АКАДЕМИЯ НАУК УЗБЕКСКОЙ ССР
ИНСТИТУТ БИООРГАНИЧЕСКОИ ХИМИИ
В П ЗАХАРОВ, Н И ЛИБИЗОВ,
X. А АСЛАНОВ
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ
ВЕЩЕСТВА
ИЗ РАСТЕНИЙ
И СПОСОБЫ
ИХ ПРОИЗВОДСТВА
Ответственный редактор
академик А С САДЫКОВ
ТАШКЕНТ
ИЗДАТЕЛЬСТВО «ФАН» УЗБЕКСКОЙ ССР
1980
УДК 615 322 +661 12
Лекарственные вещества из растений н способы их производства
В. П. Захаров, Н. И. Лнбнзов, X. А. Асланов Ташкент, <Фаи>,
1980, с —232.
Богатство флоры СССР, наличие на его территории обширных зарос-
лей многих лекарственных растений и огромные интродукционные воз-
можности различных районов позволяют широко использовать расти-
тельные ресурсы в лечебных целях Авторы книги предприняли попытку
впервые систематизировать и обобщить многочисленные материалы, ка-
сающиеся технологии фнтохнмических производств Описываются отдель-
ные технологические процессы и типы оборудования, применяемого в
фитохимическом производстве, а также способы производства 84 лекарст-
венных веществ нз растений
Для инженерно-технических работников медицинской промышленно-
сти, специалистов в области фитохимии, студентов фармацевтических фа-
культетов вузов
Ил — 24 Библногр — 916 назв
Рецензенты
кандидаты химических наук С. 3 Мухамеджанов,
У. Н. Зайнутдинов
Вадим Павлович Захаров, Нестор Иванович Лнбизов, Хаким Асланович Асланов
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЕЩЕСТВА ИЗ РАСТЕНИИ
И СПОСОБЫ ИХ ПРОИЗВОДСТВА
Утверждено Отделением химико-технологических наук
и Ученым советом Института биоорганической химии АН УзССР
Редактор Н М Сальникова
Художник В. Ф. Ворохов
Художественный редактор И. М Расулев
Технический редактор В М Тарахович
Корректор Е. Н Орлова
ИБ № 1188
СДДНО» Нгбор 22 0580 Подписано к печати 25 08 80 Р07720 Формат 70xl00’/je Бумага типограф*
ская № I I арнитура литературная Печать высокая Усл печ л 18 70 Уч нзд л 19 0 Тираж 2000.
Заказ 128 Цена 3 р 40 к
т... .Ж Лдрес Издательства 700047 Ташкент, ул Гоголя, 70
графин Издательства <Фан» УзССР. Ташкент, проспект М Горького 79
50700-1416
АМ 355 (04)-80 38— 80 4108000000
(£) Издательство «Фан> Узбекской ССР
e5K5®5ssaa3®asas)8asx3£^^
3
arO-ojoitJitKaia:
ВВЕДЕНИЕ
Одной из важнейших задач народного здравоохранения является
создание высокоэффективных лекарственных средств и обеспечение ими
потребностей лечебных учреждений.
В настоящее время из сотни тысяч лекарственных средств, приме-
няемых в мировой медицинской практике, лечебные препараты из рас-
тений составляют свыше 30% В нашей стране на их долю приходится
около 40 %.
При лечении ряда тяжелых заболеваний растительные средства
занимают почти монопольное положение. Так, среди средств, применяе-
мых при лечении сердечно-сосудистых заболеваний, заболеваний печени
и желудочно-кишечного тракта, лекарственные препараты из растений
составляют 77%; маточных средств — 80; отхаркивающих — 73.
Богатство флоры СССР (свыше 20 тыс. видов растений), наличие
на его территории обширных зарослей многих лекарственных растений
и огромные интродукционные возможности различных районов позволя-
ют широко использовать растительные ресурсы в лечебных целях
До революции Россия являлась крупным поставщиком на мировой
* рынок лекарственного растительного сырья. Отечественная химико-
фармацевтическая промышленность возникла и получила подлинное
развитие только после Великой Октябрьской социалистической рево-
люции Уже в первые годы Советской власти было предпринято издание
Государственной фармакопеи Вместе с развитием науки, техники, про-
мышленности, повышением благосостояния народа развивалось и улуч-
шалось лекарственное дело. Советские медики, химики, фармакологи,
инженеры-технологи настойчиво работали над созданием и внедрением
в практику новых лекарственных препаратов, улучшением их качества,
совершенствованием методов контроля.
Около 2500 видов растений СССР, применяемых в народной меди-
цине, имеют лекарственное значение. Более 600 видов могут использо-
ваться в качестве сырья для химнко-фармацевтической промышленно-
сти Из этого количества практически используются в медицине не бо-
лее 170 видов.
Успехи химии и фармакологии растительных веществ позволили'
значительно углубить наши знания о целебном действии многих видов
растений Комплексные исследования ботаников, химиков, фармаколо-
гов позволили выделить ценные лечебные средства из различных клас-
сов растительных веществ — алкалоидов, сердечных гликозидов, фуро-
«сумаринов, сесквитерпеновых лактонов, флавоноидов, стероидных и
3.
тритерпеновых сапонинов, эфирных масел, антрагликозидов, органиче-
ских кислот и др. Из перечисленных групп природных соединений особо
важную роль играют алкалоиды и сердечные гликозиды.
В медицинской практике нашей ‘страны применяют 97 природных
соединений, из них 49 алкалоидов и 18 сердечных гликозидов.
Технолшия фитохимических производств довольно сложна, часто
многостадийна. Сложный и разнообразный химический состав растений
создает особые трудности при определении качества растительного
сырья, которое в значительной степени зависит не только от видовой
принадлежности растения, но также от районов произрастания, прие-
мов культуры, сроков и способов уборки, условий сушки и хранения.
Медицина в наши дни нуждается в новых лекарственных средствах
из растений для лечения распространенных и тяжелых заболеваний.
В связи с низкими выходами природных соединений из растительного
сырья химики и инженеры-технологи направляют свое внимание на раз-
работку новых, более прогрессивных и экономичных технологических
процессов фитохимических производств, включают в аппаратурные схе-
мы новейшие модели технологического оборудования, широко привлека-
ют в аппаратурные схемы регулирующие устройства, позволяющие ав-
томатизировать процессы и строго выдерживать их заданные режимы,
что очень важно при работе с термолабильными соединениями.
Разработка новых методов разделения сложных смесей, выделения
индивидуальных веществ, их идентификация и установление структуры
позволяют расширить фронт поисковых исследований с целью выявле-
ния физиологически активных природных соединений и создания на их
основе новых высокоэффективных лечебных препаратов.
Необходимо систематически внедрять в фитохимическое производ-
ство новейшие достижения науки и техники, непрерывно совершенство-
вать технологию существующих производств, обращая особое внимание
на разработку и внедрение новейших методов постадийного контроля
производства, систематически повышать качество нормативно-техниче-
ской документации.
Бурное развитие биологической химии ставит перед фитохимиками,
инженерами-технологами новые задачи в совершенствовании техноло-
гии производства лечебных препаратов из растений.
SSaaaSXSSasasaa®®®®®®®^^
ОПИСАНИЕ ОТДЕЛЬНЫХ
ТЕХНОЛОГИЧЕСКИХ ПРОЦЕССОВ
И ТИПОВ ОБОРУДОВАНИЯ
В современном фитохимическом производстве применяется целый
ряд технологических приемов: подготовка сырья к экстракции, экстрак-
ция действующих веществ из растительного сырья, извлечение продукта
из жидкого экстракта, выделение и очистка лекарственных веществ.
Измельчение растительного сырья и готового продукта. Подготов-
ка растительного сырья к экстракции сводится обычно к его измельче-
нию. Наиболее удобная для экстракции фракция сырья бывает 3—5 мм
с минимальным количеством растительной пыли. Подобный фракцион-
ный состав позволяет экстрагенту проникнуть во все части сырья, не
ухудшая его дренажных свойств. Измельчение вскрывает в отдельных
видах растений также целевое вещество, заключенное под корой, увели-
чивает поверхность фазового контакта действующих масс.
В фотохимической технологии применяют многие виды измельчения.
В зависимости от крупности исходного сырья и требований к конечному
продукту измельчение производят либо в один прием, либо в несколько.
К числу дробителей, где измельчение основано на принципе свободного
удара, относятся дезинтеграторы и дисмембраторы. Дезинтегратор
(рис. 1) .состоит из двух входящих друг в друга барабанов, установлен-
ных па станине 1. Каждый барабан имеет собственный приводной вал
в подшипниках, смонтированных на одной раме 2 со шкивом 3. Барабан
состоит из кожуха 7, диска 3, на котором по концентрическим окружно-
стям укреплены пальцы 9. По мере удаления от центра расстояние меж-
ду пальцами уменьшается. Диск, в свою очередь, прикреплен к ступи-
це 5, сидящей на приводном валу 4. Ряды пальцев одного барабана на-
ходятся между рядами пальцев другого. Барабаны вращаются в проти-
воположных направлениях. Подлежащее измельчению сырье поступает
через воронку 6 в центральную часть одного из барабанов и попадает
между движущимися навстречу друг другу пальцами. Продвигаясь от
центра к периферии барабанов, частицы растения многократно ударя-
ются о пальцы и разрушаются, при этом интенсивность разрушения
возрастает, поскольку уменьшается шаг между пальцами, а окружная
скорость их повышается. Чем выше скорость вращения барабанов, чем
больше рядов и пальцев на дисках, тем выше степень измельчения
сырья.
В зависимости от размера дезинтегратора число концентрических
рядов пальцев на одном барабане колеблется от 2 до 4 п, следовательно,
на двух барабанах — от 4 до 8 рядов. Пальцы барабанов изготавливают
5
из стали, бронзы, дюралюминия или другого материала в зависимости
от твердости сырья.
Дисмембратор (рис. 2) состоит из вращающегося диска 5 с укреп-,
леиными на нем по коническим кругам пальцами 6, корпуса 1, откидной :
крышки 2 с пальцами 3 и воронкой 4. Диск посажен иа приводной вал 7
и закреплен зажимной гайкой 8.
Подлежащий измельчению материал через воронку 4 поступает в
центр дисмембратора, попадает между движущимися 6 и неподвижиы-
Рис. 1. Дезинтегратор.
ми 3 пальцами, где и происходит его измельчение. Принцип измельчения
в дисмембраторе и характер его работы те же, что и у дезинтегратора.
Рис. 2. Дисмембратор с горизонтальной осью враще
ния диска.
У дисмембратора только один барабан подвижный и по своей конструк-
ции машина более компактна.
Барабан вращается внутри сменной кольцевой решетки с круглыми
или щелеобразными отверстиями. Решетка предиазначёна для предва-
рительного отбора из измельченного материала целевой фракции. Час-
тицы после столкновения с пальцами последнего ряда ударяются о ре-
шетку и дополнительно разрушаются. На степень измельчения влияет
6
и размер отверстий в решетке, поэтому решетки заменяются. Некоторые
виды лекарственного сырья необходимо не размалывать, а резать иа
мелкие части. Растительное сырье режется с помощью машин. Простей-
шими по устройству являются соломорезки, широко применяемые при
измельчении грубых кормов.
В дисковых соломорезках (рис. 3) массивные иожи 2, имеющие
криволинейное лезвие, прикреплены к спицам маховика 1. Маховик с
ножами приводится во вращательное движение. Растительное сырье,
сложенное в пучки, подается под ножи по лотку 3. Степень измельчения
Рис. 3. Дисковая соломорезка.
в' данном случае регулируется скоростью вращения маховика и ско-
ростью подачи сырья.
В барабанных соломорезках (рпс. 4) ножи с лезвиями изогнуты и
расположены по винтовым линиям с углом подъема до 30°. Раститель-
ное сырье подается по лотку транспортера /, в конце которого установ-
лены питательные валики 2, подающие сырье к ножевому барабану 4.
Изрезанное сырье выгружается по лотку 6. Установка смонтирована иа
станине 7 и приводится в действие от электромотора при помощи шки-
ва 5. На одном валу со шкивом посажена зубчатка, приводящая в дей-
ствие большую шестерню 8, вращающею питательные валики. С другой
стороны на валу посажен маховик 3 для обеспечения плавности работы
соломорезки. Число оборотов ножевого барабана 350—400 об/мин. Про-
изводительность — до 500 кг/ч.
Для измельчения полученных субстанций, доведения их до однород-
ной массы иногда применяются в фармпромышленности барабанные
или шаровые мельницы и некоторые другие специальные измельчители,
например внбромельницы. Шаровые мельницы работают на смешанном
принципе удараТГистпрания.
7
Шаровые мельницы (рис. 5) — наиболее простые по своему устрой-
ству машины для получения однородных порошков — представляют со-
бой барабан, в который загружают материал и дробящие тела-шары.
Барабан приводится во вращение, и под действием треиия и центробеж-
ной силы шары и материал поднимаются до определенной высоты, отку-
да падают вниз. В результате ударов и истирающего действия при пере-
катывании шаров материал измельчается (рис. 6). Необходимо иметь в
Рис. 4. Барабанная соломорезка.
виду, что при вращении барабана поведение шаров будет различно в
зависимости от числа оборотов барабана. Так, при медленном вращении
шары, прижимаясь к барабану под действием своей массы, силой тре-
ипя будут увлекаться на небольшую высоту и оттуда сползать по стейке
барабана вниз. При быстром же вращении шары настолько сильно при-
жимаются центробежной силой к стенке барабана, что не могут отор-
ваться от нее и врашаются вместе с барабаном. Дробления при этом не
происходит. Нужно подобрать такую скорость вращения, чтобы под
влиянием центробежной силы шары смогли подняться на максимальную
высоту, оторваться от стенки и упасть на материал. То число оборотов,
при котором прекращается падение шаров, принято называть критиче-
ским. Совершенно естественно, что рабочее число оборотов барабана
должно быть меньше критического.
Загружать мельницу необходимо шарами одинакового размера,
так как шары малого размера мешают работе больших, находясь между
8
ними и измельченным материалом. Размер шаров, загружаемых в мель-
ницу, зависит от механического состава, твердости и вязкости измель-
чаемого материала. Обычно применяют шары диаметром 50—150 мм.
Ряс. 5. Шаровая мельница.
Одновременно подбирается оптимальное
количество шаров, поскольку
производительность мельницы зависит от
Извлечение лекарственных веществ
из растительного сырья. ’ В фитохими-
ческом производстве лекарственные
вещества из растении извлекаются в
диффузионных аппаратах — экстрак-
торах. В диффузионных аппаратах по-
следовательно происходят диффузия,
осмос и диализ через проницаемую кле-
точную стенку. Растворитель, войдя в
соприкосновение с измельченным рас-
тительным материалом, извлекает все
вещества из поверхностных разрушен-
ных клеток, затем диффундирует через
цельные клетки, проникая внутрь. Вна-
чале извлекаемые вещества в смеси с
сопутствующими переходят в раство-
ритель с поверхностных клеток. По ме-
ре уменьшения концентрации раство-
ренного вещества в растворитель по-
ступают вещества из глубже лежащего
числа и силы их ударов.
Рис. 6. Схема движения шаров
в шаровой мельнице.
ряда клеток. Растворитель при этом преодолевает сопротивление кле-
точных слоев. Количество продиффундировавшего вещества с увеличе-
нием поверхности раздела фаз, температуры, разности концентрации и
9
времени увеличивается, с увеличением же вязкости растворителя и раз-
мера частиц диффундирующего вещества — уменьшается.
Элементарная схема экстрагирования веществ из растительного
сырья представлена на рис. 7. Установка работает по принципу много-
кратной обработки сырья растворителем. Предварительно подготовлен-
ное сырье загружают в экстрактор 1, куда из мерника 2 поступает
растворитель. Экстрактор соединен с конденсатором-холодильником 5.
Процесс извлечения длится необходимое время. Полученная концентри-
рованная вытяжка по достижении равновесия при повторной обработке
поступает в монтежю 3, а в экстрактор подают свежий растворитель
или слабую вытяжку. Процесс повторяют до полного извлечения лекар-
Рнс. 7. Схема экстракции компонентов нз ^растительного сырья.
ственных веществ из сырья. Последнюю слабую вытяжку спускают в
сборник 4 и используют для следующей серии. При такой многократной
обработке только первые вытяжки концентрированные. Последующие
экстракции проводят уже с менее концентрированным сырьем, из кото-
рого извлекаются все меньшие количества экстрагируемых компонентов.
Поскольку для полного извлечения требуемых веществ необходимо мно-
го времени и большое количество растворителя, установка является ма-
лоэкономичной.
Более эффективная установка представлена на рис. 8. Растительное
сырье загружают в экстрактор 1, куда заливают из мерннка 2 необхо-
димое количество растворителя. Через некоторое время, когда в экс-
тракт перейдет часть извлекаемых компонентов и будет достигнута кон-
центрация, близкая к равновесной, экстракт спускают в вакуум-пере-
гонный аппарат 3, где часть его отгоняют через змеевиковый холодиль-
ник в сборник 4. Отгонку ведут при повышенном давлении. Раствори-
тель из сборника вновь направляют в экстрактор. Процесс извлечения
циркулирующим растворителем продолжают, пока не наступит практи-
чески полного извлечения. Из отработанного сырья растворитель отго-
10
няют острым паром. Отгоняемая парообразная смесь поступает в холо-
дильник, конденсируется и перетекает в водоотделитель 5 и сборник ре-
генерированного растворителя 6. .
Экономичнее протекают процессы экстракции в группе" аппаратов,
соединенных в диффузионную батарею, работающую по принципу про-
тивоточной системы с перемещением растворителя (рис. 9). Раститель-
ное сырье загружают во все экстракторы одновременно. Растворитель
Поступает в первый экстрактор и движется через слой растительного
сырья, проходя последовательно все остальные экстракторы-диффузо-
ры. Из последнего диффузора крепкий экстракт направляют в сборник
Рнс. 8. Установка для экстракции компонентов
нз растительного сырья.
и далее для выделения препарата. Экстрагирование продолжают, пока
в первом диффузоре степень извлечения не достигнет максимума, после
чего сливают из него экстракт. Затем после выгрузки шрота вновь за-
гружают диффузор свежим растительным сырьем. Диффузор, загружен-
ный вновь, включают в схему последним, первым же по ходу раствори-
теля становится соседний диффузор, бывший ранее вторым.'По дости-
жении требуемой степени извлечения его загружают свежим сырьем’и
включают в схему последним. Так же поступают с остальными экстрак-
торами. Количество диффузоров в батарее для каждого конкретного
случая определяется расчетами растворимости препарата в экстрагенте,
условий достижения концентрированного равновесия между экстрак-
том и сырьем-на каждой ступени извлечения и т. д. При установившейся
работе диффузионной батареи на свежее сырье поступает наиболее кон-
центрированная вытяжка, постепенно в экстракте достигается макси-
мальная концентрация. Расход растворителя на единицу извлекаемого
компонента значительно ниже, чем при работе в одиночном экстракто-
11
ре. Недостатками многокорпусной диффузионной батареи являются пе-
риодичность работы и трудность механизации процесса. Эти недостатки
в значительной степени устраняются на непрерывно действующих экс-
тракторах.
В крупнотоннажном фитохимическом производстве применяются
вертикальные шнековые экстракторы системы «Гильдебрандт» (рис. 10),
состоящие из одной горизонтальной соединительной трубы (II) и двух
вертикальных — загрузочной (I) и экстракционной (III). Внутри труб
расположены шнековые валы с перфорированными перьями, служащими
для перемешивания и передвижения растительного сырья в экстракто-
ре. Экстракционная и загрузочная колонны снабжены рубашками для
обогрева. Принцип работы экстрактора противоточный. Горячая вода
поступает из подогревателя в верхнюю часть экстракционной верти-
кальной колонны и движется навстречу растительной массе, которая че-
рез бункер поступает в загрузочную вертикальную колонну н движется
Рис. 9. Диффузионная батарея.
противоточно. Для того чтобы сырье не проворачивалось шнеками,
по длине колони приварены шесть прямоугольных планок. Вверху за-
грузочной колонны устроен фильтр для выходящего экстракта. Для
распределения растительного сырья к внутренней поверхности крышки
загрузочной колонны прикреплена распределительная планка. Вверху
экстракционной колонны установлен сбрасыватель шрота, вращающий-
ся навстречу шнеку. Скорость вращения шнеков переменная, позволяю-
щая менять время продвижения сырья вдоль колонн. При работе с орга-
ническими растворителями к экстрактору подключается испаритель для
отгонки растворителя из шрота.
Преимуществом данного экстрактора являются более легкое регу-
лирование времени пребывания сырья в экстракторе, количества пода-
ваемого растворителя, температуры экстракции и т. д., а также воз-
можность автоматизации и механизации процесса. К недостаткам же
относится частичное измельчение и засорение сырьем экстрактов.
Чистые экстракты, не нуждающиеся в дополнительной фильтрации,
получают на ленточных и карусельных экстракторах. На рис. 11 изобра-
жена схема горизонтального ленточного экстрактора, известного под
названием аппарата Лерги.
Экстрагируемое сырье поступает с помощью транспортера 1 в каме-
ры экстрактора 2. Камеры, имеющие прямоугольное сечение, шарнирио
связаны друг с другом, образуя замкнутую петлю, которая перемещает-
ся непрерывно в направлении, указанном стрелкой. Бесконечная лен-
1 2
та 3, имеющая перфорацию, служит днищем камер и движется синхрон-
но с ними. В промежутке между ветвями леиты расположены сборники
экстракта 4, отделенные друг от друга вертикальными перегородками.
Каждый сборник экстракта снабжен циркуляционным контуром с насо-
сом 5 и оросителем 6.
Растворитель, поступающий через ороситель 7, стекает через сырье
в камерах в сборник экстракта и движется из сборника в сборник, пере-
ливаясь через перегородки, в направлении, противоположном движению
Вова
Рис. 10. Схема вертикального шнекового диффузора системы
.гильдебрант".
сырья. Одновременно сырье в камерах орошается циркулирующим экс-
трактом соответствующих сборников.
Таким образом, в аппарате происходит противоточное движение
сырья и растворителя. Крепкий экстракт отводится из головных сборни-
ков, а шрот, промытый свежим растворителем в хвостовых камерах,
сбрасывается в бункер и удаляется транспортером 8.
Принципиально ничем ие отличается от описанного выше аппарата
так называемый карусельный экстрактор (рис. 12). Он состоит из, рото-
ра 1, медленно вращающегося вокруг вертикальной оси в корпусе 2.
Ротор разделен на камеры 3 для сырья. Сами камеры не имеют днищ.
Днищем служит неподвижная плита 4 с кольцевыми щелями. Ротор рас-
13
полагается над плитой 4а с небольшим зазором. В плите 4 есть отвер-
стие 5 для выгрузки шрота из камер.
Как и в аппарате Лурги, под камерами располагаются секционные
сборники экстракта 6, ;сиабжеииые циркуляционными контурами (иа-
Рис. 11. Схема ленточного экстрактора , (аппарат
Лурги).
сое 7, ороситель 8). Схема работы экстрактора подобна работе аппара-
та Лурги. Сырье, поступающее в камеры аппарата, перемещается ими в
Рис. 12. Схема карусельного экстрактора.
направлении, указанном стрелкой. При совмещении камеры с отверсти-
ем в плите происходит выгрузка шрота из камер. Растворитель посту-
пает иа обедненное сырье незадолго до его выгрузки и движется в на-
правлении, противоположном движению сырья, переливаясь через пере-
городки между сборниками и одновременно циркулируя в зоне каждого
сборника через сырье в камерах. Крепкий экстракт отбирается из зоны,
расположенной под камерами со свежим сырьем. Таким образом в
аппарате обеспечивается противоточное движение взаимодействующих
фаз.
14
На карусельном экстракторе, установленном во ВНИХФИ (Всесо-
юзный научно-исследовательский химико-фармацевтический институт),
отработана технология извлечения морфииа из маковой коробочки. Экс-
перименты показали, что наряду с повышением выхода на стадии были
получены экстракты, исключающие стадию фильтрации. Они могли
сразу использоваться для выделения морфииа адсорбционным способом.
Разделение твердой и жидкой фаз. Для разделения твердых и
жидких тел в фитохимии существует целый ряд технологических прие-
мов. Если твердая фаза количественно значительно преобладает над
жидкой, то разделение ведется методом прессования осадка. В тех слу-
чаях, когда твердое тело является взвешенной фазой, применяются ме-
тоды разделения, основанные на принципах отстаивания, фильтрации
или центрифугирования.
В качестве оборудования для прессования применяют винтовые и
гидравлические прессы. Давление в прессах поднимают до 100 атм, что
обеспечивает отделение жидкой фазы от твердой.
Простейшим методом отделения жидкости от взвешенных в ией
частиц является отстаивание. Вследствие разности удельного веса твер-
дые частицы в состоянии покоя постепенно оседают на дно, жидкость
становится прозрачной.
Разделение твердой и жидкой фаз фильтрацией основано на дейст-
вии пористых перегородок, пропускающих жидкость и задерживающих
твердые частицы. Фильтрующая перегородка выбирается в зависимости
от величины твердых частиц и свойств пропускаемой жидкости, которая
ие должна разрушать применяемые для фильтрования материалы. Ме-
рой, задерживающей способности фильтра, является степень осветления
жидкости. Часто первые порции фильтрата получаются мутными, и
только через некоторое время ои светлеет и становится прозрачным.
Это объясняется тем, что фильтрующая перегородка вначале пропускает
некоторое количество частиц, диаметр которых меньше диаметра пор
фильтра. По мере фильтрования иа фильтрующей поверхности образу-
ется слой вещества, который уплотняет фильтр, уменьшая первоначаль-
ный размер пор. В конечном счете создается новый фильтрующий слой,
лежащий на фильтрующем материале. Пористая перегородка оказывает
фильтрующей жидкости некоторое сопротивление. Это сопротивление
увеличивается по мере нарастания и уплотнения осадка. Для его пре-
одоления требуется определенное усилие, достигаемое созданием раз-
ности давлений до и после фильтрующей перегородки. Необходимая
разность давлений осуществляется в одних случаях увеличением стол-
ба фильтруемой жидкости, в других — добавочным внешним усилием в
виде повышенного давления со стороны подачи фильтруемой жидкости
или созданием разряжения со стороны фильтра. Эти принципы положе-
ны в основу конструкции многочисленных аппаратов, применяемых для
фильтрации. Это и фильтры-мешки, вакуумные нутч-фильтры, фильтры,
работающие под давлением,— друк-фильтры и фильтрпрессы.
Широко в фитохимии применяется центрифугирование. Процесс
представляет собой отстаивание или фильтрование в поле центробеж-
ных сил. Развиваемые при центрифугировании центробежные силы воз-
действуют иа разделяемую систему намного сильнее, чем силы тяжести
и давления. Поэтому центрифугирование — гораздо более-эффективный
процесс. В фитохимии применяются отстойные, фнльтруюфие центрифу-
ги, суперцентрифуги. Последние чаще применяются для разделения
15
эмульсий и осветления тонких суспензий. Все перечисленные аппараты
довольно подробно описаны в литературе.
В случае прямой фильтруемости суспензии и возможности работы
без промывки осадка для его отделения может быть применен центро-
бежный жидкостный сепаратор. В производстве соласодпна, в частно-
сти, применяют сепаратор ВСС-2 (рис. 13).
Сепаратор установлен на станине 1, в которой смонтирован при-
водной механизм 2, представляющий собой компактную чугунную от-
ливку. На верхнем конце вертикального вала сепаратора закреплен
барабан, в котором осуществляется процесс сепарирования. Барабан
состоит нз основания 4, тарелкодержателя 5, на котором установлен па-
кет конических тарелок 6, наружного поршня 7, днища 8, крышки 9 и
компактного клапанного устройства 13 для отвода межтарелочной жид-
кости. Приемо-отводящая коммуникация сепаратора состоит из питаю-
щего патрубка 10 и отводящего напорного диска И. Имеются также
приемник осадка — шламма 12 и приемник межтарелочной жидкости 14.
Коммуникация гидроузла 3 служит для подачи в барабан буферной
воды, при помощи которой автоматически или вручную оператор произ-
водит разгрузку барабана. Работа сепаратора: по достижении бараба-
ном рабочего числа оборотов в него с помощью гидроузла подается бу-
ферная вода, поднимающая наружный поршень, который перекрывает
разгрузочные щели. Подлежащая осветлению суспензия по приемной
коммуникации поступает в барабан, откуда осветленный фугат отводит-
ся с помощью напорного диска. Частицы осадка, выделенные в пакете
тарелок, отбрасываются к периферии барабана. После заполнения ра-
бочего объема шламмового пространства подача продукта на сепариро-
вание прекращается. Буферная вода подается к клапанному устройству,
с помощью которого из барабана выводится межтарелочная жидкость.
Затем с помощью буферной воды опускается наружный поршень н от-
крываются разгрузочные щели, через которые осадок выбрасывается в
приемник шламма. Интервалы между разгрузками зависят от скорости
накопления осадка, т. е. от содержания в суспензии взвешенных частиц,
остающихся в барабане, производительности сепаратора и объема
шламмового пространства барабана.
Для фильтрования растворов от угля применяется патронный
фильтр ПС 1-12К-К (рис. 14).
Суспензия поступает в фильтр по штуцеру 1 и под давлением фильт-
руется через керамические патроны 2. Фильтрат проходит через отво-
дящие трубки 3, имеющие внизу отверстия, в пространство под крыш-
кой 4 и выводится через штуцер 5. После окончания фильтрования (или
промывки) осадок просушивается на патронах. Остаток жидкости вы-
водится из корпуса 6 через нижний штуцер 7. С помощью механиче-
ского съемника 9, приводимого в движение пневмоцилиндром 10, оса-
док сбрасывается через нижний люк 8. Осадок может быть выгружен и
в виде пульпы (через нижний штуцер).
Адсорбционные методы, применяемые в фитохимии. Адсорбцион-
ные процессы, используемые в фитохпмическом производстве, служат,
во-первых, для очистки хпмико-фармацевтических препаратов, прн ко-
торых адсорбентом поглощаются примеси и сопутствующие вещества,
загрязняющие продукт, во-вторых, для выделения химико-фармацевти-
ческих препаратов из растворов, содержащих сопутствующие вещества,
причем адсорбентом поглощается лекарственное вещество, которое за-
16
птьь
Рнс. 13. Центробежный жидкостный сепаратор.
2-128
тем выделяется в чистом виде. Адсорбционные процессы в фитохимии в
основном используются при выделении алкалоидов.
Для осуществления процесса адсорбент должен хорошо адсорби-
ровать алкалоид в одних условиях и плохо в других. Известно два
Рис. 14. Патронный фильтр.
вида адсорбции — молекулярная и ионообменная. В первом случае про-
исходит переход молекулы растворенного вещества из подвижной жид-
кой фазы в неподвижную твердую. Адсорбция осуществляется иа по-
верхности твердого адсорбента без химической реакции. Адсорбция
идет на поверхности не только адсорбента, но н внутренних микропор.
18
Во втором случае происходит обмен органических ионов растворен-
ного вещества с ионами адсорбента, т. е. химическая реакция иа поверх-
ности ионита. Адсорбент и условия адсорбции должны быть выбраны
так, чтобы адсорбция извлекаемого вещества была избирательной и
максимальной. Десорбирующий растворитель и условия десорбции
должны обеспечивать минимальную адсорбцию из элюирующего рас-
твора. Выбор молекулярного или ионного адсорбента зависит от формы
извлекаемого вещества и примесей в растворе. Если извлекаемое веще-
ство находится в ионной форме, а примеси—главным образом в моле-
кулярной форме, то применяют ионообменные адсорбенты (иоииты).
При обратном соотношении применяют молекулярные адсорбенты. При
одинаковом состоянии извлекаемого вещества и примесей, ионном или
молекулярном, адсорбент выбирают в зависимости от возможности пре-
вращения извлекаемого вещества в состояние, отличное от состояния
примесей. Процесс сводится к адсорбции вещества на твердом адсор-
бенте и десорбции промыванием (элюирование) в подходящем раство-
рителе с последующим выделением. При применении адсорбционных
методов в фитохимии достигнуты определенные успехи в производстве
морфина из маковой коробочки, цитизина из травы термопсиса и др.
Рациональная адсорбционная технология предполагает осуществле-
ние процесса адсорбции при максимальном извлечении вещества из вод-
ного раствора и наибольшем использовании обменной емкости адсор-
бента. Максимальное извлечение вещества из адсорбента должно осу-
ществляться с наибольшей концентрацией элюата. Этим условиям удов-
летворяет динамический противоток на стадиях адсорбции и десорбции.
Он достигается при адсорбции пропусканием раствора через неподвиж-
ный слой сорбента до «проскока» извлекаемого вещества в конце слоя
сорбента и до насыщения в начале слоя. При десорбции элюирующий
растворитель пропускается через неподвижный слой сорбента до насы;
щения элюата в конце слоя сорбента и до истощения сорбента в начале
слоя. Это осуществляется путем съема головного адсорбента при про-
• скоке, подстановки адсорбентов в хвосте адсорбционной колонны и пе-
редачи головного адсорбента иа линию десорбции. Непрерывная работа
адсорбционно-десорбционной установки основана на том, что в устано-
вившемся режиме перемещение адсорбентов на одну позицию на стади-
ях адсорбции, десорбции и регенерации осуществляется одновременно.
График работы установки определяется временем съема и подставки
адсорбентов иа линии адсорбции.
Регенерация адсорбента достигается последовательной промывкой
водой и регенерирующим растворителем: например, щелочью, кис-
лотой ц т. д.
Экстракция в системах жидкость—жидкость. В фитохимии системы
жидкость—жидкость значительно распространены. В тех производствах,
где экстракция из растительного сырья производится водой, следующая
стадия в большинстве случаев включает в себя экстракцию действую-
щих веществ из водной вытяжки органическим растворителем. Экстрак-
ция в системах жидкость—жидкость представляет собой диффузионный
процесс, протекающий с участием двух взаимно нерастворимых или
ограниченно растворимых жидких фаз, между которыми распределяется
экстрагируемое вещество. В результате взаимодействия фаз получают
экстракт-раствор извлеченных веществ в экстрагенте и рафинад — ос-
таточный исходный раствор, из которого удалены экстрагируемые ком-
19
поненты. Полученные жидкие фазы (экстракт и рафинад) отделяются
друг от друга отстаиванием, иногда центрифугированием или другими
механическими способами. После этого происходит извлечение целе-
вых продуктов из экстракта и регенерация экстрагента из рафинада.
Целевой продукт выделяется из экстракта либо ректификацией, либо
упариванием, либо путем реэкстракцни. Основным достоинством про-
цесса экстракции в системе жидкость—жидкость по сравнению с други-
ми процессами разделения жидких смесей является низкая рабочая
температура процесса, который проводится наиболее часто при нормаль-
ной температуре. При этом необходимость в затратах тепла на испаре-
ние раствора отпадает. Кроме того, при экстракции обычно возможно
из многочисленных растворителей подбирать высокоизбирательный
экстрагент, отличающийся по химическим свойствам от компонента ис-
ходной смеси и часто позволяющий достичь более полного разделения,
чем с помощью других массообменных процессов. Жидкостная экстрак-
ция незаменима для разделения смесей веществ, чувствительных к по-
вышенным температурам, которые могут разлагаться при разделении
их ректификацией или выпариванием. По принципу организации про-
цесса все экстракторы могут быть разделены на периодические и непре-
рывные.
Одноступенчатая однократная экстракция — простейший метод, за-
ключающийся в том, что исходный раствор п экстрагент перемешивают-
ся в смесителе, после чего разделяются на два слоя — экстракт и рафи-
над. Разделение обычно происходит в сепараторе-отстойнике. Степень
извлечения повышается путем увеличения количества экстрагента.
Аппараты периодического действия применяются главным образом
для небольших количеств и в лабораторной практике.
1 В современном фитохимическом производстве все больше начинают
применяться аппараты непрерывного действия, в частности ситчатые
колонные экстракторы для систем жидкость—жидкость.
Экстрактор с ситчатыми тарелками — секционный аппарат с проти-
воточным контактированием двух несмешиваюшнхся жидкостей — отли-
чается простотой конструкции н эксплуатации. Его преимущество — ми-
нимальное продольное перемещение обеих фаз по высоте колонны и
максимальное использование «концевых фаз» при многократном дис-
пергировании и слиянии капель, а также многократном вводе сплошной
фазы в межтарельчатое пространство, обеспечивающем достаточно вы-
сокую эффективность экстракции; возможность применения экстракто-
ров как большой, так и малой производительности; возможность обра-
батывать легко эмульгирующие жидкости; надежность конструкции;
небольшие энергетические и эксплуатационные расходы; отсутствие вра-
щающих или пульсирующих механизмов и связанных с ними допол-
нительных затрат; бесшумность работы; минимальная производственная
площадь.
Колонный экстрактор (рис. 15) состоит из колонной рабочей зо-
ны 1, разделенной ситчатыми тарелками 2, число которых рассчитыва-
ется из требований, предъявляемых к проводимому процессу, и гидро-
динамических условий проведения процесса экстракции; верхней от-
стойной зоны 3 со штуцером ввода 4 и распределением 5 тяжелой фазы,
воздушной 6 и штуцером для слива легкой фазы из колонны 7; нижней
отстойной зоны 8 со штуцером ввода 9 легкой и вывода 10 тяжелой
фаз, распределителем легкой фазы 11.
20
В ситчатых колоннах дисперсная фаза попеременно диспергируется
через перфорацию тарелок и собирается в сплошной слой. Сплошная
фаза перетекает с тарелки по переливным патрубкам или карманам.
При большой нагрузке колоииы по сплошной фазе применяются тарел-
ки, имеющие форму сегментов с бортами. Размеры отверстйй в тарел-
Рис. 15. Колонный экстрактор.
Рнс. 16. Пульсационный экстрактор.
ках — от 1,6 до 9,6 мм, суммарная площадь сечения отверстий порядка
10% площади сечения колонны, расстояние между тарелками 0,15—
0,6 м. В колоннах больших размеров (5—10 м в диаметре) и с большим
числом тарелок (200—250), применяемых для очистки нефтепродуктов,
тарелки имеют более сложную конфигурацию с вертикальными ситча-
тыми поверхностями и специальными коробками с насадкой для рас-
слоения фаз.
Находят применение пульсационные экстракционные колонны с та-
рельчатой насадкой КРИМЗ (рис. 16). Использование этих тарелок н
пульсационных экстракторах позволяет сочетать эффективность пуль-
сационных колонн с вращающимся потоком, высокую производитель-
ность колони с «жалюзийными» тарелками при независимости эффек-
21
тивности колонного аппарата от его диаметра в пределах от 0 до 800—
1000 мм, присущей продольно-секционированным колоннам-экстрак-
торам.
Конструктивно пульсационная экстракционная колонна с тарельча-
той насадкой КРИМЗ состоит из насадочной части 5, верхней ]2 и ниж-
ней 1 отстойных камер. Насадочную часть (зона массообмена) изготав-
ливают из цилиндрической обечайки и соединяют с отстойными камера-
ми конусными переходниками 4. Насадочную часть можно изготовить
либо в виде цельносварной трубы, либо из отдельных царг. Насадку
КРИМЗ в колонне закрепляют с помощью распорных втулок 6, наде-
ваемых на проходящие внутри аппарата продольные стержни 7, коли-
чество которых определяется размерами экстрактора — от одного в ко-
лонне диаметром до 250 мм и
1	' #	до 3—5 штук в аппаратах диа-
м, метром более 300 мм. В крыш-
~ ке верхней отстойной камеры
предусмотрены люк для конт-
рольно-измерительных прибо-
ров 10 и воздушка 9. В верхней
отстойной камере имеются шту-
церы для подачи тяжелой фа-
зы 8 и слнва легкой фазы 11.
В нижней отстойной камере
имеются штуцеры подачи 3 и
слива 14 реагентов, штуцер для
присоединения к пульсацион-
ной камере 13 и распредели-
внде гидрозатвора, исключающего
Пульсационная колонна с тарельчатой насадкой КРИМЗ может ра-
ботать с пульсатором любого типа.
При автоматизации пульсационной колонны следует предусмотреть
стабилизацию расходов реагентов и регулирование уровня в верхней
отстойной камере.
Одним из типов экстракционного оборудования для систем жид-
Рис. 17. Ящичный экстрактор.
тель легкой фазы 2, выполненный в
попадание в него тяжелой фазы.
кость—жидкость, получившего широкое распростраиеиие в различных
отраслях химической, нефтехимической, рудной промышленности, явля-
ются смеснтельно-отстойные экстракторы ящичного типа. Экстрактор
(рис. 17) представляет собой однокорпусный аппарат, разделенный
внутренними перегородками на секции 1. Каждая секция, в свою оче-
редь, разделена на две камеры — смесительную 2 и расслаивания 3.
В первой контактирующие фазы интенсивно перемешиваются, причем
одновременно смесительные устройства 4 перекачивают тяжелую воду
з камеру 2 из камеры 3. Движение легкой фазы по секциям аппарата
осуществляется самотеком. В этих аппаратах контактирование фаз осу-
ществляется в смесительных камерах за счет внешнего подвода энергии,
а разделение — в отстойных камерах вследствие гравитации.
Во многих случаях смесители-отстойники предпочитают колонным
аппаратам. Они надежно обеспечивают необходимое в процессе экс-
тракции число теоретических ступеней прн установке соответствующего
количества секций, средний к. п. д. которых принимается равным
75—80%.
22
Предельная производительность смесительно-отстойных аппаратов
определяется их переполнением и «захлебыванием». В конструкциях с
принудительным перемешиванием реагентов переполнение аппарата на-
ступает тогда, когда подаваемая на аппарат нагрузка превышает произ-
водительность перекачивающего устройства. В самотечных аппаратах
причиной переполнения и «захлебывания» является возрастающее с по-
вышением нагрузки сопротивление переточных отверстий. Кроме того,
«захлебывание» обоих типов аппаратов может произойти вследствие
иерасслаивания эмульсии в отстойной зоне.
Благодаря разделению аппарата на секции процесс экстракции в
смесительно-отстойном аппарате легче, чем в колонных аппаратах, под-
дается моделированию и расчету. Смесители-отстойники менее чувстви-
тельны к изменению расхода реагентов, чем колонны. После перерыва
в работе в них легко восстановить стационарный режим, так как пере-
мешивание реагентов, находящихся в отдельных секциях, незначитель-
но. Смесители-отстойники занимают значительно большую, чем колон-
ны, производственную площадь, но это в какой-то мере компенсируется
снижением необходимой высоты здания. Недостатком смесительно-от-
стойных экстракторов является то, что их объем при одинаковой произ-
водительности всегда больше, чем рабочий объем эффективно работаю-
щих колонн экстракторов (с дополнительным подводом энергии). Вре-
мя контакта реагентов длительнее, что при переработке нестойких рас-
творов весьма неудобно. Существенным недостатком смесителей-отстой-
ников с механическими перемешивающими устройствами является и
большое число механизмов, сказывающееся на надежности, удобстве
эксплуатации и долговечности всего аппарата.
Однако то неоспоримое достоинство, что проводимые в смесителях-
отстойниках экстракционные процессы могут быть прерваны без сни-
жения эффективности экстракции и снова легко возобновлены, делает
этот тип аппаратов наиболее удобным при переработке небольших коли-
честв растворов, как это имеет место в малотоннажных производствах
химико-фармацевтической промышленности или при работе с вязкими
растворителями.
Выпаривание. Концентрирование растворов в фитохпмнческом про-
изводстве достигается выпариванием. При выпаривании растворитель
из всего объема раствора при его температуре кипения частично удаля-
ется. Этим выпаривание отличается от испарения, происходящего с по-
верхности раствора при любых температурах ниже температуры ки-
пения.
Тепло, необходимое для выпаривания раствора, * поступает через
стенку, отделяющую теплоноситель от раствора.
Процесс выпаривания проходит в вакууме, при повышенном и ат-
мосферном давлениях. Выпаривание в вакууме имеет определенные пре-
имущества перед выпариванием при атмосферном давлении, несмотря
на то, что теплота испарения раствора несколько возрастает с пониже-
нием давления н соответственно увеличивается расход пара на выпари-
вание единицы растворителя. Выпаривание под вакуумом дает возмож-
ность проводить процесс при более низких температурах, что важно в
случаях концентрирования растворов веществ, разлагающихся при по-
вышенных температурах. При разрежении увеличивается полезная раз-
ность температур между греющим агентом и раствором, что позволяет
уменьшить поверхность нагрева аппарата. В фитохимии все больше
23
в последнее время применяются непрерывно действующие выпарные ус-
тановки. В производствах малого масштаба, а также при выпаривании
растворов до высоких конечных концентраций используют выпарные
аппараты периодического действия.
Выпарные аппараты бывают однокорпусные и многокорпусные.
Разнообразные конструкции выпарных аппаратов, применяемые в про-
мышленности, классифицируются по типу поверхности иагрева, по ее
Рис. 18. Ротационный вакуумный выпарной аппарат.
расположению в пространстве, по роду теплоносителя, а также в зави-
симости от того, где движется теплоноситель — снаружи или внутри
нагревательной камеры. Большинство из указанных аппаратов подроб-
но описано в литературе. Наиболее специфичными для фитохимии явля-
ются аппараты, в которых выпаривание идет не только при'более низких
температурах, чем температура кипения, но и максимально сокращается
время нагрева раствора, что весьма важно для термолабильных раство-
ров. В качестве примера может быть приведен ротационный выпарной
аппарат — вращающаяся колба (рис. 18).
24
Аппарат применяют для упаривания растворов термочувствитель-
ных веществ с получением осадков. Исходный раствор загружается в
колбу 1, которая вращается электродвигателем через редуктор 2 в ба-
не 6, обогреваемой нагревателем 5. Пары поступают в конденсатор-хо-
лодильник 3, дистиллят стекает в приемник 4, к которому подводится
вакуум. По достижении заданной концентрации колбу 1 снимают, оста-
ток выгружают, затем процесс повторя-
ется. Дистиллят сливают из колбы 4 че-
рез иижний спуск.
Большой интерес представляют цирку-
ляционные выпарные аппараты. Цирку-
ляционный выпарной аппарат (рис. 19)
предназначен для концентрирования рас-
Рис. 19. Вакуум-циркуляционный выпарной аппарат.
Рис. 20. Пленочный выпарной аппарат.
творов термостойких веществ, не образующих осадков. Исходный рас-
твор через штуцер 11 засасывается в емкость 2, в которую опущена
заборная труба циркуляционного устройства. В верхней части этого
устройства находится нагреватель 1, обогреваемый паром. Нагретый
до кипения в подогревателе раствор поднимается вверх и выплески-
вается в сепаратор, где отделяется от паров. Пары по соединитель-
ной трубе 5 поступают в конденсатор-холодильник 4. Конденсат сте-
кает в приемник 3, к которому через £ штуцер 12 подведен вакуум, и
удаляется периодически через нижний спуск 10. Неиспарнвшийся рас-
твор из сепаратора стекает в емкость 2, циркулируя до тех пор пока не
упарится до нужной концентрации. Упаренный раствор периодически
выгружают через ннжнин спуск. Аппарат собран при помощи фланцевых
0 и резьбовых соединений 7, 8,9.
25
Для упаривания больших объемов все шире применяются пленоч-
ные аппараты. Вертикальный пленочный аппарат (рис. 20) предназна-
чен для осуществления процессов упаривания и дистилляции. Исходный
раствор через штуцер 7 поступает в аппарат, обогреваемый через ру-
башки теплоносителем 9. Раствор при помощи кольца 6 направляется
на стенки корпуса и тонкой пленкой распределяется по ним роторным
устройством 10, которое вращается на валу в подшипниках 2 и 8. Стекая
по горячей стенке, раствор упаривается и через штуцер 11 удаляется из
аппарата в приемник остатка. Пары поднимаются наверх и через шту-
цер направляются в холодильник-конденсатор, затем в приемник дис-
тиллята. Ротор электродвигателем 1 приводится во вращение через кли-
норемениую передачу. На валу ротора расположены уплотнение 8,
муфта 4 и сепарационные диски 5.
Выделение и очистка фитохимических препаратов. Процессы выде-
ления и получения препаратов определенной чистоты занимают большое
место в общем технологическом цикле. Они представляют собой сово-
купность различных методов, направленных на максимально возможное
выделение и достижение требуемой чистоты целевых продуктов.
Универсальным методом очистки растворов от разнооб-
разных примесей является адсорбция. Наиболее распространенными
сорбентами, используемыми в фитохимии, являются активированные уг-
ли и окись алюминия. Обычно количество адсорбента подбирается опыт-
ным путем. Активированные угли с наибольшим эффектом применяют
при очистке от органических примесей водных растворов в других по-
лярных жидкостях. Окись алюминия применяется в основном для очи-
стки растворов в органических жидкостях. Во многих случаях наряду с
примесями сорбируется и основное вещество, которое регенерируют раз-
личными методами. В некоторых случаях целесообразно проводить
экстракционную очистку растворов от примесей. Так, очистка техниче-
ского сантонина ранее проводилась трехкратной кристаллизацией из
спирта с обработкой растворов на каждой стадии активированным уг-
лем. Необходимость многократной кристаллизации диктовалась в дан-
ном случае большим содержанием смол в техническом продукте. В на-
стоящее время разработан способ очистки, заключающийся в растворе-
нии технического сантонина в дихлорэтане и экстракции смол из раство-
ра 2—4% раствором щелочи, отгонке дихлорэтана и однократной крис-
таллизации кубового остатка из спирта. Способ успешно внедрен.
Иногда смолистые при.меси из раствора выделяются совместно с
целевым продуктом, затрудняя его дальнейшую очистку. Поэтому в про-
изводстве часто применяется очистка растйора перед выделением целе-
вого продукта активированным углем. Недостатком данного способа
являются значительный расход активированного угля, длительность
процесса очистки, а также использование для очистки постоянного ко-
личества адсорбента. Количество смолистых примесей в растворах ме-
няется в зависимости от качества растительного сырья, времени его
заготовки, а также условий хранения. Поэтому количество активирован-
ного угля, необходимого для очистки, в зависимости от степени загряз-
нения раствора меняется.
Иногда в фитохимии применяется метод осаждения примесей без
выделения в твердую фазу основного вещества. В данном случае подра-
зумевается в основном очистка раствора органических веществ от неор-
ганических примесей, попавших в раствор из атмосферы, а также в ре-
26
зультате загрязнения исходных продуктов и коррозии аппаратуры. Наи-
более часто необходима очистка раствора от микропримесей металлов,
так как в определенных условиях ряд органических продуктов может
образовать прочные комплексы с железом, медью и др. Для очистки
растворов от примесей железа широко применяется гидролитическая
очистка путем создания pH раствора, необходимого для отделения же-
леза в виде гидроокиси.
После очистки растворов предстоит решить задачу более полного
выделения растворенного кристаллического продукта. Наиболее часто
встречающийся в производстве лекарственных средств способ выде-
ления целевого продукта заключается в охлаждении очи-
щенного раствора. Растворимость большинства веществ уменьшается с
понижением температуры.
В практике работы изогидрическая или так называемая охладитель-
ная кристаллизация проводится чаще всего в объемных аппаратах. Для
получения чистого продукта необходимо обеспечить рост более крупных
кристаллов, что достигается нахождением оптимального режима охлаж-
дения и гидродинамических условий процесса кристаллизации. В связи
с этим необходимо учитывать некоторые общие положения теории крис-
таллизации. Процесс кристаллизации состоит из образования зароды-
шей и роста кристаллов. Общим условием для выделения вещества из
раствора является получение пересыщенного (метастабильного) состоя-
ния, т. е. наличие избыточной концентрации вещества в растворе сверх
растворимости. На рост кристаллов, помимо пересыщения, скорости
охлаждения, условий перемешивания, в сильной степени влияют приме-
си в растворе. Это можно показать на примере работы по усовершенст-
вованию метода выделения сантонина. Саитонии после извлечения из
растительного сырья в виде растворимой кальциевой соли сантониновой
кислоты и последующего подкисления диффузионного сока выделяется
из кислого раствора при охлаждении. Из-за большого количества при-
месей, экстрагируемых вместе с сантонином и препятствующих росту
кристаллов, процесс кристаллизации длится 4—5 суток. Интенсивное
перемешивание, высаливание, подкисление раствора до pH 2,0—2,5
ускоряют процесс выделения сантонина, но значительно снижают каче-
ство технического продукта, так как образуемая мелкокристаллическая
паста содержит большое количество смолистых примесей. Технический
сантонин в настоящее время выделяют при барботаже воздуха через
раствор, что способствует флотации смолистых примесей из раствора,
образованию крупнокристаллического продукта с содержанием основ-
ного вещества до 80%. Основная часть смол выделяется из раствора в
течение 1,5—2 ч после подкисления, в дальнейшем барботаж нужен
лишь для перемешивания раствора и создания условий, благоприятст-
вующих росту кристаллов. Часто в фитохимии применяется известный
прием — высаливание. Понижение растворимости вещества в растворе
и его кристаллизацию можно вызвать добавлением третьего компонен-
та. Во многих случаях выделение кристаллического продукта из рас-
твора осуществляется за счет перевода его в малорастворимое состоя-
ние. Химическая реакция и вызванная ею кристаллизация вновь обра-
зованного вещества называются в совокупности процессом осаждения.
Процессы осаждения из растворов протекают сложнее, че^ обычная
кристаллизация, потому что в этом случае кристаллический продукт
выпадает в результате взаимодействия двух или более компонентов.
27
Возможность захвата разнообразных примесей осадками заметно
возрастает в связи с повышенной дисперсностью осажденных частиц и
менее упорядоченной структурой, чем у продуктов кристаллизация из-
растворов. На практике выделение кристаллический продуктов часто
проводится концентрированием растворенного вещества за счет удале-
ния части растворителя при выпаривании раствора. Выпаривание осу-
ществляется при постоянной температуре его кипения, а процесс назы-
вается изотермической кристаллизацией. Однако процесс этот не может
быть применен к термолабильным соединениям. Известны и могут най-
ти применение в фитохимии способы выделения кристаллических про-
дуктов вымораживанием растворителя.
Очистка кристаллических веществ заключается в
следующем. Выделенный из раствора или отфильтрованный от реакци-
онной массы кристаллический осадок, так называемый технический про-
дукт, содержит в большинстве случаев примеси в количестве, превы-
шающем допустимое Государственной фармакопеей. Поэтому на заклю-
чительной стадии получения препаратов проводится очистка техниче-
ского продукта с доведением содержания примесей до величины не бо-
лее 0,5—1,1 %.
Процессы очистки фитохимических лекарственных средств и других
лекарственных препаратов в большинстве случаев осуществляются с
применением изогидрической кристаллизации, описанной в ряде моно-
графий. Несмотря иа высокие требования к чистоте препаратов и во-
преки тому факту, что крупные кристаллы при оптимальном ведении
процесса содержат меньше адсорбированных примесей нз-за малой
поверхности кристаллов, разработке получения крупных кристаллов
уделялось недостаточное внимание.
Размер кристаллов зависит от соотношения скоростей образования
зародышей и их последующего роста. Чрезмерно большая скорость об-
разования зародышей приводит к получению мелкокристаллического
продукта. При медленной кристаллизации (малая скорость образования
зародышей) основная масса выделяющегося продукта кристаллизуется
на первоначально образовавшихся или внесенных в раствор зародышах,
что приводит к получению крупнокристаллического продукта. Опреде-
ляющими факторами получения крупных кристаллов являются степень
пересыщения раствора, скорость перемешивания, наличие примесей и
температурные условия. Увеличение степени пересыщения повышает
скорость образования зародышей и роста кристаллов, однако последнее
от пересыщения зависит в меньшей степени. Для получения крупно-
кристаллического продукта процесс кристаллизации рекомендуется
вести при малом пересыщении, т. е. при медленном темпе охлаждения,
хотя это может вызвать снижение производительности аппарата. Сле-
дует также различать стадии процесса роста кристаллов. В начальный
период появления зародышей степень пересыщения должна быть мень-
шей, чем в дальнейшем. Рассматривая влияние степени пересыщения
на размер кристаллов, необходимо учитывать то обстоятельство, что-
степень пересыщения при изогидрической кристаллизации зависит в.
основном от темпа охлаждения, и оба эти фактора неразрывно связаны.
Увеличение скорости перемешивания' способствует образованию одно-
родных, но более мелких кристаллов. Это объясняется тем, что с увели-
чением скорости перемешивания происходит образование большого чис-
ла зародышей из-за инерционного их распределения во всем объеме
28
аппарата. Вследствие ускорения диффузионного переноса к граням
кристаллов увеличивается их рост, но этот процесс выражен слабее,
чем рост числа зародышей. В ряде конструкций аппаратов перемешива-
ние организовано таким образом, чтобы были обеспечены условия роста
однородных и крупных кристаллов. В обычных реакционных аппаратах,
используемых в качестве кристаллизаторов, скорость мешалки должна
обеспечивать питание растущих кристаллов по объему аппарата без
оседания кристаллов на дно, ио и не должна быть настолько большой,
чтобы вызвать истирание кристаллов. Оптимальным вариантом явля-
ется переменная скорость перемешивания, величина которой изменяется
в зависимости от стадии процесса. Как правило, это малая скорость
мешалки в период образования кристаллов и постепенно возрастающая
на стадии роста кристаллов для предотвращения захвата кристаллами
маточного раствора. При густовязкой консистенции готовой суспензии
криста'ллов перемешивание в конечный период должно быть замедлено
для предотвращения истирания кристаллов и затруднения из-за этого
их отмывки.
Примеси, имеющиеся в растворе, оказывают большое влияние на
чистоту, размер и форму кристаллов. В практике кристаллизации хими-
ко-фармацевтических продуктов примеси в рабочих растворах являют-
ся, как правило, неизоморфными, т, е. не входящими в кристаллическую
решетку, и для очистки кристаллов от них применяют обычные методы:
предварительную очистку исходных растворов, кристаллизацию. Слож-
нее влияние растворимых примесей на форму кристаллов, их размер.
Практически найдены специальные добавки, поверхностно-активные
вещества, способствующие образованию крупнокристаллического про-
дукта с определенной формой кристалла.
Теоретические разработки механизма влияния модификаторов на
процесс кристаллизации отсутствуют, поэтому подбор модификаторов
производится эмпирически.
Методы промышленной кристаллизации и конструкции аппаратов
для кристаллизации освещены в технической литературе недостаточно
полно даже для отраслей, связанных с производством многотоннажиых
химических продуктов. В химико-фармацевтической промышленности в
качестве кристаллизаторов преимущественно используется емкостное
оборудование — реакторы с вертикальной мешалкой и др. Из-за чрез-
вычайно большого разнообразия условий кристаллизации лекарствен-
ных соединений по масштабам производства, составов и свойств крис-
таллизационных растворов и по другим причинам трудно провести клас-
сификацию кристаллизационного оборудования. Попытка классифика-
ции аппаратурного оформления массовой кристаллизации малотоннаж-
ных производств сделана применительно к антибиотикам. Учитывая
относительно малые масштабы производств лекарственных препаратов,
многостадийность и периодичность процессов, целесообразно обращать
основное внимание при выборе аппаратуры на герметичность, чистоту
обработки внутренней поверхности и коррозионную стойкость материа-
ла кристаллизаторов и другого технологического оборудования, отно-
сящегося к стадиям выделения и очистки.^/
В фитохимическом производстве все получаемые готовые продукты
подвергаются доведению их до требуемой влажности с помощью суш-
к и. При высушивании идет процесс удаления влаги из твердого вещест-
ва. Аппараты, в которых происходит процесс сушкп, называются су-
шилками.
29
Температура и скорость сушки являются существенными фактора-
ми, влияющими на доброкачественность высушиваемых веществ. По
способу высушивания сушилки делятся на контактные и воздушные.
В первом случае высушиваемое вещество располагается непосредствен-
но на обогреваемой поверхности, во втором высушивание проводится
током горячего воздуха. Твердые продукты высушиваются как в кон-
тактных, так и в воздушных сушилках. В контактных сушилках часто
происходит перегрев продукта, так как из-за плохой проводимости теп-
ла твердыми кристаллическими веществами в нижнем слое отмечается
значительно более высокая температура, чем в верхнем. В связи с этим
для твердых веществ в условиях фармацевтического производства чаще
применяется сушка воздухом.
В фитохимии используется очень много видов сушилок. Сушка —
сложный диффузионный процесс, скорость которого определяется ско-
ростью диффузии влаги из глубины высушиваемого материала в окру-
жающую среду. Удаление влаги при сушке сводится к перемещению
тепла и вещества внутри материала и их переносу с поверхности мате-
риала в окружающую среду. Процесс сушки является сочетанием свя-
занных друг с другом процессов тепло- и массообмена.
Простейшей воздушной сушилкой является сушильный шкаф. Ши-
роко применяются вакуумные сушилки типа УВШ. В последнее время
используется сушка инфракрасными лучами с длиной волны от 0,76 до
400 нм. Инфракрасное теплоизлучение способствует более интенсивно-
му удалению влаги и в этом отношении имеет некоторые преимущества
перед обычной воздушной сушкой. Может найти применение в фитохи-
мии сушка токами высокой частоты, сорбционная сушка, ультразвуко-
вая сушка и т. д. Все эти сушилки и методы сушки довольно широко
описаны в литературе. Особый интерес для сушки фитохимических пре-
паратов представляет двухвальцовая атмосферная сушилка непрерыв-
ного действия (рис. 21).
Сушилка предназначена для сушки вязких и пастообразных про-
дуктов, не образующих пожаро-взрывоопасных смесей и не выделяющих
вредных отравляющих веществ.
Сушилка состоит из корпуса, в котором расположены вращающиеся
обогреваемые барабаны 2, погруженные в питательные ванны 1.
Продукт, подлежащий высушиванию, подается через штуцер А в
две питательные ванны 1, в которые погружены полные вращающиеся
обогреваемые барабаны 2, приводимые в движение приводом Ж. Обо-
грев барабанов производится паром, поступающим через штуцер В.
Конденсат отводится через штуцер Г. При вращении барабанов на их
поверхности образуется тонкая пленка продукта, которая калибруется
специальным скребком 3.
Подсушенная пленка снимается ножом 4 скребкового устройства -5
и поступает в шнеки 6, которые выгружают готовый продукт через шту-
церы Б. Слив оставшегося влажного продукта осуществляется через
штуцер Е. Образующиеся в процессе сушки пары смеси отсасываются
вместе с воздухом через патрубок Д.
Все чаще исследователи останавливаются на сушке с помрщью рас-
пыления.	i	I
Сушилка распылительная форсуночная (рис. 22) предназначена
для сушки растворов, суспензий, эмульсий растворов и состоит из су-
шильной камеры 1 с пневматической форсункой 3, калорифера 2, сис-
темы подачи раствора 4 и 5 и циклона 7.
30
Установка действует следующим образом. Исходный раствор из
напорного бака 5 иасосом 4 подается в форсунку, установленную в верх-
ней части сушильной камеры 7, где происходит распыление раствора
сжатым воздухом. За счет создаваемого в камере вентилятором 6 раз-
режения в иее поступает через электрокалорифер нагретый воздух. По
мере оседания распыленного продукта происходят интенсивный его теп-
лообмен с горячим воздухом и удаление влаги. Высушенный продукт
выносится по воздуховоду в циклон 7 и оседает в приемнике 8.
Рис. 21. Двухвальцовая атмосферная сушилка непрерывного действия.
Во многих фитохимических производствах в последнее время внед-
ряются порционные сушилки типа СП. Сушилки предназначены для
сушки порошкообразных и гранулированных материалов в псевдоожи-
женном слое.
Сушилка порционная (рнс. 23) представляет собой металлический
шкаф, разделенный иа два отсека. В малом отсеке расположены возду-
хозаборное устройство и калорифер, во втором — резервуар с высу-
шиваемым продуктом, установленный на тележке.
Воздух, всасываемый вентилятором 7 через штуцер 2, нагревается
в калорифере 3 и через воздушный фильтр 7 поступает под сетчатое
днище резервуара 5 с исходным продуктом. Проходя через слой про-
31
к комкообразованию, в резервуар
Рис. 22. Сушилка распылительная фор-
суночная.
дукта, нагретый воздух ожижает его и отдает часть тепла на испарение
влаги. Отработанный увлажненный воздух удаляется через рукавный
фильтр 4. Для интенсификации, процесса сушки материалов, склонных
встроен ворошитель 8, вращаемый
приводом 6.
С целью механизации работ по
загрузке и выгрузке продукта в пор-
ционных сушилках типа СП целе-
сообразно использовать специаль-
ный кантователь.
Ведутся исследования по приме-
нению в фитохимии сублимационной
сушки. Это сушка в замороженном
состоянии при глубоком вакууме,
когда влага переходит в пар, минуя
жидкое состояние. По способу пере-
дачи тепла этот вид сушки анало-
гичен контактной, но своеобразие
процесса заставляет сублимацион-
ную сушку выделять в особую груп-
пу. Этот дорогой способ сушки це-
лесообразно применять лишь в тех
случаях, когда к высушенному про-
дукту предъявляются высокие тре-
бования в отношении сохранения его
свойств при длительном хранении.
В настоящее время путем сублима-
ции сушат ценные продукты, не вы-
держивающие обычной тепловой
сушки и требующие продолжитель-
ного сохранения их биологических
свойств. К ним относятся главным
образом антибиотики и другие ме-
дицинские препараты.
Большой интерес представляют агрегаты и установки, которые
совмещают несколько технологических процессов, например фильтра-
цию и сушку. Фильтровально-сушильная установка (рис. 24), позволя-
ющая совмещать процессы фильтрования и сушки, состоит из вентиля-
тора /, калорифера 2, фильтровально-сушильного аппарата 3, цикло-
на 4, сборника продукта 5 и приемника 6.
Суспензия загружается в аппарат через штуцер 12 и подается на
решетку 7, заправленную фильтровальным полотном. С помощью ваку-
ум-насоса, подключенного к сборнику фильтрата 6, под решеткой созда-
ется вакуум и осуществляется фильтрование продукта.
По окончании фильтрования сборник фильтрата отключается от
аппарата, в который через штуцер 8 нагнетается теплоноситель. Отрабо-
танный теплоноситель выходит через штуцер 13. Подачей в рубашку
пара или горячей воды осуществляется дополнительный нагрев аппарата.
Для интенсификации сушки включается мешалка 11 с реверсивным
двигателем, снабженная для выгрузки расположенными под углом
пластинами.
32
Процесс сушки возможно осуществлять также в псевдоожижен-
ном состоянии. Для этого подвод теплоносителя осуществляется через
Рис. 23. Сушилка порционная типа СП.
штуцер 10, а выход отработанного воздуха—через штуцер 9. В этом
случае на выходе устанавливается циклон 4 и сборник продукта 5. По
Рис. 24. Фильтровально-сушильная установка.
окончании процесса сушки снимается ложная крышка 14 и через шту-
цер 13 при вращающейся мешалке осуществляется выгрузка продукта.
3-128
ПРОИЗВОДСТВО АЛКАЛОИДОВ
АЛКАЛОИДЫ МАКА СНОТВОРНОГО
Сырьем для производства морфина и других опийных алкалоидов
служат коробочки (после отделения семян) однолетнего растения мака
снотворного (Papaver Somniferum L., сем. Маковых — Papaveraceae),
культивируемого главным образом как масличное растение. Выведено
много сортов мака. В некоторых странах их культивируют для получе-
ния опия. Коробочки мака, достигшие стадии молочной и восковой спе-
лости, надрезают специальными ножами, из надрезов вытекает млечный
сок. На другой день его собирают в загустевшем виде. Операцию над-
резывания коробочек и сбор загустевшего опия сырца повторяют не-
сколько раз до полного истощения коробочек. Собранный опий-сырец
может сразу идти на переработку. Опин представляет собой сложную
смесь органических и минеральных веществ. В его состав входят алкалои-
ды, белки, углеводы, слизи, каучук, органические кислоты, тритерпены,
красящие, пектиновые и другие вещества. Содержание основных алкалои-
дов колеблется в пределах: морфина—12—16%, кодеина—1—3, па-
паверина—0,5—1,5, тебаина — 0,4—1, наркотина—10—18%. Наиболь-
шее количество алкалоидов мака накапливается в коробочках — от 1,5
до 2,5%. Зрелые коробочки мака содержат (на воздушно-сухой вес):
морфина — 0,3—0,6%, кодеина — 0,07, папаверина — до 0,05 и нарко-
толина — до 0,08%.
Таким образом, для производства морфина и других алкалоидов
мака используют два вида сырья — зрелые коробочки мака масличного,
освобожденные от семян или коробочки опийных сортов мака после
сбора опия и опий-сырец, или сухой опин.
Морфин технический из коробочек мака
Метод получения морфина из коробочек мака масличного был раз- .
работай в 1928 г. венгерским фармацевтом И. Кабан. В этом же году в
34
селе Тиссавашвари (Восточная Венгрия) был построен завод для полу-
чения морфина по способу И. Кабаи. Вначале Кабаи пытался исполь-
зовать незрелые растения, но это вызвало большие трудности. Зеленые
растения было трудно убирать, невозможно сохранять длительное вре-
мя, переработка оказалась также весьма сложной. В результате даль-
нейшей исследовательской работы в 1932 г. удалось разработать но-
вый метод, по которому морфин извлекался из высушенных и обмоло-
ченных коробочек более простым и рентабельным путем. Внедрение
способа извлечения морфина по методу И. Кабаи имело большое значе-
ние, поскольку позволило получить морфнн гораздо дешевле и техни-
чески проще, чем при извлечении его из опия.
Готовый продукт должен удовлетворять требованиям ТУ на морфин
технический СП-4-66 с ведомостью изменений № 1 от 3 августа 1970 г.
Водная экстракция алкалоидов из коробочек масличного Мака.
Воздушно-сухие коробочки мака после отделения семян измельчают на
соломорезке до размера частиц 5—30 мм. Потери составляют 1%. Сырье
предварительно проходит через камеру, в которой смачивается, пере-
мешивается с помощью шнека и пропаривается в течение 5 мин.
Морфин в коробочках находится в виде солей органических кислот.
Для выделения морфина сырье после пропарки подвергается водной
экстракции в экстракторах непрерывного действия (система Гильде-
брандт). Водную экстракцию проводят по принципу противотока при
температуре 80—90°. В результате получают экстракт с содержанием
морфина 0,03—0,04%- Выход на стадии 76,0% от содержания морфина
в сырье.
Фильтрация экстракта. Экстракт содержит 0,2—0,4% механических
примесей, от которых освобождаются при помощи сепараторов и
фильтр-пресса до содержания взвешенных частиц 0,05—0,08%.
Адсорбция, десорбция морфина иа катионите и регенерация катио-
нита. Отфильтрованный экстракт со скоростью 4—5 м3/ч поступает на
адсорбцию в батарею сорбентов. В качестве адсорбента применяют
синтетическую смолу катионит марки КУ-1-
Адсорбированный морфнн элюируют с катионита в десорбционной
батарее при прохождении через нее 1,5—2% спиртового раствора ам-
миака — с постоянной скоростью 350 л/ч.
Сорбционную способность катионита почти полностью восстанавли-
вают промывкой сначала 3% водным аммиаком, затем водой и 3% рас-
твором соляной кислоты.
Водный аммиак удаляет красящие вещества, сорбированные ка-
тионитом нз экстракта и нерастворимые в спирте, соляная кислота вы-
мывает минеральные примеси, главным образом — кальций, сорбиро-
ванный катионитом из экстракта.
Выход морфина на стадии адсорбции—десорбции составляет—>
90—92%.
Выделение морфина из элюата. Для выделения морфина из спир- .
тового раствора часть спирта и аммиака из элюата отгоняют, кубовый,
остаток подкисляют серной кислотой. При этом морфин-основание, на-
ходящийся в элюате, взаимодействует с серной кислотой с образовани-
ем сернокислого морфина. После подкисления кубового остатка про-
должают отгонку до содержания спирта в кубовом остатке 35—40%
(по объему). Из спиртового раствора морфин осаждают 25% раство-
ром аммиака. Наиболее полное выделение морфина происходит при
35.
pH 9,0—9,2. Более низкая величина pH не обеспечивает полного осаж-
дения морфина, а избыток аммиака увеличивает растворимость мор-
фина, Осажденный сырой морфин-основание подвергают очистке, а
спиртово-аммиачный маточник перерабатывают отдельно. Выход мор-
фина на стадии составляет 71—75%-
Очистка сырого морфииа. Очистку сырого морфина-основаиия про-
изводят растворением его при нагревании до 50° в 2% растворе ук-
сусной кислоты. Когда весь морфин перейдет в раствор, при перемеши-
вании добавляют активированный уголь и подогревают реакционную
массу до температуры 90° в течение 20—25 мин. Слабые основания и
смолы вместе с углем остаются в осадке, который отфильтровывают на
центрифуге. Осадок на центрифуге промывают горячей дистиллирован-
ной водой и присоединяют ее к фильтрату.
Далее раствор уксуснокислого морфина подогревают вновь до 90’,
добавляют изопропилового спирта 10—11% от объема фильтрата, в за-
висимости от цвета сырого морфина осветляют гидросульфитом натрия
и осаждают 12% раствором аммиака.
Выпавший морфин-основаиие в случае несоответствия ТУСП-4-66
очищают вторично по методу, описанному выше.
Выход морфина на стадии очистки составляет 92,0%.
Обработка спиртово-аммиачиых маточников. Выделение морфииа
из спиртово-аммиачных маточников производят адсорбционным мето-
дом. После отделения от смол и побочных алкалоидов спиртово-амми-
ачный маточник упаривают, подкисляют серной или уксусной кислотой,
при этом морфин переходит в сернокислую или уксуснокислую соль.
Раствор упаривают, отделяют от выпавших смол отстаиванием. Водный
слой обрабатывают пастой свежегашеной извести, при этом морфин пе-
реходит в раствор в виде морфината кальция. Выпавший известковый
осадок отфильтровывают. Избыток кальция из раствора осаждают сер-
ной кислотой.
Морфин из очищенного маточника выделяют методом адсорбции.
Общий выход морфина составляет — 45,39% от содержания в сырье.
Морфин технический из опия
Способ производства морфина описан в 1883 г. Грегори, который
позднее был усовершенствован Андерсеном.
Морфин технический — мелкокристаллический порошок буровато-
желтого или буровато-серого цвета, растворим в слабых растворах ще-
лочей и кислот. Содержание примесей, извлекаемых бензолом, не более
1,5%. Содержание основного вещества в пересчете на безводный мор-
фин не менее 91%. Насыпной вес 0,58 кг/л. Кристаллизуется из разбав-
ленного спирта с одной молекулой воды (которая теряется при 100°) в
виде мелких ромбических табличек. Образует хорошо кристаллизую-
щиеся соли с серной, соляной и другими кислотами. С сильными щело-
чами образует растворимые в воде морфинаты. В растворе щелочей
морфин окисляется кислородом воздуха с образованием оксидиморфина.
Морфин технический является промежуточным продуктом и исполь-
зуется для производства кодеина, кодеина фосфата, дионина, омнопона,
апоморфина гидрохлорида и морфина гидрохлорида. Выпускается со-
гласно СТП 64-0118-1-74.
Хранится морфин по списку А.
36
Водная экстракция опия. В размачиватель опия при помощи насоса
подают второй водный экстракт опия от предыдущей загрузки и подо-
гревают его до 40—50°. Затем в размачиватель при работающей мешал-
ке нагружают опий-брикет. Количество опия на одну загрузку берут в
зависимости от содержания в нем морфина. Загруженный опий разме-
шивают в течение нескольких часов до получения однородной массы,
затем массу сливают в экстрактор. Водную экстракцию опия проводят
4-кратно по принципу противотока в 4 экстракторах. Содержимое экс-
трактора перемешивают в течение 3,5 ч при температуре 35—40°. За-
тем всю массу подают на фильтр-пресс для фильтрации. Экстракт фильт-
руют через бязевые и диагональные салфетки, расположенные на рам-
ках пресса. Окончательный отжим экстракта производят сжатым
воздухом. В результате первой экстракции получают первый водный
экстракт опия и первый жмых.
Первый экстракт поступает в сборник, а первый жмых загружают
во второй экстрактор для проведения второй экстракции. Вторую, тре-
тью и четвертую экстракции проводят аналогично первой в соответст-
вующих экстракторах. Фильтрацию массы после проведения 2-й, 3-й,
4-й экстракций осуществляют соответственно на втором, третьем и чет-
вертом фильтр-прессах. Отфильтрованные экстракты собирают в сбор-
ники, Откуда их передают на экстракцию опия следующей загрузки, как
противоточные. Четвертый жмых после проведения качественной реак-
ции на морфин и его определения берется для проведения пятой экс-
тракции. Экстракцию проводят до отсутствия в жмыхе морфина. По
окончании экстракции опийный жмых отжимают на фильтр-прессе и
загружают в экстрактор, куда подают 2-й экстракт после экстракции
наркотина. Содержимое перевешивается и передается для выделения
наркотина (см. производство наркотина). Полученный первый водный
экстракт опия, содержащий морфин, а также наркотин, кодеин, папа-
верин, тебаин и др. алкалоиды опия передают на следующую стадию.
Упаривание водного экстракта опия. Первый водный экстракт опия
из сборника поступает на суперцентрифугу. Отфильтрованный экстракт
с содержанием морфина 2,0—2,8% и удельным весом 1,03—1,05 г/см3
подается в мерник, из него поступает в пленочный вакуум-выпарной
аппарат. Подача экстракта регулируется расходомерами. Упаривание
экстракта проводят при температуре 60° и разрежении не ниже 0,8 атм
до удельного веса экстракта 1,14—1,16 г/см3. Конденсат, полученный
при упарке экстракта, используют на четвертой экстракции в качестве
экстрагента. Недоупаренный экстракт передают в вакуум-выпарной
аппарат. Здесь проверяется удельный вес всей загрузки в целом и про-
изводятся окончательная упарка до удельного веса 1,18 г/см3. Содер-
жание морфина в упаренном экстракте находится в пределах 8,2—9,62%.
Осаждение смеси оснований морфииа и наркотина. Упаренный
экстракт сливают в аппарат, туда же из мерника прибавляют 85% изо-
пропиловый спирт (из расчета 60% веса экстракта). Раствор охлажда-
ют при перемешивании до температуры 18—36°, затем проводят осажде-
ние смеси оснований морфина и наркотина раствором аммиака, разбав-
ленного изопропиловым спиртом. Разбавленный аммиак подают тонкой
струей при перемешивании. По окончании приливания аммиака отби-
рают пробу осажденной массы для определения pH среды. Если pH
менее 9,0, то аммиак прибавляют еще до pH 9,0—9,2. После доведения
до требуемого pH массу передают в осадитель, где оставляют для
37
кристаллизации при перемешивании в течение 12—16 ч. Выпавшую
смесь оснований морфина и иаркотииа отжимают от маточного раствора
иа центрифуге. Затем смесь переносят в аппарат и промывают при
перемешивании 40% изопропиловым спиртом нагретым до 60° и снова
отжимают на центрифуге. Для того чтобы смесь отмыть от солей меко-
иовой кислоты, ее промывают несколько раз горячей водой. Спиртово-
аммиачиый маточник вместе с промывной водой и спиртом передают
для выделения природного кодеина, папаверина, тебаииа.
Выделение наркотина. В реактор с рубашкой и мешалкой загружа-
ют промывную воду от промывки предыдущей партии наркотина и до-
бавляют дистиллированную воду. Содержимое нагревают до 65—70° и
при работающей мешалке загружают смесь оснований морфииа и нар-
котина. Смесь растворяют при постепеииом прибавлении к реакционной
массе 38% раствора серной кислоты (уд. вес 1,28).
Реакция среды должна быть слабо кислая на бумагу конго. После
полного растворения смеси раствор нейтрализуют аммиаком до pH 4,2—
4,7. К массе прибавляют уксуснокислый натрий (удвоенное количество
по отношению к весу 100% кислоты, истраченной иа растворение), при
этом pH раствора доводят до 5,6—5,8. После 6—8-часовой выдержки
реакционную массу нагревают до 40—50° и при работающей мешалке
сливают на центрифугу для отделения наркотина. Отфуговаиный нар-
котин промывают горячей дистиллированной водой. При наличии в нар-
котине морфииа (качественная реакция с реактивом Фреде) промывку
водой повторяют 2—3 раза до полного отсутствия морфииа. Содержа-
ние основания наркотина в техническом продукте 60—70%. Технический
иаркотии передается на следующую стадию технологического процесса.
Фильтрат передают для выделения морфина технического.
Выделение морфииа технического. Фильтрат после отделения нар-
котина передают в осадитель п нагревают до 80—85°. Для осветления
раствора прибавляют гидросульфит натрия. При работающей мешалке
к нагретому раствору приливают 12% водный раствор аммиака. Аммиак
приливают до явно щелочной реакции (pH 9,0—9,2). Реакционную мас-
су при температуре 70—80’ сливают на центрифугу и отжимают выде-
лившийся осадок морфина, который промывают горячей дистиллиро-
ванной водой до отсутствия солей меконовой кислоты. После этого мор-
фин промывают 85% изопропиловым спиртом. Сушат морфин при тем-
пературе 60° в течение 20—30 мин. Прямой выход морфина-основаиия
от содержания в опии брикете составляет 77,1—80%.
Спиртово-аммиачиые и ацетатные маточники, а также смолы соби-
раются и обрабатываются отдельно с целью дополнительного выделе-
ния морфина. Общий выход в производстве составляет 86,09%. Кодеин,
папаверин н тебаии выделяются из спиртово-аммиачного маточника на
специальных технологических установках.
Морфина гидрохлорид
но.
НО
о
на-знр
N-CH,
। 3
38
Морфииа гидрохлорид — химико-фармацевтический препарат, вы-
пускаемый согласно требованию Госфармакопеи. Содержание основного
вещества в препарате в пересчете иа сухое вещество не меиее 98,5%.
Морфина гидрохлорид — белые, игольчатые кристаллы или белый
кристаллический порошок, слегка желтеющий при хранении. Бе? запа-
ха. Насыпной вес — 0,6 кг/л.
Медленно растворим в воде, трудно растворим в 95% спирте, очень
мало растворим в хлороформе и эфире. Не совместим с щелочами.
Удельное вращение от —97° до —99°.
. Растворы морфииа гидрохлорида нейтральны на лакмус и метило-
вый оранжевый. Морфииа гидрохлорид относится к группе анальгези-
рующих веществ, т. е. средств, вызывающих снижение болевой чувстви-
тельности, ие сопровождающееся выключением сознания. Аиальгезирую-
щее действие сопровождается развитием эйфории, что обусловливает
возможность болезненного пристрастия (наркомания), ведущего к хро-
ническому отравлению (морфинизм).
Морфин оказывает тормозящее влияние на условные рефлексы, по-
нижает возбудимость дыхательного и кашлевого центров.
Применяют морфина гидрохлорид как болеутоляющее средство при
травмах и различных заболеваниях, сопровождающихся сильными боле-
выми ощущениями (злокачественные новообразования, инфаркт мио-
карда и др.), при подготовке больных к операции и в послеоперацион-
ный период, при бессоннице, связанной с сильными болями. Применяется
в порошках и таблетках для орального применения и в ампулах для
инъекций. Высшая разовая доза внутрь и под кожу 0,02 г. Высшая су-
точная доза 0,05. Противопоказаниями к применению является старче-
ский возраст, недостаточность дыхательного центра, общее сильное ис-
тощение. Срок годности препарата 5 лет. Хранят по списку А.
Очистка морфииа-осиования от посторонних алкалоидов. В реактор
заливают дистиллированную воду и нагревают ее до 50°, затем при ра-
ботающей мешалке загружают морфин-основание и приливают уксус-
ную кислоту. После тщательного перемешивания проверяют реакцию
среды, которая должна быть кислой, на метиловый красный и полноту
растворения —• по прозрачности раствора.
К раствору' прибавляют активированный уголь, нагревают до тем-
пературы 85—90° и при этой температуре фильтруют через друк-фильтр.
Отфильтрованный раствор собирают в кристаллизатор. Активированный
уголь на друк-фпльтре промывают водой, подкисленной уксусной кис-
лотой, нагретой до 60—70°. Промывную воду присоединяют к основному
фильтрату.
К уксусному раствору морфина в кристаллизатор при температуре
50—60° добавляют гидросульфит натрия н при перемешивании прили-
вают тонкой струей раствор аммиака до щелочной реакции (по раство-
ру фенолфталеина).
После окончания прибавления аммиака реакционную массу пере-
мешивают 30—40 мин, затем фугуют иа центрифуге. Полученный мор-
фин дважды промывают дистиллированной водой на центрифуге, затем
сушат при 50—60°. Морфин очищенный не должен содержать посторон-
них алкалоидов бо^ее 0,9%.
Получение морфииа гидрохлорида технического. В реактор зали-
вают дистиллированную воду и химически чистую соляную кислоту. За-
39
тем пускают пар в рубашку и при работающей мешалке загружают
морфин технический. Смесь нагревают до 80—85°, перемешивают, за-
тем проверяют реакцию среды. Среда должна быть кислой, pH 3—4.
После растворения морфина к раствору добавляют • гидросульфит
натрия и уголь древесный осветляющий, реакционную массу перемеши-
вают в течение 30 мин при температуре 80—85° и затем фильтруют че-
рез друк-фильтр в кристаллизатор.
Через 6—8 ч массу в кристаллизаторе охлаждают до температуры
5—6°С. Охлажденную массу направляют на центрифугу. Тщательно
отжатый от маточника морфина гидрохлорид выкладывают в кристал-
лизатор, размешивают с 96° этиловым спиртом, охлаждают до 5—6°С
и снова фугуют. Прямой выход на стадии получения морфина гидрохло-
рида технического без учета содержания в маточниках составляет в
среднем 90,5%.
Получение конечного продукта. В реактор заливают дистиллирован-
ную воду, пускают пар в рубашку аппарата и при температуре 45—50°
при перемешивании загружают морфина гидрохлорид. Нагревание про-
должают до температуры 80—85°.
Реакция раствора должна быть кислой (pH 3—4). Если реакция
среды не кислая, то добавляют соляную кислоту. Дальнейшая операция
та же, как при получении морфина гидрохлорида технического.
Сушат морфина гидрохлорид в вакуумной сушилке в течение 16—
18 ч при температуре 40—50° до полного исчезновения запаха спирта.
Получают готовый продукт с влагой 13%. При работе с морфина гидро-
хлоридом следует избегать наличия в помещении паров аммиака в воз-
духе, так как в присутствии аммиака морфина гидрохлорид приобретает
серый цвет (при этом возникает необходимость дополнительной пере-
кристаллизации).
Общий выход в производстве составляет 92,08%.
Этилморфина гидрохлорид (диоиин)
Дионин — белый кристаллический порошок без запаха, горького
вкуса. Т. пл. 123—125°. Растворим в воде, в этиловом спирте. Мало
растворим в хлороформе, очень мало в эфире. В препарате должно быть
не менее 89,5% дионина в пересчете на сухое вещество. Дионин обла-
дает значительным наркотическим и местным болеутоляющим действи-
ем. По физиологическому действию занимает промежуточное положе-
ние между морфином и кодеином. Применяется главным образом в глаз-
ной практике. Отмечено благоприятное действие дионина при пользова-
нии поиофорезом. при лечении суставных и мышечных заболеваний, при
туберкулезе легких. Хранится по списку А.
Очистка технического морфина-осиования. В стальной эмалирован-
ный аппарат с паровой рубашкой наливают воду и нагревают ее до
70—80°, затем при работающей мешалке загружают уксусную кислоту
40
и морфин технический. Нагревание продолжают до 85—90°, реакция
среды должна быть кислая. К раствору добавляют активированный
уголь и фильтруют через друк-фильтр.
Активированный уголь на фильтре промывают водой, подкислен-
ной уксусной кислотой. Из разбавленного водой н осветленного гидро-
сульфитом натрия раствора морфин осаждают аммиаком при темпера-
туре 50—60°, что обеспечивает кристаллическое строение выпадающего
основания. После окончания прибавления раствора аммиака реакцион-
ная масса перемешивается 30—40 мии при охлаждении.
Полученный морфин отфильтровывают иа центрифуге и дважды ‘
промывают дистиллированной водой. Сушат морфин в калориферной
сушилке при температуре 50—60°.
Получение морфината калия. В стальной эмалированный аппарат
загружают специально приготовленный спиртовый раствор едкого ка-
лия. Туда же приливают 96° этиловый спирт, затем загружают .морфин
очищенный. Массу нагревают до температуры 40—45° и дают выдержку
10—15 мин при работающей мешалке, затем охлаждают до 20—25°.
Спиртовый раствор морфината калия передают на этилирование.
Получение этилморфииа технического. К охлажденному спиртово-
му раствору морфината калия, находящемуся в аппарате, прибавляют
предварительно высушенный прокаленным хлористым кальцием бро-
мистый этил. Аппарат закрывают н ведут перемешивание в течение
30 мин. Затем, продолжая перемешивание, постепенно нагревают, до-
водя температуру до 50° и держат ее в течение 6 ч, после чего массу
оставляют стоять без перемешивания не менее 12 ч для выделения бро-
мистого калия.	<
Охлажденный спиртовый раствор этилморфииа отфильтровывают
иа друк-фильтре от бромистого калия, который дважды промывают
этиловым спиртом. Промывной спирт присоединяют к общему раствору.
Спиртовый раствор собирают в аппарат, снабженный прямым холо-
дильником н упаривают при разрежении 400—500 мм до прекращения
сильного кипения п начала загустевания массы.
Загустевшую массу переносят в чашу, добавляют дистиллирован-
ную воду и 42% раствор едкого натра при тщательном перемешивании.
При этом выпадает технический этнлморфин. Массу оставляют на
16 ч для охлаждения и более полного выпадания осадка этилморфииа.
Полученный этнлморфин фугуют иа центрифуге и промывают 2% рас-
твором едкого натра, затем водой.
Получение дионина технического. В аппарат заливают воду и хими-
чески чистую соляную кислоту, раствор нагревают до 40—45° и при
работающей мешалке загружают этилморфин технический. Реакция
среды должна быть кислой. После полного растворения этилморфииа к
раствору добавляют гидросульфит натрия и активированный уголь.
Горячий раствор фильтруют на друк-фильтре в кристаллизатор. Раствор
этилморфииа солянокислого оставляют для кристаллизации иа 24 ч.
Технический дионин отфуговывают и промывают с выкладкой этиловым
спиртом.
Получение конечного продукта. В аппарат заливают дистиллиро-
ванную воду, нагревают ее до 40—45° и при работающей мешалке за-'
гружают дионин технический. Температуру массы поднимают до 80—
85°. Если реакция среды не кислая, добавляют химически чистую соля-
ную кислоту до кислой реакции. После полного растворения дионнна к
41
раствору добавляют гидросульфит натрия и активированный уголь.
После перемешивания в течение 10 мин горячий раствор фильтруют иа
друк-фильтре в кристаллизатор. Раствор оставляют для кристаллизации
сначала при комнатной температуре, затем охлаждают до 5—6°. Дио-
нин фугуют на центрифуге, затем промывают с выкладкой этиловым
спиртом. Промытый продукт вновь отжимают на центрифуге.
Полученный дионин-фабрикат перекристаллизовывают второй раз,
аналогично первому.
Общий выход 73,9%.
Апоморфииа гидрохлорид
Апоморфина гидрохлорид — белый, слегка сероватый или слегка
желтоватый кристаллический порошок без запаха. Трудно растворим
в воде и спирте. В эфире и хлороформе почти не растворим. Порошок
и растворы апоморфина под влиянием света и воздуха быстро зеленеют
и теряют активность, удельное вращение от —46 до —52° (1,5% вод-
ный раствор в 0,02 н. растворе соляной кислоты). Безопасен в отноше-
нии пожара и взрыва.
Хранится по списку А.
Применяют апоморфйн как рвотное средство. Действие наступа-
ет через несколько минут после подкожного введения.
Апоморфин применяют также для выработки условнорефлекторной
реакции к алкоголю при лечении больных хроническим алкоголизмом.
Апоморфин противопоказан при тяжелых заболеваниях сердца,
атеросклерозе, открытых формах туберкулеза легких, язвенной болезни
желудка н двенадцатиперстной кишки, при органических заболеваниях
центральной нервной системы в престарелом возрасте.
Насыщение или упарка фосфорной кислоты. В аппарат заливают
фосфорную кислоту и при перемешивании небольшими порциями добав-
ляют фосфорный ангидрид. Можно повысить концентрацию фосфорной
кислоты путем ее упарки до необходимого удельного веса.
Синтез апоморфина. В реактор с мешалкой и рубашкой для обогре-
ва загружают охлажденную до 20° ортофосфорную кислоту с удельным
весом 1,76—1,78 и морфин.
Реакционную массу размешивают до полного растворения морфина,
после чего при температуре не выше 20° в течение 1 ч пропускают газо-
образный хлористый водород. Температуру реакционной массы доводят
до 120° при непрерывном поступлении хлористого водорода и переме-
шивании. Затем не прекращая подачи хлористого водорода дают вы-
держку при 120° в течение 2 ч. После выдержки подачу хлористого во-
дорода прекращают и реакционную массу охлаждают до 60—70°. Ох-
лажденную массу перемещают в сборник и разбавляют водой.
Получение основания апоморфииа. Охлажденную разбавленную
реакционную массу передают в аппарат и присыпают небольшими пор-
42
днями кальцинированную соду, при этом выделяется апоморфин гидро-
хлорид в виде «смолы», которая собирается в ком и при перемешивании
всплывает иа поверхность раствора. Выделение смолы проводят при
температуре ие выше 20°. Выделившуюся смолу собирают, переносят в
отдельный аппарат и промывают 2% раствором соляной кислоты. После
промывки смолу растворяют в горячей воде. К раствору добавляют
гидросульфит натрия и активированный уголь, после чего перемешива-
ют и оставляют иа 14—16 ч. Затем раствор фильтруют иа нутч-фильтре.
В аппарат загружают свежеприготовленный раствор сульфита нат-
рия и к нему приливают осветленный отфильтрованный раствор апо-
морфина и массу тщательно перемешивают. Температура реакционной
среды должна быть ие выше 25°. Полученное основание апоморфина
перемешивают в течение 10 мин и оставляют на 3 ч, несколько раз пере-
мешивая. Затем основание отфуговывают на центрифуге и сушат при
температуре 40°.
Экстракция основания апоморфина изопропиловым спиртом. В экс-
трактор с мешалкой и паровой рубашкой заливают изопропиловый
спирт, нагревают до 40—45° и присыпают основание апоморфииа. Мас-
су перемешивают в течение двух часов, затем фильтруют на нутч-фильт-
ре от нерастворившейся части. Экстракцию изопропиловым спиртом
проводят 4—5 раз в зависимости от содержания апоморфина в осадке.
Получение апоморфина гидрохлорида. В аппарат с рубашкой для
охлаждения загружают три первых спиртовых экстракта и осаждают
апоморфииа гидрохлорид концентрированной химически чистой соляной
кислотой.
Последующие спиртовые экстракты используют на противоток иа
следующую загрузку. Выпавший в осадок апоморфина гидрохлорид
оставляют при охлаждении иа двое суток, затем фильтруют на иутч-
фильтре. Полученный технический апоморфина гидрохлорид сушат при
50°, затем перекристаллизовывают из дистиллированной воды с активи-
t рованным углем. После перекристаллизации продукт промывают соля-
ной кислотой и затем с выкладкой промывают 96° этиловым спиртом.
Выход апоморфина гидрохлорида от морфина основания техниче-
ского составляет 28—29%.
Кодеин и кодеин фосфорнокислый
Кодеин — бесцветные кристаллы или белый кристаллический поро-
шок без запаха, горького вкуса, на воздухе выветривается. Медленно
и мало растворим в воде, растворим в горячей воде, легко растворим в
спирте, хлороформе и разведенных кислотах. Растворы кодеина имеют
43
щелочную реакцию. Т. пл. высушенного при 100—105° препарата
154—157°.
По характеру действия кодеин близок к .морфину, но болеутоляю-
щие свойства выражены значительно слабее;‘сильно выражена способ-
ность уменьшения возбудимости кашлевого центра.
Применяется, главным образом, для успокоения кашля. В сочета-
нии со снотворными и бромидами применяется для успокоения ЦНС.
Насыпной вес 600 г/л.
Кодеин фосфорнокислый . C48H21O3N • Н3РО4 • 1,5 Н2О белый крис-
таллический порошок без запаха, горького вкуса. Растворим в 3,5 части
воды, мало растворим в спирте, очень мало в эфире и хлороформе. На-
сыпной вес — 400 г/л. Кодеин и кодеин фосфорнокислый хранятся по
списку Б.
Химическая схема производства. Содержание кодеина в опии сос-
тавляет 0,2—2,0%. Количество кодеина, выделяемого из опия, сравни-
тельно невелико и для удовлетворения потребности в этом препарате,
помимо естественного кодеина, его получают, главным образом, мети-
лированием морфина. В качестве метилирующего реагента используется
четвертичное аммониевое основание — гидрат окиси триметилфенилам-
мония, который в свою очередь получается по следующей схеме:
Этот реактив устойчив и имеет то преимущество, что при его при-
менении практически не образуется побочного продукта метилирования
морфина по азоту.
Метилирование морфина в кодеин протекает по следующей схеме:
Получение беизолсульфоната триметилфениламмония. В реактор
загружают из мерника самотеком ксилол, подогревают его до 60°, пред-
44
варительно включив обратный холодильник. К подогретому ксилолу из
мерника заливают диметиланилин, затем медленно, небольшими пор-
циями в течение 30 мин, приливают из мерника нейтрализованный мети-
ловый э,фир бензолсульфокислоты. Реакционную массу перемешивают в
течение 1 ч 30 мин при температуре 100—120°. Затем массу охлаждают
до 70—80’, добавляют ксилол и охлаждают до 25—30°. Массу фугуют
на центрифуге. Отфугованный бензол сульфонат триметилфениламмо-
ния сушат при температуре 50—60° в вакуум-сушилке. Выход бензол-
сульфоната триметилфениламмония от теории, считая на метиловый
эфир бензолсульфокислоты 80—82%.
Получение спиртового раствора четвертичного основания (гидрат
окиси триметилфениламмония). В реактор заливают из мерника мета-
нол и загружают полученный бензолсульфонат триметилфениламмония
«плав». Смесь нагревают до 55° при перемешивании. После растворения
плава в реактор засасывают вакуумом из сборника рассчитанное коли-
чество предварительно приготовленного спиртового раствора едко-
го кали.
Сразу же образуется аморфный осадок калиевой соли бензолсуль-
фокислоты. Реакционную массу выдерживают 10—15 мин при темпера-
туре 45—50° для перехода аморфного осадка в кристаллический, после
чего массу охлаждают до 20—25°.
Холодный спиртовый раствор четвертичного основания передавли-
вают через друк-фильтр, отделяя от осадка калиевой соли бензолсуль-
фокислоты.
Получают спиртовый раствор четвертичного основания.
Метилирование морфина и получение уксуснокислого раствора
кодеина. В реактор из сборника с помощью вакуума забирают избыток
спиртового раствора четвертичного основания. Туда же загружают тех-
нический морфин. Реакционную массу размешивают в течение 20—
30 мнн для полного растворения морфина, получая морфинат трнметил-
феннламмония. В реактор для метилирования загружают ксилол, очи-
, щенный от пиридиновых оснований, нагревают его до 120° для удале-
ния воды, затем охлаждают до 102—104° и начинают медленно из мер-
ника прибавлять морфинат триметилфениламмония, так, чтобы темпе-
ратура реакционной массы была постоянная — 102—104°. По окончании
прибавления морфината триметилфениламмония дают выдержку при
той же температуре в течение 20 мии.
По окончании выдержки реакционную массу в реакторе охлажда-
ют до 97—98°. Половину раствора передают в другой реактор, а к остав-
шемуся количеству приливают 10% раствор едкого натра. Массу пере-
мешивают 5 мин и присоединяют к отобранной порции в другой реактор.
Щелочную промывку ксилольного раствора проводят при температуре
60—70°, так как при более низкой температуре из раствора выпадает
кодеин. После 30-минутного отстаивания нижиий щелочной слой слива-
ют в сборник. Оставшийся в реакторе ксилольный слой промывают
водой в течение 5 мин и после 30-минутного отстаивания при температу-
ре 60—70° водную промывку тщательно отделяют от ксилольного раст-
вора и присоединяют к щелочной промывке, из которой затем выделяют
обратный морфин. При правильном ведении метилирования реакция
протекает полностью, и «обратного» морфина не должно быть.
Оставшийся в реакторе ксилольный раствор далее обрабатывают
3 раза раствором уксусной кислоты. Приготовленный раствор уксусной
кислоты подают в реактор и массу перемешивают в течение 15 мии при
45
температуре 60—70°. После 30-мннутного отстаивания при pH ие более
4,9—5 (при pH более 5 кодеин не полностью переходит в уксуснокислый
раствор) нижний слой, содержащий основную массу кодеина, сливают
в промежуточный сборник.	;
К уксуснокислому раствору кодеина добавляют активированный
уголь, массу нагревают до 90—95° и затем продувают острым паром для
удаления следов диметиланилина и ксилола.
Уксуснокислый раствор кодеина передавливают через друк-фильтр,
получая уксуснокислый раствор с содержанием кодеина 20—21%.
Уголь на фильтре промывают водой, подкисленной уксусной кислотой.
Промывную воду присоединяют к основному раствору.
Получение кодеина гидрохлорида. К горячему профильтрованному
уксуснокислому раствору кодеина прибавляют поваренную соль и гид-
росульфит натрия. После прибавления соли и интенсивного перемеши-
вания массу охлаждают до 2—3° и оставляют на 18 ч. Выпавший кодеи-
на гидрохлорид отфуговывают на центрифуге и промывают с выкладкой
этиловым спиртом. Получают гидрохлорид кодеина с содержанием
кодеина 65—75%.
Получение кодеина очищенного. В реактор загружают воду, нагре-
вают до 60° и загружают отфугованнып, промытый спиртом кодеина
гидрохлорид, доводят температуру до 85° и проверяют среду, которая
должна быть кислой. Затем к массе добавляют гидросульфит натрия н
после 10-мннутного размешивания загружают активированный уголь.
Перемешивают 10—15 мнн и фильтруют через друк-фильтр.
К отфильтрованному раствору приливают 42% раствор техниче-
ского едкого натра до щелочной реакции. При энергичном перемешива-
нии сначала выпадает маслянистый осадок кодеина, впоследствии пе-
реходящий в кристаллический тяжелый осадок кодеина основания.
После 10-минутного отстаивания верхний слои декантируют, осадок
промывают водой и отфуговывают на центрифуге. Получают кодеин
очищенный с содержанием 92—98%.
Получение чистого кодеина. В реактор забирают этиловый спирт,
дистиллированную воду и кодеин очищенный. Массу нагревают до 55—
65° н после растворения кодеина к раствору добавляют гидросульфит
и активированный уголь. После 10-мпнутного перемешивания раствор
фильтруют через друк-фильтр и прибавляют дистиллированную воду.
Затем в кристаллизатор добавляют этиловый спирт и промывной спирт.
Раствор при перемешивании охлаждают до 4—6° и выдерживают 16 ч.
Выпавший кодеин фугуют на центрифуге и промывают холодной
дистиллированной водой. Отфугованный кодеин размалывают на мель-
нице ц сушат в сушилке в кипящем слое при температуре 30—35° в те-
чение 30—60 мин.
Получают чистый кодеин, содержащий молекулы кристаллизацион-
ной воды (около 6% влаги) и кодеина 99,1—99,9%.
Все маточники и угли обрабатываются отдельно. Общий выход ко-
деина от теории на морфин составляет в среднем 83,2%.
Получение кодеина фосфата. В реакторе готовят 85% раствор эти-
лового спирта, раствор нагревают до 60° и прн работающей мешалке
загружают расчетное количество чистого кодеина. Прн дальнейшем на-
гревании до 70—75° кодежн растворяется, после чего й массу добавляют
гидросульфит натрия, несколько минут размешивают и добавляют акти-
вированный уголь. После перемешивания раствор фильтруют через
друк-фнльтр в кристаллизатор.
46
Уголь на фильтре промывают 96% спиртом н присоединяют к ос-
новному фильтрату. Фильтрат охлаждают до 22° н подкисляют разбав-
ленной этиловым спиртом ортофосфорной кислотой до слабокислой
реакции. Подкисленную массу оставляют кристаллизоваться на 15—
18 ч при 4—6°.
Выкристаллизовавшийся кодеин фосфат фугуют на центрифуге, за-
тем размалывают на мельнице. Размолотый кодеин фосфат возвращают
в кристаллизатор, туда же заливают 96° этиловый спирт и при работаю-
щей мешалке промывают 30—40 мин, и снова фугуют 3—4 ч. Отфуго-
ванный, промытый кодеин фосфат размалывают на мельнице и сушат
в калориферной сушилке при 25—30° до исчезновения запаха спирта,
затем просеивают через латунное сито.
Маточники обрабатывают с целью выделения кодеина и возврата
спирта. Выход кодеина фосфата от теории, считая на кодеин, составля-
ет 95,70%.
Папаверина гидрохлорид из опия
Папаверина гидрохлорид — белый кристаллический .порошок, без
запаха, слегка горьковатого вкуса. Медленно растворим в 40-частях во-
ды, мало растворим в 95% спирте, растворим в хлороформе, практически
нерастворим в эфире. pH 2% раствора—3,0—4,5 (потенциометрически).
Содержание папаверина гидрохлорида должно быть не менее 99,0%.
Папаверина гидрохлорид является миотропным спазмолитическим
средством, он понижает тонус и уменьшает сократительную деятель-
• ность гладкой мускулатуры и оказывает в связи с этим сосудорасширя-
ющее и спазмолитическое действие. В больших дозах понижает возбу-
димость сердечной мышцы и замедляет внутрисердечную проводимость.
Действие на центральную нервную систему выражено слабо, лишь в
больших дозах оказывает некоторое седативное действие.
Папаверин широко применяется как спазмолитическое средство
при спазмах кровеносных сосудов (при гипертонии, стенокардии, спаз-
мах сосудов мозга, эндартерните), спазмах гладкой мускулатуры орга-
нов брюшной полости, бронхиальной астме. Часто применяют в соче-
тании с успокаивающими и др. спазмолитическими средствами (фено-
барбитал, келлин, сальсолин, теобромин, эуфиллин и др.).
Выделение папаверина технического из сульфатного маточника
опийного производства. При переработке спиртово-аммиачного маточно-
го раствора в производстве кодеина из опия получают сульфатный ма-
точник после отделения кодеина сульфата.
Сульфатный маточник содержит до 10% изопропилового спирта от
промывки кодеина сульфата и 4,5—5% папаверина, этот маточник и
используют для выделения папаверина.
Присутствие изопропилового спирта в маточнике предотвращает
выпадение смол при осаждении папаверина. С этой точки зрения целе-
сообразно вести осаждение папаверина при подогреве — оптимальная
температура подогрева маточника 50—60°. Сульфатный маточник с со-
47
держанием папаверина 4,5—5% из сборника через друк-фильтр загру-
жают в реактор, нагревают до температуры 50—603 и при перемешива-
нии добавляют уксуснокислый натрий (7—8% от объема маточника)
до pH 5,6—5,8.
Если pH среды будет ниже, то прибавляют смесь аммиака водного
и изопропилового спирта до требуемой величины pH. После доведения
pH р-ра до 5,6—5,8 реакционную массу охлаждают до 18—20э и остав-
ляют раствор на 12—14 ч при перемешивании для полной кристаллиза-
ции папаверина. Выпавший осадок тщательно отжимают на центрифуге.
Влажный папаверин технический сушат в калориферной сушилке. По-
лучают сухой папаверин технический с содержанием папаверина
50-60%.
Выделение папаверина технического из промывных вод. Наряду с
сульфатным маточником сырьем для получения папаверина служит про-
мывная вода от промывши обработанного дихлорэтана после третьей
сернокислой промывки на'стадии выделения кодеина сульфата. В сбор-
ник загружают промывную воду с содержанием папаверина 0,09—
0,11%, при перемешивании нейтрализуют водным раствором аммиака
до pH 4—4,5. Нейтрализованную промывную воду из сборника забирают
с помощью вакуума в параллельно работающие вакуумвыпарные аппа-
раты. Упаривание ведут при температуре 55—60’ и разрежении 0,75—
0,85 ати. Упаренную промывную воду сливают в контейнер, откуда с
помощью вакуума засасывают в сборник и добавляют изопропиловый
спирт. Содержимое нагревают до 50—60° и при работающей мешалке
осаждают папаверин технический натрием уксуснокислым при pH 5,6—
5,8. По достижении необходимого pH массу охлаждают до 18—20° и
при непрерывном перемешивании оставляют для кристаллизации на
12—14 ч. Выпавший осадок папаверина технического отжимают на
центрифуге, выкладывают в чашу с предварительно подогретой до
60—70° водой, тщательно перемешивают и вновь отжимают на центри-
фуге. Влажный папаверин технический сушат в сушилке при темпера-
туре 60—65°. Получают папаверин технический с содержанием 40—50%.
Очистка папаверина технического. В реактор из мерника самотеком
сливают ксилол, туда же загружают папаверин технический и окись
алюминия, включают мешалку. Содержимое нагревают до 95—100° и
прн этой температуре выдерживают в течение 1 ч, затем фильтруют от
окиси алюминия на нутч-фильтре.
Осадок на фильтре промывают ксилолом, подогретым до 95—100°.
Фильтрат и промывной ксилол собирают в реакторе, при работающей
мешалке и охлаждении водой до 203 оставляют для кристаллизации
на 5—6 ч. Выпавший папаверин-основание отжимают на центрифуге и
промывают ксилолом. Папаверин очищенный с содержанием папавери-
на 80—90% передают на следующую стадию для получения папаверина
гидрохлорида.
Получение папаверина гидрохлорида. В чугунно-эмалированную
чашу заливают из мерника дихлорэтан и загружают папаверин очищен-
ный, включают мешалку и перемешивают содержимое в течение
30—40 мин до полного растворения папаверина основания. После этого
в дихлорэтановый раствор добавляют окись рлюмииня и перемешивают
содержимое в течение 1 ч. Отбирают пробу дохлбрэтанового раствора и
осаждают папаверина гидрохлорид. Выпавший осадок отжимают на
нутч-фильтре, подсушивают, проверяют на растворимость и присутствие
органических примесей (ГФ, т. X, стр. 503). В случае наличия органи-
48
ческих примесей в препарате добавляют еще окись алюминия, вновь
перемешивают в течение 1 ч и вновь проверяют на присутствие органи-
ческих примесей.
‘ При отсутствии органических примесей дихлорэтановый раствор
папаверина из чаши переводят в сборник и фильтруйт на друк-фильтре
в чашу. Осадок в чаше промывают дихлорэтаном. Промывной дихлор-
этан присоединяют к основному фильтрату.
Дихлорэтановый раствор в чаше подкисляют при перемешивании
спиртовой соляной кислотой до кислой реакции на бумагу конго. Пере-
мешивают 2—3 ч и затем оставляют для кристаллизации на 8—10 ч при
охлаждении до 18—20°.
Выпавший папаверина гидрохлорид отжимают на центрифуге от
маточного дихлорэтанового раствора, промывают этиловым спиртом до
исчезновения кислой реакции на бумагу конго в промывном спирте.
Папаверина гидрохлорид влажный сушат на воздухе или в сушилке при
температуре 60—65°. Получают папаверина гидрохлорид с содержанием
не менее 99%. Выход от содержания папаверина в спиртово-аммиачном
маточнике с учетом выделения из промывной воды составляет 30,5—
32,0%.
Тебаии
Тебаин представляет собой кремоватый мелкокристаллический по-
- рошок. Тебаин легко растворим в хлороформе, трудно растворим в спир-
те и эфире. Т. пл. 191 —193°. Содержание тебаина в препарате не менее
99%. Насыпной вес 0,512 г/л. В ряду опийных алкалоидов тебаин по
физиологическому действию наиболее удален от морфина и является су-
дорожным ядом, а не наркотиком. Тебанн-основание применяется в каче-,
стве полупродукта для получения текодина и как компонейт при полу-
чении омнопона. Хранится по списку Б.
Исходным сырьем для получения тебаина служит тебаиновая «смо-
ла», получаемая после выделения папаверина из маточника. Тебаиновая
смола представляет собой смесь оснований побочных алкалоидов, за-
грязненную в значительной мере смолистыми веществами и другими
примесями основного характера.
Содержание алкалоидов в тебаиновой смоле колеблется и зависит
от сорта и качества опия и находится в пределах от 6 до 15%. Для вы-
деления тебаина из тебаиновой смолы используют его свойства образо-
вывать с салициловой кислотой труднорастворимую в изопропиловом
спирте соль салицилат тебапна.
Получение технического салицилата тебаииа. В чугунно-эмалиро-
ванный аппарат загружают тебаиновую смолу и воду. Смесь при пере-
мешивании нагревают до 35—40°. Затем содержимое охлаждают до
20—25°. Промывнсю воду декантируют и передают на извлечение
кодеина.
4— )28
49
К промытой смоле приливают изопропиловый спирт и нагревают до
60°. Смола должна полностью раствориться в спирте. Спиртовый раст-
вор подкисляют салициловой кислотой до кислой реакции. Салицило-
вую кислоту прибавляют небольшими порциями при непрерывном пере-
мешивании массы.
Подкисленную массу оставляют иа холоде для кристаллизации са-
лицилата тебаина (1,5—2 суток). При незначительном содержании те-
баина в смоле 5—6% салицилат может не выпасть из раствора. В таких
случаях в реакционную массу вносят в качестве затравки салицилат
тебаина. Выпавший салицилат отфуговывают иа центрифуге и промы-
вают крепким изопропиловым спиртом. Сушат салицилат тебаина в су-
шильном шкафу при температуре 50—60° в течение 20—30 ч.
Перекристаллизация салицилата тебанна. В аппарат загружают са-
лицилат тебаина и воду. Содержимое нагревают до кипения, затем
фильтруют на нутч-фильтре. К горячему фильтрату добавляют гидро-
сульфит натрия и оставляют раствор для кристаллизации на 12 ч, после
чего отфуговывают на центрифуге. Отфугованный салицилат тебаина
сушат при температуре 60° в течение 2 суток.
Получение тебаииа-основаиия. В аппарат загружают воду и сали-
цилат тебаина. Содержимое нагревают до кипения, до полного раство-
рения салицилата. Затем к раствору добавляют активированный уголь
и фильтруют на иутч-фильтре.
Фильтрат передают в чугунно-эмалированную чашу, добавляют
гидросульфит натрия и при температуре 50—60° осаждают тебаин 25%
раствором аммиака до щелочной реакции. Реакционную массу охлаж-
дают до 20° и отфуговывают выпавший тебаин на центрифуге. Тебаин-
основание сушат в сушильном шкафу при температуре 50—60° в тече-
ние суток.
Перекристаллизация тебанна-осиования. В чугунно-эмалированную
чашу загружают тебаин и изопропиловый спирт. Содержимое нагрева-
ют до кипения, затем охлаждают до 70°, добавляют активированный
уголь, перемешивают и фильтруют раствор на нутч-фильтре.
Фильтрат переносят в чашу н охлаждают до 15°, выпавший тебаин
отфуговывают на центрифуге н дважды промывают изопропиловым
спиртом. Сушат тебаин-осиоваине в сушильном шкафу прн температу-
ре 50—60°. Маточники и угли обрабатываются отдельно.
Общий выход тебанна фабриката от содержания в смоле состав-
ляет 35,3%.
Текодин
о
Текодин — белый кристаллический порошок без запаха. .Легко
растворим в воде, трудно растворим в спирте. Т. пл. 217—220’. Удельное
вращение от —124,5° до —125,5° (5% водный раствор). Содержание не
менее 99%. По фармакологическим свойствам текодин близок к морфи-
ну. Обладает сильным болеутоляющим действием. Угнетает кашлевой
50
центр сильнее кодеина. Применяется в качестве болеутоляющего сред-
ства как заменитель морфина для подготовки к наркозу и для купиро-
вания болей в послеоперационный период. Применяется в акушерской
практике для обезболивания родов. Используется так же для успокое-
ния кашля при недостаточной эффективности кодениа, особенно у боль-
ных туберкулезом. Хранится по списку А.
Химическая схема производства. Текодин получают окислением те-
баина до оксикодиеиона и дальнейшего гидрирования его в днгидро-
оксикодеинон по следующей схеме;
Гидрохлорид днгндрооксикодеинона является текодином.
Окисление тебаниа. В аппарат нз нержавеющей стали загружают
ледяную уксусную кислоту и тебаин. Ведут перемешивание до полного
растворения тебаина. Затем в аппарат небольшими порциями добавля-
ют пергидроль при тщательном перемешивании реакционной массы.
После прибавления всего объема пергидроля реакционную массу нагре-
вают до 38—39° и выдерживают при этой температуре при постоянном
перемешивании в течение 19 ч.
Реакционную массу загружают в чугунно-эмалированный аппарат
и охлаждают до температуры 5°. Осаждение основания оксикодеинона
ведут раствором аммиака до щелочной реакции. Температура реакци-
онной массы во время осаждения не должна превышать 10°.
Выпавший оксикодеинон через 30 мии отжимают иа центрифуге и
промывают 4 раза горячей водой. Сушат оксикодеинон при 50—60° в
„ сушильном шкафу.
Гидрирование оксикодеинона. В аппарат с мешалкой загружают
оксикодеинон и ледяную уксусную кислоту. Смесь тщательно перемеши-
вают до полного растворения оксикодеинона, затем туда же добавляют
специально подготовленный катализатор и воду. При тщательном пере-
мешивании массы начинают подавать в аппарат водород так, чтобы
давление в аппарате было 3 атм. Конец гидрирования определяют по
прекращению поглощения водорода. Продолжительность гидрирования
12—14 ч. После прекращения гидрирования раствор уксуснокислого дн-
гидрооксикодеииоиа отделяют от катализатора.. Катализатор промыва-
ют водой, промывную воду присоединяют к основному раствору.
Выделение основания днгндрооксикодеинона. К 'раствору уксусно-
кислого дигидрооксикодеинона добавляют гидросульфит, нагревают до
80—90° и выдерживают при этой температуре 30 мни. При этом проис-
ходит восстановление следов непрогидрнрованного оксикодеинона.
К реакционной массе добавляют активированный уголь и после на-
грева раствор фильтруют. Фильтрат переносят в чугунно-эмалирован-
ный аппарат, охлаждают до 15—20° и осаждают основание днгндро-
окснко^еннона 25% раствором аммиака. Аммиак прибавляют до ще-
лочной реакции. Основание отфильтровывают на центрифуге и промы-
вают холодной дистиллированной водой до нейтральной реакции про-
мывной воды. Затем отжатое основание промывают 95° этиловым спир-
5Ь
том. Основание дигидрооксикодеииоиа сушат в сушильном шкафу при
температуре 65—70°.
Получение технического текодина. В аппарат загружают основание
дигидрооксикодеииоиа и спирт. Смесь нагревают до 65—70° и подкисля-
ют соляной кислотой до кислой реакции, при этом выпадает хлоргид-
рат дигидрооксикодеииоиа — технический текодин.
Массу охлаждают до 15—20°, промывают спиртом и отжимают иа
центрифуге.
Получение текодина фабриката. В аппарат загружают текодин и
этиловый спирт. Смесь нагревают до кипения, прибавляют активиро-
ванный уголь и отфильтровывают раствор иа иутч-фильтре. Фильтрат
переносят в аппарат и охлаждают. Отделенный текодин сушат иа
воздухе в течение 2 ч. Общий выход текодина с учетом выделения из ма-
точников составляет 38—38,75%.
Наркотин очищенный
Наркотин — белый или слегка желтоватый кристаллический поро-
шок без запаха и вкуса. Наркотин практически нерастворим в воде,
легко растворим в горячем спирте, трудно в холодном, хорошо в* хлоро-
форме и бензоле, труднее в эфире. Т. пл. 173—177°. Насыпной вес
840 г/л. Содержание наркотина в препарате должно быть не менее 99%.
Наркотин очищенный является сырьем для получения омнопона, стипти-
цина и опиановой кислоты. Хранится по списку А.
Основным видом сырья для получения наркотина служит опийный
жом и наркотин технический, получаемый в производстве морфина из
опия в виде отходов.
Жом опийный представляет собой темно-бурую смолистую массу
с содержанием наркотина 4—5% во влажном продукте.
Наркотин технический из отходов — буровато-желтый или корич-
неватый порошок с содержанием основания 60— 75%. Содержит пере-
менное количество мекоповокнслого аммония и различных органических
примесей слабоосиовного характера.
Экстракция жома. Экстракция жома проводится четырехкратно по
принципу противотока. В аппарат заливают 11 экстракт от предыдущей
загрузки и влажный опийный жом. При перемешивании массу нагрева-
ют до 60°. Не прекращая перемешивания туда же добавляют разбавлен-
ную серную кислоту до кислой реакции (pH 1,6—1,8). Массу перемеши-
вают еще 2,5 ч и столько же дают отстояться. После отстоя экстракт с
содержанием наркотина 0,8—0,85% декантируют в сборник.
Оставшийся в аппарате жом заливают III экстрактом от предыду-
щей загрузки и проводят 2-ю экстракцию. Среда должна быть кислой.
Температура экстракции 60\ Перемешивание проводят в течение 2 ч
с последующим отстаиванием. Экстракт декантируют и передают в про-
52
нзводство морфина из опия для замачивания жома. Аналогично прово-
дят 3 и 4-ю экстракции.
Осаждение.технического наркотина. Экстракт из сборника сливают
иа центрифугу и отделяют от остатков жома. Фильтрат загружают в
аппарат, нагревают до 60° и при перемешивании приливают 25% раст-
вор аммиака до pH 6,5. Содержимое перемешивают в течение 1 ч, затем
передают иа рамный фильтр-пресс для фильтрации. После фильтрации
осадок промывают горячей водой и отжимают сжатым воздухом.
Второе осаждение технического наркотина. В стальной эмалиро-
ванный аппарат заливают воду и при перемешивании приливают раз-
бавленную серную кислоту до кислой реакции. Затем в аппарат загру-
жают наркотин и активированный уголь. Содержимое нагревают до 60—
70°, перемешивают 2 ч и передают на центрифугу. Фильтрат загружа-
ют в аппарат. Осаждение наркотина проводят аналогично первому. По-
лученное основание наркотина промывают горячей водой. Сушат про-
дукт в сушильном шкафу при температуре 50—60°.
Перекристаллизация технического наркотина. В стальной эмалиро-
ванный аппарат загружают дихлорэтан, основание наркотина и акти-
вированный уголь. Массу перемешивают 2 ч и фильтруют на друк-фильт-
ре. Фильтрат собирают в аппарат п упаривают дихлорэтан наполовину.
Упаренный раствор охлаждают и оставляют для кристаллизации на 4 ч.
Выпавший наркотин отфуговывают на центрифуге, затем промывают
изопропиловым спиртом, отфуговывают и сушат в сушильном шкафу
при температуре 50—60° в течение 2—3 ч.
Маточники, получаемые в производстве, обрабатываются отдельно.
Общий выход с учетом обработки маточников составляет 35,1 %.
Котариии хлорид (стиптицин)
Котарнпн хлорид — светло-желтый кристаллический порошок без
запаха, горького вкуса, очень легко растворим в воде, легко в 95° эти-
ловом спирте. Гигроскопичен. При быстром нагревании при температу-
ре около 180° темнеет, при температуре около 190° разлагается не пла-
вясь. Содержание котарнина хлорида в пересчете иа сухое вещество
должно быть не менее 99.0% и не более 101,0%. Водный раствор (1 :20)
имеет на лакмус нейтральную или слабокислую реакцию. При действии
едкого натра на водный раствор котарнина хлорида выпадает котарнин.
Насыпной вес 530 г/л. Котарнин хлорид безопасен в отношении
пожара и взрыва. Котарнин хлорид обладает тонизирующим влиянием
на мускулатуру внутренних органов, особенно матки. Назначается при
маточных кровотечениях на почве фибром и воспалительных процессов.
’ Хранится по списку Б. '
Химическая схема производства. Сырьем для получения котарнина
хлорида является наркотин. При окислении наркотина (1) азотной кис-
лотой образуется котарнин (Па) и опиановая кислота (III):
53
В кристаллическом состоянии котариин находится в еиольион фор-
ме (116). При взаимодействии котарнина с кислотами происходит обра- .
зоваиие солей, протекающее с потерей молекулы воды. Солянокислая
соль котарнииа (котарнин хлорид) известна под названием стипти-
цина (IV).
Окисление наркотина и выделение котарнина. В аппарат из нержа-
веющей стали с мешалкой и паровой рубашкой заливают воду и 55%
азотную кислоту. Раствор нагревают до 45—50° и при размешивании
присыпают небольшими порциями очищенный наркотин. По окончании
загрузки наркотина раствор перемешивают при той же температуре еще
3 ч. К концу реакции выделяется хлопьевидный осадок побочного про-
дукта (терапиаммон).
К раствору добавляют активированный уголь и массу перемешива-
ют в течение 30 мин, затем оставляют иа 15 ч. После этого раствор на-
гревают до 40—50° и фильтруют на центрифуге от выпавшего побочного
продукта. Фильтрат переносят в эмалированный аппарат и охлаждают
до 10°, затем нейтрализуют избыток кислоты кальцинированной содой
до начала выделения кристаллов котарнина.
К нейтрализоваииому раствору из мерника приливают 30% раствор
едкого натра технического до явно щелочной реакции.
По окончании осаждеиня перемешивают еще 30 мии, затем дают
отстой в течение 4—5 ч для полного выделения котарнина. Затем массу
отфильтровывают на центрифуге. Маточник, содержащий раствор солен
опиановой кислоты н азотнокислого натрия, передают для выделения
опиановой кислоты.
Котарнин хорошо отжимают от маточника и промывают водой сла-
бощелочной реакции. Сушат котарнин прн комнатной температуре в те-
чение 40—60 ч.
Получение котарнина хлорида. В стальной эмалированный аппарат
заливают изопропиловый спирт и сухой котарнин. При перемешивании
массу выдерживают 15 мин, затем небольшими порциями приливают
чистую соляную кислоту до полного растворения котарнина, но не до
54
кислой реакции, так как при кислой реакции растворяются побочные
продукты, содержащие железо. К раствору добавляют активированный
уголь и перемешивают массу 30 мин. После этого массу фильтруют на
друк-фильтре. Фильтрат сливают в эмалированную чашу и подкисляют
соляной кислотой до слабокислой реакции, затем раствор охлаждают в
течение 19—20 ч до 2—3° при периодическом перемешивании. Выпав-
ший котарнин хлорид отфуговывают иа центрифуге и промывают укреп-
ленным изопропиловым спиртом.
Котарнин хлорид сушат в течение 20—25 ч при комнатной темпе-
ратуре. Кислые спиртовые маточники и промывной спирт обрабатыва-
ются отдельно. Выход от теории, считая на котарнин, составляет 69,87%,
считая иа наркотин 54,95%.
Омнопон
Омнопон, или пантопон, представляет собой смесь хлористоводород-
ных солей алкалоидов опия, содержащую от 48 до 50% морфина-осно-
вания и от 32 до 35% оснований побочных алкалоидов.
Составные части омнопона:
Морфин солянокислый С17Н190зМ • НС1 • ЗН2О	М. 375,86
Наркотин солянокислый C22H23O7N • НС1	М. 449,6
Кодеин солянокислый Cis^OgN • HCI	М. 335,6
Папаверин солянокислый C20H21O4N • НС1	М. 357,86
Тебаин солянокислый C19H21O3N • HCI	М. 347,8
Омиопон — коричневато-желтоватый или корнчиевато-розоватый
порошок. Водный раствор при взбалтывании сильно пенится.
Применяется в медицинской практике как обезболивающее сред-
ство. Его физиологическое действие обусловливает основная составная
часть — морфин.
Высшая разовая доза 0,03 г. Суточная доза 0,1 г. Хранится по
списку А.
Получение раствора суммы хлоргидратов алкалоидов. В эмалиро-
ванную чашу загружают 13 л дистиллированной воды и 1 кг х. ч. соля-
ной кислоты. Подогревают до 50—60° посредством пуска пара в рубаш-
ку аппарата и начинают загружать алкалоиды: тебаин — 0,05 кг, хлор-
гидрат папаверина — 0,34 кг, кодеин-основание — 0,72 кг, наркотин
очищенный — 2,7 кг. Затем прибавляют 5,2 кг морфина (в пересчете на
100% основание).
Прибавление алкалоидов проводят при непрерывном перемешива-
нии веслом, все время следят, чтобы реакция среды была кислая на
конго, для чего по мере надобности добавляют соляную кислоту (1 кг).
Общий расход соляной кислоты — 2 кг.
После полного растворения морфина в раствор добавляют 0,4 кг
активированного угля и перемешивают в течение 10—15 мин. Затем
раствор нагревают до 70—75° и фильтруют иа нутч-фильтре через бязе-
вый и бумажный фильтры.
Активированный уголь промывают иа фильтре 2 л воды (темпера-
тура 80—85°).
Промывную воду присоединяют к основному фильтрату, отработан-
ный уголь выбрасывают.	'
Упаривание раствора суммы хлоргидратов алкалоидов. Отфильтро-
ванный раствор сливают в чашу, где упаривают при непрерывном пере-
мешивании до появления легкой пленки на поверхности раствора.
55
Упаривание раствора проводят при 85—95° в течение 2—3 ч.
По окончании упаривания пускают в рубашку воду для охлажде-
ния. Массу все время интенсивно перемешивают веслом до загустения.
Затем перемешивание прекращают, и масса остывает до комнатной
температуры.
Выход влажного омнопона — 16—18 кг. Влажность омнопона
37,5—44,5%.
Сушка омнопона. Остывшую массу влажного омнопона выкладыва-
ют в виде небольших кусочков на противни из винипласта.
Противни с влажным омнопоном помещают в вакуумсушильный
шкаф, где омнопон сушится при температуре не выше 40° в вакууме
600—650 мм рт. ст. до тех пор, пока куски не сделаются хрупкими при
разламывании. Продолжительность сушки 24—36 ч. Выход омнопона
10—10,1- кг.
Размол и фасовка омнопона. Сухой омнопон порциями по 1,5—2 кг
загружают в фарфоровую мельницу и мелют в течение 40—50 мин. Из-
мельченный омнопон просеивают через шелковое сито с диаметром от-
верстий 0,2 мм. Комки возвращают в мельницу до полного измельчения.
Омнопон фасуют в банки оранжевого стекла емкостью 250, 500 мл
по 150, 300 г. Банку закрывают крышкой, которую затем обертывают
пергаментной бумагой и покрывают парафином. На банку приклеивают
этикетку с указанием номера серии, даты фасовки и веса продукта. За-
тем банку обертывают бумагой крафт и сверху приклеивают еще одну
этикетку.
ЛИТЕРАТУРА ПО АЛКАЛОИДАМ МАКА .
Ю. В. Шостенко, С. X. Му ши иск а я. Проблема получения опийных алкалоидов
из коробочек мака. Веб/. Теория и практика ноиного обмена. Алма-Ата, 1963.
Г. П. Луцко. К вопросу экстракции морфина органическими растворителями. «Хи-
мические исследования в фармации», Киев, 1970.
Ю. В. Ш о с т е н к о, Ю. Г. Игнатов, Т. Н. Губина. Пути совершенствования
адсорбционной технологии получения морфина из коробочек мака. IX Менделе-
евский съезд по общей и прикладной химии. Секция химии н технологии при-
родных соединений. М., 1965.
С. X. М ушинская, В. А. Данельянц. Исследование побочных алкалоидов
в процессе производства морфина из коробочек масличного мака для комп-
лексного использования этого вида сырья. IX Менделеевский съезд по общей
и прикладной химии. Секция химии и технологии природных соединений, М.,
1965.
А. В. Г а е в с к п й, Р. М. Иванова. П. М. Лошкарев, Н. Д. М а т в е е в.
К вопросу о качестве сырья для получения морфина. Химико-фармацевтический
журнал. № 5, 1976.
Б. А. Клячкина. К вопросу о содержании морфина в маковом растении. Хим.-
фарм. пром., № 4, 1933.
А. И. Б а н ь к о в с к и й. В. И. Муравьева. О новом виде сырья для промышлен-
ного получения морфина. Докл. ВАСХНПЛ, вып. 1—2, 1942.
А. II. Б а и ь к о в с к и и. О методе промышленного получения морфнна из коробочек
мака. В сб/ Краткие итоги работы ВИЛАРа за 15 лет, М., 1947.
И. А. Бессонова. 3. Ш. Файзутдинова, С. Ю. Юнусов. Исследования
алкалоидов киргизского опия. ХПС, № 6, 1970.
Л. Ф. Мамочкина. А. В. Гаевский, А. И. Баньковский. Алкалоиды коро-
бочек масличного мака. ХПС. № 6. 1976.
А. .В. Суранова. Получение химического стандарта морфина. Сб. науч. тр. Центр.
i аптечного НИИ, т.' 12. 1971.	>
Л.‘Колче в, И. Б е н ч е в. 1 [идентифицирование алкалоидов папаверина, кодеина н
дионина и их солей в лекарственных формах посредством бумажной хрома-
тографии. Фармация (Болг.). № 2, 1958.
А. С. Л а венский. О папавернноле как примеси к папаверину. Мед. пром. СССР,
56
Успехи в определении происхождения запретного опия. Bull. Narcoties, № 1, 1953.
Кларк, Вильямс. Микроидеитификация алкалоидов опия. Bull. Nacroties, № 3—4,
1955.
Бинецский Рыльский. Способ выделения наркотина, тебаина » кодеина в про-
цессе экстракции морфина по методу Кабаи. Агп. phormac. franc., т. 14, № 3,
1956.
А. С. Лабенскнй. О наркотолине в опии. Ж- прикладной химии. К» 2, 1958.
Каме аульский, Стаиев. Получение фармакопейного хлоргидрата морфина.
Фармация (Болг.), № 6, 1958.
X ей м а н. Получение кодеина нз морфина. Bull. Narcoties, № 3, 1958.
"А. Пут, Е. Вонцицкн, С. С т а н о ш, П. Горецкн. Противокашлевые свойства
наркотина и его гомологов Herba Polonica, № 3- 1974.
С. X. Му ши иска я, В. А. Данельяиц, А. М. Сыч. Хроматографическое исследо-
вание состава коробочек мака, произрастающего в СССР, и хроматоспектрофо-
тометрический метод определения алкалоидов. В сб.: Передовые достижения в
области лекарственных средств растительного происхождения (материалы
симпозиума), Познань, 1972.
О. Н. Соболева. Колориметрическое определение папаверина и его солей. Аптечное
дело, № 4, 1955.
Н. А. Измайлов, А. К- Франке, И. С. Симон. Использование хроматографии на
бумаге для получения опийных алкалоидов. Мед. пром. СССР, № 11, 1959.
А. М. Халецский, И. С. Микрюкова. Оценка методов количественного опреде-
ления морфина в опии и его препаратах. Сб. научных трудов Ленинград, фарм.
ин-та, т. 1, 1947.
Б. Клячкина, Э. Ш т у б е р. Определение морфииа в опии. Советская фармация,
№ 9—10, 1931.
Н. А. Измайлов, С. X. М у ш и н с к а я, В. А. Д а и е л ь я н ц. Использование хро-
матографии на бумаге для контроля производства алкалоидов из коробочек
масличного мака. 11. Метод количественного определения морфина и кодеина.
Мед. пром. СССР, № 7, 1963.
Н. А. Измайлов, С. X. М у ш и и с к а я, В. А. Д а н е л ь я н ц. Единый метод конт-
роля производства алкалоидов из коробочек мака методом количественной
хроматографии на бумаге. В сб.: Молекулярная хроматография, М„ 1964.
С. И. Каневская. Д. 3. Я з к н н а, С. Ф. Митрягина. Метод количественного
определения тебаина в опии и некоторых отходах его переработки, ж. При-
кладная химия, № 6, 1945.
О. Соболева. Колориметрическое определение кодеина в лекарственных смесях.
Фармация н фармакология, № 1, 1937.
Т. Д. Позднякова, Т. Г. Якунина. Применение кремие-вольфраматов для
количественного определения кодеина. Мед. пром. СССР, № 6, 1959.
Л. В. Ряховская, Б. А. Янковский, В. П. Захаров, Т. М. Козенко в а.
Полярографическое определение опнановой кислоты. Хим.-фарм. ж., № 7,
1976.
А. В. Гаевский, П. М. Лошкарев. Метод количественного определения морфина
в коробочках мака. Хим.-фарм. ж., К» 6, 1972.
Б. А. Клячкина. Анализ опня. Хим.-фарм. пром., № 4, 1933.
А. К. Руженцева, А. К. Синьковская. Количественное определение опнановой
кислоты. Ж. Аналитическая химия, т. 9, вып. 2, 1954.
3. М. Вайсберг. Я. А. Ф и а л к о в, Э. Г. X р и з м а и. Фотоколориметрическое
определение некоторых опийных алкалоидов. Фармация, № 4, 1946.
Ю. В. Шостеико, В. А. Данельянц, Л. Я- Черныш. Чувствительность неко-
торых реактивов к опийным алкалоидам иа тонкослойных и бумажных хрома-
тограммах. Фармация, № 3, 1976.
1П. Т. Талипов, Р. X. Джнянбаева, И. П. Шестерова. Экстракционно-фото-
метрический метод определения папаверина. Известия вузов, химия и хнмич.
технология, т. 14, № 2, 1971.
О. Б. Степаненко, Н. В. Егоров, Ф. At. Шемякин. Спектрофотометрическое
определение наркотина с хлорамином Б в растительном лекарственном сырье.
Фармация, № 4, 1973.
А. В. Гаевский. О разделении опийных алкалоидов с помощью тонкослойной
хроматографии при количественном анализе сырья. Тр. Всесоюз. НИИ лекарст.
раст., вып. 8: Результаты научных исследований в области лекарственного
растениеводства. М., 1975.
А. В. Гаевский, Р. М. Иванов а. Применение различных методов определения
морфииа для оценки новых сортов масличного мака. Тр. Всесоюз. НИИ лекарст.
57
раст., вып. 8: Результаты научных исследований в области лекарственного
растениеводства, М., 1975.
А.	А. Зайцева. О млечном соке мака снотворного. Агробиология, № 3, 1951.
О. В. Богдашевская. Биосинтез морфина у мака снотворного н его передвижение
по растению. Физиол. раст., 5, № 2, 1958.
В.	П. Грызлов, И. Ф. Булгаков, Ф. М. Кутеннков. Мак масличный и
опийный. М., 1963.
Селекция н семеноводство мака масличного высокоалкалоидного. В кн.: Лекарствен-
ные растения СССР, М., 1967.
М. И.^Чаш к н н. [Приспособление для механизированной уборки мака. Мед. пром.
А. А. Хотин, И. А. Т рынд нн. Сев мака и уход за посевами. Зерновые и маслич-
ные культуры, № 4, 1967.
В. П. Украинец, И. Н. Пархоменко. Уборка мака комбайнами. Техника в
сельском хозяйстве, № 4, 1963.
Н. П. П е р е п н ч к о. Новая технология возделывания н уборки масличного мака.
Мед. пром. СССР, № 4, 1963.
Н. Д. Матвеев, Т. А. Чубарова. Состояние и основные результаты селекции
мака масличного высокоалкалоидного. В сб.: Изучение и использование лекар-
ственных растительных ресурсов СССР. Баку, 1964.
Е. С. Лескова, гяАтрисогловая и межсортовая гибридизация мака масличного.
Агробиология. ч, ;963.
Л. И. Б р у т к о. Полнбуферное распределение веществ. М., 1975.
Г. Я. X а ч г. Колориметрически:': метод определения морфина в маковом растении.
Мед. пром. СССР, № 8, 1958.
АЛКАЛОИДЫ ПРОИЗВОДНЫХ ТРОПАНА
Тропаиовые алкалоиды характерны для ряда растений, принадле-
жащих к семейству Пасленовых Solanaceae. Это семейство включает до
1700 видов, из которых иа территории СССР произрастает 47.
В поисках сырья для выделения тропаиовых алкалоидов были ис-
следованы многочисленные растения.
В результате скополия кавказская (Scopolia Carniolica lacq.) и
резаная трава красавки (Atropa belladonna L.) внедрены в производст-
во как сырье для выделения гиосциамина, дурмаи индийский был ос-
воен в промышленной культуре в специализированных совхозах В/О
Союзлекраспрома и используется в промышленности для выделения
скополамина.
Гиосциамин
| ho^-Q-C-CH-^H,
Гиосциамин наиболее распространенный алкалоид этой группы,
представляющий собой левовращающий изомер атропина, кристаллизу-
ется из разбавленного спирта в виде шелковистых игл. Т. пл. 108,5°
[а]о=—22° (в 50° спирте). Легко растворим в бензоле, хлороформе и
спирте, хуже в эфире и холодной воде. В качестве сырья для получения
гносциамниа используют корневища с корнями скопалии карииолийской
(кавказской), но с успехом может быть использована для этих целей и
резаная трава белладонны.
Технический гиосциамии-основа-^не представляет собой бе’лый кри-
сталлический или желтовато-серова'гый порошок с содержанием алка-
лоидов в пересчете на гиосциамин ие менее 90%.
Подготовка сырья и экстракция алкалоидов дихлорэтаном. Корне-
вища скопалии с содержанием влаги не более 13% измельчают на мель-
58
нице типа КДУ до размера частиц 2—3 мм. Потери сырья на стадии
измельчения не превышают 5%.
Измельченное сырье загружают в экстрактор с ложным днищем,
заправленным шинельным сукном, с мешалкой, верхним загрузочным
и боковым разгрузочным люками. При работающей мешалке из мер-
ника постепенно приливают 10% водный раствор аммиака. Массу пере-
мешивают в течение 30 мин до получения однородно смоченной смеси.
Затем в экстрактор подают пятый дихлорэтановый экстракт от преды-
дущей загрузки и недостающее количество чистого дихлорэтана. Экст-
ракцию продолжают в течение 2 ч при перемешивании. В процессе экст-
ракции проверяют реакцию среды, которая должна быть щелочной. По
окончании экстракции первый дихлорэтаиовый экстракт сдавливают
инертным газом через друк-фильтр, заправленный бязевым фильтром,
в сборник и передают иа следующую стадию технологического процесса.
На вторую экстракцию в аппарат подают дихлорэтан IV слива от пре-
дыдущей загрузки после извлечения из него алкалоидов 10% водным
раствором серной кислоты. Экстракцию ведут при тех же параметрах,
как и первую экстракцию. После 5-мииутиого перемешивания проверя-
ют реакцию среды в экстракторе, которая должна быть щелочной.
В случае необходимости прибавляют концентрированный раствор вод-
ного аммиака и доводят реакцию среды до pH 8—9 (по универсально-
му индикатору). Далее поступают так же, как и с первым дихлорэта-
иовым экстрактором. Аналогично проводят третью и четвертую экстрак-
ции. Пятый дихлорэтановый экстракт не обрабатывают водным раство-
ром кислоты, а используют для первой экстракции свежего сырья.
После сдавливания V дихлорэтаиового экстракта в экстрактор подают
воду и затем разгружают его от шрота с водой.
Экстракция алкалоидов из дихлорэтановых извлечений водным
раствором серной кислоты. Первый дихлорэтановый экстракт передают
в аппарат с мешалкой, в него же подают водный раствор серной кисло-
ты после обработки ею четвертого дихлорэтанового извлечения преды-
дущей загрузки. Массу 15 мии перемешивают и 30 мии выдерживают
в покое для расслоения слоев. Во время отстаивания проверяют реак-
цию верхнего водного слоя, которая должна быть кислой. В случае не-
обходимости добавляют 50% серную кислоту. Отстоявшийся дихлор-
этан сливают в сборник, а водный кислый раствор сливают в другой
сборник. Получают водиокислый раствор с содержанием 8—9% алка-
лоидов (в пересчете на гиосциамин). Из сборника дихлорэтан возвра-
щают снова в аппарат с мешалкой, подают в него 2-ю кислоту от обра-
ботки четвертого дихлорэтаиового экстракта предыдущей загрузки.
Вторую обработку дихлорэтаиового экстракта кислотой проводят так
же, как и первую. Дважды обработанный дихлорэтан водным раство-
ром серной кислоты подают в экстрактор на 111 экстракцию алкалои-
дов из сырья. II, III и IV дихлорэтановые экстракты обрабатывают
водным раствором серной кислоты (кислые растворы после получения
дихлорэтановых экстрактов предыдущей загрузки) по принципу противо-
тока. Первую кислоту от двух загрузок объединяют, отделяют отсло-
ившийся дихлорэтан, отделяют (если есть) эмульсию, охлаждают до 0°
и при работающей мешалке тонкой струей прибавляют 25% водный
раствор аммиака до pH 5,5—6,0. После этого в массу добавляют акти-
вированный уголь, перемешивают и фильтруют через нутч-фильтр от
угля и слабоосновных смол. Фильтрат возвращают в аппарат и при
работающей мешалке медленно добавляют аммиак до слабощелочной
59
реакции, затем в течение часа массу продувают воздухом. К массе еще
раз добавляют активированный уголь, содержимое аппарата перемеши-
вают в течение 10 мин и фильтруют через нутч-фильтр. Фильтрат по-
дают в мерник.	‘
Выделение технического гиосциамина. В эмалированный аппарат с
рубашкой и мешалкой загружают расчетное количество 25% водного
раствора аммиака, включают мешалку и в раствор аммиака тонкой
струей вливают из мерника водный раствор алкалоидов. Процесс осаж-
дения гиосциамина проводят при температуре 10—12°С. Гиосциамин-
основание выпадает в виде осадка. После часового выдерживания оса-
док гиосциамина отделяют из маточника на фильтрующей центрифуге.
Затем гиосциамин из корзины центрифуги выкладывают в чашу, где его
тщательно перемешивают с 2% водным раствором аммиака до обра-
зования сметанообразной массы и осадок снова отжимают на центри-
фуге. Такую промывку повторяют еще 2—3 раза с целью уменьшения
содержания гиосциамина сульфата в конечном продукте. После центри-
фуги гиосциамин отжимают на прессе и сушат в шкафу с принудитель-
ным обменом воздуха при температуре 40—50°С.
Маточники и угли обрабатывают отдельно с целью выделения до-
полнительного количества гиосциамина. Общий выход гиосциамина со-
ставляет 54,5%.
Атропин
Атропин-основание — рацемат гиосциамина (C17H23NO3), кристал-
лизуется из спирта при добавлении воды, из хлороформа при добавле-
нии петролейного эфира или из ацетона в виде длинных призм. Т. пл.
115—116°. При быстром нагревании возгоняется без разложения. Атро-
пин хорошо растворим в спирте и хлороформе, хуже в эфире и горячей
воде, плохо в холодной воде и почти нерастворим в петролейном эфире.
В медицине применяют сульфат атропина, т. пл. 195—196°, растворим в
воде, спирте, плохо в хлороформе и эфире.
Атропин применяют при язвенной болезни желудка и двенадцати-
перстной кишки, пилороспазме, холецистите, желчнокаменной болезни,
при спазмах кишечника, бронхиальной астме, для ограничения секреции
слюнных, желудочных и бронхиальных желез, при брадикардии, в ре-
зультате повышения возбудимости блуждающего нерва. Применяют
при инфаркте миокарда и стенокардии, в глазной практике для расши-
рения зрачка с диагностической целью и при терапии воспалительных
заболеваний. Атропин часто назначают вместе с морфином (омнопон)
для уменьшения вызываемых последним побочных явлений, связанных
с возбуждением блуждающего нерва.
Форма выпуска: порошок и раствор для инъекций.
Рацемизация гиосциамина в атропин. Рацемизация гиосциамина до
атропина проводится нагреванием его с небольшим количеством хло-
роформа, который вначале служит растворителем для гиосциамина.
При достижении температуры 110° происходит рацемизация гиосциами-
на в атропин, хлороформ при этом испаряется. Рацемизация продол-
жается 15—20 мин. Выход на стадии 80%.	,
Получение атропмиа сульфата технического. Основание атропина
растворяют на холоде в смеси хлороформа с этиловым эфиром и этано-
лом. При наружном охлаждении и сильном перемешивании прибавля-
ют расчетное количество серной кислоты в абсолютном этаноле, при
60
этом выделяется атропина сульфат в осадок, вся масса загустевает от
выпавших кристаллов продукта. Выход на стадии 95%.
Получение атропина сульфата — конечного продукта. При дейст-
вии крепкой серной кислоты на атропин-основание образуется (как по-
бочная реакция) в небольшом количестве апотропин (эфир атроповой
кислоты и аминоспирта тропина). Для очистки от следов апотропина
технический атропин сульфат перекристаллизовывают из абсолютного
этанола с последующим осаждением атропина сульфата смесью хлоро-
форма с этиловым эфиром. Затем очищенный таким образом продукт
растворяют в абсолютном этаноле и осаждают его этиловым эфиром.
Эта операция необходима для удаления находящегося в продукте хло-
роформа в виде хлороформиата, не испаряющегося даже при сушке прн
температуре 120’С. Выход 76,5% от атропина сульфата технического.
Гиосциамин камфорнокислый
Н2С-----сн-------с н 2
I	I	0
I	I	II
N-сн3	сн-о-с-------сн-свн5
I	I	I
I	СН2ОН
Н2С-----СН-------сн2
сн3
Н2С-----с-соон
Н3С-С-СН3
н,с-----сн-соон
Гиосциамин камфорнокислый получают из гиосциамина-основания.
Применяется гиосциамин камфорнокислый в качестве компонента
для производства лечебного препарата аэрон (таблетки).
Белый кристаллический порошок. Растворим в воде, спирте, трудно
растворим в эфире. Т. пл. 135—139°. Содержание гиосциамина камфо-
рата в препарате не должно быть менее 98,0%. Хранится по списку А.
В медицинской практике таблетки аэрон применяют для профилак-
тики и лечения морской и воздушной болезни, а также для предотвра-
щения и купирования приступов болезни Меньера. Иногда препаратом
пользуются для уменьшения выделения слизи и слюны при пластиче-
ских операциях на лице и при операциях на верхних дыхательных путях.
Очистка гиосциамина-основаиия. Гиосциамнн-основание загружают
в аппарат, туда же приливают определенный объем бензола и нагре-
вают до полного растворения гиосциамина. К полученному раствору
прибавляют активированный уголь, нагревают, перемешивают и фильт-
руют на нутч-фильтре. Уголь на фильтре промывают подогретым до
60—65’ бензолом. Фильтрат оставляют для кристаллизации гиосциами-
на прн комнатной температуре на 18—20 ч. Выпавший гиосциампн-осно-
вание отжимают на нутч-фильтре и сушат на воздухе. Полученный
гиосциамнн-основание аналогично первой перекристаллизации пере-
кристаллизовывают еще 2—3 раза в аналогичных условиях. Получен-
ный гиосциамин сушат на воздухе. Т. пл. 107—109’.
Получение гиосциамина камфората. Гиосциамнн-основание загру-
жают в аппарат и растворяют в абсолютном этиловом спирте. К этому
спиртовому раствору при постоянном перемешивании приливают тонкой
струей расчетное количество спиртового раствора камфорной кислоты.
Затем массу оставляют для кристаллизации на 3—5 суток. Выпавший
гиосциамин камфорат отжимают на нутч-фильтре. Отжатый продукт
промывают с выкладкой этиловым эфиром и сушат на воздухе и тече-
61
ние 18—24 ч. Выход гиосциамина камфората от теории на гиосциамии-
основание составляет 45,1%.
Скополамина гидробромид
Скополамина гидробромид бесцветные прозрачные кристаллы или
белый кристаллический порошок. Легко растворим в воде, растворим в
спирте, очень мало — в хлороформе. Т. пл. 192—1963. Удельное враще-
ние 5% водного раствора, приготовленного из высушенного препарата,
составляет +22; +26°. Содержание скополамина гидробромида в вы-
сушенном препарате должно быть не менее 98,5%. По фармакологиче-
скому действию — влиянию иа периферические холинореактивные си-
стемы скополамина гидробромид близок к атропину. На центральную
нервную систему в отличие от атропина оказывает успокаивающее дей-
ствие, угнетает дыхание, уменьшает двигательную активность, может
вызвать снотворный эффект.
Препарат применяется в психиатрии в качестве успокаивающего
средства, для лечения паркинсонизма, в хирургической практике вме-
сте с анальгетиками (морфин, текодин, промедол) — для подготовки к
наркозу, в глазной практике в виде 0,25% раствора — при иритах и в
диагностических целях для расширения зрачка вместо атропина. Кам-
форнокислая соль скополамина входит и состав таблеток аэрон, приме-
няемых при воздушной и морской болезнях.
Высшая разовая доза внутрь и под кожу 0,0005 г, суточная 0,0015 г.
Хранится по списку А. Получают скополамин из семян дурмана индей-
ского (Datura innoxia Mill.), который культивируют на юге Ка-
захстана .
Подготовка сырья и экстракция алкалоидов. Семена дурмана, со-
держащие не меиее 0,2% скополамина, измельчают иа мельнице. Вели-
чина частиц после помола должна быть 1—2 мм. Экстракцию алкалои-
дов из сырья проводят изопропиловым спиртом при комнатной темпера-
туре по принципу противотока и диффузионной батарее, состоящей из
12 диффузоров.
В головной диффузор загружают молотое сырье и заливают изо-
пропиловым спиртом из предыдущего диффузора, для чего в диффузор,
подлежащий иыгрузке (хиостовой), из мерника подают свежий изопро-
пиловый спирт. Диффузор заполняют до пояилеиия экстракта и конт-
рольном кранике на крышке диффузора. После часового настаииания
экстракт откачивают в мерник насыщенного экстракта, подавая в хво-
стовой диффузор изопропиловый спирт из мерника. После получасового
настаивания проиодят иторую откачку. По окончании откачки снимают
даилеиие инертного газа в диффузоре и отработанное сырье выгружают.
Содержание скополамина в шроте ие должно преиышать 0,01—0,015%.
Изопропиловый спиртовой экстракт упаривают под вакуумом до 1/20
первоначального объема. Спирт-отгои используют для извлечения ал-
калоидов из сырья. Кубовый остаток передают 'на следующую стадию.
Получение уксуснокислого извлечения. Кубовый остаток загружа-
ют и реактор, добавляют воду и подкисляют 20% раствором серной кис-
62
лоты до кислой реакции. К массе добаиляют дихлорэтан, иедут пере-
мешивание и течение 10 мин, массу отстаииают и течение 15 мии. Гряз-
ный дихлорэтан, в который перешли растиоримые и нем жиры, пигменты
и другие вещества, сливают в сборник и передают на регенерацию.
Обезжиренный сернокислый водный раствор алкалоидов сливают в
сборник, передают в реактор и нейтрализуют до pH 5,0—5,5 25% раст-
вором аммиака. После чего массу продувают воздухом в течение 3 ч
для удаления дихлорэтана. К раствору добавляют активированный
уголь, перемешивают 15—20 мин н отфильтровывают на нутч-фильтрс.
Фильтрат собирают в реактор, подщелачивают 25% раствором
аммиака до pH 8—9. Экстракцию алкалоидов проводят дихлорэтаном
до отсутствия их в маточнике. Объединенные дихлорэтановые экстрак-
ты сливают и сборник и передают в реактор. К экстракту добавляют
15% водный раствор уксусной кислоты, проводят перемешивание в те-
чение 30 мии и отстаивание 20 мин. Реакция среды верхнего слоя долж-
на быть кислой. Нижний дихлорэтановый слой сливают в сборник, а
уксуснокислое извлечение передают в аппарат. Дихлорэтан возвраща-
ют в реактор и аналогично проводят вторую и третью обработки вод-
ным раствором уксусной кислоты. Обработанный дихлорэтан использу-
ют для проведения экстракции из маточинков в последующих загрузках.
После проведения 5—6 загрузок дихлорэтан выводят и используют для
проведения обезжиривания сернокислого водного раствора алкалоидов.
Уксуснокислые извлечения объединяют.
Получение скополамина-основания. Уксуснокислые извлечения
переносят в котел и при непрерывном перемешивании медленно прили-
вают 25% раствор аммиака до pH 6—6,1, затем в раствор прибавляют
активированный уголь и массу перемешивают 10—15 мии. фильтруют
на нутч-фильтре, уголь промывают водой. Осветленный фильтрат сли-
вают в аппарат и охлаждают до 5°С, экстрагируют этиловым эфиром
до отсутствия алкалоидов в водном растворе. Всего проводят 6—7 экст-
ракций. Эфирные извлечения объединяют, добавляют безиодный угле-
кислый калий и сушат в течение 18 ч. Затем экстракт отфильтровывают
и упаривают до полного удаления эфира. Получают остаток и виде
масла, состоящего в основном из скополамина-осноиания. Отгон этило-
вого эфира используют для последующих экстракций.
Получение скополамина гидробромида технического. В аппарат с
кубовым остатком скополамнна-основания приливают укрепленный до
98° этиловый спирт. Спиртовый раствор охлаждают до —5°С и при не-
прерывном перемешивании приливают спиртоиую смесь бромистоводо-
родной кислоты до слабокислой реакции иа коиго. Спиртовую смесь
бромистоводородной кислоты готовят из 65% бромистоиодородной кис-
лоты и 98° этилового спирта. Массу перемешивают до поивления кри-
сталлов скополамниа гидробромида и остаиляют при той же температу-
ре и покое и течение 18 ч для полноты кристаллизации гидробромида
скополамина. Выпавший из раствора кристаллический осадок скопола-
мина гидробромида отжимают на нутч-фильтре н промыиают охлажден-
ным 98° этиловым спиртом. Полученный продукт сушат на иоздухе и
течение 18 ч.
Получение скополамина гидробромида фабриката. Скополамин
гидробромид технический загружают и круглодониую колбу, прилива-
ют 98° этиловый спирт в соотношении 1 : 3 и нагреиают с обратным хо-
лодильником на водяной бане до полного растворения продукта.
К массе добавляют активированный уголь, раствор нагревают и тече-
63
ние JO мин и фильтруют иа воронке Бюхнера, через двойной бумажный
фильтр. Уголь на фильтре промывают этиловым спиртом, который при-
соединяют к основному фильтрату. Фильтрат переносят в колбу и остав-
ляют на ледяной бане на 2—3 ч для кристаллизации конечного продук-
та. Выпавший осадок отжимают на стеклянном фильтре с пористой пла-
стинкой № 3 и промывают с выкладкой этиловым эфиром. Полученный
скополамин гидробромид сушат на воздухе. Если температура плавле-
ния фабриката ниже 192—196°, то проводят повторную перекристалли-
зацию аналогично первой.
Все маточники, получаемые в производстве, обрабатываются от-
дельно. Общий выход скополамина гидробромида с учетом выделения
его из маточников в пересчете на скополамин-основание составляет
19,13%.
Скополамин камфорнокнслый
N ____ HjC СН-СООН
ос-с-С 7 нс-с-сн,
II I \	/ I 3 I 3
О СН/-3^ нгс -с-соон
ОН	СНз
Скополамин камфорнокислый получают из скополамина гидробро-
мида фармакопейного. Смесь кислых камфорнокислых солей левовра-
щающего скополамина -и левовращающего гиосциамина в отношении
1 :4 входит в состав таблеток препарата аэрон. Белый кристаллический
порошок, растворим в воде, спирте, трудно растворим в эфире. Т. пл.
150—153°. Содержание скополамина камфората в препарате должно
быть не менее 99%. Хранится по списку А.
Получение скополамина основания. Скополамин гидробромид за-
гружают в аппарат и растворяют в воде. К раствору медленно при пе-
ремешивании прибавляют углекислый калий до слабощелочной реакции.
Затем проводят 3—4 экстракции этиловым эфиром. После экстракции
маточник сливают в канализацию, а экстракты объединяют и сушат
безводным углекислым калием в течение 2—3 ч. Экстракт отфильтро-
вывают на нутч-фильтре от углекислого калия и промывают его сухим
этиловым эфиром. Эфирный экстракт упаривают на ротационном аппа-
рате иод вакуумом до полного удаления эфира. Отогнанный эфир ис-
пользуют для проведения экстракции следующей загрузки. Кубовый
остаток в виде масла переносят в аппарат.
Получение скополамина камфорнокислого. Маслянистый остаток,
полученный после отгонки эфира, растворяют в абсолютном спирте.
К раствору при непрерывном перемешивании приливают тонкой струей
спиртовый раствор камфорной кислоты. Массу перемешивают и остав-
ляют для кристаллизации на холоду на 18 ч. Выпавший скополамин
камфорат отжимают на нутч-фнльтре, затем промывают с выкладкой
этиловым эфиром. Сушат продукт на воздухе в течение 18—20 ч.
Выход скополамина камфората от теории составляет 65,7%.
ЛИТЕРАТУРА по тропановым алкалоидам
В. В. Бере» и иск а я, С. Е. 3 е м л и и с к и й, Э. Э. Кушке, В. И. Муравьева,
Ф. А. С а ц и 11 е р о в. Белладонна. М., 1953.
64
Ф. Л. Бурмистров, Н. И. Либи зов, В. И. М у р а в ь е в а, Б. С. Николь-
ск а я. Скопо.чия гималайская. М., 1953.
И. И. Герасименко, Н. И. Л и б и з о в, Б. С. Никольская, Ф. А. С а ц и п е-
ров. Дурмаи индейский. М., 1953.
И. И. Герасименко. О содержании скополамина у Datura innoxia Mfll. Мед.
пром. ( ССР, № 11, 1960.
Н. И Л иби зов. Исследование рода Datura на содержание скополамина. Докл.
ВАСХИИЛ, Ш| 3, 1941.
Н. И. Л и б и з о в К вопросу о сырье для получения скополамина. Тр. Всесоюз. НИИ
лекарств, раст., вып. 10, 1950.
М. С. Рабинович, Р. А. Коновалова. Об алкалоидах гималайской скополин.
ЖОХ, № 12, 1946.
Б. А. Ф е д ч е и к о. Советская мандрагора. Фармация, № 5, 1944.
Л. Л. Шпиле и я. Некоторые данные по биологии развития и динамике накопления
алкалоидов у скополин карииолнйскон. Бот. журн., № 4, 1953.
Л. Б с р е з и ег о в с к а я, Н. Дощииская, Н. Старцева, Г. Федосеева.
Некоторые данные, относящиеся к возникновению тропииовых алкалоидов
в растениях. В сб.: Передовые достижения в области лекарственных средств
растительного происхождения (материалы симпозиума), Познань, 1972.
Б. А. С а м о р я д о в, С. А. Минина. Выбор метода экстракции и выделения смеси
алкалоидов из надземной массы скополин тангутской. Материалы Всесоюз
науч. конф, по совершенств, производства лекарств н галеновых препаратов.
Ташкент, 1969; ХПС. № 2, 1977.
Е. А. В д о в и к о. С. А. Похмелкина. В. В. Петренко. Электрохимическое из-
влечение алкалоидов группы тропаиа из растительного сырья. ХПС, № 3, 1972;
ХПС. X» 4. 1976.
Б. А. Саяорядов, С. А. М и и и и а. Выделение гиосциамина и скополамина из
иод-емнон части Scopolia tangutica, ХПС, № 2, 1971.
И. Г. Божко. Экстракция скополамина из семян и коробочек дурмаиа индейского
в электрическом поле. Хим.-фарм. ж., № 11, 1970.
И. И. Герасименко. М. С. Рабинович, М. И. Г а р и и а. Новый источник
промышленного получения скополамина. Мед. пром. СССР, № 6. 1950.
Ю. Б. Тихонов. Биогенез алкалоидов Datura innoxia, ХПС, № 3, 1967.
М. М. М о л о д о ж и 11 к о в, Е. Н. Т а р а и. Хранение растений семейства пасленовых
и содержание в них алкалоидов. Фармация и фармакология, № 5—6, 1937.
Г. Фо дор. Пространственное строение тропаиовых алкалоидов. Успехи химии, № 2,
1954.
С. Ф. Шубин. Материалы к вопросу о получении бромистоводородного скопола-
мина. Тр. Лениигр. иаучи-практич. фармац. ин-та, т. I, 1935.
С. я. Золотницкая. К сравнительной характеристике скополамнионосных видов
дурмаиа. Бюлл. Ереванского бот. сада, № |0, 1951.
В. М. Карасик, Р. А. Коновалова. О замене атропина левовращающим гиос-
циамином в медицинской н ветеринарной практике. Фарм. и ток., № 6, 1948.
Н. И. Л и б и з о в, В. В. Ш е б е р с т о в, В. П. Киселев. О сырье для производства
гиосциамина и атропина. Хим.-фарм. ж., № 5. 1968.
И. Л. Крылова, Л. Н. Шахновский, С. В. Русакова, Е. Ф. Михайлова.
Раст, ресурсы, № 7, 1971.
И. В. П е р с и а и о в а. Определение гиосциамина и скополамина в их смеси, выде-
ляемой из скополин карииолики. Мед. промСССР, Хе 8, 1958.
Е. Л. Коверга и А. С. Коверга. Микрометод определения суммы алкалоидов
белладоииы н дурмаиа в ультрафиолетовом свете. Ж. Биохимия, вып. 5, 1949.
Ф. М. Шемякин, А. А. Чекрышкииа, С. А. Елгазии. Определение сульфата
гиосциамина в гиосциамине техническом. Фармация, № 1, 1969.
Ю. В. Ш о с т е и к о, И. С. Симон, Т. А. Пленева, Т..Н. Г у б и н а. Методы конт-
роля производства атропина сульфата. Хим.-фарм. ж., № 7, 1969.
Ю. В. Ш осте и к о. И. С. С и м о и, Т. Плетнева. Методы контроля производства
атропии-сульфата-П. Определение суммы гиосциамина и атропина в корнях
скополин кавказской. Хим.-фарм. ж.. № 8. 1969.
И. С. Симон, Т. А. Плетнева, Т. Н. Губина, Ю. В. Ш о с т е и к о. Методы
контроля производства атропин-сульфата. Сообщение III. Определение суммы
тропаиовых алкалоидов в корнях скополин и полупродуктах производства
гиосциамина методом иеводиого титрования. Хим.-фарм. Ж-, № 9, 1970.
И. С. Симон, Н. П. Дзюба, Ю. В. Шостенко. Определение микроколичеств
атропина титрованием в иеводиых растворителях. Аптечное дело, № 5, 1964.
Н. Т. Бу бои, П .Л. С е и о в. Экстракциоиио-фотометрическое определение производ-
ных тропаиа. Фармация, № 3, 1977.
5-128
65
В. М. Б а ш и л а в а, Н. А. Фигуровский. Разделение смеси сернокислого атро-
пина и бромистоводородного скополамина упрощенным методом противо-
точной экстракции. Аптечное дело, № 3, 1963.
Н. Г. Божко, Ю. В. Ш о с т е и к о. Способ десорбции скополамина при ионообмен-
ном методе его выделения. Хим.-фарм. ж., № 12, 1971.
АЛКАЛОИДЫ СПОРЫНЬИ
Спорынья (маточные рожки, черные рожки) — Claviceps purpurea
Т u I a s п е, сем. Спорыньевых Clavicipitaceae — гриб, паразитирующий
на ржи, а также иа некоторых других хлебных и дикорастущих злаках.
Наиболее благоприятными для развития гриба являются зоны с высо-
кой относительной влажностью воздуха (70% и выше).
В связи с уменьшением заготовок естественно растущей спорыньи,
низким содержанием суммы алкалоидов и непостоянством их состава,
а также учитывая важную роль алкалоидов спорыньи в медицине, во
Всесоюзном научно-исследовательском институте лекарственных расте-
ний в 50-х годах была начата селекционная работа по созданию штам-
мов спорыньи с направленным синтезом алкалоидов.
Так, были созданы эрготаминовый, эрготоксиновый и эргометрино-
вый штаммы спорыньи, культура которых освоена в промышленных ус-
ловиях в ряде специализированных совхозов В/О «Союзлекарспром».
Спорынья издавна применяется в акушерско-гинекологической
практике. Препараты ее вызывают сильное и длительное сокращение
маточной мускулатуры и используются для остановки кровотечения при
атонии матки в послеродовой период, а также в гинекологической прак-
тике при менорагиях и метрорагиях. Действие спорыньи обусловлено
наличием в ней эргоалкалоидов, из которых фармакологически актив-
ными являются только левовращающие стереоизомеры.
Эрготамин тартрат
Эрготамин тартрат — виннокислая соль алкалоида эрготамина,
выделяемого из рожков спорыньи эрготаминового штамма, который яв-
ляется полупродуктом, используемым для производства таблеток бел-
латаминалд, кофетамииа и других препаратов.
Эрготамин тартрат — белый или белый со слегка сероватым или
кремоватым оттенком кристаллический порошок без запаха. Разлага-
ется иа свету, неустойчив при температуре выше 10°С.' Практически
нерастворим в воде, этиловом и петролейиом эфирах, в бензоле, мало
растворим в 95% спирте. Удельное вращение эрготамппа-основания
(выделенного из тартрата) от —150 до —160°. Содержание эрготамниа
тартрата в конечном продукте в пересчете иа абсолютно сухое вещество
66
должно быть не менее 97%. Хранится по списку А в защищенном от
света месте при температуре не выше 10°С. Срок годности 6 месяцев.
Измельчение сырья. Воздушно-сухие рожки спорыньи измельчают
на универсальной кормодробилке марки КДУ до размера частиц
1—2 мм. Более крупный помол резко 'снижает выход продукта.
Учитывая специфику алкалоидов спорыньи, их чувствительность к
свету, кислороду и влажности воздуха, рекомендуется измельчать сырье
непосредственно перед переработкой.
Экстракция алкалоидов из рожков спорыньи и получение техниче-
ской суммы алкалоидов. Измельченное сырье загружают в смеситель,
где его перемешивают в течение 5 мин с водным раствором аммиака.
Затем сырье из смесителя с помощью вакуума перегружают в экстрак-
тор с мешалкой, делающей 60 об/мин, ложным днищем, заправленным
серошинельным сукном, верхним загрузочным и боковым выгрузочным
люками и алкалоиды извлекают дихлорэтаном. Из дихлорэтанового
экстракта алкалоиды исчерпывающе извлекают 1 % водным раствором
фосфорной кислоты.
Объединенные фосфорнокислые извлечения алкалоидов передавли-
вают из сборника в реактор с мешалкой, делающей 60 об/мнн, нижним
спуском и смотровым стеклом для разделения слоев, в раствор вносят
определенное количество пищевой соли. Содержимое реактора переме-
шивают до полного растворения соли, затем прибавляют хлороформ при
работающей мешалке для растворения выпавшего осадка алкалоидов.
Затем при работающей мешалке медленно добавляют водный раствор
аммиака до pH 8—9 (по универсальному индикатору), и массу переме-
шивают в течение 15 мин. 30 мин дается для отстаивания и разделения
слоев. Нижний хлороформный слой сливают в сборник, и экстракцию
алкалоидов хлороформом повторяют до полного истощения водно-ще-
лочного маточника.
Хлороформные извлечения обезвоживают безводным сульфатом
натрия, фильтруют через нутч-фильтр, осадок сульфата натрия на
фильтре промывают сухим хлороформом. Промывной хлороформ при-
соединяют к основному фильтрату, хлороформные извлечения упари-
вают в вакуум-циркуляционном аппарате при обогреве калорифера
аппарата текучим паром и остаточном давлении 100—150 мм рт. ст.
Упарку ведут примерно до 1/8 первоначального объема. Из хлороформ-
ного кубового остатка алкалоиды осаждают путем медленного влива-
ния при энергичном перемешивании в 7-кратиый объем петролейного
эфира. Алкалоиды выпадают в виде сероватого аморфного осадка. Для
полноты осаждения бутыль со смесью растворителей и осадком алкалои-
дов выдерживают 5 ч в холодильной камере при 5°С. По истечении
времени осадок алкалоидов отфильтровывают на стеклянном фильтре с
пористой пластинкой № 4.
Осадок на фильтре промывают охлажденным петролейным эфиром,
тщательно отжимают и высушивают в вакуум-сушильном шкафу при
температуре 30°С и остаточном давлении 50—100 мм рт. ст. в течение
6—8 ч. Осадок содержит 96% суммы алкалоидов, в том числе 67% эр-
готамина. Выход от начала процесса 73%.	
Получение технического эрготамииа-основаиия. Сухой осадок сум-
мы алкалоидов растирают с равным по весу количеством окиси алюми-
ния для хроматографии. Затем готовят колонку для хроматографии. На
дно колонки с нижним спуском укладывают ровный уплотненный слой
ваты, который присыпают слоем окиси алюминия 20—30 мм, после чего
,€7
колонку заполняют бензолом. Затем в нее всыпают окись алюминия,
растертую с суммой алкалоидов. Элюирование проводят сначала бен-
золом, в который переходят только алкалоиды эрготоксиновой группы.
Первые порции бензольного элюата не окрашены и не содержат алка-
лоидов, поэтому фракции элюата вновь возвращают на колонку. Элюи-
рование бензолом проводят до тех пор, пока розовое кольцо, сопровож-
дающее алкалоиды эрготоксиновой группы, не будет смыто бензолом.
После отделения алкалоидов эрготоксиновой группы приступают к
элюированию эрготамина смесью растворителей: бензол — хлоро-
форм — метанол (40:20: 1). Элюирование ведут до тех пор, пока не-
сколько капель элюата, добавленные в петролейный эфир, не будут
давать помутнения. Объединенный элюат упаривают до 1/14—1/17 части
от первоначального объема элюата на вакуум-циркуляционном выпар-
ном аппарате прн тех же параметрах, что н при упарке хлороформных
извлечений. Кубовый остаток сливают в бутыль, в которую добавляют
хлороформ до растворения выделившихся кристаллов, н этот раствор
медленно вливают прн энергичном помешивании в семикратный объем
петролейного эфира. Выпадает светло-серый осадок эрготамина-основа-
ння. Содержимое бутыли с осадком выдерживают 2 ч в холодильной
камере, после чего осадок отфильтровывают на стеклянном фильтре с
пористой пластинкой № 4, промывают смесью бензола с петролейным
эфиром, хорошо отжимают и сушат в вакуум-экснкаторе над пяти-
окисью фосфора в течение 4—5 ч. Получают эрготамнн-основанне с со-
держанием эрготамина 85—90% (иногда в примеси эрготамин 5—10%).
Получение конечного продукта. Техническое основание эрготамина
растирают в ступке н вносят небольшими порциями в колбу с подогре-
тым до 45° метанолом. Как только осадок растворится, в колбу вносят
древесный активированный уголь (осветляющий порошкообразный) в
количестве 5% от веса, взятого в работу эрготамнна-основания.
Содержимое колбы хорошо перемешивают и раствор фильтруют
через двойной бумажный фильтр на воронке Бюхнера. К фильтрату до-
бавляют прн перемешнваннн определенный объем 5,2% раствора вин-
ной кислоты. Через некоторое время начинает выделяться кристалличе-
ский осадок эрготамина тартрата. Содержимое колбы перемешивают
15—20 мин, после чего содержание колбы выдерживают 1 ч при комнат-
ной температуре и 1 ч в холодильнике. Осадок конечного продукта
отфильтровывают на стеклянном фильтре с пористой пластинкой № 3,
промывают охлажденным метанолом, хорошо отжимают н высушивают
в вакуум-эксикаторе под пятнокисью фосфора в течение 5 ч. Конечный
продукт отвечает всем требованиям фармакопейной статьи.
Выход на исходное сырье — 58%.
68
Алкалоид эргометрин — белый или желтоватый микрокристалли-
ческий порошок без запаха. Растворим в воде, в спирте, нерастворим в
хлороформе и эфире. Удельное вращение от +50° до +57° (6% водный
раствор). Содержание эргометрина малеата в препарате должно быть
не менее 95%. Эргометрин малеат применяют в акушерско-гинекологи-
ческой практике. Рекомендуется к выпуску в виде таблеток по 0,0002
и 0,02% раствора для инъекций. Препарат хранится по списку Б.
Измельчение сырья. Рожкн спорыньи измельчают на мельнице типа,
«диаф» до размера частиц не более 1—2 мм.
Экстракция алкалоидов. Экстракцию эргометрина нз сырья прово-
дят противоточно 1% водным раствором винной кислоты (1:15).
В экстрактор с мешалкой, ложным днищем, заправленным шинельным:
сукном, с верхним загрузочным и боковым выгрузочным люками пода-
ют III виннокислое извлечение от предыдущей загрузки н свежеприго-
товленный 1 % водный раствор винной кислоты (недостающее количе-
ство) н при работающей мешалке через загрузочный люк подают из-
мельченные рожки спорыньи. Экстракцию ведут при комнатной темпе-
ратуре в течение 3 ч. По окончании экстракции I виннокислое извлече-
ние сливают вначале самотеком, затем с помощью сжатого воздуха. На
второе извлечение берут II кислотное извлечение от предыдущей загруз-
ки н в недостающий объем прибавляют свежеприготовленный раствор:
виниой кислоты, экстракцию ведут 2 ч. На III извлечение подают свеже-
приготовленный раствор винной кислоты н экстракцию ведут также 2 ч.-
После тщательного сдавливания III виннокислого извлечения, шрот из',
экстрактора выгружают н направляют в отвал.	-•
Первое н второе виннокислые извлечения незамедлительно переда-
ют на следующую стадию технологического процесса, так как прн стоя-’
нии появляется плесень и наблюдается резкое снижение количества ал-’
калоидов в растворе.	'
Адсорбция алкалоидов кизельгуром. В аппарат с мешалкой соот-
ветствующей емкости подают I виннокислое извлечение алкалоидов, при
работающей мешалке в него всыпают определенное количество кизель-
гура (примерно 1/3 весовую часть от веса измельченных рожков) и
содержимое аппарата перемешивают в течение часа. После выключё-’
иия мешалки через 30 мня в отстоявшемся воднокнслом растворе опре-
деляют наличие алкалоидов с реактивом Ван-Урка. При отсутствии
алкалоидов отстоявшееся отработанное виннокислое извлечение отса-
сывают с помощью вакуума через грибок и сбрасывают в трап. Затем
в аппарат с оставшимся кизельгуром подают II виннокислое извлечение
алкалоднов и адсорбцию алкалоидов проводят аналогично первой)
Если после проверки отработанный раствор покажет с реактивом Ван-
Урка наличие алкалоидов, в аппарат всыпают 1 кг кизельгура, снова
перемешивают 20—30 мнн и проверяют реакцию на алкалоиды, если их.
нет, то основную массу водного кислого отработанного раствора слива-,
ют в трап, а остаток раствора передают на нутч-фнльтр, заправленный
бумажным н бязевым фильтрами. Осадок отфильтровывают, промыва-,
ют водой, хорошо отжимают, адсорбат переносят н размещают тонким
слоем на нержавстальных противнях н сушат в калориферной сушилке
при температуре 40—50°С 5—7 ч. Во время сушки порошок периоди-,
чески перемешивают и разрушают комочки. Высушенный адсорбат из-
мельчают на шаровой мельнице.
Десорбция алкалоидов. В друк-фильтр с мешалкой с опускающим-
ся ложным днищем, заправленным шинельным сукном, загружают бен-
69;
зин. При работающей мешалке засыпают весь сорбат — кизельгур.
Перемешивание ведут в течение 30 мин. Бензиновый экстракт слииают
вначале самотеком, затем сдавливают инертным газом. В бензин пере-
ходит жирное масло. Отработанный бензин передают на регенерацию.
Сорбат отрабатывают хлороформом для удаления остатков бензина и
жирного масла. Отработанный хлороформ регенерируют и используют
на этой же стадии. Далее в аппарат подают чистый хлороформ (иа
одну весовую часть кизельгура 3 объема хлороформа), включают ме-
шалку и при работающей мешалке добавляют 25% водный раствор
аммиака до pH 9. Десорбцию проводят при комнатной температуре в
течение часа. Хлороформный экстракт сливают в емкость и экстракцию
повторяют еще раз. Хлороформный экстракт сушат при перемешивании
в аппарате с мешалкой безводным сульфатом натрия.
Получение эргометрина-хлороформа. Высушенный хлороформный
экстракт отфильтровывают через бумажный фильтр и подают в вакуум-
циркуляционный аппарат, калорифер которого обогревают водой с тем-
пературой не выше 50°. Упарку хлороформного экстракта проводят в
темпе при остаточном давлении 100—150 мм рт. ст. Получают кубовый
остаток, который концентрируют в два раза при тех же параметрах на
ротационном выпарном аппарате в токе инертного газа. Колбу с кон-
центратом помещают в холодильник на 24 ч для полноты выделе-
ния эргометрина-хлороформа. Выделившийся осадок отфильтровы-
вают на стеклянном фильтре с пористой пластинкой, промывают охлаж-
денным хлороформом и сушат в вакуум-сушильном аппарате 4 ч без
нагревания.
Получение эргометрина-малеата. В круглодонную колбу наливают
сухой (перегнанный над Р2О5) нагретый ацетон, вносят растертый в по-
рошок эргометрина-хлороформ, колбу закрывают обратным холодиль-
ником. Содержимое колбы нагревают на водяной бане до растворения
осадка, добавляют порошкообразный активированный древесный уголь.
Содержимое колбы хорошо перемешивают и фильтруют через бумаж-
ный складчатый фильтр в коническую колбу. Фильтр и уголь промы-
вают небольшим количеством горячего ацетона. К фильтрату по каплям
при перемешивании добавляют 3% раствор малеиновой кислоты в аце-
тоне до кислой реакции на конго (pH 5). Выпадают мелкие белые кри-
сталлы эргометрина-малеата. Для полноты кристаллизации колбу
помещают на 2 ч в холодильник. Выпавший осадок отфильтровывают
на стеклянном фильтре с пористой пластинкой, осадок на фильтре про-
мывают небольшим количеством охлажденного ацетона и сушат в ва-
кууме без нагрева 2—3 ч.
Перекристаллизация эргометрина-малеата. В круглодоиную колбу
вливают этиловый спирт. Нагревают на водяной бане с обратным холо-
дильником до 50° и вносят предварительно растертый эргометрнн-ма-
леат. Содержимое колбы осторожно нагревают при постоянном пере-
мешивании до растворения, осадка. Раствор быстро фильтруют через
стеклянный фильтр с пористой пластинкой № 4 в колбу Буизеиа. За-
крыв, помещают в холодильник на 6 ч. Выпавший осадок отфильтровы-
вают на стеклянном фильтре с пористой пластинкой № 4, промывают
небольшим количеством охлажденного этанола. Осадок сушат в вакуум-
эксикаторе над Р2О5 в течение 3 ч. Маточник обрабатывают отдельно.
Выход от начала процесса составляет 30%.
70
ЛИТЕРАТУРА ПО АЛКАЛОИДАМ СПОРЫНЬИ
Е. С. Заболотная. Алкалоиды спорыньи. Тр. Всесоюз. НИИ лекарст. раст., вып. X,
М„ 1950
Е С Заболотная. Содержание алкалоидов в спорынье, паразитирующей на раз-
личных дикорастущих злаках, и гибридных формах ржи и пшеницы. Аптечное
дело, № 5, 1955.
Н. И. Островский, Н. И. Либизов, А. П. Добровольская, Л. Д. Пиме-
нова, Л. П. Семенова. Алкалоидность и распространение спорыньи в СССР.
Аптечное дело, № 1, 1959.
Н. И. Островский, А. Н. Баиьковская. О химических расах спорыньи, пара-
зитирующей на посевной ржи. В сб.: Изучение и использование лекарственных
растительных ресурсов, Баку, 1964.
А. Н. Баиьковская, Н. И. Островский, А. И. Баиьковский. Изучение
содержания и качественного состава алкалоидов спорыньи, паразитирующей иа
дикорастущих злаках и гибридных растениях. Тр. Всесоюз. НИИ лекарст. раст.,
т. XV: Лекарственные растения (химия), М., 1969.
А. Н. Баиьковская, Н. И. Островский, А. И. Баиьковский. Изучение со-
держания и качественного состава алкалоидов в спорынье, паразитирующей иа
ржи в разных районах СССР. Тр. Всесоюз. НИИ лекарст. раст., т. XV: Лекар-
ственные растения (химия). М., 1969.
А. Н. Баиьковская, А. И. Баиьковский. О накоплении алкалоидов и жир-
ного масла в рожках спорыньи эргометринового штамма. Хим.-фарм. ж.,
№ 11, 1968.
А. Н. Баиьковская, А. И. Баиьковский. Изучение алкалоидов рожков спо-
рыньи эрготаминового штамма. Тр. Всесоюз. НИИ лекарст. раст. т. XV: Лекар-
ственные растения (химия), М, 1969.
Н. И. Островский, А. И. Баиьковская, М. А. Крюкова. Биометриче-
ская и химическая характеристика культивируемой спорыньи. Аптечное дело,
№ 3, 1964.
Н. И. Островский, А. Н. Баиьковская. Спорынья дикорастущих и гибрид-
ных растений как возможный материал для селекции штаммов Claviceps
purpurea. Мед. пром. СССР. № 9, 1964. ...
А. Н. Баиьковская, Н. И. Островский, А. И. Баиьковский. - Накопление
алкалоидов и жирного масла эрготаминового шТамма (в период вегетации).
Мед. пром. СССР. № 8, 1964.	-
А. Н. Баиьковская, А. И. Баиьковский, Н. И. Островский. Количествен-
ное определение эрготамина в рожках спорыньи методом хроматографии иа
бумаге. Мед. пром. СССР, № 4, 1964.
Л. Д. Вечканова, А. И. Баиьковский, А. Н. Баиьковская. Метод коли-
чественного определения эргометрина в рожках спорыньи. ХПС, № 4, 1972.
Л. Д. Вечканова. О методе количественного определения эргометрина в рожках
спорыньи. Тр. Всесоюз. НИИ лекарст. раст., вып. 8. Результаты научных иссле-
дований в области лекарственного растениеводства, М., 1975.
В. П. Георгиевский. Количественное определение эрготамина, эргокриптииа и
эргокристина при совместном присутствии. Фармация, № 1, 1971.
В. П. Георгиевский. Хромато-потенциометрическое определение эргоалкалоидов
и производных антрахинона. Физические и физико-химические методы анализа
органических соединений. Проблемы аналитической химии, т. 1. М., 1970.
Н. И. Островский, М. А. Крюкова. Агротехника спорыньи. Мед. пром. СССР,
№ 8, 1962.
Н. И. Островский, М. А. Крюкова. Полевая культура спорыньи в СССР.
Мед. пром. СССР, № 12, 1959.
А. Р. Резников, В. Д. Сабсай, И. А. Трыидии. Механизация культивирова-
ния спорыньи. Хим.-фарм. ж., № 9, 1969.
А. Р. Резников, И. А. Трындин, А. И. Ш а л а г и и а, В. Е. Сорокин,
Б. С. Юфа, Г. Н. Карачаров. Механизированное заражение ржи при культиви-
ровании спорыньи. Мед пром. СССР, № 12, 1966.
Н. А. Масса л а б. Методы паразитарной культуры спорыньи для медицинских
целей. М., 1941.
Ю. А. Р у с с к d в. Выявление оптимальной дозы безводного сульфата натрия для
сушки высоковлажиой бункерной смеси рожков спорыньи с зерном ржи. Тр.
Всесоюз. НИИ лекарст. раст., вып. 8, Результаты научных исследований в об-
ласти растениеводства, М., 1975.
71;
Н. Бекеши. Агротехника выращивания спорыньи в Венгрии. Раст, ресурсы, 2,
вып. 3, 1966.
А. Н. Баньковская, А. И. Баиьковский. А. И. Шалагииа, Н И Ост-
ровский. Эрготамин. Мед. пром. СССР, № 11, 1964.
Д. Г. Ко лесников,	Я. Тропп, Н. Г. Синилова, Г. В. За харевска я.
Алкалоиды спорыньи. 1. К вопросу экстракции алкалоидов спорыньи. Тр.
Харьковского НИ Хнм.-фарм. ин-та, 1957.
АЛКАЛОИДЫ КРЕСТОВНИКА РОМБОЛИСТНОГО
Крестовник ромболистный (Senecio rhombifolius) относится к сем.
Сложноцветных (Compositae). Травянистый многолетник — эндем
КаЛсаза. Из этого растения в разное время были выделены платифнл-
лин, сенецифиллин, неоплатифиллин, серрацин и их N-окнсн. В период
вегетации количественное содержание алкалоидов колеблется в пре-
делах от 1 до 5%. Алкалоиды крестовника относятся к производным
1-гелиотриданового ряда и являются сложными эфирами. Для про-
мышленного выделения алкалоидов используют две разновидности
крестовника ромболистного. Распределение разновидностей крестовника
ромболистного по площади его ареала следует учитывать при организа-
ции заготовок сырья для производства платифиллнна и сарроцина.
Платифнллнна гидротартрат
Н ОН
о=с-£—сн—с—с—оо
СН-СНз н3с сн3
Платифиллнна гидротартрат — мелкокристаллический порошок
белого цвета, без запаха, горького вкуса, т. пл. 190—195° (с разложе-
нием); легко растворим в воде, трудно растворим в спирте, практиче-
ски нерастворим в хлороформе, ацетоне и эфире. Удельное вращение
от —38 до —40° (2,5% водный раствор). Насыпной вес — 206,3 г/л.
Платифиллнна гидротартрат применяют в медицинской практике
при спазмах гладкой мускулатуры органов брюшной полости, язвенной
болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, бронхиальной астме,
гипертонии, стенокардии, спазмах кровеносных сосудов, а также — в
офтальмологии для расширения зрачка.
Сырьем для производства платифнллнна служат корневища с кор-
нями и надземная часть крестовника плосколистного. Платифиллнна
гидротартрат хранится по списку А.
Измельчение травы крестовника. Траву крестовника плосколистно-
го измельчают на кормодробилке типа КДУ до размера частиц 2—5 мм.
Потери при измельчении составляют около 5%.
Экстракция алкалоидов из растительного сырья. Поскольку в траве
крестовника плосколистного алкалоиды находятся в восстановленной н
окисленной формах, стадию экстракции алкалоидов кипящим дихлор-
этаном проводят с одновременным восстановлением N-окисей алкалои-
дов в присутствии глюкозы и 12,5% водного раствора соды. Экстракцию
72
ведут в экстракторах с рубашкой для обогрева или охлаждения, ском-
муницированной с обратным холодильником, с мешалкой, делающей
60 об/мин, ложным днищем, заправленным серошинельным сукном.
Первая экстракция продолжается в течение 2 ч, ,’вторая и третья —
тоже 2 ч, но при комнатной температуре. После слива третьего экст-
ракта дихлорэтановые экстракты передают на следующую стадию тех-
нологического процесса. В рубашку экстрактора подают пар и при ра-
ботающей мешалке ведут отгонку дихлорэтана от шрота, затем в
рубашку экстрактора подают холодную воду для охлаждения аппарата,
после чего шрот отгружают и направляют в отвал, экстрактор же под-
готавливают для загрузки свежей партии сырья. Отгон дихлорэтана
после отделения от него воды используют на этой же стадии.
Экстракция алкалоидов из дихлорэтаиовых извлечений 10% вод-
ным раствором серией кислоты. Из каждого дихлорэтаиового извлече-
ния алкалоиды экстрагируют 10% водным раствором серной кислоты
по принципу противотока. Отработанный дихлорэтан передают на реге-
нерацию, и полученный отгон его используют на стадии экстракции ал-
калоидов из растительного сырья. Сернокислотные извлечения переда-
ют на следующую стадию технологического процесса.
Выделение технической суммы алкалоидов. Объединенные серно-
кислотные извлечения алкалоидов загружают в реактор с рубашкой для
охлаждения, с мешалкой, делающей 60 об/мин. Охлаждают рассоль-
ным хладагентом до температуры 3—4°С и при работающей мешалке
прибавляют тонкой струйкой 25% водный раствор аммиака до pH 9 (по
фенолфталеину). Прн этих условиях сумма алкалоидов выпадает в оса-
док. После того, как реакция среды будет доведена до pH 9, массу в
реакторе выдерживают при температуре 8°С в течение часа для более
полного выпадения суммы алкалоидов в осадок.,При прошествии време-
ни прн работающей мешалке суспензию спускают в нутч-фильтр, за-
правленный двумя слоями фильтровальной бумаги и бязевым фильтром.
Осадок на фильтре промывают 2—3 раза водой до исчезновения запаха
аммиака. Осадок суммы алкалоидов с нутч-фильтра раскладывается
топким слоем на деревянные лотки, которые помещают в камерную
сушилку при температуре 60—70°С и высушивают в течение 6 ч при
периодическом перемешивании осадков на лотках. Высохший осадок
растирают в порошок и передают на следующую стадию.
Водные маточники и промывные воды объединяют и возвращают
в тот же реактор, в котором их дважды обрабатывают дихлорэтаном
для полного выделения сумм алкалоидов. Дихлорэтановые экстракты
передают на стадию экстракции алкалоидов 10% водным раствором
серной кислоты. Отработанные водные маточники спускают в кана-
лизацию.
Отделение платифиллнна от сенецнфиллина. Отделение платифил-
лина от сенецнфиллина основано на разнице по растворимости в спирте.
Сенецифиллин очень плохо растворим в спирте. Сухая, растертая в по-
рошок сумма алкалоидов загружается в реактор с рубашкой для обо-
грева и мешалкой, делающей 120 об/мин. Добавляется 96% этанол в
нужном количестве. Спирт доводят до кипения н кипятят в течение
30 мин, после чего суспензия технического сенецифиллнна в спиртовом
растворе платифиллнна фильтруется на нутч-фильтре, заправленном
двумя слоями фильтровальной бумаги и бязевым фильтром. Осадок
технического сенецнфиллина промывается с выносом горячим спиртом,
отфильтровывается на стеклянном фильтре с пористой пластинкой № 3,
73
хорошо отжимается, высушивается в вакуум-сушилке при температуре
50—60° и остаточном давлении 50—75 мм рт. ст.
Получение технического платифиллина гидротартрата. Спиртовый
раствор платифиллина-основаиия возвращается в тот же реактор, в
него вносится расчетное количество виннокаменной кислоты, содержи-
мое реактора нагревается до 80°С при работающей мешалке. Как пра-
вило, кристаллы платифиллина гидротартрата выпадают уже при кипя-
чении, но иногда это происходит при охлаждении раствора до комнат-
ной температуры. При комнатной температуре масса выдерживается в
течение 12 ч. Затем выпавший осадок технического платифиллина гид-
ротартрата отфильтровывают иа стеклянном фильтре с пористой пла-
стинкой № 3, осадок промывают охлажденным спиртом и высушивают
в вакуум-сушильном шкафу при 50—60°С и остаточном давлении
50—75 мм рт. ст.
Получение конечного продукта — платифиллина гндротартрата.
В реакционный аппарат загружают технический платифиллина гидро-
тартрат, 90% этиловый спирт, в рубашку аппарата подается пар. Со-
держимое аппарата кипятят при температуре 80—83°С в течение 15 мин
до полного растворения осадка, затем в раствор вносят порошкообраз-
ный активированный древесный уголь, массу нагревают 10—15 мин.
Затем фильтруют на нутч-фильтре, заправленном двумя слоями фильт-
ровальной бумаги и бязевым фильтром. Осадок угля на фильтре про-
мывают горячим спиртом, который присоединяют к основному фильт-
рату. Из нутч-фильтра раствор сливают в кристаллизатор, охлаждае-
мый рассолом. Температуру массы доводят до 3—5°С, при которой вы-
держивают в течение 15 ч.
Выделившийся кристаллический осадок конечного продукта от-
фильтровывают иа стеклянном фильтре с пористой пластинкой № 3,
осадок иа фильтре дважды промывают охлажденным 96% этиловым
спиртом, хорошо отжимают, помещают в стеклянные кристаллизаторы
и высушивают в вакуум-сушильном шкафу при температуре 50—60’С
и остаточном давлении 50—100 мм рт. ст.
Саррацина гидротартрат
Н
нр-с-осот---1---г о^ооос-о^он
&-CHslx^Nx/J HjC-CH
Саррацина гидротартрат — виннокаменная соль алкалоида сарра-
цина, белый кристаллический порошок, хорошо растворим в воде, труд-
но — в спирте, практически нерастворим в хлороформе и эфире; т. пл.
175—179° (в пределах 2°С), [а]о от —69 до —71° (2% водный раствор).
Разрешен к применению в медицинской практике в качестве спазмоли-
тического средства при спазмах гладкой мускулатуры органов брюш-
ной полости (пилороспазм, спастический колит, спазм почечных путей,
почечные колики и т. д.). Рекомендуется также при лечении больных
язвенной болезнью, холециститами и бронхиальной астмой. Форма вы-
пуска —. таблетки по 0,01 для приема внутрьд
Измельчение сырья: Растительное сырье 1— воздушно-сухие корни
и корневища крестовника — измельчают на мельнице типа «эксцель-
снор» до размера частиц 1—3 мм. Потери прн измельчении около 5%.
74
Экстракция растительного сырья. Измельченное растительное
сырье загружают в нержавстальиой аппарат с ложным дном, заправ-
ленным фильтрующей тканью — шинельным сукном, с мешалкой, де-
лайэщей 60 об/мин, боковым люком для выгрузки шррта и верхним за-
грузочным люком. После загрузки сырья в аппарат подают 10-кратиый
объем 4% водного раствора серной кислоты. Растительное сырье пере-
мешивают с раствором кислоты 30 мин, затем добавляют цинковую
пыль (160 г на 1 кг сырья) и оставляют в покое 5 ч для полного восста-
новления окисей алкалоидов. По прошествии времени включают мешал-
ку на 15 мин, после чего содержимое аппарата оставляют в покое в
течение часа. Затем водно-кислый экстракт сдавливают через друк-
фильтр, заправленный сукном, в сборник. В аппарат подают свежий 2%
раствор серной кислоты, равный по объему 1 сливу экстракта, и экст-
ракцию алкалоидов ведут в течение 2,5 ч при периодической работе
мешалки: в начале экстракции 30 мии и через час еще 15 мии. II экст-
ракт также сдавливают через друк-фильтр в сборник. На третью экст-
ракцию подают 4% раствор серной кислоты, равный по объему II
слитому экстракту. Экстракцию повторяют, и слитый сернокислый
экстракт используют для экстракции свежего сырья. 1 и II сернокислот-
ные извлечения передают на следующую стадию технологического про-
цесса. Шрот из аппарата выгружают и подают в отвал.
Получение технической суммы алкалоидов. В нержавстальиой ап-
парат с мешалкой, делающей 60 об/мин, нижним спуском со смотро-
вым стеклом для разделения слоев, загружают с помощью вакуума I н
II сернокислые извлечения алкалоидов, подщелачивают 25% водным
раствором аммиака по pH 8—9 (по фенолфталеиновой бумажке), до-
бавляют 1/10 часть обрабатываемого объема хлороформа и включают
мешалку на 10 мии, после чего раствор отстаивается 15 мин. Нижинй
слой — хлороформное извлечение — сливают в сборник. Экстракцию
повторяют еще 3 раза, беря хлороформа по 1/20 части обрабатываемого
объема. Отработанный водно-щелочной маточник сливают в трап.
Хлороформные извлечения объединяют, сушат безводным сульфатом
натрия, фильтруют. Сульфат натрия на фильтре промывают сухим хло-
роформом, который присоединяют к основному фильтрату. Сухой хлоро-
формный раствор алкалоидов упаривают на вакуум-выпарном цирку-
ляционном аппарате до 3—4 л при обогреве калорифера текучим паром
и остаточном давлении в системе 100—150 мм рт. ст. Кубовый остаток
упаривают иа ротационном испарителе при таком же остаточном дав-
лении и температуре воды в бане 50—60° досуха. Отгои хлороформа ис-
пользуют на этой же стадии.
Получение технического гидротартрата саррацина. К технической
сумме алкалоидов, находящейся в круглодонной колбе, приливают два
объема 96° этанола. Колбу с обратным холодильником нагревают на
водяной бане до полного растворения суммы алкалоидов, после чего к
спиртовому раствору добавляют расчетное количество растертой вин-
ной кислоты. Содержимое колбы вновь нагревают до растворения
винной кислоты. Колбу снимают с водяной бани и оставляют прн ком-
натной температуре в течение 3 ч, при этом выпадает осадок (кремовый
кристаллический), который отфильтровывают иа стеклянном фильтре с
пористой пластинкой № 2. Осадок на фильтре промывают дважды ох-
лажденным этанолом, затем высушивают тонким слоем в чашке Петри
(200 мм) на воздухе в течение 6 ч. Технический гидротартрат передают
на следующую стадию технологического процесса. Из маточника спирт
отгоняют и используют на этой же стадии.
75
Получение конечного продукта. Технический гидротартрат сарра-
цина загружают в круглодонную колбу, приливают 4-кратный объем
90% этилового спирта, закрывают обратным холодильником. Содержи-
мое колбы нагревают на кипящей водяной бане до полного растворения
осадка, после чего раствор фильтруют и охлаждают. Выпавший осадок
отсасывают, отжимают и промывают иа фильтре дважды охлажден-
ным этанолом, затем этиловым эфиром до получения бесцветного раст-
вора промывного эфира. Осадок высушивают в вакуум-сушильном
шкафу при температуре 50—60° и остаточном давлении 50—60 мм рт. ст.
в течение 2—3 ч.
Лы.ход от начала процесса составляет 87%.
Сеиецифиллин
он
ос-с-сн^-с-с—с=о
| сн-сн,
Алкалоид сеиецифиллин очищенный получают из технического се-
нецифиллина, являющегося отходом производства платифиллнна гид-
ротартрата. Сеиецифиллин используют в качестве исходного сырья для
синтеза препарата диплоцина, обладающего курареподобным действи-
ем. Т. пл. 217—218°, [а]о —134,2° (в хлороформе).
Сеиецифиллин очищенный представляет собой белый с кремовым
оттенком мелкокристаллический порошок с содержанием сенецифиллина
не менее 90%.
Экстракция технического сеиецифиллииа хлороформом. Измельчен-
ный технический сеиецифиллин загружают в реактор с мешалкой, де-
лающей 60 об/мин, нижним спуском, заливают в него расчетное коли-
чество хлороформа и содержимое реактора перемешивают в течение
3 ч. После окончания перемешивания реакционную массу отфильтровы-
вают от нерастворившегося в хлороформе осадка на нутч-фильтре, оса-
док на фильтре промывают хлороформом, промывной хлороформ при-
соединяют к основному фильтрату. Осадок на фильтре не утилизируют.
Экстракция алкалоидов из хлороформа. Хлороформный раствор
сенецифиллина возвращают в реактор с мешалкой, нижним спуском н
смотровым фонарем для разделения слоев. Алкалоиды исчерпывающе
извлекают 10% водным раствором серной кислоты. Отработанный хло-
роформ подают на регенерацию, а объединенные сернокислотные извле-
чения алкалоидов — на следующую стадию технологического процесса.
Получение конечного продукта. Объединенные сернокислотные из-,
влечения из сборника с помощью вакуума передают на реактор с ме-
шалкой, нижним спуском, вносят порошкообразный активированный
древесный уголь, массу перемешивают в течение 15—20 мин и фильт-
руют на нутч-фильтре, заправленном двумя слоями фильтровальной
бумаги и бязевым фильтром. Осадок на фильтре промывают неболь-
шим количеством воды'.
Фильтрат возвращают в чистый реактор с мешалкой, рубашкой н
нижним спуском, в рубашку реактора подают рассол и массу охлажда-
ют до 5—6°С. К охлажденному сернокислотному раствору сенецифил-
76
лина тонкой струйкой при работающей мешалке прибавляют 25% вод-
ный раствор аммиака до pH среды 8—9 (по фенолфталеину) при усло-
вии, чтобы температура массы ие превышала 7—8°С. Выпадает белый
кристаллический осадок основания сенецифиллина, 30 мии он осажда-
ется, затем отфильтровывается-' на стеклянном фильтре с пористой пла-
стинкой № 3, хорошо отжимается, промывается охлажденной дистилли-
рованной водой до полного исчезновения сульфата аммония (реакция с
раствором хлористого бария). Осадок сенецифнллина-основания хоро-
шо отжимается, выкладывается рыхлым слоем в кристаллизаторы И
высушивается в вакуум-сушильном шкафу при температуре 50—60°
и остаточном давлении 50—100 мм рт. ст. Высушенный осадок измель-
чают и расфасовывают.
ЛИТЕРАТУРА ПО АЛКАЛОИДАМ КРЕСТОВНИКА
Л. я. А р е ш к и н а. Алкалоиды рода Senecio и их превращения в растениях. Биохи-
мия, № 3, 1957.
Е. С. Лескова, С. А. Резникова, А. Д. Демидова. Морфолого-фитологиче-
ское изучение крестовников ромболистного и плосколпстного. Билл. ГБС АН
СССР, вып. 55, 1964.
Д. А. Муравьева, Г. И. Молчанов. Усовершенствование методики количествен-
ного определения платифиллина и саррацина в корневищах крестовника плоско-
листного и ромболистиого. Хим.-фарм. Ж., № 10, <971.
Д. А. Муравьева. Итоги работ Пятигорского фармацевтического института по
изучению запасов крестовников, используемых для получения платифиллина и
саррацина. Матер Всесоюз. и.-т. совещания по изучению и исп. запасов
днкораст. лек. раст., М., 1972.
Н. И. Корецкая, А. В. Данилова. Исследования в области химии алкалоидов
крестовников. IX Менделеевский съезд по общей прикладной химии. Секция
химии и технологии природных соединений. М, 1965.
Д. А. Муравьева. Влияние способов сушки иа выход алкалоидов промышленных
видов крестовника. Тр. Первого Всесоюзного съезда фармацевтов, М., 1970.
Д. А. Муравьева. О содержании платифиллина и суммы алкалоидов в крестов-
нике ушковатом в зависимости от высоты произрастания. В ки.: Изучение и
использование лекарственных растительных ресурсов СССР, Баку, 1964.
Д. А. Муравьева, Г. И. Молчанов. Пути совершенствования промышленных
способов производства платифиллина. Материалы 11 Всесоюз. съезда фарма-
цевтов. Рига, 1974.
И. А. Муравьев, Г. И. Молчанов. Временный фактор при экстракции алка-
лоидов крестовника ультразвуком. Матер. Всесоюз. научной конф, по совершен-
ствованию производства лекарст. н галеновых препаратов, Ташкент, 1969.
А. А. Егорова. Условия экстракции некоторых алкалоидов рода крестовников.
IX Менделеевский съезд по общей и прикладной химии. Секция химии и техно-
логии природных соединений. М., 1965.
Р. А. Коновалова. Об алкалоидах видов Senecib. Изв. АН СССР, сер. хим.,
вып. 6, 1936.
А. X. Накаидзе. Природные ресурсы платифиллииового сырья. Тр. Всесоюз. НИИ
лекарст. раст., вып. 8: Результаты научных исследований в области лекар-
ственного растениеводства, М, 1975.
М. Г. Пименов, Л. Д. Яхонтова, Е. С. Лескова, А. И. Ш р е т е р. Внутривидо-
вая химическая дифференциация Senecio rhombiiolius (Wild) Sch. Bip. в За-
кавказье. Бюлл. Моск. общ. испытателен природы, отд. биол, т. 74, вып. 4. 1964.
Д. С. Халилов, А. И. Дамиров, М. В. Тележенецкая. Сенецефнллии из
Senecio propinquues. ХПС, № 5, 1972.
А. В. Данилова, А. Д. Кузовков. Исследование алкалоидов видов Senecio.
IX. Строение алкалоидов из крестовника косозубчатого (Senecio sarracenius).
ЖОХ, №9, 1953.
А. В. Д а и и л о в а. Р. А. К ° и о в а л о в а, П. С. М а с а г е т о в, М. И. Гарина.
Алкалоиды из крестовника косозубчатого (Senecio sarracenius). ЖОХ, № 8,
77
А. В. Данилова, Н. И. Корецкая. К вопросу о строении и свойствах сенеци'-
филлина. ЖОХ, № 3, 1965.
И. Сыр не в а. К сравнительной фармакологии платифиллнна и атропина. Фармакол.
и токсикол., № 6, 1946.
А.  А. С е м е и ы ч е в а. Колориметрическое определение платифиллина в некоторых .
‘лекарственных смесях. Аптечное дело, № I, 1960.
Л. И. Гребенник. Цветная реакция на платифиллин. Мед. пром. СССР, № 2, 1959.
Р. А. Коновалова, Б. С. Дискина, М. С. Рабинович. Исследование алкало-
идов карликового пиптаита, ДАН СССР, № 4, 1951.
Р. А. Коновалова, А. В. Данилова. Исследование алкалоидов Senecio. ЖОХ,
№ 6, 1948.
Н. М. Катамадзе. О содержании платифиллина в сырье крестовника плосколист-
ного,собранного в разных зонах ареала. Тр. Всесоюз. НИИ лекарст. раст.,
вып. 8: Результаты научных исследовании в области лекарственного растеиие-
в<Я|Ь:тва, М., 1975.
А. X. Накандзе. Основные пути воспроизводства природных запасов крестовника
плосколнстиого (платифиллниового) в зонах его ареала. Тр. Всес. НИИ
лекарст. раст., вып. 8: Результаты научных исследований в области лекар-
ственного растениеводства, М., 1975.
Л. К- Валединская. О платифиллине. Фармакол. и токсикол. т. V, вып. 1—2,
1942.
Г. С. Гвишиани. О некоторых фармакологических свойствах платифиллина.
Фармакол. и токсикол., т. II, вып. 4, 1939.
А.	П. Орехов, Р. А. Коновалова. Об алкалоидах Senecio. Вег. № 9, 1935;
ЖОХ, вып, 5, 1938.
Ш. И. Г л онт и. Динамика накопления алкалоидов в крестовнике широколистном,
днкопронзрастающем в некоторых районах ГрузССР. Тр. Тбилисского НИ хим.-
фарм, ин-та, кн. 8, 1956.
С. А. Е л г а з и и. Цветные качественные реакции при испытании на подлинность
платифнллнна бнтартрата. Аптечное дело, № 3, 1960.
Б. С. Никольская. К фармакологии алкалоида саррацина. Фармакол. и токси-
кол. № 3, 1960.
Т. А. Максимова, В. А. Дроздов, П. М. Лошкарев. Анализ таблеток сар-
рацниа бнтартрата, гиндарина, соласодииа лимоннокислого и «сапарала» мето-
дом титрования в неводных средах. Фармация, № 6, 1974.
А. Н. Баньковская, А. И; Баньковский. Химическое изучение алкалоидов
крестовника широколистного. Тр. Всес. НИИ лекарст. раст., вып. XI, 1959.
В.	Е. Д а у к ш а. Выделение саррацина иоинообменным методом. ХПС, К» 6, 1976.
В.	Е. Д а у к ш а. Использование фотоколориметрии и хроматографии в тонком слое
сорбента для количественного определения алкалоидов крестовника. Химиче-
ские исследования в фармации, Киев, 1970.
Л. А. Сапунова, П. М. Лошкарев. Поиски биологически активных веществ,
Тр. Всес. НИИ лекарств, раст., вып. 1. М., 1970.
Н. Г. Ларионов, Г. Г, Запесочная, Н. А. Федюнина, С. В. Русакова,
А. И. Баньковский. Изучение растворимости алкалоидов платифиллина и
сеиецифиллииа. Фармация, № 5, 1972.
С.	С. Culvenor, Т. A. Gei'sman. Об алкалоидах Senecio. I. Org. Chem., № 10,
1961.
А. В. Данилова, Н. И. Корецкая, 3. И. Швец, Л. М. Уткни. Новый метод
получения платифиллина из крестовника широколистного. Мед. пром. СССР,
Л. Я. Ар еш кии а. N-оксиды алкалоидов растения Senecio platyphyllus. ДАН СССР,
№ 3, 1948; № 5, 1949.
АЛКАЛОИДЫ СОЛЯНКИ РИХТЕРА
 Солянка Рихтера (черкез) — Salsola Richteri К а г.— эндемичное
растение, произрастающее в Каракуме, Кзылкуме, на Мангышлаке и .в
Западном Устюрте. Используемые органы — плоды и цветки" В плодах,
цветах и листьях содержатся алкалоиды сальсс>лин и сальсолцдцн.
Содержание алкалоидов в растении колеблется в пределах от 0,7
до 1.4%.
78
Сальсолнна гидрохлорид
Сальсолина гидрохлорид — 1-метил-6-окси-7-метоксн-1,2,3,4-тетра-
гидроизохинолина гидрохлорид. Белый или белый с очень слабым жел-
товатым оттенком кристаллический порошок, растворимый в воде.
Т. пл. 197—203°С. Содержание сальсолина в высушенном препарате
должно быть не менее 98,5%. Насыпной вес 360 г/л. Сальсолина гидро-
хлорид расширяет кровеносные сосуды и вызывает умеренное снижение
артериального давления. Обладает общим успокаивающим действием.
Высшая разовая доза 0,1 г. Высшая суточная доза 0,3 г. Хранится
по списку Б.
Сырьем для производства сальсолина служит солянка Рихтера.
Подготовка сырья н экстракция алкалоидов. Солянку Рихтера с
влагой не более 10% размалывают на мельнице марки ДКУ до размера
частиц 2—3 мм. После подготовки экстрактора к работе в конус зали-
вают дихлорэтан и 10% раствор аммиака. Затем загружают сырье в
экстрактор. При перемешивании постепенно из мерника приливают 10%
раствор аммиака. Сырье перемешивают с аммиаком в течение 30 мин
до получения однородной смеси. Затем в экстрактор заливают пятый
дихлорэтановый экстракт от предыдущей загрузки и некоторую часть
свежего дихлорэтана. При постоянном перемешивании экстракцию про-
водят в течение часа. Насыщенный 1 дихлорэтановый экстракт слива-
ют в сборник, затем фильтруют на друк-фильтре. Отфильтрованный
дихлорэтановый экстракт с содержанием суммы алкалоидов 0,12—.
0,14% подают в сульфатор для сульфатации. В экстрактор же подают
IV дихлорэтан (после промывки его 10% серной кислотой) для йрове-
дения второй экстракции. Вторую экстракцию проводят 1 ч и сливают
экстракт с содержанием суммы алкалоидов 0,03—0,05%. Аналогично
проводят 3-ю, 4-ю и 5-ю экстракции, используя при этом 1, II и III ди-
хлорэтан после обработки их в сульфаторе.
В случае переработки сырья с содержанием суммы алкалоидов .
выше 1,5% проводят аналогично 6-ю экстракцию. Среда во время
экстракции должна быть щелочной, для чего в экстрактор добавляют
25% раствор аммиака. Последний дихлорэтановый экстракт не обраба-
тывают серной кислотой, а используют для проведения первой экстрак-
ции следующей загрузки. Дихлорэтан, оставшийся со шротом, отгоняют
острым паром. После отгона дихлорэтана в экстрактор заливают воду
и при работающей мешалке проводят выгрузку шрота.
Обработка дихлорэтаиового экстракта серной кислотой. Отделен-
ный от воды I дихлорэтановый экстракт передают в сульфатор и туда
же приливают 1-ю кислоту от промывки IV дихлорэтаиового экстракта
предыдущей загрузки. Экстракт сначала перемешивают несколько ми-
нут, затем отстаивают 30 мин. Реакция среды верхнего слоя должна
быть кислой. Отстоявшийся дихлорэтан сливают в сборник, а первую
кислоту от промывки 1 дихлорэуанового экстракта «сульфат» сливают
в сборник и передают на стадию выделения сальсолина.
Дихлорэтан подают в сульфатор и промывают еще раз свежеприго-
товленным раствором 10% серной кислоты. Промывка дихлорэтана све-
79
жей кислотой проводится аналогично обработке 1-й кислотой. Дважды
промытый кислотой дихлорэтан подают на 3-ю экстракцию дихлорэта-
ном в экстрактор. На 1-ю кислотную промывку 11 дихлорэтанового
экстракта берут 2-ю кислоту от промывки четвертого дихлорэтанового
экстракта предыдущей загрузки, а для 2-й промывки — 2-ю кислоту от
промывки 1 дихлорэтанового экстракта. 111 и IV экстракты обрабатыва-
ют подобно 1-й и 2-й экстракции.
Очистка сульфатов и выделение сальсолина. «Сульфат», отделен-
ный от эмульсии и дихлорэтана с содержанием суммы алкалоидов 6,2%
нейтрализуют в сульфаторе 42% раствором едкого иатра до слабой кис-
лой реакции. «Сульфат» нагревают до кипения, добавляют активиро-
ванный уголь и фильтруют на нутч-фильтре. Фильтрат переводят в ре-
актор и охлаждают до температуры 40—50° и при перемешивании при-
ливают из мерника 25% раствор аммиака до щелочной реакции.
Реакционную массу оставляют на 8—10*» для кристаллизации техниче-
ского сальсолина-основания. Полученный сальсолин отжимают иа цент-
рифуге и промывают горячей водой с выкладкой. Получают сальсолин-
основание с содержанием 68,5% сальсолина. Маточник и промывные
воды с содержанием 1,4—1,5 сальсолидина передают в производство
сальсолиднна.
Получение сальсолина гидрохлорида технического. В аппарат за-
гружают дистиллированную воду и сальсолин. Массу нагревают до
40—50Q и при перемешивании подкисляют соляной кислотой до кислой
реакции. После полного растворения сальсолина-основания к раствору
добавляют активированный уголь, и раствор кипятят 20—30 мин. Затем
раствор фильтруют на иутч-фильтре. Фильтрат сливают в чашу и при
непрерывном помешивании добавляют поваренную соль. Массу охлаж-
дают до 18—20° и оставляют иа 6—8 ч для кристаллизации. При охлаж-
дении выпадает сальсолин гидрохлорид, который отделяют на центри-
фуге и дважды промывают с выкладкой 2% раствором соляной кислоты.
Получение фармакопейного продукта. В аппарат загружают влаж-
ный сальсолин гидрохлорид и дистиллированную воду. При включен-
ной мешалке приливают соляную кислоту до кислой реакции. Массу
нагревают до полного растворения сальсолина. Затем к раствору до-
бавляют активированный уголь, кипятят 30 мнн и фильтруют на
нутч-фильтре. Фильтрат отбирают в чашу и при 18—20° выдерживают в
течение 8—10 ч. Выпавший сальсолин гидрохлорид отжимают на цент-
рифуге и дважды промывают 2% раствором соляной кислоты. Затем с
выкладкой промывают этиловым спиртом и вновь отжимают на центри-
фуге. Сушат сальсолина гидрохлорид в калориферной сушилке при
50—55° в течение 8—10 ч.
Маточники, полученные после выделения технического и фармако-
пейного сальсолина гидрохлорида, а также промыванием угля, обраба-
тываются отдельно. Общий выход сальсолина гидрохлорида составляет
46,85% от содержания в сырье.
Сальсолидина гидрохлорид
80
Сальсолидина гидрохлорид — гидрохлорид-1-метил-6,7-диметокси-
1,2,3,4-тетра-гидроизохинолнна дигидрат — белый или белый с очень
слабым желтоватым оттенком мелкокристаллический порбшок без за-
паха, легко растворим в воде, растворим в спирте, мало растворим в
хлороформе. Насыпной вес 480 г/л.
По фармакологическим свойствам и терапевтическому действию
сальсолидин гидрохлорид близок к сальсолину гидрохлориду. Вызывает
снижение артериального давления и улучшение общего состояния у
больных в первых стадиях гипертонической болезни.
Высшая разовая доза 0,1 г. Высшая суточная доза 0,3 г.
Хранится по списку Б.
Получают сальсолидин из солянки Рихтера после выделения саль-
солина.
Получение технического сальсолидина гидрохлорида. Аммиачные
маточники, полученные после выделения сальсолина-основания техни-
ческого с содержанием 1,4—1,5% собирают в реактор и приливают из
мерника серную кислоту до кислой реакции. К подкисленному раствору
добавляют небольшими порциями поваренную соль. Массу охлаждают
до 18—20° и оставляют для кристаллизации на 5—8 ч.
Выпавший сальсолидина гидрохлорид отфуговывают на центрифу-
ге. Получают продукт с содержанием 58,7% сальсолидина. Маточник с
небольшим содержанием сальсолина передают иа его выделение.
Получение фармакопейного сальсолидина гидрохлорида. Влажный
технический сальсолидина гидрохлорид загружают в аппарат и прили-
вают дистиллированную воду. Массу нагревают до 75—80° до полного
растворения сальсолидина гидрохлорида, затем раствор подщелачивают
25% раствором аммиака до слабощелочной реакции. Подщелоченный
раствор сливают в кристаллизатор и оставляют на 8—10 ч для охлаж-
дения. Закристаллизовавшуюся массу загружают в аппарат и нагрева-
ют до 75э. Сальсолидин растворяется, сальсолин остается в осадке. Го-
рячий раствор фильтруют на нутч-фильтре. Осадок сальсолина отжима-
ют и передают в производство сальсолина. Фильтрат снова загружают
в аппарат, подкисляют соляной кислотой до кислой реакции. К раствору
добавляют активированный уголь и нагревают до кипения. Массу кипя-
тят в течение 30 мин, затем фильтруют на нутч-фильтре. Фильтрат остав-
ляют на 8—10 ч при 18—20° для кристаллизации. Выпавший сальсоли-
дина гидрохлорид отжимают на центрифуге и промывают с выкладкой
дважды 2% раствором соляной кислоты. Затем продукт дополнительно
промывают спиртом этиловым и отжимают. Сушат сальсолидина гидро-
хлорид в калориферной сушилке при 45—50°. Из фабрикатных маточни-
ков дополнительно высаливается сальсолидин технический, который пе-
редается на стадию получения фармакопейного продукта.
Общий выход сальсолидина составляет 58,05% от содержания его в
исходном щелочном маточнике.
ЛИТЕРАТУРА ПО САЛЬСОЛИНУ И САЛЬСОЛИДИНУ
1
Н. Ф. Проскурина, А. П. Орехов. Об алкалоидах Salsola Richteri. ЖОХ, т. 7,
вып. 14, 1937.
Н. Ф. Проскурнииа, В. М. Мер л и с. Об алкалоидах Salsola Richteri К а г.
Производные сальсолина. ЖОХ, № 4, 1951.
6-128
81
Д. М. Геловани. О некоторых фармакологических свойствах сальсолидина. Сб. тр.
Груз, зоотехи.-вет. ии-та, № 9, 1958.
В. С. Соколов. Черкез (Salsola richteri К а г.) и соляика Палецкого
(S. palletskiana L i t v.) — полезные растения пустырь Средней Азии. Тр. Бот.
Йн-та АН СССР, сер. 5, вып. 2, 1949.
М. М. Ильин. Соляики Юго-Востока. Тр. Главного Бот. сада, т. XL1II (оттиск
из «Флоры Востока:»), 1930.
А.	А. Гаврилюк. К фармакологии нового лекарственного растения Salsola Paletz-
ki'ana. Фармакол. и токсикол., вып. 6, I960.
Ю. Н. С ы р и е в а. Материалы к фармакологии солянокислого сальсолина. Тр. Всес.
конф, фармакол. и токсикол., М. 1937.
Н. И. Криков. Фотоколориметрическое определение хлористоводородного сальсо-
лииа. Мед. пром. СССР, № 6, 1953.
Н. П. Яворский, И. Д. К о м а р и ц а. Новый фотоколориметрический метод коли-
чественного определения сальсолина в лекарственных смесях. Аптечное дело,
№ 5, 1959.
В.	Д. Безуглый. Колориметрический метод«*определеиия сальсолина. Мед. пром.
СССР, № 4, 1949.
А.	А. Коновалова, О. А. Зайцева. Объемный метод определения сальсолина.
Мед. пром. СССР, № 4, 1949.
И. Т. Струков, О. А. Колганова. Изохинолииовые соединения. 1. Производные
изомерного сальсолина. ЖОХ, № 11, 1959.
В.	А. Царева, М. И. Кулешова, О. К- С и в и ц к а я. Фотометрическое опреде-
ление сальсолина и сальсолидина. Фармация, № 2, 1973.
АЛКАЛОИДЫ ЖИВОКОСТИ
Живокость (Delphinium) относится к семейству Лютиковых (Ra-
nunculaceae) и характерна содержанием алкалоидов курареподобного
действия.
В настоящее время практическое значение имеют 3 вида: живо-
кость сетчатоплодная (D. dictyocarpum De.), живокость спутанная
(D. confusum М. Pop.) и живокость высокая (D. elatum L.).
Кондельфии
Кондельфни — белый кристаллический порошок; легко растворим
в спирте и ацетоне, нерастворим в воде. Т. пл. 157—159°. Кондельфии
применяют в клинике нервных болезней при патологически повышенном
тонусе мускулатуры и при других расстройствах двигательной функции,
связанных с заболеванием центральной нервной системы. Может при-
меняться для уменьшения судорог при лечении столбняка. Форма вы-
пуска: таблетки по 0,025 г. Хранится по списку А.
Содержание кондельфина в конечном продукте должно быть ие
меиее 99%.
Сырьем для производства кондельфина служит трава живокости
спутанной, которая произрастает в Средней Азии. В период бутониза-
ции и цветения трава содержит от 0,2 до 0,9% кондельфина.
82
Подготовка сырья и экстракция алкалоидов. Траву живокости спу-
танной с содержанием кондельфина не ниже 0,4% измельчают на мель-
нице до получения частиц 2—3 мм. После подготовки экстрактора к
работе, под ложное диище заливают дихлорэтан. Затем с помощью ва-
куума и экстрактор загружают сырье и при перемешивании постепенно
из мерника приливают 10% раствор аммиака. Сырье перемешивают до
получения однородной массы, после чего из сборника заливают 4-й
дихлорэтановый экстракт от предыдущей загрузки и недостающую
часть свежего дихлорэтана. Экстракция идет в течение 3 ч при пере-
мешивании в комнатной температуре. Насыщенный дихлорэтановый
экстракт сливают в сборник, затем фильтруют на друк-фильтре.
После проведения первой экстракции в экстрактор заливают V ди-
хлорэтановый экстракт от предыдущей загрузки. 2-ю экстракцию про-
водят в течение 1,5 ч. Экстракт сливают в сборник.
Аналогично проводят 3-ю, 4-ю и 5-ю экстракции, для которых ис-
пользуют чистый дихлорэтан. Во время проведения экстракций тща-
тельно следят за средой, последняя должна быть постоянно щелочной.
Отфильтрованные 1, 11 и 111 дихлорэтановые экстракты передают на
следующую стадию технологического процесса, IV и V используют для
проведения первой и второй экстракции следующей загрузки. Остав-
шийся в шроте дихлорэтан отгоняют острым паром до полного его ис-
чезновения в погоне.
После окончания отгона в экстрактор заливают воду и при рабо-
тающей мешалке шрот отгружают; экстрактор готовят к следующей
загрузке.
Обработка дихлорэтанового экстракта серной кислотой. Первый
дихлорэтановый экстракт из сборника передают в сульфатор, затем
туда же приливают 2-ю кислоту от третьей реэкстракцин предыдущей
загрузки. Реакционную массу перемешивают 30 мин и дают отстояться.
Реакция среды водного слоя должна быть кислой, отстоявшийся ди-
хлорэтановый экстракт сливают в сборник, а сульфат передают иа даль-
, иейшую переработку. Дихлорэтановый экстракт возвращают в сульфа-
тор и вторично промывают свежеприготовленной 10% серной кислотой.
Вторую обработку дихлорэтанового экстракта проводят аналогично
первой. Дихлорэтан, полученный после второй промывки, используют
для экстракции алкалоидов из сырья.
Промывку серной кислотой 11 и 111 дихлорэтановых экстрактов
проводят аналогично промывке первого экстракта. На первую промыв-
ку 11 экстракта берут второе кислое извлечение от обработки первого
экстракта; на вторую промывку — свежеприготовленную 10% сериую-
кислоту. На первую промывку 111 экстракта берут 11 кислотное изилече-
иие после обработки второго экстракта, иа вторую — свежую серную-
кислоту.
Сернокислые извлечения от 3 загрузок помещают в сборник и от-
стаивают в течение 16 ч от эмульсий и дихлорэтана. «Сульфат» присое-
диняют к основной загрузке, дихлорэтан возвращают на экстракцию.
«Сульфат» сливают в реактор, добавляют активированный уголь, пере-
мешивают и фильтруют на нутч-фильтре. Осветленный сульфат при
температуре ие выше 35° подщелачивают 25% раствором аммиака до-
щелочной реакции. Выпавший осадок отфильтровывают на центрифу-
ге, переносят в чашу и растворяют в дихлорэтане.
Дихлорэтановый раствор отфильтровывают на нутч-фильтре и при-
соединяют его к первому дихлорэтановому экстракту, полученному
83-
после обработки маточника. Из маточника алкалоиды извлекают ди-
хлорэтаном.
После отделения воды дихлорэтановый экстракт возвращают в
реактор и проводят обработку 10% раствором серной кислоты.
Сернокислые извлечения от первой и второй обработки объединяют
и продувают воздухом до полного удаления остатков дихлорэтана и
передают на дальнейшую обработку.
Получение суммы алкалоидов. Сернокислое извлечение охлаждают
до 18—20° и приливают к нему 25% раствор аммиака до щелочной
реакции. Из реакционной массы выделяются алкалоиды в виде масла,
которое отделяют от водного слоя. Масло переносят в аппарат и при
энергичном помешивании добавляют дистиллированную воду и этило-
вый эфир. Массу оставляют для кристаллизации на 10—12 ч.
Выпавший осадок суммы алкалозов отжимают на нутч-фильтре,
промывают водой и сушат на воздухе.
Получение технического коидельфина. В круглодонную колбу за-
гружают сумму алкалоидов, приливают бензол и туда же добавляют
активированный уголь. Массу выдерживают 10—15 мин и фильтруют
на фарфоровой воронке через бумажный фильтр. Уголь на фильтре
промывают бензолом. Осветленный бензольный раствор переносят в
круглодонную колбу и отгоняют бензол до прекращения погона. Кубо-
вый остаток переносят в фарфоровую чашу, охлаждают до 20° и прили-
вают этиловый эфир. Массу оставляют для кристаллизации на 2 ч. Вы-
павший осадок технического коидельфина отжимают на фарфоровой
воронке и промывают этиловым эфиром, затем сушат на воздухе.
Получение коидельфина фабриката. Технический кондельфин за-
гружают в круглодонную колбу, заливают бензол и добавляют активи-
рованный уголь. Массу, выдерживают 10—15 мин и фильтруют иа во-
ронке через бумажный фильтр.
Из осветленного бензольного раствора выделяют кондельфин ана-
логично получению технического коидельфина.
Все маточники перерабатываются отдельно.
Общий выход коидельфина от содержания в сырье составляет
21,11%.
Мелликтии
Препарат мелликтии представляет собой йодгидрат алкалоида ме-
тилликаконитина, получаемого из растения живокости сетчатоплодной.
Мелкокристаллический порошок. Мало растворим в воде и спирте. На
свету желтеет. Т. пл. 196—198°. Содержание в конечном продукте долж-
но быть не менее 98%. Мелликтии обладает курареподобиыми свойст-
вами. По механизму действия на иервно-мышечную проводимость бли-
зок к d-тубокурарину.
Мелликтии применяют для понижения мышечного тонуса при пи-
рамидной недостаточности сосудистого и воспалительного происхожде-
ния, постэнцефалитическом паркинсонизме и болезни Паркинсона, бо-
лезни Лнттля, арахноэнцефалите и специальном арахноидите, также
при других заболеваниях пирамидного и экстрапирамидного характера,
сопровождающихся повышением мышечного тонуса и расстройствами
двигательных функций.
Форма выпуска — таблетки по 0,02 г.
Хранение по списку А.
84
Экстракция суммы алкалоидов. Растительное сырье — живокость
сетчатоплодная с содержанием влаги не выше 14% — измельчают на
молотковой мельнице до размера частиц 2—3 мм и загружают в смеси-
тель. Туда же приливают 5% раствор кальцинированной соды и тща-
тельно перемешивают до получения однородной массы.
Подготовленную рабочую смесь загружают в экстрактор, из сбор-
ника приливают 4-е дихлорэтановое извлечение от предыдущей загруз-
ки и частично свежий дихлорэтан. При включенной мешалке ведут пе-
ремешивание в течение 2 ч при комнатной температуре, при этом реак-
ция среды должна быть щелочной. Первый дихлорэтановый экстракт
сливают в сборник, фильтруют на друк-фильтре в сборник отфильтро-
ванного экстракта.
В экстрактор из сборника заливают V дихлорэтановый экстракт от
предыдущей загрузки для проведения второй экстракции. Вторую экст-
ракцию проводят в течение 1,5 ч.
Реакция среды должна быть щелочной. Аналогично проводят
третью, четвертую и пятую экстракции.
Четвертый и пятый дихлорэтановые экстракты используют для пер-
вой и второй экстракции свежен порции сырья. Дихлорэтан, оставший-
ся в шроте, отгоняют острым паром. После проведения пяти экстракций
шрот из диффузора удаляют, и аппарат готовят к следующей загрузке.
Содержание суммы алкалоидов в сухом отходе не должно превы-
шать 0,03%.
Обработка дихлорэтаиовых экстрактов раствором серной кислоты.
Дихлорэтановый экстракт заливают в сульфатор и обрабатывают пер-
вым сернокислотным извлечением, полученным от обработки III ди-
хлорэтанового экстракта предыдущей загрузки. Реакционную массу пе-
ремешивают, затем дают отстояться. Реакция среды должна быть кис-
лой. Оставшийся дихлорэтан сливают в сборник, а сульфат направляют
для дальнейшей обработки.
Из сборника дихлорэтановый экстракт возвращают в сульфатор и-
обрабатывают 2-м кислотным извлечением от обработки Ill дихлорэта-
' нового экстракта предыдущей загрузки. Операции перемешивания и.
отстаивания повторяют. Дважды промытый кислотой дихлорэтан ис-
пользуют для проведения экстракции алкалоидов из сырья.
Обработку II и Ill дихлорэтановых экстрактов ведут аналогично-
обработке 1. Первые сернокислые извлечения, полученные от обработки
I. II и III дихлорэтановых экстрактов с содержанием суммы алкалои-
дов 1,0—1,1% передают на следующую стадию технологического
процесса.
Обработка сульфатов. В реактор загружают сернокислое извлече-
ние алкалоидов, добавляют активированный уголь, перемешивают и
фильтруют на иутч-фильтре.
К отфильтрованному и тщательно отделенному от дихлорэтана
раствору при перемешивании добавляют измельченную кальцинирован-
ную соду до щелочной реакции.
Выпавший осадок суммы алкалоидов отделяют на центрифуге.
В случае наличия в маточнике алкалоидов проводят необходимое ко-
личество экстракций дихлорэтаном. Осадок суммы алкалоидов раство-
ряют в аппарате в дихлорэтановом экстракте, полученном при Экстрак-
ции алкалоидов из маточников. Экстракт обрабатывают активирован-
ным углем и фильтруют на иутч-фильтре.
85-
Обработка дихлорэтаиового экстракта. Дихлорэтановый экстракт
переводят в реактор и приливают туда же третье уксуснокислое извле-
чение от предыдущей загрузки. Реакционную массу перемешивают и
дают отстояться. Если реакция среды некислая, добавляют 50% уксус-
ную кислоту. Дихлорэтановый экстракт сливают в приемник, а I уксус-
нокислое извлечение передают на дальнейшую обработку. Аналогично
проводят 2-ю и 3-ю обработки дихлорэтаиового экстракта.
I и II уксуснокислые извлечения продувают воздухом от остатков
дихлорэтана в течение 2 ч н получают его со средним содержанием
метилликаконитииа 6,2—6,4%.
III уксуснокислое извлечение используют на обработку дихлорэта-
нового экстракта следующей загрузки.
Получение технического мелликтина. В аппарат с рубашкой загру-
жают уксуснокислое извлечение и охлаждают до 4°. Затем добавляют
пиросернокислый калий и иодистый каЛЙй.
Для определения потребного количества йодистого калия опреде-
ляют содержание суммы оснований в уксуснокислом растворе. Смесь
оставляют на 12 ч, после чего выпавший осадок технического меллик-
тина отфильтровывают иа нутч-фильтре и промывают холодной дис-
тиллированной водой в присутствии калия пиросернокислого. Сушат
технический мелликтин в вакуум-сушильном шкафу при комнатной тем-
пературе, а затем при 40—50°.
Получение фабриката мелликтина. Технический мелликтин поме-
щают в аппарат и заливают хлороформом. При нагревании мелликтин
должен полностью раствориться.
Раствор фильтруют с добавлением осветляющего угля и удаляют
следы воды. Затем к фильтрату добавляют толуол и дистиллированную
воду. Смесь ставят на холод для кристаллизации. Затем осадок фильт-
руют и промывают смесью толуола и хлороформа. Полученный фабри-
кат сушат при температуре 40—50°С. Маточники обрабатывают
отдельно.
Общий выход от содержания метилликаконитииа в сырье составля-
ет 25,82%.
Элатнн
Элатин, т. пл. 230,5—233° (в пределах 2°), [а]о —3,4° (хлороформ),
представляет собой бесцветный или слегка желтоватый кристалличе-
ский порошок, практически нерастворим в воде, легко растворим в хло-
роформе и Дихлорэтане.	>
Элатин — курарёподобный алкалоид, действующий на организм не
только при парентеральном применении, ио и при введении в желудок.
Оказывает ганглоблокирующее действие и угнетает подкорковые цент-
86
ры. Несколько снижает кровяное давление. Эффективен при лечении
заболеваний нервной системы, сопровождающихся патологическим по-
вышением мышечного тонуса, прн лечении болезни Паркинсона. Может
применяться при сосудистых, травматических и других нарушениях го-
ловного мозга, при травматических, инфекционных и послеоперацион-
ных поражениях спинного мозга.
Форма выпуска: порошок н таблетки по 0,01.
Сырьем для производства служит надземная часть живокости вы-
сокой, многолетнее травянистое растение, распространенное в Сибири,
Европейской части СССР и горах Восточного Тянь-Шаня.
Подготовка растительного сырья к экстракции. Измельченное рас-
тительное сырье тщательно перемешивают в смесителе с 5% водным
раствором кальцинированной соли в течение 30 мин до получения одно-
родной массы.
Экстракция алкалоидов. Приготовленную смесь загружают через
верхний люк в нержавстальиой экстрактор с рубашкой для обогрева, с
мешалкой, делающей 60 об/мин, ложным днищем, заправленным серо-
шинельным сукном, и боковым выгрузочным люком, заливают ксилол.
Экстракцию ведут при комнатной температуре в течение 3 ч с периоди-
ческим включением мешалки (каждый час по 15 мин). Ксилольный
экстракт сдавливают инертным газом через друк-фильтр, заправленный
серошинельным сукном, в сборник. Повторяют еще 4 экстракции ксило-
лом в течение 1,5 ч при работающей мешалке. После слива пятого кси-
лольного экстракта проводят отгонку ксилола от шрота острым и глу-
хим паром при работающей мешалке. После отгонки ксилола в рубаш-
ку экстрактора подают холодную воду для охлаждения экстрактора.
Выгруженный шрот направляют в отвал.
Экстракция алкалоидов из ксилольных извлечений водным раство-
ром серной кислоты. Из ксилольных извлечений алкалоиды экстрагиру-
ют 5% водным раствором серной кислоты по принципу противотока, об-
рабатывая каждое ксилольное извлечение отдельно в нержавстальиом
реакторе с мешалкой, нижним спуском и смотровым стеклом для разде-
ления слоев. Отфильтрованное 1 ксилольное извлечение передают в
реактор, дают отстояться в течение 10 мии. Водный слой, если он есть,
отделяют. В экстрактор вливают сернокислотное извлечение от отра-
ботки IV ксилольного экстракта предыдущей загрузки, включают ме-
шалку на 30 мнн, затем дают 20-минутиый отстой для разделения слоев.
Отделяют сернокислотное извлечение, прибавляют порцию свежего 5%
раствора серной кислоты и операцию экстракции алкалоидов повторя-
ют. После отделения кислоты в реактор прибавляют 5% раствор каль-
цинированной соды, включают мешалку на 5 мин для промывания
ксилола содовым раствором. Промытый ксилол передают на стадию
регенерации.
Для экстракции алкалоидов нз 2-го ксилольного извлечения внача-
ле используют 2-е кислотное извлечение от обработки первого ксилоль-
ного извлечения, а затем берут порцию свежей 5% серной кислоты.
3-й и 4-й ксилольные извлечения обрабатывают аналогично. Все
первые сернокислотные извлечения алкалоидов объединяют и переда-
ют на следующую стадию технологического процесса.
5-й кснлольный экстракт используют для первой экстракции све-
жей порции растительного сырья.
Выделение и разделение алкалоидов. Объединенные первые кислот-
ные извлечения алкалоидов передают в делительную воронку, дают
87
10 мин отстояться и, если есть отстоявшийся ксилольный слой, его тща-
тельно отделяют. Раствор фильтруют иа иутч-фильтре с бумажным и
суконным фильтрами. Фильтрат возвращают в реакционный аппарат
с мешалкой, делающей 120 об/мин, прибавляют определенный объем
хлороформа и раствор подщелачивают при работающей мешалке при-
бавлением небольшими порциями хорошо измельченной соды до щелоч-
ной реакции на фенолфталеин. Перемешивание продолжают 5 мин.
Массе дают отстояться в течение 20 мин. затем через нижний спуск
сливают слой эмульсии в реакционный стеклянный котелок с мешалкой
и нижним спуском. После отделения всей эмульсии воднощелочной
раствор в реакторе дважды обрабатывают хлороформом. Далее следу-
ют перемешивание в течение 30 мии и 20-минутное отстаивание. Хлоро-
формные извлечения объединяют.
К эмульсии, слитой в реакционный котелок, добавляют необходи-
мый объем 10% водного раствора серио^,кислоты. Содержимое котелка
энергично перемешивают и оставляют стоять до полного разделения
слоев. Нижний хлороформный раствор сливают в отдельную емкость, и
обработку водного раствора повторяют. Затем объединенные хлоро-
формные растворы сульфатов объединяют и обрабатывают небольшим
объемом 5% водного раствора соды (реакция водного слоя должна
быть щелочной).
Все хлороформные извлечения оснований объединяют и сушат
свежепрокаленным поташом до получения прозрачного раствора. Вы-
сушенный хлороформный раствор алкалоидов фильтруют и упаривают
в вакуумном ротационном испарителе при температуре воды в бане
50—60° и остаточном давлении 100—150 мм рт. ст. до полного удале-
ния хлороформа (до состояния густой смолки). Содержимое колбы
сливают в стеклянный кристаллизатор (вносят затравку кристалли-
ческого элатина). Кристаллизатор помещают в вакуум-сушильный шкаф,
в котором выдерживают 2—3 ч при 60—80° н остаточном давлении
100—120 мм рт. ст. По окончании времени выдержки кристаллизатор
вынимают из вакуум-сушильного шкафа, кристаллический осадок в
кристаллизаторе измельчает и снова помещают в вакуум-сушильиый
шкаф, при тех же параметрах выдерживают еще 30 мин. Если элатин
не закристаллизовался, добавляют нужный объем этилового спирта,
содержимое кристаллизатора перемешивают, вносят повторно затравку
кристаллического элатина и оставляют иа ночь для кристаллизации.
Выпавший кристаллический осадок элатина отделяют иа стеклян-
ном фильтре с пористой пластинкой № 3. Осадок промывают небольши-
ми порциями охлажденного спирта, хорошо отжимают и высушивают
на воздухе.
Маточный и промывной спирт объединяют, упаривают до 1/3 и
ставят в холодильник на несколько суток. Выпавший осадок также
отделяют, сушат и присоединяют к ранее выделенному.
Получение конечного продукта. Элатин технический растирают в
ступке, помещают в круглодоиную колбу с обратным холодильником,
растворяют в этаноле при кипении спирта, затем в раствор осторожно
вносят нужное количество порошкообразного активированного древес-
ного угля, раствор кипятят 10 мин и фильтруют на воронке Бюхиера
через двойной бумажный фильтр.
Фильтрат помещают на ночь в холодильник. Выпавший кристалли-
ческий осадок конечного продукта отфильтровывают на стеклянном
фильтре с пористой пластинкой № 3, промывают небольшими порциями
88
охлажденного спирта, хорошо отжимают и высушивают в вакууи-су-
шильном шкафу при температуре 50—60° и остаточном давлении 50—
100 мм рт, ст. в течение 4 ч.
Маточники упаривают до 1/5 первоначального объема, ставят на
кристаллизацию в холодильник, полученный осадок технического эла-
тина перекристаллизовывают из спирта, как описано выше.
ЛИТЕРАТУРА ПО АЛКАЛОИДАМ ЖИВОКОСТИ
Н. П. Новосельцева. Некоторые особенности анатомического строения живо-
кости высокой и спутанной. Раст, ресурсы, вып. 2, 1965.
Н. П. Новосельцева. Живокость высокая — новое лекарственное растение. Ап-
течное дело. № 5. 1961.
А. Д Кузовков, Т. Ф. Платонова. Исследование аканитиновых алкалоидов.
ЖОХ, № 4, 1961; ЖОХ, № 8, 1959.
Н. П. Новосельцева, Л. К- Шагай. Живокость сетчатоплодная как источник
метилликакоиитииа. Мед. пром. СССР, № 5, 1963.
М. С. Рабинович, Р. А. Коновалова. Об алкалоиде дельфамиие из Delphi-
nium. ЖОХ, т. 12, № 1, 1942.
Я. С. Савченко, Д. А. М у р а в ь е в а. Применение центробежной хроматографии
иа бумаге для разделения алкалоидов из Северокавказских видов живокости.
Тр. 1 Всес. съезда фармацевтов, М., 1970.
А. В. Бочарникова. Кондельфин. Материалы по обмену передовым опытом и
науч, достижениями в хим.-фарм. пром., № 12, 1958.
А.	А. И в а ш е и к о. Продуктивность живокости спутанной в различных ассоциациях
Таласского Алатау. Сб. мат. Всес. н.-т. совещания по изучению и использова-
нию запасов дикорастущих лекарственных растений, М., 1970.
А. Д. Кузовков, А. В. Бочарникова. Исследование алкалоидов акаиитииа,
ЖОХ, № 2, 1958.
М. С. Рабинович. Об аканитиновых алкалоидах. ЖОХ, № 12, 1954.
К- Визиер. А. Д. Кузовков, Т. Ф. Платонова. Исследование акаиитииовых
алкалоидов. ЖОХ, № 10, 1964.
В.	Б. Куваев, М. И. Власов, И. А. Г у б а и о в. Живокость Delphium confusum
М. Pop. — новое лекарственное растение. Бот. ж., № 7, 1964.
И. А. Г у б а и о в. Живокость как источник курареподобиых препаратов. Раст,
ресурсы, вып. 2, 1965.
Н. П. Новосельцева. Биология некоторых видов Delphinium L., используемых
в медицине. Автореф. каид. дис., Томск, 1968.
* Н. П. Новосельцева, Т. М. Селиванова. О содержании элатина в живо-
кости высокой в зависимости от фаз развития и возраста. Мед, пром. СССР,
№ 6, 1963.
Н. К. Абубакиров, С. Ю. Юнусов. Исследование алкалоидов Delphinium, ЖОХ,
т. 26, № 6. 1956.
А. В. Бочарникова, Е. И. Андреева. Новый алкалоид среднеазиатской живо-
кости. ЖОХ, т. 28, № 10, 1958.
П. М. Дозорцева. К фармакологии алкалоидов живокости высокой (элатин и
эльделии). Фармакол. и токсиколог., № 3, 1956.
А. Д. Кузовков, Т. Ф. Платонова. Возможное строение алкалоида коидель-
фииа. Мед. пром. СССР, № 9, 1959.
П. М. Дозорцева. Элатии. Мед. пром. СССР, № 3, 1956.
М. П. Серкова. Опыт применения элатина в клинике нервных заболеваний при
. спастических парезах. Фармакол. и токсикол., № 3. 1956.
П. М. Дозорцева. Мелликтии — новый препарат для лечения спастических пара-
личей. Мед. пром. СССР, № 11, 1958.
АЛКАЛОИДЫ БАРВИНКА ПРЯМОГО
Барвинок прямой (Vinca erecta R g 1.) относится к семейству Кут-
ровых (Аросупасеае) и является эндемиком горных районов Средней
Азии. Надземная часть содержит 2% суммы алкалоидов, заключаю-
щей около 45 оснований. Важнейшие из них — вииервии, изорезерпелии,
89
томбозин, винериднн. Корни содержат 3% алкалоидов: обнаружены
вникании, винканиднн, резерпенин, винкардин и др. Из выделенных ал-
калоидов нашли практическое применение винкамин и винканин.
Виикаметрииа гидрохлорид
Винкаметрина гидрохлорид представляет собой солянокислую соль
алкалоида винкамина. Т. пл. 210—232° (со вспениванием и разложени-
ем). Белый кристаллический порошок,растворимый в воде. Препарат
оказывает сосудорасширяющее и гипотензивное действие, обладает
слабым седативным эффектом. Имеются указания на то, что препарат
действует преимущественно иа сосуды мозга, уменьшая их сопротивле-
ние и улучшая кровоснабжение мозговой ткани. В этой связи он имеет
преимущественное применение при церебральной форме гипертониче-
ской болезни, в том числе при кризах.
Формы выпуска: таблетки по 0,005 и 0,01 г и ампулы по 1 мл, со-
держащие 0,005 г препарата.
Сырьем для производства винкаметрина служит, главным образом,
надземная часть барвинка прямого.
Экстракция алкалоидов из растительного сырья. Измельченную
воздушно-сухую надземную часть барвинка прямого до размера частиц
2—5 мм загружают в батарею нержавстальных диффузоров, и алкалоиды
экстрагируют по принципу противотока 1 % водным раствором серной
кислоты.
Получение суммы алкалоидов. Объединенные воднокислые извле-
чения алкалоидов фильтруют через нутч-фильтр, заправленный сероши-
нельным сукном, и передают в сборник, из которого пропускают через
батарею сорберов, заполненных катионитом КУ-J (в Н+ форме). На-
сыщенные сорберы промывают водой до обесцвечивания промывных
вод, остаточную влагу отсасывают с помощью вакуума. Десорбцию ал-
калоидов проводят 1,5% раствором аммиака в 85% этаноле. Элюат упа-
ривают в вакуум-циркуляционном выпарном аппарате до 1/2 от пер-
воначального объема, прибавляют к кубовому остатку концентрирован-
ную НО до слабокислой реакции и вновь доупаривают до 1/6 от
первоначального объема. Упарку и доупарку проводят при обогреве
калорифера упарного аппарата текучим паром и остаточном давлении
100—150 мм рт. ст. Кубовый остаток перемещают из упарного аппарата
в стеклянный реакционный котелок с мешалкой, делающей 150 об/мин,
с нижним спуском; раствор при работающей мешалке подщелачивают
25% водным раствором аммиака до pH 8—9 и алкалоиды исчерпыва-
юще извлекают этиловым эфиром. Объединенные эфирные извлечения
сушат безводным поташом, фильтруют и упаривают досуха на ротаци-
онном испарителе при температуре воды в бане 40—45°. Порошкообраз-
ный остаток в колбе высушивают под вакуумом до удаления^ эфира и
передают на следующую стадию технологического процесса.
Получение конечного продукта. Полученную сумму алкалоидов в
той же колбе обрабатывают ацетоном. Выпавший в осадок винкамин
 90
отфильтровывают на стеклянном фильтре с пористой пластинкой № 4,
осадок на фильтре промывают малыми объемами ацетона, хорошо от-
жимают, переносят в кристаллизатор и высушивают в вакуум-сушиль-
ном шкафу при температуре 50° и остаточном давлении 50—100 мм рт. ст.
Полученный технический винкамин переносят в круглодонную колбу,
растворяют в этаноле. Раствор охлаждают и добавляют спиртовый
раствор соляной кислоты до pH 2. Выпавший осадок после часовой вы-
держки отфильтровывают на стеклянном фильтре с пористой пластин-
кой № 3, осадок хорошо отжимают, промывают небольшим объемом ох-
лажденного этанола, снова отжимают и высушивают. Полученный винка-
метрина гидрохлорид трижды перекристаллизовывают из смеси мета-
нола с бензолом (1 :3). Полученный продукт отвечает всем требовани-
ям НТД.
Катионит после десорбции регенерируют н используют в данной
производстве. Маточники обрабатывают отдельно.
Барвиикана гидрохлорид
Барвинкана гидрохлорид представляет собой солянокислую соль
алкалоида винканина. Т. пл. 214—216° (с разложением). Мелкокри-
сталлический порошок зеленовато-желтоватого цвета. Растворим в хло-
роформе, метаноле, трудно в воде, малорастворим в 95% спирте.
Барвинкана гидрохлорид применяют как средство, возбуждающее
центральную нервную систему, особенно спинной мозг, и повышающее
тонус скелетной мускулатуры. Назначают при невритах, перифериче-
ских парезах и параличах, диэнцефалитах, гипотонии, повышенной утом-
ляемости, общей слабости на почве перенесенных истощающих забо-
леваний н др.
Форма выпуска: ампулы по 1 мл 1 % раствора.
Сырьем для производства барвинкана гидрохлорида служат корне-
вища и корни барвинка прямого.
Экстракция алкалоидов из растительного сырья. Измельченное
сырье — корневища с корнями барвинка прямого — до размера частиц
3—5 мм загружают в батарею диффузоров и ведут противоточную экст-
ракцию при комнатной температуре 1% водным раствором серной кис-
лоты. Сернокислые извлечения фильтруют через нутч-фильтр, заправ-
ленный серошинельным сукном. Отфильтрованные воднокислые извле-
чения алкалоидов передают на следующую стадию технологического
процесса. Выгруженный шрот направляют в отвал.
Получение суммы алкалоидов. Объединенные водиокислые извле-
чения алкалоидов пропускают через батарею сорберов, заполненных ка-
тионом КУ-1 (в Н+ форме). Сорберы после насыщения промывают
водой. После промывки излишнюю влагу отжимают с помощью вакуума
нли сжатого воздуха. Десорбцию алкалоидов осуществляют 1,5%
аммиаком в 85% изопропаноле. Элюат упаривают в вакуум-циркуляци-
онном упарном аппарате при обогреве калорифера текучим паром и
91
остаточном давлении 100—150 мм рт. ст. до 1/10 первоначального объе-
ма. Кубовый остаток перемещают с помощью вакуума в реакционный
котелок с мешалкой, делающей 120 об/мин, и нижннм спуском. Алка-
лоиды исчерпывающе извлекают бензолом. Водный маточник после
экстракции алкалоидов нейтрализуют технической кислотой, после
чего спускают в канализацию. Бензольный экстракт упаривают в рота-
ционном вакуумном испарителе до начала кристаллизации технического
винканина. Далее колбу охлаждают до комнатной температуры и вы-
держивают в течение суток для полноты кристаллизации. Выпавший
осадок технического винканина отфильтровывают на стеклянном фильт-
ре с пористой пластинкой № 3. Осадок на фильтре промывают неболь-
шим объемом бензола, хорошо отжимают и высушивают в вакуум-су-
шильном шкафу, при температуре 50° и остаточном давлении 50—
100 мм рт. ст. Маточник вместе с промывным бензолом вновь упарива-
ют до начала выпадания осадка. Такйм образом получают еще допол-
нительное количество технического винкаиииа, который после высуши-
вания присоединяют к ранее выделенному осадку.
Получение конечного продукта. Технический винканин, растертый в
порошок, переносят в круглодонную колбу с обратным холодильником,
в которую добавляют спиртовый раствор, соляной кислоты до раство-
рения при слабом нагревании и слабокислой реакции раствора. Горячий
раствор быстро фильтруют через стеклянный фильтр с пористой пла-
стинкой № 3. Фильтрат охлаждают до комнатной температуры, после
чего выдерживают в холодильнике 16—18 ч. Выпавший кристалличе-
ский осадок барвинкана гидрохлорида отделяют и перекристаллизовы-
вают из спирта — получают продукт, отвечающий требованиям фар-
макопеи.
Содержание барвинкана гидрохлорида в препарате должно быть
не менее 98,0%, не более 102,0%.
ЛИТЕРАТУРА ПО АЛКАЛОИДАМ БАРВИНКА
Е. С. Заболотная. Исследование травы барвинка малого — Vinca minor L.
Тр. Всесоюз. НИИ лекарст. раст., вып. X, М., 1950.
3. Чекан. Об алкалоидах барвинка малого — Vinca minor L. В сб.. Изучение и
использование лекарственных растительных ресурсов СССР, Баку, 1964.
П. Н. Ляпунова. Исследование алкалоидного состава барвинка малого, произ-
растающего иа Украине. В сб.: Изучение и использование лекарственных расти-
тельных ресурсов СССР, Баку, 1964.
П. X. Юлдашев, С. Ю. Юнусов. Алкалоиды виика. IX Менделеевский съезд по
общ. и прикл. химии. Секция химии и технологии природных соединений.
М. 1965.
А.	М. А л и е в, Н. А. Б а б а е в. Алкалоиды группы иидолина и его производные
в различных видах барвинка. Фармация, № 2, 1973.
С. Ю. Юнусов, П. X. Юлд а ш е в. Исследование алкалоидов Vinca erecta. ЖОХ,
т. 27, № 7, 1957.
В.	М. Маликов, С. Ю. Юнусов. Алкалоиды Vinca, ХПС, № 5, 1977.
В.	Ю. Вачнадзе, В. М. Маликов, X. Т. Ильясов, К- С. Муджири,
С. Ю. Юиусов. Качественная характеристика алкалоидов некоторых видов
рода Vinca. ХПС, № 1, 1973.
М. Б. Султанов. Фармакологическое исследование алкалоидов барвинка прямого.
Автореф. докт. дис., Ташкент, 1967.
Ш. Ш. Карабаев, X. Н. Арипов, Т. Т. Шакиров. Ионообменный метод выде-
ления винкаметрииа. Хим.-фарм. ж., № 10, 1974.
П. В. Вай^иаускас. Экстракция винкаиииов в присутствии электролитов. Фарма-
Р. С. Сахобиддииов. Распространение барвинка прямого и его фитоценозы
в Ферганской долине. В кн.: Дикорастущие лекарственные растения Узбеки-
стана и их ресурсы, Ташкент, 1977.
92
Р. С. Сахобиддииов, Е. Е. Короткова. Биологические особенности Vinca
erecta Redel et Schmach. и ее природные запасы в Средней Азии. В кн.:
Дикорастущие лекарственные растения Узбекистана н их ресурсы, Ташкент,
1977.
Л. И. И л ь я ш ей к о. В. М. Маликов, М. Р. Ягудаев, С. Ю. Юиусов.
Алкалоиды Vinca minor. ХПС, № 3, 1977.
Р. А. Миркина, Т. Т. Шакиров. Количественное определение виикаиидина в
корнях Vinca erecta. ХПС, № 1, 1974.
Р. А. Миркина, Т. Т. Шакиров. Экстракционно-фотометрическое определение
виикаметрииа. ХПС, № 1, 1971.
Р. А. Миркина, Т. Т. Шакиров. Метод количественного определения винкамииа
в надземной части V’nca erecta. ХПС, № Г, 1971.
Ш. Ш. Карабаев, X. Н. Арипов, Т. Т. Шакиров. О выделении винкамииа.
ХПС, № 3, 1969.
Ш. Ш. Карабаев, X. Н. Арипов, Т. Т. Шакиров. Выделение винкамииа из
Vinca minor. ХПС, № 5, 1972.
У. С. Османов, X. Н. Арипов, Т. Т. Шакиров. О выделении винканина и вии-
каиидииа из корней Vinca erecta. ХПС, № 3, 1973.
К- С. Муджири, Т. С. Бежаиищвили, Э. 3. Джакели, И. М. К и к в ид з е.
Использование методов распределительной хроматографии иа бумаге для раз-
деления суммы алкалоидов Vinca herbacea иа колонке из окиси алюминия.
IX Менделеевский съезд по общ. и прикл. химии. Секция химии и технологии
природных соединений. М-, 1965.
Н. А. Бабаев. Исследование алкалоидов барвинки травянистого из флоры Азер-
байджанской ССР. Тр. первого Всес. съезда фармацевтов. М., 1970.
Шметлер, Фурлеимейер. Винкамии, алкалоид из Vinca minor L. Helv. chim. acta,
t. 36, № 7, 1953.
Cac Калъмаи [u др.]. Извлечение винкамииа из барвинка РЖХ, 4Л341, 1962.
С. Ю. Юиусов, П. X. Юлдашев, Н. В. Плеханова. Исследование алкалоидов
наземной части Vinca erecta. ДАН УзССР, № 7, 1956.
Е. С. Заболотная, Э. В. Букреева, Г. В. Лазурьевский. Алкалоиды
Vinca herbaceae Wald et Kit. Хим.-фарм. ж., № 1, 1969.
Г. Ф е р з а р-П е т р и. Локализация алкалоидов в тканях Vinca minor. L. В сл.:
Передовые достижения в области лекарственных средств растительного про-
исхождения (материалы симпозиума). Познань, 1972.
Д. А. Бочарова. К фармакогиостическому исследованию барвинка травянистого
(Vinca herbaceae), произрастающего на Северном Кавказе. Аптечное дело, № 2.
1959.
С.	Ю. Юиусов, П. X. Юлдашев. Строение винканина. Узб. хим. jk„ № 1, 1963.
Ш. 3. Касымов, X. Н. Арипов, Т. Т. Шакиров, С. Ю. Юнусов. Идентифи-
кация алкалоидов Vinca erecta. ХПС, № 5, 1967.
Анабазина гидрохлорид
Анабазина гидрохлорид — белый кристаллический порошок. Т. пл.
216—220°. Без запаха, горького вкуса, хорошо растворим в воде. Ана-
базина гидрохлорид применяют для лечения хронического никотинизма.
Препарат ослабляет влечение к курению и уменьшает вегетативные на-
рушения, сопровождающие, обычно, период отвыкания от курения. Вы-
пускается в таблетках с содержанием анабазина гидрохлорида 0,003 г.
j Хранится по списку Б. ,
Сырьем для производства анабазина служит анабазис безлистный
(Anabasis aphylla L.), принадлежащий к семейству Маревых (Chenopo-
diaceae). Анабазис безлистный широко распространен в Средней Азии
93
и Казахстане. Основные районы заготовки находятся в Южно-Казах-
ской, Джамбулской и Кзыл-Ординской областях Казахской ССР.
Подготовка сырья к экстракции и экстракция алкалоидов. Сырье
загружают в диффузор и подвергают пропарке острым паром в течение
12—15 мин. Пропарку проводят для свертывания белковых веществ в
растительном сырье и для частичного набухания. Процесс экстракции
алкалоидов водой ведется на диффузионной батарее по принципу про-
тивотока при температуре 85—95°.
По окончании пропарки производят заливку сырья неукрепленным
экстрактом из предыдущего диффузора.
При перемещении сжатым воздухом экстрактов из диффузора в
диффузор, они переходят через калоризаторы, где нагреваются до 85—
95°. После проведения 10-кратной экстракции шрот выгружают и от-
правляют в отвал.
Экстракт с содержанием анабазина 0,8—0,9% и pH 4,5—5 направ-
ляют в сборник крепкого экстракта.
Экстракция алкалоидов керосином. Экстракт из сборника переда-
ют через друк-фнльтр в подщелачиватель. Экстракт подщелачивают
42% водным раствором едкого натра из мерника до pH 11—12. Экст-
ракцию алкалоидов из щелочного экстракта керосином проводят в ко-
лоннах с тарельчатыми насадками. После заполнения колонны экстрак-
том снизу с помощью центробежных насосов начинают подавать керо-
син, предварительно нагретый до 75—95°. Керосин, пройдя колонну,
отстаивается в ее верхней части и по переливной трубе, через раздели-
тельный сосуд, в котором отделяется увлеченный керосином экстракт,
сливается в сборник керосинового экстракта. Керосин подают в колон-
ны до тех пор пока содержание суммы алкалоидов в пробе экстракта
будет не более 0,01 %.
Отработанный экстракт сливают в канализацию, керосиновый
экстракт с содержанием анабазина-основания 0,3% — в сборник керо-
синового экстракта.
Сульфатация. Сульфатацию проводят в двух последовательно сое-
диненных сульфаторах, для чего в один из них заливают 42% раствор
серной кислоты. Каждый сульфатор попеременно бывает головным и
хвостовым. В головном сульфаторе находится сульфат, содержащий не
выше 0,5% свободной кислоты, в хвостовом — не менее 10%. Керосино-
вый экстракт из сборника подают в инжектор головного сульфатора,
где происходит распыление сульфата в керосине. Смесь сульфата с ке-
росином, выходящая из инжектора в сульфатор, расслаивается. Проис-
ходит интенсивное смешивание сульфата со свежими порциями кероси-
нового экстракта, поступающего в инжектор с температурой 70—80°.
Керосиновый экстракт подают до тех пор пока содержание свобод-
ной кислоты в сульфате станет не выше 0,5%. Из сборника промежу-
точного керосина керосин подается в инжектор хвостового сульфатора.
Процесс сульфатации в хвостовом сульфаторе идет так же, как в
головном.
Керосин, освобожденный от алкалоидов, из хвостового сульфатора
по переливной линнн поступает в разделительный сосуд, где окончатель-
но отделяется от сульфата, н из него самотеком поступает в.сборник
отработанного керосина. При достижении в головном сульфаторе содер-
жания свободной кислоты в сульфате не более 0,5%, ее сливают как
готовый продукт в сборник готового СУпьфата.
94
В следующей операции хвостовой сульфатор становится головным,
а головной после слива готового анабазина сульфата — хвостовым.
Нитрозирование анабазина сульфата. Технический анабазина суль-
фат разбавляют водой (1:1) и экстрагируют хлороформом при pH сре-
ды 4,5—5 до полного извлечения высококипящих алкалоидов (прове-
ряют по тонкослойной хроматографии на силикагеле). Сульфат загру-
жают в аппарат с мешалкой, рубашкой и обратным холодильником.
Туда же приливают из мерника рассчитанное количество концентриро-
ванной серной кислоты. Смесь тщательно перемешивают и охлаждают
до 5°С. Затем к реакционной массе медленно при перемешивании при-
ливают раствор нитрита натрия, при этом температура реакционной
смеси не должна превышать'5°С. После прибавления рассчитанного ко-
личества нитрита натрия реакционную массу продолжают перемешивать
четыре часа при температуре не выше 5°С, затем оставляют в по-
кое на 12 ч.
Далее смесь нейтрализуют 40% раствором едкого натра до pH 6,8—7,
прн этом выделяется нитрозоанабазин. Нейтрализованную смесь слива-
ют в тарельчатый экстрактор, туда же приливают хлороформ. Экстрак-
цию нитрозоанабазина ведут в течение часа. Всего проводят 7—8 экст-
ракций, pH среды должна быть не менее 6,5.
По окончании экстракции хлороформный экстракт отстаивается в
течение 1 ч. Первые пять экстрактов объединяют, сушат безводным сер-
нокислым натрием. Фильтруют на нутч-фильтре. Хлороформ отгоняют
в вакуум-циркуляционном аппарате прн обогреве калорифера текучим
паром н остаточном давлении 100—150 мм рт. ст. до небольшого кубово-
го остатка, который доупаривают в ротационном испарителе до полного
удаления хлороформа при температуре воды в бане 50—60°С и остаточ-
ном давлении 75—100 мм рт. ст.
Гидролиз нитрозоанабазина. Ннтрозоанабазин загружают в аппа-
рат, снабженный мешалкой, паровой рубашкой и обратны.м холодильни-
ком. Туда же приливают расчетное количество 18% раствора соляной
кислоты. Массу перемешивают и нагревают до 98—100°С с выдержкой
8 ч. После охлаждения реакционной массы ее подщелачивают 40%
едким натром до pH 9,0—9,5. Затем в тарельчатом экстракторе ведуг
экстракцию анабазина-основания хлороформом. Хлороформные экст-
ракты сушат безводным сульфатом натрия, фильтруют на нутч-фильтре,
хлороформ отгоняют на вакуум-циркуляционном аппарате. Анабазин-
основание сушат от остатков хлороформа и подвергают вакуумной
перегонке при температуре 120—140°С и остаточном давлении
4—5 мм рт. ст.
Получение технического анабазина гидрохлорида. Очищенный ана-
базин-основание заливают в аппарат, снабженный мешалкой, рубашкой
и нижним сливом. Из мерника туда же подают абсолютный изопропа-
нол в объемном соотношении анабазина к нзопропанолу, равном 1 :2 и
перемешивают 10—15 мин. Затем в аппарат приливают 25—30% изо-
пропанольный раствор хлористого водорода небольшими порциями и
непрерывно перемешивая при температуре реакционной смеси не выше
20°С. После прибавления расчетного количества спиртового раствора
хлористого водорода реакционную смесь перемешивают еще 1,5—2 ч
охлаждая ее ледяной вбдой| Выпавший анабазина гидрохлорид отжи-
мают на нутч-фильтре, промывают высушенным ацетоном с выкладкой.
Промытый и хорошо отжатый анабазина гидрохлорид сушат при ком-
95
иатиой температуре в течение 10—12 ч, затем под вакуумом при
разрежении 0,6—0,7 ати при температуре 40—50° в течение 2—3 ч.
Получение фармакопейного анабазина гидрохлорида. Технический
анабазина'гидрохлорид загружают в стеклянную круглодоииую колбу,
приливают абсолютированного изопропилового спирта в соотношении
1 : 4 и нагревают иа кипящей водяной бане до полного растворения.
Затем раствор фильтруют под вакуумом через двойной бумажный
фильтр в горячем виде в эмалированную чашу и при постоянном переме-
шивании охлаждают при комнатных условиях до образования густой
кашицы. Выпавшие кристаллы тщательно отжимают иа иутч-фильтре,
промывают 1 раз 3-кратным объемом ацетона. Сушат при комнатных
условиях при периодическом перемешивании в течение 10—12 ч, затем
под вакуумом при разрежении 0,6—0,7 ати при температуре 40—50эС
2—3 ч.
ЛИТЕРАТУРА ПО АНАБАЗИНУ
М. Д. Машковский. Лекарственные средства. М., 1977.
А.	П. О р е х о в. Химия алкалоидов. М., 1965.
С. В. А и и ч к о в. Физиол. ж. СССР, т. 17, № 6, 1934.
С. В. Аничков, Я. Я. Плешицер. Аиабазии как ганглионарный яд. Тр. военно-
мед. академии им. С. М. Кирова, № 4, 1935.
С. В. Аничков, В. В. За кусов, А. М. Кузнецов, Н. П. Поляков. Фнзиол.
ж. СССР, т. 21, № 4, 1936.
М. И. Олшаиский. Новый алкалоид аиабазии, его токсические и лечебные свой-
ства. Физиол. ж. СССР, т. 21, № 5—6, 1936.
А. С. Садыков, О. С. О т р о щ е и к о, А. И. И ш б а е в. Разделение алкалоидов
анабазис афилла хлористым аммонием. ЖОХ, № 3, 1955.
Ф. Р. Халикова, С. X. Насыров. К фармакологии алкалоида аиабазииа и неко-
торых его полимерных и сополимерных производных. В ки.: Фармакология
растительных веществ. Ташкент 1973.
Ф. Р. Халикова. Влияние алкалоида аиабазииа. его полимера (ПАМАК) и сопо-
лимеров иа дыхание экспериментальных животных. В ки.: Фармакология расти-
тельных веществ. Ташкент, 1973.
Л. К- Клыщев. К биологии аиабазиса безлистного — Anabasis aphylla L. (биологи-
ческие основы использования и введения в культуру). Алма-Ата, 1961.
X. А. Асланов, А. И. Ишбаев, К- Ииоятова, Ш. Юсупов, А. С. С а д ы-
к о в, В. П. Захаров. Новый метод выделения алкалоидов A. aphylla. ХПС,
№ 3, 1972.
В.	П. Захаров, X. А. Асланов, А. И. Ишбаев, А. С. Садыков, А. Я. Ян-
ковский. О разделении алкалоидов A. aphylla. ХПС, № 4, 1974.
В.	П. Захаров, X. А. Асланов, А. С. Садыков, А. И. Ишбаев. К вопросу
раздельного выделения алкалоидов A. aphylla. ХПС, № 6, 1973.
Ш. Юсупов, А. И. Ишбаев, X. А. Асланов, А. С. Садыков. Количественное
определение алкалоидов A. aphylla методом тонкослойной хроматографии.
ХПС, № 6, 1976.
Колхамии
Алкалоид колхамии выделяется из свежих клубнелуковиц безвре-
менника осеннего — Colchicum autumnale L. и безвременника велико-
лепного — Colchicum speciosum Stev. из семейства Лилейных —
Liliaceae. Эти растения распространены по всему главному Кавказско-
96
му хребту, а также в горах западного Закавказья и Толышских горах,
в Колхидской и Гиркаиской ботаиико-географических провинциях. Т. пл.
181—182°, [а]о —125°. Легко растворим в хлороформе, этиловом и ме-
тиловом спиртах, труднее в ацетоне, нерастворим в этиловом эфире.
Образует хорошо кристаллизующиеся соли. По фармакологическим
свойствам близок к колхицину, ио значительно менее токсичен.
Основная особенность колхамииа — его аитимнтотическая актив-
ность. Он является кариокластическим ядом и способен задерживать
развитие злокачественной ткаии; действует угнетающим образом на
лейко- и лимфопоэз. При непосредственном иаиесении иа пораженную
раковой опухолью кожу вызывает распад злокачественных клеток. При
пероральном применении колхамииа и в особенности при комбинации с
сарколизином может наблюдаться положительный эффект при раке
пищевода. Основным показателем к пероральному применению колха-
мииа является рак пищевода и желудка.
Лечение колхамииом и сарколизином должно проводиться под вра-
чебным наблюдением. Для лечения рака кожи применяют 0,5% колха-
миновую мазь.
Форма выпуска: таблетки колхамииа по 0,002 и 0,5% колхамиио-
вая мазь.
Хранится по списку А.
Измельчение сырья и экстракция алкалоидов водой. Свежие клуб-
нелуковицы измельчают иа механической мясорубке. Полученную каши-
цу вместе с соком переносят в фаянсовую емкость, в которую прилива-
ют определенный объем 15% водного раствора сернокислого натрия и
включают на 2 ч мешалку. По прошествии времени хорошо перемешан-
ное измельченное сырье и раствор переносят в корзину винного пресса
и хорошо отжимают. Водный экстракт собирают в сборник. Подобным
образом экстракцию повторяют еще два раза. Водный раствор алкалои-
дов передают иа следующую стадию технологического процесса. Отжа-
тый и промытый водой жам направляют в отвал.
Получение технической суммы алкалоидов. Водный экстракт алка-
•лоидов помещают в колонну, через которую пропускают дихлорэтан до
полного истощения водного раствора. Дихлорэтаиовый экстракт алка-
лоидов упаривают в ротационном вакуумном испарителе при темпера-
туре воды в бане 50—60° и остаточном давлении 50—100 мм рт. ст. до
небольшого объема. Кубовый остаток переносят в реакционный стек-
лянный котелок с мешалкой и алкалоиды извлекают исчерпывающе
10% водным раствором серной кислоты (7—8 раз). Объединенные
сернокислые растворы алкалоидов объединяют и дважды промывают
дихлорэтаном, которой присоединяют к основному днхлорэтаиовому ма-
точнику (его накапливают для выделения колхицина). Сернокислые из-
влечения заливают в чашу с рубашкой для охлаждения, в которую пода-
ют рассол. При работающей мешалке в чашу приливают 10% водный
раствор едкого натра до pH 5—6 (бумажка конго до окраски цвета
ржавого железа). Раствор вновь возвращают в реакционный стеклян-
ный котелок с мешалкой, где водный раствор дважды промывают хло-
роформом для удаления слабых оснований. Промывной хлороформ пе-
редают иа регенерацию, а слабокислый раствор алкалоидов передают
на следующую стадию технологического процессу.
Выделение колхамииа. После удаления слабых оснований и смоли-
стых веществ водный слабокис^ый раствор алкалоидов переносят в
чашу с рубашкой для охлаждения, в рубашку чаши подают рассол и
7—128
97
раствор охлаждают до 5—7°С, после чего при перемешивании тонкой
струйкой подают J0% водный раствор едкого натра до pH 10—11 (по
фенолфталеину — красно-бордовая окраска). После подщелачивания
раствор передают в реакционный котелок с мешалкой н алкалоиды из
воднощелочного раствора исчерпывающе экстрагируют хлороформом.
Объединенные хлороформные извлечения сушат безводным сульфатом
натрия, процеживают через бумажный фильтр на нутч-фильтре. Осадок
промывают сухим хлороформом, который присоединяют к основному
фильтрату. Хлороформный раствор алкалоидов упаривают на ротаци-
онном вакуумном испарителе при температуре воды в бане 50—60ч и
остаточном давлении 50—100 мм рт. ст. до полного удаления хло-
роформа.
После удаления хлороформа в колбу к смолистому остатку алка-
лоидов прибавляют 10 объемов сухого ацетона и раствор нагревают до
растворения смолки. При необходимости добавляют ацетон до раство-
рения смолки и раствор фильтруют через бумажный фильтр в кругло-
донную колбу ротационного вакуумного испарителя, где ацетон отго-
няют до 1/2 части первоначального объема. Раствор охлаждают до
комнатной температуры, после чего помещают в холодильник при 5—7Э
на ночь. Выделившийся кристаллический осадок колхамина отделяют
на стеклянном фильтре с пористой пластинкой № 3, промывают сухим
охлажденным ацетоном и хорошо отжимают.
Операцию перекристаллизации из ацетона повторяют, осадок на
фильтре промывают охлажденным сухим ацетоном до исчезновения
желтой окраски фильтрата, хорошо отжимают и высушивают в вакуум-
сушильном шкафу при температуре 50° и остаточном давлении 50—
100 мм рт. ст. в течение 6 ч.
ЛИТЕРАТУРА ПО КОЛХИЦИНУ И КОЛХАМИНУ
В. В. Киселев. Г. И. Меньшиков, А. Беэр. О составе колхнцерииа и новом
алкалоиде колхамиие. ДАН СССР, № 2, 1952.
В. В. Киселев Специозии — новый алкалоид безвременника великолепного. ЖОХ,
вып. 10, 1956.
А. С. Садыков, М. К- Юсупов. Новые алкалоиды из Colchicum kesselringif.
Узб. хим. ж., № 2, 1960.
А.	С. Садыков [и др.]. О сырьевых источниках для получения колхициновых алка-
лоидов. Хим. фарм. ж., № 6, 1971.
Г. В. Лазурьевский. Колхицин из среднеазиатских растений. Бюлл. САГУ,
вып. 23, Ташкент, 1945.
Г. В. Лазурьевский, В. А. Масленникова. Исследование колхицнисодержа-
щих растений Средней Азии. ДАН СССР, № 4, 1948.
В.	В. Киселев. Соотношение строения и активности в ряду колхицина. ХПС, № 1,
1977.
Л. Н. Филитис. Алкалоиды безвременника и их производные в экспериментальной
химиотерапии опухолей. Автореф. каид. дне., Всесоюз. НИ хнм.-фарм. ин-та,
М., 1956.
Безвременник великолепный. Лекарственные растения СССР, М., 1967.
И. М. Шарапов. К фармакологии нового алкалоида колхамниа (омаииа). Фарма-
кол. и токсикол., № 2, 1956.
В. Т. Позднякова. Количественное содержание колхицина в безвременнике осен-
нем. Сб. научи, тр. Львовского Гос. вет.-зоотех. ин-та, 1955.
Л. И. Ч у р а д з е, П. А. Я в и ч, П. 3. Беридзе, Ч. А. Ч и х л а д з е. Количественное
определение колхамина и колхицина. Фармация, № 5, 1976.
Е. Н. Таран. Алкалоиды Кавказского Colchicum speciosum S t e v. Фармация,
№ 9—10, 1940.
В. M. Сало. Хроматографическое разделение на бумаге колхицина и колхамина.
Мед. пром. СССР, № 4, 1960.
98
Секуринина нитрат
о
н
Н
Секуринина нитрат представляет собой азотнокислую соль алкалои-
да секуриннна, получаемого из травы секуринеги ветвецветной — Secu-
rinega suffruticosa сем. Молочайных — Euphorbiaceae. Т. пл. 200—205°
(с разложением), [а]о не ниже —300° (1% р-р в 95% спирте), белый
или белый с кремовым или розоватым оттенком кристаллический поро-
шок без запаха. Под действием света розовеет. Растворим в воде, трудно
растворим в 95% спирте. Насыпной вес 0,5 кг/л.
Секуринина нитрат возбуждает центральную нервную систему, по-
вышает рефлекторную возбудимость спинного мозга, по характеру дей-
ствия близок к стрихнину. По сравнению со стрихнином менее активен,
но и менее токсичен (в 8—10 раз).
Применяют как тонизирующее средство при астенических состоя-
ниях, неврастении с быстрой утомляемостью, при ослаблении сердечной
деятельности, при парезах и вялых параличах (в том числе после пере-
несенного полиомиэлита в восстановительный период заболевания), прн
половом бессилии на почве функциональных нервных расстройств.
Формы выпуска: таблетки по 0,002 г; 0,4% раствор (для приема
внутрь) во флаконах по 15 мл.
Сырьем для производства нитрата секуринина используют листья
и неодревесневшие зеленые ветки секуринеги полукустарниковой, дико
произрастающей в Приморье, Приамурье и восточных районах Забай-
калья. Секуринегу полукустарниковую культивируют в Краснодарском
’ крае и Прикарпатье.
Экстракция алкалоидов из растительного сырья водой. Грубо из-
мельченное сырье на соломорезке загружают в батарею диффузоров с
рубашкой для обогрева и экстракцию ведут водой при температуре
50—60° при настаивании в течение часа. Отработанный шрот после
шестикратной экстракции направляют в отвал, а водный диффузионный
сок фильтруют через нутч-фильтр, заправленный сукном, и передают
на следующую стадию технологического процесса.
Экстракция алкалоидов из водио-щелочного диффузионного сока
дихлорэтаном. Фильтрованный диффузионный сок помещают в реактор-
с мешалкой и рубашкой для охлаждения водой. При работающей ме-
шалке тонкой струей приливают 25% водный раствор аммиака до pH
8,5 по универсальному индикатору. Подщелоченный диффузионный сок
передавливают в напорные баки. Из них сок самотеком подается в ниж-
нюю часть экстракционной колонны РК-17, 1Лй-орая на 3/4 своей высоты
заполнена дихлорэтаном. Из воднощелочного сока, проходящего через
столб дихлорэтана, алкалоиды переходят в дихлорэтан. Сок обрабаты-
вают на колонне до полного истощения алкалоидов. Отработанной
диффузионный сок нейтрализуют технической серной кислотой и спус-
кают в канализацию. Насыщенный дихлорэтановый экстракт из колон-
ны подается в отделитель с нижним спуском и смотровым фонарем, где
99-
дают выдержку и отделяют слой отстоявшейся воды, после чего пере-
дают на следующую стадию технологического процесса.
Экстракция алкалоидов из дихлорэтанового раствора водным раст-
вором серной кислоты. Насыщенный дихлорэтановый раствор алкалои-
дов передают в реакционный аппарат с мешалкой, делающей 60 об/мин,
с нижним спуском и смотровым фонарем для разделения слоев. Алка-
лоиды 2—3 раза извлекают 10% водным раствором серной кислоты до
полного истощения дихлорэтанового раствора алкалоидов. Сернокислые
водные растворы алкалоидов передают на следующую стадию техноло-
гического процесса, а отработанный дихлорэтан направляют иа реге-
нерацию.
Очистка водных сернокислых извлечений алкалоидов и получение
технической суммы алкалоидов. Объединенные сернокислые извлечения
алкалоидов помещают в нержавстальиой реактор с рубашкой для обо-
грева, прибавляют определенное количество активного древесного по-
рошкообразного осветляющего угля и расчетное количество водного
раствора нитрата натрия. Реакционную смесь выдерживают 30 мии при
комнатной температуре (над реактором должна быть установлена от-
точная вентиляция, так как из реакционной массы выделяются ядови-
тые окислы азота), затем реакционную смесь нагревают до 70—75°С в
течение 30 мин. Горячую реакционную массу фильтруют через пред-
варительно подогретый нутч-фильтр, заправленный двумя слоями
фильтровальной бумаги и бязевым фильтром. Горячий фильтрат слива-
ют в кристаллизатор. Уголь на фильтре промывают небольшим количе-
ством горячей воды, промывную воду присоединяют к основному
фильтрату. Фильтрат охлаждают до 2°С. После охлаждения к раствору
тонкой струей при перемешивании прибавляют 25% водный раствор
аммиака до pH 8—8,5, при этом температура реакционной массы не
должна быть выше 8—10°С. По достижении нужного уровня pH массу
перемешивают н сразу выпавший осадок технической суммы алкалоидов
отфильтровывают на нутч-фильтре, заправленном двумя слоями фильт-
ровальной бумаги н бязевым фильтром. Осадок на фильтре промывают
небольшими порциями охлажденной воды. Отжатый иа фильтре осадок
переносят в противни из нержавстали и сушат в вакуум-сушильном
шкафу при температуре 45°С. Водные маточники спускают в очисти-
тельные сооружения.
Выделение секурииина. Техническую сумму алкалоидов растирают
в ступке и растворяют при комнатной температуре в определенном объе-
ме дихлорэтана, хорошо растирая комочки в дихлорэтане. Нерастворив-
шийся осадок отделяют на стеклянном фильтре с пористой пластинкой
№ 3, который несколько раз промывают небольшими порциями дихлор-
этана. В другом фарфоровом стакане готовят суспензию окиси алюминия
Для хроматографии II ст. акт. в дихлорэтане и выливают ее в 2-литро-
вую делительную цилиндрическую воронку, на дно которой уложены
ватный тампон и бумажный фильтр, присыпанный окисью алюминия.
Избыток дихлорэтана после оседания окнси алюминия спускают до
верхнего уровня окиси алюминия. Высота слоя окиси алюминия не
должна превышать 7—10 мм. В подготовленную таким образом воронку
вливают раствор технической суммы алкалоидов в дихлорэтане. Про-
движение раствора секуринииа наблюдают по характерному желтому
окрашиванию окиси алюминия. Над слоем окиси алюминия в процессе
элюирования в воронке должен находиться слой растворителя высотой
2—3 см. Вымывание сркуринина ведут до тех пор, пока последние пор-
100
ции элюата не будут бесцветными. Отработанную окись алюминия вы-
брасывают в отвал. Дихлорэтановый элюат объединяют и упаривают
на ротационном вакуумном испарителе до начала кристаллизации при
температуре 45—55° и остаточном давлении 50 мм рт. ст. Колбу с раст-
вором помещают в холодильник при температуре 2° на 4 ч. Выпавший
кристаллический осадок секуринина отделяют иа стеклянном фильтре с
пористой пластинкой № 3, осадок на фильтре промывают небольшими
порциями охлажденного до 0° этанола и сушат 10—12 ч на воздухе.
Получают секуринин-основание — кристаллический порошок яркого
лимонно-желтого цвета. Маточник обрабатывают отдельно.
Получение конечного продукта. Очищенный секуринин-осиование
помещают в круглодонную колбу с обратным холодильником, растворя-
ют на водяной бане при нагревании в минимальном количестве этанола
и при энергичном перемешивании в охлажденный раствор секуринина
в этаноле вливают расчетное количество спиртового раствора азотной
кислоты. Реакционную смесь продолжают охлаждать до образования
густой массы и исчезновения желтой окраски. Колбу с нитратом секури-
нина выдерживают в холодильнике при температуре 2—4°С в течение
2—3 ч. Выпавший осадок секуринина нитрата отфильтровывают на
стеклянном фильтре с пористой пластинкой № 3, промывают вначале
охлажденным этанолом, затем охлажденным этиловым эфиром. Осадок
вначале проветривают в вытяжном шкафу, затем сушат в вакуум-су-
шильном шкафу при температуре 45—55° и остаточном давлении 50—
100 мм рт. ст.
Выход от начала процесса 62%.
ЛИТЕРАТУРА ПО СЕКУРИНИНУ
В. И. Муравьева, А. И. Баньковскнй. Химическое изучение алкалоидов се.ху--
рииегн полукустарниковой. ДАН СССР, № 6, 1956.
В. И. Муравьева, А. И. Баньковскнй. Секурииин — новый алкалоид стрнхни--
иоподобного действия. Мед. пром. СССР, № 2, 1956.
В. И. Муравьева, А. И. Баньковскнй. Химическое изучение алкалоидов секу-
рниеги полукустарниковой. Тр. Всесоюз. НИИ лекарст. раст., вып. XI, М., 1959.
В. И. Муравьева, А. Д. Кузовков. К изучению алкалоидов секуринегн полу-
кустарниковой. ЖОХ, т. 33, № 2, 1963.
А. Д. Турова, Я. А. А л е ш к н и а. К фармакологии нового алкалоида секурииииа.
Фармакол. и токсикол., № 4, 1956.
А.	Д. Турова. Лечебное применение секуринина (при заболевании нервной систе-
мы). Клиническая медицина, № 2, 1957.
А. Д. Турова, Я. А. Алешкина. Секуринии — как новое лечебное средство,.
Мед. пром. СССР, № 1, 1957.
В.	И. Муравьева. Метод количествеииого определения секуринина в растительном,
сырье. Тр. Всесоюз. НИИ лекарст. раст., вып. XI, М., 1959.
Б. К. Ростоцкий, Б. А Кривут, О. Г. Ласская. Поляриметрическое опреде-
ление секуринина. Мед. пром. СССР, № 3, 1964.
Б. А. Кривут, М. Е. Перельсои. Спектрофотометрическое определение нитрата
секуринина. Хим. фарм. ж., № 2, 1967.
А. И. Шретер. Секурииега (Securinega)—новое лекарственное растение отече--
ствеиной флоры. Бот. жури., № б, 1957.
Г. К. Смирнова. Диагностические признаки сырья нового лекарственного расте-
ния— секурииеги полукустарниковой. Аптечное дело, № 4, 1961.
П. Ф. Демьянц. Культура секурииеги полукустарниковой. Мед. пром. СССР, № 3,. <
195&.	t
А. И. Шретер. Лекарственные растения Дальнего Востока. Владивосток, 1970.
А.	Д. Турова, Я. А. Алешкина. Основные особенности нового алкалоида секу-,
рниииа. В сб.: Лекарственные средства из растений. М., 1962.
А. И. Шретер, М. Г. Пименов. Ресурсы важнейших лекарственных растений Со-
10Г
ветского Дальнего Востока. В кн.: Ресурсы дикорастущих лекарственных ра-
стений. Л., 1968.
Е. Лютомски, Р. Валькова к. Изучение устойчивости нитрата секурннина и
методы его определения в лекарственных формах Herba Polonica. № 4, 1972.
Ф. Качмарек, М. Адамска. К вопросу об оценке Securinega suffruticosa
(Pall) Rehd. как отечественного сырья для изоляции секуринина. Herba
Polonica, № 4, 1974.
Эхинопсин азотнокислый
О
II
•HNOj
I
Эхинопсина нитрат розовато-кремовый кристаллический порошок,
растворим в воде, трудно растворим в 95° этиловом спирте, практически
нерастворим в эфире. Форма выпуска 0,25% раствор в ампулах для
инъекций н 1 % раствор во флаконах для приема внутрь.
Эхинопсин оказывает действие, сильно возбуждающее центральную
нервную систему, сходное с действием стрихнина и бруцина. Он повы-
шает рефлекторную возбудимость спинного мозга, тонизирует скелет-
ную мускулатуру, оказывает общее тонизирующее действие.
Нитрат эхинопсина применяют прн поражениях периферической и
центральной нервной системы: прн парезах, параличах, плекситах, ра-
дикулитах, мышечной атрофии, миопатин, астенических состояниях, ги-
потонии на почве хронического лучевого воздействия, атрофнн зритель-
ного нерва и при некоторых других показаниях.
Хранится по списку А.
Сырьем для производства эхинопсина служат плоды мордовника
обыкновенного — Echinops ritro L. и мордовника шароголового
Е. spraerocephalus L. Мордовник обыкновенный произрастает в южных
районах европейской части, в Западной Сибири, на Алтае, Кавказе, в
Казахстане и Средней Азин.
Мордовннк шароголовый встречается в средней полосе европейской
части, на Кавказе, в Сибири, Средней Азии. Введен в культуру; урожай-
ность плодов в культуре 3,5—8 ц/га.
Подготовка сырья и экстракция алкалоидов. Обмолоченные сухне
семена мордовника измельчают до порошкообразного состояния на
мельнице типа «диаф» до получения частиц величиной 1—2 мм.
Перед экстракцией алкалоидов измельченное сырье в шнековых
смесителях тщательно перемешивают с 42% водным раствором едкого
натра и после часового выдерживания переносят в экстрактор.
Экстракцию алкалоидов из сырья проводят дихлорэтаном трн раза.
Дихлорэтановый экстракт фильтруют через друк-фильтр, заправленный
шинельным сукном.
После экстракции производится отгонка дихлорэтана от шрота.
Шрог выбрасывается из экстрактора в отвал, экстрактор готовится для
новой загрузки.
Извлечение алкалоидов нз днхлорэтаиовых экстрактов водным
раствором серной кислоты. Из днхлорэтаиовых экстрактов в аппаратах
с мешалкой алкалоиды исчерпывающе извлекают 10% водным раство-
102
ром серной кислоты (контроль с водным раствором кремневольфрамо-
вой кислоты).
Дихлорэтан после извлечения из него алкалоидов передается на
регенерацию. Дихлорэтановый экстракт каждого слива обрабатывается
водным раствором серной кислоты отдельно по принципу противотока.
Получение технического эхинопсина. Объединенные сернокислотные
растворы алкалоидов в аппарате с мешалкой подщелачивают до pH
9—10 (по универсальному индикатору), медленно прибавляя при рабо-
тающей мешалке 42% водный раствор едкого натра. Из подщелоченно-
го водного раствора алкалоиды исчерпывающе извлекают хлороформом.
Хлороформные извлечения, объединяют, высушивают безводным суль-
фатом натрия, фильтруют через стеклянный фильтр с пористой пла-
стинкой № 2. Сульфат натрия на фильтре промывают чистым хлоро-
формом, промывной хлороформ присоединяют к основному фильтрату.
Хлороформный раствор алкалоидов упаривают в ротационном испари-
теле при температуре воды в бане не выше 60° и остаточном давлении
100—150 мм рт. ст. до начала кристаллизации (примерно 1/10 первона-
чального объема). Через 4 ч стояния в холодильной камере осадок тех-
нического основания эхинопсина светло-желтого цвета отфильтровыва-
ют иа стеклянном фильтре с пористой пластинкой № 3. Осадок на
фильтре промывают охлажденным хлороформом, хорошо отжимают.
С фильтра осадок переносят в кристаллизатор соответствующей емко-
сти, взрыхляют и высушивают в вакуум-сушнльном шкафу при темпера-
туре 50—60° в течение 2 ч. Основание имеет т. пл. 150—151°С с содер-
жанием эхинопсниа не ниже 97%.
Получение эхинопсина нитрата. Техническое основание эхинопсина
загружают в круглодонную колбу с нормальным шлифом, вливают в
колбу 10-кратнын объем 96° этанола, колбу закрывают обратным холо-
дильником и содержимое нагревают на водяной бане с температурой
воды в пределах 60—70° до полного растворения осадка основания. Го-
рячий раствор быстро фильтруют под вакуумом через стеклянный
фильтр с пористой пластинкой № 3. К теплому раствору осторожно при
интенсивном перемешивании приливают концентрированную азотиую
кислоту до слабокислой реакции на конго. Реакционную массу остав-
ляют в покое на 4 ч при комнатной температуре для кристаллизации
эхинопсина нитрата. Выпавший кристаллический осадок эхинопсина
нитрата отфильтровывают на стеклянном фильтре с пористой пластин-
кой № 3. Осадок на фильтре хорошо отжимают, промывают этанолом,
затем этиловым эфиром.
Отжатый осадок готового продукта переносят в стеклянный кри-
сталлизатор н высушивают в вакуум-суши льном шкафу прн температу-
ре 60° и остаточном давлении 50—100 мм рт. ст. в течение 4 ч.
Маточники обрабатываются отдельно. Общий выход состав-
ляет 75,1%.
ЛИТЕРАТУРА ПО ЭХИНОПСИНУ
В.	И. Флорова, А. И. Баиьковский, Е. С. Белезнова. Химическое изучение
алкалоидов мордовника обыкновенного — Echinops ritro L. Мед. пром. СССР,
№ 11, 1957.
А. И. Баиьковский, М. Е. Перельсон, В. А. Швелев. Алкалоиды мордов-j
ника. ДАН СССР, МА 1963.	’
Б. Аврамова, Л. Железяков, Л. Далева, Д. Стефавова. ХПС, № 1,
1970.
103
А. Д. Турова, Б. С. Никольская, Е. А. Трутнева. К фармакологии нового
алкалоида эхинопсина. Фармакол. н токсикол., № 3, 1957.
А. Д. Турова, Б. С. Никольская, Е. А. Трутнева. Новые данные о фарма-
кологических свойствах алкалоида эхинопсина. В сб.: Лекарственные средства
из растений. М„ 1962.
Г. П. Губ ни а, Т. Я. Янкелевнч. Применения алкалоидов эхинопсина в невро-
логической практике. Ж. невропат, и психиатр, нм. Корсакова, вып. 10, 1958л
Г. П. Губина. Клиническое применение алкалоида эхинопсина. Мед. пром. СССР,
№ 2, 1960.
Г. П. Губина, Л. М. Омельяненко. Некоторые данные о лечении алкалоидом
эхинопсином больных с хронической лучевой болезнью. Вести, рентгеиол. и
радиол., № 5, 1959.
Л. К. Сухо муть. К вопросу об алкалоидах плодов мордовиика шароголового.
Аптечное дело, № 4, 1957.
А. А. Хотин. О созревании и сроках уборки плодов мордбвника шароголового.
Растит, ресурсы, вып. 4, 1965.
И. А. Губаиов, А. И. Баньковский, Е. В. Кучеров. Природные источники
эхинопсина и их использование. В кн.: Дикорастущие н интродуцированные
полезные растения в Башкирии, 1971.
И. А. Губанов, Е. В. Кучеров. Материалы о распространении и сырьевых ре-
сурсах мордовиика в Башкирии. В со.: Вопросы рационального использования
растительных ресурсов Южного Урала. Уфа, 1963.
И. А. Губанов, Ю. К. Дундин, Е. В. Кучеров. Распространение и сырьевые
ресурсы мордовиика в Башкирии. Научи, докл. Высшей школы. Биологические
науки. № 4, 1965.
Пегаиина гидрохлорид '
он
Пегаиина гидрохлорид (т. пл. не ниже 195°) — кристаллический
белый порошок с бежевым или розовым оттенком, легко растворим в
воде, этиловом и метиловом спирте, хлороформе, трудно в ацетоне, не-
растворим в бензоле, этиловом и петролейном эфирах. Чувствителен к
действию света. Насыпной вес 0,5 г/см3.
Пеганин угнетает активность истинной и ложной холинэстеразы, а
также повышает чувствительность органов к ацетилхолину. Пеганин
обладает выраженным тонизирующим влиянием на гладкую мускулату-
ру кишечника, оказывает слабительное и желчегонное действие. Пре-
парат мало токсичен.
Пеганин назначают при миопатии и миастении взрослым и детям;
как слабительное прн привычных запорах, атонии кишечника различ-
ного происхождения.
Форма выпуска: таблетки по 0,01 г; 2% раствор в ампулах для
инъекций.
Сырьем для производства пегаиина гидрохлорида служит надзем-
ная часть гармалы обыкновенной (Peganum harmala) семейства Парно-
листниковых— Zygophyllaceae. Все органы растения содержат алка-
лоиды: семена 3,5—6% суммы алкалоидов, 60% которой приходится на
долю гармалина, около 30% — гармина, в небольшом количестве гар-
малол, пеганин и дезоксивазицинон.
Трава содержит 1,5—3% суммы алкалоидов, в которой примерно
60% пегаиина’ и вазицинона. В небольшом количестве найдены алкалои-
ды пеганидин, пегамин, пеганол и дезоксипеганин. Корин содержат
2,15—2,70% алкалоидов, основным из которых является гармин.
101
Гармала обыкновенная произрастает в степной и пустынной зонах
европейской части, Казахстана, Средней Азии, а также на Кавказе.
Растение обладает инсектицидными свойствами. В старину использова-
лось в красильном рронзводстве.
Измельчение растительного сырья и экстракция алкалоидов. Воз-
душно-сухую надземную часть гармалы обыкновенной измельчают на
мельнице типа «диаф» до размера частиц 2—5 мм.
В нержавстальной экстрактор с мешалкой, делающей 60 об/мин,
ложным дном, заправленным шинельным сукном, верхним и боковым
. загрузочными люками загружают растительное сырье и подают водо-
проводную воду в соотношении к сырью 10 : 1. Экстракцию ведут при
комнатной температуре и работающей мешалке в течение 2 ч. Водный
экстракт сдавливают сжатым воздухом в сборник через друк-фильтр,
заправленный бязевым фильтром. Всего проводят три экстракции.
Третье водное извлечение используют для первой экстракции свежей
порции сырья. Первый и второй экстракты передают на следующую
стадию технологического процесса.
Выделение технической суммы алкалоидов. Водные экстракты по-
дают в нержавстальной реактор с пропеллерной мешалкой, делающей
120 об/мин, нижним спуском и смотровым стеклом для разделения
слоев. В реактор подают 1/8 часть хлороформа от объема водного экст-
ракта. включают мешалку и тонкой струей вливают 25% водный раст-
вор аммиака до pH 8—10 (по фенолфталеиновой бумажке илн уни-
версальному индикатору). Экстракцию ведут 10 мин. 20—30 мин дают
на разделение слоев. Всего проводят 5—6 экстракций. Хлороформные
извлечения сушат безводным сульфатом натрия, фильтруют через гри-
бок. Сульфат натрия промывают сухим хлороформом и промывной хло-
роформ присоединяют к основному фильтрату.
Хлороформные извлечения упаривают досуха на вакуум-циркуля-
ционном аппарате при обогреве калорифера аппарата водой с темпера-
турой 60°С, остаточном давлении 100—150 мм рт. ст. Получают сумму
алкалоидов с выходом 24 г с одного кг растительного сырья. Содержа-
ние пегаиина в технической сумме алкалоидов 62%.
Получение технического пеганина-основания. Высушенную техни-
ческую сумму алкалоидов растирают в ступе до порошкообразного со-
стояния, затем растирают порошок с ацетоном (с двойным объемом).
Растертую массу фильтруют через стеклянный фильтр с пористой пла-
стинкой № 3. Порошок на фильтре (технический пеганнн) еще несколь-
ко раз промывают ацетоном, затем хорошо отжимают, переносят в кри-
сталлизатор и высушивают в вакуум-сушильном шкафу при температу-
ре 50—60° н остаточном давлении 100—150 мм рт. ст. в течение 2 ч.
Получают выход технического пегаиина 14,5 г с одного кг растительного
сырья. Содержание основного вещества 80%.
Получение пегаиина-основания очищенного. Технический пеганин-
основание растирают в ступке и переносят в круглодонную колбу со
шлифом, вливают 10 объемов метилового спирта, колбу закрывают об-
ратным холодильником н нагревают содержимое на водяной бане до
полного растворения осадка. Горячий раствор фильтруют через стек-
лянный фильтр с пористой пластинкой № 3. Раствор охлаждают до
комнатной температуры, после чего выдерживают в течение ночи в хо-
лодильнике. Выпавший кристаллический осадок пегаиина отфильтровы-
вают на стеклянное- фильтре с пористой пластинкой № 3. Осадок про-
мывают охлажденным метанолом, хорошо отжимают, переносят в кри-
сталлизатор и высушивают в вакуум-сушильном шкафу при температу-
105
ре 50—60° и остаточном давлении 100—150 мм рт. ст. в течение 2 ч.
Метанольный маточник упаривают до 1/4 части первоначального объе-
ма и помещают в холодильник. Выпавший осадок отфильтровывают,
промывают, высушивают и присоединяют к основному осадку. Отгон
метанола используют на этой же стадии. Всего получают пеганина ос-
нования 11,5 г с одного кг сырья. Т. пл. 188—'190°. Содержание основ-
ного вещества 96%.
Получение конечного продукта. Очищенный пеганин-основание по-
мещают в круглодонную колбу со шлифом, приливают в нее 10-кратный
объем метанола. Колбу закрывают обратным холодильником и нагре-
вают на водяной бане до растворения осадка. Горячий раствор фильтру-
ют через стеклянный фильтр с пористой пластинкой № 2, в которую
предварительно влили расчетное количество концентрированной соля-
ной кислоты в метаноле. Реакция среды должна быть слабокислой (на
конго). Раствор охлаждают до комнатной температуры, затем на ночь
помещают в холодильник при 5°С. Выпавший осадок пеганина гидро-
хлорида отфильтровывают на стеклянном фильтре с пористой пластин-
кой № 3, промывают охлажденным метанолом, хорошо отжимают, пе-
реносят в кристаллизатор и высушивают в вакуум-сушильном шкафу
при тех же параметрах, что н при сушке очищенного пеганина, в те-
чение 4 ч.
Получают конечный продукт с т. пл. 194—196° (с разложением) и
содержанием пеганина-основания 98,8%.
ЛИТЕРАТУРА ПО ПЕГАНИНУ
Н. Н. Шарах имев. Ареал и природные запасы Peganum harmala L. в Средней
Азии. В кн.: Дикорастущие лекарственные растения Узбекистана и их ресурсы.
Ташкент, 1977.
X. Н. Хашимов, М. В. Тележенецкая, Н. Н. Шарахимов, С. Ю. Юну-
сов. О динамике накопления алкалоидов в Peganum harmala. ХПС, № 3, 1971.
X. Н. Хашимов, М. В. Тележенецкая, С. Ю. Юнусов. Дезоксипегании —
новый алкалоид из Peganum harmala. ХПС, № 6, 1969.
М. И. Рабинович, А. И. Лесков, А. С. Гладких. Желчегонные свойства
пеганина. Материалы конф, физиологов, биохимиков, фармакологов с участием
практ. врачей. Уфа, 1966.
А. Д. Розенфельд, Д. Г. Колесников. О пеганине. Вег., 69, 1936.
Н. И. Корецкая. Алкалоиды Peganum harmala. О выделении двух новых алкало-
идов. ЖОХ, № 12, 1967.
Н. И. Корецкая, Л. М. Уткин. Алкалоиды Peganum harmala. II. О строении двух
новых алкалоидов. ЖОХ, т. 28, вып. 4, 1958.
Ива н^в, Томасини. Об алкалоидах Peganum harmala. Фармация (Волг.), № 4,
X. Н. Хашимов, М. Н. Тележенецкая, С. Ю. Юнусов. Дезоксипегании —
новый алкалоид из Peganum harmala. ХПС, № 5, 1969.
Е. К. Добронравова, Т. Т. Шакиров. Метод количественного определения
дезоксипеганииа в Peganum harmala. ХПС, Ns 5, 1976.
Триакаитииа гидрохлорид
-Триакантина гидрохлорид представляет собой белый кристалличе-
ский порошок кисловато-горького вкуса, легко растворим в воде, труд-
но в спирте, нерастворим в эфире. Т. пл 218—222°.
106
Триакантин обладает выраженным спазмолитическим действием на
органы гладкой мускулатуры, расширяет сосуды, возбуждает дыха-
тельный центр и снижает кровяное давление.
Сырьем для производства служат тблько что распустившиеся
листья гледичии обыкновенной — Gleditschia triacanthos L. семейства
Бобовых — Leguminosae, так как с возрастом листа содержание три-
акантина резко падает.
Гледичия обыкновенная дерево до 20 (иногда 40) м высотой. Ро-
дина — восточная часть Северной Америки. Разводится во всех странах
умеренного пояса. В СССР культивируется в южных районах европей-
ской части, на Кавказе и в Средней Азии.
Молодые листья содержат алкалоид триакантин (до 1%), в цвет-
ках найдено до 0,3% алкалоидов. В остальных органах содержание ал-
калоидов незначительное.
Измельчение растительного сырья и экстракция алкалоидов. Воз-
душно сухие листья гледичии обыкновенной измельчают иа мельнице;
типа «диаф» до размера частиц 2—3 мм.
Растительное сырье перед загрузкой в экстрактор хорошо переме-
шивают с 10% водным раствором аммиака в шнекоиом смесителе, уста-
новленном в боксе с хорошей приточно-отточной вентиляцией. После
перемешивания сырье выдерживают еще 20 мин. Затем загружают и
экстрактор с рубашкой для обогрева и охлаждения, скомуницирован-
ный с холодильником, с верхним загрузочным и бокоиым выгрузочным
люками, ложным днищем, заправленным шинельным сукном, мешал-
кой, делающей 60 об/мин. В экстрактор с помощью азота подается оп-
ределенный объем дихлорэтана. Экстракцию проводят при комнатной
температуре в течение двух часов при работающей мешалке. Дихлор-
этановое извлечение сдавливают с помощью азота в сборник через
друк-фильтр, запраиленный бязеиым фильтром. Подобным образом
проводят еще три экстракции. Первые три дихлорэтановых извлечения
выводят на следующую стадию технологического процесса, а четиертое
извлечение используют для первой экстракции новой порции сырья.
В процессе экстракции постоянно проверяют реакцию среды, которая
должна быть щелочной (по универсальному индикатору). В случае
необходимости добавляют 25% водный раствор аммиака. По оконча-
нии экстракции производят отгонку дихлорэтана от шрота острым и
глухим паром. Отгон дихлорэтана используют на этой же стадии.
Экстракция алкалоидов 10% водным раствором серной кислоты.
Каждое дихлорэтановое извлечение обрабатывают водным раствором
серной кислоты самостоятельно. Дихлорэтановое извлечение из сборни-
ка передавливают с помощью азота в аппарат с мешалкой, делающей
120 об/мин, с нижннм спуском и смотровым стеклом для разделения
слоев, в него же из мешалки подают 10% водный раствор серной кисло-
ты (3 л на 100 л ДХЭ извлечения), включают мешалку на 10 мин, после
чего дают 10 мин для разделения слоев. Нижний дихлорэтановый слой
сливают в сборник, воднокислое извлечение алкалоидов — в бутыль.
Дихлорэтановый экстракт из сборника возвращают в аппарат, в кото-
рый прибавляют такой же объем кислоты, как и первый раз, и опера-
цию экстракции повторяют. Второе кислотное извлечение сливают з
отдельную бутыль и используют ее на первую экстракцию второго ди-
хлорэтанового изилечения. Отработанный дихлорэтан подщелачивают
аммиаком и используют н^ стадии экстракции алкалоидов из расти-
107
тельного сырья. После трехкратного использования дихлорэтан переда-
ют на регенерацию.
Воднокислые извлечения после обработки первого и второго ди-
хлорэтановых извлечений объединяют и передают на следующую ста-
дию технологического процесса, а первое и второе воднокислые'извле-
чения третьего дихлорэтанового используют для обработки первого ди-
хлорэтаиового извлечения следующей загрузки сырья.
Выход от начала процесса 86,7%.
Получение технического триакантина-осиования. Объединенные
сернокислые извлечения подают в стеклянный реакционный аппарат с
мешалкой. При работающей мешалке приливают медленно 25% водный
раствор аммиака до pH 8 (по универсальному индикатору). Раствор
выдерживают в покое в течение 5 ч для кристаллизации триакантииа-
основания. По истечении времени выпавший осадок триакантина-осно-
вания отфильтровывают на стеклянном фильтре с пористой пластинкой
№ 3. Осадок на фильтре трижды промывают охлажденной дистилли-
рованной водой, хорошо отжимают, переносят в стеклянный кристалли-
затор, высушивают в вакуум-сушильном шкафу при остаточном дав-
лении 50—100 мм рт. ст. и температуре 50—60° в течение 6 ч.
Перекристаллизация технического триакантина-основаиия. Техни-
ческое основание триакантнна растирают в ступке, переносят в кругло-
донную колбу со шлифом, приливают 10 объемов этанола. Колбу за-
крывают обратным холодильником и помещают в водяную баню. Со-
держимое колбы доводят до кипения и кипятят в течение 20 мин, после
чего снимают с бани и осторожно вносят в нее активированный древес-
ный осветляющий порошкообразный уголь (1% от веса технического
основания). Содержимое колбы вновь нагревают в течение 5 мин и
горячий раствор фильтруют через воронку Бюхнера с двойным бумаж-
ным фильтром. Фильтрат охлаждают до комнатной температуры и кол-
бу с ннм помещают в холодильник на 10 ч при температуре 5—0°. Вы-
павший кристаллический осадок триакантнна отфильтровывают на стек-
лянном фильтре с пористой пластинкой № 3, хорошо отжимают,
переносят в кристаллизатор и высушивают в вакуум-сушильном шкафу
при остаточном давлении 50—100 мм рт. ст. и температуре 50—60° в
течение 4 ч.
Получение конечного продукта. Высушенный осадок перекристал-
лизованного из спирта триакантина-основания растирают в ступке, пе-
реносят в круглодонную колбу со шлифом, вливают 10 объемов спирта,
закрывают колбу обратным холодильником, помещают на кипящую
водяную баню и содержимое нагревают до полного растворения осад-
ка. К горячему раствору приливают рассчитанное количество соляной
кислоты (Ф=1,17) в равном объеме спирта до слабокислой реакции.
Спиртовый раствор кислоты прибавляют постепенно, непрерывно пере-
мешивая раствор. Почти сразу же или при непродолжительном стоянии
раствора при комнатной температуре начинает выпадать кристалличе-
ский осадок триакантииа гидрохлорида. Раствор оставляют в покое
5—6 ч для полноты кристаллизации. Выпавший осадок отфильтровыва-
ют на стеклянном фильтре с пористой пластинкой № 3, промывают не-
большим количеством охлажденного этанола, хорошо оркимают и
высушивают прн тех же условиях, при которых высушивалось чистое
основание триакантииа. 'Продолжительность сушки 2 ч.
Выход от начала процесса 70%.
108
ЛИТЕРАТУРА ПО ТРИАКАНТИНУ
А. С. Беликов, А. И. Баньковскнй, М. В. Царев. Алкалоиды Gleditschia
triacanthus. ЖОХ, т. 24, вып. 5, 1954.
А. С. Бел иков,. Е. С. Железнова. Триакантнн — алкалоид нз гледичия обыкно-
венной. Тр. ‘Всесоюз. НИИ лекарст. раст., вып. XI, 1959.
А. А. Краевски ft, Е. С. Железнова, Н. В. Токарева. Получение алкалоида
триакантнна нз гледичии. Мед. пром. СССР, № 4, 1960.
Хайдаров Карим. Триакантнн — новый препарат спазмолитического действия
Мед. пром. СССР, № 6, 1963.
А. С. Беликов. К химии триакантнна. Тр. Всесоюз. НИИ лекарст. раст., т. XV, Ле-
карственные растения (химия), М., 1969.
’ М. А. Игнатьева. Гипотензивное н спазмолитическое свойство триакантнна. Фар-
макол. и токсикол., № 1, 1957.
М. А. Игнатьева. Фармакологическая характеристика нового отечественного алка-
лоида триакантнна. Автореф. каид. дне. Л., 1955.
Leonard Nelson, Deyrup Yames. Структура триакантииа. I. Amer. Chem.
Soc., t. 82, № 23, 1960.
Лютеиурии
Лютенурин представляет собой сумму дигидрохлоридов двух алка-
лоидов — нуфлеина (I) и тиобинуфаридина (II).
Содержание суммы днгидрохлоридов в конечном продукте в пере-
счете на сухое вещество должно быть не менее 97 и ие более 103%;
содержание нуфлеина дигидрохлорида в сумме должно быть не
менее 52%.
Лютенурин представляет собой аморфный порошок кремового
цвета с желтоватым, иногда сероватым оттенком. Легко растворим в
воде, 95% спирте, практически нерастворим в бензоле. Допускается
опалесценция или мутность водного раствора.
Лютенурин является активным противотрихомонадиым средством,
оказывает также бактериостатическое действие в отношении грамполо-
жительных микробов и фунгистатическое действие иа потогенные грибы
типа Candida. Кроме того, лютенурин обладает сперматоцидной актив-
ностью. Применяют лютеиурии для лечения острых и хронических три-
хомонадных урогенитальных заболеваний, трихомоиадозов, осложнен-
ных бактериальной (грамположительной) и грибковой флорой, а также
в качестве контрацептивного средства.
Формы выпуска: порошок для приготовления растворов, 0,5% ли-
нимент, вагинальные супозитории и пенообразующие таблетки, содер-
жащие по 0,003 г препарата.
Сырьем для производства лютенурина служат корневища с корня-
ми кубышки желтой (Nuphar luteae L.) семейства Кубышковых. Это
водное корневищное растение с плавающими н подводными листьями.
Дико произрастает в европейской части, Закавказье, Казахстане, Си-
бири — в стоячих или медленно текучих водах до 5 м глубиной.
Промысловые заготовки ведутся на Украине, в Воронежской обла-
сти, Краснодарском крае и других районах РСФСР и БССР.
Высушенные корневища содержат 0,4% суммы алкалоидов.
Подготовка сырья и экстракция суммы алкалоидов. Корневища ку-
бышки желтой измельчают на дисковой мельнице до получения 'частиц
размером 2—3 мм. В экстрактор загружают кубышку желтую и при
перемешивании приливают 10% раствор аммиака. Массу перемешива-
ют в течение 30 мин до однородного смачивания. После перемешивания
в экстрактор подают дихлорэтан. При включенной мешалке экстрак-
цию ведут в течение 2 ч, при этом реакция среды должна быть
щелочной.
Первый дихлорэтановый экстракт сливают в сборник, затем фильт-
руют через сукно на друк-фильтре. В экстрактор из сборника заливают
дихлорэтан для проведения второй экстракции.
Вторую экстракцию проводят так же в течение 2 ч. Реакция среды
должна быть щелочной. Второй дихлорэтановый экстракт сливают в
сборник. Аналогично проводят третью, четвертую и пятую экстракции.
Пятый дихлорэтановый экстракт не фильтруют, его используют для
проведения первой экстракции следующей загрузки.
Обработка дихлорэтановых экстрактов серной кислотой. Дихлор-
этановый экстракт после отстоя загружают в сульфатор, в «его же при-
ливают первую кислоту от обработки IV дихлорэтаиового экстракта
предыдущей загрузки. Реакционную массу перемешивают 10 мин, затем
дают отстояться в течение 30 мин. Реакция среды должна быть кислая.
Отстоявшийся дихлорэтан сливают в сборник дихлорэтана, а водный
слой — 1 сернокислое извлечение — в сборник сульфата. Дихлорэтаио-
вый экстракт возвращают в сульфатор и приливают вторую кислоту от
промывки четвертого дихлорэтаиового экстракта предыдущей загрузки.
Дважды промытый кислотой дихлорэтан используют для проведения
экстракции алкалоидов из сырья. Обработку II дихлорэтаиового экст-
ракта ведут аналогично обработке I экстракта с той лишь разницей,
что на первое сернокислое извлечение берут II сернокислое извлечение
от обработки I экстракта, а на второе извлечение — 10% раствор све-
жей серной кислоты. Третий и четвертый экстракты обрабатывают по-
добно первому и второму. Первые сернокислые извлечения, полученные
от обработки первых трех экстрактов с содержанием суммы алкалоидов
0,8—1%, выводят и передают на дальнейшую обработку. 1 и 2-ю кисло-
ты, полученные от обработки IV экстракта, используют для экстракции
следующей загрузки. После семикратного использования находящийся
в схеме дихлорэтан регенерируют.
Получение технической суммы алкалоидов. Полученное сернокис-
лое извлечение загружают в аппарат и охлаждают до температуры
5—7°. Затем в тот же аппарат нз мерника небольшими порциями при
непрерывном перемешивании приливают 25% раствор аммиака (pH
7,5—8,0). Выпавший осадок сразу отжимают на центрифуге и промыва-
ют с выкладкой холодной водой при температуре 10—15° и снова от-
жимают на центрифуге. Промытый и отжатый осадок сушат на возду-
хе в течение 20—24 ч.
Очистка технического основания и получение лютеиурииа фабрика-
та. Порошок суммы алкалоидов загружают в арпарат и при перемеши-
вании приливают Этиловый эфир. Реакционная масса должна быть
щелочной, в противном случае приливают раствор 25% аммиака.
ПО
Осадку дают отстояться в течение 30—35 мии и эфириое извлечение
декантируют. Подобные операции повторяют 3—5 раз до тех пор, пока
свежеприлитая порция эфира не будет содержать алкалоиды. Осадок
после проведения эфирной экстракции не утилизируется. Полученные
эфирные экстракты объединяют и сушат свежепрокалениым поташом.
Затем экстракт фильтруют на нутч-фильтре и промывают этиловым
эфиром. Эфирный экстракт упаривают до 1/10 первоначального объема.
Кубовый остаток сливают в эмалированный аппарат и при перемеши-
вании приливают пятикратный объем петролейиого эфира. При этом
выпадает хлопьевидный осадок, которому дают отстояться в течение
5—10 мин, после чего экстракт декантируют, а осадок промывают не-
большим количеством петролейиого эфира.
В раствор алкалоидов в петролейном эфире добавляют свежепро-
каленный поташ и после 2—3-часового стояния отфильтровывают на
нутч-фильтре и промывают петролейным эфиром. Раствор алкалоидов
заливают в фарфоровую чашу и пропускают через него свежеполучеи-
ный хлористый водород до кислой реакции. Выпавший осадок лютену-
рина отфильтровывают на нутч-фильтре, промывают сухим петролейным
эфиром, протирают через капроновую сетку, раскладывают иа противни
и сушат на воздухе 2—3 суток до полного удаления растворителя, за-
тем просеивают через капроновое сито.
Выход в производстве составляет 65%.
ЛИТЕРАТУРА ПО ЛЮТЕНУРИНУ
С. А. Вичканова, М. А. Рубинчик, Т. Н. Ильинская, Я. А. Алешкина.
Лютенурнн — новое противотрихомонадиое и контрацептииовое средство Мед.
пром. СССР, № 5, 1962.
Т. Н. Ильинская, А. Д. Кузовков, Т. Т. Монахова. Алкалоиды Nuphar
luteum. ХПС, № 3, 1967.
Т. Н. Ильинская, А. Д. Кузовков, Т. Г. Монахова. Химическое изучение
алкалоидов кубышки желтой. Тр. Всесоюз. НИИ лекарст. раст. Лекарственные
растения (химия), т. XV, М„ 1969; IX Менделеевский съезд по общ. и прикл.
химии. Секция химии и техиологни прнроди. соед. М„ 1965.
С. А. Вичканова, М. А. Рубинчик. Антимикробные свойства лютеиурииа. В сб.:
Фитонциды в народном хозяйстве, Киев, 1964.
С. А. Вичканова, С. М. Кузнецова. Определение биологической активности
лютенурина методом диффузии в агар. Фармация, № 3, 1969.
Д. С. Ивашкин. Запасы сырья кубышки желтой на территории УкрССР. Фарма-,
цевт. ж. (Укр.), № 5, 1964.
Кубышка желтая. Лекарственные растения СССР, М., 1967.
Кусумото. Нуфаридин — алкалоид Nuphar japonicum. Структура дезоксинуфа-
рина. J. Chem. Soc. Japan. Pure Chem. Soc., t. 78, № 4, 1957.
Глауцииа гидрохлорид
сн3
n -на
(УОСН5
н,со осн,' осн?
Глауцина гидрохлорид представляет собой мелкокристаллический
порошок белого или светло-кремового цвета с сероватым или розоватым
оттенком. Медленно изменяется под воздействием света, с усилением
окраски. При хранении на воздухе поглощает до 8% влаги.
111
Медленно растворим в воде (раствор слегка мутный), растворим в
хлороформе, трудно растворим в 95% спирте, практически нерастворим
в бензоле, этиловом и петролейном эфирах, [а]в+ПГ (с 2,08 хло-
роформ).
Средний насыпной вес глауцина гидрохлорида 580 г/л.
Глауцнн оказывает противокашлевое действие. Лечебный эффект
(полное прекращение или значительное ослабление кашля) обычно на-
ступает через 3—5 мин после приема препарата и длится несколько
часов.
В отличие от кодеина при приеме глауцина не отмечается явлений
пристрастия и привыкания, он не оказывает побочного действия на же-
лудочно-кишечный тракт и угнетающего влияния на дыхание; глауцин
обладает также гипотензивным действием.
Сырьем для производства глауцина гидрохлорида служит надзем-
ная часть мачка желтого (Glaucium flaum) семейства Маковых — Ра-
paveraceae. Мачек введен в культуру в Краснодарском крае. Оптималь-
ный срок сбора сырья — период цветения. В фазе цветения трава со-
держит 3,3—3,9% суммы алкалоидов, в том числе 1,8—2,0% глауцина.
Измельчение растительного сырья и экстракция алкалоидов. Воз-
душно-сухую траву измельчают на мельнице типа «ДКУ» до размера
частиц 1—3 мм.
В экстрактор с рубашкой для обогрева и охлаждения, мешалкой,
делающей 60 об/мин, верхним загрузочным н боковым выгрузочным
люкамн, с ложным днищем укладывается металлическая сетка объем-
ного плетения с размером ячейки 0,28 мм. На сетку укладывается ме-
таллическая решетка, которую зажимают полукольцами. Под ложное
днище подают дихлорэтан до уровня ложного днища, через верхний за-
грузочный люк загружают измельченное сырье, добавляют определен-
ный объем 5% водного раствора аммиака, включают мешалку и массу
перемешивают в течение 30 мин, затем подают с помощью инертного
газа IV дихлорэтановый экстракт от предыдущей загрузки. Экстракцию
ведут при комнатной температуре и работающей мешалке в течение 4 ч.
По истечении времени с помощью инертного газа дихлорэтановый экст-
ракт сдавливают через друк-фнльтр, заправленный серошинельным
сукном, в сборник. На вторую экстракцию подают дихлорэтан второго
и третьего сливов, из которых алкалоиды извлечены водным раствором
серной кислоты в объеме, равном первому слитому дихлорэтановому
экстракту. Экстракцию проводят в течение 2 ч. Точно так же проводят
3-ю н 4-ю экстракции. В процессе экстракций ведется контроль за реак-
цией среды, pH должна быть равной 9—10 (по фенолфталеиновой бу-
маге). Первое, второе н третье дихлорэтановые извлечения передают на
следующую стадию технологического процесса, четвертое дихлорэтано-
вое извлечение используют для первой экстракции свежей порции сырья.
Извлечение алкалоидов из дихлорэтановых экстрактов 5% водным
раствором серной кислоты. Первый дихлорэтановый экстракт из сбор-
ника с помощью инертного газа передавливают в реактор с мешалкой,
делающей 50 об/мин, смотровым стеклом. В него подают 3-е сернокис-
лотное извлечение от обработки III днхлорэтанового экстракта преды-
дущей загрузки. Включают мешалку и ведут извлечение алкалоидов в
течение 10 мин.,Затем выключают мешалку и дают реакционной массе
расслоиться в течение 30 мин. Во время отстаивания проверяют реак-
цию среды, pH должна быть 3—4 (синее окрашивание бумажки конго).
Отстоявшийся дихлорэтан сливают в сборник, а сернокислотное извле-
112
чение сливают в другой сборник. 2-е и 3-е сернокислотные экстракты
проводят свежей 5% серной кислотой. Вторую сернокислую вытяжку
I дихлорэтанового экстракта объединяют с первым кислотным и пере-
дают на следующую стадию технологического процесса. Третью серно-
кислотную вытяжку от первого дихлорэтанового раствора используют
для первого кислотного извлечения второго дихлорэтанового раствора.
Обработку второго и третьего дихлорэтановых экстрактов 5% раство-
ром серной кислоты проводят аналогично обработке первого дихлор-
этанового экстракта. Для первого сернокислотного извлечения II ди-
хлорэтанового экстракта используют 3-ю сернокислотную вытяжку от
обработки I днхлорэтаиового экстракта, а для III дихлорэтанового
раствора — 3-е сернокислотное извлечение от обработки II дихлорэта-
нового экстракта.
Все сернокислотные извлечения, кроме 3-го кислотного, от III ди-
хлорэтанового экстракта объединяют и передают на следующую ста-
дию технологического процесса, а отработанный дихлорэтан используют
на стадии экстракции алкалоидов из растительного сырья.
Получение суммы алкалоидов. Объединенные сернокислотные из-
влечения нз сборника после отстоя с помощью инертного газа передав-
ливают в реактор с верхним загрузочным люком, якорной мешалкой,
делающей 60 об/мнн, ннжннм спуском и смотровым стеклом для раз-
деления слоев. При работающей мешалке через верхний люк загружа-
ют определенное количество измельченной поваренной соли. Переме-
шивание ведут в течение часа до полного растворения соли. При этом
выпадает хлопьевидный осадок гидрохлорида глауцина. В реактор по-
дают определенный объем хлороформа и массу перемешивают в те-
чение 30 мнн.
В хлороформ переходят те алкалоиды, хлоргидраты которых раст-
воримы в нем, но преимущественно хлоргндрат глауцина. Всего прово-
дят 3—4 экстракции. Объединенные хлороформныё извлечения с по-
мощью инертного газа передавливают в реактор с мешалкой, ннжннм
•спуском н смотровым стеклом для разделения слоев. Из мерннка в ре-
актор самотеком подают 3% водный раствор едкого натра и массу
перемешивают в течение 20 мнн. В водный раствор едкого натра пере-
ходят фенольные алкалоиды и другие примеси фенольного характера.
Хлороформный экстракт возвращают в реактор, где его дважды промы-
вают водой от минеральных примесей. Промытый хлороформ передав-
ливают давлением инертного газа в сборник, затем он поступает в
вакуум-циркуляционный аппарат, калорифер которого обогревают те-
кучим паром, где ведут укатку хлороформного экстракта прн 100—
150 мм остаточного давления рт. ст. до 1/30 первоначального объема.
Кубовый остаток концентрированного раствора алкалоидов в хлорофор-
ме передают на следующую стадию технологического процесса.
Получение глауцииа-осиования. В стеклянную колонну с нижним
спуском на сферическое дно укладывают нержавстальную решетку, ко-
торую покрывают двумя слоями капроновой сетки, слоем ваты и слоем
сухой окнсн алюминия 1-й степени активности. В аппарат с мешалкой
загружают хлороформ и при работающей мешалке окись алюминия 1-й,
степени активности. Приготовленную суспензию сливают в подготов-i
ленную колонну для хроматографии, открывают ннжннй кран для спус-
ка лишнего растворителя, окнсь алюминия при этом уплотняется.
Когда над окисью алюминия остается зеркало в 2—3 см, в колонну за-
ливают кубовый остаток — концентрированный раствор алкалоидов в
8-128
ИЗ
хлороформе, который пропускают через слой окиси алюминия и затем
элюируют до полного исчезновения алкалоидов в элюате иа выходе из
колонны. Элюат упаривают на вакуум-циркуляционном аппарате при
обогреве калорифера текучим паром и остаточном давлении 100—•
150 мм рт. ст. до 10—15 л кубового остатка. Кубовый остаток в горячем
состоянии вливают в широкогорлую круглодонную колбу с 3 объемами
петролейного эфира при энергичном перемешивании петролейного эфи-
ра. После 4-часового стояния выпавший осадок глауцина-основания
отфильтровывают на стеклянном фильтре с пористой пластинкой № 3.
Осадок на фильтре отжимают, промывают петролейным эфиром, снова
отжимают, выкладывают в кристаллизатор и высушивают в вакуум-
сушилке при температуре 50° и остаточном давлении 50—100 мм рт. ст.
Получение глауцииа-гидрохлорида. Глауцин-основание растворяют
в метаноле при температуре 50—60 ° (5—6 объемов), фильтруют с по-
мощью инертного газа через друк-фильтр, заправленный бумажным и
бязевым фильтрами, фильтрат помещают в стеклянный кристаллизатор
с мешалкой и при работающей мешалке вливают тонкой струей кон-
центрированную соляную кислоту до pH 4—5. Мешалку выключают и
осторожно наслаивают слой 2—3 см петролейного эфира. Кристаллиза-
тор выдерживают в холодильной камере в течение ночи при температу-
ре 5—8’С. На другой день осадок глауцина гидрохлорида отделяют на
стеклянном фильтре с пористой пластинкой, хорошо отжимают и тща-
тельно промывают при перемешивании осадка ацетоном и в заключение
промывают этиловым эфиром. Готовый продукт выкладывают в боль-
шой стеклянный кристаллизатор. Осадок хорошо взрыхляют и 1—2 ч
выветривают в вытяжном шкафу, затем высушивают в вакуум-су шиль-
ном шкафу при температуре 50—60° и остаточном давлении 50—
100 мм рт. ст. в течение 8—10 ч. Выход от начала процесса 30%.
ЛИТЕРАТУРА ПО ГЛАУЦИНУ
Э. Е. Алешннская, В. В. Бережинская. К фармакологии алкалоида глауци-
иа. Фармакол. и токсикол., № 5, 1966.
Э. Е. Алешннская. Глауцин — новый противокашлевый препарат. Хим. фарм. ж.,
№ 1, 1976.
Г. К. Шретер. Мачек желтый — новое лекарственное растение. Хнм. фарм. ж.,
№ 4, 1976.
Л. Д. Яхонтова, Л. Д. Ильинская. Способ получения глауцниа из травы ма-
чека желтого. Фармация, № 1. 1972.
О. И. М о и н н а. Динамика накопления глауцнна в мачеке желтом. Тр. Всес. НИИ
лекарст. раст., вып. 8. В кн.: Результаты научных исследований в области
лекарственного растениеводства, М„ 1975.
Л. Б у б и е в а-И в а и о в а, Н. Доне в, Е. Мермерска, Б. Аврамова. Glaucium
flavum — новое лекарственное растение. В сб.: Передовые достижения в обла-
сти лекарств растительного происхождения (материалы симпозиума), Познань,
1972.
Л. Д. Я х о и т о в а. Алкалоиды. ХПС № 4, 1967; № 3, 1968.
Ст. Стоиков. Глауцинт като протнвокашлично средство. Фармация, (Болг.), год
XIV, бр. 6, 1964.
А.	Колушева, П. Тончева. Идентнфнцнране н количественно определяне на гла-
уцнн хндробромнд. Фармация, (Болг.), № 4, 1966.
В.	Иванов, Л. Б. Иванова. Об алкалоидном содержании. Фармация (Болг.),
> № 3, 1958.
Л. Б у б н е в а-И в а н о в а, Н. Доне в, Е. Мермерска, Б. Аврамова,
П. Ионтшева, С’ Стефанов. Glaucium flavum — новое лекарственное
растение. В сб.: Передовые достижения в области лекарственных средств ра-
стительного происхождения (материалы симпозиума). Познань, 1972.
Г. А. Маслова. Количественное определение глауцнна удрохлорида. Фармация,
114
Г. А. Маслова. Методика количественного определения глауцнна в траве мачка
желтого. Фармация, № 4, 1974.
Г. А. Маслова. Спектрофотометрический метод определения гидрохлорида глауци-
на в порошке и таблетках. Фармация, № 6, 1974.
Т. Ф. Платонова, П. С. Массагетов, А. Д. Кузовков, Л. М. Уткин. Об
алкалоидах растений семейства Маковых. ЖОХ, № 1, 1956.
Л. Д. Яхонтова. Тр. Всес. НИИ лекарст. раст. Лекарственные растения (химия).
Бревиколлина гидрохлорид
Бревиколлин двусолянокислый — белый кристаллический порошок
с желтовато-зеленоватым оттенком. Т. пл. 272—273°. Растворим в воде,
трудно растворим в спирте. Раствор обладает голубой флуоресценцией.
[а]о +40,18° (в воде).
Препарат применяется в качестве средства, усиливающего родовую
деятельность, эффективнее пахикарпина. Назначается для приема
внутрь в виде 3% водного раствора.
Сырьем для производства бревиколлина двусолянокислого служат
листья осоки парвской (Carex brevicollis DC.), относящейся к семейст-
ву Осоковых — Сурегасеае, широко произрастающей в Молдавии, иа
Украине и в Закавказье.
Измельчение растительного сырья и экстракция алкалоидов. Сухую
траву осоки парвской измельчают на резальной машине ТБМ типа
«табакуни» до размера частиц 6—7 мм.
Экстракция алкалоидов из измельченного сырья проводится в ба-
тарее диффузоров по принципу противотока 1 % водным раствором сер-
ной кислоты. Диффузоры с рубашками, во время работы содержимое
их обогревается водой (температура 50°). Настаивание сырья — 3 ч.
Сок из диффузора в диффузор передавливается сжатым воздухом.
Экстракция алкалоидов из воднощелЬчных растворов хлороформом.
Объединенные сернокислые извлечения Подаются в реактор с пропел-
лерной мешалкой, делающей 120 об/мин, нижним спуском н смотровым
стеклом для разделения слоев, затем из сборника поступает хлороформ
(1/10 части от объема водных соков). Включают мешалку и тонкой
струей подают 25% водный раствор аммиака до pH 10 (по фенолфта-
леиновой бумажке) и содержимое реактора перемешивают 20 мин.
30 мин дают раствору отстояться. Ннжний слой собирают в сборник, а
экстракцию повторяют еще 3—4 раза с такими же порциями хлорофор-
ма. По окончании объединенный хлороформный экстракт передают иа
следующую стадию процесса.
Получение технического бревиколлииа-осиования. Объединенный
хлороформный экстракт подают в нержавстальиой реактор с пропел-
лерной мешалкой, делающей 120 об/мин, и смотровым стеклом для раз-
деления слоев, и алкалоиды извлекают малыми порциями 10% водного
раствора серной кислоты. Перемешивание хлороформного экстракта с
кислотой ведут каждый раз в течение 10 мин и 20 мин идет на разделе-
115
ние слоев. Отработанный хлороформ подают на регенерацию и исполь-
зуют для тех же целей.
, Сернокислые растворы алкалоидов помещают в бачок, который ста-
вят в охладительную смесь. Прибавляют при интенсивном перемешива-
нии 25% водный раствор аммиака до pH 8—10 (по фенолфталеиновой
. бумажке).
После подщелачивания раствор оставляют в течение 6 ч для кри-
сталлизации бревиколлина-основания. Выпавший осадок основания от-
фильтровывают на стеклянном фильтре с пористой пластинкой № 3,
промывают водой, осадок хорошо отжимают, переносят в кристаллиза-
тор н высушивают в вакуум-сушильном шкафу прн температуре 50—
603 и остаточном давлении 100—150 мм рт. ст.
Перекристаллизация бревиколлина и получение конечного продук-
та. Высушенное техническое основание бревиколлина растирают в ступ-
ке, растертый порошок переносят в круглодонную колбу, в нее же при-
ливают три объема метанола, закрывают обратным холодильником и
помещают на водяную баню, где нагревают содержимое колбы до пол-
ного растворения осадка. Горячий раствор фильтруют через стеклянный
фильтр с пористой пластинкой № 2 и одним слоем фильтровальной
бумаги. Фильтрат охлаждают до комнатной температуры, затем поме-
щают в холодильник на 3 ч.
Выпавший осадок бревиколлина основания отфильтровывают на
стеклянном фильтре с пористой пластинкой № 3, хорошо отжимают,
промывают небольшим количеством охлажденного до 10—12°С мета-
нола, переносят в кристаллизатор и высушивают в вакууме при тех же
параметрах.
Перекристаллизованный бревиколлин основание помещают в круг-
лолонную колбу, приливают 96° этанол, колбу закрывают обратным хо-
лодильником. Содержимое колбы нагревают на водяной бане до раст-
ворения осадка. Горячий спиртовый раствор бревиколлина отфильтро-
вывают на стеклянном фильтре с пористой пластинкой № 3 с обогревом.
К горячему спиртовому раствору приливают 2 эквивалента по отноше-
нию к бревиколлину концентрированной соляной кислоты до слабокис-
лой реакции на конго.
Раствор охлаждают до комнатной температуры и помещают на
ночь в холодильник.
Выпавший осадок отфильтровывают на стеклянном фильтре с по-
ристой пластинкой № 3, и промывают охлажденным этанолом, хорошо
отжимают и высушивают.
ЛИТЕРАТУРА ПО БРЕВИКОЛЛИНУ
И. В. Терентьева. Бревиколлин — алкалоид осокн нарвской. IX Менделеевский
съезд но общ. и прнкл. химии. Секция химия н технология прнродн. соед., М.,
1965.
П. А. В е м б е р, И. В. Терентьева, Г. В. Л азу ре вс кий. Строение бревикол-
лина. ХПС. № 4, 1967.
И. В. Терентьева. К строению бревиколлина. В сб.: Алкалондоносные растения
Молдавии, Кишинев, 1960.
П. А. В е м б е р, И. В. Терентьева, А. В. Ульянов. К строению бревиколлина.
ХПС № 2. 1968; ХПС, № 1, 1969.
И. В. Терентьева, Г. В. Лазуревский. П. А. Вембер. В сб.: Бревиколлин—
алкалоид осоки нарвской. Кишинев, 1969.
И. В. Терентьева. Г. В. Лазуревский. Исследование алкалоидов из Ca-
rex brevlcollis. ЖОХ, № 12, 1957.	f.
116
И. В. Терентьева, Г. В. Лазуревский, Алкалоидные осоки Молдавии. Уч. зап.
Кишииевск. ун-та, 1956.
В. М. Чернов. К фармакологии бревиколлина. В кн.: Алкалоидоносные растения
Молдавии, Кишинев, 1960.
А.	И. Лесков. К фармакологии новаэго алкалоида бревиколлина. Материалы IX
Всес. фармакол. конф., Свердловск, 1961.
В.	И. Кречетович. Осока — Carex L. В кн.: Флора СССР, т. 3, М.—Л., 1935.
Т. С. Г е й д е м а н, Д. С. И в а ш н н, Е. П. Ч у м а к, Л. П. Н и к о л а е в а, Р. В. Ч е р-
ны\. Распространение, биология и природные запасы осоки нарвской на Ук-
раине и в Молдавии. В сб.: Бревиколлин — алкалоид осоки нарвской. Киши-
нев, 1969.
И. А. Губанов, И. Л. Крылова, В. Л. Тихонова. Днкорастущне полезные
растения СССР, М., 1976.
Д. С. Ивашин. Осока парвская — лекарственное растение научной медицины. Фарм.
ж. (Укр.), № 4, 1965.
Гиндарииа гидрохлорид
Гиндарнна гидрохлорид (т. пл. не ниже 250°, [а]о не ниже +240°,
в этаноле) — белый кристаллический порошок со слабым зеленоватым
оттенком. Нерастворим в этиловом и петролейном эфирах, трудно раст-
ворим в спиртах, бензоле, ацетоне, легче — в воде и хлороформе.
Гиндарина гидрохлорид применяют при различных функциональ-
ных расстройствах центральной нервной системы с явлениями повы-
шенного возбуждения: неврастениях, навязчивом двигательном неврозе
и других состояниях навязчивости, пресенильном психозе, эпилептиче-
ском психозе, хроническом алкоголизме и наркомании в стадии денар-
котизации, травматической энцефалопатии, упорной бессоннице невро-
тической природы.
Форма выпуска — таблетки с покрытием по 0,05 г.
Средний насыпной вес 0,627 г/см3.
Сырьем для препарата гиндарин служат 2—3-летние клубни сте-
фании гладкой {Stephania glabra М i е г s.) сем. Луносемянковых —
Menispermaceae. Распространено это растение в тропических и субтро-
пических горных областях Индии, Китая, Бирмы, Вьетнама на высоте
1800—2100 м. В настоящее время растение в нашей стране освоено в
промышленной культуре.
Измельчение растительного сырья и экстракция алкалоидов. Сухие
клубни стефании гладкой измельчают на мельнице типа «дпаф» до раз-
мера частиц 1—2 мм. В экстрактор с рубашкой для обогрева или ох-
лаждения, с ложным дном, заправленным серошинельным сукном, ниж-
ним спуском, мешалкой, делающей 60 об/мин, верхним загрузочным и
боковым выгрузочным люками, холодильником, загружают измельчен-
ные клубни стефании, добавляют 10% водный раствор аммиака, сырье с
аммиаком перемешивают мешалкой в течение 15 мин, после чего в
экстрактор из 'сборника с помощью азота подают 5-е ксилольное извле-
чение от предыдущей загрузки. Экстракцию ведут при комнатной тем-
пературе в течение 4 ч, каждый час включают мешалку на 20 мин. По
прошествии времени ксилольное извлечение сдавливают при помощи
117
азота в сборник через друк-фильтр, заправленный бязевым фильтром.
На вторую и последующие экстракции подают чистый ксилол. Всего
проводят 5 экстракций. Первые 4 ксилольных экстракта передают на
следующую стадию технологического процесса.
Экстракция алкалоидов из ксилольных извлечений 10% водным
раствором серной кислоты. Каждое ксилольное извлечение обрабаты-
вают отдельно. 1-е ксилольное извлечение с помощью азота подают в
реактор с мешалкой, нижним спуском и смотровым стеклом для раз-
деления слоев. В него подают 10% водный раствор серной кислоты
(примерно 500—550 мл на 1 кг сырья), включают мешалку на 10 мин,
после чего 10 мин дают на разделение слоев. Нижний воднокислый раст-
вор алкалоидов сливают в эмалированный бачок. Подобным образом
проводят еще три экстракции алкалоидов такими же объемами кислоты.
1-й и 2-й воднокислые растворы алкалоидов объединяют и переда-
ют на следующую стадию технологического процесса, а III и IV кис-
лотные извлечения используют для обработки второго ксилольного из-
влечения. II ксилольное извлечение также обрабатывают 4 раза 10%
водным раствором серной кислоты в тех же объемах, что и первое кси-
лольное извлечение, причем на 1-ю экстракцию берут III кислотное
извлечение от обработки первого ксилольного извлечения, на 2-ю экст-
ракцию — IV кислотное извлечение, на 3-ю же и 4-ю экстракции берут
свежую кислоту. Точно таким образом поступают при обработке III и
IV ксилольных извлечений.
Получение технического основания. Сернокислотные извлечения за-
гружают в реактор с пропеллерной мешалкой, делающей 120 об/мин, и
при непрерывном перемешивании ведут подщелачивание 10% водным
раствором аммиака, который подают медленно тонкой струей в течение
30—40 мин до pH 5 (контроль по универсальному индикатору). Затем
из мерника приливают хлороформ (примерно 1/10 от водного раствора)
и ведут перемешивание в течение 15 мин, затем содержимое реактора
оставляют в покое на 10 мин для разделения слоев. Хлороформное
извлечение сливают в бутыли. Всего проводят 4 экстракции хлорофор-
мом (все время проверяют и поддерживают среду водного раствора на
уровне pH 5). Хлороформные извлечения объединяют в аппарате с ме-
шалкой, где их промывают дважды водопроводной водой, беря каждый
раз примерно 1/8 от объема хлороформного извлечения. Промытое хло-
роформное извлечение упаривают в вакуум-цнркуляционном аппарате
при остаточном давлении 100—150 мм рт. ст. и обогреве калорифера
аппарата водой (температура 60э) до небольшого объема.
Кубовый остаток сливают в круглодонную колбу н доупарку досуха
ведут на лабораторном ротационном испарителе прн тех же параметрах.
Содержимое колбы высушивают до удаления следов хлороформа.
После высушивания получают сухой остаток технического основа-
ния, содержащего 63% основного вещества. Выход от начала процес-
са 79.2%.
Получение технического гиидарина гидрохлорида. К сухому остатку
технического основания, находящемуся в круглодонной колбе, прили-
вают двойной объем метанола и с обратным холодильником нагревают
на водяной бане при 50—60э в течение 20 мин, время от времени расти-
рая комочки сухого осадка стеклянной палочкой (осадок целиком не
растворяется).
К нагретой суспензии постепенно при перемешивании добавляют
5% водный раствор соляной кислоты до слабо кислой реакции на Кон-
го. Колбу с раствором на 2 ч помещают в холодильник (—8—10).
118
Выделившийся осадок отфильтровывают на стеклянном фильтре с
пористой пластинкой № 2, отжимают и промывают дважды небольшими
порциями охлажденного 5% водного раствора соляной кислоты, хорошо
отжимают на фильтре, разрыхляют и размещают в чашке Петри тон-
ким слоем и высушивают на воздухе.
Выход от начала процесса 70,70%.
Получение конечного продукта. Технический гиндарина гидрохло-
рид загружают в круглодонную колбу, заливают 4-кратный объем
смеси ацетон — метанол (1 : 1), колбу закрывают обратным холодиль-
ником, содержимое доводят до кипения на водяной баие, затем охлаж-
дают до комнатной температуры и выдерживают в холодильнике
(—8—10°) в течение 6 ч.
По прошествии времени осадок отфильтровывают на стеклянном
фильтре с пористой пластинкой № 2. Осадок промывают охлажденной
смесью растворителей, хорошо отжимают и высушивают на воздухе.
Высохший гиндарина гидрохлорид загружают в круглодоиную колбу,
в нее же заливают 8-кратный объем метанола. Колбу закрывают обрат-
ным холодильником и помещают на водяную баню при температуре
воды 80°, содержимое колбы нагревают до полного растворения осадка.
Раствор в горячем состоянии быстро фильтруют через бумажный
фильтр, охлаждают до комнатной температуры, затем помещают в хо-
лодильник на 3 ч. Выпавший кристаллический конечный продукт от-
фильтровывают на стеклянном фильтре с пористой пластинкой № 2,
осадок хорошо отжимают и 2—3 раза промывают охлажденным метано-
лом, затем отжимают и сушат в вакуум-сушильном шкафу при темпе-
ратуре 60° в течение 4 ч при остаточном давлении 50—100 мм рт. ст.
Получают конечный продукт с содержанием 99,4% основного вещества.
Выход от начала процесса 55,4%.
ЛИТЕРАТУРА ПО ГИНДАРИНУ
• И. И. Щелчкова, Т. И. Ильинская, А. Д. Кузовков. Алкалоиды Stephania
glabra. ХПС, № 4, 1965.
Фаи Куоиь К и и ь. И. И. Фадеева, Т. Н. Ильинская. Алкалоиды стефании
гладкой. ХПС, № 6. 1965.
И. И Щелчкова. Т Н. Ильинская, А. Д. Кузовков. Химическое изучение
алкалоидов некоторых видов стефании сем. Луиосемяиковых. IX Менделеев-
ский съезд по общ. и прикл. химии. Секция химии н технологии природных
соед., М., 1965.
Т. Н. Ильинская. И. И. Фадеева, М Е. Перед ьсон, А. Д. Кузовков.
Алкалоиды растений рода Stephania. Структура гернаидалина и делавина. В сб.:
Передовые достижения в области лекарственных средств растительного про-
исхождения (материалы симпозиума), Познань, 1972.
В. В. Бережииская, Е А Трутнева. Некоторые виды стефании как источники
лекарственных средств В сб.: Изучение и использование лекарственных расти-
тельных ресурсов СССР, Баку, 1964.
В. В. Бережииская, Е. А. Трутнева. Характеристика спектра фармакологиче-
ской активности алкалоида гиндарина (1-тетрагидропальматина) и его влияние
иа обмен катехоламинов. Фарм. и токсикол., № 6, 1966.
В. В. Бережииская. Фармакологические исследования алкалоидов нейротроп-
ного действия в ряду изохинолииа и хинолина. Автореф. докт. дне., М. 1969.
В. В. Бережииская. Новые нейротропные средства в ряду алкалоидов изохиио-
лииовой и хинолиновой структуры. В сб.: Передовые достижения в области
лекарств растительного происхождения '(материалы симпозиума), Познань,
1972.
А. А. Кирьянов, Б. А. К р и в у т, М. Е. П е р е л ь с о и. Количественное определе-
ние гиндарина в растительном сырье и субстанции. Хим. фарм. ж., № I, 1977.
Т. В. Максимова. В. А. Дроздов, П. Л1. Лошкарев. Анализ таблеток сар-
119
рацина, битартрата, гиидарииа, соласодииа лимоннокислого и саиарала мето-
дом титрования в неводных средах. Фармация, № 6, 1974.
И. М. Рабинович, П. Н. Кибальчич, И. И. Фадеева, Т. Н. Ильинская,
А. Д. Кузовков, В. В. Бережниская, Е. А. Трутиева, С. С. Никити-
н а. Растения рода стефании как источник новых лечебных препаратов. Аптеч-
ное дело, № 6, 1965.	•
Е. А. Трутиева. К фармакологии ротунднна (гиндарина). Фармакол. и токсикол.,
А? 3, 1961.
И. М. Рабинович, Н. В. Сванидзе, Г. И. Ярош. Стефания гладкая в условиях
влажных субтропиков Грузии, Субтропич. культуры, № 3, 1967.
Г. И. Ярош, И. М. Рабинович. Некоторые вопросы агротехники стефании глад-
кой во влажных субтропиках Грузинской ССР. Тр. Всес. НИИ лекарст. раст.
вып. 3, Лекарств, растениеводство, М., 1971.
Эфедрина гидрохлорид
— н н Н
на
\=/ он О13 СНз
Эфедрина гидрохлорид представляет собой бесцветные игольчатые
кристаллы или белый кристаллический порошок без запаха, горького
вкуса. Легко растворим в воде, растворим в 95° спирте, практически
нерастворим в эфире. Т. пл. 216—220°, [a]D от — 33 до —36° (5% вод-
ный раствор), содержание эфедрина гидрохлорида не менее 99%, на-
сыпной вес 560 г/л.
Эфедрина гидрохлорид возбуждает дыхательные центры, увеличи-
вает глубину дыхания, расширяет бронхи при спазматическом сжатии,
стимулирует периферические кровеносные сосуды, повышает кровяное
давление, возбуждает центральную нервную систему.
Применяют эфедрина гидрохлорид при бронхиальной астме, ост-
ром снижении кровяного давления, коклюше, сенной лихорадке, кра-
пивнице.
Форма выпуска: порошок, таблетки, растворы для инъекций.
Сырьем для производства эфедрина гидрохлорида служат неодре-
весневшие веточки (трава) эфедры хвощевой — Ephedra equisetina
Bunge, которую заготавливают в Казахстане, Киргизии и Узбе-
кистане.
Экстракция алкалоидов из сырья. Цельную эфедру измельчают на
дисковой мельнице до размера частиц 5—10 мм.
Перед экстракцией в диффузоры загруженное сырье пропаривают
острым паром, затем заливают неукрепленным соком из предыдущего
диффузора. При перемешивании под давлением воды (1,5—2 ати) из
диффузора в диффузор соки проходят через калоризаторы, в которых
подогреваются до 85—90°С. После часового настаивания крепкий сок из
головного диффузора передают на следующую стадию.
Выход на стадии 82,9%.
Экстракция алкалоидов из водных соков керосином и из кероси-
на — водным раствором серной кислоты. В сборнике к соку добавляют
определенное количество поваренной соли и содержимое сборника в
течение часа с помощью сжатого воздуха перемешивают. Далее, про-
должая перемешивание, сок подщелачивают 42% водным раствором
едкого натра до щелочной реакции по фенолфталеину, после чего сок,
температура которого 65—70°, перемещают в экстракционную колонну,
в которой алкалоиды извлекают подогретым до ф5—70° керосином до
120
полного истощения водно-щелочного сока. Из керосинового экстракта
алкалоиды извлекают 10% водным раствором серной кислоты по прин-
ципу противотока до полного истощеиня керосинового экстракта.
Выход на стадии 95,1%, от начала процесса 75,4%.
Выделение псевдоэфедрина. Сернокислые растворы алкалоидов за-
гружают в аппарат с мешалкой и рубашкой и раствор подщелачивают
42% водным раствором едкого натра до слабокислой реакции на конго
(коричневое окрашивание). Затем загружают определенное количество
уксуснокислого натра, ортофосфорной кислоты и активированного угля
и содержимое аппарата кипятят при перемешивании в течение 5 мин.
Горячий раствор процеживают через бязевый и бумажный фильтры иа
нутч-фильтре. Уголь на фильтре промывают горячей водой, которую
присоединяют к основному фильтрату. Фильтрат охлаждают до 25° и
при перемешивании прибавляют 25% водный раствор аммиака до ще-
лочной реакции по фенолфталеиновой бумажке (малиновое окрашива-
ние). Из раствора выпадает кристаллический псевдоэфедрин. Массе
дают выдержку 30 мин для полноты кристаллизации, после чего реак-
ционную массу передают на центрифугу, где псевдоэфедрин отделяют
от маточника, содержащего эфедрин.
Осадок псевдоэфедрина 3 раза промывают водой, подогретой до
40 -50°. Промывную воду присоединяют к маточнику.
Выход на стадии составляет 81,3%, от начала процесса 61,3%.
Изомеризация псевдоэфедрина в эфедрин. В сборнике готовят 50%
раствор серной кислоты (уд. вес 1,4 г/см3). Раствор кислоты подогрева-
ют до 80—90°, затем вносят в него определенное количество псевдо-
эфедрина и массу кипятят при 117—118°С с обратным холодильником
в течение 2 ч. 15 мнн, после чего массу передавливают сжатым воздухом
в осадитель с мешалкой, где ее охлаждают до 50°. При работающей
мешалке к массе медленно прибавляют 25% водный аммиак до слабо-
кислой реакции на конго (коричневое окрашивание), температура при
этом повышается до 70°. Массу охлаждают до 50—52° и продолжают
прибавление аммиака до щелочной реакции (малиновое окрашивание
фенолфталеиновой бумажки). Псевдоэфедрин выпадает из раствора в
осадок, вместе с ним выделяется эфедрин в виде масла. После того, как
масса охладится до 30—35°, ее передавливают на центрифугу. Маточ-
нику дают свободно стечь в сборник, затем включают центрифугу и от-
деляют эфедрин от псевдоэфедрина в виде масла с содержанием эфед-
рина 65—70%. Псевдоэфедрин промывают водой, подогретой до 40—60°.
Промывные воды присоединяют к основному маточнику. Получают воз-
врат непрореагировавшего псевдоэфедрина с влажностью 10% и содер-
жанием алкалоидов 68—72%. Если псевдоэфедрин светлый и рассып-
чатый, его передают на повторную изомеризацию, если же он темного
цвета, иногда в виде маслянистых комков, его подвергают очистке. •
Маточник от изомеризации, содержащий эфедрин, передают в та-
рельчатый экстрактор, где из него извлекают алкалоиды дихлорэтаном.
То же самое делают и с сульфатными маточниками, из которых эфедрин
извлекают дихлорэтаном в экстракторе с тарельчатой насадкой.
Объединенный дихлорэтановый экстракт, в который вливают эфед-
рин в виде маслянистой жидкости, отделенный от псевдоэфедрина,
фильтруют и передают в аппарат для осаждения и даюг время для
отстаивания следов водного маточника. В рубашку аппарата подают
воду и при температуре 20° тонкой струей прн перемешивании к экст-
ракту приливают 22—30% спиртовую соляную кислот} до слабокислой
121
реакции на конго (коричневое окрашивание). Подкисленную массу ох-
лаждают до 20—25° и оставляют на час для кристаллизации. Выделив-
шийся технический гидрохлорид эфедрина промывают чистым дихлор-
этаном и тщательно .’отжимают. Дихлорэтан после промывки присоеди-
няют к основному маточнику .
Технический эфедрин сушат в сушилке при 55—65° в течение 16 ч.
Высушенный эфедрина гидрохлорид должен плавиться в пределах
202—212°.
Получение фармакопейного эфедрина гидрохлорида. Технический
эфедрина гидрохлорид загружают в аппарат с мешалкой, добавляют
определенный объем дистиллированной воды, массу нагревают и пе-
ремешивают до полного растворения осадка, после чего проверяют
реакцию среды (pH должна быть равной 4,2—6,3), в случае необходи-
мости добавляют спиртовый раствор соляной кислоты.
К раствору добавляют активированный древесный осветляющий
уголь и смесь кипятят в течение 30 мин. Осветленный раствор фильтру-
ют на друк-фильтре через бязевый и бумажный фильтры. Фильтрат
сливают в кристаллизатор и оставляют для кристаллизации конечного
продукта при охлаждении до 18—20° в течение 18—20 ч.
Выход конечного продукта — эфедрина гидрохлорида — на ста-
дии 90%.
ЛИТЕРАТУРА ПО ЭФЕДРИНУ
П. С. Массагетов. Эфедра и эфедрин в СССР. Фармация и фармакология, № 6,
1938.
В. К у л а к о в с к и й. Эфедрин. Фармация, № 3, 1939.
М. X. Бер гольц, Б. Ф. Губерман. Материалы к изучению горной эфедры. Мед.,
пром. СССР, № 1, 1947.
Т. Л. Кустова, П. А. Явич, И. А. Муравьева. Влияние гидродинамических
условий на механизм сорбции алкалоидов нз промышленных извлечений травы
эфедры. Материалы II Всес. съезда фармацевтов, Рига, 1974.
Ю. Д. Сосков. Верхний Зеравшан — новая сырьевая база эфедры горной. Мед.
пром. СССР, № 3, 1961.
В. Б. Куваев, М. И. Власов. Новый район промышленных зарослей горной
эфедры. Мед. пром. СССР, № 11, 1965.
И. А. Г у б а и о в. Сырьевые ресурсы эфедры горной в Киргизской ССР. Мед. пром.
СССР, № 10, 1959.
И. А. Губанов, Г. С. Синицы и. Распространение, сырьевые ресурсы и организа-
ция заготовок сырья эфедры хвощевой в СССР. Тр. Ии-та бот. АН КазССР,
т 22, 1966.
И. А. Губанов, Г. С. С и и и ц ы и. Сырьевые ресурсы эфедры хвощевой в СССР.
В кн.: Ресурсы дикорастущих лекарственных растений СССР, Л., 1968.
Л. С А л юк ина, Л. К. К л ы ш е в, Р. К. К у н а е в а. К вопросу изучения эфедры
в Казахстане. Изв. АН КазССР, сер. бот. почв., вып. 1, 1960.
Г. Душинский, Т. Чаваиьяк. Полярографический метод количественного
определения эфедрина. Farmacie (Чехосл), № 5, 1959.
Л юменбер г. Быстрый и простой метод определения эфедрина. Фармация, № 1,
1945.
Гаряев [н др]. Количественные методы определения алкалоидов. Сообщение И.
Определение суммы алкалоидов в эфедре. Вестиик АН КазССР, № 1, 1958.
A.	Ladenburg and С. Oeschlagel. О псевдоэфедрине. Вег., т. 22, 1823, 1889.
Пахикарпииа гидройоднд

122
Пахикарпина гидройодид (синоним спартеина гндройодид) — бе-
лый кристаллический порошок горького вкуса, легко растворим в хло-
роформе и спирте, растворим в воде,, трудно растворим в ацетоне н
эфире. Т. пл. 233—236°. Пахикарпин обладает способностью понижать
проводимость узлов вегетативной нервной системы и усиливать сокра-
щения матки.
Показания для применения: разные стадии облитерирующего эн-
дартериита, перемежающая хромота, ганглиониты, мышечная дистро-
фия, в дерматологии — при хронической экземе; в акушерской прак-
тике применяют для стимулирования родовой деятельности.
Сырьем для производства пахикарпина является трава софоры
толстоплодной (Sophora pachycarpa С. А. Me у) сем. Бобовых —
Leguminosae. Это обычное растение пустынных и полупустынных рай-
онов Средней Азии и Казахстана. Основной район заготовок — южные
области Казахстана.
Форма выпуска: порошок, таблетки по 0,1 г; ампулы по 2 мл 3%
раствора; свечи, содержащие 0,1 г пахикарпина.
Подготовка сырья и экстракция алкалоидов. Цельную софору
толстоплодную измельчают на соломорезке. Длина резаных стеблей не
должна превышать 5—6 см. Процесс экстракции проводят на диффузи-
онной батарее, состоящей из 12 диффузоров.
В диффузор загружают софору со средним содержанием пахикар-
пина 0,6—0,8%. Процесс ведут по принципу противотока при темпера-
туре 85—953С.
Загруженное в диффузор сырье подвергают пропарке при откры-
той крышке. Острый пар подают снизу диффузора до тех пор, пока он
не пройдет через всю толщину загруженного сырья. По окончании про-
парки проводят заливку сырья неукрепленным экстрактом из преды-
дущего диффузора. Для этого в диффузор, подлежащий выгрузке, по-
дается сжатый воздух. Под давлением сжатого воздуха происходит
перемещение экстрактов по всей батарее. При перемещении из диффу-
зора в диффузор экстракты проходят через калориферы, где подогре-
' ваются до 85—95°. По заполнении головного диффузора экстрактом
прекращают подачу сжатого воздуха в хвостовой диффузор, затем от-
крывают откидное днище и выгружают шрот. Освобожденный диффу-
зор и связанный с ним калорифер продувают острым паром и готовят
к следующей загрузке. После заливки головного диффузора экстрак-
том проводят настаивание в течение 60 мин. При откачке экстракта из
головного диффузора в хвостовой подают горячую воду.
Содержание пахикарпина-основания в крепком экстракте должно
быть 0,15—0,25%.
Извлечение алкалоидов нз водного раствора керосином. Крепкий
экстракт через друк-фильтр подают в подщелачиватель, в который при-
ливают раствор 42% едкого натра до pH 10—10,5.
Из подщелачивателя экстракт, нагретый до 65—70э подают в
экстракционную колонну типа Баджера с тарельчатой насадкой.
Экстракцию алкалоидов проводят керосином, нагретым до 65—75°,
подавая его в барбатер, расположенный в нижней части ^царга) ко-
лонны. Через штуцер, установленный в верхней царге колонны, насы-
щенный керосиновый экстракт переливают через разделительный сосуд
в сборник насыщенного керосина.
123
Процесс экстракции длится 5—6 ч в зависимости от скорости по-
дачи керосина и содержания алкалоидов в водном экстракте.
Получают керосиновый экстракт с содержанием пахикарпина-ос-
нования 0,03%.	1
Обработка керосинового экстракта серной кнслотой. Керосиновый
экстракт подают в инжектор головного сульфатора. Предварительно в
сульфатор загружают 42% раствор серной кислоты с удельным весом
1,32 г/см3. В инжекторе происходит интенсивное турбулентное смеши-
вание, в результате чего сумма алкалоидов из керосинового экстракта
переходит в водный раствор в виде сульфатов.
При пуске сульфатационной схемы насыщенный керосиновый экст-
ракт подают только в один головной сульфатор. Керосин, свободный от
алкалоидов, сливают самотеком в сборник отработанного керосина.
При достижении в головном сульфаторе 15—18% свободной сер-
ной кислоты подключают хвостовой сульфатор, куда предварительно
загружают 41—43% раствор серной кислоты.
При достижении 0,5—1 % свободной кислоты в головном сульфато-
ре подачу керосинового экстракта в сульфатор прекращают. Сульфату
дают отстояться в течение часа и производят слив в монтежю. Полу-
чают сульфат с содержанием пахикарпина 14—14,5%.
В свободный сульфатор загружают свежую порцию серной кисло-
ты и пускают его в работу как хвостовой.
Экстракция алкалоидов изопропиловым спиртом. Полученный
сульфат загружают в экстрактор, туда же приливают 85% изопропи-
ловый спирт. Затем при тщательном перемешивании к массе добавля-
ют 42% раствор едкого натра до сильно щелочной реакции и дают
отстояться реакционной массе в течение 2 ч. Отделившийся маточник
сливают в чугунную эмалированную чашу, затем переводят снова в
экстрактор для проведения второй экстракции. Точно так же прово-
дят и третью экстракцию.
Спиртовые экстракты от первой и второй экстракций собирают в
монтежю, 111 изопропиловый экстракт используют для проведения 1-й
экстракции следующей загрузки.
Изопропанольный экстракт с содержанием пахикарпина 5,5—6%
загружают в вакуум-выпарной аппарат. Упарку ведут до 1/5 перво-
начального объема под вакуумом. Получают сумму оснований алка-
лоидов.
Получение основания пахикарпина. Отделение основания пахикар-
пина от побочных алкалоидов проводят путем разгонки под вакуумом
(остаточное давление 8—10 мм рт. ст.) при температуре 165—185э.
Сумму оснований загружают в аппарат с обогревом. Первую фрак-
цию, состоящую в основном из воды, керосина и изопропилового спир-
та, отгоняют при температуре 50—80°. Вторую фракцию — пахикар-
ппна-основапия — отгоняют при температуре 165—185°.
Получение технического моиойодгидрата пахикарпина. Основание
пахикарпина загружают в чугунно-эмалированную чашу и при энергич-
ном перемешивании приливают водный раствор соляной кислоты до
pH 6,0—6.5. Температура смеси при нейтрализации не должна превы-
шать 30 —35°. Затем смесь охлаждают до 20—25°.
Отдельно готовят водный раствор йодистого калия. К охлажденно-
му водному раствору хлоргидрата пахикарпина при энергичном по-
мешивании мгновенно приливают раствор йодистого калия. Реакциои-
124
ную массу с выпавшим осадком моиойодгидрата пахикарпина ох-
лаждают до 18—20°, отфуговывают иа центрифуге и дважды промы-
вают холодной водой. Подсушивают монойодгидрат пахикарпина на
воздухе.
Очистка технического пахикарпина моиойодгидрата. В аппарат
загружают дистиллированную воду, нагревают ее и затем загружают
технический монойодгидрат пахикарпина. Туда же загружают активи-
рованный уголь. Массу нагревают до кипения и фильтруют иа нутч-
фильтре. Фильтрат сливают в чашу и охлаждают до 15—10°. Выпав-
ший белый кристаллический монойодгидрат пахикарпина отфуговыва-
ют на центрифуге и промывают холодной дистиллированной водой.
Сушат пахикарпин в калориферной сушилке при температуре 50—60°
в течение 10—14 ч. Маточники, получаемые в производстве, обрабаты-
ваются отдельно.
Общий выход в производстве составляет 63,78%.
ЛИТЕРАТУРА ПО ПАХИКАРПИНУ
А. П. Орехов, Р. Коновалова, М. Рабинович. Исследования алкалоидов
травы Sophora pachycarpa L. Хим. фарм. пром., № 3, 1934.
М. С. Рабинович. Об алкалоидах Sophora pachycarpa. Новый алкалоид — пахи-
карпндин. ЖОХ, т. 24, вып. 8, 1954.
А. С. Садыков, Я- И. Паканаев. Разделение алкалоидов софоры толстоплодной.
ЖОХ, т. 29, вып. 7, 1959.
А. П. Яковлева, П. С. Массагетов. Алкалоидные растения Sophora Griffi-
th». ЖОХ, № 1, 1960.
С. Ю. Юнусов, Н. В. Плеханов. Исследование алкалоидов Sophora Griffith».
ДАН УзССР, № 8, 1957.
В.	П. Крамаренко, И. С. Закали к. Условия экстракции пахикарпина из вод-
ных растворов органическими растворителями. Фармац. ж., (УкрЛ, № 1, 1959.
К. М. Лакин. К фармакологии алкалоида пахикарпина. Автореф. канд. дис., 2-й
Моск. мед. нн-т, М„ 1956.
М. Д. Машковский, Н. А. К р ы ш о в а. фармакологические свойства и примене-
ние лекарственного препарата пахикарпина. Сов. медицина, № 2, 1953.
А. Я. Середа. Влияние пахикарпина на органы желудочно-кишечного тракта.
Автореф. канд. дне., Львовск. мед. ин-т, Львов, 1956.
X. Р. Рахимов, С. Н. Набиходжаев. Распределение пахикарпина между
водой и органическими растворителями. Тр. Средаз. полит, ин-та, Ташкент,
1955.
Л. И. Гребенник. Цветная реакция для количественного определения пахикарпи-
на в моче, фармак. и токсикол., 1953.
Софора толстоплодная. В кн.. Лекарственные растения СССР, М.. 1967.
К. Ф. Блинова, Г. М. Архипова. К химии рода софора — Sophora L. Тр.
Ленннгр. хим.-фарм. ин-та, вып. 21, 1967.
И. Т. Васильченко. Софора — Sophora L. В ки: флора СССР, т. II, М.—Л.,
1945
С. Ю. Ю и у со в, Л. Г. С о р о к и н а. Об алкалоидах Leontice ewersmanii В g е.
и Leontice alberti В g е. Бюлл. АН УзССР, № 1, 1947; ЖОХ, № 10, 1949.
И. Пнр Мухамедов, X. А. Асланов, А. С. Садыков. Содержание алкалоидов
в различных органах Sophora griffrthi. Раст, ресурсы, вып. 4, 1969; ХПС, № 3,
1972.
А. П. Орехов, Н. Ф. Проскурнина. Об алкалоидах Ammodendron conolli В g е.
Вег. № 9, 1935.
А. С. Садыков, Г. В. Лазуревский. Об алкалоидах Ammothamnus Lehjnanni
В g е. ЖОХ, вып. 4—5, 1943.
А. П. Орехов, М. С. Рабинович, Р. А. Коновалова. Об алкалоидах Sop-
hora. Вег., № 5, 1933; Хнм. фарм. пром., № 3, 1934.
125
Берберина бисульфат
Берберина бисульфат — мелкокристаллический порошок ярко-
желтого цвета, горького вкуса, без запаха. Мало растворим в воде,
метиловом спирте, очень мало растворим в 95% спирте, практически
нерастворим в хлороформе и бензоле. Оптически не активен. Т. пл. ие
ниже 260° (в вакууме, с разложением). Содержание основного вещест-
ва в конечном продукте 98—102%.
Берберина бисульфат применяют в медицине в качестве лечебного
средства при хроническом гепатите, гепатохолецистите, холецистите.
Форма выпуска: таблетки по 0,005 г.
Сырьем для производства служат корни барбариса обыкновенно-
го (Berberis vulgaris L.) семейства Барбарисовых (Berberidaceae).
Экстракция алкалоидов из растительного сырья. В иержавсталь-
ной экстрактор с рубашкой для обогрева и охлаждения, холодильником,
мешалкой, делающей 60 об/мин, ложным дном, заправленным сероши-
нельным сукном, верхним загрузочным и боковым выгрузочным люка-
ми, из мерника заливают этиловый спирт. На первое извлечение может
быть также подано 5-е спиртовое извлечение. Через люк в крьццке
экстрактора загружают измельченные корни барбариса обыкновенного.
Включают мешалку, подают пар в рубашку аппарата, холодную воду —
в трубчатый теплообменник и массу доводят до кипения. При этом ре-
жиме экстракцию ведут в течение 2 ч, считая от начала кипения раство-
рителя. По истечении времени горячий спиртовый экстракт сдавливают
азотом в мерник через друк-фильтр, заправленный бязевым фильтром.
Подобным же образом проводят еще 4 экстракции сырья. Первые 4
спиртовых извлечения выводят на следующую стадию технологического
процесса, а пятое используют для первой экстракции.
Упарка спиртовых извлечений. Объединенные спиртовые извлечения
упаривают на тонкопленочном роторном испарителе РЖ-160-0,8 при
давлении пара в секциях аппарата 1 —1,5 ати и остаточном давлении.
100—150 мм рт. ст. до 1/15 первоначального объема. Полученный кубо-
вый остаток доупаривают в вакуум-циркуляционном аппарате в указан-
ных условиях до 1/5 от объема кубового остатка, сливают в эмалиро-
ванный бачок и передают на следующую стадию процесса.
Получение технического берберина бисульфата. К охлажденному
кубовому остатку при энергичном помешивании приливают медленна
10% водный раствор серной кислоты до слабо кислой реакции (реакция
иа конго или по универсальному индикатору). После прибавления
кислоты бачок, закрытый крышкой, помещают на 72 ч в холодильнук>
камеру при температуре 3—5°С.
Выпавший осадок берберина бисульфата ^отфильтровывают на
стеклянном фильтре с пористой пластинкой № 3. Полученный осадок
берберина бисульфата переносят в стакан, где его тщательно перемеши-
126
вают с двойным объемом нагретого до 40—50° ацетона. Осадок отфильт-
ровывают на том же фильтре. Промывку осадка горячим ацетоном
повторяют еще 2—3 раза (последний промывной ацетон должен иметь
слабую окраску). Осадок на фильтре тщательно отжимают, переносят
в большой стеклянный кристаллизатор и высушивают в калориферной
сушилке при температуре 50—60° в течение 4—6 ч.
Получение конечного продукта. Высушенный технический берберин
бисульфат загружают в круглодониую колбу с нормальным шлифом, в
нее же загружают 30-кратный объем этанола. Колбу закрывают обрат-
ным холодильником и помещают в водяную баню, где доводят содер-
жимое колбы до кипения. Нагревание продолжают 15—20 мин. Горячий
раствор фильтруют через воронку Бюхнера с бумажным фильтром.
Осадок на фильтре нерастворившихся примесей выбрасывают. Горяче-
му раствору дают время остыть до комнатной температуры, после чего
помещают на ночь в холодильную камеру при 3—5°С. На другой день
выпавший осадок берберина бисульфата отфильтровывают на стеклян-
ном фильтре с пористой пластинкой № 3. Осадок на фильтре промывают
горячим ацетоном, переносят в стеклянный кристаллизатор и сушат
(3—4 ч) в вакуум-сушильиом шкафу при 50—60° и остаточном давле-
нии 50—100 мм рт. ст. до постоянного веса.
ЛИТЕРАТУРА ПО БЕРБЕРИНУ
А.	Д. Турова, А. И. Лесков, В. И. Б и ч е в и и а. Берберин. В сб.: Лекарственные
средства нз растений, М., 1962.
А. Д. Турова, М. Н. Коновалов, А. И. Лесков. Берберин — эффективное жел-
чегонное средство. Мед. пром. СССР, X» 6, 1964.
М. М. Таджибаев, И. Н. Заторская, К. Л. Лутфуллии, Т. Т. Шаки-
ров. О выделении берберина. ХПС, № 1, 1974.
В.	Д. Васильев, Л. П. Найдович. Исследование отечественных видов растений
рода Berberis иа содержание берберина, фармация, № 4, 1972.
К. Дчост, М. Шауфер, 3. Ковалевски. Алкалоиды рода Berberis и их фар-
макологическое действие. Herba polonica, № 3, 1975.
Л. А. Лещинский, Т. Б. Варфоломеева, М. Т. Орешков, Н. И. Пухова.
Опыт применения берберина при хронических воспалительных заболеваниях
желчных путей. Материалы Всес. науч. коиф. по фармак. и клииич. изучению
лекарственных препаратов из растений, М., 1972.
В. Д. Васильева. Урожайность и рациональные способы Эксплуатации барбариса
обыкновенного. Материалы Всес. и.-т. совещания по изучению и использованию
запасов дикораст. лекарст. растений, М., 1972.
В. Д. Васильева. Эколого-ценотическая приуроченность барбариса обыкновенного
иа Северном Кавказе. Тр. Всес. НИИ лекарст. раст., вып, 8. М.. 1975.
Л. П. Найдович, Е. А. Трутнева, О. Н. Толкачев, В. Д. Васильева,
Химический состав отечественных видов семейства Berberidacea. Взаимосвязь
химической структуры и фармакологической активности, фармация, № 4, 1976.
С. Т. Холодков, К. Л. Лутфуллии, 3. Ф. Исмаилов. Исследование алкало-
идов Thalictrum flavum L. ДАН УзССР, № 1, 1965.
Л. В. Шубина, Г. Н. О л е ш к о, Г. М. К у д ы м о в. Влияние pH среды и природы
органического растворителя на экстракцию берберина из водных растворов.
Фармация, № 6, 1974.
А.	И. Цесько, Е. Я. Ладыгина. Динамика содержания берберина в тканях
органов барбариса обыкновенного. Материалы конф, молодых ученых 1 Моск-,
мед. ин-та, ч. 1, 1971.
В.	М. Муся иов ич. Спектрофотометрическое определение сульфата берберина. Хим.
фарм. ж., № 10, 1977.
А. И. Попов, Л. М. Бажииа, Г. И. Олешко, Г. И. Ку дымов. Опреддгение
берберина бисульфата фототурбиметрическим методом. Фармация, № 2, 1977.
А.	В. Ананиче в, О. Б. Степа ни чеико, П. М. Лошкарев, А .И. Баньков-
с к и й. Колориметрическое определение берберина. Хим. фарм. ж., № 1, 1967.
А. И. Цесько, Е. А. Ладыгина. Использование тонкослойной хроматографии при
количественном определении берберина в растительном сырье спектрофотомет-
рическим методом. Фармация, Хе 5, 1974.
В.	Д. Васильева, А. И. Ш р е т е р. Современное состояние и перспективы химиче-
ского изучения медицинского использования барбарисов флоры СССР. Тр. Всес.
НИИ лекарст. раст., вып. 1. М., 1970.	*
Цитизин
QCl>h
о
Цитизин представляет собой белый или слегка желтоватый кри-
сталлический порошок. Легко растворим в воде, спирте, хлороформе и
ацетоне, трудно — в бензоле и эфире. Т. пл. 154—1573; [а]о — от —120
до —123° (2% водный раствор). Содержание цитизина в конечном про-
дукте должно быть не менее 99%.
Цитизин применяется в качестве сильного средства, рефлекторно
возбуждающего дыхательный центр и повышающего кровяное давле-
ние в случаях остановки дыхания при операциях, травмах, асфиксии
новорожденных, а также для усиления дыхания н сердечной деятельно-
сти при интоксикациях и различных инфекционных заболеваниях. По
силе и широте терапевтического действия превосходит лобелии. Побоч-
ного эффекта не дает.
Сырьем для производства цитизина являются семена термопсиса
ланцетного (Thermopsis lanceolate) семейства Бобовых — Leguminosae;
которые содержат 2—3% алкалоидов, представленных, главным обра-
зом, цитизином.
В медицинской практике применяется стерильный 0,15% водный
раствор в ампулах — цитнтон.
Хранится по списку А.
Измельчение сырья и экстракция алкалоидов. Сырье — семена тер-
мопсиса — измельчают па дисковой мельнице до размера частиц
1—2 мм. Молотое сырье загружают в диффузор, где его тщательно пере-
мешивают с водным раствором аммиака. Перемешивание ведут до по-
лучения равномерно смоченной массы.
Экстракцию алкалоидов из сырья ведут дихлорэтаном при комнат-
ной температуре, на диффузионной батарее.
В головной диффузор загружают сырье и заливают дихлорэтано-
вым экстрактом из предыдущего диффузора, для чего в диффузор, под-
лежащий выгрузке (хвостовой), из мерника подают свежий дихлорэтан.
После часового настаивания дихлорэтановый экстракт нз головного
Диффузора откачивают в мерник насыщенного дихлорэтана, подавая в
хвостовой диффузор свежий дихлорэтан.
Вторую откачку дихлорэтаиового экстракта проводят после 30-ми-
нутного настаивания. Затем, сняв избыточное давление, отработанное
сырье из диффузора выгружают. Содержание суммы алкалоидов в шро-
те не должно превышать 0,1—0.17%. ,
Сульфатация. Дихлорэтановый экстракт от двух диффузоров нз
сборника насыщенного дихлорэтана загружают в^с-ульфатор. К экстрак-
ту добавляют 2 е сернокислое извлечение (10% серная кислота) от
второй обработки дихлорэтаиового экстракта предыдущей загрузки.
128
Массу перемешивают 30 мин, затем отстаивают в течение часа. Верхний
слой должен быть кислым. Если реакция недостаточно кислая, то в
сульфатор добавляют необходимое количество 50% серной кислоты и
снова перемешивают.
Первый сульфат передают на следующую стадию технологического
процесса.
Получение суммы оснований алкалоидов. Полученный сульфат для
удаления следов дихлорэтана продувают воздухом, затем переносят в
аппарат, подогревают до температуры 40—42° и туда же при непрерыв-
ном перемешивании медленно приливают 42% раствор едкого натра.
Полученный щелочной раствор переносят в реактор, подогревают
до температуры 50—60а и приливают изопропиловый спирт. После полу-
часового перемешивания и отстоя маточник сливают в сборник, а изо-
пропиловый экстракт сливают в сборник насыщенного спирта.
Маточник из сборника вновь возвращают в реактор, и аналогично
первой, проводят еще 8—10 экстракций.
Экстракцию спиртом ведут до исчезновения алкалоидов в маточ-
нике (реакция с кремневольфрамовой кислотой). Объединенные спир-
товые экстракты тщательно отделяют в делительной воронке от маточ-
ника, сушат безводным сульфатом натрия и фильтруют.
Насыщенный экстракт упаривают в вакуум-выпарном аппарате до
1/10 первоначального объема при температуре 60—703.
Затем массу упаривают досуха в ротационном вакуум-выпарном
аппарате. Получают техническую сумму оснований.
Получение нитрата цитизина. Сумму оснований алкалоидов раст-
воряют в 95° этиловом спирте, переносят в аппарат с рубашкой и ох-
лаждают до 20—25°. Затем прн перемешивании приливают 55% азотную
кислоту до кислой реакции. Прн этом выпадает нитрат цитизина.
Содержимое аппарата охлаждают до 15—20°, затем выпавший в
осадок нитрат цитизина отжимают на центрифуге, промывают спиртом
и сушат при комнатной температуре в течение суток.
Получение основания цитизина. Нитрат цитизина растворяют прн
нагревании в воде. К нагретому раствору прибавляют гидросульфит
натрия и активированный уголь, затем раствор фильтруют. К фильтра-
ту, охлажденному до температуры 18—20° приливают 42% раствор
едкого натра. Затем проводят 7 'экстракций хлороформом до исчезнове-
ния алкалоидов в маточнике. Хлороформный экстракт сушат безвод-
ным сульфатом натрия и прн перемешивании добавляют окись алюми-
ния, активированный уголь и безводный углекислый калий.
Затем раствор фильтруют и упаривают до появления кристаллов.
Упаренную массу сушат без подогрева в вакуум-сушильном шкафу.
Получают техническое основание цитизина, которое затем загружают
в фарфоровую шаровую мельницу. Туда же приливают ацетоновый ма-
точник, полученный от предыдущей загрузки. При работе мельницы в
течение 1 —1,5 ч получают сметанообразную массу, затем цитизин от-
фильтровывают, промывают ацетоновым маточником и сушат на
воздухе.
В аппарат загружают ацетон и цнтнзнн и нагревают. К раствору
добавляют активированный уголь и углекислый калий и кипятят в те-
чение 15—20 мин, затем фильтруют.
Осветленный фильтрат охлаждают без перемешивания до 3—5°.
Выпавший цитнзин-основание фильтруют и вновь промывают аце-
тоном.
9—128
129
Полученный фабрикат цитизина сушат на воздухе в течение 18 ч.
Выход конечного продукта от загруженного сырья — семян термоп-
сиса — составляет 32,6%.
ЛИТЕРАТУРА ПО ЦИТИЗИНУ
А. П. О р е х о в, С. С. Н о р к и и а, Е. Л. Г у р е в и ч. Исследования алкалоидов
Thermopsis lanceolata. Хим. фарм. пром., № 5, 1934.
М. В. Царев. Семена термопсиса как источник цитизина. ДАН СССР, № 2, 1944,
Т. Т. Шакиров, К. А. Сабиров. О получении цитизина из семян Thermopsfe
lanceolata. ХПС, № 6, 1970.
К. Оразильдиев, X. А. Асланов, А. С. Садыков. Об алкалоидах Thermopsis
lanceolata. Изв. АН ТуркмССР, серия физ.-техи. химич. и геологич. наук, № 6,
1967.
В. И. Виноградов, С. Искандаров, С. Ю. Юнусов. Исследование алкало-
идов Thermopsis lanceolata. ХПС, № 4, 1971.
К. А. Сабиров, С. Искандаров. Т. Шакиров. Выделение алкалоидов из
Thermopsis alterniflora. ХПС, № 2, 1969.
3. П. П а к у д и и а, С. Ю. Ю и у с о в. Исследование алкалоидов Thermopsis alterni-
flora. Изв. АН УзССР, сер. хим. наук, № 2, 1957.
К. А. Сабиров, Т. Т. Шакиров, М.-Р. И. Шамсутдииов. О технологии выде-
ления цитизина из Thermopsis alterniflora. ХПС, № 6, 1966.
Т. Т. Шакиров, К- А. Сабиров, М.-Р. И. Шамсутдииов. Семена Thermopsis
dolichocarpa — новый источник цитизина. ХПС, № 1, 1968.
Б. Бабаев, Т. Т. Шакиров. Получение цитизина из надземной части Thermopsis
lanceolata ионнообменным методом. ХПС, № 3, 1973.
Б. Бабаев, Т. Т. Шакиров, Г. П. Сидякии, С. А. Хамитходжаев.
О выделении цитизина из Thermopsis dolichocarpa. ХПС, № 3, 1973.
А.	А. Коновалова, Т. Ф. Платонова, Р. А. Коновалова. Об адсорбцион-
ном методе выделения цитизина. Ж. прикладн. химии, т. 23, вып. 5, 1950.
С. В. Тес лов. К вопросу о составе алкалоидов среднеазиатских термопсисов. Тр.
Таш. фарм. ии та, 1962.
Р. В. Лыкова, А. А. Кирьянов, М. Е. П е р е л ь с о и. Хроматоспектрофотометри-
ческий метод количественного определения цитизина в семенах термопсиса
ланцетного. Хим. фарм. ж., № о, 1977.
О. Л. Мельничук. Хроматографическое определение алкалоидов травы термоп-
сиса. Аптечное дело, № 1, 1958.
Е. К- Добронравова, К. А. Сабиров, Т. Т. Шакиров. Полярографическое
определение цнтнзина в Thermopsis alterniflora. ХПС, № 1, 1970.
М. Н. Варлаков. Thermopsis lanceolata R. Вг. Хим. фарм. пром., № 4, 1933.
И. А. Губанов. Биология, распространение и сырьевые ресурсы термопсиса турке-
станского. Бот. журн., № 3, 1964.
В.	Г. Сидякин, С. А. Хамитходжаев. Распространение, запасы и некоторые
особенности термопсиса длииноплодиого. В сб.: Дикорастущие лекарственные
растения Узбекистана н их ресурсы, Ташкент, 1977.
В. Г. Сидякин. Некоторые биологические особенности термопсиса, очередиоцвет-
кового. В сб.: Дикорастущие лекарственные растения Узбекистана и их ре-
сурсы, Ташкент, 1977.
Т. М. Мельникова. Итоги интродукции термопсиса лаицётиого в Подмосковье.
Хим. фарм. ж., № 12, 1977.
Кофеин
сн,
130
Кофеин (т. пл. 234—237*), предварительно высушенный при 80* до
постоянного веса, на воздухе выветривается, при нагревании возгоня-
ется. Кофеин представляет собой белые шелковистые игольчатые кри-
сталлы или белый кристаллический порошок горьковатого вкуса. Мед-
. ленно растворим в воде (1 : 60), легко — в горячей (1 : 2), труднее раст-
ворим в спирте, легко в хлороформе, очень мало в эфире.
Кофеин по строению и физиологическим свойствам близок к тео-
бромину и теофиллину, но обладает более сильным возбуждающим влия-
нием на центральную нервную систему.
Применяют кофеин при инфекционных н других заболеваниях, со-
провождающихся угнетением функций центральной нервной и сердеч-
но-сосудистой систем, прн отравлении наркотиками н другими ядамн,
угнетающими центральную нервную систему, при спазмах головного
мозга, для повышения психической н физической работоспособности,
для устранения сонливости. Применяют кофеин и при энуреазе у детей.
Для производства кофеина используют два вида сырья — чанный
формовочный материал н чайные отходы. Кроме того, кофеин получают
синтетически. Формовочный материал экстрагируют в непрерывно дей-
ствующем вертикальном шнековом экстракторе, а чайные отходы с
примесью определенного количества формовочного материала экстра-
гируют в батарее диффузоров.
Водная экстракция кофеина из сырья на шнековом экстракторе.
Процесс экстракции кофеина нз чаеформовочного материала осуществ-
ляется по принципу противотока. При прохождении сырья через колон-
ны экстрактора горячий растворитель — вода (90—95°) — из напор-
ного бака через расходомер подается в верхнюю часть выгрузочной
колонны ниже сбрасывателя шрота на 1 м и передвигается по шнеково-
му экстрактору навстречу растительному сырью. Диффузионный сок со
средним содержанием кофеина 0,149% прн температуре 88—90°С сли-
вается в верхней части загрузочной колонны через цедилку и поступает
в один из сокоотстойников.
Водная экстракция алкалоидов из сырья в батарее диффузоров.
, Чаеформовочный материал н чайные отходы со склада завода подаются;
в отделение подготовки шихты участка диффузии. Шихта составляется-
в соотношении: 20% чайных отходов н 80% формовочного материала.
Водная экстракция осуществляется в батарее из 6 диффузоров, кото-
рая работает по принципу противотока. Заготовленная шихта подается
в приямок скребкового транспортера. Первые 5 мин из приямка по
транспортеру на дно диффузора подают только формовочный материал,
чтобы создать подушку для предупреждения засорения сетки, уложен-
ной на ложном днище диффузора, а затем подают шихту. Весь расти-
тельный материал из приямка транспортером подают в бункер, распо-
ложенный над диффузионной батареей, из которого самотеком по
загрузочному рукаву подают в диффузор. Загрузка сырья и заполнение
диффузора диффузионным соком нз предголовного диффузора заканчи-
ваются одновременно. Излишек подаваемого сока прн загрузке сырьем
вызывает всплывание сырья н неполноту загрузки. При сливе диффузи-
онного сока в хвостовой диффузор закачивается вода, при этом сок,
находящийся в диффузорах, перемещается по всей батарее в направле-
нии к головному диффузору, из которого сливается в чанмерник со ,
средним содержанием кофеина — 0,172%. Диффузионный сок сменной <
выработки сливается в отстойную емкость, нз которой насосом ее по-
дают на дихлорэтановую экстракцию.
131:
Экстракция алкалоидов из диффузионного сока дихлорэтаном.
Диффузионный сок, предварительно подщелоченный до pH 6—6,5, из
напорного бака с температурой 60—70°С подается самотеком через рас-
пределительный бачок в кольцевую коллекторную линию, из которой
он равномерно распределяется в работающие ситчатые колонны пер-
вичной экстракции кофеина. Колпачковые экстракционные колонны за-
ливаются дихлорэтаном на высоту 4500 мм. Уровень дихлорэтана в
колоннах проверяют с помощью пробных краников. Объем колонны
выше уровня дихлорэтана заполняют отработанным диффузионным со-
ком, который является отстойной частью захватываемых капелек ди-
хлорэтана. Диффузионный сок является одновременно гидравлическим
затвором, предохраняющим дихлорэтан от улетучивания.
Диффузионный сок, поступающий в нижнюю часть экстракционных
колонн, сетчатой тарелкой разбивается на мелкие струйки, которые
устремляются вверх, проходя всю толщу дихлорэтанового столба.
В процессе прохождения водной струйки в толще дихлорэтанового стол-
ба кофеин из водного сока переходит в дихлорэтан. Насыщенный ко-
феином дихлорэтан выводится из нижней части колонны. Дихлорэта-
новый экстракт кофеина через уравнительное колено поступает само-
теком в деэмульгатор, из которого также самотеком поступает в ис-
паритель. В испаритель предварительно заливают воду, которую подо-
гревают до 80°С, затем дихлорэтановый экстракт кофеина. В процессе
отгонки дихлорэтана с его парами уносятся и пары воды, поэтому в
испаритель постоянно добавляется вода, которую держат на одном
уровне. Водный раствор кофеина из испарителей сливают в сборники,
оттуда его передавливают в реактор, в котором водный раствор кипя-
тят определенное время для коагуляции смолистых веществ. Затем
раствор фильтруют через закрытые фильтры с латунной сеткой. Вод-
ный раствор кофеина упаривают в вакуум-выпарном аппарате с рубаш-
кой, обогреваемом паром при остаточном давлении 300—350 мм рт. ст.
до концентрации кофеина 10—13%. Упаренный водный раствор через
обогреваемый паром сборник передавливают в реактор с рубашкой для
обогрева н мешалкой, делающей 60 об/мин, барбатером для подачи
острого пара, где раствор доводится до кипения (кипятят 20—30 мин).
К кипящему раствору при работающей мешалке добавляется раствор
основного ацетата свинца 35—40% от его полного расхода. Процесс
осаждения таннидов длится 10 мин. после чего перекрывают подачу
лара, выключают мешалку и дают выдержку 30 мин для нх осаждения.
Отстоявшийся раствор снфонируют в кристаллизаторы, а осевший оса-
док таннидов и смолистых веществ через нижний спуск удаляется из
реактора и передается на участок обработки осадков.
В кристаллизаторах раствор кофеина охлаждают до температуры
10—15°С и выдерживают при этой температуре и работающей мешалке
в течение 30 мии для полноты кристаллизации кофеина. Выпавший в
осадок кофеин отфуговывают на центрифуге. Технический кофеин пе-
редают иа следующую стадию технологического процесса, а маточники
обрабатывают отдельно. Технический кофеин загружают в реактор с
рубашкой для обогрева и мешалкой, делающей 60 об/мин, подают в
него маточные растворы от чистого кофеина, смесь доводят до кипения.
К кипящей» массе при работающей мешНлке прибавляют 60—65% остав-
шегося водного раствора основного свинца от Первого осаждения танни-
дов. Раствор выдерживают при кипении в течение 20—30 мин до пол-
ного осаждения таннидов. после этого горячую смесь фильтруют на
132
нутч-фильтре. Фильтрат передают в реактор, ацетатные осадки — на
участок обработки маточников.
Осаждение избытка ионов свинца. Фильтрат в реакторе подогре-
вают до кипения и’при работающей мешалке добавляют насыщенный
водный раствор двузамещенного фосфата натрия (Na2HPO4) для осаж-
дения избытка ионов свинца.
После полного осаждения ионов свинца (проба раствора не должна
давать помутнения прн добавлении капли раствора двузамещенного
фосфата натрия) к раствору добавляют активный древесный осветляю-
щий порошкообразный уголь, закрывают люк реактора н кипятят раст-
вор при работающей мешалке 20—30 мин. Горячая суспензия подается
на нутч-фильтр, заправленный двумя слоями фильтровальной бумаги
и мешком фильтрующей ткани. Фильтрат передают в кристаллизатор
получистого кофеина, а осадки, содержащие кофеин,— на участок об-
работки осадков. Очищенный водный раствор кофеина в кристаллиза-
торе при работающей мешалке охлаждается до 10—15° и выдерживается
при данном режиме 20—30 мин. Выпавший кристаллический осадок
кофеина отфуговывают на центрифуге и промывают охлажденной дис-
тиллированной водой. Маточники обрабатывают отдельно.
Очистка кофеина. Влажный, так называемый получистый, кофеин
загружают в реактор с рубашкой для обогрева и мешалкой, делающей
60 об/мин, добавляют активированный уголь, из мерника приливают
дистиллированную воду. Смесь доводят до кипения и кипятят 20—
30 мин. По прошествии времени горячий раствор фильтруют на нутч-
фильтре в сборник, из которого раствор передают в кристаллизатор
чистого кофеина. Осадок с нутч-фильтра передают в отделение пере-
. работки осадков. Очищенный водный раствор кофеина в кристаллиза-
торе охлаждают до 10—15°С и выдерживают при этих условиях в те-
чение 30 мин при работающей мешалке. Густую суспензию отфуговы-
вают на центрифуге и хорошо промывают охлажденной водой. Отделен-
ный на центрифуге кофеин сушится в калориферной сушилке при тем-
• пературе 70—75°С. Высушенный кофеин измельчают на специальной
мельнице типа «дезинтегратор».
ЛИТЕРАТУРА ПО КОФЕИНУ
В. Ю. Вачнадзе, К. М. Салгадзе, К. С. М у д ж и р и. О полифенольиой приро-
де примеси в водных растворах кофеина и ее сорбции полимеризационными
анионитами. Тр. I Всес. съезда фармацевтов. М., 1970.
Н. В. Кузнецов. О рационализации системы заготовок кофеинового сырья. Мед.
пром. СССР, № 6, 1951.
В. П. Гуся ко в. Влияние неорганических солей на растворимость кофениа, теофил-
лина и теобромина. Аптечное дело, № 5, 1959.
Г. Н. Качухашвили. Ускоренные методы количественного определения кофеина
в сырье (чан, чайная пыль, формовочный материал и пр.) и в водных извлече-
ниях. Фармация, № 6, 1946.
В. Н. Бернштейн. Фотонефелометрическое определение кофеина. Ж. аиалит.
химии, № 6, 1957.
Г. П. С е р е н к о в. О биологическом синтезе кофеина. Вести. Моск, ун-та, № 2,
1950.
О. Соболева. Колориметрическое определение кофеина в лекарственных смесях.
Фармация и фармакология, № 1, 1937.
Г. Л. Хант. Титрование слабых оснований в неводных средах (титрование алкалои-
дов: кофеина, метилкофеина и теобромина). Мед. пром. СССР, № 4, 1949.
И. ф. Булгаков. Улучшить организацию производства кофеина. Мед. пром. СССР,
№ 1, 1954.
133
Галантамина гидробромид
Галантамина гидробромид представляет собой белый мелкокри-
сталлический порошок без запаха, трудно растворим в воде, практи-
чески нерастворим в спирте. По фармакологическим свойствам галан-
тамин близок к физостигмину. Является сильным ингибитором холин-
эстеразы: повышает чувствительность организма к ацетилхолину. Т. пл.
255—256°, [а]о — от —88 до —95° (2% водный раствор).
Применяют галантамина гидробромид при миастении, прогрессив-
ной мышечной дистрофии, двигательных и чувствительных нарушениях,
связанных с невритами, полиневритами, радикулитами, при остаточных
явлениях после нарушения мозгового кровообращения, при психоген-
ной и спинальной импотенции. В восстановительном резидуальном пе-
риоде острого полиомиелита и при детских церебральных параличах.
Форма выпуска: ампулы по 1 мл 0,1%, 0,25, 0,5 и 1% раствора.
Сырьем для производства галантамина гидробромида служат сухие
листья многолетнего луковичного дикорастущего растения унгернии
Виктора (Ungernia victoris) сем. Амариллисовых — Amaryllidaceae.
Унгерния Виктора — многолетнее луковичное растение — эндем
Средней Азии. Заготовку листьев унгернии проводят в тот период, когда
они достигают 30—35 см длины.
Свежие листья следует измельчать на соломорезке в день сбора до
размера частиц 2—3 см. В таком виде сырье раскладывают тонким
слоем на брезенте на открытой площадке; 2—3 раза в день их перево-
рачивают, не допуская намокания.
Содержание влаги в готовом сырье не должно превышать 12%, со-
держание галантамина — не менее 0,08%.
Экстракция алкалоидов из растительного сырья. Измельченные
листья унгернии загружают в нержавстальной экстрактор с мешалкой,
делающей 60 об/мин, ложным днищем, заправленным серошинельным
сукном, верхним загрузочным и боковым выгрузочным люками. На пер-
вую экстракцию сырье заливают 2% водным раствором азотной кис-
лоты. Экстракцию ведут при комнатной температуре в течение 6 ч. На
2-ю экстракцию подают 1 % водный раствор азотной кислоты. Каждый
час при 1-й и 2-й экстракциях на 15 мин включают мешалку. Воднокис-
лый экстракт сдавливают сжатым воздухом через друк-фильтр, заправ-
ленный серошинельным сукном, в сборник. После двух экстракций шрот
из экстрактора выгружают и направляют в отвал. Воднокислые извле-
чения объединяют и передают на следующую стадию технологического
процесса.	*	< .	.	’
Получение технической суммы алкалоидов. Воднокислые извлечения
подают в нержавстальной реактор с мешалкой, делающей 60 об/мин.
При работающей мешалке из мерника тонкой струей прибавляют 25%
водный раствор аммиака до pH 10—12. Водный раствор передают в
134
сборник, из которого через сетку подают в нижнюю часть экстракцион-
ной колонны, заполненной хлороформом до насыщения хлороформа и
полного истощения водно-щелочных растворов. Образующуюся эмуль-
сию из верхней части колонны сливают в делительную воронку, где она
расслаивается: хлороформный раствор алкалоидов отделяется, а вод-
ный раствор поступает на экстракционную колонну. Отработанные вод-
но-щелочные растворы нейтрализуют соляной кислотой и спускают в
канализацию. Хлороформный экстракт сушат безводным сульфатом
натрия, фильтруют через нутч-фильтр, заправленный двумя слоями
фильтровальной бумаги и бязевым фильтром и упаривают досуха в ро-
тационном вакуумном испарителе при температуре воды в бане 50° и
остаточнохм давлении 100—150 мм рт. ст. Отгон хлороформа используют
на этой же стадии технологического процесса. Остаток суммы алкалои-
дов в колбе растворяют при слабом нагревании в минимальном коли-
честве ацетона. Раствор переносят в небольшую колбу, помещают ее
в охладительную смесь соли со льдом и при перемешивании раствора
постепенно приливают концентрированную бромисто-водородную кис-
лоту до pH 6. В осадок выпадает гидробромид галантамина. Колбу за-
крывают и помещают на сутки в холодильник. Выпавший осадок от-
фильтровывают на стеклянном фильтре с пористой пластинкой № 4,
промывают охлажденным ацетоном, хорошо отжимают и высушивают
на воздухе в вытяжном шкафу.
Получение конечного продукта. Сухой осадок технического галан-
тамина гидробромида перекристаллизовывают из 55% этанола. К раст-
вору добавляют активный осветляющий древесный порошкообразный
уголь, раствор кипятят в течение 5 мин и фильтруют через колонку
Бюхнера с двойным бумажным фильтром. Из осветленного раствора
этанол отгоняют до небольшого объема на ротационном вакуум-выпар-
ном аппарате при температуре воды в бане 50—60° и остаточном давле-
нии 100—150 мм рт. ст. Выпавший осадок галантамина гидробромида
отделяют на стеклянном фильтре с пористой пластинкой № 4, промыва-
, ют 55% охлажденным этанолом, хорошо отжимают и сушат в вакуум-
сушильном шкафу при 50°С и остаточном давлении 100—150 мм рт. ст.
Выход — 60% от содержания в сырье.
ЛИТЕРАТУРА ПО ГАЛАНТАМИНУ
Н. Ф. Проскурняка, Л. Я. Арешкина. Об алкалоидах Galanthus woronovii,
ЖОХ. вып. 6, 1947.
Н. Ф. Проскурина. А. П. Яковлева. Об алкалоидах Galanthus woronowi.
ЖОХ, вып. 10, 1952; вып. 5, 1955.
О. А. Черкасов. Растительные источники галантамина. Хим. фарм. ж., № 6, 1977.
И. Д. Калашников. Алкалоиды Galanthus nivaKs. ХПС, № 3, 1970.
Т. Т. Шакиров, Л. Т. Авазмухамедов, М.-Р. И. Шамсутдинов,
С. Ю. Юнусов. О производстве галантамина ионнобменным методом. Хим.
фарм. ж., № 7, 1969.
П. А. Я вич. Л. И. Чурадзе, К. О. Керопян, Ч. А. Чихладзе. Исследование
массообмена при экстракции алкалоидов из луковиц безвременника великолеп-
ного. Хим. фарм. ж.. № 8, 1977.
С. Ю. Юнусов, X. А. А б д у а з и м о в. Исследование алкалоидов 4 видов Ungernia.
ЖОХ. вып. 12, 1957.
С. Ю. Юнусов, X. А. А б д у а з и м о в. Исследование алкалоидов растений рода
Ungernia. ДАН УзССР, № 4, 1956.
М. Д. Машковский. К фармакологии алкалоидов из Ungernia severtzovn.
ДАН УзССР, № 4, 1956.
А. Д. Володина, Е. К. Добронравова, Т. Т. Шакиров. Полярографическое
определение галантамина в Ungernia Victoria. ХПС, № 4, 1970.
135
С. А. Хамидходжаев, Е. Е. Короткова. Естественные запасы уигериии Вик-
тора. ДАН УзССР, № 7, 1966.
X. А. А б д у а з и м о в, С. Ю. Юнусов. Алкалоиды уигериии. IX Менделеевский
съезд по общ. и прикл. химии, секция химии и техиол. природных соед., М„
1965.	•
Сангвнритрнн
Препарат сангвирнтрин представляет собой смесь сернокислых со-
лей двух близких по составу алкалоидов — сангвинарина (I) н хелелит-
рина (II). Препарат сангвирнтрин представляет собой кристаллический
порошок оранжевого цвета, т. пл. около 237° (не характерна), мало
растворим в воде, метиловом спирте, практически нерастворим в 95%
спирте, хлороформе, ацетоне, этиловом и петролейном эфирах. Содер-
жание основного вещества в конечном продукте должно быть в преде-
лах 97—103%. Порошок гигроскопичен. Насыпной вес 232,3 г/л. При
нагревании до 100° продукт темнеет.
Препарат сангвнритрнн рекомендован к применению в медицин-
ской практике в качестве антимикробного и антихолинэстеразного
средства. В качестве антимикробного средства его применяют для ле-
чения пораженных кожи и слизистых оболочек, при длительно незажи-
вающих ранах и язвах. Как препарат антихолинэстеразного действия
сангвирнтрин назначают при миопатии, различных чувствительных и
двигательных нарушениях, связанных с поражениями нервной системы.
Сырьем для производства сангвпритрина служит трава маклейи
(бокконии) сердцевидной — Macleaya cordata или мелкоплодной —
М. microcarpa, интродуцированных в Подмосковье, на Украину, в Крым.
Родина этих растений — Япония и Китай.
Траву маклейи рекомендуют собирать в фазы массового цветения и
начала плодоношения.
Измельчение растительного сырья н экстракция алкалоидов. Вы-
сушенную траву маклейи измельчают на мельнице типа КДУ до разме-
ра частиц 2—3 мм. Измельченное сырье загружают в нержавстальной
реактор с рубашкой для обогрева и охлаждения, мешалкой, делающей
60 об/мин, ложным днищем, заправленным серошинельным сукном,
верхним загрузочным и боковым выгрузочным люками. При работаю-
щей мешалке из мерннка добавляют постепенно 10% водный раствор
аммиака и сырье перемешивают в течение 15 мин до равномерного
увлажнения сырья. Из сборника подают 4-е дихлорэтановое извлечение
от предыдущей загрузки, из другого сборника добавляют недостающий
объем чистого дихлорэтана. Экстракцию алкалоидов ведут при комнат-
ной температуре в течение 4 ч. каждый час включая мешалку па 20 мин.
По прошествии времени дихлорэтаиовый экстракт с помощью инертного
газа сдавливают. Последующие 3 экстракции проводят чистым дихлор-
этаном по 2 ч. Первые.три слива дихлорэтанового экстракта передают
на следующую стадию технологического процесса, четвертый слив ис-
пользуют для первой экстракции свежей порции сырья.
135
Получение технического бисульфата сангвиритрина. Каждый ди-
хлорэтановый экстракт (I, II и Ill сливы) обрабатывают отдельно.
I дихлорэтановый экстракт с помощью вакуума (нлн инертного газа)
из сборника передают в нержавстальной экстрактор с мешалкой, делаю-
щей 60 об/мин, нижним спуском и смотровым фонарем для разделения
слоев, в него же подают II сернокислотное извлечение от обработки III
дихлорэтанового извлечения предыдущей загрузки. Включают мешалку
на 15 мин, затем дают выдержку 15 мин для разделения слоев. На 2-ю
обработку берут свежую 10% серную кислоту. Подобным образом об-
рабатывают II н III дихлорэтановые извлечения.
Из объединенных сернокислотных извлечений отделяют выпавший
осадок технического сангвиритрина путем фильтрования на стеклянном
фильтре с пористой пластинкой № 4. Осадок на фильтре промывают
вначале ацетоном, затем этиловым эфиром, хорошо отжимают, перено-
сят с фильтра на стеклянный кристаллизатор н высушивают вначале на
воздухе под тягой для удаления паров эфира, затем в сушильном шка-
фу при температуре 50—60° в течение 4 ч.
Получение конечного продукта. Растертый в порошок технический
сангвирнтрин переносят в круглодоиную колбу, в которую вносят опре-
деленное количество дистиллированной воды. Содержимое колбы на-
гревают до 92—95°С, при этом основная масса осадка растворяется.
Раствор фильтруют через воронку Бюхнера с бумажным фильтром.
Нерастворившийся осадок в колбе и на фильтре промывают кипящей
водой, затем выбрасывают в отвал. Охлажденный фильтрат переносят
в стеклянный реакционный котелок с мешалкой н при работающей ме-
шалке добавляют медленно 25% водный раствор аммиака до pH 9—10.
Алкалоиды исчерпывающе извлекают хлороформом.
Хлороформные извлечения фильтруют от всплывшего осадка ко-
ричневого цвета через воронку Бюхнера с фильтром из бумажной пуль-
пы. Фильтрат помещают в стеклянный реакционный котелок с мешал-
кой, прибавляют определенный объем 5% водного раствора серной кис-
лоты, содержимое котелка хорошо перемешивают и дают 20—30-мниут-
• ную выдержку. На границе разделения слоев выпадает осадок конеч-
ного продукта ярко-оранжевого цвета. Осадок отфильтровывают иа
стеклянном фильтре с пористой пластинкой № 4, промывают ацетоном,
затем эфиром, хорошо отжимают, переносят в кристаллизатор, 1 ч вы-
держивают под тягой, после чего высушивают в вакуум-сушильиом
шкафу при 50—60° и остаточном давлении 50—100 мм рт. ст. в те-
чение 4 ч.
Выход от начала процесса 55%.
ЛИТЕРАТУРА ПО САНГВИРИТРИНУ
Л. Г. Попова, Л. П. Сало, В. П. Киселев, О. Г. Л ас ска я. Трава Маклейя —
новое лекарственное сырье. Мат. Ill- Всес. съезда фармацевтов, Свердловск,
1975.	. _ п
Н. П. Тарасова. Некоторые вопросы биологии боккоиии сердцевидной. Тр. Всес.
НИИ лекарст. раст., вып. 8, М.. 1975.
Т. Ф. Платонова, П. С. Массагетов, А. Д. Кузовков, Л. М. Уткин.
Об алкалоидах семейства Маковых. ЖОХ, вып. 1, 1956.
В. А. Челомбитько, Д. А. Муравьева. Боккония мелкоплодная — источник
алкалоидов хелеритрина и сангвиритрина. Хим. фарм. Ж-, №2.
Е. С. Железнова, И. Л. Львова, Л. П. Найдович, X Ш Баяшева,
Б, К- Ростоцкий. Алкалоиды некоторых видов Corioalis. 1л Менделеевский
съезд по общ. и прикл. химии, секция химии и технол. природных соед.» М.,
1965.
Л. Д. Яхонтова. О. Н. Толкачев, П. Н. Кибальчич. Чистотел большой как
сырье для получения лекарственного препарата сангвиритрина. Фармация, № I,
1973.
С. А. В е ч к а и о в а, №. А. Рубинчик, В. В. Адгии а, Т. С. Федорченко.
Изучение химиотерапевтического действия сангвиритрина. Фармакол. и токси-
кол. № 3, 1969.
Б. С. Никольская. К фармакологии алкалоида сангвиритрина. Материалы X Всес.
конф, фармакологов, токсикологов и химиотерапевтов, Волгоград, 1962.
Б. С. Никольская. К фармакологии сангвиритрина — алкалоида антихолииэсте-
разного действия. Фармакол. и токсикол., № 1, 1966.
Г. А. Маслова. Раздельное количественное определение сангвиритрина и хелерит-
рина в препарате сангвиритрин. Фармация, № 2, 1974.
Г. А. М а с л о в а. Количественное определение сангвиритрина и хелеритрина в Boceonia
cortata. ХПС, № 2, 1974.
В. В. А д г и и а, С. А. Вечканова, О. Г. Л а с с к а я. Химиотерапевтическое изу-
чение сангвиритрина при некоторых экспериментальных микозах. Хим. фарм.
Ж., № 9, 1976.
Т. И. Лемецкая, Р. Г. Максимова, С. А. Вечканова. Саигвиритрии как
местное средство при заболеваниях слизистой оболочки полости рта. Материа-
лы Всес. иауч. конф, по фармакологии и клииич. изучению лекарственных пре-
паратов из растений, М., 1972.
В. Я. Кунельская. О лечении сангвиритрином больных с грибковыми пораже-
ниями ушей. Материалы Всес. иауч. конф, по фармакологии и клнннч. изучению
лекарств, препаратов из растений, М., 1972.
Ю. К. С к р н п н и к, И. Н. В е д р о в а, Б. А. С о м о г, А. В. X а м а г а н о в а,
Т. И. Суколин. Применение сангвиритрина при кожных заболеваниях, ослож-
ненных кардндозом. Материалы Всес. иауч. конф, по фармакологии и клииич.
изучению лекарств, препаратов из растений, М., 1972.
Г. А. Маслова, П. М. Лошкарев, О. Г. Л асская. О составе препарата сан-
гвирнтрниа, полученного из разных видов сырья. Фармация, № 5, 1972.
В. В. Адгина. Антимикробные свойства боккоиии сердцевидной. Тр. Всес. НИИ
лекарст. раст., вып. 8, М., 1975.
Г. А. Маслова, О. Г. Л асская. Потенциометрическое титрование четвертичных
алкалоидов сангвиритрина и хелеритрина. Тр. Всес. НИИ лекарст. раст., вып. &
М„ 1975.
X. Ш. Б а й ш е в а. Автореф. канд. дне., Ташкент, 1970.
Н. Н. Маргвелашвили, Д. А. Пакаяи. Изучение состава алкалоидов Coridalis
persica. ХПС, № 1, 1973.
Б. К. Ростоцкий, И. Л. Львова. Мед. пром. СССР, № 2, 1964.
X. Ш. Б а н ш е в а, Б. К. Ростоцкий. Тр. Всес. НИИ лекарств, раст., Лекарствен-
ные растения (химия), т. XV, 1969.
Ликорииа гидрохлорид
t
i Ликорииа гидрохлорид, т. пл. 210—212°, [а]о от +34 до‘ + 42° (1%
водный раствор), представляет собой белый порошок с серойато-жел-
тым оттеико.м, трудно растворим в воде, мало — в спирте.
В малых дозах оказывает отхаркивающее действие, в больших вы-
зывает рвоту. Усиливает секрецию бронхиальных желез, несколько
138
уменьшает спазмы бронхиальной мускулатуры. Применяют как отхар-
кивающее средство при хронических и острых воспалительных процес-
сах в легких и бронхах, при бронхиальной астме и др.
Форма выпуска: таблетки по 0,0002 г. В состав каждой таблетки
входят также 0,2 г натрия гидрокарбоната.
Для производства ликорииа гидрохлорида используют листья дико-
растущего растения уигернии Северцова — Ungernia sewertzowii
(Regel.) В. Fedtsch., произрастающей в нижнем и среднем поясах
гор Средней Азии. Содержание ликорииа в листьях достигает 0,46%.
Экстракция алкалоидов из растительного сырья. Измельченные
листья уигернии Северцова до размера частиц 3—5 мм загружают в
нержавстальиой экстрактор с мешалкой, делающей 60 об/мин, ложным
днищем, заправленным серошинельиым сукном, верхним загрузочным
и боковым выгрузочным люками. Алкалоиды из растительного сырья
трижды экстрагируют при работающей мешалке 1 % водным раство-
ром соляной кислоты; первые два экстракта передают иа следующую
стадию технологического процесса, третье извлечение используют для
первой экстракции свежей порции растительного сырья.
Получение технического ликорииа. Объединенные первое и второе
водиокислые извлечения пропускают через батарею сорберов, заполнен-
ных катионитом КУ-1 (в Н+ форме). После насыщения сорберы про-
мывают водой. Остаточную влагу из сорберов отсасывают с помощью
вакуума или сжатого воздуха, после чего алкалоиды десорбируют 1,5%
аммиачным раствором в 85% спирте. Полученный спиртовый элюат упа-
ривают в вакуум-выпариом циркуляционном аппарате при обогреве
калорифера текучим паром и остаточном давлении 100—150 мм рт. сг.
до 1/4 части первоначального объема. Кубовый остаток сливают в чашу
кристаллизатора и оставляют в покое в течение 2—3 суток. При стоянии
выпадает осадок технического ликорина-осиования. Выпавший осадок
алкалоидов отфильтровывают иа стеклянном фильтре с пористой пла-
стинкой № 4, промывают ацетоном и высушивают в вакуум-сушильном
шкафу при температуре 50° и остаточном давлении 50—100 мм рт. ст.
Получение конечного продукта. Растертый в ступке технический
ликорин-осиоваиие переносят в колбу, в которую добавляют 5% вод-
ный раствор соляной кислоты. Содержимое перемешивают до полного
растворения осадка, затем стеклянной палочкой начинают растирать
раствор о стенки колбы, при этом выпадает осадок ликорииа гидрохло-
рида, который отфильтровывают иа стеклянном фильтре с пористой
пластинкой № 4, хорошо отжимают, промывают ацетоном, снова отжи-
мают. Осадок с фильтра переносят в колбу из термостойкого стекла,
растворяют в кипящей дистиллированной воде. К раствору добавляют
активированный осветляющий древесный порошкообразный уголь, пос-
ле чего раствор кипятят в течение 10 мии и фильтруют через воронку с
обогревом и двумя слоями фильтровальной бумаги. При остывании
раствора выпадает осадок ликорииа гидрохлорида, который отфильтро-
вывают на стеклянном фильтре с пористой пластинкой № 4, промывают
охлажденной водой, отжимают и хорошо высушивают в вакуум-сушиль-
иом шкафу' при температуре 50° и остаточном давлении 50—100 мм рт. ст.
Получают конечный продукт с содержанием лпкфрина гидрохлори-
да ие ниже 98%.
Выход 71,4%.
13S
ЛИТЕРАТУРА ПО ЛИКОРИНУ
Т. Садиков, Т. Т. Шакиров. О выделении ликорииа. ХПС,-№ 1, 1972.
А.	Абдуса матов, X. А. Алламаров, X. А. А б д у а з и м о в, С. Ю. Юну-
сов. Ликорин из Ungernia trisphaera. ХПС, № 5, 1969.
X. Б. А л л а я р о в, X. А. Абд у аз и и о в, С. Ю. Ю и у с о в. Об алкалоидах Unger-
nia trisphaera. ДАН УзССР, № 7, 1962; № 10, 1961.
Ungernia. Строение унгерина. ДАН УзССР, № 6, 1953; ЖОХ, вып. 12, 1957;
С. Ю. Ю и у с о в, X. А. Абд у а зим о в. Исследование алкалоидов четырех видов
вып. 5, 1959.
М. Норматов, X. А. Абдуазимов, С. Ю. Ю и у с о в. Об алкалоидах Ungernia
minor. Узб. хим. Ж-, № 2, 1965.
А. Д. Володина, Е. К- Добронравова, Т. Т. Шакиров. Спектрофотометри-
ческое определение ликорииа в растительном сырье и препарате. ХПС, № 6,
А. Д. Володина, Е. К. Добронравова, Т. Т. Шакиров. Количественное
определение содержания ликорииа в дигидроликориие. ХПС, № 4, 1973.
Сферофизииа бензоат
Н3С	СОСНз	NH
^>C=CH-CH,-N-(CH2)4-NH-C(/ -2С6С5СООН
Н3С	xNH2
Сферофизин бензойнокислый, т. пл. 151—1523, представляет собой
белый мелкокристаллический порошок без запаха, легко растворим в
воде (1:2), спирте (1:3:5), растворах едких н углекислых щелочей.
Оказывает блокирующее действие на н-холинореактнвные системы
вегетативных ганглиев и вызывает понижение артериального давления.
Повышает тонус и усиливает сокращение мускулатуры матки.
Применяют как гипотензивное средство при I н II стадиях гиперто-
нической болезни. В акушерско-гинекологической практике применя-
ют при слабой родовой деятельности, при кровотечениях в послеродовой
период и при атониях матки, как средство, ускоряющее обратное раз-
витие матки и способствующее прекращению кровотечений.
Форма выпуска: порошок, таблетки, раствор для инъекций.
Сырьем для производства сферофизииа бензоата служит надземная
часть сферофизы солонцовой (Sphaerophysa Salsula Pall. DC.) се-
мейства Бобовых.
Сферофиза солонцовая широко распространена в равнинных и
предгорных районах Средней Азии, Казахстана, на Кавказе, в Запад-
ной Сибири, Южной Туве, Забайкалье.
Для производства сферофизииа заготавливают траву сферофизы,
которая содержит до 0,4% алкалоидов, из которых основным является
сферофизин.
Измельчение растительного сырья и экстракция алкалоидов. Цель-
ную воздушно-сухую траву сферофизы измельчают на силосорезке. Дли-
на резаных стеблей должна быть не более 60—70 мм. Экстракцию
алкалоидов из резаной травы сферофизы солончаковой проводят водой
в батареё из 10 диффузоров по принципу противотока. Выгруженный
шрот направляют в отвал, а водный экстракт алкалоидов передают на
следующую стадию технологического процесса.
140
Экстракция алкалоидов из водных извлечений органическими раст-
ворителями. Диффузионный сои в реакторе с мешалкой, делающей
120 об/мнн, с нижним спуском/и смотровым фонарем для разделения
слоев, подщелачивают 40% раствором едкого натра. Алкалоиды из
подщелоченного диффузионного сока экстрагируют смесью хлорофор-
ма и дихлорэтана (в соотношении 2 : 3 объема) на экстракционной ко-
лонне. Экстракцию проводят до полного истощения диффузион-
ных соков.
Экстракция алкалоидов из хлороформно-дихлорэтаиовых извлече-
ний водным раствором углекислоты. Хлороформно-дихлорэтановые из-
влечения собирают в нержавстальиой реактор с мешалкой, делающей
60 об/мин, нижним спуском и смотровым фонарем для разделения слоев.
Алкалоиды извлекают водным раствором углекислоты до полного ис-
тощения хлороформно-дихлорэтанового раствора алкалоидов. Отрабо-
танную хлороформно-дихлорэтановую смесь возвращают на стадию
извлечения алкалоидов и водных диффузионных соков.
Водный раствор карбоната сферофизииа передают иа следующую
стадию технологического процесса.
Упарка водного раствора карбоната сферофизииа. Водный раст-
вор карбоната сферофизииа упаривают до сиропообразной массы в ва-
куум-ротационном выпарном аппарате при температуре воды в бане
50—60° и остаточном давлении 50—100 мм рт. ст. Густую сиропообраз^
ную массу сливают в нержавстальные противни и высушивают в ка-
лориферной сушилке с принудительным обменом воздуха при 35—45°С.
Получают технический карбонат сферофизииа, который измельчают на
шаровой мельнице и передают на следующую стадию технологического
процесса.
Очистка технического карбоната сферофизииа. Сухой порошок тех-
нического карбоната сферофизииа в эмалированной кастрюле разме-
шивают в вытяжном шкафу с ацетоном до сметанообразной консистен-
ции, и осадок карбоната сферофизииа отфильтровывают на стеклянном
фильтре с пористой пластинкой № 3, осадок на фильтре хорошо отжи-
мают и затем переносят в стеклянный кристаллизатор, разрыхляют п
высушивают в вытяжном шкафу, затем в сушильном шкафу при темпе-
ратуре 35—45°.
Сухой карбонат сферофизииа дважды перекристаллизовывают из
этанола.
Получение конечного продукта. Перекристаллизованный и растер-
тый в порошок карбонат сферофизииа помещают в нержавстальиой
реактор с рубашкой для обогрева и мешалкой, делающей 60 об/мин.
добавляют абсолютный этанол (98,5—99%). Раствор перемешивают и
при работающей мешалке небольшими порциями вносят расчетное ко-
личество бензойной кислоты.
Раствор нагревают до 35° и фильтруют через нутч-фильтр, заправ-
ленный двумя слоями фильтровальной бумаги и бязевым фильтром.
Фильтрат переносят в эмалированную кастрюлю, установленную в вы-
тяжном шкафу, и прибавляют при перемешивании равный объем эти-
лового эфира. Выделившийся осадок бензоата сферофизииа отделяют
на стеклянном фильтре с пористой пластинкой № 3, осадок промывают
этиловым эфиром, выкладывают в кристаллизатор, 2—3 ч проветрива-
ют под тягой, затем высушивают в сушильном шкафу прн температуре
55—60°. Высушенный конечный продукт растирают, просеивают через
капроновое сито н передают на расфасовку.
141
ЛИТЕРАТУРА ПО СФЕРОФИЗИНУ
М. М. Рубинштейн, Г. П. Меньшиков. Исследование алкалоидов Sphaero-
physa Salsula. ЖОХ, вып. 3, 1944.
П. М. Дозорцева. К фармакологии сферофнзина. Фармакол. и токсикол., № 13,
вып. 4, 1950.
'С. Г. Г^о р^ш к о в а. Сферофиза — Sphaerophysa DC. В ки.: Флора СССР, т. II,
И. В. Ларин. Sphaerophysa DC. — Сферофиза. В кн.: Кормовые растеиня сенокосов
и пастбищ СССР, т. 2, М.—Л., 1951.
В.	Н. Павлов. Растительные ресурсы Южного Казахстана. М., 1947.
Соласоднн
Соласодин технический представляет собой порошок от белого до
серовато-кремового цвета, трудно растворим в хлороформе. Содержа-
ние соласодина в пересчете на абсолютно-сухое вещество не менее 96%.
Т. пл. 195—202° (в пределах 2,5°).
Сырьем для производства соласодина служит надземная часть пас-
лена дольчатого — Solarium laciniatum, культивируемого в орошаемых
землях Южного Казахстана. Содержание соласодина в сырье 0,7—0,8%.
В естественном состоянии растение распространено в Новой Зелан-
дии, Австралии и Тасмании. Соласодин в паслене дольчатом находится
в виде гликоалкалоидов, содержащих в основном соласонин н соламар-
гин. Соласодин является агликоном этих гликоалкалоидов. Соласодин—
исходное сырье для синтеза гормональных препаратов.
Экстракция гликоалкалоидов из растительного сырья. В качестве
экстрагента гликоалкалоидов из растительного сырья используют 1,8—
2,0% водный раствор серной кислоты. Экстракцию осуществляют на
батарее из 10 диффузоров по принципу противотока при температуре
30—40°. Время настаивания 1 ч.
Водные сернокислотные извлечения фильтруют, передают в аппа-
рат с мешалкой, в который при работающей мешалке прибавляют
аммиак до pH 8,9—9,3. Перемешивание продолжают в течение 20 мин,
при этом гликоалкалоиды выпадают в осадок. Подщелоченный раствор
подогревают до 65—70° и выдерживают при этой температуре в тече-
ние часа, строго выдерживая pH 8,9—9,3.
Осадок гликоалкалоидов отделяют на сепараторах марки ВСС-2,
включенных параллельно. Температура суспензии 65—70° обеспечивает
нормальную работу сепаратора. Пасту гликоалкалоидов с содержанием
влаги 90% высушивают в вальцевой сушилке. Получают порошок с
содержанием влаги 8%, соласодина — 10—13%.
Выход от содержания в сырье 56—62%.
Получение соласодина основания на шламе. Сумму гликоалкалои-
дов подвергают гидролизу. В эмалированный аппарат с мешалкой, ру-
башкой для обогрева и обратным холодильником загружают 80—85%
изопропиловый спирт, вносят техническую сумму гликоалкалоидов, на-
142
гревают и кипятят в течение часа при работающей мешалке, затем
массу охлаждают до 30—40° и приливают расчетное количество техни-
ческой соляной кислоты. Через 30 мин прибавляют еще порцию кисло-
ты. Реакционную массу нагревают до кипения и кипятят в течение 3 ч.
Температура массы должна быть около 80°. По окончании кипячения
реакционную массу охлаждают до 60—70° и нейтрализуют в течение
часа 30% водным раствором едкого натра (уд. в. 1,32—1,33). Основную
часть раствора едкого натра добавляют в течение 30 мии для прекра-
щения гидролиза, затем постепенно доводят среду до pH 10—10,5 по
универсальному индикатору и кипятят в течение 30 мин для полного
перевода хлоргидрата соласодина в основание. В реакционную массу
добавляют воду и ведут отгонку изопропилового спирта. В процессе
отгонки изопропанола в аппарат периодически добавляют воду, pH
массы после отгонки должна быть 8,7—9,0.
Суспензию охлаждают до 30—35° и фильтруют через фильтр-пресс,
заправленный бязевыми и диагоналевыми салфетками. Осадок на
фильтре промывают водой до pH промывных вод 7,0—7,5. После этого
проводят отжим осадка сжатым воздухом в течение 8—10 ч и получают
массу влажного соласодина-основания на шламе (влажность 65—70%).
В высушенной при 80э в течение 18—20 ч массе влажность составляет
около 5%, содержание соласодина-основания — 16,0—19,8%.
Выход от содержания в сырье 54—56,8%.
Получение соласодииа-осиоваиия технического. Экстракцию сола-
содина проводят в аппаратах горячим ксилолом (противоточно). Кси-
лольное извлечение фильтруют и упаривают под вакуумом при 0,75—
0,80 ати и температуре 77—83° в массе до 1/3 первоначального объема.
Из упаренного ксилольного экстракта соласодин извлекают раствором,
состоящим из: 20% изопропилового спирта, 20—22% уксусной кислоты
и 58—60% воды. В уксуснокислый раствор добавляют определенное
количество активированного угля, массу перемешивают н фильтруют
через друк-фильтр. Фильтрат подщелачивают 25% водным раствором
аммиака до pH 8,8—9,1 (по универсальному индикатору). Температуру
массы поддерживают — 20—30°.
Выпавший осадок соласодина-основания отфильтровывают иа
фильтрующей центрифуге, заправленной коллатурамн из диагонали,
фланели и бязи. Осадок на центрифуге промывают холодной водой до
исчезновения ацетат иона в промывной воде. Осадок соласодина-осно-
вания с влажностью 60—65% сушат при 60—70°, затем измельчают на
мельнице. Полученное соласодин-основанне содержит 4—4,5% влаги и
98% соласодина в пересчете на абсолютно-сухое вещество.
Выход от содержания в сырье 47,0—50,6%.
ЛИТЕРАТУРА ПО СОЛАСОДИНУ
Н. Н. Суворов. К вопросу промышленного синтеза кортизона. Мед. пром. СССР,
№ 3, 1956.
Н. Н. Суворов, 3. А. Ярославцева, Л. В. Соколова, Л. М. Морозов-
ска я, Ж. Д. Овчинникова, В. С. Мурашева, Ф. Я. Лейбельмаи
М. А. Воробьева. Синтез кортизона из соласодина. Мед. пром. СССР,
А» 2. 1958.
Н. Н. Суворов, Л. В. Соколова, Л. М. Морозовская, В. С. Мурашева.
Синтез прргестерона из соласодина. ЖОХ, вып. 1, 1959.
А.	Р. Гусева, А. А. П о с е ш и и ч е н к о. Ферментативный гидролиз гликоалкало-
идов паслена птичьего. Биохимия, № 1, 1959.
В.	И. 3 е й ф м а н. Пути промышленного производства соласодина. I. Получение
технической суммы гликоалкалоидов. Мед. пром. СССР, № 8, 1960.
143
A.	M. Пляшкевнч, М. Д. Замышляева. Применение непрерывно действующей
аппаратуры для экстракции гликоалкалоидов нз растений паслена дольчатого
Мед. пром. СССР, № 12, 1964.
Л. Г. Андреева, Л. Г. Дёмина, М. А. Романчук. Применение ноинтов для
выделения глнкоалкалоидов Solanum laciniatum. Хим. фарм. Ж., № 11, 1969.
В.	В. Паиииа, Л. Ш. Городецкий, Т. Б. Пименова, Л. Ф. Погребная..
Новый способ очистки соласодииа. Хим. фарм. Ж-, № 12, 1970.
В.	В. Паиииа, Л. Ш. Городецкий, Т. М. Демьянова, А. В. Бабанова.
Усовершенствование способа получения соласодииа методом прямого гидролиза
глнкоалкалоидов в траве паслена дольчатого. Хим. фарм. Ж., № 2, 1975.
М. И. Л а коз а, Л. Г. 3 е л и и с к а я, И. И. Мн х а й л о в а, Л. С. Р оз а и о в а.
Исследование процесса экстракции глнкоалкалоидов нз паслена дольчатого.
Хим. фарм. Ж., № 4, 1975.
А. К. Р у ж е и ц е в а, И. С. Т у б и и а. Определение соласодииа в траве паслена
птичьего и в чистом соласодиие. Мед. пром. СССР, № 1, 1959.
Н. А. В а л о в и ч. Определение соласодииа в траве паслена дольчатого. Мед. пром.
СССР, № 1, 1965.
А. В. А и а и и ч е в. Колориметрический метод определения соласодииа в паслене
дольчатом. Мед. пром. СССР, № 12, 1966.
Н .А. Валович, Л. Надь. Количественное определение соласодииа, соласодиеиа н
продуктов гидролиза глнкоалкалоидов Solanum laciniatum при помощи тонко-
слойной хроматографии. Мед. пром. СССР, № 1, 1966.
А. В. А и а и и ч е в, П. М. Л о ш к а р е в. О методах количественного определения
соласодииа. Тр. Всес. НИИ лекарст. раст., т. XI, М., 1969.
Л. Г. Андреева, М. А. Романчук. Ионообменный метод определения соласо-
днна в паслене дольчатом. Хим. фарм. ж., № 1, 1970.
Е. А. Тукало, Г. Н. Ц а р и к . Количественное определение соласодииа в листьях
паслена дольчатого. Хим. фарм. Ж., № 4, 1971.
А.	Ф. Аз а р к о в а, Л. М. Коган. Экспресс-метод оценки селекционных образцов
паслена на содержание соласодииа. Хим. фарм. Ж-, № 1, 1976.
В.	В. П а и и н а, Г. С. Глызина, А. П. Авилова, А. К-Прощуровнч,
Л. М. Коган. Метод определения соласодииа в паслене дольчатом. Хим.
фарм. Ж., № 1, 1976.
И. И. Герасименко, П. Н. Кибальчич, А. С. Л а б е н с к и й, Е. Г. Бала-
шова. Паслен птичий как источник стероидного сырья. Мед. пром. СССР,
№ 2, 1958.
Н. П. Перепичко. Культура паслена птичьего на Украине. Мед. пром. СССР,
№ 2, 1959.
И. И. Герасименко, А. С. Лабенский. Изучение представителей рода Sola-
num, как источников стероидных соединений. Мед. пром. СССР, № 2, 1961.
Н. П. Бринк. Культура паслена птичьего. Мед. пром. СССР, № 2, 1961.
Н. П. Бринк, Д. Н. Г оловко. Способы сушки травы паслена птичьего. Мед. пром.
СССР, № 6, 1961.
Д. Н. Головко, Б. А. Кривут. Влияние условий хранения на сумму глико-
алкалоидов и соласодииа в паслене птичьем. Мед. пром. СССР, № 11, 1962.
В. Е. Москалева, Е. В. Гончарова. Исследование локализации гликоалка-
лоидов в тканях паслена дольчатого методом люминесцентной микроскопии.
Бот. жури., № 8, 1963.
В. И. Муравьева, П. Т. Кондратенко, Н. П. Бринк. О динамике накопле-
ния соласодииа в паслене дольчатом в вегетационный период. Мед. пром.
СССР, № 11, 1964.
И. И. Герасименко, В. И. Муравьёва. Изучение представителей рода Sola-
num как источников стероидных соединений. Мед. пром. СССР, № 4, 1964.
П. Т. Кондратенко, Ю. П. Столпников. Возделывание паслена дольчатого в
условиях орошаемого земледелия Южного Казахстана. Тр. Всес. НИИ лекарсг.
раст. т. 13, М., 1968.
П. Т. Кондратенко, П. Н. Кибальчич. Некоторые виды рода Solanum,
содержащие стероидные соединения, и их распространение в Австралии. Раст,
ресурсы, вып. 1, 1969.
П. С. Чиков. О создании и развитии сырьевой базы для производства гормональ-
ных препаратов. Тр. Всес. НИИ лекарст. раст., вып. 7, М., 1975. -
А. Г. Б а й ч и к о в. Некоторые вопросы развития производства синтетических гормо-
нов и их аналогов. Мед. пром. СССР, № 2, 1962.
А. С. Лабенский. О глюкоалкалоиде растения Solanum Megacarpum К о i d z.
Идеитнчиость мегакарпидииа и дигндросоласодииа. ЖОХ, № 3, 1960.

ПРОИЗВОДСТВО СЕРДЕЧНЫХ гликозидов
СЕРДЕЧНЫЕ ГЛИКОЗИДЫ НАПЕРСТЯНКИ
Гликозиды представляют собой соединения, состоящие из агликона
(гении) и остатка сахара, который связан с гидроксилом в 3-м положе-
нии агликона.
По своему строению агликоны сердечных гликозидов принадлежат
к большому классу веществ, так называемым стероидам, которые вклю-
чают стерины, желчные кислоты, гормоны, яды жаб и стероидные
сапонины.
В состав этих соединений входят углеводород — сполна гидриро-
ванный ииклопентенофенантрен, состоящий из 3 конденсированных гид-
рированных бензольных н одного иятичленного колец. Путем замещения
в такой гидрированной кольцевой системе метильными илн гидроксиль-
ными группами, или боковой цепью, как у желчных кислот, или ненасы-
щенным лактонным кольцом, как у агликонов сердечных гликозидов,
возникают соединения с присущими им свойствами.
Наличие ненасыщенного лактонного кольца в составе сердечны?;
гликозидов отличает их (за исключением яда жаб) от всех прочих сое-
динении стеринового ряда.
Предполагают, что физиологическая активность сердечных глико-
»зидов определяется наличием в них лактонного кольца. Кроме того,
характерным признаком их является присутствие одного или несколь-
ких остатков сахара.
В ранних исследованиях (до ЗО-.х годов) из листьев наперстянки
красной или шерстистой были выделены довольно близкие друг к другу
гликозиды дигитоксин, гнтокснн и дигоксин, которые в то время рас-
сматривались как нативные гликозиды.
В более позднее время (1933—1935 гг.) швейцарский ученый
Штоль с сотрудниками, применяя метод экстракции свежих листьев
наперстянки шерстистой, при инактивации ферментов выделили кри-
сталлический генуиинын гликозид, названный днгиланпдо.м. При даль-
нейшем изучении дигиланида оказалось, что он представляет собой изо-
морфную смесь, состоящую из трех нативных гликозидов, названных
днгиланндами или ланатозидами АВС. Это подтверждено гидролитиче-
ским расщеплением смеси гликозидов, продуктами которого оказались
три агликона — дигитоксигенин, гптоксигенин и днгокснгенпн.
В состав каждого дпгнлапнда входят три дигитоксозы, ацетильная
группа |i глюкоза.	,
Разделение этой смеси гликозидов удалось осуществить, используя
метод противоточного распределения в системе смешивающихся и не
смешивающихся с водой растворителей.
10—128
145
Комплекс ланатозидов АВС является очень чувствительным к тем-
пературе и реакции среды, поэтому технологический процесс их произ-
водства является довольно сложным, он должен проводиться в темпе
и в мягких условиях.
В настоящее время в промышленности для выделения сердечных
гликозидов используется только один вид — наперстянка шерстистая.
Наперстянка шерстистая — Digitalis lanata Ehrh. сем. Норичнико-
вых (Scrophulariaceae) произрастает на Балканском полуострове и в
придунайских странах. В СССР в диком виде встречается только в
Молдавии и относится к редким видам. Освоена в промышленной куль-
туре на юге Украины. Содержится свыше 30 сердечных гликозидов.
В листьях первого года вегетации растений содержатся в основном на-
тивные или так называемые генуинные гликозиды — ланатозиды (ди-
гиланиды) А, В и С. Все три гликозида под воздействием ферментов
отщепляют глюкозу и ацетильную группу и превращаются соответст-
венно во вторичные гликозиды: дигитоксин, гитоксин и дитоксин,
которые также находятся в растении, особенно в листьях второго года
культуры в период после цветения. Содержание гликозидов в листьях
наперстянки колеблется от 0,1 до 0,75%.
Абицин
о-(дигитокхйа)2-ацетил
ДИГИТОКСОЗА-ГЛЮКОЗА
Абицин представляет собой изоморфную смесь генуинных глико-
зидов, так называемый комплекс ланатозидов (дигиланидов) АВС
(ланатозид A: R = Ri = H; ланатозид В: R = OH Ri = H; ланатозид С:
R = H R| = OH), выделяемую из однолетних листьев первого года куль-
туры наперстянки шерстистой, собранных осенью до наступления
холодов.
Абицин — кристаллический порошок белого цвета, т. разл. не ниже
235° (метод 1, ГФ, т. X, с. 766), [а]р от +33 до +34,5° (С=1,8 в этано-
ле); практически нерастворим в воде и эфире, трудно растворим в 95°
спирте, очень мало растворим в хлороформе.
Биологическая активность: 1 г препарата должен содержать 14000—
16500 ЛЕД или 27000—3000 КЕД.
На сердце теплокровных абицин действует подобно гликозидам
наперстянки красной: усиливает систолу, удлиняет диастолу, увеличи-
вает амплитуду сердечных сокращений, урежает ритм сердца, усили-
вает диурез.	.	j
Абицин уже в течение первых суток заметно влияет на пульс и i
диурез, хорошо переносится больными, лучше всасывается из кишечного
тракта ,чем дигитоксин.
146
Абицин рекомендуется применять при недостаточности кровообра-
щения II п III степени различной этиологии, тахисистолической форме
мерцательной аритмии, суправеятикулярной форме параксимальной
тахикардии.
Форма выпуска: таблетки по 0,00025 г, 0,02% раствор для инъек-
ций и 0,05% раствор для приема внутрь.
Экстракция гликозидов 90э метанолом. В экстрактор, снабженный
ложным дном, заправленным сукном, мешалкой, делающей 60 об/мин,
рубашкой для обогрева и холодильником, загружают через боковой и
верхний люки неизмельченные листья наперстянки шерстистой.
Из смесителя с помощью азота подают 90° метанол. Экстракцию
проводят при комнатной температуре в течение 3 ч прн работающей
мешалке. По окончании времени метанольный экстракт сдавливают с
помощью вакуума через друк-фильтр, заправленный бязевым фильтром
в сборник. Экстракцию сырья повторяют еще раз при тех же парамет-
рах. По окончании экстракции в рубашку аппарата подают пар и ведут
отгонку метанола от шрота. Отгон метанола используют для экстрак-
ции гликозидов из сырья.
Упаривание метанольных экстрактов. Метанольным экстракт из
сборника с помощью сжатого инертного газа передают в мерник, далее
к роторному пленочному испарителю (РЖ-160-0,8), где ведут упарку
метанольного экстракта до 1/10 первоначального объема со скоростью
180—200 л/ч, прн давлении пара в рубашке I —1,5 ати и остаточном
давлении в системе 100—150 мм рт. ст.
В кубовый остаток добавляют обессоленную воду (1:3) и ведут
доупарку в вакуум-циркуляционном аппарате до удельного веса кон-
денсата, близкого к единице (0,97—0,98) .Доупарку ведут при остаточ-
ном давлении 100—150 мм рт. ст. и подаче текучего пара в калорифер
аппарата. Водный кубовый остаток фильтруют через нутч-фильтр с
бязевым фильтром от выпавших смолистых комочков, осадок на фильт-
ре промывают обессоленной водой. Фильтрат передают на следующую
стадию технологического процесса.
Очистка упаренного экстракта. Кубовый остаток с помощью вакуу-
ма забирают в делительную воронку с мешалкой. Подают равный объем
четыреххлористого углерода, и содержимое воронки перемешивают в
течение 10 мин, затем оставляют на 20 мин в покое для разделения сло-
ев. Ннжннй слой сливают в сборник, в аппарат подают свежую порцию
четыреххлористого углерода в количестве 1/3 от объема обрабатывае-
мого водного кубового остатка. Экстракцию ведут в тех же условиях,
что и первую экстракцию. Всего экстракций 8—10.
Отработанный четыреххлористый углерод передают на регенера-
цию, отгон используют на этой же стадии.
Экстракция гликозидов смесью хлороформа с изопропиловым спир-
том. Очищенный водный раствор гликозидов передают в другую дели-
тельную воронку ,где проводят экстракцию гликозидов из водного раст-
вора смесью хлороформа с изопропиловым спиртом в отношении 3: 1.
На первую экстракцию берут смеси 2/3 от объема обрабатываемого
водного раствора, на последующие— 1/3. Перемешивание содержимого
воронки 20 мин, ютстаивание для разделения слоев 15 мин. Всего экст-
ракций 8—10 (до отрицательной реакции Легаля в водном р-ре и смеси
растворителя). Реакция Легаля: 2 мл смеси растворителя после обра-
ботки водного раствора помещают в фарфоровую чашечку и выпарива-
147
ют иа водяной бане досуха. Остаток растворяют в 1—2 мл метанола,
переносят в пробирку, в которую приливают 1 мл 5% водного раствора
нитропруссида натрия и 1—2 капли 10% водного раствора едкого натра:
появляется постепенно исчезающее красное окрашивание (сердечные
гликозиды). Водный раствор проверяют так же, только исключают его
упаривание.
Отработанный водный кубовый остаток сливают в канализацию, а
хлороформио-изопропаиольиые извлечения объединяют и передают на
следующую стадию технологического процесса.
Упаривание хлороформио-изопропанольных извлечений. Хлоро-
формио-изопропаиольиый экстракт упаривают в вакуум-циркуляциои-
ном выпарном аппарате при параметрах: давление пара не более 0,3 ати,
остаточное давление в аппарате 75—150 мм рт. ст. В конце упарива-
ния в аппарат добавляют определенный объем обессоленной воды н
упаривание продолжают до полного удаления хлороформа. По оконча-
нии упаривания кубовый остаток сливают в бутыль и передают иа сле-
дующую стадию технологического процесса.
Очистка иа окиси алюминия. Стеклянная колонна для хроматогра-
фии высотой 600 мм, в диаметре 300 мм, с иижиим спуском для работы
готовится следующим образом: иа конусное дно укладывается вставка
с сеткой из иержавстали, на сетку укладываются два круга из марли
(по величине сетки) или капроновой сетки № 32, настилается ровный
слон ваты и присыпается слой в 2—3 см сухой окиси алюминия. В бач-
ке из иержавстали готовят 50% метанол.
Окись алюминия 11 степени активности всыпают в бачок (из расче-
та 100 г окиси алюминия на 1 кг листьев наперстянки), хорошо суспен-
дируют и переносят в колонну для хроматографии. Окись алюминия в
колонне оседает, чистый 50% метанол стекает в бачок до верхнего уров-
ня окиси алюминия. 50% метаиол используют для элюирования и про-
мывки колонны после пропускания через него основного раствора гли-
козидов.
Упаренный хлороформно-пзопропанольиый экстракт разбавляют
равным объемом метанола, затем его объем доводят 50% метанолом до
определенного объема, хорошо перемешивают и пропускают через ко-
лонну с окисью алюминия. Когда закончится пропускание через слой
окиси алюминия (когда уровень основного раствора сравняется с верх-
ним уровнем окиси алюминия в колонне), гликозиды элюируют из окиси
алюминия 50% метанолом до полного исчезновения гликозидов в элюа-
те (отрицательная реакция Легаля), иа что расходуется примерно раз-
ный объем основного раствора 50% метанола. Элюаты объединяют и
передают на упарку в вакуум-циркуляциоииом выпарном аппарате.
Упарку ведут при давлении пара не более 0,3 ати и остаточном давле-
нии в системе 75—150 мм рт. ст. Упарку ведут до удельного веса кон-
денсата, близкого к единице. Отгон тметаиола используют иа этой же
стадии. Кубовый остаток прсле упаривания элюата передают иа сле-
дующую стадию технологического процесса.
Экстракция гликозидов этилацетатом и получение технического
абицина. Водный кубовый остаток, полученный после отгоики метано-
ла из водио-метаиольиого элюата, с помощью вакуума переда'ют в стек-
лянный реактор, в него же иа первую экстракцию загружают этилацетат
и с помощью вакуума энергично перемешивают содержимое реактора в
течение 10 мин. Затем в течение 20 мин раствор отстаивается для раз-
14b
деления слоев. Отстоявшийся иижиий водный слой сливают в бачок,
а верхний (этилацетатиый слой) сливают в другой бачок, затем в реак-
тор возвращают водный слой, добавляют новую порцию этилацетата и
процесс повторяют. Всего проводят 9 экстракций (до отрицательной
реакции Легаля). Объединенные этилацетатиые извлечения упари-
вают в вакуум-циркуляционном выпарном аппарате до небольшого
объема.
Упаривание ведут при параметрах,- давление пара в калорифере
не более 0,3 ати, остаточное давление в системе 75—150 мм рт. ст. Отгон
этилацетата используют иа этой же стадии для последующих загрузок.
Кубовый остаток сливают в коническую колбу, добавляют равный
объем дистиллированной воды, содержимое колбы хорошо перемешива-
ют и оставляют прн комнатной температуре иа 10 дней для кристалли-
зации абицииа.
В случае необходимости иа 2 и 3-й день в колбу вносят затравку
абицииа в количестве 30—50 мг. За 3—4 дня до отделения выпавшего в
осадок абицииа колбу помещают в холодильную камеру, где выдержи-
вают при 5°С. По истечении времени технический абиции отфильтровы-
вают на стеклянном фильтре с пористой пластинкой № 3. осадок иа
фильтре промывают небольшим количеством охлажденной до 5°С дис-
тиллированной воды, хорошо отжимают на фильтре, переносят в кри-
сталлизатор, разрыхляют и высушивают в вакуум-сушильном шкафу
при температуре 50—60° в течение 3—4 ч.
Выход от начала процесса — 25.4%.
Перекристаллизация технического абицииа*. Растертый в ступке
порошок абицина переносят в круглрдоиную колбу из термостойкого
стекла, добавляют 5 объемов 96.5% этанола на одну весовую часть аби-
цина. Колбу с обратным холодильником помещают иа кипящую водя-
ную баню, где нагревают содержимое бани до полного растворения
осадка. После этого колбу снимают с бани и осторожно вносят в иее
небольшими порциями осветляющий активный древесный порошкооб-
разный уголь в количестве 5% от веса технического абицииа. Колбу
вновь ставят иа водяную баню с обратным холодильником и содержи-
мое кипятят 10 мин.
Горячий спиртовый раствор фильтруют через воронку Бюхиера
через два слоя фильтровальной бумаги.
Профильтрованный раствор в колбе Бунзена (закрыв горло ватно-
марлевым тампоном) помещают в холодильник и выдерживают при
температуре 5° в течение 18—20 ч, затем осадок абицина отфильтровы-
вают на стеклянном фильтре с пористой пластинкой № 3.
Осадок иа фильтре хорошо отжимают н промывают небольшим ко-
личеством охлажденного этанола, отжимают, переносят в кристаллиза-
тор, взрыхляют и сушат в вакуум-сушильном шкафу при температуре
50—60J в течение 5—6 ч (до постоянного веса).
Выход иа стадии (с учетом обработки маточников) 85%.
Выход от начала процесса — 21,6%.
* Для производства целанида используют Технический абицнн без предваритель-
ной перекристаллизации. При выихске же товарного абицина в регламенте предусмот-
рена стадия перекристаллизации.
149
Целаиид
О-(ДИГЦТОКСОЗА)2 - ацетил-
ДИГИТОКСОЗА-ГЛЮКОЗА
Из комплекса ланатозидов АВС наибольший интерес представляет
ланатозид С (целанид).
Целанид — геиугенный гликозид, известный в литературе под на-
званием дигиланид или ланатозид С. Это бесцветный или белый кри-
сталлический порошок без запаха. При хранении на воздухе поглощает
7,5% влаги. Медленно растворим в метиловом спирте, мало и медленно
растворим в 95% спирте, очень мало и медленно растворим в хлорофор-
ме, практически нерастворим в воде.
1 г препарата должен содержать 14000—16000 ЛЕД илн 3200—
3800 КЕД. Содержание целанпда в препарате должно быть 95,0—
105,0% в пересчете на сухое вещество.
Количественное определение, биологическую активность и наличие
посторонних гликозидов определяют по ГФ, т. X, с. 139.
Целанид применяется в мировой медицинской практике для лечения
сердечно-сосудистых заболеваний.
Целанид можно назначать как при показаниях к лечению дигиток-
сином, так и строфантином.
Получение технического целанида. В стеклянный реактор для при-
готовления фаз с помощью вакуума через нижний спуск загружают хло-
роформ, дихлорэтан, метанол и дистиллированную воду с таким рас-
четом, чтобы после перемешивания объемы легкой и тяжелой фаз были
примерно одинаковы. Содержание реактора перемешивают в течение
10 мин и оставляют на сутки для насыщения и разделения фаз.
Получают тяжелую фазу с уд. весом 1,315 г/см3 и легкую фазу с
уд. весом 0,946 г/см3. Для разделения 60 г абицина приготавливают
по 22 л тяжелой и легкой фазы.
Двухлитровые делительные воронки (11) устанавливают в штатив
и нумеруют от 1 до 11, расставляя их в порядке нумерации.
Во все воронки наливают по 600 мл легкой фазы, в воронку № 1.
помимо этого, еще 600 мл тяжелой фазы. В делительную воронку № 1
вносят 12 г абицина и содержимое хорошо перемешивают с помощью
вакуума до полного растворения осадка. После отстаивания и разделе-
ния фаз тяжелую фазу из воронки № 1 переносят в делительную ворон-
ку № 2. а в делительную воронку № 1 наливают вновь 600 мл тяжелой
фазы Содержимое воронок перемешивают с помощью вакуума в тече-
ние одной минуты и после разделения слоев тяжелую фазу переносят
на одно место вправо, а в воронку № 1 снова добавляют 600 мл тяжелой
фазы. В результате обеими фазами заполняют делительные' воронки
№ 1, 2, 3. В среднюю, т. е, делительную воронку № 2, вносят 6,6 г абици-
на. Содержимое воронок перемешивают, причем содержимое вороики
№ 2 перемешивают до полного растворения осадка абицина. Таким
образом продолжают работать н далее, причем как тол^о обеими фа-
150
замн будет наполнено нечетное число воронок, то в среднюю вносят
абицин. Ниже показан порядок работы при распределении ланато-
зидов АВС.
Кол-во делительных во-
ронок, наполненных
обеими фазами	1 2 3 45 678 9 10 1112 345 6 78 9 10 11
делительных вороиок,
в которые добавляет-
ся абицин	1	23456789	10	11
Кол-во добавляемого
абицина, г	12	6,6 5.4 4,8 4.5 4.5 4,5 4 5 4.5 4.5 4,5
После добавления ланатозидов АВС (абицин) в воронку № 6 и
перемешивания содержимого всех вороиок из воронки № 11 тяжелую
фазу сливают в бутыль, а тяжелую фазу, оставшуюся в остальных во-
ронках, переносят на одно место вправо. Таким образом, в делительной
воронке № 1 остается только легкая фаза, которую сливают в другую
бутыль. Пустую воронку № 1 переносят в конец всего ряда делитель-
ных воронок, и нумерация их соответственно будет 2, 3, 4, ...11, 1.
Содержимое всех воронок перемешивают и после расслоения тяже-
лую фазу переносят на одно место вправо. В делительной воронке № 1
оказывается только тяжелая фаза, в делительной воронке А» 2 — толь-
ко легкая фаза. В эти крайние фазы вносят недостающие фазы, а в
среднюю воронку № 7 вносят 4,5 г абицина. Содержимое всех воронок
перемешивают (перемешивание в воронке № 7 до полного растворения
осадка) и отбирают тяжелую фазу из воронки № 1.
В соответствии с описанным работу продолжают вести по сле-
дующей схеме:
1.	Сливают тяжелую фазу из крайней правой воронки;
2.	Переносят тяжелую фазу на одно место вправо и сливают в бу-
тыль легкую фазу из крайней левой воронки;
3.	С помощью, вакуума перемешивают содержимое всех воронок и
переносят свободную воронку на правый конец штатива;
4.	Переносят тяжелую фазу на одно место вправо и дополняют
недостающими фазами крайние воронки;
5.	Добавляют абицин в среднюю воронку и устанавливают равно-
весие перемешиванием (в средней воронке перемешивание ве-
дут до полного растворения осадка абицина). После добавления
в делительную воронку № 11 4,5 г абицина проводят 20 отборов
легкой и тяжелой фаз. Получают 15,645 л основной легкой фазы,
содержащей 26,24 г целаннда (ланатозида С).
Легкую фазу, оставшуюся в воронках в количестве 6,3 л, сливают
отдельно, так как она содержит смесь ланатозидов С и В. Тяжелую фазу
всю объединяют, получают 21,345 л, которые содержат 12,9 г смеси
ланатозидов А и В. Тяжелую фазу упаривают в вакуум-циркуляцион-
ном аппарате при тех же параметрах, что были описаны выше, до ос-
татка 2—3 л, который сливают в круглодонную колбу и упаривают на
ротационном аппарате досуха. Сухой остаток колбы переносят в байку
с притертой пробкой.
Примечание. Тяжелую фазу в сухом виде накапливают, так как в
дальнейшем предполагается получение из нее ацетилдигитоксина и
дигитоксина.
Легкую фазу в количестве 15,645 л, содержащую ланатозид С с не-
большой примесью ланатозида Д, упаривают на вакуум-цпркуляцион-
151
ном аппарате до полного удаления метанола, т. е. до тех пор, пока
отгонка не станет затруднительной из-за сильного вспенивания остав-
шегося в аппарате водного раствора. Упаренную легкую фазу до 2,5 л,
в которой уже началась кристаллизация целанида, сливают в колбу,
помещают в холодильную камеру, где выдерживают в течение 3—4 ч
при температуре 5’ для полноты кристаллизации. Выпавший осадок це-
ланида отфильтровывают на стеклянном фильтре с пористой пластин-
кой № 3, промывают 100 мл охлажденной дистиллированной воды, хо-
рошо отжимают, переносят в кристаллизатор и высушивают в вакуум-
сушильном шкафу при температуре 50—603 в течение 3—4 ч при оста-
точном давлении 50—!00 мм рт. ст.
Получают 25,56 г технического целанида.
Выход на стадии 87,38%. выход от начала процесса — 22,19%.
Получение конечного продукта. В круглодонную колбу, снабжен-
ную обратным холодильником, помещают 25,56 г технического целани-
да и приливают 256 мл этилового спирта. Массу нагревают на кипящей
водяной бане до полного растворения осадка, затем осторожно, малы-
ми порциями при легком перемешивании раствора вносят 1,25 г дре-
весного порошкообразного осветляющего угля. Колбу вновь помещают
на водяную баню, и ее содержимое кипятят в течение 10 мин, после
чего фильтруют через обогреваемый стеклянный фильтр с пористой
пластинкой № 3 с одним слоем фильтровальной бумаги. Колбу с фильт-
ратом выдерживают в холодильнике в течение 3—4 ч. Выпавший оса-
док целанида отделяют на стеклянном фильтре с пористой пластинкой
№ 3 или 4, промывают 25 мл охлажденного этанола, осадок хорошо от-
жимают, переносят в кристаллизатор или чашу Петри и сушат в вакуум-
сушильном шкафу при тех же параметрах, что и технический целанид,
в течение 3—4 ч.
Получают 21,7 г конечного продукта.
Маточник упаривают на водяной бане досуха. Получают техниче-
ский целаннд, который перекристаллизовывают и получают дополни-
тельно 1,18 г целанида.
Полученную при упаривании легкой фазы (вывод), слитой из воро-
нок после окончания распределения, смесь ланатозидов С н В накапли-
вают и перерабатывают на стадии противоточного распределения.
Из смеси Зге одной загрузки получают 1,49 г технического цела-
нида, или 1,32 г конечного продукта.
Таким образом, общий выход конечного продукта 24,02 г, или вы-
ход на стадии 93,38%.
Выход от начала процесса 20,72%.
Ацетил дигитоксин
О{ДИГИТОГСОЗА^-АЦЕТИА-
’ ДИГИТОКСОЗА
152
Ацетилдигитоксии — индивидуальный гликозид, получаемый из
ланатозида А (дигиланида А), являющегося отходом производства
целанида. Ацетилдигитоксии, т. пл. 218—227°, [а]о +24,6° (С=1%,
метанол) — белый кристаллический порошок. Является продуктом фер-
ментативного расщепления ланатозида А. Отличается от ланатозида А
отсутствием в сахарной части молекулы глюкозы, а по сравнению с
дигитоксином имеет дополнительно остаток уксусной кислоты, облада-
ет биологической активностью, 1 г содержит 1427—1511 КЕД.
По фармакологическим свойствам близок к дигитоксину. По быст-
роте действия занимает промежуточное место между дигитоксином и
целанидом. Обладает несколько меньшим кумулятивным эффектом, чем
дигитоксин. Показания к применению те же, что и для дигитоксина и
целанида. Особенно эффективен при наличии тахикардии, тахиаритмии,
пароксимальной тахикардии. Рекомендуется для поддерживающей те-
рапии после того, как при помощи строфантина или других препаратов
наперстянки достигнута компенсация.
Форма выпуска: таблетки по 0,0002 г ацетнлдигитоксина и ампулы
по 1 мл 0,01 % раствора.
Ферментативное отщепление глюкозы от ланатозида А. Сумму гли-
козидов тяжелой фазы от производства целанида хорошо растирают в
ступке и суспендируют в дистиллированной воде. В стеклянный 20 л
реакционный котелок с нижним спуском и мешалкой, находящийся в
термостатированном боксе, в котором поддерживается температура
25—28°, предварительно вливают определенный объем дистиллирован-
ной воды. Суспензию смывают со ступки и пестика и вносят раствор
р-амилазы в дистиллированной воде. Содержимое котелка при темпе-
ратуре 25—28°С перемешивают в течение 48 ч. В процессе ферментации
от ланатозида А с помощью фермента р-амилазы отщепляют от сахар-
ной части молекулу глюкозы. По истечении времени гидролизат охлаж-
дают до комнатной температуры и гликозиды извлекают до полного
истощения гидролизата смесью хлороформа и этанола (3 : 1 объемно)
7—9 раз, беря на каждую экстракцию смеси растворителей по 1/10 час-
ти от объема гидролизата. Смесь жидких фаз перемешивают 10 мии и
дают выдержку для разделения слоев (15—20 мин). Полноту' экстрак-
ции проверяют реакцией Легаля (в последних хлороформно-спиртовых
извлечениях). Водный маточник направляют в могильник, а объединен-
ные хлороформно-спиртовые извлечения гликозидов обезвоживают без-
водным сульфатом натрия, фильтруют через воронку Бюхнера с бумаж-
ным фильтром, осадок сульфата натрия на фильтре промывают сухим
хлороформом, который присоединяют к фильтрату. Обезвоженное хло-
роформно-спиртовое извлечение упаривают досуха на ротационном ва-
куумном испарителе при температуре воды в бане 50° и остаточном
давлении 100—150 мм рт. ст.
Получение конечного продукта. Окись алюминия для хроматогра-
фии И степени активности суспензируют с этанолом и смесью ацетона
с формамидом. Затем растворитель от окиси алюминия отгоняют на
ротационном вакуум-выпарном аппарате при температуре воды в бане
50° и остаточном давлении 100—150 мм рт. ст. Чуть влажный порошок
из колбы испарителя переносят на нержавстальиой противень, который
помещают на 1 ч в сушильный шкаф при температуре 40—60°С. На дно
колонны помещают нержавстальную сетку, устилают слой 2—3 см ваты
и присыпают слой речного белого песка (промытого НС1 до нейтраль-
153
ной реакции и высушенного), затем колоииу заполняют при закрытом
краие бензолом. В бензол всыпают отвешенное количество приготов-
ленной окиси алюминия. После того, как осядет слой окиси алюминия,-
лишний бензол сливают через нижний кран до верхнего уровня
сорбента.
Сумму вторичных гликозидов после отгонки хлороформно-спирто-
вой смеси растворяют в небольшом количестве смеси хлороформа с
метанолом н хорошо смешивают с определенным количеством окиси
алюминия. Растворитель отгоняют до состояния влажного порошка. По-
следний переносят в фарфоровую чашу и высушивают в сушильном
шкафу при 40—50° в течение 10—20 мин. Подготовленную смесь окиси
алюминия с суммой вторичных гликозидов, выделенную из гидролиза-
та, помещают в колонну на верхний слой сорбента, разравнивают и
присыпают белым речным песком слоем в 2—3 см.
Вначале через колонну пропускают бензол, затем смесь бензола с
хлороформом в равных соотношениях. Получаемые фракции элюата
контролируют в тонком слое сорбента на микропластНнка.х*. Фракции,
содержащие ацетилдигитоксин, объединяют, промывают небольшим
количеством воды, сушат безводным сульфатом натрия, фильтруют и.
упаривают досуха на ротационном вакуум-выпарном аппарате при тем-
пературе воды в бане 50° и остаточном давлении 100—150 мм рт. ст.
Фракции, содержащие ацетилдигитоксин в смеси с другими гликозида-
ми, объединяют, упаривают досуха и полученную сумму гликозидов
присоединяют к последующим суммам вторичных гликозидов, посту-
пающих для разделения на колоннах с окисью алюминия. Технический
ацетилдигитоксин кристаллизуют 1—2 раза из смеси хлороформа и эти-
лового эфира.
Выход ацетилдигитоксина от содержания ланатозида А в сумме
гликозидов, взятой для работы, составляет 67,7%.
ЛИТЕРАТУРА ПО ГЛИКОЗИДАМ НАПЕРСТЯНКИ ШЕРСТИСТОЙ
Ф. А. Сац и перо в. П. Ф. Демьяиц, Е. С. Заболотная, Л. И. Иванина,
А. И. Лесков, М. В. Мальцева, А. Д. Турова. Наперстянка. ЛЕ, 1953.
Н. X. Чернобай, Г. Ф. Власова, Е. В. Гулый. Н. И. Либи зов. Изучение
динамики накопления ланатозидов АВС в листьях наперстянки шерстистой.
Раст, ресурсы, № 2, 1969; Тр. Всес. НИИ лек. раст., т. XV, Лекарственные
растения (хнмня), М„ 1969.
Н. Д. Смирнова, Н. Ф. Безукладникова, Н. И. Л и б и з о в. Сравнительное
изучение некоторых видов наперстянки иа содержание в них ланатозидов АВС.
Фармация, № 1, 1968.
Н. И. Л и б и з о в, Г. Ф. Власова. Н. Д. Смирнова, Н. Ф. Б е з у к л а д н и к о-
в а, Н. А. Губанов, А. Н. Л и б и з о в, П. М. Лошкарев. Изучение неко-
торых растений, содержащих сердечные гликозиды. Материалы 1 Всес. съезда
фармацевтов, Пятигорск, 1969.
* 48 г талька, 84 мл хлороформа. 12 мл смеси формамид — ацетон (3 ; 7) поме-
щают в материальную банку на 250 мл с НШ45, энергично взбалтывают в течение
30 мин. В полученную суспензию опускают хорошо вымытые и высушенные стеклян-
ные пластннкп размером 75X25 мм И быстро их вынимают. Пластинки оставляют на
воздухе в течение 3—5 мин, с одной стороны очищают тальк, на другхю на стартовою
линию наносят капилляром 2—3 капли элюата очередной фракции. Пластинку поме-
щают в микрокамеру с системой растворителей; метилэтилкетон-п-ксилол-фбрмамид
(5:10:0,25). После продвижения фронта растворителей на 60 \7м от лнЛ'и старта
пластинку вынимают из камеры и подсушивают 1—2 мин при 1203. опрыскивают раст-
вором трихлоруксусиой кислоты с хлорамином «Т» в спирте. Пятна иа пластинке про-
сматривают в ЛФ-свете (366 нм). Ацетилдигитоксин флсоресцнрзс'т желто коричне-
вым светом.
154
Н. Д. Смирнова, Н. И. Либизов, Ф. А. Верщако, Н. Н. Нестеров,
Н. Ф. Безукладникова. Биохимическое изучение наперстянки шерстистой.
Фармация, № 6, 1968,
Е. В. Гулый, Н. И. Либизов. Ланатозиды АВС из наперстянки шерстистой.
В 46.: Изучение и использование лекарственных растительных ресурсов СССР,
М, 1964.
В. М. Гарбузова, Н. И. Либизов. Модификация метода раздельного опреде-
ления ланатозидов АВС в листьях наперстянки. Тр. Всес. НИИ лек. раст.,
вып. 1, Поиски новых биологически активных веществ, М., 1970.
В .М. Гарбузова, Н. И. Либизов. Спектрофотометрический метод количествен-
ного определения ланатозидов АВС в листьях наперстянки шерстистой, Фарма-
ция, № 4, 1971.
G. Baumgarten. Die herzwirksamen Giykoside, Leipzig, 1963.
A. Stoll, W. Kreis. Ацетилдигитоксии-а и ацетилднгитоксин-Р Helv. Chim. Acta.,
№ 4, 1318, 1952.
ГЛИКОЗИДЫ ЖЕЛТУШНИКА
Из видов желтушника в производстве для выделения гликозидов
используется только желтушник раскидистый (Erysimum diffusum
Eh ch.) сем. Крестоцветных — Cruciferae.
Желтушник раскидистый (ж. серый) в нашей стране распространен
повсеместно. Введен в культуру. Все органы растения содержат сер-
дечные гликозиды: семена и цветки — 2—6%, листья — 1—1,5, стебли—
0,5—0,7, корни — до 0,2%. Из травы и семян выделены эризимин, эри-
зимозид и другие сердечные гликозиды.
Эризимии
Эризимин, т. пл. 168—1723, [а]р +43,8° (спирт) представляет собой
белый со слегка сероватым или желтоватым оттенком кристаллический
порошок, трудно растворим в воде, легко — в спирте, . хлороформе,
практически нерастворим в бензоле и этиловом и петролейиом эфирах.
Обладает высокой биологической активностью: в 1 г содержит-.48000—
60600 ЛЕД или 8000—10000 КЕД.
При внутривенном введении оказывает быстрый и сильный эффект,
кумулятивными свойствами практически не обладает;
По характеру действия близок к строфантину, но оказывает на
сердце менее сильное влияние. При острой недостаточности кровообра-
щения 2 и 3 степени меиее эффективен, чем строфантин. Показания к
применению такие же, как и для строфантина: особенно эризимин эф-
фективен у больных с митральными пороками и при тахиаритмической
форме мерцания предсердий.
Форма выпуска: ампулы по 1 мл 0,033% раствора.
155
Сырьем для производства эризимина служит надземная часть жел-
тушника раскидистого, собранная в период массового цветения и обра-
зования семян.
Экстракция гликозидов из растительного сырья. Измельченную
воздушно-сухую траву желтушника раскидистого до размера частиц
2—5 мм загружают в нержавстальной экстрактор с мешалкой, делаю-
щей 60 об/мин, ложным днищем, заправленным фильтрующей тканью, с
верхним загрузочным и боковым выгрузочным люками, подают 24э
водный этанол и экстракцию ведут в течение 16—18 ч в комнатной тем-
пературе при периодическом помешивании (3 раза по одному часу).
По истечении времени водно-спиртовый экстракт с помощью инертного
газа сдавливают через друк-фильтр, заправленный бязевым фильтром,
в сборник. Всего проводят 3 экстракции, причем 2 и 3-ю проводят по
три часа. Первые два спиртовых экстракта передают иа следующую
стадию технологического процесса, а третий спиртовый экстракт ис-
пользуют на первую экстракцию свежей порции сырья.
Осаждение балластных веществ. Объединенный водно-сппртовый
экстракт первой и второй экстракции из сборника передают в стеклян-
ные отделители (цилиндрические Целительные воронки емкостью 150 л)
и из мерника прибавляют к водно-спнртовому экстракту насыщенный
водный раствор среднего уксуснокислого свинца. Содержимое отдели-
теля энергично перемешивают с помощью инертного газа, дают выдерж-
ку 15 мин. Если не произошло полное осаждение балластных веществ,
операцию повторяют еще раз. Достигнув полного осаждения балласт-
ных веществ, избыток ионов свинца осаждают насыщенным водным
раствором сернокислого натрия (тоже проверяя полноту осаждения
ионов свинца), дают выдержку 16—18 ч. Отстоявшийся светлый раствор
с помощью сифона декантируют, оставшуюся суспензию фильтруют
через конические бязевые фильтры.
Осадки на фильтрах промывают водным спиртом.
Экстракция гликозидов из очищенных водно-спиртовых растворов
и получение конечного продукта. Очищенные водно-спиртовые растворы
гликозидов передают в реактор с мешалкой, делающей 120 об/мин,
нижним спуском и смотровым фонарем для разделения слоев, и глико-
зиды исчерпывающе извлекают смесью хлороформа н этанола (3 : 1
объемно), беря на каждую экстракцию 1/10 часть обрабатываемого
объема. Экстракцию вефут при работающей мешалке 15 мин, дают вы-
держку 15 мин для разделения слоев. Всего проводят 8—10 экстракций.
Хлороформно-спиртовые извлечения упаривают до небольшого ку-
бового остатка (3—4 л) в вакуум-цпркуляционном выпарном аппарате
при обогреве калорифера текучим паром и остаточном давлении
100—150 мм рт. ст.
Доупарку кубового остатка проводят в ротационном вакуум-вы-
парном аппарате при температуре воды в бане 50—60° и остаточном
давлении 50 мм рт. ст. до остатка 1 —1,5 л. Водный кубовый остаток
переносят в делительную воронку, где раствор 4—5 раз обрабатывают
по 300 мл петролейиого эфира для удаления жира и смол. Очищенный
водный раствор пропускают через слои инактивированной окиси алю-
миния на воронке Бюхнера, фильтрат упаривают в ротационном аппа-
рате при температуре воды в бане 65—70’ и остаточном делении,
10—15 мм рт. ст. до начала кристаллизации эримизииа. Колбу с раст-
вором помещают в холодильник при 5° на ночь. На другой день выпав-
ший кристаллический осадок эризимина отфильтровывают иа стекляи-
156
ном фильтре с пористой пластинкой № 3, промывают небольшим коли-
чеством холодной дистиллированной воды, хорошо отжимают и высуши-
вают в вакуум-сушильном шкафу при 50—60° п остаточном давлении
50 мм рт. ст.
Выход 0.2% от веса воздушно-сухого сырья.
Эризимозид
О- ДИГИТОКСОЗА- ГЛЮКОЗА
Эризимозид (глюкоэризимнн, глюкогельветикозид), т. пл. не ниже
2.30°. [<i]d от +20 до +25° (С = 5, метанол),— белый кристаллический
порошок, растворим в метиловом, этиловом, изопропиловом спиртах,
ацетоне, воде, .мало растворим в хлороформе, практически нерастворим
в эфире.
Эризимозид обладает выраженным кардиотоническим действием и
занимает среднее положение между дигитоксином и строфантином (но
ближе к последнему).
Препарат менее токсичен, чем эрнзимин и дигитоксин. Способ-
ность к кумуляции и сравнительная устойчивость в желудочно-кишеч-
ном тракте позволяет вводить препарат перрорально. Эризимозид —
единственный из индивидуальных гликозидов строфантндина, оказыва-
ющий действие при приеме внутрь (активность препарата при этом
несколько снижается). Препарат обладает умеренным диуретическим
действием.
Терапевтическое действие гликозида проявляется постепенно, плав-
но и отчетливо выражено на 4—5 день лечения.
Эризимозид применяют при сердечно-сосудистой недостаточности с
нарушением кровообращения ПА и 11Б степени на почве ревматических
пороков сердца, атеросклеротического кардиосклероза, легочно-сердеч-
ной недостаточности и при других показаниях к применению сердечных
гликозидов. Препарат особенно эффективен при хронической недоста-
точности кровообращения ПА степени и относительно стабильном или
медленно прогрессирующем течении болезни. В частности эризимозид
применяют для поддерживающей терапии больных после пребывания в
стационарах, где проводилось лечение внутривенными введениями гли-
козидов.
Форма выпуска: драже или таблетки по 1 мг и 0,2% раствор.
Сырьем для производства эризимозида служат семена желтуш-
ника раскидистого.
Обезжиривание семян и экстракция гликозидов. Семена измель-
чают на мельнице типа «эксцельсиор» или «пируэт». Измельченные семе-
на загружают в экстрактор с рубашкой для обогрева, мешалкой, дела-
157
ющей 60 об/мин, с ложным дном, заправленным фильтрующей тканью,
верхним загрузочным и боковым выгрузочным люками, подают нз сбор-
ника самотеком петролейный эфир .(т. к. 70—100°), включают мешалку
н перемешивают в течение 3 ч, после чего выключают мешалку. Экст-
ракт с помощью инертного газа сдавливают через друк-фнльтр, за-
правленный фильтрующей тканью. Экстракцию повторяют еще 2 раза
прн тех же условиях, что и первую. Последний экстракт хорошо сдав-
ливают, затем продувают воздухом, после чего сырье из экстракта вы-
гружают и хорошо проветривают до удаления эфира. Проветренное
сырье вновь возвращают в экстрактор. Гликозиды извлекают 4 раза эти-
ловым спиртом прн комнатной температуре прн работающей мешалке
каждый раз по 3 ч. Спиртовый экстракт с помощью инертного газа
сдавливают через друк-фнльтр, заправленный фильтрующей тканью, в
сборник. Объединенные спиртовые экстракты передают на следующую
стадию технологического процесса.
Упаривание спиртовых экстрактов и осаждение свободных сахаров
из кубового остатка. Спиртовые экстракты упаривают в вакуум-цнрку-
ляционном выпарном аппарате при обогреве змеевика текучим паром н
остаточном давлении 100—150 мм рт. ст. до 1/100 первоначального
объема. К кубовому остатку в реакционном стеклянном котелке с ме-
шалкой и нижннм спуском прн работающей мешалке прибавляют
3 объема ацетона. После прибавления ацетона и перемешивания раст-
вору дают выдержку в течение 30 мин. Выпавшие в осадок сахара
отфильтровывают на воронке Бюхнера с бумажным н бязевым фильт-
ром, промывают ацетоном. Промывной ацетон присоединяют к основ-
ному фильтрату. Раствор вновь упаривают до удаления ацетона. Оста-
ток в бачке под тягой обрабатывают этиловым эфиром, при этом
нерастворимые в эфире вещества выпадают в виде густой темной массы
(концентрат гликозидов), которую отделяют декантацией жидкой фазы.
Отделенную густую массу переносят в реакционный котелок с ме-
шалкой, добавляют метанол, определенный объем воды и смесь хорошо
перемешивают до полного растворения. Как только густая смолистая
масса полностью растворится в водном метаноле, то раствор 3 раза
экстрагируют хлороформом (беря каждый раз 1/4 часть объема от об-
рабатываемой жидкости) для удаления из растворов монозндов (по-
бочных гликозидов).
Очистка водио-метанольиого раствора смесью сорбентов. Снаряжа-
ют колонну смесью набухших сорбентов: катионитом КУ-2 (в Н+ фор-
ме) н анионитом ЭДЭ-10 П (в ОН- форме). Водно-метанольный раст-
вор эрнзимознда нагревают до 25э и пропускают через колонну с сор-
бентами.
Получение конечного продукта. Очищенный раствор эрнзимознда
помещают в реакционный стеклянный котелок с мешалкой н нижним
спуском, добавляют определенное количество поваренной соли, которую
перемешивают до полного растворения, после чего гликозиды исчерпы-
вающе экстрагируют смесью хлороформа н изопропанола (1:1 объем-
но) 7—8 раз, беря на каждую экстракцию 1/10 часть обрабатываемого
объема. Объединенные хлороформно-нзопропанольные извлечения обез-
воживают безводным сульфатом натрия, дают выдержку 15—18 ч,
фильтруют, осадок сульфата натрия на фильтре промывают С1хон
смесью хлороформа н нзопропанола.
Профильтрованный хлороформно-нзопропанольный экстракт упа-
ривают в ротационном вакуум-выпарном аппарате прн температуре
158
воды в бане 60’ прн остаточном давлении 100—150 мм рт. ст. до появ-
ления на стенках колбы первых кристаллов. Упарку прекращают, колбу
помещают в холодильник прн 5°С, где выдерживают в течение 16—18 ч.
Выпавший кристаллический осадок эрнзимознда отделяют иа стеклян-
ном фильтре с пористой пластинкой № 3, промывают этиловым эфиром
и хорошо отжимают. К маточнику добавляют 3-кратный объем этилово-
го эфира. Выпавший осадок эрнзимознда отфильтровывают на том же
фильтре, промывают эфиром и объединяют с основным осадком.
Технический эрнзнмознд дважды перекристаллизовывают: первый раз
из изопропилового спирта, второй раз — нз этанола.
Конечный продукт высушивают в вакуум-сушильном шкафу при
температуре 50= и остаточном давлении 50—100 мм рт. ст.
Выход 25% от содержания в сырье.
ЛИТЕРАТУРА ПО ГЛИКОЗИДАМ ЖЕЛТУШНИКА
В. В. Феофил акт о в, М В. Царев. О новом действующем на сердце веществе
из Erysimum canescens R о t h. — эризимолактоие. Фармация, № 4, 1946.
В. В. Ф е о ф н л а к т о в, П. М. Лошкарев. Эризимин — гликозид сердечного дей-
ствия нз желтушника серого — Erysimum canescens. ДАН СССР, № 4, 1954.
А. И. Баньковскнй, Ф. Л. Бурмистров, А. Н. Васина, П. М. Лошкарев,
Ф. А. С а ц н п е р о в, А. Д. Турова. Желтушник. Mi, 1953.
А. И. Ермаков. Содержание гликозидов в различных органах желтушника серого.
Тр. Всес. НИИ лек. раст., вып. 10, М., 1950.
П. М. Лошкарев. Род желтушников (Erysimum), как источник сердечных глико-
зидов. Аптечное дело, № 5, 1955.
П. М. Лошкарев. Семейство крестоцветных — Cruciferae как источник сердечных
гликозидов. Тр. Всес. НИИ лек. раст. вып. XI, М., 1959.
П. М. Лошкарев, В. В. Феофплактов. Эризимин — гликозид сердечного дей-
ствия из желтушника серого. Тр. Всес. НИИ Лек. раст., вып. XI, М., 1959.
Л ю Ю н-л у и, П. М. Лошкарев. Гликозиды семян желтушника серого. ЖОХ, № 4,
1962.
Лю Юн-луи, П. М. Лошкарев. Гликозиды желтушника. Мед. пром. СССР, № 4,
1962.
П. М. Лошкарев, Лю Юи-лун, Л. Ф. Тяпкина. Семена желтушника серого
как источник эрнзимпиа. Мед. пром. СССР, № 10, 1963; № 7, 1963.
П. М. Лошкарев, Л. С. Бордачук. Гликозиды травы желтушника серого —
Erysimum canescens. Мед. пром. СССР, № 10, 1964.
И. Ф. Макаревич. Карденолиды желтушника. IX Менделеевский съезд по общей
и прикладной химии. Секция химии и технологии природных соединений. М.,
1965.
И. Ф. Макаревич. Сердечные гликозиды растений рода Erysimum L. и cheiran-
thus L. В сб.: Передовые достижения в области лекарств растительного про-
исхождения (материалы симпозиума), Познань, 1972,
Н. П. Макс ют и на, Д. Г. Колесников. Новые сердечные гликозиды из расте-
ний семейства крестоцветных. ДАН СССР, № 1, 1954.
И. Ф. Макаревич. Исследование карденолндного состава желтушников. Мед.
пром. СССР, № 5, 1964.
Н. К- Абдубакиров. Химия сердечных гликозидов в Советском Союзе. ХПС, № 5,
1971.
В. А. Масленникова, Н. К. Абдубакиров. Исследование гликозидов расте-
ний рода Erysimum. III. Восстановление эрнзимознда в эризимозол. ЖОХ, № 6,
1963.
М. Т. Т у р а х о д ж а е в, М.-Р. И. Шамсутдпиов, Т. Т. Шакиров. О выделе-
нии эрнзимознда нз семян Erysimum canescens. ХПС, № 1, 1970.
Г. Л. Геикииа, М. Т. Тураходжаев, Р. И. Шамсутдииов, Т. Т. Шаки-
ров. Анализ эрнзимознда. ХПС, № 3, 1974.
М. Н. Варлаков, А. И. Мазина. О фармакологической активности некоторых
видов рода желтушника (Erysimum). Фармация, № 5, 1943.
А.	Д. Турова, В. В. Бе р е ж и и с к а я. Новый сердечный препарат эризимин
(Erysimum canescens Roth). В сб.: Лекарственные средства растительного
происхождения. М., 1954; Мед .пром. СССР, № 5, 1953.
159
В. В. Бережииская, П. М. Лошкарев, А. Д. Турова. Сердечный препарат
эризимин. Мед. пром. СССР, № 6, 1957.
В.	В. Бережииская. Сравнительная фармакологическая характеристика эризи-
мина, цимарина и фолинерииа. Фармакол. и токсикол., № 5, 1956.
А.	Д. Турова. Новый сердечный гликозид эризимозид. Фармакол. и токсикол., № 5.
'	1964.
М. А. Ангарская, Л. Я- Топчи й. К вопросу о метаболизме сердечных гликози-
дов ландыша майского, желтушника левкоиного и харга кустарникова. Мате-
риалы Всес. научи, конф, по фармакол. и клинпч. изучению лекарственных
препаратов нз растений, М., 1972.
ГЛИКОЗИДЫ ДЖУТА
Джут — род травянистых тропических растений семейства Липо-
вых — Tiliaceae, насчитывает около 30 видов, произрастающих в Азии,
Америке и Африке. Однако практическое значение имеют только два
вида — джут длинноплодный — Corehorus olitorius L. и джут кругло-
плодный или короткоплодный — С. capsularis. Оба вида культивируют
как волокнистые растения, главным образом, в Пакистане и Индии.
В нашей стране джут культивировался как волокнистое, а затем и как
лекарственное растение в Средней Азии. Созданы отечественные сор-
та _ Узбекский-53 и сорт № 420. Как показали исследования, свеже-
собранные семена содержат в основном одни биозид — олиторпзпд.
Корхорозид — кристаллический порошок белого цвета, иногда слег-
ка желтоватого или сероватого оттенка, т. пл. 175—185° (в пределах
1 —1,5°), биологическая активность 80000—100000 ЛЕД в 1 г.
Корхорозид хорошо растворим в метиловом н этиловом спиртах,
трудно растворим в хлороформе и воде, практически нерастворим в
этиловом и петролейном эфирах. По фармакологическим свойствам
корхорозид близок к строфантину, превосходя его по силе действия, не
уступая конваллатоксину по токсичности. В сравнении с другими сер-
дечными гликозидами занимает среднее положение. Сосудистое дейст-
вие корхорозида выражено мало. Корхорозид мало влияет на силу сер-
дечных сокращений, в то же время отчетливо повышает тонус сердеч-
ной мышцы и урежает ритм сердечных сокращений. Кумулятивные
свойства выражены мало.
Корхорозид оказывает успокаивающее действие на центральную
нервную систему, диурез несколько усиливается.
Корхорозид рекомендуется применять при сердечно-сосудистой не-
достаточности с нарушениями кровообращения I—III степени, особенно
при понижении тонуса сердечной мышцы и наличии тахикардии и арит-
160
мий, при ревматических пороках сердца, легочио-сердечной недостаточ-
ности. Препарат наиболее эффективен у больных с пороками сердца и
кардиосклерозом при явлениях недостаточности кровообращения
II степени.
Форма выпуска — раствор для инъекций (1 :3000) в 5% спирте.
Сырьем для производства корхорозида служат семена джута длин-
ноплодного, культура которого была освоена в Узбекистане и Туркме-
нии (сорт Узбекский-53).
Экстракция гликозидов из растительного сырья. В нержавстальной
экстрактор с мешалкой, делающей 60 об/мин, ложным дном, заправ-
ленным серошинельным сукном, верхним загрузочным и боковым раз-,
грузочным люками, рубашкой для обогрева, загружают иеизмельчеи-
ные семена джута и заливают 24° этиловым спиртом. В рубашку экст-
рактора через смеситель подают воду, нагретую до 35—38°, и при этой
температуре масса в экстракторе выдерживается в течение двух суток.
Каждый час включают мешалку на 10 мин.
При этих условиях стадия экстракции совмещена со стадией фер-
ментативного гидролиза олиторизида до корхорозида А, осуществля-
ется ферментами, находящимися в семенах джута.
По истечении времени водно-спиртовый экстракт сдавливают азо-
том в сборник.
Получение технической суммы гликозидов. Водно-спиртовый экст-
ракт из сборника передавливают в реактор с мешалкой, делающей
60 об/мин, нижним спуском и смотровым стеклом для разделения слоев,
прибавляют 1/5 часть обрабатываемого объема смеси хлороформа и
спирта (3: 1 объемно), включают на 15 мин мешалку и затем дают
30 мин для разделения слоев. Нижний слой сливают в сборник, в реак-
тор подают свежую порцию смесн растворителей. Всего проводят 4—5
экстракций. Полноту экстракции контролируют реакцией Легаля. Вод-
но-спиртовый маточник передают на ректификационную колонну для
возврата спирта, который используют на стадии экстракции. Хлоро-
, формно-спиртовый экстракт упаривают до 1/20 части первоначального
объема на вакуум-циркуляциоином выпарном аппарате при обогреве
калорифера текучим паром и остаточном давлении 100—150 мм рт. ст.
Кубовый остаток доупаривают на ротационном аппарате досуха при
температуре воды в бане 50—60° и остаточном давлении 100—
150 мм рт. ст.
Получение конечного продукта. Сухую сумму гликозидов растворя-
ют в водном спирте, пропускают через колонку с инактивированной
окисью алюминия, фильтрат помешают на ночь в холодильник при 5°С.
На другой день кристаллический осадок корхорозида А отфильтровыва-
ют на стеклянном фильтре с пористой пластинкой № 3, промывают оса-
док охлажденным водным спиртом, осадок хорошо отжимают и высу-
шивают в вакуум-сушильном шкафу при температуре 50—60° и оста-
точном давлении 50—100 мм рт. ст.
Выход корхорозида составляет 0,1 % от воздушно-сухого веса семян.
11-128
161
ГЛЮКОЗА- БОИВИНОЗА
Олиторизид, т. пл. 202—207°,— белый кристаллический порошок,
легко растворим в метиловом и этиловом спиртах, растворим в ацетоне,
трудно растворим в хлороформе, мало в воде, практически нераство-
рим в этиловом и петролейиом эфирах. Обладает очень высокой био-
логической активностью, содержит в 1 г 48000—57000 ЛЕД или
8100—9100 КЕД.
По фармакологическим свойствам олиторизид близок к строфанти-
ну. Он оказывает сильное систолическое действие; диуретический эф-
фект несколько более выражен, чем у строфантина. По быстроте дей-
ствия близок к строфантину, но инактивируется медленнее и действует
более продолжительно. Токсическое действие может проявляться чаще,
чем прн применении строфантина. Применяют преимущественно при
недостаточности кровообращения II степени, особенно у больных рев-
матическими пороками сердца, кардиосклерозом с синусовой, мерца-
тельной и экстрасистолической тахикардией. При недостаточности кро-
вообращения III степени менее эффективен.
Форма выпуска — ампулы по 1 мл 0,04% раствора.
Сырьем для производства олнторизида служат семена джута длин-
иоплодного.
Экстракция гликозидов из семян. Измельченные семена джута на
мельнице типа «эксцельсиор» или раздавленные на вальцах загружают
в экстрактор с рубашкой для обогрева н охлаждения, скоммунициро-
ваниый с холодильником и сборником, мешалкой, делающей 60 об/мин,
ложным дном, заправленным серошинельным сукном, верхним загру-
зочным и боковым выгрузочным люками, заливают бензин в нужном
объеме и обезжиривание ведут при комнатной температуре в течение
суток, периодически включая мешалку 3—4 раза по 30 мнн. Бензино-
вый экстракт с помощью инертного газа сдавливают через друк-фильтр,
заправленный фильтрующей тканью, в сборник, из которого передают
на регенерацию бензина. Экстракцию бензином повторяют при рабо-
тающей мешалке в течение 3 ч.
Второй бензиновый экстракт, как и первый, сдавливают и переда-
ют на регенерацию бензина. Сырье, находящееся в экстракте, проду-
вают инертным газом 2—3 ч, после чего экстрактор разгружают и
сырье проветривают на воздухе до полного удаления запаха бензина.
Сырье во время проветривания часто перемешивают. Проветренное
обезжиренное сырье возвращают в экстрактор, заливают этанолом и
ведут экстракцию при комнатной температуре при работающей мешал-
ке в течение 3 ч. По истечении времени спиртовый экстракт с помощью
инертного газа сдавливают через друк-фильтр, заправленный серо-
162
шинельным сукном, в сборник. Экстракцию повторяют еще 3 раза при
тех же условиях.
Объединенный спиртовый экстракт упаривают на вакуум-циркуля-
циоином выпарном аппарате при обогреве калорифера текучим паром и
остаточном давлении 100—150 мм рт. ст. до 1/25 первоначального объе-
ма. Кубовый остаток передают на следующую стадию технологического
процесса.
Получение конечного продукта. К кубовому остатку в реакционном
стеклянном котелке с мешалкой прибавляют 5 объемов ацетона. Содер-
жимое котелка перемешивают и дают выдержку в течение часа, после
чего раствор фильтруют через воронку Бюхнера с двойным бумажным
фильтром от выпавших в осадок свободных сахаров. Фильтрат упари-
вают на вакуум-цнркуляционном аппарате при тех же параметрах, что
и при упарке спиртовых экстрактов. К остатку вновь прибавляют
5 объемов ацетона для осаждения свободных сахаров и всю операцию
повторяют. После вторичной упарки кубовый остаток помещают в эма-
лированный бачок под тягой, где он энергично обрабатывается этило-
вым эфиром, в который переходят смолистые жировые вещества. Выпа-
дает густая темная масса. Раствор от смолистого осадка декантируют
и передают на регенерацию эфира, а смолистую массу растворяют в
реакционном котелке с .мешалкой в воде, добавляют поваренную соль
и побочные гликозиды извлекают хлороформом, после чего олиторизид
из водного раствора извлекают смесью хлороформа и изопропилового
спирта в соотношении 1:1. Хлороформно-изопропанольное извлечение
сушат безводным сульфатом натрия, фильтруют через нутч-фильтр с
бязевым фильтром и 2 слоя фильтровальной бумаги. Осадок на фильт-
ре промывают чистой смесью растворителей. Хлороформно-изопропа-
нольное извлечение упаривают до небольшого остатка на ротационном
испарителе прн температуре воды в бане 50—60J и остаточном давле-
нии 100—150 мм рт. ст. Кубовый остаток фильтруют через воронку
Бюхнера с двумя слоями фильтровальной бумаги н слой инактивирован-
ной окисн алюминия высотой в 30 мм. Фильтрат разбавляют равным
, количеством воды п оставляют раствор в покое для кристаллизации
олиторизида сначала при комнатной температуре. После начала кри-
сталлизации колбу с раствором помещают в холодильник при 5°С, где
выдерживают в течение суток. Выпавшие кристаллы олиторизида от-
деляют иа стеклянном фильтре с пористой пластинкой № 3. хорошо от-
жимают и перекристаллизовывают из смеси спирта с ацетоном.
Выход олиторизида составляет 0,13% от веса воздушно-сухого
сырья.
ЛИТЕРАТУРА ПО ГЛИКОЗИДАМ ДЖУТА
Г. В. Лазуревский, В. К. Орлов. Изучение гликозидов семян джута. Уч. записки
Кишиневского ун-та, 1954 .
В. К- Орлов, Г. В. Лазуревский. Изучение гликозидов семян джута. Уч. за-
писки Кишиневского университета, 1957.
П. М. Лошкарев. Корхорознд-гликознд из семяи джута длинноплодного. Тр. Всес.
НИИ лек. раст., т. XV. В ки.: Лекарственные растения (химия), М, 1969.
В.	К. О р л <#в. Изучение гликозидов семяи д>Аута. Тр. по химии природных соедине-
ний Кйшиневского ун-та, вып. 1, 1958.
Н. К. Абубакиров. В. А. Масленникова, М. Б. Горовиц. Исследование гли-
коз!чрв джута. ЖОХ, № 28, 1958.
163
Н. К- Абубакиров, В. А. Масленникова, М. Б. Горовиц. Новый глико-
зид из семян джута. ДАН УзССР, № 6, 1957.
Н. К- Абубакиров, В. А. Масленникова, М. Б. Горовиц. Исследование
гликозидов джута. I. Олиторизид. ЖОХ, т. 28, № 8, 1958.
Н. К. Абубакиров, В. А. Масленникова, М. Б. Горовиц. Исследование,
гликозидов джута. И. Строение олиторизида. ЖОХ, т. 29, № 4, 1959.
В. Т. Чернобай, Д. Г. Колесников. Олиторин— новый сердечный гликозид
джута длинноплодного. ДАН АН СССР, т. 127, № 3, 1959.
В. Т. Чернобай, Д. Г. Колесников. Сердечные гликозиды семян джута длин-
ноплодного. Мед. пром. СССР, № 1, 1960.
М. А. Ангарская, П. И. Безрук, Я. И. Хаджай. К фармакологии корхорозида
А. В сб.: Изучение и использование лекарственных растительных ресурсов
СССР, Баку, 1964.
А. Д. Турова, А. И. Лесков. Новый сердечный гликозид — корхорозид С. Фарма-
кол. и токсикол., № 2, 1961.
А. Д. Турова. Новый сердечный гликозид — олиторизид. Фармакол. и токсикол.,
№ 5, 1961.
А.	Д. Турова. Фармакологические свойства олиторизида. М., 1962.
А. Д. Турова, А. И. Лесков, Л. Н. Соколова. Фармакологические свойства
корхорозида А. В сб.: Лекарственные средства из растений, М., 1962.
Н. С. Кельгинбаев, А. Д. Турова, И. Ф. Фахтуллаев. Особенности клини-
ческой фармакологии олиторизида, корхорозида и К-строфантина—р. В сб.:
Научные труды Ин-та краевой медицины АМН СССР, вып. 6, 1965.
Т. Д. Цубекмахер, А. В. Виноградова. Клиническая фармакология олито-
рнзида. Кардиология, № 10, 1972.
К- Н. Ходжаев, М. Г. Тураходжаев, М.-Р. И. Шамсутдинов, Т. Т. Ша-
киров. Получение раффинозы и корхорозида А из отходов производства
олиторизида. ХПС, № 2, 1977.
М. Т. Тураходжаев, М.-Р. И. Шамсутдинов, Т. Т. Шакиров. О выделе-
нии олиторизида из семяи Corchorus olitorius. ХПС, № 4, 1969.
М. Т. Тураходжаев, Л. П. Зубкова, М.-Р. И. Шамсутдинов, Г. Л. Ген-
кина, Т. Т. Шакиров. О контроле производства олиторизида. ХПС, № 2,
1971.
Р. У. Умарова, В. А. Масленникова, Н. К. Абубакиров. Способ полу-
чения корхорозида А. ХПС, № 1, 1970.
М. Т. Тураходжаев, Л. П. Зубкова, М.-Р. И. Шамсутдинов. Г. Л. Ген-
кина, Т. Т. Шакиров. О получении олиторизида из семян джута. ХПС,
№ 1. 1972.
Нериолии (олеандрии)
Олеандрин, т. пл. 249—250°; [а]о —52° (метанол); легко растворим
•в хлороформе, спирте, слабее в метаноле, трудно — в воде; при гидро-
лизе расщепляется на агликон-олеандригенин (16-ацетилгитоксигенин)
СгзНзбОа, т. пл. 226—228°, [а]о —9,8° (метанол) и сахар 2-дезоксиметил-
пентозу.
Препараты олеандрина применяются при острой ц хронической не-
достаточности кровообращения II и III степени, особенно при пороках
митрального клапана с мерцательной аритмией.
Препарат нериолин (олеандрин) обладает высокой биологической
;164
активностью (34000—40000 ЛЕД в 1 г). Он обладает выраженным из-
бирательным действием на сердце, по Характеру действия сходным с
гликозидами группы наперстянки — строфанта. При приеме внутрь
быстро всасывается и почти не разлагается в желудочно-кишечном
тракте; обладает выраженными кумулятивными свойствами.
Форма выпуска: таблетки по 0,0001 г, 0,022% раствор для приема
внутрь. Сырьем для производства нериолина служат листья олеандра
обыкновенного (Nerium oleander L.) семейства Кутровых — Аро-
супасеае.
Олеандр обыкновенный — вечнозеленый кустарник 3—4 м высо-
той. Его родина — побережье Средиземного моря. В СССР широко куль-
тивируется в качестве декоративного растения на Черноморском побе-
режье Кавказа, Крыма и в Азербайджане. В Закавказье заложены
промышленные плантации.
Измельчение растительного сырья и экстракции гликозидов. Воз-
душно-сухие листья олеандра обыкновенного измельчают на мельнице
типа КДУ до размера частиц 3—5 мм. Измельченное растительное
сырье загружают в экстрактор с мешалкой, делающей 60 об/мин, лож-
ным дном, заправленным шинельным сукном, верхним загрузочным и
боковым выгрузочным люками, подают 1 объем спирта и 3 объема во-
ды нз расчета 10 объемов на одну весовую часть сырья. Первую экст-
ракцию проводят при комнатной температуре в течение 24 ч, каждый
час включают мешалку на 15 мин. По окончании времени экстракции
водно-спиртовый экстракт сдавливают азотом в сборник через друк-
фильтр, заправленный бязевым фильтром. Вторую и третью экстракции
проводят по 3 ч, причем второй водно-спиртовый экстракт объединяют с
первым и передают на следующую стадию технологического процесса.
Третий водно-спиртовый экстракт используют для первой экстракции
свежей порции сырья, добавив недостающий объем чистого водного
спирта.
Получение технической суммы гликозидов. Объединенные водио-
спиртовые извлечения с помощью азота подают из сборника в нержав-
стальной аппарат с мешалкой пропеллерного типа, делающей 120 об/мин,
нижним спуском и смотровым стеклом, для разделения слоев, в него
же подают четыреххлористый углерод (1/5 от объема водно-спиртового
извлечения), включают мешалку на 20 мин и дают 15 мин на разделе-
ние слоев. Нижний слой сливают в сборник. Всего проводят 4—5 экст-
ракций до полного истощения водно-спиртового извлечения (реакция
J1 егал я).
Объединенные извлечения четыреххлористого углерода упаривают
в вакуум-циркуляционном аппарате при обогреве калорифера аппарата
текучим паром н остаточном давлении 100—150 мм рт. ст. до остатка
2—3 л. Кубовый остаток доупаривают досуха в ротационном испарите-
ле прн- температуре воды в бане 50—60’ и остаточном давлении 50—
100 мм рт. ст.
Техническую сумму гликозидов в этом же аппарате высушивают,
затем, после взвешивания, растирают в ступке и получают порошко-
образный продукт темно-зеленого цвета с содержанием олеандрина
36,6%. Выход технической суммы 8,3 г с 1 кг растительного сырья.
Получение технического олеандрина. В колонну на конусное дно
укладывают тампон из марли и тампон из ваты ровным слоем. В эма-
лированном бачке готовят суспензию из фракции силикагеля КСК, про-
шедшего через сито № 32, но не прошедшего через сито 61, и этил-
165
ацетата, насыщенного водой. Суспензию вливают в колонну при закры-
том кране. Через кран спускают 300—400 л растворителя н дают время
осесть плотным слоем сорбенту, не допуская образования воздушных
пузырЬков. По мере оседания сорбента слой растворителя над сорбен-
том спускают через кран колонны. Оставшийся на стенках бачка сили-
кагель количественно переносят с растворителем в колонну. Высота
слоя сорбента должна быть около 700 мм.
Когда сорбент осядет, верхний слой его покрывают речным пес-
ком, промытым соляной кислотой до нейтральной реакции водой. Слой
песка над сорбентом примерно 10 мм. После этого из колонны спускают
растворитель так, чтобы над слоем песка его уровень был не менее
10 мм. Затем сумму гликозидов растворяют в этилацетате, насыщен-
ном водой. Этот раствор осторожно, не нарушая слоя песка, сливают
по стеклянной палочке в колонну и, открыв кран, спускают раствори-
тель так, чтобы его уровень оставался над песком слоем не менее
10—15 мм. После этого приливают 100 мл чистого растворителя, и так
операцию повторяют до тех пор, пока не перестанет окрашиваться
верхний слой растворителя. Достигнув этого, в колонну заливают
400 мл этилацетата, насыщенного водой, и ведут элюирование со ско-
ростью 5,6 мл/мнн. Как только из колонны закапает элюат, слегка окра-
шенный в желтоватый цвет, начинают отбирать фракции. Контроль
окрашенных фракций осуществляют тонкослойной хроматографией на
тонком слое силикагеля с гипсом (система — этилацетат, насыщенный
водой, проявитель — 20% серная кислота).
Фракции, содержащие олеандрин, и первые 4 фракции, содержащие
смесь олеандрина и аденирина, объединяют. Полученный элюат упари-
вают на ротационном испарителе при температуре воды в бане 60° и
остаточном давлении 100—150 мм рт. ст. до 30 мл остатка. Отгоику
прекращают, к остатку в колбу при перемешивании прибавляют пет-
ролейный эфир. После прибавления эфира 2 ч колбу выдерживают прн
комнатной температуре, затем на ночь помещают в холодильник. На
другой день выделившийся осадок отфильтровывают на стеклянном
фильтре с пористой пластинкой № 4. Осадок на фильтре промывают
небольшими порциями охлажденной смеси этилацетата и петролейного
эфира в соотношении 1:1. Осадок на фильтре хорошо отжимают, пере-
носят в кристаллизатор, сушат в вакуум-сушильном шкафу при 50—60’
и остаточном давлении 100—150 мм рт. ст. в течение 3—4 ч (техниче-
ский олеандрин).
Получение конечного продукта. Олеандрин технический помещают
в круглодонную колбу со шлифом, приливают 10-кратный объем 70’
этанола, колбу помещают на кипящую водяную баню. Содержимое
кипятят в течение 5 мин, и раствор в горячем состоянии фильтруют
через стеклянный фильтр с пористой пластинкой № 3. Колбу с фильт-
ратом оставляют в водяной бане для медленного остывания-до ком-
натной температуры, после чего помещают в холодильник на ночь. На
другой день выпавший кристаллический осадок отфильтровывают па
стеклянном фильтре с пористой пластинкой № 3. Осадок на фильтре
промывают небольшими порциями охлажденного 70’ этанола, хорош.;
отжимают и высушивают в вакуум-сушильном шкафу при 60° и оста-
точном давлении 100—150 мм рт. ст. Конечный продукт получают с
содержанием олеандрина 98,9%. т. пл. 235’; биологическая активность
37500 ЛЕД в 1 г. Продукт отвечает всем требованиям ФС.
Выход от начала процесса 37%.
166
ЛИТЕРАТУРА ПО НЕРИОЛИНУ (ОЛЕАНДРИН»-,
Е. С. Заболотная. О гликозидах из коры и листьев кавказского олеандра. Тр.
Всес. НИИ лек. раст., вып. 7, 1942.
Е. С. Заболотная. Кавказский олеандр как источник фолинерина. Мед. пром.
СССР, № 3, 1952.
А. Д. Турова, О. С. Радбиль. Нериолин. Советская медицина, № И, 1954.
А. Д. Т у р о в а, А. Я- А л е ш к и н а. К фармакологии фолинерина. Фармакол. и
токсикол., № 2, 1953.
А. Д. Турова. Лечение сердечно-сосудистой недостаточности олеандрином. В кн.:
VII съезд терапевтов Украинской ССР, Киев. 1957.
Б. Е. В о т ч а л, И. Н. Рыбкин. Лечение нериолином сердечно-сосудистой недоста-
точности. В сб.: Лекарственные средства растительного происхождения, М.,
1954.	'
Е. А. Волкова. Колориметрический метод определения олеандрина. Тр. Харьк.
фарм. ин-та, вып. 2, 1962.
В. И. Сила. Олеандр, как лекарственное растение народной медицины. Врачебное
дело, № 2, 1952.
М. Н. Варлаков. Кортенерин — новый гликозид из коры олеандра, (предвари-
тельное сообщение). Фармация, № 11, 1940.
Б. С. Никольская. Нериолин. Мед. пром. СССР, № 1, 1953.
В.	В. Бережииская. Сравнительная фармакологическая характеристика эризи-
мина, цимарина и фолинерина. Фармакол. и токсикол., № 5, 1956.
А. Ш. Баджелидзе, М. М. Молодежииков, Н. В. Сванидзе. Олеандр
как лекарственная культура в субтропиках. Субтропические культуры, № 4,
1964.
Е. Ю. Ш асе. Корнернн. Фармация, № 11—12, 1941.
Строфантин К
Строфантин К представляет собой смесь гликозидов, которая со-
держит в основном К-строфантин-р (1? = (3-11-глюкоза-бЛцимароза) и
К-строфантозид (R = а-«/-глюкоза-р-</-глюкоза-^-цимароза).
Строфантин К — белый или со слегка желтоватьш оттенком кри-
сталлический порошок. Трудно растворим в воде и спирте. В 1 г со-
держит 43000—58000 ЛЕД или 5800—7100 КЕД.
Строфантин характеризуется высокой эффективностью, быстротой и
малой продолжительностью действия. Эффект при внутривенном введе-
нии проявляется через 5—10 мии, достигает максимума через 1 —1,5 ч и
затем постепенно убывает. Особенно выражено у строфантина систе-
матическое действие; ои относительно мало влияет на частоту сердеч-
ных сокращений. При приеме внутрь мало эффективен.
Применяют строфантин при острой сердечно-сосудистой недоста-
точности, в том числе на почве острого инфаркта миокарда; при тяже-
лых формах хронической недостаточности кровообращения II и III
степени.	>
Строфантин благодаря слабому действию на систему блуждаю-
щего нерва можно применять при сердечной декомпенсации с нормаль-
167,
ной частотой сердечного ритма или брадисистолической формой мер-
цания предсердий.
Форма выпуска: ампулы по 1 мл 0,05% раствора.
Хранение — список А.
Сырьем для производства строфантина К являются семена стро-
фантуса Комбе (Strophanthus kombe), закупаемые по импорту. Стро-
фантус Комбе распространен в Восточной Африке. Кроме К-строфан-
тина и К-строфантозида, из семян этого растения выделены и другие
сердечные гликозиды: цимарии, цимарол, периплоцимарин, гельвети-
козид, эмицимарин, глюкогельветикозид, глюкоцимарол и др., содер-
жание строфантина К в обезжиренных семенах достигает 6%.
Подготовка сырья. Семена измельчают на валковой дробилке с ве-
личиной зазора между валками 0,1—0,2 мм. Потери составляют 3—4%.
Измельченные семена загружают в нержавстальной экстрактор с лож-
ным днищем, заправленным серошинельным сукном, с мешалкой, де-
лающей 60 об/мин, верхним загрузочным и боковым выгрузочным лю-
ками, п обезжиривают дихлорэтаном 5—6 раз при перемешивании каж-
дый раз в течение 2 ч. Последний дихлорэтановый экстракт хорошо
отжимают инертным газом н затем в течение 4 ч продувают сжатым
воздухом для максимального удаления дихлорэтана из сырья. Отра-
ботанный дихлорэтан передают на регенерацию.
Экстракция гликозидов из обезжиренных семян. Экстракцию гли-
козидов из обезжиренных семян проводят в том же экстракторе смесью
хлороформа с этанолом в отношении 2: 1 (уд. вес смеси 1,85) 6 раз при
перемешивании в течение 5 ч каждый раз. Хлороформно-спиртовые
извлечения объединяют и передают на следующую стадию технологиче-
ского процесса.
Упарка хлороформно-спиртовых экстрактов. Упарку хлороформно-
спиртовых извлечений осуществляют в вакуум-циркуляционном выпар-
ном аппарате при обогреве калорифера текучим паром и остаточном
давлении 100—150 мм рт. ст. до остатка 5—6 л, который доупаривают
досуха в ротационном испарителе при температуре воды в бане 50—60’
и остаточном давлении 50—100 мм рт. ст. Сухой остаток в колбе раство-
ряют в дистиллированной воде при слабом нагреве на водяной бане.
Водный раствор гликозидов передают на следующую стадию технологи-
ческого процесса.
Очистка водных растворов гликозидов. Водный раствор из колбы
переливают в реакционный стеклянный котелок соответствующей ем-
кости с мешалкой и нижним спуском, раствору дают 6—8 ч отстояться.
В верхнем слое отстаиваются смолистые и жироподобные вещества.
Отстоявшийся нижний водный раствор гликозидов отделяют. Слой
смолистых веществ, оставшийся в котелке, растворяют в хлороформе.
Хлороформный раствор промывают горячей водой, дают хорошо разде-
литься слоям, нижний слой сливают в бутыль (после накопления от
нескольких загрузок передают на регенерацию хлороформа). К верх-
нему водному слою приливают основной водный раствор гликозидов.
Этот раствор трижды обрабатывают равным объемом этилового эфира.
Каждый раз содержимое реакционного котелка хорошо перемешивают
и дают достаточное время для четкого разделения слоев.
Отработанный эфир передают иа регенерацию, н отгои его. исполь-
зуют на дайной стадии производства. Из водного раствора удаляют
остатки этилового эфира ц ротационном вакуум-выпарном аппарате при
температуре воды в водяной бане За—40° н остаточном давлении
100—150 мм рт. ст.
1в»
После удаления эфира водный раствор гликозидов охлаждают до
комнатной температуры и пропускают через колонну, заполненную-
инактивированной окисью алюминия. После пропускания раствора гли-
козидов слой окиси алюминия в колоиие промывают дистиллированной
водой до отрицательной реакции Легаля в элюате. Водный раствор
гликозидов, объединенный с водным элюатом, помещают в стеклянный
реакционный котелок с мешалкой и нижним спуском и многократно
(8—9 раз) обрабатывают хлороформом с целью полного удаления ци-
марииа из водного раствора гликозидов (контроль тонкослойная хро-
матография).
Получение технического строфантина К. Из водного раствора гли-
козидов, обработанного многократно хлороформом, строфантин К ис-
черпывающе извлекают смесью хлороформа и спирта в соотношении
2 : 1 в том же реакционном котелке. После прибавления к водному
 раствору хлороформно-спиртовой смеси включают мешалку на 10 мии
и 20 мин оставляют в покое для разделения слоев. Всего экстрак-
ций 8—10.
Хлороформно-спиртовые извлечения объединяют и в течение 10—
12 ч высушивают над безводным сульфатом натрия, время от времени
раствор с сульфатом натрия энергично перемешивают. По истечении
времени профильтрованное хлороформно-спиртовое извлечение упари-
вают досуха на ротационном вакуум-выпарном аппарате прн темпера-
туре воды в бане 40—50° и остаточном давлении 50—100 мм рт. ст.
Отгон хлороформно-спиртовой смеси после соответствующей кор-
ректировки используют на этой же стадии. Сухой остаток технического
строфантина К передают на следующую стадию технологического-
процесса.
Получение конечного продукта. Технический строфантин К растира-
ют в ступке, переносят в круглодонную колбу и растворяют при нагре-
вании в кипящей водяной бане в минимальном количестве этанола, за-
крывая колбу обратным холодильником. После растворения осадка
колбу снимают с бани, снимают обратный холодильник и вносят в-
, раствор (осторожно, малыми порциями) порошкообразный активиро-
ванный древесный уголь. Колбу закрывают обратным холодильником
и вновь помещают на водяную баню. Содержимое колбы выдерживают
при слабом кипении в течение 10 мии, после чего фильтруют через во-
ронку Бюхнера с двойным бумажным фильтром и слое.м галька толщи-
ной 10—15 мм. Осадок иа фильтре промывают небольшим количеством
горячего этанола. Спиртовый раствор строфантина К упаривают досуха
в ротационном вакуум-выпарном аппарате при температуре.воды в бане
60—70° и остаточном давлении 50—100 мм рт. ст.
Сухой порошок конечного продукта выгружают из колбы, растира-
ют в ступке и расфасовывают.
К-строфаитин-р
Он
o-p-d- глюмоза-с!-цимароза
169
К-строфаитии-р представляет собой сердечный гликозид, выделяе-
мый из корней кендыря аидрозолистного — Apocynum androsaemifo-
lium L. или кендыря коноплевого — A. cannabinum L. семейства Кутро-
вых — Аросупасеае.
К-строфантнн-p, т. пл. ие ниже 195° (предварительно высушенный
до постоянного веса при температуре 100—105° и остаточном давлении
20 мм рт. ст.), {а]о от -1-27 до +33° (3% раствор в метаноле) — белый
кристаллический порошок, растворимый в метиловом спирте, трудно
растворимый в 95% спирте, мало растворимый в воде, практически
нерастворим в хлороформе. Содержание К-строфантина-р в препарате
должно быть не меиее 96%.
Строфантин применяют при острой сердечно-сосудистой недоста-
точности, в том числе на почве острого инфаркта миокарда; при тяже-
лых формах хронической недостаточности кровообращения II и III сте-
пени, особенно при неэффективности лечения препаратами наперстянки.
Форма выпуска: ампулы по 1 мл 0,05% раствора.
В К-строфантин-р в качестве сопутствующего гликозида допуска-
ется апобиозид аналогичного фармакологического действия.
Экстракция гликозидов из растительного сырья этиловым спиртом.
В экстрактор с рубашкой для обогрева, мешалкой, делающей 60 об/мин,
ложным днищем, заправленным серошинельным сукном, верхним за-
грузочным и боковым выгрузочным люками загружают измельченные
воздушно-сухие корни кендыря аидрозолистного или коноплевого до
размера частиц 2—5 мм, заливают определенный объем этилового спир-
та и экстракцию ведут при работающей мешалке и комнатной темпера-
туре в течение 3 ч. По истечении времени экстракт с помощью инертного
газа сдавливают через друк-фильтр, заправленный серошииельным
сукном, в сборник. При тех же параметрах проводят еще три экстрак-
ции. В экстрактор после хорошо сдавленного последнего спиртового
извлечения добавляют двойной объем по отношению к весу загружен-
ных воздушно-сухих корней обессоленной воды, включают мешалку на
15 мин, после чего водный спирт сдавливают через друк-фнльтр, за-
правленный серошииельиым сукном, и передают на ректификационную
колонну для регенерации спирта, а шрот выгружают и направляют
в отвал.
Объединенные спиртовые извлечения передают на следующую ста-
дию технологического процесса.
Упарка спиртовых экстрактов и их очистка. Спиртовые экстракты
упаривают на вакуум-циркуляционном выпарном аппарате до 1/25 от
первоначального объема при обогреве калорифера текучим паром и
остаточном давлении 100—150 мм рт. ст. Отгон спирта используют иа
стадии экстракции гликозидов. Кубовый остаток помещают в холодиль-
ную камеру при 5—10°С. На другой день выпавшие в осадок сапонины
отфильтровывают на воронке Бюхнера через двойной бумажный фильтр.
Осадок иа фильтре промывают этанолом. Осадок выбрасывают, а про-
мывной этанол упаривают на ротационном вакуумном испарителе до
водного остатка, который присоединяют к основному фильтрату. К объе-
диненному водному раствору гликозидов в реакционном котелке с ме-
шалкой прибавляют пятикратный объем ацетона, раствор хорошо раз-
мешивают и дают 3-часовую выдержку. Выпавшие в осадок свободные
сахара отфильтровывают на воронке Бюхнера через двойной бумажный
фильтр. Эту операцию повторяют еще 2 раза. Осадок сахаров иа фильт-
ре промывают ацетоном, который присоединяют к основному фильтрату.
Фильтрат упаривают в вакуум-циркуляцноииом упарном аппарате до
170
водного остатка при обогреве калорифера водой с температурой 45—50°
и остаточном давлении 100—150 мм рт. ст. Водный кубовый остаток,
освобожденный от свободных сахаров, в эмалированном бачке под
тягой обрабатывают четырехкратным объемом этилового эфира. В про-
цессе обработки сумма гликозидов выпадает в виде смолистого осадка,
который отделяют, сушат на воздухе до удаления запаха эфира, затем
помещают в вакуум-сушильный шкаф, в котором осадок высушивают
при температуре 50° и остаточном давлении 50—100 мм рт. ст.
Получение конечного продукта. Высушенный осадок растворяют в
минимальном количестве спирта и к раствору прибавляют окись алю-
миния II степени активности до получения густой кашеобразной массы.
Смесь высушивают и растирают в порошок. Серию стеклянных колонн
заполняют смесью растворителей: бутаиол — толуол — вода (1:1:1).
В каждую колонну в растворитель всыпают определенное количество
окиси алюминия II степени активности, дают осесть. Уровень жидкой
фазы доводят до верхнего уровня осевшей окиси алюминия, после
чего в колонну вносят приготовленную смесь окиси алюминия и суммы
гликозидов. Количество этой смеси вносят из расчета, чтобы на одну
весовую часть суммы гликозидов приходилось 30 весовых частей окиси
алюминия. Элюирование проводят приготовленной смесью растворите-
лей, отбирая определенный объем фракций элюата, которую контроли-
руют хроматографией в тонком слое сорбента. Одинаковые по составу
гликозидов фракции объединяют и упаривают под вакуумом досуха.
Осадок после упарки фракций, содержащих К-строфангин-р, растворя-
ют в 30 объемах этанола (осадок хорошо растирают стеклянной па-
лочкой), фильтруют от иерастворившегося осадка через стеклянный
фильтр с пористой пластинкой № 4. К фильтрату прибавляют 5 объемов
охлажденного этилового эфира, раствор перемешивают, дают выдержку
15 мии. Кристаллический осадок К-строфаитина-₽ отфильтровывают
на стеклянном фильтре с пористой пластинкой № 4, промывают охлаж-
денным метанолом и высушивают в вакууме.
ЛИТЕРАТУРА ПО СТРОФАНТИНУ
Н. П. Говоров, Н. И. Болдырев. В поисках советского строфанта. Фармация и
фармакол.. № 6, 1938.
Ц ельник. Э й в. Шиндлер, Рейхштейи. Гликозиды н агликоны. Гликозиды
семян Strophanthus kombe О 1 i v. Helv, chem. Acta. № 2. 1960
И. Ф Макаревич. Корденолины Strophanthus kombe. ХПС, № 2. 1972.
А.	С. Липко вский, 3. M. Пошивак, В Al. Мусяиович Совершенствование
технологии производства строфантина. Хим.-фарм. ж.. № 10. 1974.
М. С. Хаги, Р. И. Шамсутдинов. Т. Т. Шакиров. К вопросу извлечения
К-строфантниа-p из корней кендыря проломииколнстного. Хим.-фарм. ж., № 7,
Н. К. Абубакиров. Химия сердечных гликозидов в Советском Союзе. ХПС. № 5,
1971.
Р. Ш. Я матов. Исследование сердечных гликозидов Apocynum androsaemi-
iolium L. IX Менделеевский съезд по общей и прикладной химии. Секция хи-
мии и технологии природных соединений. М., 1965.
В.	Н. Кудрявцева. Сравнительная оценка содержаниия К-строфантина р в кен-
дыре коноплевом, андрозолнстиом и армянском. Тр. Всес. НИИ лек. раст.,
вып. 8. Результаты научных исследований в области лекарственного растение-
водства. М., 1975.
Jager Н. Н. [и др). Карденолнды из Strophanthus gratus. Helv. chim. acta, № 1,
1965.	.
А. Д. Турова. Отечественный К-строфантин. В сб.: Материалы I Всес. съезда фар-
мацевтов. М., 1962.
171
Т. В. Сел а ври. Влияние строфантина К и эризимина на сердце при эксперимен-
тальном нарушении коронарного обращения. В сб.: Лекарственные средства из
растений, М., 1962.
В. И. Завражнов. О сравнительном терапевтическом действии строфантина и
иимарина при экспериментальном миокардите. Фармакол. и токсикол, № 3,
П. Н. Абрамова. Биологическая оценка препаратов строфанта методом внутри-
сердечного введения. Аптечное дело, № 1, 1957.
Я. И. Зайдлер. К вопросу об изучении влияния строфантина иа свертываемость
Г.
г.
г.
г.
о.
в.
крови с помощью гепаринового теста. Фармакол. и токсикол., № 4, 1958.
Л. Генкина, Н. К. Абубакиров. Фотометрическое определение сердечных
гликозидов группы строфантидииа. Мед. пром. СССР, № 11, 1963.
Л. Генкина, А. X. Шарипов, Н. К- Абубакиров. Раздельное количествен-
ное определение К-строфантииаР и сопутствующих гликозидов в тонком слое
окиси алюминия. Мед. пром. СССР, № 9, 1964.
Л. Генкина. Хроматофотоколориметрическое определение К-строфантина-Р,
апобиозида и цимарина. ХПС, № 3, 1972.
Генкина, Л. И. Эйдлер. Спектрофотометрический метод анализа карде-
полидов группы строфантидииа 2,4,2',4'-тетраиитродифенилом. ХПС, № 1, 1974.
С и в и ц к а я, Л. И. Мухзнова, Н. Н. Пигулевская. Фотоколоонметри-
ческое определение строфантина К. Фармация, № 4, 1974.
Киселев, Н. И. Либизов, А И. Лесков, В. Н. Кудрявцева. Изуче-
ние некоторых видов кеидыря как источника К строфантниа-Р и цимарина. Фао-
маиия, № 4, 1975.
л.
к.
п.
Цимарпн прн гидролизе расщепляется на агликон строфантиднн и
цимарозу. Кристаллизуется из метанола с одной молекулой последнего.
Т. ил. 142—144°, прн нагревании в вакууме до 80° цнмарии теряет
кристаллизационный спирт п плавится при 195°, [а]о +25,9° (в абс.
спирте). Обладает высокой биологической активностью. В 1 г содержит
38000—44000 ЛЕД или 5600—6900 КЕД. Цимарпн хорошо растворим в
этиловом спирте, хлороформе, четыреххлористом углероде, дихлорэта-
не. этилацетате. менее растворим в ацетоне, метиловом спирте, плохо —
в воде, нерастворим в этиловом и петролейном эфирах.
Цимарин по характеру действия близок к строфантину. При вве-
дении в вену наступает быстрый эффект. При наличии отеков оказывает
выраженное диуретическое действие. Кумулятивные свойства менее вы-
ражены. чем у препаратов наперстянки, ио могут проявляться при дли-
тельном применении. Назначают при острой н хронической недостаточ-
ности кровообращения 11 и 111 степени — при пороках сердца, кардио-
склерозе, дистрофии миокарда1.
Форма выпуска: ампулы по 1 мл 0,05% раствора.
Сырьем для производства цимарина являются корни кендыря ко-
ноплевого. Растение родом из Северной Америки, в нашей стране в ди-
ком виде не встречается. Освоена промышленная культура. Воздушно-
сухие корни кендыря коноплевого содержат до 0,5% цимарина.
Экстракция гликозидов из растительного сырья водным спиртом.
В иержавстальной экстрактор с мешалкой, делающей 60 об/мин, с лож-
ным днищем, заправленным фильтрующей тканью, верхним загрузоч-
ным и боковым выгрузочным люками, загружают измельченные корни
кендыря коноплевого до размера частиц 2—3 мм, заливают 24° водным
спиртом. Настаивание проводят в течение 48 ч при периодическом пере-
мешивании (3 раза в сутки по 1 ч). По прошествии времени настаива-
ния спиртовый экстракт сдавливают в сборник инертным газом через
друк-фильтр с бязевым фильтром.
Всего проводят 3 экстракции, первые 2 спиртовых экстракта пере-
дают на следующую стадию технологического процесса, третий спирто-
вый экстракт используют для первой экстракции свежей порции сырья.
Осаждение балластных веществ из спиртовых экстрактов. Объеди-
ненный спиртовый экстракт из сборника передавливают в 150 л стек-
лянные отделители, в которые из мерника приливают водный насыщен-
ный раствор среднего уксуснокислого свинца, после чего содержимое
отделителей перемешивают н дают выдержку 10—15 мнн. Берут 5 мл
раствора, фильтруют через бумажный фильтр в пробирку, к фильтрату
добавляют несколько капель водного насыщенного раствора среднего
уксуснокислого свинца. Если в растворе появляется вначале муть, а
затем хлопьевидный осадок, это свидетельствует о неполноте осаждения
сопутствующих веществ. Осаждение проводят до достижения полноты
Избыток ионов свинца осаждают насыщенным водным раствором сер-
нокислого натрия (тоже проверяют полноту осаждения). Раствор хоро-
шо перемешивают и оставляют до следующего дня. Верхний отстояв-
шийся раствор декантируют с помощью сифона, оставшуюся суспензию
отфильтровывают через конические бязевые фильтры.
Осадок на фильтре промывают 24% спиртом. Осадок не утилизи-
руют. Очищенные водно-спиртовые растворы гликозидов передают на
следующую стадию технологического процесса.
Экстракция гликозидов хлороформом и упарка хлороформных из-*
влечений. Очищенные водно-спиртовые растворы гликозидов передают
в реактор с мешалкой, делающей 120 об/мин, ннжннм спуском и смот-
ровым фонарем для разделения слоев. Гликозиды экстрагируют хло-
роформом до полного истощения водно-спиртовых растворов (отрица-
тельная реакция Легаля). Экстракцию хлороформом проводят 5—7 раз,
беря на каждую экстракцию количество хлороформа, равное 1/10 части
объема водно-спиртового раствора.
Время перемешивания жидких фаз 15 мин, время отстаивания для
четкого разделения слоев — 15 мин.
Объединенные хлороформные извлечения обезвоживают безвод-
ным сульфатом натрия, дают выдержку 4 ч, затем раствор фильтруют
на нутч-фильтре через бумажный и бязевый фильтр, осадок сульфата
натрия на фильтре промывают сухим хлороформом. Фильтрат упари-
вают досуха на ротационном вакуумном испарителе при температуре
воды в бане 50—60° и остаточном давлении 100—150 мм рт. ст.
Сухой остаток гликозидов передают на следующую стадию тех-
нологического процесса.
Получение конечного продукта. Сухой остаток гликозидов раство-
ряют при нагревании в колбе с обратным холодильником в 3 объемах
метанола, затем колбу с содержимым охлаждают до комнатной темпе-
ратуры. Колбу закрывают марлевым тампоном и помещают в холодиль-
173
ник при температуре 5°С (прн необходимости вносят несколько кристал-
лов цнмарнна в качестве затравки).
После соответствующей выдержки выпавшие крупные 4-гранные
призмы цнмарнна отфильтровывают на стеклянном/фильтре с пористой
пластинкой № 3, осадок на фильтре промывают небольшим объемом
охлажденного метанола, хорошо отжимают. Осадок цимарина с фильт-
ра переносят в кристаллизатор н высушивают в вакуум-сушилке при
температуре 50° и остаточном давлении 50—100 мм рт. ст.
Сухой кристаллический осадок цнмарнна технического переносят
в круглодонную колбу (соответствующий объем) с обратным холо-
дильником и цимарнн растворяют в 30 объемах кипящего метанола.
После растворения осадка в раствор вносят (осторожно, малыми пор-
циями) порошкообразный активированный древесный уголь (5—10%
от веса технического цимарина), раствор кипятят 10—15 .мин и фильт-
руют через двойной бумажный фильтр на воронке Бюхнера. Фильтрат
в колбе охлаждают до комнатной температуры, горло колбы закрыва-
ют марлевым тампоном и помещают в холодильник на сутки прн тем-
пературе —10сС.
Выпавший кристаллический осадок конечного продукта отфильтро-
вывают на стеклянном фильтре с пористой пластинкой № 3, промывают
холодным метанолом, хорошо отжимают н высушивают в вакуум-су-
шильном шкафу при температуре 50° и остаточном давлении 5—
10 мм рт. ст.
Получают конечный продукт, отвечающий требованиям фармако-
пейной статьи. Выход цимарина 36% от содержания в воздушно-сухом
сырье.
ЛИТЕРАТУРА ПО ЦПМАРИНУ
В. Н. Зайцева. В. В. Феофил а кто в. Кендырь коноплевый как источник цима-
рина. Ж. приклади. химии, № 12, 1950.
Я А. Алешкина, Ф. Л. Бурмистров, А. П. Кирьянов, В. В. Феофила к-
т о в. Кеидырь коноплевый. М., 1953.
И. К. Абубакиров. Химия сердечных гликозидов в Советском Союзе. ХПС, № 5,
1971.
Г. Л. Ген к и и а, К. X. Ходжаев. Т. Т. Шакиров. Н. К. А б у б а к и р о в. Ис-
следование корней Apocynum androsaemifolium и A. cannabinum на содержание
сардснолидов. ХПС, № 3, 1972.
В. П. Киселев, Н. И. Либизов, А. И. Лесков, В. Н. Кудрявцева. Изуче-
ние некоторых видов кендыря, как источника К-строфантина-p и цимарина.
Фармация, № 4, 1975.
У. М. Л1урзагалисв, Е. Т. Тегнсбаев, В. М. Литвиненко. Apocynum lanci-
folium и A. pictuin. ХПС, № 3, 1972.
Р. Ш. Я матова, Н. К Абубакиров. О гликозидах Apocynum andosaemilolium
и A. cannabinum. 11. Строение апобиознда. ХПС, № 1, 1965.
Г. Д. Г а м б а р о в. Изучение химического состава кендыря сарматского и кендыря
армянского, произрастающих в Азербайджане. В сб.: Изучение и использова-
ние лекарственных растительных ресурсов СССР, Баку, 1964.
Н. к. Абубакиров, Р. Ш. Я матов а. О гликозидах растения Apocynum and-
rosaemifolium. ЖОХ, т. 30, № 6, 1960,
Р. Ш. Яма то в а. Исследование сердечных гликозидов растения Apocynum and-
rosaemffolium. IX Менделеевский съезд по общей п прикладной химии. Секция
химии п технологии природных соединений. М., 1965.
М. С. Хаги, М-Р. И. Ш а м с у т д н н о в, Т. Т. Шакиров. Очистка суммы диглн-
ХП(?°№ К0РПе11 ^РоСУП11гп androsaemifolium адсорбционной хроматографией.
Я. А. Алешкина. К фармакологии цимарина. Фармакол. и токсикол., № 2, 1954.
Г. В. Орлов. Очередные задачи по дальнейшему освоению кендыря. Советская агро-
номия, № 4, 1952.
174
Н. Н. Пигулевская, Н. Г. Поляков, Т. Я. Чериковская. Исследование
возможности применения цимарина в качестве стандарта для биологической
оценки препаратов горицвета. Аптечное дело, № 4, 1960.
О. К. С н в и ц к а я. Колориметрическое определение цимарина в жидком коицеитрате
горицвета. Сб. науч, трудов Центр, иауч. исслед. аптеч. ип-та, т. IV, М., 1963.
Корглнкон
Препарат корглнкон содержит сумму сердечных гликозидов, выде-
ляемую из травы ландыша майского (Convallaria majalis L.) семейства
Лилейных — Liliaceae — и его разновидностей: ландыша Кавказского и
ландыша Дальневосточного.
В состав суммы входят гликозиды; конваллозид, конваллатоксин.
конвалла токсол, дезглюкохейротоксин.
Корглнкон — аморфный порошок от светло-желтого до буровато-
желтого цвета, легко растворим в 95% спирте, трудно — в воде, прак-
тически нерастворим в хлороформе и эфире.
Содержание суммы гликозидов в препарате должно быть 30—50%
в пересчете на конваллатоксин.
1 г препарата содержит 19000—27000 ЛЕД нлн 3030—3700 КЕД.
По характеру действия близок к конваллатоксину и строфантину.
Не уступает строфантину по быстроте действия; инактивируется в орга-
низме несколько медленнее, чем строфантин, и оказывает более про-
должительный эффект. Корглнкон применяют при острой и хронической
недостаточности кровообращения II и III степени; прн сердечной деком-
пенсации, осложненной тахисистолической формой мерцания предсер-
дий; для купирования приступов пароксимальной тахикардии.
Форма выпуска: ампулы по 1 мл 0,06% раствора.
Хранение: список Б. В прохладном, защищенном от света месте.
Сырьем для производства коргликона служит трава ландыша май-
ского и его кавказской н дальневосточной разновидностей. Содержание
суммы гликозидов в траве 0,24%. Встречается в лесной зоне европей-
ской части СССР, в лесах Северного Кавказа, Закавказье. Забайкалье,
Приамурье. Все органы растения содержат сердечные гликозиды.
Из цветков выделен конваллатоксин, С29Н42ОЮ, т. пл. 250—252°,
оптически неактивен, трудно растворим в воде, хлороформе, этилацета-
те, растворим в спирте и ацетоне, нерастворим в этиловом и петролей-
ном эфирах. Конваллатоксин представляет собой соединение агликона
строфантидина с /-рамнозой.
Из листьев выделен ряд гликозидов: конваллатоксин. конваллаток-
сол, т. пл. 170—172°, (а]о —10,4? (метанол), гидролитически расщепля-
ется на агликон строфантидол и 1-рамнозу, конваллозид — С35Н52О15,
т. пл. 201—204’, [а]о —10,4° (метанол), энзиматически расщепляется на
конваллатоксин и глюкозу, дезглюкохейротоксин — С29Н42О10, т. пл.
189—193°, [а]о —10° (метанол).
Экстракция гликозидов из растительного сырья. Экстракцию глико-
зидов из травы ландыша осуществляют по принципу противотока в
батарее нержавстальных диффузоров. Наполнение и передвижение
экстракта проводят со скоростью 40 л/ч.
В качестве экстрагента используют 80% этанол.
Получение водного извлечения. Упаривание спиртового экстракта
проводят в пленочном роторном испарителе РЖ-160-0,8 при давлении
пара в секциях 1 —1,5 ати н остаточном давлении 100—150 мм рт. ст.
до 1/10 первоначального объема. Доупарнванне проводят на вакуум-
175
циркуляционном выпарном аппарате при обогреве калорифера текучим
паром и остаточном давлении 70—100 мм рт. ст. до удельного веса
конденсата, близкого к единице.
К горячему кубовому остатку в эмалированном аппарате с мешал-
кой приливают при перемешивании водный раствор алюмокалиевых
квасцов.
После 10-минутного перемешивания раствору дают отстояться в
течение 3—5 ч, после чего содержимое аппарата фильтруют через
нутч-фильтр, заправленный фильтровальной бумагой и бязевым фильт-
ром. Отфильтрованную смолку промывают до полного вымывания из
нее гликозидов водным раствором хлористого натрия. К смолке, перене-
сенной с фильтра в эмалированный бачок, добавляют 4—5 л раствора
хлористого натрия. Содержимое бачка тщательно перемешивают в те-
чение 5—10 мин. Водный раствор сливают, операцию повторяют еще
4—5 раз (до тех пор, пока промывные воды не станут бесцветными).
Промывные воды фильтруют через тот же нутч-фильтр и передают
на следующую стадию технологического процесса.
Очистка водных растворов гликозидов. Очистка водных растворов
гликозидов проводится в адсорбционной колонне, на сетку которой на-
носят слой окиси алюминия. Через слой окиси алюминия вначале про-
пускают основной раствор, затем промывные воды, для окончательного
элюирования гликозидов используют обессоленную воду. Все элюаты
объединяют, pH очищенного водного раствора должен быть в пределах
5,5—6,0 Если pH ниже 5.5, то водные растворы нейтрализуют насыщен-
ным водным раствором бикарбоната натрия; если же pH более 6,0, то
к раствору добавляют 10% водный раствор уксусной кислоты.
Извлечение гликозидов из водных растворов смесью хлороформа с
этанолом. Предварительно проводят очистку водных растворов обра-
боткой их1 хлороформом. Водные растворы подают в реактор с мешал-
кой. делающей 120 об/мин, с нижним спуском и смотровым стеклом для
разделения слоев.
В реактор подают хлороформ (примерно 1/5 часть от объема вод-
ных растворов), перемешивают в течение 20 мин и дают 15 мин отстаи-
ваться для разделения слоев. Нижний слой сливают в сборник, опера-
цию обработки повторяют еще 2 раза. Отработанный хлороформ пере-
дают иа регенерацию. Затем коргликон из водного раствора извлекают
смесью хлороформа с этанолом (3:1, уд. в. смеси 1,32). В водном
растворе гликозидов растворяют сернокислый аммоний, после чего ве-
дут экстракцию коргликоиа смесью растворителей 16 раз, беря каждый
раз объем смеси 1/10 от объема водного раствора. Отработанный
водный маточник сливают в канализацию. К объединенным хлороформ-
но-спиртовым извлечениям добавляют безводный сульфат натрия для
обезвоживания, раствор хорошо перемешивают и оставляют в покое на
30 мии, затем фильтруют и передают на следующую стадию технологи-
ческого процесса.
Упаривание хлороформно-спиртовых извлечений и получение конеч-
ного продукта. Хлороформно-спиртовые извлечения упаривают до не-
большого кубового остатка в вакуум-циркуляционном аппарате прн
обогреве калорифера текучим паром и остаточном давлении 70—
100 мм рт. ст. Кубовый остаток сливают в стеклянный реактор-с мешал-
кой. нижним Спуском, добавляют безводный сернокислый натрий и
осветляющий древесный- активный порошкообразный уголь. Массу хо-
рошо перемешивают и выдерживают в покое 2 ч. после чего фильтруют
через двойной бумажный фильтр под вакуумом па воронке Бюхнера.
176
Фильтрат упаривают до небольшого кубового остатка на ротационном
испарителе при температуре воды в бане 50—60° и остаточном давлении
50—60 мм рт. ст. После упарки остаток в колбе растворяют в дистилли-
рованной воде, колбу несколько раз промывают водой, присоединяя
промывные воды к основному раствору. Водный раствор фильтруют на
воронке Бюхнера через двойной бумажный фильтр при слабом вакууме.
Профильтрованный раствор пропускают через колонну с окисью алю-
миния, затем слой окиси промывают до исчезновения в элюате глико-
зидов (реакция Легаля). Элюаты помешают в стеклянный реакционный
аппарат с мешалкой, и гликозиды из них извлекают смесью хлоро-
форма и спирта в соотношении 4 : 1 (объемно) до полного истощения.
Хлороформно-спиртовое извлечение сушат безводным сульфатом
натрия, фильтруют и упаривают на ротационном вакуум-выпарном
аппарате до консистенции густого экстракта при температуре воды в
бане 50—60° и остаточном давлении 50 мм рт. ст.
Отгон хлороформно-спиртовой смеси после соответствующей кор-
реляции используют на той же стадии производства. В колбе к кубово-
му остатку приливают сухой этиловый эфир, содержимое колбы хорошо
перемешивают. Отстоявшийся эфир декантируют. После обработки
эфиром в колбу вливают ацетон, в котором растворяют кубовый оста-
ток, прибавляют порошкообразный активированный древесный уголь.
Содержимое колбы хорошо перемешивают в течение 10 мин, и раствор
фильтруют через двойной бумажный фильтр на воронке Бюхнера.
Очищенный ацетоновый раствор упаривают на ротационном вакуум-
выпарном аппарате до консистенции густого экстракта при температуре
воды в бане 40—60° и остаточном давлении 100—150 мм рт. ст.
Густой экстракт в колбе многократно обрабатывают сухим этило-
вым эфиром, хорошо растирая толстой стеклянной палочкой до превра-
щения в порошок. Образовавшийся порошок коргликона отфильтровы-
вают на воронке Бюхнера с двойным бумажным фильтром. Операцию
обработки густого экстракта этиловым эфиром повторяют многократно,
до тех пор пока не будет превращен весь экстракт в тонкий порошок.
Экстракт на фильтре хорошо отжимают. Осадок переносят на
фильтровальную бумагу и вручную отжимают между ее листами. По-
рошок коргликона сначала выветривают на воздухе, затем высушива-
ют в вакуум-сушилке без нагрева.
ЛИТЕРАТУРА ПО КОРГЛИКОНУ
В. В. Кочетков. Внедрение в медицинскую практику препарата коргликон. МеД.
пром. СССР, № 4, 1951.
Новое лечебное средство коргликон. Фельдшер и акушерка, № 2, 1951.
Н. Ф. Комиссареико, В. Т. Чернобай, Д. Г. Колесников. Сердечные
гликозиды ландыша кавказского. Мед. пром. СССР, № 7, 1963.
Н. Ф Комиссареико. Сердечные гликозиды ландыша закавказского — Conval-
laria Transcaucasica. Мед. пром. СССР, № 7, 1963.
Н. Ф. Комиссареико, В. Т. Чернобай, Д. Г. Колесников. Сердечные
гликозиды ландыша Дальневосточного — Convallaria keiskei М i g. Мед. пром.
СССР, № 1, 1961.
А. Мух а река. Хроматографические исследования и определение содержания гли-
козидов в траве ландыша майского сбора в различных районах страны. Herba
Polonica, т. XV111, 1972.
Н. А. Черных, Н. Ф. Комиссареико, И. Г. Зое. К хемотаксономии тюда
ландыш. Раст, ресурсы, т. 4, вып. 3, 1970.	Г
К- Л. Стуккей, Г. М. Плудовская, Л. Д. Мусаева. Влияние способов сушки
Ландыша на качество сырья. Материалы 11 Всес. съезда фармацевтов, Рига.
1974.
12-128
177
П. И. О н и в ц е в. Сроки сбора ландыша. Аптечное дело, Ns 4, 1955.
А. С. Липковский. Исследования в области производства сердечных гликозидов.
Сообщ. IV. Изучение процессов экстрагирования травы ландыша майского.
Хим.-фарм. журн., Ns 2, 1976..	,
А. С. Липковский, Н. А. Казаринов, Е. И. Пучкова. Постадийный конт-
роль производства препарата коргликон. Хим.-фарм. жури., № 3, 1974.
Гомфотин

Гомфотин, т. пл. 227—230’, [а]о +39° (метанол), представляет со-
бой белый кристаллический порошок. Трудно растворим в смеси мети-
лового спирта и хлороформа (1 : 2), мало растворим в 95% этиловом и
метиловом спиртах, очень мало растворим в хлороформе, практически
нерастворим в воде и эфире.
Гомфотин обладает биологической активностью, I г препарата дол-
жен содержать 12500 ЛЕД или 5000—7190 КЕД. По фармакологиче-
ским свойствам близок к строфантину, но сохраняет активность прт
приеме внутрь.
Применяют при хронической недостаточности кровообращения II А
и II Б степени. Форма выпуска: таблетки по 0,0002 г.
Сырьем для производства го.мфотина служат лиственные побеги
гомфокарпуса кустарникового (Gomphocarpus fruticosus L.) семейства
Ластовневых — Asclepiadaceae.
Ферментация и экстракция гликозидов. Измельченные олиственные
побеги гомфокарпуса до размера частиц 2—5 мм загружают в нержав-
сталыюй экстрактор с мешалкой, делающей 60 об/мии, ложным дни-
щем, заправленным серошинельиым сукном, рубашкой для обогрева и
охлаждения, с верхним загрузочным и боковым выгрузочным люками,
скоммупицированный с холодильником н сборником, заливают 24°
этиловый спирт в нужном объеме и в рубашку пускают из смесителя
воду с температурой 37—38’. При этих условиях содержимое экстрак-
тора выдерживают в течение 72 ч, периодически включают на 10—15 мин
мешалку. По прошествии времени этиловый спирт укрепляют до кон-
центрации 50% п включают мешалку на 5 ч. Спиртовый экстракт с по-
мощью инертного газа сдавливают через друк-фильтр, заправленный
серошппельным сукном, в сборник. Экстракцию гликозидов 50% этано-
лом повторяют еще 2 раза. После сдавливания третьего спиртового
извлечения в рубашку аппарата подают пар и при работающей мешал-
ке ведут упарку этилового спирта. После отгонки спирта шрот выгружа-
ют и направляют в отвал. Объединенное спиртовые извлечения пере-
дают на следующую стадию технологического процесса.
Упаривание водно-спиртового экстракта, Водно-спнртовые извлече-
ния упаривают в вакуум-цпркуляциопном аппарате при обогреве кало-
178
рифера текучим паром и остаточном давлении 100—150 мм рт. ст. до
1/20 части первоначального объема. Спирт (отгон) используют на ста-
дии ферментации и экстракции гликозидов.
Экстракция гликозидов из водного кубового остатка и получение
технической сумйы гликозидов. Водный кубовый остаток передавлива-
ют в реакционный стеклянный котелок с мешалкой. Гликозиды экстра-
гируют хлороформом до полного истощения водного раствора.
Хлороформное извлечение упаривают в ротациоииом вакуумном
выпарном аппарате при температуре воды в бане 50—60° и остаточном
давлении 100—150 мм рт. ст. до получения густого смолистого остатка.
Смолистый остаток в колбе растворяют в этаноле, спиртовый раствор
переносят в реакционный стеклянный котелок с мешалкой, разбавляют
раствор дистиллированной водой, подогретой до 60—70°. В него засы-
пают определенное количество окиси алюминия. Массу перемешивают
в течение 2 ч, затем фильтруют через нутч-фильтр с двумя слоями
фильтровальной бумаги, бязевым фильтром и слоем окиси алюминия
1.5—2 мм. Осадок на фильтре промывают 30% этиловым спиртом до
исчезновения гликозидов в промывном спирте.
Использованную окись алюминия направляют в отвал.
Водно-спиртовый раствор гликозидов упаривают в вакуум-циркуля-
ционном упарном аппарате до водного остатка при обогреве калорифера
текучим паром и остаточном давлении 100—150 мм рт. ст. Водный
кубовый остаток перемещают в реакционный стеклянный котелок с ме-
шалкой и гликозиды исчерпывающе извлекают хлороформом (5—8 раз).
Водный раствор после извлечения гликозидов спускают в канализацию.
Хлороформные извлечения упаривают в ротационном вакуум-выпариом
аппарате при температуре воды в бане 50° и остаточном давлении 100—
150 мм рт. ст. до густого смолистого остатка. Смолистый остаток в
колбе растворяют в сухом ацетоне, переносят раствор в колбу с пробкой,
охлаждают до комнатной температуры п помещают на сутки в холо-
дильник при температуре 5°С.
Выпавший кристаллический осадок отделяют на стеклянном фильт-
ре с пористой пластинкой № 4, промывают сухим охлажденным ацето-
ном, хорошо отжимают и сушат иа воздухе. Маточник упаривают до
1/3 первоначального объема и снова ставят в холодильник для допол-
нительного выделения гликозидов.
Получение конечного продукта. Кристаллическую сумму гликози-
дов помещают в круглодониую колбу с обратным холодильником и
растворяют в кипящем этаноле. Затем в раствор осторожно, малыми
порциями вносят древесный осветляющий активированный порошкооб-
разный уголь (5—10% от веса суммы гликозидов), раствор с углем
кипятят 15—20 мин, затем фильтруют через воронку Бюхнера с двой-
ным бумажным фильтром и слоем окиси алюминия 10—15 мм. В про-
фильтрованный раствор добавляют дистиллированную воду и спирт
отгоняют полностью в ротационном вакуум-выпарном аппарате при
температуре воды в бане 50—60° и остаточном давлении 100—
150 мм рт. ст. Водный остаток оставляют в покое до начала кристалли-
зации при комнатной температуре, а затем выдерживают в холодиль-
нике при температуре 5°С в течение 10—12 ч.
Выпавший кристаллический осадок гомфотина отделяют на стек-
лянном фильтре с пористой пластинкой № 4, промывают охлажденной
дистиллированной водой, хорошо отжимают н высушивают в вакуум-
экснкаторе над пятиокисью фосфора.
179
ЛИТЕРАТУРА ПО ГОМФОТИНУ
В. Т. Чернобай. Сердечные гликозиды харга кустарникового. (Gomphocarpus
frutlcosus R. Вг). Гликозиды семян. Мед. пром. СССР, № 1, 1957.
В. Т. Чернобай, Д. Г. Колесников. Сердечные гликозиды харга полукустар-
<	никового — Gomphocarpus fruticosus. Гликозиды листьев. Мед. пром. СССР,
№ 3, 1957.
Л. С. Ковтун. Харг кустарниковый — источник сырья для производства гомфотииа.
Тр. Всес. НИИ лек. раст., вып. 8. В ки.: Результаты научных исследований
в области лекарственного растениеводства, М., 1975.
В. В. Гацура. К фармакологии гомфокарпнна — нового сердечного гликозида
типа строфантина. Автореф. каид. дне. Омск, 1953.
Фрутицин (аморфин)
Ротеноидиый гликозид аморфии, т. пл. 147—155° (с разложением);
[a]D от +93 до +103° (0,1 % раствор в 95% спирте) — белый кристалли-
ческий порошок без запаха, растворимый в пиридине, мало растворимый
в воде, спирте, хлороформе и ацетоне, практически нерастворимый в
бензоле.
Препарат фрутицин оказывает успокаивающее влияние на цент-
ральную нервную систему, вызывает кардиотонический эффект, обла-
дает некоторыми противосудорожными свойствами.
Фрутицин рекомендуется применять как седативное средство при
вегетативных неврозах, неврозах сердечно-сосудистой системы и парок-
симальиой тахикардии нейрогенного происхождения.
Форма выпуска: таблетки по 0,05 г.
Сырьем для производства фрутицина служат бобы аморфы кустар-
никовой (Amorpha frutisa L.) семейства Бобовых — Leguminosae. Севе-
роамериканское растение, интродуцировано в ряде районов нашей
страны, входит компонентом лесозащитных полос. Имеются плантации
промышленного типа на территории совхозов Сырдарьинской области
УзССР, Чимкентской области КазССР.
Экстракция гликозидов из сырья. Измельченные семена загружают
в нержавстальиой экстрактор с рубашкой для обогрева, мешалкой, де-
лающей 60 об/мин, ложным днищем, заправленным серошинельиым
сукном, верхним загрузочным и боковым выгрузочным люками. Гли-
козиды извлекают смесью спирта и дихлорэтана (в объемных соотноше-
ниях 1:1), экстракцию проводят при комнатной температуре. Каждая
экстракция длится 8—10 ч. Сдавливание спиртово-дихлорэтаиового
экстракта инертным газом проводят через друк-фильтр, заправленный
фильтрующей тканью. Всего проводят 6 экстракций. В процессе экст-
ракции каждый час включают мешалку иа 15 мин. Объединенный спир-
тово-дихлорэтановый экстракт передают на следующую стадию техно-
логического процесса. ’
Упарка спиртово-дихлорэтановых экстрактов. Упарку экстрактов
проводят в вакуум-циркуляционном выпарном аппарате при обогреве
180
калорифера аппарата текучим паром и остаточном давлении 100—
150 мм рт. ст. до помутнения раствора, примерно до 1/10 первоначаль-
ного объема. При этом почти весь этиловый спирт отгоняется. Кубовый
остаток сливают в кристаллизатор и оставляют на сутки для кристал-
лизации фрутицина. Отгон смеси растворителей после соответствующей
корреляции используют иа стадии экстракции гликозидов из расти-
тельного сырья. Выпавший в осадок технический фрутицин отделяют
от ваточника и высушивают в вакуум-сушильном шкафу при темпера-
туре 50° и остаточном давлении 50—100 мм рт. ст.
Получение конечного продукта. Технический фрутицин перекри-
сталлизовывают из метанола. Загружают его в круглодониую колбу с
обратным холодильником и растворяют полностью в кипящем метаноле.
Раствор фрутицина в метаноле фильтруют через стеклянный фильтр с
пористой пластинкой № 3. Фильтрат оставляют на двое суток для кри-
сталлизации фрутицина. Выпавший осадок отфильтровывают и высуши-
вают. Метанольный маточник упаривают наполовину и снова оставляют
для кристаллизации фрутицина. Высушенный осадок фрутицина, выде-
ленного из маточника, объединяют с первым осадком. Фрутицин расти-
рают в ступке, загружают в круглодонную колбу из термостойкого стек-
ла и растворяют в кипящей воде. Горячий водный раствор фильтруют
через стеклянный фильтр с пористой пластинкой № 2 и оставляют на
сутки для кристаллизации.
Выпавший осадок фрутицина отделяют на фильтре, высушивают н
последний раз перекристаллизовывают из метанола. Осадок фрутицина,
выпавший из охлажденного в холодильнике метанольного раствора, от-
деляют на стеклянном фильтре с пористой пластинкой № 3, промывают
небольшими порциями охлажденного метанола, хорошо отжимают н
высушивают. Метанольный маточник обрабатывают отдельно.
Выход фрутицина 0,7—0.8% от веса воздушно-сухого сырья.
ЛИТЕРАТУРА ПО ФРУТИЦИНУ
Е. С. Кондратенко. Гликозид аморфии. IX Менделеевский съезд по общей и при-
кладной химии. Секция химии и технологии природных соединений. М., 1965.
В. К. Ященко. Изучение гликозидов аморфы кустарниковой. В сб.: Некоторые
вопросы фармации, Киев, 1956.
Ф. Р. Кадырова, М. Р. И. Шамсутдинов, Т. Т. Шакиров. О выделении
фрутицина из семян Amorpha fruticosa. ХПС, № 1, 1973.
А. И. Касымов. Е. С. Кондратенко, Н. К. Абубакиров. Аморфигении-fl-D
глюкозид из Amorpha. ХПС, № 5, 1968.
А.	И. Касымов, Е. С. Кондратенко, Н. К. Абубакиров. Ступенчатый
гидролиз аморфина, ХПС, № 4, 1970.
Г. Л. Генкина, Т. Т. Шакиров, Р. И. Шамсутдинов. Усовершенствованный
спектрофотометрический метод определения аморфина в плодах Amorpha
fruticosa L. Хим.-фарм. ж. № 5, 1971.
Ф. Р. Кадыров, Л. П. Зубкова, М.-Р. И. Шамсутдинов, Т. Т. Шакиров.
О контроле производства фрутицина. ХПС. № 2. 1973.
А. И Касымов. Е. С. Кондратенко, Н. К. Абубакиров. Спектрофотомет-
рическое определение содержания аморфина в плодах Amorpha. ХПС, № 9,
1969.
К. Танжанов. О перспективах использования плантаций аморфы в Голодной
степи. В сб.: Дикорастущие лекарственные растения Узбекистана и их ресурсы.
Ташкент, 1977.
В.	С. Кондратенко. К вопросу интродукции аморфы кустарниковой иа Украине.
Тр. Всес. НИИ лек. раст., выл 8. Результаты научных исследований в области
лекарственного растениеводства, М„ 1975.
М. Собнчевска. Б. Борковски. Поиски ротеноидов в Amorpha fruticosa
Herba Polonica, № 4. 1971.
A.	H. Васина. Инсектицидные свойства растения аморфы. Природа, № 7, 1950.
181
ss®!^33assjsasss®ssa8se3sssa3s@g)6)s®ssa®ase®aass0©se®sjase
ПРОИЗВОДСТВО САПОНИНОВ
Диоспоиии
Диоспонин представляет собой сухой очищенный спиртовый экст-
ракт, получаемый из корневищ с корнями диоскореи Кавказской Dios-
согеа caucasica Lipsey, семейства Диоскорейных — Dioscoreaceae.
Диоспонин — аморфный гигроскопический порошок от кремового
до коричневого цвета, горького вкуса, хорошо растворим в воде и спир-
те; при встряхивании водного раствора образуется устойчивая пена. Со-
держание влаги ие более 8%. Вызывает гемолиз эритроцитов, гемоли-
тический индекс 2000.
Диоспоиии содержит не меиее 28% стероидных сапонинов, основ-
ными из которых являются: кавказосапоиин, т. пл. 218—220° (разл.),
[а]д— 62,35° (пиридин), представляющий собой рамиозотриглюкозид
диосгеиииа (I) и кавказопросапогеиии, т. пл. 242—245° (разл.),
Ыр— 50,35° (пиридин), представляющий собой триглюкозид диос-
геиииа (II).
При попадании иа слизистые оболочки вызывает раздражение.
Диоспоиии рекомендуют применять при атеросклерозе сосудов головно-
го мозга, при общем атеросклерозе.
Препарат диоспоиии, содержащий ие меиее 28% водорастворимых
стероидных сапоиииов, уменьшает содержание холестерина в крови и
понижает артериальное давление. Назначается для профилактики и ле-
чения атеросклероза сосудов головного мозга, кардиосклероза и обще-
го атеросклероза и также при сочетании последнего с гипертонической
болезнью.
Форма выпуска: таблетки по 0,1 для приема внутрь. (
Экстракция сапонинов из растительного сырья. Воздушно-сухие кор-
невища с корнями измельчают иа мельнице типа «эксцельсиор» до
размера частиц 4 мм.
182
В нержавстальной экстрактор с ложным дном, заправленным ши-
нельным сукном, с лопастной мешалкой, с загрузочным и выгрузочным
люками, нижним спуском, загружают с помощью вакуума III спиртовое
извлечение от предыдущей загрузки, добавляют необходимое количест-
во 80° спирта, затем загружают измельченное растительное сыр{>е и
экстракцию проводят при комнатной температуре в течение 8 ч, вклю-
чая мешалку вначале иа 30 мии, затем через каждые 2 ч. По окончании
времени экстракции при помощи азота проводят сдавливание I спирто-
вого экстракта в сборник через друк-фильтр, заправленный бязевым
фильтром. Затем в экстрактор подают 80° этанол и проводят II, затем
III экстракцию подобно первой. I и II спиртовые экстракты передают
на следующую стадию технологического процесса. Из экстрактора
шрот передают с помощью вакуума в куб ректификационной 3-секци-
онной насадочной колонны для отгонки и ректификации спирта.
Упарка спиртовых экстрактов и получение конечного продукта. I и
II спиртовые экстракты через сборник подают в роторный тонкопленоч-
ный испаритель, где ведут упарку его до 1/10 первоначального объема
при давлении пара в секциях испарителя 1—1,5 ати и остаточном дав-
лении 100—150 мм рт. ст. Кубовый остаток передают в сборник с
рубашкой, где его охлаждают до температуры 10°. При охлаждении в
виде хлопьевидного осадка выпадают водоиерастворимые сапонины,
которые отделяют на суперцентрифуге типа CTC-I50/750, 15000 об/мин.
Отделенный иа центрифуге осадок отправляют в отвал. Фильтрат не-
сколько раз обрабатывают хлороформом для удаления сопутствующих
веществ, растворимых в хлороформе. Отработанный хлороформ регене-
рируют и используют иа данной стадии. Очищенный водный кубовый
остаток сапонина доупаривают в вакуум-аппарате с 2-дюймовым спуск-
ным краном при остаточном давлении 100—150 мм рт. ст. и температуре
воды при выходе из рубашки 70—75°. Упаривание ведут до состояния
густой смолки, которую в горячем состоянии сливают в эмалированный
бачок. Смолку распределяют иа иержавстальные противни с толщиной
слоя ие более 3 см, затем помещают их для высушивания экстракта в
горизонтальный цилиндрический вакуум-сушильный шкаф типа
ЦВШ-10.5, обогреваемый горячей водой. Сушку ведут при 60° и оста-
точном давлении 100—150 мм рт. ст. в течение суток.
Высушенный конечный продукт измельчают на мельнице типа
«пируэт» до порошкообразного состояния. Потери при измельчении
составляют 1%. Порошкообразный конечный продукт — порошок диос-
понина — упаковывают в 2-слойиый полиэтиленовый мешок. Продукт
получают с влажностью 3,5% и содержанием суммы водорастворимых
сапонинов не менее 28% иа абс. сухой вес.
Выход от содержания в сырье 22,8%.
Полиспоиии
Полиспонин представляет собой сухой экстракт, получаемый из
корневищ с корнями диоскореи ниппонской — Dioscorea nipponica
Mac i по. в составе которой должно быть ие меиее 17% водораствори-
мых стероидных сапонинов.
Основным водорастворимым сапонином в их сумме является диос-
циинн:
183
о
снэ
о
(рамноза),- (глююза)2
Диосцинин, т. пл. 202—203° (разл.), [a]D —69,88° (метанол). При
гидролитическом расщеплении получают дносгенин, 2 молекулы рамно-
зы и 2 глюкозы.
Экстракт диоскореи ниппонской, который входит в состав таблеток
полнспонина, представляет собой порошок от кремового до коричнево-
го цвета с вкраплениями более темных частиц. Гигроскопичен. Прн хра-
нении частично комкуется. Легко растворим в воде, нередко с образова-
нием легкой мути. Практически нерастворим в 95% спирте, в эфире и
хлороформе. При встряхивании водного раствора образуется устойчи-
вая пена. При попадании на слизистые оболочки препарат вызывает
раздражение.
Полиспонин рекомендуется применять при атеросклерозе сосудов и
гипертонии головного мозга. Лекарственная форма — таблетки с со-
держанием 100 мг сухого экстракта.
Диоскорея ниппонская — эндем Дальнего Востока. Только в раз-
веданных районах ежегодно можно заготовить не менее 68—80 т воз-
душно-сухого сырья. В корневищах с корнями содержится до 8%
стероидных сапонинов. Сапонины диосгенина в зависимости от углевод-
ных остатков гликозидной части молекулы делятся на водораствори-
мые, имеющие 4 молекулы сахара, и водонерастворимые с меньшим со-
держанием сахаров. В составе водорастворимых сапонинов основным
является диосцинин, в числе водонерастворимых найдены диосцин и
грациллин.
В экстракт, получаемый из диоскореи ниппонской, входят в основ-
ном водорастворимые сапонины.
Экстракция сапонинов из растительного сырья. Корневища диоско-
реи ниппонской очень тверды, поэтому с заготовительных баз В/О
«Союзлекраспрома» они поступают на перерабатывающий завод в из-
мельченном (до размера частиц 1—3 мм) виде.
Экстракцию проводят в обычных экстракторах с мешалками, лож-
ным днищем, заправленным фильтрующей тканью. Экстракцию ведут
при комнатной температуре 80° этиловым спиртом в течение 8 ч. Еже-
часно на 15 мнн включают мешалку. Всего проводят 3 экстракции,
Первые два спиртовых экстракта передают на следующую стадию тех-
нологического процесса, а третий спиртовый экстракт используют на
1-н экстракции свежего сырья. Каждый спиртовый экстракт сдавливают
через друк-фильтр с бязевым фильтром. После трех экстракций шрот
из экстрактора с помощью вакуума передают в куб ректификационной
колонны для отгонки и ректификации этилового спирта. Полученный
отгон на стадии экстракции сырья используют, а выгруженный шрот
направляют в отвал.
Упарка спиртовых экстрактов и получение конечного продукта.
Объединенные два первых спиртовых экстракта упаривают в обычных
184
вакуум-выпарных аппаратах с мешалкой и рубашкой. Упарка экстрак-
тов проводится при температуре воды на выходе из рубашки 70—75° и
остаточном давлении 100—150 мм рт. ст. Упарку ведут до 1/10 перво-
начального объема. Кубовый остаток охлаждают до 10—15°, выдержи-
вают определенное время для наиболее полного осаждения водонераст-
воримых сапонинов. Выпавший осадок сапонинов отделяют на супер-
центрифуге (тип СГС-150/750, 15000 об/мин). Отделенный осадок на-
правляют в отвал. Фильтрат поступает на доупарку в вакууме при тех
же параметрах в вакуум-аппарате с 2-дюймовым спускным краном до
состояния густой смолки. В горячем состоянии смолку сдавливают в
эмалированный бачок. Смолку распределяют слоем в 3 см на нержав-
стальные противни, которые помещают для высушивания экстракта в
горизонтальный цилиндрический вакуум-сушильный шкаф (тип
ЦВШ-10,5, обогреваемый горячей водой). Сушку ведут прн температуре
60°С и остаточном давлении 150 мм рт. ст. до воздушно-сухого состоя-
ния в течение суток.
Высушенный продукт выгружают из противней и измельчают на
мельнице типа «пируэт» до порошкообразного состояния.
Порошкообразный продукт герметично упаковывают в 2-слойные
полиэтиленовые мешки. Продукт получают с влажностью 3,5% и содер-
жанием суммы сапонинов 17%.
Выход от содержания в сырье 56,5%.
ЛИТЕРАТУРА ПО ДИОСПОНИНУ И ПОЛИСПОНИНУ
Л. С. Четверикова, О. С. М ад а ев а. Метод количественного выделения диос-
генина из корневищ диоскореи. Мед. пром. СССР, № 8, 1958.
В.	И. Клименко. Диоскорея как источник сырья для синтеза стероидных гормонов.
Мед. пром. СССР, № 3, 1961.
В. В. Панина, П. М. Лошкарев. Колориметрический метод определения диосге-
нина в диоскорее. Мед. пром. СССР, № 6, 1963.
Л. Н. Соколова. В. И. Кличенко. Диоспонин — новое лекарственное средство
для лечения больных атеросклерозом. Мед. пром. СССР, 1961.
О. С. Ма даева. В К. Рыжкова, В. В. Панина. Строение водоиерастворимого
сапонина из корневищ Dioscorea Polystachia. Мед пром. СССР, К» 9, 1963.
О. С. .'I а д а е в а. В. К. Рыжкова. Метод тонкослойной хроматографии на пластин-
ке с бумажной массой для стероидных сапонинов. Мед. пром. СССР, № I,
1963.
В. В. Панина, О. С. Малаева. Количественное определение диоспоиина с при-
менением хроматографии иа бумаге. Мед. пром. СССР, № 3, 1964.
В. И. Киченко. В. В. Панина. Содержание диосгенпиа в корневищах некоторых
видов диоскореи, интродуцированных в Подмосковье. Растит, ресурсы, № 1,
1965.
В. В. Панина. К методу количественного определения диосгеиииа. Мед. пром.
СССР. № 6. 1965.
О С. М а д а е в а, В. В. Панина. Исследование стероидных сапонинов различных
видов диоскорей. IX Менделеевский съезд по общей и прикладной химии. Сек-
ция химии природных соединений, М.. 1965.
О. С. М а даева, В. К. Рыжкова, В. В. Панина. Кавказосапонин н Кавказо-
просапогенин из D. Caucasica. ХПС, № 4. 1967.
О. С. Л1адаева. В. К- Рыжкова, В. В. Панина. Сапонины Dioscorea polysta-
chya. ХПС, № 3, 1967.
В. В. Панина. .Химическое изучение диоскорей. Автореф. каид. дис„ М., 1968.
А. Г. Б а й ч и к о в, В. П. Ин герм ан. Средства для лечения атеросклероза. Мед.
пром. СССР, № 7, 1961.
Jf. Н. Соколова, В. И. Кличенко, Б. К- Ростоцкий, Г. П. Губина.
Диоспонин — новое лекарственное средство для лечения больных атеросклеро-
зом. Мед. пром. СССР’ № 7, 1961.
А. Д. Турова, А. С. Гладки х. Экспериментальная и клиническая фармакология
сапонинов. Фармакол. и токсикол., № 2, 1962.
185
А. И. Л е с к о в, Р. Г. Мартынова, С. Я. Соколов. Диоспонни — новый лечеб-
ный препарат антисклеротического действия. Хим.-фарм. ж., № 1, 1976.
Л. Н. Соколова. Сравнительное фармакологическое изучение полиспоиииа и дко-
споиина. В сб.: Материалы Всес. научи, коиф. по фармакол. и клииич. изучению
лекарств, препаратов из растений, М„ 1972.
А.	И. Я и ы и о, А. Д. Турова. Сапонины Dioscorea и их гемолитическая актив-
ность. Растит, ресурсы, № 8, 1972.
Л. Н. Соколова, А. Д. Турова, А. И. Шретер. Диоскорея ниппонская — источ-
ник сырья для получения полиспоиииа—препарата противосклеротического
действия. Растит, ресурсы. Ns 4, 1968.
И. М. Рабинович. Прогноз экономической эффективности интродукции некоторых
стероидсодержащих растений. Растит, ресурсы, № 8, 1972.
И. И. Герасименко. Распространение стероидных сапогеиииов в роде диоскорея
и перспективы их дальнейших поисков. Растит, ресурсы, № 7, 197Г, № 8,
1972.
А. И. Шретер, М. Г. Пнменов. Ресурсы важнейших лекарственных растений
СССР^Л ^9^°КЯ В КИ' Рес^’сы Дикорастущих лекарственных растений
А. И. Шретер, М. Г. Пименов, В. Д. Васильев, В. И. Киченко,
В. В. Паиииа, М. Ф. Хар а коз. О номенклатуре, распространении и запа-
сах сырья диоскореи Советского Дальнего Востока, содержание диосгеиниа в
корневищах некоторых видов диоскореи, интродуцированных в Подмосковье.
О^вегетатнвиом размножении диоскореи Кавказской. Растит, ресурсы, № 1,
Л. С. Д а н и л ы ч е в а. К биологии Диоскореи ниппонской и кавказской в условиях
Московской области. Тр. Всес. НИИ лек. раст., вып. 8. Результаты научных
исследований в области лекарственного растениеводства, М., 1975.
Сапарал
Сапарал представляет собой очищенную сумму аммонийных солей
тритерпеновых сапонинов, в состав которой входят аралозиды АВС
(аралозид А: R|=Z-apa6HHO3a, Rs = H; аралозид В: Ri=R2 = A-apa6n-
ноза; аралозид С: R( =1>-галактоза, Р2=-О-ксилоза), выделяемую из
корней аралии маньчжурской — Aralia mandshurica R u p г. et M a x i m
сем. Аралиевых — Araliaceae.
Все три аралозида содержат один н тот же сапогенин — олеано*
ловую кислоту, различаются сахарной частью:
Сапарал — аморфный порошок кремового или серовато-кремового
цвета, без запаха, гигроскопичен. Легко растворим в воде, медленно
и мало растворим в метиловом и 95% этиловом спиртах, очень мало
растворим в эфире, хлороформе, ацетоне.
Содержание суммы амоиийных солей аралозидов А, В и С в пере-
счете на абс. сухое вещество должно быть не меиее 80%.
Сапарал обладает тонизирующими свойствами, оказывает стиму-
лирующее действие на центры блуждающего иерва. Он имеет иеболь-
186
той гемолитический индекс и невысокую токсичность. Сапарал приме-
няют в качестве тонизирующего средства при неврастении, астенических,
астено-депрессивных и астеио-ипохондрических состояниях, функцио-
нальном ослаблении сердечной деятельности, гипотонии, импотенции, а ,
также для лечения и профилактики умственного и физического пере- ‘
утомления.
Противопоказания — гипертония, повышенная возбудимость.
Форма выпуска: таблетки по 0,05 г.
Сырьем для производства сапарала являются корни дикорастущего
дерева — аралии маньчжурской. Оно дико произрастает на Дальнем
Востоке, заходит иа север несколько дальше Хабаровска. Встречается
на Южном Сахалине и Южных Курилах.
Это дерево до 12 м высотой; в неблагоприятных условиях — кус-
тарник с маловетвистым стволом. Корни содержат 5—7% тритерпеио-
вых сапонинов, основными из которых являются аралозиды АВС.
Измельчение растительного сырья. Сухие корни аралии маньчжур-
ской сначала грубо измельчают на костедробилке, затем на мельнице
КДУ до размера частиц 1—5 мм.
Экстракция аралозидов из растительного сырья. Измельченное
сырье загружают через верхний загрузочный люк в нержавстальной
экстрактор с рубашкой для обогрева и охлаждения, с ложным дном,
заправленным шинельным сукном, боковым выгрузочным люком, об-
ратным холодильником и .мешалкой, делающей 60 об/мин. Из сборника
в экстрактор с помощью азота подают IV метанольное извлечение от
предыдущей загрузки, добавляют недостающий объем чистого метанола
без учета объема под ложным днищем. Экстракцию ведут при кипении
растворителя в течение часа, после чего с помощью азота горячее мета-
нольное извлечение сдавливают в сборник, скоммуницироваиный с об-
ратным холодильником, через друк-фильтр, заправленный шинельным
сукном. Экстракцию подобным образом повторяют еще 3 раза, причем
первые 3 извлечения передают иа следующую стадию технологического
процесса, а IV извлечение используют для первой экстракции свежего
сырья.
Выход иа стадии 94,3%; выход от начала процесса 89,58%.
Получение суммы аралозидов. Объединенный усредненный мета-
нольный экстракт с помощью вакуума передают в сборник, нз которо-
го экстракт поступает к роторному пленочному испарителю, где прово-
дят упаривание со скоростью 160—180 л/ч при давлении пара в
секционной рубашке не более 1 ати и остаточном давлении 100—
150 мм рт. ст. Упаривание ведут до 1/10 первоначального объема. До-
упаривание метанольного экстракта проводят в вакуум-цпркуляцион-•
ном выпарном аппарате, где калорифер аппарата обогревается текущим
паром ,при остаточном давлении 100—150 мм рт. ст. Упаривание ведут
до полного удаления метанола (1/3 объема кубового остатка, поступив-
шего с роторного испарителя). Отгон метанола используют на стадии
экстракции аралозидов из растительного сырья. Из испарительной кол-
бы густой кубовый остаток (смолку) сливают в эмалированный бачок.
Выход иа стадии 85,8%; выход от начала процесса — 76,86%.
Очистка водного раствора аралозидов. Испарительную колбу ваку-
ум-циркуляционного аппарата после слива кубового остатка (смолки)
промывают обессоленной водой. Воду сливают в тот же бачок, в кото-
ром растворяют полученную смолку, добавляя некоторое количество
воды. Водный раствор с помощью вакуума передают в аппарат-ворон-
ку, куда добавляют обессоленную воду. Количество воды берут из рас-
187
чета 1 : 15 к весу смолки. Содержимое воронки перемешивают в течение
10 мин. К водному раствору приливают этнлацетат (1/3 от объема
водного раствора). Содержимое воронки перемешивают осторожно,
включая мешалку каждый раз ие более чем иа 1 мин (более длительное
перемешивание может привести к образованию эмульсии). Оставляют
отстаиваться на 1 ч, после чего нижний водный слой передают через
промежуточную емкость в другой такой же аппарат-воронку, а этил-
ацетат на регенерацию.
После регенерации этилацетат используют на этой же стадии.
После отделения этилацетата к водному раствору добавляют бу-
тиловый спирт. Включают мешалку и содержимое аппарата перемеши-
вают 5 мин, затем дают 30 мин раствору отстояться. Через 10 мин от
начала отстаивания проверяют иижиий водный слой. Он должен быть
совершенно прозрачным. В противном случае добавляют еще неболь-
шой объем Н-бутилового спирта, снова перемешивают в течение 5 мин
и вновь оставляют отстаиваться 30 мин.
После отстаивания нижний водный слой через промежуточную ем-
кость передают в другой аппарат-воронку. Верхний бутанольный слой
сливают в отдельную тару. Он не утилизируется. К нижнему спуску
аппарата-воронки, в которой находится водный раствор, присоединяют
фильтр Сальникова и фильтруют раствор с помощью сжатого воздуха
(при давлении не более 0.7 ати) или вакуума в другой аппарат-
воронку.
Выход иа стадии 95,9%; выход от начала процесса — 73,7%.
Получение бутанольного экстракта аралозидов. По окончании пе-
редавливания к водному раствору добавляют при перемешивании 2 и.
соляную кислоту до pH 3—4 (проба по универсальному индикатору).
Перемешивание продолжают 5 мин. К подкисленному водному раствору
прибавляют насыщенный водой Н-бутиловый спирт. Перемешивают в.
течение 10 мин и оставляют отстаиваться 30 мин. После отстаивания
нижний водный раствор через промежуточную емкость с помощью
вакуума передают в другой аппарат-вороику, бутанольный экстракт
сливают в бачок. К водному раствору добавляют свежую порцию насы-
щенного водой Н-бутилового спирта, и проводят, соблюдая тот же ре-
жим, еще 2 экстракции. Водный маточник после трех экстракций сли-
вают в отдельную тару и вывозят в отвал.
Бутанольные извлечения объединяют в аппарате-воронке и ведут
добавление 25% водного раствора аммиака до pH 7—8. Контроль pH
ведут с помощью универсального индикатора и бумажки бромтимоло-
вый синий, дающей переход окраски от желтой через зеленую к синей
в пределах pH 6—7,6. Аммиак добавляют до зеленого окрашивания
бумажки бромтимоловый синий, что соответствует pH 7,5.
Водный раствор аммиака добавляют постепенно. После 5-мииутиого.
перемешивания и 15-минутного отстаивания проверяют pH-нижнего вод-
ного слоя. При необходимости добавляют 25% раствор аммиака до зе-
леного окрашивания бумажки бромтимоловый синий. Эту операцию
необходимо проводить очень тщательно, так как избыток аммиака в
дальнейшем приводит к осмолению при сушке конечного продукта.
По окончании добавления аммиака содержимое аппарата переме-
шивают в течение 5 мин и дают отстояться 1 ч, затем отделяют нижний
водный слой. Включают мешалку иа 2—3 мин, дают отстояться 10—
15 мин и дополнительно отделяют водный слой.
Бутанольное извлечение передают в сборник к ротационному ис-
парителю. Отделенный водный слой сливают в бутыль и накапливают.
1st
Выход на стадии 86,5%; выход от начала процесса 63,73%.
Получение очищенной суммы аралозидов. Упарку бутанольного
экстракта проводят в вакуум-выпарном ротационном испарителе. Нз
сборника бутанольный экстракт сливают в бачок, из которого фильтру-
ют через грибок с бязевым фильтром в ротационный испаритель. Отгон-
ку Н-бутилового спирта ведут при температуре глицерина в бане
80—85°С и остаточном давлении 75 мм рт. ст. Подачу бутанольного
экстракта ведут непрерывно и регулируют таким образом, чтобы объем
экстракта в испарительной колбе оставался постоянным (10 л). Ско-
рость вращения колбы 50 об/мин.
Периодически из приемной колбы сливают отгон водного бутанола
в бутыль и после проверки его удельного веса используют на стадии
получения бутанольного экстракта. К смолке, находящейся в испари-
тельной колбе ротационного аппарата, добавляют с помощью вакуума
определенный объем метанола и ведут растворение при температуре
бани не выше 80° в течение 20—30 мин без вакуума. Затем через люк
колбы раствор подают в сборник, из которого его сливают во взвешен-
ную тару (бачок), т. е. определяют вес смолки. Предварительно из
приемной колбы ротационного аппарата в этот же бачок сливают
метанол, частично отогнавшийся в процессе растворения смолки. До-
бавляют еще некоторое количество метанола, вносят осветляющий
древесный уголь (1% от веса метанольного раствора).
Метанольный раствор передают с помощью вакуума в сборник с
рубашкой, где нагревают горячей водой через рубашку до 50—60°С.
Из сборника раствор сливают иа заранее приготовленный нутч-фильтр.
Отфильтрованный метанольный раствор аралозидов передают на сле-
дующую стадию технологического процесса.
Получение конечного продукта сапарала. В стеклянный реактор
загружают с помощью вакуума этилацетат, затем из сборника неболь-
шой струей приливают к этилацетату метанольный раствор аралозидов
прн непрерывном помешивании. Перемешивание ведут с помощью сжа-
того воздуха через барбатер. По окончании слива содержимое реактора
перемешивают 5 мин. Прн этом происходит осаждение аммонийных
солей аралозидов. Выпавший осадок солей аралозидов отфильтровыва-
ют иа нутч-фильтре, заправленном фильтровальной бумагой и бязевым
мешком. На фильтре осадок отжимают от маточного раствора и промы-
вают чистым этилацетатом. Промывной этилацетат присоединяют к
основному фильтрату. Осадок на фильтре вновь хорошо отжимают и
переносят в нержавстальные противни, сушат в калориферной сушилке
при 50—60° в течение 5—6 ч. Высушенный продукт измельчают на
мельнице типа «кофемолка» и просеивают через капроновое сито № 32.
Просеянный продукт вновь ставят в калориферную сушилку на 5—6 ч
при температуре 50—60°С до полного удаления запаха этилацетата и
бутанола. Этилацетатный маточник передают на регенерацию и исполь-
зуют на этой же стадии.
Выход иа стадии 78%.
Выход от начала процесса — 44,24%.
ЛИТЕРАТУРА ПО САПАРАЛУ
Н. к. Кочетков, А. Я- Хорлии, В. Е. Васьковский, Ю. С. Жвирблнс.
Тритерпеиовые сапонины. I. Сапонин из корней ^аралии Маньчжурской. ЖОХ,
вып. 2, 1961.
Н. К. Кочетков, А. Я. Хорлии, Л. А. Воротникова. В. Е. Васьков-
ский. Предварительные данные по химическому изучению корней аралии
Маньчжурской. Изв. АН СССР, сер. хим.. № 3, i960.
189
Н. К. Кочетков, А. Я. Хорлии, В, Е. Васьковский, Ю. С. Жвирблис,
Ю. С. Оводов. Исследование тритерпеиовых сапонинов. Углеводы и углевод-
ный обмен. М., 1962.
Г. В. Е л я к о в, А. Я. Хорлии, Л. А. Стригина, Н. К. Кочетков. Тритерпе-
иовые сапонины. Сообщ. 3. АралЬзид А из аралии Шмидта. Изв. АН СССР,
№ 9, 1962.
В.	Е. Васьковский. Три терпеновые гликозиды аралии Маньчжурской. Автореф.
канд., дне., М„ 1962.
А. Я. X о р л и и, А. В. Б а к и и о в с к и й, В. Е. Васьковский. Аралозиды АВС кз
аралии высокой. Изв. АН СССР, № 7, 1964.
А. Я- Хорлии, А. В. Б а ки и о веки й, В. Е. Васьковский, А. Г. Виньями--
нова. Ю. С. Оводов. Тритерпеиовые сапонины. Распределительная хрома-'
тография тритерпеиовых сапонинов. Изв. АН СССР, № 11, 1963.
А. Я- Хорлии. Химическое исследование тритерпеиовых сапонинов. Автореф. докт.
дне., М„ 1964.
Э. П. Зинкевич, Л. П. Вечереико. Тритерпеновые гликозиды (сапонины). Тр.
Всес. НИИ лек. раст., т. XI. В ки.: Лекарственные растения (химия), М., 1969.
А.	Л. Нечаев. Северные границы аралиевых в Приамурье. Растительные ресурсы,
5, вып. 3, 1969.
С. Я. Соколов. Аитинаркотическое действие сапонинов аралии Маньчжурской —
аралозндов АВС. В сб.: Передовые достижения в области лекарств раститель-
ного происхождения (материалы симпозиума), Познань, 1972.
Л. В. М а л ь ч у к о в с к и й. Разработка метода анализа и способа производства
препарата сапарал из корней аралии Маньчжурской. Автореф. канд. дне.,
М., 1977.
Л. Б. М а л ь ч у к о в с к и й, Г. М. Тохтабаева, И. Е. Копылова, Н. И. Ли-
бизов. Определение суммы аралозндов АВС в корнях аралии Маньчжурской.
Фармация, № 6, 1972.
Г. К. Шретер. М. П. Бичи ханов. Содержание аралозндов в корнях аралии
Маньчжурской и накопление их по фазам вегетации. Хим.-фарм. ж., № 9, 1976.
С. Я- Соколов. Фармакологические свойства сапонинов аралии Маньчжурской.
В сб.: Лекарственные средства из растений, М., 1962.
Л. Б. М а л ь ч у к о в с к и ft, Н. И. Л и б и з о в. Определение тритерпеиовых сапони-
нов в порошке и таблетках «сапарал». Фармация, № 2, 1971.
Т. В. Максимова, В. А. Дроздов, П. М. Лошкарев. Анализ таблеток сор-
рацина бнтартрата, гиндарина, соласодина лимоннокислого и «сапарал» методом
титрования в неводных средах. Фармация, № 6, 1974.
Г. К. Смирнова, А. И. Шретер. Распространение и запасы сырья аралии
Шмидта. Раст, ресурсы, № 1, 1965.
Н. К. Кочетков, А. Я. Хо рлни, В. Е. Васьковский. Тритерпеиовые сапони-
ны. Сообщ. 4 н 5. Строение аралозндов А и В. Изв. АН СССР, № 8, 1963.
Н. Н. Островский, Р. Г. Максимова. Характеристика препаратов нейротроп-
ного действия из аралии Маньчжурской и аралии Шмидта по данным клини-
ческого изучения. Материалы Всес. науч. конф, по фармакол. и клинпч. изуче-
нию лекарств, препаратов из растений, М., 1972.
Глицирам
до
Глицирам — мелкокристаллический порошок от светло-кремового
кремового цвета, сильно сладкого вкуса, без запаха. Растворим в
190
воде с образованием вязкого раствора, легко растворим в кипящей воде
(при охлаждении раствор застудневает), легко растворим в растворах
щелочей и 5% растворе гидрокарбоиата натрия, практически нераство-
рим в 95% спирте, эфире, хлороформе, ацетоне, т. пл. ие ниже 200°
(с разл.), [a]D от +63 до +75° (0,5% раствор препарата в 0,25% раство-
ре аммиака). Содержание действующего вещества в препарате не
менее 97%.
Глицирам обладает противовоспалительными свойствами и оказы-
вает стимулирующее действие на надпочечники.
Лекарственная форма — таблетки по 0,05 и 0,1 г.
Сырьем для производства глицирама служит солодка голая (солод-
ка гладкая, солодка железистая) — Glycyrrhisa glabra семейства Бо-
бовых — Leguminosae.
Солодка голая многолетнее травянистое растение 50—100 см вы-
сотой, развивает мощную корневую систему. Произрастает на юге
европейской части, иа Кавказе, в Закавказье, южных районах Запад-
ной Сибири, в Казахстане и Средней Азии. Разрабатывается система
окультуривания природных зарослей с применением удобрений и меха-
низированной уборки.
Химическая схема процесса. В экстракте солодкового корня нахо-
дится трехзамещениая аммонийная соль глицнрризиновой кислоты. Из
водного раствора экстракта с помощью серной кислоты осаждают не-
очищенную глицпрризпиовую кислоту, часть сопутствующих веществ
остается в растворе.
Глицирризиновую кислоту растворяют в ацетоне и из раствора
осаждают аммиаком трехзамещениую аммонийную соль глиииррнзипо-
вой кислоты.
Осадок тре.хзамещеииого глнцирризата аммония смешивают с ук-
сусной кислотой, при этом происходят переход полной аммонийной соли
в монозамещенную соль и частичная очистка вещества.
Моиозамещенную соль затем кристаллизуют из 95° спирта.
Получение неочищенной глицнрризиновой кислоты. В нержавсталь-
иой реактор с якорной мешалкой, делающей 150 об/мии. рубашкой для
обогрева и охлаждения, загружают водопроводную воду. Пускают пар
в рубашку реактора и при работающей мешалке загружают через люк
в крышке аппарата густой экстракт солодкового корня, представляю-
щий собой очень вязкую малоподвижную массу темно-коричневого цве-
та, содержащую 22% глицнрризиновой кислоты и 35% влаги.
Растворение экстракта ведут прн температуре 60—70е и работаю-
щей мешалке в течение 30—40 мнн.
Во время растворения густого экстракта готовят 30% водный раст-
вор серной кислоты, для чего в иержавстальиой аппарат, снабженный
якорной мешалкой, делающей 60 об/мии, рубашкой для охлаждения
водой, подают водопроводную воду из мерника. При охлаждении реак-
тора и работающей мешалке заливают в реактор из мерника концентри-
рованную сериую кислоту. Содержимое реактора перемешивают 5 мни,
после чего включают мешалку и отбирают пробу кислоты иа анализ.
Содержание кислоты может колебаться в пределах 28—32%. В случае
необходимости раствор кислоты либо укрепляют, либо разбавляют
(плотность 1,22 г/мл). Приготовленную кислоту при помощи вакуума
забирают в стальной мерипк и расходуют по назначению.	)
По окончании растворения густого экстракта в воде содержимое
реактора охлаждают до 10—15“С. Раствор представляет собой темно-
191
коричневую опалесцирующую легко пенящуюся жидкость с плотностью
при 20° 1,031 — 1,033 г/мл.
Не прекращая перемешивания и охлаждения реакционной массы из
мерника в реактор добавляют 30% водный раствор серирй кислоты до
pH 0,5—1,5. Прибавление кислоты ведут медленно — 1 л в минуту. На
прекращая перемешивания и охлаждения, реакционную массу, пред-
ставляющую собой суспензию, направляют самотеком на суперцеитри-
фугу (трубчатого типа СГС-100Х750, 15000 об/мии; с осветляющим
ротором емкостью 6,8 л). Подачу суспензии из реактора иа суперцеитри-
фугу ведут со скоростью 60 л/ч.
Отделенный иа суперцентрифуге осадок, представляющий собой
техническую глицирризиновую кислоту в виде плотной массы коричне-
вого цвета, сразу передают на следующую стадию технологического
процесса.
Экстракция неочищенной глицирризииовой кислоты ацетоном.
В нержавстальной реактор с якорной мешалкой, делающей 60 об/мин,
рубашкой для охлаждения водой, нижним спуском, заливают из мерни-
ка определенный объем ацетона. Включают мешалку и в реактор через
люк верхней крышки загружают неочищенную глицирризиновую кис-
лоту .Экстракцию глицирризииовой кислоты ацетоном ведут в течение
3 ч при работающей мешалке в комнатной температуре. На время
экстракции к реактору подключают теплообменник, работающий в ре-
жиме обратного холодильника. За 15—20 мии до окончания экстракции
в рубашку реактора подают холодную воду с целью охлаждения экст-
ракта н уменьшения потерь ацетона при фильтрации. Не выключая
мешалки, массу из реактора сливают через нижний спуск в фарфоровый
иутч-фильтр, заправленный бязью и двумя слоями фильтровальной-
бумаги.
Отфильтрованный ацетоновый экстракт, представляющий собой
прозрачную жидкость темно-красного цвета, передают в иержавсталь-
ной реактор с якорной мешалкой, делающей 150 об/мин, рубашкой для
охлаждения, нижним спуском. Остаток на фильтре, представляющий
собой черную вязкую массу, содержащий до 80% ацетона, возвращают
в тот же реактор и проводят при тех же параметрах вторую экстракцию
глицирризииовой кислоты ацетоном. Ацетоновое извлечение фильтруют
как и первый раз. Осадок на фильтре дважды промывают ацетоном и
тщательно отжимают растворитель. Второе ацетоновое извлечение с
промывным ацетоном присоединяют к первому ацетоновому извлече-
нию. Осадок с фильтра после подсыхания на воздухе выбрасывают
в отвал.
Объединенные ацетоновые извлечения сразу передаются на следую-
щую стадию технологического процесса, так как даже при непродол-
жительном хранении может наступать осмолеиие продукта.
Получение триаммоиийиой соли глицирризииовой кислоты. Тща-
тельно отфильтрованные, совершенно прозрачные, объединенные ацето-
новые извлечения охлаждают в реакторе до 10°, не выключая мешалки
и не прекращая подачи холодной воды в рубашку реактора. Из дели-
тельной воронки очень медленно приливают 25% водный раствор
аммиака, постоянно контролируют pH реакционной массы.
Оптимальное значение pH реакционной массы должно быть 7,5—8.0.
При бр/iee низком значении pH мсукет недостаточно полно пройти
осаждение; -при более высоких значениях pH может наступить быстрое
осмолеиие продукта. Нз ацетонового раствора осаждается мелкий лег-
кий творожистый осадок желто-зеленого цвета. Осадку дают отстоять-
142
ся в течение часа, после чего верхний слой маточника сифоиируют на
фарфоровый иутч-фильтр, заправленный бязью и фильтровальной бу-
магой. Затем содержимое реактора с осадком сливают в тот же нутч-
фильтр, на котор'ом осадок отфильтровывают. Осадок иа фильтре по
возможности хорошо отжимают, дважды промывают охлажденным
ацетоном.
Полученную сырую триаммоиийную соль глицирризииовой кислоты,
представляющую собой тяжелый вязкий осадок желто-зеленого цвета,
содержащий 80% ацетона, загружают в иержавстальиые противни тон-
ким слоем, помещают в калориферную сушилку и сушат при температу-
ре 60—703. В первые два часа сушки дважды сливают выделившийся
из осадка растворитель. В последующем периодически разрушают обра-
зовавшуюся корку на поверхности массы.
Продолжительность сушки 30—36 ч. В процессе сушки масса тем-
неет, ее окраска приближается к красной. Высушенную массу загру-
жают в шаровую фарфоровую мельницу, где измельчают в течение
3—4 ч. Измельченный порошок просеивают через капроновое сито. По-
лучают триаммоиийную соль глициррпзиновой кислоты. Мелкий, очень
подвижный порошок сильно сладксго вкуса, хорошо растворим в воде
с образованием обильной пены. Цвет порошка от светло-желтого до
грязно-желтого с красным оттенком. Продукт может храниться дли-
тельное время без особых изменений, в упакованной таре.
Получение технического глицирама. В стеклянный реактор с ме-
шалкой и нижним спуском вливают определенный объем уксусной кис-
лоты (2,5 объема кислоты на I весовую часть трнаммонийной соли),
включают мешалку и в течение 30 мин небольшими порциями всыпают
через отверстия в крышке реактора измельченную и просеянную три-
аммонийную соль глицирризииовой кислоты. По окончании внесения
порошка перемешивание содержимого реактора продолжают 5 мии,
после чего образовавшуюся однородную суспензию черного цвета
через нижний спуск сливают в фарфоровый нутч-фпльтр,’заправленный
бязью и фильтровальной бумагой. Реактор промывают уксусной кисло-
той и сливают в тот же нутч-фпльтр. Уксуснокислый маточник должен
быть отфильтрован как можно полнее, так как даже малое количество
его в осадке ухудшает цвет осадка. Именно здесь решается вопрос о
цвете осадка. Отжатый глицирам промывают уксусной кислотой дваж-
ды. Целесообразно промывку проводить в эмалированном ведре, обра-
щая внимание на то, чтобы в массе не оставалось комочков черного
цвета.
После промывки осадок тщательно отжимают, иа фильтре промы-
вают охлажденным этанолом, добиваясь получения однородной массы,
без темных включений. Хорошо отжатый осадок, сильно пахнущий
уксусной кислотой, переносят в большие стеклянные кристаллизаторы,
.хорошо взрыхляют и сушат в вакуум-сушильном шкафу при 60—70J и
остаточном давлении 100—150 мм рт. ст. в течение 6 ч. Высушенный
продукт представляет собой массу светло-желтого цвета. Ее слегка из-
мельчают и передают на следующую стадию технологического процесса.
Получение конечного продукта. В стальной эмалированный реактор
с якорной мешалкой, делающей 60 об/мин, и рубашкой, скоммуиицй-
ровапный с холодильником и с иержавстальиым друк-фнльтром, снаб-
женный рубашкой для обогрева паром, загружают определенный объем
этанола. Через люк в крышке реактора загружают технический
глицирам.
При включенном холодильнике и работающей мешалке содержимое
реактора кипятят в течение 3 ч. По окончании растворения технического
13—128
193
глицирама кипящий раствор передавливают сжатым азотом через
друк-фильтр, заправленный бязью и фильтровальной бумагой, в эмали-
рованные бачки. Реактор и друк-фильтр промывают кипящим этанолом,
присоединяя его к основному фильтрату.
Бачки со спиртовым раствором накрывают крышками и помещают
в холодильную камеру иа ночь. Выпавший осадок глицирама отфильт-
ровывают иа стеклянном фильтре с пористой пластинкой № 3. Хорошо
отжатый осадок на фильтре промывают охлажденным этанолом, осадок
опять хорошо отжимают, переносят в стеклянные кристаллизаторы и
высушивают в вакуум-сушильном шкафу при температуре 40—50° и
остаточном давлении 100—150 мм рт. ст. в течение 2—3 ч. Высохший
продукт, содержащий ие менее 97% глицирризиновой кислоты, расти-
рают в ступке и просеивают через капроновое сито.
Этанольный маточник передают иа регенерацию.
Выход от начала процесса, считая иа глициррпзиновую кислоту,
составляет 38%.
ЛИТЕРАТУРА ПО ГЛИЦНРАМУ
И. Л. Муравьев, В. Д. Пономарев. О получении в чистом виде глиипрризино-
вой кислоты п некоторых ее солей. Уч. записки Пятигорского фарм. пн-та,
вып. 3, 1959.
И. А. Муравьев. Ю. Г. П ш у к о в. Исследование процесса экстракции вальцева-
нием целых набухших корней солсдкн голой. Фармация, № 6, 1945.
И .А. Муравьев. Об установлении оптимальных сроков заготовки солодкового кор-
ня. Уч. записки Пятигорского фарм. ин-та, вып. 2, 1957.
И. А. Муравьев. В. Д. Пономарев. Новый метод количественного определения
глицирризиновой кислоты в солодковом корне. В сб.: Изучение н использова-
ние лекарственных растительных ресурсов СССР, Баку. 1964.
И. А. Муравьев, В. С. Соколов. Состояние и перспективы изучения п исполь-
зования солодки в народном хозяйстве СССР. В сб.: Вопросы изучения и исполь-
зования солодки в СССР, М.—Л., 1966.
В.	А. А1 а и я к, И. А. Муравьев, В. Д. Пономарев. Изучение условий ремаце-
рацци корней солодки уральской. Фармация, № 4, 1967.
И. А. Муравьев. В. А. М а и я к. К изучению процесса ремацерации солодкового
корня, заготовленного от солодки уральской. В кп.: Лекарственные и сырьевые
ресурсы Иркутской области, вып. 5, 1969.
В. Д. Пономарев, И. А. Муравьев. Установление оптимальных условий про-
цесса экстрагирования корней солодки методом планирования эксперимента.
Тр. 1 Всесоюзн. съезда фармацевтов, Пятигорск, 1970.
В. А. Майя к. И. А. Ай у р а в ь е в. О динамике адсорбции активированным углем
СКТ веществ корней солодки уральской в процессе очистки спиртового раст-
вора глицирризиновой кислоты. Тр. I Всесоюзн. съезда фармацевтов, Пяти-
горск. 1970.
В. Д. Пономарев. И. А. Муравьев. Установление оптимальных условий про-
цесса экстрагирования корней солодки методом реперколяции с помощью ста-
тистических методов планирования эксперимента. Тр. I. Всесоюзн. съезда фар-
мацевтов, Пятигорск, 1970.
И. А. Муравьев. В. Д. Пономарев, Ю. Г. П ш у к о в. О явлениях, сопутству-
ющих процессу набухания сухого сырья корня солодки. Хим.-фарм. ж., № 2,
И. А. М у р а в ь е в. Н. Ф. К о и о н и х и и а, Ж. Л. Л а х х а м, Л. И. Мягкая,
В- Ф. Семенченко, Э. Ф. Степанова. Новые данные по химии, техноло-
гии и комплексному использованию солодок. Материалы II Всесоюзн. съезда
фармацевтов, Рига, 1974.
И. А. А1уравьев, В. А. Майя к. Зависимость условий ремацерации солодкового
корпя от способа его измельчения. В ки.: Актуальные вопросы фармации, вып. 2,
Ставрополь, 1974.		'	,
В. Н. Татьянин, Н. С. Г о и е е в. Непрерывный Процесс экстракции солодкового
п К°РИЯ в вертикально-шнековом аппарате. Хим.-фарм. ж., № 8, 1970.
Н. П. К и р ь я л о в. Новые тритерпеиовые кислоты из солодок. В сб.: Вопросы изу-
чения н использования солодки в СССР. А1,—Л.. 1966.
В. Д. Пономарев, Ю. Г. П ш v ков. О коэффициенте диффузии веществ в солод-
ковом корне. Фармация, № 3. 1969.
194
Ю. Г. П ш у к о в, В. А. Пономарев. Влияние ультразвука на коэффициент диф-
фузии глицирризиновой кислоты и экстрактивных веществ в корне солодки
; голой. В ки.: Материалы Всесоюзн. иауч. конф, по соверш. произв. лекарств.
' и галеновых препаратов, Ташкент. 1969.
В. Д. Пономарев. Математические модели экстрагирования корней солодки. В ки.:
Совершенствование теории и техники экстрагирования из твердых материалов
с целью создания высокоэффективных автоматизированных экстрактов, Киев,
1974.
В. Д. Пономарев. Исследование процесса мацерации корней солодки методом
латинских квадратов. В кн.: Материалы. Всесоюзн. научи, конф, по соверш.
произв. лекарств, и галеновых препаратов, Ташкент, 1969.
В. И. Литвиненко, Н. П. Максютина, Д. Г. Колесников. Химическое
исследование промышленных видов солодки. В кн.: Вопросы изучения и исполь-
зования солодки в СССР, М.—Л., 1966.
В. В. Давитулиаии, В. И. Ганучуков. Струйно-распылительная установка
для сушки экстракта солодкового корня. Хим.-фарм. ж., № 11, 1969.
В. И. Литвиненко. Флавоноидные гликозиды солодки. IX Менделеевский съезд
по общей и прикладной химии. Секция химии и технологии природных соеди-
нений. М„ 1965.
М. Р. Якубова, Г. Л. Генкина, Т. Т. Шакиров. УФ-спектрофотометрическое
определение глицирризиновой кислоты в Glycyrrhiza glabra. ХПС, № 6, 1977.
А. И. Шретер. Материалы к изучению и распространению природных местообита-
ний солодки бледноцветковой. В кн.: Вопросы изучения и использования солод-
ки в СССР, М—Л., 1966.
<Л. А. Варганов. Развитие и размещение производства и переработки солодкового
корня в СССР. Автореф. канд. дне., Ташкент, 1970.
Б. Б. К е р б а б а е в, А. И. Гладышев. Запасы солодкового корня в СССР. В сб.:
Материалы Всесоюзн. иаучн. техн, совещания по изучению и использованию
запасов дикорастущих лекарственных растений. М., 1972.
С. С. Никитина. Некоторые данные о механизме противовоспалительного эффекта
глицирризиновой и глицирретпновой кислот, выделенных из солодки голой.
Фармакол. и токсикол., № I, 1966.
Э. Е. Алешннская, Я. А. Алешина, В. В. Береж и н с к а я, Е. А. Трутиева.
К фармакологии препаратов солодки гладкой. Фармакол. и токсикол., № 2,
1962.
Э. Е. Алешннская, Я. А. Алешкина, В. В. Бережииская, Е. А. Трут-
нева. К характеристике противовоспалительной активности глицирризиновой
и глицирретиновоа кислот. В сб.: Материалы X Всесоюзн. конф, фармакологов,
Волгоград, 1962.
Э. Е. Алешннская, Я. А. Алешкина, В. В. Бережииская, Н. В. Догель,
Г. С. 3 е ф и р о в а, С. Ю. Каганов, С. С. Н и к и т и н а, Б. А. Сомов,
Е. А. Трутнева. Противоаллергические и гормональные свойства глицирри-
зиновон и глицнрретииовон кислот, выделенных из солодки голой. Тр. I Все-
союзн. съезда фармакологов, М., 1970.
Э. Е. Алешннская. Применение глицирама в медицинской практике. В сб. Мате-
риалы Всесоюзн. науч. конф, по фармакол. и клииич. изучению лекарств,
препаратов из растений, М., 1972.
С. А. В и ч к а и о в а, М. А. Рубинчик, Л. В. Горюнова. Изучение антимикроб-
ной и противовирусной активности препаратов из солодки голой. Тр. I Все-
союзн. съезда фармакологов, М., 1970.
Патрин
РАМНОЗА- (ксиаэза)2-глюкоза
195
Препарат патрии относится к группе тритерпеиовых гликозидов.
Ои состоит в основном из патрииозида «Д». Патрииозид «Д», т. пл.
192—210° (с разл.), [а]п —33° (С-4,1, вода), представляет собой аморф-
ный порошок от светло-кремового до кремового цвета. Содержание
патрииозида «Д» ие меиее 65%.
Фармакологические исследования показали, что патрин оказывает
седативный, кардиотонический и гипотензивный эффект, препятствует
развитию склероза.
Рекомендуется применять для лечения гипертонической болезни,
осложненной атеросклерозом, сердечно-сосудистой недостаточности, не-
которых нервно-психических заболеваний.
Сырьем для производства патрииа служат корневища с корнями
патринии средней (Patrinia intermedia) семейства Валериановых — Va-
lerianaceae, произрастающих иа Алтае, в Казахстане и Средней Азии в
горах и предгорьях. Вводится в культуру. Корневища с корнями пат-
рииии средней содержат 7 тритерпеиовых сапонинов, основным из ко-
торых является наиболее полярный гликозид — патрииозид «Д». Все
содержащиеся в этом растении сапонины являются производными
олеаиолоаон кислоты. Содержание сапонинов достигает 13%.
Экстракция сапонинов из растительного сырья. Сырье измельчают
на молотковой дробилке через сетку с размером ячейки 8X3 мм. Из-
мельченное сырье загружают в иержавстальной экстрактор с рубашкой,
ложным днищем, заправленным серошниельным сукном, мешалкой,
делающей 60 об/мии, с верхним загрузочным и боковым выгрузочным
люками, заливают определенный объем метанола и экстракцию ведут в
течение двух часов при работающей мешалке, кипящим метанолом,
подавая в рубашку экстрактора горячую воду с температурой 70—75°.
По прошествии времени горячий метанольный экстракт с помощью
инертного газа сдавливают через друк-фильтр, заправленный шинель-
ным сукном, в сборник. Подобным образом повторяют еще три экст-
ракции. Объединенный метанольный экстракт передают на следующую
стадию технологического процесса. Шрот промывают водой, выгружают
и направляют в отвал. Промывную воду, содержащую метанол, пере-
дают иа ректификационную колонну для отгона метанола.
Получение технической суммы сапонинов. Объединенные метаноль-
ные экстракты упаривают иа вакуум-цнркуляциоииом выпарном аппа-
рате при обогреве калорифера текучим паром и остаточном давлении
100—150 мм рт. ст. до 1/15 части первоначального объема. Кубовый
остаток сливают в стеклянный реакционный котелок, где ои остывает
до комнатной температуры. Выпавший в кубовом остатке осадок отде-
ляют иа нутч-фильтре, заправленном двумя бумажными и одним бязе-
вым фильтрами. Отделенный осадок не утилизируют. Фильтрат вылива-
ют при перемешивании в ацетон. Выпавший осадок технической суммы
сапонинов отфильтровывают с помощью азота иа друк-фильтре, за-
правленном двумя бумажными и одним бязевым фильтрами. Осадок
промывают небольшим количеством смеси метанола с изопропаиолом.
Маточник и промывную смесь сжигают. Осадок технической суммы
о.понииов высушивают в вакуум-сушильном шкафу при температуре
50—60° и остаточном давлении 50—100 мм рт. ст.
Отгон метанола используют иа стадии экстракции растительно- <
гэ сырья.
Получение конечного продукта. Техническую сумму сапонинов из-
мельчают в шаровой мельнице, хорошо перемешивают с определенным
196
объемом метанола. Нерастворившийся при этом осадок отделяют на
воронке Бюхнера. Осадок не используют.
Фильтрат обрабатывают определенным объемом изопропанола.
Выделившийся осадок конечного1 продукта отделяют иа стеклянном
фильтре с пористой пластинкой 4, промывают смесью метанола с
изопропаиолом, хорошо отжимают, высушивают при тех же условиях,
что и при сушке технической суммы сапонинов, измельчают и рас-
фасовывают.
Выход от начала процесса 40%.
ЛИТЕРАТУРА ПО ПАТРИНУ
А. М. Сокольская. Сапонины корней Patrinia intermedie R. Schmit ЖОХ,
т. 21, №-5, 1951.
Н. А. Серова, Л. М. У т к н н. О сапонине корней патринии. ЖОХ, т. 29, вып. 1,
1960.
А.	Я. Хорлнн, В. М. Иванова. К вопросу о выделении и изучении химического
состава действующих веществ патринии средней. Аптечное дело, № 6, 1963.
В.	М. Иванова. К вопросу о химическом составе подземных органов патринии
средней и хроматографическом способе выделения ее сапонинов. В сб.: Изу-
чение и использование лекарственных растительных ресурсов СССР, Баку,
1964.
А.	Я. Хорлнн, В. М. Иванова. Тритерпеиовые сапонины. Сообщ. 14. Сапонины
патринии средней. Изв. АН СССР, серия хим., № 2, 1965.
В.	Г. Бухаров, В. В. Карл ни, В. А. Т а л а н. О тритерпеиовых гликозидах
Patrinia intermedia. ХПС, № 1, 1967; № 3, 1967.
В.	Г. Бухаров, В. В. Карлин, В. А. Т а л а н. О тритерпеиовых сапонинах Patri-
magintermedia. IV. Строение, углеводных цепей патрииозидов С и Д. ХПС, №2,
А. В. Матвеева, Н. К. Абубакиров. Исследование сапонинов патринии сред-
ней. Узб. хим. ж., № 5, 1964.
А. В. Матвеева. Упрощенный метод выделения патрииозида А из патринии сред-
ней. В сб.: Физиологически активные соединения из растений Киргизии, Фрун-
зе, 1970.
Н. К. К о ч е т к о в, ' Я. Хорлии. Олигозиды — новый тип растительных глико-
зидов. ДАН СССР, № 6, 1963.
sassaasaasasaaa^^aa^ssBaaassgssssassaasiss^Bgissas^JssB
ПРОИЗВОДСТВО ПРОЧИХ СОЕДИНЕНИЙ
Сантонин
Сантонин — сесквитерпеновый лактон, т. пл. 171,5—173,5°, [a]D
—172,5° (хлороформ); очень мало растворим в воде, мало растворим
в кипящей воде, трудно растворим в 95% спирте, легко растворим в
хлороформе, горячем 95% спирте, бензоле, в жирных и эфирных маслах,
труднее в этиловом эфире. Сантонин представляет собой бесцветные
блестящие кристаллы или белый кристаллический порошок без запаха,
горького вку'са. На свету желтеет, переходит в изомер — хромосанто-
нин. Содержание сантонина в конечном продукте должно быть не ме-
нее 99%. Сантонин применяют в медицине как эффективное антигель-
минтное средство против круглых глистов, особенно против аскарид.
Сантонин входит также в состав некоторых комплексных препаратов.
Сырьем для производства сантонина служат цветочные корзинки
полыни цитварной (дармины) — Artemisia Cina Berg, ex P о 1 j a k.
семейства Сложноцветных — Compositae, собираемые в период до рас-
пускания цветков.
Полынь цитварная — полукустарник, эндемичное растение Сред-
ней АЗИИ;
В листьях, молодых стеблях и особенно в цветочных корзинках со-
держится сантонин (до 7%). В листьях и верхушечных стеблях содер-
жание сантонина колеблется в пределах от следов до 5%; в семенах и
корнях растения сантонин отсутствует.
Приготовление рабочей смеси. В смеситель загружают известь,
воду п в образовавшееся известковое молоко загружают цитварную
полынь. Перемешивание ведут до раскрытия основной массы коробочек
дармины (30—40 мин). По окончании перемешивания рабочую смесь
из смесителя выгружают на полотно из бельтинга, затем загружают в
диффузор.
Процесс диффузии. Процесс диффузии ведется на диффузионной
батарее, состоящей из 12 диффузоров, последовательно, соединенных
друг с другом. На днище каждого диффузора укладывается небольшой
слой соломы или камыша в качестве фильтрующего слоя, после чего
загружают рабочую смесь с содержанием сантонина 2%.
198
Процесс диффузии 10-кратный, ведется по принципу противотока
прн температуре 60—75°. После этого острым паром ведут отгонку
дарминного масла в течение 30—40 мин. Отстаивание масла от воды
проводят в разделительном сосуде. Затем открывают нижнее днище
и производят выгрузку твердых отходов. Одновременно с отгоном дар-
минного масла из хвостового диффузора в головном диффузоре идет
настаивание, которое продолжается 1 ч, после чего ведут откачку
крепкого сока подачей горячей (80—85°) воды из подогревателя в хвос-
товой диффузор. Перечисленные выше операции повторяются последо-
вательно с каждым диффузором батареи, представляющей замкнутое
кольцо. Выход сантонина на стадий диффузии 83,3%.
Дарминиое масло собирают и подвергают очистке; далее сушат без-
водным сернокислым натрием, фильтруют на нутч-фильтре, анализи-
руют и фасуют в стеклянную тару. Дарминное масло выпускается как
отдельный препарат. Оно применяется наружно при мышечном н су-
ставном ревматизме, невралгиях, люмбаго и других заболеваниях.
Выделение технического сантонина. Крепкий сок от одного диффу-
зора подают в кристаллизатор, подкисляют 55% азотной кислотой до
pH 3,5—4,0 и при перемешивании дают выдержку 3 ч. Затем в рубашку
кристаллизатора подают холодную воду и массу охлаждают до 20° в
течение 8 ч. Затем массу оставляют в покое в течение 65 ч, после чего
фугуют на центрифуге. Промытый водой и отжатый на центрифуге
технический сантонин поступает на перекристаллизацию.
Выход технического сантонина от загруженного сырья 70,8%.
Получение конечного продукта. Для получения сантонина-фабрика-
та сантонин технический перекристаллизовывают три раза. Из мерника
в реактор с мешалкой и рубашкой для обогрева заливают 80—85%
спирт, технический сантонин с содержанием влаги 10% п сантонина
90%, порошкообразный активированный древесный уголь. Нагревают
при перемешивании до 90—95°С и через друк-фильтр передавливают
массу в кристаллизатор, где раствор охлаждают до 18—20° при переме-
шивании. Выпавший осадок сантонина отфуговывают на центрифуге и
передают на 2-ю перекристаллизацию. Маточник используют для пер-
вой перекристаллизации еще 2—4 раза, после чего он поступает на
регенерацию спирта.
Вторая перекристаллизация сантонина проводится аналогично
первой.
Третью перекристаллизацию сантонина проводят нз 55—56° спирта.
В рафинер загружают этиловый спирт крепостью 55—56°, нагре-
вают до 60—65°. Загуржают сантонин после 2-й перекристаллизации,
включают мешалку. Затем фильтруют через угольную колонну-фильтр,
соединенную с кристаллизатором. По окончании пропускания через
колонну спиртового раствора одной загрузки сантонина уголь на колон-
не промывают горячим спиртом той же концентрации и присоединяют к
основному фильтрату. Фильтрацию проводят при включенной мешалке
кристаллизатора. Спиртовый раствор сантонина охлаждают при пере-
мешивании до 16—18° в течение 12 ч. Выпавший осадок отфуговывают
на центрифуге, промывают водных; спиртом крепостью 55—56° и сно-
ва отжимают.
Сушат на противнях в сушильном шкафу при температуре 60—65°С
и толщине слоя 40—50 м.м в течение 10—12 ч.
Сухой сантонин просеивают через сито № 20 п направляют на
фасовку.
Выход от загруженного сырья — 45,51%.
199
ЛИТЕРАТУРА ПО САНТОНИНУ
Б. И. Демченко, Е. А. Пы ресева, Б. В. Шемерянкин, В. П. Захаров,
Б. А. Янковский. Усовершенствование метода выделения сантонина, хим.-
фарм. ж., № 12, 1974.
К- С. Р ы б а л к о, А. И. Баньковскнй. Динамика накопления сантонина, эфирно-
го масла и смол в цитварной полыни (прн культивировании). Мед. пром. СССР,
№ 9, 1958.
А. И. Баньковскнй, В. В. Бережииская, С. А. Сует ин. Полынь цитвар-
ная. М., 1955.
Н. И. Г е л ь п е р и н, А. Г. Н а т р а д з е, С. А. Токарева. Усовершенствование
способа получения сантонина. Хнмня н медицина, вып. 12, 1959.
Г. Норкина. Цветные реакции на сантонин. Вестник фармации, № 10, 1928.
С.	Б у р к а т. О цветных реакциях иа сантонин. Советская фармация, № 3, 1931.
И. А. Дамиров. Исследование некоторых видов полыни Азербайджана с целы»
нахождения в них сантонина. ДАН АзербССР, № 9, 1949.
И. К. Г о л ь б е р г, Р. К- Алиев, И. А. Д а м н р о в. Исследование полыней Азер-
байджана иа содержание в ннх саитоиниа. ДАН АзербССР, № И, 1949.
И. К. Г о л ь б е р г, Р. К- Алиев, И. А. Дамиров. Фармако-химнческое исследо-
вание различных видов полыней, произрастающих в Азербайджане. ДАН
АзербССР, № 2, 1950.
М. И. Горяев, Р. Н. Сазонова. Изменение сантонина под влиянием света. Изв.
АН КазССР, вып. 2, 1957.
М. Н. Быстро в. Ареал цитварной полыни — Artemisia cina Berg, и задачи охра-
ны ее зарослей. Охрана природы и заповедное дело СССР, № 5, 1960.
И. А. Губанов, В. Б. Куваев. А. И. Шретер. Экспедиционная деятельность
Всесоюзного института лекарственных растений (к 40-летию со дня основания
ВИДР). В ки.: Ресурсы дикорастущих лекарственных растений, вып. 2, М.,
1972.
Полынь цитварная. В ки.: Лекарственные растения СССР. М„ 1967.
К- С. Рыбалко. Изучение сесквитерпеновой фракции дармниного масла. Мед. пром.
СССР, № 4, 1958.
Тауремизин
Тауремизин — сесквитерпеновый лактон, т. пл. 175—177°, [а]о
+ 42,6’ (С = 6,8; хлороформ), белый кристаллический порошок, без за-
паха, горького вкуса, хорошо растворим в хлороформе, спирте, трудно
растворил; в воде, бензоле, практически нерастворим в этиловом и пет-
ролейном эфирах. Чистый тауремизин устойчив к нагреванию (до 130°),
к кипячению в водных растворах, не изменяется и при хранении на свету.
Тауремизин оказывает возбуждающее действие на центральную
нервную систему, усиливает сокращение сердца, несколько повышает
артериальное давление, увеличивает диурез.
Тауремизин применяют в качестве средства, тонизирующего цент-
ральную и сердечно-сосудистую системы. Показания и противопоказа-
ния такие же, как при назначении камфоры.
Формы выпуска: таблетки по 0,005 г; ампулы по 1 мл 0,25% раст-
вора для инъекций; склянки по 20 мл 0,5% раствора для приема внутрь.
Сырьем для производства тауремизина служит трава полыни тав-
рической — Artemisia taurica Will d., семейства Сложноцветных —
Compositae.
200
Полынь таврическая — эндем Крыма и Предкавказья. Содержание
тауремизина сильно колеблется в зависимости от фенофазы, условий
года и района произрастания. Полынь, собранная в Дагестане, содер-
жит тауремизина от 1,4 до 2%. Кроме тауремизина, в траве содержится
еще другой лактон — таурицин, а также до 2,5% эфирного масла. -
Экстракция лактоиов из растительного сырья водой. Сухую траву
полыни таврической измельчают на соломорезке марки РСБ 3/5 до раз-
мера частиц 3—5 см.
Экстракцию лактонов из резаной травы полыни таврической осу-
ществляют по принципу противотока водой при температуре 70° в бата-
рее, состоящей из 5 диффузоров с рубашками для обогрева и калори-
заторами между ними. Горячая вода с температурой 70—80° подается в
рубашки диффузоров н калоризаторов из смесителя. Настаивание ве-
дется в течение 30 мин. Готовый водный экстракт нз головного диффузо-
ра сдавливается через друк-фильтр, заправленный серошинельным
сукном, в сборник и передается на следующую стадию технологического
процесса.
Экстракция лактонов из водного извлечения хлороформом. Водное
извлечение лактонов из сборника с помощью вакуума подают в реактор
с мешалкой, делающей 60 об/мин, нижним спуском и смотровым фона-
рем для разделения слоев. При работающей мешалке раствор подще-
лачивают 10% водным раствором углекислого натрия до pH 9, после
чего лактоны извлекают 3 раза хлороформом, беря на каждую экстрак-
цию хлороформа 1/10 часть от обрабатываемого объема воднощелочно-
го раствора. Перемешивание — 20 мнн и 20 мин выдержка для разделе-
ния слоев. Воднощелочной раствор после экстракции из него лактонов
нейтрализуют серной пли соляной кислотой до нейтральной реакции и
спускают в канализацию. Хлороформные извлечения объединяют, про-
мывают дистиллированной ведой до нейтральной реакции промывных
вод. которые сливают в канализацию. Хлороформные извлечения пере-
дают на следующую стадию технологического процесса.
Получение технической суммы лактонов. Хлороформные извлечения
упаривают до 1/20 первоначального объема в вакуум-циркуляционном
испарителе при обогреве калорифера текучим паром и остаточном дав-
лении 100—150 мм рт. ст. Кубовый остаток сливают и доупаривают
досуха иа ротационном вакуумном испарителе при температуре воды в
бане 503 и остаточном давлении 50—100 мм рт. ст. Кубовый остаток в
том же аппарате при тех же параметрах высушивают до начала кри-
сталлизации.
Получение технического тауремизина. Закристаллизовавшуюся
массу в колбе испарителя растирают с небольшими порциями этилового
эфира до получения однородной массы. Кристаллический осадок тех-
нического тауремизина отфильтровывают на стеклянном фильтре с по-
ристой пластинкой № 3. Осадок на фильтре промывают несколько раз
этиловым эфиром, хорошо отжимают, переносят в кристаллизатор и вы-
сушивают в вакуум-сушильном шкафу при температуре 50° и остаточ-
ном давлении 50—100 мм рт. ст.
Получение конечного продукта. Технический тауремизин дважды
(при необходимости трижды) перекристаллизовывают из этилового
спирта и высушивают в вакууме. Маточники обрабатывают отдельно.
Конечный продукт получают с содержанием тауремизина 99,4%.
Выход от содержания в сырье — 50,7%.
201
ЛИТЕРАТУРА ПО ТАУРЕМИЗИНУ
К. С. Рыбалко, А. И. Б ань ко вский, М. Е. Перельсон. Тауремизин —
новый сесквитерпеновый лактон из Artemisia taurica W i 11 d. Мед. пром,
СССР, № 10, 1960.
К. С, Рыбалко, А. Баиьковский. Химическое изучение сесквитерпеновых лак-
тонов некоторых видов полыни. В сб.: Изучение и использование лекарствен-
ных растительных ресурсов СССР, Баку, 1964.
Р. М. Аббасов, Н. М. Исмаилов. К. С. Рыбалко. Нахождение тауремизина
в азербайджанских видах полыней. Изв. АН АзССР, сер. биол. наук, № 4, 1964.
К- С- Рыбалко. Автореф. докт. дне., М., 1965.
Г. Н. Л а коз а, А. И. Лесков. К фармакологии тауремизина. Фармакол. н токсн-
кол., № 4, 1966.
М. Е. Милимовка, М. Н. Коновалов, В. Ф. Довгалеико, М. И. Димант,
С. Л, Каи. В. С. Каменецкий. Стимулирующий центральную нервную
систему кардиотонический препарат тауремизин. Врачебное дело, 6, 1966.
Н. А. Кеч ат о в а, М. Е, Перельсон. Спектрофотометрическое определение
тауремизина. Хим.-фарм. ж., № 5, 1967.
Н. А. К е ч а т о в а, П. М. Лошкарев, К- С. Рыбалко. Количественное опреде-
ление суммы лактонов и тауремизина
М. И. Власов. В. Б. Куваев. Цеиоареал и природные ресурсы полыни тавриче-
ской. Тр. Всес. НИИ лек. раст., т. 13, 1968.
Н. А. Кеч а то в а, К. С. Рыбалко, П. М. Лошкарев. Количественное определе-
ние тауремизина объемным методом. Фармация, .V? 5, 1968.
Н. А. К е ч а т о в а, К. С. Рыбалко, В. И. Шей и ей к о, Л. П. Толстых.
О сесквитерпеновых лактонах из Artemisia taurica. ХПС, № 4, 1968.
П. Н. Смирнов. Н. А Кеч а зов а. Полярографическое определение тауремизина
в Artemisia taurica. ХПС, № 4, 1968.
Н. А. К е ч а т о в а, К. С. Рыбалко, П. Н. Смирнов, М. И. Камнев. Содержа-
ние тауремизина г Artemisia taurica. Сообщ. I. Распределение тауремизина по
органам. Растит, ресурсы, вып. 3, 1969.
К- С. Рыбалко, А. И. Баиьковский, В. И. Шейченко. Природные сескви-
терпеновые лактоны. Тр. Всес. НИИ лек. раст., т. XV. В ки.: Лекарственные
растения (химия), М., 1969.
Л. П. Толстых, Н. А. Кечатова, А. И. Шретер, К- С. Рыбалко. Содер-
жание тауремизина в Artemisia taurica \V I 1 1 d. Растит, ресурсы, № 4, 1970.
В. Б К у в а е в, Д. А. П а к а л и. Об одной разновидности полыни таврической —
Artemisia taurica W i 11 d. В ки.: Новости в систематике высших растений,
т. VIII. Л., 1971.
И. А. Г у б а и о в, В. Б. Куваев, А. И. Шретер. Экспедиционная деятельность
Всесоюзного института лекарственных растений. В ки.: Ресурсы дикорастущих
лекарственных растений, вып. 2, М., 1972.
А. Д. Турова, Г. Н. Л а коз а. А. И. Лесков. Новый препарат кардиотонического
действия — тауремизин. В сб.: Материалы Всес. науч. конф, по фармакол. и
клиинч. изучению лекарств, препаратов из растений, М. 1972.
Н. А. Кечатова. Сжиженный углекислый газ как экстрагент сесквитерпеиоидов
полыни таврической. В ки.: Актуальные вопросы фармации, вып. 2, Ставрополь,
1974.
Танин
Танин представляет собой галлодубнльную кислоту, являющуюся
производным многоатомных фенолов. Получают его нз чернильных
орешков-наростов на листьях сумаха полукрылатого — Rhus semialata
нлн наростов на ветках малоазиатского дуба — Quercus iniectoria.
Танин представляет собой светло-желтый аморфный порошок со сла-
бым специфическим запахом, вкус вяжущий. Легко растворим в воде,
растворим в спирте, ацетоне, этилацетате, глицерине, пиридине. Труд-
но растворим в этиловом эфире. Нерастворим в петролейном-эфире, хло-
роформе, бензоле, (а]ц +53° (5% водный раствор). При гидролизе та-
нина из турецких чернильных орешков было найдено 19,3% глюкозы,
80—86% галловой кислоты и 2,1—8.8% эллаговой кислоты.
202
Танин применяют в качестве вяжущего и противовоспалительного
средства. Вяжущее действие танина связано с его способностью вызы-
вать осаждение белков с образованием плотных альбумннатов.
Применяют танин прн воспалительных процессах в полости рта,
носа, зева, гортани в виде полосканий и смазываний.
Форма выпуска: порошок.
Кроме медицинских целей, танин широко применяют в ряде других
отраслей промышленности — для изготовления красителей, закрепле-
ния красок в текстильной промышленности, в виноделии н др.
Здесь описана технология производства танина из китайских или
турецких чернильных орешков, закупаемых по импорту. По этой же тех-
нологии танин получают нз отечественного сырья: листьев скумпии —
Cotinns coggygria Scop., содержание танина в которых достигает 20%
от веса воздушно-сухого сырья, листьев сумаха — Rhus coriaria, в кото-
рых содержание танина колеблется в пределах 8—12%, листьев и кор-
невищ бадана толстолистного — Bergenia crassifolia L., содержащих
8—10% танина. Все этн виды широко распространены на территории
нашей страны, и сырьевая база их неограниченна.
Экстракция танинов. Чернильные орешки измельчают в роторной
дробилке до размера частиц 1—3 мм.
Экстракцию танина проводят по принципу противотока в батарее
экстракторов. Измельченное сырье загружают в нержавстальной экст-
рактор с мешалкой, делающей 60 об/мин, ложным днищем, заправлен-
ным серошпнельным сукном, верхним загрузочным, боковым выгрузоч-
ным люками. Экстракцию проводят прн комнатной температуре 5%
водным раствором хлорида натрия в течение 3 ч, два часа — с включен-
ной мешалкой. Диффузионный сок передают на следующую стадию, а
выгруженный шрот направляют в отвал. Полученный диффузионный
сок из сборника передают с помощью вакуума в реактор с мешалкой,
делающей 60 об/мин, добавляют хлористый натрий с тем расчетом,
чтобы его концентрация в соке была равна 10%. После полного раст-
ворения и 4-часового отстаивания диффузионный сок сливают в откры-
тую чашу, где он отстаивается еще в течение 6 ч. В процессе отстаива-
ния на поверхность диффузионного сока всплывают смолистые вещест-
ва, которые снимают шумовкой. После этого в рубашку чаши подают
рассол и содержимое охлаждают до 83С, дают 8—10-часовую выдержку.
На поверхность диффузионного сока опять всплывают смолистые веще?
ства, которые снимают шумовкой. Отстоявшуюся жидкость с помощью
вакуума передают в реактор с мешалкой, нижним спуском и смотровым
фонарем для разделения слоев, выпавший осадок отдельно обрабаты-
вают 5% водным раствором хлорида натрия при 70—80°.
Экстракция танина из очищенного водно-солевого раствора смесью
бутанола с бутилацетатом. Диффузионный сок подается с помощью
вакуума в напорный бак, нз которого самотеком подается в колонну,
заполненную смесью бутанола н бутилацетата (1:3 объемно). Диффу-
зионный сок в виде капелек, проходя высокий столб органических раст-
ворителей, теряет танин, который нз водно-солевого раствора переходит
в смесь органических растворителей. Диффузионный сок экстрагируют
в колоннах до полного истощения танина.
Раствор танина в смеси органических растворителей передают в
реактор с ннжннм спуском и смотровым фонарем, дают выдержку в
течение 2 ч, после чего отделяют отстоявшийся водно-солевой слой.
После этого прибавляют примерно 4% обессоленной воды от объе-
ма смеси растворителей, перемешивают 20 мнн и дают 2 ч на разделе-
ние слоев. По прошествии этого времени отстоявшийся нижиий водный
слой тщательно отделяют, в реактор всыпают при работающей мешал-
ке определенное количество древесного активированного осветляющего
порошкообразного угля и содержимое реактора перемешивают в тече-
ние 30 мин. Затем суспензию фильтруют через друк-фильтр, заправлен-
ный 3-мя слоями фильтровальной бумаги и бязевым фильтром.
Упаривание смесн оргаинческих растворителей, перевод танина в
водную фазу. Раствор танина в смеси бутанола с бутилацетатом пере-
дают в нержавстальной упарной аппарат с рубашкой для обогрева и
мешалкой, делающей 60 об/мин. Ведут упарку смеси растворителей до
1/5 первоначального объема при обогреве аппарата текучим паром и
остаточном давлении 100—150 мм рт. ст. После этого добавляют 2,5
объема дистиллированной воды и продолжают упарку до полного уда-
ления смеси органических растворителей до уд. веса водного растворэ
По окончании упарки раствор в аппарате охлаждают до темпера-
туры 6—8°, подавая в рубашку аппарата рассол при работающей ме-
шалке в течение 6 ч. Затем дают час выдержки.
По окончании охлаждения и выдержки водный раствор танина
фильтруют на нутч-фильтре через 3 слоя фильтровальной бумаги и бя-
зевый фильтр. Если фильтрат окажется помутневшим, то фильтрование
повторяют.
Получение конечного продукта. Очищенный водный раствор тани-
на высушивают в распылительной сушилке типа ИСА-ИТЭ-6.
Высушенный на распылительной сушилке танин передают на рас-
фасовку.
ЛИТЕРАТУРА ПО ТАНИНУ
Е. В. Вульф. Дубильные растения Крыма и возможность их промышленного исполь-
зования. Записки Никитского бот. сада, т. VIII, 1925.
Г. Г нами. Дубильные вещества н материалы. М., 1927.
Н. Ворожцов (младший). Химия природных дубильных веществ. М„ 1932.
К В. Бочек. Опытное исследование сумаха и скумпии иа Северном Кавказе. Тр. по
приклади. ботанике, генетике и селекции, сер. 10. № 1, 1933.
И. В. Новопокровский, В. П. Веселовский, В. П. Гусев. Извлечение
из отчета экспедиции по обследованию скумпии на Северном Кавказе. Тр.
по приклади. ботанике, генетике и селекции, сер. 10, № 1, 1933.
В. Ф. Васильев, А. А, Пегова, В. И. Пупкова. Скумпия и сумах как дубиль-
ное растение. Тр. по приклади. ботанике, генетике и селекции, сер. 10, № 1,
1933.
А. А. Якимов, К. Э. Ульман. Сумах и скумпия, как таиндное растение. Тр. по
приклади. ботанике, генетике и селекции, сер. 10, № 1, 1933.
О. В. Крусе ер, П. А. Якимов. Проблема дубильных растений. Биохимия куль-
турных растений, т. VIII, М.—Л., 1948.
И. Г. К у т а т.е л а д з е, К- С. Муджири. О производстве танина из скумпии и
сумаха. Фармация, № 5, 1946.
И. Г. Кутателадзе, К. С. Муджири. О производстве танина из скумпии и
сумаха. Тр. Тбилисского науч, исслед. хим. фарм. нн-та, кн. 6, 1949.
П. А. Якимов, Г. К. М и л ь б е р г, А. П. А л я к р и и с к и н. Советский текстильный
тапни. Тр. науч, исслед. Депингрдд. текст, ин-та им. С. М. Кирова, 3, 1941.
Н. И. ,1В бизон. У. Я. Азизова. Биохимия сумаха и скумпии. М., 1941.
Н. И. Л и б и з о в, С. Е. 3 е мл и иски й. Сумах и скумпия. М., 1953.
Г. В. Л а з у р ь е в с к и и, Д. А. Н о в о х а т к а, Г. В. Р о н т б у р д. Исследование
листьев скумпии, произрастающей в Молдавии. Уч. записки Кишииевск. ун-та,
вып. 23, 1956.
Г. К. Гончаренко, И. И. Тел и шеи ко. Кинетика экстрагирования танина. Изве-
стия вузов «Химия и химическая технология». № 3, 1965.
А. Г. С а р а б у и о в и ч, П. А. Явич, П. 3. Беридзе. Выделение танина из листь-
ев скумпии. ХПС, № 1, 1974.
204
И. Ш. Бузиашвили, Н. Ф. К о м исс а р е и ко, И. П. Ковалев, В. Г. Гор-
диенко, Д. Г. Колесников. О структуре галлотаиинов, ХПС, № 6, 1973.
С. X. Чевреииди. Сумах (Rhus coriaria L.) в Сары-Ассийском районе Узбекской
ССР. Тр. Ин-та бот. АН УзССР, т. 1, 1952.	•
Рутин
ОН
ОН О
Рутин — 3-рамнозогликозид кверцптпна, т. пл. 188—1903, пред-
ставляет собой зеленовато-желтый мелкокристаллический порошок без
запаха и вкуса. Практически нерастворим в воде, мало растворим з
95% спирте, трудно растворим в кипящем спирте, практически нераст-
ворим в растворах кислот, эфирах, хлороформе, ацетоне, бензоле, раст-
ворим в разбавленных растворах едких щелочей.
Содержание кзериетииа в пересчете на сухое вещество должно быть
не более 5.0%: содержание рутина — не менее 95%.
По своему физиологическому действию рутин относится к вещест-
вам витамина Р и является одним из наиболее активных их представи-
телей. Рутин стал одним нз важнейших средств для лечения многих
геморрагических заболеваний, связанных с повышенной хрупкостью
сосудов. Кроме того, этот же препарат применяют для ускорения расса-
сывания кровоизлияний, наступающих иногда при гипертонии, глаукоме
и в послеоперационный период, применяют при лучевой болезни, септи-
ческом эндокардите, ревматизме, аллергических и некоторых других
заболеваниях.
Сырьем для производства служат бутоны цветов софоры япон-
ской — Sophora japonia L. семейства Бобовых — Leguminosae.
Свежие кисти с нераспустившимися цветками софоры японской со-
держат до 23% рутина.
Софора японская — дерево родом из Японии и Китая, культивиру-
ется в Крыму, иа Кавказе, в Средней Азин как декоративное.
Содержит флавоноиды, основным нз которых является рутин. Кро-
ме рутина содержится еще 8 гликозидов.
Форма выпуска: порошок, таблетки по 0.02 г.
Экстракция рутина из растительного сырья. В нержавстальной
экстрактор с рубашкой для обогрева, мешалкой, делающей 60 об/мин,
ложным днищем, заправленным серошпнельным сукном, верхним за-
грузочным, боковым выгрузочным люками, загружают бутоны цветков,
заливают водой и кипятят 1 ч 30 мин. По прошествии времени горячий
водный экстракт сдавливают сжатым воздухом через друк-фильтр, за-
правленный слоем бязи, двумя слоями фильтровальной бумаги и снова
слоем бязи.
Первый водный экстракт фильтруют н фильтрат сливают в кристал-
лизатор. Экстракцию водой при кипении повторяют еще четыре раза по
1 ч. Водный экстракты последних 4 экстрактов после фильтрации ели
вают в другой кристаллизатор. Растворы в обоих кристаллизаторах вы-
держивают в течение суток _npi". 5—6”С. При стоянии выпадает мелко-
кристаллический порошок рутина, который после выдержки отделяют
на фильтрующей центрифуге, осадок промывают охлажденной водой.
205
Отфугованный и объединенный осадок технического рутииа сушат в
вакуум-сушилке при температуре 50—60° и остаточном давлении 50—
100 мм рт. ст.
Получение коиечиого продукта. Технический рутии загружают в
нержавстальиой реактор с рубашкой для обогрева, растворяют рутии в
30 объемах 96% этанола. Рутин полностью растворяют при нагревании,
после чего фильтруют через нутч-фильтр. Фильтрат упаривают наполо-
вину в иержавстальном реакторе, после чего добавляют примерно 1/3
дистиллированной воды от первоначального спиртового раствора рути-
на и продолжают упарку раствора, пока температура в реакторе ие до-
стигнет 903. После этого густую массу сливают в кристаллизатор, в ко-
тором раствор выдерживают в течение суток при температуре 5°С.
Выпавший осадок рутина отделяют иа центрифуге, переносят в кристал-
лизатор и обрабатывают ацетоном для отмывания рутииа от примесей.
Рутин отфильтровывают иа стеклянном фильтре с пористой пластинкой
№ 3, промывают ацетоном, хорошо отжимают и полученный чистый
продукт высушивают в вакуум-сушильном шкафу при температуре
50—60° и остаточном давлении 50—100 мм рт. ст. Высушенный рутин
измельчают на шаровой мельнице, просеивают через капроновое сито
и расфасовывают.
Выход 10—12% от веса воздушно-сухого сырья.
ЛИТЕРАТУРА ПО РУТИНУ
. А. М. X а л е ц к и й. Р. С. Эфрос. Получение рутина нз травы гречихи. Аптечное
дело, № 1, 1952.
•	М. М. Кулль. О лечебном действии рутина. Автореф. капд. дне., Тарту, 1956.
, Ф. В. Иванов. Содержание рутииа в полиплоидных гречнхах н некоторых видах
щавелей. Аптечное дело. К» 2, 1955.
•	В. А. Б а и д ю к о в а. Софора Японская, как сырье для получения рутина. Уч. записки
Пятигорского фарм. ин-та. № 2, 1957.
-А. И. Ермаков. О богатых источниках рутина (витамина Р). Бюлл. Всесоюз.
ин-та растениеводства, № 3, 1957.
_ В. А. Тер-Акопова. Материалы к химическому изучению софоры Японской.
Аптечное дело. № 1, 1958.
- В. А. Бан дюкова. Химическое изучение флавоноидов плодов софоры Японской.
Уч. записки Пятигорского фарм. ин-та, № 2. 1957.
Е. В. Федорович, Н. А. Веденеев, С. А. Зохре. Получение рутина из софоры
Японской. Мед. пром. СССР, № 10, 1958.
_ В. А. Бандюков а. Динамика накопления рутина в отдельных частях растения
софоры Японской. Уч. записки Пятигорского фарм. ни та, т. IV, 1959.
В. А. Б а и д юков а. Фотоколориметрнческое определение рутииа. Уч. записки Пяти-
горского фарм. ии-та, т. IV, 1959.
. В. А. Бандюкова. Флавоноиды софоры Японской, произрастающей на Северном
Кавказе. В сб.: Изучение и использование лекарственных растительных ресур-
сов СССР. Баку, 1964.
' Г. Г. Запесочиая. А. 11. Баньковскнй. Выделение рутина нз Cerasus pseu-
, doprostrata. ХПС, № 3, 1966.
В. А. Б а и д ю к о в а. Н. В. Сергеева. Рутин в некоторых культивируемых расте-
ниях. ХПС. № 4, 1974.
Д -М. Цакадзе. Т. Н. Кипаренко, А. А. Абдусаматов. Рутнн и гиперознд
из Galanthus coucasicus. ХПС. № 1. 1977.
* Г. Л. Генкина, Т. Т. Шакиров. Хромато-спектрофотометрическое определение
рутииа в бутонах Sophora joponica. ХПС, № 3, 1973.
О. К- Сивицкая. В. Г. Р у б и н с к а я, М. И. Кулешова, Л. Н. Гусева. Опре-
деление рутина в присутствии аскорбиновой кислоты. Фармация, № 2, 1977.
-Н. С. Михайлова, О. А. Коновалова, К- С. Рыбалко. Химический состав
Ledum palustre. ХПС, № 1, 1978.
Д. А. Б о ч а р о в а. Выделение рутина нз барвинка. Мед. пром. СССР, № 12, 1959.
206
Келлин
Келлин, т. пл. 151 —153°, белый или слегка желтоватый кристалли-
ческий порошок, очень мало растворим в воде и эфире, мало растворим
в 95% спирте, легко растворим в хлороформе и разбавленных мине-
ральных кислотах.
Келлин применяют при коронарной недостаточности, бронхиальной
астме и коклюше, а также при спастических состояниях желудочно-ки-
шечного тракта н мочевыводящнх путей. При систематическом приеме
келлииа у больных, страдающих частыми приступами стенокардии, по-
следние значительно смягчаются или полностью проходят. В отличие
от нитроглицерина, келлин не купирует приступов стенокардии и поэто-
му не является средством неотложной помощи. Терапевтическое дейст-
вие келлина при хронической коронарной недостаточности проявляется
медленно, но оно более продолжительно по сравнению с нитро-
глицерином.
Формы выпуска: таблетки по 0,02 г и свечи, содержащие 0,02 г
келлина. Входит в состав таблеток «Келлатрнн», «Викалин», «Кел-
ливерии».
Сырьем для производства келлииа являются зрелые и незрелые
плоды аммп зубной — Ammi visnago (L) Lam. семейства зонтичных—
Umbelliferae. Это средиземноморское растение, произрастающее в Пе-
редней Азии, Северной Африке и Южной Европе.
В СССР встречается только иа Кавказе, преимущественно в Азер-
байджане. Амми зубную культивируют иа Северном Кавказе, в Мол-
давии и иа Украине.
Келлина содержится в плодах 0,4—1,8%, в корнях 0,07, стеблях
0,09—0,11, листьях 0,98—1,2, лучах зонтиков 0,20—1,0%.
Экстракция хромоиов из растительного сырья. Плоды аммп зубной
загружают в диффузионную батарею, где келлин и другие хромоны из
растительного сырья извлекают водой по принципу противотока при
температуре 95—98°. Выгруженный шрот направляют в отвал. В сбор-
никах-отстойниках водный экстракт охлаждают до комнатной темпера-
туры, фильтруют на нутч-фильтре, заправленном серошинельным сук-
ном, и фильтрованный экстракт передают на следующую стадию техно-
логического процесса.
Экстракция хромоиов из водных извлечений дихлорэтаном. Отфиль-
трованный водный экстракт, pH которого доводят бикарбонатом натрия
до pH 6—6,5, подают в напорный бак, далее в нижнюю часть экстрак-
ционной колонны, заполненной дихлорэтаном. Проходя сквозь слон
дихлорэтана капельки водного экстракта, хромоны из водной фазы
переходят в дихлорэтан. Отработанный водный маточник спускают в
канализацию. Дихлорэтаиовый экстракт из колонны передают в дели-
тельную воронку, где он отстаивается. После этого тщательно отделяют
отстоявшийся водный слой от дихлорэтаиового экстракта.
207
Дихлорэтановый экстракт упаривают в вакуум-циркуляционном
унарном аппарате до 1/20 от первоначального объема прн обогреве
калорифера текучим паром п ортаточном давлении 100—150 мм рт. ст.
Кубовый остаток доупаривают ‘в ротационном вакуум-выпарном аппа-
рате до полного удаления дихлорэтана. Оставшийся водный кубовый
остаток переносят в стеклянный котелок с мешалкой, делающей
60 об/мин, где его обрабатывают авиационным бензином до тех пор,
пока бензин не перестанет окрашиваться.
Промытый технический келлин отфильтровывают иа стеклянном
фильтре с пористой пластинкой, промывают авиационным бензином,
хорошо отжимают и высушивают вначале в вытяжном шкафу до уда-
ления паров бензина, затем в вакуум-сушильном шкафу при температу-
ре 50—60° и остаточном давлении 56—100 мм рт. ст.
Получение конечного продукта. Технический келлин загружают в
эмалированный аппарат с мешалкой, рубашкой для обогрева, растворя-
ют в этаноле, добавляют необходимое количество порошкообразного ак-
тивированного древесного угля, кипятят 30—40 мин и фильтруют через
обогреваемый друк-фильтр, заправленный двумя слоями фильтроваль-
ной бумаги и бязевым фильтром. Горячий раствор передают в эмали-
рованный кристаллизатор с мешалкой, где раствор охлаждают до 0—3ГС
и выдерживают при работающей мешалке в течение 6 ч. Выпавший кри-
сталлический осадок келлина отделяют на отстойной центрифуге, про-
мывают небольшим объемом охлажденного этанола и вновь загружают
в тот же реактор для 2-й перекристаллизации, т. е. повторяют все опе-
рации первой перекристаллизации. Полученный келлин точно так же
перекристаллизовывают 3-й раз. Чистый келлин после 3-й перекристал-
лизации отделяют иа стеклянном фильтре с пористой пластинкой № 3,
промывают охлажденным этанолом, хорошо отжимают, переносят в
стеклянный кристаллизатор и высушивают в вакуум-сушильном шкафу
при температуре 50—60° и остаточном давлении 50—100 мм рт. ст.
Полученный конечный продукт должен содержать келлина не
менее 97%.
ЛИТЕРАТУРА ПО КЕЛЛИНУ
А П. Прокопенко, Д. Г. К о л е с н н к ов. Адсорбционный метод выделения кел-
лина Мед пром. СССР. № 1, 1959.
А. М. П л я ш к е в и ч, М. Д. 3 а м ы ш л я е в а. С. А. Кондратьев. Г. С. И з о т'о-
в а. Экстракция келлина нз водных диффузионных соков дихлорэтаном на
колонном экстракторе с ситчатыми тарелками. Хим.-фарм. ж., .V» ?2, 1970.
П о р д а н. Влияние внутривенных инъекций келлина иа сердечно-сосудистую систему.
Arzneimittal Forsch., № 2. 1957.
Эльке рс. К вопросу о спазмолитическом действии келлина. Arzneimittal Forsch.,
№ 12, 1957.
Псорален
208
Псорален представляет собой смесь двух фурокумаринов: псора-
лена (I) и изопсоралена (II). Псорален представляет собой белый или
белый со слегка желтоватым оттенком кристаллический порошок со
слабым ароматическим запахом. Мало растворим в воде, трудно раст-
ворим в 95% спирте, легко растворим в хлороформе.
Содержание суммы двух фурокумаринов в конечном продукте ие
меиее 97,5%.
По действию и химическому строению близок к ксантотоксину, бе-
роксану и аммифурину.
Применение основано иа свойстве различных фурокумаринов сенси-
билизировать кожу к действию света и стимулировать образование в
ней пигмента меланина при облучении ее ультрафиолетовыми лучами.
При применении совместно с ультрафиолетовым облучением может спо-
собствовать восстановлению пигментации кожи при витилиго. В неко-
торых случаях применение псоралена оказывается эффективным при
лечении гнездовой (круговидной) плешивости.
Формы выпуска: порошок, таблетки по 0,01 г и 0,1% раствор в
70% спирте для наружного применения.
Хранить необходимо в защищенном от света месте.
Для производства псоралена можно использовать плоды и корни
псорален костянковой — Psorolea drupaceae Bunge, семейства Бобо-
вых — Leguminosae. Это многолетнее растение распространено в Сред-
ней Азии и Южном Казахстане. Кроме фурокумаринов, в плодах най-
дено до 15% жирного масла. Содержание псоралена в плодах 0,4%, в
корнях — от 0,32 до 0,57%.
Экстракция фурокумаринов из растительного сырья. Измельченные
плоды псоралеи костянковой загружают в нержавстальиой экстрактор
с мешалкой, делающей 60 об/мин, ложным днищем, заправленным ши-
нельным сукном, верхним загрузочным и боковым разгрузочным лю-
ками, заливают определенным объемом 40% спирта и экстракцию про-
водят при комнатной температуре при работающей мешалке. По про-
шествии времени спиртовый экстракт сдавливают инертным газом через
друк-фильтр, заправленный шинельным сукном, в сборник. Экстракцию
повторяют при тех же параметрах еще два раза. Водно-сппртовый
экстракт передают на следующую стадию технологического процесса,
шрот промывают водой, промывную воду передают на ректификацию
спирта, выгруженный шрот направляют в отвал.
Получение технической суммы фурокумаринов. Объединенный спир-
товый экстракт упаривают на вакуум-циркуляционном аппарате при
обогреве калорифера текучим паром и остаточном давлении 100—
150 мм рт. ст. до полного удаления спирта (удельный вес конденсата
близкий к единице). Кубовый остаток сливают в стеклянный реакцион-
ный котелок с нижним спуском и оставляют стоять при комнатной
температуре в течение суток. При стоянии выпадает осадок псоралена и
оседает на дно реакционного котелка. По прошествии времени выдерж-
ки верхний водный слой декантируют, не затрагивая осадка, а из остав-
шейся суспензии осадок отделяют на стеклянном фильтре с пористой
пластинкой № 4, промывают небольшими порциями охлажденной воды,
хорошо отжимают и высушивают на воздухе.
Получение конечного продукта. Высушенную техническую сумму
фурокумаринов растирают в ступке и затем хорошо перемешивают* с
двойным количеством окисн алюминия. В стеклянную колонну с инж-
ним спуском на сетчатое дно из нержавстали укладывают несколько
слоев мелкоячеистой капроновой сетки, поверх ее укладывают слой
14-128
209
ваты, засыпают сухой окисью алюминия слоем 3—5 см, после чего вно-
сят определенное количество окиси алюминия в виде суспензии с бен-
золом. После того, как осядет окись алюминия и стечет бензол, в колон-
ну вносят смешанную окись алюминия с технической суммой фуроку-
маринов и псорален элюируют бензолом. Элюирование контролируют
хроматографией в тонком слое сорбента.
Бензольный элюат фильтруют через воронку Бюхнера с бумажным
фильтром и упаривают на ротационном аппарате при температуре воды
в баие 50—60° и остаточном давлении 50—100 мм рт. ст. Кубовый оста-
ток сливают в широкогорлую колбу (НШ-45) и оставляют при комнат-
ной температуре на сутки. Выпавший кристаллический осадок псорале-
на отделяют на стеклянном фильтре с пористой пластинкой № 3, оса-
док на фильтре промывают небольшими объемами спирта, хорошо
отжимают и высушивают в вакууме без обогрева иад безводным хлори-
стым кальцием.
Выход псоралена от содержания в сырье 56,0%.
ЛИТЕРАТУРА ПО ПСОРАЛЕНУ
Н. К. Абубакиров, У. Ф. Халмурзаев. Фурокумарнны Psoralea drupaceae
ХПС, № 2, 1967.
Н. К. Абубакиров, У. Ф. Халмурзаев. Химия псоралена н родственных
веществ. В ки.: Вопросы дерматологии, вып. 3, Ташкент, 1963.
И. Н. Карташкниа, М.-Р. И. Шамсутдииов, Т. Т. Шакиров. К вопросу
о выделении псоралена нз семян Psoralea drupaceae Bge. ХПС, № 1, 1966.
И. Н. 3 а т о р с к а я, М.-Р. И. Шамсутдииов, Т. Т. Шакиров, У. Ратман-
кулов, Е. Е. Короткова. О динамике накопления псоралена в Psoralea
drupaceae. ХПС, № 3, 1968.
Н. К. Абубакиров. Раздельное определение фурокумаринов в различных вегета-
тивных органах Psoralea drupaceae Bge.. ХПС, № 5, 1967.
И. Цукерваиик, В. Берсуцкий. Химический состав Psoralea drupaceae Bge. и
масла, выделенного из семян. Бюлл. Ср.-Аз. ун-та, т. 21, 1935.
Н. Ф. Комиссареико, В. ф. Кузнецова. Некоторые 8-О-замещеииые произ-
водные псоралена и их спазмолитическая активность. ХПС, № 1, 1973.
А. Н. Крыженков, И. А. Камбулин, Т. Т. Султанов, Л. А. Элькинд.
Материалы к фармакологии препарата псорален, выделенного из псорален ко-
стянковой. В кн.: Вопросы фармакологии, вып. 3, Ташкент, 1963.
А. А. А к о в б я и, К. П. К а м з о л о в а. Опыт лечения больных витилиго советским
псораленом. Вестник дерматол. и веиерол., № 5, 1961.
Димидин
Препарат димидин представляет собой сумму двух природных ди-
ацилкумаринов дигидросамидина (R = —СО—СН2—СН(СНз)—СН3) и
виснадииа (R = —СО—СН (СН3) —СН2—СН3).
Димидин — белый или белый со слегка желтоватым оттенком кри-
сталлический порошок со слабым специфическим запахом, т. пл, 103—
108° (ГФ, т. X, с. 766); очень легко растворим в дихлорэтане, легко в
95% спирте, практически нерастворим в воде. Конечный продукт дол-
жен содержать смесь двух днацнлкумарииов не менее 97%; содержа-
ние дигидросамидина в препарате должно быть ие менее 69,0%.
210
Димидин обладает спазмолитическими свойствами, расширяет ве-
нечные и периферические сосуды. При профилактическом применение
уменьшает силу и продолжительность острого нарушения коронарного
кровообращения. Препарат мало токсичен.
Форма выпуска — таблетки.
Сырьем для получения препарата димидина служат корни вздуто-
плодника сибирского — Phlojodicarpus sibiricus (Fisch, ex Spreng.)
К. Pol. Содержание суммы дигидросамидина и виснадина в корнях в
пересчете на абс. сухое вещество должно быть ие менее 3,5%.
Экстракция суммы кумаринов из сырья. Высушенные корни вздуто-
плодника сибирского измельчают иа мельнице типа КДУ до размера
частиц 5—7 мм.
Экстракцию проводят в обычных экстракторах с верхним загрузоч-
ным, боковым выгрузочным люками, с мешалкой, ложным днищем, за-
правленным фильтрующей тканью — шинельным сукном. Экстрактор
Снабжен рубашкой для обогрева. Экстракцию кумаринов проводят
дихлорэтаном при комнатной температуре и работающей мешалке.
Первую экстракцию проводят в течение 4 ч, две последующие — по од-
ному часу.
После экстракции проводят отгонку дихлорэтана от шрота путем
обогрева глухим паром.
Выход — 92,45%.
Упарка дихлорэтаиовых извлечений. Объединенные дихлорэтано-
вые извлечения упаривают до 1/100 от первоначального объема в ва-
куум-циркуляциониом стеклянном выпарном аппарате. Калорифер ап-
парата обогревается текучим паром. Отгонка проводится при остаточ-
ном давлении 90—100 мм рт. ст. Кубовый остаток доупаривают иа
ротационном испарителе при температуре воды бани 70—80° и остаточ-
ном давлении 50—100 мм рт. ст. до полного удаления растворителя.
В результате доупарки получают экстракт суммы кумаринов, представ-
ляющий густую смолообразную массу.
Получение технической суммы кумаринов. К упаренному экстракту
прибавляют небольшими порциями метанол (в общей сложности пять
объемов по отношению к весу экстракта), растворяют смолообразную
массу и затем оставляют в покое стоять в течение 12—16 ч. При стоя-
нии выпадает осадок, содержащий вещества неполярного характера.
Осадок отфильтровывают через бумажный фильтр, промывают метано-
лом. Промывной метанол присоединяют к основному фильтрату. Осадок
ие утилизируют. Метанольный фильтрат упаривают на ротационном
испарителе при температуре воды баии 70—80° н остаточном давлении
50—100 мм рт. ст. до полного удаления метанола (до сиропообразного
состояния остатка и прекращения поступления конденсата в приемную
колбу-сбориик).
Густой остаток из колбы в горячем состоянии выливают и кристал-
лизатор, который после охлаждения массы до комнатной температуры
помещают на 24 ч в холодильник при температуре 2—4°С. При стоянии
в холодильнике сумма кумаринов выпадает в осадок, который отфильт-
ровывают иа стеклянном фильтре с пористой пластинкой № 2. Осадок
иа фильтре 2—3 раза промывают небольшими количествами петролейно-
го эфира до получения бесцветного фильтрата. Осадок хорошо отжима-
ют, переносят в кристаллизатор и сушат в вакуум-сушильном шкафу
при 40—50° и остаточном давлении 50—100 мм рт. ст. в течение 2—3 ч.
Получают техническую сумму кумаринов с влажностью 0,4% и содер-
жанием суммы кумаринов — 72,6%.
211
Выход от начала процесса с учетом обработки маточников — 51,0%.
Получение технического димидина. Техническую сумму кумариноз
переносят в круглодонную колбу с обратным холодильником, прибав-
ляют на каждую весовую часть осадка 30 объемов 60% метанола. Колбу
помещают на водяную баню с температурой воды 40° и ведут нагревание
до растворения осадка, после чего содержание колбы охлаждают до
20—22°. При этой температуре раствор выдерживают в течение 3 ч. Раст-
вор фильтруют через складчатый бумажный фильтр. Отделенный иа
фильтре небольшой осадок, нерастворившийся в 60% метаноле, не
используют.
В отфильтрованный раствор суммы кумаринов добавляют двойной
объем метанола и двойной объем (по отношению к первоначальному
объему раствора суммы кумаринов) подогретой до 40° воды. Раствор
охлаждают до 30—32°С. При этом в растворе образуется скоагулиро-
ванный маслообразный остаток, нерастворимый в водном метаноле и
состоящий нз стеаринов и углеводородов, который отделяют на ватном
тампоне в стеклянной химической воронке. Отделенный осадок не ис-
пользуют. Фильтрат помещают в холодильную камеру прн температу-
ре 5—7°, где раствор выдерживают в течение 18 ч. Выпавший осадок
технического димндина отфильтровывают через бумажный фильтр на
воронке Бюхнера. Осадок иа фильтре тщательно отжимают, перено-
сят в кристаллизатор и сушат в вакуум-сушильном шкафу при темпе-
оатуре 503С и остаточном давлении 50—100 мм рт. ст. в течение 4—6 ч.
Получают технический димидин с содержанием влаги 0,34%, суммы
кумаринов 85,8% и относительном содержании в сумме днгидросами-
дина 65%.
Выход от начала процесса с учетом обработки маточников в пере-
счете на димндни — 47%.
Получение конечного продукта. Технический димидин загружают в
круглодонную колбу с обратным холодильником н иа водяной бане с
температурой воды 60’ осадок растворяют в пяти объемах этанола. Как
только осадок растворится, в колбу осторожно, небольшими порциями
вносят активированный уголь марки Б (в количестве 10% от взятого
в работу технического димидина). Содержимое колбы осторожно переме-
шивают, нагревают на водяной бане прн 60° и выдерживают при этой
температуре 10 мин при перемешивании, после чего раствор фильтру-
ют через двойной бумажный фильтр на воронке Бюхнера. Стой угля
на фильтре промывают горячим спиртом. Промывной спирт присоединя-
ют к основному фильтрату, который упаривают до 1/3 первоначального
объема на ротационном испарителе при температуре воды в бане 60°
и остаточном давлении 50—100 мм рт. ст. Упаренный раствор з горячем
состоянии выливают в кристаллизатор с крышкой, охлаждают до ком-
натной температуры .после чего ставят в холодильную камеру на сут-
ки прн температуре 2—4ЭС.
На другой день выпавший осадок димидина отделяют на стеклян-
ном фильтре с пористой пластинкой № 3. Осадок па фильтре дважды
промывают охлажденным спиртом, хорошо отжимают, переносят в кри-
сталлизатор и высушивают в вакуум-сушильном шкафу при темпера-
туре 60° и остаточном давлении 50—100 мм рт. ст. в течение 2 ч.
После первой перекристаллизации получают продукт, влаги в нем
0,1%, димидина 95,5%; в котором содержится 67% дигидросамидина.
Затем проводят по описанной выше методике вторую перекристал-
лизацию, после которой получают конечный продукт с содержанием
димидина 98%, влаги 0.2%. дигидросамидина в дпмидипе 72%; выход
от начала процесса в пересчете иа димидин — 26,0%.
212
ЛИТЕРАТУРА ПО ДИМИДИНУ
•Ч>. В. Бабилев, Г. К. Ни кои о в. Кумарины корней Phlojodicarpus vilosus Turcz.
ХПС, № 5, 1965.	.
Al. Г. Пименов, Ф. В. Бабилев, Г. К. Н й к о н о в. Phlojodicarpus н Libanotis
как источники получения кумарииов со спазмолитической активностью. Раст,
ресурсы, т. 4, вып. 4, 1968.
-ф. Б. Б а б и л ев, Г. К Никонов. Род вздутопЛодкнков (Phlojodicarpus) и по-
резник (Zibanotis) — новые источники природных ацнлкумарииов. IX Менделе-
евский съезд по общей и прикладной химии. Секция химии и технологии при-
родных соединений. М., 1965.
Л. И. Т е н ц о в а, Г. И. Аксенова, И. С. А ж г и х и и. Бнофармапевтическое иссле-
дование птериксниа и дигидросамидина. Материалы II Всесоюзн. съезда фар-
мацевтов, Рига, 1974.
Г..К. Никонов. Природные кумарины. Аптечное дело, № 4, 1964; № 3, 1965.
Г. П. Ш а р о в а. Спазмолитические свойства птериксниа и дигидросамидина при
холестериновом атеросклерозе у кроликов. В сб.: Передовые достижения в
области Лекарственных средств (материалы симпозиума), Познань, 1972.
Я. И. X а д ж а й, В. Ф.. К у з и е ц о в а, К фармакологии вискадииа. Материалы
Всесоюзн. науч. конф, по фармакол. и клииич. изучению лекарственных препа-
ратов из растений, М., 1972.
Л. С. Ч и к и и а, Е. М. Шестакова. Применение димидина у больных хрониче-
ской коронарной недостаточностью. Материалы Всесоюзн. науч. конф, по фар-
макол. и клинич. изучению лекарственных препаратов нз растений, М., 1972.
Л. А. Лещинский, В. В. Трусов, Н. М. Петров, Т. Б. В а р ф а л о м ее в а,
В. Г. Михайлов, А. П. Гусева. Опыт клинического применения нового
спазмолитического препарата димидина прн лечении некоторых заболеваний.
Материалы Всесоюзн. иауч. конф, по фармакол. и клииич. изучению лекарствен-
ных препаратов нз растений, М„ 1972.
А. Н. Шабанов, Ц. Я. Гудыиская, А. Ф. Макаров. Изучение нового сосудо-
расширяющего средства димидина (дигидросамидина) прн облитерирующих
заболеваниях сосудов конечностей. Материалы Всесоюзн. иауч. конф, по
фармакол. и клииич. изучению лекарственных препаратов из растений, М^
1972.
Т>. А. К р н в у т, М. Е. П е р е л ь с о и. Спектрофотометрическое определение днгндро-
самиднна и вискадииа. Фармация, № 4, 1973.
В. С. Кабанов, В. В. Вандышев. Газохроматографическое определение соот-
ношения вискадииа и дигидросамидина в их смесях. ХПС, № 6, 1974.
В. С. Кабанов, В. В. Вандышев, Б. А. Кривут, К вопросу газохроматогра-
фического определения соотношения дигидросамидина н вискадииа в препа-
ратах по ацильной группе. Тр. Всесоюзн. НИИ лек. раст., вып. 8. В кн.: Ре-
зультаты научных исследований в области лекарственного растениеводства,
М„ 1975.
Аммифурин
Аммифурин представляет собой смесь двух фурокумаринов •
«изопимпннеллина (I) н бергаптена (II).
Содержание компонентов вготовом продукте находится в пределах
«зопимпииеллнна 66—75%, бергаптена — 25—34%.
213
Аммифурии — желтоватый кристаллический порошок, без запаха»,
хорошо растворим в хлороформе, эфире, плохо в воде. Аммифурии об-
ладает фотосенсибилизирующей активностью,  лечение аммифурином»
повышает чувствительность кожи к свету: белые пятна приобретают
способность к загару, кожа постепенно приобретает нормальную-
окраску.
Разрешен фармакологическим комитетом при кожиом заболевании-
витилиго.
Форма выпуска: таблетки по 0,02 г для приема внутрь и 2% спнрто-
во-диметнлформамидный раствор для наружного применения.
Сырьем для производства аммифурина служат семена амми боль-
шой — Ammi majus L. семейства Зонтичных. В диком виде произрас-
тает в районах Средиземного моря. В СССР культивируется в Красно-
дарском крае.
Экстракция фурокумаринов из сырья. Экстракцию фурокумаринов-
из неизмельченных семян амми большой проводят кипящим этанолом,
в экстракторах с рубашкой для обогрева, мешалкой, ложным днищем»,
заправленным шинельным сукном, обратным холодильником, загру-
зочным и выгрузочным люками. Отношение растворителя к сырью-
6:1, продолжительность экстракции 2 ч прн работающей мешалке;
всего проводят три экстракции, I и II спиртовые экстракты передают
на следующую стадию технологического процесса, III спиртовый экст-
ракт используют для экстракции свежей порции сырья. Спиртовый
экстракт сдавливают азотом через друк-фильтр, заправленный бязевым:
фильтром.
Упарка спиртовых экстрактов и осаждение фурокумаринов и смол-
водой. Объединенные I и II спиртовые экстракты упаривают на вакуум-
циркуляционном выпарном аппарате при обогреве калорифера теку-
чим паром и остаточном давлении 100—150 мм рт. ст. до 1/50 перво-
начального объема. Кубовый остаток сливают в нержавстальной или-
эмалированный бачок и при перемешивании прибавляют к нему двой-
ной объем обессоленной воды. Бачок помещают на ночь в холодиль-
ную камеру при 5°С. На другой день отстоявшийся водно-спиртовый
маточник декантируют, осадок фурокумаринов и смол отфильтровы-
вают на нутч-фильтре, заправленном бельтингом, и промывают водой.
Получение технического аммифурина. Выделенную смолку поме-
щают в эмалированный бачок, прибавляют к ней дистиллированную-
воду, нагретую до 80—85° из расчета 800 мл на 1 кг смолки, хорошо-
перемешивают н получают кашицеобразную массу. В другой иержав-
стальной бачок (на 100 л) наливают дистиллированную воду, нагре-
тую до 80—85° из расчета 15 л воды на 1 кг смолки, всыпают и хорошо-
размешивают окись кальция (10% от веса смолки). В него же вливают
кашеобразную массу фурокумаринов и хорошо размешивают в тече-
ние 10 мин, затем оставляют на 1 ч при комнатной температуре и раст-
вор фильтруют на нутч-фильтре, заправленном бельтингом. Охлажден-
ный до комнатной температуры фильтрат загружают в эмалированный
аппарат с мешалкой. При работающей мешалке фильтрат подкисляют
до pH 2 концентрированной соляной кислотой, прибавляют хлороформ»
ведут экстракцию фурокумаринов. Хлороформный экстракт сливают &
бачок и экстракцию фурокумаринов хлороформом повторяют еще два
раза. Водный раствор сливают в трап, а хлороформные извлечения
объединяют, сушат над безводным ’сульфатом натрия, фильтруют через,
стеклянный фильтр с пористой пластинкой № 2. Сульфат натрия на
фильтре промывают сухим хлороформом. Промывной хлороформ при-
214
•соединяют к основному фильтрату и упаривают на ротационном ис-
парителе до полного удаления хлороформа. Получают остаток в виде
смолки, которую в той же колбе с обратным холодильником растворяют
в этаноле при нагревании иа водяной баие до кипения спирта и пол-,
«ого ее растворения. Горячий спиртовый раствор фильтруют через бу-
мажный фильтр на воронке Бюхнера. Фильтрат в колбе Бунзена, за-
крытой ватным тампоном, помещают на ночь в холодильник при 5° для
кристаллизации аммифурина. На другой день выпавший осадок аммн-
«фурина отфильтровывают на стеклянном фильтре с пористой пластин-
кой й промывают небольшим количеством охлажденного этанола, хо-
рошо отжимают н сушат в вакуум-сушильном шкафу при температуре
*60° в течение 3—4 ч при остаточном давлении 50—100 мм рт. ст.
Получают технический аммифурии, представляющий собой поро-
шок темно-желтого цвета.
Получение конечного продукта. Технический растертый в порошок
-аммифурии растворяют в круглодоииой колбе с обратным холодильни-
ком на кипящей водяной баие, растворяют в этаноле. Горячий раствор
-фильтруют через бумажный фильтр на воронке Бюхнера. Колбу Бун-
-зена с фильтратом закрывают ватным тампоном и помещают на 6 ч
в холодильник при 5°. Выпавший в осадок аммифурии отфильтровыва-
ют иа стеклянном фильтре с пористой пластинкой К? 3, промывают
"•небольшим количеством охлажденного этанола, хорошо отжимают на
-фильтре и затем высушивают в вакуум-сушильном шкафу при тех же
параметрах.
Перекристаллизацию повторяют еще раз прн тех же условиях.
Получают конечный продукт с содержанием фурокумаринов 95%.
Выход от начала процесса 50%.
ЛИТЕРАТУРА ПО АММИФУРИНУ
Т. К. Никонов. Фурокумарнны амми большой. Мед. пром. СССР, № 1, 1965.
А. В. Ананиче в, П. М. Лошкарев. Количественное определение действующих
веществ в Ammi ma jus. Мед. пром. СССР, № 3, 1963.
£Б. А. К р и в у т, М. Е. Перельсон. Спектрофотометрическое определение фуро-
кумаринов в семенах Ammi majus. Хим.-фарм. ж., № 2, 1967.
'И. Н. Кибальчич, Г. К. Никонов, Н. X. Чернобай, Д. С. Ивашин.
О культуре аммн большой, как источника фурокумаринов. Мед. пром. СССР,
№ 12, 1960.
-Амми большая. В ки.: Лекарственные растения СССР, М„ 1967.
Фуралей
I
215
Препарат фурален представляет собой смесь двух фурокумаринов1
псоралена (1) и бергаптена (11).
Препарат должен содержать не менее 95% фурокумаринов и а.
том числе не менее 70% псоралена.
Фурален — мелкокристаллический порошок от серовато-кремовога
с зеленоватым оттенком до зеленовато-желтого цвета. Насыпной вес
0,263 г/см3. Фурален практически нерастворим в воде, мало растворим
в 95% спирте, растворим в ацетоне и хлороформе. Фурален обладает
фотосенсибилизирующим свойством, по своей активности не уступает
аммифурнну, бероксану и псоралену. Фурален рекомендуется приме-
нять для лечения витилиго и круговой плешивости.
Лекарственные формы: таблетки по 0,01 г и 1% раствор.
Сырьем для производства фуралена служат листья инжира обык-
новенного — Ficus carica L. семейства Тутовых — Могасеае. Листья:
инжира, произрастающего в Закавказье, содержат от 0,2 до 0,8% фу-
рокумаринов.
Подготовка сырья и экстракция фурокумаринов. Воздушно-сухие- .
.листья инжира измельчают на кулачковой мельнице типа «диаф» до
размера частиц 2,5 мм.
Измельченное сырье загружают в экстрактор с рубашкой, ложным
днищем, заправленным шинельным сукном, мешалкой, обратным холо-
дильником, верхним загрузочным и боковым выгрузочным люками.
Экстракцию ведут кипящей водой три раза по одному часу в соот-
ношении воды к сырью 10: 1.
Выход от начала процесса 63%.
Гидролиз фурокумаринов, находящихся в связанной форме. Водные-
извлечения передают в эмалированный аппарат с рубашкой для обогре-
ва, с нижним спуском, смотровым фонарем и мешалкой. К водным
извлечениям прибавляют при работающей мешалке концентрированную
серную кислоту нз расчета 10 мл на 1 л водного извлечения. Массу на-
гревают до 90—95° и при этой температуре выдерживают в течение од-
ного часа, после чего раствор охлаждают до комнатной температуры.
Экстракция фурокумаринов из водио-кислых растворов хлорофор-
мом. Из охлажденного водно-кислого раствора в тех же аппаратах, в
которых проводился гидролиз гликозидов, фурокумарины экстрагируют
четыре раза хлороформом, беря на каждую экстракцию хлороформа
1/10 часть объема обрабатываемого водно-кислого раствора. Хлоро-
формные извлечения объединяют в аппарате, в котором проводилось
извлечение фурокумаринов хлороформом, и два раза промывают водой»
беря на каждую экстракцию воды 1/10 от объема хлороформных извле-
чений. Промывные воды спускают в трап. Промытые хлороформные
извлечения высушивают над безводным сульфатом натрия, фильтруют»
сульфат натрия на фильтре промывают сухим хлороформом. Промывной
хлороформ присоединяют к фильтрату и передают на следующую
стадию технологического процесса.
Получение технического фуралеиа. Отфильтрованные хлороформ-
ные извлечения упаривают на стеклянном вакуум-циркуляционном вы-
парном аппарате при остаточном давлении 70—100 мм рт. ст. Для обо-
грева калорифера подается текучий пар. Доупарку ведут на лабора-
торном ротационном аппарате при температуре воды в бане 50—60’ и
остаточном давлении 70—100 мм рт. ст. до полного удаления следов;
хлороформа.
Получают технический фурален в виде смолки зеленого цвета.
216
Получение конечного продукта. К техническому фуралену, находя-
щемуся в круглодонной колбе, прибавляют на каждую весовую часть
фуралена шесть объемов 40% водного ацетона. Содержимое колбы с
обратным холодильником нагревают на водянЬй бане до кипения, вы-
держивают 15 мни. Горячий раствор фильтруют через двойной бумаж-
ный фильтр на воронке Бюхнера. Оставшийся осадок в колбе подобным
образом обрабатывают еще два раза 40% водным ацетоном. Водно-
ацетоновый раствор фурокумаринов охлаждают до комнатной темпера-
туры, затем колбу с раствором закрывают ватным тампоном и поме-
щают в холодильник при температуре 15°, где выдерживают 15—18 ч.
Кристаллический осадок фуралена отфильтровывают на стеклянном
фильтре с пористой пластинкой № 3, промывают охлажденным водным
ацетоном, хорошо отжимают и вновь переносят в круглодонную колбу,
где осадок кипятят дважды по 15 мин, каждый раз беря 30-кратный
объем 40% водного ацетона. Горячий раствор фильтруют через воронку
Бюхнера с двойным бумажным фильтром. Фильтрат охлаждают до
комнатной температуры, колбу с раствором закрывают ватным тампо-
ном и помещают в холодильник, где при температуре 5° выдерживают
до следующего дня. Выпавший осадок конечного продукта отфильтро-
вывают на стеклянном фильтре с пористой пластинкой .Vs 3, промывают
охлажденным 40 % водным ацетоном и высушивают в вакуум-сушиль-
ном шкафу при температуре 50—60° и остаточном давлении 70—
100 мм рт. ст.
Выход от начала процесса составляет 35,6%.
ЛИТЕРАТУРА ПО ФУРАЛЕНУ
Э А, Ярош. Инжир как источник производства нового препарата фурален. Тр.
Всесоюзн. НИИ лек. раст.. вып. 8, В кн.: Результаты научных исследований
в области лекарственного растениеводства. М., 1975.
Б. А. К р и в у т, А. А. Кирьянов, М. Е. П е р е л ь с о и. Спектрофотометрическое
определение фурокумаринов в препарате фурален. ХПС, № 5, 1970.
Б. А. Крнвут, В. С. Кабанов, Н. А. Федюнина. Газохроматографпческое
определение фурокумаринов в препарате фурален. Тр. Всесоюзн. НИИ лек.
раст., вып. 8. М., 1975.
Экстракт марены красильной
Сухой экстракт марены красильной представляет собой сумму экст-
рактивных веществ, он содержит не менее 8% связанных антрацеп-
производных.
Экстракт — порошок бурого цвета, сладковато-горького вкуса, гиг-
роскопичен. Сухой экстракт подземных органов марены красильной
применяют при подагре, почечнокаменной болезни, как средство, разру-
шающее камни — ураты, фосфаты, оксалаты. Форма выпуска
таблетки.
Сырьем для производства сухого экстракта служат подземные ор-
ганы марены красильной — Rubia tinctorum L. Травянистый многолет-
ник. В СССР встречается на юге и юго-востоке европейской части и в
Средней Азии, как одичавшее. В настоящее время в Краснодарском
к|ае, на Украине и в Крыму заложены промышленные плантации маре-
ны красильной для обеспечения промышленного производства экстракта.
Корневища содержат 5—6% окси- и оксиметилантрохинонов и их
производных: руберитриновую кислоту С25Н26О13, т. пл. 258—260°, га-
лиозин CisHgO;, пурпурин CnHsO5, т. пл. 256°, ксантопурпурин СцНзСЬ,
'128
217
т. пл. 270°, псевдопурпурии CisHgOz, т. пл. 222—224°, рубиадингликозид
СлНгоОз, муньистии, а также ализарин и рубиадни. Кроме того, корне-
вища содержат лимонную, яблочную и винную кислоты, сахара, белки,
пектиновые и дубильные вещества.
Измельчение подземных частей марены красильной. Сухие корне-
вища с корнями марены красильной измельчают на мельнице типа КДУ
до размера частиц 2—3 мм.
Экстракция антрацеипроизводных из сырья. Экстракцию раститель-
ного сырья проводят в экстракторе, снабженном рубашкой, обратным
холодильником, ложным днищем, заправленным шинельным сукном,
верхним загрузочным и боковым выгрузочным люками. Экстракцию
проводят при температуре около 60° 3 раза 96° этиловым спиртом. Го-
рячий спиртовый экстракт сдавливают азотом через друк-фильтр, за-
правленный сукном,-в сборник. Шрот после экстракции с помощью
вакуума передают в куб ректификационной колонны, где ведут отгонку
спирта от шрота острым паром с одновременной ректификацией его.
Из куба колонны шрот выгружают и направляют в отвал.
Получение густого экстракта. Упарку объединенных спиртовых
экстрактов проводят в вакуум-цнркуляцнонных выпарных аппаратах
при температуре паров не выше 50° и остаточном давлении 100—
150 мм рт. ст. до 1/15 первоначального объема.
Упаренный спиртовый экстракт в горячем состоянии выливают в
эмалированный кристаллизатор, снабженный рубашкой для охлажде-
ния. В качестве охладительной смеси используют рассол. Массу выдер-
живают в кристаллизаторе 24 ч при температуре 5°С. По истечении вре-
мени кристаллизации осадок отфильтровывают на нутч-фильтре,
заправленном бязью, осадок промывают этанолом. Густой экстракт
содержит 59—60% влаги и 30—31 % связанных антрацеипроизводных.
Смешивание густого экстракта с молочным сахаром и сушка его.
Густой экстракт смешивают в смесителе с молочным сахаром. Молоч-
ный сахар добавляют к густому экстракту с таким расчетом, чтобы по-
лучить сухой экстракт с содержанием связанных антрацеипроизводных
не менее 8%.
Хорошо перемешанный экстракт с молочным сахаром раскладыва-
ют иа противни из нержавеющей стали слоем 2—3 см и сушат в кало-
риферной сушилке при температуре ие выше 50° в течение 24—36 ч.
После сушки получают сухой экстракт с влажностью 1,5% и содер-
жанием связанных антрацеипроизводных 8—8,5%.
Выход конечного продукта 45,6%.
ЛИТЕРАТУРА ПО ЭКСТРАКТУ МАРЕНЫ КРАСИЛЬНОЙ
Г. К. Никонов. Сухой экстракт марены красильной. Аптечное дело, № 2, 1962.
Г. К- Никонов, Л. А. Сапунова. Количественное определение антрагликозидов
в сухом экстракте марены красильной. Мед. пром. СССР, № 10, I960.
А. И. Пояркова. Марена — Rubia L. В ки.: Флора СССР, т. 23, М.—Л., 1958.
В. А. С т н х и н, А. И. Баиьковский. Химическое изучение антрацеипроизводных,
содержащихся в препарате «экстракт марены». Тр. Всесоюзи. НИИ лек. раст.,
вып. 6. В ки.: Поиски и химическое изучение биологически активных веществ,
М„ 1973.
В. А. Стихии, А. И. Баиьковский, А. И. Бородин, Л. М. К о-и д р а т е и к о.
Изучение накопления произаодиых антрацена в корнях марены по мере роста
и развития растения. Тр. Всесоюзн. НИИ лек. раст., вып. 6, В ки.: Поиски и
химическое изучение биологически активных веществ, М., 1973.
В. А. Стихии, А. И. Баиьковский. Химическое изучение антрахниоиов и
антрагликозидов марены грузинской. Тр. Всесоюзи. НИИ лек. раст., вып. 6.
В ки.: Поиски и химическое изучение биологически активных веществ, М„ 1973.
218
В. А. Стихни, А. И. Баиьковский. Природные антрахиноны и их физико-
химические свойства. Тр. Всесоюзи. НИИ лек. раст., вып. 6. В кн.: Поиски и
химическое изучение биологически активных веществ, М., 1973.
В. А. Стих ин, А. И. Баиьковский, М. Г. Пнмеиов, О. В. Журба, ;
Б. С. Кондратенко. Изучение различных видов марены и подмаренников
иа содержание производных антрацена. Тр. Всесоюзи. НИИ лек. раст., вып. 6.
В ки., Поиски и химическое изучение биологически активных веществ, М.,
1973.
В. А. Стихни, А. И. Баиьковский, М. Е. Перельсон. Луцндннпрнмверозид
из Rubia iberica. ХПС, № 5, 1968.
В. А. Стихни, А. И. Баиьковский, М. Е. Перельсон. К вопросу о строении
ибернцниа. ХПС, № 4, 1967.
В. А. Стихни, А. И. Баиьковский, М. Е. Перельсон. О новом антрахиноне
нз Rubia iberica. ХПС, № 1, 1966.
Экстракт сеймы
Сухой экстракт, получаемый нз листьев сеймы остролистной —
Cassia acutifolia Del. семейства Бобовых — Leguminosae, представля-
ет собой гигроскопичный порошок коричневато-серого цвета. Препарат
должен соответствовать требованиям ВФС 41-610-76.
Препараты сеймы применяют в качестве слабительного средства,
они имеют ряд преимуществ в сравнении с другими лекарственными
средствами. Сенна действует легко и безболезненно, ее слабительное
действие не сменяется последующими запорами, так как оиа не содер-
жит дубильных веществ.
Форма выпуска: таблетки по 0,3 г.
Сырьем для производства сухого экстракта сеины служат листья
Сенны (кассии) остролистной, поступающие по импорту. В диком виде
произрастает в пустынных и полупустынных областях Африки и Юж-
ной Аравин. В СССР в диком виде не встречается. Возделывается в
Средней Азин иа поливных землях, как однолетняя культура.
Содержание антрагликозидов в листьях до 3,7%, в плодах до 4,6%.
Действие препарата обусловливается главным образом глюкореином
(I) н глюкоалоэ-эмодииом (II).
Подготовка сырья. Воздушно-сухие листья из'мельчают иа мельнице
типа <диаф» до размера частиц 3—5 мм.	।
В иержавстальной экстрактор с рубашкой для обогрева, ложным
дном, заправленным шинельным сукном, мешалкой, верхним загрузоч-
ным и боковым разгрузочным люками, скоммуннцироваиный с обрат-
ным холодильником, загружают измельченные листья сеииы и заливают
219
6-кратным количеством дихлорэтана (без учета объема под ложным
днищем). Экстрактор обогревают паром и экстракцию кипящим ди-
хлорэтаном проводят в течение часа. По истечении времени экстракции
горячий дихлорэтановый экстракт с помощью азота сдавливают через
друк-фнльтр, заправленный бязевым фильтром в сборник, скоммуни-
цированиый с обратным холодильником. Таким же образом проводят
еще две экстракции дихлорэтаном. Дихлорэтановые экстракты объ-
единяют и передают на регенерацию. Очищенный дихлорэтан ис-
пользуют на этой же стадии для форэкстракции свежего сырья. После
окончания форэкстракции в рубашку экстрактора подают горячую воду,
включают вакуум, мешалку и проводят отгонку дихлорэтана от расти-
тельного сырья. После отгонки дихлорэтана экстрактор охлаждают, по-
давая в рубашку холодную воду, выгружают сырье и передают на сле-
дующую стадию технологического процесса.
Экстракция производных антрацена из растительного сырья. Про-
ветренное сырье сенны после форэкстракции загружают в стеклянный
реактор с обратным холодильником и калорифером для обогревания
паром. Сырье заливают 70% этиловым спиртом в соотношении 1 :6 и
экстракцию производных антрацена ведут при слабом кипении в тече-
ние часа. После этого массу доводят до комнатной температуры и спир-
товое извлечение сливают самотеком в сборник. Всего проводят три
экстракции при тех же условиях, что и первую экстракцию, подавая
70% этанол в объеме, равном 1-му сливу спиртового извлечения. Вы-
груженный шрот передают в куб ректификационной колонны для от-
гонки спирта от шрота. После отгонки спирта шрот выгружают из куба
колонны и направляют в отвал. Спиртовые экстракты объединяют и пе-
редают па следующую стадию технологического процесса.
Получение конечного продукта. Объединенные спиртовые экстрак-
ты упаривают па вакуум-циркуляционном выпарном аппарате прн обо-
греве калорифера текучим паром н остаточном давлении 100—
150 мм рт. столба до 1/10 первоначального объема. Отгон этилового
спирта используют для приготовления 70% этанола, применяемого на
стадии экстракции аитраценпроизводных из растительного сырья. Кубо-
вый остаток сливают в эмалированный бачок.
Кубовый остаток представляет собой густую массу темио-коричне-
вого цвета, которую нельзя хранить длительное время. К густому
экстракту добавляют достаточное количество молочного сахара из рас-
чета получения сухого экстракта с содержанием производных антра-
цена не менее 1%, учитывая содержание аитраценпроизводных в сырье
после форэкстракции и в шроте. Густой экстракт, смешанный с молоч-
ным сахаром, сушат в вакуум-вальцевой сушилке при температуре
120—130°. Экстракт, подаваемый в сушилку, необходимо все время пе-
ремешивать, чтобы молочный сахар не осел в осадок. Высушенный
экстракт измельчают иа мельнице. Получают измельченный порошок е
влажностью 2% н содержанием производных антрацена 1,9%.
Выход от начала процесса составляет 50,43%.
ЛИТЕРАТУРА ПО ЭКСТРАКТУ СЕННЫ
А. Г. Николаев, Г. А. Козловская. Состав действующих начал" листьев Cassia
acuHfolia. Уч. записки Черновицкого Гос. Ун-та сер. бнол. наук, т. I, вып. 1,
Кассия остролистная н кассня узколистная. В кн.: Лекарственные растения СССР,
В В Роханская. Кассия лекарственная. Тр Всесоюзн. НИИ лек. раст., вып. 8,
1947.
220
А. С. Романова, А. И. Баньковскнй. Выделение глюко-эмодина из Cassia
acutifolia. ХПС, № 4, 1965.
А. С. Романова, А. И. Баньковскнй. Выделение двух гликозидов реина нз
листьев Cassia acutifolia. ХПС, № 2, 1966.
А. С. Романова, А. И. Баньковскнй. О содержании производных антрацена
в касснн остролистной Раст, ресурсы, 2, вып. 3, 1966.	*
А. С. Романова, Н. Д. Кузнецова, А. И. Баньковскнй. О методе опре-
деления н содержании производных антрацена в кассии остролистной, культи-
вируемой в СССР. Фармация, № 2, 1972.
А. С. Романова, Н. Д. Кузнецова, А. И. Баиьковский. О получении
препарата отечественной касснн остролистной, Тр. Всесоюзн. НИИ лек. раст.,
вып. 6. В ки.: Поиски и химическое изучение биологически активных веществ,
М., 1973.
А. П. П1 а ф е е в а, Е. Я. Ладыгина. Содержание н распределение аитрацеипроиз-
водных в тканях касснн остролистной (Cassia acutifolia Del.), культивируемой
в СССР. Фармация, № 1, 1973.
А. С. Романова, Л. В. Саллогуб, А. И. Баиьковский. О препарате слаби-
тельного действия нз кассии остролистной. Материалы II Всесоюзн. съезда
фармацевтов, Рига, 1974.
Л. В. Саллогуб, А. С. Романова. Определение производных антрацена в суп-
позиториях с экстрактом сенны. Фармация, № 3, 1975.
А. И. Тенцова, Л. В. Саллогуб, А. И. Я дни о. Сравнительное бнофармацевтн-
ческое исследование лекарственных форм с экстрактом сенны. Фармация, № 1.
1977.
Хризоробин
ОН О ОН
Препарат хризоробии представляет собой сумму антрахинонов —
хризофановой кислоты (R = H), эмодина (R = OH), фисциоиа (R = OCHs)
и их восстановленных форм (антронов и антранолов), выделенных из
ревеня тангутского.
Хризоробин — аморфный порошок бурого или коричневого цвета,
практически нерастворим в воде, растворим в уксусной кислоте, мало
растворим в спирте. Насыпной вес 0,5 г/см3. Содержание производных
антрацена в препарате не ниже 54%. Решением фармакологического
комитета разрешен к применению в медицинской практике.
Хризоробин эффективное средство лечения псориаза, применяется
оно в виде 0,25—10% вазелиновой мази для ежедневного втирания в
очаги поражения. Концентрация препарата применяется в обратной за-
висимости относительно площади очага. В больших концентрациях при
прогрессирующей стадии болезни (наличие свежих высыпаний) мазь
противопоказана, не рекомендуется также втирать в кожу головы.
Используемые для производства хризоробина корни ревеня тангут-
ского должны содержать оксиметилантрахинонов не менее 3,4%.
Ревень тангутский — Rheum pahnatum L. var. Tanguticum Maxim,
семейства Гречишных — Polygonaceae.
Родина ревеня тангутского — горные леса Центрального Китая,
откуда был привезен русским путешественником Н. М. Пржевальским.
В настоящее время культивируется в Московской, Воронежской,
Новосибирской и Кировской областях, в Белоруссии и 1за Украине.
В корневищах и корнях ревеня содержатся гликозиды двух раз-
личных групп: танногликозиды (6—10%) и антрагликозиды — произ-
221
водные антрахинонов (3,4—6%). Из антрагликозидов найдены: хризо-
фанеин гидролитически расщепляющийся на хризофановую кислоту и
глюкозу; реохризнн, расщепляющийся иа фисцион (реохризидин) п
глюкозу. Кроме антрагликозидов, выделены в свободном виде их генн-
ны: реумэмодин, реин, диренн, хризофановая кислота, фисцион. Соот-
ношение окисленных антраценпронзводных (антрахиноны) к восста-
новленным производным (антранолы) в корнях в течение года остается
почти одинаковым. В листьях и цветках обнаружены рутин и органи-
ческие кислоты.
Препараты из корней ревеня применяют также при хронических
желудочно-кишечных заболеваниях. Иногда препараты ревеня приме-
няют в малых дозах в качестве вяжущих средств, уменьшающих пери-
стальтику кишечника.
Экстракция растительного сырья. Хорошо высушенные корни реве-
ня тангутского измельчают на мельнице «диаф» до размера частиц
1—3 мм.
В экстрактор с рубашкой для обогрева и охлаждения, с мешалкой,
обратным холодильником, ложным днищем, заправленным шинельным
сукном, с верхним загрузочным, боковым выгрузочным люками загру-
жают измельченное сырье, подают 6-кратный объем изопропилового
спирта, и при работающей мешалке, через верхний люк вливают кон-
центрированную серную кислоту (на 180 л спирта 2 л кислоты). Экст-
ракцию ведут при кипении спирта и работающей мешалке в течение
2 ч. По прошествии времени экстракции в рубашку экстрактора пода-
ют холодную воду н содержимое экстрактора охлаждают до комнатной
температуры, после чего экстракт сдавливают азотом. Подобным обра-
зом проводят еще две экстракции, соблюдая условия и режим первой
экстракции.
Третий кислый нзопропанольнын экстракт используют для первой
экстракции свежей порции сырья. Первый и второй кислый нзопропа-
нольнын экстракт передают на следующую стадию технологического
процесса.
Получение технической суммы аитрахииоиов. Объединенный нзопро-
панольнып экстракт упаривают на вакуум-циркуляционном аппарате
до 1/20 первоначального объема прн обогреве калорифера аппарата те-
кучим паром н остаточном давлении 100—150 мм рт. ст. Кубовый оста-
ток при работающей мешалке вливают в аппарат с нижним спуском, в
который предварительно вливают 10-кратный объем обессоленной воды.
Происходит осаждение технической суммы антрахинонов. Раствор
оставляют в покое, затем при работающей мешалке суспензию отфильт-
ровывают па нутч-фильтре, заправленном бязевым и бумажным фильт-
ром. Осадок на фильтре промывают дистиллированной водой до нейт-
ральной реакции (универсальный индикатор). Фильтрат сливают в ка-
нализацию. Хорошо отжатый осадок переносят на нержавстальной
противень и высушивают в калориферной сушилке при температуре не
выше <0\ Высушенный осадок измельчают на мельнице типа «пируэт».
Отгон изопропилового спирта используют на стадии экстрак-
ции сырья.
В эмалированный аппарат с рубашкой, мешалкой, нижним спуском
и верхним загрузочным люком подают нз мерника хлороформ. Через
верхйпи люк всыпают измельченный порошок технической суммы ант-
рахинонов при работающей мешалке и содержимое аппарата кипятят в
течение часа. После часовой экстракции в рубашку аппарата подают
холодную воду и раствор охлаждают до комнатной температуры. Хло-
222
роформный экстракт из аппарата передают на нутч-фи.тьтр, заправлен-
ный бумажным и бязевым фильтром. Осадок с нутч-фильтра возвраща-
ют в аппарат, в который подают свежую порцию хлороформа, и экст-
ракцию повторяют при тех же условиях. После 2 экстракций получают
хлороформные извлечения, а осадок выбрасывают в отвал. Хлороформ-
ный экстракт упаривают на вакуум-циркуляционном выпарном аппара-
те прн обогреве калорифера текучим паром и прн остаточном давлении
100—150 мм рт. ст. Кубовый остаток доупаривают в ротационном ап-
парате при тех же параметрах досуха (до удаления следов хлорофор-
ма). К остатку' в колбе приливают этанол и с обратным холодильником
на водяной бане нагревают содержимое до полного растворения смолки,
после чего содержимое колбы охлаждают до комнатной температуры н
помещают в холодильник на 4—5 ч для кристаллизации антрахинонов.
Выпавший осадок антрахинонов отфильтровывают на стеклянном
фильтре с пористой пластинкой № 3, промывают небольшим количест-
вом охлажденного спирта, хорошо отжимают, переносят в кристаллиза-
тор и сушат в сушильном шкафу при температуре не выше 70°С. Полу-
чают сумму антрахинонов. Отгон хлороформа используют иа этой
же стадии.
Получение конечного продукта. В трехгорлую круглодонную колбу,
снабженную обратным холодильником, мешалкой и воронкой, загру-
жают сумму антрахинонов н 98% уксусную кислоту. Колбу помещают
в водяную баню с электрообогревом, включают нагрев и мешалку и
ведут растворение суммы антрахинонов. Постепенно по частям в те-
чение 10 мин к реакционной массе прибавляют хлористое олово. Со-
держимое колбы нагревают до кипения и к реакционной массе тонкой
струей приливают концентрированную соляную кислоту. В процессе
приливания соляной кислоты происходит вспенивание реакционной мас-
сы, поэтому необходимо следить за скоростью подачи кислоты. По окон-
чании вливания соляной кислоты реакционной массе дают выдержку в
течение 30 мни прн нагревании и перемешивании. После этого содер-
жимое колбы вливают в эмалированный бачок, в который предвари-
тельно была влита дистиллированная холодная вода. Бачок закрывают
крышкой и помещают в холодильную камеру на 12 ч. Выпавший оса-
док отфильтровывают на стеклянном фильтре с пористой пластинкой
№ 3 и отмывают охлажденной дистиллированной водой до нейтральной
реакции промывных вод. Осадок на фильтре хорошо отжимают, пере-
носят в кристаллизатор н сушат в калориферной сушилке при темпера-
туре 30—40° в течение 12 ч. Получают продукт с содержанием антра-
цена 62% .влажностью 1,2%.
Выход от начала процесса 46,3%.
ЛИТЕРАТУРА ПО ХРИЗОРОБИНУ
А. С. Романова. Химическое изучение производных антрацена ревеня тангутского
и изыскание растительных источников получения хрнзоробнпа. Автореф. канд.
лис., М., 1964.
А. С Романова, А. И. Баньковский. Химическое изучение антрагликозидов
ревеня тангутского. Тр. Всесоюзн. НИИ лек. раст., т. XV. В кн.: Лекарственные
растения (химия). М., 1969.
А. С. Романова, А. И. Баньковский, М. Е. Перельсон, А. А. Кирь-
янов. О глюкоэмоднне нз корней Rheum palmatum. ХПС, № 2, 1966.
А. С. Романова, А. И Баньковский. Изучение накопления производных
антрацена по мере роста и развития ревеня тангутского. Тр. Всесоюзн. НИИ
лек. раст., т. XV. В кн.: Лекарственные растения (химия), М, 1969.
223
А. С. Романова. Природные антрахиноны. Тр. Всесоюзи. НИИ лек. раст., т. XV.
В кн.: Лекарственные растения (химия). М., 1969.
А. С. Романова, Н. В. Тареева, Н. Д. Семакнна, А. И. Баиьковский.
Хроматография на бумаге антрахинонов н нх глнкозндов. Тр. Всесоюзи. НИИ
лек. раст., т. XV. В кн.: Лекарственные растения (химия), М., 1969.
А.	С. Романова. Природные антрахиноны. Фармация, № 5, 1968.
А. С. Романова, А. И. Баньковскнн. Об изыскании природных источников
’ хрнзоробнна. Мед. пром., № 1, 1961.
А. С. Романова, И. И. Баньковскнн. О получении препарата, подобного
хрнзоробнну, нз ревеня тангутского. Мед. пром. СССР, № 8, 1963.
А. С. Романова, А. И. Баньковскнн. Методы количественного определения
производных антрацена в корнях ревеня. Аптечное дело, № 1, 1965.
В.	П. Георгиевский, Н. П. Дзюба. Количественное определение антрахиноновых
соединений методом кислотно-основного титрования в неводных растворителях.
Журя. аналнт. химии, № 2, 1969.
Г. А. Казачкова, С. С. Могилевская. Опыт культуры и химический состав
некоторых видов ревеней, выращенных в Томске. Тр. Томск. Гос. Ун-та, 1952.
С.	Ляшенко. Об отечественном ревене. Фармация, № 4, 1939.
Е. Я. Ладыгина. Характер люминесценции н содержание антрацеипроизводных
в тканях лекарственных растений. Материалы П Всесоюзи. съезда фармацевтов,
Рига. 1974.
Пастинации
Пастинацин представляет собой смесь двух изомерных фурокума-
ринов — бергаптена (I) и ксантотокспиа (П), выделяемую из семян
пастернака посевного — Pastinaca sativa L. семейства Зонтичных —
Umbelliierae.
Пастинацин — белый или желтовато-белый кристаллический поро-
шок, т. пл. не ниже 124°, практически нерастворим в воде и эфире, мало
растворим в 95% спирте, растворим в хлороформе. Содержание пасти-
иацина в препарате должно быть 97.0—102,0%.
Пастинацин обладает выраженным спазмолитическим действием,
может применяться для лечения коронарной недостаточности и некото-
рых других заболеваний.
Сырьем для получения пастинацииа служат семена пастернака
(сорта студент), культивируемого в Ставропольском и Краснодарском
краях. Семена пастернака содержат до 1 % суммы фурокумаринов,
1.5—2,5% эфирного масла, а также жирное масло. Кроме пастинацииа,
в семенах найден ряд фурокумариновых веществ.
Экстракция фурокумариио^. Измельченные семена до ра'змера час-
тиц 1 —1,5 мм загружают в экстрактор с рубашкой для обогрева, ме-
шалкой, делающей 60 об/мии, ложным днищем, заправленным серошн-
нельным сукном, верхним загрузочным и боковым выгрузочным люка-
224
ми. Фурокумарнны трижды извлекают 92% этиловым спиртом. Экст-
ракцию проводят в комнатной температуре при работающей мешалке.
Первые два спиртовых экстракта передают иа следующую стадию тех-
нологического процесса, третье спиртовое извлечение используют иа
первую экстракцию свежего сырья'.
Упарка спиртовых экстрактов и обработка остатка дихлорэтаном.
Объединенный спиртовый экстракт упаривают в вакуум-циркуляцион-
ном аппарате при обогреве калорифера текучим паром и остаточном
давлении 100—150 мм рт. ст. до водного кубового остатка. Кубовый
остаток сливают в стеклянный реакционный котелок с мешалкой, де-
лающей 60 об/м, и иижиим спуском, где его обрабатывают дихлорэта-
ном. Водный маточник сливают в канализацию, а объединенные ДИ-
хлорэтановые извлечения упаривают в ротационном аппарате при тем-
пературе воды в баие 50—60° и остаточном давлении 100—150 мм рт. ст.
до полного удаления растворителя. Кубовый остаток обрабатывают бен-
зином (или петролейным эфиром, т. кип. 70—100°). Беизиново-масляиый
раствор декантируют. Выпавший смолистый осадок промывают бензи-
ном, затем растворяют в дихлорэтане. Дихлорэтановый раствор фуро-
кумаринов передают иа следующую стадию технологического процесса.
Получение конечного продукта. Дихлорэтановый раствор фуроку-
маринов пропускают через колонну с окисью алюминия и пастинацин
элюируют дихлорэтаном. Фракции, содержащие пастинацин, объеди-
няют и упаривают в ротационном вакуум-выпарно.м аппарате при
температуре воды в баие 50—60° и остаточном давлении 100—•
150 мм рт. ст. до полного удаления растворителя. Кубовый остаток
растворяют при нагревании в этаноле, после растворения его перено-
сят в коническую колбу, выдерживают ночь в холодильнике. Выпавший
осадок пастинацииа отфильтровывают, промывают и высушивают иа
воздухе. Маточник доупаривают для дополнительного выделения тех-
нического пастинацииа. Объединенный технический пастинацин перено-
сят в круглодонную колбу с обратным холодильником, растворяют при
нагревании в этаноле. Вносят порошкообразный активированный
уголь, кипятят 20—25 мин и фильтруют через два слоя бумаги и бязе-
вый фильтр обогреваемого нутч-фильтра. Горячий фильтрат переносят
в колбу соответствующей емкости. Раствору дают остыть до комнатной
температуры, затем помещают на сутки в холодильник.
Выпавший осадок пастинацииа отфильтровывают иа стеклянном
фильтре с пористой пластинкой № 3, промывают осадок небольшими
порциями охлажденного этанола, хорошо отжимают и высушивают в
вакуум-сушильном шкафу при температуре 50° и остаточном давлении
50—100 мм рт. ст. Высохший осадок растирают в ступке (или шаровой
мельнице), просеивают через капроновое сито и расфасовывают.
Выход конечного продукта 20% от содержания в сырье.
ЛИТЕРАТУРА ПО ПАСТИНАЦИНУ
Н. П. Мак с юти на, Д. Г. Колесников. Хроматографический .метод получения
пастпнацнна. Мед. пром. СССР, № 6, 1958.
Плаитаглюцид
Плангаглюцид представляет собой суммарный препарат, содержа-
щий смесь полисахаридов, получаемый из листьев подорожника боль-
шого — Plantagomajor L. семейства Подорожниковых — Plantaginaceae.
Плантаглюцид — порошок серого цвета, горьковатого вкуса, раст-
15 128
225
ворим в воде с образованием слизистого раствора, нерастворим в орга-
нических растворителях.
Препарат предложен для лечения больных анацндным гастритом,
а также язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки в слу-
чаях с нормальной или пониженной кислотностью. Применяют в период
обострения и для профилактики рецидивов.
Препарат при приеме внутрь оказывает спазмолитическое и проти-
вовоспалительное действие.
Форма выпуска: гранулы во флаконах по 50 г.
Сырьем для производства плантаглюцнда служат листья подорож-
ника большого.
Листья подорожника большого содержат гликозид аукубии
С.5Н22О9, т. пл. 18Г, (а]о —17Г (вода), который при гидролизе рас-
щепляется иа глюкозу и аукубигенин CgHisOi; горькие и дубильные
вещества; каротин, аскорбиновую кислоту; незначительное количество
алкалоидов и витамина К.
В настоящее время подорожник большой культивируют в южных
районах страны.
Экстракция. Воздушно-сухие листья подорожника большого загру-
жают в нержавстальиой экстрактор с рубашкой для обогрева, мешал-
кой, делающей 60 об/мин, ложным днищем, заправленным серошииель-
ным сукном, верхним загрузочным и боковым выгрузочным люками,
заливают водой, которую нагревают паром до кипения. При этой тем-
пературе выдерживают 30 мии и 2 ч настаивают при остывании. Вод-
ный экстракт сдавливают с помощью сжатого воздуха через друк-
фнльтр, заправленный серошинельным сукном, в сборник. Экстракцию
повторяют п второй экстракт используют для экстракции свежего сырья.
Содержание восстанавливающих сахаров в конечном продукте в пере-
счете на глюкозу должно быть в пределах 9—20%.
Упарка водного экстракта и получение конечного продукта. Пер-
вый водный экстракт упаривают в вакуум-циркуляционном выпарном
аппарате до 1/10 первоначального объема при обогреве калорифера
текучим паром и остаточном давлении 100—150 мм рт. ст. Кубовый
остаток фильтруют через нутч-фильтр, заправленный двумя слоями
фильтровальной бумаги и бязевым фильтром. Фильтрат помещают в
стеклянный отделитель и прибавляют к нему три объема этанола.
Раствор перемешивают и дают 4-часовую выдержку. Верхний отстояв-
шийся слой над осадком по возможности декантируют, а осадок план-
таглюцида отделяют на стеклянном фильтре с пористой пластинкой
№ 4, промывают этиловым спиртом, хорошо отжимают и высушивают
в вакуум-сушильном шкафу при температуре 50—60° и остаточном дав-
лении 50—100 мм рт. ст. в течение 8 ч.
ЛИТЕРАТУРА ПО ПЛАНТАГЛЮЦИДУ
А.	И. Горин. Н. П. М а кс ют ин а, Д. Г. Колесников. Плантаг.тюпид— новый
моиязвенный препарат из листьев подорожника большого. Мед. пром. СССР,
А. И. Гор пн, Н. П. Максютниа. Д. Г. Колесников. Тезисы докл. науч.
фармац. конф, по проблеме «Изучение и использование лекарственных расти-
тельных ресурсов», Баку, 1961.
3.	И. Б у л ь в а р о в а. Фармакогиостическое исследование подорожников. Автореф.
канд. дне., М., 1955.
Б. И. Монастырская, А. А. Петропавловская. Фармакол. !н токсикол.
№ 2, 1953.
В.	А. Шевелев. Новый препарат из свежих лекарственных растений «Сок подорож-
ников». Аптечное дело. К» 6. 1959.
А.	Гусева. Количественное определение ахкубниа. ДАН СССР. № 6. 1952
226

Ледо л
н,с сн,
Ледол, т. пл. 103,5—106’ (плавится в пределах 1—2’), [а]с от +3
до +6’ (5% раствор в 95% спирте), представляет собой кристалличе-
ский порошок белого цвета со слабым специфическим запахом, легко
растворим в 95% спирте, эфире, трудно растворим в петролейном эфи-
ре, практически нерастворим в воде. Ледол не изменяется при хране-
нии, одиако при продолжительном хранении в открытом виде на свету
может частично сублимироваться. Ледол обладает противокашлевой
активностью, проявляющейся в угнетении центральных механизмов
кашлевого рефлекса и переферическом бронхорасширяющем действии.
Протнвокашлевое действие наступает через 15—20 мнн после внутрен-
него введения и продолжается 2,5—3 ч. По противокашлевой активно-
сти ледол близок к кодеину и глауцину.
Сырьем для производства ледола служит цветущая трава багуль-
ника болотного — Legum palustre семейства Вересковых — Ericaceae.
Багульник болотный — вечнозеленый кустарник, произрастающий в
северной и средней полосах европейской части СССР, в Сибири н на
Дальнем Востоке.
Во всех частях растения, за исключением корней, содержится
эфирное масло: в листьях первого года 1,5—7,5%, второго года 0,25—
1,4, в ветвях до 1,5, в цветках 2,3, в плодах до 0,17%.
Эфирное масло:	0,9085—0,9190, nD 1,4845—1,4893, (а]с от +4,3
до —30.2’. В состав масла входят: ледол, палюстрол CisHjsO, п-цимол
СюНн, гераннлацетат. В листьях содержится гликозид арбутин, а также
дубильные вещества и флавоноиды.
Измельчение сырья. Воздушно-сухую траву багульника болотного
измельчают на силосорезке типа КДУ до размера частиц 5—7 см.
Отгонка эфириого масла. Измельченную траву багульника болот-
ного загружают через верхний загрузочный люк в перегонный куб с
ложным днищем, барбатером, нижним спуском конденсата, скомуни-
цированным с холодильником и флоринтийским сосудом — сборником
дистиллята. В куб через барбатер подают пар (давление пара 3 ати)
со скоростью 25—30 кг/ч на 1 м3 куба. Скорость поступления дистилля-
та 45—55 л/ч. По окончании отгонкн эфирного масла температуру по-
ступающего дистиллята повышают (частичным перекрытием холодной
воды, поступающей в холодильник) до 60—70° для смывания закри-
сталлизовавшегося эфирного масла на стенках холодильника. Смывают
в течение 30—40 мин. Отгонку масла проводят до полного отсутствия
капелек масла на поверхности последних порций дистиллята. ПродоСт
1 жительность отгонки масла около 5 ч.
По окончании отгонкн эфирное масло из ’флорентийского сосуда
переливают в делительную воронку, дают 20—30-минутиую выдержку
и отделяют воду.
227
Перекристаллизация ледола и получение конечного продукта. Тех-
нический ледол помещают в круглодониую колбу с обратным холо-
дильником, растворяют при нагревании в минимальном объеме 700,
спирта. Горячий раствор фильтруют через однослойный фильтр иа во-
ронке Бюхнера.
Фильтрат, остывший до комнатной температуры, выдерживают
сутки в холодильнике при температуре 6°С.
Выпавший кристаллический осадок ледола отделяют на стеклянном
фильтре с пористой пластинкой № 2, промывают малым объемом ох-
лажденного 70° спирта, хорошо отжимают и высушивают в вакуум-су-
шильиом шкафу при температуре 50° и остаточном давлении 100 —
150 мм рт. ст. в течение 4 ч.
Выход от содержания ледола в растительном сырье — 43%.
ЛИТЕРАТУРА ПО ЛЕДОЛУ
Н. П Кир ьялов. К познанию структуры ледола. ЖОХ, т. 19, вып. II, 1949; т. 20,
вып. 4, 1950; т. 21, вып. 10, 1951.
Н. П. К н р ь я л о в. Структура ледола. Сборник статей по общей хнмнн, вып. 2,
М— Л., 1953.
Н. П. К н р ь я л о в. Химический состав эфирного масла Ledum palustre L. Тр. Бот.
нн-та АН СССР, вып. 9, 1961.
Н. П. К н р ь я л о в. Основные составные части эфирного масла багульника Ledum
palustre L. ДАН СССР, т. XI, № 2, 1948.
В.	Г. Р е г н р, Г. А. Галактионова. О рациональных сроках заготовки багуль-
ника болотного. Материалы III Всесоюзн. съезда фармацевтов, Свердловск,
1975.
Н. П. К н р ь я л о в. Образование и составные части эфирного масла багульника.
Природа, № II, 1949.
С.	Д. Троценко. К фармакологии багульника болотного Ledum palustre L Сб. тр.
Иркутского мед. нн-та, 1955.
Н А. Сычев. Влияние ледола иа середечно-сосудпстую систему животных. Сб. тр.
Архангельского мед. нн-та, вып. 13, 1956.
Т. П. Березовская. Сравнительно-химическое изучение различных форм багуль-
ника болотного в связи с использованием его в качестве лекарственного сырья.
В сб.: Изучение и использование лекарственных растнтельых ресурсов СССР,
Баку, 1964.
Фитин
Фитин представляет собой сложный органический препарат фосфо-
ра, содержащий смесь кальциевых и магниевых солей различных ино-
зитфосфориы.х кислот, получаемый нз рисовой муки или обезжиренных
жмыхов конопли, хлопчатника.
Фитин Ca5Mg (СбН^ОгзРе • ЗН2О) — белый аморфный порошок без
запаха. Очень мало растворим в воде, растворим в нормальном раство-
ре соляной кислоты (1 : 10). Содержание фосфорного ангидрида должно
быть не менее 39%.
Фитин стимулирует кроветворение, усиливает рост и развитие кост-
ной ткаии; улучшает деятельность нервной системы при заболеваниях,
связанных с недостатком фосфора в организме. Применяют его также
при сосудистой гипертонии, неврастении, половой слабости, упадке пи-
тания, рахите, остеомаляции, диатезах, скрофулезе.
Форма выпуска: порошок и таблетки по 0,25 г.
Фитни входит в состав таблеток «Гефефитин».
Сырьем для производства фитина служит главным образом рисо-
вая мучка, которая является отходом производства при переработке
риса,— смесь шелухи и пыли от шлифовки риса. Фитии содержится
228
также в семенах конопли, пшеницы, кукурузы, ячменя, гороха, подсол-
нечника, хлопчатника, бобах сои и семенах некоторых древесных видов.
Предварительно рисовую мучку пропаривают, затем загружают в
нержавстальной экстрактор с мешалкой, делающей 60 об/мин, ложным
днищем, заправленным серошииельным сукном, добавляют определен-
ное количество формалина и экстракцию проводят 1% водным раство-
ром азотной кислоты при комнатной температуре и работающей ме-
шалке в течение 45 мин. Экстракт сдавливают с помощью сжатого воз-
духа. Осадок иа днище экстрактора дважды промывают водой. Фильт-
рат и присоединенные к нему промывные воды нейтрализуют 25% вод-
ным раствором аммиака до pH 7—8. Выделившийся осадок техниче-
ского фитина отделяют на фильтрующей центрифуге, заправленной
бязевым фильтром. Осадок несколько раз промывают водой. Осадок
технического фитина растворяют в 10% водном растворе азотной кис-
лоты, раствор фильтруют через стеклянный фильтр с пористой пластин-
кой № 4, фильтрат нейтрализуют 25% водным раствором аммиака.
Выпавший осадок чистого фитина отделяют иа фильтрующей центри-
фуге и промывают многократно водой, нагретой до 80—90э. После
промывки осадок хорошо отжимают, затем переносят на противни из
иержавстали и сушат в калориферной сушилке при 90°.
Высушенный конечный продукт измельчают на мельнице типа
«пируэт».
. Выход готового продукта 68% от содержания в сырье.
ЛИТЕРАТУРА ПО ФИТИНУ
Ш. Ш. С а д у л л а е в. М. Т Т у ра ход жа ев, Т. Т. Шакиров. Выделение фити-
на нз шрота семян хлопчатника. ХПС, № 4, 1976.
Н. Э. 3 е л и к с о н. К вопросу об определении минеральной фосфорной кислоты в
фитине. Хим.-фарм. ж.. № 3, 1928.
Д. М. Российский. Фитин как лечебное и питательное средство. М„ 1931.
Н. Э. Зелнксон. О фитине п методах его исследования. Тр. ВНИХФИ, М„ 1930.
X. С. Мухаметова, С. Т. Акрамов. Содержание фосфолипидов н фитина
в семенах различных растений. ХПС, № 4, 1977.
X. С. М у х а м е д о в а, С. Т. Акрамов, Т. У. Р а х м а т у л л а е в. Метод опре-
деления фитина в рисовой мучке. ХПС, № 1, 1977.
П П Супрун Количественное определение фнтнна в препарате и таблетках Мед.
пром. СССР, Xs 7, 1960.
ss®ss6J@ase@sseBsses@sess®s@B@a®S8sssBB®®esss®Be®ss@seESB
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Ознакомление с технологией фитохимических производств позво-
ляет сделать вывод, что в большинстве случаев мы имеем дело с очень
низким выходом конечных продуктов. Причин несколько: отсутствие
систематической работы по совершенствованию технологии существую-
щих производств; медленное внедрение новейших достижений науки и
техники; отсутствие надлежащего контроля за строгим соблюдением
параметров технологических процессов, заложенных в нормативно-тех-
нической документации; медленная замена морально устаревшего, гро-
моздкого, дорогостоящего и малопроизводительного оборудования но-
вым, малогабаритным и высокопроизводительным.
Научно-исследовательским организациям, имеющим непосредст-
венное отношение к производству лекарственных препаратов из расте-
нии, центральным заводским лабораториям надо систематически про-
водить разработки по совершеиствованню технологии, смелее внедрять
новейшие типы технологического оборудования, освобождаться от мо-
рально устаревшего, являющегося существенным тормозом техническо-
го прогресса.
В процессе разработки производства новых лекарственных препа-
ратов из растений нли совершеиствоваиня технологии существующих
имеет место большой расход вредных и огне-взрывоопасных органиче-
ских растворителей. Следует очень строго подходить к выбору этих
растворителей, поминть о снижении вредности условий труда, о обез-
вреживании сточных вод и т. д.
В производстве большинства алкалоидов на стадии экстракции их .
нз растительного сырья используют очень вредные н дорогостоящие
органические растворители. За редким исключением на этой стадии
почти не используют воду нли слабые водно-кислые растворы. То же
самое можно сказать об ионообменных смолах.
Очень мало в медицинской промышленности непрерывно действую-
щих экстракторов нз твердой фазы в жидкость, нз жидкости в жидкость. , ’
Процессы упарки экстрактов в фитохимических производствах игра- .К
ют очень важную роль. Поскольку большинство природных биологи-
чески активных соединений относятся к группе термолабильных	;
веществ, этн процессы должны осуществляться быстро и в мягких уело-	у
виях. Очень медленно внедряются в технологические схемы плёночные	4J
роторные, ротационные н вакуум-цнркуляционные испарители. Почти не
используются нли используются в редких случаях распылительные, суб-	*
лимационные и вакуум-вальцовые сушилки для сушки полупродуктов	4
и конечных продуктов.	g
В фитохимическом производстве отсутствует систематический конт-
роль за строгим соблюдением параметров технологических процессов,
заложенных в промышленных регламентах. Во многих аппаратурных
схемах контрольно-измерительных приборов и регулвруюших устройств
недостаточно, а без них в наше время работать невозможно.
Для того чтобы уменьшить расходные нормы органических раство-
рителей, особенно иа заводах, размещенных в южных районах страны,
необходимо иметь специальные установки для подачи в теплообменник
рассола вместо воды.
Вот те пути, с помощью которых можно повысить уровень техноло-
гии фитохимических производств.
СПРАВОЧНАЯ ЛИТЕРАТУРА
Атлас лекарственных растений СССР, М., 1962.
Атлас ареалов и ресурсов лекарственных растений СССР, М., 1976.
И. А. Губанов. Й. Л. Крылова, В. Л. Тихонова. Дикорастущие полезные
растения СССР, М„ 1976.
С. Е. 3 е м л и н с к и й. Лекарственные растения СССР. М., 1958.
Т. А. Г е н р н. Химия растительных алкалоидов. М., 1956.
А.	П. Орехов. Химия алкалоидов. М„ 1955.
Л. Фнзер. М. Физ ер. Стероиды. М„ 1964.
Энциклопедический словарь лекарственных, эфирномасличных и ядовитых растений.
М. 1951.
И. Ф. Макаревич. Э. П. К а и е р т е л н дзе, С. Г. Кнсличенко, В. В. За-
тула. А. А. Резниченко. Д. Г. Колесников. И. П. Ковалев. Карде-
нолпды и буфадиенолнды. Тбилиси, 1975.
М. Д. Машковский. Лекарственные средства. Т. I и II. М„ 1977.
Л. Фнзер п М. Фнзер. Химия природных соединений фенантренового ряда.
М,—Л„ 1953.
А. Ф Гаммерман, И. И. Гром. Дикорастущие лекарственные растения СССР.
М., 1976.
В С Соколов Алкалондоносные растения СССР. М.—Л., 1952. Фармакопея
СССР. X нзд.
Международная фармакопея. Всемирная организация здравоохранения. Женева, 1969.
Биохимия культурных растений, т. 8. Проблема растительных веществ. М.—Л., 1948.
Dz. С. We time г. Die Pllanzenstoffe. В 1. lena, 1929; В II, lena, 1931.
Г. Дженкинс н У. Хартунг. Химия органических лекарственных препаратов. М.,
1949.
А. И. Ермаков, В. В. А р а с н м о в и ч, М. И. Смирнова-Иконникова,
И. К. Муррн. Методы биохимического исследования растений, М.—Л„ 1952.
П. де М а й о. Терпеноиды. М., 1963.
Лекарственные растения СССР. М., 1967.
П. И. Онивцев. Сердечные гликозиды. М., 1960.
Г. А. Меле нтье ва. Фармацевтическая химия. Т. I н II, М., 1976.
Общая химическая технология под редакцией А. Г. Амелина. М„ 1977.
В.	П. Коган. Теоретические основы типовых процессов химической технологии. Л.,
1977.
В. М Л е к а е, А. В. Лекае. Процессы и аппараты химической промышленности.
М„ 1977.
А. Г. Касаткин. Основные процессы и аппараты химической технологии. М., 1971.
Общая химическая технология под редакцией проф. И. П. Муленова. М., 1977.
М. В. Лыков. Сушка в химической промышленности. М., 1970.
В. Д. Пономарев. Экстрагирование лекарственного сырья. М, 1976.
П. М. Сиденко. Измельчение в химической промышленности. М„ 1977.
П. Г. Романенков, Н. Б. Р ы ш к о в с к а я, В. Ф. Фролов. Массообмеииые про-
цессы химической технологии. М . 1975.
Л. С. М а й о ф и с. Хнмня н технология химико фармацевтических препаратов. М., 1964.
И. А. М у р а в ье в. Технология лекарств. М„ 1971.
СОДЕРЖАНИЕ
л> 545575
Введение..............................3
Описание отдельных технологических
процессов и типов оборудования . 5
Производство алкалоидов .	.	.34
Морфин технический нз коробочек
мака .......................
Морфин технический нз опня
Морфииа гидрохлорид
Этилморфнпа гидрохлорид (дионин). 40
Апоморфииа гидрохлорид .	.	.42
Колени н кодеин фосфорнокислый . 43
Папаверина гидрохлорид из опия
Тебаин ...................
Текодин ....
Наркотин очищенный
Котарнин хлорид (стрнптнцнн)
Омнопон
Гиосциамин
Атропин
Гиосциамин
Скополамина
Скополамин
Эрготамин тартрат
Эрготамин
Платифиллина
Саррацина гидротартрат
Сеиецифиллии
Сальсолина гидрохлорид
Сал ьсол идина гидрохлорид
Кондельфии
Мел ли КТПН
Златин
Винкаметрина
Барвинкана
Анабазина
Колхамии
J Секуринина
Эхинопсин
Пегаиина
Гриакантина гидрохлорид .
Лютенурин
Глахцина гидрохлорид
Бревиколлина гидрохлорид
Гиндарнна гидрохлорид
Эфедрина гидрохлорид
Па.хикарпина гндройоднд
Берберина бнехльфат
и
камфориокпслы!
гндробромид .
камфорнокнслы!
н
малеат
гидротартрат
гидрохлорид
гидрохлорид .
гидрохлорид
нитрат
азотнокислый
гидрохлорид
232
Цитизин
Кофеин
Галаитамнна гндробромид
Сангвнрнтрнн
Ликорииа гидрохлорид
Сферофизииа бензоат
Саласоднн
. 34
.36
. ЗвПронзводство сердечных гликозидо!
Абицин ......................
Целанид • .
Ацетилдигитоксии
Эризимин.....................
Эризимознд	....
Корхорозид	....
Олиторизид
Нериолнн (олеандрин)
Строфантин К
Кстрофантнн-Р ....
Цнмарнн......................
Коргликон....................
Гомфотнн.....................
Фрутицин (аморфнн) .
47
. 49
. 50
52
. 53
55
. 58
. 60
. 61
. 62
. 64
. ббПроизводство сапонинов
Дноспонин
Полиспоннн
Сепарал
Глнцнрам
Патрнн
. 68
. 72
. 74
. 76
• 79
. 80Пронзводство прочих
. 82 Сантонин
Тауремизин
Танин
Рутин
Келлин
Псорален
Димидин
Аммифурин
Фуралей
Экстракт марены
Экстракт сенны
Хризоробин .
Пастинацин
Плантаглюцнд
Ледол
Фнтнн
. 82
84
. 86
. 90
91
93
. 96
99
.102
.104
106
109
соединений
кра
[СИЛЬНОЙ
IB
.115
.117
.120
.1223аключенне
.126
.128
.130
.134
136
.138
140
.142
.145
.146
150
.152
.155
.157
.160
.162
.164
.167
.169
.172
.175
.178
.180
.182
.182
.183
.186
.190
195
198
.198
.200
202
.205
.207
.208
.210
213
.215
217
219
221
.224
225
.227
228
230
ХАМИЛ.:Д-- ЖлУНА
НАУ1 . ;? ТЕКА
1к. В. Г .уОр.хл'Я-яа
_________Л 2 С