Трансдермальное введение лекарственных веществ и физические факторы: традиции и инновации - Улащик В.С.

Автор: Улащик В.С.

Теги: физиотерапия радиотерапия другие терапевтические средства фармакология общая терапия токсикология медицина практическая медицина физиология человека лекарственные средства

ISBN: 978-985-08-2082-2

Год: 2017

Похожие

Лекарственные средства

Лекарственные средства в психофармакологии

Лекарственные вещества из растений и способы их производства

Биологическая оценка лекарственных веществ

Текст

ВохоЙ 1таде То РОЕ Оето. РигсИазе 1гот \л/\ллл/.ВохоН.сот 1о
гетоуе 1Ие 'л/а^еггДй[|йонАЛЬНАЯ академия наук Беларуси

Институт физиологии

В. С. Улащик

ТРАНСДЕРМАЛЬНОЕ

ВВЕДЕНИЕ
ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ
И ФИЗИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ

традиции и инновации

Минск

-Бедаруская навука»

2017
УДК 615.84:615.032

Улащнк, В. С* Трансдермальное введение лекарственных
веществ и физические факторы: традиции н инновации /
В. С. Улащик. - Минск: Беларусиая иавука, 2017. - 266 с. -
Г5ВМ 978’985-08-2082-2.

Книга посвящена влиянию физических факторов различЕюй природы на
транс дермальный (чрескожный) транспорт лекарственных веществ. На основе
представлений о структуре и барьерных свойствах кожи дастся анализ нсполъ-
зпвания физических агентов для повышения проницаемости кожи и целевой до-
ставки лекарств в организм. Описываются как традиционные (электрофорез,
ульгрнфОнофорез, фотофорез и Др.), так и новые методы, основанные на меха-
низме । юрт [и И (:+. । □ к гр| н Юр&| [ня. С 011 Оз । Ор ;к । [ 11 а, 011Т01 н >рт [и я 11 Др.).

Рассчитана на фармакологов, физиотерапевтов и курортологов, врачей-
клиннцнетов, а также аспирантов и студентов медицинских и биологических
вузов.

Табл. 24. Ил. 39. Библиогр.: 518 назв.

Репе нзен । ы:

член-корреспондент НАН Беларуси, доктор медицинских наук,
профессор В. А. Кульчицкий,

академик НАН Беларуси, доктор медицинских наук, профессор А. Г. Мрочек,
академик РАН. доктор медицинских наук, профессор А. Н. Разумов

1КВХ 978-985-08-2082-2

«БелйруСкЗя павук; аи, 2017
ПРЕДИСЛОВИЕ

В настоящее время известно достаточно много высокоэф-
фективных лекарственных средств, однако до сих нор остается
актуальной проблема их целенаправленной доставки в задан-
ный орган-мишень или патологический очаг. Этим, очевидно,
объясняется тот факт, что сегодня в фармацевтической отрасли
основные финансовые средства инвестируются не столько в соз-
дание новых биологически активных соединений, сколько в раз-
работку новых путей и средств их доставки в организм.

Из всех путей поступления лекарственных веществ в орга-
низм особое место занимает трансдермальный (чрескожный).
Этот способ многие авторы рассматривают как весьма удобный
для пациентов. Кроме того, он сопровождается наименьшими
побочными реакциями, а также длительным действием ле-
карств. Однако в связи с выраженными барьерными свойствами
кожи он применим не для всех лекарственных веществ, характе-
ризуется медленным проникновением их в организм и в неболь-
шом количестве, нередко не достигающем терапевтической до-
зировки

Поэтому чрезвычайно актуальной задачей современной фар-
макологии является поиск путей н способов повышения прони-
цаемости кожи для наносимых на нее лекарственных средств.
Предложенные химические усилители проницаемости кожи для
лекарственных веществ не всегда удовлетворяют практическую
медицину. В последние годы для решения этой проблемы нес
шире стали использовать различные физические факторы, пре-
жде всего применяющиеся в физиотерапии. Обобщению и ана-
лизу применения физиотерапевтических факторов для повышс-
ния проницаемости кожи и целевой доставки лекарственных ве-
ществ в организм посвящена настоящая книга.

Автор попытался суммировать сведения^ полученные отече-
ственными и зарубежными авторами, а также собственные дан-
ные по названной проблеме. Наряду с уже известными метода-
ми (электрофорез, ультрафоиофорез. ма! нитофорез и др.) в кни-
ге детально рассмотрены инновационные методы, основанные
на порационных механизмах повышения проницаемости кожи
и других гистогематичщжих барьеров для лекарственных средств.
На русском языке такие обобщенные публикации отсутствуют,
а поэтому указатель литературы содержит большое количество
иностранных источников. Изложению данных по граисдермаль-
ной доставке лекарств предшествует рассмотрение вопросов
(строение и функции кожит проницаемость кожи и пути ее по-
вышения и др.), тесно связанных с чрескожным транспортом ле-
карственных веществ, что позволит читателю полнее познако-
миться с освещаемой в монографии проблемой.

В книге использованы материалы исследований, выполнен-
ных совместно с сотрудниками различных учреждений, кото-
рым автор приносит свою искреннюю благодарность. Огром-
ную признательность выражаю всем, кто своими замечаниями
или непосредственной помощью содействовал написанию и под-
готовке к изданию книги.

На наш взгляд. монография будет полезной не только физио-
терапевтам и фармакологам, ио и врачам различных клиниче-
ских специальностей, а также аспирантам и студентам меди-
цинских вузов. Автор надеется ня объективную и доброжела-
тельную оценку читателей и будет благодарен за конструктивные
замечания по содержанию и основным идеям данной книги.
1 АНАТОМИЯ И ФИЗИОЛОГИЯ КОЖИ:
ФИЗИКО-ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ
АСПЕКТЫ

Кожа - не только покров тела, обеспечивающий взаимодей-
ствие организма с окружающей средой, но и сложнейший орган,
выполняющий разнообразные функции и теснейшим образом
связанный со всеми внутренними органами. Она является орга-
ном, тонко реагирующим на воздействие факторов различной
природы, в том числе лекарственных средств и физиотерапевти-
ческих методов. Характер реакции кожи, а следовательно, н по-
следствия внешних воздействий во многом предопределены ее
морфофункциональными особенностями и физико-химически-
ми свойствами.

1.1. Строение кожи

Кожа представляет собой трехкомпонентную тканевую си-
стему, образованную эпидермисом, дермой и подкожной жиро-
вой клетчаткой (рис. I), которые находятся в морфофункцио-
нальном единстве. Структурное и функциональное единство
различных элементов и структур кожи обеспечивается, с одной
стороны, анатомическими контактами^ с другой стороны - про-
дукцией широкого спектра сигнальных молекул (цитокины, хс-
мокины, пнтегрины. молекулы адгезии, пептидные гормоны,
биогенные амины) [106,169].

Толщина кожи, зависящая от пола, возраста, состояния здо-
ровья,, на различных участках тела имеет неодинаковую величи-
ну (табл. 1).

Эпидермис - многослойный плоский ороговевающий эпите-
лий, являющийся пограничной тканью с выраженными баръер-
Рис. I. Гистология нормальной кожи (схема): / - эпидермис; 2 - дерма; 3 —
подкожная жировая клетчатка; 4 сальная железа; 5 волосяной фолликул;

6 - потовая железа

ными функциями, что представляет огромный интерес для
трансдермальной доставки лекарств, в том числе и физическими
факторами. Для него, как и для всех видов эпителия, характер-
ны минимальное количество межклеточного вещества, наличие
хорошо развитых межклеточных соединений (интсрдигитации.
щелевидные соединения, десмосомы и др.) и высокая способ-
ность к физиологической и репаративной регенерации. С дермой
эпидермис связывает базальная мембрана, которая служит до-
полнительным электрофизиологическим барьером для ионов
и имеющих заряд молекул [290].
Габлица А Толщина различных слоев кожи ^рослого человека (мм)

Область тела Эпидермис Дерни Падкаквы вдрть ш клстчвти
весь рогмой слой
Волосистая часть головы 0.0088-0,184 0,024-0.043 1,48-2,37 1,71-2,23
Лоб (середина) 0,097-0,125 0,024-0,041 1,92-2.07 0,68-1,03
11ои (кон чин) 0.093-0,136 0,025-0/341 1,67-2.09 О-|^Су гС гнус г
Верхняя губа (около красной канны) 0,097-0,214 0,033-0,050 1,57- 1,85 Отсутствует
Красная кайма губ Он085-О.221 0,029-0,056 1,03-1.29 Отсутствует
Грудь 0.03 5-0.084 0,018-0,035 1.97-3,00 0,40-МО
Живот 0,063-0.126 0,022-0,028 1.64-2.33 2.18 18,83
Лобок 0,054 0,098 0.021 0,028 1,42-1,7] 1,95 8,44
Спина 0.092-0,125 0,024-0.038 2,66-4.76 0.55-1,11
Ягодицы 0,105 -0,209 0,029 0,085 2,33-2,98 9,28 23,50
Плечо; сгибательная поверхность 0,068-0.135 0,021-0,035 1,89-2,10 0,30-1,ОБ
Плечо: разгибатель- ная поверхность 0,073-0,146 0,024-0.049 2,28 3,04 0,34 1,41
Сгнб&1йньчая поверх- ность предплечья 0,031-0,062 0,019-0.026 1,21-1,78 0,30-0.90
Бедро: сгибательная поверхность 0,076-0,148 0,022-0.035 1.80-2,28 1.14-1,33
Бедро: рам ибвтель- иая поверхность 0,087-0,163 0,025-0,058 2,47-3,06 0,62-0,89
|Тыл кистей 0,185-0,258 0,099-0,196 1,01-2,71 0.85-0.93
|Лд1ДОИИ 0,220-0,726 0.171-0,618 0,664,90 0,56-3,06
|Тыл стоп 0,150-0.256 0.088-0,184 0,99-2.00 0,64-0,98
Подошвы 0,389-0,986 0.225-0.641 0,64-1.75 0,58-2,42
Спинка полового члена 0.061-0.104 0,028-0.039 0,80-1.00 Отсутствует
Мошонка 0,068-0,110 0,025—0>033 0,49-0,67 Отсутствует
Головка полового |чЛС]1Н 0,095-0,125 0,023 -0.047 1.00-1,31 Отсутствует

Эпидермис состоит из пяти слоев клеток, отличающихся ко-
личеством рядов и формой клеток, а также их цитологической
характеристикой: рогового ($№Лшп сотпеит), блестящего
1ис1с1игп), зернистого (я1га1игп йгаии1о5ит), шиповатого, или ши-
1ЮШ1ДЕЮГ0 (з1га1ит яркюяшп) и базального, или зародышевого
(5Тга1 и т ^егпнпаНуит).

А л зольный слой эпидермиса состоит из базальных эпидермо-
цитов (кератнноцитов), располагающихся в один ряд и прикреп-
ляющихся к базальной мембране с помощью полудесмосом.
В функциональном отношении клетки базального слоя характе-
ризуются двумя основными особенностями. В них протекают
активные процессы синтеза волокнистого белка, полисахаридов
и липидов. Они обладают максимальной митотической активно-
стью, соответственно содержат наибольшее количество ДНК-
11 РН К-содержащих структур [50, 154]. Митотическая актив-
ность базальных клеток контролируется многими регуляторны-
ми пептидами, Среди которых наибольшее значение имеют эпи-
дермальный фактор роста. (ЕОГ) и фактор роста кератииоцитоЕ,
секретируемый фибробластами (ЕСгР 7) [169].

В области базального слоя между керэтинещитамн находят-
ся меланоциты, клетки Лангерганса и чувствительные клетки
Меркс л я. ЛУсла/ицнт ы к I 1е г ки, син геи 1 ру ю щ ис меч 1аиин и об-
разующие мела носом ы. Мсланосомы располагаются в апикаль-
ной части кератиноцитов над ядром клеток и защищают его от
повреждающего действия ультрафиолетовых лучей, Алеяш/
являясь разновидностью макрофагов, имеют непо-
средствен । юс от । юше> । и с к и м м у । юл оги чес к и и функциям кож и,
которая считается не только периферическим, но и централь-
ным органом иммуногенеза [216]. Обсуждаются и другие функ-
ции (включая секреторную) клеток Лангерганса [167, 168]. Коли-
чество этих клеток может существенно изменяться под действием
различных физических факторов (рентгеновские лучи, ультра-
фиолетовое излучение, холод, лазерное излучение и др ). /Слетки
Л/ерхеля структурно связаны с нервными волокнами. Они со-
держат секреторные гранулы, в которых обнаруживают эндор-
фины^ мет-эн кефалин, в азо интестинальный полипептид, хромо-
гранин А, вещество Р и другие нейро пептиды. В настоящее вре-
мя клетки Меркеля относят к АР1Ю-системе. Предполагается,
что продуцируемые клетками регуляторные пептиды вовлече-
ны в рецепцию механических стимулов, опосредование трофи-
ческой и яттрактантной функции нервов, стимуляцию пролифе-
рации и дифференцировки керйгиноцитов, поддержание про-
странственной организации эпидермиса и придатков кожи, вы-
живание ксратиноцитов и меланоцитов после действия повреж-
дающих факторов [169],

Основная функция базального слом - пролиферативная (гер-
минативная). В нормальной коже около 30% базальных клеток
находятся в фазе деления и формируют так называемую ростко-
вую фракцию.

елой образован 5-10 рядами клеток, уплощаю-
щихся по мере приближения к зернистому слою. Плазмолемма
шиповатых клеток толщиной 7-8 мм образует многочисленные
отростки на поверхности, в области которых располагаются дес-
мосомы. Ядра клеток округлые или овальны с ровными конту-
рам и7 содержат одно или два ядрышка.

Цитоскелет шиповатых клеток хороню развит. Тонофила-
мепты образуют крупные пучки тонофмбрплл, которые, распо-
лагаясь в клетке в грех направлениях вокруг ядра, по длине
клетки и по направлению к сс мембране, формируют внутрен-
ний каркас кератинпцитоЕ и обеспечивают поддержание их фор-
мы [169]. В цитоплазме клеток верхних отделов шиловидного
слоя появляются кератиносомы или ламеллярные тельца, кото-
рые участвуют к образовании липидного барьера эпидермиса.
Кератнносомы содержит гидролитические ферменты, гл и кол и-
[[иды, гликопротеиды и другие вещества.

л устный слой образован 2-3 рядами уплощенных клеток
с выраженной клеточной оболочкой, Ядра зернистых клеток
округлые, овальные, с конденсированным хроматином, в неко-
торых клетках они подвергаются кариопнхнозу и кариорсксису.
Характерная особенность зернистых клеток, обусловившая их
название, - наличие а цитоплазме кератогиалиновых масс (гра-
е[ул)т ассоциированных с пучками танофнбрилл. Второй особен-
ностью клеток этого слоя является присутствие в цитоплазме
особых структурных образований - кератнносом или гранул
Орланда. Они принимают активное участие в ороговении плаз-
мо леммы и барьерных функциях межклеточных промежутков.
Ксратогналиновые гран।улы содержат 11рофнлаггрин предше-
ственник филаггрина, который организует агрегацию тонофи-
ламентов в комплексы макрофибрилл.

Блдотящый слой состоит ив вытянутых клеток* которые со-
держат сильно преломляющее свет белковое вещество - элеи-
дии, а также гликоген и жировые вещества. Высказывается обо-
снованное мнение» что с блестящим слоем связана непроницае-
мость эпидермиса для воды и электролитов. Он состоит из двух
слоев» из которых верхний имеет кислую реакцию, а нижний -
щелочную,

Роговой слой является верхним слоем эпидермиса» непосред-
ственно соприкасается с висл шей средой и отличается стойко-
стью по отношению к разнообразным внешним воздействиям,
в том числе физическим и фармакологическим. Он состоит из
корн соц ито в (ранее называвшихся роговыми чешуйками), кото-
рые заполнены сетью из толстых пучков кератиновых филамен-
тов, погруженных в матрикс из филаггрина. Корпеопнты не со-
держат ядра и органелл. Их плотная оболочка представлена
пл азмолем мой» непосредственно под которой образуется так на-
зываемый роговой конверт. В его формировании принимают
у ч асти е нес ко л ько бе] । ков: бо гат ы й и ро । [ином пе> 1ти д»: юри к ри 11
и инволюкрии [495]. Роговой конверт принимает участие в фор-
мировании бедково-лилидного барьера» предо!вращающего,
в первую очередь, проникновение в эпидермис воды и водорас-
творимых веществ [392].

Корнсоциты в течение определенного времени сохраняют
связь друг с другом благодаря частично оставшимся десмоео-
мам, а также взаимному проникновению бороздок н гребешков
на их поверхности. В наружных отделах десмосомы полностью
разрушаются, и роговые чешуйки слущиваются с поверхности
эпителия, происходит их эксфолиация (десквамация). Отторже-
ние корнеоцитов сопровождается очищением кожи от экзоген-
ных токсинов, аллергенов и патогенных микроорганизмов.

Дерма (собственно кожа) располагается под эпидермисом
и состоит из соединительнотканных волокон, образующих вне-
клеточный матрикс, и основного аморфного вещества. Кроме
10
того, в ней содержатся различные клеточные элементы. В связи
с относительно большим объемом межклеточного вещества
и многочисленным клеточным составом дерма относится к рых-
лым соединительным тканям. Помимо основных компонентов дер-
ма содержит придатки кожи, имеющие эпителиальное происхож-
дение: волосы, сальные и потовые железы, а также кровеносные
и лимфатические сосуды, нервы и мышцы [107,168,213,474].

Дерма подразделяется на сосочковый (ыга1пт рарЛЬге) и сет-
чатый (з!гагит гепсп1аге} слои. Сосочковый слой образован рых-
лой, а сетчатый - плотной волокнистой неоформленной соеди-
нительной тканью.

Волокнистая ткань кожи представлена главным образом со-
бранными в пучки волокналш, которые образо-

ваны фибриллярным белком коллагеном (коллаген 1 и 111 типов).
Коллагеновые волокна обеспечивают механическую прочность
дермы, участвуют в определении и поддержании архитектоники
соединительной ткани кожи. Помимо коллагеновых волокон
в дерме имеются эластические и ретикулиновые волокна. Эда-
с/мыческне яолок/ш состоят из аморфного эластина и образую-
щего микрофибриллы фибриллина. Молекулы эластина имеют
вид скрученных нитей и составляют около 90% всей массы эла-
стических волокон. Эластические волокна синтезируются фи-
бробластами, а также хондробластами, хондроцитами и гладкими
миоцитами. Функции эластических волокон: обеспечение обра-
тимой деформации тканей (эластичности); участие в создании
архитектоники ткани; регуляция функциональной активности
клеток соединительной ткани. бодокаа представ-

лены топкими нитями диаметром 0,5-2,0 мкм, состоящими из
коллагена Ш гипа. Волокна состоят из микрофибрилл, между
которыми находятся цементирующие их гликопротеины и про-
теогликаны Волокна формируют тонкие растяжимые трехмер-
ные сети, что и определило их название (от лат. -

сеточка). К клеткам-продуцентам ретикулярных волокон, кроме
фибробластов, относятся ретикулярные и жировые клетки,
гладкие миоциты, нейролем моцкгы. Основная функция ретику-
лярных волокон - опорная.
Основное дермы имеет аморфное строение и со-

стоит из макромолекулярных гидратированных комплексов
протеогликанов и структурных гликопротеинов [30]. Протео-
гликаны представляют собой волокнистоподобную матрицу
с ковалентно присоединенными гликозаминогликанами, По-
следние являюкя гидрофильными полисахаридами, образован-
ными повторяющимися дисах аридным и единицами. Основные
гликозаминогликаны дермы - хондроитинсульфат и гепарансуль-
фат, а также гиалуроновая кислота, которая не образует ком-
плексов с белком. Гиалуроновая кислота имеет гораздо боль-
шую длину молекулы, чем другие гликозаминогликаны. Она
очень быстро синтезируется и так же быстро разрушается при
помощи фермента гиалуронидазы, что обеспечивает увеличе-
ние проницаемости основного вещества, усиливает миграцию
клеток соединительной ткани. Все гликозаминогликаны облада-
ют высокой гигроскоспнчностью и в водном растворе формиру-
ют гель, способный и ере ходить иод действием гиалуронидазы
в более жидкое состояние золь [168]. Связывание воды в дерме
определяет тургор кожи.

Гликопротеины - это сложные белки, состоящие из поли-
пе] ниднон цепи и короткой разветвленной цели олигосахарида.
Различают гликопротеины, формирующие фибриллярные струк-
туры (фибронектин и фибриллин) н неволокнистые белки (лами-
нин, энтактин и тенасцин).

Гликопротеины и протеогликаны обеспечивают взаимодей-
ствие межклеточного вещества с клетками, участвуют в транс-
порте воды и электролитов, аккумулируют ростовые факторы,
выполняют ряд других функций.

АГлеотта Зедчы составляют сложную гетерогенную популя-
цию функционально разнообразных клеток, взаимодействую-
щих друг с другом и с компонентами межклеточного вещества.
Их иногда делят на оседлые (фиксированные, резидентные)
н блуждающие (иммигранты) клетки.

Наиболее многочисленными клетками дермы являются
б/тобласты. Они представлены неоднородной популяцией клс-
ток± обеспечивающих продукцию компонентов внеклеточного
12
матрикса н поддержание его структурной организации и хими-
ческого гомеостаза. В зависимости от степени зрелости, особен-
ностей ультраструктуры и функциональной активности их
классифицируют на маладиффсрснцированныс (юные) фибро-
бласты, дифференцированные (зрелые) фибробласты и фибро-
циты. Юные фибробласты активно участвуют в репаративных
процессах. Основными функциями дифференцированных фи-
бробластов являются продукция, перестройка и частичное раз-
рушение межклеточного вещества. Сбалансированность этих
процессов обеспечивает поддержание химического гомеостаза
н архитектоники дермы. Фиброциты представляют собой функ-
ционально неактивную популяцию (стареющие фибробласты).
Хотя эти клетки обладают слабой способностью синтезировал ь
компоненты внеклеточного матрикса, считают что они участвуют
в поддержании его стабильности и регуляции метаболизма [169].

Тучкыс аде/йА-г/ (мастоциты, лаброциты) являются важными
клеточными компонентами рыхлой волокнистой соединительной
ткани, участвующими в поддержании гомеостаза и в патогенезе
некоторых заболеваний [31, 282]. Они развиваются из стволовых
клеток крови, имеющих СО34-фенотип Тучные клетки дермы
имени округлую форму и сравнительно небольшие размеры
(около 20 мкм в диаметре). Характерной их особенностью явля-
ется наличие большого количества (100-500 гранул в одной
клетке) секреторных гранул. Тучные клетки синтезируют и на-
капливают в гранулах разнообразные биологически активные
веществу хемоаттрактанты, медиаторы и ферменты. Основные
функции тучных клеток включают залщтную н регуляторную,
а также эффекторную в реакциях гиперчувствительности не-
медленного типа, которые обеспечиваются путем локального
выделения медиаторов воспаления [167, 169, 282, 401]. Активи-
рованные тучные клетки секретируют гранулированные гис-
тамин, гепарин, цитокины (ФЛО-а, интерлейкины, ГМ-КСФ)
и другие вещества, а также мобилизуют арахидоновую кислоту -
источник простагландинов, тромбоксана и лейкотриенов [169].
Наряду с другими (химическими и биологическими) деграну-
ляцию тучных клеток вызывают многие физические факторы
(холод, тепло, ультразвук, ультрафиолетовое излучение и др.)
[290, 299].

А/акрлфдом являются вторыми по численно-

сти после фибробластов клетками дермы и составляют около
25% ее клеточных элементов. Относятся к системе фагоцитиру-
ющих мононуклсаров, основная функция которых - эндоцитоз.
Для макрофагов характерны достаточно вариабельная, по наи-
более часто — отростчатая форма с большим количеством псев-
доподий, эксцентрично расположенное ядро с хроматином и 1—2
ядрышками. Отличительная черта макрофага - наличие значи-
тельного количества микропиноцитозных пузырьков, а также
первичных и вторичных лизосом. Последние, являющиеся струк-
турами внутриклеточного переваривания, содержат миелоперок-
сидазу лизоцим, протеиназы, лактоферрин, супероксиддисмутазу.

Гистиоциты поддерживают барьерно-защитные свойства ко-
жи на физиологическом уровне, элиминируя поступающие ан-
тигены внешней среды [80, 168 , 282]. Эпдоцитоз - важнейшая,
по далеко не единственная функция макрофагов. Макрофаги,
в том числе и гистиоциты кожи, участвуют в обмене веществ,
способны к секреции ряда медиаторов. В настоящее время уста-
новлено, что макрофаги синтезируют и секретируют около 100
различных веществ: гидролитические ферменты, модуляторы
поведения клеток, простагландины, тромбоксан, компоненты
комплемента, интерфероны и др. [167, 299]. Макрофаги также
выполняют роль анти ген представляющих клеток в иммунных
реакциях, проявляют бактерицидную активность, обеспечива-
ют естественную резистентность тканей кожи [168],

В дерме в небольших количествах также определяются:
лшгфоцшлы» участвующие в иммунологических реакциях
кожи, межклеточных взаимодействиях и в формировании рези-
стентных свойств органа;

- клахиоцшяы, функцией которых является выработка им-
муноглобулинов. инактивирующих антигены;

- нейтрофильные лейкоциты, основная функция которых -
фагоцитоз микроорганизмов, а также разрушенных м видоизме-
ненных клеток и других компонентов тканей;
эозинофильные леиквццты (гранулоциты), к числу функ-
ций которых относятся фагоцитоз, участие в аллергических ре-
акциях., выделение ряда медиаторов воспаления и цитокинов,
поддержание тканевого гомеостаза;

- которые являются непременными

участниками межклеточных взаимодействий и клеточных вос-
палительных реакций замедленного тина в коже [к 80т 217, 218].

Подкожнан жировая клетчатка (гиподерма) представляет
собой особую разновидность соединительной ткани со специ-
альными свойствами, основной объем которой занимают жиро-
вые клетки - адипоциты [30, 169], Адипоциты (от лат, аЛру -
жир и сДОая-клетка) образуют скопления (дольки), разделенные
перегородками из волокнистой ткани, являющимися продолже-
нием соединительнотканных волокон сетчатого слоя дермы.
У человека преимущественно развита белая жировая ткань, а бу-
рая жировая ткань встречается лишь в отдельных участках тела.
Подкожная белая жировая ткань обладает высокой метаболиче-
ской активностью. Наряду с постоянным липолизом в липоцн-
тах происходит и постоянный липогснсз. Источником нового
жира в липоцитах являются глюкоза, аминокислоты, хило-
микроны (частицы, содержащие жиры) и липопротеины очень
низкой плотности [30, 31], Белая жировая ткань выполняет раз-
нообразные функции: депонирующую, энергетическую, термо-
регуас я торную, защитно-механическую, косметическую, эндо-
кринную (синтез эстрогенов, лептина) и регенераторную,

] 1а долю липоцитов приходится до 60% всех клеток гиподер-
мы. Остальная часть клеток представлена фибробластами, ги-
стиоцитами, тучными клетками, лимфоцитами, гранулоцитами
и др. [30]. Гиподерму соединяет дерму с подлежащими тканями
и защищает их от механических повреждений и перепада темпе-
ратур [273].

Придатки кожи имеют эпителиальное происхождение и вклю-
чают волосы., сальные железы, эккринные и апокрииные (арома-
тические) потовые железы, ногти [30, 107, 167, 213]. Для пробле-
матики данной книги наибольший интерес представляют пото-
вые н сальные железы, выводные протоки и секрет (пот и кожное
сало) которых играют важную роль в барьерно-защитной функ-
ции кожи и проницаемости ее для различных веществ, в том
и числе и лекарственных средств [106, 220, 474].

Иннервация кожи. Являясь пограничным органом, кожа
содержит обширную нервную сеть и, в первую очередь, имеет
богатую чувствительную иннервацию. Иннервация кожи осу-
ществляется черепно-мозговыми, спинномозговыми нервами
и вегетативными нервными волокнами. Периферические нервы
образуют в коже три сплетения: 1) в глубоких отделах подкож-
ной клетчатки; 2) на границе ее с дермой; 3) в глубине сосочко-
вого слоя. В составе кожных нервных стволов имеются как мие-
линовые, гак и безмиели новые нервные волокна. При этом без-
мие липовые нервные волокна я в ля инея вегетативными и идут
преимущественно к железам и сосудам. Миелиновые же волок-
на в основном заканчиваются рецепторными окончаниями [168].

Чувствительная иннервация обеспечивается дендритами ней-
ронов спинальных ганглиев, закапчивающихся свободными и не-
свободными специализированными нервными окончаниями.
Свободные нервные окончания представляют собой терминаль-
ные ветви дендритов, не имеющие глиальных клеток. Они фор-
мируют механореценторы, терморецепторы и рецепторы боле-
вой (ноцицептивной) чувствительности.

Несвободные нервные окончания подразделяются на инкап-
сулированные и неннкапсулированные. Последние находятся
в тесном взаимодействии с глиальными клетками, участвующи-
ми в рецепции. В эпидермисе концевые отделы нейронов расши-
рены и формируют синапсы с клетками Меркеля. Инкапсулиро-
ванные волокна, помимо нейроглиальных клеток, окружены со-
единительнотканной оболочкой. К ним относят тельца Фатера
11ачини, осязательные тельца Мейснера, концевые колбы Краузе,
колбы Руффини и другие, имеющие сходную общую структуру
[169]. Теряя миелиновую оболочку, дендрит внедряется в соеди-
нится ъеют канн ую капсулу, внутри которой покрывается нейро-
леммоцитамм и формирует с ними внутреннюю колбу Схема
строения чувствительных нервных окончаний в коже представ-
лена на рис. 2 [286].
МНСЯПН

Внутренние

Кл1 Кул л

Шмнновс!

Пучки

клетки

Миелин

афферентного

Кнелей
Мсрм.тн

>Су(’|К11Гку.евр|1пс
пространство

Гранина между
дермой

Конечный
ч* Диск
иффсре»нн1*о

^Ьахыыын
мсмеряна

Спиральные
— термннлли
м>|ире1П1ого

Рис. 2. Схема строения чувствительных нервных окончаний в коже (Хэм А.,
Кормак Д., 19КЗ): Л - свободные нервные окончания; Я - клетка Меркеля; В -
тельце Фатера-11ачини; Г-тельце Мейснера; Д - тельце Руффини, И-конце-
вая колба Краузе
Рапсе различным видам рецепторов приписывали свою функ-
цию. Свободные нервные Окончания, согласно этим представле-
ния мч отвечают за ноцицепцию и тактильную чувствитель-
ность; тельца Фатера- Пачин и - за чувство глубокого давления;
тельца Мейснера - за осязание; колбы Краузе - за терморецеп-
ни ю и т. д. В настоящее время высказывается предположение,
что четыре основных вида чувствительности (тактильную,
холодовую. тепловую н болевую) вряд ли стоит привязывать
к конкретным концевым приборам. Другие авторы считают, что
поверхностная нервная сеть дермы отвечает за болевую и тем-
пературную чувствительность, а тактильную чувствительность
обеспечивают нервная сеть фолликулов волос, тельца Мейсне-
ра, Фатера Панини, свободные нервные окончания эпидермиса
и диски Меркеля [106* 107, 169]. Многообразие рецепторных
приборов в коже обеспечивает не только всестороннюю инфор-
мацию организму об изменениях окружающей среды, но и транс-
формацию энергии различных раздражителен, включая лечеб-
ные физические факторы, в электрическую энергию нервного
потенциала.

Кровоснабжение кожи. Сосудистая сеть кожи берет свое
начало от кожных ветвей артерий межмышечных перегородок,
а также от мышечно-кожных и над костнс-кожных артерий. Ар-
терии образуют так называемую фасциальную есть под гипо-
дермой, от которой отходят ветви, формирующие глубокую со-
судистую сеть па границе дермы и гиподермы и питающие их.
От глубокой сосудистой сети берут начало артерии, кровоснаб-
жающие придатки кожи, и сосуды, образующие многочисленные
горизонтальные анастомозы поверхностной сосудистой сети.
Капилляры, отходящие от поверхностной сосудистой сети, за-
канчиваются в сосочках дермы петлями. Из капилляров кровь
попадает в венулы, образующие извилистую сеть под сосочка-
ми дермы, а затем в венозные сплетения нижней части дермы
и далее а вены подкожной жировой клетчатки. Микроциркуля-
торнос русло кожи выполняет транспортную и обменную функ-
ции, а также участвует в теплообмене и депонировании крови.
Важно отметить, что в обычных условиях большое количество
18
капилляров кожи находится а ^функционирующем состоянии.
Многие воздействия, в том числе и физиотерапевтические, при-
водят к расширению сосудов* увеличению числа функциониру-
ющих капилляров и количества крови, протекающей в них.

Лимфатическая система кожи, являясь самостоятельной
фу и кцио> । ы юй ед и ] । и цс й, сел । ровождает еос удисту ю сеть .Опа
начинается лимфатическими капиллярами сосочковыми сину-
сами* которые затем участвуют в образовании поверхностной
и глубокой лимфатической сети [168* 169, 214].

1.2. Физиологии кожи

Коже свойственны разнообразные функции - как специфи-
ческие, так и иеспецифическпе. В некотором смысле кожа функ-
ционирует как вспомогательные легкие^ сердце, печень и почки
[169], Изменение многих из функций кожи существенно влияет
на трапсдермальный транспорт лекарственных веществ, что дик-
тует рассмотрение их в настоящей книге.

К специфическим функциям кожи относятся секреторная
функция, рогооб разовая и е, синтез витамина Д и п и гме необра-
зован и е.

Секреторная функция осуществляется потовыми и саль-
ными железами. Секрет потовых желез - йот состоит из воды,
неорганических (преимущественно хлориды натрия и калия,
сульфаты, фосфаты) и органических (мочевина, мочевая кисло-
тат аминокислоты^ креатинин и др.) веществ. Апокринные желе-
зы выделяют, кроме того, летучие жирные кислоты, производ-
ные индола. которые придают ногу особый запах. Функции по-
товых желез регулируется симпатической нервной системой.

Секрет сальных желез - кожное сало - состоит в основном
из свободных жирных кислот* углеводородов, высокомолеку-
лярных спиртов, холестерина. Регуляция функций сальных же-
лез осуществляется нервной системой и гормонами половых же-
лез, гипофиза н надпочечников.

Смесь кожного сала и пота образует на поверхности кожи
тонкую эмульсионную пленку (защитную мантию Марк ионин и),
обладающую бактерицидной, фунгицидной и проги новирус пой
активностью. Ее состояние оказывает влияние на проницае-
мость кожи для различных веществ [123, 273. 474].

Рогообрэзовэнис (кератин ообразлвян нс). Конечным про-
дуктом жизнедеятельности эпидермиса является роговое веще-
ство - кератин. По своей химической структуре кератин - это
особая белковая субстанция, богатая серой н бедная водой,
в которой имеются жир и полисахариды [214]. Процесс обра-
зования рогового вещества (кератинизация) начинается в клет-
ках базального слоя (кератиноцитах) эпидермиса, продолжа-
ется в клетках шиповатого слоя, а наиболее активно происхо-
дит в зернистом слое, который располагает для этого мощной
системой ферментов. Кератинизацию рассматривают в насто-
ящее время не как процесс отмирания эпидермиса, а как осо-
бый вид голокринной секреции, при которой образование се-
крета связано с разрушением сецернирующих клеток. Наряду
с нервней регуляцией на процессы кератине образования вли-
яют гормоны (адреналин, стероидный гормон ।точек, тирео-
идные гормоны), интерлейкины, а также многие лекарствен-
ные средства (антикоагулянты, витамины, противоопухоле-
вые вещества).

Пнгментообразовэние. Окраска кожи человека обусловлена
наличием в пей кожного пигмента меланина. Меланоциты явля-
ются единственными клетками кожи, способными продуциро-
вать меланин. Основной предшественник меланина - тирозин,
поступающий в меланоциты из крови. Схема синтеза меланина
из тирозина представлена на рис. 3 Предшественниками мела-
нина могут быть также эпинефрин, адренохром, адреналин. Функ-
ция мелатонина далеко нс сводятся к защите организма от света,
прежде всего от ультрафиолетовых лучей, являющихся есте-
ственным стимулятором активности меланоцитов.

Как важный процесс гомеостатических функций кожного
покрова меланогенез строго регулируется. На генетическом
уровне он регулируется деятельностью около 130 генов, распо-
ложенных в 45 различных локусах 16 20 пар хромосом. Уста-
новлено существование мелапоцитспецифпческих генов, фупк-
20

ТЦШйМН |'1|

ДОФА 12)

Ь.Ь-ДНГНЩИИ1К^**ЩйЛ
|ЛНГ 17)

ИМДСП-Ь.Ь-ЛН-ЧНО)

Шпамнн

Рис. 3. Биохимическая схема меланогенеза

циональная активность которых в различной степени связана
с меланогенезом [16-8, 290].

На интенсивность меланогенеза влияет прежде всего цен-
тральная нервная система, действие которой реализуется через
пню таламус и аденогипофиз или эпифиз. На пигментацию кожи
оказывает влияние целый ряд витаминов, микроэлементов и ле-
карственных веществ [96, 106].

Поглощение и отражение не только ультрафиолетовых лу-
чей, но и других физических факторов зависит от пигментации
кожи, что, разумеется^ будет сказываться на трансдермальной
доставке ими лекарственных веществ [244, 290],

Синтез низамини Д - одна из важнейших специфических
функций кожи, являющейся единственным местом в организме
его эндогенного образования. При достаточной и регулярной
инсоляции потребность человека в витамине Д полностью обе-
спечивается фотохимическим синтезом сю в коже.
Витамины группы Д (кальциферолы) - группа родственных
соединений, обладающих ангирахитической активностью, яв-
ляющихся производными циклопснтап пергидрофенат репа и от-
личающихся друг от друга структурой боковой алифатической
цепи (рис. 4)г

В коже продуцируется витамин Дэ, причем белес 80% -
в эпидермисе, а остальное количество - в дерме. Предшественник

Рис, 4. Химическая структура кальциферолов* их провитаминов и продуктов
обмена: /— эргостерин (провитамиЕз п_); // - эргокальциферол (витамин П_);
Л/ - 7-деги дрохолестсрин (п ровитам । ш Ц); 7Г ход скал ы [иферол ( еи 1та мим О );
Г 25-акспхолекальцнферол (25-окснвитамиЕ1 /7 I?25-диокси хале кальци-
ферол (1,25-диокс и витаминв,}
ьнгамина Д. в коже - 7-дегидрохолестернн, который под влия-
нием облучения ультрафиолетовыми лучами с длиной волны
280-320 нм превращается в провитамин Дг. Активность фото-
химических стадий синтеза витамина Д3 находится в прямой за-
висимости от интенсивности, а также спектрального состава
ультрафиолетового облучения и в обратной - от степени пиг-
ментации (загара) кожи [290].

Подсчитано, что количество витамина Д3, образующеюся
в коже под воздействием ультрафиолетовых лучей, может со-
ставлять 0,4-],0 МЕ/см2 в сутки или до 17 000 МЕ на всю по-
верхность тела взрослого человека (при рекомендуемом суточ-
ном потреблении его с пи шеи для взрослых 200-500 МЕ),

Витамины группы Д оказывают наиболее выраженное влия-
ние на фосфорно-кальциевый обмен, а основным проявлением
недостаточности витамина в организме ребенка является разви-
тие рахита, у взрослых - остеопороза. Имеются данные, свиде-
тельствующие о влиянии витамина Д на иммунную и крове-
творную системы, а также на регулирование роста и дифферен-
цировку клеток организма [97, 290].

К неспспифическим функциям кожи относятся терморегуля-
торная, рецепторная, обменная, дыхательная, экскреторная, им-
мунная, эндокринная и, конечно^ барьерно-защитная.

Терморегуляторная функция кожи направлена на поддер-
жание постоянства температуры тела независимо от колебаний
ее в окружающей среде. Она осуществляет массивную теплоот-
дачу в жарком климате и эффективную задержку тепла в орга-
низме в холодной атмосфере. Около 80% всего количества теп-
ла, вырабатываемого в организме, выделяется через кожу путем
теп.] । он злу чС1 ши, ко1 < векцн и, тег и юг т рове дС11и и и испарения пота.
Слой подкожной жировой клетчатки, жировая смазка кожи
являются плохим проводником тепла, поэтому препятствуют
избыточному поступлению тепла или холода извне, а также из-
лишней потере тепла. Термоизолирующая функция кожи сни-
жается при се увлажнении, что приводит к нарушению термо-
регуляции. При повышении температуры окружающей среды
происходит расширение кровеносных сосудов кожных покровов -
кровоток кожи значительно увеличивается. При этом повышает-
ся интенсивность потоотделения с последующим испарением
пота (испарение 1 г воды эквивалентно потере 580 калорий теп-
ла) и возрастает теплоотдача кожи в окружающую среду. При
понижении внешней температуры происходит рефлекторное су-
жение кровеносных сосудов кожи, деятельность потовых желез
подавляется и теплоотдача кожи заметно уменьшается.

Терморегуляция кожи - сложный физиологический акт. Она
осуществляется или рефлекторно, благодаря раздражению зало-
женных в коже температурных рецепторов, или в результате
непосредственного раздражения теплорегулирующих (термоли-

Рис. 5. Регуляция теплового гомеостаза организма: Л - теплоотдача; вазоди-
латация. увеличение потоотделения. уменьшение образования тепла (мышеч-
ный покой); Я-теплообразование н сохранение телля; вязокйнстрикщп^ сни-
жение потоотделения, повышенная выработка тепла (сокращение мышц)
тический н термообразующий) центров, расположенных в гипо-
таламической области. Схема регуляции температуры тела пред-
ставлена на рис. 5 [106].

Температура кожи человека колеблется от 30,5 до 33п3 °С1
а в подмышечной впадине л норме равна 36,6 °С. Кожная темпе-
ратура меняется в зависимости от многих факторов и влияет па
кожную проницаемость.

Рецепторнян функция кожи сближает се с органами чувств
и мозгом Кожа является мультифакторным анализатором, так
как представляет собой обширное рецепторное поле, рецепторы
которого позволяют нервной системе получать информацию как
об изменениях в самой коже, гак и в окружающей среде. Рецеп-
торное поле кожи обладает тактильной, болевой и температур-
ной чувствительностью. Рецепторы распределены по поверхно-
сти кожи неравномерно: в среднем на 1 см; кожной поверхности
приходится 2 тепловых, 12 холодовых, 25 осязательных и 150
болевых рецепторов [168]. Нервные рецепторы и волокна обе-
спечивают прямую связь кожи нс только с нервной системой, но
и через последнюю с внутренними органами [102, 106, 241]. Воз-
действуя на рецепторы кожи. можно добиться существенного
изменения функции других органов, что лежит в основе игло-
рефлексотерапии и во многом определяет физиологическое и ле-
чебное действие физиотерапевтических факторов, Как полагает
большинство исследователей, каждый вид чувствительное™,
о чем уже упоминалось, связан с определенными рецепторами
кожи: чувство осязания - с тельцами Мейснера, а его разновид-
ность - волосковая чувствительность - с нервными окончания-
ми в волосяных фолликулах; чувство давления -с тельцами Фа-
тера Пачин и; боль - со свободными нервными окончаниями,
залегающими в дерме и эпидермисе; ощущение тепла с тель-
цами Руффини, а холода - с колбами Краузе [213, 214].

Обменная функция кожи имеет некоторые отличительные
особенности. С одной стороны, в коже происходят только ей при-
сущие метаболические процессы, рассмотренные нами выше
(образование кератина, меланина и витамина О). С другой сторо-
ны. кожа принимает активное участие в общем обмене веществ
в организме. Особенно заметна ее роль в жировом, минераль-
ном, углеводном, белковом н витаминном обменах. Для этого
в коже содержатся все необходимые ферменты: оксидоредукта-
зы, трансферазы, гидролазы, синтетазы, изомеразы, лназы и др.
[106]. Кожа также является местом синтеза ряда биологически
активных веществ (гистамин, гепарин, серотонин, простаглан-
дины и др.). Чрезвычайно важную роль играет кожа как мощное
резервное депо, способное накапливать различные продукты
метаболизма, с тем, чтобы организм при необходимости мог
вновь их использовать в общих обменных процессах. Наконец,
кожа осуществляет в общем обмене веществ такой процесс, как
выведение из организма различных соединений, освобождая его
от избыточности одних (вода, соли) и от токсического действия
других (метаболиты, лекарственные вещества).

Дыхательная функция. Через кожу осуществляется газооб-
мен в объеме 1,5-22% от всего газообмена организма. Организм
человека выделяет через кожный покров 7-9 г углекислого газа
н поглощает 3-4 г кислорода я сутки [168]. Газообмен через
кожу возможен благодаря сравнительно небольшой толщине
эпидермиса и близко расположенным к нему капиллярным пет-
лям. Кожное дыхание усиливается при повышении температуры
окружающей среды и тела, во время физической работы, при по-
вышении атмосферного давления и при остром воспалении
кожи. Усиленная жировая смазка и загрязненность кожи, наобо-
рот, снижают ее дыхательную функцию.

Экскреторная функция. Кожа выполняет функцию выведе-
ния из организма конечных продуктов метаболизма, воды, со-
лей, глюкозы, лекарственных и токсических веществ, Эта функ-
ция реализуется потовыми и сальными железами, а также ка-
пиллярной сетью и эпидермисом (трансэпидермальный путь).
Токсические вещества, лекарства, приносимые кровью в сосоч-
ки дермы, вместе с тканевой жидкостью по межклеточным ка-
нальцам проникают в эпидермис и удаляются с поверхности
(с чешуйками рогового слоя), При заболеваниях почек экскре-
торная функция кожи резко возрастает, что носит ярко выра-
женный приспособительный характер.
Иммунная функция. Кожа является частью иммунной си-
стемы организма. Она не только служит местом реализации им-
мунологических процессов, но и активно участвует в них, вы-
полняя одновременно роль центрального и периферического ор-
гана иммуногенеза [92, 106, 168, 216, 250. 300], К клеточным
факторам иммунологической защиты кожи относятся: лимфо-
циты, локализующиеся как в эпидермисе, так и н соединитель-
нотканных частях органа; макрофаги, в том числе и внутриэпи-
дермальные (клетки Лангерганса); тканевые базофилы; различные
виды гранулоцитов [167, 168], В нормальных условиях (в отсут-
ствие повреждений, воспалительных, опухолевых процессов) со-
держание в коже клеток, принадлежащих иммунной системе,
минимально. Напротив, при патологических процессах может
локально увеличиваться содержание специализированных клеток
иммунной системы за счет их дополнительной миграции из кро-
вяного русла и местного размножения [300]. Более того, сами
эпителиальные клетки, прежде всего кератнноцитът, образующие
эпидермальный барьер, активируясь, приобретают многие черты,
свойственные макрофагам. Тем самым и эти клетки вовлекаются
в сферу выполнения иммунологических функций. В процессе та-
кой перестройки в коже могут формироваться морфологические
структуры (например, гранулемы), сходные с иммунологически-
ми - нечто вроде временного органа иммунной системы [300].

Обладая необходимым составом иммунокомпетентных кле-
ток, кожа может осуществлять ряд важных для организма им-
мунных процессов: распознавание антигенного материала и эли-
минацию его; внстимусная дифференцировка незрелых клеток
в Т-лимфоциты; проявление контактной гилерчувствитсльности;
иммунологический надзор за опухолевыми: клетками; а нч и тело-
образование в коже и др. [106, 167, 216]. Поскольку кожа - это
важное звено единой иммунной системы организма, она часто
поражается при первичных и вторичных иммунодефицитных
состояниях, является органом-ми।пенью в реакции «трансплан-
тат против хозяина» [216]. Вызываемые физическими факторами
изменения в иммунной системе кожи могут существенно влиять
на выполнение ею своих многочисленных функций, в том числе
барьерно-защитной, включая проницаемость для микроорганиз-
мов, химических соединений и лекарственных веществ [51, 250].

Барьер!ю-защитная функция кожи, находящейся на грани-
це с внешней средой и постоянно испытывающей воздействие се
неблагоприятных факторов (физических, химических, биологи-
ческих и других), считается одной из важнейших для организма.

Защита от физических раздражений проявляется прежде всего
сопротивляемостью кожи к механическим воздействиям - тре-
нию, давлению, ушибам и т п. Этому способствуют упругость
и мягкость рогового слоя, пропитанного кожным салом, растя-
жимость эпидермиса, связанная главным образом с наличием
межклеточных пространств, эластические волокна дермы, упру-
гая подкладка из подкожной жировой клетчатки. Роговой слой
эпидермиса является плохим проводником тепла, защищает под-
лежащие ткани от высыхания, оказывает сопротивление элек-
трическому току [214]. Кожа в значительной мере защищает
от воздействия ультрафиолетовых лучей. Проникая в кожу,
они стимулируют синтез защитного пигмента - меланина, по-
глощающего не только ультрафиолетовые, но и видимые лучи.
В защите от ультрафиолетовых лучей, кроме меланина и рого-
вого слоя, отражающего нх, большую роль играет уроканнновая
кислота, которая образуется из гистидина [106, 290].

Защита от микроорганизмов обусловлена следующими свой
ствамн кожи: а) непроницаемостью для них неповрежденного
рогового слоя, б) постоянным отшелушиванием роговых чешу-
ек, с которыми удаляется с поверхности кожи большое количе-
ство микробов; в) кислой средой на поверхности кожи, которая
неблагоприятна для размножения микроорганизмов (на поверх-
ности рогового слоя рЛ равно 4,5—5,3); г) бактерицидными
и фунгицидными свойствами свободных низших жирных кис-
лот; д) антибиотическими свойствами нормальной микрофлоры
кожи [106, 213, 214]. Важное значение для механизмов бактери-
цид ности кожи имеют состояние иммунной системы организма
и уровень факторов неспецифической резистентности

Защдта от действия химических веществ обусловлена в пер-
вую очередь тем. что неповрежденный эпидермис мало для них
28
проницаем. Основным барьером для химических соединений
служит бо [ес гящи й ело и, в мен ыней стет юн и рогово и . Ко н к рет-
ной характеристике проницаемости кожи для различных хими-
ческих веществ, в том числе и лекарственных средств. будет по-
священа следующая глава книги.

Второй фактор защиты от действия химических веществ за-
ключается в том, что роговой слой обладает буферными свой-
ствами, т. с. способностью нейтрализовать кислоты и щелочи
н восстанавливать активную реакцию поверхности кожи (рН)
до нормального уровня [214],

Представление о связи того или иного вида резистентности
со структурами кожи дает табл, 2 [Юб].

2. Структурное обеспечение барьерпп-лицптпых функций кожи

Бпрьср Рвзжтентжнтъ Факторы '□тити
мсхаин- чикля ПрйТИЙ/- лучивя прогкво- ЯНМНЧЙСЩЯ Гпронп- цййиость) -зя^ктрй-* сопра- ТНМЛсНН^ нн'м- мн кроб- Н^Я
Роговой слой КсратиЕЬ ЛИшЩЫ, рН, НМПС- нифическле факто- ры антимикробной резистентности
Блестящий слой 4—Н- ++ 4-+-М- 1111 То же
Грануляр- ный слой + + + -1- 1111 Кислые гидролазы, рН
Нижние 1слон эпидермиса + ++++ + + ++++ Мелая и н, уроканн- новая кислота, кислые гидролазы кератнноцитов
Сосочковый СЛОЙ дерм ы —+ - + ч- I 1 | Лимфоциты. МДКрО’ и, ней трофн лы, фибробласты (?)
Сетчатый слои дермы -+- +- — + 4—Ь Коллаген, му коло- ли сахариды

Примечание. Числом крестиков условно выражена степень различ-
ных слоёв (барьеров) кожи в обеспечении разных видов резистентности
Таким образом. сложная структура кожи с широким клеточ-
ным представительством позволяет ей не только служить барье-
ре м+ но и выполнять важные для жизнедеятельности организма
функции.

13* Кожа и действие физических факторов

н лекарственных средств

В фармакологии и особенно в физиотерапии воздействие на
пятологический процесс и состояние организма во многих слу-
чаях осуществляется трансдермально. И кожа, вне сомнения,
принимает участие в реализации таких воздействий, рассмотре-
ние которых в свете обсуждаемой проблематики необходимо.

Физические факторы. Участие кожи в действии физиче-
ских факторов на организм представляется сегодня многогран-
ным и своеобразным [6, 244].

Ограничительное влияние В отношении лечебных физиче-
ских факторов, как, впрочем, и всех других факторов внешней
среды, как уже отмечалось, кожа выполняет барьерио-защит-
ную функцию. В отношении физических факторов она носит
ограничительный характер, осуществляемый благодаря слож-
ной структуре, образующейся на ее поверхности эмульсионной
пленку потоотделению и другим механизмам.

Выполнение кожей барьерных (ограничительных) свойств
по отношению к электрическим факторам тесно связано с ее
электропроводностью (электросопротивлением), определяемой
преимущественно интенсивностью сало- и. особенно, потоотде-
ления, концентрацией минеральных солей в тканевой жидкости.
Наиболее высокой резистентностью по отношению к электриче-
скому току обладают роговой и блестящий слои эпидермиса.
Основным препятствием на пути прохождения веществ (при
электрофорезе, улътрафонофорезе, магнитофорезе, бальнеопро-
педурах) является так называемый электрофизиологический
барьер, расположенный на уровне базального слоя эпидермиса.
Это двойной электрический слой с положительным наружным
и обращенным внутрь отрицательным слоями. Прохождению
тока и проникновению электрофоретическн вводимых лекарств
вглубь препятствует также электрическая поляризация. В осно-
ве ее возникновения лежит способность живых клеток при элек-
тризации накапливать заряды на своих поверхностях [21,210].

Ограничительная функция кожи в отношении лучистой
энергии проявляется в зависимом от длины волны отражении
света. Спектр отражения инфракрасных лучей характеризуется
наличием нескольких максимумов и колебанием величины от-
ражения от нескольких до 50% [24].

Видимый свет отражается кожей несколько слабее, чем ин-
фракрасные лучи, Ультрафиолетовые лучи лишь в минималь-
ной степени (8-13%) отражаются кожными покровами, особен-
но пигментированными (до 6 8%). Кожа человека способна от-
ражать 50-55% падающей па нее энергии лазера и только
25-40% поглощать [268]. Пигментация, отек кожи и другие ос
изменения существенно сказываются на отражательной способ-
ности в отношении света.

Величина отраженной от тела человека энергии дециметро-
вых волн (65 см) варьируется от 35 до 65%, а сантиметровых - от
25 до 75% [219]. Максимальный коэффициент отражения кожей
ультразвука не превышает 1%. С увеличением угла падения уль-
тразвуковых волн коэффициент отражения может возрастать
в десятки раз, поэтому чрезвычайно важно, чтобы во время про-
ведения озвучивания поверхность излучателя была параллельна
озвучиваемой поверхности человеческого тела [188, 264].

Кожа существенно ограничивает поступление в организм
растворенных в воде ванн солей, лекарственных веществ и газов
и тем самым ослабляет химический компонент действия баль-
нео терапевтических процедур [178].

Итак, располагая самыми различными барьерно-защитными
механизмами, кожа ограничивает и тем самым регулирует дей-
ств не физических факторов на организм, изменяя прежде всего
соотношение между отражением и поглощением их энергии.
Важно, что ограничительное влияние кожа оказывает не пассив-
но, а активно, благодаря чему имеются различные возможности,
как будет показано в последующих разделах книги, для у прав-
лепи я действием физических факторов, в том числе и на транс-
дермальную доставку лекарств.

влияние. Физиологическое и лечебное
действие физических факторов реализуется преимущественно
благодаря влиянию их на рецепторы кожи (рефлекторный меха-
низм). И это вполне объяснимо. С одной стороны, энергии всех
физических факторов в большей или меньшей степени поглоща-
ется кожей, се отдельными структурными элементами. С другой
стороны, кожа является огромным рецепторным полем, посред-
ством которого организм связан с внешней средой. Нервные ре-
цепторы, афферентные и эфферентные волокна, как уже отмеча-
лось, обеспечивают связь кожи не только с нервной системой, по
и с внутренними органами [102, 106, 241].

Примечательнее что рецепторы кожи отличаются большим
разнообразием и наличием промежуточных форм рецепторов^
которые способны воспринимать различные виды электриче-
ской энергии, электромагнитные и ультразвуковые колебания,
свет и иные физические воздействия. Нс менее важно го, что
возникающая в рецепторах и передающаяся в ЦНС нервная им-
пульсация коррелирует с видом и параметрами действующего
физического фактора [102, 187, 188,227, 241].

Рецепторы кожи представляют собой реальный анатомиче-
ский субстрат для осуществления рефлекторного механизма
действия лечебных физических факторов. Они трансформируют
энергию физического воздействия в нервную им пульсацию, до-
стигающую ЦИС н служащую базой для формирования систем-
ной реакции организма, Изменение реактивности рецепторов
или места проведения физиотерапевтической процедуры суще-
ственно влияет па особенности сс действия на организм |[1|9,
227, 241]. В этой связи уместно упомянуть акупунктурные точки
(зоны), которым отводится особое место в саморегуляции орга-
низма и воздействии на них физическими факторами [34, 211,
227, 243].

Депораспредйли/нйты/ын кожи состоит в том, что

она существенно влияет на фармакокинетику химических и ле-
карственных веществ при бальнеотерапевтических процедурах
32
и физико-фармакологических методах лечения. Так, при баль-
неотерапии происходят следующие процессы:

- адсорбция на поверхности кожи химических веществ из
лечебной среды («солевой плащ») и активное поглощение мно-
гих из них; одним из механизмов их проникновения внутрь слу-
жит растворение в секрете потовых желез;

- образование кожного депо веществ, компоненты которого
действуют на различные структуры кожи, а рефлекторно - и на
многие органы и ткани;

-длительное поступление веществ из кожного депо и изби-
рательное (в соответствии с тропностью и рефлекторными взаи-
мосвязями) влияния на различные системы организма [65, 128,
178,220,241].

Согласно нашим данным, кожа играет решающую роль в за-
кономерностях поступления и депонирования лекарств, их фар-
макокинетике и фармакодинамике при лекарственном электро-
форезе. улырафолофорезе, магии гофорезе и других физике-фар-
макологических методах лечения [24В, 251, 257, 266]. Благодаря
так называемому ионному рефлексу (по А. Е. Щербаку) нс толь-
ко в коже, но и в отдельных тканях и органах развиваются спе-
цифические для введенных веществ (ионов) реакции [239],

Следует упомянуть и еще об одном феномене, важном для
комплексной терапии с использованием лекарственных веществ
и физических методов лечения. Воздействие физическими фак-
торами приводит к заметному усилению поступления в кожу
области проведения процедуры и в рефлекторно с ней связан-
ные внутренние органы лекарственных веществ, находящихся
в это время в организме и, в особен пости, циркулирующих а крови
[47.256].

Кожа, лежащая на пути действия
физиотерапевтических методов и обладающая особыми физико-
химическими и биофизическими свойствами, может изменять
(модулировать) физические параметры действующих на нее
факторов. В обобщенном виде известные примеры модулирую-
щего действия кожи могут быть сведены к следующему;
а) кожа трансформирует падающую на нее коротковолновую
ультрафиолетовую радиацию в длинноволновую;

б) длина волны электромагнитных колебаний в коже умень-
шается в 2-2,5 раза, что существенно сказывается на их биоло-
гическом действии;

в) благодаря присущим коже фотоэлектрическому, пироэлек-
трическому и пьезоэлектрическому эффектам различные виды
воздействий в ней преобразуются в электрическую энергию;

г) проходящий через кожу (и другие ткани) лазерный луч те-
ряет {из[и снижает) когерентность и поляризованность, что мо-
жет существенно сказываться на его физиологическом и лечеб-
ном действии 120, 157. 219, 244].

Из приведенных. пусть и немногочисленных примеров сле-
дует. что кожа может преобразовывать пли модулировать пара-
метры физических факторов, а следовательно, изменять тем са-
мым направленность и спектр их физиологического и лечебного
действия. Вне сомнения, модулирующее влияние кожи на пара-
метр ы и де нс ] В1 <с ф и зи чески х фа кторов । года юж 11 т дал ы 1 ей тем у
изучению.

Говоря об участии кожи в реализации действия физических
факторов важно помнить о том, что и они оказывают влияние на
самые разные функции кожи. а также способны вызывать форми-
рование в ней биологически целесообразных защитно-приспособи-
тельных реакции [106, 244]. О значении этих процессов в коже при
использовании физических факторов для трапе дермальной достав-
ки лекарств будет сказано в последующих главах книги.

Таким образом, кожа как орган, непосредственно восприни-
мающий все воздействия внешней среды, играет существенную
роль во влиянии на организм физических факторов. Это воз-
можно благодаря сложной структуре, особым биофизическим
свойствам и лолифункцнональной активности кожи, тесной свя-
зи ее с ЦИС, эндокринными и внутренними органами. Происхо-
дящие при этом изменения в коже могут существенно сказы-
ваться на выполнении ею барьерно-защитной и резорбционной
функций, что повлияет на трансдермальный транспорт лекар-
ственных веществ физическими факторами.
Лекарственные вещества. Нет сомнения в том. что кожа,
как и любой другой орган, может оказывать влияние на фарма-
кокинетику и фармакодинамику лекарственных веществ [105,
120, 1443,217^218]. Разумеется, оно будет неодинаковым при раз-
личных способах введения лекарств (под кожу, внутримышечно,
внутривенно, путем ингаляции, перорально или методом ап-
пликации на кожу). Это объясняется тем, что кинетика каждого
лекарства определяется нс только его свойствами, но и динами-
чески изменяющимися условиями резорбции, распределения,
экскреции и биотрансформации, существенно различающимися
в различных органах и тканях организма.

При гранедермальном и подкожном введении лекарств влия-
ние кожи на их фармакокинетику и фармакодинамику будет
наибольшим. Кожа для наносимых на нее лекарств является
трудно преодолимым естественным барьером, проницаемость
которого существенно различается для представителей различ-
ных фармакотерапсктическнх групп, применяемых в виде рас-
творов, мазей, пластырей, компрессов и др. Лекарственные ве-
щества проникают в организм через кератиновым слой кожи пу-
тем абсорбции, частично через волосяные фолликулы и сальные
железы, растворяясь в воде и жирах, подвергаясь при этом слож-
ным физико-химическим изменениям [148. 149]г

Повреждение кожи или изменение се морфофу национально-
го состояния может существенно модулировать проницаемость
кожи для лекарственных веществ (см. следующую главу книги)
Фармакокинетика вводимых этими способами лекарственных
веществ может изменяться и за счет связывания их компонента-
ми кожи, прежде всего белками, липидами и мукополисахари-
дами. что ведет к депонированию лекарств в коже. Адсорбция
лекарственных средств происходит за счет ковалентных, водо-
родных. ионных и ван-дер-ваальсовых связей^ а также ион-ди-
польных взаимодействий [120]. Поскольку связывание лекарств
происходит с помощью слабых связей, то процесс адсорбции
в коже характеризуется обратимостью (неустойчивостью), сопро-
вождающейся постепенным поступлением лекарств из кожи во
внутренние среды организма и развитием их системного действия.
Наиболее активно метаболизм (биотрансформа ци л) лекарств
происходит в печени. Однако и в коже содержится широкий
спектр ферментов, способных вовлекать лекарственные веще-
ства в реакции окисления, восстановления, гидролиза, дезами-
нирования, ацетилирования и другие, что будет сказываться на
фармакокинетике и фармакодинамике введенных или проник-
ших в кожу лекарств [106, 168, 183]. Важно отметить, что эти
ферменты нс имеют строгой субстратной специфичности и поэ-
тому подвергают биотрансформации различные лекарственные
вещества.

При других способах (путях) введения лекарств влияние
кожи па их фармакокинетику и фармакодинамику менее значи-
тельно, но оно имеет место. Базофильные структуры кожи, на-
пример, интенсивно связывают некоторые производные акриди-
нового ряда и химиотерапевтические препараты, которые после
системного введения в организм быстро исчезают из крови, на-
капливаются в больших концентрациях в кожных покровах. Из-
бирательность при связывании некоторых лекарств проявляют
и кератиновые структуры кожи. Тучные и энтсрохромафинныс
клетки в состоянии поглощать и связывать различные фармако-
логически активные биогенные амины н близкие к ним но
структуре соединения [183], Наряду с этим, дегрануляция туч-
ных клеток кожи, сопровождающаяся выбросом ряда физиоло-
гически активных соединений, может приводить к существен-
ному изменению кинетики и действия лекарственных веществ.

Внспочсчная экскреция, осуществляемая в том числе и ко-
жей, играет, как правило, вспомогательную роль в элиминации
лекарственных веществ из организма. Однако для некоторых ве-
ществ и при заболеваниях почек выведение их из организма
с салом и потом может приобретать более существенное значе-
ние [101]. При стимуляции потоотделения выделение лекарств
из организма также увеличивается.

Патологические изменения в коже или нарушение реактив-
ности кожи в связи с заболеваниями других органов .и систем
будут сказываться на фармакодинамике и фармакокинетике ле-
карств. Действие лекарственных веществ зависит также от В1 хеш-
36
них влияний на организм и кожу в частности, в том числе и 1 [ре-
формированных физических факторов [50, 120, 1КЗ, 25]].

Резюмируя изложенное, можно отметить, что кожа, функции
которой выходят далеко за рамки статического барьера, активно
участвует в действии на организм как физических факторов, так
и лека рс г венных средств. И змене! 1 ис се морф о фу .11 к 1дик» । а л ы 1 сн о
состояния прежде всего сказывается на выполнении ею барьер-
но-защитных свойств, включая проницаемость кожи. Это от-
крывает большие возможности для повышения эффективности
и регуляции трансдермальной доставки лекарственных веществ
в организм.
2 о . о

А ПРОНИЦАЕМОСТЬ КОЖИ ЧЕЛОВЕКА

Одним из проявлении барьерно-защитной функции кожи яв-
ляется защита от проникновения через нее различных химиче-
ских веществ (вода, электролиты, газы, лекарственные средства
и др.). Наиболее часто эту функцию кожи обозначают термином
«проницаемость» (регтсаЫ111у). В развитии учения о проницае-
мости кожи можно выделить три периода: период до 1В77 г.,
в течение которого исследователи приз на вал и., что многие веще-
ства свободно проникают через кожу; период с 1877 до 1900 г„
когда многие ученые стали считать, что кожа человека и выс-
ших животных не проницаема для всех веществ; для третьего
периода, начавшегося с 1900 г., характерно признание возмож-
ности проникновения через неповрежденную кожу многих ве-
ществ, в том числе лекарственных препаратов [ПО].

Несмотря па то, что проницаемость кожи изучается с сере-
дины XVIII в., не существует удовлетворительного термина,
всесторонне отражающего процесс поступления веществ из внеш-
ней среды через кожу в организм. В литературе обосновываются
и используются такие термины, как «проникновение» (репе 1га-
йоп), «чрескожная абсорбция» (рсгсшапеш аЬзогЬйоп), «всасы-
вание» и др. [ПО, 123,459].

Будет уместно упомянуть, что некоторые авторы эти терми-
ны связывают с глубиной проникновения веществ (рис. й). Об
абсорбции говорят тогда, когда вещества активно связываются
с поверхностными слоями кожи в эпидермисе. Пенетрация (про-
ницаемость) влечет за собой распространение вещества вплоть
до дермы, по оно при этом не попадает в лимфу или кровь. Про-
38
Рис. 6, Принципы чрескожного введения лекарств; /- абсорбция. //-ленетра-
ция, /// - проникновение, /К- резорбция; / - роговой слой, 2 - базалышя мембра-
на, 3 - сосуд

никновение означает диффузию лекарства сквозь слои кожи,
и если препарат проникает в лимфатические и кровеносные со-
суды, то вещество резорбируется.

На страницах книги мы будем в основном пользоваться тер-
минами, которые отражают состояние кожи и проникающую
способность вещества и которые чаще других используются
различными авторами: проницаемость кожи и проникновение
вещества.

2.1. Методы исследования проницаемости кожи

Известно большое количество методов изучения проницае-
мости кожи, использование которых зависит от объекта и цели
исследования, свойств изучаемого вещества. В принципе боль-
шинство известных методов сводится к следующему: изучаемое
вещество наносят на кожу или погружают часть конечности
в раствор исследуемого вещества и через определенный проме-
жуток времени оно определяется химическим или иным спосо-
бом в моче, кале, крови, внутренних органах, слюне или выды-
хаемом воздухе [ПО]. Основанные на этом принципе методы ис-
следования проницаемости кожи применимы гл у/то у человека.
Многие из методов, широко использующихся для этих целей
у животных, вряд ли следует применять у людей: метод, осно-
ванный на определении токсического действия проникшс-
го в организм вещества; гистологический и гистохимический
методы; метод авторадиографии; метод, в основе которого ле-
жит определение вещества в отделяемых с помощью липкого
пластыря участках рогового слоя и др.

Согласно Ю. Иг Ку и диеву [123], все методы, используемые
для изучения кожной проницаемости (всасывания через кожу)
можно разделить на грн группы.

Методы первой группы основаны на обнаружении всасыва-
ющегося через кожу вещества или продуктов его распада в жид-
костях и тканях организма; второй на определении выражен-
ности общих или местных реакций организма, вызываемых
проникшим через кожу веществом; третьей- па измерении убы-
вания вещества с места его нанесения.

С помощью методов первой группы можно получить данные
нс только о том, проникает вещество через кожу или нет, ио
и о скорости его всасывания. Путем определения вещества
в крови или других биологических жидкостях организма изуча-
лась проницаемость кожи для многих веществ, в том числе и ле-
карственных препаратов (хлороформ, ацетон, димстилсульфокснд,
некоторые металлы, кортикостероиды^ нестероидные противо-
воспалительные препараты и др.). Возможности этого метода
значительно расширились с использованием радиоактивных
изотопов. И сегодня лучшим способом изучения проницаемости
кожи ги у/уо считается нанесение на ее поверхность радиоактив-
ных веществ и определение их через определенные интервалы
времени в крови и моче [Юб]. Радиоактивный метод довольно
точен, но его применение возможно только я специальных лабо-
раториях. Кроме того, его использование ограничивается тем,
что многие вещества не получены мечеными и к тому же влияние
радиоактивного излучения изотопов на проницаемость кожи
мало изучено. При использовании методов этой группы следует
учитывать влияние таких факторов, как быстрое выведение не-
которых веществ из орган и доа, кумуляция их в отдельных органах
и тканях (в том числе и в коже) и биотрансформация веществ,

Относящиеся ко второй группе методы, основанные на вы-
явлении и оценке местных или общих реакций организма, кото-
40
рыс вызывает всосавшееся через кожу вещество. в большинстве
Случаев позволяют установить лишь сам факт - проникает оно
через кожу или нет. Часто для выявления всасывания вещества
через кожу используют в качестве показателей изменения со
сторон ы сердеч но-сосуд истой с и сте мы, дыхания, некотор ы х
рефлекторных реакций. Если вещее тио обладает свойством ока-
зывать характерное (специфическое) действие на организм, то
более точные результаты будут получены при использовании
специфических показателей. Учитывая время появления тех или
иных изменений а изучаемых функциях, а также выраженность
наблюдаемых сдвигов, можно судить о силе действия раз лич
ных веществ, поступающих в организм через кожу. Конечно, по
силе действия в определенной степени можно получить пред-
ставление и о количестве вещества, вызвавшего его [123]. Так,
о поступлении в кожу глюкокортикоидов судят по резкому по-
бледнению ее, вызванному их сосудосуживающим действием
[420]. О проникновении через кожу никотиновой кислоты и ее
производных, наоборот, судят ио вызываемому ими сосудорас-
ширяющему эффекту. Для соединений, избирательно блокиру-
ющих холинореактивные системы, при изучении их проникно-
вения через кожу можно использовать регистрацию потоотделения
[220. 472"|. Проницаемость наносимых на кожу анестезирующих
веществ обычно оценивают ио исчезновению или уменьшению
болевой чувствительности, определяемой различными способа-
ми [156].

Существенным недостатком фармакологического метода яв-
ляется то, что реакция ня эти вещества выражает больше порей
их действия, а не степень проницаемости кожи и к тому же не
дает представлений о механизме и путях проникновения ве-
ществ через кожу. Кроме того, далеко нс все фармакологические
вещества вызывают отчетливую местную или общую реакцию
при нанесении их на кожу [110].

По мнению многих исследователей, наиболее просто оцени-
вать проникновение веществ через кожу с помощью третьей
группы методов, основанных на определении уменьшения коли-
чества вещества, нанесенного па кожу. Суть метода наиболее ча-
сто своди тся к следующему. На коже укрепляется стеклянный
сосуд (колокол, колпак), в который помещается определенное
количество раствора с известной концентрацией изучаемого ве-
щества. Определяемое через определенный промежуток време-
ни уменьшение концентрации вещества в растворе позволяет
судить о проникновении его через кожу. Этот же принцип чаще
всего используется и при изучении влияния различных физиче-
ских факторов на проницаемость кожи для лекарственных ве-
ществ п введении лекарств физико-фармакологическими мето-
дами [257, 266], О динамике проникновения веществ через кожу
можно судить. используя метод меченых изотопов или проводя
многократное в течение аппликации определение копнен грации
изучаемого вещества в растворе.

Методы определения проникновения веществ через кожу
и поступление во внутренние среды организма по установлению
концентрации их в контактирующих с кожными покровами рас-
творов имеют свои недостатки из-за низкой чувствительности
химических способов количественного анализа. Кроме того,
часть вещества может оседать в роговом слое и воронках воло-
сяных фолликулов, что может быть принято за проникновение
его через кожу [НО]. По-видимому, многих ошибок в трактовке
результатов, получаемых с помощью методов третьей группы,
можно избежать, сели сочетать (гам, где это доступно) измере-
ние убыли вещества с места нанесения и определения его дей-
ствия на организм [123].

Некоторые авторы используют электрометрический метод
исследования проницаемости кожи, основанный на ее способно-
сти изменять электрические свойства при поступлении в псе ве-
ществ [ПО, 220].

Еще более разнообразны методы исследования проницаемо-
сти кожи й тчгго и на животных. Однако результаты, получен-
ные ш нельзя автоматически переносить на организм чело-
века, так как скорость проникновения веществ через кожу зави-
сит нс только от ее структуры как барьера, но и от се состояния
как живого тела [106]. При исследовании кожной проницаемо-
сти, особенно в отношении токсических, биологически актив-
ных и лекарственных веществ, прибегают к экспериментам на
лабораторных животных с гемт чтобы попытаться предсказать
действие того или иного соединения на человека. Следователь-
но, экспериментальное изучение проницаемости кожи и дей-
ствия вещества на животных дает информацию, которая являет-
ся лишь основой для прогнозирования его проникновения через
кожу людей. Точность подобного прогнозирования во многом
зависит от выбора лабораторного животного и от умения пра-
вильно интерпретировать результаты эксперимента. Наиболее
часто в качестве подопытных животных используют белых мы-
шей, крыс, морских свинок, кроликов, кошек. Следует, однако,
подчеркнуть, что кожа этих животных по структуре и функци-
ям существенно отличается от кожи человека. Последняя из-за
большей толщины рогового слоя и всего эпидермиса^ большей
длины и извилистости выводных протоков желез менее прони-
цаема по сравнению с кожей многих видов лабораторных жи-
вотных. По проницаемости к коже человека приближается лишь
кожа молочных поросят [496]. Однако этот вид животных нс так
широко используется при изучении проницаемости кожи.

На проницаемость кожи влияют многие факторы (концен-
трация вещества в растворе, характер растворителя, температу-
ра и рН раствора, продолжительность экспозиции, функцио-
нальное состояние кожи и др.), что требует тщательного учета
при изучении трансдермальной доставки лекарств, Более де-
тально эти вопросы и методы исследования проницаемости
кожи описаны в ряде монографий и обзоров |96, НО, 123,220,459].

2.2. Проницаемость кожи человека для воды,
элекл роли гов, лекарственных и других веществ

На процесс проникновения веществ через кожу, как уже от-
мечалось. оказывает влияние ряд факторов, среди которых наи-
более существенными являются свойства самого вещества (раз-
меры, химическая структура, растворимость), принадлежность
его к определенной химической группе.

Вода. Проницаемость кожи для воды характеризуется той
особенностью, что последняя намного легче проникает в на-
правлении изнутри наружу. Невидимая потеря воды (перспира-
ция) осуществляется главным образом через эпидермис, а не че-
рез потовые железы [124]. По данным ряда авторов, невидимая
потеря воды кожей зависит о т содержания ее в ротовом слое, ко-
личества активной воды к наносимом на кожу креме, концентра-
ции электролитов, влажности и температуры воздуха, состоя-
ния кожи и потоотделения [см. ПО].

Что касается проницаемости воды из внеш ней среды в орга-
низм, то раньше считалось, что кожа человека и высших живот-
ных не проницаема для воды. Введение в практику изучения
проницаемости кожи для воды, меченной дейтерием или три ти
смп позволило доказать возможность проникновения воды через
неповрежденную кожу снаружи внутрь. При этом установлено,
что радиоактивная вода примерно с одинаковой скоростью про-
никает через кожу человека как снаружи внутрь, так и изнутри
наружу. По данным 6. 31иПйепч количество воды, проникающей
через барьерную эону эпидермиса, составляет 5 мг/100 см2 мин [474].

Имеющиеся в литературе данные позволяют сделать заклю-
чение, что кожа человека проницаема для воды изнутри наружу
и снаружи внутрь.

Электролиты и другие вещества. Вопрос о проницаемости
кожи человека для электролитов остается диску табельным:
одни авторы утверждают, что электролиты нс проникают через
неповрежденную кожу; другие авторы полагают, что электроли-
ты могут проникать через неповрежденную человеческую кожу.
Сторонников последнего утвержден и и с каждым годом стано-
вится все больше.

Используя радиоактивные изотопы натрия, калия, брома и фос-
фора. К. 1. Ггс^саг ус га.1 ювил. что э ти вещества прол икают через
неповрежденную кожу кроликов, свиней и человека. При этом
через кожу человека этих веществ проникало в 30-50 раз мень-
ше, чем через кожу кроликов, и в 6-31 раз меньше, чем через
кожу свиней. Существенных различий в проникающей способ-
ности изученных ионов не наблюдалось, а степень проницаемо-
сти живой кожи не отличалась от изолированной [497],
В настоящее время установлено проникновение через непо-
врежденную кожу многих веществ; борная кислота. торий, хло-
ристое железо, хлористый натрий, серпокислый калий, хлори-
стый кальций, йодп фосфорнокислый натрий, сернокислый на-
трий, другие анионы и катионы, многие металлы [110].

Исследования Фг И. Колпаковым проницаемости кожи для
некоторых металлов показали, что они могут в самых разных
количествах проникать в кожу и через нее в организм и что каж-
дый металл и даже каждое соединение его обладают неодинако-
вой проникающей способностью. Из всех изученных автором
металлов наибольшей проникающей способностью обладают
соединения шестивалентного хрома, ниже она у кобальта; срав-
нительно низкая проницаемость присуща никелю, а еще ниже-
меди. Среди благородных металлов самую высокую проникаю-
щую способность показал родий; ниже она была у палладия
и самая низкая - у платины [110],

Кожа хорошо проницаема для жиров и растворимых в них
веществ, объясняемое гем, что в роговом слое, помимо кератина,
содержится до 30% липидов. Через кожу всасываются различ-
ные растительные масла, которые по проникающей способности
можно расположить в следующий ряд: касторовое, подсол ноч-
ное, скипидарное, эвкалиптовое, грушевое, лимонное, сосновое,
лавандовое, корицы, гераневое, перечной мяты [106,110],

Вещества, растворяющие жиры, также более или менее сво-
бодно преодолевают кожный барьер. Это эфир, хлороформ,
спирт, фенол, ди нитри хлорбензол. Другие растворители могут
как замедлять, так и ускорять резорбцию веществ через кожу
в зависимости от того, как растворяется в них вещество и как они
сами изменяют проницаемость рогового слоя. Димстилсулъфок-
сид не только сам хорошо проникает через кожу, но и способ-
ствует проницаемости кожи для других соединений [58].

Газы. Многие газы обладают способностью проникать через
кожу в организм. Кожа проницаема для кислорода* Он проника-
ет через кожу человека даже при содержании его в атмосфере
менее 0,5%. Весьма примечательно, что кислород не проникает
через кожу изнутри наружу. Скорость поступления кислорода
в организм через кожу равна 88 см7мг ч. Довольно легко через
кожу проникает н азот. Скорость проникновения его через кожу
человека увеличивается при повышении температуры и давле-
ния воздуха окружающей среды [2б+ 106, НО].

Исследования бальнеологов свидетельствуют о проникнове-
нии из ванн через кожу человека сероводорода, углекислого
газа, азота и радона [56, 109, 178, 221, 229, 232]. Из 10-минутной
йодобромнон ванны в организм поступает 140 190 мкг йода
и 280-330 мкг брома [232]. Согласно экспериментальным дан-
ным. их проникновение через кожу зависит от концентрации
хлорида натрия в ванне, а на осаждение на коже йода из йодо-
бремных ванн влияет температура воды, се рН, минерализация,
форма йода в воде [221]. Поданным С. В. Андреева [7], за 20 мин
пребывания больного в радоновой ванне в организм проникает
от 0,27 до 6,4% содержащегося в ней радона. При приеме угле-
кислой ванны через неповрежденную кожу в среднем проникает
около 30 мл/мин углекислоты, а из «сухих» углекислых ванн -
около 20 мл/мин газа. Эксперименты па белых крысах показали,
что поступление углекислоты в организм возрастает с увеличе-
нием температуры воды и концентрации в ней углекислоты
[229]. Имеются сведения, что из минеральных ванн в организм
в терапевтически значимых количествах проникают мышьяк,
азот и кислород [60, 128].

Согласно данным А. А. Козяра [109]. из сероводородной ван-
ны концентрацией 100 мг/л за 15 мин в организм человека по-
ступает около 80 мг серы. т. е. незначительная часть от содержа-
щейся в воде ванны. Проникновение сероводорода в организм
через кожу существенно зависит от рН: из ванн с рН 5.0 в орга-
низм поступает серы в несколько раз больше, чем из ванн с рН
7,0 и 8,0 [56]. Важно подчеркнуть, что основная часть поступив-
шей в организм серы, как и других химических компонентов
ванны, накапливается в коже. Это дает основание считать кожу
критическим органом, обеспечивающим действие бальнеопро-
цедур на организм [6]. В Вагапо^&ка установила, что скорость
проникновения сероуглерода через кожу составляет 10 мг/см2 ч
при температуре раствора 21 °С (концентрация 0*2 г/л). При уве-
46
личспни температуры раствора и длительном контакте его с ко-
жей скорость проникновения сероуглерода через кожу может
существенно возрастать [390].

Достаточно легко через кожу проникают боевые отравлящис
газы. Такие сведения имеются в отношении зарина, иприта, лю-
изита и парообразной синильной кислоты [474].

Отделение ороговевшей части эпидермиса липким । г ласты-
рем повышает проницаемость кожи в 3 раза по сравнению с не-
поврежденной кожей. Скорость проникновения газов через ко-
жу зависит от толщины рогового слоя эпидермиса: чем лучше
развита ороговевшая часть эпидермиса, тем меньше скорость
проникновения газов в кожу [26, ПО]. Различные повреждения
кожи, даже невидимые иод световым микроскопом, способству-
ют увеличению проникновения газов из внешней среды через
кожу в организм.

Лекарственные вещества. Изучение проницаемости кожи
для лекарственных веществ представляют интерес с нескольких
точек зрения: во-первых, проникая в кожу, лекарства могут вы-
зывать контактные аллергические дерматозы; во-вторых, транс-
дермальный путь проникновения лекарств в организм исполь-
зуется в фармакотерапии многих заболевании; в-третьих, про-
ницаемость эпидермального барьера для лекарств во многом
определяет эффективность лечения заболеваний кожи.

Средн многих лекарственных препаратов особое место зани-
мают гормональные, особенно кортикостероидные мази и кре-
мы, широко применяемые в дерматологии и косметологии. Име-
ется много сообщений, свидетельствующих о том, что кортико-
стероиды проникают через эпидермис, поступают в сосудистую
систему и могут вызывать в организме неблагоприятные реак-
ции (нарушение функций надпочечников и гипофиза, солевого
обмена и др.). В опытах с радиоактивным кортизоном, применя-
емым в виде мази, показано, что он не только проникает через
неповрежденную кожу человека, но и депонируется в ней [цит.
по 110]. При изучении проницаемости кожи у детей с помощью
радиоактивною гидрокортизона, нанесенного на кожу иод ок-
клюзионную повязку, В. I. ВсшЫаН и соавт. установили, что через
неповрежденную кожу проникало в среднем 26,1% препарата от
нанесенной дозы, через кожу больного экземой - 35,5%. При
этом около 7-15% проникшего через кожу гидрокортизона вы-
деляется с желчью и фекалиями [440].

С целью определения степени проницаемости кожи для кор-
тикостероидов К. В. ЗЮи^Ыоп использовал способность глюко-
кортикоидов вызывать гиперемию кожи при аппликации на псе
этих гормонов. На одну руку наносили глюкокортикоиды под
окклюзионную повязку, на другую - под решетчатое покрытие.
Ими установлено, что на руке с окклюзионном повязкой гипере-
мия возникала при концентрации глюкокортикостероидов в 100
раз меньшей, чем на руке без окклюзии [473], Погружение руки
в теплую воду на 30 мин перед нанесением кортикостероидной
мази увеличивает отложение глюкортикоидов в роговом слое по
сравнению с аппликацией на сухую руку. В опытах на коже че-
ловека с ацетонидом С м-триамцинолон а обнаружено, что в ги-
дратированной коже задерживается 3.6%. в негцд ротированной -
лишь 0.7% глюкокортикоида. Накоплению в роговом слое глю-
кокортикоидов способствует предварительная обработка кожи
л и мсти л сульф окси дом, ди мстилацста милом и ди мсти л форма-
мидом [472, 473].

Из представленных данных следует. что кортикостероиды,
применяемые в форме мазей и кремов при лечении многих за-
болеваний, проникаю г через здоровую и пораженную различ-
ными болезнями кожу. Количество кортикостероидов, проника-
ющих в кожу; зависит от состояния кожного барьера, степени
освобождения их из мазевых основ, действия растворителей на
кожный барьер, степени гидратации рогового слоя, способа на-
несения кортикостероидов на кожу и других факторов. Часть
кортикостероидов депонируется в роговом слое эпидермиса, от-
куда медленно поступает в системный кровоток.

В книгах и обзорных статьях по кожной проницаемости ука-
зывается, что относительно легко через неповрежденную кожу
проникают адреналин и норадреналин, пролактин, тестостерон,
диокси кортикостерон и стильбэстрол, труднее преодолевают кож-
ный барьер андрогены, прогестерон, эстрадиол и неглюкокорти-
48
коидные гормоны надпочечников [106, НО, 123, 474]. Жирора-
створимые витамины, как правило, хорошо проникают через
кожу человека и животных, а водорастворимые проникают
преимущественно в кожу и в меньшей степени через нес в ор-
ганизм [110. 199.474] Имеются сведения о проникновении че-
рез кожу антисен гиков, анальгетиков, антигистаминных нре-
п аратов 11 нр с/дета в1 । • ген ей д ру । и х фар м ако‘ । ера 11 евти чес к их
групп [ПО].

В лечебной практике антибиотики нередко применяются на-
ружно в виде мазей или кремов с лечебной целью. Кроме того,
может происходить попадание антибиотиков на кожу рабочих,
занятых в их производстве, а также медицинских работников
в процессе их профессиональной деятельности. Поэтому очеви-
ден не только теоретический, по и практический интерес изуче-
ния проницаемости кожи для антибиотиков.

В 1960-е гг. появились первые упоминания о возможности
проникновения антибиотиков через кожу человека [304, 474].
Г. Меуег определил проникновение в кожу тетрациклина, исполь-
зуя флуоресцентный метод [цит но ПО]. С. У)скег5 установил,
что при 37 йС и 100%-ной относительной влажности через непо-
врежденную кожу человека проникает из спиртового раствора
около 2% фузидпевой кислоты и ее натриевой соли от нанесен-
ной дезы. При аппликации этих антибиотиков в мазевых осно-
вах отмечалось несколько меньшее их проникновение через
кожу [507]. Изучение радиобиологическим и микробиологиче-
ским методами проницаемости кожи человека, взятой во время
операции, позволило констатировать сс проницаемость для изу-
ченных антибиотиков, но проникающая их способность была
неодинаковой (табл. 3) [110]. I Раптег и XV. Ерй1ст исследовали
проницаемость кожи для неомицина сульфата (20%) на здоро-
вых мужчинах в возрасте от 21 года до 40 лет, используя опреде-
ление антибиотика в крови и моче высокочувствительными био-
логическими методами. Авторы не установили проникновение
неомицина через кожу здоровых людей [439].

Приведенные нами данные и имеющиеся в литературе сведе-
ния позволяют считать, что большинство антибиотиков могут
Тайтмци 3. Количество проникших через кожу ангиблогиков (%)

Автибнотнк Рэдяйбнолюгичмкнй 1НТВД Микр<кбяйЛйП{ЧЁСкиЙ метод
Н атри г-фу зн д । юдат 2т70 2,20
Фузидневия кислота по 1,30
Тетрациклин 0,34 0,28
Эритромицин — 0,30
Ампн [рилин - ОДО
Пенициллин 1,52

в сравнительно небольшом количестве проникать через непо-
врежденную кожу человека Кожа с поврежденным роговым
слоем эпидермиса пропускает во много раз больше антибиоти-
ков, чем с неповрежденным [ПО].

Нами приведены далеко не все известные работы о проница-
емости кожи для лекарственных веществ, так как это не входило
в нашу задачу. К тому же многие данные по этому вопросу про-
тиворечивы. Цель излаженных материалов состояла в том, чтобы
показать сравнительно низкую проницаемость кожи для раз-
личных веществ и актуальность поиска путей и средств повы-
шения проникающей способности веществ, прежде всего лекар-
ственных средств, ввиду перспективности использования в ме-
дицине трансдермальной доставки лекарств в организм.

Пытаясь выяснить какие-либо общие закономерности про-
никновения веществ через кожу, нам удалось констатировать
следующее.

I. Кожа человека, как правило., проницаема для жирораство-
римых соединений и для растворителей липидов, а также ряда
газообразных веществ и кеднссоциированных молекул слабых
кислот. Она отличается слабой проницаемостью для солей, кис-
лот и оснований, диссоциирующих в водных растворах.

2. Вещества, молекулы которых имеют размеры более 200-
300 А, не проникают через неповрежденный эпидермис.

3. Максимальной проницаемостью обладают вещества, соче-
тающие растворимость в жирах с умеренной растворимостью
в воде. Такне вещества, растворяясь в жирах, легко проникают
через эпидермис. а затем растворяются в тканевой жидкости
и поступают в более глубокие слон кожи.
4. При длительном контакте с кожей она становится прони-
цаемой для значительно большего числа веществ.

5, Если вещество преодолевает основной барьер кожи, то
остальные слои эпидермиса и дермы, как правило. нс оказывают
существенного сопротивления его продвижению в глубину кожи.

2.3. Влияние некоторых факторов
на проницаемость кожи

Сегодня определены многие факторы, существенно влияю-
щие па проницаемость кожи. Их знание может быть полезным
при разработке способов увеличения эффективности трапедср-
мальной доставки лекарств в организм.

Факторы, влияющие на проникновение веществ (лекарств)
через кожу, обычно делят на биологические п фармацевтические
[117, 374]. Биологические факторы связаны с состоянием кожного
покрова (целостностью кожи. содержанием кожного сала и жир-
ных кислот. рН кожи, гидратацией эпидермиса, температурой,
возрастом организма, скоростью кровотока) и местом нанесения
веществ. Фармацевтические факторы обусловлены свойствами
лекарствен пых веществ (растворимостью, концентрацией, при-
сутствием ускорителей всасывания, степенью дисперсности
и др.), свойствами основы - носителя (рН основы, растворяющая
способность, способность к всасыванию и др.), способами при-
менения лекарственных веществ и продолжительностью их дей-
ствия [106, 110, 220, 373, 374, 511].

Например, салициловая кислота увеличивает проницаемость
кожи благодаря се кератолитическому действию и деструкции
эпидермального барьера [117].

Состояние кожного покрова весьма значительно влияет на
проницаемость веществ через кожу. Для большинства веществ
чрескожная абсорбция ш лминтцруется роговым слоем -
Устранение или повреждение рогового слоя с помощью липкого
пластыря или другим способом увеличивает абсорбцию почти
любого вещества при нанесении его на кожу [82, 110]. Различ-
ные повреждения кожи, вызванные физическими или химиче-
скимн факторами, а также возникшие в результате заболевания,
Способствуют проникновению веществ из внешней среды через
кожу в организм [374].

При увеличении скорости течения крови через дермальные
сосуды увеличивается клиренс лекарственных веществ. Суже-
ние просвета кровеносных сосудов после местною применения
замедляет последующую абсорбцию [374].

11роннкнсвсние лекарств и других веществ через кожу чело-
века существенно зависит от температуры и влажности. Обоб-
щая имеющиеся но этому вопросу дд иные, Ф. И. Колпаков отме-
чает, что при повышении температуры окружающей среды даже
в пределах физиологических колебаний температуры человече-
ского тела, гидратации кожи (эпидермиса). а также при комби-
нации этих двух факторов проницаемость кожи для химических
[1 лекарственных веществ повышается во много раз [НО]. Спра-
ведливости ради следует отметить, что не все авторы разделяют
эту точку зрения,

Многочисленные исследивапин проницаемости кожи живот-
ных позволяют утверждать о влиянии на нес кислот и щелочен.
Что касается человека, то исследования проводились лишь на
изолированной коже. Они свидетельствуют о том, что при одно-
кратной обработке кожного покрова кислотами или щелочами
в концентрациях, повреждающих эпидермальный барьер. про-
ницаемость кожи для химических веществ значительно повы-
шается. Степень ее повышения зависит от физико-химических
свойств прон и кающего в кожу вещества. Если последнее обла-
дает высокой проникающей способностью, то обработка кожи
даже слабыми растворами щелочей или: кислот может зиачи
тельно повысить его кожную проницаемость [ПО, 374, 474].

Можно предполагать, что органические растворители, спо-
собные удалять часть липидов из поверхностных слоев, могут
повышать проницаемость кожи для различных веществ. При
этом, как полагают, происходят ультраструктурные изменения
в роговом слое эпидермиса, повышающие проницаемость кожи.
И действительно, обработка кожи такими органическими рас-
творителями, как диметнлсульфоксид, диметилацетамид, диме-
52
। и л формальдегид, спирты, бензол и другие раствори гели значи-
тельно повышает проницаемость кожи для многих лекарственных
веществ (тестостерон, эстрадиол, гидрокортизон, гризеофуль-
вин, адреналин и др.) [цит. по ] 10]. В табл+ 4 приведены данные
о влиянии различных усилителей проницаемости на диффузию
14С-фсназепама через роговой слой [118], Видно, что использование
алифатических кислот (особенно лауриновой) и спиртов увели-
чивает скорость проникновения препарата. В практическом плане
заслуживает взгляд Н. Ваксг на использование органических

Таб.-шцо’ < Влияние усилителей проницаемости на кп^ффнциент
днффузин З^С-феназеламя (3,7х|0* Бк) мере! рпгпыпн слой от №№
(М±т, л =6,р<0,05)

Уснлнте-ль Скорость диффузии, ьсягУч^см1 СТепснь ист раки ни
Яншин Холестерин
Контроль 0,36 ±0,09 67.2 ±2,3 52,89 + 2,67
Ди М СТИ -1 СУЛ ьфоКС РЦ1 0/72 ± 0,08 96Д±2Д 35,541 1,2
Д н м ет информ а м нд 0.44 ±0,13 63,4 ±2,3 56,36+3.16
Кислоты
Эиантосая 0,83 ±0,25 : — —
Каприновая 1,24 ± ОД 2 — —
Лаурввдная 1,92 ±0,11 1 — —
Трндскавовзя Ь72 ± 0.22 — —
Миристиновая Пальмитиновая 1.67 = 0,17 0,86 + 008 ! — —
— —
Стеариновая 0ь61 ±0,08 — —
Нокозановая 0,42 ±0,И — —
Спирты
Метанол 0,93 ± 0,37 68,0 ± 1,4 62,56 ± 1,71
Этанол 0.94 ± ОД 5 72,7 ± 1,5 70н74 - 3,26
Пропанол-2 0,91 + 0,14 62,2 = 1,8 70,49 ± 1,36
Бутанол 0,95 ±0,17 622 ± 1,1 69,00 ±2Д7
Пентанол 1,04 ±0,34 70,9 ± 1,4 65,78 ±1,25
Октанол 1,39 ±0,26 — —
Додека иол 1,00 ±005 1 — —
Три дека нол 1.36 ± ода — —
Тетр адеканпл 1Д6±0117 1 — —
растворителей. Обработка кожи с целью повышения проницае-
мое™ кожи для лекаре таенных веществ, по его мнению. должна
проводиться органическими растворителями, способными по-
вышать проницаемость кожного барьера лишь на непродолжи-
тельное время, При этом растворители не должны оказывать
токсического и аллергизирующею действия при проникновении
их в кожу и нс разрушать ее [308].

В литературе имеются сообщения о разнице в степени про-
ницаемости кожи на различных участках тела человека [199ч
473, 474]. К.. В. 5ши§1поп1 например, отмечает наибольшую про-
ницаемость для различных веществ на коже лба, прсстсрналь-
пой области и стоны [473]. Достаточно удовлетворительного
объяснения эти локальные различия проницаемости кожи еще
не получили. Кстати. весьма существенные регионарные разли-
чия нами установлены (табл. 5) при количественной оценке
электрофореза лекарственных веществ через кожу [239)*

ГйЁдцф! 5. Средние данные о регионарных различиях злектрофпре^а
лекарственных веществ через кожу

СЁЛВДТЬ ТсЛи К^гмч^итяп пкилшннич» кци[цсгна, НГ'К'1
Натрий У1Г<?р 13ОГЦ>К,{!1111 г^чрии аскорбнно- нин КИТЛнГГ,! са.пнцн.ч&т ии|рыч гсксоний
Предплечье ОД 38 0.143 0.784 0,360 0.422 0.601 0.585
11ЛЁЧП 0.147 0,157 0,879 0,402 0,449 0,666 0,655
Надлопаточная область 0,166 0.182 0.971 0.452 0,501 0,768 0,737
Голень 0Д13 0,114 0.614 0,2 89 (1336 0,504 0,470
Бедро ОД23 ОД 25 0.735 0,326 0.377 0,558 0.528
Грудь 0,163 ОД 67 0,926 0,432 0.488 0,720 0,696
Живот 0,174 0,197 1.031 0.483 0,538 0,803 0,778

Во многих источниках упоминается. что на проницаемость
кожи оказывают влияние и многие другие факторы: втирание
веществ, нанесение их на кожу под окклюзионную повязку
(в виде компресса): удлинение экспозиции вещества ня коже;
тип используемых мазевых основ: концентрация вещества в ис-
11оа। ьзу смо й ;]екарствс»। ной форме; везде не г в нс физ и ческ и м и
54
факторами и др. [ПО, 127, 199, 220, 474]. О многих упомянутых
выше факторах разговор продолжится в последующих главах
книги, так как использование их находит практическое приме-
нение в трансдермальной доставке лекарственных веществ.

2.4. Пути и механизмы проникновения веществ
через кожу

Исследователей как в прошлом, так и сегодня интересует во-
прос, какими путями проникает то или иное вещество из внешней
среды через кожу в организм. Знание их позволяет управлять этим
процессом н целенаправленно искать способы повышения кожной
проницаемости для веществ, характеризующихся различными пу-
тями трансдермального проникновения в организм. Еще Н. В. Ла-
зарев подчеркивал, что не только скорость, но и путь проникнове-
ния через кожу веществ зависит от их свойств [129].

Сл юж] 1ыс а 11 атом 11 ческа я стру кт ура и цн тоархитекто> । и ка
кожи могут обусловить многообразие путей проникновения че-
рез нее химических веществ. Для их изучения, в основном, ис-
пользуют гистохимический и радиоавтограф и ческий методы.
Прибегают также и к применению для этих целей фармакологи-
ческого метода [127].

Как свидетельствуют многочисленные данные, у человека
проникновение через кожу химических соединений и лекар-
ственных веществ может происходить либо непосредственно
через эпидермис, либо через волосяные фолликулы и сальные
железы или через устья выводных протоков потовых желез.

По мнению многих авторов, всасывание в основном проис-
ходит через волосяные фолликулы и сальные железы [НО, 127,
474]. Этим путем вещество, минуя слои эпидермиса, может сво-
бодно поступать к клеткам сальной железы либо к основанию
фолликула, стенка которого состоит лишь из 1-2 слоев нсксра-
тизнрованных эпителиальных клеток.

С помощью оригинальных методов и современной аппарату-
ры установлено, что выводные протоки потовых желез являются
путями, по которым с поверхности кожи в течение короткого
времени поступают в организм водные растворы лекарств [220].
Убедительно показано, что всасывание водорастворимых ве-
ществ в выводные протоки потовых желез происходит тотчас
после прекращения выделения нота. Из просве та выводных и ро-
тонов вещества проникают в тканевую жидкость в результате
абсорбционной деятельности желез. V. Кипо также допускает
такой механизм поступления веществ через выводные протоки
потовых желез в организм [124].

Долгое время ставили под сомнение, что химические веще-
ства н лекарственные средства поступают в организм непосред-
ственно через роговой слой эпидермиса Результаты электрон-
но-микроскопических исследований показали, что роговой слой
не препятствует прохождению многих веществ, прежде всего
растворимых в роговом жире [315, 474]. Между отдельными ро-
говыми чешуйками имеются свободные пространства (в некото-
рых случаях заполненные неосмиофпльньтм веществом разме-
ром 200-1000 А), через которые могут проходить даже отно-
сительна высокомолекулярные вещества. Сравнение констан 1
диффузии для различных слоев кожи показывает, что диффузия
частиц в роговом слое происходит примерно в 10 раз медленнее,
чем в нижележащих слоях, богатых водой. С точки зрения фар-
м:акок и н е ти ки, степей ь трансзп идермал ь ного п рон и к н овен и я
вещества, на песен ного на кожу, рассматривается как величина,
прямо пропорциональная плотности рогового слоя [127].

О. Ыапк и К. БсКеир1ет установили, что для веществ, кото-
рые проникают через кожу относительно быстро, основным пу-
тем является всасывание непосредственно через клетки рогово-
го слоя, а для очень медленно проникающих веществ - посту-
пление через придатки кожи [315].

Сегодня большинство исследователей придерживаются мне-
ния, что растворяющиеся в жирах или растворяющие жиры ве-
щества в ткани кожи проникают практически полностью транс-
корнеальным путем и лишь незначительная часть - через устья
протоков ]ютовых желез. Последние служат важным путем вса-
сывания водорастворимых веществ.

Проникающие в тканевую жидкость вещества путем диффу-
зии или к результате циркуляции жидкости проникают в даль
56
нейшем в лежащие глубже слон кожи и поступают в кровь
и лимфу. Об этом говорят многочисленные наблюдения за рассасы-
ванием воды, окрашенных или меченных изотопами растворов ве-
ществ, вводимых непосредственно под роговой слой инъекционны-
ми иглами, а также через участки с удаленным роговым слоем. По-
этому эпидермальным барьером кожного покрова практически
является роговой слой кожи, а все се остальные слои играют второ-
степенную роль в препятствии трансдермальному проникновению
веществ из внешней среды в организм [220]. С такой точкой зрения
не полностью соглашаются некоторые авторы [106].

Рассмотренные пути проникновения различных веществ че-
рез кожу в схематическом изображении представлены на рис. 7.

Механизм проникновения химических веществ через кожу
остается малоизученным процессом, что связано со сложным
морфологическим строением кожи, разнообразными се функци-
ями и физико-химическими особенностями проникающего ве-
щества, Проникновение веществ через кожу является особым

Рис. 7. Возможные пути проникновения веществ через кожу: / клеточная
мембрана; 2 - межклеточные щели; 3 - выводные протоки потовых желез;

4 - выводные протоки сальных желез; 5 - волосяной фолликул
частным случаем проницаемости мембран, так как кожу можно
Считать разновидностью комплекса мембранных структур, вклю-
чающего и мономопекулярпые слои, и толстые слон различных
клеток, и межклеточные пространства, наполненные сложным
материалом [315].

Проникновение веществ через кожу осуществляется, по-ам-
димому, за счет механизмов, характерных и описанных ниже
для клеточных мембран.

1. Простая диффузия. Вещество, растворенное в воде, про-
ходит через норы клеточной мембраны снаружи внутрь клетки.
При этом оно не реагирует с другими молекулами, а его движе-
ние идет в направлении концентрационного градиента. Ско-
рость простой диффузии зависит от температуры, природы рас-
творенных веществ и их липидной растворимости.

Скорость диффузии описывается уравнением, предложен-
ным в 1855 г, физиологом А. Фиком:

— = -Д-5 'Нт

д-с2
1

где Д - коэффициент диффузии; $ - площадь мембраны; 1 - тол-
щина мембраны; €] и С - концентрация вещества по сторонам
мембраны.

К, Тгсйсаг, обобщив многочисленные данные литературы,
пришел к заключению, что в большинстве случаев проникнове-
ние (всасывание) веществ через кожу происходит но закону
Фика и может быть выражено следующим уравнением [497]:

К-,,. 'Д„,

где,/ - приток; К.я- коэффициент распределения вещества меж-
ду мембраной и растворителем, в котором растворено проника-
ющее вещество; Д*- константа диффузии для растворенного ве-
щества в мембране; 5 - толщина мембраны.

При этом подчеркивается, что роговой слой является срав-
нительно толстой мембраной. Толщина и коэффициент распре-
деления могут быть определены экспериментально.
2. Перенос вещества с растворителем. Растворенные веще-
ства вносятся в клетку и выносятся из нее с основной массой по-
тока воды, который возникает в процессе метаболизма.

3. Диффузия, ограниченная мембранным зарядом. Напри-
мер, водные поры клеточных мембран имеют положительный
заряд± который препятствует диффузии катионов, в то время как
малые анионы проходят через них почти беспрепятственно,

4. Диффузия^ ограниченная липидным барьером. Этот
тип диффузии присущ молекулам, которые могут растворяться
в воде и липидах мембраны.

5. Облегченная диффузия, или промежуточный транс-
порт. Проникающие молекулы связываю гея с носителем в мем-
бране, образуя при этом комплекс, который обеспечивает чел-
ночную службу с одной и другой стороны мембраны. Если
транспортный комплекс легко обратим или вещество вырабаты-
вается на одной стороне мембраны, пли оно удаляется с другой,
то это создаст концентрационный градиент. Чакой механизм по-
зволяет быстро переносить через липидную мембрану вещества
с низкой растворимостью в липидах.

6. Обмен пая диффузия. Этот механизм предполагает, что ве-
щество может пройти через мембрану вместе с носителем в виде
комплекса. Однако если носитель используется повторно для каж-
дой молекулы определенного типа, то другие должны быть удале-
ны для того, чтобы носитель мог вернуться в исходную точку

7 Активный транспортный процесс, Происходит за счет
использования энергии обмена клетки. При этом движение ве-
щества через цитоплазматическую мембрану осуществляется
против электрохимического градиента, используя энергию аде-
нозин । рнфосфорной кислоты (АТФ).

8. Пииоцитоз. Сущность его заключается в захватывании
клетками капелек жидкости из окружающей среды. Путем инва-
гинации клеточная мембрана захватывает капельку малого объ-
ема из внешней среды. Образовавшееся впячивание мембраны
формируется таким образом, что сю шейка сужается, оставляя
частичку вещества внутри клетки. Когда эта часть мембраны
разрушается клеткой, даже крупные молекулы при этом попада-
ют в цитоплазму.
9, Фагоцитоз. Под ним подразумевают процесс поглощения
и переваривания фагоцитирующими клетками различных ча-
стиц, которые являются или становятся инородными для всего
организма или для отдельных его структур. Энергия^ необходи-
мая для поглощения объектов фагоцитоза микро- и макрофага-
ми, обеспечивается благодаря гликолизу.

Хотя существует общая закономерность в проницаемости ве-
ществ через клеточную мембрану и кожу на пути проникновения
веществ через кожу встречаются многочисленные препятствия,
значительно отличающиеся но физико-химическим свойствам от
клеточной мембраны. К ним относятся поверхностная жировая
пленка, роговой слой эпидермиса, шиповатый и базальный слои
его, базальная мембрана. В собственно коже препятствием проник-
новению веществ могут быть основное вещество, стенки кровенос-
ных и лимфатических сосудов и другие ткани. Кроме того, прони-
кающее вещество должно преодолеть электрический барьер, Изу-
чение этих структур не только важно для понимания механизмов
проницаемости (непроницаемости) кожи, но и может служить клю-
чом к поиску путей и способов повышения эффективности транс-
дермального переноса лекарственных веществ. Следует упомя-
нут^ что проблема проницаемости кожи для химических веществ
и лекарственных средств важна и для понимания патогенеза и про-
филактики профессиональных дерматозов.

* * *

Центральным вопросом для трансдермального введения ле-
карственных веществ в организм является вопрос о проницае-
мости кожи. Представленные в главе материалы убедительнго
свидетельствуют о юм, что проникновение веществ через кожу -
сложный процесс, зависящий как от состояния кожного барьера,
так н свойств самого вещества. Благодаря особенностям строе-
ния кожи ее проницаемость для большинства химических суб-
станций, в том числе [| лекарственных веществ, весьма низкая.
Вместе с тем кожную проницаемость можно существенно повы-
сить, используя усилители различной природы. Наибольшую
перспективу и практическое значение имеют химические и осо-
бенно физические усилители проницаемости кожи.
ЗТРАНСДЕРМ АЛЬНОЕ ВВЕДЕН И Е
ЛЕКАРСТВ И СПОСОБЫ ПОВЫШЕНИЯ

ПРОНИЦАЕМОСТИ КОЖИ

Уже давно известно, что терапевтический эффект лекарствен-
ных средств. а также характер и выраженность возможных по-
бочных эффектов существенно зависят от путей введения фарм-
препаратов в организм [18, 120]. Поэтому пути и способы введе-
ния лекарств вызывают пристальное внимание и являются предметом
исследований как экспериментаторов, так и клиницистов.

3.1. Трансдермальный путь введения лекарств

Пути введения лекарственных веществ в организм достаточ-
но разнообразны. Основные из них демонстрирует рис. 8. Наи-
более предпочтительными в настоящее время называются транс-
дермальный, интраиазальиый и легочной пути доставки лекар-

ственных средств.

Введение лекарств через неповрежденную кожу до недавне-
го времени использовалось сравнительно редко, главным обра-

Основные пути введения лекарственных средств
1
1 .
1 Парентеральным Энтеральный | Смешанный
1
Иньекциотный । I Чрескожный | | Пероральный | Сублингвальный и суббухальный Ингаляционный |

Лчтраназальный Внутрнполостной ’ 1*ектальный Дуоденальный

В слуховой ___ГЕконъюнктивалы-ый

Проход

Ннутрижелудснмый

МСМ11СЖ

Рис. 8. Основные пути введения лекарственных средств
зом е дерматологии н косметологии для оказания преимуще-
ственно локального воздействия. На кожу лекарственные веще-
ства наносят в виде мазей, присыпок, пластырей, растираний,
при мочек „ суспензий^ компрессов, а также в форме защитных
пленок.

Примочки, как правило, оказывают охлаждающее действие.
Такое же действие вызывают и суспензии, и влажно-высыхаю-
щис повязки. Суспензии используют при острых, подострых
или обостряющихся воспалениях кожи Для снятия кожного
зуда, а также при угревой сыпи применяют обтирания. Нанесен-
ные на кожу лекарственные вещества после испарения летучих
жидкое той отлагаются тонким слоем и удерживаются в течение
многих часов. Тем самым уменьшаются воспалительные явле-
ния, высушивается и охлаждается кожа. Присыпки используют
при отсутствии мокнутий для уменьшения острого воспаления.
Они адсорбируют лот и жир, охлаждая и высушивая кожу. Жир-
ные присыпки, содержащие нафталан скую нефть. оказывают
эффективное воздействие при зудящих дерматозах, дерматитах,
экземе.

Пасты также уменьшают воспаление кожи. Они занимают
промежуточное положение между суспензиями и мазями, про-
никая в кожу глубже, чем суспензии, но меньше, чем мази. Для
более глубокого проникновения лекарств в кожу используют
мази, компрессы и др. Иногда компрессы накладывают не непо-
средственно па участки поражения кожи, а па предварительно
нанесенную индифферентную пасту. При этом происходит
успешная эпител изация мокнущих участков поражения. В зави-
симости от используемых основ мази могут быть гидрофобны-
ми и гидрофильными. При нанесении гидрофильных мазей па
поверхность кожи прекращается ее перспирация. В результате
этого происходят некоторое местное повышение температуры,
разрыхление ее поверхностных слоев и незначительное расши-
рение сосудов кожи. Благодаря этому лекарственные вещества
лучше всасываются. В указанные формы могут входить ле-
карственные вещества самых разных фармакотерапевтических
групп [108, 149].
Редкое использование трансдермального введения лекарств
обусловлено главным образом низкой проницаемостью кожи
для большинства лекарств, что затрудняет создание в организме
достаточной дозы для их лечебного эффекта. Кроме того, упомя-
нутые для накожного применения лекарственные формы не
регулируют скорость поступления л концентрацию лекарствен-
ных веществ в кровотоке. Количество лекарственного вещества,
поступившего из них в организм, характеризуется пиками и впа-
динами, что может отрицательно сказываться на состоянии ор-
ганизма пациента 1149].

Вместе с тем трон с дермальный путь постоянно остается
в центре внимания исследователей в связи с теми особенностя-
ми, которые присущи Этому пути введения лекарственных
средств. Ио мнению ряда авторов, трансдермальпый путь введе-
ния лекарственных веществ позволяет свести к минимуму вари-
абельность терапевтического эффекта, уменьшить эффект пре-
системного метаболизма в печени, применять вещества с узким
терапевтическим индексом и коротким периодом полусу ше-
ствования, а также исключить возможность передозировки в на-
чальном периоде терапии и связанную с этим частоту проявле-
ния побочного действия лекарственных веществ [28,493]. Имен-
но указанные достоинства трансдермального пути доставки
лекарств в организм стимулируют дальнейшее сю развитие
и совершенствование.

Поиск способов устранения недостатков и сохранения до-
стоинств трансдермального пути введения лекарственных ве-
ществ увенчались успехом в виде разработки трансдермаль-
ных терапевтических систем и отысканием способов и средств,
повышающих проницаемость кожи и гем самым улучшаю-
щих фармакокинетику и фармакодинамику лекарств, вводи-
мых трансдермально В настоящее время введение лекарств
через кожу используется для оказания как местного. так и ре-
зорбтивного воздействия в различных областях медицины: дер-
матологии, стоматологии, офтальмологии, кардиологии, хи-
рургии и др.
XX Трансдер мяльные терапевтические системы

Исследование и внедрение в фармацевтические технологии
нового класса полимеров с особыми функциональными свой-
ствами (бподеструкгирующпе полимеры) и доказательство про-
никновения лекарственных веществ через неповрежденную кожу
способствовали созданию новой формы лекарственных средств,
получившей название трапсдермзлыюй терапевтической систе-
мы (ТТС). Эти системы предназначены для непрерывной подачи
содержащихся в них лекарств через неповрежденную кожу в те-
чете длительного времени с заданной скоростью [77, 233, 234,
247. 255, 5081

Общая характеристика ТТС. Современные ТТС получают
все большее распространение благодаря удобству применения
и экономичности, так как целенаправленное использование ле-
карственных субстанций позволяет снижать необходимое их
количество во много раз (в 100 и более) при сохранении терапев-
тического аффекта, а уникальные препараты - доступнее. В на-
стоящее время ни один другой тип существующих систем не
обеспечивает такого простого регулирования дозы лекарствен-
ных веществ, как ТТС [28, 285, 317, 492].

Грапе дермальные тер ап сын чес кис системы представляют
собой альтернативный способ назначения тех лекарств, которые
нс могут быть введены иначе или их традиционный (перораль-
ный) путь введения являете и менее эффективным. Более того,
физические и химические свойства трансдермальных систем до-
ставки позволяют назначать лекарства с большими размерами
молекул, которые сегодня могут вводиться в организм только
с помощью болезненных и неудобных инъекций.

Следует заметить, что история создания трансдермальных
(аппликационных) лекарственных форм имеет древние корни.
Еще в V IV вв. до и. э. в медицине использовали припарки сы-
рых или вареных растений, измельченных с вином или маслом,
а также мази с различными компонентами растительного, жи-
вотного и минерального происхождения на основе меда, масла,
свежего свиного сала, сгущенных соков н сгущенных отваров
растений в воде или вине [149]. В 135 г. до н. э. царь Пергама Ат-
тол III применял свинцовый пластырь для лечения ран. Позже
появились другие лекарственные формы для накожного приме-
нения [76].

Практически вес эти лекарственные формы в усовершенство-
ванном виде дошли до наших дней. Однако, как уже отмечалось,
они нс отвечают в полной мере современным требованиям,
предъявляемым к лекарственным формам в части регулирова-
ния скорости поступления и обеспечения должной концентра-
ции биологически активных веществ в организме и их пролон-
гированности действия- В отличие от них, в ТТС используется
технология контролируемого высвобождения лекарственных
веществ из лекарственной формы, Опа основана на том, что ле-
карственное вещество непрерывно подается в организм со ско-
ростью. создающей в кровотоке постоянный уровень концентрации
лекарства, близкий к минимальному терапевтическому уровню.
Принцип действия трансдермальных систем заключается в том,
что за счет градиента концентрации лекарственные вещества
диффундируют из матрицы или диффузионной среды ТТС4 и про-
никают в организм человека благодаря пассивной диффузии че-
рез кожу (или слизистые оболочки).

Согласно закону Фика, скорость высвобождения лекарствен-
ных веществ из лекарственной формы выражается уравнением:

и=5= $ кнс№,

где Г - скорость высвобождения лекарственных веществ; 5 -
площадь поверхности участка кожи, па котором находи гея ле-
карственное вещество; Л' постоянная проницаемость кожи
для данного лекарственного вещества; ДС- разность концентра-
ций лекарственного вещества, находящегося на поверхности
кожи и в биожндкостях организма; С - концентрация лекар-
ственного вещества на поверхности кожи; ее значение практиче-
ски то же, что и величины АС при очень малой концентрации
лекарственных веществ в биожндкостях организма [28].

Согласно уравнению скорость высвобождения лекарствен-
ных веществ зависит от площади поверхности участка кожи, на
котором находится лекарственное вещество, и от концентрации
его на поверхности кожи. Вследствие абсорбции лекарственного
вещества кожей происходит постоянное изменение величины С.

Постоянное поступление лекарственных веществ в организм
может быть достигнуто, если величины 5 и С остаются неиз-
менными в течение всего периода абсорбции. Если высвобожде-
ние лекарственных веществ про исходит быстрее скорости аб-
сорбции лекарственных веществ кожей, го через определенный
промежуток времени наступает насыщение кожи лекарственны-
ми веществами (С^ и скорость высвобождения имеет макси-
мальное значение (Г ) [28, 396].

Если высвобождение лекарственных веществ значительно
меньше его максимального значения (И^), тогда при определен
ной их концентрации скорости высвобождения и абсорбции ста-
новятся одинаковыми, и лекарственное вещество высвобожда-
ется с постоянной скоростью [324]. Следовательно^ основным
принципом при создании транс дермальных терапевтических
систем является регулирование скорости поступления лекар-
ственных веществ через кожу, несмотря па индивидуальные
различия в ее проницаемости. Для обеспечения постоянного
высвобождения лекарственных веществ из трансдермальных те-
рапевтических систем в них имеется резервуар и полупроницае-
мая мембрана, регулирующая скорость поступления веществ на
границу раздела лекарственная форма - кожа.

Создание и все возрастающее использование ТТС стало воз-
можным благодаря целому ряду положительных свойств этой
группы лекарственных форм, а именно [149]:

- поддержание постоянной концентрации лекарственного
вещества в крови на определенном уровне в течение длительно-
го времени;

- возможность снижения терапевтически активной дозы;

- уменьшение или исключение нежелательных побочных
эффектов лекарственных веществ и их передозировки из-за ма-
лых доз, а также отсутствие необходимости частого применения
препарата;

- возможность защиты лекарственных веществ от разруше-
ния в желудочно-кишечном тракте;
отсутствие раздражающего действия на желудочно-кишеч-
ный тракт;

- безопасность лекарственного средства^ так как вся его доза
находится вне организма и лишь контактирует с ним. а при не-
обходимости в любой момент может быть удалена;

- удобство для бальных из-за уменьшения частоты приема
лекарств и возможности самостоятельного нанесения ТТС, что
уменьшает трудозатраты медицинского персонала;

- безболезненность введения препарата в организм н удоб-
ство назначения пациентам детского н пожилого возраста;

- более высокая адресность доставки лекарственных веществ;

- возможность оказания резорбтивного действия на внутрен-
ние органы и системы;

- повышение точности дозирования н комфортности приме-
нения препарата но сравнению с другими трансдермальными
лекарственными формами (мази. гели, примочки и др.), К тому
же. как уже отмечалось, ТТС обеспечивают более равномерное
поступление лекарственных вещест в во внутренние среды орга-
низма (рис. 9) [233].

Благодаря указанным свойствам ТТС оказываются весьма
перспективным методом лечения и профилактики различных
заболеваний, в некоторых случаях являясь даже аналогом вы-
сокоэффективного внутривенного капельного способа введе-
ния лекарственных веществ. ТТС обеспечивают более быстрое
воздействие лекарственных веществ по сравнению с перо-
ральным применением, за счет их попадания непосредственно
в кровоток [234]

Важно также отметить такую особенность ТТС, как возмож-
ность пролонгации действия лекарств. В решении этой пробле-
мы используются два подхода. Первый из них заключается
в том, что уменьшение диффузии низкомолекулярного лекар-
ственного вещества достигается путем химического связывания
его с макромолекулой носителя. В этом случае увеличение вре-
мени лечебного действия лекарственного вещества на организм
определяется медленной диффузией макромолекулы и связан-
ных с ней молекул лекарственных веществ. Второй подход - ре-
Рис. 9. Изменение концентраций лекарственных веществ в крови во времени;
□4 - уровень токсических концентраций; Я- уровень минимальных тсрапСв-
гнческих концентраций лекарственных веществ; / - траппиконные лекар-
ственные флрмьг (таблетки, инъекционные растворы и т д-К 2 - лекарствен-
ные формы с контролируемым высвобождением лекарственных веществ
(ТТС и др.); 3 то же, что и 2, но с первоначальным выбросом лекарственных
веществ

гулирование диффузии активного вещества путем включения
его в полимерную ] юлу проницаемую оболочку [74].

Наряду с отмененными достоинствами существуют и огра-
ничения в применении ТТС:

I. Возможно раздражение или контактная сенсибилизация
кожи, причиной которых является неблагоприятное взаимодей-
ствие активных или неак 1 нвных компонентов системы с кожей.

2. Необходимо больше времени для начала действия лекар-
ственного препарата по сравнению с инъекционными формами.

3. Трансдермальная система доставки лекарственных препа-
ратов может быть использована только для достаточно сильно-
действующих лекарств, требующих небольших доз, и для веществ,
обладающих определенными физико-химически ми свойствами
Для проникновения в кожу в терапевтически эффективном ви-
де [234].
Однако, несмотря на все эти ограничения, использование
трансдермальных терапевтических систем считается чрезвы-
чайно перспективным.

Конструкция и дизайн ТТС. По своей конструкции ТТС
представляет собой многослойный ламинат (пластырь), тесно
и прочно прилегающий к коже за счет своих адгезионных свойств,
для осуществления диффузии лекаре таенного вещества из ТТС
через кожу в системное кровообращение [233]. Существуют раз-
личные классификации трансдермальных терапевтических си-
стем [136. 149. 233. 283]. Известна, например, такая классифика-
ция ТТС: 1) ТТС-лекарственныс пленки; 2) ТТС-мази, гели, пасты;
3) ТТС-диски, пластыри. Наиболее простым и часто применяе-
мым является деление ТТС на матричные и резервуарные.

Резервуарные ТТС состоят обычно из следующих основных
частей: резервуара, содержащего подлежащее введению лекар-
ственное вещество; покровной пленки, механически скрепляю-
щей все устройство и препятствующей диффузии лекарства
в сторону, противоположную коже, а также при храпении ТТС
до применения; мембраны, ограничивающей поток лекарства из
резервуара; биосовместимого адгезива, чувствительного к дав-
лению. для прикрепления ТТС к коже; антнадгезивного покры-
тия для защиты липкого слоя (обычно это силиконизированная
пленка или бумага) и препятствия диффузии лекарственных ве-
ществ из ТТС до ее аппликации на коже (рис. 10). При апплика-

Рие. 10. Мсмбраноконтролируемая резервуарная транедермальная терапевти-
ческая система: 1 покровная пленка; 2 резервуаре лекарством; 3 мембра-
на; 4 -адгезивный слой; 5 - защитная антиадгезнвная пленка
цни 1 ГС покрытие удаляется, пластырь плотно прижимается
к коже и остается на ней все время действия - подачи лекарства
в организм.

Конструкцию, материал и состав ТТС во многом определя-
ют свойства применяемого лекарственного вещества, Резервуар
обычно используют в тех случаях, когда лекарственное веще-
ство растворено в жидкой фазе (раствори геле) и диффундирует
из нес через мембрану в слой адгезива и далее на кожу. Боль-
шинство лекарств представляют собой азотистые основания
и в обычных лекарственных формах употребляются в устойчи-
вой протонированной форме. В ТТС же лучше использовать нс-
11 ротой и рован и ые лекарственные вещества, которые активнее
проникают через неполярный эпидермис. Такие вещества часто
бывают жидкими или неустойчивыми в твердом состоянии,
и в ТТС требуется их помещение в резервуар. В резервуарах ис-
пользуют минеральные или силиконовые масла в качестве рас-
творителя, иногда гели, содержащие лекарственное вещество,

Мембрана как часть конструкции в ТТС может отсутство-
вать и в некоторых новых системах она действительно отсут-
ствует. Мембрана в ТТС играет роль регулятора потока лекар-
ственных веществ, выходящих, на поверхность кожи через адге-
зив. Высвобождение лекарств регулируется характеристиками
мембраны (толщина, пористость, набухасмость и др.). Однако
размер пор мембран несоизмеримо больше многих лекарств, по-
этому она не всегда может регулировать проникновение лекар-
ства, нередко снижает скорость подачи лекарственных веществ
на кожу из-за умен мнения эффективной площади массой ерен оса.

Реальная же задача чаще заключается в увеличении этой
скорости [88]. Для ее решения предложены различные подходы.
Для поддержания постоянной движущей силы масс о переноса
предложено, например^ использовать резервуары, содержащие
суспензию лекарственного вещества над его насыщенным рас-
твором. При этом эффективная концентрация лекарственного
вещества, участвующего в процессе диффузии, сохраняется по-
стоянной и восполняется за счет растворения новых количеств
лекарственного вещества. В этом случае роль мембраны будет
70
состоять в удержание в резервуаре твердою лекарственною ве-
щества п основной массы растворителя [233].

Роль адгезива в ТТС состоит в обеспечении тесного контакта
ТТС с кожей. Коэффициент диффузии лекарства в адгезиве дол-
жен быть значительно выше, чем в мембране или ином элементе
системы, контролирующем скорость высвобождения лекар-
ственных вещеетв на кожу. Адгезив, контактирующий с кожей,
должен быть биосовместимым, т. е. нс вызывать местно-раздра-
жающего п аллергизирующего действия. Для ТТС пригодны ад-
гезивы, чувствительные к давлению. Кроме того. они не дол жны
быстро растворяться или набухать в воде, подвергаться коагуля-
ции [2, 368].

Наиболее удачные гидрофобные адгезивы для ТТС - поли-
силоксановые полимеры, не меняющие своих свойств в ходе экс-
плуатации систем [233, 340]. Они обладают высокой адгезией
к коже, совместимы с достаточно высокими концентрациями ле-
карствен пых веществ и имеют высокий коэффициент диффузии.

Широко используются в ТТС также акриловые адгезивы, ко-
торые чувствительны к давлению без каких-либо добавок (ком-
паундинга). Кроме тощ для акриловых адгезивов характерны
низкая когезия и высокая растворимость в них лекарственных
веществ. Недостатком этих адгезивов (акриловых эмульсий) яв-
ляется высокая чувствительность к влаге [233].

Заслуживают упоминания поли изобу типовые (смесь низко-
11 высокомолекулярных полимеров) адгезивы, которые в ТТС ис-
пользуются как неполярные адгезивы. Они инертны, содержат
мало двойных связей и очень слабо поглощают воду. Раствори-
мость в лих полярных лекарственных веществ ограничена, а коэф-
фициент диффузии для лекарств и влаги невелик. Обычно поли-
нзобутилен применяют в ТТС, содержащих стероиды или жидкие
лекарственные вещества с высокой биологической активностью

Используются также каучуковые, например полишоп репо-
вые. адгезивы, которые обладают сильной когезией^ но вызыва-
ют мсстнораздражающий эффект.

Помимо силиконовых адгезивов. но-виднмому, наилучшими
характеристиками обладают простые полимерные адгезивы на
основе гидрофильных полимеров, прежде всею поливиннлнир-
ролидона [233].

Матричные ТТС имеют более простую конструкцию (рис. 11).
В них лекарственное вещество растворено и/или распределено
в полимерной матрице, мембрана отсутствует, а адгезивный
слой необходим тогда, когда материал матрицы нс адгезивен,
чего стараются обычно избегать при конструировании ТТС.
В тех случаях, когда адгезив одновременно служит и матрицей,
такой тип матричных ТТС называют «лекарство в адгезиве»
(<1ги§-1П-а(111е?>1\е). Высвобождение лекарств из матричных ТТС
определяется их диффузией из материала матрицы. Матричные
ТТС несравненно более производительны, чем мембранные, а сте-
пень использования лекарственных веществ при стационарном
режиме их подачи заметно выше. Учитывая, что гидрофильные
матрицы меняют свойства при поглощении влаги (пота), пред-
ложено вводить внутрь матрицы влагопоглощающий материал,
предотвращающий существенные изменения свойств матрицы
[222, 224].

По мнению А. Е. Васильева и соавт., при трансдермальной
подаче большинства лекарственных веществ нет принципиаль-
ной разницы между мембранными и матричными системами

Рис. 11. Схема конструкции матричной траисдсрмальной терапевтической си-
стемы: 1 покровная пленка; 2 защитный слой; 5 базисная плита; 4 ма-
трица с лекарством; 5 - адгезивный слон; 6 - защитная антиалгезивпая плевка
[233]. Лишь высокоактивные лекарственные вещества или ле-
карственные вещества С очень большой скоростью проникнове-
ния через кожу реально поступают па кожу с большей скоро-
стью, чем скорость, с которой они проходят через эпидермис.
Таких лекарственных веществ очень мало (из используемых
в ТТС - нитроглицерин). В остальных случаях роль мембраны
и] рас г кожа, точнее эпидерм яс, изменение проницаемости кото-
рого влияет па скорость подачи лекарственных веществ в орга-
низм не меньше, чем удачно подобранная диффузионная матрица.
Из этого следует необходимость индивидуального дозирования
трансдермальной подачи лекарственных веществ, что в простей-
шем случае возможно добиться простым изменением площади
алпинцируемой ТТС [28. 149, 233].

Разновидностью ТТС можно считать фитоплепки, содержа-
щие биологически активные соединения растительного проис-
хождения [148, 149, 225], Они отличаются от синтетических по-
лимерных терапевтических систем тем, что фитопленки изго-
тавливают в виде матричных ТТС па носителях природного
происхождения (желатин, коллаген, агар-агар и др.), что делает
их более безопасными и совместимыми с организмом пациента.
Кроме тогот лекарственные пленки, как правило, не содержат
адгезивного слоя, а их сцепление с поверхностью кожи проис-
ходит за счет вязкостных свойств матрицы-носителя. Фитол лен-
ки представляют собой тонкие липкие пластинки различных
размеров с извлечениями из лекарственного растительного сы-
рья. введенными в состав пленкообразоватслей. Толщина пле-
нок не превышает 5 мм. Они предназначены для оказания мест-
ного или резорбтивного воздействия.

По способу рассасывания и поведения в очаге патологии фи-
топ лен к и делят на: 1) бнодсструктирующис (рассасывающиеся):
биодеградируемые; биоэродируемые; 2) бионе деструктирующие
(требующие извлечения, удаления).

Биодеградируемые фотопленки отличаются от биоэродирус-
мых характером растворения. Если деструкция Г ГС идет за
счет эрозии поверхности, то ее называют бноэрсдируемсй. Если
же внешняя среда быстро проникает в полимер и деструкция
протекает во всем объеме полимера, то в этом случае имеют
дело с биодеградируемой ТТС [148, 144].

Возможно несколько различных механизмов биодеструкции:
- ферментативная деструкция;

- диссоциация полимер-полимерных комплексов;

- растворение или нсспсцифическнй 1Жролиз полимеров в тка-
невых жидкостях;

- меж молекулярный катализ расщепления пол им ср-поли-
мерных комплексов или внутримолекулярное расщепление во-
ден ерастворпмых полимеров е образован нем растворимых фраг-
ментов [149],

В общем лекарственные фитопленки наряду с полимерными
ТТС стали одной из форм для чрескожного введения лекарствен-
ных веществ.

Важным ингредиентом ТТС являются так называемые вспо-
могательные вещества В качестве основных вспомогательных
веществ обычно используют полимеры: а) синтетические (поли
вннилпирролидон, поливинил, полнэтнленоксиды, полиакрила-
миды); б) полусинтстичсскио (метил целлюлоза, оксипропил-
этил целлюлоза и др.); природного происхождения (коллаген,
желатин, хитозан, эластин, декстран, агар-агар и др). В качестве
растворителей в ТТС применяют этерифнцированную жирную
кислоту, олеиловую кислоту, пропмленгликоль, спирт этиловый,
метиллауреат, глицерин и др. В качестве промотора ненетрацни,
способствующего проникновению лекарственных средств через
кожу, используется высокодиспсрсный диоксид кремния [234].

Для ТТС В состав ТТС могут
и должны входить лекарственные вещества, которые отвечают
определенным требованиям и обладают рядом определенных
свойств;

- хорошей проницаемостью через кожу, т. е. молекула лекар-
ства должна иметь сродство и к гидрофобному роговому слою,
и к гидрофильной дерме;

- нейтральностью молекул, гак как заряд может препятство-
вать их продвижению через гидрофобную среду и электрофизио-
логический барьер кожи;
достаточной растворимостью в гидрофобной и гидрофиль-
ной средах;

- молекулярной массой нс более 500 Да;

- высокой эффективностью в небольших дозах;

- хорошей совместимостью с кожей;

- пригодностью для профилактического, длительного тера-
певтического применения или заместительной герапии;

- устойчивостью в ТТС в течение нс менее 2-3 лет [149, 233,
260. 442].

Как показывают исследования, примерно только 5% приме-
няемых в медицине лекарственных веществ заслуживают дли-
тельной контролируемой подачи через кожу [233].

Сегодня я состав ТТС наиболее часто входят синтетические
лекарственные вещества. Ассортимент их с каждым годом рас-
ширяется. Чаще других на рынке встречаются ТТС со следую-
щими лекарствами: никотин, фентанил, клонидмщ нитроглице-
рин тестостерон, эстрадиол и др. Ьолес полное представление
о наиболее известных ТТС, зарегистрированных в различных
странах даст табл. 6. На различных стадиях разработки вс мно-
гих странах находятся ТТС, в состав которых входят следующие
препараты: а-ннтерферон, ацетилсалициловая кислота, ибупро-
фен, кетопрофен, инсулин, прогестерон, р-каротин, фенопрофен,
физостигмин, мекендол и другие лекарственные средства [28,
149, 260]. Номенклатура лекарственных средств в виде ТТС пред-
ставлена уже сегодня препаратами разных фармакологических
групп: ашиопротскторами, ангиокоагулянтами, анальгетиками,
нестерондными противовоспалительными средствами, гормо-
нальными препаратами, антиоксидантами.

Трансдсрмальвая доставка лекарственных веществ, в том
числе с помощью ТТС, открывает новые перспективы для введе-
ния вакцин, которая может быть более эффективной, поскольку
мишенью в этом случае становятся клетки Лангерганса, генери-
рующие иммунный ответ при применении меньших доз, чем
при инъекционном методе [66]. С учетом того, что в мире не-
устанно растет заболеваемость СПИДом и вирусными гепатита-
ми, вакцинация при помощи ТТС. без применения игл, также
была бы целесообразной [361].
Таблица б. Трянсдормальные препараты, зарегистрированные н Европе

Пргппрчгг Показаны? к применению Кочг □-1 ШТ-рмрР^НХТЧ НК
сг-Интерферон Рак; вирусная инфекция 11еМк ВюРЬагта
СР2128 С ердеч нал недостаточ ность □епш
КВ К6806 Рвота Ог^апоп
КЮ923 Болезнь Паркинсона ГНьсоусгу ТЬсГарСпбСЗ
Альпрос гадил Сексуальные расстройства МасгоСЬет
Бупренорфин Боль 6гиспсп1Ба1
Бусппрои Тревога, депрессия, расстройство внимания 5апо
Встспорфии Рак. псориаз, артрит, ретинопатия Вг111ьЬ Со1ишЫа иП1УСГВ1!у
Диклофенак Боль, воспаление Коуеп
Ибупрофен Остеоарт рты МасгоСЬет
Изорбита динитрат Стенокардия Кона
Кстопрофсв Боль, воспаление Коусп
Кеторолак Боль РЬаппеСпк
Клонндин Гипертензия МагиЬо
Лидокаин Боль, мигрень Лтенсап. РЬапмей, ТКегаТесЬ
Метилфенидат Расстройство внимания Моусп
Ми коназол Микозы Моуеп
Нитрат Стенокардия РЬапле^пх
Нитроглицерин Стенокардия 1 [егсоп,
Норэтистерон ацетат Дефицит гормонов В1ЬЁса1
Е 1(]рЛ1 нстСрОп и Хт-ридмОл Дефицит гОрмОнОн КоНа
Оксибугяв Недержание мочи А173
Перголнд Болезнь Паркинсона А№епа Кеигом1спеез
Празозин ДоброкачествеЕпзая гипер- трофия предстательной железы Су^]Ш8
Прогестоген Дефицит гормонов Моуеп
Сальбутамол Астма Коусп
Сальбутамол । альбутерол Астма Бапо
Селегилин Болезнь Альцгеймера, депрессия &О1ПСГЗСГ ЬаЬогаГогкв
Синтетический прогестоген Контрацепция, дефицит гормонов РориШоп СодлсЛ
Скополамин Рвота Моуеп+ 5апо
Окончание таат. 6

Препа|№1 ПйКВДйНИ? к применены ш Кыдпан.нй"рэз|р&бй'Т 'Шве
Тестостерон Гипогонадизм ГоЬге
Тестостерон 1 с погона ди зм, остеопороз Е1Ь1са1
Тестостерон Дефицит гормонов ТксгаТесЬ
Тестостерон и чстрадипл Дефицит гормонов ТкегаТеск
Тиатолссрин Болезнь Альцгеймера Ахопух
Тиацимсерик Болезнь Альцгеймера Акопук
Тулобутсрол Астма Нокипки
Феиопрофен Болх. кОСи&ЛСННС КО^'СП
Физостигмин Болезнь Альцгеймера РЬаппс1г1х
Флубнпрофен Боль, воспаление Мо^еа
Эстрадиол п левоноргестрел Дефицит гормонов 6гиспсп:ка1
Эстрадиол л нор^тистерон Дефицит гормонов Е1к1еа1т МоуагНб
Эстрадиол и прогестин Дефицит гормонов Судпив, ТпегаТесЬ
Эстрадиол с сиятсти че- тким прогестогеном Дефицит гормонов Запо
Эстроген Дефицит гормонов Е1ап
Эстроген и прогости и и? Дефицит горы онов 11СГС0П
Эстроген и прогестоген Дефицит гормонов Еоипнег, Бало
Эстроген и |]р01СС‘1ОгСн Контрацепция СуйПиЯ' РЬзппеЦчх
Эти и и л эстрадиол Дефицит гормонов Судпив
Эти пил эстрадиол и нор- । и 1К1.-|рин ацетат Дефицит гормонов 5Уагпег Ьа-тЪсг!

ТТС, являющиеся простой, удобной п безопасной формой
чрескожного введения лекарственных веществ^ особенно привле-
кательны для применения в педиатрии, гериатрии, кардиологии,
неврологии, онкологии и других областях медицины. В опубли-
кованных работах особое внимание обращается на использование
ТТС при лечении таких заболеваний и состояний, как стенокар-
дия, артериальная гипертензия, болезнь Альцгеймера, бронхи-
альная астма, пикотинизм., болезнь Паркинсона, болевые синдро-
мы различного происхождения и др. [234, 255, 260].

ТТС и лумы и* Вне сомнения,

ТТС представляют собой эффективную лекарственную форму
для многих лекарственных веществ, применяемых при лечении
хронических заболеваний, прежде всего требующих постоян-
ной лекарственной терапии. Однако и эта лекарственная форма
нс лишена некоторых недостатков, ограничивающих се более
широкое применение. Среди основных недостатков, наиболее
существенно тормозящих распространение ТТС в практическом
здравоохранении, прежде всего следует назвать следующие
(уже частично упоминавшиеся);

- необходимость наличия определенных^ рассмотренных вы-
ше, свойств у лекарств для их применения в технологиях ТТС,
что значительно сужает перечень пригодных для этих целей
фармпрепаратов;

- невозможность, нецелесообразность использования нх для
оказания неотложной медицинской помощи;

- сравнительно низкая скорость поступления лекарств в ор-
ганизм, затрудняющая быстрое создание высоких концентраций
их в крови и целевых органах;

возможность раздражающего и сенсибилизирующего дей-
ствия на кожу компонентов системы [66, 149, 260].

В настоящее время активно разрабатываются и апробируют-
ся различные подходы и способы, направленные на преодоление
барьерных свойств кожи, увеличение сс проницаемости, повы-
шение эффективности и расширение возможностей применения
ТТС [512]. Исследования по совершенствованию технологии из-
готовления и применения ТТС проводят потрем направлениям:
химическое, физическое и биохимическое. Первые два направ-
ления касаются главным образом использования химических
соединений и физических факторов для повышения проницае-
мости кожи и являются важными не только для 1 ТС, но и для
всех других способов трансдермальной доставки лекарственных
веществ, а поэтому будут рассмотрены нами ниже в специаль-
ном разделе и последующих главах книги.

биохимическое усовершенствование подразумевает кратко-
временное физико-химическое изменение лекарства, повышаю-
щее его фармакотерапевт и ческу ю активность и облегчающее
его проникновение через кожу. Измененная молекула лекарства,
получившая название «пролекарс 1 ва», терапевтически неактив-
на, но она хорошо проникает в кожу. После проникновения в ро-
говой слон она подвергается гидролитическому или фермента-
тивному воздействию и превращается в исходное лекарственное
вещество или его активное производное. В качестве примера
можно привести модификацию, например, стероидов. Стероид-
ные эфиры имеют невысокое сродство с рецепторами, но харак-
теризуются высокой способностью быстро проникать через ро-
говой слой кожи. Присутствие в коже эстераз, которые расщеп-
ляют эфирные связи, приводит к адаптации стероида в месте
действия, что позволяет рассматривать стероидный эфир в каче-
стве «пролекарства», В частности, метилпреднизолона ацепо-
нат, являясь ди эфиром, характеризуется высокой степенью ли-
пофильности, что позволяет ему легко проникать через роговой
слой и весь эпидермис в кожу. В коже в результате гидролитиче-
ского расщепления образуются более активные метаболиты (ме-
тилрсднизолоп-17 и: 21 пропионат), что сопровождается отчет-
ливым и длительным подавлением воспалительных, аллергиче-
ских и гиперпролиферативных реакций [114]. Такой подход
к усовершенствованию ТТС апробирован на самых различных
лекарствах, но до широкою коммерческого использования дело
пока нс дошло.

Возможен и такой подход к увеличению проницаемости
кожи для лекарственных веществ из ТТС - встраивание функ-
циональных групп, усиливающих проницаемость кожного барь-
ера. Эфиры гидрокортизона, содержащие амидные, имидные
и сульфоксидные группировки в боковой цепи, лучите проника-
ют через кожу и обладают меньшей токсичностью [233],

Е щс о;щ 11 вар| 1 аг । г нсIют। ьзова] । ис вези ку; 1 жира, сохра 11 я 10-
щи х лекарственные средства (подобно липосомам), которые мо-
гут проникать через кожу и самостоятельно депонироваться
в роговом слое. Там они будут действовать как системы с кон-
тролируемым высвобождением лекарств. Опыт парентерально-
го использования липидных везикул обнадеживает и в перспек-
тивности такого подхода в отношении трансдермальной достав-
ки лекарственных веществ [260]. Как нам представляется, широ-
кие перспективы сулит использование при изготовлении и при-
менении ТТС и других видов трансдермального введения лекар-
ственных средств современных достижений нанотехнологий
[252-254]. Использование наночастиц и наноразмерных лекарств
позволит выйти на качественно новый уровень трансдермаль-
ной лекарственной терапии, прежде всего в дерматологии и кос-
метологии [66]. Подробнее эти вопросы рассмотрены в ряде об-
зоров и проблемных статей [28, 136, 137, 234, 487, 493, 512].

ЗА Повышение проницаемости кожи

ДЛЯ лекарственных веществ

Известно много факторов (механических, химических, био-
логических и др.), которые способны повысить проницаемость
кожи, в том числе и для лекарственных веществ [НО, 199, 249,
472-474], Однако лишь некоторые из них могут иметь практиче-
ское значение и использоваться для повышения эффективности
накожного и чрескожного применения лекарственных средств.
Наибольший интерес в этом аспекте представляет использова-
ние химических и особенно физических факторов для повыше-
ния проницаемости кожи человека и животных.

Лилштеткл? тешете,™ юажн. Уже давно из-

вестно, что многие химические соединения за счет различных
механизмов способны повышать кожную проницаемость [НО,
123,474]. Некоторые из них могут иметь практическую ценность
для повышения эффективности трансдерм я л ыюй доставки ле-
карственных веществ в организм.

Как уже упоминалось, наиболее существенное влияние на
проницаемость кожи для лекарственных веществ оказывают ор-
ганические растворители и поверхностно-активные вещества.
Они экстрагируют растворимые компоненты из рогового слоя
эпидермиса и вызывают ультряструкгурные изменения в нем,
что приводит к улучшению текучести этого слоя, растворимо-
сти в нем лекарственных веществ и повышению кожной прони-
цаемости [НО, 123, 481]. Например, обработка кожи такими рас-
творителями, как спирт бензол, диметилацетамнд, значительно
80
повышает проницаемость кожи для тестостерона. эстрадиола,
гидрокортизона, гризсофульвина. Они способствуют также от-
ложению этих лекарств в роговом слое эпидермиса [428].

В работах Ф. И. Колпакова, проводившего исследования
с соединениями хрома и никеля, показано, что органические
растворители проникают в различной степени через кожу и по-
вышают сс проницаемость для других веществ, представляю-
щих интерес для токсикологии и фармакологии. При действии
на кожу органических растворителей повышение се проницае-
мости зависит от их силы, устойчивости кожного барьера, экс-
позиции воздействия и проникающей способности нанесенного
на кожу вещества [110].

По способности увеличивать проникновение молекул лекар-
ственных веществ через кожу изученные химические соедине-
ния располагаются таким образом: от многоатомных спиртов до
жирных кислот п сложных эфиров жирных кислот к терпенам.
Использование химических веществ в качестве усилителей про-
ницаемости является самым доступным способом усовершен-
ствования ТТС и повышения эффективности чрескожного спо-
соба введения лекарственных веществ.

По мнению II. Вакег, химические усилители должны повы-

шать проницаемость кожи лишь на непродолжительное время,
не должны оказывать токсического н аллергизирующего дей-
ствия при проникновении в кожу и не разрушать ее [308].

Большой интерес среди химических усилителей проницае-
мости кожи вызывает ди мсти лсульф оксид (ДМСО), получив-
ший уже широкое распространение в фармацевтических техно-
логиях, дерматологии, косметологии и физиотерапии [58. 6 к 83].

- диполярный растворитель. обладаю-

дмсо|о = ^5!г

щий выраженныхги ионизирующими свойствами, растворяющий

размообразные вещества, в том числе и многие лекарственные
средства (антибиотики, сульфаниламиды, гормоны, цитостати-
ки и др.). Обладая разнообразными фармакотерапевтическими
свойствами, он способен быстро проникать в кожу и транспор-
тировать в нес различные соединения [58,61],
Имеются многочисленные данные. демонстрирующие влия-
ние ДМСО на проницаемость не только кожи, но и кровеносных
и лимфатических сосудов. Транспортирующий эффект его нахо-
дится в прямой зависимости от продолжительности аппликации
и концентрации препарата, Одним из важных свойств ДМСО
является его детонирующая способность. Уже через несколько
минут после накожной аппликации растворенных в нем ле-
карств (стероидов, антибиотиков и антисептиков) в роговом
слое кожи образуется длительно действующее (7-16 сут) депо
этих веществ.

В исследованиях на животных и человеке показано, что
ДМСО многократно повышает проницаемость кожи для многих
лекарственных веществ (цитостатики, антибиотики, сульфани-
ламидные препараты, салицилаты, преднизолон. гидрокорти-
зон, триамсинолон, тестостерон, нитроглицерин, витамины и др.).
Р. М. Балабанова и соавт. указывают на нецелесообразность при-
мен сипя ДМСО в сочетании с сосудорасширяющими средства-
ми, дезагрегантами и препаратами калл икрсиновою ряда [64],
Обзор сведении о транспортирующей способности ДМСО дан
в работах Б. М Ддцковского и соавт., М В. Даниленко [1 Н. М. Тур-
кевич [58, 61]. Однозначного мнения о механизмах как проник-
новения через кожу самого ДМСО, так и переноса с его помо-
щью других веществ через разнообразные биологические мем-
браны пока не Существует. По-видимому, справедлив взгляд,
что в основе пенетрирующей способности ДМСО лежит весь
комплекс его физико-химических и биологических свойств
и что любой из предполагаемых механизмов (проникновение че-
рез фолликулы и межклеточные промежутки, конформащюн
ные изменения белков, экзотермическая реакция, экс тритирова-
ние липидов из эпидермиса, альтерация и др.) может принимать
участие в изменении кожной проницаемости.

Среди других биполярных усилителей проницаемости кожи
можно назвать пирро.тидон-2т Ы-метил пиррол и дон-2 и другие
растворители. Они менее активны, чем ДМСО, но лишены мно-
гих сю недостатков (высокая летучесть, нестойкость, раздраже-
ние и аллергизация кожи). Заметно повышают проницаемость
82
кожи хлороформ, ацетон и этанол. Последний оказался хорошим
усилителем проницаемости кожи для некоторых лекарств (ни-
троглицерин, эстрадиол и др.) [316]. Наиболее часто в качестве
стимуляторов проницаемости, в том число н при использовании
ТТС, применяют пирролидон, пропилен гл и кол к А гопе®, изо-
н роли л миристат, олеиновую кислоту, транскутол (этил целло-
зольв). В основе дейс твия большинства усилителен проницаемо-
сти кожи лежат увеличение сс пористости за счет удаления ли-
пидов, изменения конформации белков^ ослабление контактов
клеток эпидермиса, а также изменения гидрофильности кожи,
в результате чего снижается сопротивление потоку лекарствен-
ных веществ [77, 233, 247]. Действие усилителей проницаемости
кожи (УПК) Сильно зависит от их распределения в системе окта-
нол-вода, т. е. гидрофильно-липофильного баланса. Низкомоле-
кулярные УПК в низких и умеренных концентрациях нахо-
дятся в основном в водной фазе и действуют на белковую
часть эпидермиса только в высоких концентрациях. Неполяр-
ные УПК действу ют па липидную фазу и поэтому эффективны
уже в низких концентрациях. ДМСО и его аналоги занимают
промежуточное положение, взаимодействуя и с липидами,
и с белками. в связи с чем наиболее существенно изменяют
проницаемость кожного барьера. Болес детально механизмы
действия усилителей проницаемости (энхансеров) кожи рас-
смотрены XV. Ваггу [312].

Для практического использования важно, чтобы усилители
проницаемости кожи отвечали определенным требованиям.
Наиболее существенными из них считаются следующие:

- УПК пс должны обладать фармакологическим действием
па кожу или в ином месте организма, нс быть общетоксичными,
не вызывать местно-раздражающего или аллергизирующих эф-
фектов;

- УПК должны действовать немедленно по поступлению
в кожу, но защитная функция должна полностью восстановить-
ся после прекращения его подачи;

УПК должны быть химически и физически совместимы
с лекарственными веществами и другими ингредиентами лек ар-
83
С1 венных форм, не вступать с ними в химическое взаимодей-
ствие [цнт. по 233].

Как известно, при накожном использовании лекарств основу
их проникновения в организм составляет пассивная диффузия.
Поэтому УПК не могут существенно изменять поступление ле-
карств с низкой пройм кающей способностью, что заставляет ис-
кать для повышения кожной проницаемости другие способы
и сродства, в частности, использовать различные лечебные фи-
зические факторы.

Физдческде и дожи. Использова-

ние физических факторов для преодоления недостатков ТТС
и повышения эффективности трансдермальною введения ле-
карств сулит большие перспективы. Это обусловлено тем, что
многие из них не только могут существенно влиять па проница-
емость кожи, изменять фармакокинетику и фармакодинамику
лекарств, но и оказывать полезное (терапевтическое) действие
на различные системы организма и течение патологического
процесса [112, 245, 248, 251, 256, 412, 444]. Поскольку это ключе-
вой вопрос тематики книги, то позволим себе остановиться на
нем подробнее.

Как известно, любые воздействия, сопровождающиеся мор-
фофункцнональными изменениями кожи или се отдельных
структур, приводят к изменениям кожной проницаемости, Поэ-
тому теоретически вполне ожидаемым является изменение про-
ницаемости кожи под действием лечебных физических факторов,
применение которых всегда сопровождается если нс структур-
ными изменениями кожи, то. по крайней мере, существенными
функциональными сдвигами [33, 65. 150], Приведем некоторые
конкретные данные, свидетельствующие об изменении прони-
цаемости кожи под действием лечебных физических факторов.

Из физиотерапевтических факторов на кожу наиболее суще-
ственное влияние оказывает ультразвук. С П. Бусаров, исполь-
зуя меченые соединения, изучал влияние ультразвука на прони-
цаемость кожи для лекарственных веществ (йод. новокаин,
стрихнин, стрептомицин и др.]. Им показано, что ультразвук
усиливает проницаемость кожи для изученных лекарств и повы-
84
шает абсорбционную способность тканей. При этом проницае-
мость кожи и абсорбционные свойства тканей возрастают с по-
вышением интенсивности ультразвука (в изучаемом пределе от
КО до 3,0 Вт/см2}. Им также установлено, что ультразвук повы-
шает чувствительность животных к лекарственным веществам,
что весьма важно для повышения эффективности лекарственной
терапии, Согласно полученным автором данным, кожа кроликов
отличается более высокой проницаемостью но сравнению с ко-
жей морских свинок, а кожа человека более проницаема для ле-
карств под действием ультразвука, чем кожа животных [27].

И. Г. Климовская показала, что предварительное воздействие
ультразвуком способствует увеличению поступления в орга-
низм ионофоре! ически вводимых простых и сложных веществ.
Максимальное увеличение (в 2 раза) проницаемости кожи жи-
вотных и людей наблюдалось в течение 30 мин после ее озвучи-
вания при интенсивности 0,4-0,6 Вт'см-. При этом ультразвук
увеличивал поступление лекарств не только в кожу, но и в под-
лежащие ткани зоны воздействия, но мало влиял на продолжи-
тельность их сохранения в кожном депо [104].

Нами изучалось влияние ультразвука на проницаемость
кожи в зависимости от условий ее озвучивания (табл. 7). Соглас-
но полученным данным, наиболее существенно проницаемость
кожи увеличивается при озвучивании нанесенных на кожу ле-
каре г венных всществ (лекарстве»тый у.11ы рафо»юфорез).

7. Сравнение проницаемости кож л для лекарств
при различных условиях прим спел и я ультразвука {0,4 Вт/см\ 8Ы) кГц)

Условии ВМДйЙСТБНЛ Про ынцае млеть шжндлл лекарственных ноцесш
ЛИЛЛ ЬГиш, мг гилирчн.. МГ глдр01:прти-.10и, ямл/мни.т ткани
А1111 л и ка цня л игарет в 0,33 ± 0,03 0.29 ±0.05 46 ±4
11редварите.тъ11ое озвучивание + аппликация лекарств 1.1 ] = ож 1.47 ± 0,2<У 80 + 6’
Одновременной воздейстннс уль- । ра Яну к □ 11 л. । л. । и к □ ци и . । екй ] >Ств Э,2В±0,4Г 2,66 ± 0,13 142 ± 12*

1 ДйС гйнСрнОС ги изменений ш} ОтнОшсн и нт к аппликации дСиДрСти.
В обзоре И. А. Кравченко и соавт. приводятся данные о том,
что ультразвук в опытах как гп так и ш у/гя повышает про-
никновение через кожу человека и животных индометацина, ин-
сулина, лидокаина, кортикостероидов, дексаметазона, ибупро-
фена, салициловой кислоты и других лекарственных веществ
[118]. На повышение проницаемости кожи для лекарств под вли
яписм высоко- л низкочастотного ультразвука указывают и дру-
гие авторы [341, 384.419]. Проницаемость кожи для лекарствен-
ных средств повышают и другие механические факторы [333 ч
407, 466, 490].

Ускорению гранстюрта лекарственных веществ через кожу
способствуют магнитные ноля. Согласно полученным нами
данным, наиболее существенно проницаемость кожи для лекар-
ственных веществ повышает импульсное магнитное поле (рис. 12)
[247]. Эти сведения послужили основанием для разработки ори-
гинальной ТТС с использованием в качестве усилителя прони-
цаемости кожи постоянного магнитного поля (патент РБ № 16623),
Повышению проницаемости кожи способствует также воздей-
ствие электромагнитными волнами различного диапазона [20,457].

М. Я. Майзе лис, изучая действие ультрафиолетовых лучей
на проницаемость кожи животных, отмечал, что сразу после
ультрафиолетового облучения кожная проницаемость кратко-
временно повышается, однако уже через час и особенно в период

Рис. 12. Вл и я вис магнитных палей на чрескожное проникновение лекарств;

IIМП - постоянное магнитное поле; ПеМП переменное магнитное поле;

И М П -импулы; ное М&] н н г НОС 11 Оле
развития эритемы наблюдается уменьшение проницаемости
кожи для лекарственных веществ. Им же показано, что одновре-
менное применение тетрациклина и ультрафиолетовых лучей
сопровождается повышением проницаемости кожи н увеличе-
нием содержания антибиотика в крови [цит. по 238]. Повышение
проникновения через кожу антибиотиков под влиянием ультра-
фиолетовых лучей показано и в работе И. Л. Амирова и И. Л. Ахме-
дова [4]. Имеются многочисленные косвенные данные, которые
указывают на повышение проницаемости кожи человека и жи-
вотных для лекарственных веществ под влиянием терапевтиче-
ских дозировок ультрафиолетовых лучен [10, 111, 264,485].

То же самое можно отметить и а отношении лазерного излу-
чения; во многих работах приводятся косвенные данные, указы-
вающие па повышение проницаемости кожи для лекарственных
веществ, применяемых поело ее облучения инфракрасным или
красным лазером [89, 151, 170, 249]. Однако в ряде работ имеют-
ся и прямые доказательства повышения кожной проницаемости
для некоторых лекарств (аскорбиновая кислота, анальгетики,
нальбуфин и др.) под действием лазерного излучения [356, 380].

Многие годы нами изучалось влияние гальванического тока
на проницаемость кожи для простых и сложных веществ. Было
установлено, что предварительная гальванизация и одновременное
применение раствора лекарственных веществ и гальваническо-
го тока (электрофорез) способствуют поступлению в организм
значительно большего их количества по сравнению с обычными
накожными аппликациями. Во всех исследованиях методом
электрофореза вводилось больше вещества, чем при его аппли-
кации па фоне предварительной гальванизации. Можно отмс-
тить, что для простых веществ (электролитов) различия в этих
сериях исследований превышали таковые для более сложных
лекарственных средств [239, 257].

Согласно данным К. Ьоппаг. по степени повышения прони-
цаемости кожи для лекарств исследованные им факторы распо-
лагались л следующем порядке: гальванизация (увеличение до 95%),
облучение лампой соллюкс (37%), облучение ультрафиолетовы-
ми лучами (24%), воздействие ультразвуком (17%) и облучение
сан । нмстровыми волнами (17%) [412]. Несколько иные соотно-
шения во влиянии физических факторов на проникновение че-
рез мембрану карбохромена получены А. А, Мине и ковы м (рис. 13).
По его данным, на перенос через мембрану карбохромсна наи-
более сильное влияние оказывали лазерное излучение и дециме-
тровые волны [151], что для нас является трудно объяснимым.

Кроме повышения про]шцаемости, лечебные физические
факторы влияют на фармакокинетику и фармакодинамику ле-
карств, что имеет большое значение для эффективности лекар-
ственной терапии. Обобщая имеющиеся данные по этому во-
просу, можно отмстить следующее:

- лечебные физические факторы способствуют накоплению
и депонированию в коже в области воздействия вводимых раз-
личными способами лекарственных веществ, в том числе и транс-
дермально;

- физические факторы модифицируют распределение ле-
карств в организме и усиливают их поступление в ткани и орга-
ны зоны воздействия;

- под влиянием лечебных физических факторов активно из-
меняется фармакодинамика лекарственных средств; многие из

Рис. 11 Действие физических факторов на форсти ческу ей подвижность кар-
бохроме на в различных физических полях (экспозиция 5 мин): излучен не
гелни-неополого лазера (0,653 мкм, 20 мВт); 2 - корсн коволезовос ультра фио-
летовое излучен нс (0.254 мкм, мощность лампы 220 Вт); 3 -ультразвук (0,ВД МГц,
0,6 Вт/емЧ; 4 - дециметровые волны (460 МГц, 2 Вт); 5 - ЭП УВЧ (40,7 МГц,
15 Вт); 6 11 креме н н уе магнитное поле (50 Гцн 35 ыТл); 7 ।юстоявное м у । яит-
ное ноле (30 мТл); #- постоянный элекгрически й тех (0,1 мА/см2)
них потенцируют действие иммуномоду.чирующнх, гипотен-
зивных, химиотерапевтических, противовоспалительных и дру-
гих лекарственных веществ;

- на фоне применения лечебных физических факторов изме-
няется чувствительность организма и его систем к лекарствен-
ным средствам, в частности, к гипотензивным, нейротропным
и гормональным препаратам;

- при совместном использовании лекарств и физических
факторов отмечается ослабление побочного и токсического дей-
ствия некоторых лекарственных средств (сердечных гликози-
дов, противоопухолевых средств. антибиотиков, гормонов, ней-
ролептиков и др,} [260].

При обосновании использования лечебных физических фак-
торов для повышения проницаемости кожи или в ТТС важно
учитывать* что физические факторы являются активным и свое-
образны м тера п е вти чеекн м с ре дством. ок азы ваюп [и ы вы ражен-
ное влияние на важнейшие системы организма и гсчспис раз-
личных патологических процессов и заболеваний [177. 202, 203].

Как хорошо известно, физические факторы проявляют про-
тивовоспалительное, обезболивающее, трофическое, иммуномо-
ду лиру юн [ее, седативное, сосудорегулирующее. противоопухо-
левое, противоотсчнос действие и др. [78,269,276, 277]. Сравни-
вая усилители проницаемости кожи химической и физической
природы, важно подчеркнуть, что физиотерапевтические факто-
ры в применяемых дозировках не обладают токсичностью, не
вызывают побочных эффектов и аллергизацни организма, хоро-
шо совместимы с другими терапевтическими средствами, ха-
рактеризуются длительным последействием и являются адек-
ватными, физиологичными раздражителями для организма [177,
264. 269, 275, 276].

Таким образом, лечебные физические факторы можно счи-
тать перспективным средством усиления проницаемости кожи
для лекарственных веществ, в том числе и для применяемых
в трансдермальных терапевтических сис темах. Это в свое время
явилось обоснованием использования в клинической практике
физ и ко-фармакологических методов лечения и профилактики
(лекарственный электрофорез* ультрафонофорез, лекарственная
вакуум-дарсонвализация. магнитофорез и др.), а сегодня они на-
ходят применение при разработке новых технологий трансдер-
мального и других способов введения лекарственных веществ.

* * *

В соответствии с классификацией живых мембран кожа от-
носится к мембранам первого порядка, характеризующимся низ-
кой проницаемостью, особенно для имеющих заряд веществ.
Для активного использования трансдермального пути введения
лекарственных веществ в организм, обладающего рядом важ-
ных для клинической медицины особенностей, необходимо ре-
шить проблему повышения проницаемости кожи. С этой целью
ведется постоянный поиск усилителей кожной проницаемости.
Раньше для этой цели использовались преимущественно раз-
личные химические соединения. В последние годы все большее
внимание многие исследователи в различных странах мира об-
ращают па физические факторы (ультразвук, магнитные поля,
электрические токи и др.). Они нс только способны повышать
проницаемость кожи для лекарств различных фзрмз ^терапев-
тических групп, но и обладают рядом других важных для прак-
тической медицины свойств и достоинств. Конкретные сведения
о различных технологиях использования физических факторов
для повышения эффективности трансдермальной доставки ле-
карственных веществ будут изложены в последующих главах
книги. Усовершенствование технологий даст возможность уве-
личить спектр препаратов, которые могут быть доставлены
трапсдсрмальпо, что особенно важно для больших и иолизиро-
ванных МО! [Ск у; ।! 1Скарствет 1 н ы х веще сг । в.
4 ЭЛЕКТРИЧЕСКИЙ ФАКТОР

В ТРАНСДЕРМЛЛЫЮМ ВВЕДЕНИИ
ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ

Электричество раньше других физических факторов стало
использоваться для чрескожного введения лекарственных ве-
ществ. Первые высказывания о возможности применения элек-
трического тока для введения в организм лекарств относятся
к 50-м гп XVIII в. (Ломоносов М. В,. 1752; Ио11й Щ 1745; Р^аи V,
1745), I. с. еще до появления гальваническою элемента. Тогда
для этих целей использовалось статическое электричество, энер-
гии которого, как выяснилось впоследствии, недостаточно для
заметного перемещения лекарственных ионов через неповреж-
денную кожу и в биологических средах. Изобретение А. Вольта
в 1800 г. гальванического элемента явилось толчком к развитию
метода лекарственного электрофореза, который с тех пор проч-
но вошел в клиническую практику н продолжает изучаться и со-
вершенствоваться до настоящего времени [182, 257, 452].

Наряду с развитием электрофореза лекарственных веществ
предложен ряд новых, основанных на использовании электриче-
скою фактора методов, которые нс только обеспечивают эффек-
тивную доставку фармакологических препаратов в организм,
улучшают их фармакодинамику и фармакокинетику, но и до-
полнительно оказывают разнообразное влияние на организм
и его функциональные системы. Рассмотрению этих электро-
фармако логических методов посвящена настоящая глава книги.

4.1. Электрофорез лекарственных веществ

Лекарственный электрофорез-метод сочетанного воздей-
ствия на организм постоянного тока и вводимых с сю помощью
лекарственных веществ. В некоторых странах метод называют
«ионофорсзом», «ионотерапией», «ионогальванизацией», юлек-
троионным методом лечения» и др. Для электрофореза лекар-
ственных веществ в качестве физического фактора используют
гальванический и диадинамические токи, а также синусоидаль-
ные модулированные и флюктуирующий гоки в выпрямленном
режиме.

Характеристика методш Принцип метода электрофореза
базируется на известном положении теории электролитической
диссоциации с том, что приобретающие в растворе атомы или
молекулы лекарств положительный заряд (катионы) двигаются
в электрическом поле в направлении отрицательного полюса
(катода), а имеющие отрицательный заряд (анноны) - перемеща-
ются к положительному полюсу (аноду). Поэтому лекарства, яв-
ляющиеся катионами, при электрофорезе вводятся в организм
с положительного электрода (анода), а являющиеся анионами -
с отрицательного полюса (катода). Электрофорез применяют
для введения лекарств нс только через кожу, но и через слизи
стые оболочки.

При электрофорезе через кожу основная часть лекарствен-
ных веществ проникает а организм через выводные протоки по-
товых желез, межклеточные промежутки и в меньшей степени -
чресклеточно [32э452]. Глубина проникновения лекарств имеет
принципиальное значение для проявления их лечебною дей-
ствия, особенно скорости его наступления. а также широты
и направления использования метода. При электрофорезе лекар-
ственные вещества проникают на небольшую глубину - основ-
ная часть (до 70-90%) их определяется в эпидермисе и дерме. Из
кожи и подкожно-жировой клетчатки поступившие во время
। [рог деду р ы лскарст ва । юстС1 км । но д иффу 11 д и ру ют в кро в с । юсе । ые
и лимфатические сосуды, разносясь ко всем органам и тканям,
прежде всего к тропным и тем из них, которые расположены
в зоне проведения воздействия. Неглубокое проникновение ле-
карств во время процедуры электрофореза обусловлено рядом
причин (барьерные свойства кожи; поляризационные явления;
наличие соединений, обладающих высокой адсорбционной ак-
тивностью и др.) [257]. Согласно расчетам И. Ипсера, за время
92
процедуры лекарства при электрофорезе могут проникать на
глубину 3 5 мм [388]. При повторных воздействиях глубина
проникновения вводимых электрофорезом лекарств заметно
возрастает.

Как известно, электрогенныи перенос веществ в свободных
растворах подчиняется законам М, Фарадея [266], Кожа, проявляя
электрохимическую активность и барьерные свойства, тормозит
электрофоретический перенос лекарств и вследствие этого в ор-
ганизм при электрофорезе вводится значительно меньше веще-
ства, чем это следовало бы из законов электролиза М. Фарадея.

Многолетние количественные исследования электрофореза
простых и сложных веществ позволили нам установить ряд
важных для практики закономерностей [237 239, 257].

1. Введение в организм лекарств постоянным электрическим
током уменьшается с увеличенном размеров н заряда вводимых
ионов, с уменьшением степени чистоты лекарственных растворов.

2. В катионной форме лекарства (амфолиты) вводятся в орга-
низм в большем количестве, чем в анионной. Практическое зна-
чение это имеет при электрофорезе белков^ аминокислот и дру-
гих амфотерных соединений.

3- Влияние содержания вещества в растворе (на прокладке)
на введение его в организм электрофорезом носи г относитель-
ный характер и значимо лишь в области малых н средних кон-
центраций (до 2 5%), а пол ому применение в лечебной практи-
ке растворов высокой концентрации (выше 2-5%) не имеет
смысла н способствует лишь нерациональному расходованию
лекарственных веществ,

4. С возрастом больного количество вводимого электрофоре-
зом вещества экспоЕюнцналыю уменьшается.

5. Количество вводимого постоянным током в организм ве-
щества прямо пропорционально количеству электричества, из-
расходованного на процедуру.

6. Наибольшей проницаемостью для вводимых электрофо-
резом лекарств обладает кожа живо та, за которым в убывающем
порядке следуют межлопаточная область, грудь, бедрот плечо,
предплечье, голень, кисть и стопа.
7. По количеству вводимого за процедуру лекарственного ве-
щества гальванический ток превосходит флюктурирующий,
диадинамические и синусоидальные модулированные токи.

8. Предварительное воздействие физическими факторами
(ультразвук, микроволны, лазерное излучение и др.) увеличива-
ет элск ] рофорез нчсскос введение лекарств и новы ш ас г глубину
их проникновения в организм.

Трансдермальному электрофорезу как способу введения ле-
карств в организм присущ ряд особенностей и достоинств, кото-
рые и привлекают к нему клиницистов, Важнейшие из них мо-
гут быть сведены к следующему.

1, Метод характеризуется длительной задержкой введенных
лекарственных веществ (ионов) в коже и образованием так на-
зываемого кожного депо ионов, что обеспечивает создание вы-
сокой локальной концентрации лекарств, способствует более
длительному их действию и снижает необходимость частого
введения того или иного препарата. Считается, что больший
сгво лекарств задерживается в коже на 2 3 суток, а некоторые
(новокаин, антибиотики, многовалентные ноны) - на 5-6 суток
и более [16. 182,257].

2. С помощью лекарственного электрофореза можно локали-
зовать действие лекарства в патологическом очаге и создавать
в нем высокую сю концентрацию. Как свидетельствуют много-
численные исследования, метод электрофореза позволяет полу-
чать в коже и подлежащих тканях области воздействия концен-
трацию лекарственных веществ, значительно (в 3-5 раз и более)
превьпиающую ее при использовании для внутривенного введе-
ния такого же количества препарата [226, 257. 289, 452]. Это хо-
рошо демонстрируют и наши данные, выполненные с мечеными
хроматом натрия и новокаином (рис. 14. табл. 8).

3. Возможность доставки лекарственных веществ с помо-
щью метода электрофореза в патологический очаг, где имеются
нарушения кровообращения в виде капиллярного стаза, тромбо-
за мелких сосудов, некроза и инфильтрации. Такие патологиче-
ские очаги, как известно, плохо поддаются медикаментозной те-
рапии, так как к ним затруднено поступление лекарств из крови.
Рис, 14. Радиоактивность проб тканей через 1 ч после различных способов
введения меченых препаратов

Таблица 8. Содержание новокаина в тканях животного
в зависимое 1 и от ме тода введении

Орган н гклнь Радиоактивность проб в различные сроки после введения меченого новокаина, нми'ммнТ
впугриаеино подкожно зпеггрофорезом
2ч 24 ч 2ч 24 ч 2ч 24 ч
Кровь 630 ± 52 206 +39 710 + 64 226 ± 22 880 + 92 620 + 54
Печень 1455 ± 140 422 ±40 1460 ±208 536 ± 40 2680 ±234 1975±146
Мозг 1180 ±75 810 ±69 784 ±44 660 ± 39 1610 ±25 1420 ± 180
Сердце 480 + 53 220 ± 32 558 ± 57 326 ± 30 680 ± 55 415 ±40
Селезенка 1020 ±88 285 ± 22 1205 ± 147 650 ± 59 1640+ 150 1634 ± 162
Желудок 470 ±41 325 + 29 620 ±62 260 ± 23 1260 ±88 1050 ± 95

4. Введение лекарств с помощью электрофореза, как свиде-
тельствует многолетний клинический опыт, позволяет избежать
отрицательных реакций и побочных эффектов, возникающих
при применении этих же лекарств перорально или парентераль-
но, Многие авторы утверждают, что после электрофореза побоч-
ные реакции, в том числе и лекарствен пая непереносимость,
встречаются в десятки и более раз реже, чем после традицион-
ных способов фармакотерапии [78* 111, 112,264].

5. Лекарственные вещества вводятся в организм при элек-
трофорезе нс в молекулярной, а в более активной форме - в виде
ионов или заряженных отдельных ингредиентов. на терапевти-
ческое действие которых рассчитывают; При других способах
фармакотерапии лекарства поступают в организм в виде моле-
кул, кроме того, с ними в организм вводятся сопутствующие ин-
гредиенты и некоторые примеси, иногда обладающие противо-
положным фармакотерапевтическим эффектом или ослабляю-
щие действие основного лекарства.

6. I (ри электрофорезе из рабочих растворов в организм по-
стоянным током вводятся только лекарства без растворителя.
При инъекциях (подкожных, внутримышечных и др.) вместе
с лекарственным веществом вводится и растворитель, который
вызывает деформацию кожи и тканей, нарушает микроциркуля-
цию и уменьшает их снабжение кислородом, отрицательно ска-
зывается па жизнедеятельности тканей в области инъекции.

7. Немаловажное значение (особенно в педиатрии) имеет без-
болезненность процедур лекарственного электрофореза, отли-
чающая их от инъекционных способов введения лекарств в ор-
ганизм. При правильном проведении процедур и соблюдении
техники пекаре 1 венный электрофорез нс только совершенно
безболезненен, но и не вызывает у пациента и других каких-ли-
бо неприятных ощущений.

8. Основное преимущество метода лекарственного электро-
фореза, по-видимому. состоит в том. что лекарственное веще-
ство действует на фене применения электрического тока, обла-
дающего многообразным физиологическим и лечебным дей-
ствием [182, 257, 275, 276]. Кроме того, применяемые в методе
виды токов могут благоприятно сказываться на фармакокинети-
ке и фармакодинамике вводимых с их помощью лекарственных
веществ [240, 245, 248].

Техника и методика лекарственного электрофореза^ Про-
ведение лекарственного электрофореза технически является
сравнительно простой процедурой. Опа заключается (рис. 15)
96
1к:гц1м<1г,п<!.п.11|,|й 1лектрпд

||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||

Губка

Рис. 15. Схема проведения электрофореза (по Ргайе! Н.. 1987)

Целлофан

Кож*

Тело

Кожа

Препарат

Целлофан

Губка

Рабочий (активный)
электрод

в расположении на пути тока (т. с. между телом человека и токо-
несущими электродами) лекарственного вещества в той или
иной форме (чаще всего в виде раствора). Вариантов же осу-
ществления этой технологии, а тем более отдельных методик
весьма много. Ее варианты обусловлены видом используемого
тока, локализацией воздействия, формой применяемого лекар-
ственною вещества, сочетанием с друг ими физическими факто-
рами. Предложенная нами классификация методов лекарствен-
ного электрофореза дана на рнс. 16.

Наиболее простым и распространенным является электро-
форез лекарственных веществ через неповрежденную кожу
(трансдермальный, или чрескожный, способ). При этом способе
электрофореза практикуются два основных варианта использо-
вания лекарственных веществ. При первом из них раствором ле-
карственного вещества смачиваются специальные (лекарствен-
ные) прокладки, которые во время процедуры помещаются не-
посредственно на кожу между нею и токонесущим электродом
с гидрофильной (защитной) прокладкой. В некоторых странах
выпускаются сухие прокладки, импрепшрованные лекарственным
Рис. 16. Классификация методов лекарственною электрофореза
веществом, а в качестве защиты используют целлофан или ионо-
обменные мем бран ы.

При втором варианте электрофорез осуществляется из рас-
творов лекарственных веществ* заполняющих электродные со-
суды различной конструкции, в которые помещают ту или иную
часть тела пациента (рука, нога и др,). По этому варианту может
проводиться нс только трапсдермальный электрофорез. Важной
особенностью данного варианта электрофореза является то, что
в организм вводится большее, чем при других способах количе-
ство лекарства, так как воздействие осуществляется на боль-
шую площадь и при нем нс используются прокладки, которые
тормозят перенос вещества.

Типичным примером является электрофорез лекарственных
веществ по методике четырехкамерных ванн (рис, 17). Метод
достаточно эффективен, но используется сравнительно редко
из-за расходования большого объема лекарственного раствора
па процедуру. Чаще назначают электрофорез с использованием
одной или двух электродных камер (рис. 18).

Для того чтобы использование лекарственного электрофоре-
за было эффективным и безопасным для пациента, чрезвычайно
важно правильно выбирать токонесущие электроды и защитные
прокладки, знать полярность введении лекарства, применять
наиболее пригодные рабочие растворы, Эти сведения неодно-
кратно излагались нами ранее [238, 239, 257, 266], приведены во
многих руководствах по физиотерапии, а поэтому пет необходи-
мости повторять их в данном издании.

Лекарственный электрофорез может дозироваться по количе-
ству вводимого в организм лекарствен ного вещества или по легко
учитываемым параметрам (сила н продолжительность) тока.

Первый способ ввиду его сложности н недостаточной разра-
ботанности пока используется ограниченно, в основном в науч-
но-исследовательских работах. Для его реализации нами для
целого ряда лекарственных веществ разработаны специальные
дозиметрические таблицы [237, 240].

В практической физиотерапии дозирование электрофореза осу-
ществляется по силе (или плотности) тока и продолжительности
Рис. 17. Четырехкамерная ванна для электрофореза лекарственных веществ

Рис. 18. Электрофорез лекарственных веществ с помощью ванночек с уголь-
ными электродами. Индифферентный электрод, в направлении которого дви-
гается из ванночки лекарственное вещество, помещен на предплечье (а) или
на।олени (6)
процедуры. При лекарственном электрофорезе, проводимом с по-
мощью гальванического тока, плотность последнего не превы-
шает ОД мА/см1. При общих н сегментарн с-рефлекторных мето-
диках воздействия она варьируется в пределах 0,01-0,05 мА/см3,
а при местных процедурах - 0,03-0,1 мА/см2, Продолжитель-
ность процедур лекарственного электрофореза может колебать-
ся в довольно широких пределах от 10— 15 мин до 30-40, реже
60 мин. Более продолжительные (20 40 мин) - локальные воздей-
ствия, более короткие (10-20 мин) — общие и сегментарно-реф-
лекторные методики. Как правило, первые 3-5 процедур прово-
дят через день, а последующие — ежедневно. На курс лечения
назначают от 8-12 до 16—20 процедур. Повторный курс лекар-
ственного электрофореза может быть проведен через 10 14 дней.

При лечении детей плотность тока зависит от возраста; в воз-
расте до 4—5 мес. она не должна превышать 0,02 мА.-'см2, от 6 мес.
до I гола - 0,03 мА/см2; в последующем она может постепенно
повышаться дс 0.07-0,08 мА/см2, Продолжительность процеду-
ры у маленьких детей нс превышает 10-15 мин, а у более стар-
ших детей она на 1/з-% меньше, чем у взрослых. На курс лечения
у детей обычно нс используют более 10-12 процедур.

Необходимые сведения о наиболее часто применяемых для
электрофореза лекарственных веществах приведены в табл. 9.

Тяйлш/а 9. Перечень лекарствен пыл средств, рекомендуемых
для электрофорез»

ЛвдйрстВЁНЫйй средство ВВОДИМЫЙ НОН (мщсствв) КйЫЦЁЫТрфЦИЯ ритмрв, % ИйЛЯрЛшП»
Адреналина гидрохлорил Адреналин 0,1 (0,5-1,0 мл на прокладку) I
Аминазин Аминазин 1 +
Анальгии Анальгин 2-5 —
Аппфор Компонент ЬЕ пчелиного яда 1-2 таблетки на 20 ил дистиллированной воды +/-
ЛпрофСЕ! АпрофеЕ] 0,5 0.1 +
Атропина сульфат Атропин 0,] (1 мл на прокладку) +
Ацетилхолина хлорид Ацетилхолин 0,1 -0,5 I
Лсснрстнннос сргДСТшн Вводимый нон Концентре цня рЗДТВДрЙ-. % ПйЛ'ярзгчкгк
Бензогсксоннн Бензогексон и и ]-2 4-
Витамин Вр Цианокобапамнн 100-200 МКГ 1
Галантамина гидрохлорид Галантамин 0,25-0,50 -1-
Галоперидол Галоперидол 0,5 (1-2 мл на прокладку) 1
Ганглсрон Ганглсрон 0,25-0,50 4-
Гепарина натриевая соль 1 епарии 5000 10 000 ед. ла проце- дуру
Гиалуронидаза Гиалуронидаза 0,1-0,2 г на 30 мл подкислённой до рН 5,0 5,2 дистиллированной воды или ацетатного буфера 1
Гидрокортизона гемисукцинат (водорастворимы и) Гидрокортизон Содсрж и мое а м п ул ы рас- творяется в подщелоченной до рН Й,5-9,0 воде —
Гистамина днгндрохлорнд Гистамин ОД (до ] мл на прокладку) 1
Гистидина ги- дрохларид Г нстидни 1-4 -1-
Грязь лечебная Компоненты грязи Нативная грязь или грязевой раствор
Даларгиия диацетат Даляргии 1 мг ампульного порошка на 4 5 ил воды +
Дибазол Дибазол 0,5-2 -1-
Д и каин Ди кя и । 0,5-1 1
Димедрол Димедрол 0,25 1 4-
Иктиол Органическая сера ]0 30 —
Калия (натрия) йодид Калии (натрий) йод ] 5 1
Калия (натрия) хлорид Калий (натрий) хлор 1-5 1
Кальция хлорид Кальций 1-5 4-
Карбахолин Карблхолин 0,1 4-
Кватсрон Кнвггерон 0,5 4-
Кобальта хлорид | Кобальт ] 4-
Лекарственное ^(11ДОТГИ> Вводимый йен {ВеЩеи! аи| КС1ННС1ПРЛЦНЯ ршл Ьфрй, % Иди ярк^цтгь
Кофеи н-6снзоат натрия Кофеин 1-2 4-
Кислота аскорбиновая Кислоты аскорби- еювой радикал 2 5 —
Кислота амниона! |р0|[<1нан Кислоты амннока- п рентной радикал 0,5 1 +
Кислота глутаминовая Кислоты глутами- новой радикал 0,5-2,0 (готовится Еза под- щелоченной до рН 7,8-8,0 дистиллироваЕ1нон воде) —
Кислота ।: и ко гм нона я Кислоты НИКОТИ- НОВОЙ радикал 1 —
Кс ика и > (ЛНДОКАНИ) Кси канн 2-5 -1-
Лида за Лидаэа 0,1 г на 50 мл ацетатного буфера или подкисленной ДО рН 5 5,2 ДИСТИЛЛ И рО- ВИ Е1ЕЮЙ воды 1
Лития карбонат (окси бутират} Литий 1-5 +
Магния сульфи т Мап [ий 2-5 +
Меди сульфат Медь 0,5-2 Л +
Мезаюн Мезатсв 1-2 -1-
Мсш] 1Сен>кы й Сини и Мс ж; । Сезйны й Сини й 1-2 -1-
Метионин Метионин 0,5—2/к (л) па подкисленной до р11 3,5 -3,6 лодс; 6} на подщелоченной до рН 8а0- 8,2 воде) 9) +
Натрия парвдми- иосалицилат 11 ара а мн носа л и- цнловой кислоты радикал 1 -2 —
11атрия фторид Фтор 1-2 -
Натрия салицилат Салициловой кис- лоты радикал 2-5 —
Натрия (магния) тиосульфат Тноссрнон кисло- ты радикал 1-3 -
Натрия оксибу гираг у-оксимасллной кнс-юты радикал 2-5 -
Ляпцктвеннвс средство Писилмыи ИПР1 ^вещество) КаткЕггрфпит раегырй, % Ли.'лржкп.
Неомицина сульфат Неомицин 5000-10 000 ЕД/мл 4-
Никотиновая кислота Никотиновой кислоты радикал 0,5-ЬО —
Новокаина гидрохлорид Новокаин 0,25-2,0 -1-
Но-шпа Но-шпа 1-2 +
Норсульфазол- натрий Норсульфазол 1-2 -
Обзидаи Обзидан 0,1 +
О ксилидин Бснзонлоксихкну- клидии 2 +
О КС и гц грш 1И ня и нц дигидрап (террамицип) Окситетрацинл и н 0,25-0,50 г на процедуру -1-
Окситстрацнкли на гидрохлорид Окситетрациклнн 0,5-ЬО Г1 [а процедуру +
Панаш ин Аспарагиновой кислоты радикал 1-2 —
Папаверина гидрохлорид Папаверин 0,1 -0,5 +
Пилокарпина гидрохлорид Пилокарпин 0,1-0.5 -I-
Пирацетам Пирацетам 5 1
Пнрилен Пнрилен ОД-0,5 +
Платифилл ина гндрбтартрат Плагнфнллии 0,03 0,05-0,10 -I-
Проэерин [[розерин 0.1 1
Серебра нитрат Серебро ] 2 -1-
Серотонина Ддииииат Серотонин 0,5-1.0 мл 1%-ного раство- ра на прокладку +
Стрептомицина сульфат Стрептомицин 5000-10 000 ЕД/мл 4-
Сульфадимезин Сульфадимезин 1-2 (готовится на разбав- ленной соляной кислоте) +
Сульфат си ридазин натрнн Сульфапнридазин 1-2 —
Лснрсттсннос средство В^шинмый ион {вещество? КцП1|С]ГГрр[1ИЯ раствора, Ч 1 кИИрНфсТЕш
Теофиллин Теофиллин 2- 5 (готовится на подщело- ченной до р11 И,5 В.7 дис- тнллкрованпоп воде) —
Тетрациклина гидрохлорид Тетрациклин 5000 10 000 ЕД/мл -1-
Тиамина бромид Тиамии (витамин В() 1 -2 1
ТрСИЛОЛ (контри кал) Трасилол (коптрикал) 25 000 КИЕ 1
Тримекаия Тримекаия 0,5-2 Д 1
ТрнпСНН ТрНПСИи 5-Ю мт на процедуру (ГОТОВИТСЯ на подкисленной дистиллированной воде) -1-
Унитиол Органическая сера 2-5 -
Фенибут у-амино-р-фен и л- масляной кислоты радикал 1 -5 1
Фюрурацил Фторурацнл 1-2 -
Фура гин раство- ри мий (солафур) Фурагик 0,1 -
Цинка сульфат Цинк 1-2 +
1 (истеин 1 (мстеин 2-5 -
Экстракт ялм ЖИДКИЙ Биологически акчинные нещесгна и неорганические ионы 1; 3 (раэба вленне днетилл 11 - рОнан и Он ВОДОЙ) +/-
Эритромицина фосфат Эритромицин 0,1-0,25 г на процедуру (готовится на 70%-ном спирте) -I-
Этил морфина гидрохлорид (дионин) Этилморфии 0,1- 0,2 -I-
Эуфиллнн Теофиллин 2-5 -
Эфедрина гидро- хлорид Эфедрин 0,1 1,0 -1-
Показания для лекарственного электро фореза определяются
совпадением показаний для применения лекарственного веще-
ства и применяемого электрического тока [78, 257, 266, 275].
В целом трудно назвать заболевание, при котором нельзя было
бы использовать тот или иной вид лекарственного электрофоре-
за, Наиболее часто этот метод применяют в неврологии, т равма-
тологии и ортопедии, офтальмологии, дерматологии, гастроэн-
терологии и других областях медицины [257, 338, 454].

Особые методы лекарственного электрофор с за. Наряду
с традиционными методами для чрескожного введения лекар-
ственных веществ применяют и так называемые особые методы
л с ка рс г вс 111Ю1 о эм гекгро фореза.

1. элект/вдферез - удачная комбинация

фармакотерапии и электролечения. Суть его состоит в том, что
лекарственное вещество в нужной дозировке вводят в организм
одним из обычных фармакотерапевтических способов (чаще
всего внутривенно капельно или внутривенно}, а затем воздей
ствуют постоянным током (чаще гальваническим) па ту область
тела человека, где необходимо локализовать и усилить действие
лекарства. Концентрация лекарств в целом органе при этом по-
вышается в 1,2-1,8 раза по сравнению с традиционным спосо-
бом введения той же дозы препарата [3, 242,270]. В основе мето-
да лежит способность постоянного тока выводить (электроэл и-
минация) вещества из кровотока в окружающую кровеносные
сосуды ткань.

Паш собственный опыт и данные других авторов свидетель-
ствуют о несомненных преимуществах и некоторых особенно-
стях внутритканевого электрофореза по сравнению с общепри
пятой методикой его проведения.

Во-первых, внутритканевой электрофорез значительно эконом-
нее традиционного метода, так как лечебное действие проявляет
все используемое для процедуры лекарственное вещество.

Во-вторых, способ внутритканевого электрофореза нс тре-
бует определения и учета при проведении процедуры полярно-
сти используемого лекарства, что исключает связанные с этим
ошибки и дополнительные исследования.
В-третьих, для внутритканевого электрофореза могут шире
использоваться одновременно несколько лекарств (естественно,
с учетом нх совместимости) или многокомпонентные лекар-
ственные смеси, что нерационально для традиционного метода.

В-четвертых, внутри тканевой электрофорез может приме-
няться в более тяжелых случаях и в более ранние сроки но срав-
нению с общепринятым методой, который, как правило. назна-
чают в хронических случаях (3, 245,257].

Для того чтобы положительные качества внутритканевого
электрофореза реализовались в полном объеме, и ри его практи-
ческом использовании необходимо соблюдать ряд простых
и легко выполнимых требований:

I) гальванизация (электризация) должна проводиться в пери-
од максимальной концентрации лекарства в крови: с позиций
этого требования лекарства чаще всего вводятся внутривенно
или внутривенно капельно, а накожные аппликации и другие
способы введения при этом методе применяются крайне редко:

2} воздействие электрическим током должно осуществлять-
ся при поперечном расположении электродов, обеспечивающих
прохождение электричества через патологический очаг или це-
левой орган;

3) в области воздействия нс должны быть нарушены регио-
нарное кровообращение и микроциркуляция [257].

Наиболее широкое применение внутритканевой электрофо-
рез нашел при лечении хронических панкреатитов, персистиру-
ющего гепатита, язвенной болезни желудка и двенадцатиперст-
ной кишки, туберкулеза легких, ряда хирургических заболева-
ний [3,257].

2. Элеклцзойрегынг способ введения лекарственных ве-
ществ в организм на основе использования транспортирующих
а гентов-растворителе Гц чаще всего ди мети л сульфоксида [180.1-
Суть метода заключается в следующем. Лекарственное веще-
ство в нужной дозе растворяется в 50—60%-ном ди мсти сульфок-
сиде (димсксидс, ДМСО), наносится нсносрсдс1 всеню на кожу
(без прокладок) в заданной области тела и равномерно распреде-
ляется на ее поверхности площадью от 50 100 до 500-600 см2.
Раздвоенный электрод с гидрофильны мн прокладками укрепля-
ется на теле пациента за пределами нанесенною лекарственного
раствора па расстоянии, не превышающем 0,5-1,0 см от его гра-
ниц, а затем подсоединяют к одному из полюсов аппарата, соот-
ветствующему полярности лекарства. Третий электрод с гидро-
фильной прокладкой размещают на противоположной стороне
тела (поперечно по отношению к нанесенному лекарству и раз-
двоенному электроду) и подсоединяют к другому полюсу источ-
ника тока. При этом важноч чтобы в поперечном сечении элек-
троды образовывали равнобедренный треугольник, вершинами
которого являются центры электродов, а в середине его нахо-
дился патологический оча] (рис. 19),

Сравнительные исследования электрод регпш а и традицион-
ной методики электрофореза показали, что при новом варианте
проведения процедуры: а) в организм вводится в 1,5-2,0 раза
больше лекарственного вещества: б) лекарственное вещество
быстрее убывает из кожного депо; в) в крови лекарство находит-
ся в значительно большей концентрации [179, 180].

Элсктродрсгинг лекарств с успехом применяется у пациен-
тов с язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки, хрониче-
ским пиелонефритом, хроническим панкреатитом и другой па-
тологией,

Рзгс. 19. Схема локализации электродов при трехзлектродной методике элск-
тродрегннга
3, Лратонгцровтшый электирсч/юрез отличается от традици-
онного метода использованием значительно меньшей силы тока
(до 200 мкА) и большей продолжительности (24-72 ч) процеду-
ры. Для его проведения используются малогабаритные носимые
пациентом источники гока [44, 242]. Метод может считаться
11редтсчсй ] ра г юсрма.тьи ы х эл сктротералсвтнчески х систем
(см. далее).

Клинические наблюдения показали высокую медико-эконо-
м и ческ у ю эффект и вность п ролон ги ровен ного электро форез а
при лечении болевых синдромов различного генеза, поврежде-
ний и травм периферической нервной системы, гипертониче-
ской болезни, ишемической болезни сердца, некоторых дермато-
зов и др.

4. лекарственных веществ — введение

лекарственных веществ постоянным электрическим током в точ-
ки акупунктуры [189. 211]. От классического лекарственного
электрофореза он отличается нс только малой площадью воз-
действия (1 см2), по и использованием терапевтических свойств
акупунктурных точек. Ддя проведения микроэлек грофореза при-
меняют аппараты для элсктроакупунктуры. снабженные спе-
циальной насадкой. Имеются сведения об эффективном примене-
нии методапри лечении остеохондроза позвоночника с невроло-
гическими проявлениями, бронхиальной астмы, рнносинусопа-
। ий* диэнцефального синдрома.

5. Ллйгяышй лтзретвешый применяется для

воздействия на большие поверхности тела, по ходу нервов
и сосудов, при диффузных поражениях кожных покровов [240,
2421. Отличие его от градицнонного варианта лекарственного
электрофореза состоит в том* что активный электрод (с рас-
твором лекарственного вещества) во время процедуры мед-
ленно передвигается по поверхности тела бального, а второй
(пассивный) электрод фиксируется неподвижно. В качестве
активного электрода используют электрод-валик, который
покрывается прокладкой, смоченной раствором лекарствен
пт о вещества. Метод отличается не только большой площадью
воздействия, по и уменьшением действия электролитических
продуктов на кожу, снижением адаптации организма к электри-
ческому току.

Метод рекомендуется использовать при облитерирующих
заболеваниях периферических сосудов, остеохондрозе позво-
ночника с неврологическими проявлениями, при диффузных
формах кожных болезней.

6. Электродный фетр,иофорез оригинальный метод, пред-
ложенный итальянскими учеными [329, 337, 494]. Сущность ме-
тода (в силу коммерческой тайны) полностью не раскрывается.
Из доступных источников следует, что в этом методе для транс-
дермального введения лекарственных веществ используется не-
большой силы импульсный ток (до 20 мА), модулированный ио
частоте и амплитуде но механизму обратной связи в соответ-
ствии с электрическими параметрами целевой области тела па-
циента. Предполагается^ что такой индивидуально подобран-
ный ток не только активирует различные пути транс дер мал ино-
го проникновения лекарственных веществ, пои воздействует на
нейроэндокринный аппарат кожи, участвующий в регуляции сс
барьерной функции. Авторы из основании исследований с мече-
ными лекарственными веществами утверждают, что система
электродного фармафореза («Раппа Т. Е. В,в) позволяет вводить
любое водорастворимое вещество внутрь организма на глубину
10—12 см без повреждения молекулярной структуры этого веще-
ства и клеточных мембран [ИЗ, 329]. Для проведения электро-
дного фармафореза предложен аппарат «Каппа Г Е. В. РЬуао
ЕТЕ/Р-И» (Италия), имеющий в своем составе аналитический
блок для автодиагностики. В ходе автодиагностики для каждого
пациента персонально прибор выявляет физико-химические ха-
рактерно! ики ткани, определяет структуру импульса для дое завки
лекарственных веществ в соответствующую область. В прилагае-
мых к аппарату рекламных материалах указывают следующие по-
казания для использования электродного фармафореза:

- острые нейропатические боли, хронические боли различ-
ного генеза;

заболевания и травмы опорно-двигательного аппарата,
спортивные травмы, остеомиелит;
старение и дисхромия кожи, угревая сыпь, рубцовые изме-
нения кожи;

- урологические заболевания (болезнь Пейрони, хрониче-
ский простатит. доброкачественная гиперплазия предстатель-
ной железы, циститы, уретриты);

-стоматиты, гингивиты, гаймориты и др,

Нс рекомендуется проводить электродный фармафорез;

- беременным женщинам;

- пациентам с тяжело протекающими сердечно-сосудисты-
ми заболеваниями;

- пациентам с холтеровскими мониторами, кардиостимуля-
торами, другими имплантированными медицинскими устрой-
ствами;

- пациентам с тяжелой почечной недостаточностью, а также
находящимся на диализе;

- пациентам с эпилепсией или тяжелыми психическими рас-
стройствами;

- пациентам, перенесшим трансплантацию органов;

при заболеваниях, сопровождающихся высокой темпера-
турой;

- на область сердца, а также при наличии металлических
инородных тел.

Из-за отсутствия конкретных сведений о сущности метода,
немногочисленных публикаций о нем в отечественной литера-
туре [25, 113] и личного опыта его исследования трудно сегодня
дать конкретные рекомендации по использованию элек родного
фармафореза в клинической медицине. Вне сомнения, этот
инновационный метод подлежи] дальнейшему всестороннему
изучению.

Сочетанные методы лекарственного электрофореза* Од-
ним из недостатков лекарственного электрофореза является вве-
дение в организм небольшого количества лекарственного веще-
ства (около 10% от нанесенного на прокладку). В связи с этим
постоянно ведется поиск способов повышения количества
вводимого вещества и гора н сети ческой эффективности ме-
тода. Один из путей решения этого вопроса — разработка
сочетанных методов, характеризующихся одновременным при-
менением лекарственного электрофореза и какого-либо другого
физического фактора, повышающего проницаемость кожи для
лекарственных веществ. К настоящему времени предложен ряд
сочетанных методов лекарственного электрофореза, многие из
которых повсеместно используются в клинической медицине.

1. лекарственных ееи/есше

сочетанное воздействие высокочастотным переменным магнит-
ным полем (индуктотермия) и лекарственным электрофорезом.
Основы метода заложены диссертационными работами 11. П. Кры-
лова (1965) и К В. Котляра (1965).

Экспериментальными исследованиями установлено, что при
и иду ктотерм<иоюктрофорезе;

- увеличивается (па 20—72%) по сравнению с лекарственным
электрофорезом количество вводимого в организм лекарствен-
ного вещества;

- лекарственное вещество во время процедуры проникает на
значительно большую глубину (до 3-4 см);

- существенно изменяется депонирование в коже, поступле-
ние в кровь и распределение в тканях лекарственных веществ;

- потенцируется действие вводимых лекарственных веществ,
особенно противовоспалительных и сосудорегулирующнх.

Методика проведения индуктотермоэлеюрофореза заклю-
чается в следующем: на нужный участок тела пациента помеща-
ется активный токонесущий электроде лекарственной проклад-
кой и над ннм с зазором в 1-2 см устанавливается индуктор-
диск от ап парата для индуктотермии или резонансный индуктор
при использовании УВЧ-индуктотсрмии, При воздействиях на
область суставов или по ходу нервов или сосудов поверх элек-
трода для лекарственного электрофореза накладывается клеен-
ка, а затем индуктор-кабслы из которого формируется нужной
формы спираль, помещаемая на клеенку. При индуктотермо-
электрофорезе вначале включают аппарат для индуктотермии,
а через 1-2 мин - аппарат для гальванизации и лекарственного
электрофореза или другой источник постоянного тока. Параме-
тры электрического тока выбираются такие, как и при обычных
112
методиках электрофореза, а ипдуктотермия проводится при сла-
ботепловых дозировках. Продолжительность процедуры. при-
меняемой ежедневно или через день, может колебаться от 15 до
25 мин. 11а курс лечения используют от 8-12 до 16-20 процедур.

При проведении индуктотермоэлектрофореза рекомендует-
ся соблюдать следующее: а) концентрация используемою рас-
твора лекарственного вещества не должна превышать 2 3%;
б) для подведения тока надо использовать графитизированную
ткань или металлический электрод со щелями или отверстиями
для уменьшения экранирующего эффекта в отношении высоко-
частотного магнитного поля.

Инд у кто-]-ерм о Электр о форез лекарственных веществ реко-
мендуется использовать в лечении подострых и хронических
воспалительных процессов в различных органах и тканях; пост-
трав магических состояний и заболеваний опорно-двигательного
аппарата; травм и заболевании периферической нервной систе-
мы; спаечных процессов в брюшной полости [112, 239, 257, 276].

2. лгкдрстегетшыу яещеетл#- сочетан-

ное воздействие локальным дозированным вакуумом и лекар-
ственным электрофорезом.

В ходе обоснования и использования метода было установлено:
а) с помощью вакуум-электро фореза можно создать концен-
трацию лекарственного вещества в подлежащих тканях в не-
сколько раз большую, чем при традиционном способе электро-
фореза;

б) при вакуум-электрофорезе лекарственные вещества про-
никают на большую глубину и в терапевтически значимых ко-
личествах обнаруживаются не только в коже, но и в подлежа-
щих тканях;

в) проникающие при вакуум-электрофорезе лекарственные
вещества сильнее адсорбируются поврежденными (патологиче-
ски измененными) тканями, медленнее поступают в общий кро-
воток и длительнее выводятся из организма [29. 122].

Лечение лекарственным вакуум-электрофорезом проводят с по-
мощью специальных аппаратов (ЭВАК-1, АЛП) или аналогичных
несерийных вакуумных аппаратов, снабженных электро в а ку у м-
нымн кюветами. Гок к последним подают от серийно выпускае-
мых аппаратов для электротерапии. Процедуру вакуум-электро-
форез а проводят следующим образом: на нужный участок кожи
(или слизистой оболочки) устанавливают электровакуумную
кювету подходящих размеров с помещенной на токонесущем
электроде прокладкой с раствором лекарственного вещества,
а затем включают насос и создают в кювете разрежение (20
40 мм рт. ст. остаточного давления). Активный электрод подсо-
единяют проводом к одному из полюсов (в соответствии с по-
лярностью вводимого вещества^ а пассивный электрод с гидро-
фильно й прокладкой, смоченной водой, укрепляют поперечно
по отношению к активному электроду, присоединяют ко второ-
му полюсу аппарата, после чего включают аппарат и проводят
лекарственный электрофорез в условиях вакуума. Продолжи-
тельность воздействия 5-10 мин, от 4-6 до 12- 16 процедур на
курс лечения.

Метод используют в стоматологии (парадонтоз, гингивиты,
стоматиты, периодонтиты), при склеродермии, нейродермитах,
чешуйчатом н красном плоском лишае, трофических язвах, дли-
тельно незаживающих ранах^ облитерирующем эндартериитс
и других заболеваниях.

Л. А. Пикифоренковым и еоавт. разработан аппарат для ва-
куум-дарсонвализации, который при использовании специаль-
ных насадок позволяет проводить лекарственную вакуум-дар-
сонвалнзацню [172]. Метод рекомендован для использования
в лечении хронического периодонтита, простого маргинального
гингивита, остеохондроза позвоночника с неврологическими
11 роя в ле ниямн, д еге н ерат । < нн о-д и стр офи чес к их забоя еван н й су-
ставов [166, 171, 172]. Как нам представляется, метод, при его
дальнейшей разработке. может использоваться значительно ши-
ре в клинической медицине, особенно в дерматологии^ космето-
логии, хирургии и неврологии.

3. - весьма свое-

образный метод, основанный на одновременном использовании
криотерапии и лекарствен] кто электрофореза. Предложен в 1985 г.
Я. Въжаровым [42].
Криоэлектрофорез проводят следующим образом. В пласт-
массовой чашке замораживают (вместе с проводником) рабочий
раствор лекарственного вещества, который планируется исполь-
зовать для криоэлсктрофорсза. Полученный ледяной блок и слу-
жит в качестве активного электрода, который перед проведени-
ем процедуры подсоединяют согласно полярности используемо-
го лекарства к одному из полюсов аппарата для гальванизации.
Второй (индифферентный) электрод обычной конструкции под-
ключается к другому полюсу и размещается на теле пациента
поперечно или продольно ио отношению к активному электро-
ду. Активный электрод во время процедуры рекомендуется мед-
ленно контактно перемещать по поверхности кожи в эоне распо-
ложения патологического очага. Продолжительность процедуры -
до 20 мни. При проведении криоэлектрофореза по лабильной
методике на руку, используемую для перемещения ледяного
блока, надевают резиновую перчатку.

Метод наиболее часто используют при лечении заболеваний
опорно-двигательного аппарата (периартриты, кон трактуры су-
ставов, калькарный бурсит, остеоартрозы и др.) 41. 42].

Нс нашли пока широкого применения, но считаются пер-
спективными такие сочетанные методы. как элсктрофотофорсз,
магнитоэлектрофорез и мат-]штофоноэлектрофорез лекарствен-
ных веществ [139, 151, 164].

В заключение следует подчеркнуть, что лекарственный
электрофорез и основанные на его использовании сочетанные
методы являются наиболее распространенными и эффективны-
ми в клинической медицине среди всех физико-фармакологиче-
ских методов, применяемых для трансдермального введения ле-
карственных веществ.

4.2. Транедермальные электротерапевтические системы

Средн физических факторов, которые пытаются использо-
вать для повышении эффективности гране дермальных терапев-
тических систем, наибольшего внимания заслуживает постоян-
ный (гальванический) ток. Он не только может обеспечить уси-
ленную н направленную доставку лекарств в организм, потен-
цировать их фармакотерапевти ческу ю активность, но и оказать
разнообразное физиологическое и лечебное действие [182, 266],
Трансдермальные терапевтические системы, в которых для по-
вышения их эффективности и усиления проницаемости кожи
для лекарственных веществ .используется электрический ток
(прежде всего гальванический), мы предложили называтьтранс-
дермальными электротерапевтическими системами (ТЭТС) [247].

Устройство ТЭТС. Выполненные нами многочисленные ис-
следования но лекарственному электрофорезу н электрофорети-
ческим свойствам лекарственных веществ [238, 239, 257], а так-
же анализ данных литературы поданному вопросу [311, 312, 354,
380, 382, 487] позволили сформулировать основные требова-
ния к ТЭТС и лекарствам, которые следует учитывать при раз-
работке таких систем [247, 2551. Они могут быть сведены
к следующему:

I) источник электричества должен обеспечивать длитель-
ную подачу стабильного регулируемого тока плотностью до
0,1 мЛ/см2; он может включаться в состав ГЭТС либо быть авге-
номным (внешним);

2) в ТЭТС в качестве токонесущих должны использоваться
негюляризующиеся электроды достаточной площади, обеспечи-
вающие равномерное воздействие (одинаковую плотность тока)
на всей контактной с кожей пациента поверхности;

3) используемые в ТЭТС лекарства должны обладать высо-
кой удельной фарм а коте рапевти ческой активностью и обеспе-
чивать специфический терапевтический эффект при низких кон-
центрациях препарата в крови;

4) лекарс тва должны быть устойчивы к действию тока и про-
дуктов электролиза, а также к изменению рН раствора;

5) лекарства должны обладать выраженной электрофорети-
ческой подвижностью, хорошей чрескожной проницаемостью,
иметь стабильную полярность; для усиления диссоциации ле-
карств и повышения их электрофоретических свойств в состав
лекарственного раствора могут включаться другие компоненты,
желательно с отрицательной постоянной Сеченова;
6) в зависимости от физико-химических свойств лекарств
в ТЭТС они могут использоваться в виде растворов, суспензий
или распределенных в полимерной (пористой) матрице;

7) в ТЭТС следует предусматривать защитные мероприятия,
которые должны обеспечивать стабильность рН или его мини-
мальное изменение, а также минимальное образование парази-
тарных ионов в процессе использования: системы;

8) при необходимости введения большого количества лекар-
ственного вещества предпочтение в ТЭТС следует отдавать ис-
пользованию гальванического тока, а для потенцирования дей-
ствия лекарств н их быстрейшей доставки к кровь лучше при-
менять постоянные импульсные токи;

9) лекарственные вещества должны быть небольшими ио
размерам, для того чтобы обеспечить необходимую скорость их
чрескожного проникновения; их масса нс должна превышать
500 Да;

10) для повышения терапевтической эффективности ТЭТС
в нее могут вводиться дополнительные физические факторы
ультразвук. магнитное поле, лазерное излучение, тепло и др.
(комбинированные ТЭТС).

Знакомство с известными ТЭТС позволяет нам дать обоб-
щенную характеристику их устройства и составных элементов
[260, 380, 469, 487]. Как и обычные трансдермальные терапевти-
ческие системы. ТЭТС изготавливаются в двух вариазггах - ма-
тричном и резервуарном (см. главу 3). Основными частями лю-
бой ТЭТС является электрофоретическое устройство и актив-
ный элемент, содержащий в своем составе подлежащее введению
в организм лекарственное вещество, а также вспомогательные
компоненты,

Электрофоретическое (электродное) устройство обычно со-
стоит из источника тока и электропроводящей системы с защит-
ным и элементами. Источник тока, как уже упоминалось, может
быть внутренним, т. е. входить непосредственно в конструкцию
ТЭТС. В таких случаях в качестве источника электричества ис-
пользуются миниатюрные батарейки, аккумуляторы и ли другие
токогенерирующие устройства. Для некоторых ТЭТС перспек-
тивдым является использование фотоэлементов. Довольно часто
для ТЭТС используют внешние источники тока. Они аналогич-
ны применяемым для гальванизации и электрофореза, по порта-
тивны и? разумеется. имеют автономное питание. Обычные
аппараты для гальванизации часто используются в сочетании
с простыми трансдермальными системами, помещаемыми на
активный -электрод.

Важной составной частью электрофоретического устройства
считаются токонесущие электроды, контактирующие прямо или
через токопроводящую систему с рабочим раствором лекар-
ственного вещества. Их следует изготавливать, как уже отмеча-
лось, из неполяризующихся или малополярнзующихсл матери-
алов, что обеспечивает минимальное образование паразитарных
ионов и незначительное изменение рН лекарственного раствора,
которые существенно влияют на активность лекарств и их транс -
дермальный транспорт. Чаще всего для электродов используют
золото, платину, серебро, графит, реже - нержавеющую сталь.
Как ] грав и ло, электродное устройство кроме электропроводяще-
го слоя с электродами включает и защитный слой, который слу-
жит для поглощения водородных или гидроксильных ионов,
а также образуемых вследствие электролитических процессов
других паразитарных веществ. В качестве защитного слоя чаще
всего применяют полимерные материалы, имеющие свободные
карбоксильные и аминные группы.

В состав ТЭТС может входить один (естественно, активный)
или два электрода. Второй (пассивный) электрод в большинстве
ТЭТС является выносным и имеет типичное для применяемых
при электрофорезе электродов устройство. Если второй элек-
трод входи г непосредственно в состав ТЭТС, то он имеет такую
же конструкцию, как и первый электрод, что позволяет исполь-
зовать такую систему для одновременного введения двух ле-
карств, имеющих разную полярность |492]. К примеру. ТЭТС
«ТопЬоРаиК» (США) представляет собой пластырь площадью
70 см-, содержащий два изолированных друг от друга резервуа-
ра для вводимых лекарственных веществ. Один из резервуаров
присоединен к катоду, а другой к аноду (рис 20). От активного
118
1

Рис. 20. Компоненты ТЭТС «1оп1оРа1сЬ»; 1 воздухопроницаемый покровный
материал; 2 отрицательный электроде восстановителем; 3 электропровод-
ник; 4 - положительный электрод с окислителем; 5 - резервуар для отрица-
тельно заряженных лекарств; 6 - резервуар для положительно заряженных
лекарств; 7 - губчатый барьер

элемента ТЭТС электрофоретическое устройстве? часто отделя-
ется полупроницаемой или ионоселективной мембраной, кото-
рая препятствует проникновению продуктов электролиза в рас-
твор лекарственного вещества.

Основной частью ТЭТС является активный элемент (рабочее
тело) с лекарственным веществом, располагаемый между элек-
трофоретическим устройством и телом пациента. Оп должен
плотно прилегать и хорошо контактировать с кожей пациента во
избежание се электролитического повреждения. Если ТЭТС
предназначена для электрофореза из растворов, то активный
элемент представляет собой резервуар (емкость), заполненный
раствором основного и дополнительных (вспомогательных) пре-
паратов. В качестве вспомогательных применяют буферные, хе-
латные вещества, антиоксиданты, биоциды и др.

В других устройствах активный элемент может представ-
лять собой сшитый гель с лекарством, сформированный по
определенной форме и контактирующий одной поверхностью
с кожей (в рабочем состоянии), а другой - с токопроводящей си-
стемой. Для изготовления такой лекарственной формы исполь-
зуют агар-агар, полиэтиленами#, поливииилпирролидон, кар-
боксиметилцеллюлозу и др. .Активный элемент может также
представлять собой пористый материал, поры которого заполне-
ны лекарственным веществом. Рабочее тело с лекарственным
веществом обычно делается съемным (сменным), что позволяет
Рис. 21. Схема устройства резервуарной ТЭТС: / - герметичный металлопла-
стиковый каркас; 2 токонесущий электрод; 3 защитный электропроводя-
щий слой; 4 ионоселективпая мембрана; 5 резервуар (или матрица) с ле-
карством. закрытый мембраной: 6 - защитная адгезивная пленка, удаляется
перед процедурой; 7 - адгезивный слой

Рис. 22. Траисдсрмальиая электротерапевтическая система; / - материал пла-
стыря; 2 - изолирующий слой; 3 - лекарственная матрица; 4 - защитный
слой; 5 - электроды; 6 - электроника; 7 - изоляция; Я — покровный материал

при необходимости удалять одно и использовать другое лекар-
ственное вещество.

Типовая схема устройства ТЭТС приведена на рис. 21. Близ-
ка. но более сложна по устройству ТЭТС, описанная П. Рга1/е1
(рис. 22) [452]. Наряду с ТЭТС. предназначенными для введения
различных лекарственных веществ, выпускаются и специализи-
рованные системы, которые используются в определенных об-
ластях медицины или для введения отдельных фармпрепаратов:
«Т1с1о55Ис Тор1са1 Бу^ет», «ТЬс Мог1Ь<»1аг 1оп<орйогсйс Вги§
ОеПуегу БузТет», «Тйс РИсгНапП НС1 югПорНогеПк 1гап$бсппа1
8у81ст», «РайеШ-сотгоИей юпюрЬогсегс Ггап8<1сгша1 $у&ет» и др.
[325.441.451].

Применение ТЭТС: реальность и перспективы. Трансдер-
мальные электротерапевтические системы разрабатываются
и выпускаются сегодня пока лишь в отдельных странах (США,
120
Швейцария, Германия, Япония), и ассортимент используемых
в них лекарственных веществ весьма ограничен. В настоящее
время изготавливаются и апробированы в практической меди-
цине ТЭТС со следующими лекарственными препратами: пило-
карпин. тестостерон, клон иди и, никотин, фентанил, инсулин,
нитроглицерин и лидокаин, т, е. практически ге же препараты,
которые сегодня применяются в простых транскутанных тера-
певтических системах.

ТЭТС применяются сегодня для лечения болевых синдро-
мов различного происхождения (прежде всего у он коло I лческнх
больных, а также в послеоперационном периоде), артериальной
гипертензии, некоторых друз их заболеваний, а также для заме-
стительной гормональной терапии [260, 325]. На наш взгляд,
применение ТЭТС может и должно быть значительно расшире-
но как за счет увеличения перечня используемых лекарствен-
ных веществ, гак и вследствие расширения показаний к их на-
значению. Назовем хотя бы некоторые, кажущиеся наиболее
перспективными направлениями применения ТЭТС.

Во-первых, эти системы, как и простые трансдермальные
терапевтические системы, могут широко применяться на дому
пациентами с хроническими заболеваниями, требующими дли-
тельной или постоянной лекарственной терапии (ишемическая
болезнь сердца. артериальная гипертензия, бронхиальная аст-
ма, сахарный диабет, остеопороз, некоторые кожные и психи-
ческие заболевания, послеоперационный гипотиреоз и др.}. Та-
кой подход к лечению значительно повысил бы качество жизни
больных.

Во-вторых, ТЭТС. в особенности с использованием импульс-
ных токов, будут востребованы пациентами с хроническими бо-
левыми синдромами (онкологические заболевания, фантомные
боли, остеохондроз позвоночника с неврологическими проявле-
ниями, заболевания суставов и др.).

Н-трстьнх, такие системы перспективны для их использова-
ния в армии, авиации и космонавтике, спортивной медицине,
в различных экстремальных ситуациях, вахтовиками, туриста-
ми и др.
Большие возможности и широкие перспективы использова-
ния ТЭТС позволяют считать их разработку, изучение и внедре-
ние важной медико-технической задачей, решение которой тре-
бует участия различных специалистов. прежде всего фармако-
логов. химиков, инженеров и физиотерапевтов.

4.3. Электропорация и электропоряцнонная терапия

Электропорация - образование пор в биологических объек-
тах (мембранах клеток, коже и др.) под действием высокой и тен-
ен иного короткоимпульсного электрического поля. Метод находит
все более широкое применение в биологии, медицине, биотехно-
логии и др. Он считается одним из перспективных способов по-
вышения эффективности направленной доставки лекарств, в том
числе [[ трансдермальной.

Общая характеристика метода. Образование пор в клеточ-
ной мембране, сопровождающееся повышением се проницаемо-
сти, так или иначе связано с особенностями поведения ее ли-
пидного бислоя [320, 402]. Предполагается следующая последо-
вательность изменении в мембране под действием импульсного
электрического поля: а) первичные конформационные измене-
ния липидов бислоя (нарушение ориентации диполей): б) увели
чснис имеющихся н возникновение новых гидрофобных пор;
в) развитие последних в более стабильные вторичные гидро-
фильные поры [175]. Размеры образовавшихся гидрофильных
пор изменяются во времени в зависимости от силы и продолжи-
тельности электрического воздействия, что определяет дальней-
шую судьбу мембраны н клетки в целом: либо «затягивание»
пор и восстановление исходной (низкой) проницаемости клеточ-
ной мембраны, либо необратимые изменения вплоть до гибели
клетки. Разумеется, такие неодинаковые исходы электропора-
ции используются для решения различных медико-биологиче-
ских задач,

Для образования пор необходимо, чтобы параметры исполь-
зуемого электрического поля превышали пороговые значения,
которые широко варьируются у различных клеток. Как правило,
порог для дестабилизации клеточной мембраны увеличивается
с уменьшением радиуса клетки. Поэтому электропорация бакте-
риальных клеток требует большей напряженности электриче-
ского поля, чем это требуется для повышения проницаемости
клеток млекопитающих [445]. В зависимости от типа клеток
и размеров молекул, которые необходимо доставлять в клетку,
диапазон напряженности электрического поля может колебаться
от 100 В/см до нескольких тысяч вольт на см, а продолжитель-
ность импульса может изменяться от 100 микросекунд до десят-
ка миллисекунд. Для доставки лекарств в клетки млекопитаю-
щих и человека достаточно эффективны поля напряженностью
1000 В/см и длительностью электрического импульса 100 мкс.
в то время как для транспорта генов необходимы меньшие по
напряженности поля, но более длительные импульсы [510].
Связь между этими дозиметрическими параметрами электриче-
ского поля и вызываемыми ими эффектами схематически пред-
ставлена на рис. 23 [510].

При исследовании действия электрического поля, например,
на эритроциты установлено, что все импульсы вызывают элек-
тропорацию эритроцитарной мембраны, а порог электропора-
ции не зависит от формы подаваемых импульсов. При подаче
двух импульсов наблюдается неаддитивность скоростей убыва-

ЮОмкс

20 мс

Длина импульса

Рис, 23. Зависимость эффектов электропорации от параметров электрическо-
го поля (510]
пня числа эритроцитов в результате электропорации; два разно-
полярных импульса вызывали больший эффект по сравнению
с двумя однополярными [293].

Различными авторами показано, что на процесс электропо-
рации кроме дозиметрических параметров электрического поля
влияют такие факторы, как размер и форма клеток, толщина
и проводимость мембраны, а также сс механическое напряже-
ние [73, 410]. Следует иметь в виду, что клетки, обращенные
к аноду проявляют большую степень проницаемости по сравне-
нию с находящимися у катода [364, 399],

При электропорации первичным биофизическим процессом
является наведение импульсами внешнего электрическою ноля
трансмембранного электрического потенциала с последующими
конформационными изменениями и пробоем мембраны и обра-
зованием липидных пор [509]. Согласно В. Ф. Антонову с пози-
ций проницаемости липидные поры принципиально отличаются
от белковых каналов своим происхождением и динамичностью.
В то время как белковые каналы имеют строго определенные
размеры, сохраняющиеся в течение всей жизни клетки. размеры
пор в процессе затекания варьируются в широких пределах [12]
Однако 31 а изменчивость липидных пор имеет ограничения.
Если радиус поры меньше критического, то пора в процессе за-
текания должна пройти все промежуточные размеры н достиг-
нуть минимального. Предполагается, что полному затягиванию
липидной поры препятствуют мощные силы гидратации, про-
являющиеся при сближении стенок гидрофильных пор [450].
Липидные поры в отличие от белковых ионных каналов не об-
ладают выраженной избирательностью, что коррелирует с их
сравнительно большими исходными размерами (радиус до 4 нм).
Липидные поры могут использоваться клеткой для транспорта
генов, высокомолекулярных веществ, ионов, молекул воды, ле-
карственных препаратов и др.

В отличие от твердых диэлектриков поры в мембранах жи-
вых тканей способны быстро (от 30 е до нескольких минут) ис-
чезать после прекращения действия импульсного электрическо-
го поля без остаточных изменений исходной проницаемости
124
клеток (обратимая электропорация). При обратимой электропо-
рации клеткам удается пережить процесс повышения проницае-
мости, который обычно и используется для доставки в клетку
различных химических или биологических ингредиентов. Через
образующиеся при электропорации отверстия могут свободно
проникать молекулы различных химических соединений, ле-
карственных препаратов и биологически активных веществ. ко-
торые в норме не способны проникать или плохо проникают че-
рез поверхностную мембрану клетки [311]. Эффект обратимой
электропорации используется в биотехнологических исследова-
ниях, генной терапии и для активной фармакотерапии.

При воздействии на дефектные клетки и использовании
мощных импульсов электрического поля возникает необрати-
мая зшЁК/лролорацня^ характеризующаяся образованием пор
больших размеров и необратимым повышением проницаемости
клеточных мембран; приводящих к гибели клеток. Необратимая
электропорация, как будет продемонстрировано ниже, находит
применение в онкологии для лечения некоторых форм злокаче-
ственных новообразований.

Исследования, выполненные на роговом слое кожи человека,
показали, что высоковольтные электрические импульсы вызы-
вают электропорации в нем, являющимся. как отмечалось ранее,
основным барьером при транспорте веществ через кожу. При
лом рассматриваются три возможных механизма усиления
кожной проницаемости: I) формирование переходных водных
пор в липидах мембраны, которые обеспечивают прямой путь
через роговой слои барьера; они могут быть вызваны локальным
нагрев ом липидов, сопровождающимся фазовым переходом;
2) иопофоретичеекая доставка в ионизированной форме молекул
лекарственных веществ; 3) простая диффузия через водные
поры, открытые в течение короткого времени после воздействия
электрическими импульсами [509, 510]. При электропорации
кожи отмечено многократное повышение се проницаемости для
веществ молекулярным весом до 40 к Да [311]. При этом подчер-
кивалось, что наряду с молекулярным весом большое значение
имеет и форма транспортируемых молекул. Было также показано,
что в зависимости от параметров воздействия и состояния кожи
электропорации ротового слоя также могут быть обрати мы ми
и необратимыми [448]. Эти сведения стимулировали использо-
вание электропорации в косметологии и дерматологниъ а также
разработку и производство соответствующей аппаратуры. Не-
случайно, наиболее многочисленную группу электропораторов
составляют аппараты электропорации, предназначенные для ис-
пользования в косметологии и дерматологии. Сведения о важ-
нейших из них приведены в табл. 10. Многие из них являются
аппаратами-комбайнами, обеспечивающими проведение наряду
с электропорацией фонофореза, криотерапии^ массажа н других
физиотерапевтических процедур.

/0. Аппараты для электропорации и косметыю! ни

11аэы*пза (марка) аппарата Страна-произвсдн тель. Мздтю-текннчесЕВй характеристики
Мсао^сппа Италия / 5 100 Гщ 7 8 мА; ГК- 140-150 Вт;/-25 кГц
МЕТА-0170 Южная Корея / - 3,3 кГц; /„ - 499, 8 мкс; (7-38,8 В
МеяоТЬегару [Лега Ёу&(ет Китай /- 0,2-6,2 мА; И'-40 Вт; /. 1 и 2 МГц
ЬТГТЗКТМ-Мас 1309/Е Италия Л-900 1700 Гщ/-3 МГц
Модель М-9090 (КИ-9090) Китай / 10,15,20 и 60 Гц, 17—10 ИОВ;/,- 1 МГц
ЫУ-€К200 Китай /-300-500 кГц; 7-др4,5 мА
Мсяорог Монако 1 100 Гц
Модель Е8-9090 Китай /- 10. 15. 20 и 60 Гц;/- 1,1 МГн
Мезотон Россия - 1760 МГщ/, 10, 50 и 100 Гц
Осипа 8 Южная Корея / 3 МГц; (7 38.8 В;/ 27 кГц
Мсзотсра * Галатеям РОССИЯ х 176О к1’1[;/и—10, 50 и 100 Гц; V - 40 60 В
1пГиз1оп Израиль /-3000 Гц; 7-0.1-7 мА
МЕТА-ТО8 Южная Корея /’ - 2,001 кГц; ги - 499,8 мкс; [7-38,8 В

]1 р и меч а н и еР Условные обозначения:/.- частота электрических им-
пульсов; 7- сила тока;/- частота ультразвука;/- частота .модуляции; [7-
1 зап ряже иие; И7 менщ[ость; / дпитсл ьность им пул ьса.
Известен ряд аппаратов электропорации, которые использу-
ются в биотехнологиях и онкологии. Наиболее распространены
такие аппараты, как «Ыапокгн(е $у$1еш» (США), «Вю-Кад (тепе
РтПкег» (США), «Еа$у)сс( Рсп§» (Англия), «0епс1готсв» (США),
«СНтрогаЮг» (Италия) и др. К аппаратам предложено большое
количество электродов, которые нашли применение в медицине
[510]. Принцип работы известных в настоящее время электропо-
раторов основан на накоплении заряда на конденсаторе с после-
дующим разрядом конденсатора через биологическую нагрузку
(клетка, ткань, орган). Принцип электропорации демонстрирует
рис. 24 [444].

Несмотря на то. что точный механизм электропорации до
сих пор еще не известен, данный метод находит все большее

Посте воздействия
импульса

До воздействия
импульса
е

Во время
воздействия
зтектрмчессосо
поля

Пр1гара».Тпни

РетЙИНр1ЦИ1 КЛЙ’КЛ
после ютрЛпения
препарат?

Зпестричдемм
гтппф П1.С1МПМТ
НИЙ

Рис. 24. Явление электропорации. Электрическое поле разрушает клеточную
мембрану, что способствует доставке лекарственного вещества'гена. Показа-
но состояние нренарата/гена до, во время воздействия электрическим нолем
и после воздействия импульса [444]
применение в биологии и медицине (для доставки лекарств
и трансфекции генов).

Электропорация была применена для доставки лекарств и генов
в различные области человеческого тела, включая легкие [4IX,
423. 453. 5181, кожу [332, 351], роговицу [314, 517], спинной мозг
[387, 433, 475], сердце [353. 381], мозг [387, 475], десны [352] н др.

Практическое использование электропорации^ Электро-
порация (элсктропсрмсбилизация) уже ряд лет используется
в различных биотехнологических процессах (методах): иниции-
рование и сортировка клеток, доставка в клетки экспрессирую-
щих генных конструкций, вакцин и др. [445, 487, 510].

Электропорация находит все большее применение с лечебно-
профилактическими целями (злектропорационная терапия} в онко-
логии. дерматологии, косметологии и других областях медицины.

Злектропорационная терапия может проводиться ех у/ур и
ш иул Для терапии ех у/уо аутогенные или гетерогенные клетки,
взвешенные в водных растворах, смешивают с лекарственным
веществом. Такая суспензия помешается между электродами
элсктопоратора, а затем подвергается воздействию короткими вы-
соковольтными электрическими импульсами. «Загруженные»
в повышенных количествах лекарством клетки либо далее обра-
батываются перед назначением пациенту, либо они могут быть
введены ему непосредственно.

В клинической фармакотерапии перспективным считается
использование эритроцитов в качестве носителей лекарственных
веществ. Для загрузки их лекарственными веществами исполь-
зуется метод электропорации [297. 378], Исследования фармако-
кинетики эритроцитов, нагруженных антрациклиновы ми пре-
паратами, показали, что время жизни таких эритроцитов-носи-
телей после введения их в кровоток составляет 3-4 недели. Этот
срок в десятки раз превышает продолжительность циркуляции
препаратов в кровотоке, если они вводятся в него непосред-
ственно. К тому же использование загруженных эритроцитов
резко снижает побочные эффекты лекарственных веществ [297].

При электр от юр а цнон ной терапии ш уйо терапевтический
агент (лекарство) назначается для системного применения или
128
же локально, а затем область патологического очага (например,
опухоль) подвергается Электропорациям ному воздействию. Как
показывают исследования, электропорация опухоли может уве-
личить концентрацию препарата до уровня, который во много
раз превышает тот, который обычно наблюдается при традици-
онной фармакотерапии [311, 487. 510]. Поэтому высокие внутри-
клеточные концентрации лекарств могут быть достигнуты
в электропорированных клетках опухоли при относительно низ-
ких внеклеточных концентрациях препарата. Так как электро-
порация расширяет поры и увеличивает проницаемость клетки
кратковременно, то лекарственное вещество, которое проникло
в клетку, попадает как бы в ловушку из-за того, что проницае-
мость клеточной мембраны быстро восстанавливается, стано-
вится низкой и таким образом значительно увеличивается вну-
триклеточное пребывание препарата, удлиняется его терапевти-
ческое действие, В конечном счете это приводит к созданию
высокой и длительной фармакотсрапсвтнческой активности ле-
карства при отсутствии системных токсических и побочных
реакций.

Экспериментальные исследования, выполненные на различ-
ных перевиваемых опухолях, убедительно показали, что электро-
порация с различными препаратами (блеомицин, нсокарцнноста-
тин, цисплатин н др,) значительно эффективнее химиотерапии
с этими же лекарствами [62, 147, 350, 375,434]. Необратимая элек-
тропорация может использоваться для разрушения опухолей
и без применения химиопрспаратов [510].

Электропорация достаточно активно уже используется н в кли-
нических условиях, главным образом при лечении поверхност-
но расположенных опухолей и метастазов. 11. КетИок!, напри-
мер. изучал эффективность применения электропорации с ап-
пликациями небольших доз химиопрепаратов при кожных
и т[одкожных опухолях и метастазах. На основании полученных
данных автор считает этот метод простым, безопасным, более
эффективным и вполне приемлемым по стоимости [456].
Имеются сообщения об успешном применении электропорации
с хим поп репаратами, вводимыми в организм различными путя-
ми. при многих типах опухолей^ при раке поджелудочной желе-
зы, почечно-клеточной карциноме, раке предстательной железы,
меланоме кожи и ее метастазах, опухолях мозга и др. [305,346, 347,
350, 444,445]. Имеется опыт се использования в неврологии [461].

Наиболее активно электропорацию применяют для транс-
дсриалыЮ1 о переноса лекарственных веществ в дерматологии
и космстоло] ин. В этих областях медицины наиболее часто поль-
зуются следующей методикой электро пора ц ион ной терапии;
с помощью ультразвука или других манипуляций кожа очища-
ется от омертвевших клеток, повышается ее проницаемость.
Затем манипула электропорационного аппарата заполняется
раствором лекарственною вещества и проводится процедура
электропорации (безыгольная мезотерапия). Продолжительность
воздействия составляет 20—25 мин, па курс 8—10 процедур, 1-2
процедуры в неделю. Из лекарств в дсрматокосмстологии наи-
более часто используют гиалуроновую кислоту и ее соли, антн-
псллюлитиыс препараты и др, [66, 94],

Показания для применения электропорации в дермагокосме-
тологип; морщины, сниженный тургор кожи, алопеция, рубцо-
вые изменения, акне, целлюлит, состояние кожи после пилин-
гов, угревая сыпь н др.

Для улучшения доставки лекарств (вазопрессин, нейротен-
зин, кальцитонин и др.) в кожу электропорацию часто применя-
ют в комплексе с электрофорезом, ультразвуком, фотодинами-
ческой терапией и другими физиотерапевтическими факторами
[311, 445]. Электропорация является основным компонентом
в комплексном методе, называемом аквафорезом (ацнарЬогеяЁя)
и используемым для неинвазивного трапсдсрма литого переноса
лекарственных веществ, прежде всего при коррекции возраст-
ных изменений кожи, терапии целлюлита и других заболеваний.
Аквафорез включает следующие этапы и методы: а) стимуля-
цию тканей лазерным излучением; 6} электропорацию; в) элек-
тромиостимуляцию и интерференцтерапию; г) лимфодрснаж.
Аквафорез сегодня используют не только в косметологии, но
и в дерматологии, пластической хирургии. неврологии, травма-
тологии, спортивной и восстановительной медицине [66].
Вне сомнения. методы электропорации и электропораци-
онной терапии требуют дальнейшего развития, исследования
и совершенствования. Огромный ноток публикаций но ним,
а также проведение международных научных форумов в по-
следние годы свидетельствуют с большом интересе исследо-
вателей к этим методам ;н их перспективности для биологии
и медицины. в том числе и для транедермалыюи доставки ле-
карственных средств.

4.4> Элек трихимиитерапия

Элсктрох и мистера! шей называют ряд способов лечения, в ко-
торых для повышения эффективности химиотерапии (фармако-
терапии) используют электрический ток или электрическое поле
различных параметров, в том числе и электропорацию [260].
К электрохимиотсрапии, как полагают многие авторы, могут
быть 01 несены такие методы, как злектродрегшп, внутриткане-
вой электрофорез и электропорация, которые уже рассмотрены
нами ранее. В более узком смысле под электрохимиотерапией
понимают использование электрических токов для введения ле-
карственных веществ непосредственно в патологический оча*
(в опухоль).

Эксперн ментально установлено. что постоянный ток при
определенных режимах воздействия вызывает необратимые па-
тологические изменения в злокачественных новообразованиях,
приводящие к торможению роста них гибели [345, 377, 482]. Вы-
ражениын противоопухолевый эффект наблюдается лишь при
применении юка непосредственно на ткань неоплазмы через
введенные в нее или в окружающие ткани металлические (пла-
тиновые) электроды. В клинике данный метод и получил назва-
ние электрохи миотерапин, так как наиболее вероятным меха-
низмом его разрушающего действия являются электрохимиче-
ские процессы. разки кающиеся вокруг внедренных в опухоль
платиновых электродов. Клинические наблюдения над более
чем четырьмя тысячами пациентов со злокачественными опухо-
лями поверхностных и висцеральных локализаций, которые по-
лучали этот вид лечения, свидетельствуют о весьма обнадежи-
вающих результатах. Общая Одно-, трех- и ля1 илетняя выжива-
емость 2124 пациентов* наблюдаемых в течение 5 лет, составила
84Д 63,К и 46.6% соответственно [513].

В настоя шее время для электрохимиотерапии применяют
импульсный ток, н от злектропорациошюй терапии она отлича-
ется использованием непосредственного введения лекарствен-
ных веществ (химиоп реп аратов) в патологический очаг (опу-
холь) Следовательно, при электрохимиотерапии используют
либо электрохимическое действие постоя иного тока, либо эле к-
тропорационный эффект импульсных токов в сочетании с дей
ствием локально вводимых лекарственных веществ (химиотера-
певтических) средств.

Важной вехой в развитии электр ох и миотерапин стала под-
готовка в ходе реализации проекта ЕЗОРЕ (Европейский стан-
дарт операционных процедур электрохимиотерапии} рекомен-
даций по безопасному и эффективному использованию метода
в онкологии. Рекомендации (стандарт) были подготовлены на
основе опыта ведущих европейских центров рака по элсктрохи-
миотерапии [390]. Цель этого документа заключается в опреде-
лении принципов безопасного и эффективного применения
электрохимиотерапии для лечения кожных и подкожных опухо-
лей с использованием генератора электрических импульсов
«ОЬтропДог». Процедура лечения в нем была изложена в дета-
лях* вплоть до описания всех необходимых материалов и выбо-
ра электрода в различных клинических ситуациях.

Эффективность электрох и миотерапии зависиз от типа опу-
холи [305. 347]. Среди всех видов опухолей высокая эффектив-
ность злектрохимнотерапии была достигнута при меланоме
кожи и базально-клеточной карциноме* а также влечении мета-
стазов кожи [343, 344, 411]. При этом подчеркивалось, что при
размерах опухоли более 3 см внутр! юпу холевое введение пре-
парата должно быть дополнено системным применением химио-
терапевтических средств.

В настоящее время изучаются возможности использования
электрохимиотерапии для лечения опухолей (метастазов) мозга
132
и внутренних органов [346, 348]. С этой целью разработаны спе-
циальные тины электродов* которые проходят испытания в ле-
чении различных типов опухолей:

I) длинные игольчатые электроды (метастазы в печень, пече-
ночно-клеточный рак. хол ангио карп и нома. саркома мягких тка-
ней и др. [302, 313];

2} эндолюмбальные электроды (колоректальный рак, опухо-
ли пищевода и др.) [355];

3) транскраниальные электроды (опухоли головного мозга,
опухоли печени и др.) [408, 4]71.

Механизмы электрохимиотсрапии окончательно ешс не вы-
яснены. Однако некоторые из них уже определены: повышение
проницаемости клеточных мембран и внутриклеточного накоп-
ления фармпрепаратов; сосудистые эффекты, сопровождающие-
ся ухудшением (прекращением) кровотока в опухоли; вовлече-
ние иммунного ответа организма [347],

Несмотря на имеющиеся достижения, электрохимиотерапия
сегодня преимущественно используется в качестве паллиатив-
ного лечения, а также в качестве дополнительного в комплексе
с другими методами лечения [347? 348].

Как отмечают И. В, Мизгарев и соавт., очевидный недоста-
ток электрохимиотерапии с использованием коротких импуль-
сов постоянного тока - обязательное применение контактирую-
щих С опухолью металлических электродов, Служащих для под-
ведения напряжения. Это пока ограничивает применение метода
случаями опухолей, расположенных вблизи поверхности тела
пациента. Авторами предлагается вариант высокочастотной
электрохимиотерапии, который является бесконтактным, так
как элементы излучающей электромагнитные колебания антен-
ны могут не соприкасаться с патологически измененными тка-
нями, в том числе с опухолью. Кроме того* только высокочастот-
ный вариант электрохнмиотерапии позволяет бесконтактно реа-
лизовать процесс электропорации для опухолей внутренних
органов, если длина волны высокочастотного импульсного
генератора сопоставима С поперечными размерами тела пациен-
та. В ряде случаев пространственная селективность воздействия
высокочастотным полем в этом варианте электрохимиотсрапии
может быть повышена за счет применения элемента фокусировки
электромагнитных полей с помощью излучателей специального
типа. В качестве источников высокочастотных электромагнитных
излучений предлагается использовать генераторы сантиметрового
или дециметровою диапазона [147], Варианп электрохимиотера-
пии с использованием коротких пакетов высокочастотных коле-
баний большой интенсивности, вне сомнения, требует тщатель-
ного изучения и, насколько нам известно^ пока не реализован
даже в экспериментальной онкологии.

Детально состояние проблемы, результаты клинических ис-
пытаний и нерешенные вопросы электрохимпотераппи обсуж-
дены в обзоре О. М|к1аус1с и соавт. [347].

* * *

Представленные в настоящей главе материалы свидетельству-
ют о том, что электрический фактор в виде электрических токов
или полей различных параметров может использоваться для повы-
шения эффективности фармакогера] л ш в различных областах ме-
дицины. Их можно применять для улучшения трансдерма лыюго
транс порта лекарственных веществ. При этом они: не только увели-
чивают поступление лекарств через кожный барьер, но и влияют
на фармакокинетику и фармакодинамику вводимых лекарствен-
ных веществ, ослабляют их побочное действие, что чрезвычайно
важно для практического здравоохранения.

Одни из методов, основанных на сочетанном использовании
лекарственных веществ и электрического фактора, уже достаточно
хорошо изучены и широко применяются в комплексном лечении
многих заболеваний. Внедрение других методов (электропорация,
электрох и м иотера1 ти я, тра нсдермш । ьн ые эаюктротерщтевти11еск ие
системы и др.) сдерживается из-за отсутствия соответствующей
аппаратуры или недостаточной их научной и методической обо-
снованности и разработки. Вместе с тем использование электриче-
ского фактора в доставке (прежде всего трансдермальной) лекар-
ственных веществ считается перспективным н нс только для фар-
макотерапии направлением, требующим дальнейшего изучения
и активного внедрения в медицинскую практику.
5 МЕХАНИЧЕСКИЙ ФАКТОР

И ТРДНСДЕРМДЛЪНОЕ ВВЕДЕНИЕ

ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ

Механические явления широко распространены как в неживой,
так и в живой природе. В живом мире механические (биомеханиче-
ские) процессы протекают на разных уровнях биологической орга-
ннзации, от целого организма до клетки и субклеточных структур,
н относя гея к числу важнейших в организме [22„ 210].

Механические свойства биологических тканей, отличающи-
еся разнообразием и изменчивостью, определяют закономерно-
сти их взаимодействия с внешними физическими факторами ме-
ханической природы [45, 210, 231]. Деформации мягких тканей,
в том числе и кожи, вызываемые внешними физическими факто-
рами, сказываются на пространственном расположении их счрук-
турных компонентов, что может существенно изменять их про-
ницаемость [188+ 263]. Этим в значительной степени и объясняется
(обосновывается) использование механической энергии с лечеб-
но-профилактическими целями, а также для управления транс-
дермальным переносом лекарственных веществ, их фармакоди-
намикой и фармакокинетикой в организме.

Особый интерес, в том числе и наибольшую практическую зна-
чимость, сегодня для обсуждаемой пробле мы имеют механические
колебания различной частоты (прежде всего ультразвук), которые
могут использоваться для улучшения преодоления кожного (эпи-
дерма] । ы [О] ч>) барьера ] юкарст ве1 ты мм вещества ми.

5Л+Действие механических факторов на организм

С лечебно-профилактическими целями на ткани организма
человека в основном используют следующие механические фак-
юры; напряжения, вибрации и акустические колебания [24].
Влияние этих факторов на биологи нее кие ткани Существенно
зависит от особенностей их собственных механических свойств.
В табл. I] приведены сведения о параметрах, характеризующих
механические свойства некоторых тканей.

//. Ларячегры механических свойств Они логических тканей

Ткани ?. КГ'МГ* С м-с-1 Е, 11а
Твердые ткачи
Косты компактная спокгнвзная 1920 1990 240 1200 2000 (12,3 40,7) и 10’ 2,2 « 10»
Мягкие ткани
Кожа 104Й 1066 90 100* 10’
Скелетные мышцы 1041-1100 150 (2-7,6) * ’ю’"
Миокард 1030 120-150 7Л х 1 о-
Л оливной мозг 1030-1041 100-120*
Паренхима легких 400 30-60 (3-27) * КН
Жидкости
Кровь 1048-1066 1500

* Расчетные величины.

Распространение вызванных механическими воздействиями
волн в тканях организма вызывает упругие (обратимые) и необ-
ратимые (диссипативные) напряжения [188]. Внутренние напря-
жения диссипативного характера возникают тогда, когда про-
должительность восс та нов ления измененной структуры ткани
значительно короче периода действующих механических коле-
баний. Диссипативные напряжения обуславливают поглощение
и необратимое превращение части механической энергии в теп-
ло. Поглощение вызывает уменьшение интенсивности мехами
ческнх колебаний по мерс их распространения. Расстояние, на
котором интенсивность колебаний (волны) уменьшается в г2 раз,
называют глубиной их проникновения. Глубина проникнове-
ния, например., терапевтического ультразвука прежде всего за-
висит от его частоты: на частоте 44 кГц она составляет 7-8 см,
880 кГц - 4-5 см и 2640 кГц - I 3 см. Зависит ома и от свойств
озвучиваемой ткани, что хорошо иллюстрирует табл. 12.

Гд&Шца 72. Глубина прайм кыонен и я н тханн ультразвука раздай частоты

1 НП ГКДЕ1И Час । спа улы риву и, иГц
1640 ЯМ -14 22
Глубина одыкйствкя К мощности ультразвука, см
Жироьая 2,7 6,8 15 25
Мышечная 1,4 зл 12 20
Печеночная 24 5,0 14 22
Почечная 1,5 3,7 12 22
Легочная 0,9 1.2 X 17

Возникающие при поглощении механической энергии де-
формации микроструктур тканей также распространяются с за-
туханием, В связи с этим интенсивность механических колеба-
ний при их распространении в глубь тела человека экспоненци-
ально уменьшается.

Распространение и поглощение механических факторов^ как
уже упоминалось, зависит нс только от их частоты, но и от
свойств тканей. Поглощение механических колебаний низкой
частоты и большей степени определяется неоднородностью ме-
ханических свойств органов и тканей, чем различием лилейных
размеров составляющих их микроструктур. Для высоких частот
линейные размеры неоднородностей биологических тканей, со-
ставляющие примерно 10 6 м, сопоставимы с длинами волн рас-
пространяющихся механических колебаний, Это приводит к су-
щественному затуханию распространяющихся упругих колебаний
вследствие их значительного поглощения, рассеяния и отраже-
ния частицами биологической среды. Среди них доля поглоще-
ния наиболее значительна.

Механические факторы, в особенности с амплитудой коле-
бательного смещения выше 10 6 м, являются физиологическими
раздражителями и могут восприниматься структурами, облада-
ющими высокой чувствительностью к данному фактору, - меха-
норецепторами [188]. Сенсорное восприятие механических коле-
баний осуществляют инкапсулированные нервные окончания
кожи тельца Мейснера и Фатера Пачини. Частотный диапазон
вибрационной чувствительности первых из них, расположен-
ных под базальной мембраной кожи, составляет 2-40 Гц, а по-
рогового виброперемещения - 35—100 мкм. Чувствительность
расположенных в коже (дерме) телец Фатера-Пачнин значитель-
но выше (пороговые внброперемещения равны 1 10 мкм), а ча-
стотный диапазон восприятия механических колебаний состав-
ляет 40-250 Гц.

Являясь своеобразными триггерами, механорецепторы фор-
мируют кооперативные процессы, обеспечивающие реакции,
энер1чггический выход которых многократно превосходит энергию
действующего механического фактора. Он является адекватным
раздражителем для меха:юрецепторов, афферентные сигналы
с которых формируют генерализованные реакции организма.

В механизме локального действия механических колебаний,
прежде всего ультразвука, на организм основное значение имеют
тепловой, механический и фнзнко-х нм ячеек ИЙ факторы. Дей-
ствие этих трсх факторов тесно связано между собой и характе-
ризуется развитием разнообразных изменений: микромассаж
тканей, улучшение местной циркуляции, активизация метабо-
лизма» возрастание проницаемости кожи, сосудов и гистогсма-
тичсских барьеров, повышение эластичности тканей, деполиме-
ризация гиалуроновой кислоты, стимуляция функции клеточ-
ных элементов и клетки в целом, конформационные сдвиги и др.
[163,231,263].

Следовательно» воздействие механическими факторами сопро-
вождается как локальными изменениями, так и системными реак-
циями, носящими при дозированных воздействиях приспособи-
тельный характер. В биологическом действии механических
факторов важная роль отводится их способности повышать прони-
цаемость клеточных мембран, кожи, слизистых оболочек тг гемато-
энцефалического барьера [45, 263, 296]. Этот эффект физических
факторов механической природы, в особенности ультразвука раз-
личных частот* вполне может использоваться и используется для
трансдермального введения лекарственных веществ.
При использовании физических факторов механической при-
роды для улучшения транс дермальной доставки лекарств в кли-
нической медицине следует иметь в виду и их многообразное
терапевтическое действие. Согласно многочисленным исследо-
ваниям, основными лечебными эффектами механических фак-
торов являются противовосиалигсльный, анальгетический, спазмо-
литический, метаболический, дефибрирующий и др. Их важно
учитывать при использовании физических факторов для достав-
ки лекарственных веществ в организм через кожу. Более кон-
кретно эти вопросы будуч рассмотрены при описании отдель-
ных методов, целенаправленно применяемых для повышения
проницаемости кожи и трансдермального введения лекарств.
Классификация таких методов в соответствии с применяемыми
механическими факторами приведена в табл. 13. Наибольшее
значение, как уже упоминалось, имеет использование ультра-
звука. которому и будет уделено основное внимание в этой главе
книги.

/5. Методы лечебного применения механически! факторов

Вял н хцмктср фвиггора Метол ясчсбнюго применения
Механические напряжения
Создаваемые руками Лечебный массаж
Мануальная терапия
Создаваемые иглами Акупунктура
Механические колебания
Вибрация Вибротерапия Механопорацня
Ультразвук Ультразвуковая терапия
Лекарстве к к ы я ультрафонофорез
Сонопорация

5Л« Ультрафонофорез лекарственных веществ

Под ультрафопофорезом (фонофорезом) лекарственных ве-
ществ понимают сочетанное воздействие на организм ультра-
звуком и нанесенным на кожу или слизистые оболочки лекар-
ственным веществом. Начало использования метода относится
к 1936 г. (РоЫшап К.), однако разработка научных основ стала
проводиться лишь в 1970 80-е гп

Общетеоретические основы метода. Основанием для раз-
работки и внедрения метода в клиническую практику послужи-
ли сведения о способное! и ультразвука вызывать деполимериза-
цию гиалуроновой кислоты, разрыхлять соединительную ткань,
повышать проницаемость кожи и г истоке магических барьеров,
увеличивать диффузию и потенцировать действие лекарств^
ускорять перемещение веществ за счет акустического давления,
усиливать транскапиллярный транспорт жидкости и растворен-
ных в них веществ [27,49, 207, 263]. При проведении лекарствен
ною ультрафонофореза лекарство включают в состав контакт-
ной среды, из которой во время процедуры оно выделяется
и проникает в кожу. Используемое для ультрафопофореза лекар-
ственное вещество должно отвечать ряду требований:

- сохранять свою структуру и фармакотерапевтическую ак-
тивность при озвучивании;

хорошо высвобождаться из контактной среды под влияни-
ем ультразвука терапевтических дозировок;

- действовать однонаправлено с ультразвуком па заинтере-
сованные (целевые) структуры и процессы;

- проникать через кожу (слизистые оболочки) в терапевтиче-
ски значимых количествах.

Введение лекарственных веществ при улырафонофорезе
осуществляется преимущественно через выводные протоки по-
товых н сальных желез. С количеством и соотношением их на
различных участках тела человека связывают регионарные ко-
личественные различия ультрафоиофореза лекарственных ве-
ществ. Возможен также чресклеточный и межклеточный пути
проникновения лекарств в организм под действием ультразвука.
Лекарственные вещества при ультра фонофорезе в организм по-
ступают за счет различных механизмов, прежде всего за счет
облегченной диффузии и вводящей (форети ческой) способности
ультразвука [27, 240].

Количество вводимого в организм при улы рафонофорезе ле-
карственного вещества зависит прежде всего от дозиметриче-
140
ских параметров ультразвука, а количественные закономерно-
сти метода могут быть сведены к следующему:

Г) повышение интенсивности ультразвука в терапевтическом
диапазоне (до 1,0 Вт/см2) ведет к увеличению поступления ле-
карства в организм (табл. 14);

2) уменьшение частоты ультразвука сопровождается повы-
шением его форетической активности и введением в организм
большего количества лекарственного вещества (рис. 25);

3) количество вводимого ультразвуком в организм лекар-
ственного вещества увеличивается с повышением его концен-
трации в контактной среде;

Таблица /#. Зависимость количества вводимого вещества
от интенсивности ультразвука

Интенсивность ультразвука, Вт см Количество вводимого вещества, мг
анальгин гепарин
0,3 2,64 ± 0,20 1.81 ±0.03
0,6 3,28 ±0,19 2,66 ±0,18

0,8 3.87 ± 0.24 3,27 ± 0,24
1,0 4,17 ±031 3,01 ±0,16
1.5 3,36 ±0,14 2,75 ±0,21

Рис. 25. Влияние частоты ультразвука на ультра фонофорез лекарственных
веществ
4) при лабильной методике озвучивини я в организм. как пра-
вило, проникает при ультрафонофорезе на 25 30% лекарства
больше. чем при стабильной (неподвижной) методике проведе-
ния процедуры;

5) с увеличением длительности процедуры почти прямоли-
нейно возрастает поступление лекарства в организм при ультра-
фонофорезе (табл. 15);

Тдйашде /5. Изменение ноличестна вводимого флпофпрегшм ьещеегьа

□ри увеличении длительности процедуры

Продолжительное । ь фонофорезпг ИИ и Введи» мщ«тва. мг
ИМЗ-ЛЬГНР! ГЕП1^Р ИII
5 0,79 ± 0,0 Я 0,90 + 0,06
10 1,61 ±(Ц1 1,5210,13
15 2,47+0,15 2,05 + 0,16
20 3.28 + 0,19 2,66+0.18
30 4,91 ± 0,19 174 ± 0,40

6) при использовании для ультрафонофореза непрерывного
ультразвука обеспечивается введение в организм большего ко-
личества лекарственного вещества, чем при озвучивании кон-
тактной среды с препаратом в импульсном режиме (табл. 16);

Таблица 76. Количественны? различия в фоиофорезе лекарств
не прерывным и импульсным ультразвуком

]кжз1м генерации ультразвуки Введено минет м. мг
□ и и.и.гии ।сниркн
Непрерывный 3,28 ± 0,19 2.66 + 0.18
И ч ।. ул ьС11 ы й {10 мс) 2,46 ± 0,20 2,01 ±0,22
Импульсный (4 мс) 2,03 ± 0,15 1,75 ±0,13

7) при фонофорезе через слизистые оболочки лекарственно-
го вещества при одинаковых условиях проведения процедуры
вводится на 20-30% больше, чем при гран с дермальном ультра-
фонофорезс;
8) но сравнению с аппликацией ультрафонофорез, проводи-
мый при оптимальных условиях, увеличивает поступление ле-
карств через кожу в организм в 4-10 раз [49. 240].

Для повышения эффективности лекарственного ультрафоно-
фореза его используют в комплексе с усилителями проницаемо-
сти кожи, а также некоторыми физиотерапевтическими метода-
ми лекарственным электрофорезом, электропорацией, магни-
тофорезом и др. [104, 426, 478].

Метод ультрафонофореза следует рассматривать не только
как средство доставки лекарственных веществ в организм, но
и как физико-фармакологический метод лечения и профилакти-
ки заболеваний, в котором важную роль играет ультразвук как
лечебный фактор. Последний не только оказывает разнообраз-
ное действие па организм (рис. 26), по и влияет па фармакодина-
мику и фармакокинетику лекарств.

При выборе лекарств для ультрафонофореза важно учитывать
и лечебное действие ультразвука. Основные лечебные эффекты

Рис. 26. Схема биологического действия ультразвука
ультразвука: рассасывающий. анальгетический, противовос-
палительный. спазмолитический, метаболический, гипосен-
сибилизирующий, бактерицидный (преимущественно низко-
частотный ультразвук), дсфиброзирующпй и др. [24, 67, 163, 263].

Синергичны в своем влиянии на патологические процессы
с ультразвуком такие лекарственные вещества, как гидрокорти-
зон, синалар» аминазин, трнлон Б. гиалуронидаза, хондроитина
сульфат, многие антибиотики и местные анестетики, некоторые
противоопухолевые препараты и др., которые наиболее часто
и используются для ультрафонофореза [67, 263. 275, 2761.

При трансдермальном ультрафонофорезс лекарственные ве-
щества. как и при электрофорезе, могут задерживаться в коже,
Откуда, поступая в кровеносные и лимфатические сосуды, раз-
носятся по всем тканям организма. При этом для ультрафонофо-
реза характерно усиленное поступление вводимого лекарства
в органы и ткани, относящиеся к тому же метамеру, что и озву-
чиваемая поверхность [240].

Методика и лечебное применение улы рафонофореза. Ме-
тодика ультрафонофореза сравнительно проста и существенно
не отличается от методики ультразвуковой терапии.

Для ультрафонофореза используют те же аппараты^ которые
применяют для ультразвуковой терапии [24, 263, 276, 277]. Из-
вестны и специализированные аппараты для этих целей. Напри-
мер. аппарат «Онкотон» предназначен для интраоперационного
введения лекарственных веществ в опухолевые ткани при хи-
рургическом лечении онкологических больных [267]. Ученые из
Массачусетского технологического университета предложили
аппарат, который позволяет комбинировать воздействие высо-
кими п низкими частотами ультразвука, что повышает проница-
емость кожи для лекарств в 4 раза и более.

Лекарственное вещество используется в составе контактной
среды и приготавливается в виде эмульсии, мази, геля или ле-
карственного раствора, В последние годы для ультрафонофоре-
за применяют также готовые трансдермальныс терапевтические
системы (пластыри, фитин ленки, раневые покрытия и др.) [149.,
230, 455. 464. 471]. В качестве основы для приготовления коп-
144
тактных сред наиболее целесообразно использовать глицерин,
безводный ланолин или его смесь с вазелиновым маслом. ДМСО,
растительные масла. Они обеспечивают хороший контакт уль-
тразвукового излучателя с кожей, быстрое высвобождение ле-
карственных веществ и содействуют их массой ер сносу в кожу
при ультрафонофорезе,

При проведении процедуры контактную среду с лекарствен-
ным веществом помещают непосредственно на кожу илщ если
используется раствор лекарственного вещества, а ванночку укреп-
ляемую нятеле пациента (чаще всего в офтальмологии)- Воздей-
ствие, как правило, проводят по лабильной методике при интен-
сивности ультразвука в диапазоне ОД-0.8 В г/см1 и в непрерыв-
ном режиме. Продолжительность процедуры - до 15 мин. Курс
лечения включает обычно 8- 12 процедур, проводимых ежедневно
или через день. Параметры ультразвукового воздействия коррек-
тируют в соответствии с характером патологического процесса
и индивидуальными особенностями пациента, но желательно
нс । км । ьзовать гак и с у с лов и яъ которь । с об ее 11еч и ва ют м а кем м а 71 ь-
ное введение лекарственного вещества. Сведения о наиболее
употребляемых для ультрафонофореза лекарственных веще-
ствах приведены в табл. 17. Современными тенденциям разви-
тия метода являются все более активное использование для уль-
трафонофореза низкочастотного и фокусированного ультразву-
ка и расширение перечня используемых лекарственных средств.
Представления об использовании ультрафонофореза в трансдер-
мальной доставке лекарств за рубежом дает табл. 18 [471].

77. Сведении во ИСЛОЛЬЗуемыК для улы рафвнофорОДа
лск'йрС1 венных препаратах

Припират .!□ гдрь"гл1Л[изя ||кфии, кпнцйнтрещы
Актовегин Гель 20%
ДмилОЗн и Пас га 5%
Анальгин а} Смесь из равных частей анальгина, вазелина, ланолина и воды; 6} мазь 10%
Анестезин Мазь 5-10%
Окончание табл. 17

Претрвгг Лекарственная формл. концентрация
АнрВДСИЯ Мазь 2%
Баралгип Ампульный раствор препарата + контактная среда
Гепарин Официальная гепариновая мазь
Гидрокортизон а) Мазь 1% (глазная); б) эмульсия^ состоящая из 5 мл суспензии гидрокортизона, вазелина и ланолина по 25 г
Дибунол Раствор 10% н масле
Йод Йодная настойка 2%
Интерферон а) Мазь (1000 ГД интерферона на 1 г основы); б) раствор (1 ампула сухого вещества на 2 мл воды)
Кстопрофсн Фастум-гель^ 2,5%
Коллагеназ 500 КЕ па 2—5 мл дне г и лл права и нон коды
Ком] [ЛЯМ И Е1 Эмульсия* состоящая из 5 мл ампульного раствора ком иля- мина, ланолина и вазелина в равных количествах до 100 г
Контрактубекс Гель «Контрактубекс*
Курпознн Курнознн-гсль, 0.103%
Лидам. Лида за, 64 УН, растворенная в 1 мл 1%-ного раствора но- вокаина
Лонг и да за 3000 МЕ на 1 2 мл воды
Обэидан Раствор 0,1%
Оксипртге сте- рона калронат Ампульный 12,5%'Ный раствор в масле
Папаин 1 2 мт препарата на 1 мл физиологического раствора или дистиллированной воды
Преднизолон Мазь 0.5%
Солкоссрнл Гель 20% или мазь
Трибснол Ампульный раствор 2% 4- контактная ерши
Трилот Ь Эмульсия, состоящая из 5 гтрилона Б, вазелина н ланоли- на по 25 г
Ферменгол Гель 0,01%
Фибринолизин 300 ЕД препарата на 5 10 мл дистиллироваЕпюй воды
Фторированные । лювгокортико- сте ранды Мази «Фгорокорт», «Локакортсн», «Си нал ар»
Хлорофилл И ПТ Раствор 2% в масле
Хондрокснд Мазь 5%
М'. ИснОль ЗД1ЯН1Н сошофорсвд
к трансдсрмадыгон достййм лекарств |471|

13 еш ест во Мшску* лнривя Л1а1гси, Да. Кожнвл ткэаь Параметры улирмвум
частота ингавеившктъ аремм воздействия
Альдостерон 360 Человеческая (гл уц/т) 20 кГц 125 мВт/см2
Арника горная Крысиная (й уДгсе) 1 М1 1, 0,5 Вт/см2 3 мнн
Аскорбиновая кислота 176 Свиного уха (м юггд) ] МГц 2,3; 3,2 Вт/спГ 1? Юа 20 мин
Бутанол 74 Человеческая (й у/тго) 20 кГц 123 мВт/см'
Бычий сывороточный альбумин 66000 Крысиная (й гг’ур, й иТго) 20 кГц Ампли туда 30% 2 мин
Кофеин 194 Свиная (гн игго) 3 МГц 02 Вт/см: 240 мин
Кофеин 194 Человеческая (Й к/<т). крысиная (й уе/го) 20 кГц 2,5 Вт /см1 10 мни, 1 ч
Кофеин 194 Свиная (?л г/?го) 20 кГц 0.37-3,7 13т/смг 5-1200 с
Кадыденн 623 Свиная (й г//гл} 20,40, 60 кГц 7,5 Вт/см- 20 мин
Кальций 40 Крысиная (й уйо) 20кНг 1 Вт/смг Менее 5 мин
Кортикостерон 346 Человеческая (й уЛл>) 20 кГц 125 м Вт/см2
Дексаметазон 392 Человеческая (й у(уц>) 1..3 МГц 1 Вт/см2 10 мнн
Диклофенак 296 Человеческая {й тйо) ] МГц 0ч5 Вт/см1 5 мнн
Эстрадиол 272 Человеческая (й уй/го) 20 кГц 125 м Вт/см2

ВёНДОТВА Мшкку- Л-йрий-м масса, Да Кйокнам ткань Пэдодотры улкТрвдцувд
ЧАСТОТА ИНТСНСЦР11ПСТЪ гремя йй^д^бствиа
ИТС-декстран 4000. 20 000. 150 000 Крысиная (/л иго) 1,12; 2 .47 МГц 330 мВ г/см2 30 мни
Глицерин 92 Свезезэя (й чч7го) М МГц 600 кПа 60 мни
Гепарин В сред- нем 18 000 Свиная (й 20 кГц 7 Вт/см3 10 мин
Глотавши 184 Человеческая (й тги>) 36 кГц 2.7; 3,50 Вт/см1 5 мин
Гиалуроиойая кислота 1000 КрОЛНЧЪЯ (Й гп'н) 1 мГц 400 мВт/см1 10 мни
Гидрокортизон 362 Человеческая (й тгйо) 20 кГц 3,7 Вт/см3 30,45 с
ИнСуЛИН 5807 Кроличья (Й РП'^) 105 кГц 5 кПа 90 мин
Инсулин 5807 Человеческая (й тгйпо) 20 кГц 12,5 225 мВт/см- 4 ч
Инсулин 5807 Человеческая (й тйч?) 20 кГц 173.7 ± |,2 мВт/см* 1 ч
Инсулин 5807 Кроличья (й ттьщ) 20 кТ'ц 100 мВт/см2
ИЕзеулии 5807 С и н пая (й иго) 20 кГц 100 мВт/см3 60 мин
Инсулин 5807 Кроличья (Й ^/го) 225.8-1016 кГц 10 мин
Кстолрифсн 254 Человеческая (й гйр) 100 Гн 1.5 Вт/см’ 5 мнн
Кстопрофен Ксторо л ак-т ромста м и н 254 376 Крысиная (й гйпо) Крысиная (й гйге) 20 кГц ] МГц 6,9 Вт/см - 1-3 Вт/см2 0,5-2 мин 30 мин
Нитрит лантана 433 Мышиная (й и1-^) 25 кГц 800 мВт/см1 5 мнн
Маввитол 183 Свкпзая (й йгго) 20 кГц Гб-14 Вт/см ‘ 1,5 ч
Маннитол 183 Крысиная (йг угк?) 1 МГн 1*5 Вт/см1 3-5 мин
Морфин 2Н5 Мышиная Сйа 40 кГц 0,13 0,44 Вт/см2 12-18 мин
Ол 11 гону клеоти ды Химиче- ские ве- щества второго поколе- ния Свиная О'л у;Гго) 20 кГц 2,4 Вт/см1 10 мин
Пептид дендример Человеческая (хи тйго) 20 кГц 7 8 Вт/см1 30 мнн
Квантовая точка Диаметр 20 нм Свиная (хл н/го) 20 кГц 2,4 Вт/см1
Салиц иловая кислота 138 Крысиная {/л УПЩ) 20 кГц 123 мВт/см2
Сал иц иловая кислота 138 Морской свинки (ал 2, ]0, 16 мГц 0,2 Вт/см - 5- 20 мин
Лаурнлеулъфят натрия 238 Свиная (гн гх^ч?} 20.40, 60 кГц 7+5 Вт/см- 20 мнн
Сахаром 342 Человеческая ьч/п>) зо кГц 125 мВт/см2
Сахаром 342 Свиная (гм т^го) 20 кГц 7.5 мВт/см2 2 мин
Столбнячный анаток- син 150 000 Мышиная (хп ьчгсО 20 кГц 2,4 Вт/смг 80 е
Триамцинолона ацето- нид 434 Мышиная (хи уйго) 1..3 МГц 1,0; 2,5 мВт/см1 10 ч
Мо'-ГСНИНЭ 60 Человеческая (хи к/гго) 20 кГц 7,2 мВт/см1 7-8 мин
Вода 18 Человеческая (хи 20 кГц 125 мВт/см2
/Уогазяиыя для лекарственного ультрафонофореза опреде-
ляются фармакотерапевтическими свойствами фармпрепарата
и показаниями к использованию ультразвука. Наиболее часто
ультрафонофорез лекарственных веществ применяют при забо-
леваниях и травмах суставов, остеохондрозе позвоночника с не-
врологическими проявлениями, заболеваниях и травмах пери-
ферической нервной системы, зудящих дерматозах, келоидах,
склеродермии. облитерирующих заболеваниях периферических
сосудов^ спортивных травмах, травмах глаза, зубочелюстных
аномалиях и др. [24, 78, 263],

для ультрафонофореза являются ин
диви дуальная непереносимость лекарственного вещества и об-
щие противопоказания для применения ультразвука [24, 67, 263].

Сегодня делаются попытки использовать ультразвук^ как
и постоянный ток, для выведения метаболитов, например, глю-
козы, из организма через кожу [319].

5.3. Элскгрофонофорсз лекаре । венных веществ

Сравнительно невысокое поступление лекарственных ве-
ществ в организм при ультрафонофорезе стимулирует поиск
способов и средств повышения его эффективности. Одним из
направлений такого поиска является разработка сочетанных ме-
тодов ультразвуковой терапии и лекарственного ультрафонофо-
реза. Типичным представителем таких методов можно считать
электрофонофорез лекарственных веществ.

Лекарственный электрофонофорез — метод сочетанного
воздействия на организм с лечебно-] 1рофи.чактнчсскими целями
ультразвуком, постоянным током и лекарственным веществом.

Предпосылками к разработке метода послужили многочис-
ленные как теоретические, так и экспериментально-клинические
данные. Во-первых, хорошо известно, что ультразвук не только
вызывает разрыхление соединительнотканных слоев кожи и уве-
личивает число активных потовых желез, но и заметно снижает
электрическое сопротивление кожи [23, 397 . Это должно суще-
ственно повышать эффективность лекарственного электрофоре-
150
за при его комбинировании и сочетании е ультразвуком. Во-
вторых, как было показано выше. ультразвук сам обладает форе-
тическими свойствами, которые успешно реализуются в методе
удьтрафонофорсза лекарственных веществ [27, 263]. В-третьих,
имеются клинические и экспериментальные данные, подтверж-
дающие эффективность комбинирования лекарственною элек-
трофореза и ультразвуковой тералин [104, 298]. Несмотря на
обоснованность метода, использование его в клинической меди-
цине сдерживалось отсутствием аппаратов и устройств, позво-
ляющих одновременно воздействовать ультразвуком и токами
постоянного направления, прежде всего гальваническим током.

Вначале эта задача была решена в офтальмологии. С этой
целью был предложен специальный ультразвуковой датчик в фор-
ме глазной ванночки для электрофореза, частью дна которой яв-
лялась пьезоэлектрическая пластинка, служащая источником
ультразвуковых колебаний, а по бокам ее расположены токоне-
сущие угольные электроды [13, 287]. Используя это устройство,
исследователи доказали, что сочетанное воздействие значитель-
но увеличивало проницаемость роговицы и позволяло вводить
препараты в большем количестве и на большую глубину.

Дальнейшее развитие метод получил в исследованиях со-
трудника кафедры физиотерапии БслМАПО А. Н, Мумн-
на [165], Дли прижизненных количественных исследований
предложен Специальный электрод-коло кол, позволяющий одно-
временно проводить электрофорез и фоно форез лекарственных
веществ. Используя данное устройство, мы изучили количе-
ственные закономерности электрофонофореза некоторых лекарств,
а также сравнили их с данными электрофореза и фонофореза
этих же лекарственных веществ (табл. 19). Из приведенных дан-
ных следует, что при электрофонофорезе в организм поступает
достоверно больше лекарств, чем при диффузии, электро- и фо-
нофорезе. Памп также установлено, что количество вводимых
трансдермально электрофонофорезом лекарственных веществ
(устойчивых к действию ультразвука и электрического тока)
возрастает с увеличением длительности процедуры, плотности
тока и интенсивности ультразвука [165, 257]. По сравнению
с электрофорезом к особенно фонофорезом электрофонофореэ
не только Способствует введению большего количества лекарств,
по и приводит к проникновению их на большую глубину, суще-
ственно пролонгирует и потенцирует действие лекарств [165].

Гай-тицй 72. Количественная ларяк । ернс । ика проницаемости кожи Людей
для вводимых в течение 20 мин различными методами лекарсгщ М ± гп

МкТВД! и ЛиПЦЯТВСНЯОС *Щ1[ССЛ-яд
лнлльгны ЭЫйрбННОЕВЛ кишпуг? гепарин
Электрофорез (0,05 мА/см-) 2,01 ±0+15 2,1 Я ±0,30 2,27 ±0,15
Фомофори: 0,3 ВтАгм3 0,6 Вт/см2 1,6310,14 1,97 ±0,17 0,80 ± 0,05 0,44 ±0,04 1,89 ±0,11 2,01 + 0Д6
Электрофонофорез (0,05 мА/см2): 0,3 Вт/см3 0,6 Вт/см' 3.71 ±0_20 4,35 ±0,25 3,83 ±032 2,96 ±023 3,49 ±0,25 4,71 :0.20
Диффузия 0,30 ± 0,02 0,27 ± 0,03 0,37 ±0,07

Возможности для практического использования электрофо-
нофореза сегодня значительно расширяются, так как некоторые
аппараты для ультразвуковой терапии («5опори18)\ «ЕгЬойа1уап
Е»? «СошЫ» и др.) позволяют подавать на ультразвуковую го-
ловку некоторые виды электрических токов (гальванический,
импульсные, синусоидальные модулированные)^ что позволяет
одновременно воздействовать ультразвуком и тем или другим
электрическим током, а следовательно, проводить как электро-
улыразвуковую терапию, так н электрофонофорез лекарственных
веществ. Нами совместно с сотрудниками Института приклад-
ных физических проблем БГУ разработан аппарат для низкоча-
стотной фонозлектроторапии, позволяющий проводить лекар-
ственный ультрафонофорез с использованием различных токов
н ультразвука частотой 22 или 44 кГц [279].

Лекарственный электрофонофорез нашел применение в оф-
тальмологи и (ири доци к л и гы, в н у триглаз н ые к ровоиз л и я н и я,
травматические и вторичные катаракты н др), в гастроэнтероло-
гии (язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки,
острый и хронический панкреатит), в неврологии и травматоло-
гии (дегенеративные заболевания суставов и позвоночника^ за-
болевания [1 травмы периферической нервной системы и др.}.

Для электрофонофореза сегодня используют в основном те
лекарственные вещества, для которых имеется опыт примене-
ния в методиках лекарственного электрофореза (мидриатики,
гидрокортизона сукцинат, атропина сульфат, гепарин, цитоста-
тики и др ). С появлением серийно выпускаемых аппаратов для
фоноэлектротеранни перечень применяемых для транс дермаль-
ного фоноэлектрофореза лекарственных средств будет расши-
ряться.

5.4, Точечная инъекция лекарств (фармакопунктура)

Современный этап развития иглорефлсксотсрапии (акупун-
ктуры) и фармакотерапии ознаменовался введением в медицин-
скую практику фирм акупунктуры.

Фарма копу нктура - это введение жидких лекарственных
препаратов в акупунктурные точки с лечебно-профилактиче-
ской целью. Опыт применения метода в различных странах сви-
детельствует о том, что те болезни, которые успешно лечатся
с помощью иглорефлексотераиии, также или даже более успеш-
но поддаются лечению методом точечной инъекции лекарствен-
ных средств [86].

При введении в акупунктурные точки лекарственных препа-
ратов достигается как бы двойное воздействие на организм:

а) стимуляция акупунктурных точек, сопровождающаяся ре-
гул я цией функциональной деятельности всего организма и нор-
мализацией его физиологических функций;

б) специфическое фар макотерапевтическое действие лекар-
ственного вещества, постепенно проникающего в систему кро-
вообращения и распространяющегося по всему организму.

Сравнительные исследования, выполненные в различных
лабораториях, позволяют утверждать, что эффект от точечной
инъекции (даже в меньших дозировках) выше фармакотерапев-
тичсского воздействия лекарств. вводимых в организм обычным
способом, но чаще не выше терапевтического эффекта. классиче-
ской иглотерапии. Лишь при использовании высокоактивных
веществ в высоких терапевтических дозировках эффект фармя-
копу н кту р ы пре вы ш ает терапевта1 геское лей стви е класс ичес ко и
акупунктуры, что и предопределяет интерес к практическому
использованию точечных инъекций лекарств [86, 211, 292].

Из особенностей и достоинств метода обычно отмечают сле-
дующие [86. 292]:

1, Введение лекарственных препаратов в точки как метод
проще. удобнее иглоукалывания: пациента нс нужно оставлять
на койке с иглами, по окончании инъекции он свободен. Этот
метод экономит больничную площадь, не требует места для
коек. Практически, если больной не нуждается в отдыхе после
процедуры, он может сразу же возвратиться к работе, что, разу-
меется, выгодно для производства.

2. Лекарства, введенные в акупунктурные точки, проявляют
свои обычные терапевтические свойства, но, поскольку дей-
ствие их сказывается сильнее, дозы при фармакопункту ре ниже,
что особенно важно для препаратов высокой токсичности, а так-
же для тех из них, которые характеризуются быстрой привыкас-
мостью больных.

Методика выполнения фармакопунктуры сравнительно про-
ста. но требу ст соблюдения ряда условий. Наиболее распростра-
ненным способом является введение лекарственных и биологи-
чески активных веществ с помощью шприца через иглу в зоны
или точки акупунктуры. При этом рекомендуется придерживать-
ся определенного порядка выполнения точечной инъекции [86],

I. Вгадйше « точку В местах с небольшим мышечным
слоем нельзя вводить иглу способом вонзав ия, как это делается
при инъекциях в ягодицу. Нельзя вращать иглу шприца (как это
делают с акупунктурной иглой, когда хотят вызвать особое
(преднамеренное) ощущение - «эффект иглы», характерное для
попадания иглы в точку акупунктуры, так как при этом острые
грани инъекционной иглы испуг серьезно повредить ткали, и том
числе нервы или кровеносные сосуды. Быстро проколов кожу,
154
следует постепенно вводить иглу, пока не возникнет предусмо-
тренное ощущение или «эффект иглы»; если требуется, можно
слегка повернуть иглу (ле более чем на 45й). Если даже при этом
нс возникнет специфическое ощущение, раздражение, следует
прекратить и произвеся и введение лекарства,

2. Глубшга отедеяш пглы. Так же, как и при акупунктуре,
чтобы определить необходимую глубину введения иглы нужно
учесть анатомию участка н конституцию больного, сто упитан-
ность. Это позволит избежать ошибочного введения лекарства.
Разумеется, использование фармако! тунк гуры предполагает зна-
ние локализации точек акупунктуры, особенностей топографи-
ческой анатомии зоны воздействия [5, 215, 321].

3. к яеедеяикх Перед введением лекарства нуж-

но оттянуть поршень немного вверх, чтобы убедиться, не попа-
ла ли игла в кровеносный сосуд. Это особенно важно при ис-
пользовании лекарств. противопоказанных для введения в кровь.

4. в .оточлу. В точки акупунктуры рас-

твор лекарства вводится медленно. В каждую точку вводится
0,2-0,5 мл раствора лекарственного вещества.

5. Выяедетше иглы. Операция по выведению иглы при фарма-
копункту рс аналогична выведению сс в акупунктуре: как и при
акупунктуре, учитывается необходимость «укрепления» или
«рассеивания» энергии.

Выбор точек для инъекции лекарств осуществляется по
принципам, аналогичным им при выборе точек в и гл о рефлексо-
терапии [43, 85, 228, 235]. Однако в связи с тем, что слабым ме-
стом точечной инъекции лекарств является ее повышенная бо-
лезненность, то рецептура воздействия обычно ограничивается
3- 4 основными точками.

На курс лечения используют 8 10 процедур, проводимых
ежедневно или через день. При необходимости курс фармако-
пунктуры можно повторить через 10-14 дней.

Для фармакопунктуры наиболее часто применяют местные
анестетики (новокаин, лидокаин. тримскапн и др.), витамины
(группа В В( и В]2, никотиновая кислота н др.), продерни, лида-
зл, пчелиный яд, преднизолон, гидрокортизон, а также изотони-
чсскнй раствор хлорида натрия и дистиллированная вода (аква-
пункт ура).

Не рекомендуется использовать для точечного введения:

- препараты^ предназначенные для введения только в кровь;

- препараты, которые при обычной инъекции вызывают
сильную боль, гак как при введении их в точки акупунктуры
болезненные ощущения станут еще значительно острее;

- препараты. вызывающие многочисленные побочные явле-
ния и аллергические реакции;

- препараты, вызывающие дегенерацию нервов или сосудов,
некроз тканей в месте укола.

Фармакопунктуру наиболее успешно применяют при лече-
нии болевых синдромов различного генеза, мононевритов и по-
линевритов. артериальной гипертензии, хронических гастритов
[1 колитов* язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной
кишки, бронхиальной астмы, крапивницы, туннельных синдро-
мов, вялых парезов мы шт неврозов и неврозопсдабпых состоя-
ний, функциональных гиперкинезов, периферических ангио-
спазмов н др. [211.228, 292].

Для введения лекарств в акупунктурные точки пользуются
гак же м и к рогикктрофорезом, уд 1 ьтразву ком, мех ан и * юск ими
инъекторами и другими способами 1143,228, 243].

5.5. Иикроу.чЕлрафонофорез

Фонолунктура, заключающаяся в воздействии на точки аку-
пунктуры с помощью ультразвуковых колебаний, уже прочно
вошла в клиническую практику [139, 231]. В последние годы на-
ряду с фонопункту рой стали использовать и ми кроул ьгра фоно-
форез, т. с. проведение ультрафонофореза на точки акупункту-
ры (биологически активные точки).

При проведении микроультрафонофореза на рабочую по-
верхность излучателя наносят лекарственный препарат на мазе-
вой основе, а затем контактно располагают его в кожной проек-
ции точки. Продолжительность воздействия ультразвуком на
каждую точку составляет 1-2 мин. В целом рекомендации по
микроультрафонофорсзу выглядят так же, как н рекомендации
ио ультразвуковой пунктуре (фонопун кт у ре). В кратком изложе-
нии эти рекомендации заключаются в следующем.

1. Во время процедуры пациент, по возможности, должен ле-
жать, что уменьшает вероятность появления негативных реакций.

2. На первой процедуре врач обязан установить индивиду-
альную терапевтическую чувствительность пациента к ультра-
звуковому воздействию, то есть установить необходимую дози-
ровку, оценить эффект по самочувствию больного, изменению
артериального давления, пульса и другим объективным показа-
телям. На протяжении всего курса лечения проводится контроль
состоянии больного, а в случае негативных реакций в лечение
необходимо вносить коррективы, вплоть до отмены ультразву-
ковой терапии,

3. При подборе дозировки воздействия необходимо учиты-
вать степень ослабления организма, тип нервной системы боль-
ного, степень астспизации. Так, при лечении детей, лиц пожилого
возраста, ослабленных больных следует уменьшать интенсив-
ность ультразвука на 30-50% от общепринятой у лиц среднего
возраста. С этой же целью сокращают длительность процедуры
или изменяют режим работы аппарата.

4, Точки воздействия на протяжении курса лечения необхо-
димо чередовать, гак как постоянное озвучивание одних и тех
же точек уменьшает лечебный эффект в связи с адаптацией их
к воздействию. При этом необходимо учитывать состояние ме-
ридианов с позиции «избыточность-недостаточность» (анамнез
клинических проявлений или проведение контрольных исследо-
ваний аппаратными методами акупунктурной диагностики).

5. При составлении рецепта точек необходимо учитывать на-
личие сопутствующих заболеваний. Для больных с лабильной
психикой^ склонных к тревожной мнительности в рецептуру не-
обходимо включать точки успокаивающего действия (Е36 цзу-
сань-ли, МСб ией-гуань. С7 шень-мень и др,)Р

6. Необходимо тщательно определять локализацию точек,
так как точки с различными назначениями могут быть размеще-
ны близко одна от другой.
7. С целью получения максимальною клинического эффекта
время лечения (проведения процедуры) желательно устанавли-
вать с учетом суточной активности пораженных меридианов.

8. Не рекомендуется воздействовать ультразвуком на пиг-
ментные пятна, невусы, ангиомы из-за биостимулирующего
действия физического фактора [231].

Как и фонолу нктура, мнкроультрафопофорез наиболее успеш-
но используется при воспалительных и дегенеративно-дистро-
фических заболеваниях суставов, последствиях травм и повреж-
дений о пор но-двигательного аппарата, воспалительных заболе-
ваниях периферической нервной системы, заболеваниях органов
пищеварения и дыхания 1198].

Своеобразным вариантом микроультрафонофореза является
сочетание фармакопунктуры и ультра фонолу иктуры. Первона-
чально в акупунктурную точку (точки) или болевые зоны вво-
дится лекарственное вещество (новокаин, плаэмол, гидрокорти-
зон и др.), а в последующем воздействуют па зону инъекции уль-
тразвуком [231].

5.6. Безыгольное введение лекарственных веществ

Для внутрикожного, подкожного или внутримышечного вве-
дения лекарств без применения игл служат безыгольные ннъек-
торы, применение которых повышает эффективность трансдер-
мальной доставки лекарственных веществ. Идея безыгольного
способа введения лекарственных препаратов в организм возник-
ла в 1866 г., когда француз Р. Вес1агс1 описал аппарат, который
позволял вводить вещество в ткани организма иод высоким дав-
лением в виде тончайшей струн. Однако только с 1947 г благо-
даря исследованиям К. Нгп^зоп указанный способ приобрел
практическое значение Первое сообщение о применении струй-
ных инъекций (в стоматологии) относится к 1958 ।., когда Р. Маг-
ЙСТ18 ес а1. использовали инъектор «Нуровргсу» для местной ане-
стезии у стоматологических больных [48].

Работа безыгольного инъектора основана на способности струи
жидкости, находящейся под высоким давлением, легко прони-
158
кать через кожу. Давление жидкости во многих аппаратах созда-
ется под действием пружинного пневматического или гидравли-
ческого привода [40,206]. Для введения лекарств сегодня использу-
ется также энергия магнитного поля, лазерного излучения и др.

Инъектор обычно состоит из двух изолированных частей:
привода и системы для размещения используемою лекаре тлен-
ного вещества и формирования струи жидкости с лекарством.

Введение препаратов при помощи безыгольного инъектора
осуществляется с соблюдением правил асептики. Для этого си-
стема размещения препарата перед началом работы подвергает-
ся стерилизации. Место трансдермальной инъекции (чаще всего
угол лопатки, наружная поверхность плеча, область наружного
квадранта ягодицы или точки акупунктуры) обрабатывают
спиртом, сопло ипъектора ставят строго перпендикулярно к по-
верхности кожи, плотно прижимают к ней н плавно нажимают
на курок. При этом сжатый газ или пружина воздействуют на
поршень, который передаст давление па раствор лекарственного
препара та и последний истекает из сопла тонкой струей, безбо-
лезненно проникающем через кожный покров.

Глубина введения раствора безыгольным инъектором зави-
сит от создаваемого давления и может регулироваться. При ис-
пользовании пневматического привода для внутрикожного вве-
дения препарата рабочее давление газа равно 8 кге/см2, для под-
кожною 10 кгс/см2 и для внутримышечного 12 14 кгс/см1.
Глубина введения препарата у инъекторов с пружинным приво-
дом регулируется установкой соответствующего сопла и удли-
нителя или специальным регулятором.

Кожа после кнелей ня препарата смазывается 5%-ным спир-
товым раствором иода. Инъекции, производимые с помощью бс-
зыгольного инъектора, безболезненны, при них, как правило, не
бывает нежелательных реакций. Однако при неплотном приле-
гании сопла ннъектора к коже или при отклонении его от пер-
пендикулярного по отношению к поверхности кожи направле-
ния могут возникать парезы кожи,

Применение беэыгольных инъекторов особенно удобно при
проведении массовых вакцинаций, так как они обладают высокой
производительностью и исключают шприцевую передачу ин-
фекций (гепатит, малярия, ВИЧ и др.), Используют безыголъные
мнъекторы у людей, страдающих от боязни уколов (а это при-
мерно пятая часть населения), а также для проведения фармако-
пункту рьц где необходимо введение лекарственного вещества
в большое число точек.

Из наиболее известных безыгольных инъекторов можно
отметить следующие: ВБИ-20^ МЕП-1ЕТ, ИГБ-50, «1щех 30»,
«МЕ5Ю-5ЕТ», шприц «8ТК.АТ1Я» фирмы «Р1югта,с(»> «В1р]ссгог
2000», «Мойа)е(», «Оегт^сч», «Уйа)е1», «Рох\ч1ег)с1», шприц
«АУАХП» и др.

Ученые из Массачусетского технологического института раз-
работали весьма оригинальный метод для трансдермального
введения лекарств: на кожу наносится лекарство в виде порош-
ка; потом устройство на магнитах начинает вибрировать со ско-
ростью, достаточной для превращения препарата в жидкость,
которую кожа хорошо впитывает самостоятельно.

5.7. Использование микршп л

Основным барьером, как уже неоднократно подчеркивалось,
при трансдермальной доставке лекарственных веществ является
роговой слой Он может быть обойден с помощью инъекций,
для проведения которых используют специальные платформы
или массивы (размером 3^3 мм) с большим количеством (до
400) встроенных микроигл [307, 311, 418]. Последние имеют не-
большой размер, примерно соответствующий толщине рогового
слоя^ благодаря чему микроиглы нс повреждают сосуды и нс
раз дра жа ют бен ге в ыс рецез пор ы, рас г ю/ южсе 111 ые । л у бже. В о
время процедуры такой массив располагают на поверхности
кожи, прокалывают верхние слои эпидермиса, создавая таким
образом физический путь для лекарственных веществ [403].

Известно по крайней мере четыре п ина микроигл:

1) кремниевые иглы размером 150 мкм в длину и 80 мкм
в диаметре у основания;

2) полые микроиглы, служащие для введения больших коли-
честв лекарственных растворов в кожу;
3) микроиглы, ни поверхность которых предварительно на-
несено лекарственное вещество;

4) растворяющиеся микроиглы, в которых сама игла являет-
ся контейнером для лекарственного вещества [465].

Схематическое изображение микроигл для создания пор в ко-
же представлено на рис. 27 [400].

Создаваемые в роговом слое микроиглами поры сохраняют-
ся нс менее 15 мин и могут использоваться для эффективного
трансдермального введения лекарственных веществ. Известны
различные методы, которые позволяют продлить время суще-
ствования пор до 7 дней и в течение этого срока использовать их
для трансдермальной доставки лекарственных препаратов и дру-
гих веществ [335. 336, 393].

Эта технология с микроиглами предназначается для достав-
ки через кожу в организм макромолекул (инсулин, местные ане-
стетики, вакцины и др.). Она с положительными результатами
апробирована как на экспериментальных животных, так и на че-

рне. 27. Схематическое изображение микроигл в коже (слева). Справа: а
участок 20*20 массива мнкроигл; б наконечник микроиглы крупным

планом [400]
ловеке [335, 336. 339. 359. 491]. Полагают, что этот метод имеет
определенные перспективы для практического использования.

С целью усовершенствования данной технологии предлага-
ется объединить се с электрофорезом или дополнить микрочи-
пом для контроля за высвобождением (поступлением) лекарства
в кожу [404, 462].

5.8. Сонопорация

Одним из все более распространенных подходов, решающих
задачу трансмембранного (и трансдермального) переноса, явля-
ется обратимая пермеабилизация повышение проницаемости
за счет образования пор в плазматической мембране или коже
под действием различных физических факторов. Наряду с элек-
тропорацией, уже, как было показано в предыдущих главах, по-
лучившей достаточно широкое применение в биотехнологии
и медицине, в последние годы значительно возрос интерес к из-
учению и практическому использованию механизмов образова-
ния пор в результате соиопорации [400, 438. 471, 487, 506].

Сонопорация - образование пор в плазматической мембра-
не или другой биоткани (кожа, мышца) под влиянием ударной
волны кавитации, инициированной действием ультразвука [175,
310]. Ключевым событием этого процесса является образование
заполненных паром или газом кавитационных полостей при ло-
кальном понижении давления в жидкости до давления насыще-
ния паров. Этот процесс теоретически выглядит следующим
образом. В фазе разрежения акустической волны в жидкости об-
разуется разрыв в виде полости, которая заполняется насыщен-
ным паром данной жидкости. Через стены полости в нее диф-
фундирует растворенный в жидкости газ, который затем под-
вергается сильному адиабатическому сжатию - под действием
повышенного давления и сил поверхностного натяжения по-
лость схлопывается, а пар конденсируется па границе раздела
фаз. В момент схлопывания давление и температура 1 аза дости-
гают значительных величин. После схлопывания полости в окру-
жающей жидкости распространяется сферическая ударная вол-
на, быстро затухающая в пространстве. Процесс возникновения
кавитационных пузырьков является цепной реакцией 1175].

Потенциальными факторами пермеабилизации при сопопо-
рации могут быть сдвиговые течения вблизи клеток; микро-
струи, «инъецирующие» клетку, нагретый газ в пузырьках, на-
ходящихся в контакте с клеточной мембраной [ЗЮ]. Другие
авторы указывают на роль в сонопорации испосредсгвсиио ка-
витации, теплового эффекта и даже механического стресса [322,
438]. Среди всех упоминаемых механизмов сонопорации пред-
почтение отдается акустической кавитации [400].

Акустическая кавитация довольно эффективно трансформи-
рует относительно низкую плотность энергии акустического
ноля в высокую локальную плотность энергии вблизи и внутри
газового пузырька, образующегося в жидкости под действием
ультразвука. Благодаря концентрации энергии в очень малых
объемах ультразвук может вызывать такие сильные эффекты,
как разрыв химических связей и инициирование химических
реакций, деградация полимеров и разрушение тромбов, возбуж-
дение люминесценции и, как уже теперь доказано, пор в мем-
бранах клетки [72р 145, 296, 506, 514]. Возникновение различных
физических явлений вследствие акустической кавитации зави-
сит как от параметров ультразвука, так и состояния среды, Хо-
рошо, например, известно, что при высоких частотах ультразву-
ка для появления кавитации требуется большая интенсивность
ультразвуковых колебаний. Чем больше вязкость жидкости, тем
большая интенсивность ультразвуковых волн необходима для
вызывания кавитапни Генерация акустической кавитации зна-
чительно облегчается, если к жидкости содержатся микропсод-
।юродзюстп зароды।[гн, преимущественно газовые. В процессе
озвучивания наблюдается быстрое размножение зародышевых
пузырьков [193]. Вероятно, различные субмикроскопические
структуры внутри клетки также могут играть роль центров за-
рождения кавитационного процесса [ЗЮ].

Вызываемое ультразвуком образование пор в мембране ока-
залось эффективным методом молекулярной доставки лекарств
и трансфекции (введение в клетки эукариот нуклеиновых кислот
невирусным методом). Более того, сонопорация считается пред-
почтительным физическим способом доставки для применения
в естественных условиях [445]. Образование пор может вызы-
вать как стабильная, так и нестационарная (коллапсирующая)
кавитация. Согласно некоторым данным, последняя считается
более эффективной для доставки экзогенных молекул [449, 477].
Схематическое изображение сонопорации дано на рис. 28 [400].

Изучение кинетики образования пор показало, что время
восстановления мембраны находится в диапазоне от нескольких
секунд до нескольких минут [445]. Сонопорация вызывает обра-
зование более крупных (от 20 до 500 нм) пор, чем электропора-
ция [504]. На степень проницаемости мембраны при сонопора-
ции наиболее существенное влияние оказывают частота повто-
рения импульсов и интенсивность ультразвука [432]. Несмотря
на сложные отношения между параметрами ультразвука, вели-
чиной пор и размерами молекул, в опытах т гНго удается до-
биться высокой эффективности (100%) ультразвукопосрсдовап-
пой доставки больших молекул в клетку [327].

Рис. 28. Схематическое изображение ультразвукопосрсдованной трансдер-
мальной доставки с эффектом акустической кавитации в слоях кожи [400]
Одним из наиболее перспективных клинических примене-
ний сонспорнцин является доставки генетического материала,
такого как плазмиды и антисмысловые олигонуклеотиды для
генной терапии. Процесс трансфекции гена с использованием
ультразвука известен как сонофекция. Доставка генетического
материала в ткань-мишень сложнее, так как опа должна быть
точной и защищена от действия ДНКаз. Но поскольку ультра-
звук может быть сфокусирован на конкретной ткани. то ультра-
звукопосредованная доставка генов имеет огромный потенциал
[144]. Первое применение поверх костного ультразвука для адрес-
ной доставки ДНК было осуществлено в 1996 г., используя вну-
тривенное введение микропузырьков с антисмысловым олиго-
нуклеотидом [386]. С тех пор многие исследования, выполненные
как /л ут/гя, так и й р/то, убедительно доказали эффективность
использования ультразвука для внутриклеточной доставки раз-
личных препаратов и генов, в том числе и в клетки опухоли [369,
409, 483, 501, 503]. С, Мер/тап и Т. ВсШп§сг представили подроб-
ный отчет об использовании еонопорации для доставки генов
в различные ткани (скелетные мышцы, сердечная мышца, поч-
ки) [432]. Имеются упоминания с доставке с помощью сонопора-
ции генов в роговицу [367], мозг [484], кость [503], поджелудоч-
ную железу [342], печень [500, 502], опухали [498], пульпу зуба
[383], другие органы и ткани [365, 385, 394, 422],

Другое важное направление применения этой технологии
доставка с помощью ультразвука больших молекул белка, пре-
жде всего таких, как регуляторные гормоны. Доставка в клетку
белковых молекул является более сложной задачей по сравне-
нию с транспортом лекарств малого молекулярного веса, так как
липидный бислой клеточной мембраны юрмозит их проникно-
вение. Такие исследования проводятся с целью доставки инсу-
лина при лечении диабета, хим иоп реп аратов в онкологической
практике, некоторых гормонов, тромболитических ферментов
и др. [458, 476„ 499, 505]. Предпосылкой к этому послужили дан-
ные о том, что ультразвук вызывает повышение проницаемости
кожи благодаря кавитационному механизму [363, 424]. Ультразву-
ковая кавитация вызывает обратимое открытие пор в липидном
бислое 51га1ит согпса, вследствие чего многократно возрастает
транспорт веществ в кожу, том числе и белков [425].

В обзорных статьях по сонопорации утверждается перспек-
тивность этого метода и указываются некоторые направления,
по которым предполагается его дальнейшее развитие [444, 445].
В большинстве из них предпочтение отдается комбинированию
сонопорации с другими методами, 1 с. тому направлению, кото-
рое уже многие годы развивает автор с сотрудниками. Для по-
вышения эффективности доставки лекарств и генов сонопора-
цню комбинируют с магнитными методами [413, 446]. I Еясойге
е( аК продемонстрировал существенные преимущества транс-
порта генов при комбинировании сонопорации и электропорации
(соноэлекгропорация) по сравнению с использованием только
электрического поля [379]. Электросопопорация также исполь-
зуется для улучшения переноса генов в мышечную ткань |382].

По мнению М. Е. Мещерского и соавт.. метод электропора-
ции имеет ряд недостатков, самым существенным из которых
является значительное снижение жизнеспособности клеток по-
сле воздействия. Для повышения жизнеспособности клеток ав-
торы предложили использовать комбинирование сонопорации
и электропорации. Ими показано с помощью созданной для этих
целен установки, что комбинированный режим порацим (элек-
гросоиопорация) эффективнее электропорации в 1,25 раза и об-
ладает меньшей цитотоксичностью но сравнению С сопостави-
мой по эффективности электропермеабилизацией. Они полага-
ют, что такой комбинированный метод может использоваться нс
только для доставки лекарственных веществ, но и для трансфек-
ции стволовых клеток [175].

* -+ *

Обобщая приведенные сведения, можно отметить, что меха-
нические факторы достаточно активно изучаются, а некоторые
и используются для усиления доставки (в том числе и трансдер-
мально) лекарственных веществ к целевым органам и тканям.
Одни из этих методов, как, например, улы рафонофорез лекарств
или безыгольпые инъекции, уже прочно вошли в клиническую
166
практику, но продолжают активно совершенствоваться. Другие
же методы (сонопорация. мнкроиглы) находятся в стадии изуче-
ния, и опыт их клинического использования ограничивается
единичными работами. Вместе с тем во всех исследованиях не-
безосновательно подчеркивается эффективность и перспектив-
ность развития методов доставки лекарств, основанных на ис-
пользовании в качестве усилителя проницаемости факторов ме-
ханической природы, прежде всего ультразвука. В последних
обзорных работах отмечается целесообразность разработки
и клинической апробации методов, основанных на сочетании
ультразвука и других физических факторов,
Глава

МАГНИТНЫЕ ПОЛЯ

И ТРАНСДЕРМАЛЬНАЯ ДОСТАВКА

ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ

Магнитотерапия, основанная на использовании магнитных
полей различных параметров, прочно вошла в клиническую
практику и широко используется в лечении многих заболеваний
[78, 139, 140.269, 515]. Она применяе тся как самостоятельно^ так
и наиболее часто в комплексе с другими терапевтическими
средствами, в том числе и лекарственными веществами [112,
133, 140]. Применение магнитных полей в комбинации с лекар-
ственной терапией преследует самые разные цели: повышение
эффективности лечения. снижение побочного действия лекар-
ственных веществ, уменьшение дозировки фармпрепарата, пре-
одоление фармрезистентности и др. [260]. В последние годы
магнитные поля стали активно использоваться для повышения
проницаемости кожи и клеточных мембран для лекарственных
веществ и генов, изменения фармакокинетики и фармакодина-
мики лекарств, адресной (таргетной) доставки лекарственных
средств в определенные органы и ткани (мозг, опухоль, печень
и др.). Рассмотрению этих и смежных вопросов в свете совре-
менных представлений о механизме действия магнитных полей
на организм и будет посвящена настоящая глава.

6.1. Общая характеристика магнитных полей
и их дейся вне на организм

Магнитное поле - одна из форм электромагнитного поля,
которая создастся движущимися электрическими зарядами и спи-
новыми магнитными моментами атомных носителей магнетнз-
168
ма электронов, протонов и др. (Советский энциклопедический
словарь, 1979; с. 749). Оно осуществляет связь и взаимодействие
между движущимися электрическими зарядами. Одним из важ-
нейших свойств магнитного поля, отличающим его от других
физиотерапевтических факторов, является неограниченность
в пространстве, хотя по мере удаления от источника оно значи-
тельно ослабляется, но конечных границ нс имеет. Затухание
(ослабление) магнитного поля происходит пропорционально
квадрату расстояния от его источника.

Основные параметры магнитного поля: вид поля (посто-
янное, переменное, импульсное и др.); магнитная индукция
(плотность магнитного поля); градиент (изменение величины
магнитного ноля в зависимости от расстояния до его источни-
ка); вектор (направление магнитных силовых линий); частота,
выражаемая в герцах или кратных величинах. Указанные па-
раметры считаются биотропными, так как от них в первую
очередь зависит действие магнитного поля на живые системы
[78, 90, 242].

Магнитные поля характеризуются большим разнообразием
своих параметров и происхождением. Общее представление об
имеющих интерес для биологии и медицины вариантах магнит-
ных полей дает табл, 20.

ТлЁыицл 20. Классификация магнитных полей

Пи 1ГрОИС,ТЫк&даЕ]|16 Пр ютсэкянн ео Ерс-менн 1 к! 1И в пространс тве 1 к! НЧТСНГНЕ* ностн
1. Естественные (геомагнитное поле, поле маг- нитов) 2. Искусственные 3. Биообъектов 1. ПОСТОЯ Ниь|е 2. Переменные 3. Импульсные 4. Пульсирующие 5. ШумоподобЕзые 6. Бегущие 7. Вращающиеся К. Смешанные I. Однородные 2. Неоднородные 1.. Слабые («1,5 мТл) 2. Средние (0,5 50мТл) 3. Сильные (50-500 мТл) 4. Свсасильныс (>500 мТл»

С магнитными полями при магнитотерапин могут взаимо-
действовать структурно-функциональные образования, облада-
ющие особыми магнитными свойствами, анизотропией магнттт-
ных свойств или определенной частотой собственных колеба-
ний [52, 90. 185, 186. 236]. Значимым является то. что многие из
этих образований выполняют важные функции и играют замет-
ную роль в жизнедеятельности организма и вызываемые маг-
нитным полем в них изменения во многом определяют биологи-
ческое действие физического фактора. Можно назвать ряд
структур и механизмов, благодаря которым магнитные поля мо-
гут оказывать реальное действие на различных уровнях биоло-
гической организации [90, 242, 261]:

- свободнорадикальные химические реакции, к числу кото-
рых относятся многие ферментативные и протекающие с уча-
с г нем к исл орода рса кцн и;

- жидкие кристаллы (митохондрии, фосфолипиды и белки
мембран, холестерин и др.К характеризующиеся анизотропией
механических, электрических, оптических и магнитных свойств;

- молекулы воды, которые под влиянием магнитных полей
изменяют свои физико-химические и структурные свойства,
а гакже активационные формы движения;

- электрические поля и токи, индуцируемые в проводящих
средах под действием переменных н импульсных магнитных
полей;

- макромолекулы (ферменты, нуклеиновые кислоты, метал-
ле! фотеиды, белки семейства СКУ и др.), являющиеся крупны-
ми анизотропными диамагнитными соединениями и обладаю-
щие анизотропией магнитной восприимчивости, что определяет
изменение их концентрации, ориентации н конформации под
действием магнитных полей;

- системы «ион-вода», «ион-белок» и «ион-бслок-вода», спо-
собные реализовать множество колебательных состояний и об-
ладающие магнитной анизотропией, что определяет их повы-
шенную чувствительность к действию магнитных полей;

- неорганические ноны (прежде всего Са2\ К1 и др,),
резонансные частоты которых могут совпадать с частотой дей-
ствующего магнитного ноля, следствием чего будет изменение
их подвижности, активности н функций.

11рн взаимодействии магнитных полей с биологическими си-
стемами возможно также возникновение ряда физических явлений
170
РИС. 29. ОбЩМ схема ЛСнСтвнл мал нн г ных ПОЛ4Й на Организм
(эффекты Фарадея, Фредерикса, Холла и Зеемана), которые спо-
собны изменять электрический статус клеток и их функцио-
нальную активность [90, 185], Следовательно, магнитные ноля
могут влиять на биологические системы как через диа- и пара-
магнитные эффекты, ион-радикальные механизмы, анизотро-
пию магнитных свойств некоторых биологических структур,
так и в связи с генерацией (наведением) ими в тканях электриче-
ских нолей и токов. Возникающие при этом изменения в ст рук-
турно-функциональных образованиях непосредственно или при
участии нервной, иммунной и эндокринной систем трансфор-
мируются в разнообразные биологические реакции, важнейшие
из которых обозначены на рис. 29.

Возникающие под действием магнитных полей изменения
на различных уровнях организации живых систем в условиях
патологии инициируют разнообразные терапевтические (са-
ногенетические) эффекты. Магнитным нолям, применяемым
в различных методах и по различным технологиям присуще
противоотечное, противовоспалительное, обезболивающее, нм-
м у помолу пирующее, седативное действие и др. Представле-
ние о путях и механизмах формирования важнейших из них
даст табл. 21.

Современная физическая медицина располагает огромным
спектром методов магнитотерапип (рис. 30) и соответствующи-
ми магнитотерапевтическими устройствам]! для их примене-
ния. характеристика которых давалась нами ранее [140].

Магнитотерапия с применением различных видов магнит-
ных полей и магнитотерапевтических аппаратов показала при
следующих заболеваниях и патологических состояниях:

- заболевания сердечно-сосудистой системы (артериальная
гипертензия, ишемическая болезнь сердца, ревматизм, вегето-
сосудистая дистопия, ностинфаркгпый кардиосклероз);

- травмы и заболевания нервной системы (преходящие на-
рушения мозгового кровообращения, ишемические мозговые
инсульты, травмы позвоночника и спинного мозга, невриты, не-
вралгии, неврозы, неврастения, гаи гл иониты, каузалгии, фан
томные боли, парезы и параличи);
Таблица 27. Основные лечебные эффекгы матинтогеряпни

11 \ |]]11'С]111рС ГНСЦ1Н

Леч^кю* эффекты магнитных полей Лижи-щни и III чкниыи стру^тури-. нртщийиЫ я изменения
11рот][воотсчный Активация К*-Ма‘-насоса, снижение уровня гиста- мина, изменения структуры и физико-химически к свойств воды, расширение русла периферических сосудов, улучшение микроциркуляции, торможение лимфообразования, ускорение лимфооттока
11 роти зовоспа лителы । ы и Торможение сиЕпеза простагландинов и вазоак- тивных полипептидов, снижение активности му- колитических ферментов и кислых фосфатаз, изменение соотношения свертывающей и проти- восвертывающей снСтскц улучшение мпкроцнрку- л лиг ид выброс противовоспалительных гормонов И 1[ит<1книОнь уменьшение СОСулиСтОЙ нрОНИЦЯС" мости, улучшение венозного оттока
Гипотензивный Усиление тонуса парасимпатической нервной систе- мы, расширение артерий мышечного типа, раскры- тие нефункцнюнирующих капилляром. улучшение почечного кровотока, снижение содержания катехо- ламниов в ЦНС, торможение синтеза реЕзниа, сниже- ние активности натрийуретического гормона
ОбСЭбОЛ инн к)ЩН й Снижение чувСТВИТеЛЬНОСТи периферический. ЙО- левых рецепторов и проводимости афферентов боли, устранение гипоксии, дегидратация нерв- ных структур, активирование «воротного контро- ля» боли, стимуляция антиноцицептннной систе- мы и усиление синтеза эндогенных опиоидов^ вы- брос в ликвор ЭИДОрфИЕЮВ
И М.Ч у 1 юмвдул II ру 10ЩИЙ Изменение активности специфических иммуно- компетентных клеток и синтеза ими оксида азота, стресс-лимитирующих систем; синтеза глюкокор- тикоидов и мелатонина, активация факторов нес][сцнфпиеской резистентности организма (си- стема комплемента, пропердин, лизоцим и др.), норма.тэпкя уровня иммуноглобулинов и цир- кулирующих иммунных комплексов, состояния диффузной нейроэндокринной системы
Окончание тиол. 21

Лечебные эффекты магнитных нолей Лежащие и их оскояс структуры, процессы н изменения
Трофический (трофико-регенераторный) Активация внутриклеточной биоэнергетики (уско- рение реакций окислительного фосфорилирова- ния и увеличение синтеза АТФ) и пластических процессов (стимуляция активности ДНК-траис- крнптазы, биосинтеза пуриновых и пиримидино- вых оснований, транспортной РНК и белка), уси- ление местного кровообращения и микроциркуля- ции, улучшение снабжения тканей кислородом и питательными веществами, увеличение уровня ростовых факторов вследствие экспрессии соот- ветствующих генов
Немротропный эффект Ограничение потока афферентной импульсаиии в центры ствола головного мозга, изменение обме- на серо гоп и на и дофамина, биоэлектрической ак- тивности мозга, торможение деятельности ЦИС, возбудимости нейронов головного мозга, угнете- ние деятельности норадренергических рецепторов

Рис, 30. Классификация методов магнитотерапии
заболевания периферических сосудов (облитерирующий
атеросклероз, облитерирующий эндартеринт, тромбангиит, син-
дром Рейно, хроническая венозная недостаточность, тромбофле-
бит вен в подострый период* посттромбофлебит ичсский син-
дром, диабетические ангиопатии);

- заболевания и повреждения опорно-двигательного аппара-
та (деформирующий остеоартроз, инфекционно-токсические ар-
триты, полиартриты различной этиологии, эпикондилиты, пе-
риартриты)*

- замедленная консолидация переломов, ушибы, растяжения
сумочно-связочного аппарата, вывихи);

- заболевания органов дыхания (острые пневмонии затяжно-
го течения, хронический бронхит, бронхиальная астма, неактив-
ная форма туберкулеза);

- заболевания органов пищеварения (язвенная болезнь же-
лудка и двенадцатиперстной кишки, хронический гастрит, га-
стродуодспик дискинезия желчевыводящих путей, хронический
холецистит, хронический язвенный колит);

- заболевания уха, горла и носа (вазомоторный ринит, рино-
сииусит, гайморит, фронтит, хронический фарингит, хрониче-
ский отит, ларингит, трахеит);

- глазные болезни (конъюнктиви г, кератит, ирит, иридоциклит,
увеит, атрофия зрительного нерва, начальная форма глаукомы);

стоматологические заболевания (пародонтоз, гингивит, яз-
венные поражения слизистой оболочки ротовой полости, артрит
височно-нижнечелюстного сустава, переломы нижней челюсти,
послеоперационные раны н травмы);

- подострые и хронические заболевания мочеполовой систе-
мы (цистит, уретрит, пиелонефрит, аднексит* сальпингоофорят,
простатит, эпидидимит, орхит, везикулит, импотенция, беспло-
дие, климактерический синдром);

- заболевания кожи (псориаз, нейродермит* а также трофиче-
ские язвы, вялогранулирующис раны, ожоги, обморожения, про-
лежни).

Противопоказаниями для магнитите раин и считаются сле-
дующие заболевания и состояния: артериальная гипотензия,
ранний постинфарктный период, выраженный [Прсотоксикоз,
гипоталамический синдром, непереносимость физического фак-
тора, тяжело протекающие сердечно-сосудистые заболевания.

Из огромного количества методов магнитотерапии для об-
суждаемой в книге проблемы представляют интерес следую-
щие: лекарственный магнитофорез, магнитолазсротсрапия, фо-
томагннтотерапия, гпдромагнитотераппя, магнитопорация и др.
Они и будут рассмотрены в следующих разделах главы.

6.2. Магниюфорсз лекарственных веществ

Среди методов сочетанной маги и го терапии особое место за-
нимает магнитофорез лекарственных веществ, в основе которо-
го лежит совместное использование в одной процедуре лекарств
и магнитных полей различных параметров. Как и лазерофорез,
магнитофорез лекарственных веществ мало изучен в научном
плаиет однако для его применения имеются веские аргументы.
В частности, уже давно известно, что различные магнитные
поля ускоряют диффузионные процессы, повышают сосудистую
и эпителиальную проницаемость, увеличивают фармакогера-
псвтичсскую активность многих лекарственных веществ [52, 63,
249, 468]. Опыты ш с бромидом натрия показали, что при
магнитофорезе через мембрану проникает 0,39 ± 0,02 мг брома,
в то время как при диффузии 0,069 ± 0,006 мг, т. с. в 5 раз мень-
ше. Было также показано, что при использовании 10%-ного рас-
твора бромида натрия в организм добровольцев магнитофоре-
зом вводится столько же брома, как и при электрофорезе [99],
В ряде работ 8. М. МигЖу и соавт. показано, что магнитное поле
повышает проницаемость кожи для различных лекарственных
веществ [429, 430].

Следует также иметь в виду, что вследствие индукции в тка-
нях под влиянием магнитного поля электродвижущей силы, при
магнитофорезе может иметь место вторичный электрофорез ле-
карств. Последнее определяет преимущественное использова-
ние для магни го форе за вращающегося магнитного поля с ревер-
сом, которое позволяет получать ЭДС нужного направления (ап-
параты типа «Полюс-3»),
Техника и методика магнито фореза. Используют несколь-
ко вариантов проведения магнитофореза. В офтальмологии, где
метод нашел наиболее широкое применение, выполняют еян-
В положении больного ложа на спине

подвеки после анестезии вставляют глазную ванночку подходя-
щего размера, которая затем заполняется раствором соответ-
ствующего лекарственного вещества. Над раствором с мини-
мальным зазором устанавливается индуктор от магнитотерапевти-
ческого аппарата. При заболеваниях глаз прибегают и к таким
приемам нанесения лекарств: их инсталлируют в конъюнкти-
вальный мешок или туда же закладывают глазные лекарствен-
ные пленки. Из лекарств для магнитофореза в офтальмологии
ист Ю/1 ьзу ют 11 роти вовос 11 а л ите.т ьные средств а, 11 ротео л ити че-
ские ферменты. мидриатики, обезболивающие препараты, анти-
биотики. Среди большого спектра магнитогерапсвтических ап-
паратов наиболее пригодны для провеления магнитофореза
«Полюс-3», «Полюс-4», «Градиент» и др- Процедуры проводят
в течение 7 10 мни при магнитной индукции 10 15 мТл. На курс
лечения используют от единичных до 10-12 процедур.

При магнитофорезе других заболеваний раствор лекарствен-
ного вещества наносится на тонкую марлевую прокладку или
используется готовая транодермальная система, которые разме-
щаются в области патологического очага. Над прокладкой с ми-
нимальным зазором или контактно устанавливается индуктор
от магпитотерапевтического аппарата и проводится воздействие
магнитным полем (10-20 мТлп 10-20 мин). Курс лечения по это-
му способу может включать от 8-10 до 16-20 процедура

Некоторые авторы используют процедуру, которую называют
«последовательным магнитофорезом». Суть ее состоит в том,
что на место проведенной обычной магнитотерапевтической
процедуры после обработки кожи раствором антисептика (рас-
твор фуря цилина. 3%-ный раствор перекиси водорода) наносят
тонким слоем необходимый лечебный препарат на мазевой ос-
нове, накладывают сверху стерильную марлевую повязку и тонкий
целлофан. Рекомендуемое время экспозиции 20 -30 мин. Для по-
следовательного магнитофореза используют любые лекарственные
средства для накожного применения на мазевой или гелевой
основе.

Сравнительно невысокая форетическая активность магнит-
ных полой заставляет искать пути се повышения. Одним из при-
знанных способов повышения эффективности магнитофореза
считается сочетание его с другим физическим фактором. Одно-
временное использование магнитофореза и электрического тока
получило название .лекщтственного

Магнитоэлектрофорез лекарственных веществ разработан
и апробирован пока только в стоматологии, Для его проведения
предложено устройство, снабженное источником магнитного
поля» один магии!011рнвод которого является активным элек-
тродом, а второй мш нитонрывод выполнен заодно с пассивным
электродом. Активный электрод укреплен в наконечнике магни-
топривода и вводится в корневой канал, заполненный рабочим
раствором лекарства. Пассивный электрод, совмещенный со вто-
рым магнитоприводом, накладывают па кожу лица соответ-
ственно проекции зуба. Параметры процедуры; сила тока до 3 мА;
напряженность магнитного поля - 30 мТл; продолжительность
процедуры - 20 мин. Метод используется для эндодонтического
лечения осложнений кариеса зубов, хронических пульпитов
и периодонтитов [164], На наш взгляд, магнитоэлектрофорез мо-
жет оказаться эффективным при целом ряде заболеваний глаз,
нервных и внутренних болезней, что диктует целесообраз-
ность дальнейшего изучения метода, разработки соответствую-
щей аппаратуры и внедрения его в медицинскую практику.

Хотелось бы подчеркнуть, что и другие сочетанные методы
магпитотерапии (магпптофототсрапня. магиитовакуумпая те-
рапия. магнитофопотерания» вибромагнитотерапня и др.) также
могли бы быть использованы (после тщательного изучения, раз-
умеется) для сочетанного применения с лекарственной терапи-
ей. Это значительно бы расширило и повысило эффективность
комплексного применения магнигных полей в клинической ме-
дицине.

Лечебное применение. Магннтофорез лекарственных ве-
ществ сегодня наиболее широко применяется, как уже у помина-
178
лось, в офтальмологии при самых различных заболеваниях
и травмах глаза.

Е С\ Вайнштейном и соавт. с флуоресцеином на кроликах
показано, что воздействие магнитным полем (10 мТл, 10 мин)
повышает проникновение препарата в камерную влагу как по-
сле инстнляционнон (70 мкг%1 контроль -4,5 мкг%), так и ван-
почковой (300 мкг%, контроль -12,5 мкг%) методик его введе-
ния. В дальнейшем эти экспериментальные данные были ис-
пользованы ими при лечении магнитофорезом герпетической
и других болезней глаз [цит. по 140].

К выводу о возможности использования магнитных полей
для усиления проницаемости лекарств пришли и Р. К. Мармур
и соавт. Они показали, что проникновение радиоактивного йо-
дида натрия через роговицу существенно усиливается под влия-
нием импульсных магнитных нолей, особенно при использова-
нии магнитной индукции от 4,5 до 8,5 мТл [294]. Тти экспери-
ментальные данные послужили основанием к использованию
магнитофореза для лечения в офтальмологии некоторых после-
операционных осложнений. Перед процедурой лекарственные
препараты инстиллируют в конъюнктивальный мешок или за-
кладывают за веки смоченные ими ватные турунды. При прове-
дении магнптофореза использовались смеси, включающие про-
теолитические ферменты (300 ЕД фибринолизина или 14 МЕ
лекопсина), мидриатические вещества (1-2 капли 0,1%-ного рас-
твора адреналина, 1 -2 капли 0,5%-ного раствора атропина), а при
необходимости применяли 2%-ный раствор новокаина или 25%-
ный раствор хлористого кальция (1-2 капли) и один из антибак-
териальных препаратов (стрептомицин, пенициллин, мономи-
ци лч левомицетин).

Под влиянием проводимого лечения уже после первых про-
цедур уменьшаются, а затем исчезают гиперемия и отек слизи-
стой глазного яблока, светобоязнь, шире становится глазная
щель. Улучшается состояние роговицы: исчезает отек эпителия,
уменьшаются отек стромы и инфильтрация краев роговичной
раны. Рассасывается экссудат в передней камере, уменьшается
и исчезает отек радужки. Задние синехии разрыхляются, а затем
и разрываются [294].
Метод имеет определенные преимущества перед более из-
вестными методами фоно- и электрофорезом. Так, фонофорез
можно применять не раньше, чем с 7-10-го дня после операции
или проникающей глазной травмы. Нс показано в большинстве
случаев и раннее назначение электрофореза. Магнитофорез же
можно начинать в самые ранние сроки, и чем раньше сто назна-
чают, тем лучше терапевтические результаты. Кроме того, при
магнитофорезе в отличие от электро- и фонофореза истребуется
непосредственного контакта индуктора с раневой поверхностью
глаза, а при необходимости процедуру можно проводить через
повязку [260].

Маги и то форез солкосерила используется в комплексном ле-
чении первичной глаукомы. Он достоверно расширяет поля зре-
ния, улучшает гемодинамику глаз [260]. Для лечения герпетиче-
ских поражений глаз рекомендуется использовать магнитофорез
с 0,1%-ным раствором и доксу ри ди ня. Установлено, что магни-
тофорез позволяет создавать терапевтические концепт рации
препарата во всех исследуемых тканях как в острой стадии, так
и на стадии полной эпитслизации роговицы [132]. Для лечения
герпетических язв роговицы предложен магнитофорез с исполь-
зованием глазных капель интерферона (офтальмоферона) [144].
В. В. Егоров и соавт. применяли магнитофорез кудссана в ком-
бинации с дериватом в лечении язвенных поражений роговицы.
Согласно полученным данным, у большинства (62,6%) больных
с тяжелыми поражениями роговицы констатировано полное
клиническое выздоровление после 10 процедур магнитофореза,
я у остальных пациентов (37,4%)- после 14-15 процедур 1141],

По нашему предложению Я- О, Кузнецов для повышения эф-
фективности антимикробных раневых покрытий при лечении
гнойных ран использовал магнитное поле. Над раневой поверх-
ностью, закрытой перевязочными материалами «Активтекс»
(с различными лекарствами), устанавливался индуктор от аппа-
рата «УниСПОК» и проводилось воздействие модулированным
импульсным магнитным полем в течение 15-20 мин. На курс
лечения использовалось 8 10 процедур магнитофореза. Приме-
нение раневых покрытии «Активтекс» в сочетании с пизкоча-
180
стогной магниютерапией позволило сократить длительность
лечения в стационаре на 3.4 + 0,3 сут при острых и на 4,6 + 0,4 сут
при хронических гпойно-пекротических процессах [121].

Магнитофорез 4%-ного раствора три лона Б (20-25 мТл, ча-
стота 50 Гц) приводит к локальной обратимой деминерализации
кос гной ткани челюсти, что с успехом используется в нредак-
гивзтом периоде ортодонтического лечения зубочелюстных ано-
малий сформированного прикуса. Назначение его больным со-
кращает сроки лечения в активном периоде в 2,1 раза по сравне-
нию с традиционной терапией [53].

Т. И. Гунько для направленной временной структурно-функ-
циональной перестройки костной ткани челюсти разработала
методики магнитофореза (30 мТл, 10 мин, частота 25 Гц) йодида
калия и хлорида лития. Применение магиитофореза 3%-ного
раствора йодида калия в комплексном лечении пациентов с ано-
малиями зубных рядов позволило сократить сроки лечения
в 2.2-2.4 раза [54].

У больных с одонтогенными флегмонами лица и шеи пред-
ложено использовать магнитофорез (30 мТл, 8-10 мин) перфто-
рана. Этот метод способствует более быстрому и интенсивному
улучшению общего состояния пациен тов, ускоряет репаратив-
ные процессы в ране. Это расширяет возможности наложения
вторичных швов, сокращает сроки лечения, обеспечивает зажив-
ление ран первичным натяжением, улучшает функциональные
и косметические результаты [184].

Применение магнитофореза ни вал и на у пациентов с темпе-
ромяндибулярным болевым дисфункциональным синдромом
приводило к уменьшению боли, нормализации костно-мышеч-
ных соотношений, активизации микроциркуляции и лимфодре-
нирующих функций, восстановлению механизмов центральной
регуляции боли и снижению депрессивных проявлений [46].

В лечении остеоартроза крупных суставов может быть ис-
пользован магннтофорез хондроксида, Метод оказывает выра-
женное обезболивающее действие, значительно улучшает функ-
циональное состояние суставов, оказывает противовоспали-
тельное действие и способствует улучшению микроциркуляции
[15]. В опытах ш уйго и экспериментальных исследованиях нами
обосновано использование для магнитофореза хондроитина
сульфата.

Магнито форса лекарственных веществ получает все боль-
шее распространение в лечении нервных болезней, В комплекс-
ном курортном лечении детей со спастическими формами дет-
ского церебрального паралича нашел применение магнитофорез
глутаминовой кислоты и сульфата магния. Процедуры магнито-
фореза проводили на аппарате «АТОС» с частотой модуляции
10 Гц и магнитной индукцией 33 мТп. Один из излучателей на-
кладывали контактно в субокципитальной области на проклад-
ку с 2%-ным раствором глутаминовой кислоты, второй излуча-
тель- в поясничной области на прокладку е 2%-ным раствором
сульфата магния. У детей, получавших магнито форез указан-
ных препаратов, отмечены снижение патологически повышен-
ного мышечного тонуса. увеличение обретения новых двига-
тельных навыков, повышение амплитуды осцилляций в мышцах
। г и ж е е н х консч н осте й, 1 юлож итс.11 ьныс измС11 а। и я ЭЭI и улу ч ।пе-
нис мозговой гемодинамики. Общая эффективность лечения
в группе составила 8Й%, а то время как в контрольной группе,
у детей которой использовали магнитотерапию по той же мето-
дике, она была равна 55% [55]. Для лечения периферического
прозонолареза предложено использование маппгтофореза сме-
си, состоящей из 1 части ДМСО. 2 3 частей 2%-ного новокаина
(шили 10%-ного лидокаина). У пациентов отмечалось достовер-
но более полное восстановление функции мимической мускула-
туры, более выраженная положительная динамика показателей
электрон юйром иограф н ч сского 11 теп лови знойного исследова-
ний, а вторичная контрактура мимических мышц развилась
в 4% случаев (в контроле - 16%) [135].

Для магнитофореза активно используются многокомпонент-
ные мази на основе эфтидерма, являющегося нестероидным
противовоспалительным средством. Этот метод с хорошим кли-
ническим эффектом применяют при дореопатнях, мышечно-то-
ническсм синдроме, ревматоидном полиартрите и перинаталь-
ной энцефалопатии [196].
При некоторых заболеваниях (хронический бронхит, реак-
тивный и ревматоидный артрит, остеопороз, остеохондроз по-
звоночника с неврологическими проявлениями) используют
магиитофорез с гелем «Эксклюзив» ла основе полтавского би-
шофита [181], При коксартрозе применяют магнитофорез геля
«Долобена», обладающего противовоспалительным^ анти экссу-
дативным и анальгезирующим действием. Применение метода
сопровождалось быстрым развитием пролонгированного обезбо-
ливающего эффекта, увеличением амплитуды движений в су-
ставах [14].

Весьма обстоятельно изучена эффективность магнитофореза
в комплексном курортном лечении нсалкогольной жировой бо-
лезни печени. Включаемый во второй лечебный комплекс магни-
тофорез даларгина проводили па область печени пульсирующим
бегущим магнитным полем (аппарат «АМО-АТОС») с величи-
ной индукции 45 мТл, частотой модуляции 10 Гц, экспозицией
15 мин, ежедневно, 10 процедур на курс. После проведенного ле-
чения у большинства пациентов отмечалась положительная ди-
намика показателей, характеризующих функциональное состоя-
ние гепатобилиарной сие гемы, а также общее состояние боль-
ных. При сравнительной оценке двух лечебных комплексов (1-й
лечебный комплекс - лечебное питание, ЛФК, внутренний при-
ем минеральной воды) выявлено, что положительная динамика
основных клинических показателей, характеризующих патоло-
гический процесс (болевой, диспептнческийч астеноневротиче-
ский), была на 18 20% более выражена в группе больных, полу-
чавших в комплексе курортного лечения дополнительно магни-
тофорез даларгина (табл. 22). По результатам функциональных
проб печени отмечено преимущество второго лечебного ком-
плекса в динамике цитологического и холестатического синдро-
мов (табл. 23). Общая эффективность курортной терапии соста-
вила 70 и 90% в 1-й н 2-й группах соответственно [272].

Известен способ лечения детей с функциональной кардиопа-
тией, основанный на использовании магнитофореза с 2%-ным
раствором дибазола (патент РФ №2177775).
Таблица 2?. Динамика клинических показа гедей
н рСЗуЛЬТАтС курОр 1т10,Г1Ф Л СчСннн пйннСп шн
с иеалвдголъной жировой болечиЕнм] печени
н зависимое из пт примеиясипгп лечебного комплекса |272]

1 кисл-ип шп> ]-й лечебный комплекс. и - 30 2-й лечебный комплекс, я» 30 Л.<
абч, (%) улуЧШСНИЕ (%} йбс. (%] улучшение
Болевой синдром 18 (60) 6(20) 66,7 19 (63,3) 2 (6,7) 89,5 <0,05
Диспепсический синдром 25 (8331 _ 10(33,3) 60 24 (КО) 5 (167) 79.2 <0,05
Атноневроти- ческий синдром 22 (73,3) 6(20) 72~ 21(70) 5 (167) 76,2 >0,05
Гепатоме галия 24 (80) 13 (43,3) 45аЙ 24 (НО) 10(33,3) 583 >0,05
Пальпаторная болезненность 21 Г70> 7(23.3) 66,7 23 (76.7) 3(10) 86,9 <0.05

Примечавве- А числителе дроби указана частота показателей до ле-
чения, в знаменателе - после лечения.

Глбтыцд 25. Динамика показателей функционального состоянии пгчепн
и л ни и. гною обмена к результате куроргио! о лечения пациентов
с яеа;1коюльной жнроной болезнь» печени
и записи мости от применяемого лечебного комплекса 1272|

Показатель 1-й лечебный кямплмк, Л/ • л?. я - 30 2-Й пвчё6е1ЫЙ комплекс, М±!Я,№30 Р1-1
л» лечения зннле лечения ла лечения после лечения
Билирубин, м кмол ь/л 24,2 ± 1-й 21,5 ± 1,5* 23,8 ± 1.5 13,8 ± 1,4»* <0.05
Тимоловая проба. сц. 7Г+ о.» 4,6±0-8* 7Т1О,6 2.910.4** >0,05
ЛЛТ„ мкмоль/л 0,82 ± 0,06 0,75 ± 0,08 0,81 ± 0,06 0,27 ±0,02" <0,05
АСТ, мкмоль/л 0,42 ± 0.04 0,35 1 0±08 0,48 д 0.04 0,2710,03* <0,05
1ЦФ, МЕ/л 42,5 ±27 36.5= 1,7 44,9 ±2,9 30,6 ± ],5* >0,05
ГГТП, нмольсп 1567 ± 111,6 1491 ±НЗ,4 1549 ±129.8 1017 + 96,5* <0,05
Общий холесте- рин, ммоль/л 6,Я8 ± 076 6,1 =0,26* 7.04 ± 0,26 5,0 ± 075** >0,05
ТГ, ммолъ/л ЗД + 0Л2 2,5 ±0,48* 37+0,48 1,5+078* Х),05
Скрнуйные щдат. 25

1 [г'1-гиш г-илз. 1-й лечебный комплекс, = И 2-й лсчейн ы й кймпл№^| Л/± м, л = 3&
ли 11С11II я ПОиЛе личин и я да личи ш-1 и ппь\н! Лич-имил
хелпнп, ммоль/л 5Д8±0,25 1,72 = 0.24 5.39 ± 0,26 3,82 ±0,23** >0,05
Коэффициент атсрогенпости 4.52 ± 0,26 4.1610,25 4,71 ±0,32 3,11 ±0,22** <0,05

* Достоверность различил /? < 0,05; **р<0,01.

Примечание.Обозначения; АЛТ — аланинам ннотрансфсраза.АСТ —
аспарч а । аминотрансфераз а. II [Ф - щелочная фосфотаза. ГГТП — гам магл у та-
миитраиспептмдаяа. ХС ЛПНП - холестерин липопротеидов низкой плотно-
сти, ХС ЛПОНП-холестерин липопротеидов очень низкой плотности.

Как видно из представленных данных, применение лекар-
ственною магиитофореза значительно расширилось. Это каса-
ется как заболеваний. при которых метод стал использоваться,
так и спектра применяемых для магиитофореза лекарственных
веществ. И все же приходится констатировать, что научные ос-
новы метода пока мало разработаны, особенно в отношении
трансдсрм ал Еноте магнитофореза лекарств

6.3, Сочетанные методы мягнитотерапии

н трансдер мзц.ное введение лекарственных не шесть

Наряду с магнитофорезом для введения лекарств в организм,
в гом числе и через кожу, использую гея некоторые сочетанные
магнитотерапевтические методы. Такие методы характеризуют-
ся одновременным (симультанным) использованием с магнит-
ным полем других физических факторов. К их числу относятся:
магнитол азероте ра п и я. фотом агн итотерап и я, ги дрома гн итоте-
рания и: др. [259].

Магниголазерогерання один из наиболее распространен-
ных методов сочетанной магнитотерапии, в основе которого ле-
жит одновременное воздействие с лечебно-реабилитационными
целями магнитным полем и низкоинтенсивным лазерным излу-
чением. При сочетанном применении этих двух физических
185
факторов наряду с суммированием однонаправленных физиоло-
гических и лечебных эффектов возникает ряд физико-химиче-
ских изменений (эффект Кикоина-Носкова, рекомбинация ио-
нов, ориентация дипольных молекул и др.)+ благоприятно сказы-
вающихся на терапевтическом действии метода [130, 162, 277]

В сравнительных исследованиях показано, что магнитола-
зерное воздействие ио сравнению с использованием только ла-
зерного излучения;

- оказывает более выраженное противовоспалительное и обез-
боливающее действие;

- ускоряет исчезновение отека и полное заживление ран;

- потенцирует н особенно значительно пролонгирует сосу-
дорасширяющий эффект. в том числе и лекарственных веществ;

- способствует более глубокому и в большем количестве по-
ступлению в организм наносимых на кожу лекарственных
средств [140. 259].

Приведенные преимущества магнито лазерного воздействия
над лазерным излучением служат основанием для его использо-
вания в сочетании с лекарственными веществами (прежде всего
противовоспалительными, обезболивающими, сосудорегулиру-
ющими и др.) в виде магнитолазерофореза. К сожалению, этот
хороню обоснованный теоретически метод пока мало изучен
как в эксперименте, гак и в клинике. Из отдельных работ можно
упомянуть исследование Г. Д. Ибадовон и соавт., которые маг-
11 итолазерофорез аскорбиновой кислоты с успехом использова-
ли в терапии больных остеоартрозом [К] ].

Фотомэгннтотеряпня - применение с лечебно-реабилита-
ционными целями сочетанного воздействия светом различных
диапазонов и магнитным полем. Для фотомагнитотерапии ис-
пользуется как постоянное (аппараты серин «Гсска-маг»)* так
и импульсное (аппарат «ФотоСПСЖ») магнитные поля.

Магнитофототерапия стимулирует биосинтетические про-
цессы и образование богатых энергией фосфатов, усиливает ми-
кроциркуляцию н местное кровообращение. уменьшает спазм
сосудов, улучшает реологические свойства крови, стимулирует
кроветворение, модулирует функции иммунной системы, повы-
шает снабжение тканей кислородом и их устойчивость к гипок-
сии, влияет на состояние кожной проницаемости, улучшает
функциональное состояние различных органов и систем, повы-
шает тонус и резервные возможности организма 140].

Из лечебных эффектов магнито фото терапии, определяющих
применение метода в медицине и для введения лекарственных
веществ в организм, наибольшее значение имеют проз ивовосиа-
литсльный, гипотензивный, обезболивающий, противоотечный,
трофико-регенераторный и иммунокорригирующий [260].

При фотомагнитофорезе лекарственное вещество (мазь,
гель, раствор) наносится на кожу к области пли проекции пато-
логического очага, а за гем с небольшим (2-5 мм) зазором прово-
дят фотомагнитотерапию при стандартных дозиметрических
параметрах по стабильной методике. В литературе даны реко-
мендации по использованию лекарственного фотом аги итофорс-
за при заболеваниях и травмах опорно-двигательного аппарата,
тромбофлебитах, заболеваниях кожи и в косметологии [39].

Гидро чагивтотераиия сочетанное использование с ле-
чебно-профилактическими н реабилитационными целями ги-
дротерапии или бальнеотерапии (в том числе и лекарствен-
ных ванн) н магнитотерапии- В механизмах физиологическо-
го н лечебного действия гидромагнитотерапии определенное
значение имеет маз ииюгидродипамическаи активация рас-
творов н жидкостей, подвергающихся воздействию магнит-
ных полей, которая приводит к качественному изменению
свойств находящихся в ванне веществ. в том числе и их прони-
кающей активности [52, 100т 103|.

Для проведения гидромагнитотерапии выпускают аппараты
серии «АкваСПОК» (ОДО «Магномед»). При проведении проце-
дуры вначале приготавливают ванну нужных температуры
и состава, помещают в нее пациента и после этого включают ап-
парат «АкваСГГОК» для оказания воздействия импульсным маг-
нитным полем. Наряду с газовыми и минеральными для гидро-
магнитотсрапин могут использоваться и лекаре гвен по-аромати-
ческие ванны (хвойные, шалфейные, горчичные, скипидарные,
ванны из лекарственных растений и др.). Проникновение через
кожу химических компонентов вин мы потенцирует лечебное
дейс’1 кие гндромагнитотеряпии.

Показания для гидромагнитотерапии весьма широкие. Она
может применяться в кардиологии, неврологии, травматологии
и ортопедии, дерматологии и косметологии, при заболеваниях
внутренних органов и в спортивной медицине [265]. Вне сомне-
ния, метод подлежит дальнейшему изучению, так как сегодня
практическое использование опережает разработку научных ос-
нов гидромагнитотерапии.

В контексте этого раздела, по-видимому+ следует упомянуть
об использовании омагниченных растворов. Из различных
растворов наиболее широко изучалось действие омагниченной
воды. Доказано, что подвергнутая от воздействию магнит-
ным полем (10-100 мТл) вода не только изменяв! свои физико-
химические свойства, но н обладает выраженной биологической
активностью [52. 100, 288]. В действии омагниченной воды раз-
личными авторами отмечаетсяэ что она'

- стимулирует кровообращение и нормализует артериальное
давление;

- способствует вы ведению песка из почек и желчного пузыри,
содействует растворению камней при почечнокаменной и моче-
каменной болезнях;

нормализует реологические свойства крови, препятствуя
тром бос бразова н и ю;

- замедляет старение кожи и выпадение волос;

увеличивает мочеотделение, главным образом за счет сни-
жения канальцевой реабсорбции воды;

- предотвращает образование зубных отложений, очищает
эмаль от налета, прекращает кровоточивость десен, способству-
ет удалению зубного камня;

-оказывает общеукрепляющее влияние на организм и др.

И хотя положительное влияние омагниченной воды на орга-
низм, по-ви димому, сегодня не подвергается сомнению, гера-
певтическое действие ее все еще требует основательного и ком-
плексного изучения.
В литературе, в основном популярного характера, упомина-
ется об использовании омагничеиных физиологическою раство-
ра, растворов лекарственных веществ, растительных настоев
н отваров, натуральных соков, мазей и кремов [52п 100]. Повы-
шенная активность омагниченной воды и других растворов со-
храняется в течение суток, что следует учитывать при их ис-
пользовании.

Немногочисленные исследования омагниченных лекарствен-
ных растворов показывают, что воздействие магнитным полем
в большинстве случаев улучшает фармакотерапевтические свой-
ства лекарств, снижает их побочное действие. Выраженность
и направленность влияния магнитных полей на фармакодина-
мику и фармакокинетику лекарств зависит от многих, пока
труд непрогнозируемых факторов: мощности магнитного поля,
длительности омагиичивания, состава растворителя, свойств
самого лекарства, концентрации его в растворе и г, дг

□магниченные воду и растворы лекарственных веществ ис-
пользуют для питьевого лечения, а также для наружного при-
менения в виде ванн, для электрофореза и фонофореза, полоска-
ний, клизм, аппликаций, компрессов и других процедур. Пред-
полагается, что вещества из омагнпленных растворов более
активно проникают через кожу н слизистые оболочки [52].

6.4. Мапгнтоплрация и магнитотаргетинг
лекарственных веществ

В последние годы магнитные поля различных параметров
стали применяться не только для лекарственного магнитофоре-
за, но и для других терапевтических технологии, в том числе
и улучшающих фармакотерапию. 1 [режде всего речь идет о маг-
нитопорации и магнитотаргетинге лекарств.

Пол мэгнитопорацней (магнитопермебелизацией) обычно
понимают повышение проницаемости мембран клеток под дей-
ствием высоко интенсивного импульсного магнитного поля
[358]. Как правило, магнитолорация клеток наступает при ис-
пользовании магнитного поля индукцией в диапазоне 4-15 Тл.
Она считается эффективной и перспективной для применения
в биотехнологии, научных исследованиях и биомедицине как
более простая и бесконтактная техника по сравнению с обрати-
мой и необратимой электропорацией. Как отмечают Т11. Д. Кагбо.я
и О. Р. КаЬн$$ау. магнитопермеабилизация над электропорацией
имеет следующие преимущества:

нс требует контакта между аппликатором (электродом)
и объектом воздействия (бссконтактность);

- не требуются иглы для инъекций и стерилизация электро-
дов (индукторов);

- безболезненность воздействия магнитным полем;

- нс известны побочные эффекты этой технологии;

более простой и быстрый контроль за проведением процедур;

- возможность использования магнитного поля для порациоп-
ного воздействия на более глубоко расположенные ткани и в анато-
мических областях, недоступных для электропорации [395].

Однако, несмотря на имеющиеся достоинства, метод магни-
топорации является достаточно сложной технологией, требую-
щей учета параметров (интенсивность, частота и др.) магнит-
ного поля для каждой кюветы и клетки (ткани). Кроме того,
воздействие интенсивным магнитным полем сопровождается
образованием джоулева тепла, которое желательно удалять из
системы. Поэтому для проведения магнитопорации необходимо
создание и использование сложной компьютерной системы, ко-
торая могла бы позволять эффективно определять и учитывать
для любой кюветы допустимые и оптимальные параметры маг-

Рис. 31. Блок-схема измерения и калибровки установки
для магнитопорации [358]
и итого ноя я для порайонного воздействия. Схема одной из та-
ких систем приведена на рис. 31 [358].

Несмотря па имеющиеся трудности, разработка и изучение
метода магнитопорации активно продолжаются.

7Г ЗЬапкау! и соавт. изучалось действие импульсного маг-
нитною гюля напряженностью 2,2 Тл на трансмембранный
транспор। и токсичность блеомицина в отношении лейкозных
клеток (К502)- Исследования проводились при варьировании ча-
стоты и количества импульсов с койлом диаметром 70 мм
(Ма§$1пп КарШ). Согласно полученным данным, под действием
импульсного магнитного поля наблюдались рост трансмембран-
ного транспорта блеомицина и средней проницаемости клеток.
Увеличение этих показателей было наибольшим при использо-
вании 28 импульсов с частотой I Гц [468].

На коже морских свинок изучалось использование бескон-
тактной магнитопермеабилизации для внутриклеточного транс-
порта плазмидпой ДНК (4 Тл, 50 импульсов в течение 5 с), Би-
фазнос импульсное магнитное поле оказалось более эффектив-
ным по сравнению с монофазными импульсами и сопоставимым
с электропорацией [395] Имеются и другие примеры успешного
использования магнитопоряцин для решения различных меди-
ко-биологических задач [358, 416].

Магнитные поля начинают активно использоваться для тар-
гетной (целевой) доставки лекаре таенных веществ (магпито-
га ргстн не) [357, 444]. Общее представление об этом методе дает
рис. 32 [306]. В принципе магнитный таргетинг лекарств вклю-
чает следующие этапы:

- соединении препарата с магнитной наночастицей;

целевая доставка магнитной наночастицы с лекарством
с помощью внешнего магнитного поля;

- высвобождение лекарственного вещества из транспортной
системы при достижении ею цели воздействием внешнего маг-
нитного поля.

Основной привлекательной особенностью использования
магнитных на но частиц для доставки лекарств является просто-
та их синтеза, возможность управления ими па расстоянии с по-
Тщзае

Рис. 32. Гипотетическая схема доставки лекарств в ткани с помощью магнит-
ных частиц и внешнего магнитного поля [306]

мощью магнитного полят хорошая биосовместимость и низкая
токсичность а также высокая проникающая способность маг-
нитного поля [415]. Важно также, что магнитные наночас тины
можно функционализировать, придать им вектор и тем самым
усилить их таргегность. Использование магнитных наночастиц,
«нагруженных» лекарственным веществом, в комплексе с внеш-
ним магнитным нолем считается одним из реальных способов
таргетной фармакотерапии заболеваний головною мозга и пре-
одоления гематоэнцефалического барьера [138Т 323, 389].

Эффективность использования магнитных наночастиц для
таргетной доставки лекарств и генов зависит от многих факторов:
размер наночастиц; магнитные свойства наночастищ физико-хи-
мические свойства препарата; параметры н геометрия магнит-
ного поля; глубина проникновения магнитного поля и глубина
расположения ткани-мишени; состояние тканевого кровотока;
агрегация наночастиц: проникающая способность наночастиц
в клетку; неспсцифичсскнй таргетинг частиц и др. [372].

Для адресной доставки лекарств в качестве магнитного но-
сителя обычно используют супермагнитные частицы, посколь
ку после воздействия магнитною поля они не агрегируют, одна-
ко при этом происходит снижение мощности магнитного возден-
ствия, что усложняет перенос и удержание частиц в непосред-
ственной близости от целевого объекта, особенно при сильном
местном кровотоке.

Такая технология с использованием градиента магнитного
поля может помочь в решении проблемы доставки цитостатиков
при лечении рака (рис, 33) [173]. Химио терапия у онкологиче-
ских больных, как известно, балансирует между эффективно-
стью и токсичностью, и необходимо сделать сс направленной,
тканеспецифичной. Одно из решений этой дилеммы - точечная
химиотерапия. Через региональные артерии управляемые маг-
нитными градиентными полями магнитные наночастицы, не-
сущие цитостатики, «затягивают» непосредственно в опухоль
большие дозы активного вещества, ограничивая тем самым си-
стемную концентрацию и токсичность химиотерапевтического
препарата. Наиболее целесообразно применение описанной тех-
нологии при расположении опухоли (или другого патологиче-
ского очага) на глубине до 10-15 см. Несмотря на имеющиеся
ограничения и недостатки метод магнитной доставки лекарств
может иметь хорошие перспективы в будущем.

Для таргетной доставки лекарственных веществ могут быть
также использованы магнитолипосомы. Имеется положительный

Рис. 33. Градиентная магнитная установка для магнитной целевой доставки
лекарств [173]
опыт применения магнитолиносом с хим иол репаратам и (доксо-
рубицин, адриамицин и др.) для лечения опухолей [303, 460,
480]. Потенциальными преимуществами использования магни-
толипосом являются:

а) предотвращение локального разведения лекарств н огра-
ничение их взаимодействий с биологической средой;

б) хорошая б косо вместимость и эффективность в системах
целевой доставки;

в) высокая растворимость и коллоидная стабильность нано-
части ц;

г) возможность покрытия их поверхности специфическими
лигандами;

д) защита инкапсулированного лекарственного средства
[153, 516}

Вне сомнения, использование магнитных наночастиц явля-
ется перспективным направлением в медицине, прежде всего
для таргетной доставки лекарственных веществ. Для приближе-
ния магнитотаргетинга к практическому применению необхо-
димо в самое ближайшее время детально исследовать токсич-
ность, а также механизмы бпораспределения и закономерности
эл и м инаци и на иочасти ц из орган и зма [ 140, 153, 260].

Магнитные поля сегодня также апробируются для высвобож-
дения лекарственных веществ из различных транспорт пых систем.
В опытах на культуре НеЬа, например, показано, что магнитное
поле (14 мТл, 750 кГц) способствует более быстрому и безопасному
удалению доксорубицина из полимерных частиц, загруженных на-
ночастицдми оксида железа и химмопрепяратом [414]

Как нам представляется, многие технологии, основанные па
использовании импульсных магнитных полей, уже в ближай-
шее время выйдут за рамки эксперимента и станут достоянием
практического использования в медицине и фармации.

* * *

Магнитные ноля, как и другие физические факторы, влияют
на фармакокинетику и фармакодинамику лекари венных веществ,
их проникновение через различные г нстогем этические барьеры.
194
Это явилось основанием к использованию их для введения ле-
карств в организм, в том числе транс дерма л ьноч либо для усиле-
ния их проницаемости. Что касается трапсдермалыюго транс-
порта лекарственных средств, то пока получили распростране-
ние лишь магннтофорез и основанные на его применении
сочетанные методы (магии гол азерофорез, фотомагни гофорез
и др.). Надо отмстить, что в научном аспекте методы магнито-
фореза изучены недостаточно.

Сегодня весьма активно разрабатываются вопросы исполь-
зования магнитных частиц (наночастиц) для направленного
и управляемого транспорта лекарств в патологически изменен-
ные ткани, прежде всего в опухоли. Достигнутые определенные
успехи в экспериментальных исследованиях вселяют уверен-
ность в перспективности практического использования этого
подхода. То же самое можно констатировать и в отношении маг-
нитной пермебилизации. Положительные результаты, получен-
ные па культуре клеток и /л и7го, пока нс позволяют еще при-
ступить к использованию магнигО1Юрщии в меди ко-биологиче-
ской практике. Вместе с тем описанные в главе новые подходы
к использованию электромагнитной энергии для введения и тран-
спорта лекарственных веществ заслуживают внимания и требу-
ют продолжения комплексного изучения.
Глава

ЛАЗЕРНОЕ ИЗЛУЧЕНИЕ:

ИСПОЛЬЗОВАНИЕ ДЛЯ ТРАНСПОРТА

ЛЕКАРСТВ ЧЕРЕЗ КОЖУ

И ДРУГИЕ БИОЛОГИЧЕСКИЕ БАРЬЕРЫ

Возрастающий интерес медиков и биологов к лазерному из-
лучению и лазерным технологиям обусловлен прежде всего
неисчерпаемыми возможностями этого физического фактора,
обладающего поистине уникальными свойствами. Физические
и биофизические свойства (монохроматичность, когерентность,
поляризованность и др.) лазерного излучения определяют мно-
гообразие его действия на биологические системы и успешность
применения в лечении самых различных заболеваний. В резуль-
тате многочисленных исследований установлено, что лазерное
излучение обладает противовоспалительным, десенсибилизиру-
ющим, болеутоляющим, спазмолитическим и противоотечным
действием, стимулирует обменные^ регуляторные и иммунные
процессы и др. [130, 157, 162,427],

Среди биологических эффектов, вызываемых лазерным из-
лучением различной интенсивности, пристального внимания
заслуживает его влияние на проницаемость клеточных мембран
и транспорт лекарственных веществ через различные биологи-
ческие барьеры. Интерес к этому физическому фактору возрос
в связи с решением такой актуальной для биологии и медицины
проблемы, как направленный транспор] и целевая доставка ле-
карственных веществ и генов. Наряду с лекарственным лазеро-
форезом, уже сравнительно широко вошедшим в медицинскую
практику, в последние годы получает развитие такой метод. как
лазер операция, а также применение лазерного излучения в на-
потранспорте лекарств и гепов. Рассмотрению состояния и раз-
вития использования лазерного излучения для управления про-
196
Ш1Ц11СМ0С1 ЬЕО И ГрЯНСПОрЮМ ЛСКЗрС I ВСИПЫХ ВСЩССТВ II ИОСВЯЩС-
на настоящая глава. Изложению этих вопросов предпосылаются
общие сведения о лазерном излучении* его действии на орга-
низм и лечебном применении.

7.1. Обшне сведения о лазерном излучении
и лазеротерапии

— искусственно генерируемое электро-
магнитное излучение оптического диапазона, нс имеющее ана-
лога в природе.

Получение» свойства и параметры. Получение лазерного
излучения базируется на свойстве атомов (молекул) переходить
под влиянием внешнего воздействия а возбужденное состояние,
характеризующееся перескоком их наружных электронов на бо-
лее удаленные от ядра орбич ы, Возбужденное состояние являет-
ся весьма неустойчивым, и через короткий промежуток времени
(10 * с) атом спонтанно переходит в состояние с меньшим запа-
сом энергии* испуская при этом квант света (фотон). Переход
атома из возбужденного в менее возбужденное или основное
(исходное) состояние возможен и под действием электромагнит-
ной волны.

Согласно принципу А. Эйнштейна, возбужденные атомы
или молекулы излучают энергию с теми же частотой, фазой
и поляризацией и в том же направлении* что и возбуждающее
излучение Возникающее при этом излучение носит название
вынужденного, стимулированного или индуцированного, При
определенных условиях, которые и создаются в лазерах, может
происходить лавинообразное увеличение числа испускаемых
квантов ввиду вынужденных переходов; такой лавинообразный
переход атомов из возбужденного состояния, совершаемый за
короткий промежуток времени. и приводит к генерации лазер-
ного излучения. От излучения обычных источников света оно
отличается монохрома!ичностыо (т. е. имеет определенную дли-
ну ванны)* когерентностью (имеет одинаковую фазность) и изо-
тропностью (имеет одинаковую направленность излучения),
а также поляризован костью (т с. имеет преимущественное на-
правление колебаний вектора Электрического ноля).

Устройства, служащие для получения лазерного излучения,
называются лазфлл/ы (слово «Ьаясг» происходит от сочетания
первых букв фразы на английском языке дтрНйсаИоп Ьу
зйтиШей домззюп оГ[аЛайоп», переводимой как «усиление све-
та с помошыо вынужденного излучения»). Основными частями
лазеров являются активное вещество (рабочее тело), источник
возбуждения, резонансное устройство и блок питания. В зависи-
мости от используемой активной среды различают газовые,
твердотельные, полупроводниковые и жидкостные лазеры. По
характеру генерации лазерного излучения они могут быть не-
прерывными или импульсными. В Соответствии с длиной вол-
ны генерируемого излучения выделяют лазеры ультрафиолето-
вого, видимого, инфракрасного и перестраиваемого диапазонов.
В медицине используются как высокоэнергетнческне (мощность
выше 1СР Вт), так и низкоинтенсивные (мощность обычно до 100
мВт) лазеры.

Основными параметрами, характеризующими в физиотера-
пии лазерное излучение, являются плотность мощности (И7)
и доза (Е)+ Плотность лющносты - это интенсивность облуче-
ния. которую определяют (в Вт/м2 или мВт/см-) путем деления
мощности (Р) на площадь (5) пятна лазерного излучения на по-
верхности кожи: = Р/5. Доза яагершно излучения это мощ-
ность во времени, которую для непрерывного излучения опре-
деляют но формуле: Е = Р * /. Для импульсных лазерных аппа-
ратов сс вычисляют по более сложной формуле: Е = Рг * г х/х я,
где / - частота повторения импульсов (Гц), а а - длительность
лазерного импульса. Для более точного дозирования лазерной
терапии используют расчет плотности дозы (или энергетиче-
ской облученности) и поглощенной биообъектом дозы [212, 258].

Взаимодействие лазерного излучения с тканями. Хорошо
известно, что при воздействии лазерным излучением на биоло-
гические ткани его интенсивность уменьшается вследствие от-
ражения от облучаемой поверхности^ светорассеяния структур-
ным и компонентами клеток и межклеточной среды, поглощения
198
энергии излучения различными фотоакцепторами [130, 170].
Для объективной характеристики этих явлений обычно исполь-
зуют такие показатели, как коэффициенты отражение пропу-
скания, поглощения и глубины проникновения излучения.

- отношение отраженной части
излучения к падающей, выраженное в процентах. В клинико-
экспериментальных исследованиях установлено, что коэффици-
ент отражения излучения терапевтических лазеров кожными по-
кровами человека и экспериментальных животных составляет
30-40% [130]. По другим данным, коэффициент отражения ко-
жей лазерного излучения в видимой области спектра колеблется
от 15 до 50% [398]. Сотрудниками МВТУ им. Н. Э. Баумана уста-
новлен о, что среднее значение коэффициента отражения кожи
человека в диапазоне воли 0,6-1,4 мкм (гелий-неоновые, полу-
проводниковые лазеры, светодиоды) составляет 18-38%. Коэф-
фициент отражения поврежденной кожи человека равен 22-36%.
В конкретных точках кожи коэффициент отражения может варь-
ироваться в диапазоне 5 40%. что связано с индивидуальны-
ми особенностями организма, суточными и недельными био-
ритмами. функциональным состоянием биосистемы. Уместно
отметить, что в ультрафиолетовой области спектра коэффи-
циент отражения лазерного излучения существенно уменьшает-
ся за счет снижения доли обратного рассеивания в объеме ткани
вследствие его сильного поглощения [170, 435].

Для клинической практики более важным параметром, опре-
деляющим особенности действия и терапевтический эффект ла-
зерного излучения, является глубина проникновения лазерного
луча в ткань, обозначаемая как сходил. Хо-

рошо известно, что степень проникновения излучения видимой
области спектра в биоткани в целом находится в обратной зави-
симости от волновой характеристики излучения [212]. Глубина
проникновения видимых лучей для типичной биоткани состав-
ляет 0,5-:2*5 мм [170]* Существенную роль при этом играют как
поглощение, так и рассеяние, которое преобладает в отражен-
ном от кожл излучении. В ультрафиолетовой области спектра
доминирует поглощение, вклад рассеяния невелик и лазерное
199
излучение проникает неглубоко, иногда всего лишь в пределах
нескольких клеточных слоев. На длинах волн от 600 до 1500 нм
рассеяние превалирует над поглощением, и глубина проникно-
вения увеличивается до 8-10 мм и более [157, 170, 437]. Сильное
рассеяние обусловлено соизмеримостью длины волны излуче-
ния с размерами клеток и отдельных их элементов (ядро, мито-
хондрии и пр.). Иллюстрация, характеризующая глубину про-
никновения в кожу лазерного излучения различной длины вол-
ны, приведена на рис. 34.

Взаимодействие лазерного излучения с кожей, представляю-
щее наибольший интерес для практической лазеротерапии, имеет
весьма сложный характер. Это хорошо характеризует спект р по-
глощения кожи света различной длины волны, воспроизведен-
ный па рис. 35 [436]. Хорошо видно, что максимум пропускания
кожей (да и другими тканями) излучения находится в ближнем
инфракрасном диапазоне (0,89-1,1 мкм). Глубина проникнове-
ния лазерного излучения в этой области может достигать 40-
70 мм [130].

Рис. 34. Глубина проникновения в кожу лазерного света различных спек-
тральных диапазонов
Рис. 35. Спектр поглощения кожи человека /л гИг»; вертикальные линии по-
казывают разброс экспериментальных данных разных авторов [436]

При обсуждении взаимодействия лазерного излучения с тка-
нями важно учитывать изменение сто характерных свойств,
прежде всего поляризации и когерентности. Специальные экс-
перименты по выявлению изменений поляризации и когерент-
ности лазерного излучения при прохождении через образцы
биотканей (кожа, кость, скелетная мышца, печень, мозг крысы)
толщиной 200 мкм свидетельствуют, что лазерный луч не со-
храняет когерентности и ноляризованности. Отсюда вовсе не
следует, что проникающее вглубь организма лазерное излуче-
ние от лазерного источника действует аналогично обычному не-
ноляризованному и некоторой гному свету в соответствующей
спектральной области. Как подчеркивается в одном из учебни-
ков по лазерной терапии, имеются многочисленные и неоспори-
мые свидетельства того, что по сравнению с монохроматиче-
ским и неполяризованным светом лазерное излучение обладает
существенно большей активностью и эффективностью. Имею-
щиеся на этот счет другие точки зрения указывают на необходи-
мость дальнейших исследований данного вопроса, как впрочем,
и других вопросов, касающихся взаимодействия лазерного из-
лучения с различными биологическими тканями.
Физнко-химнческне эффекты лазерного излучения. Взаи-
модействие лазерного излучения с биологическими тканями со-
провождается поглощением его энергии за счет как резонанс-
ных, так и нсрсзоиаисных механизмов. Возникающие при этом
физико-химические изменения составляют основу первичного
действия лазерного излучения. Назовем наиболее вероятные из
первичных физико-химических сдвигов, определяющих биоло-
гическое действие лазерного излучения. Детальный анализ их
был сделан водной из наших обзорных статей [262].

1. Согласно мембранной теории, в основе действия лазерного
излучения лежат структурно-функциональные перестройки мем-
бранных образовании клеток и внутриклеточных органелл [274],
Происходящие под влиянием лазерного излучения физико-хи-
мические изменения мембран создают предпосылки для таких
значимых биологических эффектов, как активация ионных ка-
налов, повышение активности аденилатциклазной и АТФазной
систем, усиление биоэнергетических и биосинтетических про-
цессов н др.

2. Действие лазерного излучения, согласно фотоакцептор-
ной гипотезе, определяется его первичным взаимодействием
с эндогенными фотоакцепторами, к числу которых относят пор-
фирины, гемоглобин, ферменты-антиоксиданты, флавопротеи-
ны, цитохромы и др. [35, 79, 98, 301]. Поглощение фотоакцен го-
рами лазерного излучения, сопровождающееся их структурно-
функциональными изменениями, приводит к разнообразным
значимым эффектам в системах организма в связи с важной био-
логической ролью названных молекул-акцепторов.

3. В первичных механизмах действия лазерного излучения
большая роль отводится генерации активных форм кислорода,
прежде всего супероксидного ан ион-радикала н синглетного
кислорода [84, 197]. Они могут образовываться в результате ак-
тивации работы дыхательной цепи, прямой генерации и реак-
ции фотоеенсибилизании. Образование в небольших количе-
ствах активных форм кислорода сопровождается стимуляцией
клеточных функций, увеличением внутриклеточного уровня
Са2\ повышенным синтезом АТФ, активацией окис лите льно-
воестаноиительных реакций и др.
4. Авторы, придерживающиеся свободнорадикальной гипо-
тезы, первичным акцептором лазерного излучения Считают пор-
фирины и их производные, которые могут вызывать фотоипду-
цированные свободнорадикальные реакции в мембранах кле-
ток. приводящие к увеличению ионной проницаемости, запуску
кальцийзавпеимых реакций, праимнигу клеток, повышению
активности антиоксидантной системы [87, 95, 155].

5. Многие стороны биологического действия лазерного из-
лучения объяснимы с позиций конформационных изменений,
вызываемых этим фактором. При лазерном воздействии они мо-
гут происходить за счет резонансного поглощения или вслед-
ствие других механизмов. Изменение конформации белков или
мембран будет сказываться на активности ферментов, скорости
биохимических реакций, проницаемости, транспорте метаболи-
тов, связывании физиологически активных веществ н др. [93, 157].

6. Согласно развиваемой С, В. Москвиным термодинамиче-
ской теории, начальным пусковым моментом биологического
действия лазерного излучения является локальный термодина-
мический сдвиг, кратковременно возникающий локальный тер-
модинамический градиент, вследствие чего происходит выход
и увеличение ионов кальция в цитозоле, Увеличение Са2+ в ци-
тозоле запускает кальцийзэвисимые процессы, к числу которых
относятся многие наблюдаемые при лазеротерапии физиологи-
ческие и терапевтические эффекты 158, 160, 162].

7. В действии лазерного излучения большое место отводится
влиянию на воду, играющую важную роль в гомеостазе орга-
низма [146, 246, 271]. Известно, что лазерное излучение изменя-
ет оптические свойства водьц гидратацию белков и ионов, ак-
тивное гь аквалорннов, кластерную структуру воды, образова-
ние аквакомплекссв С а-- и др. За счет воздействия на воду
и водные структуры лазерное излучение низкой интенсивности
может влиять на диффузию и осмос, изменять гидратацию тка-
ней, проницаемость клеток и сосудов, дисперсность коллоидов,
функциональное состояние мембран и других биоструктур.

Известны и другие гипотезы о первичном действии лазерно-
го излучения, связывающие его с возникновением градиентных
сил, изменением мембранного потенций л а клетки, перестройкой
молекулярных и субмолекулярных жидкокристаллических струк-
тур и др. [91, ВО, 205. 208, 212].

Множественные физико-химические изменения, возникаю-
щие при поглощении лазерного излучения, но многом определя-
ют большое разнообразие вторичных биологических реакций
(в том числе и проницаемости кожи), зависящих не только от
вида первичных сдвигов, но и от параметров и технологии лазе-
ротерапии Среди биологических реакций, наблюдаемых при
действии лазерных излучений, наиболее часто отмечают следу-
ющие [89, ВО, 157, 162,258]:

-активация клеточных функций;

- улучшение микроциркуляции и регионарного кровообра-
щения:

- стимуляция биоэнергетических и биосинтетических про-
цессов;

- модуляция Са2*-зэвисимых процессов;

- изменение редокс-потенциала митохондрии;

- образование физиологически активных веществ;

- повышение активности ферментов антиоксидантной защиты:

- изменение мембранной проницаемости и транспорта ионов;

- модуляция нейрогумора левых и межклеточных механиз-
мов регуляции физиологических функций;

прайминг лейкоцитов и усиление продукции различных
цитокинов;

- стимуляция адаптационных реакций в организме и др.;

- изменение фармакодинамики и фармакокинетики лекар-
ственных веществ.

Терапевтическое действие, показания к применению. В усло-
виях патологии высокая биологическая активность лазерного
излучения реализуется в различных терапевтических эффектах
[89, 187, 258, 264,277].

Как клинические^ так и экспериментальные исследования
свидетельствуют о выраженном йгк-

сотяш/ этого фактора, В его основе лежат вызываемые лазерным
облучением активация микроциркуляции и регионарного кро-
вообращения, дегидратация воспаленных тканей, повышение
фагоцитарной активности нейтрофилов, усиление синтеза про-
тивовоспалительных цитокинов, угнетение активности цикло-
оксигеназы-2 и уменьшение уровня простагландинов и др. К то-
му же лазерное излучение повышает фармакотерапевтическую
активность противовоспалительных средств,

Согласно имеющимся данным, лазерное облучение обладает
обгебй.7нжтгои^ил1 йййсшйи&и. которое обусловлено влиянием
фактора на различные уровни формирования боли. Он вызывает
снижение возбудимости ноцицептивных рецепторов, устраняет
гипоксию нервных образований, уменьшает периневральный
отек, повышает уровень эндорфинов. Анальгетический эффект
модулируется также через центральное освобождение серотони-
на и ацетилхолина и усиление освобождения гистамина и про-
стагландинов на периферии.

Лазерному излучению низкой интенсивности присуще ы.и-
Как показывают многочисленные
исследования, лазерное излучение модулирует активное гь спе-
цифических иммунокомпетентных клеток, обеспечивающих
процессы местного и общего иммунитета и повышение общей
иммунобиологической защиты организма вследствие активации
факторов неспецифнческой резистентности (пропердин, лизо-
цим, система комплемента), Под влиянием красного лазерного
излучения, например, увеличивается синтез иммуноглобули-
нов» активируются Т-лимфоциты, возрастает продукция цито-
кинов. повышается функциональная активность иммунокомпе-
тентных органов

Лазерное излучение 11 роя вл яет кцрофито
действе, является нсспецифическим биостимулятором репара-
тивных процессов в тканях. Гак, лазерное облучение ускоряет
заживление кожных ран и трофических язв. что обусловлено
улучшением локального кровотока и лимфооттока, изменением
клеточного состава раневого отделяемого, усилением обменных
процессов в ране, торможением перекисного окисления липи-
дов. Лазеротерапия стимулирует также репарацию костной тка-
ни» ускоряет заживление костных переломов и дефектов за счет
активации пролиферации остеобластов, повышения синтеза
остеокальцина, ускорения минерализации кости. васкуляриза-
ции костной ткани и организации коллагеновых волокон. Иод
влиянием лазерного излучения усиливается синтез костных
морфогенетических белков н других ростовых факторов, стиму-
лирует ся миграция кроветворных, мезенхимальных и кардиаль-
ных ст во!говы х к ! «еток.

Лазерному излучению присуще лрвшившинешше действие.
Под влиянием лазеротерапии (в воспаленных и травмирован-
ных тканях) уменьшается повышенная проницаемость сосудов
и выход жидкости в ткани. Стимуляция лазерным излучением
сократительной активности гладких мышц и клапанного аппа-
рата лимфатических микрососудов Способствует улучшению
лимфатического дренажа и снятию тканевого отека.

При лазерном облучении отмечается силзл/йлитичежий эф-
фект. Он обусловлен небольшим повышением температуры тка-
ней, улучшением м и крО1 циркуляции и регионарного кровообра-
щения, уменьшением ишемии тканей и болевого синдрома.

В реализации терапевтических эффектов лазерного излуче-
ния имеют значение ней рогу моральные механизмы, которые за-
пускаются благодаря образованию биологически активных ве-
ществ в тканях и нервно-рецепторным процессам.

Общая схема действия на организм лазерного излучения
представлена на рис. 36.

Благодаря высокой биологической активности, разнообра-
зию терапевтических эффектов н лазерных технологий лазерное
излучение (лазеротерапия) широко и активно применяется в кли-
нической медицине. Эти же достоинства лазерного излучения
определяют иитсрс к его использованию для введения и доставки
лекарственных веществ ирн многих патологических состояниях

Лазеротерапия наиболее часто и успешно применяется в фи-
зиотерапии при лечении хирургических болезней (трофические
язвы, длительно незаживающие и инфицированные раны, гной-
ные воспалительные заболевания кожи и подкожной клетчатки,
проктит, нарапроктит, трещины заднего прохода, геморрой,
простатит, обл итерируют ии эндартериит, облитерирующий
206
207

атеросклероз и диабетическая ангиопатия артерий нижних ко-
нечностей, флебиты, тромбофлебиты^ варикозное расширение
вен, ожоги, остеомиелиты, переломы костей с замедленной кон-
солидацией. деформирующий остеоартроз, артрит; периартрит,
пяточная шпора, эпикондилит), кожных (зудя।цис дерматозы,
экзема, токсидермия, красный плоский лишай, рецидивирую-
щий герпес, фурункулез, липоидный некробиоз, келоидные руб-
цы), стоматологических (пародонтоз, пульпиты, альвеолиты,
периодонтиты, гингивиты, стоматиты, глоссалгия, травматиче-
ские повреждения слизистой оболочки полости рта, много форм-
ная экссудативная эритема), заболеваний внутренних органов
(бронхиты, пневмонии, бронхиальная астма, ишемическая бо-
лезнь сердца, миокардиты, артериальная гипертензия I и II сте-
пени, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки,
дискинезии желчевыводящих путей, холециститы, колиты, рев-
матоидный артрит), болезней нервной системы (неврологиче-
ские проявления остеохондроза ।юзвоночвика, нейропатия
лицевого нерва, невралгия тройничного нерва, герпетические
сим патоган гл ион и ты. травматические повреждения перифери-
ческих нервоз, вегетативная дистопия с симпатоадреналовыми
кризами, мигрень, детский церебральный паралич, рассеянный
склероз, сирингомиелия), гинекологических заболеваний (хро-
нические и острые воспалительные заболевания, эрозии шейки
матки, дисфункциональные маточные кровотечения, маститы,
трещины и отек сосков молочных желез), заболеваний ЛОР-
ор га । ю в восг । а.1 । н_ге; 1 ы ।01 о хара кт ера.

Противопоказания к применению низкоэнергетического ла-
зерного излучения: острые воспалительные заболевания, активный
туберкулез, злокачественные и доброкачественные новообразо-
вании, системные заболевания крови, инфекционные болезни,
тяжелые заболевания сердечно-сосудистой системы. тиреоток-
сикоз. индивидуальная непереносимость фактора.

Таким образом, лазерное излучение является весьма актив-
ным физиотерапевтическим фактором, вызывающим в организ-
ме на всех уровнях биологической организации изменения раз-
личной степени выраженности. Как первичные (физико-химиче-
ские). так и физиологические эффекты лазерного излучения
зависят от параметров фактора, прежде всего от его интенсив-
ности и длины волны. Весьма разнообразно и лечебное действие
фактора, что определяет обширные показания к использованию
л азсротс ранни. Все это 1 юзвы । я ет дела] ь 11 рсд । ю ложе и ия о ши-
роких возможностях и различных технологиях комплексного
использования лазерного излучения и лекарственных веществ.

7.2. Лазерофорез лекарственных веществ

Успешное применение лазерной терапии в комплексном ле-
чении самых разных заболеваний способствовало разработке
сочетанных методов, основанных на использовании лазерного
излучения. Одним из таких методов, получивших сегодня наи-
большее распространение, можно считать лазерофорез лекар-
стве» 111 ы х веществ.

Л?? зс/и^ррез леядрс/лв одновр е мен ное (сочетай ное) воздей-
ствие пизкоиптепсивпым лазерным излучением и лекарствен-
ным веществом, предварительно наносимым на облучаемый
участок кожи или слизистой оболочки.

Обоснование и обшая характеристика метода* Предпо-
сылкой к разработке метода прежде всего послужили данные
о влиянии лазерного излучения на проницаемость кожи, слизи-
стых оболочек и других гистогематических барьеров 1162,249^427].
Этому способствовали имеющиеся как косвенные. так и прямые
доказательства о повышении проницаемости кожи для некото-
рых лекарственных веществ (аскорбиновая кислота, анальгети-
ки, нальбуфин и др.) под влиянием лазерного излучения красно-
го и инфракрасного диапазонов [151, 249]. Определенное зна-
чение для обоснования лекарственного лазерофореза имели, ко-
нечно., и данные о том, что лазерное излучение может потенци-
ровать действие некоторых лекарств, ослаблять их побочные ре-
акции и повышать к ним чувствительность органов и гканей
[157, 248, 249, 256]. И хотя упомянутых предпосылок было явно
недостаточно для научного обоснования метода, лазерофорез
лекарственных веществ стал активно внедряться в клиническую
практику.

Для лазерофореза как метода введения лекарственных ве-
ществ важна его количественная характеристика. К сожалению,
приходится констатировать, что такие данные практически от-
сутствуют. В одной из работ А. А, Миненков сравнивал влияние
различных физических факторов па форстнческую подвиж-
ность карбохромсна [151]. Он пришел к выводу, что из сравнива-
емых физических факторов (коротковолновое ультрафиолетовое
излучение. ультразвук, дени метровые волны, магнитные поля,
постоянный электрический ток) перенос препарате за мембрану
наиболее существенно увеличивало излучение гелий-нсонового
лазера (20 мВт). Эти результаты кажутся нам несколько неожи-
данными и требуют уточнения с другими лекарственными ве-
ществами и условиями проведения эксперимента.

Не менее важным является выяснение путей проникновения
лекарств через кожу при лазерофорезе,

Как и при других физико-фармакологических методах про-
никновение лекарств при лазерофорезе теоретически может
происходить следующими основными путями 257 263]:

- трансдерма л ыю, т. е. через промежутки между клетками
рогового слоя;

- чресклеточио, г. с. через мембраны ксратиноцитов;

- грансгландулярно, т. е. через выводные протоки кожных
желез;

- трансфолл нкулярно, т с. через стенки волосяных фолликулов.

С- В. Москвин и соавт. в ряде работ на основании теоретиче-
ских рассуждений, основанных на учете строения кожи и сс
придатков. приходят к выводу, что основным путем поступле-
ния лекарств в организм при лазерофорезе являются выводные
протоки сальных и потовых желез, а также устья волосяных
фолликулов. Проникновение лекарств через устье отверстий не
означаст дал ьненщего г । род в и же и и я, поскол ьку н собход и мо
пройти через клетки желез и волосяного фолликула. Единствен-
ным механизмом. по мнению авторов, является грансцитоз, точ-
нее его разновидность, пипоцитоз - процесс. объединяющий
210
признаки экзоцитоза и эндоцнтоза. На одной поверхности клет-
ки формируется Эндоцитозный пузырек, который переносится
к противоположному концу клетки, становится экзоцитозпым
пузырьком и выделяет свое содержимое во внеклеточное про-
странство. Авторы полагают, что лазерное излучение приводит
к активации трансцитоза [159, 161]. Ими также сделан вывод
о пригодности для трансдермальнО! о лазерофореза веществ
с молекулярной массой менее 1000 кДа, если размер одной мо-
лекулы не превышает 250-300 нм. Эти теоретически вполне
обоснован и ые рассуждения требуют экспериментального под-
тверждения.

Суть метода лазерофореза состоит в следующем: па участок
кожи (или слизистой) и лошадью от 30 40 до 60 80 см2 наносят
и равномерно распределяют по поверхности I -2 мл раствора ле-
карственного вещества. Для л а зеро форе за могут использоваться
и другие лекарственные формы: мази, гели, фитопленки. Затем
на участок с нанесенным лекарственным веществом воздейству-
ют стабильно иди лабильно низкоэнергетическим красным или
инфракрасным лазерным излучением в течение 10 15 мин при
дозе 3-10 Дж [89, 151]. При определении параметров лазерного
излучения (прежде всего длины волны и интенсивности) для ла-
зерофореза важно учитывать спектральные характеристики
применяемых фармпрепаратов.

К настоящему времени для лечения различных заболеваний
в методиках лазерофореза использовались следующие лекар-
ственные вещества: лидаза, актовегин, никотиновая кислота, ве-
норутощ глюкозами на сульфат, оксолин, метилурацил, лонги-
даза и другие лекарственные вещества.

Клиническое применение метода* Сегодня лекарственный
лазерофорез наиболее активно используется в стоматологии,
дерматологии, косметологии, хирургии и других областях ме-
дицины.

Во многих клинических исследованиях была доказана высо-
кая эффективном ь лазерофореза различных препаратов при сто-
матологических заболеваниях (161, 275 277]. В. В. Коржова и со-
авт. отметили эффективность комбинированного воздействия
красное (635 нм, плотность мощности 60 мВт/см1) и инфракрас-
ного импульсного (890-904 нм) лазерного излучения у женщин
с пародонтитом при проведении лаэерофорсза препарата «Кси-
дент» [223].

Е, В. Жданов показал, что при тяжелой степени поражения
пародонта пролонгированный и стойкий лечебный эффект ока-
зывает применение лазерофореза пантовегина. Метод позволяет
значительно повысить эффективность лечебных мероприятий:
уменьшить выраженность и сократить продолжительность по-
слеоперационного болевою синдрома, ускорить регенерацию
послеоперационной раны, нормализовать показатели гумораль-
ного общего и локального иммунитета, микроциркуляцию и уве-
личить период ремиссии заболевания [71].

Ряд методик лекарственного лазерофореза при хроническом
генерализованном пародонтите предложили В. Ф. Прикулс и со-
авт. Для лазерофореза авторами использовались в виде геля ак-
товегин, солкоссрил и трокссвазин, которые наносились на ве-
стибулярную и оральную поверхность альвеолярного отростка.
Включение этих методик лазерофереза в лечение пародонтита
позволило получить более выраженный и стойкий терапевтиче-
ский эффект, сократить продолжительность лечения и увели-
чить длительность ремиссии [191, 192, 295].

В лечении хронического генерализованного пародонтита при-
менен лазерофорез м ильгам мы [284]. Гелевую форму мильгам-
мы наносили на вестибулярную и оральную поверхности альве-
олярного отростка, а затем проводили 11К-лазерное облучение
с помощью аппарата «Мустанг» (1,5 кГц, по 2-3 мин на каждое
из четырех полей). Установлено, что сочетанное применение ла-
зерного излучения н мн ль гаммы (препарат нейротропного дей-
ствия) позволяет добиться более выраженного и стойкого тера-
певтического эффекта, чем лечение по стандартной методике.
Благодаря синергическому влиянию лазерного излучения и миль-
гаммы на микроциркуляцию» воспалительный процесс и нейро-
трофические функции в тканях пародонта при лазерофорезе
препарата значительно сокращаются сроки лечения и увсличн-
212
васгся период ремиссии (у 96,2% больных ее длительность со-
ставила ] 1-12 мес.).

И. В. Митрофанов в комплексе восстановительных меропри-
ятий при болезнях пародонта успешно использовал лазерофорез
экзогенных адаптогенов (пирроксащ янтарная кислота и др.) [152].

В. Ф. 11рнкулс предложил в комплексном лечении пациентов
с хроническим рецидивирующим афтозным стоматитом ис-
пользовать лазерофорез 0,25%-пой оксол ивовой мази на фоне
обработки поверхности слизистой оболочки рта фотосенсиби-
лизаюром (водным раствором бриллиантового зеленого). Ис-
пользовалось лазерное излучение от аппарата ДФЛ-2 (0,63 мкм).
По сравнению со стандартной терапией предложенный метод
позволил значительно ускорить (на 5-6 сут) сроки лечения забо-
левания и увеличить длительность ремиссии до 8-10 месяцев
(в контроле-5 месяцев) [190].

Для лечения тем пироман дибудярного болевого синдрома
предложена методика лазерофореза мел 1лурациловом мази [280].
В предварительных исследованиях авторами было показано, что
лазерное излучение не разрушает препарат и увеличивает его
диффузию через полупроницаемую мембрану на 32-33%. При
лечении пациентов использовали воздействие инфракрасным
лазером в непрерывном режиме (аппарат «Скаляр», 15 мВт) на
триггерные точки, височно-нижнечелюстной сустав и шейный
отдел позвоночника (С.-С^.Д

Как показали исследования* лазерофорез 10%-ной метилура-
циловой мази довольно быстро купировал болевой синдром,
улучшал микроциркуляцию в челюстно-лицевой области, нор-
мализовал функциональную активность мышечных образова-
ний и околосуставных тканей. При использовании лазерофореза
мети л ура циловой мази отмечалось также улучшение проводи-
мости по тонким нервным волокнам, что авторы связывают
с купированием активности триггерных тачек и улучшением
микроциркуляции и трофики тканей. Полученная положитель-
ная динамика у больных, применявших лазерофорез мстилура-
цилевой мази с фотосснсибилизатором, сохранялась до 12 меся-
цев (при ИК-терапии -до 6-7 месяцев).
В послеоперационном периоде в комплексной реабилитации
пациентов с верхнечелюстным синуситом использовался лазе-
рофорез препаратов (гентамицин, гидрокорти зон ч димексид
[1 мсксидол) из салфетки «Колстскс-АГГДМ». Для эндоназаль-
ного облучения применяли инфракрасный лазер (непрерывный
режим, 3 мВт, 5 мин). Исследования показали, что по сравнению
с традиционной терниисй у больных, получавших лазерофорез,
быстрее купировался отск слизистой оболочки верхнечелюст-
ного синуса и болевой синдром, устранялась патологическая
грибковая флора, восстанавливалось носовое дыхание, у них
удавалось сохранить функцию цилиарного транспорта без трав-
матнзации реснитчатого эпителия путем восстановления прохо-
димости естественного соустья (131].

В связи с использованием в физико-фармакологических ме-
тодах салфеток «Кол стокс» имеет смысл уделить им внимание.
Они представляют собой текстильный материал, на одну сторо-
ну которого по специальной технологии нанесен гель из биоде-
градируемых полимеров с введенными в него лекарственными
веществами. После смачивания сухой салфетки гель набухает
и слоем располагается между текстилем и биологическими тканя-
ми. В дальнейшем из текстиля лекарство поступает во внешнюю
среду (на кожу, слизистую оболочку, раневую поверхность).

лЪгн интенсификации доставки лекарственных веществ из
лечебных салфеток «Ко.тетекох в которые они импрегнированы,
используются различные физические факторы, в том числе ла-
зерное излучение. В условиях эксперимента была изучена спо-
собность широко применяемых в лечебной практике методов
физиотерапни (электрофорез, ультрафо н о фсрез, л азеро фсрез
и магнитофорез) оказывать влияние на выход лекарственных
препаратов из лечебной салфетки во внешнюю модельную сре-
ду - воду [38]. Установлено, что физиотерапевтические методы
по-разному влияют на высвобождение лекарственных препара-
тов из салфетки «Колетекс»: наибольший выход лекарственных
веществ происходит при электрофорезе (рис. 37), Следует отмс-
ти гь, что объем выделившегося из лечебной салфетки в окружа-
ющую среду лекарственного препарата под действием физиче-
Рис, 37. Количество лидокаина, выделившегося из лечебной салфетки «Колс-
текс» во внешнюю среду под действием различных физиотерапевтических
методов (в процентах от начального содержания)

ских факторов существенно превышал результаты, полученные
при обычной аппликации (диффузии).

Различные методики лазерофореза лекарственных веществ
используются в лечении и реабилитации пациентов с заболева-
ниями суставов и позвоночника.

У больных с патологией опорно-двигательного аппарата (по-
лиостеоартроз. остеохондроз позвоночника, энтезопатии) при-
менен лазерофорез геля «Тизоль» с микродобавками диклофена-
ка (1%) и актовегина (0,06%). Применялось лазерное облучение
от аппарата «Мустанг-БИО» (0,89 мкл, импульсная мощность
5-8 Вт). Согласно полученным данным, фотофорез геля «Ти-
золь» приводит к быстрому купированию болевого синдрома,
исчезновению отека тканей, восстановлению функций суставов
и позвоночника [75].

П. Б. Корчажкина и Е. II. Перец изучили в сравнительном
аспекте терапевтическую эффективность и влияние фотофореза
глюкозамина сульфага, лазеротерапии и местного применения
препарата на электролитный обмен у больных гонартрозом
[115]. При лазерофорезе гель глюкозамина сульфата равномерно
наносили на поверхность пораженного сустава и затем воздей-
ствовали низконнтёнсивным лазерным излучением (аппарат
«АЗОР-2К-02») при частоте 1500 Гц и импульсной мощности
5-7 Вт. Отмечается, что фотофорез глюкозами на сульфата ока-
зывает на электролитный обмен большее воздействие, чем ла-
зерное излучение и местное применение препарата. Использова-
ние лазерофореза способствовало достижению терапевтической
эффективности в 92% случаев, что было достоверно выше, чем
при применении лазерного излучения (78%) и медикаментозной
терапии (64%).

И. Л. Морозовой и соавг обосновано использование для ла-
зерофореза хондроитина сульфата. В исследованиях ш
установлено отсутствие структурных изменений препарата при
его облучении низкойнтепенвпым лазерным излучением крас-
ного диапазона (670 нм, 15 мВт), а на модели экспериментально-
го артрита доказана высокая терапевтическая эффективность
лазерофореза этого хопдропротсктора, Лазерофорез хондроити
па сульфата рекомендован авторами для использования в ком-
плексном лечении воспалительно-дегенеративных заболеваний
суставов [176].

Применение лазерофореза геля «Ги асульф», основным дей-
ствующим веществом которого является гиалуроновая кислота,
при осложненном постменопаузальном остеопорозе позволило
достоверно снизить потребление системных анальгетиков (27%
пациентов отказались от применения, а 62% - снизили суточ-
ную дозу более чем в 2 раза) и расширить двигательную актив-
ность, что ассоциируется больными с уменьшением болевого
синдрома в покос и при движении. Лазерное облучение прово-
ди; [ось в б; । иж нем и е । фракрастюм д иа г шзо । ю (0.87 0,91 м км) [19].

При рубцово-спаечном процессе в пояснично-крестцовом
отделе позвоночника на этапе послеоперационной реабилита-
ции больных с спондилогенными нейропатиями предложено ис-
пользовать лазерофорез лидазы (64 ЕД в 2 мл дистиллирован-
ной воды). Использовалось инфракрасное импульсное лазерное
излучение (аппарат «Мустанг». 0,89 мкм, частота следования
импульсов 1500 Гц) с мощностью в импульсе 2-4 Вт. Клинико-
электрофизиологические исследования позволяют расценить
лазеро форез л ид азы как метод, который стимулирует трофико-
репаративиые процессы, улучшая микроциркуляцию и метабо-
лизм тканей, снижая их гипоксию. Указанный способ лечения
рекомендуется применять не ранее 45 дней после оперативного
вмешательства при отсутствии аллергии на лидазу и геморраги-
ческого синдрома [95]

Ряд исследований посвящен разработке и использованию
методик лазерофореза гиалуроновой и янтарной кислот при раз-
личи ых заболеваниях и состояниях.

Оценка эффективности лазерофореза геля гиалуроновой кис-
лоты (аппарат «Л азмик», 780—785 нм, 40-50 мВт) показало, что
этот метод может применяться в косметологической практике
для восстановления нормальной регуляции физиологических
(трофических, пластических и метаболических) процессов в ко-
же лица у пациентов различных возрастных групп. Для дости-
жения более устойчивого эффекта, сохраняющегося до 6 меся-
цев. рекомендуется проводить не менее 10 процедур лазерофо-
реза [36]. Е. А. Рязанова и А. А. Хадарцсв также рекомендуют
использовать лазерофорез (аппарат «Магистр-II», 0,89-0,92 нм,
мощность в импульсе 10 Вз, частота следования импульсов -
5 кГц) гиалуроновой и янтарной кислот для коррекции наруше-
ний микроциркуляции и тканевого метаболизма в дерматологи-
ческой и косметологической практике [209]. Лазерофорез янтар-
ной кислоты (аппарат «МАГИСТР-11», 0.89-0,92 нм, мощность
в импульсе 10 Вт) оказался эффективным в комплексном лечении
осложненного сахарного диабета 2-го типа. Гго применение вы-
зывало улучшение тканевого дыхания, показателей нейтральной
гемодинамики и микроциркуляции крови [8]. У пациентов с са-
харным диабетом 2-го типа доказана высокая терапевтическая эф-
фективность также лазерофореза ботокса и кари па зима на спаз-
мированные мышцы и биологически активные зоны и точки [9].

В комплексном лечении ониходистрофин хорошо себя заре-
комендовал фотофорез лонгидазы, представляющей собой конъ-
югат гиалуронидазы и иммуномодулятора полн-н-окенда. Лазе-
рофорез проводился па область дистальных фаланг пальцев
(0.89 мкл, 1500 Гц, мощность в импульсе 4-6 Вт), Комплексное
лечение с применением лонгидазы (3000 ЕД) у больных с неин-
фекциоппыми ониходистрофнями было более эффективным
(98п2%) по сравнению с лазеротерапией (743%) и медикаментоз-
ным лечением (56.6%). Полученная клиническая ремиссия со-
хранялась в 78,8% случаев в течение 6 мсс. и у 42,4% в течение
года, в то время в группе сравнения лишь в 423% случаев
в течение 6 мес., а через год пациентов с сохраненной клиниче-
ской ремиссией не наблюдалось [ 116. 278].

Лазерофорез фитопрепаратов используется в комплексном ле-
чении сердечно-сосудистых заболеваний, прежде всего гипертони-
ческой болезни и нейроциркуля зорной дистонии [125-127], а ново-
каинлазерофорез - в профилактике и лечении функциональных
нарушений сфинктера Одди после холецистэктомии [174],

В лечении трофических язв венозной этиологии показано
использование лазерофореза мази гепона и фототерапии (фото-
форез). Эта комплексная методика приводит к стимуляции кле-
точного и гуморального звеньев местного и общего иммунного
статуса, ускоряет очищение раны от гнойно-некротических на-
ложений, уменьшает проявления воспалительного процесса
Стимуляция фагоцитоза, пролиферации клеток соединительной
ткани и эпителия ведут к уменьшению болевого синдрома, уско-
рению процесса заживления и эпмтелизации трофических язв
в 1.3 раза по сравнению с общепринятой терапией у больных
контрольной группы [57].

Лазсрофорсз лекарственных веществ применяют в дермато-
логии. Ня основе экспериментальных исследований С. И. Батыч-
ко предложена методика лазерного фото фореза 0.5%-ного рас-
твора ортофсиа (вольтарспа) для лечения пациентов с истинной
экземой [!7]. Использовался гели и-неоновый лазер при интен-
сивности 5-10 мВт/см2 в течение 8-10 мин. Лазсрофорсз ортофс-
на оказался значительно эффективнее монолазеротерапии: вы-
раженный клинический эффект получен соответственно в 86,8
и 68,3% случаев.

Л. Л. Данилова в опытах на полупроницаемой мембране
установила достоверное увеличение при воздействии лазерным
218
излучением диффузии анавенола. Лазерофорез анавенола при-
водил к более быстрому разрешению экспериментального кон-
тактного аллергического дерматита, чем применение апплика-
ции анавенола и лазерного облучения в отдельности. В клини-
чес к и х ус лови я х । год т вс рж д е на э ф фекти в ноет ь ла зер офореза
анавенола (гелий-неоновый лазер, 10 мВт/см2, по 5 мин на очаг)
при экземе, особенно при сс паратравматической форме [59],

Лазерофорез циклических углеводородов, обогащенных ви-
таминами и микроэлементами, использовали при лечении паци-
ентов с нейродермитом. псориазом, атопическим дерматитом
и другими кожными заболеваниями. Лазерное облучение прово-
дилось на длине волны 0,67 мкм мощностью 10 мВт, I Ю мин на
очаг поражения. 11ри лечении отмечалось более быстрое умень-
шение гиперемии, шелушения и зуда кожи. на. 10-20% сокраща-
лись сроки лечения по сравнению с традиционными способами
терапии [201].

Таким образом, представленные данные свидетельствуют об
эффективности и преимуществах как перед лазеротерапией, так
и лекарственной терапией метода лекарственного лазерофореза
в лечении различных заболеваний. Вместе с тем имеющиеся ма-
териал ы по лазерофорезу позволяют констатировать недоста-
точную разработку научных основ метода п целесообразность
дальнейшего изучения количественных закономерностей и ме-
ханизмов поступления лекарств в организм [|рн сочетании их
с лазерным излучением. В этом аспекте представляют интерес
методы, основанные на использовании сочетанной лазеротера-
пии. О магнитолазерофорезе было сказано в предыдущей главе,
а о других сочетанных лазерофармакотерапевтических методах
упомянем ниже.

Для введения лекарственных веществ предложен лазерно-
ультразвуковой метод, основанный на сочетанном использова-
нии низкочастотных ультразвуковых колебаний и лазерного из-
лучения [200]. Он оказался весьма эффективным при лечении
гнойных ран в эксперименте н клинике. В последующем авторы
0101 о метода пришли к заключению, что более легко технически
осуществимым и более широко применимым в клинике будет
использование вместо лазерного светодиодного излучения (со-
нофототерапия, сонофотофорез). Сснофотофорез лекарств (ан-
тибиотики , фотосенсибилизирующие вещетва) успению исполь-
зован при лечении гнойных ранп атеросклероза нижних конеч-
ностей, эрозий шейки матки и др. [68т 194],

А. А. Ми пенковым предложен лекарственный электрофото-
форез, сочетающий применение лекарственного электрофореза
и лазерною излучения. Метод автором с успехом использован
в лечении пациентов с артериальной гипертензией и атероскле-
ротической окклюзией периферических сосудов. Клинической
апробации метода предшествовали экспериментальные иссле-
дования, в которых было показано, что лазерное излучение
(0,63 мкм) достоверно повышает электрофоретнчеекий перенос
лекарств (апресснн, г англ ер он, никотиновая кислота, карбохро-
мен и др.) [151 ].

По данным В. II. Сокрута и соавт., лазерное излучение (632,8 им,
интенсивность 10 мВт/см1) более чем в 2 раза повышает количе-
ство переносимого через кожу лекарства электрофоре зон (плот-
ность тока 0,05 мА/см1). Метод рекомендован для лечения по-
слеоперационных ран, в том числе и у больных сахарным диа-
бетом [цит. по 260].

В различных областях медицины широко применяется лазе-
рофорез биологически активных веществ и электромиостимуна-
ция, Эта комплексная методика нашла применение в спортив-
ной медицине, травматологии. неврологии, косметологии, при
некоторых внутренних заболеваниях [127]. Ее использование
восстанавливает процессы микроциркуляции, что способствует
наиболее эффективной реализации терапевтического действия
вводимых лекарственных препаратов, а также веде т к улучше-
нию деятельности функциональных систем организма и форми-
рованию механизмов адаптации.

Разновидностью лазерофорезз можно считать фпюфорез,
при котором вместо лазерного излучения используют свет от
обычных (традиционных) источников. В научном плане метод
почти пс изучен, по в ряде учреждении его активно применяют
в комплексном лечении многих заболеваний.
В лечении хронического зюспсциф и ческою тонзиллита пред-
ложено использовать фотофорез антиоксиданта дигидрокварце-
тина. Для осуществления светодиодного фотофореза в область
лакун (6-8 лакун) небных миндалин* предварительно заполнен-
ных 3 мл 0,5%-ного раствора дигндрокварцетина, вводится дис-
тальный горец моноволо конного с вс 1 овода и осуществляется
воздействие в течение 5 мнн с каждой стороны. Максимальная
выходная мощность излучения для красного и синего света рав-
на 120 мВт, а для зеленого и инфракрасного -60 мВт. Процедуры
проводятся ежедневно в течение 7 дней. Под влиянием лечения
у абсолютного большинства пациентов отмечается уменьшение
лимфоидной и плазмоклеточной инфильтрации, уменьшение
полей фиброза, улучшение состояния микроцирк ул яторного
русла, [ юк азателей иммунного статуса, ПОЛ и антиоксидант ной
защиты [II].

Для лечения больных с флегмонами челюстно-лицевой об-
ласти предложено использовать фотофорез в гнойно-некротиче-
скую фазу хнмиотрнпсина, а в репаративную геля «Солкосе-
рил». Облучение проводилось излучением красного спектра
с длиной волны 650 нм и выходной мощностью 5 мВт [204].
Предложенный автором метод способствовал более быстрому
очищению раневой поверхности от некротизированных тканей,
уменьшению показателей эндогенной интоксикации.

Исследование Л. Л. Маркиной посвящено разработке и на-
учному обоснованию применения фотофореза колете л я для ле-
чения больных хроническим афтозным стоматитом. Для фото-
фореза используется воздействие поляризованным полихрома-
тическим светом (аппарат «Биоптрон Компакт»), Установлено,
ч го фотофорез колегсля обладает более высокой терапев ты че-
ской эффективностью (94*3%) но сравнению с локальным при-
менением колете л я (80%) и особенно со стандартным стомато-
логическим лечением (62,8%).

Применение фотофореза ко легел я вызывает быстрое и выра-
женное формирование анальгетического, противовоспалитель-
ною н регенерационного эффектов, что подтверждается полным
регрессом клинической симптоматики, восстановлением цито-
логической картины, кислотно-щелочного равновесия, микро-
элементного и ферментного состава слюны и энителизацией эро-
зивно-язвенных элементов слизистой полости рта. Ио мнению
автора, в основе терапевтического действия фотофореза колсгс-
ля у больных афтозным стоматитом лежит коррекция микро-
циркуляторных нарушений. повышение ясспецифичсскон рези-
стентности и локального иммунитета полости рта [142].

Оригинальную методику чрескожного фотофореза ионов
металлов предложили Е. М. Рукин и соавт. [291]. Суть методики
заключается в облучении нанесенных на кожу растворов солей
светом лампы полого катода с линейчатым спектром, характер-
ным для различных химических элементов. Согласно получен-
ным экспериментальным данным, локальное световое воздей-
ствие линейчатым спектром определенных химических элемен-
тов модулирует миграцию ионов металлов из растворов солей
через кожу в организм. При этом влияние облучения на мигра-
цию макро- и: микроэлементов зависит от исходного состояния
животных: метаболических процессов, иммунного и: нейроэндо-
кринного статуса. состава лиши, сезона и ряда других причин.
Приведенные данные свидетельствуют о перспективности раз-
работки физиотерапевтических методик с использованием ламп
полого катода.

В клинических условиях лазерофорез и фотофорез раз-
личных лекарственных веществ через кожу и слизистые обо-
лочки продемонстрировали более высокую терапевтическую
эффективность но сравнению со стандартными методами ле-
чения и лазеро- или фототерапией. Для расширения областей
применения этих методов необходимо выяснение механизмов
введении и путей проникновения лекарств в организм, а так-
же уточнение методических условий и дозиметрических па-
раметров, обеспечивающих максимальное использование ле-
карственных веществ и высокую терапевтическую эффектив-
ность оптофорезйк
7,3, Лазерная пптопорация н другие лазерные технологии

Под оптопорацией понимают использование света, чаще все-
го лазерного излучения, для усиленной доставки лекарств или
генов путем создания микроканалов (пор) в коже или клеточных
мембранах [444]. Абляционные лазерные технологии позволяют
создавать в основном барьере кожи - роговом слое вертикаль-
ные каналы, которые и служат путями проникновения лекар-
ственных веществ в глубокие слои кожи. В экспериментах на
коже свиней было установлено, что глубина проникновения пре-
парата в кожу зависит от энергии используемого света, длитель-
ности импульса и размера светового пятна [362, 406]. Для опто-
лорации используют различные лазеры: углекислотный, эрбие-
вый, аргопиый и другие с различной длиной волны (от 355 до
800 нм и длиннее). Наиболее успешно для трансфекции приме-
няются фемтосекундные импульсные лазеры [360, 486].

Лазерное излучение может использоваться для трансфекции
генов (опгофскция). Опыты с плазмидой, кодирующей зеленый
флуоресцентный белок, показали, что лазерное облучение по-
вышает эффективность трансфекции для молодых клеток на
30%, а для престарелых клеток - около 10% [405]. Успешность
и перспективность оптопорации лекарственных веществ, белков
и генов на различных клеточных линиях продемонстрированы
многими авторами [334, 370,443, 470]. Наиболее близким к прак-
тической реализации можно считать трансдермальное введение
вакцин с помощью лазерной микрешорации [463, 489]

Лазерное излучение может также использоваться для повы-
шения проницаемости и усиления доставки лекарств или генов
за счет термопорации. При этом в зависимости от интенсивно-
сти лазерного излучения можно добиться повышения проницае-
мости биологических структур или вызвать термическую ги-
бель клеток. Для управления поглощением и теплообразовани-
ем лазерных лучей испол ьзуют красители, ф отосенсиби л изаторы,
различные тины наночастиц, которые одновременно могут слу-
жить транспортным средством для лекарственных веществ [376 ч
391]. Фототерм и ческа я терапия в экспериментальной онкологии
успешно применялась при лечении опухолей молочной железы,
карциномы легких Льюис у мышей, карциномы Эрлиха и глио-
мы у мышей и др. [431.447}

Для улучшения проникновения лекарственных веществ че-
рез кожу использована и такая лазерная технология: раствор
лекарствениого вещества наносят на кожу, покрывают черной
плен кой из ] полистирола н облучают мощным лазерным им-
пульсом. Возникающая при этом фотомеханическая волна
вызывает растяжение рогового слоя и повышает доставку ле-
карственных средств [488} Аналогичная технология М. Тега-
кахта и соавт. применена для лазеропорации клеток в культуре
тл уЯго [366],

Для повышения избирательности воздействия и увеличения
клеточной проницаемости прибегают к использованию погло-
щающих лазерное излучение красителей, макро- или наночастиц
[326, 445,467]. Р. СЪакгауагЦу и соавт., например, продемонстри-
ровал эффективную доставку малых молекул, белков и ДНК
в различные клеточные линии под влиянием фемтосекундных
лазерных импульсов при включении наночасгиц сажи [330].
Улучшению оптопора ни и может способствовать комбинирова-
ние лазерного излучения с другими физическими факторами
[400, 445].

В МГУ им, Н. Э. Баумана разрботаны бесконтактные лазер-
ные методы введения лекарств: лазерная транскутанная инъек-
ция; лазерная тепловая транскутанная инъекция; лазерная опто-
акустическая транскутанная импрегнация и лазерная оптоаку-
стическая транскутанная инъекция |69, 70].

Л/е/иод ллдорюй заключается

в доставке лекарственного раствора в дерму и гиподерму по-
средством лазерного прокола кожных структур. В коже обра-
зуется искусственная пора, на дне которой лекарственный
препарат начинает растекаться и диффундировать в подлежа-
щие ткани с последующей достаточно быстрой абсорбцией
в капиллярное русло. Задавая параметры лазерного излуче-
ния, можно точно определять количество вводимого лекар-
ства п глубину введения.
В основе лазерной тепловой
транскутанной инъекции лежит
сочетание лазерной транскутанной
инъекции лекарственного раство-
ра с предварительным или после-
дующим нагревом инъекционно-
го канала. Предварительный на-
грев кожи вызывает улучшение

Рис. 38. Принцип лазерной
импрегнации лекарств

микроциркуляции в дермальном
слое, у ве^ । и чей не кин ети чес ко и
энергии частиц в области облу-

чсния, что приведет к усиленной абсорбции лекарст ва близле-
жащими структурами. Нагрев кожи после лазерной инъекции

лекарственного средства, по мнению авторов, должен увеличить
абсорбцию лекарственного вещества в сосудистом русле.

При лазерной оптоакустической транскутанной импрегна-
ции последовательностью лазерных импульсов в фармакологи-
ческом растворе возбуждают опгоакустическис волны давления.
Возникновение оптоакустических волн в растворе приводит
к принудительному вводу лекарственного препарата в есте-
ственные поры кожи (рис. 38). Этот метод перспективен для кос-
метологии, лечения ожоговых ран и кожных болезней.

При лазерной оптоакустической транскутанной инъекции
фармакологический препарат вводится чрескожно с подачей ла-
зерного импульса, который осуществляет прокол кожи и транс-
кутанное введение лекарства. Затем в оставшемся на поверхно-
сти кожи растворе последовательностью лазерных импульсов
возбуждают оптоакустические волны давления, что приводит
к дальнейшему поступлению лекарства в образованный инъек-
ционный канал (рис. 39). На основе метода лазерной оптоаку-
стичсской инъекции можно создавать лазерные дозаторы с не-
прерывной или дискретной подачей лекарства.

Проведенные авторами эксперименты на коже поросенка
и желатиновом геле подтвердили принципиальную возмож-
ность использования описанных лазерных методов для транску-
танного введения лекарств.
Рис. 39. Лазерная оптоакустическая транскутанная инъекция

Хотелось бы упомянуть одно направление использования
лазерного и других видов оптических излучений, имеющее от-
ношение к транспорту лекарственных веществ. В связи с ис-
пользованием наночастиц для транспорта лекарственных веществ
актуальным становится применение физических факторов, в том
числе и света, для высвобождения лекарств из транспортных си-
стем [252 254. 260]. Например, для лечения диабета исполь-
зуются нанокапсулы с инсулином, чувствительные к инфра-
красному облучению. Дозированное высвобождение инсулина
происходит при инфракрасном облучении поверхности кожи
в месте введения наносфер с препаратом [371, 421]. Используе-
мые для транспорта противоопухолевых препаратов магнитные
наночастицы могут быть активированы под влиянием лазерного
излучения [318]. V. ТаЬа1а и соавт. [479] показали, что при вну-
тривенном введении мышам с фибросаркомой модифицирован-
ный карбокс и фуллерен аккумулируется в опухоли, индуцируя
се некроз. Дополнительное фотооблучение вызывало полный
некроз опухоли, т. е. значительно повышало онкоцидную актив-
ность фуллерена. Очевидно, имеются и другие возможности для
использования лазерного излучения и света от других источни-
ков в нанофизиотерапии и нанофармакологии.

В свете приведенных данных об известных способах исполь-
зования физической энергии для доставки лекарственных
226
Тдйяыцд 24. Сравнение различных нн.юн физической энергии^ используемых д.щ поставки лекаре гн |444]

227

Вк^ ]ГОрЛ11,НК Физнчеекв! зивртм Пределы прммевення Нвдришжи [[рекмущсствн
Электропорация Электрическое поле ]. Узкая область клини- чески безопасных пара- метров ]. Необратимая электропо- рация. Некроз клетки под воздействием мощных полей. 2. Электромеханический эффект. 3, Обязательный контэк1! электродов с объектом, что может приводить к смер- тельной электротравме ]. Дешевизна и простота выполнения. 2. Лекарства преодолевают под влиянием ноли мем- бран ный барьер клетки
Магннтопррация МП 1. Ограниченная функцио- нальная активность переносимых млч лекарств, обусловленная их биораспределением. 2. Ограниченная область распространения МН 1. Эмболизация вследствие агрегзиии мнч. 2. Цитотоксичность При вы- сокой концентрации МНЧ ]. Неинвазивное воздей- ствие МП. 2. Наружная модуляция полем вместо использова- ния контактных электро- дов при электропорации. 3. Более эффективная до- ставка лекарств^ чем без использования МП
Тёрмопорация Температура 1. Небольшая глубина распространения ]. 1 Квышсние температуры тела вызывает гермогемолиз. 2. Поскольку для нагрева- ния волокон используется электромагнитное полеь то метод обладает недостат- ками данного фактора 1. Неинвазивиая природа повышения температуры тела по сравнению с элек- тропорацией. 2. Селективность необрати- мого повреждения клетки
№
ОС

отаййг. 2^

Н1гл ]гординк Фнзнчссквя .яиирГим Пределы применения 1 карстапсн Прсннупдотм
Сонопорация Ультразвук 1. Недостаточный уро- вень учета используемого ультразвука в аппаратах для совопорацнн ]. При увеличении силы возможен разрыв клетки. 2. Увеличение температуры, являющейся функцией ча- стоты, приводит к гибели клетки 1. Меньшая инвазинность по сравнению с электро- порацией. 2, Мгновенное восстанов- ление непроницаемости
Оптопоряцня Свет 1. Ограниченный период времени между оптопо- рацней н доставкой ле- карства ]. Усиление воспаления и риск осложнен ни (поство- спалнтельная гиперпптмен- тацня). 2. Использование лазера вызывает удьтраструкт ур- пыс изменения в эпидермисе 1. Дистанционное воздей- ствие, меньшее поврежде- ние клетки. 2. Увеличение эффектив- ности трансфекции но сравЕзспню с норма ль- езым переносом генов. 3. Глубокое проникнове- ние; использование нано- ХИрурГИЧСеЕОгО инстру- мента операторов

Примечание. МП - магнитное поле; МИЧ - магнитные наночастицы.
веществ представлялось целесообразным и необходимым в за-
ключение сопоставить их по наиболее важным критериям. Та-
кое сравнение дано в табл. 24, которая в нашей модификации по-
заимствована из работы 5. Ьакяктапап и соавт. [444]. Хорошо
видно, что каждый из видов порации имеет как недостатки, так
и достоинства, зная которые в каждом конкретном случае мож-
но выбрать наиболее подходящий метод для трансдермальной
и других способов доставки лекарственных веществ.

4= =* *

Приведенные в настоящей главе материалы свидетельству-
ют о широких возможностях и перспективах использования све-
та. прежде всею лазерного излучения, для 1 ранодермального
введения лекарств и повышения проницаемости для них различ-
ных гистогематических барьеров. Несмотря на недостаточную на-
учную обоснованность, лекарственный лазерофорез и другие
его модификации находят все более активное применение в раз-
личных областях клинической медицины. Дальнейшее развитие
метода и его оптимизация требуют уточнения механизмов и путей
введения лекарственных веществ через кожу и слизистые обо-
лочки под влиянием низко интенсивного лазерного излучения.

Вполне обоснованным представляется использование им-
пульсного лазерного излучения. прежде всего высокоинтенсив-
ного, для порационных и абляционных технологий. Как контро-
лируемая абляция рогового слоя, так и оптопорация в экспери-
менте доказали многократное повышение проницаемости не
только для лекарственных веществ, но и для генов Необходимо
последовательное и всестороннее изучение этих методов с це-
лью их обоснованного применения в клинической медицине
и биотехнологиях. Нет сомнения в том, что у лазерных техноло-
гий имеется будущее и они найдут применение в транс дерма ль-
ном введении и транспорте лекарственных веществ.
ПОСЛЕСЛОВИЕ

Об использовании физических факторов в комплексной про-
филактике заболеваний, лечении и реабилитации больных хоро-
шо известно всем работникам медицины и медицинской науки.
Однако в последние годы физические методы, обладающие раз-
нообразным действием на биологические структуры, стали при-
меняться по многим нетрадиционным направлениям.

Цель этой книги состояла в привлечении внимания как прак-
тических врачей, так и ученых к проблеме использования физи-
ческих факторов для повышения эффективности и избиратель-
ности трансдермального (и не только) введения лекарственных
веществ. В основу постановки этой проблемы поставлена кон-
цепция синергизма действия лекарственных средств и физиче-
ских факторов, а также сведения о транспортных свойствах по-
следних. И как показано в книге^ такой подход позволяет нс
только повысить эффективность и таргетность фармакотерапии,
но и нивелировать многие отрицательные стороны действия ле-
карств. уменьшить их терапевтические дозировки.

Прежде всего мы попытались на основании изложения све-
дений о структуре и функциях кожи всесторонне обосновать
возможность и перспективность применения лечебных физиче-
ских факторов для улучшения трансдермальной доставки ле-
карств. белков и генов, Для достижения этой цели в книге было
показа11 о нс[юл ьюва11 не;

а) форетнческих свойств различных физических факторов,
прежде всего электрических токов, ультразвука, лазерного из-
лучения п др.;
б) влияния физических факторов на кожную, сосудистую,
клеточную и другие виды проницаемости;

в) мембранотропного действия физических факторов раз-
личной природы;

г) возможности активного изменения с помощью физических
факторов фармакодинамики н фармакодинамики лекарственных
веществ при градициоипых способах их введения в организм.

В наибольшей степени эти свойства, как нам представлялось
и было подтверждено в ранее выполненных исследованиях, при-
сущи таким физическим факторам, как ультразвук, лазерное из-
лучение, электрические и магнитные поля, которые поэтому
и стали предметом тщательного рассмотрения в книге,

Приведенные но ним сведения, полученные в эксперименте
и в клинических условиях, е достаточной очевидностью указы-
вают на способность названных физических факторов не только
вводить, по и повышать проникновение лекарств через кожу,
длительнее задерживать в организме и усиливать их фирма коте-
рацемическое действие, Вместе с тем следует заметить, что из-
вестных в настоящее время данных явно недостаточно для того,
чтобы окончательно определить место электрофореза, ультра-
фонофореза и особенно лазеро- и магнитофореза в терапии раз-
личных заболеваний. Необходимо проведение исследований,
направленных на выяснение механизмов и определение опти-
мальных условий введения лекарственных веществ через кожу
различными физическими факторами.

С большой осторожностью пока пришлось говорить о пора-
ционном механизме действия лечебных физических факторов
и использовании его для доставки в кожу, патологические очаги
н клетку лекарственных веществ и генов. Имеющиеся работы,
главным образом зарубежные, пока лишь подтверждают прин-
ципиальную возможность использования этих методов, прежде
всего электропорации и сонопорации, для внутрикожной и вну-
триклеточной доставки лекарственных веществ и других тера-
певтических субстанций. В отличие от традиционных методов
(электрофорез, ультра фо пофорез, фото форез и др.) они позволя-
ют осуществлять введение молекул гораздо большего размера
и к больших количествах, чем эго возможно в естественных ус-
ловиях. В лом кроются нс только хорошие перспективы для
развития фнзио фармакотерапн и. но н опасность неблагоприят-
ного воздействия физических факторов, применяемых в этих
методах, как правило, в интенсивных дозировках, на биологиче-
ские структуры. Вопросы обратимости возникающих в клеточ-
ных мембранах нор и. других структурных преобразований при
норациоиных методах требуют дальнейшего изучения и уточне-
ния методических условий для их решения.

В книге нами дан критический анализ рассматриваемых ме-
тодов и приводятся рекомендации по их дальнейшему изуче-
нию, развитию и применению. Безусловно. нс вес взгляды, вы-
сказанные в книге, из-за малочисленности исследований доста-
точно глубоко обоснованы, а некоторые из них могут оказаться
не совсем верными. В этой связи уместно привести слова Чарль-
за Дарвина: «Неверные факты в высшей степени вредны для
прогресса науки, так как они часто живут очень долго. Однако
неверные взгляды, если они подкрепляются какими ни будь дан
нымИц не приносят вреда, ибо каждый находит спасительное
удовольствие в их опровержении, а когда их ошибочность дока-
зана, то тем самым один из путей к ошибке закрывается и в то
же время открывается дорога к истине».

Завершая книгу, хочется искренне поблагодарить всех при
частных к ее написанию и изданию, а также высказать надежду,
что она привлечет интерес читателей к данной проблеме, а мо-
жет и увеличит число ее исследователей. И это будет не только
высшей наградой автору но и гарантией успешного решения
в дальнейшем важных для современной медицины проблем гранс-
дермалыюй н клеточной фармакотерапии.
ЛИТЕРАТУРА

I. Адаскевич^ В. П. Актуальная дерматология / В. П. Адасксвич, О. Д. Мя-
дсасц, В. В. Саларсв. - М.ч 2001. -271 с.

2. Адгезивы и адгезионные соединения / нет ред. Л.-Х. Ли. - М.; Мир,
19Я8.-200 с.

3. Алексеенко, А. В. Внутритканевой электрофорез / А. В. АлСнСеСнкО, -
Черновцы. 1991. - 85 с.

4. Амиров, И. А. Проницаемость кожи после контакта с нефтью и мазу-
том / И. А. Амиров. И. А. Ахмедов // Вести. дерматологии и венерологии. -
1996.-№ Г-С. 46-48.

5. А натомо-топографическое расположение корпорвльных точек а ку пун-
кту рьг и показания к их применению / А. Т. Качан [и др.]. - Воронеж; Изд-во
Воронеж, ун-та, 1990, 128 с.

6- Андреев, С- В. Значение кожи к механизме дейсгнии лечебных сред ла
организм больного / С- В. Андреев, 1>. ЕЕ. Семенов // Копр, курортологии, фи-
зиотерапии и лечебной физкультуры. - 1988. - № 5. - С- 59 64.

7. Андреев, С. В. О первичных механизмах действия сероводородных
ванн / С. В. Андреев, В. С. Зелеиецкая // Вонр. курортологии, физиотерапии
и лечебной физкультуры. 1990. № 4. С 6-И.

8. Андреева, 1О. В. Гемодинамические показатели при лазерофорезе ян-
тарной кислоты у больных сахарным диабетом |[ тили -1' Ю. В. Андреева. А. А. Хч-
дарцев// Междунар, жури, экспсрим, образования. -2012. -№ 6. -С, 31—32.

9. Андреева, Ю, В. Лачерофорез ботокса и карила зима в комплексе вос-
становительного лечения сахарного диабета II типа / Ю. В. Андреева^ В. Г Ку-
пе ел, А. А. Хадарцев// Веста, новых мед. технологий. -20] 2. - Т. XIX, Аа 2. -
С 68-69.

10. Аникин. М. М. Основы физиотерапии / М. М. Аникин, Г. С. Варша вер. -
М.; Мсдгиз, 1950.-712 с.

II. Антипенко, В. В, Конссрмтниное и хирурги чмкое лечение крони-
чсского неспецифн чес кого тонзиллита; автсреф, диег ... канд. медг паук /
В. В. Антипенко. - СП&, 2009, - 18 с.

12. Антонов, В. Ф. Липидные пиры - стабильность и проЕпщэемость мем-
бран / В. Ф. Антонов // Соросовский образоваггельЕзый жури. 1998. № 10.
С. 10-17.
13. Аристархова, А. А. Экспсримснтальпо-клинические исследования фо-
нофореза в офтальмологии; автореф. дне. ... канд. мед. наук/А. А. Аристархо-
ва. - Куйбышев, 1975. - 16 с.

14. Ахмади на. Ь. К. Применение методики магпнтофореза долобеЕэе геля
при коксартрозах / Б. К. Ахмади езэ // Гигиена труда и мед. экология. - 2012. -
№ | -С. 68-71.

15. Бадокин, п. в. Остеоартроз коленного сустава в. в, Бадокнн //Труд-
ный пациент. - 2010. - № 11. - С. 26-30.

16. Барсуков^ Н. А. Гальванизация и электрофорез в ветеринарии /
Н. А. Борсуков. - Якутск, 1971. - 328 с.

17. Батычко, С. 11. Эффективность лечения бальных истинной экземой
методом лазерного излучения и ортофеном (клиеэико-экспериментальное ис-
сл ел план не): автореф- дне.... канд. мед. наук/С, И. Батычко.- М., 1990, - 15 с.

1В. БеЛОуСОв, Ю, Б. К^шиичССКВЯ фирма кок пиитику. Практика ДОЗнрОВа-
нгея лекарств/Ю. Б, Белоусов, К. Т. Гуревич. - М ; Литтсрра, 2005. -288 с.

19. Беляеве, Е. А. Лазерофорез гналуронатсодсржащего геля нгиасульф»
при осложненном постменопаузальном остеопорозе//Всстн. юных мед. тех-
нологий-2010. Т. XVII, № 1.-С. 36 38.

20. Бецкнй, О. В. Кожа и электромагнитные волны / О. В. Бецкий,
Ю. Г. Ярёменко // Миллиметровые волны л биологии и медицине. - 1998- -
№ 1-С. 3-14.

21. Биофизика / В. Ф. Антонов [и др.]; под рея В. Ф. Антонова. - М ;
ВЛАДОС, 2000.-288 с.

22. Биофизика / Ю. А. Владимиров [и др.]. - М.: Медицина, 1983. -272 с.

23. Богданович. Л. И. Ультразвук при лечении кожных болезней / Л. И. Бог-
данович. - Минск: Беларусь, 1967.- 164с.

24. Боголюбов, В. М. Общая физиотерапия / В. М. Боголюбов, 1.11. Поно-
маренко. - М; СПб: СЛГГ 1998. - 480 с.

25. Бочаров, Н. В. Эффективность метода электродного фармафореза в ле-
чении больных с дсрсонатисйц кокс- и гоЕзаартрозамп / Н В. Бочаров^ Г К. Лав-
ров // Доктор Ру. - 2014. - № 4. - С. 58-60.

26. Брссткин, А. П. О диффузии азота через кожные покровы человека во
время дыхания кислородом / А. II. Брести ив, А. Г. Ж про] екни // Физиол. жури.
СССР. - 1959- I 45. № 5. - С. 597 604.

27. Бусаров С. Г. Фонофореээ/ С. Г. Буеарон. - Пловдив. 1968, — 86 с,

28. Бух ин каш вили, К. О. Трансдермальные лекарственные формы /
К. О. Бухникашвилщ Т. Д. Даргасвя. Д. Т. Берашвилн // Хим.-фирм. журн. -
1992. - Т 26, № 9-10. - С. 46-51.

29. Бушан, М. Г. Влияние лекарственного вакуум-элсктрофорсза па струк-
туру тканей зубов в Еюрме и патологии: автореф. дне. ... д-ра мед. наук /
И. Г. Буша». - М.а 1972. 42 с.

30. Быков, 13. - I. Цитология и общая гистология / 13. Л- Быков, - СПб,.
1998.-520 с.
31 Быков, В. Л. Развитие н гетерогенность тучны к клеток / В. Л Быков//
Морфология. - 2000. - Г 117, № 2. - С. 86-92.

32. Варварин, В. П. Применение метода ауторадиографии для изучения
некоторых вопросов электрофореза / В. 11. Варварин // Вопр курортологии,
физиотерапии и лечебной физкультуры, - 1961. - № 5. - С. 443 445.

33. Введение лекарственных веществ через кожу - достижения иперспек-
гивы /П. Г. МНЗННа [и др.] // ВСОТЕ. ВГУГ Сер.; Химии, БИОЛОГИ Л. Фармация.
2004. -№ 1.-С. 176-183.

34. Вельховер Е. С. Основы клинической рефлексологии / Е. С. Всльхо-
вср, В. Г. Никифоров. - М.: Медицина, 1984. -224 с.

35. Владимиров, Ю. А. Лазерная терапия: настоящее и будущее / К). А. Вла-
димиров//Сорссовский образовательный жури. 1999. №12. С. 2 8-

36. Влияние нюкпивтенсивиого лазерного излучения и лазеръфлрела ге-
лей на 0СЩ)КС гну л УрОЛ ПН0Н КМСДОТЫ на параметры П.1И КрС1|ПрКу.1И 1|ПИ КОЖИ
лица у женщин старших возрастных групп / Е. В. Антипов [и др.] // Пластиче-
ская хирургич и косметология. -2012. - №2. - С. 314-323.

37. Влияние усилителен проницаемости кожи на трапсдермалъное нведе-
ние фепазепама тл чч'гга ? И. А. Кравченко{и др.| // Хнм.-фарм. жури. 2003. -
Т. 37,№7. - С. 31-35.

ЗЙ. Возможность использования текстильных аппликаций «Колетекс»
в физиотерапии / Е, В. Фомина |н лр.] // Физиотерапия. бальнеоло!илп реаби-
литация.-2011-№4,-С. 29-32.

39. Болотовская, А. В. Магнито фото терапия: применение аппарата
«ФогоСПОК^ в клинической медицине; метод, пособие / А. В. Болотовская,
В. С. Улащик, А. С. Плетнев. - Минск, 2011.-73 с.

40. Воробьев. А. А. Безыгольпый способ введения биологических препа-
ратов в организм / А. А. Воробьев, И. Л. Некрасов,.. !. Ф. Балдаков. Мд Меди-
цина. 1972 — 102 с.

41- Въжаров. Я- Комбинированное применение криотерапии и лекар-
ственного Электрофореза прн лечении некоторых заболеваний опор ни-двига-
тельного- аппарата / Я. Въжпров // Курортология и физиотерапия. - 1985. -
№2.-С. 82-86.

42. Въжзров, Я. К теоретическому обоснованию дриозлектрофореза (фи-
зико-химические эксперименты) / Я. Въжаров, Л. Коев // Курортология и фи-
зиотерапия. - 1990. - № 4. - С. 23—2В.

43. Гака а Лукса н. Традиционные и со «ременные аспекты восточной реф-
лексотерапии/ Гаваа Лувсан. - Л.; Наука, 1986. - 576 с.

44. Гавриков^ Н. А. Пролонгированный лечебный электрофорез от галЬ’
вдезичжкого прибора, размещаемого па пациенте, при остеохондрозе /
Н. А. Гавриков // Курортное, физическое лечение и реабилитация бальных
с заболеваниями суставов н позвоночника. Киса, 1977. С. 25 27.

45. Гаврилов. Л. [[. Фокусированный ультразвук в физиологии и медици-
ну/Л. П Гаврилов. Е. М, Цирульников. Лг; Паукат 1980. 179 с
46. Герасименко, М. Ю. Введение ннвалиЕза физическими факторами
и многоканальная тлектростимуляцил к комплексном лечении темпороман-
днбулмрнОгО бСшСнЛгО длсфункцнОна.плОгО Синдрома / М 10. Герасименко,
Н. Н. Лазаренко. Поликлиника. 20]+. №2 I?. 20 23.

47. Герасимов, М. Я. Влияние физических и химических агентов на нако-
пление в коже лекарственных веществ (сульфаниламидов)/М. Я. Герасимов//
Вопр. курортологи и, физиотерапии и лечебной физкультуры. - 1961. - № 5. -
С. 436 440.

43. Гпгаурн, В. С. БезыгОльные инъекции /В, С. Гигаури, В В. СыОлярОн. -
М.. 1976.-129 с.

49. Гл у щС11 ко, Л. Д. Материалы и СС.1ш дона ним фр]1 офОрС?В -1 с каре тне иных
веществ через кожу; автореф. дне. ... канд. мед. наук / Л. Д. Глущенко. Сочи,
19Й0 -16 с.

50. Гржебни, 3.11. Основы гистопатологии кожи /3. Н. Гржсбип, Г С. Це-
рандис. - М., 1960. - 360 с.

51. Гринзайд, М. II. Пмнуномодулирующнс эффекты физических факто-
ров; пособие для врачей / М. И. Грпнзайд, С. Н. Евсеева> Ю. М. Гринзацд. -
Пяти горе к> 1996. 52 Сг

52. Гуляр, С. А. Постоянные магнитные поля л их применение н медици-
не /С. А. Гуляр, К). II. Лимане кий. - Киев: Ин-т физиологии им А А. Бого-
мольца НАН Украины, 2006. - 320 с.

53. Гунько, Т. И. Комплексное лечение пациентов с аномалиями зубных
рядов с применением лекарственного магнитофореза(экспериментально-кли-
ническое исследование); авторсф. лис. ... канд. мед. наук / Т. И. Гунько.
Минск. 2011.-22 с.

54. Гунько, Т. И. Магниготерания в экеперн мента линий и клинической
ортодои । и и / Т. II. Гунько, 11. И. Гунька - Минск, 2012. - 275 с,

55. Гурова, 11 10. Магннтофорез в комплексном курортном лечении де-
тей со спастическими формами детского церебрального паралича: авторсф.
дне.... канд. мед. наук / Н. Ю. I урова. - Пятигорск, 2007. - 22 с.

56. Гусаров, 11 И. Сравнение поступления сероводорода и тндросульфид
иона через кожу в организм нз сероводородных ванн (экспериментальное ис-
следование) /И. И. Гусаров, В. Т. Олсфирспкоь А. А. Козмр //Вопр. курортоло-
гии, фнзнотерйлнн и лечебной физкультуры. — 19Й8. >6, С, 13 16.

57. Гусейнов. А. з. Фототерапия и лазерофорео геионом влечении трофи-
ческих ЯЗВ венозной этколен ни У А. 3. Гусейнов, Д. А. Молчанов, Г. А. Гусей-
нов // Вести, новых мед. технологий. 2009. Г. XVI, № 4. - С. 107 108.

58. Даниленко, М. В. Клиническое применение димексида / М. В. Дани-
ленко, Н. М. Туркевич. - Киев. 1976.- 112 с.

59. Данилова, А. А. Лазеротерапия микробной экземы; авторсф. дис. ...
канд. мед. наук / А. А. Данилова. - М., 1993. - 16 С.

60. Данилова, и. 11 О проницаемости кожи для мышьяка мынньякосоцер-
жащнк минеральных вод/ и. II. Две] и лова, 3 11 Семенович//Вопр. курорто-
логии, физиотерапии и лечебной физкультуры. 1971, №6. С. 53+ 537.
61. Дацковекий, Б. М. Димсгилсудьфиюсид (фармакология, применение
к дерматологии и смежны к снециллиностял) / Б, М, Да цконс кн и „ Л, С ЗакС,
Л. С- Митрюконский // Вссч н. дерматологии и иепсролопЕк. - 1973. - № I. -
С зо-зб.

62. Дев, С. Б. Способ лечения с введением лекарственных препаратов и ге-
нов посредством электропорации! пат. РФ V 2168337; 10.06.01 / С. Б. Дев.
Г. Э. Хофман, Р. Э. Гильберт.

63. Демецкий, Л. М. Учебное пособие по применению магнитной энергии
в практике здравоохранения / А. М Демецкий, А. В. Цсиохо. - Витебск;
ВОДИМ И, 1900. -7+ с.

64. Диме гнлсу.1 ьфокслд как проводник на^оактнклых препаратов при ле-
чении системной склеродермии / Р. М. Балабанова [и др.| // Терапевт, архив.
1982. №2.-С 118-121

65. Довжапский,С. И. Физиотерапия кожных заболеваний/С. И. Довжаи-
ский, В. В. Оржешковский.-Саратов: Изд-во Саратов. ун-та. 1086. - 200 с.

66. Рги^ сЗеНуету; дерматологический аспект У II С Чскман [и др.] // Укр.
жури. дерматологи. венерологи, косметологи. - 2010. -№ 3. - С. 20-27.

67. Ежов, В, В, Физиотерапия к схемах, таблицах и рисунках: справочник /
В. В. Ежов, Ю. М. Андрняшек - М.: АСТ; Донецк: Сталкер. 2005. - 302 с.

68. Жаров, В. II. Ламрно-ультразйукойые технологии в медицине / В. 11. Жа-
ров, Л. С. Латышев// Лазер][ая медицина. - 1999. -Т. 3, вын. 1, - С. 4-12.

69. Жаров, В. П. Лазерные бесконтактные методы введения лекарств: ма-
тематическое и эюспсриментальное обоснование / В. П. Жаров, А. С. Латышев //
Бномсд. радиоэлектроника. 1999, №6. С. 16 25.

70. Жаров. В. П. Лазерные методы транскутанного введения растворов
лекарств / В. П. Жаров. А. С. Латыше» // Лазерная медицина. 1998. Т. 2,
выв. I. - С- Я-16.

71. Жданов, В. К. Фотофорез и лазерная терапия в послеоперационном
периоде у больных хроническим пародонтитом; автореф. дне. ... канд. мед.
наук / В. Е. Жданов. М.+ 2005. -24 с.

72. Журавлев, А. И. Ультразвуковое свечение /А. И. Журавлев, В. Б. Ако-
пян. М.; Наука, 1977. 135 с.

73, Зависимость эффективности трансфекции мышечных волокон ж
от условий электропорации / О. В, Остапенко [и цр.] // Генетика. 2004.
1,40, № I. - С. 41-48.

74. Зайков, Г. Н. Биодеструктирующнеся полимеры медицинского начиа-
чсезпя /ТЕ Зайков, В. С. Лившиц // Хнм.-фарм. журп. - 1984. -№4. С. 416 42?.

75. Зелени] ел, Н. Г. Опыт восстановительного лечения бопьЕзых с патоло-
гией опорно-двигательного аппарата фотофорезом геля «Тизоль» с микродо-
бавками / Н. I’. Зеленина // Физиотерапия, бальнеология, реабилитация. -
2004.-№6, -С. 30-31.

76. Зелнксон, Ю. 11. От пластыря паря Пергама до трансдермальной си-
стемы / Ю. И. Зеликсощ Т. С. Кондратьева // Фармация, — 1998. — Т. 47п К* 4. -
С. 53 55.
77. Зиганшин» А У. Накожные терапевтические Системы - новый путь
введений )!<;кирссвенньех веществ в организма обзор / л. У З^ган-гпин,
А. Е. Зиганшина// Казанский мед. жури. - 1991. -Ж 2.-С. 138-140.

7Й. Золотарева, 'Г. А. Мели ци мекая реабилитация / Тг Л. Золотарева,
К. Д. Бабов, Киев: КИМ, 2012. -496 с.

79. Зубкова, С. М. ЛЕЗтноксидантпые и биоэнергетические эффекты ла-
зерной терапии /С. М. Зубкова // Физиотерапия, бальнеология и реабилита-
ция.- 2ОТЗ.-ЖЗ.-С 3-12.

80. Зуфаров, К. А. ГнстСфнЗиОлОгия тканевых лейкоцитов /К. А. Зуфаров,
К. Р. Тухтиев, В. М. Гонтмахер. - Ташкент, 1986. -20 с.

81. Ибздоиа, Г. В. Лазсромагпнгоферез аскорбипоной кислоты » комплек-
се курортной терапии больных остеоартрозом /Г. ЕЗ. Ибадова, В. В. Хамраку-
ловз, В. В. Палатинский // Вопр. курортологии, физиотерапии и лечебной
физкультуры. - 1996. - № 4. - С. 17-19.

82. Ивиеизиков, А. Т. Резорбция раствори мы к соединений бериллия через
травмированную кожу / Л. Т. Иванников, И. М. Парфенова // Гигиена труда
и проф. заболевания. - 1982. -№ 9. - С. 50-52.

83г И Ванников, Л, Т. Влияние диметнлеулкфокенда ня внутрикожное по-
ступление гентэцнна / А- Т, Иванников, 11- К. Беляев, И. М. Парфенова //
Вести, дерматологии и венерологии. 1983. -Ж |. - С. 32-35.

84. Иванов. А. В. Фотодинамическая и светокнслородЕзая терапия меди-
цинские методы с общим пусковым мехаЕшзмом действия / А. В. Иланов //
Л а зерно-оптические технологии в биологии и медицине. - Минск, 2004. -
С. 32-39.

85. Иванов, В. И. Традиционная мсдициеш/В. 11 Иванов. -М.; Восннздат,
1991. -430 с.

86, Иглоукалывание / под ред, Хоан) Бао Тяу и Ла Куант 11исщ пер,
с Вьетнам. М.: Медицина, 1988. 672 с.

87. Изучение влияния лазерного излучения (540 нм) ла отдельные зесезья
ферментативной ан тиокси доенной системы крови/ В. 1. Артюхов [и др.] //Ра-
диационная био лопая. Радиоэкология. -2002. -Г1.42, Ж 2. - С. 181-185.

88. Изучение проницаемости кожи на гранило раздела фа а различной по-
лярности / О. О. Петрухина [и др.] // Хим.-фары. жури. - 1985. - Т. 19, № 2, -
С, 171-174.

89. Илл аринов, в. г. Техника н методика процедур лазерной терапии /
В, Е. Илларионов- Мл Центр, 2001. 176 с.

90. Илларионов» В. Е. Магнитотерапия / В. Е. Пл Ларионов. М.: Лнбро-
ком_2008. - 136 с.

91. Илларионов В. Е. Физико-химические основы взаимодействия ннзко-
энсргстичсского лазерного излучения с организмом человека /В. Е. Илларио-
нов // Рос. вести, фотобиологии н фйтомСдицины.-2011. -№ 5. - С. 58-74.

92, Иммунологическая функции КОЖИ к СяС'гс новых данных, 4.1. Лимфо-
циты кожи / О- В. Белова [и др.] // Рос нммунол. журн. — 2014. - Т,8т № 2. —
С. 143 151.
93. И ржак, Л. И Изменение физико-химических и функциональных
скойстн гемоглобина человека под влиянием лазерного облучения 9г /
Л. 11. Ирнсак. П. А. Зотова, С. А. Мамаем // Бюл. эксперты. биол, и мед, - 1997,—
Т. 123, № 1. С- 15 17.

94. Использование гиалуроната цинка при лечении андрогенегнчесяой
алопеции /ЕЕ. Харитонова [и др.] // Клин, дерматология и венерология. -
2013. -№3.-С 19-22.

95. К вопросу о механизме лечебного действия низконнтснснвного лазер-
лого излучения / Г. И. Клебанов [и др.] // Бюл. зкСперим, биОл. и мед. -200'1. -
Т 131, №1- С. 286-289.

96. Калднтиевская, К. А. Морфология и физиология кожи человека '
К. А. Калантаевская. Киев: Здорав'я, 1972. 267 с.

97. Камышников, В. С Клиническое лабораторные тести от А д р Я них
диагностические профили: справ, пособие / В. С. Камышников. - Минск,
1999. 415 с.

93. Кару. Т. Й. Клеточные механизмы возвоинтенсивной лазерной тсра-
пии/Т. Й. Кару//Успехи соврем, биологии.-2001.-Т. 121, № 1.-С. НО- 120.

99. Кассн т, в. Магий офорез брому га магН1Тотерап1я в рсаб1лгтацп хво-
ри к с сиЕ1дрочон нсгею-еосудинной дистопи, ню зумонлеикй закрытою че-
репно-мозговою травмою та перебральиим арахноидитом: автореф- дис. ...
канд. мед. паук /1. В. Касс. - Одесса, 2006. 20с.

100. Кибардин, Г. М. Правда о поде / Г. М. Кибардип. М.: Л м рита-Ру с ь,
2009.-96 с.

101. Кивман, Г. Я. Фармакокинетика химиотерапевтических препаратов /
Г Я. Кивнал, Э. А. Рудзнт, В. П. Яковлев. - М.. 1982. - 256 с.

102, Кпричинений Л- Р. Рефлекторная физиотерапия / Л. Р Киричин-
СКИЙ, - Киев, 1959. - 269 с.

103. Классен, В. И. Вода и магнит / В. И. Классен. М.: 11аука, 1973. 112 с.

104. Климовская, И. Г. Комплексное обоснование комби пирования элек-
трофореза лекарственных веществ с ультразвуком и микроволнами: автореф.
дне.... канд. мед. наук/И. Г. Климовская. - М.. 1974. -22 с.

105. Клиническая фармакология/подрод. В. В. Закусова. М.. 1,975. 60® с.

106. Кожа (строение, функция, общая патология и терапия) / над рсд.
А, М. Чернуха, ЕР П. Фролова, М„ 1982, - 836 с.

107. Кожа и ее производные // Гистология (введение н патологию) / лсд
ред. э, Г Улуибековэ1 КХ А, Челышева. - М-, 1997. - С. 765 784.

108. Козин, В. М. Дерматология: учеб, пособие / В. М. Козин. - Минск:
Выш. школа. 1999. 304с.

109. Казяр. А. А. Поступление в организм, распределение и вы ведение се-
роводорода и гидросул ьфпд-иона при сульфидных ваннах: авторсф. дтес. ...
канд. мед. паук /А. А. Козяр - М., 19Б9. -22 с.

110. Кол ।1аков> Ф, И. Проницаемость кожи / Ф, 11. Колпакоь - М,. 1973, 208 с.

|||. Комарова, л. д. Руководство по физическим методам лечения /
Л. А. Комарова, Л. А. Благовидова. Л.: Медицина, 1983. 264 с.
] 12. Комарова, Л А. Сочетанные методы аппаратной физиотери и иг
и бальнеотеплолечення А, Комарова, Г. И. Егорова. СПб,' СПбМАПО^
1994 -223 С.

ИЗ. Консервативное лечение пациентов с рубцовыми нзмснсинями кожи
методом электродного фармафореза / Л. Г. Стенько (и др.] // Рос. жури, кож-
ных н венерических болезней. - 2014. - № Е - С 58 61.

114. Короткий, Н. 1. Применение стероидоадвситапя (метилпреднизолона
ацедонатя) при лечении яллергодермятозов у детей / Н. Г. Коротким, Л. В. Та-
за лов // Вести, дерматологии и венерологии.- 2000. -№ 3.-С. 61-63,

115. Корчажки на, Н. Б. Влияние фотофореча глюкозам и на сульфата на
ЭЛеКТрОш и. ный обмен у боЛБНЫХ IП11 арч р<Н1 нм I I. Е. Корчажки на, Г. II. Перец //
Физиотерапия, бальнеология, реабилитация. 2009. №2. С. 61 63.

116. Корча ж кила, Л. Ь. Фотофорсз лонгидазы в комплексном лечении
ониходнетрофни /НЕ. Корчажки] м, Л. С. Круглова, В. II. Фниешина // Физио-
терапия, бальнеология, реабилитация. - 2009. -Кз 6. - С. 54-56.

117. Котляр, С. И. Факторы, влияющие на проницаемость лекарственных
веществ через кожу / СИ. Котляр // Вести, фармации. - 1999. - № 3-4. -
С. 71 73-

118. Кравченко, [[. А. Ультразвук н уСи.112111:11 чраЕЮдСрмалы-юго введения
лекарствен пых препаратов 11. А. Кравченко, Т. В Михайлова, М. И. Скипа//
Л ктуалВ11ые проблем ы трансгюртI ю ц медици 11 ы. 2 011. - X* 2. - С. 13 22.

119. Крылов, О. Л. Природа активации защитных сил организма есте-
стве [шыми и преформированнымн факторами среды /О. А. Крылов//Регуля-
ция висцеральных функций. Закономерности и механизмы. Л.„ 1987.
С. 129-140.

120. Кудрин н Л. Н. Фармакология с основами патофизиологии / Л. Н. Ку-
дрин,-М„ 1977.-551 с,

121. Кузнецов, Я. О, Совершенствование стимуляции процессов заживле-
ния гнойных ран гелеобразующимн препаратами^ автореф. дне. ... канд. мед.
] [аук _Я. О. Ку31 [енов. Мннск? 2010. 20 с.

122. Куляжспко, В. И. Вакуумный и электровакуумный метод диагности-
ки н лечения стоматологических и некоторых воспалительно-дистрофиче-
ских заболева езий; автореф. дне. ... канд. мед. наук / В. И. Кулажей ко. - Одесса,
1967. - 24 е,

123. Кун диев, Ю. И. Всасывание пестицидов через коку и профилактика
отравлений / Ю. И. Кун дне и. Киев, 1975. 186 с.

] 24. Ку со. Яс. 11ерс1 птрация у человека / Яс Ку।ю; пер. с иил. М., 1961. 384 с.

125. Ку поев, В. Г. Диагностические и лечебно-восстанови тельные тех ею-
логии при сочетанной патологии внутренних органов и систем; автореф, дис.
... д-ра мед. наук / В. Г. Ку псов, - Тула, 2003, - 38 с.

126. Купссв, В. Г. Клиническая эффективность и теоретическая ОбОСЕЗо-
нанность лазерофореза к лечении сердечно-сосудистых патологий / В. Г, Ку-
пее;н, П. В. Купее^а, Н. А- Тимошина//Соврем, проблемы науки н образова-
ния. 2006. №5. С 93 96.
127. Ку леев, Р В Лазсрофбрсз н электростимуляция в Клинической прак-
тике (обзор литературы) / Р. В. Куплен // Вести, новых мел. 1слнцгюгнй. 2014,
№ 1.-ОО1: 10.] 2737/6037.

128- Курортология и физиотерапия: руководство/под. род. В. М. Боголю-
бова. Мт 1985.' Т. 1.-560 с.

129. Лазарев, Н. В. Основы промышленной токсикологии / Н. В. Лазарев. -
Мл Л.: Госмедиздат, 1938. - 388 с.

130. Лазерная терапия и профилактика / под рсд. Л. В. Картелишева
[и др.]. -М.; Практическая медицина. 2012. -400 с.

131. Лаэерофореэ «Колетекс-АГТДМ» в послеоперационной реабилита-
ции больных нСряиСчСлк)Ст11Ь]м СинуСичОм / А. М. Силкин [и др.] ФиЗИОТе-
рапня, бальнеология, реабилитация. 2013. №3. С 6 Ю-

132. Ларина, Л. А. Фармакокинетическое обоснован не маг и и то фореза
противовирусного препарата (ИДУ) для лечения герпетических поражений
глаз / Л. А. Ларина. А. И. Изипанова // Тез. докл. 8-го съезда офтальмологов
УССР. Одесса. 1990. С. 308.

133. Лещинский, А. Ф. Комплексное использование лекарственные средств
и фнщче^ких лечебных факторов при различной гцггышпш / А. Ф. -Лещин-
ский, И. С. Улащик. - Киев: ЗдоровЧ 19Н9. - 240 с.

134- Лившиц, В. С- Лекарственные формы на основе биодеструитпруто-
щнхея полимеров (обзор) / Б. С. Лившиц, Г. Е. Зайков // Хим.-фарм. журн. -
1991. Г. 25.№1. С. 15-25.

135. Лившиц, Л. Я. Магнитофорез. лекарственных веществ в комплексном
лечении периферического прозопареза/ Л Я. Лившиц, С Л. Широков //Успе-
хи соврем, биологии.-2003. -№ 5. - С. 73-74.

136, Лосенкова, С. О. Тра нс дермальные терапевтические системы/ С. О. Ло-
сенкова //Экспери м, и клин, фармакология,-2008,— Т. 71т №6- — С. 54—57.

137. Лоеенкова „ С- 0, Теоретическое и 1ксп ери ментальное обоснован не
создания трищдермальных лекарственных форм с антиоксидантами и а л и-
ги поксаптами: автореф. дис. ... д-ра фармакол. наук / С. О. Лосемкона. .VI.,
2013.-43 с.

138. Магнитная доставка лекарственных средств / С. В Плетнев [и др.] //
Инновационные технологии в медицине. -2014. -Т. 2.-С. 54-62.

139. Магнитолаэероультрйзвуковая терапия и. з. Самосюк [и др.], М-;
Киев. 2001,-202 с.

140. Магнитот&рапия! теоретические основы и практическое применение/
В. С. Улащик (и др.]. - Минек: Ьсларус. иааука, 2015. -379с.

141. Магнитофорез кудеся Е1а п комбинации с дери][атом л лечении язвен-
ных поражений роговицы / В. В. Егоров |л др.] // Новые технологии диагно-
стики и лечения заболеваний органов зрения в Дальневосточном регионе; сб.
науч, работ. - Хабаровск, 2012. - С. 181-184.

142, Маркина, Л. А, Применение фотофореэа колегел! у больных хрони-
ческими эфтолиими стоматитами- автореф, дис.... канд. мед наук -'I. А. Мар-
кина. М., 2012. 21с.
143. Мачсрет, Е. Л. Руководство по рефлексотерапии / Е. Л. Мачсрст,
11.3. Самосюк. - Кнен; Вища школа. 1982. - 304 с.

144. Метод магнитофореза лекарственезых средств в терапии герпетиче-
ских язв роговицы/ Л. А. Ларина [и др.] //Сб. трудов III Рос. ОбщеЕзац. форума
офтальмологов. М., 2010г - Г. 2. - С. 42- 46.

145. Метод ультразвукового тромболизиса: инструкция по применению /
А, Г, МрОЧеК [и др.]. Минск, 2004. 9 С.

146. Механизмы функционирования водных биосенсоров электромагнит-
ного излучения / Л. Д. Галочка [и др.] // Биомсд. радиоэлектроника. - 2000. -
М1-С 48-55.

147. Мизгирев, И. В. Перспективы использования эшектрохвм потера лии
злокачественных опухолей / И. В. Мизгирев, .]. В. Дубовой, В. В. Ху долей //
Современные технологии, - 2002, - Л 5. -С. 33-34.

[43. Мизннй^ п. г. Лекарственная фитонлеинд как терапевтическая еди-
ница / П. Г. Минина, В. А. Куркин // Науч, груды НИИ фармации. - 1997, -
Т. 34. ч. 1.-С. 152-157.

149. Мизипа. П. Г. Чрескожное введение лекарственных средств: совре-
менные аппликационные лекарственные формы: учеб, пособие / П. Г. Мини-
на, В. А. Быков. Самара, 2004.- 124 с.

150. Милявскнй, А. II. Физиотерапия заболеваний кожи / А. 11. Мил ЯВ-
ОК И Йг — КнСн: Здоров'я, 1987. —72 с.

151. Ми нем ков, А. А. Низкоэнергетнческое лазерное излучение красного,
инфракрасного диапазона и его использование в сочетании к методах физио-
терапии; авторсф. дне.... д-ра мед. наук / А. А. Мпнснков. - И., 1989. -44 с.

152. Митрофанов, И. В. Немедикаментозные способы в комплексе восста-
новительных мероприятий при болезнях пародонта: авторсф. дис. ... канд.
мед. наук/ 1-1. В. Митрофанов. Гула, 2006. - 24 с.

153. Михайлов, Г. А. Технология будущего: использование магнитных на-
ночастнц в онкологии / ГА. Михаилов, О. С. Васильева // Бюл. СО РАМН- -
2008.-№3.-С. 18-22.

154. Михайлов. 11. Н. Структура и функция эпидермиса / I I Н. Михайлов. -
М., 1979.-240 с.

155. Молекулар]го-клеточные механизмы действия низкоивтенсивиого
лазерного излучения / Ю- А. Владимиров [н др.] // Биофизика. 2004. Г. 49,
ВИП . 2. - С 339-350.

156. Морозом, И. Л. Оценка боли и болевой чувствительности к клинике
и эксперимент? / Е. Л. Морозова, Е. И. Золотухина, В. С. Ул а щи к // Новости
мед.-бнол. наук. - 2010. - Г. 2, № 3. - С. 103-111.

157. Москвин, С. В. Эффективность лазерной терапии С. В. Москвин.-
М.: Н П Л Ц «Чех ии ка», 2003. 256 с.

158. Москвин, С. В. Термодинамическая модель механизмов терапевтиче-
ского действия нн^коннтенсииного лазерного излучения (НИЛИ)/С. В. Мо-
сквин//Лазерная медицина. 2010г Т, 1.4^ №1,- С-48 52,
159. Москвин, С. В. Механизмы переноса лекарственных веществ через
вижу методом лазерофореза / С. В. Москвннт А. А. Мнненков // Клин, дерма-
тология и венерология. — 2010.— Кв 5.— С. 90—96-

160. Москвин, С. В. О первичных механизмах терапевтического действия
иизкоинтенсиВ1юго лазерного излучения / С. В. Москвин // Физиотерапия,
бальнеологи я, реаби л и гация. - 2012. № 1 - С. 42 45.

161. Москвин, С. В. Обоснование применения лазерофореза биологически
активных веществ /С. В. Москвин, Т. В. Копчугова // Вопр. курортологии,
физиотерапии и лечебной физкультуры. - 2012. - № 5. - С, 57-63.

162. Москвин, С. В. Эффективность лазерной терапии / С. В. Москвин -
М ; Тверь; Триада, 2014 -Т. 2. - К 96 С-

16 .3. Мрочек, Л. Г. Терапевтические эффекты ультразвука и их нсгголъзо~
ванне в кардиологин / Л. Г. Мрочек, В. П. Сыгыйа 3. В. Руденко // Волр. курор-
тологии, физиотерапии и лечебной физкультуры. 1993. - № 5. - С. 65 69.

164. Мубаракова. Н. А. Ультразвук и магнитоэлектрофорез в эндодонтнн
(экспериментальное исследование); автореф. дис. ... канд. мед. наук 11 Л. Му-
бара нова. - Ташкент, 1993. - 16 с.

165- Му мин, А. Н. Обоснование, количественные закономерности и осо-
бенности ней с гнил лскарсч н(] 1И01 о ялсп рофонофореча; автореф. дне. ... кавзл.
мед. наук /АН. Мумии. - М„ 1989. - 26 с.

166. Мумии, Л. Н. Техника и методика вакуум-дарсонвализации и лекар-
ственной вакуум-дарсонвализации: учеб, пособие / Л. Н. Мумнн, Л. Л. Ники-
форенков. В. С. Улащнк. - Минск; Бел МА ПО, 2012.-25 с.

167. Мядслсп, О. Д. Функциональная морфологи и общая патология ко-
жи О Д. Мяделец. В П. Адаскевич. - Витебск. 1997. - 269 с.

16 Я. Ммделец. О. Д. Морфофункциональная дерматология / О. Д. Мяде-
лец, В. П, Адаскевич. - М-. Медлит. 2006,- 752 сР

169. Нейронммунододлкрнполотна кожи и молекулярные маркеры ее ста-
рения / И. О. Смирнова [и др.]. - СПб., 2005. 288 с.

170. Ннзконнтенснкная лазерная терапия / под ред. С. В. Москвина,
В. А. Буй линя, - М.: ТОО Фирма «Техникам 2000. - 724 с.

171. Ннкнфоренков, Л. А. Вакуум-дарсонвализация и устройства для «
осуществления / Л. А. Нмкифорснков, В. С. Улащнк // Вопр. курортологии,
ф изнотеро!11111, лечебной ф изкульту ры „ — 2011, Xй 4. — С. 50 55.

172. 11 ики форе икон, Л. А, Лекарственная накуум-ларсонвалнзация: обо-
снование метода, разработка аппарата, лечебное применение {эксперимен-
тально-клиническое исследование): автореф. дис.... канд. мед. наук /Л. Л. Ни-
кнфоренков. Минск, 2014. 22 с.

173. Никифоров, В. Н. Медицинские применения магиитвык наночастиц/
В. Н. Никифоров// Из в. АНН им. А. М. Прохорова. -2013. -№ 1.-С. 23-34.

174. НовокашЕолаэсрофорсз парапанкреатического пространства в про-
филактике и лечен ин функциональных нарушений сфинктера Одди после хо-
лецистэктомии / У, 3- Загиров [н др ] // Весгн. новых мед. технологий, — 2009- —
Г. XVI, №4. С. 214-215.
175. Новый метод комбик правд] и гой электропорации и сонапйрации со
сниженным стрссс-индуцнрующим действием на клетки / М. Е. Мс шорский
[и др.] /' Патогенез. - 2012 . - Г 10, № 2. - С. 59-67.

176. Обоснование использования хондроитина сульфата для лазерофоре-
за / И. Л. Морозова [и др.) // Новости мед.-биол. наук. - 2015. - Т. 12, № 3- -
С. 80-89.

177. Обшил фнЗИОТЁр&ПИЯ: учебник; над рСД Г. 1 Т. ПОнОМарСНКО. - СПб-:
ВМедА, 2008.-288 с.

178. Олсфирснко, В. Т. Водотсплолечение / В. Т. Олсфирснко. - М., 1^86. -
288 с.

179. Оранский, 11. Е. Электрофорез лекарственных веществ из среды не-
водного поляризующего растворителя (диметклсульфоксида): методические
рекомендации / И. 1-. Оранский. Р- II Биктимиров. Р. В. Овечкин. - Сверд-
ловскт 1977.

180. Оранский н И. Е. Новый вариант электрофореза / И. Е. Оранский,
В. Ю. Гуляев, Р. Г. Образцова//Вопр. курортологии, физиотерапии и лечебной
физкульту ры. - 1983. - № б. - С. 15-18.

181. Оржешковскин, В. В. Бишоф нтотсрания / В. В. Оржсшконский,
Вас. В. Оржешковский // Вести, физиотерапии и курортологии. 2005. - № 3. -
С. 17-21.

182. Парфенов. А, П. Электрофорез лекарственных веществ / А.. П. Пар-
фенов. Л.: Мед кц и ни. 176 с.

183. Петков, В. Лекарство, организм, фармакологический эффект/ В. Пет-
ков. София, 1974. 350 с.

184. Пименова, И. А. Местное применение перфторана в комплексном ле-
чении больных с одонтогенными флегмонами: автореф. дис. ... канд. мед. наук/
И, А. Пименова - М., 2005. - 24 с.

185- Плетней, С. В. Магнитное поле: свойства, при мечение С- В- Плет-
нев. - СПб.: ГумаНИСТНКА, 2004, - 624 ц.

186. Плетнев^ А. С. Низкочастотная магикТОтер&пия / А. С. Плетнев. -
М и иск: И п ати, 2007. Юбе.

187. ПоиомярсЕзко, Г. Н. Общая физиотерапия/Г. Н. Пономаренко. - Киев:
Куприянова, 2004. 584 с.

18Н. Пономаренко, Г. Н. Биофизические основы физиотерапии / Г. Н. По-
нсмаренко. И. И. Турковскнй. - И.: Медицина, 2006. - 176 с.

189. Портной. Ф. 1', Электропункту риал рефлексотерапия / Ф, Г. Портном.-
Рига; Зинатнс. 1982. - ЭН с.

190. Прикулс, В. Ф. Фотофорсз оксол и новой мази в комплексном лечении
больных с хроническим рецидивирующим афтозЕзым стоматитом / В . Ф. При-
кулс// Во пр. курортологии, физиотерапии и лечебной физкультуры. 2000.
№6. С. 39 42.

191. Прикупе, В. Ф. Фотофорез и метофчти|юрсз препаратов группы алгио-
нротсктороя при комплексном лечен мм больных хроническим генерал изо-
ванным пародонтитом / В. Ф. Прикупе // Стоматология. - 2003. - № 6. -
С. 27-30.

192. Прикулс, В. Ф. Эффективность фото- и мезофотофореза при ком-
ПДСКСНОМ течении ^ОЛИНЫХ Хроничсеким генерал ПРОНИН Н Ы XI 1ГЭ.0ОЦОНТИТОМ /
В. Ф. Прикулс, М. Ю. Герасименко // Вопр. курортологии, физиотералии и ле-
чебной физкультуры - 200 Н. - № 6. - С 42—43г

193. Применение ультразвука в медицине: физические основы / пор. с англ;
подред. К. Хилла. М.: Мир, 1939. 568 с.

194. Применение фотоультразвуковом технологии для лечения инфици-
рованных ран/ В. П. Жаров [и др.] //Мед. техника. 2001. №1. С. 7 12.

195. Применение фотофореза лндазы при рубцова-спасчиом процессе по-
ясни чво-крсетцового отдела ни лапе лослеолерационной реабилитации
больных С СПОНДНЛОГеННЫМи неЙрОПВ'1 няни / С- Г. МаСлОнСкйя [и др.] // Вснр.
курортологии, фитотерапии и лечебной физкультуры, 2002. № 1. С-29-30.

196. Применение эфгн дерма и его лекарственных форм в физиотерапев-
тической практике / В. И. Ларьки на (и др] // Коплскспое лечение заболеваний
с применением эфтипелондов в сочетании с физиотерапией: метод, рскомсид. -
Омск, 2011. С 9 11

197, Прямое возбуждение фотонами эндогенного молекулярного кисло-
родЭ. фоТОфНЗн чес КМ и Й кт । ера 11 енч н чМкОГО ДСЙцт к 11 я ла ^СрНОГО иЗ Л у чен ИЯ /
С, Д- Захаров [и др.] // Лазерная медицина. — 2006. — Т. Ю, № 1, - С. 4-9.

198. Пунктурная физиотерапия заболеваний нервной системы /А- Г- Ши-
ман [и др.]. - СПб., 2004.- 114 с.

199. Рзбеп, Л. С. Современное состояние вопроса о проницаемости через
кожу простых химических веществ // Актуальные вопросы профессиональ-
ной дерматологии / А. С. Рабон. -М.. 1965. - С. 31-49.

200. Разработка и применение низкочастотного ультразвука и его комби-
нации с лазером в хирургии и тералин / В. П Жаров [и др-] // Биомея радио-
электроника. - 2000. — № 4. - С- 13—23.

201, Разработка методик и аппаратных средств лазерофореза для лечения
кожных заболеваний / А. М. Лисенкова [и цр.] //Средства медицинской элек-
троники и новые медицинские технологии. Минск, 2010. С. 268 271.

202. Разумов. А. Здоровье здорового человека/ А. Разумов, В. Пономарен-
ко, В. Пискунов. - М.; Медицина, 1996. -413 с.

203. Разумов, А. Н. Природные лечебны? факторы и биологические рит-
мы в восстанови тельной медицине / А. Н. Разумов. И. Е. Оранский. -М.; Ме-
длц:1НЙ| 2004,- 296 с.

204. Раи, А. В. Влияние лазерофлреза на уровень эндогенной интоксика-
ции у больных с флегмонами челюстно-лицевой области / А. В. Рак // Укр.
стоматол. альманах. 2013. № I. С. 38 40.

205. Регулятор] га я биологическая активность и зффскгивЕзость лечебного
действия низкоинтенсивного лазерного излучения и излучения сверхъярких
светодиодов / В. А. Мостов][иков [и др.] // Лазерно-оптические технологии
в биологии ч медицине. Минск, 2004. С. 40 61,
206. Рогачев» В. Т, Бсзыгольныс нньекторы / В. Т, Рогачев» Б. В. Смоллров//
Мед. техника, 1974, №5, Сг 52,

207. Романеи ко, 1-1. М, Сракл и гельнам оценка фармикоклист икн амфоте-
рицина А коже И ИМ кожной ж пропой ткани при использовании его накпжно
и методом фопофореза /ИМ. Романенко // Фармакология и токсикология. -
1991 -№ 5.-С. 50 51.

208. Рубинов» А. Л. Нсрсзопппсныс механизмы биологического действия
когерентного и некогерентного светя / А. Н. Рубинов, А. А. Афанасьев /' Ла-
зернй-оптические технологии в биологии н медицине. - Минск» 2004. -
С. 10-16.

209. Рязанова» Г-. а. Лаэерофорез ।нал уроновой и янтарной кислот н со-
четании с ллектрпмности мулл I, кем в л рантике дерматолога и косметолога /
Ь. А. Рязанова, Л. Л. Ходарцсв // Вести, новых мед. технологий. - 2006. -
Т. ХЕП,№ 4.-С 79 80.

210. Самойлов» В. О. Медицинская биофизика: учебник для ВУЗов /
В. О. Самойлов. СПб.: Спец лит, 2007. 560 с.

211. Самосюк, И, 3. Акупунктура. Энциклопедия /И. 3. СамосЮк, В И Лы-
сенко- Киев; М.: АСТ-Пресс, 1994 г 541с

212. Самосюк» И. 3. Лачсро гераил н и лазеропунктура в клинической И ку-
рортной практике / II. 3. Самосюк» В- II.. Лысенюк, И. В. Лобода. - КнТй:
Здоров'я, 1997.-23Й с.

213. Самцов, А. В. Кожные и венерические болезни / А. В. Самцов,
В. В. Барбинов. - СПб.: ЭЛБИ» 2002.-314 с.

214. Самцов. В. И. Руководство по кожным и венерическим болезням /
В. И. Самцов.-Л Медицина» 1932.-272 с.

215- Сиваков, Л. П. Топографическая анатомия точек акупунктуры конеч-
ностей / А. п. Сиваков» в. п. Юрченко- - Минск: Макбел» 2010. - 224 с.

216. Скрипкин, ЕС). К. Кожа орган иммунной системы .' К). К. Скрипкин,
к. М. Лезвиыская//Вести, дерматологии. - 1989. -№ 10.-С 14- 1Н.

217. Скрипкин, Ю. К. Дерматологическая синдромаяогия / Ю. К. Скрип-
ки ее А. А. Кубанова. В. 11. Прохоре пков. - Мд Красноярск, 1998. -282 с.

218. Скрипкин» Ю. К. Кожные н венерические болезни / Ю. К Скрипкин.
М., 1999.-688 с.

219, Скурнхнна, Л А, ФНЗНЧССКНС факторы к Лечении и реабИЛИТЛЦНи
больных заболеваниям н сердечнососудистой системы / л. А. Скурив ина. —
м, 1979. 280 с.

220. Слынько, П II. Потоотделевне и проницаемость кожи человека /
Н.П. Слыныго. Киев, 1973. 255 с.

221. Сорбция йода кожей из йодобромлых ванн и ванн с наличием моле-
кулярного йода / И. И. Гусаров [и др.] // Вопр. курортологии, физиотерапии
и лечебной физкультуры. - 1990. - № 4. - С. 48-50.

222, Состав полимерной диффузионной матрицы для трансдерма л ьного
введения лекдрсч венных веществ: и л. № 170551? (РФ) / А. и. Васильев [и дрг];
№ а 1459215; опубл. 30.12.Кб.
223. Сочегавнос действие красного и инфракрасного излучений прн лече-
или пародонтита у женщин / В. В. Коржова [и др.] // Клиническое и экспери-
ментальное применение новых лазерных технологий. - М.; Казань, 1995. -
С. 198 200.

224. Способ получения меюгослойезых материалов, пат. № 2052354 (РФ) /
А. П. Васильев [и др,]; опубл. 20.01.1996.

225. Среде гну для лечения слизистой рта: пет. № 2058783 (РФ) /
Л. Н. Олешка, Г. И. Олешко; опубл. 04.27.96.

226. Стрелковн.Р. И. Электрофорез противоопухолевых препаратов в экспе-
рименте: автореф- Дне.... канд. мед. наук / Р. М. Стрелкова. - М„ 1967. - 26 с.

227. Судаков, Ю. Н. Мета мерно-рецепторная рефлексотерапия / КЗ. Н. Су-
даков, В. А. Берсенев, 11. В. Горская. Киев, 1986. - 216 с.

228. Танеева, Д. М. Руководство по иг.торефлексотерапии / Д. М. Табеела. -
М,; МсднЦННа> 1980, - 560 С-

229, Тарасенко, А. Т. Влияние температуры углекислой ванны на 1 [исту-
пление в организм и распределение в нем углекислоты (экспериментальное
исследование)/ А. Т. Тарасенко //.Вопр. курортологии, физиотерапия и лечеб-
ной физкультуры. 1981. - № 2. - С. 45 47.

230. Тепляков, Е. К). Применение низкоинтенсивного ультразвука и ране-
вых покрытий в лечении гнойных ран: автореф. дне. - канд. мед. наук /
Ег ТО. ТСНЛЯК№ - Красноярск, 2005, —24 с.

231. Терапия ультразвуковыми волнами / К. 3. Само с из к [и др.]. - Киев:
Мед и । [тех, 2003. - 173 с.

232. Гсрсшин, С. Ю. Влияние натрия хлорида и натрия бромида в составе
минеральных вод нз проникновение йода в организм (экспериментальное ис-
следование) /С. Ю. Терешин, Е. И. Сукачева // Вопр. курортологии, физиоте-
рапии и лечебной физкультуры. - 1983. - № 1. - С- 21-23.

233. Трэнсдермальпые терапевтические системы доставки лекарсгвев-
ных веществ (обзор) / А. Г. Васильев [и др.] // Хим.-фарн. журн. - 2001. - 'Г 35,
№ II.-С. 29-42.

234. Трансдермальные терапевтические системы доставки лекарствен-
ных средств / В. В. Береговых [и др.] // Вести. МИТХТ. - 2012. - Т. 7, № 5. -
С. 17-22.

235. ТыкочЕшская, Э. Д. Основы иглорефлекептерапии / 3- Д. Тыкочни-
скаяг — м,; Медицина, 1979, — 344 с.

236. Узденскнйт Л. Б. О биологическом действии с нср* низкочастотных
магнитных полей; резонансные механизмы и их реализация в клетках /
А. Б. Уздснскин //Биофизика. -2000. - Г. 45, вып. 5. - С. 888-893.

237. Улащик. В. С. Электрофорез лекарственных веществ (техника, дози-
рование, методики): метод, рекоменд. / В. С. Улащик. Минск, 1974. - 27 с.

238. Улащнк, В. С. Электрофорез лекарстве иных веществ (эксперимент
талыю-клнническое исследование): автореф. дис,... д-ра мед, наук / в. с?. Ула-
щик.- М„ 1974. 28 с.
239. Улащик. В. С. Теория и практика лекарственного электрофореза /
В, С. Улащик. Минск: Беларусь, 1976, 20® с,

240, Улащик, В. С- Фили ко-фармаколог и чсские методы лечении и профи-
лактики / В. С. Улащик. Минск: Беларуси, 1479. 223 с.

241. Улащик, В. С. Введение в теоретическое основы физической терапии /
В. С. Улащик. Минск, 1981. - 238 с.

242. Улащик^ В. С. Новые методы и методики физической терапии /
В. С. Улащик. Минск; Беларусь, 1986. 175 с.

243. Улащик, В. С. Пунктурлая физиотерапия как предмет научных ис-
следовании / В. С Улашнк// Вопр, курортологии, физиотерапии и лечебной
физкультуры. - 1989. --Уи 3- - С. 5-12.

244. Улащик, В. С. Участие кожи в реализации действия лечебных физи-
ческих факторов / В. С. Улащик//Вопр. курортологии, физиотерапии и лечеб-
ной физкультуры. - 1990. № 2. - С. 8-16.

245. Улащик, В. С. О влиянии гальванизации езд фармакокинетику и ф^р-
маводннямику лекарств (к проблема «внутритканевого» электрофореза) /
В С. Улащик// Вопр. курортологии! физиотерапии и лечебной физкультуры. -
1991. № ].-С 1 6.

246. Улащик, В. С. Врда - ключеная молекула и действии лечебны к физи-
ческих факторов / В. С. Улащик// Вопр. курортологии, физиотерапии и лечеб-
ной физкультуры. - .2002. № I. - С. 3-9.

247. Улащик, В. С. Трансдермальная электротерапевтическая система
перспективная технология современной медицины / В. С. Улащик // Здравоох-
ранение. 2003. № 1. С. 6 14

248. Улащик, В. С. Физические факторы-модуляторы фармакокиЕктики
и фармакодинамики лекарств / В. С, Улащик // Физиотерапевт. 2007. № 2.
С. 16-18.

249. Улащик, В. С. Проницаемость коати: влияние лечебных физических
факторов / В. С. Улащик//Физиотерапевт. 2007.1 №5. - С. 28 35.

250. Улащик. В. С. Кожа как иммунный орган: действие лечебных физи-
ческих факторов / В. С. Улащик// Вопр. курортологии,физиотерапии и лечеб-
ной физкультуры. 2007. №1. С. 4 10.

251. Улащик, В. С. Физические факторы как модуляюры действия лскяр-
ствёнеых средств/Вг С. Улащик//Наука и инновации- 2008, I. С, 21 26.

252. Улащик, В. С. Медицина н зеркале нанотехнологий / В, С. Улащик //
Наука и инновации- - 2009. № 5Г - С. бб 69.

251 Улащик, В. С. Нанотехнологии и наночастицы в физиотерапии:
взгляд на проблему / В. С. Улащик//Физиотерапия, бальнеология, реабилита-
ция. -2009. - № 4. - С. 3-11.

254. Улащик, В. С. Перспективы использования нанотехнологий в физио-
терапии / В. С. Улащик // Здравоохранение. - 2009. -№ 6. - С. 29-34.

255. Улащик, В. С- Трднсдерыд.-чиные физиотерапевтические системы и их
лечебное нспользоивЕзие / В. С- Улащик // Физиочерання, бальнеология и реа-
билитация 2009. №2. С-3 Ю.
256. Улащнк, В С. Физические факторы как модуляторы действия и аль-
тернатива лекарственных средств / В. С. Улашик // Физиотерапевт. - 2009ь -
№1-С. 30-37.

257. Улащнк. В. С. Электрофорез лекарственных веществ: рук-во для спе-
циалистов / В. С- Улащик, - Минск: Бсларус. Езавука, 2010. -404 с.

258. Улашик. В. С Теоретические и практические аспекты лазерной тера-
пии / В. С, Улащнк // Мед, знания. — 201 1. - № 2. - С, 24 26,

259. Улйщик, В. С. О сочетанных методах магните терапии В. С. Улащнк //
АКЗтеФса. - 2012. - № 2. - С. 3-9.

260. Уля щи к, В. С. Физиотерапия. Новен тис методы и технологии: справ,
пособие / В. С. Улащнк. Минск: Книжный дом. - 2013. - 448 с.

26] . Улащнк, В. С. Магннтотерапия: современные представления о меха-
низмах действия магнитных полей иа организм / В. С, Улащнк // Здравоохра-
нение. - 2015. - № 11. - С, 21-29,

262. Улащнк, В. С. Анализ механизмов первичного действия нмзкоинтсн-
енвного лазерного излучения на организм / В. С. Улащнк // Здравоохранение. -
2016.-№6.-С. 41-51'

263. Улащнк, В. С. Ультразвуковая терагия / В. С. Улащнк. Л. А. Чиркин. -
Минск: Беларусь, 1983- - 256 с.

264. Улащик, в. С Общая физиотерапия: учебник / в. с. Ул аз пик, и. в. Лу-
комский-— Минск: Книжный дом, 2008,-512 с.

265. Улащнк, В. С. Гидрсмашитотералил / В. С. Улащнк, С. В. IIлетнен,
А. II. Разумов. - Минск, 2010. - 36 с.

266. Улащнк, В. С. Лекарственный электрофорез / В. С. Улащнк, Г. Н. По-
номаренко. - СПб., 2010. - 288 с.

267. Ультразвуковое устройство для введения лекарственных веществ,
используемых в оннохнрургнн / Е. Г. Амброзе лич |и др.Ц // Технологии живых
систем. - 2005- - Т, 2, № 6.. - (", 32-37.

268. УтцнС. Р. Оптика кожи/С. Р. Утц // Н изкои не «неявная лазерном тера-
пия. - М., 2000. - С. 53-70.

269. Ушаков, А. А. Практическая физиотерапия / А. А. Ушаков. - М.:
И ИА, 2009.-608 с.

270. Файез, Р. И. ВаутрнткатЕсвой электрофорез зссспциалс и контрика л а
я лечении больных хроническим гепатитом и хроническим панкреатитом: ав-
тореф, дис,... канд, мед, наук / Р. и. Файез, - Минск, 1990. - 22 с,

271, Фаращук, н. Ф, Состояние процессов гидратации я жидких средах
организма при воздействии внешних факторов и некоторых заболеваниях; ав-
торсф. дис. ... л-ра медь наук 11 Ф. Фарашук. - М.„ 1994. - 33 с.

272. Федорова, Т. Е. МагЕнпофорсз даларгнЕза в комплексном курортном
лечении аеалкогольЕюй жировой болезни печени / Г. к. Федорова, Л. В. кфп-
меико, М. X. С>ртайаеваКурортная медицина. 2012. № 3. С- 18-22.

273. Фержтек. о. Косметика и дерматология: пер, с чет, / О. Фержтек. -
М.Л990, 250 с.
274. Физико-химические механизмы биологическою действия лазерною
излучения / Н. Д. Девятков [н др.]//Успехи сопрем, биологии. 1987. т. ЮЗ,
№ 1-С. 31-43.

275. Физиотерапия и курортология / под ред. В. М. Боголюбова. М: Еи-
пом,2О08. Кн. 1.-408 с.

276. Физиотерапия: Национальное руководство / под ред. 1. Н. Понома-
ренко. - М., 2009. - &64 с.

277. Физические методы в лечении и медицинской реабилитации боль-
ных и инвалидов / псд рсд. И 3. Самосюка, - Ки'|'в, 2004. - 624 с.

278, Финешина, В. И. Фотофорез лонгидазы в комплексном лечении не-
н нфекциОллых поражений ел'н гСньек плас тинок: авгОриф. длС. ... каид. мСД-
науи / В. И. Фииешннд М.. 2010. 21 с.

279. Фон-оэлектротерания: обоснование метода и аппарат / В. С. Улащик
|и др.| // Новости мед.-биол. наук. - 2015. - Т. 11, № 2. - С. 168 -173.

280. Фотофорез метилурациловой мази в комплексном лечении темпоро-
манцибулярного болевого синдрома / М. Ю. Герасименко [и др -1 ' Вопр. ку-
рортологии, физиотерапии и лечебной физкультуры. - 2002. - № 3. - С. 12-15.

281. ФОТОфсреЭ Метрогк;| Ленгу при коч11.1екснум лечении больных хро-
нически ч генерализованным народа нти го.ч / В. Ф. При ку. । с [и др.] //Сюмаю-
логия. — 2008. — № 4. — С. 18-23,

282. Фрей длин. II. С. Базофилы н тучные клетки / И. С. Фрейдлим,
А. А. Тою л ян//Клетки иммунной системы. СПб., 2001. Т. 4. С. 197-308.

283. Хмелевскаяь С. С. Разробка комбзнированоЕ преларатЁв для лйяування
захворювань пародонтозу / С. С. Хмелевская, Ф. А. Жоглц О. О. Михайл ни //
Фармацевт, журн. - 1989. - № 4. - С. 32-34.

284. Хохлова, Ж. В. Лазеротерапия и мильюмма в комплексном лечении
хроннчсскгио генерализованною пародонтита / Ж. В. Хохдона//Физиотера-
пия, бальнеология и реабилитация. - 2007. -№ 1. - С 27-32.

285. Хромов, Т. Л. Полимерные биорастворимые лекарственные пленки-
эффективная форма при мелен и я препаратов при системной и местной тера-
пии / Т. Л. Хромов // Мед. техника. - 1994. - № 2. - С. 23-26.

286. Хэм, А. Гистология / А. Хэм, Д. Корман. М.+ 1984.-Т. 4 245 с.

287. Цок.. Р М. Лечебное применение ультразвука б офтальмологии; авто-
рсф, дне.,.. д-ра мед, наук / Р. М, Пон, - Киев, 1970,- 31 с.

288. Чарске я ь 11. Л. Влияние электромагнитных полей на биологические
системы 1-1- Л. Чарская. - Йошкар-Олв: МарГУ, 1996. 42 с.

289. Чсрикчи, Л. Е.. Физиотерапия в офтальмологии / Л. Е. Черикчи.
Киев: Здоровье, 1979. 1.44 с.

290. Чичкан, Д. Н. Ультра фиолетовое излучение и искусственный загар /
Д. Н. Чичкав, В. С. Улащик^ А. В. Болотовская. - Минск: Бизиесофсег, 2005. -
252 с.

291. чрескожный фотсфорез ионов металлов с использованием излучате-
лей линейчатого спектра химических элементов / Г. М. Ру кин [и др,] // Бюл,
эисперим. биол. и мед. 2010. Т. 149. № 4 С- 368 371.
292. Шапкин, В И. Способы и методы рефлексотерапии У В. И. Шалкин,
М. М. ОдинаК, Л.; ВМОЛА. 1984. 160 с.

293- Экс 11₽р 11 мое-1 га. । ы юс исслсдо ванне действ) । я деф । <бри л л । фу ющн х им-
пульсов разной формы па биологические мембраны / В. В. Мороз [и др.] //
Бил. эксперии. биол. и мед. 2004. - Т. 137, Уа 2. - С. 140-144.

294. Экспериментальное обоснование возможности магинтофореза в оф-
тальмологии / Р. К. Мармур [и др.] // Офтальмия. жури. - 1981. - № 4. -
С. 231-234.

295. Эксперименталыю-клиЕшческос обосЕювание применения фотофо-
рма препаратов при хроническом генерализованном пародонтите / В. Ф. При-
кулс [и др.)// Вопр. курортологии, физиотерапии и лечебной физкультуры, -
200».-№5. С- 42 43.

296. Эльпнмер, И. Е. Биофизика ультразвука / И. Е. Элыишср. - И.: Нау-
ка. 1971 Зй4с.

297. Эритроциты - носители лекарственных препаратов / В. 11. Сарбэш
[п др.]// Рос. хим. жури. 2007. Т. 5 1, № I. С. 143 149.

298. Ювопииз, Л. М. Клинико-фнзиол01'ичсские исследования сочетан-
ного при мелен ни лекарственного электрофореза и ультразвука; антореф.
дне.калл. мед. наук / Л. М. Юнонина, — М., 1984. — 18с.

299. Юрина, II. А. Морфофункциональная гетерогенность и взаимодей-
ствие клеток соединительной тклеш / Н. А. Юрина, А. И. Радости] 1а. - М.,
1990. 322 с.

300. Яриллин, А. А. 14мму][алогически значимые клетки кожи / А. А. Ярил-
лип://Эстетическая медицина. 2003. Т. 2, № 2. С. 11: 121.

301. А ро&!ЙЫс тпесНатпып оГ1о\у-1стс] 1аБег-1й’1ПЕ ссН ФТсгасНап / К. ЕиЬап
[е1а1.]//ЬаьегТЬеог.- 1990. Ш1. 2,Ы1. Р- 65 68,

302. АЫайоп оГЬопе се11в Ьу е1ес1горога1Ёоп/ М. Нам [с1 а1.] //.[. Всяк 1от1
8цг^ Бк. - 2010. - УоБ 92, Ы Л,- Р. 1614-1620.

303. АС-]паулс1к Яс1П соп1го11еб ге1еаэе Рготп тз^пеюНрозогпев: йезщп
оГ а П1е!1ю(1 Бог ьЁГе-ьресЁйс сЬепюЖегару / М. ВаЬтсога (е! а].] // ВюексПосЬе-
пп81гу-2<Ю2. - Уо1. 51 Ы 1-2. - Р. 17-19.

304. Л 1ехапйег, Н. Б. Кса с [ । оп з ч11 Нт <1 гое 1Ьетару / 11. Е. А 1ехапскг БопсЗоп,
1955. -250 р.

305- АпСйштюг еЙёеНиерсзз оГ е1ес1госйето111егару; а зузсетаНе ге^е^ упе]
те1а-апа1у№ / В. МэН |с< а1. // Биг. I. Зигв- ОпсоБ - 2013. - УоБ 39, К I. -
Р. 4- 16.

306. ЛррйсаНоп* оГта^псЕс папораг11с1с5 т Ыотс^Ёстс / 0. РапкЬигя! [с1 а1.] //
I И1ув1сз Г): АррБ РЬуз1сз. 2003. Уо1. Зб? К 13. И К167 К181

307. АвЫ11, С. 8. Еп1шпсеп№п1 оГ иалвскплаЛ 1ги^ скИусгу: сЬсппса! апй
рЬувЁса! арргоасЬев / С. 5. АзЪШ, А. Р. Е1-Кяйап, В. МюклЁак // СпБ Ксу. Тксг.
ПП1Й- СагпегЗузБ -2000. - Уо1.17,И 6. - Р. 621-658.

308. Пакет, н. тис еЛес(5 о г аЁте111у1&и1Гох1{1ец йте№у1ГагтатЁйс апЛ
4Ёте1Ьу1аее1ал11Пе пл гке ситалеоиз ЬвдтЁегю штег ш Питал зкт / и. Вакег//
1иегталц!. 196». УоБ 50, К 4 Р. 283 28».
309, Вагано^зкй, В Арргя1за1 оГ Скс акт аъ а гои1е о Г гсьогриол оЕ сагЬоп
ЙкиЖйе /В. ВэтаП0Р-5ка // Тп1, Агск. АгЬей$тей 3965. Уок 21,И4. Р. 362 368.

310. Вщток. М. Р. Вк>1ит1пвддепде а а а рпееГЫе ашиИагу окурен 4жш(ут$
тесЬатят т с1аГег!4 Загтае / М. Р. Вапгая, Е. .1. ВссЪага // Егсе каЛс В1ок Мей.
1998. - Уок 24, К 5. - Р 767-777.

311. Ваггу, В. №. К'оуе1 тпесйаишпя апй йзгёея го енаЫе БиссеяяЕиЗ ггапяйег-
ша1 йги^ йеНтегу / В. №. Ватту // Енг. I Ркагш. Зек - 2001. - УоЗ. 14, И 2. -
Р. 101 114.

312. Ваггу, №. М. Моск оГ ас Йоп и Г реПйСгаййп епЬапдегв Ж Ьитап ькзп /
№. М. Ваггу /7 1 СоШгок БЫсанс.- 1957, -Уок 6, Е. I. - Р. 85-97.

313- В1аяс1п1 о. ЕЗдетмкетоскегару т копе тесазсдеея: ге$и1и оГ а рИаде
[| $Гийу / <1. Е|апс111, I... Сатрапаеск 1Л ВопаН // 7^ Соп Гегепсе оп ЁкрептепСа!
апй [ганяЗаНона! онсо1й^у. Рогюгог, 2013. - Р. 46-47.

314. ВЫг-Рагкя, К. №@114етс1 ^спе сгапвкт со тЬе согпса ийп^ сксоорогапоп /
К. ВЫт-Рэгкя, В. С. №сз1оп, □. А. Исаи // I. Степс Мей. - 2002. - Уок 4, М I. -
Р 92-100.

315. В1апк, I. Н. Тгапяроп ШЮ ап<1 упСНа П1с$к1п/к Н. В1апк1 К.-1 8сЬспр1с1п //
Вг, 1 Легт. 1969. УУ1, 81, Биррк 4, Р. 4- Ю.

316. Воштаппап, П. ЕлапйпаНоп ок Пи: еПес1 оГеСкапо! оп Китая ясгаштп
детеит т V^V^ инп§ тГгагей чреспчисору Л. Воттаппал, К. О Роп^ Н. Н биу//
I. Сопсго!. ЮЧешк. - 1991. - Уо1. 16, Ы 3. - Р. 299 304.

317. Вгетескег, К. [>. Меиеге еп1№ск1ип@еп Ье1 4агге1с11ипдяГогп1еп гиг
1гапБскпиа]сп ипй 1гапБпаяа1сп теИкаОоп / К. О. Вгетескег // РЬаггги 21^. -
1988.-ВЙ. 133, М. 9.-Я. 611-617.

318. Ссгапйс-Ьаян! папорагНсЗсв сп(гарр1л^ ™а1сг-1пьо1иЬкь р11и105сьпяигтЁ
аиНсапсег (ки^з: а поие! йгивч-агпег ву^кт Гог рЬп1си1упи1пк 1 Нагару / Г Коу
[с1 а|,] //1 Ат. Скет, 5ос. - 2003. - Уо1,125. №6. - Р. 7860-7865.

319. СЬее, Н. СНиспяе сопггак триг апй адприс/ Н.Скее, Г Еегпапйо// С1пяи1-
кюрсопко! оГЫоой ^1исозе. ВсгПп: НеИегЬс]^, 2007. Р. 5 48.

320. СкетИиттеясепсе т Нге сгийе ехЕгасСя оГэпуЬеап яее^Зт^я. РояиЯаСей
тескалЬгп он Ше ЕогтаНоп оСку{1горсгох1Йс т(сгтс<1|а1ся / Н. №'а1япаЬс [се аЗ.]//
В|оеМт. ВирЬув. Асеа. -1992. Уо1. 1117, И 2. Р. 107-113.

321. СЪея, Л АлаЬотки! яПа^ оГСШпйс асирипсШгс ро1п(а /1. Скел. - Л пип
(СЬтэ): БЪапйопЁ Засаде йпй ТесЬюкщу Ргезз, 1988.-266 р.

322. СкеПь X. ЗапорогаНфп аз а се11и1аг 81гс$$: тйиссюп оГ тогркоЗ^са!
гергевдкп ап4 4е^е1ортета1 беЗауя / X. Скеп, 1 М. №ап. Л. С. Уи // Шггачоипй
Мой. Вю1. -2013. - УоЗ. 39, М 6. Р. 1075-1086

323. Скепок, В. Бгазп пилог гаг^еН п^ оЕ та^поН-с напора гНсЗея Гог росепНа!
Йпцг йсЗксгу: с1Тсс1 оЕа^питйзггайоп госпс апй та^псяс ЯеИ юро^гарку / В. СЗгспок,
А. Е. Ояу|(1, V. С. Уапв //1 СопСго! КсЗсаьс. - 2011. - Уок 155, К 3. - Р. 393-399.

324. СЬисп, V. №. Тга^паьа! зузкгпк тсЛсаНпид: Гипс1атсп1а1ян4с^1ортсьп-
1а1 депдерга алЦ 61огпнНса1 а^кятетв / У. №. СТнеп. Лт^егОатп, 1995. 226 р.

325. СотегГогЛ, в. Тесктцивд оГ оркйй а4тлиясга[|оп / г>. СотегГок! //
Лпасй31ся1а апй ЗпСспякс Саге МсЛсшс. 2000. Уо1. 9, К I. Р. 21 26.
326. Сошраг180и оГ папорягкск глсйза! сб рЬЛорога1]<як Vарог папоЬиЪ-
ЫС5 уц1рсгГипп Й1№( Ъ?з(|л^ ГОТ Йе11\'СТ1п^ ШЙСГО<Тн>1еси1№ 1й ЙУС йП$ / К. Х10ЛЁ
[е! а|,] // ДСЗ №по. - 2014. - Уо1, 8, И б, - Р 62КН-6296.

327. СплП'ая! а^епг-Ггсс яопорогасют (Не изо оГал ц1(га$опк Жапйш^ и'ауе
ткговкщЕс яуяСсш Гог 1Ье йе11уегу оГ р1ъагшас€пйсз1 ауспЬ / О. Сагино [с1 а!.] //
ШотюгоЙшЛся. 2011. - У61. 5, Ы 4. - Р. 04410В 044115.

328. Соз1с1]оц С. Т. 1оп1орКогсз]&: аррПсатюпя 1п 1гапз<1с1 та] тсЛсаиоп йеН-
уегу / С. Т Собтс1]о. А. [Г. Тезке // РЬуз. ТЬег. 1995. Уок 75, К 6. Р. 554 563.

329. В’АГгка, А. Уекокхкйпс (таПйккпйка соп ДкзрйзкНуй Ра та Т. Е, В. циа1с
?а1и1а аИегшЕна пеПа 1 старик ск1 1иппс1 саграк / А. 1)’АГгкаь С. ТпвдаН //
ГопДа/лопс С кепка (Лпк СТ. —2010.

330. ПеПуегу рГтокси1вд т!о сеИя щт^ сагЬап папорагткк.ч асйуаСей Ьу
Геппозесогы! 1азег ри1яез / Р. СЪакгауагСу [с1 а!.] // Ма1. Капоюскпок 2010. -
У<Я.5,И 8.-Р.607 611.

331. ИеНуегу оГ ргогсзпз 1о плат та! зал се11з чпа папоратИск шсЛаЕсй
1азсг кгагяксОоп / О Нешешапп |'с! ак] // МапоксЬпок^у. 2014. Уо1. 25, М 24.
Р. 245101.

332. Пспск А. К. Ттапя<кгта1 4е1^егу оПток! Ъу екеспурога^оп
Китап акт / А, Р. Е>егкс, V. Ргса1 У/ Т. СопСгок Кскаяе. -2003. - Уок 88, №.-
Р. 253-262.

333. Овдц’п оГап 1тр1ап1аЬк асмке ппсгороп яуакет Гограткп: яресИк 4ги^
ге1еан / А. Ое!ре1 [е! а].] // ВютеЛ. Мкго(ку|0е8. 2008. Уо1. 10, М 4.
Р. 469-478.

334. ЭЬакак К. ТпГпкисНол о! [трсгтсаЫс асНп-йатпе токсикБ го тат-
таЛап иПб Ъу ор1ррога1]ол / К. ОЬакяк В. В]аск> 8. МбЬапку // 8с1. Кер - 2014. -
Уок 15, К 4. Рг 6553.

335. Ок1о&пдо слаЫс$ рп>1оп^с4 деНусту оГпд11г^хопй [Ьгоц^к ткгопэдйк-
ТгеаЫякт/ 8. Ь. Вапкя [ега!.]// Ркагт. Кея. -2011. УЫ 28?Ы 5. - Р. 12]] 1219.

336. 0!с1оГепас епаЫея ипргесес1сп1с^ чтеекДоп^ ткгапеыИе^епЬалоеЛ йеН-
уегу оГа зкзп ипрегтеаЫе тейкаСюп 1п кшпапз /М К. Вго^йеп [еГ ак| // Ркапл.
Кез. - 20] 3. - Уок 30. И 8. -Р 1947-1955.

337. Оо1огс с гол ко: еНет Йс1 (газрогко 1гяпзскгт1со тсй!япгс 14гос1спго-
Гогса [Екскпйпк гезоигсе] / V. 1огло [с1 а1,.] // Г1Е1о1сгар]з1а. - 2003. - М 3. -
Мо^к оГмсМ!; к(1 р;// ^л*^-.11(1укИегар|^(а.1|/|гккк.р11р1к1Ч'|<г'-у10-г.З/2ООЗ';^[1|-|1-липж:го.
Мт к

338. ПиЬеу, 8 Мотн1т$|це 1опи>рЬоте<к 4е1регу оГ евдутаскаНу аЫуе
1']Ьо1П1с]еа&е А (13.6 кПа) асговд т1ас1 ропппе апй 1штап зктя / 8. ПнЬеу,
V. К Кака //1. Сотйгок Кеказе. 2010. Уо1. 145, М 3. Р. 203 209.

339. Е[кс1 оГпккюпееИе (кз^л оп рат т Китаи ийишеегз / Н. 8. <ЗЛ [с1 а].] //
С1т. I. Раш. -2008. - Уо]. 24. Ы 7. - Р. 585-594.

340. ЕГкс1 о! рку51€ос}1етп1са] ртйреШсЯ оГ йЛинкус оп Икс гсказс. зЫп
регтеаНоп апй айКеэ(тспе!№ о г айкештс-сурс (гапыкгта! г1ги^ скКусту зузеепь
(а-ТПП) ыиийт1пЁ щ||со1ке-Ьазе4 ргевдиге-зепзйКге аЛкйтеа / Р.п. То44учиа1э
[е! а1] // 1пС. I Ркагтаеси.Г1С5. 1991. Уо1. 76. Ы 1 2. Р. 77 89.
341. ЕПЬд оГ «Ига вопий ап кашйсгта! йена скЛусгу I о ге! ь. а п.□ ^шлеа рда 7
□. Есуу [е! ак] //1 СКи. 1луся1. 1989 Уо1. 83, Ы 6. I1. 2074-2078.

342. ЕЙкйян к^пе йеНусту Ю рапсгеаис Мг'ЛЬ икгмопк ткгйЬиЬЬк
йсзггисЁоп 1есЬпо1оЁУ 7 $- СЬсп [е1 а к] 77 Ргос. Ма11. Асай. 8ск 115А. - 2006. -
Уо1. 103. К 22. - Р. 5469-8474.

343. Е1ес1гос11спш1Ьегару Гог <1йяст1па1с<1 БирстТнма] тсЮБЮясз Гготп
гпаЕршшТ теЬпота / Ь. О, Сатрапа [ес а1.| 713 г. .1. -2012-- Уок 95, \ 6. -

Р. 821-830.

344. Е1сс1гос]1сп1о1кегару т 11тс И'саГтспТ оГ Кароы загсдеиа сиГапсоия
кзюпз; а (^о-сслкт рп&зресЫус ркгазс II (пя1 7 Р. СигаЮ1о [с1 а!.] 77 Алп. Зига.
Опсо1. -2012.-У61. 19, Ы I. - Р. 192-198

345. ЕксшкЕетййкдору тл-ИЬ скрШш; с1тка1 ехрепеткс ш та Полати
планета рапелйз 7 6. &вгза [е! а].) // С1.ш. Сапссг Кез. 2000. Уе1. 6, М 3.
Р. 863-867,

346. Е1сс1гос]1-сто1Ьсгару: а печ/ 1€с1ию1о^ка1 арргоасЬ тп 1гса1тсп1 оЕ тс-
тгаяеь )л [Не П^ег I Ейк&ттнс [е( а!.] // ТесклоЬ Сайсег Еея. Тгеаг - 2011- -
Уок 10, И 5. Р. 475 485.

347. Е1ес:госЪето1Ьегару- Егот гЬе 4га^т§ Ьоагй Ьпл тейка! рга-егке 7
Э. М1Нагсгё [е! а].] /7 Вют«1. Епу. ОЫтс. - 2014. - Уок 13, И I. - Р. 29-50.

348. ЕкесгоеЗютетЬогару! <сс1то1оука1 авансе тетя ГогеШ-скт е1кнгоро-
гаНол-Ьшей 1геа[теп1 оГ1п1сгла1 ттт/Н, МткЬ'кк [с[ э1.] 7/Мей. Вю1. Епу-
Сотрис 2012 Уок 50, И 12 Р. 1213 1.225.

349. Ексиорог^Ооп аз а пкеНоЦ Гог I1^^^|к-1еVсI попу^гэ! (гапзГег Ю 111-е
1ил^ 7 О. А. Баал [е1 эк] /7бепе ТЬсг - 2003. - Уок 10, И 18. - Р. 1608-1615.

350. Екссгорогаткп епкапсе.ч Ыеотуст ейкасу ш сагя репосиЬг
с я гс тот а ал*1 айуапсей здиатоиз сс!1 сапстотз оЕ Ьсай 7 Е. Р. Зри^пт!
[сг а!_] 1 Усс. 1П1СГП. Мой.-2015. - Уо1. 29, 14 5, - Р. 1368 1375.

351. Е1сс1горогийол оЕшаттаТзал зкт; а тсскал1$л] 1а спЬапсс (гяп5бсгп1а1
йгид сМГуету 7 М. К. РгаизтТз [е( а1.] // Ргос. Ма!1. Асаск 5сг ША. - 1993. -
Уок 90. К 22. -Р. 10504-10508.

352. ЕкеЕгорогасюп го йскусг р]азтИ ГУМА тю га( йелга] тзиез / 5. Уао
[с1 ак] .Г. бепе Мей, - 2010. - Уок 12, К 12. - Е 981-989,

353. Е]ссггорогаиоп-тс41а1с<1 @епе иппзГсг сНгесИу 1о 1Ьс зшше Ьеай 7
В. 11агвгауе [е( а|.] 7/ Селе ТЬег. - 2013. - Уо1. 20. №. - Р. 151-157.

354. ЕксГго1гацзрог! 1гапзйсгта1 зуБ(ст / К Наак [с1 а1.] - Рак М 4,927,408
ЦЕ; 22.05.90,

355. ЕпйозсоркаНу 1аг^1с<1 ексГгоскспкЧЬсгару Гог 1ке (гса1л1сп! оГсо1огсс-
1а1 сапсог / М. Воигке [с1 а1] 7/ Еиг. I. Йиг^. ОпсЫо^у. 2012. Уок 38, М 11.
Р. П27-1128.

356. ЕпЬапсстсп! оГ Юрка] З-аттсПасуШтк асШ йвНтегу Ьу сгЬшт: ТАС
1авег еии) ткпнкгтаЬгааоп: а сотрагйоп цхиорйогеяе апй е1ео1горогасюп 7
I. V. 1-'ап^ Iе1 а11 1 Цсгтяю]. -2004. - Уок 151. X I. -Р. 132-140.

357. Е’1уа1иа11оп оЕ луже пне скетогЬегару иНгк гп^петк Нрляота! йохсгиЫст
апй а Шрок ехгегла! сксггснтЁПсг 7 В. МоЪию [ст а1.] // 1т. I. Сяпссг. 2004.
Уо1. 109, И 4. -Р. 627 635.
358. Ехрсптсл1й1 кшр Гиг ййша1кт оГ 1Ье ратю№га 1ог та^псСк рсг-
теаЬПкхаНоп оГ Ь!о1о^1са1 оЬ]м(я / V. Мениск ц [е: а1.] // РгосеейкЩ’я &Г (Ье 9Л
1лкгпаС10ла1 Сол&гтасе.- Зтоктсе (Вкуакка), 2013. - Р. 113-115.

359. ЕеаыЫШу оГ ткгопссеИсз Гог ретсиГатноия аЬиэгрПоп оГ 1пя11т / V. ко
[С1 а1.]// Еиг. 1 РЬат, 5сГ -2006. -Ш. 29, М 1. - Р. 82-88.

360. Рспиенссол! тГтътЫ 1ззег: яп сГЯсёсп! ал4 ьяГе 9г утуо деле (кН усгу
яуяьет Гог ргокшдой «фгеиюп / Е- 2апа а!.] /’ Мп1. ТЪег. - 2003. - Уп1. Я, М 2. -
Р. 342 350.

36]. Нпмеге, Е Р. Тгапнкгта! апй (орка! еШгусгу / Е Р. Нпъ'егз. //
Рйми ТЬсогу Го С1шка1 РгаеНсс. - 2008. - Уо]. 38, М 4. - Р. 726-727.

362. Нгаегкпа! 1айсг-аздк(сй йеНтегу оГ зпегку! алмлскулклагс! шърасг оГ
Ёаигг сЬапгге] 4ерсЬ ал 0 ЁлелЬаНоп Оше / С. 3. Наз к [е1 а1.]| // Ьав№ 5иг^. Мес]. -
2012. Уе>1. 44, Ы 10. Р. 787 795.

363- Ргочиепсу ^ерепЛепсе оГдопорЪоге&Ёз / А. Тгао!1^1 а!.] // РЪапп. -
2001.-УоК 18, М 12.-Р 1694-1700.

364. <]е!11, 3. Йесиорогагюп: тЬеоту аМ мегкемк, регфеЫуея Гог Яги^ 4е!|-
уеГу; успс тЬсгару яги! гс&сагсЬ /I СкЫ // АсГа РЬуз1о1. Всапй. 2003. Уо1. 177.
М4,-Р. 437 447.

365. Пепе (гапзГег зп1о а4ик га( ьр1па1 СйЫ иьт^ лакее! р1аып|с] ЭМА апс]
п11гаяоии<1 ткгоЬиЬЫез / М. ЗЬипапшга [ст а!.] //1 (Зепе Мей. - 2005. - Уо1. 7,
М I). - Р 1468-1474.

366. беле Н апзГсг 1тйо таттаИап сеПз Ьу изс оГ а папойссоий ри (вей 1авсг-
1ийиссй вйгевд и/аие / М- Тегакаша [с! а1.] // Ор1. Геи. — 2004. - Уо1. 29, X II. -
Р. 1227-1229.

367. Сепе Сгап&Гег 1с согпеа1 еркСкеНит агИ кегаюсуевд тейкатей Ьу икга-
5оип4 тл'ЛЬ ткгоЬиЬЫсв / 8. Золила [в* а1.,] // 1п^сй. 0р1иЫлю1. Укя. Век 2006. -
Уо1.47,М2.-Р.55Й 564.

368. НапйЬоок о!'ргсяяиге вспйЛтус аЙЬсыче (ссклоЬ^у / ей. Ьу О. 8а1ак. -
Меч? Уогк, 1989. 940 р.

369, НщЪ-т^п&ку Гиеи^сО иНгавдипй Вй1есИУс1у с]^гир^ 1Ье Ь]оск1-Ьга1л
Ьагпег т Укто / А. ] I. Мс&1^а1а |с: з1.) // [Лпаялтс! Мс4. ВкоЬ - 2002. - Уо1. 28,
14 3. - Р. 389-400-

370. Н1^Ь-1кгоиЁ11ри1 сопИлиоиз Яо^' ГетГозсмпО се11 орюро-

гл[!ол апй тп<3ёсйпп /II. Ог Вгеип!^ [е1 а| ] // Мкглйс. Кея. Теск. - 2014. - Уо1- 77Т
М 12. Р. 974-979.

37]. Нияск, I.., К. ^'Ыс-Ыо^ Ёттипоаяяау ГасШгаТе^ Ьу ^ок! паппяксИ-
соцртдои ип1]Ъа<1кБ / Ь. К. НпвсЬ, X. 1 На1авч .1 I ^сь1 // Мс1Ьойз Мй]. ВЫ. -
2005. -Уо!. 303. Р 101 1Л.

372. НоГ|лалл-Ал1[елЬг1лк. М. ЗгкреграгапкВДпеНс пагн?раг1кс1ез Гог Ьзоте-
Й1са1 арр]|са!1опз / М. НоГтапл-АтТслЬгЁпк- В. КсскслЬсгд, II. НоГталп //
Мало^гшигей та1епа1& Гог Ыотейка! дрр1ка11опз / е4. Ьу М. С. Тэи, - Ксга1а
(]п4к), 2009.-Р. Ц9-149.

373. Ногаек, XV. ТгапБрйНтесЬапквтеп шк етЛиЬГакЮТеп Ёп скп вуяТст
за1Ье/каш ипс! аг^пекгоГГ {яаЗЪеп^типЛа^е / V/. НогзсЬ // РЬагтагке. 1984.
В1 39, М 9.-3. 598-605.

391 .Гоп, О РкоЕшкегти I депыНзсгй; роэнЫе иве 1П I и слог 1Ьсгару / С 1оп,
I В. БрЁкев //1 РЫоского. РЫоЫо]. В. 1990. Уо1. 6, X 1-2 Р. 93 101.

392. КаНпкПн А. Е. ЕргЖеНа! Оягпег ГипеНоп: авнсшЫу ал4 &1гис(ипя1 йасигея
о!7 !Ье согп16с4 сс11 спусЕорс / А. Е. КаИпт, А. V. Каната, Р. М. ЙТетеП //
Вюебвауя. - 2002. - Уок 24, М 9. - Р 789-800.

393. КаНигк Н. ГогшяНоп лпсЗ сГовиге о Г шктосЬаппеЬ 1п акт ГоИоу/юу
ткгорогаГюп / Н, КаПигц А. К. Ваи^а // РЬгт. Ке$. -2011 - Уок 28, М I.-
Р. 82 94.

394. Каттшга, К. РЬунса! арргоасквд Гог пиекк аск! йе1гоЁгу (о 1Ётег /
К. КлпОтига, В. Ьш // ААРЗ 1 - 2008. - Уок 10, И 4 - Р. 589-595.

395. Каг4ов Т. 1. Сол(ас(1евд таупсТсрсгтсзЬикаПоп Йм1 1 пегасе! 1п1аг р!ая-
лш1 ПМА скИусгу пир /Т. 1 КагОйй» В. Р. КаЪиту // Нит. Уасет. 1тти-
гюЖег 2012 Уок 8, Ы 11. Р. 1707 1713.

396, К я пс 1112$ оГ О8то0са11у соп1го11е4 11нктеЖасш 4с1^егу 5уз1ет$ а Лег
гсрсаЫ боыпу / XV Вяупс [с1 а],] // СКп. РЬаппасок ТЬег. - 1982. - Уо1. 32, И 2. -
Р. 270-276.

397. КпосЬ, Н.-Сг. Тксгарк тпП икгавсНпП / Н.-6. КлоеЪ, К. КпапНк Зепа,
1977. 210 з.

398. К61глс1. К. Р. 1пувдНдо1|0й оГ акт Ьу и11т\1о1с1 гягпйатгсе нрескозеору /
К. Е Ко! тек В. ЙсплЬспп, К. Скае // Вг. 1 Вегтасо!. - 1990. - Уо1. 12.2, И 2. -
Р. 209-216.

399. Кгаяйо^'зка. XV. Мо^с11л^с]сс11орогаГ1оп1л а зт§1е сеН/XV. Кгавмтагвка,
Р. И. ГПс*// В10рЬу8.1-2007- - Уо1, 92, X 2, - Р. 404-417.

400. КпзЬпап. 6. 5-кьп репеЁгаИоп спбапсстслг 1ескпщиез / 6. Кпякпап /
СигНп ип^егзЁту, ЗсЬдо! йГРЬагтасу, 2011, - 241 р.

401. КпзЬпазшзпгу <г. ТксЬшлап тайссП: Й1тк1юп5 т рЬуяок^у апО Шзсавс/
(1. Кг1якпаяи'ату, 1. КсИсу, □. ^пяоп//Ргоп1 В1ОЯС1. 2001. Мб. Р. 1109 1127.

402. ЬаЬав, У. А. Ол Же чгз^зп оГ Ьёо1ит1псвссп< ауыетв / У. А ЬаЬав,
М. V. МаГ2, V. А. ЕакЬагГсЬепка .7 Ргос. о±" гЬс II ]л№гп. $утроя1тп ол В1о1и-
ттезееме ап4 СЬетиШт] пенсе лее. -51 пороге. -2000. -Р. 91-94.

403. Саск оГ рат аз-зос [аТссЗ шкго!ЪЪпсаеы1 плспзпесЛсз / 3. КаивЫк

[сч эк] // АпенЖ. Апа1^. - 2001. - Уок 92Т И 2, -Р. 502-504.

404. Ьап^ег, к. ВилпаГсгтак т <1ги^ <1с1|усгу апсЗ Иване ел^теег1п^: опс
1аЬпгаЮгуТ8 ехрегклсе / Р. Ьап^ег // Асе. СЪып. Нея. - 2000. - Ул1. 33, X 2. -
Р.94 101.

405. Еамл'-аяя!я1с^ прюрогайоп оГя!п^1е се!!? / Ек ЗсЬпескепЬигдег [ее а!.] //
1 Вютса. Ори - 2002. - Уо1. 7, X 3. - Р. 410-416.

406. Ьазсгя ап4 пнспнкгтаЬга&юп епЬапсс ал4 сапио! юрка! <1с1пгегу ог"
VIIятт С / IV. К. Еес [с1 а1.] // .1. 1отсб1. ОепшЮк - 2003, - Уи1. 121, М 5, -
Р. 1118-1125

407. 1.й\'0п, к Шгаэоши! алО йгэ№йегта1 4гив Лебегу / Г. Ьятоп, 1 //

Вги§ 01кпу Тоску. - 2004. - Уо1. 9, X 15. - Р. 670-676.

408. Ь । п пегк М. Ми 1Нр1с Ъга! п тс1азкзеа сиггсп* тал а^стспГ ал 4 рсгзрсс-
Ну« 16г ЕгЫпкп! к с1сс1гос!1ел1о11]егару / М, 1 тпегЕ, Н К. 1Усглей, 3 <]ск! //
КаЛок Опсок - 2012, - Уок 46. И 4- - Р, 271-278.
409, Ьося1 скНусгу с Г рЫлг<1 ОМА [п1о га! сагоис! айегу изпгщ иИгаЗоиГк! /
V. Тшпуатя |Ъ(а1.]//Скси1й1Ы, 2002, Уо1. 105,14 К. Р. 1233 1239.

410. Г-отЬгу, С. Ттапя^егта! «кИуету оГ тасгошоксикв ииод нИп
е1ссП,орогаГ1пп / С- ЬоспЬгу, М. ОиргЛп, V. Рг^М// Ркагт. кся. 2000. Уо1. 17,
Ы 1.-Р.32 37.

4П. Ьои^-1а8Сту геяропзе то екстгосЬетоткегару т теклюта рапепи ърйЬ
етипмиз ]пс1ая1ав18 / С. Сагам [с1 а 1.] // ВМС Сапсег - 2013. - Уо]. 13. - Р. 564.

412. Ьоттпаг К. Оксг бсп сткиВ рЬуыкаПясЬсг Лп\гсп4ипЕсп апГ Лс 1опсп-
4игсН1^$1&ксГ1 йсг Наи! / К. Ео1таг // АпсЬ. Ркуй. ТЪег, - 1958. - ВО, 10, К 1. -
8,43-53.

413. Ма^пеОс ап4 аеошкаПу асп ^е НрдоркегеБ Йэг та&пе1ка11у игдотеД
пискк асМ ЯеНуегу / I). УЬякои |е! а1.| // Лбу. НипсТ. МаГег. 2010. Уо!. 20.
Р. 3881 -3894

414. Мя^пеие Йс!б П1^«сгсб бги^ гсЗсаьс Гпзт ро1ут-сг&отсз Гог сапсег
ЖегареиОса /И. ОИуигз [е1 а].] //1 Согйго]. Кс1сам\ - 2013. - Уо1. 169, К 3. -
Р 165-170.

415. Ма^пейсаЦу гейропзз^с напора сЧккя Гогбгий скКусту аррксаНопа ивш$
клу тй^пеПс ЛеШ к1геп^|Ну /$.!., МсСН11 [е( йЕ] // ТГПЕ Тгал&. ХипоЪ|у5Скг1<’е.
2009. - Уо1, 8, Ы Е - Р 33-42.

416. Ма^пеЮрогиНоп ап<1 твдгесоЛуыя оГ сапсег се11з у!а сагЬоп папошЬея
!пбиссб Ьу го1айп^ твдЕхейс йс14ё / 1> Ьщ [с! а1.] // Капо Ьсп. - 2012. - Уо1. 12,
К 10. Р 5117 5121.

417. МаЬтоосЕ Е Орйт1хт^(Лп1са1 рсгГогтапсс апсЗ ^еоте1гка1 гоЬияТпсяя
оГ а сксггскк исуке Гог зпГгасгапка! штог сксггорогапоп / рь МаЬтоо4ч
3. СсЫ // В1о«к“с!гос11ст15!гу. - 2011. - Уо1. 81, М I. - Р. 10-16.

418. МеЛ11|^ег1 О. V, Мкги1аЬгка1еч1 шсгопга1кз Гог доле ап^ <1пщ 4с11Уегу /
□. V. МсАШясг. М. 6. А11еп. М. Н. Ргаиетни // Аплу. Рсу. Е^отей. Еле- - 2^001 -
Уо!.2.- Р. 289-313.

419. МсЫлау, I. С. ТЬе т 11 непсе оГикгаяоилй он |Ьс рсгсшапсоиз аЬяо]'р!]оп
оГЙиосто]опе асеЬзпНе .1. С. МсЫпау, Т. Л. Кеппелу, К. НаНапс! // 1пС. к1. РЬаг-
шасеиОсз. - 1987. - Уо]. 40, К I 2. - Р. 105-110.

420. Мс Келле. Л. №. МсгЬо4з Гог мгпраппЁ репс ига псоиз аЬзогрНоп оГ
8(сто|Иь / А. №. Мскепгкг к. В. Зки^Моп // АтсЬ. Оеггп. - 1962. - Уо1 86. -
Р.6О8 610.

421. Ме1й1 Пйгю&11е11в / Ь. Н. Нккк [с! а1.] // Алл, ВютеА, Бп^. - 2006, —
Уо1.34,М 1Р-Р. 15-22.

422. М1сгоЬиЪЬ1с-еп11апсе(1 эолррогаТюп! еШсйен! успс 1гапзс1ис1йн) СесЪпГдие
Гог с1пск етЪгуоз / &. ОЬса [я а].] // бепеыз. 2003. 37? X 2. Р. 91 101.

423. М 1сго1'пЬг1са(с6 пеебкз Гог (гапзйнппа! <]с]|7сгу оГшасгато1»си1ез апс!
лапора г! 1с!сз; ГаЬпсаПоп тетЬос!» ап4 Тгапьрси ! БГшЪез/О. V. МсА11|з(ет [с! а к] //
Ргое. МлН. Асад. Зе. 1 ША. - 2003. - Уо]. 100, №4. - Р. 13755-13760.

424. М11гц^о(пь 8. Н1Сгэ$оип4-тейа1ей [гал^егта! рга1е1П йеКиегу /
8- МЙгадоСП, П. П1апкяс1Ле1Пн Й. Ьйцдог // &с1епсег - 1995. - Уо1. 269, И 5225. -
Р. 850 853.
425. Мйга$р1пн 8. Ьо^Ггс^испсу &йпор1югсз1в: а гсутечу / 8. М|(гако1гЁ<
I Км1 // АМ Вги^ ВеНк Ксу. - 2004. Уок 56, Ы 5 , - Р. 589 601.

426. МИта^оЫ, 8. 8упсг^Ё5Йс сЯсс! оГ спЬапссга Гог 1гап5с1сгта1 скид ск1Ё-
уегу / 8. МПГй^ОСП // РЬапп. Ккг-20(Ю. - Уо1. 17, М 11. — Р_ 1354-1359.

427. Москгш ГоЕоГсгаргс а 1а&сго1Ьсгар]с / ей. Ьу ]_. Кга\та1й. - Ргяка: Мапиз,
2000.-227 5.

428. Мипго+ О. В. ТЬе гаЬкюгъакф ЬсСтусси рсгсигапсош аЪьагрПоп апй
$Сга1ит согпеит гесепиол / В. В. Мипго // ВНк Г. Вегтяю!. - 1969. - Уо1. 81,
Зирр] 4. -Р. 92-97.

429. МигЖуь 5. И. Ма$лс1ор110ГСз15; ап арртоасЬ ЮспЪапсс 1гапяйсггпа1 йги^
аИГцмпп / Б. М. МцггЬу // РНагпиз71с. - 1999. - Уок 54, К 5, - Р. 377 379.

430. МигЖу, 8. М. Ма^псГорЬогсыв Гог спЬяпсёпё Ггапзбсгтя! <1гиЕ скйусгу:
МесЬйщМ яГийЁея щпЛ раГсЬ йея!^й / 8. М. МигГЪу, 8. М. ЕаттеГа, С. ВоР/егя //
1Соп1го1ЕЫым.-2010.-Уок 148, М 2.-Р. 197-203.

431. Капогке! 1-теЛ а^с! р?к>Ю11кгта1 екегару ктргоуез $игтт11п а типпе
^11ота тсн1е1 / Е. 8. Ьау[сг а1. | I. Кеипюпсок - 2011. Уок 104, №. - Р. 55-63.

432- Ыс^тап, С. Селе 1ктру ргоугсь^ ап4 ргозр«1в; икп^иипй Гог ^епе
Тгапебзг' / С. Ыештап, Т. ВегНп^ег // Степе ТЬег. -2007. Уо1. 14, Мб.- Р. 465 475.

433. \оп1Ьсгта1 ]псуспйЫс ^1скс1горогийол. Гог тпТгасгапза] ниг^ка! аррПса-
Сюп$. ЕаЬогаСсгу :1пусз(11>аСюп/Т. I.. Е11Ц [еГ ак] //Г. Мсигояиг^. 2011.- Уо1. 114,
Ы 3. Р. 681-688.

434- Октоп М. ЕГГестя оГа Ь^К-^ока^ е1ес(гка!1три1яе апйап апйсшкег
оп гп тщ (игпогз / М. Окто, Н. МоНл // 1рп. I Сапсег Кез. - Ю87. -
Уо1. 78.М 12.-Р. 1319-1321.

435. Орпеа! сЬагэсТспзПсз оГЬ’У Ттапзппвдюп оГ поташ! кигпап ерзйептз /
IV. АшЬмЬ М э1.]//2. Мей. РЬу$. - 1994. - Уок 4. -Р. 65-68.

436. ОрГ1са1 р]'орсгГ1С4 оГЬишап йНп, зиЬсигапеопз апй пшеоиз гйзися. гл <Ье
^гзусНспё1Ь гаГгот400 Ю 2000пт/ А. М. ВазЬкгййу [Ъ1 а!.]//1 Ркуа. В; Арр1.
РЬу$. 2005. - Уп1. 38. - Р. 2543-2555.

437. ОрНся! ргорсг!1сз оГ 1п уйго ср1йсгтп15 апй Оте к роззтЫе пЯаПопзЬгр
1У1(Ь орс1са1 ргпрепгея оГ ел якт / Й. МанЪшш [ес а1-] // РЬоЬкЬеж
РЪоюЪюЕ 1992. - Уо]. 16. М 2. - Р. 127-140.

438- РакаМ А. ЗопорРтогеыэ: ап оиегуквд/ А. РаЪайе, V. М- ^{Ишу. V. 3. Ка-
йап1 // 1пг. 1. РНяпп. З^сп-ссз Кслчсч1 ап<1 ЕезеагеЬ. - 2010. - Уо1. 3? М 2. - Р. 24 32.

439. Раагег, I Л. РегсиСапеоик аЬздгрГюп ГоЦоштв (ур1с:а1 арр1ка1к>п о?
оео1пус1п /3. И. Рапгег, У/. 1_ ЕрЫезп. // Агс11. Оогтаюк - 1970. - Уо1. 102, Ы 5.
Р. 536-539.

440. РсгсгЛалсоия аЫогрНоп оГ Ьуйг'псогПяопс гл сЫМгеп / В. I. РетЫаП
[сг ак] // Ат. 1. В1з. СЫМ. 1966. Уо1. 112, М 3. - Р. 218 224.

441. РегскПанейи* Н^псате а^тЁги^гайоп у!аа [ШПодЬотей! куятет ш
сЫШгеп: 1о1етаЪЁН1у япсЗ аЪзспсеоГ&у?1етк: ЬгоауяПаЪЁНту / Сг. I... Кеягпз [е1 а].]//
РеЛеКпсй. - 2003, - Уок 112. К 3, Рг I.- Р 578-582.
442. РГк^с], Р. АптсптИиЯ 1лпс1 От^йптыпуб (VI). Тгап5(1стта1с 1Ьстир^ийьс1к
8уз(езпя / Р. Рйс^с!, М. Этйсп // РЬаппагзСь - 1987.-Уок 42,14 12.-8. 799-809.

443. РЬогорогагзоп о Г Ыопю1есикэ 1пго зш^к се11з зп 1зтт^ уеггеЬгак
езпЬгуоз 1п4исе<1 Ьу а Геппояесол^ 1амг азпрИОет / У.. Нойокз^'а [ет □].] // Р1_о8
Оле. 2011г- Уо1.6,М 1Г Р. с27677.

444. Рку&ка! сгиегйУ Гог 4гид <кП^сгу, рогатой, совдеШгаОоп апй асИ уэ^ол/
5. Ьакзктаиаи [ет ак]//АФ/. Пгцй ИеЦу. Кеу. - 2014, - Уо1. 71, - Р. 98-114

445. РЪуяы! тпеОюйй Гог т1гш: сПики <1ек>сту; ргаекса! а$рес1я Ггот 1аЬо-
гатогу ия 1» тйизТт1а1-Есак ргосеяяте /1 М. Мсясказп [сТ ак] //1 ЬаЬ. Ашот. -
2014.-Уок 19, К 1.-Р 1-18_

440. Р1алк? С. Ма^зкСЁсаНу епкапсес! лисктс асМ скНуегу. Теп уеаге оГта§-
ПЁ(а&сОйп-[н,о&гЕзд апс! рю^рссгя / С- 14а и к. О- 2й1ркаГ1, О. Муккау1ук //Аск'.
□ ги^ ПёНу. йёу. -2011. - Уо1. 61, К 14-15 - Р. 1100-133].

447. Ркзтлпк оаш)ровд1ЁГ$ Д>г рЪотогЬ^гтц! ксгару о/тшпопз / в. ы. КЫеЫму
[с! ак] 1 Ьаи^ттг. - 2012. - Ш1, 28. К 24. - Р 8994-9002.

448. РПчи-сТГц Ь’. СЪап^ся т Иле рлззгге скспка! ргорсгНсз оПлшшп зйвГипз
согпеит (1ис [о сксггорогяпоп / V. РПдисп, к. Ьап^ег, 1 С. ЧУватег // Взоскзт.
ВюрЪуь. Лета. - 1995. Уо1. 1239, Ы 2. - Р. 111 121.

449. РояТсзла, М. !_111гаяйигн1-с1!гсе[и1 Лги^ ЗеНуегу / М. Роэкти, О. Н. //
Сигг. РЬагт, ВюТесЬпо! - 2007. - Уа1. 8, Ы 6. - Р. 355-16].

450, РощеП, К. Т. Тгапяст аяиеоиз рогез 1л ЬИаует тетЬгапез: А ятаиэтка!
йеагу / К. Т, Ро^еП, 1, С. и/еаусг // В1ое1к1го^кетп. В|Ос1«Сгммгй- _ 1986. -
УЫ. 15, К 2.-Р. 211-227.

451. Ршувг, I. РепЛапу! НС1 ЬшорЬогсгк ггапя<1спт] зузтет (1ТЗ); сНпоса1
аррИсайоп оГ юпкурИпгеГзс ТсеЬпо1о^у зп Оте зтапа^ешшз! оГ асиГс розСорсгаиус
рл! п /1. Рочуйг // Вг. I. Апяез11з. - 2007. - Уо1. 98, И к - Р. 4-11.

452. РгаС7е1ь ] I. (1. 1олШр1югеяе 11. (з. РгаСге. ЕеН1п: Крпл^ег-\'ег1ар1 19Н7.
50 $.

453. Рт<ш,5Г1]кь И, К, МкгугксЛс^ 1ог 1гип^1тпа] сЬдщ йе1зтау/М. И. РгзизлПх //
Айу. ОгиЙ М™ Ксу. - 2004. - Уо1. 56. К 5. - Р. 581-587.

454. Паз, 5. 1оп№р1зогн18 зп ^сгта(о1о^у / Я. Казч С. К. 5г1П1Уав // 1пЛап
1. ВеппэЫ. Уепегео!. Ьсрго1. - 2005. - Уо1. 71, М 4. - Р. 236-241.

455. Као. К. ЙопорЬогсязя! гесеззЕ асКгап4?сзпсл[з апс! ГиГиге Ггепск / К. Као,
5. Мапс1а //1. Ркагтасу ази! Ркагтадо!. - 2009, Уо1. 61. Р. 689 705.

456. Кет1юк, 11. Е1ек1ТС1Скепю1ктру / и. КетЬоИ А Наиигг(, - 2011. -
Ий, 62. И 7.-8. 549 558.

457. КизКвсЬ' V/. Киги1*-с1кл- ил*1 МхкпнусПсШЬсзгарзе / V/. Кйписк. - Зизаг
УЕВСизгауНзсксгУсг!.. 1935.- 141 б.

458. Ксусгм! о!7 а^патует гезтЯапсе т оуагзап сагстота сс!1 1зпе Ьу
сотЫпаТзоп тегаратП ап^ 1(№-куе1 икгазоипЛ / Т. У и [е: а!.] // 1Л(гаяшз.
Колоскот. 2003. Уо1. 10, М 1.-Р.37 40.

459. ЙотЬтап, 8. Р11учю1оЙу аги5 ВюсЬепзнСгу оГ (11С $кт / 8 КаИппал. -
Сккэй&ч 1^54, 741 р.
460. Екну счк 7. Арр1каиоп оГ ттнпсИс кскпщисз 1л (Нс ЕсШ оГ скиу <11№й-
иегу апй Ыоше&апе/ 7, Байуей, 5. ТсЬп^ С. И<*гщ:11ищ1 //Вцнпа^п. Яи ТссТнюк
2003,-Уок Я И 1. -Р.2-8.

461. Яа штоса, $. М. Тгап$сц1рпеС№ е1ес(горога11оп тесНдГеД <1с1^егу ок
Зохсрт-НРСБ сотр1ех! а $из1а1пеН гскаяе арргоасЬ (Ъг (гсаЕтен! иГ]>оя1бсгрс11с
□еигЫ^ы / 5. М. ЙаттеЕа, 5. К. Уака. Я. К Минку //I Солсгок ЯеЗеаяе. -2010. -
Уок 142, И Э. - Р. 361-367.

462. Яапйпк 1. Т. А соптго1к<1-гс1саяс гпкгосНтр /7. Т 8алип1ч М. 1 Огла,
Я. ЬапЁст// Ма1игг. - 1999. - Уок 397. И 6717. - Р, 335-3ЗЯ.

463, ЯсЬейЯВоГсг, &. Ьаяег ткЛ-фигайоп оГ 1Нс ькт; ргойрм!я 1Ъг рапИйй
аррНсаппп оГ рго!ес(Не аЫ Пшгарсцпс уассте$/ 5. 5сЬаЪ11юГег, 1. ТНаЗЬашсг,
Я. ХУе1ЯЯ // ЕхрегГ. <>р!п. Огив СеПу. 2013. Уо1, ]«, Ы 6. Р 761 773.

464. 5сЬстЛ1л, 8-1 тпкЗсппа! <1ги^ 4е1г.ету. ]*ая[, Ргсими. Яните / Я. ЯсЬсЫкл //
Мок1шегу - 2004. - Уок 4, Ы 6. - Р. 308-312.

465. 5сЬос1]Ьаттс1н С. М. 5кш рсгтсаЫПгайоп Гог 1гапы5сгта1 скид (1еН-
\гсгу: ге«пГавхапсез апс1 Нйигс ргозрссГБ .'С. М. ЯсЬоеНЬапцпег, О. В1алкясЫе1Т1?
Я катает // Ехрсг1. Орш. Бгий- Бе1Н. - 2014. - Уок I к X 3, - Р. 393-407.

466- Э^кгйтт, I. Ттагз^егта! 4тиа ДеНуегу Ъу ]ес 11Т|сс1ог^ спегзейсз оПе!
ГлнпаНоп ап4 репеИгаМой / I. ЯсЬгшлпк 5. Мкгадосп // РЬдгт. Рея. - 2002. -
Уок 19, И Н .-Р 1673-1679.

467. Яекейхе сс11 гаг^ойп* м/пН1 щ1л-а.Ья-<н,Ы|зд. ткторапзскз апс1 пагюратскз /
С М. РЙ311Н<1е5. Гег ак] // В|орЬуд. 1. 2003. Уок Н4, М 6. Р. 4023 4032.

468. Якапкауи 2. ТЪе сПсс! оГ ри I ьс4 ша^тюНс Нс И оп 1Ье то1сси1аг ир1акс
ал4 тн!шт сопс1ис(1У1ку сГ 1сиксл11а сс11 / 2. 811алкау|, 5. М. р]гоояаЬж1к
М. С. МапвиНап // Сс11 ВюсЬип. Вербуя. - 2013. - Уок 65. М 2. - Р. 211-216.

469. 51Ьй1|8п Л. Е1се1пса11г4*лмкпш1 Лгоа <ЬНу«У йеУ1М / I). ЗйЬаЛя. Рак
М 5.135.490 Ъ8; 04-08.92.

470. 8о№уА№-а!6е(1 аигатяк 1аяег оргорогайпп аги! (гаг^Гес(1оп &Г се11р /
Н О Вгеш11е[еса].]//8е1. кор. -2О15.-Ы 5.- Р. 11184

471. ЯопорНогеззз ш Егапзс1егп1а1 бгиу скПуегуз. / Л. Ратк [е( а1.| 1Лпазоп1Сб.
2014 -Уок 54,1з. 1.-Р. 56-65.

472. Ягои^ктоп. Р. В. Тлбиепи ок61тс±у1ьиИЪхр6с (БЫ80) ил Питал рсг-
си1апеоиА аЪзогрНоп / К. В. ЯЪоцдЬЛоп, XV. РгЛьск // Агск. Бсттаю]. - Ю64. -
Уок 90.-Р, 512-517.

473. ЯЮикЬюп, И. В. РегсиШеотн абэдгрНоп / к. В // Тох1сок

Арр|. Ркампаспк - 1965. - Уок 7.- Р. 1-6.

474. ЙИШ1>сп, О. Эзе погта1е иги! ра1бо1ой’ьс^с РЬузю1о^1е с!ег Наи! /
О. Зпш^еп. 1епз. 1965. 577 я.

475. Яисссзз.Ги] 1гспплсл1 оС а 1агес зоЙ Няэие загсотп IV ик 1ггеуегз|Ы-е
с1сс[горога[1ол / к. Е. Мса1 [сг ак] // 1 СНп. Опса1. - 2011. - Уок 29< М 13, -
Р. е372-сЗП.

476. Зисккоуа, Шгаяоигк! ел!1ал<;с-пи:л1 оГЙЬпгкЯуыз а! Гге^иелс1ея оГ27
1п 100 кНг/V, ЗисЪкт, к. [.. Сагя№п&еп, С, АУ. Егапае // икгаясипй Мечк ВЫ. -
2002. Уок 28, КЗ. Р. 377 382.
477. Зип^агапь I. Ап сгрспгпсп1а1 или (Ьеогейса! алд1уш оГ иИга&оипсЬ
1пс1исе(1 регтеяЬШгаНол «11 тслгЬгалез / 1 Яипйягят^ В. К. МсНст,
5. МИга^отп //В юрку ь. 1 - 2003. - Уо]. 84, И 5. - Р. 3087-3101

478. 5упег^1Я1с еРйесг оГ 1ол<Мгеф1епсу и1ггазоилс1 апй зоЛшл 1аиту1 виНа№
он Ют№(1егп1а11гап$рдп / 8Г Мйга^отН [ег а1] // I. Ркагт Йс1г - 2000. - Ур1. 89,
К7,-Р. 892-900.

479. ТзЬз1и, V, РЬоктОупцтк- еЙкс! оГра]уе!Ьукпе Ё1уео1-пюЛЯи1 {иНегепе
ап штаг / У. ТаЬаш. V. Мигакатк У. 1каНа // ,1рп. I. Сапсег Кев. - 1997 Уо1. 88,
X II. Р. 11.08-1116.

480. Таг^еШД зу^егтс сЬспюЖсгару изт^ тадпсйс Нрозотез игИЪ тпсогро-
га!е4 аНпапкует €ог озТеозагеота т ЬапШегя / Т. КиЬо [еС а1_] // 1п1. .1. Опсо1. -
2001,- Уо1. 18, М I. Р. 121 125.

481. ТЬе ейест пГкеа!, рЬ ало! атташе яоХ'егьс.ч оп Же е1ес:гка! । трепанее ол4
рСГП)СаЫН|у ОТ ЙК1М4 ЬиГПап. $к|П / А. С. А1кпЬу [С1 а!.] .'7 Вп1. )г Г)СгГпа1а1, —
1969. - Уо1 81, 5ирр1. 4. - Р. 31-39.

482. ТЬе 1 тригГя лее оГ сксЫс 6с14 НЫпЪийоп йг сТйсЙус ш уШо с1сс!го-
рогайол оГ йззисз / Б. Мкйаук [г1 я 1.1 // Вюркуа. 1. - 1998. - Уо1. 74> 14 5. -
Р.2152 -2158.

483. ТЬе рслспйа! оГ ал1!^сп ал(1 ТпМ1к ыиюрогасшп ият^ ткЫА-1оа4с4
ткгоЪиЬЫе? Йг иК1,авоип<141'|здеге<1 сапсег инншпоЖепфу 11. Сеи'Ии [е! а1.] //
.Г. СотНго!. Кекам. - 2014, - Уа1. 194, - Р. 28-36.

484, ТЬе НиевЬоИ ЖгЬгып йапвде ш гаЫ)|1в тйиссй Ъу Ьиг&№ оГ икгизаип^
т Же ргсзсйсе о! ап пНгшихн! сопггнзг а^епг (Ор1]ызп) / К. Пулу псп [с: а!.] //
Шгазоиш! Меб. Вю1. -2003. -Уо1. 29, X 3. - Р. 473-481.

485. ТЬсгарсийс ексЫсНу апб и1игау|о1е< тыЦаНоп / с4. Ьу 5. Ь|с1и. - Сол-
псспсш, 1967. - 434 р.

486. ТНариг, V. К. Тагдоей сгаг^Гес(1оп Ьу ГетасояесоЕк! (амг/Ъ1. К. Т|:1ариг,
К. Коп I й // ХаШ ге. - 2002 Р - Уо1, 18. X 418 (6895). - Р. 290-291 -

487. Т1Ч/иу, А. К. 1пп0УЭ1|ОП8 т Сгапмкгтпа] Нги^ НеКуету; (6ппи1аНйП5 алй
1осЬп1яис5 / А. К. Т1\уягу. В. Заргя, 8.1ят // Весел! Рак БгиД. Бс1ксгу Роггпи!. -
2007.-Уо1.1,Х 1.-Р. 23-36.

488. Торка1 <1ги^ 6е1гуегу т кигпалз ичтЬ а З1п^1с рИоТотссЬипко! ^п\гс /
5. Ьее [с[а1.]//1Жагт. Вся. - 1999. - Уо1. 16, М 11. - Р 1717-1721.

489. Тгапяси1апэди$ уасс!паНоп у1э 1амг тйсгорогаНоп / В. \Ус1яя [е! а 1.1 //
Л Соп(п>1 Кекам. - 2012. - Уа1, 162. М 2, - К 391-399.

490. Тглл^нЬгтпц! НеНуегу оРЬигпап вгои/Ж Иоггпопе Жгои^Ь КГ-тП1епмКа-
лпек / О. [с1 а!] 7 РЬагт. Кез. - 2005. - Уо1. 22, X 4, - Р. 550-555.

49|. ТтапзЗегтя! нЗеКуегу аС 1пзи11л пыле пмсгапссЛсз ш у1'уо / 1Д/. МяПапТо
[е!з1.1 *' РЬагт. Кез.- 2004. - Уо]. 21, М 6.-Р. 947- 952.

492. Тгапжкгта1 6е1п'егу йеупм / V. Ваппоп [е[ а1.]. Рат Ы 5.135.4^0 и5:
04.08,92.

493. Тга[1Я|1сппа1 тЬегарсиПе яуягсшя/ Л Бпкпяку [сга1.] .'/ Гпип. ОЬг, - 19Н5.-
Уо1. 54. М 7. Р, 337 340.
494. Тгс<тн1сглш1 Надеров Ьу Ьу<1гое1сс1торЬогсый; а поче! гпсНюй Гог (к1Ь
^сг1пе то1ссо1сБ / М. МгзеГап [с! а к] Ч. В1о1. Новик Нотсов!. АцсШв. - 2001. -
Уок 15, К 4. -Р. 381 -382.

495. Тгап^Ьтатзпазе 5 епн&Лпкв Зопспп, кпуо!исгт, ап^зтаП рюЬпе-гкк
ргоге1п$ й / Е. СопсЕ [ег ак] // Л. Вюк Скст. - 2001 , - Уок 276, X 37.
Р. 35014-35023,

496. Тт^ц^цг, к. Т. ЕЫДпч-р^псЧтдЬПЦу оГЬаЛТ й>11к№3 Т. Тц:-

веат//1. РЬуйЫ. -1961.-Уок 156. И 2. - Р. 307-313.

497. Тге^еаг, К. Т. ТЬе ртплыЬПпу оГ та т та Пап зкт го юпз /КТ. Тгс^сат //
Л. 1пусз1. Всгпгаюк - 1966. - Уок 46, 1М 1. - Р 16-23.

498. Титог врес|Лс иЙгавсшпй епИапсе4 уепе Ггапзкег й ггУй ийЖ поте!
[фояппоа! ЬиЬЫса / К. ЙилиН [<! а!.] // 3. Сотго1 кека». 2008. Уок 125, Ы 2.
р. |37-144.

499. Ъ'1 стопка Пу аягойХеЛ сЬсто[Нсгарси!1С йеН^сгу т ц гас то4с1 '
Л к. МЫзоп [е! а!.] // СапсегКсв. - 2002. - Уо1. 62. X 24. - Р. 7280-7283.

500. Ь'кгамятО спЬапссь вспс скКтегу оГЬитал ГасЮг IX р1азт1с1 / С. II. Мйю
[с1 ак] ,7 Нит. Селе ТЬяг. - 2005. - Уок 16, X 7. - Р. 893-905.

501. икгазоиш! ГасПкаГез 1папз4иеНоп оГ пакес! р1а&тк ВЫЛ тго со!оп
согс1ппта соПй й и'Гл> ап4 й г/ш / V. Мапоте [с1 ак] // Нит. беле ТЪег. -2000.
Уок 11ГЫ 11-Р. 1521-1528,

502, [.]Нга$01|Ги11У1Й1 пйсгоЬиЪЫев епЬапсез ^еие ехргсз81оп оГр1мгг«и ВИД
1п скс 11УИ V^а т1гариг1а1 <1е]|усгу / Р. Зксп [се й! | // <3епс Т11&Г. - 2008. -
Уок 15, X 16.-Р. 1147-1155.

503. (Л1газоип<1-Ьазс6 1юпупа1 ^слс Зе1|У1егу т-йисы Ьопс ГогтаГзоп Й Йто/
Т1 5Ьсу п [е1 а 1.1 ‘ Оспе ТЬсг. - 2008. - Уок 15, М 4. - Р. 257 266.

504. Н1и шип<Ьпи1ис€<1 иртаке оГсШТэт&пй й1^е тагкег» йт татшаНап се11а/
к. Каг5Ьа1шл [е(а1.]//1ЕЫз 1Лггаяоп1ся Кутр.-200.5. -Уок 1,-Р. 13-16

505. Х311гайО11П41-1Г1у^гспс4 ь5гн.у [агдоИпв оГ 1итог& Й апй й т'п* /
И. V. Каророг! [е1 ак] // 1ЛСгмот«, - 2004. - Уо1.42. Ы I 9. - Р. 943-950.

506. игикгзГагкНп^ иИгавоипс! вопоротйои; ОсОлсиопь агк! шм1сг]у1п^
тесЬяйЬтз / Л. Ьспгасксг [е1 я1.] // А-скап. Оги^ Вс1кегу Ксиетта. - 2014. -
Уок 72.-Р. 49-64.

507. Уккегя, С. Г. РсгсШагкомд аЬаогрНоп оР зо^Ишп ГизЦаГс апс! РииЛш асИ /
С. Р. Укксгя // Вг. .1. ЭсппаЫ. 1969. Уо1. 81, М 12. Р. 902 908.

508. ^''агктда, А. С А соттяНиу оп (гаггёйегта! 41'и^ 4е1кяу 1п
сПп 1са11паI & / А. С. ^а(к 1пвоп //1 РЪаггп. Бек 2013, - Уок 102, И 9. - Р. 3082 3088.

509. ТСсатсг, I С. Е1н!горога1йп; а ёепега! рЬсаюшепоп Гог тап1ри1аНп$
и!к а п411звиез / 3. С. ЗМиуот // Л. Сс] I Вискил. - 1993. - Уок 51, X 4. - Р 426-435.

510. \У1с1сгач Сг. Е1сс1горогаНоп теЛа(&1 4ги^ аисЗ ВМА ^еКуегу 1П опсо]о^у
ап4 у еле тЬегару / С. А'|(1ега, В. КаЬизвау .7 Вги^ Тескток 2002. Уок 2.
Р. 34 40.

511. ЧУоЫгаЬ, \У. МЬег <Ие р11агтакок11геС|к ехгегпег ^егтайка У Аг. ЧУоЫгаЬ,
К. В, ХУогтаЬ, К. М ТаиЬе // РЬагтаг^, 1984. 1М 39, X 9, - 5,614 -615.
512. ^'Ъпе.Т. \У. Е1рс!гка1, рЬо!отесйатса1 ап^ сау1Ш1опа1 ’етауся

Со о^егсоте 5к1п Ьагпег Л>г 1Тйп&4епп&1 <1п1^ ДеПтегу .' Т №. №опд '' I. Соптго!
Ке1едее, - 2014. - УоЬ 193. - Р 257-269.

513. Х1п У1ь14п$ Авансе? т Же (геаттепс <4 таН^папг гитонгя Ьу екстго-
сЬсппса! Легару (ЕСТ) / Хш Уц Пп^ // Енг. 1. Йиг^егу. - 1994. - Вирр1. 574. -
Р. 31-36.

514. Уи, Н. Се11 ехрагппийа! ?1ш1кз оп зопорогаиоп: Я1аТе еГ 1ке аг! яшЗ
гетаттд ргаЫсть / Н. Ущ Ь. Хи// 1 СогйгтаНсй кс1саяе. 2014. Уок 1174.
Р 151-160.

515- ЗыМботгаше рй1 та^пе(у^кпуеЬ V тенЛусупе; копмусдле,

С1ик[у Ъ1о1вдС21№ । кНЫс/Пи / /а Г&4, А. ЗкгсП. - Ве1$ка-Пи11а: А11д

КМкаРгевв.ЮОО. 228 я.

516. 7ЬЁВДк I. Рг€С1зд раскок^ка! алй токсиЬг ^Еа^пояЁь 1& 11м? ргсппзс оГ
ге1етап( апН-сэпсет Еаг^етес! гИсгару /1. 2кеп^ // 21юл§Ь«а Вгп^ 1Л Хпс 2а 2к!. -
2007. - Уо1. 36, К 7. - Р. 433-434.

517. 2Ьои+ ]< Селе кгапвГсг оГ 1п*егкикт 10 То Ткс тигше сотса изт^
^1с-с1горога11оп .' К. 2кои, □. А. Оезт // Ехр. Вю1. Мс(1. (МауугооЙ). - 2007. -
Уок 232, хз. Р. 362 369.

51 К. ^Ъои, Р. Е1есТг0рогаЕ1Ол-[Пси1а1сй <к11Уегу т Ле 1ип^ч / Р. 2Ьои,
.Г. Е. Хоггоп, П А. Бит// МеЛоЙВ Мок Вю1. - 2008, - Уо1. 423. - Г. 233-247.
ОГЛАВЛЕНИЕ

Предисловие.................................................... 3

/. Анатомии н физиология кожи: фишки-фирм экологические
аспекты........................................................ 5

1.1. Строение кожи........................................... 5

1.2. Фнзисн югия кож и...................................... 19

1.3. Кожа и действие физических факторов и лекаретаен езых средств 30

Гтлйгй 2. Проницаемость кожи человека......................... 38

2.1. Методы исследования проницаемости кожи................. 39

2.2. Проницаемость кожи человека для воды., электролитов^ лекар-
ствек[] [ы х и других вс шесть............................. -43

2.3. Вл и я и не 1 ес которых фа кторов на 1 [ро11 ицаемоеть кожи. 51

2.4. Пуги и механизмы проникновения веществ через кожу............ 55

7'тлбл 3. Трянсцсрмальное введение лекарств и способы повышения
проницаемое । и кожи...................................... . 61

3.1. Т ране дерм а л ьны и п уть введен и я лс карста....... 61

3.2. Транедермальиыс терапевтические системы................ 64

3.3. Повышение проницаемости кожи для лекарственных веществ . 80

Ли?₽л 4 Электрическии фак гор в трлнедерма льном введении ле-
карственных веществ........................................... 91

4.1. Электрофорез лекарственных веществ..................... 91

4,2. Тра нсдерма льные электротермесвтй ческне снетемы..... 115

4,3, Электролорацн и и злектропорацноннал терапня.......... 122

44. Электрохимиотерапнл................................... 131

Пгдни 5 Механический фактор п транс дерня л мюс введение лекар-
ственных вешссть....................................... 135

5.1. Действие механических факторов на организм............ 135

5.2. Ультрафонофореэ лекарственных веществ................. 139

5.3. Электр лфонофоре* лекарственных веществ............... 150
5.4. Точечная инъекция лекарств (фярмакопунктуря)............□ . 153

5.5. Микроультрафонофорез . □ . ......... □ . ........ . 156

5.6. Безыгольное введение лекарственных веществ................ 158

5.7. Использование мн крон гл................................. . 160

5.8. Сонопорация....... . . ............. . . ....... . 162

/?та?а б Мнтни! ные поля и гранедермалЬНаЯ Доставка лекаре! вен-
ных веществ....................................................... 168

б-]. Общая характеристика магнитных полеИ и их действие на орга-
низм........................................................... 168

6,2. Магнитофорсз Лекарственных веществ........................ 176

6.4. Мд гн и тон орация и магнитотарт с ги и г лека ретве н н ых веществ . 189

7 Лазеры ле излучение; использование ДЛЯ трамсипрта лекарств
через кожу и дру г н с би о лог и чес кие 6а р ьсры............... 196

7.1, Оби [ие сведен ня о лазерном излучении и лазероте ранни. 197

7.2. Д 1азерофлрез лекарстлен н ы х веществ.................... 209

7.3. Лазерная питопорацн я 11 другие лазеры ые тех налоги и.... 223

Послесловие....................................................... 230

Литература........................................................ 233
I [аучное издание

Улящнк Владимир Сергеевич

ТРАНСДЕРМАЛЬНОЕ ВВЕДЕНИЕ
ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ
И ФИЗИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ:
традиции и инновации

Редактор О. Я

Художественный редактор Я, Г Л/мнач
Технический редактор О, 4, Тп.тсщдя
Компьютерная верстка Я Я Лау/убд

Подписано в печать 12.01.2017. Формат 60*84 ‘/|й. Бумага офсетная.

Печать цифровая. Усл. печ. л. 15,58. Уч.-изд. л. П.9. Тираж 120 экз. Заказ 5.

Издатель и полиграфическое исполнение;

Республиканское унитарное пред при и тис к Издательский дом
«Белйруекйя навукы». Свидетельство о государствен ной регистрации
издателе нзготовигеляп распространителя печаз них изданий № |/1?
от 01.08.2013. Ул. Ф Скормны. 40,220141, г. Минск.