный, когда цито-
мегаловирус попадает сразу в кровь, минуя лимфоидный аппарат пациента.ПАТОГЕНЕЗПатогенез цитомегаловирусного гепатита до настоящего времени неясен.
Традиционно считается, ^гто ЦМВ в первую очередь поражает желчные прото¬
ки с развитием холестатического гепатита. Однако допускается прямое цито-
патическос действие ЦМВ непосредственно на паренхиму печени. Мы считаем
цитомегаловирус несомненным гепатотропным агентом. При этом поражение
печени может отмечаться как при врожденной, так и при приобретенной
ЦМВ-инфекции.В формировании изолированного поражения гепатоцитов при цитомега¬
ловирусном гепатите важную роль может играть непосредственное попадание
возбудителя в кровь (парентеральный механизм инфицирования). При этом
вирус не попадает в лимфатическую систему, а следовательно — в регионарные
лимфатические узлы, и тем более не размножается в них. Возбудитель сразу
оказывается в общем кровотоке, откуда и попадает в паренхиму печени. Эту
фазу патогенетической цепи условно можно назвать паренхиматозной диф¬
фузией. При этом вирус может сразу проникать в гепатоциты, где он находит
условия для размножения.В патогенезе изолированного ЦМВ-гепатита нельзя исключить и роль
различных генотипов цитомсгаловируса, а также полиморфизма генов-канди-
датов главного комплекса гистосовместимости (ИLA-система) на хромосоме 6
восприимчивого индивидуума.ПАТОМОРФОЛОГИЯМорфологические изменения при остром ЦМВ-гепатите у здоровых взрос¬
лых характеризуются сочетанием интралобулярных гранулем с инфильтрацией
синусоидов мононукітеарами, а также перипортальным воспалением. Явления
некроза гепатоцитов бывают выражены незначительно [2].У взрослых иммунокомпрометированньгх (перенесших трансплантацию
почек) с хроническим ЦМВ-гепатитом наблюдаются перипортальный и пе-
рисинусоидальный фиброз, смешанно-клеточная инфильтрация, балонная
274	Глава 11. Герпетические гепатитыдистрофия гепатоцитов и призііаки холестаза ]22]. В наиболее ранние сроки
заболевания антигены цитомегаловируса в печени выявляются в синусои¬
дальных клетках как результат гематогенного распространения вируса [351,
Отмечаются некротические, дистрофические изменения со стороны гепато-
цитов, лимфоцитарная инфильтрация, активация купферовских клеток, тогда
как специфическая трансформациия клеток встречается редко. ЦМВ-гепатит
у этих пациентов сопровождается холестатическим синдромом и синдромом
исчезновения желчных протоков, при этом обнаруживаются рр65-антигене-
мия и ДНК ЦМВ в гепатопитах, могут наблюдаться признаки цирроза печени
[1, 14, 271.Помимо классических изменений, характерных для вирусных гепатитов,
у больных с цитомега,10вирусньш поражением печени моглт обнаруживаться
мелкие агрегаты нейфофильных полиморфноядерных лейкоцитов, часто рас¬
полагающихся вокруг инфицированного гепатоцита с внутриядерными вклю¬
чениями ЦМВ. Методами иммуногастохимии выявлено, что базофильная зер¬
нистость цитоплазмы в клетках без классических внутриядерных включений
ЦМВ вызвана присутствием цитомегаловирусного материала. Таким образом,
не только внутриядерные включения вируса, но и базофильная зернистосгь
цитоплазмы служат характерным признаком ЦМВ-гепатита f37j.В целом у имм>'нокомнрометированных больных ЦМВ-инфекция имеет
более выраженный цитопатогенньтй эффект и оказывает более обширный лизис
гепатоцитов, чем у шшунокомпетентных пациентов с ЦМВ-гепатитом [341.Морфологические изменения в ткани печени у детей с врожденным ЦМВ-
гепатитом харакгеризуются гиіантоклеточной трансформацией гепатоцитов,
явлениями холестаза, портального фиброза, пролиферацией эпителия желче¬
выводящих протоков, а в слу^іаях фульминантных форм — массивным некро'
зом печени [19].КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯЦитомега-ювирусный гепатит может иметь как острое, так и хроническое
течение.Острый приобретенный цитомегаловирусный гепатитПриобретенный острый ЦМВ-гепатит у детей, подростков и молодых взрос¬
лых может диагностироваться в рамках симптомокомшіекса инфекционного
мононуклеоза. Однако в ряде случаев наблюдается изолированное поражение
печени. При этом заболевание протекает в безжел іушной, легкой, срсднетяже-
лой или тяжелой форме, в единичных слушях может формироваться фульми-
нантный гепатит [3, 15, 28, 32 и др.].Инкубадионный период при ЦМВ-гепатите точно не установлен.
Предположителыю он составляет 2—3 мес.Преджелтушный период. Клинические проявления и лабораторные показа¬
тели при остром ЦМВ'гепатитс принципиально не отличаются от таковых при
Глава 11. Герпетические гепатиты275вирусных гепатитах другой этиологии. Заболевание начинается постепенно.
У ттациентов наблюдаются снижеыие аппетита, слабость, головная боль, боли
в животе. В некоторых случаях повышается температура тела до 38 °С.Длительность преджелтушного периода острого ЦМВ-гепатита обычно
составляет от 3 до 7 сут.Клинические проявления преджелтуїиного периода могут и отсутствовать.
В таких случаях манифестная начальная форма цитомегаловирусного гепатита
дебютирует с появления желтухи.Желтушный период, у больных после возникновения желтухи симптомы
интоксикаиии, наблюдавшиеся в преджелтушном периоде, сохраняются или
даже нарастают.Клинические и лабораторные проявления острого ЦМВ-гепатита принпи-
пиально не отличаются от таковых при вирусных гепатитах другой этиологии
(табл. 11.1).Клинические проявления U лабораторные показат&іи в сыворотке
крови при остром цитомегаловирусиом гепатите у детей (я=20)’*Таблица 11.1Клинико-лабора -
торные признакиБезжелтушная
форма (я=4)Легкая форма
(л=5)Среднетяжелая
форма (/ї=8)Тяжелая
форма (я=3)Повышение
температуры тела2211Симптомыинтоксикации2383Упеличеіше печени4583Увеличениеселезенки4583ПоражениеротоглоткиНетНетНетНетУвеличеииелимфатическихyaiiojBНетНетНетНетАтітичньїемононуклсарыНетНетНетНетОбщийбилирубин,мкмоль/л14,6+3,0437,7+6,1126,8+11,4178,6x20,2Конъюгированныйбилирубин,мкмоль/л4,9±1,116,4±1,880,7^16,260,2+5,5АЛХ ЕД/л104,6+23,3129,7±36,6180,3±64,8214,1±83,3ACT, ЕД/л91,7±18,3131,3+39,7210,5+62,8250,1±87,4* Количество детей.
275	Глава it. Герпетические гепатитыПродолжительность желтушного периода при остром ЦМВ-гепатите состав¬
ляет от 13 до 28 сут,Постжелтушный период болезни характеризуется нормализацией само^чувс-
твия больного, уменьшением размеров печени и селезенки, значительным
снижением активности ферментов.ТЕЧЕНИЕ ЦИТОМЕГАЛОВИРУСНОГО ГЕПАТИТАТечение болезни может быть острым (35%) и заканчиваться выздоровлени¬
ем с полным восстановлением функционального состояния печени в сроки от1	до 3 мес. У 65% пациентов в исходе манифестного ЦМВ-гепатита заболева¬
ние принимает хроническое течение.В качестве примера приводим следующее наблюдение.Аїїиса И., 3 мес. От второй беременности, протекавшей физиологически. Роды вто¬
рые, срочные, на 38—39 пед гестации. Во время беременности мать в плановом порядке
обследовалась на наличие цитомегаловируса — результат отрицательный. Масса тела
при рождении 32001; длина тела 51 см. 3aKpH4ajia сразу. Привита по возрасту. На груд¬
ном вскармливании до 3 нед. После кормления периодически (2-3 раза в сутки) сры¬
гивала. В возрасте 3 нед после кормления на фоне срыгивания отмечался эпизод апноэ
с побледнением кожи. Госпитализирована в стационар по месту жительства, поставлен
диагноз; аспирационная пневмония.Проводилось лечение, в том числе инфузионная терапия. Через 2 мес после выздо¬
ровления (в возрасте 3 мес) появилась постоянная субфебрильная температура тела
с периодическим повышением до фебрильных цифр, при осмотре в поликлинике была
выявлена гелатосплсномегалия (печень выступала на 2 см из-под края реберной д>ти,
плотноэластична>1; селезенка выступала на 1 см из-под края реберной дуги, эластич¬
ная). С направляющим диагнозом «гепатит неуточненной этиологии» девочка была
госпіггализирована в РДКБ.При поступлении состояние средней тяжести. Вялая. Аппетит снргжен, срыгивает
небольшим объемом сразу после кормления, Кожный покров бледный, чистый. ПечеН1>
выступает на 3 см из-под реберной дуги, плотноэластичной консистенции, безболез¬
ненная. Селезенка выступает на 1 см из-под края реберной дуги, эластичная, безболез¬
ненная. Моча светлая. Стул окрашен.В периферической крови гемоглобин — 104 г/л, эритроциты — 3,93xlO^Vл, лейко¬
циты — 13,2х107л, лимфоциты — 81%. Общий билирубин — 11,8 мкмоль/л, прямой —2,2	мкмоль/л. АЛТ — 93,2 ЕД/л, ACT — 97,3 ЕД/л, фибриноген и протромбиновый
индекс в пределах нормы.Маркеры вирусов гепатита А, В, С, D, G, TTV, токсоплазмоза, энтеровирусов, виру¬
сов простого герпеса 1/И типа, Эпстайна—Барр, герпеса человека 6 типа не были обна¬
ружены. Уровень а 1-антитрипсина, церулоплазмина в пределах нормы.Выявлены антитела класса IgM к цотомегаловирусу и ДНК цитомегаловируса в кро¬
ви и моче.
Глава il. Герпетические гепатиты	277Обследования матери на маркеры вирусов гепатита А, В, С, D, G, TTV, токсоплазмо-за,	энтеровирусов, вирусов простого герпеса І/П типа, Эпстайна-Барр, герпеса челове¬
ка 6 типа были отрицательными.По данным УЗИ печень увеличена за счет левой доли, 67x43 мм. Контуры ровные.
Паренхима несколько повышенной эхсгенности, подчеркнут сосудистый рисунок.
Желчный пузырь расположен в типичном месте, обычной формы, стенки не утолще¬
ны, просвет чистый. Селезенка увеличена, 60x24 мм, паренхима обычной эхогенности,
однородная. Лимфатические узлы не выявлены.По данным допплеровского сканирования сосудов портальной системы гемоди-
намических признаков формирования внутрипеченочной портальной гипертензии не
обнаружено.Методом ФЭГДС патологии не выяатено.По результатам проведенного обследования постаатен диагноз: острый приобретен¬
ный цитомегаловирусный гепатит, безжелтушная фор.ма.Заболевание имело выраженную положительную динамику. На фоне проводимой
базисной терапии у ребенка исчезли симптомы интоксикашш, произошла нормализа¬
ция размеров печени и селезенки. К 3-му месяцу от начала забатевания нормализовался
уровень печеночно-клеточных ферментов. ДНК ЦМВ перестала обнаруживаться в к-ро-
ви, слюне, моче,В ходе катамнестического наблюдения в течение 1,5 года клинико-лабораторных
симптомов поражения печени не выявлялось, Бьшо диагностировано полное восста¬
новление функции печени.Таким образом, особенность данного клинического Гфимера — развитие
у ребенка безжелтушной формы острого приобретенного цитомегаловирус-
ного гепатита, закончившегося выздоровлением с полным восстановлением
функционального состояния печени. Вероятным источником инфицирования
могли стать парентеральные манипуляции. Клинико-лабораторные проявле¬
ния болезни не имели принципиальных отличий от таковых при безжелтуиптой
форме вирусных гепатитов другой этиологии.ХРОНИЧЕСКИЙ ЦИТОМЕГАЛОВИРУСНЫЙ ГЕПАТИТХронический ЦМВ-гепатит чаще развивается у иммунокомпрометирован-
ных пациентов (инфвдированных ВИЧ, получающих иммуносупрессивную
терапию, перенесших трансплантацию печени и т.п.). Так, питомегаловирус-
ное поражение трансплантата отмечается у 11-28,5% пациентов, подверг¬
шихся трансплантации печени по поводу различных причин (аутоиммунные
болезни печени, вирусные гепатиты ИТ.П.) [18]. ДНК ЦМВ обнаруживается
вгепатоцитах 20% реципиентов трансаіантата печени, имєющїіх клинико¬
биохимическую и гистологическую картину гепатита.Однако формирование хронического цитомегаловирусного гепатита воз¬
можно и у иммунокомпетентных детей и взрослых, при этом хронический
27SГлава 11. Герпетические гепатитыгепатит может сформироваться как первично-хронический процесс или в ис¬
ходе начального манифестного ЦМВ-гепатита.Клинико-лабораторные показатели у пациентов с приобретенным хрони¬
ческим ЦМ В-гепатитом принципиально не отличаются от наблюдающихся
при хронических вирусных гепатитах другой этиологии (табл. 11.2).Таблица 11.2Клинические проявления и лабораторные показатели в сыворотке крови
при приобретенном хроническом щггомегаловнрусном гепатите у детей (r=28)Клинико'лабораторные признакиМинимальнаяактивность(л=3)Низкаяактивность(п=ЩУмереннаяактивность(«=12)Выраженнаяактивность(я=3)Жслтч'ха1012Внепеченочные знакиУвеличение печени1012Увеличение селезенки1012Геморрагический синдромПоражение ротогложиНетНетНетНетУвеличение лимфатических узловНетНетНетНетАтини'шые мононуклеарыНетНетНетНетОбший билирубин, мкмоль/л90,3+14,4194,1±14,4173,7+16,1257,5±56,4АЛТ, ЕД/л83,2+6,8174,6+13,7321,7±21,1545±74,3ACT, ЕД/л90,4+6,8171,6±12,1387,7±22,3549±98,5Общий белок, г/л65,2+3,361,5+5,0257,4±8,357,1±2,1Альбумин, г/л39,6+3,336,9+3,932,9+4,529,5±1,4Протромбиновый индекс, %93,6+1,790,57±2,783,1±2,767,2±4,7У больных приобретенным хроническим ЦМВ-гепатитом преобладает низ¬
кая и умеренная активность процесса. При этом почти в 3/4 случаев диагнос¬
тируется умеренный и выраженный фиброз печени.В периоде ремиссии симптомы интоксикации у больных приобретенным
хроническим ЦМВ-гепатитом практически отсутствуют. У большинства паци¬
ентов исчезают эксфапеченочные проявления. Размеры печени и селезенки
сокращаются, но полной их нормализации не наблюдается. Обычно край
печени выступает из-под реберной дуги не более чем на 1-2 см. Селезенка
пальпируется менее чем на 1 см ниже края реберной дуги. В сыворотке крови
активность ферментов не превышает нормальные показатели.В качестве примера приводим следующее наблюдение.Света К., 8 лет От первой беременности, протекавшей без особенностей, срочных
самостоятельных родов. Масса тела при рождении 3200 г, длина тела 51 см, закричала
сразу. На грудном вскармливании до 9 мес. Росла и развивалась нормально. Привита по
возраст>; Перенесла ОРВИ, ветряную оспу, ангину.
Глава 11. Герпетические гепатиты	279В 6 лет появились жалобы на периодические боли в животе, тошноту, по поводу
которых к врачу не обращались, ребенок не обследовался. Через 5 мес родители впервые
обратили внимание на небольшую желтушность кожи и склер. Отмечено увеличение
печени. Госпитализирована в инфекционное боксированное отделение РДКБ с диаг¬
нозом: гепатит не>тч)чненн0й этиологии.При поступлении состояние средней тяжести. Аппетит снижен. Беспокоят периоди¬
ческие боли в животе, тошнота, желтушность кожи и склер. Кожный покров умеренно
иктеричный, чистый. Склеры иктеричные. Периферические лимфатические узлы не
увеличены. Печень увеличена на 3,5 см, безболезненная; селезенка - \т 1,5 см. Стул
окрашенный. Моча светлая.В обшем анализе крови патологии не выявлено.В биохимическом анализе крови обший билирубин — 19,7 мкмоль/л, конъюгирован¬
ный - 5,8 мкмоль/л, АЛТ - 56,4 ЕД/л, ACT - 69,5 ЕД/л. ШФ - 789,2 ЕД/л, ГГТП -57,6	£Д/л, фибриноген — 2,1 г/л, протромбиновый индекс — 78%,Маркеры вирусов гепатита А, В, С, D, G, TTV, токсоплазмоза, энтеровирусов, виру¬
сов простого герпеса 1/11 типа, Эпстайна—Барр, герпеса человека 6 типа не бьыи выяв¬
лены, Уровень а 1-антитрипсина, церулоплазмина в пределах нормы.Обнаружены анти-ЦМВ TgG, но анти-ЦМВ IgM не выявлены, В крови и слюне
обнаружена ДНК ЦМВ.При обследовании матери анти-ЦМВ IgM и IgG в крови и ДНК ЦМВ в крови, моче
и слюне, а также маркеры вирусов гепатита гепатита А, В. С. D. G, TTV, токсоплазмоза,
вирусов герпеса типа 1 и 2, Эпстайна—Барр, герпеса человека тіта 6 не обнаружены.По данным УЗИ печень >твеличена. Паренхима плотная за счет сред неочаговых струк¬
тур высокой амплитуды. Контуры закругленные. Селезенка чъеличена. Паренхима одно¬
родная. Желчный п\^ырь обьршой формы, стенки >толшены до 2.5 мм, просвет чистый.Методом допплеровского сканирования сосудов порта'іьной системы гемодина-
мических признаков формирования внутрипеченочной портальной гипертензии не
обнаружено.По данным ФЭГДС патологии не выяв.аено.Ребенку была выполнена пункционная биопсия псченті. Дольковая Сфуктура пече¬
ни не нарушена, но в портальных трактах выявлены разрастания фиброзной ткани.
Инфильтрация портальных трактов — смешанно-клеточная, выражена умеренно.
В единичных полях зрения клетки инфильтрата переходят на грчтшы гепатоцитов тер¬
минальной пластинки с формированием ст>тгенчатых некрозов. Гепатоциты с призна¬
ками белковой дегенерации, определяются олигоцеллюлярные некрозы с реактивной
лейкоцитарной инфильтрацией, значительное количество гепатошггов с признаками
апоптоза. Довольно многочисленные 2-ядерные гепатоииты.Методом ПЦР в гепатоцитах была обнаружена ДНК ЦМВ, Метолом ИГХ с использо¬
ванием мотюклональных антител (клон QB1/06) определялись .чшогочисленные гепато¬
циты с положительной реакцией на ЦМВ-LA в цитоплазме (рис. 11.1, см, цв. вклейку).Заключение паталогоанатома: «хронический цитомегаловирусный гепатит умерен¬
ной активности.Таким образом, по результатам проведенного обследования поставлеіг диагноз: при¬
обретенный перв№1но-хронический цитомегшювирусный гепатит умеренной активнос¬
ти. Умеренный фиброз печени.
280	Глава 11. Герпетические гепатитыПроводилась базисная терапия, на ее фоне исчезли симптомы интоксикации, сокра¬
тились размеры печени и селезенки, К 24-м сутками от начала терапии нормализовался
цвет кожного покрова. В дальнейшем сохранялось увеличение размеров печени (2 см
из-под края реберной дуги), селезенки (на 1 см), нормализовался уровень билирубина,
активность АЛТ и ACT оставалась повышенной в 2-3 раза, уровень ЩФ и ГГТП норма¬
лизовались. ДНК ЦМВ определялась в крови, моче и слюне.Таким образом, особенность данного клинического примера — развитие
у ребенка приобретенного первично-хронического цитомегаловирусного гепа¬
тита умеренной активности, с формированием умеренного фиброза печени.Резюмируя вышеизложенное, можно сделать вывод о том, что в случае при¬
обретенной ЦМВ-инфекции цитомегаловирус может оказывать гепатотропное
действие, что подтверждается результатами клинико-лабораторного обсле¬
дования, в том числе и обнаружением ДНК ЦМВ методом ПЦР и антигенов
цитомегаловируса (ЦМВ-1А) в ткани печени методом ИГХ с использованием
моноклональных антител (клон QB1/06) в гепатоцитах.Клинические проявления приобретенного ЦМВ-гепатита соответствуют
таковым при остром и хроническом вирусном гепатите различной тяжести.
В 3/4 случаев приобретенного хронического цитомегаловирусного гепатита
диагностируется умеренный и выраженный фиброз печени.ВРОЖДЕННЫЙ ЦИТОМЕГАЛОВИРУСНЫИ ГЕПАТИТВрожденная ЦМВ-инфекция может протекать как в генерализованной
форме с поражением многих органов и систем, так и в локализованных фор¬
мах, включающих печеночную [8, 23, 24]. Поражение печени является харак¬
терным для врожденной ЦМВ-инфекпии и встречается у 40-63,3% больных.
Изменения со стороны печени включают хронический гепатит, цирроз печени,
холангит, вн^тридольковый холестаз. Регистрируются поражения внепеченоч-
ных желчевыводящих путей, от воспаления до атрезии [4, 9]. До настоящего
времени роль цитомегаловируса в генезе поражения внепеченочных желчевы-
водяших путей (атрезии, кисты) остается неясной.Врожденный ЦМВ-гепатит регистрируется преимущественно у детей пер¬
вых месяцев и лет жизни, протекает либо в безжелтушной форме сгепато-
спленомегалией и биохимической активностью, либо в желтушной форме с ик-
теричностью, темной мочой, гепатоспленомегалией, гипертрансаминаземией,
повышением уровня ШФ и ГГТП, формированием цирроза печени у полови¬
ны больных. В то же время врожденный ЦМВ-гепатит может протекать в виде
острых и затяжных форм с одно- или двухволновой желтухой, слабовыражен-
ными проявлениями интоксикации, активностью гепатоцеллюлярных фер¬
ментов, повышенной в 2—3 раза, холестатическим синдромом (у 1/3 больных),
редко принимая хроническое течение, которое в этих случаях развивается как
первично-хронический процесс, протекающий без желтухи и с умеренной или
высокой патологической активностью {10? 12,13, 29].
Глава 11. Герпетические гепатиты281Врожденный первично-хронический цитомегаловирусный гепатитСреди детей с врожденным хроническим ЦМВ-гепатитом в 1/4 случаев
диагностируется минимальная, в 1/3 сл>^аев — низкая, у 1/3 больных — уме¬
ренная активность патологического процесса в печени.Процесс имеет выраженную фиброзогенную направленность, У 1/3 больных
диагностируется выраженный фиброз, у 1/3 — признаки цирроза печени.Клинические проявления и лабораторные показатели при врожденном
хроническом ЦМВ-гепатите не имеют принципиальных отличий от вирусных
гепатитов другой этиологии (табл. 11.3).Таблица 1J.3Клинические проявления и лабораторные показатели в сыворотке крови при врожденном
первично-хроническом цитомегаловирусном гепатите у детей (и=57)*(Л. В. Смирнов с соавт., 2008)Клинико-лабора-
торный симптомБез
активнос¬
ти (л=3)Минимальнаяактивность(л=П)Низкаяактивность(я=20)Умереннаяактивность(й=18)Вьфаженнаяакпгвность(я=5)Желтуха31120185Внепеченочныезнаки-2541Увеличениепечени31120185Увеліїчениеселезенки31120185Геморрагическийсиндром---64ПоражениеротоглоткиНетНетНетНетНетУвеличениелимфатическихузловНетНетНетНетНетАтипичныемононукпеарыНетHerНетНетНетОбщийбилирубин,мкмоль/л256,5±13,5190,3±14,4194,1±14,7173,7±16,3257,5±37,9АЛТ, ЕД/л35,5±3,983,2±8,8174,6±13,7321,7±15,8545±41,6лет, ЕД/л42±2Д90,4±3,8171,6±12,1387,7+14,1649±46,5Обший белок, г/л71±3,965,2±3,3б1,5±4,257,4±4,357,1+2,1Альбумин, г/л32,5+2,939,6±3,336,9±3,432,9±4,529,5±1,4Протромбиновый
индекс, %97,1+1,993,6±1,790,57±2,782,1±2,765,2±4,7* Количество детей.
282	Глава 11. Герпетические гепатитыВ периоде ремиссии симптомы интоксикации у больных с врожденным
хроническим ЦМВ-гепатитом практически отсутствуют. У большинства детей
исчезают экстрапеченочные проявления. Размеры печени и селезенки сокра¬
щаются, но полной их нормализации не наблюдается. Обычно край печени
выступает из-под реберной дуги не более чем на 1—2 см. Селезенка пальпи¬
руется менее чем на 1 см ниже края реберной дуги у большинства больных
со сгитеномегалией. В сыворотке крови активность ферментов не превышает
нормальные показатели.В качестве примеров приводим следующие наблюдения.Света И., 2 мес. От второй беременности, протекавшей с токсикозом, угрозой пре¬
рывания в III триместре, первая беременность закончилась родами на 6-м месяце геста¬
ции, ребенок умер через 2 ч (был диагностирован врожденный порок сердца). Во время
первой беременности у матери методом ПЦР п крови обнаружена ДНК ЦМВ. Данная
беременності, закончилась преждевременными родами на 35—36-й неделе. Родилась
девочка с массой 2400 г, длиной тела 45 см, закричала сразу. Из роддома вьшисана на11	-е сутки. БЦЖ не привита. На грудном вскармливании, срьігива^іа после кормления
(2—3 раза в с>тки), периодически отмечалась рвота «фонтаном»,В результате проведенного обследования был поставлен диагноз; «Врожденная пнев¬
мония. Днхательтїая недостаточность 1—II степени. Гипоксическое поражение ЦНС.
Синдром угнетения. Синдром срыгивания. Анемия тяжелой степени. Недоношенность».
В стационаре у ребенка отмечались плохой аппетит, вялость, увеличение печени (на2,5	см) и селезенки (на 1,5 см). Желтушности кожи не было. В периферической крови
общий билирубин — 27,4 мкмоль/л, пря\їой — 5,3 мкмоль/л, АЛТ — 52 ЕД/л, ACT —
64 ЕД/л. Обнаруживались анти-ЦМВ IgM и анти-ЦМВ IgG. Получала инфузион-
ную, заместительную (эритроцитарная масса, иіазма, альбумин), антибактсриальн>то
(цефазолин, гентамицин, форт>ти[*, метрогил*), симптоматическ>то (спазмолитики,
биопрепарагы) терат^ю. Переведена в инфекционное боксированное отделение РДКБ
с направляюпіилт диагнозом: внутрттробная инфекция, для обследования, уточнения
диагноза и лечения.При поступлении жалобы на срыгивание, периодическую рвоту «фонтаном»,
приступы апноэ после срыгивания, взлутие живота, запоры. Состояние тяжелое.
Недоношенная, морфофункционально незрелая. Плохо удерживает тепло. Аппетит
снижен. Кожный покров бледный, субикгеричный, с мраморным рисаком, сухой.
Піутточная грыжа. Масса тела 3200 г, длина тела 49 см. Периферические лимфатические
узлы Tie увеличены. Большой родничок не выбухает. Мышечная дистония. Живот вздут,
мягкий. Печень увеличена на 2,5 см, эластичная. Селезенка - на 1,5 см, эластичная.
Стул со склонностью к запорам, кашицеобразный, желтого цвета, без патологических
примесей. Мочеиспускание свободное. Моча светлая. Сознание ясное. Судорог нет.
Менингеальных и очаговых симптомов нет. Симптом «заходяшего солнцаі>. Взгляд
фиксирует.В периферической крови: НЬ — 100 г/л, эритроциты — 3,81x1 О*^л, лейкоциты —
18,7х 10Vл. Общий би.іиру'бин — 54,8 мкмоль/л, прямой — 9,4 мкмоль/л. АЛТ — 63 ЕД/л,
ACT — 74 ЕД/л, ЩФ — 998 ЕД/л, ГГТП — 76 ЕД/л, фибриноген и протромбиновьгй
индекс Б пределах нормы.
Глава 11, Герпетические гепатиты	283Маркеры вирусов гепатита А, В, С, D, G, TTV, токсоплазмоза, энтеровирусов, виру¬
сов простого герпеса І/ІІ типа, Эпстайна-Барр, герпеса человека 6 типа не обнаруже¬
ны, а!-антитрипсин, церулоплазмин в пределах нормы.Методом ИФА в сыворотке крови обнаружены анти-ЦМВ IgG, анти-ЦМВ IgM не
обнаружены.Методом ПЦР в крови, моче и слюне обнаружена ДНК UMB.У матери обнаружены анти-ЦМВ IgG иДНКЦМВ в моче и слюне. Результаты
исследования на маркеры вирусов гепатита А, В, С, D, G, TTV, токсоплазмоза, энтеро¬
вирусов, вирусов простого герпеса I/II типа, Эпстайна—Барр, герпеса человека 6 типа
были отрицательными.По данньп^і УЗИ печень увеличена за счет левой доли. Контуры ровные. Паренхима
уплотнена в перипортальной зоне за счет мелкоочаговых структур, подчеркнут сосу¬
дистый рисунок. Желчный пузырь расположен птигоїчном месте, обычной формы,
с утолщенными стенками. Селезенка 65x34 мм, увеличена, паренхима однородная.
Лимфатические узлы не выявлены.Методом допплеровского сканирования сосудов портальной системы гемодина-
мических признаков формирования внутрипеченочной портальной гипертензии не
обнаружено.По данным ФЭГДС патологии не выявлено.По совокупности объективных данных диагностирован врожденный хронический
цитомегаловирусный гепатит минимальной активности. Слабовыраженный фиброз
печени.На фоне проводимой базисной терапии исчезли симптохш интоксикации, сократились
размеры печени и селезенки. К 32-му дню терапии исчезла икгеричность кожи и склер.В ходе последующего наблюдения сохранялось увеличеште размеров печени (3 см
из-под края реберной дуги), селезенки (1,5 см). Биохимические показатели (уровень
билирубина, печеночно-клеточных ферментов) оставались повышенными в 1,5 раза.По данным исследования методом ИФА определялись анпт-ЦМВ IgG.При исследовании методом ПЦР ДНК ЦМВ определялась в крови, моче и слюне.Таким образом, особенность данного клинического примера — развитие
у ребенка врожденного хронического цитомегаловирусного гепатита мини¬
мальной активности, с формированием слабовыраженного фиброза печени.Приводим пример развития врожденного хронического ЦМВ-гепатита
на фоне порока развития желчевыводящих путей.Валерий К., 6,5 мес. От первой беременности. У матери на 32-й неделе беременнос¬
ти отмечались появление небольшой желтухи, ^'величение печени. При обследовании
были исключены гепатиты А, В, С, D, но в крови обнаруживались анти-ЦМВ IgG.
Получила курс внутривенного иммуноглобулина, затем бьш назначетт виферон*. Роды
срочные, на 38-й неделе. Ребенок выписан из родильного дома на 9-е сутки. В роддоме
привита БЦЖ и проведена первая вакцинация против гепатита В.При плановом обследовании в возрасте 3 мес бьыа обнаружена гепатосплено-
мегалия, в сыворотке крови выявлено повышение уровня обшето билирубина до58,6	мкмоль/л, активность АЛТ — 65 ЕД/л, ACT — 76 ЕД/л, ЩФ — 970 ЕД/л.
284	Глава 11. Герпетические гепатитыВ возрасте 5 мес в связи с нарастанием активности трансаминаз ребенок был гос¬
питализирован в стационар по месту жительства, где диагностированы «хронический
гепатит неуточненной этиологии. Цирроз печени?». В сыворотке крови выявлены анти-
ЦМВ IgG. Отмечено повышение активности трансаминаз в 6 раз, ЩФ в 1,5 раза. При
УЗИ возникло подозрение на стеноз общего желчного протока. Получал инфузионную,
антибактериальную терапию, но состояние ребенка ухудшалось: живот увеличился
в объеме, появились отеки на ногах, температ>'ра тела периодически повышалась до
фебрильных цифр, резко снизился аппетит. Переведен в инфекционное боксированное
отделение РДКБ.При поступлении резкое снижение аппетита, увеличение объема живота, одышка,
желтушность кожи и склер, Состояние тяжелое. Вялый. Кожный покров и видимые
слизистые иктеричные, кровоточивость из мест инъекций. На коже живота — выра¬
женная венозная сеть по типу «головы медузы». Склеры субиктеричные, Подкожно-
жировая клетчатка развита недостаточно. Тургор тканей снижен. Тонус мышц резко
снижен. Сердечно-легочная деятельность удовлетворительная. Живот увеличен в объ¬
еме. Печень выст>т1ает из-под края реберной дуги на 6 см, плотная. Селезенка — на 5 см,
плотная. Стул окрашенный. Моча светлая.В периферической крови: НЬ — 81 г/л, эритроциты — 3,61х10'7л, лейкоциты —
15,8х107л, нейтрофилез (п/я 6%, с/я 51%), СОЭ — 20 мм/ч.Обший билирубин — 168,5 мкмоль/л, прямой — 79,3 мкмоль/л, АЛТ — 334,6 ЕД/л,
ACT — 370,3 ЕД/л, ЩФ — 1895 ЕД/л, ГГТП — 497 ЕД/л, альбумин — 29 г/л фибриноген —1,6	г/л, протромбиновый индекс — 76%. Уровень общего белка и у-глобулина оставался
в пределах нормы.Результаты обс.іедования ребенка на маркеры вирусов гепатитаЛ, В, С, D, G, ТТ,
токсоплазмоз, энтеровирусы, вирусы простого герпеса І/ІІ типа, Эпстайна—Барр, гер¬
песа человека 6 типа были отрицательными. Уровень а 1-антитрипсина, церулоплазми-
на в пределах нормы.В сыворотке крови обнаружены анти-ЦМВ1§0, а в крови, моче и слюне —днкцмв.У матери в сыворотке крови обнаружены анти-ЦМВ IgG и ДНК ЦМВ в слюне.
Маркеры вирусов гепатита А, В, С, D, G, ТТ, токсоплазмоза, энтеровирусов, вирусов про¬
стого герпеса 1/11 типа, Эпстайна-Барр, герпеса человека 6 типа не обнаруживапись.На УЗИ печень увеличена. Контуры неровные. Паренхима плотная за счет сред¬
неочаговых структур высокой амплитуды. Визуализируются расширенные и плотные
междолевые септы. В нижнем отделе II-III сегментов, под капсулой, визуализиру¬
ется округлое образование повышенной эхогенности с четким ровным контуром,
22 мм в диаметре (узел регенерации?). Воротная вена расширена до 10 мм. Желчный
пузырь растянут большим колітчеством прозрачного содержимого, с перегибом, стен¬
ки плотные. Селезенка увеличена. Паренхима однородная, обычной эхогенности.
Лимфатические узлы не визуализируются. В брюшной полости очень много свободной
жидкости.Методом допплеровского сканирования сосудов портальной системы выявлено сни¬
жение оттока от печени. Печеночные вены с чистым просветом. Основной ствол воротной
вены дифференцируется неотчетливо, долевые ветви без особенностей. Отток по селезе¬
ночной вене снижен. Васкуляризация объемного образования выражена умеренно.
Глава и. Герпетические гепатиты	285По данным ФЭГДС определяется варикозное расширение вен пищевода I степени
(в нижней трети пищевода определяется резко выраженная капиллярная венозная сеть,
а также одна варикозно расширенная вена до 1 мм, синюшная).По совокупности объективных данных поставлен диагноз: врожденный порок
развития желчевыводяш;их путей: киста общего желчного и общего печеночного про¬
токов. Врожденный хронический цитомегаловирусный гепатит умеренной активности.
Цирроз печени. Варикозное расширение вен пишевода I степени.В отделении ребенок получал инфузионную терапию, парентеральное питание,
свежезамороженную плазму, роцефин*, метрогил*. Был переведен в хирургическое
отделение для оперативного лечения.Было выполнено оперативтїое вмешательство: лапаротомия, холецистэктомия, уда¬
ление кисты холедоха, гепатикоеюностомия на изолированной, по Ру, кишечной петле,
атипичная краевая резекция печени с участком нодулярной гиперплазии, биопсия
печени.Визуально печень резко увеличена в размерах, мелкобугристая, каменистой плот¬
ности. В правой доле печени в проекции VIII сегмента определяется узел 3x3 см, по вне¬
шнему виду напоминающий нодулярную гиперплазию ткани. При дальнейшей ревизии:
желчный пузырь с плотной склерозированной стенкой, резко напряжен, размерами
2x8 см. В воротах печени обнаружена кистозная трансформация долевых печеночных,
общего печеночного и пузырного протоков, размерами 2,5x3 см, с плотной склерозиро¬
ванной стенкой. Общий желчный проток полностью зарубцован. Проведены холецис-
тэкгомия, иссечение кисты общего желчного протока до биф\ркации. Остаток общего
желчного протока диаметром 1,5 см. Получена желчь под давлением. Желчные протоки
промыты раствором фурацилина*. Отошло большое количество песка иптоевидных
масс, до «шстых промывных вод.По данным гистологического исследования фрагменты стенок желчного пузыря
с атрофией слизистой оболочки, выраженным склерозом подслизистого и мъпиечного
слоев. Серозная оболочка отечная. Вся стенка шейки желчного пузыря представлена
склерозированной соединительной тканью. Просвет выстлан одним рядом кубичес¬
кого эпителия. Капсула печени утолщена, фиброзирована. Паренхима представлена
ложными дольками разипічного размера, разделенными соединительнотканными пере¬
городками различной ширины. Очаговый гиалиноз соединительной ткани. Умеренная
пролиферац>1Я желчных протоков, явления хронического холангита и портальноіч)
гепатита. В различных полях зрения, среди гепатоцитов, встречаются довольно много¬
численные очаги экстрамедуллярного кроветворения. В отдельных участках встречают¬
ся ігебольшие очаги ареактивного некроза.Методом ПЦР в гепатоцитах обнаружена ДНК ЦМВ. Методом ИГХ с использова¬
нием моноклональных антител (клон QB1/06) определяются многочисленные гепато-
циты с положительной реакцией на ЦМВ-LA в цитоплазме (рис. 11.2, см, цв. вюіейку).К 52-му Ш1Ю лечения состошгае улу^шшлось, уменьшилась иктеричность кожи и склер,
несколько сократились размеры печени и селезенки, отеки и асцит купировались.На УЗИ: паренхима печени уплотнена за счет мелкоочаговых структур высокой амп¬
литуды. В>гутрииеченочные желчные протокти не расширены. Выражена перипорталь-
ная реакция. В воротах визуализируется петля кишки с активной перистальтикой. Ложе
желчного пузыря без особенностей. Поджелудочная железа не увеличена, паренхима
286	Глава 11. Герпетические гепатитыповышенной эхогенности, однородная. Вирсуітгов проток не расширен, стенки его не
изменены. Селезенка увеличена, 88x23 мм. Паренхима с подчеркнутым рис>'нком сосу¬
дов, эхогснноС'1Ъ повышена. Свободной жидкости в брюшной полости нет.В сыворотке крови обш,ИЙ билирубин — 76,5 мкмоль/л, прямой 6HjTMpy6HH —25,7	\тккюль/л, АЛТ - 82ЕД/л, ACT - 112ЕД/л, ЩФ - 1026 ЕД/л, ГГТП -136ВД/л,
уровень альбумина, а также фибриноген, протромбино вый индекс норматизо вались.К 3-му месяцу от начала терапии сохранялось увеличение размеров печени (4 см из-
под края реберной дуі и), селезенки (2 см из-под края реберной дуги). Обший билирубин —63,2	мкмоль/л,ПР5ІАІ0Й —9,3 мкмоль/л, АЛТ —56 ЕД/л, ACT —72 ЕД/л, ЩФ —972 ЕД/л,
ГГТП — 68,4 ЕД/л. Уровень обшего белка, штьбумина, у-глобулина, фибриноі«на и про-
тромби новый индекс оставались в пределах нормы.На ФЭГДС варикозного расширения вен пищевода не обнаружено.Метолом ИФА в сыворотке крови определяются анти-ЦМВ IgG.Методом ПЦР ДНК 1ДМВ обнаружена в моче и слюне.Диагноз: врожденный порок развития желчевьпюдящих путей: киста общего жел'шого
и общего печетючного протоков. Врождеіпїьій хронический цитомегаловирусный гепатит,
уктеренная активность. Цирроз печени. Варикозное растпирение вен пищевода Т степени.Таким образом, у ребенка с внутриутробной ЦМВ-инфекыией развился
врожденный хронический цитомегаловирусный гепатит умеренной активнос¬
ти с пороком развития желчевыводяпщх путей и исходом в цирроз печени.
Клинико-лабораторные проявления заболевания не имели принципиальных
отличий от таковых при вирусных гепатитах другой этиологии, за исключени¬
ем, пожа.іуй, более выраженных биохимических признаков холестаза (повы¬
шение активности ЩФ и ГГТП), что связало с наличием уребеііка порока
развития желчевыводятцих путей.Резюмируя вышеизложенное, можно отметить, что в случае врожденной
ЦМВ-инфекции у детей цитомегаловирус может оказывать гепатотропное
действие, что подтверждается результатами клинико-лабораторного обсле¬
дования, RTOM числе и обнаружением ДНКЦМВ мсгодом ПЦР и антигенов
цитомегаловируса (ЦМВ-LA) методом ИГХ с использованием моноклональ¬
ных антител (клон QB1/06) в гепатоцитах.Врожденный ЦМВ-гепатит может развиваться как первично-хронический
процесс. Поражение печени в ряде случаев сочетается с пороками развития,
в том числе — с атрезией желчевыводящих путей. Обращает на себя внима¬
ние выраженная циррозогенная направленность врожденного процесса —
в 1/3 случаев диагностируются признаки цирроза печени, что не характерно
для больных с приобретенным хроническим цитомегаловирусным гепатитом.ЦИТОМЕГАЛОВИРУСНЫЙ ГЕПАТИТ У ПАЦИЕНТОВ
С ТРАНСПЛАНТАЦИЕЙ ПЕЧЕНИЦитомегаловирусный гепатит является самым частым проявлением ЦМВ-
инфекции на фоне иммуносупрессивной терапии. В таких случаях диагноз
Глава И. Герпетические гепатиты	287цитомегаловирусного гепатита устанавливается по результатам биопсии пече¬
ни и подтверждается мсчодом вирусной к>'льтуры, рр65-антигенемией, методом
ПЦР, имму но гистохимическим методом, у большинства больных ЦМ В-гепа¬
титом формируется изолированное поражение печени, и лишь у единичных
пациентов — генерализованная ЦМВ-инфекция. Пациентам назначается
ганцикловир* внутривенно. При СПИДе ЦМВ-гепатит шмечается у 3-5%
больных [18, 21].У пациентов, перенесших ортотопическую трансплантацию печени, и нри
СПИДе возможно развитие стриктуры внепеченочных желчевыводящих про¬
токов цитомегаловирусной этиологии, что подтверждается выявлением вируса
в эпителии желчнььх протоков [16]. Инфииированносгь донора и реципиента
печени перед трансплантацией HMTOMerajTOBHpycoNi рассмаїривается как фак¬
тор, способствующий отторжению трансплантата [5].ДИАГНОСТИКАЦМВ-1Спатит диагностируют по совокупности клинико-биохимических
и серологических данных. Заболевание, как правило, начинается састено-
диспептических проявлений: недомогания, слабости, ухудшения аппетита,
сопровождаюшихся увеличением размеров печени и гиперферментемией.
У пациента в анамнезе могут быть указания на парентеральные манипулягсии
за 2-3 мес до настоящего заболевания, в сыворотке крови отсутствуют марке¬
ры вирусов гепатитов А, В, С, D, G, ТТ и др.Важно у^штывать, что для ЦМВ-гепатига характерен выраженный синдром
цитолиза. Для его индикации широко используется определение активности
аминоірансфераз (АЛТ, ACT) и фракций ЛДГ (ДДГ-4, ЛДГ-5). Повышение
активности печен очно-клеточных ферментов характерно для острого гепатртта
и стадии обосгрения хроническою цитомегаловирусного гепатита. Степень
повышения активности печен очно-клеточных ферментов при различных
формах ЦМВ-гепатита соответствует таковой при вирусных гепатитах другой
этиологии.При наличии желтухи важно определить уровень общего билирубина и со¬
отношение конъюгированной и неконъюгированной фракций.Активностъ воспалительного процесса в печени в определенной степени
отражает белковый спектр сыворотки крови. В большинстве случаев у пациен¬
тов с хроническим ЦМВ-гепатитом сохраняется нормальный >ровень общего
белка в сыворотке крови — 65—80 г/л. У больных хроническим ЦМВ-гепатитом
высокой активности формируется диспротеинемия за счет снижения уровня
альбуминов и нарастания фракции у-глобулинов. Характер диспротеинемии
умеренный и достигает значительной выраженности лишь у некоторых боль¬
ных, когда уровень альбумина падает ниже 45%, а уровень у-глобулина превы¬
шает 25%.При обострении хронического ЦМВ-гепатита снюкение показателей бел-
ковосинтетической функции тем значительнее, чем тяжелее воспалительный
288	Глава IL Герпетические гепатитыпроцесс в печени. Нарушения в свертываюшей системе крови (гипокоагуля¬
ция) различной степени развиваются у больных хроническим гепатитом глав¬
ным образом за счет снижения синтетической функции печени.Ультразвуковая картина в печени при остром и хроническом ЦМВ-гепатите
не имеет отличий от таковой при вирусных гепатитах другой этиологии.Метод допплеровского УЗИ применяется для определения кровотока в сис¬
теме воротной вены и наличия портокавальных анастомозов, что позволяет
диагностировать портальную гипертензию, в том числе и у больных циррозом
печени цитомегаловирусной этиологии.Морфологические исследования позволяют объективно оценить характер
патологического процесса в печени, его направленность, а также служат одним
из обязательных критериев эффективности проводимой терапии.Результаты пункционной биопсии могут иметь решающее дифференци¬
ально-диагностическое значение. При достаточной вел№гане пунктата печени
полученная морфологическая информация имеет решающее значение при
оценке активности, степени фиброзирования хронического гепатита и при
выборе терапевтической тактики.ЛЕЧЕНИЕ ЦИТОМЕГАЛОВИРУСНОГО ГЕПАТИТАДля лечения цитометаловирусного гепатита используются ганцикловир
и препараты рекомбинантного интерферона а.Наш опыт основан на лечении 85 детей, получавших виферонотерапию по
поводу хронического цитомегаловирусного гепатита. Среди них 31 ребенок
с приобретенным и 54 — с врожденным ЦМВ-гепатитом. У 49 детей врожден¬
ный цитомегаловирусный гепатит сочетался с поражением желчевыводящей
системы (у 44 — атрезия и у 5 — кисты желчевыводящих путей), а у пятерых —
с поражениями ЦНС.Среди наблюдаемых больных 47 мальчиков и 38 девочек. 55 детей были
в возрасте до 1 года, 23 — от 1 до 3 лет и 7 — старше 3 лет.Для лечения хронического вирусного гепатита 45 детей получали моїіоте-
рапию вифероном* в ректальных суппозиториях, 31 — виферон* в сочетании
с внутривенными иммуноглобулинами, 9 детей - комбинированную терапию,
состоящую из виферона* и ганцикловира. Доза интерферона - 5 млн/м^, 3 раза
в неделю.Длительность курса лечения составила 6 мес у 67 пациентов, 9 — у 11
и 12 мес — у 7 детей. Критерии эффективности интерферонотерапии опреде¬
лялись в соответствии с консенсусом EUROHEP.Контрольная группа состояла из 43 детей. В нее входили 29 больных с врож¬
денным и 14 — хроническим гепатитом цитомегаловирусной этиологии. Эти
дети получали базисную терапию, включающую только желчегонные, вита¬
минные препараты и гепатопротекторы.Помимо ьслинико-биохимического контроля, в динамике болезни проводи¬
ли верификацию репликативной активности цитомегаловируса.
Глава И. Герпетические гепатиты289Эффективность виферонотерапии в объединенной группе больных пред¬
ставлена в табл. 11.4.Таблица 11.4Эффективность виферонотерапии при лечении хронического цитомегаловирусного гепати¬
та в объединенной группе детей (я=85)ПервичнаяремиссияСтабильнаяремиссияДлительнаяремшссияПрекращениеремиссииSоSо.SтS1=:gea.ВOQwявsБІ12
(14,1%)6(7,1%)7(8Д%)5(5.9%)(1,7%)10
(11,7%)З(3,4%)16(18,8%)7(8,1%)18
(21,1%)Как видно из данных, приведенных в табл. 11.4, удельный вес детей с хро¬
ническим ЦМВ-гепатитом, у которых на фоне виферонотерапии наступила
полная ремиссия, был невысок и не достигал 20%. Однако объединенная груп¬
па детей, у которых отмечалась какая-либо ремиссия, составила 78,8% обще¬
го количества пролеченных детей. При этом ремиссия отсутствовала почти
у 1 /4 больных. Необходимо также отметить, что в аналогичные сроки ни
у одного ребенка из контрольной группы спонтанная ремиссия не сформи¬
ровалась.Сравнительный анализ эффективности виферонотерапии у детей с врож¬
денным и приобретенным ЦМВ-гепатитом показал, что достоверных различий
в проценте формирования ремиссии на фоне виферонотерапии выявлено не
было. Значенияр колебались отр >0,05 до р >0,2.Дяя того чтобы ответить на вопрос о зависимости частоты достиженЕШ
ремиссии при ЦМВ-гепатите на фоне терапии от схемы лечения, были выде¬
лены 3 группы. В первую были включены больные, получавшие монотерапию
вифероном*, во вторую — дети, получавшие виферон* в сочетании с внутри¬
венными иммуноглобулинами, и в третью — получавшие комбинированную
терапию вифероном* и ганщгкловиром.Достоверных различий результатов лечения у больных из разных групп
выявлено не было. Отмечалась лишь тенденция к более низкой выраженности
цитолиза у детей на фоне комбинированного лечения вифероном* и внуїри-
венными иммуноглобулинами. Значенияр колебались отр >0,05 до/) >0,1.Подобная закономерность прослеживается и при оценке репликативной
активности ЦМВ при хроническом ЦМВ-гепатите у детей, получавших раз¬
личные схемы лечения. Частота выявления ДНК ИМВ в ходе динамического
наблюдения практичесюі не различалась у детей из всех трех групп. Лишь
290	Глава 11. Герпетические гепатитынезначительно более низкая репликативная активность ЦМВ наблюдалась
у больных на фоне лечения вифероном* в сочетании с внутривенными имму¬
ноглобулинами. Значения р колебались от р >0,05 до р >0,2.ПРОФИЛАКТИКАСпецифическая профилактика ЦМВ-инфекции не разработана. Ведутся
экспериментальные работы по созданию вакцины.Противоэпидемические мероприятия в очагах инфекции не проводятся.
Учитывая іготенциальную роль парентерального механизма инфицирования
в формировании ЦМВ-гепатита, особенно важными представляются меры по
пресечению всех возможностей парентерального, втом числе итрансфузи-
онного, инфицирования. Применение одноразовых игл, соблюдение правил
стерилизации хирургических инструментов может полностью предоі'вратить
инфицирование при парентеральных манипуляциях,Для предупреждения инфицирования цитомегаловирусом ]три трансфузиях
крови и ее компонентов необходимо решить вопрос о тесгировании донорской
крови на ДНК ЦМВ.ПРЕДВАРИТЕЛЬНЫЕ ВЫВОДЫЦитомегаловирус может быть отнесен к гепатотропным патогенам, что
подтверждается выявлением позднего антигена (UMB-LA) иммуно-
гистохимическим методом с использованием моноклональных антител
(клон QB1/06) и ДНК ЦМВ в гепатоцитах больных ЦМВ-гепатитом.
Острый ЦМВ-гепатит проявляется повышением температуры, симптома¬
ми интоксикации, желтухой, гепатоспленомегалией, повышением уровня
билирубина и активности трансаминаз.Хронический ЦМВ-гепатит проявляется желтухой, гепагоспленомегали-
ей, внепеченочными знаками, геморрагическим синдромом, повышением
активности трансаминаз и уровня билирубина, снижением уровня общего
белка, альбуминов, протромбинового индекса, изменениям^! ультразвуко¬
вой картины, морфологическими изменениями.ЦМВ-гепатит может иметь как врожденный, так и приобретенный
характер.У детей с приобретенным ЦМВ-гепатитом почти в половине случаев
наблюдается первично-хронический и в половине случаев — начальный
манифестный нитомегаловирусный гепатит, который у 2/3 больных может
приобретать хроническое течение.У всех детей с врожденным ЦМВ-гепатитом поражение печени сочета¬
ется с изменениями со стороны других opi анов и систем; наиболее часто
встречается поражение желчевыводящих путей с формированием пороков
развития (атрезии и кисты — до 80—90%).
Глава її. Герпетические гепатиты	291•	На фоне виферонотерапии у детей с хроническим ЦМВ-гепатитом пер¬
вичная биохимическая ремиссия формируется у 14%, первичная вирусо¬
логическая — у 7,1%, стабшіьная биохимическая — у 8,1%, стабильная
вирусологическая — у 5,9%, стабильная полная — у 1,7%, длительная био¬
химическая — у 11,7%, длительная вирусологическая — у 3,4%, длительная
полная ремиссия — у18,8%.У8,1% больных отмечается рецидив заболева¬
ния. Какая-либо ремиссия отсутствует в 21,1% случаев.•	Достоверных разлшшй в проценте формирования ремиссии на фоне вифе¬
ронотерапии между детьми с врожденным и приобретенным хроническим
ЦМВ-генатитом не выявляется.•	Достоверньгк различий биохимической и репликативной активности про¬
цесса у больных хроническим ЦМВ-гепатитом, получавших различные
схемы виферонотерапии, не обнаруживается. Отмечается лишь тенденция
меньшей выраженности цитолиза и частоты обнаружения ДНК ЦМВ у де¬
тей на фоне комбинированного лечения вифероном* и внутривенными
иммуноглобулинами.•	При хроническом ЦМВ-гепатите у детей реко.менловано проведение
6-9-месячных и болсс длительных курсов виферонотерапии.Таким образом, в настоящее время имеется много данных, позволяющих
рассматривать ЦМВ-гепатит как отдельную самостоятельную клиническую
форму ЦМВ-инфекции. Большинство исследователей не подвергают сомне¬
нию гепатотропность цитомегаловируса. ЦМВ-гепатит описан не только у им-
мунокомпрометированных, но и у иммунокомпетентных больных; при этом
встречаются врожденные и приобретенные формы болезни, как с острым, так
и хроническим течением, в ряде случаев цитомегаловирус .может вызывать раз¬
витие фульминантного гепатита или формирование цирроза печени. Имеются
данные об увеличении числа случаев ЦМВ-гепатита в последние годы [311.
Однако многие эпидемиологиеские, клинические, и.ммунологические аспек¬
ты, вопросы патогенеза 4HTOMcrajmBHpycHoro поражения печени до сих пор
остаются неясными. Проблема нуждается в дальнейшем изучении.СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОИ ЛИТЕРАТУРЫ1.	AgarwalS.K., Kalra V., DindaA. et al. Fibrosing Cholestatic Hepatitis in Renal Transplant
Recipient with CMV Infection: A Case Report // Ini. Urol. Nephrol. — 2004. — V. 36. —
R 433-435.2.	Bentata-Pessayre М., Beaugrand М. , Callard P. et al. Granulomatous Hepatitis
in Cytomegalovinjs Infection in Healthy Adults. // Ann. Med. Interne (Paris). — 1987. —
V. 138 (5). - R 353-357.3.	Bonkowsky H.L., LeeR.V., KlatskinG. Acute Granulomatous Hepatitis. Occurrence
in Cytomegalovirus Mononucleosis //JAMA. — 1975, — V. 233 (12). — R 1284—1288.4.	Carvalho E. de, Ivantes C.A., Bezerra J.A. Extrahepatic Biliary Atresia: Current Concepts
and Future Directions //J. Pediatr. (Rio. J.). — 2007. — V. 83. — P. 105—120.
292	Глава II. Герпетические гепатиты5.	Castellvi J.M., XiolX., Guardiola J. et al. PrelranspJantation Risk Factors for Graft loss after
Liver Transplantation in Cirrhotic Patients; Effect of Cytomegalovirus Serologic Status //
Transpl. Int. - 2004. - V. 17. - R 131-137.6.	ChangM.H., HuangII. ff., HuangKS. et al. Polymerase Chain Reaction to Dctect Human
Cytomegalovirus in Livers of Infants with Neonatal Hepatitis // Gastroenterology. — 1992. —
V. 103- - P. 1022-1025.7.	Chen V., Yao Y., Tang S. et al. Effects of Interferon on Infant with CMV Hepatitis // Hua,
Xi. Yi. Ke. Da. Xue. Xue. Bao. - 1994. - V. 25. - P. 447-448.8.	ErgunU.G., BakarisS., UcmakH., Ozbek Л. Fatal Congenital Cytomegalovirus Infection
Rollowing Recurrent Maternal Infection After a 7-ycar interval // Saudi. Med. J. — 2007. —
V. 28. - P. 264-267.9.	finegold M.J., Carpenter RJ. Obliterative Cholangitis Due to Cytomegalovirus: A Possible
Prercursor of Paucity of Intrahepatic Hile Ducts // Hum. Path. — 1982. — V. 13. — P. 662,10.	FischlerB., EhrnstA., Forsgren M. et al. The Viral Association of Neonatal Cholestasis
in Sweden: A Possible Link between Cytomegalovirus Inl'ection and Extrahcpatic Biliary
Atresia // J. Pediatr, Gastroenterol. Nutr. — 1998. — V. 27. — P. 57-64.11.	Funato Г., Satou N.. Abukawa D. et al. Quantitative evaluation of Cytomegalovirus DNA in
Infantile Hepatitis j I J. Viral. Hepat. — 2001, — V. 8. — P. 217—222.12.	HartM.H., Kaufman S.S., Vanderhoof J .A. etal. Neonatal Hepatitis and Exirahepatic Biliary
Atresia Associated vrith Cytomegalovirus Infection in Twins j I Am. J. Dis. Child. — 1991. —V	145. - R 302-305.13.	Hsu H.Y. Ts Extrahepatic Biliaiy Atresia Related to Viral Infections? // Acta. Paediatr.
Taiwan. - 2002. - V 43. - R 79-81.14.	Heneghan M.A., Sylvestre P.B. Cholestatic Diseases of Liver Transplantation // Semin.
Gastrointest. Dis. — 2001. — V. 12. — P. 133—147.15.	Kazimierska E., Weyer-Нерка J. Acute Hepatitis cCaused by Cytomegalovirus //
Pol. Merkur. Lekarski. - 2000. - V 9 (53). - P. 779-780.Kowdley K.V., FawazK.A., Kaplan M.M. Extrahepatic Biliary Stricture Associated with
Cytomegalovirus in a Liver Transplant Recipient j I Transpl. Int. — 1996. — V, 9. —
R 161-163.17.	Lai M.W., Chang M.H., LeeC.Y. ct al. Cytomegalovirus-Associated Neonatal Hepatitis //
Zhonghua Min Guo Xiao Er Ke Yi Xue Hui Za Zhi. - 1992. - V. 33 (4). - P 264-272.18.	Lanjewar D.N., Rao R.J.,Kulkami S.B.,Hira S.K. HepaticPathologyin AIDS:A Pathological
Study from Mumbai, India 11 HIV Med. — 2004. — V. 5. — P. 25Ъ-251.19.	Lurie М., Elmalach I., SchugerL., WeintraubZ. Liver Findings in Infantile Cytomegalovirus
infection: Similarity to Extrahepatic Biliary Obstruction // Histopathology — 1987. —
V. 11 (11).-R 1171-1180.20.	MiguelezM., Gonzalez A., Perez F. Severe Cytomegalovirus Hepatitis in a Pregnant \\foman
Treated with Ganciclovir // Scand. J. Infect. Dis. — 1998. — V. 30 (3). — P. 304-305.21.	Morotti R.A., Tata М., DrutR. et al. Liver Pathology in Children with AIDS; A Comparison
between the South American and North American Population// Pediatr, Pathol. Мої, Med. —2001.	- V 20 (6). - R 537-545.22.	Munoz de-Bustillo E., Benito A., Colina F. et al. Fibrosing Cholestatic Hepatitis-Like
Syndrome in Hepatitis В Virus-Negative and Hepatitis С Virus-Negative Renal Transplant
Recipients I j Am. J. Kidney. Dis. — 2001. — V. 38, — P. 640-645.
Глава її. Герпетические гепатиты	29323.	Nigro G., Sali E,, Anceschi M.M. et al. Foscamet Therapy for Congenital Cytomegalovirus
Liver Fibrosis Following Prenatal Ascites // J. Matem. Fetal. Neonatal. Med. — 2004. —
V. 15, - P. 325-329.24.	Numazaki У., Oshima Т., Tanaka A. et al. Demonstration of TgG EA (Early Antigen) and
IgM MA (Membrane Antigen) Antibodies in CMV Infection of Healthy Infants and in
Those with Liver Disease // J. Pediatr. — 1980. — V. 97 (4). — P. 545-549.25.	O:0can T.B., Mistik R., Dikici B., Nazlioglu H.O. Antiviral Therapy in Neonatal Cholestatic
Cytomegalovirus Hepatitis // BMC. Gastroenterology. — 2007. — V. 7. — P. 9.26.	Paya CN., Hermans P.E., Wiesner R.H. et al. Cytomegalovirus Hepatitis in Liver
Transplantation: Prospective Analysis of 93 Consecutive Orthotopic Liver Transplantations //
J. Infect. Dis. - 1989. - V. 160. - P. 752-758.21.	Seehofer D., RayesN., Tullius S.G. et al. CMV Hepatitis after Liver Transplantation:
Incidence, Clinical Course and Long-Term Follow-up // Liver. Transpl. — 2002. — V 8. —
P 1138-1146.28.	Serna-Higuera C., Gonz6lez-Garcna М., MilicuaJ.M,, Mucoz V. Acute Cholestatic Hepatitis
by Cytomegalovirus in an Immunocompetent Patient Resolved with Ganciclovir // J. Clin.
Gastroenterol, - 1999. - V. 29 (3). - R 276-277.29.	Shibata Y., Kitajima N., Kawada J. et al. Association of Cytomegalovirus with Infantile
Hepatitis // Microbiol. Immunol. — 2005. •— V. 49. — P. 771-777.30.	TajiriH., KozaiwaK., Tanaka-Taya K. et al. Cytomegalovirus Hepatitis Confirmed by in
Situ Hybridization in 3 Immunocompetent Infants // Scand. J. Infect. Dis. — 2001. —
\bl. 33 (10). - R 790-793,31.	TakedaN., Sekiya S., Tsonuma H. et al. Comparison between Cytomegalovirus Hepatitis
and Epstein-Barr \%us Hepatitis in Healthy Adults // Kansenshogaku Zasshi. — 2000. —
V. 74 (10). - R 828-833.32.	Taketani Fukushima N., Kadoba K. et al. A Case of \fentricular Septal Defect Closure in
Patient with Cytomegalo Virus Hepatitis//Nippon Kyobu Geka Gakkai Zasshi. — 1996. —Y	44 (12).-P. 2212-2215,33.	MiguelezM., Gonzalez A., Perez F- Severe Cytomegalovirus Hepatitis in a Pregnant Woman
Treated with Ganciclovir // Scand. J. Infect. Dis. — 1998. — V. 30 (3). — R 304—305.34.	Ten NapelH.K, HouthoffH.J., The T. H. Cytomegalovirus Hepatitis in Norma! and Immune
Compromised Hosts // Liver. — 1984. — V. 4 (3). — P. 184-194.35.	TheiseN.D., Conn М., ThungS.N. Localization of Cytomegalovirus Antigens in Liver
Allografts over Time // Hum. Pathol. — 1993. ~ V. 24. — P. 103-108.36.	VancikovaZ., KucerovaT., PelikanL. et al. Perinatal Cytomegalovirus Hepatitis: to
Treat or not to Treat with Ganciclovir // J. Paediatr. Child. Health. — 2004. — V. 40. —
R 444-448.31.	VanstapelM.J., DesmetV.J. Cytomegalovirus Hepatitis: A Histological and
limmunohistochemieal Study // App\. Pathol. — 1983. — V. 1 (1). — R 41-49.38.	Vujacich C., Vidielia G., Barcelona L. et al. Cytomegalovirus Infection with Hepatic
Involvement in Immunocompetent Adults // Medicina. (В. Aires). — 2006. — V. 66. —
R 206-210.39.	Zhu S. S., Zhang H.F., ChenJ.M. et al. Clinical Features of Liver РаДиге in Children I I
Zhonghua. Shi. Yan. He. Lin. Chuang. Bii^. Du. Xue. Za. Zhi. — 2004. — V. 18. —
R 366-369.
294	Глава 11. Герпетические гепатитыЭПСТАЙНА-БАРР ВИРУСНЫЙ ГЕПАТИТПод этим термином подразумевается не вовлечение печени в патологи¬
ческий процесс вообще, как, наттример, при инфекционном мононуклеозе,
а самостоятельная форма Эпстайна-Барр вирусной инфекции, при которой
поражение печени возникло изолированно и не сопровождалось KjiHHMnecKOH
картиной инфекционного мононуклеоза. Эта форма Эпстайна—Барр вирусной
инфекции возникает в том случае, если вирус Эпстайна—Барр имеет тропизм
не к эпителию желчевыводяших путей, а непосредственно к гепатоцитам.
Несмотря на то что вирусом Эпстайна—Барр инфицировано до 90% популя¬
ции, Эпстайна—Барр вирусный гепатит продолжает считаться редким прояв¬
лением инфекции [1].ЭТИОЛОГИЯВирус Эпстайна—Барр впервые культивирован в 1964—1965 гг английскими
учеными Э. Эпстайном и И. Барр, в честь которых и получил свое название,
Эпстайна-Барр вирус относится к семейству Herpesviridae, содержит ДНК,
имеет сферическую форму частиц диаметром 180 нм. Вирус чувствителен
к действию эфира, хорошо размножается в культуре клеток лимфомы Беркитта,
крови больных инфекционным мононуклеозом, лейкемических клетках и в
культуре клеток мозга здорового человека.Эпстайна—Барр вирус содержит следующие антигены: вирусный капсидный
антиген (VCA), ядерный антиген (EBNA), ранний антиген (ЕА) и мембранный
антиген (МЛ). Время появления и биологическая значимость указанных антиге¬
нов неодинаковы. Антиген вирусного капсида является поздним. Мембранный
антиген представляет комплекс продуктов ранних и поздних генов. Ядерный
антиген является ранним, так как во время литической фазы инфекции он пред¬
шествует синтезу вирусных частиц. Обнаружение антител к ядерному и раннему
поверхностному антигенам при отсутствии антител к поздним антигенам сви-
дeтeJЦ>cтвyeт об острой инфекции. Выявление антител к капстідному антигену
и позднел^у мембранному при отсутствии антител к ранним антигенам служит
маркером давнего инфицирования — латентной инфекции.Субтипов вируса Эпстайна—Барр, специфичных для определенной болезни
или местности, не существует. При сравнении обнаружены минимальные раз¬
личия среди штаммов Эпстайна—Барр вирусов, изолированных из некоторых
географических ареалов, и от разных больных.ЭПИДЕМИОЛОГИЯВирус Эпстайна—Барр повсеместно распространен среди человеческой
популяции, им поражено 80-100% населения земного шара. Первая встреча
с вирусом зависит от социальных условий. В развивающихся странах и соци¬
Глава 11. Герпетические гепатиты	295ально неблагополучных семьях большинство детей инфицируются к 3 годам,
а все население — к совершеннолетию. В развитых сфанах и социально бла¬
гополучных семьях встреча с Эпстайна—Барр вирусом может не произойти до
юношеского возраста.Источником инфекции служат больные и вирусовьтделители. Основной
путь передачи возбудителя — воздушно-капельный, нередко заражение проис¬
ходит посредством инфицированной слюны. Возможны гемотрансфузионный
и половой п>ти передачи Эпстайна-Барр вируса. Описаны сл>^аи вертикаль¬
ной передачи данного вируса от матери к плоду и высказано предположение,
что Эпстайна—Барр вирус становится причиной врожденных аномалий.При Эпстайна-Барр вирусном гепатите преимущественными путями инфи¬
цирования, по-видимому, ЯВ.ТЯЮТСЯ парентеральный и перинатальный, когда
возбудитель попадает сразу в кровь, минуя лимфоидный аппарат пациента.ПАТОГЕНЕЗПатогенетический механизм, вызывающий дестр\тшию гепатоиитов и раз¬
витие холестаза при ЕВ V-инфекции, до конца не ясен. Есть предположения
о том, что вирус Эпстайна—Барр не обладает прямым цитопатическим дейс¬
твием, но разрушение этих клеток вызывается токсическим действием свобод¬
ных радикалов, участвующих в перекисном окислении липидов. У пациентов
с Эпстайна-Барр вирусной инфекцией обнаруживаются аутоантитела к фер¬
менту супероксид-дисмутазе, нейтрализующие его антиоксидантное действие.
В результате этого свободные радикалы аккуліулирутотся в геиатоцитах и вызы¬
вают их поражение [7].У больных острым Эпстайна—Барр вирусным гепатитом обнаруживаются
высокие концентрации аутоантител против супероксид-дисмутазы. При этом
установлено, что вышеназванные аутоантитела in vitro снтіжают антиоксидант-
нуто способность супероксид-дисмутазы более чем на 70%. что приводит к ци¬
толизу в культуре клеток в связи с активацией процессов перекисного окис¬
ления липидов. Выздоровление и нормализация функционального состояния
печени у больных с Эпстайна—Барр вирусным гепатитом сопровождаются
резким снижением уровня антител к супсроксид-дисмутазе.Кроме того, описан механизм антителозависимого клеточного цитолиза
клеток, пораженных Эпстайна—Барр вирусом, развивающегося под влиянием
Т-супрессоров и естественных киллеров [33]. При желтушных формах острого
Эпстайна—Барр вирусного гепатита ДНК ЕВУ вьшв;іяется преимущесj венно
в CD3-, CD4- и СD8-лимфоцитах, тогда как при инфекционном мононуклеозе
у пациентов без желтухи в основном инфицированы В-лимфоциты перифе¬
рической крови, что указывает на возможное участие Т-лимфоцитов в разви¬
тии тяжелых форм острого Эпстайна—Барр вирусного гепатита [17]. Однако
есть указания и на то, что при тяжелых желтушных формах Эпстайна-Барр
вирусного гепатита инфицированы Эпстайна—Барр вирусом именно Т-клетки
инфильтрата, а не гепатоииты [20].
29в	Глава 1L Герпетические гепатитыВ формировании изолированного поражения гепатоцитов при Эпстайна-
Барр вирусном гепатите важную роль может ифать и непосредственное попа-
даїше возбудителя в кровь при парентеральном инфицировании. Таким обра¬
зом, вопрос о возможных механизмах повреждения гепатоцитов вирусом
Эпстайна—Барр нуждается в дальнейшем изучении.ПАТОМОРФОЛОГИЯГистопатологические изменения при Эпстайна-Барр вирусном гепатите
изучены недостаточно.При остром Эпстайна—Барр вирусном гепатите морфологические измене¬
ния в ткани печени типичны для острых гепатитов другой этиологии и могут
сопровождаться холангитом и эндотелиитом. При этом этиология заболевания
подтверждается не только обнаружением капсидного антигена Эпстайна—Барр
вируса IgM и IgG, ДНК EBV в сыворотке крови, но и выявлением в гепато-
цитах ДНК EBV с помощью ПЦР и антигенов Эпстайна—Барр вируса (в час¬
тности, латентного мембранного протеина LMP) иммуногистохимическими
методами [10, 27].В печени по ходу портальных трактов, реже — внутри долек, имеются
лимфоидно-клеточная инфильтрация, гиперплазия ретикулоэндотелиальной
стромы, но без нарушения долькового строения печени, в случаях, сопровож¬
дающихся желтухой, отмечаются образование желчных тромбов, отложение
желчного пигмента в гепатоцитах центральных зон долек, явления отека, дист¬
рофия гепатоцитов и рассеянный некроз групп гепатоцитов.Вариантом Эпстайна-Барр вирусной инфекции является острый холес-
татический гепатит [30] с острым холециститом у детей школьного возраста
и взрослых [31]. Морфологические изменения включают некрозы парехимы
печени и лимфоцитарную инфильтрацию [20].Морфологические изменения при хроническом Эпстайна-Барр вирус¬
ном гепатите также принципиально не отличаются от таковых при вирусных
гепатитах другой этиологии. При этом у иммунокомпетентных пациентов
диагностируется более низкая степень гистологической активности по сравне¬
нию с иммунокомпрометированными людьми. Хронический Эпстайна—Барр
вирусный гепатит у детей характеризуется мононук-чеарной инфильтрацией
и умеренным разрастанием соединительной ткани в печени, В ряде случаев
клеточный состав инфильтрата при Эпстайна—Барр вирусном гепатите пред¬
ставлен преимущественно CD3- и CDS-лимфоцитами [11].При Эпстайна-Барр вирусной инфекции трансплантата печени в гепатоци¬
тах обнаруживается ДНК EBV при помощи ПЦР и антигены Эпстайна—Барр
вируса — иммуногистохимическим методом, втом числе протеин капсида
gp220. У этих больных развивается Эпстайна—Барр вирусный гепатит, сопро¬
вождающийся лимфогистиоцитарной и иммунобластной инфильтрацией [5].
При этом наибольшая гистопатологическая аьсгивность процесса в печени
обнаруживается в биоптатах с максимальными концентрациями ДНК EBV,
Глава //. Герпетические гепатиты	297что дополнительно подтверждает этиологическую роль Эпстайна-Барр вируса
в развитии гепатита [4].КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯЭпстайна-Барр вирусный гепатит может иметь как острое, так и хроничес¬
кое течение.Острый Эпстайна-Барр вирусный гепатитЕсть основания полагать, что поражение печени развивается у 80—90%
пациентов с Эпстайна—Барр вирусной инфекцией. При этом повышение
активности печеночно-кдеточных ферментов зачастую остается иедиагности-
рованным.Острый Эпстайна-Барр вирусньпї гепатит может протекать в безжелтуш-
ной, легкой, среднетяжелой, а в единичных случаях —в тяжелой и даже фуль-
минантной форме.Инкубационный период при Эпстайна-Барр вирусном гепатите точно не
установлен. Предположительно, он составляет 1-2 мес.Преджелтушный период. Заболевание начинается в большинстве случаев
постепенно. В этом периоде болезни у пациентов наблюдаются снижение аппе¬
тита, слабость, головная боль, боли в животе. В редких сл>^чаях — повышение
температуры тела до 38 "С. Поражений ротоглотки, увеличения лимфатических
узлов, атипичных мононуклеаров в периферической крови не обнаруживается
ни у одного больного.Длительность преджелтушного периода приобретенного начального мани¬
фестного Эпстайна-Барр вирусного гепатита составляет при легкой форме
3—5 сут, при среднетяжелой — 4—7 сут.Желтушный период. У больных после возникновения желтухи симптомы
интоксикации сохраняются и даже нарастают. У некоторых пациентов юш-
нические проявления преджелтушного периода отсутствуют. Манифестная
начальная форма вирусного гепатита Эпстайна—Барр у этих пациентов дебю¬
тирует с появления желтухи.Клинические и лабораторные проявления острого приобретенного вирус¬
ного гепатита Эпстайна—Барр у детей представлены в табл. 11.5.Таким образом, клинические прояшгения и лабораторные показатели при
остром вирусном гепатите Эпстайна-Барр у детей принципиально не отлича¬
ются от таковых при вирусных гепатитах В, С и др. У пациентов не вьтв-іяются
симптомы, характерные для инфекционного мононуклеоза.Продолжительность желтушного периода составляет при легкой форме
15—22 сут, при среднетяжелой — 17-26 сут.Постжелтушный период характеризуется нормализацией самочувствия боль¬
ного, уменьшением размеров печени и селезенки, значительным снижением
активности ферментов.
298Глава II. Герпетические гепатитыКлинические проявления и лабораторные показатели
в сыворотке крови у детей при приобретенном
остром Эпстайна—Барр вирусном гепатите <л=17)*Тай/шца 11.5Клинико'бнохимическиепрояв.'іенияБезжелтупгааяформа(и=5)Легкаяформа(я=10)Среднетяжелаяформа(«=2)Повышение температуры тела242Симптомы интоксикации262Увеличение печени5102Увеличение селезенки482Поражение ротоглоткиНетНетНетУвеличение Jшмфaтичecкиx
узловНетНетНетАтипичные мононуклеарыНетНетНетОбщий билирубин,
мкмоль/л15,6±2,039,7±5,3141,8±26,4Конъюгированный билирубин,
мкмолъ/л5,3±1,14,5±2,178,2±14,1АЛТ, ЕД/л114,6±26,1133,4±23,1148,2+52,3лет, ЕД/л92,0+14,7П9,3±31,2196,5±48,2* Количество детей.Исходы острого Эпстайна-Барр вирусного гепатита. Течение болезни может
быть острым (35% случаев) и заканчиваться выздоровлением с полным восста¬
новлением функционального состояния печени в сроки от 1 до 3 мес. У 65%
пациентов в исходе манифестного Эпстайна-Барр вирусного гепатита заболе¬
вание принимает хроническое течение.В качестве примера приводим следующее наблюдение.Резван Х-, 5 лет, От первой беременности, протекавшей физиологически. Роды сроч¬
ные, на 39-40-й неделе гестаиии, с массой 3750 г, длиной тела 51 см. Рос иразвиваїїся
по возрасту. Привит по календарю. Перенес острый бротіхит; ОРВИ — 4—5 раз в год.За 1 мес до начала болезни перенес острую кишечтіую инфекцию, по поводч' которой
получал перелива!ше свежезамороженной плазмы.Заболел остро, с подъема температуры тела до 38,7 °С, однократной рвоты. Через
6 сут появилось желтушное окрашивание кожи и склер, печень выступала из-под края
реберной дут на 3 см, край плотноэластичной консистенции; селезенка - на 2 см, край
эластичной консистенции. Поражения ротоглотки, увеличения периферических лим¬
фатических узлов не выявлялось. С диагнозом «вирусный гепатит» госпетализирован
в стационар по месту жительства.
Глава 11. Герпетические гепатиты	299В общем анализе крови: эритроциты — 3,7бх10^^л, НЬ — 112 г/л, лейко-ты — 9,7xlOV-i,
лимфоциты — 76%, атипичных мононуклеаров не обнаружено, СОЭ — 15 мм/ч.В сыворотке крови обший билирубин — 97,2 мкмоль/л, конъюгированный —
48,5 мкмоль/л. АЛТ — 190 ЕД/л, ACT — 133 ЕД/л.Пол>'чал инфузионную терапию, эссепциале*, витамины. На фоне лечения нарас-
та,1и слабость, анорексия, периодически возникала рвота, сохранялись подъемы тем¬
пературы до фебрильных цифр, печень выступала из-под края реберной дуіи на 5 см.,
плотной консистенции; селезенка - на 3 см. Поражения ротоглотки, увеличения пери¬
ферических лимфатических узлов не вьшвлялось.На 9-е сутки уровень общего билирубина в крови — 117 мкмоль/л, конъюгирован¬
ного — 63,3 мкмоль/л. АЛТ — 217 ЕД/л, ACT — 196 ЕД/л. Назначен преднизолон из
расчета 2 мг/кг в сутки внутривенно. На фоне проводимой терапии состояние ребенка
оставалось тяжелым. Для дальнейшего обследования, уточнения диагноза и лечения
ребенок был переведен в инфекционное боксироватпюе отделение РДКБ с диагнозом:
гепатит неуточненной этиологии.При поступлении состояние тяжелое. Кожный покров, видимые слизистые оболоч¬
ки и склеры иктсричные. Печень выступает на 5,5 см из-под края реберной дуги, край
плотный. Поражения ротоглотки и увеличения периферических лимфатических узлов
не выявлялось. Селезенка выступает на 4 см из-под края реберной дуги, край плотно¬
эластичный. Стул осветлен. Моча темная.Атипичные мононуклеары не обнаруживались. Обший би;іиру6ин — 164 .мкмоль/л,
конъюгированный — 88 мкмоль/л. АЛТ — 296 ЕД/л, ACT — 263 ЕД/я, фибриноген —1,8 г/л, протромбиновый индекс — 59%.Результаты обследования на маркеры вирусов гепатита А, В, С, D, G, ТТ, токсо-
плазмоза, энтеровирусов, вирусов простого герпеса Т/П типа, цитомегаловируса, вир>-са
герпеса человека 6 типа были отрицательными. Уровень аі-антитрипситта, церулоплаз-
мина в пределах нор^пл. Методом ИФА обнаружены анти-EBVlgM. Методом ПЦР
обнаружена ДНК EBV в крови, моче и слюне.В крови матери анти-EBV IgM, IgG и ДНК EBV в крови, моче и слюнс обнарі'женьї
не были.По данным УЗИ печень >иеличена. Паренхима пониженной эхогенности, однород¬
ная. Вн>трипечсночныс желчные протоки не расширены. Контлры ровные. Портальная
система сформирована правниьно. Желчный пузырь в типично.м .мес те, обычной формы,
стенки не утолщетты, в просвете осадка нет. Селезенка з.’величена. Контуры ровные.
Паренхима несколько повышенной эхогенности, структура однородная. Свободной
жидкости в брющной полости не выявлено.По данным допплеровского сканирования сосудов портальной системы гемоди-
намических признаков формирований! внутрипеченочной портальной гипертензии не
обнаружено.При ФЭГДС патологии не выявлено.В результате проведенного хир>ргами обследования данных об атрезии, кистс жсл-
чевьтводятцих ттей нет.По результатам проведенного комплексного обследования постаатен диагноз: ост¬
рый приобретенный Эпстайна-Барр вирусный гепатит, тяжелая форма.
300	Глава 11. Герпетические гепатитыВ дальнейшем симптомы интоксикаїщи уменьшались, нормализовалась температу¬
ра тела, сократились размеры печени (+3 см) и селезенки (на 2 см), Желтуха сохранялась
в течение 25 сут. При выписке из стационара (35-е сутки болезни) в сыворотке крови
содержание общего билирубина — 25,5 мкмоль/л, конъюгированного — 6,5 мкмоль/л.
АЛТ — 87 ЕД/л, ACT — 76 ЕД/л, ШФ — 897,7 ЕД/л. Атипичные мононуклеары не обна¬
руживались.Уровень фибриногена и протромбиновый индекс оставались в пределах нормы,Через 6 мес после начала болезни гепатоспленомегалия не наблюдалась, желтуш-
ности кожи и склер не бьшо. В сыворотке крови активность АЛТ и ACT сохранялась
в пределах нормы. По данным УЗИ — патологии не выявлено.Таким образом, у ребенка с тяжелой формой острого приобретенного
Эпстайна—Барр вирусного гепатита наступило выздоровление с полным вос¬
становлением функционального состояния печени. Клиническая картина не
имела принципиальных отличий от клинико-лабораторных изменений при
тяжелой форме вирусных гепатитов другой этиологии. Поражения ротоглотки,
увеличения периферических лимфатических узлов, атипичных мононуклеаров
в периферической крови не отмечалось. Предполагаемый путь инфицирова¬
ния — парентеральный (посттрансфузионный); предполагаемый инкубацион¬
ный период составил 1 мес.Хронический Эпстайна—Барр вирусный гепатитХронический Эпстайна-Барр вирусный гепатит может сформироваться
как первично-хронический процесс или в исходе начального манифестного
Эпстайна—Барр вирусного гепатита. При этом в анамнезе у больных не отме¬
чается перенесенного инфекционного мононуклеоза.У пациентов преобладает минимальная активность процесса (около 70%),
у 20-25% больных диагностируется низкая и у 6—10% — умеренная активность
процесса в печени.У 3/4 пациентов диагностируется слабовыраженный, у 12-15% умеренный
фиброз печени. Приблизительно у 10% больных фиброз печени отсутствует.
Признаки выраженного фиброза и цирроза печени выявляются лишь у единичных
больных с приобретенным хроническим Эпстайна-Барр вирусным гепатрггом.Клинические проявления и лабораторные показатели в периоде обострения
при приобретенном хроническом Эпстайна-Барр вирусном гепатите не имеют
принципиальных отличий от таковых у детей с вирусными гепатитами другой
этиологии (табл. 11,6).В периоде ремиссии симптомы интоксикации у больных с приобре¬
тенным хроническим Эпстайна—Барр вирусным гепатитом практически
отсутствуют, у большинства пациентов исчезают экстрапеченочные прояв¬
ления. Размеры печени и селезенки сокращаются, но полной их нормали¬
зации не наблюдается. Поражения ротоглотки, увеличения лимфатических
узлов, атипичных мононуклеаров в периферической крови не обнаружива¬
ется. В сыворотке крови активность ферментов не превышает нормальные
показатели.
Глава її. Герпетические гепатиты301В качестве примера приводим следующее наблюдение.Таблица 11.6Клинические проявления и лабораторные показатели в сыворотке крови
при приобретенном хроническом Эпстайна-Барр вирусном гепатите у детей (я=42)*(Смирнов А.В. и др., 2009)Клинико-лабораторныепроявленияМинимальная
активность
процесса (л=30)Низкая
активность
процесса (и=9)Умеренная
активность
процесса (»=3)Желтуха123Виепеченочные знаки13Увеличение печени30Увеличение селезенки23Геморрагический синдромПоражение ротоглоткиНетНетНетУвеличение лимфатических
узловНетНетНетАтипичные мононуклсарыНетНетНетОбщий билирубин, мкмоль/л81,3±7,2189.5±31,1177,7±19,9АЛТ ЕД/л85Д±5,1182,2±26,3323,8±25,8ACT, ЕД/л89,8±10,7167,6+54,4362,1±22,5Обший белок, г/л67,3+2,962,3±4,159,6±4,3Альбумин, г/л38,5+2,635.1±9,937,9=5,6Протромбиновый индекс, %92,8±4,391.1+2,185,2+2,9* Количество детей.Евгетшй п., 7 лет. Раннее развитие — без особенностей. С 4-летнего возраста неод¬
нократно проводилось лечение у детского стоматолога. Впервые повышение печеночно¬
клеточных фермеїітов (АЛТ — 123 ЕД/л, ACT — 204 ЕД/л) было отмечено в 5,5 года.При обследовании по месту жительства на маркеры вирусных гепатитов А, В, С
были получены отрииатслытые результаты. В течение 1,5 года гиперфермснтемия сохра¬
нялась. Отмечались колебанші АЛТ от 64 до 125 ЕД/л, ACT — от 72 до 215 ЕД/л.При обследовании в нашей клинике в возрасте 7 лет желтухи, симптомов интоксикации
не выявляаось. Печень бьта увелігчена и выступала из-под края реберной дуги на 1,5-2 см,
селезенка не пальпировалась. Огмечались единичные телеаш'иэктазии. Активності, АЛТ
в сыворотке крови составила 85 ЕД/л, ACT — 94 ЕД/л. При обследовании на маркеры
вирусных гепатитов (А, В, С, D, G, ТТ), энтсропирусной инфекнии, токсогшазмоза, цию-
.мегаловирусной инфекции и вируса герпеса человека 6 типа были по.тучены отрицательные
результаты. Методом ИФА в сыворотке крови обнаружены атгги-EBV IgG; анти-EBV IgM не
выявлены. Методом ПЦР обнаружена ДНК. EBV в крови, моче и слюне.При УЗИ: печень слабо увеличена. Паренхима слабо уплотнена в перипорталытой
зоне за счет мелкоочаговых структур. Сосуды воротной вены не увеличетш. Желчный
т'зырь не изменен.
302	Глава її. Герпетические гепатитыРебенку была выполнена нункционная бмопсі-ш печени, по данным которой выяв¬
лено следующее; дольксвая структура печени не нарушена, но в портальных трактах
выявлены разрастания фиброзной ткани. Инфильтрация портальных трактов — сме¬
шанно-клеточная, выражена умеренно. В единичных полях зренші клетки инфильтрата
переходят на фуппы гелатопитов терминальной пластитіки с формированием ступен¬
чатых некрозов. Гснатоциты с признаками белковой дегенерации, определяются оли-
гоцеллюлярные некрозы с реактивной лейкоцитарной инфильтрацией, значительное
количество гепагоцитов с признаками апошоза. Довольно многочисленные 2-ядерные
гепатоциты. При ИГХ-исследовании с моноклональными антителами kEBVLMP-1
в ткани печени (клоны CS1, CS2, CS3 и CS4) определяются многочисленные гепагоци-
ты с положительной реакцией в цитоплазме (рис. 11.3, см. цв. вклейку). Гистологическая
каретна соответствует диагнозу: хронический гепатит умеренной активности, слабовы-
раженный фиброз.В гепатоцитах методом ПЦР обнаружена ДНК EBV.При обследовании матери антител к Эпстайна-Барр вирусу в сыворотке крови ттс
выявлено, ДНК EBV в крови, моче, слюне отсутствовала.В ходе динамического наблюдения за ребенком было выявлено, »гто в течение пос¬
ледующих 3 лет гииерферментемия сохранялась на прежнем уровне. Маркерный спектр
остался иеизліененньїм.Таким образом, у мальчика были диалюстированы хроническ^ій приобре¬
тенный Эпстайна—Барр в^грусный гепатит, умеренная активность процесса,
слабовыраженный фиброз печени.Резюмируя выцгеизложенное, можно сделать вывод о том, что в случае при¬
обретенной EBV-инфекиии вирус может оказывать гепатотрогшое действие,
что подтверждается результатами клинико-лабораторного исследования, в том
числе обнаружением ДНКЕВ\" методом ПЦР, ядерного антигена (EBNA-2)
и латентного мембранного прогеиііа (LMP-1 EBV) методо.м ИГХ с использова¬
нием моноклональных антител (клоны CS1, CS2, CS3 и CS4) в гепатоцитах.Приобретенный Эпстайна—Барр вирусный гепатит может развиваться
и как первично-хронический процесс, и в исходе начальной манифестной
инфекции. Ютинические проявления в этом случае соответствчтот таковым при
остром и хроническом вирусном гепатите различной тяжести. В 3/4 случаев
диагностируется слабовыраженный фиброз печени. Поражения ротоглотки,
увел№іения лимфатических узлов, атипичных мононуклеаров в периферичес¬
кой крови у больных не обнаруживается.Врожденный вирусный гепатит Эпстайна—БаррВрожденный Эпстайна-Барр вирусный гепатит практически всегда имеет
первично-хроническое течение, в некоторых случаях сочетаясь с поражением
других органов и систем (ЦНС, желчевыводящих путей и др.).Среди детей с врожденным хроническим Эпстайна-Барр вирусным
гепатитом примерно у 60% диагностируется минимальная, у 20% — низкая,
у 10% — умеренная и у 6—8% — выраженная активность процесса в печени.
Глава Ii. Герпетические гепатиты303У половины детей выявляется слабовыраженный, у 1/4 — умеренный
фиброз печени, признаки выраженного фиброза и цирроза печени обнару¬
живаются у 20% детей с врожденным хроническим Эпстайна-Барр вирусным
гепатитом.Клинические ітроявления и лабораторные показатели при врожденном
хроническом вирусном гепатите Эпстайна—Барр не имеют принципиальных
отличий от Тсіковнх при вирусных гепатитах В, С и др. (табл. 11.7).Ta6jwna П. 7Клинические проявления н лабораторные показатели в сыворотке крови
при вроікденном первично-хроническом Эпстайна-Барр вирусном гепатите у детей (п=26)*(Смирнов А.В. и др., 2009)Кшиико-лабораторныеМинимальнаяНизкаяУмереннаяВыраженнаяпроявленияактивностьактивностьактивностьактивностьпроцесса(л=16)процесса(л=5)процесса(п=3)процесса(й=2)Желтуха16532Внепеченочпые знаки2321Увеличение печени16532Увеличение селезенки16532Геморрагический синдром--11Поражение ротоглоткиНетНетНетНетУвс;гичение лимфатических
узловНетНетНетНетАтипичные мононуклеарыНетНетНетНетОбший билирубин,
мкмо.пъ/л8В,1+9,1182,1г]2,5177,1+16,4252,1±34,2АЛТ, ЕД/л82,2+7,4168,4+9,8345.6± 14,1534,5±38,2лет, ЕД/л86,4±4,91б9,6±11.437),8±15,2633,4±45,1Общий белок, г/л62,9+5,860,1+5,459,2±4,757,4+2,1Альбумии, г/л38,3±9,537,2±2,836,3±2,432,9±2,5Протромбиновый индекс, %91,1±6,889,7±3,285,9+3,271,5±31,1* Количество детей.в периоде ремиссии симптомы интоксикации у детей с врожденным
хроническим Энстайна-Барр вирусным гепатитом практически огс>тс-
твуют. У большинства детей исчезают экстрапеченочныс проявления.
Размеры печени и селезенки сокращаются, но полной их нормализации
не наблюдается. В сыворотке крови активность ферментов не превышает
нормальные показатели. Поражения ротоглотки, увеличеінія лимфатичес¬
ких узлов, атипичных мононуклеаров в периферической крови не обнару¬
живается.
304	Глава 11. Гєрпетические гепатитыВ качестве примера приводим следующее наблюдение. Настя Т., Змее. От
первой беременности, протекавшей с токсикозом, угрозой прерывания в III триместре.
Во время беременности у матери методом ПЦР в крови обнаружетіа ДНК EBV. Роды
преждевременные, на 36—37-й неделе Родилась с массой тела 2700 г, длиной тела 48 см,
закричала сразу. На грудном вскармливании.Диагностированы гапокспческос поражение ЦНС, синдром угнетения, синдром
срыгивания, недоношенность. Отмечалась вялость, плохо брала грудь. Печень выступа¬
ла из-под края рсбериой дуги на 5 см, селезенка — на 1,5 см. Кожа и видимые слизистые
оболочки чистые. В кропи уровень АЛТ — 84 ЕД/л, ACT — 72 ЕД/л. В сыворотке крови
обнаружены анти-EBVTgM и IgG. Госпитализирована в инфекционное боксированное
отделение РДКБ с направляющим диагнозом: внутриутробная инфекция.При поступлении жалобы на срыгивание, вздутие живота, запоры. Состояние тяже¬
лое. Кожный покров бледный, субиктеричньгй, с мраморным рисунком. Тургор кожи
снижен. Периферические лимфатические узлы не увеличены. Большой родничок не
выбухает. Живот вздут, мягкий. Печень увеличена на 4,5 см, эластичная; селезенка —
на 2,5 см, эластичная. Стул желтого цвета. Моча светлая.Содержание обіцсі'о билирубина — 58 моіоль/л, прямого — 14 мкмоль/л. АЛТ —
73 ЕД/л, ACT — 95 ЕД/л. Уровень фибриногена и протромбинового индекса в пределах
нормы.Маркеры вирусов гепатита А, В, С, D, G, ТТ, токсонлазмоза, энтеровирусов, вирусов
простого герпеса 1/11 типа, цитомегаловируса, вируса герпеса человека 6 типа не обна¬
ружены, Уровень а 1-антитрипсина, церулошіазмина в пределах нормы.Методом имліуноферментного анализа в сьгаоротке крови обнаружены анти-EBV IgM
и IgG; анти-EBV IgM не выявились.Методом ПЦР обнаружена ДНК EBV в кропи, моче и слюне.У матери обнаружены анти-EBV IgG и ДНК EBV в крови, моче и слюне. Результаты
исследования маркеров вирусов гепатита А, В, С, D, G, ТТ, токсоплазмоза, энтерови¬
русов, вирусов простоі'о герпеса 1/ІТ типа, иитомегаловируса, вируса герпеса человека
6 типа были отрицательные.При УЗИ: печень увеличена. Контуры ровные. Парен»!ма уплоінена в перипорталь-
ной зоне за счет мелкоочаговых структур, подчеркнут сосудистый рисунок. ЖeJrчный
пузырь расположен в типичном месте, обычной формы, с утолщенными стенками.
Селезенка увеличена, пареттхима однородная. Лимфатические узлы не визуализируются.По данным допплеровского сканирования сосудов портальной системы гемоди-
намических признаков формирования внутрипеченочтіой портальной гипертензии не
o6Hap>^eHo.По данн1>1М ФЭТДС патологии не выявлено.На фоне проводимой базисной терапии исчезли симптомів интоксикации, сократились
размеры печени и селезенки. К 32-м сутками терапии исчезла иктеричность кожи и склер.В ходе послед\тощего наблюдения сохраня.'юсь увеличение размеров печени (3 см
из-под края реберной душ), селезенки (на 1,5 см). Биохимические показатели (уровень
билир^'бина, активность печеночно-клеточных ферментов) оставались повышенными
п 1,5 раза.Методом ИФА определялись анти-EBV IgG. Методом ПЦР — ДНК EBV в крови,
моче и слюне.
Глава If, Герпетические гепатиты	305Таким образом, особенность данного клинического npiuviepa - развитие
у ребенка врожденного хронического Эпстайна—Барр вирусного гепатита,
с формированием слабовыраженного фиброза печени.Резюмируя вышеизложенное, можно сделать вывод о том, что в случае
врожденной EBV-инфекции у детей вирус Эпстайна-Барр может оказывать
гепатотропное действие. Это подтверждается результатами клинико-лабо¬
раторного исследования, в том числе и обнаружением ДНК EBV методом
ПНР, ядерного антигена вируса Эпстайна—Барр (EBNA-2) и латентного мем¬
бранного протеина (LMP-1 EBV) методом ИГХ с использованием моно¬
клональных антител (клоны CS1, CS2, CS3 и CS4) в гепатоцитах. Другие
проявления Эпстайна—Барр вирусной инфекпии (поражение ротоглотки,
увеличение лимфатических узлов, характерные изменения со стороны крови)
отсутств)тот.Врожденный Эпстайна—Барр вирусный гепатит всегда развивается как пер-
вично-хронический процесс. Поражение печени может сочетаться с другими
пороками развития. Клинические проявления приобретенного Эпстайна-
Барр вирусного гепатита соответствуют таковым при остром и хроническом
вирусном гепатите различной тяжести. В 3/4 случаев формируется слабовыра-
женный и умеренный фиброз печени.Эпстайна—Барр вирусный гепатит у пациентов, перенесших трансплантацию
печениУ пациентов, перенесших трансплантацию печени, Эпстайна—Барр вирус¬
ный гепатит отмечается примерно в 2% случаев, что подтверждается гис¬
тологическим исследованием и выявлением ДНК EBV в биоптате печени.
Эпстайна-Барр вирусный гепатит развивается в среднем через 45 сут после
пересадки печени. Поражение печени может развиваться в первые 6 мес
после пересадки органа. Наибольший риск развития Эпстайна—Барр вирус¬
ного гепатита отмечается у реципиентов, получавших антилимфодитарную
терапию [32].При этом вирус Эпстайна—Барр может вызывать отторжение инфицирован¬
ного трансплантата. Диагноз в таких случаях подтверждается морфологически
и путем выявления генома вируса Эпстайна-Барр вгепатоцитах [22]. Уровни
ДНКЕВУ у таких больных не отличаются от вирусной нагрузки у пациентов
с постгрансфузионным лимфопролиферативным синдро.мом Эпстайна—Барр
вирусной этиологии давно и хорошо изученным инфекционным осложнением
при пересадке органов. Ранняя диагностика Эпстайна—Барр вирусного гепа¬
тита позволяет предотвратить отгоржение трансплантата или своевременно
начать борьбу с отторжением.ДИАГНОСТИКАЭпстайна-Барр вирусный гепатит диагностируется по совокупности ютини-
ко-биохимических и серологических данных. Начало заболевания в виде асте-
зов	Глава 1L Герпетические гепатитынодиспептических явлений — недомогания, слабости, ухудшения аппетита,
сопровождающихся увеличением печени и гштерферментемией, — позволяет
заподозрить гепатит, особенно при указаниях в анамнезе на налитае паренте¬
ральных манипуляций за 1—2 мес до настоящего заболевания и при отсутствии
в сыворотке крови маркеров вирусных гепатитов (А, В, С, D, G, ТТ) идр,
Окончательный диагноз устанавливается на основе обнаружения в сыворотке
крови специфических антител к антигенам вируса Эпстайиа-Барр класса IgM,
ДНК EBV в крови, слюне, моче.Для острого и хронического вирусного гепатита Эпстайна—Барр характе¬
рен синдром цитолиза. Для индикации синдрома цитолиза широко исполь¬
зуется определение активности аминотрансфераз (АЛТ, ACT) и фракций ЛДГ
(ЛДГ-4, ЛДГ-5). Повьгшение активности печеночио-ютеточных ферментов
характерно для острого гепатита и стадии обострения хронического гепа¬
тита Эистайна-Барр вирусной этиологии. Степень повышения активности
печеночно-клеточных ферментов при различных формах Эпстайна—Барр
вирусного гепатита соответствует таковой при вирусных гепатитах другой
этиологии.При наличии желтухи важно определить уровень общего билирубина и со¬
отношение его конъюгированной и неконъюгированной фракций.Активность воспалительного процесса в печени в определенной степени
отражает белковый спектр сыворотки крови. В большинстве случаев у детей
с хроническим Эпстайна—Барр вирусным гепатитом сохраняется норматьный
уровень общего белка в сыворотке крови (65—80 г/л), У больных хроническим
вирусным гепатитом Эпстайна-Барр формируется диспрогеинемия за счет
снижения уровня альбуминов и нарастания фракции у-глобулинов. Характер
диспротеинемии умеренный, она достигает значительной выраженности лишь
у некоторых больных, когда уровень альбумина падает ниже 45%, а уровень
у-г.добулина превышает 25%.При обострении хрони^іеского Эпстайна—Барр вирусного гепатита сниже¬
ние показателей белковосинтетической функции тем значительнее, чем тяже¬
лее воспалительный процесс в печени. Нарушения в свертывающей системе
крови (гипокоагуляция) различной степени развиваются у больных хроничес¬
ким гепатитом главным образом за счет сокращения синтетической функіщи
печени.У.1ьтразвуковая картина в печени при остром и хроническом Эпстайна-
Барр вирусном гепатите не имеет отличий от таковой при вирусных гепатитах
др>той этиологии.Метод допплеровского УЗИ применяется для определения кровотока в сис¬
теме ворогной вены ина^чичия портокавальных анастомозов, что позволяет
диагностировать портальную гипертензию, в том числе у больных с циррозом
печени EBV-этиологии.Морфологические исследования позволяют объективно оценить характер
патологического процесса в печени, его направленность, а также служат одним
из обязательных критериев эффективности проводимой терапии. Результаты
Глава It. Герпетические гепатиты	307пункционной биоясии могут иметь решающее дифференциально-диагности¬
ческое значение. При достаточной величине пунктата печени полученная мор¬
фологическая информация имеет решающее значение при оценке активности,
степени фиброзирования хронического гепатита и при выборе терапевтичес¬
кой тактики.ЛЕЧЕНИЕВ качестве этиотропной терапии при Эпстайна-Барр вирусной инфекции
используют ацикловир и ганцикловир. Противовирусную терапию успешно
комбинирукуг с внуїривенньїми иммуноглобулинами для лечения изолирован¬
ного Эпстайна-Барр вирусного гепатита у реципиентов трансплантата печени
на фоне цитостатической терапии (6].В последнее время появился успешный опыт применения ритуксимаба,
представ^тяюшего собой анти-СВ20 моноклональные антитела, при хроничес¬
ком Эпстайна—Барр вирусном гепатите у реципиентов донорской почки. При
этом происходит элиминация периферических В-лимфоцитов и клеток, про¬
дуцирующих EBV'кодируемую мРНК. На фоне лечения происходит нормали¬
зация уровня печеночно-клето’шых ферментов и улучшение морфологической
картины в печени [29]. С этой же целью использутотся препараты рекомбинан¬
тного интерферона а.Под наблюдением в нашей клинике находился 21 ребенок, получавший
виферонотсрапию по поводу хронического Эпстайна—Барр вирусного гепати¬
та. Среди них 12 детей с приобретенным и 9 — с врожденным Эпстайна-Барр
вирусным гепатитом. 17 детей были в возрасте до I года, 2 — от 1 до 3 лет, 2 —
CTapuFe 3 лет.Для лечения хронического Эпстайна—Барр вирусного гепатита 16 детей
получали монотерапию вифероном* в ректальных суппозиториях, 5 — вифе-
рон* в сочетании с внутривенными иммуноглобулинами. Доза интерферона —5	млнМЕ/м^, 3 раза в педелю.Длительность курса лечения составила 6 мес у 11 пациентов, 9 мес —
у 6 и 12 мес — у4детей. Критерии эффективности интерферонотерапии опре¬
делялись в соответствии с консенсусом EU ROHERКонтрольная группа состояла из 23 детей. В нее входили 16 больных при¬
обретенным острым и 7 — приобретенным хроническим гепатитом Эпстайна-
Барр вирусной этиологии. Эти дети получали базисную терапию, включающую
только желчегонные, витаминные препараты и гепатопротекторы.На фоне виферонотерапии у 2 детей (9,5%) отмечалась первичная био-
хі^їмическая, у 2 (9,5%) — первичная вирусологическая, у 1 (4,8%) — ста¬
бильная вирусологическая, у 1 (4,8%) — длительная вирусологическая,
у 7 (33,3%) — длительная полная ремиссия. У 8 (38,1%) ремиссия отсутство¬
вала. Достоверных различий эффективности лечения детей с врожденным
и приобретенным Эпстайна—Барр вирусным гепатитом выявлено не было.
398	Глава IL Герпетические гепатитыТаким образом, удельный вес детей с хроническим Эпстайна—Барр вирус¬
ным гепатитом, у которых на фоне виферонотерапии развилась полная ремис-
ся, был невысок — около 30%. Однако объединенная группа детей, у которых
сформировалась какая-либо ремиссия, составила 61,9% общего количества
пациентов. При этом ремиссия отсутствовала более чем у 1/3 пациентов.
В ана^югичные сроки ни у одного ребенка из контрольной группы спонтанная
ремиссия не сформировалась.Для того чтобы ответить на вопрос о зависимости частоты достижения
ремиссия при Эпстайна—Барр вирусном гепатите на фоне терапии от схемы
лечения, бьши выделены 2 группы. В первую были включены больные, полу¬
чавшие монотерапию вифероном*, во вторую — полу^швшие виферон* в соче¬
тании с внутривенными иммуноглобулинами.Достоверных различий выраженности цитолиза у больных из разных групп
выявлено не было. Отмечалась лишь тенденция к более низкой выраженности
цитолиза на фоне комбинированного лечения вифероном* и внутривенными
иммуноглобулинами. Значения р колебались от р >0,05 до р >0,1.Подобная закономерность прослеживалась и при оценке репликатив¬
ной активности вируса при хроническом Эпстайна-Барр вирусном гепати¬
те у детей, получавших лечение по различным схемам. Частота выявления
ДНКЕВУ входе динамического наблюдения практически не различалась
у детей из обеих групп. Лишь незначительно меньшая репликативная актив¬
ность вируса наблюда^тась у больных на фоне лечения вифероном* в сочета¬
нии с внутривенными иммуноглобулинами. Значения р колебались от р >0,05
до р >0,2.ПРЕДВАРИТЕЛЬНЫЕ ВЫВОДЫВирус Эпстайна—Барр обладает гепатотропнътм действием, что подтверж¬
дается выявлением LMP-1 hEBNA-2 антигена вируса, а также ДНКЕВУ
в ткани печени обследованных больных.Острый Эпстайна—Барр вирусный гепатит проявляется повышением тем¬
пературы тела, симптомами интоксикации, желтухой, гепатоспленомега-
лией, повышением уровня конъюгированного билирубина и активности
трансаминаз. Поражений ротоглотки, увеличения лимфатических узлов,
атипичных мононуклеаров в периферической крови (что характерно для
инфекционного мононуклеоза) не обнаруживается.Среди наблюдавшихся нами 74 больных Эпстайна-Барр вирусный
гепатит у 26 (35,1%) имел врожденный, а у 48 (64,9%) — приобретенный
характер.В группе детей с приобретенным Эпстайна—Барр вирусным гепатитом
в 64,6% случаев наблюдалась первично-хроническая форма, а в 35,4% —
начальный манифестный Эпстайна-Барр вирусный гепатит, в дальней¬
шем у 2/3 больных приобретавший хроническое течение.
Глава 11, Герпетические гепатиты	309•	На фоне виферонотерапии у детей с хроническим Эпстайна-Барр вирус¬
ным гепатитом первичная биохимическая ремиссия формировалась у 9,5%,
первичная вирусологическая — у 9,5%, стабильная полная — у 4,8%, іуіи-
тельная биохимическая — у 11,7%, длительная вирусологическая — у 4,8%,
длительная полная ремиссия — у 33,3% детей. Какая-либо ремиссия
отсутствовала в 38,1% случаев.•	Достоверных различий в проценте формирования ремиссии на фоне вифе¬
ронотерапии между детьми с врожденным и приобретенным хроническим
Эпстайна—Барр в^фусным гепатитом не отмечалось.•	Достоверных различий биохимической и репликативной активности
процесса у больных хроническим Эпстайна-Барр вирусным гепатитом,
получавших различные схемы виферонотерапріи, не обнаруживается.
Отмечаются лишь тенденция к меньшей выраженности цитолиза и более
частому обнаружетш ДНК EBV у детей на фоне комбинированного лече¬
ния вифероном* и внутривенными иммуноглобулинами.•	3-месячные курсы виферонотерапии при хроническом Эпстайна—Барр
вирусном гепатите у детей оказываются недостаточными; рекомендовано
проведение 6-9-месячных курсов лечения.ПРОФИЛАКТИКАСпецифическая профилактика Эпстайна—Барр вирусной инфекции не раз¬
работана. Ведутся экспериментальные работы по созданию вакцины.Противоэпидемические мероприятия в очаге инфекции не проводятся.С учетом потенциальной роли парентерального механизма инфицирования
в формировании Эпстайна-Барр вирусного гепатита особенно важными пред¬
ставляются меры по предотвращению такого заражения. Они заключаются
прежде всего в пресечении всех возможностей парентерального, в том числе
трансфузионного, инфицирования. Применение одноразовых игл, соблюде¬
ние правил стерилизации хирургических инструментов может полностью пре¬
дотвратить инфицирование при парентеральных манипуляциях.Для предупреждения инфицирования вирусом Эпстайна—Барр при транс¬
фузиях крови и ее компонентов необходимо решить вопрос о тестировании
донорской крови на ДНК EBV.Можно констатировать, что спектр EBV-индуцированных поражений пече¬
ни весьма широк: от бессимптомного гепатита (острого и хронического) до
фульминантных форм, цирроза печени. Все большее число исследователей
сходятся во мнении о необходимости учитывать Эпстайна—Барр вирус при
проведении у иммунокомпрометированных и иммунокомпетентных пациен¬
тов дифференциальной диагностики с различными поражениями печени. Все
это позволяет считать вирус Эпстайна—Барр несомненным гепатотропным
патогеном и требует накопления и периодического переосмысления информа¬
ции о его роли в гепатологии.
310	Глава II. Герпетические гепатитыСПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ]. Adams L.A., Deboer В., Jeffrey G. et al. Ganciclovir and the Treatment of Epstein-Barr
Virus Hepatitis //J. Gastroenterol. Hepatol. — 2006. — V. 21. — P. 1758-1160.2.	Ader F., Chatellier D., Le Berre R. et al. Fwlminant Epstein-Barr Virus (EBV) Hepatitis in a
Young Immunocompetent Subject // Med. Mai. Infect. — 2006. — V. 36. — R 396-398.3.	AderF., Chatellier D., Le Berre R. et al. Fulminant Epstein-Barr Virus (EBV) Hepatitis in a
Young Immunocompetent Subject // Med. Mai. Tnfect. — 2006. — V. 36 (7). — P. 396-398.4.	AlshakN.S., JiminezA.M., Gedebou M. et al. Epstein-Barr Virus Infection in Liver
Transplantation Patients; Correlation of Histopatholog>' and Semiquantitative Epstein-
Barr V irus-DNA Recovery using Polymerase Chain Reaction // Hum. Pathol. — 1993. —
V.24(12).-P 1306-1312.5.	BarkholtL., Reinholt F.P., Teramoto N. et al. Polymerase Chain Reaction and in situ
Hybridization of Epstein-Barr Virus in Liver Biopsy Specimens Facilitate the Diagnosis
of EBV Hepatitis after Liver Transplantation // Transpl. Int. — 1998. — V 11 (5). —
P 336-344.6.	BarkholtL., Linde A., Falk K.I. OKT3 and Ganciclovir Treatments are Possibly Related to
the Presence of Epstein—Barr Virus in Serum after Liver Transplantation // Transpl. Tnt. —2005.	- V. 18 (7). ~ P. 835-843.7.	Canovic P., GajovicO., TodorovicZ, MijailovicZ. Epstein-Barr Virus Hepatitis Associated
with Icterus — a Case Report // Med. Pregl. — 2006. — V. 59. — P. 179-182.8.	Chu P.G., Chen Y. У., Chen W., Wbiss L.M. No Direct Role for Epstein-Barr Virus in American
Hepatocellular Carcinoma //Am. J. Pathol. — 2001. — V. 159 (4). — P. 1287-1292.9.	Crum N.F. Epstein-Ваіт Virus Hepatitis: Case Seriesand Review//South. Med, J. — 2006. —V	99.-R 544-547.10.	Drebber (J., Kasper H.U., OdenthalM. et al. Primary Infection with Epstein-Barr Virus in a
77-Year-Old Patient with В Symptoms and Hepatitis — a Case Report // Z. Gastroenterol. —2006.	- V 44. - R 387-390.11.	Drebber U., Kasper H. U., KrupaczJ. et al. The Role of Epstein-Barr Virus in Acute and
Chj-onic Hepatitis // J. Hepatol. - 2006. - V. 44, - R 879-885.12.	Duffy L.F., Daum F., Kahn E. et al. Hepatitis in Children with Acquired Immune Deficiency
Syndrome 11 Gastroenterology. — 1986. — V. 90. — P. 173.13.	DumortierJ., Mekki Y., Rimmeie T. et al. EBV-induced Fulminant Hepatic Failure;
Favorable Outcome after Liver Transplantation // Gastroenterol. Clin, Biol. — 2007, —V	31, -R 725-728.14.	Edoute Y., Baruch Y., LachterJ, et al. Severe Cholestatic Jaundice Induced by Epstein-
Barr Virus infection in the Elderly // J. Gastroenterol. Hepatol. — 1998. — V. 13 (8). —
R 821-824.15.	FeranchakA.P., Tyson R. W., Narkewicz M.R. et al. Fulminant Epstein-Barr Viral Hepatitis:
Orthotopic Liver Transplantation and Review of the Literature // Liver. Transpl. Sui^. —
1998. - V 4. - R 469-476.16.	Gruber R., Krauss-Etschmann S., JdgerG. et al. Atypical CD3+ CD4 (Low) Cell Population in a
Boy with Fatal EBV-Infection // Int. Arch. Allergy Immunol — 1999. — V. 118 (1). — R 74-78.ll.HaraS., FloshinoY., NaitouT. et al. Association of Virus Infected-T Cell in Severe
Hepatitis Caused by Primary Epstein-Barr Virus Infection // J. Clin. Virol. — 2006. —V	35. - R 250-256.
Глава IL Герпетические гепатиты	31118.	Hausen zurA., Веек vanJ., BloemenaE. et al. No Role for Epstein—Barr Vims in Dutch
Hepatocellular Carcinoma: A Study at the DNA, RNA and Protein Levels//J. Gen. Virol. —
2003.-V. 84(Pt 7).-R 1863-1869.19.	Hinedi ТВ., KoffR.S. Cholestatic Hepatitis Induced by Epstein-Barr Virus Infection in an
Adult 11 Dig. Dis. Sci. - 2003. - V. 48. - R 539-541,20.	Kimura H., Nagasaka Т., Hoshino Y. et al. Severe Hepatitis Caused by Epstein-Barr Virus
without Infection of Hepatocytes // Hum. Pathol. — 2001. — V. 32. — P. 757-762.21.	Kullberg-Lindh C., AscherH., Saalman R. ct al. Epstein-Barr Viremia Levels after Pediatric
Liver Transplantation as Measured by Real-Time Polymerase Chain Reaction // Pediatr.
Transplant. - 2006. - V. 10 (1). - R 83-89.12.	Langnas A.N., Markin R.S., Inagaki M. et al. Epstein-Barr Virus Hepatitis after Liver
Transplantation // Am. J. Gastroenterol. — 1994. — V. 89. — P. 1066-1070.23.	LazrekM. , Boirrelle F., DewildeA. et al. Fatal Fulminant Epstein-Barr Vims Hepatitis //
Ann. Biol. CUn. (Paris). - 2006. - V. 64. - R 170-172.24.	Li W., iVu B.A., Zeng Y.M. et al. Epstein-Barr Vims in Hepatocellular Carcinogenesis //
Wbrld J. Gastroenterol. - 2004. ^ V. 10 (23), - R 3409-3413.25.	Markin R.S. Manifestations of Epstein-Barr Virus-Associated Disorders in Liver // Liver. —
1994.-V 14(1).-R 1-13.26.	Mendez-Sanchez N., Uribe M. Infectious Mononucleosis Hepatitis: A Case-Report // Ann.
Hepatol. - 2004. - V 3 (2). - R 75-76.27.	Mendez-Sanchez N.,Aguilar-DominguezC., Chavez-Tapia N.C., Uribe M. Hepatic Manifestations
of Epstein-Barr Viral infection // Ann. Hepatol, — 2005. — V. 4 (3). — P. 205-209,28.	OhtaK., Shimizu М., NakaiA. el al, Rituximab Therapy for Epstein-Barr Vims- Related
Chronic Hepatitis Following Living Donor Kidney Transplantation // Am. J. Kidney Dis. —
2006. - V 48(6). - R 986-989.29.	Park M.J., Chung LK, Park Y.D. et al. A Case of Cholestatic Hepatitis I nduced by Epstein-
Barr Vims Infection // Korean. J. Hepatol. — 2006. — V, 12. — P. 237-242.30.	PrassouHA, Pana^otou J., Vakaki M. etal. Acute Acalculous Cholecystitis as the Initial Presentation
of Primary Epstein-Barr Vuus Infection // J. Psdiatr Suig. — 2007. — V. 42. — P. 11-13.Ъ\. RandhawaP., BlakolmerK., Kashyap R. et al. Allograft Liver Biopsy in Patients with
Epstein-Barr Vims-Associated Positransplant Lyinphoproliferative Disease // Am. J. Suiig.
Pathol. - 2001. -V. 25 (3). - R 324-330.32.	Schaade L., Meilicke R., Bbtigen S., Ritter K. Manganese Superoxide Dismutase- Inhibiting
Autoantibodies in Cholestatic Epstein-Barr Viral Hepatitis // Dtsch. Med. Wochenschr. —
1998, - V 123 (49). - P 1478-1482.33.	Shaukat A., Tsai H. T, Rutherford R., Anania F.A. Epstein—Barr Vims Induced Hepatitis; An
Important Cause of Cholestasis I j Hepatol. Res. — 2005. — V. 33. — P. 24—26.34.	Si M. [V., Thorson J.A., Lauwers G, Y, et al. Hepatocellular Lymphoepithelioma- Like
Carcinoma Associated with Epstein-Barr Vims: A Hitherto unrecognized Entity // Diagn.
Мої. Pathol. - 2004. - V 13 (3). - R 183-189.35.	TakedaN., SekiyaS., Isonuma H. et al. Comparison between Cytomegalovims Hepatitis
and Epstein-Barr Viras Hepatitis in Healthy Adults // Kansenshogaku Zasshi. — 2000. —V	74 (10).-R 828-833.36.	Watanabe S., Arima K., Nishioka M. et al. Comparison between Sporadic Cytomegalovirus
Hepatitis and Epstein-Barr Vims Hepatitis in Previously Healthy Adults // Liver. — 1997. —V	17(2). -R 63-69.
312	Глава И. Герпетические гепатитыГЕПАТИТЫ, ВЫЗВАННЫЕ
ВИРУСАМИ ГЕРПЕСА ЧЕЛОВЕКА ТИПОВ 6 И 7ЭТИОЛОГИЯ. ИСТОРИЯ ИЗУЧЕНИЯВирус герпеса человека типа 6 (HHV 6) впервые обнаружен Н. Salahuddin
et al. в 1986 г. у взрослых больных с лимфоретикулярными заболеваниями,
зараженных ВИЧ. HHV 6 входит в состав рода Roseolovirus, подсемейства beta-
Herpesvirus. HHV 6 обладает электронно-плотным ядром и икосаэдральным
капсидом, окруженным оболочкой и внешней мембраной, — местом располо¬
жения гликопротеинов и протеинов. Диаметр вириона — 160-200 нм, содер¬
жит 162 капсомера. Геном представлен двунитчатой ДНК. Рестрикционный
анализ ДНКННУб установил вариабельность генома различных изолятов
вируса. HHV 6 представлен двумя вариантами: HHV 6А и HHV 6В.Вирус герпеса человека типа? (HHV7) впервые был идентифицирован
в клетках от здорового взрослого человека в 1990 г. М. Frenkel et al. HHV 7
входит в состав рода Roseolovirus, подсемейства beta-Herpesvirus, имеет морфо¬
логическое, антигенное и геномное сходство с HHV 6. Он имеет нуклеокапсид,
содержащий ДНК, окруженный плотной оболочкой и липидным покрытием.
Диаметр вирионов HHV 7 — до 170 нм.КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНАHHV 6- и HHV 7-инфекция у больных, перенесших трансплантацию солид¬
ных органов или костного мозга, проявляется лихорадкой, пятнисто-папу¬
лезной сыпью, пневмонией, энцефалитом, поражением костного мозга и ге¬
патитом. Этиология заболевания при этом подтверждается при помощи всех
существующих методик. HHV 6, кроме того, способен сам оказывать иммуно-
супрессивное действие и утяжелять течение гепатита, вызванного иитомегало-
вирусом и другими патогенами, у реципиентов трансплантатов [7,9]. При этом
HHV 6-инфекция (в том числе и гепатит) может протекать малосимптомно,
что повышает роль лабораторных методов диагностики [2].Возможно развитие острого холестатического безлихорадочного HHV6-
гепатита у подвергшихся трансплантации солидных органов. HHV 6-инфекция
может вызьшать отторжение трансплантата у пациентов, перенесших транс¬
плантацию печени [3].HHV 6 способен вызывать фульминантный гепатит у иммунокомпетентных
индивидуумов, в этих случаях диагноз подтверждается выявлением высокой
концентрации ДНК и антигенов HHV 6 в гепатоцитах и мононуклеарах перифе¬
рической крови и характерными морфологическими изменениями в ткани пече¬
ни [ 1,4, 5]. При этом в сыворотке крови больных выявляются анти-HHV 6 [8].
Глава її. Герпетические гепатиты313Существуют данные об этиологаческой роли НБУ 6 в развитии гиганток¬
леточного гепатита новорожденных. Диагноз устанавливается на основании
присутствия многоядерных гигантских клеток, являющихся производными
гепатоцитов. Заболевание также способно принимать фульминантную форму,
может развиваться быстро прогрессирующий цирроз печени, кроме того,
болезнь может протекать с аутоиммунным компонентом [6J.Под нашим наблюдением находились 7 детей с приобретенным хроничес¬
ким HHV 6-гепатитом. Диагноз устанавливался по критериям, аналогичным
для вирусного гепатита Эпстайна—Барр и ЦМВ-гепатита. У всех детей процесс
имел первично-хроническое течение. Среди находившихся под наблюдением
больных были 3 мальчика и 4 девочки.У 4 была диагностирована минимальная, у 1 — низкая, у 2 — умеренная актив¬
ность процесса в печени. У 2 из 7 наблюдавшихся детей фиброз печени отсут¬
ствовал, у 5 был выявлен слабовьфаженный фиброз. Признаки цирроза печени не
были выявлены ни у одного ребенка. Клинические проявления и биохимические
показатели при хроническом HHV 6-гепатите были типичными (табл. П .8).Таблица 11.8Клинические проявления и биохимические показатели в сыворотке крови
у детей при врожденном первично-хроническом гепатите,
вызванном вирусом герпеса человека 6 типа (л=7)Клинико-лабораторный симптомМинимальная
активность
процесса (/1=4)Низкая
активность
процесса (и=1)Умеренная
активность
процесса (и=2)Желтуха112Внепеченочные знаки212Увеличение печени412Увеличение селезенки412Биохимические показателиОбщий билирубин, мкмоль/л39,3±14,419,4±12,717,6+11,6АЛХ ЕД/л81,8±32,8168,5+53,8311,4±102,2ACT, ЕД/л92,7±45,51б6,2±82,6341,9±122,7Обший белок, г/л66,1±33,262,4+24,152,5±35,8Альбумин, г/л39,1±25,435,4+21,830,2±25,7Протромбиновый индекс, %91,3±57,292,7±76,180,2±55,3В периоде ремиссии симптомы интоксикации у больных с врожденным HHV
6-гепатитом практически отсутствовали. У большинства детей исчезали экстрапе-
ченочные проявления. Размеры печени и селезенки сокращались, но полной их
нормализации не наб.тюдалось. Обычно край печени выступал из-под реберной
дуги не более чем на 1—2 см. Селезенка пальпировалась менее чем на 1 см ниже
1фая реберной дуги у большинства больных со спленомегалией. Всыюротке
крови активность ферментов не превьшіала нормальные показатели.
314	Глава 11, Герпетические гепатитыЛЕЧЕНИЕС целью этиотропного лечения HHV 6-гепатита могут использоваться ган-
цикловир и фоскарнет натрия, обладающие активностью против HHV 6 in vitro
и in vivo. Накапливается информация об успешном применении виферона для
лечения хронического HHV 6-гепатита у детей.ПРОФИЛАКТИКАСпецифическая профилактика HHV6- и HHV 7-инфекций в настоящее
время не разработана.Таким образом, можно сделать вывод о том, что у детей вирус герпеса
человека типа 6 может оказывать гепатотропное действие, что подтверждается
результатами клинико-лабораторного исследования, в том числе и обнаруже¬
нием ДНК HHV 6 методом ПЦР (у всех 3 обследованных нами детей) в гепато-
цитах. Клинические проявления хронического HHV 6-гепатита соответствуют
таковым при хрони^іеском вирусном гепатите различной степени активности.
Признаки цирроза печени не были выявлены ни у одного больного.Резюмируя вышеизложенное, можно сказать, что HHV 6 и HHV 7 могут
вызывать как острый, так и хронический гепатит у различных категорий боль¬
ных. Однако, учитывая, что эти возбудители ста.іи предметом пристального
внимания исследователей относительно недавно, многие вопросы остаются
нерешенными и требуется дальнейшее изучение проблемы.список ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ1.	CacheuxW., CarbonellN., RosmorducO. et al. HHV-6-related Acute Liver Failure in
Two Tmmunocompetent Adults: Favourable Outcome after Liver Transplantation and/or
Ganciclovir Therapy // J. Intern. Med. - 2005. - V. 258. - R 573-578.2.	Dockrell D.H., PayaCV. Human Herpesvirus-6 and -7 in Transplantation // Rev. Med.
Virol. - 2001. - V. 11 (1). - P. 23-36.3.	Griffiths P.D., Ait-Khaled М., BearcroftC.P. et al. Human Herpesviruses 6 and 7 as
Potential Pathogens after Liver Transplant: Prospective Comparison with the Effect of
Cytomegalovirus // J. Med. Virol. — 1999. — V. 59. — P. 496-501.4.	Harma М., Hockerstedt K., Lautenschlager I. HumanHerpesvirus-6 and Acute Liver РаДиге//
Transplantation. — 2003. — V. 76. — P. 536-539.5.	fshikawaK., Hasegawa K., NaritomiT. et al. Prevalence of Herpesviridae and Hepatitis
Virus Sequences in the Livers of Patients with Fulminant Hepatitis of unknown Etiology in
Japan // J. Gastroenterol. — 2002. — V. 37. — P. 523—530.6.	KunfzenT., Friedrichs N., Fischer H.P. et al. Postinfantile giant Cell Hepatitis with
Autoimmune Ffeatures Following a Human Herpesvirus 6- Induced Adverse Drug Reaction//
Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. - 2005. - Y 17 (10). - P 1131-1134,7.	LjungmanP,, Singh N. Human Herpesvirus-6 Infection in Solid Organ and Stem Cell
Transplant Recipients // J. Clin. Virol. — 2006. — V 37. — P. 87-91.
Глава 11. Герпетические гепатиты	3158.	Ozaki Y., Tajiri И., Тапака-Тауа К. et al. Frequent Detection of the Human Herpesvirus
6- Specific Genomes in the Livers of Children with Various Liver Diseases // J. Clin,
Microbiol. - 2001. - V. 39. - P. 2173-2177.9.	Razonable КЛ., Faya CK The Impact of Human Herpesvirus-6 and -7 Infection on the
Outcome of Liver Transplantation // Liver. Transpl. — 2002. — V. 8. — P. 651-658.10.	Tajiri H., Tanaka-Taya K., Ozaki Y. et al. Chronic Hepatitis in an Infant, in Association with
Human Herpesvirus-6 Infection // J. Pediatr, — 1997. — V. 131. — P. 473-475.ГЕПАТИТЫ, ВЫЗВАННЫЕ ВИРУСАМИ
ПРОСТОГО ГЕРПЕСАЭТИОЛОГИЯВирус простого герпеса был выделен W. Gruter в 1912 г. В 1921 г В. Lipschutz
в ядрах клеток пораженных тканей обнаружил ацидофильные включения, счи¬
тающиеся патогномоничными признаками данной инфекции.Вирус простого герпеса содержит ДНК, вирион имеет диаметр от 120 до
150 нм, хорошо размножается в тканях куриного эмбриона. В инфицированных
клетках вирус образует внутриядерные включения и гигантские к.тетки, оказы¬
вает хорошо выраженное цитопатшіеское действие. Вирус длительно сохра¬
няется при низких температурах (—70 'С), инактивируется при 50—52 °С через
30 мин, чувствителен к действию ультрафиолетовых и рентгеновских лу^іей, но
может длительно, 10 лет и более, сохраняться в высушенном состоянии. При
введении вируса в роговицу глаза кролика, морской свинки, обезьяны возни¬
кает кератоконъюнктивит, а при внутримозговом введении — энцефалит.Вітрусьі простого герпеса по антигенным свойствам и различиям нуклео¬
тидных последовательностей ДНК разделены на две группы: HSV1 (вирус
герпеса человека типа!, HHV1) hHSV2 (вирус герпеса человека типа2,
HHV2). С первой группой связьшают наиболее распространенные формы
заболевания — поражение кожи лица и слизистьгк оболочек полости рта.
Вирусы второй группы чаще вызывают поражение половых органов, а также
менингоэнцефалит. Поражения печени могут быть вызваны и HSV1, и HSV 2.
Инфицирование одним типом HSV не препятствует возникновению инфек¬
ции, вызываемой HSV другого типа.ЭПИДЕМИОЛОГИЯИнфекция имеет повсеместное распространение. Инфицирование проис¬
ходит в первые 3 года жизни ребенка. Дети первого полугодия жизни не болеют
инфекцией простого герпеса в связи с наличием у них специфических антител
зів	Глава 11, Герпетические гепатитыкласса IgG, полученных трансплацентарно от матери. Однако при отсутствии
иммунитета у матери, в случае инфицирования, дети первых месяцев жизни
болеют особенно тяжело — у них возникают генерализованные формы. 70—90%
детей З-летнего возраста имеют достаточно высокий титр вируснейтрализую-
щих антител против HSV1. С 5—7-летнего возраста увеличивается число детей
с высокИхМ уровнем антител и к HSV 2,Источником инфекции служат больные и вирусоносители. Передача осу¬
ществляется контактным, половым и, по-видимому, воздушно-капельным
путем. Заражение происходит при поцелуе через слюну, а также через игрушки,
предметы обихода, инфицированные слюной больного или вирусоносителя.Возможен трансплацетарный путь передачи инфекции, но особенно часто
заражение ребенка происходит во время прохождения родовых путей.ПАТОГЕНЕЗПатогенез HSV-гепатита до настояшего времени практически не изучен как
у иммунокомттроментированных, так и у иммунокомпетентных пациентов. Есть
основания полагать, что в ряде случаев возникает реактивация латентной HSV-
инфекдии на фоне цитостатической терапии [16]. Не исключена возможность
прямого цитопатического действия HSV1 и HSV 2 на гепатоциты [2, 6, 7].ПАТОМОРФОЛОГИЯМорфологические изменения при HSV-гепатите изучены недостаточно.
Выделяют две формы: фокальную и диффузную, при которой вьивляются
диффузные микроабсцессы, занимающие более 50% паренхимы, и множест¬
венные гепатоциты с характерными внутриядерными стекловидными включе¬
ниями и тельцами Каудри (Cowdry) типа А,Этиология поражения печени подтверждается наличием характерных вклю¬
чений в гепатоцитах — телец Каудри типа А, обнаружением вирусных частиц
HSV1/2 с помощью электронной микроскопии, нахождением антигенов HSV
в гепатоцитах иммуногистохимическими методами, а также антител kHSV
в ткани печени [20, 21, 27, 29, 30, 32, 33, 34 и др.].Гепатиты новорожденных, вызванные вирусом простого герпеса, нередко
сопровождаются массивным некрозом печени.КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯСпектр HSV-поражений печени варьирует от легких и субклинических
до тяжелых и злокачественных форм гепатита. При этом HSV-гепатит всегда
имеет острое течение. Хронического течения болезни не наблюдается.HSV-гепатит может развиваться как у иммунокомпетентных, так и у имму-
нокомпрометированных пациентов. Предрасполагающими факторами, кроме
Глава 11. Герпетические гепатиты	317нарушений иммунитета, втом числе вызванных трансплантацией органов,
приемом стероидных гормонов, не связанным с пересадкой органов, служат
беременность, применение ингаляционных анестетиков и др.Инкубационный период при HSV-гепатите точно не установлен. Однако
известно, что у взрослых пациентов, получивших пересадку органов, пора¬
жение печени развивается в среднем через 18сут после трансплантации. Это
раньше, чем при цитомегаловирусном гепатите, развивающемся через 30—
40 сут после аналогичного вмешательства.Преджелтушныи период бывает выражен не у всех больных; в ряде случаев
заболевание манифестирует с появления желтухи.Желтушный период. У большинства больных поражение печени сочетается
с лихорадкой, тошнотой, рвотой, болями в животе, лейкопенией, тромбоцито-
пенией, коагулопатией [18]. В ряде случаев гепатит HSV-этиологии протекает
в фульминантной форме.Часто фульминантная форма гепатита, вызванного HSV1 или HSV2,
наблюдается у беременных. Кроме изолированного HSV-гепатита, у бере¬
менных возможно развитие фатальной генерализованной HSV 2-инфекции,
включаюшей, кроме фульминантного гепатита, лихорадку, профессирующую
пневмонию с дыхательной недостаточностью, лейкопению, ДВС-синдром,
острую почечную недостаточность, инфекционно-токсический шок. При этом
этиологический диагноз подтверждается выделением HSV2 из содержимого
везикул, гепатоцитов и другого аутопсийного материала [11, 14, 22, 24, 25].Среди не страдающих имк4унодефицитными состояниями заболевание
чаще встречается у новорожденных, но может быть и у детей старшего воз¬
раста и взрослых. Возможен как изолированный гепатит, так и поражение
печени в результате генерализации простого герпеса с поражением многих
органов и систем. При этом у больных отмечаются высокая лихорадка, выра¬
женные симптомы интоксикации, сонливость, расстройство дыхания, одыш¬
ка, цианоз, рвота, увеличение печени, селезенки, желтуха, кровоточивость.
В сыворотке крови повышена активность печеночно-клеточных ферментов,
увеличен уровень конъюгированного билирубина, снижен протромбиновый
индекс. Характерные герпетические высыпания у большинства пациентов
с изолированным HSV 1/2-гепатитом отсутствуют.При этом гепатиты у новорожденргьтх, вызванные HSV, могут сопровож¬
даться массивным некрозом печени и приводить к летальному исходу [23].
В отдельных случаях при HSV-гепатите у новорожденных активность печеноч-
но-клеточных ферментов достигает высоких значений (АЛТ до 1035 ЕД/л, ACT
до 3700 ЕД/л). Состояние таких больных всегда тяжелое.ЛЕЧЕНИЕПоскольку у подавляющего большинства больньгк герпетическое поражение
печени не сопровождается везикулярными высыпаниями на коже и слизистых
оболочках, вирус не рассматривается врачами как возможная этиологическая
ЗІ8	Глава //. Герпетические гепатитыпричина гепатита, противовирусная терапия не назначается, и многие пациен¬
ты погибают от острой печеночной недостаточности. В случае эмпирического
назначения ацикловира иммунокомпетентным и иммунокомпрометирован-
ным пациентам этого не происходит.В ряде случаев острого HSV 1/2-гепатита положительный эффект дости¬
гается лечением противовирусными препаратами, и прежде всего - ацикло¬
виром, своевременное внутривенное назначение которого может приводить
к быстрому улучшению состояния пациентов (281.Резюмируя вышеизложенное по проблеме HSV-гепатита, можно сказать,
что данная патология, хотя и является нечастой, имеет большое клиническое
значение. При этом детального и глубокого изучения прогностических фак¬
торов предрасположенности тех или иных категорий пациентов к развитию
данного заболевания до сих пор не было.СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ1.	Benador N., Mannhardi W., Schranz D. el al. Three Cases of Neonatal Herpes Simplex Virus
Infection Presenting as Fulminant Hepatitis // Eur. J. Pediatr. — 1990. — V 149 (8). —
R 555-559.2.	Chase R.A., Pottage J.C. Jr., Haber M.H. et al. Herpes Simplex Viral Hepatitis in Adults:
Two Case Reports and Review of the Literature // Rev, Infect. Dis. ~ 1987. — V. 9 (2). —
P. 329-333.3.	Chauveau E., Martin J., Saliba F. ct al. Fatal Fulminating Hepatitis Due to Heipes Simplex
Virus Type 2 in a Young Immunocompetent Female 11 Med Trop (Mars). — 1999. —V	59(1).-P. 58-60.4.	Chung A. B., Fas N. Successful Acyclovir Treatment of Herpes Simplex Type 2 Hepatitis in
a Patient with Systemic Lupus Erythematosus: A Case Report and Meta Analysis // Am.
J. Med. Sci. - 1998. - V 316 (6). - P 404-407.5.	Connor R.W., Loris G., Gilbert D.N. Lethal Heфes Simplex Virus Type I Hepatitis
in a Normal Adult // Gastroenterology —• 1979. — V. 76(3). — P 590—594.6.	Czartoski Т., Liu С., Koelle D.M. et al. Fulminant, Acyclovir-Resistant, Herpes Simplex
Virus Type 2 Hepatitis in an Immunocompetent Wbman // ,1. Clin. Microbiol. — 2006. —
Уоі 44 (4). - R 1584-1586.7.	Eron L., Kosinski K., Hirsch M.S. Hepatitis in an Adult Caused by Herpes Simplex Virus
Type 1 // Gastroenterology. — 1976. — V. 71(3). — P. 500-504.8.	FahyRJ., CrouserE., PachtE.R. Herpes Simplex Type 2 Causing Fulminant Hepatic
Failure I I South Med. J. - 2000. - V. 93 (12). - P 1212-1216.9.	Furr RIV., Short S., Weissman D. Fulminant Hepatitis During Heфes Simplex Vmis Infection
in Apparently Immunocompetent Adults: Report ofT wo Cases and Review of the Literatu re //
Clin. Infect. Dis. - 1997. - V. 24 (6). - P 1191-1194.10.	Frederick D.M., BlandD., GolUn Y, Fatal Disseminated Нефе5 Simplex Virus Infection
in a Previously Healthy Pregnant Woman: A Case Report // J. Rcprod. Med. — 2002. —
V. 47 (7). - P 591-596.
Глава 11. Герпетические гепатиты	31911. Gabel ff., Fiamhoic L., Ahlfors K. Herpes Simplex Virus Hepatitis in a Renal Transplant
Recipient: Succcssfiil Treatment with Acyclovir // Scand. J. Tnfect. Dis. — 1988. —V	20 (4). - V. 435-43Я.]2. Gnison D., HilbertG., Le BailB. et al. Fulminant Hepatitis Due to Нефсз Simplex
Virus-Type 2 in Early Phase of Bone Marrow Transplantation // Hematol. Cell. Ther. —
1998. - V. 40 (1). - P. 41-44.13.	Jacques S. М., Qureshi F. Heipes Simplex Virus Hepatitis in Pregnancy; A Clinicopathologic
Study of Three Cases // Hum. Pathol. - 1992. - V 23 (2). - P. 183-187.14.	Johnson J.R., Egaas S, Gleaves С.Л. et al. Hepatitis Due to Herpes Simplex Virus in Marrow-
Transplant Recipients // Clin. Infcct. Dis. — 1992. — V. 14 (1). — P. 38—45.15.	Kang A. H, Graves C.R. Herpes Simplex Hepatitis in Pregnancy: A Case Report and Review
of the Literature 11 Obstet. Gynecol. Surv. — 1999. — V. 54 (7). — P. 463-468.16.	Kaufman B., Gandhi S.A., Louie E. ct al. Нефе8 Simplex Vutjs Hepatitis; A Case Report and
Review 11 Clin. Infect. Dis. - 1997. - V 24 (3). - P. 334-338.17.	Kusne S., Schwartz М., BreinigM.K. et al. Нефез Simplex Virus Hepatitis after Solid Organ
Transplantation in Adults // J. Infect. Dis. — 1991. — V 163 (5). — R 1001-1007.18.	Longerich Т., Eisenbach C, PenzelR. et al. Recurrent Нефея Simplex Virus Hepatitis after
Liver Retransplaritation Despite Acyclovir Therapy // Liwr Transpl. — 2005. — V. П (10). —
P 1289-1294.19.	Luchtrath H., Totovic K, De Leon F. A Case of Fulminant Нефе5 Simplex Hepatitis in an
Cdult 11 Pathol. Res. Pract. - ] 984. - V 179 (2). - P 235-241.lO.LuzarB., Ferlan-Marolt V., PotjakM. et al. Acute Fatty Liver of Pregnancy —
an Underlying Condition for НсфЄ8 Simplex Type 2 Fulminant Hepatitis Necessitating
Liver Transplantation // Z. Gastroenterol. — 2005. — V. 43 (5). — P 451-454.21.	Meerbach A., Sauerbrei A., Meerbach W. et al. Fatal Outcome of Нефек Simplex Virus
Type 1-lnduced Necrotic Hepatitis in a Neonate // Med. Microbiol. Immunol. (Berl). —2006.-V. 11.-R 1-5.22.	Montalbano М., Slapak-Green G.J., NeffG.W. Fulminant Hepatic Failure from Нефе5
Simplex Virus; Post Liver Transplantation Acyclovir Therapy and Literature Review //
Transplant. Proc. - 2005. - V 37 (10). - P 4393-4396.23.	Mortele K.J., Barish M.A., Yucel K.E. Fulminant Нефе5 Hepatitis in an Immunocompctent
Pregnant Woman: CT Imaging Features // Abdom. Imaging. — 2004. — V. 29 (6). —
R 682-684.24.	Overall JC. Jr. Нефе5 Simplex Virus Infection of the Fetus and Newborn j j Pcdiatr. Ann. —
1994. - V 23 (3). - R 131-136.25.	Peters D.J., Greene W.H., Ruggiero F., McGarrity T.J. Нефе$ Simp I ex-Induced Fulminant
Hepatitis in Adults: A Call for Empiric Therapy // Dig. Dis. Sci. — 2000. — V 45 (12). —
R 2399-2404.26.	PiiorgetH., EstoupC., Mariette J.B., Fourmaintraux A. Neonatal Нефе5 Simplex Hepatitis
with Favorable Outcome after Treatment with Acyclovir // Arch. Pediatr. — 1994. —V	1 (9). - R 822-825.ll.SeksikP., GozlanJ., GuittonC. et al. Fatal Herpetic Hepatitis in Adult Following
Short Corticotherapy; A Case Report 11 Intensive Care Med. — 1999. — V. 25 (4). —
R 415-417.
320	Глава И. Герпетические гепатиты28.	Sevilla J., Fernandez-Plaza S., Gonzalez-VicentM. et al. Fatal Hepatic Failure Secondary to
Acute Нефе8 Simplex Virus Infection //J. Pediatr. Hematol Oncol. — 2004, — V. 26 (10). —
R 686-688.29.	Takebe N., YokoyamaA., Akasaka Y. et al. Fatal Herpes Simplex Hepatitis Type 2 in a Post-
Thymectomized Adult I j Gastroenterol. Jpn. — 1993. — V 28 (2). — P. 304—311.30.	Toi М., Kuwda N., Tao L. et al, Adult-Onset Herpes Simplex Virus Hepatitis with Diffuse
Myofibroblastic Transformation of Hepatic Stellate Cells (Ito Cells) in Non-N ecrotic Areas//
Pathol. Int. - 2001. - V. 51 (4). - P 288-292.31.	TomitaT., Garcia F., Mowry M. Herpes Simplex Aepatitis before and after Acyclovir
Treatment. Immunohistocheinical and in situ Hybridization Study // Arch. Pathol. Lab.
Med. - 1992. - V 116 (2). - P 173-174.32.	Wolfsen H.C., Bolen J.W., Bowen J.L, FensterL.F. Fulminant Herpes Hepatitis Mimicking
Hepatic Abscesses // J. Clin. Gastroenterol. — 1993. — V. 16 (1). — P 61-64.33.	Yaziji H., Hill Т., Pitman T.C. et al. Gestational Нсфез Simplex Virus Hepatitis // South.
Med. J. - 1997. - V 90 (3). - P 347-351.ВАРИЦЕЛЛА-30СТЕР ГЕПАТИТЭТИОЛОГИЯЭлементарные тельца вируса впервые обнаружил Н. Argao в 1911 г. Вирус
ветряной оспы впервые культивировал Т.Н. V^eller в культуре ткани в 1953 г.
Вирус представляет собой сферическую частицу диаметром 150—200 нм, содер¬
жащую ДНК; по свойствам близок к вирусу простого герпеса и неотличим от
возбудителя опоясывающего герпеса, вследствие чего обозначен как вирус вет¬
ряной оспы-зостер или сокращенно — VZV. По современной классификации,
он является вирусом герпеса человека типа 3 (HHV 3).Вирус малоустойчив во внешней среде и не патогенен для животных.
Хорошо культивируется в перевиваемых к}'льтурах человека и обезьян. Самой
лучшей культурой для репликации VZV служат гепатоциты человека, на втором
месте — фибробласты легкого.ЭПИДЕМИОЛОГИЯПрактически все население переболевает ветряной оспой к возрасту
10-14 лет. Единственным источником инфекции служит больной человек.
Источником заражения могут бьггь и больные опоясьшающим герпесом.Инфекция передается воздушно-капельным, реже — конпгактным путем,
при этом возможно заражение на большом расстояшш. Доказана трансплацен¬
тарная передача от матери к плоду
Глава 11. Герпетические гепатиты	321ПАТОГЕНЕЗПатогенез VZV-гепатита не изучен. Впервые идея о гепатотроиности вируса
герпеса 3 типа возншспа при разработке живой вакцины против ветряной оспы,
когда было убедительно показано, что он обладает выраженной тропностью
к гепатоцитам. Это свойство вируса было успешно использовано японскими
учеными идя его культивирования. Самой лучшей культурой для репликации
VZV оказались гепатоциты, на втором месте — фибробласты легкого.Генерализованные формы ветряной оспы и изолированный VZV-гепатит
встречаются исключительно редко, главным образом, у детей с измененным
иммунологическим статусом.ПАТОМОРФОЛОГИЯВирус поражает ядра клеток, при этом формируются эозинофильные внут¬
риядерные включения. Может вызывать образование гигантских многоядер¬
ных клеток.Во внутренних органах, преимущественно в печени, почках, легких, в ЦНС
выявляются мелкие очаги некроза с кровоизлияниями по периферии.КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯВ настоящее время VZV-гепатит описан в основном у иммунокомпроме-
тированных пациентов. При этом он может протекать как в составе генера¬
лизованной инфекции, так и изолированно. Спектр VZV-поражений печени
варьирует от легких и субклинических до тяжелых и фульминантных форм
гепатита. При этом VZV-гепатит всегда имеет острое течение. Хронртческого
течения болезни не наблюдается.Летальность при диссеминированной VZV-инфекции у взрослых реципи¬
ентов трансплантата почки составляет 34%. При этом у 82% возникает перви^і-
ная ветряная оспа, у 18% — реактивация инфекции. Основными клинически¬
ми проявлениями являются гепатит, пневмонит, ДВС-синдром. При этом не
выявлено конкретного цитостати4еского препарата, с которым был бы связан
риск диссеминации У2ГУ-инфекции [4, 6]. VZV-гепатит может возникать и у
ВИЧ-инфицированных пациентов [7J.Изолированный VZV-гепатит может развиться у иммунокомпрометиро-
ванньтх пациентов (реципиенты трансплантата печени, пациенты с острым
лимфобластным лейкозом и др.). Поражение печени не сопровождается вези-
ку.1шрными высыпаниями на коже и слизистых оболочках [3,5].Крайне редко острый VZV-гепатит развивается у Ихммунокомпетентных детей
и подростков. Кроме того, типичная клинико-биохимическая картина гепатита
может наблюдаться у 3—5% пациентов с ветряной оспой. При этом активность
печеночно-клеточнььх ферментов в сыворотке крови превышает 100 ЕД/л [2].
322	Глава П. Герпетические гепатитыЛЕЧЕНИЕИспользование высоких доз ацикловира в сочетании с редуцированием
иммуносупрессивной терапии приводит к снижению смертности от диссеми¬
нированной VZV-инфекции у и\імунокомпрометированньіх больных.При диcce^raниpoвaн^loй VZV-инфекции, протекающей с вовлечением
в процесс ПС4ЄНИ, терапия ацикловиром и ганцикловиром может приносить
лишь временное улучшение. Однако количество копий ДHKVZV в сыво¬
ротке крови нередко сохраняется на высоком уровне, при этом проявления
гепатита обычно не исчезают. Назначение фоскарнета натрия в этих случаях
может привести к уменьшению уровня виремии и нормализации функции
печени [1].Применение ацикловира у иммунокомпетентных детей и подростков с ост¬
рым VZV-гепатитом облегчает течение ветряной оспы, но не оказывает досто¬
верного влияния на течение гепатита. Гепатит имеет острое течение, заканчива¬
ющееся выздоровлением. Более чем у 80% больных активность сывороточных
трансаминаз нормализуется к 25-30-м суткам лечения [2].ПРОФИЛАКТИКАС целью специфической профилактики VZV-инфекции, в том числе сопро¬
вождающейся поражением печени, используется живая вакцина.Резюмируя вышеизложенное, можно сказать, что VZV-гепатит имеет ост¬
рое течение и является относительно редким проявлением VZV-инфекции,
развивающимся в основном у иммунокомпрометированньгх больных. Однако,
у^штывая доказанную гепатотропность VZV и то, что у большинства больных
с ветряной оспой и опоясывающим герпесом функциональное состояние пече¬
ни не исследуется, часть случаев VZV-гепатита может оставаться недиагности-
рованной. Вопрос нуждается в дальнейшем изучении.СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОИ ЛИТЕРАТУРЫ]. AoyamaY., Yamamura R., ShimaE. et a). Successful Treatment with Foscamet for
Disseminated Varicella-Zoster Infection after Rcduced Intensity stem Cell Transplantation
in a Case of Relapsed Refractory Central Nervous System lymphoma // Rinsho Kctsueki. —
2003. - V. 44 (7). - P. 451-455.2.	Feldman S., CroutJ.D., Andrew M.E. Incidence and Natural History of Chemically detined
Varicella-Zoster Vims Hepatitis in Children and Adolescents // Scand. J. Infect. Dis. —
1997.-V. 29(1).-R 33-36.3.	KusneS., PappoO., ManezR. et al. Varicella-Zoster Virus Hepatitis and a Suggested
Management Plan for Prevention of VZV Infection in Adult Liver Transplant Recipients //
Transplantation. - 1995. - V 60 (6). - R 619-621.
Глава 11, Герпетические гепатиты	3234.	Lauzurica R., Bayes В., Frias С. ct al. Disseminated Varicella Infection in Adult Renal
Allograft Recipients; Role of Mycoplicnolate Mofetil // Transplant Proc. — 2003. —
V. 35 (5). - R 1758-І759.5.	Mantadakis E., Anagnostatou N., Danilatou V. et al. Fulminant flepatitis Due to Varicella-
Zoster Virus in a Girl with Acute Lymphoblastic Leukemia in Remission: Report of a Case
and Review // J. Pediatr. Hematol. Oncol. — 2005. — V. 27 (10). — P. 551-553.6.	Rodriguez-Moreno A., Sanchez-Frucmoso A.I. et al. Varicella Infection in Adult Renal
Allograft Recipients; Experience at One Center I j Transplant. Proc. — 2006. — V. 38 (8). —
P 2416-2418.7.	Skwara P., Biesiada G., Postawa-Kosiska B., Mach T. Diagnostic Problems in the Course of
Varicella-Zoster Virus Reactivation Leading to Meningitis and Hepatitis — Case Report //
Pol Merkur Lekarski. - 2004. - V. 17 (99). - P. 275-277.ВЛИЯНИЕ ВИРУСОВ СЕМЕЙСТВА ГЕРПЕСА НА ТЕЧЕНИЕ
И ИСХОДЫ ХРОНИЧЕСКОГО ВИРУСНОГО ГЕПАТИТА ВИСИзу^іается влияние вирусов семейства герпеса на течение и исходы хро¬
нических вирусных гепатитов. Первыми згоіі проблемой заинтересовались
трансплантологи,Так, по данным N. Singh et ah, среди пациентов, перенесших трансплан¬
тацию иечени по поводу HCV-цирроза печени, степень выраженности фиб¬
роза трансплантата достоверно выше была у HHV 6-позитивных больных по
сравнению с HHV 6-негативными лицами (1,5 и 0,3 балла по шкале Knodell
соответственно). Лечение ганциютовиром при сочетанной НСУ/ЦМВ/ННУ 6-
инфекции у таких больных приводило как к снижению индекса гистоло¬
гической активности KnodeH с 6,9 до 5,2 балла, так и к сниженрпо степени
фиброза печени с 0,44 до 0,12 балла [6]. А. Humar с соавт. (2002) показали, что
у пациентов, подвергшихся трансп^іантации печени по поводу HCV-цирроза
печени, при наличии текущей ЦМВ- или HHV 6-инфекции степень фиброза
печени оказывается выше, чем упаїщентов с отрицательными результатами
обследования па ЦМВ и HHV6 (1,67 и 0,56 балла; 1.18 и 0,55 балла соответс¬
твенно). В исследовании К.В. Chopra et al. (2003) утех инфицированных ЦМВ
пациентов, кому была выполнена трансплантация печени по поводу HCV-
цирроза печени, имелась более выраженная прогрессия фиброза печени, чем
у ЦМВ-негативных пациентов (фиброз печени бьш зарегистрирован в среднем
через 29и 53 мес соответственно) [1]. Поданным R.R. Razonable с соавт. (2002),
отторжение трансплантата у таких пациентов отмечается достоверно чаще (в
48% случаев по сравнению с 17% случаев у ЦМВ-негативных пациентов) [3J.
H.R. Rosen ct al. установили, что цирроз печени развивается у половины боль¬
ных, перенесших пересадку печени по поводу HCV-цирроза печени, у которых
после трансплантации отмечалась СМ-виремия, по сравнению с 11 % у па¬
циентов с отсутствием СМ-виремии [4]. В то же время G. Nebbia et al. (2007)
324	Глава 11. Герпетические гепатитыне выявлено взаимного влияния на репликацию HCV и ЦМВ у больных, пере¬
несших ірансплантацию печени по поводу HCV-цирроза печени [2].По данным L. Shen et al. (1996), текущая ЦМВ-инфекция, документиру¬
емая выявлением анти-ЦМВ IgM в сыворотке крови, была отмечена у 1,79%
взрослых пациентов с хроническими вирусными гепатитами различной этио¬
логии, Симптомы интоксикации, гепатомегалия, а также степень активности
сывороточных трансаминаз и изменения со стороны жел^шого пузыря при
УЗИ чаще отмечались в группе больных со смешанной инфекцией (вирусный
гепатит/ЦМВ) [5].СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОМ ЛИТЕРАТУРЫ1.	Chopra К.В., DemetrisA.J., BlakolmerK. et al. Progression of Liver Fibrosis in Patients with
Chronic Hepatitis С after Orthotopic Liver Transplantation // Transplantation. — 2003. —
V. 76. - P 1487-1491.2.	Nebhia G., Mattes F.M., Cholongitas E. et al. Exploring the В і directional Interactions between
Human C>4omegalovirus and Hepatitis С Virus Replication after Liver Transplantation //
Liver TranspL - 2007. - V 13. - P. 130-135.3.	Razonahle R,R., Burak K.W., Van Cniijsen H. et al. The Patliogenesis of Hepatitis С Virus is
Influenced by Cytomegalovirus // Clin. Infect. Dis. — 2002. — V. 35. — P. 974-981.4.	Rosen H.R., Chou S., Corless C.L. et al. Cytomegalovirus Riremia; Risk Factor for AUograft
Cirrhosis after Liver Transplantation for Hepatitis С //Transplantation. — 1997. — V. 64. —
P 721-726.5.	Shen L, Zhang L., Zhang X. An analysis of CMV Infection in 115 Cases with Viral Hepatitis//
Zhonghua. Yu. Fang. Yi. Xue. Za. Zhi. — 1996. — V 30. — P. 157-159.6.	Singh N., Husain S., Carrigan D.R. et al. Impact of Human Нефез Virus-6 on the Frequency
and Severity of Recurrent Hepatitis С Virus Hepatitis in Liver Transplant Recipients //
СИп. Transplant. — 2002. — V. 16. — P. 92-96.ЗАКЛЮЧЕНИЕКак было показано выше, вирусы семейства герпеса с полным основанием
могут быть отнесены кгепатотропным, хотя фундаментальньпс работ, посвя¬
щенных данной проблеме, недостаточно. Среди имеющихся источников мно¬
гие являются клиническими примерами, где приводится описание гепатита
у одного или нескольких пациентов. По-видимому, углубленная разработка
и обобщение накопленного материала станут делом недалекого будущего. Это
тем более очевидно, что приводимые в литературных источниках сведения
убеждают в актуальности проблемы герпетических гепатитов у детей и взрос¬
лых. Как видно, наибольшее число проведенных в разных странах исследова¬
ний посвящены проблеме ЦМВ-инфекции, ЦМВ-гепатит описан не только
у иммунокомпрометированных, но и у иммунокомпетентньтх пациентов, при
Глава 11. Герпетические гепатиты	325этом встречаются врожденные и приобретенные формы болезни, она может
иметь как острое, так и хроническое течение, В ряде случаев ЦМВ может вызы¬
вать развитие фульминантного гепатита или формирование цирроза печени.
Имеются данные об увеличении числа случаев ЦМВ-гепатита в последние
годы по данным некоторых клиник. Однако многие эпидемиологиеские, кли¬
нические, иммунологические аспекты, вопросы патогенеза ЦМВ поражения
печени до сих пор остаются не ясными. Проблема нуждается в далы»ейшем
изучении, до настоящего времени отсутствует единое понимание места и роли
ЦМВ в генезе поражений печени и желчевыводяпцих путей. Хотя некоторые
исследователи предлагают считать ЦМВ гепатотропным вирусом, другие авто¬
ры традиционно продолжают рассматривать ЦМВ как инфекционный агент,
поражающий преимущественно желчевыводящие пути и не играющий особой
роли в развитии хронических гепатитов и цирроза печени. В то же время не
решенным остается вопрос о роли ЦМВ в генезе пороков развития желче¬
выводящих путей (атрезия, гипоплазия, кисты) и пораженні! печени у таких
больных.Спектр Эпстайна—Барр вирус-индуцированны[х поражений печени весьма
щирок: от бессимптомного гепатита (острого и хронического) до фульминан-
тных форм, цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы. В последние
годы установлен один из механизмов развития цитолиза гепатоцитов при гепа¬
тите EBV-этиологии. Все больщее число исследователей сходятся во мнении
о необходимости учитывать вирус Эпстайна—Барр при проведении дифферен¬
циальной диагностики у иммунокомпрометированных и иммунокомпетент-
ных пациентов с различными поражениями печени. Все это также позволяет
считать вирус Эпстайна—Барр несомненным гепатотропным патогеном и тре¬
бует дальнейщего изучения его роли в гепатологии.Другие инфекционные агенты (HSV1/2, HHV 6, HHV 7), как причина раз¬
вития гепатита, в литературе упоминаются реже, чем ЦМВ и вирус Эпстайна-
Барр. HSV-гепатит, хотя и является нечастой пататогией, ко имеет опре¬
деленное клиническое значение. Однако детального и глубокого изучения
прогностических факторов о предрасположенности тех или иных категорий
пациентов к развитию данного заболевания до сих пор не было сделано.
Приводятся описания острых, втом числе злокачественных, ихроничесю^х
HHV 6-гепатитов с возможностью формирования цирроза печени. Вирусы гер¬
песа человека 6 и 7 типа могут вызывать как острый, так и хронический гепатит
у различных категорий больных. Однако, учитывая то, что эти возбудители
стали предметом пристального внимания исследователей относительно недав¬
но, многие вопросы остаются нерешенными и требуется дальнейшее изучение
проблемы. Имеются даже единичные сообщения о VZV-гепатите. Учитывая
доказанную гепатотропность VZV и то, что у большршства больньк с ветряной
оспой и опоясывающим герпесом функциональное состояние печени не иссле¬
дуется, часть случаев VZV-гепатита может оставаться не диагностированной.В проблеме герпетических гепатитов наиболее трудным вопросом остает¬
ся представление о патогенетических механизмах, вызывающих деструкцию
гепатоцитов.
326	Глава II. Герпетические гепатитыВ литературе есть предположения о том, что вирус Эпстайна-Барр не обла¬
дает ттрямым тщтопатическим действием, но разрушение гепатоцитов вызы¬
вается токсическим действием свободных радикалов, участвующих в перекис-
ном окислении липидов, у пациентов с вирусной инфекцией Эпстайна—Барр
обнаруживаются аутоантитела к ферменту супероксид-дисмутазе, нейтрализу¬
ющие его антиоксидантное действие. В результате этого свободны^е радикалы
аккумулируются в гепатоцитах и вызывают их поражение. Кроме того, описан
механизм антителозависршого клеточного цитолиза клеток, пораженных вирусом
Эпстайна—Барр, развивающегося гюд влиянием Т-супрессоров и естественных
киллеров 114J.Наши исследования позволяют допустить реакции клеточного иммунного
цитолиза в качестве ведущего механизма. Иначе говоря, герпетические вирусы,
благодаря іропности к гепатоцитам, по-видимому, запускают универсальный
механизм саногенеза — клеточный иммунный цитолиз, в ходе этого комплекс
герпесвирус—гепатоцит становится чужеродным и подвергается иммунному
лизису. Мы допускаем, что механизм поражения печеночной паренхимы при
герпетических гепатитах принципиально не отличается от таковых у больных
вирусным гепатитом В, С и др.В представленной нами концепции патогенеза герпетических гепатитов
центральным звеном служит тропность вируса кгепатоциту, способность
вируса проникать в клетку с последующей репликацией вирусных частиц
и расположением их на печеночно-клеточных мембранах. Индукция клеток
иммунного цитолиза — генетически детерминированный процесс, он всег¬
да запускается комплексом вирус-паразит—клетка хозяина. Такой механизм
развития патологического процесса вполне возможен в том числе при герпе-
ти^іеских гепатитах, особенно если допустить, что возникновение тройного
органа (печени) скорее всего возможно при гематогенном заражении, то есть
попадании патогена (вируса) непосредственно в печень, минуя глоточное
кольцо.В позиционированной нами схеме патогенеза герпетического гепатита
можно выделить следующие звенья патогенетической цепи.•	Наличие тройного органа (гематогенное инфицирование) — печень.•	Репликативная активность герпесвируса в паренхиме печени.•	Реакции клеточного иммунного цитолиза.•	Деструкция гепатоцитов с аутолрттическим распадом.•	Высвобождение печеночных аутоантигенов.•	Формирование специфических антител и аутоантител.•	Включение печени в аутоиммунный процесс с высокой вероятностью
исхода в хронизацию.Поскольку в представленной схеме патогенеза ведущее значение имеет
вирусная репликация, лечение таких больных должно бьпъ направлено прежде
всего на подавление вирусной активности. В качестве таких средств рекомен¬
дуется рекомбинантный интерферон альфа. В нашей клинике с этой целью
назначается виферон* — рекомбинантньтй интерферон в виде ректальны?с
суппозиториев.
Глава IL Герпетические гепатиты	327Резюмируя вышеизложенное, можно заключить следующее.•	В этиологической структ>'рс вирусных гепатитов наряду с общеизвестны¬
ми гепатотропными вирусами А, В, С, D, Е, G, TTV определенное значе¬
ние имеют герпетические вирусы 1,2,3, 4, 5,6и7 типов.•	Поражения печени, вызываемые вирусами семейства герпесов, могут быть
не только вторичными, как показатель генерализованной инфекции, но
и первичными за счет тропности к гепатоцитам.•	Под термином «герпетический гепатит» следует понимать самостоятель¬
ную форму герпетической инфекции.•	Отличительными признаками герпетических гепатитов служит изоли¬
рованное поражение печени, проявляющееся гепатомегалией, нередко
спленомегалией, ішогда желтухой за счет повышения конъюгирован¬
ного билирубина, высокой гиперферменте мией до 10—20 норм при
отсутствии лимфоаденопатии и других свойственных для герпетических
инфекций симптомов и синдромов (атипичные мононутотеары, гипертер¬
мия и др.).•	Для диагностики герпетических гепатитов решающее значение имеет
обнаружение в периферической крови ДНК герпетического вируса и спе¬
цифических антител к поверхностным и ранним антигенам класса IgM,
а при возможности выполнешш пункпионной биопсии печени — обнару¬
жение ДНК и антигенов возбудителя (иммуногистохимическим методом)
в гепатоцитах.•	Герпетические гепатиты имеют как острое, так и хроническое течение
с исходом в цирроз печени.•	При герпетических гепатитах проводится весь комплекс лечебных меро¬
приятий, свойственных для вирусных гепатитов А, В, С, D, Е, G, TTV, по
рекомендованным программам.•	На фоне виферонотерашш у детей с хроническим вирусным гепатитом
Эпстайна-Барр перви^шая биохимическая ремиссия формируется у 9,5%,
первичная вирусологическая — у 9,5%, стабильная полная — у 4,8%, дли¬
тельная биохимическая — у 11,7%, длительная вирусологическая — у 4,8%,
длительная полная ремиссия — у 33,3% детей. Какая-либо ремиссия
отсутствует в 38,1% случаев.•	Достоверных различий в пропейте формирования ремиссии на фоне вифс-
ронотерапии между детьми с врожденным и приобретенным хроническим
вирусным гепатито.м Эпстайна—Барр не вьывляется.•	Достоверных различий биохимической и репликативной активности
процесса убольньпс хроническим вирусным гепатитом Эпстайна—Барр,
получавших различные схемы виферонотерапии, не обнаруживается.
Отмечается лишь тенденция меньшей выраженности цитолиза и частоты
обнаружения ДНК EBV у детей на фоне комбинированного лечения вифе-
роном* и внутривенными иммуноглобулинами.•	3-месячные курсы виферонотерапии при хроническом вирусном гепатите
Эпстайна-Барр у детей оказываются недостаточными, рекомендовано
проведение 6—9-месячных и более курсов лечения.
328	Глава IL Герпетические гепатиты•	На фоне виферонотерапии у детей с хроническим цитомегаловирусным
гепатитом первичная биохимическая ремиссия формируется у 14,%, пер-
віічная вирусологическая — у 7,1%, стабильная биохимическая — у 8,1%,
стабильная вирусологическая — у 5,9%, стабильная полная — у 1,7%, дли¬
тельная биохимическая — у 11,7%, длительная вирусологїїческая — у 3,4%,
длительная полная ремиссия — у 18,8% детей. У 8,1% больных отмечается
рецидив заболевания. ІСакая-либо ремиссия отсутствует в 21,1% случаев.•	Достоверных различий в проценте формирования ремиссии на фоне вифе¬
ронотерапии между детьми с врожденным и приобретенным хроническим
цитомегаловирусным гепатитом не выявляется.•	Достоверных различий биохимической и репликативной активности про¬
цесса у больных хроническим цитомегаловирусным гепатитом, получав¬
ших разлртчные схемы виферонотерапии, не обнаруживается. Отмечается
лишь тенденция к меньшей выраженности цитолиза и частоты обнаруже¬
ния ДНК UMB у детей на фоне комбинированного лечения вифероном*
и внутривенными иммуноглобулинами.•	3-месячные курсы виферонотерапии при хроническом ЦМВ-гепатите
у детей оказываются недостаточными, рекомендовано проведение
6—9-месячных и более курсов лечения.
Глава 12ФУЛЬМИНАНТНЫЙ (ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫЙ)ГЕПАТИТФульминантный гепатит — особая клиническая форма острого гепатита,
возникающая в результате субмассивного или массивного некроза печени,
вызванного этиологическим агентом, и характеризующаяся комплексом
клинико-биохимических симптомов прогрессирующей печеночной недо¬
статочности.Злокачественная форма описывается под разными названиями: острый
некроз печени, токсическая дистрофия печени, массивный или субмассив-
ный некроз печени, гепатодистрофия, острая желтая атрофия печени и др.
Все существующие названия нельзя считать вполне удачными, так как они
либо отражают морфологические изменения (некроз печени), либо вообще
не охватывают патогенетическую сущность изменений в печени (токсическая
дистрофия печени), в зарубежной литературе для обозначения таких форм
используется термин «фульминантный гепатит», то есть гепатит с молниенос¬
ным течением. Принципиально такая терминология не вызывает возражений,
но термин «фульминантный», или «молниеносный», звучит слишком фаталь¬
но, особенно если учесть, что в последние годы заболевание нередко заканчи¬
вается выздоровлением.Не удовлетворяют клиницистов и такие термины, как «гепатодистрофия»,
«печеночная недостаточность», «портальная энцефалопатия», «печеночная
энцефалопатия», «гепатаргия», «гепатонекроз» и др.По нашему мнению, например, вирусный гепатит, сопровождающийся
массивным или субмассивным некрозом печени и прогрессирующей пече¬
ночной недостаточностью, правильнее назьшать злокачественным, учитывая
тяжесть клинических проявлений и вьісоїсую летальность. Злокачественную
форму нельзя отождествлять с тяжелой формой болезни. Это два качественно
различных состояния — как по клиническим проявлениям (при злокачест¬
венной форме наблюдаются симптомы, отсутствующие при других формах
гепатита), так и по морфологическим (массивный, иногда тотальный, некроз
печени обнаруживается только при злокачественной форме). С другой сторо¬
ны, злокачественную форму нельзя отождествлять с понятием «печеночная
недостаточность» или «печеночная кома». Термин «злокачественная форма»
служит для обозначения отдельной клинической формы вирусного гепатита,
тогда как понятие «печеночная недостаточность» отражает нарушение функ¬
ций печени. Принято различать печеночную недостаточность I, II, III степени,
а также компенсированную, субкомпенсированную и декомпенсированную
ВЗО	Глава 12, Фульминантный (злокачественный) гепатитформы злокачественного гепатита. В тех случаях, когда печеночная недоста¬
точность сопровождается поражением ЦНС, принято говорить о печеночной
коме. Следовательно, печеночная кома является крайне тяжелым проявлением
печеночной недостаточности, ее конечной стадией.Злокачественную форму нельзя трактовать как осложнение вирусного гепа¬
тита. Еще С. П. Боткин выдвинул положение о том, что острая желтая атрофия
вполне укладывается в понятие «катаральная желтуха» в качестве наиболее
тяжелой формы, единой с ней по этиологии и сущности. По современным
представлениям, в каждом, даже легчайшем, сл>'чае вирусного гепатита гибн>т
печеночные клетки, то есть имеется «атрофия печени в миниатюре». С учетом
этого алокачественную форму следует рассматривать как наиболее тяжелую
форму вирусного гепатита.ЭТИОЛОГИЯСреди факторов, способных обусловить развитие фульминантного про¬
цесса в печени, выделяют прежде всего гепатотропные вгтрусы — возбудители
гепатитов А, В, С, D и Е, при этом их доля в возникновении злокачественного
гепатита составляет 60-70% (Mas А., Rodes S., 1997; Шерлок Ш. и Дули Дж.,
1999; Майер К.-П., 2001; Ивашкин В.Т, 2002).В качестве причинных агентов фульминантного гепатита могут быть выде¬
лены герпетические вирусы I, 2, 4, 5 и 6 типов (Hoofnagle S.H. et al., 1995;
Meudel Т. et ai., 1995).Фульминантный гепатит может возникнуть при токсических поражениях
печени вследствие отравления алкоголем, грибами, промьтшленнылти ядами,
а также лекарственными средствами (антидепрессантами, противотуберку¬
лезными препаратами, парацетамолом и др.). Некоторые болезни обмена,
например болезнь Вильсона—Конова^юва, стеатогепатит, в ряде случаев стано¬
вятся причиной фульминантного гепатита. Следует отметить, что, по данным
различных авторов, в 20-40% случаев этиология фульминантного гепатита
остается неустановленной.ПАТОМОРФОЛОГИЯПо степени выраженности и распространенности некроз печени при зло¬
качественной форме гепатита может быть массивным или субмассивным.
При массивном некрозе гибнет почти весь эпите^тий или сохраняется незна¬
чительная кайма К.1ЄТ0К по периферии долек. При субмассивном некрозе раз¬
рушению подвергается большинство гепатоцитов, преимущественно в центре
долек.Некроз печени может возникать остро или подостро. При вирусных гепа¬
титах он обычно наблюдается на высоте клинических проявлений, от 5-го до
14-го дня 6ojie3HH. Реже массивный некроз печени развивается в начале забо¬
Глава 12. Фульминантный (злокачественный) гепатит	331левания, еще до появления желтухи (молниеносные формы), или в позднем
периоде — на 3—4-й неделе от начала заболевания (подострые формы).При патологоанатомическом исследовании вылшмется острый некроз пече¬
ни, уменьшение массы почти вдвое, отмечается морщинистая капсула дряблой
консистенции; печень как бы расплывается на столе, ткань легко рвется. На
разрезе определяются обширные участки охряно-желтого или темно-красно¬
го цвета за счет пропитывания ткани желчью и нарушения кровообращения
(поллеркнутый мускат). При гистологическом исследовании обнаруживаїаг-
ся обширные поля опустошенной, спавшейся стромы с сохранением лишь
небольшой каймы печеночного эпителия по периферии долек; регенератив¬
ные процессы отсутствуют или незначительны. Строма и ретикулоэндотелий
обычно не подвергаются некрозу. Некротические изменения бывают настоль¬
ко велики, что препарат напоминает картину полного трупною аутолиза
печени.Такая картина обычно наблюдается в случаях летального исхода на 6—8-й
день болезни. При более позднем наступлении смерти печень также умень¬
шена в размерах и дряблая, но necKOvibKo более эластичной консистенции,
и на разрезе представляется пестрой за счет чередования множества мелких
западающих красньгк и несколько выбухаюших желтых участков. При гисто¬
логическом исследовании определяются обширные поля различной степени
распространенности дистрофических изменений в печеночной паренхиме
с постепенной элиминацией клеточного детрита, вплоть до полного опустоше¬
ния паренхимы.При подостром некрозе печень обьршо плотноватая, без существенного
уменьшения массы органа. Микроскопически обнар>живается неоднород¬
ность морфологических изменений в различных ее участках, обусловленная
постепенным вовлечением долек в некротический процесс: наряду с массив¬
ным и субмассивным некрозом в одних дольках видна активная регенерация
сохранившихся гепатоцитов с локализацией регенерир\тощих клеток цреи\{у-
щественно вокруг портальных трактов, с разрастанием соединительной ткани
и нарушением архитектоники паренхимы. В зонах клеточной регенерации
наблюдается своеобразное мелкокапельное ожирение гепатоцитов с увеличе¬
нием их размеров и сохранением ядра в центре. Процессы в разных отделах
печени протекают различно. В центральных, особенно пригилюсных, участках
вблизи крупных сосудов развитие патологического процесса опережает изме¬
нения в периферических участках органа. Кроме того, левая до.тя печени пора¬
жается обычно больше правой. Если подострый некроз печени затягивается на
длительный срок (5-6 мес и более), то развивается картина постнекротическо-
го цирроза печени.При злокачественных формах гепатита дистроф№іеские изменения обиа-
р>гжлваются не только в печени, но ив почках, селезенке, мозге и других
органах. У больных, >г{ерших от печеночной комы, в почках обнаруживают
различной степени выраженности жировую и белковую дистрофию, вплоть до
распространенного некроза почечного эпителия; в селезенке — гиперемию,
ретикулярную гиперплазию и миелоз пульпы; в мозге — тяже-'ше дистрофи¬
332	Глава 12. Фульминантный (злокачественный) гепатитческие изменения нервных клеток, стенок сосудов глии с преимущественной
локалгизацией в коре, подкорково-стволовых отделах и мозжечке. В отдельных
случаях при гистологическом исследовании мозга детей, умерших от печеноч¬
ной комы, обнаруживаются клеточные периваскулярные инфильтраты вокруг
базальных ганглиев, в мягкой мозговой оболочке и белом подкорковом вещес¬
тве. Обычно наблюдаются циркуляторные нарущения, стазы, периваскуляр-
ный отек, тяжелые дистрофические изменения макроглии, приводящие к ее
гибели, а также микроглии. В части случаев подострой дистрофии регистриру¬
ют пролиферативные изменения в макроглии. Морфологические изменения
в мозі’у принято связывать с токсическими воздействиями, развивающимися
в связи с бурным распадом печеночной ткани.ПАТОГЕНЕЗРоль гепатотропных вирусовВопрос патогенеза злокачественных форм остается трудным и малоизучен¬
ным. Прежде всего непросто ответить на вопрос, что лежит в основе лавино¬
образного неуправляемого распада печеночной паренхимы, какова в нем роль
вирусов и факторов аутоиммунной агрессии, каковы движущие механизмы
цитолиза и ауі'олиза.Ответить на эти вопросы мы попытались на основе комплексного изучения
персистенции гепатотропных вирусов, изучения перекисного окисления липи¬
дов, активности лизосомальных гидролаз, фиксации специфических антител
и аутоантител на ткани печени.В изолятах HBV, полученных от больных с фульминантной формой гепати¬
та В, достоверно чаще, чем у больных с доброкачественным вариантом болезни,
обнаруживаются множественные и уникальные мутации в рге-соге и core реги¬
онах С-гена, а также в полимеразном гене (Asahina Y. et al., 1996; Stemeck М.
et al., 1996). Кроме того, с большой частотой при фульминантном гепатите В
в геноме HBV отмечается нарушение синтеза полноценной области pre-S2
(Flogren Е. et al., 2000; РеІгозШо N. et al., 2000).Имеются данные о преимущественном обнаружении у больных фульми-
нантным гепатитом В мутантного штамма HBVe-минус (Sato Sh. et al., 1995;
Baumert T. F. et al., 1996; Поливанова Н.И. и др., 2001).В возникновении злокачественной формы при острых вирусных гепати¬
тах, помимо мутантных штаммов возбудителей, большое значение придается
микст-инфицированию. Например, коинфекция вирусами гепатитов В иО,
а также суперинфекция вирусом гепатита D на хроническое носительство HBV
или хронический гепатит В могут с большой частотой приводит к формирова¬
нию фульминантных форм гепатита.Как показали наши исследования, при коинфекции гепатитами В и D
легкая форма заболевания была регистрирована у 14%, среднетяжелая —
у 18, тяжелая — у 30, а злокачественная — у 52% больных.
Глава 12. Фульминантный (злокачественный) гепатит	333Суперинфекция гепатита D у хронических носителей НВ-вируса в фуль-
минантной форме была установлена в 42% наблюдений А. Smedile et al. (1982)
и в 20% - S. Govindarajan et al. (1984).По общему мнению гепатологов, фульминантный гепатит развивается пре¬
имущественно при гепатитах В и D, но имеются единичные сообщения о воз¬
никновении злокачественной формы и при гепатите С (Williamі 1 EG. et al.,
1995). Все же чаще при фульминантных гепатитах геном HCV обнаруживают
одновременно с вирусом гепатита В.Энтеральные гепатиты А и Е могут развиваться в фульминантной форме
относительно редко.С вирусом гепатита Е ассоциируется высокая частота фульминантного
гепатита у беременных в эндемичных по гепатиту Е регионах, достигающая
20-40% (Hussaini S.H. et al., 1997).Гепатит А в плане возможного развития злокачественной формы наиболее
опасен для пожилых людей (Ивашкин В.Т., 2002).Механизм развития острого или подострого массивного или субмассивного
некроза печени относится к числу наиболее сложных и наименее изученных
в гепатологии. Большинство современных гепатологов возникновение массив¬
ного некроза печени связывают с цитолитическим синдромом, под которым
принято понимать совокупность всех изменений в гепатопитах, офажающих
гистологические, биохимические и гуморальные нарушения в печени, возни-
каюіцие в ответ на повреждение печеночных клеток агрессивными факгорами
(преимущественно гепатотропными вирусами).Мы сделали попытку представить патогенез некроза печени на основании
изучения перекисного окисления липидов, роли лизосомальных протеиназ,
иммунологического статуса и аутоиммунных процессов.Перекисное окисление литждов и синдром цитолизаИзвестно, что первичным и наиболее ранним признаком различных пов¬
реждений ЮІЄТКИ служат изменения в к.іеточньїх мембранах (Адо А.Д., 1972),
а среди причин, вызывающих эти нарушения, на одном из первых мест
стоит перекисное окисление липидов (Владимиров Ю.А., Арчаков А.И., 1972;
МолеваТ.П., 1978, и др.).Перекисное окисление происходит в любой клетке и в различных мембран¬
ных струкгурах. Этот процесс носит цепной, свободнорадикальный характер
при патологических состояниях. В физиологических условиях этого не проис¬
ходит, так как существует целая система, регулирующая перекисное окисление.
Стационарно низкий уровень эндогенного процесса в норме регулируется пре¬
жде всего тканевыми антиоксидантами (токоферол, глюкокортикоиды и др.),
наличием глутатион-пероксидазы, разлагающей гидроперекиси липидов без
образования свободных радикалов, строго упорядоченной сфуктурой клетки.
Однако при различных патологических состояниях, когда снижается сдержи¬
вающее влияние антиоксидантов или изменяется структурная оргаішзация
клетки, перекисное окисление может резко ускоряться, приобретая «взрыв¬
ной», опасный характер.
334Глава 12. Фульминантный (злокачественный) гепатитДля из>'чсния перекисного окисления jmnHflOB был использован кинетический
метод измерения хемилюмитіесцсниии сыворотки крови, то есть сверхслабого све¬
чения, инициированного ионами двухвалентного же.аеза (Шаров А.П. и др., 1974).
По мнению Ю.А. Владимирова ссоавт (1969), такое свечетше обусловлено рекомби¬
нацией перекисных радикалов, поэтому его интенсивность характеризует скорос'гь
процесса перекисного окисления липидов. Активность последнего оценивалась и по
количеству образовавшегося конечного продукта — малонового диальдегида (МДА)
(Молева Т.П., 1978). Липидный спектр сыворотки крови исследовали с помощью тон¬
кослойной хроматофафии на закрепленном геле в модификации Ю.А. Бырышкова
ссоавт. (1966); Ю.Е. Вельтишева ссоавт. (1974). Затем проводили прямую деиси-
томеїрию пластин на МФ-2 (Молева Т.П., 1978). 9іа методика позволяет иден¬
тифицировать фосфолипиды, свободный холестерин, мотто-, ди- и триглицериды,
эфиры холестерина, а также НЭЖК. Простым сложением можно рассчитать уровень
общего холестерина и общих липидов, атак”же вывести коэффициент этсрификации
холестерина.Оказалось, что в остром периоде вирусного гепатита в сыворотке крови
резко возрастает количество значительно повышенных показателей перскис-
ного окисления липидов и усиливается сверхслабое свечение сыворотки крови.
Степень выраженности вьывленных нарушений прямо зависит от тяжести
заболевания (табл. 12.1).Таблица 12. /Перекисное окисление лилидов и липидный спектр сыворотки крови у пациентов
в остром периоде вирусного гепатита (М±т)ПоказательФормаЗдоровыедетитяжелаясреднетяжелаялегкаяМДА, моль/мл168,1±19,1129,8+15,2б4,9±6,529,7+2,6Хемилюминесценция,
ед. светосуммы825,8±68,8647,0+54,1419,0+37,12І4,5±12,5Фосфолипиды, ммоль/л5,5±0,604,98+0,503,5±0,2523,5+0,29Триглицериды, ммоль/л1,87±0,181,67+0,111,46+0,140,96+0,10НЭЖК, ммоль/л3,02±0,292,4±0,]31,981±0,140,7±0,1бМоно- и диглипериды,
ммоль/л1,36+0,221,О8±0Л60,9+0,070,62±0,08р-Липопротсиды, ед.47,2+5,866,5+4,550,4±4,834,4±2,4Свободный холестерин, ммоль/л3,9±0,503,27+0,132,8+0,161,73+0,15Эфиры холестерина, ммоль/л2,8±0,203,2+0,183,9±0,203,9+0,40Общий холестерин, ммолт>/л6,7±0,706,5+0,406,8±0,405,6+0,60Коэффитщеттт этсрификации
холестерина0,41±0,0130,49±0,0190,58±0,0090,69±0,01Общие липиды, г/л10,01+1,099,05±0,807,6+0,505,3+0,60
Глава 12. Фульминантный (злокачественный) гепатит335Высокие показатели псрекисного окисления липидов отмечаются и во
время развития гепатодистрофии, в периоде острого уменьшения размеров
печени. При развитии печеночной комы эти показатели у некоторых больных
обнаруживают тендешщю понижения (табл. 12.2). При этом в периоде глу¬
бокой печслочной комы интенсивііость хемилюминесденции резко падала
(в 3 раза по сравнению с таковой при ттрскоме), а содержание МДА после неко¬
торого снижения вновь увеличивалось, приближаясь к величинам, отмечен¬
ным при тяжелых формах, в начале развития некроза печени (см. табл. 12.2).
Эти сдвиги в термина.1ьной фазе некроза печени связаны, гго-видимому, с пол¬
ным распадом и опустопіением паренхимы этого органа.Таблица 12.2ТТерекисное окисление липидов и липидный спектр сыворотки крови у больных
с фульминантным гепатитом (М+т)ПоказательТяжелая формаФульминантный гепатитвирусного гепатитас летальным исходомс выздоровлениемпрекомакомаМДА, молт,/м.110-9168,1±19,187,8+11,3125,1+19,4Хемилюминесценция,
сд. светосумАїн825,8±68,8962,7+73,8340,5+41,8Фосфолипиды, ммоль/л5,5±0,68,6+0,66,6±0,6Триглицериды, ммоль/л1,87±0,181.0г0,110,5±0,05НЭЖК, \шоль/л3,02±0,29: 0.96+0ЛІ0,95±0,12Моно- и диглицериды, ммоль/л1,36+0,2--р-Липопротеияы, ел.47,2+5,827,6±2,816,8+2,1Свободный холестерин, ммолт,/л3,9±0,53,6±0,43,6+0,5Эфиры холестерина, ммоль/л2,8±0,202.2±0,162,13±0,27Обший холестсрип, ммоль/л6,7±0,75.8+0,65,7±0,8Коэффициент этерификации
холес'герина0,41+0,0130,38±0,0180,37+0,019Общие липиды, г/л10,01+1,0911.01+0,908,8±0,90Процессы перскисного окисления липидов при вирусном гепатите уси¬
ливаются на фоне значительных изменений в липидном спектре сыворотки
крови, в остром периоде при всех формах заболевания увели^гавается содер¬
жание триглицеридов, фосфолипидов, НЭЖК, (5-липопротеидов, свободного
холестерина при одновременном снижении коэффициента эгсрифнкации
холестерина.Степень выраженности этих наруїпений, как и показатели перекисного
окисления (рис. 12.1), находится в прямой зависимости от тяжести заболе¬
вания. Если при легкой форме содержание триглицеридов, фосфолипидов,
моно- и диглицеридов, свободного холестерина и общих липидов увеличи-
336Глава І2. Фульминантный (злокачественный) гепатитНа высоте Спад Реконва-
заболевания	лесценцияНа высоте Спад Реконва-
заболевания	лесценциябРис. 12.1. Динамика показателей перекисного окисления липидов в сыворотке крови
при вирусном гепатите: а — малоновый диальдегид, ммоль/л; б — хемилюминесцсн-
иия, уел. ед.; 1 ~ тяжелая форма; 2 — среднетяжелая форма; 3 — легкая формавается на 44—62%, то при среднетяжелой и тяжелой формах — на 70—135%
по сравнению с нормой. Еще более значительно увеличивается содержание
НЭЖК. При легкой форме их количество превышает нормальное в 2,8 раза,
а при тяжелой форме — в 4,3 раза. Иная зависимость характерртзует динамику
эфиров холестерина: при легкой форме их содержание в пределах нормы, при
тяжелой — ниже нормы на 40,2%. Уровень общего холестерина не коррели¬
рует с тяжестью заболевания. При всех формах он увеличивается на 16—21%
преимущественно за счет нарастания свободной фракции, чье содержание при
легкой форме повышается в 1,6 раза, а при тяжелой форме — в 2,2 раза против
нормы. Коэффициент этерификации холестерина падает тем больше, чем
тяжелее форма болезни.При развитии массивного некроза печени резко уменьшается содержание
р-липопротеидов, эфиров холестерина и триглицеридов с одновременным
умеренным снижением других липидных фракций, кроме фосфолипидов
и НЭЖК, чье содержание с развитием печеночной комы еще больше увеличи¬
вается.При сопоставлении показателей перекисного окисления липидов с липид¬
ным спектром сыворотки крови в динамике заболевания отмечается прямая
коррелятивная зависимость между интенсивностью перекисного окисления
липидов, с одной стороны, и содержанием НЭЖК, моно- и диглицеридов,
фосфолипидов, триглицеридов — с другой, то есть показатели этих липидных
Глава 12. Фульминантный (злокачественный) гепатит337фракций тем выше, чем интенсивнее свечение сыворотки крови и выше содер¬
жание МДА (рис. 12.2).К факторам, усиливающим процессы перекисного окисления липидов, многае
авторы относят и явления гапоксии.Ю.А. Владимиров и А.И. Арчаков (1972) считали, что при гипоксии происходит
частичное нарушение структуры мембран, накапливается восстаношіентіое железо и со¬
здаются условия для повышения перекисного окисления липидов.Рис. 12.2. Динамика показателей (ммолъ/л) липидного спектра сыворотки крови при
вирусно.м гепатите: а — триглицериды; б — фосфолипиды; в — неэтерифицирован-
ные жирные кислоты; г — эфиры холестерина; 1 — тяжелая форма; 2 — среднетяже¬
лая форма; 3 — легкая форма; I — на высоте заболевания; II — спад; 111 — реконва-
лесиенция
338	Глава 12. Фульминантный (злокачественный) гепатитИсследования М. Мелька (1963), В.П. Безуглого (1971) и других авторов показали
наличие гипоксии и у больных вирусным гепатитом. Характер гипоксии тте является
окончательно установленным. Предполагают развитие циркулярной гипоксии с мест¬
ным расстройством кропообращсния в печени и тканевой гипоксии в связи с палени¬
ем активности окислительно-восстановитсльных процессов. М.В. Мельк установил
прямую зависимость между степенью интоксикации и выраженностью гипоксии.Явления гипоксии, накопление железа, ненасыщенных жирных кислот
и выраженные изменения в спектре липидов создают необходимые условия
для усиления перекисного окисления липидов при вирусном гепатите.Не менее существенное значение в усилении перекисного окисления липи¬
дов мог>т иметь нарушения антиоксидантных систем — гасителей процесса.
В физиологических условиях антиоксидаиты уменьшают интенсивность пере-
КИС1ЮГ0 окисления липидов. Некоторые исследователи связывают антиокис-
лительные свойства с определенными веществами, например с токоферолом,
стероидными гормонами. Другие считают, что антиокислительные свойства
присущи сулше липидных компонентов, взаимное влияние которых ведет
к изменению антиокислитсльных свойств.Было показано, что вещества, богатые сульфгидрильными (SH) группами,
могут купировать повреждающий эффект продуктов перекисного окисления
липидов. Однако этот механизм нейтрализадии токсичны перекисей не может
возникать при вирусном гепатите, так как содержание сульфгидрильных ipyiin
при данном заболевании резко уменьшасгся. Особенно низкий уровень SH-
групп в сыворотке крови наблюдается при массивном некрозе печени с ле¬
тальным исходом. Следовательно, уси.гіенис перекисного окисления липидов
и накопление токсичны перекисей, обусловливающих повреждение клеточных
мембран при вирусном гепатите, связаны со снижением активности антиокси¬
дантных систем.Таким образом, проведенные исследования позволили установить значи¬
тельные нарушения в липидном обмене при вирусном гепатите, сущность
которых заключается в увеличении в сыворотке крови содержания НЭЖК,
MOHO-, ди- и триглицеридов и свободного холестерина, усилении процессов
перекисного окисления липидов. Эти нарущсния пропорциональны тяжес¬
ти патологического процесса в печени. Можно полагать, что в результате
проникновения вируса в эпителиальные клетки печени и его последующего
взаимодействия с субстратами клетки возникают ттепные радикальные реак¬
ции, выступающие в качестве инициаторов перекисного окисления липи¬
дов — важнейших компонентов клеточных мембран. Образующиеся при
этом гидрокси*'1ьньте группы обусловливают появление «дыр» в гидрофоб¬
ном барьере биологической мембраны. В первую очередь увеличивает¬
ся проницаемость мембран для ионов водорода, калия, натрия и кальция.
Клетки теряют биологически активные вещества, втом числе ферменты.
Падает биологический потенциал гепатопита. Активируются лизосомальнъте
протеиназы, что может стать заключительным этапом гибели печеночной
паренхимы.
Глава 12. Фульминантный (злокачественный) гепатит	339Лизосомальные протеолитические ферменты и синдром аутолизаВ лизосомах сосредоточено более 60 гидролитических ферментов (в том
число катепсиныА, В, D, С), способных расщеплять биологически актив¬
ные соединения всех основных классов и служить, таким образом, причиной
гибели клетки. Однако сегодня доминирует представление о лизосомах како	«мешкс^>, содержащем все необходимое для жизни клетки.Внутриклеточный иротеолиз играет важную роль в реакциях имдтуните-
та, синтезе и распаде физиологически активных веществ. Показано, напри¬
мер, участие кислых гидролаз в образовании изоформ некоторых ферментов,
а также гормональных веществ белковой природы (тироксин, инсулин и др.).
Реакции, происходящие в лизосомах в физиологических условиях, можно
охарактеризовать как ограниченный аутолиз, являющийся составной частью
непрерывного процесса обновления клеток. Получено много данных о ро¬
ли лизосом и лизосомальных ферментов в ускорении процессов слущива-
ния и лизиса функционально непригодных клеток. Высвобождающийся при
этом энергетический и пластический материал используется в построении
новых юієточньіх структур. Таким образом, лизосомьт «расчищают дорогу»
для внутриклеточной регенерации, освобождая клетку от продуктов распада.
Структурная обособленность кислых гидролаз внутри лизосом имеет боль¬
шое биологическое значение, так как обеспечивает физиологическ>то защиту
внутриклеточных белков от разрушающего действия собственных ферментов.
Дополнительной защитой становится присутствие в клетке ингибиторов про-
теолиза. В настоящее время известны ингибиторы катепсинов В, С, D и других
ііротеолит№іеских ферментов.Большую роль могут играть pH среды, концентрация ионов кальция и на¬
трия. Лизосомальные гидролазы особенно легко активизирчтотся при сдвиге
pH в кислую сторону, так как в кислой среде не только активируются гидрола¬
зы, но это способствует и денатурации белковых су-бстратов, тем самым облег¬
чается их расщепление ферментами лизосом. Особенно большое значение для
активации лизосомальных гидролаз имеет состояние лизосомальных мембран.
При повышенной проницаемости последних или в случае их разрыва особен¬
но легко может осуществляться контактирование ферментов с субстратами.
При этом кислые гидролазы могут диффундировать в цитоплазму и вызвать
гидролитический распад клеток. Можно предполагать, что подобные условия
создаются при вирусном гепатите, особенно вслч'чаях, сопровождающихся
массивным некрозом печени.Исследования, проведенные на нашей кафедре, позволили выявить весьма
важные сдвиги в системе протеолитшіеской и антипротеолитической актив¬
ности сыворотки крови при вирусном гепатите у детей. Сущность этих сдвигов
заключается в том, что в остром периоде заболевания отмечается закономерное
увеличение активности кислой РНКазы, лейпинаминопептидазы, катепсинов D,
Сив меньшей степени — катепсина В. При этом активность их ингибитора —
а2-макроглобулина — обнаруживает выраженную теїщснітию снижения.Отмеченные сдвиги больше выражены при тяжелых формах болезни, чем
при легких (рис. 12.3). По мере уменьшения КІТИН№ІЄСКИХ проявлений болезни
340Глава 12. Фульминантный (злокачественный) гепатитРис. 12.3. Активность лизосомальных ферментов и их ингибитора а2-макроглобулина
в сыворотке крови при различных формах вирусного гепатита: а — катепсип D,
нмольДсхл); б — катепсин С, нмольДсхл); в — катепсин В, нмольДсхл); г — а2-макрогло-
булин, нмольДсхл); д — РНКаза, уел. ед.; е — лейцинаминопептидаза, нмольДсхл);1	— тяжелая форма; 2 — среднетяжелая форма; 3 — легкая форма; 1 — на высоте забо¬
левания; II — спад; III — постжелтушный период; IV — реконвалесценция
Глава 12. Фульминантный (злокачественный) гепатит	34Іи восстановления функциональной способности печени активность лизосо-
мальных ферментов снижается, активность же а2-макроглобулина повыша¬
ется, приближаясь к нормальным величинам в периоде реконвалесценции, но
только при легких формах заболевания.Увеличение активности лизосомальных ферментов указывает на резкое
повышение проницаемости мембран лизосом — «хранилищ» протеолиптчес-
ких ферментов. Создаются условия для разрушающего действия ферментов на
пораженную вирусом паренхиму печени. Однако в случаях, протекающих без
массивного некроза, разрушающее действие лизосомальных гидролаз огра¬
ничено сохраняющейся структурной организацией клетки и, по-видимому,
отсутствием оптимальных условий окружающей среды (pH, концентрация К^,
Са^+, Na^+ и др.), а также сдерживающим влиянием ингибирующих систем.При массивном и субмассивном некрозе вследствие глубоких дистрофичес¬
ких процессов в паренхиме печени особенно резко снижается синтез ингиби¬
тора лизосомальных протеиназ — а2-макрогло6улина и отмечается сдвиг pH
в кислую сторону, возникают оптимальные условия для активации и выхода
кислых гидролаз из лизосомальных вакуолей. Завершающей фазой их действия
может стать аутолиз печеночной паренхимы.По мнению Е.Ф. Лушникова и Н.А. Шапиро (1974), на ранних стадиях
некробиоза в периоде «живая клетка»-«мертвая клетка» интенсификация
аутолитических процессов происходит как за счет повышения «атакуемости»
белков ферментами, так и в результате увеличения активности протеолитичес-
ких ферментов, при более глубоком некробиозе (главным образом в периоде
«мертвая клетка»—«некротизированная клетка») активность протеолитичес-
ких ферментов снижается в связи сих собственным распадом, кроме того,
резко уменьшается возможность воздействия на белки протеиназ, так как
происходит коагуляция белков и могут образоваться стойкие, труднораство¬
римые соединения, Очевидно, что и при вирусном гепатите между процессами
некробиоза, коагуляции и протеолиза существуют сложные взаимодействия.
Некробиоз и протеолиз в клетках, по-видимому, развиваются одновременно,
усиливая друг друга. При этом протеолитические ферменты, вероятно, могут
изменять физико-химическое состояние клеточных структур, вызывая их деге¬
нерацию, а это, в свою очередь, способствует усилению npOTeOviH3a. Создается
замкнутый круг — гепатопит становится «жертвой» своих собственных проте-
олитических систем.Важные выводы вытекают из анализа результатов определения активности
трипсиноподобных протеиназ крови,При вирусном гепатите в остром периоде заболевания активность трипси¬
ноподобных протеиназ ниже нормальной, а при тяжелой форме болезни она
вообше не определяется. Снижение активности трипсиноподобных протеиназ
можно объяснрпгь особенно резким повышением содержания в сыворотке
крови их ингибитора — аі-антитрипсина, чья активность при легких формах
превышает норму в 0,5—2 раза, а при тяжелых — в 2—3 раза.По мере стихания клинических проявлений вирусного гепатита и норма¬
лизации функциональных проб печени активность ингибитора трипсино¬
342Глава 12, Фульминантный (злокачественный) гепатитподобных протеиназ уменьшается, в то время как активность сывороточных
протеолитических ферментов увеличивается, приближаясь к норме. Полная
нормализация трипсиноподобньк протеиназ наступает к 15-20-му дню болез¬
ни, независимо от тяжести, а их ингибитора — на 25-30-й день болезни и толь¬
ко при легких формах.У больных фульминантным гепатитом в прекоматозном и особенно кома¬
тозном периоде активность трипсиноподобньтх протеиназ начинает резко
увеличиваться, в то время как активность ингибитора быстро падает (рис, 12.4,
табл. 12.3-12.4).Повышение активности а 1-антитрипсина при благоприятном течении
вирусного гепатита мы склонны расценивать как защитную реакцию, направ¬
ленную на подавление активности трипсиноподобных протеиназ — трипсина,
калликреина, плазмина и др. Это положение подтверждается низкими показа¬
телями активности сывороточных протеиназ при легких, среднетяжелых и тя¬
желых формах, не сопровождающихся некрозом печени.Иная картина отмечается у больньгх с массивным некрозом печени, развити¬
ем печеночной комы и последующим летальным исходом, в этих случаях резкое
падение активности ингабитора сопровождается не менее резким увеличением
активности трипсиноподобных протеиназ крови. Созиаются оптимальные усло¬
вия Д-1Я их патологического действия. Известно, что увеличение активности
трипсиноподобных протеїшаз ведет к усиленному образованию их предшест-форма без
массивного
некрозаНекроз печениРис. 12.4. Активность трипсиноподобных протеиназ (I) и а1-антитрипсина (II) в сы¬
воротке крови у больных гепатодистрофией (с последующим летальным исходом)
(нмольДсхл)]
Глава 12. Фульминантный (злокачественный) гепатит343венншсов — биологичесіси акттгеных вешеств кининов (брадіїкинина, калиди-
на), которые резко noBbimaOT проницаемость сосудистой стенки, понижают
артериальное давление и диурез, вызывают болевой синдром, приступ удушья
и сердцебиения. Есть все основания считать, что в патогенезе печеночной комы
и особенно в генезе геморрагического синдрома при вирусном гепатите кині^цш;,
активированные протеолитическими ферментами крови, играют важную роль.Таблица 12.3Активность трипсиноподобных протеиназ и а 1-антитрипсина в сыворотке крови
при вирусном гепатите у больных в различные периоды болезни [нмоль/(схл)]ФормаВысота клинических Спад клинических
проявлений	проявленийПериодреконвалесценцииТ]рипс11ноподобные протеиназы (I)ТяжелаяНе определяется15,4+3,812,8+1,67Среднетяжелая4,5±0,517,4+6,518,4+1,67Легкая9,8±4,015,8±4J20,8+2,8Здоровые дети16,2±8,35Ингибитор трипсиноподобных протенназ (II)Тяжелая13 563±25010 821±2428517±297Среднетяжелая11 690±3909424+3206863+384Легкая11 005±2138478±1756087+273Здоровые дети6212+331Таблица 12.4Активность трнпсиноподобных протенназ и их ингибитора — аі-антитрнпсина
в сьгаоротке крови у больных фульминантным гепатитом
(с последующим летальным исходом) [нмоль/(схл)]ПоказательНачало
некроза печениПрекомаКомаАктивность трипсиноподобных протеиназ19+580,9+11,7100,2±10Активность а! -антитрипсина11 356*5073173±260584,5±141,9Таким образом, в результате повышения проницаемости мембран лизосом
в остром периоде вирусного гепатита в сыворотке крови резко увеличивается
активность тканевых кислых протенназ — РНКазы, лейцин-аминопептидазы
(ЛАП), катепсиновВ и С. При благоприятном течении вирусного гепати¬
та разрушающее действие протенназ ограничено сохраняющейся структур¬
ной организацией гепатоцитов, достаточной продукцией аі-антитрипсина
и а2-макроглобулина и, возможно, отсутствием оптимальных условий окружа¬
ющей среды (pH, концентрация ионов и др.).При злокачественной форме вследствие глубоких деструктивных процессов
в паренхиме печени, нарушения организации субкіїеточньгх структур, резкого
снижения содержания ингибиторов протеолиза создаются оптимальные уело-
344	Глава 12. Фульминантный (злокачественный) гепатитВИЯ для выхода кислых гидролаз из лизосомальных вакуолей и их разрушаю¬
щего действия на белковые субстраты внутри гепатоиитов. Этому в известной
степени способствуют сдвиг pH в кислую сторону, накопление ионов натрия
и кальция в гепатоцитах. Завершающей фазой действия лизосомальных гид¬
ролаз у больных фульминантным гепатитом становится аутолиз печеночной
паренхимы с распадом собственных белков на более простые вещества — ами¬
нокислоты и пептиды. Клинически это проявляется уменьшением размеров
печени и массы печеночной паренхимы, бурным нарастанием симптомов
интоксикации, развитием печеночной комы. Снижение активности лизосо¬
мальных ферментов до нуля вслед за острым сокращением размеров печени
в периоде глубокой печеночной комы указывает на полное разрушение лизо-
сомального аппарата гепатоцита с последующим прекращением его функцио¬
нальной деятельности.В этом видится основное патогенетическое значение лизосомальных гидролаз
при вирусном гепатите, сопровождающемся массивным или субмассивным
некрозом печени.Роль клеточного иммунитета в патогенезе массивного некроза печениКлеточные иммунные реакции, как известно, имеют существенное значение
в определении характера течения вирусного гепатита. Высказывается предпо¬
ложение, что в результате поражения вирусом печеночных клеток и перестрой¬
ки последних на синтез вирусных белков возникают аутоиммунные реакции
против печеночных клеток, при этом патологический процесс развивается как
гиперчувствительность замедленного типа с преобладанием клеточных а>^то-
HMMyHHbLX реакций. Сущность последних заключается в том, что вследствие
взаимодействия вируса и гепатоцитов на поверхности последних появляются
вирусиндуцированные антигены; Т-клетки, узнающие эти новые детерминан¬
ты, разрушают инфицированные гепатоциты. Вирус освобождается из клеток
и, в свою очередь, инфицирует другие гепатоциты. Следовательно, печеночные
клетки освобождаются от вируса пеной собственной гибели. Помимо этого,
в результате стимуляции Т-клеток поврежденными гепатоцитами происходит
активация В-клеток, реагирующих на поверхностные антигены гепатоцитов,
включая специфический для печени липопротеин. Происходит синтез антител
к этому макролипопротеиду, считающемуся норхмальным компонентом мемб¬
ран интактных гепатоцитов. Эти антитела, достигая печени, связываются с по¬
верхностью гепатоцитов. Поскольку наиболее вероятным механизмом, веду¬
щим к некрозу, является связывание комплемента, то предполагается также
активация К-клеток. Согласно этим представлениям, патологический процесс
при тяжелых формах вирусного гепатита обусловлен не столько репликацией
и цитотоксическим действием вируса, сколько реакцией иммунокомпетент-
ных клеток на антигенные детерминанты.Х.М. Векслер и соавт. исследовали цитотоксическую функцию лимфоци¬
тов на модели регенерирующих гепатоцитов культивируемого эксплантата
биопсированной ткани печени больных гепатитом В (1973). Проведенные
Глава 12. Фульминантный (злокачественный) гепатит	345исследования позволили выявить отчетливое иитотоксргческое действие лим¬
фоцитов на клетки печени у 55% больных острым вирусньп^ї гепатитом viyei%
больных с циррозом печени. Наряду с этим сыворотка крови, богатая HBsAg,
и очищенный препарат HBsAg стимулировали пролиферацию клеток культур
биопсийной ткани печени и желчных путей.Основываясь на результатах этих исследований, гепатологи стали полагать
важнейшим, если не решающим, фактором развития массивных некрозов
печени активность иммунокомпетентных клеток по отношению к иммуноген-
ныхм антигенным детерминантам вїгруса. Следовательно, вирусный гепатит,
в том числе его тяжелые формы, можно рассматривать как иммунологическое
заболевание, обусловленное реакцией иммунокомпетентных клеток. Надо
полагать, что у больных с массивным некрозом печени в гепатоцитах преоб¬
ладают особо активные полноценные частицы вируса. Согласно данной точке
зрения, основным механизмом развития некроза печени является иммунный
цитолиз, вызывающий гибель массы печеночной паренхимы. Поскольку
признаки сенсибилизации к специфическому для печени липопротеину обна¬
руживаются у большинства больных гепатитом, механизм сенсибилизации
к антигену мембраны клеток печени стали считать основным аутоиммунным
процессом, общим для всех разновидностей заболевания, и, скорее всего, он
становится причиной длительного повреждения печени.Однако, несмотря на эти данные, многие гепатологи проявляют сдержан¬
ность в интерпретации полученных результатов в отношении цитотоксичнос¬
ти. Дело в том, что феномен цитотоксичности лимфоцитов — универсально
распространенный процесс и необязательно должен рассматриваться как веду¬
щее звено в патогенезе болезни. Приходится учитывать и то обстоятельство,
что у умерших пациентов с молниеносным течением массивного некроза пече¬
ни на вскрытии и при морфологическом исследовании не удается обнаружить
массивную лимфоцитарную инфильтрацию; в то же время выяатяются сплош¬
ные поля некротизированного печеночного эпителия без явлений резорбции
и лимфомоноцитарной агрессии.Для установления роли факторов клеточного иммунитета в патогенезе
тяжелых форм вирусного гепатита в нашей клинике исследовался комплекс
иммунологических реакций, позволяющих судить об иммунологическом стату¬
се в различные периоды болезни.Результаты исследования показали, что в остром периоде гепатита В
в крови обнаруживается как поверхностный HBs-антиген, так и Е-антиген,
относящийся к внутренней оболочке вируса. Циркуляция Е-антигена бывает
непродолжительной (в течение первых 2 нед болезни), а позднее появляются
антитела — энти-НВе. В целом компоненты е-системы, то есть HBgAg и ан-
ти-НВе, обнаруживались у 33,3% обследованных. Циркулирование HBjAg
в крови оказалось более продолжительным (в среднем 31 сут); при этом
титры HBgAg у больных со среднетяжелой формой были выше, чем у боль¬
ных с легкой формой. Антитела к HBjAg не выявлялись. При злокачествен¬
ном варианте гепатита у большинства обследованных на е-систему в самом
начале заболевания отмечено появление в крови наряду с HBjAg и HB^Ag,
346Глава Ї2. Фульминантный (злокачественный) гепатитно по мере развития прекомы и комы антигены вируса в крови уже не
обнаруживаются. На фоне циркуляции вирусных компонентов в динамике
гепатита В наблюдаются изменения количественных соотношений субпо¬
пуляций лимфоцитов. Так, в первой и второй декадах болезни, то есть на
высоте заболевания, уровень Е-РОК при всех формах болезни существен¬
но снижается как в процентном, так и в абсолютном значении (табл. 12.5).
В четвертой декаде при легкой и среднетяжелой формах количество Е-РОК
увеличивается до нормального значения, при тяжелой форме заболевания
содержание Е-РОК в этот период еще не нормализуется, составляя 47,5±6,2%
(1354,9±175,3кл/мм3).Таблица 12.5Субпопуляции лимфоцитов периферической крови у больных в остром периоде гепатита в
(в числителе — процентное, в знаменателе — абсолнтіое значение)ИммунологическийпоказательФорматяжелаясреднетяжелаялегкаяЗдоровыедетиЕ-РОК (Т-клетки)45,6+4,01195+73,345,9+3,51167±89,241,2±0,61352+20,169,8+1,01196+109,5ЕАС-РОК (В-клетки)15,4+1,3383,9+33,214,2+2,0371,9+24,716,7±1Д547,2±34,413,9±0,8355,4±28,2(хелперы).22,7±3,136,8±1,2То (супрессоры), %10,7+0,8I0,7dh0,8Содержание В-Кііеток достоверно повышается в разгар гепатита лишь при
легкой форме и колеблется в границах нормы при среднетяжелой и тяжелой
формах. К периоду ранней реконвалесценции у больных с тяжелой формой
содержание В-клеток нарастает до 525,4+98,9 кл/мм^ против 383,9+33,2 кл/мм’’
в разгар болезни (р<0,05). В целом же динамика содержания В-клеток характе¬
ризовалась при циклическом течении болезни небольшими колебаниями, по
сравнению с динамикой у здоровых детей. Содержание лимфоцитов, не име¬
ющих рецепторов Т- и В-клеток (нуль-клетки), в разгар гепатита превышает
норму более чем в 2 раза при всех формах болезни. В периоде ранней рекон¬
валесценции уровень нулевьпс клеток остается существенно повышенным при
легкой и тяжелой формах болезни.Содержание Т-лимфоцитов, которым отводится регулирующая роль во вза¬
имоотношениях Т—Т-клеток, Т- и В-клеток (ТМ- и TG-клетки), мало зависит
от тііжести заболевания. Характерным было уменьшение количества ТМ-кле-
ток при легких и среднетяжелых формах в среднем в 1,5 раза против нормы,
составившее 22,7+3,1% (норма 36,8+1,2%). Без изменений сохраняются в про¬
цессе заболевания фракции TG-клеток; их уровень в разгар болезни 10,8±1,8%
(норма 10,7+0,8%).Реакция лимфоцитов на универсальный митогенный стимулятор ФЕ\
у пациентов с острым циклическим течением гепатита В сохраняется близ¬
Глава 12. Фульминантный (злокачественный) гепатит347кой к норме; количество зрелых Т-лимфоцитов составляет в разгар болезни
57,2±3,6% при норме 62,0±2%.Специфическая реактивность Т-клеток на стимуляцию препаратом HBsAg
усиливается по мере выздоровления: частота положительных результатов
РТМЛ нарастает от 42% впервые две недели болезни до 60% на 4-й неделе.
При этом среднее значение индекса миграции составляет 0,75±0,05 (норма
0,99+0,03), В итоге специфическая сенсибилизация к поверхностному анти¬
гену гепатита В выявляется у 86% больных. При катамнестическом обследо¬
вании на 3—9-м месяце после перенесенного острого гепатита В торможение
мигращш лейкоцитов при стимуляции in vitro HBgAg сохраняется у половины
реконвалесцентов.По сравнению с доброкачественными формами болезни при злокачествен¬
ных формах реакции клеточного и гуморального имл<унитета у больных имеют
ряд отличительных особенностей (табл. 12,6). Таким образом, содержание
Е-РОК, довольно низкое в прекоме, характеризуется неуклонным снижением
и в периоде комы бывает почти в 2 раза ниже нормы, в то время как число
В-К.1ЄТ0К в 2 раза превышает норму, Koличecтвeнт^oe содержание субпопуляций
активных Е-РОК и стабильных Е-РОК мало изменяется как в динамике болез¬
ни, так и по сравнению с количеством у здоровых пациентов. Параллельно
уменьшению числа Т-клеток число нуль-клеток увеличивается в 3 раза против
нормы. При злокачественном гепатите в периоде развития массивного некро¬
за печени и особенно печеночной комы отмечается полная неспособность
лимфоцитов к бластной трансформации под влиянием фитогемагглютинина,
стафилококкового эндотоксина и HBgAg; отсутствует также способность лей¬
коцитов к мі^црации по данным РТМЛ, и выявляется резкое увеличение про¬
ницаемости мембран лимфоцитов (по результатам исследований их с помощью
флюоресцентного зонда тетрациклина).Таблица 12.6Характеристика клеточного иммунитета у больных гепатитом (алокачественная форма)Иммунологический показательПрекомаКомаЕ-РОК, %42,4+5,027,9±2,6абсолютное значение1477+173,51009,9±94,8ЕАС-РОК, %17,7+2,023,8+1,0абсолютное значение615+68,51 861+35,7РБТЛНет бластгрансформаиии имиграции клетокРТМЛкак Б опыте, так и в контролеТаким образом, если показатели флюоресценции лимфоцитов здоровых
людей переднем составляли 9,4±2%, а при типичном гепатите с доброка¬
чественным течением повышались до 22,3+2,7%, то при злокачественньк
формах содержание флюоресцирующих лимфоцитов колебалось от 45,7 до
83,9%, состаатяя в среднем 63,5±5,8%. Поскольку повышение проницаемос¬
ти клеточных мембран однозначно оценивается как достоверный показатель
348	Глава 12. Фульминаятный (злокачественный) гепатитих функциональной неполноценности, можно заюіючить, что при вирусном
гепатите, особенно при злокачественной форме, имеется грубое повреждение
лимфоцитов.Представленные данные свидетельствуют о значительных нарушениях в кле¬
точном звене иммунитета у больных вирусным гепатитом, сопровождающихся
массивным некрозом печени. Природа выявленных нарушений остается неяс¬
ной. Они моїуг указывать на дефектность клеточного звена иммунитета у боль¬
ных со злокачественными формами вирусного гепатита, но более вероятно, что
эти изменения возникают в результате поражения иммунокомпетентных клеток
периферической крови токсичны метаболитами, В связи с этим юзникает воп¬
рос: каким образом дегенеративно измененные лимфоциты, с патологически
измененными мембранами, не способные к бластной трансформации и мигра¬
ции, при столь резком их количественном снижении оказывают разрушающее
влияние на паренхиму печени, вшіоть до полного ее некроза и лизиса? Именно
поэтому гипотеза аутоиммунной агрессии с участием иммунокомпетентных кле¬
ток требует дальнейшего углубленного изучения.Роль аутоантител в патогенезе некроза печени при вирусном гепатитеСовременные представления об аутоиммунном характере поражения пече¬
ни основаны на весьма частом обнаружении противоорганных антител при
вирусном гепатите. Многие авторы считают, что аутоантитела чаще обнаружи¬
ваются при тяжелых формах заболевания.Однако простое обнаружение циркулирующих в крови противоорган¬
ных антител еще не определяет их реальную роль в патогенезе заболевания.
Более перспективны в этом отношении методы изучения иммуноморфоло-
гических изменений непосредственно в ткани печени. Водной из первых
работ по им.муноиитохимическому исследованию ткани печени при гепатите
(S. Cohen et al., 1960) использовались меченые флюоресцирующими краси¬
телями антитела против человеческого у-глобулина. Было показано, что при
остром вирусном гепатите в ткани печени постоянно обнаруживаются у-гло-
булинсодержащие клетки, располагающиеся преимущественно в портальных
трактах и синусоидах внутри долек. По мнению Е Paronetto (1970), клетки,
синтезирующие у-глобулины, не имеют отношения к вирусу; их количество
взаимосвязано со степенью деструкции печеночной ткани. Результаты этих
исследований в основном были подтверждены работами последних лет, где
использовались меченые моновалентные сыворотки, содержащие антитела
против IgA, IgG, IgM.Для установления роли аутоагрессии в развитии массивного некроза печени
у детей проводились гистохимическое и иммунофлюоресцентное исследова¬
ния ткани печени 12 детей, умерших при явлениях печеночной комы (из них
у 8 был массивный некроз печени, у 2 -- субмассивный некроз, у 2 — подострый
активный гигантоклеточный холестатический гепатит). Кроме общепринятых
методик морфологического и гистохимического исследования, применялся
прямой вариант метода Кунса.
Глава f2, Фульминантный (злокачественный) гепатит	349Гуморальные факторы иммунитета (иммуноглобулины и аутоантитела) Різу-
чались у 153 больных вирусным гепатитом. Тяжелая форма болезни была у 12,
среднетяжелая — у 48, легкая — у 80; вт-фусным гепатитом стертой или безжел-
тушной формы страдали 13 детей.Определение циркулирующих противоорганных антител проводили мно¬
гократно в динамике заболевания. В этих же сыворотках исследовали уро¬
вень IgA, IgG и IgM.Органные антитела к печени и гладким мышцам кишечника определяли
в реакции ПГА, по Бойдену, содержание имлїуноглобулинов — методом прос¬
той радиальной диффузии в агаре, по G. Mancini. Статистическую обработку
результатов проводили по многоканальной системе д,ія одиночных и множест¬
венных серологических реакций с учетом отрицательных результатов.Примененный нами метод статистической обработки основан на логарифмически
нормальном распределении титров антител; порядковые же номера разведений в ряд>
пробирок распределены по нормальному закону. Усреднение по серии проводили после
установления положения пробирки с оценкой реакции 2+ в каждом ряду и yqera отри¬
цательных результатов, благодаря чему в обработке участвовал весь материал.Достоверность разности между высотой титров ангител в разных группах больных
вычисляли по критерию Стьюденга. Корреляционную связь между титрами противо-
тканевых ангител и содержанием иммуноглобулинов в сыворотках определяли на ЭВМ
по стандартной проірамме. Полученные результаты представлены на рис. 12.5, где на
оси ординат отложены титры антител, выраженные в порядковых номерах разведений,
а по оси абсцисс — периоды заболеваїїия.Результаты исследовании показали, что у здоровых людей противоорган-
ные антитела в титре 1:16 и выше обнаруживаются редко; у 2 из 20 обсле¬
дованных были вьывлены антитела к ткани печени, у 2 — к ткани почек
и у 1 — к гладким мышцам кишечника. Из больных вирусным гепатитом
антитела к ткани печени в диагностическом титре (1:16) и выше были обна¬
ружены у 101 (66%) из 153 обследованных, к ткани почек — у 13 (21,7%) из 60
и к гладким мышцам кишечника—у 39 (26,4%) из 144 обследованньпс. Антитела
к ткани печени у больных со среднетяжелыми и легкими формами заболевания
встречались примерно с одинаковой частотой (у 36 из 48 и у 52 из 80 соответс¬
твенно), у больных с тяжелыми формами — значительно реже (у 4 из 12).При циклическом течении вирусного гепатита кривая титров противопече-
ночных антител при легких и среднетяжелых формах болезни имела выражен¬
ный подъем в периоде спада клинике-биохимических проявлений заболевания
(см. рис. 12.5). Кривая титров гладкомышечных антител повторяла ггредьщу-
шую кривую, но на более низком уровне. На представленном рисунке видно,
что с нарастанием тяжести заболевания титры органных антител существенно
понижаются, причем наиболее низкие титры антител были при тяжелой форме
вирусного гепатита. У больных со злокачественной формой титры антител
к ткани печени были особенно низкими, ив периоде глубокой печеночной
комы аутоантитела не определялись.
350Глава 12. Фульминантный (злокачественный) гепатитзаболеванияпериодлесценцияРис. 12.5. Динамика титров противопеченочных антител при различных формах
вирусною гепатита: 1 — тяжелая форма; 2 — среднетяжелая форма; 3 — легкая
форма; 4 — стертые и безжелтушные формыПри одновременном исследовании уровня иммуноглобулинов в сыворотках
крови получены следующие результаты.При тяжелых формах заболевания на высоте клинических проявлений
отмечалось умеренное повышение (в 1,5-1,8 раза по сравнению с нормой)
концентрации иммуноглобулинов всех классов, при этом содержание IgM
равнялось 1,72+0,15 г/л, IgG — 13,87+0,77 г/л, IgA — 1,35±0,12 г/л. В периоде
ранней реконвалесценции статистически достоверным было снижение уровня
IgM (р<0,05). Сохранялась повышенная концентрация IgA и IgG.У больных со злокачественной формой в периоде глубокой неченочной
комы содержание иммуноглобулина имело тенденцию к снижению и состав¬
ляло в среднем 1,58 против 2,25 г/л в прекоматозном периоде.Результаты корреляционного анализа титров противопеченочных антител
и иммуноглобулинов позволили установить высокую коррелятивную зависи\гостъ
между печеночными антителами и IgM (коэффициенты корреляции 0,9 и 0,8).
Глава 12, Фульминантный (злокачественный) гепатит	351Поскольку при вирусном гепатите обнаруживаются аутоантитела (проти-
вотканевые, антитела к компонентам клеток, ревматоидный фактор и др.), то
общий пул иммуноглобулинов могут составлять и антитела к тканям и клеткам
хозяина. Известно также, что при остром вирусном гепатите образующиеся
антитела к гладким мышцам являются IgM-антителами, поэтому возможно,
что более низкий уровень IgM у больных гепатитом В объясняется небольшим
содержанием в сыворотке крови противоорганных антител. У больных со зло¬
качественной формой, у которых аутоантитела не обнаруживались или опре¬
делялись в низких титрах, с развитием глубокой печеночной комы содержание
IgM уменьшалось.Таким образом, наши данные подтверждают возможность аутоиммунных
реакций при вирусном гепатите у детей. Участие аутоантител в патогенезе
некроза печени косвенно подтверждается снижением титра циркулируюш;их
аутоантител при более тяжелых формах заболевания, особенно у больных
со злокачественной формой. По-видимому, глубина поражения печени при
вирусном гепатите коррелирует со степенью фиксации антител на органе.
Более высокие титры печеночных и гладкомышечных антител при легких фор¬
мах вирусного гепатита могут отражать низкую степень их фиксации.Исследования, проведенные методом флюоресцирующих антител, также
свидетельствую г о включении печени при вирусном гепатите в иммунопа¬
тологический процесс, у всех больных, погибших от массивного и субмас-
сивпого некроза печени, в ткани печени, селезенке и лимфатических узлах
обнаруживались иммуноглобулин-содержашие клетки (рис. 12.6—12.7). Эти
клетки располагались как по одиночке, так и группами вокруг сохранивших¬
ся гепатоцитов, а также в опустошенных от печеночных клеток центральной
и ингермедиарной зонах дольки. Характерно, что клеток, содержащих IgA, IgG
и IgM, было приблизительно поровну. Выявлялись также группы светящихся
гепатоцитов с фиксированными на их поверхности иммуноглобулинами.Исходя из данных литературы, указывающих на то, что печень в постна-
тальном периоде в нормальных условиях не участвует в иммуногенезе и в ней
не содержатся плазматические клетки и не продуцируются иммуноглобулины,
можно считать, что при злокачественной форме печень включается в имму¬
нопатологический процесс и что специфическое свечение групп гепатоци¬
тов, по-видимому, обусловлено образованием комплексов антиген-антитело.
Известно, что комплемент или некоторые его компоненты при фиксации на
комплексе антиген—антитело вызывают ряд патологи^іеских процессов, спо¬
собствующих некрозу (внутрисосудистая коагуляция крови, агрегация лейко¬
цитов с нарушением целости их мембран и с последующим высвобождением
гидролитических ферментов лизосом, выброс гистамина и др.). Не исключена
также возможность непосредственного повреждающего влияния фиксирован¬
ных антител на гепатоииты.Таюш образом, комплексное изучение иммунологических процессов
у больных вирусным гепатитом позволяет полагать, что в ответ на многочис¬
ленные антигены, возникающие при аутолитическом распаде, в сыворотке
крови больных накапливаются противоорганньте антитела, являющиеся, ско-
352Глава 12. Фульминантный (злокачественный) гепатитРис. 12.6. Микрофотографии. Подострый
некроз печени при вирусном гепати¬
те у ребенка (умер в возрасте 4 мес):
а — печень; б — селезенкабРис. 12.7. То же наблюдение, что на
рис. 12.6. Обработка среза меченой
антигаммаглобулиновой сывороткой.
Специфическая флюоресценция имму-
ноглобулинсодержаших клеток. х900;
а — печень; б — селезенкарее всего, IgM. Поскольку титр противоорганных антител снижается по мере
нарастания тяжести заболевания, а в срезах печени, обработанных моновален¬
тными анти-IgM-, IgA- и IgG-флюоресцирующими сыворотками, обнаружива¬
ются комплексы антиген—антитело, можно считать, что при вирусном гепатите
происходит фиксация аутоантител на ткани печени. Особенно интенсивно
этот процесс протекает при тяжелых формах заболевания. Фиксированные
аутоантитела способны углублять патологический процесс в печени. В этом,
вероятно, и проявляется роль органных антител в патогенезе некроза печени
при вирусном гепатите.Гипотеза патогенеза массивного некроза печени при вирусном гепатитеРезультаты комплексного изучения процессов перекисного окисления
липидов, маркерных, лизосомальнъгх гидролаз в совокупности с их ингаби-
торами, иммунного статуса и аутоиммунных сдвигов позволяют представить
патогенез некроза печени следующим образом.Вирусы гепатитов благодаря тропности к эпителиальным клеткам печени
проникают внутрь гепатоцита, где в результате взаимодействия с биологичес¬
кими макромолекулами (возможно, с компонентами мембран эндоплазма-
тической сети, способными принимать участие в процессах детокстсации,
по аналогии с другими повреждающими агентами, как это было показано по
Глава 12. Фульминантный (злокачественный) гепатит	353отношению к четыреххлористому углероду (Арчаков А.Й., Карузина И.И.,
1973), образуются свободные радикалы, выступающие в роли инициаторов
перекисного окисления липидов мембран клеток. Резкое усиление перскис-
ного окисления липидов приводит к изменению структурной организации
липидных компонентов мембран за счет образования гидроперекисных групп,
что обусловливает появление «дыр» в гидрофобном барьере биологических
мембран и, следовательно, повышение их проницаемости. Становится воз¬
можным движение биологически активных веществ по градиенту концентра¬
ции. Так как концентрация ферментов внутри клеток в десятки и даже сотни
тысяч раз превышает таковую во внеклеточном пространстве, в сыворотке
крови повышается активность ферментов с цитоплазматической, митохонд¬
риальной, лизосомальной и другой локализацией, что косвенно указывает на
снижение их концентрации во внутрикіїеточньїх структурах, а следовательно,
на пониженный биоэнергетический режим химических преврашений. Замена
внутриклеточного калия ионами натрия и кальция усиливает поломки в окис¬
лительном фосфорилировании и способствует развитию внутриклеточного
ацидоза (накопление Н-ионов).Изменившаяся реакция среды в гепатоцитах и нарушение структурной органи¬
зации субклеточных мембран приводят к активации и выходу из лизосомальных
вакуолей кислых гидролаз (РНКазы, ДНКазы, катепсинов и др.). Этому в извес¬
тной степени способствует и понижение активности ингибиторов протеиназ —
а2-макроглобулина и а1-антиірипсина. Действие протеолитических ферментов
в конечном 1-ггоге приводит к распаду печеночных клеток с высвобождением
белковых компонентов. Они могут выступать в роди аутоантигенов и наряду
с гепатотропным вирусом стимулировать образование специфических противо-
печеночных аіітител, способньге атаковать паренхиму печени. Это может стать
заключительным этапом возникновения необратимых изменений в паренхиме
печени. Вопрос о сенсибилизации Т- и В-лимфоцитов и об их участии в патоге¬
незе массивного некроза печени нуждается в дополнителыюм изученирт.Рассмотренные звенья патогенеза некроза печени представлены на
рис. 12.8.Продукты перекисного окисления липидов, управляющие, как теперь
доказано, проницаемостью клеточных мембран, запускают патологический
процесс. Результаты наших исследований показали резкое усиление процессов
перекисного окисления с первых дней заболевания вирусным гепатиіч>м.Гипотезу о роли перекисного окисления липидов и гибели клетки вообще
вьщвинули и обосновали Ю.А. Владимиров и А.И. Арчаков (1972). Согласно
этой гипотезе, в условиях достаточного доступа кислорода любой тип ткане¬
вого повреждения на каком-то этапе включает цепное радикальное окисление
липидов, а это повреждает клетку вследствие резкого нарушения проницае¬
мости клеточных мембран и инактивации жизненно важных ферментов и про¬
цессов. Среди последствий избыточного образования перекисей липидов, по
мнению авторов, существенное значение могут иметь накопление Са^+ и Na+
в клетках, раннее разобщение окислителыюго фосфорилирования, а также
активация лизосомальных гидролаз.
354Глава 12. Фульминантный (злокачественный) гепатитРис. 12.8, Основные звенья патогенеза злокачественных форм вирусных гепатитовНаши исследования показали, что при вирусном гепатите наблюдается резкое
усиление активности кислых гидролаз и закономерно отмечается движение элект-
роїштов по градиенту концентрации.В предложенной нами гипотезе патогенеза некроза нечени в качестве
непосредственной пршхины гибели гепатоцитов на ранних этапах заболе¬
вания выступают разобщенные реакции окислительного фосфорилирова-
Глава 12. Фульминантный (злокачественный) гепатит	355ния. Этот процесс идет с участием лизосомальных гидролаз и носит, скорее
всего, на начальном этапе Офаниченный характер с аутолитическим распадом
отдельных гепатоцитов и высвобождением антигенных комплексов. Однако
в дальнейшем процесс приобретает лавинный характер. Существует несколько
причин такого механизма развития процесса.Во-первых, перекисное окисление липидов по своей природе имеет цепной
лавинный характер, так что в разгар заболевания накапливается достаточное
количество токсичны перекисных продуктов. Они вызывают полимеризацию
белков, разрушают сульфгидрильныс іруппн ферментов, нарушают струк¬
турную организацию мембран клетки, что в ко^іечном итоге приводит к то¬
тальному разобщению окислительного фосфорилирования. Во-вторых, на
высоте заболевания отмечается особенно высокая активность лизосомальных
гидролаз; их патологическое действие облегчается полной структурной дезор¬
ганизацией клетки и резким падением активности ингибиторов протеолиза.
И, наконец, в крови к этому периоду накапливаются достаточно высокие
титры противопеченочных антител, поражающих паренхиму печени.Возникновению массивного некроза печени предшествует интенсивная
продукция вируса, о чем свидетельствует наличие HB^Ag и HB^Ag в крови на
самых ранних этапах развития злокачественной формы гепатита. Одновремсшю
неуклонно уменьшается количество Т-лимфоцитов при явном повышении
содержания В-клеток и отмечается выброс в ток крови в высокой концентра¬
ции иммуноглобулинов, преимущественно IgM. Эти данные хорошо корре¬
лируют с данными о том, ^гго у многих больных со злокачественным течением
геттатита В находят в избытке анти-HBs-TgM, в то время как при благоприятном
течении болезни анти-HBs в остром периоде обнаруживаются крайне редко.Недостаточное и кратковременное выявление антигенов HBV в крови
при фульминантном гепатите трудно объяснить внезапным прекращением
их продукции; скорее всего, они продуцируются в достатке, но оказываются
в крови и печени заблокированными избытком антител, на что указывают
обнаружение комплексов HBsAg—анти-HBs в крови, падение титров гумо-
рачьных аутоантител, а также фиксация иммуноглобулинов на гепатоцитах
у погибших от массивного некроза иечени. Можно думать, что в результате
массивной инвазии инфекта (как правило, у больных, полу^іавших трансфу¬
зии крови и ее компонентов) в организме возникает высокой силы иммунная
реакция по типу IgM-ответа, которая мало зависит от влияния Т-клеток
и приводит к блокированию вируса in situ, а следовательно, и к гибели инфи¬
цированной клетки. Поскольку имеется массивная инвазия вируса, возника¬
ет и массивная деструкция эпителиальной ткани за счет механизмов, пред¬
ставленных на схеме (см. рис. 12.8).Падение количества Т-клеток, особенно у больных в коме, а также парез
функциональной способности лрїмфоцитов (розеткообразование в їчістах РБТЛ
и РТМЛ, отсутствие перераспределения в субпопуляциях Т-лимфоцитов) и по¬
вышение проницаемости мембран лимфоцитов становятся вторичными фено¬
менами вследствие токсического воздействия на иммунокомпетентные клетки
метаболитов и радикалов незавершенного межуточного обмена, среди которых
356	Глава 12, Фульминантный (злокачественный) гепатитвозможно действие и токсичны макроглобулина, описанного нами совместно
с В.А. Бурлевым (1982).В заключение следует подчеркнуть, что изложенная выше птотеза о патоге¬
незе тяжелых форм заболевания может быть распространена и на случаи вирус¬
ного гепатита с благоприятным течением, стой лишь особенностью, что все
звенья патогенеза при этом реализуюіхїя на качественно ином уровне. В отличие
от злокачественной формы, при благоприятном течении вирусного гепатита
процессы перекисного окисления липидов усиливаются не стать значительно;
активация же кислых гидролаз приводит лишь к ограниченному аутолизу с несу¬
щественным высвобождением антигенного комплекса, следовательно, без мас¬
сивной аутоафессии. То есть все звенья патогенеза при благоприятном исходе
осуш;ествляются в рамках сохраняющейся структурной организации паренхимы
печени и адекватности защитных систем, а поэтому процесс не имеет столь раз¬
рушительной силы, как при фульминантном гепатите.Почему у отдельных больных заболевание принимает злокачественное тече¬
ние? Вопрос весьма сложный. Учитьгеая, что фульминантный гепатит разви¬
вается почти исключительно у детей раннего возраста, и особенно часто —
у недоношенных в возрасте 2—6 мес, можно думать, что определяющими фак¬
торами становятся несовершенство иммунокомпетентных систем и особая
чувствительность обменных процессов, проходящих в условиях недостаточно
дифференцированной печеночной паренхимы.приходится учитывать и го обстоятельство, что в возрасте до 1 года отмеча¬
ются особенно бурный рост ребенка и увеличение массы печени, что, в свою
очередь, предопределяет напряженность обменных процессов и, следователь¬
но, их повышенную ранимость.Фактором, неблагоприятно влияющим на течение вирусного гепатита,
может быть также высокая инфекциозность возбудителя. Важно подчеркнуть,
что у всех детей, умерших от массивного некроза печени, диагностированы
гепатит В или гепатиты В и D; инфицирование у них происходило при внутри¬
венном переливании плазмы или крови, иногда многократном, то есть инфи¬
цирование было массивным.Парадоксальным на первый взгляд представляется отсутствие HB^Ag в сы¬
воротке крови у детей со злокачественной формой гепатита. Из 36 обследо¬
ванных нами больных с массивным некрозом печени HBsAg был обнаружен
у 9 детей. Причем антиген у этих больных определялся только в первые дни
болезни; при последующих исследованиях в прекоматозном и коматозном
периодах уже не определялся. Эти данные можно объяснить тотальным раз¬
рушением печеночной паренхимы, служащей морфологическим субстратом
репликации вируса.По-видимому, при фульминантном гепатите из-за слабого синтеза HBgAg
в глубоко поврежденных гепатоцитахи недостаточного поступления его в кровь
вместо избытка антигена (как это бывает при легких и среднетяжелых формах)
имеется избыток соответствующих антител (анти-HBs, анти-НВ^ и анти-НВр).Таким образом проведенные нами исследования позволили углубить пред¬
ставления об иммунопатогенезе вирусных гепатитов. Они в известной степени
Глава 12. Фульминантный (злокачественный) гепатит	357позволили считать, что в развитии злокачественной формы заболевания играет
роль гипериммунная атака на инфицированную печень. Имеются также осно¬
вания расценивать действие вируса и его комплексов с антителами как опреде¬
ляющий фактор развития массивного некроза печени. В интимном механизме
взаимодействия вируса с гепатоцитами ведущее значение имеют активиро¬
ванные процессы перекисного окисления липидов и действие лизосомальных
гидролаз.Предложенная нами гипотеза может служить основанием лия построения
патогенетической терапии тяжелых форм вирусного гепатита и стать отправной
точкой и для дальнейшего углубленного изучения патогенеза заболевания.КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНАКлинические проявления злокачественной формы гепатита зависят от
распространенности массивных некрозов печени, темпа их развития, стадии
патологического процесса. Принято различать начальный период болезни,
или период предвестников, момент развития массивных некрозов печени
(что обычно соответствует состоянию прекомы), и период быстро прогресси¬
рующей декомпенсации печеночных функций, клинически проявляющейся
комой I и комой п.Заболевание чаще начинается остро — температура тела повышается до
38—39 °С, появляются вялость, адинамия, иногда сонливость, сменяющаяся
приступами беспокойства или двигательным возбуждением. Выражены дис-
пептические расстройства: тошнота, рвота (часто повторная), иногда понос.
Однако не все эти симптомы появляются в первый день болезни. Среди наблю¬
давшихся нами больных острое начало было почти у 70%, повторная рвота
отмечалась у половины, беспокойство с приступами сонливости — у 40%,
понос — у 15% больных. В отдельных случаях в начале болезни симптомы
интоксикации вообще отсутствовали, и началом болезни считали появление
желтухи. Длительность преджелтушного периода при злокачественной форме
невелика: до 3 сут — у 50%, до 5 сут — у 75% больных.С появлением желтухи состояние больных быстро ухудшается; нараста¬
ют симптомы интоксикации, рвота становится частой и с примесью крови.
Желтуха сопровождается быстро прогрессирующим геморрагшіеским синдро¬
мом, уменьшаются размеры печени, появляются симптомы сердечно-сосудис¬
той недостаточности (табл. 12.7).Нервно-психические расстройства. Основным и наиболее ранним клиничес¬
ким признаком развивающейся злокачественной формы у детей раннего воз¬
раста является психомоторное возбуждение, при котором отмечаются резкое
беспокойство, беспричинный плач, вскрикивания. Приступы тшятся часами,
возникают обьино в ночное время. Ребенок мечется, просится на руки, ищет
грудь матери, пытается с жадностью сосать, но тут же с криком отказывается от
груди, сучит ножками, вертит головой. Причиной этого возбуждения, скорее
всего, становится поражение подкорковых центров, проявляющееся на ранних
358Глава 12. Фульминантный (злокачественный) гепатитэтапах болезни растормаживанием подкорковых и базальных ганглиев. По
мере развития и углубления печеночной недостаточности и развития печеноч¬
ной комы возникает тормозной процесс, распространяющийся на подкорко¬
вые узлы, мозговой ствол и кору мозга.Частота клинических симптомов в различные периодывирусных гепатитов (%)Таблица 12.7
при злокачественной формеКлинический симптомПериодначало болезнинрекомакомаВялость100100100Ухудшение аппетита, анорексия42,2100100ТТопторная или многократная рвота44,466,697,7Рвота с примесью крови17,766,686,6Беспокойство64,486,695,5Итшерсия сна26,642,264,4Вскрикивания26,644,466,6Судорожный ситтдром22,2253,3t,6Повьттепие температуры тела48,831,33,6Тахикардия45,481,585,2Токс№іеское дыхание13,355,586,6Геморрагические высыпания4062,266,6Пастозность тканей17,733,341,5Вздутие живота26,664,491,5Асцит4,4Печеночный запах28,840,0Симптом пустого подреберья6,860,4Анлрия31,1Мелена15,5Отек легких13,5У детей старшего возраста и взросльех среди симптомов, указывающих на
поражение ЦНС, следует отметить неустойчивость психики, раздражитель¬
ность, дезориентированность во времени и пространстве. Дети старшего воз¬
раста могут жаловаться на приступы тоски, провалы в памяти, расстройство
почерка. Дальнейшее прогрессирование перечисленных симптомов может
сопровождаться острым психозом и делириозным состоянием с двигательным
возбуждением, бредом, гал^тюцинациями. В заключительной стадии болезни
наблюдаются состояние возбуждения и судороги.По данным нашей клиники, у детей первых месяцев жизни изменения со сто¬
роны ЦНС характеризова.1ись появлением таких симптомов, как беспокойство,
Глава Ї2, Фульминантный (злокачественный) гепатит	359всіфикивания, сонливость, дрожание подбородка, тонико-юшнические судоро¬
ги, а в далеко зашедших случаях отмечались понижение сухожильных рефлек¬
сов, нарушение сознания и нередко — появление различных патологических
рефлексов (хоботковый, симптом Бабинского, клонус стоп).Характерного для злокачественной формы у взрослых «хлопающего» тремо¬
ра (flapping tremor), которому многие авторы придают решающее значение дня
диагностики надвигающейся печеночной комы, у детей раннего возраста не
наблюдается. У них обычно отмечаются непроизвольные хаотические подер¬
гивания пальцев рук, реже кистей. Многие из перечисленных симптомов,
указывающих на поражение ЦНС, появляются еше до возникновения преко-
матозного состояния, но чаще всего и наиболее полно бывают выраженными
в коматозном периоде.Рвота — характерный признак злокачественной формы гепатита. Если при
легких формах вирусного гепатита рвота возникает в преджелтутдном периоде,
то у больных со злокачественной формой она бывает повторной, на протяже¬
нии всего заболеванргя. У детей раннего возраста, кроме этого, постоянно отме¬
чаются частьте срыгивания. В начале болезни рвота обычно возникает после
приема пиши, воды или лекарств, затем появляется самопроизвольно, часто
принимает цвет кофейной гущи. Примесь крови в рвотных массах наблюдает¬
ся только у больных со злокачественной формой. Этот симтггом указывает на
возникновение тяжелых нарушений в свертывающей системе крови. Примесь
крови вначале может быть незначительной, темно-коричневое окрашивание
отмечается лишь в отдельных порциях рвотных масс, поэтому этот важный
симптом иногда не регистрируется. При обильном желудочном и кишечном
кровотечении, обьпіно возникающем на высоте клинических проявлений зло¬
качественной формы, рвотные массы окрашиваются более интенсивно и при¬
обретают темно-бурый цвет. Также появляются темные дегтеобразньтс испраж¬
нения. Среди наблюдавшихся нами детей повторная рвота отмечалась у всех,
рвота с примесью крови — у 77%, дегтеобразньтй стул (мелена) — у 15%.Кроме того, отмечались носовые кровотечения, мелкие геморрагии и даже
экхимозы на коже шеи, туловища, реже на конечностях.Могут быть кровоизлияния в слизистую оболочку полости ротоглотки
и маточные кровотечения. В основе геморрагического синдрома лежат резкое
нарушение синтеза в печени факторов свертывания крови и токсическое
поражение сосудов. Большое значение придается коаг>^лопатии потребления
(внутрисосудистое свертывание крови), протекающей на фоне повышения
активности факторов прокоагуляции. Полагают, что процесс коагулонатии
осуществляется главным образом тромбопластином, вьісвобождающи\іся из
некротизированных гепатоцитов и, возможно, действием вируса на эндотели¬
альные клетки и тромбоциты.Геморрагический синдром можно считать типичным признаком злокачес¬
твенной формы гепатита В. По нашим данным, геморрагические высыпания
на коже и видимых слизистых оболочках имелись у 66,6% больных, а при
морфологическом исследовании кровоизлияния во внутренних оріанах были
обнаружены во всех случаях с летальным исходом: чаше — под плеврой, в эпи¬
360	Глава 12. Фулъминантный (злокачественный) гепатиткарде, веществе мозга, легких, печени, желудке и кишечнике, реже — в почках,
селезенке, зобной железе, иногда в надпочечниках, поджелудочной железе,
мышце сердца и брыжейке.Печеночный запах ifoetor hepatica) также можно считать патогномоничным
признаком злокачественной формы болезни. Обычно он напоминает запах
свежей сырой печени. Лучше всего улавливается при дыхании пациента, но
примерно такой же запах имеют моча, рвотные массы, заірязненное белье.
Предполагается, ^гго этот признак обусловлен нарушением обмена метионина,
в результате чего в крови накапливается метилмеркаптан, дающий характер¬
ный запах. Появление запаха практически всегда свидетельствует о тяжелом
поражении печени, но он бывает не во всех случаях злокачественных форм
гепатитов. Мы наблюдали этот симптом только у трети больных.Лихорадка обычно бывает в терминальном периоде злокачественных форм,
но иногда появляется в момент острого сокращения размеров печени, что
позволяет думать о связи повышения температуры тела с распадом печеноч¬
ной паренхимы. У наблюдавшихся нами больных со злокачественной формой
болезни лихорадка отмечалась в 46,6% случаев. Температура тела достигала
40 °С и выше. В терминальном периоде лихорадка носила стойкий характер
и не поддавалась воздействию жаропонижающих средств. Можно считать, что
іипертермия у этих больных стала следствием тяжелого поражения диэнце-
фальной области с нарушением функции терморегулируюшего центра.У части пациентов заболевание может протекать при нормальной темпера¬
туре тела. Иногда появление лихорадки бывает связано с наслоением интер-
куррентного заболевания — ОРЗ, пневмонии и др.По своему характеру лихорадка при злокачественной форме не имеет специфи¬
ческих черт. Чаще всего температура тела повьпиается постепенно или ступенчато.
Бывают случаи, при которых она быстро поднимается до высоких значений.Болевой сиЕщром можно отнести к ранним признакам развивающейся злока¬
чественной формы болезни. Взрослые обычно жалуются на тупые, ноющие боли
в правом подреберье. Иногда возникают резкие боли, которые могут в отдельных
случаях напоминать приступ жешшокаменной болезни или острото аппендици¬
та. О появлении болей у детей раннего возраста прежде всего свидетельствуют
резкое беспокойство и периодические вскрикивания, при попытке пальпиро¬
вать печень возникает двигательное беспокойство и усиливается крик.Причинами болей, скорее всего, становятся некроз и аутолитический рас¬
пад печеночной паренхимы. Меньшее значение, по-видимому, имеет пораже¬
ние желчевыводящих путей, капсулы и поджелудочной железы.Острое сокращение размеров печени — один из наиболее характерных при¬
знаков развивающейся злокачественной формы. У умерших обнаруживают
уменьшение массы органа в 1,5—2 или даже в 3 раза. Важно обращать внимание
на темп уменьшения размеров печени и ее консистенцию. На самых ранних
этапах развития болезни печень еще, как правило, увеличена, но по консис¬
тенции становится менее плотной, даже тестоватой. Далее начинается быстрое
уменьшение печени, причем его темп отражает динамику развития массив¬
ных некрозов печеночной паренхимы, ее распад и аутолиз. В случаях остро
Глава 12. Фульминантный (злокачественный) гепатит	361протекающей злокачественной формы размеры печени обычно уменьшаются
довольно быстро, буквально в течение 12—24 ч, при подостром течении болез¬
ни — постепенно, толчкообразно, при этом каждое последующее уменьшение
органа сопровождается усилением симптомов интоксикащ{и. Иногда при ост¬
ром течении болезни уменьшение размеров печени бьтает не столь бьістрьп^і —
в течение 2-3 сут; в отдельных случаях при молниеносном течении обнару¬
жить этот процесс не удается, так как уже при поступлении размеры печени
бывают небольшими (край ее пальпируется у реберной дуги и имеет тестоватую
консистенцию). Уменьшение размеров печени обычно отмечается и в случаях
печеночной комы при хроническом гепатите. Это обстоятельство надо у^гиты-
вать при диагностике злокачественных форм.Желтуха при возникновении злокачественной формы болезни быстро
усиливается и достигает максимальной выраженности в коматозном периоде.
Однако злокачественные формы встречаются и при относительно слабовы-
раженной иктеричности. Обычно это бывает при молниеносном течении
болезни, когда массивные некрозы возникают в самом начальном, преджел-
тушном периоде болезни, но иногда слабовыраженная желтуха бывает и при
подостром течении злокачественных форм. Правда, у таких больных в самохм
начале болезни желтуха бывает ярко выраженной, затем, перед наступлением
комы, начинает уменьшаться и в коматозном периоде может быть уже слабой.
В редких случаях при злокачественных формах может отмечаться и рецидиви¬
рующий характер желтухи.Оценивая желтуху как показатель тяжести, необходимо подчеркнуть, что
у детей первого года жизни среднее содержание билирубина в крови при зло¬
качественных формах достоверно меньше, чем у детей старшего возраста при
аналогичных формах болезни. Так, по нашим данным, у детей раннего возрас¬
та этот показатель на высоте злокачественной формы находился в пределах
137—222 мкмоль/л, в то время как у детей старшего возраста при таких же фор¬
мах он был выше 250 мкмоль/л.Изменения со стороны сердечно-сосудистой системы наблюдаются у всех
пациентов со злокачественной формой болезни. Обычно они характеризуются
появлением тахикардии и снижением артериального давления — реже систо¬
лического, чаще диастолического. В коматозном периоде может быть падение
сердечно-сосудистой деятельности по типу коллапса. На высоте клинических
проявлений иногда наблюдается нарушение ритма пульса в виде экстрасисто-
лии в сочетании с тахикардией. Полагают, что и преждевременное появление
П тона вследствие ускоренного опорожнения сердца («стук дятла») является
типичным при злокачественных формах. Этот феномен появляется в результа¬
те грубых нарушений сократительного процесса в мышце сердца.При прогрессировании злокачественной формы в ее терминальной стадии
к изменениям со стороны сердечно-сосудистой системы часто присоединяют¬
ся явления сердечно-легочной недостаточности, о чем свидетельствуют нарас¬
тающая бледность, цианоз, отек легких.Изменение со стороны сердечно-сосудистой системы у больных со злока¬
чественными формами, с одной стороны, можно объяснить экстракардиаль-
362	Глава 12. Фульминантный (злокачественный) гепатитным влиянием в связи с поражением ЦНС (среднего и продолговатого мозга),
а также вегетативной нервной системы; а с другой — развитием при печеноч¬
ной недостаточности так называемого гепатокардиального синдрома вследс¬
твие нарушения обмена веществ в миокарде (энергетически-динамическая
недостаточность сердпа, вызванная нарушением обмена АТФ).Однако независимо от механизма поражения сердечно-сосудистой системы
в практическом отношении важно знать, что появление тахикардии при вирус¬
ном гепатите — прогностически неблагоприятный признак,Электрокардиофафичесюте изменения при злокачественной форме выра¬
жаются в уішоиіении и снижении зубца Т, удлинении интервала QT, нередко —
в опушении интервала ST.Патологоаііатомические изменения в сердце характеризуются дилатацией
его полостей и грубыми дистрофическими процессами в миокарде.Изменения со стороны органов дыхания у больных со злокачественной фор¬
мой заключаются в появлении одышки (токсическое шумное дыхание); по мере
углубления коматозного состояния дыхание становится прерывистым, по типу
Куссмауля или Чейна—Стокса. В терминальной стадии дыхание может резко
урежаться. Появляется и быстро прогрессирует отек легких. У таких пациентов
прослушивается большое количество разнокалиберных влажных хрипов, изо
рта и носа выделяется пенистая жидкость, иногда с примесью крови (геморра-
ти^іеский отек легких). Из 66 больных со злокачественной формой токсическое
дыхание мы наблюдали у всех, а явления отека легких — у 13,5%.Для диагностики особенно важно, что изменения со стороны органов дыха¬
ния у больных со з.аокачественной формой в врше токсической одышки часто
появляются на самых ранних стадиях развития некроза печени.Изменения со стороны почек наблюдаются у всех больных со злокачествен¬
ной формой. Суточное количество выделенной мочи значительно уменьша¬
ется уже на ранних этапах заболевания, что имеет диагностическое значение.
Иногда при прогрессировании процесса может наступить анурия. В этих
случаях заболевание, как правило, имеет пл^охой прогноз. И, наоборот, увели¬
чение диуреза, особенно полиурию, можно рассматривать как благоприятный
прогностический признак, своеобразный криз, после чего начинается посте¬
пенное выздоровление.Наряду со снижением диуреза, при злокачественной форме могут наблю¬
даться замеренное увеличение содержания остаточного азота при одновременном
уменьшении содержания инулина и креатинина, прогрессирование гипонатри-
емии и гипокалиемии, снижение почечного плазмотока и особенно — лубоч-
ковой фильтрации. Этрг изменения можно трактовать как гепаторенальный
синдром. Большое значение в нарушении функционального состояния почек
придается гормональной регуляции, в частности системе ренин-ангиотензин—
альдостерон. По нашим данным, у больных со злокачественной формой резко
нарушаются синтез, расщепление и инактивация некоторых гормонов.Со стороны коры надпочечников отмечается выраженная проминералокор-
тикоидная ііаправленность с признаками гиперальдостеронизма. Накопление
в крови альдостерона приводит к задержке натрия и калия, следствием чего
Глава 12. Фульминантный (злокачественный) гепатит	363становится повышение реабсорбции воды в почках, что и обусловливает
задержку ее в организме. Клинически это проявляется пастозносгью тканей
и даже асцитом. Однако отечно-асцитический синдром мы наблюдали исклю¬
чительно при подостром течении злокачественной формы. В случаях с острым
течением болезни нарушения функций почек были также резко выраженными,
но отечно-асцитический синдром не возникал.Надо полагать, что нарушения функций почек у больных со злокачествен¬
ными формами обусловлено многими факторами. Среди них важное место
принадлежит морфологическим изменениям в паренхиме почек, которые,
по-видимому, вызываются как иммунопатологическими реакциями, иници-
ир5^мыми самим вирусом, так и токсическим влиянием многих продуктов
нарушенного обмена веществ. Имеют значение и функциональные (преиму¬
щественно экстраренальные) нарушения, связанные с накоплением в крови
альдостерона и антидиуретического гормона гипофиза. Немаловажную роль
играют метаболический ацидоз и нарушения водно-электролитного равнове¬
сия, а также быстро прогрессирующая гипопротеинемия.Таким образом, у больных злокачественной формой из клинических симп¬
томов наиболее постоянные — психомоторное возбуждение, повторная рвота
с примесью крови, тахикардия, токсическое дыхание, вздутие живота, выра¬
женный геморрапіческий синдром, повышение температуры тела и снижение
диуреза. Важно подчеркнуть, что такие симптомы, как рвота типа кофейной
гущи, инверсия сна, судорожный синдром, гипертермия, тахикардия, токси¬
ческое дыхание, печеночный запах, уменьшение размеров печени, наблюдают¬
ся только при злокачественных формах болезни. Вслед за этими симптомами
или одновременно с ними наступает затемнение сознания с характерной кли¬
нической картиной печеночной комы.Для ранней диагностики злокачественной формы имеют значение скорость
нарастания желтухи и уровень билирубина в сыворотке крови. При атокачес-
твенной форме содержание билирубина в крови увел№швается очень быстро
и достигает максимальных величин уже на 3—5-й день от начала появления
желтухи. Особое значение имеет быстрое увеличение в сыворотке крови уровня
неконъюгированного билирубина. В результате этого отношение количества
свободного билирубина к содержанию конъюгированной фракции приближает¬
ся к единице, иногда бывает и больше единицы, в то время как у больных с тя¬
желой формой без развития массивного некроза печени этот показатель всегда
меньше единицы. Однако его величина имеет прогностическое значение только
в случаях высокого содержания общего билирубіша в сыворотке крови; при этом
обязательно следует учитывать и выраженность клинической картины.Для злокачественной формы характерна и билирубин-фермснтная диссо¬
циация — гфи высоком содержании в сыворотке крови биііирубина отмечается
снижение активности цитоплазматических, митохондриатьных, лизосомальных
и других ферментов. Этот пропесс связан с распадом печеночной паренхимы,
ипоэтому, определяяакгивностьферментовс различнойсубклсточнойлокализащі-
ей, можно установить не только место первичного повреждения структуры гепато-
цита, но и этап, с которого Hap>ineHHH функции клетки становятся необратимыми.
364	Глава 12. Фульминантный (злокачественный) гепатитПо данным нашей клиники, активность всех цитоплазматических, мито¬
хондриальных и лизосомальных ферментов наиболее высока в начале злока¬
чественной формы болезни, в дальнейшем, по мере нарастания симптомов
интоксикации и сокращения размеров печени, активность их быстро снижает¬
ся. При этом динамика падения активности существенно различается в груп¬
пах ферментов, отражающих состояние различных субклеточных структур.
Сущность этого различия в том, что активность лизосомальных ферментов по
мере сокращения размеров печени особенно быстро падает и в периоде глубо¬
кой печеночной комы вообще не определяется, в то время как активность мито¬
хондриальных и цитоплазматических ферментов снижается медленнее, и даже
непосредственно перед наступлением смерти в сыворотке крови определяется
повышенная активность этих ферментов. Наши данные позволяют считать,
что гибель гепатоцитов при злокачественных формах наступает вследствие
истощения ферментных систем лизосом, позднее полностью дезорганизуются
ферментные системы митохондрий, дольше всех сохраняется функциональная
способность цитоплазматического матрикса.Высокоинформативны и показатели липидограммы. У больных со злока¬
чественной формой содержание р-липопротершов, триглицеридов, свободного
и эфиросвязанного холестерина резко снижено. Коэффициент этерификации
холестерина падает. Особенно показательны р-липопротеиды, содержание
которых начинает уменьшаться уже на самых ранних этапах развития массив¬
ного некроза печени, когда клинические проявления и обычные биохимичес¬
кие показатели еще не указывают на особую тяжесть поражения печени.Вспомогательное значение для диагностики злокачественной формы болез¬
ни могут иметь изменения со стороны периферической крови. При злокачес¬
твенных формах >^e на ранних этапах часто отмечается умеренная анемия
микроцитарного характера, прослеживается четкая тенденция снижения коли¬
чества гемоглобина и тромбоцитов. Со стороны белой крови чаще отмечается
лейкоцитоз, более выраженный в прекоматозном периоде; характерен ней-
трофилез с палочкоядерньтм сдвигом (иногда до юных форм и миелоцитов),
лимфопенией и эозинопенией; СОЭ, как правило, снижена.Для ранней диагностики злокачественных форм имеет значение и обнару¬
жение в свободной цирк>'ляции антител против поверхностного антигена —
анти-НВ^. По данным нашей клиники, анти-HBs нередко обнаруживались уже
на ранних этапах злокачественных форм, тогда как при доброкачественном
течении болезни они выявлялись не ранее чем на 2-3 мес от начала гепатита.СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ1.	Адо Л Д. Проблема повреждения клетки в современной патологической физиологии //
Пат. физиолог, и эксперим. терапия. — 1972. — № 6. — С. 12-20.2.	BjiaduMupoe Ю.А., Арчаков AM. Перекисное окисление липидов в биологических
мембранах. — М., 1972. — 205 с.3.	Лужников Е.Ф., Шапиро Н. А. Аутолиз. Морфология и механизмы развития.—
М., 1974.-212 с.
Глава 12. Фульминантный (злокачественный) гепатит	3654.	Ивашкин В. Т. Болезни печени и желчевыводяших путей, — М.: ООО «Издательский
дом», 2002, — 365 с.5.	Шерлок Ш., ДулиДж. Заболевания печени и желчных путей. — М.; ГЭОТАР-Медиа,
1999.- 864 с.6.	Mas А., Rodes J. Fulminant Hepatic РаІІше // Lancet. — 1997. —V. 349. — P. 1081—1085.7.	Hqffnagle J.H., Carithers R.L., Shapiro C., AscherN. Fulminant Hcpatic Failure / Summary
of a Workshop I j Hepatology. — 1995. — V. 21. — P. 240-252.8.	Mendel L, Matteis М., BertinC. et al. Fulminant Hepatitis in Neonates with Human
НсфЄ8Уіги5 6 Infection // Pediatr. Inf. Dis. J. — 1995. — V. 14, — N. 11. — P. 993-998,9.	Asahina Enomoto IV., Ogura Y. et al. Complete Nucleotide Sequences of Hepatitis В
Viras Genomes Associated with Epidemic Fulminant Hepatitis // J. Med, Virol. — 1996. —
V.48.- P 171-178.10.	StemeckM., Gunther S., Santantonic T. ei al. Hepatitis В Virus Genomes of Patients with
Fulminant Hepatilis // Hepatology. — 1996. — V. 24. — P. 3003-3006,11.	Fiogren E., Bengtson S., Knutsson M. et al. Rccent High Incidence of Fulminant Hepatitis in
Samara, Russia: Molccular Analysis of Prevailing Hepatitis В and D virus Strains // S. Clin.
Microbiol. - 2000. - V 38. - N. 9. - P 3311-3316.[2. Fetrosillo N., TppoiitoG., Solforosi L. ct al. Molecular Epidemiology of an Outbreak
of Fulminant Hepatitis В //J. Clin. Microbiol. — 2000. — V, 38. — N. 8. — P. 2975-2981.13.	Sato Sh., Suziki K., Akahane Y. et al. Hepatitis В Virus Strains with Mutations in the Core
Promoter in Patients with Fulminant Hepatitis // Ann. Interual. Med. — 1995. — V. 122. —■
R 241-248.14.	Baumert T.F., Liang 7.У. Two Core Promoter Mutation Identified in a Hepatitis В Virus
Strain Associated with Fulminant Hepatilis Result in Enhanced Viral Replication // J. Clin.
Invisst. - 1996. - V. 96. - N. 10. - R 2269-2276.15.	Попиванова И.И., Иванова E. Г., Васильева П.П. и др. Наш опыт влечении эндоген¬
ной печеночной комы // Инфекционные болезни в практике терапевта. - Харьков,
2001. - С. 215-217.16.	Rizzetto М., SmedileA. Hepatilis D. // Diseases of the Liver. — Lippincott: Williams and
Wilkins, 2002. - R 863-875.\1. SmedileA., Farci P., VermeG. et al. Influence of Delta Virus Infection on Severity
of Hepatitis В11 Lancet. - 1982. - N. 2. - R 945-947.18.	Govindarajan S., Chin K., RedekerA. ct al. Fulminant В Viral Hepatitis: role of Delta Agent 11
Gastroenterology. — 1984. — V 86. — P. 1417-1420.19.	MUiamil F.G., llu K.Q., Yu C.H, et al. Detection of Hepatitis С Virus with RNA Polymerase
Chain Reaction in Fulminant Hepatic Failure // Hepatology — 1995. — V. 22. — N. 5. —
R 1379-1386.20.	Hussaini S.H., Skidmore S.J., Richardson P. Severe Hepatitis E Infection During Pregnancy//
J. Viral Hepatitis. — 1997. — V. 4. — N. 1. — R 51—54.
Глава 13ПЕЧЕНОЧНАЯ КОМАПеченочная кохча, по современным представлениям, возникает в результа¬
те влияния на мозг многочисленных токсичных веществ, накапливающихся
в крови при нарушении функций печени.В механизме развития печеночной комы много спорных и не до конца изу¬
ченных вопросов. Неизвестны конкретные токсичные метаболиты, вызываю¬
щие поражение мозга; неясно также, образуются они непосредствспно в самой
печени при ее распаде или поступают из кишечника, или возникают в самом
мозге.Принято различать эндогенную исчеиочн>то кому, развивающуюся вследствие
острого или подос'ірого массивного или субмассивного некроза печени (распад-
ная печеночная кома), и экзогенную печеночную кому, возникающую у больных
с циррозом печени из-за анастомоза между аортаїьной и полой веной, в резуль¬
тате чего становится возможным поступление токсичных веществ из кишечника
в общий кровоток в обход ПСЧЄ1Ш (портокавалъная печеночная кома).Многие авторы вьщеляют также смешанную печеночную кому, возникаю¬
щую как в результате распада печеночной паренхимы, так и за счет проник¬
новения токсичных веществ из кишечника по портокавальным анастомозам
в обход печени. Такая кома может развиться в случае прогрессирования некро¬
за или же при повторном заражении больных гепаготропным вирусом.ЗНАЧЕНИЕ АММИАКА И ДРУГИХ ПРОДУКТОВ БЕЛКОВОГО ОБМЕНАБольшинство авторов в патогенезе печеночной комы признают ведущую
роль аммиака и продуктов белкового обмена. Впервые на участие амми¬
ака в патогенезе печеночной комы указал Е. Frerichs (1851), отметивший
повышенную раздражительность у людей после приема карбоната аммония.
Решающее значение в формировании этой гипотезы сыграли классические
опыты И.П. Павлова (1893), который с помощью фистулы Экка, выключаю¬
щей нечень из системы кровообращения, показал, что у собак после операции
развивалось гяже.ііое токсическое состояние с такими характерными симпто¬
мами, как атаксия, слепота, потеря чувства боли, повышенная возбудимость,
судороги. В крови при этом резко нарастал уровень аммиака.В дальнейшем бьыо показано, что у пациентов с заболеванием печен^т
обычно повышен уровень аммиака в крови и что прием такими больными с пи¬
щей белка или других азотистых продуктов приводит к появлению симптомов
нарушения функций ЦНС.
Глава 13. Печеночная кома	367Увеличение содержания аммиака в крови при заболевайvihx печени, особен¬
но в периоде печеночной комы, отмечали многае исследователи. Указывалось,
что аммиачная интоксикация служит одним из важнейших факторов, опреде¬
ляющих наступление печеночной комы,В печени происходят все основные реакции, в процессе которых может
связываться аммиак; гл\т^аминообразование, восстановительное переаминиро-
вание а-кетоглутаровой и пировиноградной кислот, синтез карбомилфосфата
и ацетиласпараги новой кислоты.Основной источник аммиака в организме — ЖКТ, щс аммиак образуется
при распаде всех азотсодержащих веществ — белка пищи, крови, бактериаль¬
ных клеток и др. Аммиак может образовываться в стенке желудка (из мочевины,
под влиянием урсазы); в почках (в результате дезаминирования аминокислот,
прежде всего гл>тамина); в печени (при окислительном дезаминировании ами¬
нокислот); в мышцах (при их работе за счет распада глутамина, амадных групп
белков); в мозговой и нервной ткани (в процессе их функционирования).В нормальных условиях после всасывания в кишечнике аммиак поступает
в печень, где 90% его захватываются в орнитиновый цикл и превращаются
в мочевину. Большая часть мочевины выводится через почки, небольшая
часть экскретируется в кишечник. Аммиак, не включенный в цикл мочеви¬
ны, связывается глутаминовой кислотой с образованием глутамина. Этот
механизм нейтрализации аммиака имеет исключительно большое значение.
Высказывае тся мнение, чіо он становиїся первичным этапом обезвреживания
аммиака (общим д;ія всех животных тканей); синтез же мочевины можно рас¬
сматривать как конечный процесс усфанения аммиака.С^тцествуют и другие пути нейтрализации аммиака в живом организме:
связывание его с кетокислотами (кетоглутаратом) путем простого восстанови¬
тельного аминирования или путем переаминирования, связывание аммиака
с пировиноградной кислагой, синтез ацетил аспарагиновой кислоты и др.Таким образом, здоровый человек располагает весьма совершенными
механизмами связывания и выведения токсичного аммиака. В тех же случаях,
когда образование аммиака резко повышается или нарушаются процессы его
связывания, он может накапливаться в тканях показывать повреждающее
влияние на ЦНС.Причину гипераммониемии при печеночной коме многие авторы видят
в нарушении связывания эндогенно образующегося аммиака в системе моче-
винообразования (орнитиновый цикл), недостаточном синтезе глутамина,
замедлении процессов дезаминирования в почках, мышцах, а также в усилен¬
ном всасывании аммиака из кишечника, где он образуется под влиянием гни¬
лостной микробной флоры.Проникновение аммиака из крови в спинномозговую жидкость и мозг свя¬
зано с градиентом pH между кровью и мозгом. Состояние алкалоза у больных
с печеночной комой способствует увеличению содержания свободного аммиа¬
ка, который, будучи хорошо растворим в липидах, легко преодолевает мембра¬
ны, разделяющие различные биологические среды.
368	Глава 13. Печеночная комаПринято считать, что повышение концентрации свободного аммиака
приводит к изменению физико-химических свойств белков мозговой ткани
путем угнетения цикла Кребса и тканевого дыхания. Предполагают также,
что аммиак угнетает синтез ацетилхолина, подавляет окисление НАДН2,
нарушает синтез макроэргических соединений. Некоторые авторы отмечали
нестрогую корреляцию между уровнем аммиака в крови и тяжестью состоя¬
ния больного.Таким образом, вопрос о значении аммиака в патогенезе токсикоза и пече¬
ночной комы при вирусном гепатите нельзя считать окончательно решенным.
Сомнения возникают, во-первых, потому ч'го не всегда определяется корре-
.ияция уровня аммиака в крови, спинномозговой жидкости и мозговой ткани
с глубиной энцефалопатии, а во-вторых, многочисленные попытки вывести
больных из состояния печеночной комы путем удаления (метод диализа) или
связывания аммиака (назначение глутаминовой кислотьт, глутамина и др.) не
увенчались успехом.Для эндогенной печеночной комы, в отличие от экзогенной, характерно
накопление в крови не аммиака, а других продуктов белкового обмена — ами¬
нокислот, их метаболитов, и в первую очередь — фенолов и индоловых соеди¬
нений.На первый взгляд кажется очевидным, что кома возникает в результате
накопления в крови токсичных метаболитов, то есть в результате устранения
печени из обмена веш,еств. Однако попытки связать печеночную кому с кон¬
кретными токсичными метаболитами до настоящею времени не увенчались
П0.11НЫМ успехом.Результаты проведенных нами исследований показали, что в патогенезе
печеночной комы имеет значение накопление в крови свободных аминокис¬
лот, По нашим данным, при фульминантном гепатите в сыворотке крови паци¬
ентов содержание аминокислот всегда высокое.Так, в прекоматозном периоде обшее их количество достигает 1,2 г/л (при
норме 0,24 г/л). По мере ухудшения общего состояния, нарастания симптомов
интоксикации, ухудшения функциональных проб содержание аминокислот
растет и в коматозном периоде достигает в среднем 2,08+0,16 г/л. Количество
таких аминокислот, как триптофан, фенилаланин, гистидин, аргинин, лизин,
в 10—40 раз превышает норму. Суточная экскреция свободных аминокислот
в коматозном периоде понижается за счет резкого уменьшения диуреза.Поскольку соотношение аминокислот в плазме крови характеризуется
более постоянными величинами, чем их абсолютное количественное содер¬
жание, представляется целесообразным учитывать их процентное содержание
в плазме (табл. 13.1).Как видно из представленных данных, в остром периоде вирусного гепатита
гипераминоацидемия обусловлена неодинаковой степенью повышения уровня
аминокислот, то есть выявляется дисаминоацидемия за счет преимуществен¬
ного увеличения содержания триптофана, фенилаланина, гистидина, цистина
и в меньшей степени — лизина. Вместе с тем содержание серина и валина с ме¬
тионином при всех формах болезни снижено.
Глава 13. Печеночная кома369Таблица 13.1Содержание аминокислот в сыворотке крови при различных формах вирусного гепатита
у детей в остром периоде заболевания (%)АминокислотаФормазлокачественная
с летальным исходомтяжелаясредне¬тяжелаялегеаяЗдоровыедетиЛейтщи2,702,215,163,404,04Фенилаланин3,804,525,635,380,85Валинметионин7,008,164Л8,699,55Триптофан9,7010,417,365,001,59Тирозин3,103,623,033,783,30Аланин9.4010,4611,0011,8111,77Треонин2,902,854,824,173,96Глутаминовая5,105,298,408,316,17Глицин4,003,166,837,035,47Серин5,303,806,216,1912,93Аспарагиновая9,509,5511,368,2911,18Глутамин12,009,773,083,5310,25Арганиин7,907,533,494,974,00Гистидин4,506,136,235,211,63Лизин10,109,208,869,998,34Цистин3,903,263,634,21СледыПри злокачественной форме, кроме того, понижено содержание лейцина,
треонина, аланина, глутаминовой кислоты, глицина и повышено содержание
глутамина и аргинина. Нарушение соотношения неодержання отдельных
аминокислот могут ограничить синтез белков вследствие не только дефицита
какой-либо незаменимой аминокислоты, но и относительного избытка дру¬
гой, так как потребление аминокислот для синтеза белка происходит в тех же
количественных соотношениях, в которых эти аминокислоты входят в состав
данного вила белка.При вирусном гепатите чрезмерное увеличение содержания триптофана,
фенилаланина, гистидина и других аминокислот, надо полагать, не только не
усиливает синтез белка, но и приводит к особой направленности обмена этих
аминокислот, в частности к усилению их декарбоксилирования, с образовани¬
ем из гистидина гистамина, из тирозина — тирамина, параоксифенилпирови-
ноградной кислоты, из глутаминовой кислоты — у-аминомасляной кислоты
и др. Все эти метаболиты биологически активны и наряду с другими вещест¬
вами могут участвовать в патогенезе печеночной комы. Например, основная
масса триптофана, не использованного в синтезе белка, подвергается ряду
окислительных, гидролитических и других изменений с образованием мно-
жественньос промежуточных продуктов, среди них кинуренин, ксантуреновая
370	Глава ІЗ, Печеночная комакислота, оксиантраниловая кислота, 5-гидрокситриптофан; при повышении
их концентрации в крови они могут оказывать общее токсическое действие.По нашим данным, чрезмерное повышение в крови уровня триптофана при
вирусном гепатите может способствовать накоплению токсичных метаболитов
триптофанового обмена.Токсичные продукты мотуї образовываться и в результате обменных превра¬
щений фенилаланина, метионина, цистина и других аминокислот. Так, напри¬
мер, обмен фенилаланина может осуществляться с образованием токсичїіой
фенилпировиноірадной кислоты, с послед>тощим синтезом фенилацетилглута-
мина. При тяжелых формах вирусного гепатита вследствие недостатка глутамина
происходит значительное накопление токсичного фенилпирувата.Есть мнение, что в условиях снижения интенсивности реакции переме-
тилирования смещается центр тяжести обменных превращений метионина
в сторону образования метионинмеркаптана, мстионинсульфата, метионин-
сульфоксида, дающих характерный запах, определяемый у тяжелобольных
с патологией печени. Предполагается также токсическое влияние на ЦНС
мстионинсульфоксида, чье содержание при коме резко возрастает.Особого внимания заслуживают обменные превращения глутаминовой
кислоты, глутамина и нейтрализация токси'шого аммиака. Как показывают
наши исследования, у здоровых детей содержание глутамина по отношению
к другим аминокислотам составляет 10,7%, а глутаминовой кислоты — 6,4%.
Коэффициент отношения содержания глутамина к глутаминовой кислоте
у здоровых равен 1,67. При легких и среднетяжелых формах востром пери¬
оде заболевания это соотношение резко изхменяется в сторону уменьшения
содержания глутаминовой кислоты и увеличения содержания глутамина, в ре¬
зультате чего коэффициент понижается до 0,36. При злокачественной форме
в коматозном периоде отмечается обратная зависимость, то есть процентное
содержание глутамина начинает увеличиваться, а глутаминовой кислоты —
понижаться, в результате соотношение повышается до 2,3.Можно полагать, что увеличение содержания глутамина при фульминан-
тном гепатите связано с усилением реакции связывания свободного аммиака
с глутаминовой кислотой. В норме образовавшийся при этом глутамин вновь
распадается в клетках почечных канальцев или в печени до глутаминовой
кислоты и аммиака, причем последний выделяется почками с мочой в виде
аммонийных солей или вовлекается в печени в орнитиновый цикл с образо¬
ванием мочевины. По нашим данным, у больных со 3jioKa4ecTBeHHoft формой
в коматозном периоде концентрация свободного аммиака превышает норму
в 2—5 раз, а содержание мочевины умеренно снижено. Вследствие резкого
\т^іеньшения диуреза выведение токсичного аммиака через почки, как и вов¬
лечение его в орнитиновый цикл, затрудняется, а поэтому он, возможно,
находится в крови в связанном состоянии, в виде нетоксичного глутамина,
аргинина и других аминов.В отличие от тяжелых форм, при легких и среднетяжелых формах гепатита
концентрация свободного аммиака в крови не увеличивается, синтез мочеви¬
ны не нарушается и функция почек вполне удовлетворительна. В этих условиях
Глава ІЗ, Печеночная кома	371нейтрализация и выведение токсичного аммиака идут обычными путями. Этим
можно объяснить низкий коэффициент отношения глутамина к глутаминовой
кислоте при более легких формах гепатита.Как известно, в основе нарушений белкового обмена при вирусном гепатите
лежит патология ферментных систем, определяющих ход обменных реакций.
У всех наблюдавшихся нами больных в сыворотке крови отмечалось повы¬
шение активности основных ферментов персаминирования аминокислот —
глуїамииошавелевоуксусной и глутаминопировиноградной трансаминаз; в то
же время у больных в коматозном периоде активность ферментов резко падала,
что, скорее всего, указывает на истош,ение ферментных систем гепатоцитов.
Именно в этом периоде заболевания наблюдается наиболее выраженная гипер-
аминоацидемия.Таким образом, в патогенезе печеночной комы важную роль ифают нару-
тиения межуточного звена обмена белков. Сущность этих нарушений прежде
всего в том, что в результате выхода из гепатоцитов основных ферментов пере-
аминирования и окислительного дезаминирования и снижения биоэнергети¬
ческого погенциала клетки нарушаются процессы синтеза белка. В сыворотке
крови уменьпіается содержание протромбина и сложных белковых комплексов
с одновременным увеличением содержания почти всех аминокислот, и прежде
всего — триптофана, гистидина, фенилалаш-піа, цистина и лизина, а при зло¬
качественной форме гепатита — еше аргинина и глутамина.Чрезмерное повышение содержания отдельных аминокислот сопровож¬
дается нарушением их переаминирования и дезаминирования, а также усиле¬
нием декарбоксилирования. Вследствие этого образуются и накапливаются
в крови многочисленные промежуточные продукты обмена: аммиак, гистамин,
тирамин, метионинсульфоксид, ароматические оксикислоты, производные
фенола и другие вещества, оказывающие при повышенной концентрации
токсическое действие на ЦНС и сосуды. Есть все основания полагать, что эти
метаболиты принимают непосредственное участие в патогенезе печеночной
комы, геморрагического синдрома и, возможно, служат (нараду с промежуточ¬
ными продуктами обмена) причиной смерти.ЗНАЧЕНИЕ НАРУШЕНИИ КИСЛОТНО-ОСНОВНОГО
И ВОДНО-ЭЛЕКТРОЛИТНОГО РАВНОВЕСИЯПо данным литературы, у больных с печеночной комой обнаруживаются
существенные сдвиги в кислотно-основном и водно-электролитном равно¬
весии. Однако сведения разных авторов о сущности этих сдвигов противоре¬
чивы. Большинство полагают, что у пациентов с фульминантным гепатитом
вследствие накопления в крови пировинофадной, молочной и других кислот
развивается метаболический ацидоз, Однако некоторые авторы у больных с пе¬
чено чііой комой находили дыхательный алкалоз,В изменении водно-минерального обмена при вирусном гепатите играет
роль комплекс факторов: нарушение функции печени и почек, изменение тка-
372	Глава 13. Печеночная команевой гидрофильности, онкотического давления и возникновение сердечно¬
сосудистой недостаточности.Предполагают, что потеря внеклеточного калия приводит к выходу ионов
из KjTCTOk, в частности из ганглиозных клеток мозга; в клетку поступают ионы
водорода и натрия. Возникает так называемый гипокалиемический внеклеточ¬
ный алкалоз в сочетании с внутриклеточным апидозом.Состояние алкалоза усиливает токсическое действие аммиака, так как при
увеличении pH раствора нарастает концентрация свободного аммиака, легко
проходящего через гематоэнцефалический барьер, клеточные и субклетотаые
мембраны и оказывающего токсическое влияние. Повышение концентрации
аммиака в крови стимулирует деятельность дыхательного центра с последую¬
щей гипервентиляцисй и развитием дыхательного алкалоза.Таким образом, складывается впечатление, что для массивного некроза
печени и печеночной комы характерно развитие внутриклеточного и внекле¬
точного метаболического ацидоза с гипокалием ией и гипернатрием ией.Результаты наших исследований показали, что у большинства больных с
фулъминантным гепатитом как в начальном периоде, так и в состоянии прекомы
и печеночной комы отмечается метаболический аиидоз, реже — респираторный
алкалоз и лишь в единичных случаях показатели кислотно-основного состояііия
на протяжении всею заболева^шя остаются в пределах нормальные значений.На метабол№іеский характер ацидоза указывают снижение содержания стан¬
дартных бикарбонатов (SB), истинных бикарбонатов (АВ), а также буферных
оснований (ВВ) и сдвиг pH в сторону кислой реакции. Снижение показателя
BE (избыток оснований) свидетельствует о накоплении в крови недоокислен-
ных продуктов обмена — органических кислот, чья суммарная концентрация
оказывается повышенной в 2—4 раза, а пировиноградной кислоты — в 3—5 раз.
Одновременно у всех больных с печеночной комой значительно снижаются
ш;елочной запас цельной крови, содержание общего белка и гемоглобина
(табл. 13.2). Однако, несмотря на значительное накопление khcju>ix продуктов
и истощение буферных систем крови, метаболический ацидоз почти у всех
больных остается компенсированным (pH 7,35-7,38) или субкомпенсирован-
ным (pH 7,25-7,34) и только в единичных случаях бывает декомпснсирован-
ным (pH меньше 7,24). У таких больных отмечается снижение уровня стандар¬
тных бикарбонатов плазмы (до 15—17 ммоль/л), буферных оснований крови
(до 33—39 ммоль/л), а избыток кислот составляет 19,6±3,0 ммоль/л, что почти
в 4 раза превышает норму.Оценивая эффективность легочной компенсации метаболического ацидоза
по степени смещения pH и СО2 в крови, можно отметить, что метаболический
ацидоз частично или полностью компенсируется путем усиления легочной вен¬
тиляции и выведения углекислоты. Клинически это выражается в появлении
токсической одышки с одновременным падением в плазме крови парциально¬
го давления углекислоты. Эта так называемая компенсаторная алкалитическая
реакция у некоторых больных с печеночной комой способствует развитию
вторичного дыхательного алкалоза: pH крови повышается до 7,55-7,63, а рСОг
снижается до 3,59 кПа.
Глава ІЗ. Печеночная кома373Таблица 13.2Средние показатели кислотно-основного состояния у больных со злокачественной формой
гепатита В, с печеночной комой и последующим летальным исходомПокаэате.1ьЗлокачественная
форма,
печеночная комаЛегкаяформаЗдоровыедетиpH крови7,33+0,0027,37±0,0057,4±0,006рСОз, кПа3,72±0,174,89±0,465,02±0,09BE, ммоль/л-7,3±0,50-3,2+0,26-1,4±0,24Стандартные бикарбонаты, ммоль/л18,7±0,3021,3±0,2023,4+0,23Буферные основания, ммолъ/л39,9+0,8044,2±0,4847,7±0,50Истинные бикарбонаты, ммоль/л19,1±0,6023,5+0,2121,0+0,20Щелочной запас крови, ммоль/л63,05±5,2081,2±1,17102,0±1,40Гемоглобин, ммоль/л6,5±0,57,38±0,18,18±0,08Органические кислоты крови, ммоль/л19,6±3,007,4±0,395,6±0,44Общий белок крови, г/л49,5±1,860,1+0,7059,8±1,2pH мочи6,6+0,206,5+0,106,4±0,19Титрационная кислотность мочи,
мл 0,1 н, NaOH41,5+7,2104,4±15,1083,6±14,7Концентрация аммиака мочи, моль7,005±0,663,86±0,582,9+0,35Суточное количество аммиака в моче,
ммоль/сут13,02+1,7534,9+3,9020,2±2,30Органические кислоты, ммоль/сут2,4±0,406,07±0,702,6±0,17Пируъат крови, ммоль/л0,34+0,030,15+0,040,08±0,00Изучая почечные механизмы, связанные с регуляцией кислотно-основного
состояния, мы установили, что, несмотря на высокую концентрацию орга¬
нических кислот в крови, pH мочи и ее титрационная кислотность у больных
с печеночной комой остаются в пределах возрастной нормы. Концентрация
аммиака в моче высокая, но суточная его экскреция, как и экскреция органи¬
ческих кислот, остается в пределах нормы или даже снижается, в то время как
у больных с благоприятным течением заболевания отмечается резкое увеличе¬
ние суточной экскреции органических кислот и аммиака (см. табл. 13.2). Эти
данные позволяют считать, что при эндогенной печеночной коме вьщеление
кислых продуктов обмена нарушается вследствие резкого снижения диуреза.Таким образом, печеночная кома сопровождается различными нарушениями
кислотно-основного состояния: чаще бывает метаболический ацидоз, реже —
респираторный алкалоз, у единичных больных ra^cлoтнo-ocнoвнoe состояние
на протяжении всего заболевания остается ненарушенным.Причинами развития метаболического ацидоза у большинства больных
с эндогенной печеночной комой становятся накопление в крови недоокислен-
ных продуктов обмена, в том числе органических кислот, снижение буферной
374Глава 13. Печеночная комаемкости крови за счет уменьшения содержания общего белка и гемоглобина,
истощение щелочных компонентов буферных систем крови (карбонатной,
фосфатной и др.) и недостаточность почечных механизмов по нейтрализации
кислых продуктов обмена.В ответ на метаболический ацидоз в организме больных с печеночной комой
возникает компенсаторная «алкалитическая реакция», возможно, связанная
с накоачением в крови аммиака, оказывающего возбуждающее воздействие на
дыхательный центр и приводящего к гипервенти-тяции. Эти изменения у неко¬
торых пациентов с печеночной комой способствуют выравниванию pH крови
и даже сдвигу pH в сторону а,ікалоза.Как видно из табл. 13.3, на высоте интоксикации отмечается сгущение
крови с одновременным увеличением количества внутриклеточной жидкости,
на что указывают повышенный показатель гематокрита, увеличение объема
эритроцита и снижение в нем концентрации гемоглобина (при почти неизмен¬
ном среднем содержании гемоглобина).Таблица 13.3Средние показатели водно-электролитного обмена у больных со злокачественной формойгепатита В и печеночной комойПоказательПеченочнаякомаЛегкаяформаЗдоровыедетиКалий плазмы, ммоль/л5,64+0,203,98±0,113,94±0,05Натрий плазмы, ммоль/л131,0±4,14134,1±1,96138,6+0,61Калий эритроцитов, ммоль/л?,8±1,2099,1+0,5499,1+0,66Натрий эритроцитов, ммоль/л28,91±1,1016,2±0,6313,9±0,32Гематокрит, %45,8+1,6639,3±0,6236,8±0,43Средняя концентрация гемоглобина
в отдельных эритроцитах, %21,1±0,9530,2±0,4636,4±0,44Средний объем отдельных эритроцитов, м-138,7±5,03100,5+1,6077,4+0,91Среднее содержание гемоглобина в отдельных
эритроцитах29,3+1,3030,5±0,4528,2±0,27Количество эритроцитов в крови, млн/л3,06х1012±0,26x10^23,91х10’2±0,08x10^24,75х10‘Ч0,06х10'2Калий мочи, ммолъ/сут8,9+4,3025,8±3,0635,8±2,30Натрий мочи, ммоль/сут14,4±3,983,9±9,10118,7+7,4Диурез, л0,205^0,0481,081±0,1200,832±0,057Переход жладкости в клетки сопровождается патологическим перераспреде¬
лением электролитов между клеткой и внеклеточной средой. Сущность этого
перераспределения втом, что у 100% больных в клетках увеличивается содер¬
жание натрия и уменьщается содержание калия, а в плазме крови выявляются
гипонатриемия (у 68,8%) и гиперкалиемия (у 84,6%). Экскреция электролитов
с мочой у всех больных резко уменьщается.
Глава 13, Печеночная кома	375В наших исследованиях у детей с особенно высокой концентрацией натрия
в эритроцитах в клинической картине печеночной комы постоянно обнару¬
живаются олигурия, вачохь до анурии, гипертермия ипастозность тканей.
Экскреция натрия с мочой у этих детей была особенно резко понижена (до
1,74ммоль/сут), У детей с резко повышенной концентрацией калия в плазме
(до 6-8 ммоль/л) и пониженным содержанием калия в эритроцитах (до 81,4-
90,0 ммоль/л) отмечались тахикардия и более выраженный геморрагический
синдром. Хотя количество мочи и уменьшалось, анурии не наступало.Таким образом, наши данные позволяют считать, что при печеночной коме,
развивающейся у больных с массивным некрозом печени, выявляется клеточ¬
ная гипергидратация, и потери электрошгюв с мочой не происходит. Последние
задерживаются в организме и перераспределяются между внеклеточной средой
и клеткой, в результате чего в клетках отмечается различной степени выражен¬
ности гипернатриемия с гипокалиемией, а во внеклеточной среде у большинс¬
тва больных — гиперкалиемия с гипонатриемией. Клиническими признаками
этих нарушений служат такие симптомы печеночной комы, как адинамия,
гипотония, тахикардия, гипертермия, судороги и потеря сознания.Надо полагать, что в механизме нарушения водно-электролитного обмена
у больных с печеночной комой большое значение имеет «выпадение» регулирую¬
щего влияния печени на элекгропитный баланс через гипофизарно-надпочечни-
ковуюсистему,а такжедистрофическиеизмененияэпителияканальцевпочеки мас¬
совая гибель гепатоцитов с высвобождением внутриклеточного калия и натрия.Наряду с этим можно допустить, что гипернатриемия в условиях метаболи¬
ческого ацидоза направлена на нейтрализацию кислых продуктов, усиленно
образующихся вследствие нарушенного метаболизма в клетке. Это предполо¬
жение согласуется с известным положением о том, что извлечение натрия из
фосфатного буфера происходртт в дистальных канальпах путем превращения
двухосновного фосфата в одноосновной в процессе реакции с угольной кис¬
лотой. Образующийся при этом бикарбонат натрия реабсорбируется в кровь,
а одноосновной фосфат выделяется с мочой. Благодаря этому механизму реак¬
ция мочи становится кислой.Другим механизмом, направленным на сбережение натріія в организме,
является освобождение его с последующей реабсорбцией из соединений со
слабыми органическими кислотами и выведением их в свободном состоянии.
Этот процесс осуществляется в эпителии почечных канальцев под влиянием
карбоангидразы. Кроме того, при гепатите натрий и калий вытесняются из орга¬
нических кислот аммиаком, на что указывает резкое увеличение концентрации
аммонийных солей в моче. Следовательно, задержка натрия и калия в условиях
метаболического ацидоза способствует восстановлению буферных систем крови;
она направлена на нейтрализацию кислых продуктов (ионов водорода), усилен¬
но образующихся в результате нарушения метаболизма в клетке.При тяжелых формах вирусного гепатита задержка почками электролитов
приводит к патологическому перераспределеш^ю их между клетками, межкле¬
точным пространством и плазмой крови, чему способствует тотальное повыше¬
ние проницаемости клеточных мембран. Движение натрия по градиенту концен¬
376	Глава 13. Печеночная коматрации в клетки и вытеснение из клеток калия в биоэнергетическом отношении
нефизиологичны, поскольку это приводит к торможению окислительного фос-
форилирования и усилению внутриклеточного ацидоза, что сопровождается
усиленным образованием недоокисленных продуктов (молочной, пировиног-
радной, а-кетоглутаровой и других кетокислот). Создается порочный круг.Проведенные исследования позволяют считать, что при эндогенной пече¬
ночной коме у детей чаще всего развивается метаболический ацидоз, реже —
респираторный алкалоз, в единичных случаях кислотно-основное состояние
остается в пределах нормальных колебаний. Сдвиги в кислотно-основном
состоянии сопровождаются задержкой жидкости и электролитов в организме
с перераспределением последних между клеткой и межклеточным пространс¬
твом. Сущность такого перераспределения втом, что в клетках увеличива¬
ется содержание натрия и уменьшается содержание калия с одновременным
увеличением содержания в плазме калия и уменьшением содержания натрия.
В результате замещения внутриклеточного катиона калия натрием развивается
внутриклеточная гипергидратация, в клетках усиливается ацидоз и происходит
разобщение оиіслительного фосфорилирования. В этом, вероятно, основное
значение нарушений водно-электролитного обмена и кислотно-основного
состояния в патогенезе печеночной комы, развивающейся у пациентов с мас¬
сивным или субмассивным некрозом печени.ТОКСИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА СЫВОРОТКИ КРОВИПоиски «главных» токсичных метаболитов (или метаболита) пока не увен¬
чались успехом. В настоящее время ни один из метаболитов не может бесспор¬
но считаться причиной печеночной комы.Наши исследования и данные литературы убеждают в том, что связывать
развитие печеночной комы при массивном некрозе с накоплением в крови
токсичного аммиака и других токсичных метаболитов, а также с нар^тпениями
водно-электролитного обмена не приходится. Известно, что печеночная кома
у больных с массивным некрозом печени, особенно при матниеносном ее
течении, может возникать еще при нерезко выраженных метаболических нару¬
шениях, но всегда при быстром уменьшении размеров печени. Это заставляет
думать о наличии какого-то вещества, высвобождающегося из распадающейся
печеночной паренхимы.В литературе можно найти лишь общие указания на возможность «печеноч¬
ной» аутоинтоксикации. Так, еще в работах Е.С. Mason et al. (1931, 1935) было
показано, что введение подопытным животным аутолизированной ткани пече¬
ни приводит к гибели животных при явлениях аутоинтоксикационного шока.
Все авторы указывают, что при развитии некрозов печени выявляется неизвес¬
тное токсичное вещество с ярко выраженным нейротропным действием и что
этот агент не связан с бактериальной флорой.Большим шагом вперед в изучении «печеночной» аутоинтоксикации стали
исследования Э,И. Гальперина с соавт. По их данным, у собак после перевязки
Глава ІЗ. Печеночная кома	377сосудов одной или нескольких долей печени, обеспечивающей возникновение
распространенных некрозов печеночной паренхимы, закономерно возникает
состояние ступора и нередко наступает летальный исход. Экстракты, приготовлен¬
ные из ткани перевязанных долей печени через 9-18 ч после операции, вызывали
летальный исход у большинства мышей, в то время как экстракты, приготовлен¬
ные из неповрежденной ткани печени, токсическим свойством не обладали —
все мыши после введения им гомогенизированной ткани оставались здоровыми.
Эти данные весьма убедительно показывают, что возникновение токсичнос¬
ти крови связано с развитием некротических изменений в паренхиме печени.Для определения токсических свойств сыворотки крови мы использовали
метод тканевых культур'.По методу гемокультур кусочки лейкоцитарной пленки здорового человека
культивируют методом висячей капли на гепаринизированной плазме человека
и кролика. Показателем биологической активности изучаемых сывороток слу¬
жит величина зоны миграции вокруг культур после 18-часового пребывания их
в термостате при 37 °С. Зоны миграции проектируются на бумагу при помощи
рисовального аппарата и гшаниметрируются. Контролем служат культуры той
же лейкоцитарной пленки, к питательной жидкости которой прибавляют вмес¬
то сыворотки крови раствор Рингера. Миграцию опытной культуры вычисляют
по отношению к контрольному показателю, принятому за 100. Цифры 100
и выше, характеризующие стимуляцию миграции, обозначают знаком «+»,
цифры ниже 100 (подавление миграции) —• знаком «—».Исследования проводились у 45 больных вирусным гепатитом. Легкая
форма была у 20 детей, среднетяжелая — у 23, тяжелая с переходом в злокачес¬
твенную — у 2.Результаты исследования приведены в табл. 13.4 и на рис. 13.1. Они пока¬
зывают, что сыворотка крови у всех больных вирусным гепатитом востром
периоде заболевания оказывает токсическое действие, угнетающее миграцию
лейкоцитов в гемокультурах. Степень токсического влияния тем больше, чем
тяжелее протекает заболевание. Так, при легких формах зона миграции лей¬
коцитов по отношению к контролю была 31,6±3,3%, при среднетяжелой —
41,0±4,3%, у больного со злокачественной формой вначале заболевания —
47%, в коматозном периоде — 72%.У больных с благоприятным течением вирусного гепатита по мере уменьше¬
ния симптомов интоксикации и нормализации функциональных проб печени
токсические свойства сыворотки быстро ослабевали, и уже в постжелтушном
периоде (15-25-й день болезни) у многих пациентов сыворотка крови обладала
способностью стиму.чировать миграцию лейкоцитов. Эти свойства сыворотки
быстро усиливаются, достигая максимальной выраженности в периоде ранней
реконвалесценции (30-40-й день болезни). Следовательно, в крови пациентов,
выздоравливающих от вирусного гепатита, появляются антитела, способные
связывать токсичные вещества, выявляемые в крови на высоте заболевания.* Принцип метода разработан М.Т. Кахетелидзе (1952) лля определения гемопоэтической
активности сыворотки крови.
378Глава 13. Печеночная комаТаблица 13.4ТоЕСИческие свойства сыворотки крови в различные периоды вирусного гепатита
у детей (показатель миграции лейкоцитов по отношеиию к контролю, %)ПериодзаболеванияФормалегкаясреднетяжелаязлокачественнаяРазгар-31,6+3,3-41,0±4,3-47,0Спад-24,5±3,1-26,0±4,6П остжел ТУШНЫЙ+6,6±6,4-4,7±4,5Реконвалесценпия+26,0±8,30+24,0±17,0Печеночная кома-72Есть все основания полагать, что антитоксические свойства сыворотки
крови в периоде реконвалесценции вирусного гепатита, обнаруживаемые
методом гемокультур, обусловлены иммунологической перестройкой орга¬
низма и отражают динамику накопления в крови антител против токсичных
веществ (возможно, печеночного эндотоксина), усиленно образующихся в пе¬
риоде дестр5тсции паренхимы печени.Рис. 13.1. Токсичность сыворотки крови при вирусном гепатите у детей: 1 — средне-
тяжелая форма; 2 — легкая форма
Глава 13. Печеночная кома379СХЕМА ПАТОГЕНЕЗА ПЕЧЕНОЧНОЙ КОМЫТаким образом, результаты проведенных нами исследований и данные лите¬
ратуры позволяют считать, что интоксикация и потеря сознания у пациентов
с массивным и субмассивным некрозом печени возникают в результате накоп¬
ления в сыворотке крови многочисленных церебротоксичных веществ, образую¬
щихся вследствие прогрессирующей функдиональной неполноценности печени
и ауголитического распада печеночной паренхихмы; большое значение имеют
также нарушения кислотно-основного и водно-электролитного гомеостаза.В представленной схеме патогенеза (рис, І3.2) в качестве непосредственной
причины угнетения сознания выступают разобщенные процессы окислительного
фосфорилирования с резким падением синтеза богатых энергией соединений
и, следовательно, снижением биоэнергетического потенциала мозговых клеток.
Этот процесс идет в условиях повышенной проницаемости мембран мозговых
клеток, накопления в субклеточных структурах Na+ и Са^"' и уменьшения содер-МозгВнутриклеШчШи метаболи¬
ческий ацидоз или алкалоз
и нарушение баланса
злеішШІпитовПоступленйЄг^Шіир<а,
фенола, индола, с^с^толаи др. Шшшт 'Рис. 13.2, Патогенез печеночной комы
380	Глава ІЗ. Печеночная комажания калия. Этому способствуют и сдвиг pH мозговых клеток в сторону метабо¬
лического ацидоза (накопление Н--ионов), и явления отека мозга.Важно подчеркнуть, что изменения в мозговой ткани возникают вторично,
под воздействием накапливаюпщхся в крови церебротоксичных веществ, среди
которых на одно из первых мест мы ставим вещества, образующиеся при аутоли¬
зе печеночной паренхимы, и продукты перекисного окисления липидов.Почему среди возможных церебротоксичных продуктов, накапливающихся
в крови при печеночной коме, мы отводим одно из первых мест продуктам
аутолитического распада?Токсикоз и печеночная кома у пациентов с фульминантным гепатитом воз¬
никают в периоде быстрого уменьшения размеров печени и, следовательно,
резкого уменьшения массы органа, что подтверждается и данными патоморфо¬
логического исследования (полное опустошение печеночных долек),продукты аутолитического распада обладают ярко выраженным токсичес¬
ким свойством при ожоговой болезни, остром лучевом поражении, а также при
экспериментальной перевязке долевых сосудов печени. Сущность последних
опытов заключается в том, что при выключении кровообращения в небольшом
участке печени (15—20%) у животных развивается тяжелейшая интоксика¬
ция, напоминающая печеночную кому, и всегда наступает летальный исход,
в то время как при резекции 90% массы печени интоксикация обычно не раз¬
вивается, и все животные выживают (Davidson C.S, et al., 1969).Методом гемокультур нам удалось показать наличие аутоинтоксикации,
возникающей вследствие распада эндогенного белка.Среди церебротоксичных веществ большое значение имеют продукты перекис¬
ного окисления липидов, которые, с одной стороны, выступают в качестве пуско¬
вого механизма, вызывающего повьшіенную проницаемость мембран мозговых
клеток, а с другой — моїуг оказывать и прямое токсическое действие на ЦИС.Церебротоксическим свойством обладают также продукты белкового обме¬
на — фенилпируват, аммиак, параоксифенилпировиноградная кислота, мети-
онинсульфоксид и др.Есть основания полагать, что в патогенезе токсикоза и печеночной комы
большое значение имеют производные ароматических аминокислот — фено¬
лы, образующиеся в кишечнике в результате гидролиза белков и аминокислот
под воздействием микробной флоры.в патогенезе комы у пациентов с массивным некрозом печени определен¬
ную роль играют и нарушения в углеводном и жировом обмене. При тяжелых
формах вирусного гепатита отмечаются пониженная утилизация глюкозы,
накопление в крови пировиноград ной, молочной, а-кетоглутаровой кислот
(Zieve L,, 1966; Zieve L., Davidson E., 1967), низкомолекулярных жирных
кислот (Zieve L., 1966; Linsheer W. et al, 1969; и др.) и желчных кислот
(Громашевская Л.А. и др., 1971). Предполагается, что в основе этих наруше¬
ний лежит дефицит богатых энергией соединений с угнетением цикла Кребса
и р-окисления жирных кислот (Tholen Н., 1972).Чрезмерное накопление в крови продуктов межуточного обмена может
давать церебротоксический эффект. Например, показано, что нарушение декар-
Глава 13. Печеночная кома	381боксилироваїїия пировиноградной кислоты приводит к увеличению содержа¬
ния производных — ацетона и 2, 3-бутиленгликоля, в эксперименте вызываю¬
щих судороги и состояние наркоза (Tholen Н. et al., 1972),Поломки в системе гуморальной регуляции в тяжелых случаях могут закан¬
чиваться нарушениями микроциркуляции в печени с образованием внутрисо-
судистьтх тромбов и возникновением геморрагического синдрома, связанного
с «коагулопатией потребления» и истощением факторов свертывания крови
(Wdliams R., 1974).Нарушение микроциркуляции может возникать в мозге с последующим разви¬
тием его отека. На важную роль отека мозга в патогенезе печеночной комы указы¬
вают Н. ThoJen (1972), D. Houssinger, G. Kiicheis (2002), J. Vkquero et al. (2003) и др.Снижение функции почек по нейтрализации и выведению продуктов обмена
с мочой способствует накоплению токсичных метаболитов в крови. У больных
злокачественным гепатитом падает диурез, резко уменьшается суточная экс¬
креция органических кислот и аммиака с мочой. Однако токсичный для ЦНС
аммиак, по нашим данным, временно нейтрализуется путем связывания с глута¬
миновой кислотой. Однако в дальнейшем, вследствие полного насыщения сво¬
бодных связей глутаминовой кислоты, конлентрация аммиака начинает быстро
возрастать, и он оказывает токсическое действие на ЦНС.Церебротоксическое действие многих метаболитов усиливается нарушени¬
ями кислотно-основного состояния и водно-электролитного обмена.Следовательно, печеночная кома, возникающая у больных фульминан-
тным гепатитом, имеет сложный генез, где в качестве пускового механизма
могут выступать процессы перекисного окисления, активированные вирусом,
обеспечивающие повышенную проницаемость мембран мозговых клеток, а в
качестве церебротоксичного яда могут выступать многочисленные метаболиты
и главным образом — продукты аутолиза, токсичные гидроперекиси; вещества,
образующиеся в межуточном обмене белков, жиров, углеводов и других видах
обмена; поломки в системе гомеостаза; падение функциональной способности
почек по выведению токсичных метаболитов; поступающие из кишечника
продукты распада белков.Следует,’однако, отметить, что интерпретация патогенеза печеночной комы
может претерпевать существенные изменения в зависимости от вида комы.
Например, при молниеносном течении фульминантного гепатита кома с ле¬
тальным исходом развивается еще до появления тяжелых метаболических
нарушений, поэтому в ее патогенезе ведущую роль могут играть не токсич¬
ные метаболиты и продукты аутолиза, а, скорее всего, гиперергия — реакция
немедленной гуморальной сверхчувствительности. У большинства же пациентов
нарастание симптомов интоксикации идет параллельно ухудшению функцио¬
нального состояния печени и совпадает с динамикой уменьшения ее размеров.
В патогенезе токсикоза и комы у таких больньгк ведущую роль играют про¬
дукты распада печеночной паренхилсы («эндогенный яд», аутоинтоксикация)
и токсичные метаболиты нарушенного обмена веществ; среди них ароматичес¬
кие и серосодержащие аминокислоты, пировиноградная и молочная кислоты
и 2, З-бутитенгликоль, низкомолекулярные жирные кислоты и др.
382	Глава ІЗ. Печеночная комаУ больных с подострьтм течением некроза печени ведущей причиной ток¬
сикоза и коматозного состояния становится протрессиругощая неспособность
печени к нейтрализации токсичных метаболитов — аммиака, фенолов, произ-
водньк индола, аминов, паракрезола и многих других вепі;еств, поступающих
из кищечника.Учет этих особенностей может сыграть решающую роль при выборе наибо¬
лее целесообразной терапии печеночной комы.В заключение следует отметить, что в представленной схеме патогенеза пече¬
ночной комы нашли отражение лишь общие звенья взаимозависимости пора¬
жения печени и нарушения мозговой функции, в ней не раскрыты интимные
механизмы обменных нарушений непосредственно в мозговой ткани, механизмы
потери сознания. В медицине по этому вопросу нет единого мнения. Большинство
исследователей объясняют механизм церебральных нарушений при печеночной
коме снижением энергетического потенциала мозговых клеток.Существует и другая точка зрения, согласно которой печеночная кома
развивается в результате замены нормальных адренергических медиаторов,
норадреналина и допамина, ложными мозговыми переностаками, среди кото¬
рых выделяют биогенные амины (р-фенилэтиламин, октопамин), ароматичес¬
кие и серосодержащие аминокислоты, низкомолекулярные жирные кислоты
(капроновая, валериановая, масляная). В результате этого может возникать
патологическое усиление синтеза ложных медиаторов или увеличение образо¬
вания норадреналина и допамина из их соединений. Показано, что у пациен¬
тов с печеночной комой увеличивается содержание октопамина, свободного
триптофана, р-гидроксилированных аминов и других ложных нейромедиато-
ров в спинномозговой жидкости.в последние годы высказывается мнение о прямом действии на мозг
церебротоксичных агентов. Полагают, что при печеночной коме изменяется
активность мембранной К, Na-стимулированной АТФазы и нарушение цереб¬
ральной функции связано с изменением проницаемости мембран.По нашему мнению, непосредственной причиной печеночной комы моїуг
быть токсичные гидроперекиси, поскольку при тяжелой печеночной недоста¬
точности в крови отмечается резкое увеличение содержания продуктов пере-
кисного окисления липидов. Согласно данным литературы, эти веиіества могут
вызывать деструкцию сульфгидрильных групп, инактивируют тиоловые фер¬
менты, участвующие в дыхании и гликолизе, а также способствуют полимери¬
зации белков и нарушают их структуру. В результате перекисного окисления
липидов могут образоваться альдегиды, легко реагирующие с аминогруппами
белков и таким образом изменяющие их функциональные свойства.Продукты перекисного окисления повреждают мембраны митохондрий,
микросом, лизосом, нарушая их функции. Следовательно, чрезмерное усиле¬
ние процессов перекисного окисления липидов может привести к нарушению
мозговой деятельности за счет как их прямого токсического влияния на мозг,
так и инактивации жизненно важных биохимических превращений (инакти¬
вация ферментов, сульфгидрильных групп, снижение содержания медиаторов
нервного возбуждения, макроэргических соединений и др.).
Глава 13. Печеночная кома	383Важнейшей причиной печеночной комы служат токсичные вещества, высво¬
бождающиеся непосредственно из распадающейся печеночной паренхимы.Разграничивают три стадии развития печеночной комы: прекому, кому 1
и кому П.Стадии прекомы обычно предшествует период, который в клиническом
отношении характеризуется выраженными симптомами интоксикапии (резкое
беспокойство, вскрикивания, нарушения сна, повторная рвота, тахикардия,
повышение температуры тела), быстро прогрессирующей желтухой и тен¬
денцией уменьшения размеров печени. Сознание остается ненарушенным
(больной активно реагирует на осмотр, фиксирует взгляд, узнает близких).
Продолжительность этого периода 2—5 сут.Прекома — состояние, характеризующееся симптомокомплексом нару-
иісний со стороны ЦНС. Приступы психомоторного возбуждения сменяются
периодами адинамии, сонливости, больные не могут фиксировать взптяд,
периодически не узнают родственников, но на болевые раздражители реа¬
гируют. Реакция зрачков на свет сохранена, брюшные рефлексы обычно не
вызываются. У половины пациентов отмечаются судорожные подергивания
в отдельных мышечных группах, иногда дрожание верхних конечностей,
у 1/3 — тонико-клонические судороги. Продолжительность прекоматозного
периода у больных с острым течением злокачественной формы составляет, по
нашим данным, 12 ч—3 с>т (в средаем — 1,5 сут), а при подостром течении —
2—14 сут (в среднем — 8 сут).Вслед за прекомой развивается печеночная кома, в течение которой у боль¬
шинства больных можно выделить две стадии: кома I и кома И.Кома 1 характеризуется стойким отсутствием сознания; больной беспокой¬
ный, не реагирует на осмотр; зрачки сужены, с вялой реакцией на свет; усилива-
егся тремор; учащаются судороги. Однако на этой стадии сохраняется реакция
на сильные бачевые раздражители, глотание не нарушено. У половины больных
повышена температура тела. Постоянно отмечаются геморраги'іеский синдром,
тахикардия, одышка, печеночный запах, вздутие живота, пастозность тканей.
Печень обычно палышруется у края реберной дуги, диурез резко уменьшается.Через 1-2 сут возникает кома П. Ее отличительными признаками служат пол¬
ное отсутствие реакции на болевые раздражители, расширенные зрачки без реак¬
ции на свет, исчезновеїіие корнеального рефлекса, расстройство дыхания по типу
Куссмауля И)1И Чейна—Стокса, периодртчески возникающие судороги, учащение
пульса (слабого наполнения и напряжения) до 180-200 уд/мин. В терминальном
периоде нередко наступает недержание мочи и кала. Продолжительность комы II
при остром течении злокачественной формы ~ от нескольких часов до суток,
в среднем — 17 ч, а при подостром течении — 24 ч. Однако отметить четкий пере¬
ход из одной стадии комы в другую удается не всегда.Для своевременной диагностики печеночной комы, возникающей у па¬
циентов со злокачественной формой вирусного гепатита, кроме симптомов,
характеризующих поражение ЦНС, большое значение имеют такие симпто¬
мы, как интенсивность желтухи, выраженность геморрагического синдрома,
появление лихорадки, не связанной с присоединением интеркуррентных забо-
384	Глава 13. Печеночная комалеваний или бактериальных осложнений, вздутие живота, печеночный запах,
снйокение диуреза, пастозность тканей, лабильность пульса, тахикардия, ток¬
сическая одышка, и, что особенно важно, значительное уменьшение размеров
печени, ее размягчение и болезненность при пальпации. Все эти симптомы
закономерно появляются уже в начальном периоде злокачественной формы,
но достигают максимальной выраженности во II стадии печеночной комы.Среди биохимических показателей для диагностики печеночной комы
наибольшую информативность имеет так называемая билирубин-протеидная
диссоциация, выражающаяся втом, что при высоком содержании билирубина
в сыворотке крови уровень белковых комплексов резко снижается. Особенно
показательным бывает падение уровня факторов свертывания крови. Уже на
самых ранних этапах развития злокачественных форм содержание протромби¬
на, проконвертина, фибриногена и других веществ снижается в 2 раза и более.
По мере развития печеночной комы факторы свертывания крови могут вообще
не определяться. Высказывается мнение, что содержание протромбина в крови
менее 10% свидетельствует о безнадежном прогнозе, в пределах 10—30% —
о тяжелом, а более 30% — о благоприятном прогнозе заболевания.Большое значение принадлежит разным нарушениям в липидном спектре.
По данным нашей клиники, содержание р-липопротеидов в сыворотке крови
в коматозном периоде в среднем составляет 16,8±2,1 ед., в состоянии прекомы —
27,6±2,8ед., у пациентов с тяжелой формой гепатита без развития некроза
печени — 47,2±5,8 ед. (при норме 34,4+2,4 ед.).Из вспомогательных методов диагностики печеночной комы может иметь
значение электроэнцефалографическое исследование. При острой печеноч¬
ной недостаточности наблюдаются разнообразные изменения на ЭЭГ: появ¬
ление медленных б- и 0-волн, замедление а-ритма, его дезорганизация и т.д.
Характер и степень этих изменений зависят от выраженности психоневроло¬
гических симптомов и стадии печеночной комы.СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ1.	Громашевская Л.Л. Ферментная диагностика гепатита // Успехи гепатологии. — Рига,
1977. - Вып. 2. - С. 327-347.2.	Zieve L Pathogenesis of Hepatic Coma //Arch. Int. Med. — 1966. — V. 188. — P. 211-223.3.	Zieve L. , Davidson E. Portal Hypertension and Hepatic Coma // Postgrad. Med. — 1967. —
V. 4. - P. 84-90.4.	Linsheer W.G., Gastell O.D., Platt Я.Я. A New Method for Evolution of Portosystemic
Shunting // Gastroenterology- — 1969. — V. 57. — P. 415-423.5.	Tholen H. EineTodesursashe Beime undogenenLebercoma//Clin. '^chr. —1972. — V. 50. —
N. 6.-S. 266-301.6.	WiUiams R. Acute Liver Isufficiency Artificial Assistance / j Vinerva Chir. — 1974. — V 29. --
P. 968-973.7.	Houssinger D., Kircheis G. Schweiz і I Rudsch. Med. Prax. — 2002. — V. 91. — P. 957-963,8.	Vaquero S., Chung C, Blei A. T. Annal j I Hepatolology. - 2003. -V. 2. - P. 12-22.
Рис. 1.1. Верхняя поверхность печени (по В.Н. Войленко, А.и. Меделян,
В.М. Омельченко. «Атлас операций на брюшной стенке и органах брюшной по¬
лости»): 1 — левая доля печени; 2 — место прикрепления серповидной связки печени;
3 — желчный пузырь; 4 — правая доля печениРис. 1.2. Нижняя поверхность печени (по В.Н. Войленко, А.И. Меделян,
В.М. Омельченко. «Атлас операций на брюшной стенке и органах брюшной полос¬
ти»): 1 — серповидная связка печени; 2 — круглая связка печени; 3 — квад¬
ратная доля; 4 — правый печеночный проток; 5 — левый печеночный проток;
6 — левая ветвь собственной печеночной артерии; 7 — левая доля печени;
8 — треугольная связка печени; 9 — сосочковый отросток; 10 — хвостатый отросток;
11 — собственная печеночная артерия; 12 — хвостатая доля; 13 — воротная вена;
14 — нижняя полая вена; 15 — общий печеночный проток; 16 — правая ветвь собст¬
венной печеночной артерии; 17 — пузырный проток; 18 — правая доля печени;
19 — желчный пузырь
Рис. 1.3. Проекция печени на переднюю груд¬
ную и брюшную стенки (по В.Н. Войленко,
А.и. Меделян, В.М. Омельченко. «Атлас опе¬
раций на брюшной стенке и органах брюшной
полости»)Рис. 1.4. Желчный пузырь и желчные протоки (по В.Н. Войленко, А.И. Меделян,
В.М. Омельченко. «Атлас операций на брюшной стенке и органах брюшной полос¬
ти»): 1 — левый печеночный проток; 2 — правый печеночный проток; 3 — общий
печеночный проток; 4 — пузырный проток; 5 — общий желчный проток; 6 — панк¬
реатический проток; 7 — двенадцатиперстная кишка; 8 — шейка желчного пузыря;
9 — тело желчного пузыря; 10 — дно желчного пузыря
Рис. 1.6. Сегменты печени (www.eurolab.ua): а— диафрагмальная поверхность;
б — висцеральная поверхность
Рис. 1.12. Портальный тракт.
Окраска гематоксилин-
эозином (по А.Г. Гунину.
«Атлас микрофотографий»);1	— печеночная артерия;2	— портальная вена; 3 —
желчный ходРис. 1.13. Нормальная ткань
печени. Окраска гематок¬
силин-эозином (по А.Г. Гу¬
нину. «Атлас микрофотог¬
рафий»): 4 — гепатоциты;
5 — центральная венаРис. 2.1. Аппарат УЗИ (www.omsk.aif.ru)
\*v: f !f> scmW 0.7^; C3-TB0 I Gen Tl* 0,1: J! :b8:*.9 pm
(2f)l G50/70dnFAZ/EEO/PIOO|C| G53 n .50 кНг
FMin I 15Hepatic vein color doppierРис. 2.15. УЗИ сосудов печени (допплеровское исследование) (www.medison.ru)Рис. 2.16. Компьютерный томограф
(www.redfield-sd.com)Рис. 2.19. Очаги пониженной плотности
в печени (www.patologyoutlines.com)Рис. 2.21. Компьютерная томография.
Опухоль печениРис. 2.25. Магнитно-резонансная томо¬
графия брюшной полости
Рис. 2.27. Комплекс столов и штативов для ангиографии (www.dic.academic.ru)Рис. 2.31. Игла Менгини для пункиион- Рис. 2.32. Модифицированная игла
ной биопсии печени (www.hero-berlin.de) Менгини для пункционной биопсиипечениРис. 2.33. Игла Duplex для пункционной биопсии печени (www.hero-berlin.de)
Рис. 2.34. Наборы для пункционной биопсии печени (www.mosapte.ru; www.bioteque.ru)\Рис. 2.35. Катетер для трансъюгулярной
биопсии печени (игла Trucut) (www.endo-
medica.com)Рис. 2.36. Устройство для биопсии пече¬
ни под контролем лапароскопа (www.
medservice.kiev.ua)
ОГтеДЕЛЕНИЕ
СТЕПЕНИ ЭЛАСТИЧНОСТИ ПЕЧЕНИРис. 2.37. Аппарат «Фибро-
скан» (Echosens, Франция)
(www.echosens.com)Длительность обследований:
в среднем 3S минутРис. 2.38. Основные показатели дисплея (www.
echosens.com)Vj = 1.0 m/s
Е»3.0кРаVj = 1.6m/s
Е = 7.7кРаVj = 3.0m/s
Е=27.0кРаFOF2F4Рис. 2.39. Соотношение эластичность/фиброз (www.echosens.com)
1,00Стадии фиброза
F4 > ЦиррозF3 > Множественныепорто-центральные септыF2 > Наличиепорто-портальных септI F1 > Перипортальный фиброз
^ F0 > Отсутствие фиброза0,00Рис. 2.40. Интерпретация значений ФиброТеста в рамках шкалы METAV1R (www.
biopredictive.com)Показатель 0,33 (F1-F2).Рис. 3.5. Нарушение пигментного (билирубинового) обмена при вирусном гепатите:
а — норма; б — нарушение
X0)§IолI-o0031ш0)со5ос;оSт"I	1	1	1	1	1	г2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007Общая Детей в возрасте до 14 летРис. 7.2. Заболеваемость острым гепатитом С в Российской Федерации с 2000 по 2007 г.Этиологическая структура вирусных гепатитов у
детей первого года жизницитомегаловирусный гепатит А
7,3%	4,9%гепатит С
41,5%гепатит В
36,6%9,7%гепатит неустановленной этиологииРис. 7.3. Этиологическая структура вирусных гепатитов у детей первого года жизни
#✓ 'T -*^ ' f1 э%г* 140\IffРис. 11.1. Выявление ЦМВ-
LA методом иммуногисто¬
химии с использованием
моноклональных антител
(клон QB1/06) вгепатоци-
тах больного приобретен¬
ным хроническим цитоме-
галовирусным гепатитомРис. 11.2. Выявление поздне¬
го антигена цитомегаловиру-
са (LA) методом иммуногис¬
тохимии с использованием
моноклональных антител
(клонОВ1/06) вгепатоцитах
больного врожденным хро¬
ническим цитомегалови-
русным гепатитом, сочета¬
ющимся с пороком развития
желчевыводящих путей■лРис. 11.3. Специфическое
окращивание гепатоцитов,
содержащих латентный мем¬
бранный протеин (LMP-1)
вируса Эпстайна-Барр. Им-
муногистохимический метод
Рис. 22.1. Туберкулезная гранулема
в печениРис. 22.2. Дольчатая печень при поз¬
днем (третичном) сифилисе, сформи¬
ровавшаяся в результате образования
и заживления гумм. Макропрепарат
(www.library.med.utah.edu)Рис. 22.3. Дольчатая печень при позднем сифилисе (лапароскопия), сформировав¬
шаяся в результате образования и заживления гумм (www.med.niigata-u.ac.jp)Рис. 22.4. Возбудитель токсокароза. Микро¬
скопия (www.home-dok.ru/parazitnet)
Рис. 22.5. Взрослая токсокара.
Электронная микроскопия (www.
antirak-center.ru)Л- П:.	■ ■:	» «Рис. 22.6. Мигрирующие личин¬
ки токсокар (www.krasrab.com)Рис. 22.7. Яйца токсокар (www.
vitarninov.net)lOymЮцтP4»t/ Dvln»Рис. 22.8. Entamoeba histolytica: a — трофозоит; б — циста (www.patiimicro.med.sc.edu)
Рис. 22.9. Амебный абсцесс. Мак¬
ропрепаратРис. 22.11. Аспират из абсцесса
печени, содержащий трофозоитов
Entamoeba histolytica (www.yamagiku.
co.jp)Рис. 22.13. Эхинококковая киста
печени (www.gastroportal.ru)Рис. 22.14. Эхинококковая киста
печени (www.gastroportal.ru)< с 7 « 1	Г Ь :■ »Рис. 22.15. Эхинококковая киста
печени (WWW. nasekomiy-mir.ru)Рис. 22.16. Эхинококкоз печени. Ми¬
кропрепарат (www.gastroportal.ru)
Взрослый донор
печениНижняя
полая венаЛеваяпеченочнаяУдаленный левый
латеральный
сегмент печени
донораЛевый желчный проток,
воротная вена печеночной артерииОбщий желчный протокВоротная венаОбщая печеночная артерияРис. 25.1. Использование части печени взрослого донора для педиатрической транс¬
плантации (донор) (www.surgery.usc.edu)
Ребенок - реципиент сегмента
донорской печени взрослогоАнастомоз нижней полой веныЛевый латеральный
сегмент печени донораОтток желчи
непосред¬
ственно в
тонкую
кишку,
минуя 12 ПКПеченочная артерияВоротная вена	Селезеночная вена\ 1Рис. 25.2. Использование части печени взрослого донора для педиатрической транс¬
плантации (реципиент) (www.surgery.usc.edu)
Глава 14ЛЕЧЕНИЕ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ФОРМ
ВИРУСНЫХ ГЕПАТИТОВ И ПЕЧЕНОЧНОЙ КОМЫПациенты с фульминантным гепатитом и печеночной комой должны
лечиться в отделении интенсивной терапии клиники инфекционных болезней
или в специализированном гепатологическом центре.В питании больных значительно ограничивают содержание белка —
до 0,5 г/кг в сутки, с последующим увеличением по мере улучшения состо¬
яния до 1,5 г/кг. При развитии печеночной комы белки и жиры полностью
исключаются из пищевого рациона. После выхода больного из коматозного
состояния содержание белков в суточном рационе постепенно увели^гавают до
20 г, а в дальнейшем до 40-50 г, преимущественно за счет молочных продук¬
тов. Энергетическая ценность суточного рациона составляет 900-1200 ккал.
Рекомендуются фруктовые и овощные соки, отвар шиповника, кисели, желе,
мед, слизистые супы, протертый творог, сливочное несоленое масло. Кормить
больного нужно каждые 2 ч; пища дается в протертом виде.Для обеспечения энергетических потребностей организма при коме прово¬
дится парентеральное введение 10% раствора глюкозы*. При сохранении акта
глотания больному дяя питья назначаются 20—40% раствор глюкозы*, фрукто¬
вые и овощные соки.Для энтерального питания используют составы, содержащие аргинин,
пуриновые нуклеотиды, омега-3- жирные кислоты. Энтеральное питание спо¬
собствует сохранению защитного барьера слизистой оболочки кишечника, что
препятствует транслокации патогенных микробов в сосудистое русло.Проводится деконтаминация кишечника. Для этой цели пациентам делают
высокие очистительные клизмы, хювторные промывания желудка и назначают
энтерально антибактериальные препараты: полусинтетические пенициллины, ами-
ноглмсозиды, метронидазол и др. Деконтаминация кишечника у больных фулъми-
нантным гепатитом снижает частоту инфекционньгс осложнений до 20%.Этиотропной терапии при фулъминантном вирусном гепатите не сущес¬
твует. Применение препаратов рекомбинантного интерферона-альфа в силу
иммунопатогенеза острого субмассивного и массивного некроза печени не¬
эффективно.Детоксикация стоит на первом месте при лечении больных с печеночной
энцефалопатией и комой. При этом сочетают парентеральное введение мало-
концентрированных растворов глюкозы* и полиионных кристаллоидных рас¬
творов. Эффективны комбинации гемодеза*, раствора глюкозы* и полиионных
кристаллоидных растворов. С учетом развивающихся при остром массивном
некрозе печени микроциркуляторных расстройств, создающих условия для
386 Глава 14. Лечение злокачественных форм вирусных гепатитов и печеночной...развития «сладжа» эритрощттов, последующего диссеминированного тромбоза
и усиления аутолиза, в терапию больных с печеночной комой добавляют введе¬
ние раствора низкомолекулярного дскстрана — реополиглюкина*. По данным
А.А. Михайленко и В.И. Покровского (1997), включение в npoipawwy лечения
больных с печеночной комой реополиі’люкина* способствовало выходу из
комы 4 из 5 пролеченных больных, по сравнению с 3 из 14, не получавших
данный препарат.Борьба с отеком мозга проводится с помощью внутривенного введения 20%
раствора маннитола — его назначение больным с печеночной комой повышало
долю выживших больных с 5,9 до 47Д% (Canalese J. et al., 1982).С у^іетом водно-электролитных нарушений при фульминантной недоста¬
точности необходимо контролировать уровень калия и осущсствля гь коррек¬
цию гипокалиемии.Необходимо помнить, что инфузионная терапия у больных со злокачест¬
венной формой гепатита должна проводиться при строгом контроле диуреза,
так как избыточное введение жидкости становится одной из причин отека
мозга, возникающего при коматогенной печеночной недостаточности.В связи с падением дезиктоксикционной функции печени компенсацию
ее необходимо осуществлять с помощью лекарственных препаратов. Один
из них — отечественный препарат реамберин*. Это инфузионный препаратIV	поколения — сбалансированный изотонический детоксицирующий инфу-
зионнътй раствор на основе янтарной кислоты. Он обладает антигипоксичес-
ким и антиоксидантным действием. Реамберин* активирует антиоксидантную
систему ферментов и тормозит процессы перекисного окисления липидов
в ишемизированых органах, оказывая мембраностабилизирующее действие на
клетки головного мозга, печени, почек; кроме того, он обладает умеренным
диуретическим действием (Афанасьев В.В., 2005).Одним из спорных моментов интенсивной терапии при коматозных состоя¬
ниях является применение глюкокортикоидов. с момента публикации работыН.	Ducci и К. Catz в 1952 г. назначение глюкокортикоидов при коматогенной
печеночной недостаточности стало обязательным. Многие исследователи
отмечают высокий риск развития побочных эффектов глюкокортикоидов —
стимуляции катаболизма белков с нарастанием азотемии, развитием септ№іес-
ких осложнений и желудочно-кишечных язв.к. Майер (2000) считает, что глюкокортикоиды при фульминантном гепа¬
тите противопоказаны.По нашим наблюдениям, в педиатрической практике назначение глю¬
кокортикоидов больным со злокачественной формой вирусного гепатита,
особенно до развития комы, дает положительный результат и способствует
выживанию пациентов. Целесообразно проводить короткий (7—10-дневный)
курс гормональной терапии, при этом максимальная доза глюкокортикоидов
назначается на 1 —2-е сутки, с последующим значительным снижением дозы
препарата в течение 4—7 сут.С учетом патогенетической роли протеолитических ферментов в разви¬
тии аутолиза при фульминантном гепатите в терапию злокачественных форм
Глава 14. Лечение злокачественных форм вирусных гепатитов и печеночной,.. 387вирусных гепатитов включают гагибиторы протеолиза: апротинин (трасилол*,
гордокс*, контрикал*) в режиме дозирования, соответсвзтощем возрасту.Одним из методов терапии печеночной комы является анестезиологическая
зашита ЦНС, основанная на применении натрия оксибутирата. Данный препа¬
рат не только снимает психомоторное возбуждение, но и замедляет темп про-
грессирования коматозного состояния. В основе анестезиологической защиты
ЦНС, вероятно, лежит разрыв анестетиком порочного круга патологической
имнульсации от центра к периферии, развивающегося при коматогенной пече¬
ночной недостаточности (Михайленко А.А., Покровский В,И., 1997).При коматозных состояниях осуществляется коррекция гемостаза с по¬
мощью гепарина*, фибриногена*, аминокапроновой кислоты, а также пере¬
ливания свежезамороженной плазмы. Механизм терапевтического действия
плазмы связан с дезинтоксикационным эффектом, коррекцией дефицита
плазменных белков, что способствует обеспечению транспортной, онкоти-
ческой функции крови и нормализации метаболических процессов. Можно
использовать также концентрированные растворы альбумина и протеина
(комплекс всех белковых фракций плазмы). По своему гемодинамическому
эффекту они превосходят иативную плазму, что делает их применение пред¬
почтительным при коррекции нарушений гемодинамики, отека мозга, легких
(Соринсон С.Н., 1997).Для лечения пациентов с фульмипантной печеночной недостаточностью
применялись экстракорпоральные методы детоксикации, такие как диализ
и сорбеЕпная гемоперфузия (гемосорбция). Эти методы значительно умень¬
шают проявления энцефалопатии при хронических заболеваниях печени, но
у больных фульминантным гепатитом они малоэффективны.Применение высокообъемного плазмофереза с заменой 1 л/ч плазмы в те¬
чение 3 сут улучшает гемодинамические показатели и мозговой кровоток,
уменьшает проявления энцефалопатии, уровень сывороточного билирубина
и нормализует протромбиновое время у пациентов с фульминантной печеноч¬
ной недостаточностью. Однако снижения летальности при этом не отмечается
(Мамаев С.Н., 2002).ИСКУССТВЕННАЯ ПЕЧЕНЬВ качестве искусственной печени используются клетки человеческой гепа-
гобластомы и гепатониты свиньи. Плазму или кровь пациента с фульминан¬
тной печеночной недостаточностью пропускают через сеть тонких прони¬
цаемых капиллярных трубок, помещенных в камеру, содержащую культуру
гепатоцитов. Цель применения искусственной печени — создание условии для
восстановления функций печени пациента или замены таковой при подготовке
трансплантации донорского органа.Использование искусствен!юй печени начато недавно, требуется отработка
множества технических моментов и параметров. Сообщается, что при исполь¬
зовании системы с гепагоцитами свиньи у патщентов с фульминантной пече-
388 Глава 14. Лечение злокачественных форм вирусных гепатитов и печеночной,..ночной недостаточностью отмечается снижение внутричерепного давления
и стадии энцефалопатии (Demetriou А. et al, 1995; Ellis A.S. et al., 1994).Предстоит выяснить, можно ли с помощью искусственной печени добиться
восстановления функций печени больного или она будет лишь паллиативным
методом, позволяющим выиграть время для подготовки и проведения транс¬
плантации печени.ТРАНСПЛАНТАЦИЯ ПЕЧЕНИТрансплантация печени проводится у больных фульминантны.м гепатитом
с развивающейся комой, не ответивших на терапевтическое лечение. Цель
трансплантации — временное замещение функций печени больного на период
восстановления и регенерации органа.Впервые операция по пересадке печени была проведена Т. Starzl в 1963 г.
В настоящее время трансплантации печени регулярно проводятся во многих
медицинских специализированных центрах за рубежом и в нашей стране.Практически во всех слу^іаях речь идет об ортотопической трансплантации,
то есть о пересадке печени донора на место удаленной печени реципиента.Гетеротопическая трансплантация печени, при которой донорскую печень
помещают в левую подвздошную ямку в качестве дополнительного органа,
в настоящее время применяется лишь в некоторых центрах для лечения фуль-
минантной печеночной недостаточности.Разработаны показания к трансплантации печени, противопоказания, кри¬
терии срочности операции, критерии отбора доноров для взятия печени. После
завершения операции трансплантации печени пациент поступает в палату
хирургического трансплантационного отделения, где средний срок пребыва¬
ния при неосложненном послеоперационном периоде составляет 3 нед. После
выписки из хирургического отделения пациент переходит под амбулаторное
наблюдение терапевта-гепатолога.Основой терапии в посттрансплантационном периоде становится адекват¬
ная иммуносупрессия, препятствующая отторжению пересаженной печени.По данным С. В. Готье с соавт. (2007), с момента первой в России трансплан¬
тации печени (14 февраля 1990 г.) сделано более 200 подобных операций, в том
числе у 123 детей в возрасте от 6 мес до 17 лет. Несколько операций по транс¬
плантации печени были в экстренном порядке выполнены у больных фуль-
минантным вирусным гепатитом. Авторы отмечают высокую выживаемость
пациентов после трансплантации печени, достигающую 96,8%.Следует подчеркнуть, что трансплантация печени представляет собой тех¬
нически сложное обширное хирурпріеское вмешательство, являющееся единс¬
твенной реальной возможностью спасения жизни пациента с фульминантной
печеночной недостаточностью при отсутствии ответа организма больного на
терапевтические мероприятия.Перспективным представляется применение гепатопротективных препа¬
ратов, содержащих фосфолипиды, в комплексном лечении пациентов со
гшва 14, Лечение злокачественных форм вирусных гепатитов и печеночной... 389злокачественным вирусным гепатитом. Необходимо, чтобы эти препараты
обладали высокой биодоступностью, то есть были приготовлены на основе
нанотехнологий. Примером такого лекарственного средства служит нанофос-
фолип^, созданный в лаборатории нанолекарств НИИ биомедицинской химии
им. В.Н. Ореховича, В нанофосфолипе^ молекулы фосфолипидов находятся
в мельчайших гранулах размером 20 нм, в то время как все существующие ана¬
логи препарата (например, эссенциале*) состоят из макроразмерных частиц,
которые на несколько порядков крупнее. Можно считать патогенетически
обоснованным назначение нанофосфолипа#’ в качестве «мембранного клея»
для укрепления клеточных мембран и предупреждения эндотоксемии на кле¬
точном уровне при фульминантном гепатите.СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОМ ЛИТЕРАТУРЫ1.	Афанасьев В.В. Клиническая фармакология реамберина: Пособие хиш врачей. —
СПб., 2005. - 55 с.2.	Майер К.-П. Гепатит и последствия гепатита. — М., 2000. — 432 с.3.	Соринсон С.и. Вирусные гепатты. — СПб.: Теза, 1997. — 326 с.4.	Мамаев С.Н. Фульминантная печеночная недостаточность: критерии диагноза и ле¬
чения // Клин, перспективы гастроэнтерол., гепатол. — 2002. — № 1. — С. 4—8.5.	Михайленко А.А., Покровский В.И. Отек-набухание головною мозга при коматозных
состояниях у инфекционных больных. — М.: Мелицрша, 1997. — С. 87.6.	Готье С.В., Цирульникова О.М., Филин А.В. и др. Семнадцатилетний опыт трансплан¬
тации печени // Клиническая трансплантация органов (акгуал:ьные вопросы): Мат.
конференции. — М., 2007. — С. 70-71.7.	Ducci К, Catz R. АСТН and Antibiotics in Fulminant Hepatitis // Gastroenterology. —
1952. - V. 23. - P. 357-376.8.	Dematriou A., Rozga J., Podesta L. et al. Early Clinical Experience with a Hybrid Bioailificail
Liver I I Scand. J. Gastroenterol. - 1995. - V. 30. - P. 208-213.9.	Ellis H.J., Wendon J., Hughes R, et al. A Controlled Trial of the Hepatix Ехігасофогеаі Liver
Assist Device (ELAD) in Acute Liver Failure // Hepatology. — 1994. — V. 20. — P. 140A.
Глава 15ХРОНИЧЕСКИЕ ГЕПАТИТЫХронический гепатит - заболевание с преимущественным поражением
печени, вызываемое гепатотропными (В, С, D, G) и реже другими вирусами
(цитомегаловирус, Эпстайна-Барр и др.), характеризуется персистенцией
возбудителя, гепатолиена,аьным синдромом, повышением активности
печеночных ферментов и длительным (более 6 мес) течением, к хроническим
гепатитам относят также аутоиммунный гепатит.КЛАССИФИКАЦИЯДлительное время (с конца 1960-х до начала 1990-х годов) рабочей считалась
классификация хронического гепатита, принятая Европейской ассоциацией
гепатологов и Международным обществом по изучению болезней печени,
В ее основу был положен морфологический принцип, согласно которому
различали хронический персистирующий (доброкачественный) (ХГТГ) и хро¬
нический активный (агрессивный) гепатит (ХАГ). В контексте этих двух вари¬
антов тяжести хронического гепатита уточнялись и вносились дополнительные
гистологические критерии активности заболевания.Однако с момента принятия указанной номенклатуры учение о сущности
хронт^еских диффузнъгс заболеваний печени значительно углубилось. Благодаря
внедрению в гематологическую практику высокочувствительных и высокоспе-
цифичных методов ИФА, РИА, ПЦР, достигнут большой прогресс в этиологи¬
ческой расшифровке хронических инфекционных гепатитов, идентификации
различных вариантов аутоиммунного гепатита. Определенные успехи получены
в лечении хронических гепатитов с учетом этиопатогенетического фактора.Стало очевидным, что опираться только на морфологические признаки при
оценке хронического гепатита недостаточно — необходимо наряду с гистоло¬
гическими учитывать этиологические, патогенетические и клинико-биохими¬
ческие критерии.Вопрос о замене старой классификации на более современную, учитывающую
накопленный уровень информации о хронических диффузных заболеваниях пече¬
ни, становился одним из главньюс на международных форумах гастроэнтерологов
в последнем десятилетии, в конечном счете рабочая группа, состоящая из ведущих
гeпaтoJЮгoв разных стран, после всестороннего обсуждения данной проблемы
предложила свою классификацию хронического гепатита [1, 2], которая повсе-
мес1 но бьша принята клиницистами. Основной принцип этой классификации
заключается в оценке хронического гепатита по совокупности гистологических,
клинико-биохи\шмических и серологических данных (табл. 15.1).
Глава 15. Хронические гепатиты391Классификация хронического гепатита с учетом рекомендации
Международной группы эксаертовТаблица 15.1ЭтиологиягепатитаСерологическиемаркерыСтепеньактивности*Степеньфиброзирования**Хронический
гепатит ВHBgAg, ДНК HBVМинимальна5іНет фиброзаХронический
гепатит DHBsAg, анти-HDV,
РНК HDVХронический
гепатит САнти-НСЧ
РНК HCVНизкаяСлабовыраженныйфиброзХронический
гепатит GАнти-HGV,
РНК HGVУмереннаяУмеренныйфиброзАутоиммі-нннй
Тип 1Тип 2Тип 3Антитела к ядерным
антигенам
Антитела к микросомам
печени и почек
Антитела к растворимому пече-
H04H0\ty антигену и печеноч-
но-панкреатическому ат'игенуВыраженнаяВыраженный
фиброз (тяжелый)ЦиррозЛекарственно-индуцированныйНет маркеров вирусных
гепатитов, и редко
обнар^'живаются аутоантителаКриптогенныйНет маркеров вирусных
и аутоиммунного гепатитов*Устанавливается по результатам гистологического исследования ткани ттечени (система
Knodell); ориентировочно — по степени активности АлАТ и АсАТ (1,5—2 нормы - мрпти-
мальная, 2-5 норм — низкая, 5—10 норм — умеренная, вьпие 10 норм - выраженная).
**Устанавливается на основании морфологического исследования печени; ориентиро¬
вочно - по данным УЗИ.Согласно рекомендации группы экспертов [1J, не следует включать в рубри¬
ку «хронтіческий гепатит»» ряд заболеваний, несмотря на их клиническое и гис¬
тологическое сходство с хроническим гепатитом. К ним относятся первичный
билиарный цирроз, первичный склерозирующий холангит, при которых глав¬
ным местом поражения является билиарная система, а не паренхима печени,
а также болезнь Вильсона—Коновалова и дефицит а-1-антитрипсина ввиду
того, что эти болезни обусловлены генетическими дефектами.Среди причинных агентов следует назвать прежде всего вирусы гепати¬
тов с парентеральным механизмом инфицирования: HBV, HCV, HDV, HGV.
Значительно реже встречаются хронические гепатиты, индуцируемые лекарс¬
твенными препаратами, а также имеющие аутоиммунную природз';Инфекционная природа гепатита устанавливается с помопп^ю методов ИФА
иПЦР.
392	Глава 15, Хронические гепатитыі^оиммунньїй гепатит запускается пока неизвестными факторами и ассоци¬
ируется с нарушениями в иммунной системе, приводящими к аутоиммунному
феномену с хроническим поражением печени.На основании результатов серологических исследований предлагается выде¬
лять три типа аутоиммуішого гепатита. Тип 1 сопровождается наличием антител
в сыворотке антинуклеарных (ANA) или антител к гладкой мускулатуре (SMA)
в высоких титрах. Тип 2 ассоциируется с наличием в сыворотке крови антител
к микросомам печени и почек 1-го типа (анти-LKM или LKM-1), направлен¬
ных против белка цитохрома Р-450 11D6. При типе 3 обнаруживаются антитела
к солюбилизированному печеночному антигену (SLA) и антитела к печеночно-
панкреатическому антигену (LP).Лекарственно-иидуїщрованньій хронический гепатит имеет клинические про¬
явления и гистологические изменения, сходные с таковыми при хронических
гепатитах вирусной этиологии. При этом в сыворотке крови могут появлять¬
ся аутоантитела типа ANA или LKM-1 при отсутствии вирусных маркеров.
Однако после отмены лекарственного препарата как причины развития хро¬
нического гепатита воспалительный процесс в печени быстро регрессирует.Термин «кршггогешшй» правомерно применять к хроническому гепатиту
неустановленной этиологии. По данным А. Czaj et al. (1995), доля крипто¬
генного хронического гепатита весьма высока и составляет от 10 до 25% всех
хронических гепатитов. Однако у детей данный тип хронического гепатита
встречается редко. По нашим данным, лишь у единичных больных хроничес¬
ким гепатитом не удается расшифровать этиологию болезни.Поскольку клинические и биохимические данные имеют ориентировочное
значение для суждения о тяжести патологического процесса, определяющими
для этой цели по-прежнему остаются гистологические критерии.Морфологи применяют различные системы, позволяющие определить
активность хронического гепатита. В последнее время рекомендуется исполь¬
зовать гастологигїеский индекс активности (ГИА), известный как система
Knodell. Этот алгоритм включает четыре раздельных числовых набора для раз¬
личных компонентов повреждения печени (табл. 15.2).Таблица 15.2Составные компоненты гистологического индекса активности (ПІА)КомпонентыДиапазон цифровой опенкиПерипортальный некроз с наличием мостовидных
некрозов или без них0-10Интралобулярная дегенерация и локальный некроз0-4Портальное воспаление0-4Фиброз0-4Необходимо подчеркнуть, что первые три составляющие ГИА отражают
степень активности, тогда как четвертая — стадию процесса. В связи с этим
многие гепатологи отделяют первые три составляющие ГИА от четвертой.
Глава 15. Хронические гепатиты393Гистологическая оценка степени активности у большинства больных коррелиру¬
ет с клиническими и биохимическими критериями. Реже КОрреЛ5ЩИЯ отсутствует,
что принято объяснять более медленными изменениями гастологачесюїх критери¬
ев под влиянием терапевтического воздействия по сравнению с биохимическими и
щїугими параметрами. Кроме того, не установлено коррелятивного взаимодействия
конкретных биохимических тестов с уровнем клеточньгс повреждений.Можно провести корреляцию между оценкой степени активности, получен¬
ной путемполуколичественного определения по Knodell, и гистологическим диа¬
гнозом по старой классификации (табл. 15.3). Как следует из данных табл. 15.3,
современными морфологическими диагнозами являются хронический іхіпатит
с минимальной активностью, слабовыраженный хронический гепатит, уме¬
ренный хронический гепатит, тяжелый хронический гепатит; в правой части
таблицы — соответствующие им диагнозы по старой номенклатуре.Таблица 15.3Примеры корреляции между лодуколичестаенным определением степени акгавности
и облигатно учитьшаемыми ре^лБгатами пістолопіческих исследований (Desmet V. et al., 1995)ГИА (учитываются только
первые три составляющие)Краткое описание
диагнозаВозможный диагноз в соответствии
со старой номенклатурой1-3Хронический гепатит
с минимальной актив¬
ностью патологичес¬
кого ттроцессаНеспецифичсский реактивный
гепатитХронический лобулярный гепатит
Хронический иерсистирующий
гепатит48Слабовыраженный
хронический гепатитТяжелый хронический лобуліір-
ный гепатитХронический иерсистирующий
гепатит,Слабовыраженный хронический
активный гепатит9-12Умеренный хроничес¬
кий гепатитУмеренный хронический актив¬ный гепатит13-18Тяжелый хронический
гепатитТяжелый хронический активный
гепатит с мостовидными некрозамиПри всей значимости количественных методик эквиваленты обозначений
степеней активности должны иметь четкие описательные характеристики; при
этом критерии распространенности и тяжести морфологических изменений
должны быть доступны независимой оценке.Гистологическая верификация стадий основывается на оценке распростра¬
ненности фиброза и развития цирроза. При хронических гепатитах фиброзная
ткань формируется внутри и вокруг портальных трактов, обычно сочетаясь
с проявлениями некровоспалительного процесса.
394Глава 15. Хронические гепатитыСтадии хронического гепатита отражают его динамику, тенденции к рег¬
рессу или прогрессированию. Гистологическая оценка стадий хронического
гепатита основывается на выраженности фиброза. Согласно современной
классификации, имеется пять стадий хронического гепатита, или вариантов
развития фиброза: I - нет фиброза; П - слабо выраженный фиброз; III — уме¬
ренный фиброз; IV — тяжелый фиброз и, наконец, финальная и необратимаяV	стадия — цирроз.Придавая решающее значение результатам морфологического исследования
при оценке степени фиброзирования печени, лш все же считаем, что сущест¬
венным ттодспорьем могут сл^оїсить результаты ультразвукового сканирования
печени (табл. 15.4).Таблица 15.4Ультразвуковые критерии стадий фиброза печени при хроническом гепатите у детейСтадии фиброзаУЗ-признаки фиброзированияНет фиброзаПечень не увсличетта. Паренхима однородная во всех отделах, низ¬
кой эхоплотности. Сосуды воротной вены не расширеныЛегкийфиброзПечень слабо увсличетга. Паренхима однородная, равномерно или
только в пертшортальной зоне слабо уплотнена за счет мелкооча¬
говых структут?. Сосуды воротной системы не расширеныУмеренныйфиброзПечетть увеличена. Паренхима равномерно или участками уплот¬
нена за счет мелкоочаговьгх разноплотных структ^ф (преобладают
си1на.1ы светло-серого и белого цвета). Контур печени ровный.
Сосуды воротной системы, как правило, не расширены. В нижних
отделах отмечается ослабление УЗ-сигналовРезковыраженный
фиброз (цирроз)Печень слабо увеличена за счет правой доли. Контур печени часто
неровный. Паренхима печени плотная за счет мелко- и(или)
среднсочаговых структур, в основном высокой амплитуды (пре¬
обладает белый цвет). Плохо визуализируются желчевыводящие
протоки среднего калибра. Расширенные и плотные междоле-
вые септы. Возможна мозаичная картина из-за участков различ¬
ной плотттостіі. Система воротно-селезеночной вены расширена,
извита; видны колдатерали, часто множественные (ангиоматоз-
ная трансформаїщя). В нижшіх отделах резко ос.таблен УЗ-сиг-
нал. В стадии печеночно-клеточной недостаточности — асцитПримеры постановки диагноза: «Хронический вирусный гепатит, умерен¬
ной активности, слабовыраженный фиброз», «Хронический гепатит С низкой
активности, выраженный фиброз», «Хронический гепатит D выраженной
активности, цирроз» и т.д.Новая классификация вьиодно отличается от раннее принятой. Она отражает
новейшие достижения в гематологии, выразившиеся в широкой возможности на
практике установить этиологию заболевания (В, С, D и др.) на основе исполь¬
зования иммуиоферментного анализа и полимеразной цепной реакции. Важно
Глава 15. Хронические гепатиты	395и то, что в практической работе появилась реальная возможность не только
точно установить этиологию, но и оценить тяжесть поражения печени по актив¬
ности процесса и степени фиброзирования в динамике заболевания, не прибегая
к повторной щикционной биопсии печени. Результаты, которые получаются по
новой классификации, вполне воспроизводимы. На их основе можно осущест¬
вить единый подход к терапии хронических гепатитов по принципу протокола.
Строгое соблюдение протокола лечения позволит гарантировать каждому боль¬
ному оптимальный объем исследования, эффективную схему лечения, исклю¬
чить назначение непроверенных или сомнительных лекарственных средств,
а также лицензировать работу всех гематологических отделений и стационаров.СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОИ ЛИТЕРАТУРЫ1.	Desmet V.J., Gerber М., Hoofnagle J.H., Manns М, et al. Classification of chronic hepatitis:
diagnosis, grading and staging 11 Hepatology. — 1994. — \Ы. 19. — P. 1513—1520.2.	Johnson P.J., McFarlane i.G. Meeting report: Intemaiional Autoimmune Hepatitis Group 11
Hepatology. - 1993. - Vol. 18 - P. 998-1005.
Глава 16ХРОНИЧЕСКИЙ ГЕПАТИТ ВЕще до открытия Б. Бламбергом поверхностного антигена вируса гепати¬
та В многие исследователи указывали на развитие хронического процесса при
сывороточном гепатите. В серии работ, последовавших за открытием HBgAg,
бьио установлено налшше этого антигена в сыворотке крови у многих паци¬
ентов с хроническим гепатитом, и тем самым окончательно подтверждена роль
HBV в возникновении этого заболевания. До последнего времени существова¬
ло представление, что ХГВ формируется в исходе острого гепатита В. В связи
с этим термин «хронический гепатит» предназначался для обозначения про¬
лонгированного воспалительного процесса в печени после острого гепатита,
протекающего в желтушной или безжелтушной форме в течение бмес и бо¬
лее. Указывалось, что переход острого гепатита В в хронический отмечается
в 10—30% случаев, у детей — в 2,8—18,8% (Соринсон С.Н., 1998; Шерлок Ш.,
Дули Дж., 1999; Горячева Л.Г., 2002),Болыиинство клиницистов склоня^чись к тому, что формирование хроничес¬
кого гепатита наблюдается главным образом после атипичных, безжелтушных
форм болезни. Атипичные формы гепатита В считались основным источником
хронизации, потому что у большинства больных ХГВ не удается установить
в анамнезе желтушную фазу болезни.Некоторые исследователи рассматривают ХГВ как первично-хронический
процесс. Это положение находит все большее подтверждение и в результатах
современных исследований. Оказалось, что природа «желтушных» манифес¬
таций ХГВ, обычно расценивающихся как начало хронического гепатита, —
результат наслоения либо гепатита А, либо гепатита D на текущий ХГВ.
Нередко в связи с заболеванием гепатитом А впервые выявляется хроническая
НВ-вирусная инфекция.Наши данные также убеждают в том, что после манифестного острого гепа¬
тита В формирования хронического гепатита не происходит.Длительные (до 2 лет) наблюдения за 112 детьми, находившимися в клинике
по поводу острого гепатита В, показали, что течение болезни у всех было глад¬
ким и циклическим. У 101 клинико-биохимические показатели нормачизова-
лись в течение 1 —3 мес от начала заболевания, в эти же сроки исчезли HB^Ag
и в части случаев появились анти-НВ<;. У 11 детей заболевание имело затяжное
течение — нормализация клинико-лабораторных показателей у них наступила
после 3 мес от начала болезни. Но формирования хронического гепатита в ис¬
ходе острого гепатита В не было ни у одного ребенка. Все дети выздоровели.
Вместе с тем среди 90 пациентов с ХГВ ни у одного не удалось установить
начало заболевания. Оно диагностировалось случайно: по увеличению раз-
Глава 16. Хронический гепатит В	397меров печени при осмотре в поликлині-тке, сомат№іеском стационаре, очагах
гепатита А и др. При обследовании у этих пациентов, наряду с увеличением
печени и гиперферментемией, обнаруживалась HBs-антигенемия.12 больных из 90 выявлены в связи с жалобами на повышенную утомляемость
и боли в животе; при этом у них отмечались гепатолиенальный синдром и пшер-
ферментемия, что служило поводом для напралления в статщонар с подозрением
на хронический гепатит. Лишь у 6 детей в анамнезе отмечалось заболевание гепа¬
титом в желтушной форме, ретроспективно расценивавшимся как гепатит А,
поскольку в сыворотке крови у них регистрировались анти-HAVTgM.Таким образом, представлеішьіс данные позволяют рассматривать ХГВ как
первшшо-хронический процесс, а не как исход острого гепатита В.Риск формирования хронического гепатита в исходе HBV-инфекции зави¬
сит от возраста детей в момент их инфицирования. Особенно опасна в этом
плане перинатальная передача вируса гепатита В. Показано, что инфицирова¬
ние в возрасте старше 3 лет приводит к формированию ХГВ не более чем в 5%
случаев, а в анте-, интра-, иостнатальном периоде и в течение иервоїх) года
жизни — в 90%.По нашим данным, у 55,7% детей ХГВ сформировался в раннем возрасте.
Кроме того, у 16,3% обследованных матерей детей с ХГВ бьыо вьшвлсно носи-
тельство HBsAg, что позволило предположить возможность перинатальной
передачи HBV в этих случаях.Следовательно, перинатальную переда^гу HBV от матери ішоду или ново¬
рожденному можно рассматривать как важный фактор хронизации HBV-
инфскции. Тесный дальнейший контакт с матерью — носительницей HBV на
первом году жизни также может способствовать инфицированию ребенка.
В частности, не исключается возможность передачи НВ-вируса при грудном
вскарм.'швании (при условии нарушения целостности кожного покрова груд¬
ной железы у матери и слизистой полости рта младенца), но этот путь передачи
HBV-инфекции в раннем возрасте не считается ведущим.Заражение ребенка раннего возраста может происходить при парентераль¬
ных манипуляциях (профилактические прививюі, взятие крови при диспансе¬
ризации, инъекции антибиотиков и других лекарственных препаратов, втом
числе препаратов крови, получаемые в связи с различными заболеваниями),По биолоппеским свойствам и антигенной структуре возбудитель ХГВ —
это тот же вирус, который вызывает острый циклический гепатит В. Диску¬
тируется лишь вопрос о преимущественной взаимосвязи тех или иных субги-
пов HByAg с развитием хронического гепатита.По данным Sh. Nakamura et al. (1984), у больных ХГВ с высокой частотой
регисірируется подтип adr В то же время результаты ТЕ. Ворожбиевой с соавт.
(1985) свидетельствуют о равномерной встречаемости субтипов ad и ау у паци¬
ентов с хроническим гепатитом В.Открытие генотипов НВ-вируса вызвало интерес у клиницистов и спо¬
собствовало проведению работ в различных регионах мира по изучению вза¬
имосвязи геиотипа с тяжестью, профессированием заболевания и ответом на
противовирусную терапию.
398Глава 16. Хронический гепатит ВНа сегодня известно 8 генотипов HBV, маркируемых буквами латинского
алфавита — от А до Н, распространение которых варьирует в зависимости от
географической зоны. Так, в США выявляются все известные генотипы: А —
35%; В — 22; С — 31; D — 10; Е—G — 2%. В России у больных с НВ-вирусиой
инфекцией встречается преимущественно генотип D [9J.Нами бьь'Ю проведено генотипирование HBV у 69 больных детей с ХГВ,
протекавшим на фоне соматической патологии (табл. 16.1).Таблица 16. /Частота выявления генотипов I1BV у детей с хроническим гепати'юм В
на фоне соматической патологииГенотипАDЕИС"A/DБД)C/DА/ЕЧис;ю больньпс36177,352,24,4 24,62,82,84,41,5''ИС — неклассифицированный (нетипируемый) генотип.Как видно из данных табл. 16.1, преобладающим у детей с ХГВ и соматичес¬
кой патологией оказался генотип D, составляющий 52,2%. Следующим по час¬
тоте выявлялся нетипируемый генотип ИС (24,6%). На остальные известные
генотипы HBV пришлось от 1,5 до 7,3%-Наблюдения показали, что у больных с генотипом D репликативная актив¬
ность HBV сохранялась длительное время (7 лет наблюдения), в то время как
у больных неклассифицированным генотипом и другими в сроки от 3 до 7 лет
достоверно прекращалась репликация возбудителя (достоверно уменьшалось
число ДНК HBV-позитивных пациентов). Также регистрировалась более высо¬
кая активность АЛТ у больных с генотипом D.Однако не удалось выявить влияния генотипов HBV на интенсивность фор¬
мирования фиброза печени и эффективность интерферонотерапии при ХГВ
у детей, что совпадает с данными многих других авторов.ПЛТОМОРФОЛОГИЯПатоморфология хронического гепатита В в основных ^^їертах изучена
с помощью прижизненной пункционной биопсии печени.На основании морфологических критериев хронический гепатит В представ¬
ляет собой совокупность гистологических признаков, ведущим из которых явля¬
ется воспшппсльная инфильтрация лимфоидными клеточными элементами,
захватывающая портальные тракты или выходящая за их пределы, сочетающаяся
с реакцией купферовских клеток и дистрофическим поражением гепатопитов
различной степени, в рамках сохраняющейся нормальной архитектоники печени.Мы располагаем материалом п^пнкционных биопсий от 87 детей в возрасте
от 11 мес, до 14 лет, больных ХГВ, у которых была исключена дельта-инфек-
ция, а также в анамнезе и процессе к-іинического наблюдения не возникало
Глава 16. Хронический гепатит В	399суперинфсктщи другилш гепатотропньтми вирусами. Для большей объекти¬
визации морфологических исследований наряду с рутинной оценкой биоп-
татов проводилась морфометрия некоторых гистологических призіїаков,
в число которых вошли: гепаюциты, ядра гепатоцитов, звездчатые ретику-
лоэндотелиоциты, синусоиды, инфильтраты в составе портальных трактов
и за их пределами, соединительная ткань. С этой целью на срезах, окрашен¬
ных гематоксилин-эозином, при увеличении в 250 раз с помошью окулярной
стереометрической сетки определяли удельный объем участков поражения
паренхимы и сфомальных элементов. Использовали результаты оценок не
менее 10—15 (случайных) наложений тест-системы на срезы, избегая краевые
участки. Статистическая обработка включала вычисление средних значений
признаков по группам больных, оценку достоверности их различий по кри¬
терию Стьюдента и установление корреляций между морфомстрическими и
клинико-лабораторными показателями. Среди клинических показателей вля
составления корреляционных отношений были использованы гепатомсгалия,
уплотнение печени, спленомегалия в балльной оценке степени их выражен¬
ности. Среди лабораторных показателей учитывались уровень АлАТ, Ф-1-ФА,
сулемовый титр, протромбиновый индекс, а также содержание а.їьбуминов,
гамма-глобулинов, Т- и В-к.чсток, TgM и IgG.В результате проведенных исследований характер патологического про¬
цесса в печени отіенивался как слабовьтраженный хронический гепатит —
у 28 больных (32%) и как yiviepenHbra хронический гепатит — у 59 больных
(68%), тяжелый хронический гепатит - у 14 больных (17%) и хроїшческий
гепатит, цирроз — у 13 больных (15%). Представленные цифровые данные не
определяют частот>' встречаемости морфологических вариантов ХГВ в связи
с выборочным подбором больных.Слабовыраженный хронический гепатитПри гистологическом исследовании в гепатобиопсиях отмечалась сохран¬
ная структура долек. Главными диагностическими признаками были расши¬
рение порта,1ьньтх трактов с умеренной их инфильтрацией главным образом
фибробластическими элементами, а также четкая граница портальных полей и
паренхимы (рис. 16.1). В составе инфильтратов изредка выявлялись плазмати¬
ческие (пиронинофильные) клетки без четкой их ориентации. Желчные прото¬
ки имели нормальный вид, при этом некоторые бьыи эктазированы, другие -
с нерезкой пролиферацией эпителия. Дистрофические изменения гепатоци-
тов весьма обширные. Однако морфометрия биоптатов свидетельствовала
о том, что некротический компонент встречался в них редко (лизис ядер -
в 2,27±0,52%, пиююз ядер в 1,6±0,2%, некроз отдельных гепатоцитов -
в 3,63 ± 0,84 %), в то же время была высокой частота обнаружения нормальных
гепатоцитов (28,95 ± 5,3%). Достаточно выраженным объем дистрофических
изменений вбиоптатах определялся в основном за счет зернистой (71,45±5,14 %)
и вакуольно-гидропической (20,95±7,9%) дистрофии гепатоцитов. Более
тяжелые формы дистрофии встречались редко: 6ajuioHHa« — в 10,45±3,0J%
и гиалиновая в 3,04 ±1,1 %.В большинстве случаев наблюдалась очаговая про-
400Глава 16, Хронический гепатит В■ЩШй
ЙІлиферация звездчатых ретикулоэцдо-
телиоцитов. Характерным было рас¬
ширение синусоидов (25,1+3,03%).
На портальные тракты с инфильтра¬
тами приходилось 22,18+2,03% пло¬
щади исследованных полей зрения.Таким образом, морфологический
субстрат слабовыраженного хрони¬
ческого гепатита характеризовался
относительно небольшим объемом
восиа-1ительных изменений в пре¬
делах портальных трактов, большим
числом непораженных гепатопитов,
сохранностью пограничной пластин¬
ки долек, малым объемом некроти¬
ческих изменений, доминированием легких форм дистрофии над тяжелыми,
очаговой гиперплазией звездчатых ретикулоэндотелиоцитов. Эти морфологи¬
ческие признаки находились в тесной корреляционной связи с увеличением и
уплотнением печени, уровнем цитоплазматических ферментов, показателями
протромбинового индекса и содержанием гамма-глобулинов.Рис. 16-1. Слабовыраженный хроничес¬
кий гепатитУмеренный хронический гепатитПри умеренном хроническом гепатите в печени выявлялась более выражен¬
ная по объему воспалительная инфильтрация портальных трактов с большим
процентом лимфоцитов и плазматических клеток, чем при хроническом гепатите
со слабовыраженной активностью. Плазматические клетки имели расположение
в виде цепочек возле краевых гепатоцитов. Пограничіїая пластинка постоянно
прорывалась инфильтратами и соединительнотканными элементами в виде
узких септ, проникающих в периферические отделы долек. Некротические изме¬
нения отмеча/шсь как в отдельных гепатоцитах, так и в группах рядом лежащих
паренхиматозных клеток. Гнездиыи некроз чаще всего локализовался на границе
склерозированных портальных трактов и паренхимы. Редкостью были так назы¬
ваемые ступенчатые некрозы, характерные для взрослых больных (рис. 16.2).
Морфометрия биоптаюв подтвердила отмеченные тенденп^ти. Так, удельный
объем инфильтратов и соединительной ткаїш достигал 61,58±5,76%; возрос, по
сравнению с хроническим гепатитом со слабовыраженной активностью, объем
некротических изменений: некроз гепатоцитов составил 7,03+1,87%, лизис ядер—
2,89+0,74%, пикнозядер - 4,03+0,85%. На фоне сохраняющегося преобладания
зернистой дистрофии гепатоцитов (58,50+5,1%) увеличилась доля баллонной
(14,79+3,23%) и гиалиновой (5Д6±1,39%) дистрофии. Соответственно резко
СНИЗИ.1СЯ удельный объем нормальных ядер (10,76±2,06%) и неизмененных
гепатоцитов (12,42±3,61%). В целом же морфометрия позволила выявить наибо¬
лее информативные, достоверные признаки для дифференциации ХГ умерен¬
ной активности и слабовыраженного ХГ: для первого более характерны пикноз
ядер, некроз гепатоцитов, уве.пичеіше объема инфильтратов (в 3 раза), баллон-
Глава 16. Хронический гепатит В	40їсильными положительными оказа-
ЛИСЬ связи между лизисом ядер, ЧИС-ными инфильтратами и уплотнением	-Лцпечени, синусоидами и гепатомегали- р;;	умеренный хроническийей. Среда отрицательных связей мож- гепатит
но вьщелить параллели между лизи¬
сом ящер и уровнем альбуминов, а также инфильтратами, некрозом гепатоцитов
и уровнем IgG, между нормальными гепатоцитами и уровнем АлАТ.Таким образом, ХГ умеренной аїстивности обладает следующими морфоло¬
гическими особенностями: прорыв пофаничной пластинки, возросший объем
инфильтратов и распространение таковых в периферические отделы долек,
прирост некротических изменений и соответственно уменьшение числа неиз¬
мененных гепатоцитов.Тяжелый хронический гепатитЭтому варианту хронического гепатита присуща массивность поражения
портальных и перипортальных зон и проникновение инфильтратов в центры
долек. Среди инфильтратов преобладали лимфоидные элементы и плазмати¬
ческие клетки, которые диффузно распределялись как в портальных трактах,
так и среди гепатоцитов. Характерным было наличие сплошных полей .тим-
фопитов в толще септ, некоторые из них представляли собой типичные
микрофолликулы с центрами размножения, содержащими главным обра¬
зом плазматические клетки. Как в краевых гепатоцитах, так и внутри долек
часто отмечались некротические изменения, имевшие очаговый характер.
Наблюдались также пролиферация звездчатых ретикулоэндотелиоцитов и эпи¬
телия желчных протоков, расщирение содержащих желчные тромбы желчных
капїїлляров, скопление желчных пигментов внутри клеток и в очагах некроза
(рис. 16.3). При морфометрии подтверждался возросший объем инфильтратов
соединительной ткани (73,5±7,6%), по сравнению с таковым при ХГ умерен¬
ной активности. Значительной была распространенность некроза гепатоцитов
(15,0±5,19%), лизиса ядер (6,38+1,21%), изменения их формы (5,63±0,97%),
а также всех видов дистрофий, главным образом тяжелых: зернистая -
36,5±5,58%,вакуольно-гидропическая-10,25+2,28%,баллонная-17,50+4,55%,
гиалиновая - 10,67±3,51%. Соответственно этому доля нормальных ядер
и неизмененных гепатоцитов снизилась до минимальных значеїшй, составив
9,96±1,84% и 1,88±0,4% соответственно. Выраженным было спадение сину-
соидов (14,42+2,79%). В итоге наиболее достоверными морфометрическими
признаками, позволявшими дифференцировать тяжелый ХГ от умеренного
ХГ, оказались: прирост объема лизиса ядер, изменений их конфигурации,
402	Глава 16. Хронический гепатит Внекроз гепатоцитов, преобладание
баялонной и гиалиновой дистрофии,
резкое сужение синусоидов, большая
распространенность инфильтратов,
главным образом за счет лимфоидных
нолей и плазмат№іеских клеток.Корреляционный анализ свиде¬
тельствовал о том, что тяжелому ХГ
присущи положительные связи лизи-" ? J	^ объемом инфильтратов, про-Рис, 16-3. Тяжелый хронический гепатит лифераиии звездчатых ретикулоэндо-телиоцитов с уплотнением печени,
зернистой дистрофией, некрозом гепатоцитов с гепатомегалией. В целом при
данном типе ХГ наиболее тесная связь обнаруживалась между поражсііием
структуры печени с увеличением печени и ее уплотнением.в заключе^іие необходимо подчеркнуть, что фадация морфологических изме¬
нений при хроническом гепатите у детей принципиально важна как в прогнос¬
тическом отношении, так и при решении вопроса о терапевтической тактике.
Длительные катамнестические наблюдения убеждают в том, что патоло¬
гический процесс при ХГВ не является «застывшим», нередко выявJlяeтcя
тенденция к обратному развитию. При повторных биопсиях печени, проведен¬
ных у 13 детей в сроки через 2—5 лет после первой, выявлены неоднородные
результаты; у 8 детей - сохранение того же процесса (слабовыраженного хро¬
нического гепатита — у 5, >тмеренного хронического гепатита - у 1, тяжелого
хронического гепатита — у 1, у 3 детей с первоначально тяжелым хроническим
гепатитом зафиксирован переход процесса в умеренный хронический гепатит,
а у 2 с хроническим гепатитом и циррозом отмечалось значительное уменьше¬
ние выраженности фиброзирования. У 3 детей со слабовыраженным хрони¬
ческим гепатитом при третьей биопсии в печени не было найдено признаков
гепатита вообще.ПАТОГЕНЕЗЗначение вирусной персистенцииДлительная НВ<;-антигенемия слуокит «визитной карточкой» ХГВ,
Собственно, по выявлению HBjAg в сыворотке крови, с момента открытия
такового Б, Бламбергом и его коллегами, документируется HBV-этиология
ХГВ. Возможность обнаружения HBgAg практически у всех больных ХГВ, осо¬
бенно с помощью высокочувствительньо( методов ИФА и РИА, объясняется
тем, что при ХГВ поверхностный антиген вируса гепатита В синтезируется
в печени в значительных количествах и в большой концентрации появляет¬
ся в крови. Колебания концентрации HBgAg в сыворотке крови отмечаются
Глава 16. Хронический гепатит В	403в пределах от 1 до 50мкг/мл, но нередко у больных ХГВ содержание этого
антигена вируса гепатита В достигает 500 мкг/мл.По данным нашей клиники (В.А. Конев), у детей, больных ХГВ, концен¬
трация HBjAg — от 1 до 1000 мкг/мл сыворотки крови, при этом титры HBg-
антигенемии колеблются в диапазоне от 1:512 до 1:32 768, в среллем — 1:024 —
1:8192. Зависимость титра HB^Ag от характера патологического процесса не
выявляется. Так, средние титры данного антигена составляют при хроническом
гепатите низкой активности 12,2±0,28, а при хроническом гепатите высокой
активности — 11,8+0,35".Наличие в гепатоцитах HB^Ag при ХГВ можно идентифицировать несколь¬
кими методами. При обычной гистохимической окраске с помощью гематок¬
силина и зозина срезов ткани печени HBsAg-содержащие гепатоциты выявля¬
ются по особолсу виду цитоплазмы и характеризуются как матово-стекловидные
(«ground-glass») клетки. Наличие HBsAg в этих клетках подтверждается также
при обработке срезов печени орсеином, при применении иммунофлюорес-
центного и иммунопероксидазного метода, а также с помощью электронной
микроскопии.с помощью орсеинового метода мы исследовали частоту и характер распре¬
деления HBsAg-содержащих клеток в печени у детей, больных ХГВ. Изучению
подвергли гепатобиопсии от 39 больных, из которых у 16 имелся хронический
гепатит низкой активности и у 23 — хронический гепатит высокой активности.
HB^Ag удалось идентифицировать в ткани печени у 25 больных (64%), втом
числе у 11 с хроническим гепатитом низкой активности и у 14 — с хроническим
гепатитом высокой активности (рис. 16.4).Все обследованные дети имели длительную НВ^-антигенемию. В печени
HBsAg-позитивные гепатоциты обнаруживались как фуппами по 3-15 клеток,
так и в виде единичных клеток. Не найдена зависимость частоты встречаемос¬
ти и числа HBsAg-содержаших клеток в печени биоптатов от формы хрони?чес-
кого гепатита. Аналогичные данные получены и другими исследователями.На основании этих данных можно считать, что у больных ХГВ поверх¬
ностный антиген HBV нарабатывает¬
ся в печени в больших количествах,
обусловливая высокий уровень HBg-
антигенемии в течение длительного
времени.Нерсистенция HBsAg у больных
ХГВ отличается монотонностью,
что находит отражение в ригидности
величин титров поверхностного анти¬
гена HBV на протяжении многих лет.При этом следует учитывать, что зна- Рис. 16.4. Орнитин-позитивные гепато-
чительные колебания титров HBgAg циты^ Здесь и далее титры HBsAg получены при титровании вРПГА. Дли подсчета средних
величин титры HB^Ag выражались в отрицательных двоичных логарифмах (log2>.
404	Глава 16. Хронический гепатит Ву больных ХГВ могут происходить спонтанно или под влиянием проводимой
терапии. Например, к повышению уровня НВд-антигенемии приводит лечение
глюкокортикоидами, тогда как препараты интерферона способствуют ингиби*
рованиго репликации НВ\^ и снижению титров HB^Ag.Поскольку HBsAg представляет собой наружную оболочку HBV, еш наличие
в сыворотке крови даже в высокой концентрации не позволяет судить о стадии
репликативной активности возбудителя. Эта задача решается на основании
обнаружения маркеров главного внутреннего нуклеопротеидного комплекса
(core). Серологическими маркерами этой антигенной системы считаются анти¬
тела ккоровскому (НВс) антигену — анти-НВс классов IgM и TgG, поскольку
HBcAg в сыворотке крови при ХГВ в свободном виде не выявляется; он лока¬
лизуется главным образом в ядрах инфицированных HBV гепатоцитов. Другая
антигенная система ядра HBV — HBpAg — представлена в сыворотке крови
либо собственно HBpAg, либо антителами к нему — анти-НВ^. Кроме того,
в сыворотке крови больных ХГВ могут вьывляться вирусспецифическая ДНК
(ДНК HBV) и эндогенная ДНК-полимераза, регулирующая синтез ДНК HBVДля больных ХГВ характерно постоянное наличие в сыворотке крови
анти-НВ^. Считается, что антитела ккоровскому антигену (иммунный ответ
на НВ,^ Ag) отражают состояние продолжающейся репликации HBV, в том
числе и при HBsAg-отрицательном ХГВ, и не несут протективной функции.
Наибольшее значение придается обнаружению анти-НВ^ класса IgM, наличие
которых тесно коррелирует с репродукцией HBV. Титры анти-НВс IgM у боль¬
ных ХГВ значительно ниже, чем у больных осфым гепатитом В. Большую
долю среди анти-НВе у больных ХГВ могут составлять низкомолекулярные
аргги-НВс IgM. Существует взаимосвязь частоты обнаружения анти-НВс IgM
с тяжестью патологического процесса в печени. К. Gmelin et al (1991) выявили
анти-НВс класса IgM у 63% больных с хроническим гепатитом высокой актив¬
ности, у 83 — с HBsAg-позитивным циррозом печени и только у 17% больных
хроническим гепатитом минимальной и ііизкой активности. Однако во мно¬
гих работах это положение не находит подтверждения. Среди наблюдавшихся
нами 85 детей с ХГВ у всех были найдены в сыворотке крови обшие анти-
НВс, при этом анти-НВс IgM обнаруживались в низких титрах (10"^—10”^)
и, как правило, в стадии обострения хронического гепатита.Высказывается мнение, что уровень синтеза анти-НВ^ сопряжен с системой
HB£Ag, как известно, маркирующей фазность НВУ-инфекционного процесса.
Первая фаза характеризуется наличием в сыворотке крови HBgAg, что означает
интенсивную репликацию полноценных вирионов и высокую степень инфек-
циозности крови. Вторая фаза инфекционного процесса, когда у больных
с ХГВ в сыворотке крови не обнаруживается HB^Ag, но выяштяются aHTn-HBg,
характеризует прекращение репликативной активности возбудителя и, следо¬
вательно, снижение инфекциозности крови.Среди наблюдавшихся нами 90 больных с ХГВ на момент первичного
поступления в клинику у 60 (66,7%) регистрировался HBKAg-положительный
процесс, у 26 (28,9%) oбнapyживaJп^cь анти-НВ^ и у 4 (4,4%) было так называ¬
емое «Е-окно», когда уже не выявляется HBgAg, но еще не идентифицируются
Глава 16. Хронический гепатит В	405антитела к нему. Следовательно, около 2/3 детей сХГВ находились в стадии
наибольшей репликативной активности HBV, меньшая часть (около 1/3) пос¬
тупала в клинику в стадии ингибирования репликации возбудителя. Дети с на¬
личием HBgAg были в основном в возрасте до 5 лет, а с наличием анти-НВ^ —
более старшего возраста. Статус по е-системе обычно не связан с тяжестью
патологического процесса. Так, HBtAg определялся у 15 из 28 больных хрони¬
ческим гепатитом низкой активности и у 45 из 62 — хроническим гепатитом
высокой активности.Процесс сероконверсии НВеА^ на антитела к нему при ХГВ происходит
очень медленно. По нашим данным (ориентировочным в силу того, что начало
заболевания у наблюдавшихся детей было известно лишь приблизительно),
на первом году хронического гепатита антиген е обнаруживался у 98% боль¬
ных, на втором году болезни — у 62, на третьем году и в более поздние сроьси
(4—6 лет) - у 55% детей. По наблюдениям других авторов, спонтанная элими¬
нация HBjAg составляет ежегодно от 5 до 15%. Сушественно также, что период
НВЕ-антигенемии характеризуется циркуляцией в крови неоднородных частиц
HBgAg, На ранней стадии инфекционного процесса в крови находятся преиму¬
щественно малые молекулярные формы антигена, тогда как в поздней стадии —
крупные. Последним придается патогенетическое значение как иммунным
комплексам, способным обусловить поражение почек в виде мембранозного
гломерулонефрита. В период интенсивной репликации HBV кровь больных
ХГВ наводняется полными вирионами, так называемыми частицами Дейна,
что может быть идентифицировано путем обнаружения в сыворотке крови
ДНК HBV. При ХГВ отмечается прямой параллелизм между наличием в сыво¬
ротке крови вирусспепифической ДНК и HBeAs-Согласно нашим наблюдениям, у детей, больных ХГВ, с большим пос¬
тоянством в сыворотке крови обнаруживается ДНКНВУ. Применив метод
молекулярной гибридизации, мы обследовали 34 больных (23 с хроническим
гепатитом высокой активности и 11 — с хроническим гепатитом минимальной
и низкой активности). ДНКНВУ выявлена у 26 детей, что составило 75,4%.
Среди этих больных у 22 (83,6%) одновременно в сыворотке крови циркулиро¬
вал HB^Ag. Кроме того, у одного ребенка регистрирова.юсь «Е-окно», и только
у 3 больных с наличием в крови ДНК HBV отсутствовал HBgAg и определялись
анти-НВЕ- Из 8 больных, у которых ДНК HBV не выявлялась, только у 2 имел¬
ся HB^Ag, у 6 HBeAg не обнаруживался, но выяклялись антитела к немуТаким образом, у детей, больных ХГВ, прослеживаются две стадии инфек¬
ционного процесса. Начальная — стадия интенсивной вирусной реплика¬
ции, маркируемая выявлением в сыворотке крови ДНК HBV На этой стадии
отмечается одновременное обнаружение вирусспецифической ДНК и НВЕ-
антигенемии. По современным представлениям, первой стадии хронической
HBV-инфекции соответствует комплекс серопозитивности на HBgAg ДНК HBV
и ДНК-полимеразу HBV, отражающий активную репликацию полноценных
вирионов. У отдельных пациентов нет строгого соответствия между наличием
ДНК HBV и HBgAg: вьывляется ДНК HBV в отсутствии HBgAg, что означает
еще сохраняющуюся репликацию HBV, но на более низком уровне.
406	Глава 16. Хронический гепатит ВВторая стадия хронической HBV-инфекции связана с прекращением реп¬
ликации полноценных вирионов и маркируется сочетанием персистенции
HBgAg с на.1ичием анти-НВЕ при отсутствии в сыворотке крови ДНКНВУ
и вирусспецифической ДНК-полимеразы.Первая стадия хронической HBV-инфекдии обусловливает становление и про¬
грессирование патологического процесса в печени; при значительной продолжи¬
тельности этой фазы могут возникнуть тяжелые изменения в паренхиліе печени,
вплоть до цирроза. С наступлением второй фазы воспалительный процесс в пече¬
ни стихает; при этом не исключаются его полное прещ)ащение и регресс.Следовательно, оценка уровня HBV-репликации при ХГВ имеет принци¬
пиальное значение в прогнозе заболевания и выборе терапевтической таетики.
Благодаря современным методам исследования по сочетанию серологических
маркеров HBV, оценка состояния HBV-репликапии -- вполне реальная, выпол¬
нимая задача для врача гепатитного стационара.Значение реакций клеточного иммунитетаВ развитии ХГВ изменения в иммунной системе, индуцированные HBV,
имеют сложный и неоднозначный характер. С одной стороны, проявляются
реакции макроорганизма, направленные против возбудителя (синтез специ¬
фических антител, становление клеточного иммунитета и др.), с другой —
возникают иммунологические сдвиги, поддерживаюшие и усугубляющие вос¬
палительные изменения в печени и тормозящие эффективную элиминацию
возбудителя.Обобщенно можно сказать, что ХГВ присущ дефицит Т-системы иммуни¬
тета. У больных ХГВ существенно снижен уровень Т-лимфоцитов. По нашим
данным, на стадии обострения болезни относительное содержание Т-клеток
49,4+2,13% при хроническом гепатите низкой активности, 38,8±1,5% — при
хроническом гепатите высокой активности (у здоровых — 66,7+0,7%) (;>< 0,01
и р< 0,0001, соответственно) (табл. 16.2), Столь же значительно падение и аб¬
солютного количества Т-лимфоцитов.В периоде ремиссии хронического гепатита содержание Т-клеток нарастает,
но не достигает нормального уровня. Есть мнение, что дефицит Т-лимфоцитов
у пациентов с ХГВ обусловлен их перераспределением и преимущественным
привлечением в очаг патологического процесса, то есть в печень. Однако,
согласно данным R.D. Amelio et al. (1980), S. Fargion et al. (1981), с чем согласу¬
ются и результаты наших исследований, содержание Т-лимфоцитов в печени
у больных ХГВ не превышает такового в периферической крови.Снижение уровня Т-лимфоцитов в крови, возможно, зависит от появления
сывороточных факторов, ингибирующих Е-розеткообразование, Вместе кото¬
рыми можно допустить истинное уменьшение количества Т-лимфоцитов за
счет выброса в ток крови незрелых форм Т-клеток.у детей, больных ХГВ, одновременно с уменьшением уровня Т-лимфо¬
цитов наблюдается снижение пролиферативного потенциала Т-клеток, что
документируется низкими показателями бласттрансформации при стимуляции
ФГА (см. табл. 16.2).
Глава 16. Хронический гепатит В407Таблица 16.2Показатели клеточного иммунитета у детей, больных хроническим гепатитом В,
в фазе обострения (М±т)ИммунологическийпоказательФормахронический
гепатит низкой
активностихронический
гепатит высокой
активностиЗдоровыедетиТ-лимфоциты, %
Т-лимфоииты, кл/мк149,4+2,131284+188<0,001<0,0138,8+1,5908±85<0,0001<0,000166,7±0,72081±1б8Т-хелперы, %
Т-хелперы, кл/мкл36±0,99461,6+81,538+2,2330,8±5836,5±0,3758±60,9Т-супрессоры, %
Т-супрессоры, кл/мкл9,25±0,75115,5±11,7<0.015,1+1,0
45±1,3<0,001<0,00111±0,7245±21,8ТхТс5,3±1,510,9+2,8<0,053,1±0,8РБТЛ с ФГА45,4±3,3<0,0151,75±1,7<0,0162±2,1РТМЛ с HBsAg
Индекс миграции в ед.0,7±0,12<0,010,63±0,(<0,00010,99±0,03Происходят существенные изменения содержания и соотношения иммуно-
регуляторных субпоттуляций Т-клеток. По нашим данным, выявляется снижение
уровня как хелперов, так и супрессоров; в наибольшей степени происходит паде¬
ние количества супрессоров при хроническом гепатите высокой активности. Это
находит отражение в индексе, имеющем высокие значения при хроническом
гепатите высокой активности (Т-хелперыД-супрессоры = 10,9+2,8, при норме
3,1±0,8;;j<0,05). В силу прет'іушественного снижения Т-супрессоров дисбаланс
иммунорегудяторных субпопуляиий у больных хроническим гепатитом высокой
активности можно охарактеризовать как гипосупрессорный. К такому же заклю¬
чению относительно состояния имму'норегуляторных субпопуляций при ХГВ
приходят и другие исследователи. Нами получено подтверждение функционадь-
ного пораженіія Т-супрессоров при ХГВ. Оно проявляется втом, что реакция
спонтанной эндогенной супрессии у пациентов с хроническим гепатитом высо¬
кой активности оказывается дефектной, при этом процент супрессии составляет
только 12,6+2,5, при норме 25+3,2 (/7<0,01). У больных ХГВ слабовыраженной
активности процент супрессии сохраняется близким к нормальному и равняется
20,9±2,8. F Paronetto (1984), оценивая результаты исследований ряда авторов по
изучению иммунореіуляторньїх субпопуляций методом моноклональных анти¬
тел, подчеркивші, что соотношение Тх/Тс при тяжелом ХГВ не имеет строгой
закономерности, это объясняется гетерогенностью иммунного статуса пациентов.В процессе ХГВ происходит формирование клеточного иммунитета по
отношению к антигенам HBV (HBsAg, HBcAg, HB^Ag), хотя сведения о сте¬
пени его выраженности и устойчивости весьма противоречивы. Публикации
относительно специфического клеточного иммунитета у детей при ХГВ носят
единичный характер.
408	Глава 16. Хронический гепатит ВСпецифическую сенсибилизацию KHBjAg мы изучали у 60 детей в реак¬
ции торможения миграции лейкоцитов (РТМЛ). По данным РТМЛ, в стадии
обострения хронического гепатита сенсибилизация к поверхностному анти¬
гену HBV обнаруживалась у 11 из 25 больных хроническим гепатитом слабо-
выраженной активности (44%) и у 17 из 35 пациентов с тяжелым хроническим
гепатитом (48,4%). Следовательно, наличие клеточного иммунитета по отно¬
шению к HBsAg удается документировать лишь у половины больных ХГВ, при
этом зависимости частоты обнаружения сенсибилизации к HBgAg от тяжести
патологического процесса не выявлено. Отсутствие формирования клеточного
иммунитета к HB^Ag у каждого второго пациента с ХГВ может бьггь результа¬
том либо иммунологической толерантности к данному антигену, либо влияния
ингибирующих факторов на РТМЛ.Принципиальное значение имеет функциональное состояние иммуноком-
петентных клеток. В свою очередь, активность лимфоцитов во многом опреде¬
ляется состоянием цитоплазматической мембраны этих клеток. Такие свойства
цитоачазматической мембраны, как проницаемость для различных веществ,
актї^вность мембраносвязанных ферментов, рецепция и трансмиссия сигна¬
лов-стимуляторов зависят от вязкости липидного бислоя. При патологических
процессах нарушаются физические свойства мембран иммуноцитов.Физические свойства мембран лимфоцитов у больных ХГВ мы исследовали
методом электронного парамагнитного резонанса спиновых зондов. В качестве
зонда применяли производное стеариновой кислоты с интроксильным фраг¬
ментом в положении 5 относительно карбоксила-5-доксилстеарата (5-ДС).
Зонд вводили в суспензию клеток в виде этанолового раствора до конечной
концентрации 10 М. Спектры электронного парамагнитного резонанса регис¬
трировали на радиоспектрометре Е4 фирмы «Вариант (США). Определяли
также содержание холестерина и фосфолипидов в мембранных липидах после
экстракции липидов по Фолчу. На основании полученных данных рассчиты¬
вали индекс холестерин/фосфолипиды, численно равный отношению холес¬
терина к фосфолипидам в молях. Структуру мембран оценивали, вычисляя
параметр упорядоченности (S), характеризующий вязкость липидной фазы
в области локализации зонда.Исследования показали, что у больных ХГВ значительно изменяются физи¬
ческие свойства мембран иммуноцитов. Параметр упорядоченности S оказался
значимо выше нормы при всех формах хронического гепатита. Следовательно,
фосфолипиды цитоплазматических мембран лимфоцитов при ХГВ имеют
более плотную молекулярную упаковку, то есть обладают большей вязкостью,
чем у здоровых. Вместе с тем у больных хроническим гепатитом с циррозом
достоверно снижается параметр S, что свидетельствует о «разжижении» у них
липидной фазы мембран, по сравнению с больными ХГВ без цирроза, и со
здоровыми донорами. Отмечается также повышение соотношения холесте¬
рин/фосфолипиды преимущественно за счет нарастания уровня холестерина
у больных хроническим гепатитом слабовыраженной и высокой активности.Изменение упорядоченности липидного бислоя мембран лимфоцитов при
ХГВ, по-видимому, может сказываться на течении ранних этапов активации
Глава /6. Хронический гепатит В	409этих клеток. В этом мы убедились, наблюдая с помощью метода электронного
парамагнитного резонанса за процессом взаимодействия КоА с лимфоцита¬
ми периферической крови у детей сХГВ. С этой целью измеряли значения
параметров упорядоченности зонда карбоксила-5-доксилстеарата до и через10	мин после добавления 10"^ КоА на 2х 10^—5х 10^ клеток и вычисляли разность
полученных величин. Параметр упорядоченности уменьшается в среднем на
0,045-0,005 в мембранах лимфоцитов здоровых, в то время как встимулиро-
ванньгх митогеном клетках больных ХГВ — на 0,010±0,002 (р=0,05).Таким образом, структурные перестройки, связанные с протеканием началь¬
ных стадий активации, оказались сушественно менее выраженными в мембра¬
нах иммуноцитов детей, больных ХГВ, по сравнению с перестройками в мемб¬
ранах иммуноцитов у здоровых детей.Эти данные, а также снижение численности Т-лимфоцитов и скорости их
трансформации в бласты под влиянием ФГА убеждают в неполноценности
и депрессии клеточного звена иммунной системы у больных ХГВ.Значение реакций гуморального иммунитетаГуморальный иммунитет при ХГВ определяется по состоянию В-системы,
в том числе по наличию специфических противовирусных антител и аутоан¬
тител. Количественное содержание В-клеток у больных ХГВ регистрирует¬
ся в пределах нормального, уровень сывороточных иммуноглобулинов при
ХГВ минимальной и низкой активности колеблется в границах нормы, а при
умеренной и высокой активности концентрация Ig класса М и G достоверно
возрастает. О высоком содержании IgG у больных ХГВ умеренной и высокой
активности сообщается также и другими авторами.Составной частью сывороточных Ig служат анти-НВс, обнаруживаемые у всех
больных ХГВ; значительно реже регистрируются анти-НВе, и практически ни
в одном случае HBsAg-положительного ХГВ мы не выявили анти-HBs.Следовательно, на фоне нормального или повышенного уровня сыворо-
точнььх Ig у больных ХГВ отмечается недостаточный синтез с^іецифических
антител против вируса гепатита В.Определенную часть Ig составляют аутоантитела. По нашим данным,
у больных ХГВ с большой частотой в фазе обострения заболевания появляются
антитела против гладких мышц (антигенная структура гладких мыыщ сходна
с таковой у печеночных клеток). При обследовании 70 больных аутоантитела
против гладких мышц обнаружены у 18 из 25 больных с ХГВ минимальной
и низкой активности (72%) и у 40 из 45 больных с ХГВ высокой активности
(88%). Значительно реже — у 30% больных одновременно выявлялись анти-
нуклеарные антотела. При большой частоте обнаружения цирк-улирующих
аутоантител титры их не отличались высокими значениями: при диагностичес¬
ком титре 1:10 титры 1:40 и выше бьши редкими. Выраженные в величинах log
(титр 1:10 принимали за Hog) средние показатели аутоантител состави¬
ли 2,4^0,3 при хроническом гепатите минимальной и низкой активности
и 2,75+0,3 — при ХГВ умеренной и высокой активности.
410	Глава 16. Хронический гепатит ВУчитывая невысокий уровень титров аутоантител и отсутствие зависимости
их величины от формы поражения печени, мы не склонны отводить аутоанти¬
телам против гладких мышц серьезную патогенетическую роль при ХГВ. Вместе
с тем в литературе обсуждается вопрос об участии в патогенезе хронического
гепатита аутоантител против печеночно-специфического липопротеина и пе¬
ченочного мембранного антигена. Считается, что печеночно-специфический
липопротеин и печеночный мембранный антиген способны быть мишенью
аутоиммунной агрессии, а киллерные реакции против них могут способство¬
вать поддержанию и усугублению патологического процесса в печени. Однако
пока не предстаатено убедительных доказательств подобного механизма пов¬
реждения печени при ХГВ.В литературе также обсуждается вопрос о патогенетической роли иммунных
ко.мплексов при ХГВ. Формирование иммунных комплексов служит естест¬
венным способом элиминации антигенов, в том числе и при HBV-инфекции.
Это подтверждается обнаружением ЦИК в сыворотке крови у больных острым
и хроническим вирусным гепатитом.По нашим данным, у детей с ХГВ постоянно выяатяются в сыворотке
крови ЦИК, причем уровень их варьирует в зависимости от стадии болезни.
В периоде обострения содержание ЦИК составляет 0,357+0,065 ЕД, что почти
в 5 раз превышает содержание ЦИК у здоровых детей (0,075±0,001). В периоде
ремиссии происходит снижение уровня ЦИК до 0,155±0,98 ЕД, При исследо¬
вании физико-химических свойств ЦИК установлено, что в стадии обострения
в циркуляции регистрируются комплексы только средних (57%) и мелких (43%)
размеров, крупные ЦИК не выявляются. Это сопровождается весьма высокой
комплементсвязываюшей активностью и относительно высоким содержанием
в ЦИК IgG. В периоде ремиссии превалируют ЦИК крупных размеров при
снижении комплементсвязываюшей активности.Однако накопление иммунных комплексов мелких и средних размеров при
ХГВ не способствует их эффективной утилизации клетками мононуклеарной
фагоцитирутощей системы, Сохраняюшиеся в циркуляции иммунные ком¬
плексы оказывают влияние на Т-систему иммунитета и могут ингибировать
и Т-супрессоры.У больных ХГВ в составе иммунных комплексов обнаруживаются антигены
HBV, и в частности HBsAg, что указывает на включение антигенов вируса гепа¬
тита В в процесс элиминации.Роль иммунных комплексов при хронической HBV-инфекции окончатель¬
но не установлена. Признавая формирование иммунных комплексов как зако¬
номерное явление в процессе элиминации HBV, все же следует отметить пато¬
генетический потенциал иммуннььх комплексов, имея в виду их способность
взаимодействовать с мембранами клеток и активировать плазменные факторы
с последующим повреждающим действием на органы и ткани.Киллерные, или цитотоксические, реакции занимают центральное место
в патогенезе ХГВ. Имеются убедительные данные о ведущем значении Т-кле-
точной цитотоксичности и меньшей роли при данном заболевании естествен¬
ных киллеров и АЗКЦ.
Глава 16. Хронический гепатит В	41ІМы располагаем результатами изучения АЗКЦ у 20 детей, больных ХГВ
(первая rpjTOia — 7 детей с хроническим гепатитом минимальной и низкой
активности; вторая — 13 детей с хроническим гепатитом умеренной и высо¬
кой активности) с помощью спектрофотометрического метода (Б.С. Каганов).
В стадии обострения хронического гепатита выявлялись сниженные показате¬
ли АЗКЦ, составлявшие 26,8+3,86% у детей первой группы (/?<0,01) и 39+4,67%
у детей второй группы (у здоровых детей — 44,8+2,6%). В ремиссии сохраня¬
лись практически те же значения АЗКЦ. Это служит свидетельством снижен¬
ной активности К-клетоку детей, больных ХГВ. Под влиянием глюкокортико-
идной терапии отмечалось еще большее угнетение АЗКЦ.Значение реакций макрофагального звена иммунитетаВ единичных работах, посвященных этой проблеме, указывается на непол¬
ноценность функционирования моноцитов и макрофагов при хроническом
гепатите высокой активности и циррозе печени.В качестве основного теста для оценки макрофагов мы применили пробу
«кожное окно». В месте ограні^ченной скарификации эпидермиса (в середине
внутренней поверхности предплечья) у здоровых развивается асептическая
воспалительная реакция (АВР), протекающая этапно и имеющая две отчетли¬
вые фазы, в формировании которой участвуют клетки периферической крови
(нейтрофилы, моноциты) и макрофаги дермы. I фаза АВР (через 6 ч после
повреждения) преимущественно нейтрофилъная — до 90% клеточного состава,
II фаза (через 24 ч после скарификации) — преимущественно макрофагальная,
поскольку до 80% выходящих клеток составляют макрофаги. Таким образом,
в тесте АВР документируется хемотаксическая реакция лейкоцитов.Наряду с оценкой хемотаксиса в макрофагальных клетках отпечатков
«кожного окна*> исследовали содержание РНК, эстеразную активность,
а также проводили идентификацию в них HBgAg, Хемотаксис лейкоцитов
в АВР был изучен у 85 детей с ХГВ. Из них у 22 был хронический гепатит
минимальной и низкой активности и у 63 — хронический гепатит высокой
активности, в том числе у 6 — хронический гепатит умеренной и высокой
активности HBsAg-отрицательный. У всех обследованных больных во И фазе
АВР клеточный состав экссудата оказывается нарушенным: резко преоблада¬
ют нейтрофилы при дефиците макрофагов. При этом макрофаги составляют
лишь 1/3—1/5 часть уровня таковых у здоровых детей. Имеется отчетливая
зависимость между степенью нарушения хемотаксиса макрофагов и тяжес¬
тью патологического процесса. Так, при хроническом гепатите умеренной
и высокой активности дефицит миграции макрофагов (II фаза АВР) выражен
достоверно резче (13,7+1,44), чем при хроническом гепатите минимальной
и низкой активности (29±1,5; р<0,01). Причину нарушения хемотаксической
функции у больных ХГВ, по-видимому, следует искать в дефекте мембранных
(рецепторных) систем макрофагальных клеток, который может дополняться
ингибирующим воздействием метаболитов нарушенного межуточного обме¬
на в печени.
412	Глава М. Хронический гепатит ВУ 20 больных (8 с хроническим гепатитом минимальной и низкой активнос¬
ти и 12 с хроническим гепатитом умеренной и высокой активности) определя¬
ли также уровень РНК в ядрах макрофагов (люминесцентным методом с при¬
менением акридинового оранжевого). В стадии обострения болезни у всех
детей наблюдалось падение уровня РНК: при хроническом гепатите мини¬
мальной и низкой активности средние его показатели составили 0,20±0,04 ед,,
а при хроническом гепатите высокой активности — 0,17+0,03 ед., при норме
0,45±0,05 ед. О<0,001). Снижение уровня РНК в ядрах макрофагальных клеток
может иметь двоякое объяснение: либо происходит интенсивное потребление
РНК без последующего восстановления до должного уровня, либо синтез РНК
угнетается.Одним из маркерных ферментов моноцитов служит неспецифическая
эстераза. Исходя из этого, ферментную активность клеток мононуклеарной
фагоцитарной системы (МФС) оценивали по содержанию эстеразы. Были
обследованы 20 больных (6 с хроническим гепатитом минимальной и низкой
активности и 14 — с хроническим гепатитом высокой активности) в периоде
обострения ХГВ. Число клеток с наличием активности эстеразы при хроничес¬
ком гепатите минимальной и низкой активности составило 8,5+1,8, а при хро¬
ническом гепатите высокой активности — 6,0+0,53, в то время как у здоровых
детей число клеток, насыщенных эстеразой, равнялось 16+1,6 О<0,01 и/?<0,001
соответственно). Таким образом, документировано снижение ферментной
активности макрофагальных клеток, более значительное при ХГВ высокой
активности.Учитывая известную роль макрофагов в презентации антигенного материа¬
ла, в том числе и вирусов, Т- и В-лимфоцитам и непосредственное участие кле¬
ток МФС в элиминации вирусов, мы сочли необходимым исследовать наличие
антигенных структур HBV, и в частности, HBgAg, в мононуклеарах клеточного
экссудата АВР и установить частоту выявления HBsAg-позитивных макрофа¬
гов при различных формах ХГВ. Для этой цели были обследованы 42 пациента;
идентификация HB^Ag в клетках экссудата АВР осуществлялась с помощью
непрямого метода ИФА.Как показали исследования, с большой частотой выявлялись макрофа¬
ги, содержащие HBjAg: у 8 из 12 больных — ХГВ минимальной и низкой
активности, а у 23 из 30 больных — ХГВ умеренной и высокой активности.
Количество HBsAg-позитивных макрофагов было значительным при обеих
формах хронического гепатита. При хроническом гепатите минимальной
и низкой активности оно равнялось 6,5+1, а при хроническом гепатите уме¬
ренной и высокой активности — 8,0+0,5. Одновременно HB^Ag выявлялся
и в лимфоцитах клеточного экссудата АВР, но с меньшей частотой, чем
в макрофагах.Таким образом, обнаружение поверхностного антигена HBV у большинства
пациентов с ХГВ позволяет полагать, что хотя макрофаги задействованы в эли¬
минации HBV, но этот процесс оказывается недостаточно эффективным, так
как не приводит к полному исчезновению HBV из организма. Учитывая это,
а также данные о дефектности хемотаксической функции, обеднении эстера-
Глава 16. Хронический гепатит В	413ЗОЙ макрофагальных клеток и снижении в их ядрах содержания РНК, следует
предполагать функциональную несостоятельность клеток мононуклеарной
фагоцитирующей системы у детей, больных ХГВ. В этих условиях макрофаги
(возможно, и лимфоциты) становятся пермиссивной средой для HBV и наря¬
ду с печенью служат дополнительным источником инфекции в организме
больного ХГВ. Кроме того, наличие антигенных структур вируса гепатита В
в лимфоцитах представляется неблагоприятным фактором, свидетельствующим
о возможном супрессорном влиянии вируса на иммунокомпетентные клетки.Значение системы интерферонаИзвестны три вида интерферона: интерферон а, продуцируемый стимули¬
рованными лейкоцитами, главным образом моноцитами и лимфоцитами в от¬
вет на вирусную инфекцию; интерферон р, синтезируемый фибробластами,
и интерферон у, который вырабатывается сенсибилизированными Т-лимфо-
цитами.Интерфероны могут проявлять свою противовирусную активность в очень
низких концентрациях и действуют в клетках путем связывания со специфи¬
ческими рецепторами, активируя внутриклеточные ферменты.Показано, что интерфероны способствуют экспрессии антигенов гистосовмес-
тимости (HLA) I класса на мембранах печеночных клеток, где обычно эти антиге¬
ны представлены слабо. Повьппение экспрессии антигенов шстосовместимости
на поверхности гепатоцитов имеет принципиальное значение, так как приводит
к усилению распознаванш на гепатоцитах комплексов HBV—HLA-антигены
иммунокомпетентными клетками с последующей направленной противовирус¬
ной активацией Т- и естественных киллеров. Кроме того, в экспериментах было
установлено, что экзогенно введенный интерферон приводит к усилению собс¬
твенного интерфероногенеза, создавая так называемый прайминг-эффекг.Одним из условий, способствующих формированию хронической вирусной
инфекции, в том числе и НВ-вирусной, признается нарушение в системе интер¬
ферона и снижение синтеза его в лимфоцитах и макрофагах. Проведенные
нами исследования позволяют судить о характере нарушений интерфероноге¬
неза у детей при ХГВ.У больных ХГВ (13 с хроническим гепатитом минимальной и низкой актив¬
ности и 37 с хроническим гепатитом умеренной и высокой активности) измеря¬
ли уровень сывороточного интерферона, определяли интерфероновую реакцию
лейкоцитов (ИРЛ) и способность Т-лимфоцитов к синтезу иммунного интер¬
ферона у. Как показали результаты исследований, при ХГВ у детей показатели
интерфероногенеза на протяжении всего заболевания снгокены. При этом уро¬
вень сывороточного интерферона приближается к нулю, а способность к синтезу
интерферона а лейкоцитами так же, как и продукция интерферона у> У больных
проявлялись значительно слабее, чем у здоровых детей.Учитывая тотальное снижение всех исследованных параметров системы
интерферона, можно думать о дефекте интерфероногенеза и ослаблении его
связи с клетками МФС и лимфоцитами при ХГВ у детей.
414	Глава їв. Хронический гепатит ВТаким образом, комплексные исследовашія иммунологических процессов
при ХГВ выявили выраженную депресстпо функционального состояния макро¬
фагов, дефицит и нарушение в системе клеточного иммунитета, дефект интер-
фероногенеза. Указанные нарушения отличаются стойкостью, сохраняются
в течение МН0ГРЇХ месяцев и лет и служат важным фактором, способствуюшрим
сохранению патологического процесса в печени, а в ряде случаев индуцируют
иммунокомплексные поражения других органов и систем.Значение генетических механизмовГдавной генетической системой организма служит HLA — большой ком¬
плекс тканевой совместимости человека. Феномен взаимосвязи различных
заболеваний с теми или иными антигенами сублокусов HLA объясняется
либо прямым включением HLA-антигенов в патогенез заболевания, либо
существованием 1R-генов, тесно связанных с комплексом HLA и регулиру¬
ющих интенсивность ответа на факторы внешней и внутренней среды; при
этом ассоциативная связь с определенными антигенами HLA обуслошивается
высоким неравновесным сцеплением, существующим между неизвестными
TR-аллелями и известными HLA-аллелями.Распределение антигенов гистосовместимости (HLA) быию изучено у 48 на¬
блюдавшихся нами детей с ХГВ в возрасте от 1,5 до 14 лет. Набор сыворо¬
ток позволял определить Ї О антигенов сублокусаА, 15 антигенов сублокусаВ
и 4 антигена сублокуса С.Исследования показали, что распределение антигенов HLA сублоку¬
саА у больных ХГВ практически соответствует таковому у здоровых детей.
Отмечалось лишь существенное снижение частоты HLA-A9 (р<0,01). Что каса¬
ется сублокуса В, то здесь вьшвленьт отклонения в распределении антигенов
HLA у больных ХГВ по сравнению со здоровыми детьми. Так, у больных с ХГВ
в 4,6 раза чаш;е, чем у здоровых, встречался антиген (р<0,01) но при этом
с равной частотой при различной степени активности. В итоге относительный
риск формирования ХГВ у детей с наличием в их фенотипе HLA В18 оказа^тся
высоким и составил 8,LЭти результаты находятся в соответствии с данными J. Lindbei^ et al. (і978),
установивигами предрасположенность к развитию ХГВ у носителей антиге¬
на а также сданными S. Freudenberg et al. (1978), определившими повы¬
шение частоты фенотипа HLA В18 у детей с хроническим гепатитом высокой
активности. Однако высокую частоту обнаружения HLA В18 при хроническом
гепатите следует рассматривать не как маркер хронизапии ИВУ-инфекции,
а как показатель повышенного риска заболевания гепатитом В.В литературе есть сведения о повьппенной встречаемости у больных ХГВ
с персистирующей HBs-антигенемией антигенов YLIABWI?, BW35, а также
о сочетании при хроническом гепатите A3/BW35 с высоким относительньпи^
риском от 3,83 до 6,25.Таким образом, да1и1ые литературы и собственные результаты исследова¬
ний убеждают нас в том, что существует определенная связь между сублоку-
сом в и ХГВ.
Глава 16. Хронический гепатит В	4і5В последние годы изучаются механизмы участия системы HLA в HBV-
инфекционном процессе. Уже имеются основания полагать, что HBV может
изменять экспрессию антигенов гистосовместимости на клетках-митис-
нях (гспатоцитах) и влиять на рецепторный аппарат Т-клеток-эффекторов
при ХГВ.Значение процессов перекисного окисления липидовИммунные реакции на поверхности геттатоцитов приводят к запуску меха¬
низмов повреждения мембран печеночных клеток. Ведущим является перекис-
иое окисление мембранных фосфолипидов.Результаты наших исследований свидетельствуют об усилении перекис¬
ного окисления липидов у больных ХГВ в периоде обострения процесса.
При этом в сыворотке крови количество МДА возрастает более чем в 2 раза,
повышается интенсивность сверхслабого свечения (хемилюминесценции)
сыворотки крови, в периоде ремиссии происходит стихание перекисного
окисления липидов, что сопровождается падением указанных показателей
ниже нормы.Как и при остром вирусном гепатите, у больных ХГВ в результате актива¬
ции перекисного окисления липидов увеличивается проницаемость мембран
гепатоцитов, что сопровождается переходом из клеток в кровь биологичес¬
ки активных веществ, и прежде всего ферментов, — формируется синдром
цитолиза, в периоде ремиссии происходит значительное стихание процессов
перекисного окисления липидов, что совпадает с нормализацией активности
печеночно-клеточных ферментов в сыворотке крови.Гипотеза патогенеза хронического гепатита ВРезультаты комплексного изучения клеточного и гуморального иммуните¬
та, а также макрофагального звена и интерфероногенеза, позволяют предста¬
вить патогенез ХГВ в следующем виде (рис. 16.5).После проникновения в организм HBV происходит его встреча с клетка¬
ми МФС. Макрофаги, организующие первую линию защиты при внедрении
чужеродных агентов, оказываются не в состоянии распознать и инактивиро¬
вать HBV на этапе его внедрения и «допускают» репродукцию возбудителя.
HBV в силу тропизма инфицирует гепатоциты. В дальнейшем процесс может
протекать остро, с циклическим течением и элиминацией возбудителя, либо
завершиться формированием хронической инфекции. В последнем случае
макрофаги в силу своей дефектности будут поддерживать персистенцию HBV;
Развитие же хронического гепатита при персистенции HBV обусловлено имму-
нолоі'ическими механизмами, запускаемыми при взаимодействии HBV и его
антигенов с участием макрофагов с Т- и В-клетками.Как представлено на рис. 16.5, макрофаги, несущие на своей мембране
антигены возбудителя, тесно контактируют с Т-лимфоиитами при участии
лимфокинов, что приводит к распознаванию HBV и пролиферации антигенре-
активных клеток. В результате иммунологического распознавания возникают
416Глава 16. Хронический гепатит ВHBVЭкспрессия, циркуляция
аутоантигеновАнти-HBg Анти-НВ^, Анти-НВ^Рис. 16.5. Иммунопатогенез хронического гепатита Вэффекторньте Т-лимфоциты: Т-киллеры, Т-хелперы, эффекторы гиперчувс-
твительносш замедленного типа и Т-супрессоры.Т-киллеры как основные эффекторы иммунологической атаки против воз¬
будителя входят Б контакт с инфицированными гепатоцитами. На поверхности
гепатоцита Т-киллеры распознают структуры, сформированные антигенами
HLA Т класса с экспрессированными вирусными антигенами (HBgAg, HB^Ag,
HB^Ag) и осуществляют цитотоксическое действие, итогом которого становит¬
ся лизис (через усиление механизма псрекисного окисления липидов) пора¬
женной печеночной клетки.Т-хелперы стимулируют в В-клетках синтез противовирусных антител
kHBV. Появляющиеся анти-НВс могут запускать реакцию АЗКЦ, которая
одновременно с цитотоксичностью Т-киллеров и натуральных киллеров будет
также оказывать цитолитический эффект на гепатоциты.Под влиянием HBV в рез[>^льтате модификации мембран печеночных клеток
и разрушения их под воздействием киллерных систем на мембранах гепато-
цитов экспрессируются печеночно-специфический липопротеин и печеноч-
но-специфический мембранный антиген. Они индуцируют атаку Т-киллеров
и К-ютеток на гепатоциты, завершающуюся лизисом клеток-мишеней так же,
как и наведенная HBV-антигенная ыитотоксичность.
Глава 16. Хронический гепатит В	417Взаимодействие иммунокомпетентных клеток и А-клеток (макрофагов)
с печеночной паренхимой приводит в конечном счете к формированию раз-
ли*шых клинико-морфологических вариантов хронического гепатита.В соответствии с вышеизложеннъ!м можно полагать, что ХГВ низкой актив¬
ности возникает в условиях дефицита Т-лимфоцитов при намечающейся дис¬
пропорции между Т-хелперами иТ-супрессорами без дефекта функциональ¬
ной активности последних при умеренных нарушениях функции макрофагов
и недостаточном синтезе интерферона. Это приводит к умеренным воспали¬
тельным изменениям в печени и ограниченным цитолитическим реакциям.ХГВ высокой активности возникает в условиях резкого дисбаланса Т-кле-
точной иммунорегуляции главным образом за счет угнетения функции суп¬
рессоров, дефицита макрофагальной активности, что способствует массивной
агрессии и распространенности цитолитических реакций в печени. Указанные
механизмы могут дополняться высокой активностью гуморального иммуііите-
та, участвующего в поддержании аутоиммунной агрессии и иммунокомплекс-
ного поражения других органов и систем.В центре иммунопатогенеза ХГВ находится иммунологически опосредован¬
ная гепатодеструкция. При этом основную «работупо элиминации заражен¬
ных НВ-вирусом паренхиматозных клеток печени осутдсствляют специфичес¬
ки индуцированные Т-киллеры.В меньшей степени в этом процессе участвуют К-клетки и натуральные
киллеры. С помощью ультраструктурного исследования печени больных ХГВ
отчетливо показаны взаимодействия лимфоцитов с гепатоцитами, причем пос¬
ледние имели признаки деструкции.Что касается основной антигенной мишени Т-клеточной цитотоксичности,
наиболее вероятные кандидаты — это гепатопиты с активной репликацией
HBV и гепатоциты с экспрессией HB^Ag. Однако этот центральный механизм
клеточного иммунитета не приводит к освобождению от возбудителя у боль¬
ных ХГВ. Следовательно, не реализуются полностью все условия эффективной
Т-клеточной цитотоксичности.Отводя иммунологическим механизмам первостепенную роль в реализации
гепатодеструкции, не следует, по-видимому, игнорировать вероятность цито-
патического воздействия самого HBV в определенной ситуации, например при
его полноценной репликации.Подводя итоги обсуждения концепции патогенеза, следует подчеркнуть, что
ХГВ возникает вследствие недостаточности макрофагальной защиты и форми¬
руется в условиях:—	дефицита и дисбаланса клеточного иммунитета;—	снижения функциональной активности клеток МФС;—	ослабленного синтеза интерферона;—	отсутствия эффективного специфического образования антител к HBV.Указанные иммунологические нарушения способствуют персистенцииHBV и сохранению патологического процесса в печени, имеющего опреде¬
ленные и вместе с тем достаточно разнообразные к^тинико-биохимические
проявления.
418	Глава 16. Хронический гепатит ВКЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНАУ больных ХГВ выявляются симптомы интоксикации. Их совокупность
обозначается как астеновегетативный синдром.Больные обычно жалуются на повышенного утомляемость и слабость,
более выраженную при ходьбе, в процессе школьных занятий, особенно после
тяжелых физических пафузок; становятся раздражительными, эмоционально
лабильными, нередко агрессивными по отношению к близким. В части случаев
наблюдаются головная боль, нарушение сна, вялость, повышенная потливость,
субфебрильная температура. Особенностью интоксикации у детей при ХГВ
служит ее нерезкая выраженность.Диспентические симптомы при ХГВ возникают в связи с фзтчкциональной
непоішоценностью печени и частым поражением желчевыводяпшх путей,
гастродуоденальной системы и поджелудочной железы. Отмечаются чувство
тяжести в правом подреберье и эпигастральной области, вздутие и боли в жи¬
воте, тошнота, отрыжка, непереносимость жирной пиши. Вместе с тем ухудше¬
ние аппетита наблюдается лишь у небольиюго числа пациентов.Желтуха не относится к числу характерных для ХГВ симптомов. Заболевание,
как правило, протекает без нарушения билирубинового обмена. Лишь у отде¬
льных больных может отмечаться субиктеричность или легкая иктеричность
склер. Однако в особо тяжелых случаях хронического гепатита высокой актив¬
ности с переходом в цирроз желтуха становится постоянным симптомом,
являясь проявлением печеночно-К)четочной недостаточности. Синдром жел¬
тухи наблюдается также при редком варианте — хроническом холестат№іеском
гепатите, У этих больных выраженность желтухи варьирует от легкой до интен¬
сивной и может носить «застойный» характер, когда цвет кожи со временем
приобретает зеленовато-желтый оттенок.Геморрагический синдром отмечается у половины больных. Он характери¬
зуется кожными кровоизлияниями в виде «синячков», носовыми кровотече¬
ниями, петехиальными высыпаниями. «Синячки» чаще обнаруживаются на
конечностях и туловище. Носовые кровотечения весьма непродолжительны
и спонтанно прекращаются. Петехиальная сыпь необильная и локализуется на
коже лица, шеи, туловища, реже — на конечностях. Геморрагические проявле¬
ния обусловлены снижением синтеза протромбина и других факторов сверты¬
вания крови, в части случаев — тромбоцитопенией.Сосудистые проявления, или Бнепеченочные знаки, встречаются у 70%
больных, к ним относятся телеангиэктазии (сосудистые звездочки) и пальмар-
ная эритема. Телеангиэктазии располагаются на лице, шее, плечах и кистях.
Диаметр сосудистых звездочек от 1 до 10 мм. Количество и величина их тем
больше, чем тяжелее поражение печени. Механизм возникновения сосудистых
знаков связывают с нарушениями обмена эстрогенов в печени hjth с цирку¬
ляцией избыточного количества биологически активньгх веществ (кининов,
простагландинов и др.) вследствие недостаточной инактивации их в печени.
Активные гуморальные факторы вызывают периферическую вазодилатацию
и открытие артериовенозных шунтов. Пааьмарная эритема («печеночные»
Глава /6. Хронический гепатит В	419ладони) наиболее характерна для больных хроническим гепатитом высокой
активности. Она выражается симметри^шым мелкопятиистым (иногда точеч¬
ным) покраснением ладоней и подошв, более значительным в области тенара
и гипотенара. Появление иальмарной эритемы связано с микроциркуляторны-
ми нарушениями.Гепатомегалия — главный симптом заболевания. Она может быть единс-
твенньтл^ клиническим признаком ХГВ. Печень выступает из-под реберного
края на 0,5-8 см, а верхняя граница перкуторно определяется вшестом-чет-
вертом межреберье. Консистенция органа варьирует от плотноэластичной до
плотной в зависимости от степени активности и фиброзирования. У многих
больных отмечается чувствительность и даже болезненность печени, особен¬
но в периоде обострения заболевания, а также при наличии воспалительных
изменений желчевыводящих путей. Поверхность органа обычно гладкая, край
закругленный или осгрый. В большинстве случаев отмечается равномерное
увеличение правой и левой доли печени.Увеличение селезенки типично для ХГВ, но не столь постоянно, как уве¬
личение печени. Именно поэтому отчетливый гепатолиенальный синдром
наблюдается не у всех больных ХГВ, с большей закономерностью проявляясь
при хроническом гепатите высокой активности, чем при хроническом гепатите
минима^іьной и низкой активности. Селезенка может выступать из подреберья
на 0,5—5 см и более, имеет плотноэластичную или плотную консистенцию,
ровную поверхность, в периоде обострения хронического гепатита гепатоли¬
енальный синдром обнаруживается наиболее часто.В соответствии с новой классификацией мы выделили две группы больных
ХГВ; с минимальной и низкой степенью акгивности (по старой классифика¬
ции — ХПГ) и с умеренной и выраженной активностью болезни (по старой
классификации — ХАГ).Хронический гепатит В с минимальной и низкой степенью активностиОбщее состояние больных сохраняется удовлетворительным. Тем не менее
при тшатеяьном опросе у половины больных выявляются нерезкие, но весьма
стойкие изменения, свидетельствующие об интоксикации (табл. 16.3).Отмечсіются повышенная утомляемость, эмоциональная лабильность, нару¬
шение сна, повышенная потливость. У каждого третьего больного обнаружива¬
ются боли в животе, особенно после физической нафузки, локализующиеся
в эпигастрии или правом подреберье. Дети жалуются fia ч^^вство тііжєсти и рас-
пиранис в правом подреберье, тошноту. Редкими бывают жа.;юбы на плохой
аппетит. У единичных больных обнаруживается легкая иктеричность или
субиктеричность склер, реже — кожи. Однако при тщательном обследовании
в этих слу^гаях обычно документируется сопутствующая аномалпгя метаболизма
билирубина по типу синдрома Жильбера.Ведущим клиническим симптомом у этих пациентов становится увеличение
размеров печени. У I/3 больных печень выступает из-под края реберной дуги на
0,5-1 см, у лоловины — на 1,5-3 см, а у остальных — на 3,5—6 см. Преобладает
420Глава 16. Хронический гепатит Вумеренная плотность органа, реже консистенция печени определяется как
плотная. Поверхность при пальпации ощущается гладкой, с закругленным
краем. Болезненность печени с большой частотой связана с дискинетическими
и воспалительными изменениями желчевыводящих путей. Увеличение разме¬
ров селезенки у этих пациентов наблюдается менее чем в половине случаев,
При этом селезенка выступает из-под реберной дуги на 0,5—2 см, консистен¬
ция органа плотноэластичная; болезненности не бывает.Таблица /6.3Частота проявления клинических симптомов и биохимические показатели
при хроническом гепатите В в стадии обострения (%)Клинические и биохимические
параметрыФормахронический гепатит
минимальной и низкой
активностихронический гепатит
умеренной и выраженной
активностиИнтоксикация4788Диспсптические явления3022Увеличение печени из подреберьяДо 1 см3017,8От 1,5 до 3 см53,355,5Более 3 см16,726,7Консистенция печениПлотноватая6053,3Плотная4046,7Увеличение СЄЛЄіСИКИ4073,3Внепеченочные знакиТслеан! иэктази и6084.5Пальмарная эритема6,735,5Геморрагический синдром66,766,6АЛХЕД135,5±60235±18ACT, ЕД121±31177+25Ф-1-ФА, ЕДП2±15144,5±8,5Протромбиновый индекс, %65±263,7±1Альбумины, %63,3+156±0,8у-глобулины, %16,5±1,317,5+1,2Сулемовый титр, л0,00177±0,000030,0017±0,00002Внепеченочные знаки представлены сосудистыми звездочками, обычно
единичными, реже “ в виде нескольких элементов с локализацией преиму¬
щественно на лице и кистях. Обнаруживаются у 2/3 больных. Пальмарная эри¬
тема — в единичных случаях. Геморрагический синдром выявляется в периоде
Глава 16. Хронический гепатит В	421обострения ХГВ с большой частотой, по нашим данным — в 67% cjr^-^iaeB. Это
главным образом «синячки«> на конечностях и туловище, реже — эпизодичес¬
кие носовые кровотечения.Обострение ХГВ минимальной и низкой активности сопровождается
повышением в сыворотке крови активности печеночно-клеточных фермен¬
тов (активность ACT иАЛТ превышает нормальные значения в 1,5—4 раза).
Отмечается повышение активности и других печеночно-клеточных фермен¬
тов (Ф-1-ФА, МДГ, ЛДГ и др.). Остальные показатели функциональных
проб печени изменяются мало. Возможно умеренное повышение показателей
тимоловой пробы, некоторое снижение значений сулемового титра и протром-
бинового индекса. Диспротеинемия нехарактерна для этой группы больных.
Наблюдается нерегулярное нарушение поглотительно-экскреторной функции
печени: задержка бромсульфалеина состаачяет от 3 до 25%.Хронический гепатит умеренной и высокой активностиКлинические признаки у пациентов с хроническим гепатитом умеренной
и высокой активности практически те же, что и у пациентов с хроническим
гепатитом минимальной и низкой активности, но степень их выраженности
больше. Интоксикация в той или иной степени отмечается практически у всех
больных (88%), к постоянным симптомам следует отнести утомляемость, сни¬
жение внимания, повышенную возбудимость, раздражительность. Нередки
периодические боли в животе, преимущественно в правом подреберье и эпи-
гастрии, связанные с физической нафузкой и приемом пищи; желтуха отмеча¬
ется редко — лишь в особо тяжелых случаях.Наиболее характерно наличие гепатолиенального синдрома. Среди наблю¬
давшихся нами больных этой группы гепатолиенальный синдром имелся
в 2/3 случаев. Печень увеличивается в размерах значительно и выступает из-
под края реберной дуги на 2—8 см; плотноватой или плотной консистенции.
Поверхность органа ровная, край закругленный, часто острый.Характерно наличие геморрагического синдрома («синячки» на туловище,
конечностях и кратковременные повторные носовые и десневые кровотече¬
ния). в отдельных случаях возникают ограниченные очаги петехиальной сыпи
на коже липа и туловища. Сосудистые звездочки обнаруживаются у подавляю¬
щего большинства пациентов. Обычно имеется по несколько телеангиэктазий.
Локализация телеангиэктазий разнообразная, но чаще они располагаются на
лице, шее, кистях. Пальмарная эритема от слабой (намечающейся) до значи¬
тельно выраженной наблюдается довольно часто, по нашим данным, у каждого
третьего больного этой группы.Период обострения болезни характеризуется глубокими цитолитическими
сдвигаліи. При этом кратность повышения уровня цитоплазматических фер¬
ментов колеблется от 4 до 10. Ухудшаются показатели белково-синтезирующей
функции печени: снижается величина протромбинового индекса и имеется
тенденция уменьшения содержания альбуминов. Диспротеинемия формиру¬
ется за счет нарастания уровня у-глобулинов. Диспротеинемические сдвиги
отражаются также повышенными показателями тимоловой пробы и снижен-
422	Глава 16, Хронический гепатит ВНЫМИ — сулемового титра. При определении экскреторной функпии печени
обнаруживается задержка бромсульфалеина, достигающая в некоторых случа¬
ях 40% (в норме ло 5%).Внепеченочные синдромы при хроническом гепатите вСреди внепеченочных синдромов, сочетающихся с HBV-инфекцией, в том
числе с хроническим гепатитом В, описаны папулезный акродерматит (синд¬
ром Джанотти-Крости), кожные васкулиты, эссенциальная смешанная крио-
глобулинемия, узелковый периартериит, поражения почек, суставов, сердца,
легких, экзокринных желез (поджелудочной и слюнных), системы крови и др.Полагают, что патогенетическая роль принадлежит иммунным комплек¬
сам, содержащим HBjAg и анти-HBs, чье повреждающее действие реализует¬
ся через активацию системы комплемента и торможение клеточных систем
(мононуклеарных фагоцитов, тромбоцитов, полинуклеаров). Изучается роль
иммунных комплексов, состоящих из HB^ Ag ианти-НВс, а также HBnAg
и анти-НВЕ- Безоговорочно признать, что указанный иммунокомплексный
механизм является единственным путем реализации внепеченочных пораже¬
ний при HBV-инфекпии, по-видимому, нельзя. Есть другой аспект данной про¬
блемы, связанный с вероятностью внепеченочной регьчикации HBV, например
в поджелудочной железе, сосудистых элементах, культуре лимфобластных кле¬
ток, лейкоцитах. Именно поэтому возникновение внепеченочных проявлений
может быть обуслоатено иммунным ответом макроорганизхма на репликацию
HBVbo внепеченочнььх очагах.У больных поражения других органов при ХГВ довольно редки, и, как пра¬
вило, сопутствуют тяжелым вариантам хронического гепатита и усугубляют
состояние бoлЬHbLX.кроветворная системаУ большинства больных ХГВ протекает без выраженных гематологических
сдвигов. Показатели периферической крови в течение многих лет остаются
нормальными. Вместе с тем пол>'чены экспериментальные доказательства
того, что in vitro HBV способен оказывать супрессорный эффект на гемопоэз.
Этот эффект проявляется при инфицировании HBV клеток костного мозга на
стадии предшественников. В редких случаях возникает апластическая анемия,
которую можно трактовать как результат глубокого супрессивного влияния
НВУ'Инфекции на костномозговое кроветворение.С течением времени у больных хроническим гепатитом умеренной и вы¬
сокой активности, особенно при пирроттеской направленности, возникают
признаки угнетения кроветворной системы; анемш, лейкопения, тромбоцито-
пения, наибольшая выраженность которых приходится на период обострения
заболевания. При хроническом гепатите умеренной и высокой активности
может быть повышенная СОЭ. Имеются указания на нар^тиение окислитель¬
но-восстановительных процессов и ферментативной активности форхменных
элементов крови.
Глава Їб. Хронический гепатит В	423Вместе с тем снижение уровня лейкоцитов, тромбоцитов и аиемия при хро¬
ническом гепатите умеренной и высокой активности мотуг быть обусловлены
нарушениями функциональной активности селезенки по типу вторичного
гиперспленизма.Кроме непосредственного супрессорного действия HBV на клетки крови
и вторичного гиперспленизма, возможен синдром иммунной цитопении,
когда падение количества форменных элементов крови возникает в результате
развития иммунопатологических реакций: за счет либо синтеза антител к фор¬
менным элементам крови с последующим периферическим их лизисом, либо
поражения клеток крови иммунными комплексами, состоящими из антигенов
HBV и антител к ним. Клиническими проявлениями этих поражений служат
повышенная кровоточивость и анемизация.Исследования, проведенные в нашей клинике, продемонстрировали, что
микроциркуляторный гемостаз у больных ХГВ нарушается (Поздеева О.С.,
1984). При этом наиболее выраженные сдвиги регистрируются в период обост¬
рения хронического гепатита умеренной и высокой активности и коррелируют
с такими симптомами, как экхимозы и петехиальная сыпь на туловище и конеч¬
ностях. Основные нарушения заключаются в хронометрической гиперкоагуля¬
ции при снижении тромбоцитов, повышении агрегации эритроцитов, снижении
фибриналитической активности іфови. Таким образом, сдвиги наблюдаются как
в клеточном, так и в плазменном компонентах микроциркуляторноіо ісмостаза.
Совокугтиость их можно расценить как хронически протекающий синдром дис¬
семинированного внутрисосудистого свертывания крови. Способствуют этому
глубокие воспалительные изменения в печени в сочетании с повышенной тром¬
бопластической активностью и диспротеинсмия — преимущественно за счет
возрастания \ровня у-глобулиновой фракции.Поражение эндокринных железЭндокринные нар>тпения при ХГВ чаше всего проявляются запаздывани¬
ем и нерегулярностью менструаций у девочек, наличием акне, стрий на коже
живота и бедер, гирсутизмом. Отмечаются поражения шитовидной железы
сгипо- или гиперфункцией у 10—13% больных хроническим гепатитом уме¬
ренной и высокой активности; они могут возникать значительно раньше, чем
разовьется клинически выраженный хронический гепатит. Однако в боль¬
шинстве своем нарушения функций щитовидной железы обнаруживаются
у больных хроническим гепатитом умеренной и высокой активности на фоне
уже текущего процесса в печени.Мы наблюдали двух девочек, 10 и 12 лет, с ХГВ умеренной и высокой актив¬
ности, у которых развился тиреоидит с гиперфункцией шитовидной железы.
Тиреотоксикоз проявлялся одышкой, возникающей даже при небольшой
физической нагрузке, сердцебиением, повышенной потливостью, дрожа¬
нием конечностей, небольшим пучеглазием. Артериальное давление имело
тенденцию повышения, при осмотре в области передней поверхности шеи
определялась припухлость. При рентгенологическом исследовании с контрас¬
тированием пищевода барием обнаружилось увеличение шитовидной железы.
424	Глава 16. Хронический гепатит ВНаблюдение и лечение, проводившиеся совместно с эндокринологом, спо¬
собствовали значительному улучшению состояния детей и стиханию явлений
тиреотоксикоза.В литератзфс есть указания на возможность развития сахарного диабета
у больных хроническим гепатитом умеренной и высокой активности. Однако
убедительных данных о роли HBV-инфекции в возникновении сахарного диа¬
бета пока НС представлено.Поражение почекУ больных ХГВ весьма редко наблюдается поражение почек, которое можно
было бы связать с основным заболеванием. Значительно чаще встречается
ситуация, когда у больного, страдающего гломерулонефритом или другими
заболеваниями почек, обнаруживается НВд-антигенемия или диагностиру¬
ется ХГВ. Поражение почек при хронической HBV-инфекции обозначают
термином «печеночная гломерулопатия». Клиническая манифестация у одних
больных представлена нефротическим синдромом (отеки, гиперхолестерине-
мия, резко выраженная протеинурия), а у других изменения со стороны почек
проявляются бессимптомной протеинурией или гематурией.По нашим данным, у больных ХГВ в 10% случаев выявляется мочевой син¬
дром, причем чаще при хроническом гепатріте умеренной и высокой актив¬
ности, чем при хроническом гепатите минимальной и низкой активности.
Изменения в моче выражаются в 2—3-кратном увеличении количества белка
при наличии скудного мочевого осадка, в котором обнаруживаются единич¬
ные лейкоциты, эритроциты, гиалиновые цилиндры. Указанные изменения
в моче обычно выявляются в течение нескольких месяцев и даже лет. Более
с>щественные сдвиги в составе мочи наблюдались лишь у одной больной
хроническим гепатитом высокой активности, у которой был диагностирован
хронический гломерулонефрит, возникший, по-видимому, в связи с HBV-
инфекцией.Отмечается широкий спектр поражения почек, ассоциированного
с HBV-инфекцией; от мембранозной нефропатии до мембрано-пролифера-
тивного гломерулонефрита. У больных ХГВ при наличии воспалительного
процесса в почках выявляется гистологическая картина мезангио-пролифера-
тивного или мембранозного гломерулонефрита, а также тубуло-интерстици-
ального нефрита. При этом выраженность патологических изменений в почках
коррелирует со степенью активности хронического гепатита.Серьезные доказательства в пользу иммунокомплексного механизма разви¬
тия гломерулонефрита с участием комплексов, состояищх из антигенов и ан¬
тител НВУ, представлены И.Н. Потаповой и М.Я. Сахатовым (1988). Особый
акцент делается на способности HB^Ag в силу малых размеров проходить
через гломерулярную капиллярную базальную мембрану и локализоваться in situ
субэпителиально; впоследствии к антигену прикрепляются иммуноглобулины —
формируются иммунокомплексные депозиты (отложения).Вместе с тем высказывается мнение, что выявления HBV-антигенов в ткани
почек при гломерулонефритах недостаточно для того, чтобы говорить о пато¬
Глава 16. Хронический гепатит В	425генетической роли иммунных комплексов, содержащих антигенные структуры
HBV. Очевидно, что этот вопрос нельзя считать решенным, он нуждается в до-
полнительном изучении. Однако уже в настоящее время можно угверждать,
что поражение почек при ХГВ за счет иммунных комплексов, состоящт-тх из
антигенов HBV и соответствующих антител, возможно лишь у отдельных паци¬
ентов и для этого необходимы дополнительные условия в виде генетических
и иммунологических особенностей макроорганизма.Сердечно-сосудистые нарушенияКлинически выраженных изменений со стороны сердечно-сосудистой
системы при ХГВ не бывает. В основном регистрируются сдвиги на ЭКГ
и фонокардиограмме. В ряде электрокардиографических исследований уста¬
новлены нарушения биоэлектрической активности миокарда, заюіючающи-
еся в изменении сердечного ритма, формы и амплитуды зубцов ЭКГ, внут-
рипредсердной и внутрижелудочковой проводимости, продолжительности
электрической систолы желудочков. Изменения более выражены при обост¬
рении процесса и могут исчезать в периоде ремиссии хронического гепатита,
Подчеркивается, что у больных хроническим гепатитом электрокардиогра¬
фически в основном регистрируются миокардо-дистрофические наруше¬
ния. Можно полагать, что сдвиги со стороны сердечно-сосудистой системы
при ХГВ зависят от изменений вегетативной системы, а также от обменных
нарушений, обусловленных поражением печени. У взрослых больных ХГВ
умеренной и высокой активности описаны тяжелые поражения сердца в виде
миокардита и перикардита, относящиеся на счет иммунопатологического
(иммунокомплексного) процесса.Поражения суставовПреходящие артралгии (главным образом за счет вовлечения крупных сус¬
тавов верхних и нижних конечностей) мы наблюдали у 3 больных ХГВ высокой
активности.О поражении суставов при ХГВ у взрослых сообщается в ряде публикаций.
При этом в клинической картине суставного синдрома преобладают арт¬
ралгии крупных суставов (коленных, локтевых, плечевых, тазобедренных),
значительно реже встречаются боли в мелких суставах. Клинические прояв¬
ления и рентгенологическая картина поражения суставов при ХГВ высокой
активности сходны с таковыми при ревматоидном артрите. Однако для сус¬
тавного синдрома у больных ХГВ нехарактерно тяжелое прогрессирование
с формированием стойких деформаций и анкилозов, обычно свойственных
для ревматоидного артрита. Суставные проявления при ХГВ, несмотря на
их длительность и выраженность, со временем исчезают. В синовиальной
жидкости и ткани у больных ХГВ с суставным синдромом находят HBjAg
и анти-HBs. Считается, что поражение суставов зависит от характера имму-
нокомплексной реакции макроорганизма на HBV и его антигенные системы
(HBsAg, HBeAg).
426	Глава 16. Хронический гепатит ВИзменения со стороны других органовКроме описанных выше внепеченочных синдромов, при ХГВ могут быть
изменения со стороны кожи, нервной системы, легких. На коже отмечаются
эритематозные пятка, крапивница, узловатая эритема.Мы наблюдали двух пациентов с ХГВ (одного ребенка с хроническим
гепатитом низкой активности, другого — с хроническим гепатитом высокой
активности), у которых периодически возникаїїа и исчезала узловатая эритема.
З.Г. Anpocma (1981) указывает на большую частоту (43,2%) кожных поражений
при хроническом гепатите высокой активности, среди которых чаше всего возни¬
кает рецитщвирующая пурпура, не связанная с нарушением свертывающей сис¬
темы крови. Результаты морфологических исследований свидетельствуют о том,
что для тяжелого хронического гепатита характерно поражение сосудов кожи
в виде продуктивных и продуктивно-деструктивных артериолитов и венулитов.Поражения нервной системыПоражения нервной системы клинически прояатяются прежде всего сим¬
птомами общей интоксикации. При неврологическом обследовании могут
отмечаться непроизвольные подергивания муск>'латуры лица, шеи, плечевого
пояса, незначительный тремор головы, неточность при выполнении палъцено-
совой пробы, интенционный тремор и другие проявления, в целом выявляются
признаки экстрапирамидных нарушений, поражения стволовой области голо¬
вного мозга и сегментарно-периферического аппарата вегетативной нервной
системы. Имеются сообщения о периферической нейропатии у пациентов
с хроническим гепатитом высокой активности по типу полиневрита. При этом
выраженность полиневритов коррелирует с активностью основного патологи¬
ческого процесса; они исчезают в периоде клинико-лабораторной ремиссии
хронического гепатита.Легочный синдромПри ренттенологическом исследовании (которому подвергаются все паци¬
енты с ХГВ перед проведением пункционной биопсии печени) авторы сов¬
местно с Н.П. Погадаевой (1985) выявили своеобразные изменения в легких.
Частота выявления изменений в легких при ХГВ минимальной и низкой актив¬
ности составила 32%, умеренной и высокой активности — 52%. Постоянным
рентгенологическим признаком у больных ХГВ было поражение интерстїщи-
альной ікани легких. Это выражалось в обогащении легочного рисунка за счет
диффузного уплотнения интерстициальной основы легких мелкосетчатого
(мелкопетлистого) характера (рис. 16.6). Обнаруживались перибронхиальные
уплотнения бронхов II—rv порядка в проекциях средних долей и базальных
сегментов нижних долей, выпрямление ВИДИЛ1ЫХ просветов бронхов, дефор¬
мация тангеїшиальньїх сечений, Периваскулярная реакция характеризовалась
выпрямлением сосудов и увеличением количества мелких сосудов на едини¬
цу площади. Наблюда-шсь реакция плевральных оболочек, что выражалось
в под'геркнутости междолевой и межсегментарной плевры. При динамическом
Глава /&. Хронический гепатит В427наблюдении за больными в течение
1,5-4 лет отмечалась стабильность
рентгенологических признаков пора¬
жения интерстииия легких, несмотря
на стойкую ремиссию основного про-
иесса у многих папиентов. На фоне
выраженного интерстициа-чьного
компонента легочные поля остава¬
лись прозрачными. Внутригруднме
лимфатические узлы не реагировали
на HBV-инфекцию, а корни остава¬
лись структурными.Мы полагаем, что выявленные
изменения в легких у детей с ХГВ
представляют одно из звеньев общего
фибробластического процесса, обус¬
ловленного и инициированного хро¬
нической HBV-инфекцией. Подобныеизменения интерстиция легочной ткани при ХГВ у детей можно расценивать
как системные проявления без клинических симптомов.у взрослых больных ХГВ высокой активности также отмечается формиро¬
вание интерстициального фиброза легких, сопровождающегося в части случа¬
ев легочной недостаточностью.Рис. 16.6. Обзорная рентгенограмма лег¬
ких. Легочные ПОЛЯ умеренно вздуты;
легочный рисунок усилен, обогащен за
счет интерстициальных уплотнений
мелкосетчатого характераТЕЧЕНИЕ И ИСХОДЫХГВ обычно имеет доброкачественное течение. При этом исходом забо¬
левания может быть выздоровление с элиминацией возбудителя или стойкая
ремиссия с HBs-антигенемией; в редких случаях процесс заканчивается фор¬
мированием портальной гипертензии и циррозом печени.ВыздоровлениеПод выздоровлением при ХГВ следует понимать прекращение патологичес¬
кого процесса с полной элиминацией НВ-вируса. Критериями выздоровления
служат стойкая клинико-биохимическая ремиссия длительностью более 1 года
и сероконверсия HBsAg на анти-HBs. В сыворотке крови у таких детей HB^Ag
не выявляется высокочуъствительными методами (РИА, ИФА), но обнаружи¬
ваются антитела к поверхностному антиісн>^ — анти-НВ^. Наливше анти-НВ^
в совокупности с анти-НВЕ и анти-НВс TgG будет свидетельствовать о состо¬
явшейся санации организма от возбудите^чя заболевания. Следует, однако,
отметить, что полное освобождение от HBV с завершением НВд-антигенемии
при ХГВ наблюдается редко.По нашим данным, из 225 наблюдавшихся детей с ХГВ в течение 3—9 лет
зарегистрировано выздоровление у 22 (9,68%). При этом на фоне длительной
428	Глава 16. Хронический гепатит Времиссии вслед за исчезновением HBbAg и появлением антител к нем>^ наблю¬
далось исчезновение HBgAg и появление анти-HBs.F. Bortolotti et al. (1992) также сообщили о завершении HBV-антигенемии
с клиренсом HBjAg только у 5 (5,5%) из наблюдавшихся более 10 лет 90 детей,
больных ХГВ. При этом у всех 5 детей исчезли клинико-биохимические при¬
знаки гепатита, а при морфологическом исследовании констатирован фиброз
печени.Длительная ремиссия с остаточной НВ5-антигенемиейСреди наблюдавшихся нами 225 детей с ХГВ в 89% случаев исходом заболе¬
вания стала длительная ремиссия с остаточной НВ^-антигенемией.В этих случаях фаза активного процесса приходится на I этап репликации
HBV, когда происходит выброс в кровь полноценньгх вирионов HBV (HB^Ag-
положительная стадия). Ремиссия наступает на И этапе репликации HBV, когда
ині'ибируется репродукция вирионов НВу что маркируется исчезновением
HB^Ag и появлением анти-НВр; сохраняются лишь наработка и поступление
в кровь HBjAg. Следовательно, процесс сероконверсии HBnAg предопределяет
высокую вероятность наступления ремиссии. Однако сроки сероконверсии
HB^Ag на анти-НВі; у больных ХГВ весьма растянуты — от 1 года до 10 лет
и более. Наштт данные, а также сообщения других авторов свидетельствуют
о том, что частота ежегодной сероконверсии HBpAg у больных ХГВ составляет
от 10 до 20%, В редких случаях возможна реактивация ХГВ, то есть переход из
фазы ремиссии в фазу обострения, что сопровождается повторным появле¬
нием HB^Ag и ДНК HBV в сыворотке крови. Однако в большинстве случаев
сероконверсия HBfcAg на анти-НВе и последующая стойкая ремиссия ~
практически необратимые явления. Пожизненной может оставаться лишь
Н Bs -ан гигенемия.У подавляющего большинства (89%) наблюдавшихся нами больных после
сероконверсии HBjrAg установилась стойкая ремиссия с персистенцией HBgAg.
При этом в печени наст>тіал регресс патологического процесса, вплоть до
полного исчезновения воспалительной инфильтрации и рассасывания соеди¬
нительнотканных септ. Повторные морфологические исследования печени
у 6 детей с ХГВ в стадии стойкой ремиссии (со сроком от 1 до 5 лет) показали
в 2 случаях переход ХГВ высокой активности в ХГВ умеренной активности, в 1 —
переход ХГВ умеренной активности в ХГВ лшнимальной активности, в 2 —
сохранение ХГВ низкой активности, а в 1 случае — полную нормализацию гис-
толоппеской картины (5 лет назад был ХГВ низкой активности).Течение с формированием портальной гипертензииВ редких случаях у пациентов с длительно сохраняющейся (многолетней)
активной репликацией HBV и агрессивным морфологическим процессом
в печени в связи с воспалительной инфильтрацией и повышенным образо¬
ванием соединительной ткани могут возникать различной степени выражен¬
ности нарутиения внутрипеченочной гемодинамики, что документируется
Глава 16. Хронический гепатит В	429на реогсаатограммах. С помошью радиоизотопного сканирования показано
значительное нарушение кровотока в печени у больных при ХГВ. С течением
времени у некоторых больных с морфологической картиной тяжелого ХГВ
и признаками формирующегося цирроза печени гемодинам№іеские рас¬
стройства приводят к возникновению внутрипеченочной постсинусоидаль-
ной гипертензии. Это, в свою очередь, обусловливает затруднение оттока
крови и повышение давления в системе воротной вены — формируется пор¬
тальная гипертензия.Признаки портальной гипертензии мы наблюдали у 10 детей (11,2%), у ко¬
торых имелся ХГВ высокой активности с признаками цирроза. Давность
хронического гепатита у этих детей — более 5 лет У них был выражен гепато-
лиенальный синдром, причем в 3 случаях селезенка пальпировалась на 5—8 см
ниже реберной дуги при относительно небольшой, но плотной печени, при
ультразвуковом сканировании выявлялись увеличение диаметра воротной
вены и развитие коллатералей, в 3 случаях отмечались расширение селезеноч¬
ной вены и се извитость.Наличие портальной гипертензии подтверждается при спленоманометрии
выявлением повышенного внутриселезеночного давления. При этом давление,
равное 200—300 мм вод.ст., свидетельствует об умеренной портальной гипер¬
тензии, величины более 350 мм вод.ст характерны для вьфаженной гипер¬
тензии. С помошью лапароскопии вьтяачяются резко увеличенная селезенка
и развитие ко;ыатералей в круглой связке и сальнике. При эндоскопии могут
быть обнаружены варикозные вены пищевода и желудка.При документировании портальной гипер'гензии, особенно при наличии
варикоза вен, необходима консультация хирурга для ретпенмя вопроса о хирур¬
гической коррекции нарушений печеночной гемодинамики.Однако даже выраженные нарушения в гемодинамике печени и форми¬
рование портальной гипертензии еше не предопределяют развитие цирроза
печени. Патологический процесс и у таких больных может регрессировать
и завершиться стойкой многолетней ремиссией с НВ^-антигенемией.Течение с исходом в і^ирроз печениДостоверных данных относительно частоты исхода ХГВ в цирроз печени
в ли гературе практически не имеется в связи с тем, что вычленение хроническо¬
го гепатита D (ХГО) из обшего количества случаев хронического HBsAg-поло-
жительного гепатита до недавнего времени не проводилось. Цирротическая же
направленность в наибольшей степени свойственна ХГО иХГС, о чем свиде¬
тельствуют наїии наблюдения и данные литературы, приведенные в разделах,
посвященных гепатиту D и гепатиту С. Среди наблюдавшихся нами 225 детей
с ХГВ лишь у 3 (1,3%) сформировался цт-фроз печени.В последние годы бьша показана роль вирусной нагрузки как фактора про¬
гноза исхода ХГВ в цирроз печени. Приведены доказательства прямой корре¬
ляционной зависимости между величиной вирусной нагрузки свыше 2000 ME
(я? 10 ООО копий/мл) и риском развития цирроза печени независимо от присутс¬
твия HB^Ag и активности АЛТ (Uchenna И. et al,, 2006).
430Глава 16. Хронический гепатит ВДИАГНОСТИКАДиагноз ХГВ ставится на основании гепатояиснального синдрома, нередко
сочетающегося с симптомами интоксикации, диспептическими явлениями
и внепеченочными знаками (тслеангиэктазии и др.). Для подтверждения диа¬
гноза используется комплекс специфических, биохимических, иммунологи¬
ческих и функциональньк методов исследования.Определение маркеров HBVДля этиологической диагностики ХГВ решающие значение имеет обнару-
жение в сыворогее крови HBgAg. С этой делыо используют РПГА, РИА, ИФА,
позволяющие с точностью до 95-99% обнаруживать HB^Ag в сыворотке крови
при ХГВ. Характерно постоянное выявление HBgAg в сыворотке крови в мало-
меняющихся тиірах, Для опенки репликативіюй активности HBV определяют
HBpAg, анти-HBj;, анти-НВс и собственно ДНК HBV. Обнар^окение HB^Ag
или анти-НВе позволяет определить фазу репликации у конкретного больного
с ХГВ. Наличие HBpAg и анти-НВс JgM в сочетании с HB^Ag свидетельствует
о фазе высокой репликативной активности HBV, и наоборот, отсутствие в сы¬
воротке крови HBgAg и анти-НВс IgM при HajTH4HH anTH-HB^ указывает на
снижение интенсивности или даже прекращение репликации НВ-вируса.Серологические методы индикации HBV и его антигенных систем позво¬
ляют с высокой вероятностью охарактеризовать фазу репликации у больных
ХГВ (табл. 16,4). Что касается полного прекращения репродукции HBV, то это
документируется отсутствием в печени антигенов или ДНК HBV. Хронический
HBsAg-негативньтй гепатит В можно диагностировать по наличию в сыворотке
крови анти-НВс класса IgM. При этом не исключено и эпизодическое появ¬
ление в сыворотке крови HBsAg. Абсолютным доказательством HBV-природы
хронического гепатита при отсутствии HBs-антигенемии считается обнаруже¬
ние в печени антигенов и ДНК HBV.Таблица 16.4Зависимость маркерного спектра сыворотки крови огг состояния репликативной активнос¬
ти вируса цри хроническом гепатите ВРепликативная
активность HBVА1ГГИГСНЫ и антитела HBV в сыворотке кровиHBsAgаити-HBv;HBpAgанти-НВЕанти-НВсДНКНВУВысокая рсилгжагивная
активность HBV+—+—++Низкий уровень репли¬
кации HBV+——++•+Активная рспликадия
HBV отс\тствует+——++±Полное прекращение
реп-ти кадии HBV*—+—++* Если одновременно отсутствуют ДНК и антигены HBV в ткани иечени.
Глава 16. Хронический гепатит В	431Биохимические методыКак и при остром гепатите, для ХГВ характерен синдром цитолиза. Он
обусловлен длительно протекающими воспалительно-некротическими про¬
цессами в печени. Для индикации синдрома цитолиза широко используется
определение активности аминотрансфераз (АЛТ, ACT) и катодных фракций
ЛДГ (ЛДГ-4, ЛДГ-5). Повышение активности печеночно-клеточных фермен¬
тов характерно для стадии обострения ХГВ. При хроническом гепатите высо¬
кой активности уровень гиперфермснтсмии выше, чем при гепатите низкой
активности. В периоде ремиссии отмечается снижение активности ферментов,
вплоть до ее полной нормализации.Для ХГВ характерна длительная гиперферментемия, иногда в течение
многих лет. При этом степенъ ее выраженности в отдельные периоды времеїш
может сушсс'гвенно варьировать, хотя д.ія некоторых больных свойствен пос¬
тоянно высокий уровень активности ферментов.При наличии желтухи важно определить не столько общий уровень били¬
рубина, сколько соотношение его конъюгированной и неконъю гированной
фракций. При ХГВ высокой активности преобладает конъюгированная фракция
билирубина. Холестатический вариант ХГВ диагностируется по совокупности
биохимических показателей: превалированию конъюгированной фракции били¬
рубина в сочетании с высокой акітгвностью ферментов, маркирующих холестаз, —
ЩФ, ЛАП и ГГТП. Большое значение при этом придается іювьітііению в сыво¬
ротке крови уровня общего холестерина, обптих липидов и р-липопротеидов.Активность воспалительного процесса в печени в определенной стеисни
отражает белковый спектр сыворотки крови. В большинстве случаев у больных
ХГВ сохраняется нормальный уровень общего белка в сыворотке крови —
65-80 г/л. У больных хрош-іческим гепатитом высокой активности формирует¬
ся диспротеинемия за счет снижения уровня а^тьбуминов и нарастания содер¬
жания у-глобулинов. Характер диспротеинемии умеренный и достигает значи¬
тельной выраженности лишь у некоторых больных, когда уровень альбумина
падает ниже 45%, а уровеньу-глобулина превышает 25%. Диспротеинемические
сдвш’и четко фиксируются отклонениями от нормы показателей коллоидных
проб — тимоловой и сулемовой. Для ХГВ высокой активности свойственно
повышение показателей тимоловой пробы и снижение — сулемовой. При
обострении ХГВ снижение показателей белково-синтетической функции тем
значительнее, чем тяжелее воспалительный процесс в печени.Нарушения в свертывающей системе крови (гипокоагуляция) различной
степени развиваются у больных ХГВ высокой активности, главным образом за
счет снижения синтетической функции печени.ХГВ сопровождается нарушениями поглотительно-выделительной функции
печени. Для оценки степени этих нарушений применяются сульфалеиновая
проба и проба с индоцианином зеленым (вофавердиновая). При ХГВ низкой
активности отклонения показателей проб от таковых у здоровых детей мини-
матьные, при высокой активности они становятся с\тцественными, особенно
в стадии обострения болезни. Предпочтение отдается бромсульфалеиновой
пробе ввиду ее больигей чувствительности по сравііснию с вофавердиновой.
432Глава 16. Хронический гепатит ВИммунологические методыДля больных ХГВ свойственны нарушения иммунного статуса. Необходимо
у каждого конкретного больного установить характер отклонений иммунологи¬
ческих показателей. С этой целью определяют содержание Т-лимфодитов и их
субпопуляций, соотношение хелперов и супрессоров, уровень В-лимфоцитов
и сывороточных иммуноглобулинов; важно оценить состояние макрофагальной
системы, используя доступный и малотравмат№шый метод «кожного окна».ЭхогепатографияУ здоровых детей ультразвуковая картргна печени однородная и характе¬
ризуется равномерно расположенными эхосигналами низкой амплитуды,
не превышающей максимальной высоты (рис. 16.7).Для хронического гепатита характерны изменения, заключающиеся в по¬
вышении эхогенности паренхимы за счет множественных разнокалиберных
и разноплотных очагов, а также в преобладании светло-серых гонов при визуа¬
лизации. У больных ХГВ низкой активности данные УЗИ могут быть ск>даыми
и напоминать картину острого вирусного гепатита (рис. 16.8).На одномерной эхограмме появляются множественные низкоамплитудные
сигналы, не превышающие 1/3 максимальной высоты. Сохраняется подобная
картина длительное время — в течение нескольких лет. Однако у части больных
ХГВ низкой активности формируются очаги со значительным разбросом эхо-
сигналов — от 1/3 до 2/3 максимальной амплитуды.При ХГВ высокой активности ультразвуковая биолокация выявляет более
выраженные, по сравнению с хроническим гепатитом низкой активности,
изменения в печени (рис. 16.9). На эхограммах больных хрони^іеским гепатитом
высокой активности отмечается значительное уплотнение ткани печени в виде
разнокалиберных и разноплотных очагов преимущественно светло-серых тонов.
На одномерной эхотрамме картина представлена множественными эхосигнала¬
ми высокой амплитуды, среди них преобладают импульсы от 2/3 до максимума.Рис. 16.7. Эхограмма печени у здорового
ребенкаРис. 16.8. Эхограмма печени при хротти-
ческом гепатите В низкой актипности
Глава 16. Хронический гепатит В433В редких случаях при ХГВ регист¬
рируется так называемое «эхо-молча¬
ние», выражающееся в практически
нормальной ультразвуковой картине
печени. Можно предположить, что
это связано со слабой выраженнос¬
тью патологического процесса или
его локализацией преимуществен¬
но в субкапсулярной области, и это
нередко подтверждается результатами
пункционной биопсии печени.Реогеп атогра ф и яРнс. 16.9, Эхограмма печени при хрони¬
ческом гепатите В пысокой активностиМетод реогепатографии позволяет
оценить состояние виутрипече ноч¬
ного кровообращения на основаниирегистрации колебаний электрической проводимости, обусловленных изме¬
нениями кровенаполнения сосудистой системы печени в течение сердечного
цикла. Исследование технически простое, безопасное и достаточно информа¬
тивное. Реограмма суммарно отражает колебания кровотока в печени за счет
его пульсаторного изменения как в печеночной артерии, так и в портальной
системе, а также в связи с оттоком крови по печеночным венам. У здоровьг>(
реофафическая кривая представляет собой двугорбую линию с регулярно
чередующимися волнами: высокой
систолической (А) и низкой диасто¬
лической (D), разделенными между
собой инцизурой (рис. 16.10). После
снятия реофаммы проводится ее
анализ: визуальная оценка формы,
вычисление показателей, среди кото¬
рых амплитуда систолііческой волны
(А), соотношение амплитуд систо¬
лической и диастолической волн (А/D), реофафический ртндекс и ампли¬
тудно-частотный показатель (АЧП),
отражающие интенсивность внутри-
печеночного кровообращения. Об
эластичности и тонусе внутрипече-
ночного артериального русла судят
по данным периода максимального
кровенаполнения (ас), который при
помощи дифференциальной кри¬
вой делится на период быстрого (Ьс)
и медленного (вс) кровенаполнения.Скорость кровотока исследуется поРис, 16.10. Реогепатограмма у детей: а —
■здоровых; б, в, г — больных хроничес¬
ким гепатитом
434	Глава їв. Хронический гепатит Вдвум показате.тям: максимальной скорости быстрого (Vj^) и средней скорости
медленного кровенаполнения (VJ.При хроническом гепатите В нарушения внутрипеченочного кровообра¬
щения выявляются методом реогепатографии у подавляющего большинства
пациентов, независимо от фазы хронического процесса (обострение или
ремиссия). Степень нарушений внутрипеченочной гемодинамики зависит от
характера воспалительных изменений в печени: при хроническом гепатите
высокой активности количественные реографические показатели снижаются
в 3—4 раза (кроме ас и Ьс), а при хроническом гепатите низкой активности —
в 2—3 раза по сравнению с нормой. Важной особенностью измененной
реогепатограммы при хроническом гепатите становится удлинение вре¬
менных интервалов Ьс и ас, что указывает на повышение тонуса и сни¬
жение эластичности сосудов артериального русла печени на фоне замед¬
ления общего внутрииеченочного кровотока. При ХГВ у детей наиболее
часто регистрируются следующие типы патологических реогепатограмм:
кривая со значительно сниженной амплитудой в виде так называемого сис¬
толодиастолического гшато, которое может быть горизонтальной или изло¬
манной формы (см. рис, 16.10, б); основные волны і£е дифференцируются;
кривая в виде купола (см. рис 16.10, в); кривая с систолическим плато сед-
.товидной формы и наличием на месте инцизуры дополнительных волн (см.
рис. 16.10, г.). Кроме перечисленных типов кривых, возможны различные
сочетания нарушений форм отдельных элементов реографичсских комплек¬
сов. При этом постоянным признаком хронического гепатита у детей служит2—3-кратное снижение амплитуды кривой (Писарев А.Г, 1980).Сканирование (сцинтиграфия)Сканирование — один из методов изучения структуры печени с помощью
радионуклидов. Для этой дели применяются короткоживущие радионуклиды
с недлительным периодом пол>тзаспада, такие как коллоидный раствор золота
(^®Au), технеций-серный коллоид ('^Тс). Для получения сканограммы печени
радионуклид вводят внутривенно, после чего начинают регистрировать накоп¬
ление его в печени. Методики сканирования описаны в раде специальных
руководств.При хроническом гепатите В на сканограмме видна увеличенная в разме¬
рах печень в целом с равномерным распределением препарата. Накопление
радиоактивного коллоида в селезенке нормальное или незначительно повы¬
шено. При хроническом гепатите высокой активности, в отличие от хрони¬
ческого гепатита низкой активности, на сканограмме печень имеет большие
размеры, а препарат неравномерно накапливается по краям, вследствие чего
их очертания теряют четкость. Общее же содержание препарата в печени сни¬
жено; иногда отмечается неравномерность его распределения в ткани органа.
Значительное изменение сканограммы печени возникает при переходе хро¬
нического гепатита в цирроз пе^іени. При этом контуры печени неровные,
размеры ее меньше, чем определяемые пальпаторно. Участки нормального
накопления радионуклида чередуются с зонами, где уровень излучения резко
Глава 16. Хронический гепатит В	435снижаемся или отсутствует, что придает сканогрсшме песірьій вид. Почти всег¬
да при этом на сканограмме визуализируется селезенка.Большое значение сканирование приобретает в случаях проведения диф-
ференииальной диагностики хронического гепатита с очаговыми процессами
в печени. В последнем случае выявляются участки с резко пониженным накоп¬
лением радионуклида.Рентгенологические исследованияРентгеноскопия и рентгенография при хроническом гепатите применяются
весьма редко и по строгим показаниям. Одним из этих показаний считается
необходимость исключения {или подтверждения) наличия варикозного рас¬
ширения вен пищевода. Рентгенография проводится с бариевой взвесью и пе¬
реносится пациентами удовлетворительно. С помощью этого метода удается
получить важную информацию о состоянии вен пищевода. В последнее время
для этих целей обычно используется эндоскопическое исследование пищевода,
желудка и двенадцатиперстной кишки.Ангиографическое исследованиеОсновные задачи аншографических методов — распознавание пороков
развития печени, очаговых поражений, нарушений гемодинамики в системе
чревной артерии. С помощью спленопортографии устанавливаются гснез
портальной гипертензии, причины спленомегалии, пищеводно-желудочных
кровотечений, выраженность коллатерального кровообращения в системе
воротной вены. При формировании цирроза печени или сформироваїшом
циррозе в исходе хроническоі'о гепатита обнаруживаются характерные анги-
оірафичсские изменения: портальное сосудистое русло расширено, его про¬
ходимость сохранена. Внутрипеченочные разветвления воротной вены имеют
вид «сухого дерева» с деформированными стволами или уменьшенным числом
сосудов ІИ—IV порядка.ЛапароскопияПри диагностических затруднениях относительно характера поражения пече¬
ни прибегают к осмотру поверхности печеїш с помощью лапароскопа. Оценивают¬
ся поверхность печени, ее окраска, определяются размеры и консистенция органа,
характер краев. Здоровая печень имеет гладкую, блестящую, умеренно выпуклую
переднюю поверхнос1Ъ, цвет органа темно-бордовый или светло-коричневый,
рисунок долек отчетливый, край печени слегка закругленный.У больных хроническим 1'епатитом при лапароскопии находят большую
белую или пеструю печень со слегка заостренным краем, уплотненную, с неяс¬
ным или огсутствуюпщм рисуиком долек. Наличие усиленного рисунка повер¬
хностных кровеносных и лимфатических сосудов печени связывают с высокой
активностью патолог№іеского процесса. Существенное значение имеет лапа¬
роскопия при разіраничснии хронического гепатита и цирроза печени, а также
выявлении очаговых поражений печени.
436	Глава 16. Хронический гепатит ВТТункционная биопсия печениМорфологические исследования позволяют объективно оценить характер
патологического процесса в печени, его направленность, а также служат одним
из обязательных критериев эффективности проводимой терапии. Результаты
пункционной биопсии могут иметь решающее дифференциально-диагности¬
ческое значение.Осуществляется пункция печени с помощью игл Вим Сильвермана и Мен-
ГИНИ путем чрескожного прокола печени — слепого ЇОИ под контролем
лапароскопа. Средняя масса биоптата, извлекаемого при пункции печени,
составляет 25-30 мг; обьшно он имеет вид столбика длиной 1,2—2 см и тол¬
щиной 2 мм. Оптимальным условием морфологического зактючения является
наличие не менее 3 портальных трактов в полученном биоптате. В этом случае
морфолог с достаточной уверенностью может высказаться в пользу того или
иного варианта ХГВ. Не исключаются и ложноотрицательные результаты.
Морфологическое заключение не несет информации об этиологии пора¬
жения печени, поскольку однотипные изменения возможны не только при
хронических вирусных гепатитах, но и при таких заболеваниях, как болез>іь
Вильсона—Коновалова, дефицит а,-антитрипсина, при аутоиммунном процес¬
се и др. Кроме того, не всегда имеется корреляция между данными пункцион¬
ной биопсии, с одной стороны, и клиническими симптомами и показателями
функциональных проб печени, с другой.Однако при достаточной величине пунктата печени полу^іенная морфо-
лопиеская информация имеет решающее значение при оценке активности,
степени фиброзирования печени и выборе терапевти^іеской тактики.ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКАХроничесюїй гепатит В особенно часто приходится дифференцировать
с пигментными гепатозами, большой группой наследственно обусловленных
болезней печени (гликогенозы, липоидозы, аі-антитрипсиновая недостаточ¬
ность, гепатолентикулярная дегенерация и др.), циррозом печени и др.ПИГМЕНТНЫЕ ГЕПАТОЗЫЭтим термином объединяется большая группа болезней, возникающих
в результате наследственно обусловленных нарутиений обмена билируби¬
на. К ним относятся синдромы Жильбера, Криглера-Найяра, Дабина-
Джонсона и Ротора. Общим клиническим признаком этих заболеваний
служит постоянная или периодически возникающая желтуха, нередко
сопровождающаяся увеличением размеров печени, астенизацией и диспеп-
тическими ЯВЛеНИЯхМИ.
Глава 16, Хронический гепатит В	437Синдром ЖильбераСиндром Жильбера — доброкачественная семейная неконъюгированная
гипербилирубинемия, наследуемая по аутосомно-рецессивному типу; часто
проявляется после острого инфекционного заболевания, особенно после
вирусного гепатита; в ряде случаев — на фоне значительных физических
и психоэмоциональных нагрузок. В подавляющем большинстве случаев (75%)
заболевание встречается умужчіін. У детей синдром Жильбера чаще обна¬
руживается в подростковом возрасте. Первым проявлением болезни обычно
становится желтуха различной степени выраженности. Больные жалуются на
утомляемость, ухудшение аппетита, боли в животе ноющего характера с ло¬
кализацией в правом подреберье. При пальпации живота у многих пациентов
обнаруживается небольшое увеличение печени, без существенного уп.іотнения
и болезненности. Консистенция органа остается плотноэластичной, реже —
уплотненной. Селезенка не увеличена. В сыворотке крови содержание неконъ-
югированной фракции билирубина увеличено в 2—5 раз. Уровень конъюгиро¬
ванного билирубина остается в пределах нормы. В подавляющем большинстве
случаев активность трансаминаз и других печеночно-клеточных ферментов
не повышена, уровень альбумина и глобулиновых фракций не изменен. Моча
имеет нормальную окраску, реакция на желчные пигменты всегда отрицатель¬
ная. Патофизиология синдрома Жильбера заключается в частичном дефекте
захвата непрямого билирубина и его конъюгации. При исследовании биопта-
тов печени выявляется нормальная архитектоника при отсутствии признаков
воспаления, с отложением вгепатоцитах пигмента липофусцина. Прогноз
благоприятный.Синдром Криглера-НайяраЭта форма семейной негемолитической желтухи бывает двух типов.
При I типе заболевание проявляется впервые часы и дни после рождения
резковыраженной желтухой и тяжелыми неврологическими нарушениями.
На фоне яркой желтухи у младенцев отмечаются мышечная гипертония,
нистагм, атетоз, судороги и другие симптомы поражения ЦНС. Если дети не
погибают в первые месяцы жизни, то в дальнейшем они значительно отстают
в физическом и психическом развитии.Ведущий диагностичесюїй биохимический признак синдрома Криглера-
Найяра I типа заключается в чрезмерном повышении в сыворотке крови уров¬
ня неконьюгированного билирубина — до 300—850 мкмоль/л. В моче билиру¬
бин имеется в незначительном количестве. Одновременно в сыворотке крови
может выяатяться повышенная активность аминотрансфераз. Патогенетически
регистрируется полный дефект конъюгации билирубина. В связи с тем что
естественный путь выведения пигмента билирубина через его конъюгирование
с участием глюкуронилтрансферазной системы заблокирован, в крови устанав¬
ливается перманентно высокий уровень непрямого билирубина с последую¬
щим токсическим эффектом последнего на ЦНС, вплоть до развития ядерной
желтухи.
438	Глава 16, Хронический гепатит В11 тип синдрома Криглера-Найяра более доброкачественный; он родс¬
твенен синдрому Жильбера и часто возникает у детей, чьи родители имеют
синдром Жильбера, В основе этого варианта лежит генетически обусловленная
недостаточность глюкуронилтрансферазной системы. Полностью механизм
формирования синдрома Криглера—Найяра еще не установлен.Заболевание начинается на первом году жизни, при этом желтуха не сопро¬
вождается неврологическими нарушениями, В сыворотке крови определяется
4—15-кратное повышение уровня билирубина за счет неконъюгированной
фракции. В отличие от синдрома Криглера—Найяра I типа, в желчи выявляет¬
ся конъюгированный билирубин. Все остальные показатели функциональных
проб печени колеблются в границах нормы.Синдром Дабина-ДжонсонаСиндром Дабина—Джонсона может проявиться как в первые месяцы
жизни, так и позднее, вплоть до преклонного возраста. Этот синдром наследу¬
ется по а>'тосомно-рецессивному типу Состояние пациента мало нарушается,
но могут быть жалобы на утомляемость и боли в животе. Желтуха выражена
слабо или умеренно. Отмечается незначительное или умеренное увеличение
размеров печени. Желт^оса сопровождается потемнением мочи и осветлением
кала. В сыворотке крови обнаруживается 2—3-кратное повышение уровня
билирубина за счет конъюгированной фракции, В моче соответственно повы¬
шается содержание прямого билирубина, и поэтому реакция на желчные пиг¬
менты положительная. Остальные показатели функциональных проб печени
нормальные.Считается, что причиной возникновения синдрома Дабина-Джонсона слу¬
жит селективный дефект транспорта конъюгированного билирубина в просвет
желчных канальцев. В определенной степени это подтверждается своеобраз¬
ными отклонениями в ходе бромсульфалеиновой пробы: через 30—45 мин от
ее начала наблюдается небольшая, но отчетливая задержка краски в крови,
а затем подъем ее уровня, что объясняется нарушением экскреции и регургита-
цией из гепатопита связанного бромсульфалеина.Синдром РотораСиндром Ротора — хроническая семейная пшербилирубинемия, напоми¬
нающая синдром Дабина-Джонсона. Характеризуется слабой или умеренно
выраженной желтухой — постоянной или рецидивирующей, небольшим уве¬
личением печени и незначительным ухудшением общего состояния. Пациенты
могут жаловаться на некоторую слабость, утомляемость, ухудшение аппетита.В сыворотке крови выявляется 3—6-кратное повышение уровня билирубина,
на 50% и более состоящего из конъюгированной фракции. Отклонений от нормы
других показателей функциональных проб печени не наблюдается. Моча —
насыщенная или темная; проба на желчные пигменты положительная.Патогенетической основой синдрома Ротора служит сочетание дефектов
экскреции и захвата билирубина паренхиматозными клетками.
Глава 16. Хронический гепатит В439Для диагностики всех пигментных гепатозов ведущее значение имеет обна-
рркение желтухи и гипербилирубинемии, имеющих постоянный или рециди¬
вирующий характер, при стабильности в целом в течение длительного времени
всех остальных показателей функциональных проб печени. Дифференциа.лъно-
диагностическими критериями разграничения данных синдромов с ХГВ служат
обнаружение характерной гистологической картины печени при пункционной
биопсии и отсутствие в сыворотке крови маркеров вирусных гепатитов. Вместе
с тем возможно наличие пигментного гепатоза у больного ХГВ.ПОРАЖЕНИЕ ПЕЧЕНИ ПРИ НАРУШЕНИЯХ ОБМЕНА ВЕЩЕСТВНаследственные обменные поражения печени уже в раннем возрасте мани¬
фестируют гепатомегалией, в части случаев — желтухой, а также ирггоксикаци-
ей, что придает этим заболеваниям большое сходство с хроническими вирусны¬
ми гепатитами и диктует необходимость их дифференциальной диагностики.ГликогенозыГликогенозы — заболевания, обусловленные врожденными нарушениями
обмена гликогена. К настоящему времени известны десять расшифрованных
и один нерасшифрованный тип гликогенозов. Заболевания относятся к числу
редких. В основе гликогеноза лежит дефект какого-либо одного или более фер¬
ментов, участвующих в обмене гликогена. Среди всех гликогенозов тяжелым
поражением печени характеризуются 1, III, VI, IX и X типы (табл. 16.5). При
них наблюдаются избыточное накоп.іение гликогена в печени и формирова¬
ние характерной клинической картины. Проявляется болезнь на первом году
жизни гепатомегалией, увеличением размеров живота и гипогликемическими
состояниями.Таблица 16.5Гпикогенозы печениНазваниеТкиДефектферментаСтроениегликогенаПоражаемый органБолезнь ГиркеIЕіюкозо-
6-фосфатазаНормальноеПечень, почки, селезенка,
тонкий кишечникБолезнь КориIIIАмило-
1,6-глюкозидазаЛимит-декстринПечень, мышцы,
лейкоциты, эритроцтыБолезнь ГирсаVIФосфорилазапечениНормальноеПеченьБолезнь Хага выра¬
женной активностиIXЬСиназа
фосфорилазы «в»HopMajTbHoeПеченьБез названияXПроте инкиназаНормальноеПечень, мышцы,
нервная ткань
440	Глава /6. Хронический гепатит ВГипогликемия возникает вследствие того, что дефицит активности фермен¬
та (например, при I типе — дефицит глюкозо-6-фосфатазы, при III типе —
амило-1,6-глюкозидазы и т.д.) препятствует полноценному использованию
собственных запасов гликогена для поддержания нормального уровня глюкозы
в крови. Клинически гипогликемия при гликогенозах проявляется вялостью,
повышенной потливостью, бледностью, тремором пальцев рук, ощущением
голода. Если больной не получает пищу, гипогликемия прогрессирует, вплоть
до возникновения судорог и потери сознания. При I и III типе гликогеноза
отмечается типичный внешний вид больных; «кукольное» лицо, низкий рост,
тонкие конечности. Постепенно, квозраст>' 3—4 лет, устойчивыми становят¬
ся симптомы интоксикации и резко выраженная гепатомегалия. Больные
бледные, раздражительные, капризные. Печень выступает из подреберья на
7—16 см испускается в малый таз, при этом правая и левая доли печени уве¬
личиваются равномерно. При пальпации консистенция органа ощущается
плотноватой. Печень с гладкой поверхностью и заостренным краем, при паль¬
пации безболезненная. Спленомегалия нехарактерна. Среди других признаков
отмечается капиллярит на щеках, подбородке, плечах, грудной клетке. Нередко
отмечаются носовые и десневые кровотечения.Из биохимических показателей обращает на себя внимание низкий уровень
сахара натощак — ниже 2,0 ммоль/л и резкое (в 3-4 раза) возрастание кон¬
центрации молочной кислоты. Кроме того, определяются высокий уровень
липопротеидов низкой плотности и повышенное содержание холестерина,
Практически у всех больных имеется слабое или умеренное увеличение актив¬
ности аминотрансфераз (в среднем в 1,5-3 раза). Динамика глюкозотолерант¬
ного теста нарушена, и гликемические кривые имеют диабетоподобный тип.Решающее диагностическое значение придается выявлению в ткани, полу¬
ченной при пункционной биопсии, избыточного накопления гликогена и иден¬
тификации в гепатоцитах того или иного фермента, участвующего в обмене
гликогена. Отсутствие в сыворотке крови HBjAg и анти-НВс IgM позволяет
исключить HBV-инфекцию.Дефицит аі-антитрипсинаСывороточный ингибитор протеаз а,-антрггрипсин синтезируется только
в печени. Существует более 24 генетических вариантов (фенотипов) данного
ингибитора. Самый распространенный и ассоциированный с нормальным
уровнем в сыворотке крови — фенотип мм. При других вариантах может
наблюдаться снижение концентрации ингибитора в сыворотке крови, наибо¬
лее значительное при генотипе ZZ. У детей с недостаточностью агантитрип-
сина в 10-20% случаев возникает поражение печени.В первые месяцы жизни участи больных развивается гигантоклеточный
гепатит с признаками холестаза и последующим клиническим выздоровлени¬
ем. При развитии хронического гепатита у детей с дефицитом а^-антитрипси-
на наблюдаются гепатоспленомегалия, гиперферментемия и в части случаев
возникает холестаз. Начавшееся в раннем возрасте заболевание печени у детей
с дефицитом аі-антитрипсипа приводит к формированию цирроза печени.
Глава 16. Хронический гепатит В	441Диагаостическими маркерами данного заболевания считаются сниженный
уровень агантитрипсина (нормальное содержание — 18-36 ммоль/л) в сыво¬
ротке крови и резкое уменьшение или отсутствие в сыворотке крови фракции
-глобулина. При исследовании печени в цитоплазме гепатоцитов выявляют¬
ся 1ранулы ai-антитрипсина, а с помощью электронной микроскопии отложе¬
ния tti-антитрипсина локализуются в области шероховатого эндоплазматичес-
кого ретикулума.С учетом обнаружения вышеизложеннььх биохимических и морфологичес¬
ких данных и при отсутствии НВд-антигенемии исключается ХГВ и диагности¬
руется дефицит аі-антитрипсина с поражением печени.Гепатолентикулярная дегенерация (болезнь Вильсона-Коновалова)Гепатолентикулярная дегенерация имеет много обших клинико-биохи-
мических черт с ХГВ и поэтому всегда требует тш[ательной дифференциаль¬
ной диагностики. Причиной гепатолентикулярной дегенерации становятся
нарушение метаболизма и накопление меди в различных органах и тканях.
Преимущественно страдают печень и ЦНС. Патологические изменения проис¬
ходят также в почках и органе зрения.В нормальных условиях 5% абсорбированной в кишечнике меди транспор¬
тируются в комплексе с альбумином и 95% — в комплексе с церулоплазми-
ном, также синтезируемым в печени, при гепатолентикулярной дегенерации
повышается абсорбция меди в кишечнике и снижается ее экскреция с желчью;
установлены нарушение процесса соединения меди с апоцерулоплазмином
и низкий уровень церулоплазмина в крови. Избыток не связанной с церуло-
плазмином меди откладывается в печени в виде комплекса с цитоплазмати¬
ческими белками гепатоцита. Токсическое воздействие меди приводит к воз¬
никновению хронического реактивного гепатита, жировой дистрофии или
хронического гепатита высокой активности. В исходе патологического процес¬
са может сформироваться цирроз печени. Наряду с печенью, накопление меди
происходит в серых ядрах головного мозга, роговой оболочке глаза и почках.
Болезни свойственно длительное латентное течение.Вьщеляют три стадии: латентную — с неспецифическими морфологи¬
ческими изменениями в печени, стадию хронического гепатита и стадию
цирроза печени. На латентной стадии диагностическими критериями счи¬
таются снижение уровня церулоплазмина менее 0,2 г/л в сыворотке крови
и повышение экскреции меди с мочой (более 100 мкг в сутки). На этой стадии
может быть обнаружено накопление меди на роговице (роговичное кольцо
Кайзера—Флейшера). У большинства больных определяется значительное
увеличение размеров печени и у 50% — гепатоспленомегалия. Хронический
гепатит протекает со значительной астенизацией, диспептическими симпто¬
мами. Отмечаются гиперферментемия и умеренная гипергаммаглобулинемия.
Наблюдаются неврологические симптомы: тремор, дизартрия (скавдированная
речь), обеднение мимики, сонливость, нарушение координации движений.Установлению диагноза гепатолентикулярной дегенерации на стадии хро¬
нического гепатита будут способствовать вьшвление низкого уровня церуло-
442	Глава 16. Хронический гепатит Вшіазмина в плазме крови, наличие неврологических отклонений и отсутствие
в повторных анализах сыворотки крови вирусных маркеров.ГалактоземияГалактоземия относится к числу редких наследственных обменных болез¬
ней и манифестирует в первые месяцы жизни после получения ребенком моло¬
ка в пищу. Болезнь проявляется желтухой, гепатоспленомегалией, нарушением
общего состояния. Патологический процесс обусловлен врожденной недо¬
статочностью фермента галактоза-1-фосфатуридилтрасферазы, что приводит
к нарушению обмена галактозы, накоплению и токсическому воздействию ее
на печень, почки и друтае органы. Заболевание быстро прогрессирует, отмеча¬
ются неуклонное увеличение размеров печени и нарастание неврологических
симптомов, отставание в психомоторном развитии.Диагностическое значение имеют обнаружение галактозурии, гиперамино-
ацидурии, увеличение уровня галактозы в крови.Кроме того, важно выявление легких случаев непереносимости молока в семьях
детей, страдающих клинически вьфаженной галактоземией. Дифференциально¬
диагностическое значение для исключения хронического вирусного гепатита
имеет отсутствие в сыворотке крови маркеров вирусной репликации.ЛипоидозыЛипоидозы — группа редко встречающихся заболеваний, характеризую¬
щихся наследственным нарушением обмена липидов. К ним относятся ганг-
лиозидозы, акантоцитоз, сфингомиелиноз (болезнь Ниманна—Пика), болезнь
Гоше.Гкнглиозидозы — это редкие семейные заболевания, обусловленные накоп¬
лением в клетках различных органов и тканей ганглиозидов вследствие рез¬
ковыраженной недостаточности лизосомальных гидролаз. Вьщеляют Gm2-
и Gml-ганглиозидозы. Со значительным вовлечением в патологический
процесс печени протекает От2-ганглиозидоз типа II (болезнь Сандхоффа
и вариант О болезни Тея-Сакса) и генерализованный Gml-ганглиозидоз.
Патофизиологической основой От2-ганглиозидоза типа II служит отсутствие
гексозалипидазы А и В, ведущее к накоплению в клетках организма гангли-
озида Gm2. Заболевание начинается в первые месяцы жизни и проявляется
резким отставанием в психомоторном развитии, а также слепотой, макроце¬
фалией, кардиомегалией и увеличением печени. Диагностируется заболевание
по результатам исследования ферментов в клетках биолтатов кожи, печени
и сыворотки крови (установление отсутствия гексозалипидазы А и В).Генерализованный Gml-ганглиозидоз возникает вследствие отсутствия фер¬
мента р-галактозидазы, что приводит к накоплению в тканях и органах липида
ганглиозида Gml. Заболевание проявляется в первые месяцы жизни ребенка,
и ведущими симптомами считаются отставание в психомоторном развитии,
мышечная шпотония, деформация костного скелета, отеки и гепатоспленоме-
галия. При морфологическом исследовании биоптатов печени обнаруживается
Глава Ів. Хронический гепатит В	443накопление ШИК-положительного материа^та в звездчатых ретикулоэндоте-
лиоцитах и Б меньшей степени — в гепатоцитах; цитоплазма этю клеток при¬
обретает «пенистый» вид. Диагностическое значение придается обнаружению
в клетках печени, лейкоцитах, фибробластах кожи дефицита |В-галактозидазы.Акантоцитозы. При акантоцитозах в плазме крови отсутствуют р-липопро-
теиды, что влечет за собой невозможность образования транспортных форм
липидов-хиломикронов и липопротеидов низкой плотности. Заболевание
манифестирует с первых месяцев жизни гепатомегалией. Может увеличиваться
в размерах и селезенка; вследствие мальабсорбции липидов развиваются дист¬
рофия, пигментная ретинопатия, Из неврологических проявлений характерна
прогрессирующая атаксия. На поверхности эритроцитов выявляются шило¬
видные выбухания (акантоцитозы). Болезнь диагностируется на основании
обнаружения акантоцитозов, отсутствия (3-липопротеидов, резко сниженного
уровня холестерина, фосфолипидов и триглицеридов в крови.Сфингомиелиноз (болезнь Ниманна-Пика). Основным в патогенезе заболе¬
вания считается избыточное отложение в органах (печени, селезенке, почках,
головном мозге и др.) сфингомиелина и холестерина. Характерна манифеста¬
ция уже в первые 6 мес жизни, хотя описаны случаи развития заболевания в бо¬
лее позднем возрасте. Ребенок становится вялым, у него ухудшается аппетит
и снижается масса тела. При осмотре обращает на себя внимание значительное
увеличение размеров живота за счет резкого увеличения печени и селезенки.
При пальпации поверхность этих органов определяется как гладкая, консис¬
тенция — плотная. Может появиться желтуха. В биохимическом анализе крови
при развитии желтухи отмечаются повышение уровня билирубина со значи¬
тельным преобладанием конъюгированной фракции, а также гиперферменте-
мия и гипопротеинемия.При дальнейшем прогрессировании болезни в клинической картине начи¬
нают преобладать неврологические симптомы. Нарастают общая гипотония
с арефлексией, слабоумие, вплоть до идиотии. Выявляются слепота и глухота.
Дети часто болеют бронхопневмониями.Диагностическое значение имеет обнаружение в области глазного дна виш¬
нево-красного пятна, а решаюпщм диагностическим маркером служат клетки
Ниманна-Пика, выявляемые практически во всех органах и периферической
крови. В частности, в биоптатах печени эти клетки имеют вакуолизированную
(«пенистую») цитоплазму, содержащую капли, обладающие двойным лучепре¬
ломлением; могут быть одно- и многоядерными.Болезнь Гоше известна в трех вариантах; I, И и ПІ с общностью генети¬
ческого дефекта — снижения активности фермента глюкоцереброзидазы.
Несостоятельность данного фермента обусловливает избыточное отложение
в клетках ретикулоэцдотелиальной системы глюкоцереброзидов.Синдромокомплекс болезни характеризуется сочетанием гепатоспленоме-
галии с поражением ЦНС и склонностью к частым респираторным инфек¬
циям. Вариант I обычно развивается в первые два десяти-четия жизни и про¬
является гепатоспленомегалией, пигментацией кожи и слизистых оболочек,
болями в костях и патологическими переломами, кожными петехиями, анеми¬
444	Глава 16. Хронический гепатит Вей, тромбоцитопенией. Прогрессирует болезнь в течение многих лет. Вариант
ТІ, или инфантильный, проявляется в первом полугодии жизни и быстро про¬
грессирует, с наступлением летального исхода на 2-м году жизни. Для детей со
II вариантом болезни Гоше свойственны лимфаденопатия, отставание в психо¬
моторном развитии, мышечная гипертония, приступы судорог и рецидивиру¬
ющие респираторные инфекции. При 111 варианте болезнь манифестирует на3—5-м году жизни и очень сходна по клинической картине с I вариантом, но
с более значительным поражением ЦНС.Диагноз болезни Гоше основывается на обнаружении в печени, костном
мозге и лимфатических узлах югеток Гоше. Эти клетки диаметром 30—80 мкм,
с пикнотическим эксцентрично расположенным(-ми) ядром (ядрами), имеют
фибриллярную ШИК-положительную цитоплазму. В них выявляется дефект
фермента глюкоцереброзидазы.ГемохроматозВ очень редких случаях ХГВ приходится дифференцировать с первич¬
ным идиопатическим гемохроматозом, протекающим с гепатомегалией.
Заболевание наследственно обусловлено и в своей основе имеет повышен¬
ную абсорбцию железа в кишечнике при нормальном его содержании в пи¬
ще. Избыточное всасывание железа приводит к его усиленному отложению
в клетках различных органов, но главным образом ~ в печени. Концентрация
железа в печени может составлять более 1000 мкг на 10 мг сухой массы органа
при норме 7—100 мкг. Избыток железа в печени откладывается в виде гранул
белка гемосидерина, который плохо мобилизуется. Накопление гемосидерина
приводит к дистрофическим и некробиотическим изменениям вгепатоцитах
и индуцирует фиброзирование; воспалительная реакция при этом выражена
слабо. В итоге развивается цирроз печени. Однотипные изменения, сопровож¬
дающие отложения гемосидерина, происходят в паренхиме поджелудочной
железы, миокарде, эндокринных органах, коже и др.У больных с гемосидерозом отмечаются слабость, похудение, увеличение
размеров печени; при этом она имеет плотную консистенцию, гладкую повер¬
хность, при пальпации безболезненна. У некоторых больных одновременно
наблюдается увеличение селезенки. Практически всегда у пациентов с гемоси¬
дерозом выявляются сосудистые звездочки и нередко ~ пальмарная эритема.Проявляются поражения других органов и систем. Характерна пигментация
кожи, наиболее выраженная на открытых ее участках. Вследствие вовлечения
в процесс поджелудочной железы возникает латентно протекающий сахарный
диабет. Сердечно-сосудистые расстройства проявляются различными формами
аритмий и сердечной недостаточностью.Показатели функциональных проб печени могут быть неизмененными, но
характерна умеренная гиперферментемия.Для дифференциаци гемохроматоза с ХГВ гепатомегалии важно сочета¬
ние с симптомами поражения других органов и систем, наличие гиперфер-
ремии (более 32 ммоль/л), повышение уровня ферритина при отсутствии
HBs-антигенемии.
Глава 16. Хронический гепатит В	445ДУКТУЛЯРНАЯ ГИПОПЛАЗИЯ (СИНДРОМ АЛАЖИЛЛЯ)Это редкое заболевание печени у детей, характеризующееся врожденными
анатоми'іескими изменениями внутрипеченочных желчных ходов. При этом
внепсченочные желчные ходы сформированы и проходимы, д. Ллажилль раз¬
личает изолированную дуктулярную гипоплазию и синдромную, сочетающую¬
ся с другими висцеральными аномалиями.При первом варианте (изолированная дуктулярная гипоплазия) на 1-м меся¬
це жизни появляется холестаз с желтухой, и далее заболевание неуклонно про¬
грессирует, вплоть до формирования билиарного цирроза печени. У некоторых
детей заболевание проявляется позже — на 2-м году жизни; иногда желтуха
может совсем отсутствовать, и развитие холестаза подтверждается только нали¬
чием кожного зуда и лабораторными показателями.При сочетании дуктулярной гипоплазии с другими аномалиями развития
выявляются некоторые характерные признаки. Например, в строении лица
у детей с синдромом Алажилля замет11Ы выпуклый лоб, увеличенный межорби-
тальньтй промежуток (гипертелоризм), положение глазнььх яблок глубоко в ор¬
битах и др. Со стороны сердечно-сосудистой системы отмечаются гипоплазия
или стеноз легочной артерии, в части случаев — тетрада Фалло. Возможно
отставание в развитии, сочетающееся с аномалией строения позвонков, при¬
чем с возрастом это отставание становится все менее заметным.При обоих вариантах диктулярной гипоплазии развивается картина хрони¬
ческого гепатита. Желтуха может отсутствовать, но рано и постоянно отмечает¬
ся значительное увел№іение размеров печени, преимущественно за счет левой
доли. Консистенция органа умеренно плотная, поверхность гладкая. При
пальпации печень безболезненная. Часто одновременно увеличена селезенка.
Характерным д.чя данной патологии считается рано возникающий кожный зуд.
Могут быть ксантомы на тьтьной поверхности суставов пальцев, ладонях, шее,
в подколенных ямках, паховой области. Из лабораторных признаков типич¬
ны высокий уровень холестерина, общих липидов, повышенные показатели
ЩФ. При наличии желтуш отмечается умеренная гипербилирубинемия (2—4-
кратное увеличение) преимущественно за счет конъюгированной фракции.
Повышение активности трансаминаз колеблется в небольших пределах.Дифференциально-диагностическими критериями при разграничении дук¬
тулярной гиноачазии и ХГВ служат холестаз и желтуха при первом заболева¬
нии и отсутствие таковых при втором, постоянные биохимические признаки
холестаза и отсутствие HBs-антигенемии при дуктулярной гипоплазии.врожденный фиброз печениНаследственное заболевание неясной природы, характеризующееся мощ¬
ным диффузным развитием соединительной ткани с четким ее отграничением
от паренхимы, в которой не выявляется каких-либо патологических измене¬
ний. Врожденный фиброз печени нередко сочетается с другими врожденными
446	Глава 16. Хронический гепатит Впороками (поражение почек и др.). Уже на первом году жизни могут обнару¬
живаться значительное увеличение печени и ее уплотнение при нормальных
показателях функциональных проб.Дети развиваются нормально, жалоб не предъявляют. В дальнейшем в связи
с формированием портальной гипертензии появляется спленомсгалия и воз¬
никают кровотечения из вен ЖКТ. Диагноз ставится на основании результатов
морфологического исследования печени и с учетом отрицательных результатов
анализа на HB^Ag в сыворотке крови.ПАРАЗИТАРНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯПаразитарные заболевания также могут приводить к хроническому пораже¬
нию печени. Среди них эпиделгаологическое значение имеют такие гельмин-
тозы, как описторхоз и эхинококкоз.ОписторхозОписторхоз протекает как хроническое заболевание с обострениями
и ремиссиями, хотя участи пациентов может клинически не проявляться.
Характерны боли, локализующиеся в правом подреберье, с иррадиацией в пра¬
вое плечо и лопатку, увеличение и уплотнение печени, астенодиспегггические
симптомы, в период обострения могут наблюдаться аллергические явления
(крапивница), кожный зуд, желтуха. Из показателей функциональных проб
регистрируются повышение в сыворотке крови активности ЩФ, трансаминаз
и умеренная гипергаммаглобулинемия. В периферической крови выявляются
лейкоцитоз, повышенная СОЭ и эозинофилия.Диагноз основывается на o6Hap>^eHHH яиц паразита в испражнениях и ду¬
оденальном содержимом, а также на результатах серологических исследований
с диагностикумом на описторхоз.Против ХГВ будут свидетельствовать отрицательные результаты исследова¬
ния на наличие HB^Ag в сыворотке крови. Однако могут наблюда гься сочета¬
ния описторхоза с ХГВ в регионах, эндемичных по описторхозу.Эхинококкоз печениЭхинококкоз печени — гельминтоз человека, вызываемый внедрени¬
ем и развитием в печени личинок ленточных червей Echinococcus granulosus
и Echinococcus multilocularis. Распространен эхинококкоз весьма широко, осо¬
бенно в некоторых регионах Казахстана, Средней Азии, Кавказа, Южной
Сибири. Человек является промежуточным хозяином; заражение происходит
при заглатывании жизнеспособных яиц паразита. Зародыши паразитов из
ЖКТ стоком крови попадают в печень и формируют в ней эхинококковые
кисты. В паренхиме, окружающей эхинококковые пузыри, происходят дист¬
рофические изменения и разрастается соединительная ткань. Болезнетворное
воздействие эхинококка на организм зависит от совокупности токсического,
а.і.іергизируюшего и механического факторов.
Глава 16. Хронический гепатит В	447Заболевание развивается медленно. Больные жалуются на чувство тяжести
и давления в правом подреберье, недомогание, утомляемость. Пальпируется
плотная и значительно увеличенная в размерах печень. Иногда гепатомегалия
может быть первым и единственным симптомом болезни. Селезенка увеличи¬
вается редко.Диагноз эхинококкоза основывается на обнаружении в печени кисты (кист)
при ультразвуковом и радиоизотопном сканировании, а также рентгеновском
исследовании. Окончательная верификация диагноза проводится с помощью
серологических реакций с эхинококковым антигеном. Принимаются во вни¬
мание с целью дифференциации с ХГВ отрицательные результаты исследова¬
ния на HBjAg.ОПУХОЛИ ПЕЧЕНИОпухоли печени относительно редко приходится дифференцировать с хро¬
ническими вирусными гепатитами, они бывают доброкачественными и злока¬
чественными.Среди доброкачественных наиболее часто встречается гемангиома. Эта
опухоль по морфологическим признакам может быть капиллярной или кавер¬
нозной. Капиллярные гсмангиомы состоят из мелких сообщающихся сосудов,
выстланных эндотелием, чаще они множественные и небольших размеров —
до 1—3 см в диаметре. Могут сочетаться с сосудистыми изменениями в коже,
сетчатке и др. Кавернозная гемангиома обычно представлена крупной, напол¬
ненной кровью полостью, выстланной эндотелием и окруженной узкими про¬
слойками соединительной ткани. Эти опухоли чаше одиночные, диаметром
10—20 см, располагаются в левой доле печени. Гемангиома манифестирует
в любом возрасте. Основными клиническими симптомами служат увеличение
и уплотнение печени. Реже наблюдаются жалобы на чувство тяжести и боли
в правом подреберье и эпигастральной области. Симптомы интоксикации
выражены слабо, желтуха нехарактерна. Показатели функциональных проб
печени, как правило, не нарушены. Большое значение придается резуль¬
татам ультразвукового сканирования печени, селективной артериографии.
Пункционная биопсия печени противопоказана. Окончательный диагноз ста¬
вится лишь после морфологического исследования ткани печени, полученной
при оперативном вмешательстве.Гемангиоэндотелиома относится к числу врожденных опухолей. Обычно это
множественные образования диаметром 1,5—3 см, реже — солитарныс, напо¬
минают по структуре кавернозные гемангиомы. Опухоль клинически проявля¬
ется в раннем возрасте увеличением в размере живота и печени. В некоторых
случаях развиваются желтуха и асцит. Дети жалуются на боли в животе. У них
возникает сердечная недостаточность, обусловленная циркуляторными нару¬
шениями. Прогрессирование опухоли приводит к кровотечению в результате
разрыва опухоли или к озлокачествлению. В биохимическом анализе крови
отмечаются повышенная активность печеночно-клеточных ферментов и дис-
протеинемия. Точный диагноз гемангиоэндотелиомы возможен только на
448	Глава 16. Хронический гепатит Восновании результатов гистологического исследования ткани печени, полу¬
ченной при операции.Злокачественные опухоли подразделяются на первичные и вторичные (мета¬
статические). К первичным опухолям относятся гепатоцелл юл яркая карцино¬
ма, холангиокарцинома и гепатобластома. Другие первичные новообразования
печени (злокачественная гемангиоэндотелиома, фибросаркома, липосаркома,
лейомиосаркома и пр.) встречаются крайне редко.Первичный рак печени может развиваться на фоне тщрроза печени. Однако
подобная закономерность наблюдается не всегда.Выявлена взаимосвязь носительства HBV с возникновением гепатодел-
люлярного рака. Это подтверждается весьма большой частотой обнаружения
HBsAg в сыворотке крови у больных первичным раком печени.В отличие от взрослых, у детей связь вирусных маркеров с возникновением
гепатоцеллюлярного рака не столь очевидна. При наблюдении 250 детей с ХГВ
в течение длительного времени (от 3 до 12 лет) ни в одном случае мы не могли
документировать первичный рак печени.Можно предположить, что канцерогенная потенция HBV реализуется в бо¬
лее старшем возрасте, у людей с алкогольной интоксикацией, рассматривае¬
мой в качестве фактора риска формирования гепатоцеллюлярного рака.Наиболее часто рак печени (не обусловленный HBV-инфекцией) у детей
наблюдается в раннем возрасте. В клинической картине доминируют симптомы
интоксикации и гепатомегалия. Дети худеют, быстро утомляются при физичес¬
ких нагрузках, жалуются на боли и чувство тяжести в правом подреберье. При
осмотре обращают на себя внимание увеличение в размерах живота и большие
размеры печени. При пальпации отмечаются значительная плотность печени,
некоторая болезненность и нередко — неровная поверхность. На поздних
стадиях опухолевого процесса наблюдаются желтуха, увелштение селезенки,
асцит. В биохимическом анализе крови может выявляться гиперферментемия,
а при желтухе — гипербилирубинемия за счет преимущественного повышения
уровня конъюгированной фракции билирубина. В периферическом анализе
крови нередко определяются лейкоцитоз со сдвигом влево, гипохромная ане¬
мия, увеличенная СОЭ.Диагноз первичного рака печени ставится комплексно, с учетом кли¬
нических данных (гепатомегалия, интоксикация, похудание) и результатов
лабораторных исследований, особенно уровня а-фетопротеина в сыворотке
крови. У большинства больных раком печени концентрация а-фетопрогеина
цревьшіает 200 нг/мл. Методы функционального исследования — радиоизо-
топное и ультразвуковое сканирование, а также лапароскопия — могут ока¬
зать существенную помощь в установлении локализации опухоли в печени.
Обнаружение HBsAg не играет диагностической роли при подозрении на рак
печени в детском возрасте.Метастатические опухоли в печени появляются в связи с новообразовани¬
ями в других органах: желудке, толстой кишке, легких, поджелудочной желе¬
зе. Меланома и нейробластома также дают метастазы в печень. Клиническая
картина при метастатических опухолях печени возникает на фоне симптомов,
Глава 16. Хронический гепатит В	449обусловленных первичной опухолью. У пациентов усиливается интоксикация,
наблюдаются значительное похудание, субфебрильная температура тела, воз¬
никают жалобы на боли или тяжесть в правом подреберье. При осмотре отме¬
чается увеличенная плотная нсчень, в более поздние сроки присоединяется
спленомсгалия, может возникнуть желтуха. В сыворотке крови выявляются
гиперферментемия, умеренная дисиротеинемия, а в случаях желтухи — гипер-
билирубинемия. Основное диагностическое значение отводится функциональ¬
ным методам исследования — эхографии, радиоизотопному сканированию,
ангиографіш, позволяющим установить наличие опухоли печени.ЛЕЧЕНИЕТерапия ХГВ относится к числу наиболее сложных и малоизу^іенньїх воп¬
росов гепатологии. Относительно разработашіьши можно считать лишь
режимные и диетические основы, чья суть сводится к созданию максимально
щадяпіих условий для пораженной печени. Общепринятым можно считать
и принцип комплексной базисной терапии, включаюп^ей определенный круг
лекарственных средств патогенетической нанраштенности. В стадии постоян¬
ной разработки находится этиотроиная и иммунокорригир>тощая терапия.РЕЖИМПациенты, больные ХГВ, должны находиться на так называемом щадящем
режиме, под которым подразумевается ограничение физических и психоэмо¬
циональных нагрузок. Степень этих ограничений зависит от стадии ХГВ. На
стадии ремиссии дети могут вести практически обычный образ жизни, Они
посещают дошкольные учреждения, школу, им разрешается утренняя гимнас¬
тика, оздоровительное плавание. Не рекомендуются занятия спортом и осо¬
бенно участие в соревнованиях. При повышенной утомляемости школьники
до.ажны освобождаться от внекласс1£ых нагрузок и получать дополнительный
выходной день в течение недели. Проведение профилакт№іеских прививок не
запрещается.На период обострения болезни целесообразно назначать полупостельный
режим. По мере у.гту^гшения клинико-биохимических показателей режим рас¬
ширяется: дети могут делать утреннюю гимнастику и совершать дозированные
прогулки.ДИЕТАРациональное питание относится к числу важных компонентов комплек¬
сного лечения больных ХГВ. Питание должно быть калорийным, с учетом
возрастных потребностей в белках, жирах и углеводах. Из мясных продуктов
450	Глава 16. Хронический гепатит Врекомендуются говядина, куры, нежирная свинина, нежирная баранина, необ¬
ходимо включать рыбные блюда. Ограничение белков в пище соблюдается
лишь в случаях цирроза печени. Молочнокислые продукты (кефир, простоква¬
ша, ацидофилин и др.) и творог являются обязательными компонентами еже¬
дневного рациона. Жиры вволдтся в пищу в виде сливочного масла, сметаны,
сливок, а также растительного масла (подсолнечного, оливкового, кукурузно¬
го, соевого). Углеводы даются в виде фруктов, ягод, овощей (картофель, капус¬
та, морковь, тыква, томаты и др.) и различных каш (манная, овсяная, пшенная,
рисовая). Из употребления исключаются продукты и блюда, плохо переноси¬
мые пациентами с заболеваниями печени: грубые сорта овощей, сырые фрукты
в большом количестве, жирные, жареные, копченые блюда, мороженое, кофе,
шоколад, газированные напитки. Количество экстрактивных веществ в при¬
готовленной пище должно быть ограниченным; предпочтительны отварные
и тушеные блюда. Режим питания включает 4—5 приемов пищи и должен спо¬
собствовать норма^тьному желчеотделению и созданию оптимальных условий
для деятельности печеночных клеток. Следует помнить, ''гго, несмотря на огра¬
ничения, пиша должна быть разнообразной и вызывать аппетит.ВИТАМИНОТЕРАПИЯПри ХГВ возникает дефицит основных витаминов. У некоторых больных
могут появляться даже клинические признаки недостаточности витамина С
или витаминов хруппы В. С целью ликвидации гиповитаминоза и улучшения
обменных процессов целесообразно назначать комплекс витаминов. При этом
витамин С можно давать в больших дозах — от 800 до 1000 мг в сутки, тогда
как комплексы витаминов группы В (В,, Bj, В5, назначаются в обычных
дозах. По показаниям даются витамин А (ретинол), витамин Е (токоферол),
витамин Ві2 (цианокобаламин) и др. Обычно витаминные препараты вводятся
энтерально и лртшь в тяжелых случаях, сопровождающихся печеночной недо¬
статочностью, можно прибегнуть к внутримышечному или внутривенному их
введению.Следует, однако, подчеркнуть, что вопрос о безусловной необходимости
витаминов при ХГВ нельзя считать окончательно решенным. Теоретически
представляется болсс оправданным назначение поливитаминньп( коктейлей,
но практический опыт убеждает, что у подавляющего большинства больных
с ХГВ вполне достаточно назначения комплексов аскорбиновой кислоты,
витаминов В|, Bj и Вб, постоянно или прерывистыми курсами.ЭТИОТРОПНАЯ ТЕРАПИЯСогласно современным представлениям о патогенетической сущности ХГВ,
основой терапевтической тактики при данном заболевании является примене¬
ние противовирусных препаратов.
Глава 16, Хронический гепатит В451В рекомендациях Европейской ассоциации по изучению заболеваний
печени (EASL, 2009), Американской ассоциации по изучению заболеваний
печени (AASLD, 2007), а также отечественных консенсусов указывается на
две основные группы противовирусных препаратов, которые целесообразно
использовать для лечения больных с ХГВ. Это препараты рекомбинантного
интерферона альфа и аналоги нуклеозидов (ламивудин, энтекавир, адефовираДИПИБОКСИЛ^).ИнтерферонотерапияИнтерес к интсрферонам утепатологов возник давно. Первая работа
Н. Greenberg et al. о лечении больных ХГВ интерфероном альфа была опубли¬
кована в 1976 г. К настоящему времени в мировой и отечественной практике
накоплен большой опыт интерферонотерапии при ХГВ,Доказаны главные позитивные эффекты применения интерферона альфа
у больных хроническими вирусными гепатитами: подавление репликации
вирусов-возбудителей, уменьшение активности воспаїительного процесса
в печени, торможение фиброгенеза.Имеется много препаратов рекомбинантного интерферона альфа, предлага¬
емых различными фирмами (табл. 16.6).Основные препараты интерферона альфаТаблица 16.6ПрепаратТехнологияполученияФирма-производительРеаферон*Рекомбинантный интсрферотт
а.1ьфа-2ЬНПО «Вектор»,
РоссияВиферон*Рекомбинантный интсрферотт
альфа-2Ь с мембраттостабилизирую-
щими, антиоксидантними добавками«Ферон», РоссияРса.ііьдирон*Рекомбиттаттттіьій интерферон альфа-
2ЬГП «Санитас»Интрон А*Рекомбинантный интерферон
альфа-2ЬSchcring-Plough,СШАРоферон-А*Рекомбинантный интерферон
альфа-2ЬHofmarm-La
Roche, ШвейцарияБерофор^Рекомбинантный интерферон
альфа-2ЬBoehringer
Inglheim, АвстрияИнтерферон чело¬
веческий лейкоци¬
тарный*Натуральный интерферон альфа
из культуры лсйкоцитоБ человекаНПФ «Интеркор»,
РоссияАльфаферон*Натуральный интерферон альфа
из нормальных лейкоцитов кровиIsrnunit, Итаїия
452	Глава 16, Хронический гепатит ВВ нашей клинике 20 лег назад первым препаратом интерферона альфа,
использованным в контролируемом исследовании у 49 детей с диагнозом ХГВ,
был интерферон человеческий лейкоцитарный*, вводимый в виде ректальных
свечей, внутримышечных инъекций и методом электрофореза.Курсы лечения препаратами интерферона человеческого лейкоцитарного*
были короткими — от Знед до 1,5 мес, а итоговые дозы интерферона — ш
200 тыс, ME до 6 млн ME. Несмотря на небольшие дозы, интерферон челове¬
ческий лейкоцитарный* оказывал положительное влияиие па клинико-лабо¬
раторные показатели, способствуя улучшению общего состояния пациентов,
снижению уровня гиперферменгсмии и в некоторых случаях — наступлению
сероконверсии HB^Ag на анти-НВ^ и установлению ремиссии. Однако ввиду
непродолжительности курсов и малых доз интерферона человеческого лей¬
коцитарного* эффективность такового была низкой; ремиссия наступала
в 10-20% случаев и не была стабильной. К тому же, учитывая значительные
преимущества рекомбинантного интерферона альфа перед человеческим лей¬
коцитарным*, внимание было переключено на него.Следующим этапом исследований, продолжающимся до настоящего време¬
ни, стало испытание эффективности препаратов рекомбинантного интерфе¬
рона альфа. Применяются отечественные; рсаферои* (интерферон альфа-2Ь)
в инъекционной форме, виферон* (интерферон альфа-2Ь с добав;існием анти¬
оксидантов витаминов Е и С) в ректальных свечах, а также зарубежные препа¬
раты: интронА* (интерферон альфа-2Ь) производства американской фирмы
Schering-Plough; роферон-А* (интерферон альфа-2а) в инъекционной форме
производства швейцарской фирмы Hofrnann~La Roche.Препаратами рекомбинатного интерферона альфа было пролечено 86 детей
в возрасте от 1,5 до 15 лет с ХГВ различной степени активности — от низкой до
умеренной и высокой. Группа сравнения (40 больных) подбиралась по случай¬
ному признаку и бьша идентичной по степени активности процесса. Дети из
контрольной группы в течение 1,5—2 лет не получали никаких иммунокоррек¬
торов и интерферонов.Реаферон* получати 16 детей в течение 1,5 мес с итоговой дозой 10,5 млн ME.
Клинико-биохимическая ремиссия через 2—6 мес по окончании гераіши наступи¬
ла у 42%, при этом сероконверсия HBj- Ag на анти-НВЕ состоялась в 30% случаев.
Положительных сдвигов в функциональном состоянии макрофагов и уровне
интерфероногенеза не отмечалось. За этот же период аналогичная ремиссия кон¬
статирована у 33% больньге контрольной фуппы. В дальнейшем у пролеченнътх
реафероном* детей через 2—3 мес вновь отмечалась активность болезни.Большая группа — 64 ребенка с ХГВ — лечилась вифероном*. Пациенты
получали виферон* 6-месячным курсом. Основанием для применения рекомби¬
нантного интерферона альфа ректально послужили экспериментальные данные
и результаты, полученные па добровольцах. В.В. Малиновской ссоавт. (1991)
6bDio показано, ^гго при ректальном введении препараты рекомбинантного
интерферона хорошо всасываются в кровь, и их действие потенцируется за счет
антиоксидантного эффекта витаминов Е и С. При этом уровень интерферона
в сыворотке крови через 1 ч достигает уже максимальных значений, оказываю¬
Глава 16. Хронический гепатит В453щихся выше, чем при внутривенном введении интерферона; в дальнейшем в те¬
чение 4 4 происходит постепенное снижение конпентрации интерферона и се
возвращение через 8 ч к фоновым величинам (рис. 16.11).Таким образом, было убедительно доказано, что виферон* всасывается
в кишечнике и приводит к созданию высокой конпентрации интерферона
в крови на несколько часов.При 6-месячном курсе виферона* суточная доза интерферона альфа назна¬
чалась из расчета 3 млн ME на 1 м^ площади тела ребенка. При этом дети
в возрасте до 7 лет получали суточную дозу виферона*, равную 3 млн ME,ЧасыРис. 16.11. Фармококинетика интерферона при внутривенном, внутримышечном
и ректальном введении рекомбинантного интерферона альфа-2 здоровым добро¬
вольцам
454Глава 16. Хронический гепатит Ва дети старше 7 лет — 6 млн ME. Суммарно курсовая доза интерферона альфа
составила 166 и 332 млн ME соответственно.Дети хорошо переносили препарат, под влиянием виферона* у них улучша¬
лось самочувствие, исчезала астения, размеры печени и селезенки у большинс¬
тва больных уменьшались, а в ряде случаев и нормализовались.Параллельно с положительным клиническим эффектом регастрировалось
значительное улучшение функционального состояния макрофагов (табл. 16,7).Таблица 16.7Динамика показателей функционального состояния макрофагов у больных
хроническим гепатитом В, леченных вифероном^ в течение 6 мес1]руппабольныхПоказатель функционального состояния макрофаговдо леченияхемотаксис5-нуклеотидазапосле леченияхемотаксис5-нуклеотидазаОсновная23,2±2,34,3±2,247,7±Ї0,7*8,8±1,2’‘Сравнения19,6±2,82,4+0,626,5+3,14,1±0,8Норма75.0+0.120,0±5,4Примечание: хемотаксис — процент выхода оеток в зону асептического воспалешта;
5-нуклеотидаза — число клеток, содержащих фермент 5-нуклеотидазу; * — р<0,05
в сравнении с исходными величинами.Как следует из данных табл. 16.7, угнетенный хемотаксис мононуклеарных
фагоцитов на фоне терапии вифероном* возрастал в 2 раза, насыщенность
макрофагов 5-нуклеотидазой также значительно усиливалась (/?<0,05). Вместе
с тем у больных из фугшы сравнения в этот же период показатели функции
макрофагов находились на исходно низких величинах. На уровень Т- и В-кле-
ток виферонтсрапия не оказывала влияния.В обобиіенном виде оценку эффективности интерферонотерапии у больных
хронртческим гепатитом В проводили по консенсусу EURO Н ЕР. В соответствии
с консенсусом различали;~ первичную ремиссию — 2 последовательных нормальных значения
активности АЛТ и ACT в процессе лечения — ближе к концу, с интерва¬
лом не менее 2 нед; исчезновение ДНК HBV (HB^Ag) к концу терапии;-	стабильную ремиссию — нормальную активность АЛТ и ACT, отсутс¬
твие ДНК HBV (HBgAg) в течение 6 мес после окончания терапии;-	длительную ремиссию — нормальные значения активности АЛТ и ACT,
отс>тствие ДНКНВУ (HB^Ag) в течение 24 мес и более после оконча¬
ния терапии;-	отсутствие ремиссии — любую другую динамику активности АЛТ и ACT,
наличие ДНК HBV (HBgAg) к концу терапии.Согласно условиям консенсуса, по окончании курса лечения первичная
ремиссия зафиксирована у 56 и стабильная — у 50% больньта.В то же время установление первичной и далее стабильной и длительной
ремиссии наблюдалось у 20% больных из группы сравнения.
Глава 16. Хронический гепатит В	455Следовательно, эффективность виферона* у больных ХГВ весьма высокая,
при этом частота стабильной ремиссии достигает 50%.11	больных были пролечены зарубежными инъекционными рекомбинан¬
тными интерферонами: 5 детей получили 6-месячный курс интрона А* и 6-
месячньтй курс роферона-А* по схеме 3 млн ME 3 раза в неделю. В целом дети
благополучно перенесли длительное лечение парентеральными интерферона¬
ми, лишь у 1 ребенка инъекции препарата сопровождались подъемами темпе¬
ратуры тела до 38,5-39°С. По окончании терапии среди 5 детей, получавших
интрон А*, первичная ремиссия отмечена у 1 ребенка (25%), и у него же отме¬
чалась далее стабильная ремиссия.У 20 детей в течение 1 года после завершения терапии вифероном* была
исследована сыворотка крови на наличие антител к интерферону. Ни в одном
случае антител к интерферону не было обнаружено. Вместе с тем в литературе
есть ряд сообщений относительно формирования антител к рекомбинантному
интерферону у взрослых больных, получающих длительное лечение указанным
препаратом; при этом полагают, что возникновение антител может быть одной
из причин неэффективности интерферонотерапии.Этот вопрос о значимости антител к интерферону в процессе длительной
интерферонотерапии нуждается в серьезном изучении.Согласно данным различных групп клиницистов, при использовании интер¬
ферона альфа (парентеральные препараты), большей частью курсом бмес,
стабильная ремиссия достигается при ХГВ с частотой 25-30% (Соринсон С. Н.,
1998, Hoofnagle J.H. et al., 2007). Пролонгирование терапии до 12 мес с примене¬
нием стандартно введенного интерферона не дает более высоких результатов.Поданным Л.Г Горячевой (2002), применение неинвазивных и инвазивных
форм рекомбинантного интерферона альфа (виферон*, интсраль*) в тече¬
ние 6 мес у детей с ХГВ способствовало установлению стабильной ремиссии
в 40% случаев.О достижении сероконверсии HBjAg на анти-НВ^ с частотой 29,5% и уста¬
новлением стабриьной ремиссии в 22% случаев у детей с ХГВ, леченных парен¬
теральными интерферонами альфа 6 мес, сообщает М.М. Котович (2003).В целом в большинстве наблюдений [1, 17, 29], а также в наших, отмечается
существенная эффективность монотерашш интерфероном альфа у детей при ХГВ.В то же время такая терапия у взрослых больных дает более скромные
результаты (Lok А.S., Hussain М., 2007). В последние годы терапевтические
позиции при лечении больных хроническими вирусными гепатитами все боль¬
ше завоевывает nernjinpoBaHHbiH интерферон альфа (пегинтерферон альфа-2а),
имеющий преимущества перед стандартным интерфероном штьфа. Во-первых,
пегинтерферон альфа-2а является препаратом пролонгированного действия,
вводится 1 раз в неделю, в отли^ше от стандартного интерферона альфа, вво¬
димого 3 раза в неделю. Во-вторых, у него практически отсуїствует резистен¬
тность. В-третьих, применение пегинтерферона альфа-2а способствует более
высокой частоте сероконверсии HBgAg и HB^Ag,Вместе с тем к серьезным недостаткам пегилированного интерферон альфа
относятся плохая переносимость и наличие множества побочных реакций.
456	Глава 16. Хронический гепатит ВЭто формирует серьезные противопоказания к применению пегантерферона
альфа-2а в детском возрасте.Имеются единичные сообщения об использовании пегилированного интер¬
ферона альфа у детей в возрасте от 2 до Идет, в основном при хроническом
гепатите С (К.В.Schwarz).Согласно последним рекомендациям Европейской ассоциации по изуче¬
нию заболеваний печени (2009), при проведении противовирусной терапии
при ХГВ необходимо, кроме гистологической активности и степени фиброза
печени, активности АЛТ, принимать во внимание вирусную нагрузкуПри этом в качестве кандидатов аля. проведения противовирусной терапии
целесообразно отбирать больных ХГВ с вирусной нагрузкой более 2000 ME
(«10 ООО копий/мл).Принципиальное значение имеет вопрос об отдаленных результатах интер-
феронотерапии. О том, как долго сохраняется устойчивый положительный
результат лечения интерфероном, однозначного мнения нет. Между тем с от¬
даленными результатами терапии интерфероном связывают как целесообраз¬
ность таковой, так и прогноз течения ХГВ.Мы располагаем пятилетними наблюдениями за детьми с ХГВ после завер¬
шения интерферонотерапии.Под наблюдением находились 84 ребенка в возрасте от 2 до 15 лет, больные
ХГВ. Мальчиков было 43, девочек — 41. Лечение интерфероном альфа получи¬
ли 30 больных (основная группа), остальные 54 ребенка не получали никакой
противовирусной или иммуномодулируюшей терапии и составили группу
конгроля. Был использован отечественный интерферон альфа-2Ь — виферон*,
являющийся неинвазивным, щадящим препаратом в виде ректальных свечей.
Согласно современным программам лечения вирусных гепатитов, виферон*
назначали больным ХГВ при повышении активности трансаминаз (АЛТ и ACT
) и обнаружении в сыворотке крови маркеров репликации HBV (HBeAg и/
или ДНК HBV). Суточная доза интерферона альфа рассчитывалась исходя из3	млн ME на 1 м^ поверхности тела ребенка, при этом таковая колебалась от 1,5
до 5 млн ME. Первые 2 нед виферон* вводился ежедневно 2 раза в сутки в рав¬
ных доллх, далее в течение 5,5 мес препарат назначался 3 раза в неделю. Таким
образом, курс лечения длился 6 мес.Сравнительное наблюдение было начато с момента регистрации длитель¬
ной (в течение 2 лет) ремиссии у леченных вифероном* пациентов.Мы посчитали целесообразным начать наблюдение больных с ХГВ,
не леченных (группа контроля) и леченных интерфероном, через 2 года по
окончании терапии у последних. В течение этих 2 лет дети, пролеченные вифе¬
роном*, никакой терапии не получали и, следовательно, находились в равных
условиях с больными из группы контроля. Таким образом, имелась возмож¬
ность оценить устойчивость эффекта проведенной интерферонотерапии. Срок
наблюдения — 5 лет.Нами отмечалась д.иительность собственно ХГВ от 2,5 до 12 лет. Наиболее
вероятные пуги инфицирования были установлены у 43 больных (51,2%): транс¬
фузии цельной крови и плазмы — у 5, операщіи — у 7, инъекции лекарственных
Глава 16. Хронический гепатит В	457препаратов — у 6, перинатальное инфицирование — у 12, контакт в семье —
у 13 детей. У 41 больного (48,8%) путь заражения вирусом гепатита В не удалось
выяснить. У этих детей инфицирование, скорее всего, произошло в резуль¬
тате так называемого бытового контакта, когда явный источник отсутствует.
Перинатальный путь инфицирования составил только 14,2%.У детей, пролеченных вифероном*, при его назначении отмечалась «стан¬
дартная» ситуация: у всех уровень активности трансаминаз в крови превышал
нормальные показатели в 2-5 раз; выявлялись либо HB^Ag, либо ДНК HBV,
при наличии постоянной НВ^-антигенемии и клинической картины в виде
гепатолиенального синдрома у большинства пациентов.На момент начала сравнительного наблюдения из 30 больных основной
группы полная (биохимическая и вирусологическая) длительная (в течение2	лет) ремиссия имелась у 14, длительная биохимическая — у 16.Состояние детей оценивалось как хорошее или удовлетворительное. Жалоб
практически не было. Дети посещали детский сад или школу, учились вполне
удовлетворительно. При осмотре желтухи не бьито, у отдельных детей имелись
по 1-2 элемента телеангиэкгазий. Печень находилась в подреберье или паль¬
пировалась ниже реберного края на 1—1,5 см, была плотноэластичной или
плотноватой консистенции. Селезенка ни у кого не выступала из подреберья.При ежегодном (в течение последующих 4 лет) обследовании показатели
активности АЛТ и ACT сохранялись на нормальном уровне.В эти же сроки ни у кого из больных не обнаруокивали в сыворотке крови
HBgAg, у 10 из 10обследованных имелись анти-НВ^. Вначале наблюдения
исследование на ДНК HBV было осуществлено лишь у 7 больных; результаты
были отрицательными. На 2-м и 3-м году на ДНК HBV обследованы 5 больных —
с отрицательным результатом. На 4-м году при наличии анти-НВ,.
у 7 из 14 обследованных ДНК HBV не обнаружена. Следовательно, в 50% слу¬
чаев (у 7 из 14 детей) доказано сохранение полной ремиссии в течение 6 лет.Через 3 года наблюдения у 2 больных с исчезновением ДНК HBV перестал
выявляться и HBsAg.В другой подгруппе основной группы у 16 больных к началу сравнительного
наблюдения установилась, как указывалось выше, длительная биохимическая
ремиссия. Состояние детей бьшо вполне удовлетворительным. Никаких жалоб
они не предъявляли. Кожный покров был нормальной окраски, у 3 детей отме¬
чались единичные телеангиэктазии на лице или верхних конечностях. Размеры
печени имели тенденцию к нормализации. Если вначале у всех больных печень
выступала из подреберья на 1-3 см, то к 3—4-му году’ сравнительного наблюде¬
ния пальпировалась или у края реберной дуги, или на 1 см ниже, была плот-
но-эластичной консистенции. Селезенка не выступала из подреберья за весь
период наблюдения.Показатели активности АЛТ и ACT в течение последующих 4 лет наблю¬
дения сохранялись в пределах нормы. Состояние репликативной активности
у больных этой подгруппы было следующим: из 14 обследованных на систему
«Е» HBgAg обнаружен у 12; у 2 — анти-НВе; у 8 обследованных бьыа выявлена
ДНК HBV. Таким образом, в начале сравнительного наблюдения у большинс-
45S	Глава 16. Хронический гепатит Втва детей этой подгруппы документировалась репликация НВ-вируса. Однако
в дальнейшем, через 2; 3 и 4 года, ДНК HBV «потеряли» 4 из 8 больных.В итоге через 4 года от момента констатации длительной биохимической
ремиссии у 4 из 16 больных (25%) зарегистрирована полная ремиссия.Такилт образом, в отдаленном катамнезе (более 5 лет) из 30 детей с ХГВ,
леченных вифероном*, в 50% случаев (у 7 из 14) документировано сохранение
полной ремиссии, а в 25% (у 4 из 16) с исходной биохимической ремиссией
наступила полная ремиссия (при нормальных уровнях активности трансаминаз
перестала выявляться ДНК HBV).В контрольной группе больных ХГВ в начале сравнительного наблюдения
отмечалась следующая ситуация: у 6 — полная ремиссия, у 16 — биохимичес¬
кая, у остальных 32 имелась активность, расценивавшаяся, согласно классифи¬
кации, как минимальная — у 14, как низкая — у 8, как умеренная — у 9 и как
высокая — у 1 больного. Следовательно, у всех, за исключением 6 детей, в кон¬
трольной группе в начале наблюдения имелась активность процесса.У 6 детей (11%) с полной ремиссией состояние было удовлетворите,1ьным,
в начале наблюдения и в последующие 4 года биохимические показатели сохра¬
нялись нормальными, но у 2 детей (3,7%) через 3 года стала вновь обнаруживать¬
ся ДНК HBV, хотя показатели активности АЛТ и ACT не превышали нормы.У детей с ХГВ из контрольной группы с изначальной биохимической
ремиссией таковая удерживалась в последуюш,ие 4 года. Так, исходно уровни
активности АЛТ и ACT составляли 47,0+0,88 и 44,2+3,0 ЕД/л, а через 4 года —
45,5+6,8 и 35,3±4,32 ЕД/л соответственно. Репликация НВ-вируса документи¬
рована вначале у 14 больных (86,8%), из них у 6 (37,2%) выявлялся HB^Ag и у8	(49,6%) обнаруживалась ДНК HBV Через 2; 3; 4 года ДНК HBV обнаружива¬
лась у всех 10 обследованных.Следовательно, в течение 5 лет в контрольной группе у пациентов с биохи¬
мической ремиссией не прекратилась репликация НВ-вируса.Таким образом, наши отдаленные (более 5 лет) наблюдения за детьми,
леченными интерфероном альфа (вифероном*), позволили документировать,
что достигнутая полная ремиссия после интерферонотерапии стабильно удер¬
живалась в течение 6 лет в 50% случаев. У 2 детей перестал обнаруживаться
и HBji^. Кроме того, из 16 больных с биохимической релшссией после вифе-
ронотерапии у 4 через 4 года установилась полная ремиссия, что составило
25%. Следовательно, частота полной ремиссии в этой группе составила 75%.В литературе имеются единичные публикации, касаюищеся отдаленных
результатов интерферонотерапии при ХГВ у взрослых и детей. Так, по данным
М. van Zonneveld et al. (2004), после назначения интерферона альфа в инъекци¬
онной форме 165 взрослым больным ХГВ 54(33%) ответили на данную терапию
установлением ремиссии, В течение последующего наблюдения (в среднем
8,8 года) реактивация процесса наблюдалась в 13% случаев. Результаты пунк-
ционной биопсии печени показали, что у ответивших на лечение с длительной
последующей ремиссией отмечалось уменьшение активности некровоспали-
тельного процесса и степени фиброзирования, по сравнению с таковыми у не
ответивших на интерферонотерапию. Указанные авторы также подсчитали.
Глава 16, Хронический гепатит В	459что у пациентов с многолетней ремиссией после интерферонотерапии резко
уменьшился риск развития гепатоцеллюляфной карциномы.Американская ассоциация по изучению заболеваний печени сообщает
(2007), что у больных ХГВ, леченных интерфероном альфа, достоверно чаще
регистрируется вирусологический ответ, чем у нелеченных (контролы1ая груп¬
па), а также у них (леченных) в 80-90% случаев в течение 4—8 лет после интер¬
феронотерапии сохраняется клиренс HBx-Ag.По данным отечественных клиницистов [Иванова Л.М. и др., 2000], через3	года после установления длительной ремиссии в результате парентеральной
интерферонотерапии у пациентов с ХГВ реактивация процесса наблюдалась
в 30% случаев, в остальных сохранялась ремиссия.Вместе схем, по нашим данным, в контрольной группе вначале срав¬
нительного наблюдения из 54больньп( лишь у 6 имелась полная ремиссия.
Однако уже через 3 года у 2 из них стала вііовь вьіяшіяться ДНК HBV при
нормальном уровне активности АЛТ и ACT. Следовательно, у них было доку¬
ментировано прекращение полной ремиссии. У детей в контрольной группе
с биохимической ремиссией в течение последующих 4 лет не прекращалась
реп-чикация возбудителя. У остальных больных из контрольной группы раз¬
личная степень активности сохранялась в последующие 3—4 года наблюдения,
а у обследованных на маркеры репликации Н В-вируса таковые продолжали
в период наблюдения обнаруживаться. Следовательно, у детей с ХГВ, дли¬
тельно наблюдавшихся (4—5 лет) и не получавших противовирусной терапии,
сохранялась репликативная активность НВ-вируса, хотя у детей с биохимичес¬
кой ремиссией в эти сроки наблюдения удерживались нормальные показатели
активности АЛТ и ACT.Следовательно, без применения противовирусной терапии у детей с ХГВ
практически нереально рассчитывать на прекращение репликации Н В-вируса
в течение многих лет.Итальянские педиатры (Bortolotti F. et al., 2000) сообщали о результатах мно¬
голетних (4-5 лет) наблюдений за детьми с ХГВ, леченными парентеральным
интерфероном ачьфа, и нелеченными (конгрольная группа). 34 больных (32%)
ответили на лечение: у них в течение 1 года после интерферонотерапии исчезали
HBjAg, затем и ДНК HBV, нормализовались показатели активности аминотран-
сфераз с устойчивым сохранением полной ремиссии в течение последующих4	лет. Вместе с тем данные авторы утверждают, что в указанные сроки наблю¬
дения больные из группы контроля (нелеченные) в 65% случаев тоже «теряли»
HB^Ag, а в дальнейшем и ДНК HBV Эти результаты по контрольной группе
находятся в противоречии с нашими данными, согласно которым дети с ХГВ из
группы контроля «не теряли» ДНК HBV в период 5 лет наблюдения.Итальянские педиатры (Bortolotti F. et al., 2000) утверждают, что интерферо-
нотерапия значительно ускоряет сероконверсию HB^Ag на энти-НВе и, в даль¬
нейшем, исчезновение ДНК HBV.В заключение следует подчеркнуть, что виферонотерапия при ХГВ у детей
в 50% случаев способствует сохранению многолетней полной ремиссии (срок
наблюдения 6 лет). Кроме того, при достижении биохимической неполной
460	Глава 16. Хронический гепатит Времиссии после лечения вифероном* в последующем еще в 25% случаев возни¬
кает полііая стабильная ремиссия.У детей с ХГВ, не получавших терапии интерфероном, но с установившей¬
ся биохимической ремиссией, ремиссия может продолжаться несколько лет
(в наших наблюдениях в течение 5 лет). Однако, как при биохимической
ремиссии, так и при различной степени активности процесса у детей, не лечен¬
ных интерфероном, не происходило прекращения репликации HBV.Результаты нашей работы убеждают в необходимости применения интер-
феронотерапии у детей при ХГВ. Однако в уточнении нуждается вопрос о про¬
должительности назначения интерферона альфа, поскольку в настоящее время
практикуются как 6~месячные, так и пролонгированные — до 12 мес — курсы.
Вместе с тем четких данных о преимуществе какого-либо из указанных сроков
интерферонотерапии при ХГВ в литературе не представлено.Ана«10ги нуклеозидовКак было сказано выше, к противовирусным (этиотропным) препаратам
для лечения больных ХГВ, кроме интерферона альфа, относятся аналоги нук-
леозидов/нуклеотидов:-	L-нуклеозиды — ламивудин, телбивудин;-	аналог деоксигуанозина — энтекавир;-	ациклические фосфанаты нуклеозидов - адефовир**', тенофовир.Из аналогов нуклеозидов в России зарегистрированы ламивудин
(зеффикс*), телбивудин (себиво*), энтекавир (баракпюд*).Наиболее известен в России ламивудин, блокирующий HBV-полимеразу
и подавляющий некровоспалительный процесс в печени.Опубликованы результаты длительной (3—5 лет) сравнительной терапии нук-
леозидными аналогами и интерфероном альфа. Так, у взрослых больных HBgAg-
позитивным ХГВ вирусологический ответ (отрицательные результаты ПЦР)
через 12 мес лечения пегинтерфероном альфа-2а, ламивудином, адефовиром<“,
энтекавиром, телбивудином итенофовиром составил: 24; 36-39; 27; 67; 70 и 74%
соответственно, при этом HBEAg-сероконверсия наблюдалась у 30% пациентов
после интерферонотерапии и у 20%, леченных аналогами нуклеозидов. По мере
уве.1иченш1 продолжительности терапии частота HBEAg-сероконверсии возрас¬
тала, но вместе с этим наблюдался рост резистентности к аналогам нуклеозидов
(Chang ТТ. et al., 2006, Junssen H.L. etal., 2005, Heathcote E, etal., 2007).В педиатрии при ХГВ весьма широко используется ламивудин. Это в не¬
малой степени связано с удобной (оральной) формой препарата, практически
отсутствием побочньш реакций и хорошей его переносимостью,В большом контролируемом рандомизированном исследовании терапия
ламивудином проводилась у 191 ребенка с ХГВ. У 23% больных после лечения
ламивудином в течение 1 года был получен устойчивый вирусологаческий
ответ (невыявление HB^Ag и ДНК HBV в сыворотке крови).У детей, получавших плацебо в этот период, в 13% случаев было констатиро¬
вано исчезновение из крови НВеAg и ДНК HBV. Однако при этом мутации в це-
Глава 16. Хронический гепатит В	46111И YMDD полимеразного гена HBV, ответственные за резистентность к ламиву-
дину, развились у 19% детей, получавших этот препарат (Jonas М.М. et al., 2002).Отечественньтс педиатры (Пономарева МЛ. и др., 2004) отмечали наступ¬
ление стабильной ремиссии у детей с ХГВ, получавших ламивудин, в 44% слу¬
чаев, в то время как у детей с ХГВ, не леченных никакими противовирусными
и иммунокорригирующими препаратами, в 30% случаев регистрировалась
лишь биохимическая ремиссия. Однако через несколько месяцев после кон¬
статации стабильной ремиссии у 13,3% детей, леченньгк ламивудином, было
установлено возникновение мутантных штаммов HBV, что сопровождалось
прекращением ремиссии.Другие клиницисты (Каганов Б.С. и др., 2005) также получали хорошие
результаты при лечении детей с ХГВ ламивудином; через 6—12мес после
проведения данной терапии у 44% больных была достигнута стабильная
ремиссия. Однако через полгода возник рецидив репликации HBV у 21,4%
этих больных.Следовательно, к недостаткам аналогов нуклеозидов относятся риск резис¬
тентности, неопределенность длительности лечения, что обусловлено вероят¬
ностью возникновения мутаций НВ-вируса. Полагают также, что при лечении
аналогами нуклеозидов частота НВр- и HBs-сероконверсии не выше, чем при
тералии интерфероном альфа (Lok A.S. et al., 2007).В целом при лечении больньге ХГВ есть возможность выбора между интер¬
фероном сшьфа и аналогами нуклеозидов. Совместное же применение интер¬
ферона альфа и аналогов нуклеозидов, по мнению многих клиницистов, не
приводит к повышению эффективности лечения.Возникает необходимость поиска новых методов терапии при ХГВ.
Высказываются мнения относительно создания лечебной вакцины с целью
подавления репликативной активности НВ-вируса и применения иммуномо-
дулируюш;их препаратов.Лечение иммунокорректорамиПервая попытка коррекции иммунной системы у больных ХГВ была свя¬
зана с использованием так называемого фактора nepetioca, с помощью кото¬
рого предполагалось передавать гиперчувствительность замедленного типа
от сенсибилизированного донора интактному или анергичному реципиенту.
Бьиіо показано, что введенный больному ХГВ фактор переноса, полученный
от реконвалесцента гепатита В, способствует восстановлению нарушенно¬
го иммунного ответа в отношении HBV, что в конечном счете, казалось бы,
приводило к элиминации возбудителя. Однако последующие результаты кли¬
нических испытаний фактора переноса оказались разноречивыми и в целом
малообнадеживающими.Дальнейшего развития адаптивная терапия с применением фактора перено¬
са при ХГВ не получила,В то же время возник интерес гепатологов к лекарственным препаратам,
обладающим иммуномодулирующим и иммуностимулирующим действием.
462	Глава 16. Хронический гепатит ВСреди них следует отметить левамизол (декарис*), препараты из экстракта
вилочковой железы и вающну БГДЖ-Левамизол (декарис*) — синтетическое низкомолекулярное вещество, про¬
изводное имидазотиазола; известное противоглистное средство. Левамизол
привлек внимание клиницистов способностью восстанавливать нарушенные
фзшкции Т-лимфоцитов и фагоцитов. Было также показано, что дскарис*
стимулирует выработку интерферона лейкоцитами. У больных ХГБ левамизол
применялся из расчета 2—2,5 мг на 1 кг массы тела в сутки. Продолжительность
курсов лечения — аг 1,5 мес до 1,5 лег. Большинство исследователей отдавали
предпочтение npepbiBHCTOXfy методу введения препарата, при котором больные
получали его дважды или трижды в неделю, а не ежедневно.Исследования, проведенные в нашей клинике, показали, что при трехме¬
сячном прерывистом курсе лечения декарисом* у больных ХГВ отмечается
достоверный подъем содержания Т-клеток начиная с 3-й недели терапии.
Относительно высокий уровень имліунокомпетентньїх клеток сохраняется до
6-й недели, а к завершению терапии количество Т-клеток постепенно снижа¬
ется и через 6 мес возвращается к исходному. Значите.тьный рост количества
Т-лимфоцитов в процессе данной терапии объясняется ускорением созревания
циркулирующих Т-клеток под влиянием левамизола. Вместе с тем декарис*
не воздействует на нарушенпное соотношение иммунорегуляторных субпопу-
ляций Т-клеток, и дисбаланс имм>тіорегуляиии при ХГВ этим препаратом не
устраняется.Мы отмечали положительное влияние левамизола на некоторые пока¬
затели функционального состояния макрофагов. Так, хемотаксис моно-
нуклеарных фагоцитов усиливался в процессе терапии левамизолом и до¬
стигал 23,3±6,6% при исходном уровне 13,9±3,9% (различия недостоверны,
/)>0,05). Сушесгвенно увеличивалось содержание РНК в ядрах макрофагов —
с 0,12±0,07 до 0,34±0,02 (;?<0,05). Однако благоприятные сдвиги в иммунном
статусе существенно не влияли на персистениию HBV. Сероконверсия HB^Ag
у больных, леченных декарисом*, наступала не чаще, че.м у больных, нахо¬
дящихся на базисной терапии, а титры HB^Ag колебались на одном и том же
уровне, составляя перед терапией logj 11±0,52, а после окончания лечения —
log^ 9,5±1,2, через пол1Ч)да — logj 8,9±1,3. Частота ремиссии после проведен¬
ной иммуномодулирующей терапии левамизолом наступала не чаще, чем
у больных на базисной терапии. Кроме того, достигнутая ремиссия не отли¬
чалась стойкостью.В литературе можно найти более оптимистичные зак.тючения относитель¬
но влияния левамизола на течение ХГВ. Так, G. Fattovich et al. (1982) после
продолжительного курса левамизола (от 6 до 18 мес) отмечали прекращение
активной репликации HBV у 6 из 8 детей с хроническим гепатитом умеренной
и высокой активности, что маркировалось не только сероконверсией HB^Ag на
анти-НВ^., но и исчезновением ДНК-полимеразы вируса гепатита В из сыво¬
ротки крови, а также прекращением выявления HBcAg на гепатоцитах. Эти
сдвиги в состоянии антигенемии сопровождались установлением ремиссии
и улучшением гистологической картины в печени.
Глава І6. Хронический гепатит В	463Однако большинство исследователей пришли к заключению (с которым
согласуются и наши данные) о кратковременности положительного клиничес¬
кого эффекта левамизола и отсутствии его влияния на репликативную актив¬
ность HBV у больных ХГВ.В качестве иммуностимуляторов применяются препараты тимуса.
Существует несколько лекарственных форм, приготовленных из экстракта
вил очковой железы, к ним относятся тимозин*’, тимический фактор тима-
лин* итактивин*. Все они стилтулируют созревание и дифференцировку пре-
тимоцитов вТ-клетки, что и определило сферу их клинического применения:
первичные иммунодефициты, опухоли, аутоиммунные нарушения, вирусные
инфекнии.у больных ХГВ при лечении препаратами тимуса отмечается существенный
клинико-иммунологический эффект, заключающийся в стимуляции клеточ¬
ного иммунитета и повышении частоты ремиссии. В отношении состояния
HBV-репликадии после курса терапии тимическими препаратами заключения
неоднозначные. При указанной терапии побочных реакций не отмечается.Лечение препаратом тимуса (тактивин*) мы проводили у 21 ребенка; группу
сравнения составили 18 детей. Тактивин* вводился из расчета: детям в возрасте
до 3 лет — 25 мкг, от 3,5 до 7 лет — 50 мкг, старше 7 лет — 100 мкг препарата на
одну инъекцию. Курс лечения состоял из 8 подкожных инъекций в течение 2 мес:
первые две иньекции делали ежедневно, 3-ю — на 4-й день, 4-ю — на 6-й день,
5-ю — через 1 нед после 4-й, а 6-8-ю инъекции — через 2 нед каждую.Под влиянием тактивина* уже после 3-4 инъекций устойчиво и достоверно
нарастало содержание Т-клеток и сохранялось в процессе лечения и по его
окончании. Исходно сниженное содержание Т-хелперов также достоверно
повышалось (с 23,5+1,2 до 32+2,5%, ;?<0,05). Степень гипосупрессии умень¬
шалась, что выражалось в повышении процента содержания Ту-(супрессоров)
с 5,4±0,55 до 9,0±1,2% (р<0,05) при норме 11±0,7% но приводило к выравнива¬
нию соотношения Тр./Ту с 8,0±0,9 до 4,5±0,65 (/?<0,05).Следовательно, закономерным результатом тактивинотерапии стало устой¬
чивое повышение резкосниженного уровня Т-лимфоцитов и выравнивание
дисбаланса иммунорегуляторных субпопуняций. Это допо.іііялось стимули¬
рующим влиянием на функциональную активность макрофагов иинтерфе-
роногснез. По завершении данной терапии хемотаксическая миграция моно-
нуклеарных фагоцитов составила 28,3±3,1% при исходной, равной 18,2±1,83%
(р<0,05). Усилился интерфероногенез: показатели ИРЛ повысились с 3,4±0,16
(до лечения) до 5,58+0,33 (по окошіании терапии, /?<0,05).Отмечались также положительные сдвиги в маркерном спекгре HBV. В сроки
от 3 до 12 мес у 5 из 14 больных с наличием HBcAg или «Е-окна» (у 2 больных)
HBpAg исчез и начали обнаруживаться антитела к нему (анти-НВ^). Клинико¬
биохимическая ремиссия наступила у 9 больных из 21, леченного тактивином*.
В фуппе сравнения сероконверсия HB^Ag в эти же сроки произошла лишь
у2больных из 10, имевших этот антиген вначале наблюдения. Ремиссия
регистрировалась только у 3 из 18 больных. Что касается титров HBsAg, то они
в обеих группах больных существенных изменений не претерпевали.
464	Глава 16. Хронический гепатит ВТаким образом, тактивин* при ХГВ оказывает корригарующее действие на
нарушеныые показатели Т-системы иммунитета, стимулирует хемотаксис мак¬
рофагов и интерфероногеиез. Однако клинический эффект наблюдался менее
чем у половины больных.Перед началом лечения целесообразно проведение пробы с тактивином*
in vitro. Для этого к выделенным лимфоцитам больного добавляют тактивин*
и после экспозиции учитывают изменение содержания Е-РОК. Если количест¬
во Е-РОК возросло на 15% и более, то у данного пациента можно предполагать
положительное воздействие тактивина* на Т-систему иммутяитета.В качестве иммуномодулятора у больных ХГВ нами использовалась вакцина
БЦЖ*. Известны адъювантные свойства вакцины БЦЖ* вотнотиении макро¬
фагов и реакций клеточного иммунитета.Мы располагаем данными наблюдения за 12 детьми с ХГВ (7 — с хроническим
гепатитом высокой активносги и 5 — с хроническим гепатитом низкой активнос-
1тг), леченными вакциной БЦЖ*. Использовали вакцину БЦЖ* нескольгаих серий
производства НИИ эпидемиологрш и микробиологии РАМН им. Н.Ф. Гамалеи.
Работа проводилась совместно с сотрудникалш НИИ туберкулеза (А.М. Мороз,Н.П. Погадасва и др.). Течение БЦЖ-вакцинального процесса контролировалось
с помощью реакции Манту с 2 ME туберкулина (РРД), реакций in vitro: реакции
бласттрансформащш (РБТ) на РРД, специфического Е-розеткообразования с РРД
(«С»-РОК) и учета динамики титров специфических противотуберкулезных анти¬
тел в РИГА, а также путем рентгенографии фудной клетки.Обращало на себя внимание значительное и стойкое улуїшсние показате¬
лей функционального состояния макрофагов: в процессе лечения вакциной
БЦЖ* усиливался хемотаксис макрофагов. Так, если выход мононуклеарных
фагоцитов в зону АВР до лечения составлял 19,0±2,0% (больные хроническим
гепагатом высокой активности), то после лечения — 33,5±4,1% (р<0,05), через
бмес — 47,5±3,]% (;7<0,01). Одновременно регистрировалось обогагценис
ядер макрофагальных клеток РНК: показатели РНК возрастали с0,15±0,05
до 0,38±0,09 уел. ед. (р<0,0і). Входе лечения степень деградации клеточных
3jTeMeHTOB в зоне асептического воспаления резко у\іеньцталась, а волокнис¬
тые С'фуктуры бьыи представлены единичными нитями кол-'іагена, тогда как
до лечения наблюдались скопления грубых волокнистых структур. Такі'іе же
благоприятные изменения макрофагов и зоны АВР отмечались у больных хро¬
ническим гепатитом низкой активности.Вместе с тем вакцина БЦЖ* не оказала влияния на показатели интерферо-
ногенеза: величины ИРЛ до лечения составляли 4,3+0,51, а после курса вак¬
цины — 5,1±0,9 (уР>0,05). Важно отметить, что у больных, леченных вакциной
БЦЖ*, наблюда^тось подавление репликш^ии HBV. Это проявилось в большей
частоте сероконверсии HB^Ag на антитела, зарегистрированной в течение
нескольких месяцев по окончании терапии. Из 8 больных, имевших HB^Ag
до начала лечения, по окончании терапии 6 его утратили и приобрели анти-
HBj;, тогда как в группе сравнения сероконвсрсия HB^Ag произошла в те же
сроки лишь у 1 больного из 7. Кроме того, достоверно СІШЗИЛИСЬ титры HBsAg,
которые до начала терапии составляли log^ 11,3±1,3, а через бмсс упали до
Глава 16. Хронический гепатит В	465log2 7,8±1,0 (р<0,05). В группе сравнения титры HBgAg не снижались. Полное
исчезновение поверхностного аіігигена вируса гепатита В и появление антител
к нему наблюдались у 2 больных, леченных вакциной БЦЖ*.В течение 3—15 мес после завершения БЦЖ-терапии у большинства детей (у9	из 11) настудила ремиссия. В группе сравнения ремиссия в эти же сроки насту¬
пила лишь у 2 из 11 больных. При повторной биопсии печени у 3 из 6 обследо¬
ванных после терапии вакциной БЦЖ* отмечалось улучшение морфологической
картины переход из хронического гепатита высокой степени активности в хро¬
нический гепатит умеренной активности. Следовательно, применение вакдины
БЦЖ* приводило к улучшению иммунолог^гческі-іх показателей и способствова¬
ло стиханию патологического процесса у больных ХГВ.Однако терапия вакциной БЦЖ* при ХГВ не получила у нас в клинике
дальнейшего развития ввиду трудности проведения комплексного контроля
БЦЖ-вакцинального процесса; к тому же появились препараты интерферона
и другие лекарственные средства (урсофальк*, нуклеозиды и др.), показавшие
определенную эффективность и не требующие специальїіьіх условий для их
применения у больных ХГВ.Патогенетическая терапияВ течение нескольких десятилетий глюкокортикоидные гормоны считались
основным средством лечения больных ХГВ. Это объяснялось тем, что глюко-
кортикоиды обладают мопшым противовоспалительным действием. Кроме
того, о]Ш снижают уровень аутоаіітител, уменьшают степень повреждающе¬
го действия на гепагоциты реакции антиген-антитело, возникающей на их
поверхности, понижают цитотоксическую активность лимфоцитов по отноше¬
нию к печеночным клеткам.Гтюкокортикоидную терапию рекомендуют проводить только при хрони¬
ческом гепатите высокой активности, в случае выраженного аутоиммунного
компонента. Однако и тогда прогнозировать эффект глюкокортикоидной
терапии бывает сложно ввиду существования гормонорезистентной популяции
пациентов.По нашим данным, глюкокортикоиды лишь у отдельных больных спо¬
собствуют стиханию питолитического синдрома и стабилизации клинических
проявлений болезни. Гормонотерапия не оказывает отрицательного влияния
на содержание Т-клеток, но способствует ухудшению показателей функцио¬
нального состояния макрофагов. При этом хемотаксис макрофагальных клеток
снижается с 23,7±6,5 до 14±3,8%, а уровень РНК в ядрах этих ютеток умень¬
шается с0,15±0,03 до О, Г1±0,06 усл.ед. Каких-либо положите.тьньтх сдвигов
в состоянии ПВ^-аитигенемии не наблюда^тось; сероконверсия HB^Ag на анти-
НВс произошла лишь в одном случае из 7 с наличием данного антигена; титры
HB^Ag колебалгись водних и тех же пределах, составляя исходно logj 12,5±2,
а через 12 мес — logj 11,5±3,1.Следует отметить, что довольно быстро возникали побочные явления от
приема преднизолона: к^тиингоид, повышение артериачьного давления, появ-
4в6	Глава 16. Хронический гепатит Влялась угревая сыпь на коже лица, шеи, грудной клетки, некоторые больные
стали жаловаться на боли в желудке.Для уменьшения побочных эффектов глюкокортикоидов практикуется
комбинированная терапия преднизолоном (в уменьшенной дозе) с цитостати¬
ками типа азатиоприна.Обобщая данные литературы и результаты собственных наблюдений, можно
сказать, что в настоящее время преобладает отрицательное отношение к при¬
менению глюкокортикоидов при ХГВ. Показано, что использование глюко¬
кортикоидов не предотвращает обострений, не препятствует развитию цирроза
печени и не повышает выживаемость при ХГВ. При длите.іьном применении
глюкокортикоидов особенно часто возникают осложнения и побочные реак¬
ции, тогда как короткие курсы (от 2 нед до 2 мес) при ХГВ неэффективны.
Кроме этого, глюкокортикоиды, являясь имл^унодепрессантами, могуг потен¬
цировать активную репликацию гепатотропных вирусов.Вместе с тем при лечении больных ХГВ с аутоиммунным компонентом,
у которых морфологически подтверждается ВЫСОКОагреССИБНЫЙ процесс в пе¬
чени, можно рекомендовать глюкокортикоиды в расчете на подавление имму¬
нопатологического компонента. У детей с таким процессом применение гор¬
монов не приводит к усилению репликативной активности HBYК числу широко применяемых при ХГВ средств относятся так называемые
гспатопротекторы, обладающие способностью защищать или даже стабили¬
зировать мембраны и таким образом уменьшать повышенную проницаемость
печеночных клеток. Среди них известны эссенциале*, силимарин*, лсгалон*,
карсил*, а в последние годы — отечественный гепатопротектор фосфоглив*.фосфоглив* представляет собой совокупность эссенциальных фосфолипи¬
дов, находящихся в комплексе с глициризиновой кислотой, обладающей про¬
тивовирусным действием. Фосфоглив* улучшает функциональное состояние
гепатоцитов, способствует восстановлению нарушенной проницаемости кле¬
точных мембран, нормализует жировой и белковый обмен. Препарат выпус¬
кается в виде капсул для приема внутрь и парентеральных форм. Фофсоглив*,
введенный внутрь, хоропго всасывается в кровь из ЖКХ Практикуется назна¬
чение фосфоглива* длительными курсами — 3—6 мсс и более. Препарат хоро¬
шо переносится больными, побочные эффекты практически не встречаются.Под влиянием фосфоглива* у взрослых и детей отмечаются улучшение
самочувствия, >т^теньшение симптомов интоксикации, исчезают внепеченоч-
ньте знаки, а гиперферментемия и показатели вирусной репликации имеют
стабильную тенденцию снижения (Учайкин В.Ф, и др., 2008).Предпринимались попытки в стадии обострения ХГВ использовать антиок¬
сиданты типа витамина Е, но какого-либо выраженного влияния на патологи¬
ческий процесс такая терапия не оказывала.Учитывая синдром цитолиза и дефицит ингибиторов протеолиза, в частнос¬
ти синтезируемого в печени а2-макроглобулина, можно было бы предположить
необходимость назначения больным хроническим гепатитом умеренной и вы¬
сокой актгивности в стадии обострения болезни ингибиторов протеолиза типа
апротинина (ірасилол*, гордокс*, контрикал*) и др. Однако единого мнения
Глава 16. Хронический гепатит В	467относительно их целесообразности в комплексной терапии при ХГВ в насто¬
ящее время нет.В течение многих лет в гепатологических клиниках при хроническом гепа¬
тите применялись гидролизаты печени крупного рогатого скота (сирепар®,
камполон^% витогепат*) в расчете на их стимулирующее действие на иммунную
систему. Однако многочисленные наблюдения, включая и рандомизирован¬
ные, убедили в неэффективности этих препаратов у больных ХГВ.В последние 10 лет с успехом используется вгепатологаи урсодезоксихо-
левая кислота, действующая на опреде.ттенные звенья патогенеза холестаза.
Ко.ммерческме препараты, в чей состав входит урсодезоксихолеоая кислота, —
урсофальк* (Германия) и урсосан* фирмы Pro. Med. CS Praha (Чехия).Использование урсодезоксихолсвой кислоты в клинической практике обус¬
ловлено широким спектром ее действия. Кроме литолитического и холерети¬
ческого, она обладает гепатопротективпым и иммуномодулирующим действи¬
ем. Применение урсодезоксихолсвой кислоты при острых гепатитах у взрослых
достоверно быстрее снижает активность холестатических, чем цитолитичсских,
показателей и не влияет на продолжительность заболевания. При хронических
гепатитах урсодезоксихолевая кислота применяется нередко одновременно
с интерферонотерапией (Podda М., 1995).Мы исследовали эффективность урсодезоксихолевой кислоты у 22 больных
хроническими вирусными гепатитами с синдромом холестаза (ХГВ — у 8 боль-
ных, ХГВ+D — у 9, ХГС — у 5 больных). Детям до 5 лет препарат назначался
в суточной дозе 15-20 мг/кі; старше 5 лет — 10-15 мг/кг на ночь курсом от 3
до 6 мес. Контроль биохимических и ультразвуковых показателей проводился
через 3, 6 и 12 мес. Группа сравнения состояла из детей, также больных хрони¬
ческим гепатитом (ХГВ, ХГВ и ХГС), с синдромом холестаза, не получавших
урсодезоксихолевую кислоту. Входе лечения урсодезоксихолевой кислотой
было установлено, что через Змее от момента назначения препарата у всех
больных отмечалось улучшение самочувствия, у 20 пациентов исчез болевой
синдром. У половины детей отмечалось уменьшение размеров печени и ее
П.10ТН0СТИ. у 15 больных исчезла болезненность в точке желчного пузьфя.
Таким образом, лечение урсодезоксихолевой кислотой хронических гепатитов
с синдромом холестаза привело к клиническому эффекту уже через 3 мес от
начала терапии.Динамика биохимических показателей у больных хроническим вирус¬
ным гепатитом, получавших урсодезоксихолевую кислоту, представлена
в табл. 16.8.Как видно из табл. 16.8, на 3-5-м месяце от начала лечения отмечалась
положительная динамика по всем биохимическим показателям. Нормализация
уровня билирубина и у\теньшение активности холестатических фермснгов были
отмечены у всех 22 пациентов, уменьшение цитолиза — у 17 пациентов. После
окончания курса терапии урсодезоксихолевой кислотой при катамііестичес-
ком наблюдении, проведенном через 6 мес, оказалось, что уровень билир>'бина
сохранялся в пределах нормы, показатели активности ЩФ и ГГТП были на вер¬
хней границе нормы, а активность АЛТ оставалась повышенной в 3 раза.
468Глава 16. Хронический гепатит ВТаблица 16.8Динамика биохимических показателей у детей с хроническими вируснь^ш гепатитами,
леченных урсодезоЕСихолевой кислотойПоказательДо леченияВо время
леченияКатамнез (6 мес после
окончания курса)Билирубии общий, мкмоль/л37,3±0,921,2+1,5**18,1+0,9Билирубин конъюгированный, мкмоль/л19,5±0,611,1+0,6=^*9,2±0,2*АЛТ, мкмоль/л3,77±0,171,9±0,2**2Л±0,5ЩФ, м™оль/л9,5+1,14,7±0,32**3,5+0,5ГГТП, мкмоль/л115,3+13,969,(±7,8**54±6,5V<0,05, *V<0,001.По данным УЗИ 12 пациентов, у которых до лечения в полости желчного
пузыря был обнаружен осадок:, вьывлено, что у 6 пациентов он полностью
растворился, а у остальных 6 — уменьшился в 2 раза после окончания лече¬
ния урсолсзоксихолевой кислотой, у всех 5 больных хроническим гепатитом
и желчнокаменной болезнью размеры камней уменьшились в 2 раза и более
после окончания лечения урсодезоксихолевой кислотой. Отмечено также,
что в результате приема урсодезоксихолевой кислоты через 6 мес от назначе¬
ния препарата в половине случаев на УЗИ наблюдалось улучшение эхострук-
туры печени.в конечном счете отчетливая клиническая эффективность урсодезоксихо¬
левой кислоты регистрировалась у 31%, улучшение под ее влиянием клини¬
ко-биохимических показателей — у 19% больных хроническими вирусными
гепатитами. В то же время в фуппс сравнения лишь в 7% случаев наблюдалось
улучшение за период наблюдения (12 мес).Таким образом, при хронических вирусных гепатитах, протекающих с син¬
дромом холе стаза, назначение урсодезоксихолевой кислоты приводит к кли¬
ническому и биохимическому^ эффекту, а также оказывает благоприятное
действие на состояние ткани печени и желчного пузыря. Однако лечение
урсодезоксихолевой кислотой, согласую нашим данным, не предупреждает
возникновения обострений, при которых требуется назначение повторных
курсов этого препарата. Так, катамнестическис наблюдения показали, что
у 3 из 22 больных через 6—12 мес после окончания курса лечения вновь поя¬
вились боли в животе, у 4 больных отмечалось усиление цитолиза и холеста-
за. При УЗИ у 2 из 22 больных осадок в полости желчного пузыря появился
вновь.ПРОФИЛАКТИКАПрофилактика ХГВ заключается в проведении тех же мер, что направлены
на предупреждение острого гепатита В,
Глава І6. Хронический гепатит В	469СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ1.	Горячева Л.Г. Интерфероны ииндухторы интерферонов влечении детей, больных
хроническим вирусным гепатитом В // Циклоферон — эффективное средство для
педиатрии. — СПб., 2002. — С. 17-24.2.	Иванова Л.М., Трещева Н.В., Набатчикова Г.В. илр. Отдаленные результаты лече¬
ния больных с хроническими гепатитами В и С антивирусными препаратами //
Кремлевская медицина. — 2000. — № 1. ~ С. 47-48.3.	Ильянкова Л.А. Хронические гепатиты В и С: внепеченочные проявления, клини¬
ческая характеристика и особенности течения: Автореф. дис. ... канд. мед. наук —
М., 2001.-25 с.4.	Каганов Б.С., Чистова Л. В., Галич А.Б. и др. Опыт применения ламивудина в терапии
хронического гепатита В у детей // Вопросы современной педиатрии. — 2005. —
№2.-0.13-18.5.	Котович М. М. Роль этиотропной и патогенетической терапии в клинической и мор¬
фологической эволюции хронических гепатитов у детей; Автореф. дис. ... канд. мед.
наук — М,, 2003. — 36 с.6.	Лучшее В.И., Учайкин В.Ф., Дунаевский О.А. и др. Применение отечественного гепа-
топротектора «Фосфоглив» при заболеваниях печени // Ж. эпидемиол. инфекцион,
бол. - 1999. - № 1. - С. 49-54.7.	Маевская М. В. Лечение хронических вирусных гепатитов //Лечащий врач. — 2005. —
No 2. - С. 54-58,8.	Пономарева М.А., Горячева Л.Г., Шилова И.В., Рогозина Н.В, Применение ламиву¬
дина при хроническом гепатите В у детей // Детские инфекции. — 2004. — № I. —
С. 30-33.9.	Хронический гепатит В. Практические рекомендации Американской ассоциации по
изучению заболеваний печени: Редакционная статья // Росс. ж. гастроэнтер., гепа-
тол. и колопроктол. — 2008. — Nq 1. — С. 4-25.10.	Соринсон С.Н. Вирусные гепатиты. — СПб.: Теза, 1998, — 325 с.Учайкин В.Ф., Лучшее В. И., Жаров С.Н. и др. Новый отечественный препарат
«Фосфоглив» как эффективное средство при лечении больных с острыми вирусны¬
ми гепатитами // Клин. мед. — 2000. — № 5. — С. 39-42.12.	Шерлок Ш., ДулиДж. Заболевания печени и желчных путей. — М.: ГЭОТАР-Медиа,1999.- 859 с,13.	Bortolotti Г., Java Р., Barbara С. et al. Long Term Effect of alfa Interferon in Children with
Chronic Hepatitis В // Gut, — 2000. — V. 46. — P. 715-718.\4. Chang T.T., GishR.G., De ManR. et al. A Comparison of Entecavir and Lamivudine
for HB£Ag-Positive Chronic Hepatitis В // New Engl. J. of Med. — 2006. — V. 354. —
P. 1001-1010.15.	Cooksley G. The Treatment of Antigen e Positive Chronic Hepatitis В with Pegelated Interferon
I j EASL International Consensus Conference on Hepatitis B, — 2002. — P. 237-238.16.	Craxi A., Bana D., Calagero Camna Interferon alfa for the HBjAg-Positive Chronic Hepatitis В
// EASL International Consensus Conference on Hepatitis B. — 2002. — F 137-142.
470	Глава 16. Хронический гепатит В17.	Dikici В., Bosnak М., Bosnak V et al. Comparison of Treatment of Chronic Hepatitis В in
Children with Lamivudine and alfa-Interferon Combination and alfa-Interferon Alone //
Pediatrics Int. - 2002. - V. 44. - P. 517-521.18.	EASL. Clinical Practice Guideline: Management of Chronic Hepatitis В // J. Hepatol. —
50 (2009). - doi 10, 1016 / S. Ihep., 2008. ~ 10.001.19.	FeldJ., LeeJ.'Y, Locamini S. New Targets and Possible New Therapeuic Approaches in the
Chemotherapy of Chronic Hepatitis В11 Hepatology — 2003. — V 38. — P. 545-553.IQ. Heathcote EJ., Gone £., Deman R. et al. A Randomized Double-Blind Comparison of
Tenovir DF (TDF) Versus Adenovir Dipivoxil (ADV) for Treatment of HB^Ag-Positive
Chronic Hepatitis В (СНВ): Study GS-US-174-0103 // Hepatology. — 2007, — V. 46. —
P 861.21.	Hoofnagle J.H., DooE., Liang TJ. Management of Hepatitis B; Summary of a Clinical
Research "Wbrkshop // Hepatology — 2007. — V. 45. — P. 1056-1075.22.	Janssen H.L,, Van Zonneveld М., SenturkH. et al. Pegilated Interferon alfa 2b Alone or in
Combination with Lamivudine for HB^Ag-Positive Chronic Hepatitis B: A Randomized
Trial It Lancet. - 2005. - V. 365. - R 123-129.23.	Jonas M.M., Kelley D.A., Mizerskij et al. Clinical Trial of Lamivudine in Children with
Chronic Hepatitis В // New Engl J. of Med. - 2002. - V, 346. - R 1706-1713.24.	LaiC.L., ChienR.N., Leung N.W. et al. A One-Year Trial of Lamivudine for Chronic
Hepatitis В // New Engl. J. of Med. — 1998. — V. 339. — P. 61-68.25.	Lai C.L., Cane E., Liaw Y.F. et al. Telbivudine Versus Lamivudine in Patients with Chronic
Hepatitis В // New Engl. J. of Med, - 2007, - V 357. - R 2576-2588.26.	LokA.S., Hussain M. et al. Antiviral Drag Resistant HBV: Standartization of Nomenclature
and Assays and Recommendations for Management // Hepatology. — 2007. — V. 46. —
R 254-265.27.	LokA.S., McMahor B.S. AASLD Practice Guidelines. Chronic Hepatitis В j I Hepatology. —
2007. - V 45. - R 507-539.28.	Marcellin P,, Chang T,T., LimS.G. et al. Adenovir Dipivoxie for Treatment of Hepatitis
В e-Antigen Positive Chronic Hepatitis В // New Engl J. of Med. — 2003. — V. 348. —
R 808-816.29.	Schwarz K. B. Pediatric Issues in New Therapies for Hepatitis В and С // Curr. Gastroenterol.
Rep. - 2003. - V 5. - R 233-239.30.	Schwarz K.B., Moben P., NarkemczM. et al. The Safety, Efficacy and Pharmacokinetics of
Perinterferon AIfa-2a (40 KD) in ChMdren with Chronic Hepatitis С // DDw, — 2003. —
V. 124. - (Suppl. 1). - R 700.31.	Uchenna H., Hoeje, Hwai-L Yang et al. Predicting Cirrhosis Risk Dased on the Level of
Circulating Hepatitis В Viral Load // Gastroenterology. — 2006. — V, 130. — N. 3.— P. 24.32.	Van Zonneveld М., Honkoop P., Hansen JB.E. et al. Long Term Follow-Up of alfa-Interferon
Treatment of Patients with Chronic Hepatitis В // Hepatology. — 2004. — N,3. —
R 804-810.
Глава 17ХРОНИЧЕСКИЙ ГЕПАТИТ Св этиологической структуре хронических вирусных гепатитов у детей доля
гепатита с составляет 40,8%, у 5% детей ХГС протекает в сочетании сХГВ,
у 1% — в сочетании с гепатитом G и примерно у 1% гепатит С сочетается с ге¬
патитами В и D. Таким образом, почти 50% всех хронических вирусных гепати¬
тов у детей этиологически связаны с вирусом гепатита С (HCV).ЭТИОЛОГИЯПреобладающим генотипом HCV у детей с ХГС является генотип 1Ь вируса
гепатита С (по данным нашей клиники, в 76% случаев). В 22% случаев обнару¬
живается генотип 1а, в 2% — генотип 3.Большинство исследователей полагают, что с определенными генотипами
HCV связаны различные исходы HCV-инфекции и неодинаковая эффектив¬
ность интерферонотерапии при ХГС.Так, показано, что генотип ib ассоциируется с более высоким уровнем
виремии, чем другие генотипы HCV (Yamada G. et al., 1995; Lindlial К. et al.,
2005; Berg T et al., 2006).Есть з^азания на то, что у больных ХГС с генотипом 1Ь чаще формируется
цирроз печени, нежели у больных с другими генотипами HCY. Однако эти
данные имеют предварительный характер, и для окончательного суждения об
исходах ХГС в зависимости от генотипа РНК HCV необходимы расширенные
исследования.В наблюдениях ряда авторов (Imai Y. et al., 1997; Fried M.W. et al., 2002;
Hadziyamiis S.J, et al., 2004, Ивашкин B.T., 2006) было показано, что больные
ХГС с генотипом 1Ь более резистентны к интерферонотерапии, по сравнению
с больными с генотипами 2а, 2Ь и др.ПАТОГЕНЕЗВ полном объеме патогенез ХГС неизвестен. Однако можно говорить о реша¬
ющей роли вирусной персистенции и реакции клеточно-иммунного цитолиза.Значение вирусной персистенцииПри хроническом гепатите С имеются перманентная циркуляция анти-HCV
и длительная активная репликация возбудителя, что маркируется выявлением
в крови генома HCV в течение нескольких лет. Вместе с тем прямой зависи¬
тГлава 17. Хронический гепатит Смости частоты обнаружения РНК HCV от степени тяжести (активности) хро¬
нического гепатита нет (табл. 17.1), но при наличии клинико-биохимической
активности хронического гепатита РНК HCV обнаруживается у 75% больных,
тогда как при отсутствии акгавности - только у 18%.Таблица 17.1Зависимость обнаружения РНК HCV от активности процесса (й=72)Группа больныхАктивность процессабез активностиминимальнаянизкаяумереннаявысокаяРНК-позитивные9(18%)15 (30%)16 (32%)9(18%)1 (2%)РНК-негативные8 (36%)4(18%)6 (27%)3(14%)1 (5%)В обобщенном виде динамика обнаружения PHKHCV у больных ХГС
представлена на рис. 17.1. Отмеченные колебания от 71 до 35 и 54% можно
связать с получением больными курсов терапии в виде высоких доз интер¬
ферона альфа, под влиянием которого наблюдалось подавление репликации
вируса гепатита С и, следовательно, с исчезновением из крови РНК HCV.
Аналогичные результаты были получены многими авторами. М. Sjogren et al.(1996)	с помощью статистического анализа не выявили суш,ественной корреля¬
ции между титрами РНК HCV и ^-ровнем сывороточной АЛХ с одной стороны,
и между титрами РНК HCV и степенью повреждения печени, с другой.Вместе с тем исследования, проведенные на гистологическом уров¬
не, свидетельствуют о прямой корреляции между количеством печеноч¬
ной РНК HCV и числом HCV-инфицированных гепатоцитов, но указывают
на отсутствие таковой между этими параметрами и уровнем НС-виремии
(Ballardini G. et al., 1997).первое 6-12 мес (л=46) 1,5-2 года (п=46) 2,5-5 лет (л=13)
обследование
(п=72)Ш Выявляемость РНК HCV у больных ХГС в динамике заболеванияРис. 17.1. Динамика обнаружения РНК НСV у больных хроническим гепатитом С
Глава 17. Хронический гепатит С	473Можно полагать, что при ХГС устанавливается индивидуальный уровень
НС-виремии у каждого больного.В литературе широко обсуждается возможная связь между генотипами HCV
и характером патологического процесса в печени.По данным Y. Poynard et al. (2001), L. Seeff et al. (2002), генотип lb вируса
гепатита С в основном встречается у больных с тяжелым, активным процессом
с переходом в цирроз печени. При этом ХГС с генотипом 1Ь развивался из пост-
трансфузионного и спорадического гепатита С.Более того, делаются предположения о потенциатьной канцерогенности гено¬
типа 1Ь HCV при хронической HCV-инфекции, подтверждаемые тем, что в груп¬
пах больных с гепатоцеллюлярной карциномой преобладающим был именно этот
генотип вируса гепатигга С (Brechot Ch., 1996; Okanoue Т et al., 2002).По нашим данным, при преобладании генотипа 1Ь в основном регистри¬
руется процесс низкой и умеренной активности; лишь у небольшого числа
больных имеется хронический гепатит выраженной активности и с переходом
в цирроз.В настоящее время вопрос о взаимосвязи генотипов HCV с тяжестью пато¬
логического процесса при ХГС еще мало изучен; оснований считать гено¬
тип 1Ь сцепленным с наиболее активными вариантами ХГС, прогрессирующе¬
го в цирроз печени, пока не представлено.ПОКАЗАТЕЛИ КЛЕТОЧНОГО ИММУНИТЕТАУ детей с ХГС наблюдаются весьма стойкие изменения в количественном
уровне Т-лимфоцитов ив соотношении иммунорегуляторньЕК субпопуляций,
выявляется стойкий дефицит Т-лимфоцитов, независимо от степени активнос¬
ти, в фазе обострения заболевания (табл. 17.2). При этом наблюдается гипо-
супрессорная направленность Т-клеточного иммунодефицита, что получает
отражение в снижении индекса соотношения Т-хелперы/Т-супрессоры. Данная
закономерность наиболее демостративно проявляется в периоде обострения
хронического процесса.Уровень сывороточных иммуноглобулинов мало изменяется при ХГС:
в периоде обострения и ремиссии уровни IgM, IgA, IgG колеблются примерно
в одних пределах и практически в границах нормы. Вместе с тем необходимо
отметить существенное возрастание уровня ЦИК, а также весьма частое обна¬
ружение аутоантител (табл. 17.3).Считается, что об аутоиммунном процессе можно говорить, если титры глад-
комыщечных антител равны 1:80 и выше, а титры антинуклеарных антител —
выше 1:40. Как следует из табл. 17.3, среди обследованных больных лишь
в единичных случаях и только при наличии ХГС с циррозом печени выявля¬
лись указанные аутоантитела в относительно высоких титрах. Это позволяет
утверждать, что аутоиммунный компонент при ХГС, скорее всего, не имеет
патогенетического значения.
474Глава 17. Хронический гепатит СПоказатели Т-к.іеточного и гуморального иммунитета у детей
при хроническом гепатите СТаблица 17.2ПоказательФормаНормахронический гепатит
минимальной и низкой
активностихронический гепатит
умеренной и выраженной
активностиЕ-РОК, %38,4+1,7*^
970,4+4339,3±1,8*950+7269,0+1,01796±109Етфр-РОК,%26,2±1,1*27,1+1,9*46,3±0,6(хелперы)443,7±40343,7±401453±128Е тфч-РОК,%13,3±1,513,8±1,21б,7±0.7(супрессоры)245±26146123527±43Е тфр-РОК2,0610,24’^1,96±0,34*2,72±0,5Е тфч-РОКИммуноглобулины, г/лА1,29±0,0291,29±0,031,31±0,015М1,15±0,051,25+0,0620,97+0,08G15ЛЗ±0,4615,22±0,4511,39±0,37ЦИК, усл.ед.0,32±0,110,33±0,120,075±0,002Примечание: в числителе — уровень Т-клеток, %, в знаменателе — абсолютное содержа¬
ние Т-клеток; * — /?<0,05 в сравнении с нормой.Таблица 17.3Выявление аутоантител в сыворотке крови у пациентов с хроническіїм гепатитом СЪиры аутоантителФормахронический
гепатит мини¬
мальной и низкой
активности, л=9хронический
гепатит умеренной
и выраженной
активности, и=10хронический
гепатит С,
ішрроз, и=30Антитела к гладким мышпамОтрицательный ответ316110-241205212140146I80-111160--11320---Итоговая частота обнаружения
аутоантител, %669079,2
Глава 17. Хронический гепатит С475Окончание табл. 17.3Титры аутоантителФормахроничесиїй:
гепатит мини¬
мальной и низкой
активности, п=9хроннческии
гепатит умеренной
н выраженной
активности, и=10хронический
гепатит С,
цирроз, я=30Антинуклеарные антителаОтрицательный ответ10221:102040801601:320Итоговая частота обнаружения
аутоантител, %26,4СОСТОЯНИЕ МАКРОФАГАЛЬНОГО ЗВЕНА ИММУНИТЕТАБолее существенными при ХГС бывают сдвиги в состоянии системы моно-
нуклеарных фагоцитов. По показателям теста «кожное окно» отмечается рез¬
кое угнетение миграционной активности (хемотаксиса) макрофагов. При этом
в макрофагальных клетках снижается содержание маркера активности клетки —
эктофермента 5-нуклеотидазы (табл. 17.4); указанные нарушения носят стой¬
кий характер и сохраняются у пациентов в течение многих лет, как в стадии
обострения, так и в стадии ремиссии.Таблица 17.4Показатели функционального состояния мононуклеарных фагоцитов
и системы интерферона у детей при хроническом гепатите СПоказательФормахронический гепатит
минимальной и низкой
активностихронический гепатит
умеренной и выражен¬
ной активностиНормаХемотаксис макрофагов, %24Д±10,7-^**13,0±0,6***75±1,1Уровень 5-нуклеотидазьт5,3±3,4*2,9+0,6**20,0±5,4а-Интерферон, ед.5,6+0,27*5,4+0,17*7,7+0,35у-Интерферон, ед.4,2+0,22*4,2±0,2=^6,3±0,5* Достоверность различий с нормой — /?<0,05; ** — достоверность различий с нормой
р<0,02; *** достоверность различий с нормой/і<0,001.
476	Глава 17, Хронический гепатит ССистема интерферонаНаши данные показывают, что у больных ХГС подавлена активность сис¬
темы интерфероногенеза, и уровни показателей а- и уинтерферона зна¬
чительно ниже нормы независимо от степени активности заболевания
(см. табл. 17.4).Таким образом, результаты наших исследований указывают на Т-клеточ-
ный дефицит и значительную депрессию макрофагального звена иммунитета
у больных с ХГС, что может иметь принципиальное значение для индукции
персистенции HCV и хронического процесса в печени.Умеренное повышение сывороточных Tg и появление аутоантител (к гладким
мышцам, антинуклеарньгх) отражает сдвиги в гуморальном иммунитете, проис¬
ходящие вследствие синтеза специфических противовирусных антител и антител
к аутоантигенам печеночной клетки. А>тоантитела не имеют какой-либо сущес¬
твенной функции по усугублению воспалительных процессов в печени.Результаты наших исследований свидетельствуют также о снижении актив¬
ности системы интерфероногенеза при ХГС.Все это дает основание полагать, что хронизация гепатита С индуцируется
в условиях:-	дефицита и дисбаланса клеточного иммунитета;—	угнетения функциональной активности клеток мононуклеарной фаго¬
цитирующей системы;—	ослабленного синтеза интерферона;-	неэффективности специфического антительного ответа по отношению
kHCYПеречисленные выше иммунологические нарушения способствуют персис¬
тенции HCV и сохранению патологического процесса в печени.ПАТОМОРФОЛОГИЯДля хронического гепатита С характерна выраженность портального воспа¬
ления с преобладанием в инфильтратах лимфоцитов, при этом в 49% случаев
наблюдается формирование лимфоидных фолликулов. Плазматические клет¬
ки представлены единичными экземплярами. Довольно часто регистрируется
ступенчатый (piecemeal) некроз, имеющий очаговый характер, в портальных
и перипортальных зонах, но его степень весьма умеренная, а тяжелая степень
отмечается в 10% случаев. Мостовидный и сливной некроз наблюдается редко.
Между тем указанные два варианта некроза всегда ассоциируются с выражен¬
ным прогрессированием процесса и плохим прогнозом.В отношении частоты формирования цирроза печени при ХГС единого
мнения нет. В лрттературе есть указания на частоту от 20 до 80%.Наиболее общими морфологическими чертами ХГС служат поражения
мелких желчных протоков, сужение септалъных протоков, что регистрируется
в 91% случаев, а также макро- и микровезикулярный стеатоз (7%).
Глава 17. Хронический гепатит С	477А. Stanley et al. (1996) проанализировали морфологические изменения
в печени (биопгатах) больных ХГС в зависимости от нормальных или повы¬
шенных показателей активности АЛТ, а также от генотипа вируса. При этом
авторы наблюдали разнообразие поражения печени — от слабо выраженного
до умеренного и тяжелого хронического гепатита. Более тяжелые формы хро¬
нического процесса преобладали при повьішєішой активности АЛТ: тяжелый
хронический гепатит — в 20%, умеренный хронический гепатит — в 58,8
и слабовыраженный (легкий) хронический гепатит — в 21,2% сл>''шев, в то
время как при нормальной активности АЛТ эти показатели составили 6,7; 26,7
и 66,6% соответственно (/)<0,0Г). А вот зависимости тяжести патологического
процесса от генотипа HCV выявить не удалось.Морфология патологического процесса в печени при ХГС у детей практи¬
чески не изучена.Мы располагаем результатами гистологического исследования биоптатов
печени 37 детей с верифицированным серологическим диагнозом ХГС. По
совокупности гистологических изменений в печени слабовыраженный хро¬
нический гепатит был констатирован у 16,2% (6 больных), умеренный хрони¬
ческий гепатит — у 10,8% (4 больных), тяжелый хронический гепатит — у 19%
(7 больных) и хронический гепатит с циррозом печени — у 54% (20 больных).При слабовыраженном хроническом гепатите наблюдалась картина умерен¬
ной мононуклеарной инфильтрации в пределах незначительно расширен¬
ных портальных трактов, В инфильтратах преобладали мелкие лимфоциты,
отмечались небольшое количество стромальных фибробластов и отс>тствие
пиронинофильных и плазматических клеток. Характерны были сохран¬
ность поі’раничного слоя гепатоцитов и отсутствие некротических изменений
в этой зоне, а также в гепатоцитах, расположенных в глубине долек. Иными
словами, имел место ігортальньїй гепатит с минимальным некротическим
компонентом.Умеренный хронический гепатит характеризовался проникновением лим¬
фоидных клеток вглубь долек, ступенчатым ipiecemael) некрозом, появлением
пиронинофильных клеток в зонах некроза гепатоиитов, расширением порталь¬
ных полей за счет гибели прилегающих гепатоцитов.Тяжелый хронический гепатит скглмчался резким возрастанием некротичес¬
кого компонента и афессивности инфильтрата. При этом наряду со ступенча¬
тым некрозом появлялись мостовидные некрозы, а среди лимфоцитов, прони¬
кавших в дольку, наблюдалось большое количество плазматических клеток.Высокую степень некротических изменений подтверждала картина распре¬
деления гликогена в срезах, окрашенных с помощью ШИК-реакции. Так, в зо¬
нах проникновения инфильтрата за пределы пограничных пластинок хорошо
прослеживается разобшение гепатоцитов, хотя в их цитоплазме еще сохраня¬
ются отдельные зерна гликогена. Вместе с тем гепатоциты, которые окружены
инфильтратом и теряют связь с основной их массой, не окрашиваются на гли¬
коген. Это свидетельствует о наличии в них тяжелых дистрофических измене¬
ний, вплоть до гибели клеток.
47S	Глава 17. Хронический гепатит СКартина хронического гепатита с ціфрозом печени подтверждалась наличием
цирротических изменений. Характерными признаками были дискомплекса-
ция паренхимы за счет разнокалиберньо( ложных долек, значительное расши¬
рение портальных зон и наличие септ, соединяюи^их соседние дольки, а также
интенсивный воспалительный инфильтрат.Однако в большинстве биоптатов не встречалось указанной полной сово¬
купности признаков, поэтому мы использовали определение «начальные
признаки иирроза», включая в него такие показатели, как расширение пор¬
тальных трактов за счет разрастания соединительной ткани, проникновение
коллагеновых волокон вместе с фибробластами вглубь долек. В части случаев
морфологическая картина отвечала определению «микронодулярный іщрроз»,
но мелких ложных долек было мало, и локализовались они главным образом по
границам печеночных долек.По нашим данным, при ХГС у детей с большой частотой (в 70% слу^іаев)
обнаруживаются морфологические признаки холестаза, тогда как подоб¬
ные изменения при ХГВ отмечались только в 15% случаев, а при XFD —
в21,5%.Гистологическим признаком холестаза было накопление желчных пиг¬
ментов в гепатоците или в желчных протоках, то есть внутрипеченочный
холестаз. Чаще всего он был представлен в виде мелких конкреций в про¬
свете отводящей желчной системы (холангиолы, междольковые и сеп-
галъные протоки). Отмечалась пролиферативная реакция кубовидного
билиарного эпителия, нередко в виде аденом, а также тенденция эктазии
просвета желчных протоков с атрофией их эпителия. Часто было видно
беспорядочное ветвление самых мелких желчных протоков, когда их узкий
или неразличимый просвет свидетельствовал о том, что они не участвуют
в секреции желчи. Такие признаки указывали на новообразование мелких
желчных протоков.Характер повреждений желчной системы печени вышеуказанного плана
нельзя было связать с какими-то другими процессами, например с перидук-
тулярным циррозом, так как в препаратах не выявлялось сдавления желчных
протоков извне за счет разрастания в этих местах соединительной ткани.Также трудно объяснить патологию желчных протоков влиянием окружа¬
ющих лимфоцитарных инфильтратов, так как лимфоциты не проникали через
база'іьную мембрану в эпителиальный покров желчных протоков (не было
признаков холангита) и, кроме того, часто выявлялись эктазированные сегмен¬
ты желчной системы.КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯКлинические проявления ХГС мы исследовали у 197 больных в возрасте от
6 мес до 15 лет. Из них только у 18 (6%) ХГС сформировался в исходе острого
гепатита, а у остальных 179 (94%) был диагностирован первично-хронический
гепатітг С, поскольку у них не было отчетливого начала заболевания, и при гос-
увеличение внепеченочные астеновегета- увелечение
печени проявления тивный синдром селезенкиш клиническое проявление ХГС через 1 -3 года
от момента инфицирования (л=128)желтухаРис. 17,2. Клинические проявления хронического гепатита с через 1-3 года от
момента инфицированияпитализации в клинику уже констатировался сформировавшийся хронический
гепатит С.У 169 (86%) больных в раз.чичные сроки (6 мес и более) до момента установ¬
ления диагноза отмечался весьма насыщенный парентеральный анамнез: у 69
(35%) были оперативные вмешательства, у 38 (19%) — переливание препаратов
крови, у 35 (18%) — различные парентеральные манипуляции, 16 (8%) — внут¬
ривенно употребляли наркагики, у 11 детей (6%) источником гепатита С стала
мать, больная ХГС. Только в 14% случаев не выявлено случаев парентеральных
манипуляций и семейных контактов.Заболевание чаще всего проявлялось гепатосплсномегалией, астено-
вегетативным синдромом и внепеченочными знаками. 41% детей жалова¬
лись на повышенную усталость, слабость, ухудшение аппетита (рис. 17.2).
У большинства детей (88%) пальпировалась уплотненная увеличенная
печень, выступавшая из подреберья па 1-4 см, как правило, безболез¬
ненная. У 33% была увеличена селезенка, определявшаяся на 0,5-3 см
ниже реберной дуги. У 25% обнаруживались внепеченочные проявле¬
ния в виде телеангиэктазий, нередко в сочетании с пальмарной эритемой.
Геморрагический синдром был отчетливым в П % случаев и выражался
в периодическом появлении небольших экхимозов различной локализации,
в основном на туловише и конечностях, ограниченных петехий и носовых
кратковременных кровотечений. В 7% случаев имелась легкая иктсричность
кожного покрова и склер.Биохимическая активность выявлялась у 100 (78%) из 128 больных с ран¬
ними сроками ХГС (табл. 17.5). Биохимическая активность болезни у по¬
давляющего большинства детей была минимальной (32%) и низкой степени
(34%), и только в 9% случаев — умеренной ив 3 — выраженной (рис. 17.3).
У 22% больных ХГС протекал без биохимической манифестации. В табл. 17.5
приведены средние показателр! (М+т) биохимических параметров у больных
ХГС. Обращают на себя внимание снижение уровня альбуминов и нарастание
фракции у-глобулинов по мере усиления активности процесса.
480Глава 17. Хронический гепатит СТаблица 17.5Биохимические показатели у детей с различными формами хронического гепатита С (М+т)Биохимический показательФормахронический
гепатит минималь¬
ной и низкой
активностихронический
гепатит умерен¬
ной и выраженной
активностиНормаБилирубин обший, мкмоль/л21,7+1,753,4±15,311,5+2,2Билирубин конъюгироватт-
ный, мкмоль/л10,2±1,827,4+12,34,4+0,7АЛТ, мкмоль/л-ч2,35±0,73,13+0,19а,1±0,7ACT. мкмоль/л-ч1,34±0,21,45-0,122,03±0,2Аіьбумин, %44,0+1,642,6г3,2360,4+1,7у-Глобулиньт,17,3+1,523,5+2,2314,2+1,0ГГТП, ммоль/л-митг85,4±15,8187,9+29,5до 40,0ЩФ, мкмоль/л-ч5.36±0.56,99±],30,8+1,7Сулемовая проба, л0,0016+0,00,0016±0,00,001810,0022Протромбиновый индекс, %71,5±4,669,5+2,123-І 10У большинства — 96 (75%) больных уже в эти относительно неболь¬
шие сроки обнаруживались признаки фиброзирования ткани печени при
УЗИ. В 48% случаев имелся слабовыраженный фиброз, в 13 — умеренный,
в 5 — выраженный и в 9% — резко выраженный фиброз (цирроз печени)
(рис. 17.4).умеренная9% выраженнаяРис. 17.3. Степень активности хроттического гепатита С через 1—3 года от момента
инфинирования
Глава 17. Хронический гепатит С481выраженный фиброз
9%умеренный фиброз
13%без фиброза
25%сл абовы ражен ны й
фиброз 48%Ряс. 17.4, Степень фиброза у больных хроническим гепатитом С через 1—3 года от
момента инфицированияПри серологическом исследовании у всех больных вы5£влялись анти-НСУ,
в 68% случаев обнаружена РНК HCV, ^гго указывает на налшше репликативной
активности НС-вируса у большинства больных ХГС.ТЕЧЕНИЕВ течении гепатита с предлагается выделять три последовательные ста¬
дии; острую, латентную и реактивацию (хронический гепатит). При этом
острый гепатит С в большинстве случаев возникает в атипичной форме и уже
«запрограммирован» на хронизаиию в 50—80% случаев. Однако собственно
хронический гепатит манифестирует лишь после латентного периода, который
может затягиваться на многие годы — до 15-20 лет. В этом периоде у паци¬
ентов наблюдаются некоторое увеличение и уплотнение печени, эпизодичес¬
кое повышение активности АЛТ и появление в сыворотке крови РНК HCV.
Продолжительность латентной стадии может сокраш:аться при наличии допол¬
нительной патологии — алкогольном, лекарственном, токсическом поражении
печени, а также при возникновении интеркуррентных заболеваний.Развертывающийся ХГС представляет, но мнению большинства гепатоло-
гов, основную клиническую форму HCV-инфекции, с чем мы также готовы
согласиться.Между тем наши данные позволяют считать, что как таковой латентной фазы
между острым гепатитом С и ХГС не имеется. У детей после острого дебюта гепа¬
тита С в течение несколысих месяцев формируется устойчивый гепатолиенальньтй
синдром, сохраняется гииерферментемия, правда, на более низком уровне, чем
в остром периоде, нарастает астенизация и появляются внеисченочные знаки.Дальнейшее течение ХГС у детей характеризуется многолетним сохранени¬
ем признаков болезни и реіьтикативной активности HCV
482	Глава 17, Хронический гепатит СПри динамическом наблюдении у детей сХГС констатировался текущий
активный процесс в сроки инфицирования от 3 до 5 лет — в 91% случаев, в сро¬
ки болезни от 5 до 7 лет — в 98, в сроки от 7 до 10 лет — в 100%. У 91—100%
больных пальпировалась увеличенная уплотненная или плотноватая печень,
выступавшая из подреберья на 1—4 см; в 30-42% выяатялось увеличение селе¬
зенки. Наличие астеновегетативного синдрома констатировалось в среднем
в 40% случаев, а внснеченочнъте знаки обнаруживались в 28% случаев при
сроках болезни от 3 до 5 лет, в 42% случаев — при сроках более 7 лет. Желтуха
была редким симптомом (регистрировалась в 3—10% случаев) и была связана
либо с пигментным гепатозом (синдром Жильбера), либо с формирующимся
циррозом печени.Биохимическая активность в виде типертрансаминаземии констатирова¬
лась у большинства больных (79—82%), при этом преобладала минимальная
и низкая активность ферментов.Частота выявления фиброзирования печени по данным УЗИ колебалась от
87 до 100%, при этом прсоблалал слабовыраженный и умеренный фиброз.Что касается статуса HCV, то в 70-75% случаев регистрировалась реплика¬
тивная активность вируса, документированная обнаружением РНК HCV в сы¬
воротке крови, практически у всех больных имелись анти-НСУ независимо от
сроков ХГС.Таким образом, наши данные свидетельствуют о длительном, в течение
многих лет, сохранении активности процесса в печени и репликации вируса
гепатита С при ХГС у детей. Такая же закономерность д;штельного течения
отмечается и у взрослых больных ХГС (Соринсон С.Н.. 1998; Hui С.К. et al.,
2003; Серов В.В. и др., 2006).Как уже отмечалось выше, частота выявления фиброзирования печени
у детей с ХГС значительная и с увеличением продолжительности болезни
вырастает практически до 100%. Однако формирование цирроза печени, под¬
твержденного результатами пункционной биопсии печени, констатировалось
относительно нечасто — у 20 из 197 наблюдавшихся нами больных (10%). Это
совпадает с заключениями других клиницистов (Alvarez Е, 1996) о редкости
цирроза печени в исходе ХГС у де тей и подростков.В то же время, по данным литературы, у взрослых больных с ХГС тшрроз
печени развивается в 20—25% случаев {Kage М. et al., 1997; Poynard Т. et al., 2001;
SeefF I.В. et al., 2002; Casiraghi M. et al., 2004). В связи с этим можно полагать,
что большая давность (десятилетия) текущего ХГС имеет определенное значе¬
ние как фактор риска развити:я цирроза печени при ХГС.ЛЕЧЕНИЕПринципы терапии при ХГС такие же, как и при ХГВ. Основное значение
придается рекомбинантным интерферонам как монотерапии, а также в сочета¬
нии с рибавирином. Однако в педиатрической практике еще нет ясности отно¬
сительно дозтфования этих препаратов и продолжительности к>фСОв.
Глава 17. Хронический гепатит С	483Сведения об эффективности интерферонотерапии при ХГС неоднозначны
и касаются преимущественно взрослых больных. Расхождения объясняются
неодинаковым подходом к оценке результатов. Одни авторы главное зна¬
чение придают факту нормализации уровня активности аминотрансфераз.
Другие полагают, что необходимо прежде всего оценивать репликативную
активность HCV. Однако, если следовать рекомендациям Международных
конференций гепатологов по выработке консенсуса по гепатиту С, то необ¬
ходимо учитывать одновременно как уровень активности АЛТ и ACT, так
и генотип и репликацию HCV по завершении терапии и при дальнейшем
наблюдении за пациентами.Основная цель противовирусной терапии при ХГС — достижение стойкого
вирусологического ответа (СВО), а именно констатация отсутствия в сыворот¬
ке крови РНК HCV к концу терапии и через 6 мес после ее завершения. При
этом большое значение придає гея раннему вирусологическому ответу, когда
РНК HCV исчезает из крови в течение первых 12 нед терапии.Пациенты, у которых во время лечения уровень PHKHCV остается неиз¬
менным, считаются «не ответившими на терапию». Пациенты, у которых под
влиянием лечения уровень РНК HCV снлжается (более чем на 2 log), но при
этом не происходит исчезновения генома HCV из крови, оцениваются как
«частично ответившие на терапию» (ИвашкинВ.Т. , 2006; Heathcote E.J., 2007).В течение 20 лет противовирусная терапия при ХГС, начавшаяся как моно¬
терапия интерфероном альфа, все более совершенствовалась в отношении
форм, доз интерферона, продолжительности курса лечения и комбинирования
с другими противовирусными препаратами.В настоящее время, согласно мировым и отечественным консенсусам по
ХГС, при данном заболевании оптимальной признана комбинированная
терапия: пегинтерферон альфа + рибавирин продолжительностью 12 мес. При
этом частота СВО достигается более чем у 50% пациентов, втом числе и у
больных при генотипе 1 HCV (Manns М. et al., 2001; Fried М, W et al., 2002;
Никулкина E.H. и др., 2004), в то время как монотерапия стандартным интер¬
фероном альфа приводила к СВО в 8—25% случаев (Poynard Т. et al, 1998;
Reichard О. et al., 1999; Плюснин С.В. и др., 2001).Разработаны критерии отбора взрослых больных ХГС для проведения про¬
тивовирусной терапии, включающие возраст бoльньL\, длительность заболе¬
вания, активность аминотрансфераз, выраженность фиброза печени, генотип
HCV, вирусную нафузку, массу тела, наличие сопутствующих заболеваний.Однако необходимо отметить, что современная комбинированная терапия
ХГС сопровождается пояаіением нежелательных побочных явлений прибли¬
зительно у 75% папиентов (Bini E.J. et al, 2005; Иващкин В.Х, 2006).Побочные явления данной терапии связаны как с интерфероном альфа, так
и с рибавирином. Для их купирования применяются разлшшые препараты, но
у части больных противовирусную терапию из-за тяжести побочных явлений
приходится прерывать (NIH Consensus, 2002).В тличие от взрослых:, дети с ХГС лечатся главным образом препаратами
рекомбинантного интерферона альфа; применение рибавирина в детском воз-
484	Глава 17. Хронический гепатит Срасте (до 18 лет) не практикуется в сшіу большого числа побочных эффектов
у данного препарата.За рубежом дети раннего возраста (до Злет) сХГС остаются вовсе без
противовирусной терапии из-за противопоказаний для использования у них
парентеральных форм интерферона альфа.В зарубежной литературе имеются немногочисленные данные относи-
телно результативности монотерапии интерфероном альфа у детей сХГС.
Сообщается о большой вариабельности достижения СВО (от 17 до 56%) у детей
с ХГС, леченных парентеральными интерферонами альфа в суточных дозах от3	до 10 млн ME в течение 12мсс (МагссПіпі М. с1 al., 1997; Marco V. Di et al.,
1997; Jacobson К.Р. et al., 2002). При этом отмечается, что частота нежелатель¬
ных побочных явлений у них меньше, чем у взрослых больных.Появились первые публикации о результатах по изученгтю эффектив¬
ности и безопасности комбинации: интерферон + рибавирин у детей с ХГС.0	безопасности применения рекомбинантного интерферона альфа с рибави-
рином у детей и подростков сообщают S. Wirth et al. (2002), К.В. Schwarz (2005).
Показано, что у детей в возрасте 5-11 лет, получавшіих интерферон альфа-2Ь
(3 млн ME) Зраза в неделю) в сочетании срибавирином (8, 12 или 15мг/кг
в сутки ежедневно), частота СВО составляла 38%, а у детей с генотипом 1 виру¬
са гепатита С — 31% (Bunn S. et ai., 2000).В нашей стране, как уже указывалось выше, для лечения детей с хрони¬
ческими вирусными гепатитами широко используется неинвазивная форма
рекомбинантного интерферона альфа — виферон* (ректальные свечи). Данный
препарат можно применять у детей с рождения.Наш опыт применения интерферона у детей при ХГС имеет два этапа. На
раннем этапе, в начале 1990-х гг., мы лечи.ии 40 детей с ХГС рекомбинантным
интерфероном альфа-2Ь в виде инъекций (рсаферон*) и в виде суппозиториев
(виферон*) курсом в течение 3 мес с итоговой невысокой дозой препарата: для
детей в возрасте до 4 лет — 11 млн ME, для более старших детей — 22 млн ME.
Результаты убедили нас в том, что малые дозы интерферона и небольшая про¬
должительность лечения неэффективны при ХГС.Именно поэтому на следующем этапе и по настоящее время мы практи¬
куем применение 6-, 9-, 12-месячньтх курсов рекомбинантного интерферона
альфа в достаточно больших дозах — из расчета 3 млн ME на 1 площади тела
и 5 млн ME на 1 м^ площади тела ребенка 3 раза в неделю. Лечение проводится
отечественным рекомбинантным интерфероном альфа (виферопом*) в свечах.34 ребенка с ХГС в течение 6 мес получали виферон* в разовой дозе1	млн ME (дети до 7 лет) или 2 млн ME (дети старше 7 лет) с суммарной дозой
80 и 160 млн ME соответственно (из расчета 3 млп ME па 1 м^ площади тела
ребенка). Еще 32 ребенка получали разовую дозу виферона* 3 млн ME (в воз¬
расте до 7 лет) в течение 6 мес или 6 млн ME (старше 7 лет) в суммарной дозе
166 и 332 млн ME (из расчета 5 млн ME на 1 м* площади тела ребенка).Дети хорошо переносили виферон*, в процессе терапии улучшалось само¬
чувствие, уменьшалась выраженность гепатолиенального синдрома. Отчетливым
было влияние интерферона на показатели активности аминотрасфераз ивы-
Глава п. Хронический гепатит С485являемость РНК HCV. Доля больных с наличием биохимической активности
по окончании терапии (виферон* в суточной дозе 1-2мл.нМЕ) снизилась
со 100 до 67,5%, через бмес после завершения терапии — до 54% и через год
после окончания лечения поднялась до 66% (рис. 17.5).Значительно подавлялась репликативная активность HCV, Так, по оконча¬
нии курса виферона* до-ія больных с наличием РНК HCV в сыворотке крови
снизилась со 100 до 68%, через 6 мес — до 54%, и через год после окончания
терапии РНК HCV выявлялась лишь у 33% (рис. 17.6).Среди детей, получавших виферон* в дозе 1—2 мін ME, первичная ремис¬
сия была констатирована у 44%, стабильная ремиссия в дальнейшем — у 23
и длительная ремиссия — у 33%. У больных из группы сравнения за этот пери¬
од обследования ремиссии не отмечалось. Среди 32 детей с ХГС, получавших
виферон* в суточной дозе 3-6 млн ME, первичная ремиссия была у 34, ста¬
бильная — у 20%.Следовательно, при одинаковой продолжительности курса лечения (6 мес)
доза 3 млн ME на 1 м- площади те.та ребенка оказалась достаточно эффектив¬
ной, и частота наступления ремиссии была выше, чем при дозе 5 млн ME на
1 м^ плошади тела ребенка. Однако заключение о сравнительной эффектив¬
ности примененных доз рекомбинантного интерферона альфа при ХГС можно
будет сделать после ана.чиза более значительного числа наблюдений.Мы полагаем, что положительное воздействие рекомбинантного интер¬
ферона а^тьфа при ХГС обусловлено, как и при ХГВ, опосредованным вли¬
янием на хронический процесс в печени через значительное улучшениеВлияние терапии вифероном в суточной дозе 1-2 млн ME на активность ХГС
по данным АлАТ и АсАТ у детей с биохимической активностью
(частота наличия биохимической активности}100100180-60-40-20-до лечения(/?=34) сразу после через 6 мес через 12 мес
окончания после лечения после лечения
лечения(п=34) (п=22)	(л=12)Рис. 17.5. Влияние терапии интерфероном на активності^ хронического гепатита С
шГлава 17. Хронический гепатит С		ДО лечения{п=34) сразу после через 6 мес	через 12 месокончания после лечения	после лечениялечения (п=34) (п=22)	(^=12)Рис. 17.6. Частота обнаружения РНК HCV у пациентов, прошедших лечение интер¬
ферономфункционального состояния макрофагов и усиление собственного интерфе-
роногенеза. Так, у больных, получавших виферон* в дозе 3 млн ME, хемотак¬
сис макрофагов возрастал с І6,5±3,4% перед лечением до 41,2±13,8% (р<0,01)
по окончании терапии, при норме 75±1,1%, а насыщенность макрофагов
ферментом 5-нуклеозидазой повышалась с 4+0,74 клетки перед терапией до
7±1,2 клетки (р<0,01) после завершения терапии, при норме 20+5,4 клетки.Таблица 17.6Показатели интерфероногенеза у больных хроническим гепатитом С,
получавших виферон^ в дозе 3 млн МЕ/м“Опреде.1яемыеиытерферопыТйтры интерферонов, Igдо леченияпосле лечениянормаа-Интерферон5,17±0,417,50+0,51*7,80±0,5у-Интерферон3,52±0,416Д0±0,12*6,8±0,3’ р<0,05 в сравнении с исходными показателями.Интерфсроногенез под влиянием терапии вифероном* усиливался. Как
видно из данных табл. І7.6, по окончании интерферонотерапии уровень
а-интерферона и у-интерферона достоверно возрастал (/?<0,05).По данным отечествсїгньгх педиатров, у детей сХГС после 6-месячного
курса парентерального интерферона альфа длительный вирусологичесісий
швет наблюдался в 17,4% (Котович М.М., 2003) и в 31,6% (Орлова И.И. и др.,
Глава 17, Хронический гепатит С	4872004), а после 6-месячного лечения вифероном* устойчивый вирусологический
ответ констатировали в 21% сл\^іаев (Горячева Л.Г. и др., 2005).Комбинированная терапияУчитывая, что монотерапия препаратами интерферона при ХҐС оказыва¬
ется эффективной не более чем в 20—30% случаев и принимая во внимание
данные литературы о том, что у взрослых больных ХГС частоту ремиссии уда¬
ется существенно повысить, сочетая интерферон с др\тими противовирусными
препаратами, мы начали применять у детей комбинированную терапию. При
этом виферон* комбинировали с римантадином или фосфогливом*. Всего
40 детей с ХГС получа^ш комбинированную терапию, из них 20 больным
назначали виферон* + римантадин, а 20 — виферон* + фосфоглив*. Группа
больных, находившихся на комбинированной терапии, на 70% состояла из
детей, не ответивших на монотерапию интерфероном ранее.Виферон* назначался в сутотоой дозе из расчета 3 лин МЕ/м" площади тела
(1—3 млн ME для детей в возрасте до 7 лет и 3-5 млн — для детей старше 7 лет).Римантадин назначали по 50 мг 3 раза в сутки с обязательным контролем кро¬
ви и мочи и снижением дозы препарата через 1 мес до 100 мг в сутки. Комбини¬
рованное лечение римантадином проводили у детей в возрасте старше 7 летФосфоглив* назначался по 1 капсуле 3 раза в сутки детям в возрасте до 7 лет,
по 2 капсу.ты 2 раза в сутки детям старше 7 лет на период 6 мес.В результате после окончания 6-месячного курса лечения по схеме виферон* +
фосфоглив* состояние полной первичной ремиссии отмечалось у 6 из 20 больных
(30%), состояние неполной ремиссии наблюда^юсь еще у 8 (40%) и только у 6 из
20 (30%) не отмечалось сколько-нибудь существенного в.чияния данного лече¬
ния на репликацию HCV и активность патологического процесса. Стабильная
ремиссия (через 6 мес после окончания терапии) констатирована у 29% больных.В группе больных, получавших виферон* + римантадин, состояние полной
первичной ремиссии наблюдали в 45%, неполной ремиссии — в 25 и отсутс¬
твие ремиссии — в 30% случаев. Стабильная ремиссия отмечалась у 33% детей,
обследованных через 6—9 мес после окончания 6-хмесячпого курса данной
терапии. Побочных яв^іений при комбинированной терапии не наблюдалось
ни в одном случае.Таким образом, предварительные результаты свидетельствуют о том, что
имеется отчетливая тенденция роста частоты полной ремиссии, особенно
стабильной (до 29% при комбинации виферон* •+ фосфоглив* идо 33% при
сочетании виферона* с римантадином против 23% — на одном вифероне*)
при комбинированной терапии, по сравнению с монотерапией интерфероном.
Исследования в данном направлении представ.тяются обнадеживающими.Была проведена оценка отдаленньгх результатов интерферонотерапии при
ХГС у детей. Под наблюдением находились 86 детей в возрасте от 2 до 15 лет,
больных ХГС. Лечение интерфероном альфа было проведено у 40 больных
ХГС. Был применен отечественный препарат интерферон альфа-2Ь —виферон*
(в виде ректальных свечей). Суточные дозы виферона* рассчитыва'шсь следую¬
щим образом: 3 млн МЕ/м^ площади тела ребенка. Схемы лечения: первые 2 нсд
488Глава 17. Хронический гепатит Свиферон* вводился ежеднево 2 раза в сутки, в последующие 5,5 мес препарат
назначали З раза в неделю. Таким образом, курс виферонотерапии длился 6 мес.
Леченные вифероном* дети составили основную группу. Остальные 46 детей
с ХГС не получали никаких противовирусных или иммуномодулирующих препа¬
ратов и считались контрольной группой. Сроки наблюдения составили 4-6 лет
Сравнительное наблюдение начиналось с момента констатации длительной
(в течение 2 лет) ремиссии у леченных вифероном* детей.к началу сравнительного наблюдения из 40 больных ХГС, леченных вифе¬
роном*, у 21 установилась полная длительная ремиссия, у ІЗ — длительная
биохимическая и у 6 — длительная вирусологическая ремиссия.Общее состояние леченных детей расценивалось как удовлетворитель¬
ное. У детей с полной длительной ремиссией жалоб не было. Дети посещали
детсюіе учреждения и школы, при осмотре ни у кого не выявлено желтухи,
в единичных случаях отмечались по 1-2 сосудистых знака на лице и верхних
конечностях. Живот был безболезненным. Печень была плотноватой или
плотноэластргшой консистенции, пальпировалась либо у реберного края, либо
на 1—2 см ниже реберной дуги. Селезенка находилась в границах нормы.Как с.ледует из данных табл, 17.7, уровень активности печенотао-клеточных
ферментов у больных ХГС с полной длительной ремиссией после БИферО-
иотерапии сохранялся в нормальных пределах в течение последующих 4 лет
(в итоге 6 .лет).Таблица 17.7Показатели активности АЛТ и ACT в динамике наблюдения у больныхБиохимическийпоказательСрок наблюденияисходные,/1=21ІГОД,я=182 года,
л=103 года,
л=104 года,
я=12нормаАЛТ32,6±2Л30,3+3,628,8±6,935,8±8,142,3+7,0до 40 ЕД/ллет20,5±1,735Л±2,826,2±4.840,2±6,442,0±8,5до 40 ЕД/лПри этом к началу наблюдения у всех больных на протяжении 3 лет в сыво¬
ротке крови не обнаруживалась РНК HCV Через 4 года после документирован¬
ной длительной полной ремиссии таковая сохранялась только у 9 из 21 больно¬
го, что составило 42,8%.Значительной стабильностью также характеризовалась группа больных ХГС
с исходно длительной биохимической ремиссией после виферонотерапии.Печень пальпирова.лась ниже реберного края на 1-3 см, плотноэластичес-
ной или плотноватой консистенции, безболезненная. Селезенка у всех находи¬
лась в границах нормы.Биохимические показатели сохранялись нормальными в послед>тощие4	года наблюдения (всего 6 лет).Что касается вирусологического статуса, то он харакгеризовался вариабель¬
ностью. Так, исходно у всех 13 больных обнаруживалась PHKHCV, но через
год из 10 обследованных у 3 РНК HCV не выявлялась, у 7 — продолжала иден-
Глава 17. Хронический гепатит С	489тифипироваться. Через 2 года из 6 обследованных детей у 1 ребенка устойчиво
не выявлялась РНК HCV, у остальных 5 она определялась. Через 3 и 4 года из
тех же 6 обследованных у 3 больных вирус гепатита С перестает обнаруживать¬
ся, а у 3 сохранялась НС-виремия. Следовательно, в течение следующих 4 лет
достоверно у 3 (23,1%) из 13 больных с биохимической длительной ремиссией
после лечения Бифероном* сформировалась полная длительная ремиссия.6 детей с исходной вирусологической длительной ремиссией после виферо-
нотерапии в последующие 2 года (всего 4 года) наблюдения находились в удов¬
летворительном состоянии.Среди больных котролъной группы (46 больных) только у 2 детей имелась
полная ремиссия иу 7 — биохимическая ремиссия. Уоста^тьных 37 больных
регистрировался ХГС различной степени активности: у 21 — минимальной,
у 5 — низкой, у 3 — умеренной и у 8 — высокой активности, и у всех больных
обнаруживалась РНК HCV в крови.Таким образом, результаты многолетнего сравнительного наблюдения детей
с ХГС, леченных вифероном* и не получавших никаких противовирусных
и иммуномодулирующих препаратов, свидетельствуют о существенных разли¬
чиях в динамике процесса у этих групп больных.Для больных, получивших виферонотерапию, было характерно сохранение
положительных сдвигов в течение длительного времени. Так, среди детей с ис¬
ходной полной ремиссией после лечения вифероном* в 42,8% случаев полная
ремиссия была констатирована и через 6 лет. У детей с достигнутой биохими¬
ческой ремиссией после виферонотерапии в 23,1% случаев в течение последу¬
ющих 3-4 лет формировалась полная длительная ремиссия.В то же время у больных ХГС контрольной группы при колебаниях актив¬
ности аминотрансфераз, втом числе с положительной тенденцией, на про¬
тяжении 5 лет наблюдения сохранялась активность процесса и продолжалась
репликация НС-вируса.Перспективные методы оптимизации терапии при хроническом гепатите СПоиски новых препаратов для лечения ХГС ведутся в связи с тем, что стан¬
дартная терапия (интерферон альфа+рибавирин) далеко не у всех больных
эффективна. Кроме того, даже если достигается СВО, он может прерваться на
любом этапе лечения или после проведенного курса; и тогда вновь восстано¬
вится репликация вируса гепатита С. Очень серьезным недостатком стандар¬
тной терапии является спектр нежелательных побочных эффектов, возникаю¬
щих в процессе лечения у больщинства пациентов.В настоящее время проводятся клинические испытания нового препарата:
человеческого рекомбинантного интерферона альфа, соединенного с альбуми¬
ном, — альбуферона^". Есть предварительные сведения (Bain V.G. ct al., 2006),
что при введении альбуферона^'’ уровень интерферона альфа значительно доль¬
ше сохраняется в крови, чем после инъекции пегилированного интерферона
альфа. Это свойство альбуферона^ позволит уменьшить кратность введения
интерферона в процессе курсового лечения больных ХГС.
490	Глава 17. Хронический гепатит СДругое направление — поиски новых агентов, способных усиливать про¬
дукцию эндогенного интерферона. Исследуются безопасность, антивирусная
активность и фармакокинетика некоторых препаратов с этими свойствами.
К ним относится изаторибин'^ Показано (Horsmans Y. et al., 2005), что иза-
торибин^’ у больных ХГС способствует через усиление синтеза эндогенного
иіггерферона >тлеренному снижению уровня НС-виремии. Авторы полагают,
что эффективность препарата будет больше проявляться при сочетанном его
введении с экзогенным интерфероном.Обсуждается возможность создания и применения у больных ХГС тера¬
певтических (лечебных) вакцин. Основой вакцины стал протеин £1 оболоч¬
ки НС-вируса как иммуногенный эпитоп (антиген). Группой исследователей
(Ncvens F. et al., 2003) изучено влияние этой вакцины на патологический процесс
у 35 больных ХГС. Характерно, что исследователи не обнаружили каких-либо
изменений уровня РНК НСУ но отметили существенное уменьшение выражен¬
ности фиброза печени у этих пациентов после курса терапевтической вакцины.Большие надежды возлагаются на специфические ингибиторы НС-вирус-
ной репликации. Имеются сообщения о клинических испытаниях некоторых
ингибиторов вирусной протеазы и вирусной полимеразы. Изучается эффек¬
тивность двух нгибиторов протеазы N S3-4A вируса гепатита С; телапревира^
(Telaprcvir-VX-950) и боцепревира^-’ (Boceprevir-SCH-503034). Установлено, что
телапревир^^' вполне удовлетворительно переносится больными и в сочетании
с пегинтерфероном и рибавирином способствует раннему (через 2 нед) резко¬
му снижению уровня вирусной нагрузки и невыявлению РНК HCV в последу¬
ющие 28 сут терапии (Rodrigueez-Torres М. et al., 2006).Другие исследователи (McHutchinson J. et al., 2007) также констатировали
стойкое исчезновение РНК HCV у больных ХГС под влиянием стандартной
терапии в сочетании с телапревиром^.Боцеиревир^^ при совместном применении со стандартной терапией у боль¬
ных ХГС также способствовал многократному снижению уровня РНК HCV, но
была отмечена возникшая в процессе лечения весьма ранняя резистентность
к препарату, обуслошіенная ^^yтaциeй вируса гепатита С (Zeiizem S. et al., 2005).Начато изучение клинической эффективности ингибиторов РНК-зависи-
мой полимеразы НСУ Имеются предварительные сведения об одном из них —
валопицитабине^ (NMA-283).При использовании валопицитабина '^ в монотерапии наблюдалось умерен¬
ное снижение уровня РНК HCV в сыворотке крови; при сочетании его с пеги-
лироваі£Ньтм интерфероном достигалось устойчивое исчезновение РНК HCV
из крови без развития в последующем резистентности к препарату. Однако при
использовании высоких доз данного ингибитора полимеразы отмечались весь¬
ма тяжелые побочные явления со стороны ЖКТ у больных ХГС (Godofsky Е. et
al, 2004; Afdhal N. et al., 2005).Несмотря на отсутствие безоговорочно положительных результатов без
побочных явлений, исследования в данном направлении — поиск ингибиторов
НС-вирусной репликации — считаются необходимыми и привлекают внима¬
ние всех клиницистов, занимающихся лечением пациентов с ХГС.
Глава 17. Хронический гепатит С	49ІСПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ1.	Котовт М.М. Роль этиотропной и патогенетической терапии в клинической и мор¬
фологической эволюции хронических гепатитов у детей: Автореф. дне. ... д-ра мед.
наук. — М., 2003. — С. 35.2.	Ивашкин В. Т. Диагностика, лечение и ведение пациентов с гепатитом С.
Методические рекомендации // Клин, микробиол, антимикроб, химиотер. —
2006. - Т 8. - № 2. - С. 102-129.3.	Никулкина Е.Н., КрельП.Е., Лопаткина Т.Н. и др. Эффективность комбинирован¬
ной терапии пегинтерфероном альфа-2Ь (ПегИнтроном) и рибавирином (Рсбетол)
первичных больных хроническим гепатитом С // Клин, фармакол. и гер. —
2004. - Т 13. - № 2. - С. 48-52.4.	Горячева Л,Г., Мукомолоеа А.Л. Особенности диагностики и леченил вирусных гепа¬
титов В и С у детей, инфицированных на первом году жизни // Вестник СПб ГМФ
им. И.И. Мечникова. — 2005. — № 2. — С. 57-62.5.	ПлюснинС.В., ВасенкоВ.И., КазановА.И. Эффективность лечения хронического
гепатита С отечественным реафероном в течение бмес // Росс. ж. гастроэнтрол.,
гепатол., колопроктол. — 2001. — № 5 (Приложение № 15) — С. 86.6.	СоринсонСМ. Особенности патогенеза и течения гепатита С. Оптимальные сроки
лечения интерфероном // Вирусные гепатиты. — 1998. — № 1. — С. 3-8.7.	Серов В.В., Бушева Н.В., Игнатова Т.М., АпросинаЗ.Г. Факторы вируса и хозяина
в развитии и прогрессировании хронических вирусных гепатитов В и С // Росс. ж.
гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. — 2006. — Т. 16. — № 4. — С. 12—23.8.	Орлова И.И., Широкова Т.В., Каганов Б.С. Оценка результатов интерферонотера-
пии у детей с хроническим гепатитом с // Вопросы современной педиатрии. —
2004. — Т. 4. (Прилож. 3). — С. 73.9.	YamadaG., Takatani М., KishiF. et al. Efficacy of Interferon alfa Therapy in Chronic
Hepatitis С Patients Depends Primarily on Hepatitis С Virus RNA Level // Hepatology. —
1995.-V.22. ~P 1351-1354.\Q. Lindhal K.. Stable L., BmchfeldA., SchvarczR. Hight-dose Ribavirin in Combination
with Standard Dose Peginterferon for Treatment of Patients with Chronic Hepatitis С //
Hepatology. - 2005. - V. 41. - P. 275-279.W. BergT,, Von Wa^erM., Nasser S. et al. Extended Treatment Duration for Hepatitis С
Virus Type 1: Comparing 48 Versus 72 Weeks of Peginterferon-alta-2a Plus Ribavirin //
Gastoenterology. - 2006. - V 130 (4). - R 1086-1097.\2.ImaiY., KawataS., TamuraS. et al. Recombinant Interferon alfa*2a for Treatment
of Chronic Hepatitis C: Results of a Multicenter Randomised Controlled Dose Study //
Liver. - 1997. -V. 17. - P. 88-93.\Ъ. Fried M.W., Shijf'man M.L., Reddy K.R. et al. Peginterferon alfa-2a Plus Ribavirin for
Chronic Hepatitis С Viras Infection // New Engl. J. of Med. — 2002, — V. 347. (13). —
R 975-982.14.	Hadziyannis S.J., Sette H., Morgan T.R. et al. Peginterferan alfa-2a (40 kModaltons) and
Ribavirin Combination Therapy in Chronic Hepatitis C; Randomised Study of the Effect
of Treatment Duration and Ribavirin Dose // Ann. Intern. Med. — 2004. — V. 140. —
P. 346-355.
492	Глава 17. Хронический гепатит С15.	Balardini G., ManziniA., Giostra F. et al. Quantitative Liver Parameters of HCV Infection;
Relation to HCV Genotypes, Viremia and Response to Interferon Treatment//J. Hepatol. —
1997.-V. 26. - P. 779-786.16.	Poynard Т., Ratziu V., Charlotte F. et al. Rates and Risk Factors of Liver Fibrosis Progression
in Patients vi'ith Chronic Hepatitis С // J, Hepatol, — 2001. — V. 34. — P. 730-739.17.	Seeff L.B., Hoofnagle J.H. National Institutes of Health Consensus Development Conference:
Management of Hepatitis C: 2002 // Hepatolog>\ — 2002. — V. 36 {Suppl. 1). — S1-S2.\%. BrechotCh. Hepatitis С Virus. Molecular Biology and Genetic N^riability // Digestive
Dis. Sd. - 1996. - V 41. - 2. - P. 65-215.19.	Okanoue Т., [toh Y.,Kirishima 7. etal. Transiet Biochemical Response in Interferon Therapy
Decreases the Development of Hepatocellular Carcinoma for Five Years and Improves the
Long-Term Survival of Chronic Hepatitis С Patients // Hepatol. Res. -- 2002. — V 23. —
P. 62-77.20.	Hui C.K., Belaye Т., Montegrande K., Wright T.L. A Comparison in the Progression of Liver
Fibrosis in Chronic Hepatitis С between Persistently Normal and Elevated Transaminases //
J. Hepatol. - 2003. - V 38. - P 511-517.2\. Casiraghi M.A., De PaschaioM., Romano L. et al. Long-Term Outcome (35 Years)
of Hepatitis С after Acquisition of Infection through Mini Trar^fusions of Blood Given at
Birth // Hepatology, - 2004. - V 39. - P. 90-96.22.	Alvarez F. Therapy for Chronic Viral Hepatitis // Clin. Invest. Med. — 1996. — V. 19. —
N. 5.-R 381-388.23.	Kage М., Shimamatu K,, Nakashima E. et al, Long-Term Evolution of Fibrosis from Chronic
Hepatitis to Cirrhosis in Patients with Hepatitis C: morhometric Analysis of Repeated
Biopsies // Hepatology. - 1997. - V. 25. - R 1028-1031.24.	Seeff L.B., HolHngerF.B., AlterHJ. et al. Long-Term Mortality and Morbidity
of Transfusion-Associated Non-A, Non-B, and Type С Hepatitis. A National Heart, Lung
and Blood Institute Collaborative Study // Hepatology. — 2002. — V 33. — P. 455-463.25.	Heathcote EJ. Antiviral Therapy; Chronic Hepatitis С // J. Viral Hepatit. — 2007. —V	14 (Suppl. 1). - R 82-88.26.	Manns M.P., McHutchisonJ.G., Gordon S.C. et al. Peginterferon alfa-2b Plus Ribavirin
Compared with Interferon alfa-2b Plus Ribavirin for Initial Treatment of Chronic
Hepatitis C: A Randomized Trial // Lancet. — 2001. — V. 358. — P, 958-965.21.	Poynard Т., Marcellin P,, LeeS.S. et al. Randomised Trial of Interferon alfa-2b Plus
Ribavirin for 48 Wfeeks or for 24 \\feeks Versus Interferon alfa-2b Placebo for 48 for Treatment
of Chronic Infection with Hepatitis С Virus // Lancet. — 1998. — V. 352. — P. 1426-1432.28.	ReichardO., NurcansG., FrudenA. et al. Randomised, Double-Blind, Placebo-Controlled
Trial of Interferon alfa-2b with and without Ribavirin for Chronic Hepatitis С //
Lancet. - 1998. - V 351. - P 83-87.29.	Bini EJ., Brau N., Currie S. et al. Prospective Multicenter Study of Eligibility for Antiviral
Therapy among 4.084 U. S. \feterans with Chronic Hepatitis С Virus Infection // Amer. J,
Gastoenterol. - 2005. - V 100. - R 1772-1779.30.	NIH Consensus. Recommendations from the National Institutes of Health Consensus
Development Conference Statement: Management of Hepatitis C; 2002 // Hepatology. —
2002. - V. 36. - R 1039.
Глава 17, Хронический гепатит С	49331.	Maixellini М., KondiU L.A.,Comparcola D.etal. High Dosage alpha-InierferonforTreatment
of Children and Young Adults with Chronic Hepatitis С Disease // Pediatr. Infect. Dis. J. —
1997.-V. 16.-P. 1049-1053.32.	Di Marco К, Lo fakono 0., Almasio P. et al. Long-Term Efficacy of alpha-Interferon in
beta-Thalassemics with Chronic Hepatitis С // Blood. — 1997. — V. 90. — P. 2207—2217.Ъ7>. Jacobson K.R., Murray K., ZellosA., Schwarz K.B. An Analysis of Published Trials
of Interferon Monotherapy in Children with Chronic Hepatitis С // J. Pediatr. Gastroenter.
Nutr, - 2002. - V. 34. - R 52-58.34.	Wirth S., Lang Т., GebringS., Cemer P. Recombinant alfa-Interferon Plus Ribavirin Therapy
in Children and Adolescents with Chronic Hepatitis С // Hepatology. — 2002. — V. 36. —
R 585-586.35.	Schwarz K.B. Pediatric Issues in Mew Therapies for Hepatitis В and С j I Curr. Gastroenterol.
Rev. - 2003. - V. 5. - R 233-239.36.	Bunn S., Kelly D., Murray K.F. etal. Safety, Efficacy and Pharmacokinetics of Interferon alfa-
2b and Ribavirin in Children with Chronic Hepatitis С // Hepatology. — 2000. — V. 32. —
350 (Abstract).37.	Bain V.G., Kait K.D., Yoshida E.M. et al. A Phase 2 Study to Evaluate the Antiviral Activity,
Safety and Pharmacokinetics of Recombinant Human Albumin-Interferon alfa Fusion
Protein in Genotype 1 Chronic Hepatitis С // J. Hepatol. — 2006. — V. 44. — P. 671-678.3K. Ilorsmam Y., Berg Т., DesagerJ.A. et al. Isatoribine, an Agonist of TLR7 Redused Plasma
Vims Concentration in Chronic Hepatitis С Infection // Hepatology. — 2005. •— У 42. —
R 724-731.39.	Nevens F., Roskams Т., Van Vlierberghe H. et al. A Pilot Study of Therapeutic Vaccination
with Envelope Protein El in 35 Patients with Chronic Hepatitis С // Hepatology. — 2003. —
V38.-R 1289-1296.40.	Rodriquez-Torres М., LawitzE., Muir A. et al. Current Status of Subjects Receiving Peg-
Interfcron-Al: a 2A (PEG-IFN) and Ribavirin (RBV) Follow-on Therapy after 28-Day
Treatment with the Hepatitis С Protease Inhibitor Telaprevir (VX-950), PEG-IFN and
RBV // Hepatology. - 2006. - V. 44 (Suppl. I). - R 532A.41.	McHutchimon J., Everson G.T,, Gordon S. et al. Results of Interim Analysis of a Phase 2
Study of Telaprevir (VX-950) with Pegintron a2a and Ribavirin in PreviovLsly untreated
Suffects with Hepatitis С // Hepatology. — 2007, — V 46 (Suppl). — P. 786.42.	Zeuzem S., Sarrazin C, RouzierR. etal. Anti-Viral Activity of SCH 503034, a HCV Protease
Inhibitor, Administered as Monotherapy in Hepatitis С Genotype-1 Patients Refractory to
Pegylated Interferon // Hepatology. — 2005. — V. 42. (Suppl. 1). — P. 23ЗА.43.	Godofsky E., Afdhal М., Rustgi У. et al. A phase l/II Dose Escalation Trial Assessing
Tolerance, Pharmacokinetics, and Antiviral Treatment for NM 283, a Novel Antiviral
Treatment for Hepatitis С // Gastroenterology. — 2001. — V. 126 (Suppl. 2). — A-681.4A. Afdhal N., Roddriguez-Torres М., LawitzE. et al. Enhanced Antiviral Efficacy for
Valopicitabine (NM 283) Plus Peginterferon in Hepatitis С Patients with HCV Genotype-1
Infection; Results of a Phase IT a Multicentre Trial//!. Hepatol —2005.—V. 42 (Suppl. 2). —
R39.
Глава 18ХРОНИЧЕСКИЙ ГЕПАТИТ Dв связи схем что активная репликация HDV регламентируется присутс¬
твием HBV, формирования ХГО в исходе манифестной коинфекции вирусами
гепатитов D и В, как правицю, не происходит. ХГО возникает в исходе латентно
протекающей коинфекции и особенно часто — при суперинфекиии HDV на
хроническую Н В V-инфекцию.ЭПИДЕМИОЛОГИЯРаспространенность ХГО претерпела существенные изменения. Если до
1990 г. в структуре всех хронических гепатитов у детей доля гепатита О, по
данным нашей клиники, доходила до 30%, через 5 лет — до 10, то в настоящее
время составляет только 2,6%, что можно объяснить резким снижением в мос¬
ковских клиниках числа больных детей, госпитализированных из районов
Средней Азии, Закавказья и Молдовы, являющихся, как известно, эндемич¬
ными по гепатиту D.В настоящее время частота встречаемости ХГО в России составляет 1%, в то
время как в странах Средней Азии, и в частности в Туркмении, доля ХГО среди
хронических вирусных гепатитов составляет 8% (Непесова О.Б., 2002).ПАТОГЕНЕЗВ патогенезе ХГО ведущее место занимают иммунные механизмы
(Aslan N. et al., 2003). Не исключается и прямое цитопатическое действие вируса
гепатита О на гепатоциты (Nisiiii R. et а)., 1998), Показано наличие дисбаланса
иммунорегуляторных субпопуляпий у больных ХТО за счет высокого содер¬
жания 0КТ8, несущих функцию Т-клеток цитотоксических/супрсссоров при
нормальном уровне ОКТ4, обладающих хелперной функцией. Одновременно
у этих же больных достоверно снижен уровень интерлейкііна-2. Б то же время
продующя интерлейкина-1, действующею как индуктор, и простагландинов
как супрессоров синтеза интерлейкина-2 у них не нарушена.Учитывая, что интерлейкину-2 отводится центральная роль в регулирова¬
нии клеточного и іуморального иммунитета, его снижение при хронической
HBV- и НОУ-инфекции следует расценивать наряду с дисбалансом имуно-
регуляторпых субпопуляций, как показатель глубоких нарушений в системе
иммунорегуляции при данном заболевании.
Глава 18. Хронический гепатит D	495При XFD выявляется отчетливый аутоиммунный компонент. Это подтверж¬
дается обнаружением у 98% пациентов, страдающих гепатитом D, а^п^оантитсл,
направленных против структур клеточного скелета, а также антител против
базальных клеток. Антитела к микроструктурам клеточного скелета относят¬
ся к IgM, в то время как у больных аутоиммунным хроническим гепатитом
>'казанные антитела находятся во фракции TgG. Достоверно чаше появляются
антитела против клеточного скелета при хрони^іеской дельта-инфекнии по
сравнению с таковой при хроническом гепатите В (Strassburg С. et aL, 1996).Рассматривая феномен выработки аутоантрггел против микроструктур кле¬
ток как вторичный результат иммунного ответа на дезорганизацию иод влия¬
нием возбудителя гтувствительных к нему клеток, все же можно считать тако¬
вой маркером аутоиммунных реакций, запускающихся при дельта-инфекции.
Однако В. Forzani et al. (1994) у падиентов с хрон№іеским гепатитом и наличием
маркеров HDV выявляли экспрессию гена DR3 (маркера аутоиммунности) не
чаще, чем у пациентов с хроническим гепатитом без признаков дельта-инфек¬
ции. Следовательно, вопрос о выраженности и направленности аутоиммунных
процессов при дельта-инфекции токдается в да.'іьнейшем изучении.Напш исследования свидетельствуют о значительных изменениях в иммун¬
ной системе у больных ХГО. Это касается параметров клеточного гуморально¬
го, иммунитета, системы мононуклеарных фагоцитов и интерфероногенеза.Сдвиги в Т-системе иммунитета характеризуются падением общего уровня
Т-лимфоцитов почти в 2 раза при всех клинико-морфолог№іеских формах
болезни (табл. 18.1). Функциональное состояние Т-клеток в тесте со стиму¬
ляцией ФГА ухудшается у больных, с агрессивными формами и практически
сохранно у больных XTD низкой активности. Определение иммунорегулятор-
ных субпопуляций двумя методами (по выявлению рецепторов к Fc-фрагменту
IgM и TgG и по чувствительности к теофиллину) показало ус'гойчивое преиму-
шественное уменьшение количества Т-суирсссоров, более выраженное при
ХГО высокой активности (см. табл. 18.1). Это нашло отражение в величинах
коэффициентов T^i/Ty и Тр Е-РОК/Тч.Е-РОК, характеризующих соотношение
хелперных и с\пгтрессорных субпопуляций Т-лимфоцитов. Эти величины воз¬
растают при агрессивных формах хронического гепатита В и D,Как видно из табл. 18.1, при XFD высокой активности коэффициент Тід/Ту
достигает 11,2+3,4, коэффициент Тр Е-РОК/Тч.Е-РОК — 5,43±0,96 (/?<0,05
в сравнении с нормой).Необходимо указать на то, что большинство больных XFD высокой актив¬
ности имеют сенсибилизацию к HBgAg, что прояв^іяется у 85% обследованных
пациентов низкими (положительными) показателями индекса миграции в ре¬
акции торможения миграции лейкоцитов (РТМЛ) с HBgAg.Следовательно, при XTD наблюдаются дефицит Т-клеток с перераспре¬
делением иммунорегуляторных субпопуляций в направлении гипосупрессии
и от^іетливьій клеточный иммунитет по отношению к HB^Ag.Не отмечено столь существенных изменений гуморального иммунитета, как
клеточного. Необходимо указать на тенденцию роста относительного уровня
496Глава 18. Хронический гепатит DВ-лимфоцитов и достоверное нарастание концентрации сывороточных Ig
класса G при агрессивных вариантах болезни (табл. 18.2).Таблица 18.1Показатели клеточного иммунитета у детей, больных хроническим гепатитом DИммуноло¬гическийиоказательФормаЗдоровыедетихроничес¬
кий гепа¬
тит низкой
активностиРхроничес¬
кий гепатит
высокой
активностиРхроничес¬
кий гепа¬
тит с цир¬
розомРТ-лимфо-
циты
Е-РОК, %
кл/мкл43,2±2,51046+210<0,001<0,00139,7±1,65916,5±114<0,01<0,00140,1±2,7738+131,7<0.001<0,00166,7±0,72081±168Т ц-хелтте-
ры ЕА(М)-
РОК, %
кл/мкл32±3,14113+112,5<0,0539,5±4,245Ш12<0,0537,4+1,9361±64,8<0,0236,5+03758±60,9Ту-суп-
рессоры
EA(G)-
РОК, %
кл/мкл7,33±0,6391,8±10,3<0,001<0,0015,8+0,971,5±5,29<0,01<0,0015,5±1,047,2±7,95<0,001<0,00111+0,7245+21,8ІЦТу4,4±0,7-11,2+3,4-9,1+1,0-3,1+0,8Т-р Е-
РОК, %
ют/мкл27,7+11,9320±25,9<0,00130±2,2265±б5,5<0,001<0,000127,4+2,79128,6+16,8<0,000146,3±0,61453±128Т-ч Е-
РОК, %кл/мкл13,3±3,1133±26,2<0,01<0,0019,1+1,8568,9±13,4<0,01<0,000110,2±7,549,3±6,7<0,000116,7+0,7517+43т-р Е-
РОК
Т-ч Е-
РОК2,2+1,2-5,43+0,96<0,053,4+0,65-2,72±0,5РБТЛ
с ФЕ\,%60,3±П,7-52,8+2,3<0,05--62+2,1РТМЛс HBsAg.
Индекс
миграции
вед.--0,67±0,08<0,02--0,99±0,03
Глава 18. Хронический гепатит D497Таблица 18.2Показатели гуморального иммунитета при хроническом гепатите D у детей
в стадии обостренияФормаВ-лимфоциты%кл/мклИммуноглобулины, г/лIgAIgGIgMЦИКХронический
гепатит низкой
активности13,8+1,0325±2,01,2±0,212,4+0,8L2±0,7<0,05Хронический
гепатит высо¬
кой активности15,2±0,85353±310,90+0,031б,5±0,91,03+0,070,487±0,06<0,01<0,05<0,001Хронический
гепатит с цир¬
розом печени17±1,5372±550,9±0,116,1+1,21,35±0,120,631+0,09<0,05<0,05<0,001Здоровые дети13,9±0,3 442,3±42,8 1,31+0,15 11,39+0,35 0,97+0,080,075+0,001*р — ъ сравнении с показателями у здоровых детей.У больных XFD выявлялись циркулирующие аутоантитела к гладким мыш¬
цам и антиядерные, но в силу ма^ючисленности результатов и невысоких тит¬
ров не представлялось возможным уверенно говорить о повышенном синтезе
аутоантител у данных больных (титры аутоантител колебались в пределах от 1:5
до 1:80 при диагаостическом титре, равном 1:20).Заслуживают внимания данные о функциональном состоянии мононук-
леарных фагоцитов. Оценивались хемотаксическая (миграционная) функция
макрофагов в тесте АВР в дерме, содержание РНК в макрофагах, ферментная
насыщенность.Хемотаксическая реакция макрофагов у больных ХГО резко угнетена, что
подтверждается низкими показателями выхода макрофагов в зону АВР во
IT (макрофагальной) фазе, причем степень угнетения миграции макрофагов
более выражена при XFD высокой активности и хроническом гепатите с цир¬
розом (табл. 18.3). Уровень РНК в ядрах мононук^іеарньїх фагоцитов уменьша¬
ется при ХГО низкой активности и резко снижается у больных с агрессивными
формами болезни (табл. 18.4). Отмечается обеднение макрофагов ферментами,
и число клеток, содержащих эстеразу, составляет в среднем 60+1,0 (при норме
16+1,6).Следовательно, у больных XFD имеется депрессия функционального состо-
ІШИЯ мононуклеарньтх фагоцитов.В патогенезе хронических вирусных процессов первостепенное значение
придается цитотоксическим реакциям лимфоцитов.
498Глава 18, Хронический гепатит DТаблица 18.3Показатели клеточного состава асептической воспалительной реакции
в тесте «кожное окно>> у больных хроническим гепатитом D (М+т)ФормаПоказатель клеточного состава асептической
воспалительной реакции, %Іфазанейтро-филымакро*фагилимфо¬цитыП фазанейтро-филымакро¬фагилимфоци¬тыХроїтический гепа¬
тит низкой актив¬
ности74,Ш,1520+2,75.2+3,563+4,225,2±3,49,8±4,2<0,001<0,01<0,0001<0,0001Хронический гепа¬
тит высокой актив¬
ности86,2+2,369,66±0,654Л6±0,969,2+4,317,9+1,98,3±3р-<0,0001<0,0001Хронический гепа¬
тит с циррозом86,6±1,79,36±L64,1±1,271,5±419.6+2.77,8+1,5<0,0001<0,0001Здоровые лети87,6+1,110,2±0,82,2±0,218,4+175,1+1,16,5+0,8' р — ъ сравнении с нормой.Таблица 18.4Содержание РНК в ядрах макрофагов у больнььх при хроническом гепатите DФормаСодержание РНК в ядрах макрофагов,
ед.отн.Хронический гепатит низкой активности0,36±0,08Хронический гепатит высокой активности0,17+0,02*Хронический гепатит с циррозом0,11±0,001*Здоровые дети0,45±0,05' /7<0,001 в сравнении с нормой.Нами обследована группа из 14 детей с XFD (4 — с хроническим гепатитом
Ш13К0Й активности, 5-е хроническим гепатитом высокой активности и 5 —
с хроническим гепатитом с переходом в цирроз). Бьыо установлено, что
АЗКЦ при хроническом гепатите низкой активности оказывается практически
малоизмененной и регистрируется на таком же уровне, как у здоровых детей:
40±18,1% (норма 44,8±2,6%). В то же время у больных хронігіеским гепатитом
высокой активности и хроническим гепатитом с циррозом АЗКЦ протекает
на низком уровне, составляя 17,2£1,6 иЗГ,2±4,5% (/?<0,01 и/)<0,05) соответс¬
твенно. Исходя из этих данных, можно полагать, что у больных хроническим
Глава 18. Хронический гепатит D499гепатитом АЗКЦ ингибирована и не играет существенной роли в патогенезе
заболевания. Однако это лишь предварительные результаты, касающиеся
исследования К-клеточной цитотоксичности.Система интерферонаИнтерфероногенез является составной частью противовирусной зашиты
при вирусных инфекциях, в литературе практически нет сведений о состоя¬
нии интерфероногенеза при дельта-инфекции. Данные, полученные нами при
обследовании 23 детей с ХГО, главным образом в стадии обострения, показа¬
ли, что уровень интерфероновой реакции лейкотіитов (ИРЛ) при всех клинико¬
морфологических вариантах болезни резко снижен; нет зависимости снижения
уровня ИРЛ от тяжести патологических изменений в печени (хронический
гепатит низкой активности или хронический гепатит высокой активности)
(табл. 18.5). Одновременно регистрировалась слабая выработка ііммунного
интерферона-у: в 2 раза ниже, чем у здоровых детей. Значения сывороточного
интерферона у всех больных этой группы оказывались нулевыми.Таблица 1S.5Показатели интерфероногенеза у детей, больных хроническим гепатитом дельтаФормаПоказатель интерфероногенезаИРЛР*интерферон-уР*Хронический гепатит тшзкой активности4,0+0,48<0,02--Хронический гепатит высокой активности4,57±0,31<0,022Д4±0,27<0,02Хронический гепатит с циррозом4,33±0,33<0,022,33±0,62<0,05Здоровые дети6,81+0,833-4,83±0,81-* р — в сравнении с нормой.Таким образом, реакцию системы интерферона при ХГВ у детей можно оха¬
рактеризовать как дефектную и, следовательно, неэффективную.ПАТОМОРФОЛОГИЯКаких-либо специфических морфологических изменений, свойственных
хроншіеской дельта-инфекции, не установлено. В отдельных случаях воспале¬
ние ограничивается пределами портальных зон, и болезнь классифицируется
как доброкачественный хронический гепатит минимальной и низкой актив¬
ности. У большинства больных хроническими гепатитами В и D наблюдается
перипортальная инфильтрация, сочетающаяся с молевым, сливным или мос¬
товидным некрозом паренхиматозных клеток. Выраженной может быть внут-
ридольковая инфильтрация.
500	Глава 18. Хронический гепатит DG. Verme et al. (1986) идеитифициру.т три гистологических типа хроническо¬
го гепатита В при наличии дельта-инфекцш^г:-	хронический гепатит высокой активности с преимущественно пери-
портальными изменениями и умеренным диффузным воспалением
в дольке (у 70% пациентов);-	хронический гепатит с мостовидными некрозами и локализованным
в мостовой зоне поражением гепатоцитов и фиброзированием (у 20%
пациентов);-	хронический лобулярный гепатит с интенсивным дольковым пораже¬
нием, ассоциированным с накоплением макрофагов и лимфоцитов
в синусоидах и в зонах очагового некроза гепатоцитов ( у 10% пациен¬
тов).Как закономерность отмечают при дельта-инфекции эозинофильную гра¬
нулярную дегенерацию отдельнькс гепатоцитов или групп паренхиматозных
клеток. Комплекс гистологических признаков в виде эозинофильной деге¬
нерации, мелкокапельного стеатоза гепатоцитов в сочетании с выраженной
макрофагальной реакцией расценивается как возможное проявление цитопа-
тического действия вируса гепатита дельта.Указывается на достоверно большую выраженность паренхиматозного
поражения при хронических гепатитах В и D, по сравнению с таковой при
«чистом«> ХГВ.Подчеркиваются статистически более значимые мононуклеарная гипер¬
плазия и инфильтрация в области портальных зон и внутри долек в биоптатах
печени у больных хроническим гепатитом D, чем у больных ХГВ без маркеров
дельта-инфекции. Морфологическим изменениям при хроническом гепатите
высокой активности, обусловленном дельта-инфекцией, свойственно пре¬
имущество процессов разрастания соединительной ткани над воспалительной
реакцией в печени. При морфологическом исследовании печени у взрослых
больных XrD по методике К. Ishak et al. (1995) установлено, что у\теренная
или высокая активность патологического процесса наблюдалась почти в 90%
случаев, а стадия цирроза печени — в 65% (Абдурахманов Д.Т., 2004). Эти
данные согласуются с результатами других исследователей, показавших зна¬
чительную степень тяжести поражения печени при XFD (Rosina F. et al., 1999;
Rizzetto М. et al., 2000).Следовательно, имеющиеся публикации с анализом патоморфологии
дельта-инфекции не позволяют сделать окончательного заключения о какой-
либо специфичности и обособленности от ив-вирусного поражения печени,
связанного с вирусом гепатита дельта. Единичны сведения о хроническом
гепатите D в детском возрасте.У наблюдаемых нами детей с хроническим гепатитом В и наличием серологи¬
ческих маркеров вируса дельта было поражение печени в щироком диапазоне —
от хронического гепатита минимальной и низкой активности до хронического
гепатита высокой активности с переходом в цирроз; хронический лобулярный
гепатит не отмечался. Однако при сопоставлении морфологических изменений
в печени с учетом наличия или отсутствия маркеров вируса дельта было доку-
Глава 18. Хронический гепатит D501ментировано преобладание более тяжелого воспалительного процесса у боль¬
ных хроническіїм гепатитом D, по сравнению с таковым у больных, имевших
только ХГВ. Как следует из данных табл. 18.6, доля хронического гепатита
низкой активности при отсутствии в сыворотке крови анти-дельта («чистый»
ХГВ) документирован в 32,2% случаев (р<0,05). Таким образом, в группе боль¬
ных с дельта-инфекцией среди морфологических вариантов хронического
гепатита с большей частотой (в 40%), чем в группе больных без маркеров дельта
(в 14,9%), развивался патологический процесс с циррозогенной направленнос¬
тью (р<0,05).Таблица 18.6Морфологическая характеристика хронического гепатита В у детей в зависимости
от наличия или отсутствия в сыворотке крови анти-дельтаФормаІ)іулпа больныхс наличием
анти-дельта (п=62)с отсутствием
анти-дельта (л=87)Хронический гепатит низкой активности5(8%)28 (32,2%)Хронический гепатит высокой активности15 (24,2%)14(16,1%)Хронический гепатит с переходом в цирроз25 (40%)13(14,9%)КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНАВыделяют два варианта хронической дельта-инфекции: совместный ХГО
и ХГВ; ХГО на фоне носительства НВ-вируса.При первом варианте XFD протекает в условиях продолжающейся активной
репликации HBV, что документируется наличием в сыворотке крови соответс¬
твующих маркеров HBV и HDV. Так, среди наблюдавшихся нами 62 больных
с хронической дельта-инфекцией у 30 (48%) был совместно текущий хрони¬
ческий гепатит В и D. У всех этих больных в сыворотке крови циркулировал
HBjAg и отсутствовали антитела к нему, а репликативная активность вируса
гепатита дельта маркировалась постоянно выявляемыми анти-дельта клас¬
са IgM (табл. 18.7).Отличительной особенностью второго варианта хронической дельта-инфек¬
ции служит отсутствие серологических показателей полноценной репликации
HBV (см. табл. 18.7). В наших наблюдениях у 32 больных (52%) можно бьио
с большой вероятностью говорить о наличии второго варианта хронической
дельта-инфекции, так как у всех них в сыворотке крови не обнаруживался
HB^Ag, но имелись анти-НВЕ-Что касается анти-НВс суммарных, то они обнаруживались во всех образ¬
цах сывороток крови у больных с обоими вариантами хронической дельта¬
инфекции.Рассмотрим пример суперинфекции вирусом гепатита дельта у больно¬
го ХГВ.
502Глава 18. Хронический гепатит DТаблица 18.7Серологические маркерные профили при хронической дельта-иифекцииСерологический маркерСовместный XTD и ХГВХП) на фоне носительства HBVHBsAg+HBfAgАнти-HBfАнти-НВс IgMДНК HBVРНК HDVАнти-HDVIgMАнти-HDV суммарныеАлександр П., 6,5 года. Наблюдался в клинике по поволу ХГВ с октября 1986 г. Из
анамнеза известно, что родился от здоровых родителей в срок. На первом год>' жизни
развивался нормально, не болел. С 2 лет частые ОРЗ в связи с посещением детско¬
го сада, в 3 года перенес краснуху, ветряную оспу, пневмонию, по поводу последней
лечился в стационаре; в возрасте 4 лет болел корью, осложнившейся гнойным лимфа¬
денитом. Направлен на санаторное лечение, где по контакту с детьми, заболевшими
вирусным гепатитом, был обследован. У него при увеличенных размерах печени нашли
повышенные показатели активности АЛТ и ACT и выявили HBjAg в сыворотке крови.
Диагностирован хронический гепатит В. При поступлении в нашу клинику у ребенка
отмечались повышенная утомляемость, небольшое увеличение (до 1,5 см из подребе¬
рья) и уплотнение печени. Селезенка не пальпировалась. В сыворотке крови активность
АЛТ — 740 нмоль (с.л.), осадочные пробы, содержание билирубина в пределах нор¬
мальных величин, альбумины — 73,6%, у-глобулины — 15,7%; выявлены HBg.Ag в титре
1:2000, HB^Ag, анти-НВ<; обшие и анти-НВс IgM. При УЗИ отмечались неравномерный
характер уплотнения паренхимы с очагами от 1/3 до 1/2 от максимума, гипомоторная
дискинезия желчного пузыря. После курса базисной терапии выписан домой с реко¬
мендацией продолжить прием карсила* в течение 2 мес.Повторное поступление ребенка в клинику отностся к февралю 1987 г. Обшее
состояние расценивалось как удовлетворительное. Иктеричности и внепеченочных
знаков нет. Печень безболезненная, плотноватой консистенции, пальпировалась на1	см ниже реберной дуги. Активность АЛТ — 476 нмоль (с.л.). Т-супрессоры — 4% при
норме 17%, Т-хелперы — 33% при норме 46%, общее содержание Т-клеток — 45%.
Маркеры вирусов гепатитов А и D не обнаружены. Пункционная биопсия печени пока¬
зала наличие ХГВ умеренной активности с признаками фиброзирования.Назначен интерферон человеческий лейкоцитарный* в инъекциях по 1,5 млн ME на
одну инъекцию внутримышечно через день в течение 1,5 мес, всего на курс 39 млн ME.
В удовлетворительном состоянии выписан домой,20 мая 1987 г. (через 40 сут после выписки) состояние ребенка ухудшилось — пожа¬
ловался на головную боль, недомогание, боли в животе; отмечалась повторная рвота.
Через 3 дня потемнела моча, обесцветился кал и появилось желтушное окрашивание
склер и кожи.
Глава 18. Хронический гепатит D503Ребенок госпитализирован в КЛИНИК)' (рис. 18.1). Состояние его расценивалось как
среднетяжелое — вялый, заторможенный, плохо ел. Отмечалась умеренная иктеричность
склер и кожи. Болезненный край печени пальпировался на 5 см ниже реберной д>ти,
селезенка — на 2 см. В сыворотке крови: билирубин общий — 74,7 мкмоль/л, конъюги¬
рованный — 68,4 мкмоль/л, неконъюгированный — 6,3 мкмоль/л, АЛТ — 850 нмоль/с,л.,
Ф-1-ФА — 168 мкмоль/с.л., тимоловая проба — 19,8 ед, сулемовый титр —0,0016мл. В маркерном спектре сыворотки крови произошли следующие изменения:
титр HBsAg понизился до 1:128 в РПГА, по-прежнему выделялись HB^Ag, анти-НВс
классов TgM и IgG и впервые обнаружены анти-дельта IgM, что дало основание диа¬
гностировать суперинфекцию вирусом гепатітта D у больного ХГВ.В течение последующих 10-15 с>т отмечено исчезновение желт\'хи. к 30-му дню
болезни печень выступала из-под реберного края лишь на 1,5 см; селезенка определя¬
лась у реберной дуги, к этому же времени в 2 раза снизилась активность печеночно¬
клеточных ферментов. Отмечалось увеличение у-глобулиновой фракции до 21% при
нормальном уровне альбуминов (64,4%).Вновь ребенок госпитализирован в сентябре 1987 г Состояние ближе к средне-
тяжелокіу; вялый, темные круги под глазами, аппетит сохранен, желтухи нет, печень
и селезенка тех же размеров, как и при выписке. Активность АЛТ — 700 нмоль/с.л.,
у-глобулины — 24%, альбумины — 51%. Общее число Т-лимфоцитов — 54%, Т-хелперы —
39%, Т-супрессоры — 13%, В-клетки — 14%, IgA — 1,24 г/л, IgG — 14,1 г/л, IgM —'pс;siс. ^SLQ2 5с logSO¬900-TO-800-16-60-700'14-50-600-12-40-500-10-30-400-8-20-300-6-10-200-4-0-100-2-HB^Ag+ ++ +Днти-HAV IgM-■Анти-НВс IgM-1- -t-+HB,Ag+ +■Анти-HBg■+Анти-HDV IgM++ +Анти-HDV IgG+ +HB.AgпеченьIII IV V VIVIIVHHX X XI1987 r.селезенкаIV V1988 г.Рис. 18.1, Суперинфекция вирусом гепатита D у ребенка А.П., 6,5 года
504	Глава 18. Хронический гепатит D1,3 г/л. В маркерном спектре сыворотки крови произошли следующие изменения;
HBsAg выявлялся в низком титре — 1:512 (РПГА); отмечена сероконверсия HB^Ag
на анти-НВ£, по-прежнему циркулировали анти-дельта IgM и анти-НВс IgM.Таким образом, спустя 6 мес от начала острой манифестации с>тіеринфекции виру¬
сом гепатита D была констатирована текущая дельта-инфекция на фоне явного ингиби¬
рования репликации НВ-вируса.Через год отмечены клинико-лабораторные признаки прогрессирования хроничес¬
кого гепатита: ребенок вялый, эмоционально лабильный, с неустойчивым аппетитом, на
коже единичные телеангиэктазии, печень плотноватой консистенции, чувствительная,
выступает из подреберья на 2,5 см, селезенка — на 0,5 см. Активность АЛТ — 650 нмоль/с.л.,
альбумины — 44%, у-глобулины — 29%, уровень Т-лимфоцитов — 37%, Т-хелперов —
24%, Т-супрессоров — 13%. Маркерный спекгр оставался без существенных изменений:
HBgAg в тех же титрах, имелись анти-НВн, анти-НВс IgM и IgG, персистировали анти-
дельта-TgG и общие анти-дельта.Таким образом, у ребенка с весьма насыщенным парентеральным анамне¬
зом в возрасте 4 лет выявлен вадотекущий ХГВ, на который в возрасте 7 лет
наслоилась дельта-инфекция, манифестировавшая в виде типитеого острого
гепатита и документированная появлением характерного репликативного мар¬
кера — анти-дельта класса IgM. Проявление дельта-инфекции сопровождалось
значительным снижением уровня HBs-антигенемии и транзиторным исчезно¬
вением анти-НВс IgM. Прерывания дельта-инфекции не наступило, и болезнь
прогрессировала уже за счет совместной хронической НВ-вирусной и дельта-
инфекции.Статус репликативных маркеров HBV — анти-НВс IgM и ДНК HBV при
XTD оценивается следующим образом. У большинства больных анти-НВс
класса IgM исчезают и.ти определяются в низких титрах. Вместе с тем у части
больных ХГВ при наличии маркеров вируса гепатита дельта в сыворотке крови
может выявляться одновременно ДНК НВУСитуация с состоянием Е-системы HBV при ХГО окончательно не ясна.
У взрослых больных ХГВ М.И. Михайлов с соавт. выявляли анти-дельта при
наличии HBfAg лишь в 5,5%, а при наличии анти-НВе — в 60,9% случаев,
Е.С. Кетиладзе с соавт. указывали, что анти-дельта тестируются при ХГВ,
как правило, при наличии энти-НВе и в отсутствие HBgAg. Считается, что
у большинства носителей HBV, инфицированных вирусом гепатита дельта,
сыворотки крови также положительны в основном на анти-НВЕ. Результаты
G. Fattovich et al. (1990) подтверждают вышеприведенные данные: анти¬
дельта при ХГВ обнаруживались в 5% случаев у больных с наличием HBgAg
и в 20,9% — у больных с уже состоявшейся сероконверсией HBeAg на анти¬
тела (анти-НВЕ), На основании указанных сообщений можно предположить,
что инфицирование вирусом гепатита дельта у взрослых с ХГВ происходит
в позднем периоде заболевания, когда уже нет полноценной репродукции
HBV и остается лишь HBs-антигенемия (HBsAg-носительство); при этом не
исключается ингибирующее воздействие вируса гепатита дельта на реплика¬
цию HBV.
Глава 18. Хронический гепатит D505Наши данные показывают, что у детей хронический гепатит D в половине
случаев протекает при активной репликации HDV и HBV. Дети с хронической
дельта-инфекцией, как правило, имеют клинико-лабораторные признаки
тяжелого гепатита. Так, среди наблюдавшихся нами больных у 51,6% был хро¬
нический гепатит высокой активности, у 40,3 — хронический гепатит высокой
активности с формированием цирроза и лишь у 8,1 % был документирован хро¬
нический гепатит минимальной и низкой активности.О	наличии преимущественно хронического гепатита высокой активности
и хронического гепатита с циррозом при хронической HBV-инфекции с мар¬
керами дельта-вируса у детей сообщает также М. Rizzetto (2000).Вместе с тем следует отметить, что частота клинико-морфологических форм
болезни при двух вариантах хронической дельта-инфекции бывает практически
одинаковой. Так, по данным нашей клиники, среди 32 больных с совместным
XTD и ХГВ хронический гепатит высокой активности и хронический гепатит
с циррозом установлены у 16 и 14 соответственно, а с XTD на фоне носитель-
ства HBV — у 16 и 11. В этой же группе были 5 детей с хроническим гепатитом
минимальной и низкой активности,Выделять клинико-биохимические особенности XFD в зависимости от вари¬
анта хронической дельта-вирусной инфекции также не представляется возмож¬
ным, Определяющее значение имеет, по-видимому, пролонгированная репро¬
дукция вируса гепатита дельта. Проявления XFD в значительной степени зависят
от глубины поражения печени и соответствуют форме болезни (табл. 18.8).Клинические проявления у детей при хроническом гепатите DТаблица 18.8Клинический симптомФормахронический
гепатит низкой
активности (и=5)хронический
гепатит высокой
активности (л=32)хронический
гепатит с циррозом
печени (л=25)больныебольные%больные%Интоксикапия214442080Диспептические явления211341248Желтуха-412,5832Увеличение печени5319725100Консистенция печениПлотноватая41959,5520Плотная11340,52080Увеличение селезенки215471872Геморрагический синдром215472288Внепечеиочные знакиТелеангиэктазии316502288Пальмарная эритема16191248
506Глава 18. Хронический гепатит DУ бо.чьных XFD низкой активности ведущими клиничеситми признаками
служат увеличение размеров печени, иногда — селезенки, возможны симптомы
интоксикации в виде утомляемости, раздражительности. У некоторых больных
обнаруживаются «синячки» на конечностях, внепеченочные знаки в виде теле-
ангиэктазий или пальмарной эритемы. Из функциональных проб печени веду¬
щими бывают умеренная гиперферментемия и некоторое снижение величины
протромбинового индекса (табл. 18.9).Таблица 18.9Биохимические показатели у детей, больных хроническим гепатитом D (М±т)Биохимический тестФормахронический
гепатит низкой
активностихронический
гепатит высокой
активностихронический
гепатит
с циррозомБилирубин общий, мкмоль/л13,68±0,720,9±0,2721,5+0,85А.1Т, ЕД/л178,2+11,2722,8±30,6812±29Ф-1-ФА, ЕД/л91,85+16,8125,2±1,316Д±14,7Протромбиновый индекс, %62,5+2,966,1±1,959,3+2,56Сулемовый титр, л0,00175+0,000050,00170±0,000030,00152+0,00008Альбумины, %65,4±0,5955,9±1,657,2±1,75у-Гтобулины, %1б,6±1,323,8±1,522,511,65Больным XFD высокой активности свойственны симптомы интоксикации
и диспептические явления, практически у половины пациентов выявляются
повышенная утомляемость, эмоциональная неустойчивость, агрессивность
в отношениях с родными и сверстниками. При сохранности аппетита у боль¬
шинства пациентов бывают признаки дискомфорта со стороны ЖКТ в виде
тошноты, чувства тяжести в эпигастральной области и правом подреберье,
метеоризм. Иктеричность и субиктеричность склер регистрируются нечасто.
Увеличение печени отмечается у всех больных, у половины увеличивается
селезенка, выявляется геморрагический синдром в виде «синячков» на конеч¬
ностях, туловище, кратковременных носовых кровотечений и ограниченной
петехиальной сыпи. Часто встречаются телеангиэктазии в виде мелких элемен¬
тов, главным образом на лице, шее, кистях, пальмарная эритема. Характерны
резко выраженные явления диспротеинемии.Клинико-лабораторные проявления хронического гепатита D с переходом
в цирроз были представлены в основном выраженными симптомами интокси¬
кации, диспептическими явлениями, иктеричностью кожи и склер, значитель¬
ным увеличением и уплотнением печени, что всегда находилось в соответствии
с высокой эхогенностью органа при УЗИ. Постоянными симптомами были
значительное увеличение селезенки и геморрагические проявления с большой
частотой носовых кровотечений и петехиальных высыпаний. Почти у всех
больных обнаруживается пальмарная эритема. Наряду с выраженными клини-
Глава 18. Хронический гепатит D	507ческими симптомами у этих детей бывают высокими показатели активности
печеночно-клеточных ферментов, резко снижаются протромбиновый индекс
и сулемовый титр, нарастает содержание у-глобулинов в сыворотке крови
(см. табл. 18.9).По наблюдениям Д.Т. Абдурахманова (2004), Y.E Liaw (1995), В.Е, Сюткина
(1999), совместное протекание XFD иХГВ у взрослых больных встречается
редко — в 10-16% случаев. В основном констатируется подавление вирусом
гепатита D репликации вируса гепатита В. При этом клиническая картина XFD
существенно не отличается от таковой при ХГВ. Преобладают жалобы астени¬
ческого характера (слабость, повышенная утомляемость, нарушение сна), сни¬
жение массы тела, боли и тяжесть в правом подреберье. Желтуха наблюдается
у отдельных больных, В биохимическом анализе крови регистрируется повы¬
шение активности АЛТ и ACT в 3—10 раз, в ряде случаев имеется увеличение
содержания билирубина за счет конъюгированной фракции с одновременным
возрастанием уровня ГГТП, а также умеренное повьшіение концентрации
у-глобулинов.ДИАГНОСТИКАСуперинфекция вирусом гепатита дельта на фоне хронической НВ-вирус-
ной инфекции проявляется клиническими симптомами острого гепатита.
Решающее значение имеет обнаружение в сыворотке крови ранее отсутство¬
вавших анти-дельта IgM. Диагностическое значение придается падению кон¬
центрации HBjAg в момент суперинфекции вирусом гепатита дельта. Из дру¬
гих диагностических критериев суперинфекции дельта характерным является
падение титров анти-НВс IgM или полное их исчезновение.Важно указание М. Rizzetto (2000) на ситуацию, когда при наличии яркой
клинической картины суперинфекции дельта единственным маркером вируса
может быть только антиген дельта в ткани печени. Диагностические трудности
в отношении с>тіеринфекции дельта особенно характерны при ее возникно¬
вении у носителей вируса гепатита Вили у пациентов с вялотекущим ХГВ,
не знающих о своем носительстве или болезни. В этих случаях обнаружение
HBgAg при клинической картине типичного гепатита однозначно ориентиру¬
ет врача лишь на вирусный гепатит В. И только выявление маркеров вируса
дельта и сохраняющаяся в дальнейшем персистенция HB^Ag позволяют в ко¬
нечном счете поставить правильный диагноз.Возможна и третья сит>’^ация, когда начало дельта-инфекции при текущем
ХГВ неизвестно и таковая диагностируется входе очередного клинического
или катамнестического обследования. Основными критериями дельта-инфек¬
ции в этих случаях служат обнаруженные анти-дельта IgM и общие анти-дельта
в перманентно высоких титрах. При субклиническом течении ХГВ наличие
дельта-инфекции может быть установлено на основании обнаружения анти¬
дельта в повышенных титрах.
508	Глава 18. Хронический гепатит DТЕЧЕНИЕ И ИСХОДЫПри суперинфекции вирусом гепатита дельта у больных ХГВ, помимо
опасности возникновения, как и у носителей HBV, фульминантного гепатита,
чрезвьшайно велика вероятность прогрессирования патологического процесса
в печени и быстрого развития цирроза печени.При этом выделяют три основных варианта течения XFD:—	быстро прогрессирующее течение с развитием декомпенсации и пе¬
ченочной недостаточности в сроки от нескольких месяцев до 2 лет
(у 5-10% больных, преимущественно потребителей психотропных пре¬
паратов);—	относительно спокойное и непрогрессирующее течение (у 15% больных);—	развитие выраженного фиброза и цирроза печени в течение несколь¬
ких лет со стабильным состоянием и развитием декомпенсации через
10-30 лет — у 70-80% больных (Серов В.В., Апросина З.Г и др,, 2003).В последние годы при оценке течения и прогноза исходов XFD все боль¬
ше внимания обращается на генотип вируса гепатита D. Установлено, чтоI	генотип характеризуется спектром различных вариантов течения; П генотип ~
мягким, главным образом непрогрессирутошим течением, а III генотип ~
наиболее тяжелым, быстро прогрессирующим течением с ранним исходом
в цирроз печени (Wu J.C. el al., 1995).По нашим данным, XFD свойственно длительное сохранение активности.
За период наблюдения от 2 до 10 лет умерли 2 ребенка и лишь у 15 детей (24%)
отмечалось наступление стойкой ремиссии, в том числе с полной элиминацией
Н В-вируса в 1 случае. При хроническом гепатите низкой активности стой¬
кая ремиссия констатирована через 3-4 гола наблюдения у 2 из 5 детей, еще
у 2 имелась неполная ремиссия: в течение хтительного времени отмечалось
небольшое увеличение размеров печени и двукратное повышение активности
трансаминаз; у 1 ребенка сохранялись значительная гепатомегалия и 3-5-крат¬
ное повышение активности ферментов, Среди 22 больных с хроническим гепа¬
титом высокой активности стойкая ремиссия в сроки от 2 до 7 лет наступила
у 10, неполная ремиссия — у 4. У 18 детей продолжалась активная фаза болез¬
ни, причем в одном случае имелся эпизод «желтушного обострения», который
можно бьыо связать с присоединением гепатита А.Среди 25 больных хроническим гепатитом с циррозом стойкая ремиссия была
только у 3, в том числе у 1 больной с полной элиминацией HBV Двое больных
>туіерли (один — от печеночно-клеточной недостаточности, другой — от острой
кровопотери вследствие кровотечения из варикознорасширенных вен пищевода
и желудка). У остальньпс 20 детей процесс непрерывно прогрессировал и появ.тя-
лись клишшеские признаки функциональной недостаточности печени.Следовательно, у большинства детей с ХГВ и ХГО процесс имел прогрес¬
сирующий характер с клинико-биохимичесьсими проявлениями и гистологи¬
ческой картиной хронического гепатита высокой активности и хронического
гепатита с циррозом. При этом у половины больных сохранялись признаки
репликативной активности HBV: в сыворотке крови у них выявлялся HB^Ag
Глава 18. Хронический гепатит D	S09и не обнаруживались анти-НВЕ. Повторное морфологическое исследование
печени через 2—5 лет уЗ из 4 детей показало сохранение патологического
процесса (хронический гепатит высокой активности и хронический гепатит
с циррозом) на прежнем уровне, у 1 больного отмечалось улучшение — переход
хроническош гепатита высокой активности в хронический гепатит умеренной
активности. Подчеркивается выраженная циррозогенная напраштенность пато¬
логического процесса при хроническом активном гепатите D. Так, G. Fatlowich
et al. (1990) наблюдали быстрое (в течение 1—2 лет) развитие цирроза печени
у 10 из 13 больных ХГО, Эти же авторы при повторных гистологических иссле¬
дованиях печени у больных ХГО установили, что под влиянием дельта-инфек-
ции патологический процесс усугублялся в 77% случаев и лишь в 23% случаев
сохранялся на прежнем уровне активности. В то же время у больных ХГВ при
отсутствии дельта-маркеров повторные морфологические исследования сви¬
детельствовали об улу^ппении гистологической картины в 31% случаев или об
отсутствии изменений — в 39 и только в 30% случаев наблюдалось прогрес¬
сирование патологического процесса. Сохранение клинико-биохимических
проявлений текущего процесса строго сочетается с персистенцией в высоких
титрах анти-дельта, в том числе анти-дельта IgM.Неоднозначными представляются взаимоотношения HBV и вируса гепа¬
тита D в процессе хронического гепатита В и D. Многие исследователи под¬
черкивают ингибирующее влияние вируса гепатита дельта на активность HBV.
Вместе с тем, по нашим данным, а также по данным других авторов, ХГВ
и ХГВ могут длительно протекать при признаках репликативной активности
обоих возбудителей.Как показывают наблюдения, при ХГВ и ХГО происходят постепенная
сероконверсия HBgAg на aHTH-HB^ и исчезновение ДНК HBV при продолжаю¬
щейся репликации вируса гепатита дельта (сохранение антигена дельта в клет¬
ках печени и анти-дельта в сыворотке крови в высоких титрах). По-видимому,
с течением времени прекращается полноценная репликация HBV, и актив¬
ность патологического процесса в печени поддерживается за счет репродукции
вируса гепатита дельта. Этот принципиальный вопрос нуждается в дальнейшем
изучении.ЛЕЧЕНИЕУчитывая наличие стойких иммунологических нарушений (дефицит и дис¬
баланс показателей Т-системы иммунитета, депрессия макрофагов) у больных
хроническим гепатитом О, мы полагали обоснованным применение препа¬
ратов иммуномодулирующего действия для коррекции илімунного стат^'са.
Иммунокорригирующую терапию получал 21 ребенок, главным образом с аг¬
рессивными формами хронического гепатита О. В качестве иммунокоррекго-
ров использовали левамизол (декарис*), вакцину БЦЖ*, препарат тимуса —
тактивин* (методические подробности иммуномодулирующей терапии изло¬
жены в гл. «Хронический гепатит В»).
510	Глава 18. Хронический гепатит DЛечение декарисом* оказалось неэффективным ~ в процессе лечения
и после его окончания никаких положительных сдвигов кяинико-биохим№іес-
ких и серологических показателей у больных XFD не происходило.Вакцина БЦЖ* способствовала нормализации уровня Т-лимфоцитов,
значительному улучшению функционального состояния макрофагов. По
окончании БЦЖ-терапии отмечалось наступление стойкой ремиссии у 2 из10	больных.Под влиянием тактивина* у детей с ХГВ возрастал на 20-30% сниженный
до начала лечения уровень Т-лимфоцитов и выравнивалось соотношение
Т-хелперы/Т-супрессоры — с 10±2,4 до 4,7±0,62 0?<0,05). По окончании такти-
винотерапии юшнико-биохимическая ремиссия продолжительностью от 6 мес
до 1 года наблюдалась у I из 6 пациентов.Таким образом, иммунокорригирующая терапия при XFD приводила к по¬
ложительным сдвигам в иммунологических показателях, но не оказывала
существенного влияния на репликацию возбудителя; ремиссия констатирова¬
на лишь у отдельных больных.у взрослых больных XFD исіюльзование тимозина^’, рибавирина и ламиву-
дина оказалось неэффективным (Garripoli А. et al., 1994; Lau D.T. ct al., 2000).В настоящее время единственным препаратом для лечения больных XFD
является интерферон альфа, назначаемый в высоких дозах, — от 5 до 10 млн ME
в сутки в течение 12 мес и дольше. Стойкий ответ наблюдается лишь у 10—15%
пациентов (Lau J. et al., 1993). Поданным отечественных клиницистов, частота
стойкого ответа после 12-месячного курса интерферона альфа у больных XFD
составила 16,6% (Абдурахманов Д.Т., 2004).Мы располагаем опытом применения интерферона человеческого лейкоци¬
тарного* в двух формах (в виде ректальных свечей и инъекционной) у 15 детей
с хроническим гепатитом D (хронический гепатит высокой активности —
у 9 и хронический гепатит с циррозом — у 6). У всех этих детей в сыворот¬
ке крови выявлялись анти-дельта TgM, у половины обнаруживался HBgAg,
что свидетельствовало об одновременно текущей репликации дсльта-
иНВ-вирусов. 9 детей получали интерферон в свечах (5 детей — в течение
20 сут, 4 — в течение 42 сут) , 6 детей — в инъекциях (41 сут).Среди детей, леченных 20-дневным курсом, у 3 быт хронический гепатит
высокой активности и у 2 — хронический гепатит с циррозом. Всего при этом
дети получили на курс 2 млн ME интерферона альфа. Как показали наблюде¬
ния, клинические проявления болезни и лабораторные показатели до и после
20-дневного курса интерферонотерапии практически не отличались. В течение
всего периода наблюдения уровень НВ^-антигенемии также не претерпел
каких-либо изменений. Через 3-6 мес по окончании терапии у одного больно¬
го перестал определяться HBf,Ag, но aHTH-HB^ не появились, то есть возникло
«Е-окно», у двоих сохранился НВеАі иу 2 — антитела к нему.В группе леченных интерфероном человечески.м лейкоцитарным* в свечах
42-дневным курсом у 2 пациентов был хронический гепатит высокой актив¬
ности и у 2 — хронический гепатит с циррозом. Курсовая доза интерферона
человеческого лейкоцитарного* составила 6,3 млн ME интерферона альфа.
Глава IS. хронический гепатит D	511В ходе лечения у детей значительно улучшилось общее состояние, ултень-
шились размеры печени, консистенция органа становилась менее плотной.
Лабораторные же показатели по окончании интерферонотерапии остава.'шсь
на исходном уровне, хотя показатель интерферона ^геловеческого лейкоци¬
тарного* у леченных пациентов возрос с 3,68±1,2 до 5,34±2,5 ЕД. Произошли
положительные сдвиги и в Е-системе. До лечения HBpAg отмечался у 2 боль¬
ных, «Е-окно» — у 1, а анти-НВЕ — также у 1 больного. По окончании терапии
интерфероном человеческим лейкоцитарным* полная сероконверсия HBgAg
на анти-НВЕ произошла у 2 больных, у 1 больного регистрировалось «Е-окно».
Однако титры HB^Ag остались на том же уровне. Ремиссрга не зарегистрирова¬
но ни в одном случае.Шесть детей, леченных интерфероном человеческим лейкоцитарным*
в инъекциях, на курс получили по 78 млн ME интерферона альфа в течение
40 с>т. У 4 был хронический гепатит высокой активности и у 2 — хронический
гепатит с циррозом. Группу сравнения составили также 6 больных с иден¬
тичными клинике-морфологическими формами хронического гепатита D,
находившиеся на базисном лечении. Дети хорошо переносили введение высо¬
коактивного интерферона, побочных реакций не отмечалось. Повьтттгение
температуры тела в пределах субфебрильных показателей при данном варианте
терапии рассматривалось нами как благоприятный фактор противовирусной
паправленпости.После окончания лечения практически у всех детей улучшилось общее
состояние, сократились размеры печени и селезенки, уменьшилась их іьют-
ность. Через 3-6 мес произошло снижение активности АЛТ и Ф-1-ФА, а по¬
казатели эндогенного интерферона увел№іились примерно в 2 раза. Отмечены
положительные изменения и в Е-системе: у 2 из 3 больных исчез HBp.Ag, по
регистрировалось «Е-оюю». В группе сравнения по окончании срока наблю¬
дения сдвигов в Е-системе не произошло; HBjAg отмечали у 4 из 6 больных.
Титры HBsAg колебались в процессе наблюдения в обеих группах на одном
уровне. Ремиссия была констатирована у 2 пациентов из группы сравнения,
у одного из них она была кратковременной (не более 4 мес).Таким образом, применение интерферона человеческого лейкоцитарного*
различными курсами показало недостаточность его влияния на патологичес¬
кий процесс при XFD.В последние годы все большее применение при лечении больных XFD полу¬
чают препараты рекомбинантного интерферона альфа.Мы пролечили отечественным рекомбинантным интерфероном альфа-2Ь —
вифероном* и больных ХГВ иХГО в течение Змее по схеме: первые 2 пед
ежедневно, а последующие 10 нед 3 раза в неделю. Суточная доза интерферона
составляла 1 млн ME, а курсовая — 44 млн ME. Группа сравнения состояла из
8 детей с ХГВ и XrD, не получавших за период наблюдения никакой противо¬
вирусной и иммуномодулируюіцей терапии.В процессе виферонотерапии и по окончании таковой состояние и само¬
чувствие больных улучшалось: у них исчезала интоксикация, уменьшались
размеры печени и селезенки. По завершении 3-месячного курса лечения
5/2	Глава 18. Хронический гепатит Dотмечалось снижение уровня гиперферментемии. Так, активность АЛТ с ис¬
ходной, равной 328±8,5 ЕД, снизилась до 156+32 ЕД (jP<0,05), а активность
ACT с171±32 снизилась до 105+46 ЕД. У 2 из 3 больных с наличием HBfAg
произошла ссроконверсия на энти-НВе. Ремиссия наступила у 3 из П больных
(27%). В группе сравнения за тот же период времени наблюдался монотонный
уровень гипреферментемии. Так, активность АЛТ в начале наблюдения равня¬
лась 220+45 ЕД и сохранялась через 3—6 мес наблюдения. Никто из больных
зтой группы с наличием HB^Ag не имел сероконверсии. Ремиссия констатиро¬
вана у 1 из 8 больных (12,5%).Подытоживая результаты, следует подчеркнуть, что эффективность имму¬
номодулирующей терапии и интерферонотерапии при ХГО у детей низкая
и нестойкая, что совпадает с данными Di Магсо et ai. (1996).Такое же заключение относительно терапии при XFD делают и другие
клиницисты. Так, F. Rosina et al. (1991) в рандомизированном исследовании
показаній, что применение интерферона альфа в общепринятой суточной
дозе в 3 млн ME в течение 6—12 мес у взрослых больных не приводит к до¬
стижению ремиссии у больных XTD. Правда, назначение очень высоких доз
(9-10 млн ME в сутки) интерферона альфа взрослым пациентам способствует
наступлению ремиссии в 15-25% случаев при XTD (Hoofnagle J. et al., 1994).
Однако известно, что увеличение доз интерферона чревато возрастанием час¬
тоты серьезных побочных эффектов препарата.СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОИ ЛИТЕРАТУРЫ1.	Непесива О.Б. Хронические вирусные і епатитьі и циррозы печени в Туркменистане:
клинико-эпидемиологическое исследование: Автореф. дис. ... д-ра мед. наук. —
М., 2002.- 31 с,2.	Серов В. В., Лпросина З.Г, и др. Хронический вирусный гепатит. — М., 2003.3.	АбдурахмановД.Т. Хронический гепатит дельта: клинике-морфологическая харак¬
теристика течения и исходы // Росс. ж. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. —
2004. - Т 14. - № 4, - С. 14-17,4.	Сюткин В.Е. Клиническая характеристика хроирпеских заболевагтий печени, обус-
ловленттых сочетанной инфекцией вирусами гепатита В, С и/шіи дельта: Автореф.
дис.... канд. мед. наук — М., 1999.5.	Aslan N., Yurdaydin С., Manns М.Р. et al. Analysis and Function of delta Hepatitis Vims
Specific Cellular Immune Responses//J. Hepatol. — 2003, — V. 38 (Suppl. 2). — P. 15-18.6.	StrassburgC.R, Obemayer-Straub R, Manns M.R Autoimmunity in Hepatitis С and D
Vims Infection 11 J. Virus Hepatitis. — 1996, — V. 3. — N. 2. — P. 49-59.7.	Msini R., ParoliМ., Accpeuffio D. et al. Human CD4 + T-Cell Response to Hepatitis delta
Virus: Identification of Multiple Epitopes and Characterization of T-Helper Cytokine
Profile //J. УІЮІ. - 1998. - V 17. - R 2241-2251.8.	forsani B., EeleC., Negro F. et al. Chronic delta Hepatitis in the Woodchuck: A Rapidly
Progressive Disease with Fatal Outcome // J. Hepatol— 1994.— V. 5. (Suppl. 1.)—
P 126.
Глава 18. Хронический гепатит D	5139.	Verme G-, Amoroso P., LeitieriG. ct al. Histological Study of Hepatitis delta Virus Liver
Disease // Hepatology. - 1986. - V. 6. - P. 1303-1307.\(). Rizzetto M. Hepatitis D: Virology, Clinical and Epidemiological Aspects // Acta
Gastroenterol. Hepatol. Belg. — 2000. — V. LXTIT. — P. 221—224.W.LiawY.F. Role of hepatitis С Virus in Dual and Triple Hepatitis Virus Infection //
Hepatology. - 1995. - V 22. - ХЇ 4. - P. 1105-1108.12.	RosinaF., Conscitore P., Rizzetto M. ct al. Changing Pattern of Chronic Hepatitis D in
Southern Europe I I Gastroenterology. — 1999. — V. 117. — P. 161—166.13.	Wu J.C., Choo K.D., Che^C.M. et al. Genotyping of Hepatitis D with Restriction Fragment
Length Polymorphism and Relation to Outcome of Hepatitis D // Lancet. — 1995.—V	343.-P. 939-941.14.	GarripoiiA., Di Marco V, Cozzolongo R, et al. Ribavirin Treatment for Chronic Hepatitis D:
A Pilot Study // Liver, - 1994. - V 141. - P. 154-157.15.	Lau D.T., Doo E., Park Y. et al. Lamivudine for Chronic delta Hepatitis // Hepatology —2000.	- V 30. - R 546-549.16.	LauJ.Y, King R., Tibbs СJ. et al. Loss of HB^Ag with Interferon-a Therapy in Chronic
Hepatitis D Virus Infection // J. Clin. Virol. — 1993, — V 34. — P. 292-296.17.	Hoofnagle J.H., Di BiscegleA.M. The Treatment of Chronic Viral Hepatitis // New Engl. J.
of Med. - 1997. - V 336. - P. 347-356.
Глава 19ХРОНИЧЕСКИЙ ГЕПАТИТ GКак моноинфекция хронический гепатит G встречается редко. При обсле¬
довании больных хроническим гепатитом «ни А, іш В, ни С», проведенном
в Европе, США и Японии, выявляемость у них вируса гепатита G колебалась
от 3 до 15%, что значительно выше, чем выявление HGV у доноров крови, но
сходно с частотой обі^іаружения у контрольных групп (с невирусными заболе¬
ваниями печени). Этот статистический факт свидетельствует о возможной, но
не абсолютной, причастности вируса гепатита G к формированию хроничес¬
кого гепатита.В мировой литературе в большинстве случаев сообщается о сочетании XFG
с широко распространенными хроническими гепатитами С и В.ПАТОМОРФОЛОГИЯПатоморфологическому исследованию в основном подвергались образцы
ткангт печени, полученные при биопсии HGV-позитивных больных хро¬
ническим гепатитом С и перенесших трансплантацию печени HGV-пози¬
тивных больных. Большой интерес представляют данные М.Р. Bralet et al.(1997), исследовавших 17 биоптатов от больных с наличием GBV-C (HGV)
и НС V-инфекции. Цирроз был обнартен у 4 (24%); гепатит малой, умерен¬
ной и высокой активности — уЗ (18%), И (64%) иЗ (18%), соответствен¬
но; перипортальные ступенчатые некрозы выражены в равной степени —
у 4 (24%), 10 (58%) и 3 (18%). Интралобулярные некрозы гепатоцитов обна¬
ружены в 35% биоптатов, баллонные гепатоциты — в 18 многоядерные —
в 6%. Портальная воспалительная инфильтрация была незначительной,
умеренной или тяжелой в 4 (24%), 12 (70%) и 1 (6%) биоптатов соответствен¬
но и однородно распределялась в портальных пространствах; лимфоидные
агрегаты или фолликулы выявлены у 64%, стеатоз — у 82, лимфоцитарный
холангит — у 12, холангиолитическая пролиферация — у 59% больных.
Накопление гемосидерина в гепатоцитах (обычно незначительное) и/или
в синусоидальных клетках обнаружено у 35% больных. Тем не менее пато¬
логические изменения в ткани печени при изолированной HCV-инфекции
и совместной HCV/HGV-инфекции оказались практически однотипными,
что ставит под сомнение роль HGV в формировании представленной выше
тканевой печеночной патологии. F. Negro et al. (1997) проводили биопсию
печени у 18 HGV-позитивных пациентов, в прошлом перенесших транс¬
плантацию печени, У 9 из них гистологические изменения были связаны
Глава 19. Хронический гепатит 6	515с реакцией отторжения трансплантата (2), острым холангитом (1), гепа¬
титом С (1) и В (1), стеатозом (2). У других 9 пациентов гистологические
изменения, вероятно, ассоциированные с HGV-инфекцией, заключались
в развитии лобудярного (4) или портального (1) воспаления, вакуолиза¬
ции билиарного эпителия (4), выраженной лимфоцитарной инфильтрации
портальных трактов. G. Cathomas et ai. (1997), наблюдая группы больных
с HGV-инфекцией, хроническим гепатитом С и изолированным хрони¬
ческим гепатитом С, обнаружили при HCV/HGV-инфекции в печеночной
ткани проявления хронического гепатита мршимальной или средней актив¬
ности в 61,6 и 23,1% случаев соответственно, а также явления прогрессирую¬
щего фиброза в 15,4% случаев, причем различия гистологических изменений
при HCV/HGV и только HCV оказались несущественными.По данным отечественных авторов (Логинов А.С. и др., 2002), у больных
XFG в печени отмечались умеренные или минимальные воспалительные изме¬
нения в виде портального и лобулярного гепатита. Индекс гистологической
активности (ИГА) колебался от 2 до 5 баллов (по R. KnodcU et ai.).КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНАИмеются немногочисленные описания картины ХГС у взрослых и детей.
Сообщается, что среди больных XrG преобладают мужчины. У большинства
(около 70%) имелись факторы риска заражения вирусами гепатитов — опе¬
ративные вмешательства, гемотрансфузии, внутривенное употребление
наркот№теских веществ, донорство и др. (Мишинаевский А.Л. и др., 2000;
Якимчук К.С., 2001; Юеіптапп S., 2002).У взрослых пациентов с XFG как моноинфекцией наблюдается астенїгіес-
кий синдром, проявляющийся слабостью, быстрой утомляемостью, раздражи¬
тельностью. Больные также жалуются на боли в правом подреберье, чувство
тяжести в этой области; отмечаются диспептртческие явления (тошнота, ухуд¬
шение аппетита, нарушение стула).Увеличение размеров печени констатируется не у всех больных сХГО,
редко бывает увеличенной селезенка. Желтушность склер выявляется
у 30-40% больных.Печеночные знаки констатируются в 10-13% случаев (Kobayashi М. et al.,
1998; Giiilera М. et al, 1999; Ильченко Л.Ю. и др., 2002).Более чем у половины больных с XrG возникают биохимические сдвиги.
Наблюдалась гиперферментемия, как правило, минимальная или умеренная
(АЛТ и ACT превышали норму в 2-5 раз). В единичных случаях развивался
холестатический вариант болезни.При микст'инфекции ХГО с ХГС и/или ХГВ всеми клиницистами отмеча¬
ется незначительное влияние вируса гепатита G на функциональное состояние
печени, что выражается в отсутствии «обогащения» клинических проявле¬
ний и усиления цитолитического синдрома, при сравнении с клилико-био-
5te	Глава 19. Хронический гепатит Gхимическими показателями только при ХГС или ХГВ (Fabris Р. et а1., 1998;
Юеіптап S., 2002; Ильченко Л.Ю. и др., 2002).Мы располагаем данными наблюдения за 12 детьми сХГО. В это число
вошли 3 детей, выявленных при проведении скринингового обследования (2 —
среди 24 больньЕк; хроническим гепатитом «ни В, ни С, ни D»; 1 — из группы
из 36 детей, получавших массивные парентеральные манипуляции и не имею-
ш;их маркеров гепатитов В, С; у этого пациента при углубленном исследовании
были обнаружены признаки хронического гепатита); 1 ребенок, у которого
ХГО развился в исходе острого гепатита G; 8 больных, направленных к нам
с уже положительными результатами исследовани:я на РНК HGV из отделений
соматического стационара. Среди этих 8 детей только 2 изначально наблюда¬
лись по поводу хронического гепатита «ни В, ни С, ни D», тогда как остальные
находились в отделениях соматического стационара с диагнозами: внепече-
ночная форма портальной гипертензии (4), неспецифический язвенный колит
(1), целиакия (1).На момент постановки диагноза ХГС двое детей бьиш в возрасте до 1 года, 4 —
от 1 до 3 лет, 6 — старше 7 лет. Изучение анамнестических данных показало,
что у 4 пациентов заболевание дебютировало остро, с появления симптомов
интоксикации, желтухи, увеличения размеров печени, повышения >ровня
активности сывороточных аминотрансфераз. У 8 пациентов заболевание бьшо
выявлено случайно при обнаружении увеличенных размеров печени и гипер-
ферментемии.Анализ эпидемиологических данных показал, что наиболее вероятными
путями инфицирования были: гемотрансфузии — у 4, оперативные вме¬
шательства — у 3, гемодиализ — у 1, инфузионная терапия без препаратов
крови — у 2 больных. У 2 детей парентеральных вмешательств обнаружить
не удалось.Клинически заболевание на момент постановки диагноза ХГС проявлялось
симптомами интоксикации в виде слабости, вялости (у 4 пациентов), сниже¬
ния аппетита (у 2), желтушностью кожного покрова на фоне обш;его отечного
синдрома (у 1 пациента). Печень бьша увеличена у 9 детей — в среднем на
2,2+2,4 см; селезенка — у 5, в среднем на 5,4+1,3 см (у 3 из них на фоне вне-
печеночной формы портальной гипертензии, у I — на фоне внутриутробной
инфекции); внепеченочные знаки в виде сосудистых звездочек и пальмарной
эритемы не определялись; обилий отечный синдром и асцит наблюдались
у 1 ребенка; геморрагический синдром в виде носовых кровотечений — у 1,
множественных экхимозов — у 2 детей.На момент обнаружения РНК HGV у 5 детей ХГС протекал без активнос¬
ти, у 1 — с минимальной активностью, у 2 — с низкой активностью, у 3 —
с умеренной активностью, у 1 — с выраженной активностью патологичес¬
кого процесса (по показателям активности трансаминаз). При УЗИ органов
брюшной полости у 1 больного ткань печени бьиіа нормальной эхогенности,
у 3 — с признаками слабовыраженного фиброза, у 5 — умеренно выраженного
фиброза, у 1 — выраженного фиброза с формирующимся циррозом, у 1 — цир¬
роза печени.
Глава 19. Хронический гепатит G	517Для иллюстрации XFG приводим следующее наблюдение.Алла Г., 10 лет. Росла и развивалась соответственно возрасту. Основное заболевание
(неспецифический язвенный колит) дебютировало в возрасте 9 лет с возникновения
болей в животе; через неделю появился кашицеобразный стул с примесью крови.Первоначально находилась в инфекционном стационаре по месту жительства с диагно¬
зом: острая дизентерия; бактериологический анализ кала — отридатсльный. Через 2 мес
была проведена аппендэктомия. В послеоперационном периоде возник'ш интенсивные
боли в животе, увеличшюсь количество крови в стуле, через 1 нед в биохиктическом анализе
крови впервые обнаружена гиперферментемия: АЛТ — 431 ЕД/л, ACT — 298 ЕД/л.Направлена в нашу клинику спустя 8 мес от начала заболевания. При nocT>^eHHH
состояние среднетяжелое, кожный покров и видимые слизистые оболочки блCДFIЫe,
чистые, печень выступает на 1 см из-под края реберной дуги, селезенка не пальпиру¬
ется, стул кашицеобразный, без патологических примесей. В периферической крови
уровень гемоглобина — 98 г/л, эритроцитов — 3,Зх10'Уд, что бьыо расценено как пост-
геморрагическая анемия; в биохимическом анатизе крови обтций белок — 62 г/л, альбу¬
мин — 31,2 г/л, у-глобулины — 23,8%, общий билирубин — 4,6 (за счет неконъюгиро-
ванной фракции), АЛТ — 282 ЕД/л, ACT — 252 ЕД/л, ЩФ — 1643 ЕД/л. Исследование
сыворотки крови на маркеры вирусных гепатитов дало следующие результаты: HBgAg
«—», анти-НВсоге «+«>, анти-НВ§ «+*, анти-HCV «-», из чего можно зак^тючить, что
ранее ребенок перенес гепатит В, закончившийся элиминацией возбудителя, о чем сви¬
детельствует наличие анти-НВ^. Помимо этого, оказались отрицательными результаты
исследования сыворотки крови на анти-ЦМВ IgM и анти-Тохо IgM (маркеры острой
фазы цитомегаловирусной инфекции и токсоплазмоза), но была обнаружетта РНК HGV.
При УЗИ органов брюшной полости документирован умеренно выраженный фиброз,
что с учетом других инстру\їентальньіх исследований (ректороманоскопии, фиброколо-
носкопии с биопсией участка слизистой оболочки толстой кишки) позволило поставить
диагноз хронического гепатита G у ребенка с неспедифическим язвенным колитом.
Дальнейшее течение болезни подтвердило диагноз XFG: печень выступала из-под края
реберной дуги на 1,5-3 см, селезенка — на 2 см. Уровень ферментемии в течение пери¬
ода наблюдения (18 мес) продемонстрировал колебания от нормальных ноказателей
(АЛТ — 15,4 ЕД/л; ACT — 4 ЕД/л) до превышающих норму в 6,7 раза (АЛТ — 269 ЕД/л)
и 8,4 раза (ACT — 337 ЕД/л) на фоне продолжаюшейся циркуляыии РНК HGV в сыво¬
ротке крови. Первая доступная для детекции анти-HGV сыворотка крови ребенка была
взята через 26 мес от момента обнаружения заболевания печени и через 18 мес от момен¬
та первого обнаружения РНК HG\^ анти-HGV не бьиш обнаружены. Противовирусной
терапии не пол>’чала.Клинический диагноз: хронический гепатит G \^еренной активности, с умеренно
выраженным фиброзом ткани печени; неспецифический язвенный колит, тотальный,
хроническое непрерывное течение.СМЕШАННЫЙ ГЕПАТИТ GСреди 19 больных микст-гепатитами G, В, С в 3 случаях нами была диа¬
гностирована суперинфекция HGV (у 2 пациентов) и HBV/HGV (у 1 пациента)
518	Глава 19. Хронический гепатит Gш фоне ХГС. У больного острым гепатитом B+G на основании клинико-анам¬
нестических и лабораторных данных можно бьыо предположить коинфекцию,
у остальных определить вариант инфицирования бьию сложно, так как дети
подвергались воздействию факторов риска неоднократно. Приводим клини¬
ческий пример суперинфекции HGV у больной гепатитом С.Алеся А., 6 лет. Раннее развитие протекало без особенностей. На первом году жизни
оперирована по поводу гемангиомы в области носа. В 5-летнем возрасте диагностиро¬
ван острый лимфобластный лейкоз. Получала химиотерапию. Через 7 мес в биохими¬
ческом анализе крови 6bDio отмечено повышение активности АЛТ б 17,1 раза, ACT —
в 5 раз выше нормы и была обнаружена РНК HCV, что позволило диагностировать
гепатит С. Через 1 мес показатели печеночно-клеточных ферментов нормализовались,
а 2 мес спустя вновь отмечалось их повышение: АЛТ — в 40 раз, ACT — в 7 раз выше
нормы при отсутствии РНК HCV и наличии анти-HBs (ребенок провакцинирован про¬
тив гепатита В). В это же время в сыворотке крови была обнаружена РНК HGV и опре¬
делялись анти-HCV. Симптомы иїп'оксикации отутствовали, желтухи не бьшо. Печень
выступала из-под края реберной дуги на 4 см, селезенка — на 1 см, что позволило
диагностировать HGV-супериифекцию на фоне вирусного гепатита С при отсутствии
РНК HCV. При УЗИ: ткань печени сохраняла нормальную эхогенность. Ребенку бьы
назначен виферон* в свечах в дозе 4 млн ME 3 раза в неделю. На протяжении последу¬
ющих 9 мес размеры печени и селезенки оставались увеличенными. Активность АЛТ
и ACT в 1,5-2 раза превышала нормштьные вели^шны, репликация HGV продолжалась
на фоне репликации HCV (PHKHCV «+»). Противовирусная терапия продолжа^іась
в прежнем режиме дозирования. Спустя еще 4 мес РНК HGV не обнаруживалась, анти-
HGV не определялись, выявлялась РНК HCVКлиішческий диагноз: хронический гепатит C+G (суперинфекция HGV), низкой
активности, без признаков фиброза тканей печени.Данный клинический пример показывает, что HGV-суперинфекция может
принимать хроническое течение и лечение рекомбинантным интерфероном
может подавлять репликацию вируса гепатита О,В качестве примера хронической HGV- и HBV-микст-инфекции приводим
следующее наблюдение.Маша Б., 13 лег. Росла здоровым ребенком. В возрасте 11 лет диагностирована лим-
фома, но поводу чего получала полихимиотерапию, им\туномод>'^лирующую терапию.
В связи с развившейся анемией, лейкопенией получала многократные гемотрансфузии.
Два юда спустя в биохимическом анализе крови было отмечено повышение активнос¬
ти АЛТ в 5,7 раза и ACT — в 2 раза. Обнаружены НВ$^ и ДНК HBV, Через 2 мес при
отсутствии симптомов интоксикации, желтухи инорма.1ьных размерах печени в сы¬
воротке крови активность АЛТ превышала нормальные показатели в 5,6 раза, ACT —
в 4 раза. Обнаружены HB^Ag, HBgAg и РНК HGV, что позволило диагностировать
микст-инфекиию гепатитами В и G. Учитывая высокую вероятность хронизации вирус¬
ных гепатитов В и G у больной с онкологической патологией начато лечение реком¬
бинантным интерфероном — вифсроїгом* в свечах в дозе 6,5 млн ME 3 раза в неделю.
Глава 19, Хронический гепатит G	519Через З мес от начала лечения уровень активности ірансаминаз снизился: АЛТ превы¬
шала норму в 2,3 раза, ACT — в 1,7 раза. Отмечено исчезновение РНК HGV, но продол¬
жали обнаруживаться HBsAg, HBpAg. Еще через 3 мес при нормальных размерах печени
и селезениі в биохимическом анализе крови уровень АЛТ превьпиал нормальные пока¬
затели в 2,8 раза, ACT — в 2,5 раза. При УЗИ — ткань печени нормальной эхотенности.
В сыворотке крови обнаруживались РНК HGV, HBjAg, HBg/^.Клинический диагноз — хронический гепатит B+G, низкой активности, без призна¬
ков фиброза печени.Этот клиничесішй пример иллюстрирует хроничесюїй микст-гспагит В и G
у ребенка с онкологическим заболеванием. В данном случае вирус гепатита G
оказался устойчивым к интерферонотерапии, на что указывает сохранение
циркуляции РНК HGV в сыворотке крови спустя 6 мес от начала интерферо¬
нотерапии.ТЕЧЕНИЕ И ИСХОДЫХронический гепатит G может протекать длительно — до 9-12 лет. Вместе
с тем под влиянием интерферонотерапии или спонтанно у отдельных пациен¬
тов прекращается HG-виремия и наступает ремиссия. Также при совместном
течении с ХГС и/или с ХГВ HG-вирус может исчезать из сыворотки крови
и в дальнейшем длительно не выявляться (Kleinmann S., 2002; Ильченко Л.Ю.
и др., 2002).У детей наблюдается сходная картина. Хронический гепатит G может дли¬
тельно протекать, но может наступать санация от HG-вируса, в том числе при
микст-инфекции с ХГС.Указаний на ргсход ХГС в цирроз печени в .литературе не имеется.ЛЕЧЕНИЕРекомендации по лечению хронического гепатита G составлеііьі на осно¬
вании данных, полученных при лечении больных смешанным вирусным
гепатитом. Показано, что под влиянием интерферонотерапии концентрация
HGV снижается одновременно со снижением титров HBV иНСУ, при этом
присутствие HGV не ухудшает процесса при ХГВ и ХГС и не влияет на динами¬
ку титров вирусов гепатита В и С (Bell И. et al., 1997; Karayiannis P. et al., 1997;
ШарафановаТ.И,, 2001; Якимчук К.С., 2001).СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОИ ЛИТЕРАТУРЫ1.	Логинов АС., Шарафанова М.И. , Решетняк В. И. и др. HGV и TTV — новые вирусы
гепатитов // Терапевт архив. — 2000. — М И. — С. 9-13.
520	Глава 19, Хронический гепатит G2.	Мишшшевский А.А., Погромов Л. П., Мустафин XX. и др. Гепатит G у больных опий¬
ной наркоманией // Актуальные вопросы внутренней медицины и педагогики. —
М., 2000. - С. 104-108.3.	ЯкимчукК.С. Выяв.1ение маркеров инфицирования вирусами гепатитов В, С, Е, G
Эпстайна—Барр и герпеса 6 типа у пациентов с болезнью и синдромом Шегрена:
Автореф. дне. ... канд. мед. наук — М., 2001. — 22 с.4.	Bralet М.-Р., Roudot-Thoraval F., Pawlotsky М. et al. Histological impact of GB Virus
С Infection on Chronic Hepatitis С // Gastroenterology. — 1997. — V. 112. — N. 1. —
P. 188-199.5.	Negro F., Gtosira E., Rubbia-BraudtL. et al. HGV in Liver Graft Recipients: Prevalence and
Disease Association (Abstract) //J. Hepatol. — 1997. — V. 26. — P. 187.6.	KleinmanS. Hepatitis G virus Biology, Epidemiology and Clinical Manifestation:
Implications for Blood Safety // Transfus. Med. Rev. — 2002. — V. 15. — N. 3. —
P 201-212.
Глава 20ХРОНИЧЕСКИЙ ttv-гепатитХроническая TTV-инфекция с поражением печени встречается как моно-
инфекция, но все же чаще в литературе приводятся сведения о сочетании тако¬
вой с другими вирусными гепатитами, а именно: с ХГВ, ХГС и ХГО.Интересно наблюдение М. Pistello et al. (2002), показавшего, что у больных
криптогенным >фоническим гепатитом ТТ-виремия была значительно выше,
чем у пациентов с различной другой патологией и наличием в крови ТТ-вируса.ПАТОМОРФОЛОГИЯпри гистологическом исследовании биоптатов печени у больных с хрони¬
ческим ТТ-гепатитом отмечались явления хронического очагового портального
или лобулярного гепатита минимальной или низкой активности. Указывалось
также на наличие уряда больных хроническим ТТ-гепатитом стеатогепатита
(Tokita Н, et al., 2001; Ильченко Л.Ю. и др., 2002).При TTV-моноинфекции практически не наблюдалось тяжелого пораже¬
ния печени.КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНАУ взрослых больных ТТ-хроническим гепатитом имеется широкая вариа¬
бельность в возрастном аспекте: от 16 до 70 лет; продолжительность заболева¬
ния — от 3 до 10 лет.Клинические прояаіения болезни характеризуются астеническим синдро¬
мом (утомляемость, слабость, раздражительность). Больные жалуются на уме¬
ренные периодические боли в животе, больше в правом подреберье, тошноту,
ухудшение аппетита. Увеличение размеров печени далеко не всегда регистрирует¬
ся при хроническом ТТ-гепатите. По данным Л.Ю. Ильченко исоавт. (2002),
гепатомегалия при хроническом ТТ-гепатите выявляется в 27,3% случаев.В биохимическом анализе крови у больных хроншіеским ТТ~гепатитом
регистрируется умеренное повышение активности печеночно-клеточных фер¬
ментов: АЛТ, ACT, ГГТП; у некоторых пациентов бывает повышенным уровень
билирубина за счет конъюгированной фракции. При УЗИ отмечается слабовы-
раженный фиброз печени.С.Г. Хомерики с соавт. (2006) при злектронно-микроскоп№іеском исследова¬
нии в биоптатах печени бальных с хронической TTV-моноинфекцисй наблюда¬
ли группы гепатоцитов, цитоплазма которых была «нафарширована» частицами
вируса, имеющего морфологическое сходство с частицами ТТ-вируса.
522	Глава 20. Хронический TTV-гєпатитХРОНИЧЕСКИЙ ttv-гепатит у детейКак показали исследования, у 2 (9%) из 22 детей, больных хроничестсим
гепатитом неустановленной этиологии, в сыворотке крови была обнаружена
ДНК TTV. Кроме того, ДНК TTVв крови была найдена у 14 (65,8%) из 21 боль¬
ного ХГС и у одного из 2 больных ХГВ+С.Двое детей с хроническим гепатитом неустановленной этиологии, у кого
в повторных анализах крови обнаруокена ДНКТТХ в течение нескольких лет
наблюдались по месту жительства и в нашей клинике.Приводим след\тюпіуто историю болезни.Екатерина Т., 10 лет. От нормальной беременности, срочных родов. Масса при рож¬
дении 3600 п длина тела 54 см. Развивалась тто возрасту. Получила все профилактические
прививки. ТТеретіесла дизентерию Флекснера, ветряную оспу, редко — острые респиратор¬
ные инфскиии. Паренгералг.ный анамнез не отяппощен. В возрасте 9 лет (декабрь 1990 г.)
обследована по контакту в школе по поводу гепатита А. При этом у девочки отмечались
боли в животе и легкая жел гушность кожного покрова и склер, бьыи увеличены разме¬
ры печени. Госпита,1И31фована в больницу с диагнозом: вирусный гепатит А. Через Знед
выписана домой в удовлетворительном состоянии. Через год (ноябрь 1991 г.) вновь госпи¬
тализирована в гепатитное отделение с жалобами на слабость, боли в животе, темную мочу.
В стационаре у девочки отмечались иктеричность склер и кожи, увеличеішая в размерах
печень (пальпировалась на 3 см ниже реберного края) и регистрировалась повьппенная
активность амиїїотраснфераз. При серологическом исследовании HBgAg не обнаружен.
Был поставлен диагноз; хронический гспатетНВ<;А§-отрииательныи. Направлена в Москву.Поступила в клинику в декабре 1991 г При постуачении девочка вялая, кожа и скле¬
ры слегка иктеричные, капиллярит на коже шек. При пальпации живот безболезнен¬
ный, печень плотная и вьтстутіает из подреберья на 4 см, селезенка также увеличена
и пальпируется на 4 см ниже реберной дуги. Было несколько эпизодов носового крат¬
ковременного кровогечения.Биохимический анализ крови; бшшрубин общий 34 мкмоль/л, билирубин конъюги¬
рованный 18 мкмоль/л, АЛТ — 220 Ед., ACT — 150 Ед., общий белок — 87 г/л, холесте¬
рин — 3,3 млмоль/л: лротромбиновый индекс — 70%.Ссролоі’№іеское исследование на маркеры вирусных гепатитов: HBsAg, анти-НВе
общие, анти'дельта (общие), анти-НСУ анти-ЦМВ, РНК HGV — отрицательное.УЗИ: ткань печени диффузно изменена за счет мелкоочаговых итяжистых струк¬
тур, желчный пузырь с плотными стенками, селезенка значительно увеличена. В тесте
«кожное окно» не обнаружено макрофагов, но отмечено наличие обильного экссудата
и соединительнотканных волокон. Проведена пункционная биопсия печени; закіюче-
нис морфолога: хронический гепатит высокой степени активности, цирроз.На основании результатов комплексного обследования с учетом данных пункцион-
ной биопсии нечени был поставлен диагноз; хротшческий гепатит «ни В, ни D, ни С,
ни G)> высокой степени активности, цирроз печени.Получала тепатопрогекторы (карсил*, легален*), желчегонные препараты. При
повторном обследовании в клинике в апреле 1992 г состояние оставалось прежним,
сохранялись гепатолиенальный синдром и легкая иктер№шость кожи и скчер; биохи¬
Глава 20. Хронический TTV-гепатит	523мические сдвиги заключались в повышенном уровне билирубина и его конъюгирован¬
ной фракции и выраженной гиперферментемии.При ретроспективном исследовании в сыворо-гках крови от 23.12.1991, 11.01.1992
и 16.04.1992 вьивлялась ДНКТТУ. Эти результаты позволили высказаться в пользу
ТТ-вирусной этиологаи хронического гепатита у данной больной.Обращала на себя внимание высокая (65,8%) частота наличия ДНКТТУ
в сыворотке крови детей с ХГС. Однако мы констатировали, что присутствие
ТТ-вируса не модифицировало клинико-биохимической картины хроничес¬
кого гепатита С.Так, у всех больных ХГС+TTV была увеличена печень, как и при моно-ХГС,
у 30% пальпировалась на 0,5-2 см из подреберья селезенка, активность про¬
цесса — от минимальной до высокой степени.ТЕЧЕНИЕВ литературе приводятся едини^^шые сведения о течении хронического ТТ-
гепатита. Сообщается о норматизации показателей активности АЛТ и ACT и об
исчезновении ДНК у отдельных больных через 2—3 года от начала наб/подения
(Шарафанова Т.И., 2001), но вместе с тем доказана персистенция ТТ-вируса
у пациентов с хроническим гепатитом в течение 22 лет (Trwing W. et ai., 2000).ЛЕЧЕНИЕО	лечении больных с хронической TTV-Инфекщїей сведений в литературе нет.список ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ1.	ИльченкоЛ.Ю,, Шарафанова Т.И., Царегородцева Т.М. и др. Хронические заболеванияпечени, ассоциированные с вирусами гепатитов G и TTV // Эксперимент и клинич.
гастроэнтерология. — 2002. — № 1, — С. 66—71.2.	Хомерики С.Г., Кчьченко Д.Ю., Морозов НА., Карлович Т.Н. Клинико-морфологичес¬кие особенности поражения печени у больных, инфицированных вирусом гепати¬
та ТТ // Мир вирустшх гепатитов. — 2006. — № 2. — С. 15.3.	Шарафанова Т.И. Вирусы гепатитов G иТТ при хронических заболеваниях печени:
Автореф. лис.... канд. мед. наук — М., 2001. — 29 с,4.	PisteUo М., Morrica А., Maggi F. et al, ТТ virus Level in Plasma of Inlected TndividuaJis with
Different Hepatic and Extra Hepatic Pathologies // J. Med. Virol. — 2001. — V. 61. — N. 3.5.	Tokita H., Murai S., Kamitsukasa H. et al. Injflucnce of TT Virus on the Histopathological Fea¬
tures of non-Alcohogic Fatty Liver Disease I I Hepatol. Res. — 2001. — V 19. — P. 197-211.6.	/rwmg W., Ball K., Berridge S. et al. Study of TT Virus Infection in Patients with Hepatitis C:
Frequency and Sequence Heterogeneity // J. Inlect. Dis. — 2000. — V. 180. — P. 27—34.
Глава 21ВРОЖДЕННЫЕ ГЕПАТИТЫТермином «врожденный гепатит» («неонатальный гепатит», «внутриутроб¬
ный гетштит» и др.) принято обозначать острые или хронические воспали-
тельно-дистрофически-пролиферативные заболевания печени, возникающие
внутриутробно, при инфицироваши плода вирусами, бактериями и други¬
ми микроорганизмами. Внутриутробные гепатиты не следует отождествлять
с поражениями печени, возникающими вследствие генетических дефектов,
аномалий обмена веществ, с так называемыми метаболическими, токсически¬
ми и другими гепатопатиями. Термином «врожденный гепатит» следует поль¬
зоваться лииіь для обозначения поражения печени инфекционной природы
и только в тех случаях, когда заражение происходит в антенатальном периоде.
Случаи заражения в интранатальном периоде целесообразно относить к пост-
натальному или прижизненно приобретенному гепатит>'.В этиологии врожденных гепатитов ведущее место занимают вирусы гепа¬
тита В, цитомегалии, Эпстайна—Барр. Внутриутробное поражение печени
может возникать также при токсоплазмозе, листериозе, хламидиозе, сифилисе,
туберкулезе и многих других инфекционных заболеваниях.В патогенезе врожденного гепатита ведущее значение имеют длительная,
в высокой концентрации, персистенция возбудителя в организме беременной,
атаюке поражение плаценты и плодных оболочек с нарушением фетопла-
центарнот’о комплекса, снижение уровня гуморальных и клеточных факторов
иммунитета и недостаточная функция макрофагов. Существенную роль может
играть восходящая инфекция из мочеполовой области.ВРОЖДЕННЫЙ ГЕПАТИТ Вврожденный гепатит В — заболевание, возникающие в результате внутри¬
утробного вертикального инфицирования плода вирусом гепатита В от матери
с НВ-вирусной инфекцией.РАСПРОСТРАНЕННОСТЬУровень носительства гепатита В у беременных в целом совпадает с тако¬
вым у населения того региона, где они проживают.
Глава 21. Врожденные гепатиты	525Так, на территории Северной, Центральной и Западной Европы HBjAg
убсременньЕС выявляется редко — в о, 12-0,8% случаев, но в группе иммиг¬
рантов частота HBs-антигенемии достигает 5,1-12,5% (Aristeque Е et al., 1990;
Grosluide P.M. et al., 1990). В Израиле HBV-инфекция наблюдается в 0,88% слу¬
чаев, а у новорожденных — в 2% (Bogomolski-Yaholom V. et al., 1991).В Российской Федерации частота обнаружения HB^Ag у беременных колеб¬
лется в пределах от 1 до 5,8 %, а у новорожденных—от 1 до 15,4% (Мукомолов С .Л.
и др., 1997; Ожегов А.М. и др., 2000; Федосеева Л,Р., 2008).ЭТИОПАТОГЕНЕЗВозбудителем врожденного гепатита В становится вирус гепатита В, транс-
плацентарно передающийся от матери к плоду. При этом вирус гепатита В
у беременной не приобретает каких-либо особенных свойств и имеет такое же
строение, что и вирус гепатита В, инфицирующий индивидуумов в постнаталь-
ной жизни.Развитие врожденного гепатита В обычно связано с заражением плода во
II—111 триместре беременности. Высокий риск инфицирования (с вероятнос¬
тью до 67%) имеется при заболевании матери острым гепатитом В в указанные
периоды (Шахі’илвдян И.В. и др., 1996). При этом в крови у беременной обна¬
руживается полный спектр маркеров репликации возбудителя: HB^Ag, HBnAg,
ДНК HBV, анти-НВс IgM.Меньший риск заражения плода НВ-вирусом наблюдается, когда беремен¬
ная больна хроническим гепатитом В или ее маркерный статус расценивает¬
ся как носительство. Это объясняется тем, что при хроническо.м гепатите В
у беременной возможна ремиссия с минимальным уровнем воспроизводства
вируса, когда в сыворотке крови не выявляется геном возбудителя, хотя может
обнаруживаться коровский полипептид HB^Ag при постоянной НВ<;-антигене-
мии; вероятность заражения плода в этой ситуации около 30%.Статус «носительства» НВ-вируса по характеристике репликации возбуди¬
теля может значительно варьировать: от полного длительного невыявления
ДНК HBV и HB^Ag до периодического или постоянного наличия в сыворот¬
ке крови ДНКНВУ Следовательно, носительство HBV спалившем в крови
ДНК HBV у беременной по вероятности инфицирования плода приближается
к ситуации при остром гепатите В.В литературе имеются многочисленные сообщения о том, ^гго у беременных
с НВ-вирусной инфекцией весьма часто регистрируются нарушения в плацен¬
тарной системе, что, по-видимому, может способствовать проникновению НВ-
вируса в плод. Есть указания на то, что ВИЧ-инфекция у беременной служит
потенцирующим фактором передачи плоду от матери не только HCV, но и HBV
(Казарян С.М. и др., 2006).Факт внутриутробного заражения плода HBV подтверждался обнаружением
HBjAg в сыворотке крови и гомогенатах печени у 7 из 16 плодов, полученных
526	Глава 21. Врожденные гепатитыво время абортов от женщин — носительниц вируса гепатита В (Zhu Q. et al.,
1997). Проникший в организм плода вирус гепатита В в силу гепатотропности
оказывается в печени, где начинается его воспроизводство. Далее формируется
иммунная реакция плода на инфицирование, что находит отражение в пато-
морфологаческой картине печени.МОРФОЛОГИЯИзменения в печени при врожденном гепатите В описаны ведущими детски¬
ми патологоанатомалш, в частности проф. Е.Н. Тер-Григоровой. Огмечаются
сохранение дольковой структуры печени, вьфаженность портальной лимфо-
гистиоцитарной инфильтрации с большим количеством плазматических кле¬
ток, Изменения печеночных К.ІІЄТОК полиморфны; на фоне дискомплексации
печеночных балок наблюдаются вакуольная и баллонная дистрофия гепатоци-
тов, некроз отдельных гепатопитов. В 50% случаев имеется гигантоклеточная
трансформация гепатоцитов с формированием многоядерных ютеток-сим-
пластов. В дольках и между дольками формируются многочисленные очаги
экстрамедуллярного кроветворения. Характерен холестаз, проявляющийся
в виде имбибиции цитоплазмы гепатоцитов желчным пигментом и на-шчием
желчных тромбов в расширенных желчных капиллярах. Наблюдается проли¬
ферация по периферии долек холангиол с холестазами в их просветах и моно-
нуклеарными клеточными инфильтратами вокруг них, с развитием холангита
и перихолангита,Вьщеляют следующие варианты морфологических изменений в печени при
врожденном гепатите В: подострый холестатический, преимущественно гиган-
токлеточный, гепатит; хронический гепатит с перихолангиолитическим фиб¬
розом; цирроз печени с гигантоклеточньтм метаморфозом различной степени
выраженности, как постнекротический в случаях, когда хматери болели тяже¬
лой формой гепатита (Малаховский Ю.Е., Тер-Григорова Е.Н., 1973).КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНААнтенатальная HBV-инфекция в основном формируется как первично-хро-
ническая со слабовыраженной клинической картиной. У детей отмечаются
снижение аппетита, срыгивания, раздражетельность. Желтуха появ-іяется на2—5-е сугки жизни, обычно слабая, и через несколько дней исчезает. Увеличение
размеров печени наблюдается практически у всех детей; при этом печень пшіь-
пируется из подреберья на 3-5 см, плотноватой консистенции. В большинстве
случаев регистрируется одновременное увеличение селезенки. Характерны вне-
печеночньте знаки в виде телеангиэктазий, капилляритов, пальмарной эритемы.По наблюдениям С.М. Безродновой (2001), среди детей с первично-хро¬
ническим врожденным гепатитом многие наблюдались неврологом по поводу
различных проявлений перинатальной энцефалопатии.
Глава 21. Врожденные гепатиты	527Биохимические показатели крови свидетельствуют о нерезком нарушеиии
функционального состояния печени. Так, уровень общего билирубина повы¬
шен в 1,5—2 раза, при этом уровни конъюгированной и неконъюгированной
фракций могут быть увеличены одинаково. Показатели активности АЛТ и ACT
превьшіают норму незначительно — в 2-3 раза. Может выявляться диспротеи-
немия за счет возрастания уровня фракции у-глобулинов до 20-25%.При УЗИ регистрируются повышенная эхогеиность и усиление рисунка
паренхимы печени.Характерными серологическими маркерами при данном типе врожденного
гепатита В служат HBsAg, HBEAg и суммарные анти-НВс, не всегда обнаружи¬
вается ДНК HBV.Значительно реже врожденный гепатит В проявляется как острое цик¬
лическое заболевание. Преджслтушный период не выявляется. С рождения
отмечаются симптомы интоксикации в виде вялости, беспокойства, ухудше¬
ния аппетита, может быть субфебрильная температура. Желтуха манифести¬
рует на 1—2-е сутки жизни, усиливается в течение нескольких дней, чаше по
выраженности характеризуется как у^теренная, Гепатомегалия имеется у всех
больных с манифестным процессом, и у большинства из них наблюдается
гепатолиенальный сітндром. Развивается геморрагический синдром в виде
петехиальной сыпи на коже туловища и конечностей, кровоизлияний в местах
инъекций.Биохимические сдвиги в сыворотке крови выразительны. Содержание общего
билирубина возрастает в 3—6 раз, преобладает, хотя и не всегда, конъюгиро¬
ванная фракция. Характерна гиперферментемия: активность АЛТ превышает
норму в 4—6 раз, активность ACT — в 3-4 раза; могут в 2-3 раза увеличиваться
показатели активности ЩФ и ГГТП. Снижаются показатели протромбинового
комплекса до 50% и более.В 20—30% случаев врожденный гепатит В манифестирует с выраженным
холестати^геским синдромом, когда желтуха достигает интенсивной степе¬
ни, а уровень общего билирубина в 10 раз и более превышает норму, причем
конъюгированная фракция знатательно преобладает; существеїшо возрастает
активность ЩФ и ГГТП. Вместе с тем у этих больных активность АЛТ и ACT
увеличивается слабо — в 2-3 раза, по сравнению с нормой.При УЗИ у больных манифестным врожденным гепатитом В констатиру¬
ются повышенная эхоплотность печени, уплотнение стенок желчного пузыря;
у каждого второго больного выявляется аномалия развития желчного пузыря,
нередко — панкреатопатия (Пронько Н.В., Смирнова Е.В., 2006). При серо¬
логическом анализе у этих больных обнаруживаются HBgAg, анти-НВс клас¬
сов IgM и IgG и не всегда — ДНК HBV.ВАРИАНТЫ ТЕЧЕНИЯОстро манифестирующий врожденный гепатит В может протекать тяже¬
ло; в отдельных случаях, принимая фульмипантную форму, заканчивается
528	Глава 21. Врожденные гепатитылетально. Однако в большинстве случаев он завершается выздоровлением
с постепенным (в течение 3-7 мес) разрешением болезни. Впервые 1—Змее
исчезает желтуха, хотя при холестатическом варианте она затягивается до
6 мес. Активность печеночно-клеточных ферментов снижается и через 3-6 мес
становится ііормальной. Также уменьшается уровень билирубина, оставаясь
все же повышенным при холестатическом варианте до полугола. Дольше всего
сохраняется гепатомегалия, а в части случаев — гепатоспленомегалия — до
12 мес и дольше.Вместе с тем к 6-му месяцу жизни у подавляющего большинства этих паци¬
ентов отмечаются исчезновение из циркуляции HBgAg и появление анти-HBs.
У некоторых детей сероконверсия HBsAg на анти-HBs происходит позднее —
на 2—3-м месеце. У всех детей на фоне сероконверсии HBgAg перестает обнару¬
живаться ДНК HBV. У детей с врожденным гепатитом В отмечается отставание
в физическом развитии по сравнению со здоровыми детьми — срок наблюде¬
ния до 3 лет (Байда К.Ю., 2003).Иная ситуация наблюдается при малосимптомном первично-хроничес¬
ком врожденном гепатите В. Заболевание принимает вялотекутций характер,
с медленной нормализацией активности ферментов в течение 7—мес, но
с дальнейшим периодическим повышением таковой. Хараоерны устойчи¬
вая гепатомегалия или гепатолиенальный синдром, сохраняющийся после
12 мес жизни. Этому варианту врожденного гепатита В присуща длительная
HBg-антигенемия, продолжающаяся и на 2-м, и на 3-м году жизни; при этом
ДНК HBV также длительно обнаруживается в сыворотке крови.УЗИ выявляет диффузное повышение эхогенности паренхемы печени,
сохраняющееся при исследовании в последующие несколько лет. В отдельньгх
случаях констатируется формирование цирроза печени.ДИАГНОЗ И ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКАВ настоящее время все беременные обследуются на наливше маркеров виру¬
са гепатита В, прежде всего на HBjAg. При констатации у беременных хрони¬
ческой HBV-инфекции или острого гепатита В возникает опасение относи¬
тельно возможности антенатального инфицирования гиюда и возникновения
врожденного гепатита.Д)тя диагностики врожденного гепатита В решающее значение имеет обна¬
ружение маркеров гепатита В у новорожденного. Это HBsAg, анти-НВс IgM
и ДНК HBV. Возникает необходимость дифференциальной диагностики врож¬
денного гепатита В с атрезией внепеченочных желчных протоков. При врож¬
денной патологии желчевыводящих путей в виде атрезии у ребенка с рожде¬
ния или в течение 1-го месяца жизни наблюдаются желт^^а, обесцвечивание
кала и темная моча. Желтуха постепенно усиливается, вплоть до застойного
шафранового вида. Кал постоянно ахоличный, моча интенсивно окрашена за
счет желчного пигмента. Печень постепенно увеличивается с постепенным же
Глава 21. Врожденные гепатиты	529уплотнением паренхемы. В возрасте 4—6 мес жизни печень становится плотной
и очень плотной вследствие формирующегося билиарного цирроза. Селезенка
с рождения не увеличена, но увеличивается по мере развития цирроза. Если
в первые месяцы жизни обшее состояние детей мало изменяется, то уже на3—4-м месяце резко нарастает вялость, констатируется плохая прибавка в мас¬
се, увели^швается объем живота за счет гепатоспленомегалии и хметеоризма.В сыворотке крови постоянно регистрируется высокое содержание конъ¬
югированного билирубина, общего холестерина, значительно повышена
активность ЩФ и ГГТП, 5-нуклеотидазьт и других экскретируемых печенью
ферментов, в то время как активность АЛТ, ACT и других печеночно-клеточ¬
ных ферментов остается в пределах нормы.При этом у больных сатрезией внепеченочных желчных протоков могут
обнаруживаться маркеры вируса гепатита В, что можно расценить как инфи¬
цирование плода вирусом гепатита В в ранние сроки развития и причастность
HBV-инфекции к формированию данного порока. Следовательно, атрезия
внепеченочных желчных протоков по клинической картине отличается от
врожденного гепатита В неуклонным прогрессированием желтухи и симпто¬
мов формирующегося биллиарного цирроза печени.Приходится также исключать варианты желтухи, обусловленные конфлик¬
тами по группе крови или Rh-фактору, а также дефектами в системе ферментов
эритроцитов.В некоторых случаях нужно проводить дифференциальную диагностику
с другими неонатальными гепатитами — такими как цитомегаловирусный,
токсоплазмозный, хламидийный и пр. При этом обращается вни.мание на
акушерский анамнез матери и сочетание симптомов поражения печени с дру¬
гими проявлениями внутриутробного инфицирования (пороки развития ЦНС,
сердца, почек, ЖКТ). Окончательная дифференциация проводится по резуль¬
татам серологических исследований на маркеры различных возбудителей
врожденного гепатита, включая ранние антитела класса IgM к возбудителям
и их геномы.ЛЕЧЕНИЕВ комплексном лечении при врожденном гепатите в в случаях выражен¬
ной интоксикации проводится детоксицирующая парентеральная терапия
с применением 5% и 10% растворов глюкозы*, раствора Рингера*, реополи-
глюкина*. При холестазе даются сорбенты, урсофальк*, гепатопротекторы,
при значительном повышении уровня свободного билирубина назначается
фенобарбига,!.Есть сообщения о положительном эффекте виферона* при врожденном
гепатите В: под влиянием данного интерферона альфа наблюдались достовер¬
но более быстрая обратная динамика клинико-биохимических проявлений
гепатита и сокращение сроков интоксикации (Байда К.Ю., 2003).
530	Глава 21. Врожденные гепатитыПРОФИЛАКТИКАВ связи с тем что при врожденном гепатите в заражение ребенка происхо¬
дит внутриутробно, вакцинопрофилактика неэффективна. Однако поскольку
невозможно решить вопрос, в каком периоде произойдет заражение, всем
детям, рожденным от матерей, больных гепатитом В, или вирусоносителей,
в обязательном порадке в первые 12 ч от момента рождения необходимо вво¬
дить вакцину против гепатита В по схеме 0-1—2-12 мес в комбинации с про-
тивогепатитным иммуноглобулином.СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ1.	Малаховский Ю.Е., Тер-Григороеа E.U., Ледак Н.А. Врожденный вирусный гепатит
(клиттика, морфология, лечетіие) // Педиатри>і. — 1973. — № 3. — С. 51—57.2.	Безроднова С. М. Врожденные гепатиты, сочетанные с другими врожденными инфек¬
циями: Автореф. дис.... д-ра мед. наук. — Ставрополь, 2001. — 31 с.3.	Байда К.Ю. Клинико-вирусологическая хараюеристика детей до 3 лет с врожденным
вирусным гепатитом В: Автореф. дис.... каид. мед. наук — Ставрополь, 2003. — 17 с.4.	Мукомолов С.Л., Шляхтенко Л.И. Вирусные гепатиты в Российской Федерации (ана¬
литический обзор). — СПб., 1997. — С. 50.5.	Ожегов Л.М., Мякшиева Л.С., Плахотина Н.Г. Частота вьшвлсния инфекций, отно¬
сящихся к внутриутробным, в соматическом стационаре у детей Удмуртии //
Педиатрия. — 2000. — № 4. — С. 61-64.6.	ФедосееваЛ.Р. Клинико-эпидемиологическая характеристика вирусного гепатита В
у беременных в Республике Саха; Автореф. дис.... канд. мед. наук — М., 2008. — С. 23.7.	Шахгильдяи И.В., Кузин С.Н., Хухлович П.А. Риск перинатального инфицирования
НВ-вирусом на территориях, контрастных по уровню заболеваемости гепатитом В
и пакцинопрофилактика НВ-вирусной инфекции среди новорожденных детей //
Актуальные вопросы иеринатологии. — Екатеринбург, 1996. — С. 175—177.8.	Казирян С.М., Орлова О.Л., ЬашьянР.Е. и др. Частота обнаружения маркеров парен¬
теральных вирусных іепатитов и оппортунистических инфекций у ВИЧ-инфицирован¬
ных беременных и их новорожденных детей // Эпидемиол. инфекцион. болезїш. —2006.-№6.-с. 16-20.9.	Aristeque F.J. , Martinez А., Perez-Legorburu А. et al. Hepatitis В de Transmission \fcrtical //
Ann. Esp. Pediatr. - 1990. - V. 30. - N. I. - R 3-7.]0. Grosheide P.M., Rothbarth P.H., Gerards L.S. Hepatitis В in Children // Tijdschr.
Kindergeneeska. - 1990. - V. 5<S. - N. 6. - R 203-211.11.	Bogomobki-Yaholom V., GranotE., Linder N. et al. Prevalence of HB^i^ Carriers in Native
and Tnmiigrant Pregnant Female Population in Israel and Passive/Active \^ccination
Against // J. Med. Virol. - 1991. - V. 34. - N. 4. - R 217-222.12.	ZhoQ., Lu Q., GuX. et al. A preliminary Study of Interruption of HBV Transmission in uilrus //
Clin. Med, J. Engl. - 1997. - V, 110. - R 145-147.
Глава 21. Врожденные гепатиты	531ХЛАМИДИЙНЫЙ ГЕПАТИТВрожденный хламидийный гепатит — заболевание, возникающее при
антенатальном инфицировании плода хламидиями от матери с хламидийной
инфекцией.РАСПРОСТРАНЕННОСТЬХламидийная инфекция относится к числу широко распространен¬
ных во всем мире, в том числе в России, у населения детородного воз¬
раста хламидиоз мочеполового тракта выявляется с большой частотой.
У беременных частота обнаружения хламидийной инфекции колеблется от
10 до 70% (Washington А.Е. et al., 1987; Дементьева Г.М., Кешишян E.G., 1993;
Савичева А.М., Башмакова М.А., 1998; Запруднов А.М. и др., 1999).У новорожденных хламидийная инфекция регистрируется в 5-38% случаев
(Дементьева Г.М., Кешишян Е.С., 1993; Fesgin M.D. ct al., 1997; Щербо С.Н.,
1997; Лаврова Д.Б., 2000).ЭТИОПАТОГЕНЕЗК роду Chlamydie относятся Звида возбудителей: С. psittaci, С. pneumoniae
и С. trachomatis. Последний, передаюш;ийся половым путем, вызывает заболева¬
ния мочеполового тракта, ЖКТ, дыхательных путей, глаз и др. Хламидии зани¬
мают промежуточное положение между бактериями и вирусами, они являются
облигатными внутриклеточными энергетическими паразитами. С trachomatis
внедряется в клетку хозяиііа путем пиноцитоза, использует д,чя своего роста
и размножения продуцируемую ею АТФ и оказывается защищенной от деструк¬
ции фагосомной мембраной. Попадая в организм человека, хламидии одновре¬
менно могут существовать в различных стадиях развития, в том числе в персисти-
руюших формах. При заражении во время беременности у женщины появляются
слизисто-гнойные Бьщеления из шеечного канала, кольпит, дизурргческие явле¬
ния, а в шеечном секрете и моче определяется большое количество лейкоцитов.
Риск развития инфекционного процесса у плода и новорожденного зависит от
времени заражения или обострения хламидиоза у беременной. Наиболее опас¬
ным в плане инфицирования плода становится развитие хламидийной инфек¬
ции у матери в 111 триместре беременности.Хламидийная инфекция у беременной приводит к хронической плацен¬
тарной недостаточности, оказывающей неблагоприятное влияние на рост
и развитие плода. У женщин, инфицированных хламидиями, беременность
в большинстве случаев все же заканчивается срочными родами, но даже при
доношенности у новорожденных нередко диагностируется внутриутробная
532	Глава 21. Врожденные гепатитыинфеюіия с поражением различных органов и систем (Лаврова Д.Т., 1998;
Савенкова М.С. и др., 2002)Восходяший путь (через шейку матки и оболочки плодного яйца) харак¬
терен для внутриутробного заражения хламидиями. Возбудитель попадает на
слизистые оболочки мочеиспускательного канала, верхних дыхательных пугей,
заглатывается с инфицированными околоп.чодными водами, вызывает пора¬
жение ЖКТ.Внутриутробная хламидийная инфекция характеризуется депрессией
Т-клеточного иммунитета с дефицитом Т-хелперов, дисфункцией мононукле-
арньтх фагоцитов и умеренным усилением активности естественных киллеров
(Савенкова М.С. и др., 2002). При внутриутробном заражении хламидиями
возникает поражение многих органов и систем, втом числе и печени, при
этом инфицирование печени хламидиями констатируется с весьма большой
частотой — до 16,7% (Савичева Л,М. и др., 1998).МОРФОЛОГИЯПри поражении печени в результате внутриу гробного инфицироваїшя хла¬
мидиями возникает картина гепатита.Макроскопически: печень увеличена в размерах, плотноватой консистен¬
ции, коричнево-желтого цвета. Желчные пути проходимы. При гистологи¬
ческом исследовании выявляются дискомплексаиия печеночных балок, очаги
некроза печеночных клеток с лимфоидно-лейкоцитарной инфильтрацией в пе-
рипорта-тьной зоне, очагами экстрамедуллярного кроветворения; наблюдаются
белковая дистрофия паренхиматозных клеток, внутриклеточный холестаз,
местами — регенерация гспатоцитов.КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНАДети с внутриутробной хламидийной инфекцией часто рождаются недо¬
ношенными, с оценкой по шкале Ангар <6-7 баллов, с признакалш морфо-
функциональной незрелости. Если на момент родов заболевание находится
в начальной стадии, то инфекция манифестирует в первые 3 сут, если в сере¬
дине — ребенок при рождении имеет клинические проявления хламидиоза
(Дементьева Г.М., Кешишян Е.С., 1993),У детей выражены общеинтоксикационньте симптомы. При этом разнооб¬
разны поражения органов и систем. Характерны внутриутробная пневмония,
синдром дыхательньк расстройств, конъюнктивит, гастроэнтеропатия, генера¬
лизованные формы данной инфекции.Гепатит и поражение желчевыводяших путей при внутриутробном хламиди-
озе наблюдаются нечасто.Состояние детей при этом оценивается как среденетяжелое или тяжелое.
У них отмечается вялость или беспокойство. Дети плохо едят, срыгивают.
Глава 21. Врожденные гепатиты	533С первого дня после рождения пояатяется желтуха, она может усиливаться
в течение нескольких дней, практически у всех выявляется гепатолиенальный
синдром. Печень выступает из подреберья на 3—5 см, умеренной плотности,
с гладкой поверхностью. В половине случаев у детей имеется конъюнктивит;
нередко увеличение нескольких трупп лимфатических узлов.в биохимическом анализе крови у больных с холестазом обычно выявляется1,5-2-кратное повышение уровня билирубина с преобладанием конъюгиро¬
ванной фракции, нерезкое (в 2—Зраза) возрастание активности печеночно¬
клеточных ферментов — АЛТ, ACT, ЛДГ, а также ГГТ.Врожденный хламидийный гепатит может манифестировать остро с син¬
дромом холестаза. На фоне общеинфекционной интоксикации развивается
желтуха умеренной или выраженной степени, может проявиться геморраги¬
ческий синдром в виде петехиальной сыпи, кровоизлияний в местах инъек¬
ций. У всех детей обнаруживается увеличенная печень, нередко из подреберья
на 1—2 см выступает селезенка (Celair S. et al., 1998),В биохимическом анализе крови регистрируется увеличение уровня общего
билирубина в 5-10 раз, при этом конъюгированная фракция не всегда преоблада¬
ет (одновременное значительное содержание свободного билирубина в сыворот¬
ке крови свидете.1ьствует о недостаточности в системе конъюгации билирубина).
Активность печеночно-клеточных ферментов обычно незначительно превышает
норму, но наблюдается 2-кратное увеличение активности ЩФ и ГГТП.При УЗИ отмечаются увеличение размеров печени, повышение эхогеннос-
ти паренхимы, нередко — утолщение стенок желчного пузыря.ВАРИАНТЫ ТЕЧЕНИЯВ основном врожденный хламидийный гепатит имеет острое течение
с постепенной (2—3 мес) нормализацией биохимических показателей крови.
Увеличение размеров печени сохраняется значительно дольше, вплоть
до 12-го месяца. При синдроме холестаза разрещение желтухи затягивается,
она может сохраняться до 5-го месяца.Встречаются описания случаев волнообразного хламидийного гепатита,
с обострениями течения, когда после начального проявления клинико-биохи-
мических симптомов болезни через 2-3 мес наступает нормализация показа¬
телей, а затем через несколько месяцев вновь возникает выраженный синдром
гепатита, длящийся 1 —2 мес, и только назначение этиотропной терапии при¬
водит к разрешению болезни (Celair S. et al, 1998; Савенкова М.С. и др., 2002).
Хронического течения хламидийного гепатита не наблюдается.ДИАГНОЗ И ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКАХламидийная инфекция диагностируется на основании обнаружения воз¬
будителя Chlamydia trachomatis из глаз и мочеиспускательного канала, но чаще
534	Глава 21. Врожденные гепатитыпо нарастанию титров специфических антител класса IgG; далеко не всегда
обнаруживаются антитела к хламидиям класса IgM. С помощью ПЦР хлами-
дийная ДНК может быть идентифицирована в биологических субстратах, в том
числе в сыворотке крови.Дифференциальная диагностика проводится с врожденными гепатитами
иной этиологии. В настоящее время с помощью обнаружения специфичес¬
ких маркеров практически всегда можно установить этиологию врожденного
гепатита, при том что картина болезни при различных возбудителях бывает
весьма сходной. При хламидийной антенатальной инфекции имеют значение
акушерско-гинекологический анамнез матери и указание о наличии клинико-
лабораторных признаков у нее данной инфекдии.Необходимо отметить, что у новорожденных нередко выявляется антена¬
тальная инфекция, обусловленная двумя, а иногда и ббльшим числом возбу¬
дителей. Например, в 23% случаев обнаруживалась внутриутробная микст-
инфекция в виде сочетания цитомегаловирусной и хламидийной (Ожегов А.М.
и др., 2000). Этот факт необходимо учитывать при констатации врожденного
гепатита и планирования терапии.ЛЕЧЕНИЕХламидийная инфекция весьма успешно лечится антибиотиками из группы
макролидов. При констатации хламидийной природы врожденного гепатита
детям назначаются эритромицин или азитромицин (сумамед*). Эритромицин
применяется в суточной дозе 40—50 мг на 1 кг массы тела в течение 7 сут, азит¬
ромицин (сумамед*) —в 1-й день в дозе 10 мг/кг, а в последующие 4 сут — в дозе
5 мг/кг. При выраженной интоксикации проводится инфузионная детоксициру¬
ющая терапия. Показано назначение гепатопротекторов, например фосфогли-
ва*. У детей с врожденным хламидийным гепатитом нередко обнар>окиваются
конъюнктивит и уретрит той же этиологии, в связи с этим, наряду с антибакте-
риатьной терапией, проводится санация местных воспалительных процессов.ПРОФИЛАКТИКАПрофилактика антенатальной хламидийной инфекции заключается в выяв¬
лении и лечении хламтедиоза у беременной.СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОИ ЛИТЕРАТУРЫ1.	Дементьева Г.М., Кешишян Е.С. Хламидийная инфекция в неонатологии //
Педиатрия. — 1993. — № 3. — С. 75-79.2.	Савинева Л.М., Башмакова М.А. Урогенитальный хламидиоз у женшин и его последс¬
твия / Под ред. Э.К. Айламазяна. — Н. Новгород, 1998. — I<S2 с.
Глава 21, Врожденные гепатиты	5353.	Запруднов Л.М., Мазанкова Л. Н., Кокатна В.Р. и лр, Хламидийная инфекция у детей;
Метод, пособие. — М., 1992. — 32 с,4.	Щербо С.Н. Роль метода полимеразной цепной реакции в диагностике внутриутроб¬
ных инфекций // Перинатология сегодіія, — 1997. — № 3. — С, 9—12.5.	Лаврова Б.Д. Характеристика внутриутробного инфицирования новорожденных
микроорганизмами іфогенитального тракта женшин: Авторсф. дис. ... канд, мед.
наук — Саратов, 1998. — 22 с.6.	Савенкова М.С., Афанасьева А.А., КостюченкоО.В., АлиевЛ.А. Гепатит у ребенка
с внутриутробной хламияийной инфекцией // Педиатрия. — 2002. — № 5. —
С. 103-105.7.	CelayirS., SenyurO.F., PasaogluM. et ai. // Pediatr. Surg. Int. — 1998. — V. 13. —
N. 1. - P. 8-9.8.	FejginM.D., SamraZ., Luzon A. et ai. // Isr. J. Med. Sci. — 1997. — V. 33. — N. 2. —
R 98-102.9.	Washington A. E., CatesW., LaidiЛ.Л. Hospitalization for Pelvic Inflaminatory Disease:
Epidemiology and Тrends in the United States. 1975 to 1982 // S. Amer. Med. Ass. — 1984. —
V. 251.-P. 2529-2533.ГЕПАТИТ, вызванный ВИРУСОМ
ПРОСТОГО ГЕРПЕСА ТИПА 1 И 2Гепатит, вызванный вирусом простого герпеса типа 1 и 2 (ИSV1 и HSV 2), —
заболевание, обусловленное вирусами простого герпеса, которыми плод инфи¬
цируется от матери с заболеванием, вызванным данными вирусами.РАСПРОСТРАНЕНИЕИнфекция, вызванная вирусом простого герпеса (HSV), относится к числу
повсеместно и широко распространенных заболеваний.По данным ВОЗ, данная инфекция занимает второе место среди вирус¬
ных инфекций после гриппа. В последние годы выросла роль герпетической
инфеїщии как маркера ВИЧ-инфекции.HSV — это популяция, состоящая из вирусов простого герпеса типа 1
и 2 (генитального). Например, в США 30 млн чел. страдают рецидивами гени¬
тального герпеса (Johnson R.E. et al., 1994),Первичное заражение человека HSV происходит в детском возрасте и в
подавляющем большинстве случаев протекает практически бессимптомно.
Вирус после попадания в организм человека остается в нем пожизненно, при¬
нимая латентную форму персистенции. В стрессовых ситуациях (травмы, пси¬
хические нарушения, болезни и др.) возможны клинические рецидивы инфек¬
ции в виде стоматита, герпеса кожи, генитального герпеса, офтальмогерпеса
и поражения нервной системы.
536	Глава 21. Врожденные гепатитыК детородному возрасту (19-30 лет) 75-90% или даже 100% женшин инфи¬
цированы HSV (Whitley R.S., 1993; Коломиец АТ. и др., 1997). У беременных
инфекция, обусловленная HSV2, обнаруживается с частотой от 7 до 47%
(Семенова ТБ, и др., 1990; Scott L.L. et al., 1997; Безроднова С.М., 2001;
Лаврова Б.Д., 1998).ЭТИОПАТОГЕНЕЗВнутриутробное инфицирование эмбриона и плода связывают преимущес¬
твенно с HSV 2 — на него приходрттся до 80% анте- и неонатальной инфекции,
вызванной HSV (Кудашов Н.И. и др., 1992; Bryson Y et al., 1993). Активная
герпетическая инфекция у матери после 32-й недели беременности приводит
к инфицированию плода и новорожденного в 40—60% случаев (Кудашов Н.И.,
1993; d’Andrea С.D., 1998). Высокий риск инфицирования плода HSV возника¬
ет, если у беременной с HSV-инфекцией имеются различные воспалительные
процессы в генита-іьной сфере (хронический вульвовагинит, вялотекущий
эндометрит), а также в анамнезе — спонтанные аборты (Лаврова Д.Б., 1998).Считается, что в большинстве случаев внутриутробная HSV-инфекция все
же обусловлена бессимптомным выделением вируса герпеса у беременной
(Dwyer D.E. etal., 1993). При этом у женщины даже нет упоминаний в анамнезе
о герпетической инфекции (Whitley R.S., 1993).Трансплацентарный путь служит основным при антенатальном инфициро¬
вании вирусами, в том числе HSV Б связи с этим персистентная форма инфек¬
ции у женщины определяет высокую вероятность инфицирования плода на
протяжении всей беременности (Лозовская Л.С. и др., 1993).Рецидивируюпщй генитальный герпес с вирусемией во время беременностіі
может стать причиной гибели плода в виде спонтанных абортов на ранних сроках
беременности — в 30% случаев и причиной поздних выкидышей — в 50% случаев
(Адаскевич В.П., 1996; Кудашов Н.И. и др., 2001; Saneibrei А. et al., 2007),Инфицирование плода HSV в ІП триместре приводит к развитию инфек¬
ционного процесса с разнообразными клиническими проявлениями гипо¬
трофии, менингоэнцефалита, пневмонии, пневмопатии, сепсиса, гепати¬
та. Ребенок рождается с клинической картиной болезни. Однако известно,
что при инфицировании HSV в антенатальном периоде дети могут родить¬
ся относительно здоровыми (Маслюкова ТМ. и др., 1993). В связи с этим
возникает вопрос; почему при столь широком распростанении инфекции
у беременных поражение плода возникает редко или даже очень редко?
Теоретически можно допустить, что заражение плода скорее всего возникает
при первичной инфекции в процессе беременности или если первичное зара¬
жение плода происходит непосредственно в родах, или сразу после рождения
ребенка. Иначе говоря, клиническая картина врожденного герпетического
гепатита предположительно возникает у детей, рожденных от серонегатив¬
ных матерей, инфицированных вирусами простого герпеса во время текущей
беременности. Однако такое предположение входит в противоречие с су-
Глава 2L Врожденные гепатиты	537шествующим представлением о повсеместном обнаружении маркеров HSV-
инфекции, начиная с раннего детского возраста. Эти вопросы нуждаются
в дополнительном изучении.МОРФОЛОГИЯв случаях антенатальной HSV-инфекции всегда обнаруживаются изменения
в печени. При внутриутробной герпетической инфеїщии с синдромом гепатита
описаны характерные гистологические признаки врожденного гепатита. При
макроскопическом исследовании отмечается увеличение размеров печени. На
разрезе ткань печени пестрая: на темно-коричневом фоне по всей поверхности
выявляется множество желтовато-белых очажков диаметром 2—3 мм.При микроскопическом исследовании в печени определяются очаги коагу¬
ляционного некроза. В центральной части очагов некроза отмечается глыбча-
тый распад, а по периферии — лимфоцитарная инфильтрация. Выяатяются
дискомплексация печеночных балок и дистрофические изменения в гепато-
цитах. Характерным признаком герпетической инфекции служит наличие
базофильных включений — телец Коудри, которые окрашены светлым венчи¬
ком. В строме печени, дольковой и междольковой соединительной ткани рас¬
полагаются очаговые лимфогистиоцитарные инфильтраты (Цинзерлинг А.В.,
Цинзерлинг В Л., 2002).КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНАНоворожденные с врожденным HSV-гепатитом в большинстве случаев
появляются на свет доношенными, с нормальной массой и поступают в стаци¬
онар в состоянии средней тяжести, реже — в тяжелом состоянии. Проявления
HSV-инфекции наблюдаются в виде пузырьковых высыпаний на губах, крыль¬
ях носа, небных дужках, на язычке и мягком небе на гиперемированном фоне
в 33—71% случаев (Яценко Н.А., 2000; Безроднова С.М., 2001). Симптомы
интоксикации выражены умеренно. Дети вялые, срыгивают, плохо сосут.
Тяжелое состояние отмечается, как правило, у новорожденных с выраженным
поражением ЦИС (Кудашов Н.И. и др., 1992).Желтушный синдром развивается в первые трое суток — от слабой степени
до интенсивной; у отдельных детей при всех остальных признаках гепатита
желтуха может отсутствовать.У всех больных имеется гепатомегалия. При этом печень умеренной плот¬
ности, с гладкой поверхностью, с округлым или острым краем, выступает из
подреберья на 3-5 см. Селезенка у большинства больных (60—70%) также уве¬
личена.Биохимические показатели варьируют. Активность печеночно-клеточных
ферментов повышается в 2-5 раз, при этом показатели АЛТ и ACT составляют
80—450 ЕД/л. Уровень общего билирубина возрастает в 3—5 раз, у детей с синд-
538	Глава 2ї. Врожденные гепатитыромом холестаза — в 7—10 раз, при этом конъюгированной и неконъюгирован-
ной фракции — почти поровну. При синдроме холестаза показатели активнос¬
ти ЩФ и ГГТП увеличиваются в 2-3 раза по сравнению с нормой.У детей с холестатической формой гепатита желтуха бывает выраженной,
с зеленоватым оттенком; детей беспокоит зуд, они плохо спят. При этом мани¬
фестирует геморрагический синдром в виде эюшмозов на коже, кровотечений
из мест инъекций, кровавой рвоты. В ряде случаев герпетический гепатит
может принять фульминантную форму, с тяжелыми клиническими и лабора¬
торными проявлениями геморрагического синдрома и развитием комы.При УЗИ у всех детей с врожденным герпетическим гепатитом отмечается
повышенная эхо-плотность паренхимы печени.Большинство клиницистов отмечают, что у детей с врожденным герпети¬
ческим гепатитом бывает длительный субфебрилитет, наблюдаются увеличение
в размерах нескольких групп лимфатических узлов и различные нарушения со
стороны нервной системы (мышечная гипотония или гипертония, повышен¬
ная возбудимость, гипертензионный синдром и др.).ВАРИАНТЫ ТЕЧЕНИЯВрожденный гепатит, обусловленный HSV-инфекцией, имеет острое тече¬
ние. Желтуха, даже интенсивной выраженности, исчезает к 6-му месяцу жизни,
Гепатомегалия сохраняется несколько месяцев. Показатели функциональных
проб печени нормализуются ко 2—6-му месяцу, хшспротеинемия не отмечается.
Хронического течения врожденного гепатита, вызванного вирусом простого
герпеса, не наблюдается.В ряде случаев гепатит может заканчиваться летально, как правило, при
развитии фульминантной формы болезни.В связи с различными нарушениями со стороны нервной системы, которые
могут проявиться не только при рождении, но и в дальнейшем, дети находятся
длительное время на учете у невропатолога.ДИАГНОЗ И ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКАПри рождении ребенка с врожденным гепатитом далеко не всегда ясно,
какой этиологии поражение печени.Необходимо исключать различные внутриутробные инфекции, сопро¬
вождающиеся синдромом гепатита. Это вирусный гепатит В, цитомегалия,
хламидиоз, токсоплазмоз, септические бактериальные процессы. На диагноз
HSV-инфекции ориентирует нал№1ие группируюпщхся высыпаний на коже
и слизистых оболочках у м^іаденца; иногда при этом есть указания на актива¬
цию генитального и лабиального герпеса у матери во время беременности.Современная специфическая диагностика HSV-инфекции основывается на
положительных результатах детекции ДНК HSV в сыворотке крови и других био¬
Глава 21. Врожденные гепатиты	539логических субстратах с помощью ПЦР, а также на обнаружетти специфических
анти-HSV класса IgG в нарастающих титрах (более чем 4-кратный прирост).ЛЕЧЕНИЕВ противовирусной терапии применяется виферон* в суточной дозе
500 тыс. ME в течение 2-4 нед в комбинации с гепатопротекторами, напри¬
мер с фосфогливом*. При холестатическом варианте гепатита назначаются
урсофальк* в каплях на 2-3 нед, сорбенты, фенобарбитал, 25% раствор маг¬
ния сульфата.Ацикловир применяется при сочетании гепатита с тяжелыми поражения¬
ми ЦНС из расчета 15 мг на 1 кг массы тела в сутки 7-10 сут, в зависимости
от состояния ребенка. При необходимости проводится дезинтоксикационная
инфузионная терапия. Местно обрабатываются герпетические высыпания.ПРОФИЛАКТИКАДля предотвращения антенатального заражения плода при обнаружении
активной герпетической инфекции у матери необходимо проводить не толь¬
ко местное лечение высыпаний, но и противовирусную терапию, например
разрешенным для беременных препаратом интерферона альфа — виферо-
ном* в суточной дозе 1—2 млн ME в течение 2—3 нед при сроках гестации
более 16 нед.Вопрос о назначении парентеральных форм рекомбинантного интерферона
альфа, а также противовирусных препаратов из гр>тшы ацикловира решается
строго индивидуально, с учетом реального риска поражения плода.На стадии разработки находится противогерпетическая вакцина.СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОИ ЛИТЕРАТУРЫ1.	КоламиецА.Г., Савицкая Т.В., Матвеева В.А. и др. Изучение эпидемиологии герпе¬
тических вирусных инфекций в Республике Беларусь // Ж. микробиол. эпидемиол,
иммунолог. — 1997. — № 3. — С. 24-29.2.	Семенова Т.Б., Красников Д.Г. Влияние герпетической инфекции на здоровье матери
и ребенка // Педиатрия. — 1990. — JNs 10. — С. 88-93.3.	Безроднова С.М. Врожденные гепатиты, сочетанные с другими врожденными инфек¬
циями: Автореф. дис. ... д-ра мед. наук. — Ставрополь, 2001. — 31 с.4.	Лаврова Б.Д. Характеристика внутриутробного инфицирования новорожденных
микроорганизмами урогенитального тракта женшин: Автореф. дис. ... канд. мед.
наук — Саратов, 1998. — 22 с.5.	Кудашов Н.И., Озерова О,£., Львов Н.Д. и др. Тяжелые формы герпес-вирусной
инфекции у новорожденных// Педиатрия. — 1992. — № 1. — С. 38-43.
540	Глава 2L Врожденные гепатиты6.	Кудашов Н.И. Клинико-диагаостические аспекты внутриутробной герпесвирусной
инфекции у новорожденных // Вестник акушера-гинекотога. — 1993. — № 1-2. —
С. 5-12.7.	Лозовская Л.С., Шищенко В.М., Хелленов Э.Л. и др. Прогнозирование и дифферен¬
циальная этиологическая диагностика врожденных вирусных инфекций; Метод,
рекомендации. — М.. 1993. — 25 с,8.	Адаскевич В.П. Заболевания, передаваемые половым путем. — Витебск, 1996. — 279 с.9.	Маслюкова Т. М., ВанькоЛ.В,, АмаеваГВ. и др. Клинико-иммунологическая характе¬
ристика новорожденных у матерей с цитомегаловирусной инфекцией и генитальным
герпесом // Росс, вестник перинат. педиатр. — 1993. — Т. 38. — N° 5. — С. 6-П.10.	Шнзерлинг А.В., Цинзерлинг В.А. Современные инфекции. Патологическая анатомия
и вопросы патогенеза. — СПб., 2002.\\. ЯценкоН.А, Клинико-иммунологические аспекты врожденной герпетической
инфекции у детей первых месяцев жизни: Автореф. дис. ...канд. мед. наук —
Ставрополь, 2000. — 17 с.12.	Johnson R.E., Lee F., Hadgu N. et al. US Genital Herpes Trends During the First Decade of
AIDS: Prevalences Increased m Young Whited and Elevated in Blacks Sex Trans (Absract) //
Dis. - 1994. - V 21 (Suppl. 2.) - P 109,13.	Neonatal Herpes Simplex Virus Infection//J. Med. Viral.— Suppl. I.— 1993.—
V. 1. -H 13-21.14.	Scott LX., HoIUerL.M., DiasK. Perinatal Нефе5уіш8 Infections. Нефе5 Simplex, Varicella
and Cytomegalovirus // Infect. Dis. Clin. North Am. — 1997. — V. 11. — N. 1. — P. 27-53.15.	Bryson Y., Dillon М., Bemlstein D.L. et al. Risk of Acquisition of Genital Herpes Simplex
Virus Type 2 in Sex Parthners of Persons with Genital Herpes // J. Infect. Dis. — 1993. —V	167. - P. 942-946.16.	dAndrea C.C., Ferrera B.C. Disseminated Herpes Simplex Virus Infection in a Neonate //
Am. J. Emerd. Med. - 1998. - V. 16. - N. 4. - P 376-378.17.	Dviyer D.E., Cunningham A.L. Нефез Simplex Virus Infection in Pregnancy // Clin. Olstetr.
Gynaecol. - 1993. - V 7. - P 75-105.18.	SauerbreiA., WutzlerP, Нефе& Simplex and Varicella Zoster Virus Infection During
Pregnancy: Current Concepts of Prevention, Diagnosis and Therapy. Part I: Кефе5 Simplex
Virus Infection // Med. Microbial. Іпшіипоі. — 2007. — V. 196. — N. 2. — P. 89-94.ТОКСОПЛАЗМОЗНЫИ ГЕПАТИТВрожденный токсоплазмозный гепатит — заболевание, вызванное токсо-
плазмой, полученной плодом антенатально от матери с токсоплазмозом.РАСПРОСТРАНЕНИЕТоксоплазмоз относится к числу актуальных проблем здравоохранения.
В структуре оппортунистических заболеваний в России токсоплазмоз занимает
Глава 21. Врожденные гепатиты	541третье место после туберкулеза и цитомегаловирусной инфекции (Ермак Т.Н.
и др., 2003).Возбудитель токсоплазмоза широко распространен в природе, и через кон¬
такты с домашними и сельскохозяйственными животными происходит инфи¬
цирование им населения — от 6 до 90%. Например, в Ненецком автономном
округе зараженность токсоплазмой выявлена у 36,3% жителей, а в Камчатской
области — у 13% (Гончаров Д.Б., Семенова ТА., 2006).В Англии серопозитивность в отношении токсоплазмы составляет 9,1%
(Nash J.Q. et а1„ 2005).Среди инфицированных токсоплазмой преобладают женщины, что, по-
видимому, объясняется их большим участием в приготовлении пищи и контак¬
тами с сырым мясом.Наличие токсоплазмоза у беременных выявляется с весьма большой часто¬
той: например, в Швеции серопозитивность на токсоплазмоз среди беремен¬
ных найдена в 18% случаев (Lungstrom 1. et al., 1995).В России антитела к токсоплазме у беременных обнаруживаются с частотой
от 10 до 40,6% (Шакирова Э.М. и др., 1996). Инфицированность новорожден¬
ных токсоплазмой достигает значительных показателей — от 17,3 до 26,3%
(Мальцева Л,И. и др., 1996; Ожегов А.М. и др., 2000).У плодов и новорожденных, умерших от врожденных пороков развития,
внутриутробное инфицирование токсоплазмой выявляется в 1,7% случаев,
а одновременное наличие внутриутробной инфекции, вызванной токсоплаз-
мой и вирусом простого герпеса, — в 11,5% (Терещенко И.П. и др., 2006).ЭТИОПАТОГЕНЕЗВозбудитель токсоплазмоза — Toxoplasma gondii — принад^іежит к типу
Простейшие, классу Споровики, отряду Кокцидии. Различают пролифератив-
ные формы токсоплазмы, или эндозоиды (таксизоиды), цисты и ооциты (поко¬
ящаяся стадия возбудителя в кишечнике окончательного хозяина). В организме
промежуточного хозяина (человек, крупный рогатый скот) образуются писты.
Они локализуются преимущественно в головном мозге, глазах, миокарде
и мышцах. Внутри пист также происходит размножение токсоплазмы. Далее
происходит их выход из цист, проникновение в клетки хозяина, где начинается
их размножение. Это происходит при рецидивах токсоплазмоза у человека.
Жизнеспособные паразиты в цистах могут сохраняться в инфицированном
организме пожизненно. От человека к человеку токсоплазма не передается.
При первичной инфекции, обусловленной токсоплазмой, возникшей во время
беременности, возбудитель передается плоду, у не инфицированной ранее,
а следовательно, неимунной женщины свежая токсоплазмозная инфекция
сопровождается паразитемией, хотя бы кратковременной, при этом эндозо¬
иды (пролиферативньте формы возбудителя) могут заноситься с током крови
в материнскую плаценту. Далее, если барьерная функция трофобластного слоя
хориона нарушена, паразит проникает в кровоток плода. Вероятность транс¬
542	Глава 2І. Врожденные гепатитыплацентарной передачи токсоплазмы (от 10 до 80%) зависит от гестационного
возраста плода (Dunn D. et al., 1999; Foulon W. et al., 2000). Тяжесть поражений
плода с увеличением сроков беременности становится меньше, но риск инфи¬
цирования плода возрастает (Hohfeld Р. et al. 1994; Dunn D. et al., 1990).Инфицирование токсоплазмой плода обусловливает острую или хрони¬
ческую формы болезни, вызывает формирование аномалий развития, может
стать причиной поражения различньпс органов и систем (Gilbert R. et al, 2001;
Remington J. et al., 2001).МОРФОЛОГИЯПри врожденном токсоплазмозном гепатите с большей частотой описыва¬
ются и поражения других органов. Например, наблюдаются менингоэнцефа-
лит, миокардит, пневмония, пиелонефрит, энтероколит и др. (Цинзерлинг А.В.,
Цинзерлинг В.А., 2002).Печень обычно увеличена. При гистологическом исследовании отліе-
чаются сохранность долькового строения, дискомплексация печеночных
балок, наличие лимфогистиоцитарной инфильтрации. В гепатоцитах выяв¬
ляется гиалиновая и вакуольная дистрофия, наблюдаются центролобулярные
некрозы гепатоцитов и некрозы по периферии долек, имеются холестазы.
В лимфогистиотщтарных инфильтратах обнаруживаются токсоплазменные
цисты, отмечается образование мелких гранулем из лимфоидных и моноиитар-
ных клеток с примесью эпителиоидных клеток.КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНАВ большинстве своем дети с врожденным токсоплазмозным гепатитом рож¬
даются доношенными, имеют оценку по шкале Апгар 7-8 баллов. Состояние
оценивается как средней тяжести, у некоторых новорожденных может быть
тяжелыхм. Наблюдается интоксикация в виде вялости, отказа от еды, срыгива-
ний. Желтуха появляется на 2—3-й сутки жизни — от слабой до интенсивной.
Увеличение размеров печени, уплотнение ее консистенции отмечаются у всех
детей. Печень пальпируется ниже реберной дуги на 3—5 см; край закруглен¬
ный, поверхность гладкая. Спленомегалия регистрируется у 30—40% больных,
при этом селезенка выступает из подреберья на 1—2 см. Может появиться
экзантема в виде пятнисто-папулезной сыпи в паховой и ягодичной областях.
В 35—40% случаев имеется лимфаденопатия. Изменения со стороны сердца
выражаются в наличии систол№іеского шума и приглушенности сердечных
тонов у 30% новорожденных.В биохимическом анализе крови: 2—3-кратное повышение уровня общего
билирубина, примерно равное содержание конъюгированной и неконъюги-
рованной фракций пигмента; весьма слабое, в основном в 2 раза, увеличение
активности АЛТ, ACT, ЛДГ.
Глава 21. Врожденные гепатиты	543При синдроме холестаза отмечаются выраженная иктеричность кожного
покрова и склер, возрастание в сыворотке крови концентрации общего били¬
рубина в 8—10 раз при некотором преобладании конъюгированной фракции.
Одновременно в 2-2,5 раза увеличивается уровень активности ЩФ и ГГТП.
У детей наблюдаются беспокойство, зуд кожи. Геморрагический синдром
(петехиальная сыпь, кровоизлияния в местах инъекций) чаше возникает при
холестатическом варианте гепатита.При УЗИ выявляется повышение эхо-плотности печени практически у всех
детей с врожденным токсоплазменным гепатитом. При холестатическом вари¬
анте отмечается утолщение стенок желчного пузыря. Панкреатопатия регист¬
рируется в 43% случаев (Безроднова С.М., 2001).ВАРИАНТЫ ТЕЧЕНИЯТечение врожденного токсоплазменного гепатита острое. Постепенно, за
2-3 мес, состояние детей улучшается: уменьшается интоксикация, желтуха
исчезает; при холестатическом варианте болезни желтуха может затянуться до4—5 мес. Одновременно нормализуются биохимические показатели холестаза.Умрфают те дети, укоторььх, помимо гепатита, обнаруживаются тяжелые
поражения других органов и систем (менингоэнцефалит, пневмония, миокар¬
дит и др.).Хроническим течение врожденного токсоплазмозіюго гепатита бывает в сди-
нип'шых случаях. Дети наблюдаются по поводу изменений со стороны нервной
системы (мышечная гипотония и гипертония, двигательные нарушения, гидро¬
цефалия), а также органа зрения; может быть отставание в развитии.ДИАГНОЗ И ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКАПри наличии врожденного гепатита необходимо дифференцировать ток¬
соплазмоз с другими врожденньши инфекциями, сопровождающимися раз¬
витием гепатита. Это цитомсгаловирусная инфекция, гепатит В, инфекция
Эпстайна—Барр, листериоз и др. Главное значение имеет обнаружение сероло¬
гических маркеров текущей инфекции. В настоящее время диагноз врожденно¬
го токсоплазмоза устанавливается на основании обнаружения у детей первых
месяцев жизни антитоксоплазменных антител {anti-toxo) класса IgM, клас¬
са IgA методом ИФА, но далеко не у всех детей с врожденным токсоплазмозом
идентифицируются указанные антитела. У 30—60% этих детей не выявляются
anti-toxo IgM и IgA (Buffolano W. et al., 2004; Fricker-Hidalgo H. et al, 1996).Только постепенно, в течение нескольких месяцев, вплоть до 1 года жизни,
формируются anti-toxo TgG в нарастающих ткгграх.В последние годы появились новые подходы к ранней диагностике врож¬
денного токсоплазмоза, втом числе при бессимптомной инфекции при рож¬
дении.
544	Глава 21. Врожденные гепатитыОдин из них заключается в использовании рекомбинантных антигенов
Т. gondii, которых в настоящее время насчитывается 6 (Buffolano W et al., 2005).
Показано, что у детей с врожденным токсоплазмозом уже в первые два месяца
жизни в 97% случаев выявляются антитела к рекомбинантным антигенам ток-
соплазмы K-iacca IgM.Другой метод, более трудоемкий и не всегда результативный, основан на
обнаружении в сыворотке крови или других биологшіеских субстратах генома
ДНК токсоплазмы у новорожденных с врожценным токсоплазмозом, а также
в амниотической жидкости плодов. Эффективность данного метода иденти¬
фикации токсошазмоза оценивается в 60-70% (Robert-Gangneux F. et al., 1999;
Romand S. et aL, 2001; Thalib L. et al., 2005).ЛЕЧЕНИЕЭтиотропная терапия: детям назначается пириметамин (хлоридин*) в су¬
точной дозе 0,5-1 мг на 1 кг массы тела в течение 5 сут. Такие 5-дневные
циклы повторяются 3 раза, с интервалами в 7—Ш сут. Одновременно назнача¬
ют сульфадихмидин в дозе 0,2 г на 1 кг массы тела ребенка в течение 7 сут. Для
предупреждения побочного действия пириметамина (хлоридина*) назначают
фолиевую кислоту в суточной дозе 1—5 мг в течение 30 сут. Используются гепа-
топротекторы.ПРОФИЛАКТИКАНеобходимо проводить санитарно-просветительскую работу с беременны¬
ми. Рекомендовать тщательно мыть руки после контакта со свежим мясом,
с домащними животными, тщательно мыть овощи, зелень, ягоды.
Специф№іеская профилактика токсоплазмоза пока не разработана.СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОИ ЛИТЕРАТУРЫ1.	Ермак Т.Н., Кравченко А. В., Шахгильдян И.В., Панкова Г.Ю. Материалы 6-го Всеросс.съезда врачей-инфекционистов. — СПб., 2003. — С. 122.2.	Гончаров Д.Б., Семенова Т.А. Особенности эпидемиологии токсоплазмоза в северныхрегионах России // Элидемиол. и инфекп. болезни. — 2006. — № 5. — С. 15-18.3.	Шакирова Э.М., Мальцева Л.И., Софранов В.В. и др. Внутриутробные инфекции;
Рекомендации для врачей. — Казань, 1996. — 22 с.4.	Ожегов А.М., Мякишева Л.С., Шахотина Н.Г. Частота выявления иігфекций, относи¬мых к внутриутробным, в соматическом стационаре у детей Удмуртии // Педиатрия. —
2000. - № 4. - С. 61-64.5.	Терещенко И.П., Малкова Е.М., Гришаев О.Н. и др. Анализ резульгатов детекции ДНКвируса простого герпеса, цитомегаловируса, токсоплазмы в тканях детей с врожден-
Глава 21. Врожденные гепатиты	545ными пороками развития // Эпидемиол. и инфекцион. болезни. — 2006, — № 5. —
С. 36-40.6.	Цинзерлинг А.В., Цинзерлииг В.А. Совре\іенньіс инфекции. Патологичсскал анатомияи вопросы патогенеза. — СПб.: Сотис, 2002.7.	БезродноваС.М. Врожденные гепатиты» сочетанные с другими врожденнт,ши инфек-ци>ши: Автореф. лис.... д-ра мед. наук. — Ставрополь, 2001. — 31 с.8.	DunnD., WaUon М., Реугоп F, et al. Mother to Child Transmission of Toxoplasmosis: RiskEstimates for Clinical Conseling If Lancet. — 1999. — V. 353. — P. 1829-1833.9.	Foulon W., Villena L, Strdy-Pedersen B. et al. Treatment of Toxoplasmosis During Pregnancy:A Multicenter Study of Impact on Fetal Transmission and Childrenrs Sequelae at Age1	Year //Am. J. Obstet. Gynaecol. - 2000. - V. 180. - R 410-415.10.	Hohfeld P., Daffos F., Costa J.M. et al. Prenatal Diagnosis of Congenital Toxoplasmosis with
a Polymerase — Chain Reaction Test on Amniotic Fluid // New Engl. J. of Med. — 1994. —V	331. -R 695-699.11.	Gilbert R., Dunn D., Wallon M. et al. Ecological Comparison of the Risk of Mother-to-
Child Transmission and Clinical Manifestations of Congenital Toxoplasmosis According to
Prenatal Treatment Protocol // Epidemiol. Infect. — 2001. — V. 127. — P. 113-120.12.	Remington J.S. , Mcteod R., Thuiellez P., Desmonts G. Toxoplasmosis // Infections Diseases of
the Foetus and Newborn Infant, 5th cd. — W.B. Saunders, Philadelphia. — P. 205-346.13.	Nash J.Q., ChisselS., Jones J. et al. // Epidemiol. ~ 1995. - V. 11. - N. 2. - R 149-156.14.	Bujfolano W., Lappalainen М., Hedman L. et al. Delayed Maturation of IgG Avidity in
Congenital Toxoplasmosis // Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. — 2004. ~ N. 23. —
R 825-830.15.	Fricker-Hidalgo H., PellouxH., RosinetC. el al. Congenital Toxoplasmosis: Specific IgM
in Fetal Blood, Cord Blood and in the Newborn // Ann. Bid. Clin. — 1996. — V. 54. —
R 165-168.16.	Buffolano W., Beghetio E,, Del Pezzo M. et al. Use of Recombinant Antigens for Early
Postnatal Diagnosis of Congenital Toxoplasmosis // J. Clin. Microbiol. — 2005. — V. 43. —
R 5916-5924.17.	Robert-GangneuxF., GavinetM.F., Ancelle T, et al. Value of Prenatal Diagnosis and Early
Postnatal Diagnosis of Congenital Toxoplasmosis: Retrospective Study of 110 Cases //
J. CUn. Microbiol. - 1999. - V. 37. - R 2893-2898.18.	RomandS., Wallon М., Franck J. etal. Prenatal Diagnosis using Polymerase Chain Reaction
on Amniotic Fluid for Congenital Toxoplasmosis // Obstet. Gynecol. — 2001. — V 97. —
P. 296-300.19.	Thalib L, Crac I., Remand S. et al. Prediction of Congenital Toxoplasmosis by Polymerase
Chain Reaction Analysis of Amniotic Fluid // Br. S. Obstet. Gynaecol. — 2005. — V. 112. —
R 567-574.
Глава 22ВТОРИЧНЫЕ ИНФЕКЦИОННЫЕ ГЕПАТИТЫтуберкулезный гепатитТуберкулезный гепатит обычно обнаруживается при аутопсии или лапаро¬
скопии у больных с абдоминальным туберкулезом. Туберкулез печени сопро¬
вождает туберкулез кише^шика в 79—99% случаев (б].Изолированное поражение печени встречается достаточно редко, чаше
в специфический процесс вовлекается одновременно несколько анатомичес¬
ких образований. Однако в клинической картине болезни преобладают симп¬
томы, характерные для поражения какого-либо органа, что позволяет выделить
заболевание в самостоятельную нозологическую единицуПАТОМОРФОЛОГИЯТуберкулезные микобактерии проникают в печень гематогенным или лимфо-
генным путем; возможно также распространение процесса по желадым ходам.Чаще наблюдаются гранулематозный специфический гепатит, милиар-
ный и очаговый туберкулез печени, туберкулезный холангит и туберкулезный
пилефлебит. При длительном течении туберкулеза развиваются стеатоз печени
и амилоид03.Основным морфологическі-ім субстратом служит гранулема (рис. 22.1, см.
цв. вклейку)). После ее распада происходит заживление без образования руб¬
цовой ткани, реже наблюдаются очаговый фиброз и кальцификация.Возможно образование псевдоопухолевых туберкулом печени. Туберкуломы
представляют собой белые неоднородные казеозные массы, окруженные фиб¬
розной капсулой. Туберкуломы могут быть множественными.Редко наблюдается туберкулезный холангит, вызванный попаданием казе-
озных масс из портальных трактов в желчные протоки. Туберкулезный пиле¬
флебит развивается в результате прорыва казеозных масс в воротную вену. Как
правило, он быстро приводит к летальному исходу, хотя иногда может бьггь
причиной развития хронической портальной гипертензии. Туберкулезное
поражение .іимфатических узлов в воротах печени в редких случаях может при¬
вести к стриктуре желчных протоков.
Глава 22. Вторичные инфекционные гепатиты	547КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНАКлинические проявления туберкулезного гепатита чаще бывают скудными
или отсутствуют, у больных могут отмечаться анорсксия, общее недомогание,
слабость, повьшіенная потливость, субфебрилитет, боль в правом подреберье.
Печень увеличена, край ее гототньтй, в ряде случаев поверхность неровная (при
гранулематозной форме) или удается прощупать узел на ее поверхности (тубер-
кулому). Нередко увеличена селезенка.Туберкулез печени может быть и проявлением милиарного туберкулеза.
В .'штературе описано развитие фульминантной печеночной недостаточности
туберкулезной этиологии, втом числе у больных, находящихся на лечении
гемодиализом.Клинические проявления туберкулезного гепатита шю го-чики, патогномо-
ничньте симптомы отсутствуют. Он протекает, как правило, под маской других
заболеваний и обнаруживается лишь у некоторых больных, а у большинства
пациентов остается нераспознанным [6].В современных условиях туберкулез органов брюшной полости у детей
наблюдается на фоне общих симптомов, связанных с интоксикацией.Туберкулезное поражение печени может проявиться в виде лихорадки, жел¬
тухи, возникающей при тяжелом течении милиарного туберкулеза. В редких
случаях множественные казеозные гранулемы приводят к массивной гепато-
спленомегалии и смерти больного от печеночной недостаточности.В сыворотке крови наблюдаются снижение отношения альбумин/глобули¬
ны и повышение активности ЩФ.Поражение печени при внепеченочном туберкулезеХронический туберкулез может осложниться амилоидозом печени. Жировая
дистрофия печени может быть вызвана истощением и токсемией. После окон¬
чания лечения может развиться лекарственная желтуха, особенно при приме¬
нении изониазида, рифампицина.ДИАГНОСТИКАВ целом диагностика туберкулезного гепатита затруднительна. Туберкул омы
в печени трудно дифференцировать с лимфомами. OпpeдeJ^яюшaя роль в диа¬
гностике принадлежит биопсии печени. Кроме того, может быть использована
компьютерная томографігя, при которой выявляются дольчатое образование
или множественные дефекты напо.1нения в печени и селезенке.На обзорной рентгенограмме брюшной полости можно обнаружить мно¬
жественные или дискретные печеночные петрификаты.
548	Глава 22. Вторичные инфекционные гепатитыСПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ1.	Шерлок Ш., Дули Дж. Заболевания ттечеии и желчных путей. — М.; ГЭОТАР-Медиа,
1999.- 259 с.2.	Юсубова А.Н., Киселевич O.K., Богданова Е.В. Абдоминальный туберкулез у детей //
Медицинский нау'шый и учебно-методический журнал. — 2003. — №13. —
С. 3-13.3.	Янченко Е.Н., Греймер М.С. Туберкулез у детей и подростков. — СПб., 1999.4.	Alvarez S., McCabe W. Extrapulmonan' Tuberculosis Revisited: A Review of Experience at
Boston City and Other Hospitals // Medicine. — 1984. — N. 63. — R 25.5.	Asada Y., Hoyashi Т., Suminoshi A. et. al. Miliary Tuberculosis Presenting as Fever and
Jaundice with Hepatic Failure // Hum. Pathol. — 1991. — N. 22. — R 92.6.	BartelinkA., Lenders J., Van HerwaardenC. et al. Fatal Hepatitis after Tratment with
Izoniazid and Rifampicin in a Patient on Anticonvulsant Therapy // Tubercle. — 1983. —
N. 64. - R 125.7.	ChienR.N., Lin P.Y., LiawY.F. Hepatic Tuberculosis; Comparison of Military ana local
Form I і Infection. - 1995. - N. 23. - R 5.8.	Dickinson D., Bailey УК, HirshovitzB. et al. Risk Factors for the Isoniasid (IHN)- Induced
Liver Dysfunction //J. Clin. Gastroenterol. — 1981. — N. 3. — R 271.9.	FanS.T., NgL, Choi Т.К. ct al. Tuberculosis of the Bile Duct: A Rare Cause of Biliary
Stricture // Am. J. Gastroenterol. — 1989. — N. 84. — R 413.10.	GaUinger S., StrasbergS., Marcus H. et al. Local Hepatic Tuberculosis, the Cause
of a Painful Hepatic Mass; Case Report and Review of Literatui'e // Can. J. Surg. — 1986. —
N. 29. -R 451.11.	GuthA., Kim U. The Reappearance of Abdominal Tuberculosis // Sui^. Gynecol. Obstct. —1991.-N. 172,-R 432.12.	http;//www'soros.karelia.ru13.	Hussain W.,Mutimer D., Harrison V?.etal. Fulminant Hepatic FailureCausedbyTuberculosis//
Gut. - 1995. - N. 36. - R 792.14.	Maglinte D., Alvarez S., NgA. et al. Patterns of Calcification and Cholangiographic Findings
in НераІоЬШаг>- Tuberculosis //Gastrointest. Radiol. — 1988. — N. 13. — P. 331.15.	O'Brien R., Long М., Cross F. et al. Hepatoto.xicity From Isoniazid and Rimfapicin Among
Children Treated for Tuberculosis // Pediatrics, — 1983. — N, 72. — P. 491.16.	Patel K. Granulomatous Hepatitis Due to Mycobacterium Scroftilaceum: Report of a Case //
Gastroenterology. - 1981. - N. 81. - R 156.17.	Ruttenberg D., Graham S., Burns D, et al. Abdominal Tuberculosis — a Cause of Portal vein
Thrombosis and Portal Hypertension // Dig. Dis. Sci. — 1991. — N. 36. — P. 112.18.	Shan S., NeffT. Miliary Tuberculosis//Am. J. Med. — 1974. — N. 56. — P. 495.
Глава 22. Вторичные инфекционные гепатиты	549СИФИЛИТИЧЕСКИЙ ГЕПАТИТСифилитический гепатит встречается у 4—6% больных с поздним висце¬
ральным сифилисом. Сифилитические поражения печени могут быть врож¬
денными и приобретенными.•	Врожденные поражения печени при сифилисе предсташтяпют собой интер¬
стициальный гепатит с разрастанием соединительной ткани, обусловлен¬
ным множественными милиарными гуммами, что приводит к увеличению
органа и придает ему большую плотность. Структура печени резко нару¬
шается, дольчатость не выявляется. Печень увеличивается, становится
плотной; в ней обнаруживается большое количество спирохст. Развивается
диффузный гепатит, происходит фиброзирование, а в дальнейшем — фор¬
мирование цирроза печени.-	Ранний врожденный сифилис. При гистологическом исследовании
ткани печени обнаруживаются яштения холестаза, фиброза и очаги экс-
трамедуллярного кроветворения.-	Поздний врожденный сифилис в настоящее время встречается край¬
не редко. Он характеризуется хроническим воспалением и реакциями
гиперчувствительности, в печени при этом моїут формироваться гуммы.•	Приобретенный сифилис вызывает поражения печени главным образом
в третичном периоде. Острый сифилитический гепатит может развиться
и во вторичном периоде; он не отличается от острых гепатитов другой
этиологии.•	Сифилитический гепатит является одной из форм висцеросифилиса, при
котором наблюдается поражение внутренних органов, в том числе печени.Различают ранние и поздние поражения печени при висцеральном сифи¬
лисе. Для раннего сифи-читического гепатита характерны изменения показателей
функции печени, нарушения протромбино- и протеинообразования, реже —
пигментной функции.Выде.'шют четыре формы позднего сифилитического гепатита; хронический
эпителиальный, хронический интерстипиальный, офаниченный гуммозный
и милиарный гуммозный. Для всех форм характерно длительное течение про¬
цесса с постепенным развитием склерогуммозных изменений, приводящих
к циррозу и деформации печени.•	Хронический эпителиа.чьный гепатит возникает в третичном периоде
сифилиса, когда нарастают явления гиперергической реактивности, вто¬
рично или спонтанно. В третичном периоде сифшиіса, когда явления
гиперергической реактивности нарастают, возникает вторично или спон¬
танно хронический эпителиальный гепатит.•	Хронический сифилитический интерстициа.1ьный гепатит развивается
вследствие диффузно-пролиферативного поражения клеток межуточной
ткани. Так же как и эпителиальный гепатит, он может формироваться ешс
во вторичном периоде в результате непосредственного проникновения
бледных трепонем.
550	Глава 22. Вторичные инфекционные гепатиты•	Милиарный гуммозный гепатит характеризуется образованием узловатых
инфильтратов. Гипертрофия печени при гуммозном гепатите отличает¬
ся неравномерностью, бугристостью, дольчатостью. Милиарные гуммы
имеют небольшие размеры, расположены вокруг сосудов и меньше пора¬
жают псченочщто ткань.•	Ограниченный гуммозный гепатит характеризуется образованием круп¬
ных узлов с вовлечением секреторных и интерстициальных участков.
Вокруг гумм формируется зона перифокального неспецифического воспа¬
ления. На конечных этапах наблюдаются выраженные склерогу\шозные
атрофические, деформирующие рубцы.В третичном периоде сифилиса (рис. 22.2, см. цв. вклейку) чаще всего раз¬
вивается гуммозное поражение печени, возникают цее иногда через десятки лет
после заражения. Патологический процесс становится результатом внедрения
в печень бледных спирохет, попадающих в этот орган гематогенньиуі путем,
Морфологические изменения сводятся к образованию в печени гулш различ¬
ной величины, располагающихся чаше в периферических отделах печени (вер¬
хняя или нижняя поверхность печени, передний край). Располагаясь на нижней
поверхности печени вблизи ее ворот, гуммы могут быть причиной нарушения
кровоснабжения органа и желчеотделения. Гистологически гумма представляет
собой инфильтрат, состоящий из лимфоцитов, эозинофилов, плазматических
и иногда гигантских юіеток, вокруг которых увеличивается число мелких сосу¬
дов и разрастается соединительная ткань. Центральные участки гумм нередко
некротизируются, распадаются и нагнаиваются, а на месте распада образуется
рубцовая ткань. Гуммозные изменения в периферических отделах печени ведут
к возникновению перигепатита. Исходом гуммозного гепатита становится
сифилитическая дольчатая печень.КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНАВрожденный сифилитический гепатитКлиническая картина врожденного сифилитического гепатита соответству¬
ет хроническому интерстициальному гепатиту другой этиологии или циррозу
печени. Желтухи, как правило, не бывает.Ребенок может оказаться мертворожденным или умереть от спирохетозной
септицемии вскоре после рождения. На первый план выступают другие (вне-
печеночные) проявленрїя врожденного сифилиса. Отмечается гепатоспленоме-
галия и, очень редко, желтуха.Приобретенный сифилитический гепатитПриобретенный сифилитический гепатит развивается как одна из форм
либо раннего, либо позднего висцерального сифилиса.Ранний сифилитический гепатит проявляется безжелтушными формами
с одновременным увеличением уплотненной печени и селезенки.
Глава 22. Вторичные инфекционные гепатиты	551Во вторичном периоде сифилиса поражение печени проявліяется икте-
рїїчностьго, кожным зудом и другими симптомами острого сифилитического
гепатита [7].Поздний сифилитический гепатит может протекать в четырех формах: в ви¬
де хронического эпителиального, хронического интерстициального, оірани-
ченного гуммозного и милиарного гуммозного гепатита.•	Симптомы хронического эпителиального гепатита неспецифичны: общее
недомогание, боли и тяжесть в области печени, анорексия, тошнота,
рвота, выраженный кожный зуд. Печень несколько ^твеличена, выступает
на 4-5 см из-под края реберной дуги, плотновата, но безболезненна.•	Для хронического интерстициального гепатита характерны интенсивные
боли в области печени, ее увеличение, плотность при пальпации, но жел¬
туха отсутствует на ранних этапах заболевания. В позднем периоде, когда
развивается сифилитический цирроз печени, присоединяются желтуха
и резкий зуд кожи.•	Милиарный гуммозный гепатит ародв.іяется болями в области печени, ее
равномерным увеличением (с гладкой поверхностью). Функциональная
активность печеночных клеток длительно сохраняется, а желтуха обьино
отсутствует.•	Ограниченный гуммозный гепатит сопровождается сильными болями,
лихорадкой, ознобалш. Иктеричность склер и кожи, другие расстройства
функции печени выражены незначительно; в начальных стадиях болезни
желтуха возникает лишь вследствие механической обтурациїт желчных
протоков.Клиническая картина гуммозного гепатита может имитировать рак желуд¬
ка или печени, желчнокаменную болезнь, малярию, цирроз печени и другие
заболевания. Больные жалуются на периодические боли в правом подреберье,
носящие схваткообразный характер. Боли часто держатся на всем протяжении
заболевания, иногда только в начальном периоде. Температура тела может быть
нормальной или повышаться до 38 'С, а иногда и более. Нередко температур¬
ная кривая приобретает неправильный характер. Повышение температуры тела
иногда сочетается с ознобом. Лихорадка и озноб становятся результатом обост¬
рения воспалительных изменений в печени. Печень увеличена, плотная, буг¬
ристая, болезненная. В некоторых случаях при распаде периферических гумм
пальпаторно определяется размягчение отдельных j'l^iacTKOB печени. Желтуха
является редким явлением. Возникновение ее объясняется механическим сдав¬
лением крупных желчевыводящих протоков гуммой. Также редко наблюдаются
портальная гипертензия и асцит. Состав крови изменяется мало. Лишь в тяже¬
лых случаях заболевания обнаруживают небольшую анемию. Часто определя¬
ется умеренный лейкоцитоз.Течение сифилиса печени в нелеченных слу'іаях приводит к гибели боль¬
ного вследствие тяжелых изменений как в печени, гак ив других органах
(рис. 22,3, см. цв. вклейку). Длительная интоксикация в соединении с лихо¬
радкой и болями, вызывающими бессонницу, резко истощает больных. Смерть
может наступить при явлениях кахексии и интоксикации. В других случаях
552	Глава 22, Вторичные инфекционные гепатитысмерть наступает от осложнений цирроза, холемии при сдавлении рубцами
жєігчньіх протоков, гепатаргаи, которая может внезапно наслоиться на пред¬
шествующее течение болезни. Лечение гуммозных процессов не всегда может
привести к выздоровлению; в особенности безуспешно лечение там, где уже
развились рубцовые изменения.Сифилис может привести к серьезным осложнениям у больных с ВИЧ. Ряд
авторов считают сифиаитический гепатит ВИЧ-ассоциированным заболеванием.ДИАГНОСТИКАДиагноз ставится на основании учета анамнестических данных о заболева¬
нии сифилисом и применении в прошлом специфической антисифилитичес-
кой терапии; клинических проявлений; обнаружения положительной реакции
Вассермана. Однако отрицательная реакция Вассермана не исключает сифи¬
литический гепатит. Решаюш:ее значение придается данным реакции иммуно-
флюоресценціш, реакции иммобилизации бледных трепонем, а также ИФА,
РПГА, реакции микропреципитации и результатам пробного лечения.При постановке диагноза сифилиса печени необходимо проводить диффе¬
ренциальную диагностику с раком желудка и^іи печени, хроническим гепати¬
том другой этиологии, малярией, портальным циррозом печени.Прогноз заболевания зависит от стадии и распространенности процесса.
При небоаіьшом числе гумм прогноз благоприятен, так как іуммьт под воз¬
действием специфической терапии могут подвергнуться рассасыванию и руб¬
цеванию. При множественных и больших гуммах исход сомнительный. При
выраженных гуммозных изменениях могут развиться тяжелые осложнения:
портальная гипертензия с кровотечениями из варикозно расширенных вен
ЖКТ, перигепатит с переходом воспаления на соседние органы. Нагноившиеся
гуммы могут служить источником гнойных заболеваний других органов (под-
диафрагмальный абспесс, осумкованный гнойный перитонит).ЛЕЧЕНИЕПроводят курсовое тфотивосифилитическое лечение препаратами йода,
ртути, бензилпеници.ъчина, внутримышечными инъекциями бийохинола* по
1—2 мл через день (на курс 20-30 мл). Применения препаратов сальварсана«"'j
оказывающих на печень токсическое действие, следует избегать.Поскольку печень, поврежденная сифилитической инфекцией, является
особенно чувствительной к специфическим средствам, вопрос о противосифи-
лтическом лечении оказывается чрезвычайно сложным. Наиболее благопри¬
ятным является лечение гуммозных поражений печени. Главными средствами
служат йод и ртуть. К сальварсану^ следует прибегать с большой осторож¬
ностью. Целесообразно проведение параллельно со специфической терапией
лечения инсулином с глюкозой*.
Глава 22, Вторичные инфекционные гепатиты	553Адекватная пенициллинотерапия в течение длительного времени приводит
к уменьшению очагов поражения [З].ПРОФИЛАКТИКАПрофилактика сифилитического гепатита состоит в предупреждении вене¬
рических заболеваний и правильном лечении сифилиса.СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОИ ЛИТЕРАТУРЫ1.	Берман Р., Воган В. Инфекционные заболевания // Педиатрия: Руководство. —
Книга 3. — М.; Медицина, 1992. — 638 с.1.	Бондаренко А.Л. и др. Приобретенный сифилис с тяжелым поражением печени
и микст-инфидирование ветряной оспой у подростка 15 лет //Детские инфекции. —
2003. - N. 4. - R 67-68.3.	Шерлок т., Дули Дж. Заболевания печени и желчных путей. — М.: ГЭОТАР-Мелиа,
1999.--259 с.4.	Case Records of the Massachusetts Genei'al Hospital Case 27,1983 // New Engl. J. of Med. —
1983,-N. 309.-P. 35.5.	Comer G,, Mukherjee S., Sachdev R. at al. Cardiolipin- Fluorescent (MI) Anti m itochondrial
Antibodyand Cholestatic Hepatitis in Secondary Syphilis//Dig. Dis. Sci. — 1989. —N. 34.—
R 1298.6.	Schlossberg D. Syphilitic Hepatitis: A Case report and Review of the Literature // Am. J.
Gastroenterol. — 1987, — N. 82. — P. 552.Т0КС0КАР03НЫИ ГЕПАТИТТоксокароз — широко распространенная болезнь, она регистрируется во
многих странах.Возбудителей (личинки гельминта Тохосага canis и Тохосага mystax) обнару¬
живают преимущественно у детей в возрасте до 10 лет (рис. 22.4-22.7, см. цв.
вклейку). Человек заражается при заглатывании яиц токсокар. Взрослые особи
обитают в кишечнике кошек и собак, откуда выделяются в окружаюи^ую среду
с фекалиями. Средняя продолжительность жизни половозрелых особей состав¬
ляет 4 мес, при этом самка Г. canis откладывает более 200 тыс. яиц в сутки.Основным источником заражения человека служат собаки, Заражение про¬
исходит при непосредственном контакте с зараженным животным, чья шерсть
загрязнена яйцами, или при попадании в рот земли, где бьши яйца токсокар.
Возможно заражение человека при поедании сырого или плохо термически
обработанного мяса. Тараканы поедают значительное количество яиц токсокар
и вьщеляют их в жизнеспособном состоянии.
554	Глава 22, Вторичные инфекционные гепатитыПАТОМОРФОЛОГИЯИз заг лоченных человеком яиц, попавших в рот, затем в желудок и тонкую
кишку, выходят мигрирующие ЛИЧИНКІ4, которые через слизистую оболочку пенет-
рируют в кровеносные сосуды и через систему воротной вены попадают в печень,
где часть из них оседает, окружается воспалительной оболочкой. В ткани печени
личинки вызывают воспалительную гранулематозную реакцию, характериз\тощу-
юся присутствием большого числа эозинофилов, одномерных клеток и некрозами.Токсокары в печени могут выживать до 10 лег, благодаря выделению личин¬
кой маскирующей субстанции, способной защитить паразита от агрессии
эозиноф^1лов и антител хозяина при помощи сложной реакции, в результате
которой предотвращается их контакт с эпикутикулой личинки.КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНАПроявления токсокароза малоспепифичны. Заболевание обычно развивает¬
ся осфо. Появляется температура — невысокая в легких случаях или высокая —
до 39 “С и выше, иногда с ознобом. Часто лихорадка бывает рецидивирующей
на протяжении нескольких недель и даже месяцев, при этом температура
тела чаще субфебрильная, реже — фебрильная. Могут наблюдаться кожные
высыпания в виде крапивницы, иногда отеки типа Квинке. Поражение пече¬
ни наблюдается у 65-87% больных. Заболевание проявляется лргхорадочнъш
состоянием, поражением легких, гепатоліегалией, эозинофилией, гипергам-
маглобулинемией. При биохимическом исследовании крови нередко отмеча¬
ются умеренное увеличение содержания билирубина и небольшое повыщение
активности печеночных ферментов.При интенсивной инвазии развиваются тяжелые гранулематозные пораже¬
ния печени, которые при повторных заражениях могут стать хроническими.ДИАГНОСТИКАДиагноз подтверждается с помоилью обнаружения в сыворотке крови антигена
яиц паразита методом ИФА. Обьгтно применяют ИФА с секреторно-экскретор¬
ным антигеном личинок токсокар второго возраста. В настоящее время в России
выпускаются коммерческий диагностикум. Диагностїїческим считают титр антител
1:400 и выше (в ПФА). Титр антител 1:400 свидетельствует об инвазированности,
но не о болезни. Титр антител 1:800 и выше свидетельствует о заболевании токсо-
карозом. В биоптатах печеші могут быть обнаружены личинки токсокар.ЛЕЧЕНИЕДля лечения используются диэтилкарбамазин. Однако этот препарат
эффективен в отношении мигрирующих личинок и недостаточно эффективен
в отношении тканевых форм, находящихся в фанулемах печени.
Глава 22. Вторичные инфекционные гепатиты	555ПРОФИЛАКТИКАНеобходимы строгое соблюдение мер гигиены, недопущение детей в места
выгула собак, периодическая дегельминтизация кошек и собак [1,3].СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ1.	Берман Р., Воган В. Инфекционные заболевания // Педиатрия: Руководство. —
Книга 3. — М.: Медицина, 1992. — 638 с.2.	Тумтьская Я. Я. Токсокароз. Современный подход//Лечащий врач,— 1998. —№ 3. —
С. 23-25.3.	Шерлок т., ДуяиДж. Заболевания печени и желчных путей. — М.: ГЭОТЛР-Медиа,
1999.- 259 с.4.	GUckman L. «Toxocarosis» in Tropical and Geographical Medicine / Eds, K.S. Warren,
A.A,F. Mahmoud. — New Yor. McGraw-Hill, 1984. — P. 431.5.	http://www.diagnos.ru6.	http://www.infectology.spb.ru7.	Zinkham W. Visceral Larva Migrans. A Review and Reassesment Indicating Two Forms of
Clinical Expre.ssion: Visceral and Ocular // Am. J. Dis. Child. — 1978. — N. 132. — P. 627.АМЕБИАЗ ПЕЧЕНИРАСПРОСТРАНЕННОСТЬ, ЭПИДЕМИОЛОГИЯВозбудитель — Entamoeba histolytica, способная паразитировать в просве¬
те ЖКТ (рис. 22.8, см. цв. вк,тейку). У некоторых заразившихся амеба про¬
никает в стенку кишечника или диссеминирует в другие органы, особенно
в печень.Возбудитель амебиаза существует в следующих формах: циста, просветные
формы (обитают в просвете кишечника), большая вегетативная форма, обна¬
руживаемая в фекалиях больного, в стенках язв абсцессов находятся тканевые
формы. Переход амебы из одной формы в другую зависит oi условий обитания
в организме хозяина.Человек заражается при >тіотреблении воды и пишевых продуктов, загряз¬
ненных цистами паразита.ПАТОМОРФОЛОГИЯПатологический процесс при амебиазе развивается в результате непосред¬
ственного цитопатшіеского действия метаболитов паразита на клетки орга¬
556	Глава 22. Вторичные инфекционные гепатитынизма и активирования эндогенных факторов воспаления, выделяемых мак¬
рофагами, лимфоцитами, тучными клствсами и клетками кишечного эпителия.
Вегетативные формы амебы — аэрофи.1Ы, их жизнедеятельность зависит от
потребления паразитом железа (эритрофагия).Единичные или множественные абсцессы образуются чаше в правой доле
печени. Абсиесс состоит из трех зон (рис. 22.9, см. цв. вклейку); централь¬
ной — зоны некроза, содержащей жидкие некротические массы с примесью
крови, обычно стерильной (бактериальная инфекция присоединяется в 2-3%
случаев); средней, состоящей из стромы, и наружной зоны, содержащей тро-
фозоиты амеб и фибрин.КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНААмебиаз проявляется клиническими симптомами в среднем у 10% инвази-
рованных,Выделя]от «инвазивный» амебиаз, при котором развиваются патологичес¬
кие изменения, и «неинвазивный» — «носительство)і> амебных цист.Наиболее частыми клиническими проявлениями «инвазивного» а^мебиаза
являются амебный колит (дизентерия) и амебный абсцесс печени, причем
амебный колит встречается в 5-50 раз чаще.При виекишечном амсбиазе чаще поражается печень. Амебный гепатит
чаще развивается на фоне клинических проявлений кишечного амебиаза. Он
характеризуется гспатомегалией и болями в правом подреберье. При паль¬
пации определяются равномерное увеличение и плотноватая консистенция
печени, она умеренно болезненна. Температура тела чаше субфебрильная,
желтуха развивается редко. В периферической крови — умеренно выраженный
лейкоиитоз.Амебиаз печени может протекать остро и хронически. Развитие амебного
абсцесса в печени сопровождается лихорадкой неправильного типа, у ослаб¬
ленных детей раннего возраста — субфебрилитетом. Боли в области правого
верхнего квадранта живота с иррадиацией в правое плечо или правую ключи¬
цу более интенсивные при субкапсулярной локализации абсцесса, особенно
в поддиафрагмальной области. Печень умеренно увеличена, болезненна при
пальпации. Селезенка не увеличена. Выявляется нейтрофильный лейкоцитоз
до 20—ЗОхЮУл с палочкоядерным сдвигом, нередко эозинофилия до 7—15%,
СОЭ достигает 30—40 мм/ч и выше. Характерны гипопротеинемия (до 50—60 г/
л) с гипоальбуминемией и нарастанисхМ содержания aj- и у-глобулинов; актив¬
ность сывороточных трансаминаз и ЩФ в пределах нормы. Последняя может
повышаться при множественных абсцессах в печени с холестазом, желтухой,
что у детей встречается крайне редко.В 10-20% случаев отмечается длительное скрытое или нетипичное течение
абсцесса (например только лихорадка, псевдохолецистит, желтуха) с возмож¬
ным последующим прорывом его, что может вести к перитониту и поражению
органов грудной клетки.
Глава 22. Вторичные инфекционные гепатиты557Амебные абсцессы, расположенные на верхней поверхности печени,
нередко через диафрагму вызывающие реактивный плеврит, могут вскры¬
ваться в полость плевры с образованием эмпиемы и/или развитием абсцесса
правого легкого. Абсцессы і ia задней поверхности печени могут прорываться
в забрюшинное пространство. Прорыв абсцесса в брюшную полость приводит
к развитию перитонита; при спаянности абсцесса с брюшной стенкой возмо¬
жен прорыв абсцесса через кожу живота. Амебный абсцесс левой доли печени
может осложниться прорывом в полость перикарда.ДИАГНОСТИКААмебные абсцессы печени, единичные и множественные, выявляют¬
ся при УЗИ. В печени определяются очаги с пониженной эхогенностью.
Рентгенологически при прорыве абсцесса из печени через диафрагму в пра¬
вое легкое определяется неподвижность купола диафрагмы при дыхании.
Компьютерная томография при абсцессе печени выявляет очаговое снижение
денсиметрической плотности.Абсцессы печени амебной этио¬
логии (рис. 22.10) дифференцируют
с бактериальными абсцессами и глу¬
бокими микозами. Решающее зна¬
чение имеет обнаружение специфи¬
ческих антител с диагностикумом для
амебиаза (ИФА). Важно учитывать,
что амебные абсцессы могут быть
первичным проявлением инвазии.Прогноз при амебиазе благоприят¬
ный только при своевременной диа¬
гностике и рациональном лечении.Рис. 22.10. Амебный абсцесс печени.
Компьютерная томографияЛЕЧЕНИЕЛечение амебиаза проводят средствами, действуюшими одновременно на
просветньте и тканевые формы возбудителя. К таким средствам относятся про¬
изводные 5-нитроимидазола: метронидазол (трихопол*), тинидазол, за рубе¬
жом — орнидазол, а также тетрациклин, олеандомицин.У детей лучше не проводить оперативные вмешательства, ограничиваясь
пункцией абсцесса под контролем УЗИ или КТ с аспирацией содержимого
и введением в полос1Ъ специфических средств. Амебы редко находятся в цен¬
тре некротических масс и обычно локализуются в наружных стенках абсцесса
(рис. 22.11, см. цв. вклейку).Контролируемые исследования не выявили преимуществ применения мет-
ронидазола в сочетании с аспирацией перед одним метронидазолом.
558	Глава 22. Вторичные инфекционные гепатитыПРОФИЛАКТИКАНаиболее эффективны обезвреживание и удаление фекалий, предотвраще¬
ние загрязнения гшши и воды, защита водоемов от фекального загрязнения.
Большое значение имеет строгое соблюдение правил личной гигиены.СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ1.	Берман р., Воган В, Инфекционные заболепания / Педиатрия: Руководство. —
Книга 3. — М.: Медицина, 1992. — 638 с.2.	Бронштейн А. М., Малышев Н.Л., Лучшее В.И. Амебиаз: к.'шника, диагностика, лече¬
ние // КМАХ. - 2001. - N. 3. - R 215.3.	Шерлок Ш., Дули Дж, Заболевания печени и желчных путей. — М.: ГЭОТАР-Медиа,
1999.- 259 с.4.	Akgun Y., TacyildizLH., Celik Y. Amebic Liver Abscess: Changing Trends over 20 Years //
Wbrld J. Surg. - 1999. - N. 23. - P. 102-106.5.	Hanna R.М., Dahniya M.H., BadrS.S., El-BatagyA. Perculaneus Catheter Drainage in
Drug-Resistant Amoebic Liver Abscess // Trop. Med. Int Health, — 2000. — N. 5. —
R 578-581.6.	HoffnerRJ., Kitaghbian Т., Esekogwi V. Т., Henderson S.O. Common Presentation of Amebic
Liver Abscess // Ann Emerg. Med. — і999. — N. 34. — P. 351-355.7.	Huston C.D., Petri WA. Amebiasis: Clinical Implications of the Recognition of Entamoeba
Dispar // Curr. Infect. Dis. Rep. — 1999. — N. 1. — P. 441-447.8.	Martinez-Palomo A. The Pathogenesis of Amoebiasis // Parasitol. Today. — 1987. — N. 3. —p m-118.9.	SceloR.K., RockeyD.C. Amebic Liver Abscess; Epidemiology, Clinical Features, and
Outcome //West J. Med. ™ 1999. - N. 170. - R 104-109.10.	Shamsuzzama S.M., Hague R., Hasin S.K. et al. Socioeconomic Status, Clinical Features,
Laboratory and Parasitological Findings of Hepatic Amebiasis Patients — a Hospital Based
Prospective Study in Bangladesli// Southeast Asian J. Trop. Med. Public Health. — 2000. —
N. 31.-P 399-404.11.	Sharma M. P., Rai R.R., Acharya S. K. et al. Needle Aspiration of Amoebic Liver Abscesses 11
Am. J. Trop. Med. Hyg. - 1989. - N. 40. - R 384-389.12.	Shiruma T.M., ObataH., Кагахаш E. et al. A Recurrent Case of Amebic Liver Abscess
Seventeen Years after the Firs Occurence. Kansenshogaku Zasshi. — 2000. — N, 74. ~
R 585-588,ЭХИН0К0КК03Ы ПЕЧЕНИСуществуют два эхинококковых заболевания печени с хроническим тече¬
нием — вызванная личинками Echinococcus granulosus (рис. 22.12) эхинококко¬
вая киста и вызванный Echinococcus multilocularis альвеолококкоз.
Глава 22. Вторичные инфекционные гепатиты559Источником заражения слу'жат
собаки, поедающие внутреннос¬
ти инфицированных овец и коров.
Заражение человека происходит при
потреблении пищи, загрязненной
яйцами гельминтов, выделяюшими-
ся во внешнюю среду с фекалиями
собак и волков. Человек может зара¬
зиться и гладя собаку. При прохожде¬
нии яйца через двенадцатиперстную
кишку из него выходит личинка,
внедряющаяся в стенку кишки, а за¬
тем она с током крови попадает в пе¬
чень, где личинки чаще всего и удер¬
живаются.ПАТОМОРФОЛОГИЯРис. 22.12. Цестода ЕсШпососсшgranulosus
(www.bookz.ru): 1 — присоска; 2 — поло¬
вая бурса; 3 — семенник; 4 и6 — экс¬
креторный (выделительный) канал;
5 — маткаПаразит, осевший в печени, может
разрушаться под влиянием защитных
механизмов хозяина либо медленно
развиваться в кисты диаметром до
20 см и более (рис. 22.13—22.16, см.
цв. вклейку).Содержимое ЭХРШОКОККОВЫХ кист
представляет собой прозрачную жид¬
кость, где плавают дочерние и внуча-
тые зародыши — сколексы.Эхинококковая киста имеет сформированную капсулу, и рост ее происхо¬
дит в пределах капсулы за счет сдавливания окружающих органов и тканей.
В противоположность этому альвеококкоз характеризуется инвазивным рос¬
том, вследствие чего узел прорастает в соседние органы.Осложнения эхинококкоза связаны с ростом кисты и со сдавливанием ею
сосудов, желчных протоков. Возможен разрыв кисты с выходом содержимого
в свободную брюшную полость, желчные протоки.Альвеококкоз характеризуется мелкими пузырьками белого или бело-жел-
того цвета, вкрапленными в воспалительно измененную и некротизированную
окружающую ткань. Пузырьки плотно фиксированы к окружающей ткани,
и изолированное вылущивание их невозможно. Размеры отдельных пузырь¬
ков не превышают 3—5 мм, но скопления их могут образовывать узлы до 15 см
и более в поперечнике. Для альвеококкоза характерны инфильтрирующий рост
и размножение пузырьков паразита по типу внешнего почкования. Вследствие
этого длительно существующие узлы имеют бугристую форМ>^, они 1ШОТНЫ на
ошупь, поэтому иногда ошиботао диагностируется злокачественная опухоль.
560	Глава 22. Вторичные инфекционные гепатитыМножественная инвазия альвеококка может симулировать метастат№іеские
опухоли печени.Альвеококковые узлы больших размеров подвержены некротическому распаду,
начинающемуся в цетре узла и приводящему к образованию одной или несколь¬
ких полостей, нередко содержаищх секвестры некротизированных тканей.Вследствие инвазивного роста альвеококковые узлы прорастают в сосуды
и желчные протоки, а при расположении у поверхности иечени — в соседние
органы (желудок, желчный пузырь, диафрагму, надпочечник, позвоночник),
чем еще больше увеличивается их сходство со злокачественной опухолью.КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНАПри эхинококкозе печени симптомы заболевания проявляются только
при значительном увеличении размера кисты и сдавлении соседних органов,
прежде всего крупных сосудов (в том числе воротной вены), и нарушении
кровотока в них. В некоторых случаях отмечается длительное бессимптомное
течение, в других быстро наступает ухудшение общего состояния.Выделяют три стадии (периода). Первая стадия — от инвазии паразита до
появления первых симптомов. Вторая стадия — от появления первых жалоб до
наступления осложнений эхинококкоза. К третьей стадии относятся проявле¬
ния осложнений эхинококковой кисты. Первая стадия заболевания протекает
бессимптомно. На второй развивается слабость, ухудшается аппетит, проис¬
ходит потеря массы тела. Появляются тупые боли, чувство тяжести, давления
в правом подреберье. Возникают аллергические реакции в виде крапивницы,
понос, рвота. Неосложненный эхинококкоз печени имеет довольно благопри¬
ятный прогноз.Однако имеется риск развития осложнений (третья стадия). Могут возник¬
нуть нагноение кисты, ее перфорация с прорывом в полость или орган, тяже¬
лые аллергические реакции на антигены эхинококка.Серьезными осложнениями становятся разрывы кист в брюшную и плев¬
ральную полости. Прорыв кисты в желчные протоки не столь опасен, по¬
скольку может произойти ее дренирование. Кроме того, возможно вторичное
инфицирование кист.При сдавлентги кистой внуфи- или внепечеіючньїх желчных протоков может
возникнуть желтуха. При нагноении кисты усиливаются боли в правом подребе¬
рье, прогрессирует интоксикация, температура тела повышается до 40—41 ”С.Возможен прорыв гнойника в плевральную полость, а также в забрющинное
пространство. Иногда киста может опорожниться в один из соседних органов —
желудок, кишку бронх, желчньп1[ пузырь, внутрипеченочные желчные ходы.Чаще эхинококковые кисты располагаются в правой доле печени, на ее
передненижней или задненижней поверхности. Диссеминация процесса и об¬
разование дочерних пузырей могут сопровождаться тяжелым поражением
брюшной полости.
Глава 22. Вторичные инфекционные гепатиты561Эхинококкоз печени может приводить и к летальному исходу, но в результа¬
те применения антибиотиков прогноз становится более благоприятным.У больных с альвеококкозом прогрессирование болезни проявляется желту¬
хой, увеличением селезенки, в ряде случаев — асиитом. Может произойти рас¬
пад узла с образованием полости, в 20% случаев возникает прорастание узлов
с ?и^ножествеиной локализацией в другие органы.Альвеолококкоз по течению напоминает локальную злокачественную опу¬
холь [1,2].ДИАГНОСТИКАДиагноз эхинококкоза ставят на основании:—	указаний в анамнезе на пребывание в эндемичной по эхинококкозу
местности;—	обнаружения при пальпации плотноэластичной кисты, связанной с пе¬
ченью;—	положительных серологических реакций [реакции .латекс-агглютина¬
ции, пассивной гемагглютинации и др.];—	выявления патологического очага в проекции печени по результа¬
там ультразвуковой, компьютерной томографии, ангиографии сосудов
печени.Для альвеококкоза характерны те же критерии, но при пальпации не обна¬
руживается плотноэластичная киста, связанная с печенью. Пальпируемый
альвеококковый узел имеет каменистую плотность, фанипы его нечеткие,
постепенно переходят в здоровую паренхиму печени.Серологические исследования позволяют выявить антитела к антиге¬
нам эхинококка В настоящее время
используются серологические реак¬
ции: латекс-агглютинации (РЛА),
двойной диффузии в геле, непрямой
гемагглютинации, иммунофлюорес-
ценпии (ИФР), ИФА.Рентгенологические изменения
включают высокое стояние и ограни¬
чение подвижности диафрагмы, гепа-
томегалию, кальцификацию эктоцист,
что на рентгенограмме проявляется
как округлое затемнение.При УЗИ или КТ обнаруживают¬
ся одиночные или множественные
кисты (рис. 22.17), которые могут
быть одно- или многокамерными,
тонко- и ТОЛСТОСТе1£НЫМИ. При МРТРис. 22Л7. Компьютерная томограмма
при альвеолярном эхинококкозе пече¬
ни (www.dic.academic.ru): 1 — полость
распада; 2 — ткань паразитарного узла;
3 — граница зоны поражения; 4 — ткань
печени
562	Глава 22. Вторичные инфекционные гепатитыобнаруживаются характерный интенсивный контур, дочерние кисты и рас¬
слоение оболочек кисты. При ЭРХПГ обнаруживают кисты желчных
протоков.ЛЕЧЕНИЕХирургическое лечение эхинокоьскоза печени является основным мето¬
дом. До настоящего времени нет эффеюивных консервативных мер борьбы
с внедрившимся паразитом. Кроме того, гибель эхинококка не является
излечением для пациента. Как правило, в этой фазе возникают различные
осложненіш: нагноение, перфорация или кровоизичияния в эхинококковую
кисту и др.Уфоза разрыва и вторичного инфицирования кист при эхинококкозе столь
велика, что если их немного, они имеют крупные размеры и позволяет состоя¬
ние патшеита, хирургическое лечение необходимо.В качестве медикаментозного лечения могут использоваться мебендазол
или албендазол. Однако они недостаточно эффективны в случае больших кист
печени; возможны рецидивы заболевания.Антибиотикотерапия альвеококкоза эффективна, но не излечивает полно¬
стью. Без полного хирургического удаления пораженной ткани заболевание
приводит к летальному исходу. При альвеококкозе может потребоваться транс¬
плантация печени.СПИСОК ИСПОЛЬЗОАННОИ ЛИТЕРАТУРЫ1.	Берман Р., Воган В. Инфекционные заболевания // Педиатрия; Р>’ководство. —
Книга 3. — М.; Медицина, 1992. — 638 с.2.	Шерлок Ш,, Дули Дж. Заболевания печени и желчньгс путей, — 1VT.: ГЭОТАР-Медиа,
1999.-259 с.3.	Acunas В., Rosanes /. , Catik L. ct al. Purely Cystic Hydatid Disease of the Liver: Treatment
with Pcrcuraneous Aspiration and Injection of Eypertonic Saline // Radiology. —1992,-N. 182.-P. 541.4.	Ammann R., llitsch N., Marincek B. et al. EfTcct of Chemotherapy on the Larval Mass
and the Long-Term Сош-se of Alveolar Echinococcosis // Hcpathology, — 1994. —
N. I9.-R 735.5.	Gharbi H., Hassine W., BmunerM. et al. Ultrasound Examination of the Hydatic Liver //
Radiology. - 1981. - N. 139. - P 459.6.	http://www.gipertenz.ru7.	htlp://med-tmoral.ru8.	SchdferJ., Khan M. Echinococcosis (Hydatide Disease): Lessons from Experience
with 59 Patients // Rev. Infcct. Dis. — 1991. — N. 13. — P. 243.
Глава 22, Вторичные инфекционные гепатиты	563ЛЕПТОСПИРОЗНЫЙ ГЕПАТИТРАСПРОСТРАНЕНИЕЛептоспирозы широко распространены на всех континентах. В конце XIX в.
немецкий врач А. Вейль (1886) и русский исследователь Н.П. Васильев (1889)
сообщили об особой форме инфекционной желтухи, протекающей с пораже¬
нием І1ЄЧЄІШ, почек и геморрагическим синдромом. Эта новая нозологическая
форма была названа болезнью Вейля—Васильева. В 1915 г. был открыт возбуди¬
тель болезни — лептоспира.В настоящее время лептоспирозы хорошо изучены, в том числе в Российс¬
кой Федерации.ЭТИОПАТОГЕНЕЗЛептоспиры — бактерии, относящиеся к семейству Leptospiraceae, роду
Leptospira. Вьіделяют два вида лептоспир; патогенные лептоспиры L. interrogans,
паразитирующие в организме людей и животных, и сапрофитные лептоспиры—
L. biflexa, не патогенные для теплокровных.Основными этиологическими агентами лептоспироза у человека являются
представители след>'ющих серогрупп: Icterohaemorhagiae, Pomona, Grippotyphosa,
Canicola, Sejfve, Hebdomadis, Autumnalis, Australis, Bataviae.Лептоспиры ироникают в организм человека через поврежденный кожный
покров, слизистые оболочки полости рта, пищеварительного тракта, глаз,
носа. В месте входных ворот воспалительные изменения отсутствуют. Из вход¬
ных ворот лептоспиры попадают в кровь и далее во внутренние органы, где
размножаются, особенно интенсивно в печени и почках.Лептоспиры вырабатывают токсины, наряду с продуктами распада бак¬
терий оказывающие активирующее влияние на медиаторы воспаления, пов¬
реждающие паренхиму печени и почек, а также стенки кровеносных сосудов.
Лептоспиры способны проникать вликвор и вызывать поражение оболочек
мозга. Причиной тяжелых форм, осложнений, приводящих к летальному исхо¬
ду, становится развитие инфекционно-токсического шока.При многообразии серофупп лептоспир патофизиологическая и патомор¬
фологическая сущность возникающих при инфицироваїіии лептоспирами
процессов одинакова, и поэтому лептоспироз рассматривается как единое
заболевание. Тяжесть болезни определяют степень вирулентности возбудителя,
п>ти заражения и состояние макроорганизма.МОРФОЛОГИЯПоражение печени чрезвычайно характерно для лептоспироза.
Макроскопически: печень увеличена, поверхность ее гладкая, зеленовато¬
564	Глава 22. Вторичные инфекционные гепатитыбурого цвета, легко рвется. Лимфатические уз.т1ы в воротах печени увеличены,
диаметром до 10 мм, сочные.При гистолог№!Єском исследовании в печеии определяются дискомплекса-
ция печеночных балок, дистрофические изменения гепатоцитов, отмечаются
неравномерность размеров печеночных клеток и их ядер, наличие двухъ¬
ядерных клеток, Микроскопически печень имеет вид «булыжной мостовой».
Отмечаются воспалительные лимфогистиоцитарные инфи-іьтратьі разной сте¬
пени выраженности.Вначале инфильтрация слабая, а по мере развития болезни может заметно
усиливаться, локализуясь вокруг портальных трактов и внутри печеночньг( долек.
В инфильтратах отмечается примесь единичных сегментоядерных нейірофилов.
Вследствие отека паренхимы и дискомплексации печеночных балок происходит
сдавление желчных капилляров; значительно выражен холестаз в капиллярах.
При серебрении по Вартину—Стерри на поверхности гепатоцитов выявляются
извитые лептоспиры черного цвета (Ходасевюі Л.С. и др., 2002).КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНАИнкубационный период варьирует от 6 до 20 сут. Заболевание начинается
остро, с подъема температуры тела до фебрильных показателей. Больные жалу¬
ются на головную боль, бессонницу. Характерными являются боли в икронож¬
ных мышпах, мышцах спины, плечевого пояса. На 3—6-е сутки от нача-іа забо-
левания у 10—30% больных на коже груди, шеи, плеч, живота и конечностей
появляется сыпь, которая может быть пятнисто-папулезной, мелкоточечной,
петехиальной (Фомин В.В., Калугина Т.В., 2001; Лысенко И.В., 2006). В эти
же дни у 30-70% больных развивается желтуха разной степени выраженности.
Отмечается увеличение размеров печени практически у всех больных, при этом
печень чувствительная и пальпируется на 2-5 см ниже реберного края.У детей, наряду с желтушными, нередко наблюдаются и безжелтутпные
формы лептоспироза. У взрослых лептоспироз протекает преимущественно
в желтушной форме — в 61% случаев (Лысенко И.В., 2006). У взрослых боль¬
ных в 85% случаев лептоспироз манифестирует в тяжелой форме с развитием
острой почечно-печеночной недостаточности (Есипов £.Н., 2004).Дети болеют лептоспирозом в легкой и среднетяжелой форме (Фомин В.В.,
Калугина ТВ,, 2001).В биохимическом анализе крови регистрируется повышение уровня били¬
рубина за счет конъюгированной фракции пигмента (в 3-10 раз). В то же время
активность аминотрансфераз возрастает весьма умеренно, в 2—3 раза превы¬
шая норму. Характерно увеличение уровня мочевины, креатинина и КФК.Клинический анализ крови у большинства больных .^іептоспирозом харак¬
теризуется лейкоцитозом, сдвигом лейкоцитарной формулы влево, тромбони-
топенией, анемией и увеличением СОЭ.С первых дней болезни отмечаются признаки поражения почек: олигурия,
альбуминурия, цилиндрурия.
Глава 22. Вторичные инфекционные гепатиты	565ТЕЧЕНИЕБолезнь обычно длится 4—6 нед. Лихорадка сохраняется 3-5 сут, интокси¬
кация ослабевает через 5-6 сут. Желтуха весьма упорная и держится 7—15 сут.
Постепенно, в течение 2—4 нед, печень возвращается в фаницы нормы.Ддя лептоспироза характерны рецидивы (от одного до четырех) продолжи¬
тельностью 1—6 сут; рецидивы протекают более легко, чем основное заболе¬
вание. В качестве осложнений наблюдаются инфекционно-токсический шок,
пиелит, поражение глаз (увеиты, кератиты), остаточные явления менингита.При тяжелых желтушных формах, особенно с поражением ДНС и почек,
летальность достигает 10-48%. У большинства больных прогноз благопри¬
ятный, наступает выздоровление. Формирования хронического процесса не
наблюдается.ДИАГНОЗ И ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКАДля постановки диагноза лептоспироза учитываются клинико-эпидемио¬
логические данные. Имеют значение пребывание в природном очаге лепто¬
спироза, общение с животными, употребление в пищу зараженных продутсгов,
купание в лесных водоемах.Микробиологическая диагностика направлена на обнаружение лептоспир
в биологических материалах от больного. В 1-ю неделю от начала заболевания
исследуют кровь для вьіяшіения возбудителя. Вьщеление гемокультуры слу¬
жит надежным методом идентификации лептоспир, дающим положительный
результат более чем в 80% случаев.На 2—3-й неделе болезни проводят бактериологическое исследование мочи
и ликвора на лепгоспиры. В периоде реконвалеспенции вьщеляют )ринокулътуру.С конца 1-й недели болезни проводят серологическое исследование на
наличие специфических (противолептоспирозных) антител с использованием
методов РМА, РСК, РИГА, ИФА и др. Среди серологических методов пред¬
почтение отдается реакции микроагглютинации, обладающей высокой чувс¬
твительностью и серогруппоспецифичностью. с помощью данной реакции
обнаруживаются специфические агглютинины изотипов класса IgM и IgG.
При этом РМА используют для определения специфических антител как при
текущем лептоспирозе, так и для ретроспективной диагностики (Валина Е.Г,
Саруханова Л.Е., 2007). В последние годы для выявления ДНК лептоспир
в биологических материалах от больных применяют ПЦР.В связи с появлением желтухи и гепатомегалии возникает необходи¬
мость исключения вирусного гепатита. В числе первоначальных диагнозов
при лептоспирозе лидирует диагноз вирусного гепатита — до 10% случаев
(Лысенко И.В., 2006).В отличие от лептоспироза, вирусный гепатит начинается постепенно,
лихорадка нехарактерна, подъем температуры тела кратковременный —
1-3 сут. Вместе с тем отмечаются выраженные боли в правом подреберье
566	Глава 22, Вторичные инфекционные гепатитыи эпигастрии. При пальпации печень болезненная. При вирусном гепатите не
бывает почечного синдрома, а также менингеального. В отличие от лептоспи-
роза, для вирусного гепатита типична гиперферментемия, когда активность
АЛТ и ACT в 10—20 раз выше нормы, втом числе при безжелт^тцных формах.
Клинический анализ крови у больных вирусным гепатитом обычно нормаль¬
ный. При серологическом исследовании у больных лептоспирозом отмечаются
отрицательные результаты на маркеры вирусных гепатитов.Проводится дифференциальная диагностика лептоспироза с геморрагичес¬
кими лихорадками, поскольку последним присущи интоксикация, геморраги¬
ческий и почечный синдромы.ЛЕЧЕНИЕБольные лептоспирозом подлежат госпитализации. Показаны постельный
режим и молочно-растительная диета.Этиотропная терапия заключается в назначении антибиотиков пеницилли¬
новой или тетрациклиновой групп в ранние сроки заболевания. При тяжелых
формах лептоспироза показаны глюкокортикоиды, сердечно-сосудистые пре¬
параты. При почечной недостаточности с нарастающей азотемией показано
проведение гемодиализа.Реконвалесценты лептоспироза наблюдаются в течение 6 мес инфекцио¬
нистом; при необходимости проводятся консультации окулиста и невролога.ПРОФИЛАКТИКАРазработана Всероссийская программа мероприятий по профилактике леп-
тоспирозов в Российской Федерации (2004). Она предусматривает контроль
состояния природных и ангропургических очагов, эндемичных по лептоспиро-
зу, санитарное просвещение жителей этих регионов, а также вакпинацию всех,
кто по различным обстоятельствам, особенно профессиональным, подвергает¬
ся риску инфицирования лептоспирами.Создана и успешно применяется вакцина лепгоспирозная концентриро¬
ванная инактивированная жидкая*. Она представляет собой смесь инакти¬
вированных концентрированных культур лептоспир четырех серологи^іеских
гругш {Icterohaemorhagiae, Grippotyphosa, Pomona, Sejroe). Вакцина обеспечивает
развитие специфического иммунитета длительностью 1 год. Специфическая
вакцинация начинается с возраста 7 лет.СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫОнищенко Г.Г., Благовещенская Н.М., ЛаповЮМ. и др. Эпидемиология и профилак¬
тика лептоспирозов. — Ростов н/Д, 2004. — 148 с.
Глава 22. Вторичные инфекционные гепатиты	5672.	Ходасевич Л.С., Кочеткова Н.М., Ходасевич А.Л. Патоморфология печени при лепто-
спирозе // Медико-биологические и экологические проблемы здоровья человека на
Севере, — Часть 2. — Сургут, 2002. — С. 207-209.3.	Фомин В.В., Калугина М.В. Лептопироз // Детские инфекционные болезни. —
Екатеринбург; Тюмень, 2001. — С, 356-361.4.	Лысенко И.В. Оценка эффективности клинических и лабораторных методов диапюс-
тики при лептоспирозе; Автореф. дне.... канд. мед. наук — Ростов н/Д, 2006. — 28 с.5.	Волина Е.Г., Саруханова Л.Е. Микробиологическая диагностика лептоспирозной
инфекции человека: Учеб.-метод, указания. — М.: РУДН, 2007. — 24 с.6.	Есшюв Е.Н. Сравнительная клинико-эпидемиологическая характеристика лептос-
пироза: Автореф. дис.... канд. мед. наук — Ростов н/Д, 2004. — 19 с.ОПИСТОРХОЗНЫЙ ГЕПАТИТОписторхоз — паразитарное заболевание, обусловленное печеночными тре¬
матодами, поражающими гепатобилиарную систе\гу и поджелудочную железу.
Характеризуется полиморфизмом клинических проявлений и хроническим
течением.ПАТОГЕНЕЗПосле попадания вЖКТ человека метацеркарии проникают в желчные
протоки, желчный пузырь и протоки поджелудочной железы. Описторхисы
обнаруживаются во внутрипеченочных желчных ходах у 100% инвазирован-
ных, в желчном пузыре — у 60, Б поджелудочной железе — у 36% (Николаева
Н. и др., 2005).Проникшие в гепатобилиарную систему метацеркарии достигают половой
зрелости через 3—4 нед и затем начинают откладывать яйца.Различают острый описторхоз (от нескольких дней до 4-8 нед), связанный
с миграцией личинок паразита и развитием токсикоал.іергического синдрома
на метаболиты, вызываемые .тичинками, и хронический описторхоз (продол¬
жается 15—25 лет).Ведупщм фактором патогенеза в острой фазе описторхоза становится сово¬
купность развивающихся аллергических реакций немедленного и замедленного
типа, возникающих в результате сенсибилизации организма человека продукта-
ЛІИ обмена и распада описторхисов и поврежденными паразитами собственными
тканями. Кроме того, описторхисы механически повреждают стенки желчевыво-
дяших путей и панкреатических протоков. Скопления паразитов, их яиц, слизи,
слушенного эпителия в протоках гепатопанкреатической системы создают пре¬
пятствие для оттока желчи и панкреатического секрета. Стаз желчи способствует
возникновению вторичной инфекции, чьи возбудители проникают в организм
восходящим (через желчные пути) и нисходящим (гематогенным) путями.
568	Глава 22. Вторичные инфекционные гепатитыМОРФОЛОГИЯНаиболее выраженные морфологические изменения при описторхозе про¬
исходят в печени и внутрипеченочных желчных проїхжах.Макроскопически: печень увеличена в размерах, с кожистым передним
краем, имеет спайки с диафрагмой, субкапсулярные холангиоэктазы.Микроскопически выявляются различные дистрофические, атрофические
изменения в паренхиме, изредка — очага некроза. В наибольшей степени пора¬
жены гепатоииты, расположенные вблизи желчных протоков. Нарушения в ядер-
ном аппарате и органеллах гепатоцитов обнаруживаются на ультрамикроскопи-
ческом и цитогенетическом уровне в виде грубых деструктивных изменений
органелл, вплоть до лизиса и некроза (Логвинов С.В. и др., 1997). Желчные про¬
токи и.меют утолщенные стенки и неравномерной ширины просветы, содержат
описторхисы; характерны цилиндрические или мешковидные холангиоэктазы,
продуктивный холангит с пролиферацией эпителия протоков, сопровождаю¬
щиеся формированием альвеолярно-тубулярных структур, чьи клетки богаты
слизью с высоким содержанием мукополисахаридов. Параллельно с пролифера¬
цией клеток эпителия желчных протоков разрастается окружающая их соещши-
тельная ткань, что приводит к значительному утолщению стенок протоков.Внутрипеченочные холангиоэктазы чаще всего располагаются на висцераль¬
ной поверхности левой доли печени подкапсулярно, просвечивая в виде белесо¬
ватых извитых полос (Зубов Н.А., 1973; Дао А.Н. и др., 1991; Хабас Г.И., 2002).Гиперпластические процессы при хроническом описторхозе захватывают
всю желчевьщелительную протоковую систему, включая и внепеченочные
желчные пути, что приводит к формированию различных стриктур холедоха,
пузырного протока (Зубов Н.А., 1973; Хабас Г.Н., 2002).КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНАИнкубационный период при описторхозе — от 4 до 35 сут. Заболевание
начинается остро, с подъема температуры тела до фебрильных значений, лихо¬
радка удерживается от нескольких дней до 2 мес; возникает интоксикация,
выражающаяся в недомогании, слабости.У детей в большинстве случаев начало болезни подострое, на фоне субфеб-
рильной температуры, болей в животе, обычно в правом подреберье и эпигаст-
рии, и недомогания (Кашуба Э.А., 2001).У взрослых и детей в острой фазе описторхоза печень увеличена в размерах,
при пальпации болезненна. Может пальпироваться из подреберья селезенка.
В ряде случаев появляется желтуха, от слабовыраженной до интенсивной, что
часто связано с застойными явлениями в желчевыводящей системе.Чрезвычайно характерны для острого описторхоза аллергические явления
в виде разнообразной кожной сыпи, зуда, отеков типа Квинке.Кроме поражения гепатобилиарной системы, могут наблюдаться и другие
патологические процессы (со стороны ЖКТ, почек и т.д.).
Глава 22. Вторичные инфекционные гепатиты	569В биохимическом анализе крови выявляются повышение активности ами-
нотрансфераз в 2-7 раз по сравнению с нормой, увеличение уровня билируби¬
на, чаще конъюгированного.Картина клинического анализа крови представлена лейкоцитозом, эозино-
филией (от 20 до 60%) и повышенной СОЭ.КЛИНИЧЕСКАЯ КЛАССИФИКАЦИЯВыделяют острый и хронический описторхоз. Острый описторхоз под¬
разделяется на ларвальный (личиночный) и паразитарный в виде следующих
синдромов: лихорадочный, тифоподобный, артралгический, гепатопанхреати-
ческий, бронхолегочный и смешанный.Хронический описторхоз протекает в следующих вариантах: латентном,
субклиническом, ангиохолецистита, гепатохолецистита, гастроангиохолецис¬
тита, гепатохолецистопанкреатита, ассоциированном (Дроздов В.Н., 2004).
Хронический описторхоз проявляется клинически преимущественно симпто¬
мами хронического холецистита и панкреатита. Холецистопатический вариант
болезни имеет картину хронического рецидивирующего холецистита, холанги-
охолецистита, холестатического гепатита.Ведущие клинические синдромы — болевой абдоминальный идиспетгги-
ческий. у подавляющего большинства больных локализация болей отмечается
в правом подреберье и эпигастрии. Боли отличаются постоянством, характери¬
зуются как давящие, ноющие, разной интенсивности. Гепатомегалия — посто¬
янный симптом; бывает одновременно увеличена селезенка, Диспептические
явления выражаются в ухудшении аппетита, отрыжке, рвоте, непереносимости
жирной пищи, неустойчивости стула.Практически у всех больных с хроническим описторхозом выражен астенове-
гетативный синдром в виде слабости, вялости, головных болей, головокружений.Наличие воспалительных и дискинетических явлений со стороны билиар¬
ной системы регистрируется при проведении инструментальных исследований:
УЗИ печени и желчного пузыря, фракционного хроматического дуоденального
зондирования, гепатобилисцинтиграфии (Николаева Н. и др., 2005).В биохимическом анализе крови нередко выявляется повышенный уровень
билирубина, главным образом конъюгированного, >'ъеличение активности
ЩФ и ГТТП, при нормальной активности АЛТ и ACT.В клиническом анализе крови так же, как и в острой стадии описторхоза,
выявляется эозинофилия.ТЕЧЕНИЕОстрая стадия описторхоза, как правило, не разрешается, процесс переходит
в хроническую форму. У местного населения в очагах описторхоза наблюда¬
ется первично-хроническая форма описторхоза (Филимонова Л.А., Бори¬
570	Глава 22. Вторичные инфекционные гепатитысенко НА, 2006). Длительность заболевания — от 2 до 20 лет и более. При
сочетанном течении описторхоза и вирусных гепатитов регистрируются уве¬
личение частоты среднетяжелых и тяжелых форм болезни, значительная выра¬
женность болевых синдромов со стороны печени и желчного пузыря, при
возникновении гепатитов В, С и D у детей с описторхозом повышается частота
летальных исходов, в то время как при моноинвазии описторхоза летальных
исходов у детей не наблюдается.При длительности описторхоза более 5 лет возникают тяжелые осложне¬
ния в виде стриктуры пу'зырного протока, стеноза большого дуоденального
соска, хронического холестатического гепатита, кист и абсцессов печени и др.
(Филимонова Л.А., Борисенко Н.А., 2006).ДИАГНОЗ И ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКАДля диагностики описторхоза большое значение имеют сведения о пребы¬
вании в очаге описторхоза и употреблении в пищу термически не обработанной
рыбы семейства карповых. Из клинических симптомов обрашают внимание на
острое начало заболевания с лихорадкой, аллергической сыпью и абдомжаль-
ными болями преимущественно в правом подреберье; из лабораторных тестов—	на изменения в периферической крови в виде лейкоцитоза и выраженной
эозинофилии.Паразитологическая диагностика острого описторхоза невозможна, так
как гельминты начинают выделять яйца только через бнед после инвазии,
Рекомендуется серологическое исследование для выявления антител к опис-
торхисам с помощью РИГА и ИФА.Основньш критерием при постановке диагноза описторхоза служит обнару¬
жение яиц описторхисов в испражнениях и в дуоденальном содержимом. Обыч¬
но яйца гельминта обнаруживаются не раньше чем через I мес от начала забо¬
левания, присієм лишь после многократных исследований (Дроздов В.Н,, 2004).Дифференциальную диагностику описторхоза с вирусными гепатитами
приходится проводить в силу значительного сходства клинической картины
заболеваний,Против вирусных гепатитов будут свидетельствовать лихорадка или дли¬
тельный субфебрилитет с выраженной интоксикацией, весьма умеренная
активность аминотрансфераз, поражение желчевыводящих путей, подтверж¬
денное данными УЗИ, выраженность болевого синдрома в правом подреберье.Если нет совместного с описторхозом вирусного гепатита, то серологичес¬
кие маркеры на вирусы гепатитов будут отрицательными.ЛЕЧЕНИЕПри лечении больных описторхозом должен соблюдаться принцип этап-
ности: патогенетическая терапия (урсосан*), специфическое лечение Іпразик-
Глава 22. Вторичные инфекционные гепатиты	571вантел (билырицид*, азинокс*)] и реабилитационная терапия, направленная
на восстановление нарушенных функций гепатобилиарной системы, поджелу¬
дочной железы и ЖКТ.Специфическая терапия проводится с использованием празиквантела (биль-
трипида*). Бильтрицид* ттрименяется в острой и хронической стадии заболевания.
Препарат активен в отношении зрелых и незрелых форм паразита. Назначается
бильтрицид* в дозе 60—75 мг на 1 кг массы тела больного на курс лечения.Отечественный препарат азинокс* не уступает по эффективности бильтри-
циду*; он назначается в дозе 30—40 мг на 1 кг массы тела.Указанные препараты приводят к полной дегельминтизации у 86,2% боль¬
ных описторхозом (Дроздов В.Н., 2004).Эффективность специфического лечения оценивается через 3 мес после
проведенного курса и еще через 6—12 мес. Критериями освобождения от пара¬
зита служат отрицательные результаты троекратной копроовоскопии и одно¬
кратного дуоденального зондирования.ПРОФИЛАКТИКАПрофилактика оггисторхоза включает несколько направлений. Необходимы
выявление очагов описторхиса и лечение больных описторхозом в очагах;
проведение санитарно-просветительной работы среди населения в природных
очагах; дегельминтизация домашних плотоядных животньлс; борьба с проме¬
жуточными хозяевами описторхов, Обеззараживание карпа, инвазированного
метацеркариямипаразита, в домашнихусловияхпроводитсяв течение 32 чпри-
28 °С; соление 20% раствором соли — в течение 10 дней, варка — не менее
20 мин с момента закипания.Специфической профилактики не сушествуетСПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОМ ЛИТЕРАТУРЫ1.	Николаева Н., Николаева Л., Гигеяева И. Описторхоз (эпвдемиология, клпиника, диа¬
гностика, лечение) // Врач. — 2005. — Xq 7. — С. 17-21.2.	Фі^іимонова Л.А., Борисенко Hj^. Описторхоз: клиника, диагностика, лечение: Метод,
рекомендации. — Красноярск, 2006. — 28 с.3.	Гончарова Г.Н. Динамика показаний инвазированности описторхозом населения
Причулымья // Мед. паразитол. — 1992. — № 4. — С. 14-16.4.	Дроздов В.Н. Описторхоз у детей: итоги 50*летних исследований: Учеб, пособие для
врачей и студентов. — М., 2004. — 29 с.5.	Бычков В.Г, Крьтов Г.Г., Плотников Л.О, Описторхоз в Обь-Иртышском бассейне
(вопросы этиологии, патогенеза) // Мед. паразитология и паразитарные болезни. —2007.	- № 4. - С. 3-5.6.	Зубов НА. Патологическая анатомия описторхоза и его осложнений; Автореф.
дис. ... д-ра мед. наук, — Свердювск, 1973. — 25 с.
572	Глава 22. Вторичные инфекционные гепатиты7.	Хабас Г. Я. Хирургическое лечение очаговых поражений печени при описторхозе:
Автореф. дис.... канд. мед. наук — 2002. — 28 с.8.	Кашуба ЭА. Описторхоз // Детские инфекционные болезни. — Екатеринбург—
Тюмень, 2001. — С. 531-550,9.	Dae А.и., Barwell S.F,^ Adkius R.В. А Case of Opisthorhiasis Diagnosed by Cholangiography
and Bile Examination // Amer. Surg, — 1991. — V. 7-4. — P. 206-209.ЛЕЙШМАНИ03НЫЙ ГЕПАТИТЛейшманиоз — инфекционное заболевание, вызываемое паразитами лейш-
маниями. Характеризуется ремиттирующей лихорадкой, анемией, резким >'ве-
л№гением селезенки, печени, кахексией,В результате инвазии лейшманиями развивается гиперплазия ретикулоэн-
дотелиальных элементов в печени, селезенке, лимфатических узлах и костном
мозге. На следугошем этапе происходят жировое перерождение паренхиматоз¬
ных органов, функциональное нарушение и истощение; развивается гипопла¬
зия костного мозга (Шувалова Е.П., 1989),МОРФОЛОГИЯПечень макроскопически увеличена, имеет смазанный рисунок.
Микроскопически: наблюдаются дистрофические изменения гепатоцитов.
Выявляется резкая гипертрофия звездчатых ретикулоэндотелиоцитов, многие
из них, особенно на периферии долек, содержат большое количество лейшма-
ний; отдельные клетки, содержащие лейшманий, слущены.Селезенка макроскопически темно-красного или синюшного цвета, гипер-
плазирована, уштотнена; масса ее увеличена в несколько раз.Микроскопически: структура плохо различима в результате замещения
лимфоидной ткани крупными ретикулярными клетками, В цитоплазме многах
из них содержаться лейшмании. Имеется большое количество плазмоцитов.
Эндотелий синусов набухший. В пульпе имеются кровоизлияния, скопле¬
ния нейтрофильных лейкоцитов; могут наблюдаться ишемические инфаркты
(Цинзерлинг А.В,, Цинзерлинг В,А., 2002).КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНАИнкубахщонный период длится от 2 нед до нескольких месяцев. Начинается
заболевание постепенно, с недомогания, ухудшения аппетита, вялости на фоне
субфебрильной температуры. К концу 1-й недели болезни начинает повы¬
шаться температура тела до 40 °С, далее лихорадка принимает ремиттирующий
характер. Состояние больного неуклонно ухудшается, отмечается похудение.
Глава 22. Вторичные инфекционные гепатиты	573Кожный покров бледный с восковидным или землистым оттенком. Развивается
анемия. У всех больных выражен гепатолиенальный синдром, при этом отмечае¬
тся более значительное увеличение селезенки, ее плотность и болезненность
(Шувалова Е.П., 1989; Кривошеина Е.Л., Куликова Т.И., 2001).При отсутствии лечения к 12 мес от начала заболевания развивается
кахексия. Больные истошены, подкожно-жировой слой у них отсутствует.
Наблюдаются отеки. Живот вздут, печень и селезенка очень больших размеров,
при этом селезенка пальпируется в малом тазу. В иериоде кахексии больные
страдают от различных гнойных поражений кожи, ушей и др.Чрезвьпіайно характерны измєнєішя в периферической крови. Наблюдаются
гипоглобинемия, анизопитоз, токсическая зернистость эритроцитов, лейко¬
пения, нейтропения, тромбоцитопения, относительный лимфоцитоз и мо-
ноцитоз, резко увеличенная СОЭ (Чащина С.Е., 2001). Истощается костный
мозг, в нем выявляются признаки гипоплазии кроветворения и агранулоцитоз
(Абрамов М.Г., 1985).ТЕЧЕНИЕУ детей раннего возраста висыеральный лейшманиоз может иметь острое
течение с быстрым нарастанием тяжелого малокровия и нарушениями со сто¬
роны ЖКТ, гнойными осложнениями. При этом варианте без лечения отмеча¬
ется высокая летальность.У детей старшего возраста и взрослых наблюдается хроническое тече¬
ние висцерального лейшманиоза с сохранением гепатолиенального синд¬
рома, потерей массы тела, астенией, бледно-восковым оттенком кожного
покрова и патологическими сдвигами со стороны периферической крови
(Чубабрия ГА., 3eHanmBHjin О.П., 2002).ДИАГНОСТИКА И ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКАДиагностика висцерального лейшманиоза основана на данных эниданам-
неза (проживание в эндемичных по лейшманиозу регионах) и клинико-лабо-
раторньгх прояв-існиях. Из клинических симптомов учитываются лихорадка,
часто ремиттирующего типа, значительно выраженный гепатолиенальный
синдром, прогрессирующая анемия, похудение пациента.В периферической крови обращают внимание на значительное снижение
уровня гемоі'лобина, количества эритроцитов, лейконейтропению, тромбоци-
топению (Миронова В.Г идр., 1999).Окончательный диагноз висцерального лейшманиоза ставится при обнару¬
жении лсйшманий в мазках крови или препаратах костного мозга, окрашенных
по Романовскому.Серологическая диагностика по обнаружению противолейшманиозных
антител не полу'гила распространения в связи с неоднозначностью получаемых
результатов (Чашина С.Е., 2001).
574	Глава 22. Вторичные инфекционные гепатитыВ настоящее время большой насторожеі шести в отношенрги висцерального
лейшманоза нет. Врачи мало осведольтены об основных проттениях заболе¬
вания, о его течении, эпидемиологии. Это приводит к поздней диагностике
висцерального лейшманиоза.Наличие выраженного гепатолиенального синдрома как при остром, так
и при хроническом варианте заболевания служит поводом заподозрить вирус¬
ный гепатит. Однако, в отличие от вирусных гепатитов, при висцеральном
лейшманиозе не наблюдается гиперферментемии, повышения уровня конъ¬
югированного билирубина. Кроме того, при вирусных гепатитах практически
всегда нормальные показатели периферической крови. Лишь при выраженной
активности хронического гепатита могут регистрироваться умеренная анемия
и тромбоцитопения.Исключить вирусный гепатит представляется возможным но отрица¬
тельным результатам серо логического исследования на маркеры вирусов
гепатита.Проводится также дифференциальная диагностика висцерального лейш¬
маниоза с малярией, брюшным тифом, лейкозом и другими онкологическими
заболеваниями.ЛЕЧЕНИЕЭтиотропное лечение при виспера^іьном лейшманиозе основано на при¬
менении сурьмаосодержащих препаратов. К ним относятся органические
соединения сурьмы — стибозан^’, сурьмин»’, пентостам*’. Отмечается высокая
(почти 100%) эффективность указанных препаратов при данном заболевании
(Чубабрия Г.А., Зенаишвили О.П., 2002). Проводятся также дезинтоксикацион-
ная терапия, лечение анемии железосодержащими препаратами, при их неэф¬
фективности — переливание эритротщтарной массы. Назначается пищевой
рацион высокой энергетической ценности. При развитии кахексии проводится
парентеральное питание растворами, содержащими аминокислоты, жировые
эмульсии.Эффективность терапии оценивается по исчезновению лихорадки, анемии,
нарастанию массы тела, нормализации кяинртчсского анализа крови, посте¬
пенному возвращению в границы нормы размеров селезенки и печени.ПРОФИЛАКТИКАВ эндемичных очагах висиерального лейшманиоза необходимо уничтожать
или лечить больных собак, бороться с переносчиками лейшманий — моски¬
тами. Для уничтожения личинок москитов нужно проводить дезинфекцию
дворов и обработку помещений репеллентами.Специфической профилактики висцерального лейшманиоза не разрабо¬
тано.
Глава 22, Вторичные инфекционные гепатиты	575СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ1.	Мелия Х,0., Зенаишвши О.П. Уіьтразв>тсовое исследование паренхиматозных орга¬
нов при висцеральном лейшманиозе // Мед. паразитология и паразитарные бо¬
лезни. - 2006. - № 2. ~ С. 31-33.2.	Малхазова С.М., Неронов В.М. Итоги науки и техники. Медитщнская география.—
Т 12.-м., 1983. - С. 160.3.	Понировский Е.Н., Стрелкова М.В., Гончаров Д.Б. и др. Висцеральттый лсйшманиоз
в странах Содружества Независимьгх Государств (СНГ): итоги и основные направле¬
ния дальнейшего изучения //Мед. паразитология и паразитарные болезни. — 2006. —
№4.-С. 25-31.4.	Шувалова Е.П. Тропические болезни. — М., 1989. — С. 315.5.	Цинзерлипг А.В., Цинзерлииг В.А. Современные инфекции. Патологическая анатомия
и вопросы патогеттеза. — СПб.; Сотис, 2002. — 346 с.6.	Кривошеына Е.Л., Куликова Т.Н. Висцеральный лейшманиоз у ребенка 2 лет //
Педиатрия. — 2001. — № 2. — С. 92-93.7.	ЧащинаС.Е. Лейшманиоз // Детские инфекционные болезни. — Екатеринбург-
Тюмень, 2001. - С. 498-510.8.	Абрамов М.Г. Гематологический атлас. — М., 1985. — С. 202.9.	Чубабрия Г.А., Зенаишвили О.П. Современные особенности висцерального лейшма-
ниоза в Грузии // Мед. паразитология и паразитарные болезни. — 2002. — № 2. —
С. 27-30.10.	Миронова В.Г., Плахута Т.Г., Сосков Г.И., Петров В.Ю. Особенности течения и диа¬
гностики висцерального лейшманиоза у детей // Клиническая лабораторная диа¬
гностика. — 1999. — j№ 8. — С. 38-39.ИЕРСИНИОЗНЫЕ ГЕПАТИТЫРАСПРОСТРАНЕНИЕИерисиниозы встречаются повсеместно и регистрируются во всех стра¬
нах мира. Например, в Белоруссии заболевае.мость колеблется на уровне3,6-4,2 слу^шя на 100 тыс. населения (Зубриикий П.К., 1999).В России, согласно статистике, отмечаются весьма монотонные показатели
:їаболеваемости иерсиниозами. Так, псевдотуберкулез регистрировался в 2006 г.
с частотой 3,14 случая, а в 2008 г. —2,63 случая на 100 тыс. населения, при
этом весьма высокой была заболеваемость детей, составившая в 2006 г. И,49,
а в 2008 г. — 12,55 случая на 100 тыс детской популяции России.По данным Г.В. Ющенко (2000), заболеваемость кишечным иерсиниозом
в конце XX в. в России была несколько ниже, чем псевдотуберкулезом, а по
регионам страны частота кишечного иерсиниоза значительно варьировала —
от 1,5 до 15,5%.
576	Глава 22. Вторичные инфекционные гепатитыСтабильно невысокий уровень официально регистрируемой заболеваемос¬
ти иерсиниозами не отражает истинного состояния таковой (Шестакова И.
и др., 2007).Возникает как спорадическая заболеваемость иерсиниозами, так и в виде
эпидемических вспышек.Во всех странах мира псевдотуберкулезом болеют преимущественно дети;
кишечный иерсиниоз поражает детей и взрослых.ПАТОГЕНЕЗПоражение печени, скорее всего, возникает не столько за счет проникно¬
вения иерсиний в паренхиму печени, сколько в связи с действием токсинов
на печеночные клетки. Нельзя исключить и иммунологические механизмы,
направленные на элиминацию токсинсодержащих гепатоцитов. В настоящее
время проведено большое количество исследований, указьгеающих на учас¬
тие Т- иВ-систем иммунитета при иерсиниозной инфекции. По данным
Л.И. Васякиной (2001), вострой фазе иерсиниозного гепатита возникает
супрессия обоих звеньев иммунного ответа, при этом слабовыражены Thl-
и ТЬ2-варианты иммунологического реагирования.МОРФОЛОГИЯМорфологические изменения в печени при обоих иерсиниозах сход¬
ные. Обнаруживаются дискомплексация печеночных балок, лимфоцитарная
инфильтрация с большим количеством плазматртческих клеток, с наличием
эозинофилов, дистрофи^іеские изменения в гепатоцитах, очаговые некрозы
печеночных клеток на фоне умеренной гранулоцитарной реакции, возможны
мелкие абсцессы. С внешней стороны гранулем накапливаются фиброблас-
ты и формируется соединительнотканная капсула. Наблюдаются деструк¬
ция и воспалительная инфильтрация желчных протоков (Цинзерлинг А.В,,
Цинзерлинг В.А., 2002).КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНАДля иерсиниозного гепатита характерно острое начало заболевания с по¬
вышением температуры тела, преимущественно до 38-39 "С, симптома¬
ми интоксикации в виде вялости, слабости, ухудшения аппетита, болей
в животе. Появление желтухи отмечается на 4—6-й день болезни, реже —
на 2-й неделе от начала заболевания, на фоне сохраняющейся лихорадки. При
пальпации живота отмечаются боли в правом подреберье и эиигастральной
области. У всех больных, по нашим наблюдениям и по данным других авторов
(Шахгильдян Д.И. и др., 1995; Куприна Н.П. и др., 2000), увеличивается
Глава 22. Вторичные инфекционные гепатиты	577в размерах печень, при этом она пальпируется на 1,5-4 см ниже реберно¬
го края, чувствительная и даже болезненная, уплотненной консистенции.
Сопутствующее увеличение селезенки наблюдается в 20—50% случаев.У некоторых больных иерсиниозным гепатитом [по нашим данным,
у 6 из 15, а по наблюдениям Д.И. Шахгильдяна ссоавт. (1995) — у большинс¬
тва] одновременно регистрируется скарлатиноподобная сьшь на коже с после¬
дующим шелушением.Практіічески у всех больных пальпируется несколько групп лимфатических
узлов, преимущественно передние и задние шейные, подчелюстные, подмы¬
шечные, паховые; эти лимфатические узлы диаметром 5—10 мм, безболезнен¬
ные, подвиж-ные. Изменения в ротоглотке скудные, у всех больных регист¬
рируется слабая или умеренная гиперемия небных миндалин, дужек. Небные
миндалины умеренно гипертрофированы, чистые. Язъж обложен беловатым
налетом, сосочковый язык наблюдается редко. Желтуха при иерсиниозном
гепатите варьирует от слабой до умеренной, в отдельных случаях бывает интен¬
сивной.Изменения в биохимическом анализе крови типичны и выражаются в по¬
вышении уровня общего билирубина с ттреобладанием конъюгированной
фракции пигмента, возрастании активности аминотрансфераз, иногда ГГТГТ
и ЩФ, Б слу^іаях с отчетливыми признаками холестаза.По нашим данным, наблюдается весьма большой разброс показателей
билирубина — от 30 до 205 мкмоль/л, с обязательным превышением уровня
конъюгированной фракции над уровнем свободного билирубина.Гиперферментемия колеблется в пределах 3—10-кратного возрастания
АЛТ и ACT, но у отдельных больных возрастание активности трансаминаз
превышает норму в 40-50 раз.В клиническом анализе крови не выявляется существенных сдвигов, за
исключением отдельных случаев. Так, по нашим данным, у 13 из 15 детей
с иерсиниозным гепатитом уровень лейкоцитов был нормальным, без сдвигов
в формуле нейтрофилов. Лишь у 2 больных уровень лейкоцитов бьы повышен¬
ным до 10,0x10^ с умеренным левым палочкоядерным сдвигом; у них же СОЭ
оказалась повышенной до 20—24 мм/ч.ВАРИАНТЫ ТЕЧЕНИЯИерсиниозному гепатиту свойственно доброкачественное течение.
Формирования хронического процесса не наблюдается (Юшук Н.Д. и др.,
2003). Мы также ни в одном случае не регистрировали переход в хроническую
форму Вместе с тем для иерсиниозов характерны течение с обострениями
и рецидивы заболевания (Васякина Л.И., 2001; Учайкин В.Ф. и др., 2008).
Отмечается, что при групповой заболеваемости иерсиниозом частота волнооб¬
разного и рецидивирующего течения заболевания выше, чем при спорадичес¬
кой, при этом при спорадическом псевдотуберкулезе таковая составляет 19,3%,
а при кишечном иерсиниозе — 16,4% (Скоморина О.В., 2009).
578	Глава 22. Вторичные инфекционные гепатитыДИАГНОСТИКА И ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКАДиагностика иерсиниозов, особенно на догоспитальном этапе, всегда
затруднительна, как у взрослые, так и у детей. По данным Н.П. Куприной
ссоавт. (2002), лшиь у 1/3 больных детей диагноз иерсиниоза сгавился вна¬
чале заболевания. У взрослых больных диаіноз иерсиниоза, поставленный
на догоспитшіьном этапе, совпадает с заключительным лишь в 26,4% случаев
(Шестакова И.В. и др,, 2007).Трудности при диагностике иерсиниоза возникают в связи с клиническим
разнообразием картины болезни, В случаях синдрома гепатита как ведущего
диагноз иерсиниоза ставится крайне редко.Лабораторная диагностика в виде бактериологического и серологического
исследования имеет большое значение для постановки диагноза иерсиниоза.
Бактериологическое исследование испражнений, мочи, крови и друїих биоло-
гических субстратов в настоящее время недостаточно информативно.По данным Г.Я. Ценевой ссоавт. (1997), результативность бактериологи¬
ческого исследования при вспышечной заболеваемости на 5-й день от начала
болезни не превышает 67%, на 10-й день — 36,7, на 15-й день — 45, а при спо¬
радических слу^іаях — 3-25%.Серологические методы делятся на две труппы: методы, основанные на
определении в сыворотке крови антител к возбудителю, и способы ВЫЯВ-ПеНИЯ
непосредственно бактериальных антигенов в различных биологических суб¬
стратах (кровь, моча, копрофильтрат, слюна).Для определения антител киерсиниям ставят реакцию агглютинации
и РИГА с коммерческими эритроцитарными диагностикумами.При псевдотуберкулезе специфические агглютинины появляются
на 1-й неделе болезни, но нарастают к периоду реконвалесценции. Например,
на 1-й неделе заболевания антитела выявляются только у 30% бо.'и>ных в тит¬
рах 1:100, а на 2-й, 3-й, 4-й и 5-й неделе они обнаруживаются у 65,7; 65,9; 70
и 69,8% соответственно, при увеличении титров в 2 раза и более, по сравнению
с первоначальными (Учайкин В.Ф. и др., 2005).Поданным Н.П. Куприной с соавт. (2000), отчетливое нарастание тифов спе¬
цифических антител при исрсиниозах наблюдается на 3-4-й неделе заболеванїія,
при этом титры антител достигают 1:800—1:1200. Однако у 30% больных диаі ноз
иерсиниоза ставился только на основании клинико-эпидемиологических дан¬
ных, так как результаты серологических исследований были отрицательными.Среди наблюдавшихся нами 15 больных иерсиниозным гепатитом специ¬
фические антитела были обнаружены у 10 в титрах от 1:100 до 1:800, как прави¬
ло, на 3—5-й нед болезни,У взрослых больных с кишечным иерсиниозом при генерализованных
формах болезни обнаруживают специфические антитела в высоких титрах —
до 1:6400 (Попова О.В., 2006).Выявление антигенов иерсиний наиболее резу.тьтативно в копрофштьтратах
на 1-й неделе болезни. Например, антигены У. pseudotuberculosis обнаружива¬
ются в этом периоде в коирофильтратах в 40-80% сл>'чаев, а при кииісчном
Глава 22. Вторичные инфекционные гепатиты	579иерсиниозе частота выявления антигена возбудителя состаштяет 31-51,6%
(Учайкин В.Ф. и др.. 2005).Иерсиниозы, в силу их 1С1ИНИЧЄСКОГО поли^торфизма, приходится диф¬
ференцировать со многими инфекционными заболеваниями. Например,
проводится дифференциальная диагностика с ОРВИ, острыми кишечны¬
ми инфекциями, инфекционным мононуклеозом, скарлатиной, краснухой,
цитомегаловирусной, септическими и тифоттодобными инфекциями, при
манифестации преимущественно синдрома гепатита возникает необходимость
исключения вирусных гепатитов. Решающее значение придается отрицатель¬
ным результатам серологического анализа на маркеры вирусов гепатита.Вместе с тем известно, что иерсиниозы могут сочетанно, как микс-инфек¬
ция, протекать с вирусными гепатитами А, В, С, втом числе с хроническими
вирусными гепатитами (Ющук Н.Д. и др., 2003). При разграничении иерсини-
озного гепатита и вирусных гепатитов в клиническом плане имеют значение
длительный период субфебрилитета и фебрилитета при иерсиниозах, наличие
катаральных явлений в ротоглотке, увеличение нескольких групп лимфа¬
тических узлов, появление участи больных мелкоточечной или пятнисто-
иап>'лезной сыни на коже с последующим шелушением, чего не наблюдается
при вирусных гепатитах. Определенное значение имеет эпидемиологический
анамнез в отношении употребления в пищу сырьгх овощей, молока и других
молотаых продутстов, особенно в случаях группового заболевания.ЛЕЧЕНИЕВ этиотропной терапии при иерсиниозе применяются метронидазол (трихо-
пол*), рифампицин, хлорамфеникол (левомицетин*), у детей раннего возраста —
с ограїшчением. У взрослых широко используют препараты тетрациклинового
ряда, прежде всего доксициюшн. Назначают при иерсиниозах взрослым боль¬
ным фторхинолоны 111 поколения (ципрофлоксацин). При необходимости
парентерального введения назначаются цефалоспорины III поколения, а так¬
же аминогликозиаы (амикацин, сизомицин), хлорамфеникол (левомицетина
сукцинат*).Антибиотики даются в течение Шсут, при тяжелых формах болезни —
2-3 нед.Одним из важных критериев отмены антибактериальной терапиі'і служит
нормализация температуры тела; учитывается также регресс патологических
этнических проявлений.ПРОФИЛАКТИКАЦля предотвращения заражения иерсиниями необходимо соблюдение сани¬
тарно-гигиенических норм хранения, обработки и реализации пищевых про¬
дуктов, особенно овощей. Специфическая профилактика не разработана.
580	Глава 22. Вторичные инфекционные гепатитыСПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ1.	Зубрицкий П.К. Иерсиниозная инфекция: юшникго-эпидсмиологичская характерис¬
тика, современные методы диатаостики и лечения // Актуалыше вопросы инфек¬
ционных болсзітей: Сб. науч. статей. — Минск, 1999. — С, 40—45.2.	Ющенко Г.В. Псевдотуберкулез и иерситтиоз; эпвдемиологические и экологические
апекгы // Инфекции, обусловленные иерсиниями (иерсиниоз, псевдотуберкулез),
и другае аю'уальные инфекции. — СПб., 2000. — С. 26.3.	Шестакова И., Юіцук И., Попова Т. Иерсиниоз; диагностические ошибки // Врач. —
2007.-№7. - С. 71-74.4.	Ценева І.Я., Солодовникова Н.Ю., Воскресенская Е.А. Молекулярные аспекты виру¬
лентности иерсиний // Клинич. микробиология и антимикробная химиотерапия. —2002.	- Т. 4. - № 3. - С. 248-266.5.	Ющук И.Д., Ценева Г,Я., Кареткина Г. FT., Бродов Л.Е. Иерсиниозы. — М.: Медицина,2003.-206	с.6.	Васякина Л.И. Клинические формтл иерсиниозной инфекции и механизмы иммун¬
ной защиты у детей: Автореф. дис. ... канд. мед. наук — 2001 . — 18 с.7.	Цтзерлинг А.В., Цинзерлинг В.А. Современные инфекции, Патологическая анатомия
и вопросы патогенеза. — СПб.; Сотис, 2002. — 346 с.8.	ШахгильдянД.И., ЮщукН.Д., Кареткина LH. Клинические проявления и диффе¬
ренциальная диагностика иерсиниозных и вирусных гепатитов // Тер. архив. —1995.-№	11.-С. 19-22.9.	Куприна Н.Л., Тищенко А.В., Коноплина Л/, и др. Иерсиниозы у детей // Юбилейный
сб. науч. тр. детских хирургов Центрального Черноземі>я, Краснодарского края и др.
регионов России. — Сочи, 2000. — С. 228-231.10.	Учайкин В.Ф., ГордеецА.В., Беииова С.Н. Иерсиниозы у детей. — М.; ГЗОТАІ’-Медиа,
2005. - 143 с.11.	Скоморина О.В. Особенности клинического течения иерсиниозов у детей // Новые
направления в клинической медицине: Сб. науч. тр. Всеросс. конференции. —
15-16 июня 2000. — С. 393.12.	Попова О.В, Особенности иммунного ответа при различных формах иерсшшоза:
Автореф. дис.... канд. мед. наук — М., 2006. — 18 с.\Ъ. Cornelius G., Boland А., Boyd А. et al. The Virulence Plasmid of Yersinia, an Antihosi
Genome // Microbiol. Molec. Bid. Rev. — 1998. — V. 62. — N. 4. — P. 1315-1352.14.	Irarte М., ComelisG. Molecular Detemiinants of Yersinia Athogenesis // Microbiologia. —1996.	- V. 12. ^ P. 267-280.
Глава 23МАТЕМАТИЧЕСКИЕ МЕТОДЫ ОЦЕНКИ ТЯЖЕСТИ
И ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ХАРАКТЕРА ТЕЧЕНИЯ
ПОРАЖЕНИЙ ПЕЧЕНИ УДЕТЕЙС>ществует МНОГО как клинических, так и лабораторных методов, характе¬
ризующих степень тяжести и прогноз поражений печени, и правшіьно оценить
форму болезни у большинства больных не представляет особых затруднений.
Однако надо учитывать, что некоторые клинические критерии тяжести и про¬
гноза являются весьма субъективными и могут быть трактованы по-разному,
например выраженность интоксикации — слабая, умеренная, резковыражен¬
ная и т.д.Наряду с этим, степень выраженности клинических симптомов не всег¬
да соответствует уровню ф>’нкциональных нарушений со стороны печени.
Нередко показатели функциональных проб печени не отражают глубину
и распространенность некробиотических процессов в ней. Особенно часто
такое несоответствие отмечается у детей раннего возраста, у которых при отно¬
сительно незначительных функциональных нарушениях печени клинические
проявлении* соответствуют более тяжелой форме болезни. Именно ПОЭТОМ>'
сведения о частоте различных форм вирусного гепатита, по данным разных
авторов, даже при использовании одних и тех же методов исследования крайне
разноречивы.Практически очень важно своевременно диагностировать тяжелую форму
болезни, особенно злокачественную, когда только рано начатая комплексная
интенсивная терапия может предотвратить летальный исход.Стремясь >’нифицировать показатели тяжести и максимально исключить
субъективизм в оценке клинических симптомов и биохимических тестов, мы
попытались применить математические методы, позволяющие однозначно
оценить всю совокупность клинических симптомов и биохимических пока¬
зателей. Формулы для определения обобщеннътх показателей — индексов —
были выведены сотрудниками Сибирского ценра РАН под руководством акад.
Г.И. Марчука на основании анализа фактического материала нашей клиники
(около 2 тыс. историй болезни).Учитывая, что выраженность отдельных клинических симптомов и степень
изменения биохимических показателей при одной и той же тяжести болезни не
всегда совпадают, рекомендуется раздельно оценивать клиническое состояние
пациента и степень биохимических нарушений, отражающих функциональное
состояние печени; затем на основании этих индексов (клинического и биохи¬
мического) определять обобщенный показатель — индекс тяжести болезни,
отражающий степень патологического процесса в целом.
582 Глава 23. Математические методы оценки тяжести и прогнозирования,..Ниже излагаются метолы определения обобщенных показателей.
Определение клинического индекса (фк) проводят по формулефк = 0,25 (В + А + Рв + И + Рп + Г + Б),(1)где в — вялость; А — отсутствие аппетита; Рв — частота рвоты; И — иктеричность
кожного покрова; Рп— размеры печени; Г — геморрагии; Б — беспокойство.Степень выраженности каждого симптома оценивается в баллах: О — симп¬
том отсутствует; 1 — симптом выражен слабо; 2 — симптом выражен умеренно;
3 — симптом выражен резко.Для определения степени выраженности каждого из силпггомов следует
руководствоваться данными табл. 23.1—23.2.Таблица 23.}Оценка степени выраженности основных шнпшческих симптомов при вирусном гепатитеудетей в возрасте 1-15 летСимптомВьфаженность симлтома, баллы123B>L10CTb (В)Жалоб на недомога¬
ние НС предъявляет,
предпочитает днем
лежать в постелиЖапобы на недо¬
могание, быструю
утомляемостьСнижение эмоци-
онатьного тонуса;
большую часть дня
лежит в постели
(адинамия)Аппетит (А)Выборочное сни¬
жение, не доедает
порцию в один из
четырех приемов
питциОставляет недое¬
денной пишу в каж¬
дый из приемов;
поташнивание во
время едыЗначительно сни¬
жен (анорексия)Рвота (Рп)Тошнота, однократ¬
ная рвотаПовторная рвота
2—3 раза в течение
сутокРвота более 3 разИктеричность кож¬
ного покрова(И)СлабаяУмереннаяВыраженнаяРазмеры печени (Рп),
ниже реберной дугиДо 1,51,5-3,0Более 3Геморрагический
синдром (Г)Синяки в местах
уколов, однократ¬
ное носовое крово¬
течение (кратковре¬
менное ~ до 5 мин)
или единичные
иетехии на кожеПовторные носо¬
вые кровотечения
(кратковременные),
обильные петехииПовторные носовые
кровотечения (дли¬
тельностью более
5 мин), кровото¬
чивость Б местах
инъекций, синяки,
гематомыБеспокойство (Б)Раздражительность,
негативные реакции
на осмотрНарушение ночно¬
го сна. Состояние
эйфории
Глава 23. Математические методы оценки тяжести и прогнозирования... 583Таблица 23.2Оценка степени выраженности основных клинических симптомов при вирусном гепатитеу детей первого года жизняСимптомВыраженность симптома, баллы123Вялость (В)Незначительная,
периодически сни¬
жен эмоциональ¬
ный тон>'с. Лежит
спокойно, к игруш¬
кам и внешним раз¬
дражителям отно¬
сится равнодушно,
но НС отвергаетПлаксивость, .малая
двитателытая актив¬
ность. временами
гиподинамияСонливость, ади¬
намияАппетит (А)Снижен незначи¬
тельно. Ест спо¬
койно, не доедает
10—15% нормыУмеренно снижен,
отказывается от
отдельных корм¬
лений, недоедает
15-30% нормыОтказывается более
чем от одного кор¬
мления, тіедоедаст
более 30% нормыРвота (Рв)Срыгивание или
однократная рвотаПовторная рвота
(дважды в сутки)Многократная
рвота (более 2 раз
в С>'ТКИ)Иктеричность (И)СлабаяУмереннаяИтггенсивнаяРазмеры печени (Рп),
ниже реберной д\ги1,5-33-4,5Более 4,5Геморрагический
синдром (Г)Единичные гемор¬
рагические высьта-
ния на коже
в одной области
и синяки в места.х
инъекцийГеморрагические
высыпания в не¬
скольких областях,
мелкие, обильныеКровоточивость
п местах инъекций,
синяки, гематомы
или рвота кофейной
г>тлейБеспокойство (Б)КапризенВременами раздра¬
жителенИнверсия сна (днем
на короткое время
засыпает, часто
вскрикивает, тючью
беспокоен, ШІОХ0
спит)Использование форм>^лы (1) позволяет однозначно оценить клиническое
состояние больного в острый период заболевания.Ввиду того что у детей младше 1 года некоторые клинические симптомы
имеют другие эквиваленты для бал-аьной оценки, рекомендуется пользоваться
табл. 23.2.
584 Глава 23. Математические методы оценки тяжести и прогнозирования...Значения клинического (фк.) и биохимического индексов, соответствующие
формам тяжести вирусного гепатита, по величине совпадают и составляют:
от О до 1,5 при легкой форме, от 1,5 до 2,0 при легкой форме с переходом
к среднетяжелой, от 2,0 до 2,5 при среднетяжелой, от 2,5 до 3 при среднетяже¬
лой форме с переходом к тяжелой, 3,0 и выше при тяжелой форме.Ниже приведен пример расчета клинического индекса по формуле (1).Алексей С., И мес. От первой беременности, роды срочные. Масса тела при рож¬
дении 3800 г. Рос и развивался нормально, до 7 мес ничем не болел. Позднее перенес
гнойный менингит, по поводу которого неоднократно получал внутривенные шіивания
жидкости и плазмы.Настоящее заболевание началось с повышения температуры тела до 38 °С, вялости,
снижения аппетита. На слел>тоший день состояние ухудшилось, отмечалась рвота, поя¬
вились темная моча и иктсричность склер.Поступил в КЛИНИК}' на 4-й день болезни и 2-й день желтушного периода в тяжелом
состоянии с выраженными симптомами интоксикации: вялость, адинамия, сонливость,
которые сменялись беспокойством, отказом от груди; часто срыгивал. Отмечалась
выраженная иктеричность кожи и склер, на коже груди петехиальная сыпь. Печень
выступа,'1а ниже реберттой д>ти на 4 см, селезенка — на 2 см. В последующие 3 сут сим¬
птомы интоксикации нарастали, усилились проявления геморрагического синдрома,
а также иктерт^ность кожи и склер. Печень и селезенка оставались тех же размеров.По балльной оценке выраженность симптомов в данном случае следующая:
вялость — 3, аппетит — 3, рвота — 2, иктеричность кожи и склер — 3, увеличение разме¬
ров печени — 3, геморрагический синдром — 2, беспокойство — 2.Подставив числовые значения степени выраженности к.аинических симптомов
в формулу (1), полу^шм величину ктинического индекса:фк - 0,25 (В + А+ Рв + И+ Рп + Г + Б) - 0,25 х(3 + 3-1-2 + 3 + 3 + 2 + 2) = 4,5,
что соответствует тяжелой форме вирусного гепатита.Определение клинического индекса (фк) проводят по формулефк - К,(р) X I, + Кг(р) X І2.	(2)в формуле (2) величиньа К, и Kj являются коэффициентами, найденными
при статистической обработке экспериментальных данных. Оказалось, что эти
коэффициенты зависят от величины р, рассчитьтваемой на основе информа¬
ции о колшіестве свободного и конъюгированного билирубина по формулер = Ь + ЗВ.	(3)Величина р объединяет свободн>тю и конъюгированную фракции билирубина.
Коэффициеттг 3 получен при обработке фактического материала методом наименьших
квадратов.
Глава 23. Математические методы оценки тяжести и прогнозирования... 5S5Чтобы отметить эту зависимость коэффициентов К, и Кз от величины р,
введены обозначения Кі(р) и Kjlp). Это значит, что для каждого значения р
коэффициенты KjOp) и К2(р) следует рассчитывать специально по формуламКі(р) = 2,2-0,12 хр;	(4)К,(р) = 2-К,(р).	(5)1| и І2 в формуле (2) — функции биохимических показателей, oпpeдeJlяeмыe
равенствамиІ1	= 0,1 X (р -1,5) + 0,02(f-l,2) + 0,005 х (р - 40).	(6)20 Ь + Вв формулах (3)-(7) учитывают следующие биохимические показатели:
Ь — количество свободного билирубина, мг%; В — количество конъюгиро¬
ванного билирубина, мг% (по методу Ендрашика); f — активность Ф-1-ФА,
ед. экстинкции (по методу Товарницкого в модификации Брагинского); содер¬
жание Р-липопротеидов (по методу Бурштейна).Входящие в формулы (3)-(7) коэффициенты (0,1; 0,02; 0,005 и др.) опреде¬
ляли методом наїіменьших квадратов при обработке фактического материала.Входящие в форд^улу (6) числовые значения 1,5; 1,2 и 40 являются верхними
границами нормы для соответствующих биохимических показателей.Если клиницист не располагает данными об активности Ф-1 -ФА, а имеет
сведения об активности АЛТ (А) по методу Райтмана и Френкеля или о фрук¬
тозо-1,6'Дифосфатальцолазе по методу Товарницкого иВалуйской, то пред¬
лагается применять модификацию для вычисления биохимического индекса
с учетом каждого из этих ферментов, в этих случаях величины и Тз, входящие
в формулу (2), нужно определять по формуламI, = 0,1 X (р - 1,5) + 0,02 X (А - 7) + 0,005 х (р - 40);	(8)20 Ь + Вв формулах (8) и (9) символом А обозначена активность АЛТ по мето¬
ду Райтмана и Френкеля. В формулах (10) и (11) символом F обозначе¬
на активность фруктозо-1,6-дифосфатальдолазы по методу Товарницкого
и Валуйской:Ij = 0,1 X (р - 1,5) + 0,02 X (F - 10) + 0,005 х (р - 40),	(10)
586 Глава 23. Математические методы оценки тяжести и прогнозирования.,.20 Ь + ВПри использовании формул (3), (4) и (5) нужно и\тетъ в виду следующее: формулами
(4) и (5) надо пользоваться в случаях, еата р<10; при р>10 К1 = К2 - 1.Если величины, заключенные в круглые скобки в формулах (6), (8) и (10),
отрицательные, то их следует считать равными нулю.Это правило соответствует способу получения указанных формул и методу
полл^іения входящих в них коэффициентов.Значения биохимического индекса (фб), полученные по формуле (2), можно
интерпретировать в соответствии с приведенными выше данными.Для упрощения расчетов биохимического индекса по формуле (2) можно
пользоваться номофаммой.Ниже приведен пример расчета биохимического индекса по формуле (2).У названттого выше ребенка 11 мае количество общего билирубина 6 мг%, конъ¬
югированного — 4 мг%, свободною — 2 мг%, активность Ф-ЬФА — 44 ед., содержание
Р-лиііопротеіщов — 78 сд. Расчет биохимического индекса проведем по формулам
(3)-(7).р = Ь + ЗхВ = 2 + Зх4=14;І1 = 0,1 X (р -1,5) + 0,02 X (f- 1,2) + 0,005 х (р - 40) =0,1 X (14 -1,5) + 0,02 X (44 - 1,2) + 0,005 х (78 - 40) = 2,3;20 b + В 20 2 + 4І2	=—+	+	=0,28 ^ 0,3*р 5 X f 78 5 X 44При р =14 К| = Кз = 1. Используя формулу (2), получаемфб = Кі(р) X I] + КгСр) X І2 = 1 X 2,3 + 1 X 0,3 = 2,6.Полученный результат показывает, что нарутпение функционального состояния
печени удачного пациента соответствует среднетяжелой форме вирусного гепатита
с переходо.м к тяжелой форме.Номограмма расчета биохимического индекса составлена таким образом,
что учитывает численные значения коэффициентов Кі(р) и К2(р), которые
специально находить не нужно.Техника получения биохимического индекса по номограмме следующая.
Сначаііа рассматривают левую часть номограммы, на вертикальной оси кото¬
рой отмечены величины 1| (рис. 23.1а, б), а по горизонтальной — значения
р от О до 10. Располагая конкретной величиной (например, 1,4), находят ее на
Глава 23. Математические методы оценки тяжести и прогнозирования... 587вертикальной оси. Далее от этой точки по наклонной восходяшей линии нахо¬
дят ее пересечение с величиной р, соответствутощей данному случаю (пред¬
положим, 6,5). Таким образом определяют точку А (см. рис. 23.1а, б). Затем
рассматривают правую часть номограммы. По вертикальной оси отмечают
значение І2 у этого же больного (равное, допустим, 1,0), потом по нисходяпіей
линии находят точк>' В, соответствующую значению р (6,5), также нанесенному
на горизонтальную линию. Точки А и В соединяют прямой и на пересечении
этой линии с вертикальной осью ф находят значение биохимического индекса
для данного случая. Заметим еще раз, что наклюнные линии как в левой, так и в
правой части номограммы учитывают коэффициенты К](р) 1, и К2(р) h , что не
требует специального расчета.Замечание 1. Если полученное значение р>10, то при использовании номограммы
принимают р=10 (см. пример 2).Замечание 2. Если полученное значение р<1,67, то точку В на правом графике отме¬
чают по горизонтальной прямой независимо от полученного при расчетах значения І2
(см. пример 3).Примеры расчетов биохимических индексов по номограмме при различном
значении р представлены на рис. 23.2 на цв. вклейке.^Поскольку в клинической практике яшіяется достаточным расчет с точностью до
первого десятичного знака, то в данном случае и в дальнейшем полученные величины
буд>т округляться до десятых.пример 1. Пустьр=6,5, Іі=1,4,12=1,0. Выбирая палевой стороне номограм¬
мы точку А на прямой, соответствующей 1)=1,4 при р=6,5, и точку В на правой
стороне номограммы на прямой, соответствующей Ij—1,0 при р=6,5, получим
на пересечении прямой АВ шкалы ф значение биохимического индекса, равное
2,5 (ф =2,5).Пример 2. Пусть р =12, Ii=l ,9, І2=1,5. Так как р>10, то, согласно замеча¬
нию 1, для работы с номограммой принимаем р=10. На шкале оси О Ij (левая
часть номоіраммм) находим точку А,, соответствующую 1|=1,9, а на щкале
оси О І2 — точку В,, соответствующую і2=Ь5. На пересечении прямой А,В,
и шкалы ф устанавливаем значение биохимического индекса, равное 3,4
(Ф=3,4).Пример 3. Пусть р=1,5,1|=0,2,12=0,5. Точку А2 определяем по общим прави¬
лам на прямой, соответствующей Іі=0,2 при р=1,5 (левая часть номограммы).
Так как р<1,67, для определения точки В^, согласно замечанию 2, используем
горизонтальную прямую при р=1,5 (правая часть номограммы). Соединяя
точки А2 и Bj прямой на шкале ф, находим значение биохимического индекса,
равное 0,4 (ф=0,4).Индекс тяжести (фт) определяют по формулефт = 0,25 X фк + 0,75 X фб.	(12)
588 Глава 23. Математические методы оценки тяжести и прогнозирования.10 99 10Рис. 23.1. Номограмма для расчета биохимического индекса
Глава 23. Математические методы оценки тяжести и прогнозирования,.. 589В формулу (12) входят значения клинического и биохимического индексов —
фк ифб, которые должны быть определены заранее по формулам (1) и (2).
Коэффициенты 0,25 и 0,75, входящие в формулу (12), рассчитаны методом
наименьших квадратов из условий наидучшего согласования значений индек¬
са тяжести с результатами оценки тяжести вирусного гепатита общепринятым
клиническим методом.Значения индекса тяжести (фт), получеш1ыс по формуле (12), можно интер¬
претировать следующим образом: от О до 1,5 — легкая форма, от 1,5 до 2,0 —
легкая с переходом к среднетяжелой, от 2,0 до 2,5 — среднетяжелая, от 2,5
до 3,0 — среднетяжелая с переходом к тяжелой, от 3,0 и вьппе — тяжелая форма.Пример 4. Расчет индекса тяжести по формуле (12) у ребенка 11 мес с учетом
величин клинического (фк) и биохимического (фб) индексов, рассчитанных
выше. Клинический ііндекс в данном случае был равен 4,5 (фк=4,5), биохими¬
ческий — 2,6 (фб=2,6).Индекс тяжести (фт) определяют по формуле (12).фт = 0,25 X фк + 0,75 X фб = 0,25 х 4,5 + 0,75 х 2,6 = 1,12 + 1,95 = 3,07;т = 0,25 X фк + 0,75 X фб = 0,25 х 4,5 + 0,75 х 2,6 = 1,12 + 1,95 = 3,07,то есть тяжесть заболевания с учетом клшшко-биохимических показателей
следует расценивать в данном случае как тяжелую форму вирусного гепатита
(<К=3).В настоящее время методика расчета клинического и биохимического
индексов тяжести еще более упрощена. На основе формул (1) и (2) составлены
профаммы для ЭВМ. Для оперативной связи в клинике установлен терминал.
Клинические проявления и биохимические показатели кодируются, как было
показано выше, и передаются посредством терминала на вычислительную
машину. Ответ с указанием обобщенных индексов тяжести поступает немед¬
ленно. Все необходимые расчеты по больному занимают не более 1 мин.Несмотря на большое значение биохимического индекса, в практической
работе его применение (если нет терминала) может быть затруднено сравни¬
тельно сложным расчетом, а также строго определенным набором биохими¬
ческих показателей. Учитывая это, мы разработали таблицы для однозначной
одснют тяжести вирусного гепатита у детей (табл. 23.3-23.4). При этом исходи¬
ли из того, что у большинства больных определяется отчетливсШ зависимость
между тііжсстью заболевания и выраженностью отдельных клинических симп¬
томов, а также степенью изменения различных биохимических показателей,На основании статистической обработки клинических симптомов и био¬
химических показателей у 497 больньк вирусным гепатито.м нами выделены
наиболее информативные их сочетания: подъем температуры, рвота, психо¬
моторное возбуждение, геморрагический синдром, частота пульса, дыхания,
интенсивность желтухи, увеличение размеров печени, беспокойство, содержа¬
ние билирубина и его фракций, активность органоспецифических ферментов,
протромбиновый индекс и сулемовый титр.
590 Глава 23. Математические методы оценки тяжести и прогнозирования...Оценка клинических симптомов при вирусном гепатите у детейТаблица 23.3Клинический симптом[Оценка, баллыПод1>ем температуры тела в желтушном периоде- до субфебрильных значений1- до 38 X2— выше 38 "С3Стойкая гипертермия4Тошнота или однократная рвота2Рвота- повторная3- многократная или с примесью кропи4Инверсия сна4Головокру'жение или головная боль3Тахикардия4Токсическое дыхание4Судороги4Геморрагические пысьшаьгия на коже или слизистых оболочках1(единичные)JВыраженный геморрагический синдром4Вздутие живота4Печеночный запах4Беспокойство— кратковременное2— стойкое3— резкое с приступами сошшвости4Вялость- выражена умеренно2— адинамия3Ухудшение аппетита- незначительное1— умеренное2- анорексия3Иктеричность кожи и склер— слабая1■ умеренная2— яркая3Печетп, выступает из-под края реберной дуги- до 3 см1— больше чем на 4,5 см3- на 3-4,5 см2Небольшие размеры печени при интенсивной желтухе4Сокращение размеров печени при нарастании желтухи и і оксикоза4
Глава 2,3. Математические методы оценки тяжести и прогнозирования... 59ІТаблица 23.4Оценка биохимических показателей при вирусном гепатитеБиохимический показательОценка,баллыСодержание общего билирубина в сыворотке крови, мг%-до 51— от 5 до 82- больше 83Содержание свободного билирубина, мг%- ло 1,51- от 1,5 до 32- больше 33— коэффициент отношения свободного билир\'бина кобшему рапетт
или больше 50% при высоком содержании общего билирубина4Повышен уровень р-лнпопротеидов, ед.- до 651- от 65 до 752- выше 753— низкое содержание р-липоиротеидов (45 ед.) лі,ііи у>іеньітгеиис
их содержания ниже нормы4Активность Ф'1-ФАповьпнена, ел.— до 151- от 15 до 252- больше 253- низкая активность ферментов или ее снижение на фоне проірессируюшей
желтухи и гоксикоза4Снижение протромбнпового индекса, %-до 701- от 70 ло 602- от 60 до 403— меньше 404Снижение сулемового титра, ед.- до і ,81- от 1,8 до 1,62— от 1,6 до \А3- меньше 1,44- обнаружение в сыворотке кропи активности МДГ43Примечание: выраженность всех клрїничєских симптомов и биохимических показателей
необходимо оценивать в желтушном периоде на высоте заболевания.
592 Глава 23. Математические методы оценки тяжести и прогнозирования,..Анализ этих данных позволил построить таблицы с доверительными интер¬
валами колебаний биохимических показателей и типичными клиническими
признаками для легких, среднетяжелых и тяжелых форм. При выведении фор¬
мулы нами была принята следующая математическая формализация.Обобщенная величина коэффициента тяжести (Q) до 1,5 соответствует лег¬
кой, от 1,5 до 2,5 — среднетяжелой, более 2,5 — тяжелой форме.Выраженность отдельных клинических симптомов и биохимических пока¬
зателей оценивали следующим образом: О баллов — признак отсутствует,1	— признак выражен слабо, 2 — признак выражен умеренно, 3 — признак
выражен резко, 4 балла — признак встречается преимутцественно или исклю¬
чительно при гепатодистрофии.Для наглядности и удобства работы с формулой каждый клинїіческий симп¬
том и биохимический показатель, входящий в формулу, обозначили начальной
буквой: повышение температуры — Т, снижение аппетита — А, иктеричность
кожи и склер — И, гсморраптческий синдром — П билирубин — Б, актив¬
ность ферментов — Ф, сулемовая проба — С и т.д. Тогда коэффициент тяжести
Q = Qk + Q6.НаходимQK=T + A+.H + r..,.ПQ6 ^Б + Ф + С + П...^где п — число оцененных признаков. Отрицательные симптомы числом п не
учитываются.Рассчитаем индекс тяжести с помощью приведенных выше данных у ребенка11	мес. Выраженность клинических симптомов в этом случае можно оценить
в баллах следующим образом: повторная рвота — 3, резкое беспокойство с при¬
ступами сонливости — 4, инверсия сна — 4, адинамия — 3, анорексия — 3, гемор¬
рагический синдром — 4, иктеричность кожи — 3, увеличение печени — 2.Подставив соответствующие цифровые значения в формулы для оценки
тяжести, получимQj, — 3 + 4+ 4 + 3 + 3 + 4 + 3 + 2 2
8Выраженность биохимических показателей, в свою очередь, оценили в бал¬
лах следующим образом: содержание общего билирубина — 2, конъюгиро¬
ванного — 2, свободного — 2, активность Ф-1-ФА — 3, уровень р-липопро-
теидов — 3.Q6 =2 + 2+ 2_+3 +3^2,4;О = Qk + Q6 ^3,2 +2,4^2,3.
Глава 23. Математические методы оценки тяжести и прогнозирования.,. 593Таким образом, индекс тяжести, выведенный с помощью табл. 23.3—23.4,
соответствует тяжелой форме вирусного гепатита, то есть он совпадает с ин¬
дексом тяжести, рассчитанным с помощью более сложных математических
форщл.Практически у всех больных обобщенные ве^тичины Q и фт, определенные
с помощью формул или таблиц, соответствовали клинической оценке тяжес¬
ти, установленной обычным способом. Именно поэтому мы рекомендуем для
определения тяжести пользоваться приведенными выше формулами или таб-
.тицами, однозначно оценивающими выраженность клинических симптомов
и биохимических показателей у детей.Применение математических методов позволит унифицировать оценку
Т51ЖЄСТИ вирусного гепатита. Особенно важно своевременно диагностировать
злокачественную форму болезни и не обобщать таких пациентов в одной груп¬
пе с больными с тяжелой формой, так как течение и исходы злокачественных
форм резко отличаются от всех других форм вирусного гепатита. Именно
поэтому эффективность терапии следует учитывать, обязательно принимая во
внимание тяжесть болезни. Унифицированный метод определения тяжести
вирусного гепатита позволит также оценить эффективность терапии, исполь¬
зуемой в разных клинических отделениях, что имеет большое практическое
значение.ИСПОЛЬЗОВАНИЕ МАТЕМАТИЧЕСКИХ МЕТОДОВ
ДЛЯ УСТАНОВЛЕНИЯ СТАДИИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННОЙ ФОРМЫПоскольку эффективность терапии зависит в основном от своевременного
се проведения, особенно важно диагностировать первые признаки развиваю¬
щейся злокачественной формы.Начинающуюся злокачественную форму можно заподозрить на основании
психомоторного возбуждения, при котором характерны приступы беспокойс¬
тва, сменяющиеся состоянием адинамии, гипотонии, а также наличие мелкого
дрожания рук, замедленной реакции зрачков на свет. Быстропрогрессируюшая
желтуха, повторная рвота (особенно с примесью крови), размягчение печени
и уменьшение ее размеров, высокое содержание билирубина, преимущественно
за счет свободной фракции, снижение уровня протромбина, р-липопротеидов,
ингибиторов протеолиза, уровня активности органоспецртфических ферментов
и другие биохимические сдвиги бесспорно свидетельствуют о фульминантном
гепатите. Однако, располагая столь обширной информацией, своевременно
диагностировать злокачественную форму у детей раннего возраста не всегда
просто. Выраженность клинических проявлений и степень нарушения функ¬
циональных проб не во всех случаях соответствуют глубине и распростраііен-
ности некротических изменений в паренхиме печени. Необходимо учитывать
и то обстоятельство, что морфологические изменения в органе практически
всегда опережают резкое нарушение функциональных проб и появление угро¬
жающих юшнических симптомов.
594 Глава 23. Математические методы оценки тяжести и прогнозирования...Нередко убольнътх злокачественным гепатитом выпадают отдельные мани¬
фестные признаки. Так, при резких нарушениях функция печени клинические
симптомы интоксикации бывают не выражены или, наоборот, на фоне у\теренно
выраженных нарушений клинически отмечается состояшїє прекомы или даже
комы. Особенно часто лиссоциация клинических и биохимических признаков
при тяжелом поражении печени наблюдается у детей первого года жизни. Кроме
того, у них очень трудно оценить состошіие психической деятельности, а между
тем изменения в психическом статусе статают наиболее ранними и достоверными
признаками надвигающейся печеночііой комъь Для исследовашя психической
деятельности разрабоганы тесты (проба письма, позволяющая выявить наруше¬
ние почерка, проба счета — складывание фигурок из спи^гек, вербальный контакт
идр). Все эти тесты высокоинформативны у взросльгк больных и деі'сй старших
возрастных фупп, но у де гей раннего возраста их приментъ неюзможно.Исходя из изложенного, мы попытались использовать математический
метод для оценки степени тяжести злокачественной формы.с этой целью мы подвергли детальному статистическому анализу все кли¬
нические проявления и результаты общепринятых биохимических тестов в ди¬
намике болезни при тяжелой и злокачественной формах.Такие клинические симптомы, как психомоторное возбуждение, рвота,
геморрагические проявления, нарушение частоты пульса и дыхания, диурез,
температурная реакция и состояние рефлексов, мы объединили в одну группу —
«общие» симптомы, а размеры печени, наличие печеночного запаха и вздутие
живота — в гр>ттпу «местных» симптомов.Из биохимических показателей учитывали уровень общего билирубина
и его фракций, активность Ф-1 -ФА и содержание р-липопротеидов в сыворот¬
ке крови. Степень выраженности «общих» и «местных» клинических симпто¬
мов обозначали цифрами 1, 2, 3, отсутствие симптома — О (табл. 23.5).Таблица 23.5Клинические симптомы вирусного гепатита у детейПоказатель1 Балл«Общие» сиіуштомьі (А)Психомоторное B036>r»(4CHHe— вялость, адинамия, кратковременное беспокойствоI— постоянное бсспокойстпо, вскрикивания, сошшвость2- потеря сознания, судороги, инверсия спа3Рпота (Р)- тоишота, единичные срыгипания, однократная рвота1- повторная рвота2- мноі'ократная рвота; рвота «кофейной гупдей»3Геморрагический синдром (ГС)- единичные геморрагии, носопые кровотечения1- множественные геморрагии2
Глава 23, Математические методы оценки тяжести и прогнозирования..595Окончание табл. 23.5ПоказательБалл- крокотечение из мест инъекций3Частота пульса (ЧП)— браликардия1- тахикардия3Частота дыхания (ЧД)- токсическое >'^іаіітеігис дьшіния1— дыхание типа Чейна—Стокса или Куссмауля3Температурная реакция (Т)- повьпиение температуры тела до 38 °С1- повышение температуры тела до 39 “С2- стойкая гипертермия3Диурез (Д)— >тлеренное снижение диуреза1- олигурия2- анурня3Состояние рефлексов (СР)— брюшные рефлексы не вызываются1— зрачки замед,’іенно реагируют на свет2- зрачки не реагируют на свет, тіет реакции тта болевые раздражители3«Местные» симитомы (С)Состояние печени (СП)— размеры иечени увеличены1- размеры печеии уменьшены2- симптом «пустої 0 подреберья«>3Печеночный запах (ПЗ)— слабый, изо рта2- выраженный3Вздутие живота (ВЖ)— небольшой метеоризм1— выраженный метеоризм2- парез кишечника3в результате математической обработки клинических данных у больных
с тяжелой и злокачественной формой вирусного гепатита в разные периоды
заболевания (начальный период, прекома и кома) была получена форму¬
ла для вычисления индекса тяжести при злокачественном гепатите (W)
(Марчук Г.И., 1985):
596 Глава 23. Математические методы оценки тяжести и прогнозирования...W = 0,2 X А + ОД X С + 0,4 X фб,
где А — обобщенный показатель «общих» клинических симптомов:А = 1,0 X ПВ + 1,0 X Р + і,0 X ГС+ 0,7 X ЧП+ 1,0 х ЧД ++ 0,5 X Д+ 0,3 X Т+ 1,0 X СР;С — обобщенный показатель «местных» клинических симптомов:С = 1,0 X СП + 0,5 X ВЖ + 1,0 X ПЗ,фб ■ биохимический индекс.20 ы-в
фб = 0,1рр + 5^f .В этой формуле коэффициенты 0,2 и 0,4 найдены при статистической
обработке клинических и биохимических данных. Они отражают весомость
суммированных «общих» и «местных» признаков, а также биохимических
показателей. Подставляя в формулу значения показателей А, С и фб, получим
следующее выражение:W = 0,2 ІПВ + Р + ГС+ 0,7 X ЧП + ЧД + 0,5 X Д + 0,3 X Т + СР] ++ 0,4 X [СП + 0,5 X ВЖ + ПЗ] +20 Ь + В+ 0,4 X [0,1 X (в -Ь 3 X В +Проверку формулы для вычисления индекса тяжести при злокачественном
гепатите и печеночной коме мы проводили у 46 пациентов со злокачественной
формой вирусного гепатита. Из них у 31 наступил летальный исход. Для сравне¬
ния эту формулу использовали для анализа клинических данных у 22 больных,
у которых была диагностирована тяжелая форма вирусного гепатита.При анализе клинических проявлений у пациентов с фульминантным гепа¬
титом, сопровождающимся печеночной комой, мы со’^іли более целесооб¬
разным вьщелить три периода в течении заболевания; 1 — начальный период
злокачественной формы, 2 — прекома, 3 — кома.Нами вьршслена величина W у 22 больных с тяжелой формой и у 46 боль¬
ных фульминантным гепатитом в разные периоды заболевания (табл. 23.6).Как видно из представленных данных, величина W имеет значения от 2 до
8,9, причем при тяжелых формах в разгар заболевания она у всех больных коле¬
балась от 2 до 2,82 и составила в среднем 2,3±0,5; при злокачественной форме
на ранних стадиях заболевания (в начальном периоде таковой) она колебалась
от 3 до 4,8, составляя в среднем 3,8+0,12, впрекоме колебалась от 4,5 до 6,0,
в среднем — 5,31+0,1, в коме колебалась от 5,86 до 8,9, в среднем 7,1±0,24.
Глава 23. Математические методы оценки тяжести и прогнозирования,., 597Таблица 23.6Величина W у детей с тяжелой формой віфусного гепатита и при злокачественных формахв различные периоды заболеванияТяжелая форма
без гепатодистрофииЗлокачественная форма
(гелатодистрофия)начальныйпериодпрекомакома2,083,905,808,902,183,605,907,702,483,205, 107,602,143,004,767Л22,343,605,048,062,203,805,127,082,823,505,248,202,583,125,807,142,423,304,705,862,203,705,866,082,324,105,607,202,463,405,207,122,033,205,02-2,163,125,607,182,423,805,70-2,164,30-6,602,444,405,806,402,06-6,006,302,364,245,526,242,003,60--3,005,12-—3,505,02--3,224,60--4,805,40--3,944,44--3,50---4,88---4,10---4,14--4,70---4,28--Диапазон колебаний: 2,00-2,823,00-4,804,44-6,005,86-8,90Среднее арифметическое (М): 2,293,775,307,10Ошибка средней арифметической (т): 0,050,120,100,24Среднее ювадратрїческое отклонение (б): 0,220,640,501,10
598 Глава 23. Математические методы оценки тяжести и прогнозирования,,.В качестве примера расчета величины W у пациентов с тяжелой формой
вирусного гепатита и благоприятным исходом приводим следующее наблюде¬
ние.Сережа К., 7 мес. Поступил в клинику на 12-й день болезни и на 2-й день жел¬
тушного периода в тяжелом состоянии с выраженными симптомами интоксикации;
повторная рвота, адинамия, плохой аппетит, температура тела 37,3 °С. Частота пульса
и дыхания в пределах возрастной нормы. Отмеча.іись выраженная иктеричность кожи
и склер и единичные геморрагические высыпания; живот не вздут. Печень выступала
из-под края реберной дуги на 2 см, селезенка — на 1 см.В сыворотке крови на высоте заболевания (13-й день болезни и 3-й день жел¬
тушного периода) содержание билирубина: общего — 9,9 мг%, конъюгирован¬
ного — 7,1 мг%, свободного — 2,8 мг%; активность Ф-1-ФА — 29,5 ед.; уровень
(3-липопротеидов — 39 ед.Для вычисления величины W клинические проявления в этом периоде мы оценили
в баллах следующим образом: психическое возбуждение — 1, рвота — 2, геморрагичес¬
кий синдром — 1, частота пульса — О, частота дыхания — О, температурная реакция0,3х1=0,3, состояние рефлексов — О, диурез — О, состояние печени — 1, метеоризм — О,
печеночный запах — 0. Подставив соответствующие цифровые значения в формулу,
получили;W= 0,2 [1 + 2 -Ы + О + О + О + О + 0.3 + 0] + 0,4 X [1 + О + 0] -ь20 9,90,4 X [0,1 X (2,8 + 37,1)+зд+7Т^1 = 2,42.-НТо есть величина индекса соответству-ет тяжелой форме гепатита. Дальнейшее тече¬
ние болезни у этого пациента было благоприятным. Симптомы интоксикации умень-
щились, а затем полностью исчезли, желтуха постепенно уменьшилась, функциональ¬
ные пробы восстановились. Величина W понижалась. Ребенок выписан на 37-й день
болезни (27-й день от появления желтухи) в удошіетворительном состоянии,Клинический диагноз; вирусный гепатит, типичный, тяжелая форма.Примером расчета W у больных со злокачественной формой и развитием
печеночной прекомы и комы может быгь следующее наблюдение.Женя к., 6 мес. Поступил в клинику на 7-й день болезни и 1-й день желтушного
периода в состоянии средней тяжести, в последующие 3 с>т состояние продолжало
>'худшаться и расценивалось как тяжелое. Отмечхіись выраженные симптомы иітток-
сикации: резкое беспокойство, вскрикивания, сонливость, повторная рвота, темпера¬
тура тела 38,2 °С, тахикардия (160 уд./мин), незначительная одьшіка. Кожный покров
и склеры умеренно иктеричны. Живот незначительно вздут. Печень в 1-й день постуті-
ления в больницу вьтст>тіала из-под края реберной дуги на 6 см по среднеключичной
линии, но в последующие дни обнаруживала тенденцию уменьшения и уже на 9-й день
болезни и 3-й день желтушного периода выступала из-под края реберной дуги по срел-
неключичной линии на 4 см.
Глава 23. Математические методы оценки тяжести и прогнозирования... 599В сыворотке крови в этом периоде содержание билирубина: общего —
4,8 мг%, конъюгированного — 3 мг%, свободного — 1,8 мг%; активность
Ф-1-ФА — 43 ед.; уровень [3-липопротеидов — 34 ед.Для вычисления величины W выраженность симптомов в этом периоде мы
оценили в баллах следующим образом: психическое возбуждение — 2, рвота — 2,
геморрагический синдром — О, частота пульса — 0,7хЗ=2Д, частота дыхания — 2,
температурная реакция — 0,3x2=0,6, состояние рефлексов — О, диурез —
0,5x1=0,5, состояние печени — 2, метеоризм — 0,5х 1 =0,5, печеночный запах — 0.
Подставив соответствующие цифровые значения в формулу, получилиW = 0,2 [2 + 2 + О + 2,1 + 2 + О + 0,6 -Н О + 0,5] + 0,4 х [2 + 0,5 + 0] ++ 0,4 X [0,1 X (1,8 + 3 + 3)+= 3,52.W = 0,2 X 9,2 + 0,4 X 2,5 + 0,4 х 1,69 = 1,64 + 1 + 0,68 = 3,52.То есть величина W соответствует начальному периоду фульминантного
гепатита, хотя биохимические показатели не отражали особой тяжести забо¬
левания.Через 2 сут состояние резко ухудшилось, появились стойкое беспокойство,
постоянный крик в ночное время; днем беспокойство сменялось приступами
сонливости, ребенок не фиксировал взгляд на игрупгках, иногда не узнавал
мать, слабо реагировал на осмотр. Отмечались повторная рвота «кофейной
гущей», тахикардия, одышка, резкий метеоризм, олигурия, печень продол¬
жала уменьшаться, была тестоватой консистенции, край ее выст^шал из-под
края реберной дуги на 2,5—1,5 см. В сыворотке крови содержание би.тирубина:
общего — 12,2 мг%, связанного — 8,6 мг%, свободного — 3,6 мг%; активность
Ф-1-ФА — 30 ед.; уровень (3-липопротеидов — 21 ед. Состояние ребенка бьью
расценено как прекоматозное.Для вычисления величины W выраженность симптомов в этом периоде оце¬
нили в баллах следующим образом: психическое возбуждение — 2 балла, рвота —
2,149, геморрагический синдром — 3, тахикардия — 0,7x3=2,1, одышка — 2,
температура тела — О, диурез — 0,5x2= 1, состояние рефлексов — 2, состояние
печени — 2, вздутие живота — 0,5x2= 1, печеночный залах — О баллов.W = 0,2 [2 + 2 + 3 + 2,1 + 2 + О -н 1 + 2] + 0,4 X [2 + 1 + 0] -н
+ 0,4 X [0,1 ж (3,6 + 3 ж 8.6)+і7+^^) ■W= 0,2 X 14,1 + 0,4 X З + 0,4 X 3,9 = 5,68.Следовательно, величина W соответствовала прекоме.На 13-й день болезни и 7-й день желтушного периода состояние ухудши¬
лось: ребенок не реагировал на осмотр; зрачки были расширены, на свет не
600 Глава 23. Математические методы оценки тяжести и прогнозирования...реагировали; периодически отмечались судорожные подергивания; продол¬
жалась рвота с примесью крови; пульс слабый, частый (160 уд./мин), дыхание
шумное, по типу Куссмауля; температура тела 37,4 °С; рефлексы отсутствова.'ш;
живот резко взд>т; печень не пальпировалась (симптом «пустого подреберья»);
резкий печеночный запах; олигурия. В сыворотке крови содержание билиру¬
бина: общего ~ 15,2 мг%, связанного — 11 мг%, свободного — 4,2 мг%; актив¬
ность Ф-1-ФА — 10 ед.; уровень р-липопротеидов — 15 ед.Вьфаженность симптомов в этом периоде оценили в баллах следующим
образом: психическое возбуждение — 3 балла, рвота — 3, геморрагичес¬
кий синдром — 3, частота пульса — 0,7хЗ=2,1, дыхание — 3, температура
тела — 0,3x1=0,2, диурез — 0,5x2=1, состояние рефлексов — 3, состояние пече¬
ни — 3, метеоризм — 0,5x3=1,5, печеночный запах — 3 балла,W = 0,2 [3 + 3 + 3 + 2,1 + 3 + 0,3 + 1 + 3] + 0,4 X [2 + 1 + 0] ++ 0,4 X [0,1 X (4,2 + 11 X 3)+^+	] •W= 0,2 X 18,4 + 0,4 X 7,5 + 0,4 х 5,4 =8,8.То есть величина W соответствует коматозному периоду.Таким образом, вычисление индекса W позволяет оценить состояние паци¬
ента в различные периоды злокачественной формы и выделить тяжелую форму,
начальный период злокачественной формы, период прекомы и печеночной
комы. Эго имеет принципиальное значение, особенно в случаях, когда при
тяжелом поражении печени отмечается диссоциация клинических симпто¬
мов и степени нарушений функциональных проб печени. Слабая выражен¬
ность клинических симптомов, даже при выраженных биохимических сдвигах
в сыворотке крови, может привести к недооценке степени тяжести болезни,
и наоборот, в таких случаях расчет обобщенного математического показателя,
каким является индекс W, позволит избежать диагностической ошибки.Итак, можно сказать, что применение математических методов не только
позволит дифференцировать тяжелую форму вирусного гепатита со злока¬
чественной и уточнить степень тяжести, но и даст возможность сопоставлять
эффективность проводимой терапии в различных клинических отделениях.список ИСПОЛЬЗОВАННОМ ЛИТЕРАТУРЫНисевин Н.И., Учайкин В.Ф. Тяжелые и злокачественные формы вирусного гепатита
у детей. — м.: Медицина, 1982, — 286 с.
Глава 24ИНФЕКЦИОННЫЕ ЦИРРОЗЫ ПЕЧЕНИЦирроз печени — диффузный хронический воспалительный процесс,
характеризующийся высокой активностью соединительной ткани и образова¬
нием узлов-регенератов на месте габели гепатоцитов, приводящий к разруше¬
нию архитектоники печени и возникновению внутрипеченочных сосудистых
анастомозов.Клинически цирроз печени прояв.чяется различной степенью выражен¬
ности печеночно-клеточной недостаточности и признаками портальной
гипертензии.этиологияПрирода цирроза печени полиэтиологичная. У детей раннего возраста при¬
чиной развития цирроза печени могут быть нарушения в системе желчевыво¬
дящих путей. К ним относятся атрезия внепеченочных желчных ходов, киста
холедоха, а также внутрипеченочные холестазы вследствие атрезии и стеноза
внутрипеченочных желчных ходов, при муковисцидозе, болезни Байлера.
Цирроз может развиться при весьма редкой патологии — галакто- и фруктозе-
мни; на 2-3-м году жизни гликогеноз IVтипа может обусловить возникнове¬
ние цирроза печени.Среди 244 больных с циррозом печени, находившихся на лечении в на¬
шей клинике, у 208 этиология заболевания была расшифрована. При этом
у 82 пациентов (39,5%) установлен цирроз печени вирусной этиологии.
Цитомегаловирусная инфекция верифицирована у 57 больных, исход хроничес¬
ких гепатитов В и С в цирроз печени — у 23, токсоплазмоз и ЕВ V-инфекция —
у 2 больных (табл. 24.1). Как видно из данных табл. 24.1, группа больных
с циррозом печени инфекционной природы была наиболее многочисленной —
почти 40%.Криптогенный цирроз печени был диагностирован у 14 детей, что состави¬
ло 6,7%. У взрослых на него приходится до 5-10% случаев, при том что значи¬
тельная часть циррозов печени у них обусловлена алкогольным поражением
печени (Шерлок Ш., Дули Дж., 1999). Однако все же, по мнению большинства
гепатологов и по нашим данным, в формировании циррозов печени очень
существенна роль хронических вирусных гепатитов.
602Глава 24. Инфекционные циррозы печениЭтиологическая структура цирроза печени у детейТаблица 24.1Нозологическая формаКоличествоЦитомегаловирусная иI^фeкnия57(27,4%)Аутоиммунный гепатит33(15,9%)Хронический вирусный гепатит23 (11,1%)Муковисиидоз18(8,7%)Болезнь Вильсона16(7,7%)Пороки развития желчевыводяших путей*15(7,Фиброхолангиокистоз14 (6,7%)Первичный склерозирующий холангит5 (2,4%)Дефицит арантитрипсинаГтикогеноз2(1%)Синдром Киари2(1%)Механическая желтуха^2(1%)Токсоплазмоз1 (0,5%)Токсоплазмоз + EBV-инфекция1 (0,5%)Первичный билиарный цирроз1 (0,5%)Галактоземия1 (0,5%)Синдром Рандю-Ослера-Вебера1 (0,5%)Криптогенный цирроз14 (6,7%)Всего208* Дети с атрезией, гипоплазией и кистами желчевыводяших путей с отрицательными
маркерами возбудителей инфекционных заболеваний; ** — дети с рубцовым стенозом
или внешним сдавлением холедоха.МОРФОЛОГИЯРазличают крупноузловой (макронодулярный) и микроузловой (микроно-
дулярный) цирроз печени. При макронодулярном циррозе макроскопичес¬
ки печень резко деформирована за счет хаотично расположенных крупных
(до 5 см и более в диаметре) узлов-регенератов, разделенных соединитель¬
нотканными септами. Микроскопически картина весьма пестрая: различной
величины псевдодольки, грубая коллагенизация стромы, обильная сеть соеди¬
нительной ткани, местами широкие тяжи на месте полностью разр>тпенных
долек печени, вследствие чего несколько портальных трактов и центральных
вен кажутся сближенными, что принято считать основным морфологическим
признаком данного типа цирроза печени.При микронодулярном циррозе макроскопически на поверхности печени
видны мелкие (не более 1 см в диаметре) регулярно расположенные узелки,
Глава 24, Инфекционные циррозы печени	603разделенные тонкой сетью соединительнотканных септ. Микроскопически
выявляется неоднородная картина мелкоузлового перерождения печени, когда
тонкие соединительнотканные тяжи равномерно рассекают все видимые доль¬
ки на отдельные, примерно равных размеров псевдодольки. Сближения пор¬
тальных трактов и печеночных вен не отмечается.Кроме двух основных морфологических вариантов, выявляется так назы¬
ваемый незавершенный цирроз, при котором соединительнотканные септы,
рассекающие печеночные дольки, большей частью заканчиваются слепо, без
соединения близлежащих портальных трактов и центральных вен, а также сме¬
шанный микро- и макронодулярный цирроз, характеризующийся наличием
как мелких, так и крупных узлов-регенератов.Деление на морфологические типы можно считать достаточно условным,
так как на практике можно видеть переход одного типа цирроза печени в дру¬
гой. Так, например, микронодулярный цирроз при прогрессировании процесса
переходит в макронодулярный; незавершенный процесс переходит в микро¬
нодулярный и т.д. В конечном итоге морфологический тип цирроза печени
в большей степени определяется характером патологического процесса, его
активностью, наслоением суперинфевщии, адекватностью терапии и др.По нашим данным, картина хронического гепатита с циррозом характери¬
зовалась разрастанием соединительной ткани, которая вместе с инфильтра¬
тами проникала в глубину паренхимы, формировала мосты между централь¬
ными венами, а также между венами и портальными трактами, и тем самым
вызывала дискомплексацию дольчатого строения печени. Возникали более
мелкие, неправильной формы ложные дольки и регенераты на фоне возросшей
регенераторной активности гепатоцитов. Постоянно отмечались некрозы гепа-
тоцитов, особенно в краевых зонах долек. Лимфоидный компонент инфиль¬
тратов уменьшался за счет преобладания соединительнотканных элементов.
Плазматические клетки диффузно располагались в портальных трактах и внут¬
ри гибнущих долек и практически отсутствовали среди гепатоцитов в составе
регенератов (рис. 24.1). В большинстве биоптатов по характеру и объему пора¬
жения нельзя было с уверенностью поставить диагноз цирроза печени и тем
более — детализировать его формы.Малый объем исследованной ткани
печени не позволял сделать это, но
неадекватный прирост соединитель¬
ной ткани и дискомплексация долек
свидетельствовали о наличии процес¬
са, который можно бьшо расценить
как переход в цирроз или как началь¬
ные проявления цирроза.Морфометрия подтверждала свое-	р„с. 24.1. Тяже™й хронический гепатитобразие в соотношении гистологи-	спереходом в цирроз: разнокалиберныеческих признаков при хроническом	новообразованные дольки среди расши-гепатите с циррозом, по сравнению	репных портальных трактов- Окраскас тяжелым хроническим гепатитом,	гематоксилином-эозином, хбО
S04	Глава 24. Инфекционные циррозы печениТак, объемы лизиса ядер и их пикноза упали до 2,29± 1,09 и 2,88+0,45% соот¬
ветственно, на фоне значительного уменьшения доли тяжелых форм дистро¬
фии: вак>^ольно-гидропическая составила 3,67±1,02%, баллонная — 5J3±1,87,
гиалиновая — 8, 83±2,39%, резко возрос объем зернистой дистрофии —
58,05+5,27%. На высоком уровне остались некроз гепатоцитов — 13,96±3,9%
и объем инфильтратов — 42,5±6,44%. Обращал на себя внимание малый объем
просвета синусоидов —13,58±1,98%. При морфометрии выявились наиболее
информативные критерии отграничения хронического гепатита с циррозом от
тяжелого хронического гепатита: проникновение тяжей соединительной ткани
в центры долек, уменьшение лизиса ядер (в 2 раза), объема инфильтратов
(в 1,5 раза), узкие синусоиды, уменьшение объема вакуольно-гидропической
(в 3 раза) и баллонной дистрофии (в 3 раза), увеличение числа нормальных
гепатоцитов (в 2,5 раза).Корреляционный анализ свидетельствовал о связи между объемом некроза
гепатоцитов и>ровнем IgG (положительная), а также между объемом некроза
гепатоцитов и удельным объемом соединительной ткани (отрицательная).
Обнаруживались также положительные связи морфометрических показателей
поражения структуры печени с уплотнением печени и уровнем у-глобулинов.Таким образом, морфологический вариант хронического гепатита с цирро¬
зом отличался своеобразием гистологической картины: сочетанием умеренно¬
го объема воспалительных и некротических изменений с высокой активностью
элементов соединительной ткани.ПАТОГЕНЕЗВ основе развития цирроза печени лежат процессы, приводящие к прогрес¬
сирующему разрастанию соединительной ткани, образованию псевдодолек
и грубому нарушению внутрипеченочной гемодинамики.При циррозе печени, формирующемся в исходе вирусных гепатитов, опре¬
деляющим механизмом можно считать некроз гепатоцитов, возникающий
в результате цитопатического действия как самих вирусов (HBV, HCV, HDV),
так и иммунопатолоп-гческих реакций, направленных против собственных
тканей организма, в частности против печеночно-специфичного липопро-
теина, содержащего в своей структуре вирусные антигены. Эти механизмы,
скорее всего, мало отличаются от таковых при хронических гепатитах В, С и D.
Принципиальное отличие цирроза печени в начальном периоде от хроничес¬
кого гепатита заключается, вероятнее всего, в распространенности и темпе
развития некроза гепатоцитов.Поскольку очаги некроза при хроническом гепатите возникают не одновре¬
менно, а на протяжении длительного времени, процесс принимает медленно
прогрессирующее течение с постоянным прорастанием соединительной ткани
внутрь дольки по ходу полей некроза, при этом сохранившиеся гепатоциты
регенерируют, происходит как бы концентрическое наращивание печеночной
паренхимы, что в конечном счете приводит к образованию псевдодолек —
Глава 24. Инфекционные циррозы печени	605у^шстков паренхимы, не имеющих строгой трабекулярной организации и цен¬
тральной вены. Кроме того, в зону псевдодолек начинают прорастать из пор¬
тальных трактов пролиферирующие желчные капилляры; повсюду отмечается
фиброзирование портальных полей, желчных капилляров, синусоидов.По общепринятым представлениям, повреждение печеночной паренхи¬
мы приводит к увеличению внеклеточного соединительнотканного матрикса,
который содержит коллаген типові и III, образующий фибриллы, а также
протеогликаны, фибронектин, гиалуроновую кислоту и другие гликоконъюга¬
ты. Формирование фиброзного рубца в месте некроза гепатоцитов происходит
вследствие превалирования процессов образования внеклеточного матрикса
над его разрушением (Friedman S., 1993; Arthur М., Iredale S., 1994). Процесс
развития фиброза (коллагенизация) сложный. На ранних стадиях развития
фиброз считается обратимым; далее происходит сшивка коллагеновых воло¬
кон, и процесс становится необратимым — констатируется цирроз, который
сочетается с формированием узлов-регенератов печеночной паренхимы.В результате распространенного некробиотического процесса исходом ост¬
рого гепатита (HCV, HBV, HDV) и хронического гепатита при наличии высокой
фибропластической активности может быть цирроз — микро- имакроноду-
лярный. Однако микронодулярный цирроз за счет регенерации паренхимы со
временем трансформируется в макронодулярный или смешанный.Чрезмерное разрастание соединительной ткани и усиление регенерации
приводят к сдавлению внутрипеченочных сосудов, центральная вена при этом
смещается на периферию дольки и в итоге подвергается склерозированию.
Развивается портальная гипертензия и резко ухудшается питание гепатоцитов.
Гипоксия, в свою очередь, способствует усилению процессов дистрофии и не¬
кробиоза. Создается порочный круг. На завершающем этапе, когда большая
часть паренхимы печени замещается соединительной тканью, ухудшается фун¬
кциональное состояние печени — возникает так называемый синдром гепато-
пеллюлярной недостаточности, формируются артериовенозные анастомозы,
обеспечивающие сброс крови из бассейна воротной вены в полые вены, минуя
печень, а также гиперспленомегалия и асцит. Шунтирование крови в обход
печени означает ее частичное выключение из обмены веществ, что приводит
к постоянному накоплению в крови многочисленных токсичных метаболитов,
и болезнь может закончиться развитием эндогенной печеночной комы.КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНАБольные циррозом печени жалуются на слабость, повышенною утомляе¬
мость, плохой аппетит, тошноту, боли в животе, особенно после приема пищи,
вздутие живота, расстройство стула, потемнение мочи, желтуху, иногда — на
зуд кожи. При длительном течении цирроза печени отмечаются отставание
в физическом развитии, похудение, субиктеричность кожи, эритема скуловой
области. На лице, шее, иногда на туловище и особенно часто — на кистях
обнаруживаются сосудистые звездочки — телеангиэктазии; характерны также
606	Глава 24. Инфекционные циррозы печенипаньмарная эритема, сосудистая сеть на животе и груди, возможны геморрагии
или кровоизлияния в кожу; ноги отечны, живот увеличен в связи с гепатоспле-
номегалией и асцитом. Частый симптом цирроза пєчєііи — лихорадка, может
быть длительный субфебрилитет, но иногда лихорадка имеет септический
характер. Наиболее постоянным симптомом служит гепатомегшіия. Как пра¬
вило, печень плотной консистенции, с заостренным краем, иногда удается
пальпаторно выявить ее бугристость; характерно, что даже при глубокой паль¬
пации печень бывает безболезненной. При циррозе печени резко увеличена
селезенка, край ее вьтст\чтает на 3—5, иногда на 10 см ниже реберной дуги; она
плотная и безболезненная.При прогрессировании болезни усиливаются симптомы интоксикации
и может возникн>ть печеночная кома, в патогенезе которой ведущее значение
имеют гипераммониемия, накопление в крови фенолов, нарушение баланса
воды и электролитов. Эти явления особенно резко выражены в терминальной
стадии цирроза печени. Именно в этом периоде отмечаются периферические
отеки (преимущественно отеки ног), асцит, венозные коллатерали, тогда как
размеры ПЄ4ЄІ1И ііередко уменьшаются и может появиться прогрессирующая
желтуха.На ранних же этапах развития заболевания клинические проявления быва¬
ют крайне скудными, а в ряде случаев патолог^гческий процесс протекает
латентно, без клинических симптомов. РІменно поэтому в диагностике цирро¬
за печени большое значение имеют лабораторные методы исследования.ТЕЧЕНИЕ И ИСХОДКлинические проявления цирроза печени обычно появляются позднее, чем
формируется морфологический субстрат. Выделяют три клинические стадии;
начальную, сформированную и терминальную. В начальной стадии интокси¬
кация выражена в с.табой степени. Больные достаточно активны, жалуются
липть на утомляемость, периодические головные боли и боли в животе; желту¬
ха, если бывает, то лишь с.табой или умеренной степени.Печень обычно плотная, выступает из подреберья на 3-7 см, селезенка —
на 1,5—3 см. Практически всегда проявляется геморрагический синдром
(«синя^іки», петехии и др.) и отмечаются множественные телеангиэктазии.
Выявляются начальные признаки портальной гипертензии в виде умеренно¬
го повышения внутриселезеночного давления до 250 мм вод.ст. (при норме
150-190 мм вод.ст.). Выражен синдром цитолиза; возможно незначительное
повышение уровня конъюгированного билирубина. Показатели протромбино-
вого индекса и альбуминов снижены до 70—65 и 55—50% сосутветственно; уме¬
ренно повышен уровень у-глобулина — до 20—22%. Таким образом, в началь¬
ной стадии цирроз печени по клинико-биохимическим данным практ№гески
невозможно отличить от хронического гепатита высокой активности. То.іько
морфолопїческое исследование позволяет сделать окончательное заключениео	характере патологических изменений в печени.
Глава 24. Инфекционные циррозы печени	607В сформированной стадии цирроза нарастают признаки интоксикации
и портальной гипертензии, выявляется синдром гиперспленизма. Характер
гепатоспленомегалии изменяется: печень становится очень плотной и имеет
тенденцию уменьшения в размерах, селезенка резко увеличивается и нередко
пальпируется на уровне пупка и ниже. Геморрагические явления носят устой¬
чивый характер. Наблюдаются лейкопения и тромбоцитопения. Синдром
цитолиза весьма выражен: в сыворотке крови определяются гиперфермен-
темия и гипербилирубинемия. Белково-синтезирующая функция печени
неуклонно ухудшается, что проявляется снижением уровня альбуминов
(до 50-40%) и протромбинового индекса (до 50%); уровни у-глобулинов
повышаются до 25—28%. Внутриселезеночное давление высокое (до 300 мм
вод.ст.), диаметр селезеночной и воротной вен увеличен, и у 60% пациентов
выявляются коллатерали.В терминальной стадии цирроза общее состояние пациентов тяжелое.
Отмечаются дистрофические изменения в коже и мышцах, явления гиповита¬
миноза и геморрагические проявления. При осмотре обращают на себя внима¬
ние сухость кожи, иктсричносгь, расчесы, трещины в углах рта, выраженный
подкожный венозный рисунок в области брюшной стенки и грудной клеткрт,
нередко асцит. Характеріш пищеводно-желудочные кровотечения, обуслов¬
ленные порта^'іьной гипертензией и развивающейся гипокоагуляцией. Печень
небольших размеров, плотная, бугристая. Селезенка плотная, значительно
уъеличена в размерах (спускается в малый таз), В крови падает содержание
аіьбуминов — ниже 40% и неуклонно снижается протромбиновый индекс —
до 30—20%. Уровень ферментов невысокий, нарастает уровень неконъюгиро-
ванного билирубина, что свидетельствует о присоединении гемолитического
компонента и функциональной недостаточности гепатоцитов. Явления гипер¬
спленизма усиливаются: падает содержание лейкоцитов до 2,0х107л и тромбо¬
цитов — до 50—ЗОх 107л. Эндоскопия выявляет распространенный варикоз вен
пищевода и желудка.В стадии сформированного цирроза заболевание может протекать по тиггу^
хронической печеночной недостаточности.Клиническая картина хронической печеночной недостаточности зависит
от того, какие нарушения будут ведущими; экскреторные, васкулярные или
печеночно-клеточные, при наруїиениях экскреторной функции проявляют¬
ся симптомы внутрипеченочного холестаза, что проявляется периодической,
а в дальнейшем и постоянной иктсричностью склер и кожи, имеющей тенден¬
цию роста, кожным зудом и биохимическими сдвигами (повышение уровней
билирубина, преимущественно прямой фракции, холестерина, р-.топопротеи-
дов, холестерина, ЩФ в сыворотке крови).Желтуха может быть понача^іу слабовыраженной, но затем она усиливается.
В сыворотке крови обнаруживается гипербилирубинемия, поначал>^ с преобла¬
данием уровня конъюгированной фракции, в дальнейшем нарастает и уровень
неконъюгированной. Одновременно отмечаются снижение уровня альбумина,
ігротромбинового индекса, коэффициента этерификации холестерина и повы¬
шение содержания аммиака, остаточного азота, глюкозы.
608	Глава 24. Инфекционные циррозы печениНередко ведущим при хронической печеночной недостаточности является
геморрагический диатез. Он обнаруживается по наличию постоянных экхи-
мозов на коже, петехиальной сыпи, носовых и десневых кровотечений, воз¬
никновению геморроидальных кровотечений и кровотечений из варикозных
вен пищевода и желудка. Геморрагический синдром обусловлен прежде всего
снижением синтеза факторов свертывания крови (VII, ТТ, ЇХ, X и др.), а также
повышенным их потреблением. Въщеление из поврежденных клеток печени
в кровь тромбоаіастических вешеств приводит к диссеминированному внут-
рисосудистому свертыванию крови с фибринолизом и образованием тромбов.
На эти процессы требуется повыщенное количество факторов свертывания,
что при дефиците последних способствует коаіулопатии потребления.Определенное патогенетическое значение в формировании геморрагичес¬
кого синдрома при хронической печеночной недостаточности имеют падение
содержания и нарушение функционатъного состояния тромбоцитов. Причшюй
развивающейся тромбоцитопении могут быть гиперспленизм и диссеминиро¬
ванное внутрисосудистое свертывание крови.Неуклонное снижение белково-синтезирующей и детоксицирующей фун¬
кций печени приводит к развитию печеночной энцефалопатии. У больных
отмечаются ухудшение памяти, обеднение эмоциональной сферы, тремор, бра-
дикинезі-ш. Возникают периодические нарушения психики со спутанностью
ориентировки в пространстве и времени. На электроэнцефалограмме выявля¬
ются глубокие отклонения.Печеночная энцефалопатия при неуклонном профессировании переходит
в печеночную кому. Это, по существу, синдром гепатоцеребральной недоста¬
точности. В отличие от комы, возникаюш;ей при фульминанггном гепатите,
в патогенезе комы при циррозе ведущее значение имеет всевозрастающее
устранение печени из обмена веществ с накоплением в крови многочисленных
токсичных метаболитов, образующихся в ходе обменных превращений, а так¬
же поступающих из кишечника. Определенное значение могут иметь нару¬
шения гемодинамики вследствие портальной гипертензии (портокавальный
механизм).Принципиальных различий в клинической картине комы при острой и хро¬
нической печеночной недостаточности нет. Однако для комы при хронической
печеночной недостаточности свойственно волнообразное течение, то есть
периодические колебания глубины нервно-психических расстройств.Как и при остро возникшей печеночной недостаточности, в развитии комы
у больных с хронической печеночной недостаточностью можно выделить три
стадии: прекому, кому I и кому ТТ. Начальными признаками комы (прекомы)
являются эмоциональные сдвиги (тоска, тревога или эйфория). Отмечаются
инверсі^ія сна (сонливость днем и бессонница ночью), замедленное мыш^те-
ние, плохая ориентация во времени и пространстве. У больных сііижается
аппетит, они .худеют, желтуха усиливается, но при преобладании порто-
кава.^1ьного механизма печеночной недостаточности желтуха может быть сла-
бовыраженной или отсутствует. Размеры печени и ее плотность практически
не меняются.
Глава 24. Инфекционные циррозы печени	609Переход во вторзпю стадию (кома I) характеризуется нарушением сознания,
дезориентировкой в окружающей обстановке. Приступы возбуждения сменя¬
ются депрессией и соняивостью. Реакция на болевые раздражители сохранена.
Наб-1юдаются тремор и периодическое появление судорог. Все эти неврологи¬
ческие и психические нарушения протекают на фоне выраженного геморра-
ги^іеского синдрома, диспептических явлений. У больных отмечаются пастоз-
ность тканей и уменьшение диуреза. На ЭЭГ регистрируются неравномерность
а-ритма по частоте, наличие устойчивых 0- и 5-волн.Наступление глубокой комы определяется по стойкому отсутствию созна¬
ния, исчезновению реакции на болевые раздражители, реакции зрачков на
свет, не определяется корнеальный рефлекс. Приступы судорог учащаются.
Наблюдаются расстройства дыхания по типу Куссмауля или Чейна-Стокса.
Утрачивается контроль сфинктеров, что приводит к недержанию мочи и кала.
На ЭЭГ выявляются грубые изменения. Преобладают 0- и 5-волны, исчезает
а- и р-активность. Смерть наступает при явлениях остановки дыхания и сер¬
дечной деятельности. По темпам развития печеночная кома может т^меть про¬
должительность от нескольких суток до нескольких недель.ДИАГНОСТИКАДиагноз цирроза печени в большинстве случаев не вызывает особых затруд¬
нений. Он устанавливается на основании наличия у больного рецидивирую¬
щей желтухи, носовых кровотечений, сосудистых «звездочек», пальмарной
эритемы, венозной сети на животе и груди, асцита, увеличения и резкого
уплотнения печени и селезенки. Располагая комплексом лабораторных иссле¬
дований (функциональные пробы печени, маркеры вирусных гепатитов В,
С, D; УЗИ, сцинтиграфия, морфологриеское исследование пунктата печени
и др.), практически во всех случаях удается не только точно установить харак¬
тер патологического процесса, но и определить степень его активности, глу¬
бину цирротической перестройки и довольно точно предсказать ближайший
и отдаленный исход.Для цирроза печени характерны гипохромная анемия, умеренный рети-
кулопитоз, снижение числа лейкоцитов и особенно тромбоцитов как пока¬
затель повышенной активности селезенки (явления гиперспленизма); СОЭ
в большинстве слу^іаев увеличена. В редких случаях возможны явления пан-
миелофтиза.Из биохимических показателей характерны диспротеинемия за счет сни¬
жения альбуминов и повышения глобулиновьгх фракций, низкое содержание
протромбина, проконвертина, фибриногена, повышенные показатели тимо¬
ловой пробы, 13-липопротеидов, активности ЩФ, общего холестерина. В то
же время повышение активности печеночно-клеточных ферментов (АЛТ, ACT,
Ф-1-ФА и др.) в сыворотке крови и уровня конъюгированного билирубина при
циррозе печени наблюдается не постоянно; типитео снижение величин суле¬
мою титра. В отдельных случаях низкие величины сулемого титра (до 1,2 мл
6J0	Глава 24. Инфекционные циррозы печении ниже) могут оказаться единственным биохимическим тестом, >тсазьтвающим
на сформировавшийся цирроз печени.Определенное значение придается иммунологическим нарушениям. При
циррозе печени отмечаются снижение общего количества Т-лимфоцитов,
выраженные нарушения в соотношении иммунорегуляторных субпопуляций
за счет преимущественного снижении содержания Т-лимфоцитов с супрессор¬
ной активностью. В сыворотке крови обнаруживаются в высоком титре ЦИК,
антинуклсарные антитела, гладкомышечные антитела, а также антитела к пе¬
ченочное пецифическому липопротеину Изменения в иммуноглобулиновом
профиле чаше всего выражаются в значительном повышении IgG.В последние годы предпринимаются попытки оценить степень ак1 ивносги
фибропласти^іеского компонента при хронических гепатитах и циррозе печени.
Так, определяется концентрация в сыворотке крови проколлаген-Ш-иептидов —
продуктов расщепления молекул предшественников коллагена. У больных
с хроническим гепатитом высокой активнос'іи и у больных с циррозом печени
содержание аминоконцевого проколлаген-111-пептида значительно возрастает,
достигая 20 ні/мл и более при норме до 7 нг/мл, что считается показателем
выраженного синтеза соединительной ткани (Майер К.П., 2000).Определсііие маркерного спектра вирусов гепатита В, С, и D относится к чис¬
лу важнейших и обязательных для верификации этиологии цирроза печени.Большое значение для диагностики имеют результаты ультразвукового
и реогспатографического исследования ткани печени. На зхої снатофамме при
циррозе печени выявляется большое число очагов уплотнения, а изменения
на реогепатограмме указывают на резкое снижение интенсивности и скорости
кровенаполнения при затруднении оттока и повышение тонуса внутрипече-
ночных сосудов.Для оценки глубины цирротической перестройки и решения вопроса о мор¬
фологическом типе цирроза решающее значение имеют результаты пунк-
ционной биопсии печени. Следует, однако, отметить, что при проведении
пункционной биопсии необходимо учитывать и возможность получения лож¬
ноотрицательных результатов в случае, если в пунктат попадает норма.іьньій
участок печеночной паренхимы, что, вероятнее всего, возможно лишь при
макронодулярном циррозе и чего практически не бывает при микронодуляр-
ном циррозе, для которого характерны диффузные поражения.ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКАЦирроз печени чаще всего приходится дифференцировать с хроническим
и затяжным гепатитом, также приходится проводить дифференциацию различ¬
ных по этиологии процессов.в особо трудных случаях показано морфологическое исследование печени,
причем пункционную биопсию лучше осуществлять под контролем лапарос¬
копии. Результаты пункционной биопсии печени имеют решающее значение
и для разграничения морфологических вариантов цирроза печени (макроподу-
Глава 24. Инфекционные циррозы печени	611лярный, микронодулярный, смешанный), а также для установления этиологии
заболевания. При этом учитываются и клинические симптомы, не связанные
с поражением нечени.Например, при гемохроматозе цирроз печени сочетается с сахарным диабе¬
том, недостаточностью надпочечников, поражением миокарда и пигмеятатщей
наиболее открытых частей тела, а также подмышечных впадин и гениталий.
При болезни Вильсона—Коновалова цирроз печени сочетается с неврологичес¬
кими симптомами, поражением роговицы за счет отложения зеленовато-буро¬
вого пигмента (кольцо Кайзера-Флейшера). Функциональные пробы печени
изменены, как при хроническом гепатите. Специфично наличие низкого
уровня церулоплазмина в крови. Для цирроза печени, развивающегося у боль¬
ных тирозинозом, характерно сочетание симптомов общей дистрофии, рахи¬
топодобных изменений костей и поражений почечных канальцев. Типичны
гипогликемия, глюкозурия, гипферосфаіурия, повышение уровня тирозина
в моче и крови. Развитие цирроза печени при гликогеновой болезни IV типа
связывают с накоплением в крови амилопектина. Заболевание проявляется
гепато- и спеленомегалией, отставанием в росте, гипогликемией и гиперлипи-
демией удетей.Аналогично по клинико-лабораторным показателям проводится диффе¬
ренциальная диагностика и с другими заболеваниями, сопровождающимися
развитием цирроза печени.ЛЕЧЕНИЕПри назначении терапии следует учитывать активность патолог№іеского
процесса, глубину цирротической перестройки и степень функциональной
недостаточности печени.В неактивной фазе при стойкой ремиссии больной получает питашіе с фи¬
зиологическим соотноптением белков, жиров и углеводов; находится на сво¬
бодном режиме с достаточным ежедневным отдыхом с ограничением физриес-
кой нагрузки. Специальная медикаментозная терапия не назначается. Однако
все же целесообразно проводить поддерживающие длительные курсы .течения
фосфогливом*.в период обострения и декомпенсации функции печени лечение проводит¬
ся в условиях стационара. По характеру терапия мало отличается от таковой
при обострении хронического гепатита. Больные находятся на постельном или
П0луп0стелы£0м режиме, в полном соответствии с функциональным состояни¬
ем печени. Получают фосфоглив*, по показаниям им назначают внутривенные
вливания глюкозы*, альбумина, кровезаменителей. Эффект подобной терапии
неопределенный, но в силу безвредности ее назначение можно считать оправ¬
данным, особенно если учесть обшезтсрешшющее и сти\т>^лирующее действие.При выраженности аутоиммунного компонента, высокой активности пече-
но^гно-клеточных ферментов, особенно — при угрозе развития печеночной
комы, рекомендуется назначать глюкокортикоиды — от 1,5-2 до 5-10 мг на
612	Глава 23. Инфекционные циррозы печени1	кг массы тела внуфимьтшечно или внутривенно до стабилизации процес¬
са (обычно ] —2 нед) с последующем медленным снижением дозы в течение
2-3 мес и более.Глюкокортикоиды обладают антифибропластической направленностью,
поскольку ингибируют синтез коллагена, но вместе с тем подавляют проколла-
геназу. Наибольшее применение глюкокортикоиды наїшіи при аутоиммунном
гепатите.Проводится посиндромная терапия. Например, при появлении отеков,
асцита рекомендуется ограничить в рационе поваренную соль, назначить моче¬
гонные средства; в ряде случаев приходится прибегать к парацентезу. Следует
отмстить, что удаление большого количества жидкости противопоказано из-за
возможности развития печеночной комы или О ПН,При геморрагическом синдроме назначают внутривенное капельное вли¬
вание аминокапроноБой кислоты, викасола*, кальция глюконата, а при кро¬
вотечениях из расширенных вен пищевода прибегают к переливанию свеже¬
замороженной плазмы, свежей крови, эритроцитарной массы. При отсутствии
эффекта показана тампонада пишевода с помощью специального баллона или
хирургическое вмешательство.Хирургические методы лечения цирроза печени в виде наложения органных
анастомозов (портокавальный, спленоренальный и др.), проведение периарте-
риальной неврэктомии для увел№іения притока крови к печени, резекция пече¬
ни у больных применятотся редко из-за недостаточной их эффективности.При отсутствии эффекта медикаментозной и паллиативной хирургичес¬
кой терапии показана пересадка печени. Чаще применяется ортотопическая
трансплантация, заключающаяся в помещении донорской печени в обычную
позицию после удаления печени реципиента. Иногда прибегают к гетеротопи-
ческой пересадке, при которой трансплантируют целую ріли резецироваіїную
донорскую печень в атипичное положение с сохранением собственного органа
реципиента.По данным ведущих мировых гепатологических центров, более перспектив¬
на ортотопическая пересадка печени.СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ1.	Майер К.-П. Гепатит и последствия гепатита. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2000. — 432 с.2.	Шерлок Ш., ДулиДж. Заболевания печеїш и желчных пугей. — М.: ГЭОТАР-Медиа,
1999. - 864 с.3.	Arthur М. J.Р., IredaleJ.P. Hepatic Lipocytes, ТТМР I and Liver Fibrosis // J. Roy. Coil.
Phys. London. - 1994. - V 28. - P 200-205.4.	Friedman S. L. The Ce 1 lular Basis of Hcpatic Fibrosis: Mecha nisms and Treatment Strategies //
New Engl. J. of Med. - 1993. -V. 338. - P 1828-1835.
Глава 25ТРАНСПЛАНТАЦИЯ ПЕЧЕНИВ последние годы в области трансплантации псченл достигнут значитель¬
ный прогресс, что связано с совершенствованием хирургических методов лече¬
ния, иммуносупрессивной терапии, отбора больных и др. [6].Трансплантация печени показана больным с необратимыми прогрессирую¬
щими поражениями печени, когда альтернативных методов лечения нет.По тяжести состояния потенциальные реципиенты разделяются на группы
низкого, умеренного и высокого риска.Основной причиной трансплантации становится цирроз печени. Вопрос
о возможности выполнения трансплантации печени следует рассматривать
у всех пациентов с терминальной стадией цирроза.Трудно установить оптимальные сроки операции. У больных, находящихся
в предсмертном состоянии, шансы на успех минимальны, а тем пациентам,
которые могут вести относительно нормальный образ жизни в течение дли¬
тельного времени, трансплантация не нужна.Показаниями к операции яштяются увеличение протромбинового времени
более чем на 5 с, снижение уровня альбумина ниже 30 г/л, резиситентный
к лечению асцит, кровотечение из варикознорасширен ньтх вен пиш,евода
(при неэффективности консервативной терапии) [6J,Трансплантация печени обычно не показана при хронических гепатитах,
ассоциированных с HBV и HCV, так как при этих заболеваниях у детей цирроз
печени диагностируется редко [3,5]. Однако у взрослых с хроническим гепати¬
том В или С часто возникает необходимость ортотопической трансплантации
печени на фоне сформированного цирроза печени. У детей с хроническим
гепатитом D часто выявляются показания к трансплантации, так как вероят¬
ность формирования цирроза печени у них составляет 40-50%. При этом нали¬
чие активной репликации вирусов гепатита В, С или D при трансплантации
печени сопровождается инфицированием трансп-іантата практически у 100%
больных [3, 28, 29, 32].Попытки противовирусной терапии при гепатите трансплантата мало¬
эффективны в связи с необходимостью медикаментозной иммуносупрессии
[3, 8, И, 19]. Таким образом, выполнение трансплантации печени в условиях
репликации вирусов гепатита является малообоснованным.В то же время трансплантация печени при циррозе вирусной этиологии
в стадии интеграции вируса вполне допустима, и ее результаты практически не
отличаются от таковых при других нозологических формах [3].При хроническом гепатите В годичная выживаемость составляет
но 2-летняя — всего 50—60%.
614	Глава 25. Трансплантация печениТрансплантацию следует проводить, лишь когда в сыворотке OTcyrcTB>TOT
ДНКНВУиНВ^Ав.Попытки предотвращения реинфицирования трансплантата путем интер-
феронотерапии малоэффективны. Вместе с тем применение анти-HBV имму¬
ноглобулина снижает риск рецидива инфекции у ДНК HBV-позитивных боль¬
ных [6,'24, 25].После трансплантации печени при гепатите D почти всегда отмечается
инфицирование трансплантата. В пересаженной печени могут обнаруживать¬
ся РНК HDV и HDAg, а в сыворотке крови — РНК HDV Поскольку HBsAg
используется для репликации HDV, инфицирование дельта-вирусом может
снижать частоту рецидивов гепатита В.Годичная выживаемость при трансплантации печени у больных ХГВ состав¬
ляет 76%, 2-летняя — 71% [6, 13, 47].В настоящее время у трети бо.тьных операция выполняется в связи с тер¬
минальной стадией хронического гепатита С. У подавляющего большинства
пациентов после трансплантации возникает повторное инфицирование донор¬
ского органа [ 15, 35]. Источник реинфекции — организм хозяина, так как гено¬
тип вирусов ло и после трансплантации идентичен. К факторам, влияющим на
частот^’ рецидивов, относится генотип 1Ь HCV [6, 17].Годичная, 2-й 3-летняя выживаемость больных с хорошей функцией транс¬
плантатов высокая, и у больных с циррозом печени и составляет соответствен¬
но 94, 89 и 87% [6,7].Реинфекция чаше отмечается после множественных эпизодов отторжения
[6, 39]. Наиболее тяжелый гепатит трансплантата развивается при генотипе
вируса 1Ь [б]. Лечение препаратами рекомбинантного интерферона а дает
лишь временный эффект и может повысить частоту отторжения трансплан¬
тата. Более эффективно сочетанное лечение рибавирином и интерфероном а
[6, 10].При траисплалтации печени по поводу' гепатоцеллюлярной карциномы
размеры от^'оли не должны превышать 5 см; в случае мультифокального пора¬
жения трансплантацию проводят при налииии не более 3 опухолевых очагов
размером 3 см или менее. Вьокиваемость в течение 2 лет составляет 50% [6].Существуют абсолютные и относительные противопоказания к трансплан¬
тации печени. К абсолютным относятся психологическая, физическая и со¬
циальная несостоятельность больного, активные инфекции, метастазы зло¬
качественной опухоли, холангиокарцинома, СПИД, декомпенсированное
сердечно-сосудистое заболевание.Совершеиствованис хирургических и анестезиологических методик поз¬
волило оптимизировать условия проведения ортотопической трансплантации
печени даже в периоде новорожденности. Таким образом, из числа противо¬
показаний был исключен ранний возраст ребенка. В то же время существует
определенная группа заболеваний при которых выполнение трансплантации
печени, при наличии формальных показаний представляется очевидно бес¬
смысленным либо вредным с точки зрения жизненного прогноза для конкрет¬
ного ребенка.
Глава 25. Трансплантация печени	615В качестве абсолютных противопоказаний к трансплантации печени у детей
рассматриваются следующие:~ на.тичие сопутствующих, не подлежащих коррекции и не совместимых
с продолжительной жизнью пороков развития;—	инфекционный процесс вне печени, в частности наличие вирусного
гепатита в репликативной фазе, туберк>™за, СПИДа или любых других
не поддающихся леченттю системных или локальных инфекций;—	онкологические заболевания внепеченочной локализации;—	декомпенсация сердечно-легочной системы, например при муковисци-
дозе или пороках сердца;—	тяжелые поражения ЦНС;—	умственная отсталость или очевидная бесперспективность восстановле¬
ния интеллекта после излечения [3].Относительные противопоказания к трансплантации печени включают воз¬
раст старше 60 лет и младше 2 лет, выполненное ранее портокавальное шунти¬
рование, выполненное ранее оперативное вмешательство на печени и желчных
путях, тромбоз воротной вены, повторную трансплантацию, полиорганную
трансплантацию, ожирение, уровень креатинина более 0,176 ммоль/л, транс¬
плантацию от ЦМВ-положительного донора ЦМВ-отрицательному реципиен-
т\', далеко зашедшее поражение печени [6].Спектр относительных противопоказаний в педиатрической практике
индивидуален для конкретного трансплантационного центра и зависит от про¬
фессиональных возможностей трансплантационной группы. Относительными
противопоказаниями к трансплантации печени у детей считаются исходная
почечная недостаточность, перенесенные ранее операции на органах брюш¬
ной полости, предшествующая спленэктомия, наличие очагов бактериальной,
вирусной и/или грибковой инфекции [31.Возраст ребенка имеет большое значение при оценке показаний к ірансплан-
тации печени. С одной стороны, известное улучшеїіие результатов трансплан¬
тации печени у детей старше 1 года и с массой тела более 10 кг не должно слу¬
жить поводом для промедления с ортотопической трансплантацией печени при
билиарной атрезии, острой печеночной недостаточности, опухолях печени [4].
С другой стороны, относительно стабильное состояние ребенка, например при
холестатических поражениях, позволяет отложить трансплантацию печени до
достижения ребенком большей массы тела, чтобы оптимизировать условия
выполнения трансплантации.Период полового созревания усугубляет течение хронических поражений
печени, поэтому при наличии сформированного цирроза трансплантацию сле¬
дует проводить до наступления половой зрелости.Печень как транса-тантируемый орган наиболее удобна по тканевой сов¬
местимости. В педиатрической практике особое значение приобретает подбор
органа по антропометрическим параметрам, что становится более трудным
у реципиентов с ма.10й массой тела [36].При подготовке реципиента к трансплантации печени проводят стандарт¬
ные клинические, биохимические и серологические исследования. Определяют
616	Глава 25. Трансплантация печенифуппу крови, антигены HLA и DR, анти-ЦМВ и анти-HCV, а также маркеры
гепатита В.Должна быть визуализирована печеночная артерия лдя обнаружения любых
анатомических отклонений. Желчные протоки перед операцией исследуют
путем холангиографии, выполняемой обычно эндоскопически. Проводят
стандартные УЗИ и компьютерную томографию. Тщательная оценка состоя¬
ния сердца и легких должна включать измерение давления в легочных венах.Проводятся консультация психолога, вакцинация против гепатита В, пнев¬
мококков и гриппа [6].Информированное согласие дается родственниками донора. Возраст доно¬
ра может составлять от 2 мес до 55 лет. Донором печени становится человек,
получивптий черепно-мозговую травму, в результате которой наступила смерть
мозга. У донора не должно быть других заболеваний, в том числе сахарного
диабета и ожирения. Гистологическое исследование должно исключить жиро¬
вые изменения в печени [41]. Донора обследуют на антигены по системе HLA,
маркеры гепатитов В и С, анти-ЦМВ, ВИЧ.После проведения обследования начинается оперативное вмешательство.Отротопическая трансплантация печени представляет собой весьма обшир¬
ное многоэтапное хирургическое вмешательство, которое является наиболее
сложным в абдоминальной хирургии. Классическая методика ортотопической
трансплантации с использованием печени трупного донора была разработана
в 1960-х гг. Т. Starzl и с тех пор не претерпела каких-либо принципиальных
изменений [40]. Однако на протяжении уже более 30 лет методика ортото¬
пической трансплантации печени подвергается различным изменениям для
оптимизации решения конкретных технических задач, в частности в области
педиатрической трансплантации [3].Донорскую печень выделяют, после чего охлаждают введением через селе¬
зеночную вену и дополнительно через аорту и воротную вену специальных
растворов. Введенная в дистальный конец нижней полой вены канюля обеспе¬
чивает венозный отток. После иссечения охлажденную печень дополнительно
промывают. После этого она может храниться в полиэтиленовом пакете в пе¬
реносном холодильнике до 11-20 ч, что позволяет одному и тому же хирургу
проводить операцию и у донора, и у реципиента [23].Размеры донорской печени не должны быть больше и, по возможности,
не быть меньше таковых у реципиента.Хирургическая операция ортотопической трансплантации печени состоит
из трех основных этапов: гепатэктомии (удаленрте собственной печени реци¬
пиента), имплантации (реваскуляризапия трансплантата), реконструкции жел-
чеотведения [3].Классическим хирургическим доступом для ортотопической транспланта¬
ции печени служит комбинация билатерального субкостального разреза с вер¬
тикальным разрезом в проекции белой линии до мечевидного отростка в мо¬
дификации Т. Starzl или R. Caine. В детской практике при наличии широкого
угла реберных дут и большой эластичности скелета обычно ограничиваются
билатеральным субкостальным разрезом [3].
Глава 25. Трансплантация печени	617Продолжительность операции у реципиента составляет от 4 до 15 ч. Выделяют
анатомические структуры ворот печени, полую вен^'^ вьпие и ниже печени.
Выделенные сосуды пережимают, пересекают, после чего удаляют печень.Уже в конце первого этапа начинается так называемый беспеченочный
период. Этот период подразумевает вык.чючение печени из кровообращения
и прекращение кровотока по нижней полой вене. Он продолжается до момента
реперфузии трансплантата портальной кровью в процессе имплантации [3].В беспеченочном периоде вено-венозное шунтирование с помощью насоса
предотвращает депонирование крови в нижней половине тела и отек органов
брюшной полости. Канюли устанавливают в нижнюю полую и воротную вену,
отток крови осуществляется в подключичную вену [6, 38].Однако проведение вено-венозного шунтіфования у реципиентов с массой
тела менее 20 кг весьма затруднено и в настоящее время не используется. Таким
образом, ортотопическая трансплантация печени у большинства детей вьшолня-
ется без вено-венозного шунтирования во время беспеченочного периода. Гемоди-
намическая стабильность у таких пациентов обеспечивается медикаментозно [3].Наложение всех сосудистых анастомозов завершают до восстановления
кровотока в имплантированной печени. Анастомозы обычно накладывают
в следующем порядке: надпеченочный отдел полой вены, подпеченочный
отдел полой вены, воротная вена, печеночная артерия, желчные протоки.
Билиарную реконструкцию обычно выполняют наложением холедохохоледо-
хоанастомоза на Т-образном дренаже.Перед ушиванием брюшной полости хирург обычно выжидает примерно 1 ч
для выявления и устранения оставшихся источников кровотечения 16].Техническое исполнение классической ортотопической трансплантации
печени у детей в целом существенно проще, чем у взрослых. Традиционная
ортотопическая трансплантация печени, при которой пораженная печень
реципиента, включая позадипеченочный отдел нижней полой вены, полно¬
стью удаляется и замещается целым донорским органом, в настоящее время
в детской практике проводится редко из-за трудностей в получении соответс¬
твующего по размеру органа для ребенка [3].В 1980-х гг. именно дефицит донорских органов малых размеров обусловил
почти 40% летальность потенциальных реципиентов — детей, стоявших в листе
ожидания трансплантации [48]. Модификация операции, при которой боль¬
шая донорская печень уменьшается за счет удаления боковых сегментов, поз¬
воляет расширить возрастной диапазон и проводить трансплантацию печени
у детей до 1 года. Разработаны методики разделения донорской печени печени,
когда один донорский орган используется для двух реципиентов [3].В связи с трудностями получения донорских органов малого размера для
трансплантации у детей используется часть печени взрослого донора [9].
Главными преимуществами этого способа становятся возможность планиро¬
вания времени трансплантации с соответствующей доперационной подготов¬
кой больного, а также заведомо хорошее качество трансплантата [3]. Данный
метод обеспечивает получение двух жизнеспособных трансплантатов из одного
донорского органа, хотя обьршо используют лишь левую долю или левый лате¬
618	Глава 25. Трансплантация печениральный сегмент [ І6, 31]. Соотношение массы тела реципиента и донора долж¬
но состаштять приблизительно 3:4 [6]. Годичная выживаемость при этом ниже,
чем при пересадке целого органа (соответственно 75 и 85%) [12J.У детей можно использовать в качестве трансплантата левый латеральный
еегмент печени от живого родственного донора (рис. 25.1—25.2, см, цв. вклей¬
ку) [16, 22]. Живыми донорами яв.іяются кровные родственники больного,
которые ло.гжны дать добровольное информированное согласие на операцию.
При высоком уровне хирургической техники и анестезиологического пособия,
а также интенсивной терапии риск для донора составляет менее 1% [46].При гетеротопической трансплантации добавочной печени здоровую ткань
донорской печени пересаживают реципиенту, остаатяя его собственную печень
[27J. Эта операция может проводиться при фульминантной печеночной недоста¬
точности, когда есть надежда на регенерацию собственной печени. Левую долю
донорской печени удаляют, а сосуды правой доли анастомозируют с воротной
веной и аортой реципиента. Донорская печень гипертрофируется, а собствен¬
ная печень реципиента подвергается атрофии. После восстаношіения функции
печени больного иммунодепрессивную терапию прекращают. К этому времени
дополнительная печень атрофируется и может быть удалена [6],В педиатрической практике у детей в возрасте до 3 лет годичная выживае¬
мость составляет 75,5% [30]. После трансплантации может ухудшиться функ¬
ция почек, что обусловлено как действием циклоспорина, так и рядом других
причин. Часто развиваются инфекционные осложнения, особенно герпесви¬
русные инфекции: VZV, EBV, ЦМВ, а также заболевания, вызванные микобак¬
териями и грибами рода Candida [6].После проведения пересадки печени наступает постгрансплантаиионный
период — жизнь пациента с функционирующим органом вне зависимости от
ее продолжительности [1, 2,]. у взрослых пациентов нормальное течение этого
периода подразумевает выздоровление от болезни печени и ее осложнений,
а также физическую и социальную реабилитацию. У детей же посттрансплан-
тационный период должен гарантировать ряд дополнительных условий, таких
как физический рост, интеллектуальное развитие и половое созревание [3].У всех пациентов в посттрансплантационном периоде развиваются реак¬
ции отторжения трансплантата, что требует проведения иммуносупрессивной
терапии.С целью иммуносупрессии обычно проводится многокомпонентная тера¬
пия, В большинстве случаев используют сочетание циклоспорина А и глюко-
кортикоидов. Циклоспорин А осушествляет селективную иммуносупрессию,
подавляя пролиферацию активированных Т-лимфоцитов, а также продукцию
интерлейкинов и цитотоксичных лимфоцитов, уменьшает выработку антител
В-лимфоцитами. В то же время циклоспорин А не подавляет способность
нейтрофилов к хемотаксису и фагоцитозу [3]. Однако циклоспорин А обладает
рядом побочных эффектов, к которым относятся нефротоксичность, элек¬
тролитные нарушения, артериальная гипертензия, уменьшение массы тела,
гирсутизм, гипертрофия десен, сахарный диабет, лимфопролиферативные
заболевания, холестаз, неврологические проявления [6].
Глава 25. Трансплантация печени619Другой иммунодепрессант — такролимус (FK-506) — антибиотик из группы
макролидов. Он вызывает более сильное, чем циклоспорин А, подавление син¬
теза интерлейкина-2 и экспрессии рецептора интерлейки на-2.Кроме того, с целью иммунодепрессии применяется азатиоприн. Его побоч¬
ными эффектами являются угнетение костного мозга, холсстаз, перисинусои-
дальный фиброз и веноокклюзионная болезнь [6].Главный принцип медикаментозной иммунос>тгрессии — использовать ми¬
нимально допустимые дозы иммунодепрессантов, обеспечивающие удержание
реаюіии клеточного отторжения трансплантата в пределах слабой степени [3].В ряде случаев при невозможности коррекции реакции оггоржения транс¬
плантата на фоне так называемого стероидрезистентного криза показано при¬
менение дополнительных иммуноподавляющих средств: антимонодитарного
глобулина или моноклональных антител (ОКТЗ) [3].Осложнения после операции трансплантации печени разделяются на три
группы (табл. 25.1):—	первичная недостаточность трансплантата (1—2-е сутки);—	инфекции (3—14-е сутки и более);—	отторжение (начиная с 5—10-х суток).Все три группы осложнений характеризуются сходными признаками: боль¬
шой болезненной печенью, прогрессирующей желту’хой, лихорадкой и лейко¬
цитозом.Таблица 25.1Ос.10жнения транспланташш печени (по Ш. Шерлок, Дж. Дули, 1999)НеделяОс.южнения1Первично нефункционирующий трансплантат.
Истечение желчи.Почечные 0СЛ0ЖНЄНШ1.Легочные осложнения.Осложнения со стороны ЦНС1-4Реакция клеточного отторжения.
Холестаз.Тромбоз печеночной артерии5-12ЦМВ-гепатит.Реакция клеточного отторжения.
Билиарные осложнения.Тромбоз печеночной артерии.
Гепатит С13-26Реакция клеточного отторжения.
Билиарные осложнения.Гепатит В.Гепатит Эттстайна—Барр.
Медикаментозный гепатитБолее 26Хроническое отторжение (редко).ЦМВ-гепатит.Гепатит Эпстайна—Барр,Тромбоз воротной вены.Рецидив исходного заболевания (HBV-, HCV-иттфекция, оптаоли)
620	Глава 25. Трансплантация печениПомимо клинико-лабораторных признаков нарушения ф^тікции транс¬
плантированной печени (ЦИТ0ЛИТИ4ЄСКИЙ и холестатический синдромы),
существуют вполне достоверные морфологические проявления реакции оттор¬
жения, далеко не всегда коррелирующие с лабораторными и клиническими
проявлениями.Различают слабую, умеренную и сильную степень острого клеточного
отторжения [3, 45],Практически у всех больных отмечаются эпизоды реакции отторжения раз¬
ной степени тяжести. Сверхострое отторжение встречается редко и обусловле¬
но предварительной Сенсибилизацией к донорским антигенам.Острое (клеточное) отторжение является полностью обратимым, а хрони¬
ческое (дуктопеническое) отторжение необратимо. Оба вида отторжения могут
протекать одновременно [18].Диагностика отторжения, вызванного оппортунистическими инфекциями,
трудна и требует многократных биопсий печени.Проводимая с целью профилактики отторжения иммуносупрессивная тера¬
пия способствует развитию инфекционных осложнений.Реакция острого клеточного отторжения возникает через 5—30 сут после
трансплантации. Больные жалуются на плохое самочувствие, отмечаются
повышение температуры тела, тахикардия. Печень увеличена в размерах
и болезненна. Повышаются уровень билирубина в сыворотке крови и актив¬
ность сывороточных трансаминаз, увеличивается протромбиновое время [6].
Морфолопічески отторжение проявляется классической триадой, включаю¬
щей воспалительную инфильтрацию портальных трактов, поражение желчных
протоков и субэндотелиальное воспаление воротной вены и терминального
отдела печеночных вен. Реакция отторжения может быть легкой, умеренной
и тяжелой [14, 20]. Низкие концентрации циклоспорина или такролимуса в пе¬
ченочной ткани сопровождаются клеточным отторжением. Усиление имму-
носупрессивной терапии эффективно у 85% больных. При некупирующемся
отторжении может понадобиться ретрансплантация [37].При хроническом дуктопеническом отторжении отмечаются признаки про¬
грессирующего повреждения и исчезновения желчных протоков [43]. в основе
этого процесса лежит иммунный механизм с аномальной экспрессией анти¬
генов системы HLA класса И с экспрессией антигенов класса I на эпителий
желчных протоков, Дуктопеническое отторжение определяется как потеря
междольковых и ссптальїіьіх желчных протоков в 50% портальных трактов.
Дуктопеническое отторжение по степени гистологических изменений может
быть легким, среднетяжелым и тяжелым [14].Мононуклеарные клетки инфильтрируют эпителий желчных протоков,
вызывая его очаговый некроз и разрыв. Впоследствии желчные потоьси исче¬
зают, а портальное воспаление разрешается. В более крупных артериях выяв¬
ляются пенистые клетки под интимой и склеротические и гиперпластичес-
кие изменения в интиме. Развиваются центролобулярный некроз и холестаз,
а впоследствии — билиарный цирроз [6].
Глава 25. Трансплантация печени	621Вслед за ранним клеточным отторжением обычно след>'ет дуктопени-
ческое отторжение (приблизительно на 8-е сутки) с дегенератшей желчных
протоков (приблизительно на 10-е сутки) идуктопенией (примерно на 60-е
сутки) [421. Единственный эффективный метод лечения — ретрансплантация.
Необратимое дуктопеническое отторжение замедляется при применении более
совершенных методов иммунодепрессии [6].По статистическим данным центра трансплантации Питтсбурга (США), 9%
реципиентов трупной донорской печени мотуг рассчитывать на полную отмену
медикаментозной имліуносупрессии [21]. Хотя такого рода статистика отде¬
льно для реципиентов родственных трансплантатов пока отсутствует^ можно
предположить, что отл^ена как глюкокортикоидов, так и иммуносупрессии
вообще у них более реальна в связи с заведомо большей исходной тканевой
совместимостью донора и реципиента [3],Более чем у 50% больных в посттрансплантаїщонном периоде развиваются
инфекционные осложнения, к бактериальным осложнениям относятся пнев¬
мония, раневая инфекция и инфекции желчных путей. Бактериальные инфек¬
ции обычно обусловлены эндогенными микроорганизмами [6].Цитомегаловирусная инфекция почти всегда осложняет трансплантацию
печени и проявляется тяжелыми клиническими симптомами у 30% пациентов.
Она может быть первичной (источником служат перелитые препараты крови
или донорская печень) либо вторичной, обусловленной реактивацией вируса.
Инфекция прояв.1яется в течение 90 сут после трансплантации, пик приходит¬
ся на 28-38-с сутки. Цитомегаловирусная инфекция — самая частая причина
гепатита трансплантированной печени [331.При морфологическом исследовании выявляются скопления полиморфно¬
ядерных лейкоцитов и лимфопитов с внутриядерными включениями цитоме-
галовируса. Применение иммуногистохимического метода с использованием
монок-чональных антител к раннему антигену ЦМВ способствует ранней диа¬
гностике этого инфекционного осложнения [34].Длите^іьное (до 100 сут) назначение ганцикловира начиная с первых суток
после операции практически полностью устраняет цитомегаловирусную
инфекцию [44].Инфекция простого герпеса обусловлена реактивацией вируса на фоне
иммунодепрессивной терапии. В ткани печени определяются сливающиеся
участки некроза, окруженные вирусными включениями. С профилактической
целью успепшо применяется ацикловир.Вирусная инфекция Эпстайна—Барр — самая частая первичная инфекция
у детей. Она вызывает инфекционный мононуклеоз и/или гепатит. Часто забо¬
левание протекает бессимптомно [26].Кроме того, инфекционные осложнения трансплантации печени могут
быть вызваны аденовирусной, нокардиальной, варицелла-зостер, грибковыми
инфекциями. Может развиться пневмоцистная пневмония. У 6% реїшпиентов
развиваются злокачественные опухоли, обычно в течение 5 лет после транс-
п.пантации [6].
622	Глава 25. Трансплантация печениУ ряда пациентов происходит рецидив болезни. Так, гепатит В рецидивиру¬
ет в сроки от 2 до 12 мес и в течение 1—3 лет может приводить к формированию
цирроза печени и печеночной недостаточности. Гепатит С может возникнуть
в любое время после первых 4 нед со дня трансплантации.У ряда больїїьіх после пересадіш печени могут развиться тяже;ц,іе измене¬
ния со стороны ЦНС.Резюмируя вытиеизложенное, можно сказать, что трансплантация печени
является одним из сложнейших комплексных высокотехнологичных методов
лечения, включающим в себя ряд терапевтических, хир>рги^[еских, иммуноло¬
гических, инфектологических, психологических, социальных, юридических,
финансовых и других аспектов. Только дальнейшее развитие трансплантоло¬
гии, основывающееся на современных технологиях, позволит шире внедрять
в практику данный метод лечения.СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ1.	Готье С. В, Ортотоиическая трансплантапия печени в хирургическом лечении ее
диффузных и очаговых заболевании: Дне. ... д-ра мед. наук. — М., 1996. — 345 с.2.	Готье С.В., Цирульникова О.М., Фшшн А. В. и др. Хирургическая техника и результаты
ортото пи ческой трансплантации правой доли печени от живого родственного доно¬
ра // Анналы хирургической гепатологии. — 2001. — № 2 (6). — С. 22-29.3.	Детская геиатология / Под ред. Б.С. Каганова, — М.: Династия, 2009. — 576 с.4.	Константинов Б.Л., Дземешкевич С.Л. Введение в клиническую трансшіантологиіо. —
М., 1993. - 391 с.5.	Строкова Т.В. Клинико-лабораторЕгые проявленіад хрон№ісских вирусньос гепатитов
у детей в условиях комплексной терапии: Автореф. дис.... д-ра мед. наук. — М., 2006.6.	Шерлок lU.f ДулиДж. Заболевания печени и жел'їньгх л>'тей. — М.; ГЭОТАР-Медиа,
1999.- 859 с.7.	AscherN., LakeJ.R., EmondJ. et al. Liver Transplantation for Hepatitis С Virus Related
Cirrhosis // Hepatology — 1994. — N. 20. — P. 24S.8.	Bain V.G., Kneteman N.M., Ma MM. et al. Efficacy of Lainivudine in Chronic Hepatitis В
Patients with Active Viral Replication and Decompcnszted Cirrhosis Undergoing Liver
Transplantation //Transplantation. — 1991. — N. 62. — F 1455-1462.9.	Bismuth Я., Houssin D. Reduccd Sized Oithotopic Liver Grafts in Hepatic Transplantation
in Children 11 Surgery. - 1984. - N. 95. - P. 367.10.	Bizollon Т., DucerfC., Trepo C. New Approaches to Treatment of Hepatitis С Virus Infection
after Liver Transplantation Using Ribavirin //J. Hepatol. — 1995. — Suppl. 2. — P. 22.11.	Bizollon Т., Palazzo V., DucerfC. et al. Pilot Study of Combination of Interferon alpha and
Ribavirin as Therapy of Recurrent Hepatitis С after Liver Transplantation // Hepatology. —1997.	- N. 26. - P. 500-504.12.	Bmelsch C.R, Whitington P.F., EmondJ.C. et al. Liver Transplantation in Children lk)m Living
Related Donors. Sui^gical Techniques and Results // Ann. Surg. — 1991. — N. 214. — P. 428.13.	Colledan М., Grendele М., Gridelli B. et al. Long-Term Results after liver Transplantation in
D and delta Hepatitis // Transplant. Proc. — 1989. — N. 21. — P. 2421.
Глава 25. Трансплантация печени	62314.	DemetrisAJ., Seaberg E.C., Batts K.P. et al. Reliability and Predictive Value of the National
Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases Liver Transplantation Database.
NomeiiclatureaiidGrading System forCeUular Rejection of Liver Allogi-afts//Hepatology.—
1995. -N.2L -R408.15.	Di Bisceglie Л.М. Liver Transplantation for Hepatitis C: the Promise and the Challenge //
Hcpatology - 1995. - N. 22. - P 408.16.	EmondJ.C., Whitington P.F., Thislethwaite J.R, et a!. Transplantation of Two Patients with
One Liver: Analynsis of Preliminary Experience with «Split-Liver» Grafting // Ann. Swg. —
1990.-N. 212.-P 14.17.	t'erayC., GigouM.y Samuel D. et al. Influence of Genotypes of Hepatitis С Virus on the
Severity of Recurrent Liver Disease after Liver Transplantation // Gastroenterology. —
1995. - N. 108. - P 108S.18.	Freese D.K., Smver D.C., Sharp H.L. et al. Chronic Rejection after Transplantation: A Study
of Clinical, Histopathological and Immunological Features // Hepatology. — 1991. —
N. 13.-P 882.19.	GrellierL., Mutimer D., Ahmed M. et al. Lamivudine Prophylaxis Against Reinfection in Liver
Transplantation for Hepatitis В Cirrhosis // Lancet. — 1996. — 348. — P. 1212-1215.20.	International Working Party. Terminology of Hepatic Allograft Rejection // Hepatology. —
1995. - N, 22. - P 648.21.	Jain A., MazariegosG.,	A'etal.Why Some Childrenare Still on Steroid Beyond Five Years
post Liver Transplantation under Tacrolimus? // Transplantation. — 1989. — N. 47. — P. 971.22.	Jurim O.,Shackleton C.R., DiarmidS.V.qX^. LivingDonorLiverTransplantationatUCLA//
Am. J. Surg. - 1995. ^ N. 169. - P 529.2Ъ. Kalayogly М., SoilingerH.W., StrattaR.J. et al. Extended Preservation of the Liver for
Clinical Transplantation j I Lancet. — 1988, — N. I. P. 617.24.	Lake.J.R, Wright T,L. Liver Transplantation in Patients with Hepatitis B: What We have
Learned from Our Results I j Hepatology. — 199 L — N. 13. — P. 796.25.	LaVmeJ.E., Lake J.R., Ascher N.L. ct al. Persistent Hepatitis В Virus Following Interferon
alfa Therapy and Liver Transplantation // Gastroenterology. — 1991. — N. 100. — P. 263.26.	MalatackJ.J., Gartner J.С Jr., UrbachAM. etal. Orthotopic Li\^r Transplantation, Epstein-
Barr Virus, Cyclosporine and Lymphoproliferative Disease: A Growing Concern // J.
Pediatr. - 1991. - N. 118, - P 667.27.	Moritz MJ., Jarell B. E., Munoz SJ. et al. Regeneration of the Native Liver after Heterotopic
Liver Transplantation for Fulminant Hepatic Failure//Transplantation. —1993, —N. 55. —
R 952,28- Nowicki MJ., Ahmad N,, NeubiJ.E. et al. The prevalence of hepatitis С Virus (HCV) in
Infants and children after Liver Transplantation // Dig. Dis. Sci. — 1994. — N. 39. —
R 2250-2254,29.	O’Grady J. LG., Smith H.L М., Davies S.E. et al. Hepatitis В Virus Rcinlection after Orthoiopic
Liver Transplantation // Hepatology. — 1992. — N. 14. — P. 104-111.30.	Otte J.B. Reccnt Developments in Liver Transplantation: Lessons from 5-Year Experience //
J, Hepatol. - 1991. - N. 12. - P 386.31.	One J.B., De VUle de Goyet, Soka! E. et al. Size Reduction of the Donor Liver is a Safe w
Way to Alleviate the Shortage of Size-Matched Organs in Pediatrics Liver Transplantation //
Ann. Surg. - 1990. - N. 211. - P 146,
624	Глава 25. Трансплантация печени32,	Patore М. , Willems М., Cornu С. et al. Role of Hepatitis С Viius in Chronic Liver Disease
Occurring after Orthotopic Liver Transplantation / Clinical Transplantation // Aruh. Dis.
Child. - 1995. - N. 72. - P. 403-407.ЪЪ. PayoC.V., Hermans P. E., Wiesner R.H. et aL Cytomegalovirus Hepatitis in Liver
Transplantations //J, Infect. Dis. — 1989. — N. 160. — P. 752.34.	Pay a C.V., Holley K.E., Wiesner R.H. et al. Early Diagnosis of Cytomegalovirus Hepatitis in
Liver Transplant Recipients; Role of Immunostaining, DNA Hybridization and Culture of
Cepatic Tissue // Hepatology. — 1990. — N. 12. — P. 119.35.	Pereira B.J.G., Milford E.L., Kirkman R.L. et al. Transmission of Hepatitis С Virus by Organ
Transplantation // Ncvs^ Engl. J. of Med. — 1991. — N. 325. — P. 454.36.	Portmann B.C., Naounwv N.V. et al. Long-term Outcome of Hepatitis С Infection after
Liver Transplantation // New Engl. J. of Med, — 1996. — N. 334. — P. 815.37.	Sandbom WJ., Lawson G.M., Cody TJ. et al. Early Cellular Rejection after Orthotopic
Liver Transplantation Correlates with Low Concentration of FK 506 in Hcpatic Tissue //
Hepatology — 1995. — N, 21. — P. 70.38.	Shaw B. W. Jr, Martin D.J., Marquez J-M. et al. \fenous Bypass in Clinical Liver Transplantation //
Ann. Suig. - 1984. - N. 200. - R 524.39.	Sheincr P.A., Schwarz M.E., Mor E. et al. Severe or Multiple Rejection Episodes are
Associated with Early Recurrence of Hepatitis С after Orthotopic Liver Transplantantion //
Hepatology. — 1995. — N. 21. — P. 30.40.	Staizl T.E., DemetrisA.J., Van Thiel D.H. Medical Progress: Liver Transplantation // New
Engl. J. of Med. - 1989. - N. 15 (321). - P. 1014-1022.41.	Strasberg S.М., Howard Т.К., Molmenti E.P. ct al. Selecting the Donor Liver: Risk Factors for
Poor Function after Orthotopic Liver Transplantation // Hepatology. — 1994. — N. 20. —
P. 829.42.	Van HoekB., Ringers J., KroesA.C.M. et al. Temporary Heterotopic Auxiliary Liver
Transplantation for Fulminant Hepatitis В // J. Hepatol. — 1995. — N. 23. — P. 109.43.	Wiesner R.H., Ludwig J., Van HoekB. et al. Current Concepts in Cell-Mediated Hepatic
Allograft Rejection Leading to Ductopenia and Liver fsilure 11 Hepatology. — 1991. —
N. 14.-R 721.44.	fVinston D.J, H^rin D., ShakedA. et al. Randomized Comparison of Gancyclovir and High-
Dose Acyclovir for Long-Term Cytomegalovirus Prophylaxis in Liver Transplant Recipient //
Lancet. - 1995. - N, 346. - P 69.45.	Williams W. Hepatic Transplantation. — Philadelphia: W,B. Saunders Company, 1990. —
R 245.46.	Yamaoka Y., Morimoto Т., fnamotoJ. et al. Safety of the Donor in Living-Related Liver
Transplantation—an Analysis of 100 Parental Donore//Transplantation. —1995. — N. 59, —
R 224.47.	Zignego A.L., Dubois F., Samuel D. et al. Serum Hepatitis delta Virus RNA in Patient with
delta Hepatitis and in Liver Graft Recipients // J. Hepatol. — 1990. — N. 2. — P. 102.48.	Zitelli B.J., Gartner U., MalatackJ.J. et aJ. Pediatric Liver Transplantation: Patient Evaluation
and Selection, Infectious Complications and Life-Style after Transplantation //Transplant.
Proc. - 1987. - N. 19. - R 3309-3316.
предметный указательАбсцесс амебный 557
Акантоцитоз 443
Аланинаминотрансфераза 46
Алколоз 372
Альвеококкоз 559
Альдолаза 48
Амебиаз 555
Аммиак 366
Ангиохолецистит 126
Антитрипсин 440
Асцит 40Атрезия внепеченочных протоков 184
Аутоантитело 348
Ацидоз 372
Аэрофил 556Билирубин 54, ]01
Биопсия печени 436
Болезнь
Вильсона—Коновалова 441
Гирке 439
Гоше 443
Кори 439
Хага 439Гаммаглутамапранспептидаза 53
Ганглиозидоз 442
Гемангиома 447
Гемангиоэндотелиома 447
Гемодиализ 250, 254
Гемосидерин 444
Гемофилия 259, 264
Гемохроматоз 444,611
Гепатит
амебный 555
варицелла-зостер 320
герпетический 312, 315, 535
гигантоклеточный 313иерсиниозный 575
лейшманиозный 572
лептоспирозный 563
лобулярный 500
описторхозный 567
посттрасфузионный 214
сифилитический 549
токсический 185
токсокарозный 553
токсоплазмозный 540
фульминантный 329
хламидийный 531
цитомегаловирусный 185, 272
Эпстайна—Барр вирусный 294
Гепатоз пигментный 436
Гепатомегалия 419
Герпес 535Гипертензия портальная 429
Гипоплазия дуктулярная 445
Гирса 439
Гистосовмсстшйость 414
Гликогеноз 439Гломерулопатия печеночная 424
Глутаматдегидрогеназа 50
Глутамин 370
Глюкоцереброзидаза 443ДДегенерация і^патолентикулярная 441
Декарис 462
Диабет сахарный 263
Диатез геморрагический 60В
Долька печеночная 22ЖЖелтуха 53,55
каротиновая 187
надпечсночная 124
печеночная 125
подпеченочная 128
Желчь 28
626предметный указательИИерсиниоз 127, 575
Иммунитет
гуморальный 409
клеточный 344, 406
Иіітерферон 476,499ККислота урсодезоксихолсвая 467
Кома 383
печеночная 330, 366
КоэнзимА 105ЛЛактатдеіидрогеназа 49
Левамизол 462
Лейкоз
лимфобластный 250
Лейшманиоз 572
Лептоснира 563
Лептоспироз 127,563
Л изосома 27
Лимфофанулематоз 182
Липидограмма 364
Липоидоз 442ООкисление
перекисное 415
перекисное липидов 333
Описторхоз 183, 446, 567
Орнитиикарбамо>ытрансфераза 51ППанмиелофтиз 171
Парахолия 92
Пероксисома 27
Печень искусственная 387
Полиневрит 426
Прекома 383,608
Проба
осадочная 58,122
сулемовая 103
тимоловая 58,103,122
Прокоивертин 102Рак печени первичный 448
Реамбсрин 386
Реогепатография 433ММакрофаг 411
Малатлсгидрогеназа 50
Метионин 370
Метод Кунса 348
Микобактерия 546
Мононуклеоз инфекционный 127ННанофильтрация 255
Н едостаточность
печеночная 45, 330
сердечно-легочная 361
Некроз
печени 330, 352
ступенчатый 476Сепсис і 84
Синдром
Алажилля 445
геморрагический 359
гепатокардиальный 362
гепаторенальный 362
гепатоцеллюлярнойнедостаточности 605
Дабина—Джонсона 118,126,438
Жильбера 118, 125,437
Криглера-Наджара 125
Криглера-Найяра 437
мезенхимально-воспалительный 45
Рея 187Ротора 125,438
сгущения желчи 185
предметный указатель627холестатичсский 44
цитолитический 43
Сифилис 549
Сколекс 559Сорбитолдегидрогеназа 50
Стеатоз мелкокапелышй 207
Сфингомиелиноз 443
Сцинтифафия 434Хемилюминесцсиция 415
Хламидия 531
Холекинез 28
Холерез 28
Холестаз 109
Холин 59
Холинэстераза 52Телеангиэктазия 418
Тельца
Кііунсильлгена 93
Коундри 537
Тиреоидит 423
Тиреотоксикоз 423
Тирозиноз 611
Токсокароз 553
Токсоплазмоз 540
Трансплантация
ортотопическая 388
печени 388
Триптофан 369ЦЦерулоплазмин 441
Цирроз
макронодулярный 602
микронодулярный 478, 602
незавершенный 603
печени 601
Цирроз печени 429
Цитолиз 43, 87, 415
ЩЩелочная фосфатаза 52Уробилин 122
ФФенилаланин 370
Фибриноген 102
Фиброз 605
остаточный 116
печени ирожденный 186,445
Фосфоглив 132Эндозоид 541
Эритема
пальмарная 419
узловатая 426
Эритрофагия 556
Эхинококкоз 558
Эхогепатография 432
В.Ф. Учайкин, Т.В. Чередниченко, А.В. СмирновИНФЕКЦИОННАЯ ГЕПАТОЛОГИЯУчайкин Василий Фёдорович — академик РАМН, дважды лауреат премии
Правительства Российской Федерации (1996 г., 2003 г.), дважды лауреат
премии имени Н.Ф. Филатова (1984 г., 2007 г.), доктор медицинских наук,
профессор.Автор 500 научных работ, в том числе 20 монографий, учебников и руко¬
водств для врачей по проблеме вирусных гепатитов A,B,C,D,G,TTV в воз¬
растном аспекте, острых кишечных инфекций, респираторных вирусных
заболеваний, этиотропной и иммунокоррегирующей терапии у часто бо¬
леющих детей, вакцинопрофилактике.Чередниченко Татьяна Васильевна — доктор медицинских наук, про¬
фессор кафедры инфекционных болезней у детей ГБОУ ВПО РНИМУ
им. Н.И. Пирогова. Область научных исследований — острые и хроничес¬
кие вирусные гепатиты.Имеет около 150 научных публикаций, в том числе является соавтором
двух монографий по вирусным гепатитам у детей, а также соавтором ру¬
ководства по инфекционным болезням у детей.Смирнов Андрей Викторович — доктор медицинских наук, профессор ка¬
федры инфекционных болезней у детей №1 педиатрического факультета
ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова. Почётный работник здравоохранения
города Москвы, Лауреат Почётного Бронзового Знака имени И.П. Павлова
Российской секции Международной Академии наук (2001 г.), лауреат кон¬
курса «Грант Москвы» в области наук и технологий в сфере образования
за 2005 г. Врач высшей квалификационной категории.Имеет около 100 научных публикаций в отечественных и зарубежных на¬
учных изданиях. Среди них 3 учебника, 2 руководства, ряд учебно-мето¬
дических пособий.