/
Автор: Березовский В.М.
Теги: материальные основы жизни биохимия молекулярная биология биофизика пищевая промышленность химия витаминов
Год: 1973
Текст
В-М-БЕРЕЗОВСКИЙ
ХИМИЯ
ВИТАМИНОВ
ИЗДАНИЕ ВТОРОЕ,
ПЕРЕРАБОТАННОЕ И ДОПОЛНЕННОЕ
J Гнпн’нцМ ,
’ Шитамигнид 3..2ОД.
МОСКВА
ПИЩЕВАЯ ПРОМЫШЛЕННОСТЬ
1 973
УДК 577.16
Химия витаминов. Березовский В. М. Изд. 2-е, М.,
«Пищевая промышленность», 1973.
Изучение и получение витаминов — природных неза-
менимых пищевых веществ — имеет важное значение.
На основе предложенной химической классификации ви-
таминов детально изложены и обобщены вопросы химии
витаминов в ее современном состоянии, методы выделе-
ния из природных источников, различные методы синте-
за. Рассмотрена зависимость биологической активности
от структуры витаминов, коферментов и их химических
модификаций. Детально изложена химия провитаминов
и рассмотрены пути их превращения в витамины. Даны
представления о биологических свойствах витаминов,
их превращении в коферменты, о биокаталитических
функциях коферментов в обмене веществ животного ор-
ганизма, о роли витаминов в питании и путях их приме-
нения в пищевой промышленности, а также в животно-
водстве, о значении витаминов и коферментов в профи-
лактике и лечении различных заболеваний.
Таблиц 23. Иллюстраций 6. Список литературы —
3785 наименований.
Рецензент: академик И. Л. Кнунянц
(g) Издательство «Пищевая промышленность*, 1973 г.
Б
3177-052 R9_73
044(01)—73
ВЛАДИМИР МИРОНОВИЧ БЕРЕЗОВСКИЙ
ХИМИЯ ВИТАМИНОВ
Редактор Л. С. Беликова
Художник С. Р. Нак
Худож. редактор В. В. Водзинский
Технический редактор Т. С. Пронченкова
Корректор 3. В. Коршунова
Т-15236. Сдано в набор 29/1 1973 г. Подписано в печать 26/Х 1973 г.
Формат 70X108’Ле- Бумага книжно-журнальная № 2. Печ
л. 39.5—55,3 усл.-п. л. Уч.-изд. л. 55,0. Тираж 3400 экз. Зак. 69.
Цена 3 р. 10 к.
Издательство «Пищевая промышленность»
113035. Москва, М-35, 1-й Кадашевский, 12.
Ярославский поли граф комбинат «Союзполнграфпрома» прн Го-
сударственном комитете Совета Министров СССР по делам из-
дательств. полиграфии и книжной торговли. Ярославль, ул. Сво-
боды. 97.
ПРЕДИСЛОВИЕ
f—---------------- ,г
I Бийский |
’ витаминный завод. ;
Среди физиологически активных природных органических соединений —
алкалоидов, гормонов, антибиотиков и других — витамины занимают особое
место. Значение витаминов заключается не только в том, что они представ-
ляют собой постоянные составные части животного организма и незаменимы
для питания, нои в том, что они являются и лечебными средствами против
заболеваний витаминной недостаточностью и средствами, усиливающими
защитные функции организма в сопротивлении против других заболеваний.
Синтетические витамины полностью идентичны природным, они пред-
ставляют собой синтетические пищевые вещества. Витамины и витаминные
препараты перестали быть экзотическими веществами, они стали элементар-
ными продуктами питания первой необходимости для каждого человека и
каждой семьи наряду с другими продуктами полноценного рационального
питания. Значительно возросло применение витаминов для лечебных целей;
подавляющее большинство витаминов уже не является дефицитным. В на-
стоящее время осуществляется широкая витаминизация пищевых продуктов
к внедрение в лечебную практику таких ценных лечебных препаратов,
как коферменты. Широко применяются витамины в кормлении домашних
животных и птицы. Применение витаминов в животноводстве, можно ска-
зать без преувеличения, дает громадный экономический эффект и повышает
полноценность продуктов животноводства.
Изучение витаминов, их роли в обмене веществ, участия в фермента-
тивных реакциях, в функционировании органов чувств, в процессе размно-
жения и роста животного организма, применения в медицине и питании
производится многими разделами естествознания, в результате чего созда-
ны обширные обзорные монографии; в первую очередь это относится к моле-
кулярной биологии, биохимии, биологии и медицине. Однако в области
химического изучения витаминов обширный фактический материал оставал-
ся разрозненным и до последнего времени недостаточно обобщенным. В из-
вестной степени этот недостаток был восполнен изданием в 1959 г. книги
«Химия витаминов».
Химические исследования по витаминам продолжаются уже около со-
рока лет, эта область науки непрерывно пополняется новыми реакциями
открытиями и интересными данными.
За более чем десятилетний период, прошедший со времени первого из-
дания книги, в области химии витаминов появилось большое количество
научных исследований, посвященных уточнению химической структуры
витаминов, новым методам их синтеза, изучению физических, химических и
биологических свойств, определению конфигурации цис-транс-изомерных
3
форм или абсолютных конфигураций изомеров витаминов, имеющих асиммет-
рические центры, открытию новых коферментов, изучению реакционной
способности промежуточных соединений витаминов.
Однако список витаминов, принимающих участие в жизнедеятельности
живого организма, по-видимому, исчерпан, так как за последний период
времени открытия новых витаминов не было. Наоборот, некоторые соеди-
нения, относимые ранее к витаминам, должны быть исключены из их списка
как неудовлетворяющие общепринятому понятию «витамины».
Соответственно количественному и качественному скачку в области
научных изысканий, производства и потребления витаминов материал в
настоящей монографии по химии витаминов полностью переработан и зна-
чительно дополнен. Многие разделы, в том числе все разделы по кофермен-
там и их биохимическим функциям, написаны заново. Материал в книге
изложен применительно к предложенной рациональной химической клас-
сификации витаминов, что позволяет легче выявить зависимость между
химическим строением веществ и их физиологической активностью. В моно-
графию включены также краткие сведения по физиологии и биохимии ви-
таминов.
В книге использована патентная и периодическая литература, опублико-
ванная до 1972 г. и в отдельных случаях — в более позднее время.
ВВЕДЕНИЕ
Бийский £
1 битами и аый завод.
Со времени открытия витаминов были проведены многочисленные
исследования, определившие роль, которую витамины играют в обмене
веществ человека и животных; при этом открыты различные органиче-
ские соединения, отсутствие или недостаток которых приводит к специфи-
ческим нарушениям функций организма, однако химическая природа ни
одного из этих соединений к тридцатым годам нашего столетия еще не
была расшифрована.
Тем не менее Н. Д. Зелинский [1] в 1921 г. определил роль витами-
нов в обмене веществ животного организма следующим образом:
«Биологическое значение витаминов заключается не в том, что при
их помощи в организм вводятся большие запасы энергии или основные
кирпичи для постройки органического субстрата, а в том, что эти допол-
нительные вещества вызывают в клетках организма деятельность, подоб-
ную той, какая обусловливается ферментами и продуктами внутренней
секреции... Связь между ферментами и витаминами, возможно, и выра-
жается в том, что последние необходимы как строительный материал для
первых». Существо витаминов, раскрытое Н. Д. Зелинским, было блестя-
ще подтверждено в последующие годы.
Для жизнедеятельности организма человека и животных необходимы
белки, жиры и углеводы, являющиеся пластическими и энергетическими
материалами, а также минеральные соли и витамины. Среди жиров и
продуктов гидролиза белков имеются незаменимые органические веще-
ства, поступление которых должно обеспечиваться с пищей, так как они
не синтезируются организмом. По-видимому, по мере эволюционного
развития животного мира отдельные виды постепенно теряли способ-
ность к биосинтезу некоторых простых органических соединений, участву-
ющих в метаболических процессах, так как более эффективным для орга-
низма путем они могли получить их из окружающей органической приро-
ды — растений и микроорганизмов или с животной пищей. К таким
органическим соединениям относятся незаменимые /.-аминокислоты, не-
заменимые ненасыщенные жирные кислоты, а также витамины (термин
«витамины» предложен Функом [2]). На необходимость для питания та-
ких факторов («витаминов»), не синтезируемых животными, указывал
Лунин [3]. Дл-я человека незаменимыми оказались восемь /.-аминокислот
(из 20): валин, лейцин, изолейцин, лизин, треонин, метионин, фенилала-
нин и триптофан [4]. Для животных незаменимых аминокислот значитель-
но больше, например для крысы —11.
К незаменимым ненасыщенным жирным кислотам относятся лино-
левая, линоленовая и арахидоновая кислоты. Раньше их объединяли под
названием «витамин F», хотя отнести их к витаминам нельзя.
Витамины — незаменимые для жизни органические вещества
разнообразной структуры, являющиеся биологическими катализаторами
химических реакций или реагентами фотохимических процессов, протека-
ющих в живой клетке, и участвующие в обмене веществ преимуществен-
но в соединении со специфическими белками в составе ферментных
систем, причем в организме человека и животных не синтезирующиеся и
5
поступающие в него только из внешней среды (непосредственно; в соста-
ве ферментов и коферментов или в виде провитаминов).
Потребность человека и различных животных в витаминах неодинако-
ва. Некоторые витамины, такие, как тиамин, рибофлавин, пантотеновая
кислота, пиридоксаль и пиридоксамин и некоторые другие, необходимы
как катализаторы химических реакций для каждой живой клетки; они не
синтезируются тканями человека и животных и должны поступать из внеш-
ней среды. Другие витамины нужны не всем животным, так, например,
L-аскорбиновая кислота необходима для человека, обезьяны и морской
свинки, а остальные животные не нуждаются в поступлении ее из внешней
среды, так как способны к самостоятельному биосинтезу; поэтому для
этих видов животных L-аскорбиновая кислота не является витамином.
Непосредственно к витаминам примыкают ростовые вещества микро-
организмов, которые нуждаются в получении этих веществ из окружающей
среды. Многие витамины (пантотеновая кислота, биотин, фолиевая кислота,
тиамин, рибофлавин, пиридоксин и др.) одновременно являются и ростовы-
ми веществами для различных видов микроорганизмов.
Некоторые микроорганизмы обладают способностью к биосинтезу необ-
ходимых для них ростовых веществ, причем иногда в размерах, значительно
превышающих их собственную потребность. Излишек ростовых веществ
(в то же время являющихся и витаминами), вырабатываемых микрофлорой
кишечника некоторых животных, например жвачных (менахиноны, кобал-
амин, тиамин, рибофлавин и др.), усваивается этими животными, вследствие
чегс они не нуждаются в поступлении отдельных витаминов с пищей.
В природе биосинтез витаминов, как правило, осуществляется растения-
ми и микроорганизмами; многие витамины для самих растений являются
биокатализаторами химических реакций обмена веществ. Менахиноны и
кобаламин синтезируются только микроорганизмами.
Некоторые витамины представлены в природе не индивидуальными
веществами, а семействами родственных соединений; к ним относятся рети-
нолы, кальциферолы, токоферолы, нафтохиноновые витамины.
КЛАССИФИКАЦИЯ ВИТАМИНОВ
По мере открытия отдельных витаминов они обозначались буквами
латинского алфавита и назывались в зависимости от их биологической роли,
чапример витамин Е — токоферол (по гречески «токос»—деторождение,
«феро» — несущий), витамин А — аксерофтол (ксерофтальмия — глазное
заболевание) и т. п. В дальнейшем пришлось буквенные обозначения рас-
ширить, так как выделялись новые индивидуальные вещества близкого,
аналогичного или нового биологического характера; поэтому к буквам
были присоединены цифровые обозначения. В результате, например, вместо
одного наименования «витамин В» в настоящее время для обозначения раз-
личных «витаминов комплекса В» использованы наименования от «витами-
на Вр) до «витамина В15» и далее [2, 5—121. Буквенная классификация ви-
таминов представлена в табл. 1.
После установления химической структуры витаминов их тривиальные
наименования стали приобретать химический смысл, например тиамин,
рибофлавин, пиридоксаль, птероил-£-глутаминовая кислота и т. д. Затем
оказалось, что ряд давно известных органических веществ обладает свойст-
вами витаминов; к ним относятся никотиновая кислота, никотинамид,
т. е. химические соединения с давно установившимися наименованиями.
В настоящее время для обозначения витаминов широко пользуются
наименованиями витаминов биологического и химического смыслового
происхождения и в меньшей мере — буквенными обозначениями.
Помимо буквенной классификации, применяется физическая класси-
фикация витаминов, разделяющая их на две большие группы по признаку
растворимости в воде или жирах: водорастворимые витамины и жирораство-
Таблица 1
Буквенная классификация витаминов
Буквенное обозначение витамина Наименование1 Специфический биологический характер действия
А (АО Ретинол (аксерофтол) Противоксерофтальми- ческий, антиинфекцион-
Аа Дегидроретинол ный
В1 Тиамин (аневрин, фактор бери-бери) Противоневрический
в2 (G) Рибофлавин (лактофлавин, овофлавин)
В3 Пантотеновая кислота («универсальный витамин», противодерматитный фактор цыплят)
В5(?), (РР) Никотинамид, никотиновая кислота (ни- ацин, ниацинамид) Пиридоксин (пиридоксол), пиридоксаль, пиридоксамин (адермин, фактор R) Противопеллагрический
вв Противодерма тический
В7 Фактор пищеварения птиц
В8(?) мезо-Инозит (мышиный фактор)
Вю Фактор оперения
Вц Ростовой фактор цыплят
В12 Цианокобаламин, оксикобаламин (фактор животного протеина) Противопернициозиый
В15 Пангамовая кислота
вв, вс, м Фолиевая кислота (фактор U), птероил- Z.-глутаминовая кислота, ферментативный L. casei-фактор, витамин Вс-конъюгат Противоанемическнй
Вт Карнитин
с L-Аскорбиновая кислота Противоцинготный
Da Эргокальциферол (кальциферол, виосте- рол) Противорахитический
D3 Холекальциферол (кальциферол)
Е Токоферолы: а-, р-, у- и др. Противостерильный
F Линолевая, линоленовая, арахидоновая кислоты (незаменимые жирные кислоты)
Н Биотин (фактор W, коэнзим R)
Н' пара-Аминобензойная кислота (фактор, предохраняющий от поседения шерсть крыс)
Ki Филлохинон (а-филлохинон) Противогеморрагический
Ks Менахинон (8-филлохинон)
L Лактационный
Р d-Катехин, гесперидии, гесперетин, Противокапилляропрони-
эриодиктиол, рутин, кверцетин и др. цаемый
1 Названия витаминов, рекомендованные Международным союзом чистой н приклад-
ной химии (I U РАС), выделены курсивом.
римые витамины [5—7, 9, 10]. Такая классификация примитивна и не отра-
жает всего многообразия сложного химического строения органических
соединений, входящих в группу витаминов. Кроме того, она не верна,
так как характер отношения к воде каждого витамина, как правило, может
быть изменен на противоположный введением в витамин соответствующих
липофильных или липофобных групп, которые не изменяют уровня его
биологической активности. Например, липофобная L-аскорбиновая кисло-
та может быть превращена в жирорастворимый препарат этерификацией ее
какой-либо высшей жирной кислотой (пальмитиновой, олеиновой, стеари-
новой и т. д.). Гидрофобный витамин А при превращении его в фосфорный
эфир становится гидрофильным и т. д.
Как впоследствии оказалось, многие органические вещества, первона-
чально относимые к витаминам, на самом деле представляют собой или
пластический материал, используемый животными организмами для по-
7
строения тканей, или метаболиты биохимических процессов, синтезируемые
организмом, или природные соединения растительного происхождения,
обладающие терапевтическим эффектом. Поэтому нет оснований относить к
витаминам такие вещества: холин, инозит, карнитин (витамин Вт) панга-
мовую кислоту (витамин В15), линолевую, линоленовую, арахидоновую
кислоты (витамин F), рутин, гасперидин, гесперетин, катехин, эриодиктиол,
кверцетин и др. (витамин Р).
По своей химической структуре витамины многообразны. Они являются
производными ненасыщенных у-лактонов, р -аминокислот, амидов кислот,
циклогексана, нафтохинона, имидазола, пиролла, бензопирана, пиридина,
пиримидина, тиазола, изоаллоксазина и других циклических систем.
Следует отметить, что предложенный Функом [2] термин «витамины»,
включающий представление о жизненно необходимых аминах, не отражает
существа этих соединений, так как хотя многие витамины и содержат цикли-
ческий азот, но первичная аминогруппа входит в структуру только несколь-
ких витаминов — пиридоксамина, тиамина; аминогруппа птериновых
витаминов химически малоактивна. В то же время почти во всех витаминах
содержится гидроксильная или карбонильная группа, способная прев-
ращаться в гидроксильную. Только один витамин—никотинамид — не
содержит гидроксильной группы, но она содержится в молекуле кофер-
мента, в виде которого никотинамид участвует в обмене веществ.
Таким образом, можно считать установленным, что для витаминов
характерно наличие в молекуле гидроксильной функции.
Для многих витаминов характерна изомерия положения, геометриче-
ская и оптическая изомерии, причем биологической активностью обладают
только строго определенные изомерные формы.
Витамины нельзя рассматривать в отрыве от многочисленных физиоло-
гически активных природных и синтетических органических соединений.
Они находятся в тесной связи с гормонами, близки по химическому строению
к антибиотикам, алкалоидам и многочисленным лекарственным органиче-
ским веществам, а также к ростовым веществам растений. Для всех этих
соединений принята химическая классификация.
Поэтому наиболее рациональной следует признать химическую клас-
сификацию витаминов на основе классификации органических соединений.
Химическая классификация витаминов
А. Витамины алифатического ряда
I. Витамины — производные ненасыщенных полиокси-у-лактонов
L-A скорби нова я кислота (витамин С)
2. Витамины — производные р-аминокислот
Пантотеновая кислота (витамин В3)
Б. Витамины алициклического ряда
3. Циклогексанол-этиленгидриндановые витамины
Кальциферолы (витамины группы D)
Эргокальциферол (кальциферол, виостерол) (витамин D.-)
Холекальциферол (витамин D3) и др.
4. Циклогексенилизопреноидные витамины
Ретинолы (витамины группы А)
Ретинол (витамин Ai) и его стереоизомеры
Дегидроретинол (витамин А2) и его стереоизомеры
В. Витамины ароматического ряда
5. Нафтохиноновые витамины
Филлохинон (витамины Ki)
Менахиноны (витамины группы К2)
Г. Витамины гетероциклического ряда
6. Хромановые витамины
Токоферолы (витамины группы Е)
5,7,8- Триметилтокол (я-токоферол)
8
5,8-Диметилтокол (p-токоферол)
7,8-Диметилтокол (у-токоферол) и другие изомеры
7. Пиридинкарбоновые витамины
Никотинамид и никотиновая кислота (витамин РР)
8. Оксиметилпиридиновые витамины
Пиридоксин (витамины группы В«)
Пиридоксаль
Пиридоксамин
Пиридоксин
9. Пиримидилметилтиазолиевые витамины •
Тиамин (витамин Bi)
10. Гексагидроимидазолотиеновые витамины
Биотин (витамин Н)
11. Птериновые витамины
Фолиевая кислота — птероил Б-глутаминовая кислота (витамин Вс)
Птероилтри-Б-глутаминовая кислота (ферментативный «L. casei-фактор»)
12. Флавиновые витамины
Рибофлавин (витамин В2)
13. Корриновые витамины
Кобаламины (витамины группы В12)
Цианокобаламин
Оксикобаламин (гидроксокобаламин)
Терминология отдельных витаминов установлена комиссией по номен-
клатуре биологической химии Международного союза по чистой и приклад-
ной химии [13].
Структура витаминов приведена ниже.
Структура витаминов -
ОМОН
ОН С==^ СН3ОН
НОСН2 С-НСХ ZC=O HOCHfC-CHCONHC^CHgCOOH
н ° сн3
Z -Аскорбиновая кислота D -Пантотеновая кислота
ск,сн3 сн3 сн3 СН3( <YCH=CH-C“CH<H-CH-C-CH-CfijOH А- Ретинол сн3 сн3 _у13 1 1 рт—А т А СН3 1 и й i СН с / эргокальциферол / "S СИ, Н| НО"'2 нсг"-^ ОЛТСНз vH3 <?н3 4&XVCH2CH’CCH2 (сн2 сн2 снсн2)3 н О Филлохинои н°АСц ^Нз н° 5 Т ]Г Ъсн/СНгСНгСНСНДН снСго сн3 А '"^3 5,Т.8-Тримегилтокоп Q (oC-токоф еррл) <^н3 CH AJL J<CH2(CH2CH2CHCH2)3 н 3 СНд^СНз Z8 - д имет и л токол ( Г-тонсхрерол) :н3 сн3 сн, rCH^CH-i-CHCH-CH-C-CH-CHjOH ^СНз Дегидроретинол СНз?1* j—Р^^СНз ;Н V Холена льцисрерол ХН2 ^Хсн OjT 3 ?Нз %^Ya'(ch2ch=cch2)6h О Менахинон «3 9нз I Ксн/сн2сн2спсп2)3н ^О^СНз Но 5,8-Диметилтокол (р -токо<рерол) ^C°NH2 'n Никотинамид
9
но.
сн2он
As/Ch,oh
ch.Cn
Пиридоксин
Пиридоксаль
сно
но СН2ОН
Пиридонсаммн
HN-
__СН-ч.
ХХ^ГТСНз
снр-н nh2 Sx CI 12СНгОН
II
HN 'NH
Qc f 1,СН,СН2СН2 соон
К Биотин
СООН
СН-hn-AAcohnch
. . -X / !
сн,
СН2СООН
о „ Г с,х,,;
N%-CH2HN’Д)-С ОН хсн
Фолиевая
кислота
HN-
сн,
ШЫ
Птероилтри- 2-глутами-
новая кислота
CH..CO
соон
HNCH
<^Нг
СН2СООН
СН2ОН
носн
носн
носн
снг
N’ N^O
[ч^т-_NH
II
о
Рибофлавин
h.nocch2ch. сн
н,ыосн2с
Н3С
Н3С
Н2ЫОСН2С
к^хсн3
HN’OCCH.CH, СН3сн
сн2
СНСН-,
I
о
о
N
ОН
сн3
ch2conh2
CH;£H2CONH2i
сн3
сн3
ch,ch2conh2
•СН3
о
НгХ^И
ПРОВИТАМИНЫ
В отдельных случаях вместо витаминов организм животного может
удовлетворяться получением генетически с ними связанными органическими
веществами, которые также не синтезируются самим организмом, однако
в процессе обмена веществ или фотосинтеза способны переходить в витамин.
Такие вещества получили название провитаминов [5—11 ].
Важнейшие провитамины — каротиноиды, широко распространены в
растительном мире. Среди каротиноидов провитаминами являются только
соединения, содержащие в своей молекуле структурную часть ретинола,
в который они переходят при расщеплении в процессах метаболизма.
Другую большую группу провитаминов представляют стерины, содер-
жащие двойные связи, при расщеплении способные образовывать отдель-
ные циклы, соединенные полиеновой цепью. Эти стерины при облучении
кожи ультрафиолетовыми лучами солнечного или искусственного света
переходят в кальциферолы. Никотиновую кислоту, переходящую в никотин-
амид, также правильнее рассматривать как провитамин. Имеются основания
10
предполагать наличие провитаминной зависимости между никотинамидом и
триптофаном, являющимся незаменимой аминокислотой. Возможно, что
провитаминами являются и малоактивные ди- и гексапептиды птероил-
глутаминовой кислоты (ферментативный L. casei-фактор и витамин
Вс-конъюгат), под действием конъюгаз переходящие в птероилглутамино-
вую кислоту.
Не исключено, что природным провитаминам может принадлежать и
большая самостоятельная биологическая роль.
Ниже представлены важнейшие провитамины и их структура.
Витамины Провитамины
Кальциферолы Эргостерин (провитамин эргокальциферола)
7- Дегидрохолестерин (провитамин холекальциферола)
Ретинол а-Каротин
^-Каротин
7-Каротин
Нафтохиноновые витамины 2-Д\етил-1,4-нафтохинон (витамин К3)
2-Метил-1,4-нафтогидрохинон (витамин К«)
2-Метил-4-амино-1 -нафтол дигидрохлорид (витамин Кь)
2-Метил-1,4-диаминонафталин гидрохлорид (вита-
мин Ке)
З-Метил-4-амино-1-нафтол дигидрохлсрид (витамин К?)
Никотинамид Никотиновая кислота
Структура важнейших провитаминов
ПРОВИТАМИНЫ КАЛЬЦИФЕРОЛОВ (ПРОВИТАМИНЫ1))
ПРОВИТАМИНЫ РЕТИНОЛА (провитамины А)
СН3 СН3 7Нз СНз СН3 СН3 СН3
><Ссн=сн-с=сн-сн=сн-с=сн-сн=сн-сн=с-сн=сн-сн=с-сн=сНчгХ.
\Х^СН3 <<-Каротин СН3-^Ч/
СН3 СН3 71’ С”3 (ГНз СНз СНз
><-СН=СН-С=СН-СН=СН-С=СН-СН-СН-СН=С-С№СН-СН=С-СН=СНу>\
\/'СН3 р-Каротин’ СНз^4^
СН3 СН3 СН3 СН3 СН3 Cw СНз
>ССН=СН-С“СН-СН=СН-С“СН-СН=СН-СН=С-СН=СН-СН=С-СН=СН^ ч
Г-Каротин
провитамины нафтохиноновых витаминов (провитамины К)
О
2-Метил -1,4 - насртогид рохи-
нон (витамин К*) .
2-Метил-1,4-нафтохином (витамин К3) и натриевая
соль его бисульфитного производного „ викасоп •
он
NHyHCl
он
NH2 НС1
2-Метил‘4 - а миго-1 - нафтол
| гидрохлорид (витамин
NH2 НС1
2-Мети л -1- диам инонвфта л и и
дпгидроклорид (витамин
сн3
NHjHCl
3-Метил- 4 -амино-1-нафтол
гидрохлорид (витамин
ПРОВИТАМИН НИКОТИНАМИДА
Никотиновая кислота
11
БИО КАТАЛИТИЧЕСКИЕ ФУНКЦИИ ВИТАМИНОВ
Большинство витаминов в составе ферментных систем катализируют
реакции превращения аминокислот и белков, жиров, стероидов, углево-
дов и нуклеиновых кислот в животном организме; к таким химическим про-
цессам относятся реакции окисления и восстановления, переноса электро-
на, переаминирования, трансметилирования, изомеризации, карбоксили-
рования, декарбоксилирования, переноса ацильных и одноуглеродных групп,
реакции, в частности, связанные с кроветворением, с кальцификацией кос-
тей и др. При участии витаминов обеспечивается нормальное функциони-
рование всех животных тканей, органов и желез внутренней секреции,
нормальные процессы обмена веществ [11, 12, 14—21].
Витамины являются типичными биокатализаторами и, как правило,
осуществляют свои каталитические функции в составе ферментных систем,
находясь в животных тканях в весьма малых количествах.
Для некоторых витаминов (L-аскорбиновой кислоты, кальциферола,
ретинола, токоферола, нафтохиноновых витаминов) характер действия
в биохимических реакциях и возможного связывания с белком недостаточ-
но ясен.
Все химические реакции между различными химическими соединениями
в клетках животного организма протекают при невысокой температуре —
в интервале от 1 до 40° С — и идут с чрезвычайно высокой скоростью.
Ускорение биохимических процессов обусловливается дополнительным
участием в реакциях многообразных органических биокатализаторов —
ферментов, или энзимов.
Ферменты — высокомолекулярные (с молекулярной массой от 9000
до 1 000 000 и больше) органические вещества сложной структуры пептид-
ной природы, строение которых основано на строго последовательном
чередовании и определенном разветвлении различных L-аминокислот
точного состава.
Специфичность фермента к определенной химической реакции находится
в связи с природой функциональных групп и типом химических связей реаги-
рующего вещества (субстрата), его пространственной конфигурацией и
характерной белковой составной частью фермента (14—17, 19, 20].
Основной принцип действия каждого катализатора заключается в том,
что, участвуя в реакции в незначительных количествах, он образует с
субстратом промежуточную активную форму, в виде которой происходит
химическое превращение, причем в конце реакции катализатор регенериру-
ется в неизменном состоянии.
В состав многих ферментов, помимо полипептидных цепей из десятков,
сотен и тысяч молекул аминокислот, составляющих специфическую белко-
вую (протеиновую) его часть, входит одна или несколько молекул относи-
тельно низкомолекулярного органического соединения небелковой природы
(основания, кислоты, спирта, кетона и т. д. алифатического, алициклическо-
го или гетероциклического ряда) — так называемая простатическая груп-
па, или кофермент. В таком случае протеиновая часть фермента называется
апоферментом. В состав некоторых ферментов также входят неорганиче-
ские кофакторы — ионы металлов Fe, Со, Си, Мп и др.
В качестве коферментов к настоящему времени известны следующие
вещества [14, 16—19]:
>'
Убихинон (кофермент Q)
Липоевая кислота
Порфирины (протопорфирин, формилпорфирин, мезопорфирин, ди-
гидропорфирин)
D-Гл юкозо-1,6-дифосфат
D-Маннозо-1,6-дифосфат
Аденозин-5'-ди (три) фосфат
Гуанозин-5'-ди (три) фосфат
Уридин-5'-ди (три) фосфат
Цитидин-5'-ди(три) фосфат
Инозин-5'-ди (три) фосфат
Уридиндифосфатсахара (с углеводами: глюкозой, галактозой, араби-
нозой, ксилозой, глюкуроновой кислотой)
Гуанозиндифосфатсахара (с углеводами: фруктозой, маннозой)
Цитидиндифосфатспирты (со спиртами: рибитом, этаноламином, гли-
церином. холином)
S-Аденозилметионин
Глутатион (y-L-глутамин-А-цистеинилглицин)
Ациладенилаты
Различные производные витаминов и др.
Коферменты — производные витаминов [14, 16, 17, 19] —представ-
лены ниже.
Кофермент А (КоА)
Никотинамидадениндинуклеотид (НАД)
Никотинамидадениндинуклеотидфосфат (НАДФ)
Пиридоксаль-5а-фосфат
Пиридоксамин-5а-фосфат
Тиаминпирофосфат (тиаминдифосфат, ТДФ)
5, 6, 7, 8-Тетрагидрофолиевая кислота
/У5-Карбоксибиотин
Флавинмононуклеотид (рибофлавин-5'-фосфат, ФМН)
Флавинадениндинуклеотид (ФАД)
Гистидилфлавинадениндинуклеотид (8 а-гистидил-ФАД)
Цистеинилфлавинадениндинуклеотид (8 а-цистеинил-ФАД)
Кофермент-кобаламин (5'-дезоксиаденозилкобаламин)
Группа нуклеотидных коферментов производных витаминов (КоА,
НАД, НАДФ, ФАД и др.) представляет собой смешанный ангидрид Р1,
Р2-диэфиров пирофосфорной кислоты. В своей структуре они имеют вита-
мин, соединенный р -гликозидной связью с D-рибофуранозой (нуклеозид)
и по первичной гидроксильной группе этерифицированный ортофосфорной
кислотой (нуклеотид); эта часть молекулы пирофосфатной связью объеди-
няется с аденозин-5'-фосфатом. Вместо D-рибофуранозы в структуре ко-
фермента может находиться D-рибит или витамин может быть этерифици-
рован ортофосфорной кислотой по его гидроксильной группе, и тогда ко-
фермент, представляя собой смешанный фосфоангидрид, имеет только
один остаток' D-рибофуранозы.
Номенклатура коферментов установлена Международным союзом по
чистой и прикладной химии [13].
Кофермент обусловливает каталитические функции в химической реак-
ции.
Сам каталитический акт химической реакции происходит в фермент-
субстратном комлексе, состоящем из субстрата и активного центра фермен-
та, образованного из определенных функциональных групп аминокислот,
кофермента, иногда ионов металла, строго фиксированных в простран-
стве.
Химическая связь кофермента (простетической группы) с ферментным
белком осуществляется по-разному. Связь с апоферментом может быть
13
ковалентной, трудно расщепляемой, например в сукцинатдегидрогеназе —
с гистидил-ФАД; в этом случае простетическая группа в каталитическом
акте во все время реакции тесно связана с белком. Связь с ферментным
белком может быть ионной, водородной или иной, легко диализуемой,
например НАД и алкогольдегидрогеназы; в этом случае кофермент в ката-
литическом акте переходит от одного ферментного белка к другому.
В отсутствие белка фермента кофермент не проявляет или почти не
проявляет биологической каталитической активности.
Апофермент — протеиновая часть фермента — синтезируется из £-ами-
нокислот самим организмом. Витамин же поступает с пищей и превращается
в кофермент в печени, крови или других органах и тканях.
Возможно, что некоторые коферменты — производные витаминов —
к настоящему времени еще не обнаружены.
В ряде заболеваний коферменты оказывают по сравнению с витами-
нами дополнительный специфический, только им присущий лечебный эф-
фект.
Строение коферментов, производных витаминов, показано ниже:
Структура коферментов — производных витаминов
Н
Л'Н2
РО3Н2
н ОН он
&Н2ОР-О-Р -OCH2C(CH3)2CH(OH)CONHCH2CH2CONHCH2CH2 SH
II II
о о
Ко<рермеН7 А
,conh2
nh2
N—[| N
О
N н Н
II
о
он
Д——К с н2о-р-о-р он2с
/он но\1 2 I "
н\о/н
НАД (никотинамидадениндинукг.еотид)
Н
н он
,conh2
н О он
Д—\ СН,О-Р -о-p -он2с
А>нно/ 2 & ъ '
Н АДФ (никотина мидадеминдинуклеотидфоссрат;
'.N К
н
О , о
Н РО3Н2
Н
сно он ch2nh2 он
hoY:JVch2o-p-oh hoyavch2o-p-oh
1 “ II I X
СНзЧг ° СНз N* °
ПиридОксаль-5<£ -<рос<рат Пиридоксамин-5^— фосфат
: °
Сгь . л _ it
Гснг- ОН О НООСЬГ^МН
^<;Асн,сн2о-р-о-р-он ( •
13 N NH2- < /СНгС^СНгСНгСООТ
Тиамлндифосрат S S-N-карбоксибиотин
соон
2 N -CH-HN-/~VcOHNCH
"/ТУ ‘
H2N"^N^P} СНгСООН
• 5,6,7,8 -Тетрагидрофопиевая кислота
н
ФМН (флавинмононуклеотид,
рибофлавин-5-фосфат)
OH
H ),—
OH
4 H
h2nocch2ch2
h2nocch2
Cb3
. CH3
H2NOCCH2
снЛо<
ГЧНОССН2СН2
CH2
ch-ch3
Со +
N
ch3
H3
Снз CH3) ch2ch2conh2
5 NH2
CH2CONH2
ch2ch2conh2
O=p-O
HOCH2
<H3
CHj
Кофврмент-
новаламин
АНТИВИТАМИНЫ
Большая группа органических соединений обладает свойством подавлять
биологическую активность витаминов. Такие соединения относятся к анти-
витаминам [5—12, 14, 19].
По структуре антивитамины в своем большинстве сходны с витаминами
и отличаются от них отсутствием или дополнительным наличием в молекуле
алкильной или какой-либо функциональной группы. Иногда структурное
сходство является достаточно отдаленным, например среди антивитами-
нов к.
Как и антиметаболиты, антивитамины в биокаталитических реакциях
в ряде случаев подменяют истинные катализаторы — витамины, проявляю-
щие свои каталитические функции в составе ферментных систем. Возможно,
антивитамины могут входить в активный центр ферментных систем (конку-
рентные ингибиторы) или взаимодействовать с полипептидной цепью иным
путем, образуя псевдоферменты, не обладающие биокаталитическими функ-
циями, однако способные в результате конфигурации подавлять биоката-
литическую активность истинных ферментов, в состав которых входят
витамины, или вытеснять витамины из ферментных систем.
Для подавления витаминных свойств, как правило, требуется примене-
ние больших количеств антивитаминов.
Многие антивитамины имеют важное значение в медицинской практике и
применяются для лечения некоторых заболеваний. Антиростовые вещества
микроорганизмов широко используются для лечения заболеваний, вызы-
ваемых патогенными микроорганизмами.
15
Витамин Антивитамин
L-Аскорбиновая кислота Пантотеновая кислота D-Аскорбиновая кислота (I) и>-Метилпантотеновая кислота (II) Пантоилтаурин, (+)-сульфопаитотеновая кислота (111)
Нафтохиноны Никотинамид Дикумарин (3,3'-метилен-бцс-4-оксикумарин) (IV) Пиридин-З-сульфокислота (V) 3-Ацетопиридин (VI)
Пиридоксин 2-Этил-3-амино-4-этоксиметил-5-(аминометилпиридин) (VII) 5-Дезоксипиридоксаль (VIII)
Тиамин Пиритиамин (IX) ' Окситиамин (X)
Биотин Оксибиотинсульфокислота (XI) Авидин (протеид)
Фолиевая кислота Аминоптерин (4-амино(дезокси)птероил-Т-глутамино- вая кислота) (XII) Аметаптерин (4-амино(дезокси)-10-метилптероил-Т- глутаминовая кислота) (XIII)
Рибофлавин 7-Метил-8-хлор-10-(Г-О-рибитил) изоаллоксазин (XIV) 7-Метил-8-амино-10-(Г-О-рибитил) — изоаллоксазин (XV)
Цианокобаламин 2,5-Диметилбензимидазол (XVI)
Структура важнейших антивитаминов
CH3CH(OH)C(CH3)2CH(OH)CONHCH2CH2COOH
носн2с ich3)2ch(oh)conhch, ch2so3 н
ill
О NH.. СООН
nA>V
HN NH { J CH„
\--/ H2N NN XII CH,COOH
y-CH2CH2CH2CH2SO3H
о XI
CH,OH CH2OH
I 2 I i
HOCH HOCH
HOCH HOCH
HOCH HOCH
I I
CH, CH,
Антивитамины имеют большое значение для изучения специфического
действия витаминов на животных и микроорганизмах, так как создавать
искусственные питательные среды, лишенные какого-либо витамина, во
многих случаях трудно.
Выше приводится сводка важнейших антивитаминов и подавляемых
ими витаминов.
ОПРЕДЕЛЕНИЕ ВИТАМИНОВ
Для количественного определения витаминов в готовых препаратах,
в растительных и животных источниках, в продуктах питания, в кормах,
а также в биохимических системах разработаны химические, физические,
микробиологические и биологические методы анализа [22, 23].
Так как витамины в настоящее время вырабатываются в виде индиви-
дуальных, высокой степени чистоты веществ, то при их качественном и
количественном определении руководствуются требованиями и методами
Госфармакопеи [261 или ГОСТ.
При витаминизации пищевых продуктов витамины используются в
кристаллическом состоянии или в масляных растворах. В лечебной практи-
ке витамины обычно применяются в кристаллическом виде, в виде табле-
ток, капсул, масляных или спиртовых растворов или инъекционных раство-
ров в ампулах. Для витаминизации кормов витамины предварительно полу-
чают, как правило, в виде стабилизированной смеси с какими-либо
продуктами (премиксы), а затем уже смешивают с большим количеством кон-
центрированных кормов.
ПОТРЕБНОСТЬ В ВИТАМИНАХ
Потребность человека и сельскохозяйственных животных в витаминах
в настоящее время достаточно изучена. Однако исследования по уточнению
потребности в различных климатических условиях, при разных условиях
труда и питания продолжаются в довольно широких масштабах. Данные
о потребности взрослого человека (весящего в среднем 60—70 кг) в витами-
нах представлены ниже.
Витамин Потребность, мг/сут Витамин Потребность, мг/сут
L-Аскорбиновая кислота 70—100 Никотинамид (никотиновая
Пантотеновая кислота 5—10 кислота) 15—25
Эргокальциферол 0,01—о;о4 Пиридоксин 2.0—2,5
Ретинол 1,5—2,0 Тиамин 1,5—2,0
Филлохинон 2,0 Биотин 0,1—0,3
а-Токоферол 2-6 Фолиевая кислота Рибофлавин Цианокобаламин 0,1—0,5 2,0—2,5 0,005—0,050
СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ
ЛИТЕРАТУРЫ (К ВВЕДЕНИЮ)
1. К. Ф у н к. Витамины, предисло-
вие Н. Д. Зелинского. М., ГИЗ.
1922.
2. С. Funk. J.. Stat. Med., 20, 341
(1912).
3. Н. Лунин. Z. physiol. Chem.,
15, 93, 97. (1881).
4. К. М. Быков, Г. Е. В л а -
д и м и р о в, В. Е. Дело в,
Г. П. Конради, А. Д. С л о-
н и м. Учебник физиологии. М.,
Медгиз, 1954.
5. В. Н. Буки н, Витамины, М.,
Пищепромиздат, 1941.
6. Н. Rosenberg. Chemistry and
Physiology of the Vitamins, New
York, 1945.
7. Б. А. К у д p я ш о в. Биологи-
ческие основы учения о витаминах,
М., изд. «Сов. наука», 1948; Физио-
логическое и биохимическое значе-
ние витаминов, М., изд. Моск, о-ва
испыт. природы, 1953.
8. В. А. Девяти н н. Витамины.
. М., Пищепромиздат, 1948.
9. А. В. Т р у ф а н о в. Витамины и
антивитамины, М. Пищепромиздат,
1950.
10. Vogel. Chemie und Technik der
Vitamine, Bd. I, 1950; Bd. Il,
1955, Stuttgart.
11. The Vitamins, Chemistry, Physio-
logy, Pathology, Methods, Ed. W. Se-
brell, R. Harris, vol. 1. II, New
5 ork, 1967—1968.
12. Vitamine, Chemie und Biochemie,
Band 1, H под ред. J. Fragner,
.Jena, 1964 —1965.
13. I.U.P.A.C., Commission on the No,
menclature of Biological Chemistry-
J. Am. Chem. Soc., 82, 5581 (1960;
83, 563 (1961); Biochim. Biophys.
Acta, 107, 1 (1965); J. Biol. Chem.,
241, 2987 (1966); Z-physiol. chem.,
348, 266 (1967).
14. M. Диксон, Э. Уэбб. Фер-
менты. M., изд. «Мир», 1966.
15. Дж. Н е й л а ндс, П. Ш т у -
м п ф. Очерки по химии ферментов.
М., изд. ИЛ, 1958.
16. Ферменты, под ред. А. Е. Браун-
штейна, М„ изд. «Наука»,
1964.
17. Э. К о с о в е р. Молекулярная
биохимия, М., изд. «Мир , 1964.
18. В. Л. К р е т о в и ч. Введение в
энзимологию. М., Изд. «Наука», 1967.
19. Б. П ю л ь м а н, А. Июль-
май. Квантовая биохимия. М.,
изд. «Мир», 1965.
20. Механизм и кинетика фермента-
тивного катализа, под ред.
А. Е. Брауиштейна и
В. А. Яковлева. М., Изд.
АН СССР, 1964.
21. Номенклатура ферментов, М., Изд.
АН СССР, 1966.
22. В. А. Девятнин. Методы хи-
мического анализа в производстве
витаминов. М., изд-во «Медицина»,
1964.
23. The Vitamins, Chemistry, Physiolo-
gy, Pathology Methods, Ed. P. Gy-
orgy, W. Pearson, vol. VI, VII,
New York, 1967.
24. Методическое руководство цо опре-
делению витаминов, под ред.
Б. А. Лаврова, М., Медгиз,
1960.
25. Методы определения витаминов (хи-
мические и биологические), под
ред. В. А. Д е в я т и и н а, М.,
Пищепромиздат, 1954.
26. Госфармакопея СССР X; USP
Farmacopea.
27. ВОЗ — серия техн, докл., № 362;
изд. ВОЗ, Женева, 1968.
28. «Рекомендуемые величины физио-
логических потребностей в пище-
вых веществах и энергии», утве.ржд.
зам. министра здравоохранения
СССР, 16 апреля 1968 г. (№ 735—
68), М., изд. Минздрава СССР,
1968.
Часть первая
ВИТАМИНЫ АЛИФАТИЧЕСКОГО РЯДА
ГЛАВА I
ВИТАМИНЫ — ПРОИЗВОДНЫЕ НЕНАСЫЩЕННЫХ
ПОЛИОКСИ-1-ЛАКТОНОВ
L-АСКОРБИНОВАЯ КИСЛОТА
£-Аскорбиновая кислота — витамин С [1] (I) представляет собой ^-ла-
ктон 2,3-дегидро-£(-г-)-гулоновой кислоты (7-лактон £-трео-2,3,4,5,6-пен-
таокси гексен-2-овой кислоты).
НОН2С-С
6 5|
н
он он
?Н
1.н/"3 7
„—С л |.СЧ
о
I
£-Аскорбиновая кислота находится в тканях также и в виде окисленной
формы—дегидро-£-аскорбиновой кислоты (II).
По своему строению L-аскорбиновая кислота может быть отнесена'к
производным углеводов, в структуру которых включены 7-лактонное
кольцо системы Аа-3-бутенолидов и группировка «редуктона» с двумя сопря-
женнымидвойными связями—С=С—С=О. Важнейшее свойство такихсис-
I I
онон
тем — способность к обратимым окислительно-восстановительным превра-
щениям .
L-Аскорбиновая кислота имеет два асимметрических атома’углерода в
положениях 4 и 5 и образует четыре оптических изомера и два рацемата.
Она представлена в двух эпимерных формах, каждая из которых дает по
два оптических антипода: D- и L-аскорбиновые кислоты и их диастерео-
изомеры — D- и £-изоаскорбиновые кислоты (I, III, IV, V).
<0-Аскорбиновая кислота
носн2
Х-Изоаскорби новая кислота
IV
2?-Иэоаскорбимовая кислота
v
19
Природная биологически активная L-аскорбиновая кислота относится
к производным гулозы L-ряда. Нахождение среди биологически активных
веществ производных гексоз L-конфигурации является необычным, так как
природные моносахариды животного организма, как правило, имеют
D-конфигурацию. D-Аскорбиновая кислота витаминными свойствами не
обладает, а наоборот, является почти единственным антагонистом витами-
на С. D-Аскорбиновая и D- и L-изоаскорбиновые кислоты (III -—V) в при-
роде не встречаются и получены только синтетически.
L-А с к о р б и и о в а я кислота (I) представляет собой бес-
цветные призмы моноклинической системы, без запаха, с т. пл. 192° С
(с разл.); она имеет [а ]ь° + 23° (1,6%, Н2О) и [а g + 48° (0,85%, СН3ОН).
Молекула /.-аскорбиновой кислоты имеет плоскую конфигурацию, однако
атом С(5) находится вне этой плоскости, что доказано кристаллографически-
ми и другими измерениями [2, 3]. Аскорбиновая кислота хорошо раство-
рима в воде, значительно хуже — в спирте [4], что видно из данных табл. 2.
Таблица 2
Растворимость L-аскорбиновой кислоты в процентах при различных температурах
Растворитель Температура, СС
0 10 23 30 40 50 60 70 80 10G
Вода Спирт 96% об. 13,59 3,33 17,79 22,42 4,61 27,10 5,50 30,75 6,62 38,24 8,27 42,34 10,65 46,57 17,76 (78°) 50,47 57,51
В высших спиртах растворимость L-аскорбиновой кислоты сильно
уменьшается. L-Аскорбиновая кислота малорастворима в глицерине и в
ацетоне; нерастворима в неполярных растворителях, таких, как аромати-
ческие и алифатические углеводороды (бензол, петролейный эфир, бензин),
в галогенопроизводных (четыреххлористый углерод, хлороформ, дихлор-
этан, хлорбензол), в эфире.
В водных растворах L-аскорбиновая кислота обладает кислой реакцией
(для 0,1 н. раствора pH 2,2) и реагирует как одноосновная кислота. Так как
лактоны нейтральны, то кислые свойства вызываются главным образом
гидроксильной группой положения 3 и только частично гидроксильной
группой положения 2. Константы диссоциации L-аскорбиновой кислоты
следующие: по одним данным р/<\4,17 ирК2 И,57 [5], по другим [61 рК14,25
и рК2 11,79. Спектр поглощения L-аскорбиновой кислоты в ультрафиоле-
товом свете имеет подвижный максимум от 245 нм в кислой среде до 265 нм
в нейтральном водном или щелочном растворе (Ецм 3,98) [7], зависящий
от присутствия сопряженной системы двойных связей, а также небольшое
плечо между 350 и 400 нм [8]. Максимум поглощения в спиртовом растворе
245 нм. Следует отметить, что ультрафиолетовый свет вызывает расщепле-
ние L-аскорбиновой кислоты.
Окислительно-восстановительный потенциал при равномолекулярном
соотношении L-аскорбиновой и дегидро-L-аскорбиновой кислот в воде
следующий [9, 101:
рн е;, в рн е». В
2,04 4- 0,281
2,68 4-0,242 4,65 4-0.138
3,30 4- 0,204 5,31 4-0.119
4,01 4-0,166 5,75 4-0,106
Возможно, однако, что окислительно-восстановительные потенциалы
не характерны [111, так как система L-аскорбиновая кислота — дегидро-L-
аскорбиновая кислота обратима неполностью.
20
Полярографический окислительный потенциал L-аскорбиновой кислоты
[121 находится в зависимости от pH. Полуволновой потенциал Е ( окисления
составляет + 0,226 В при pH 2,19, -f- 0,090 В при pH 4,29 и — 0,074 В
при pH 8,32 [13].
L-Аскорбиновая кислота адсорбируется активированным углем.
L-Аскорбинат натрия C6H7O6Na — представляет собой бес-
цветные кристаллы,
ONa он
он
I ,
носн,-с— нс
Л
с=с
sA
(а ]о + Ю5° (Н2О). Он легко растворим в воде, трудно — в спирте
(95%-ном) и нерастворим в эфире. Выпускается как препарат для приготов-
ления ампульных растворов и для консервирования мяса и мясных изде-
лий.
L-А скорбинат кальция (С6Н7Ос)2Са-2Н2О — бледно-жел-
тые кристаллы, (а 1о + 96° (Н2О). Он легко растворим в воде, трудно —
в спирте и нерастворим в эфире.
L-А скорбинат железа — кристаллы ярко-фиолетового цвета;
используется в лечебных целях.
Пальмитат L-a скорбиновой кислоты — сложный
эфир по первичному гидроксилу положения 6,
он он
I ।
он н с=с
. | Н / \
сн3(снг)чсооснг—с—-'с Сх
I \ х <)
н о и
представляет собой бесцветные кристаллы со слабым желтоватым оттенком.
Почти нерастворим в воде, хорошо растворим во многих органических
растворителях, животных и растительных маслах.
Известны препараты аскорбиновой кислоты с сульфаниламидными
соединениями, например с норсульфазолом и др., с характерными химио-
терапевтическими свойствами этих соединений [14].
Дегидро-L-аскорбиновая кислота — у-лактон2,3-дике-
to-L(+)- гулоновой кислоты (II) — представляет собой бесцветные кристал-
лы ст. пл. 237—240°С (с разл.) [15], [а]о -{- 55° [16]. Константа диссоциа-
ции рК 9.
Безводная ,дегидро-А-аскорбиновая кислота, возможно, имеет диокса-
новую структуру и является димерным лактоидом, лишенным хромофор-
ных кетогрупп и первичной гидроксильной группы [17, 18]. В твердом
состоянии она, вероятно, имеет полукетальную структуру и связана меж-
молекулярны.ми водородными связями в форме полимерного агрегата [19].
В водном растворе дегидро-L-ac корбинов а я кислота находится в виде
мономера.
ХИМИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА L-АСКОРБИНОВОЙ КИСЛОТЫ
Ненасыщенное у-лактонное кольцо L-аскорбиновой кислоты (I) при
действии сильных щелочей подвергается гидролитическому расщеплению,
превращаясь в соль кетокислоты (VI), но не в соль ненасыщенной окси-
кислоты
он он
?Н /С==СХ NaOH ОН Н ОН О
HOCII, С -нс. С ---'НОСИ,-с- с-с- C-COONa
' 1 х / О III
НО н онн
Кратная связь весьма сильно способствует стабилизации лактонного
кольца. Наличие двух гидроксильных групп у атомов углерода, соединен-
ных двойной связью, обусловливает, как это свойственно енольным формам,
кислый характер соединения. Сопряжение карбонильной группы с двой-
ной связью, находящейся между атомами углерода С(2) и С(з> I—С=С—С—О],
I I 1
также влияет на усиление кислого характера ендиольных групп. Поэтому
со слабыми щелочами L-аскорбиновая кислота легко образует нейтральные
монощелочные еноляты без расщепления лактонного кольца (см. с. 21).
Натриевые и аммонийные еноляты обладают хорошей растворимостью в
воде; нейтральный свинцовый енолят растворим в воде, но почти не раство-
рим в спирте; основной свинцовый енолят в воде и спирте нерастворим.
L-Аскорбиновая кислота может осаждаться из слабого аммиачного водного
раствора при pH 7,2—7,5 уксуснокислым свинцом.
Для L-аскорбиновой кислоты в растворах известны таутомерные формы.
В растворах она находится почти полностью в виде ненасыщенного «-гли-
коля (I), образующего ендиольную группировку, и в очень малом коли-
честве в кето-форме, причем 2-кето-форма (VII) достаточно стабильна и
может быть выделена, а 3-кето-форма (VIII), если таковая и существует б
действительности, лабильна и легко переходит в ендиольную форму [20]:
он о
он
он он
ОН I ।
носн,-с— с.
I
н
с -
ох о
носнг-с —с.
н
У*
о он
ОН П i
IH С— сн
,с=о
носн-с—с
I \ ,
н о
:—с
VII I VIII
L-Аскорбиновая кислота реагирует и в своей таутомерной кето-форме.
Она образует фенилозазоны и производные с о-фенилендиамином [21, 22).
По двойной связи L-аскорбиновой кислоты может происходить присоедине-
ние сульфгидрильных групп и галогенов.
Следует отметить, что реакционная способность карбоксильной группы
L-аскорбиновой кислоты характеризуется некоторыми особенностями; так,
она не реагирует с алюмогидридО1М лития, который обладает специфическим
свойством восстанавливать кислоты или лактоны в соответствующие спирты
[231.
L-Аскорбиновая кислота (I) в сухом состоянии в кристаллической форме
устойчива, но вследствие наличия одной ненасыщенной связи во влажном
состоянии или в растворах легко изменяется, особенно в присутствии
воздуха. В растворах L-аскорбиновая кислота аэробно окисляется, наиболее
легко при каталитическом влиянии некоторых металлов (например ионов
меди) в дегидроД-аскорбиновую кислоту (II) и перекись водорода [24, 25].
ДегидроД-аскорбиновая кислота обратимо превращается в L-аскорбино-
вую кислоту (I) при действии йодистого водорода или сероводорода при
pH 4—7.
сн он
।
он с=с ,
i / \ -Зе.~2Н
HOCH -С-НС С —. -а
\ / \ -2е.-2Н’
Н О О
° °
ОН /С—С
иосн..-с-нс ё
‘ н V о
ОО
С повышением щелочности скорость реакции окисления увеличивается.
При pH ниже 7 реакция протекает только при участии катализатора
[26, 27]. Активированный уголь способствует окислению L-аскорбиновой
кислоты [28].
L-Аскорбиновую кислоту дегидрируют, помимо кислорода воздуха
[29], селеновая кислота [30], перекись водорода, хлорное железо, хинон,
ацетат меди [31, 32], 2,4-дихлорфенолиндофенол в кислом растворе [33],
хлор, бром и йод в кислом и нейтральном растворах [34, 35], метиленовый
голубой [36, 37], йодноватая кислота, марганцовокислый калий, азотно-
кислое серебро, раствор фелинга, а также антибиотик террамицин [38]
и многие другие соединения. Изучена кинетика окисления L-аскорбиновой
кислоты перекисью водорода [39].
Окисление L-аскорбиновой кислоты помимо меди катализируют ионы маг-
ния [40], серебра. Следует отметить, что кальций, марганец, железо, никель
и кобальт почти не обладают каталитическими свойствами в реакциях
окисления аскорбиновой кислоты кислородом воздуха [26], а в безводном
спиртовом растворе или других неводных растворах йод и другие галогены
не реагируют с L-аскорбнновой кислотой. Влияние pH на кинетику окис-
ления L-аскорбиновой кислоты подвергалось подробному исследованию
[41 ]. В отсутствие катализаторов окисление кислородом воздуха не идет и
растворы L-аскорбиновой кислоты обладают стойкостью к умеренному
нагреванию. Двуокись углерода и сернистый ангидрид предохраняют L-ac-
корбиновую кислоту от окисления; они применяются для ее стабилизации.
Реакцию окисления L-аскорбиновой кислоты в растворах ингибируют
этилендиаминтетрауксусная кислота [42], флавоноиды 143], о-дифенолы
[33], метафосфорная кислота [44], тиоацетали [45], некоторые N-гетеро-
циклические соединения [46] и др.
Схема 1
Реакции окислительного расщепления L-аскорбиновой кислоты
ОН ОН о о
: Г II
ОН С=С -2е.-2Н" ОН С—С Н,О
I ! \ ... --Г I / \ —~
НОСН,-С-НС щ -2е*2Н* НОСН2-С~НС С.
н ох ° А V "о
1 - И
соон
I
с=о
с=о нго
неон
носн
I
СН2ОН
СНО !
соон+ неон ;
СООН носн
CH..OH
_ и' :
сн.,он
с-₽о
носн
CH.OH
соон
[oj неон [о]
носн
сн.он
]й х
соон
о; с=о
носн
СН..ОН
СНО
НОСН
СН.ОН
Lji :
Г сн.он!
I — I
I С=О I
I I
Г СН.ОН:
I - I
СООН
[О] НОСИ [О] СНО [О] СООН
СН,ОН СН.ОН соон
СН.ОН
СООН
jb] неон
носн
I
соон
— I
XIV
L-Аскорбиновая кислота легко подвергается окислительному расщепле-
нию (схема 1). Как указывалось выше, при действии на L-аскорбиновую
кислоту (I) кислорода образуется дегидроД-аскорбиновая кислота (II).
Затем лактонное кольцо дегидро^-аскорбиновой кислоты в отличие от
стабилизированного двойной связью лактонного кольца L-аскорбиновой
кислоты в водном растворе легко гидролизуется с образованием 2,3-дике-
TO-L-гулоновой кислоты (IX) [34, 47]. Эта реакция необратимого превра-
23
щения дегидро-Ь-аскорбиновой кислоты первого порядка [48], она протекает
в водном растворе со значительной скоростью [10], которая возрастает
с повышением температуры и pH растворов. Превращение половины коли-
чества вещества протекает при pH 5 и температуре 80°С в течение 5 мин
[27].
Следующей стадией превращения является переход 2,3-дикето-Ь-гу-
лоновой кислоты (IX) при дальнейшем окислении кислородом в L-треоно-
вую (X) и щавелевую кислоты. Вероятно, первоначально, в щелочных
условиях в результате гидролиза происходит расщепление молекулы и
образуется промежуточное соединение типа тетрозы, обладающее значи-
тельной восстановительной способностью, и только затем альдегидная
группа окисляется в карбоксильную.
Затем происходит дальнейшее окисление L-треоновой кислоты (X) в
£(+)-винную кислоту (XIV) и многочисленные другие хроматографически
обнаруженные соединения [49]. Среди продуктов окисления L-аскорбиновой
кислоты идентифицированы: 2,3-дикето-/>-гулоновая (IX), L-треоновая (X),
2-кето-Ь-треоновая (XI), глицериновая (XII), оксипировиноградная (XIII),
щавелевая кислоты и двуокись углерода [47, 50, 51 ]. Возможно, что обра-
зование кетокислот (XI, XIII) происходит не только в результате прямого
окисления оксикислот (X, XII), но и в результате предварительной изомери-
зации альдоз в кетозы, которые в последующем подвергаются окислению.
Для объяснения дальнейшей реакции расщепления 2,3-дикето-Ь-гу-
лоновой кислоты (IX) в растворе при pH 3,2 предложены два процесса:
1) декарбоксилирование с образованием L-ксилозона (XV7);
2) окисление таутомерной формы IX в 2, 3, 4-трикето-£-гулоновую кис-
лоту (XVI) с последующим образованием L-треозона (XVII) [48]:
соон соон ecu
1 1 +
сно с=о с=о со
с=о г° с=о сно
неон неон с=о с=о
носн носн носн носн
<Ь2ОН снгон снгон 6н2он
XV IX XVI XVII
L-Аскорбиновая кислота, помимо окислительного расщепления в опре-
деленных условиях, подобно углеводам, склонна к гидролитическому
расщеплению, связанному с декарбоксилированием и дегидратацией в фур-
фурол и дальнейшие продукты его глубокого расщепления. Известно, что
L-аскорбиновая кислота при кипячении с соляной кислотой количественно
образует фурфурол и двуокись углерода [21, 34, 52]; эта реакция может
применяться для аналитических целей. Образование фурфурола и двуоки-
си углерода наблюдалось и в других условиях [53]. Таким же путем, воз-
можно, происходит расщепление и при pH выше 7,6 с той разницей, что
реакция почти не задерживается на образовании фурфурола, а протекает
дальше. Скорость глубокого расщепления L-аскорбиновой кислоты повы-
шается с увеличением щелочности [26].
Реакция гидролитического расщепления L-аскорбиновой кислрты, воз-
можно, протекает по схеме 2.
L-Аскорбиновая кислота (I) в растворе, как лактон, находится в состоя-
нии подвижного равновесия с очень малыми количествами 2-кето-А-гуло-
новой кислоты (XVIII). Последняя под влиянием кислых или щелочных
реагентов или повышенных температурных условий медленно декарбокси-
лируется с образованием двуокиси углерода и L-ксилозы (XIX). Расщепле-
ние некоторой части 2-KeTo-L-rynoHOBoi“i кислоты сдвигает равновесие и
вызывает последующее превращение новой части L-аскорбиновой кислоты
24
в 2-кето-£-гулоновую кислоту. Затем L-ксилоза (XIX) гидролитически
расщепляется с образованием фурфурола (XX).
Схема 2
Реакции гидролитического расщепления L-аскорбиновой кислоты
СООН
сно
ОН он
он I I
। ч/H
носн2-с—С С
А
Н2О
с=о
носн —-
I со2
неон
носн
СН2ОН
носн
неон —-
НОСН
СН2ОН
XIX
Д И / \
О'СНО ХГ СООН
XX
XXI
XVIII
Реакция образования фурфурола изучена особенно тщательно именно
для ксилозы [54 ]. Следует отметить, что фурфурол легко вступает в реакции
присоединения, подвержен полимеризации и легко окисляется с раскрытием
цикла в янтарную, дегидроянтарную кислоты, а также многие другие орга-
нические кислоты [55] и смолистые продукты сложного строения.
Дегидратация L-ксилозы может идти и по другому направлению, в
результате чего образуется 2,5-дигидропирослизевая кислота (XXI), кото-
рая обнаружена среди продуктов расщепления L-аскорбиновой кислоты в
анаэробных кислых водных условиях [56], наряду с L-ксилозой (XIX)
[53].
Катализируемое соляной кислотой расщепление L-аскорбиновой кисло-
ты до фурфурола протекает через различные сложные промежуточные
соединения [57]
Образование дегидроД-аскорбиновой кислоты (II) при действии йода
на L-аскорбиновую кислоту (I) в растворе протекает через промежуточное
присоединение двух эквивалентов йода по двойной связи и последующее
отщепление йодистого водорода. Эта реакция применяется для количест-
венного определения L-аскорбиновой кислоты [34]. Широкое применение
имеет и йодатный метод анализа.
При окислении L-аскорбиновой кислоты формальдегидом образуется
дегидроД-аскорбиновая кислота, которая медленно декарбоксилируется
с выделением двуокиси углерода [581, причем скорости выделения двуокиси
углерода из дегидроД-аскорбиновой кислоты и из L-аекорбиновой кислоты
с раствором формальдегида приблизительно одинаковы. Выделение двуоки-
си углерода происходит за счет карбоксильного атома углерода L-аскорби-
новой кислоты, что доказано путем применения меченых атомов [59].
ДегидроД-аскорбиновая кислота образует разные формы редуктон-
производных [60] и различные другие производные, например с фенилгид-
разином—фенилозазон дегидро-Даскорбиновой кислоты в у-лактонной
форме (XXII) [34] или в o-форме (XXIII) [61], с о-фенилендиамином—
хиноксалиновое производное (XXIV7) [62] и с о-фенилендиамином ифенил-
гидразином — производное XXV [63]. ,
CeH5NHN NHNCtH5
„ Ч 11
он с—с
носнг-с-нс( к
1 xoz о
XXII
C6H5NHN nhnc6h5
И II
Н /С~С
но \ >
/с\ °
Н CHjOH
XXIII
N N
с-с
он
с=о носн,-с-нс С I
' 1 \ /У»
н о °
XXIV
C6HSNHN
ОН с—c^N
'N
XXV
25
* Для количественного определения малых количеств /.-аскорбиновой
кислоты используется ее реакция с 2,4-динитрофен илгидразином [64].
Вследствие легкой окисляемости /.-аскорбиновая кислота является
донором водорода; она количественно легко восстанавливает многочислен-
ные соединения. На способности этих соединений изменять окраску при
восстановлении основаны различные способы определения /.-аскорбиновой
кислоты. К таким соединениям относятся: синий 2,6-дихлорфенолиндо-
фенол, который переходит в бесцветный фенол имин 152, 65],
ci ct
метиленовый голубой, переходящий в бесцветное лейкосоединен ие [36, 66];
диазосульфаниловая кислота, образующая оранжевый азокраситель [67];
и др.
/.-Аскорбиновая кислота дает окраску с многочисленными соединениями:
с молибденовофосфорновольфрамовой кислотой — фиолетовую, с пяти-
окисыо ванадия в серной кислоте — синюю, с селенистой кислотой — оран-
жево-красную и др.
Дегидро-Ь-аскорбиновая кислота реагирует с аминокислотами, обра-
зуя продукт, имеющий розовую или оранжево-красную окраску [16, 68];
при этом выделяется двуокись углерода. Такая же окраска наблюдается
при соприкосновении дегидро-Ь-аскорбиновой кислоты с кожей животных,
L-Аскорбиновая кислота с хлора н гидр идам и высших жирных кислот
дает сложные эфиры [69—71 ], например З-О-па льмитоил- илиЗ-О-стеароил-
L-аскорбиновую кислоту [70], которые сохраняют витаминную активность
и применяются как жирорастворимые препараты L-аскорбиновой кислоты в
качестве антиоксидантов — стабилизаторов.
С никотиновой кислотой и ее амидом L-аскорбиновая кислота дает
устойчивый комплекс с т. пл. 185° С [72].
L-Аскорбиновая кислота образует многочисленные соли, например с
холином [73], аминокислотами 174, 75], 2-меркаптоэтиламином [76] и др.
Интересно отметить соединение L-аскорбиновой кислоты с тиамином, кото-
рому приписывают следующую структуру [77]:
ТСНз
СН2СН2ОН
он
I
с=с
о
ОН I
НОСН.СН-^о^О
СТРОЕНИЕ L-АСКОРБИНОВОЙ КИСЛОТЫ
В 1918—1925 гг. Цильва выделил из лимонов почти чистый антискор-
бутный фактор, установил его молекулярную массу, свойства (неустойчи-
вость к реакциям окисления и др.) [78—80]. Препарат L-аскорбиновой кис-
лоты был выделен в 1925 г. из капусты, а в 1928—1930 гг. под названием
«гексуроновая кислота» — из надпочечников быка [81 ] и затем из сока
апельсинов. Гексуроновая кислота впоследствии была названа L-аскорби-
новой кислотой [1 ].
В результате изучения свойств L-аскорбиновой кислоты и продуктов ее
расщепления в 1933 г. Херберт и Хирст с сотр. [34, 82, 83] и независимо
Эйлер с сотр. [84 ] предложили для L-аскорбиновой кислоты ее общеизвест-
hvio формулу (1), которая в том же году была подтверждена многими ис-
следователями 17, 32, 85—87].
L-Аскорбиновую кислоту впервые синтезировали в 1933 г. независимо
друг от друга Рейхштейн с corp. [85, 861 и Хэуорз и Хирст с сотр. [87, 881.
Было показано, что L-аскорбиновая кислота (I) имеет четыре активных
атома водорода, принадлежащих четырем гидроксильным группам, обра-
зующим тетраацетат. В определенных условиях L-аскорбиповая кислота
может ацетилироваться только по двум гидроксильным группам [89], кото-
рые. следовательно, отличаются по своей реакционной способности от двух
других. L-Аскорбиповая кислота способна метилироваться диазометаном
на холоду по гидроксильной группе при С(з) (более кислой, чем при С(о>)
с образованием 3-монометилового эфира аскорбиновой кислоты (XXVI)
[90, 91]. Эфир не обладает восстановительными свойствами, имеет только
слабую кислотность и дает с хлорным железом интенсивную фиолетово-
синюю окраску [90]. Диазометан при комнатной температуре этерифици-
рует и вторую гидроксильную группу при С(2), образуя 2,3-диметиловый
эфир L-аскорбиновой кислоты (XXVII), который также не обладает вос-
становительными свойствами [31, 32]. При дальнейшем метилировании
йодистым метилом образуется 2,3,5,6-тетраметиловый эфир L-аскорбиновой
кислоты (XXVIII) [34, 82]:
он
носн2-с-нс:
н
он он
с=с ch,n2
у, (на холоде)
осн3 он
I I
он с=с сн,ы2
I / \ -" . •
носнг-с-нс\ .с 20 25
н '"(У "°
осн3 осн3 осн3 осн3
он /Я==СЧ СНД. осн3 с=с
НОСН2-С- НС С СНоОСН^С-НС7 сч
А \ох V а 'о
XXVII
При ацетонировании L^acKop6nnoBofi кислоты (I) образуется только
5,б-моно-О-изопропилиден-L-аскорбиновая кислота (XXIX) по гидро-
ксильным группам при С(5) и С(б) [32], причем это производное имеет такие
же восстановительные свойства, как и L-аскорбиновая кислота [92, 93], но
обладает низкой витаминной активностью. При действии диазометана на
5,6-0-изопропил идеи-L-аскорбиновую кислоту (XXIX) образуется З-.моно-
метиловый [91 ], а затем 2,3-диметиловый эфиры 5,6-0-изопропилиден-
L-аскорбиновой кислоты (XXX и XXXI) [31 ], не обладающие восстано-
вительными свойствами.
Так как 2,3-диметиловый эфир L-аскорбиновой кислоты (XXVII) и
2,3-диметиловый эфир 5,б-О-изопропилиден-L-аскорбиновой кислоты
(XXXI) в отличие от L-аскорбиновой кислоты не обладают восстанови-
тельными свойствами, то этим определяется енольный характер двух
ГИДРОКСИЛЬНЫХ Групп при С(2) И С(3).
он
I /
носн2-с-нс,
н
он он
I i
<с С\ СН3СОСН3
С ------------
СНз сн3
о 'о
он он
с=с
н2с— с-НС
н
ch2n2
сн3/сн3 1 сн, сн,
\ осн, он 'с
6 О • - с CH..N, О О
I \ —-—~
сн,-с-н< ,СЧ НХ —С-1
н О
п f ь
27
Дальнейшее доказательство наличия двойной связи между атомами
углерода положений 2 и 3 молекулы L-аскорбиновой кислоты получено на
основании образования цветной реакции с тетранитрометаном [31,32], а
также того обстоятельства, что при каталитическом восстановлении L-ас-
корбиновой кислоты (I) 1 молем водорода была получена L-идснэвая кисло-
та [7|. При восстановлении двойной связи между С<2> и С(3) могут образо-
ваться четыре пентаоксикарбоновые кислоты (XXXII а—XXXII г) с двумя
2,3-эритро- и двумя 2,3-трео-гидроксильными группами. L-Идоновая
кислота представляет собой 2,3-трео-изомер (XXXIIв).
он н он он
iili
носн2-с—с—с—с-соон
1111
н онн н
х»хпв х. он
онс=
он н онн
1111
носн,-с—с—с—с-соон
II II
н он н он
Illi I
носн,-с-с-с-с-соон носн2-с-
llll I
Н (Ж он он н
н н он
I I I
с— с — с-соон
I I I
он он н
xxxfi г
В своей таутомерной кето-форме L-аскорбиновая кислота дает с фенил-
гидразином и его производными различные озазоны [21 ] в отличие от ее
диметилового эфира, не реагирующего с этими реагентами. Спектр погло-
щения ультрафиолетового света (максимум 245 нм — в кислом растворе и
265 нм — в нейтральном) указывает на присутствие в молекуле L-аскорби-
новой кислоты системы сопряженных двойных связей
—СН—С—С=О С=С—С=О
ОН О OR ОН ОН OR
Система сопряженных двойных связей, аналогичная таковой же у
L-аскорбиновой кислоты, имеется в диоксималеиновой кислоте, которая
ведет себя в окислительно-восстановительных реакциях так же, как и
L-аскорбиновая кислота [34].
Так как при окислении L-аскорбиновой кислоты перекисью водорода
образуется щавелевая кислота [32], то можно заключить, что в таутомер-
ной кето-форме кетогруппа находится во-положении к карбоксильной груп-
пе. Почти количественное образование при окислении йодной кислотой
наряду со щавелевой кислотой L-треоновой кислоты [83 ] указывает на поло-
жение двойной связи между атомами углерода положений 2 и 3, а также
на то, что молекула L-аскорбиновой кислоты содержит неразветвленную
цепь из 6 атомов углерода.
L-Треоновая кислота (X) идентифицирована путем метилирования в
1,2,3,4-тетраметиловый эфир L-треоновой кислоты (XXXIII) и выделения
кристаллического 2,3,4-триметил-О-/.-треонамида (XXXIV) [7]. При окис-
лении L-треоновой кислоты (X) выделена L(4-)-bhhh3H кислота (XIV),
строение которой установлено путем ее превращения в L(+)-AHMeTOKCH-
сукцинамид [83]:
СООН соон СООСНз conh2
НСОН ч - НСОН -> ► НСОСНз - -> НСОСНз
носн НОСН СН3ОСН СН3ОСН
с!оон СН2ОН 1 СН2ОСН3 CH2OCHS
XIV X XXXIII XXXIV
28
Присутствие первичной гидроксильной группы в молекуле L-аскорби-
новой кислоты было показано реакцией с трифенилметилхлоридом (94];
тритиловый эфир содержал ендиольную группировку и мог быть этерифи-
цирован диазометаном (32]. На наличие первичной гидроксильной группы
указывало также образование формальдегида при окислении L-аскорби-
новой кислоты тетраацетатом свинца (7].
Эти данные привели к утверждению, что L-аскорбиновая кислота яв-
ляется производным L-гулозы.
При дегидрировании L-аскорбиновой кислоты слабыми окислителями
образуется дегидро-L-аскорбиновая кислота (II), не обладающая кислыми
свойствами 129]. Дегидро-1-аскорбиновая кислота не обладает избиратель-
ным поглощением в ультрафиолетовом свете [34], чем доказывается отсут-
ствие в ней С=С двойных связей. При действии сероводорода она вновь
восстанавливается в L-аскорбиновую кислоту [34]. Однако если этот про-
цесс провести не быстро, то в водном растворе происходит гидролиз дегидро-
L-аскорбиновой кислоты с образованием ее нециклической формы — 2,3-
дикетоД-гулоновой кислоты, обладающей кислыми свойствами (см. схему 1).
Эта форма не восстанавливается сероводородом в L-аскорбиновую кислоту,
но если одновременно с реакцией восстановления производить выпаривание
раствора в присутствии йод истоводородной кислоты, то происходит регене-
рация L-аскорбиновой кислоты. Это указывает на то, что протекает реакция
образования лактонного кольца [34, 82] и что кислые свойства L-аскорби-
новой кислоты обусловливаются не карбоксильной группой, а енольными
гидроксильными группами [83].
Наличие лактонного кольца в молекуле L-аскорбиновой кислоты было
доказано путем окислительного расщепления озоном тетраметилового эфи-
ра L-аскорбиновой кислоты (XXVIII) (34, 82], который с разрывом двой-
ной связи переходил в метиловый эфир 2-О-(2'-метоксиоксалил)-3,4-ди-О-
метил-Д-треоновой кислоты (XXXV). При действии аммиака из него полу-
чен оксамид (XXXVII) и амид 3,4-ди-О-метил^-треоновой кислоты (XXXVI)
осн, осн
(^СНз
сн,осн,-с-нс
3 2 I
н
ОСН3 (рсНз
осн3 С-О С=О
сн3осн2-с- нс.
н
XXVIII
NH3
О'
XXXV
осн3 н
I I
сн3осн$-с—c-conh2+ conh2
н он соын2
XXXV»
XXXVII
Следовательно, только неэтерифицированный гидроксил в положении
4 L-аскорбиновой кислоты участвует в образовании у-лактонного кольца.
Эта же реакция указывает и место двойной связи в фурановом кольце
как Д’^-бутенолида.
Среди немногочисленных природных соединений, включающих в свою
молекулу характерное для аскорбиновой кислоты Да-?-ненасыщенное у-лак-
тонное кольцо, находится один из продуктов жизнедеятельности некоторых
видов плесени Penicillium, а именно пеницилловая кислота (XXXVIII)
195]:
соон сн3
с===с
сн/сн^н/ с
XXXIX
29
К таким же соединениям относятся лихостериновая кислота (XXXIX) и
сердечные гликозиды, основной скелет которых представлен следующей
формулой:
но
сн3
R=CH3 или СНО.
Из плесени Р. charlesii выделены различные производные у-лактонного
кольца системы А“^-бутенолидов, например кароловая (XL), карловая
(XLI), карлозовая (XLII) кислоты [96] и др.
он со(снг)гсн,он
он со(сн2)2сн2он
с=с
с=с
сн3нс
,с.
HOOCCHgHC
он <^о(сн2)гсн3
/с=с\
о'
С. НООССНоН
чо
О
АСКОРБИГЕН
В некоторых природных источниках /.-аскорбиновая кислота находится
в виде так называемой связанной формы [97], аскорбигена [98], —веще-
ства, почти не обладающего антискорбутными свойствами [99]. Чистый
аскорбиген выделил из капусты Прохазка [100]. Его [а ]д + 11° [99].
По своей структуре аскорбиген представляет индольное производное L-ас-
корбиновой кислоты [100]. Синтез его осуществили в 1961 г. Гмелин и Вир-
танен [101 ]. Он может быть получен из 3-оксиметилиндола и L-аскорбино-
вой кислоты при pH 4—5 и при 37° С с выходом 70—80% [102] или из
грамина и L-аскорбиновой кислоты [99]. При синтезе аскорбигена из L-ас-
корбиновой кислоты и 3-оксиметил индола образуются две диастереоизо-
мерные формы: A (XLIII) с выходом 55—60% и В (XLIV) с выходом 2%
[103]:
Природной форме отвечает аскорбиген A (XLIII) [104].
СИНТЕЗ L-АСКОРБИНОВОЙ КИСЛОТЫ
L-Аскорбиновую кислоту в виде концентратов получают из различных
растительных объектов: плодов шиповника [105], болгарского перца [92],
зеленого грецкого ореха и др. Однако значительно более эффективны синте-
тические методы получения аскорбиновой кислоты, которые по своей сущ-
ности направлены на создание определенной пространственной структуры
из соответствующих моносахаридов и их производных.
30
I. Синтез L-аскорбиновой кислоты конденсацией бензоинового типа
При конденсации двух альдегидов — этилового эфира глиоксиловой
кислоты (XLV) и L-треозы (XLVI) — под влиянием щелочного раство-
ра цианистого калия происходит бензоиновая (ацилоиновая) конден-
сация, по-видимому, через промежуточное получение двух возможных сме-
шанных бензоинов (XLVII) с образованием L-аскорбиновой кислоты (I)
[1061:
COOCZHS COOCjh 15 СООС2Н5 •н
О“СН о=с НОСН но9 А
+ «1* KCN(KOH) НОСН и о=А Il Y .нос |
о==сн 1 неон неон -ROH нс 1
неон носн ноАн 1 1 носн
носн 1 снгон снгон сн,он
снаон XWII I
XLVI
В качестве исходного вещества можно применить и ацетилированный
циангидрин L-треозы [106]. Однако конденсация бензоинового типа сопро-
вождается образованием бензоинов из одного и того же альдегида (а не из
смешанных), а также альдольной конденсацией альдегидов в щелочной среде
и, кроме того, реакциями изомеризации, которые свойственны моносахари-
дам, что приводит к небольшому выходу L-аскорбиновой кислоты.
Несколько лучшие результаты получаются, если предварительно из
альдозы, например L-ксилозы (XIX), через тетраацетил^-ксилозу (XLVIII),
получить нитрил тетраацетил^-ксилоновой кислоты (XLIX) и подверг-
нуть его конденсации с эфиром глиоксиловой кислоты (XLVa) [107] или его
полуацеталем (XLV6)[108L Реакция идет в присутствии метилата натрия с
отщеплением циангруппы и промежуточным образованием L-треозы (XLVI),
которая и конденсируется под влиянием цианистого натрия с этиловым
эфиром глиоксиловой кислоты (XLVa, R = СгН5):
>о
о
носн
неон
носн
снгон
Ас ОСН
— НСОАс-
АсОСН
СНгОАс
NH2OH
38%
я
с
Асобн
- 11 io Ас
Acoin
нбон
HoiH
ifijOH
COOR
COOR^u СН
<Lho но хос2н5
XLVa XLV 6
Na CM
80-90 У.
HOCH
СЦОАс
I
CH2OH
XLV1 Ac-COCH3
L-Ксилозу получают из D-глюкозы через лактон L-гулоновой кислоты
с последующим расщеплением по Руффу или Веерману [86].
2. Синтез L-аскорбиновой кислоты конденсацией эфиров замещенных
а-оксикислот
Бензиловый эфир бензоилгликолевой кислоты (L) конденсируют с этило-
вым эфиром трибензо ил^-треоновой кислоты (LI) [109, НО] в замещенный
эфир 3-кетогексоновой кислоты (LII), который подвергают омылению и
лактонизации в L-аскорбиновую кислоту (I); выход небольшой.
31
СООС2НЭ
нсооссвн3
г с=о _________
HCOOCC6HS
СвН5СООСН
СНгООСС6Н5
н°с I
НОС ]
но<~н
СЦЮН
LI1
?
COOCH8CeH5
сн2оосс6н5
4- L
соосгн5
НСООСС6Н3
СвН5СООСН
снгоосс6н5
LI
3. Синтез L-аскорбиновой кислоты циангидриновым (озон-цианидным)
методом
Этот синтез осуществляется через пентозон, соответствующий по кон-
: фигурации гидроксильных групп у С(4) и С(5> строению L-аскорбиновой
кислоты. Такой пентозон (XV) может быть получен через озазон (LIV) только
из L-ликсозы (LIII) или L-ксилозы (XIX) (схема 3). Из последней пентозы
были осуществлены первые синтезы аскорбиновой кислоты [85—87, 91, 111 ].
Схема 3
Синтез L-аскорбиновой кислоты циангидриновым методом
сно
неон
неон
НОСН
I X
сн2он '
L-Лимсоза
сно
сно
I
носн
неон
I
НОСН
I
снгон
CH-NNHC.H,
С—NNHC.H, £»HsCHO
неон
I
носн
^HjOH
I
с=о
I
неон
I
носн
I
СН2ОН
CN
НСХ^Н CN
I I
С=О нос
I II
неон-----НОС
I I
носн неон
I I
СН2ОН НОСН
LV снгон
L-Ксипоза
XV
ОН ОН
ОН С=С
носнг-с-н/ X
Н ХУ (
Для получения L-ксилозона (XV) L-ксилозу (XIX) или соответственно
L-ликсозу (LIII) при действии фенилгидразина превращают в озазон,
который разлагают реакцией с бензальдегидом [86, 87] или окислением
перекисью водорода при каталитическом участии солей двухвалентного
железа. По другому варианту L-ксилозу (XIX) подвергают непосредствен-
ному окислению ацетатом меди обычно в среде метилового спирта при
кратковременном кипячении [112, 113]. Выход L-ксилозона 50—55°6. Его
конденсируют с цианистым калием (или натрием) в присутствии хлористого
кальция в водном растворе в нитрил (LV), таутомерно превращающийся
в циклическую форму имино-Е-аскорбиновой кислоты (LVI).
Имино-Е-аскорбиновая кислота (LVI), содержащая реакционноспособ-
ную ендиольную систему, может быть выделена в кристаллическом виде,
но обычно производят непосредственное гидролитическое элиминирование
иминогруппы в разбавленной минеральной кислоте с образованием L-ac-
корбиновой кислоты (I). Синтез идет с невысокими выходами. Таким же
путем получена меченая Е(-г)-аскорбиновая-1-14О кислота [113].
L-Ликсоза (LIII) может быть получена из D-галактозы через D-галак-
туроновую кислоту и L-галактоновую кислоту, соль которой окисляют
перекисью водорода по методу укорачивания углеродной цепи по Руффу
[87]. Другим синтетическим путем L-ликсоза может быть получена из
D-глюкозы через L-сорбозу [20, 114—118].
32
4. Синтез. L-аскорбиновой кислоты изомеризацией и лактонизацией 2- или
3-кетогексоновых кислот
В этом синтезе исходят из шестиатомных моносахаридов L-ряда, которые
по конфигурации гидроксилов у С(4) и С(5) отвечают строению L-аскорбино-
вой кислоты. Можно применить 3-кетогексоновые кислоты, однако для их
синтеза нет приемлемого метода. Практическое значение имеют только мето-
ды синтеза через 2-кето-£-галактоновую или 2-кето-Ь-гулоновую кислоты,
которые рассматриваются ниже.
Получение L-аскорбиновой кислоты через 2-кето^-галактоновую кисло-
ту. В этом методе синтеза используют L-галактоновую кислоту (LVIII),
для получения которой синтетические методы не имеют практического зна-
чения из-за своей сложности. Однако метод ее получения из D-галактуроно-
вой кислоты (LVII), выделяемой ферментативным гидролизом из при-
родных пектинсодержащих веществ, уже представляет некоторый практи-
ческий интерес (схема 4). Так, натрий-кальциевая соль D-галактуроновой
кислоты получается с выходом 18% от сухого свекловичного жома, а ее
каталитическое гидрирование дает с выходом 93% L-галактоновую кислоту
(LVIII).
Схема 4
Синтез L-аскорбиновой кислоты из D-галактуроновой кислоты
СООН
I
НОСН
неон [Н]
неон 93z
।
носн
I
сно
соон СО—|
носн носн I
। । 9
неон ____неон
неон -Н«О нс—'
1 «* I
носн носн
I . I
снгон сн,он
соон соосн3
с=о с=о
I I
NaOCl неон сн,он неон
- .. I ....... — I ....... L-Аскорб,
** неон 55Х неон 707-
I I I
носн носн
I I
снгон СН2ОН
evil LVIII Lix
IXI
Дальнейший синтез состоит в удалении иона кальция и образовании
у-лактона L-галактоновой кислоты (LIX) почти с количественным выходом,
его окислении гипохлоритом натрия при каталитическом участии пятиоки-
си ванадия в среде безводного метилового спирта с добавлением фосфорного
ангидрида в 2-кето^-галактоновую кислоту (LX) с выходом 24%. Затем
получают метиловый эфир 2-кето^-галактоновой кислоты (LXI), нейтра-
лизуют кислый раствор углекислым серебром и после выпаривания фильтра-
та выделяют эфир (LX Невыходом около 55 % [1191. Лактонизацию и еноли-
зацию метилового эфира 2-кето^-галактоновой кислоты (LXI) в L-аскорби-
повую кислоту (I) производят в присутствии метилата натрия в безводном
спирте [119, 120] или при нагревании в спиртово-хлороформенной смеси
в присутствии хлористого водорода.
Из 100 кг сухого свекловичного жома получается 2,3 кг L-аскорбиновой
кислоты (около 10% теоретического выхода) [121].
Получение L-аскорбиновой кислоты через 2 кето-£-гулоновую кислоту.
Исходные моносахариды, применяемые в этом синтезе, — D-глюкоза,
L-сорбоза и L-гулоза — могут быть получены из доступных исходных
продуктов. Хотя 2-кето^-гулоновая кислота или изомерная ей по поло-
жению 3 2-кето^-галактоновая кислота (которая также может служить
полупродуктом для синтеза L-аскорбиновой кислоты) могла бы быть полу-
чена осторожным окислением L-идозы, L-тагатозы, L-талозы или L-галак-
тозы, однако этот путь синтеза может представить только теоретический
интерес из-за малой доступности исходных моносахаридов.
2—69
33
В одном из более ранних синтезов L-аскорбиновой кислоты (I) L-cop-
бозу (LXII) или L-гулозу (LXIII) при действии фенилгидразина превра-
щают в гулозазон (LXIV), который путем обработки бензальдегидом [1221
дает гулозон (LXV) (схема 5). Последнее соединение осторожным окислени-
ем водным раствором брома превращают в 2-кето-Ь-гулоновую кислоту
(XVIII) и затем енолизацией и лактонизацией — в L-аскорбиновую кисло-
ту (I)-
L-Гулозу (LXIII) получают довольно сложным синтезом из D-глюкозы
через лактон L-гулоновой кислоты [122].
Схема 5
Синтез L-аскорбииовой кислоты из L-сорбозы или L-гулозы через гулозон
(jHj.OH
г°
носн
н^он
носн
СН2ОН
1X11
сно ch=nnhc6h5
I I
НОСН С = NNHC6HS
носн c8hsnhnh2 носн с«н5сно
неон неон
I I
носн носн
I I
снгон снгон
LXIII LXIV
сно
j“° Вгг.НгО
НОСН --------
неон
I
НОСН
I
СН2ОН
I
носн
I
СН2ОН
СООН
Г_
С С Лаккжмэация,
1 «нопимции
НОСН ------------
I
неон
L-Сорбоза получается ферментативным окислением D-сорбита, встре-
чающегося в значительном количестве в ягодах рябины. Промышленным
источником D-сорбита служит D-глюкоза, переходящая в него при восста-
новлении. Эти методы синтеза описываются ниже.
Как видно из рассмотрения путей синтеза L-аскорбиновой кислоты,
основным исходным сырьем для нее является D-глюкоза, в чистом виде
получаемая гидролизом кукурузного крахмала. Наиболее простым и
экономичным техническим синтезом L-аскорбиновой кислоты (I) из D-глю-
козы (LXVI) является синтез через L-сорбозу (LXII) и 2,3;4,6-ди-О-изо-
пропилиден-2-кето^-гулоновую кислоту (LXIX) или 2-кето-Г-гулоновую
кислоту (XVIII).
Описываемый ниже метод синтеза L-аскорбиновой кислоты впервые
предложили Рейхштейн и Грюсснер в 1934 г. [201; его дополнил Эльгер
[123] и воспроизвели другие авторы [62, 124—127]. Этот синтез (схема 6)
проводится через следующие промежуточные соединения: D-глюкоза уз%
D-сорбит 88% L-сорбоза §2% 2,3; 4,6-ди-О-изопропилиден^-сорбоза &s% 2,3;
4,6-ди-О-изопропилиден-2-кето^-гулоновая кислота 88% L-аскорбино-
вая кислота; выход при перекристаллизации составляет около 94%. Общий
выход L-аскорбиновой кислоты свыше 55% от теоретического.
D-Сорбит (LXVII) получают восстановлением комплексными гид-
ридами металлов [128]. электролитическим восстановлением [129-131] или
каталитическим гидрированием [132] D-глюкозы (LXVI).
D-Глюкозу можно восстановить в D-сорбит боргидридом натрия, причем
восстановлению подвергается ациклическая форма, образующаяся из по-
луацетальной формы D-глюкозы при каталитическом участии гидроксил-
34
иона [133]. Из-за недостаточно высоких выходов этот метод получения
D-сорбита не имеет технического значения.
Для электролитического восстановления D-глюкозы применяют ванны
с диафрагмой; анод — свинцовый, катод — амальгамированный свинец
или сплав никеля с алюминием [131, 134]; выход 98—99%. При бездиафраг-
менном восстановлении выход составляет только 90% [135]. В качестве
католита применяют 30—35%-ный раствор D-глюкозы, содержащей суль-
фат аммония [136] или сульфат натрия, прибавляемые для увеличения
электропроводности. Электролиз проводят при 25—30° С и pH 10 [137].
Схема 6
Синтез /.-аскорбиновой кислоты через /.-сорбозу и 2,3:4,6-ди-0-изопропилидеи-2-кето-
L-гулоновую кислоту
СН2ОН
о н
н
но
н он
J) -Глюкоза
LXVI
н
ОН н
он
в СН2ОН
г, 5носн
2[н]
.. ’ 4
з
носн
неон
н о CttOH
(СН,УСО
ОН
[О]
н
он
н
н
НО
CHg-O
1.2-0- изопрол и л идея -
сорбопи раноза
lx VIII а
н
н
н
ОН н
.сн3
о—
носн
СН2ОН
D - Сорби г
LXVII
г
он н
I- Сорбоза
LXH
сн3 сн3
(сн3)гсо н
H9SO4
НгС
о
н
[О]
н2с
—I *
О н СН2ОН о
О
сн, сн3
Н
о н
о
н
~(СН3)2СО
соон
н2о
н
но оч он
н
о
н
снг—о
н
он н
1Л-0-ИЗОПРОПИ-
лидеи -<4- L- сорбо-
пираиоза
LXVIll <j
СН73 СН3
2Д4.6-ж*^Изопроп илиден-
-ос -£-сорбо<рураноза
1Х(Х
-(СНз)2СО||(СнДСО
сн3 сн3
\/
о
сн3 сн3
2 ЗЛ.6-ди-ОИзопропилмден-
2-кето-/.- гулоиовая
кислота (гидрат)
LXXI
сн3
•СН3
НОН/1
о
2 З-О-Изопропилиден-
-ot-£- сорбофураиоэа
LXX
о
н
сн2он
он н
ROH
-(СН3)гСО
ОН н
r-c2h5
он он
hoch2-c-c-c-co-coor
4 I I I
н I н
он
Эсрнр 2-нето~Д-гу-
ломовой кислоты
LXXII
Hf
-ROH
Электролитически получаемый D-сорбит содержит около 15% D-манни-
та, который образуется из продуктов частичной эпимеризации D-глюкозы
в щелочной среде. Поэтому применение такого сорбита для получения из
него L-сорбозы связано со значительными трудностями.
Каталитическое гидрирование углеводов впервые было осуществлено
в 1912 г. [132]. Гидрирование D-глюкозы в D-сорбит осуществляют со
скелетным никелевым, медно-хромовым или медно-никелево-марганцевым
катализатором [132,138—141 ]. Применяют 50%-ный водный раствор глюко-
2*
35
зы и гидрируют в автоклавах при 120° С и давлении свыше 10 мПа (100 ат)
в течение 1,5—2 ч. Можно применять и более концентрированные растворы
глюкозы — 70%-ный [139]. Во избежание слишком большого закисления
раствора при реакции в смесь прибавляют известковую воду и мел до
pH 8—8,4 [139], однако излишняя щелочность раствора приводит к увели-
чению побочных реакций. Для гидрирования применяют вертикальные
и горизонтальные автоклавы или автоклавы непрерывного действия [142],
работающие на сплавном алюминиево-никелевом катализаторе или на гра-
нулированном и порошкообразном скелетном никелевом катализаторе
[143].
Представляет интерес использование крахмала для получения D-сорбита.
Суспензию 1 части крахмала в 2*/3 частях воды с 0,7% хлористого магния
гидрируют с никелевым катализатором на диатомовой земле при давлении
10 мПа (100 ат) и температуре 200° С в течение 75 мин [144 ].
Раствор D-сорбита после гидрирования очищают от тяжелых металлов,
главным образом от никеля; он содержится в количестве 40—50 мг/л и яв-
ляется ядом для микроорганизмов, применяемых на следующей стадии
синтеза. Очистка основана на образовании нерастворимых углекислых
или фосфорнокислых солей тяжелых металлов при обменной реакции с
двузамещенным фосфорнокислым натрием при нагревании до 70—80°С
в присутствии углекислого кальция [145]. Возможно применение электро-
осаждения никеля [146] или ионнообменных смол.
При гидрировании D-глюкозы (LXVI), помимо D-сорбита (LXVII),
образуется небольшое количество D-маннита (LXXVI) и D-глюконовой
кислоты (LXXIII). Органическая кислота получается из £)-глюкозы
(LXVI) по реакции Канниццаро, которая протекает в присутствии скелет-
ного никелевого катализатора [147] с образованием D-сорбита (LXVII)
и D-глюконовой кислоты (LXXIII).
Схема 7
Реакции, протекающие при каталитическом гидрировании D-глюкозы
CH.OH
носн
I
носн
I
НСОН
I
НСОН
I
СН2ОН
LXXVI
|г[н]
сно
I
НОСН
I
носн____
НСОН
I
НСОН
I
СНгОН
сно
I
НСОН
I
НОСН
I
НСОН
I
НСОН
I
снгон
LXVI
II
CHOH
II
сон
I
носн
I •
неон.
НСОН
снгон
соон
н^он
но^н
неон
I
НСОН
снгон
LXXIII
снгон
НСОН
I
носн
I
НСОН
I
НСОН
I
снгон
LXXV
LXVII
Образование D-маннита (LXXVI) является следствием реакции еноли-
зации и изомеризации D-глюкозы (LXVI) в щелочном растворе в D-фрукто-
зу (LXXIV) и в D-маннозу (LXXV) [148—150], которая затем подвергается
восстановлению; D-фруктоза восстанавливается в D-сорбит и в D-маннит
(схема 7). Средн побочных продуктов найдены также 2-дезокси-О-сорбит,
1-дезокси-О-маннит, аллит и др. [151 1. Для подавления реакций изомерн-
36
зации ретроальдольного расщепления и процессов карамелизации реко-
мендуется быстрое проведение процесса, для чего применяют высокоак-
тивный катализатор гидрирования и повышают температуру.
L-С о р б о з a (LXII) не обладает мутаротацией и в кристаллическом
виде представляет собой P-форму пираноидной (S-окисной) структуры с
т. пл. 159—161° С и [ц]р —43,1° (Н2О). Она имеет такую же конфигура-
цию гидроксильных групп у С(4) и С(5), как и L-аскорбиновая кислота;
Химический путь синтеза L-сорбозы (LXII) [152] (схема 8) основан на
окислении гидроксильной группы положения 5 в производных
D-сорбита, у которых остальные гидроксильные группы защи-
щены. При действии паральдегида на D-сорбит (LXVII) получают 1,3;
2,4;5,6-три-О-этилиден7)-сорбит (LXXVII), частичный гидролиз которого
приводит к 1,3;2,4-ди-О-этилиден-О-сорбиту (LXXVIII). Свободная первич-
ная гидроксильная группа этого соединения защищается бензоилировани-
ем, и 6-бензоил-1,3; 2,4-ди-О-этилиден-П-сорбит (LXXIX) окисляется хро-
мовым ангидридом в уксусной кислоте в 1-бензоил-3,5;4,6-ди-О-этилиден
L-сорбозу (LXXX), из которой гидролизом в соединение LXXXI с после-
дующим омылением получается L-сорбоза (LXII) с общим выходом 0,75%.
Схема 8
Химический синтез £-сорбозы из D-сорбита
СН2ОН 1
I
НСОН 2
I
НОСН 3
I
НСОН 4
I
НСОН 5
I
СН2ОН 6
^ОСН2
CH..CH НСО.
\ I \
ХОСН /СНСНз
/ОСН,
СН3СН НСО
сносно
167.
нс о
HgO
337.
НСО^нгн
сн2ох 3
LXVII LX XVII
/ОСН, ,осн2 1 * 6
CHjCH НСО\ СН3СН НСО\ 1 \ 5
^ОСН СНСН, 1 / "ОСН ^снсн3
НСО сго3 нсо-^ з нго
НСОН с=о о (H2SO4) 2 857.
CH2OR ch2or 1
LXXIX LXXX
R=COC6HS
ОСН СНСН
НСОН
сн2он
LXXVIII
CHjOR i
НОС
НОСН
О I
НСОН
I
НОСН
I
--СНг
LXXXI
c^coa
S67.
СН2ОН
—
НОС
I
г носн
о I
з НСОН
4 НдО НОСН
5 ^.г) СН2
в I»»
С несколько большим выходом (около 3%) L-сорбозу ^ХП)'можно полу-
чить из 5-кето-Л-глюконовой кислоты (LXXXII) после ее метилирования
метиловым спиртом в присутствии хлористого водорода, восстановления
образующегося метил гликозида метилового эфира 5-кето-О-глюконовой кис-
лоты боргидридом натрия в метил-L-сорбофуранозу и ее последующего
гидролиза с н. серной кислотой при 100° С [1531:
соон соосн3
неон нс----1
НОСН носн I
I —— । о
НСОН НСОН [
С=О CHgOC——J
сн2он СН2ОН
LXXXII
СН2ОН
НС----]
НОСН I
‘ . I О /Сорбоза
НСОН I щи
СН3ОС-----’
СНгОН
R = ОССвНь
37
Однако техническое значение имеет стереохимически направленный
биохимический синтез L-сорбозы, экономически более выгодный.
Ферментативное окисление D-сорбита осуществляют по Бертрану [154]
с применением уксуснокислых бактерий [155—157] Acetobacter xylinum
[154, 156], Acetobacter melanoqenum или Acetobacter suboxydans. Эти
бактерии вызывают окисление вторичной гидроксильной группы в различ-
ных полиоксикарбоновых соединениях, преимущественно атомов углерода,
соседних с первичным гидроксилом; в случае возможности окисления одной
из двух вторичных гидроксильных групп, соседних с первичными, исклю-
чительный выбор падает на гидроксил, находящийся в D-эритро-положе-
нии к гидроксильной группе углеродных атомов положения 3 или 4.
Образование 7.-сорбозы при биохимическом окислении уксуснокислыми
микроорганизмами происходит в результате дегидрирования гидроксила
при С(5), находящегося в эритро-положении к соседней гидроксильной
группе положения 4 молекулы D-сорбита. Следует отметить, что при окис-
лении D-сорбита поглощается теоретическое количество кислорода.
Для успешного развития уксуснокислых бактерий на растворе D-сорбита
среда должна содержать витамины комплекса В. В качестве таких добавок
применяется водный экстракт хлебопекарных дрожжей, дрожжевой авто-
лизат, кукурузный экстракт или препарат витаминов группы В, получае-
мый из дрожжей. Для окисления с помощью Acetobacter melanogenum
в кюветах применяют 12—15%-ный раствор D-сорбита; образуется 80—93%
L-сорбозы [158], pH раствора 5,5—6,5; среда не должна иметь значитель-
ных количеств тяжелых металлов, так как, например, содержание никеля
5 мг/л или железа 150 мг/л уже сильно угнетает Acetobacter melanogenum.
Процесс длится 3—4 суток.
В технике L-сорбозу получают более эффективным глубинным способом
путем окисления D-сорбита в ферментаторах. В 15—25%-ные растворы
D-сорбита, содержащие необходимые для микроорганизмов ростовые фак-
торы, пропускают воздух через распылительные системы — 177—550 мл
в минуту на 1 л раствора. При температуре 30° С через 24 ч с применением
Acetobacter suboxydans L-сорбоза получается с выходом 93% в растворе
[159]. Повышение давления с 0,1 до 0,2 МПа (с 1 до 2 ат) ускоряет процесс
до 12—16 ч [157, 159]. Выяснены отдельные детали процесса, связанные с
ферментативным окислением сорбита в сорбозу [160—162 ]. В глубинном спо-
собе окисления D-сорбита применяют также культуру Acetobacter mela-
nogenum, однако реакция протекает более продолжительно.
Для ферментативного получения D-сорбита предложен непрерывный
процесс окисления растворов L-сорбозы в тонких пленках, т. е. в системе
жидкость — газ (в пене) [163]. Для окисления применяют обычно очи-
щенные от тяжелых металлов растворы D-сорбита, которые содержат не-
большие примеси D-маннита, D-глюконовой кислоты и D-глюкозы. Уксус-
нокислые бактерии способны окислять D-глюкозу (LXVI) в 2Э-глюконовую
кислоту (LXXIII); последняя также окисляется, например Acetobacter
suboxydans — в5-кето^-глюконовую кислоту (LXXXII, см. с 37). D-Маннит
(LXXVI) окисляется уксуснокислыми бактериями в D-фруктозу (LXXIV):
СН2ОН СН2ОН
I I
носн с=о
I I
НОСН Ферментация НОСН
I-------------------> I
неон неон
неон неон
I I
сн2он сн2он
LXXVI LXX1V
38
Таким образом, наряду с основной реакцией окисления D-сорбита в
L-сорбозу происходят побочные окислительные реакции с образованием
органических кислот и продуктов, обладающих восстановительными свой-
ствами и аналитически определяемых (реактивом Фелинга) как восстанав-
ливающие моносахариды.
При ферментативном окислении происходит в небольшом количестве
выделение двуокиси углерода, по-видимому, за счет полного окисления
части моносахаридов до двуокиси углерода и воды в результате биохими-
ческих реакций неустановленного характера, протекающих в живой клетке.
Тщательно изучена побочная микрофлора, встречающаяся в производствен-
ных условиях окисления D-сорбита в L-сорбозу [164].
2,3;4,6-Ди-О-и зоп роп и л идеи - L - с орбоза, 2,3;4,6-ди-О-изо-
пропилиден-а-Ь-сорбофураноза (LXIX), является третьим промежуточным
продуктом описываемого метода синтеза L-аскорбиновой кислоты (схема 6).
Кеталирование применяется для защиты в виде циклических кеталей гидрок-
сильных групп, которые желательно сохранить неизменными при дальнейших
превращениях L-сорбозы (LXII), и производится с целью последующего осу-
ществления реакции окисления остающейся свободной первичной гидро-
ксильной группы с превращением молекулы в 2-кетоД-гулоновую кислоту.
Реакция кеталирования сопровождается изомеризацией аномерной и
циклической конфигураций L-сорбозы. P-L-Сорбопираноза (LXII), по-ви-
димому, изомеризуется и кеталируется первоначально в промежуточную
ациклическую кето-форму — 1.3-О-изопропилиден-L-сорбозу,
находящуюся в равновесии с 1,2- и 1,3-О-изопропилиден-сеД-сорбопирано-
зами (LXVIIIa и LXVIII6); это первичная стадия кеталирования L-сорбо-
зы в ацетоне в присутствии серной кислоты [165]. Затем протекает бимо-
лекулярная реакция дальнейшего кеталирования 1,2- и 1,3-О-изопропилен-
a-L-сорбопиранозы в 2,3;4,6-ди-О-изопропилиден-аД-сорбофуранозу(...
(LXIX), сопровождающаяся перегруппировкой пиранозной структуры в
фуранозную (схема 6); реакция, по-видимому, идет через промежуточную
ациклическую кето-форму— 1,3;4,6-ди-О-изопропилиденД-сорбозу. Эта .
реакция необратима, она определяет скорость процесса. Промежуточная
ациклическая форма находится в равновесном состоянии с 1,3;4,6- и 1,2;
4,6-ди-О-изопропилиден-|3^-сорбофуранозами и 1,2;4,6-ди-О-изопропили-
ден-аД-сорбофуранозой [165]; эти соединения были выделены из смеси
продуктов реакции при непродолжительном ацетонировании L-сорбозы
в большом избытке ацетона в присутствии серной кислоты. Продукты кета-
лирования с пятичленным фуранозным циклом более стабильны. По окон-
чании процесса ацетонирования 1,2- и 1,3-О-изопропилиден-оД-сорбопи-
раноз (LXVIIIa и LXVIII6) остается малозаметное количество.
В позднейшей стадии процесса 2,3;4,6-ди-0-изопропилиден-аД-сорбофу-
раноза (LXIX) со значительной скоростью обратимо превращается в 2,3-0-
изопропилиден-аД-сорбофуранозу (LXX) [166—169] с т. пл. 92—93° С,
1а]д 4- 7° (Н20) [20] с одновременным отщеплением более лабильной 4,6-
О-изопропилиденовой группы, причем между этими соединениями устанав-
ливается подвижное равновесие. Такое течение реакции подтверждается
данными газожидкостной хроматографии.
Кеталирование циклических изомеров L-сорбозы первоначально затра-
гивает енольную форму кетогруппы положения 2; это следует из того, что
моно-О-изопропилиденД-сорбозы уже не обладают восстановительными
свойствами (с реактивом Фелинга). 2,3;4,6-Ди-О-изопропилиден-аД-сор-
39
бофураноза (LXIX) является главным продуктом реакции ацетонирования
£-сорбозы и образуется с выходом 78—80%. Если после ее отделения из
маточных растворов выделить 2,3-О-изопропилиден-Л-сорбозу (LXX) и
подвергнуть это вещество повторному ацетонированию, то можно поднять
выход до 85% 120, 170].
Сообщается, что при ацетонировании в присутствии 2,2-диэтоксипропа-
на и n-толуолсульфокислоты, помимо изопропилиденпроизводных LXIX
и LXX, образуется 1,2;4,6-ди-О-изопропилиден-а-А-сорбоза и немного
1,2-О-изопропилиден-а-А-сорбофуранозы [171 ].
Для определения 2,3-О-изопропилиден-а-£-сорбофуранозы (LXX) и
2,3;4,6-ди-О-изопропилиден-а-£-сорбофуранозы (LXIX) в смесях исполь-
зуют хроматографию на бумаге; вещество количественно определяют фото-
метрически по цветной реакции с дифениламином в кислом растворе и с са-
лициловым альдегидом соответственно [172].
Ацетонирование L-сорбозы проводится при взаимодействии суспензии
сахара с ацетоном при каталитическом участии различных водоотнимаю-
щих средств, в качестве которых применяются минеральные кислоты, их
ангидриды или соли. Наиболее широкое применение в качестве водоотни-
мающего средства имеет концентрированная серная кислота [20, 173], ее
моногидрат или олеум. Применяется также безводный хлористый цинк,
фосфорный ангидрид, эти же реагенты в смеси с ортофосфорной кислотой
[174]. Ацетонирование с этими катализаторами связано с рядом техниче-
ских трудностей из-за сильной гигроскопичности применяемых веществ
и в то же время не имеет преимуществ в выходах перед другими способами.
Применение хлористого водорода или безводной сернокислой меди
[20, 175] связано с малой скоростью реакции. Ацетонирование в присут-
ствии сернокислой меди и малых количеств серной кислоты [176]
протекает в течение 96—120 ч и менее эффективно, чем ацетонирование под
влиянием 3—5 об. % концентрированной серной кислоты (по отношению к
ацетону), которое при 22—26° С продолжается всего 1,5—2 ч. В этих же усло-
виях ацетонирования с последующим кратковременным охлаждением перед
нейтрализацией ниже 0° С образуется смесь из 30% 2,3-О-изопропилиден-
a-L-сорбозы и 70% 2,3;4,6-ди-О-изопропилиден-а-£-сорбозы [177].
Применение разбавленной серной кислоты сильно снижает выход;
так, ацетонирование с 7096-ной серной кислотой при 30° С (нейтрализация
при той же температуре) дает 2,3; 4,6-ди-О-изопропилиден-А-сорбозу только
с 16%-ным выходом [177]. Целесообразно для ацетонирования L-сорбозы
применять 12—4 4-кратное (по объему) количество ацетона по отношению
к L-сорбозе. Снижение количества ацетона до 10-кратного ведет к некоторо-
му уменьшению выхода 2,3; 4,6-ди-О-изопропилиден-а-£-сорбозы [126].
Так как при реакции ацетонирования отщепляется вода, то для полу-
чения оптимального выхода 2,3;4,6-ди-О-изопропилиден-а-£-сорбозы кон-
центрация серной кислоты к концу ацетонирования не должна быть ниже
81—82%. При увеличении количества концентрированной серной кислоты
в растворе ацетона свыше 4—596 об. возрастает уплотнение ацетона в
окись мезитила и форон.
Имеется сообщение, что если увеличить количество серной кислоты до
10% об. и ацетонирование вести в присутствиии ацетондиметилацеталя при
10° С 1 ч, то выход 2,3;4,6-ди-О-изопропилиден-а-£-сорбозы достигает
92% [178].
Так как использование многократно регенерированного ацетона ведет
к ослаблению реагирования [173, 179], то рекомендуется прибавление
0,5—1 % ацетальдегида [179]. Однако происходящее при этом некоторое
ускорение реакции сопровождается потемнением раствора и затруднением
выделения продуктов реакции [173].
При ацетонировании L-сорбозы под влиянием серной кислоты применим
широкий интервал температур: от —5 до +50° С [180]. Повышение тем-
пературы увеличивает скорость реакции, но одновременно происходит
40
сильное потемнение раствора и рост количества продуктов уплотнения ацето-
на, а следовательно, и воды, сдвигающей равновесие в сторону образования
2,3-О-изопропилиден-а-L-сорбозы. Между 2,3-О-изопропилиден-а-А-сорбо-
зой и 2,3;4,6-ди-О-изопропилиден-а-Л-сорбозой в кислом ацетоновом раст-
воре существует равновесие, которое сдвигается в сторону 2,3;4,6-ди-О-
изопропилиден-a-L-сорбозы при понижении температуры [180]. Оптималь-
ной температуру ацетонирования можно считать от + 2 до — 5° С (при
продолжительности реакции до 24 ч).
Попытка сдвинуть равновесие в сторону 2,3;4,6-ди-О-изопропилиден-а-
L-сорбозы путем проведения ацетонирования в среде, содержащей, помимо
ацетона, такие растворители, которые преимущественно растворяют 2,3;4,6-
ди-О-изопропилиден-а-Д-сорбозу и не растворяют 2,3-О-изопропилиден-а-£-
сорбозу, например бензол и хлороформ, не дала существенных резуль-
татов [181].
Следует отметить, что применение ультразвука при реакции ацетони-
рования сорбозы уменьшает продолжительность процесса [182].
После окончания ацетонирования кислый ацетоновый раствор смеси
моно- и ди-О-изопропилиден-Ь-сорбозы нейтрализуют углекислыми [20],
двууглекислыми [183] солями и основаниями щелочных металлов [126,
184] при температуре ниже 0° С [180, 184]. Нейтрализация значительно
ускоряется, если применить 10—50%-ные растворы едкого натра [126].
Осуществлено ацетонирование L-сорбозы ацетоном на ионообменных смо-
лах— сульфокатионитах типа амберлит-15 (сульфоспирт — бензальдегид,
сополимер макротипа, содержащий 6—55% дивинилбензола) [185, 186];
для проведения реакции перемешивают суспензию L-сорбозы с ацетоном
(1:2) с ионообменными смолами в течение нескольких часов или процесс
ацетонирования ведут в колоннах непрерывного действия [186].
Из продукта ацетонирования после удаления растворителя с водяным
паром-отгоняют окись мезитила и из остатка выделяют 2,3;4,6-дшО-изопро-
пилиден-а-/,-сорбозу высаливанием раствором едкого натра или экстрак-
цией органическими растворителями. В качестве растворителей для извле-
чения 2,3;4,6-ди-О-изопропилиден-а^-сорбозы известны бензин, петролей-
ный эфир, дихлорэтан, трихлорэтилен, хлороформ, бензол и другие,
практически не растворяющие изомерные моно-О-изопропилиден-L-сорбозы.
Для защиты гидроксильных групп L-сорбозы, помимо ацетона, приме-
няют многочисленные альдегиды и кетоны; к ним относятся: метилэтй л ке-
тон. бензальдегид, паральдегид, циклогексанон и др.
2,3;4,6-Ди-О-и зопропилиден -2-к е т o-L-r улоновая кис-
лота, 2,3;4,6-ди-0-изопропилиден-ксюго-гексулозоновая кислота (LXXI,
схема 6), получается окислением первичной гидроксильной группы 2,3;
4,6-ди-0-изопропилиден-а^-сорбозы (LXIX). Окислителями могут служить
марганцовокислый калий в слабощелочной среде [20], гипохлорит натрия
[187] или кислород [188] в присутствии катализаторов.
Целесообразно вносить в реакционную смесь марганцовокислый калий не
в растворе, а в твердом виде [126]. Температуру реакции поддерживают в
пределах 36—38° С.
Применение электролитического окисления 2,3;4,6-ди-О-изопропили-
fleH-a-L-cop6o3bi позволяет провести реакцию с каталитическими количест-
вами марганцовокислого калия, но с более низким выходом [189]. Электро-
лиз проводят на железном аноде в щелочном растворе при температуре
10—20° С; марганцовокислого калия расходуется около 25% стехиометри-
ческого количества.
Непосредственное электролитическое окисление 2,3;4,6-ди-О-изопропи-
лиден-а^-сорбозы в 2,3;4,6-ди-О-изопропилиден-2-кето^-гулоновую кисло-
ту осуществляют в 4%-ном растворе едкого натра с Ni(NO3)2 при 55° С;
конверсия составляет 89,4°6, выход 91,6% [190].
Каталитическое окисление гипохлоритом натрия требует более тщатель-
ного регулирования реакции; в качестве катализаторов реакции применя-
41
ют окисли никеля (например, получаемые из сернокислого или хлористого
никеля) или ванадия; окисление проводится при 50—60° С [187, 191, 192].
Эта реакция первого порядка [193]. Для окисления можно применить более
широкий температурный интервал (60—90° С), снизить количество катали-
затора до 2% и вести реакцию без избытка окислителя растворами гипохло-
рита с содержанием 180—210 г/л активного хлора [194]. Предложен
непрерывный способ проведения реакции окисления [195, 196]. Для окис-
ления с успехом можно применять хлор в щелочном растворе в присутствии
сернокислого никеля [197].
Каталитическое окисление 2,3;4,6-ди-О-изопропилиден-а-Л-сорбозы кис-
лородом воздуха проводится в водном растворе в среде бикарбоната натрия
при pH 8,5 в присутствии 10% Pt/C при 50—60° С (продолжительность
20 ч); выход 2,3;4,6-ди-О-изопропилиден-2-кето-А-гулоновой кислоты дости-
гает 98% [188].
Из щелочных растворов 2,3;4,6-ди-О-изопропилиден-2-кето-£-гулоно-
вую кислоту выделяют в кристаллическом виде с одной молекулой воды
путем нейтрализации соляной или серной кислотой при температуре около
0е С. Она почти не растворима в воде и после промывки холодной водой от
минеральных солей получается в чистом виде. Сопутствующая технической
2,3;4,6-О-изопропилиден-£-сорбозе как примесь моно-О-изопропилиден-L-
сорбоза подвергается деструктивному окислению; продукты ее расщепления
хорошо растворимы в щелочных и нейтральных растворах.
2,3;4,6-Ди-О-изопропилиден-2-кето-А-гулоновая кислота легко гидроли-
зуется при нагревании ее водных растворов в 2-кето-Л-гулоновую кислоту
(XVIII) с выходом свыше 90%, выделяемую в кристаллическом виде после
концентрации раствора; при этом происходит частичная енолизация и лакто-
низация с образованием небольших количеств L-аскорбиновой кис-
лоты.
Для получения 2-кето-£-гулоновой кислоты (XVIII) можно исходить из
L-гулоновой кислоты, которая подвергается избирательному окислению в
положении 2 хромовой кислотой или хроматами в присутствии пятиокиси
ванадия как катализатора [198], а также гипохлоритами с хлоридом никеля
[199]. Исходя из D-сорбита (LXVII), можно получить 1,3;2,4-ди-О-этили-
ден-П-сорбит (LXXVIII, с. 37), который окисляют кислородом при 50° С
в присутствии 15% Pt/C в 3,5;4,6-ди-О-этилиден-£-гулоновую кислоту
(выход 50—70%), а уже последнюю повторно окисляют гипохлоритом натрия
в присутствии никелевого катализатора в щелочной среде в 2-кето-Ь-гуло-
новую кислоту (выход 33%) [199].
Схема 9
Непосредственное окисление L-сорбозы в 2-кето-£-гулоновую кислоту
СН2ОН
---сон
I
носн ______
о неон •
носн
I
----сн2
сно
—<^он
носн
I
о неон
|но(^н
—СН2
соон
соон
1X11
—^он
носн
о неон
| носн
'—снг
с=о
носн
неон
носн
сн2 он
XVIII
Z-Аскорбиновая
кислота
соон
I
с=о
носн -
неон
нос^н
соон
ixxxni
он
ноос-с—НС
LXXXIV
н
42
г
Л
Интересным вариантом синтеза L-аскорбиновой кислоты является не-
посредственное окисление L-сорбозы (LXII) в тщательно регулируемых
условиях в 2-кето-Л-гулоновую кислоту (XVIII, схема 9); эта реакция
основана на большей реакционной способности а-водородных атомов поло-
; жения 1 вследствие активирования карбонильной группой. Окисление
сорбозы проводят разбавленной азотной кислотой при нагревании [200,2011
! или с лучшим выходом концентрированной азотной кислотой при низкой
температуре [202 ], а также окислами азота с выходом 58% [203 ]. Применяют
кислород воздуха при каталитическом участии платинового или палладие-
вого катализатора в нейтральной среде или в среде двууглекислых солей
щелочных металлов (выход 50%) [204—206]. Реакция окисления сорбозы,
по-видимому, протекает через промежуточное альдегидное производное —
L-гулозон (LXV).
Для непосредственного окисления L-сорбозы (LXII) в 2-кето-Т-гулоно-
вую кислоту (XVIII) предложены гипохлориты и хлораты [207], электро-
литический метод окисления [208], а также окисление диацетатом меди в
L-гулозон (LXV) с последующим окислением бромной водой в 2-KeTo-L-ry-
лоновую кислоту (XVIII) [209].
Реакция каталитического окисления L-сорбозы может сопровождаться
побочным образованием 2-кето-Е-гулосахарной кислоты (LXXXIII), которая
способна превращаться в 6-карбокси-Т-аскорбиновую кислоту (LXXXIV)
[204], с характерной ендиольной группировкой.
2-Кето-Е-гулоновую кислоту (XVIII) можно получить непосредственным
ферментативным окислением L-сорбозы (LXII) Pseudomonas viridifrava
[210].
L-A скорби новая кислота (I) получается в результате еноли-
зации и лактонизации 2-кето-Т-гулоновой кислоты (XVI11) или ее диизо-
пропил иденового производного LXXI (схема 6).
Превращение метилового эфира 2-кето-Е-гулоновой кислоты (LXXII,
R = СН3) в L-аскорбиновую кислоту может производиться в щелочной
среде в присутствии алкоголята натрия в метиловом спирте в токе инерт-
ного газа [211] с последующим подкислением для выделения свободной
L-аскорбиновой кислоты [20]. Реакцию катализируют также амины и их
соли [212], ацетат натрия, бикарбонат натрия, ионообменные смолы —
амберлит IR-45 ( в ОН-форме) [2131; выход небольшой.
Превращение под влиянием кислых катализаторов дает хорошие резуль-
таты [20, 214]. Из многочисленных вариантов заслуживает внимания не-
посредственная енолизация и лактонизация 2,3;4,6-ди-О-изопропилиден-2-
KeTo-L-гулоновой кислоты (LXXI) без растворителя в токе хлористого или
бромистого водорода при 120° С; реакция продолжается всего 4 мин, и выход
L-аскорбиновой кислоты составляет 70—80% [215]. Енолизация и лактони-
зация 2,3;4,6-ди-О-изопропилиден-2-кето^-гулоновой кислоты в 20%-ном
водном растворе в отсутствие кислых реагентов проходит при температуре
120—150° С под давлением в течение 30—60 мин; выход L-аскорбиновой
кислоты составляет 70—73% [216].
При нагревании 2,3;4,6-ди-О-изопропилиден-2-кето-А-гулоновой кисло-
ты в концентрированной соляной кислоте (при применении 0,5 • части
соляной кислоты) в течение 2—2,5 ч при 60—63° С превращение дости-
гает максимума и L-аскорбиновую кислоту можно выделить в кристалли-
ческом виде с выходом 70—71 % [217 ]; после сгущения маточных растворов
выход повышается до 78%. Однако если применять четырехкратное
количество соляной кислоты, то удается выделить всего 13% L-аскорбино-
вой кислоты [214]. Изучена кинетика превращения 2-кето-Е-гулоновой
кислоты в L-аскорбиновую кислоту в разбавленной соляной кислоте [218] и
2,3;4,6-ди-О-изопропилиден-2-кето-Т-гулоновой кислоты в концентрирован-
ной соляной кислоте при 60 и 70° С [219]; реакция в водной среде первона-
чально протекает с отщеплением ацетона. Так, если в соляную кислоту
внести 2,3;4,6-ди-О-изопропилиден-2-кето-Е-гулоновую кислоту при 50° С
43
и по растворении смесь охладить, то выделяется 2-кето-Е-гулоновая кислота.
Затем происходит енолизация и лактонизация образовавшейся 2-кето-£-
гулоновой кислоты, одновременно сопровождающаяся реакциями расщепле-
ния /.-аскорбиновой кислоты в фурфурол и смолистые продукты его поли-
мер изации.
В спиртовой среде превращение 2,3;4,6-ди-О-изопропилиден-2-кето-£-
гулоновой кислоты в L-аскорбиновую кислоту в присутствии хлористого
водорода достигает 78% (в растворе) [220].
Енолизация и лактонизация 2-кето-/_-гулоновой кислоты в кислой среде
при нагревании в безводных неполярных растворителях (хлороформ,
диоксан и другие) [221 ] дает L-аскорбиновую кислоту с выходом 78%,
загрязненную из-за неоднозначности реакции посторонними примесями
[214].
Важнейшим вариантом синтеза L-аскорбиновой кислоты является прев-
ращение 2-кето-/_-гулоновой кислоты или ее диизопропилиденового произ-
водного в неполярном растворителе в присутствии спирта под влиянием
кислых катализаторов. Эльгер [123] превращает 2-кето-Е-гулоновую кисло-
ту или 2,3;4,6-ди-О-изопропилиден-2-кето-Е-гулоновую кислоту в L-аскор-
биновую кислоту в хлороформе и 94%-ном спирте, содержащем хлористый
водород, нагреванием при 60° С в течение 55 ч. Выход L-аскорбиновой кис-
лоты, выделяющейся из реакционной смеси в кристаллическом виде, дости-
гает 88%.В таких же условиях в присутствии метилового спирта вместо этило-
вого происходит образование метилового эфира 2-кето-Е-гулоновой кислоты
уже в течение 1 ч [222]. Он мсжет быть получен в толуоле в присутствии
метилового спирта и серной кислоты [223]. Этот эфир далее превращают в
L-аскорбиновую кислоту [20, 224] с выходом свыше 70% [214]. Метиловый
эфир 2-кето-Е-гулоновой кислоты может быть получен также из 2-кето-Е-гу-
лоновой кислоты этерификацией метиловым спиртом в присутствии мине-
ральной кислоты [20, 201 ], на амберлите 1R-120 в присутствии метилового
спирта [225], этерификацией диазометаном [20], а также при действии
метилата натрия в метиловом спирте [62, 124].
Для получения L-аскорбиновой кислоты применяют этиловый и бутило-
вый эфиры 2-кето-Е-гулоновой кислоты [226]. В качестве катализатора
предложен хлористый тиснил (выход 86%) [227], для среды — муравьи-
ная кислота с катализатором хлористым водородом [228].
В качестве неполярного растворителя могут быть применены, помимо
хлороформа, дихлорэтан, трихлорэтилен, различные другие галогенза-
мещенные алифатические и ароматические углеводороды, а также сами
ароматические углеводороды; выходы с такими растворителями, как хло-
роформ, дихлорэтан, четыреххлористый углерод и бензол, однозначны
[214].
Реакция енолизации и лактонизации протекает при температуре кипе-
ния азеотропных смесей [214], например в присутствии дихлорэтана — при
70,1—70,6' С за 13 ч, четыреххлористого углерода—при 62,1—62,6° С
за 24 ч и т. д. Для получения промежуточных эфиров 2-кето-Е-гулоновой
кислоты с успехом можно применять и высшие спирты в смеси с индифферент-
ным растворителем. Скорость реакции превращения 2,3;4,6-ди-О-изопропи-
лиден-2-кето-Е-гулоновой кислоты в смесях с нормальным пропиловым и
бутиловым, а также изобутиловым спиртами незначительно отличается от
скорости реакции с этиловым спиртом, но замедляется с изоамиловым спир-
том [229]. При применении этилового и других спиртов выход L-аскор-
биновой кислоты зависит также от каталитического участия воды; выходы
в безводном этиловом и других спиртах ниже на 4—22%, чем при катали-
тического влиянии 0,3 моля воды [229, 230]. Енолизация и лактонизация
2,3;4,6-ди-О-изопропилиден-2-кето^-гулоновой кислоты в L-аскорбиновую
кислоту осуществлена также в смеси, состоящей из толуола, гексанола с
10% НС1 и ацетона при 70—75° С [231 ]. Изучались и соотношения состав-
ных частей среды для енолизации [232].
44
’ Реакция превращения 2,3;4,6-ди-О-изопропилиден-2-кето-Е-гулоновой
| кислоты (LXXI) в L-аскорбиновую кислоту (1) нагреванием в среде неполяр-
| ного растворителя в присутствии спирта при каталитическом влиянии кис-
Г лых реагентов протекает через несколько фаз [229] (см. схему 6). Первой
Г фазой превращения является гидролиз 2,3;4,6-ди-О-изопропилиден-2-кето-
Г £-гулоновой кислоты (LXXI) и образование эфира 2-кето-А-гулоновой
F кислоты (LXXII, R = С2Н5). При этой реакции происходит и гидролиз, и
Г этерификация карбоксильной группы при участии спирта в присутствии
минеральной кислоты. Изопропилиденовые группы отщепляются в виде
L двух молекул ацетона. Вода, потребная для образования ацетона, полу-
чается за счет одной молекулы кристаллизационной воды, содержащейся
в исходной 2,3;4,6-ди-О-изопропилиден-2-кето-Е-гулоновой кислоте
(LXXI), а вторая молекула воды получается за счет реакции этерификации.
Первая фаза реакции совер пенно необходима для образования L-аскор-
биновой кислоты. Во второй фазе полученный эфир 2-кето^-аскорбиновой
кислоты (LXXII, R = С2Н5) подвергается дальнейшему превращению под
влиянием минеральных и органических кислот (хотя в последнем случае
скорость реакции значительно меньше) в L-аскорбиновую кислоту в
результате отщепления молекулы спирта от эфира 2-кето^-гулоновой ки-
слоты с одновременной кетоенольной перегруппировкой и замыканием
у-лактонного цикла в систему Да-?-бутенолида.
Естественно, что вторая фаза реакции зависит от характера катализа-
L тора, концентрации водородных ионов и температуры. Скорость реакции
L при каталитическом участии хлористого водорода в 3—4 раза больше, чем
В под влиянием серной кислоты [229]. Скорость реакции зависит также от
[ количества катализатора [214]. Повышение температуры на 10,7° С увели-
| чивает скорость реакции более чем в три раза.
К Таким образом, 2,3;4,6-ди-О-изопропилиден-2-кето-Е-гулоновая кислота
* в среде индифферентного растворителя в присутствии спирта превращается
L в L-аскорбиновую кислоту через реакции гидролиза, этерификации, йзоме-
£ ризации и лактонизации [229].
L В бесспиртовых смесях (например, в дихлорэтане и дибутиловом эфире)
Ь выход L-аскорбиновой кислоты резко снижается [219].
Следует отметить, что реакция лактонизации 2-кето-Е-гулоновой кисло-
Г ты или ее эфира обладает небольшой скоростью в отличие от обычной реак-
[ ции лактонизации, вероятно, потому, что 2-кето-Е-гулоновая кислота на-
?. ходится в устойчивой циклической у-окисной форме (XVIПа). После того
как образуется открытая форма 2-кето-Е-гулоновой кислоты (XVIII),
происходит кетоенольная перегруппировка и получаются цис- и транс-
изомеры 2-кето-Е-гулоновой кислоты (XVI Пв и XVII16), из которых только
^пс-форма (XVII 1в) способна подвергаться лактонизации.
они он
носнг -с - с- с -со-соон
н они
он ?н?н
I *\/с=с\
носн2-с—с
н Х°-
45
Возможно, что первоначально происходит лактонизация 2-кето-L-ryлоно-
вой кислоты (XVIII) в лактон 2-кето-£-гулоновой кислоты (LXXXV), а
затем таутомерное его превращение в L-аскорбиновую кислоту (I) с обра-
зованием ненасыщенной связи.
В настоящее время нет бесспорных данных, которые говорили бы в поль-
зу той или другой схемы реакции. Двойная связь образующейся системы
Д“-Р-бутенолида сильно повышает прочность пятичленного цикла, причем
повышению прочности способствует также наличие алкильного заместителя
в цикле.
Техническая L-аскорбиновая кислота подвергается перекристаллиза-
ции из воды или водного спирта, что связано с незначительными ее потеря-
ми при многократном использовании маточных растворов путем их сгуще-
ния в вакууме. Для осветления растворов используется активированный
уголь, с гидросульфитом натрия или насыщенный сернистым газом. Пере-
кристаллизацию проводят в присутствии диоктилсульфосукцината натрия
как поверхностно активного вещества [233] или трилона Б как комплексо-
образователя [234]. Для уменьшения потерь при перекристаллизации ре-
комендуется ускорение технологических операций, так как L-аскорбиновая
кислота не стабильна к длительному нагреванию водных растворов [235].
Получение L-аскорбиновой кислоты через L-идоновую и 2-кето-£-гу-
лоновую кислоты. Интересный и перспективный метод синтеза L-аскорби-
новой кислоты из D-глюкозы через L-идоновую кислоту и 2-кето-£-гулоно-
вую кислоту разработан в последние годы. В нем применяются ферментатив-
ные методы избирательного окисления на двух стадиях синтеза. D-Глю-
козу (LXVI) первоначально подвергают электролитическому окислению в
присутствии бромистых солей в D-глюконовую кислоту (LXXIII), с высоким
выходом выделяемую в виде кальциевой соли. Затем D-глюконовую кислоту
окислительной ферментацией с Acetobacter suboxydans превращают в 5-кето-
D-глюконовую кислоту (LXXXII) также с высоким выходом [236—238].
Каталитическим гидрированием на никелевом катализаторе из5-kcto-D-глю-
коновой кислоты (LXXXII) с выходом 94% получают кальциевую соль
L-идоновой кислоты (ХХХНв) [236—239]. Одновременно образуется неко-
торое количество D-глюконовой кислоты (LXXIII) [236—2381:
Н он
V-соон
неон н^он
носн о^-ноАн т?-ия-
нсон| н<!:он
нс—' н^он
CHjOH . СН2ОН
LXVI LXXIII
соон
неон
hoJh
неон
с=о
(!:н2он
соон
НСОН ферыен-
НОСН
НСОН
НОСН
CHjOH
соон
I
с=о
НОСН —
н|он иис"ота
носн
СН2ОН-
LXXXII
хххнв
XVlil
L-Идоновую кислоту (XXXПв) ферментацией с Pseudomonas fluorescens
[236, 237] или Pseudomonas 2-ketogulonicum [240] в аэробных условиях
окисляют в 2-кето-£-гулоновую кислоту (XVIII); из кальциевой соли
L-идоновой кислоты выход составляет 64,7% [240], из натриевой соли —
почти количественный [241]. Образующаяся при восстановлении 5-кето-О-
глюконовой кислоты D-глюконовая кислота после отделения труднораство-
римого 2-кето-£-гулоната кальция может быть повторно подвергнута фермен-
тативному окислению Acetobacter suboxydans [236,237 ]. 2-Кето-£-гулоновую
кислоту реакцией енолизации и лактонизации превращают в L-аскорби-
новую кислоту с выходом 88% [236, 237].
Следует отметить, что, по-видимому, три стадии синтеза (ферментацию,
гидрирование, ферментацию) можно провести последовательно без выделе-
ния промежуточно образующихся веществ (5-кето-О-глюконовой и L-идо-
46
новой кислот). Если окисление смеси D-глюконовой и L-идоновой кислот
осуществить с Pseudomonas chroniospirans, то в первой фазе происходит
окисление D-глюконовой кислоты до двуокиси углерода (тем самым она
выводится из процесса), а во второй фазе L-идоновая кислота этим мик-
роорганизмом обычным образом окисляется в 2-кето-Е-гулоновую кислоту
[242]. Общий выход L-аскорбиновой кислоты из D-глюкозы по этому
методу составляет около 60%.
ПОЛУЧЕНИЕ ПРЕПАРАТОВ Е-АСКОРБИНОВОЙ КИСЛОТЫ
L-А скорбинат натрия получают из раствора L-аскорбиновой
кислоты в водно-метанольной смеси нейтрализацией двууглекислым натрием
при 55-70° С с последующим осаждением горячим метиловым спиртом [243].
L-А скорбинат кальция получают из водного раствора
L-аскорбиновой кислоты и углекислого кальция с последующим осаждением
спиртом или ацетоном [244].
L-А скорбинат железа образуется из L-аскорбиновой кислоты
и углекислого железа при осаждении спиртом [245, 246].
Пальмитат L-a скорбиновой кислоты получен из
L-аскорбиновой кислоты и пальмитоилхлорида в диметилформамиде [247].
Д е г и д р o-L-a скорбиновая кислота образуется из L-ac-
L корбиновой кислоты при окислении SeO2 в безводном метиловом спирте
(выход 65—70%) [248], при окислении марганцовокислым калием [249] и
азотистой кислотой при pH 1—5 [250], при окислении йодом в метиловом
L спирте (выход 23%) [251].
г При окислении L-аскорбиновой кислоты хлором в строго регулируемых
I условиях в безводном метиловом спирте в присутствии избытка углекислого
| свинца получен кристаллический метанольный аддукт дегидро-Е-аскорбино-
k вой кислоты с т. пл. 102—105° С [16].
БИОЛОГИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ L-АСКОРБИНОВОЙ КИСЛОТЫ. ЗАВИСИМОСТЬ
МЕЖДУ СТРОЕНИЕМ И БИОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ
L-Аскорбиновая кислота является витамином для человека, обезьян и
некоторых других представителей теплокровных: морской свинки, так на-
зываемой фруктовой летучей мыши и индийского красного воробья. Осталь-
ные животные не нуждаются в получении витамина С с пищей и обладают
способностью к его биосинтезу. При недостатке в организме L-аскорбиновой
кислоты возникает цинга — болезнь, известная с древних времен, характе-
ризующаяся заболеванием десен, выпадением зубов, структурным измене-
нием хрящей и костей, в итоге приводящая к летальному исходу. L-Аскорби-
новая кислота способствует образованию соединительной ткани.
Эта кислота встречается в животных и растительных тканях как в свобод-
ной, так и в окисленной форме (дегидро-Е-аскорбиновая кислота); например,
в печени содержится 27% ив мышцах 50% дегидро-Е-аскорбиновой кислоты
от общего количества кислоты. В молоке и крови содержится только L-ас-
корбиновая кислота. В растениях L-аскорбиновой кислоты находится до
70% в связанном состоянии [252]. Дегидро-Е-аскорбиновая кислота обла-
дает такой же витаминной активностью, как и L-аскорбиновая кислота [52].
L-Аскорбиновая кислота (витамин С) является переносчиком водорода в
некоторых ферментативных реакциях, протекающих в живой клетке.
Она восстанавливает различные окисленные формы ферментов (например,
аскорбиназу), сама окисляясь при этом в дегидро-Е-аскорбиновую кислоту,
обратимо легко регенерируемую в L-аскорбиновую кислоту глутатионом
(у-глутамилцистеинилглицином) [253] за счет его сульфгидрильной группы
при воздействии редуктазы. Эту функцию L-аскорбиновой кислоты как
переносчика водорода можно представить следующей схемой:
47
1
L -Аскорбиновая кислота 4- — О>
Оксидаза L-аскор-
биновой кислоты
----------------► Дегидро-А-аскорбиновая 4- Н,О
кислота
Редуктаза дегидро-
L-аскорбиновой кислоты
Дегидро-А-аскорбиновая . 2CSH--------------------------
кислота
L -Аскорбиновая . qccq.
кислота ”’-
Дегидрогеназа
Субстрат + НАДФ+---------------> Окисленный субстрат 4- НАДФ-Н + Н+
Глутатион—редуктаза "
GSSG 4- НАДФ-Н 4- Н+------------------> 2GSH 4- НАДФ+ 1
NH2 CONHCHjjCOOH
GSH = НООССН (CH2)s conhchch2sh
Природная аскорбиназа — оксидаза L-аскорбиновой кислоты, фермент ]
с молекулярной массой 150 000, широко распространенный в растительных ]
тканях, — содержит около 0,26% меди, что соответствует 6 атомам Сп++ на
I моль [254].
L-Аскорбиновая кислота — самый сильный восстановитель живого орга-
низма, легко окисляемый различными ферментами, например пероксидазой в
присутствии перекиси водорода [81 ] и некоторых флаваноидов (флаванов,
флавонолов), фенолоксидазой, цитохромоксидазой в присутствии цитохрома
и др.
Способность к окислительно-восстановительным превращениям, связан-
ная с ендиольной группировкой, которая стабилизирована находящейся в
цикле соседней карбонильной группой, и сопровождающаяся перенесением
атомов водорода к акцепторам, является важнейшей каталитической функ-
цией L-аскорбиновой кислоты в живом организме.
L-Аскорбиновая кислота по своей биологической активности высоко
специфична. Витаминная активность находится в зависимости от наличия
системы Д“-₽-бутенолида, причем у-лактонное кольцо должно быть образо-
вано по гидроксильной группе положения 4 D-конфигурации. Аналоги L-ac-
корбиновой кислоты, имеющие у-лактонное кольцо, образованное по гидро-
ксильной группе при (^^-конфигурации, не обладают витаминной актив- а
ностью, например L-изоаскорбиновая (L-аробо-аскорбиновая) кислота (IV)
И др. |
Пространственное положение гидроксила при С<5) должно отвечать, ,
наоборот, L-конфигурации; для D-конфигурации активность уменьшается
в 20 раз, как это характерно для D-изоаскорбиновой (D-арабо-аскорбиновой)
кислоты (V) [62, 91 ]. Элиминирование гидроксильной группы в положенииб
снижает активность в три раза, как это наблюдается у б-дезокси-А-аскорби-
новой кислоты (LXXXVI) [255]. Увеличение числа углеродных атомов в .
молекуле снижает витаминную активность в пять раз для L-рамно-аскорби-
новой кислоты (LX XXVII), в 40 и 60 раз соответственно для L-глюко-
(LXXXVIII) [256] и L-галакто-аскорбиновой кислоты (LXXXIX) и в
100 раз для L-глюко-гептааскорбиновой кислоты (ХС) [257 ].
Уменьшение числа углеродных атомов по сравнению с шестью имеющими-
ся в молекуле L-аскорбиновой кислоты полностью лишает соединение вита-
минных свойств.
При сочетании в одной структуре L-конфигурации 4-гидроксильной груп-
пы иП-конфигурации 5-гидроксильной группы образуются сильнейшие анти-
витамины: энантиоморфная форма витамина С, D-аскорбиновая кислота
П1) и D-глкмсо-аскорбиновая кислота (XCI) [108, 258, 259].
48
он он он он
НОСН носн
I LXXAVIII | LaXXIX
сн2он сн2он
носн
носн
сн2он
хс
D-Аскорбиновая кислота может быть получена циангидриновым методом
из D-ксилозы [112].
Солеобразные соединения L-аскорбиновой кислоты с металлами, еноляты,
способные легко превращаться снова в L-аскорбиновую кислоту, например
L-аскорбинаты натрия, кальция, железа и т. д., обладают равнозначной
витаминной активностью. Витаминная активность проявляется только при
наличии свободных гидроксильных групп. Различные функциональные
производные по гидроксильным группам, такие, как метиловые эфиры,
изопропилиденовые производные и другие, лишают молекулу витаминных
свойств полностью или почти польностью, так же как и гидрирование не-
насыщенной связи лактонного кольца. Так, 3-метиловый эфир L-аскорбино-
вой кислоты (т. пл. 121° С, [ab + 29°) обладает всего 2—4% витаминной
активности [257].
Дегидро-Л-аскорбиновая кислота, 2,3-дикето-£-гулоно-у-лактон (II),
являющаяся окисленной формой L-аскорбиновой кислоты в организме, имеет
витаминную активность, равнозначную последней. При раскрытии лактон-
ного кольца образуется 2,3-дикето^-гулоновая кислота [260], которая
полностью лишена витаминной активности.
Интересно отметить, что среди нециклических соединений только мети-
ловый эфир 2-кето^-гулоновой кислоты (LXXII, R = СН3)
он о
он н с — с
। ।
носн,-с-нсон С'
А
LXXII
обладает 20%-ной активностью L-аскорбиновой кислоты [257], по-видимому,
вследствие его повышенной способности образовывать систему Дв1₽-бутено-
лида в организме, превращаясь в L-аскорбиновую кислоту.
Замена одной гидроксильной группы в положении 2 аминогруппой приво-
дит к образованию скорбаминовой кислоты (ХСП), обладающей незначитель-
ными витаминными свойствами [261 ], а замена двух гидроксильных групп
в положениях 2 и 3 — к диаминоаналогу L-аскорбиновой кислоты; оба
эти соединения обладают сильными восстановительными свойствами [262].
Аскорбиген (XLIII) — индольное производное L-аскорбиновой кисло-
ты — обладает менее чем 5%-ной активностью витамина С [99].
4$
L-Аскорбиновая кислота (I) синтезируется в растениях и организме неко-
торых животных из D-глюкозы (LXVI) через лактон D-глюкуроновой кис-
лоты (XCIII) и £-гулоно-7-лактон (XCIV) или их производные [263,264].
По-видимому, D-галактоза (ХСУ)также может переходить в L-аскорбиновую
кислоту (I) через соответствующие промежуточные соединения —D-галак-
туроновую кислоту (LVII) и L-галактоно-у-лактон (LIX, схема 10).
Схема 10
Синтез L-аскорбиновой кислоты в растениях из D-глюкозы и D-галактозы
СН2ОН
о неон
io
н I
I
носн
I
но н
сн
н
но н
хеш
СН2ОН
---сн
I
неон |О]
о неон
носн
нЛ
Xcv
СООН
I
—сн
I
неон
о неон
I
носн
I
L-i-C
/\
но н
LVU
'°~1
носн I
носн
I
сн2он
В этом биосинтезе происходит превращение соединений с конфигурацией
D-ряда в соединения с конфигурацией L-ряда, что доказано превращением в
организме крысы D-глюкозы с меченым атомом В * * * * * 14С в положении 1 в L-ас-
корбиновую кислоту с меченым атомом углерода в положении 6 [263].
у-Лактоны D-глюкуроновой (ХСШ) и L-гулоновой кислот. (XCIV) при
поступлении в ростки растений или при введении в организм крысы превра-
щаются в L-аскорбиновую кислоту. Также ведет себя метиловый эфир
D-галактуроновой кислоты и у-лактон L-галактоновой кислоты (LIX); но
другие у-лактоны альдоновых кислот, в том числе у-лактоны L-идоновой и
L-талоновой кислот, отличающиеся от у-лактонов L-гулоновой иL-галак-
тоновой кислот одной лишь конфигурацией заместителей у атома углерода
в положении 2, L-аскорбиновой кислоты не дают [263].
Доказательство превращения у-лактона L-гулоновой кислоты (XCIV) в
L-аскорбиновую кислоту получено и синтетическим путем — проведением
окисления с пергидролом и сернокислым железом в присутствии пирофос-
форной кислоты при температуре 80—90° С (выход 10%) [265].
Витамин С является одним из витаминов, потребность в котором не покры-
вается за счет пищевых продуктов. Это обстоятельство объясняется тем, что
L-аскорбиновая кислота довольно легко разрушается при нагревании во
время приготовления пищи, а также сезонной недостаточностью свежих
овощей и фруктов в весенние и первые летние месяцы, особенно у населения
северных районов. Применение для питания в больших количествах таких
продуктов, как консервированные и сухие овощи, фрукты, мясо и рыба, в
которых содержание витамина С понижено, также приводит к увеличению
недостаточности этого витамина. Поэтому L-аскорбиновая кислота приме-
няется для восполнения ее недостатка в различных пищевых продуктах
50
при их приготовлении, при получении пищевых продуктов в консервирован-
ном виде и специально для витаминизации, например, белого хлеба, молока
И др-
L-Аскорбиновая кислота имеет большое значение как антиоксидант для
сохранности пищевых продуктов и в разных странах широко используется
для стабилизации внешнего вида картофеля, мяса и мясных изделий в
охлажденном и расфасованном состоянии. Кроме того, L-аскорбиновая кис-
лота применяется для приготовления различных напитков.
Недостаток (гиповитаминоз) L-аскорбиновой кислоты в организме
проявляется в потере аппетита, анемии, быстрой утомляемости, весенней
усталости, неясных разлитых болях в различных частях тела, наклонностей
к кровотечениям, разрыхленности десен, склонности к инфекционным забо-
леваниям дыхательных путей и других симптомах.
Применение L-аскорбиновой кислоты для медицинских целей дает исклю-
чительно большой эффект при лечении различных заболеваний; в частности,
L-аскорбиновая кислота способствует заживлению ран и вылечиванию пере-
ломов, излечению язвы желудка и двенадцатиперстной кишки, а также
рекомендуется при артериосклерозе, остром инфекционном гепатите, стома-
тите, тромбозах, рвоте беременных, экземах и др.
Физиологическая потребность человека в L-аскорбиновой кислоте
70—100 мг в день; при очень тяжелом труде и для кормящих эта норма
возрастает до 200 мг в день.
Профилактическое применение больших доз L-аскорбиновой кислоты
(1—3 г в сутки) способствует предохранению от заболеваний простудного
характера.
L-Аскорбиновая кислота находит применение в качестве витаминной
кормовой добавки для домашней птицы во время носки яиц — около
10 мг на 100 г корма.
СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ
ЛИТЕРАТУРЫ (К ГЛАВЕ I)
1. A. Szent-Gyorgyi, W. Ha-
worth. Nature, 131, 23 (1933).
2. G. Co x. Nature, 130, 205 (1932).
3. G. С о x, T. Goodwin. J.
Chem. Soc., 769 (1936).
4. Я. M. Слободин, А. К. Ба-
сова, A. E. Гельме. ЖПХ,
19, 170 (1946).
5. W. В i r c h, L. H a r r i s. Bio-
chem. J„ 27, 595 (1933).
6. G. N e b b i a, E. M. Pizzo-
1 i. Acta Vitaminol., 13, 269 (1959);
Ann. chim. (Rome), 48, 695 (1958).
7. T. M i c h e 1, К. К г a f t. Z.
Physiol. Chem., 216, 233 (1933);
218, 280 (1933); 222, 235 (1933).
8. H. Mohler, H. L о h r. Helv.'
Chim. Acta, 21, 485 (1938).
9. E. В a 1 1. J. Biol. Chem., 118,
219 (1937).
10. H. В о r s о о k, H. Daven-
port, C. Jeffreys, R. War-
ne r. J. Biol. Chem., 117, 237 (1937).
И. P. Karr er, G. Schwarzen-
b a c h. Helv. Chim. Acta, 17, 58
(1934).
12. D. Kern. J. Am. Chem. Soc., 76,
1011 (1954).
13. Z. V a v r i n. Chem. listy, 41, 77
(1947).
14. S. Ruskin. Пат. США 2606903;
С. A. , 47, 5440 (1953).
15. H. S t a u d i n g e r, W. Weis.
Z. physiol. Chem., 337, 284 (1964).
16. В. P e c h e r e r. J. Am. Chem.
. Soc., 73, 3827 (1951).
17. H. A 1 b e r s, E. Muller. Na-
turwissensch., 46, 75 (1959).
18. H. A 1 b e r s, E. M fi 1 1 e r,
H. D i e t z. Z. physiol. Chem., 334,
243 (1963).
19. В. T e i c h m a n n, D. Z i e -
b a r t h. Acta Chim. Acad. Sci.
Hung., 49, 311 (1966); C. A. , 66,
37204 (1967).
• •20. T. Reichstein, A. Gruss-
n e r. Helv. Chim. Acta., 17, 311
(1934).
21. E. Cox, E. Hirst, R. Rey-
no 1 d s. Nature, 130, 888 (1932).
22. H. D a m, J. G 1 a v i n d. Bio-
chem. J„ 32, 1018 (1938).
23. F. Petyely, H. Bauer. Mo-
natsh., 83, 758 (1952).
24. R. Strohecker, H. Schmidt.
Z. Lebensm.-Untersuch.-Forsch.,
36, 370 (1943).
• 25. J. S c a i f e. Canad. J. Biochem.
Physiol., 37, 1049 (1959).
26. E. Barron, R. Al e i o,
F. К 1 e m p e r e r. J. Biol. Chem.,
112, 625 (1936).
27. В. А. Энгельгардт,
51
В. Н. Букин. Биохимия, 2,
587 (1937).
28. F. F о х, L. Levy. Biochem. J.,
30, 208 (1936).
29. J. A n t e n e r. Helv. Chim. Acta.,
20, 742 (1937).
30. G. De s h m u k h, M. В a p a t.
Chem. Ber., 88, 1121 (1955).
31. P. Karrer, H. Salomon,
K. Sch op p, R. M о r f. Helv.
Chim. Acta, 16, 181 (1933).
32. P. К a г г e r, G. Schwar-
zenbach, K. Schopp. Helv.
Chim. Acta, 16, 302 (1933).
33. E. Gero. Compt. rend., 240, 1818
(1955); Bull. Soc. Chim. BioL, 31,
817, 825 (1949).
34. R. Herbert, E. H i r s t,
E. Percival, R. Reynolds,
F. Smith. J. Chem. Soc., 1933,
1270.
35. С. A r c u s, S. Z i 1 v a. Biochem.
J., 34, 61 (1940).
36. H. L u n d, H. L i e c k. Nature,
137, 784 (1936).
37. L. C h a p о n, S. C h a p о n,
N. G e n t у - A i m ё, E. U r i о n.
Bull. Soc. Chim. France, 1958, 157,
1366; 1959, 81.
38. A. Dudani, C. Krishna-
murti. Biochim, Biophys. Acta.,
13, 505 (1954).
39. R. G r i n s t e a d. J. Am. Chem.
Soc., 82, 3464 (1960).
40. П. С. Романчук. ДАН СССР,
117, 665 (1957).
41. E. G e г о, P. G a 1 1 i c. Bull.
Soc. chim. biol., 34, 549, 557 (1952).
42. C. F 1 e s c h, W. Schuler,
R. Meier. Helv. Chim. Acta, 43,
2014 (1960).
43. H. В. Новотельной,
M. T. Головкина,
E. P. Ста в p о в a . Научи,
докл. высшей школы, биолог, нау-
ки, № 1, 137 (1959); С. А., 54,
8953 (1960).
44. R. Morse. Food Res., 18, 48
(1953).
45. М. A k a g i, I. А о k 1. Yakugaku
Zasshi, 77, 1314 (1957); C. A., 52,
6263 (1958).
46. E. C h e г b u 1 i e z, J. R a b i -
nowitz. Helv. Chim. Acta., 45,
1874 (1962).
47. S. К a m i у a, T. Nakabayas-
ki. Bitamin, 13, 250, 384 (1957);
C. A., 54, 7797 (1960).
48. C. Noire, A. C i e r, B. D r e -
von. Bull. Soc. chim. France,
1960, 245.
49. J. Herrmann, W. Andrae.
Nahrung., 7, 243 (1963).
50. Z. Csiiros, J. Petro. Acta
Chim. Acad. Sci. Hang., 14, 95
(1958).
51. S. К a m i у a, T. N a k a b a у a-
s h i. Bitamin, 13, 246 (1957); C. A.,
54, 7797 (1960).
52. J. Tillmans, P. H i r s c h et
al. Z. Untersuch. Lebensm., 63, 1,
21, 241, 267, 276 (1932); 65, 145
(1933).
53. A. C i e r, C. N о f r e, B. D r e -
v о n, A. L e f i e r. Bull. Soc. Chim.
France, 1959, 74.
54. С. H u r d, С. I s e n h о u r. J. Am.
Chem. Soc., 54, 317 (1932).
55. F. H u e 1 i n. Food Res., 18, 633
(1953).
56. I. M. С о g g i о 1 a. Nature, 200,
954 (1963).
57. K. Tokuyama, K. Goshi-
m a, N. M a e z о n о, T. Maeda.
Tetrahedron Lett., 1971, 2503.
58. F. R e i t h e 1, R. W i t h e r. J.
Am. Chem. Soc., 71, 1879 (1949).
59. E. Moslach, J. Burns,
С. К i n g. J. Am. Chem. Soc., 73,
1875 (1951).
60, D. Nomura, Y. U e h a r a,
H . H a k k o. Kogaku Zasshi, 36,
290 (1958); C. A., 53, 10047 (1959).
61. H. E 1 К h a d e m, S. E I Ash-
ry. J. Chem. Soc. ,,C“, 1968, 2247,
2248. 2251.
62. H. О h 1 e, H. Erlbach,
H. С a r i s. Ber., 67, 324, 555 (1934).
63. G. Henseke, K. Dittrich.
Chem. Ber., 92, 1550 (1959).
64. J. Roe. C. Kuether. J. BioL
Chem., 147, 399 (1943).
65. В. А. Де в я т н и н, В. M. Ио-
си ков a . ДАН СССР, 15, 85
(1937).
66. I. G a 1. Nature, 138, 799 (1936).
67. G. В a r a c. Compt. rend. Soc. biol.,
126, 61 (1937).
68. B. Wurtz, J. North. Compt.
Rend., 256, 1388 (1963).
69. D. Swern. J. Am. Chem. Soc.,
71, 3256 (1949).
70. H. Nomura, K. Sugimoto
Яп. пат. 9550 (1968); С. A., 70,
4545 ZIQfiQl
71. H. T a n a k a, Y. H i s t a n i. Яп.
пат. 20051 (1967); С. A., 68, 96104
(1968).
72. W. Wenner. J. org. Chem., 14, 23
(1949).
73. W. Hoffman. Пат. США
2823166; С. A., 52, 7623 (1958).
74. Франц, пат. 1173146, 1223224,
1273989; РЖХ, 1960, 78489; 1962
24345.
75. Н. Meyer-Doring. Arrnei-
mittel-Forsch., 10, 381 (1960); С. А„
54, 22388 (1960).
76. Ф. Я. Рачинский,
Н. М. Славачевская,
Д. В. Иоффе. ЖОХ, 28, 2998
(1958).
77. Англ. пат. 1088735; С. А., 69,
67415 (1968).
78. А. Н а г d е п, S. Z i 1 v a. Bio-
chem. J., 12, 259 (1918).
79. S. Z i 1 v a. Biochem. J„ 17, 410,
416 (1923); 18, 186, 632 (1924); 19,
589 (1925).
80. S. С о n n e 1 1, S. Z i 1 v a. Bio-
chem. J., 18, 638, 641 (1924).
81. A. Szent-Gyorgyi. Biochem.
52
J„ 22, 1387 (1928); 24, 1886 (1930).
Я2 E Hirst, E. Percival,
F.’ Smi t h. Nature, 131, 617 (1933).
83 R. Her bert, E. Perci val,
r. Reynolds, F. Smith,
E Hirst. J. Soc. Chem. Ind.,
52, 221 (1933).
Я4 H E u 1 e г, С. M a r t i u s. Lieb.
* Ann., 52, 221 (1933).
я.4 T R e i c h s t e i n. Nature, 132,
280 (1933).
86 T. R e i c h s t e i n. A. G г й ss-
n e r, A. Oppenauer. Helv.
Chim. Acta, 16, 561, 1019 (1933).
87 . R. A u 1 t, D. В a i г d, H. Car-
rin g t о n, W. Haworth,
R. Herbert, E. Hirst,
E. P e r c i v a 1, F. Smith,
N. S t a c e y. J. Chem. Soc., 1933,
1419.
88 W. H a w о r t, E. H i г s t. J.
' S о c. Chem. Ind., 52, 645 (1933).
89. At. С r e i g h t о n, W. W e n ner,
H. At. W и e s t. J. Org. Chem., 13,
613 (1948).
90. T. R e i c h s t e i n, R. Oppe-
nauer. Helv. Chim. Acta, 17,
390 (1934).
91. T. R e i c h s t e i n, A. G г й s s-
ner, R. Oppenauer. Helv.
Chim. Acta, 17, 510 (1934).
92. A. Szent-Gyorgyi, J.Stir-
b e 1 y. Biochem. J., 27, 279 (1933).
93 L. V a r g h a. Nature. 130, 846
(1932).
94 L. V a r g h a. Nature., 131, 363
(1933).
95. R. Raphael. J. Chem. Soc.
1947, 805; Nature, 160, 261 (1947).
96. Л. Ф и з e p, M. Ф и з e p. Орга-
ническая химия, At., ИЛ, 1949, с.
415, и др.
97. М. В е zssonof I. Bull. Soc.
chim. biol., 16, 1107 (1934).
98. В. G u h a , J. P a 1. Nature, 137,
946 (1936).
99. W. F e 1 d h e i m, Z. P г о c h a z-
k a. Intern. Z. Vitaminforsch., 32,
251 (1962).
100. 2 - Prochazka, V. Sand a.
F. Sorm. Chem. listy, 50, 167
(1956); 51, 1197 (1957); Coll. Czech-
osl. Chem. Comm. 22, 333 (1957).
101. R. G m e 1 i n, A. V i г t a n e n.
Ann. Acad. Sci. Fennicae, Ser. A,
107 (1961); Suomen Kemistilechti,
34B, 15 (1'961).
102. A. Virtanen, E. P i iro-
ne n, Suomen Kemistileht, 35B,
N 5—6, 104 (1962); Acta chem.
Scand., 16, 1286 (1962); РЖХ,
1963, 8 Ж 484, 485.
103. G. К i s s, H. N e u k о m. Helv.
Chim. Acta, 49, 989 (1966).
104. G. Kiss. Angew. Chem., 78, 1066
(1966).
105. А. А. Шмидт, К. 3. T у л ь-
ч и н с к а я. Витамины в теории
и практике, At., Пищепромиздат,
1937;
106. В. Helferich, О. Peters.
Вег., 70, 465 (1937).
107. J. Hamamura М. Otsuka,
М. Suzumoto. J. Agr. Chem.
Soc. Japan, 22, 24, 25; C. A., 46,
10108 (1952); Bull. Fac. Text.
Fibers. Kyoto Univ. Industr. Arts
and Text. Fibers, 1, 79 (1955); РЖХ,
1957, 32291.
108. P. Stedehouer. Rec. trav.
chim., 71,. 831 (1952).
109. F. M i c h e e 1, F. J u ng. Ber.,
66, 1291 (1933).
110. F. At i c h e e 1, H. H a a r h о f f.
Lieb. Ann., 545, 28 (1940).
111. W. H a w о r t h, E. H i r s t,
J. Jones., F. S m i t h. J.
Chem. Soc., 1934, 1192.
112. K. Hamilton, F. S m i t h. J.
Am. Chem. Soc., 74, 5162 (1952).
113. L. S a 1 о m о n, J. Burns,
С. К i n g. J. Am. Chem. Soc., 74,
5161 (1952).
114. T. R e i c h s t e i n. Helv. Chim.
Acta, 17, 324 (1934).
115. H. I s b e 1. J. Research National
Bureau Standards, 29, 227 (1942).
116. T. G a r d п e г, E. We nis. J.
Am. Chem. Soc., 73, 1855 (1951).
117. В. Березовский, E. Ро-
дионова, Л. Стрель-
ну н а с . ЖОХ, 24, 628 (1954).
118. В. Березовский,
Л. Стрельчунас. ЖОХ, 24,
856 (1954).
119. Н. I s b е 1 1. J. Research Natio-
nal Bureau Standards, 33, 45 (1944);
Chem. Age., 51, 35, 1305 (1944).
120. Д. Вернер. Укр. хим. ж. 18,
366 (1952).
121. Т. Kozakiewiez. Gaz. Cuk-
rownicza, 89, 394 (1949); C. A., 48,
7550 (1954).
122. P. S a h. Ber., 69, 158 (1936).
123. F. Eiger. Zbl., 1937, I, 2992;
пат. США 2179978; С. A., 34,
1823 (1940).
124. К. At a u г e г, В. S c h i e d t.
Ber., 66, 1054 (1933); 67, 1239
(1934).
125. A. E. Фаворский,
T. И. Темникова. Изв. АН
СССР, ОХН, 1936, 911.
126. И. Струков, Н. К о п ы л о -
в а. Фармация, 1947, № 3, 8.
127. Р. R u m р 1, S. At а г 1 i е г.
Bull. Soc. chim. France, 1959, 187.
128. At. Abdel-Akher. J. Ha-
milton, F. S m i t h. J. Am.
Chem. Soc., 73, 4696 (1951).
129. H. Creighton. Trans. Elect-
roch. Soc., 75, 389 (1939), C. A., 37,
1088 (1943).
130. R. Hales. Пат. США 2289189,
2300218; С. A., 37, 42, 1660 (1943).
131. H. Г. Беленькая,
Н. А. Белозерский, ЖОХ,
19, 164 (1949).
132. В. Н. Ипатьев, ЖРХО, 44,
1003, 1710 (1912); Вег., 45, 3225
(1912).
133. Р. В г a g g, L. Hough. J.
Chem. Soc., 1957, 4347.
53
134. W. S. F о d о г. Ind. Eng. Chem.,
52, 282 (1960).
135. H. H e f t i, W. К о 1 b. Пат.
США 2507973; С. А., 45, 2340
(1951).
136. К. S u g i п о, М. Y a m a s h i-
t а. Яп. пат. 175935; С. А., 44,
9836 (1950).
137. D. Killefer. Ind Eng. Chem.
News, 15, 489 (1937).
138. L. F 1 о у d, R. Con n or,
H. A d к i n s. J. Am. Chem.
Soc., 54, 1651 (1932).
139. С. Д. Борисоглебский.
ЖПХ, 13, 571 (1940).
140. P. В г a h m e, M. P a i, G. N a r-
s i m h a n. Brit. Chem. Eng., 9,
684 (1964).
141. K. S t i с к d о г n, E. К 6 n i g,
G. К о n e t z к e et al. Пат. ГДР
33788; РЖХ, 1966, 11 H 283.
142. I. Gomes, E. Hai de gger,
A. Monostory, I, Peter,
N. S z e i 1 e r n e. Kolorist ert.
6, №2, 70 (1964); РЖХ, 1965,
19 H 16.
143. E. M. А д а с к и н, H. И. Зи-
мин о в a, Б. Л. Лебедев,
С. В. Павлов. ЖПХ, 31, 595,
897 (1958).
144. L. Hartstr a, L. Bakker,
Н. Adrian van Westen.
Пат. США 2518235, С. А., 44,
10732 (1950); датск, пат. 64717,
С. А., 44, 1531 (1950).
145. А. Д. П о с и е е в, Е. А. Че-
бан. Авт. свид. СССР 64925;
Бюлл. изобрет., 1945, № 6, 12.
146. Н. И. Волынкин. Авт. свид.
СССР 66661; Бюлл. изобрет., 1946,
№ 7, 10.
147. М. Delepine, С.Напе-
g г a a f f. Bull. Soc. chim., 4,
2091 (1937).
148. C. Lobry de Bruyn e,
W. Alberdavan Ekens-
t e i n. Rev. trav. chim., 14, 203
(1895).
149. M. W о 1 f г о m, W. L e w i s.
J. Am. Chem. Soc., 50, 837 (1928).
150. J. Sowden, R. Shaffer. J.
Am. Chem. Soc., 74, 505 (1952).
151. M. W о 1 f г о m, M. К 6 n i g s-
b e r g, F. M о о d y, R. G о e p p.
J. Am. Chem. Soc., 68, 122, 578
(1946).
152. W. S u 1 1 i v a n. J. Am. Chem.
Soc., 67, 837 (1945).
153. J. J о n e s, W. Reid. Canad. J.
Chem., 33, 1682 (1955).
154. G. Bertrand. Bull. Soc. chim.,
(3), 15, 627 (1896); Lieb. Ann.
chim., (8) 3, 183, 227 (1904).
155. P. W e 1 1 s, L. L о c k w о о d,
J. S t u b b s, N. P о r g e s,
E. Gastrock. Ind. Eng. Chem.,
31, 1425 (1939).
156. 3. Г. Разумовская. Ар-
хив биол. наук, 43, 153 (1936).
157. Р. Wells, J. Stubbs,
L. Lock wood, E. R о 1,
N. P о r g e s, Gastrock. Ind. Eng.
Chem., 31, 1518 (1939).
158. E. Креслин г. Микробиоло-
гия, 6, 898 (1937); 11, 115 (1942).
159. P. W e 1 1 s, J. Stubbs,
L. L о c k w о о d, E. R о 1. Ind.
Eng. Chem., 29, 1385 (1937).
160. Э. Д. Михлин, M. Г. Го-
лышева. ДАН СССР, 82, 439
(1952); Биохимия, 17, 91 (1952);
Труды ВНИ витаминного ин-та,
4, 83, М., Пищепромиздат, 1953.
161. М. Г. Голышева, М. И. Л н-
б е р. Труды ВНИ витаминного
ин-та, 4, 79, М_, Пищепромиздат,
1953.
162. Э. Д. Михлин, М. Г. Го-
лышева, В. А. К е п п е н.
Микробиология, 21, 521 (1952).
163. Э. Д. Михлин, М. Г. Го-
лышева, И. С. Розен-
берг, Н. А. Крылов,
В. А. К е п п е и. Труды ВНИ
витаминного ин-та, 5, 66, М.,
Пищепромиздат, 1954.
164. 3. Г. Разумовская. Мик-
робиология, 11, 125 (1942).
165. Т. Maeda, Y. М i i с h i,
К. Takuyama. Bull. Chem.
Soc., Jap., 42, 2648 (1969).
166. В. M. Березовский,
Л. И. Стрельчунас. ЖОХ,
сборник, 1, 453 (1953).
167. Т. И. Темникова,
В. В. Склярова. ЖПХ, 27,
1131 (1954).
168. К. Т о k и у a m а, Е. Н о n d а,
N. Н о к i. J. org. Chem., 29, 133
(1964).
169. J. Р a t i 1, J. В о s e. J. Indian
Chem. Soc., 43, 161 (1966); РЖХ,
1967, 2Ж502.
170. F. C u i b a n, E. I s t г i c,
S. Morgan u, F. Serbes-
cu, S. Teodorescu, B. Be-
nes, E. К 1 e i n. Rec. Chim.
(Bucharest), 10, № 2, 71 (1959);
C. A., 57, 965 (1962).
171. К. T о к u у a m a, E. H о n -
d a. Bull. Chem. Soc. Japan., 37,
591 (1964); C. A., 61, 13394 (1964).
172. M. Sterescu, S. Ariza n,
S. P о p a. Ceskosl. farmac., 9,
398 (1960); РЖХ, 1961, 17Л274.
173. С. Д а н и л о в, И. Л и ш а н-
ский. ЖОХ, 21, 366 (1951).
174. Н. Grunenberg, С. Bredt,
W. Freudenberg. J. Am.
Chem. Soc., 60, 1507 (1938).
175. J. R a t i e, J. Rose. Indian J-
Chem., 5, 598 (1967).
176. В. M а к с и м о в, В. H и к о и о-
в а, А. Ла з а р е в а , Л. Зве-
рева, ЖОХ, 9, 936 (1939).
177. В. М. Березовский,
Г. Е. Цимаркина,
Л. Н. Стрельчунас. Тру-
ды ВНИ витаминного нн-та, 5,
21, М., Пищепромиздат, 1954.
178. Франц, пат. 1520243; С. А., 71,
13328 (1969).
54
179 Н. О h 1 е. Вег., 57, 403, 1566
' (1924).
180. Р- Кристаллинская. Ви-
тамины в теории и практике, 2,
78, 85, М„ Пищепромиздат, 1941.
181 Яп. пат. 3895 (1950); С. А., 47,
‘ 5962 (1953).
182. М. Hosokawa, Н. Y a g i,
К. N a i t о. Пат. ФРГ 921326;
РЖХ, 1957, 24588.
183 Я- Слободин, ЖОХ, 17, 485
(1947).
184. Н. О h 1 е. Вег., 71В, 562 (1938).
185. D. Hinkley, R. В е u t е 1.
Франц, пат. 1541849; С. А., 71,
102189 (1969).
186. Т. D г и s t г и г, J. G i 1 1 i s,
М. G о 1 1 a h е г. Франц, пат.
1403516, С. А., 63, 13554 (1965).
187. J. W е i j 1 а г d. J. Am. Chem.
Soc., 67, 1031 (1945).
188. В. G б г 1 i c h. Пат. ФРГ. 935968;
Zbl., 1956, 6243.
189. A. Verheyden. Пат. США
2559034; С. А. 45, 8926 (1951).
190. G. Frohlich, А. К г а 1 а -
v i 1, Е. L г i к е. Пат. США
3453191; РЖХ, 1970, 16Н19.
191. J. W е i j 1 а г d. J. Ziegler.
Пат. США 2367251; С. А., 39,
2766 (1945).
192. Н. Lehmann. Пат. ФРГ
1052395; РЖХ, 1961, 2Л191.
193. К. Накатав а, Р. Кона-
ка, Ю. Т а н и и, Т. Такана-
си. J. Chem. Soc. Japan, Industr.
Chem. Sec., 64, 1729 (1961); РЖХ,
1962, 13Ж51.
194. И. А. Рубцов, M. В. Б a -
лякина, Л. Г. Грызло-
ва, E. С. Жданович,
H. А. Преображенский.
Труды ВНИ витаминного ин-та,
5, 17, М., Пищепромиздат, 1954.
195. И. А. Рубцов, М. В. Ба-
лякина, Е. М. П о т а к,
Е. И. Ф и л л и п о в и ч, К- В. Л и-
п е ц, А. П. Н е ч а е в Н. А. Бе-
тел ьман. Авт. свид. СССР 106842
Бюлл. изобрет., 1957, № 6, 27.
196. К. Накатав а, Т. Така-
хаси. Яп. пат. 18491 (1958);
РЖХ, 1964, 2Н215.
197. J. М а у е г, J. С t v г t п i к,
J. Zak. Чехосл. пат. 104601;
РЖХ, 1964, 2Н216.
198. R. Pasternack, Р. Reg-
п а. Пат. США 2153311, 2188777;
Offiz. Gazette unit, states patent,
501, 210 (1939); 510, 1108 (1940).
199. A. D. ’A d d i e с о. Пат. США
2847421; С. A., 53, 3084 (1959).
200. W. Haworth. Nature, 134, 724
(1934); англ. пат. 443901; С. A.,
30, 5240 (1936).
201. J. Overhoff, W. Huyser.
Пат. США 2467442, С. A., 43, 6225
(1949).
202. Голл. пат. 59301; С. А., 41, 5895
(1947).
203. О. Braenden, О. Gis-
v о 1 d. J. Am. Pharm. Assoc.,
41, 382 (1942).
204. К. H e у n s. Lieb. Ann., 568, 117
(1947).
205. O. Dalmer, К. H e у n s.
Пат. США 2189778, 2190377; С. A.,
34, 4236, 4080 (1940); герм. пат.
692897, С. А., 35, 4396 (1941).
206. Т. Merck. Англ. пат. 495050,
франц, пат. 829236; С. А., 33,
2656, 1347 (1939).
207. S. Goldschmidt. Голл. пат.
57143; С. А., 41, 4168 (1947).
208. F. S m i d t h. Датск. пат. 68836
(1949); С. А., 43, 8919 (1949).
209. F. Boedecker, Н. Volk.
Пат. ФРГ 846846; С. А., 47,
11233 (1953).
210. Hsing Huang. Пат. США
3043749; РЖХ, 1964, 8Н272.
•211. Т. R е i с h s t е i п. Швейц,
пат. 174208; Zbl., 1936, I, 113.
212. F. Boedecker, Н. V о 1 k.
Пат. ФРГ 844294; С. А., 52, 101608
(1958); пат. ФРГ 892446; С. А., 50,
4203 (1956).
213. К. Мас у так и, К. Та к а -
сэ, С. У э н о , К. И т о. Яп. пат,
21767 (1965); РЖХ, 1968, 2Н435.
214. В. М. Березовский,
Л. И. Стрельчунас. ЖПХ,
22, 1113 (1949).
215. Р. Stedehouder. Голл. пат.
59710; С. А., 41, 6025 (1947).
216. В. М. Туре и н. Авт. свид.
СССР 65477; Бюлл. изобрет. 1945,
№ 11—12, 18.
217. Герм. пат. 676011; С. А., 33, 6530
(1939).
218. Р. R е g п а, В. С а 1 d w а 1 1.
J. Am. Chem. Soc., 66, 246 (1944).
219. В. И. Be к с лер, Г. Е. Ш а л-
тыков, ЖОХ, 24, 1422, 2150
(1954); 26, 1456 (1956).
220. Я. М. С л о б о д и н, А. К. Ба-
сова. ЖПХ, 19, 172 (1946).
221. Т. R е i с h s t е i п. Англ,
пат. 428815; Zbl., 1936, I, 113.
222. В. Березовский,
Л. Стрельчунас. Авт. свид.
СССР, 73447; Бюлл. Изобрет.,
1949, № 2, 19.
223. Н. Stopsack, G. Jun-
ghanns, М. Schmidt,
R. Ring, H. Koch. Пат. ГДР
33792, 39696; РЖХ, 1965, 19H36;
1966, 24H194. *
224. Т. Reichstein. Швейц, пат.
187933, 187934; англ. пат. 428815;
Zbl., 1937, II, 4471; 1936, 1, 113.
225. Shozo Wada. Яп. пат. 1406
(1964): С. А., 60, 14600_ (1964).
55
226 A. Ruys, J. Lem me ns.
' Пат. США 2491933; С. A., 44,
3013 (1950).
227 А В о g n a г. Венг. пат. 149668;
‘ C. A., 60, 9350 (1964).
228 Z. T о 1 d i. Венг. пат. 137778;
РЖХ, 1964, 10H218.
229. В. M. Березовский,
Л И. Стрельчунас. ЖОХ,
20, 2072 (1950).
230. В. М. Березовскн й,
Л. И. Стрельчунас. Авт.
свид. СССР, 75863; Бюлл. нзобрет.;
1949, № 7, 13.
231. Т. Tanaka, A. Matsu-
moto, М. Furukawa. Яп.
пат. 9217 (1968); С. А., 69, 107007
(1968).
232. Л. О. Шнайдман Труды
ВНИ витаминного ин-та. Б, 32, М.,
Пищепромиздат, 1954.
233. Т. Като. Яп. пат. 15772 (1961);
РЖХ, 1963, 15Н170.
234. Е. И. Григорашвили,
Н. С. Золотарев,
М. Д. М о с к в н и, 3. Г. Т хо-
ре в с к а я, А. Д. X а ф а з о-
в а. Хим. фарм. ж., 1971, № 9, 50.
235. Л. О. Шнайдман. Труды
ВНИ витаминного ии-та, 4, 47, 54,
М., Пищепромиздат, 1953.
236. М. Y a m a z a k i, Т. М i о к 1.
J. Ferment. Technol., 31, 39, 86,
126, 230, (1953).
237. М. Y a m a z а к i. J. Agr. Chem.
Soc. Japan, 27, 462, 633 (1953);
28, 748, 890 (1954).
238. В. Gray. Пат. США 2421611,
2421612; С. А., 41, 5683, 5684
(1947).
239. Т. Mioki, Т. Hasega-
wa. У. S a h a s h i. J. Vita-
minol., 6, 205 (1960); C. A., 55,
18607 (1961).
210. H. H а г а с а к a, M. X и c a-
така. Яп. пат. 2172 (1954); РЖХ,
1958, 47846.
241. R. Shoemaker. Пат. США
2948659; РЖХ, 1961, 17Л386.
242. G. Farber, О. Vondro-
v a, J. L i е b s t е г, В. L и к-
§ i к. Folia biologica, 4, 348 (1958).
243. Н. F о х, М. Creighton.
Пат. США 2495246; С. А., 44,
3220 (1950).
244. S. Ruskin. Пат. США 2596103;
С. А., 47, 275 (1953); пат. США
2631155, РЖХ, 1953, 3625.
245. A. Szent-Gyorgyi. Z.
Physiol. Chem., 225, 168 (1934)’
246. К. М а и г е г, В. S с h i 1 d t
Biochem. Z„ 285, 67 (1936).
247. I. Tanaka, S. Komatsu,
T. Sa da tome. Яп. пат. 21365
(1963); С. A., 60, 2726 (1964).
248. R. Pohloudek-Fabini,
W. F й r t i g. Arch. Pharmazie ,
292. 350 (1959); C. A., 54, 2183
(1960).
249. С. СтаннмировиЬ,
Д. И 6 p a j т e p. Гласник хем.
друштва, 23—24, № 7—10. 409,
415 (1958—1959); РЖХ, 1962,
11Ж 453.
250. Н. Dahn, L. Loewe et al.
Helv. Chim. Acta, 43, 287, 294,
303, 310, 317, 320 (1960); 46,
2431 (1963).
251. J. Kenyon, M. Munro. J.
Chem Soc., 1948, 158.
252. P. Z u m a n, Z. P г о c h a z-
k a. Chem. listy, 47, 357 (1953).
253. F. H о к i n s, J. Morgan.
Biochem. J„ 30, 1446 (1936).
254. T. Tadakoro, T. T a g a -
s u g i. J. Chem. Soc. (Japan),
60, 188 (1939).
255. H. Muller, T. R e i c fa-
st e i n. Helv. Chim. Acta, 21,
273 (1938).
256. T. Reichstein,
L. Schwarz, A. Grussner.
Helv. Chim. Acta, 18, 353(1935).
257. T. Reichstein, V. Demo-
le . Festschrift fur E. C. Bareli,
Basel, 1936, 136.
258. D. H e s 1 о p E. Salt,
F. Smith. J. Chem. Soc., 1944,
225.
259. E. H a w к i n s, E. Hirst,
J. J ones. J. Chem. Soc., 1939,
246.
260. J. P e n n e y, S. Z i 1 v a, Bio-
chem. J., 37, 403 (1943).
261. F. M i c h e e 1, R. M i t t a g.
Naturwissensch., 25, 158 (1937);
Z. physiol. Chem., 247, 34 (1937).
262. W. Haworth, E. Hirst.
Erg., Vitamin, Hormon. Forsch.,
2, 160 (1939).
263. F. Ischerwood, J. Chen,
L. M a p s о n. Nature, 171, 348
(1953); Biochem. J„ 56, 1 (1954).
264. J. В u r n s, С. E v a n s. J. Biol.
Chem., 223, 897 (1956).
265. W. Berends, J. Konings.
Rec. trav. chim., 74, 365 (1955).
ГЛАВА II
ВИТАМИНЫ И КОФЕРМЕНТЫ — ПРОИЗВОДНЫЕ ₽-АМИНОКИСЛОТ
ПАНТОТЕНОВАЯ КИСЛОТА
Пантотеновая кислота — витамин В3 — представляет собой производное
ft-аланина и является П(+)-а,у-диокси-р,р-диметилбутир ил-р'-аминопро-
пиондвой кислотой (I)
сн3
НОСНаС CH(OH)CONHCH2CH2COOH
7 | “ ₽'
сн3 I
Пантотеновая кислота [1 ] имеет один асимметрический атом углерода и,
следовательно, образует два оптических антипода и один рацемат. Природ-
ная D-пантотеновая кислота, обладающая витаминными свойствами, враща-
ет плоскость поляризации вправо: [а 1о + 37,5° (Н2О) [2]. Рацемат обла-
дает 50% активности природной кислоты. Синтетическая левовращающая
Ц—)-пантотеновая кислота биологически совершенно неактивна ни на
животных [3, 4], ни на бактериях [2].
П(+)-П антотеновая кислота (I) — светло-желтое вязкое мас-
лообразное вещество. Она гигроскопична, легко растворима в воде, этило-
вом спирте, уксусной кислоте, этилацетате и диоксане, мало растворима в
эфире и высших спиртах, например амиловом [5], и практически нерас-
творима в хлороформе, бензоле [6] и многих других органических
растворителях; адсорбируется на активированном угле [7]; фуллерова
земля не адсорбирует пантотеновой кислоты [7, 8].
Пантотеновая кислота образует кристаллические соли, в виде которых
она широко применяется. *
D-П антотенат натрия кристаллизуется в бесцветных, сильно
гигроскопических иглах с т. пл. 122 — 124° С (с разл.); [а 1о + 27° (Н2О).
D-Пантотенат кальция имеет т. пл. 193,5—195° С [9];
la lio + 26,8° (Н2О) [10]; он легко растворим в воде с нейтральной или сла-
бощелочной реакцией, хуже —в глицерине, мало — в спирте и почти не-
растворим в ацетоне и эфире. DL-Пантотенат кальция оптически неактивен,
сильно гигроскопичен.
О(+)-П антотенол (II) — соответствующий пантотеновой кислоте
спирт, HOCH2C(CH3)2CH(OH)CONHCH2CH2CH2OH, т. пл. 34—46° С (из
II
ацетона), [а ] р +31,8° (Н2О) [11], обладает равноценной пантотеновой
кислоте витаминной активностью на животных.
ХИМИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА ПАНТОТЕНОВОЙ КИСЛОТЫ
Пантотеновой кислоте присущи амфотерные свойства с преобладанием
кислого характера [7, 12]. При нагревании с кислотами или щелочами
она гидролитически расщепляется по амидной связи на £ -аланин (III) и
пантоевую кислоту, которая в кислой среде легко превращается в а-окси-
p-диметил-у-бутиролактон, пантолактон (IV):
HOCH2C(CH3)2CH(OH)CONHCH2CH2COOH ->
I
-> H2NCH2CH2COOH + СН2С(СН3)2СН(ОН)СО
in I---------------------о—.—2d
IV
57
Пантотеновая кислота, в состав молекулы которой входят первичная и
вторичная гидроксильные группы и карбоксильная группа, способна обра-
зовывать простые и сложные эфиры, хлора н гидр иды, азиды и другие произ-
водные. Простые эфиры D (+)-пантотеновой кислоты — метиловый, этило-
вый, пропиловый, изобутиловый и другие—сиропообразные вещества
[13, 14]. Сложные эфиры: ацетат — маслообразное вещество, перегоняю-
щееся в высоком вакууме [6]; п-нитробензоат — т. пл. 137—138° С,
[a Id + 4,5°. Получен ряд эфиров пантотеновой кислоты одновременно по
окси- и карбоксильным группам, например этиловый эфира-О-ацетилпанто-
теновой кислоты и др. [15].
D-Пантотеновая кислота образует D-пантотенамид (V) [16, 17]
HOCH2C(CH3)2CH(OH)CONHCH2CH2CONH2,
V
маслообразное вещество; DL-пантотенамид имеет т. пл. 106—108° С [17].
Пантотеновая кислота образует соль с холином [18]; эта соль обладает
биологической активностью соединений, входящих в ее состав. Синтезиро-
ваны бетаинпантотенат [19], D-пантотеноил-Л-цистеин [20], ди-И-панто-
теноил-Л-цистеин [20, 211 и др.
Пантотеновая кислота в водном растворе способна окисляться марган-
цовокислым калием, но устойчива к кислороду воздуха.
Восстановление карбоксильной группы пантотеновой кислоты (I) в
оксиметильную группу дает пантотенол (II) [22].
СТРОЕНИЕ ПАНТОТЕНОВОЙ КИСЛОТЫ
Пантотеновая кислота (I) выделена из печени [7] посредством автолиза,
последующей адсорбции посторонних оснований на фуллеровой земле,
адсорбции витамина на активированном угле с последующей элюцией, по-
лучения бруциновой соли, экстракции хлороформом и последующего распре-
деления бруциновой соли между хлороформом и водой, превращения в
кальциевую соль и перекристаллизации из различных растворителей.
Строение D-пантотеновой кислоты (I) установили в 1938 г. Вильямс с
сотр. [23] на основании следующих данных.
В молекуле пантотеновой кислоты (I) содержится одна свободная кар-
боксильная группа, что установлено по образованию из пантотеновой кисло-
ты сложного эфира (VI) с диазометаном или метиловым спиртом; эфир
подвергается омылению в свободную пантотеновую кислоту [231. Таким
образом, из пяти атомов кислорода, содержащихся в молекуле, два отно-
сятся к карбоксильной группе, а два других — к свободным гидроксильным
группам [24], что доказано рядом реакций. Так, определением активного
водорода по Церевитинову в пантотеновой кислоте установлено наличие
трех активных атомов водорода (один из которых относится к гидроксилу
карбоксильной группы); при этерификации различными кислотами обра-
зуются сложные эфиры, например с уксусной кислотой — диацетилпанто-
теновая кислота (VII), легко подвергающаяся гидролизу обычным методом.
При взаимодействии с ацетальдегидом, ацетоном и бензальдегидом под
влиянием минеральных кислот образуются соответствующие ацетали или
кетали, например с ацетоном — О-изопропилиденпантотеновая кислота
(VIII); эти производные вновь переходят в исходную пантотеновую кислоту
в разбавленных водных кислотах. Последний тип реакций показывает на
присутствие гидроксильных групп в виде а, р-, а,у- или а.о-гликолей.
На это же указывают гидрофильные свойства пантотеновой кислоты: хоро-
шая растворимость в воде, так же как и ее сложного эфира, и несколько
худшая растворимость ее простого эфира (схема 11).
58
Схема 11
Установление строения пантотеновой кислоты реакциями ее превращений
и расщепления
ососн3 ососн3 оС5с^о3
ch2c(ch3)2chconhch/:h2cooh ch2c(ch3)2chconhch2ch2cooh
VIII
НОСН2С(СН3)2СН(ОН)СОННСН2СН2СООН =s=fc носн2с(снз)2сн (OHjcONHCHjCHjCOOCH,
7 ?n а vi
Пантотеновая кислота
I
I I SO^HCl^CH.COOH
носн2с(сн3)2сн(он)соон H2NCH2CH2COOH ---]Г J
X III
| ОСОСН3 IX
сн2с(сн3)2сн(он)со——сн2с(сн2)2снсо
I-----о-------1 I——О--------1
XI
I
СН3СОСН3
Слабая цветная реакция с хлорным железом свидетельствует о присут-
ствии гидроксильной группы в а-положен ии к карбоксильной группе, а
константа ионизации, равная 3,9-10-5, вызывает предположение, что вто-
рая гидроксильная группа находится вр- или у-положении.
При щелочном гидролизе пантотеновой кислоты выделен р-аланин (III)
[25], который идентифицирован как р-нафталинсульфо-р-аланин (IX)
[26]. Вторая часть молекулы выделена в виде кристаллического оксилактона
(IV) после нагревания подкисленного раствора [25] и последующей
экстракции [27,28]. Алифатическую диоксикислоту (X), из которой
образуется оксилактон, в свободном виде выделить не удается.
Отсюда вытекает, что имеющийся в молекуле пантотеновой кислоты
один атом азота входит в виде аминогруппы в состав р -аланина (III) и связан
с молекулой диоксикислоты (X) по ее карбоксильной группе амидной свя-
зью. Это следует из того, что азот пантотеновой кислоты не дает реакций
на амино-, имино- или четвертичную аминогруппу, что также указывает
на наличие остающегося неразмещенным пятого атома кислорода в карбок-
силе амидокислотной группы.
Естественно, что оксилактон (IV) при титровании его водного раствора
на холоду показывает отсутствие карбоксильной группы; при нагревании
он поглощает один эквивалент щелочи, что указывает на наличие одной
карбоксильной группы в виде лактона [29]. Оксилактон (IV) содержит
одну гидроксильную группу, связанную в виде внутреннего эфира (лакто-
на), а вторую — свободную, что определено по наличию одного активного
атома водорода и образованию моноацетата (XI) при ацетилировании,
а, Р-Положение двух гидроксильных групп в молекуле лактона (IV) исклю-
чается, так как пантотеновая кислота не окисляется тетраацетатом свинца и
йодной кислотой в водном растворе [5], т. е. не подвергается реакциям,
характерным для а-гликолей. Расположение одной гидроксильной группы
в a-положении к карбоксильной группе диоксикислоты (X) следует из того,
что диоксикислота дает положительную реакцию с хлорным железом [30]
и при разложении серной кислотой образует окись углерода [5]. Следова-
тельно, имеются все данные полагать, что образование лактона происходит
по второй гидроксильной группе, находящейся в у-положении.
59
Вместе с тем в молекуле оксилактона (IV) было обнаружено присутствие
диметильной группы, что следовало из образования ацетона при окислении
оксилактона 129]; реакцией Куна — Рота показано местоположение ме-
тильных групп в боковой цепи.
Окончательное строение оксилактона (IV) как а-окси-р,р-диметил-у-
бутиролактона [28] было установлено превращением его в ранее известную
а, а-диметил-р-оксипропионовую кислоту (XIV). При реакции с метилмаг-
нийиодидом оксилактон дает диоксидиметилкарбинол (XII), который при
окислении тетраацетатом свинца превращается в а,а-диметил-(3-оксипропио-
новый альдегид (XIII), переходящий при окислении щелочной гидроокисью
серебра в а ,а-диметил-р-оксипроп ионовую кислоту (XIV).
СН3 СН3
I CH3MgJ | уСН3
СНгССН(ОН)СО---------* НОСН2ССН(ОН)СХ ->
сн3 сн3 I СНз
он
----о-----
IV XII
сн3 сн3
I I
— НОСН2ССНО -> НОСН2ССООН
I I
СН3 СНз
XIII XIV
СИНТЕЗ ПАНТОТЕНОВОЙ КИСЛОТЫ
Конденсация пантолактона с р-аланином
Пантотеновую кислоту синтезировали в 1940 г. Вильямс с сотр. [28,
30, 31], а затем ее полный синтез одновременно произвели Рейхштейн,
и Грюсснер [32], Кун и Виланд [3], Стиллер, Харрис, Финкельштейн,
Керестези и Фолькерс [2].
Все пути синтеза пантотеновой кислоты в основном сводятся к конденса-
ции двух компонентов: а,у-диэкси-|3,р-диметилмасляной кислоты, ее эфи-
ров или производных ср-аланином, его эфирами и солями. Сущность реак-
ции состоит в образовании амидной связи между карбонильным атомом
углерода и аминогруппой, поэтому она может быть осуществлена обычными
методами органической химии, применяемыми для получения амидов кис-
лот. Первоначальный синтез пантотеновой кислоты проведен конденсаци-
ей синтетического этилового эфира р-аланина с хлорангидридом ацетилди-
оксикарбэновой кислоты, выделенной из гидролизата пантотеновой кисло-
ты, с последующим точным гидролизом продукта конденсации [25]; полу-
чен невысокий выход.
Значительно лучший синтез D(+) пантотеновой кислоты состоит в кон-
денсации при нагревании до 70° С D(—)-пантолактона — а-окси*р,р-ди-
метил-т-бутиролактона (IV) — с этиловым (или метиловым) эфиром Р-ала-
нина (XV) [30—32]; выход составляет 50%. Реакция протекает через про-
межуточное образование дегидратированной формы эфира пантотеновой
кислоты (XVI) и его гидролиз:
СН3
СНз I
I СНз-С------снон
СНз-С-----снон ._________________ 1 ] /ОН
, 0х ^NHCH^HjCOOCjHs ->
XVI
IV
НОСН2С(СНз)1СН(ОН)СОННСН2СН1СООН
. I
60
Если же применить бензиловый эфир Р-аланина, то образовавшийся
бензиловый эфир пантотеновой кислоты подвергают восстановительному
гидролизу [3]. Применение эфиров Р-аланина связано с относительно не-
высокими выходами пантотеновой кислоты из-за их способности полимери-
зоваться при стоянии [33].
Интересно отметить, что применение свободного р-аланина также дает
невысокий выход пантотеновой кислоты. P-Аланин конденсируют с D(—)-
пантолактоном при температуре 150° С с образованием пантотеновой кисло-
ты в виде маслообразного продукта с выходом 39% [34 ]; конденсацию можно
провести при более низкой температуре в среде метилового спирта в присут-
ствии метилата натрия [35].^
Однако если применить для конденсации с пантолактоном соли р-алани-
на или если после конденсации со свободным р-аланином образовавшуюся
пантотеновую кислоту выделять в виде соли, то выход значительно повы-
шается. Так, для конденсации с пантолактоном (IV) используют натриевую
соль р-аланина [30, 32, 36, 37]. Конденсацию ингридиентов проводят или
нагреванием их смеси, или кипячением в среде безводного спирта; после
удаления растворителя получают чистую соль пантотеновой кислоты [38t
39]. Конденсация сухой натриевой соли Р-аланина с пантолактоном в инерт-
"ном растворителе при температуре выше 90° С приводит к пантотенату натрия
с выходом 92 % [36 ].
Так как наиболее распространенной формой пантотеновой кислоты яв-
ляется ее кальциевая соль, то обычно конденсацию D(—)-пантолактона
проводят с кальциевой солью р-аланина или с основанием Р-аланина в при-
сутствии гидроокиси кальция, карбида кальция или мела нагреванием в
безводном метиловом спирте; пантотеновую кислоту получают с выходом
95% [40—44]. Этот путь синтеза представляет значительный технический
и нтере~ '
Удобно применение в качестве растворителя для конденсации кальциевой
соли р-аланина с £>(—)-пантолактоном смешанного метилэтилового эфира
этиленгликоля; реакция протекает при 25—30° С, и пантотенат кальция
выделяется из реакционной смеси в аналитически чистом состоянии с выхо-
дом 94% [9]^.
Для освобождения пантотената кальция от соли р-аланина можно при-
менить ионообменные смолы карбоксильного типа [45]. Для перекристал-
лизации в случае надобности применяют смесь вещь! и метилового спирта
[101,
* Следует отметить, что соли пантотеновой кислоты [1] получаются про-
стым методом синтеза с высоким выходом из пантолактона (IV) и свободного
Р-аланина [III], если конденсацию проводить в присутствии вторичных
или третичных аминов с последующим прибавлением окиси кальция или
этилата натрия [46]:
СНз
СНз-С1-----СНОН R2NH или RsN
| [ + H2NCH2CH2COOH------------>
HtC СО III ^Нз
\0/ -> HOCH2CCH(OH)CONHCHlCH2COOH
IV CHS
I
Конденсацию пантолактона (IV) и Р-аланина (III) в присутствии диэтил-
амина проводят в спиртовом растворе; по окончании реакции отгоняют
диэтиламин и прибавляют солеобразующий агент. Своеобразную роль
амина в этой реакции нельзя объяснить его каталитическим характером,
так как его требуется не менее, чем равномолекулярное количество. Выход
61
пантотената кальция составляет 89—91 % [46, 471, пантотената натрия —
75% [46L —-------•
Для получения пантотената кальция применяют также конденсацию
0-аланина (III) с а.у-диокси-Р.р-диметилбутиронитрилом (XVII) с одно-
временной обработкой гидратом окиси кальция [481:
HOCH2C(CH3)2CH(OH)CN + H2NCH2CH2COOH —► Пантотенат кальция.
XVII III
Представляет особый интерес возможность избежать процесса получе-
ния р-аланина и проводить конденсацию пантолактона (IV) непосредственно
с циануксусным эфиром (XVIII) в ледяной уксусной кислоте при одновре-
менном каталитическом восстановлении с палладиевым катализатором
при 40° С 149].
СНз
| СНз
СН3-С-----СНОН [HJ/Pd I
I | + СНСНгСООСгНь----> НОСН2 CCH(OH)CONHCH2CH2COOH
С° XVIII (!н3
ХУ
Среди других синтезов пантотеновой кислоты интересно остановиться
на ее получении через пантотеновый спирт (II) [22]. Первоначально полу-
чают p-аминопропанол (XXI) из этиленхлоргидрина (XIX) и цианистого
натрия с последующим каталитическим восстановлением нитрильной груп-
пы Р-оксипропионитрила (XX) в аминогрупп}' [22]. р-Аминопропанол
(XXI) конденсируют при нагревании с DL-пантолактоном (IV) в DL-панто-
тенол (т. пл. 60—61 ° С, т. кип. 118—120° С при 0,2 мм) [50]; для получения
П(+)-пантотенола (II) в конденсацию вводят £)(—)-пантолактон (IV)
[22, 50—52]. Кристаллический D-пантотенол получен с т. пл. 35—46° С,
[а]о+30,8° (Н2О) [52]. При окислении марганцовокислым калием или бари-
ем он образует природную D-пантотеновую кислоту (I).
С1СН2СН2ОН + KCN -> CNCH2CH2OH -*• H2NCH2CH2CH2OH
XIX XX XXI
I СНз
CHS-C-----СНОН I
I | + H2NCH2CHaCH2OH -> HOCH2CCH(OH)CONHCH1CH1CH2OH ->
H2C CO XXI jj
XX
IV
-> HOCHaC(CHs)2CH(OH)CONHCH2CH2COOH
I
Следует, однако, иметь в виду, что при окислении в щелочной среде
происходит частичная рацемизация П-пантотеновой кислоты.
При конденсации рацемического пантолактона с Р-аланином образуется
рацемическая оптически недеятельная ОЛ-пантотеновая кислота; она может
быть расщеплена на свои оптически активные компоненты кристаллиза-
цией ее хининовых [3, 4], стрихниновых или цинхониновых [53] солей;
для выделения природной (-г)-формы предпочтительнее применять цинхо-
ниновую соль как более легко кристаллизующуюся [54]. Хининовая соль
пантотеновой кислоты расщепляется с помощью гидрата окиси бария.
Пантотенат кальция можно получить конденсацией а.^-диокси-р.р-ди-
метилбутироамида (ХХ11) с пропиолактоном (XXIII) при 100—150°С в
62
отсутствие влаги с последующей обработкой мелом и осаждением метиловым
спиртом; реакция проходит с высоким выходом [55].
HOCH2C(CH,)2CH(OH)CONHa + СН2СН2СО -> Пантотеновая кислота
XXII I—O—I 1
XXIII
Помимо приведенных выше схем, для синтеза пантотеновой кислоты
использована реакция конденсации циангидрина, применяемого в виде
циклического изомерного соединения XXIV, с гидрохлоридом этилового
эфира 0-аланина (XV) [56]:
СН, СН,
СН,—А----СНОН СН,—С*----СНОН
II II
Н2С C=NH 4- HaNCH2CI I2COOC2HS -> Н2С C=NCH,CH,COOC,He->
\ / XV \ /
xoz xoz
XXIV XXV
-> HOCH2C(CH,)2CH(OH)CONHCH2CH2COOH
I
Реакция протекает в среде хлороформа в направлении образования
соли сильной кислоты с наиболее сильным основанием. Затем образующееся
соединение XXV в виде натриевой соли подвергают окислительному гидро-
лизу перекисью водорода, приводящему к получению пантотеновой кисло-
ты (I). Циклический изомерный циангидрин (XXIV) получают при конден-
сации бисульфитного соединения а,а-Диметил-0-оксипропионового альде-
гида (XIII, см. с. 60) с цианистым натрием с последующим насыщением
слоя, содержащего циангидрин, сухим хлористым водородом.
Оригинальный синтез пантотеновой кислоты (I) и £)(+)-пантотенола
(II) осуществлен конденсацией D(—)-пантолактона (IV) с 1,6-диамино-Д3-
гексеном (XXVI) при последующем нагревании в вакууме без раствори-
теля в 1,6-бис- (а,7-Диокси-0,0-диметилбутириламино)-Д3-гексен (XXVII),
который ацетилируют уксусным ангидридом, затем расщепляют озоном в
этилацетате при — 65° С и после окисления перекисью водорода прев-
ращают в диацетат £>(+)-пантотеновой кислоты (XXVIII) [57]:
сн,
। 3
сн,-с-снон
3 / \ .
н2с. .со +
о
IV
(снзсо)2о,оз. Н2Ог> СНзС00СНгС('снДсн|'0С0СНз)С0Ь|НСН2Сн^С00н Пантотеновая
XXVIII I
Если после озонирования вещества подвергнуть гидрированию, то
получается £>(+)-пантотенол.
Синтез пантолактона
В одном из важнейших методов синтеза а-окси-0,Р-диметил--[-бутиро-
лактона — пантолактона (IV) [2, 32, 58, 59] — исходят из изомасляного
альдегида (XXIX) с т. кип. 61° С, который пату чают окислением изобути-
лового спирта бихроматом калия (или натрия) в разбавленной серной кисло-
те при температуре 90° С с выходом 35% [60] или каталитическим дегидри-
63
рованием изобутилового спирта кислородом воздуха на медном или серебря-
ном катализаторе при 230—300° С с выходом 80—90% 161].
При проведении альдольной конденсации изобутилового альдегида
(XXIX) с формальдегидом в присутствии поташа образуется а,а-диметил-
Р-оксипропионовый альдегид (XIII) с т. пл. 96—97°С; выход 76% [62].
Циангидриновым синтезом конденсацией альдегида (XIII) с синильной
кислотой или лучше [63] путем конденсации с цианистым калием в присут- j
ствии хлористого кальция или с цианистым натрием, а также в результате
взаимодействия бисульфитного соединения а,а-Диметил-Р-оксипропионового
альдегида (XIII) с цианистым калием через циангидрин (XXX) получают g
а, 7-диокси-р, р-диметилмасляную кислоту (X); при ее лактонизации обра- н
зуется рацемический пантолактон (IV) с т. пл. около 80° С, с выходом
77—81%, считая на а,а-диметил-р-оксипропионовый альдегид (XIII):
СНз СНз
нсно + нссно -> несносно ->
СНз СНз
сн»
I
HOCH2CCH(OH)CN
I
СНз
XXIX XIII XXX
СНз
СНз
НОСН2ССН(ОН)СООН -> СН2ССН(ОН)СО
СНз
X
СНз
—о-
IV
Гидролиз промежуточного циангидрина (XXX) может быть проведен в
присутствии карбонатов щелочных металлов [§4 ]. Сделаны различные улуч-
шения и упрощения синтеза [65—67]. В качестве планирующего агента
предложен ацетонциангидрин — в этом случае выход пантолактона на
а,а-Диметил-Р-оксипропионовый альдегид составляет 61,6% [68].
Природную D (-(-)-пантотеновую кислоту лучше получать не расщепле-
нием ее рацемата, а непосредственно из оптически активной левовращаю-
щей формы пантолактона и Р-аланина. DL-Пантолактон предварительно
превращают в соответствующую кислоту; расщепление а, у-ди окси-р, р-ди-
метилмасляной кислоты (X) на оптические антиподы производят дробной
кристаллизацией ее солей с алкалоидами — с хинином [2, 321 хинидином,
цинхонином J69], бруцином [70—72j или эфедрином [73]. Так, натриевую
соль а, -jf-диокси-р, р-диметилмасляной кислоты (X) подвергают кристалли-
зации с половиной эквивалента гидрохлорида хинина при этом преимущест-
венно выкристаллизовывается соль хинина с (+)-формой кислоты, из
которой получают D(—)-пантолактон, имеющий т. пл. 92—93° С,
Ыс—49,8°, с выходом 71 %. Помимо оптически активных алкалоидов
для расщепления рацемического пантолактона на оптические антиподы
применяют оптически активные амины. D(—)-Пантолактон с выходом 59%
получают при использовании для разделения рацемата (—)-а-1-(п-нитро-
фенил)-2-аминопропандиола-1,3 в водной среде [51, 74—781. Для расщепле-
ния применяют также (-Ь)-а-фенилэтиламин Г79, 80] и 1-нафтилэтиламин
181.]. -------
Для рацемизации оптический антипод в виде натриевой соли а, у-диок-
си-р, р-дпметилмасляной кислоты нагревают при 100—150° С [2, 32, 82].
Водный раствор образующегося рацемического соединения подвергают
вновь расщеплению, что постепенно приводит к почти полному переведе-
нию рацемата в необходимый оптический изомер.
64
Синтез р-аланина
'> Второй компонент, необходимый для синтеза пантотеновой кислоты, —
Г 0-аланин, или p-аминопропионовую кислоту (III) — получают синтетически
по нескольким методам, которые рассматриваются ниже.
L I.Синтез p-а л а н и н а из имида янтарной кислоты
р-Аланин (III) получают [83] по реакции Гофмана в результате взаимо-
L действия сукцинимида (XXXI) с гипобромитом или гипохлоритом натрия
?' или калия в присутствии щелочи через промежуточный бромамид (XXXII).,
Г который при нагревании с избытком щелочи подвергается расщеплению и
перегруппировке в изоцианат (XXXIII): это соединение затем разлагают в
[ первичный амин (III) с отщеплением двуокиси углерода:
L КОВг КОН Н2О
L CHSCH2CO----> СН2СН2СООН —> СН2СНаС00Н ——>
L СО---NH О=С—NHBr O=C=N
£ XXXI XXXII XXXIII
-> [ HOC NCH2CH2COOH -> O=CNHCH2CHaCOOH’
OH
----> H2NCH2CH2COOH
-COa
III
OH
Выход р-аланина по этому методу получения составляет 41—45%;
|из реакционной смеси вещество лучше выделять в виде метилового или
этилового эфира [84].
2. Синтез Р-аланина окислением аминоспиртов
Р-Аланин (III) получают электрохимическим окислением 0-аминопропа-
нола (XXI) в электролизерах без диафрагмы на свинцовом электроде в
растворе серной кислоты при плотности тока 1 А/дм2; выход составляет
около 80% [85].
H2NCH2CH2CH2OH -> H2NCH2CH2COOH.
XXI III
3. Синтез Р-аланина из диоксима циклогекса н-
диона перегруппировкой Бекмана
Диоксим циклогександиона-1,4 (XXXIV), являющийся, по-видимому,
смесью син- и анлш-форм, при перегруппировке Бекмана дает смесь изо-
мерных лактамов XXXVa и XXXV6 [86]:
хн,-сн. сн-сн2 ch2-ch2-nh,
HOW=cf >C=NOH-*~O=Cf ^.С=О и О=С< ^С=О-—S-Алаиин
YHj-CH, NH-CH.-CH, г
£ XXXIV СН—СН2 XXXV б
XXXVa
из которых лактам XXXV6 при гидролизе образует р-аланин (III). Пере-
k группировке подвергается «диэфир», полученный из диоксима циклогек-
s сандиона-1,4 с n-толуолсульфохлоридом; р-аланин из продуктов перегруп-
I пировки выделен осаждением нитраниловой кислотой.
4. С и н т е з 0-а ланина аминированием аммиаком
производных пропионовой и акриловой кис-
лот
0-Аланин (III) получают аммонолизом 0-галогенпропионовой кислоты
187, 88]:
3-69
65
JCHSCH»COOH---
NH3
ClCHaCH2COOH—
H2NCH2CH2COOH
III
P-Аланин выделяется в смеси с иминодипропионовой кислотой, из которой
его получают с выходом 50%. Дополнительно 6% можно получить в резуль-
тате сплавления иминодипропионовой кислоты с фталевым ангидридом и
гидролизом Р-фталоиламинопропионовой кислоты [891; для очистки приме-
няют ионообменные смолы.
Важное практическое значение имеют методы, в которых исходят из
акрилового эфира или акрилонитрила. р-Аланин (III) получается при дей-
ствии концентрированного водного аммиака на акриловый эфир (XXXVI)
с последующим омылением эфира р-аланина (XV) кипячением с раство-
ром гидрата окиси бария [90]:
NH3 + СН2 = СНСООС2Н5 -> H2NCH2CH2COOCaH5—
XXXVI XV -> h2nch2ch2cooh
NH3 -1- СН2 = CHCN -> H2NCH2CH2CN-------- 111
XXXVII XXXVIII
Первоначальный выход 30—34% может быть повышен до 85% повторной
обработкой растворов после отделения Р-аланина водным аммиаком; очища-
ют Р-аланин кипячением с диизопропилаМином или триэтиламином [91 ].
Цианэтилирование аммиака осуществляют при взаимодействии акрило-
нитрила (XXXVII) с водным аммиаком под давлением при 75—150° С
192—96]. Реакция образования p-аминопропионитрила (XXXVIII) сопро-
вождается получением вторичного (XXXIX) и третичного (XL) аминов
[97, 981, находящихся в состоянии подвижного равновесия [99]:
—NH3 —NH3
HsNCHaCH2CN“zr± HN(CH.CH2CN)2 ~=± N(CH2CH2CN)S.
+NH3 +NH3
XXXVIII XXXIX XL
Образование бис- (Р-цианэтил) амина (XXXIX) в значительной степени
снижает выход Р-аминопропибнитрила (XXXVIII)—До 31—33%. Боль-
шой избыток аммиака, повышение температуры и введение акрилонитрила
под поверхность раствора аммиака способствуют повышению выхода Р-ами-
нопропионитрила (XXXVIII) [100] до 59% [96].
После фракционного отделения p-аминопропионитрил с выходом 93%
гидролизуют в р-аланин (III) соляной кислотой [92—96], серной кислотой
или щелочью [92, 101 ]. ' ’
Вторичный ’амин (XXXIX) может быть также использован для полу-
чения р-аланина (III) посредством конденсации с фталевым ангидридом
при 200е С в соответствующее Р-фталимидопроизводное XLI с последующим
расщеплением; реакция, по-видимому, протекает через промежуточный
продукт присоединения, из которого Р фталимидопропионитрил (XLI)
образуется при отщеплении акрилонитрила (XXXVII) [102]:
о-СвН4 О 4- HN
. 4CH2CH2CN
xxxix
CH2CH2CN
o-CeH4
CON
,ch2ch2cn~
ch,ch2cn
соон
66
соч
-> 0-с.н; \ch2ch2cn + СНа = CHCN + н2о
/ со/
XLI XXXVII:
При взаимодействии акрилонитрила с, ацетамидом (вместо аммиака)
также происходит его аминирование в присутствии каталитических коли-
честв натрия в бензоле. Образовавшийся р-ацетиламинопропионитрил
гидролизуют в р-аланин разбавленной серной кислотой [103].
5. Синтез Р-аланина аминированйем фталими-
дом производных пропионовой' и акриловой-
кислот
В синтезе Р-аланина (III) из p-фталимидопропиоальдегида (XLIII)
используется акролеин (XLII), для получения которого известны эффектив-
ные технические методы. Акролеин конденсируют с фталимидом в среде
безводного этилового спирта при каталитическом участии этилата натрия;
образующийся Р-фталимидопропиоальдегид (XLIII) окисляют марганцо-
вокислым калием в соответствующую кислоту (XL1V), которая при кипя-
чении с 20%-ной соляной кислотой дает р-аланин (III) [104]:
/СО. ,со.
/ \ (
o-CeH4 NH + СН2 = СНСНО -> о-С«Н4
NCH2CHaCHO ->
CO'
XLI I
"CO
XLIII
-> о-С«Н4 NCHaCH2COOH -> H2NCHaCH2COOH
CO
XLIV III
Через фталимидное производное протекает и синтез р-аланина (III)
из p-бромпропионового эфира (XLV), который конденсируют с фталимидом,
промежуточное соединение XLVI с водой превращают в Р-фталоиламидо-
пропионовый эфир (XLVII) и гидролизуют его с 30%-ной соляной кислотой
в Р-аланин (III) [105]:
со.
CO
0-CeH4 NH + BrCHaCH2COOC2H6 -> o-CeH4 ^СНаСНаСООС2Н5 -►
CO'
co
XLVI
XLV
^CONHCHaCHaCOOCjHe
н4 -> h2ncu2ch2cooh
СООН
XLVI I III
Использование фталимида для аминирования акрилонитрила имеет
большое практическое значение. При конденсации фталимида с акрило-
нитрилом (XXXVII) при каталитическом участии гидрата окиси триметил-
фениламмония или триметилбензиламмония образуется фталимидопропио-
нитрил (XLI), который гидролизуют соляной кислотой в хлоргидрат Р-ала-
нина, а затем при действии гидрата окиси лития или ионообменных смол
выделяют свободный Р-аланин (III) [106—1091:
3"
67
NH .+ CH2
CHCN---«,-C.H* NHCH2CH2CN-------►
73% \ / 89—92%
XC0
XXXVII
XLI
-> H2NCH2CH2C00H
III
В качестве катализатора можно применить и этилат натрия, но реакция
протекает несколько хуже и дает менее чистый продукт.
По одному из простых синтезов р-аланин получают методом присоеди-
нения фталимида к акриловому эфиру (XXXVI) под влиянием гидрата
окиси триметилфениламмония; реакция протекает с высоким выходом
[107]. Если производить непродолжительный гидролиз р-фталимидопро-
пионового эфира (XLVI) соляной кислотой, то можно в нем гидролизовать
только эфирную группу (соединение XLIV); в более жестких условиях
образуется гидрохлорид Р-аланина, который превращают в свободную
аминокислоту (III) обработкой окисью свинца и затем сероводородом:
н+ СН2 = СНСООС2Н6----> О-С.Н4
80% \
.СО.
1СН2СН2СООС2Н5
НС1
4 ч
О'
XXXVI
XLVI
/СО
о-СвН4 \сН2СН2СООН ---> H2NCH2CHiCOOH • НС1-> H2NCH2CH2COOH
\ / 83% 82%
XCOZ
XLIV III
Для выделения р-аланина из его гидрохлорида, помимо способов ука-
занных выше, хорошим является метод [107], основанный на взаимодействии
с. избытком окиси этилена на холоде; образующиеся при реакции этилен-
Хлоргидрин и этиленгликоль отгоняют с водяным паром. Выход кристалли-
ческого Р-аланина с т. пл. 192—197° С составляет 72%. Применение диэтил-
амина для этих же целей при pH 7,6 также дает хорошие результаты [89].
6. Синтез р-аланина гидрированием циануксус-
ной кислоты и ее эфиров
Простой метод получения Р-аланина (III) состоит в каталитическом
гидрировании циануксусного эфира (XVIII) [ПО] с последующим гидро-
лизом эфирной группы соединения XV водным раствором гидрата окиси
бария:
CNCH2COOC2H5 -> H2NCII2CH2CO(X^IL -► H2NCH2CH2COOH;
XVIII XV III
выход составляет 72%.
При гидрировании циануксусной кислоты [111] или ее соли [112 ] в спир-
товом растворе со скелетным никелевым катализатором реакция образова-
ния р-аланина при 90° С проходит за 15 мин, прибавление аммиака способ-
ствует более полному гидрированию нитрильной группы в первичную ами-
ногруппу за счет снижения количества вторичных аминов, всегда образую-
щихся при каталическом гидрировании нитрилов.
68
7. Синтез р-аланина из полимеров
Предложен метод получения Р-аланина (III) гидролизом разбавленной
минеральной кислотой полимеров р-аланина (молекулярная масса до 80 000),
образующихся из акриламида (катализатором может служить трет-бути-
лат натрия) 1113—115], или нагреванием этиленциангидрина при 70—250° С
со щелочным катализатором (аммиак, едкое кали) (116—119]:
СН2 = CHCONHg
Н8О
HOCH2CH2CN---> HOCH8CH2CONH8-----
— Н2О
-^ ... CH8CHjCD(NHCHsCH8CO)nNH ... -> H8NCH8CH8COOH
III
Выход Р-аланина 60—90 и 65% соответственно.
БИОЛОГИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ПАНТОТЕНОВОЙ КИСЛОТЫ. ЗАВИСИМОСТЬ
МЕЖДУ СТРОЕНИЕМ И БИОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ.
АНТИВИТАМИНЫ
Пантотеновая кислота — универсальный витамин; она содержится в
протоплазме клеток животных и растительных тканей и синтезируется не-
которыми плесенями, микроорганизмами и различными растениями.
Еще в 1933 г. было установлено, что природные соединения неизвест-
ного строения, названные Вильямсом «пантотеновой» (т. е. вездесущей)
кислотой, стимулируют развитие дрожжей [1 ]. В 1939 г. нашли, что панто-
теновая кислота и цыплячий антидерматический фактор идентичны (25, 120].
Недостаток пантотеновой кислоты в пище вызывает уменьшение выводи-
мости цыплят, понижение их жизнеспособности. Гиповитаминоз пантоте-
новой кислоты заключается в потере аппетита, вялости, огрубении волосяного
покрова, поседении волос у крыс и серебристо-черных лисиц (121], в рас-
стройстве движений, эксудатах вокруг глаз и в других местах. Пантотено-
вая кислота необходима для нормального воспроизведения животных,
например свиней; она способствует лучшему усвоению протеина и жиров,
повышает привес птицы и увеличивает яйценоскость [122]. В пантотеновой
кислоте нуждаются все позвоночные.
Пантотеновая кислота, входя в ферментные системы, является важней-
шим биокатализатором реакций ацилирования, протекающих в организме.
Она участвует в жировом и углеводном обмене. Характерно, что пантоте-^
новая кислота внутри клеток находится в связанном состоянии в виде ко-
фермента А; в свободном виде она содержится в плазме крови.
Природная D (Ч-)-пантотеновая кислота по своей биологической актив-
ности в высокой степени специфична. Как указывалось, ее оптический антит
под биологически неактивен; рацемат обладает 50%-ной активностью. Био-
логически активны только соли и сложные эфиры пантотеновой кислоты,
образованные по карбоксильной группе, например этиловый эфир (4] и др.
Сложные эфиры, образованные по гидроксильной группе, например ацетаты
(6], бензоаты, а- и 7-монофосфаты и дифосфаты (127], неактивны. Таким
образом, биологическая активность пантотеновой кислоты проявляется
только при наличии обеих свободных гидроксильных групп.
Введение в молекулу третьей гидроксильной группы в одну из боковых
метильных групп 0-положения дает окси пантотеновую кислоту, получае-
мую из 0-аланина (III) и а-окси-0-мегил-0-оксиметил--[-бутиролактона
(XLVIII) (1281
69
СН2ОН
НОСН2ССН(ОН) CONHCH2CH2COOH
I
СНз
XLVI 11
Биологическая активность оксипантотеновой кислоты составляет от
1,5 до 25% активности пантотеновой кислоты при испытании на различных
микроорганизмах.
Замещение карбоксильной группы на оксиметильную дает пантотенол
(II) 122]
HOCH2C(CH3)2CH(OH)CONHCH2CH.,CH2OH,
'< II
сохраняющий для животных полностью активность пантотеновой кислоты.
Биологическая активность пантотенового спирта объясняется его способ-
ностью переходить в организме в пантотеновую кислоту. Ацетилпантоте-
нол биологически неактивен {1291.
Замещение карбоксильной группы на альдегидную в виде ее ацеталя
дает пантотенальдиэтилацеталь (XLIX)
Н0СН2С(СН3)2С H(OH)CONHCH2CH2CH(OC2Hs)2 ,
! XLIX
витаминная активность которого составляет половину витаминной актив-
ности пантотеновой кислоты ИЗО]. Диэтилацеталь (XLIX) при действии
кислот образует межмолекулярный «дипантотеналь» (L) 1131]
Всякие другие структурные изменения молекулы пантотеновой кислоты,
кроме тех, которые связаны с карбоксильной группой, приводят к соеди-
нениям, лишенным витаминных свойств или обладающим ими в ничтожной
степени.
Замещение двух метильных групп на этильные в p-положении пантоте-
новой кислоты уменьшает витаминную активность до 1/1000. Удаление
одной боковой метильной группы в 0-положении уменьшает биологическую
активность уже более чем в 100 раз [132]. Изменение в окси карбоновой
части молекулы пантотеновой кислоты или замещение р-аланина а-аланином
или другими аминокислотами [5, 132] дает полностью или почти полностью
неактивные соединения. Были получены также различные аминоаналоги
пантотеновой кислоты, такие, как а-амино-р, Р-диметил-7-оксибутирил-Р'-
аминопропионовая кислота 1133]
HOCH2C(CH3)2CH(NH2)CONHCH2CH2COOH,
которая также не обладала активностью, а, ?-Диокси-0, р-диметилбутирил-
P'-N-метилаланид [1341
СН3
HOCH2C(CH3)2CH(OH)CONCH2CH2COOH
неактивен как ростовой фактор для Lactobacillus arabinosus и дрожжей и
обладает 5—10%-ной активностью для Acetobacter suboxydans.
Для некоторых микроорганизмов ростовым фактором является 0-ала-
нин, т. е. эти микроорганизмы могут синтезировать пантотеновую кислоту
при наличии Р-аланина, например дрожжи [26] и дифтеритные бактерии
[1231; другие микроорганизмы синтезируют пантотеновую кислоту при
наличии пантолактона, а третьи не могут осуществлять синтез и требуют в
качестве ростового фактора пантотеновую кислоту. Она может количествен-
но определяться при испытании на молочнокислых бактериях [124] и ге-
молитическом стрептококке [125].
Ряд аналогов пантотеновой кислоты получен при замене р-аланина дру-
гими соединениями, в том числе витаминами, например остатками 2-метил-
4-амино-5-аминометилпиримидина, п-аминобензойной кислоты или £-глу-
таминовой кислоты [135]; они оказались неактивными, хотя последнее
соединение и несколько благоприятствовало росту Bacillus typhosus.
Среди аналогов пантотеновой кислоты имеются многочисленные инги-
биторы ростовой активности различных микроорганизмов. К ним относятся
как аналоги со структурно измененной оксикарбоновой частью молекулы,
например а-дезоксипантотеновая кислота
HOCH2C(CI I3)2CH2CONHCH2CH2COOH,
так и аналоги, в молекуле которых Р-аланин замещен таурином. Наиболее
активный антагонист — сульфопантотеновая кислота (пантоилтаурин)
[131, 1361 HOCH2C(CH3)2CH(OH)CONHCH2CH2SO3H; она является росто-
вым ингибитором для микроорганизмов, например гемолитического стрепто-
кокка и дифтеритного микроба, но не блокирует пантотеновую кислоту у
некоторых животных, для которых является слабым витамином [136].
Однако антагонист пантотеновой кислоты — только (4~)-сульфопантоте-
новая кислота; ее оптический антипод, (—)-сульфопантотеновая кислота —
биологически неактивен [136].
Пантоилтауринамид HOCH2C(CH3)2CH(OH)CONHCH2CH2SO2NH2 и го-
мопантоилтаурин HOCH2C(CH3)2CH(OH)CH2CONHCH2CH2SO3H активны
против гемолитического стрептококка. бнс-Нордезоксипантотеновая кис-
лота — HOCH2CH2CH2CONHCH2CH2COOH — является сильным ингиби-
тором роста гемолитического стрептококка и некоторых других патогенных
микроорганизмов. со-Метилпантотеновая кислота
CH^H(OH)C(CH3)2CH(OH)CONHCH2CH2COOH [136, 1381, (о-алкилнор-
пантотеновая кислота [138], со-метилпантетин, ш-метилпантоилтаурин
[136] оказались сильными антиростовыми веществами для молочных бакте-
рий.
Производные пантетеина, в которых атом водорода сульфгидрильной
группы замещен метильным, этильным или фенильным радикалом
HOCH2C(CH3)2CH(OH)CONHCH2CH2CONHCH2CH2SR,
обладают антагонистическими свойствами для ряда микроорганизмов, по-
видимому, вследствие нарушения основного биологического синтеза кофер-
мента А [16]: пантетеин + адениловая кислота + фосфат->кофермент А.
Ингибитором пантотеновой кислоты для Leuconostoc mesenteroides
является пантотенол (II). Гидроксильный аналог пантетина (по SH-rpynne)
ингибирует L. helveticus [139], а различные производные пантотеновой
кислоты, у которых остаток р-аланина замещен различными ароматически-
ми аминами, ингибируют Lactobacillus arabinosus и др. [140].
Потребность человека в пантотеновой кислоте — около 10 мг в сутки
125]; для кормящих матерей и при очень тяжелом труде необходимо 20 мг
71
ее. Для лечебных целей применяется до 500 мг пантотената кальция.
Пантотеновая кислота применяется при различных полиневритах, аллер-
гиях, экземах, трофических язвах, стоматитах, колитах, токсикозе бере-
менных и др.
Токсичность пантотеновой кислоты при испытаниях на кроликах —
2 г/кг при внутривенном введении. Потребность в пантотеновой кислоте для
животных находится в пределах 0,1—2,5 мг на 1 кг например, для
собак около 0,1 мг на 1 кг [1261. Для нормального роста и развития цы-
плят необходимо 1—2 мг пантотеновой кислоты на 100 г корма.
В животноводстве применяют DL-пантотенат кальция или непосредствен-
но или в виде комплекса с СаС12- i
КОФЕРМЕНТ А И ДРУГИЕ КОФЕРМЕНТЫ ПАНТОТЕНОВОЙ КИСЛОТЫ
Пантотеновая кислота осуществляет свою биологическую функцию в
составе коферментов, которые в виде простетической группы в соединении
со специфическими белками — апоферментами входят в ферментные систе-
мы. Ферменты, включающие в свой состав пантотеновую кислоту, являются
важнейшими биокатализаторами реакций ацилирования, среди которых
находится реакция ацетилирования холина, связанная с возбудимостью
нервного волокна [141], реакции ацетилирования уксусной кислоты в
ацетоуксусную кислоту, ацетилирования аминов, спиртов и др. [142, 143].
Однако пантотеновая кислота проявляет свои би окатал ити чески е функции,
только входя в состав 2-меркаптоэтиламидных производных. Коферментом
ацилирования, переносящим ацетильную и другие ацильные группы по-
средством своей тиольной группы, является кофермент А [144]. Вся или
почти вся связанная пантотеновая кислота в клетках животного организма
представлена, вероятно, в виде этого кофермента.
Кофермент А — Р1-(3,-фосфоаденозин-5,)-Р2-(О-пантотенил-Р-
аминоэтилмеркаптан-4)дифосфат, пантетеинадениннуклеотиддифосфат, КоА,
HSKoA (LI) [1451 —
представляет собой бесцветное аморфное вещество, растворимое в воде и
нерастворимое в спирте, эфире, бензоле и многих других органических
растворителях. Препарат получен с чистотой 95%. Спектр поглощения ха-
рактеризуется максимумом Хмакс 260 нм, е 16,4-103. Кофермент А —
четырехосновная кислота.
В химическом отношении кофермент А представляет собой меркаптан,
способный при действии слабых окислителей переходить в дисульфидную
форму КоА. Окислителями могут служить кислород воздуха, йод, перекись
водорода и др. Восстановители осуществляют обратную реакцию.
При взаимодействии КоА с нитропруссидом натрия возникает характер-
ная цветная реакция. С гидроокисями щелочных металлов КоА образует
растворимые в воде меркаптиды, а с солями тяжелых металлов трудно-
растворимые меркаптиды.
72
Важнейшее свойство кофермента А — его способность к обратимому
образованию по тиольной группе с органическими карбоновыми кислотами
ацилтиоэфиров, таких, например, как ацетилкофермент А
8- 8+ 8+
СНз—С—S—КоА,
II
О
который характеризуется таким распределением электронной плотности,
при котором атом серы и атом углерода карбонильной группы имеют частич-
ный положительный заряд, а атом углерода метильной группы — отрица-
тельный.
В реакциях ацилирования активным центром является карбонильный
углерод, несущий положительный заряд.
Ацетил-, малонил- и бутирил-КоА способны к енолизации по типу
СН3С—SKoA СН2=С—SKoA
II I
О он
Более простыми производными пантотеновой кислоты, чем кофермент А,
является пантетеин, Р-тиоэтаноламид D-пантотеновой кислоты (LII)
[146, 1471, ростовой фактор Lactobacillus bulgaricus (LBF) [148—150]:
HOCH2C(CH3)2CH(OH)CONHCH2CH2CONHCH2CH2SH
LII
и 4-фосфат пантетеина (LIII), ростовой фактор Acetobacter
suboxydans [151 ]:
О
II
(HO)2POCH2C(CH3)2CH(OH)CONHCH2CH2CONHCH2CH2SH
LIII
4-Фосфат пантетеина (LIII), помимо того что он является составной
частью молекулы кофермента А, в качестве простетической группы входит
в состав так называемого «белкового переносчика ацильных групп» и свя-
зан, по-видимому, своей фосфорной группой с белком через гидроксил
серина [152].
Дисульфидными производными Р-тиоэтаноламида D-пантотеновой кис-
лоты являются пантетин (LIV)
[HOCH2C(CH3)2CH(OH)CONHCH2CH2CONHCH2CHaS—]а
LIV
и 4-ф осфат пантетина (LV)
О
II
(HO)jPOCH2C(CHs)2CH(OH)CONHCH2CH2CONHCH2CH2S—
2
LV
Этим соединениям свойственны обратимые окислительно-восстановитель-
ные превращения, так же как коферменту A (LI). Так, например, пан-
тетин (LIV) при действии восстановителей превращается в свою тиольную
форму — пантетеин (LII), который при действии слабых окислителей вновь
переходит в дисульфидную форму, пантетин (LIV) [146, 153].
Дисульфидными производными являются все неочищенные природные
препараты пантетеина и кофермента А, если во время их выделения не при-
менялись процессы восстановления. После восстановления препараты
дают характерную для кофермента А пурпурную окраску с нитропрусси-
дом натрия [145].
Интересно отметить, что высокая реакционная способность пантетеи-
на проявляется также в образовании кристаллического аддукта с юглоном
73
(5-окси-1,4-нафтохиноном) в виде 3-(5-пантетеил)-5-окси-1,4-нафтохинона
(LVI) [154], образующегося за счет окисления промежуточной гидрохино-
новой формы избытком юглона
II
он о
sch2ch2nhcoch2ch2nhcoch(oh)c(ch3)2ch2oh
LVI
Такой аддукт из 2-метил-1,4-нафтохинона (провитамина К) и пантетеи-
на обладает свойствами витамина К и одновременно свойствами ростового
фактора Lactobacillus bulqaricus.
Получены различные S-ацильные производные пантетеина, имеющие
ацильные радикалы: бутирил, капроил, стероил, бензоил, а-нафтоил,
Р-нафтоил и др. [155].
СТРОЕНИЕ КОФЕРМЕНТА А
Строение кофермента A (LI) установлено по результатам изучения про-
дуктов его гидролитического расщепления [146, 1561 (схема 12).
Схема 12
Расщепление кофермента А, подтверждающее его строение
О ОН
Ж
/° °х
ch2c(ch3)2chconhch2ch2conhch2ch2sh
4 LVIII
LIII
ch;c(ch3)2chconhch2ch2cooh-------H2NCH2CH2SH ----------1
4 2 LIX -------------------J
I hoch2c(ch3)2ch(oh)conhch2ch2conhch2ch2sh
о I Г" I
(ho)2poch2c(ch3)2ch(o^conhch2ch2cooh hoch2c(ch3)2ch(oh)conhch2ch2cooh
LXI 1
Кофермент А содержит 1 моль аденозина, 1 моль пантотеновой кис-
лоты и три остатка этерифицированной фосфорной кислоты [157], из которых
только один остаток отщепляется монофосфоэстеразой [158].
Первоначально при мягком щелочном гидролизе кофермента А проис-
ходит расщепление пирофосфатной связи с образованием аденозин-5'-фос-
фата (АМФ, LVII) и одной из пептидных связей с выделением 2-меркапто-
74
этиламина (LX), причем одновременно, по-видимому, образуется смесь
циклического 2,4-фосфорного эфира пантетеина (LVIII) и циклического
2,4-фосфорного эфира пантотеновой кислоты (LIX), а во второй стадии
гидролиза получаются 4-фосфорный эфир пантотеновой кислоты (LXI)
и 4-фосфорный эфир пантетеина (LIII) [156]. Строение этих веществ было
доказано синтезом.
Интересно отметить, что амидная связь в молекуле 4-фосфата пантоте-
новой кислоты (LXI) значительно более устойчива по отношению к щелочам,
чем у пантотеновой кислоты (I) [146].
При кислотном гидролизе кофермента А внутримолекулярной переэте-
рификации не может быть, и поэтому первичным продуктом гидролиза
является 4-фосфорный эфир пантетеина (LIII), затем гидролиз приводит
к 4-фосфорному эфиру пантотеновой кислоты (LXI). Конечными продук-
тами кислотного гидролиза, помимо 2-меркаптоэт илам ина (LX) и АМФ
(LVII), являются р-аланин (III) и пантолактон (IV) [156].
В молекуле кофермента А не может присутствовать циклический фос-
фат пантетеина (LVIII), так как он не гидролизуется кислотной или щелоч-
ной фосфатазой, в то время как осколки кофермента А таким путем легко
дефосфор ил провались.
Кофермент А имеетр-конфигурацию гликозидной связи. Гидролиз ко-
фермента А ферментами яда гремучей змеи приводит к аденозин-3,'5'-ди-
фосфату [159].
Кофермент А расщепляется пирофосфатазой на 4-фосфорный эфир панте-
теина (LIII) [153, 160, 161] и аденозиндифосфат [160], одна из фосфорно-
эфирных групп которого находится в положении 3' [161]. 4-Фосфорный
эфир пантетеина связан с молекулой D-рибозы пирофосфатной связью по
первичной гидроксильной группе положения 5 молекулы альдопентозы
[146, 154].
Подтверждение формулы кофермента A (LI) получено на основании его
биохимического синтеза. Пантотеновая кислота (I) конденсируется с цистеи-
ном в пантотенилцистеин (LXII)
HOCH2C(CH3)2CH(OH)CONHCHaCH2CONHCHCH!tSH,
I
СООН
LXII
который, возможно, является промежуточным веществом биосинтеза кофер-
мента А некоторыми микроорганизмами. После декарбоксилирования панто-
тенилцистеина (LXII) образуется пантетеин (LII), фосфорилирующийся
аденозинтрифосфатом в положении 4 при участии киназы I, затем пантетеин-
4-фосфат (LIII) конденсируется с аденозинтрифосфатом в 3'-дефосфокофер-
мент А при участии фермента с отщеплением неорганического фосфата [145]
и окончательно фосфорилируется в положенииЗ' D-рибозной части аденозин-
фосфата кофермента А при участии киназы II [145, 162]. З'-Дефосфокофер-
мент А является биологическим предшественником кофермента А [162].
ВЫДЕЛЕНИЕ КОФЕРМЕНТА А
Кофермент A (LI) первоначально выделили Липман, Каплан иНовелли
из свиной печени [144, 163]. Для его получения используют ферментатив-
ные процессы с культурой Streptomyces Iradiae [164]; КоА из кислого куль-
турального раствора адсорбируют на активированном угле, элюируют ацето-
ноаммиачной смесью, восстанавливают цинком и соляной кислотой для рас-
щепления дисульфидной связи, осаждают солями ртути [158] и после уда-
ления ионов ртути сероводородом очищают хроматографированием на
диолите-CS 100. Для получения КоА с чистотой 75% используют также дрож-
жи [157] с применением адсорбции на активированном угле [158, 164] и
переосаждения с восстановленным глутатионом.
75
Из дрожжей был выделен а цетил кофермент A (CH3COSKoA) 1143, 165],
в котором ацетильная группа замещает атом водорода тиольной группы
КоА [143, 164, 165].
СИНТЕЗ ПАНТЕТИНА И ПАНТЕТЕИНА
Синтез пантетеина (LII) — ростового фактора Lactobacillus bulgaricus
(LBF) — продукта ферментативного расщепления кофермента А — и панте-
тина (LIV), его дисульфида, осуществлен следующим образом.
Пантетин (L1V) получают [166, 167] (схема 13) из бромэтилфтал имида
(LXIII), который обрабатывают гипосульфитом натрия, а полученный
промежуточный продукт окисляют йодом в ди-(фталимидоэтил)дисульфид
(LXIV), который расщепляют бромистым водородом или гидразином в
цистамин (LXV). Последний в результате взаимодействия с фталил-0-аланил-
хлоридом (LXVI) переходит в ди-(фтал ил-0-алан ил)цистамин и затем при
действии гидразина гидрата — в ди-(8-аланил) цистамин, 0-алетин (LXVI II),
который конденсируют с D(—)-пантолактоном (IV) в пантетин (LIV)
[166—168].
Схема 13
Синтез пантетнна фталимидным методом
СО
NagSjOg
LXIII
СО
12
------>.
80 — 90%
NCHjCHjCOCl
' LXVI
CO
НВг или NHsNHa
-------------> (H2NCH2CH2S—)2 ->
80 — 90%
LXV
co
CeH4 NCH2CH2CONHCH2CH2S—
co
NHoNHj
50—60%
2
LX VII
CH2C(CHS)2CH(OH)CO
I-------о-------1
IV
fH2NCH2CH2CONHCH2CH2S—]2----------------->
~ 100%
LX VIII
-> [HOCH2C(CHs)2CH(OH)CONHCH2CH2CONHCH2CH2S—]2
LIV
Фталимидным методом, исходя из цистамина (LXV), синтез пантетина
(LIV) осуществлен и другими авторами [169].
Этот синтез можно упростить, если цистамин (LXV) заменить этилен-
имином, в присутствии триэтиламина подвергнуть конденсации с фтал ил-0 -
аланилхлоридом (LXVI) в 0-фталимидопропионилэтиленимид (LXlX), об-
работав сероводородом, и затем окислить кислородом воздуха в ди-(фталил-
₽-аланил)цистамин (LXVII) [170]:
CHaCHsNH /\
o CeHi NCH2CH2COC1 -- > 0-CeH* NCH2CH2CONCH2CH, -► LXVI I
co co
LXVI LXIX
Если при синтезе пантетина (LIV) исходят непосредственно из пантоте-
новой кислоты (I), то ее конденсируют с цистамином (LXV) в присутствии
N, N'-дициклогексилкарбодиимида в пиридине [171].
Иным путем пантетин (LIV) получен в результате амидного синтеза
смешанного ангидрида пантотеновой кислоты и эфира угольной кислоты
(LXX) с равномолекулярным количеством гидрохлорида цистамина (LXV)
[172, 1731. Смешанный ангидрид (LXX) получают при действии на панто-
теновую кислоту (I) в виде ее натриевой соли хлоругольным эфиром в среде
диметилформамида при 0° С:
С1СООС2Н6
HOCH2C(CHs)2CH(OH)CONHCH2CH2COOH -------->
I
(H2NCH2CH2S—)2
LXV
HOCH2C(CHs)2CH(OH)CONHCH2CH2COOCOOC2H5-------------->
LXX
[HOCH2C(CHs)2CH(OH)CONHCH2CH2CONHCH2CH2S—
LIV
По той же схеме синтеза с выходом 50% можно получить и пантетеин
(LII), если весь процесс проводить без выделения промежуточных продук-
тов и в конечной стадии пантетин (LIV) восстановить амальга-
мой натрия [174]. Реакция проходит с теми же результатами, если циста-
мин (LXV) заменить p-меркаптоэтиламином (LX, с. 74) и, естественно,
исключить процесс восстановления. Также конденсацией смешанного ангид-
рида пантотеновой кислоты и эфира угольной кислоты (LXX) с 2-бензил-
тиоэтиламином в присутствии третичного амина с последующим дебен-
зилированием металлическим натрием в жидком аммиаке получают панте-
теин (LII) [175].
По одному из методов синтез пантетеина (LII) осуществляют через нит-
рил пантотеновой кислоты. D-Пантолактон (IV) конденсируют с амино-
пропионитрилом (XXXVIII) в D-пантотенонитрил (LXXI) [171], который
при взаимодействии с цистеамином (LX) превращается в 2-(2-пантамидо-
этил)-2-тиазолин (LXXII), а затем в результате гидролиза — в панте-
теин (LII) [171]:
ОСН2С(СН3)аСН(ОН)СО + h2nch2ch2cn ->
IV XXXVIII
HjNCHjCHaSH
LX
HOCH2C(CHs)2CH(OH)CONHCH2CH2CN----------->
LXXI
,N-CHt
НОСН2С(СНз)2СН(О11)СОКНСН2СН2С<^ I ------->
LXXII \>-(1h2
HOCHsC(CH3)CH(OH)CONHCH2CH2CONHCH2CH2SH
LII
Окисление пантетеина (LII) перекисью водорода в слабощелочной среде
приводит к пантетину (LIV) (выход 76—82% из соединения LXXI) [171].
Пантетеин (LII) был получен непосредственной конденсацией метилово-
го эфира пантотеновой кислоты с 2-аминоэтилмеркаптаном с выходом 10%
1153] и с лучшими результатами — через №|3-аланил-2-меркаптоэтиламин,
77
р-алетеин (LXXIII) [146], получаемый пептидным синтезом (схема 14).
Из гидробромида 2-бромэт илам ина (LXXIV) и бензил-со-тиола (LXXV)
в присутствии этилата натрия получают 2-бензилтиоэтиламин (LXXVI), ко-
торый конденсируют с азидом N-карбобензокси-р-алан ина (LXXVII) в
хлороформе в М-(М-карбобензокси-р-аланил)-5-бензилтиоэтиламин
(LXXVIII) [146, 176, 177].
Схема 14
Синтез пантетеина из 2-бензилтиоэтиламина через р-алетеин
H2NCH2CH2Br 4- HSCH2C«H8 -► H2NCH2CH.2SCH2CeH5-->
LXXIV LXXV LXXVI
CeH8CH2OCONHCH2CHaCON3
LXXVII
-----------------------* C6HbCH/X2ONHCH2CH2C()NHCH2CH2SCH2C«H5 -►
LXXVIII
-> H2NCH2CH2CONHCH2CH2SH ->
LXXIII
CHaC(CH3)2CH(OH)CO
I-------о--------1
IV
----------- HOCH2C(CHs)2CH(OH)CONHCH2CH2CONHCH2CH2SH
LII
Вместо соединения LXXVII для конденсации также используют N-кар-
бобензокси-р-аланин в свободном виде [178]. В соединении LXXVIII
восстановлением натрием в жидком аммиаке удаляют карбобензилоксигруп-
пу и бензильный остаток и получаютр-алетеин (LXXIII) [146, 176—178].
При нагревании D (—)-пантолактона (IV)c р-алетеином (LXXIII) при 100° С
без растворителя получается чистый пантетеин (LII) [146, 176—178].
Весь синтез протекает с высокими выходами.
Известный интерес представляет синтез пантетеина (LII) через р-але-
теин (LXXIII) несколько иным методом [179], что видно из схемы 15.
Схема 15
Синтез пантетеина из цистамина через Р-алетеин
CeH8CH2OCOCl SOC12
H2NCHaCH2COOH-------------> C6H5CH2OCONHCH2CH2COOH---->
III LXXIX
h2nch2ch2ssch2ch2nh2
LXV
CeH5CH2OCONHCH2CH2COCl------------------->
LXXX
HOOCCOO-
Na,NH3 +
-> (C.H8CHaOCONHCH2CH2CONHCH2CHaS—)2-----> h8nch2ch2conhch2ch2sh->
LXXXI LXXXII
CH2C(CH3)2CH(OH)CO
I-----о--------1
IV
— HjNCH2CH2CONHCH2CH2SH ----------------->
LXXIII
-► HOCH2C(CH3)2CH(OH)CONHCHaCH2CONHCH2CH2SH
LII
78
Первоначально из р-аланина (III) получают N-карбобензокси-р-аланин
(LXXIX), который в виде его хлорангидрида (LXXX) конденсируют с
р-аминоэтилмеркаптаном (цистамином) (LXV) в соединение (LXXXI) с
последующим восстановлением и выделением щавелевокислого р-алетеина
(LXXXII). Из этого соединения обработкой этилатом натрия получают
алетеин (LXXIII), который конденсируют с пантолактоном (IV) в панте-
теин (LII) [154, 179].
С меньшими выходами (20—30%) пантетеин (LII) получен конденса-
цией метилового или этилового эфира пантотеновой кислоты (VI) или,
лучше, ее азида (LXXXIII) cp-меркаптоэтиламином (LX) [1541:
HOCH2C(CH3)2CH(OH)CONHCH2CH2COOR— h2nch2ch2sh
VI LX
|n2h4,hno2
HOCH2C(CH3) 2CII (OH)CONHCH2CH2CON3—
LXXXIII
> Пантетеин
LII
Таким же методом конденсация соединения VI или LXXXIII с цистами-
ном (LXV) приводит к пантетину (LIV).
В отличие от схемы 14 2-бензилтиоэтиламин (LXXVI) синтезирован из
Р-мерка птоэтиламина (LX) и бенз ил хлорида, что показано на схеме 16.
Схема 16
Синтез пантетеина из 2-бензилтиоэтиламина через S-бензилалетеии
H2NCH2CH2SH + С»Н8СН2С1 -> H2NCH2CH2SCH2CeH5 ->
LX LXXVI
C«H8CH2OCONHCH2CH2COC1
LXXX
СО
’0-CeH4 NCH2CH2COC1
LXVI
> СвНБСН2ОСОЫНСН2СН2СОКНСН2СН25СН2С«НБ
LXXXVIII
со
> о-С.На NCH2CH2CONHCH2CH2SCH2CeH8
СО
LXXXIV
CH2C(CH3)2CH(OH)CO
I-------о-------'
IV
H2NCH2CH2CONHCHgCH2SCH2CeH8 -----* 1 * LII---*
LXXXV
Na, NH3
-► HOCH2C(CH3)2CH(OH)CONHCH2CH2CONHCH2CH2SCH2CeH8------->
LXXXVI
HOCH2C(CH3)2CH(OH)CONHCH2CH2CONHCH2CH2SH
LII
Дальнейший синтез пантетеина (LII) проведен двумя путями: конденсаци-
ей 2-бензилтиоэтиламина (LXXVI) с х л оран гидридом карбобензокси-p-ала-
нина (LXXX) в соединение LXXVIII с последующим восстановлением нат-
рием в жидком аммиаке и элиминированием карбобензоксигруппы с обра-
79
зованием S-бенз илалете ина (LXXXV) или — более просто — конденса-
цией 2-бензилтиоэтиламина (LXXVI) с фтал ил-0-алан ил хлоридом (LXVI)
в М-фталил-5-бензилалетеин (LXXXIV), при действии на который гидра-
зином гидратом получают S-бензилалетеин (LXXXV) 1180].
Конденсацией S-бенз илалете ин a (LXXXV) с D(—)-пантолактоном
(IV) получают S-бенз ил пантетеин (LXXXVI) и затем—после восстановления
натрием в жидком аммиаке — пантетеин (LII) (180].
Известен и непосредственный синтез S-бенз ил пантете ина (LXXXVI),
идущий с высоким выходом, путем конденсации метилового эфира D-пан-
тотеновой кислоты (VI) с 2-бензилтиоэтиламином (LXXVI) в среде метано-
ла при 100—150° С с последующим восстановлением соединения LXXXVI
натрием в жидком аммиаке в пантетеин (LII) [181 ].
СИНТЕЗ КОФЕРМЕНТА А
На пути к синтезу кофермента А, помимо пантетеина, были получены
4-фосфорный эфир пантотеновой кислоты (LXI) и 4-фосфорный эфир панте-
теина (LIII). Чтобы избежать смеси 2- и 4-фосфорных эфиров [182], необ-
ходимо было защитить гидроксильную группу в положении 2 путем ее бен-
зилирования. На пантолактон (IV) действуют хлористым бензилом в горя-
чем ксилоле и полученный бензиловый эфир пантолактона (LXXXVII)
конденсируют с натриевой солью 0-аланина в 2-бензиловый эфир пантоте-:
новой кислоты (LXXXVIII), который затем этерифицируют дифенилхлор-
фосфатом в соединение LXXXIX; в результате последующего отщепле-
ния бензильной и фенильной групп восстановлением натрием в жидком
аммиаке получают 4-фосфорный эфир пантотеновой кислоты (LXI) [146]:
ОН ОСН2С6Н6
| | H2NCH2CH2COONa
СН2С(СН,)2СНСО -> СН2С(СН3)2СНСО---------------►
1—о—I 1—0—1
IV LXXXVI I
ОСН2С6Н5
-► HOCH2C(CH3)2CHCONHCH2CH2COOH ->
LXXXVIII
О ОСН2С6Н5
(CeH6O)2P0CH2C(CHs)2 CHCONHCH2CH2COOH ->
LXXXIX
о
II
(HO)2PCH2C(CH3)2CH(OH)CONHCH2CH2COOH
LXI
При получении 4-фосфата пантотеновой кислоты (LXI) также исходят
из бензилпантотената и применяют фенилдихлорфосфат [183] или на нит-
рил пантотеновой кислоты действуют фенилдихлорфосфатом в присутствии
третичных аминов [184] с последующим гидролизом гидратом окиси бария
образовавшегося фосфата D-пантотенонитрила [184, 185 ]. 4-Фосфат D-пан-
тотеновой кислоты синтезирован и другим путем—фосфорилированием
2-(2-П-пантамидоэтил)-2-тиазолина тетрахлорп ирофосфорной кислотой
[186].
Упрощенным методом, без защиты гидроксильной группы положения 2,
можно провести фосфорилирование D-пантотеновой кислоты (I) дибен-
зил хлорфосфатом в 4-фосфорный эфир пантотеновой кислоты (LXI), если
реакцию проводить в пиридине при —40°С [187].
Если на 2-бенз ил пантотеновую кислоту (LXXXVIII) подействовать хлор-
угольным эфиром в присутствии 4-метилморфолина и затем 2-бензилтио-
80
этиламином, то образуется дибензиловый эфир пантетеина (ХС) при одно-
временном выделении двуокиси углерода. Его фосфорилируют по свобод-
ной гидроксильной группе дибензил хлорфосфатом в пиридине и получен-
ное соединение XCI восстанавливают натрием в жидком аммиаке в панте-
теин-4-фосфат (LIII) [188]; реакция протекает с отщеплением четырех
бензильных групп:
ОСН2СвН5
| (СвНБСНгО)2РОС1
HOCH2C(CH3)2CHCONHCH2CH2CONHCH2CH2SCH2CeH5--------------->
ХС
О ОСН2С6НБ
II I
-> (CeH6CH2O)2PCX:H2C(CHs)2CHCONHCH2CH2CONHCH2CH2SCH2CeH5 ->
XCI
о
-> (HO)2POCH2C(CH3)2CH(OH)CONHCH2CH2CONHCH2CH2SH
LIII
Пантете ин-4-фосфат (LIII) синтезирован фосфорилированием S-бензо-
илпантетеина по первичной гидроксильной группе дихлорфосфоморфоли-
дом через S-бензоилпантетеин [189]. Для направленного синтеза пантетеин-
4-фосфата используют также 2-О-тоз ил пантотеновую кислоту с блокирован-
ной а-гидроксильной группой [190].
Синтез О-пантетеин-4-фосфата (LIII) осуществлен из D-пантотенонит-
рила и дибензилхлорфосфата с последующим восстановлением и конден-
сацией с цистеамином (LX) [191 ].
П-Пантетеин-4-фосфат (LIII) получен из D-пантетина (LIV) непосредст-
венным фосфорилированием дибензилхлорфосфатом по первичной гидро-
ксильной группе без блокирования гидроксила положения 2. Если проме-
жуточно образующийся бпс-(Р-дибензилфосфо)пантетин (ХСП) подвергнуть
восстановлению металлическим натрием в жидком аммиаке, то одновремен-
но происходит гидрогенолиз бенз ильных групп с образован ием П-пантетеин-
4-фосфата [LIII) [188,192]. Однако реакция сопровождается внутримолеку-
лярной циклизацией с образованием бнс-2,4-циклофосфата пантетина [193].
Поэтому первоначально одну бензильную группу фосфатного остатка бис-(Р-
дибензилфосфо) пантетина (ХСП) отщепляют нагреванием с 50%-ной уксус-
ной кислотой (100°С) в бпс-(Р-монобензил)пантетин (ХСШ), а его затем вос-
станавливают металлическим натрием в жидком аммиаке в П-пантетеин-4-
фосфат (LIII) [193]:
О
II
(СвН5СН2О)2РС1
[HOCH2C(CH3)2CH(OH)CONHCH2CH2CONHCH2CH2S—]2--------------
LIV
о
II
(QH6CH20)2POCH2C(CH3)2CH(OH)CONHCH2CH2NHCH2CH2S—]2 -►
ХСП
о
II
CeH5CH2OPOCH2C(CH3)2CH(OH)CONHCH2CH2NHCH2CH2S—
он
J2
хеш
о
II
-> (НО)2РОСН2С(СН8)2СН (OH)CONHCH2CH2CONHCH2CH2SH
LIII
Фосфорилирование 2, S-дибензилпантетеина дибензилхлорфосфатомс по-
следующим восстановлением металлическим натрием в жидком аммиаке
также приводит к пантетеин-4-фосфату [194].
Я1
Пантете ин-4-фосфат (LIII) получен и непосредственным фосфорилировани-
ем пантетина тетрахлорпирофосфатом с последующим восстановлением
(195]. Пантетин-4-фосфат получают из пантетина его фосфорилированием
дихлорфосфоморфолцдом или Р^дифенил-Р^морфол ил хлорпирофосфатом
(196].
Создание пирофосфатной связи несимметричного Р1, Р2-диэфира пиро-
фосфорной кислоты при синтезе кофермента А конденсацией аденозин-3', 5'-
дифосфата и 4-фосфата D-пантетеина (LIII) осуществляется фосфоамидным
методом, который заключается в конденсации фосфоамидного производ-
ного нуклеозида, имеющего незащищенные гидроксильные группы с другим,
также незащищенным фосфорным эфиром. Такие производные фосфорной
кислоты и ее эфиров доступны, реакционноспособны, устойчивы в условиях
опыта и обладают специфичностью в синтезе нуклеотидных коферментов.
Моноэфиры амида ортофосфорной кислоты могут реагировать с фосфат-
ными анионами с образованием пирофосфатной связи; при этом не происхо-
дит фосфорилирования спиртовых гидроксильных групп, фосфоамиды мо-
гут быть использованы для синтеза несимметричных динуклеотидов.
Незначительная активность фосфоамидов по отношению к спиртовым
гидроксильным группам позволяет использовать незащищенные нуклеоти-
ды и тем самым избежать реакций обмена, возможных при наличии пол-
ностью этерифицированных пирофосфатов, как это наблюдается при хлор-
фосфатном методе.
Реакция фосфорилирования гладко протекает в присутствии пиридина
или триал к илам инов. Исходные вещества чаще всего используются в виде
солей с металлами (калий, натрий) и органическими основаниями (пиридин,
триалкилам ины). Эти соли хорошо растворимы в формамиде, диметилфор-
мамиде, пиридине, о-хлорфеноле и смеси пиридина и о-хлорфенола — раст-
ворителях, наиболее часто употребляемых в этом методе.
Для реакции нуклеофильного замещения фосфоамидов был предложен
бимолекулярный механизм (197, 198]. Разрыв Р—N-связи обеспечивается
предварительным протонированием атома азота [197].
В сснову полного синтеза КоА (LI) Моффат и Хорана [193] был поло-
жен принцип фосфоамидного метода с применением для синтеза фосфомор-
фол идного производного (схема 17). Первоначально из аденозин-2'(3'),5'-ди-
фосфата и морфолина в присутствии N, N'-дициклогексилкарбодиимида
был получен аденозин-2', 3'-циклофосфат-5-дифосфоморфолид (XCIV) с
выходом 98%. Затем соединение XCIV конденсировали с Р-пантетёин-4-
фосфатом (LIII) в безводном пиридине при комнатной температуре в 2,'3'-
цикло-КоА (XCV), который при действии соляной кислоты, вызывающей
раскрытие циклической фосфорной связи, превращался в смесь изомерных
форм KoA((LI) и 2'-изо-КоА [193] с общим выходом 65%. Эти изомеры
разделяли на ионообменной эктеола-целлюлозе, и КоА получали с выхо-
дом 15%. Синтетический КоА обладал. 86 %-ной ферментной активностью,
2'-и-о-КоА — ничтожно малой, всего 4%.
Конденсация соединения XCIV проведена также с 4-фосфатом DL-пан-
тотеновой кислоты (LXI); продукт конденсации после выделения и очистки
методом ионообменной хроматографии обрабатывали 0,1 н. соляной кислотой,
после чэго вводили в реакцию с 2-меркаптоэтиламином (LX). Хроматогра-
фией на адсорбционной колонке была выделена смесь кофермента А и
2'-изо-КоА с общим выходом 50% [193]. Аналогично из 5'-морфолида АМФ
и Р£-пантетеин-4-фосфата синтезирован 3'-дефосфо-КоА [193].
Фосфоамидным методом осуществлен полный синтез КоА через тиазо-
линовое производное [199]. Из 4-морфолин-М, N'-дициклогексилкарбокс-
амидиниевой соли аденозин-2',3'-циклофосфат-5'-фосфоморфолида (XCIV)
иП-пантотенонитрил-4-фосфата в пиридине получен Р1-(аденозин-3'-фосфат-
5')-Р2-(П-пантотенонитрил-4) пирофосфат[2001, а в результате его последую-
щего взаимодействия с 2-меркаптоэтаноламином (LX) синтезирован Р1-(аде-
нозин-3'-фосфат-5')-Р2-Ы- [2- (2-тиазолин-2-ил)этил ]-Р-пантоамид-4-пирофос-
Схема 17
Синтез кофермента А фосфоамидным методом
О. он
о hsch4ch2nhcoch2ch2nhco(oh)ch(ch3)2cch2o-p-o9 + сГ ык он . N-P-OCHj О 1 1 Н IN OH 1 II xav
о о
hsch2ch2nhcoch2ch2nhco(oh)ch(ch3)2cch2o-p-o-p-
vr-w ОН он
Ок хон
о о
nh2
о,1н, на
о
-hsch2ch2nhcoch2ch2nhco(oh)ch(ch3)2cch2o-p-
, он
-2-изо-КоА
LI
Р°3Н2
МН2
фат, в котором нагреванием с нормальной соляной кислотой при 60° С
гидролизуется тиазолиновая конечная группировка молекулы
— с = nch8ch2s -> — CONHCH2CH2SH
и образуется кофермент А [200, 201 ]. Применение аденозин-5'-фосфоморфо-
лида приводит к З'-дефосфокоферменту А[199]. Таким же путем с примене-
нием тиазолинового производного 4-фосфата пантотенонитрила и его амида
были синтезированы кофермент A (LI) и 3'-дефосфокофермент А [200,201].
Фосфоморфолидным синтезом получены аналоги кофермента А: гуано-
зинкофермент А [202], DL-З'-дефосфоселеноаналог кофермента A, D- и
DL-селеноаналоги кофермента A, D- и DA-селеноаналоги 2'-изокофермен-
та А, бензоилселенокофермент А, бензо илселено-2'-изокофермент А [203],
кислородные аналоги окси-2'-изокси- и З'-дефосфооксикофермент А [204]
и другие аналоги КоА по меркаптоэтильной группе [205].
Со значительно лучшими результатами (выход 70—80%) кофермент А
синтезирован анионообменным методом.
Анионообменный метод получения несимметричных нуклеотидангидри-
дов заключается в обменной реакции неполностью этерифицированного
нуклеозидпирофосфата а с неэтерифицированным нуклеозидмонофосфатом б,
который представляет собой анион более слабой кислоты (так же как и
нуклеозидпирофосфат), чем анион отщепляющейся диарил- или диалкил-
фосфорной кислоты г [206]. В результате нуклеофильной атаки в пиридино-
вом растворе при комнатной температуре завязывается новая пирофосфат-
ная связь с образованием несимметричного нуклеотидангидрида в и отщеп-
лением устойчивого аниона г:
83
о о
II II
о
о о
II II
1 — - - -
Гон or"
О- a
I
HO—P—OR
II
О
c
При действии на аденозин-2'(3')»5'-дифосфат (XCVI) дифенилхлор-
фосфатом с количественным выходом получается Р1-(аденозин-2',3'-цикло-
фосфат-5')-Р2-Дифен ил пирофосфат (XCVII) [159]:
о=р(он)2
он о
I?
HO-P-OCH/Vr
он
N
nh2
XCVI
Р1-(Аденозин-2/,3,-циклофосфат-5/)-Р2- дифенил пирофосфат (XCVII) кон-
денсируют с 4-фосфатом пантетина (LV) в дисульфид 2,'3'-цикло-КоА
(XCVIII), который восстанавливают в смесь КоА (LI) и 2'-изо-КоА (вы-
ход 6,3%); КоА выделяют в виде литиевой соли (схема 18). Соединение
XCVIII превращают в КоА также ферментативным методом с рибонуклеа-
зой Т2 с одновременным раскрытием циклической фосфорной связи
исключительно в 3'-фосфат [159].
Схема 18
Синтез кофермента А анионообменным методом
О. „ОН
„Рх
О О
9 сО —
AO-P^b-P-OR —^AO-P-D-P-OR +~O-P-ORT
HI. II I „
OR"
он он
I
o^ ZOH
р
oz о
О
II
О
II
ОН
о
II
CSHSO-P-Ct—*-C6Hs-O-P-O -Р-ОСН^*о’
ОСвН5
О'-
OC6HjOH
NH2
XCVII
О
°
^-sch£ch2micoch2ch2nik:ochc(ch2)2ch2op(oh)J24C6h5op-o-poch2
ОС6Н5 ОН I
LV
он
1 / X
-sch2ch2nhcoch2ch2nhcochc(ch3)2i
о
II
.CHj.O-P-O-P-OCHj'O
он
Y N
XCVII nh2
о „он _
X
: О
OH
XCVIII
ОН
о
HSCH2CH2NHCOCH2CH2NHCOCHC (с На),СН2О- Р - О - Р
2'-изо-КоА ОН
N
Ь1Н2
о=р(он)2
о он
? I
-Р-ОСН.
он
О
Щ12 о
„Nx „N
2
U
NHj
84
Подобным образом при использовании в качестве аниона Рг-(адено-
зин-5')-Р2-Дифенилпирофосфата и в качестве нуклеофильного агента панте-
теин-4-фосфата синтезирован З'-дефосфо-КоА [206].
Аденозин-2'(3'),5'-дифосфат (XCVI) получен из аденозина (XCIX) фос-
форилированием дибензилхлорфосфатом в пиридине. Образовавшееся три-
и тетра бензилфосфопроизводное (Са и Сб) подвергали каталитическому
гидрогенолизу над палладиевым катализатором или анионному обмену с
щелочным гидролизом для отделения бензильных групп; полученная смесь
2',4'- и 3,'5'-дифосфатов аденозина (XCVIa и XCVI6) разделялась на ионо-
обменных смолах [193, 207, 208]:
(QHsCH^P-iH-
--------О
о о
—кн
о Кн
(сеН5СН2о)4Р-ОС|Сс>
J4 ,N
ОН ОН
о
NH,
XCIX
nh2
Са
О'" \>
О -
О
он о-р(он\
?о
НО—P-ОС н2 о
он
О1
nh2
XCVIa
NH,
Сб
(но)2р-о он
? н4гзИ
НО-Р-ОСН2 о
он
.N. Л
N.
ЫН2
XCY16
Фосфорилирование аденозина можно осуществить также 2-цианэтил-
фосфатом с N, N'-дицикло гекс ил кар боди имидом [209].
Для получения аденозин-3',5'-дифосфата из смеси изомеров очень эффек-
тивным оказался ферментативный метод — использование ферментов змеи-
ного яда или рибонуклеазы Т2 для расщепления 2',3'-циклофосфатной
связи промежуточно получаемого ангидрида аденозин-2',3'-циклофосфат-
5'-фосфорной и этилугольной кислот только в фосфат З'-положения [159].
Аденозин-3',5'-дифосфат является компонентом кофермента А, аденозин-
2', 5'-дифосфат— компонент никотинамидадениндинуклеотидфосфата
(НАДФ).
БИОХИМИЧЕСКИЕ ФУНКЦИИ КОФЕРМЕНТА А
Кофермент А является участником реакций, связанных с биосинтезом
аминокислот, высших жирных кислот, фосфолипидов, пуринов, терпенов,
стероидов, порфиринов, он участвует в синтезе лимонной, глутаминовой,
гиппуровой [142] кислот, аргинина, пролина и др.
Разнообразие функций кофермента А и ацилкофермента А определяется
апоферментом (белковой частью молекулы фермента), который общим хи-
мическим реакциям придает специфичность к определенным субстратам.
Кофермент А в виде своего высокореакционноспособного производно-
го — «активного ацетила» [165], ацетил-КоА, и соответствующих ему ациль-
ных производных других органических кислот является биологическим
ацилирующим реагентом в составе ацилтрансфераз. Он образует связи
С—С, С—N, С—О, С—S, ацилируя:
85
метильную группу уксусной кислоты с образованием 0-кетокислот;
оксигруппу аминоспиртов (холина, карнитина), сахаров, фосфорных
кислот;
аминогруппу аминокислот, аминосахаров, ароматических аминов;
циклический атом азота имидазола;
тиольную группу тиоэтанолам ина, сероводорода и др.
При участии кофермента А в виде его ацил-КоА осуществляются много-
численные биохимические реакции:
изомеризации D- и £-форм (например, 0-оксимасляной и метилмалоно-
вой кислот), карбоксильных групп (например, внутримолекулярная пере-
группировка метилмалоновой кислоты в янтарную кислоту при участии
кофермента витамина В12) и двойных связей (в ин ил уксусной и кротоновой :
кислот);
конденсации по а-углеродному атому карбоновых кислот; 1
дегидрирования (а, 0-дегидрирование кислот и 0-оксикислот в 0-кето-
кислоты) и обратимого окисления;
гидратации (по а, 0-двойной связи); з
расщеплен ия 0 -кеток ислот; 5
образования фосфоангидридов и др.
Эти реакции носят обратимый характер. 1
Кроме того, карбоксиацильные формы ацил-КоА являются переносчиками г
карбоксильных групп в реакциях, осуществляемых биотиновыми и другими
ферментами (декарбоксилирование щавелевоуксусной кислоты в пировино-
градную кислоту и образование метилмалоната из ацетата).
Ацил-КоА свойственна способность к обмену ацильных остатков с <
другими органическими кислотами над влиянием КоА-трансфераз. _•
Ацил-КоА осуществляет транспорт ацильных групп от одного субстрата ;
к другому, тем самым являясь их промежуточным акцептором и донором
в многочисленных химических реакциях распада пищевых продуктов и
синтеза жиров, аминокислот и других соединений в живой клетке. Однако '
он является не только переносчиком ацетила, но и участником его полного >
окисления в двуокись углерода и воду в цикле трикарбоновых кислот
(см. схему 74).
Ацетил-транспортная система КоА '
Углеводы Стероиды и др. j
_ / —Жиры
Гликолиз Х'Д \ з
/ Глицерин Ч. \ 1
/ / Жирные \
/ / ^-КИСЛОТЫ \
/ / Окисление х. \
Пфовино- / Аминокислоты х. \ 1 -1
градная / / \ \ I '
кислота / / \ \
ОкислительноеХ I
декарвоксилиА \ / '
рование \ \\/
\.CH3CO~SKoA
Окисление в цикле
трикарбоновых кислот
со2+нго
Ферментативные реакции, осуществляемые при участии кофермента А ;
[210], перечислены ниже
RR
Реакции карбоксилирования и ацилирования
Превращения субстрата
Пировиноградная кислота Щавелево-
уксусная кислота
L-Глутаминовая кислота 7~"~ N-Аце-
тил-£-глутаминовая кислота
Имидазол 721 N-Ацетилимидазол
2-Амино(дезокси)-О-глюкоза 7* 2-Аце-
тамино(дезокси)-£)-глюкоза
2-Амино(дезокси)-0-глюкозо-6-фос-
фат ~7~*~ 2-Ацетамино(дезокси)-О-глю-
козо-6-фосфат
Ароматический амин 2ZT Ароматический
N-ацетиламин
(Холин 7"* О-Ацетилхолин
Карнитин О-Ацетилкарнитин
иртофосфорная кислота т~~*~ Ацето-орто-
фосфорная кислота
Дцетил-КоА 7Z± Ацетоацетил-КоА
Ацил-КоА 717 Ацилацетил-КоА
Сероводород 7~*~ Тиоацетат
Тиоэтаноламин 7~*~ S-Ацетилтиоэтанол-
амин
6, 8-Дигидролипоевая кислота 7~*~ 6-S-
i Ацетил-6, 8-дигидролипоевая кислота
7,-Аспарагиновая кислота 7^~ N-Ацетил-
£-аспарагиновая кислота
J-D-Галактозид 7± 6-Ацетил-p-D-галак-
тозид
Глицин N-Ацилглицин
’£-Глицеро-3-фосфат 7~*~ Моноглицерид-
фосфат
11,2-Диглицерид 7~*~ Триглицерид
Ортофосфор на я кислота 7~*~ Бутироорто-
фосфорная кислота
L-Глутамин тг± a-N-Фенилацетил-Т-глу-
тамин
Превращения кофермента
Малонил- или метилмалонил-
КоА TZt Ацетил- или пропионил-КоА
Ацетил-КоА 2=7 КоА
>
> > 4
»
>
*
» »
» »
»
»
> э
Ацил-КоА 7^ КоА
»
» »
Бутирил-КоА 7Z± КоА
Фенилацетил-КоА тт± КоА
Реакции переацилировання
Ацетил-КоА 4- Пропионовая кислота 7~*~ Пропионил-КоА 4- Уксусная кислота
Ацетил-КоА 4- Малоновая кислота 7~*~ Малонил-КоА -f- Уксусная кислота
Сукцинил-КоА + Щавелевая кислота 7~*~ Оксалил-КоА -f- Янтарная кислота
Сукцинил-КоА + Ацилуксусная кислота 7~*~ Ацилацетил-КоА -f- Янтарная кислота
Сукцинил-КоА 4- З-Оксоадипиновая кислота 7~*~ 3-Оксоадипил-КоА 4- Янтарная кислота
Реакции изомеризации
L-3-Оксибутирил-КоА 227 D-3-Оксибутирил-КоА
О-Метилмалонил-КоА 7=7 £-Метилмалонил-КоА
Метилмалонил-КоА Сукцинил-КоА
Вииилацетил-КоА 2=7 Кротонил-КоА
Реакции карбоксилирования
Ацетил-КоА 4- СО2 4- АТФ 4- Н2О у~*~ Малонил-КоА 4- АДФ 4- Ортофосфориая кислота
Пропионил-КоА 4- СО2 4- АТФ 4- Н2О 2=7 Метилмалонил-КоА 4- АДФ 4- Ортофосфориая
кислота
3-Метилкротонил-КоА 4- СО2 4- АТФ 4- Н2О 2=7 3-Метилглутаконил-КоА 4- АДФ 4- Орто-
фосфорная кислота
87
Окислительно-восстановительные реакции ацил-КоА
прн участии НАД(Ф)+ НАД(Ф)-Н + Н+:
Мевалоновая кислота 7~*~ З-Окси-З-метилглутарил-КоА
3-Оксиацил-КоА 7~*~ 3-Оксоацил-КоА
Альдегид + КоА Ацил-КоА
Глиоксиловая кислота 4~ КоА Оксалил-КоА
Полуальдегид малоновой кислоты 4- КоА 7~*~ Ацетил-КоА 4- СО2
при участии Ф А Д ^=2 Ф А Д-Н2:
Бутирил-КоА у"* Кротонил-КоА
Ацил-КоА 2,3-Дегидроацил-КоА
Оксалил-КоА , Формил-КоА 4- СО2
Малонил-КоА 7~*~ Ацетил-КоА 4- СО2
L-Малеиновая кислота 4- КоА Ацетил-КоА 4- Глиоксиловая кислота 4- Н2О
З-Окси-З-метилглутарил-КоА Ацетил-КоА 4- Ацетоуксусная кислота
З-Окси-З-метилглутарил-КоА 4- КоА Ацетил-КоА 4* Ацетоацетил-КоА 4- Н2О
Лимонная кислота 4- КоА "Г* Ацетил-КоА 4- Щавелевоуксусная кислота 4- Н2О
Лимонная кислота 4- КоА 4- АТФ , Ацетил-КоА 4- Щавелевоуксусная кислота -J-
4- АДФ 4- Ортофосфорная кислота
2-Оксиглутаровая кислота 4- КоА т~*~ Пропионил-КоА 4- Глиоксиловая кислота 4- Н2О
w-Пропилмалоновая кислота 4- КоА yz± Бутирил-КоА 4- Глиоксиловая кислота 4- Н2О
L-3-Оксиацил-КоА т~* 2,3 (или 3,4)-пгранс-Еноил-КоА 4-Н2О
З-Окси-З-метилглутарил-КоА 7~*~ транс-З-Метилглутаконил-КоА -р Н2О
Р-Аланил-КоА 7~*~ Акри лил-КоА 4- NH3
Ацетил-КоА и другие ацил-КоА синтезируются при участии специфи-
ческих ферментов — синтетаз, которые образуют С—-S-связь между карбо-
нильным углеродом кислоты и тиольной группой кофермента А. Эти реак-
ции осуществляются за счет использования энергии макроэргического
аденозин-5'-трифосфата (АТФ) и протекают с выделением аденозин-5'-моно-
фосфата (АМФ) и неорганического пирофосфата.
Так, из кофермента А и уксусной кислоты под влиянием ацетил-КоА —
синтетазы образуется ацетил-КоА [211]. Промежуточным соединением в
этом синтезе является аденозин-5'-ацетофосфат, который уже затем реаги-
рует с коферментом А [212].
NH, NH.
АТФ ’ АМФ
Таким образом, реакция идет в две фазы:
СНзСООН 4- АТФ —> СНзСО-АМФ 4- Н4Р2О,,
СН3СО АМФ 4- HSKoA —> СН3СО - SKoA 4- АМФ-
88
Такое течение реакции установлено в ферментном синтезе ацетил-КоА
из КоА, АТФ и ацетата, меченного 18О; в этом синтезе изотоп кислорода
переносится на образующийся в реакции АМФ [213]. Образование ацил-КоА
с другими остатками кислот, например бутирил-КоА, бензоил-КоА и т. д.,
также связано с промежуточными неустойчивыми формами ацил-АМФ
(ациладен платами) [214].
В данной реакции происходит не только образование высоко реакцион-
носпособного ацетил-КоА, но и перенос энергии от АТФ (энергия макроэрги-
ческой связи АТФ составляет 7,65—8,25 ккал/моль) на макроэргический
ацетил-КоА, который становится аккумулятором энергии. Протекание
различных реакций ацетилирования обеспечивается энергией ацетил-КоА
при переносе ацетильной группы на субстрат.
Подобным образом из жирных кислот при участии ацил-КоА-синтетазы
образуется ацил-КоА [215, 216]:
HSKoA + СН3 (СН2)„ СООН + АТФ ->СН3 (СН2)„ СО ~ SKoA + АМФ + Н*Р2О7.
Из янтарной кислоты при участии сукцинил-КоА-синтетазы получается
сукцинил-КоА [2171:
HSKoA + НООССН2СН2СООН + АТФ -> НООССН2СН2СО ~ SKoA + АДФ + Н3РО4.
Вместо АТФ в подобной реакции участвует гуанозин-5'-трифосфат
<ГТФ), который переходит в гуанозин-5'-дифосфат (ГДФ) [217].
Соответственно из глутаровой кислоты под влиянием глутарил-КоА-
•синтетазы получается глутарил-КоА и т. п.
При действии ферментных систем [218] происходит включение органи-
ческих кислот в виде ацильных групп в молекулу кофермента А, в виде
ацил-КоА происходят их те или иные превращения, и затем под действием
специфических гидролаз сложноэфирная связь ацилтиолового эфира ко-
фермента А расщепляется и из ацил-КоА регенерируется КоА и выделяется
.соответствующая кислота:
ацил-КоА + Н2О —* КоА + ацил-ОН.
Из многочисленных реакций, в которых участвует ацил-КоА, интересно
остановиться на следующих.
Ацетил-КоА при участии ацетил-КоА-трансферазы [219] ацетилирует
холин в ацетилхолин:
[(CH,)sNCH2CH20h] ОН- + СН8СО ~ SKoA —* [(CHS)SNCH2CH2OCOCH8] он- +
+ HSKoA.
Эта реакция образования сложного эфира занимает важное место в
механизме нервного процесса.
При участии тиоэтаноламин-ацетилтрансферазы ацетил-КоА ацетилирует
тиоэтаноламин в S-ацетилтиоэтаноламин [220]:
H2NCH2CH2SH + СН3СО - SKoA —•> H2NCH2CH2SCOCH3 + HSKoA.
Из реакций образования амидов кислот можно отметить реакцию ацетили-
рования п-аминобензойной кислоты в n-ацетаминобензойную кислоту при
участии ацетил-КоА:
H2NCGH4COOH + СН3СО - SKoA —> CH3COHNC6H4COOH + HSKoA,
а сульфаниламидных соединений — в соответствующие ацетилпроизводные
[144]; эти реакции проходят при участии ариламин-ацетилтрансфераз [221 ].
При ацетилировании одной молекулы ацетил-КоА второй молекулой
ацетил-КоА под влиянием ацетил-КоА-ацетилтрансферазы происходит обра-
зование связанной р-кетокислоты—ацетоацетил-КоА [222]
89
о- н+
с- ||
СН3СО ~ SKoA + СН3СО ~ SKoA —> CHSCCH2CO ~ SKoA —»•
SKoA
—СН3СОСН2СО ~ SKoA 4- HSKoA
Углеродная цепь 0-кетокислоты может состоять из большего количества
атомов углерода, если в реакции будет участвовать одна из молекул кофер-
мента А, ацилированная не уксусной, а другой жирной кислотой.
Конденсации по а-углеродному атому органических кислот протекают
при участии ацетил-КоА, например в синтезе лимонной кислоты. Фаза
включения уксусной кислоты в виде «активного ацетила» в важнейший
биохимический цикл превращений трикарбоновых кислот (цикл Кребса,
см. с 324) заключается в электрофильной атаке карбонилом щавелевоуксус-
ной кислоты атома углерода метильной группы ацетил-КоА, имеющего
повышенную электронную плотность. В результате реакции, протекающей
под влиянием цитрат-синтазы, синтезируются лимонная кислота и кофер-
мент А [223]:
СООН
О+ I
НООССН2СОСООН + СН3СО - SKoA + Н2О —> НООССН2 С (ОН) СН2СООН + HSKoA
Уксусная кислота, включенная в цикл трикарбоновых кислот, полностью
окисляется в двуокись углерода и воду, а щавелевоуксусная кислота вновь
регенерируется. Уксусная кислота образуется при различных процессах
метаболизма и включается в ацетил-КоА при участии АТФ (см. выше).
Другими источниками образования ацетил-КоА является пировиноградная
кислота — важнейший продукт окислительного расщепления углеводов в
организме—или высшие жирные кислоты, подвергающиеся 0-окислительному
расщеплению.
Кофермент А участвует в сложной реакции дегидрирования и декарбокси-
лирования пировиноградной кислоты, при которой высвобождается ацетат,
акцептируемый КоА, аккумулируя при этом часть высвобождаемой энергии
в виде макроэргической связи. Эта реакция осуществляется ферментными
системами, состоящими из пируватдегидрогеназного комплекса и других
ферментов [224 ] при участии коферментов: никотинамидадениндинукле-
отида (НАД), тиаминдифосфата (ТДФ), флавинадениндинуклеотида (ФАД)
и липоевой кислоты (ЛК):
СН3СОСООН + HSKoA —> СН3СО ~ SKoA + 2 [Н] + СО2.
Течение реакции окислительного декарбоксилирования пировиноград-
ной кислоты и последующее превращение ацетильного остатка при рекомби-
нации со щавелевоуксусной кислотой в лимонную кислоту можно представить
следующей схемой:
Щавелевоуксусная СООН
кислота Лимонная кислота
90
Промежуточная биохимическая функция а-липоевой кислоты заключа-
ется в переносе ацетильного остатка от пировиноградной кислоты, акцеп-
тором которого она является, на кофермент А, в результате чего образуется
ацетил-КоА. При этом получается восстановленная форма — 6,8-дигидроли-
поевая кислота, которая регенерируется ва-липоевую кислоту при участии
НАД+ [225, 226].
Еще одной фазой превращения в цикле трикарбоновых кислот, проте-
кающей при участии КоА, является реакция дегидрирования и декарбокси-
лирования а-кетоглутаровой кислоты через сукцинил-КоА в янтарную
кислоту. Окислительное декарбоксилирование а-кетоглутаровой кислоты
в сукцинил-КоА протекает по сложному взаимодействию ферментных систем
включающих а-кето-глутаратдегидрогеназный комплекс, [227 ] и других,
катализирующих этот процесс, в состав которого входят коферменты:
липоевая кислота, НАД, ФАД, ТДФ
НООССН2СН2СОСООН + HSKoA —> НООССН2СН2СО ~ SKoA + 2Н+ + 2е -f- СО2
НООССН2СН2СО ~ SKoA + АДФ (или ГДФ) + Н3РО4 НООССН2СН2СООН +
+ HSKoA + АТФ (или ГТФ).
Превращение сукцинил-КоА в янтарную кислоту идет при участии АДФ
(или ГДФ) и ортофосфорной кислоты и протекает по реакции образования
фосфоангидридов (с выделением молекулы воды), при которой синтезирует-
ся макроэргический АТФ (ГТФ).
Р -Окислительное расщепление высших жирных кислот состоит в синхрон-
ном отщеплении двух атомов углерода, которые акцептируются КоА в виде
ацетил-КоА:
СН3 (СНг)л СНгСНгСО ~ SKoA -> СН3 (CH2)„ СН=СНСО - SKoA ->
-4- СН3 (СН2)Я СН (ОН) СН2СО ~ SKoA -> СН3 (СН2)„ СОСН2СО - SKoA ->
-► СН3 (СН2)„ СО ~ SKoA + СН3СО ~ SKoA.
Реакция идет через дегидрирование по а, р-атомам углерода ацил-КоА
при действии флавопротеида ацил-КоА-дегидрогеназы [228], последующую
гидратацию по двойной связи 2,3-дегидроацил-КоА, дегидрирование вто-
ричной спиртовой группы р-оксиацил-КоА 3-оксиацил-КоА-дегидрогена-
зой [215] в кето-группу ацилацетата-КоА с последующим включением в
процесс еще одной молекулы КоА и расщеплением р -кетоацил- КоА на
ацил-КоА и ацетил-КоА.
По мере распада высшие жирные кислоты превращаются в соединения
с укороченной углеродной цепью и, наконец, в бутирил-КоА, окончательное
Р-расщепление которого протекает в результате дегидрирования флаво-
протеидом бутирил-А-дегидрогеназой [228] в кротонил-КоА, и затем при
действии специфических ферментов в р -оксибутирил-КоА, ацетоацетил-КоА
и, наконец, в ацетил-КоА:
СН8СН2СН2СО ~ SKoA -> СН3СН=СНСО ~ SKoA -> СН3СН (ОН) СН2СО ~ SKoA ->
HSKoA
-► СН8СОСН2СО ~ SKoA-------*• 2СН3СО ~ SKoA.
Ацетильная группа ацетил-КоА окончательно окисляется до двуокиси угле-
рода и воды в цикле трнкарбоновых кислот.
Биосинтез жирных кислот протекает при участии ацильных форм ко-
фермента А, исходя из ацетил-КоА [229], в который при участии биотино-
вых ферментов включается двуокись углерода — при этой реакции образу-
ется малонил-КоА [230], превращающийся далее в соединения с увеличен-
ным количеством углеродных атомов [231 ]; среди них, вероятно, находятся
бутиромалонил-КоА и другие ацилмалонил-КоА
91
соон соон
I I
CH3CO ~ SKoA -> СН2СО - SKoA -> СН3СН2СН2СОСНСО ~ SKoA -> СН,(СН2)„СООН
Ингибитором реакций, катализируемых коферментов А, является п-хлор-
меркурбензоат. Оксикофермент А служит конкурентным ингибитором
КоА в фосфотрансацетилазной реакции [232].
СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ
1. R. Williams, С. Lyman,
G. Goodyear, J. Trues-
d a i 1, D. H a 1 a d a y. J. Am.
z- Chem. Soc., 55, 2912 (1933).
4 2. E. Stiller, S. Harris,
J. Finkelstein, J. Ke-
reszztesy, K. Folkers. J.
Am. Chem. Soc., 62, 1785 (1940).
3. R. К u h n, T. Wieland. Ber.,
73, 971, 1134 (1940); .пат. ФРГ
885848; Zbl., 1954, 11495.
4. A. Griissner, M. Gat zi-
Fichter, T. Reichstein.
Helv. Chim. Acta, 23, 1276 (1940).
5. H. Mitchell, H. Wein-
stock, E. Snell, S. S tan-
fa e r v, R. W i 1 1 i a m s. J. Am.
Chem. Soc., 62, 1776 (1940).
6. D. Woolley, H. Wais-
man, O. Michelson,
С. E 1 v e h i e m. J. Biol. Chem.,
125, 715 (1938).
7. R. Wil liams, J. Trues-
dail, H. Weinstock,
E. Rohrman n, C. Lyman,
C. Me Burney. J. Am. Chem.
Soc., 60, 2719 (1938).
8. S. L e p k о v s k у, T. Jukes,
M. Krause, J. Biol. Chem.,
115, 557 (1936).
9. F. Kogan, R. H e i n z e 1 -
man, D. W e i s b 1 a t,
W. G r e i n e r. J. Am. Chem. Soc.,
79, 3545 (1957).
10. К- Соя, С. T а д з а к и,
X. К у p и т а, А. К и т а д э,
И. С а к и я. Яп. пат. 2330 (1965);
РЖХ, 1968, ЗН440.
11. W. Braun, Н. G о t t h а г d t,
W. Bamberg, D. Schmidt,
H. Gruner t, D. Bartel.
Пат. ГДР 45705; С. A., 65, 3757
(1966).
12. R. Williams, S. Saun-
ders. Biochem. J., 28, 1887 (1934). \/
12. M. К о h i g a, S. К о j i m a,
К. M i z u h а г а, Яп. пат. 15822
(1964); С. A., 62, 7647 (1965).
14. G. E r 1 e m a n n, W. G u e x,
O. S c h i n d 1 e r, M. W a 1 t e r,
F. Weber. Parfuem. Kosmetik, 43,
№ 2, 38 (1962); C. A., 58, 1337 (1963).
15. S. H a r r i s, K. F о 1 k e г s, пат.
США 2557284; С. A., 46, 3071
(1952)..
16. T. Wi el a n d, E. Moller,
G. Dieckelmann. Chem. Ber.,
85, 1035 (1952).
ЛИТЕРАТУРЫ (К ГЛАВЕ II)
17. M. Vernsten, W. Braaten,
M. M о о r e. J. Am. Chem. Soc.,
76, 5811 (1954).
18. M. Freed. Пат. США 2653968;
С. A., 48, 8817 (1954).
19. Франц, пат. 1451182; РЖХ, 1968,
ЗН441.
20. G. О h t а, О. N a g a s е, Y. Н о-
sokawa, Н. Т a g a w а,
М. Shimizu. Chem. Pharm.
Bull. (Tokyo), 15, 644 (1967).
21. J. C a v a 1 1 a. J. Med. Chem.,
10, 743 (1967).
22. O. S c h n i d e r. Jubilee Vol. Emil
BarelL, 1946, 85; C. A., 41, 6199
(1947); англ. пат. 569083; С. A.,
41, 5146 (1947); пат. США 2413077; ’’
С. А., 41, 4802 (1947). ‘
23. R. W i 1 1 i a m s, Н. Wein- !
stock, E. R о h r m a n n,
J. T r u e s d a i 1, H. M i t -
c h e 1 1, С. M e у e r. J. Am. Chem.
Soc., 61, 454 (1939).
24. R. W i 1 1 i a m s, R, Moser. J.
Am. Chem. Soc., 56, 169 (1934).
25. D. W о о 1 1 e у, H. W a i s m a n,
С. E 1 v e h j e m. J. Am. Chem. ?
Soc., 61, 977 (1939); J. Biol. Chem., ’
129, 673 (1939). 1
26. H. W e i n s t о c k, H. M i t - ?
c h e 1 1, E. P r a t t , R. W i 1 - 1
1 i a m s. J. Am. Chem. Soc., 61, '•
1421 (1939).
27. D. Woolley. Science, 91, 245
(1940).
28. R. W i 1 1 i a m s, R. Major.
Science, 91, 246 (1940).
29. E. Stiller, J. Keresztesy,
J. F i n k e 1 s t e i n. J. Am. Chem.
Soc., 62, 1779 (1940).
30. R. W i 1 I i a m s, H. M i c h e 1 1,
H. W e i n s t о c k, E. S n e 1 1.
J. Am. Chem. Soc., 62, 1784 (1940). .
31. R. Williams. Science, 89, 486
(1939).
32. T. R e i c h s t e i n, A. Gruss-
n e r. Helv. Chim. Acta, 23, 650
(1940). <
33. E. A b d e r h a 1 d e n, A. T о -
d a r. Z. physiol. Chem., 85, 118
(1913). j
34. D. Rogers. Пат. США 2418902;
С. A., 41, 5145 (1947).
35. Швейц, пат. 215779; С. А., 42,
4606 (1948).
36. S. Babcock, Т. Jukes. J.
Am. Chem. Soc., 62, 1628 (1940).
37. M. Gatzi - Fichte г,
H. R e i c h, T. R e i c h s t e i n.
92
Helv. Chim. Acta, 24, 185 (1941).
38. F. Pickel. H. Weinstock.
Пат. США 2442143; С. A., 42, 5174
(1948).
39. Г. А. В а й д л и х. Усп. химии,
40, 804 (1941).
40. F. К a g а п. Пат. США 2845456,
2848489; С. А., 53, 3085 (1959).
^И 41. Пат. США 3150175; РЖХ, 1967,
ДВ 11Н374.
ВВ 42. Ван Ши-цинь, Мэн Ч ж э н-
фан, Чэнь Чжи-тун.
Яосюэ тунбао, 7, № 2, 67 (1959);
^В РЖХ, 1960, 9385.
43. W. В г а и п, D. Schmidt,
ПК. W. Bamberg. Пат. ГДР 44955;
5» ; С. А., 65, 15498 (1966).
BBt 44. Е. С. Ж Д а н о в и ч, Г. С. К оз-
лова, Т. Д. Мариева,
Т. В. Мельникова,
Н. А., Преображенский,
В ЖОрХ, 4, 1361 (1968).
^В.. 45. R. Карр, R. G г i f f i t h. Пат.
ВЁЛ США 2935528; РЖХ, 1961,
В 16Л383.
НВ- 46. Е. Wilson, J. W е j 1 а г d,
М. Т i S h 1 е г. Пат. США 2496363;
ИВ' Zbl., 1951, I, 366; J. Am. Chem.
|К Soc., 76, 5177 (1954).
|^В 47. R. L e k b e r g, R. Ho r n-
St beck. Пат. США 2809213; С. A.,
В»- 52, 2347 (1958).
Ии 48. Н. We hr mei st er. Пат. США
ДВ 2780645; РЖХ, 1959, 50811.
|^В 49. Saburo Funabashi, К i -
mi vo Michi. Bull. Inst.
KbS Phys. Chem. Research (Tokyo), 22,
KT 972 (1943); C. A., 43, 7903 (1949).
Еж 50. F. В о n a t i, D. P i t r e. Farma-
co Ed. Sci., 14 , 43 (1959).
^B V51. J. Jaworska, W. L e wen-
stein. Польск. пат. 47774; С. A.,
61 > 2977 (1964).
^H 52. Nett. Appl. 6504764; C. A., 66,
K- 55066 (1967).
JB 53. E. S t i 1 1 e r, P. W i 1 e y. J. Am.
UH Chem. Soc., 63, 1237 (1941).
F» 54. R. .Kuhn, T. Weiland.
I- Ber., 74, 257 (1941).
В 55. A. О p f e r m a n п. Пат. ФРГ
| 964498; РЖХ, 1958, 62013.
' £- 56. A. S a 1 a m о n. Miiegyetemi Koz-
Г lemenyek, 1949, 72; C. A., 45, 552
I (1951).
f 57, H. I n h о f f e n, G. H e i n e -
, < m a n n. Пат. ФРГ 1067443; РЖХ,
1961, 13Л470.
58. Е. Glaser. 'Monatsh., 25, 46
S (1904).
59. M. К о h n, V. N е u s t a d t е г.
Д Monatsh, 39, 293 (1918).
/г. 60. L. Vanino. Handbuch der Pra-
parativen Chemie, 2, 3, 61 (1923).
Д 61. И. Губен. Методы органической
<’? химии, т. II, 40—42, Госхимиздат,
А- 1941.
62. L. Wessely. Monatsh., 21, 231
(1900).
63. Н. С а г t е г, L. N е у. J. Ат.
Chem. Soc., 63, 312 (1941).
64. Англ. пат. 597648; С. А., 42, 4606
(1948).
65. J. Ford. Пат. США 2852530; С. А.,
53, 6089 (1959).
66. Р. J о u s s е t. Франц, пат. 1175516;
С. А., 54, 17272 (1960).
67. Н. Klein. Пат. США 3024250;
РЖХ, 1964, 2Н37.
68. Е. С. Жданович, Е. И. Бя-
лая, В. Н. Крылова,
Н. А. Преображенский,
Н. А. Стрельчунас. Авт.
свид. СССР, 150525; РЖХ, 1964,
13Н250.
69. R. Major, J. Finkelstein.
J. Am. Chem. Soc., 63, 1368 (1941).
70. R. В e u t e 1, M. Tishler. Пат.
США 2474719; С. A., 43, 7038
(1949).
71. С. В e c k m a n n, H. Klein,
R. Griffith. Пат. США 2967869;
РЖХ, 1962, 10Л219.
72. H. К 1 е i n, R. К а р р, R. G г i f-
f i t h. Пат. США 3009922; РЖХ,
1963, 9H115.
73. S. В a u e r. S. Of sz ag h. 4e-
хосл. пат. 88086; C. A., 54, 15250
(1960).
V 74. R. Rin g. Пат. ГДР. 16982; РЖХ,
1960, 27805.
75. W. В r a u n, D. Schmidt,
W. Bamberg. Пат. ГДР 32628,
37505; РЖХ, 1966, 1H125;
х/ 1967, 2Н402.
76. Е. С. Ж д а н о в и ч, В. Н. Кры-
лова, Г. С. Козло-
ва, Н. А. Преображен-
• с к и й, ЖОрХ, 3, 826 (1967); авт,
свид. СССР 147182; Бюлл. изобрет.
z 1962, № 10, 24.
77. Е. С. Ж д а н о в и ч, Г. С. К о з-
лова, Т. Д. Мариева,
Т. В. Мельникова,
Н. А. Преображенский.
Авт. свид. СССР 201426; Бюлл.
изобрет. 1967, № 44, 39; ЖОрХ,
4, 1359 (1968).
78. R. Ring. пат. ГДР 16982; С. А., 54,
. 19494 (1960).
79. W. Ozegowski, Н. Наег-
i п g. Pharmazie, 12, 254 (1957).
У/'80. М. Dunkel, I. Loter,
Н. Klein. Пат. США 3185710;
РЖХ, 1967, 12Н442.
81. R. W i n t е г b о t t о m, W. Zie-
gler. Пат. США 354.39; РЖХ,
1971, 16Н104.
v 82. Р. Hammond. Пат. США
2739157; РЖХ, 1958, 51312.
83. X. Кларк, Л. Бэр. Синтезы
органических препаратов, сб. 2, 20,
ИЛ, 1949.
84. А. Н. Парши н, ЖОХ, 20, 1826
(1950).
85. Швейц, пат. 244600; С. А., 43,
5682 (1949).
86. И. Л. К н у и я н ц, Б. П. Фаб-
ричный. ДАН СССР, 68, 701
(1949).
87. W. Heintz. Lieb. Ann., 156, 36
(1870).
88. Е. Mulder. Вег., 9, 1903 (1876).
89. С. И. Лурье, Е. С. Ч а м а и.
ЖОХ, 22, 1631 (1952).
93
90. К- М о г s с h. Monatsh., 63, 220
(1937).
91. F. Popplsdorf, R. Lemon.
J. Org. Chem., 26, 262 (1961).
92. J. Ford. J. Am. Chem. Soc., 67,
876 (1945).
93. G. Carlson, C. Hotchkiss.
Пат. США 2335997, С. A., 38, 2972
(1944).
94. S. В u c, J. F о r d, E. Wise. J.
Am. Chem. Soc., 67, 92 (1945).
95. D. Szlompek-Westeruk.
Przem. chem., 44, 85 (1965).
96. R. G r i 1 f i t h, W. D i S a 1 v o,
R. Kapp, L. Rosenberg. Пат.
США 2819303; С. A., 52, 14656
(1958).
97. A. H. Кост. Вести. Моск, ун-та,
1947, № 2, 141; Уч. зап. МГУ,
сер. хим., 1950, VI, вып. 131, 37.
98. О. Bayer. Angew. Chem., 61,
229 (1949).
99. А. Т е р е и т ь е в, К. Ч у р с и-
на, А. Кост. ЖОХ, 20, 1073
(1950).
100. J. Ford, S. Вис, J. Greiner. J.
Am. Chem. Soc., 69, 844 (1947).
101. R. Be и tel, P. Klem-
c h и k. Пат. США 2956080;
С. A., 55, 5365 (1961).
102. S. C h о d г о f f, R. Kapp,
C. Beckmann. J. Am. Chem.
Soc., 69, 256 (1947).
103. И. T а к а м а, К. Й о к а м a,
T. M а ц и д a. Bull. Fac. Engng.
Hokkaido Univ., 1962, № 31, 139;
РЖХ, 1963, 21, 373.
104. О. Moe, D. W a r n e r. J. Am.
Chem. Soc., 71, 1251 (1949).
105. P. F и s i e r. Ann. chim., (12) 5,
882 (1950); C. A., 45, 7010 (1951).
106. A. G a 1 a t. J. Am. Chem. Soc.,
67, 1414 (1945).
107. В. M. P о д и о и о в, Н. Г. Я р-
ц е в а. Изв. АН СССР, ОХН,
1948, 251, 1950, 108.
108. D. Pitre. Farmaco Ed. Sci., 14,
137 (1959).
109. E. С. Ж Д а н о в и ч, E. И. Б я-
лая, Н.А. Преображен-
ский. ЖОХ, 31, 446 (1961).
НО. F. W е у g a n d, Вег., 74 , 256
(1941).
111. Швейц, патент 226014; С. А., 43,
2225 (1949).
112. R. R u g g 1 i, А. В u s i n g е г.
Helv. Chim. Acta, 25, 35 (1942).
113. A. M a t 1 a с k. Пат. США
2672480; С. A., 49, 3244 (1955).
114. D. В r e s 1 о w, G. Hulse,
A. M a t 1 a c k. J. Am. Chem.
Soc., 79, 3760 (1957).
115. M. К i r c z, V. V о i n e s k u,
E. H e n d 1 e r. Rev. chim. (рум ),
10, № 2, 72 (1959).
116. L. В о a t r i g h t. Пат. США
2734081; С. A., 50, 15580
(1956).
117. R. Kleinschmidt, J. Ma-
han. Пат. США 2831890; С. A.,
52, 15573 (1958).
118. H. R a u c h - P u n t i g a m.
Пат. ФРГ 1098949; С. A., 55,
25783 (1961).
119. F. P о p p e 1 s d о r f. Пат. США
3105092; РЖХ, 1966, 17H221.
120. T. J u k e s. J. Am. Chem. Soc.,
61, 454 (1939).
121. В. M. Веселкина. Успехи
современной биологии, 24, 33
(1947).
122. R. Davey, J. Stevens on.
Animal Sci., 22, № 1, 9 (1963).
123. J. M u e 1 1 e г, А. К 1 о t z. J.
Am. Chem. Soc., 60, 3086 (1938).
124. D. Pennington, E. Snell,
R. Williams. J. Biol. Chem.
135, 213 (1940).
125. Y. S u b a г о w, L. R a n e. J.
Am. Chem. Soc., 61, 1616 (1939).
126. J. S t e r n, A. Campil lo,
M. Coon. J. Am. Chem. Soc.
75, 1517 , 2277 (1953).
127. D. W о 1 1 e y. J. Biol. Chem.,
134, 461 (1940).
128. H. Mitchell, E. Snell,
R. Williams. J. Am. Chem.
Soc., 62, 1791 (1940).
129. Швейц, пат. 282945; С. A., 48,
10063 (1954).
130. О p f e r m a n n. Англ. пат.
693801; С. A., 49, 1783 (1955).
131. F. В e r g e 1, N. Hi ndley,
A. Morrison, R. Moss.
Chem. Ber., 85, 711 (1952).
132. J. Barnett, F. Robinson.
Biochem. J., 36, 357, 364 (1942).
133. F. Holly, R. Barnes,
F. Koninszy, K. Folkers.
J. Am. Chem. Soc., 70, 3088 (1948);
пат. США 2571852; С. A., 46,
8676 (1952).
134. A. Hussey, I. W i e 1 k. J.
Am. Chem. Soc., 72, 828 (1950).
135. Ryozo Jujo. J. Pharm. Soc.
Japan, 63, 236 (1943); C. A., 45,
553 (1951).
136. H. A r i у a m a, Sh. Kimura.
J. Vitaminol., 6, 52 (1960); C. A.,
54, 24919 (1960).
137. M. M. Ш e м я к и н. Успехи,
химии, 16, 279 (1947).
138. W. D г е 1 1, М. D u n n. J. Ат.
Chem. Soc., 70, 2057 (1948); 76,
2804 (1954).
139. J. М о о г е, Е. W i t t 1 е. Пат.
США 2807644; РЖХ; 1959, 79538.
140. Е. Р а г k е г, Т. С о g d е 1 1 et
al. J. Med. Chem., 6, 73 (1963).
141. N. Kaplan, M. S о о d a k. Fe-
deration Proc., 8, 211 (1949).
142. А. Браунштейн, E. Ефи-
ме ч к и н а. ДАН СССР, 71,
347 (1950).
143. F. L у n е n, Е. Reichert. An-
gew. Chem., 63, 47 (1951).
144. F. L i р m a n n, N. Kaplan,
G. N о v e 1 1 i, L. T u t t 1 e,
B. G u i r a r d. J. Biol. Chem.,
167, 869 (1947); 186, 235 (1950).
145. M. H о a g 1 a n d, G. Novel-
1 i. J. Biol. Chem., 207, 767 (1954).
146. J. В a d d i 1 e у, E. T h a i n. J.
Chem. Soc., 1951, 246, 2253, 3425;
94
. 1952, 800; англ. пат. 716337; С. А.,
49, 12531 (1955).
147. J. Baddiley, Е. Thain,
G. N о v е 1 1 i, F. L i р m a n п.
Nature. 171, 76 (1953).
148. W. Williams, Е. Н o f f-
J г g е n s е п, Е. S n е 1 1. J. Biol.
Chem., 177, 933 (1949).
149. G. В г о w n, J. С г a i g,
Е. Snell. Arch. Biochem., 27,
473 (1950).
150. R . M c R о r i e, P. M a s 1 e у,
W. Williams, Arch. Biochem.,
27, 471 (1950).
151. T. К i n g, I. F e 1 s, V. C h el-
del i n. J. Am. Chem. Soc., 71,
131 (1949).
152. P. Majerus, A. Alberts,
P. V a g e 1 о s. Proc. Natl. Acad.
Sci, U. S„ 51, 123 (1964); 53, 410
(1965).
153. E. S n e 1 1, G. В г о w п, V. P e-
t e r s, J. Cr a i g, E. W i t t 1 e,
J. Moore, V. McGlohon,
О. В i r d. J. Am. Chem. Soc., 72,
5349 (1950).
154. E. W i t t 1 e. J. Moore,
R. S t i p о k, F. P e t e r s о n,
V. McGlohon, О. В i r d,
G. Bro wn, E. S n e 1 1. J. Am.
Chem. Soc., 75, 1694 (1953).
155. E. F e 1 d e r, D. Pitre. Angew.
chem., 68, 755 (1956); Gazz. chim.
ital., 88, 401 (1958); пат. США
2857408; С. A., 53, 6103 (1959).
156. J. Baddiley, E. Thain.
J. Chem. Soc., 1951, 3421; 1952,
3783
157. H. В e i n e r t, R. Van
К о r f f, D. G r e e n, D. В u y-
ske, R. Handschuma-
c h e r, H. Higgins, F.
Strong. J. Am. Chem. Soc., 74,
854 (1952).
158. J. Gregory, G. N о v e 1 1 i,
F. L i p m a n n. J. Am. Chem.
Soc., 74, 854 (1952).
159. A. Michelson. Biochim. Bio-
phys. Acta, 50, 605 (1961); 93,
71 (1964).
160. A. Cornberg, W. Pricer.
J. Biol. Chem., 182, 763 (1950).
161. L. S h u s t e r, N. Kaplan. Fe-
deration Proc., 11, 286 (1952).
162. G. N о v e 1 1 i. Tederation Proc.,
12, 675 (1953).
163. F. L i p m a n n, N. К a p 1 a n,
G. N о v e 1 1 i, Tederation Proc.,
6, 272 (1947).
164. W. Devries. W. G о v i e r,
J. Evans, J. Gregory,
G. N о v e 1 1 i, M. S о о d a k,
F. L i p m a n n. J. Am. Chem.
Soc., 72, 4838 (1950).
165. F. L у n e n, E. Reichert,
L. R u e f f. Lieb. Ann., 574, 1
(1951).
166. M. Viscont i ni, K. Adank,
N. M e г к 1 i n g, K. Ehr-
hardt, P. Karrer. Helv.
Chim. Acta, 36, 835 (1953); 37,
375 (1954).
167. Англ. пат. 747369; С. A- 51, 475
(1957).
168. P. Karrer, M. Viskonti-
n i. Швейц, пат. 312546; РЖХ,
1959, 39777.
169. R. В о wm an, J. Ca v al 1 a. J.
Chem. Soc., 1954, 1171.
170. D. F I es, A. Ma г ко v ас -
P r p i e. Arhiv. kem., 27, 211
(1955).
171. M. Shimizu, G. О h t a,
O. N a g a s e, S. Okada,
Y. Hosokawa. Chem. Pharm.
Bull. (Tokyo), 13, 180 (1965); яп.
пат. 28929 (1965); С. A., 64, 11093
(1966).
172. T. W i e 1 a n d, E. В о к e 1 -
m a n n. Naturwissensch., 38, 384
(1951).
173. E. С. Ж д а н о в и ч, В. M. Ко-
пелев ич, H. A. Преобра-
женский. ЖОХ, 37, 361 (1967).
174. A. Boehringer, E. Boeh-
ringer, I. Liebrecht,
J. Liebrecht. Англ. пат.
707709; С. A., 50, 4202 (1956).
175. J. О s b о n d. Англ. пат. 749715;
РЖХ, 1959, 75835.
176. E. Walton. Пат. США
2835704; С. А., 52, 17113 (1958).
177. J. Baddiley, Е. Т h a i n.
Пат. ФРГ 945090; РЖХ, 1958,
2285
178. Y. О s а п а, К. U е п о, N. Y а -
m a d а. Т. Wada. Яп. пат. 25418
(1965); С. А., 64, 9603 (1966).
179. Т. King, Ch. Stewart,
N. Cheldelin. J. Am. Chem.
Soc., 75, 1290 (1953).
180. E. Walton, A. W i 1 so n,
F. Holly, K. Fo 1 ke r s. J.
Am. Chem. Soc., 76, 1146
(1954).
181. M. M a t s u i , N. M i у a n o,
T. Sato. Яп- пат. 12111 (1961);
С. A., 58, 10089 (1963).
182. T . King, F. S t г о ng. J.
Biol. Chem., 191, 515 (1951).
183. J. В a d d i 1 e у, E. Thain.
Франц, пат. 1071149, РЖХ, 1956,
66410; англ. пат. 721950; С. А.,
.50, 2658 (1956).
184. F. Atherton. Англ. пат.
793017; С. А., 53, 2109 (1959).
185. S. О к a d а, О. N a g s е, М. S h i-
m i z u. Chem. Pharm. Bull. (To-
kyo), 15, 713 (1967).
186. Y. M i n o, Y. К a n a i. Яп.
пат. 2495 (1971); С. A., 75, 6337
(1971).
187. M. Yoshioka, К. Same-
j i m a, Z. Tamura. Chem.
Pharm. Bull., 17, 1265 (1969).
188. J. В a d d i 1 e у, E. Thain.
J. Chem. Soc., 1953, 1610.
189. В. M. Копелев и ч,
E. С. Жданович,
Н. А. Преображенский.
ЖОХ, 38, 1700 (1968).
190. В. М. К о п е л е в и ч.
С. Б. Сергиенко,
Е. С. Жданович,
95
Н. А. Преображенский.
ЖОХ, 38, 1135 (1968).
191. О. N agase. Chem. Pharm.
Bull. (Tokyo), 15, 648 (1967).
192. G. В a d d i 1 e у, E. T h a i n.
Англ. пат. 749512, 766536: РЖХ,
1959, 72363, 68854.
193. J. Moffatt, H. Khor ana.
J. Am. Chem. Soc., 80, 1265 (1959);
83, 663 (1961).
194. J. В a d d i 1 e у, E. Thai n.
Пат. ФРГ 1001996; С. A., 55,
1464 (1961).
195. Y. S а п n о, H. О s h i o,
Y. Kanai, H. H о n d а. Яп.
пат. 7213 (1968); С. A., 69,
76 675 (1968).
196. В. M. К о п е л е в и ч,
Е. С. Жданович,
Н. А. Преображенский.
Хим.-фарм. ж. 1,№11, 26 (1967).
197. V. Clark, S. Warren. J.
Chem. Soc., 1963, 178; 1965, 5509.
198. N. H a m e r. J. Chem. Soc. «С»,
1966, 404.
199. M. S h i m i z u, О. H a g a s e,
S. Okada, U. Hosokawa,
H- T a g a w a, U. A b i k o,
T. Suzuki. Chem. Pharm. Bull.
(Tokyo), 15, 655 (1967); C. A., 68,
13310 (1968).
200. M. Shimizu, О. H a g a s e,
S. Okada, T. Hosokawa,
H. T a g a w а. Яп. пат. 11078,
11079 (1967); С. A., 67, 108965,
108971 (1967).
201. M. Shimizu, О. Nagase,
S. О k a d a, Y. Hosokawa,
H. T a g a w a. Chem. Pharm.
Bull. (Tokyo), 13, 1142 (1965).
202. M. S h i m i z u, О. H a g a s e,
S. О k a d a, U. A b i k o,
T. Suzuki. Chem. Pharm.
Bull. (Tokyo), 14, 683 (1966).
203. W. Griither, H. Mautner.
J. Am. Chem. Soc., 87, 2708 (1965).
204. T. Miller, G. Rowley,
-Ch. Stewart. J. Am. Chem.
Soc., 88, 2299 (1966).
205. M. S h i m i z u, O. N a g a s e,
Y. Hosokawa, H. T a g a -
w a. Tetrahedron, 24, 5241 (1968).
Яп. пат. 24915, 24913 (1967); С. A.,
69, 97103, 97104 (1968).
206. A. Michelson. Biochim.
Biophys. Acta, 91, 1 (1964).
207. F. C r a m e r, G. Kenner,
N. H u g h e s, A. Todd. J.
Chem. Soc., 1957, 3297.
208. J. Baddiley, J. Bucha-
nan, R. Letters. J. Chem.
Soc., 1958, 1000.
209. L. F о g a r t y, W. R e e s. Na-
ture, 193, 1180 (1962).
210. M. Диксон, Э. У э б б. Фер-
менты, M., изд-во «Мир», 1966.
211. F. L i р m а п n, М. J о n е s,
S. В 1 а с k, R. F 1 у п n. J. Ат.
chem. Soc., 74 , 2384 (1952).
212. Р. В е г g. J. Am. Chem. Soc., 77,
3163 (1955); Science, 129, 895
(1959).
213. Р. В о у е г, О. К о е р р е,
W. L и с h s i п g е г, A. Fal-
cone. Federation Proc., 14, 185
(1955).
214. Р. Т а 1 b е г t, F. Н uen п е-
к е n s. J. Am. Chem. Soc., 78,
4671 (1956).
215. A. Lehninger, G. Grevil-
1 e. Biochim. Biophys. Acta, 12,
188 (1953).
216. B. Bergstrom, L. WheeJ-
1 о n. Biochim. Biophys. Acta, 50,
171 (1961).
217. R. Mazumder, D. Sa na di,
W. R о d w e I I. J. Biol. Chem.,
235, 2546 (1960).
218. J. Porter, R. Long. J. Biol.
Chem., 233, 20 (1958).
219. J. Berry, V. Whittaker.
Biochem. J., 73, 447 (1959).
220. R. Brady, E. Stadtman.
J. Biol. Chem., 211, 621 (1954).
221. H. W e i s s b a c h, B. Red-
field, J. A x e 1 г о d. Bio-
chim. Biophys. Acta, 54, 190 (1961).
222. F. L у n e n, S. О c h о a. Bio-
chim. Biophys. Acta, 12, 299
(1953).
223. J. Stern, B. Shapiro,
E. Stadtman, S. Ochoa.
J. Biol. Chem., 193, 703 (1951).
224. P. S с г i b a, H. H о 1 z e r. Bio-
chem. Z„ 334, 473 (1961).
225. J. G и n s a 1 и s. Feder Proc., 13,
715 (1954); The Mechanism of En-
zyme Action, John Hopkins Press,
1954, 545.
226. H. Grisebach. Angew. Chem.,
68, 554 (1956).
227. V. Massey. Biochim. Biophys.
Acta, 38, 447 (1960).
228. J. Hauge, F. Grane,
H. В e i n e r t. J. BioL Chem.,
219, 727 (1956).
229. F. L у n e n. Angew. Chem., 77,
929 (1965).
230. S. W a к i 1. J. Am. Chem. Soc.,.
80, 6465 (1958); J. Lipid Research,'
2, 1 (1961).
231. S. W a к i 1, R. Bressler. J.
Biol. Chem., 236, 1643 (1961).
232. T. Miller. G. Rowley,
C. S t e w a r t. J. Am. Chem. Soc.,
88, 2299 (1966).
Часть вторая
ВИТАМИНЫ АЛИЦИКЛИЧЕСКОГО РЯДА
ГЛАВА III
ЦИКЛОГЕКСАНОЛ-ЭТИЛЕНГИДРИНДАНОВЫЕ ВИТАМИНЫ И ИХ
ПРОВИТАМИНЫ
КАЛЬЦИФЕРОЛЫ
Кальциферолы — витамины группы D — являются производными
6-(3а-окси-10-метиленциклогексан- 5-илен)-7-(13р- метилгидриндан-8-илен)-
этана, замещенными в положении 17 алифатической разветвленной цепью
из 8—10 атомов углерода.
Углеродный скелет циклической части молекулы кальциферолов (по-
гречески «феро» — несущий) вследствие своей генетической связи со стери-
нами имеет своеобразную нумерацию атомов:
В свою молекулу кальциферолы включают циклогексановое кольцо А
и систему гидриндана из срощенных циклогексанового кольца С и цикло-
пентанового кольца D в транс-сочленении с ангулярной метильной группой
Р-конфигурации (кольцо В, находившееся в исходных стеринах, при превра-
щении в витамин D расщепляется и в молекуле витамина D отсутствует).
Кольца А и С соединены этиленовым мостиком с двумя экзоцикл ическими
двойными связями с вытянутой s-транс-конфигурацней1 [1,2]. Кольцо А
имеет гидроксильную группу (а-конфигурации) и метиленовую группу,
входящую в характерную ненасыщенную систему из трех сопряженных
двойных связей: Qis)—Сцо), С(5)—С(6> и С(7)—С(8) с 5-^нс-конфигурацией.
Поскольку молекула витамина D генетически связана со стеринами,
то ангулярную метильную группу, как и для стеринов, условно представля-
ют расположенной над плоскостью чертежа молекулы, изображая ее связь
с кольцом сплошной линией; заместители, находящиеся к ангулярной ме-
тильной группе в tjuc-положении, обозначают как р-заместители, а находя-
щиеся в транс-положении, т. е. за плоскостью чертежа молекулы, изобра-
жают пунктирной линией и обозначают как а-заместители [3].
1 s — означает вид цис-транс-пзомерин относительно простой (ординарной —
simple bond) связи, которая находится между двумя двойными связями.
4—69
97
К природным витаминам относятся: эргокальциферол — витамин D2 (I),
холекальциферол — витамин D3 (II) и дигидроэргокальциферол — вита-
мин D4 (III) 14, 5].
Природные и синтетические кальциферолы являются аналогами природ-
ного витамина D3, отличающимися от него боковой алифатической цепью
положения 17. Они характеризуются различными алкильными заместите-
лями при C(2t) у витаминов D2, D4, D5, De и D7 и двойной связью в алифати-
ческой части молекулы у витаминов D2 и D6 (табл. 3). Витамин представ-
ляет собой эквимолекулярное соединение эргокальциферола (витамина D2)
с лумистерином2 [61.
Заместители алифатической цепи, конфигурация асимметрических цен-
тров которой с достоверностью не связана с конфигурацией ядра, обозна-
чаются произвольно буквами «а» (связь заместителей с С<20> и С(24> изобра-
жается пунктирной линией) и «Ь» (связь изображается сплошной ли-
нией).
Насыщенная алифатическая цепь из шести атомов углерода с боковой
метильной группой b-конфигурации у С(20) и метильной группой у С(25)
содержится в молекуле холекальциферола (витамина D3). Все другие вита-
мины группы D имеют метильную группу при С(2о) также Ь-конфцгу-
рации.
Гомологами витамина D3, содержащими в алифатической цепи алкильные
заместители при С(24), являются дигидроэргокальциферол (витамин D4) с ме-
тильной группой b-конфигурации, ситокальциферол (витамин D(5)) с этиль-
ной группой b-конфигурации и кампекальциферол (витамин D7) с метильной
группой а-конфигурации, т. е. с противоположной конфигурацией, чем у
витамина D4 [81.
Алифатическая цепь витаминов D2 и D6 у C(i7) отличается от алифати-
ческой цепи витамина D3 присутствием двойной связи между С(22) и С(2з>-
Эти же витамины одновременно являются гомологами витамина D3, так
как содержат алкильные заместители при С(24>: витамин D2 — метильную
группу b-конфигурацип и витамин D6 — этильную группу Ь-конфигурации
[9].
Эргокальциферол — витамин D2 (I) — представляет собой бес-
цветные призмы (из ацетона) или иглы (из метилового спирта) без запаха,
с т. пл. 120—121° С [10] (в капилляре, запаянном в вакууме). Оптическое
вращение эргокальциферола [111: [а Ш + 106,25°, [а Шел +125,0°
(С2Н5ОН); [а Id + 83,5°, [а Швл + 99,5°(СН3СОСН3); [а $ + 88,75°;
(а ®6,1 + 105,5° (эфир); [а $+52,25°, [а Шел + 61,75°(СНС13);
[а $ + 87,5°, 1а $6,1 + 102,12° (С3Н3). Эргокальциферол имеет максимум
поглощения ультрафиолетового света 265 нм (в гексане или эфире),
е 1,94-10'* (А! с°м490) в спирте [10, 12].
Холекальциферол —- витамин D3 (II) —• кристаллизуется в
бесцветных тонких иглах с т. пл. 84—85° С (в капилляре, запаянном в
вакууме) [13,14]; [а $ + 105, + 112° (С2Н5ОН); [а Id + 83,3° (СН3СОСН3),
98
Кальциферолы (витамины группы D)
Т а блица 3
Наименование витамина* * Буквенное обозначение витамина Количество асимметричес- ких центров R—алифатический заместитель у Провитамины
Холекальциферол (кальциферол) D3 5 ^Нз хСНз -*CHCH2CH2CH2CH \н3 7-Дегидрохолесте- рин
Эргокальциферол (виостерол) D, 6 СИ, сн, ,сн3 1 3 ti 3/ж 3 -*снсн=снснсн 20 22 23 24 2^\ С Flo Эргостерин
СН, сн, .сн.
Диг идроэргокаль- циферол D* 6 -*СНСН£Н2СНСН \н3 22-Дигидроэрго- стерин
Ка мпека льцифе- рол D, 6 СНз # /СНз Л:нсн2сн2снсн сн3\н2 7-Дегидрокампес- терин
Ситокальциферол D6 6 сн3 с2н5/сн3 -*снсн2сн2снсн ХСНз 7-Дегидроситосте- рин
Стигмакальцифе- рол De 6 CH, C2HS/CH3 -*снсн=снснсн \н. 7-Дегидростиг- мастерин
1 Номенклатура установлена 18-й конференцией Международного союза по чис-
той и прикладной химии в 1955 г. [7].
Для витаминов группы D предложена [3] также номенклатура, генетически свя-
*5(6)-цисЛ, 10(19),22
зывающая их со стеринами [2J: для витамина D2 — 9,10-секо-Д -эрго-
статетраен-За-ол (приставка «секо» обозначает разорванную кольцевую связь); для
витамина D3—9,10-секо-Д -холестатриен-За-ол; для витамина D4 —
„ . 5(6)-цис,7> 10(19)
— 9,10-секо-Д -эргостатриен-За-ол.
[а]п + 51,9° (СНС13) [15]. Спектр поглощения имеет максимум при
265 нм; е 1,88-104 (Е1, см490) в спирте или гексане [16, 17].
Д и г и дроэргокальциферо л—витамин О4(Ш)—кристаллизу-
ется в листочках с т. пл. 106—108° С; [а ]о + 149°" (С2Н6ОН),
[а Id + 89,3° (СН3СОСН3) [18,19]. Максимум абсорбции 265 нм.
Ситокальциферол — витамин D5 (из 7-дегидроситостерина),
сти гма к а л ьцпфе рол — витамин DG (из 7-дегидростигмастерина)
и кампекальциферол — витамин D7 (из 7-дегидрокампестерина)
[8] — в кристаллическом виде не получены.
Кальциферолы растворимы во всех обычных органических растворите-
лях, а также в жирах; нерастворимы в воде. В 100 мл растворяется: при
7° С — в ацетоне 7 г эргокальциферола; при 26° С— в ацетоне 25 г, в
безводном спирте 28 г и в этилацетате 31 г эргокальциферола.
Эргокальциферол и холекальциферол образуют молекулярные продукты
присоединения: первый—с лумистерином (витамин D^, второй — с про-
дуктом облучения изодегндрохолекальциферола, вещества, сопровождаю-
щего синтетический 7-дегидрохолестерпн 120].
4
99
Холекальциферо л-х олестерин представляет собой ус-
тойчивый молекулярный продукт присоединения 1 моля холе кальциферола
и 1 моля холестерина; бесцветные кристаллы с т. пл. 117 — 121° С,
laic +24, 4-28° (СН3СОСН3), нерастворимые в воде, растворимые в
спирте, эфире, ацетоне, хлороформе, бензоле.
ХИМИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА КАЛЬЦИФЕРОЛОВ
Кальциферолы по своей гидроксильной группе легко дают сложные
эфиры.
Важнейшие сложные эфиры эргокальциферола (D2) [10]: ацетат —
т. пл. 86° С, [al579 + 38° (СН3СОСН3); бензоат—т. пл. 92° С,
la ]д + 100° (СН3СОСН3); аллофанат—т. пл. 194— 195° С,
la Id 4- 50,4°(СНС13); п-нитробензоат — т. пл. 93° С, [а Id + 104° (СЫС13);
3,5-динитробензоат — т. пл. 148 — 149° С, [а Ь + 55° (CGH6),
(а Ь + 89° (СНС13) [21]; фосфат—натриевая соль (водорастворимая)
[22].
Важнейшие сложные эфиры холекальциферола (D3): аллофанат —
т. пл. 173° С, п-нитробензоат — т. пл. 127° С, [a Id + 114°(СНС13) [23, 241;
3,5-динитробензоат — т. пл. 128—129° С (из СН3ОН) и 133—134° С (из
эфира), [а 1о + 98° (СНС13); фосфат, натриевая соль С54 Н89-91О12-1зРз^а4
(водорастворимая)—т. пл. 215—216° С [25]; бутират [26].
Важнейшие сложные эфиры дигидроэргокальциферола (D4): 3,5-динитро-
бензоат — т. пл. 135—136°С, lab +95,4° (СН3СОСН3).
Кальциферолы не устойчивы к действию ультрафиолетового света;
происходящий при этом фотохимический процесс необратим. Реакция фото-
изомеризации кальциферолов приводит к образованию супрастерина-1,
супрастерина-Н и токе истер ина [27].
При фото изомеризации эргокальциферола вновь происходит замыкание
кольца В (отсутствующее в его молекуле), но образующаяся четырехколь-
цевая система супрастерина2-1 и супрастерина2-II (IV) [28] не имеет стероид-
ного строения [29, 30], а получаются спиросоединения (схема 19). При
фото изомеризации в течение 2,5 ч (возбуждение с л 260 — 280 нм) получа-
ются главным образом эти спиросоединения [31]. Супрастерин-I и супра-
стерин-П выделены в виде их эфиров: аллофаната супрастерина-1—
т. пл. 225—226° С, [a Id—58,4°; ацетата супрастер ина-1—т. пл. 73° С,
laic — 71° (СНС13); аллофаната супрастерина-II—т. пл. 224° С,
la Id 4* 80°.
При длительном облучении эргокальциферола ультрафиолетовым све-
том образуется токсистерин2; его строение не установлено. Он выделен в
виде вещества с т. пл. 50° С [32 ] и со спектром поглощения, имеющим макси-
мум около 248 нм и е 18 300 [33]; [a Id — 16° (СНС13) [32]. Токсистерин
обладает токсичными свойствами и как витамин неактивен [34]. В спиртовой
среде он образуется легче, чем при облучении в среде эфира [35]. После
облучения в течение 14,5 ч в спирте выделены токе истер ин 2-А, токсисте-
pHH2-Ax и токе истер ин 2-В [31].
Эргокальциферол (D2) устойчив к нагреванию и при 125° С в глубоком
вакууме может сублимироваться почти без разложения. При более высокой
температуре (160—180° С) он испытывает термическую циклизацию с обра-
зованием двух стереоизомеров: пирокальциферола2, имеющего 9a, 10a-кон-
фигурацию (V) [36], и изопирокальциферола2, имеющего 9|3, 10|3 -конфигу-
рацию (VI) [37], причем их получение сопровождается возникновением сте-
роидной структуры путем замыкания кольца В системы пергидроцикло-
пентанофенантрена вновь между атомами углерода положения 9 и 10,
но в ином пространственном направлении (схема 19). Термическая изоме-
ризация кальциферолов дает только два син-9, 10-изомера.
100
Схема 19
VII VIII
Холекальциферол (Ds) несколько более чувствителен к повышенной
температуре и менее устойчив при комнатной температуре, чем эргокаль-
циферол. При нагревании при 200° С без доступа воздуха он разлагается
с образованием пирокальциферола3 и изопирокальциферола3 [38].
В результате облучен ия пирокальциферола2 (V) и изопирокальциферола2
(VI) ультрафиолетовым светом происходит изомеризация двойных связей
в кольце В их молекулы и образование фотоизомеров [39]: фотопиро-
кальциферола2 (VII) и фотоизопирокальциферола2 (VIII). Фотопиросое-
динения получаются в кристаллическом виде и при нагревании до 190° С
вновь изомеризуются в исходные пиросоединения [39].
Эргокальциферол чувствителен к кислороду воздуха; его эмульсия с
водой почти полностью разрушается через пол года, однако его раствор в
оливковом масле при хранении в присутствии воздуха разрушается только
наполовину в течение 5 лет [40].
При действии кислорода воздуха на холекальциферол (II), адсорбиро-
ванный на активном глиноземе (флоридине), через 10-окси-10-метилпроиз-
водное происходит окисление его молекулы с образованием 9,10-секо-Д5-хо-
лестен-7-он-Зр, 10-диола, «кетона 2503» (IX), с д 250 нм и е 22 000 [41],
обладающего 10%-ной активностью витамина D3. Это соединение было вы-
делено также из жира печени тунца [42]; в жире печени трески оно нахо-
дится, в отличие от холекальциферола, в неэтерифицированном состоянии.
Окисление холекальциферола шрет-бутилатом аммония в смеси ацетона
с бензолом приводит к получению «изокетовитамина D3» (Х)ст. пл. 75° С
и выходом 30% [43].
Марганцовокислый калий в нейтральном или слабощелочном растворе
окисляет эргокальциферол [I] в 7,8-диокси-7,8-дигидроэргокальциферол
101
(XI) [44]. Этот же окислитель в более жестких условиях реакции наряду с
хромовым ангидридом или озоном расщепляет молекулу по С<з) —С(6) или
С(7) — С(8) двойной связи [43].
IX х XI хн
r=ch(ch^ch=ch(ch3)ch(ch3)2 или сн(сн3)сн2сн2сн2сн(сн3)2
При окислении эргокальциферола (I) тетраацетатом свинца идет присое-
динение гидроксильных или ацетильных групп в положение 5 и 6, и в ре-
зультате последующего гидролиза образуется эргокальциферол-5,6-диол
(XII) с выходом 25% (45], который присоединяет только 6 атомов водоро-
да, не имеет сопряженной системы двойных связей и при дальнейшем окис-
лении дает ненасыщенный альдегид С21 (XIII)
Пергидрол в бензонитриле окисляет эргокальциферол (I) в 5,6-эпокись
эргокальциферола [46].
Холекальциферол (II) при действии хлоранила подвергается дегидроге-
низации [47].
При частичном каталитическом гидрировании эргокальциферола со
скелетным никелевым катализатором в первую очередь происходит восста-
новление семициклической двойной связи [48]. Кристаллический 10,19-ди-
гидроэргокальциферол (XlVa, б) выделен в виде двух изомеров (схема 20),
различающихся по a-или В-конфигурации заместителя при С(19>:
дигидроэргокальциферола-IV (XlVa) [49]ст. пл. 63° С, [а Ь + 19,4°(СНС13)
и дигидроэргокальциферола-II (XIV6) [48, 49] с т. пл. 108° С,
[alo + 131,6° (СНС13). 10,19-Дигидроэргокальциферол не дает аддукта с
малеиновым ангидридом и имеет почти вдвое больший коэффициент экстинк-
ции максимума ультрафиолетового спектра поглощения, вследствие чего
этому соединению приписывается структура сД5>7-диеновой системой
Б-лгранс-конфигурации [48, 49].
Если дигидроэргокальциферол-II (XIV6) подвергнуть изомеризации
под действием лампы дневного света при каталитическом участии йода,
то образуется дигидротах истер ин (XV) с выходом 59% [50]. Это же соеди-
нение (XV) получается и при восстановлении эргокальциферола (I) натри-
ем в ксилоле [51 ]. Подобным образом восстанавливается и холекальцифе-
рол [51, 52]. Дигидротах истер ин (XV) имеет две сопряженные связи
С(5) —С(б) иС(7)—С(8) 153]; он поглощает в ультрафиолетовой области XMaKC
241 и 261 нм. Дигидротахистерин обладает слабой антирахитической актив-
ностью и применяется как противостолбнячный препарат (антитетанический
препарат № 10, АТ 10) [54], при этом он одновременно увеличивает и со-
держание кальция в крови.
102
Схема 20
Реакции восстановления эргокальциферола
Эргокальциферол (I) и холекальциферол (имеющие 5,6-^ас-конфигура-
цию) при каталитическом участии йода или эозина в нейтральной или
щелочной среде испытывают цис, транс-изомеризацию и превращаются в
5,6-транс-эргокальциферол (XVII) и 5,6-транс-холекальциферол [51, 55,
56]. Цис, транс-изомеризации способствует пространственная затруднен-
ность между атомами водорода в положениях 7 и 19. Образовавшийся в
результате изомеризации 5,6-транс-эргокальциферол (XVII) каталити-
ческим гидрированием с никелевым катализатором или восстановлением
натрием в ксилоле [51] превращают в дигидротахистерин (XV). Подобным
образом 5,6-транс-холекальциферол восстанавливается в дигидротахи-
стеринз [51, 55].
Частичное восстановление эргокальциферола (I) натрием в пропиловом
спирте приводит к 1,4-присоединению и образованию 6,19-дигидроэргокаль-
циферола (дигидроэргокальциферола-1, XVI) [57], который имеет две не-
сопряженные двойные связи С(ю)—С(5) и С<7)—С(8> и не поглощает ультра-
фиолетового света.
При исчерпывающем гидрировании все двойные связи эргокальцифе-
рола (I) восстанавливаются и образуется полностью насыщенный октагид-
роэргокальциферол (XX) [58] (см. с. 106).
В присутствии эфирата трехфтористого бора или фосфорной кислоты
эргокальциферол (I) изомеризуется в изотахистерин (XIX), характеризую-
щийся наличием двойной связи С(б)— С(7) и полной транс-Д10<5)-6>8<,4>-
триеновой конфигурацией [59]. Эта реакция протекает через промежуточ-
ное образование изоэргокальциферола (XVIII) [60].
Эргокальциферол 5 fi-транс -Эргокальциферол Изоэргокальцифероп Изотахистерин
XVIII XJX.
r= сн(сн3)сн=снсн(сн3)сн(сн3)2
103
Изотах истер ин (XIX) также образуется при изомеризации 5,6-транс-
эргокальциферола (XVII), изоэргокальциферола (XVIII) [59, 61], пре-
кальциферола и тахистерина [62]. При изомеризации, катализируемой
йодом, эргокальциферол (I) превращается в 5,6-транс-эргокальциферол
(XVII) с выходом 75% [51, 56, 63], затем он последовательно превращается
в изоэргокальциферол (XVIII) и изотахистсрин (XIX) [63]. По-видимому,
изотахистерин (XIX) является окончательной стабильной формой, образую-
щейся при всех изомеризациях. Эта форма имеет энергетически наиболее
благоприятную конфигурацию, т. е. конфигурацию с наименьшими про-
странственными помехами и с максимальной копланарностыо ненасыщен-
ной системы [59].
Образующийся из эргокальциферола (I) при цис, /пране-изомеризации
5,6-транс-эргокальциферол (XVII) обладает наименьшей энергией и более
стабилен, чем 5,6-/{нс-эргокальциферол (I), однако 5,6-транс-эргокальци-
ферол (XVII) может быть подвергнут транс, цис-фото изомеризации при
действии ультрафиолетового света с инверсией в эргокальциферол (I).
Подобным образом ведет себя и холекальциферол. Выход при фотоизоме-
ризации удается довести до 30% [64].
Кальциферолы устойчивы к щелочам, но чувствительны к действию кис-
лот. Эргокальциферол (как и его эфиры) по реакции Дильса — Альдера
образует продукт присоединения с малеиновым ангидридом по сопряжен-
ным ненасыщенным связям у атомов C^gj иС(б> [65]. Реакция Дильса— Аль-
дера дает возможность установить сопряжение диеновой системы; она осно-
вана на способности этиленовой связи, находящейся между двумя карбокси-
лами (например, в малеиновом и цитраконовом ангидриде), вступать в
реакцию с диенами с образованием шестичленных циклов. Присоединение
идет по концам диеновой сопряженной системы.
Реакция Дильса—Альдера имеет большое значение в химии витами-
нов D, А и др. и применяется не только для обнаружения кратных связей,
но и для установления их геометрической (цис, транс) конфигурации.
Витамин D2 дает различные цветные реакции. С треххлористой сурьмой
в хлороформе образуется оранжево-желтое окрашивание с максимумом
поглощения при5Э0 нм [66, 671, которое количественно измеряется в электро-
фотоколориметре. Эга реакция характерна и в присутствии витамина А,
и стер инов, которые мало мешают.
Известны разнообразные другие цветные реакции: с пирогалловой кис-
лотой, трихлоруксусной кислотой, сахарозой, дихлоргидрином глицерина
(зеленая окраска сХмакс 625 нм), ароматическими альдегидами и др.; они
предложены для качественного и количественного определения витамина D
в витаминных концентратах и пищевых продуктах [68]. Описан метод
количественного определения витаминов D2 и D3 хроматографией на бума-
ге с применением в качестве подвижной фазы петролейного эфира, насы-
щенного водой [69].
СТРОЕНИЕ ЭРГОКАЛЬЦИФЕРОЛА И ДРУГИХ ВИТАМИНОВ
Эргокальциферол образуется в результате фото изомеризации эргосте-
рина, которая активируется ультрафиолетовыми лучами. Его строение
полностью установили Винда ус с сотр. [70] и Хельброн с сотр. [71, 72]
в 1935—1936 гг.
Эргокальциферол (I) содержит одну вторичную гидроксильную группу.
Трициклическая молекула эргокальциферола содержит четыре двойные
связи, наличие которых установлено по поглощению восьми атомов водо-
рода при каталитическом гидрировании [581, протекающем с образованием
октагидроэргокальциферола (XX). Однако при титровании с пербензойной
кислотой обнаруживаются только три двойные связи, находящиеся в сопря-
жении. Четвертая двойная связь устанавливается следующими реакциями.
При восстановлении натрием в спирте или ксилоле происходит 1,4-присое-
104
динение (и частично также 1,2-присоединение) двух атомов водорода к
двойным связям С(б)—С(5) и С(1Э) —С(|9) с образованием 6,19-дигидроэрго-
кальциферола (дигидровитамина D2—I) (XVI)[73, 741 с т. пл. 65°С,
[а I/J + 12,4° (СНС13) 175], который уже реагирует с пербензойной кисло-
той с образованием кристаллического триоксида, что указывает на наличие
еще трех двойных связей [76] (схема 21).
Присутствие в молекуле витамина четырех двойных связей допускает
строение молекулы на основании эмпирического состава (С98Н44О) только
из трех гидрированных колец (двух шестичленных иодного конденсирован-
ного пятичленного) вместо четырех гидрированных колец (трех конденси-
рованных шестичленных и одного пятичленного), находящихся в исходном
эргостерине, содержащем три двойные связи. Следовательно, при фотоизо-
меризации должно произойти раскрытие одного из циклов. Отсутствие
стероидного цикла в молекуле эргокальциферола доказывается и теми
данными, что при дегидрировании эргокальциферола (I) селеном не обра-
зуется углеводорода Дильса — 3'’-метил-1,2-циклопентанофенантрена
(XXI) [57], характерного для реакции дегидрирования эргостерина и дру-
гих стеринов.
Одна из двойных связей находится в боковой цепи в транс-конфигура-
ции (как и у эргостерина [1 ]), так как при озонировании образуется метил и-
зопропилацетальдегид (XXIII) [77]. Две или три из остальных двойных
связей находятся в сопряжении, что следует из типичных для такихсистем
спектров поглощения в области 250—320 нм, а также из способности эрго-
кальциферола образовывать аддукт с малеиновым ангидридом (XXVIII)
[70].
Отсутствие кольца В в эргокальцифероле (I) вследствие происшедшего
при фото изомеризации эргостерина расщепления по связи С(9) — С(10) с
образованием новой двойной связи доказывается реакциями окисления.
При окислении эргокальциферола хромовой кислотой за счет расщепления
двойной связи С(5> —образуется бициклический а, (3-ненасыщенный
альдегид С,! (XIII), не содержащий гидроксильной группы [71 ]. При окис-
лении марганцовокислым калием получены муравьиная кислота и бици-
клический ненасыщенный кетон С19 (XXV), содержащий кольца С uD и
алифатическую цепь, такую же, как и у ненасыщенного альдегида С21
(XIII) [72]. Ненасыщенный кетон С19 (XXV) имеет карбонильную группу
в положении 8. Это указывает на то, что его образование произошло в ре-
зультате разрыва двойной связи С(7> —С(8>.
При озонировании эргокальциферола отщепляется метил изопропил-
ацетальдегид (XXIII) в результате расщепления двойной связи С(22>—С(23>,
затем формальдегид и бициклическая кетокислота С13 (XXII) [70] в резуль-
тате разрыва связи С(7) —С(8>.
Из этих данных следует, что кольцо А молекулы эргокальциферола свя-
зано с остальной частью молекулы (кольцо С) системой углеродных атомов,
имеющей две двойныесвязи С(5> —С(5> и С(7) —С(8>- При окислении эфира
эргокальциферола (XXIV) наряду с ненасыщенным кетоном С19 (XXV)
образуется левовращающая р-метоксиадипиновая кислота (XXVII) [78, 79]
в результате расщепления кольца А.
Строение эргокальциферола доказывается и реакциями окисления его
производных. Дигидропроизводное продукта присоединения эргокальци-
ферола (как него эфиров) и малеинового ангидрида (XXVIII) [65] при озо-
нировании дает бициклический кетон С19 (XXIX) с насыщенной алифати-
ческой боковой цепью, который идентичен продукту гидрирования нена-
сыщенного кетона С19 (XXV) [70]. Аддукт эргокальциферола и малеинового
ангидрида (XXVIII) при дегидрировании селеном дает 2,3-димет ил наф-
талин (XXX), причем, что интересно отметить, карбоксильные группы,
входящие в молекулу малеинового ангидрида, восстанавливаются в метиль-
ные [65].
105
Схема 21
Установление строения аргокальциферола реакциями его превращений и расщепления
Эфир дикарбоновой кислоты (XXXI), полученный в результате гидро-
лиза аддукта эргокальциферола и малеинового ангидрида (XXVIII), при
дегидрогенизации с платиной дает нафталин и р-нафтойную кислоту, вклю-
чающие в молекулу кольцо Я эргокальциферола, а при дегидрировании
106
селеном образует тот же самый 2,3-диметилнафталин (XXX) [65]. Окисле-
ние дикарбонового эфира (XXXI) приводит к насыщенному кетону Ci9
(XXIX).
Для кальциферолов, образующихся в результате фотохимического рас-
щепления кольца В стеринов по связи между Qgj и Сцоц остаются многие
характерные для провитаминов пространственные конфигурации, не затраги-
ваемые расщеплением молекулы.
Кольца С и D в молекуле эргокальциферола построены путем транс-соч-
ленения, а заместители: ангулярная метильная группа у С(|з> и алифати-
ческая боковая цепь (R) у С(17) пространственно представляют собой
Р-конфигурацию, как это характерно для стеринов (стр. 127). Эти данные
вытекают из рентгеноструктурного исследования эргостерина, а также
эргокальциферола [80, 81 ] и 4-йод-5-нитробензоата эргокальциферола
[1, 82] и подтверждаются изучением инфракрасных спектров [83].
В пользу транс-сочленения колец С и D свидетельствует и реакция изо-
меризации. При действии щелочью или кислотой ненасыщенный кетон С19
(XXV) 14а-транс-конфигурации подвергается необратимой изомеризации
в кетон с более низкой температурой плавления, имеющий более устойчивую
14р-форму (XXVI), т. е. ^ис-конфигурацию [84]. Такие же результаты по-
лучены и для продукта изомеризации кетона, образующегося при расщеп-
лении холекальциферола [85].
Сделана попытка установить абсолютную конфигурацию гидроксильной
группы у С(3) эргокальциферола [79, 86], однако она оказалась в противо-
речии с принятой для стеринов [87 ] и доказанной направленным асимметри-
ческим синтезом [88] и, следовательно, генетически переходящей на прост-
ранственную конфигурацию гидроксильной группы циклогексанового
кольца эргокальциферола.
Эргокальциферол, содержащий триеновую сопряженную систему, имеет
главный максимум поглощения при 265 нм, смещенный в коротковолновую
область спектра по сравнению с максимумом поглощения тахистерина
(280 нм), имеющего также триеновую сопряженную систему, эргостерина
(282 нм), с диеновой системой сопряженных связей (см. с. 119), или по срав-
нению с максимумом поглощения синтетических изомеров. Сдвигмаксиму-
ма поглощения говорит о наличии некоторых пространственных затрудне-
ний, которые вынуждают хромофорную систему выйти из плоскостного
положения и препятствуют свободному внутреннему вращению. Это сме-
щение полосы поглощения эргокальциферола может быть объяснено,
по крайней мере частично, наличием цис-диеновой структуры коль-
ца [5].
На основании кристаллографического анализа 4-йод-5-нитробензоата
эргокальциферола [1 ], а также дальнейших рентгеноструктурных измере-
ний [2] установлено, что кристаллический эргокальциферол имеет структу-
ру 1 с вытянутой диеновой системой s-транс-конфигурации, а не диеновой
системой 5-/{ас-конфигурации (XXXII), обладающей большими стерически-
ми помехами:
107
Предложенная для витамина D2 формула XXXIII также не подтверди-
лась [89].
Конфигурация Д19(10)-5чис’7-триеновой системы характерна для эрго-
кальциферола и других витаминов группы D. Из возможных геометрических
изомеров двойной связи алифатической боковой цепи витаминов D2 и De
ей приписывается транс-конфигурация, что вытекает из инфракрасных
спектров эргокальциферола (также и стигмакальциферола) и соответствую-
щих провитаминов эргостерина и стигмастерина, имеющих полосы при
964, 968 и 970 см4 [83]; для транс-конфигурации двойной связи характерна
полоса в инфракрасном спектре при 965 см-1 в отличие от грс-конфигурации,
для которой наблюдается полоса при 690 см-1 [83].
Строение холекальциферола (II) подтверждается тем, что он при окисле-
нии озоном образует бициклический ненасыщенный альдегид Сго (XXXIV),
насыщенный бициклический кетон С18 (XXXV) и формальдегид [23]. Соеди-
нения XXXIV и XXXV охарактеризованы по их семикарбазонам и 2,4-ди-
нитрофен ил гидразонам. Они получаются в результате расщепления двой-
ных связей С(5) —С(б) и С(7)—С(8>-
[ Строение холекальциферола (II) и дигидроэргокальциферола (III)
(витамина D4, получаемого при активировании 22-дигидроэргостерина)
установлено такими же реакциями превращения и расщепления, каки строе-
ние эргокальциферола [18].
Конформация циклогексановых колец А и С молекулы кальциферолов
представляет собой форму «кресла», энергетически более выгодную, чем
форма «ванны» [90, 91 ]. Конформация циклогексана связана с пространствен-
но направленными связями атомов углерода с атомами водорода или заме-
стителями, характеризующимися тремя северо-аксиальными, или полюс-
ными (са), тремя южно-аксиальными (юа) и шестью экваториальными (э)
связями (располагающимися радиально к главной оси симметрии, т. е.
в основной плоскости чертежа). Конформацию эргокальциферола можно
представить следующей формулой:
108
Необходимо отметить, что в превращении эргостерина в прекальциферол
(см. с. 113) под влиянием лучистой энергии происходит расщепление связи
С(ю) —С(9) и образование замещенного циклогексана при этом кольцо А
испытывает обращение и по своей конформации имеет экваториально свя-
занный гидроксил у Со, (т. е. расположенный в основной плоскости черте-
жа), а аксиально связанный атом водорода положения 3 — расположенный
перед плоскостью чертежа. Изомеризация триеновой системы связей пре-
кальциферола с С(б)—С(7)-^ис-конфигурацией приводит к эргокальциферолу
с С(б) —-С(7)-транс-конфигурацией, и так как при этом циклогексановое
кольцо не испытывает обращения, то в конформационной формуле располо-
жение гидроксила положения 3 остается в основной плоскости чертежа, а
аксиального водорода — перед плоскостью чертежа.
ВЫДЕЛЕНИЕ КАЛЬЦИФЕРОЛОВ (ВИТАМИНОВ ГРУППЫ D)
Для выделения холекальциферола (D3) из жира печени тунца или палтуса
применяют следующие операции [201: омыление и отделение неомыляемой
фракции жира, частичное отделение витамина D от витамина А путем разде-
ления между углеводородом и спиртом (на основании их различной раство-
римости), хроматографическую адсорбцию на окиси алюминия, удаление
стеринов кристаллизацией из метанола и осаждение дигитонином, этерифи-
кацию хлорангидридом 3,5-динитробензойной кислоты, хроматографическую
очистку сырого эфира, гидролиз очищенного эфира и кристаллизацию сво-
бодного витамина.
Холекальциферол по ранее разработанному методу может быть выделен
из природных источников через продукт присоединения с цитраконовым
альдегидом, чем достигается очистка от сопровождающих его примесей
[66].
Эргокальциферол (D2) и дигидроэргокальциферол (D4) в природных про-
дуктах содержатся в очень малых количествах, и методы их выделения не
имеют практического значения; остальные витамины (D5, De, D7) получены
только фотосинтезом.
ФОТОСИНТЕЗ КАЛЬЦИФЕРОЛОВ ИЗ ПРОВИТАМИНОВ
Фотоизомеризация эргостерина, 7-дегидрохолестерина и других
провитаминов в эргокальциферол, холекальциферол и другие витамины
Для получения кальциферолов важнейшее значение имеет метод фотоизо-
меризации провитаминовых стеринов (эргостерина, 7-дегидрохолестерина
И др.).
Витамины группы D получаются из А5’7-стеринов, содержащих сопряжен-
ные двойные связи в положениях С5—Сй и С7—С8 и соответствующую али-
фатическую боковую цепь приС([7), в результате возбуждения тс-электронной
системы молекулы и фотоизомеризации под влиянием лучистой энергии,
а также последующей термической цис, /пране-изомеризации; при этом
элементарный состав вещества остается неизменным (см. схему 22, с. 113).
Такие стерины с нормальной ^-конфигурацией метильной группы у
С(Ю), находящейся в транс-положении к а-конфигурации атома водорода
у С(9), способны к фотоактивированию и дальнейшему превращению в каль-
циферолы. Это характерно и для лумистерина с 10 а-метильной группой и
9£-атомом водорода. В то же время эпимерный эргостерину изопирокальци-
ферол2 с 9Р-конфигурацией и пнрокальциферол2 с 9а- и 10а-конфигурация-
ми, являющиеся стеринами с qnc-конфигурацией у С(9) и С(10), при фотоизо-
меризации не дают веществ с витаминной активностью.
Необходимая энергия для получения 1 мкг эргокальциферола оказалась
равной от 3-1015 [92] до 3,7-1015 квантов [93]. Для активирования провита-
минов необходимо ультрафиолетовое излучение с длиной волны от 230 до
109
300 нм, т. е. в тех пределах, в которых происходит поглощение света исход-
ными и промежуточными соединениями. Лучи с преимущественным содер-
жанием более длинных волн (в указанном пределе) поглощаются преиму-
щественно эргостерином, лумистерином и тахистерином; лучи с содержа-
нием волн средней длины поглощаются преимущественно прекальциферо-
лом и эргокальциферолом [27].
Однако лучший выход витамина D наблюдается, если применяются
ультрафиолетовые лучи с длиной волны 275—310 нм, и особенно 280,4 нм
[94], т. е. лучи, которые наиболее полно поглощаются веществом и отве-
чают главному максимуму поглощения эргостерина и 7-дегидрохолестерина
Рис. 1. Образование и расщепление витамина D2
(кальциферола) в различных растворителях в зависи-
мости от продолжительности фотоизомеризации эрго-
стерина ртутной лампой при комнатной температуре:
1 — в этиловом спирте; 2 — в циклогексане; 3 — в эфире.
никеля,
кислоты,
в растворе (в спирте).
Для активирования 7-
дегидрохолестерина оп-
тимальной найдена дли-
на волны 296 нм [95 ].
Для отделения лучей с X
ниже 275 нм применяют
светофильтры с аромати-
ческими углеводородами
(бензол, ксилол, дифе-
нил и др.) или раство-
ры азотнокислого калия,
уксуснокислого свинца,
сернокислого
салициловой
хлора, брома и т. д.
Применяют также стек-
лянные фильтры, изби-
рательно пропускающие
лучи с длиной волны
270—300 нм.
Следует отметить
что пропускание света
через фильтры (особен-
но жидкостные) сильно снижает его интенсивность; поэтому предпочита-
ют обходиться без фильтров и подбирать^источник света с более интенсив-
ным излучением в требуемой области.
В качестве источника ультрафиолетового света при фотоизомеризации
эргостерина и 7-дегидрохолестерина применяют ртутно-кварцевые (ПРК-2,
ПР К-7), дуговые, эритемные фосфоресцентные бактерицидные и другие
лампы.
Для активирования в растворах используют такие растворители, как
бензол, эфир, циклогексан, диоксан, спирт, растительные масла и др. Фото-
изомеризация в эфирной среде протекает более легко, чем в спиртовой [96],
что связано со специфическим эффектом растворителя [71 ]. При фотоизоме-
ризации эргостерина в спирте процесс протекает быстро, содержание эрго-
кальциферола достигает максимума в течение часа, однако с большой ско-
ростью проходит и последующий процесс дальнейшей необратимой изоме-
ризации эргокальциферола. Поэтому еще задолго до полного превращения
эргостерина в эргокальциферол начинает преобладать процесс фотоизомери-
зации и термических превращений эргокальциферола, и его содержание в
растворе резко снижается. Образование эргокальциферола в спирте дости-
гает 30% от эргостерина [97]. Фотоизомеризацию 7-дегидрохолестерина
[98, 99] осуществляют в спирте под двуокисью углерода [100], причем его
превращение в холекальцпферол составляет 47% [100].
В эфире и циклогексане процесс активирования эргостерина протекает
значительно медленнее, чем в спирте, однако медленнее проходят и фотохи-
мические и термические превращения образовавшегося эргокальциферола.
ПО
Максимум эргокальциферола в эфире достигает 70% от прореагировавшего
эргостерина [97]. Эфир, применяемый для фотоизомеризации, должен быть
свободен от перекисных соединений. Для фотоизомеризации эргостерина
используют его растворы малой концентрации (около 1%).
Специфический эффект растворителя иллюстрируется данными, пред-
ставленными на рис. 1, полученными в сравнимых условиях [96].
Существенное преимущество для процесса имеет применение жидкости
в подвижном состоянии (протекание, перемешивание, кипение), так как
это обеспечивает равномерное активирование содержащихся в ней провита-
минов и промежуточных фотоизомеров. Для активирования эргостерина
наиболее эффективны аппараты с непрерывным протеканием жидкости по
кварцевым трубкам. Реакцию фотоизомеризации проводят в специальных
аппаратах различных конструкций.
Повышение температуры очень мало влияет на увеличение выхода каль-
циферолов при реакции фотоизомеризации [101], так как способствует на-
коплению токсистерина, пирокальциферола и изопирокальциферола.
Реакция фотоизомеризации представляет собой сложный процесс, со-
провождающийся образованием многочисленных продуктов, и дает опти-
мальные результаты только при частичном, но не полном превращении про-
витамина.
Выход эргокальциферола составляет 30—60% на прореагировавший
эргостерин; для получения оптимального выхода конверсия провитамина
при облучении в спирте должна составить от 40 до 60%, а в среде эфира —
до 50% (определяется кристаллизацией эргостерина из спирта или, точ-
нее, осаждением дигитонином). Облучение 7-дегидрохолестерина заканчи-
вают, когда его конверсия составит40%. Для выделения непрореагировав-
шего эргостерина эфирный раствор с продуктами фотоизомеризации выпа-
ривают, растворяют остаток в метиловом спирте и подвергают кристал-
лизации при охлаждении (вымораживании).
Вследствие того что продукты фотоизомеризации чувствительны к кисло-
роду, особенно тахистерин, реакцию целесообразно проводить в отсутствие
воздуха (с инертным газом) [102]. Наличие значительного количества окис-
ленных продуктов затрудняет выделение кристаллического витамина.
Устойчивый выход кальциферолов получается при применении стабили-
заторов, в качестве которых могут применяться холестерин или стерины
моллюсков, не являющиеся провитаминами. При активировании 7-дегидро-
холестерина прямой выход холекальциферола в этом случае повышается
до 40% [103].
Если витамин D предназначается для целей животноводства, то фотоизоме-
ры без выделения из них индивидуального витамина используют в виде раст-
вора в растительном масле, спирте или в микрокапсулах с твердым покрытием.
Витамин D3 вырабатывается также в виде 0,5%-ного сухого казеиново-
го концентрата или другого продукта на твердой основе.
Провитамины, содержащиеся в природных продуктах, например дрож-
жах, могут активироваться в сухом состоянии [104]. Этот метод применя-
ют для витаминизации кормов. Следует отметить, что фотоизомеризания
протекает только на поверхности кристаллов, причем последующее активи-
рование разрушает в некотором количестве образовавшийся на поверхнос-
ти витамин. Для активирования используют кормовые дрожжи, выращивае-
мые на пентозных сахарах гидролизатов древесных отходов (опилки, стерж-
ни початков кукурузы, подсолнечная лузга) или на углеводородах нефти.
Из 1 т сырья получается около 235 кг сухих дрожжей. Содержание эрго-
кальциферола после фотоизомеризации в виде суспензии составляет 0,25—
0,50 мг в 1 кг сухих дрожжей.
Для изомеризации эргостерина, помимо активирования лучами (ультра-
фиолетовыми и др.), можно применить метод, основанный на перегонке эр-
гостерина в токе инертного газа при остаточном давлении 133 Па (1 мм рт.
столба); при этом образуется около 35% эргокальциферола наряду с други-
111
ми продуктами [105]. Получаемый активный препарат обладает рядом осо-
бенностей, отличающих его от препаратов эргокальциферола, полученных
в результате фотоизомеризации. Другим методом эргостерин может быть
превращен в эргокальциферол без облучения при действии ионизирующих
реагентов в среде хлороформа и дихлорэтана [106].
Механизм реакции фотоизомеризации стериновых провитаминов
в кальциферолы
При фотоизомеризации эргостерина и других провитаминов ультрафио-
летовыми лучами происходит поглощение световой энергии молекулой про-
витамина и превращение его в ряд изомерных продуктов, образование ко-
торых связано с пространственным обращением заместителя у атома угле-
рода в положении 10, расщеплением центрального фенантренового кольца
В между С(9) и С(Ю), перемещением двойных связей в сопряженную систему
и другими изомерными превращениями. Термические воздействия вызыва-
ют дальнейшую изомеризацию образовавшихся веществ. Алифатическая
боковая цепь молекулы эргостерина и содержащаяся в ней двойная связь
между С(22) и С(2з> в реакции фотоизомеризации остается неизменной, что
доказывается получением при озонировании из продуктов фотоизомериза-
ции метилизопропилацетальдегида (XXIII) [77].
Продукты изомеризации различных провитаминов обычно называются
по одной и той же номенклатуре [23 ] и различаются по цифровой пристав-
ке: из эргостерина — фотоизомеры2, из 7-дегидрохолестерина — фотоизо-
меры3 [23, 38, 107 ] и из 22-дигидроэргостерина — фотоизомеры4.
Механизм реакции фотоизомеризации Д5-7-стеринов заключается в рас-
крытии кольца В их молекулы с образованием 9,10-секостерина — в част-
ности, в результате реакций фотоизомеризации провитамин эргостерин
(XXXVI) превращается в прекальциферол (XXXVII), который в свою
очередь с перемещением сопряженной системы двойных связей термически
изомеризуется в кальциферол (I). Эти реакции фотоизомеризации не одно-
значны, сопровождаются фотопревращениями прекальциферола (схема 22)
в другие продукты облучения—лумистерин (XXXVIII) и тахистерин
(XXXIX) [108, 109] — и связаны с обратимостью реакций фотоизомериза-
ции. Ни лумистерин, ни тахистерин не являются необходимыми промежу-
точными соединениями при получении кальциферолов.
На основании работ по ультрафиолетовому облучению чистого прекаль-
циферола2 (XXXVII) в эфирном растворе, при котором образуется смесь
из прекальциферола (40%), тахистерина (30%), эргостерина (3%) и луми-
стерина (3%), высказана гипотеза, что в превращениях эргостерина пре-
кальциферол играет роль важнейшего промежуточного продукта, склон-
ного подвергаться фотоизомеризации в различных направлениях [НО, 111 ].
Это впоследствии было подтверждено другими исследованиями [108, 109].
Воздействие ультрафиолетовым светом на эргостерин (XXXVI) приво-
дит к раскрытию кольца В [28 ] по связи между асимметрическими центра-
ми С(9) и С(ю) [57], находящимися на концах возбужденной диеновой со-
пряженной системы. В результате поглощения световой энергии диеновой
системой происходит образование прекальциферола (XXXVII) с триеновой
сопряженной системой, с /{г/с-конфигурацией центральной двойной связи,
возникающей за счет новой двойной связи С(8>—С(9> и перемещения связей
С<5)—С(б) и С(7)—С(8) в положения С(Ю)—С(5> и С(б) —С(7). Прекальциферол
имеет в своей молекуле три цикла. Были предложены различные формулы
строения прекальциферола, предусматривающие далеко идущую изомери-
зацию двойных связей, однако наиболее достоверной следует считать форму-
лу XXXVII [108, 112—114]. Данными ПМР-спектроскопии установлено,
что строение молекулы прекальциферола отвечает tjuc-изомеру тахисте-
рина [115].
112
Схема 22
Реакции фотоизомеризации эргостерина
Кинетическими исследованиями показано, что при облучении эргостери-
на (XXXVI) ультрафиолетовым светом (к 254 нм) при комнатной темпера-
туре непосредственным продуктом фотоизомеризации является только пре-
кальциферол (XXXVII) — 26% [116—118] (85% всего количества продук-
тов фотоизомеризации) [108, 119], а уже из него побочно образуется тахи-
стерин (XXXIX) [117]—до 15% суммы продуктов фотоизомеризации [119].
Реакция образования прекальциферола не зависит от длины волны и ха-
рактера растворителя [119]. Такой же процесс идет при облучении твердых
растворов эргостерина в смеси эфира, спирта и изопентана (при 80° С) [120].
Возможно, что присутствие в смеси продуктов фотоизомеризации эрго-
стерина неустойчивого продукта неизвестного строения, так называемого
«протахистерина» (1931 г.) [121, 122], на основании последних данных сле-
дует отнести за счет прекальциферола2.
Прекальциферол (XXXVII) нестабилен и при последующей термической
изомеризации легко переходит в эргокальциферол (I), что связано с переме-
щением триеновой сопряженной системы в более стабильное C(i9>—С(Ю),
С(5>— С(б) и С(8)— С(7) положение с семициклической C(i9>—С(ю) двойной
связью и с образованием экзоциклической метиленовой группы. Эта реак-
ция изомеризации обратима, так как при нагревании в бензоле при 60° С
в течение 16 ч 3,5-динитробензоат эргокальциферола дает 20% 3,5-динитро-
бензоата прекальциферола2. Оба вещества находятся в растворе в опреде-
ленном равновесии.
В теплом нейтральном растворе (60° С) прекальциферол обратимо пре-
вращается в эргокальциферол [112] с содержанием 75% в равновесной
смеси [114].
При дальнейшем воздействии ультрафиолетовым светом прекальциферол
(XXXVII) в свою очередь подвергается цис, лгранс-фотоизомеризации в
более стабильную //гранс-форму— тахистерин (XXXIX) [117, 118]. Его
образование происходит именно из прекальциферола, а не из эргостерина
[117, 118]. Тахистерин в оптимальном количестве может быть получен без
промежуточного выделения прекальциферола при конверсии эргостерина
113
в пределах от 35 до 60% [38, 1231. Фотоизомеризация протекает особенно
благоприятно при Хмакс 254 нм [116] и ускоряется при каталитическом
участии йода [56, 113, 123].
Облучение ультрафиолетовым светом тахистерина (XXXIX) вызывает
и обратную транс, г{ас-изомеризацию, т. е. его превращение в прекальци-
ферол (XXXVII) [124, 125]. Таким образом, реакция фотоизомеризации
носит обратимый характер.
Другим направлением реакции фотоизомеризации тахистерина2
(XXXIX) является его превращение в лумистерин2 (XXXVIII) 1126].
Однако, по-видимому, образование лумистерина происходит не непосред-
ственно, а только через прекальциферол, который является единственным
продуктом фотоизомеризации тахистерина [127]. Прекальциферол
(XXXVII) при воздействии ультрафиолетовым светом испытывает в свою
очередь изомеризацию с завязыванием новой связи между C<9> и C(i0) и обра-
зованием кольца В изомерного стерина [66, 128], представляющего по сво-
ей структуре эргостерин, у которого произошло пространственное обраще-
ние ангулярной метильной группы у асимметрического центра С(ю).
Вследствие того что гидроксильная группа у С(з> и метильная группа у
С(10) становятся в транс-положение, лумистерин (XXXVIII) теряет спо-
собность осаждаться дигитонином (в отличие от эргостерина). Лумистерин
в отличие от эргостерина имеет 9Р-конфигурацию.
Образование лумистерина проходит при облучении ультрафиолетовым
светом с длиной волны 290—300 нм [128]. Конверсия эргостерина при фото-
изомеризации составляет 40—60%; лумистерин выделяется из маточных
растворов метилового спирта после удаления избытка непрореагировавше-
го эргостерина. Как указывалось, лумистерин2 образует аддукт с эргокаль-
циферолом с т. пл. 124—125° С, так называемый витамин D* [6], который
разрушается при ацетилировании, фракционной кристаллизации продук-
тов ацетилирования и последующем гидролизе ацетата лумистерина.
Характерно, что в отличие от лумистерина2 лумистерин3 и лумистерин*
не образуют продуктов присоединения с соответствующими витаминами,
из чего можно заключить, что образование аддукта связано с наличием
двойной связи в боковой алифатической цепи.
Реакция фотоизомеризации прекальциферола в лумистерин обратима.
При облучении УФ-светом лумистерин изомеризуется в прекальциферол
[129], который в свою очередь подвергается изомеризации в тахистерин.
Облучением эпилумистерина получен эпиэргокальциферол [130].
Возможно [131], фотоизомеризация эргостерина протекает с предвари-
тельным образованием промежуточного продукта неустановленного строе-
ния, который уже далее обратимо фотоизомеризуется в прекальциферол,
лумистерин и тахистерин:
Эргостерин ад Лромежуто«-ый , Прекальциферол, M 'Я , Эргокальциферол
h# продукт ну 2 Нагревание
XXXVI // \ , XXXVII I
$ \ У
Лумистерин^ Тахистерин
XXXVIII XXXIX
Все другие, помимо эргостерина, провитамины кальциферолов с харак-
терной сопряженной системой двойных связей в кольце В, как, например,
7-дегидрохолестерин [23] и 22-дигидроэргостерин [19], подвергаются фото-
изомеризации по той же реакции, что и эргостерин (схема 22).
При активировании 22-дигпдроэргостерина получены лумистерин*, та-
хистерин*, дигидроэргокальциферол (D*) [19].
Дальнейшее воздействие ультрафиолетовыми лучами на эргокальцифе-
рол приводит, по-видимому, к одновременному [27 ] образованию трех продук-
тов переоблучения — токсистерина, супрастерина-1 исупрастерина-II (IV).
114
Реакция фотоизомеризации (схема 19, с. 101, и схема 22, с. 113) изу-
чалась с установлением кинетических данных, определением квантового
выхода [119] и использованием меченых промежуточных соединений [131].
Выделение кристаллических кальциферолов из продуктов фотоизомеризации
Эргокальциферол из продуктов облучения выделяют в виде 3,5-динит-
робензоата (выход 78%), очищают перекристаллизацией и затем после
гидролиза эфира получают в чистом кристаллическом состоянии [21, 66].
Этот метод выделения имеет техническое значение. Из маточных эфирных
растворов после отделения 3,5-динитробензоата эргокальциферола выделен
3,5-динитробензоат тахистерина [132].
Другой путь выделения эргокальциферола из продуктов облучения сле-
дующий: предварительно отделяют тахистерин конденсацией с цитраконо-
вым ангидридом; после гидролиза аддукт тахистерин-цитраконовая кислота
остается в водном растворе, а эргокальциферол извлекается петролейным
эфиром. Витамин кристаллизуется из ацетона при низкой температуре.
При облучении 7-дегидрохолестерина был получен холекальциферол
(витамин D3) в кристаллическом виде [13, 14]. Кристаллический холекаль-
циферол выделяют из продуктов фотоизомеризации в виде эфиров с 3,5-ди-
нитробензойной [ПО, 133] или 3,5-динитро-4-метилбензойной кислотой с
последующим гидролизом и получением в свободном виде или в виде моле-
кулярного соединения с холестерином (содержание витамина D3 45%). Из
этого комплекса холекальциферол выделяют хроматографией на окиси
алюминия [134]. В кристаллическом виде витаминD3 можетбыть получен
из его бутирата путем гидролиза или восстановления гидридами металлов
с выходом 74% [135], а также из продуктов фотоизомеризации перекри-
сталлизацией из метилформиата.
Строение продуктов фотоизомеризации стериновых провитаминов
и кальциферолов и их физико-химическая характеристика
П р е к а л ь ц и ф е р о л2 (XXXVII) [ПО, 111, 113]. Первый продукт
фотоизомеризации эгростерина (XXXVI) — прекальциферол2 — имеет трие-
новую сопряженную систему с затрудненной ^wc-конфигурацией С(б}— С(7)-
двойной связью, образующуюся при расщеплении кольца В эргостерина.
Полоса поглощения ультрафиолетового света прекальциферола2 — лмакс
262 нм — значительно смещена в коротковолновую область по сравнению с
максимумами для эргостерина и тахистерина2 (см. табл. 4 и рис. 2) при одно-
временном сильном снижении экстинкции до s 9000 [113] по сравнению с
тахистерином2 (транс-конфигурация, г 29 550 при 280 нм).
Прекальциферол2 впервые выделил Веллуз с сотр. [136] в виде 3,5-ди-
нитробензоата, представляющего собой тонкие желтоватые иглы с т. пл.
103—104° С; lab +30° (С0Н6) и 4-45° (СНС13) [110—112, 136]. Прекальци-
ферол 3-3,5-динитробензоат имеет т. пл. 110—111° С [ПО, 111].
Л у м и с т е.р и н (лумистерин2) (XXXVIII) [36, 66, 128]. Так же как
и эргостерин, лумистерин содержит гидроксильную группу и три двойные
связи, а следовательно, и четыре кольца в молекуле, что установлено эте-
рификацией и по присоединению шести атомов водорода при каталитиче-
ском гидрировании, и по титрованию с пербензойной кислотой [128, 137].
Одна двойная связь находится в боковой цепи, в положении С(2?)— С(23),
как и в эргостерине, что доказывается образованием при озонировании ме-
тилизопропилацетальдегида (XXIII) [107]. Другие две двойные связи
находятся в сопряжении, как это вытекает из спектров поглощения; они
занимают положения С(5)—С(б> и С(7)—C(s> кольца В стероидного цикла.
Это следует из того, что при окислении лумистерина (XXXVIII) селеном
образуется углеводород Дильса — 3'-метил-1,2-циклопентанофенантрен
(XXI) [138], тот же самый, что и получаемый при окислении селеном эрго-
115
стерина, а при окислении азотной кислотой—толуолтетракарбоновая
кислота [139]. Изучались реакции восстановления лумистерина в ди-,
тетра- и гексагидропроизводные, его окисление пербензойной кислотой
[140, 141) и изомеризация при действии кислот [142].
При действии уксуснокислой ртути происходит дегидрирование луми-
стерина (XXXVIII) в дегидролумистерин (XL) [143], который является
10а-стереоизомером 9,11-дегидроэргостерина и подобен ему по спектру
поглощения [144]. Новая двойная связь в этих соединениях находится в
положении 9, 11 кольца С и образует сопряженную систему с двумя дру-
гими двойными связями. На основе дальнейших превращений [143, 144],
а также реакции образования дегидролумистерина (XL) при окислении пи-
рокальциферола (V) уксуснокислой ртутью [145] можно прийти к заключе-
нию, что лумистерин не отличается от эргостерина конфигурацией у асим-
метрического центра С(9), уничтожаемой при образовании двойной связи
С(9)—С(Ц); однако он отличается противоположной (а) пространственной
конфигурацией метильной группы у С(Ю).
. r= сн(сн3)сн=снсн(сна)сн(сн31)3
Для лумистерина (XXXVIII) установлена 90-конфигурация [36, 146],
а для пирокальциферола (V) — 9а-конфигурация [36]; оба соединения име-
ют одну и ту же 10а-конфигурацию.
Лумистерин кристаллизуется в тонких иглах с т. пл. 117—118° С (из
смеси ацетона и метилового спирта) [128]. Он легко растворим в эфире,
хлороформе, ацетоне, труднее — в метаноле. Ацетат лумистерина имеет
т. пл. 100° С, [а]р 4-130,5°; 3,5,4-динитробензоат лумистерина — т. пл.
140° С, Ыо +24°.
Тахистерин (тахистерин2) (XXXIX) [5, 38, 62, 122, 147]. Присут-
ствующая в молекуле тахистерина сопряженная система двойных связей
обнаруживается по характерному спектру поглощения, который имеет поч-
ти те же максимумы, что и эргостерин. Тахистерин (XXXIX) содержит че-
тыре двойные связи, т. е. на одну двойную связь больше, чем лумистерин
(XXXVIII). По реакции Дильса — Альдера он (в виде ацетата) легко дает
аддукт с цитраконовым ангидридом [57]; при этом из двух двойных связей
получается одна. Образование аддукта тахистерина с цитраконовым ангид-
ридом происходит с большой скоростью (название «тахистерин» происходит
от греческого «тахис»—быстрый [38]) в отличие от несколько пространст-
венно затрудненной реакции с цитраконовым ангидридом эргокальциферо-
ла, эргостерина и лумистерина, имеющих также диеновую сопряженную си-
стему (последние соединения более легко дают аддукты с малеиновым ан-
гидридом). При гидрировании аддукта тахистерина присоединяется только
четыре атома водорода, что указывает на наличие в молекуле двух двойных
связей, однако гидрированный аддукт показывает присутствие еще одной
связи, определяемой титрованием с пербензойной кислотой [57]. Наличие
в тахистерине (XXXIX) четырех двойных связей находится в соответствии
с тем, что его молекула на основании одного и того же эмпирического соста-
ва (С28, Н44О) может содержать только три кольца вместо четырех в луми-
стерине (XXXVIII). Это подтверждается тем, что тахистерин при дегидри-
ровании селеном не дает характерного для стеринов углеводорода Дильса
116
(XXI), но при восстановлении натрием в пропиловом спирте образует тот
же самый 6, 19-дигидроэргокалышферол (XVI), что и витамин D2, а также
дигидротахистерин (XV).
Триеновая сопряженная система в тахистерине (XXXIX) находится в
ином положении, чем у эргокальциферола (I). Это вытекает из реакции его
озонирования, не дающей кетона С19 (XXV) [148], обычно возникающего
при окислении эргокальциферола за счет расщепления связи С(7) — С<8).
Так как эта двойная связь в тахистеринеотсутствует, тотриеновая система
занимает положения С(ю) —С(5), С(6)—С(7) и С(8)—С(9).
Для тахистерина характерна Al0<5>’6<7)'mpaw-8 -триеновая система с бо-
лее высоким коэффициентом экстинкции максимума поглощения (г 24 600
при 281 нм) по сравнению с прекальциферолом и эргокальциферолом [62] и
с почти полным отсутствием пространственных помех [114]. Его конформа-
ция полностью установлена по данным ЯМР-спектроскопии [149].
Характерна для тахистерина его особенно легкая способность окислять-
ся кислородом воздуха с образованием перокисей, чем он отличается от дру-
гих продуктов фотоизомеризации эргостерина. Он легко растворим в обыч-
ных органических растворителях.
Тахистерин может быть получен из эргокальциферола реакцией йодиро-
вания и последующего дезйодирования [147]. В ионизированных растворах,
например в дихлорэтане, активированном 1% дихлоргидрина глицерина,
наблюдается обратный переход тахистерина (XXXIX) в эргокальциферол
[150].
Кристаллический тахистерин неизвестен: он получен в виде маслообраз-
ного продукта высокой степени чистоты термическим разложением аддукта
ацетата тахистерина с цитраконовым ангидридом (т. пл. 161° С, [alp+750
в хлороформе) или гидролизом кристаллического 3,5-динитро-4-метилбен-
зойнокислого эфира тахистерина2 (т. пл. 154—155°С) [38]. Сообщено [151]
о химическом синтезе тахистерина3. Тахистерин3-3,5-динитро-4-метилбен-
зоат имеет т. пл. 137° С, [ц]д +106,6° (СНС13).
Дигидротахистерин (XV) в отличие от тахистерина (XXXIX) легко по-
лучается в кристаллическом состоянии восстановлением 3,5-динитро-4-ме-
тилбензоата тахистерина натрием в спирте [152] или в жидком аммиаке
[74] с последующим гидролизом. С выходом 38% он получен непосредствен-
ным восстановлением тахистерина или прекальциферола литием в жидком
аммиаке [153, 154].
Из тахистерина3 синтезирован дигидротахистерин3; определены его свой-
ства [155].
Помимо тахистерина (XXXIX), синтетически получены два его изомера:
U-тахистерин (XLI) [5] и изотахистерин (XIX) [59]; для этих соединений
характерно наличие центральной С(б) — С(7) двойной связи /лрпнс-конфигу-
рации. Триеновая сопряженная система изотахистерина дает наибольший
максимум поглощения ультрафиолетового света и более высокую величину
экстинкции — г 41 800 при 290 нм.
117
Фотоизомеризация изотахистерина (XIX) при каталитическом участии
йода приводит к ^wc-изотахистерину (XLII), почти не обладающему анти-
рахитической активностью [156].
Супрастерины1иП (IV) [28]. Эти соединения не дают при окис-
лении селеном типичного для стероидных соединений углеводорода Дильса.
Супрастерины I и II содержат гидроксильную группу и такую же боковую
цепь, как и эргостерин. Они имеют три двойные связи, что установлено
каталитическим гидрированием и титрованием пербензойной кислотой
[1571; двойные связи не находятся в сопряжении, это следует из того, что
супрастерины не поглощают света в ультрафиолетовой области выше 240 нм.
Молекула супрастерина-П содержит циклопропановое кольцо в сопряже-
нии с тетразамещенной двойной связью [29].
Для супрастерина-П на основании УФ-, ПК- и ЯМР-спектроскопии
предложена формула спироциклопентана [157] и др. [158]. Строение и аб-
солютная конфигурация супрастерина-П — продукта фотоизомеризации
эргокальциферола — установлены в виде формулы IV (схем# 19, с. 101)
[29, 30].
Пирокальциферол2 (V) и изопирокальциферол2
(VI). Наличие стероидной системы из четырех циклов подтверждается тем,
что пирокальциферол2и изопирокальциферол2 при окислении селеном обра-
зуют характерный углеводород Дильса [138].
Пирокальциферол2 (9а-лумистерин) (V) [36, 159] обладает 9а-конфигу-
рацией, а не 90-конфигурацией, характерной для лумистерина (XXXVIII);
в остальной части молекулы его строение не отличается от строения соеди-
нения XXXVIII [36, 146]. Поэтому пирокальциферол2 является 9а-сте-
реоизомером лумистерина, имеющего, как и пирокальциферол2, а-ориента-
цию у С(Ю)- Так как при дегидрировании пербензойной кислотой или уксус-
нокислой ртутью пирокальциферола2 и лумистерина разрушается асиммет-
рический центр С(9) и образуется один и тот же дегидролумистерин (XL)
[143], то оба эти соединения имеют a-ориентацию у С(ю). Изопирокальци-
ферол2 (90-эргостерин) (VI) имеет 90-конфигурацию и является 90-стерео-
изомером эргостерина (XXXVI) [36] (с нормальной, как и у изопирокаль-
циферола2, 103-ориентацией).
При дегидрировании изопирокальциферола2 и эргостерина также разру-
шается асимметрический центр С(9) и образуется один и тот же дегидро-
эргостерин с двойной связью С(9)—С(Ц) [145], и, следовательно, оба эти
соединения имеют нормальную для стеринов 0-ориентацию у асимметриче-
ского центра С(Ю). Из трех фотоизомерных стеринов — лумистерина2, пи-
рокальциферола 2 и пзопирокальциферола2 — только последний, имеющий
конфигурацию метильной группы у С(ю), свойственную природным стери-
нам (ОН у С(з) и СН3 у С(ю) в zpc-положении), частично осаждается
дигитонином.
Пиросоединения имеют три двойные связи, что подтверждено каталити-
ческим гидрированием [157] и титрованием пербензойной кислотой. Одна
двойная связь находится между С(2г> и С(-23), Две другие — в сопряжении,
118
что доказывается реакцией с малеиновым ангидридом; то, что двойные свя-
зи находятся в одном ядре, следует из реакции окисления азотной кислотой,
приводящей к характерной для такого случая толил-2,3,4,5-тетракарбо-
новой кислоте (формулы пиросоединений V и VI см. на схеме 19, с.
101).
Фотопирокальциферол2 (VII) ифотоизопирокаль-
ц и ф е р о л2 (VIII). Наличие стероидной структуры этих соединений уста-
новлено на основании кристаллографического изучения [811. Фотопиро-
кальциферол 2 (VII) и фотоизопирокальциферол2 (VIII) имеют две несо-
пряженные двойные связи, так как отсутствует максимум поглощения в
области длин волн между 240—320 нм. Одна из этиленовых связей находится
в боковой цепи, а другая—в кольце в положении С(6)—С(7>. Так как
эмпирическому составу фотоизопирокальциферола2 (С28Н44О) должно было
бы отвечать наличие трех двойных связей, а количественным гидрирова-
нием обнаруживается присутствие только двух, то дополнительная связь
возникает между С(5) и С(8) с образованием циклобутенового кольца [160].
Формула VIП(с. 101) доказывается как изучением инфракрасных спектров,
так и реакциями превращений в соответствующий кетон [160, 161]. Ско-
рость реакции фотоизомеризации изопирокальциферола2 превышает тако-
вую для пирокальциферола2 в 20 раз.
Главнейшие физические характеристики фотоизомеров эргостерина и
веществ, образующихся при изомеризации эргокальциферола, приведены в
табл. 4.
Таблица 4
Фотоизомеры эргостерина и продукты изомеризации эргокальциферола
Вещество Т. пл., 'С [“I . град Реакция осаж- дения диги- тонином *макс в спирте,.нм е главного (г) максимума Литература
Эргостерин (XXXVI) 164—167 —135* + 262, 271, 282 г, 293,5 12 150 [5,162]
Лумистерин2 117—118 + 191** — 260,272 г, 9 450 [5,17,
(XXXVIII) 280 128]
Тахистерин2 Масло —70*** — 271, 280 г, 29550 [5, 17,
(XXXIX) 298 62]
Прекальциферол2 (XXXVII) — — 262 9000 [5, 113]
Эргокальциферол (1) 120—121 +52* — 265 19 400 [5, 10,12]
Токсистерин Около 50 —16* — 248 18 300 [5, 33]
Супрастерин-1 103-104 —76* — Не погло- щает до 240
Супрастерин-П (IV) 109—110 +63* — То же
Пирокальциферол2 (V) 93—95 +502**** — 274, 294
Изопи рока льцифе- рол2 (VI) 114—115 +332* + (час- тично) 280
Фотопирокальцифе- рол2 (VII) 103-105 +50* Нет
Ф отоизопирокальци- ферол2 (VIII) 78—80 -60* — >
• В хлороформе. •• В ацетоне. В лигроине. ***• В спирте.
Спектры поглощения продуктов фотоизомеризации эргостерина [131]
даны на рис. 2.
Продукты фотоизомеризации 7-дегидрохолестерина охарактеризованы
в табл. 5.
119
Рис. 2. Спектр поглощения продуктов
фотоизомеризации эргостерина в эфире:
/ — эргостерина; 2 — лум (стерина; 3 — тахис-
терина; 4 — прекальциферола; 6 — эргокаль-
циферола (витамина D,).
Таблица 5
Фотоизомеры 7-дегидрохолестеряна
Вещество Т. пл.. сс г л20 [°] D • град- Реакция осаж- дения дигито- нином макс в спирте, нм е главного (г) максимума Литература
7-Дег ндрохолесте- рин Лумистерииз Тахистерин3 Прекальциферол3 149—150 63—64 (из ацетона), 87—88 (из метанола) Масло Масло —120* + 197* —11,5** + 262, 271, 281,5 г, 293 281, 293 260 10900 9250 117] [110, 111] [17]
* В хлороформе. ♦* В лигроине.
СИНТЕЗ КАЛЬЦИФЕРОЛОВ И ИХ ИЗОМЕРОВ
Полный синтез природного холекальциферола (витамина D3) через хо-
лестерин формально можно считать осуществленным после того, как в 1951 —
1952 гг. Вудварт с сотр. [163, 164] из простых веществ синтезировал при-
родный холестерин. Синтез холекальциферола из холестерина через 7-де-
гидр охолестер ин и его фотоизомеризацию (с. 132) к тому времени был уже
известен.
Для частичного синтеза кальциферолов и их изомеров применен метод
построения молекулы из а,Р-ненасыщенного гидринданового альдегида
(XIII), являющегося продуктом окислительного расщепления кальциферо-
лов [45], и замещенного циклогексана (LIV). Были изучены методы полу-
чения гидринданов и замещенных циклогексанов [165—169], и эти соеди-
нения первоначально использованы в синтезе изоэргокалышферола (XVIII),
имеющего Хчанс 287 им и г 44 100 [5], обладающего полной /пракс-конфи-
гурацней д И‘и>-5>7-триеновой сопряженной системы [59, 62].
120
1 Частичный синтез 5,6-транс-эргокальциферола (XVII) [170] и эрго-
кальциферола (I) [165] осуществили Инхофен с сотрудниками в 1957 г. и
несколько позже Харрисон и Литго [171, 172]. Альдольная конденсация
а, 0-ненасыщенного альдегида (LIII, R=C9H17) с п-ацетоксициклогексано-
ном (LIV) под влиянием этилата натрия приводит к /нранс-диенолону (LV,
R=C9H17) в виде смеси эпимеров. Соединение LV применялось в реакции
в виде 2-тетрагидропиранилового [173] или уксусного эфира [170]. В по-
ложение 10 молекулы этого соединения по реакции Виттига [133] при
действии трифенилфосфинметилида вводят метиленовую группу на место кис-
лородного атома оксогруппы, что приводит к образованию эфира 5,6-транс-
эргокальциферола (XVII) в виде смеси а - и 0-эпимеров по оксигруппе по-
ложения 3 [170, 173]. Образуется вещество сД19(|0ь5(6)’"1₽снс‘7-триеновой со-
пряженной системой.
Схема 23
Синтез эргокальциферола и холекальциферола
Для соединений bill. LV. XVII. I R=C9H17 СН(СН3)СН=СНСН(СН3)СН(СН3)2:
для L-LIII, LV. LVI, II R=C8H17 СН (СН3)СН2СН2СН2СН(СН-
После гидролиза эфирной группы смесь эпимеров 5,6-транс-эргокаль-
циферола (XVII) при действии профильтрованного через стекло и бензол
ультрафиолетового света ртутной лампы подвергают изомеризации в
5,6-цас-изомер, эргокальциферол (I) и эпиэргокальциферол1 [64, 165, 171],
которые разделяют в виде их 3,5-динитробензоатов (схема 23).
1 Приставкой «эпи> обозначается гидроксильная группа с противоположной JJ-koh-
фигурацией у асимметрического центра С<з).
121
Полный синтез холекальциферола (витамина D3) осуществили Инхо-
фен с сотр. в 1958 г. [174]. Исходным веществом при синтезе служил за-
мещенный циклогексенон (XLIII) [175], который путем присоединения
нитрильной группы и последующего гидролиза превращают в циклогекса-
нондикарбоновую кислоту (XLIV) [176]. После расщепления на антиподы
транс-кислота (XL IV) метилируется с помощью диазометана и восстанавли-
вается в циклогексанолдикарбоновый эфир (XLV), который в виде ацетата
или бензоата под влиянием бутилата калия в толуоле циклизуют по Дикма-
ну с последующим омылением и декарбоксилированием в транс-8-метил-
гидринданол-4-он-1 (XLVI). Полученное соединение с [а Ь +109° идентич-
но веществу, образующемуся из альдегида (XIII) — продукта расщепления
эргокальциферола — в результате озонолиза, восстановительного расщеп-
ления озонида и окислительного отщепления боковой цепи (схема 23).
К соединению XLVI по кислороду оксогруппы присоединяют изоокти-
ловую боковую цепь с помощью целого ряда реакций. Первоначально гидрин-
данолон (XLVI) вводят в реакцию Гриньяра с кротилмагнийбромидом, в
результате чего получают изокротилкарбинол (XLVII) с концевой двойной
связью боковой цепи. Один атом углерода боковой цепи удаляют посредст-
вом образования гликола и последующим его расщеплением тетраацетатом
свинца, а затем в результате гидролиза промежуточного альдоля получают
ненасыщенный транс-альдегид (XLVIII) наряду с qwc-альдегидом, который
подвергают /пране-изомеризации. Альдегид (XLVIII) при действии лития
в жидком аммиаке превращают в литийенолят и после осторожного гидро-
лиза— в ненасыщенный нормальный альдегид (XLIX). Для получения
структуры боковой цепи, полностью соответствующей природному холекаль-
циферолу, альдегид (XL IX) вводят в реакцию Виттига с изоамилбромидом
и затем последующим гидрированием образовавшейся двойной связи пре-
вращают в гидриндановый карбинол (L, R=C8H17) [174, 176].
Для получения ненасыщенного альдегида (LIII, R=C8H17) карбинол
(L, R=C8H17) окисляют хромовым ангидридом в транс-гидринданон (LI,
R=C8H17) и затем присоединяют диеновую трехуглеродную цепочку по
реакции Виттига с аллилбромидом; образовавшееся транс-производное
(LII, R=C8H17) [166] после частичного озонолиза, восстановления алюмо-
гидридом лития и окисления двуокисью марганца дает а, 0-ненасыщенный
альдегид (LIII, R=C8H17), идентичный альдегиду, полученному при расщеп-
лении витамина D3.
Дальнейший путь синтеза холекальциферола (II) аналогичен описан-
ному для эргокальциферола (I). а, [3-Ненасыщенный альдегид (LIII,
R=C8H17) конденсирует с п-ацетоксициклогексаном (LIV) в эпимерную
смесь диенолона (LV, R=C8H17). Эпимеры успешно разделяют хроматогра-
фически и транс-изомер по реакции Виттига конденсируют с трифенилфос-
финметилидом в стабильный 5,6-транс-холекальциферол (LVI), а из него в
результате фото-транс, цае-пзомеризацни получают холекальциферол (II)
[61 174, 177, 178].
В полно,м синтезе прекальциферола3 [179, 180] в качестве исходных ве-
ществ послужили: 9а-хлор-дез-АВ-холестан-8-он, {5а-хлор-1р-[(17?)-1,5-ди-
метилгексил ]-7ар-метпл-транс-пергидриндан-4-он] (LVII) и (1Х)-3-эти-
нил-4-метилциклогекс-3-ен-1-ол (LVIII) в виде литиевого производного три-
метил сил илового эфира. В результате конденсации этих веществ получен
9а-хлор-9,10-секохолест-5(10)-ен-6-ин-3р ,8р-диол (LIX) с т. пл. 110,5° С,
в кольце С которого при действии бас-(этилендиамин)хромия создается
8,9-двойная связь. При этом образуется достаточно чистый диенин (LX).
Селективным гидрированием ацетиленовой связи до двойной с палладиевым
катализатором Линдлара [181 ] диенин (LX) превращается в прекальцифе-
рол3 (XXXVII), выделенный в виде 3,5-дшштробензоата с т. пл. 97,5—
98,5°С; [a Id 4-51,6° (СПС13). Общин выход из соединения LIX составляет
около 21%.
199
Обычным методом (термической изомеризацией в бензоле) прекальцифе-
рол3 превращают в холекальциферол (D3).
Хлоркетон (LVII) получен из 9а-хлор-дез-Ав-холестан-80-ола, который
в свою очередь синтезирован из дез-лв-холестан-8р-ола через дез-лв-хо-
лест-8-ен [182]. Дез-дв-холестан-8[}-ол получен полным синтезом [183].
БИОЛОГИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ КАЛЬЦИФЕРОЛОВ. ЗАВИСИМОСТЬ МЕЖДУ
СТРОЕНИЕМ И БИОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ КАЛЬЦИФЕРОЛОВ
Витамин D принимает участие в регулировании обмена кальция в рас-
тущем организме. Он катализирует процессы, связанные с отложением фос-
форнокислого кальция на концах растущих костей, в костях молодых жи-
вотных, в скорлупе яиц; витамин D регулирует содержание солей кальция
в молоке. Возможно, что витамин D влияет на активность ферментов, от
которых зависят процессы обмена фосфора и кальция, связанные с осци-
фикацией [184]. Недостаток витамина D в раннем детском возрасте приво-
дит к развитию рахита, проявляющегося в недостаточном окостенении,
искривлении костей, неправильном развитии зубов и других явлениях.
В витамине D нуждаются и взрослые люди. Среди домашних животных ра-
хит наблюдается у кур и свиней. К излечению рахита приводит облучение
ультрафиолетовыми лучами солнечного света, производящими фотосинтез
витамина D из провитамина 7-дегидрохолестерина, содержащегося в коже
человека и животных, или питание рыбьим жиром, содержащим витамин D.
В настоящее время для лечебных и профилактических целей большое зна-
чение имеют синтетические препараты витаминов D2 и D3.
Первоначально полагали, что провитамином D является эргостерин,
кристаллический продукт облучения которого впоследствии (в 1931 г.)
был выделен как витамин D2 (эргокальциферол) [66, 185]. Однако этот ви-
тамин почти не обладал (всего около 3%) антирахитической активностью
для цыплят [186] и практически не имеет значения для защиты от рахита
совсем маленьких цыплят.
Природным витамином, активным для всех животных, является холе-
кальциферол (витамин D3), выделенный в 1936 г. Брокманом [187] из жира
печени тунца и палтуса в форме кристаллического 3,5-динитробензоата,
а затем и в свободном кристаллическом виде [20, 188]. Полагают, что в при-
родном витамине D3 содержится около 10% витамина D2 [4].
Так как все витамины группы D содержат одну и ту же циклическую
структурную часть молекулы из 19 атомов углерода с гидроксильной груп-
пой в положении 3 и специфической триеновой системой, но различаются
по строению боковой алифатической цепи при С(17) из 8—10 атомов угле-
рода, то их витаминная активность находится в прямой зависимости от
строения этой цепи или, точнее, от части этой цепи с атомами углерода
С(22) —С.,2!, .
123
Биологическая активность кальциферолов представлена в табл. 6.
Таблица 6
Сравнительная биологическая активность витаминов
группы D (1 и. е. = 0,025 мкг витамина D3)
Витамин Строение углеродной цепи С(22) — с(24) Активность [189]
для крыс, млн. и. е. в 1 г для цыплят, млн. и. е. в 1 г (%)
Холекальциферол (D3) —СН2СН2СН2— 22 23 24 СНз 40 (52,4) 40 (100)
Эргокальциферол (D2) —СН=СНСН— СНз 40 0,4—1,2 (1—3) [186]
Дигидроэргокальциферол (D*) —СН2СН2СН— 20-30 8(20)
Кампекальциферол (D7) —СН2СН2СН— 4 —
СНз СзНз
Ситокальциферол (Ds) -СН2СН2СН— с2н5 1.3 —
Стигмакальциферол (De) —сн=снсн— 0,1 *—*
Биологическая активность эргокальциферола (5,6-£{wc) и 5,6-щрпнс-
эргокальциферола на цыплятах оказалась практически одинаковой [56].
По некоторым данным, холекальциферол более активен для человека,
чем эргокальциферол. В опытах на крысах витамин D3 был активнее вита-
мина D2 [186] в 1,31 раза [190].’
Наибольшей активностью обладает холекальциферол — витамин,
имеющий насыщенную боковую цепь С(22>—С(24> без заместителей. Введе-
ние метильной группы в положение 24 уменьшает активность почти в 2 ра-
за для крыс и в 5 раз для цыплят (дигидроэргокальциферол). Изменение
конфигурации метильной группы в этом положении на противоположную,
т. е. на а-конфигурацпю, снижает активность еще больше — в 10 раз (кам-
пекальциферол). Этильная группа в положении 24 уменьшает активность
почти в 25 раз (ситокальциферол). Наличие кратной связи С(22>—С(23) в
молекуле витамина, хотя и связано с сохранением активности для крыс,
однако почти полностью лишает соединение витаминной активности для
цыплят (эргокальциферол) или резко снижает активность для всех живот-
ных (стигмакальциферол). Аналоги кальциферолов с боковой цепью желч-
ных КИСЛОТ при С(17) [191 ].
—СН (СНз) СН2 СН2 СООН,
или со спиртовой группой при С(17)—17-оксиэтиокальциферол г[192], или
без всякого заместителя при C(i7>—этиокальциферол [154] почти совсем
[87] или совсем биологически не активны [35].
Гомолог с СНСН3-группой при С(ю) по активности в 40 раз слабее на-
турального витамина D.
194
Изменение пространственного расположения гидроксильной группы у
асимметрического центра С(з> на противоположное уменьшает активность в
10—20 раз — эпиэргокальциферол [193] и эпихолекальциферол [194].
Изостер холекальциферола, в котором гидроксильная группа замещена
на тиольную (—SH), неактивен. Гидроксильная группа кальциферолов
должна быть свободна. Простые и сложные эфиры витамина D неактивны
(например, бензоат, пальмитат, аллофанат, циннамат, дифенилацетат, окса-
лат, нафтилуретан, фенилуретан); однако если сложные эфиры в организме
легко гидролизуются, то такие производные приобретают активность (на-
пример, ацетат, этилкарбонат, фосфат).
Продукт гидратации и окисления холекальциферола — «кетон 250» (IX)
отвечает 10%-ной, а его енолят кальция — полной активности природного
витамина D3. По-видимому, енолят кальция «кетона 250» (растворимый в
липидах) участвует в переносе ионов кальция в процессах обмена веществ
и способствует известкованию костей [195].
Среди природных продуктов обнаружены биологически активные окси-
производные кальциферолов, регулирующие обмен кальция. Из плазмы
крови выделен 25-окси холекальциферол (LXI) [196], обладающий более
высокой антирахитической активностью в классическом тесте на цыплятах,
чем холекальциферол (D3); это соединение образуется в печени из холе-
кальциферола. Осуществлен его синтез [197, 198]. Получена также другая
активная метаболическая форма витамина D2 — 25-оксиэргокальциферол
[199]. Из кишечника цыпленка выделена еще одна форма витамина D3,
катализирующая транспорт кальция, — 1,25-диоксихолекальццферол
(LXII) [200, 201]; эта форма образуется в почках в результате гидрокси-
лирования 25-оксихолекальциферола ферментами митохондрий. При испы-
тании на животных это соединение показало значительно более высокую
активность, чем холекальциферол [202].
Антирахитическая активность 7-дегидрохолестерина (провитамина D3)
в результате его метаболизма составляет 35% активности холекальциферола
[203].
Витамин D встречается только в животных организмах в очень малых
количествах. Больше всего его содержится в жире печени и внутренностей
различных рыб и морских животных—дельфинов, китов и др. [204].
Для определения витамина D3 в жире печени рыб и морских животных
применяется биологический метод анализа [205]. По своей биологической
активности 1 г витамина D3 принят равны.м 40 000 000 и. е., т. е. 1 и. е. =
= 0,025 мкг (USP-стандарт).
Витамин D находит широкое применение для витаминизации пищевых
продуктов: молока (в том числе сухого), маргарина и др.
Профилактическая доза витамина Пдля ребенка составляет 17,5—25 мкг
(700—1000 и. е.) в день. Суточная потребность для взрослых определяется
в 7—12 мкг (для жителей северных районов).
Для лечения рахита применяют по 10—50 мкг кальциферола или холе-
кальциферола (400—2000 и. е.) из расчета на 1 кг тела ребенка [189].
Ежедневные дозы 0,5 мг кальциферола (20 000 и. е.) на 1 кг тела или
дозы, превышающие в 3500 раз обычные терапевтические, могут вызвать
125
интоксикацию. Однако для лечения лейшманиоза (туберкулеза кожи) при-
меняют длительное лечение массивными дозами — по 5—25 мг кальцифе-
рола [189]. Витамины D2 и D3 для лечебных целей выпускают в виде спир-
товых или масляных растворов. Витамин D имеет важное значение в живот-
новодстве. Им витаминизируют корма для свиней, крупного рогатого скота
и птиц — 30—40 мг/т.
ПРОВИТАМИНЫ КАЛЬЦИФЕРОЛОВ (ПРОВИТАМИНЫ D)
Провитамины кальциферолов содержат в своей молекуле скелет пер-
гидро- 1,2-циклопентанофенантрена и относятся к стероидным соединениям,
к группе стеринов — полициклических одноатомных спиртов. Стерины ши-
роко распространены в животном и растительном мире, являясь неомыляе-
мой составной частью масел и жиров. Они встречаются как в виде эфиров
алифатических кислот, так и в свободном состоянии.
Помимо стеринов среди стероидных соединений находятся такие важней-
шие, биологически активные соединения, как половые гормоны, желчные
кислоты, гормоны надпочечников, сердечные гликозиды и многие другие
природные соединения.
Провитамины кальциферолов содержат систему сопряженных двойных
связей в положении С<5)—С(б>и С(7)—С(8> и боковую алифатическую цепь
в положении C(i7> из 8—9 атомов углерода. Наличие двойной связи в поло-
жении С(7)—С(8) ставит провитамины D в особую группу среди стероидных
соединений.
Провитамины имеют 6 асимметрических атомов углерода в четырехколь-
цевой системе и 1—2 асимметрических центра в боковой алифатической
К провитаминам кальцифе ролов относятся следующие соединения:
Эргостерин 21 СНз R=CHCH= СН, =сн*снсн< /СНз Провитамин эргокальциферо-
(XXXV!) 20 22 23 24 25 'СН3 ла (О2)
• СНз /СНз
7-Дегидрохолестерин (LXIII) r =снснгсн2сн2сн/ 'СНз Провитамин холекальциферо- ла (D3)
СНз СНз /СНз
22-Дигидроэргостерин (LXIV) R = снсн2сн2снсн<" 'СНз Провитамин дигидроэрго- кальциферола (D4)
СНз с2н5 /СНз
7-Дегидроситостерин r = снсн2сн2снсн/ СНз QHs 1 1 'СНз гСНз Провитамин снтокальциферо- ла (D5)
7-Дегидростигмастерин R = СНСНп СНз .1 =снснсн/ ЧСН3 /СНз Провитамин стигмакальцифе- рола (De)
7-Дегидрокампестерин R = CHCH2CH2CHCH<Q СН3 'СН3 Провитамин кампекальцифе- рола (D7)
126
Первые три провитамина обнаружены в природных продуктах, осталь-
ные провитамины получены только синтетически. Из важнейших провита-
минов эргостерин является фитостерином, а 7-дегидрохолестерин — жи-
вотным стерином.
Кроме этих провитаминов, из моллюска Mytilus edulis выделен малоизу-
ченный стерин, обладающий свойствами провитамина, — 22-дегидро-7-де-
гидрохолестерин (А5-7•22 -холестатриен-Зр -ол) [85 ]
СНз QIT
♦I /Нэ
R = —СНСН=СНСН2СН<'
х:н3
Провитамины различаются между собой по наличию или отсутствию двой-
ной связи у С22)—Q23) и по заместителям у асимметрического центра С(24).
По сравнению с эргостерином 7-дегидрохолестерин, 22-дигидроэргостерин,
7-дегидроситостерин и 7-дегидрокампестерин у С(22)—С(2з> не имеют двой-
ной связи. Эргостерин и 22-дигидроэргостерин у С<24) имеют метильную
группу b-конфигурации (связь изображается сплошной линией), 7-дегид-
роситостерин и 7-дегидростигмастерин — этильную группу той же Ь-кон-
фигурации, а 7-дегидрокампестерин является эпимером 22-дигидроэргосте-
рина и содержит у С(24) метильную группу противоположной а-конфигу-
рации (связь изображается пунктирной линией). 7-Дегидрохолестерин не
имеет асимметрического центра С<24>.
Структурную формулу эргостерина установили в 1934 г. Виндаус с сотр.
[206J. Эргостерин (XXXVI) по своей структуре представляет срощенную
из четырех ядер циклическую систему пергидропентанофенантрена. Он от-
носится к производным андростана.
Заместители в циклической части молекулы эргостерина и других про-
витаминов (вторичная гидроксильная группа положения 3, ангулярные
метильные группы при С;ю) и Сцз) и заместитель при C(i7)) имеют(3-конфи-
гурацию и все находятся в 7{пс-положении относительно друг друга [87].
Провитамины дают реакцию с дигитонином, характерную для стероидных
соединений с гидроксильной группой Зр -конфигурации, образующей более
устойчивую экваториальную связь [87 ].
Нормальная а-конфигурация у С(9> существенно необходима для’акти-
вирования. Так, эпимерный эргостерину изопирокальциферол2 (VI) с 9р-
конфигурацией и пирокальциферол2 (V) с 9а- и 10а-конфигурациями не да-
ют вещества с витаминной активностью. Однако перемещение метильной
группы из р-положения у С(1э) ва-положение (лумистерин, XXXVIII) не
мешает активированию.
Р-Конфигурация алифатического заместителя при C(i7) характерна для
всех природных стеринов и других стероидов; вещества с противоположной
а-конфигурацией не обладают биологической активностью.
Абсолютная конфигурация асимметрического центра С(2о) алифатиче-
ской цепи с метильной группой при нем в молекуле стериновых провитами-
нов отвечает принятым проекционным формулам в соответствии с данными
по пирролизу продукта озонирования Д14-холестенола-Зр в а, р-непредель-
ный альдегид и его генетической связи с (Ч-)-метилянтарной кислотой [207 ].
ФИЗИЧЕСКИЕ И ХИМИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА ПРОВИТАМИНОВ
КАЛЬЦИФЕРОЛОВ
Эргостерин1 —Д5,7.22 -эргостатриен-Зр-ол (XXXVI) кристалли-
зуется из 95%-ного спирта в бесцветных, блестящих листочках с одной
молекулой воды; температура плавления находится в пределах 164—167° С
[162], вещество трудно дегидратируется [208]. Т. кип. около 250°Спри
1 По-английски ergot — спорынья.
127
0,4 мм. УФ-спектр поглощения эргостерина имеет максимумы при к 262,
271, 282 и 293,5 нм (в спирте); молекулярная экстинкция при 282 нм е 12 150
[162].
Удельное вращение эргостерина: [a In —135° (СНС13) [209], —94°
(эфир), —93° (С2Н5ОН), —92° (СН3СОСН3) и —125° (QHJ; [а $6iI —171°
(СНС13). Наблюдаемое общее молекулярное вращение* 1 MD эргостерина
(и соответственно 7-дегидрохолестерина) составляется из отдельных частных
вращений асимметрических центров, оптической Экзальтации (вициналь-
ного эффекта) зависимой от двойных связей, алкильных заместителей и
гидроксилированных центров, направление и величину которых можно
представить следующей формулой2:
вычисленное -552 ±60
Эргостерин нерастворим в воде; растворимость в углеводородах, их хло-
рированных производных, в спиртах и других органических растворителях
приведена в табл. 7 и 8.
Таблица 7
Растворимость эргостерина в различных растворителях
Растворитель Температура, Число частей рас.творителя для растьоре- Ш1я 1 части Температура кипения, АС Число миллилитров растворителя для растворения 1 части
Метиловый спирт — 65 280
Изопропиловый спирт — — 82 10
Эфир 20 50 35 (40) 70
Ацетон 20 200 56 27 (40)
Хлороформ 18 50 61 Сильно растворим
Петролейный эфир (гексан) 16 94 65—70 24
Метилацетат —— — 54 35
Этилацетат — — 77 6,5
Сильные окислители (марганцовокислый калий и др.) вызывают рас-
щепление эргостерина; однако и кислород воздуха, особенно в присутствии
света, приводит к разложению с образованием перекисных соединений.
Эргостерин дает характерные цветные реакции с различными реактива-
ми: реакция Чугаева [211 ] — красное окрашивание при кипячении с хло-
ристым ацетилом и хлористым цинком в ледяной уксусной кислоте; красное
окрашивание с треххлористой сурьмой [212], с трихлоруксусвой кислотой
в хлороформе, с концентрированной серной кислотой [681; зеленое окраши-
ЫоХ Мол. масса
1 Молекулярное вращение определяют по формуле Md =----jqq----- .
8 Выведено на основании частных вращений, вычисленных Л. и М. Физера.ми
[87] для холестана и других стероидных соединений.
128
Таблица 8
Растворимость эргостерина при различной температуре
Растворитель Содержание, г в 100 г растворителя [210] при температуре, СС Число частей растворителя для растворе- ния I части при темпера- туре, °C
0 10 20 50 70 78 80
Дихлорэтан Бензол Этиловый спирт 0,040 0,020 0,083 0,260 0,077 0,308 0,521 0,110 2,57 4,01 0,74 9,04 16,16 0,79 36 3,68
вание с серной кислотой и уксусным ангидридом, с бромом в ледяной уксус-
ной кислоте, хлороформе и оливковом масле, сдиметилсульфатом и др. [68].
Эти реакции можно применить для качественного и количественного опре-
деления эргостерина. Для практического анализа эргостерина в дрожжах
и в мицелии применяют колориметрический метод определения с уксусным
ангидридом в присутствии серной кислоты, а в продуктах облучения —
метод осаждения дигитонином [213].
Производные эргостерина [68]: ацетат — т. пл. 179° С, [а Ь —90°; бен-
зоат—т. пл. 171° С, [a In —68°; п-нитробензоат— желтые листочки —
т. пл. 182° С, [а In—49,5° (СНС13); 3,5-динитробензоат—оранжевые
листочки — т. пл. 198—199° С, [а Ь —40,8° (СНС13); аллофанат,
C28H48OCONHCONH2, — иглы — т. пл. 250° С.
Производные эргостерина [68] труднорастворимы во многих органиче-
ских растворителях, за исключением пиридина.
7-Дегидрохолестерин —А5-7 -холестадиен-30 -ол (LXIII) крис-
таллизуется из смеси бензола с метиловым спиртом в присутствии следов
воды в виде моногидрата — тонкие иглы с т. пл. 149—150° С, Га ]п —120”
<СНС13) [214].
7-Дегидрохолестерин имеет те же максимумы поглощения, что и эргосте-
рин; е при 281,5 нм 10 900 (в спирте). Он легко растворим в эфире и труд-
но растворим в метаноле. 7-Дегидрохолестерин менее стабилен, чем
эргостерин, однако в смеси с холестерином обладает высокой устойчивостью
[215].
Производные 7-дегидрохолестерина [68]: ацетат — т. пл. 130° С,
[а Ь—85,3° (С6Не); бензоат — т. пл. 138—139° С, [а In —53,2° (СНС13);
п-нитробензоат — желтые иглы — т. пл. 153—154° С, [а ]п —49,8° (СНС13);
3,5-динитробензоат — оранжевые иглы — т. пл. 210—212° С, [а ]£> —45,7°
(СНС13); эпи-7-дегидрохолестерин —т. пл. 124—126° С, kin —70,5°
(СНС13) [1941; 7-бромхолестерилацетат—т. пл. 109—110° С, [а ]п
— 245° (СНС13); 7-хлорхолестерилбензоат —т. пл. 168° С,[а]©
— 122° (СНС13).
22-Д и г и д р о э р г о с т е р и н (LXIV) имеет т. пл. 152—153° С,
Га]п —109° (СНС13) Г216].
7-Дегидро-р-ситостерин —т. пл. 144—145°С, [а]п —116°
(СНС13).
7-Дегидростигмастерин — т. пл. 153—154°С, [а]п —113,1°
(СеНс) [175]. Производные 7-дегидростигмастерина: ацетат — т. пл. 172° С,
бензоат — т. пл. 180° С.
7-Дегидрокампестерин — пластинки с т. пл. 164—165° С,
Ь In —109° (СНС13). Он является стерическим изомером 22-дегидроэргосте-
5—69
129
рина по асимметрическому центру С(24>. Производное 7-дегидрокампесте-
рина: бензоат — тонкие иглы с т. пл. 156—157°С, [а]© —59,2° (СНС13).
ВЫДЕЛЕНИЕ И СИНТЕЗ ПРОВИТАМИНОВ КАЛЬЦИФЕРОЛОВ
Получение эргостерина (провитамина D2)
Эргостерин (XXXVI) содержится в тканях низших животных, в
растениях (в корнях скополии, в ростках пшеницы и др.), спорынье, грибах,
дрожжах, плесенях, а также в яичном желтке. Среди других стеринов его
содержание составляет: в дрожжах 98 —99%, в улитке Arion empiricori-
um 19—25%, в земляном черве 22%, в стеринах хлопкового масла 5%.
Эргостерин выделяют из пекарских дрожжей (содержание 0,29—1,17%
на сухую массу) или из плесеней. Технический эргостерин из плесеней мо-
жет содержать до 5% а-дигидроэргостерина, который обладает такой же
растворимостью, как и эргостерин. В качестве источника получения эрго-
стерина применяют мицелий плесени Penicillium notatum (содержаниеоко-
ло 1 %), остающийся после фильтрации ферментативной жидкости, направ-
ляемой на выделение пенициллина [217, 218].
Для выделения эргостерина из дрожжей необходимо первоначально раз-
рушить оболочку клеток, что обычно достигается при помощи раствора
едкого кали при нагревании; одновременно происходит омыление содержа-
щегося в клетках жира. Затем стерины, находящиеся в неомыляемой части
клеточного содержимого, экстрагируются спиртом или другим органическим
растворителем, например бензолом. Из небольшого остатка после удаления
основного количества растворителя выделяется эргостерин; всего, с обра-
боткой маточных растворов получается около 3,3 г эргостерина из 1 кг
прессованных дрожжей. Дополнительно из маточных растворов обработ-
кой петролейным эфиром можно получить еще около 0,07 г зимостерина
(LXV). Автолиз дрожжей в присутствии уксусноэтилового эфира способству-
ет повышенному извлечению эргостерина (на 30—50%) [219].
Эргостерин-сырец необходимо подвергнуть тщательной очистке, так
как в дрожжах, помимо эргостерина, содержатся в небольших количествах
следующие стерины: зимостерин (LXV)ct. пл. 110е С, [а]р 4-49° [220];
аскостерин (LXVI) с т. пл. 142° С, [a In +45° [220]; фекостерин (LXVII) с
т. пл. 162° С, [а]о +42° [220]; эпистерин (LXVIII) с т. пл. 151° С, [а]о
—5° [2091; 5-дигидроэргостерин [221]; анастерин с т. пл. 159° С, [а]о—8°
[2091; гипостерин с т. пл. 102° С, [а]о +12,5° [222]; церевистерин с т. пл.
254 и 265° С, [а]о —57°, —79°.
Очистку эргостерина от примесей можно осуществить и превращением
его в эфиры с последующим гидролизом [223].
130
Для получения эргостерина могут быть использованы пивные дрож-
жи [224], однако этот вариант не имеет практического значения.
Если до обработки дрожжей едким кали производят экстракцию их вод-
ным спиртом при 50° С, то после удаления растворителя получают концент-
рат комплекса витаминов группы В [225], который находит применение в
процессах ферментации, например при получении L-сорбозы из D-сорбита
в синтезе L-аскорбиновой кислоты.
Сводка обширной научной и патентной литературы о получении эргосте-
рина дана в обзорах [68, 210].
Синтез 7-дегидрохолестерина (провитамина D3)
7-Дегидрохолестерин (LXII1) находится в нервных и жировых тканях
человека и высших животных. В коже животных 7-дегидрохолестерин со-
держится в большем количестве (около 4% всего количества стеринов),
чем в других частях тела (от 0,1 до 0,5%). Среди различных стеринов 7-де-
гидрохолестерина содержится: в улитке Buccinum undatum 17—27%, В
коже свиньи 3—6%, в двустворчатых моллюсках Mytilus edulis 9—10% и
Modiolus demissus 40—50%. В стеринах моллюсков кроме 7-дегидрохоле-
стерина (3 части) найдены: эргостерин (1 часть), дз.7,22 -холестатриен-
3-ол (1—2 части) и провитамин Dx (1 часть) [85].
7-Дегидрохолестерин может быть выделен из природных источников,
например из моллюсков Modiolus demissus [226] или Mytilus edulis [227],
среди стеринов которых он находится в значительном количестве.
7-Дегидрохолестерин выделяют путем экстракции жира и стеринов орга-
ническими растворителями с последующим омылением жира щелочью, а
стеринов — экстракцией спиртом или ацетоном из реакционной смеси с
последующей кристаллизацией.
Однако важнейшее значение имеют методы синтеза 7-дегидрохолестери-
на путем введения в положение 7 и 8 холестерина двойной связи. Холестерин
(по-гречески «холе» — желчь) широко распространен почти во всех тканях
организма животных, особенно в нервных и мозговых, в надпочечниках; он
содержится в кожном жире, яичном желтке и т. д. Холестерин — т. пл.
149° С, [а Ь —39° (СНС13) — является главной составной частью желч-
ных камней. Он добывается из спинного мозга рогатого скота экстракцией
дихлорэтаном или другими растворителями (выход превышает 10%). Хо-
лестерин отличается от 7-дегидрохолестерина отсутствием двойной связи у
С-7) —С(8) и содержит всего одну двойную связь. Холестерин получен пол-
ным стерически направленным синтезом в 1951 г. [163, 228] из 5-метокси-
толухинона и бутадиена через 1{ис-2-метокси-1,4-дикето-10-метил-Д2>6-гек-
сагидронафталин, трициклический 2-кето-1,14-диметил-Д1<11)’6-'-гекса-
гидронафталин, Ш-Д4-9-Д-гомоандростадиен-16, 17-диол-З-он ацетонат, 3-ке-
тоэтиохолатриеновый эфир [228], 3-кетоэтиоаллохолановый эфир [163],
холестан-Зр-ол [163] и Д4-холестен-3-он [229, 230], превращенный затем в
холестерин [231 ]. Этот синтез осуществляется через многочисленные про-
межуточные соединения.
По методу Виндауса (схема 24, путь А) из холестерина (LXIX) при
действии уксусного ангидрида получают 3-ацетилхолестерин (LXX,
R'=COCH3), который окисляют хромовым ангидридом в ледяной уксусной
кислоте в З-ацетил-7-кетохолестерин (LXXI, R'=COCH3) [16, 87, 232].
Для получения этого кетона можно применить электролитическое окисле-
ние [233]. З-Ацетил-7-кетохолестерин (LXXI, R'=COCH3) восстанавлива-
ют по Меервейну — Понндорфу изопропилатом алюминия [234] или алко-
голятами магния, циркония [214] или натрия [233], или алюмогидридом
лития [87] в 7-оксихолестерин, причем образуются обе возможные а- и
Р-оксиконфигурации [235,236]: с алкоголятамн металлов — Зр,7р-диол
(LXXII) ст. пл. 178° С и [а Ь +7,2е с выходом 29 % [16]; с алюмогидридом
лития—также преимущественно Зр.7р-диол и одновременно около 5%
•’ -диола (LXXI11) с т. пл. 177е С и [а Ь — dh 1ь7].
131
Дальнейшими реакциями эпимеры 7-оксихолестерина (LXXII и
LXXIII) превращают в 7-дегидрохолестерин (LXIII). Предварительно
7-оксихолестеринбензоилируютизатем из дибензоата 7В- или 7а-холестери-
на (LXXIV и LXXV) термическим расщеплением [16], которое облегчает-
ся применением диметиланилина [87, 232], из положения 7 отщепляют бен-
зойную кислоту с одновременным введением С, — С8 двойной связи и
образованием З-бензоил-7-дегидрохолестерина (LXXVII). Большие преиму-
щества при термическом расщеплении с диметиланилином имеет примене-
ние в качестве среды органического растворителя [237, 238]. Следует от-
метить, что при этой реакции наблюдается образование З-бензоил-8-дегид-
роизохолестерина (LXXVI) [87, 232].
Гидролизом З-бензоил-7-дегидрохолестерина (LXXVII) получают 7-де-
гидрохолестерин (LXIII) [71, 232, 234]. Для получения 7-дегидрохоле-
стерина из эпимеров 7-оксихолестерина (LXXII иLXXIII) применяются
также эфиры серной кислоты [239]. 7-Окси холестерин может быть дегидри-
рован в 7-дегидрохолестерин непосредственным кипячением с концентри-
рованным раствором щавелевой кислоты [233] или нагреванием в вакууме
при 135° С [240]. Из кислого фталата холестерина окислением марганцово-
кислым калием в щелочной среде с небольшим выходом получают 7а-окси-
Схема 24
Синтез 7-дегидрохолестерина из холестерина
LXIII
132
холестерин (LXXIII) [241], который через дибензоат превращают в 7-де-
гидрохолестерин (LXIII).
Имеющий техническое значение более простой метод синтеза 7-дегидро-
холестерина (LXIII) (схема 24, путь Б) состоит в бромировании в аллиль-
ное положение (7-е) 3-бензоил- или 3-ацетилхолестерина (LXX, R'=COC6H6
или СОСН3) N-бромсукцинимидом при активировании на свету. Затем из
полученного 3-бензоил- или З-ацетил-7-бромхолестерина (LXXVIII, R'=
=СОС6Н5 или СОСН3) отщепляют бромистоводородную кислоту при взаи-
модействии с коллидином, диметиланилином, аммиаком, мочевиной или
карбонатами кальция и аммония в ксилоле или другом растворителе, при
этом образуется 7-дегидрохолестерин (LXIII) с общим выходом свыше
30% [242—250]. Эфир 7-бромхолестерина (LXXVIII) получают с выходом
55—65%, если производят непосредственное бромирование в среде четырех-
хлористого углерода на свету (с К 410 нм) [251]. Выход при дегидроброми-
ровании достигает 68% [249].
Общий выход 7-дегидрохолестерина повышен до 40% [252] и до 50%
применением коллидина для отщепления галогеноводорода [252, 253].
Если бромировать N-бромсукцинимидом в гексане в присутствии перокиси
лауриновой кислоты и после отгонки растворителя от сырого эфира 7-бром-
холестерина (LXXVIII) произвести отщепление бромистоводородной кис-
лоты с хинальдином в ксилоле, З-бензоил-7-дегидрохолестерин получают d
выходом 70%; его гидролиз с раствором едкого натра или со спиртовым
едким кали в свободный 7-дегидрохолестерин (LXIII) протекает с выходом
80% [98, 100, 254]. Еще более (до 52 % от холестерина) общий выход 7-де-
гидрохолестерина может быть увеличен, если бромирование 3-бензоилхо-
лестерина осуществлять П,№дибром-5, 5-диметилгидантоином, диброманти-
ном и полученный З-бензоил-7-бромхолестерин дегидробромировать при
125° С в ксилоле триметилфосфитом, который одновременно осуществляет
и защитные функции от окисления [100, 255].
При дегидробромировании З-бензоил-7-бромхолестерина (LXXVIII,
R'=COC6H5), помимо 7-дегидрохолестерина, обнаружены побочные продук-
ты: Д4>6-холестадиенол-3р (LXXIX) [256, 257] при применении в качестве
дегидробромирующего основания П,Ы-диэтилциклогексиламина, н-дибу-
тиламина или этиламина; Д2-4-6-холестатриен (LXXX)— с н-трибутил-
амином [257 ].
LXXIX LXXX
сн3
R = СНСН2СН2СН2СНСН3)2
При дегидробромировании в присутствии 50 %-ного раствора едкого нат-
ра, помимо 7-дегидрохолестерина, выделены: Д6-8(14)-холестадиенол-Зр и
Д4,б,8(14).холестаТриен [257].
Кроме указанных выше химических методов дегидрирования холестери-
на, имеющих техническое значение, известны методы непосредственного
биохимического дегидрирования холестерина хиноном, хлоранилом, серой,
метиленовым голубым, бензальдегидом и другими окислителями в присут-
ствии света и сукцпнатдегидрогеназы сердечной мышцы, дающие до 20%
провитамина [258].
Синтез 22-дигидроэргостерина (провитамина D4)
22-Дигидроэргостерин (LXIV) получают из 3-ацетилэргостерина
(LXXXI), который конденсируют с малеиновым ангидридом в среде ксило-
133
ла при 130°С [216, 259, 260]; в аддукте LXXXII каталитическим путем
восстанавливают двойную связь боковой цепи и затем из соединения
LXXXIII в результате термического расщепления в глубоком вакууме
и гидролиза получают 22-дигидроэргостерин (LXIV) [216].
Синтез других стериновых
провитаминов
Синтезы 7-дегидроситостерина (провитамина D5), 7-дегидростигмастери-
на (провитамина D6) и 7-дегидрокампестерина (провитамина D7) осуществля-
ют по методу Виндауса [16], описанному выше (с. 131).
В синтезе 7-дегидроситостерина [191] исходят из р-ситостерина [261]
(по-гречески «сито» — зерно), наиболее распространенного фитостерина,
встречающегося в хлопковом масле и масле из ростков пшеницы, ржи и
кукурузы, р -Ситостерин имеет т. пл. 140° С, [а]о —36°. Он выделен также
из смоляных мыл сосновой древесины [262, 263 ].
Исходным веществом для синтетического получения 7-дегидростигма-
стерина [175]служит стигмастерин, содержащийся в соевых и калабарских
бобах. Стигмастерин имеет т. пл. 170° С, [а]д —49° (СНС13).
Для получения 7-дегидрокампестерина [8, 264 ] исходят из кампестери-.
на, содержащегося в рапсовом, соевом масле и масле ростков пшеницы и
ржи. Т. пл. кампестерина 158° С.
СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ (К ГЛАВЕ III)
1. D. Crowfoot, J. Dunitz.
Nature, 162, 608 (1948).
2. D. Н о d g k i п, M. W e b s t e г,
J. Dunitz. Chem. and Ind., 1957,
1148.
3. И. H. Назаров, Л. Д. Б ер-
гель с о н. Успехи химии, 19,
88 (1950).
4. Н. В г о с k m а п п, A. Busse.
Z. physiol. Chem., 256, 252 (1938).
5. Н. Inhoffen, К. Bruck-
ner, К. I г m s с h е г, G. Q u i n-
к e г t. Chem. Ber., 88, 1424 (1955).
6. A. W i n d a u s, A. Liittrin-
g h a u s. Z. physiol. Chem., 203,
70 (1931).
7. J. Courtois. Bull. Soc. chim.
biol., 38, 295 (1956).
8. W. R uigh. J. Am. Chem. Soc.,
64, 1900 (1942).
9. W. В e r g m a n n. E. L о w. J.
Org. Chem., 12, 67 (1947).
10. H. P e n a u, G. H a g e m a n n.
Helv. Chim. Acta, 29, 1366 (1946).
11. A. Bacharach, E. Smith,
S. Stevenson. Analyst, 58, 128
(1933)
12. S. C r e w s, E. S m i t h. Ana-
lyst, 64, 568 (1939).
13. A. Windaus, F. S c h e n c k,
F. v. Werder. Z. physiol. Chem.,
241 , 100 (1936).
134
14. F. Schenck. Naturwissensch, 25,
159 (1937).
15. W. H u ber, О. В ar 1 о w. J.
Biol. Chem., 149, 125 (1943).
16. A. Windaus, H. L e t t r e,
F. Schenck. Lieb. Ann., 520,
98 (1935).
17. D. Ewing, T. S 1 a b a c h,
H. Powell, J. V a i t к u s,
O. Bird. Analyt. Chem., 24,
1406 (1954).
18. A. W i n d a u s, G. T r a u t -
m a n n. Z. physiol. Chem., 247,
185 (1937).
19. A. W i n d a u s, B. G ii n t z e I.
Lieb. Ann., 538, 120 (1939).
20. H. В г о с к m a n n, A. Busse.
Z. physiol. Chem., 249, 176 (1937);
Naturwissensch, 26, 122 (1938).
21. J. T u 1 e с к i, I. Kazakie-
w i e r. Acta polon. pharmac., 17,
Ke 1, 81 (1960).
22. R. Z e t t e r s t r 6 m. Nature, 167,
409 (1951).
23. A. W i n d a u s, M. D e p p e,
W. Wunderlich. Lieb. Ann.,
533, 118 (1937).
24. К. В h a r u c h a, F. M a г t i n.
Пат. США 3168535; РЖХ, 1966,
17H322
25. N. M i 1 a s, P. Davis, L i -
Chin Chiang. J. Am. Chem.
Soc., 77, 1640 (1955).
26. H. Sc h a 1 t egg er, F. M ii I 1-
n e г. Швейц, пат. 314148; РЖХ,
1958, 74998.
27. P. S e t z. Z. physiol. Chem., 215,
183 (1933).
28. A. W i n d a u s, J. G a e d e,
J. К 6 s e r, G. S t e i n. Lieb.
Ann., 483, 17 (1930).
29. W. D a u b e n, J. В e 1 1, T. Hut-
ton, G. L a w s, A. R e i n e r,
H. Urschler. J. Am. Chem.
Soc., 80, 4116 (1958).
30. W. D a u b e n, P. Baumann.
Tetrahedron Leters, 1961, 565.
31. P. W e s t e r h о f. J. Buis-
man. Rec. trav. chim., 75, 1243
(1956).
32. O. L i n s e r t. Пат. США
2030377; С. A., 30, 2326 (1936).
33. A. W i n d a u s, A. Lu 11 r i n-
g h a u s, P. В u s s e. Nachr. Ges.
Wiss. Gottingen. Math. physik.
KL, Fachgruppe, III, 150 (1932).
34. F. L a q u e r, O. L i n s e г t.
Klin. Wochschr., 12, 753 (1933).
35. A. H a r r i s, T. Mo о r e . Bioch.
J., 23 , 261 (1929).
36. J. C a s t e 1 1 s, E. Jones,
G. M e a к i n s, R. Willi-
ams. J. Chem. Soc., 1959, 1159.
37. P. Buss e. Z. physiol. Chem.,214,
211 (1933).
38. A. Wi n d a us, F. v. Werder,
A. Liittringhaus. Lieb.
Ann., 499, 188 (1932).
39. K. D i m г о t h. Ber., 70, 1631
(1937).
40. H. Lindholm. Arch. Pharm.
org. Chem , 51, 715 (1944).
41. Y. Raoul, N. L e Boulch,
A. Guerillot-Vinet,
R. D u 1 о u, С. В a г о n. Comp,
rend., 241, 1882 (1955).
42. Y. R a о u 1, N. Le Bou 1 ch.
Bull. Soc. chim. biol., 45, 145 (1963).
43. C. Baron, J. В i d a 1 1 i e r.
Bull. Soc. chim. France, 1959, 1330.
44. Wang Yu, Ting Hung-
s h i u n, H u a n g Jing-jain,
Chow Yung-chi, Huang
Yao-tseng. Acta chim. sinica,
24, 126 (1958); C. A., 53, 5331 (1959).
45. A. W i n d a u s, U. R i e m a n n.
Z. physiol. Chem., 274, 206 (1942).
46. N. L e Boulch, Y. R a о u 1.
G. О u r i s s о n. Bull. Soc. chim.
Franc., 1967, 2413.
47. H. D a n n e n b e r g, К. H e -
benbrock. Lieb. Ann., 662, 21
(1963).
48. K. Schubert. Biochem. Z., 326,
132 (1954); Naturwissensch., 41, 231
(1954).
49. P- West er h of, J. В u i s-
m a n. Rec. trav. chim., 76, 679
(1957).
50. К. 1 r m s c h e r. Naturwissensch.
47, 425 (1960); пат. ФРГ 1108215;
С. A., 56, 531 (1962).
51. Англ. пат. 790448; С. А., 54, 9995
(1960).
52. F. Schenck. Пат. ФРГ 1077660;
С. А., 55, 11469 (1961).
53. A. W i n d a u s, О. L i n s е г t,
A. Liittringhaus, G. Wei ri-
lle h. Lieb. Ann., 492, 226
(1932).
54. E. Merc к. Герм. пат. 624231;
С. A., 30, 2708 (1936).
55. A. Koevoet, A. Verloop,
J. В u i s m a n. Пат. США 2840575;
С. A., 52, 20262 (1958); гол. пат.
92829; РЖХ, 1961, 22Л249.
56. A. Verloop, A. Koevoet,
R. van Moo г se 1 a ar,
Е. Н a v i п g а . Rec. trav. chim.,
78,. 1004 (1959).
57. Н. L е t t г ё. Lieb. Ann., 511, 280
(1934).
58. R. К u h n, E. M 6 1 1 e r. AngeW.
Chem., 47, 145 (1934).
59. H. I n h о f f e п, K. Bruckner,
R. G г й n d e 1. Chem. Ber., 87, 1
(1954).
60. T. Kobayashi. Bitamin, 35,
362 (1967); C. A., 67, 44013 (1967).
61. H. Inhoffen, G. Quin-
k e г t, H.-I. Hess, H.-M. Erd-
mann. Chem. Ber., 89, 2273 (1956).
62. H. 1 n h о f f e n, К. В r ii с к -
пег, R. Griindel, G. Quin-
k e r t. Chem. Ber., 87, 1407 (1954).
63. T. Kobayashi. Bitamin, 35,
366 (1967); C. A., 67, 44014 (1967).
64. H. Inhoffen, G. Q и i n -
к e r t, H.-I. Hess, H.Hir-
s c h f e 1 d. Chem. Ber., 90 , 2544
(1957).
65. W. Thiele, G. Trautman n.
Ber., 68, 2245 (1935).
66. F. A s к e w, R. В с и r d i : ! / n
135
Н. В r u ce, R. Callow,
J. Philpot, Т. Webster.
Proc. Roy. Soc. (London), B107, 76,
91 (1930); B108, 340 (1931); B109,
488 (1932).
67. D. W i t t, M. S u 1 1 i v a n. Ind.
Eng. Chem., 18, 117 (1946).
68. H. Vogel-Knobloch. Che-
mie und Technik der Vitamine. II,
Stuttgart, 1950.
69. H. L e e m a n n, K- S t i c h. Helv.
Chim. Acta, 45, 1275 (1962).
70. A. W i n d a u s, W. G r u n ri-
ma n n. Lieb. Ann., 521, 160
(1935); 524 , 295 (1936).
71. J. H e i 1 b г о n, R. Jones,
K. S a m a n t, F. S p r i n g. J.
Chem. Soc., 1936, 905.
72. J. H e i 1 b г о n, F. Spring.
Chem. and Ind., 54, 795 (1935).
73. K. S c h u b e г t, K. Wehr -
b e r g e r. Biochem. Z., 328, 199
(1955).
74. P. W e s t e r h о f, J. Buis-
man. Rec. trav. chim., 75, 453
(1956).
75. W. Werder. Lieb. Ann., 603, 15
(1957).
76. S. v. R e i c h e 1, M. D e p p e.
Z. physiol. Chem., 239, 143 (1936).
77. A. G u i t e r a s, Z. N a к a-
m i у a, H. I n h о f f e n. Lieb.
Ann., 494, 116 (1932).
78. S. Bergstrom. Helv. Chim.
Acta, 32, 1 (1949).
79. S. Bergstrom, A. Larden,
T. Reichstein. Helv. Chim.
Acta, 32, 1617 (1949).
80. J. Bernal. Nature. 129, 277
(1932).
81. J. Bernal, D. Crowfoot,
I. Fankuchen. Trans. Roy.
Soc. (London), A239, 135 (1940).
82. C. Carlisle, D. Crowfoot.
Proc. Roy, Soc., A184, 64 (1945).
83. R. J о n e s. J. Am. Chem. Soc.,
72, 5322 (1950).
84. K- Dimroth, H. Johnson.
Ber., 74, 520 (1941).
85. J. V 1 i e t. Rec. trav. chim., 67,
246, 265, 343 (1948).
86. A. Lardon,!. Reichstein.
Helv. Chim. Acta, 32, 2003 (1949).
87. Л. Ф и з e p, M. Ф и з e p. Химия
природных соединений фенантре-
нового ряда, AL, Госхимиздат,
1953.
88. V. Р г е 1 о g a. et Helv. Chim.
Acta, 36, 308, 320, 325 (1953).
89. L. V e 1 1 u z, G. A m i a r d. Bull,
soc. chim. France, 1955, 205.
90. О. H a s s e 1, В. О t t a r. Acta
chem. scand., 1, 929 (1947).
91. O. Hassel. H. V i e r v о 1 1.
Acta chem. scand., 1, 149 (1947).
92. R. Harr i s, J. Bunker,
L. Mosier. J. Am. Chem. Soc.,
60, 2579 (1938).
93. A. Arnold. Proc. Soc. Exptl.
Biol. Ated., 63, 230 (1946).
94 A. К n u d s о n, F. В e n f о r d.
Biol. Chem., 124 , 287 (1938).
95. J. Bunker, R. Harris,
L. Mosier. J. Am. Chem. Soc.,
62, 508, 1760 (1940).
96. С. В i 1 1 s, E. H о n e у w e 1 1,
W. Cox, J. Biol. Chem., 92, 601
(1931).
97. C. Bills. Глава «Витамины груп-
пы D» в kh. “The Vitamins”,
m. 11, New York, 1954.
98. В. П. Вендт. Витамины, 2, 14
(1956), изд. АН УССР, Киев.
99. I. Hercsel, Z. Е с s е г у,
М. Muller. Венг. пат. 148480;
РЖХ, 1963 , 6Н212.
100. I. Hercsel, Z. Ecsery,
Z. Laurencsik, J. Sume-
g i, F. К о m 1 о s. Венг. пат.
151690; С. А., 62, 7846 (1965).
101. С. В i 1 1 s, F. Brickwedde.
Nature, 121, 452 (1928).
102. С. Bills, Е. Honeywell,
W. Сох. J. Biol. Chem., 80, 557
(1928).
103. J. W add el 1, W. W о e s s-
n e г. Пат. США 2410254; С. A.,
41, 1815 (1947).
104. H. Beard, R. Bark,
H. Thompson, H. Gold-
blatt. J. Biol. Chem., 96, 307
(1932).
105. W. D a s 1 e r, C. Bauer. J.
Biol. Chem., 167, 581 (1947).
106. Y. Raoul. Франц, пат. 984809;
С. A., 50, 5784 (1956).
107. A. Wi nd a us, M. D e p p e,
C. Roosen - Runge. Leib.
Ann., 537, 1 (1938).
108. L. V e 1 1 u z, G. A m i a r d,
B. G о f f i n e t. Compt. rend.,
240, 2076, 2326 (1955).
109. L. V e 1 1 u z, A. Gaston,
B. G о f f i n e t. Bull. soc. chim.
France, 1955, 1341.
110. L. V e 1 1 u z, A. Petit, G. Mi-
chel, G. Rousseau. Compt.
rend., 226, 1287 (1948).
111. L. V e 1 1 u z, A. Petit,
G. A mi a rd. Bull. soc. chim.
France, 15, 1115 (1948).
112. L. V e 1 1 u z, G. A m i a r d,
A. Petit. Bull. soc. chim. Fran-
ce, 16, 501 (1949).
113. А. К о e у о e t, A. Ver loo p,
E. H a v i n g a. Rec. trav. chim.,
74, 788 (1955).
114. A. V e r 1 о о p, А. Koevoet,
E. H a v i n g a. Rec. trav. chim.,
76, 689 (1957).
115. V. D e 1 a г о f f, P. R a t h 1 e,
M. Legrand. Bull. soc. chim.
France, 1963, 1739.
116. M. Rappoldt, P. Wester-
h о f, K. Hanewald, J. В u i s-
m a n. Rec. trav. chim., 77,
241 (1958).
117. M. R a p p о 1 d t, E. Havin-
g a. Rec. trav. chim., 79, 369
(1960).
118. M. Rappoldt. Rec. trav.
chim., 79, 1012 (1960).
119. M. Rappoldt, J. Buis-
r ;i. Havin:. •. Rec.
136
trav. chim., 77, 327 (1958).
120. R. de Kock, G. van der
К u i p, A. V e r 1 о о p, E. Ha-
vin g a. Rec. trav. chim., 80, 20
(1961).
121. A. Windaus, E. Auhagen.
Z. physiol. Chem., 196, 108 (1931).
122. A. Windaus, F. Werder,
A. Liittringhaus. Lieb.
Ann., 499, 188 (1932).
123. Англ. пат. 790956; С. A., 54,
11085 (1960).
124. H. Inhoffen, H. Schae-
fer. Chem. Ber., 92, 1126 (1959).
125. L. V e 1 1 u z, G. A m i a r d,
B. G о f f i n e t. Франц. пат.
1186124; РЖХ, 1960, 66560.
126. E. Having a, J.Schlat-
m a n n. Tetrahedron, 16, 146
(1961).
127. G. Sanders, E. Having a.
Rec. trav. chim., 83, 665 (1964).
128. A. W i n d a u s, K. D i t h m ar,
E. F e r n h о 1 t z. Lieb. Ann.,
493, 259, 265 (1932).
129. M. Rappoldt. Rec. trav.
chim., 79, 392 (1960).
130. I. Harrison, R. Hurst,
B. Lythgoe, D. Willi-
ams. J. Chem. Soc., 1960, 5176.
131. E. Having a, A. Koevoet,
A. V e r 1 о о p. Rec. trav. chim.,
74, 1230 (1955). 75, 371 (1956).
132. G. A m i a r d. Naturwissensch.,
47, 252 (1960).
133. L. V e 1 1 u z, C. A mi ar d. Пат.
США 2707710; С. A., 50, 6517
(1956).
134. R. J a wor ska, H. S a 1 w a.
Acta Polon. Pharm., 20, 405
(1963); Neth. Appl., 6516485; C. A.,
67, 73784 (1967).
135. M. Rappoldt. Пат. ФРГ
1156406; С. A., 60, 3072 (1964);
гол. пат. 102019; РЖХ, 1964,
7Н215.
136. L. V е 1 1 u z, G. A m i а г d.
Compt. rend., 228, 692, 853, 1037
(1949); пат. США 2693475; С. А.,
49, 14818 (1955).
137. К. D i m г о t h. Вег., 68, 539
(1935).
138. Н. Inhoffen. Lieb. Ann., 494,
116, 122 (1932).
139. G. A h г е n s, E. F e r n h о 1 t z,
W. Stoll. Lieb. Ann., 500, 109
(1932).
140. J. Castells, G. Fletcher,
E. J о n e s, G. M e a к i n s,
R. Swindells. J. Chem. Soc.,
1960, 2627, 2785.
141. P. M а у о r, G. M e с к i n s. J.
Chem. Soc., 1960, 2792, 2800.
142. J. C a s t e 1 1 s, G. Mea ki ns,
R. Swindells. J. Chem. Soc.,
1962, 2917.
143. J. H e i 1 b г о n, F. S p r i n g,
P. S t e w a r t. J. Chem. Soc.,
1935, 1221.
144. K. D i m г о t h. Ber., 69, 1123
145. A. Windaus, K. Dimroih.
Ber., 70, 376 (1937).
146. J. Cast el 1 s, E. Jones,
R. Williams, G. Mea-
kins. Proc. Chem. Soc., 1958, 7.
147. P. Meunier, G. Thibau-
d e t. Compt. rend., 223, 172 (1946).
148. W. G г и n d m a n n. Z. physiol.
Chem., 252, 151 (1938).
149. J. Lugtenburg. E. Havin-
ga. Tetrahedron. Lett. 1969, 2391.
150. Y. R а о и 1, I. Chopin,
P. M e и n i e r. N. Boulch. Compt.
rend., 228, 1064 (1949).
151. R. Davidson, Sh. Wad-
dington - Feather,
D. Williams, B. Lythgoe.
J. Chem. Soc. «С», 1967, 2534.
152. F. v. W e r d e r. Z. physiol.
Chem., 260, 119 (1939).
153. P. Westerhof. Гол. пат.
93270; РЖХ, 1961, 22Л250.
154. L. Veil uz, G. A m i a r d,
B. G о f f i n e t. Пат. ФРГ
1040025; С. A., 55, 4587 (1961).
155. J. van de VI iervoet,
P. Westerhof, I. Buis-
m a n, E. H a v i n g a. Rec.
trav. chim., 75, 453 (1956).
156. A. V e r 1 о о p, G. Corts,
E. H a v i n g a. Rec. trav. chim.,
79, 164 (1960).
157. M. M u 1 1 e r. Z. physiol. Chem.,
233, 223 (1935).
158. O. Rosenheim, King,
Chem. and Ind., 54 , 699 (1935).
159. J. C a s t e 1 1 s, E. Jones,
G. M e a к i n s, S. P a 1 m e r,
R. Swindells. J. Chem. Soc.,
1962, 2907.
160. W. D a и b e n, G. F о n к e n. J.
Am. Chem. Soc., 79, 29?! (1957).
161. W. D a и b e n, G. F о n к e n. J.
Am. Chem. Soc., 81, 4060 (1959).
162. W. Huber, G. Ewing,
J. К r i g e r. J. Amer. Chem. Soc.,
67, 609 (1945).
163. R. W о о d w a r d, F. So nd -
h e i m e r, D. T a и b. J. Am.
Chem. Soc., 73, 3547, 3548 (1951).
164. R. Woodward, F. Sond-
heimer, D. Taub, Heus-
ler, McLamore. J. Am. Chem.
Soc., 74, 4223 (1952).
165. H. Inhoffen, G. Quin-
к e r t. H.-J. Hess. Naturwis-
sensch., 44, 11 (1957).
166. H. Inhoffen, G. Quin-
k e r t, S. S c h u t z. Chem. Ber.,
90, 1283 (1957).
167. H. Inhoffen, G. Quin-
k e r t, S. S c h u t z, D. К a m-
p e, G. D о m a g k. Chem. Ber.,
90, 664 (1957).
168. H. Inhoffen, E. Prinz.
Chem. Ber., 87, 684 (1954).
169. H. Inhoffen, H. Kramer.
Chem. Ber., 87, 488 (1954).
170. H. Inhoffen, J. K. a t h,
W. S t i e h e r 1 i n g, К. В г и v-
k n e r. Lieb. Ann., 603, 25 (1957).
71. I. Harrison, B. L у t h g о
137
Proc. Chem. Soc., 1957, 261; J.
Chem. Soc., 1958, 837.
172. B. L у t h g о e. Proc. Chem.
Soc., 1959, 141.
173. H. I n h о f f e n, J. К a t h,
K. Bruckner. Angew. Chem.,
67, 276 (1955).
174. H. Inhoffen. Angew Chem.,
70, 576 (1958).
175. O. L i n s e r t. Z. physiol. Chem.,
241, 125 (1936).
176. H. Inhoffen. Angew. Chem.,
72, 875, (1960).
177. H. Inhoffen, R. I r m -
scher, H. Hirschfeld,
U. Stache, A. Kreutzer.
Chem. Ber., 91, 2309 (1958).
178. H. I n h о f f e n, К. I r m s c h e r,
G. F r i e d r i c h. D. К a m p e,
O. Berges. Chem. Ber., 92,
1779
179. J. Dixon, P. Littlewood,
B. Lythgoe, A. Sak Sena,
Chem. Communs., 1970, 993.
180. T. Dawson, J. Dixon,
P. Littlewood, B. Lyth-
goe. A. Sak Sena. J. Chem.
Soc., «С», 1971, 2960.
181. H. Lindlar. Helv. Chim. Acta,
35, 446 (1952).
182. H. I n h о f f e n, G. Qui n-
k e r t, S. S c h й t z, D. К a m-
p e, G. D о m a g k. Chem. Ber.
90, 664 (1957).
183. H. I n h о f f e n, G. Fried-
r i c h., D. К a m p e, O. Ber-
ges. Chem. Ber., 92, 1772 (1959).
184. E. R о m i n g e r. Ergebn. Vi-
tamin. Hormon-Forschung. 2, 104
(1939).
185. A. Windaus, O. Linser t.
Lieb. Ann., 489, 269 (1931).
186. W. G r a b. Z. physiol. Chem., 243,
63 (1936).
187. H. В г о с к m a n n. Z. physiol.
Chem., 241, 104 (1936).
188. E. S i m о n s, T. Z u с к e r. J.
Am. Chem. Soc., 58, 2655 (1936).
189. H. Rosenberg. Chemistry
and Physiology of the Vitamins,
Ne'w York, 1945.
190. N. Gridgeman. Quart. J.
Pharm. Pharmacol., 18, 24 (1945).
191. W. W u n d e r 1 i c h. Z. phy-
siol. Chem., 241, 116 (1936).
192. L. V e 1 1 u z, G. A m i a r d,
B. G о f f i n e t. Франц, пат.
1192180; С. A., 56, 6060 (1962).
193. A. Windaus, K. Buch-
holz. Ber., 71, 576 (1938); 72
597 (1939).
194. A. Windaus, J. Naggatz.
Lieb. Ann., 542, 204 (1939).
195. Л. Ф и з e p, M. Ф и з e p. Сте-
роиды, M., пзд-во «Мир», 1964,
c. 171.
196. J. В 1 u n t, H. D e L u c a,
H. S c h n о e s. Chem. Communs,
1968, 801.
197. J. Campbell, D. Squires,
J. Babcock. Steroids, 13, 567
(1969).
198. S. H a 1 к e s, N. V 1 i e t. Rec.
trav. chim. 88, 1080 (1969).
199. T. S u d a, H. De Luca,
H. Schnoes, J. Blunt. Bio-
chem. Biophys, Res. Communs,
1969, 35, 182.
200. D. L a w s о n, D. Fraser,
E. К о d i с e к, H. M о r r i s,
D. Williams. Nature, 230,
(5291), 228 (1971).
201. M. Holick, H. Schnoes,
H. D e L u с a, T. Suda,
R. Cousins. Biochemistry, 10,
2799 (1971).
202. H. DeLuca, J. Omdahl,
M. Holick, T. Suda, Y. Ta-
naka. Biochemistry, 10, 2935
(1971).
203. К- H a nqwa I d, M. R a p -
poldt, J. Roborgh. Rec.
trav. chim., 80, 1003 (1961).
204. В. H. Б у к и н, Е. П. С к о р о-
богатова. Сборн. Витамин-
ные ресурсы и их использование,
I, стр. 207, М., Изд. АН СССР,
1951.
205. В. Н. Букин, Н. Ерофее-
в а. Сборн. Витаминные ресурсы
и их использование, I, стр. 250,
М., Изд. АН СССР, 1951.
206. A. W i n d a u s, Н. Inhof-
fen, S. V. R е i с h е 1. Lieb.
Ann., 510, 248 (1934).
207. J. Cornfort h, J. Youhot-
s k y, G. P о p j a k. Nature,
173, 536 (1954).
208. C. Bills, E. H о n e у w e 1 1.
J. Biol. Chem., 80, 15 (1928).
209. H. W i e 1 a n d, G. G о u g h.
Lieb. Ann., 482, 36 (1930).
210. A. P. Татьянин. Производ-
ство витамина D.M., Пищепром-
издат, 1943.
211. Л. Чугаев. Angew. Chem., 13,
618 (1900).
212. Н. Brockman n, Y. Chen.
Z. physiol. Chem., 241, 104 (1936).
213. Методы определения витаминов,
ВНИ витаминный институт, М.,
Пищепромиздат, 1954.
214. A. Windaus, F. Schenck.
Пат. США 2098984. 2098985;
С. А., 32, 196 (1938).
215. Н. Rosenberg. W. Woess-
ner. Пат. США 2434015; С. А.,
42, 1710 (1948).
216. A. W i п d a u s, R. L а п g е г.
Lieb. Ann., 508, 105 (1933).
217. R. N i 1 s s о п, N. Olsen,
P. Nilsson. The Svedberg,
1944, 484.
218. G. T a p p i. Gaz. chim. itaL, 78,
311 (1948).
219. А. В. T p у ф а и о в,
В. А. Кирсанова. Биохи-
мия, 4, 377 (1939).
138
220. H. W i e 1 a n d, Y. К a n а о к a.
Lieb. Ann., 530, 146 (1937).
221. D. В a r t о n, J. С о x. J. Chem.
Soc., 1948, 1357.
222. H. Wi el a nd, R. Rath,
H. Hess. Lieb. Ann., 548, 34
(1941).
223. В. H. Букин, И. H. Га p -
кина, И. H. Кущинская,
Л. Б. Л и хо шва, Е. П. Ско-
робогатова, Б. В. Ш е-
« стаков. Авт. свид. СССР 97222;
Бюлл. изобрет., 1954, № 2, 15.
224 R. F i s с h е г. Пат. США 2865934;
РЖХ, I960, 70684.
225. В. А. В а д о в а, М. В. П е р е-
пёлкина, 3. Е. Ге лео-
новская, И. В. Бурут-
т о, П. В. К о т л я р е в с к н й,
Т. И. Бедер, В. И. Исаев.
Авт. свид. СССР 134389; С. А., 55,
12783 (1961).
226. W. С а 1 с о t t, J. W a d d е 1 1»
H. Rosenberg. Пат. США
2383446; С. A., 39, 5413 (1945),
227. A. Boer. J. van Niekerk,
E. ReerinkA. van Wijk.
Пат. США 2163659; С. A., 33,
7964 (1939).
228. R. Woodward, F. So n d-
h e i m e r, D. T a u b, К. H e u s-
1 e r, W. McLamore. J. Am.
Chem. Soc., 73, 2403 (1951).
229. A. Butenandt, A. Woff.
Ber., 68, 2091 (1935).
230. L. Ruzicka, P. Plattner,
R. Aeschbacher. Helv.
Chim. Acta, 21, 866
(1938).
231. W. D a u ben, J. Eastham.
J. Am. Chem. Soc., 72, 2305 (1950).
232. W. В u s e r . Helv. Chim. Acta»
30, 1385 (1947).
233. A. К r a m 1 i. Arch. Biol.
Hung., 17, 337, 343 (1947).
234. O. Wintersteiner,
W. R u i g h. J. Am. Chem. Soc.,’
64, 1177, 2453 (1942); пат. США
2411177; С. A., 41, 1398 (1947).
235. A. В i d e, H. H e n b e s t,
E. J о n e s, P. Wilkinson.
J. Chem. Soc., 1948, 1783,
1788.
236. H. Henbest, E. Jones. J.
Chem. Soc.', 1948, 1792.
237. G. H a s 1 e w о о d. J. Chem.
Soc., 1938, 224; Biochem. J., 33,
454 (1939).
238. H. Rosenberg. Пат. США
2209934; С. A., 35, 138
(1940).
239. A. S о b e 1, P. О w a d e s>
J. О w a d e s. J. Am. Chem. Soc.,
71, 1487 (1949).
240. Яп. пат. 8937 (1955); С. A., 52,
1296 (1958).
241. T. В a r r, J. Н е i 1 b г о п,
Е. Р а г г у, Т. S р г i п g. J.
Chem. Soc., 1936, 1437.
242. S. Bernstein, L. Binovi,
L. D о r e m a n, K. Sax,
Y. Subbarow. J. Org. Chem.,
14, 433 (1949).'
243. H. H e n b e s t, E. Jones,
A. Bide, R. P e e v e r s,
P. Wilkinson. Nature, 158,
169, (1946).
244. J. Bui sm an, W. Stevens,
J. V 1 i e t. Rec. trav. chim.,
66, 83, 87 (1947).
245. J. Rede 1, B. Gauthier.
Bull. soc. chim. France., 15, 607
(1948).
246. A. Bide, H. H e n b e s t,—
E. Jones, R. P e e v e r s,
P. W i 1 k i n s о n. J. Chem. Soc.,
1948, 1783.
247. S. В e r n s t e i n, K. S a x. Пат.
США 2498390; С. A., 44, 5401
(1950); J. Am. Chem. Soc., 73,
846 (1951).
248. A. Wander. Швейц. пат.
305111; англ. пат. 760460; С. А.,
51, 2067, 9722 (1957).
249. Н. Schaltegger. Пат. ФРГ
956509; РЖХ, 1958, 33596; швейц,
пат. 314796; РЖХ, 1959,
5789.
250. G. Handley. Austral. J.
Charm., 40, 1079 (1959); С. A.,
54, 11385 (1960).
251. H. Schaltegger. Experien-
ce, 5, 321 (1949); Helv. Chim.
Acta, 33, 2101 (1950).
252. K. Schaaf. Пат. США 2542291,
2546788; С. A., 45, 7606, 7608
(1951).
253. W. R u i g h, D. G о u I d. Пат.
США 2546787; С. A., 45, 7607
(1951).
254.
255.
256.
257.
258.
259.
260.
261.
262.
263.
264.
R. Kapp, S. Chodroff, Le
S о f i e 1 d. Пат. США 2642446;
С. A., 48, 7647 (1954).
’.Hunziker, F. M ii 1 1 n e r.
-lelv. Chim. Acta, 41, 70
(1958).
). G о u I d, W. R u i g h. Пат.
США 2563235; С. A., 46, 1597
(1952).
F. Hunziker. Helv. Chim.
Acta, 38, 1316 (1955).
N. M i 1 a s. R. H e g g i e. J. Am.
Chem. Soc., 60, 984 (1938).
A. Windaus, A. L u t t r i n g-
h a u s. Ber., 64 , 850 (1931).
K. Schubert, K.-H. В 6 h -
m e. Chem. Ber., 93, 1878, 1884
(1960).
W. D i r s c h e r 1, H. N a h m.
Lieb. Ann., 558, 231, (1947).
Ф. T. С о л о д к и й, А. А. Но-
вак. ЖПХ, 20, 864 (1947).
А. М. X а л е ц к и й, Н. Н. С о-
л о м о н и к. ЖОХ, 17, 1171
(1947).
W. R u i g h. Пат. США 2378435;
С. А., 39, 5413 (1945).
139
ГЛАВА IV
ЦИКЛОГЕКСЕНИЛИЗОПРЕНОИДНЫЕ ВИТАМИНЫ И
ПРОВИТАМИНЫ
РЕТИНОЛ, ДЕГИДРОРЕТИНОЛ
К ретинолам — витаминам группы А — относятся соединения из 20
атомов углерода, включающие в свою структуру триметилциклогексеновое
кольцо, связанное с тетраеновой сопряженной цепью изопреноидного типа,
оканчивающейся спиртовой или альдегидной группой.
Ретинол—витамин Ах (аксерофтол), 9,13-диметил-7-(1,2,5-триметил-
циклогексен-5-ил-6)нонатетраен-7,9,11,13-ол-15 (I) — представляет собой
соединение с полной транс-конфигурацией всех четырех двойных связей
боковой цепи [1, 2] и s-грс-конфигурацией С(б>—С(7)-связи
19 20
сн3 СН,
I 3 I
с=сн-сн=сн-с=с н-сн2он
9 10 11 12 13 14 15
I
СН3 СН3 VH3 VH3
S<\/CH=CH-C=CH-CH=CH-C=CH-CH2OH
^сн3 yin
Из природных источников и синтетически витамин Ах получен в виде
шести стереоизомерных форм.
Неоретинол — неовитамин Ах (II) — представляет собой стереоизомер
витамина Ах с zpc-конфигурацией конечной (пятой) двойной связи боко-
вой цепи — 13-1{ос-ретинол; он выделен из природных источников. Осталь-
ные стереоизомеры; 11-1{ис-ретинол (III) [5], 9-1{ас-ретинол (IV) [3,4], 11,
13-ди-1{ас-ретинол (V) [5] и 9,13-ди-^нс-ретинол (VI) [4] впервые получены
синтетически.
Природный витамин Ах из жира печени морских рыб в основной своей
части состоит из полного транс-изомера (I); неовитамина А (II) в природ-
ном продукте содержится около 35% всего количества витамина [61.
Ч, СН.Н н V'- _ц
.С X. X. ХН.-ОН
'"С ''С '"С 'х
н н н н
сн3
Полный гране -Ретинол
I *
СН3 СНзН Н
>< _с с с
Г >сн
I Н н н 1
""СНЭ С|ф "СИ
СН2ОН
11-4W-Ретинол (нео-4
111
СНз СНз
СНз JHjH I Н I
Сх /Сх /С.
"С "с "с сн
С1£ Н Н СН2ОН
13-^г-Ретинол (нео-неоретинол
3-иис -Ретинол (изо-г)
IV
140
СНз «НН l”3 М
>< ^с. XL AL
< "С "С ''СН
НСНАС-С^н
3 н
11,13-ди-ссг-Ретинол (нео-с)
V
снГ^с-^и
’ н
ЭДЗ-ди-сда -Ретинол (изо-i)
VI
Дегидроретинол — 3,4-дегидроретинол, витамин А2 (VII) — отличает-
ся от ретинола наличием дополнительной С(3)—С(4) двойной связи в цикло-
гексеновом ядре {7, 8]
сна сн8
сн=сн—с=сн—сн=сн-с=сн— СН2ОН
Строение дегидроретинола (VII) характеризуется полной транс-конфи-
гурацией всех двойных связей изопреноидной боковой цепи.
Синтетически дегидроретинол получен в виде шести Zjoc-mpawc-стерео-
изомеров: полный транс-изомер (VII), 13-цис-дегидроретинол (нео-а)
(VIII), 11-цис-дегидроретинол (нео-Z?) (IX), 9-^ас-дегидроретинол (изо-а)
(X), 11,13-ди-цис-дегидроретинол (нео-с) (XI) и 9,13-ди-/{ас-дегидрорети-
нол (изо-/?) (XII) [9, 10].
сн3 C1L
СНз Я'эН I Н I
/L хСч ХД /L /СШОН
*с Ч Ч
н н н н
СНз
Полный транс—Дегидроретинол
VII
СН. СЦн- н
><
Г Y ^С ''С "с "СН
ЧАсн,Н Н ". «юн,
13 -цис-Дегидроретинол (нео-с)
VIII
СНз СНзН V”3 н
>< XL с^
< Y С ''С ''СН
к JL Н Н т
^ СН3 СНз^СН
СНзОН
И- цис -Дегидроретинал (нео-i)
IX
CI4. О4зН Р1»
с^ .С.
^с ''сн
н НС
СНз нс^сн
I
^с^
сн3 ^сн
CHjOH
9-цис-Дегидроретинол (изо-с)
X
11,13-ди-ссс-Дегидроретинол (нео-с)
XI
сн, СНзН
-С^ ,
"с
Н
СН3
СН,
,с.
''СН
I
НС^
*сн
/СН.ОН
СН3 ^С*
3 Н
9,13-ди-ссс -Дегидроретинол (иэо-Z)
XII
Для витамина А характерна s-^ac-конфигурация С(6)—С(7)-связи, как
это следует из рентгеноструктурного изучения витамин А-кислоты (рети-
141
новой кислоты) [11], 15,15'-дегидро-0-каротина [11, 12] и 0-каротина [13].
Циклогексеновое кольцо витамина А по своей конформации в наиболее энер-
гетически выгодной форме может быть представлено в виде полукресла
[14]
(обозначение связей: э — экваториальная; а — аксиальная, «осевая» или
«полюсная»; э' — квазиэкваториальная и а' — квазиаксиальная).
Для ретинола в соответствии с количеством двойных связей полиеновой
алифатической цепи возможно 16 (24) геометрических изомеров. Как уста-
новлено для каротиноидных полиенов [1, 2], содержащих такие же изо-
преноидные группы, как и ретинол, транс-конфигурация двойных связей
свободна от пространственных помех. Однако ^ас-изомеризация двойных
связей полиеновой цепи, содержащей метильные заместители, протекает не
во всех случаях с одинаковой легкостью.
Метильные группы обладают радиусом помех около 2 А, который пре-
пятствует дальнейшему сближению атомов. Поэтому ^ас-превращения от-
дельных этиленовых связей, приводящие к искривлению зигзагообразной
молекулы полной транс-конфигурации, легко возникают без пространствен-
ных затруднений около центральной двойной связи только в триеновых си-
стемах с незамещенными концевыми членами типа I,
( СЙ ®
=с с=
Тип I
с=с
к—X
Тип II
но становятся заторможенными из-за пространственных помех, вызывае-
мых метильными группами в триеновых системах с монозамещенными
концевыми членами типа II. Следовательно, для молекулы витами-
на Аг свободное превращение с образованием стабильных ^пс-конфигу-
раций возможно для С(9>—С(ю) и С(|3)—C(i4) двойных связей, один из ато-
мов углерода которых связан с метильной группой. У двойной связи С(1() —
С(12), атомы углерода которой не содержат заместителей, ^ас-изомеризация
будет заторможена метильной группой концевого члена триеновой системы,
а для С(7)—С(8) двойной связи цис-конфигурация невозможна. 7-цис-Рети-
нол и соответствующие каротиноиды неизвестны.
Таким образом, из 16 теоретически возможных стереоизомеров витами-
на At число изомеров, не испытывающих пространственных затруднений,
ограничивается четырьмя (формулы I, 11, IV, VI) [2]. Все они получены
из природных источников или синтетически. Остальные 12 изомеров про-
странственно затруднены, однако среди них в природе обнаружен 11-цис-
ретинол (III) и синтезом получен еще один изомер— 11,13-ди-цас-ретинол
(V). Стерическпе затруднения возникают и между 5-метильной группой и
атомом водорода положения 8, однако представленная на формуле s-транс-
конфигурання С(й)—С(7)-связи менее эффективна, чем s-цас-конфигура-
ция [11—13].
142
При расчете внутренней энергии s-цис- и s-транс-изомеров ретиналя
как функции угла вращения заместителей вокруг С(б>—С(7)-связи показано,
что минимальная энергия соответствует s-^uc-изомеру, при этом циклогек-
сеновое кольцо и полиеновая цепь расположены в разных плоскостях —
для витамина А под углом 35° [15]. Природный витамин А, ретиналь и каро-
тиноиды существуют в виде s-^ос-изомеров.
Полиеновая сопряженная система витамина А и каротиноидов представ-
ляет собой хромофор, обусловливающий окраску этих соединений. В транс-
конфигурациях вся система двойных связей выступает как общий хромо-
фор, свободно проводящий электронные колебания от конца к концу
сопряженной системы; такие соединения показывают наиболее длинноволно-
вый максимум поглощения видимого (для каротиноидов) и ультрафиолето-
вого света (для каротиноидов и витамина А).
Изгибание зигзагообразной молекулы при ^uc-превращениях связа-
но с укорачиванием общего хромофора или с разрывом его на частичные
хромофоры с укороченными сопряженными полиеновыми системами; полосы
поглощения таких соединений смещены в коротковолновую часть с ослаб-
лением их интенсивности. Изомеры ретинола с цепью искривленных ^ре-
конфигурациями двойных связей обладают меньшей биологической актив-
ностью, чем полный транс-ретинол (см. табл. 9).
Ретинол и его стереоизомеры, дегидроретинол и его стер иоизомеры [9,
10] представляют собой желтоватого цвета маслообразные или низкопла-
вящиеся кристаллические вещества. Ретинол перегоняется при 120—125° С и
0,005 мм [28].
Для витаминов группы А характерна растворимость во многих орга-
нических растворителях (в ацетоне, хлороформе, бензоле и др.); они легко-
растворимы в жирах и совершенно нерастворимы в воде.
Благодаря наличию сопряженной системы двойных связей витамины
группы А поглощают в ультрафиолетовой области, давая спектр с одним
интенсивным максимумом поглощения — для стереоизомеров ретинола
143
Хмакс 311—328 нм [4, 29] (рис. 3), для стереоизомеров дегидроретинола
Хмакс 337—352 нм. Дегидроретинол и некоторые стереоизомеры ретинола и
дегидроретинола имеют еще 1—2 максимума гораздо меньшей интенсив-
ности (табл. 9 и 10).
Физические свойства стереоизомеров ретинола
Таблица 9
Изомеры витаминов группы А, т. пл., °C Спектр поглощения А g T. пл. п-фенил- азобензоата, °C Литература
максимум в спирте, X нм
витаминная ан ность, %
Ретинол, витамин Ах, полный транс-ретинол (I) 62—64 325 1835 100 79—80 [16—20]
Неоретинол, 13-цис- ретинол (нео-а) (II) 58—60 328 1686 75,3 94—96 [4, 6, 21, 22]
11-час-Ретинол (нео-6) (III) Масло 319 233 1220 370 23,4 66—67 (5 , 22—24]
9-цас-Ретинол (изо-а) (IV) 81,5—82,5 323 258 1477 382 21,8 79—80 [4, 22, 25]
11,13-ди-час- Ретинол (нео-с) (V) 86—88 311 1024 5 99—100 [5, 22, 25—271
9,13-ди-час-Ретинол (изо-6) (VI) 58—59 324 263 1379 330 23,7 91,5—92,5 [4, 22, 25]
Физические свойства витаминов группы Аг
Таблица 10
Изомеры витаминов группы А, Т. пл., °C Спектр поглощения Витаминная актив- ность, % (ретинол» = 100) Т. пл. п-фенилазо- бензоата, °C Литература
максимум в спирте, X нм е'% 1см
Дегидрорет инол, витамин А2, пол- ный транс-3,4-де- гидроретинол (VII) 63-65 17—19 350 286 276 1455 715 555 40 или 51 94—95 [8, 25, 30—32]
13-час-Дегидроре- тинол (нео-а) (VIII) 73—74 352 288 277 1375 649 493 35 или 26 96—98 [25, 32]
11-Час-Дегидроре- тинол (нео-fe) (IX) Масло 344 286 990 566 15* 38—40 [25]
9-фгс-Дегидроре- тинол (изо-а) (X) 77—79 348 287 277 1143 919 767 14 83—85 [25 , 32]
И, 13-ди-час-Де- гидроретинол (нео-с) (XI) 91—93 337 277 905 470 14* 82—84 [25]
9,13-ди-час-Дегид- роретинол (изо-fc) (ХП) <—30 350 288 1030 761 8* 81—83 [25]
* Предварительные данные.
144
13-цис-Конфигурация (конечной) двойной связи неоретинола оказывает не-
большое влияние на состояние хромофорной системы, что мало отражается на
изменении полосы поглощения ультрафиолетового света [29]. Однако в от-
личие от общего правила для неоретинола (II) наблюдается смещение мак-
симума с 325 нм для полного транс-ретинола не в сторону коротких волн,
а в длинноволновую область до 328 нм, что находится в соответствии с та-
ким же явлением для ^нс-Р-ионилиденэтилового спирта, у которого (так же
как и у неоретинола) концевая г{ас-конфигурация двойной связи находится
в аллильном положении к гидроксильной группе [4, 29]. Полоса поглоще-
ния 9-цис- и 9,13-ди-^нс-ретинолов содержит цис-пик при 258—263 нм, ха-
рактерный для диеновых и триеновых сопряженных систем.
Состояние 13-ф/с-конфигурации двойной связи сказывается на физи-
ческих свойствах, что проявляется в более слабой адсорбции на натриево-
алюминиевой соли кремневой кислоты, окиси алюминия и магния по срав-
нению с ретинолом.
Ретинол, дегидроретинол и их стереоизомеры значительно различаются
по своей витаминной активности (табл. 9 и 10).
ХИМИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА РЕТИНОЛОВ
С(1з>—С(и) -Двойная связь ретинолов легко подвергается изомеризации.
Ретинол (I) и 9,13-ди-^нс-ретинол (VI) в виде своих эфиров под влиянием
следов йода в петролейном эфире или бензоле на свету или при термиче-
ском воздействии изомеризуются в неоретинол (II) или 9-1{нс-ретинол (IV)
[6, 33]. Изомеризация полного транс-ретинола (I) в пиридине в присутст-
вии йода приводит к смеси: 67% ретинола, 30,5% неоретинола (\3-цис) (II)
и менее 3% 9-ф/с-ретинола (IV) [34]. Неоретинол в определенных природ-
ных условиях, например в организме крысы, способен подвергаться полной
транс-стереоизомеризации. При изомеризации неоретинола (II) под влия-
нием следов йода устанавливается равновесие на уровне 70% ретинола и
30% неоретинола при 25° С за 2 ч [6]. Неоретинол-6 (III), стереоизомер с
заторможенной 11-цнс-конфигурацией, лабилен и под влиянием следов
йода также легко изомеризуется в полный транс-ретинол (I) [5]. Подоб-
ным образом смесь 9-цис-, 11-цис-, 9,13-дн-цис- и 11,13-ди-цнс-ретинолов
под влиянием йода в пиридине изомеризуется в полный транс-резинол и
неоретинол [35].
Для витамина А характерна реакция присоединения с треххлористой
сурьмой в хлороформе (реакция Карр — Прайса), протекающая с обра-
зованием синего окрашивания [36 ], характеризующегося четким максимумом
поглощения (Хмакс 620 нм, Е\ 5070). Эта окраска, в действительности за-
висящая от следов пятихлористой сурьмы, находящихся в SbCl3 [37], не-
устойчива и довольно быстро изменяется (для ретинола до Хмакс 580 нм).
Реакция с треххлористой сурьмой, другими хлоридами металлов и цвет-
ные реакции с различными кислотами используются в методах колориметри-
ческого определения ретинола [38, 39]. Достаточно надежные данные дает
метод определения ретинола по интенсивности максимума поглощения при
325 нм [40, 41].
Как ретинол в его полной транс-форме (I), так и 9-^нс-ретинол (IV)
вступают в реакцию присоединения малеинового ангидрида [4] и быстро
взаимодействуют по реакции Дильса — Альдера по конечной, пространст-
венно не затрудненной диеновой системе цепи с образованием соответствую-
щего аддукта
СН3 CHS
—CH=CH-i=CH—СН2ОН -> — сн—сн=с СН—СН2ОН
11 13 \ /
СН-СН
ОС—О-^СО
145
Эта реакция определяет транс-конфигурацию С(ц) —С(12) и С(13) —С(М)
двойных связей для обоих этих изомеров [4, 42]. Диеновая система, в ко-
торой имеется ^ас-конфигурация двойных связей, затрудняет реагирование,
и поэтому 11-цис-, 13-цис-, 9,13-ди-цас- и ПДЗ-ди-цос-ретинолы (III, II,
VI, V) с малеиновым ангидридом взаимодействуют очень медленно.
Ретинол по своей гидроксильной группе образует как простые, так и
сложные эфиры [43], например ретинол-ацетат (витамин А-ацетат) (XIII).
СН8 СН8
СНз СНз
-i =СН-СН =СН—С=СН-СН2ОСОСН8
XIII
Свойства эфиров группы витамина Ах приведены в табл. 11.
Таблица 11
Физические свойства эфиров ретинола
Наименование эфиров Т. пл., °C 20 "ЛИ Яд Спектр поглощения Биологическая актив- ность, % (витамин А1=100. молярные соотношения) Литература
максимум в спирте, д нм
Простые эфиры метиловый 34—35 326* 1660 НО [44]
фениловый Сложные эфиры 90—92 327 1460 4 [45]
ацетат 58-59 326 1550 100 [18. 19]
бутират 1,5986 325—328 1345 82 [45, 46]
лауриат 1,5668 325—328 1035 84 [45, 46]
пальмитат 28—29 325—328 975 88 [45, 46]
стеарат 1,5548 325—328 940 87 [45, 46]
олеат 1,5559- 325—328 870 115 [45, 46]
бензоат 1,6305 325—328 1240 73 [45, 46]
сукцинат 77—78 325—328 1480 86 [45, 46]
р-нафтоат 74—75 328 1090 97 [20, 45]
антрахинон ф -карбоксилат 122—123 330 1065 98 [19, 46]
* В изопропаноле.
Для изомеров ретинола и дегидроретинола характерны хорошо кристал-
лизующиеся эфиры с /z-фенилазобензойной кислотой, которые используют-
ся для их выделения и идентификации (табл. 9 и 10). Так, неоретинол (II)
выделен из некристаллизующейся фракции природного витамина А через
п-фенилазобензоат [6]. Интересно отметить, что 13-1{ш>изомеризация ан-
трахинон-р-карбонового эфира ретинола вызывает гипсохромный сдвиг
от красного до желтого цвета (для эфира неоретинола).
Сложные эфиры витамина А получают или непосредственно в результа-
те синтеза, или при действии на витамин А хлорангидридами кислот в пи-
ридине [20, 45]. Ретинол-пальмитат получают путем переэтерификации
ретинол-ацетата с метилпальмитатом — СН3(СН2)14СООСН3 [47]. Некото-
рые сложные эфиры водорастворимы, например витамин А-сукцинатсаха-
роза (—СН2ОСОСН2СН2СООС12Н21О10) [48].
15
146
За стандартную интернациональную единицу витаминной активности
(и. е.) принято 0,344 мкг кристаллического витамина А-ацетата с т. пл.
57,8—59° С, что соответствует 0,300 мкг кристаллического витамина
Ai-спирта [49]. Таким образом, 1 г ретинола (витамина Агспирта) соответст-
вует 3 300 000 и. е., 1 г ретинол-ацетата — 2 900 000 и. е. и 1 г ретинол-
пальмитата — 1 800 000 и. е.
Кристаллический ретинол и его кристаллические эфиры с уксусной, ян-
тарной, пальмитиновой и другими кислотами обладают значительно боль-
шей устойчивостью к умеренному нагреванию в инертном газе в отсутствие
света, а также при хранении в вакууме, чем их растворы [20].
Ретинол (витамин A-спирт) неустойчив, при стоянии его раствора в
60—100%-ном спирте при повышенной температуре были обнаружены
этиловый эфир ретинола, ретиналь, ретиновая кислота, ангидроретинол
(см. ниже) [49а].
Ретинолы легко подвергаются окислению кислородом воздуха. Сле-
дует отметить, что неоретинол (II) (витамин А с 13-^ис-конфигурацией)
несколько более устойчив, чем ретинол (I) (витамин с полной /пра«с-кон-
фигурацией двойных связей).
Первоначальным продуктом окисления ретинола кислородом воздуха
являются его эпокиси — ретинол-5,6-эпокись. (гепаксантин) (XIV) и ре-
тинол-7,8-эпокись (XV) [50, 51 ]
//Х^/СН=СН—с=сн—сн=сн-с=сн-сн,он
I |/°
СН8 СНз СНз СНз
XV
Эти эпокиси могут быть получены из ретинола или его ацетата при их
окислении перфталевой кислотой [52]. Под влиянием хлористого водорода
в хлороформе происходит изомеризация в так называемые фуранокиси,
например в ретинол-5,8-эпокись (XVI) [53]
СНз СНз
___СН СНз СНз
I । ।
•сн—С=СН—СН =СН—С=СН—СНзОН
о
СНз
XVI
Для увеличения устойчивости масляных и других растворов ретинола
к окислению к ним прибавляют антиоксиданты, такие, как а-токоферол,
гидрохинон, октил галлат, децил галлат, бутилоксианизол и др. Жирные
масла должны быть свободны от перекисей. Эфиры ретинола (ацетат, паль-
митат и другие) обладают большей стойкостью, чем свободный витамин
А-спирт [20]. Неовитамин А также обладает большей устойчивостью к
окислению, чем полный транс-витамин Ах.
Дегидро ретинол более чувствителен к кислороду, чем ретинол [10].
147
При энергичном окислении ретинола озоном происходит расщепление
всей молекулы и образуется героновая кислота [54].
Производным ретинола с полностью окисленной спиртовой группой
является ретиновая кислота (полная /пранс-витамин А-кислота) (XVII)
СН8 СН,
СНз СНз
I I
сн=сн—с=сн-сн=сн-с=сн-соон
сн
3
XVII
сд. пл. 180—181°С, Хмакс (в спирте) 350 нм; Е\сы 1510 [4]. Ретиновая кис-
лота может быть получена из ретинола при его окислении окисью серебра.
Соответствующие стереоизомерные ретиновые кислоты известны для произ-
водных всех стереоизомеров витамина А [4, 25]. Известны сложные эфи-
ры изомерных ретиновых кислот [4], например метиловый эфир полной
трпнс-ретиновой кислоты (т. пл. 56—56,5 и 72—73° С) [4] и др.
Дегидроретиновая кислота (витамин А2-кислота) имеет т. пл. 183—
184° С, ХМ2КС (в спирте) 370 нм; Е\ % 1395; метиловый эфир дегидрорети-
новой кислоты — т. пл. 44—46° С [9, 10].
При селективном окислении ретинола марганцовокислым калием [55]
или лучше специально активированной двуокисью марганца в петролейном
эфире при комнатной температуре образуется ретиналь — витамин А-аль-
дегид (ретинен) (XVIII) [7, 33, 56, 57]. В качестве окислителя ретинола
можно использовать тетрахлор-п-бензохинон [58]. Каталитическое окисле-
ние ретинола в уксусной кислоте с платиновым катализатором также при-
водит к ретиналю [59].
Витамин А в виде его альдегида (ретинена, ретиналя) является пигмен-
том зрительного пурпура сетчатки глаза. Ретиналь образует несколько гео-
метрических изомеров [31, 60]: полный тра«с-ретиналь (ретиненг) (XVIII),
13-грс-ретиналь (неоретиналь-fl) (XIX), 9-1{ис-ретиналь (изоретиналь-а)
(XXI), 9,13-ди-ф/с-ретиналь (изоретина^ь-5) (XXIII). Помимо этих четы-
рех пространственно незатрудненных форм альдегида, отвечающих четы-
рем природным и синтетическим формам витамина А, из природных источ-
ников выделен пространственно затрудненный 11-цис-ретиналь (неорети-
наль-6) (XX) [5, 61] и синтезирован 11,13-ди-цнс-ретиналь (неоретиналь-с)
(XXII) [5].
11-дол-Ретиналь (неоретиналь-г)
XX
сн, сцН СНз н
сн.
н
н н н сно
СНз
13—дол—Ретиналь (неоретиналь-в)
XIX
148
11,13-ди-до-Ретиналь (неорегиналь-f)
XXI!
9,13-ди-до -Ретиналь (иэоретиналь-i)
ХХШ
В качестве пигмента зрительного пурпура (родопсина) в механизме
зрения участвует, помимо полного /праяс-ретиналя, также 11-^нс-ретиналь
(XX), который может быть получен при окислении ll-qac-ретинола (III)
двуокисью марганца.
Рис. 4. Спектр погло-
щения стереоизомеров
ретиналя (витамин А-
альдегида) в спирте:
1— полного транс; 2 —
нео-а {13-цис); 3— нео-Ь
(11-цис); 4 — изо-а (9-
цису, 5 — изо-i (9,13-ди-
Ч«с).
Физические свойства стереоизомеров ретиналя представлены на рис. 4
[62] и в табл. 12.
Витамин А-альдегид и 13-^нс-ретиналь обладают высокой витаминной
активностью, другие ^ос-стереоизомеры — значительно меньшей (табл. 12).
Как характерно для альдегидов, витамин А-альдегид образует ацетали
[67], вступает в реакцию Канниццаро [68] и др. Ретиналь с С(о)—С(ю) и
С(1з> —С(14) транс-конфигурациями двойных связей дает с гидрохиноном
или пирокатехином кристаллический аддукт [69].
При окислении дегидроретинола двуокисью марганца образуется дегид-
роретиналь (витамин А2-альдегид) (XXIV) без стереоизомеризации, если
реакция проводится без нагревания в отсутствие света [8—10]. Дегидроре-.
тиналь вместе с 11-^ос-дегидроретиналем (XXV) является пигментом зри-
тельного пурпура сетчатки глаз пресноводных рыб; обе эти стереоизомер-
ные формы участвуют в механизме зрения [70].
Ретиналь и дегидроретиналь способны изомеризоваться под влиянием
света. Под действием разбавленной соляной кислоты полный траяс-рети-
наль изомеризуется в 9-цос- и 9,13-ди-цос-ретиналь [71]. Йод в темноте
149
Таблица 12
Физические свойства стереоизомеров ретииаля
Изомеры витамин А-альдегида Т. пл., °C Спектр поглощения Биологическая активность, % (активность ретинол-аце- тата-100 %) Литература
хмакс в спи₽™. нм £1% £1см SbCIj-реак- ция
Ж X Ъ со X 0s*
Ретиналь, полный 57 и 64—65* 381 1530 664 3470 90,9 [8, 22, 57,
транс-витамин А-альдегид (XVIII) Неоретиналь, 77 375 1250 664 3490 92,9 63—65] [22, 33, 63]
13-цис- ретина ль (неоретиналь-а) 257 336
(XIX) И-ф/с-Ретиналь 64,5 376 878 664 3498 48 [5 , 22 , 24,
(нео ретина лъ-Ь) 290 412 63]
(XX) 254 614
9-цис-Ретиналь (изоретиналь-а) (XXI) 64 Масло 373 1270 664 3470 19 [3, 22, 63]
11,13-ди-4/ис-Рети- наль (неорети- 373 700 31 [5 , 22 , 66]
наль-с) (XXII) 9,13-ди-чис-Рети- 49 и 85* 368 1140 664 3490 17,3 [22, 63]
наль (изорети-
наль-й)(ХХ1Н) Дегидроретиналь, 77—78 401, 314 1470, 395 735 4000 32—36 [8 , 22, 25]
полный транс-ви- тамин А2-альдегид (XXIV) 13-цис- Дегид pope - тиналь (неодегид- роретиналь-а) Масло 395, 314 1180, 412 [25]
11-Час-Дегидроре- Масло 393, 352 882, 452 [25]
тиналь (неодегид- роретиналь-6) (XXV) 9-цис-Дегидроре- 54—56 391, 315 1208, 672 [25]
тиналь (изодегид- роретиналь-а) 11,13-ди-цис- Де- гидроретиналь (неодегид рорети- наль-с) Масло 386, 269 963, 392 [25]
* Диморфные формы.
катализирует изомеризацию ll-tpc-неоретиналя (неоретиналя-6) и неорети-
наля (13-ф/с-ретиналя), но не 9-ф/с-ретиналя (изоретиналя-а) в полный
mpawc-ретиналь.
При восстановлении витамин А-альдегида (XVIII) образуется ретинол (I).
Восстановление может быть проведено алюмогидридом лития [4], бор-
гидридом калия [72 , 73], этилэтоксиалюмогидридом натрия и диэтоксиалю-
могидридом натрия [74]. Подобным образом ведет себя ретиновая кислота
(XVII) (см. с. 148), а также витамин А2-альдегид [75] и дегидроретиновая
кислота [10].
150
Восстановлением природного 1 l-ijuc-ретиналя (неоретиналя-6) (XX)
впервые получен 11-1{«с-ретинол (III) [61].
При каталитическом восстановлении в присутствии платинового катали-
затора в уксусной кислоте витамин А восстанавливается в пергидровитамин
А (XXVI) [76]:
СНз СНз СН, СН8
СНзСНзАнСНзСНзСНзСНСНзСНзОН
Следует отметить, что витамин А устойчив к восстановлению в присутствии
пассивированного катализатора Линдлара [77].
Продуктом восстановления спиртовой группы ретинола (I) является
углеводород аксерофтен (XXVII) [78 , 79], полученный синтетически
из ретинилтрифенилфосфониевой соли путем ее гидролиза в водно-спирто-
вом растворе едкого кали [80],
СНз
СН8
СНз СНз
СН=СН-С=СН-СН=СН-С=СН-СНз
XXVII
т. пл. 75—76° С, Хмакс (в гексане) 326 нм; Е\& 1850. При окислении аксе-
рофтена (XXVII) двуокисью селена образуется ретинол [81].
Ретинол способен к фотополимеризации [82, 83], Его димер — китол
(XXVH4) состоит из связанных по С(14)-атомам обеих молекул ретинола и
одновременно связанных по атому С(ц) одной молекулы и атому C(i3) дру-
гой молекулы, при этом происходит образование третьего циклогексано-
вого цикла [82—87]:
сн2он сн,
НОСН,—<14 ')
СН СН3
C=CH-CH=CHZ сн? сн=с-сн=сн
12 ’ *
ХХУ1П СН’
Его структура подтверждена данными ПК- и ЯМР-спектроскопии [82, 84].
Китол имеет т. пл. 88—90° С, Хмакс 290 нм; Е\ % 707. Впервые он выделен
из китовой печени; не обладает витаминной активностью.
При фотополимеризации наблюдается образование и других соедине-
ний, содержащих, в частности, в центральной части димера вместо цикло-
гексана циклобутан [88].
При длительном облучении дегидроретинола-пальмитата образуется
китол2-дипальмитат [89].
Ретинол и его изомеры неустойчивы к минеральным кислотам [90]. Так,
при действии концентрированной соляной кислоты в спирте происходит
дегидратация витамина А и его изомеров, сопровождающаяся изомериза-
цией полиеновой системы с образованием ангидроретинола (XXIX) (91,
151
сн, сн, сн,
сн,
XXIX
Дегидратацию витамина А также вызывают серная кислота в смеси с
уксусной кислотой и п-тулуолсульфокислота [93]. При образовании ангид-
ровитамина А возникает еще одна ненасыщенная (шестая) связь и проис-
ходит перемещение всей сопряженной полиеновой системы [80 ], в том числе
и в циклогексеновом кольце, в так называемую ретроизомерную систему
[94]. Строение ангидроретинола как 4,15-дегидроаксерофтена с достовер-
ностью следует из его синтеза из Р-ионона и 3-метилгексадиен-1,3-ина-5
и соответствующего промежуточного оксипроизводного [95]. Его витамин-
ная активность незначительна. Ангидроретинол выделен в оранжевых иг-
лах ст. пл. 76—77° С, Хмакс (в спирте) 392, 371, 351 нм; £} 7» 3180, 3650,
2500 [91, 94, 93].
13-1{мс-Конфигурация двойной связи влияет на замедление дегидрата-
ции при образовании ангидроретинола из неоретинола.
Ангидроретинолу отвечает соединение с гидроксильной функцией —
ретроретинол (ретровитамин А, регидровитамин А) (XXX), в виде ацетата
легко образующийся из витамина А-ацетата в метиленхлориде с концентри-
рованной бромистоводородной кислотой [96],
СНз
сн, сн.
сн,
сн-сн=с^сн=сн-сн=с—сн,—сн,он
Н,
XXX
Хмакс (в спирте) 369, 351, 330 нм. Ретроретинол выделен из печени А-авита-
минозных крыс при даче им ангидроретинола [94 ]. Его биологическая ак-
тивность отвечает около 10% активности ретинола [94].
При кислотной обработке дегидроретинола (VII) в спиртовом растворе
происходит дегидратация и изомеризация, в результате чего получается
ангидродегидроретинол (ангидровитамин А2), который представляет собой
3-этоксиангидроретинол (XXXI)
С,Н6О
СН,
СНз СНз
сн,
:-сн=сн.
XXXI
с т. пл. 86—88° С, Хиакс (в спирте) 391, 370, 352 нм; Е\ ?м 2620, 2980, 2040
[97].
Регидродегидроретинол (регидровитамин А2) (XXXII) является 3-это-
ксиретроретинолом [98 ]
152
сн8
СН,
сн, сн,
сн-сн=с-сн=сн—сн=с-сн,-сн,он
С,Н,0
XXXII
с Хмажс (в спирте) 365, 348, 330 нм.
а-Витамин А (XXXIII) испытывает под влиянием метилата натрия изо-
меризацию в ретинол (I) с ^-структурой замещенного циклогексенового
цикла (выход 75%) [99].
СТРОЕНИЕ РЕТИНОЛОВ
Ретинол
Строение ретинола (витамина AJ установили Каррер, Морф и Шопп
[54] в 1931 г. реакциями окислительного расщепления, подтвердили Хейль-
брон, Мортон и Вебстер [90] в 1932 г. и доказали Каррер и Морф [76] в
1933 г. синтезом пергидровитамина А.
Присутствие в молекуле ретинола (I) первичной гидроксильной группы
установлено как реакциями получения сложных эфиров (ацетата и нитро-
бензоата), так и мягким окислением витамина А в ретиналь (XVIII) [54,
55]. Так как при озонировании ретинола (I) и р-ионона образуется одна и
та же героновая кислота (XXXIV), то это является доказательством общ-
ности строения циклической части молекулы данных соединений. Наличие
в молекуле ретинола шестичленного цикла и метильной группы при нем
следует также из реакции образования 1,6-диметилнафталина (XXXV) при
дегидрировании селеном [90], что одновременно указывает и на положе-
ние в цикле алифатической боковой цепи и первой метильной группы в ней
(схема 25).
Схема 25
Установление строения ретинола реакциями окисления и восстановления
сн. сн,
СН. СН, I ’ I 3
" " CH2CH^HCH2CHjCH2CHCH,CH2OH
сн3
XXVI
|[Н]
СН, СН, 1
>< / сн=сн-с=сн-сн=сн-с=сн-сн,он
Ъ сн. Г3 I 3
></СН=СН-С=СН-СН=СН-С=СН-СНО
СI
СООН
153
В результате жесткого окисления марганцовокислым калием боковая
часть молекулы расщепляется с образованием двух молекул уксусной кис-
лоты, что говорит о наличии разветвленной цепи, содержащей две метиль-
ные группы. Еще более жесткое окисление при нагревании с хромовой кис-
лотой указывает на наличие и третьей метильной группы (в цикле).
Так как при каталитическом гидрировании присоединяется 5 молей во-
дорода с образованием пергидровитамина А (XXVI), то это дает основание
предполагать присутствие пяти двойных связей. Способность к присоедине-
нию малеинового или цитраконового ангидрида приводит к заключению о
наличии сопряженной системы двойных связей. Все эти данные дают осно-
вание предположить для строения боковой цепи изопреноидную структуру.
Окончательное доказательство строения ретинола получено превраще-
нием его в пергидровитамин А (XXVI) [76] и идентификацией этого вещест-
ва с синтетическим продуктом.
Для синтеза пергидровитамина А (XXVI) [76] 0-ионон (XXXVI)
и бромуксусный эфир подвергают конденсации по реакции Реформатского
в присутствии цинка в 0-ионилиденуксусный эфир (XXXVII), который ка-
талитическим гидрированием переводят в насыщенное соединение, карбал-
коксильную группу этого вещества восстанавливают натрием в спирте в
оксиметильную группу и из полученного спирта С15 получают бромид С1&
(XXXVIII, схема 26). В результате конденсации бромида С15 (XXXVIII)
с натриймалоновым эфиром с последующим декарбоксилированием получа-
ют кислоту С17 (XXXIX), которую превращают в хлорангидрид кислоты
С17 и конденсируют с метилцинкйодидом — образуется насыщенный ке-
тон С18 (XL). Его конденсируют с бромуксусным эфиром по реакции Рефор-
матского в эфир насыщенной оксикислоты Сго, в котором гидроксильную
группу замещают на галоген и затем полученное соединение восстанавли-
вают цинком в уксусной кислоте в эфир пергидровитамина А-кислоты
(XLI).
Схема 26
Синтез пергидровнтамнна А
CHj снз
СН,
I 3
сн=сн-с=о
сн3
.CH=CH-C=CH-COOR
+ BrCHCOOR'
сн, сн3
XXXVI • XXXVII
сн, сн3 сн3
I 3 I I
RCH2CH2CHCH2COOR' —RCH2CH2CHCH2CH2OH ——RCH2CH2CHCHaCH2Br -
XXXVIII
сн3 сн3 ' СН3 СНз
RCH2CH2CHCH2CH2CH(COOh)2----RCH2CH2CHCH2CH2CH2COOH—-RCH2CH2CHCH2CH2CH2CO-
XXXIX XL
CH3 CH3 CH3 CH3
RCHj.CH^HCHjCHjCHjCCHj.COOR’-----RCH2CH2CHCH2CH2CH2CCH2COOR’ ---------—
Oil Br
CH3 CH3 I 3 | 3
CH3 CH3 X CH2CH2CHCH2CH2CH2CHCH2CH2OH
RCH2CH2CHCH2CH2CH,CHCH2COOR’------ Г |
XLI \^CH3
Пергидровитамин A
XXVI
R’=C,HS
154
Из полученного соединения восстановлением натрием в спирте синтези-
руют тот же самый пергидровитамин А (XXVI), который является продуктом
восстановления природного витамина А (что установлено переведением обо-
их соединений в кетон С2з и идентификацией по отсутствию депрессии сме-
шанной пробы их семикарбазонов с т. пл. 67° С) [76].
Кристаллический синтетический витамин А получен только в 1947 г.
[1001; по спектрам поглощения его эфиров, по смешанной пробе и по физио-
логической активности он был идентичен натуральному витамину.
Установление геометрической конфигурации изомеров ретинола осно-
вано на генетической связи с исходными для их синтеза соединениями, на
интерпретации спектров поглощения (по величинам экстинкций, появлению
zfuc-пика для соединений IV и VI), а также на отношении их п-фенилазобен-
зойных эфиров к малеиновому ангидриду.
Так, строение 1 l-ijac-ретинола (III) установлено по ультрафиолетовому
и инфракрасному спектрам поглощения [5], подтверждено [101] и дока-
зано синтезом из 11,12-дегидро-13-тракс-ретинола (XLII) [5] путем час-
тичного каталитического гидрирования.
Таким же путем установлено строение 11,13-ди-^нс-ретинола (V)—в
результате частичного гидрирования 11,12-дегидро-13-ф/с-ретинола (XLIII)
[5]. Такой метод установления цис,транс-конфигурации основан на том,
что гидрирование ацетиленовой связи до этиленовой водородом в присутст-
вии окиси платины или скелетного никелевого катализатора однозначно
приводит к 1{нс-конфигурации образующейся двойной связи так же, как
и химическое восстановление цинком и кислотой, в отличие от химического
восстановления другими реагентами, дающими транс-конфигурацию [102].
Дегидроретинол
•
Дегидроретинол — витамин А2 (VII) — открыт во Всесоюзном научно-
исследовательском витаминном институте в 1937 г. Ледерером и Розановой
[103, 104]. Ими было показано, что в неомыляемой фракции жира печени
пресноводных рыб, выловленных в реках Дон, Волга и в реках Ленинград-
ской области, помимо витамина А1? содержится хромоген, дающий с трех-
хлористой сурьмой синие растворы, обладающие спектром поглощения с
сильным максимумом около 690 нм и более слабым — при 645 нм (в отли-
чие от витамина Аь дающего окраску с Хмакс 620 нм). В некоторых жирах
хромоген с максимумом поглощения около 690 нм составлял подавляющую
часть спектра. Эти данные были получены для жира севрюги, судака, леща
и других пресноводных рыб. Новый хромоген по своим свойствам очень
близок в витамину Alt он показал высокую биологическую активность.
Впоследствии этими же авторами хромогену было присвоено наимено-
вание «витамин А2» [105, 106]. В 1939 г. витамин А2 был выделен в виде
отдельной фракции в результате применения хроматографического разде-
ления; он охарактеризован как кристаллический фенилазобензоат с т. пл.
76-77° С, Хмажс 341 нм; Е\ * 1190 [30].
Для строения витамина А2 (VII) Грей и Каулей [107] предложили в
1939 г. формулу 3,4-дегидроретинола, которая была поддержана другими
авторами [7 ]; Фаррар, Хамлет, Хенбест и Джонс [8] доказали эту структу-
ру синтезом только в 1952 г.
Дегидроретинол (VII) содержит шесть двойных связей, что доказывает-
ся присоединением шести молекул водорода при каталитическом гидриро-
155
вании с образованием пергидровитамина А (XXVI), т. е. он содержит на
одну двойную связь больше, чем ретинол. При окислении дегидроретинола
активированной двуокисью марганца образуется дегидроретина ль — ви-
тамин А2-альдегид (XXIV) [7]. При озонировании дегидроретинол дает
героновую кислоту (XXXIV) [14], ацетон и формальдегид [62, 108] (схе-
ма 27).
Схема 27
Установление строения дегидроретниола реакциями окисления восстановления
СИ, CH3 9^3
^Х'.СЦ- C^-CH-CHj-CHj-C^-CH-CH,- сн2он
СНз XXVI
|[н]
СИ., СН3 СИз ‘ СИа
><\,CH=CH-C=CH-CH=CFi-C=CH-CH2OH
to]
СИ, СН3 «(И» I
5<,сн=сн-с=сн-сн=сн-с=сн-сно
СНз XXIV
СДСОСН/.
н
сн3 ^сн3
chScooh
сн^сн,
XXXIV
сш ^сн3
сн2 хсоон
соон
Однако дегидроретинол не образует а,а-диметилянтарной кислоты, ко-
торая должна была получиться, если бы расщепление происходило не толь-
ко по связи С(5)—С(б), но и по связи С(з)—С(4> • Можно полагать, что в цик-
логексадиеновом кольце дегидроретинола первоначально по связи С(5) —С(6)
образуется озонид, который расщепляется в дикетон, и только затем посте-
пенно расщепляется полиеновая цепь:
"з
.сн=сн--
сн3
сн
сн3
‘3
сн=сн----
о
сн3
Этот механизм реакции- находится в соответствии с последовательным
образованием 0-семикаротннона (дикетона) и 0-каротинона (тетракетона) в
условиях мягкого окисления Р-каротина хромовой кислотой (см. с. 196).
По-видимому, в присутствии образующегося при озонировании формаль-
дегида происходит восстановление двойной связи С(з)—С(4) и в итоге обра-
зование героновой кислоты.
ВЫДЕЛЕНИЕ РЕТИНОЛА (ВИТАМИНА А) ГИЗ ПРИРОДНЫХ ИСТОЧНИКОВ
Одним из богатых по содержанию источников витамина А является жир
печени морских животных и рыб, например палтуса [109]. В технике кон-
центраты витамина А получаются методом молекулярной дистилляции
[НО]. Для выделения витамина А применяется метод омыления жиров рас-
твором едкого кали при 60° С в отсутствие воздуха, извлечение эфиром,
удаление растворителя, отделение стеринов от неомыляемого остатка из
раствора метилового спирта при большом охлаждении, затем или хромато-
графическое разделение на окиси алюминия по методу Цвета [111], или
кристаллизация из 10%-ного этилформиата при —35е С [20], а также мно-
гократная молекулярная дистилляция. Природный витамин А получен с
156
т. пл. 63—64° С [201; из него синтезированы: ацетат (т. пл. 57—58° С), паль-
митат (т. пл. 27—28° С), антрахинон-₽-карбоксилат и другие эфиры.
Природный витамин A-эфир перегоняется при молекулярной дистилля-
ции при температуре около 200° С, полученный из него витамин А — при
123° С [28], витамин А-ацетат— при 132,5° С и витамин А-пальмитат —
при 213° С [20].
I I ;СИНТЕЗ РЕТИНОЛОВ
В настоящее время важнейшим методом получения ретинола, дегидро-
ретинола и их стереоизомеров (витаминов группы А) является их синтез.
Долгое время попытки синтетического получения витамина А не при-
водили к удовлетворительным результатам, и с достоверностью витамин А,
его метиловый эфир и ретиновая кислота (витамин А-кислота) были полу-
чены лишь в 1946—1947 гг. [100, 112—116]. Ислер, Губер, Ронко и Коф-
лер [100, 112] осуществили первый полный синтез витамина А в кристал-
лическом виде и синтез его метилового эфира; Аренс и ван-Дорп [114, 116]
синтезировали витамин А и витамин А-кислоту; Майлас и др. [113] — ме-
тиловый эфир витамина А; Каррер, Джуккер и Шик [115] — витамин А-
кислоту; в 1948 г. Коули, Робесон и др. [16] — витамин А. В последующие
годы были опубликованы новые схемы синтеза и многочисленные патенты.
Витамин А вырабатывают в виде сложных эфиров — ретинол-ацетата
или-ретинол-пальмитата, обычно в виде стабилизированных масляных пре-
паратов, содержащих от 200 000 до 1 800 000 и. е. в 1 г.
1. Синтез исходных веществ для получения ретинола—цитраля,
псевдоионона и р-ионона
В качестве важнейшего исходного вещества во многих синтезах ретино-
ла применяют Р-ионон (XXXVII), функциональная группа которого служит
мостиком для структурного преобразования в направлении наращивания
полиеновой углеродной цепи молекулы. P-Ионон получают или из при-
родного цитраля (XLIV) через псевдоионон (XLV), или синтетически.
Цитраль (XLIV) получают в виде смеси цис и /пранс-стереоизомеров из
лемонграссового масла (содержание в нем цитраля около 75%), выделяемо-
го из травы Cymbogon flexuosus (Индия, Гватемала), или из кориандрового
масла растения Coriandrum Sativum L. окислением содержащегося в нем
линалоола.
Псевдоионон (XLV) представляет собой продукт конденсации цитраля
(XLIV) и ацетона в результате реакции, протекающей под влиянием ос-
новных катализаторов, например раствора щелочи [117—119] или лучше
фенолята натрия в бензольном растворе [120] с выходом свыше 75%:
(H2SO<)
157
Р-Ионон (XXXVII) наряду с а-иононом, являющимся ценным душис-
тым веществом с запахом фиалки, получается при циклизации псевдоионо-
на (XLV) под влиянием кислот. При действии на псевдоионон смеси уксус-
ной и концентрированной серной кислот при 10—15° С [117, 121] или
одной 98%-ной серной кислоты в среде эфира при—5,—7° С [122 ] образует-
ся преимущественно р-ионон с выходом 70—80%. Изучен механизм цикли-
зации псевдоионона [123, 1241.
С и н.т ез цитраля
Цитраль (XL IV) синтезирован из природного р-пинена (основной части
скипидара, получаемого из смолы хвойных) посредством его пиролиза в
мирцен (XLVI) [125] с последующей обработкой бромистым водородом, а
затем нитропропаном в едком кали [126, 1271:
Один из синтезов цитраля (XLIV) состоит в получении его из изопрена
через геранилхлорид [128]. Для этого первоначально на изопрен (XLVII)
действуют хлористым водородом и получают смесь а,а- и у.у-диметилал-
лилгалогенидов (XLVIII и XLIX) [129], которую совместно с изопреном
подвергают теломеризации в присутствии четыреххлористого олова в гера-
нилхлорид, образующийся совместно с терпенилхлоридом [128, 130]. Ге-
ранилхлорид выделяют в виде уротропиновой соли четвертичного основа-
ния и затем превращают в цитраль (XL IV) нагреванием с избытком фор-
мальдегида [128]:
СН, СН, СНзСЦ,
НЦ р
СН, сн,а
XLVI! XLYIH
CH, CH, CH,
[[Cl CHj=C-CH=CH,
CH, SnCl4; 50%
HCHO
75%
CH3 CH,
CHO
XLJY
интез псевдоионона
Синтез псевдоионона (XLV) осуществлен из 2-метилгептен-2-она-6
(LIII) через дегидролиналоол (LIV). Для получения 2-метилгептен-2-
она-6 разработаны следующие методы.
По первому методу а,а-диметилаллилгалогенид (XLVIII) легко кон-
денсируется с натрийацетоуксусным эфиром и в результате последующе-
го гидролиза превращается в метилгептенон (LIII) [131]. В синтезе а,а-
диметилаллилгалогенида можно исходить из изопрена (XLVII) [131] или
диметилвинилкарбинола (LI) [132] и действовать на них галогеноводоро-
дом. При использовании диметилвинилкарбинола (LI) реакцию получе-
ния 2-метилгептен-2-она-6 (ЫП) проводят в одну стадию, минуя выделе-
ние соединения XLVIII, причем 2-метилгептен-2-он-6 получается с выхо-
дом 60% через хлорпроизводное и 75% через бромпроизводное [133—
135] (схема 28).
Диметилвинилкарбинол (З-метилбутен-1-ол-З) (LI) получают [136]
из ацетона конденсацией с ацетиленидом натрия в диметилэтинилкарби-
нол, который подвергают селективному гидрированию в присутствии пал-
ладия на углекислом кальции с выходом около 95%.
Второй метод заключается в непосредственной конденсации диметил-
винилкарбинола (LI) с ацетоуксусным эфиром в ацетоацетат диметил-
винилкарбинола (LII) и последующем его пиролизе в 2-метилгептен-2-
он-6 (LIII)- Еще в 1940 г. [137] была показана реакция между третичны-
158
ми виниловыми спиртами и ацетоуксусным эфиром под воздействием ката-
лизаторов основного характера, приводящая при пиролизе ацетоуксусных
эфиров непредельных спиртов к внутримолекулярной перегруппировке и
отщеплению двуокиси углерода с образованием у, 8-ненасыщенных кетонов
[137—139] (схема 28). -
Схема 28
Синтез 2-метилгептен-2-она-6
Конденсация диметилвинилкарбинола (LI) с ацетоуксусным эфиром
проводится при температуре 160—170° С под давлением или в присутствии
вазелинового масла; выход 2-метилгептен-2-она-6 (ЫП) составляет свыше
70% [133]. Применение металлического натрия [137] или других катализа-
торов в реакции не вызывается необходимостью [133]. Промежуточным про-
дуктом в этом синтезе является ацетоуксусный эфир диметилвинилкарби-
нола (LII), который может быть выделен [133].
Для получения ацетоуксусного эфира диметилвинилкарбинола (LII)
предложен метод этерификации диметилвинилкарбинола (LI) дикетеном
[138, 140, 141]; реакцию проводят в присутствии металлического натрия
(выход 60%) [138] или лучше пиридина (выход свыше 92%) [133].
Третий метод синтеза 2-метилгептен-2-она-6 (LIII) состоит в конденса-
ции диметилвинилкарбинола (LI) с избытком изопропенилового эфира,
причем образующийся лабильный кеталь в кислой среде отщепляет метило-
вый спирт и изомеризуется в 2-метилгептен-2-он-6 (LIH) с общим выходом
41% [142] (схема 28).
2-Метилгептен-2-он-6 (LIII) превращается далее в псевдоионон (XLV)
(схема 29). Для этого его конденсируют с ацетиленом в 3,7-диметилоктаен-
б-ин-1-ол-З, дегидролиналоол (LIV) в среде серного эфира в присутствии
амида натрия (выход 80%) [143], в жидком аммиаке при —50, —60° С и
при воздействии металлического натрия (выход 74%) [144, 145], по методу
Назарова [146] в среде эфира под влиянием порошкообразного едкого кали
при температуре 0—20° С и давлении 0,5—1 МПа (5—10 ат)—выход
92% [135, 148] — или в среде N-метилпирролидона в присутствии едкого
натра [147]. Селективным гидрированием дегидролиналоола (LIV) получен
линалоол (LV) с выходом 96% [143, 148].
Если линалоол (LV) нагревать с а-хлорацетоуксусным эфиром, то, по-
видимому, через промежуточный эфир хлорацетоуксусной кислоты образу-
ется а-хлордигидропсевдоионон (LVI) (частный случай реакции третичных
виниловых спиртов с ацетоуксусным эфиром и последующим пиролизом)
[137], который при действии пиридина отщепляет хлористый водород с об-
разованием псевдоионона (XLV) [149] (схема 29).
159
Схема 29
Синтез псевдоионона нз 2-метилгептен-2-ола-6
LVIII
LIX
XLV
Псевдоионон (XLV) может быть получен непосредственно из дегидроли-
налоола (XL IV) конденсацией с изопропениловым эфиром [150—153 J в
кислой среде через промежуточные кеталь и алленкетон, который далее под-
вергается перегруппировке в щелочной среде (схема 29). Этот вариант син-
теза имеет достаточно высокую эффективность.
Однако дегидролиналоол (LIV) с успехом конденсируют с дикетеном и
через ацетоацетат (LVII) непосредственно превращают в псевдоионон
(XLV) практически в одну стадию по Каймелу [140] (схема 29). Реакция
получения диенонов из третичных этинилкарбинолов и дикетена с после-
дующим пиролизом ацетоацетатов третичных этинилкарбинолов сопровож-
дается отщеплением углекислоты и внутримолекулярной перегруппировкой.
Такая же реакция осуществлена с диметилэтинилкарбинолом [154]. Дегид-
ролиналоол ацилируют дикетеном в сложный эфир ацетоуксусной кислоты
с дегидролиналоолом (LVII) [140] в присутствии металлического натрия
(выход 72%) [144, 145] или, лучше, пиридина или триэтиламина (выход
90%) при температуре 70—80° С [155]. Ацетоацетат дегидролиналоола
(LVII) превращают в псевдоионон (XLV) через алленкетон пиролизом при
170—180°С [140, 145, 155, 156], выход на дегидролиналоол составляет
50—55%. Общий выход псевдопонона на ацетон —35% [140].
Применение ацетоуксусного эфира для ацилирования третичных эти-
нилкарбинолов [157, 158], например дегидролиналоола (LIV), несколько
упрощает синтез псевдоионона (XLV) [157]. Эта реакция лучше всего про-
ходит в одну стадию одновременно с пиролизом в отсутствие катализаторов
при нагревании в токе азота при 170—180° С (выход псевдоионона 55%)
[155]. Пиролиз ацетоацетата дегидролиналоола сопровождается образова-
нием побочных продуктов [140, 159].
Интересный вариант синтеза псевдоионона (XLV) через цитраль осу-
ществляется по способу Соси—Марбета [160]. Конденсация 2-метилгеп-
тен-2-она-6 (ЫП) с ацетиленом через дегидролиналоол (LIV) с последую-
щим ацетилированием приводит к ацетату дегпдролиналоола (LVI1I), ко-
торый при каталитическом участии солей серебра перегруппировывается
в цитраль-алленацетат (LIX). Он легко гидролизуется в а, р -ненасыщенный
160
альдегид — цитраль (XL IV) с выходом 61 % из дегидролиналоола; цитраль
по известной реакции конденсируется с ацетоном в псевдоионон (XLV) (схе-
ма 29).
К цитралю (XLIV) от 2-метилгептен-2-она-6 (LIII) можно перейти через
его ацеталь, который вводят в конденсацию с виниловым эфиром [161].
Менее эффективным путем псевдоионон был получен конденсацией 2-ме-
тилгептен-2-она-6 (LIII) с эфиром у-бромкротоновой кислоты по Реформатско-
му с последующей дегидратацией образующегося 3-оксиэфира и дальнейшим
наращиванием углеродного скелета при действии литийметила в безводном
эфире [134].
2. Синтез ретинола из замещенного циклогексанона
В многочисленных исследованиях Хейльброн с сотр. [162, 163] и другие
[164, 165] первоначально на модельных соединениях циклогексана разра-
ботали основы для синтеза ретинола, которые впоследствии привели к его
полному синтезу [166] (схема 30).
В этих синтезах применяют алкилзамещенные циклогексаноны, которые
подвергают этинилированию в этинилкарбинолы — соединения, пригодные
для построения на их основе молекулы ретинола с полиеновой разветвлен-
ной углеродной цепью и конечной гидроксильной группой. 1
Так, из 1,1,3-триметилциклогексанона-2 (LX) [167] при действии аце-
тиленида натрия в жидком аммиаке был получен 1,1,3-триметил-2-этинил-
циклогексанол-2 (LXI) [165, 168]. Это соединение, молекула которого со-
стоит из 11 атомов углерода, конденсировалось с полиеновым кетоном C#
(LXII) [169] в условиях реакции Гриньяра с образованием полного угле-
родного скелета витамина А в виде гликоля Сго (LXIII). В результате анио-
нотропной перегруппировки под влиянием кислых реагентов образуется
сопряженная система ненасыщенных связей с гидроксильной функцией на
конце алифатической цепи соединения LXIV. Тройная связь соединения
LXIV была частично восстановлена в двойную [170] с применением алюмо-
гидрида лития [171], и полученное вещество частично ацетилировано в
моноацетат (LXV). В результате дегидратации под влиянием п-толуол-
сульфокислоты в толуоле или бензоле при кипячении из этого соединения
получен ретинол-ацетат (XIII) с примесью ангидроретинола [1661 с не-
высоким выходом.
Схема 30
Синтез ретинол-ацетата из замещенного циклогексанона
СН3 СН.
сн3 сн, сн, СН, <1 I
Ж с=сн ОС-СН=СН-СН=С-СН=СН,
rY NaC='CH УЖ IX»
^-^СНз ^^ХН, LX LXI СН3 СН3 СИ* *[Нз У<УС5С-С-СН=СН-СН=С-СН=СН2 Г 7ой бн — LXII1 СН3 СН3 ^3 <fH3 ><.СН=С1ЬС=СН-СНСН-С=СНСН2ОССХ:Н3 [ ?он — • d 1 VV сн3 сн3 V"3 73 3></С5С-С=СН-СН=СН-С=СН-СН2ОН f 'гон — Чч^хн, LXIV сн3 сн3 5Нз С”3 ><жсн=сн-с=сн-сн=сн-с=сн-снрсосн3 '''"'''ЖН, XIII
6—69
161
3. Синтез ретинола из цитраля
В синтезе ретинола по схеме С1о+С1о=С2о (схема 31) в качестве исходно-
го вещества служит цитраль (XLIV), который через В-циклоцитраль (LXVI)
превращают в 0-циклогераниол (LXVII) [172, 173] и затем при действии
трифенилфосфоний-бромида в среде диметилформамида—в 0-циклоге-
ранилтрифенилфосфоний-бромид (LXVIII) [1741. Полученный из него фос-
форан конденсируют с триеновым альдегидоэфиром С1о (LXIX) [175] в
этиловый эфир полной транс-ретиновой кислоты (LXX, R=C2H5) [176],
который восстанавливают алюмогидридом лития [4] или диэтоксиалюмо-
гид ридом натрия [72, 741 в ретинол (I).
Схема 31
Синтез ретинола из цитраля через Р-циклогераниол
XLIV LXVI
СНз СН3
ohc-c=ch-ch=ch-c=ch-coor
LXIX
сн3 сн3
СН2ОН
СН;
LXVII
сн3 сн3 +
" -СН2 Р(с6Н5)3
Вт"
сн3
LXYII1
(CeHs^P-HBr
сн3
I 3
сн3
СНз
СН3
сн=сн -c=ch-ch=ch-c=ch-coor
сн3
* Ретинол
I
LXX
Интересно отметить, что, если обычно реакция Виттига приводит к по-
лучению смеси цис-транс-изомеров, в данном синтезе вследствие стериче-
ских затруднений образования г{цс-конфигурации по С(7>—С(8) двойной
.связи не происходит.
Исходя из 0-циклоцитраля (LXVI), осуществлен синтез витамина А по
схеме С1о+С54-С5=С2о через 0-ионилиденуксусный альдегид и витамин А-
альдегид (схема 32). Ацеталь 0-циклоцитраля (LXXI) конденси-
руют с 1-этоксиизопреном в присутствии хлористого цинка в 7-эток-
сиацеталь С15 (LXXII) и затем после гидролиза и элиминирования
этоксигруппы л-толуолсульфокислотой в толуоле получают 0-ионилиденук-
сусный альдегид, или альдегид С15 (LXXIII) [177]. Синтез альдегида
осуществлен и другими, более доступными методами (с. 166). Из него полу-
чают ацеталь альдегида С16 (LXXIV), который подобной конденсацией с
Цитраль
XLIV
Схема 32
) .
Синтез ретинола нз цитраля через альдегид С15
, OR СН,
э! 1 ' / \
ch-ch2-c=ch-ch(or)2
СН,
LXXI LXXII
сн3
сн, сн,
СН=СН-СзСН-СНО
СНз>Нз- СИз СН2
ch=ch-c=ch-ch(or)2 1
сн3
CHj=C~CH-=CHOR
сн3 сн.
LXXIII
сн.
OR
СНз LXXIV
С|,з сн, сн.
3 I I I / X
сн=сн-с=сн-сн^сн2-с=сн-сн(рк^
сн3
3 LXXV
сн,
3 XVIII
r=c2hs
сн3 сн3
сн=сн-с=сн-сн=сн-с=сн-сно
------------------------— Рет*юл
I
162
1-этоксиизопреном превращают в II-этоксидигидроацеталь (LXXV),.
из этого соединения в результате гидролиза образуется 11 -этоксидигидро-
ретиналь, а из него посредством отщепления этоксигруппы на окиси алюми-
ния— витамин А-альдегид (XVIII) [178]. Восстановление ретиналя (XVIII)
алюмогидридом лития приводит к витамину А (I).
4. Синтез ретинола из ₽-ионона через углеводороды С15 и С16 или
соединением с цепочкой С7
Известный интерес представляет применение для синтеза витамина А,
пропаргилбромида (ВгСН2С=СН; пропаргиловый спирт получают кон-,
денсацией параформа и ацетилена в присутствии медного катализатора);
или его производных, реакционная способность которых к карбонильным,
соединениям связана с высокоподвижным атомом брома, активированным
ацетиленовой связью. Этот метод позволяет удлинить углеродную цепь
Р-ионона на 3 или 7 атомов углерода [46, 113 J, однако он связан с побочным
образованием соединений с искаженной полиеновой системой.
Витамин А-метиловый эфир (LXXXII, R=CH3) по одному из вариантов
синтеза (схема 33) получают из р-ионона (XXXVI) и замещенного пропар-
гилбромида — 1-алкокси-6-бром-3-метилгексен-2-ина-4 (LXXVI), которые
конденсируют под влиянием цинка в ацетиленовый гликоль (L XXVII),
в результате частичного гидрирования превращают в этиленовый гликоль
С20 (LXXVIII) [179] изатем в метиловый эфир ретинола (LXXXII, R=CH3).
Конечный продукт — ретинол (I) — получается с очень малой витамин- к
ной активностью (всего */х— i/so активности природного витамина А).
Схема 33
Синтез ретинола из ^-ионона через углеводород С1в или соединением с цепочкой С7
сн2
СН3 СН3 *“Н3
сн=сн-с=о
сн3
СН3 XXXVI
BrCH2CsC-C=CH-CH2OR;Zn HC=C-CHrC=CH-CH3OR
LXXVI | LXXIX
CH3
сн3
ch=ch-c-ch2-c=c-c=ch-ch2or
1[ ' он
CH, CH3 I
CH=CH-C- C=C-CH3- c=ch-ch2or
OH
сн2
сн3
LXXVII
сн3
LXXX
СН3
€Н3
сн3
Cll3 CH3
CH=CH-C-CH2-CH=CH-C=CH-CH2OR
OH
СН,
сн3 сн3
LXXVIII
сн3
СН=СН-С-СН=СН-СН2- C^CH-CHjOR,
он
сн3
LXXXI
CH3 CH3 VH’ СНз
^><XH=CH-C=CH-CH=CH-C=CH-CH2OR
^^CH,
3 LXXXII
CH3 CH3 си*
5<хн=сн-с=сн-сн=сн-с=а i-ch2oh
По другому варианту синтеза ft-ионон (XXXVI) конденсируют с 1-ал-
кокси-3-метилгексен-2-ином-5 (LXXIX) по реакции Иоцича в замещен-
ный ацетиленовый гликоль (LXXX), который частичным гидрированием
6*
163
превращают в этиленовый гликоль (LXXXI); дегидратация последнего
соединения (схема 33) дает витамин А-метиловый эфир (LXXXII, R=CH3),
а затем витамин А (1)1180].
Ацетиленовый гликоль С20 (LXXX) в присутствии щелочи претерпевает
прототропную перегруппировку с перемещением изолированной двойной
связи [181 ] в сопряжение с триениновой системой и образованием веществ
с ретроионилиденовой системой [182, 1831. Этиленовый гликоль
(LXXXI) под влиянием кислот, помимо нормального превращения в эфир
ретинола, подвергается аллильной перегруппировке гидроксильной группы
к наиболее алкилированному углероду на конце сопряженной системы с де-
гидратацией и образованием в результате смещения всех двойных связей
ретроионилиденовой системы [182—185] эфира ретроретинола (LXXXIII)
317 нм):
СН, СНз сн, сн
сн-сн=с-сн=сн-сн=с-сн2—ch2or
и,
LXXXIII
Метиловый эфир ретроретинола показывает всего 1—3% активности ви-
тамина А. Эта побочная реакция приводит к низкому выходу ретинола.
I* 1-Алкокси-3-метилгексен-2-ин-5 (LXXIX) получают конденсацией ме-
тилвинилкетона и пропаргилбромида под воздействием цинка с последую-
щей этерификацией.
Синтез ретинола также осуществлен через витамин А-альдегид, получае-
мый взаимодействием 0 -ионона с 1-метокси-3-метилгекса-1,3-диен-5-ином
через промежуточный метоксиацетиленовый карбинол Сго, тройную связь
которого гидрируют до двойной и гидролизуют в альдегид [186, 187].
При конденсации р-ионона с комплексом Иоцича, полученным из 1-эток-
си-3-метилгексен-2-ин-5-ола-4, образуется 1-этокси-9-(2',6',6'-триметил-
циклогексен-1'-ил)-3,7-диметилнонадиен-2,8-ин-5-диол-4,7, а из него в
результате восстановления алюмогидридом лития — эфир витамина А
[188].
Схема 34
Синтез ретинола из Р-ионона через 8-ионол
СН3 СНз 5-Нз
_Х.СН=СН-СНОН
3~Монон— > Г |Т —
XXXYI
LXXXIV
СН, сн, сн,
СН, СН, I 3 I 3 снз СН, 1^
6Ли С ^COOR tH С^
"сн "сн *сн ^сн . г п "СН "VH
ч I JL сн
"сн ^СН3 4сн
LXXXYII с
сн3- *сн
|_________________________LXXXY1U ^о,
Смесь полного /|м»г-ретигюла(1) и
9-цис-ретинола (iv)
R=C2Hs
164
Ретинол можно синтезировать, исходя из р-ионона с применением реак-
ции Виттита (схема 34). Первоначальнор-ионон (XXXVI) восстанавливают
алюмогидридом лития вр-ионол (LXXXIV) [189], который с трифенилфос-
фоний-хлоридом превращают вp-ионилтрифенилфосфоний-хлорид (LXXXV)
[190] и вводят в реакцию с диеновым альдегидоэфиром С, (LXXXVI). По-
лучают смесь этиловых эфиров полной транс- (LXXXVII) и 9-цис-
(LXXXVIII) ретиновых кислот [190], которые восстановлением алюмогид-
ридом лития превращают в смесь ретинола (I) и 9-цис- ретинола (IV).
Следует отметить, что 9-^ис-ретинол в полный транс-ретинол не изоме-
ризуется.
Технический синтез витамина А-ацетата с применением реакции Виттита
разработан (способ фирмы BASF) по схеме: С13+С2+С5=С2о[74] (схема 35).
При присоединении к р-ионону (XXXVI) двух атомов углерода конден-
сацией с ацетиленидом лития образуется ацетиленовый карбинол С16
(LXXXIX). После его селективного восстановления получают этиленовый
карбинол С15 (ХС) [184], который вводят в реакцию с трифен илфосфон и й-
хлоридом, образовавшийся р -ионилиденэтилтрифенилфосфоний-хлорид С15
(XCI) превращают в С15-фосфоран (ХСП) и затем конденсируют [78] с
Р-формилбутенолацетатом (ХСШ) [191—193]. При этой реакции образу-
ется смесь ретинол-ацетата и его 13-цис- и 1 l-^uc-изомеров, которые изоме-
ризацией превращают в полный троне-ретинол-ацетат (XIII).
Схема 35
Синтез ретинол-ацетата из f-ионона через ацетиленовый карбинол Сде
СИ, СН,
"><,снсн-со
CH3
сн=сн-с-с=сн
ОН
сн3
СН3 СН, fh3
|1ГСН=СН1нСН=СЦ>(СбН^Р>-
\ НС1
ХС
LiC=CH
XXXVI LXXX1X
сно
сн,-с=сн-сн,ососн3
хеш
сн3 сн, V14®
>< / сн=сн-с=сн-сн=р(свн5),
СН’ XCII
СН, СН3 V”3
5<.сн=сн-с=сн-сн=сн-с=сн-сн,ососн3
СНз XIII
Ацетиленовый карбинол (LXXXIX) конденсацией с эфиром р-метил-
у-бромкротонового спирта может быть превращен в этиленовый гликоль
С20 (LXXXI) [194] (схема 33), конденсацией с у-этокситиглиновым альде-
гидом ROCH2CH=C(CH3)CHO—в эфир диоксидегидровитамина А, а после
его восстановления — в эфир витамина A (LXXXII) [188].
Техническое значение имеет синтез из ацетиленового карбинола Cje
(XCIV) (применяемый фирмой Eastman Kodak, разработанный в Glaxo
Laboratories), который получают из р-ионона (XXXVI) конденсацией с
пропаргилбромидом по реакции Реформатского с выходом 85% [195—198J
(схема 36). Ацетиленовый карбинол С1е (XCIV) конденсируют с ацеталем
ацетоуксусного альдегида (XCV) [197, 199—201 ] по реакции Гриньяра в
ацеталь ацетиленового гликоля С2о (XCVI), затем избирательно восстанав-
ливают в ацеталь этиленового гликоля (XCVII). Это соединение дегидра-
тацией и деацетализацией в присутствии хлоргидрата хинолина в этилме-
тилкетоне превращают в ретиналь (XVIII) [197, 200—202].
165
сн3 сн.
1 '• • Схема 36
Синтез ретинол а нз р-Йоно и а через ацетиленовый карбинол Cie
СПз
CH=CH-C-CHj-CsCII
он
сн3
XCIV
СН3 ^сн3
• BrCHjCsCH
I - В -Ионон ' '• -—=-—
XXXVI
сн3
О^СНгСнГоСнХ • ..
АСУ ___________
, СН3 1 СК
13 1 ’ 1 X
СН=СН-ССН2-С=СС-СН2-СН(ОСН3)2
Zn
СН3 сн3
..сн=сн-с=сн-с=сн
ОН
ОН
сн3
XCVI
сн3
XCVIII
сн3
сн3
сн=сн-с-снг-сн
он
• сн3
|=сн-с-снгсн(оснД
он
СН3СОСН=СН2
сн3 сн3
СН3 CHj
' CH=CH-C=CH-fCsC-C-CH=CH2
он
сн3
> Лсуп
сн3
3 ХОХ
СИз
сн3
СН, сн,
' " хсн=сн-с=сн-сн=сн-с=сн-сно
сн3
XVIII
L—
СК СН,
сн3
f сн3
I I
СН=СН-С=О1-СН=СН-С-СН=СН2
он
сн3 с
. сн.
сн8
ей, сн3
СН3
сн=сн-с=сн-сн=сн-с=сн-сн2он
сн3
I
После очистки ретиналя через кристаллический аддукт с гидрохиноном
[203] его восстанавливает в ретинол (I) боргидридом натрия [200, 201,
2041.
Ацетиленовый карбинол С16 (XCIV) можно использовать для другого
варианта синтеза витамина А (схема 36). При дегидратации под влиянием
n-толуолсульфокислоты образуется ацетиленовый углеводород С16 (XCVIII)
наряду с его ретроизомером. Лучше проводить реакцию при участии хлор-
окиси фосфора в пиридине [205[. Ацетиленовый углеводород С16 (XCVIII)
конденсируют с метилвинилкетоном по реакции Гриньяра в ацетиленовый
карбинол Сго (XCIX). Частичное восстановление тройной связи до двойной,
в соединение С, и аллильная перегруппировка приводят к витамину А
[179, 195, 205].
5. Синтез ретинола из Р-ионона через кетон С18 или альдегид С15
Синтез альдегида С15
р-Ионилиденуксусный альдегид, или альдегид С15 (LXXIII), получают
' из р-ионона путем удлинения его углеродной цепи на группу =СН—СНО
по методу Преображенского [206], в котором применялся алкоксиацетилен
CH=COR [207]. Позднее было найдено лучшим применять литиевые про-
изводные этого соединения [208].
Р-Ионон (XXXVI) конденсируют с броммагнийэтоксиацетиленом по
реакции Гриньяра в алкоксиацетиленовый эфир С15 (CI), который частич-
ным гидрированием с палладиевым катализатором переводят в оксивини-
166
ловый эфир С15 (СН). Последний под влиянием разбавленной соляной кис-]
лоты гидролизуется в оксиальдегид (СШ), который, .дегидратируется,
и преобразовывается в альдегид С15 (LXXIII) [209]. Эти реакции могут-
протекать в одну стадию без выделения промежуточных соединений
(схема 37). Альдегид С15 этим методом синтезирован и другими автора-
ми [210, 211].
Схема 37
Синтез альдегида Си из р-ионона
BrMgCsCOR XXfVI
ВгСНгСООК
сн3
сн3
ОН
CI
сн3
Н2О
СИ3 СМз
" ' .ch=ch-c-ch2coor
он
сна
3 CIV
сн. сн3
CH=CH-C-CsCOR
LXXIII
Для получения альдегида С16 применена реакция Реформатского. Син-
тез проводится через р-ионилиденэтиловый спирт (CV). По этому методу
(схема 37)0-ионон (XXXVI) конденсируют с бромуксусным эфиром в при-
сутствии цинка в р-ионилиденоксиуксусный эфир (CIV), который при по-
следующем отщеплении элементов воды дает 0-ион и л идеи уксусный эфир
(XXXVII) [19, 212—216] с выходом около 70% [215]. Вместо бромуксус-
ного эфира можно применить хлоруксусный эфир [217]. 0-Ионилиденук-
сусный эфир (XXXVII) также может быть получен в результате гидратации
алкоксиацетиленового эфира С15 (CI) в кислой среде через промежуточный
0 -ион и л иденокси уксусный эфир (CIV, R—С2Н5) [209,218] или непосредствен-
но. р-Ионилиденуксусный эфир (XXXVII) получается в виде смеси геомет-
рических изомеров [219]. После гидролиза смеси tfoc-транс-изомерных
эфиров и разделения смеси кислот транс-p-ионилиденуксусная кислота
получена с т. пл. 126—127° С и Хыакс 297 нм [214], а цас-кислота с т. пл.
98,5—99,5° С и Хмакс 306 нм с более низкой экстинкцией, чем транс-кисло-
та [4].
167
0-Иоилиденуксусный эфир (XXXVII) в виде трудно разделяемой смеси
цис-транс-изомеров переводится восстановлением алюмогидридом ли-
тия в 0 -ионилиденэтиловый спирт (CV); эта реакция дает возможность про-
ведения избирательного восстановления карбоксильной группы, не затра-
гивая двойных связей [220].
Затем р-ионилиденэтиловый спирт (CV) окисляют высокоактивной дву-
окисью марганца в альдегид С15 [4, 213, 214, 221 ] с выходом 60%. Однако
альдегид С15 получается также в виде смеси 9- цис-транс-изомеров [167, 214],
и его применение для синтеза приводит к ретинолу, обладающему малой
биологической активностью и содержащему, кроме того, примесь больших
количеств побочных ретроизомерных продуктов (см. ниже). Следует ука-
зать, что для синтеза ретинола (имеющего полную транс-конфигурацию
двойных связей) нужен только 9-транс-альдегид С15 [4, 167, 214].
Необходимо отметить, что при дегидратации р-ионилиденоксиуксусного
эфира (CIV) образуется не только эфир (XXXVII) с требующимся располо-
жением двойной связи в а, р -положении к карбоксильной группе, но и
0,у-изомер (CVI) [222], у которого в результате анионотропной перегруппи-
ровки гидроксильной группы в аллильное положение вся полиеновая си-
стема смещена на один атом углерода с образованием в циклогексеновом
кольце структуры кольца а-ионона и семициклической двойной связи,
так называемой ретроионилиденовой системы.
СН, СИ,
><-CH=CH-C-CH.COOR
-^^сн3
CIV
сн
сн, сн,
f^CH-CH=C-CH2COOR
Г он
XH,
сн3 сн,
^CH-CH^C-CHjCOOR.
Г т F
<н,
CVI
Аллильную перегруппировку гидроксильной группы, протекающую
при дегидратации 0-ионилиденовых карбиноловувпервые обнаружили Гуис-
ман с сотр. [167] и Орошник с сотр. [184]. Одна из первых попыток синте-
за витамина А потерпела неудачу главным образом из-за того, что получае-
мый по реакции Реформатского р-ионилиденуксусный эфир представлял
собой смесь геометрических изомеров [219] с преимущественным содержа-
нием изомера (CVI).
Смесь изомерных эфиров (CIV иСУ1)может быть разделена фракционной
кристаллизацией, и изомер (CVI) со смещенной сопряженной системой двой-
ных связей после гидролиза может быть подвергнут изомеризации при ка-
талитическом действии хлорокиси фосфора [223] или специально очищен-
ного треххлористого фосфора [222] в хлорангидрид кислоты С15, соответ-
ствующей нормальному эфиру (XXXVII) с выходом 99%. Восстановлению
алюмогидридом лития в 0-ионилиденэтиловый спирт (CV) с выходом 99%
может быть подвергнут и хлорангидрид кислоты С15 [222], образующейся
в результате гидролиза и изомеризации ретроионилиденуксусного эфира '
(CV!).
Разработан интересный синтез альдегида С15 (LXXIII), позволяющий
обойти ретроионилиденовую перегруппировку промежуточных соединений.
По этому синтезу [167, 181, 224, 225], имеющему техническое значение для
получения ретинола (способфирмы Philips Gloeilampenfabriken) (см. с. 172),
0-ионон (XXXVI) конденсируют с циануксусной кислотой или ее эфиром по
Кневенагелю в 0-ионилиденциануксусную кислоту (CVII) [224, 225] или ее
эфир, затем декарбоксилированием в процессе конденсации или полным
168
диизобутилалюминийгидридом [225, 226] c
и отщеплением аммиака
декарбоксилированием нагреванием в пиридине [224 ] или с медью в толуоле
[225] получают 0-ионилиденацетонитрил (СУШ), который восстанавливают
алюмогидридом лития или ' ’
одновременной гидратацией
СН, CH, VH3
>< /СН=СН-СО
СН3
XXXVI
сн, сн,
Х^сн-ган-CN М; НзО
Т 1 -NH,
ru ru CHjCOOR
COOR ко
-СО,;-ROH
CH.
сн,
CVII
СНа СН,
2></СН=<
сн,
сн-с=сн-сно
ch,
cvni
r=h; csh5
сн3
-lxxiii
p-Ионилиденацетонитрил (CVIII) может быть получен из р-ионона и ди-
этилфосфонийацетонитрила [227] или через циангидрин альдегида С14
1228].
Выше указывалось (см. с. 162), что для синтеза альдегида С15 (LXXIII)
был предложен метод, в основу которого положена конденсация ацеталя
Р-циклоцитраля (LXVI) с 1-этоксиизопреном [177].
Альдегид С15 (LXXIII) синтезирован также путем конденсации кеталя
Р-ионона с винилэтиловым эфиром с последующим отщеплением этокси-
группы от промежуточного соединения и гидролиза [229].
Альдегид С15 успешно получен из р-ионона конденсацией с этилформиа-
том, метилированием енолята с последующей реакцией Гриньяра с метил-
магнийгалогенидом, гидролизом и дегидратацией (способ фирмы АЕС)
[230].
Еще два варианта синтеза р-ионилиденуксусного альдегида (альдеги-
да С15) заключаются в конденсации р-ионона с (RO)2P(O)CH2CH(OR')2
* в присутствии амида натрия [231 ] и в конденсации 2,6,6-триметилциклогек-
| сен-1-ила-1 лития с 3-метил-5-диметиламинопентадиен-2,4-ален-1-ом»
£
| Синтез кетона С18
| Первоначально кетон С18 — 9-метил-7-(1,1,5-триметилциклогексен-5-ил-
-6)октатриен-7,9,1 Loh-13 (CXIII) — был получен из Р-ионона (XXXVI)
I и метилового эфира Р-бромкротоновой кислоты (CIX) по реакции Рефор-
матского (в присутствии цинка) с последующими превращениями образую-
щегося оксиэфира CI7 (СХ) через кислоту С17 (СХП) [116, 232]. Отщепление
воды от оксиэфира С17 (СХ) производилось с помощью щавелевой кислоты.
Полученный с выходом 30% щранс-Р-ионилиденкротоновый эфир (CXI)
[114, 233, 244] подвергался гидролизу едким кали в транс-Р-ионилиденкро-
тоновую кислоту (СХП), которая при действии эфирного раствора литиймети-
ла [114] превращалась в кетон С18 (СХШ). Последнюю стадию можно про-
вести через хлорангидрид кислоты С17 (СХП) с диметилкадмием [235] или
метилцинкйодидом [115] (схема 38).
Необходимый для синтеза кетона С18 у-бромкротоновый эфир (CIX) по-
лучают из малонового эфира [236 ] или лучше по более удобному методу из
ацетоуксусного эфира его гидрированием с последующей дегидратацией
образующегося эфира Р-оксимасляной кислоты [162] и бромированием эфи-
ра кротоновой кислоты N-бромсукцинимидом.
Как впоследствии оказалось, невысокий выход гпранс-Р-ионилиденкро-
тонового эфира (CXI) с 1маис 325 нм, характерным для карбонильных
сопряженных пентаенов, не может быть улучшен, так как, помимо образо-
вания побочного tyizc-изомера, реакция Реформатского сопровождается ани-
169
Схема 38
Синтез кетона С18 нз [3-ионона через кислоту Cj7
СН3 СН, ^Н,
' сн=сн-с=о
* BrCH„CH=CHCOOR
С1Х
С^з
CH=CH-C-CHrCH=CH-COOR
Ан -н-°
сн3
XXXVI
СИ, СН, СН3 СН, СНа
' ' ch=ch-c=ch-ch=ch-coor '
HQ
сн,
3 СХ1
СН3
сх
сн,
I 3
CH=CH.-C=CH-CH=CH-COOR сн L.
сн,
3 схп
сн, сна СНз сн,
,СН=СН-С=СН-СН=СН-СО
СН3 схш
R=CH3
онотропной (аллильной) перегруппировкой гидроксильной группы окси-
эфира С17 (СХ) к концу сопряженной системы в циклогексеновое ядро [167],
перемещением двойных связей боковой цепи, последующей дегидратацией и
смещением ненасыщенной связи в циклогексеновом ядре с образованием ре-
троионилиденовой системы — ретроионилиденкротонового эфира (CXIV) с
Хмакс 285 нм, характерным для сопряженных триенов. Аллильная перегруп-
пировка с образованием ретроионилиденового изомера (CXIV) протекает
под влиянием минеральных и органических кислот даже при низкой тем-
пературе.
сн, сн3 сн3
£Н=С Н-С-С Н2—С Н=С H-COOR
""—ОН
сн3
сх
сн, сн3
" " ^CH-CH^-CH^CH-CHj-COOR
СН, СН, । 3
'Х^.сн-с н=с-сн2-с Н=С H-COOR
^''^^СН,
CXIV
сн3
CXV
Исследованиями инфракрасных спектров поглощения и другими по-
казано, что ретроионилиденкротоновый эфир (CXIV) образуется в значитель-
ном количестве [167, 182—184, 237—239 J.
Помимо этой изомеризации, наблюдается прототропная перегруппиров-
ка под влиянием щелочи или при нагревании с перемещением водорода ме-
тиленовой группы и удлинением сопряженной системы двойных связей
ретроионилиденкротонового эфира (СХ IV) [239 ] в нормальный р-ионилиден-
кротоновый эфир (CXI). Однако прототропная перегруппировка сопрово-
ждается перемещением атома водорода метиленовой группы и в направле-
нии свободного конца боковой цепи, что приводит к образованию второго рет-
роионилиденового эфира (CXV) [239]. Такая неоднозначность реакций и
является причиной того, что этот метод получения р-ионилиденкротонового
эфира (CXI) неэффективен.
Кетон С18 (СХIII) из альдегида С15 (LXXIII) получен путем конденсации
с ацетоном под влиянием mpem-изобутилата алюминия с выходом 80—85%
[213, 214] или с несколько большим в присутствии раствора едкого натра
[222].
170
сн, сн,
сн,
сн =сн—с=сн—сно
СН.СОСН,
сн,
LXXIII
сн, сн.
сн,
СНз
сн=сн с=сн—сн=сн—со
сн,
схш
цис- и транс-Кетон С18 получают из соответствующих изомеров альдегида
С15 [214, 240 J.
Если использовать для получения кетона С18 (СХШ) схему конденсации
р-ионона (XXXVI) с бромуксусным эфиром и последующими превращениями
через соединения CIV, XXXVII, CV и альдегид С15 (LXXIII) (схема 37)
с применением изомеризации ретросоединений по Гуисману [222 ], то выход
кетона С18 из 0-ионона можно довести до 85%.
Для получения кетона С18 (СХШ) можно также подвергнуть окислению
и последующей конденсации с ацетоном непосредственно [J-ионилиденэтило-
вый спирт (CV) (схема 37). Если применить альдегид С15 в виде альдимина
и конденсировать его с ацетоном в аминокетон, то при обработке хлористым
кальцием в спирте происходит дезаминирование в кетон С18 [241 ].
Предложен метод синтеза кетона С18 (СХШ) через ацетиленовый кетон
С18 (CXVIII), получаемый конденсацией альдегида С14 (CXVI) и литиевого
производного 7-алкоксивинилацетилена (CXIX) с последующим гидроли-
зом эфирной группы ацетиленового гликоля С18 (CXVII); при этом проис-
ходит перегруппировка с образованием триеновой сопряженной системы
[242]. В результате частичного каталитического гидрирования соединения
CXVIII получается кетон С18 (СХШ). * .
сн3 сн, । 3
/ сн2-сн=с-сно
+ ЫС=С-С=СНа
ОС2Н5
CXIX
к 1
CH2-CH=C-CH-CSC-C=сн2
сн,
CXVII
ОС2Н5
СН3 CH, VH’ СН, сн СНз сн3
X/СН=СН-С=СН-С2С-СО X <н=сн-с=сн-сн=сн-со
С и н т е з р е т и н о л а из альдегида Сц и кетона С18
Одна из первых попыток синтеза витамина А, в которой неочищенный
альдегид С15 (LXXIII) конденсировали с метилкротоновым альдегидом
под влиянием пиперидилацетата в ретиналь (XVIII) с последующим его
восстановлением по Меервейну—Пондорфу, привела к получению продукта
с малым содержанием витамина А. С несколько лучшими результатами ре-
тинол (I) синтезирован из альдегида С15 (LXXIII) через этиловый или мети-
ловый эфир ретиновой кислоты (LXX, R=CH3 или С2Н5) из р-ионилиденук-
сусного альдегида (LXXIII) и р-метил-7-бромкротонового эфира (СХХ)
конденсацией по Рефюрматскому в эфир полиеновой оксикислоты С20 (CXXI)
171
[167, 243 ], дегидратация которого привела к получению эфира ретиновой кис-
лоты (LXX), а последующее восстановление — к сложной смеси изомеров
ретинола. В этом направлении проводились и другие исследования [181,
221, 243].
СН, СН3 | 3
><1^ сн=сн-с=сн-сно
СНз LXXIII
сн, сн, сн,
I СН, CH, I 3 I 3
BrCH/X=CHCOOR СН=СН-С=СН-СН-СН,- C=CH-COOR
СХХ । | __
а он
СНз CXXI
СН,
СН3 СНз
СН,
CH=CH-C=CH-CH=CH-C=CH-COOR
Смесь изомеров ретинола
•СН,
LXX
Однако если исходят из транс-альдегида С15 (LXXIII) и конденсируют
его с Р-метилкротоновым эфиром (СХХП) в присутствии амида калия (по
реакции Кневенагеля) в среде жидкого аммиака [244 ] или безводного эфира
[245], то получают этиловый эфир полной транс-ретиновой кислоты (LXX,
Й=С2Н5) [244], который восстанавливают алюмогидридом лития в рети-
нол (I) (способ фирмы «Sumitomo»)
сн, сн,
сн
СН,
=сн-с=сн-сно
сн3
CH,C=CHCOOR
СХХП.
СН, СН, 1Нз
'><,CH=CH“C=CH-CH=CH-C=CHCOOR
Ретинол
I
-LXXIII
R=C,HS
Важно отметить, что если для конденсации соединений LXXIII и CXXI
применить амид натрия или лития, то будет образовываться 13-цос-ретино-
вая кислота и соответственно 13-цис-ретинол. При использовании для кон-
денсации цис-альдегида С15 синтез приводит к 9-цис- и 9,13-ди-цис-ретинолу
[244].
Можно непосредственно от альдегида С16 (LXXIII) перейти к эфиру ре-
тиновой кислоты (LXX), если p-метил-у-бромкротоновый эфир (CXIX) по
реакции Виттига предварительно с трифенилфосфином превратить в фосфо-
ниевую соль (CXXIII) [246]:
СН3
+ | _ Эфир ретино-
Альдегид Cj8 -}- L(CeHs)3P—CH2C=CHCOORJ Br -► вой кислоты —> Ретинол
LXXIII CXXIII LXX I
С применением реакции Виттига из альдегида С15 и (4,4-диэтокси-2-ме-
тилбутен-2-ил)трифенилфосфина (получаемого из диэтилацеталя Р-метил-у-
бромкротонового альдегида) синтезирован диэтилретиналь, гидролизуе-
мый в ретиналь [247], а затем восстанавливаемый в ретинол.
В техническом синтезе ретинола (способ фирмы Philips Gloeilampenfab-
riken) [225] альдегид С1Б (LXXIII) получают из Р-ионона (XXXVI) конден-
сацией с циануксусной кислотой в p-ионилиденацетонитрил (CVIII) с пос-
ледующим восстановлением (см. с. 168), затем альдегид С15 превращают в
кетон С18 и подобным повторением реакции кетон С18 (СХШ) или его шиф-
фово основание [248 ] конденсируют с циануксусной кислотой в циановита-
мин А-кислоту (CXXIV), затем декарбоксилируемую в нитрил ретиновой
кислоты (CXXV) [224, 249], который восстанавливают диизобутилалюми-
нийгидридом в альдимин и гидролизуют его в ретиналь (XVIII) [197];
из него получают витамин А (I) и затем витамин А-пальмитат (схема 39).
172
н
Схема 39
Синтез ретинола из кетона Си через нитрил ретиновой кислоты
СН, СН3 VHa СИз
СН=СН-С=СН-СН=СН-СО
соон сн3
™ /СН=СН-С=СН-СН=СН-С=С
CHjCN
сн,
СИ,
1 .CN
соон
сн3 сн3
СХШ
сн3
•СН=СН-С=СН-СН=СН—С=СН-CN
сн3
СН3
CXXIY
сн,
сн,
сн, сн,
сн=сн-с=сн-сн=сн-с=сн-сно
сн,
CXXV
сн3
XVIII
сн3 сн,
сн3 сн3
сн=сн-с=сн-сн=сн-с=сн-сн2он
сн3
Нитрил ретиновой кислоты (CXXV) может быть получен из альдегида
С18 (см. с. 206) при действии на него ацетонциангидрина или цианистого
калия и последующей дегидратации промежуточного циангидрина хлор-
окисью фосфора в пиридине [2501.
Для синтеза ретиналя (XVIII), превращаемого затем в ретинол (I),
предложен метод его получения из кетона С18 (СХШ) и ортомуравьиного
эфира через ацеталь и конденсацию с виниловым эфиром под влиянием
эфирата трехфтористого бора с последующим гидролизом [251, 252].
Кетон С18 (СХШ) превращают в ретинол (I) через ретиналь (XVIII)
[116] и другими методами (схема 40). Первоначально кетон С18 (СХШ)
по реакции Гриньяра конденсируют с броммагнийэтоксиацетиленом [253]
в оксиацетиленовый эфир Сго (CXXVI), который подвергают частичному
восстановлению в оксиполиеновый эфир (CXXVII); последнее соедине-
ние при действии разбавленной соляной кислоты подвергается гидролизу
и преобразованию в ретиналь (XVIII). Превращение альдегидной’группы
соединения XVIII в спиртовую такими реагентами, которые не восстанавли-
вают этиленовых связей, например изопропилатом алюминия по Меервей-
ну — Пондорфу, приводит к ретинолу (I) в виде 35%-ного концентрата
[116]; применение алюмогидрида лития для восстановления дает лучший
выход витамина А [64 ].
Другим путем кетон С18 (СХШ) с помощью реакции Реформатского
превращают в эфир ретиновой кислоты (LXX) [114—116, 232], который
восстанавливают алюмогидридом лития в ретинол (I) [254]. Первоначально
конденсацией кетона С18 с бромуксусным эфиром в присутствии активного
цинка получают эфир ненасыщенной оксикислоты Сго (CXXVII), который
подвергают дегидратации безводной уксусной кислотой и йодом или с луч-
шими результатами п-толуолсульфокислотой [254, 255] в эфир ретиновой
кислоты (LXX) (схема 40).
Для получения витамина A-спирта (I) карбоксильную группу эфира ре-
тиновой кислоты (LXX) избирательно восстанавливают алюмогидридом
лития [254, 255] в витамин A-спирт, который в результате очистки получен
с хорошим выходом в виде к ристал лизатов. Синтезированное вещество на-
ряду с транс-изомером витамина Аг содержит 36—40% стереоизомерного
13-цис-ретинола (II) [254].
Эфир ретиновой кислоты (LXX) предварительно отделяют от примеси
изомерного эфира ретроретиновой кислоты (CXXIX); последний с неболь-
шим выходом может быть изомеризован в эфир (LXX) при каталитическом
действии хлорокиси фосфора [223]. После гидролиза получается кристал-
173
Схема 40
Синтез ретинола нз кетона С18 через ретиналь или эфир ретиновой кислоты
СН СН V^*3
Ч^з ^-пз I I
СН=СН-С=СН-СН=СН-С=О
BrMgC^COR
СН,
схш
сн, сн,
1з сн3 I сщ
CH=CH-C=CH-CH=CH-C-ChCOR
ОН
СН3 СНз
BrCH3COOR
СНз I
СНз
СН=СН-С=СН-СН=С1 |-C-CH3COOR
он
СН.
CXXVI
1[H}/pd(BaSO4)+PbCl2
СН3
сн, сн.
СН3
CH=CH-C=CH-CH=CH-C-CII=CHOR
OH
сн3
CXXVIII
сн3
сн3 сн.
-HjO
1 сн3
СН=С1l-C=CI l-CI l=CH-C=CH-COOR
СН3
сн, сн.
CXXYII
н2о(н+)
сн3
сн3
сн=сн-с=сн-сн=сн-с=сн-сно
СН3
[Н]
сн3 сн.
XVIII
R=CjHs
СН,
СН3
LXX
сн3
,сн=сн-с=сн-сн=сн-с=сн-сн2он
СН,
лическая ретиновая кислота с т. пл. 180—182° С [114, 115,232,255] и выхо-
дом 20—25% (на кетон С18) [256]. Получение ее исследовано многими авто-
рами [181, 235].
По некоторым данным [222], изомерный эфир ретроретиновой кислоты
(CXXIX) после гидролиза может быть почти количественно перегруппиро-
ван под влиянием треххлористого фосфора в хлорангидрид ретиновой кис-
лоты (СХХХ) с нормальной системой сопряженных двойных связей; послед-
ний восстанавливают алюмогидридом лития почти с количественным вы-
ходом в ретинол (I), при очистке которого удается получить около 75% крис-
таллического вещества.
СНз СНз
СНз
СН3
СН—СН=С—СН=СН—СН=С-CH2COOR
СН3
CXXIX
СНз СНз СНз
СНз
СН =СН—С=СН-СН =СН—С=СН-СОС 1
—> Ретинол
СХХХ
Полный синтез ретинола через эфир ретиновой кислоты проведен и дру-
гими авторами [214, 257]. Синтез ретинола через альдегид С15 и кетон С18
протекает через ряд кристаллических промежуточных соединений, которые
могут быть очищены от изомеров.
174
В основу описываемого ниже метода синтеза ретинола положен принцип
постепенного наращивания молекулы по схеме: С13 + С1+С1+С34-С14-
4-Сх — С20 (схема 41). Этот метод дает возможность использовать простей-
шие соединения (этилформиат и ацетон) вместо сложных цепочек, получе-
ние которых обычно представляет сложную химическую задачу. В синтезе
витамина А (способ фирмы Alimentation Equilibree de Commentry) [230]
в качестве исходного вещества используют р-ионон (XXXVI), а в качестве
промежуточных соединений — альдегид С15, кетон С18 и альдегид С2о (ре-
тиналь), причем при наращивании на кетоне С13 (р-иононе) и кетоне С18
двух атомов углерода производятся однотипные химические реакции про-
межуточного образования кстоенолов и кетоацеталей.
P-Ионон (XXXVI) по реакции Кляйзена конденсируют с этилформиатом
в присутствии сухого метилата натрия в гексане и образовавшийся кетоенолят
С14 (СХ XXI) подвергают ацетализации метиловым спиртом в присутствии
серной кислоты в кетоацеталь С14 (СХХХII); очистку осуществляют
перегонкой в вакууме. Реакцией Гриньяра с метилмагнийхлоридом в без-
водном эфире по карбонилу кетоацеталя С14 (СХХХII) присоединяют ме-
тильную группу и полученный оксиацеталь С15 (CXXXIII) дегидратируют
и гидролизуют при действии хлористого водорода в альдегид С15 (LXXIII).
Его конденсируют с ацетоном в щелочной среде в кетон С18 (СХШ) (см.
с. 170), который после молекулярной дистилляции однотипными реакция-
ми через кетоенолятС19 (СХХХIV), кетоацеталь C19(CXXXV) и оксиацеталь
С^ (CXXXVI) превращают в ретиналь (XVIII) [2301. Ретиналь получается
с примесью около 30% цис-изомеров, которые подвергаются цис-транс-изо-
меризации в присутствии йодистого водорода или йода в изопропиловом
спирте; продукт изомеризации выделяют в виде комплекса с гидрохиноном
или пирокатехином [258]. Ретиналь восстанавливают боргидридом натрия
в витамин А (I). Этот синтез имеет техническое значение.
Схема 41
Синтез ретинола из р-нонона через альдегид и кетон С18 .
CXXXIV CXXXV
CXXXVI XVIII
175
6. Синтез ретинола из р-ионона через альдегид С14
Эта группа синтезов [100, 112, 113, 259] осуществляется по схеме С13-[-
-}-Cj~pCe — С^. Основная характерная особенность этих синтезов — отсут-
ствие ограничений, связанных с образованием побочных продуктов в ре-
зультате реакции изомеризации. Все превращения производятся с проме-
жуточными продуктами синтеза, у которых прервано сопряжение двойной
связи цикла с непредельными связями цепочки и образующаяся в резуль-
тате последующих конденсаций гидроксильная группа не находится в
аллильном положении к двойной связи ядра, вследствие чего не может
произойти анионотропной перегруппировки с перемещением полиеновой
системы и образованием ретроионилиденовой системы.
Синтез альдегида С14
Альдегид С14 — 9-метил-7-(1,1,3-триметилциклогексен-5-ил-6)бутен-8-
аль-10 (CXVI) — впервые получили Ишикава и Матсуура [260] из Р-ионона
через глицидный эфир.
P-Ионон (XXXVI) конденсируют с хлоруксусным эфиром по реакции
Дарзана под влиянием метилата натрия в глицидный эфир С15 (CXXXVII)
[260], который вследствие своей чувствительности к нагреванию [100] по-
лучается с высоким выходом только при проведении реакции при темпера-
туре ниже 5° С [46]. При гидролизе едким натром в метиловом спирте гли-
цидный эфир С15 (CXXXVII) превращается в неустойчивую натриевую соль
глицидной кислоты С15, которая декарбоксилируется с образованием
₽-альдегида С14 (CXVI) (т. пл. 2° С) с общим выходом из Р-ионона 80—90%
(4*6, 2611. Для получения р-альдегида С14 в чистом виде, что необходимо для
последующей реакции, применяют высоковакуумную перегонку и ректи-
фикацию или с большим эффектом кристаллизацию при температуре
— 30° С [262].
Альдегид С14 (CXVI) использован для технического синтеза ретинола
[100].
Синтезу Р-альдегида CJ4 было посвящено много исследований Хейльбро-
на, причем для этого соединения была установлена формула CXVI [263—
267 ], как а, P-ненасыщенного альдегида; для него характерны полосы с час-
тотами 1630—1680 см-1 в спектре комбинационного рассеяния [266, 268],
которые типичны для а, Р-непредельных карбонильных соединений. Полу-
ченный из этого вещества а, р-непредельный спирт окисляется активирован-
ной двуокисью марганца в растворе гексана снова в альдегид С14 в отличие
от неспособных к этой реакции р, -[--непредельных спиртов [269]. Альдегид
С14 при озонировании почти не дает героновой кислоты [265 ], образование
которой характерно для Р-ионона. Получены и дополнительные доказатель-
ства в пользу такой структуры Р-альдегида С14 (CXVI) [270].
176
Однако формула CXVI оспаривалась [271 ]; для Р-альдегида С14 предла-
галась формула CXXXVIII с сопряженной системой двойных связей,
CXXXVIII
но соображения в ее пользу оказались несостоятельными и были отверг-
нуты. р, у-Ненасыщенный альдегид С14, или алло-альдегид С14 (CXXXVIII),
был получен [217, 272, 273] и использован для синтеза витамина А, при
этом получился не полный транс-ретинол (I), а 9-4{пс-ретинол (IV) [2741.
Получение ретинола из альдегида С14
Альдегид С14 для синтеза ретинола был предложен еще в 1942 г. [263,
267 ]. В одном из первых синтезов витамина А (схема 42), в котором Майлас
[259] применил альдегид С14 (CXVI), его конденсацию с ацетиленовым кар-
бинолом, 3-метилпентен-1-ин-4-олом-3 (CXXXIX) в ацетиленовый гликоль
Сзд (CXL) проводят по реакции Гриньяра.
Схема 42
Синтез ретинол-ацетата из альдегида Ci<
СН, СН3 Q
СНа-СН=С-С^
Н
сн3
нс=с-с-сн=сн.
он
CXXXIX
СНз
CXVI
LiC=CH
СН, Упз СН,
' СНгСН=ССН-Сг€-ССН=СН3
он он
сн3'
СН3>Н3 , СИз
сн2-сН=с-сн=сн
сн,
он
CXL
сн,
CXLII
сн3
СПз
сн, сн,
’><Г,сн2-сн==с-сн-сн==сн-с-сн=сн2
сн,
|сн,сосн,сцососнэ
СН, ’ сн,
он
СН, СН, Г’3 т *
'><.сн2-сн=с-сн-с=с-с-сн2-сн,ососн3
сн3
он он
CXLIII
сн, сн3
он
CXLI
сн3
с н=с н-с=с н-с н=с н-с=с н-с Н2ОН
сн.
СН3 сц
сн3
сн,
. - з СН,
ia I I
.сн,-сн=с-сн-сн=сн-с-сн,-сн,ососн,
I I
сн,
он
CXLIV
сн,
сн, сн, Vй»
СН=СН-С=СН-СН=СН-С=СН-СН2ОСОСНз
СН3
XIII
177
Тройная связь этого соединения была частично восстановлена до двой-
ной в пиридиново-этилацетатной смеси с палладиевым катализатором на
угле. Получающийся этиленовый гликоль (CXLI) подвергался дегидратации
бромистым водородом в пиридине и в ледяной уксусной кислоте с одновре-
менной аллильной перегруппировкой гидроксила к конечной метиленовой
группе и ацетилированием в витамин А-ацетат (XIII) [2751.
По другому принципу [113, 259] ретинол получают путем постепенного
наращивания углеродного скелета, для чего из альдегида С14 с ацетиленидом
лития в жидком аммиаке первоначально получают ацетиленовый карбинол
С16 (CXLII), который в виде броммагниевого производного конденсируют
с 1-ацетоксибутаноном-З в моноацетат ацетиленового триола (CXLIII).
Таким же путем, как и в предыдущем методе синтеза, моноацетат ацетиле-
нового триола Сго частично восстанавливают в моноацетат этиленового трио-
ла Сго (CXLIV), который с хорошим выходом дегидратируют п-толуолсуль-
фокислотой, йодом или бромистым водородом в пиридине в ретинол-ацетат
(XIII). Общий выход по этой схеме получается несколько ниже, чем в дру-
гих синтезах ретинола, в которых применяется альдегид С14.
Следует отметить, что из альдегида С14 (CXVI) через ацетиленовый кар-
бинол С16 путем его дегидратации можно получить активный к последующим
превращениям углеводород С16 [259, 263, 267 ].
Альдегид CJ4 (CXVI) использован для синтеза витамина А через витамин
А-кислоту. Для этой цели его конденсируют с 1-этокси-3-метил пента диин-
-1,4-олом-З в условиях реакции Гриньяра, образовавшийся эфир диинтрио-
ла Сгр изомеризуют в 10%-ной серной кислоте в 7,8-дигидро-8-окси-11,12-де-
гидроретиновый эфир, который дегидратацией и частичным каталитическим
гидрированием превращают в эфир ретиновой кислоты (LXX, R=C2H5)
[276].
Важнейшая схема синтеза ретинола, которую разработали Ислер с corp.
[45, 100, 112, 277], была внедрена фирмой «Гоффман-ла-Роше» (Швейцария)
в производство (схема 43); в ней применяются альдегид С14 (CXVI) и аце-
тиленвиниловый спирт—3-метилпентен-2-ин-4-ол-1 (CXLV). Синтез витамина
А из альдегида С14 осуществлен также фирмами «Мерк», «Пфитцер» и др.
Соединения CXVI и CXLV вводятся в реакцию Гриньяра, в результате
которой однозначно образуется диолин С^ (CXLVI) в виде кристаллическо-
го продукта ст. пл. 58—59°С (из петролейного эфира) и выходом около
80%. Посредством частичного каталитического гидрирования тройной
связи до двойной диолин С^ (CXLVI) в среде петролейного эфира или мета-
нола превращается в этиленовый гликоль C^ (CXLVI I) почти с количест-
венным выходом. Реакция частичного восстановления высокоспецифична;
она осуществляется под влиянием отравленного солями свинца и хиноли-
ном палладиевого катализатора Линдлара (Pd/CaCO3) [77], что позволяет
избирательно гидрировать ацетиленовую связь до этиленовой. Этиленовый
гликоль Сго (CXLVII) частично ацетилируют по первичной гидроксильной
группе для ее защиты при последующих реакциях одним эквивалентом
уксусного ангидрида или хлористого ацетила в присутствии пиридина
при 0° С и получают моноацетат этиленового гликоля С2о (CXLVIII)
с т. пл. 73—74° С и выходом 97%.
Для аллильной перегруппировки вторичной гидроксильной группы сое-
динения CXLVIII и дегидратации с образованием новой двойной связи,
приводящей к сопряженной с ядром пентаеновой системы витамин А-аце-
тата (XIII), можно применить йод в петролейном эфире [100]; однако найде-
но лучшим эту реакцию проводить с хлорокисью фосфора в пиридине (для
связывания выделяющегося при реакции хлористого водорода) [278], при-
чем ретинол-ацетат получают с т. пл. 60° С и выходом 45%. При возвраще-
нии вновь в реакцию непрореагировавшего ацетата гликоля С^ (CXLVIII),
проведении реакции дегидратации бромистоводородной кислотой [275,
2791 в пиридине и уксусной кислоте (в этом случае стадию специального аце-
тилирования первичной гидроксильной группы можно исключить) или п-то-
178
Схема 43
Технический синтез ретинол-ацетата из альдегида С14
СН, СН3 । ’
аСН,-СН=С-СНО
сн,
3 CXYI
СПз
+ нс=с-с=сн-сн2он
CXLV
сн, СН.
' .а^-сн=с-сн-с=с-с=сн-снрн
он
сн,
CXLVI
СН3 СН,
СН=С-СН-СН=СН-С=СН-СН3ОН
ОН
CXLVII
СН3 СН,
" ' .ch2-ch=c-ch-ch=ch-c=ch-ch2or
ОН —
сн3
CXLVIII
СН, СН, р | 3
аСН=СН-С=СН-СН=СН-С=СН-СН2ОСОСН3
см.
R=COCH3
луолсульфокислотой в пиридине, или уксусной кислотой с применением а-то-
коферола для предохранения витамина А-ацетата от окисления во время
реакции выход равен 70% [275].
По этому синтезу общий выход ретинола из р -ионона составляет свыше.
45%. Таким путем, через альдегид С14, кристаллический синтетический
витамин А был впервые получен в 1947 г. [100].
Важно отметить, что при конденсации альдегида С14 (CXVI) используют
смесь цос-траяс-изомеров 3-метилпентен-2-ин-4-ола-1 (CXLV):
W -CXLV
сн2он
дос-CXLV
которые могут быть разделены дистилляцией; /лраяс-CXLV имеет более вы-
сокую температуру кипения [5, 25]. Из цис-CXLV образуется транс-дио-
лин-CXLVI, который в результате частичного восстановления превращается
в этиленовый гликоль С20 (CXLVII) с И-цис-конфигурацией. Из транс-
CXLV получается 13-цuc-диoлин-CXLVI и затем этиленовый гликоль Сго
(CXLVII), имеющий 11,13-ди-цис-конфигурацию. Оба изомерных этилено-
вых гликоля Сго с И-Цис-и 11,13-ди-цис-двойными связями после ацетили-
рования в соединение CXLVIII и последующей дегидратации, при которой
происходит перегруппировка цис-двойных связей, образуют в преобладаю-
щем количестве-полный /пранс-ретинол-ацетат (XIII).
Если изменить ход реакции, т. е. сначала провести дегидратацию, а за-
тем частичное гидрирование, то из цис-CXLV получается 11,13-ди-цис-ре-
тинол, а из mpauc-CXLV—11-цис-ретинол [5].
Если для моноацилирования этиленового гликоля Сго (CXLVII), помимо
уксусного ангидрида или хлористого ацетила, применить ацилирующие реа-
генты из масляной, пальмитиновой, янтарной и других кислот, то можно
получить соответствующие эфиры ретинола [45].
Из альдегида С14 (CXVI) с меньшим выходом, чем витамин А-ацетат, по-
лучен метиловый эфир витамина А 1112, 113, 259, 280].
Необходимую для конденсации с альдегидом С14 (по схеме 43) цепочку
Св—3-метилпентен-2-ин-4-ол-1 (CXLV) получают из метплвинилкетона.
В синтезе метплвинилкетона (CL) исходят или из ацетона, который конден-
179
сируют с формальдегидом в присутствии диэтиламина по реакции Манниха
с последующим отщеплением диэтиламина от продукта конденсации
(CXLIX) [281 ] (технический способ), или из винилацетилена, подвергаемого
гидратации под влиянием ртутного или другого катализатора:
СН3 (QH^NH-HCl СН3
| +НСНО-------------» |
СОСН3 COCH2CHsN(CjH8)2-HC1—
CXLIX СН3
Н2О сосн=сн2
2СН=СН СН=С—СН=СН2 ------------ CL
Метилвинилкетон с хорошими результатами получают исходя из ацети-
лена с последующим гидролизом промежуточного 1,3-дихлорбутена-2 при
температуре кипения (выход 50—60%) [282].
В дальнейшем синтезе для превращения метилвинилкетона (CL) в сое-
динение CXLV необходимо удлинить углеродный скелет молекулы на два
атома. Реакция этинилирования непредельных кетонов ацетиленом в со-
ответствующие карбинолы изучалась во многих работах [283—285 ]. Исполь-
зование метода Фаворского [2861 для этой реакции (в присутствии едкого
кали) сопровождается реакцией полимеризации, поэтому применяют кон-
денсацию при низких температурах в жидком аммиаке. Метилвинилкетон
(CL) конденсируют с ацетиленидами щелочных и щелочноземельных метал-
лов: натрия [284], лития или кальция [194] — в жидком аммиаке под не-
большим давлением в избытке ацетилена в третичный З-метилпентен-1-ин-
4-ол-З (СХХХIX) с выходом около 85%, который подвергают аллильной
перегруппировке в присутствии разбавленных минеральных кислот в пер-
вичный 3-метилпентен-2-ин-4-ол-1 (CXLV) с выходом около 90%:
СНз СН3 СН3
I I (Н+) I
COCH=CHt + LiC=CH -> СН^С—С—СН=СН2----------> СН=С—С СН—СН2ОН
I
он
CL CXXXIX CXLV
Соединение CXLV представляет собой смесь цис- и /иромс-изомеров [284].
7. Направленный стерический синтез геометрических изомеров ретинола
Для получения геометрических изомеров витамина А [7 ] в качестве исхо-
дного ключевого вещества применяют р-ионилиденуксусный альдегид, альде-
гид С16 (LXXIII), в виде его 9-цис- и 9-/ирп«с-изомерных форм (см. с. 168).
В качестве второго компонента необходимого для создания полного углерод-
ного скелета ретинола, используют метиловый эфир 0 -метилглутаконовой
кислоты (CLI). Конденсацию соединений цис- и транс-LXXIII и CLI в
12-карбоксиретиновые кислоты (11 -цис-CL 11 и 9,11-ди-^«с-(ХП) осуществ-
ляют под влиянием спиртового раствора едкого кали, причем во время реак-
ции происходит гидролиз промежуточного соединения. Для геометрической
формы конечного продукта синтеза не имеет никакого значения, с какими
(цис или транс) конфигурациями р-метилглутаконовый эфир вводят в реак-
цию с альдегидом С15 (схема 44).
Образующиеся с высоким выходом 12-карбоксиретиновые кислоты (CLII)
имеют пространственно менее затрудненную 11 -^ис-конфигурацию (с кар-
боксильной группой при С12) независимо от того, имеется ли ^пс-конфигу-
рация у Со»—-С(!0) двойной связи или нет [287].
Отщепление С12-карбоксила от 12-карбоксиретиновых кислот (CLII)
производят при нагревании раствора в 2,4-лутидине в присутствии уксусно-
кислой меди в течение 2 ч при 120—125° С. Одновременно с отщеплением
углекислоты происходит изомеризация с образованием пространственно не-
180
Схема 44
Стерический синтез геометрических изомеров ретинола
транс - LXXIII
затрудненных 11-траяс-ретиновых кислот. При этом, если в качестве исход-
ного продукта применяют 9-транс-альдегид С15 (транс-LXXIII), образует-
ся неоретиновая кислота (13-цис) (CLIII), а если 9-^нс-альдегид С15 (цис-
LXXIII), то 9,13-ди-цис-ретиновая кислота (CLIV).
Под влиянием следов йода ретиновые кислоты (СЫН и CLIV) в виде их
метиловых эфиров изомеризуются в среде бензола и этилового эфира или в
изопропиловом спирте в транс-ретиновую кислоту (XVII) и 9-1/ис-ретиновую
кислоту (CLV) соответственно.
Превращение изомерных ретиновых кислот (СЫН, XVII, CLIV и CLV)
в виде их эфиров в неоретинол (II), полный транс-ретинол (I), 9,13-ди-
^ас-ретинол (VI) и 9-^ас-ретинол (IV) осуществляют восстановлением алю-
могидридом лития в среде эфира.
Ретинол (I) может быть получен также изомеризацией неоретинола
(II) через его ацетат, а 9-^пс-ретинол (IV) —изомеризацией 9,13-ди-д{ас-ре-
тинола (VI) в виде его n-фенилбензоата под влиянием следов йода в петро-
лейном эфире или бензоле.
181
Помимо природного полного транс- и 11-цис-ретинолов, получены и дру-
гие 9-цис-, 13-цис-, 9,13-ди-цис- и 11,13-ди-ц«с-изомеры витамина А, а так-
же соответствующие альдегиды, кислоты и эфиры [25, 288—290].
8. Синтез дегидроретинола
Дегидроретинол получают из полной трояс-ретиновой кислоты, в цик-
логексеновом ядре которой создают вторую двойную связь. Для этого в
положение 4 метилового эфира ретиновой кислоты(ЬХХ, R=CH3) с т. пл.
55—56° С (полученного одним из методов, описанных выше) вводят атом бро-
ма при взаимодействии с N-бромсукцинимидом в хлороформе при 0° С (схе-
ма 45). Из полученного 4-бромпроизводного CLVI нагреванием с 4-фенил-
морфолином отщепляют бромистый водород и затем после хроматографи-
ческой очистки выделяют метиловый эфир витамина А2-кислоты (CLVII)
ст. пл. 45—47° С. Его восстанавливают в дегидроретинол (VII) алюмогид-
ридом лития с общим выходом 25% [8].
Схема 45
Синтез дегидроретинола из эфира ретииовой кислоты
СН3 СН, ^Н’
ch=ch-c=ch-ch=ch-c=ch-coor
СН, CH,
" ' ,ch=ch-c=ch-ch=ch-c=ch-coor
сн3
LXX
сн3
Вг
CLVI
сн, сн3 ?Нз
'><XCH=CH-C=CH-CH=CH-C=CH-COOR
L 1 —*
^^сн
3 CLVII
R=CH3
сн, СН,
гХ_СН=СН-С=СН-СН=СН-С=СН-СН2ОН
¥|1
В синтезе дегидроретинола можно исходить и непосредственно из дегид-
po-р-ионона [291 ], а также из 3,4-дегидроальдегида С14, подвергая его кон-
денсации с 3-метилпентен-2-ин-4-олом-1 (CXLV) с последующими превраще-
ниями [9].
Из 3,4-дегидроальдегида С15 с помощью реакции Виттига синтезирован
эфир витамина А2-кислоты (CLVII), который алюмогидридом лития вос-
становлен в дегидроретинол (VII) [101.
Исходя непосредственно из ретинола, окислением его в контролируе-
мых условиях в колонке двуокисью марганца получают 3-оксиретиналь, ко-
торый количественно восстанавливают алюмогидридом лития в 3-оксирети-
нол. После селективного ацетилирования и дегидратации n-толуолсульфо-
кислотой из него получают 3,4-дегидроретинол (VII) [292].
Еще в одном синтезе дегидроретинола исходят из ретиналя (XVIII),
который при взаимодействии с N-бромсукцинимидом образует 4-бромрети-
наль, а после отщепления бромистого водорода — 3,4-дегидроретиналь. Его
восстановление обычным способом с алюмогидридом лития дает дегидроре-
тинол (VII) [891.
Витамин А2-альдегид синтезирован еще в 1939 г. [293] дегидрированием
витамина А, дпэтилкетоном в присутствии mpem-бутилата алюминия. В кри-
сталлическом виде он был получен в 1962 г. [9].
Синтезированы кристаллические полный транс-, 9-цис-, 13-цис-, 9,13-
ди- г{пс-3,4-дегпдроретинолы [10] и 11-цис-, 11,13-ди-цис-3,4-дегидроретн-
нолы [9], т. е. все шесть известных изомерных дегидроретинолов.
182
БИОЛОГИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ РЕТИНОЛОВ. ЗАВИСИМОСТЬ МЕЖДУ
СТРОЕНИЕМ И А-ВИТАМИННОЙ АКТИВНОСТЬЮ
Витамин А — важнейший витамин роста, необходимый для всех млеко-
питающих животных, птиц и человека. При его недостатке в организме при-
останавливается рост (молодых животных), а затем наступает смерть. Еще
в 1913 г. было установлено, что для развития молодых животных (крыс)
необходим эфирный экстракт яичного желтка или любой животный жир (кро-
ме свиного сала) [294, 295]. Впоследствии было доказано, что активным ве-
ществом этих пищевых продуктов является жирорастворимый ростовой фак-
тор, который в 1915 г. выделила Макколлум и Девис [296] из жира живот-
ных и рыбьего жира. Оказалось, что недостаток витамина А вызывает
заболевание глаз, так называемую куриную слепоту, более тяжелое забо-
левание — ксерофтальмию, перерождение эпителиальных тканей (кожи, ды-
хательных и мочеполовых органов, слизистой кишечника), которые подвер-
гаются керотинизации (ороговению, шероховатости), и общую неустойчи-
вость организма к инфекционным заболеваниям. Витамин А необходим для
нормального размножения; он выступает в качестве регулятора желез вну-
тренней секреции (яичников, щитовидной железы).
Витамин А выполняет в организме биохимические функции, которые за-
ключаются в специфическом участии в различных реакциях обмена веществ;
возможно, его основная роль заключается в регулировании прохождения ме-
таболитов через мембраны. Обзор по биохимии витамина А дан в литературе
[297].
Витамин А осуществляет в механизме сумеречного зрения важнейшие
процессы, участвуя в адаптации глаз позвоночных животных к темноте.
Из обесцвеченной сетчатки глаз в 1935 г. был выделен ретиналь [298],
а в 1944 г. Мортон показал, что зрительный пигмент (родопсин) содержит
ретиналь (витамин А-альдегид) [299 ]. Витамин А-альдегид, являясь просте-
тической группой, совместно с протеином — опсином — образует зритель-
ный пигмент сетчатки глаз: родопсин и порфиропсин. В состав родопсина
входит ретиналь (витамин Aj-альдегид, ретинен^ (XVIII) [298, 299], в
состав порфиропсина—дегидроретиналь (витамин А2-альдегид, ретинен2)
(XXIV) [300, ЗОН.
В организме человека и животных полный транс-ретинол (I) и 13-^ас-ре-
тинол (неовитамин А) (И) эффективны в зрительном процессе в связи с про-
текающими реакциями их превращений в ретиналь.
Зрительный импульс продуцируется в результате реакции фотоизомери-
зации 11-цис-ретиналя (и соответственно 1 l-^wc-дегидроретиналя) в полный
транс-ретиналь (соответственно транс-дегидротиналь).
При фотохимической реакции происходит поглощение квантов световой
энергии зрительным пигментом сетчатки глаз — родопсином. Родопсин,
красный пигмент (Хмакс 498 нм), содержит в качестве хромофора 11-цис-ре-
тиналь (XX), первоначально под действием света превращается в неста-
бильный лумиродопсин оранжевого цвета [70], в котором в результате
фотоизомеризации образуется полный транс-ретиналь (XVIII). Затем проис-
ходит превращение в желтый метародопсин (/.макс 478 нм) и наконец обес-
цвечивание и расщепление родопсина на полный транс-ретиналь (XVIII)
с 'макс 381 нм и протеин —опсин [70, 302].
В дальнейшем процессе под влиянием ретинальизомеразы полный
транс-ретиналь (XVIII) изомеризуется в 11 -г{ас-ретиналь (неоретиналь Ь)
(XX), который в темноте взаимодействует с опсином и вновь регенерирует
родопсин. В экспериментальных условиях этот процесс почти полностью
заканчивается через 20 мин. По-видимому, превращение полного транс-ре-
тиналя в 11-1{нс-ретиналь под влиянием ретинальизомеразы происходит в
темноте [303, 304]. Цикл 11-цис-транс- стереоизомерии, возможно, проте-
кает через стадию изомеризации ретинола (I) в 1 l-tjuc-ретпнол (неоретинол
b) (III) [61 ]. Эти превращения могут быть изображены следующим образом:
183
Родопсин-
Темнота зипельный пигмент
(содержит 11-цис -
ретиналь)
Свет
Лумиродопсин
(содержит полный
транс-ре тиналь)
Метародопсин
(содержит полный
транс - ретиналь)
Ретинальизомераза
11 -цис -ретиналь ------------------
Спейн Ж pgQ
Алкоголь-
дегидроге-
наза
НАДН+Н*
П-цис -Ретинол
НАД
Полный транс - _
ретиналь(ХУШ) +Опсин
НАД
Алкоголь-
дегидроге-
наза
НАДНЩ
Изомераза (?) Полный
транс -ретинол (1)
Источником ретиналя, покрывающим его убыль, является ретинол, ко-
торый с высоким выходом окисляется в ретиналь под влиянием ферментных
систем типа ретинальредуктазы (алкогольдегидрогеназы). Ретиналь может
обратимо восстанавливаться в ретинол под влиянием восстановленной формы
рети на л ьредуктазы.
Следует отметить, что родопсин не может синтезироваться in vitro из опси-
на, ретинальредуктазы и чистого витамина Аъ обладающего полной
тра«с-конфигурацией. Однако из кристаллического ретинола (I) и неовита-
мина А (II) под влиянием следов йода на свету образуется 11-^пс-ретинол
(III), из которого родопсин уже может синтезироваться.
Происходящие в сетчатке глаз процессы, лежащие в основе зрения,
связанные с фотопревращениями ретиналя, в значительной степени изуче-
ны, однако многое еще остается неясным, что видно из обзора [302].
П-гфс-Дегидроретиналь (XXV) является хромофором порфиропсина —
зрительного пигмента пурпурного цвета (Хмакс522 нм) сетчатки глаз пресно-
водных рыб. Он участвует в зрительном процессе по такому же циклу, что и
11 -цис-ретиналь в системе родопсина [70].
Витамин А встречается только в продуктах животного происхождения в
противоположность каротиноидным провитаминам, которыцнаходится глав-
ным образом в растительных источниках.
Молекула витамина А по своей биологической активности высокоспеци-
фична. В ее структуру должны входить цикл 1,1,5-триметилциклогексена-5
(кольцо 3-ионона) и боковая алифатическая цепь из 9 атомов углерода с че-
тырьмя сопряженными двойными связями, соединенная с ядром в положе-
нии 6; алифатическая цепь должна содержать две метильные группы в по-
ложении 9 и 13 и оканчиваться гидроксильной группой или другими функ-
циональными группами (карбоксильной, альдегидной), способными в орга-
низме превращаться в гидроксильную группу.
Только полная транс-конфигурация двойных связей боковой цепи обу-
словливает полную биологическую активность молекулы витамина А. Одна
ф/с-конфигурация, например у пятой двойной связи, снижает активность
почти на 13% [21 ] (или на 25%) [22], как это установлено для неоретинола
(II), а у третьей двойной связи —почти в 5 раз; две ^нс-конфигурации (у '
третьей и пятой двойных связей) снижают активность более чем в 4 раза [22 ]
(см. табл. 9, с. 144).
Введение второй двойной связи в ядро р-ионона, как это происходит в
молекуле витамина А2, снижает витаминную активность до 40% [8, 30],
а его час-стереоизомеров—еще больше (см. табл. 10).
Полное или частичное гидрирование молекулы дает неактивные соеди-
нения— дигидро-, тетрагидро- и пергидровитамины А [76, 305, 306]. За-
мещение одной двойной связи на тройную сильно снижает активность сое-
184
динения — 7,8-дегидровитамин A (CLVIII) имеет 40% активности витамина
А [116L
СН, СН,
СН,
CH,
:=сн—сн,он
CLVIII
Удлинение алифатической цепи на одну метиленовую группу почти пол-
ностью дезактивирует соединение: этиловый эфир гомовитамина А
сн,
сн, сн,
Н,
сн,
СН =СН—С -СН—СН =СН—с=сн—сн,—сн,ос2н6
9 13
обладает 15% активности витамина А 1307].
Высшие гомологи витамина А, такие, как р -апо-8'-(или 12' и 14')кароти-
нолы, могут быть получены восстановлением продуктов окисления р -каро-
тина, например р-апо-8'-, р-апо-12'-, р-апо-14'-каротиналей; эти гомологи
обладают значительной активностью витамина А [308], по-видимому, вслед-
ствие их способности подвергаться в организме дальнейшему окислению до
структуры витамина А.
СН, СН, СН3 СН, СН, СН,
\/ II II
сн =сн-с=сн-сн=сн-с=сн-сн=сн-сн=с—сн=сн-сн=с—СН2ОН
। Y
Ych,
₽-апо-8'-Каротинол •
Удаление метильной группы, например из положения 13, также почти
полностью лишает соединение витаминной активности — метиловый эфир
норвитамина А
СН, СН, СН,
,СН=СН—i=CH—СН=СН—СН=СН—СН2ОН
I II ‘ 13
^/^СНз
обладает всего около 3 % активности витамина [264 ]. Также почти лишается
витаминной активности соединение, в котором удаляются метильные груп-
пы ядра, например тринорвитамин А.
Превращение гидроксильной группы в сложноэфирную группу почти не
изменяет витаминной активности образующегося соединения.
Из простых эфиров высокой активностью обладают те, которые могут
расщепляться в организме, например метиловый эфир витамина А (см.
табл. 11).
Соответствующий витамину А углеводород — аксерофтен (XXVII)
(с. 151) обладает 10% витаминной активности [309], а димер ретинола —
китол (XXVIII) биологически неактивен. Продукт дегидратации витами-
на А —ангидроретинол (XXIX)
185
CH3 CHS СНз СНз
\/ । ।
/><\^СН—СН =С-СН=СН—сн=с—сн =СН,
\^\сн3
XXIX
обладает всего 0,4%-ной активностью [80, 91], а ангидровитамин А2 неак-
тивен [30].
Витамин А-кислота, ретиновая кислота (XVII) (с. 148) в виде ее водно-
растворимой соли, отвечает 2/3 активности витамина A-спирта, а свободная
кислота — ‘/10.
При замещении оксиметильной группы на альдегидную образуется ре-
тиналь (XVIII) (полная транс-конфигурация, с. 148), сохраняющий почти
полную активность ретинола [22, 64 , 310]. Дегидроретиналь (XXIV) рав-
нозначен по активности витамину А2 (см. табл. 10). Эфиры и нитрилы ви-
тамина А2-кислоты также обладают витаминной активностью [311 ].
Ретиналь с одной tfac-конфигурацией у двойной связи положения 9,
изоретиналь-а (XXI), обладает почти такой же активностью, как и ретиналь
(XVIII) [3]. Однако, по другим данным, его активность, как и активность
ретиналя с двумя quc-конфигурациями (у третьей и пятой двойных связей),
изоретиналя-6 (XXIII) (см. с. 61), составляет всего */5 активности вита-
мина А [22]. В организме крыс витамин А-альдегид превращается в витамин
А [461, так же как и неовитамин А.
Интересно отметить, что окисление по двойной связи циклогексенового
ядра витамина А-альдегида не снижает витаминной активности — 5,6-эпо-
кись витамина А-альдегида имеет 108% активности полного транс-витамина
А-ацетата [312], в то время как 5,6-эпокиси ретинола — гепаксантину
(XIV)—свойственна незначительная активность [313].
Потребность человека в витамине А составляет около 1,5—2,0 мг в
сутки и увеличивается в зависимости от физической нагрузки до 3 мг при
очень тяжелом труде; она возрастает также у беременных и кормящих
женщин —до 2,5—Змг в сутки. Только для предупреждения зрительной
недостаточности человека необходимо 0,39 мг витамина А в сутки.
Витамин А в виде своих стабилизированных препаратов имеет большое
значение для лечебных целей, косметики и витаминизации пищевых продук-
тов. В частности, витамином А производится обогащение молока и маргари-
на: на 1 кг маргарина вносится 7—10 мг ретинола. Витамин А широко при-
меняется в животноводстве и птицеводстве. Телята, поросята и цыплята
нуждаются в специальном витаминном рационе или в дополнительном скар-
мливании концентратов витамина А и его провитамина —р-каротина, обла-
дающего частичной (V4—1/в) биологической активностью витамина А
[3141.
Помимо ряда полиеновых соединений, обладающих стимулирующей рост
биологической активностью, известны вещества, подавляющие витаминные
свойства. Из ретиналя получен антивитамин А [315] следующего строения:
СНз СНз СНз СНз
,CH=CH—С—СН—СН=СН—(L=<
Z \/ I I
1 ОН он
\/\сн3
Антивитамины А образуются также при гидроксилировании двойной свя-
зи витамина А или каротина.
186
ПРОВИТАМИНЫ РЕТИНОЛА И ДЕГИДРОРЕТИНОЛА
Многочисленные природные красящие вещества, обусловливающие жел-
тую, оранжевую и красную окраску плодов, цветов и осенних листьев рас-
тений, относимые к каротиноидам, обладают биологической активностью ви-
тамина А [316].
Молекула каротиноидов, обычно состоящая из 40 атомов углерода,
включает сопряженную полиеновую систему, находящуюся в ряде соедине-
ний между двумя циклогексеновыми кольцами. Отдельные представители
этих соединений являются как провитаминами ретинола, так и провитамина-
ми дегидроретинола [317].
Биологическая активность таких каротиноидов связана с их способностью
в печени животных расщепляться с образованием витамина А. Поэтому
активностью витамина А обладают только такие каротиноиды (провитами-
ны А), в молекулу которых входит кольцо 0-ионона (или 3,4-дигидро-
0-ионона), связанное с алифатической цепью, содержащей систему сопря-
женных двойных связей изопреноидного характера, которые при расщеп-
лении могут образовать структуру витамина А.
К важнейшим провитаминам А относятся природные каротиноидные угле-
водороды: а-каротин (CLIX),0-каротин— 1,Т-бис- (1,1,5-триметилциклогек-
сен-5-ил-6)-9,13,13',9'-тетраметилоктадеканонаен-7,9,11,13,15,14',12', 10',8'
(CLX) [1] и у-каротин'(СБХ1).
19 20 20' 18' .
•» 17 сн, сн, СН, СН, 1/ 16
сн3 сн3 . у"9 сн, сн3
" >сн=сн-с=сн-сн=сн-с=сн-сн=сн-сн=с-сн=сн-сн=с-сн=сн
7 8 8 10 II 12 13 14 1S 15'
сн,
18 3
Ci-Каротин
CUX
Н’ 13’ И’ Ю’ 9’ 8' 7*
сн3
«г 3
СНз СН3 СНз СНз
сн=сн-с=сн-сн=сн~с=сн-сн=сн-
СНз СНз
сн=с-сн=сн-сн=с-сн=сн
сн3
СН3
Сн, ей.
"снэ
В-Каротин
CLX
СН3 СНз
сн=сн-с=сн-сн=сн-с=сн-сн=сн-сн=с-сн=сн-сн=с-сн=сн
у-Каротин
CLXI
СНз
сн3
сн3'
сн, <Х
Известны синтетические каротиноидные углеводороды — провитамины
Аг, такие, как 3,4;3',4'-бпс-дегидро-0 -каротин и 3,4-монодегидро-0-каротин.
Помимо каротиноидных углеводородов (а-, 0- и у-каротинов), к провита-
минам А относятся природные окси- и оксо каротиноиды с кольцом 0-ионона
в молекуле (табл. 13). Все они обладают витаминной активностью.
Двойные связи алифатической цепи каротиноидов образуют многочис-
ленные геометрические изомеры. Теоретически для 0-каротина, имеющего
девять сопряженных двойных связей в алифатической цепи, возможно пред-
ставить 512 ^«с-транс-изомеров. Фактически tyuc-изомеризация сильно огра-
ничена пространственными помехами [1,2] из-за разветвления боковой цепи,
имеющей в наличии четыре метильные группы. Оказывается, что свобод-
ное ^uc-превращение возможно только у двойных связей тех атомов углеро-
да каротиноидной полиеновой цепи,которые имеют при себе метильные груп-
пы, и, кроме того, у центральной двойной связи. Для остальных двойных
связей с обозначениями 2, 4, 8, 10 возможна только заторможенная zpc-изо-
меризация.
Поэтому наличие пространственных затруднений делает возможным для
0-каротина только 20 незатрудненных стереоизомеров, для а-каротина — 32
и для у-каротина—64 изомера [2].
187
Таблица 13
Провитаминовые каротиноиды1
CHS СНз СН, СН.
I । । I
К=—С=СН—СН=СН—С=СН—СН=СН—СН=С—СН=СН—сн=с—
В формулах
Название Структурная формула Т. пл., °C Спектр погло- щения* Лите- ратура
^макс* нм ₽|% 1см
Каротиноидные углеводороды
tU-a-Каротин — Сц>Нзв — темно- красные призмы СН, СН3 СН, «^.СН^СН-^-СН^Н^Ъ- '"CH, CHf^ СН, 187—188 160—162 (синтетичес- кий) а) 509, 477 б) 485. 454 в) 473, 444, 422 2520, 2800, 1900 (318, 319]
P-Каротин (пол- СНз сн» . . <Н сн, 183 (в ва- а) 520, [319]
ный транс- изо- ^СН=СН-(|^-СН=СН кууме) 484,
мер) — С40Н56— II 11 452
темно-красные б) 497,
ромбические Vltg С Hj 466
пластинки 180 в) 481, 2268,
453 2592
т-Каротин — С^ СН3 СН, х СН=СН-(к)~СН=С1< у >сн /Н 178 (в ва- а) 533. [318,
С40Н5в — темно- кууме) 496, 319]
красные призмы i 463
"TH, CHfXz 152—154 (синтетичес- б) 509, 475,
кий) • 466 в) 494, 2720,
462, 3100, •
437 2055
3,4-Монодегид- ро-р-каротин (синтетический СЛ сн, сн, ^CH=C11-(k)-CH=CH^S< сн, 186 в) 461 2330 [320]
провитамин А2)—С4оН,54 — 'сн, сн,"^
сине-фиолето- вые кристаллы 3,4; 3',4'-бис- Дегидро-р-каро- СН, г» сн, сн, ' сн=сн-^к)-сн=сн S< сн» 190-191 в) 47Г 2400 (320)
тин (синтетиче- ский провита- мин А2) —
11 • J]
С40 Н52 — темно- фиолетовые ли- хн, сн/^
сточки сн, сн. сн» 183—184 в) 518, 2680, [318]
Торулнн (3', 4'- сн. 484, 3240,
дегидро-7-каро- - сн=сн-(19-сн=сн 460 2315
тин) (нз микро- организмов) II п ^СН, СНз^4^
З-Зеакаротин (7', 8'-днгидро- 7-каротин) (пиг- СНз СН, СН. ' ci+=CH-(^~CH,-ctu 7; [СН, 96—98 в) 454, 428, 406 2300, 2520, 1660 [318]
мент желтой ку- курузы) Н 11 ХИ, Cllf^
Ок сипро изводные каротины
а-Криптоксан-
тин (З'-окси-а-
каротин)—
С40Н6вО
СНз СН, СН, СН,
' ,сн=сн-(к)-сн=сн
Нз
СН, - ОН
182
175—176
а) 509,
477
446
б) 490,
457,
431
[321]
188
Продолжение табл. 13
Название Структурная формула Т. пл., °C Спектр по- глощения1 Лите- ратура
^макс* нм £1% с1см
Р-Криптоксан- тин (З-окси-Р- каротин)— С40Н58О (пиг- мент желтой ку- курузы, фрук- тов и цветов)— блестящие приз- мы ; ! 1 СН3 СН, СН, ОД >С/С Н =сн—(к}-СН=О1 С>\ L I JL 169 (в ва- кууме), 158—159 а) 519, 483, 452 б) 497, 463, 433 в) 480, 452 1986, 2370 [322]
Кетопроизводные каротины
Эхиненон (мий- соксантин, афа- нин) (4-кето-Р- СН3 СН, % СН, СН, S<^h^h-(k)^h=ch 178—179 а) 520, 488 г) 472 2040 [323, 324]
каротин) — С40НБ8О (из во- дорослей и по- ловых же- лез морских ежей) — фиоле- товые иглы ^"XH, CHf о -
Криптокапсин (пигмент крас- ного перца) сн, сн, сн=сн-(к/-сн=сн-с -t 'О X 160—161 г) 486 1968 [325]
Цитранаксантин (из цитрусовых) СИз ОД V '><^сн=сн-(к)-сн=сн-с-од ^сн, [326]
Синтаксантив (из цитрусовых) ОД ОД 9 Х<,сн=с.н-(к)-с -ОД [326]
Каротиноидные альдегиды
1', 2'; 3', 4'- бис-Дегидро-7- каротин-1-аль- дегид — С40 (из микроорганиз- мов) сн3 СН3 сн, сно ХСН=СН-(к)-СН=СНхХ^< '(SH, сн^^ 167—168 в) 540, 508 2120, 2865
Р-Апо-2'-каро- тиналь — Сз7 (из плодов цит- русовых) ОД ^5н=сн-(к)-сн=очсн 160—161 в) 498 2730
Р-Апо-8'-каро- тиналь —С30 (из плодов цит- русовых, пече- ни) Р-Апо-Ю'-каро- тиналь — Сг7 СН, CHf^ сн3 од XL-CH=CH-(K)-CHO ^"сн, 138—139 97—99 в) 457 в) 437 2640 2550 [327] [328]
189
Продолжение табл. 13
- Название
1 Структурная формула Т. пл.. °C Спектр погло- щения1 Лите- ратура
*макс» нм pi % Нем
Каротиноидные кислоты
Торуларод ин —
СзтН^Ог (из
микроорганиз-
мов) — бле стя-
щие крас-
ные иглы
Нейроспорак-
сантин (из мик-
роорганизмов)
CH3 СНз сн3 соон
" " ,сн=сн-(к)-сн=сн.
'сн3
сн3 сн3
><J:h=ch-(k)-ch=ch
VH
II
CHfCxCOOH
Нз
210—212
а) 582, 541, 502 б) 554, 515 в) 535, 2040 [3291
507
[3301
СН, .
1 а) в сероуглероде; б) в хлороформе; в) в петролейном эфире; г) в бензоле.
Выделенные из природных источников каротиноиды, являющиеся про-
витаминами ретинола, как правило, представляют собой полную транс-
конфигурацию, т. е. имеют общую хромофорную систему всей полиеновой
цепи, что связано с максимумом поглощения в наиболее длинноволновой
части спектра по сравнению с максимумами их стереоизомеров, имеющими
одну или несколько двойных связей в ^пс-форме [2]. Природный 0 -каротин
(CLX): также является полным траяс-изомером.
г
* *. г
Возможные ^пс-траяс-изомерные пространственно незатрудненные формы
0-каротина представлены ниже.
quc-транс-Изомеры р-каротина
Полный транс-
9-цис (нео-з-каротин U)
13-цис-
15-цис-
9,13-ди-цис-
9,15-ди-чис- (нео-Р-каротин В)
9,13'-ди-цис- (нео-р-каротин В)
9,9'-ди-цис- (нео-Р-каротин V)
13,15-ди-чнс-
13,13'-ди-ч«с-
9,13,15-три-чис-
9,13,13'-три-чис-
9,13,9'-три-чнс-
9,15,13'-три-чис-
9,15,9'-три-чис-
13,15,13'-три-чис-
9,13,15,13'-тетра-цис-
9,13,15.9'-тетра-ч«с-
9,13,13',9'-тетра-чис-
9,13,15,13'9'-пента-1/ис-
Из природных источников выделена и получена искусственными превра-
щениями [331] большая часть стереоизомеров, в том числе 15,15'-цис-[} -ка-
ротин (CLXII) [332], нео-В-каротин В (9,15-ди-г{нс) (CLXIII), нео-0-ка-
ротины U, V (9-цис и 9,9--дм-цис) и др.
190
CLXIU
Помимо пространственно незатрудненных каротинов, из 11,12; 11',
12'-бпс-дегидро-0 -каротина частичным каталитическим гидрированием полу-
чены пространственно заторможенные ll-tjuc-p-каротин В и 11-цисф -каро-
тин С [333 ]. Другим синтетическим путем пространственно заторможенный
11,11'-ди-г/uc-p -каротин получен из альдегида С14 и 3,8-диметилдекатриен-
3,5,7-диина-1,9 [3341.
Для p-каротина (CLX) и 15,15'-дегидро-p-каротина С(б)—С<7>-связь иони-
лиденового кольца с полиеновой цепью имеет s-t/uc-конфигурацию, как это
установлено рентгеноструктурным анализом [11—13], а не транс-конфи-
гурацию.
Среди приведенных в табл. 13 каротиноидов только природный (+)-а-ка-
ротин (CLIX) имеет асимметрический атом углерода и обладает оптической
активностью: (a law+385°, [а Id +538° (С6Н6). Синтетически получена энан-
тиомерная форма — (—)-а -каротин с [а.1з4з —400°, [а Id—556°. (С6Н6)
[335]. Каротиноиды — высокоплавкие вещества (табл. 13). а-, р- и у-Ка-
ротины легко растворимы во многих органических растворителях: сероугле-
роде, дихлорэтане, хлороформе, треххлористом углероде, бензоле, толуоле и
кипящем петролейном эфире; в гексане (при 0°С) а-каротин лучше растворим
(1 : 100), чем р-каротин (1 : 300). Они малорастворимы в эфире (1 : 1000),
в холодном петролейном эфире (1 : 1500), почти нерастворимы в кипящем
абсолютном спирте, растворимы в жирах, нерастворимы в воде.
Каротин легко адсорбируется окисью алюминия и другими адсорбентами;
в верхней части адсорбционной колонки располагается у-каротин (12 двой-
ных связей), ниже —р-каротин (11 двойных связей) и еще ниже —а-каро-
тин (10 сопряженных двойных связей и 1 несопряженная).
В растворах каротин обладает окраской от желтой до оранжево-красной
со слабой желто-зеленой флуоресценцией. Для каротиноидов вследствие
наличия длинной полиеновой цепи сопряженных двойных связей характер-
но интенсивное поглощение как в ультрафиолетовой, так и в видимой обла-
стях света. Главный максимум поглощения .важнейших провитаминовых ка-_
ретиноидов лежит в области 461—509 нм (в хлороформе или бензоле), что
видно из табл. 13 и рис. 5.
г/пс-Изомеризация пространственно незатрудненной двойной связи ка-
ротиноидов вызывает гипсохромное смещение максимума поглощения ви-
димого света на 3—7 нм со значительным ослаблением интенсивности по-
глощения [2]. Одновременно весьма незначительная полоса поглощения
ультрафиолетового света в области 320—380 нм усиливается и сопрово-
191
ждается возникновением нового максимума, так называемого цис-пика, дос-
тигающего наибольшей интенсивности при образовании цис-конфигурации
центральной 15,15'-двойной связи соединения CLXII. Характерное изме-
нение спектра поглощения для этого 15,15'-цис-$-каротина (CLXII) пока-
зано на рис. 5 [3361.
Рис. 5. Спектр поглоще-
ния в петролейном эфире:
/ — полного транс -а-каготи-
на; 2 — полно-о транс-^-ка-
ротина: 3 — полного транс-у.
каротина; 4 — 16. 15'-цис-р-Ка.
ротина.
Из большого числа провитаминовых каротиноидов производят главным
образом р-каротин —в виде его масляных растворов. В последние годы в
ряде стран стали получать р-апо-8'-каротиналь, р-апо-12'-каротиналь и
этиловый эфир р-апо-8'-каротиновой кислоты как пигменты для пищевых
продуктов.
Для условной биологической оценки препаратов используют интерна-
циональную стандартную единицу (и. е.) активности. Принято, что актив-
ность р -каротина в 2 раза ниже активности витамина А, и 1 и. е. отвечает
0,6 мг р-каротина. 1 г полного транс-R -каротина соответствует 1 650 000
и. е. [49 ].
Каротин легко расщепляется под воздействием ультрафиолетового све-
та. Провитамины А способны к легкой цис-транс-изомеризации [ 2, 331].
Эта изомеризация происходит в растворах, особенно легко на свету [331],
при нагревании в темноте под влиянием галогеноводородных и других кис-
лот или в петролейном эфире при каталитическом участии’'йода на свету
[3371, а также в расплавах. В кристаллическом состоянии вещество изоме-
ризации не испытывает [21. Длительное термическое воздействие вызывает
tytzc-изомеризацию с последующим расщеплением молекулы каротиноидов.
Одним из первоначальных продуктов термической изомеризации полного
транс-$-каротина (CLX) является нео -р -каротин В (9,15-ди-^ис-изомер)
(CLXIII) [2, 338]. Разделение стереоизомеров производят хроматографи-
ческим методом Цвета [264]. 5,15'-t{uc-p-Каротин (CLXII) лабилен и под
влиянием следов йода при нагревании легко превращается в полный транс-
-р-каротин (CLX) [332].
а-Каротин перегруппировывается вр-каротин под влиянием этилата нат-
рия при нагревании [339]. а-, р- и y-Каротины очень чувствительны к раз-
личным химическим воздействиям. Однако они устойчивы к сильным щело-
чам и почти не изменяются при нагревании в инертной атмосфере.
Элементарный бром присоединяется к кратным связям всей полиеновой
системы [340]. При воздействии йодом на а- и р-каротины происходит при-
192
соединение по двойным связям циклогексенового ядра с образованием
дийод- и тетрайодкаротинов [341]. При бромировании Р-каротина N-бром-
сукцинимидом бром идет в ядро (в положение 4), не затрагивая двойных
связей.
При восстановлении каротинов над платиновым катализатором в цикло-
гексане или уксусной кислоте водород постепенно присоединяется ко
всем двойным связям с образованием смеси продуктов частичного восстанов-
ления или конечного бесцветного пергидрокаротина [342].
Йодистоводородная кислота восстанавливает а- и 0 -каротины с образо-
ванием соответствующих 5,6-дигидро-а- и 5,6-дигидро-0 -каротинов [343,
344]; реакция протекает по наименее устойчивой непредельной связи
ядра.
Амальгама алюминия производит восстановление 0 -каротина с а, <о-при-
соединением водорода и одновременной перегрупппировкой двойных связей
с образованием 7,7'-дигидро-0 -каротина (CLXIV) [345]:
Все каротиноиды очень чувствительны к кислороду и претерпевают в
различной степени окисление, превращаясь в эпокиси — продукты присое-
динения одного атома кислорода по двойной связи цикла, так называемые
«фуранокиси»—продукты присоединения одного атома кислорода по двум
двойным связям (циклической и нециклической), альдегиды — с отщепле-
нием части молекулы главным образом по пространственно затрудненным
двойным связям, т. е. по 8-й и 10-й непредельным связям, кетоны — с рас-
щеплением цикла по двойной связи, кетали — с расщеплением цикла по
двойной связи и полиеновой цепи по двойным связям, оксикаротийы — с
присоединением двух гидроксильных групп по двойной связи цикла и каро-
тиноиды с различной степенью дегидрирования циклической части моле-
кулы.
Необходимо отметить, что способностью к образованию эпокисей обла-
дают лишь те двойные связи, которые находятся в сопряжении. Изолирован-
ная двойная связь а-каротина не образует эпокисей.
Окисление каротина начинается с наименее устойчивой двойной связи
ядра и постепенно распространяется по пространственно наиболее затруд-
ненным непредельным связям. Центральная двойная связь каротина, сво-
бодная от всяких помех благодаря двустороннему электронному взаимо-
действию полиеновой сопряженной цепи, по своему характеру приближает-
ся к одинарной связи и наиболее устойчива к окислению.
Кислоты не оказывают влияния в отсутствие воздуха, однако в присут-
ствии кислорода сильно ускоряют окисление и распад каротиноидов; пред-
варительно происходит изомеризация образующихся промежуточных сое-
динений [3461.
В синтетических условиях эпокиси и «фуранокиси» получаются при
обработке провитаминов моноперфталевой кислотой или другими органичес-
кими перекисями [347 ]. Эпокиси изомеризуются в фуранокиси под влиянием
следов хлористого водорода в хлороформе. Марганцовокислый калий пер-
воначально окисляет одно циклогексеновое кольцо с постепенным расщеп-
лением молекулы по пространственно затрудненным двойным связям с
образованием (из 0 -каротина) 0-апокаротиналей [328] (схема 46).
7—69
193
Схема 46
Окислительное расщепление 0-каротина
Р-.Каротин
CLX
СН,
I 3
СН,
I 3
сн3
•Н г--” сн3
н3 II . .
>сн=сн-с=сн-сн=сн-с=сн-сн=сн-сн=с-сн=сн-сн=с-сн=сн
СНз
СН3
Перокись р-каротииа
Ч^СИз
сн3сн3
СН3
__т —„ СН3
СН3 СНо 1
£н=сн-с=сн
СН3
[-СН =сн - с=сн-сн =сн-сн=с-сн=сн-сн=с
•СН3
фуранокись р-каротина
сн3
СНз СН3 сн, сн3 _
СН3 СНз I 3 ! 3 I 3 I 3
" ЯН=СН-С=СН-СН=СН-С=СН-СН=СН-СН=С-СН =сн-сн=с - cf
н
СН3
р-апо-8-Каротиналь (С3о)
сн3
СНз
сн3
I 3
СН3СН3
,СН=СН-С=СН-СН=СН-С=СН-СН=СН-СН=С-СН=СН-С'
СНз
р-апо-10-Каротиналь (С27)
сн3
?Нз.о
№ сн3 7Нз
сн=сн-с=сн-сн=сн-с=сн-сн=сн-сн=с-сС
н
•сн3
р-апб-12-Каротииаль (С25)
сн3
CH3JZH3 сНз
1H=CH-C=CH-CH=CH-C=CH-CHO
сн3
₽-апо-15-КаротиниЛь (Cjq)^
витамин А-альдегид
XVIII
Кроме представленных на схеме 46 каротиналей при окислений об-
разуется небольшое количество р-апо-14'-каротиналя (укорочение полие-
новой цепи на две, четыре п т. д. двойные связи обозначается приставкой
«апо» и цифрой, соответствующей нумерацииатомов углерода).
Из 0-каротина при окислении воздухом в присутствии двуокиси марган-
ца образуется ретиналь (XVIII) [348, 349].
о
Н
194
В животном организме р -каротин превращается отчасти в слизистой ки-
шечника через р-апо-8'-каротиналь (С^) и р-апо-12'-каротиналь (С25) в р-
-апо-15-каротиналь (ретиналь, XVIII) и затем с последующим восстановле-
нием — в витамин А (I) [310].
При мягком окислении р-каротина (CLX) в смеси петролейного эфира,
спирта и эфира взбалтыванием с двуокисью свинца (или двуокисью марган-
ца) при 26° С в течение 5 мин образуется витамин А (I) с выходом несколько
более 50% [350].
При каталитическом окислении р-каротина (CLX) перекисью водорода
в эфире в присутствии OsO4 [351, 352] происходит более глубокое окисление
с образованием: ретиналя (XVIII) с выходом 30%, р-ионилиденуксусного
альдегида (альдегида С15) (LXXIII) и 2,7-диметилоктатриендиаля (CLXV)
[310] из центральной части молекулы р-каротина.
СН3 СН3 ?Нз О
хн=сн-осн-с
СХ н
Хчх"сН3 LXXIII
СН3 сн3 л
С) I 3 1 3 °
^С-С=СН-С‘Н=СН-€Н= с-с '
н н
CLXV
В тех же условиях 100 мг 5,6-моноэпокиси р-каротина дает: 22 мг рети-
наля (XVIII), 10 мг 5,6-эпокиси ретиналя, 12 мгр-апо-10'-каротиналя и др.
[353].
При окислении p-каротина первоначально хромовой кислотой, а затем
тетраацетатом свинца [354] образуется биологически активный Р-семикаро-
тинон, в свою очередь окисляющийся под влиянием тех же реагентов в тет-
ракетон—p-каротинон. При окислении p-каротинона хромовой кислотой
/получается дикетоальдегид — р-каротинональдегид [328].
СНз сн, СНз сн,
СН3j;h3 1 1 3 1 1 3 СН3 сн,
н=сн-с=сн-сн-сн-с-сн-сн=сн~сн=с-сн=сн-сн=с-сн=сн >< *
р-Семикаротинон
О=<
СНз
сн3 сн3
Сн3
сн3
сн3
сн3
сн=сн-с=сн-сн=сн-с=сн-сн=сн-сн=с-сн=сн-сн=с-сн=сн
сн3
;р-Каротинов
СНосн3
O-C>S
О=С^>
СН3
сн3
сн3
сн3
СНз СНз
><_^СН=СН-С=СН-СН=СН-С=СН-СН=СН-СН=С-СН = СН-С'
Г
сн3
-Каротинональдегид
о
н
Каротиноиды кетоны легко образуют оксимы с гидроксиламином.
Окисление разбавленными растворами хромовой кислоты приводит к
образованию оксикаротинов, у которых по двойной связи циклогексенового
ядра присоединены две гидроксильные группы, как, например, у окси-р-ка-
ротина (CLXVI).
СИ СН, СН3 CH3 СНд
сйз£н3 I J I 3 I I СН3 СН3
^CH=CH-.C=CH-CH=CH-;C=CH-CH=CH-CH=C-CH=CH-CH=C-CH=Crj
"ЮН
>он
сн3
-CLXVI
СНз
7*
195
При окислении каротиноидов хромовой кислотой выделено и много дру-
гих веществ, в том числе и неизвестной структуры [355].
Фотосенсибилизированное окисление £-каротина кислородом дает
5-окси-8-оксо-, 5-окси-7,8-дегидро-,5,8-эпокси-8-оксикаротиноиды и др. с не-
изменной остальной частью молекулы [356}.
При мягком дегидрировании £ -каротина (CLX) образуются каротины
с дополнительными двойными связями: изокаротин (дегидро-£-каротин)
(CL XVII) [357 ] с 12 двойными связями и со смещенной полиеновой системой
типа ретроионилиденовой системы, 3,4; 3',4'-бпс-дегидро-£ -каротин
(CLXVIII) с 13 двойными связями и бис-дегид роизокаротин с 14 двойными
связями. Эти вещества могут быть получены при дегидрировании £-каротина
N-бромсукцин имидом в четыреххлористом углероде [358].
и сн 9нз 9нз сн3 сн3 гн гн
(Н3 СНз • 1 I I СН3 сн3
,СН=СНтС=СН-СН=СН-С=СН-СН=СН-СН=С-СН=СН-^СН=С-СН=СН.
сн3
CLXVIII
сн3
Формулы, температуры плавления, максимумы спектра поглощения
[53] окисей а- и £-каротина и окисей криптоксантина [347, 359], многие из
которых встречаются в природе, приведены в табл. 14.
Таблица 14
Окиси а- и ^-каротинов и криптоксантина
СН3 СН3 СНа CHS
В формулах К=—i=CH—СН=СН—С=СН—СН=СН—СН =С СН=СН—СН=С—
9 15 15' 9'
196
Название
Аурохром —
С^НзвОг —
желто-оранже-
вые листочки
а-Каротин-5,6-
моноэпокнсь—
С40Н5вО —крас-
новато-желтые
пластинк и
Р-Каротин-мо-
ноэпокись —
С40Н56О —оран-
жевые листочки
Р-Каротин-диэ-
покись —
С40Н5вО2 (син-
тетический) —
желто-оранже-
вые листочки
Криптоксантин-
эпокись I —
С4оНбв08
Криптоксантин-
эпокись II —
С4оН5602
1
Структурная формула
СН3 CHS
СН
СН
СНз СНз
СН3
СНз^СНз СНз СН3
П- СН=СН—(К)-СН =СНу / \
ги О I I
>3
СН3
СН3 СН»
СН3СН3
Окиси криптоксантина
СНз СН3
CHS СН3
СН3 СНа
Спектр
поглощеяия‘к
^макс, нм
185 а) 457, 428
175 (в
вакууме)
а) 503, 471
б) 483, 454
в) 471, 442
160
а) 511, 479
в) 478, 447
184 в) 470, 443
а) 512, 479
197
Напакие
Структурная формула
Спектр
поглощения*.
хмакс .им
Криптоксантин-
диэпокись I —
С40НБвО2
Криптофла-
вин 1 —
CaoHsjOj
СН3 СН3
СН3 СН3
СН;
194
171
а) 503, 473
а) 490, 453
Криптофла-
вин II —
СаоН&вОа
1-СН3
СН3
а) 456, 424
Криптохром —
CaoHsaOj
1 а) в сероуглероде, б) в хлороформе, в) в петролейном эфире.
СТРОЕНИЕ ПРОВИТАМИНОВ
Впервые каротин выделил из моркови (Daucus carota) Вакенродер в
1831 г. Эмпирическую формулу ^-каротина определил Вальштеттер в 1906 г.,
а его строение установили Цехмейстер [360], Каррер [361] и Кун [362] с
сотр. только в 1928—1930 гг.
Присутствие ва-,0- и у-каротинах (CLIX, CLX, CLXI) полиеновой угле-
родной системы двойных связей установлено реакцией исчерпывающего ка-
талитического гидрирования, протекающей с образованием пергидрокаро-
тинов. По количеству присоединенного водорода в молекуле а-каротина
найдено 11 двойных связей, в молекуле 0 -каротина — также 11 двойных
связей [360] и у-каротина — 12 двойных связей [342]. Иза- и0-каротинов
образуется один и тот же пергидрокаротин.
При озонировании 0-каротина (CLX) образуются 2 молекулы героновой
кислоты (XXXIV), что соответствует двум остаткам цикла 0-ионона; на
остатки цикла 0-ионона приходятся две двойные связи (схема 46 а).
198
Схема 46 а
Установление строения
{3-каротина реакциями расщепления
СН, СН3 о
О Н
О
СН3
СН3 ^СНз
eft ^СООН
JL, _-*О
СН3 СН,
О,
сн3
СН3 CHj
СН2 СН3
Героновая кислота
XXXIV
СН,
СООН
CLXIX
СН, ^СН3
С(£ "'СООН
соон
СН3 СН,
- ^с^
соон соон
CLXX
СН,
СНз^Ив
,СН=СН-С=СН-СН=СН-С=СН-СН=СН-СН=С-СН=СН-СН=С-СН=СН
сн,
р-Каротин
CLX
сн;
Изопреноидные группы
cit |-----сн3-|
=СН-С=СН-СН=СН-С=СН-СН=СН-СН=С-СН=СН-СН=С-СН=
{ее ! 11 13 I 15 15' | и' if i 9* 8'!
‘з
'з
у Центральная часть; молекулы каротина
Термическое : расщепление
t I
,сн сн
С^ ^CHlf*CH
I >
СН СН
исн сн,3сн3
CLXXI
9* 8'
I 8 8
Это подтверждается деструктивным окислением молекулы р-каротина
марганцовокислым калием в щелочном растворе, которая в результате пос-
тепенного укорачивания полиеновой цепи с промежуточным образованием
каротинональдегидов (см. с. 194), помимо героновой кислоты (XXXIV),
даеттакжеа, а-диметилглутаровую кислоту (СЕХ1Х),а,а-диметилянтарную
кислоту (CLXX) и диметилмалоновую кислоту; эти кислоты образуются из
циклогексановых циклов. Разделением хроматографией на бумаге продук-
тов окисления В-каротина от исходного соединения найдено: соедине-
ния CLXIX 27%, CLXX 26% и диметилмалоновой кислоты —следы [363].
Остальные девять двойных связей находятся в сопряженной системе
между 18 атомами углерода, составляющими симметричную центральную
часть молекулы, по концам которой расположены кольца р-ионона. Цент-
ральная часть молекулы имеет ответвления в виде четырех метильных групп,
что устанавливается по образованию четырех молекул уксусной кислоты при
окислении р-каротина марганцовокислым калием. Получение уксусной
кислоты указывает также на наличие ненасыщенной группировки типа.
=С(СН3)—СН= [364]. Еще две метильные группы обнаруживаются в
Р -иононовых циклах при более жестком окислении хромовой кислотой
[361, 365]. В центральной части молекулы метильные группы находятся
в положении 1,6, что следует из получения 2,6-диметилнафталина (CLXXI)
при реакции термического расщепления [3661, при этом в образовании аро-
матического цикла участвует цепь из 10 атомов углерода. Метильные груп-
пы в боковой части алифатической цепи находятся в положении 1,5, что до-
199
называется образованием jw-ксилола при реакции термического расщепле-
ния алифатической части каротиноида ликопина [362]. Таким образом,
центральная часть молекулы 0-каротина (CLX) состоит из четырех конден-
сированных попарно симметрично расположенных изопреноидных групп.
При расщеплении молекулы а-каротина (CLIX) озоном обнаруживается
присутствие одного кольца 0-ионона и одного кольца а-ионона (CLXXII),
что установлено по образованию героновой (XXXIV) и изогероновой кис-
лот (CLXXIII). Наличие одной изолированной двойной связи в триметил-
циклогексановом кольце, отвечающее структуре кольца а-ионона, подтвер-
ждается также оптической активностью и положением максимума поглоще-
ния ультрафиолетового света. В остальной своей части строение а-каротина
соответствует р -каротину и доказывается подобными же реакциями [360,
365, 367].
CLXXIII
•у-Каротин (CLXI) при расщеплении озоном образует одну молекулу ге-
роновой кислоты (XXXIV), что указывает на присутствие кольца р-ионона.
Вместо второго кольца находится открытая алифатическая часть молекулы
с тем же количеством атомов углерода, отвечающая структуре псевдоионона
(имеющейся также в каротиноиде ликопине); это подтверждается образо-
ванием одной молекулы ацетона при озонировании и наличием 12-й изоли-
рованной двойной связи. Изолированная двойная связь отделяется от со-
пряженной системы кратных связей остатком с двумя насыщенными атомами
углерода, который при расщеплении марганцовокислым калием в щелочном
растворе образует одну молекулу янтарной кислоты. Остальная часть мо-
лекулы содержит полиеновую сопряженную систему из 12 двойных связей
(и одной в алифатическом остатке структуры псевдоионона), отвечающую
строению 0-каротина [342, 365].
ВЫДЕЛЕНИЕ КАРОТИНОИДНЫХ ПРОВИТАМИНОВ
Принцип извлечения каротиноидов из растительных или животных
источников основан на экстракции сухого измельченного сырья органичес-
ким растворителем с последующей отгонкой избытка растворителя из
экстракта; остаток подвергают обработке едкой щелочью с целью омыления
липоидных веществ и каротиноиды извлекают петролейным эфиром или гек-
саном. Экстракт смешивают с метиловым спиртом и после расслаивания по-
лучают два слоя: углеводородный, содержащий каротиноидные углеводоро-
ды, в том числе а-, 0- и -(-каротины, и метанольный, в котором заключаются
кислородсодержащие каротиноиды. Дальнейшее разделение каротиноидов
производят хроматографически по методу Цвета [111] на окиси алюминия
[368] или других адсорбентах с последующим избирательным вымыванием
смесью бензола и метанола или другими растворителями (см. с. 191).
0-Каротин в виде его концентратов или в кристаллическом виде полу-
чают из люцерны [369], моркови [3701 или тыквы.
В растениях каротиноиды находятся в смесях различного состава. Среди
каротиноидов моркови, люцерны и тыквы 0-каротин содержится в наиболь-
200
шем количестве наряду с небольшим количеством а-каротина (около 15%)
и ничтожным — 7-каротина (около 0,1%). Много а-каротина среди кароти-
ноидов красного пальмового масла, он составляет основную часть кароти-
ноидов листьев некоторых сортов чая.
В технике при извлечении каротина из люцерны одновременно исполь-
зуют ксантофилл и хлорофилл [369], который может быть подвергнут гид-
ролизу в фитол, необходимый для синтеза а-токоферола (см. с. 271) и фил-
лохинона (см. с. 235). Люцерну сушат, экстрагируют гексаном, избыток
растворителя отгоняют, а остаток в растворителе пропускают через актив-
ный уголь, из которого адсорбированные природные красящие вещества
фракционно вымываются.
Технология каротина из моркови заключается в измельчении ее, отжима-
нии сока, коагуляции белковых веществ морковного сока подкислением до
pH 4,2 или нагреванием до 80—90° С и адсорбции каротина образующимся
белковым осадком; из обезвоженного коагулята каротин экстрагируют мас-
лом или бензином [370]. Для получения 1 г каротинов (с содержанием око-
ло 15% а-каротина, 85% 0-каротина и 0,1% 7-каротина) необходимо около
15 кг моркови.
Для выделения а-каротина используют реакцию йодирования, приво-
дящую к получению растворимого дийод-а-каротина, в то время как дийод-
0-каротин выделяется в осадок. Из раствора а-каротин регенерируют обра-
боткой гипосульфитом натрия [367].
ПОЛУЧЕНИЕ р-КАРОТИНА ФЕРМЕНТАТИВНЫМ ПУТЕМ
Многие микроорганизмы могут продуцировать различные каротиноиды,
в частности двуполая культура Blakeslea trispora [371 ] продуцирует 0-ка-
ротин в значительном количестве — 18—20 мг в 1 г сухой биомассы.
СИНТЕЗ КАРОТИНОИДНЫХ ПРОВИТАМИНОВ
Синтез a-к а р о т и н а
dl-a-Каротин впервые синтезирован в 1950 г. [3721 из ацетиленовых кар-
бинолов С1в, полученных из а- и 0-иононов и октен-4-диона-2,7.
Схема 47
Синтез а-каротина
CLXXVIII
II-d-Каротин
СИХ
201
Для синтеза полного /npawc-dZ-a-каротина (CLIX) предложен метод [373]
(схема 47), в котором исходят из a-ионона (CLXXII), глицидным синтезом
его превращают в a-альдегид С\4 (CLXXVI) и затем реакцией Реформатского
с метиловым эфиром 7-бромтиглиновой кислоты — в эфир а-кислоты С19,
восстанавливаемый алюмогидридом лития в a-спирт С19 и затем окисляемый
двуокисью марганца в a-альдегид С19 (CLXXVII). Р-Альдегид С19 (CLXXIV)
(см. с. 204) конденсируют с броммагнийацетиленом в Р-этиниловый спирт
С21 (CLXXV), соединяемый с a-альдегидом С19 (CLXXVII) в a-диол С40
(CLXXVIII), дегидратация которого приводит к 15,15'-дегидро-^/-а-каро-
тину, затем частичное восстановление — к цис- и изомеризация под влия-
нием йода — к транс-Ш-а-каротину (CLIX).
dZ-a-Каротин синтезирован из 15,15'-дегидро-Р-апо-12'-каротиналя (С^)
(см. с. 212) конденсацией егос фосфораном, полученным из а-ионилиден-
этилтрифенилфосфоний-хлорида (С15) в 15,15'-дегидропроизводное а-каро-
тина, которое подвергают частичному гидрированию и изомеризации в пол-
ный mpa«c-a-каротин (CLIX) [318].
CLIX
Синтез Р-каротина
Структура Р-каротина (CLX) была известна еще в 1930 г., однако его пол-
ный синтез осуществили только в 1950 г. Каррер [374], Инхоффен [375]
и Майлас [376] с corp.
P-Каротин синтезирован по схеме; С10+С2о1-С10 = С40 из 2 молей фосфо-
рана (полученного из p-циклогеранилтрифенилфосфоний-бромида —
LXVIII, с. 162) и 1 моля кроцеиндиальдегида в среде диметилформамида
[377].
Если исходят из ацетиленового карбинола С16 (XCIV), получаемого из
0-ионона и пропаргилбромида (см. с. 166), то применяют его конденсацию
по реакции Гриньяра с октен-4-дионом-2,7 (CLXXIX) (см. с. 203) в диаце-
тиленовый тетрол с углеродным скелетом p-каротина, который подвергают
частичному гидрированию и дегидратируют n-толуолсульфокислотой. Про-
межуточные соединения получаются с гидроксильной группой в аллильном
положении к двойной связи ядра, что связано с ретроионилиденовой пере-
группировкой и образованием Р-каротина с небольшим выходом (меньше
3%) [374].
Для получения Р-каротина в качестве исходного вещества применяют
ацетиленовый углеводород Cln (XCVIII, с. 166), который конденсируют
с октен-4-дионом-2,7 (CLXXIX), что несколько упрощает синтез [375, 378—
380].
Показана возможность применить для синтеза Р-каротина кетон С18
(СХШ, с. 170); этот кетон конденсируют с димагнийдибромдиацетиленом
(BrMgC=C—C=CMgBr) в диацетиленовый гликоль Р-каротина, частичным
гидрированием переводят в гликоль и затем дегидратируют в р-каротин
[381 ] с небольшим выходом.
202
По одному из методов [376 ], дающих лучший результат, чем предыдущие,
0-каротин синтезируют из альдегида С14 (CXVI) и ацетиленового комплекса
Иоцича через ацетиленовый карбинол С16 (CXLII, с. 178), в котором гидрок-
сильная группа не находится в аллильном положении к двойной связи ядра,
чем избегается образование изомерных соединений (схема 48).
Схема 48
Синтез p-каротина из альдегида С14 через ацетиленовый карбинол Сц
СИ,
сн=с-сно
BrMgC=CMgBr
CXVI
I— _____________________I
СИ, CH, T \r,3
JX. CH,-CH=C-CH-C=CH
Cl^ CXLII
CH, сн,
OCCH2CH=CHCH2CO
CLXXIX CXLII
СИ, СН
, сн, сн,J “ghT
CH2-CH=C-CH-C=C-C-CH,-CH=CH-CH2-C-CSC-CH-C=CH
он OH OH OH
CH,
CLXXX
CH,
CH, CH,
5<,ch,-ch=c
CH,
I 3
CH,
CH,
CH,
1 3
:-CH-CH=CH-C-CH,-CH=CH-CH,-C-CH=CH-CH-C=CH-CH,
OH
OH
OH
OH
CLXXXI
CH,
CH, CH,
р-Каротин
CLX
Ацетиленовый карбинол Cie (CXLII) в виде магнийорганического сое-
динения конденсируют с ненасыщенным дикетоном С8 октен-4-дионом-2,7
(CLXXIX) в диацетиленовый тетрол С4() (CLXXX), ацетиленовые связи его
подвергают частичному каталитическому гидрированию в присутствии дез-
активированного палладиевого на углекислом кальцие катализатора в
полный полиеновый тетрол С40 (CLXXXI); дегидратация последнего с бро-
мистоводородной кислотой в кипящем пиридине [2801 приводит к получению
0-каротина (CLX). Вещество выделяется в кристаллическом виде в резуль-
тате хроматографической очистки на гидроокиси кальция [376].
Для получения ненасыщенного дикетона С8 (CLXXIX) исходят из транс-
дигидрокумонилхлорида, ацетоуксусной кислоты и глиоксаля или метил-
этинилкарбинола [382—385 ].
0-Каротин (CLX) синтезирован из 0-альдегида С19 (CLXXIV) конденса-
цией двух его молекул с ацетиленом [332, 386].
Необходимый для синтеза каротина кристаллический 9,13-ди мети л-7-
(1,1,5-триметилциклогексен-5-ил-6)октатриен-8,10,12-аль-14, 0-альдегид
С19 (CLXXIV), получают [387, 388] (схема 49) из альдегида С14 (CXVI),
который конденсируют с магнийорганическим производным метоксиметил-
этинилкарбинола (CLXXXII) в ацетиленовый триол С19 (CLXXX1II), затем
это соединение в результате аллильной перегруппировки, частичного ката-
литического гидрирования и дегидратации с помощью п-толуолсульфокис-
203
лоты через соединение CLXXXIV превращают в производное винилового
карбинола (CLXXXV), которое при действии разбавленной серной кислоты
перегруппировывается с небольшим выходом в альдегид С19 (CLXXIV).
Схема 49
Синтез альдегида С1в
ск . сн3
СН3
CHj-CH-C-CHO СН3
+ НС=С-С-СН2ОСН3 -------—
он
CLXXXK
СК снз СН3
сн2-сн-с=сн-сн=<
он
CH’cxvi
сн3 ^сн3 Vм’ Vм’
сн2-сн=с-сн-с®с-с-сн2осн3 йНк а)од
ОН ---------------------------:---
он
сн3
сн3
СН-С-СЦОСНз
он
-ир
CLXXXIII
сн3
сн3
СН3 СН3
СПз сн. сн3
СН=СН-С=СН-СН=СН-С=СНОСК ,, г,
3 Н2О
‘Г LI
3 CLXXXV
CLXXXIY
сн3
CHj-CH=C-CH=CH-CH=C-CHO
р- Альдегид Св
Нз CLXX1V
сн3
Для синтеза альдегида С19 можно исходить из ацеталя альдегида С14
и конденсировать его с 1-этокси-2-метилбутадиеном-1,3 [389].
По другому варианту исходят из 1,2-диэтокси-4-бром-2-метилбутена-2
(ацеталя -рбромтиглинового альдегида), получают из него по реакции Вит-
тига соответствующий фосфоран (CLXXXVI), который вводят в конденса-
цию с альдегидом С14 (CXVI), и образовавшийся ацеталь С19 (CLXXXVII)
разбавленной фосфорной кислотой количественно гидролизуют в альдегид
С19 (CLXXIV) [3901:
CHS
+ - I
+ (CjHjJsP—СН—СН=С—CH(OR,) -►
CLXXXVI
CHs CH, CHS СНз
Н8-СН=С-СН-=СН—СН=С—CH(OR), ->
СНз
CLXXXVII
CLXXIV
Имеющий техническое значение синтез р-каротина [391 ] основан на спо-
собе наращивания полиеновой цепи путем конденсации ацеталей с винило-
выми эфирами, приводящем к получению альдегида С19, который конденси-
руют затем с ацетиленом [3321.
204
Первоначально из Р-ионона (XXXVI) глицидным синтезом и перегруппи-
ровкой получают альдегид С14 (CXVI, с. 176), который в две ступени одно-
типных реакций превращают в альдегид С16 (СХС) и затем в р-альдегид С19
(CLXXIV, схема 50).
Альдегид С14 (CXVI) при действии ортомуравьиным эфиром в присутст-
вии каталитических количеств n-толуолсульфокислоты превращают в а-
Р-ненасыщенный ацеталь альдегида С14 (CLXXXVIII), который конденси-
руют с виниловым эфиром в присутствии 10%-ного раствора хлористого
цинка или эфирата трехфтористого бора в эфироацеталь С16 (CLXXXIX),
затем кипячением с уксусной или фосфорной кислотой этот эфироацеталь
гидролизуют и получают кристаллический альдегид С1в (СХС) с т. пл. 78—
79° С. Все эти превращения (ацетилирование, конденсация и гидролиз)
с хорошим выходом протекают также без выделения промежуточных соеди-
нений в одну стадию [336].
Схема 50
Технический синтез ^-каротина из альдегида С14 через альдегид С18
СН, СЦ,
" ' СН,-СН=С-СНО
92%
CXVI
65% I CH^CHOR
I сн3
CH, CH, CH3OR
CHfCHOR
’ OR 91%
CH,
’ CLXXXVIII
СН, СН, СНз OR
' ' cil-ch=c-chcil-ch
Pi сС I .
OR OR
СН,
3 CLXXXIX
СН3 CHj
сн,
I, '
сн,-сн=с-сн=сн-сно
сн3
<!:h=chor
CH3 CXC
CH,
CH=CHOR
CH, CH3 ' ^н»
" ' CH2-CH=C-CH=CH-CH=C-CHO
CH3 CH, CH, CHjOR
" ' ch,-ch=c-ch=ch-ch-ch-ch
OR OR
CHj CXCI
68 - 73%
+ сн=сн
Альдегид С19
+ Альдегид Си
CLXX1V
CLXXIV 99%
сн,
CH,
J 3
CH,
сн=сн-сн=с-сн-с=с-сн-с=сн-сн=сн-с=сн-сц1.
сн;
ch, ch,
OH OH
CXCII
CH CH CH, |85%
'-”3 .ч-г,з I I '
><>CH=CH-C=CH-CH=CH-C=CH-C=C-CH
^Nh,
CXC1IL"
CH,
=c-ch=ch-ch=c-ch=ch
CH,
сн,
CH, CH
CH3 CH.
CH,
CH,
CH,
3 . . .
CH=CH-C=CH-CH=CH-C=CH-CH=CH-CH=C-CH=CH-CH=C-CH=CH
CH.
в-Каротин
CLX
CH,"
CH3 CH,
|i»* CH,
При присоединении виниловых эфиров к ацеталям а, t3-непредельных кар-
бонильных соединений происходит внутримолекулярная перегруппировка
одной алкоксигруппы от ацеталя к двойной связи винилового эфира с одно-
временным присоединением остатка ацеталя к метиленовой группе вини-
205
левого эфира [391 ]. В то же время образующиеся а, насыщенные ацетали
в условиях реакции к взаимодействию с виниловыми эфирами не способны,
что обеспечивает однозначность реакции и высокий выход конечного про-
дукта.
Таким же путем через а, p-ненасыщенный ацеталь альдегида С16 и про-
дукт его конденсации с пропениловым эфиром—эфироацеталь С19 (CXCI)
или непосредственно из альдегида Clfi (СХС) с применением пропенилового
эфира получают альдегид С19 (CLXXIV) с т. пл. 66—68° С.
Альдегид С19 (CLXXIV) конденсируют с ацетилендимагнийдибромидом
в диол С49 (СХСП). В конденсацию с ацетиленом по реакции Гриньяра вво-
дят две молекулы альдегида С19 или первоначально одну молекулу альдегида
С19 конденсируют с ацетиленидом лития в жидком аммиаке в ацетиленкарби-
нол С21, который затем по реакции Гриньяра со второй молекулой альдегида
С19 превращают в диол С40 (СХСП) [336]. Затем производят дегидратацию
диола С40 (СХСП), причем одновременно с отщеплением двух молекул воды
от диола С40 в присутствии галогеноводородной кислоты происходит аллиль-
ная перегруппировка с установлением цепи сопряженных двойных связей
и образованием 15,15'-дегидро-Р-каротина (CXCIII) в виде оранжево-жел-
тых листочков ст. пл. 150° С. Промежуточным соединением при обработке
60%-ной бромистоводородной кислотой в течение 1,5 мин при —30° С явля-
ется неустойчивый бромид 15,15'-дегидро-Р-каротина, теряющий элементы
бромистого водорода при воздействии воды. У соединения CXCIII частич-
ному каталитическому гидрированию с ослабленным катализатором Линд-
лара [77 ] подвергают центральную тройную связь. При этом образуется ла-
бильный 15,15'-г{ис-Р-каротин (см. формулу CLXII на с. 191) в виде длин-
ных оранжево-красных призм с характерным цис-пиком при 338 нм. Его
подвергают изомеризации в стабильный полный /7гранс-0-каротин (CLX)
прй нагревании суспензии в петролейном эфире при 90—100° С в присутст-
вии следов йода на свету в течение 10 ч, выделяемый в виде темно-красных
кристаллов с т. пл. 179—180°С [336]. Полностью и с хорошим выходом
изомеризация протекает также в растворах на свету [392]. Для получения
15,15'-дегидро-|3-каротина (CXCIII) известны и методы, использующие фос-
форорганические производные [393].
0-Каротин (CLX) получен также, исходя из ацеталя альдегида С14 и
симметричного диенолина С12 [394]. Конденсацией двух молекул тиглино-
вого альдегида (CXCIV) с ацетилендимагнийдибромидом получен 4,7-ди-
окси-3,8-диметилдекадиен-2,8-ин-5, диенолин С12 (CXCV), который в резуль-
тате аллильной перегруппировки под влиянием кислот и последующего оки-
сления двуокисью марганца дает 3,8-диметилдекадиен-3,7-ин-5-дион-2,9,
дикетон С12 (CXCVI), с т. пл. 108—109° С. Диенолин С12 (CXCV) с лучшими
результатами можно превратить в дикетон С12 (CXCVI) через нитроновый
эфир [127]. При действии на дикетон С12 (CXCVI) ортомуравьиного эфира
получен дикеталь, переходящий под влиянием хлорокиси фосфора или смеси
уксусного ангидрида и пиридина в эфир 2,9-диокси-3,8-диметилдекатетра-
ен-1,3,7,9-ина-5, тетраенолина С12 (CXCVII), с т. пл. 60° С (схема 51).
Эфир тетраенолина С12 (CXCVII) конденсируют с двумя молекулами
а, P-ненасыщенного ацеталя альдегида С14 (CLXXXVIII) под влиянием хло-
ристого цинка по методу конденсации с виниловыми эфирами, изложенному
выше. Диэфир р-дикеталя С40 (CXCVI II) подвергают гидролизу; при отще-
плении спирта по а, 0-положению возникает новая двойная связь, в резуль.
тате чего образуется Р-дикетон С40 (CXCIX) с т. пл. 172—173° С. Восста-
новление последнего соединения изопропилатом алюминия приводит к
Р-диолу С40 (СС), затем в результате аллильной перегруппировки и отщепле-
ния воды под влиянием спиртового раствора хлористого водорода — к
15,15'-дегидро-р-каротину (CXCIII) и в результате изомеризации — к 0-ка-
ротину (CLX, схема 51) [394]. Выход 0-каротина около 60%, считая на
ацеталь альдегида C14(CLXXXVIII).
206
' Схема 51
Синтез 0-каротина из альдегида С14 и диеиолина Сц
CXCV1
сс
схсш
транс —0-Каротин
CLX
Реакция Виттига была применена для синтеза 0-каротина по схеме:
Ci54- Ci0+C15 = С40. Этиленовый карбинол (ХС) вступает в реакцию с три-
фенилфосфином в метанольном растворе хлористого водорода и диметилфор-
мамида, образовавшийся 0-ионилиденэтилтрифенилфосфоний-хлорид С15
(XCI) при действии метилата натрия дает соответствующий С15-фосфоран
(ХСП); эти превращения указаны на схеме 35; С15-фосфоран (ХСП) и 2,7-ди-
метилоктатриен-2,4,6-диален-1,8 (СО) конденсируют в полный /пранс-0-ка-
ротин (CLX) с выходом около 60% [395].
СН3 СНз СНз СН3 СНз
/Сн=сн—с=сн—сн^(СвН6)3 + онс-с=сн—сн=сн—сн=с—сно-
ха I
CCI
Полный транс-
0-каротин
CLX
207
По схеме C^+C^ = С40 полный транс-0-каротин получен по реакции
Виттига из 15,15'-дегидро-0-апо-12'-каротиналя и 0-ионилиденэтилтрифенил-
фосфоний-хлорида С15 (XCI) с последующим гидрированием образовавшего-
ся 15,15'-дегидро-0-каротина и термической изомеризацией [318].
Интересный синтез 0-каротина состоит в конденсации ретинола и ретина-
ля по реакции Виттига [395—397]. Первоначально из ретинол-ацетата
(XIII) с трифенилфосфоний-сульфатом в метанольном растворе получают
0-ретинилтрифенилфосфоний-сульфат (GCII), который после обработки спир-
товым едким кали вводят в реакцию с ретиналем (XVIII); выход 70%.
сн, сн, Vм» f”3
г></СН=СН-С=СН-СН=СН-С=СНСН2ОСОСН3
Витамин А(1) превращают в 0-каротин в результате димеризации двух
молекул ретинилтриметилфосфорана (получаемого из 0-ретинилтрифенил-
фосфоний-сульфата) под влиянием кислорода [398].
Следует остановиться на синтезе 0-каротина [399], в котором исполь-
зуется промежуточный продукт технического синтеза ретинол-ацетата (XIII)
из альдегида С14 (CXVI) и 3-метилпентен-2-ин-4-ола-1 (CXLV) — диолин С^
(CXLVI) [45] — по схеме 42. Из этого соединения с помощью трехбромис-
того фосфора получают дибромид (ССШ) с одновременной перегруппиров-
кой двойной связи, затем обработкой триэтилфосфитом его превращают в
соответствующий замещенный диэтилфосфонат (CCIV) с выходом 70% на
исходный диолин С2о. В результате селективного гидрирования ацетилено-
вой связи по двойной с катализатором Линдлара из соединения CCIV по-
лучают ll-quc-ретинилфосфонат (CCV), который в результате Михаэль
Арбузовской реакции конденсируется с ретиналем (XVIII) в присутствии ме-
тилата натрия в пиридине при 0°С с образованием /71рапс-0-каротина (CLX)
с выходом 61% на соединение XVIII [399].
Следует отметить также и другие синтезы 0-каротина, в которых приме-
няют витамин А-альдегид (XVIII). По одному из них первоначально из ке-
тона С1е (СХШ) при действии ацетиленида лития в среде жидкого аммиака
получают ацетиленовый карбинол С2о, который по реакции Гриньяра кон-
денсируют с ретиналем (XVIII) в диолин С40, подвергаемый затем восста-
новлению алюмогидридом лития в присутствии ди метила нил и на в 0-каротин
(CLX) с выходом 10% [400].
208
При действии сероводорода ретиналь (XVIII) в растворе амина замещает
атом кислорода на атом серы и дает тиопирановое производное, которое пос-
ле обессеривания металлами превращается в 0-каротин [401 ].
Синтез 7-к аротина
Полный синтез 7-каротина (CLXI) осуществлен [402] одновременной кон-
денсацией диброммагниевых производных ацетиленового карбинола С16
(XCIV и ациклического ацетиленового карбинола С16 (CCVI) с ненасыщен-
ным дикетоном С8, октен-4-дионом-2,7 (CLXXIX), в диацетиленовый тет-
рол С40 (CCVII), образующийся наряду с тетролом 0-каротиноидного ря-
да (схема 52/.
В соответствии с общим правилом, что при частичном каталитическом
гидрировании ацетиленовой связи образуется двойная связь tjuc-конфигу-
рации, в результате частичного восстановления диацетиленового тетрола
(CCVII) в соединение CCVIII и отщепления воды образуется 11,12; 11',
12'-ди-1{ис-'[-каротин (наряду с ди-г{ис-0-каротином). Под влиянием следов
йода происходит изомеризация с образованием полного транс-7-каротина
(CLXI), который с небольшим выходом отделяют хроматографическим мето-
дом от примеси 0-каротина.
Полный транс-7-каротин синтезирован с применением реакции Виттига
из 15,15'-дегидро-0-апо-12'-каротиналя (С25) и псевдоионилиденэтилтри-
фенилфосфоний-хлорида (С15) с последующим частичным гидрированием
образовавшегося 15,15'-дегидрокаротина и изомеризацией [395] или из 0-апо-
8'-каротиналя (С^) и геранилтрифенилфосфоний-бромида [327].
Синтез 3,4-м о н о д е г и д р о- и 3,4;3',4'-б и с -д е г и д р 0-0-ка-
ротинов
3,4-Монодегидро- и 3,4; 3',4'-бнс-дегидро-0-каротин (CLXVIII, схема 53)
[320, 403], являющиеся провитаминами А2, синтезированы из бнс-дегидро-
альдегида Clg (CCXIV) [320], который получают из альдегида С14 (CXVI)
[208]. Для введения в циклогексеновое кольцо альдегида С14 второй двойной
связи использована реакция образования ретроизомерной полиеновой сис-
209
Схема 52
Синтез 7-каротина
сн.
сна сн,
сн=сн-с-сн,-с=сн
он
сн,
3 XCIV
сн3
СН,
нс=с-сн.-с-сн=сн -сн
л а It
сн,
он
О=С-СН2-СН=СН-СН2-С=О
CLXX1X
CCV1
сн, сн,
сн
сн, сн,
СН, сн, СНз I СЦ. сн,
5<г,сн=сн-с-сн2-с=с-с-сн2-сн=сн-сн2-с-с=с-сн,-с-сн=сн-сн ^сн
[ JL ОН ОН ОН ОН ХСН ^СН,
^-'''сн, сн, СН2
CCV11
сн, сн,
сн,
I d
сн,
СН,
СН, J7I1,
... _.( *сн
J2H J2H,
СН, ''сн,
ч.сн=сн-с-сн2-сн=сн-с-сн,-сн=сн-сн2-с-сн=сн-сн,-с-сн=сн-сн
11 ОН ОН ОН ОН ^СН
СН,
ccvm
сн,
СНз
СН,
сн.
СН, сн,
" " СН=СН-С=СН-СН=СН-С=СН-СН=СН-СН=С-СН=СН-СН=С-СН=СН-СН
сн,
-у-Карелии
С.
______ СН
II I
J7.ll ^СН,
сн, "сн,
CLX1
темы в результате отщепления элементов бромистого водорода и последую-
щей перегруппировки семициклической двойной связи в ядро. Для броми-
рования альдегида С14 (CXVI) N-бромсукцинимидом используют повышен-
ную подвижность водорода метиленовой группы положения 7, активиро-
ванной двумя двойными связями, по сравнению с подвижностью атома
водорода положения 4 циклогексенового кольца, используемой в синтезе ви-
тамина А2 из эфира ретиновой кислоты. Реакцию бромирования проводят
в среде метиленхлорида при 5—10° С. Отщепление бромистого водорода
происходит при обработке соединения CCIX третичным основанием, напри-
мер хинолином, в вакууме. Образующийся дегидроретроальдегид С14 (ССХ)
превращают в енолацетат (CCXI) при действии изопропилинилацетата в
присутствии следов n-толуолсульфокислоты и затем в результате обработки
бикарбонатом натрия получают 3,4-дегидроальдегид С14 (ССХ II) [208].
Реакции превращения 3,4-дегидроальдегида С14 (ССХ II) в дегидроальде-
гид С19 (ССХIV) через дегидроальдегид С16 (ССХ III) протекают аналогично
превращениям ацеталей с виниловыми эфирами в ряду р-ионилиденовых про-
изводных (см. с. 205) [208].
и
Синтез3,4;3',4'-бис-дегидро-Р-каротина (CLXVIII, схема 53) осуществлен
и методом введения двойной связи в ядро через ретроизомерные произ-
водные; в этом методе используется анионотропная перегруппировка гид-
роксильной группы с последующим отщеплением элементов воды, применяе-
мая дважды [403]. Из ацетиленового карбинола С15 (LXXXIX) (полу-
чение см. на схеме 35) и а-метилакролеина (CCXV) магнийорганическим син-
тезом получают диол С19 (CCXVI), который подвергают анионотропной пере-
группировке и дегидратации под действием серной кислоты в дегидроретро-
ацетиленовый спирт С19 (CCXVII); его окисляют активированной двуокисью
марганца в ацетиленовый альдегид С19 (CCXVIII),b котором с частично дез-
активированным палладиевым катализатором восстанавливают тройную
связь до двойной с образованием 5,6-дегидроретроальдегида С19 (ССХ IX).
Конденсацией двух молекул альдегида ССХIX с броммагнийацетиленом по-
лучают дегидроретродиол С40 (ССХХ), который в результате анионотропной
перегруппировки и дегидратации под влиянием п-толуолсульфокислоты
дает 3,4;3',4'; 15,15'-щрнс-дегидро-Р-каротин (CCXXI) с выходом около 5%.
Восстановление центральной ацетиленовой связи соединения CCXXI до
этиленовой с последующей изомеризацией приводит к 3,4;3',4'-бпс-дегидро-
p-каротину (CLXVIII) [403].
Схема 53
Синтез 3,4; 3',4'-бис-дегидроф-каротина через дегидроретроальдегид Ci9
сн3
сн, сн3
сн=сн-с-с=сн
сн3
I
он
LXXXIX
сн3
СНЭ
+ онс-с=сн2
CCXY
сн3
сн
СН3 СН3 Is
,сн=сн-с-с=с
сн3
он
сн3
-сн-с=сн2
он
сн, сн.
сн3
'з
CH-CH=C-C=C-CH=C-CHjOH
CCXVI
СН3
СН,
I л
3
сн-сн=с-ос-сн=с-сно
ССХ VII
сн3
сн3
сн, СНЭ
Х^сн-сн=с-сн=сн-сн=с-сно
сн3
3 CCXVIII
СН3. СН3
ОНС-С=СН-СН=СН-С=СН-СН
й
5ИГ
: I-
I
снэ
CCXIX
CCXIX
сн;
СН3
нс=сн
СН3
СНз
CHS
СН3 сн3
X^CH-CH=C-CH=CH-CH=C-CH-Csc-CH-C=CH-CH=CH-C=CH-CH
СН3 сн3
он он
сн3
ссхх
сн3
сн, сн, S43
СК*
сн=сн-с=сн-сн=сн-с=сн-ос-сн=с-сн=сн-<
СН, СН,
сн=с-сн=сн
сн3
CCXXI
сн3
сн3 сна
5</СН=СН-
СН3 СН3 | СН3 СН3 сн, сн^
с=сн-сн=сн-с=сн-сн=сн-сн=с-сн=сн-сн=с-сн=сн
сн3
сн3
CLXVIII
Этот же каротин был получен из дегидро-0-С14-ацеталя и эфира тетрадено-
лина С12 (CXCVII) 1394].
211
Синтез криптоксантина
Криптоксантин — З-окси-0-каротин (CCXXIV) — получен конденсацией
Р-альдегида С19 (CLXXIV; получение см. на с. 204) с ацетиленом по реакции
Гриньяра в Р-этиниловый спирт C2i (CLXXV) с последующим соединением
с З'-ацетокси-р-альдегидом С19 (ССХХП) в З'-ацетоксидиол С40 (ССХХШ).
Последующее частичное гидрирование, аллильная перегруппировка, дегид-
ратация и деацетилирование приводят к получению криптоксантина [404].
ОН
CCXXIV
Синтез P-а п о-8'-и p-а п о-12'-к а р о т и н а л е й и
этилового эфира p-а п о-8'-к аротиновой кислоты
Синтез щра«с-р-апо-8'-каротиналя осуществлен из Р-альдегида С19
(CLXXIV), который вводился в реакцию Гриньяра с ацеталем метилпенте-
нина С6; после дегидратации образовавшийся 15,15'-дегидро-апо-12'-каро-
тиналь конденсировался сначала с виниловым эфиром в 15,15'-дегидро-апо-
Ю'-каротиналь (С27) и затем с пропениловым эфиром, и после частичного вос-
становления и изомеризации получался полный пгранс-р-апо-8'-каротиналь
(С30) (3271.
Р-апо-8'- и Р-апо-12'-Каротинали синтезированы из ретинола или рети-
наля различными другими методами [311, 405, 406].
Из 15,15'-дегидро-апо-10'-каротиналя (С27) по реакции Виттига с фос-
фораном, полученным из трифенилфосфина и а-бромпропионового эфира с
последующим частичным восстановлением и изомеризацией, синтезирован
этиловый эфир полной транс-^-апо-8'-каротиновой кислоты [329J.
♦ * *
По химии витамина А и каротиноидов сделаны многочисленные обзоры
[2, 19, 46, 74 , 316, 393, 407—^10].
Каротиноиды являются провитаминами только в том случае, если при
расщеплении их молекулы может образоваться витамин А; в молекулу про-
витаминов включаются триметилциклогексеновое кольцо витамина А и
212
алифатическая цепь из 22 атомов углерода с девятью сопряженными двой-
ными связями изопреноидного характера.
Провитамины с двумя триметилциклогексеновыми кольцами витамина
А ф-каротин) обладают вдвое большей активностью по сравнению с прови-
таминами с одним кольцом (например, а-каротином).
Продукты окисления провитаминов — моно- и диэпокиси-, моно- и
дифуранокиси-, моноэпоксимонофуранокиси-5,6-диокси-, 5,6-дигидро-Р-ка-
ротины, моноэпокись а-каротина, 5,6-дигидро-а-каротин, р-апо-12'- и Р-апо-
8'-каротинали, р-апо-12' -и Р-апо-8'-каротинолы, Р-семикаротинон, содер-
жащие одно или два незамещенных триметилциклогексеновых кольца рети-
нола и боковую цепь большей длины, чем у витамина А, а также кетоны,
образующиеся при расщеплении одного кольца ретинола, обладают в 2—8
раза меньшей биологической активностью, однако при том условии, что одно
триметилциклогексеновое кольцо не подверглось изменениям.
P-Каротин с боковой цепью, в которой двойные связи находятся в транс-
конфигурации, обладает большей витаминной активностью, чем каротинои-
ды, имеющие отдельные двойные связи в qwc-конфигурации [334 , 411]
[табл. 15].
Таблица 15
Биологическая активность стереоизомерных каротиноидов
Каротиноид Конфигурация стереоизомера Витаминная активность при и< пытан in на крысах, % от активности полного транс-3-каротина
а-Каротин Полный транс 53
нео-а-Каротин U 9- или 9'-moho-z{uc- 13
нео-а-Каротин В 9,15- или 9,13'-ди-ч«с 16
3-Каротин Полный транс- 100
нео-р-Каротин U 9-MOHO-ijuc- 38
нео-р-Каротин В 9,15- или 9,13'-ди-цис 53
11,1 Г-ди-чнс-р-Каротин 30
р-Каротин-диэпокись Полный транс- 70
3,4-Монодегидро-р-каротин Полный транс- 75
3,4; 3',4'-бис-Дегидро-р-каротин Полный транс- 83.
7-Каротин Полный транс- 27
нео-7-Каротин Р 9-моно-чнс- 19
Смешанный нео-ркаротин Центр.-моно-чис- 16
про-7-Каротин Пента-чис 44
З-Криптоксантин Полный транс- 57
нео-Р-Криптоксантин U 9-моно-чис- 27
нео-Р-Криптоксантин А Центр.-моно-чис- 42
Ликопин, 6- и е-каротины, не содержащие в своей структуре триметил-
циклогексенового кольца ретинола, активности витамина А не показывают.
На основании многочисленных исследований можно считать, что живот-
ный организм усваивает около ^Р-каротина, имеющегося в пище или кормах;
по-видимому, только половина p-каротина превращается в организме в ви-
тамин А и, следовательно, только V6 Р-каротина, по равнозначности соответ-
ствующая 0,167 мг ретинола на 1 мг p-каротина, утилизируется организмом
в виде витамина.
P-Каротин и каротиноиды, содержащиеся в кормах природного проис-
хождения (ряда ксантофилла и особенно непровитаминные каротиноиды —
зеаксантин и лютеин), используются в кормлении для усиления окраски
желтка яиц и пигментации кожи и ног тушек цыплят. В корма добавляют
каротиноиды — 6 г/т.
Р-Каротин находит широкое применение в качестве красителя пищевых
жиров, например маргарина [412]. Как пигменты, имитирующие натураль-
213
ные цвета, для окраски пищевых продуктов используют 0-апо-8'-каротиналь,
этиловый эфир 0-апо-8'-каротиновой кислоты, а также другие каротиноиды.
Каротиноиды широко распространены в растениях, особенно в листьях
и плодах 1316]; они играют важную роль в обмене веществ в эпителиальных
и других растительных клетках. Возможно, что каротиноиды выполняют
роль светофильтра в механизме поглощения поверхностью листа лучистой
энергии определенной длины волны, необходимой для фотосинтеза орга-
нического вещества, и защищают хлорофил от фотоокисления [413, 414].
СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ (К ГЛАВЕ IV)
1. L. Pauling. Fortschr.
Chem. org. Naturstoffe, 3, 203
(1939).
2. L. Zechmeister. Chem. Revs.,
34, 267 (1944); Vitamins and Hor-
mones, 7, 57 (1949).
3. W. G r a h a m, D. v a n Dorp,
J. Arens. Rec. trav. chim., 68,
609 (1949).
4. C. Robeson, J. Cawley,
L. W e i s 1 e r, M. Stern,
C. Eddinger, A. Chechak.
J. Am. Chem. Soc., 77, 4111 (1955).
5. W. О г о s h n i k. J. Am. Chem.
Soc., 78, 2651 (1956).
6. C. R о b e s о n, J. В a x t e r. J.
Am. Chem. Soc., 69, 136 (1947).
7. R. Morton, M. Salah,
A. Stubbs. Nature, 159, 744
(1947).
8. K. Farrar, I. Hamlet,
H. H e n b e s t, E. J о n e s. J.
Chem. Soc., 1952, 2657; Chem. and
Ind., 1952, 49.
9. O. S c h w i e t e r, G. S a u c y,
M. Montavon, C. von Plan-
ta, R. R ii e g g, О. I s 1 e r.
Helv. chim. Acta, 45, 517 (1962).
10. U. Schwieter, C. vonPlan-
t a, R. R ii e g g, О. I s 1 e r. Helv.
Chim. Acta, 45, 528, 541 (1962)-
11. C. Stam, C. McGillavry.
Acta, Cryst., 16, 62 (1963).
12. W. S 1 y. Acta Cryst., 8, 115 (1955).
13. C. Sterling. Acta Cryst., 17,
1224 (1964).
14. D. Barton, R. Cookson,
W. К 1 у n e, S. S h о p p e e .
Chem. and Ind., 1954 , 21.
15. B. Pullman, J. Langle t,
H. В e г h о d. J. Theor. BioL, 23,
492 (1969).
16. J. C a w 1 e у, C. R о b e s о n,
L. W e i s 1 e r, E. Schantz,
N. E m b r e e, J. Baxter. Scie-
nce, 107, 346 (1948).
17. H. C a m a, F. Collins,
R. Morton. Biochem. J., 50,
48 (1951).
18. J. В о 1 d i n g h, H. C a m a,
F. С о 1 1 i n s, R. Morton,
N. G r i d g e m a n, О. I s 1 e r,
M. К о f 1 e r, R. Taylor,
A. Welland, T. В 1 a d b u r y.
Nature, 168, 598 (1951).
19. J. Baxter. Fortschr. Chem. org.
Naturstoffe, 9, 41 (1952).
20. J. В a x t e r, C. Robeson. J.
Am. Chem. Soc., 64, 2407, 2411
(1942).
21. P. H a r r i s, S. Ames,
L Brinkman. J. Am. Chem.
Soc., 73, 1252 (1951).
22. S. A m e s, W. Swanson,
P. Harris. J. Am. Chem. Soc.,
77, 4134, 4136 (1955).
23. W. О г о s h n i k, G. W a I d.
Abstracts 14-th International con-
gress of I UP AC. (Zurich), July
1955.
24. P. В г о w n, G. W a 1 d. J. BioL
Chem., 222, 865 (1956).
25. C. vonPlanta, U. Schwie-
ter, L. Chopard-dit-Jean,
R. Riiegg, M. Kofler,
O. Isler. Helv. Chim. Acta, 45,
548 (1962).
26. S. Ames. Ann. Rev. Biochem.,
27, 375 (1958).
27. G. Wald, P. Brown, R. Hub-
bard, W. Oroshnik. Proc.
Nat. Acad. Sci., 41, 438 (1955).
28. K. Hickman. Ind. Eng. Chem.,
29, 968, 1107 (1937).
29. W. О г о s h n i k, A. M e b a n e.
J. Am. Chem. Soc., 76, 5719 (1954).
30. E. Schantz. Science. 108, 417
(1948).
31. Meunier, I.Jouanneteau.
Bull. Soc. chim. bioL, 30, 185, 260
(1948).
32. H. W e i s e r. Biochem. Biophys.
Res. CommunS, 14, 183 (1964).
33. R. Hubbard, G. Wald. Scien-
ce. 114, 60 (1952).
34. Neth. appl. 6504287; C. A., 64,
11262 (1966).
35. J. К a r d у s. Пат. США 3384633;
С. A., 69, 77548 (1968).
36. F. С a r r, E. P r i c e. Biochem.
J., 20, 498 (1926).
37. J. В r ii g g e m a n, W. Kraus,
J. T i e w s. Chem. Ber., 85, 315
(1952).
38. N. G r i d g e m a n. Chem. and
Ind., 38, 574 (1947).
39. M. К о f 1 e r, S. R u b i n. Vi-
tamins and Hormones, 18, 315 (1960).
40. A. G i 1 1 a m, R. Mor ton. Bio-
chem. J., 25, 1346 (1931).
41. R. Morton,' J. H e i 1 b г о n.
Biochem. J., 22, 987 (1928).
214
42. C. R о b e s о n, W. Blum,
J. D i e t e г 1 e, J. Cawley,
J. Baxter. J. Am. Chem. Soc.,
77, 4120 (1955).
43. T. Mead. Biochem. J., 33, 589
(1939).
44. A. H a n z e, T. С о n g e r, E. W i-
s e, D. We is b I a t. J. Am. Chem.
Soc., 70, 1253, (1948).
45. О. I s 1 e r, A. Ronco, W.
G u e x, N. H i n d 1 e y, W. H u -
ber, K. D i a 1 e r, M. Kofi er.
Helv. Chim. Acta, 32, 489 (1949).
46. O. Isler. Chimia, 4, 103 (1950).
47. A. В u s i n g e r, O. Isler,
R. R ii e g g, P. Z e 1 1 e r. J. Sci.
Ind. Res. (India) 17A, 502 (1958).
48. M. M a t s u i, T. О к a m о t o.
Яп. пат. 11251 (1966); С. A., 65,
1549 (1966).
49. Expert Committee on Biological
Standardization, World Health Or-
gan. Tech. Rept. Ser., 187, 10 (1960);
222, 10 (1961).
49a.Г. Анмо, M. Васитакэ. Вита-
мин, 46, 193 (1972).
50. P. К a r r e r, E. J u с к e r. Helv.
Chim. Acta, 28, 717 (1945); 30, 559
(1947).
51. Г. В. Троицкий. Биохимия,
13, 7 (1948).
52. F. J u n g a 1 w a 1 a, H. C a m a.
Biochem. J., 95, 17 (1965).
53. R. M a 1 1 e i n. Compt. rend., 234,
143 (1952).
54. P. К a r r e r, R. M о r f,
K. S h о p p. Helv. Chim. Acta,
14, 1036, 1431 (1931).
55. R. Hunter, E. Hawkins.
J. Chem. Soc., 1944 , 411.
56. R. M о r t о n, T. G о о d w i n.
Nature, 153, 405 (1944).
57. S. В a 1 1, T. Goodwin,
R. Morton. Biochem. J., 42,
516 (1948).
58. H. К о e n i g. W. R e i f, H. P om-
m e г. Пат. ФРГ 1254613; С. A.,
68, 49818 (1968).
59. P. Karrer, W. Hess. Helv.
Chim. Acta, 40, 265 (1957).
60. H. H u b b a r d. R. Greger-
m a n, G. W a 1 d. J. Gen. Phy-
siol., 36, 415 (1953).
61. R. Hubbard, G. Wald. J.
Gen. Physiol., 36, 269 (1952—1953).
62. P. К a r r e r, A. Geiger,
E. В r e t s c h e r. Helv. Chim.
Acta, 24, 161E (1941).
63. C. R о b e s о n, W. Blum,
J. D i e t e r 1 e, J. Cawley,
J. Baxter. J. Am. Chem. Soc.,
77, 4120 (1955).
64. J. A r e n s, D. v a n Dorp. Rec.
trav. chim., 68, 604 (1949).
65. G. W a 1 d, P. В г о w n. J. Gen.
Physiol., 37, 189 (1953—1954).
66. G. Wald, Proc. Natl. Acad. Sci.
U. S., 41, 438 (1955).
67. H. H e n b e s t, E. Jones,
T. Owen. J. Chem. Soc., 1957,
4909.
68. 1. Koizumi, T. Suzuki,
Y. S a h a s h i. J. Vitaminol. (Kyo-
to), 9, 154 (1963).
69. J. Redel, G. Nicolaux, Франц,
пат. 1288975; С. A., 57, 16672
(1962).
70. G. Wald, I. В u г e 11, R. G e о r-
g e. Science, 111, 179 (1950).
71. P. Brown, W. Blum,
M. Stern. Nature, 184, 1377
(1959).
72. W. Sarnecki, M. Schwa r-
zmann, G. Hamprecht,
G. Hummel, H. P о m m e r.
Пат. ФРГ 1126872; С. A., 57, 7172
(1962).
73. P. В г о w n, G. W a 1 d, J. Biol.
Chem., 222, 865 (1956).
74. H. P о m m e r. Angew. Chem., 72,
811 (1960).
75. H.Cama, A. Field, J. Glover,
R. M о r t о n, M. S a 1 a h. Bio-
chem. J., 52, 548 (1952).
76. P. К a r r e r. R. M о r f. Helv.
Chim. Acta, 16, 557, 625 (1933).
77. H. Lindlar. Helv. Chim. Acta,
35, 446 (1952).
78. H. Pommer, W. Sarnecki.
Пат. ФРГ 1059900, 1068710; С. A.,
55, 14511, 12446 (1961).
79. C. Robeson. Пат. США
2835713; англ. пат. 786104; С. А.,
52, 13798, 10191 (1958).
80. Р. Karrer, R. S с h w у z е г.
Helv. Chim. Acta, 31, 1055 (1948).
81. Н. Pommer. Пат. США 2898368;
С. А., 54, 1596 (1960).
82. М. Mousseron - Canet,
J. М а п i, D. L е г п е г. Bull,
soc. chim. Frans., 1966, 3043.
83. P e x э й К а н э к о. Tokyo Koguo
Shikensho hokoku, 57, № 4, 194,
203 (1962); РЖХ, 1963, 13Ж398,
399.
84. В. Burger, С. Garbers,
К. Pachler, R. Bonnett,
В. Weedon. Chem, Communs,
1965, 588.
85. R. К a n e k o. RepL Gov. Chem.
Ind. Res. Inst., Tokyo, 57, 23
(1962).
86. C. Giannotti, B. Das,
E. Lederer. Chem. Communs,
1966, 28; Bull. soc. chim. Frans,
1966, 3299.
87. M. Monsseron - Canet,
J. Mani, D. Lerner. Bull. soc.
chim. Frans., 1966, 30433.
88. C. G i a n n о t t i. Can. J. Chem.,
46, 3025 (1968).
89. R. Kaneko, T. Motohashi.
Nippon Kagaku Zasshi, 85, 65
(1964); C. A., 61, 6859 (1964).
90. J. H e i 1 b г о n, R. Morton,
E. Webster. Biochem. J., 26,
1194 (1932).
91. E. Schantz, J. Cawley,
N. E m b r e e. J. Am. Chem. Soc.,
65, 901 (1943).
92. P. Meunier, R. D u 1 о u,
A. V i n e t. Bull. Soc. chim. biol .
25, 371 (1943).
215
93. В. В а г п h о 1 d t. Acta chem.
scand., 11, 909 (1957).
94. E. Schantz. J. Biol. Chem.,
182, 515 (1950).
95. Англ. пат. 753157; С. A., 51, 7419
(1957).
96. R. В e u t e 1, D. Hinkley,
P. Pollak. J. Am. Chem. Soc.,
77, 5166 (1955).
97. H. H e n b e s t, E. Jones,
T. Owen, V. Thaller. J.
Chem. Soc., 1955, 2763.
98. S. В a 1 as и n dar a tn, M. В a m-
j i, H. C a m a ., P. S u n da-
re s a n, T. Varma. J. Biol.
Chem., 233, 827 (1958).
99. С. И с и к а в а, К. Суга. Яп.
пат. 6109 (1959); РЖХ, 1963,
7Н185.
100. О. I s 1 е г, W. Н u b е г, A. R о п-
с о, М. К о е f 1 е г. Helv. Chim.
Acta, 30, 1911 (1947).
101. R. Hubbard. J. Am. Chem.
Soc., 78, 4662 (1956).
102. B. Rabinovitch, F. Loo-
ney. J. Am. Chem. Soc., 75, 2652
(1953).
103. E. А. Ледерер, В. А. Ро-
занова. Биохимия, 2, 293
(1937).
104. A. G i 1 1 a m, J. H e i 1 b г о n,
E. Jones, E. Lederer,
В. Розанова. Biochem. J.,
32, 405 (1938).
105. E. Lederer, В. А. Роза-
нова, A. Gillam, J. Heil-
b г о n. Nature, 140, 233 (1937).
106. J. Edisbury, R. Morton,
G. Simpkins. Nature, 140,
234 (1937).
107. E. Gray, J. Cawley. J. Biol.
Chem., 131, 317 (1939); 134, 397
(1940).
108. P. Karrer, E. Bretscher.
Helv. Chim. Acta, 25, 1650 (1942);
26, 1758 (143).
109. E. Poulson. Strahlentherapie,
34, 648 (1929).
110. I. H e i 1 b г о n, R. H e s 1 о p,
R. Morton, E. Webster,
J. Rea, J. Drummond.
Biochem. J., 26, 1178 (1932).
111. AL С. Цвет. Труды Варшав-
ского общества естествоиспытате-
лей, отд. биолог., 14, 20 (1903);
Хроматографический адсорбцион-
ный анализ, М., 1946.
112. О. I s 1 е г, W. Н u b е г, A. R о п-
с о, М. Koeller. Experientia,
2, 31 (1946).
113. N. Milas. Science, 103, 581
(1946).
114. J. Arens, D. Van Dorp.
Rec. trav. chim., 65, 338 (1946).
115. P. К a г г e г, E. J и c k e r,
K. Schick. Helv. Chim. Acta,
29, 704 (1946).
116. J. A r e n s, D. Van Dorp.
Nature, 160, 189 (1947).
117. E. R о v a 1 s. Ind. Eng. Chem.,
38, 546'(1946).
118. В. H. Белов, T. А. Диль-
м а н, H. Г. Крохин, Л. H.
Петрова,
H. И. Скворцова. Химия и
технология душистых веществ,
с. 176, М., Гизлегпищепром, 1953.
119. I. S a u s a, L. G a z о, J. Мог-
v i с. Чехосл. пат. 129547; С. А.-,
71, 38354 (1969).
120. Z. Arnold, К. Н е i п о. Че-
хосл. пат. 85207; С. А., 50,
10781 (1956).
121. Н. Krishna, В. Joshi, J.
Org. Chem., 22, 224 (1957).
122. Z. А г п о 1 d, К. Н е i п о. Чехосл.
пат. 85520; С. А., 51, 479 (1957).
123. В. А. Смит, А. В. Семе-
новский, В. М. Медведе-
ва, В. Ф. Кучеров, ДАН
СССР, 124, 1080 (1959).
124. А. В. Семеновский,
В. А. С м и т, В. Ф. К У ч е р о в,
ДАН СССР, 132, 1107 (1960).
125. Т. S a v i с h, L. G о 1 d b 1 a t t.
Пат. США 2507546; С. А., 44,
7341 (1950).
126. R. Webb. Пат. США 3016408;
С. А., 56, 10197 (1962).
127. М. Montavon, Н. Lind-
lar, R. М а г b е t, R. R й е g g,
G. R у s e r, G. S а и с у, P. Z e 1-
1 e г, О. I s 1 e r. Helv. Chim. Acta,
40, 1250 (1957).
128. К- В. Л э э т с, А. К. Ш у м e fl-
ко, A. A. P о з e н о e p,
H. В. К у д p я ш о в а, А. И. П и-
л я в с к а я. ЖОХ, 27, 1510
(1957).
129. Н. U 1 t е е , J. Chem. Soc., 1948,
530.
130. К. В. Л э э т с. Авт. свид. СССР
105428; Бюлл. изобрет., 1957,
№ 3, 17.
131. L. R u z i с k а, Н. S с h i n z.
Helv. Chim. Acta, 23, 960 (1940).
132. И. H. H а з a p о в, И. H. А з e p-
баев. ЖОХ, 18, 414 (1948).
133. И. H. H а з a p о в, Л. А. Я н о в-
с к а я, Б. П. Гусев,
С. С. Ю ф и т, В. И. Г у н а р,
В. А. Смит. ДАН СССР, 114,
331 (1957).
134. Г. И. Самохвалов,
М. А. Миропольская,
Л. А. В а к у л о в а, Н. А. П р е-
ображенский, ДАН СССР,
84, 1179 (1952); ЖОХ, 25, 545
(1955).
135 . И. Н. Н а з а р о в, Б. П. Г у-
с е в, В. И. Г у н а р. ЖОХ, 28,
1444 (1958).
136. И. Н. Назаров, В. Н. Рак-
чеева, В. Я. Райгород-
ская, И. Н. Азербаев.
Изв. АН СССР, ОХН, 1946, 305.
137. М. Carrol. J. Chem. Soc.,
1940, 704.
138. W. К i m e 1, Пат. США 2638484;
С. A., 48, 2763 (1954).
139. W. К i m e 1, А. С о p e. J. Am.
Chem. Soc., 65, 1992 (1943).
140. W. К i m e 1, N. S a x, Пат. США
2661368; С.' A., 49, № 3, 1784
216
(1955); Angew. Chem., 69, 518
(1957).
141. W. К i m e 1, J. S u г m a t i s,
J. W e b e r, G. C h a s e, N. S a x,
A. О f n e г s. J. Org. Chem., 22,
1611 (1957).
142. G. Saucy, R. Marbet. Helv.
Chim. Acta, 50, 2091 (1967).
143. L. Ruzicka, V. For n as i r.
Helv. Chim. Acta, 2, 182 (1919).
144. Г. И. Самохвалов,
M. А. Миропольская,
H. А. Преображенский.
ДАН СССР, 107, 103 (1956); авт.
свид. СССР 103776 (заявка от 29 де-
кабря 1955); Бюлл. изобрет., 1956,
№ 7, 10.
145. Г. И. Самохвалов,
М. А. М и р о п о л ь с к а я,
Л. В. Лукьянова,
Н. А. Преображенский.
ЖОХ, 27, 2501 (1957).
146. И. Н. Н а з а р о в, И. Л. К о т -
ляревский, В. Ф. Р я б -
ченко. ЖОХ, 23, 1900 (1953;)
Изв. АН СССР, ОХН, 1956, 960.
147. Франц, пат. 2031799; РЖХ, 1971,
23Н27.
148. И. Н. Н а з а р о в, Б. П. Г у -
сев, С. М. Маркин,
В. Б. М о ч а л и н, И. И. Н а з а-
рова, В. П. Виноградов,
Б. К- К р У и ц о в, О. А. Ш а -
врыгина, Д. В. Назаро-
в а. ДАН СССР, 114, 796 (1957).
149. С. Т a v е 1. Helv. Chim. Acta,
33, 1266 (1950).
150. R. Marbet, G. Saucy. Chi-
mia, 14, 362 (1960).
151. G. Saucy, R. Marbet. Helv.
Chim. Acta, 50, 1158 (1967).
152. H. И. 3 a x a p о в a, M. А. Ми-
ропольская, И. M. К ус-
та н о в и ч, Т. М. Филиппо-
ва, Л. И. Казакова,
О. Т. Юркина, О. В. Ко-
вальчук, Г. И. Самохва-
лов. ДАН СССР, 181, 603 (1968).
153. Н. И. Захарова, М. А. Ми-
ропольская, Т. М. Фи-
липпова, О. Т. Юркина,
И. М. Кустанович,
Г. И. Самохвалов, ЖОХ,
40, 1657 (1970).
154. R. Lacey. J. Chem. Soc., 1954,
827.
155. И. Н. Наз аров, Л. Я. Я нев-
ская. Б. П. Гусев,
С. М. М а к и н, И. И. Наза-
рова. ДАН СССР, 114, 1029
(1957).
156. W. К i m е 1, N. Sax, S. Kai-
ser, G. Eichmann, G. Cha-
se, A. О f n e r. J. Org. Chem.,
23, 153 (1958).
157. Y.-R. Naves. Compt. rend., 240,
1437 (1955).
158. Y.-R. Naves, P. A r d i z i o.
Bull. Soc. chim. France, 1955,
1479; 1956, 672.
159. Y.-R. Naves, P. A r d i z i_o,
B. Wolf. Bull. Soc. chim. Fran-
ce, 1957, 1213.
160. G. Saucy, R. Marbet,
H. L i n d 1 а г, O. Isler. Helv.
chim. Acta, 42, 1945 (1959).
161. Г. И. Самохвалов,
Л. А. В а к у л о в a, T. В. M e h,
Л. T. Ж и x a p e в а, В. И. К о л-
тунова, H. А. Преобра-
женский. ЖОХ, 29, 2575
(1959).
162. I. Н е i 1 b г о n. J. Chem.
Soc., 1948, 386.
163. I. Н е i 1 b г о n. е. a., J. Chem.
Soc., 1949, 287, 742, 2023, 3120,
3123.
164. N. М i 1 a s, F. G г о s s i, S. Р е n-
n e z, S. Kahn. J. Am. Chem.
Soc., 70, 1292 (1948).
165. N. Mi 1 as, N. McDonald,
D. В 1 a c k. J. Am. Chem. Soc.,
70, 1829 (1948)
166. I. Attenburrow, A. Came-
ron, J. Chapman,
R. E v a ns, В. H e ms, A. J a n-
s e г, T. Walker. J. Chem.
Soc., 1952, 1094.
167. H. Huisman, A. Smit,
S. V г о m e r, L. Fischer.
Rec. trav. chim., 71, 899 (1952).
168. H. Sobotka, J. Chanlev.
J. Am. Chem. Soc., 71, 4136 (1949).
169. G. Cheeseman, I. Heil-
b г о n, E. Jones, F. So n d-
h e i m e r, B. Weedon. J.
Chem. Soc., 1949 , 2031.
170. J. Chanley, H. Sobotka.
J. Am. Chem. Soc., 71, 4140 (1949).
171. R. N у s t г о m, W. Brown.
J. Am. Chem. Soc., 69, 1197 (1947).
172. R. Kuhn, M. Hoffer. Ber.,
67, 357 (1934).
173. L. Colombi, A. Bosshard
H. Sc h i n z, C. Seidel. Helv.
Chim. Acta, 34 , 265 (1951).
174. H. Pommer, W. Sarnecki.
Пат. ФРГ 1068707; РЖХ, 1961,
12Л433; пат. США 3006939; С. А.,
56, 12960 (1962).
175. Н. Р о m m е г, W. Arend. Пат.
ФРГ 1008729; С. А., 53, 15989
(1959).
176. Н. Р о m m е г, G. Wittig.
Пат. ФРГ 951212; С. А., 53, 437
(1959)
177. И. Н. Н а з а р о в, Ж. А. К Р а с-
н а я. ДАН СССР, 118, 716 (1958).
178. Ж- А. К Р а с н а я, В. Ф. К v -
ч е р о в. Изв. АН СССР, ОХН,
1961, 1160; ЖОХ, 32, 64 (1962).
179. О. Isler. Chimia, 3, 150 (1949).
180. Швейц, пат. 254948; С. А., 44,
3025 (1950).
181. Н. Huisman, Rec. trav. chim.,
69, 851 (1950).
182. W. Oroshnik, G. Karma s,
A. M e b a n e. J. Am. Chem. Soc.,
74, 3807 (1952).
183. W. Oroshnik, A. Mebane,
G. К a r m a s. J. Am. Chem. Soc.,
75, 1050 (1953).
184. W. О г о s h n i k, G. К a r m a s,
217
A. Me b a ne. J. Am, Chem. Soc.,
74, 295 (1952).
185. W. Orosh ni k, J. Am. Chem.
Soc., 76, 5499 (1954).
186. Neth. Appl. 6404175; C. A., 64,
19693 (1966).
187. H. J acobs, M. Berg, L. В r and-
sma, J. Arens. Rec. trav.
chim. 84, 1113 (1965).
188. О. И. Ш а в p ы г и н а, Д. В. На-
зар о в a, С. M. Макин.
ЖОрХ, 2, 1586 (1966).
189. Н. I n h о f f е п, F. Bohl-
mann. MBohlmann Lieb.
Ann., 565, 35 (1949).
190. Н. Pommer, W. Sarnec-
ki. Пат. ФРГ 1050763, 1068704;
С. А., 55, 5572, 13473 (1961).
191. С. М. Макин, Д. В. Наза-
рова, Е. А. Кирсанова,
Л. Н. Смирнова. ЖОХ, 32,
1111 (1962).
192. W. Orosh п i k, R. М а 1 1 о -
г у. J. Am. Chem. Soc., 72, 4608
(1950).
193. А. А 1 1 a i s, D. Berlin,
G. Nomine. Bull. soc. chim.
France, 1955, 209.
194. W. Oroshnik, A. Mebane.
J. Am. Chem. Soc., 71, 2062 (1949).
195. Швейц, пат. 258514; С. A., 44,
3026 (1950).
196. К. E i t e r. E. T r u s c h e i t,
H. О e d i g e г. Пат. ФРГ
1110158; С. A., 56, 9999 (1962).
197. Y. Abe, T. M i к i, К. T a r u i,
T. M a r u у a m a, T. Toda,
К- H i r a g а. Яп. пат. 4876
(1972); С. A., 59, 478 (1963).
198. Я- Абэ, Т. М и к и, Д. X а р а о.
Яп. пат. 12117 (1961); РЖХ, 1962,
22Л42.
199. G. Fletc her, J. Н u 1 1. Пат
США 2760986; С. А., 51,2854 (1957)'
200. Я. А б э, Т. М и к и, К- Та р у и,
Т. М а р у я м а и др. Яп. пат
4876 (1962); РЖХ, 1964, 24Н262.
201. Я. Абэ, Т. Мики, М. Тога.
Яп. пат. 17461 (1961); РЖХ, 1964,
8Н267.
202. W. Н u m р h 1 е t t, D. В u г -
ness, Пат. США 2676990; С. А.,
50, 408 (1956).
203. С. Benton, С. Robeson.
Пат. США 2683746, 2683747; С. А.,
49, 10375 (1955).
204. О. Hawks. Пат. США 2839585;
С. А., 52, 17627 (1958).
205. К- Е i t е г, Е. Т г u s с h е i t.
Пат. ФРГ 1110156; С. А., 57, 4567
. (1962); пат. США 3060229; С. А„
58, 5732 (1963).
206. Н. А. Преображенский,
В. Ш о к и н а. ЖОХ, 15, 65
(1945).
207. А. Е. Фаворский,
М. Н. Щукин а. Информацион-
ный бюллетень Всесоюзного Мен-
делеевского общества, 5, 7 (1941);
ЖОХ, 15, 394 (1945).
208. О. Isler, М. М о п t a v о п,
R. R fl е g g, Р. Zeller. Helv.
Chim. Acta, 39, 259 (1956).
209. H. А. Преображенский,
И. А. Рубцов. ЖОХ, 18, 1719
(1948).
210. J. A r e n s, D. van Dorp,
G. v a n Dijk, B. Brandt.
Rec trav. chim., 67, 973 (1948).
211. I. H e i 1 b г о n, E. Jones,
B. Weedon. J. Chem. Soc.,
1949, 1823.
212. W. Y о u n g, L. Andrews,
S. С r i s t о 1. J. Am. Chem. Soc.,
66,. 520 (1944).
213. N. M i 1 a s, T. H а г г i n g t о n.
J. Am. Chem. Soc., 69, 2247
(1947); 70, 4275 (1948).
214. N. Wendler, H. Slates,
N. T г e n n e r, M. T i s h 1 e r.
J. Am. Chem. Soc., 71, 3267 (1949);
73, 719 (1951).
215. P. Karrer, H. Salomon,
R. M о r f, O. Walker. Helv.
Chim. Acta, 15, 878(1932).
216. H. Sobotka, E. Bloch,
D. G 1 i c k. J. Am. Chem. Soc.,
65, 1961 (1943).
217. К. E i t e г, H. О e d i g e r,
R. Lorenz, E. Stein. Бельг,
пат. 617181 (пат. ФРГ 1142595);
С. А., 58, 11238 (1963).
218. М. Н. Щ у к и н а, И. А. Руб-
цов. ЖОХ, 18, 1716 (1948).
219. W. Young, S. Linder. J.
Am. Chem. Soc., 69, 2042 (1947).
220. A. F i n h о 1 t, A. Bond,
H. S c h 1 e s i n g e r. J. Am.
Chem. Soc., 69, 1199 (1947).
221. C. Robeson. Англ. пат.
668604; С. A., 47, 2212 (1953).
222. H. Huisman, A. Smit,
P. van Leenwen, J. van
R i j. Rec. trav. chim., 75, 977
(1956).
223. F. Shantz, C. Robeson,
H. К a s c h e г. Пат. США
2576104; С. A., 46, 6155 (1952).
- 224. A. Smit. Rec. trav. chim., 80,
891 (1961).
225. H. H u i s m a n, A. S m i t. Пат.
ФРГ 1041950; С. A., 54, 10755
(1969).
226. H. Huisman, A. Smit,
< L. Fisscher. Гол. пат. 83143;
С. A., 52, 2919 (1958).
227. W. S t i 1 z, H. Pommer. Пат.
ФРГ 1108208; С. A., 56, 11422
(1962).
228. Г. И. Самохвалов,
Л. И. 3 а х а р к и н, Л. П. Да-
выд о в а, И. М. X о р л и н а.
ДАН СССР, 126, 1013 (1959).
229. Б. М. Михайлов, Л. С. По-
варов. Изв. АН СССР, ОХН,
1963, 1144.
230. G. N i с о 1 а и х, Е. G а у, J. М а -
tet, R. Mauge, С. San-
devoir, A. Wasmer. Франц,
пат. 1243824; С. А., 57, 16671
(1962).
218
231. С. Сайдзе, С. О к а и о,
М. А д а т и. Яп. пат. 4783 (1966);
РЖХ, 1968, 2Н428.
232. J. Arens, D. van Dorp. Na-
ture, 157, 190 (1946); Rec. trav.
chim., 66, 759 (1947).
233. H. Inhoffen, F. Bohl-
mann, M. Bohlmann. Lieb.
Ann., 561, 13 (1948).
234. Г. И. Самохвалов, Г. Гу-
са ко в a, M. А. Мирополь-
ская, H. А. Преображен-
ский. Авт. свид. СССР 93422;
Бюлл. изобрет., 1952, № 2—3, 7.
235. I. H e i 1 b г о n, E. Jones,
D. O’ S u 1 1 i v a n. J. Chem.
Soc., 1946, 866.
236. K. Ziegler, A. Spath,
E. S c h a a f et al. Lieb. Ann.,
551, 80 (1942).
237. Г. И. Самохвалов,
M. А. Миропольская,
Л. А. В а к у л о в а. Н. А. Пре-
ображенский, Труды
ВНИ витаминного ин-та, IV,
5 (1953); V, 5 (1954).
238. Н. Словохотова,
Г. И. Самохвалов, Г. К у-
ницкая, М. А. Мирополь-
ская, ЖОХ, 24, 2222 (1954).
239. Г. И. С а м о х в а л о в, М. А. М и-
ропольская, Л. А. В а к у-
л о в а, Л. П. Жукова,
Н. Словохотова, В. Ма-
люсов, Н. А. Преобра-
женский. ДАН СССР, 99, 273
(1954).
240. Н. Н u i s m а п, A. Smit,
Р. van Leeuwen, J. van
R i j. Rec. trav. chim., 75, 977
(1956).
241. H. van Geelen. Пат. ФРГ
1139835 (1963); С. A., 58, 10102
(1963).
242. Г. И. Самохвалов,
И. А. Рубцов, М. А. Миро-
польская, Н. А. Пре-
ображенский. Труды
ВНИ витаминного ин-та, IV,
10 (1953); авт. свид. СССР 93902;
Бюлл. изобрет., 1952, № 6, 9.
243. К age h i г a Ueno. Яп. пат.
2225 (1953); С. А., 49, 377 (1955).
•244. М. Matsui, S. Oka по,
К. Yamashita, М. М i у а -
mo, S. К i t а т u г a, A. Ko-
bayashi,,!. Sato, R. М i -
kami. J. Vitaminol. (Kyoto), 4.
178, (1958).
245. Пат. США 2951853; англ, пат-
835526; С. А., 54, 24557 (1960).
246. G. Wittig, Н. Pommer. DPB"
Anm. В., 32741 IVb/120 V. 25 sept-
1954, der BASF-Ludwigshafen; An"
gew. Chem., 68, 508 (1956).
247. С. M. Макин. ЖОХ, 32, 3159
(1962).
248. Бельг, пат. 603425 (1963).
249. Н. Huisman, A. Smit.
Гол. пат. 99527; РЖХ, 1962,
22Л150.
250. Г. И. Самохвалов,
Л. П. Д а в ы д о в а, Л. И. За-
хар к и н, И. М. Хорлина,
Л. А. В а к у л о в а,
Л. Т. Ж и х а р е в а, Н. А. П р е-
ображе некий. ЖОХ, 30,
1823 (1960).
251. J. Copenhaver. Пат. США
2586305; С. А., 47, 2212 (1953).
252. A. Starke. Пат. США 2615922;
С. А., 48, 7638 (1954).
253. Т. Jacobs, R. Cramer,
J. Hanson. J. Am. Chem. Soc.,
64, 223 (1942).
254. O. Schwarzkopf, H. C a h n-
m a n n, A. Lewis, I. S w i n -
dinsky. H. Wuest. Helv.
Chim. Acta, 32, 443 (1949).
255. H. Huisman, A. Smit. Пат.
США 3056834; С. A., 58, 11410
(1963).
256. H. Inhoffen, F. Bohl-
mann, M. В о h 1 m a n n. Lieb.
Ann., 568, 47 (1950).
257. J. Cawley, C. Robeson,
E. S h a n t z, L. W e i s 1 e r,
J. Baxter, Пат. США 2576103;
С. A., 46, 6154 (1952).
258. J. Redel, G. Nicolaux. Франц,
пат. 1291622; С. A., 57, 14966
(1962).
259. N. Milas. Пат. США 2369156,
2369163—2369166; С. A., 39, 5043,
5046 (1945); пат. США 2382085,
2382086; С. А., 40, 681 (1946).
260. S. Ishikawa, Т. Matsuu-
r а . Sci. Repts, Tokyo Burnika
Daigaku, ЗА, 173 (1937); Zbl.
1937, II, 3452.
261. H. L i n d 1 a г. Пат. США 2451740;
С. A., 43, 1800 (1949).
262. R. Posternack, A. В a w-
ley. Пат. США 2700058;.С. A.,
49, 15970 (1955).
263. J.Cymerman, I. Heilbron,
E. J о n e s, R. L а с e у . J. Chem.
Soc., 1946, 500, 727.
264. G. Cheeseman, I. Heil-
bron, E. Jones, F. Sond-
heim e r, B. Weedon. J.
Chem. Soc., 1949, 1516.
265. H.Inhoffen, F. Bohl ma nn,
G. L i n h о f f. Lieb. Ann., 570,
73 (1950).
266. Y. Naves, H. Barbier,
P. A r d i z i o. Bull. Soc. chim.
France, 1950, 1188.
267. I. Heilbron, A. Johnson,
E. J о n n e s, A. Spinks. J.
Chem. Soc., 1942, 727.
268. H. Inhoffen, H. Pommer,
F. Bohlmann. Lieb. Ann., 561,
26 (1948).
269. M. Harfenist, A. Bavley,
W. L a z i e v. J. Org. Chem., 19,
1608 (1954).
270. Г. И. Самохвалов,
Л. П. Ж У к о в a, H. А. Пре-
ображенский. ЖОХ, 26,
3105 (1956).
271. N. М i 1 a s, S. L е е, Е. S a k а 1,
Н. Wohlers, N. McDonald,
219
F. G г о s s i, H. Wright. J.
Am. Chem. Soc., 70, 1584 (1948).
272. H. О e d i g e г, К. E i t e r. Chem.
Ber., 97, 549 (1964).
273. H. О e d i g e г, К. E i t e r,
R. Lorenz, E. Stein. Chem.
Ber., 97, 549 (1964).
274. H. О e d i g e г, К. E i t e r.
Пат. ФРГ 1157606; С. A., 60,
5568 (1964).
275. N. Milas. Пат. США 2577538;
С. A., 46, 9604 (1952); англ. пат.
664815; С. А., 46, 6671 (1952).
276. И. А. Рубцов, Н. В. 3 о т -
чик, М. Баткибекова.
Биол. акт. соед. (ЖОрХ). Л.,
«Наука», 1968, с. 11.
277. О. Isler. Chem. Eng. Nejvs 29,
3962 (1951); пат. США 2451735—
2451739; С. А., 43, 1801 (1949).
278. Н. Luther. Ind. Eng. News.,
30, 539 (1952).
279. L. S u r m a t i s. Пат. США
2610208; С. A., 47, 8777 (1953).
280. N. Milas, E. Sakai, I. Pla-
t i, I. Rivers, I. Gladding,
F. Grossi, Z. W e i s s,
M. Campbell, H. Wright.
J. Am. Chem. Soc., 70, 1597 (1948).
281. Г. С. M и p о н о в, Г. H. X p и c -
товская, M. И. Фарбе-
ров, T. H. А н т о н о в а. ЖПХ,
40, 1777 (1967).
282. К. Kalina. Чехосл. пат.
102024; РЖХ, 1963, 15Н19.
283. Е. Jones, McCombie. J.
Chem. Soc., 1943, 261.
284. J. Cymerman, I. Heilb-
r о n, E. Jones. J. Chem.
Soc., 1945 , 90.
285. I. Heilbron, E. Jones,
Lacey, McCombie, Ra-
phael. J. Chem. Soc., 1945,
77.
286. A. E. Фаворский, Скоса-
ре в с к и й. ЖРФХО, 32, 652
(1900).
287. J. Cawley. J. Am. Chem. Soc.,
77, 4125 (1955);
288. G. Pattenden, B. Weed on,
C. Garbers, D. Schneider,
J. van der Merwe. Chem.
Communs, 1965, 347.
289. Sh. О k a n o, R. M i k a m i,
Sh. S a i j о, M. M a t s u i. J.
VitaminoL 7, 304 (1961); РЖХ,
1963, ЗЖ402.
290. К. Eiter, E. T r u s c h e i t.
Пат. ФРГ 1075598; С. A., 57, 4706
(1962).
291. H. Henbest. J. Chem. Soc.,
1951, 1074.
292. R. В a r u a, M. Nair. Nature,
193, 165 (1962).
293. E. Haworth, J. Heilbron.
J. Chem. Soc., 1939, 128.
294. E. McCollum, Davis. J.
Biol. Chem., 15, 167 (1913).
295. T. Osborne, L. Mendel. J.
Biol., Chem., 15, 311 (1913).
296. E. McCollum, M. Davis.
J. Biol. Chem., 23, 181 (1915).
297. T. Moore. Proc. Nutr. Dieta, 3
102 (1962).
298. G. Wald. J. Gen. Physiol., 19
351 (1935).
299. R. Morton. Nature, 153, 69
(1944); Biochem. J., 42, 516 (1948).
300. G. Wald. Nature, 139, 1017
(1937).
301. R. Morton, Salah, Stubbs
Nature, 159, 744 (1947).
302. G. Wald. Vitamins and Hormo-
nes, 18, 417 (1960).
303. R. Hubbard, A. Colman
Science, 130, 977 (1959).
304. J. Dowling. Nature, 188, 114
(1960).
305. L. Ruzick a, Fischer. Helv.
Chim. Acta, 17, 633 (1934).
306. R. Gould, A. Thompson.
J. Am. Chem. Soc., 57, 340 (1935);
J. Biol. Chem., 114, Xli (1936).
307. N. Milas, S. Lee, C. Schu-
' e r c h. R. Edgerton, 1. P 1 a-
t i, F. Grossi, Z. Weiss,
M. C a m p b e 1 1. J. Am. Chem.
Soc., 70, 1591 (1948).
308. H. E u 1 e r, P. Karrer,
LJ. S о 1 m s s e n. Helv. Chim. Acta, ’
21, 211 (1938).
309. P. Karrer, J. Benz. Helv.
Chim. Acta, 31, 1048 (1948);
32, 232 (1949).
310. N. Wendler, C. Rosen-
blum, M. T i s h 1 e r. J. Am.
Chem. Soc., 72, 234 (1950).
311. К. E i t e г, H. О e d i g e r,
E. Truscheit. Пат. ФРГ
1110633; С. A., 56, 3522 (1962).
312. M. Lakshmanan, F.Jun-
g a 1 w a 1 a, H. C a m ,a. Bio-
chem. J., 95, 27 (1965).
313. P. Karrer. E. Jucker. Helv.
Chim. Acta,28, 717 (1945); 30, 559
(1947).
314. В. E u 1 er, H. Euler,
P. Karrer. Helv. Chim. Acta,
12, 278 (1929).
315. P. Meunier. Fortsch. Chem.
org. Naturstoffe, 9, 112 (1952).
i/316. P. Karrer, E. Jucker. Ca-
rotenoids, Amsterdam, 1950.
317. R. M о r t о n, R. Creed. Bio-
chem., J., 33, 318 (1939).
318. R. Rflegg. U. Schwieter,
G. R у s e r, P. S c h u d e 1,
O. Isler. Helv. chim. Acta, 44,
985, 994 (1961).
319. U. Schwieter, H. Bolli-
ger, L. Chopard-did-
Je a n, E. E n g 1 e r t, M. К о f -
1 e г, К. К 6 n i g, C. v о п P 1 an-
t a, R. Rflegg, W. Vetter,
O. Isler. Chimia, 19, 294 (1965).
320. O. Isler, H. Lindlar,
M. Montavon, R. Rflegg,
P. Zeller. Helv. Chim. Acta,
39, 274 (1956).
321. L. Cholnoky, J. Szabolcs,
E. Nagy. Lieb. Ann., 616, 207
(1958).
322. R. Kuhn, C. G r u n d m a n n.
Ber., 66, 1746 (1933).
220
323. T. Goodwin, М. Taha. Bio-
chem. J., 47, 244 (1950); 48, 513
(1951).
324. A. Left wick, B. Wee do n.
Chem. Communs, 1967, 49.
325. M. Barber, L. Jackman,
C. W a г г er, B. Weedon.
Proc. Chem. Soc., 1960, 19.
326. H. Yokoyama, W. Micha-
el. J. Org. Chem., 30, 2481, 3994
(1965).
327. R. R ii e g g, M. Mont a von,
G. R у s e r, G. Saucy,
U. Schwieter, O. Isler.
Helv. Chim. Acta, 42, 854 (1959).
328. P. Karrer, U. Solmssen.
Helv. Chim. Acta, 20, 682, 1020
(1937).
329. O. Isler, W. G u e x,
R. R ii e g g, G. R у s e r, G. S a u-
cy, U. Schwieter, M. W a 1-
ter, A. Winterstein. Helv.
Chim. Acta, 42, 864 (1959).
330. A. A a s e n, S. J e nse n. Acta,
chem. scand., 19, 1843 (1965).
331. L. Zechmeisterc сотр. Bio-
chem. J., 32, 1305 (1938); Ber.,
72, 1340 (1939); J. Am. Chem.
Soc., 64, 1856 (1942); 66, 137
(1944); Arch. Biochem., 5, 107
(1944); 7, 247 (1945).
332. H. Inhoffen, F. В о h 1 -
m a n n, К. В a r t r a m, G. Rum-
rn e r t, H. Po m m er. Lieb. Ann.,
570, 54 (1950).
333. C. Eugster, C. Garber,
P. Karrer, Helv. Chim. Acta,
36, 1378 (1953).
334. O. Isler, L. Choppard-
dit-Jean, M. Montavon,
R. R ii e g g, P. Z e 1 1 e r. Helv.
Chim. Acta, 40, 1256 (1957).
335. C. Euguster, R. Buche-
cker, C. Tscharner,
G. U h d e, G. О h 1 о f f. Helv.
Chim. Acta, 52, 1729 (1969).
336. О. I s 1 e r, H. Lindlar,
M. Montavon, R. Riiegg,
P. Zeller. Helv. Chim. Acta,
39, 249 (1956).
337. P. Karrer, A. Helfen-
stein. Helv. Chim. Acta, 12,
741 (1929).
338. Б. Г. С а в и н о в, A. M и хай-
ло в н и н а . ДАН СССР, 88, 887
(1953).
339. Р. Karrer, Е. Jucker.
Helv. Chim. Acta, 30, 266 (1947).
340. Б. Г. С а в и н о в, Г. Третья-
кова. ДАН СССР, 78, 553 (1951);
Укр. хим. журнал, 17, 502 (1951).
341. Р. Karrer, Н. von Euler,
Н. Solemssen, О. Wal-
ker. Helv. Chem. Acta, 17, 417
1169 (1934).
342. R. Kuhn, H. Brockman n.
Ber., 66, 407 (1933).
343. L. Z e c h m e i s t e г, A. P о 1 -
gar. J. Am. Chem. Soc., 65,
1524 (1943).
344. A. P о 1 g a 1, L. Z e c h m e i s-
t e r. J. Am. Chem. Soc., 65, 1528
(1943).
345. P. Karrer, A. Riiegger.
Helv. Chim. Acta, 23, 955 (1940).
346. Б. Савинове сотр. ДАН СССР,
72, 1087 (1950); Укр. хим. журн.;
15, 41, 93 (1949); 16, 57, 358 (1950);
17, 496 (1951); 18, 361 (1952).
347. Р. Karrer, Е. Jucker.
Helv. Chim. Acta, 28, 427, 471
(1945).
348. P. Meunier, J. Jouanne-
tean, G. Zwingelstein.
Compt. rend., 231, 1170 (1950).
349. A. Winterstein. Angew.
Chem., 72, 907 (1960).
350. Y. Mura, Y. Mose, Яп. пат.
4784 (1962); С. A., 48, 14008 (1963).
351. N. Milas, S. Sussman. J.
Am. Chem. Soc., 58, 1302 (1936);
59, 2545 (1937).
352. E. Grob, R. Buttle r. Helv.
Chim. Acta, 38, 737 (1955).
353. R. В a r u a, A. В a r u a. Indian J.
Chem., 7, 1017 (1969).
354. R. Kuhn, H. Brockman n.
Ber., 65, 894 (1932); Lieb. Ann.,
516, 95 (1935).
355. U. Schwieter, W. Arnold,
W. О b e r ha n sei, N. Ri-
ga ssi, W. Vetter. Helv.
Chem. Acta, 54, 2447 (1971).
356. K. Tsukida, Cho Shuku-
C h i n, M. Y о k о t a, Chem.
Tharm. Bull., 17, 1755 (1969).
357. P. Karrer, G. Schwab.
Helv. Chim. Acta, 23, 578 (1940).
358. L. Zechmeister, L. Wail-
ea v e. J. Am. Chem. Soc., 75,
4493 flQSTi
359. P. К a r r er, E. J u c k e r. Helv.
Chim. Acta, 29, 229 (1946).
360. L. Zechmeister, L. Q h о 1
n о k у, V. V r a b e 1 у. Ber., 61,
566, 1534 (1928); 66, 123 (1935).
361. P. Karrer, e. a. Helv. Chim.
Acta, 11, 751 , 1201 (1928).; 12,
185, 1142 (1929); 13, 1084 (1930);
14, 43 (1931).
362. R. Kuhn, A. Winterstein.
Helv. Chim. Acta, 11, 427 (1928).
363. N. H о 1 у e r, B. Weedon.
Chemistry and Industry, 1955, 1219.
364. R. К u h и, H. R о t h. Ber., 66,
1274 (1933).
365. P. Karrer, e. a. Helv. Chim.
Acta, 14, 614, 833, 1033 (1931);
15, 490, 1153 (1932); 16, 975 (1933);
17, 417, 1169 (1934); 18, 25 (1935).
366. R. Kuhn, A. Winterstein.
Ber., 65, 1873 (1932); 66, 429,
1733 (1933).
367. R. Kuhn, E. Lederer. Ber.,
64, 1349 (1931); 65, 637 (1932).
368. R. Kuhn, E. Lederer. Z.
physiol. Chem., 200, 246, 255
(1931).
369. W. Shearon, J.Gee, O. Gee.
Ind. Eng. Chem., 41, 218 (1949).
370. Л. О. Шнайдман. Производ-
ство витаминов из растительного
221
и животного сырья. М., Пище-
промиздат, 1950.
371. А. С i е g 1 е г, G. Nelson,
Н. Hal. Appl. Microbiol., 11,
128 (1963).
372. Р. Karrer. С. Eugster. Helv.
Chim. Acta, 33, 1952 (1950).
373. H. Inhoffen, U. Schwie-
t e r, G. R asp e. Lieb. Ann.,
588, 117 (1954).
374. P. Karrer, C. Eugster.
Compt. rend., 230, 1920 (1950);
Helv. Chim. Acta, 33, 1172 (1950).
375. H. Inhoffen, F. Bohl-
mann, K. Bartram,
H. P о m m e r. Chem. Ztg., 74,
_ 285 (1950).
376. N. M i 1 a s, P. Davis, I. В e -
lie, D. F1 e § . J. Am. Chem.
Soc., 72, 4844 (1950).
377. H. Pommer, W. Sarnecki.
Пат. ФРГ 1068707; С A., 55,
10499 (1961).
378. H-J. Kabbe, E. Truscheit,
К. E i t e r. Lieb. Ann., 684, 14
(1965).
379. H. К л ю e в а, И. A. P у б ц о в.
Сб. Биол. акт. соед. АН СССР,
1965, 228.
380. К. Е i t е г, Н. Kabbe,
Е. Truscheit. Пат. ФРГ
1114812; РЖХ, 1963, 7Н184.
381. Н. Inhoffen, F. Bohl-
m a n n, H. A 1 d a g, S. Bock,
G. L e i b n e r. Lieb. Ann., 573,
1 (1951).
382. P. Karrer, C. Eugster,
S. Perl. Helv. Chim. Acta, 32,
1013 (1949).
383. P. Karrer, C. Eugs-
ter. Helv. Chim. Acta, 32, 1934
(1949).
384. H. Inhoffen, H. Pommer,
K. W i n k e 1 m a n n, H. A 1 -
day. Chem. Ber., 84, 87 (1951).
385. R. Ahmad, F. Sondheimer,
B. Weedon, R. Woods.
J. Chem. Soc., 1952, 4089.
386. H. Inhoffen, H. S i em er.
Fortsch. Chem. org. Naturstoffe,
9, 1 (1952).
387. H. Inhoffen, G. Leibner.
Lieb. Ann., 575, 105 (1952).
388. H. Inhoffen, H. Si e m er,
K. Mohle. Lieb. Ann., 585, 126
(1954).
389. С. M. M а к и н, И. Н. Р о ж к о в.
ЖОХ, 31, 3214 (1961).
390. С. М. Макин. ДАН СССР, 138,
387 (1961).
391. R. Н о a g 1 i n, D. Н I г s h. J.
Am. Chem. Soc., 71, 3468 (1949).
392. H. Inhoffen, F. Bohlmann,
G. R u m m e r t. Lieb. Ann., 571,
75 (1951).
J393. G. Wittig. Experientia, 12,
* 41 (1956).
394. O. Isler, M. M о n t a v о n,
R. Riiegg, P. Zeller. Lieb.
Ann., 603, 129 (1957).
395. H. Pommer. Angew. Chem., 72,
911 (1960).
396. W. Sarnecki, A. Niirren-
b a c h, W. Reif. Пат. ФРГ
1158505; С. A„ 60, 5570 (1964).
397. H. Pommer, W. Sarnecki.
Пат. ФРГ 1068709; С. A., 55,
13472 (1961).
398. H. Bestman n. Angew. Chem.,
76, 754 (1964).
399. J. Surmatis, R. Thorn-
men. J. Org. Chem., 34 , 559(1969).
400. O. Isler, M. Montavon,
R. R fl e g g, P. Z e 1 1 er, Helv.
Chim. Acta, 39, 454 (1956).
401. A. C h e c h a k, M. Stern,
C. Robeson. J. Org. Chem.,
29, 187 (1964).
402. C. Garbers, C. Eugster,
P. Karrer. Helv. Chim. Acta,
36, 1783 (1953).
403. H. Inhoffen, G. Raspe.
Lieb. Ann., 594, 165 (1955).
404. O. Isler, H. Lindlar,
M. Montavon, R. Riiegg,
G. S a u c v, P. Zeller. Helv.
Chim. Acta, 39, 456 (1956).
405. J. Redel. J. Boch. Compt.
rend., 258, 1840 (1964).
406. H. Pommer. Angdw. Chem.,
76, 754 (1964).
407. O. Isler, R. R fl e g g,
U. Schwieter, J. Wflrsch.
Vitamins and Hormones. 18, 295
(1960).
408. O. Isler, M. Montavon.
“Chimia, 12, 1 (1958).
409. O. Isler, P. Zeller, Vita-
mins and Hormones, 15, 31 (1957).
410. L. Zechmeister “Cis-trans
Isomeric Carotenoids, vitamins A
and Arylpolyenes”, Vianna, 1962.
411. L. Zechmeister. Vitamins
and Hormones, 7, 73 (1949).
412. W. Schuchardt. Fette and
Seifen, 53, 986 (1954).
413. T. Goodwin. Ann. Rev. Plant.
Physiol., 12, 219 (1961).
414. R. S t a n i e r. Harvey Lectures,
54, 219 (1958—1959).
Часть третья
ВИТАМИНЫ АРОМАТИЧЕСКОГО РЯДА
ГЛАВА V
НАФТОХИНОНОВЫЕ ВИТАМИНЫ И ПРОВИТАМИНЫ
ФИЛЛОХИНОН, МЕНАХИНОНЫ
К витаминам группы 2-метил-1,4-нафтохинона (витамины группы К)
относятся его производные, имеющие в качестве заместителя в положении
3 фитил, дигеранил, дифарнезил, фарнезилдигеранил, дифарнезилгеранил
или соланезил.
Филлохинон [1]—а-филлохинон [2] — представляет собой 2-мегил-З-
фитил-1,4-нафтохинон (витамин Кх или витамин Ккгл) (I) и имеет в боко-
вой цепи одно частично насыщенное изопреноидное звено.
о
¥ сн3 сн3 сн3 сн,
йх^х'СНгСН:=ССН2СН2СН2СНСН2СНгСН2СНСН;(СН2СН2СНСНэ
О 3' У
I
Менахиноны — витамины группы К2 — в структуре своей молекулы
имеют тот же 2-метил-1,4-нафтохинон и в положении 3 алифатическую
боковую цепь, состоящую из различного числа частично насыщейных
изопреноидных звеньев.
Менахинон-4—2-метил-3-дигеранил-1,4-нафтохинон (витамин К2(2;)) (И)
[3]; менахинон-6—2-метил-3-дифарнезил-1,4-нафтохинон (витамин К2(зэ))(1П)
[4], менахинон-7 —0-филлохинон, 2-метил-3-фарнезилдигеранил-1,4-наф-
тохинон (витамин К2(35)) (IV) [4], первоначально открыт Дойзи с сотр. как
витамин К2 [5], ранее ему приписывалась структура соединения III, мена-
хинон-8—2-метил-3-дифарнезилгеранил-1,4-нафтохинон (витамин K2(43)) (V)
и менахинон-9—2-метил-3-соланезил-1,4-нафтохинон (витамин Кгцб))
(VI) [6—81, обнаруженные в микроорганизмах, —группа природных изо-
мерных соединений, производных 2-метил-1,4-нафтохинона с боковой цепью
223
о
в положении 3, состоящей из различного количества частично насыщен-
ных изопреноидных звеньев. Так, менахинон-7 содержит семь изопреноид-
ных остатков из 35 атомов углерода с семью двойными связями.
Филлохинон (I) имеет два асимметрических атома углерода. Так как
у оптически активных фитолов асимметрические атомы углерода в поло-
жениях 7 и 11, как правило, по знаку удельного вращения однозначны, то,
следовательно, для витамина Кх возможны два оптических антипода и один
рацемат. Природный фитол, который входитвмолекулуфиллохинона, имеет
транс-конфигурацию двойной связи и ^-конфигурацию; значит, и филлохи-
нон (I) должен быть отнесен к /?-конфигурации, т. е. С* 7'/?, 11'/? [9, 10]
о
Оптическая активность филлохинона [а й> —0,4° (57,5%, СвНв) [11].
Помимо филлохинона с природной 2',З'-транс-конфигурацией [10]
синтетически получен из цис-фитола [10] 2',3'-цис-филлохинон
Опубликованы правила определения /?- и S-конфигураций [12].
Мена хиноны (II—VI) оптической активностью не обладают. Все изо-
пренологи менахинонов имеют полную транс-конфигурацию двойных связей
боковой цепи
Филлохинон — витамин Kr (I) — представляет собой вязкое масло-
образное вещество желтого цвета с т. пл. —20° С и т. кип. 115—145° С
при 0,0002 мм. Спектр поглощения характеризуется максимумами при 243,
‘248, 261, 270 и 328 нм [131; Е\ %, 328 при 248 нм. Для филлохинона харак-
терна способность флуоресцировать при освещении аргоновой лампой [14],
что, однако, свойственно и нафтохинонам, лишенным заместителя в поло-
жении 3. Филлохинон нерастворим в воде, мало растворим в метиловом
спирте, легко растворим в петролейном эфире, бензоле, эфире, ацетоне и
многих других органических растворителях. Из растворов он адсорбируется
сернокислым магнием, пермутитом и активированным углем. Филлохинон
обладает способностью образовывать дисперсные системы с жидкостями,
в которых нерастворим.
224
Meна хин он-7 — витамин К2(35) (IV) — представляет собой кристалли-
ческое вещество желтого цвета с т. пл. 53,5—54,5° С [2, 41 и т. кип. 200° С
(с разл. при 0,0002 мм; кристаллизуется из петролейного эфира или
метанола. Спектр поглощения мена хинона-7 имеет те же максимумы, что
и для филлохинона: 243, 249, 260, 270, 320 нм; Е{ см 350 при 249 нм. Мена-
хинон-7 нерастворим в воде, хорошо растворим в эфире, бензоле, ацетоне,
петролейном эфире, а также в безводном этиловом спирте.
Другие менахиноны также являются кристаллическими веществами
желтого цвета : мен а хинон-4 (витамин Кг(20)) с т.пл. 35 °C [4], ме-
на хинон-6 (витамин Кг(зо)) с т. пл. 50 СС [41, мен а хи нон-9 (витамин
Кг(45)) с т. пл. 58—59 СС [31. Спектры поглощения менахинонов характе-
ризуются теми же максимумами, что и для менахинона-7.
Филлохинон (I) широко распространен в природе, главным образом в
зеленых частях растений. Он выделен из люцерны [15, 16 J и других рас-
тений. Менахиноны являются продуктами жизнедеятельности бактерий. Их
источниками служат, например, Escherichia coli, обитающие в кишечнике
животных, или другие микроорганизмы. Менахинон-6 (III) и менахинон-7
(IV) выделены из гниющей рыбной муки [4, 51, менахинон-8 (V) — из Pro-
teus Vulgaris и др. [6—81, менахинон-9 (VI) — из Mycobacterium phlei и др.
[7, 81, менахинон-4 (II) — из разных микроорганизмов [5, 17].
ХИМИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА НАФТОХИНОНОВЫХ ВИТАМИНОВ
Нафтохиноны не устойчивы к окислителям. При действии света и кисло-
рода воздуха 2-метил-1,4-нафтохинон (менадион, витамин Л3) (VII) окисля-
ется и фотополимеризуется в «димер» (VIII). Особый интерес вызывает
свойство нафтохинонов легко окисляться с присоединением по двойной свя-
зи хинона атома кислорода с образованием эпокисей. Так, 2-метил-1,4-наф-
тохинон (VII) при действии перекиси водорода дает 2,3-перокись 2-метил-
1,4-нафтохинона (IX),
представляющую собой бесцветные кристаллы с т. пл. 95,5—96,5° С; это
соединение имеет достаточно высокую биологическую активность.
Филлохинон (I) в результате окисления перекисью водорода при 75° С
дает устойчивую к свету 2,3-эпокись 2-метил-3-фитил-1,4-нафтохинона (X) *
с выходом 82% [18].
о
о
СН,
о СНз СНз
сн2сн=ссн2(сн2сн2снснДн
X
Это почти бесцветное маслообразное вещество с Пр 1,5132, обладающее
почти такой же активностью, как и неокпсленный витамин.
При умеренном окислении по двойной связи молекулы филлохинона
отщепляется боковая алифатическая цепь, а при действии энергичных окис-
лителей образуется фталевая кислота. Под влиянием разбавленной азотной
кислоты 2-метил-1,4-нафтохинон окисляется во фталевый ангидрид. В свя-
8—69
225
зи с чувствительностью к окислению нафтохиноновые витамины, включа-
ющие в свою структуру пара-хиноидную группировку и ненасыщенные свя-
зи, неустойчивы к действию прямого солнечного света [2], к ультрафиоле-
товому излучению и к высокой температуре [19]; инфракрасные лучи не
расщепляют филлохинон (I), это относится и к 2-метил-1,4-нафтохинону.
При фотолитическом окислении кислородом в циклогексане филлохи-
нон и менахиноны расщепляются по первой двойной связи боковой цепи
с образованием кетопроизводного [20].
Нафтохиноны легко претерпевают окислительно-гидролитические пре-
вращения [21—23]. Так, длительное нагревание водных растворов 2-метил-
1,4-нафтохинона при pH выше или ниже 7 протекает с образованием фтале-
вой кислоты и фтиокола( XI), а также с образованием хингидронов и различ-
ных продуктов уплотнения его молекулы [21]. Если реакцию проводить точ-
но при pH 7, то нафтохинон изменениям не подвергается. Так как окисли-
тельная реакция протекает и в отсутствие кислорода, то, следовательно,
окисляющим реагентом служит сам нафтохинон, превращающийся при этом
в нафтогидрохинон.
Окислительно-гидролитическое превращение 2,3-перокиси 2-метил-1,4-
нафтохинона (IX) протекает при простом кипячении в воде с образованием
2-метил-1,4-нафтохинона (VII), фтиокола (XI) и о-лактилфенилглиоксило-
вой кислоты (XII), возникающей в результате окислительно-гидролитичес-
кого расщепления нафтохинона [22, 23]. Окислителем в этой реакции слу-
жит или исходная перокись IX, или образующийся при реакции нафтохи-
нон, который, как и при описанных ниже реакциях присоединения аминов
или тиокислот, восстанавливается при этом в нафгогидрохинон.
Окислительно-гидролитическое расщепление филлохинона приводит к
образованию (2-метил-1,4-нафтохинонил-3)уксусной кислоты и соответст-
вующего кетона С18.
При действии щелочей нафтохиноновые вита мины испытывают гидроли-
тическое расщепление. Так, филлохинон при этом дает фтиокол (XI) и
фитол.
Нафтохинонам свойственны все реакции, типичные для карбонильной
функции. Характерной особенностью нафтохинонов и нафтохиноновых ви-
таминов является их способность к окислительно-восстановительным пре-
вращениям. Так, при действии двух протонов и двух электронов они очень
легко и количественно восстанавливаются в бесцветные нафтогидрохиноны,
которые уже под влиянием кислорода воздуха вновь окисляются в окра-
шенные хиноны.
Реакция восстановления в водном растворе носит обратимый характер.
По-видимому, первоначально к окрашенному 2-метил-1,4-нафтохинону
(VII) или филлохинону (I) присоединяется два электрона, а затем к обра-
зовавшемуся дианиону присоединяется два протона и образуется бесцвет-
ный 2-метил-1,4-нафтогидрохинон (XIV) пли филлогидрохинон.
226
Окислительно-восстановительный потенциал хинон-гидрохиноновой си-
стемы фнллохинона (I), характеризующий окислительную способность хи-
нона, составляет Ео = 0,363 В при 20° С или 0,328 В при 22° С [24]. Для
фтиокола (XI), обладающего 1/500 активности витамина окислительно-
восстановительный потенциал понижается: Ео = 0,256 В при 22° С и
0,300 В при 30° С, а для 2-метил-1,4-нафтохинона (VII), более активного,
чем витамин Ki, повышается: Ео — 0,428 В при 25° С и 0,458 В при 28° С.
При восстановительном ацетилировании витамины К образуют диаце-
тилдигидровитамины: филлохинон (I) — филлогидрохинондиацетат с т. пл.
61—62° С [25], обладающий 50%-ной активностью фнллохинона; менахи-
нон-6 (III) — гидрохинондиацетат менахинона-6 с т. пл. 56,5—57,5° С
[4 ], обладающий 50%-ной активностью исходного менахинона; менахинон-7
(IV) —гидрохинондиацетат менахинона-7 с т. пл. 57° С [4]. Филлогидро-
хинондибензоат имеет т. пл. 86° С, филлогидрохинондисукцинат — 182—
184° С [25]. Известны и другие ацилгидрохиноны витамина Кх [26, 27].
Нафтохиноновые витамины, например филлохинон (I), под влиянием
перхлорной кислоты в дихлорэтане испытывают димеризацию с образова-
нием хроманового спиродимера (XVII) [28, 29]. Реакция протекает через
филлохроманол — нафтотокоферол (XV), образующийся в результате вос-
становительной внутримолекулярной циклизации фнллохинона [30—32]
с последующим окислением феррицианидом калия в щелочной среде [29]
8*
227
или кислородом воздуха [33], или реакция протекает непосредственно под
влиянием кислоты через хинонметид (XVI) [28, 291.
Восстановление спиродимера (XVII) цинком в уксусном ангидриде при-
водит к бис-(нафтотокоферил-5)этану (XIX), который в результате деаце-
тилирования с помощью алюмогидрида лития и окисления хлорным желе-
зом превращается в димер (XVIII) [29]; этот димер получается также
непосредственным окислением спиродимера (XVII) [29, 34].
При фотолизе филлохинона (I) в этиловом спирте или бензоле в ана-
эробных условиях происходит его расщепление с образованием димера
нафтохроменола (XX) [35].
В результате обработки филлохинона (I) концентрированной серной кис-
лотой с последующим разложением водой происходит его гидратация и по-
лучается у-оксипроизводное нафтохинона (XXI) [31, 36].
Для нафтохинонов характерны различные реакции присоединения, про-
текающие по двойной связи, находящейся между двумя карбонилами, и
по атому кислорода карбонила и 0-углеродному атому —1,4-присоедине-
ние, сопровождающееся окислением промежуточной енольной формы вто-
рой молекулой нафтохинона или специально применяемым окислителем.
Для 2-метил-1,4-нафтохинона (VII) реакции присоединения протекают
труднее, чем для неалкилированных хинонов. Однако соединение VII при-
соединяет бром (или хлор) по двойной связи с последующим отщеплением
бромистого водорода и образованием 2-метил-3-бром-1,4-нафтохинона (XXII)
О
VII XXII
Присоединение аминосоединений, например анилина, к 2-метил-1,4-наф-
тохинону (VII) с образованием промежуточного аддукта и получением за-
мещенного аминонафтохинона (XXIII) сопровождается реакцией восста-
новления второй молекулы нафтохпнона (VII), переходящей в 2-метил-1,4-
нафтогидрохинон (XIV) [37].
о
VII
Oi
2 СИ
3 WH»
он
он
XIV
Получен ряд продуктов присоединения 2-метил-1,4-нафтохинона с дру-
гими аминами — с толуидином, бензидином и нафтиламином — в резуль-
228
тате одновременного окисления промежуточных соединений в ходе реак-
ции второй молекулой нафтохинона [37].
Интересно отметить, что реакции присоединения к нафтохинонам про-
текают значительно легче для меркаптопроизводных, чем для аминосое-
динений; так, реакция присоединения к 2-метил-1,4-нафтохинону (VII)
тиогликолевой кислоты проводится в присутствии его избытка, который
используется для окисления промежуточной нафтогидрохиноновой формы
продукта присоединения: при этом образуется (2-метил-1,4-нафтохинонил-3)-
тиогликолевая кислота (XXIV), обладающая высокой анти геморрагичес-
кой активностью [38].
Введение алкильных групп в 3-е положение 2-метил-1,4-нафтохинона
может быть осуществлено при участии окислов свинца или других ката-
лизаторов, причем удлинение углеродной цепи алкильных групп облег-
чает протекание реакции.
Большая способность к реакциям присоединения и к конденсациям с али-
фатическими соединениями объясняет возможность 2-метил-1,4-нафтохино-
на как провитамина превращаться в животном организме в витамин К или
соединения подобного типа [39].
СТРОЕНИЕ НАФТОХИНОНОВЫХ ВИТАМИНОВ
Филлохинон
О наличии в молекуле филлохинона пара-хиноидной структуры можно
заключить на основании его желтой окраски (орто-хиноны обладают оран-
жевой или красной окраской), близкому подобию его восстановительного
потенциала к 1,4-хинонамтипа антрахинон-гидроантрахинон [15] и сходству
его спектра поглощения со спектром 1,4-нафтохинонов [15]. При восстано-
вительном ацетилировании филлохинона в присутствии уксусного ангид-
рида с поглощением двух атомов водорода (схема 54) образуется бесцвет-
ный дигидровитамин Кгдиацетат (XXVII), который при окислении озо-
ном дает кетон — 2,6,10-триметилпентадеканон-14 (XXX), идентичный
[40] с синтетическим кетоном, полученным из фитола, и (2-метил-1,4-ди-
ацетоксинафтил-3)ацетальдегид (XXIX), охарактеризованный по семикар-
базону [41]. Соединение XXVII при мягком окислении хромовой кис-
лотой образует (2-метил-1,4-диацетоксинафтил-3)уксусную кислоту (XXVIII)
[40], метиловый эфир которой идентичен с синтетическим веществом.
Подобным же образом филлохинон при осторожном действии хромовой
кислоты дает (2-метил-1,4-нафтохинонил-3)уксусную кислоту (XXV) [42,
43 ], идентичную синтетической, а при более энергичном окислении — фта-
левую кислоту (XXVI) [43]. Образование фталевой кислоты при деструк-
тивном окислении филлохинона свидетельствует об отсутствии заместите-
лей в бензольном цикле нафтохиноновой части молекулы.
Дигидровитамин Кх-диацетат (XXVII) гидролизом и последующим окис-
лением кислородом воздуха превращается вновь в филлохинон (I) [44].
Из восьми атомов водорода, которые присоединяются к молекуле филло-
хинона при каталитическом гидрировании с образованием бесцветного за-
мещенного тетрагидронафтогидрохинона (XXXI) [15], шесть атомов не-
обходимы для гидрирования бензольного ядра и оксогрупп нафтохинона;
229
Схема 54
Установление строения фнллохинона реакциями его превращений и расщепления
ососн,
сн.
CHjCOOH
ососн,
XXVIII
£н3со)2о| [о]
ососн,
СНз
СН3 СН,
ОСО CH^^CCH^CHjCHjCHCHj^H
{ососн,
СН3
Н2О
си,
CHjCHO
ососн,
XXIX
СН3 СН,
OCCHj^CHjCHCH^H
XXX
присоединение еще двух атомов водорода указывает на присутствие одной
двойной связи в боковой цепи. Замещенный тетрагидронафтогидрохинон
(XXXI) на свету в результате частичного окисления превращается в сое-
динение XXXII желтого цвета, обладающее структурой хинона
Филло-
хинон —►
I
сн,
XXXII
(СН2СН2СНСН2)4Н
XXXI
На основании изучения продуктов расщепления фнллохинона Физер
С сотр. [45—47 ] и Дойзи с сотр. [40, 41, 43] установили, что в состав моле-
кулы витамина включается остаток природного изопреноидного спирта фи-
тола и что строение его отвечает 2-метил-3-фитил-1,4-нафтохинону [47].
Строение филлохинона окончательно было доказано его синтезом [14, 40,
48, 49].
Менахиноны
Для определения строения менахинона-6 — витамина Кг(зо) (Ш)—
Дойзи с сотр. [41, 42] применил те же методы окислительного расщепле-
ния, которые были использованы для установления строения витамина Кх.
Наличие структуры нафтохинона в молекуле менахинона (III) установ-
лено по подобию его ультрафиолетового спектра со спектром поглощения
филлохинона, а также присутствию двух атомов кислорода. При восстано-
вительном ацетилировании с поглощением двух атомов водорода был по-
лучен диацетат дигидровитамина Кг(зэ> (XXXIII) [42], который при окис-
лении озоном [41] образует (2-метил-1,4-диацетоксинафтил-3)ацеталь-
дегид (XXIX), охарактеризованный через семикарбазон, и левулиновый
альдегид (XXXIV), идентифицированный в виде бис-2,4-динитрофенилгид-
разона; выделено около 5 молей левулинового альдегида из каждого моля
соединения XXXIII наряду с 1 молем ацетона (схема 55).
При окислении диацетата дигидровитамина К2(зэ> (XXXIII) марганцо-
вокислым калием была выделена фталевая кислота (XXVI), что свидетель-
230
ствует об отсутствии заместителей в бензольном ядре молекулы нафгохи-
нона.
Схема 55
Установление строения менахииона-6 реакциями его превращении и расщепления
О
f/l"1’ ?<•
Ч^Х^^СИгСН=ССНХСН3СН=ССН!)/::Н2СН = ССН3
О Мвнахинон-6
III
ОСОСН,
сн3
сн, сн, сн,
сн2сн=ссн2(сн2сн=ссн2)4сн2сн=ссн,
ОСОСНз XXXIII
СООН
соон
XXVI
ососн..
СНз
СН2СНО
ОСОСН3
XXIX
сн3
5ОССН2СН,СНО
XXXIV
сн,
соси,
Так как при каталитическом восстановлении менахинона-6 поглощается
18 атомов водорода, из которых шесть необходимы для гидрирования наф-
тохинона, то поглощение остальных 12 атомов водорода доказывает наличие
шести двойных связей в боковой цепи. Это подтверждается также способ-
ностью молекулы хинона присоединять 12 атомов брома. Установлено, что
двойные связи не находятся в сопряжении, так как витамин не образует
продуктов присоединения с малеиновым ангидридом. Строение менахино-
на-6 (III) отвечает 2-метил-3-дифарнезил-1,4-нафтохинону [41, 50].
Из гниющей рыбной муки выделен 2-метил-3-фарнезилдигеранил-1,4-
нафтохинон—менахинон-7 (IV)— полной транс-конфигурации, изопреноид-
ная боковая цепь которого состоит из 35 атомов углерода с семью двойными
связями [4].
Строение этого соединения доказано полным синтезом из 2-метил-1,4-на-,
фтогидрохинона и полного /пра/охД-фарнезилгераниллиналоола. Соеди-
нение IV имеет т. пл. 54° С, т. е. ту температуру плавления, которая все
время относилась к 2-метил-3-дифарнезил-1,4-нафтохинону (III). Таким
образом, витамину Кг с т. пл. 54° С, открытому Дойзи с сотр. [5], на самом
деле соответствует формула IV.
Витамин с формулой III —изопренолог с боковой цепью из 30 атомов
углерода, менахинон-6 —также выделен [4] из гниющей рыбы, но он имеет
т. пл. 50° С. Его строение как 2-метил-3-дифарнезил-1,4-нафтохинона пол-
ной mpawc-конфигурации доказано синтезом из 2-метил-1,4-нафтогидрохино-
на и полного шроас-Л-фарнезилнеролидола.
ВЕЩЕСТВА, РОДСТВЕННЫЕ НАФТОХИНОНОВЫМ ВИТАМИНАМ
Нафтохиноновые витамины, обладающие кровеостанавливающим дей-
ствием, принадлежат к группе пара-хинонов, широко распространенных
в растительном мире среди желтых красящих веществ, в животных орга-
низмах и микроорганизмах.
Помимо витаминов группы менахинона, в микроорганизмах обнаружены
соединения, построенные по типу менахинона-8 и менахинона-9 (витаминов
К«(40) и Кг(45>), с изопреноидными частично насыщенными звеньями в боковой
231
цепи из 40 или 45 атомов углерода, кроме того, одно из этих звеньев полно-
стью насыщено, т. е. соединения имеют на одну двойную связь меньше, чем
у соответствующих менахинонов. Эти соединения обозначаются как 6',7'-
дигидроменахинон-8 или витамин К2(4о>Н (п = 6), выделенный из Myco-
bacterium phlei [511 и Corynebacterium diphteriae [52], и 6',7'-дигидро-
менахинон-9 или витамин К2(45)Н (л = 7), выделенный из Mycobacterium
tuberculesis и др. [53, 54].
Синтезирован аналог — витамин K2(i5)H [54].
Хлоробиумхинон — пигмент нехлорофильной природы, выделенный из
Chlorobium thiosulfatophilum наряду с менахиноном-7 (витамином Кг(зб)) —
является производным винилметилнафтохинона [55], т. е. он имеет в со-
пряжении с хиноном двойную связь и не содержит в первом изопреновом
звене одной метиленовой группы, т. е. является как бы витамином Кг(34)
(XXXV).
о
о
XXXV
Из микроорганизмов выделено вещество нафтохиноновой природы, ли-
шенное метильной группы в положении 2 [56].
К биологически активным пара-хинонам относится окисленная форма
природных 6-оксихроманов — токоферолов, или витаминов группы Е
(см. с. 253), осуществляющих антистерильные и антиокислительные функ-
ции в животном организме. Для важнейшего витамина этой группы —
а-токоферола (XXXVI) —такой окисленной формой является а -токоферол-
хинон (XXXVII), производное 2,3,5-триметилбензохинона, который полу-
чается в результате реакции мягкого окисления а-токоферола хлорным же-
лезом или хлорным золотом.
232
К растительным пара-бензохинонам относится большая разнообразная
группа соединений. 2,3,5-Триметил-6-декапренил-1,4-бензохинон, токохи-
нон-10 (XXXVIII), имеет боковую цепь из десяти частично насыщенных
изопреноидных звеньев с десятью двойными связями в положении 6
Пластохиноны — производные 2,3-диметил-1,4-бензохинона — имеют в
положении 6 боковую цепь из 4—10 частично насыщенных изопреноидных
звеньев с таким же количеством двойных связей
О
СНз II
CHS
(СН2СН = ССН2)„ н
п = 4 4- 10
Пластохиноны содержатся в хлоропластах листа и связаны с процессами фо-
тосинтеза. 2,3-Диметил-6-тетрапренил-1,4-бензохинон, пластохинон-4 (п =4),
имеет такую же боковую цепь, что и менахинон-4 (витамин Касад)- Доказано
строение и осуществлен синтез натурального 2,3-диметил-6-нонапренил-
1,4-бензохинона, пластохинона-9 (п = 9) [57], имеющего ту же соланезиль-
ную боковую цепь, что и менахинон-9 (витамин К2(45>); выделен и иденти-
фицирован пластохинон-10 [58—60] с частично насыщенной изопреноидной
боковой цепью, аналогичной у