Текст
                    ■ ::■: ' '
¥ л
.С.Данилов
Ю.ПТюльпин
)
УЩ
МЕДИЦИНСКОЕ
ИНФОРМАЦИОННОЕ
АГЕНТСТВО


^Miv 616.89 ББК 56.14 Д18 Рецензент Л.С. Тиганов, д.м.н., профессор, директор Научного центра психического здоровья РАМН, академик РАМН. Данилов Д.С., Тюльпин Ю.Г. Лечение шизофрении. — М.: ООО «Издательство «Медицинское информационное агентство», 2010. — 276 с. ил. ISBN 978-5-9986-0020-3 Руководство представляет собой аналитический обзор современ- ных методик лечения шизофрении, дополненный данными, получен- ными авторами в собственных исследованиях. На основе литературных источников последних лет предлагается дифференцированная модель терапии в зависимости от этапа процесса, его формы и выраженности. Основное ударение делается на использовании всего спектра антипси- хотических средств (как типичных, так и атипичных), обсуждается их сравнительная эффективность и безопасность в различных ситуациях. Тщательно анализируются побочные эффекты лекарственных препа- ратов и меры их предупреждения. Особое внимание уделено психоло- гическим аспектам взаимодействия врача и больного, а также компла- енсу. Отдельная глава посвящена комбинированной фармакотерапии. Даны рекомендации по использованию нейролептиков при беремен- ности, у пожилых людей и детей. Для практикующих врачей-психиатров, а также для изучающих психиатрию на постдипломном этапе. УДК 616.89 ББК 56.14 ISBN 978-5-9986-0020-3 © Данилов Д.С., Тюльпин Ю.Г., 2010 © Оформление. ООО «Издательство «Медицинское информационное агентство», 2010 Все права защищены. Никакая часть дан- ной книги не может быть воспроизведена в какой-либо форме без письменного разре- шения владельцев авторских прав.
Оглавление Предисловие 6 Глава 1. Диагностика шизофрении и основные принципы ее лечения (Тюлъпин Ю.Г.) 8 1.1. Диагностика и классификация шизофрении 11 1.1.1. Классификация шизофрении 13 1.1.2. Клинические проявления шизофрении 18 1.2. Патогенез шизофрении и основные подходы к ее лечению 21 1.2.1. Патогенез шизофрении 21 1.2.2. Основные терапевтические тактики 24 Глава 2. Классификация, механизмы действия и основные эффекты нейролептиков (Данилов Д.С, Тюлъпин Ю.Г.) 36 Глава 3. Эффективность современных антипсихотических препаратов и их применение в условиях клинической практики (ДаниловД.С.) 49 3.1. Эффективность нейролептиков при купирующей (активной) терапии 52 3.2. Эффективность нейролептической терапии на этапе долечивания 60 3.3. Эффективность нейролептиков при поддерживающей терапии 63 3.4. Специфичность действия нейролептиков при лечении шизофрении 66 3.5. Схема антипсихотической терапии и дифференцированный выбор нейролептика 71 3.5.1. Терапия шизофрении с приступообразным течением 73
4 Оглавление 3.5.2. Терапия злокачественной шизофрении 80 3.5.3. Терапия параноидной шизофрении 82 3.5.4. Терапия вялотекущей шизофрении 83 3.5.5. Терапия дефектных состояний 84 3.6. Выбор дозы нейролептика и способа его введения 87 3.7. Длительность антипсихотической терапии 94 3.8. Купирование психомоторного возбуждения 97 3.9. Применение пролонгированных форм антипсихотических препаратов 102 Глава 4. Переносимость антипсихотической терапии, профилактика и методы коррекции побочных эффектов и осложнений 116 4.1. Экстрапирамидная симптоматика и другие неврологические расстройства (Тюльпин Ю.Г.) 117 4.2. Побочные эффекты в психической сфере (Тюльпин Ю.Г.) 128 4.3. Соматические, вегетативные и эндокринные побочные эффекты и осложнения (Данилов Д. С.) 131 4.3.1. Сердечно-сосудистые побочные эффекты 132 4.3.2. Побочные эффекты со стороны пищеварительной системы 135 4.3.3. Влияние нейролептиков на обмен веществ 138 4.3.4. Побочные эффекты, связанные с изменением гормонального статуса 141 4.3.5. Токсическое воздействие на систему кроветворения 144 4.3.6. Побочные эффекты со стороны мочеполовой системы 146 4.3.7. Офтальмологические побочные эффекты 147 4.3.8. Поражения кожи 148 4.4. Переносимость и безопасность клозапина (Данилов Д. С.) 148 Глава 5. Комбинированная психофармакотерапия шизофрении: лекарственное взаимодействие и клинические эффекты (Тюльпин Ю.Г.) 155 5.1. Типы лекарственного взаимодействия 156 5.2. Нейролептическая полифармакотерапия 162 5.3. Комбинация нейролептиков с антидепрессантами 165 5.4. Другие сочетания психотропных средств 168 Глава 6. Факторы, ограничивающие успешность терапии шизофрении и стратегии оптимизации лечения (Данилов Д. С.) 172 6.1. Определение понятия «резистентность» и причины ее возникновения 172 6.2. Методы преодоления терапевтической резистентности к антипсихотической терапии 175 6.3. Нонкомплаенс и методы оптимизации
Оглавление 5 терапевтического сотрудничества 186 6.3.1. Методы психофармакотерапии, способствующие достижению терапевтического сотрудничества 188 6.3.2. Психотерапевтические методики оптимизации терапевтического сотрудничества 191 6.3.3. Терапевтическое сотрудничество и уровень организации психиатрической помощи 195 Глава 7. Лечение шизофрении у особых групп больных (Данилов Д.С., Тюльпин Ю.Г.) 198 7.1. Терапия шизофрении во время беременности и в послеродовой период (ДаниловД.С.) 198 7.2. Терапия шизофрении у пожилых больных (Тюльпин Ю.Г) 207 7.3. Применение нейролептиков у детей (Тюльпин Ю.Г.) 211 Заключение 216 Литература 219 Приложение 1 264 Приложение 2 271 Приложение 3 273
Предисловие Шизофрения — одно из наиболее распространенных психических заболеваний. По данным официального учета в 2003 году в Россий- ской федерации было зарегистрировано около 600 тыс. больных с данным диагнозом [Чуркин А.А., Творогова НА., 2005], что соста- вило 14,3% от всех учтенных больных. При этом экспертные оцен- ки показывают, что значительная доля больных остается вне рамок официального учета или находится под наблюдением психиатров непродолжительное время. Таким образом, общее число больных в Российской Федерации, по мнению некоторых экспертов, может составлять более 3 млн чел. [Ротштейн В.Г. и соавт., 2001]. Конец XX века стал решающим этапом в разработке новых эффективных методов лечения шизофрении. Был накоплен ог- ромный опыт в применении традиционных нейролептических средств, введены в практику лекарства с наиболее благоприятным профилем побочных эффектов, разработаны методы их коррек- ции. Все это позволило не только существенно улучшить качество жизни больных шизофренией, но и резко снизить процент стойкой нетрудоспособности вследствие этого заболевания, достичь более высокого уровня взаимодействия больных, их родственников и ме- дицинских работников, шире использовать психотерапевтические и социальные программы реабилитации. В условиях, когда чуть ли не ежегодно в арсенале врача появ- ляются новые средства для лечения шизофрении, возникает ост- рая необходимость в систематизации накопленного опыта, оценке
Предисловие 7 с позиций доказательной медицины места традиционных и ати- пичных нейролептиков в терапии различных форм этого заболева- ния. В настоящем издании мы попытались объединить подробный обзор литературных данных самых последних лет с результатами наших собственных наблюдений. Мы старались найти оптималь- ные подходы к лечению этого заболевания и сформировать прак- тические рекомендации по дифференцированной терапии в зави- симости от ведущей симптоматики, характера течения болезни и ее этапа, возраста и соматического состояния пациентов. Конкрет- ные рекомендации кратко сформулированы в конце каждого раз- дела книги. Хотя акцент в данной работе делается на лекарственном ле- чении заболевания, мы обращаем внимание на важную роль пси- хокоррекционных и социально реабилитационных мероприятий в общей системе медицинской помощи больным шизофренией. Особое внимание мы уделяем организации тесного взаимодей- ствия больных, их родственников и медицинских работников всех уровней, направленного на преодоление нонкомплаенса. Мировой опыт и наши собственные наблюдения показывают, что взаимо- понимание и сотрудничество врача и больного могут обеспечить чрезвычайно высокое качество жизни пациентов, даже при сохра- нении отдельных симптомов болезни и наличии некоторых неже- лательных эффектов терапии. В приложениях к книге мы поместили краткие терапевтические рекомендации, разработанные специалистами США, и некоторые инструменты оценки комплаенса больных. Указанные в приложе- ниях рекомендации не во всех пунктах совпадают с нашей точкой зрения и приведены лишь для сравнения. Мы выражаем признательность всем сотрудникам Клиники им. С.С. Корсакова, участвовавшим в обсуждении материалов этой книги и оказавшим поддержку в ее подготовке. Надеемся, что она станет полезным руководством для специалистов в различных об- ластях психиатрии. Д. С. Данилов, Ю.Г. Тюльпин
ДИАГНОСТИКА ШИЗОФРЕНИИ И ОСНОВНЫЕ ПРИНЦИПЫ ЕЕ ЛЕЧЕНИЯ (Тюльпин Ю.Г.) Термин «шизофрения» существует и постоянно применяется на практике около 100 лет, однако не только среди обывателей, но и среди профессионалов нет единого его понимания. Распростра- нено как довольно широкое его толкование, допускающее включе- ние в рамки этой болезни мягких, стертых или относительно благо- приятных форм патологии, так и существенно сужающий его рамки подход, отраженный в современной классификации МКБ-10. Сложившаяся ситуация во многом отражает историю развития уче- ния о шизофрении. Важнейшим шагом к современному пониманию шизофрении стали работы Эмиля Крепелина (1856-1926), который, начиная с 1896 года, опубликовал ряд работ, представляющих анализ динами- ки развития нескольких несхожих по симптоматике расстройств. Ему удалось доказать, что все они имеют общий стереотип течения с исходом в своеобразное слабоумие — dementia praecox. Это позво- лило утверждать, что описанные ранее расстройства (гебефрения Э. Геккера, кататония К. Кальбаума, хронический прогрессирую- щий бред В. Маньяна) по сути представляют одно и то же заболева- ние. Основными признаками данной болезни является начало в от- носительно молодом возрасте и прогрессирование (постоянное или приступообразное), приводящее к утрате активности, интересов
Глава 1. Диагностика шизофрении и основные принципы ее лечения 9 и общей бездеятельности. В течение жизни Э. Крепелин настойчи- во старался отграничить это заболевание от более благоприятных бредовых психозов (паранойя) и приступообразных аффективных расстройств (маниакально-депрессивный психоз). Среди совре- менников Крепелина нашлось немало сторонников его идеи, рав- но как и противников (в России одним из наиболее непримиримых стал В.П. Сербский). Жесткой критике подвергался сам термин dementia praecox (раннее слабоумие), поскольку не все случаи бо- лезни приводили к выраженному психическому дефекту. К тому же клинические проявления такой деменции не включали обычных для органических заболевания расстройств — ухудшения запоми- нания и понимания («деменция без деменции»). Следующий решающий шаг в описании этой болезни был сде- лан главным врачом швейцарской клиники Бургхельцли Евгением (Ойгеном) Блейлером (1857—1939) и его ближайшим соратником Карлом Густавом Юнгом (1875—1937). В результате самоотвержен- ной работы по тщательному психологическому анализу особен- ностей мышления и поведения данной группы больных Блейлер определил в качестве ведущего признака болезни своеобразное расщепление (схизис) всех психических функций, и в первую оче- редь мышления. Блейлер говорит не об одной болезни, а о группе расстройств, которые он объединяет под названием «шизофрения». При этом в данную группу включаются и многие состояния, ко- торые Крепелин старался настойчиво отделить от dementia praecox (например, паранойя). Блейлер отрицал возможность полного выздоровления при ши- зофрении, поскольку даже при исчезновении основных признаков психоза сохраняются своеобразный строй ассоциаций (включая резонерство), сглаженность эмоций (апатия), внутренняя проти- воречивость переживаний (амбивалентность) и нарастающая за- мкнутость (аутизм). Наличие данных, так называемых «негатив- ных» расстройств у пациента, позволяло устанавливать диагноз шизофрении при отсутствии у него собственно явлений психоза (простая шизофрения). Идея Блейлера выглядит более стройной в теоретическом смысле, предложенный им термин прошел проверку временем и закрепился на практике. Вместе с тем данный подход к диагностике неоправданно расширяет рамки болезни. На практике он не позволяет четко отличить явные формы болезни от сходных с ними стойких расстройств личности. Также допускается скрытое («латентное») течение болезни без заметной дезадаптации.
10 Лечение шизофрении Известный исследователь психопатологии Карл Ясперс (1883— 1969) предложил отличать расстройства, которые стойко сохра- няются в течение всей жизни {конституцию), и кратковременные всплески обратимых симптомов {фазы) от прогрессирующих бо- лезней {процессов), которые вторгаются в естественный ход раз- вития человека, ломают и необратимо преобразуют его личность и психику. Данный подход весьма близок к российской традиции относить к шизофрении только процессуальные варианты патоло- гии. Таким образом, для установления диагноза важным считается выявить момент начала болезни, когда естественное развитие че- ловека было нарушено и заработали механизмы прогрессирующего (прогредиентного) повреждения ведущих психических функций. Основанием для создания действующих в настоящее время международных классификаций стали работы профессора Гей- дельбергского университета Курта Шнайдера (1887—1967). Начи- ная с 1946 года, он публикует несколько руководств, в которых пы- тается выделить симптомы, бесспорно подтверждающие диагноз шизофрении. С его точки зрения, к «симптомам первого ранга» следует относить звучание мыслей, «голоса», комментирующие действия больного или обсуждающие его между собой, чувство дистанционного воздействия на телесные функции, чувства, волю, поведение и мысли пациента (в том числе кражу мыслей и откры- тость), а также бредовое восприятие. Перечисленные расстройства практически совпадают с проявлениями описанного Ж. Де Кле- рамбо (1872—1934) синдрома психического автоматизма. Однако, в отличие от Клерамбо, К. Шнайдер рассматривал эти расстройства не как признак психоза вообще, а как надежный критерий уста- новления диагноза шизофрении. Другие расстройства («симптомы второго ранга») менее специфичны, могут возникать при многих других психических заболеваниях, хотя у больных шизофренией их выявляют особенно часто. Такой симптоматический подход к диагностике недопустимо упрощал общее представление о болез- ни. В частности игнорировался выдвинутый Крепелином критерий характерной динамики шизофрении, принижалось значение нега- тивных симптомов, описанных Блейлером. Однако в условиях широких международных контактов, стро- гость подхода Шнайдера давала возможность избежать ненужных споров и теоретических противоречий. Таким образом, именно подход К. Шнайдера стал основой современной классификации МКБ-10.
Глава 1. Диагностика шизофрении и основные принципы ее лечения 11 1.1. Диагностика и классификация шизофрении В данном издании мы не хотели бы отступать от традиций россий- ской психиатрической школы, которая рассматривает шизофре- нию во всей полноте ее проявлений с использованием последних достижений мировой психиатрической науки и практики. Особое внимание в российской традиции уделяется изучению динамики шизофрении, вариантов ее прогрессирования. Все это нашло отра- жение в предлагаемом определении болезни. || Шизофрения — хроническое психическое эндогенное прогредиентное за- II болевание, возникающее, как правило, в молодом возрасте. Продуктив- || ная симптоматика при шизофрении весьма разнообразна, при этом для || всех расстройств характерны внутренняя противоречивость и нарушение || единства психических процессов (схизис). Негативная симптоматика вы- | ражается в отчетливом нарушении процессов мышления и прогрессирую- || щих изменениях личности с нарастанием замкнутости (аутизм), потерей || интересов и побуждений, эмоциональным оскудением. В исходе заболе- | вания при неблагоприятном течении формируется глубокий апатико-абу- || лический дефект. Это определение существенно отличается от критериев, пред- лагаемых МКБ-10. В нем большее ударение делается на присут- ствие описанных Блейлером «негативных» симптомов. Также подчеркивается ведущая роль в диагностике динамических при- знаков болезни (возникновение в молодом возрасте и дальнейшее ее прогрессирование), что возвращает нас к идеям Крепелина и Ясперса. Такой подход указывает на то, что некоторые варианты болезни, не отнесенные к шизофрении по критериям МКБ-10, все же имеют родство (в том числе и генетическое) с этой болезнью, могут с течением времени преобразоваться в типичные варианты шизофрении и обычно лечатся с использованием тех же методов, что и шизофрения. Принятый в МКБ-10 критерий времени, то есть продолжительность болезни более 1 месяца (а в классификации американской ассоциации психиатров DSM-IV в шизофрению включены расстройства, продолжающиеся более 6 месяцев) выгля- дит довольно формальным. На фоне активной терапии основные проявления психоза в рамках острого приступа шизофрении часто удается купировать в относительно короткие сроки. Для того, чтобы не входить в противоречие с МКБ-10 мы по- стараемся называть варианты болезни, которые по международной
12 Лечение шизофрении классификации не отнесены к разделу F20, «атипичными форма- ми шизофрении». В частности острые шизофреноформные психозы длительностью менее месяца отнесены к разделу F23, хронические бредовые расстройства (паранойя) — к разделу F22, шизотипическое расстройство (вялотекущая шизофрения) — к разделу F21, шизоаф- фективные психозы (рекуррентная шизофрения) — к разделу F25. Изучение распространенности шизофрении несколько затруд- нено из-за разногласий в диагностических подходах. Данные, по- лученные в разных странах, во многом зависят от обеспеченности медицинской помощью. В большинстве работ вероятность забо- леть шизофренией в течение жизни оценивается около 1 %. КРИТЕРИИ МКБ-10 ДЛЯ ДИАГНОСТИКИ ШИЗОФРЕНИИ (F20) Необходимым считается присутствие в течение длительного периода (не менее 1 месяца) одного четкого признака из списка А, или двух менее четких из списка В, или существование на протяжении более года при- знака С, при обязательном выполнении критерия D. А. ♦ эхо мыслей, вкладывание и/или отнятие мыслей, передача мыс- лей на расстоянии (или открытость); ♦ бред воздействия, овладения или отнятия активности, относя- щийся к функциям тела или к мыслям, действиям или ощущени- ям; бредовое восприятие; ♦ вербальные галлюцинации, комментирующего характера или об- суждающие поведение больного между собой; другие типы «го- лосов», исходящих из какой-либо части тела; ♦ стойкие бредовые идеи другого рода, которые не свойственны для данной культурной среды и совершенно невозможны по со- держанию. В. ♦ постоянные галлюцинации любой сферы, которые сопровожда- ются нестойкими или не полностью сформированными бредо- выми идеями с неясной аффективной окраской, или стойкие (наблюдающиеся ежедневно в течение недель и месяцев) сверх- ценные идеи; ♦ нарушение стройности мышления или параллельные мысли, про- являющиеся в речи разорванностью, прерыванием мышления, утратой связности или неологизмами; ♦ кататонические расстройства, такие как возбуждение, застыва- ние или восковая гибкость, негативизм, мутизм и ступор; ♦ «негативные» симптомы, такие как выраженная апатия, бедность речи, сглаженность или неадекватность эмоциональных реакций, что обычно приводит к социальной отгороженности и снижению
Глава 1. Диагностика шизофрении и основные принципы ее лечения 13 социальной продуктивности, при этом должно быть очевидным, что эти признаки не обусловлены депрессией или нейролепти- ческой терапией. значительное и последовательное качественное изменение поведения, что проявляется утратой интересов, нецелена- правленностью, бездеятельностью, самопоглощенностью и аути- зацией. перечисленные симптомы — основные проявления болезни и не обнаруживают связи с установленным органическим поражени- ем мозга или употреблением психоактивных веществ (т.е. не со- ответствуют разделам F0 и F1 данной классификации). 1.1.1. Классификация шизофрении В МКБ-10 разделение шизофрении на варианты основано на пре- обладающей симптоматике. Таким образом выделяются описан- ные Крепелином параноидная (F20.0), гебефреническая (F20.1) и кататоническая (F20.2) формы, а также простая (F20.6) форма с преобладанием негативных симптомов. Относительно большую группу составляют пациенты, которые не могут быть отнесены ни к одной из выделенных форм, поэтому также предлагается раздел для недифференцированных (F20.3) и других, включая сенесто- патически-ипохондрическую (F20.8), форм. Выделены классы для расстройств наблюдающихся преимущественно в период ре- миссии или стихания основных проявлений психоза, в том числе постшизофреническая депрессия (F20.4) и остаточная шизофре- ния (F20.5). Такая детализация отражает в основном стремление описать состояние пациента на момент осмотра, а это означает, что со временем шифр диагноза может изменяться. Во многих иссле- дованиях такой принцип классификации ставится под сомнение [Carpenter W.T., Buhanan R.W., 1994; Тиганов А.С. и соавт., 1999]. Обращают внимание на то, что с практической точки зрения выбор лечебной стратегии мало зависит от ведущего синдрома. Сущест- венно большее значение имеет соотношение продуктивных и нега- тивных расстройств, а также степень остроты процесса. Условным представляется отделение острых бредовых и шизо- аффективных психозов от шизофрении. В МКБ-10 указано, что острый психоз, первоначально отнесенный к разделу F23, в даль- нейшем может быть переквалифицирован в шизофрению, если его продолжительность превысит 1 месяц. Раздел «Шизотипическое С. ♦ D. ♦
14 Лечение шизофрении расстройство» (F21) не рекомендуется к использованию и призна- ется, что часть отнесенных к нему больных в дальнейшем демон- стрируют надежные признаки шизофрении, а также этот диагноз выявляется у значительной части родственников пациентов с шизо- типическим расстройством. Важным достижением МКБ-10 мы считаем введение в класси- фикацию характеристики течения болезни, обозначаемой 5-м зна- ком. Это позволяет сблизить позиции западной и российской школ психиатрии, а также обозначить степень остроты заболевания, этап его течения. МКБ-10 Структура раздела F2 Шизофрения, шизотипические и бредовые расстройства (F2): F20 — шизофрения, в частности выделяют формы: F20.0 — параноидная, F20.1 — гебефреническая, F20.2 — кататоническая, F20.3 — недифференцированная, F20.4 — постшизофреническая депрессия, F20.5 — резидуальная (остаточная), F20.6 — простая, F20.8 —другая, F20.9 — неуточненная; также выделяют типы течения: F20.*0 — непрерывный, F20.*1 — эпизодический с нарастающим дефектом, F20.*2 — эпизодический со стабильным дефектом, F20.*3 — эпизодический ремиттирующий, F20.M — неполная ремиссия, F20.*5 — полная ремиссия, F20.*8 — другой, F20.*9 — период наблюдения менее года. F21 — шизотипическое расстройство, F22 — хронические бредовые расстройства, F23 — острые и транзиторные бредовые расстройства, F24 — индуцированный бред, F25 — шизоаффективные психозы, F28 — другие неорганические психозы, F29 — неуточненный бредовый психоз. Примечание: знак * следует заменить цифрой, соответствующей веду- щему синдрому.
Глава 1. Диагностика шизофрении и основные принципы ее лечения 15 В России многие годы разрабатывается классификация шизо- френии, основанная на анализе особенностей течения болезни. Используя идеи А.В. Снежневского, коллектив Научного цент- ра психического здоровья РАМН составил весьма популярную в России систематику, в которой учитывается наличие и качество ремиссий, степень прогредиентности, типичный исход болезни. Диагноз, определенный по данной классификации, обычно не из- меняется в течение жизни. Классификация форм (типов течения) шизофрении [НЦПЗ РАМН, 1999] Непрерывнотекущая Злокачественная юношеская (в т. ч. простая, гебефреническая, ката- тоническая, параноидная юношеская) Параноидная (в т. ч. бредовой и галлюцинаторный варианты) Вялотекущая Приступообразно-прогредиентная Злокачественная Близкая к параноидной Близкая к вялотекущей Рекуррентная С разными видами приступов С однотипными приступами Особые формы Вялотекущая Атипичный затяжной пубертатный приступ Паранойяльная Фебрильная Непрерывнотекущая шизофрения характеризуется отсутствием ремиссий. Несмотря на колебания в состоянии больного психо- тическая симптоматика никогда не исчезает полностью. Наиболее злокачественные формы сопровождаются ранним началом и быст- рым формированием апатико-абулического синдрома (гебефрени- ческая, кататоническая, простая). Наиболее типичным вариантом болезни является параноидная шизофрения, начинающаяся, как правило, в более позднем возрасте. При этом бредовая симптома- тика развивается поэтапно, постепенно вырастая из сверхценных идей с последующей кристаллизацией. Наибольшей степени сис- тематизации бред достигает на этапе паранойяльного и параноид- ного синдрома, а в дальнейшем система доказательств распадается, и бред становится особенно вычурным и нелепым (парафренный
16 Лечение шизофрении р + N- Р + N- Непрерывнотекущая Вялотекущая Приступообразно-прогредиентная Рекуррентная Рис. 1.1. Динамика развития продуктивной (Р+) и негативной (N-) симптоматики при различных типах течения шизофрении синдром). У подавляющего большинства пациентов стойко сохра- няются признаки синдрома психического автоматизма. Течение ти- пичной параноидной шизофрении редко бывает злокачественным, больные дольше удерживаются в социуме, хотя полной редукции симптоматики достичь обычно не удается. Пациенты с наиболее мягкими формами шизофрении (в т. ч. сенестопатически-ипохонд- рической формой) могут довольно длительное время сохранять трудоспособность. Приступообразно-прогредиентный (шубообразный) тип течения отличается наличием ремиссий. Бредовая симптоматика возника- ет остро, манифестации бреда предшествует упорная бессонница, тревога, страх сойти с ума. Бред в большинстве случаев несистема- тизированный, чувственный, сопровождается выраженной расте- рянностью, тревогой, возбуждением, иногда в сочетании с манией или депрессией. Среди фабул бреда преобладают идеи отношения, особого значения, нередко возникает бред инсценировки. Острый приступ шизофрении продолжается несколько месяцев (до 6—8) и завершается исчезновением бредовой симптоматики, часто фор- мированием полноценной критики к перенесенному психозу. Од- нако от приступа к приступу происходит ступенчатое нарастание
Глава 1. Диагностика шизофрении и основные принципы ее лечения 17 дефекта личности, приводящее, в итоге, к инвалидизации. На за- ключительных этапах процесса качество ремиссий прогрессивно ухудшается, и течение болезни приближается к непрерывному. Рекуррентный {периодический) тип течения — наиболее благо- приятный вариант заболевания, при котором могут наблюдаться длительные светлые промежутки без продуктивной симптоматики, с минимальными изменениями личности (интермиссии). Приступы возникают чрезвычайно остро, аффективные расстройства (мания или депрессия) преобладают над бредовыми, на высоте приступа может наблюдаться помрачение сознания (онейроидная катато- ния). Дефект личности даже при длительном течении не достига- ет степени эмоциональной тупости. У части больных наблюдается только 1 или 2 приступа в течение всей жизни. Преобладание аф- фективных расстройств и отсутствие грубого личностного дефекта делает этот вариант заболевания наименее схожим с типичными формами шизофрении и сближает его с биполярным (маниакаль- но-депрессивным) психозом. В работах некоторых европейских авторов [Kleist К., 1953; Leonhard К., 1960] предложено рассмат- ривать данное расстройство в качестве самостоятельной нозологи- ческой единицы («третий психоз», «шизоаффективный психоз»). Однако получено немало свидетельств того, что между различны- ми вариантами эндогенных психозов отмечается больше родства, чем отличий [Conrad К., 1959; JanzarikW., 1968; JablenskyA., 1999; Boteva К., Lieberman J., 2003]. Из особых форм шизофрении наиболее острую дискуссию вы- зывает диагноз вялотекущей (малопрогредиентной) шизофрении. В работах российских психиатров [Kronfeld A., 1928; Мелехов Д.Е., 1963; Наджаров Р.А., Смулевич А.Б., 1983; Смулевич А.Б., 1999] под данным диагнозом подразумевается эндогенное медленно развивающееся заболевание, при котором как продуктивные, так и негативные симптомы шизофрении выражены мягко (субпсихо- тический уровень). В клинической картине превалируют неврозо- подобные (обсессивные, фобические, ипохондрические, сенесто- патические) и психопатоподобные расстройства. Идея выделения мягких (латентных) форм шизофрении принадлежит Е. Блейлеру. С точки зрения медицинской теории, такой диагноз кажется впол- не логичным, поскольку практически все известные психические и соматические заболевания имеют как тяжелые, так и мягкие ва- рианты. К сожалению, в 1970—1980-е годы этот термин стал пред- метом злоупотреблений и последующей политической дискуссии.
18 Лечение шизофрении В МКБ-10 мягкие неврозоподобные и психопатоподобные вариан- ты заболевания отнесены к шизотипическому расстройству. 1.1.2. Клинические проявления шизофрении Заболевание обычно возникает на фоне относительно благополуч- ного развития в детстве. До начала болезни пациенты часто отли- чаются послушанием, бывают привязаны к родителям, проявляют интерес к уединенным занятиям (чтение, прослушивание музыки, коллекционирование), склонность к фантазированию. Многие больные демонстрируют хорошую способность к абстрактному мышлению, им легко даются точные науки (физика, математика), меньше их интересуют подвижные игры и коллективные развле- чения. Намного реже наблюдается парциальная задержка психиче- ского развития, низкая успеваемость в школе и черты инфантилизма. Начало болезни редко бывает внезапным. Хотя родственники порой связывают возникновение психоза с каким-либо ярким со- бытием (психотравмой, соматическим неблагополучием), однако подробный расспрос позволяет выявить симптомы болезни, кото- рые существовали задолго до психотравмирующего события. Пер- вым признаком начала болезни часто становится коренной перелом в укладе жизни пациента. Он теряет интерес к любимым занятиям, резко изменяет свое отношение к друзьям и близким, появляется замкнутость, нетерпимость, жестокость, холодная расчетливость. Особенно беспокоит родителей утрата взаимопонимания, отсут- ствие теплоты. Все время больной отводит новым для него увлече- ниям — психологии, философии, этике, поэзии, изобретательству, космологии {метафизическая интоксикация). Часто появляется несвойственная прежде больному религиозность, при этом тради- ционные конфессии не удовлетворяют его духовным запросам, он может присоединиться к нетрадиционной секте или разувериться в религии. Некоторые больные чрезвычайно увлечены своим здоро- вьем (сверхценные идеи), проявляют ипохондричность, соблюда- ют пост или вычурную диету, другие начинают вести себя асоци- ально, проповедуют насилие, пренебрегают моралью. Этот процесс сопровождается разрывом прежних социальных связей, в бывших друзьях больные видят врагов или неудачников, былая привязан- ность теряет для них всякий смысл. В начале болезни пациенты часто сами жалуются на то, что они стали «какими-то не такими», внутренне изменились (деперсонализация).
Глава 1. Диагностика шизофрении и основные принципы ее лечения 19 Симптоматика манифестного периода шизофрении отличается удивительным разнообразием клинических проявлений (странное вычурное мышление, бред, вербальные галлюцинации, нелепые поступки, кататонические расстройства, непредсказуемые эмоцио- нальные реакции). При этом все симптомы болезни характеризу- ются внутренней противоречивостью, непредсказуемостью, раз- общенностью (схизис). Нарастает замкнутость (аутизм). Наиболее характерны для шизофрении нарушения мышле- ния. Рассуждательство, склонность к абстрактным фантазиям, сложным логическим построениям (резонерство, символическое мышление, паралогичность) удивительным образом сочетаются с общей непродуктивностью мышления. Для описания простых бы- товых понятий пациенты используют сложные научные термины и выдуманные ими самими слова (неологизмы). Выводы, которые больные делают в заключении, нередко бывают неожиданными, поскольку они опираются на несущественные признаки предме- тов и случайные характеристики. В конце концов их высказывания теряют всякий смысл и приобретают форму разорванности. Не- редко отмечаются бредовые идеи самого различного содержания (преследования, отравления, инсценировки, отношения, величия, изобретательства, ипохондрические, дисморфоманические), од- нако наиболее характерным считается бред воздействия. Основой бредовых идей обычно становится чувство неспособности управ- лять своим мышлением, при этом возникает убеждение, что мыс- ли текут сами по себе, останавливаются (шперрунг), наплывают, хаотично перемещаются в голове (ментизм), улетают из головы и становятся известны окружающим (симптом открытости). На этом фоне нередко появляются «голоса» и звучащие мысли (псевдогал- люцинации). Наряду с идеаторным, нередко возникает сенсорный автоматизм в виде крайне неприятных трудноописуемых ощуще- ний в теле — сенестопатий. Эмоциональные и волевые нарушения также отличаются стран- ностью и противоречивостью. Больные могут проявлять взаимо- исключающие чувства к близким — любовь и ненависть, привя- занность и отвержение, ласку и жестокость (амбивалентность). Их мимика становится бедной, речь монотонной, выражение лица не всегда соответствует высказываниям, появляется вычурность и манерность. Сочетание эмоциональной холодности, вычурности мимики и противоречивости эмоций с утратой способности сопе- реживать собеседнику (эмпатии) позволяет опытным психиатрам
20 Лечение шизофрении с первых минут беседы составить общее представление о диагнозе (Praecox-Gefuhl, симптом Рюмке). Нередко больные совершают неожиданные поступки (уходят из дома, делают странные покупки, наносят себе самоповреждения). Некоторые пациенты вычурно одеваются, носят непонятные укра- шения. Со временем нарастает пассивность, равнодушие, эмоцио- нальная холодность. Больные теряют интерес ко всему, не могут заставить себя выполнять какую-либо работу (снижение энергети- ческого потенциала, «пересыхание источника воли» по Крепели- ну). В конце концов они перестают заботиться о своем внешнем виде, становятся неряшливыми, отказываются соблюдать элемен- тарные гигиенические требования, неделями не выходят на улицу, спят, не снимая одежды. Все дни больные проводят в полном без- делии, и при этом не испытывают скуки, отмечается абсолютное равнодушие, утрата стыдливости (эмоциональная тупость). Примером схизиса в двигательной сфере служит кататониче- ский синдром. Он может проявляться состояниями ступора и воз- буждения. При этом движения больного, его мимика и жесты никак не связаны с внутренними психическими переживаниями. Харак- терно застывание в неудобных, неестественных позах, бессмыслен- ное молчание (мутизм), нелепый отказ от выполнения каких-либо инструкций. Во время возбуждения больной совершает непонят- ные стереотипные движения, проявляет неожиданную агрессию. Сам пациент никак не может объяснить своего поведения. Исход заболевания может быть различным. Отмечаются как от- носительно благоприятные варианты болезни с сохранением ос- новных социальных функций после купирования острого психоза, так и злокачественные ее формы, исход которых обозначают как «шизофреническое слабоумие». Такой грубый дефект следует от- личать от органической деменции, поскольку при шизофрении не наблюдается тяжелых расстройств понимания и запоминания. Не- которые пациенты не могут справиться с решением предлагаемых заданий, однако это обусловлено не столько утратой способности к абстрагированию, сколько общей пассивностью и безынициатив- ностью. Часто их нелепые ответы отражают общую дезорганиза- цию и утрату целенаправленности мышления (разорванность). При этом многие больные сохраняют способность к довольно сложной деятельности (играют в шахматы, совершают математические рас- четы), особенно, если удается как-либо их заинтересовать. Даже при наиболее благоприятных вариантах болезни в период ремиссии
Глава 1. Диагностика шизофрении и основные принципы ее лечения 21 обычно хорошо заметны изменения в стиле поведения и характере отношений с близкими. Нарастают пассивность, холодность, черст- вость, склонность к чудачествам, эгоцентризм, подозрительность, замкнутость, непрактичность. Необычные увлечения закрепляют- ся и начинают определять весь строй личности больного. 1.2. Патогенез шизофрении и основные подходы к ее лечению 1.2.1. Патогенез шизофрении Современные представления о патогенезе шизофрении весьма фрагментарны. Во многом разработка новых лекарственных сред- ств опережает исследования механизмов их действия, часто появ- ление нового мощного антипсихотического средства указывает но- вый путь в изучении патогенеза шизофрении. К настоящему времени наиболее надежные данные были полу- чены при изучении роли дофаминергической системы [Carlsson A., Lecrubier Y. et al., 2004]. Участие дофамина в формировании сим- птомов психоза подтверждает то, что все известные антипсихоти- ческие средства являются активными блокаторами дофаминовых рецепторов (в первую очередь D2). Также показано, что стимуля- торы дофаминовой системы (амфетамины, кокаин, мескалин) при злоупотреблении нередко вызывают бредовые психозы, сходные по симптоматике с шизофренией. В то же время не вполне понят- но, каким именно образом нарушена активность данной медиатор- ной системы у больных шизофренией. Было высказано несколько предположений на этот счет. В частности считают, что происходит избыточная выработка или накопление дофамина в некоторых структурах мозга. Одной из причин этого может быть пониженная активность катехол-О-метилтрансферазы (КОМТ) — фермента, осуществляющего инактивацию медиатора. Также проходили про- верку гипотезы, предполагающие, что у больных шизофренией в результате генетического дефекта может быть повышена чувстви- тельность D2- и Оэ-рецепторов к дофамину или повышен не базо- вый уровень дофамина, а его высвобождение в ответ на стимуля- цию. Каждая из этих идей нашла лишь частичное подтверждение. Очевидно, что ни один из перечисленных механизмов не может быть универсальным для всех пациентов с диагнозом шизофрении.
22 Лечение шизофрении Возможно, к сходным клиническим проявлениям ведет несколько различных патогенетических путей. Все перечисленные выше гипотезы стремятся объяснить воз- никновение продуктивных симптомов болезни, хотя именно не- гативная симптоматика, по мнению многих авторов, является первичным расстройством при шизофрении. Нарастание апатии, абулии, снижение энергетического потенциала в последнее время связывают со снижением активности дофаминовой системы в пре- фронтальной коре. Показано, что агонисты дофаминовых рецеп- торов нередко смягчают проявление дефицитарных расстройств при шизофрении, повышают активность пациентов. В этом смысле внимание исследователей привлекают нейролептики нового поко- ления (арипипразол), которые являются одновременно и блокато- рами, и частичными агонистами дофаминовых рецепторов. В начале 90-х годов прошлого века внимание исследователей патогенеза шизофрении было обращено на изучение роли глутама- тергической системы. В нескольких исследованиях было показано, что кетамин и фенциклидин, которые являются неконкурентными блокаторами NMDA1-рецепторов, вызывают психозы, клинически сходные с шизофренией. При этом длительное злоупотребление данными психотомиметиками приводило к нарастанию пассивно- сти, безынициативности, эмоциональной сглаженности, то есть к возникновению негативных симптомов шизофрении [Jentsch J.D., Roth R.H., 1999]. В дальнейшем была показана связь между ак- тивностью дофаминовой и глутаматергической системы, в частно- сти предполагается, что возникновение продуктивных симптомов шизофрении может быть результатом пониженной активности глутаматной системы, которая обычно регулирует и сдерживает чрезмерную дофаминовую иннервацию. Отсутствие должной регу- ляции может быть причиной как продуктивных симптомов в виде возбуждения и бреда, так и снижения активности дофамина в пре- фронтальной коре. Пока делаются лишь первые шаги в использовании глутаматер- гической теории для лечения шизофрении. К сожалению, примене- ние самого глутамата ограничивается тем, что в избыточных дозах он может оказывать нейротоксическое действие. Попытки исполь- зовать для лечения негативных симптомов глицин и d-циклосерин, 1 Глутаматные рецепторы, чувствительные к синтетическому аналогу глутамата N-MeraFi-D-acnapTaTy
Глава 1. Диагностика шизофрении и основные принципы ее лечения 23 которые модулируют активность глутаматных рецепторов, приве- ли к спорным результатам [Тюльпин Ю.Г., Данилов Д.С, 2000; Evins A.E. et al., 2000; Moller H.J., 2003]. Назначение больших доз сар- козина (N-метилглицина) приводило в исследованиях к уменьше- нию выраженности продуктивных и негативных симптомов на 20% [Lane H.Y. et al., 2008]. Совсем недавно появилось сообщение о том, что компания Eli Lilly ведет клинические испытания уникального антипсихотического препарата, который не влияет на рецепторы до- фамина, но активирует mGlu2/3 глутаматные рецепторы [Patil S.T. et al., 2007]. При сравнении с оланзапином и плацебо было показано, что новый антипсихотический препарат достоверно уменьшает вы- раженность как продуктивных, так и негативных симптомов шизо- френии и не вызывает побочных неврологических расстройств. Определенная роль в развитии симптомов шизофрении может принадлежать серотонину [Roth B.L., Meltzer H., 1995; Moller H.J., 2003]. Многие нейролептики являются блокаторами серотонино- вых 5-НТ2А-рецепторов, что может усиливать их антипсихотиче- ское действие и сглаживать негативные симптомы болезни. На- против, такие производные серотонина, как LSD и псилоцибин, могут вызывать кратковременный психоз. К сожалению, попытки разработать средства для лечения психоза на основе избирательных блокаторов серотониновой системы до сих пор не увенчались успе- хом. В настоящее время предполагается, что особенности серото- ниновых рецепторов могут определять вероятность возникновения побочных неврологических симптомов, а также чувствительность больных к некоторым нейролептикам или, напротив, резистент- ность к терапии. Очевидно, что определенную роль в развитии болезни также должны играть внешние и внутренние факторы негенетической природы. Многие исследователи отводят важную патогенетическую роль нарушениям во внутриутробном и раннем развитии челове- ка — дизонтогенезу. Показано, что еще до возникновения болезни у пациентов можно наблюдать признаки дисгармоничного развития. Так многим больным, особенно со злокачественными вариантами болезни, присущи диспластическое телосложение, атипичная дер- матоглифика, аномалии в строении мозга, определяемые по МРТ. Ретроспективный анализ показывает, что у больных шизофренией гораздо чаще выявлены проблемы, возникшие в перинатальном периоде (недоношенность, пребывание в кювезе, родовая травма, инфекции у матери). Однако остается неясным, следует ли рас-
24 Лечение шизофрении сматривать эти находки как причину болезни или как последствие какого-то общего дисбаланса, вызванного генетической предрас- положенностью. Психологические и социальные теории шизофрении сегодня за- нимают подчиненное положение, поскольку биологическая при- рода данной болезни очевидна. Вместе с тем, известно, что острым приступам болезни нередко предшествует эмоциональный стресс (поступление в институт, защита диплома, семейный конфликт). Предполагается, что дизонтогенез и наследственная отягощенность создают ситуацию большей подверженности стрессу — стресс-диа- тез [Nuechterlein K.H., Dawson M.E., 1994]. Часть исследователей, напротив, доказывают, что больные шизофренией имеют доволь- но высокую устойчивость по отношению к стрессу, поскольку они менее склонны к эмоциональным реакциям. В психоаналитиче- ской концепции шизофрению рассматривают как форму регресса к детским и примитивным моделям поведения. В поведенческой психологии и теории научения высказывается идея о том, что пато- логические модели поведения были усвоены больными в процессе воспитания в семье. В связи с этим пытались даже дать описание «шизофреногенной» семьи, определить, какие отношения между супругами и детьми преобладают в семьях больных. Хотя ни одно из подобных исследований не позволило создать удовлетворительной модели, все же было отмечено, что генетическая предрасположен- ность несколько чаще реализовалась в семьях, где принято бурно выражать свои эмоции (раздражение, агрессия, ласка, наставле- ние, беспокойство и пр.) [Bottlender R. et al., 2000, 2003; Hafner H., anderHeidenW.,2003]. 1.2.2. Основные терапевтические тактики В настоящее время предложено несколько методик лечения ши- зофрении (табл. 1.1), среди которых нейролептическая, инсулино- коматозная и электросудорожная терапии сами по себе продемонс- трировали высокую эффективность, в то время как другие методы рассматриваются как дополнительные, улучшающие результат ле- чения в целом. Инсулинокоматозная терапия исторически стала первым ме- тодом лечения, позволившим активно прервать психоз и достичь стойкой ремиссии при шизофрении. Начиная с 1927 года, автор данного метода Манфред Закель публикует результаты примене-
Глава 1. Диагностика шизофрении и основные принципы ее лечения 25 ния инсулина для лечения различных психических расстройств. В 1933 году он представляет разработанный им метод Венскому ме- дицинскому обществу, а после эмиграции в США активно пропаган- дирует его применение как в Америке, так и в Европе. Поскольку на фоне введения больших доз инсулина нередко возникали эпилептиче- ские припадки, Закель предположил, что именно припадок становит- ся причиной последующего выздоровления. Однако вскоре он изме- нил свою точку зрения, так как убедился, что глубокая гипогликемия оказывается действенной и без сопутствующих судорог. В России инсулинокоматозную терапию в течение нескольких десятилетий применяли в качестве основного метода лечения ши- зофрении. Было разработано несколько оригинальных методик введения инсулина и подбора его доз [Серейский М.Я., Зак Н.Н., 1949; Личко А.Е., 1962, 1970; Авруцкий Г.Я. и соавт., 1984]. Тра- диционный способ предполагает подкожное введение инсулина с постепенным подбором дозы, начиная с 4 ед. и последующим повышением ее от сеанса к сеансу на 4—8 ед. При такой методике первое коматозное состояние иногда возникает через 15—30 дней, поскольку эффективная доза инсулина может составить от 40 до 100 ед. В 1980-е годы в Московском НИИ психиатрии был разра- ботан метод форсированной инсулинокоматозной терапии, при котором препарат вводится внутривенно-капельно и состояние комы обычно достигается в первый день лечения. Доза инсулина при этом определяется в процессе постоянного наблюдения за со- стоянием больного и от сеанса к сеансу может снижаться. После того, как врач устанавливает признаки комы, больного наблюдают 10—15 минут, а затем вводят внутривенно 40-60 мл 40%-ного раст- вора глюкозы. После восстановления ясного сознания больной получает сахарный сироп и плотный завтрак, богатый углеводами. В традиционной методике рекомендуется проводить 25—30 ком, однако, если успех не был достигнут после 20 сеансов, дальнейшее их проведение редко бывает действительно полезным. К ослож- нениям методики относятся возникающие в гипогликемическом состоянии возбуждение, эпилептиформные припадки, состояния затяжной комы, повторные коматозные состояния. Вероятность осложнений при традиционном методе ниже, чем при форсиро- ванном. Преждевременное купирование гипогликемии до полного развития эффекта введенной дозы инсулина мешает точному уста- новлению эффективной и безопасной дозы. Недопустимо приме- нение пролонгированных форм инсулина.
26 Лечение шизофрении Таблица 1.1 Основные терапевтические методы и их применение при шизофрении Метод Нейролептическая терапия Инсулинокоматозная терапия Электросудорожная терапия Другие психофармако- логические средства (антидепрессанты, бен- зодиазепины,литий, антиконвульсанты, про- тивопаркинсонические средства и пр.) Психотерапевтические методы Показания, симптомы, мишени, цели использования Показана при всех типичных и атипичных ва- риантах шизофрении. Нацелена на купирова- ние острого приступа болезни и поддержание высокого качества жизни в период ремиссии. Высокоэффективна в отношении продуктив- ных симптомов, в меньшей мере влияет на не- гативные симптомы и на общую прогредиент- ность процесса Доказана ее высокая эффективность при ос- трых бредовых и аффективно-бредовых при- ступах шизофрении. Наилучшие результаты и наибольшая продолжительность ремиссий отмечена при купировании первого приступа болезни и общей длительности заболевания менее 3-х лет Высокоэффективна в случае острых аффек- тивно-бредовых и онейроидно-кататонических приступов болезни. Также с успехом применя- ется для преодоления лекарственной резис- тентности при шизофрении и шизоаффектив- ном психозе Не* влияют на основные проявления болезни. Применяются в качестве симптоматических средств для контроля сопутствующих аффек- тивных нарушений или для смягчения побоч- ных эффектов нейролептической терапии. Часто повышают качество жизни и уровень комплаенса Не влияют на общую прогредиентность за- болевания, малоэффективны в отношении основных продуктивных симптомов болезни. Чрезвычайно важны для создания атмосферы сотрудничества между врачом и пациентом, приобретают особую роль в период ремиссии, существенно влияют на качество жизни паци- ентов
Глава 1. Диагностика шизофрении и основные принципы ее лечения 27 Механизм лечебного действия инсулинового шока неизвестен. Наилучший эффект отмечается при купировании первого остро- го приступа болезни и при небольшой длительности заболевания (не более 3 лет). В этом случае описаны ремиссии длительностью 15 и более лет. При хронических безремиссионных формах ши- зофрении с выраженной апатией и систематизированным бредом данный метод неэффективен. Противопоказаниями к лечению яв- ляются тяжелые заболевания сердечно-сосудистой системы, зло- качественные опухоли, хронические рецидивирующие инфекции, язвенная болезнь с частыми обострениями, любые формы диабета и эндокринопатий, а также беременность. В последние годы в связи с широким применением нейролеп- тиков инсулинокоматозная терапия применяется крайне редко. Закон РФ определяет, что она допускается только при наличии письменного согласия пациента. Хотя широких исследований, сравнивающих эффективность данного вида лечения с терапией нейролептиками не проводилось, многие исследователи отмечают, что при приступообразной шизофрении он позволяет достичь та- ких длительных ремиссий, которые практически не наблюдаются при лекарственной терапии [Правдина Н.В., 2002]. Электросудорожная терапия (ЭСТ) была впервые применена в Риме в 1938 году. Авторы данного метода — Уго Черлетти и Лу- чио Бини — отталкивались от работ Л. Медуна, который, начиная с 1934 года, применял судорожную терапию для лечения психозов, вызывая припадки внутривенным введением кардиазола (пенти- лентетразола). Быстрому распространению метода в Европе и Америке способствовала активная просветительская деятельность немецкого врача Лотара Калиновского. В СССР сообщения о при- менении ЭСТ появляются в 1942 году, активными его сторонника- ми были М.Я. Серейский, Г.А. Ротштейн, А.И. Плотичер, А.М. Ра- попорт. С начала 1950-х годов использование данного метода было ограничено по идеологическим соображениям в связи с насиль- ственным внедрением в психиатрию павловского учения. В Европе в 1950—1960 годы этот метод также применялся ограниченно из-за введения в практику антипсихотических лекарственных средств. Однако, начиная с 1980-х годов, наблюдается возобновление ин- тереса к ЭСТ. Методика в наши дни была существенно усовершен- ствована: были созданы аппараты короткоимпульсного действия и предложены анестезиологические процедуры. В современном виде методика остается не только одной из наиболее эффективных при
28 Лечение шизофрении острых психозах, но и безопасной, а также вполне отвечает требо- ваниям гуманности. В Российской Федерации применение ЭСТ допускается только при наличии письменного согласия пациента. В настоящее время рекомендуют проводить ЭСТ с использо- ванием миорелаксантов (дитилина), наркоза и аппаратов корот- коимпульсного действия. Допускается как билатеральное, так и унилатеральное наложение электродов. В случае билатеральной методики обеспечивается более высокая эффективность лечения, снижается общая суммарная доза электрического воздействия, од- нако повышается риск возникновения когнитивных нарушений из-за «узости терапевтического окна» (эффективная и безопасная терапия наблюдается при дозах в 1,5-2,5 раза превышающих поро- говую). Унилатеральная методика считается более безопасной, од- нако несколько менее эффективной, при этом экспозиция обычно в 2,5—6 раз превышает пороговую. Эффективность ЭСТ напрямую зависит от степени генерализации припадка. Поскольку сегодня ЭСТ применяется на фоне миорелаксантов, критериям генерали- зации придают особое значение. Для этого в процессе припадка регистрируют ЭЭГ и ЭКГ. Припадок со слабыми тоническими со- кращениями, длительностью менее 18 с, с пиковой частотой сер- дечных сокращений менее 120/мин, и с нечетким постприпадоч- ным подавлением ЭЭГ-активности считают неэффективным. Основные показания к ЭСТ — это депрессивные и кататониче- ские расстройства (особенно фебрильная кататония) [Авруц- кий Г.Я. и соавт., 1985]. Фактически показано, что этот метод может быть эффективен при многих вариантах шизофрении, его исполь- зование помогает преодолеть резистентность при лекарственной терапии. Наименьшая эффективность отмечена при пограничных расстройствах и малопрогредиентных вариантах болезни. Абсолют- ных противопоказаний к проведению ЭСТ нет, к относительным противопоказаниям относят внутричерепные опухоли с опасностью вклинения. Физиологически протекающая беременность противо- показанием к ЭСТ НЕ ЯВЛЯЕТСЯ [Miller L.J., 1994; Rabheru К., 2001; Abrams R., 2002]! Допускается также комбинация ЭСТ и инсу- линокоматозной терапии [УрсоваЛ.Г., 1961; ЛичкоА.Е., 1962]. Риск осложнений при ЭСТ рассматривается как низкий. Ле- тальность составляет около 0,06% (это примерно в 10 раз меньше, чем при инсулинокоматозной терапии) и объясняется в первую очередь анестезиологическими осложнениями. Среди последствий ЭСТ чаще всего упоминают преходящие нарушения памяти. Одна-
Глава 1. Диагностика шизофрении и основные принципы ее лечения 29 ко с введением короткоимпульсных методик вероятность их воз- никновения снизилась до 1,4% [Нельсон А.И., 2005]. Нарушения запоминания отчетливо сглаживаются по прошествии месяца и не выявляются через 6 месяцев после лечения [Abrams R., 2002]. Нейролептическая терапия в настоящее время стала основным методом лечения шизофрении во всем мире. В отличие от шоковых методик лекарственное лечение оказалось эффективным не только для купирования острых приступов болезни, но и для длительно- го лечения хронических безремиссионных форм болезни, а также для поддерживающей терапии и профилактики повторных присту- пов болезни. Хотя до настоящего времени не получено надежных свидетельств того, что можно предотвратить прогрессирование шизофрении, показано, что нейролептики способны компенсиро- вать некоторые негативные симптомы шизофрении, и тем самым существенно повысить качество жизни пациентов. Успокаивающее действие производных фенотиазина было из- вестно до Второй мировой войны, однако первый активный ней- ролептик хлорпромазин был синтезирован во Франции в 1950 году [Charpentier P.]. Препарат был испытан Анри Лабори, в то время фвлявшихся хирургом военного флота, в качестве средства преме- дикации. Он обнаружил его сильное успокаивающее и вегетостаби- лизирующее действие. В течение двух последующих лет появилось несколько публикаций об эффективности данного препарата при мании, шизофрении и других расстройствах [Hamon J. et al., 1952]. Понятие «нейролептическая терапия» ввели в 1954 году француз- ские психиатры Жан Делей и Пьер Деникер после того, как они систематизировали сведения об эффективности хлорпромазина при различных психозах и проанализировали провоцируемые им неврологические расстройства. Второй важнейший нейролептик — галоперидол — был разработан бельгийской фирмой Janssen и введен в практику в 1958 году. Разработка новых нейролептических средств успешно велась в течение всех последующих лет и продолжается до настоящего времени. Из важнейших достижений XX века следует отметить также введение в практику в 1965 году высокоэффективно- го атипичного нейролептика клозапина и широкое использование, начиная с 1988 года, активизирующего нейролептика рисперидона. Хотя новые антипсихотические средства обладали неоспоримы- ми достоинствами, практически сразу же было обнаружено значи- тельное число типичных побочных эффектов: экстрапирамидные расстройства, ортостатические коллапсы, нарушения гормональ-
30 Лечение шизофрении ного баланса, лекарственные депрессии. Общий оптимистический взгляд на перспективы лечения шизофрении нарушали сообщения 0 случаях лекарственной резистентности. Все это требовало тща- тельной разработки общих принципов нейролептической терапии при шизофрении. Основные принципы нейролептической терапии при шизофрении: || ♦ непрерывность лечения; II ♦ постоянный контроль безопасности и оптимальной эффективности, II своевременная коррекция побочных эффектов; II ♦ изменение схемы лечения в соответствии со стадией болезни (обост- II рение, ремиссия); 1 ♦ использование любого положительного и отрицательного опыта боль- II ного; II ♦ обязательное включение психологических, психотерапевтических I и реабилитационных приемов в курс лечения. Многолетний опыт применения нейролептиков показал, что наилучшие результаты были достигнуты у пациентов, которые при- нимали лекарства непрерывно. В настоящее время можно утверж- дать, что антипсихотические средства при шизофрении оказывают не только симптоматическое, но и патогенетическое влияние на бо- лезнь. Поэтому прием нейролептика должен быть продолжен даже после того, как основные проявления психоза полностью исчезли. Хотя прекращение приема нейролептика у пациентов с приступо- образным течением болезни обычно не провоцирует само по себе возобновление симптоматики, однако отказ от поддерживающей терапии неоправданно повышает риск повторного приступа бо- лезни. Данные метаанализа многочисленных плацебо-контроли- руемых исследований неопровержимо свидетельствуют о важности поддерживающей терапии [Davis J.M., Andriukatis S., 1986]. Без под- держивающей терапии число больных без обострений экспоненци- ально снижается, так что каждый последующий месяц еще у 8-15% больных возникает обострение. При этом результаты не зависят ни от общей длительности заболевания, ни от продолжительности предшествующего лечения. В частности было показано, что даже на фоне стойкого дефекта и длительного состояния стабильности отмена нейролептика приводит к выраженному ухудшению состоя- ния с пиком обострений через 4,5 месяца [Morgan R., Cheadle A.J., 1974]. В случае приступообразной шизофрении у пациентов со ста- бильной (более 1 года) ремиссией, поддерживаемой назначением флуфеназина деканоата, после прекращения приема нейролептика
Глава 1. Диагностика шизофрении и основные принципы ее лечения 31 новый приступ болезни возникал у 78% пациентов в течение 1-го года и у 96% — в течение 2 последующих лет [Gitlin M. et al., 2004]. Очень важно сохранять баланс между предполагаемой пользой и уровнем рыска негативных последствий лечения. Наибольшую опасность представляют случаи нарушения сердечного ритма, агранулоцитоза и злокачественного нейролептического синдрома. При малейшем подозрении на эти осложнения лечение нейролеп- тиками должно быть отменено. Другие побочные эффекты (в т.ч. неврологические) должны быть своевременно выявлены и откор- регированы. Это важно не только для повышения качества жизни пациентов, но и для поддержания оптимальных отношений между врачом и больным. Из этого следует, что дозы препаратов и их на- бор должен меняться при переходе от обострения к ремиссии. Постоянно обсуждается вопрос о возможности длительного воздержания от приема нейролептических средств в случае стой- кой ремиссии. Действительно в нашей практике отмечались отде- льные катамнестические наблюдения длительностью 7—10 лет, на протяжении которых стойкая ремиссия сохранялась, несмотря на отказ от лекарственного лечения. Еще до появления нейролепти- ков указывалось, что примерно у 20—30% больных шизофренией наблюдается «выздоровление», проявляющееся полной редукцией психопатологических расстройств и восстановлением социальной адаптации [Лазарев И.В., Юдин Т.И., 1934; Bleuler M., 1941; Ги- ляровский В.А., 1954]. Такая же точка зрения высказана и в более поздних публикациях [Huber G. et al., 1979; Mason P. et al., 1996; Eggers С et al., 1997]. В случае стойкой ремиссии, возможно, пред- полагаемая польза от лечения меньше, чем риск его негативных последствий. Однако до сих пор не выработано надежных предик- торов устойчивой ремиссии и риск повторного приступа сохраня- ется и после многих лет, свободных от психоза. Поскольку пациенты обычно лечатся длительно, важно исполь- зовать любой имеющийся у них индивидуальный опыт применения нейролептиков. Это Позволит выявить индивидуальную чувстви- тельность к средству, предотвратить возможные осложнения. Нельзя недооценивать и индивидуальное психологическое отношение паци- ента к тому или иному средству. Вряд ли возможно рассчитывать на эффективное сотрудничество в том случае, если врач назначает ле- карство, к которому больной испытывает необъяснимую неприязнь. Большинство практикующих врачей сходится в том, что лекар- ства создают условия для возвращения больного к действительное-
32 Лечение шизофрении ти, однако без психологических и реабилитационных мероприятий выздоровление и длительное поддержание высокого уровня адап- тации неосуществимо. Важным вопросом лечения является выбор препарата и формы его введения. Большая часть этих вопросов будет обсуждена в по- следующих главах. Однако существуют общие требования к нейро- лептической терапии, соблюдение которых обеспечивает эффек- тивность и безопасность лечения. 11 В ходе нейролептической терапии необходимо обеспечить: II ♦ концентрацию препарата, достаточную для достижения эффекта; II ♦ наименьшую вероятность кумуляции и пиковых всплесков концент- II рации; II ♦ максимальную равномерность концентрации в течение курса лечения. Лечение нейролептиками часто начинают с меньших доз и за- тем их повышают. При этом необходимо быть уверенным, что на- значенная доза оказывает хотя бы какое-либо заметное действие на психоз. Часто низкие дозы бывают вовсе нерациональны, так как они не влияют на симптомы психоза, а их дополнительный эффект становится непредсказуем (активизирующий вместо седативного). Для лечения первого приступа болезни и последующих обострений Международная федерация обществ биологической психиатрии (WFSBP) рекомендует использовать дозы нейролептиков, эквива- лентных не менее 300 мг хлорпромазина (см. табл. 3.3). На резуль- тат лечения в значительной мере влияет также эффект «первого прохождения через печень» (табл. 1.2). При низких дозах лекарства этот эффект более заметен, так как ферменты, не испытывающие большого напряжения в условиях низких концентраций, очень быстро инактивируют препарат. Отсутствие заметного действия вызывает недоверие к лекарству у пациента и его родственников, рассчитывать на эффективное сотрудничество в этих условиях не приходится. Довольно часто назначенные дозы оказываются не- достаточными при лечении детей старше 1 года, поскольку в этой группе пациентов существенно ускорен метаболизм. Опасность кумуляции возникает при применении нейролепти- ков с длительным периодом полувыведения (особенно пролонги- рованных средств). Также способствуют накоплению препарата за- болевания печени и почек. Поэтому при выраженном нарушении функции печени следует избегать назначения производных фено- тиазина (хлорпромазина, флуфеназина, тиоридазина) и тиоксан- тена (хлорпротиксен, флупентиксол), а при подавлении почечных
Глава 1. Диагностика шизофрении и основные принципы ее лечения 33 Таблица 1.2 Основные фармакокинетические показатели нейролептических средств Препарат Хлорпромазин Левомепромазин Трифлуоперазин Флуфеназин Перфеназин Тиоридазин Галоперидол Рисперидон Палиперидон Сульпирид Амисульприд Клозапин Оланзапин Кветиапин Зипрасидон Хлорпротиксен Флупентиксол Зуклопентиксол Арипипразол зг 3 § 8 Р О 5 и 2 24(8-90) 20(15-78) 20(15-30) 18(14-24) 12(8-21) 24(6-40) 24(12-36) 20-24 23 7 12 16(4-66) 30 (20-54) 6 5(3-10) 10(8-12) 35 20 75(46-140) Связывание белками крови, % 98 95-99 95-99 95-99 90 92-99 92 88 74 40 16 95 93 83 ? 98 99 98 >99 Выведение с мочой, % 25 60 70 44 65 55 40 70 80 92 95 50 70 73 50 50 20 10 9 Наличие активных метаболитов + + - ? - - - + - - - - - - + - - - ? Эффект первого прохождения через печень + + + + + + + - - + - + + + + + + + 9 Примечание: ? —нет данных; + — слабая активность; отсутствие связывающей активности. функций корригировать дозу галоперидола, рисперидона, оланза- пина, кветиапина, сульпирида и амисульприда. Для предупреж- дения чрезмерного накопления препарата его доза должна повы- шаться постепенно с учетом того, что равновесные концентрации устанавливаются примерно после минования 4—5 периодов полу- выведения (т.е. для большинства средств это составляет 4—5 дней).
34 Лечение шизофрении У детей до года и пожилых пациентов этот период может увели- читься на 30—60%. Концентрация препаратов, которые очень силь- но связываются с белками плазмы (98—99%), может опасно повы- сится при одновременном назначении лекарств, конкурирующих за связь с белками, или при понижении концентрации белка в сы- воротке крови. Резкое возрастание концентрации наблюдается обычно при па- рентеральном (внутривенном или внутримышечном) введении нейролептика. При этом неоправданно возрастает риск развития побочных эффектов (ортостатический коллапс, нарушения сердеч- ного ритма, острая дистония). Появление этих осложнений застав- ляет оттягивать назначение следующей дозы лекарства, стремиться к уменьшению общей суточной дозы. Все это может замедлить вы- здоровление и снизить эффективность терапии. Исходя из этих со- ображений, ЛЕЧЕНИЕ БОЛЬНЫХ ИНЪЕКЦИОННЫМИ СРЕД- СТВАМИ В БОЛЬШИНСТВЕ СЛУЧАЕВ ПОВЫШАЕТ РИСК И НЕ ДАЕТ КАКИХ-ЛИБО ПРЕИМУЩЕСТВ. Инъекции конечно позволяют избежать эффекта «первого прохождения через печень», однако обычно этот эффект можно корригировать простым увели- чением дозировок. Исключение составляют ургентные ситуации, когда от быстроты наступления эффекта зависит безопасность па- циента и окружающих, а также случаи недобровольного лечения. Равномерность концентрации лекарственного средства обеспе- чивает высокую эффективность лечения и низкий риск побочных эффектов. Длительный период полувыведения большинства ней- ролептиков позволяет для достижения лечебного эффекта приме- нять их однократно в течение суток (за исключением сульпирида, амисульприда, клозапина, кветиапина и зипрасидона). Однако при однократном приеме колебания концентраций могут привес- ти к нежелательным эффектам. В частности отмечено, что присту- пы острой дистонии чаще возникают не на фоне пика концентра- ции, а при ее существенном понижении. Поэтому прием лекарств 2—Зраза в сутки считается более безопасным. Особенно важно соблюдать это правило в начале лечения, а вот после установле- ния равновесной концентрации переход на одноразовый прием во многих случаях вполне допустим. Постоянно ведется поиск новых способов лечения шизофрении. Однако к настоящему времени ни один из предложенных методов не продемонстрировал какого-либо преимущества перед уже известны- ми. Наибольший интерес привлекает изучение глутаматергических
Глава 1. Диагностика шизофрении и основные принципы ее лечения 35 средств, ссылки на подобные работы даны в предыдущем разделе. Известные психофармакологические препараты, не относящиеся к нейролептикам, часто используются для контроля определенных симптомов шизофрении (депрессии, тревоги, мании, колебаний на- строения), однако они малоэффективны в качестве монотерапии. Обширные обзоры научной литературы не обнаруживают надежных данных относительно эффективности лития [Leucht S. et al., 2007], карбамазепина [Leucht S. et al., 2007], бензодиазепинов [Seeley W.W. et al., 2002] в отношении основных симптомов болезни. Хотя в плацебо-контролируемых сравнениях были получены некоторые свидетельства того, что добавление аллопуринола [Akhondzadeh S. et al., 2005], традиционных сборов китайских лекарственных трав [Rathbone J. et al., 2007], ю-3-жирных кислот [Joy С.В. et al., 2003; Sivrioglu E.Y. et al., 2007], ламотриджина [Zoccali R. et al., 2007] и вальпроатов [Sajatovic M. et al., 2008] может быть полезным для пре- одоления резистентности к нейролептикам, авторы данных работ признают, что для доказательства их идей требуются более широ- кие исследования. В качестве метода, потенциально влияющего на негативные симптомы шизофрении, исследовалась повторная транскраниальная магнитная стимуляция (rTMS). Однако в некото- рых работах было показано, что данное воздействие больше влияет на когнитивные функции, а не на основные эмоционально-воле- вые расстройства [Klein E. et al., 1999; Mogg A. et al., 2007]. В 80-е и 90-е годы прошлого века изучалось влияние на течение болезни внутрисосудистого ультрафиолетового и лазерного облучения крови, хотя были получены некоторые обнадеживающие данные, особых преимуществ перед лекарственной терапией обнаружено не было. Психотерапевтическая коррекция остается важной, неотъемле- мой частью любой терапевтической программы при шизофрении. Хотя ни одна из предлагаемых психотерапевтических методик не позволяет надежно контролировать основные продуктивные и не- гативные симптомы шизофрении, их использование играет чрезвы- чайно важную роль в поддержании продуктивного контакта между врачом и больным, преодолении негативного отношения к лекар- ственному лечению, реабилитации и повышении качества жизни больных на этапах ремиссии и стабилизации процесса. В нашей книге некоторые психотерапевтические методики обсуждаются в связи с преодолением нонкомплаенса в разделе 6.3.2. Более под- робно с методами психотерапии при шизофрении можно познако- миться в специальных руководствах [Вид В.Д., 2008; Gleeson J.F.M. et al., 2008; Gale J. et al., 2008].
КЛАССИФИКАЦИЯ, МЕХАНИЗМЫ ДЕЙСТВИЯ И ОСНОВНЫЕ ЭФФЕКТЫ НЕЙРОЛЕПТИКОВ {Данилов Д. С., Тюльпин Ю. Г.) В настоящее время арсенал нейролептиков насчитывает более пяти десятков различных соединений. При этом все нейролептики об- ладают рядом свойств, сближающих их друг с другом. Они способ- ны подавлять основные проявления психоза, вызывать затормо- женность без обязательного снотворного эффекта или подавления интеллектуальных функций, сглаживать эмоциональные реакции, уменьшать агрессивность, вызывать двигательные расстройства. В условиях клинической практики все же необходимо учитывать особенности каждого средства, чтобы достигнуть оптимального ре- зультата лечения. Многие классификации нейролептиков основаны на различии в их химическом строении (табл. 2.1). Такое деление имеет важное практическое значение, поскольку фармакологические свойства препаратов одной химической группы во многом сходны. Напри- мер, бутирофеноны (галоперидол, трифлуоперидол, дроперидол) обладают мощной антипсихотической активностью, выраженным экстрапирамидным действием и довольно слабым седативным эффектом. Алифатические фенотиазины (хлорпромазин, лево- мепромазин, промазин) обладают невысокой антипсихотической активностью, но вызывают выраженную лекарственную седацию. Однако в некоторых случаях мощность основного и дополни- тельных эффектов может существенно отличаться внутри каждой из групп. Например, группа производных бензамида включает мощные нейролептики (амисульприд), средства, вовсе лишенные
Глава 2. Классификация, механизмы действия и основные эффекты нейролептиков 37 антипсихотического эффекта (метоклопрамид), препараты ак- тивирующего (сульпирид, амисульприд) и седативного действия (сультоприд). Среди пиперидиновых производных фенотиазина есть вещества как с выраженным влиянием на двигательные функ- ции (пипотиазин), так и нейролептики с относительно слабым экстрапирамидным эффектом (тиоридазин). Часто препараты, не имеющие какого-либо сходства в химическом строении, обладают весьма похожим спектром фармакологической активности. Так производные бутирофенона (галоперидол) и пиперазиновые про- изводные фенотиазина (трифлуоперазин) обладают выраженным антипсихотическим эффектом, и на практике обычно взаимоза- меняемы. Алифатические фенотиазины (хлорпромазин) вызывают примерно такой же седативный эффект, как и некоторые дибензо- диазепины (клозапин). Знание химического строения нейролепти- ков важно не только для прогнозирования возможной индивиду- альной эффективности и выраженности побочных эффектов, но и для оценки риска токсического действия и анализа фармакокине- тики препарата. Производные фенотиазина, например, обладают выраженным местнораздражающим действием (болезненность и инфильтрация в месте инъекций, повреждение интимы сосуда и тромбофлебиты при внутривенном введении). Эти препараты под- вергаются активному метаболизму в гепатоцитах, что определяет существенное усиление эффекта «первого прохождения» через пе- чень и возможное токсическое влияние на паренхиматозные орга- ны при применении высоких доз. Производные бутирофенона и бензамида оказывают меньшее воздействие на печень, большая их доля выводится с мочой в неизменном виде. Со времени введения нейролептиков в клиническую практику удалось получить много новых сведений об их влиянии на различ- ные нейромедиаторные системы, однако те или иные аспекты ме- ханизма их действия до сих пор не ясны. Доказано, что основной механизм действия нейролептиков связан с их влиянием на дофа- минергическую систему, но их эффекты могут реализовываться и через другие системы (серотониновую, норадреналиновую, гиста- миновую, ацетилхолиновую) за счет блокады соответствующих ре- цепторов. Возможные клинические эффекты при блокаде основ- ных рецепторов ЦНС представлены в таблице 2.2. Антипсихотический эффект связывают в основном со способно- стью нейролептиков блокировать постсинаптические дофаминовые &2-рецепторы в коре головного мозга (мезокортикальная система)
38 Лечение шизофрении Таблица 2.1 Основные химические классы нейролептиков Производные фенотиазина | алифатические: хлорпромазж левомепромазин промазин алимемазин прометазин пиперазиновые: трифлуоперазин перфеназин тиопроперазин флуфеназин метофеназин прохлорперазин пиперидиновые: тиоридазин перициазин пипотиазин аминазин, хлорпромазин, largactil тизерцин, sinogan, nozinan пропазин терален, тералиджен пипольфен, дипразин трифлуоперазин, трифтазин, стелазин, eskazine этаперазин мажептил модитен, modecate, lyogen френолон метеразин тиоридазин, сонапакс, тиодазин, тисон тиорил, меллерил неулептил, nemactil пипортил, lonseren | | Ди- и моноциклические производные пиперидина и пиперазина | бутирофенон-пиперидины: \ галоперидол шрифлуоперидол бенперидол дроперидол бромперидол мельперон пипамперон галоперидол, сенорм, галопер, haldol aloperidin триседил бенперидол, glianimon дроперидол impromen,tesoprel eunerpan dipiperon, piperonil | дифенилбутил-пиперидины: пимозид пенфлюридол флушпирилен opan, pirium семап, flupidol имап, redeptin | другие пиперидиновые: рисперидон ncuiunepudoH I сертиндол рисполепт, рилептид, рисдонал, риссет, торен- до, сперидан, risperdal, risfarmal, atornil, arketin, diaforin инвега сердолект, serlect
Глава 2. Классификация, механизмы действия и основные эффекты нейролептиков 39 пиперазиновые: зипрасидон арипипразол алифатические: хлорпротиксен пиперазиновые: флупентиксол зуклопентиксол тиотиксен сулъпирид амисульприд левосулъприд тиаприд сулътоприд метоклопрамид зелдокс, geodon абилифай Производные тиоксантена хлорпротиксен, труксал, taractan флюанксол, depixol клопиксол navane Производные бензамида сульпирид, эглонил, просульпин, бета макс, эглек, dogmatil солиан, amisulid, amisulprid, deniban, socian levobren, pausedal, levogastrol тиаприд, тиапридал, tiaprizal, tiapridex топрал церукал, реглан Пиперазиновые производные дибензодиазепина, дибензооксазепина, тиенобензодиазепина и дибензотиазепина клозапин оланзапин кветиапин локсапин азенапин дикарбин молиндон азалептин, клозапин, лепонекс, elcrit, Clozaril зипрекса, olanzapine сероквель loxapac, loxitane проходит клинические испытания Производные индола карбидин moban Примечание: Курсивом обозначены международные названия препаратов; жирным шрифтом — торговые названия, зарегистрированные в России; латинским шрифтом — торговые названия, не зарегистрированные в России. Обычным шрифтом обозначены торговые названия препаратов, которые были зарегистрированы в нашей стране в прошлом. и структурах лимбической системы (мезолимбическая система). Степень связывания нейролептиков с дофаминовыми рецептора- ми обычно коррелирует с выраженностью их антипсихотической активности (табл. 2.3). Однако это правило не является абсолют- ным. Например, один из наиболее мощных нейролептиков — кло- запин, — относительно слабый антагонист 02-рецепторов, а один из самых мощных антагонистов этих рецепторов — сульпирид — обладает средней антипсихотической активностью.
40 Лечение шизофрении Таблица 2.2 Возможные клинические эффекты нейролептиков, вызванные блокадой основных рецепторов ЦНС Характер воздействия нейролептиков на рецепторы ЦНС Блокада 02-дофаминовых рецепторов Блокада Dg-дофаминовых рецепторов Блокада а1-адренорецепторов I Блокада гистаминовых Н^рецепторов Блокада НТ2-серотониновых рецепторов Возможные клинические эффекты ♦ антипсихотическое действие (редукция бреда, галлюцинаций, кататонии, мании, психомоторного возбуждения, обсессий); ♦ экстрапирамидные двигательные рас- стройства (паркинсонизм, акатизия, дис- тония, гиперкинезы); ♦ противорвотное действие, нормализация моторики ЖКТ; ♦ усиление выработки пролактина (гинеко- мастия, галакторея, аменорея, сексуаль- ные нарушения) активизация, смягчение негативной симпто- матики, усиление тревоги ♦ седативный эффект; ♦ гипотензия (вплоть до ортостатического коллапса); ♦ тахикардия; ♦ удлинение интервала QT, потенцирование аритмии ♦ седативный эффект; ♦ антиаллергическое и противозудное дей- ствие; ♦ усиление аппетита; ♦ гипотензия ♦ противотревожное (анксиолитическое) действие; ♦ смягчение негативной и продуктивной симптоматики при шизофрении; ♦ ослабление депрессивной симптоматики; ♦ улучшение сна без выраженного гипноти- ческого эффекта; ♦ уменьшение агрессивности; ♦ повышение аппетита; ♦ улучшение когнитивных функций (лобных); ♦ смягчение гиперпролактинемии; ♦ купирование приступов мигрени;
Глава 2. Классификация, механизмы действия и основные эффекты нейролептиков 41 Характер воздействия нейролептиков на рецепторы ЦНС Блокада М^мускариновых рецепторов (холинолитическое действие) Возможные клинические эффекты ♦ гипотензия; ♦ нарушение эякуляции ♦ сухость во рту; ♦ синусовая тахикардия; ♦ запоры; ♦ паралич аккомодации, расширение зрач- ка, провоцирование закрытоугольной глау- комы; ♦ задержка мочи; ♦ нарушение памяти; ♦ спутанность сознания или холинолитиче- ский делирий Стимулирующий и антинегативный эффекты нейролептиков, по-видимому, связаны с их способностью блокировать серотони- новые 5-HTf и 5-НТ2-рецепторы. Кроме того, предполагается, что блокада серотониновых 5-НТ2- и 5-НТ3-рецепторов усиливает основное антипсихотическое действие нейролептиков. Такой ме- ханизм характерен для препаратов последнего поколения. Пред- полагается, что общая антипсихотическая активность во многом определяется соотношением сродства нейролептика к серотони- новым и дофаминовым рецепторам. Так высокопотентный нейро- лептик клозапин обладает более высоким аффинитетом к рецепто- рам серотонина, чем дофамина. Однако некоторые нейролептики со схожим профилем биохимической активности (рисперидон, оланзапин, кветиапин) относятся к препаратам средней мощности. Подвергалась проверке идея о том, что высокая эффективность клозапина связана с его способностью блокировать Dr и D^-рецеп- торы, но испытания экспериментальных препаратов, избиратель- но блокирующих данные типы рецепторов, пока не подтвердили это предположение [Arana G. et al., 2004]. Парадоксальным свойством антипсихотических средств пред- ставляется их способность стимулировать дофаминовую систему за счет блокады пресинаптинеских дофаминовых D3- и D4-рецепторов с последующим усилением выброса дофамина в синаптическую щель. Традиционно считалось, что этот механизм действия, реа- лизуемый в лобных отделах коры, лежит в основе активирующего эффекта небольших доз типичных нейролептиков, хотя примене-
42 Лечение шизофрении ние такой терапии ограничено возможностью обострения психо- за вследствие усиления дофаминергической активности в других отделах головного мозга. В последнее время такое объяснение ак- тивирующего эффекта традиционных препаратов поставлено под сомнение из-за появления данных об отсутствии пресинаптических дофаминовых рецепторов в лобной коре [Janicak P. et al., 1999]. Уникальным профилем биохимической активности обладает новый атипичный нейролептик арипипразол. Он является един- ственным антипсихотическим средством, обладающим свойством частичного агониста дофаминовых рецепторов [Stahl S., 2001]. Это означает, что при избытке дофамина, арипипразол блокирует до- фаминовые рецепторы (антипсихотическое действие), а при де- фиците этого нейромедиатора стимулирует их (активирующее, антинегативное действие). В клинических испытаниях показано, что арипипразол эффективен как для лечения продуктивных, так и негативных симптомов шизофрении. Седативное действие при применении антипсихотических средств во многом связано с их способностью блокировать Н}-гис- таминовые, М}-ацетилхолиновые и а j-норадреналиновые рецепторы в различных участках головного мозга. Несмотря на то что профиль рецепторного связывания анти- психотических препаратов изучен достаточно хорошо, способ- ность нейролептиков блокировать различные нейромедиаторные системы головного мозга в полной мере не объясняет их клиниче- скую эффективность. Нейролептики связываются с рецепторами непосредственно после введения в организм, а антипсихотическое действие обычно развивается значительно позже («delayed onset» [Kapur S. et al., 2005; Agid O. et al., 2003]). Предполагается, что блока- да дофаминовых и серотониновых рецепторов — это лишь начальное звено механизма действия нейролептиков, она запускает цепь других более сложных биохимических изменений, непосредственно опреде- ляющих развитие антипсихотического эффекта. В этом смысле об- суждается значение вторичных адаптационных перестроек в дофами- нергической системе. Например, блокада дофаминовых рецепторов приводит к вторичному снижению синтеза дофамина и уменьшению его секреции в синаптическую щель [Baldessarini R. et al., 2006]. На выраженность антипсихотического эффекта возможно также влияют вторичные изменения в активности других медиаторных систем. В последнее время широкое распространение получило разде- ление антипсихотических средств на типичные и атипичные. Такая
Глава 2. Классификация, механизмы действия и основные эффекты нейролептиков 43 Таблица 2.3 Сродство основных нейролептических средств к рецепторам ЦНС (данные по Bazire S., 2003, дополненные по Carlsson A. et al., 2004; Koponen H., Hletala J., 2004; Riley T. etal., 2005) Блокада рецепторов Хлорпромазин Левомепромазин Трифлуоперазин Флуфеназин Перфеназин Тиоридазин Галоперидол Рисперидон Палиперидон Сульпирид Амисульприд Клозапин Оланзапин Кветиапин Зипрасидон Сертиндол Хлорпротиксен Флупентиксол Зуклопентиксол Арипипразол D2 + (+) + + + + + + + + + + + (+) + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + D3 + + + + + 9 + + + 9 + + + + + + (+) 9 + + + + + + (+) + +/" + + + + 9 9 + - 5-НТ2 + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + - - + + + + + + + (+) + + + + + + + + + + + + + + + + + а, + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + - - + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + м, + + + + + + +/- - + + - - - - - + + + + + + + + + - - + + - + - н1 + + + + + + + + + + + + - + (+) - - - + + + + + + + + + + + - - + + Примечание: ? —нет данных; + — слабая активность; — отсутствие связывающей активности; +/- — связывающая активность сомнительна; + (+) — слабая или умеренная активность; + + — умеренная активность; + + + — выраженная активность; + + + + — максимальная активность. классификация первоначально была основана на различии их кли- нических эффектов. Позже были выявлены особенности биохими- ческого механизма действия этих групп нейролептиков. Считается, что атипичные нейролептики отличаются от традиционных соот- ношением их влияния на пост- и пресинаптические рецепторы
44 Лечение шизофрении дофамина, преимущественным влиянием на серотониновую сис- тему, продолжительностью связывания активного вещества с рецептором (у атипичных нейролептиков она обычно короче), преимущественным влиянием на рецепторы коры и структур лим- бической системы. Однако профиль биохимической активности некоторых типичных нейролептиков (хлорпромазин) практически не отличается от рецепторного профиля препаратов атипично- го ряда. Таким образом, более надежным критерием разделения нейролептиков на типичные и атипичные является не профиль их биохимической активности, а различие клинических эффектов (способность вызывать неврологические нарушения и сглаживать негативную симптоматику). Однако и на этом основании такая классификация нейролептиков довольно условна. Так, некото- рые атипичные нейролептики, например рисперидон, довольно часто вызывают экстрапирамидные расстройства, риск которых значительно увеличивается при применении высоких доз. В свою очередь некоторые традиционные препараты, например, хлорпро- мазин, незначительно влияют на двигательную сферу. Предпола- гаемая ранее эффективность атипичных нейролептиков в отноше- нии негативной симптоматики в последнее время оспаривается. Наблюдаемая при такой терапии активизация больных, вероятно, связана с отсутствием у атипичных нейролептиков выраженного затормаживающего действия, а не с воздействием на проявления шизофренического дефекта. Широкое использование нейролептиков в клинической прак- тике определяется спектром их терапевтической активности. Вы- деляют следующие терапевтические эффекты антипсихотических препаратов. 1. Первичное седативное действие заключается в способности нейролептиков уменьшать выраженность различных вари- антов возбуждения. Оно развивается непосредственно по- сле начала лечения при сохранении прежней выраженности психопатологической симптоматики, определяющей ядро синдрома (бред, явления психического автоматизма, подъ- ем настроения, кататонические расстройства). Этот эффект нейролептиков является сугубо симптоматическим, о чем свидетельствует быстрое нарастание возбуждения после снижения доз или отмены терапии на начальном этапе лече- ния. Седативное действие чрезвычайно значимо при купи- ровании острого психоза, однако на этапе поддерживающей
Глава 2. Классификация, механизмы действия и основные эффекты нейролептиков 45 терапии лекарственная седация может быть нежелательна и в этом случае ее следует рассматривать как побочный эф- фект. 2. Глобальное антипсихотическое (инцизивное) действие опре- деляется способностью нейролептиков редуцировать про- дуктивную психопатологическую симптоматику, состав- ляющую основу синдрома (бред, галлюцинации, явления психического автоматизма, онейроид, маниакальные и ка- татонические расстройства). По мнению некоторых авторов глобальное антипсихотическое действие проявляется уско- рением «прохождения» больного через активную фазу бо- лезни и более быстрым формированием шизофренического дефекта [Снежневский А.В., 1961; Glatzel J., 1967]. Однако впоследствии было показано, что важным компонентом инцизивного действия является сдерживание дальнейшего прогрессирования эндогенного процесса, в т. ч. замедление формирования дефектных состояний. Интересно, что инцизивное действие нейролептиков при лече- нии эндогенных психозов значительно отсрочено от начала тера- пии, а при экзогенных психозах антипсихотический эффект разви- вается достаточно быстро. Это может быть связано как с различием патогенеза эндогенных и экзогенных психозов, так и с патогенети- ческой направленностью такой терапии при шизофрении и ее сим- птоматическим характером при психозах экзогенной природы. Антипсихотические препараты существенно отличаются друг от друга по мощности глобального антипсихотического эффекта. Наиболее мощное инцизивное действие присуще, например, та- ким нейролептикам как галоперидол, клозапин и трифлуоперазин (высокопотентные нейролептики). Они могут обрывать психоз даже в относительно небольших дозах. Напротив, инцизивное действие препаратов низкой мощности, например, хлорпротиксена, тиори- дазина, флупентиксола, сульпирида (низкопотентные нейролепти- ки) проявляется только в очень высоких, небезопасных и потому редко используемых дозах (рис. 2.1). Необходимо отметить, что в условиях клинической практики индивидуальная эффективность терапии зависит как от мощно- сти инцизивного действия, так и от особенностей клинического состояния больного. Так высокопотентные нейролептики часто оказываются малоэффективными при злокачественных формах шизофрении, а низкопотентные нейролептики могут быть высоко
46 Лечение шизофрении Выраженность антипсихотического эффекта зуклопентиксол хлорпромазин тиоридазин, перициазин, хлорпротиксен левомепромазин галоперидол, трифлуперидол трифлуоперазин, флуфеназин, перфеназин, тиопроперазин рисперидон, палиперидон зипразидон, сертиндол амисульприд, арипипразол сульпирид флупентиксол Седативное действие Активирующее действие Рис. 2.1. Выраженность основного антипсихотического, а также дополнительных седативного и активизирующего эффектов у некоторых нейролептиков эффективны при некоторых благоприятных формах болезни, на- пример при ее вялом течении. 3. Избирательное {селективное) антипсихотическое действие связано с воздействием нейролептиков на отдельные сим- птомы заболевания. Традиционно отечественная психиат- рическая школа [Авруцкий В.Я., Недува А.А., 1988] придер- живалась точки зрения, что антипсихотические препараты различаются по эффективности в отношении различных психопатологических расстройств. Такая позиция была ос- нована на тщательной детальной оценке динамики состоя- ния больных на фоне лечения. Так, например, появилось представление о большей эффективности тиопроперазина при кататоно-гебефренической симптоматике, перфенази- на — при вербальном псевдогаллюцинозе, перициазина —
Глава 2. Классификация, механизмы действия и основные эффекты нейролептиков 47 при нарушениях поведения, галоперидола — при синдроме психического автоматизма, прохлорперазина — при пара- нойяльном синдроме. Напротив, зарубежная психиатрия отрицает специфичность действия различных антипсихо- тических препаратов, основываясь на концепции их равной эффективности и взаимозаменяемости. Такая точка зрения в большой степени связана с особенностями методологии зарубежных исследований, основанной на количественной оценке психопатологической симптоматики без должно- го учета клинико-описательных особенностей состояния больных. Единственным вариантом избирательности дейс- твия нейролептиков признается способность атипичных препаратов улучшать состояние больных с дефицитарными расстройствами и отсутствие антидефицитарного эффекта у традиционных средств. Однако в последнее время за ру- бежом вновь возрастает интерес к селективному действию нейролептиков, главным образом, атипичных. Например, изучается возможность их избирательного влияния на ката- тонические и аффективные расстройства [Van Den Eede F. et al., 2005; Zarate C. et al., 2000]. 4. Вторичное седативное действие заключается в ослаблении возбуждения вследствие редукции основной психопатоло- гической симптоматики. Оно проявляется одновременно с уменьшением выраженности галлюцинаторно-бредовых, кататоно-гебефренических или онейроидно-кататониче- ских расстройств. 5. Активирующее (дезингибирующее) действие проявляет- ся в способности нейролептиков стимулировать больных с заторможенностью, в некоторой степени редуцировать проявления апатии и абулии, активизировать больных с негативными симптомами заболевания. Нейролептики с активирующим эффектом (флупентиксол, тиопроперазин, трифлуоперазин, рисперидон, амисульприд, кветиапин) редко демонстрируют первичное седативное действие, и, напротив, антипсихотические средства с выраженным седа- тивным эффектом (хлорпромазин, хлорпротиксен, клоза- пин) обычно не вызывают активизации. Однако соотноше- ние активирующего и седативного эффектов часто зависит от индивидуальной чувствительности больного и применя- емой дозы. Так уже в 1960-е годы было показано активизи-
48 Лечение шизофрении рующее действие малых доз хлорпромазина и других тра- диционных средств [Невзорова ТА., 1961; НаджаровР.А., 1962; Кузнецов О.Н., 1965; Кондрашкова О.В., 1967; Цу- цульковская М.Я. и соавт., 1967]. Напротив, известно, что при применении высоких доз активирующих нейролепти- ков, например, галоперидола и рисперидона, развивается довольно выраженный седативный эффект. Способность нейролептиков активизировать больных может быть связа- на с непосредственным наличием в профиле их терапевтиче- ской активности антинегативного эффекта. Такое действие наиболее отчетливо прослеживается при назначении дезин- гибирующих нейролептиков больным с изменениями лич- ности по типу простого дефицита. Однако во многих слу- чаях антинегативный эффект развивается за счет редукции вторичных негативных расстройств в связи с уменьшением выраженности продуктивной симптоматики. Показательны примеры возможной ресоциализации больных после дли- тельного лечения нейролептиками высокой мощности. Помимо различных терапевтических эффектов профиль ак- тивности антипсихотических препаратов включает в себя и неко- торые другие нежелательные эффекты. Показано, что длительное применение хлорпромазина, галоперидола и некоторых других нейролептиков вызывает депрессогенный эффект (нейролептичес- кая депрессия). Интересно, что ряд других препаратов (сульпирид, кветиапин, тиоридазин, амисульприд, зипрасидон), напротив, мо- гут повышать эффективность антидепрессантов из-за собствен- ного тимоаналептического действия и уменьшения выраженнос- ти тревоги и возбуждения при депрессии. Кроме депрессогенного эффекта нейролептики вызывают и многие другие нежелательные реакции, которые будут рассмотрены в главе 4.
ЭФФЕКТИВНОСТЬ СОВРЕМЕННЫХ АНТИПСИХОТИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В УСЛОВИЯХ КЛИНИЧЕСКОЙ ПРАКТИКИ {Данилов Д. С.) Длительная антипсихотическая терапия шизофрении в зависимо- сти от состояния больного включает несколько этапов (табл. 3.1), которые обычно циклически сменяют друг друга в связи с хрони- ческим течением заболевания [Зак Н.Н., 1959, 1961; Красик Е.Д. и соавт., 1961; Зеневич Г.В., 1964; Александровский А.Б., 1964; Ор- ловская Е.С., 1964; Авруцкий Г.Я. и соавт., 1988; Janicak P.G. et al., 1997; Carpenter W., 1998; Пантелеева Г.П., 1999]. Купирующая (активная) терапия проводится во время острых приступов или обострений болезни. Обычно она осуществляется в условиях стационара в связи с необходимостью изоляции боль- ных из-за возбуждения, агрессии; невозможностью обеспечения приема лекарств в домашних условиях; необходимостью тщатель- ного динамического наблюдения за состоянием пациента. Иногда купирующая терапия может проводиться амбулаторно. Это отно- сится к больным со сравнительно мягкими психопатологическими расстройствами (вялотекущий процесс, инициальные проявления приступа, стертые психозы на этапе «выгорания» эндогенного про- цесса). Долечивающая или стабилизирующая терапия проводится в пер- вые месяцы лекарственной ремиссии [Бовин Р.Я., 1986; Авруц- кий Г.Я. и соавт., 1988; Мосолов С.Н., 2002, 2001; American Psychi- atric Association, 2004]. Целесообразность ее выделения в самостоя- тельный этап терапевтической программы обусловлена неустой- чивостью состояния больного непосредственно после завершения
50 Лечение шизофрении Таблица 3.1 Задачи терапии на различных этапах лечения шизофрении Этап лечения шизофрении Купирующая (активная) терапия Долечивающая или стабилизирующая терапия I Поддерживающая и противорецидивная (профилактическая) терапия Задачи ♦ устранение или уменьшение выраженности I продуктивной симптоматики, составляющей синдромальное ядро (бред, галлюцинации, кататония, онейроид, гебефрения, навязчи- вости); ♦ устранение ургентных проявлений психоза, развивающихся на фоне «ядерных» психопа- тологических расстройств (различные вари- анты возбуждения, негативизм); ♦ сдерживание прогредиентности эндоген- ного процесса (быстрое своевременное купирование обострения заболевания кор- релирует с более высоким качеством после- дующей ремиссии, и, напротив, затягивание острого состояния является прогностически неблагоприятным фактором) ♦ окончательное преодоление проявлений I обострения заболевания и его последствий (устранение остаточной продуктивной сим- птоматики, достижение большей критики к психопатологическим расстройствам, лече- ние постпсихотической депрессии, тщатель- ная коррекция побочных эффектов для улуч- шения качества жизни); ♦ коррекция психопатологической симптома- тики, развивающейся в связи с адаптацией больных к обычной жизни после выписки из стационара («эндореактивная» симптомати- ка невротического и аффективного уровня); ♦ предотвращение развития ранних рециди- вов болезни ♦ поддержание устойчивой ремиссии и предо- твращение развития повторных обострений болезни; ♦ коррекция продуктивных и негативных пси- хопатологических расстройств, сохраняю- щихся в период ремиссии; ♦ сдерживание прогредиентности эндогенно- го процесса; ♦ улучшение социальной адаптации и качества жизни
Глава 3. Эффективность современных антипсихотических препаратов 51 острого психоза (высокий риск обострения болезни, сохранение остаточной психопатологической симптоматики). Активное вни- мание врачей к периоду «долечивания» также связано с необходи- мостью формирования у больного нового стиля жизни, заключаю- щегося в возвращении к обычным обязанностям при продолжении лечебного вмешательства. В настоящее время широко распространена практика проведе- ния долечивающей терапии в амбулаторных условиях после «ран- ней» выписки больного из стационара. Такая тактика возможна при условии строгой преемственности стационарной и диспансер- ной психиатрической помощи. Однако, на наш взгляд, эффектив- ность «долечивания» значительно возрастает, если оно проводится на госпитальном этапе терапии в период расширения режима за счет предоставления больному лечебных отпусков с постепенным увеличением их длительности или перевода пациента в систему дневного стационара. К преимуществам такого подхода относятся: 1) возможность более тщательного динамического наблюде- ния за состоянием больного; 2) возможность немедленного возвращения к строгому стацио- нарному лечению при развитии раннего рецидива; 3) более глубокое понимание особенностей динамики состоя- ния больного врачом, проводившим купирующую терапию; 4) более высокий уровень терапевтического сотрудничества за счет уже сформированного на этапе купирующей терапии доверия больного к врачу, проводившему лечение ранее. Поддерживающая и противорецидивная {профилактическая) те- рапия проводится в период терапевтических ремиссий обычно в амбулаторных условиях. Помещение больных в стационар возмож- но для более тщательного динамического наблюдения в случае не- обходимости пересмотра лечения. Деление терапевтической программы на перечисленные эта- пы особенно важно для больных шизофренией с шубообразным и рекуррентным течением, при которых наблюдается отчетливое чередование приступов болезни и состояний ремиссии. При не- прерывной форме заболевания возможность гибкого изменения схемы лечения значительно снижается. В этом случае цель лечения заключается в достижении лишь относительной «ремиссии», ус- тойчивость которой поддерживается только при условии продол- жения прежней активной (купирующей) терапии. Относительно четкое выделение этапов купирующей и поддерживающей терапии
52 Лечение шизофрении возможно лишь у больных с вялотекущей шизофренией и в неко- торых случаях параноидной формы заболевания. У этих больных при применении современных методов лечения иногда наблюда- ется четкое чередование обострений заболевания и лекарственных ремиссий. 3.1 ■ Эффективность нейролептиков при купирующей (активной) терапии Эффективность нейролептиков при купирующей терапии шизо- френии не вызывает сомнений. При этом результат лечения во мно- гом зависит от клинических особенностей заболевания (табл. 3.2). Высокая эффективность традиционных нейролептиков при купировании продуктивной психопатологической симптоматики подтверждена многолетним опытом их применения в клинической Таблица 3.2 Клинические предикторы эффективности купирующей терапии Предикторы Предикторы высокой эффективности низкой эффективности Острое начало болезни Медленное начало болезни Приступообразное течение Непрерывное течение болезни болезни Длительность болезни менее 3 лет Начало болезни в зрелом возрасте Острый чувственный бред в соче- тании с ярким аффектом (трево- га, депрессия, мания, растерян- ность) Отсутствие грубого эмоциональ- но-волевого снижения и наруше- ний мышления Обострение заболевания под воз- действием экзогенных факторов Относительно гармоничный склад личности до начала болезни Длительность болезни более 10 лет Начало болезни в подростковом возрасте Систематизированные бредовые расстройства, гебефрения, люцид- ная кататония Выраженная негативная симптома- тика в виде эмоционально-волевых расстройств и нарушений мышления Непроцессуальные аномалии ха- рактера, психический инфантилизм, недоразвитие интеллекта до дебюта заболевания Спонтанное обострение болезни
Глава 3. Эффективность современных антипсихотических препаратов 53 практике и результатами многочисленных клинических исследо- ваний, проведенных с учетом принципов доказательной медици- ны. Во многих сравнительных плацебо-контролируемых иссле- дованиях показано, что использование типичных нейролептиков позволяет уменьшить выраженность различных вариантов про- дуктивной симптоматики, а в некоторых случаях полностью уст- раняет ее. К сожалению, традиционная терапия малоэффективна в отношении негативных психопатологических расстройств. Однако предполагается, что регулярный прием нейролептиков сдерживает прогрессирование болезни и тем самым позволяет замедлить фор- мирование шизофренического дефекта. Для более детального ознакомления с исследованиями, пос- вященными вопросу эффективности различных типичных ней- ролептиков, мы адресуем читателя к фундаментальной работе «Принципы и практика психофармакотерапии» [Яничак Ф.Дж. и соавт., 1999]. Необходимо отметить, что недавно была проведена повторная систематизация данных об эффективности некоторых традиционных нейролептиков (хлорпромазин, трифлуоперазин, перфеназин, галоперидол), которая вновь подтвердила высокую успешность их применения при шизофрении [Marques L. et al., 2004; Hartung В. et al., 2005; Joy С et al., 2006; Adams С et al., 2007]. В настоящее время не существует убедительных доказательств преимущества (по сравнению с плацебо) использования лишь двух типичных нейролептиков — промазина и мепазина. Большой интерес вызывают результаты исследований, пос- вященных сравнению эффективности различных традиционных нейролептиков. По мнению многих зарубежных авторов, для всех типичных нейролептиков она сопоставима [Janicak P.G. et al., 1997; Carpenter W., 1998; Falkai P. et al., 2005]. На этом основании была разработана концепция хлорпромазинового эквивалента, согласно которой все нейролептики равноэффективны в эквивалентных до- зировках (табл. 3.3). В противовес данной концепции высказыва- ется идея, что нейролептические средства все-таки различаются по мощности антипсихотического эффекта. На этом основании ней- ролептики разделяются на высокопотентные и низкопотентные. Эффективность низкопотентных средств в отношении симптомов психоза заметно ниже (даже в случае использования их высоких Доз), чем высокопотентных. Недавно проведенные исследования вновь доказывают правомерность такой позиции. Например, по- вторно было показано, что по сравнению с плацебо терапия гало-
54 Лечение шизофрении Таблица 3.3 Рекомендуемые дозы нейролептиков (абсолютные и условные в соотношении с хлорпромазином) Нейролептик Хлорпромазин Левомепромазин Трифлуоперазин Флуфеназин Перфеназин Перициазин Тиоридазин Хлорпротиксен Флупентиксол Зуклопентиксол Сульпирид Амисульприд Галоперидол Кпозапин Рисперидон Палиперидон Оланзапин Кветиапин Зипрасидон |Арипипразол Рекомендуемые суточные дозы (мг/сут) 300-1000 100-600 15-50 6-20 30-100 10-60 300-800 300-1000 3-40 25-100 100-800 400-1200 6-20 150-600 2-8 3-12 10-20 300-750 120-160 10-30 Доза,эквивалентная 100 мг хлорпромазина (мг) 100 65 5 2 10 25 75 100 4 15 75 100 2 50 1,5 2 3 100 30 5 Примечание: Дозы эквивалентные 100 мг хлорпромазина являются ус- ловными и могут отличаться при применении высоких и низких дози- ровок. Курсивом выделены низкопотентные средства, их применение в максимальных дозировках связано с высоким риском побочных эффек- тов без существенного повышения антипсихотического действия. перидолом приводит к более выраженному улучшению состояния больных, чем лечение эквивалентными дозами хлорпромазина [Joy С. et al., 2006; Thornley В. et al., 2004]. Клиницисты не всегда соглашаются с идеей хлорпромазинового эквивалента еще и пото- му, что предполагаемая равная эффективность некоторых нейро- лептиков (например, 100 мг хлорпромазина и 50-100 мг клозапина; 100 мг хлорпротиксена и 100 мг клозапина) часто не подтверждается
Глава 3. Эффективность современных антипсихотических препаратов 55 на практике. Нельзя не согласиться с точкой зрения С.Н. Мосолова (2002), что концепция хлорпромазинового эквивалента эклектична и не учитывает индивидуальный спектр психотропной активности различных нейролептиков. Вместе с тем необходимо отметить, что в условиях клинической практики использование идеи хлорпрома- зинового эквивалента может быть полезно для оценки общей мощ- ности комбинированной нейролептической терапии, кроме того, оно помогает примерно оценить эквивалентность дозировок при переходе с одного препарата на другой. Поскольку эффективность традиционных нейролептиков хоро- шо изучена, в настоящем разделе мы более подробно остановимся на обсуждении вопроса об успешности применения при купирую- щей терапии атипичных антипсихотических препаратов. Резуль- таты плацебо-контролируемых исследований свидетельствуют об их высокой эффективности (сопоставимой с традиционными ней- ролептиками) при купировании острой и хронической продуктив- ной симптоматики. Многие обобщающие систематические обзоры подтверждают результаты отдельных клинических исследований (табл. 3.4). Однако указывается, что полученные данные все-таки не окончательны из-за недостаточной длительности наблюдений, небольшого числа обследованных больных или отсутствия ис- следований влияния терапии на ряд клинических характеристик [Lawrie S. et al., 2002]. Наиболее спорные результаты получены при изучении эффективности применения при купирующей терапии кветиапина и сертиндола. Чаще всего указывается, что атипичные нейролептики ново- го поколения так же эффективны, как традиционные средства [Leucht S. et al., 1999; Apiquian R. et al., 2003]. В некоторых исследо- ваниях доказывается большая эффективность атипичных средств [Костерин Д.Н. и соавт., 2000; Калинин В.В. и соавт., 2000; Моро- зова М.А., 2002; Geddes J. et al., 2000; Davis J. et al., 2003]. Важно, что полученные результаты во многом зависят от методики прове- дения исследований (выбранная доза, препарат сравнения). На- пример, есть сообщения, что препараты нового поколения эффек- тивнее, чем низкопотентные типичные нейролептики [Leucht S. et al., 2003]. В целом превосходство нового поколения нейролептиков над препаратами типичного ряда не доказано. Общепризнанной является лишь большая эффективность клозапина, особенно при лекарственной резистентности. Поэтому клозапин применяется в качестве препарата выбора в самых тяжелых случаях заболевания.
Таблица 3.4 Основные систематические обзоры исследований эффективности атипичных нейролептиков 01 О) Препарат Клозапин Рисперидон Оланзапин Кветиапин Основные результаты Эффективнее традиционных нейролеп- тиков при краткосрочном и долговремен- ном наблюдении Эффективнее галоперидола при кратко- срочном наблюдении Эффективнее галоперидола при долго- срочном наблюдении Равная эффективность с оланзапином при краткосрочном наблюдении Равная эффективность с амисульпридом Эффективнее плацебо Равная эффективность с типичными ней- ролептиками Равная эффективность с клозапином в ре- зистентных случаях Эффективнее плацебо (результаты могут быть искажены большим количеством вы- бывших больных) При сравнении с типичными нейролеп- тиками результаты противоречивы и не поддаются точной систематизации Равная эффективность с рисперидоном Количество больных 2589 2368 859 1100 228 418 2778 457 716 1624 637 Количе- ство РКИ 31 9 2 4 1 2 4 4 4 6 1 Источник WahlbeckK.etal., 1999 Hunter R.H.etal., 2003 Hunter R.H.etal., 2003 JayaramM.etal.,2006 GilbodyS. etal.,2000 DugganL etal.,2005 DugganL. etal.,2005 DugganL etal.,2005 Srisurapanont M. et al., 2004 Srisurapanont M. et al., 2004 Srisurapanont M. et al., 2004 |
/Зипрасидон Сертиндол Зотепин Арипипразол Амисульприд Эффективнее плацебо. Равная эффективность с галоперидолом Эффективнее плацебо в дозе 20 мг/сут и равная эффективность с плацебо в дозе 8 и 12 мг/сут Превосходство над галоперидолом в дли- тельности приема лечения Эффективнее плацебо. Равная эффективность с типичными ней- ролептиками Эффективнее плацебо. Равная эффективность с галоперидолом Равная эффективность с оланзапином и рисперидоном Эффективнее плацебо, особенно по вли- янию на негативные расстройства. Равная эффективность с типичными ней- ролептиками 824 180 282 966 7110 2443 7 2 1 11 15 19 BagnallA. etal.,2000 Lewis R.etal., 2005 Lewis R.etal., 2005 DeSilvaP. etal., 2006 EI-SayehH.G.etal.,2006 MotaNetoJ.etal.,2002
58 Лечение шизофрении Большой интерес вызывают исследования, в которых проводит- ся сравнение эффективности различных атипичных нейролептиков нового поколения. Полученные данные крайне противоречивы. В частности, было проведено несколько слепых рандомизирован- ных исследований, посвященных сравнению эффективности при шизофрении оланзапина и рисперидона. Результаты, полученные Р. Тгап и соавт. (1997), свидетельствуют о большей эффективности оланзапина, данные R. Conley и соавт. (2001) прямо противополож- ны, В. Но и соавт. (1999) показали равную эффективность обоих вариантов терапии. Подобные примеры можно привести практи- чески для любого из атипичных нейролептиков. Систематизация данных последних исследований, посвященных этой проблеме, показывает, что клозапин, оланзапин, рисперидон и амисульприд более эффективны, чем кветиапин, зипрасидон и арипипразол [McCue R. et al., 2006; Davis J. et al., 2003]. Этот вывод заслуживает особого доверия, поскольку авторы специально отбирали иссле- дования, которые исключали возможность наличия конфликта интересов. Наши собственные данные свидетельствуют, что при купирующей терапии клозапин более эффективен, чем другие ати- пичные нейролептики, эффективность рисперидона и оланзапина примерно сопоставима, а терапия кветиапином в рекомендуемых дозировках наименее эффективна [Данилов Д.С, 2007]. Необходимо отметить, что высокая эффективность некоторых атипичных нейролептиков, показанная в строго спланированных исследованиях, не всегда подтверждается в условиях клинической практики. В последнее время врачи часто сталкиваются с ситуаци- ей, при которой назначение нейролептиков нового поколения не приводит к ожидаемому улучшению состояния больных. Причина- ми этого могут быть следующие факторы: 1) трудность переноса результатов рандомизированных ис- следований в практические условия, поскольку жесткие критерии включения и исключения при их проведении часто делают выборку нерепрезентативной по отношению к типичной популяции больных [Healey D., 2001; Аведисо- ваА.С.,2004]; 2) завышение данных об эффективности новых нейролептиков в связи с конфликтом интересов, возникающим при внед- рении этих препаратов в клиническую практику [Ahmer S. et al., 2005; Als-Nielsen B. et al., 2003]. Выше были при-
Глава 3. Эффективность современных антипсихотических препаратов 59 ведены данные сравнения эффективности оланзапина и рисперидона. Исследования, показавшие приоритет од- ного из препаратов [Conley R. et al., 2001; Tran P. et al., 1997], проводились при финансовой поддержке фирм-производи- телей, а равная эффективность нейролептиков [Но В. et al., 1999] была выявлена авторами, независимыми от фарма- цевтических компаний; 3) искажение результатов систематических обзоров из-за за- малчивания «нежелательных» данных, полученных в от- дельных клинических исследованиях [Davis J. et al., 2003; HealeyD.,2001]; 4) трудность сопоставления результатов отдельных исследо- ваний, в связи с различием в их методике (разная длитель- ность наблюдения, различные дозировки нейролептиков, разные психометрические шкалы). Показательна недавно развернувшаяся на страницах печати дискуссия о возмож- ном искажении данных об эффективности атипичных ней- ролептиков из-за применения слишком высоких дозировок традиционных антипсихотических средств, использовав- шихся в качестве препаратов сравнения [Davis J. et al., 2003; Geddes J. et al., 2000]. Напротив, в некоторых исследованиях терапевтические дозы атипичных нейролептиков сравнива- ются с субтерапевтическими дозировками препаратов ти- пичного ряда [Apiquian R. et al., 2003]; 5) вероятность того, что при проведении строго спланиро- ванных исследований в результате применения стандар- тизованных шкал в исследуемую группу будут включены пациенты с несопоставимыми, но формально сходными расстройствами. Оценка негативных расстройств на ос- новании данных стандартизированных шкал часто не поз- воляет отличить первичный процессуальный дефект от проявлений постшизофренической депрессии, сопут- ствующего органического дефекта и вторичной несостоя- тельности больного вследствие остаточной продуктивной симптоматики. Подобная стандартизированная оценка продуктивных расстройств может привести к тому, что в одну группу будут помещены больные с острыми психоза- ми различной структуры, например, острым и хроническим параноидом.
60 Лечение шизофрении 3.2. Эффективность нейролептической терапии на этапе долечивания Выделение долечивающей терапии в самостоятельный этап лече- ния шизофрении [Бовин Р.Я., 1986; Авруцкий Г.Я. и соавт., 1988; Мосолов С.Н., 2002, 2001; American Psychiatric Association, 2004] обусловлено крайней неустойчивостью состояния больных в ран- ний период после завершения острого приступа или обострения болезни. В течение нескольких месяцев после стихания наиболее ярких проявлений острого психоза сохраняется высокая вероятность раз- вития рецидива заболевания. И до начала применения антипси- хотических средств (при проведении ЭСТ и инсулиновых шоков) и после введения их в практику исследователи отмечали, что наи- большая частота повторных обострений (при прекращении лече- ния на этапе купирующей терапии) приходится на первые месяцы после выписки больных из стационара [Вашетко В.Н., 1959; Алек- сандровский А.Б., 1960; Алимов X.А., 1961; ЗеневичГ.В., 1964]. Та- кая закономерность была подтверждена и более поздними иссле- дованиями [American Psychiatric Association, 2004]. У многих больных, несмотря на купирование основных психо- тических симптомов, длительное время сохраняются остаточные расстройства, затрудняющие социальную адаптацию. Г.В. Зеневич (1964) описывал несколько вариантов выхода больных из острого состояния. При «выходе из болезни» «по типу кризиса» наблюдает- ся быстрое формирование ремиссии высокого качества с хорошей социальной адаптацией. При «литическом» варианте остаточная продуктивная симптоматика сохраняется длительное время. Лишь по прошествии многих месяцев состояние таких больных улучша- ется настолько, что они могут вернуться к обычной жизни. При «торпидном течении ремиссии» остаточная симптоматика стаби- лизируется сразу после завершения обострения, и в дальнейшем состояние больного меняется незначительно, то есть наблюдается формирование дефекта. Наш клинический опыт позволяет полно- стью согласиться с предложенной классификацией. Наибольший интерес вызывают случаи «литического» завершения обострений шизофрении, при которых долечивающая терапия должна про- водиться наиболее тщательно. Клинически эта группа больных неоднородна. В ряде случаев на фоне подавления наиболее ост- рых проявлений психоза, например галлюцинаторно-бредовой
Глава 3. Эффективность современных антипсихотических препаратов 61 симптоматики, длительное время сохраняется резидуальный бред без восстановления критики. У других больных наблюдается разви- тие выраженной астении и апатии, которые ошибочно могут быть приняты за проявления стойких изменений личности. При катам- нестическом наблюдении оказывается, что состояние таких боль- ных с течением времени значительно улучшается (обычно спустя 6—12 месяцев после купирования острого психоза). И, наконец, у ря- да пациентов наблюдается развитие постпсихотической депрессии [Гусева О.В., 1989; Цукарзи Э.Э., 1998; Шумская К.Н., 1999; Смуле- вич А.Б., 2003; Дресвянников В.Л. и соавт., 2007]. На наш взгляд, все клинические проявления «логического» улучшения состояния не- обходимо расценивать как завершение проявлений активной фазы болезни, что играет важную роль в выборе терапевтической тактики. На этапе долечивания состояние больных во многом опреде- ляют не только биологические, но и психологические факторы [ЛукомскийИ.И., 1954; ШпакВ.М., 1956; ЗеневичГ.В., 1964; Дани- лов Д.С, 2005]. Осознание больным болезненности своего состоя- ния и понимание необходимости длительного приема лекарств может приводить к самостигматизации, возникновению «мыслей о собственной несостоятельности». При возвращении к обычной жизни больной (особенно впервые заболевший) сталкивается с вне- шней стигматизацией, отношением к нему как к душевнобольному. Наконец, после выписки он вынужден адаптироваться к обычным условиям, приспосабливаться к требованиям жизни вне стациона- ра. Возвращение в обыденную жизнь бывает особенно трудным у больных с остаточной психопатологической симптоматикой (ас- тения, депрессия). Ухудшение состояния больных из-за перечис- ленных психологических факторов часто выражается в нарастании тревоги, возникновением депрессивных и ипохондрических идей, которые мы обозначаем термином «невротическая продуктивная симптоматика периода адаптации» [Данилов Д.С., 2005]. Довольно сложно точно оценить вклад в развитие описанных расстройств эн- догенных и экзогенных факторов, которые, вероятно, оказывают взаимное патопластическое действие. Поэтому мы полагаем, что для точной характеристики происхождения такой симптоматики правильнее использовать термин «невротические эндореактивные расстройства периода адаптации». Развитие данной симптоматики не только ухудшает качество жизни больных, но в некоторых слу- чаях провоцирует обострение болезни [Шпак В.М., 1956; Вашет- коВ.Н., 1959; Алимов Х.А., 1961; Мелехов Д.Е., 1963]. Поэтому на
62 Лечение шизофрении этапе долечивания именно коррекции «эндореактивной» симпто- матики должно уделяться пристальное внимание. Результаты многих исследований показывают, что тщательно подобранная и спланированная долечивающая терапия позволя- ет значительно улучшить состояние больных в период завершения активной фазы обострения болезни и стабилизировать ремис- сию. Прием нейролептиков в это время снижает вероятность раз- вития ранних рецидивов примерно в 4 раза [American Psychiatric Association, 2004]. Многочисленные исследования показывают, что психофармакотерапия позволяет эффективно воздействовать на остаточную психопатологическую симптоматику (резидуаль- ный бред, постпсихотическая депрессия, астения). Настойчивое лечение способствует более быстрому завершению последствий активной фазы болезни и ускорению формирования лекарствен- ной ремиссии. Прием нейролептиков в период «долечивания» также способствует предотвращению развития «эндореактивных» расстройств периода адаптации и уменьшает их выраженность. Тем не менее исследователи уделяют недостаточно внимания оценке эффективности нейролептиков при долечивающей тера- пии. В частности, не проводилось строго спланированных сравни- тельных исследований эффективности использования различных нейролептиков в широком диапазоне дозировок. В результате не существует единого мнения о том, какие нейролептики должны применяться в ходе долечивающей терапии, как должна корректи- роваться их доза, насколько длительным должен быть период доле- чивания. Высказывается мнение, что схема лечения должна быть индивидуальной и изменяться в ходе динамического наблюдения. Например, С.Н. Мосолов (2001) рекомендует уже в период стаби- лизации состояния оценивать выраженность шизофренического дефекта и при необходимости назначать дезингибирующие ней- ролептики (сульпирид, амисульприд, рисперидон). На наш взгляд, такой подход не вполне оправдан. Мы полагаем, что «долечива- ние» (особенно при сохранении остаточной психопатологической симптоматики) должно проводиться тем нейролептиком, который использовался при купирующей терапии. Такая позиция основана на высказанном нами выше мнении, что остаточная психопатоло- гическая симптоматика— это проявление завершения активной фазы болезни. Кардинальная смена терапии в этот период может привести к развитию повторного обострения заболевания. Мы не- однократно наблюдали больных, у которых ранняя отмена высоко-
Глава 3. Эффективность современных антипсихотических препаратов 63 потентных типичных нейролептиков (галоперидол) и назначение атипичных средств (рисперидон, кветиапин) приводила к разви- тию повторных приступов болезни. Однако высказанное нами мнение не исключает возможности проведения комбинированного лечения. Например, при развитии постпсихотической депрессии полезно использование сочетания нейролептиков с антидепрес- сантами. В случае астении, апатии возможна комбинация основ- ного нейролептика с активизирующими средствами (небольшие дозы трифлуоперазина, сульпирид, арипипразол, амисульприд). Для предотвращения и лечения «эндореактивной симптоматики» периода адаптации основной нейролептик полезно комбинировать с седативными, противотревожными и нормотимическими анти- психотическими средствами (кветиапин, оланзапин, клозапин). По нашим наблюдениям, применение для лечения таких расстройств клозапина более полезно, чем использование галоперидол а и рисперидона [Данилов Д.С, 2005]. Некоторые авторы рекоменду- ют уже в период долечивания проводить быстрое снижение дозы нейролептика для уменьшения выраженности побочных эффектов и достижения более правильного соблюдения режима приема ле- карств. Мы полагаем, что такой подход может быть использован только при резко негативном отношении больного к нежелатель- ным последствиям терапии. В других случаях в течение 6—12 меся- цев (а иногда и дольше) после завершения наиболее острой фазы заболевания полезно использовать довольно высокие дозы нейро- лептиков, часто те, которые применялись при лечении обострения болезни. Такой подход позволяет значительно улучшить качество последующей ремиссии и снижает риск ухудшения состояния из- за несвоевременного прекращения «активного» лечения. 3.3. Эффективность нейролептиков при поддерживающей терапии Уже в первые годы применения нейролептиков было отмечено, что у большей части больных улучшение состояния, достигнутое при стационарном лечении, сохраняется только при условии его продолжения в амбулаторных условиях [Мелехов Д.Е., 1963; Зене- вич Г.В., 1964; Александровский А.Б., 1964; Орловская Е.С., 1964]. В дальнейшем способность нейролептической терапии предотвра- щать развитие повторных обострений заболевания была подтверж-
64 Лечение шизофрении дена многочисленными плацебо-контролируемыми исследования- ми с длительным периодом наблюдения [Janicak P.G. et al., 1997]. Поддерживающая антипсихотическая терапия снижает риск раз- вития новых приступов болезни в течение года до 15%, тогда как при приеме плацебо он составляет примерно 60% [Gilbert P. et al., 1995; Viguera A. et al., 1997]. В случае отмены лечения в течение года обострения заболевания развиваются в 65—75% случаев [American Psychiatric Association, 2004]. Поддерживающая терапия наиболее эффективна при присту- пообразном течении шизофрении. При условии выбора адекватной схемы лечения и соблюдении больным его режима терапевтические ремиссии могут быть очень длительными, а порой пожизненными. Лишь у небольшого числа пациентов рецидивы заболевания раз- виваются, несмотря на длительный прием достаточной дозы ле- карств. При непрерывном варианте эндогенного процесса подде- рживающая терапия менее эффективна. В этом случае мощность нейролептиков не всегда достаточна для сдерживания дальнейшего прогрессирования болезни, обострения часто развиваются на фоне лечения. Исследования, основанные на принципах доказательной ме- дицины, показали, что эффективность поддерживающей терапии различными нейролептиками примерно сопоставима. Однако та- кое правило верно лишь при условии рационально подобранной психофармакотерапии. При ее назначении важно оценить глубину и качество ремиссии, а также активность эндогенного процесса в этот период. При неполных ремиссиях с признаками «течения» за- болевания наиболее эффективны высокопотентные антипсихоти- ческие средства, в то время как при более качественных стабильных ремиссиях возможно применение препаратов меньшей мощности с более благоприятным спектром побочных эффектов. Анализ на- шего собственного материала свидетельствует о сопоставимости противорецидивной эффективности галоперидола, клозапина и рисперидона при ремиссиях высокого качества [Данилов Д.С, 2005]. При неполных ремиссиях и высокопрогредиентном тече- нии болезни противорецидивный эффект достигается только при применении клозапина или высокопотентных традиционных ней- ролептиков (галоперидол, трифлуоперазин, флуфеназин). Эффект атипичных нейролептиков нового поколения и низкопотентных препаратов типичного ряда часто недостаточен для сдерживания прогрессирования болезни.
Глава 3. Эффективность современных антипсихотических препаратов 65 Важная задача поддерживающей терапии — это коррекция де- фицитарных расстройств, поскольку симптомы дефекта особенно отчетливо проявляются именно в период ремиссии. Длительный опыт применения типичных нейролептиков показал, что такая те- рапия почти не влияет на дефицитарные расстройства. Хотя было отмечено, что традиционные нейролептики могут способствовать активизации больных, пробуждению эмоциональных реакций [Ав- руцкий Г.Я. и соавт., 1988; Davis J. et al., 1989], однако в данном случае улучшение состояния больных происходит из-за ослабления тяжести вторичных негативных расстройств на фоне редукции про- дуктивной симптоматики. Большие надежды при лечении негатив- ных расстройств возлагались на атипичные нейролептики нового поколения. Результаты многих исследований свидетельствуют, что применение атипичных нейролептиков приводит к более выра- женному ослаблению негативных расстройств, чем традиционная терапия [Колюцкая Е.В. и соавт., 1998; Бовин Р.Я. и соавт., 2001; Маляров С.А. и соавт., 2002; Морозова М.А., 2003]. Однако надеж- ных доказательств их эффективности не получено. Эти средства, возможно, способствуют смягчению тяжести только вторичной негативной симптоматики благодаря отсутствию в спектре их ак- тивности выраженного седативного, общего затормаживающего и экстрапирамидного действия. Более убедительны доказательства эффективности при лечении дефицитарных расстройств клозапи- на при условии его длительного применения в высоких дозировках [Miller D. et al., 1994]. Такая терапия, по-видимому, действитель- но способствует ослаблению тяжести первичного дефекта. Хотя не ясно, является ли такой эффект устойчивым. При проведении поддерживающей терапии необходимо ру- ководствоваться не только ее эффективностью в отношении симптомов болезни, но и влиянием на некоторые социально- психологические характеристики (качество жизни, социальное функционирование). Понятно, что чем меньше выражены психо- патологические расстройства, тем лучше больной адаптирован к условиям повседневной жизни. В то же время в некоторых случаях высокоэффективное лечение может значительно снижать социаль- ную адаптацию и качество жизни, в частности, из-за развития по- бочных эффектов. Непереносимость терапии снижает субъектив- ную удовлетворенность больного своим состоянием, приводит к самостигматизации и отказу от приема лекарств. На качество жиз- ни влияют и другие факторы, связанные с процессом лечения, на-
66 Лечение шизофрении пример, финансовые затраты пациента на приобретение лекарств или степень доступности психиатрической помощи. Мы не будем останавливаться на анализе значения этих характеристик, посколь- ку они связаны с вопросом организации медицинской помощи. Результаты многих исследований свидетельствуют, что качес- тво жизни больных, принимающих различные атипичные нейро- лептики нового поколения, лучше, чем у пациентов, получающих традиционную терапию [Colonna L. et al., 2000; Четверных И.И. и соавт., 2002,2007; Saleem P. et al., 2002; Karow A. et al., 2002; Маслов- ский С.Ю., 2004]. Действительно, меньшая выраженность седатив- ного эффекта и симптомов паркинсонизма благоприятно оценива- ется большинством больных. Однако, по нашим данным, прямой корреляции между типом антипсихотической терапии и уровнем качества жизни нет. У многих больных атипичные нейролептики значительно ухудшают качество жизни из-за появления соматиче- ских побочных эффектов и меньшей эффективности в отношении некоторых продуктивных расстройств [Данилов Д.С., 2005]. Наши данные косвенно подтверждаются результатами недавно проведен- ного сравнительного исследования длительности приема больны- ми поддерживающей терапии различными антипсихотическими средствами [McEvoy J. et al., 2006]. Оказалось, что пациенты, при- нимающие клозапин, «удерживаются» на лечении намного дольше, чем больные, принимающие другие нейролептики. 3.4. Специфичность действия нейролептиков при лечении шизофрении Традиционное для отечественной психиатрии представление о спе- цифичности действия нейролептиков является одним из основных факторов, определяющих дифференцированный выбор терапии в условиях клинической практики. Профили избирательного ан- типсихотического эффекта различных типичных нейролептиков хорошо изучены (табл. 3.5) [Сухарева Г.Е., 1974; Коркина М.В., 1984; Авруцкий Г.Я., Недува А.А., 1988; Мосолов С.Н., 1996; Губ- ский Ю.И., 1997; Пантелеева Г.П., 1999]. К сожалению, в настоя- щее время многие из представленных традиционных средств (мета- феназин, алимемазин, пипотиазин, трифлуперидол, пенфлюри- дол) недоступны для применения из-за прекращения производства или ввоза в Россию, что значительно ограничивает специалиста
Таблица 3 5 Спектр избирательного антипсихотического действия традиционных нейролептиков Препарат Хлорпромазин Левомепромазин Трифлуоперазин Флуфеназин Перфеназин Тиопроперазин Спектр антипсихотического действия Седативное Седативное, противотревожное Антибредовое, антигаллюцинаторное Антибредовое, антигаллюцинаторное. Коррекция поведения Антигаллюцинаторное, антибредовое Антикататоническое Показания к применению Возбуждение при различных симптомокомплексах. Незначительная эффективность: Хронический систематизирован- ный бред, ступорозные состояния различной природы Онейроидно-кататоническое возбуждение, маниакальное возбуж- дение, симптомокомплексы с выраженной тревогой. Незначительная эффективность: хронические бредовые синдромы, ступорозные состояния различной природы, галлюцинаторно- бредовое возбуждение Острая и хроническая галлюцинаторно-бредовая симптоматика, синдром психического автоматизма. Незначительная эффективность: маниакальный синдром, кататония Галлюцинаторно-бредовая симптоматика, психопатоподобный синдром Галлюцинаторно-бредовая симптоматика, вербальный галлюциноз Кататоно-гебефреническая симптоматика. Незначительная эффективность: галлюцинаторно-бредовая симпто- матика | ft ■8 О)
Окончание табл. 3.5 00 Препарат Метафеназин Алимемазин Тиоридазин Перициазин Пипотиазин Галоперидол Хлорпротиксен Спектр антипсихотического действия Противотревожное П роти вотревожное, антифобическое Противотревожное, антифобическое Коррекция поведения Антигаллюцинаторное, антибредовое Антигаллюцинаторное, антибредовое, антиманиакальное Седативное Показания к применению Симптомокомплексы с выраженной тревогой. Незначительная эффективность: продуктивная симптоматика психо- тического круга Симптомокомплексы с выраженной тревогой, обсессивно-фоби- ческие расстройства, сенесто-ипохондрический синдром. Незначительная эффективность: продуктивная симптоматика психо- тического круга Симптомокомплексы с выраженной тревогой, обсессивно-фоби- ческие расстройства. Незначительная эффективность: продуктивная симптоматика психо- тического круга Психопатоподобный синдром. Незначительная эффективность: продуктивная симптоматика психо- тического круга Галлюцинаторно-бредовая симптоматика Острая и хроническая галлюцинаторно-бредовая симптоматика, синдром психического автоматизма, мания Возбуждение при различных симптомокомплексах. Незначительная эффективность: психопатологические расстройства психотического круга
[флупентиксол Зуклопентиксол Сульпирид Сультоприд Клозапин 'Антибредовое, активизирующее, нормотимическое Антигаллюцинаторное, антибредовое, седативное Антибредовое, антидепрессивное Антиманиакальное, антибредовое Коррекция поведения Седативное, антигаллюцинаторное, антибредовое, антикататоническое Депрессивно-бредовые и апатические состояния Возбуждение при различных симптомокомплексах, галлюцина- торно-бредовая симптоматика Депрессивно-бредовой синдром, неврозоподобная симптомати- ка с депрессивным аффектом Маниакально-бредовой синдром, гневливая мания, психопатопо- добный синдром Возбуждение при различных симптомокомплексах, острая и хро- ническая галлюцинаторно-бредовая симптоматика, синдром пси- хического автоматизма, кататония О) (О
70 Лечение шизофрении в выборе лечения. К таким препаратам также относится пимозид, который до сих пор широко используется за рубежом в качестве высокоэффективного антипсихотического средства с выраженным активирующим эффектом [Rathbone J. et al., 2007]. Спектр избирательного антипсихотического действия ати- пичных нейролептиков нового поколения точно не определен. Во многом это связано с недостаточным вниманием к этому во- просу в связи с широко распространившимся в последнее время представлением о равной эффективности всех антипсихотиче- ских препаратов. Полученные немногочисленные данные о спе- цифичности действия атипичных нейролептиков противоречи- вы. Например, по мнению С.Н. Мосолова (1996) и В. Hesslinger с соавт. (2001), рисперидон обладает выраженным антикатато- ническим эффектом и умеренной антигаллюцинаторной и анти- бредовой активностью. Напротив, по данным В.Г. Каледы (2003, 2006) и Г.П. Пантелеевой с соавт. (2006), профиль избирательного действия этого препарата определяется мощным антигаллюцина- торным и антибредовым эффектом с умеренно выраженной ан- тикататонической и антиманиакальной активностью. По нашим наблюдениям, рисперидон недостаточно эффективен при сим- птомокомплексах с преобладанием галлюцинаторной, катато- нической или маниакальной симптоматики, но его применение полезно у больных с паранойяльным и параноидным синдромом без выраженных обманов восприятия. Мы не можем полностью согласиться с мнением некоторых авторов о наличии в спектре психотропной активности оланзапина и кветиапина выраженно- го антибредового, антигаллюцинаторного и антикататонического действия [Каледа В.Г., 2006]. Выраженность перечисленных из- бирательных антипсихотических эффектов оланзапина умеренна, а кветиапина — минимальна. При этом, по нашим наблюдениям, оланзапин преимущественно воздействует на обманы восприятия и явление психического автоматизма, а бредовая симптоматика при такой терапии лишь «разрыхляется», но полностью не ку- пируется. Многие авторы указывают на выраженную нормоти- мическую активность кветиапина [Мазо Г.Э., 2003; Иванов М.В. и соавт., 2004; Шейфер М.С. и соавт., 2005], однако эти данные были получены в открытых исследованиях на небольших группах больных. Для более точного определения профиля избиратель- ности действия различных атипичных нейролептиков необходи- мо проведение дальнейших исследований.
Глава 3. Эффективность современных антипсихотических препаратов 71 3.5. Схема антипсихотической терапии и дифференцированный выбор нейролептика В основе большинства современных стандартов лечения шизофрении лежит представление о равной эффективности всех антипсихотиче- ских препаратов и их различии только в спектре побочных эффек- тов. Поэтому вполне понятно, что атипичные нейролептики нового поколения, редко вызывающие экстрапирамидные расстройства, рассматриваются в качестве препаратов выбора, а традиционные нейролептики относятся к препаратам 2-го ряда. Указывается, что терапия клозапином должна применяться в последнюю очередь только при неэффективности других нейролептиков (препарат ре- зерва), поскольку она может сопровождаться развитием агрануло- цитоза, судорожных припадков и выраженной седацией (табл. 3.6). Таблица 3.6 Современные практические рекомендации проведения антипсихотической терапии [Carpenter W., 1998; Arana G. et al., 2001; American Psychiatric Association, 2004; Falkai P. et al., 2005; Каледа В.Г., 2006; Смулевич А.Б. и соавт., 2007] Препарат выбора Возможная альтернатива Препарат резерва Атипичные нейролептики нового поколения Высокопотентные традиционные нейролептики Клозапин Предложенная схема, по мнению авторов, позволяет значи- тельно улучшить переносимость лечения без потери его эффек- тивности. Улучшение переносимости терапии не только снижает риск нежелательных последствий для больного, но и улучшает его отношение к лечению, и тем самым способствует формированию терапевтического сотрудничества. Вместе с тем, представленные рекомендации имеют ряд серьезных недостатков: 1) выбор препарата происходит без учета клинических особен- ностей заболевания. Традиционно отечественная психиат- рическая школа рассматривала клинические особенности болезни в качестве основного фактора, определяющего дифференцированный выбор терапии. Недоучет этого прин- ципа в предложенной схеме связан с распространенной
72 Лечение шизофрении в зарубежной психиатрии позицией равной эффективно- сти всех нейролептиков и отрицания специфичности их дей- ствия. Однако получены данные, что в некоторых случаях болезни (например при острых психозах) применение тра- диционных нейролептиков или клозапина может быть более полезно, чем лечение атипичными нейролептиками нового поколения [Мосолов С.Н., 2002; Данилов Д.С., 2007]; 2) неопределенность при выборе нейролептика 1-го ряда. Не ясно, на чем должен основываться выбор того или иного атипичного препарата при назначении лечения, поэтому назначение терапии приходится осуществлять путем по- следовательныхпробразличныхсредств.Принеэффективно- сти одного из препаратов выбора многие авторы предлага- ют переходить к лечению другим атипичным нейролепти- ком нового поколения. К сожалению, пересмотр терапии на практике обычно проводят только на основании личных предпочтений врача. Как следствие назначение лечения ме- тодом проб и ошибок часто приводит к его неоправданному затягиванию, длительному сохранению психопатологиче- ской симптоматики и формированию терапевтической ре- зистентности; 3) игнорирование данных об индивидуальной переносимости ан- типсихотических средств. Априори предполагается лучшая переносимость нейролептиков именно нового поколения. Однако такой взгляд следует считать односторонним. Дейст- вительно, по сравнению с препаратами традиционного ряда атипичные нейролептики реже вызывают неврологические побочные эффекты и лекарственную седацию. При этом значительная часть больных негативно относится к лечению атипичными препаратами из-за повышения массы тела или развития сексуальных расстройств. С другой стороны, у не- которых больных при назначении небольших доз типичных нейролептиков седативное действие не выражено, а побоч- ные неврологические эффекты не возникают вовсе или лег- ко купируются минимальными дозами корректоров. Таким образом, выбор антипсихотической терапии при лече- нии шизофрении должен проводиться более дифференцированно, чем это представлено в приведенных выше рекомендациях (см. табл. 3.6). При назначении и проведении лечения необходимо од- новременно учитывать несколько факторов:
Глава 3. Эффективность современных антипсихотических препаратов 73 1) клинические особенности заболевания (выраженность пси- хопатологической симптоматики, структура симптомоком- плекса, тип течения болезни, длительность эндогенного процесса); 2) риск нежелательного влияния побочных эффектов на ус- пешность терапии (опасность для состояния здоровья боль- ного, ухудшение качества жизни, нарушение режима лече- ния из-за субъективной тяжести нежелательных явлений); 3) этап терапевтической программы (купирующая, стабилизи- рующая, поддерживающая, противорецидивная терапия). 3.5.1. Терапия шизофрении с приступообразным течением Купирующая терапия острых психозов. Как правило, острые пси- хозы при шубообразной и рекуррентной шизофрении (острый па- раноид, острая парафрения, синдромы ложных узнаваний, оней- роидная кататония, депрессивно-параноидный синдром) хорошо поддаются лечению, состояние большинства больных значительно улучшается, формируется лекарственная ремиссия. Терапевтиче- ская тактика в этот период болезни должна быть направлена на скорейший обрыв психоза. Выбор купирующей терапии зависит от остроты психотического состояния, особенностей его клиниче- ской картины и длительности заболевания. На наш взгляд, в большинстве случаев лечение больных с раз- вернутыми острыми психозами следует начинать с назначения клозапина. Такая терапия по сравнению с другими нейролепти- ками позволяет в наиболее короткие сроки купировать приступ болезни и сформировать ремиссию максимально возможного ка- чества [Данилов Д.С, 2007]. К безусловному преимуществу такой терапии относится выраженное седативное действие, приводящее к быстрой редукции психотического возбуждения и негативизма. Клозапин эффективен при различных синдромальных вариантах острых психозов. Применение при острых приступах шизофрении высокопо- тентных традиционных нейролептиков (галоперидола, зукло- пентиксола) также позволяет быстро купировать психотическую симптоматику. Лечение традиционными нейролептиками должно проводиться с учетом синдромальной специфичности их действия. Типичные нейролептики и клозапин относятся к препаратам вы-
74 Лечение шизофрении бора при острой растерянности в связи с необходимостью быстрого купирования этого состояния. В нашем исследовании терапия острых развернутых психозов атипичными нейролептиками нового поколения (рисперидон, оланзапин, кветиапин) была менее эффективна, чем лечение кло- запином или препаратами типичного ряда. Наихудшие результаты были получены при назначении кветиапина [Данилов Д.С, 2007]. Их применение нередко приводило к затягиванию психотического состояния, длительному сохранению психопатологических рас- стройств и формированию менее качественных ремиссий. По на- шему мнению, увеличение длительности активной фазы заболева- ния (в т.ч. острого приступа) означает дополнительное усиление выраженности дефицитарной симптоматики. Поэтому во многих случаях важно добиться быстрого и максимально возможного улуч- шения состояния больного даже в ущерб хорошей переносимости терапии, особенно при длительности заболевания менее 5—6 лет. Тем не менее в некоторых случаях при проведении купирующей терапии применение атипичных нейролептиков нового поколения довольно полезно. Рисперидон, оланзапин, кветиапин, зипраси- дон или амисульприд (особенно в высоких дозах) могут рассмат- риваться в качестве препаратов выбора при лечении инициальных проявлений острых приступов шизофрении, например на этапах бредового настроения и бредового восприятия (деперсонализа- ция, дереализация, отрывочные обманы восприятия). В этом слу- чае мощность этих нейролептиков достаточна для предотвращения дальнейшего развертывания приступа и купирования его начальной стадии. Поскольку начальные этапы острых психозов часто сопро- вождаются тревогой, предпочтительно назначение атипичных ней- ролептиков с седативным действием (оланзапин, кветиапин). При использовании других антипсихотических средств (рисперидон, зипрасидон, амисульприд) для достижения лекарственной седа- ции целесообразно дополнительное назначение транквилизаторов. Атипичные нейролептики также являются препаратами первого рада при лечении стертых приступов шизофрении, развивающих- ся при длительном течении заболевания на этапе его «выгорания». Такая терапия наиболее успешна при отсутствии в клинической картине выраженных хронических нарушений мышления. В тех же случаях, когда острые психопатологические расстройства сочета- ются с хронической галлюцинаторно-бредовой симптоматикой и нарушением стройности мышления, атипичные нейролептики но-
Глава 3. Эффективность современных антипсихотических препаратов 75 вого поколения малоэффективны. Таким больным предпочтитель- нее назначать клозапин или препараты традиционного рада. Терапия клозапином и типичными нейролептиками обычно переносится больными хуже, чем лечение препаратами атипично- го ряда (см. главу 4). Однако в большинстве случаев это не может играть решающей роли при выборе тактики лечения острых психо- зов. Для судьбы пациента более важен скорейший обрыв приступа болезни. В состоянии острой растерянности наибольшее страда- ние больного вызывают обусловленные психозом чувства (страх, недоверие, отсутствие сна и пр.). Избавление от этих тягостных переживаний приносит больным отчетливое облегчение, даже при наличии выраженных побочных эффектов, которые в этих усло- виях оцениваются пациентом как менее существенные. Поэтому у большинства больных лечение острых психозов следует начинать с назначения клозапина или нейролептиков типичного рада при условии тщательного динамического наблюдения над соматиче- ским состоянием (мониторинг гемодинамических показателей, термометрия, ЭКГ, исследование крови). Эти нейролептики не следует использовать в качестве препаратов выбора только при вы- соком индивидуальном риске развития серьезных нежелательных реакций (нарушения сердечного ритма, агранулоцитоз, злокаче- ственный нейролептический синдром), например, у пожилых или ослабленных больных, пациентов с серьезной соматической па- тологией и у представителей некоторых этнических групп. В этих случаях лечение острых психозов предпочтительно начинать с на- значения таких атипичных нейролептиков нового поколения, как рисперидон, амисульприд или кветиапин. Терапия оланзапином или зипрасидоном менее рациональна из-за их выраженного влия- ния на сердечно-сосудистую систему. Мы не можем согласиться с широко распространенной точкой зрения, что субъективно тягостные побочные эффекты (запоры, гиперсаливация, непроизвольные движения), развивающиеся при купирующей терапии острых психозов, в дальнейшем приводят к несоблюдению больными режима поддерживающей терапии. Тера- певтическое сотрудничество больного и врача в первую очередь за- висит от качества сформированной ремиссии. Применение нейро- лептиков высокой мощности (клозапин, типичные нейролептики) позволяет добиться наиболее полного подавления психотической продукции, быстрого формирования критики и, как следствие, лучшего соблюдения медицинских рекомендаций. Субъективно
76 Лечение шизофрении тягостные побочные эффекты ограничивают применение клозапи- на и типичных нейролептиков лишь при острых психозах, протека- ющих без возбуждения, негативизма или растерянности. Известно, что такие приступы наблюдаются не часто и, как правило, являются манифестацией непрерывной формы болезни. При лечении этой немногочисленной группы больных уже с самого начала приходит- ся учитывать их недовольство нежелательными реакциями и тща- тельно подбирать лечение с наилучшей переносимостью (табл. 3.7). Таблица 3.7 Схема купирующей терапии острых психозов Идеальное соотношение эффективности и риска Высокая эффективность при умеренном риске Низкая эффективность или чрезмерный риск Клозапин Высокопотентные традиционные нейролептики Атипичные нейролептики нового поколения, низкопотентные традиционные нейролептики Примечание: Атипичные нейролептики нового поколения относятся к препаратам выбора при лечении инициальных стадий острых психозов, при стертых приступах шизофрении на фоне длительно текущего эндо- генного процесса, у пожилых больных и у пациентов с серьезной сомати- ческой патологией. Поддерживающая и противорецидивная терапия. Дифференци- рованный выбор поддерживающей терапии основан на клиниче- ских особенностях состояния больного в период ремиссии и пере- носимости лечения. При терапевтических ремиссиях высокого качества (отсутствие или незначительная выраженность психопатологических рас- стройств) применение типичных и атипичных нейролептиков оди- наково эффективно для предотвращения развития повторных при- ступов болезни [Данилов Д.С, 2005]. Поэтому в этом случае при выборе лечения основное внимание должно уделяться его перено- симости. В качестве препаратов 1-го ряда целесообразно исполь- зовать атипичные нейролептики нового поколения. Такая терапия не вызывает экстрапирамидных расстройств, затормаживающего и седативного действия. У больных с плохой переносимостью ати- пичных нейролептиков, например, при развитии ожирения, импо- тенции, нарушениях менструального цикла, схема лечения должна быть пересмотрена. Таким больным рациональнее назначать ати-
Глава 3. Эффективность современных антипсихотических препаратов 77 пичные нейролептики с более благоприятным профилем соматот- ропной активности (см. главу 4). Например, при повышении массы тела на фоне лечения клозапином, оланзапином или рисперидо- ном целесообразно назначение зипрасидона или амисульприда. При развитии гиперпролактинемии при лечении рисперидоном и амисульпридом возможно использование кветиапина или зипра- сидона. В случае непереносимости различных атипичных нейро- лептиков вероятнее всего следует назначить один из препаратов традиционного ряда. Установлено, что у многих больных предо- твращение развития повторных приступов возможно даже при при- менении небольших доз типичных нейролептиков. Такая терапия редко сопровождается развитием соматических, неврологических и психических побочных эффектов. Поддерживающая терапия кло- запином в период терапевтической ремиссии высокого качества оправдана только при ее хорошей индивидуальной переносимости. Этот нейролептик относится к препаратам резерва. При неполных терапевтических ремиссиях выбор поддерживаю- щей терапии должен проводиться более дифференцировано с уче- том не только ее переносимости, но и клинических особенностей состояния больного. Многие авторы отмечают клиническую не- однородность ремиссий при шизофрении. Наряду с признаками эмоционально-волевого обеднения, которое наблюдается при всех вариантах ремиссий, могут присутствовать психопатологические симптомы других регистров. |; Клинические варианты ремиссий при шизофрении [Морозов В.М. и соавт., || 1951,1953, 1956; Жариков Н.М., 1961;3еневич Г.В., 1964; Успенская Л.Я., 1969; Личко А.Е., 1989; Смулевич А.Б. и соавт., 2007]: I ♦ апатический — состояние больных определяется эмоционально-воле- I вым обеднением (эмоциональная тусклость, уплощенность аффекта, I аутизм, сужение круга интересов) без дополнительной психопатоло- I гической симптоматики; II ♦ астенический — эмоционально-волевое обеднение сочетается с про- I явлениями астенического синдрома с преобладанием процесса исто- I щения (снижение психического тонуса, повышенная утомляемость, I нарушения сна); I ♦ тимопатический — эмоционально-волевое обеднение сочетается I с «тусклыми» аффективными колебаниями (чаще в виде субдепрессий); II ♦ психастенический (обсессивный) — эмоционально-волевое обедне- I ние сочетается с обсессивно-фобическими расстройствами; I ♦ психопатоподобный — эмоционально-волевое обеднение сочетается I с различными вариантами психопатоподобной симптоматики (возбуди- | мость, взрывчатость, эгоцентризм, манерность, расстройство влечений);
78 Лечение шизофрении I! ♦ ипохондрический— эмоционально-волевое обеднение сочетается II с ипохондрической «готовностью», единичными сенестопатиями; II ♦ параноидный — эмоционально-волевое обеднение сочетается с бре- || довой настроенностью (повышенная недоверчивость, подозритель- || ность, настороженность), резидуальным бредом, негрубыми наруше- "I ниями стройности мышления. При ремиссиях с преобладанием негативных расстройств по типу эмоционально-волевого снижения {астенический, апатиче- ский типы ремиссий) показано применение атипичных нейролепти- ков нового поколения со стимулирующим эффектом (рисперидон, амисульприд). Такая терапия позволяет не только предотвратить развитие повторных обострений болезни, но и способствует неко- торой активизации больных. Традиционные нейролептики в этих случаях относятся к препаратам резерва из-за способности вызы- вать скованность и эмоциональную индифферентность. Терапия клозапином также может усилить пассивность и безынициатив- ность больных, хотя в некоторых случаях его длительный прием напротив приводит к смягчению симптомов дефекта. При лечении ремиссий с хронической галлюцинаторно-бре- довой симптоматикой и негативными расстройствами в виде про- цессуальных нарушений мышления {параноидный тип ремиссии) препаратом выбора является клозапин. Длительное применение клозапина в этих случаях часто позволяет повысить качество ре- миссии и улучшить социальную адаптацию. Высокопотентные традиционные нейролептики, в том числе их пролонгированные формы относятся к препаратам 2-го ряда. Атипичные нейролеп- тики нового поколения наименее эффективны. Их применение оправдано при невозможности удовлетворительной коррекции побочных эффектов и для улучшения терапевтического сотрудни- чества в случае негативного отношения больных к приему высоко- потентных средств. При лечении ремиссий с аффективными колебаниями и невро- зоподобной симптоматикой {тимопатический и обсессивный типы) препаратами выбора являются атипичные нейролептики нового поколения. Их мощность достаточна для сглаживания психопа- тологических расстройств невротического регистра и предотвра- щения развития повторных приступов болезни. Отсутствие у этих препаратов затормаживающего действия и их активизирующий эффект способствуют смягчению негативной симптоматики. При неэффективности атипичных нейролептиков нового поколения
Глава 3. Эффективность современных антипсихотических препаратов 79 целесообразен переход к терапии клозапином. В большинстве слу- чаев возможно использование его небольших доз, не вызывающих выраженных побочных эффектов, но достаточно эффективных для смягчения симптоматики невротического регистра. Традиционные нейролептики относятся к препаратам 3-го ряда и используются, если атипичные средства неэффективны или вызывают выражен- ные метаболические расстройства. При выборе традиционного нейролептика следует предпочесть препараты с отчетливым анти- обсессивным или нормотимическим действием (флупентиксол, трифлуоперазин). При психопатоподобных ремиссиях препаратами выбора также являются атипичные нейролептики нового поколения. В большин- стве случаев выраженность их антипсихотического эффекта доста- точна для достижения коррекции поведения. Поскольку больные с психопатоподобной симптоматикой часто склонны нарушать ре- жим терапии, хорошая переносимость атипичных нейролептиков способствует лучшему соблюдению медицинских рекомендаций. Однако некоторые больные прекращают принимать атипичные нейролептики из-за повышения массы тела или развития амено- реи. Это часто наблюдается у пациенток с истероформной симп- томатикой. В этих случаях требуется подбор препарата атипичного ряда с лучшей переносимостью. Назначение традиционных нейро- лептиков и клозапина показано при недостаточной эффективности атипичных антипсихотических средств с обязательным включени- ем в лечебную программу методов оптимизации терапевтического сотрудничества (см. раздел 6.3). У больных с ипохондрическим типом ремиссий важно обеспечить хорошую переносимость терапии, поскольку побочные эффекты, особенно субъективно тягостные, могут усилить выраженность ипо- хондрической симптоматики. В этих случаях в качестве препаратов 1-го ряда целесообразно использовать атипичные нейролептики нового поколения. По нашим наблюдениям, при лечении больных с ипохондрическим типом ремиссии высоко эффективно приме- нение рисперидона. Такая терапия также очень полезна при лече- нии обострений заболевания, проявляющихся бредовой или сверх- ценной ипохондрией. Преимущественно антибредовая активность рисперидона позволяет значительно улучшить состояние больных, у которых сенестопатически-ипохондрические расстройства при обострении заболевания выступают в качестве моносимптома. При сочетании ипохондрического бреда с расстройствами более высо-
80 Лечение шизофрении ких регистров (явления психического автоматизма) терапия риспе- ридоном малоэффективна. В этих случаях показано назначение клозапина или типичных нейролептиков. Применение клозапина и типичных нейролептиков также оправдано в случаях отсутствия положительного эффекта при длительном лечении рисперидоном. Необходимо отметить, что в период ремиссии состояние мно- гих больных может существенно меняться в связи с лечебным воз- действием (индивидуальный лекарственный патоморфоз) и из-за особенностей течения самого эндогенного процесса. Например, у многих больных наблюдается «переход» из астенической ремис- сии в апатическую, или из параноидной в психопатоподобную. Поэтому при поддерживающей терапии должна проводиться свое- временная коррекция лечения на основании оценки изменения со- стояния больного (табл. 3.8). Таблица 3.8 Схема поддерживающей терапии при шизофрении с приступообразным течением Идеальное соотношение эффективности и риска Высокая эффективность при умеренном риске Низкая эффективность или чрезмерный риск Атипичные нейролептики нового поколения Высокопотентные традиционные нейролептики Клозапин, низкопотентные традиционные нейролептики Примечание: Клозапин относится к препаратам выбора при лечении больных с параноидны^ типом ремиссии, в этом случае атипичные нейро- лептики являются препаратами резерва. 3.5.2. Терапия злокачественной шизофрении Злокачественные формы шизофрении крайне устойчивы к тера- певтическому воздействию. Основная цель лечения в этих случа- ях заключается не в уменьшении выраженности психопатологиче- ских расстройств, а в сдерживании дальнейшего прогрессирования эндогенного процесса. Препаратом выбора при лечении злокачест- венной параноидной, кататонической и гебефренической шизофрении является клозапин. Отнесение клозапина к препаратам 1-го ряда оправдано наличием в спектре его действия мощного антипсихо- тического действия м эффективностью такой терапии в резистен- тных случаях заболевания. Начинать лечение клозапином необхо-
Глава 3. Эффективность современных антипсихотических препаратов 81 димо сразу же после манифестации злокачественного эндогенного процесса. Терапия должна проводиться длительно с применением высоких доз нейролептика. В качестве препаратов 2-го ряда могут быть использованы высокопотентные традиционные нейролепти- ки. Их назначение оправдано при выраженной непереносимости клозапина. Использование атипичных нейролептиков нового по- коления (рисперидон, оланзапин, амисульприд) для лечения зло- качественных форм шизофрении наименее полезно. Несмотря на то что мы относим клозапин и типичные нейролептики к препа- ратам 1 -го и 2-го ряда, при проведении такой терапии необходимо учитывать ее нежелательные последствия. Поскольку для лечения злокачественной шизофрении часто применяются высокие дози- ровки нейролептиков, оно может сопровождаться развитием выра- женных побочных эффектов. При непереносимости лечения и од- новременно его низкой эффективности целесообразно рассмотреть вопрос о переводе больных на более щадящую терапию (атипичные нейролептики нового поколения, невысокие дозы клозапина и ти- пичных антипсихотических средств). В некоторых случаях такая тактика позволяет улучшить качество жизни пациентов, иногда даже при условии снижения общей эффективности лечения. При лечении простой злокачественной шизофрении препаратом выбора также является клозапин. Применение высоких дозировок клозапина в течение длительного времени способствует некоторо- му сглаживанию дефицитарной симптоматики и замедлению про- грессирования заболевания. К препаратам 2-го ряда при лечении этой формы шизофрении относятся атипичные нейролептики но- вого поколения. Спектр психотропной активности этих препара- тов лишен выраженного затормаживающего и экстрапирамидного эффектов, а значит применение такой терапии не вызывает разви- тия вторичных негативных расстройств. Способность атипичных нейролептиков уменьшать выраженность первичной негативной симптоматики до сих пор не доказана. Также не ясно, насколько такая терапия сдерживает прогрессирование болезни. Мы наблю- дали случаи простой шизофрении, при которых терапия кветиапи- ном, амисульпридом и рисперидоном способствовала некоторой активизации, оживлению больных. Чаще всего улучшение состоя- ния наблюдалось при лечении кветиапином. Применение типич- ных нейролептиков при простой злокачественной шизофрении менее желательно из-за возможного усиления тяжести негативных расстройств (табл. 3.9).
82 Лечение шизофрении Таблица 3.9 Схема терапии злокачественной шизофрении Идеальное соотношение эффективности и риска Высокая эффективность при умеренном риске Низкая эффективность или чрезмерный риск Клозапин Высокопотентные традиционные нейролеп- тики Атипичные нейролептики нового поколения, низкопотентные традиционные нейролептики Примечание: При лечении простой шизофрении атипичные нейролепти- ки нового поколения относятся к препаратам 2-го ряда, а традиционные нейролептики — к препаратам резерва. 3.5.3. Терапия параноидной шизофрении Параноидная среднепрогредиентная шизофрения протекает не- прерывно. Однако современные методы лечения во многих случаях позволяют добиться значительного улучшения состояния больных. Успех лечения зависит от длительности эндогенного процесса. На его начальном этапе возможно формирование ремиссий высоко- го качества, в дальнейшем активная терапия улучшает состояние незначительно. Часто наблюдаемое в настоящее время у больных параноидной шизофренией чередование периодов обострений за- болевания и терапевтических ремиссий позволяет говорить о ле- карственном патоморфозе этой формы заболевания, который про- является переходом течения болезни из непрерывного в условно «приступообразное». При лечении параноидной шизофрении наиболее эффективно применение клозапина, который должен рассматриваться в качест- ве нейролептика 1-го ряда. Такая терапия приводит к максимально возможной и быстрой редукции продуктивных психопатологиче- ских расстройств. Также довольно эффективны высокопотентные традиционные нейролептики с выраженной антигаллюцинаторной и антибредовой активностью (галоперидол, трифлуоперазин, флу- феназин). Применение клозапина и типичных антипсихотических средств особенно оправдано при длительном течении заболевания, к тому же терапия клозапином у таких больных способствует умень- шению выраженности различных проявлений шизофренического дефекта. Атипичные нейролептики нового поколения при прове- дении активной терапии параноидной шизофрении наименее эф- фективны. Польза их применения несколько выше на начальном
Глава 3. Эффективность современных антипсихотических препаратов 83 этапе болезни, но при длительном ее течении их эффективность значительно снижается. При дифференцированном выборе терапии параноидной ши- зофрении необходимо учитывать ее переносимость. У тех больных, у которых можно ожидать значительного улучшения состояния (например, при небольшой длительности болезни) лечение необ- ходимо проводить наиболее мощными нейролептиками (клозапин, высокопотентные типичные средства). Однако эти препараты сле- дует применять с осторожностью при наличии сопутствующей со- матической патологии для избежания ее декомпенсации и развития осложнений. Субъективный дискомфорт, испытываемый больны- ми от терапии мощными нейролептиками существенно не влияет на соблюдение ее режима в период последующей лекарственной ремиссии при условии ее высокого качества. Если же на фоне ле- чения состояние больного улучшается незначительно (например, при длительном течении заболевания), плохая переносимость ней- ролептиков во время купирующей терапии часто служит причиной отказа больных от приема лекарств после выписки из стационара. В этом и некоторых других случаях рационально использовать менее мощные препараты (атипичные нейролептики нового поколения, среднепотентные традиционные средства) для достижения лучшей переносимости лечения, а значит более правильного соблюдения режима терапии. Мы наблюдали больных, которые не соблюдали режим приема клозапина и типичных нейролептиков, но охотно принимали атипичные препараты нового поколения (табл. 3.10). Таблица 3.10 Терапия параноидной среднепрогредиентной шизофрении Идеальное соотношение эффективности и риска Высокая эффективность при умеренном риске Низкая эффективность или чрезмерный риск Клозапин Высокопотентные традиционные нейролеп- тики Атипичные нейролептики нового поколения, низкопотентные традиционные нейролептики 3.5.4. Терапия вялотекущей шизофрении При вялом течении шизофрении продуктивная симптоматика, как правило, ограничивается невротическим регистром. Препаратами выбора при этой форме заболевания являются атипичные нейро-
84 Лечение шизофрении лептики нового поколения (рисперидон, кветиапин, оланзапин, амисульприд). Их антипсихотическая мощность достаточна для уменьшения выраженности неврозоподобных и психопатоподоб- ных расстройств. Успешность такой терапии повышается в связи со способностью некоторых атипичных нейролептиков нивелиро- вать аффективные колебания невротического уровня (кветиапин) и уменьшать выраженность тревоги (оланзапин). Атипичные ней- ролептики нового поколения также являются средствами 1-го ряда для лечения вялотекущей простой шизофрении из-за их способно- сти активизировать некоторых больных. Применение рисперидона довольно эффективно при терапии вялотекущей паранойяльной шизофрении. Незначительная выраженность седативного и экст- рапирамидного эффектов при приеме атипичных нейролептиков способствует лучшему соблюдению больными режима лечения, по- вышению качества жизни, уменьшению стигматизации и улучше- нию социальной адаптации. Эти преимущества особенно значимы, учитывая, что большинство пациентов с вялотекущей шизофренией лечатся амбулаторно. При неэффективности атипичных нейролеп- тиков показан переход к терапии препаратами традиционного рада с учетом синдромальной специфичности их действия. Применение типичных нейролептиков также оправдано при развитии на фоне длительного приема атипичных средств выраженных соматических побочных эффектов (особенно метаболического синдрома). Клоза- пин при этой форме заболевания следует применять в случае неэф- фективности других нейролептиков (препарат резерва) (табл. 3.11). Таблица 3.11 Терапия вялотекущей шизофрении Идеальное соотношение эффективности и риска Высокая эффективность при умеренном риске Чрезмерный риск Атипичные нейролептики нового поколения Высокопотентные и низкопотентные тради- ционные нейролептики Клозапин 3.5.5. Терапия дефектных состояний Выбор лечения при шизофреническом дефекте зависит от его структуры. Большинство авторов обращают внимание на неодно- родность дефицитарной симптоматики. Наряду с признаками «чис- того» первичного эмоционально-волевого дефицита у некоторых
Глава 3. Эффективность современных антипсихотических препаратов 85 больных присутствуют выраженные нарушения стройности мыш- ления в виде разорванности, символизма, резонерства. У части больных первичный дефект сочетается с «псевдоорганическими» знаками в виде обстоятельности, стереотипности мышления, эмо- циональной ригидности, снижения способности к обобщению и формированию абстрактных понятий. Картину шизофреническо- го дефекта могут дополнять остаточные проявления продуктивной симптоматики (субдепрессивные состояния, кататония, остатки распавшейся бредовой системы). Эффективных способов лечения дефектных состояний до на- стоящего времени не найдено. Применяемые лекарства способны несколько улучшить адаптацию больных за счет либо подавления сопутствующей продуктивной симптоматики, либо временной компенсации состояния пассивности. Таким образом, правильнее было бы говорить о лекарственном лечении «вторичных» проявле- ний дефекта, но не ядерных его симптомов. II Клинические варианты шизофренического дефекта [Внуков В.А., 1937; Ме- || лехов Д.Е., 1963, 1981; Иваницкая Т.Ю., 1970; Смулевич А.Б. и соавт., II 1988; Лукьянова Т.В., 2004]; II ♦ простой апатический дефект— максимально выражены притуп- || ленный аффект, эмоциональная отгороженность и социальная || индифферентность; || ♦ дефект с нарушениями мышления — признаки простого апатическо- || го дефекта дополняются грубыми расстройствами мышления (разо- || рванность, символизм, резонерство, галлюцинаторно-бредовая сим- || птоматика); || ♦ «псевдоорганический» дефект— признаки простого апатического || дефекта дополняются трудностями в формировании абстрактных по- || нятий, ригидности в эмоциональной и мыслительной сферах (часто I наблюдается при раннем начале болезни и при ее особо злокачествен- || ном течении); || ♦ психопатоподобный — признаки простого апатического дефекта || дополняются грубой психопатоподобной симптоматикой (возбуди- I мость, взрывчатость, эгоцентризм, манерность, расторможенность II влечений). При дефекте по типу простого дефицита показано назначение атипичных нейролептиков нового поколения (рисперидон, зипра- сидон, небольшие дозы оланзапина и кветиапина). Такая терапия способствует активизации больных, пробуждению эмоциональных реакций. Однако до сих пор неясно, каким образом следует про- водить выбор препарата из арсенала атипичных нейролептиков.
86 Лечение шизофрении Клинические предикторы терапевтического ответа на различные атипичные нейролептики не выявлены. В настоящее время выбор такой терапии осуществляется эмпирически при помощи после- довательного назначения различных препаратов атипичного ряда. Мы наблюдали больных, у которых улучшение состояния наступа- ло при лечении только одним препаратом атипичного ряда при не- эффективности других атипичных нейролептиков. Вероятно, это было связано с особенностями индивидуальной чувствительности. У некоторых больных с простым типом дефекта состояние улучша- ется на фоне терапии клозапином, но при условии его длительного приема. При дефекте с нарушениями мышления и галлюцинаторно-бре- довой симптоматикой (параноидный дефект) наиболее эффек- тивна терапия клозапином. Такое лечение позволяет уменьшить выраженность как продуктивных, так и вторичных негативных расстройств. Типичные нейролептики в этом случае следует от- нести к препаратам 2-го рада, а атипичные нейролептики нового поколения, по нашим наблюдениям, наименее эффективны. Такая схема терапии оправдана и у больных с вторичной кататонией. «Псевдоорганический» дефект плохо поддается лечению всеми известными нейролептическими препаратами. Некоторые надеж- ды в этом случае возлагаются на средства с глутаматергическим дей- ствием — мемантин, однако накопленный к настоящему времени материал [Gama C.S. et al., 2005; Carroll B.T. et al., 2007; Zdanys K., Tampi R.R., 2008] противоречив и недостаточен по объему. При психопатоподобном дефекте препаратами выбора являют- ся атипичные нейролептики нового поколения. Предпочтительно назначение рисперидона, оланзапина или высоких доз кветиапи- на, обладающих седативным эффектом. Хорошая переносимость атипичных нейролептиков способствует лучшему соблюдению медицинских рекомендаций. При неэффективности этих препара- тов следует переходить к терапии клозапином и типичными ней- ролептиками. У некоторых больных коррекция поведенческих рас- стройств достигается применением даже невысоких доз клозапина (до 100 мг/сут). Необходимо отметить, что при психопатоподоб- ном дефекте лечение носит сугубо симптоматический характер и в большинстве случаев направлено лишь на достижение временной нивелировки поведенческих расстройств. Признается, что при всех вариантах дефекта сочетание лекарст- венной терапии с социальными и психотерапевтическими мероп-
Глава 3. Эффективность современных антипсихотических препаратов 87 риятиями более эффективно, чем только лекарственное лечение. Поэтому при лечении дефектных состояний необходимо активно применять нелекарственные методы реабилитации больных. В заключение необходимо отметить, что даже правильно подоб- ранная нейролептическая терапия не позволяет полностью оста- новить дальнейшее развитие болезни. Максимальный эффект от лекарственного лечения дефектных состояний, как правило, отме- чается через несколько месяцев терапии, а в дальнейшем ее эффек- тивность заметно снижается. 3.6. Выбор дозы нейролептика и способа его введения Данные об эффективности различных доз нейролептиков при ле- чении шизофрении противоречивы. Традиционно считалось, что успешность лечения зависит от правильности выбора оптимальной дозы препарата, которая может значительно различаться в зависи- мости от состояния больного. Вместе с тем, недавно были опубли- кованы данные нескольких научных исследований, основанных на принципах доказательной медицины, в которых высокие и низкие дозы нейролептиков продемонстрировали равную эффективность [Oosthuizen P. et al., 2004; Huq Z., 2004; Merlo M. et al., 2002]. Тем не менее, мы, как и многие другие авторы, полагаем, что подбор дозы нейролептика должен проводиться дифференцированно с учетом клинических особенностей состояния больного. Общие рекомен- дации по такому подбору доз различных нейролептиков представ- лены в таблице 3.12. Представленные рекомендации носят общий характер, подбор дозы в каждом конкретном случае осуществляется индивидуально. При проведении лечения рекомендуется соблюдать перечисленные ниже правила. 1. Величина дозы зависит от особенностей ведущего симпто- мокомплекса. Для лечения психопатологических расстройств психотического уровня требуется применение более высоких доз нейролептиков, чем при терапии симптоматики невротического регистра. Подоб- ным образом большие дозировки (часто приближающиеся к мак- симально допустимым) рационально использовать при терапии ос- трых психозов, тогда как при лечении хронической симптоматики
Таблица 3.12 Дозы пероральных нейролептиков, рекомендуемые при лечении шизофрении [FalkaiP.etal.,2005, 2006] Препарат Хлорпромазин Флуфеназин Перфеназин Галоперидол Пимозид Зуклопентиксол Флупентиксол Амисульприд Клозапин Рисперидон Оланзапин Кветиапин Зипрасидон Арипипразол Зотепин Купирующая терапия первого приступа психоза 300-500 2,4-10 6-36 1-4 1-4 2-10 2-10 100-300 100-250 1-4 5-15 300-600 40-80 15-30 50-150 Купирующая терапия повторных приступов 300-1000 10-20 12-42 3-15 2-12 25-50 10-20 400-800 200-450 3-6(10) 5-20 400-750 80-160 15-30 100-250 Активная терапия при хроническом течении болезни 300-600 5-15 12-42 5-10 2-8 2-25 3-15 400-800 200-600 3-6 10-20 400-750 120-160 15-30 100-200 Начальная терапев- тическая дозировка 50-150 0,4-10 4-24 1-10 1-4 2-50 2-10 100-200 25 2 5-10 50 40 10-15 25-50 Максимальная терапевтическая дозировка 1000 20-40 56 100 16 75 60 1200 900 16 20 750 160 30 450 Кратность приема 2-4 2-3 1-3 1-2 2 1-3 1-3 1-2 2-4 1-2 1 2 2 1 2-4 |
Глава 3. Эффективность современных антипсихотических препаратов 89 возможно использование терапии меньшей мощности. При подбо- ре дозы нейролептика необходимо учитывать яркость аффективных расстройств. При яркой аффективной симптоматике продуктивно- го круга (тревога, страх, мания) более эффективны большие дозы нейролептиков, использование которых способствует быстрому исчезновению страха и тревоги. Также важно ориентироваться на выраженность дефицитарных расстройств. Например, у больных с эмоционально-волевым обеднением рационально применение низких доз нейролептиков в связи с тем, что они обладают активи- зирующим, дезингибирующим эффектом. 2. Величина дозы зависит от длительности заболевания и ва- рианта его течения. В первые годы после манифестации болезни, когда ее актив- ность наиболее высока, обычно требуется применение больших доз нейролептиков. При длительном течении заболевания из-за посте- пенного затухания его активности, так называемого «выгорания», эффективными становятся меньшие дозировки (рис. 3.1). Так, при приступообразной шизофрении наиболее яркими бывают первые Доза нейролептика ~ 6 лет Длительность болезни (годы, десятилетия) Рис. 3.1. Зависимость рекомендуемых доз нейролептиков от длительности течения шизофрении Примечание: Метаанализ крупных катамнестических исследований по- казал, что в большинстве случаев шизофрения прогрессирует в течение первых 6-ти лет после манифестации, а затем наблюдается стихание ак- тивности патологического процесса [Hegarty D. et al., 1994].
90 Лечение шизофрении приступы болезни, которые требуют проведения мощной антипси- хотической терапии. Затем, с течением времени, острые психозы становятся все более стертыми, и ослабление выраженности про- дуктивных расстройств достигается применением уже меньших доз антипсихотических препаратов. Одновременное усиление тяжести шизофренического дефекта у таких больных не требует примене- ния высоких доз нейролептиков, напротив, рациональна терапия небольшими дозами, обладающими активизирующим действием. При длительном течении непрерывной параноидной шизофре- нии, несмотря на повышение регистра продуктивной симптома- тики (формирование парафренного синдрома), у многих больных одновременно наблюдается уплощение аффекта. Они становятся благодушными, безучастными к обманам восприятия («носители голосов»), бредовые идеи не сопровождаются прежней яркостью эмоциональных расстройств. Обострения болезни протекают без выраженного возбуждения или негативизма. При вялотекущей шизофрении нарастание эмоционально-волевых изменений также приводит к сглаживанию яркости продуктивной симптоматики. Таким образом, при непрерывных формах шизофрении правомер- на рекомендация использования в начале заболевания максималь- ных доз нейролептиков и их снижения при его длительном течении. Кроме того, ко времени, когда больные достигают пожилого воз- раста, яркость продуктивной психопатологической симптоматики заметно снижается не только из-за «выгорания» болезни, но и из-за общих инволюционных изменений. Поэтому у пожилых больных необходимость в массивной нейролептической терапии исчезает. 3. Величина дозы зависит от фазы терапевтической программы. При проведении купирующей терапии острых психозов требу- ется применение высоких доз нейролептиков, иногда приближа- ющихся к максимально допустимым. При долечивающей терапии в фазу стабилизации состояния дозы антипсихотических средств должны быть снижены. В это время не следует проводить быстрое уменьшение дозы препарата, так как сохраняется высокая вероят- ность обострения состояния из-за его неустойчивости. Некоторым больным в первое время после выписки даже может потребоваться повышение дозировки нейролептика для смягчения «эндореактив- ной» неврозоподобной и аффективной симптоматики, развиваю- щейся в период адаптации к жизни вне стационара. Тактика прове- дения длительной поддерживающей терапии должна быть довольно гибкой в связи с изменчивостью состояния в период ремиссии.
Глава 3. Эффективность современных антипсихотических препаратов 91 У больных со стойкими лекарственными ремиссиями можно по- пытаться снизить дозу препарата, но при первых признаках обост- рения заболевания она должна быть существенно увеличена, иног- да до той, которая использовалась при лечении острого состояния. Определение минимально эффективной дозы является довольно сложной задачей. Хотя большинство врачей стараются умень- шить дозу препарата после нескольких лет стабильной ремиссии, очевидно, что снижение дозы ниже определенного предела дела- ет результаты поддерживающего лечения сравнимыми с плацебо. В частности эксперты американской программы PORT (см. При- ложение 1) ставят под сомнение эффективность поддерживающей терапии при использовании доз нейролептиков эквивалентных ме- нее 300 мг хлорпромазина или 5 мг галоперидола. Режим дозирования нейролептиков при проведении активной терапии непрерывных форм шизофрении отличается большей ста- тичностью. Улучшение состояния больных непрерывной шизоф- ренией, как правило, достигается применением высоких доз ней- ролептиков. После формирования условной «ремиссии» можно попытаться снизить дозу препарата. Однако у многих больных та- кая терапевтическая ремиссия поддерживается только теми дози- ровками антипсихотических средств, которые использовались при прежней активной терапии. Отдельного обсуждения заслуживает вопрос о скорости увели- чения доз антипсихотических средств в самом начале терапии. Су- ществует несколько возможных подходов: 1) постепенное наращивание дозы нейролептика до средней те- рапевтической позволяет улучшить переносимость терапии. Известно, что в первые дни лечения отмечается наибольшая вероятность возникновения тягостных для больного побоч- ных эффектов. В случае медленного повышения дозы препа- рата происходит постепенная адаптация организма к неже- лательным эффектам нейролептиков (М-холинолитическое и а-адренолитическое действие), и как следствие, улучша- ется переносимость лечения. Серьезным недостатком тако- го подхода является невозможность быстрого купирования острой психопатологической симптоматики (возбуждение, растерянность, агрессия). Это мешает формированию эф- фективного сотрудничества врача и больного. В результате купирующая терапия затягивается, в некоторых случаях не удается ее завершить из-за отказа больного и его родствен-
92 Лечение шизофрении ников от дальнейшего лечения. Постепенное наращивание доз антипсихотических средств оправдано у больных с вя- лым течением заболевания, при длительном течении непре- рывной шизофрении, а также при наличии у больного серь- езной соматической патологии; 2) быстрая нейролептизация предполагает назначение высоких дозировок антипсихотических средств уже с первого дня лечения и быстрое их наращивание вплоть до максималь- но допустимых. Такая терапия позволяет не только быстро и эффективно воздействовать на возбуждение, негативизм и агрессию, но и приводит к скорейшему обрыву психоти- ческого состояния. К недостаткам быстрой нейролептиза- ции при использовании традиционных нейролептиков или клозапина относится плохая переносимость терапии, иног- да представляющая угрозу для жизни больного (аритмии, коллапс, аспирационная пневмония). Быстрое повышение дозировки атипичных нейролептиков нового поколения переносится большинством больных более благоприятно. Быстрая нейролептизация целесообразна при лечении ос- трых психозов и злокачественных форм шизофрении у со- матически здоровых больных, особенно молодого возраста. Однако такой подход возможен только при наличии тща- тельного динамического наблюдения с участием штатного врача-интерниста (терапевта). В большинстве случаев при проведении антипсихотической те- рапии с успехом применяются таблетированные формы нейролеп- тиков, принимаемые внутрь. Тем не менее у некоторых больных рациональнее использовать другие формы антипсихотических пре- паратов и другие пути их введения. Кроме таблетированных форм, нейролептики выпускаются в виде растворов для перорального приема или инъекций, а также форм, рассасывающихся в ротовой полости (табл. 3.13). Общая эффективность парентеральных и пероральных форм нейролептиков сопоставима. Однако седативный эффект при па- рентеральной терапии наступает значительно быстрее, чем при лечении пероральными нейролептиками из-за быстрого попада- ния препарат в кровоток и отсутствия эффекта первого прохож- дения через печень. Пик сывороточной концентрации при внут- римышечном введении достигается уже через 30—60 минут, тогда как при приеме пероральных препаратов — только через 2—3 часа
Формы выпуска антипсихотических средств Таблица 3.13 Препарат Амисульприд Арипипразол Азенапин Галоперидол Зипрасидон Зуклопентиксол Кветиапин Клозапин Левомепромазин Оланзапин Перициазин Перфеназин Пимозид Рисперидон Сертиндол Сульпирид Тиоридазин Трифлуоперазин Флупентиксол Флуфеназин Хлорпромазин Таблетки + + + + + + + + + + + 9 + 9 + + + + ? + Раствор для перорального приема ? + ? 9 9 + 9 + 9 9 9 9 9 9 Раствор для инъекций 9 + + + + + 9 + + + Форма для рассасывания в полости рта ? ? ? + Инъекционная форма пролонгиро- ванного действия + + + + + Примечание: Вопросительным знаком отмечены лекарственные формы, незарегистрированные в РФ. со со
94 Лечение шизофрении [DahlS., 1990]. Инъекционные формы нейролептиков целесооб- разно использовать для быстрого купирования психомоторного возбуждения в случае недобровольной госпитализации, у больных, отказывающихся от приема лекарств. Применение парентеральных нейролептиков также предпочтительно у пациентов с серьезной патологией желудочно-кишечного тракта и в некоторых случаях резистентности к пероральной терапии (например, при нарушени- ях всасываемости в ЖКТ или при ускоренной инактивации препа- рата в печени). Седативный эффект наступает быстрее также при приеме растворов пероральных нейролептиков и форм для расса- сывания в полости рта. Сублингвальное применение лекарств по- зволяет предотвратить эффект первого прохождения через печень, а для некоторых средств (например, для азенапина) такой путь вве- дения является единственно возможным. Нельзя не учитывать и психологический фактор при выборе формы препарата, некоторые пациенты охотнее принимают «новые» капли или сублингвальные пластинки, чем «старые» таблетки. 3.7. Длительность антипсихотической терапии В большинстве случаев лечение шизофрении должно проводиться пожизненно. Рациональность применения такой тактики наиболее наглядна при непрерывном течении болезни, при котором прекра- щение лечения приводит к быстрому ухудшению состояния боль- ных. В случае приступообразных форм шизофрении точка зрения о необходимости длительной непрерывной терапии разделяется не всеми. Однако большинство авторов сходятся во мнении, что после манифестного приступа поддерживающая терапия должна прово- диться непрерывно не менее 2—5 лет, а в случае развития повтор- ных психозов— неопределенно долго [Бовин Р.Я., 1986; Kane J., 2000; Мосолов С.Н., 2001; Falkai P. et al., 2006]. Высказывается мнение, что раннее прекращение лечения (через 12 месяцев после его начала) возможно только в случае формирования стойкой ре- миссии высокого качества [Gaebel W. et al., 2002]. О необходимости длительной терапии свидетельствуют данные о частоте повторных приступов болезни. Показано, что при прекращении лечения в те- чение года после манифестного психоза новые приступы развива- ются у 40—60% больных, а после повторных обострений — в 70%
Глава 3. Эффективность современных антипсихотических препаратов 95 случаев, тогда как на фоне терапии эти показатели значительно меньше. Таким образом, непрерывная терапия достоверно снижает вероятность прогрессирования заболевания. Некоторые авторы считают проведение непрерывной терапии нерациональным. Они предлагают прекращать лечение после купи- рования психоза и стабилизации ремиссии и возобновлять его при первых признаках обострения заболевания. Изучению этого во- проса был посвящен ряд специальных исследований [Еникеев Д.Г., 1975; Kane J. et al., 1983; Carpenter W. et al., 1987; Marder S. et al., 1987]. В пользу тактики «прерывистого лечения» свидетельствует то, что длительная нейролептическая терапия существенно ухуд- шает качество жизни больных вследствие возникновения побоч- ных эффектов. Сторонники такой тактики отмечают, что примерно у четверти больных шизофренией стойкие ремиссии сохраняют- ся без применения лекарств, и проведение длительной терапии в этих случаях нерационально как клинически, так и экономически. Действительно, еще до появления нейролептиков наблюдали, что участи больных шизофренией наступает «выздоровление» (точ- нее — стойкая нелекарственная ремиссия), проявляющееся полной редукцией психопатологических расстройств и восстановлением социальной адаптации [Лазарев И.В. и соавт., 1934;BleulerM., 1941; Морозов В.М. и соавт., 1951; Гиляровский В.А., 1954; Зеневич Г.В., 1957, 1964]. Эти данные были подтверждены и дальнейшими ис- следованиями [Huber G. et al., 1979; Mason P. et al., 1996; Eggers С et al., 1997]. Мы также наблюдали больных, отказавшихся от приема лекарств вне стационара, у которых в течение длительного периода (5—7 лет катамнестического наблюдения) не отмечалось развития повторных приступов или дальнейшего прогрессирования болез- ни. Таким образом, непрерывная нейролептическая терапия у не- которых больных действительно представляется нерациональной. Однако сложность заключается в том, что почти невозможно пред- сказать индивидуальную устойчивость нелекарственной ремиссии, поскольку ее предикторы неизвестны. Иногда метод прерывистой терапии применяется вынужденно, например, при полном отказе пациента от приема лекарств в ам- булаторных условиях и невозможности формирования терапевтиче- ского сотрудничества. В этом случае антипсихотическая терапия возобновляется только в момент помещения больного в стационар. Тактика «прерывистой терапии» схожа с методом проведения поддерживающей терапии субтерапевтическими дозами нейролеп-
96 Лечение шизофрении тиков. В этом случае в период ремиссии предлагается использовать очень низкие дозы антипсихотических препаратов и повышать их при ухудшении состояния больного. На наш взгляд, по сравне- нию с «прерывистой терапией» такой подход имеет существенное преимущество, поскольку непрерывность лечения обеспечивает более тесное сотрудничество больного и врача и облегчает воз- можность начала купирующей терапии при развитии рецидива за- болевания. Несмотря на привлекательность тактик «прерывистой терапии» и применения субтерапевтических доз нейролептиков, в сравнительных исследованиях установлено, что при их исполь- зовании обострения заболевания развиваются вдвое чаще, чем при стандартном непрерывном лечении [Schooler N., 1991; Gaebel W. et al.,2002]. Наш личный опыт показывает, что проведение длительной стандартной антипсихотической терапии полезно при любых фор- мах шизофрении, особенно при наличии признаков активного течения эндогенного процесса. Необходимость непрерывного ле- карственного лечения не вызывает сомнений в случае: 1) безремиссионного течения болезни; 2) развития повторного острого психоза при приступообраз- ном течении болезни; 3) сохранения психопатологической симптоматики в период неполной ремиссии при приступообразном течении болезни. После первого приступа заболевания терапия должна прово- диться в течение нескольких лет. В этот период требуется динами- ческая оценка качества ремиссии. В случае стабильной ремиссии, а также при длительном отсутствии психопатологических рас- стройств и признаков «течения» эндогенного процесса дозы нейро- лептиков могут быть постепенно снижены до субтерапевтических. На наш взгляд, терапия субтерапевтическими дозами нейролепти- ков должна проводиться не менее полугода. Обострение заболева- ния на этом фоне является показанием к возобновлению стандарт- ного лечения и его пожизненному проведению. Если же состояние больного не ухудшается, то лечение может быть отменено. Важно, что в период приема низких доз нейролептиков и в первое время после их отмены больной должен находиться под тщательным на- блюдением врача и родственников для своевременного распозна- вания первых признаков ухудшения состояния. В заключение необходимо отметить, что, к сожалению, в ус- ловиях клинической практики прекращение лечения происходит
Глава 3. Эффективность современных антипсихотических препаратов 97 чаще всего не по решению врачей, а по инициативе больных, что в больший стве случаев приводит к ухудшению их состояния. 3.8. Купирование психомоторного возбуждения Психомоторное возбуждение — неотложное состояние, требующее немедленного медицинского вмешательства. У больных шизофре- нией оно чаще всего развивается как проявление острых галлюци- наторно-бредовых состояний при приступообразном течении бо- лезни, обострений непрерывной параноидной формы заболевания, онейроидной или люциднои кататонии в рамках рекуррентной или непрерывной кататонической шизофрении. Иногда психомотор- ное возбуждение возникает на фоне атипичного маниакального состояния при рекуррентной шизофрении, однако в этом случае оно редко сопровождается агрессивным поведением. Резкому уси- лению возбуждения могут способствовать непонятные для боль- ного действия окружающих: помещение в больницу, предложение принять лекарства, вызов психиатра на дом. Терапия психомоторного возбуждения должна быть направлена на скорейшее купирование этого состояния, что позволяет умень- шить риск агрессивного поведения, избежать необходимости дли- тельной механической фиксации и своевременно начать целенап- равленную антипсихотическую терапию. Необходимо отметить, что редукция на фоне нейролептической терапии психопатологи- ческих расстройств, составляющих основу синдрома (галлюцина- ции, бред, кататония, атипичная мания), само по себе приводит к уменьшению выраженности возбуждения. Однако инцизивное действие нейролептиков развивается постепенно (обычно спус- тя несколько недель), поэтому в неотложной ситуации требуется немедленное симптоматическое вмешательство с использованием лекарственных препаратов с выраженным седативным действием. Купирование психомоторного возбуждения чаще всего достигает- ся симптоматическим применением нейролептиков (типичных и атипичных) и транквилизаторов. Другие лекарственные препараты с седативным эффектом, например, барбитураты или хлоралгидрат используются редко, поскольку обладают узким терапевтическим диапазоном. Врачи часто забывают, что в такой ситуации можно назначить дифенгидрамин (димедрол), ведь его добавление к нейро-
98 Лечение шизофрении лептику полезно не только для усиления седативного эффекта, но и для уменьшения выраженности экстрапирамидных расстройств. Эффективность традиционных нейролептиков при купирова- нии психомоторного возбуждения доказана результатами мно- гочисленных клинических исследований. Наиболее эффективны низкопотентные традиционные нейролептики с выраженным седативным эффектом (хлорпромазин, левомепромазин) или большие дозы высокопотентных антипсихотических средств (га- лоперидол, дроперидол). Часто бывает достаточно пероральной терапии, но при резком возбуждении и негативном отношении больного к приему лекарств предпочтительнее вводить нейролеп- тики парентерально. В этом случае седативный эффект развивает- ся быстрее, чем при приеме лекарств внутрь. Возможно сочетание нескольких нейролептиков. Например, до сих пор не утратила своей актуальности комбинация низкопотентных седативных (хлорпромазин) и высокопотентных (галоперидол) средств. Та- кая терапия особенно полезна при развернутых острых психозах с выраженным возбуждением и негативизмом. Комбинация этих препаратов позволяет не только усилить седативное действие, но и снижает риск развития неврологических побочных эффектов. В качестве альтернативы антипсихотическим средствам с корот- ким периодом действия может быть использован нейролептик пролонгированного действия зуклопентиксол-ацетат (клопик- сол-акуфаз), специально созданный для купирования острой психопатологической симптоматики. Его действие продолжается 2-3 дня после инъекции. Эффективность зуклопентиксол-ацета- та сопоставима с классическими традиционными нейролептика- ми (галоперидол) [Fenton M. et al., 2003]. Такая терапия особенно показана при невозможности обеспечения регулярного паренте- рального введения короткодействующих препаратов и в случае отказа больных от приема лекарств внутрь. При этом следует учи- тывать, что введение средств пролонгированного действия резко повышает риск развития острых соматических и неврологических побочных эффектов. Мы наблюдали больных, у которых одно- кратное введение зуклопентиксол-ацетата приводило к развитию повторных ортостатических коллапсов в течение 2-х дней после инъекции. Поэтому при такой терапии важно обеспечить тща- тельное динамическое наблюдение за соматическим состоянием больного, а также надзор и уход с участием младшего и среднего медицинского персонала.
Глава 3. Эффективность современных антипсихотических препаратов 99 Некоторые авторы для купирования возбуждения рекомен- дуют использовать атипичные нейролептики. Среди них наиболее выраженным седативным эффектом обладают клозапин, оланза- пин и кветиапин (высокие дозы). Наиболее быстрое и выражен- ное седативное действие развивается при применении клозапина, причем для быстрого купирования неотложных проявлений пси- хоза бывает достаточно его перорального приема. Терапия клоза- пином позволяет быстрее достигнуть улучшения состояния боль- ного, чем лечение эквивалентной дозой хлорпромазина (см. табл. 3.3). Наличие инъекционных форм оланзапина и зипрасидона позволяет использовать эти средства для купирования возбужде- ния у пациентов, отказывающихся от приема лекарств внутрь. Их применение также предпочтительно у больных с серьезной сома- тической патологией и у пожилых пациентов вследствие лучшей переносимости в сравнении с традиционными нейролептиками и клозапином. Рекомендации применения некоторых атипичных нейролептиков в качестве альтернативы традиционным средст- вам обосновываются результатами многочисленных сравнитель- ных исследований, свидетельствующих о сопоставимости их се- дативного эффекта. Однако следует отметить, что такой вывод не окончательный, поскольку во многих исследованиях проводилось сравнение средних доз атипичных нейролептиков с небольшими дозами галоперидола, которые не вызывают мощного седативно- го действия [Wright P. et al., 2001]. Наши собственные данные по- казывают, что по выраженности седативного эффекта оланзапин и кветиапин значительно уступают клозапину и типичным нейро- лептикам. Поэтому их применение наиболее полезно при тревоге на начальных стадиях психоза, а не при выраженном психомотор- ном возбуждении в период развернутого острого приступа [Дани- лов Д.С., 2007]. Кроме нейролептиков для купирования психомоторного воз- буждения иногда назначают транквилизаторы. Назначение тран- квилизаторов возможно только в качестве дополнения к нейро- лептической терапии. Такая комбинация способствует усилению седативного эффекта антипсихотических средств [Bieniek S. et al., 1998]. Она также позволяет использовать нейролептики в от- носительно невысоких дозировках, что снижает риск побочных эффектов, развивающихся при назначении более высоких доз (ор- тостатическая гипотензия, экстрапирамидная симптоматика, сер- дечные аритмии). Многие авторы рекомендуют использовать для
100 Лечение шизофрении купирования психомоторного возбуждения лоразепам (препарат выбора). Показано, что по выраженности седативного действия он сопоставим с галоперидолом [Foster S. et al., 1997; Dorevitch A. et al., 1999]. Однако такие данные получены при сравнении высо- ких доз транквилизатора с небольшими дозами галоперидола и поэтому не вполне убедительны. Результаты других исследований свидетельствуют, что лоразепам значительно уступает по скорости наступления и выраженности седативного эффекта традицион- ным седативным нейролептикам [Alexander J. et al., 2004]. Лоразе- пам относится к сравнительно короткодействующим препаратам (Т72 — 12—18 ч), что требует его повторного введения. По этой же причине для лечения психомоторного возбуждения не рациональ- но использовать транквилизаторы с очень коротким периодом полувыведения (алпразолам). Транквилизаторы длительного дей- ствия, например диазепам, более удобны в применении, но они потенцируют лекарственную седацию в меньшей степени, чем ло- разепам. В последнее время появились сообщения об эффектив- ности применения комбинации транквилизаторов с атипичны- ми нейролептиками нового поколения (рисперидон, кветиапин, амисульприд). Многие авторы указывают на предпочтительность использования такой терапии при возбуждении, относя тради- ционные нейролептики к средствам резерва [Carpenter W., 1998]. Мы не можем безоговорочно согласиться с этим мнением. Наши наблюдения свидетельствуют, что в случаях развернутых психозов сочетание транквилизаторов с рисперидоном, кветиапином или амисульпридом малоэффективно [Данилов Д.С, 2007]. Конечно, при применении больших доз транквилизаторов в сочетании с атипичными нейролептиками удается вызвать медикаментозный сон, однако он редко бывает продолжительным и часто прерыва- ется вследствие случайных внешних раздражителей. Недостаточ- ный затормаживающий эффект такой терапии приводит к тому, что после пробуждения у больного наблюдается резкое нарастание психомоторного возбуждения. Также указывается, что комбина- ция транквилизаторов с оланзапином или клозапином должна применяться с осторожностью из-за повышения риска внезапной смерти [Rupprecht R. et al., 2004]. Дифференцированный подход к выбору седативной терапии при купировании психомоторного возбуждения до сих пор не раз- работан. Мы рекомендуем использовать следующую тактику. При выраженном возбуждении и негативизме в рамках развернутых ост-
Глава 3. Эффективность современных антипсихотических препаратов 101 рых психозов (острый параноид, острая парафрения, синдромы ложных узнаваний) необходимо применение традиционных ней- ролептиков, в том числе седативных, или клозапина. В наиболее тяжелых случаях возбуждения такая терапия позволяет достичь достаточного седативного эффекта (вплоть до медикаментозного сна). Для поддержания седативного действия важно регулярное введение нейролептиков в течение нескольких суток, поскольку ослабление терапии в этот период сопровождается резким усиле- нием возбуждения. В случаях, когда психомоторное возбуждение носит не столь яркий характер как при развернутых приступах болезни (например, при обострениях непрерывной формы шизофрении, на начальных этапах бредообразования при острых психозах), предпочтительнее применять атипичные нейролептики нового поколения с седатив- ным эффектом (оланзапин, большие дозы кветиапина). При их невысокой эффективности (оценка которой должна проводиться в течение 1-го дня лечения!) показан переход к терапии типичными нейролептиками или клозапином. Для купирования возбуждения у пожилых или ослабленных больных и пациентов с сопутствующей соматической патологией (при опасности ее декомпенсации при применении типичных ней- ролептиков или клозапина) необходимо использовать седативные атипичные нейролептики (оланзапин, кветиапин, зипрасидон). При недостаточной глубине седативного эффекта показано их па- рентеральное введение. При неэффективности нейролептической монотерапии мож- но применять комбинированное лечение. У молодых соматиче- ски здоровых пациентов предпочтительно использовать сочета- ние нескольких нейролептиков. Такая терапия способствует не только достижению более выраженного седативного эффекта, но и обладает более мощным инцизивным (глобальным антипси- хотическим) действием. Напротив, комбинация нейролептика с транквилизатором усиливает только седативный эффект без более мощного влияния на основу синдрома (бред, галлюцинации, пом- рачение сознания). Комбинация нейролептиков с транквилизато- рами вполне оправдана в том случае, если она позволяет снизить риск развития тяжелых побочных эффектов и осложнений (на- пример при наличии сопутствующих соматических заболеваний). Более подробно комбинированная терапия шизофрении описана в главе 5.
102 Лечение шизофрении 3.9. Применение пролонгированных форм антипсихотических препаратов У некоторых больных в качестве альтернативы пероральным ней- ролептикам при проведении поддерживающей терапии могут быть использованы их пролонгированные формы. В настоящее время такие формы разработаны для флуфеназина, перфеназина, пипо- тиазина, бромперидола, галоперидола, зуклопентиксола, флупен- тиксола, оксипротепина, флушпирилена, пенфлюридола и риспе- ридона (табл. 3.14). Длительное действие этих нейролептиков обеспечивается несколькими способами. Возможна инактивация молекулы лекарства из-за химической связи нейролептика с жир- ной кислотой. После инъекционного введения препарата формиру- ется его мышечный резервуар, из которого такой неактивный ком- плекс медленно высвобождается в кровоток, а затем разрушается эстеразами плазмы крови с высвобождением активного нейролеп- тика (часть комплекса разрушается эстеразами мышечной ткани). На таком механизме основано действие большинства пролонгиро- ванных нейролептиков: галоперидол-деканоата, флуфеназин-де- каноата (модитен-депо), зуклопентиксол-деканоата (клопиксол- депо), флупентиксол-деканоата (флюанксол-депо). Длительное действие некоторых нейролептиков (флушпирилен — имап) связа- но с медленным высвобождением изначально активного препарата (не связанного химически с жирной кислотой) из мышечного ре- зервуара. Также используют механизм медленного высвобождения препарата из полимерных микросфер, содержащих активный ней- ролептик (пролонгированная форма рисперидона— рисполепт- конста). Длительное действие некоторых пероральных нейролепти- ков (пенфлюридол — семап) связано с их медленным метаболизмом. На таком механизме основан длительный эффект пимозида (орап), который в недавнем прошлом также рассматривался в качестве ней- ролептика пролонгированного действия. На наш взгляд, отнесение этого нейролептика к пролонгированным формам несколько услов- но, так как его действие длится примерно в течение суток. В пос- леднее время в клиническую практику были внедрены другие перо- ральные нейролептики, для которых рекомендуется однократный суточный прием, например, оланзапин и палиперидон. Терапевтический эффект большинства пролонгированных нейролептиков начинает проявляться только через несколько дней после введения препарата. Длительность терапевтического дейст-
Таблица 3.14 Пролонгированные формы антипсихотических препаратов Активный препарат Флуфеназин I Перфеназин Пипотиазин Бромперидол Галоперидол Зуклопентиксол Флупентиксол Флушпирилен Рисперидон Пенфлюридол Цепочка жирной кислоты Деканоат Энантат Деканоат Энантат Пальмитат Ундициленат Деканоат Деканоат Г Ацетат Деканоат Деканоат Нет Нет Нет Торговое название Модитен-депо1 Флунантат, Модитен-энантат Трилафон-деканоат Трилафон-энантат Пипортил М4 (L4), Лонсерен Пипортил М2 (L2) . Импромен-деканоат Галоперидол-деканоат Клопиксол-акуфаз Клопиксол-депо Флюанксол-депо, Депиксол Имап, Редептин Риспол епт- Конста Семап, Флупидол, Лонгоран Химический класс Фенотиазин Фенотиазин Фенотиазин Фенотиазин Фенотиазин Фенотиазин Бутирофенон Бутирофенон Тиоксантен Тиоксантен Тиоксантен Дифенилбутил- пиперидин Бензизоксазол Дифенилбутил- пиперидин Длительность действия 2-4 недели 2-3 недели 2-4 недели 2-3 недели 2-4 недели 2-3 недели 3-4 недели 3-4 недели 2-3 дня 2-4 недели 2-3 недели 1 неделя 2 недели 5-7 дней Рекомендуемая разовая доза 6,25-100 мг2 6,25-100 мг 12-200 мг 12-200 мг 100-600 мг 100-600 мг 40-300 мг 50-200 мг 50-150 мг 100-400 мг 20-100 мг [ 4-8 мг 25-50 мг 20-100 мг Жирным шрифтом вьщелены препараты, зарегистрированные в РФ После первого приступа шизофрении используются меньшие дозы, чем при длительном течении заболевания О СО
104 Лечение шизофрении вия нейролептиков, связанных с эфирами жирных кислот, зависит от интенсивности гидролиза их молекулы. Эфиры уксусной кис- лоты гидролизуются в течение 2—3 суток, энантановой кислоты — 10—14 суток, декановой и ундициленовой кислот — 15—25 суток, пальмитиновой — 25—28 суток. На скорость гидролиза влияет не только класс жирной кислоты, с которой связан, нейролептик, но и тип масла, используемого в качестве растворителя. Напри- мер, препараты, растворенные в сезамовом масле,' распадаются медленнее, чем нейролептики, растворенные в кокосовом масле. Скорость гидролиза этерифицированных нейролептиков опреде- ляет различную периодичность их введения. Инъекции энанта- тов должны проводиться примерно каждые 2 недели, деканоатов и ундициленатов — каждые 2-3 недели и пальмитатов — каждые 3—4 недели. Длительность действия флушпирилена зависит толь- ко от скорости его высвобождения из мышечного депо. В среднем препарат полностью выделяется в кровоток в течение 1 недели, поэтому необходимо его еженедельное введение. Распад микро- сфер пролонгированного рисперидона начинается через 3 недели после инъекции и заканчивается через 6 недель, а его максималь- ная концентрация в крови достигается примерно к 4—5-й неделе. Поэтому инъекции должны проводиться каждые 2 недели с обяза- тельным приемом перорального нейролептика в течение 1-го ме- сяца лечения. Доказано, что эффективность пролонгированных нейролеп- тиков сопоставима с эффективностью препаратов для перораль- ного приема. Результаты рандомизированных контролируемых исследований свидетельствуют об одинаковой частоте обостре- ний шизофрении при обоих вариантах поддерживающей терапии. Показана равная эффективность пероральных нейролептиков и пролонгированных форм флуфеназина [Adams С. et al., 2001], пи- потиазина [Dinesh M. et al., 2004; Quraishi S. et al., 2001], флушпири- лена [Abhijnhan A. et al., 2007; Quraishi S. et al., 2001] и рисперидона [Hossalli P. et al., 2003]. Строго спланированные исследования, ос- нованные на принципах доказательной медицины, посвященные изучению эффективности других депо-нейролептиков, не прово- дились или единичны. Однако длительный опыт их использования в практике позволяет предполагать, что по эффективности они так- же не уступают соответствующим пероральным средствам. С дру- гой стороны, исследования, проведенные в условиях повседневной клинической практики, свидетельствуют о большей эффективно-
Глава 3. Эффективность современных антипсихотических препаратов 105 сти различных пролонгированных нейролептиков по сравнению с пероральными антипсихотическими препаратами [Гамбург А.Л. и соавт., 1980; Remington G. et al., 1994], что, на наш взгляд, свя- зано с более точным соблюдением режима такой терапии. В этих случаях правильнее говорить о повышении «успешности» лече- ния, а не о различиях в эффективности пролонгированных и пе- роральных средств. Большинство контролируемых исследований демонстрирует равную эффективность различных пролонгиро- ванных нейролептиков: перфеназина [David A. et al., 2005], пи- потиазина [Dinesh M. et al., 2004], флушпирилена [Abhijnhan A. et al., 2007], галоперидола [Quraishi S. et al., 1999], зуклопентиксола [Silva Freire Coutinho E. et al., 1999] и флупентиксола [David A. et al., 1999]. Однако бромперидол-деканоат вероятно менее эффек- тивен, чем пролонгированные формы галоперидола и флуфена- зина [Wong D. et al., 2004]. Строго спланированные исследования по сравнению эффективности пролонгированного рисперидона с другими депо-нейролептиками проведены не были [Hossalli P. et al.,2003]. 11 Преимущества терапии депо-нейролептиками: II ♦ удобство схемы лечения из-за редкого введения препарата; II ♦ облегчение контроля над соблюдением режима терапии; II ♦ уменьшение стигматизации больных в связи с отсутствием необходи- 11 мости ежедневного приема лекарств. Высказывается мнение, что применение пролонгированных нейролептиков более полезно из-за меньшей выраженности побоч- ных эффектов такой терапии в связи с достижением более низкой концентрации препарата в крови и ее стабильности [Авруцкий Г.Я. и соавт., 1988; Мосолов С.Н., 2002]. Мы не можем согласиться с этой точкой зрения. Клинический опыт показывает, что у многих больных при лечении депо-нейролептиками, особенно в течение 1-й недели после инъекции, отмечается развитие выраженных по- бочных эффектов. Причем, такая закономерность наблюдается не только после первых инъекций депо-препарата, но и при его дли- тельном применении. Развитие «преходящей» непереносимости скорее всего связано с нестабильностью концентрации лекарства в крови. Пиковые концентрации, наблюдаемые через несколько дней после инъекции, могут быть существенно выше терапевтиче- ских [Remington G. et al., 1994], а к моменту следующего введения концентрация нейролептика в плазме снижается в несколько раз [JanichakP.etal., 1999].
106 Лечение шизофрении п перевода больного с пероральной терапии на лечение про- бованными средствами, врач испытывает ряд затруднений, лонгир А^рмула перерасчета дозировок пероральных нейролеп- поскол ^ npenapaTbI точно не определена. Например, по дан- тиков gj«er (1994), дозировка галоперидол-деканоата должна ^ЫМ т,т^ ^точной дозы перорального галоперидола в 10-15 раз, оыть выше иу * {\i\n\ „„oisP Jamchak с соавт. (1997) рекомендуют использовать в то время как * • п плпт /шлох 20-ти кратный перерасчет. В рекомендациях группы PORT (1998) ^г, что ежемесячное введение 25 мг флуфеназин-декано- указывается, ^^ о САл валентно суточной дозе хлорпромазина 500 мг, а ежемесяч- аТа Э ^гт^итдр 50 мг галоперидол-деканоата — 250 мг. ное введение ^ Еше сложнее определить дозу при замене перорального неиро- к0т0рый не имеет пролонгированного аналога. К. Bezchlib- лептик^ ^ соаВт. (1994) предлагают переводить дозу таких пе- пу препаратов в хлорпромазиновыи эквивалент, затем в РОРаЛилло лозУ перорального аналога депо-препарата, и уже на этом суточну ссЧИтывать дозировку пролонгированного средства. Н^^димо отметить, что во многих случаях общие рекомендации е°п Х а дозир°вКИ депо-нейролептика не совсем пригодны для ис- Д гтт,ст мз-за индивидуальных особенностей фармакокинети- пользования w ** *~ j r лонгированных нейролептиков у разных больных. ™ бедует также учитывать, что после гидролиза депо-препарата, тй нейРолептик проникает в жировую и мышечную ткань активнь ^ е3ервуары), где происходит его накопление. До тех °Р гп «о пооизойдет насыщение вторичных резервуаров, кон- пор, пока не uf ия нейролептика в крови сильно меняется. Достижение равновесной концентрации в среднем происходит через 4-5 перио- дов полураспада препарата (3-4 месяца). Поэтому в этот период необходима периодическая коррекция вводимой дозы. Недостатки лечения депо-нейролептиками: ость расчета стартовой дозы депо-нейролептика при переводе больного с пероральной терапии; ченное насТупление терапевтического эффекта из-за более поз- достижения равновесной концентрации препарата в крови; Д бходИМость тщательного подбора эффективной дозы и кратности еления препарата из-за индивидуальных различий его фармакоки- „™,™ v оазных больных (избыток или недостаток жировой ткани, нетики у г ^ ноМерность высвобождения нейролептика из мышечного депо); евозможность своевременного снижения дозы нейролептика или его отмены при развитии выраженных побочных эффектов; более высокий риск возникновения поздней дискинезии.
Глава 3. Эффективность современных антипсихотических препаратов 107 Пролонгированные формы нейролептиков применяются в ос- новном для проведения поддерживающей терапии. Они являются препаратами 1-го ряда у больных, склонных нарушать режим при- ема лекарств. Депо-нейролептики могут быть полезны у некоторых пациентов с недостаточной эффективностью пероральных средств, например, вследствие их ускоренного метаболизма, благодаря от- сутствию эффекта первого прохождения через печень. Такое лече- ние также показано больным с патологией кишечника, сопровож- дающейся нарушением процессов всасывания. При лечении острых состояний и обострений шизофрении нейролептики пролонгированного действия используются ог- раничено. В качестве основной терапии могут применяться сравнительно короткодействующие средства, например зукло- пентиксол-ацетат, специально созданный для лечения острых психозов. У некоторых больных одновременно с применени- ем пероральных препаратов могут быть использованы неболь- шие дозы длительно действующих нейролептиков для создания «нейролептического фона». Такая тактика полезна у больных с возбуждением и негативизмом, у которых невозможно обес- печить регулярный прием нейролептиков внутрь или введение короткодействующих инъекционных препаратов. Терапия депо- нейролептиками иногда может применяться при купировании очередного обострения непрерывной шизофрении в амбулатор- ных условиях, особенно если больной прежде уже получал та- кое лечение в период терапевтической ремиссии. В этом случае необходимо использовать более высокие дозы депо-нейролеп- тиков, по сравнению с теми, которые применялись в качестве поддерживающего лечения. Основные принципы современной антипсихотической терапии шизофрении ♦ Антипсихотическая терапия всех форм шизофрении про- водится пожизненно. Отмена лечения возможна только при формировании стойкой ремиссии высокого качества у больных, перенесших один (манифестный) приступ болез- ни. В этом случае прекращение приема нейролептиков воз- можно не ранее, чем через 3-5 лет после начала лечения, при ухудшении состояния антипсихотические средства применяются пожизненно.
108 Лечение шизофрении ♦ Лечение шизофрении проводится непрерывно. Прерывис- тую терапию или субтерапевтические дозы нейролептиков используют только вынужденно (при резко негативном от- ношении больного к приему лекарств и неэффективности методов формирования терапевтического сотрудничества). В зависимости от состояния больного непрерывное лечение включает этапы купирующей (активной), долечивающей и поддерживающей терапии. ♦ Купирующая (активная) терапия острых приступов и обост- рений шизофрении проводится в стационаре. Амбулаторное лечение возможно при отсутствии возбуждения и согласии больного принимать лекарства. «Долечивание» последствий обострений шизофрении предпочтительно проводить в пе- риод расширения стационарного режима за счет перевода больного в систему дневного стационара и предоставления ему длительных лечебных отпусков. Поддерживающая те- рапия обычно проводится амбулаторно. ♦ При купирующей (активной) терапии предпочтительно назначение нейролептиков высокой мощности для эф- фективного сдерживания прогрессирования болезни. Пло- хая переносимость такой терапии может ограничивать ее применение только в случае угрозы развития осложнений, опасных для жизни больного. Долечивающая терапия долж- на проводиться при помощи препаратов, используемых в период купирующего лечения с медленной корректиров- кой их доз. При поддерживающей терапии предпочтитель- но применение нейролептиков меньшей мощности с более благоприятным профилем побочных эффектов для улучше- ния качества жизни больных. ♦ Индивидуальный выбор антипсихотической терапии дол- жен осуществляться дифференцировано (табл. 3.15) на ос- новании оценки клинических особенностей психического состояния больного (ведущий симптомокомплекс, форма и тип течения болезни, степень активности патологического процесса). Такая всесторонняя оценка позволяет провес- ти выбор нейролептика из арсенала антипсихотических средств с учетом спектра его психотропного действия (вы- раженность инцизивного и седативного эффектов, профиль избирательной антипсихотической активности). При выбо- ре терапии важно учитывать риск развития нежелательных
Глава 3. Эффективность современных антипсихотических препаратов 109 последствий при ее дальнейшем применении (опасные для здоровья осложнения, нарушение режима терапии из-за не- переносимости) . ♦ Лечение острых приступов шизофрении проводится нейро- лептиками с мощным инцизивным и седативным действием (клозапин, галоперидол, зуклопентиксол, хлорпромазин). Седативные атипичные нейролептики нового поколения (оланзапин, кветиапин) относятся к средствам резерва и по- казаны при лечении неразвернутых психотических состоя- ний и при высоком риске развития осложнений при приеме других средств. ♦ При поддерживающей терапии шизофрении с приступо- образным течением целесообразно назначать атипичные нейролептики нового поколения (рисперидон, кветиапин, амисульприд) с учетом их синдромальной специфичности действия. Исключение составляют случаи сохранения в пе- риод ремиссии выраженных продуктивных расстройств, при которых необходимо продолжение приема нейролептиков высокой мощности (клозапин, галоперидол). Для облегче- ния приема терапии рационально использовать пролонги- рованные формы атипичных и типичных нейролептиков, особенно если больной склонен нарушать режим приема лекарств. ♦ При активной терапии различных форм злокачественной шизофрении предпочтительно назначение клозапина. При его неэффективности или выраженной непереносимости показано применение высокопотентных традиционных средств (галоперидол, тиопроперазин). Атипичные нейро- лептики нового поколения назначаются в случае непере- носимости всех других средств. Лечение простой шизофре- нии также лучше начинать с применения клозапина. При его неэффективности или выраженном затормаживающем действии (усиление вторичных негативных расстройств) ра- ционально использовать атипичные нейролептики нового поколения с активирующим эффектом (рисперидон, ами- сульприд, зипрасидон). Типичные средства в этом случае следует назначать в последнюю очередь. ♦ Лечение непрерывной параноидной шизофрении прово- дится при помощи клозапина или традиционных средств с мощной антигаллюцинаторной и антибредовой активно-
Таблица 3.15 Дифференцированный выбор терапии при лечении шизофрении Клиническая характеристика состояния больного 1 Злокачественная шизофрения Параноидная среднепрогре- диентная шизофрения Этапы терапии 2 Непрерывно активная Непрерывно активная5 Идеальное соотноше- ние эффек- тивности и риска 3 Клозапин Клозапин Высокая эффектив- ность при умеренном риске 4 Галоперидол1 Трифлуопе- разин1 Флуфеназин Тиопропе- разин2 Флупентиксол3 Галоперидол Трифлуопе- разин Флуфеназин Зуклопенти- ксол Низкая эффектив- ность или чрезмерный риск 5 Рисперидон Оланзапин Кветиапин Зипрасидон Амисульприд Арипипразол4 Рисперидон6 Палиперидон6 Оланзапин Сертиндол Примечание 6 1) Особенно эффективны при параноидной злокачествен- ной шизофрении 2) Особенно эффективен при кататонической шизофрении 3) В небольших дозах эффекти- вен при простой шизофрении 4) Атипичные нейролептики нового поколения со стиму- лирующим эффектом, напри- мер, арипипразол, относятся к препаратам 2-го ряда при лечении простой шизофрении 5) У некоторых больных при до- стижении условно ремиттиру- ющего течения возможно вы- деление этапов купирующей и поддерживающей терапии 6) Довольно эффективны при параноидной шизофрении |
<р Шубообразная шизофрения Рекуррентная шизофрения Купирующая Долечи- вающая Поддержи- вающая Купирующая Долечи- вающая Поддержи- вающая Клозапин Риспе- ридон8, 9 Палипе- ридон8,9 Амисуль- прид8 Зипрасидон8 Оланзапин10 Кветиапин10 Клозапин Рисперидон, Кветиапин13 Амисульприд Галоперидол7 Трифлуопе- разин7 Зуклопенти- ксол Галоперидол Трифлуопе- разин Флуфеназин Перициазин Флюпентиксол Галоперидол Трифлуопе- разин Флуфеназин Зуклопен- ти ксол Галоперидол14 Перициазин14 Рисперидон Оланзапин Кветиапин Зипрасидон Клозапин Оланзапин Кветиапин11 Зипрасидон12 Клозапин16 с преобладанием ипохонд- рического бреда (без симп- томатики более высоких реги- стров) 7) При выраженном возбужде- нии галоперидол и трифлуопе- разин необходимо сочетать с седативными нейролептиками (хлорпромазин, левомепро- мазин) 8) Особенно эффективны при апатических и астенических ремиссиях 9) Особенно эффективны при ипохондрическом типе ре- миссий 10) Особенно эффективны при выраженной тревоге 11) Применяется в высоких дозах 12) Применение оправда- но наличием инъекционной формы 13) Особенно эффективен при тимопатическом типе ре- миссии |
Окончание табл. 3.15 1 Вялотекущая шизофрения Дефект по типу простого дефици- та при различных формах шизоф- рении 2 Купирую- щая17 Поддержи- вающая Поддержи- вающая 3 Арипипразол Зипрасидон Рисперидон Оланзапин Кветиапин Амисульприд Сульпирид Рисперидон Оланзапин Кветиапин18 Амисульприд Сульпирид Рисперидон Амисульприд Сульпирид Арипипразол 4 Трифлу- операзин15 Перфеназин15 Флуфеназин Галоперидол Трифлуопе- разин Перициазин Флюпентиксол Галоперидол Трифлуопе- разин Перициазин Флупентиксол Клозапин 5 Клозапин Клозапин Флупен- тиксол19 Галоперидол Трифлуопе- разин 6 14) Особенно эффективны при психопатоподобных ре- миссиях 15) Особенно эффективны при обсессивном типе ре- миссии 16) Препарат выбора при ле- чении больных с параноид- ным типом ремиссии, в этом случае атипичные нейролеп- тики нового поколения отно- сятся к препаратам резерва 17) В случаях невозможности достижения значительного улучшения состояния боль- ного непрерывно проводится активная терапия 18) Особенно эффективен! при аффективных колебаниях 19) Типичные нейролептики используются в небольших дозах для достижения акти- вирующего действия
Параноидный дефект и дефект с нарушениями мышления при различных фор- мах шизофрении Вторичная ката- тония Психопатопо- добный дефект при различных формах шизоф- рении Псевдооргани- ческий (пара- органический) дефект при раз- личных формах шизофрении Непрерывно активная20 Непрерывно активная21 Непрерывно активная22 Поддержи- вающая Клозапин Клозапин Рисперидон Оланзапин Кветиапин Рисперидон24 Амисульприд Арипипразол Галоперидол Трифлуопера- зин Зуклопенти- ксол Галоперидол Трифлуопера- зин Зуклопенти- ксол Клозапин23 Клозапин25 Рисперидон Палиперидон Оланзапин Кветиапин Рисперидон Палиперидон Оланзапин Галоперидол Трифлуопера- зин Зуклопенти- ксол Флупентиксол Галоперидол 20) Ослабление терапии в большинстве случаев приво- дит к ухудшению состояния больных 21) Ослабление терапии в большинстве случаев приво- дит к ухудшению состояния больных (в настоящее время длительное сохранение сим- птомов вторичной кататонии рассматривается как показа- тель недостаточной интен- сивности лечения) 22) Ослабление терапии в большинстве случаев приво- дит к ухудшению состояния больных 23) Возможно применение невысоких доз 24) Выбор терапии основы- вается исключительно на ее переносимости, поскольку все нейролептики при ле- чении этой формы дефекта равно малоэффективны 25) Применяется в неболь- ших дозах |
114 Лечение шизофрении стью (галоперидол, трифлуоперазин). Атипичные нейро- лептики нового поколения показаны при плохой переноси- мости других средств, при опасности развития осложнений лечения или нарушении больными режима приема лекарств. У больных с преобладанием в структуре синдрома ипохон- дрического бреда терапию можно сразу начать с приема рисперидона или палиперидона (препараты выбора). ♦ Терапия вялотекущей шизофрении проводится при помощи атипичных нейролептиков нового поколения (рисперидон, амисульприд). При выраженной тревоге показано назначе- ние оланзапина или кветиапина. При преобладании сенес- то-ипохондрических расстройств терапию можно начать с применения рисперидона. При неэффективности атипич- ных нейролептиков используют традиционные средства или клозапин. ♦ При лечении дефектных состояний выбор терапии опреде- ляется их структурой. При преобладании симптоматики по типу простого дефицита показано назначение атипичных нейролептиков со стимулирующим эффектом (амисульприд, рисперидон, зипрасидон) или клозапина. При сочетании не- гативных расстройств с продуктивной симптоматикой или нарушениями стройности мышления (параноидный, психо- патоподобный дефект, вторичная кататония, дефект с нару- шениями мышления) показано назначение клозапина или традиционных средств. Атипичные нейролептики в этом слу- чае используют при непереносимости других нейролептиков. ♦ При лечении больных с психотической симптоматикой, со- провождающейся психомоторным возбуждением, предпоч- тительно назначение клозапина. В случае значительного риска угрожающих жизни осложнений можно использовать комбинацию высокопотентных (галоперидол) и седативных (хлорпромазин, левомепромазин) типичных нейролепти- ков, в том числе парентерально. Атипичные нейролепти- ки нового поколения с седативным действием (оланзапин, высокие дозы кветиапина, инъекционное введение зипра- сидона) в сочетании с транквилизаторами (лоразепам, диа- зепам) показаны при невозможности использовать другие средства. Транквилизаторы также могут быть использованы для потенцирования седативного эффекта при применении клозапина и типичных нейролептиков.
Глава 3. Эффективность современных антипсихотических препаратов 115 Доза нейролептика определяется индивидуально с учетом состояния больного. При остроразвившихся психопато- логических расстройствах, симптоматике психотическо- го уровня, ярких аффективных переживаниях необходимо использовать высокие дозы нейролептиков. В большинстве случаев показано быстрое наращивание дозы препарата. Постепенное повышение дозы рекомендуется при высоком риске развития серьезных осложнений, у пожилых больных, при проведении терапии амбулаторно. При расстройствах невротического регистра, хронической психопатологиче- ской симптоматике, длительном течении заболевания с преобладанием негативных расстройств показано назначе- ние относительно невысоких доз нейролептиков.
ПЕРЕНОСИМОСТЬ АНТИПСИХОТИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ, ПРОФИЛАКТИКА И МЕТОДЫ КОРРЕКЦИИ ПОБОЧНЫХ ЭФФЕКТОВ И ОСЛОЖНЕНИЙ (Данилов Д. С., Тюльпин Ю. Г.) Антипсихотическая терапия часто сопровождается развитием раз- личных психических, неврологических и соматических побочных эффектов. Изредка возникают осложнения, которые могут ухуд- шить физическое или психическое состояние больного или даже создают угрозу для его жизни. Все это ограничивает врача в воз- можности проведения активной терапии. Некоторые нежелатель- ные реакции не вызывают существенного дискомфорта у больных, но большинство побочных эффектов значительно ухудшают качест- во жизни пациентов, усиливают стигматизацию и становятся при- чиной нарушения медицинских рекомендаций. Спектр побочных эффектов нейролептиков зависит от особен- ностей биохимических механизмов их действия. Большинство не- желательных реакций связано с блокадой нейролептиками рецеп- торов неиромедиаторных систем головного мозга и вегетативной нервной системы, но некоторые побочные эффекты возникают из-за прямого влияния антипсихотических средств на проницае- мость ионных каналов клеточных мембран. Некоторые средства могут оказывать токсическое действие на внутренние органы и вы- зывать аллергические реакции. Профиль побочных эффектов мно- гих нейролептиков сходен. В частности, при приеме большинства препаратов традиционного ряда часто возникают неврологические расстройства, а лечение атипичными нейролептиками нередко при- водит к нарушениям метаболизма (прибавка в весе, гиперлипиде- мия, понижение толерантности к глюкозе, гиперпролактинемия).
Глава 4. Переносимость антипсихотической терапии 117 Лишь некоторые средства вызывают специфичные отличные от типичных побочные эффекты. Так гиперсаливация очень часто на- блюдается при лечении клозапином, однако она практически ни- когда не возникает при терапии другими препаратами. Вероятность возникновения нежелательных реакций опреде- ляется не только самим препаратом, но и рядом других факторов. Многие побочные эффекты являются дозозависимыми. В этом случае переносимость терапии существенно ухудшается при повы- шении доз, причем эта зависимость носит нелинейный характер, и для многих препаратов можно определить некий пороговый уро- вень дозировок, превышение которого ведет к резкому повышению риска побочных эффектов. В частности, показано, что при приеме галоперидола в дозе менее 5 мг в сутки серьезные неврологические расстройства возникают редко, а при более высоких дозах их риск резко возрастает и достигает 50—60%. Чувствительность больного к нежелательным реакциям может меняться в процессе лечения. Обычно со временем развивается толерантность к побочным эф- фектам, но иногда их выраженность усиливается. Большое значе- ние имеет индивидуальная восприимчивость больного к неблаго- приятным последствиям приема лекарств, которая определяется генетическими особенностями, сопутствующими органическими поражениями мозга, соматической патологией, половыми разли- чиям, а также личностными особенностями. Показано, что около 40% больных шизофренией хорошо переносят лечение различными нейролептиками (включая традиционные) в высоких дозировках, хотя у значительной части пациентов выраженные нежелательные явления возникают при приеме минимальных доз антипсихотиче- ских препаратов (даже атипичных). 4.1. Экстрапирамидная симптоматика и другие неврологические расстройства Неврологические побочные эффекты антипсихотических средств были выявлены и подробно описаны уже в первые годы их при- менения [Steck H., 1954]. Ж. Делей и П. Деникер считали их обя- зательным свойством вновь открытой группы препаратов, поэтому назвали их нейролептиками. С конца 60-х годов XX века в пси- хиатрии начали применять средства, которые вызывали невро- логические побочные эффекты лишь в исключительных случаях,
118 Лечение шизофрении появилась надежда на то, что в будущем можно будет полностью избавиться от этих столь нежелательных последствий лечения пси- хоза. В последующем была показана неоднородность расстройств, включаемых в понятие нейролептического синдрома (табл. 4.1). Для некоторых расстройств были найдены эффективные методы купирования, однако в случае поздней дискинезии все исследова- тели высказываются пессимистически, и признают, что во многих случаях это расстройство сохраняется до конца жизни, несмотря на проводимую терапию. Накопленный опыт показывает, что ос- трые проявления нейролептического синдрома при применении атипичных нейролептиков возникают существенно реже, однако относительно поздних его вариантов пока не собрано достаточно данных, и случаи поздней дискинезии на фоне приема атипичных средств регулярно описываются в литературе. Истинную частоту возникновения неврологических рас- стройств определить достаточно сложно. С одной стороны, вра- чи часто недооценивают тяжесть этих симптомов, поскольку они могут напоминать проявления психоза. Так неусидчивость может имитировать тревогу, а амимия, пассивность и брадифрения — де- прессию и негативные симптомы шизофрении. С другой стороны, было показано, что в плацебо-контролируемых исследованиях от 5 до 15% пациентов, принимающих плацебо вместо нейролептика, отмечают у себя те или иные неврологические расстройства. При комбинировании нескольких психотропных препаратов врачи час- то не учитывают, что тремор может быть вызван приемом не толь- ко нейролептиков, но и лития, а также антидепрессивных средств. Установлению истинной распространенности нейролептического синдрома также мешает порочная практика широкого профилак- тического назначения холинолитических средств. Неврологические расстройства могут возникать как на ранних, так и на поздних этапах лечения нейролептиками (см. табл. 4.1). К ранним пароксизмально возникающим нарушениям относят острую дистонию, которая возникает обычно на 2—5 сутки лече- ния и проявляется болезненными спазмами лицевой мускулатуры, шеи, языка, мышц спины, глотки и гортани. Весьма характерны спазмы глазодвигательных мышц со своеобразным «закатывани- ем» глаз (окулогирный криз). Нарушается, способность говорить, глотать, смотреть вперед. Больных пугает то, что они совершенно не способны контролировать свои движения. Спазмы могут быть продолжительными, однако часто самопроизвольно прекращают-
Глава 4. Переносимость антипсихотической терапии 119 ся через несколько минут, а затем возникают снова. Обычно они больше выражены, когда больные пытаются поговорить с врачом и смягчаются в одиночестве и спокойной обстановке, что может быть интерпретировано как проявление истерии. Предполагают, что причиной возникновения острой дисто- ния является не само введение нейролептика, а резкое падение его концентрации после периода полной блокады дофаминовой сис- темы. Поэтому дистония редко возникает в первый день терапии. Особенно часто ее провоцируют лекарства с сильным антидофа- миновым действием (галоперидол, трифлуоперазин, флуфеназин, зуклопентиксол), особенно при инъекционном введении. Дробное назначение малых доз нейролептика, постепенное повышение доз предотвращают подобное расстройство. Отмена нейролептика не улучшает состояния больных с острой дистонией. Наоборот, рекомендуется парентеральное введение седативных нейролептиков (хлорпромазина, левомепромазина) или метоклопрамида. Быстрый эффект наблюдается при парен- теральном введении биперидена (акинетона), дифенгидрамина (димедрола), производных бензодиазепина (диазепам), кофеина и хлорида кальция. Однако возможно повторное возникновение расстройства, поэтому рекомендуется коррекция нейролептиче- ской терапии и короткий курс миорелаксирующих средств (бензо- диазепины, барбитураты, циклодол, акинетон). Острым экстрапирамидным синдромом называют расстройства, возникающие на протяжении первых двух недель лечения. К его типичным проявлениям относят лекарственный паркинсонизм и акатизию. Лекарственный паркинсонизм (акинетико-ригидный синдром) проявляется общей мышечной скованностью и тремором. Харак- терны маскообразное амимичное лицо, шаркающая походка, ско- ванные руки, не участвующие в ходьбе. Особенно трудно сделать первый шаг, в дальнейшем движение происходит более свободно. Неврологическим симптомам сопутствует сальность лица и иног- да слюнотечение. Средствами выбора при паркинсонизме считают холинолитические средства: тригексифенидил (циклодол, парко- пан), бипериден (акинетон), бензатропин (тропафен), дифенгид- рамин (димедрол). При этом следует иметь в виду, что длительный прием холинолитиков в больших дозах может ухудшать когнитив- ные функции пациентов [Heinik J., 1998]. Амантадин (мидантан, ПК-Мерц) не влияет на мнестические функции [Silver H. etal.,
Таблица 4.1 Основные варианты нейролептического синдрома и средства их коррекции Тип неврологиче- ских расстройств и типичное время возникновения (от начала терапии) Ранние пароксиз- мально возникаю- щие расстройства (2-5 сутки) Острый экстрапи- рамидный синдром (3-15 сутки) Постепенно разви- вающийся экстрапи- рамидный синдром (2 недели — 2 месяца) Проявления Острая дистония: ♦ спазмы (шейные, лицевые, торсион- ные, глотки, гортани, языка и пр.); ♦ окулогирные кризы; ♦ синдром Куленкампфа—Тарнова Лекарственный паркинсонизм (акинетико-ригидный синдром): ♦ мышечная скованность; ♦ амимия; ♦ тремор; ♦ шаркающая походка; ♦ слюнотечение; ♦ сальность лица Акатизия и тасикинезия: ♦ неусидчивость; ♦ тревога; ♦ симптом «беспокойных ног» Общая заторможенность Брадифрения Депрессия Средства коррекции Парентеральное ведение димедрола, холино- литиков, бензодиазепинов, кофеина, хлорида кальция, седативных нейролептиков. Прием барбитуратов Центральные холинолитики, амантадин Пропранолол, бензодиазепины, седативные нейролептики, миансерин и-миртазапин Замена седативных нейролептиков на стиму- лирующие. Включение в схему стимуляторов и активизирующих антидепрессантов. Аман- тадин |
Поздние неврологи- ческие расстройства (более 6 месяцев) Острая токсическая реакция(в течение первого месяца) Поздняя дискинезия: ♦ лицевые гиперкинезы; ♦ атетоидные и хореоидные движения в конечностях; ♦ одышка, тахикардия, потливость Злокачественный нейролептический синдром (ЗНС): ♦ гипертермия и тахикардия; ♦ выраженная мышечная ригидность; ♦ ажитация; ♦ помрачение сознания Серотониновый синдром: ♦ тремор без общей мышечной ригидности; ♦ миоклонус; ♦ спутанность сознания; ♦ гиперрефлексия Холинолитический синдром: ♦ делириозное помрачение сознания; ♦ расширение зрачков; ♦ тахикардия; ♦ запор и задержка мочеиспускания Подбор нейролептика и его дозы, витамины, ноотропные средства, (3-блокаторы, малые дозы инсулина, леветирацетам Отмена нейролептика, коррекция сердечно- сосудистых и метаболических нарушений, дантролен и бромокриптин, управляемая ги- потермия Отмена нейролептиков и антидепрессантов, бензодиазепины, (3-блокаторы, ципргептадин (перитол) Замена нейролептиков и антидепрессантов на средства без холинолитического действия, отмена противопаркинсонических препара- тов (циклодола), назначение антихолинэсте- разных средств (галантамин) ю
122 Лечение шизофрении 2005], сообщают даже о некоторых ноотропных свойствах подоб- ных амантадину средств (перибедил — проноран). В спектре ак- тивности этого средства способность блокировать глутаматные NMDA-рецепторы сочетается со вторичным дофаминмиметиче- ским действием. Хотя амантадин потенцирует дофаминовую сис- тему, случаи резкого обострения психоза на фоне его применения довольно редки [Nestelbaum Z. et al., 1986]. Особенно полезен этот препарат в случае сопутствующей депрессии, поскольку он уси- ливает действие антидепрессантов [Данилов Д.С., Тюльпин Ю.Г., Морозова В.Д., 2007]. Недостатком амантадина считают его выра- женный гипотензивный эффект, который может усиливаться при сочетании с нейролептиками. Отмечают, что у многих больных проявления паркинсонизма максимально выражены в первые недели лечения, а затем умень- шаются или исчезают. Поэтому рекомендуется в дальнейшем по- пытаться снизить дозу противопаркинсонических средств или от- менить их вовсе. Постоянно обсуждается вопрос о необходимости профилак- тического назначения холинолитических средств. Мы считаем, что использование холинолитиков должно быть ограниченным, поскольку у многих больных (особенно при назначении нейро- лептиков нового поколения) экстрапирамидная симптоматика не развивается вовсе. Кроме того, самим нейролептикам присущ хо- линолитический эффект, и его потенцирование может привести к таким серьезным осложнениям, как нарушения сердечного ритма, усиление запоров, нарушения памяти и делириозное помрачение сознания. Следует помнить о том, что некоторые больные зло- употребляют холинолитиками и принимают их с целью вызвать эйфорию. Акатизия выражается в неусидчивости, постоянном стремле- нии двигаться, менять ранее принятую позу, переминаться с ноги на ногу. Больные целыми днями ходят по коридору, не могут долго разговаривать с врачом, размахивают рукой или ногой, поправля- ют волосы, проглатывают слюну. Такое поведение сопровождается тревогой, и субъективно крайне неприятно для пациента. Акатизия хуже поддается терапии, чем паркинсонизм. У некоторых больных она стойко сохраняется и на отдаленных этапах терапии. Если хо- линолитики оказываются неэффективны, рекомендуют назначать р-блокаторы (пропранолол), бензодиазепиновые транквилиза- торы, противосудорожные средства (карбамазепин, вальпроаты,
Глава 4. Переносимость антипсихотической терапии 123 габапентин1), заменить нейролептик на средство с выраженным седативным эффектом (кветиапин, оланзапин, клозапин). Эффек- тивность перечисленных нейролептиков в отношении акатизии возможно связана с их способностью блокировать серотониновые 5-НТ2- и 5-НТ3-рецепторы. В связи с этим в последние годы изу- чают эффективность применения при акатизии других антисеро- тониновых препаратов: миртазапина [Poyurovsky M. et al., 2006; Ranjan S. et al., 2006], ондасетрона [Zhang Z.J. et al., 2006], пероспи- рона [Masui Т. et al., 2005]. При этом следует учитывать, что многие традиционные нейролептики также обладают сильным серотонин- блокирующим действием (хлорпромазин, левомепромазин, тиори- дазин). Постепенно развивающийся экстрапирамидный синдром стано- вится заметен после нескольких недель лечения. Он сочетает в себе неврологические и психические нарушения, такие как общая за- торможенность, брадифрения и депрессия. На фоне угасания про- дуктивной симптоматики становится заметным общее снижение активности, постоянная сонливость, неспособность заставить себя заниматься чем-либо. Чтение и обычные занятия затруднены из- за того, что материал плохо усваивается. Отмечается замедление речи, бедность мимики. Некоторые больные активно жалуются на отсутствие радости в жизни, потерю инициативы, выраженное не- желание что-либо делать. Такое состояние многими врачами рас- ценивается, как проявление негативной симптоматики, однако на практике оно поддается лечению и может проходить после измене- ния схемы терапии. Работ, специально исследующих данные расстройства и их ле- чение, практически нет. Не выработаны критерии их отграниче- ния от упоминаемой в МКБ-10 постшизофренической депрессии. Предполагается, что диагноз постшизофренической депрессии ус- танавливается, если симптомы основного заболевания наблюдают- ся в течение длительного периода (более года). В отличие от стой- ких депрессивных симптомов, нейролептический синдром заметно отступает при изменении схемы лечения. В частности возможно уменьшение дозы седативных нейролептиков (хлорпромазина, клозапина, оланзапина), замена их активизирующими средствами (рисперидон, трифлуперазин, сульпирид, амисульприд, флупен- 1 Pfeffer G., Chouinard G., Margolese H.C Gabapentin in the treatment of antipsychotic- induced akathisia in schizophrenia // Int. Clin. Psychopharmacol. — 2005, May. — V. 20, №3 -P 179-181.
124 Лечение шизофрении тиксол). Некоторый положительный эффект можно получить от небольших доз стимуляторов (кофеин, сиднокарб, биологические адаптогены) или ноотропных средств (пирацетам, глицин). Имеют- ся отдельные сообщения об эффективности серотонинергических антидепрессантов (флуоксетин). На этапе поддерживающей тера- пии возможно введение корректоров, активизирующих дофамино- вую систему (амантадин — ПК-Мерц), или частичных агонистов дофаминовых рецепторов (арипипразол). Поздние неврологические расстройства в основном представ- лены поздней дискинезией {dyskinesia tardiva), которая выражается в различных гиперкинезах. Чаще всего наблюдаются лицевые ги- перкинезы: жевание, причмокивание, облизывание губ, движения языком, моргание. Нередко отмечаются мануальные гиперкинезы: потирание и разминание пальцев, встряхивание кистей. Иногда возникают хореоидные и атетоидные движения конечностей. Па- тологические движения могут быть прерваны усилием воли, они менее заметны, когда сам пациент обращает на них внимание, и усиливаются, если больной увлечен каким-либо занятием и не думает о них. Тонкая координация движений не нарушена, боль- ные могут выполнять сложные координаторные пробы, почерк не меняется. Хотя дискинезия не мешает больным заниматься их про- фессиональной деятельностью, она воспринимается как тяжелый косметический дефект, и вызывает серьезное страдание. В настоящее время механизмом возникновения поздней дис- кинезии считают стойкое повышение чувствительности ЦНС к дофамину. Предполагают, что на фоне длительной блокады дофа- миновых рецепторов нейроны образуют дополнительное количес- тво рецепторов. Важную роль в формировании этого расстройства отводят нарушению ГАМК-регулируемых тормозных процессов и повышению активности глутаматного возбуждающего воздействия. Возможно эти процессы модулируются нейроактивными стерои- дами [Bishnoi M. et al., 2007]. Поскольку наблюдается структурная перестройка нейронов, отмена нейролептика не приводит к исчез- новению расстройства, а иногда наоборот усиливает его. Обычно дискинезия возникает после длительного (более 6 месяцев) упо- требления значительных доз мощных нейролептиков, однако не исключено ее появление и в более ранние сроки. Риск возникнове- ния дискинезии коррелирует с длительностью лечения, так в одном из исследований частота данного расстройства составила 19% сре- ди принимавших типичные нейролептики менее 5 лет, и 42% у тех,
Глава 4. Переносимость антипсихотической терапии 125 кто лечился 5 и более лет [de Leon J., 2007]. Отмечена высокая кор- реляция с дозой лекарства, так рисперидон в малых дозах не вызы- вал повышения частоты дискинезии по сравнению с контрольной группой, но в дозах выше 6 мг в сутки вызывал дискинезию так же часто, как и галоперидол [Gao X.M. et al., 2006]. Надежных методик лечения поздней дискинезии не разработа- но. До настоящего времени нет ясности относительно того, следует ли увеличивать или уменьшать дозу нейролептика [Soares-Weiser К., Rathbone J., 2006]. Хотя из теоретических положений исходит совет оставить дозу неизменной или повысить ее, на практике нередко за уменьшением дозы лекарства следует улучшение [van Berkel M. et al., 2007]. Принятая большинством исследователей практика со- стоит в замене средства, вызвавшего дискинезию, на атипичный нейролептик, лучше всего в этом смысле себя зарекомендовал кло- запин. Рисперидон не является идеальным, поскольку сам может спровоцировать экстрапирамидную симптоматику, опыт относи- тельно других атипичных средств пока не накоплен. В качестве дополнительных средств лечения поздней дискине- зии изучали р-блокаторы, бензодиазепины, антихолинэстеразные средства, антидепрессанты, малые дозы инсулина, однако эффект отмечался лишь в части случаев, и в исследованиях не было полу- чено убедительных доказательств их преимущества над плацебо. Некоторые авторы отмечают умеренную эффективность амантади- на сульфата (ПК-Мерц), особенно при поздней дискинезии мышц лица (букко-лингво-мастикаторный синдром) [Ветохина Т.Н. и соавт., 2006]. В двух открытых испытаниях [Месо G. et al., 2006; Konitsiotis S. et al., 2006] была показана достоверная эффективность противосудорожного средства леветирацетам (кеппра), однако ко- личество включенных в эти исследования пациентов составило только 24 человека. На животных моделях также была продемон- стрирована эффективность антиоксидантов, рутина (витамин Р), дипиридамола (курантил), стероидов (прогестерона и аллопрегнано- лона), однако клинических испытаний этих средств не проводилось. Острые токсические и токсикоаллергические реакции проявля- ются не только неврологическими симптомами, но нарушениями гомеостаза. Наиболее вероятно возникновение этих расстройств в первые недели лечения, хотя изредка они возникают и в более поздние сроки. Высокие дозы повышают вероятность данных рас- стройств, однако иногда отмечается реакция по типу идиосин- кразии, которая не зависит от дозы. Рискованными считаются
126 Лечение шизофрении сочетания нейролептиков с ингибиторами МАО, ингибиторами обратного захвата серотонина, другими антидепрессантами и ней- ролептиками, если их инактивируют те же изоферменты цитохрома Р450 (см. табл. 5.1). Разные токсические реакции могут протекать со сходными симптомами, во всех случаях отмечается спутанность или помрачение сознания. При резком повышении температуры тела также следует исключить инфекционные заболевания и агра- нулоцитоз (см. раздел 4.3.5). Злокачественный нейролептический синдром (ЗНС) проявляет- ся резким повышением тонуса всех мышц, подъемом температу- ры тела, гипертензией или падением АД, тахикардией, профузным потом, нарушением сознания. Поражение мышц (рабдомиолиз) проявляется мышечными болями. При лабораторном обследова- нии обнаруживают повышение концентрации креатинина и кре- атинин-фосфокиназы, рост активности трансаминаз, лейкоцитоз, лимфопению, ускорение СОЭ. Миоглобинемия, миоглобинурия создают угрозу почечной недостаточности. ЗНС может возникнуть при приеме различных нейролептиков (иногда при их резкой отмене), но чаще всего его вызывают наибо- лее мощные средства (галоперидол, тиопроперазин). Более высо- кий риск возникновения данного осложнения отмечается у лиц с органическим поражением ЦНС в анамнезе. На высокую вероят- ность ЗНС указывает плохая переносимость лекарств и выражен- ные явления паркинсонизма с первых дней приема препарата. При первом же подозрении на возникновение ЗНС немедлен- но прекращают прием нейролептиков. Все усилия направляют на коррекцию вводно-электролитного баланса, вводят солевые раст- воры, 5%-ную глюкозу, плазму и плазмозаменяющие растворы, реополиглюкин, полиглюкин, гемодез. Для восстановления дофа- минергиченской системы назначают бромокриптин (парлодел). Для предупреждения повреждения мышц вводят мышечный ре- лаксант дантролен. При отсутствии глубокого выключения созна- ния (аменции, сопора, комы) проводят ЭСТ. Высокоэффективным считается также плазмаферез. Для предупреждения шока назнача- ют кортикостероиды. Холинолитический делирий может возникнуть при назначении больших доз средств с выраженным атропиноподобным действи- ем. Таким эффектом обладают многие нейролептики (хлорпрома- зин, левомепромазин, клозапин, оланзапин). При сочетании этих средств с трициклическими антидепрессантами (амитриптилин,
Глава 4. Переносимость антипсихотической терапии 127 имипрамин, кломипрамин, мапротилин), корректорами-холино- литиками (циклодол, акинетон, димедрол) вероятность делирия существенно повышается. Другими факторами риска считают пе- ренесенные в прошлом травмы головы, злоупотребление алкого- лем и наркотическую зависимость. На появление делирия указы- вают спутанность сознания, возбуждение, тревога, зрительные и слуховые галлюцинации. У всех больных наблюдается расширение зрачка. Психоз является относительно благоприятным. При отме- не всех холинолитических средств, назначении физостигмина и бензодиазепиновых транквилизаторов наблюдается полное выздо- ровление. Нейролептики для лечения данного психоза использо- вать нельзя! Серотониновый синдром, как правило, не связан с применением нейролептиков, поскольку эти средства обычно блокируют серото- ниновые рецепторы. Однако при их отмене или комбинировании с антидепрессантами из группы ингибиторов обратного захвата се- ротонина, литием, ингибитрами МАО такое расстройство изредка возникает [Duggal H.S., Fetchko J., 2002]. Характерными проявле- ниями считают учащение стула, накопление газов в кишечнике, беспокойство, мышечные подергивания, профузный пот, тремор, нарушения координации движений. При отсутствии своевремен- ной помощи тяжесть состояния нарастает, появляется хаотичное возбуждение, нарушается сознание, возникают сердечно-сосу- дистые расстройства, что может стать причиной смерти. Лечение состоит в немедленной отмене всех антидепрессантов и нейро- лептиков, введении транквилизаторов (диазепама), р-блокаторов и ципрогептадина (перитола). При повышении температуры тела проводят охлаждение льдом. Потенцирование эпилептиформной активности также относят к возможным крайне нежелательным последствиям нейролепти- ческой терапии [McConnel H. et al., 1997]. Отмечено, что наиболь- ший риск наблюдается при применении средств с выраженным седативным, антигистаминовым, антиадренергическим и антисе- ротониновым эффектами: хлорпромазина, клозапина, локсапи- на (табл. 4.2). Этот эффект является дозозависимым, в частности риск возникновения припадков при приеме более 1000 мг хлор- промазина в день достигает 9%, и становится менее 0,5% при ис- пользовании доз менее 1000 мг. Та же закономерность характерна для клозапина: при дозе 300 мг/сут риск составляет 1 %, а при дозе более 600 мг/сут— 4,4%. Отмечено небольшое повышение риска
128 Лечение шизофрении Таблица 4.2 Риск возникновения основных побочных эффектов нейролептиков Экстрапирамидные расстройства Потенцирование эпиактивности Сонливость Депрессия Ортостатическая гипотензия Удлинение интервала QT Антихолинергические Гиперсаливация Гепатотоксичность I Агранулоцитоз Повышение массы тела Клинические последствия гиперпролактинемии | Гипергликемия Хлорпромазин + + +++ + +++ + +++ +/- + +/- ++ + +/- Галоперидол +++ +/- + +/- + + - + +/- - + ++ +/- Клозапин +/- + +++ +/- +++ +/- +++ +++ +/- + +++ +/- + Амисульприд + +/- - - - - - - - - + ++ +/- Рисперидон + - + - + +/- +/- - - - ++ ++ +/- Оланзапин + + ++ +/- ++ + ++ ++ +/- - +++ + + Кветиапин - +/- ++ - ++ + +/- - +/- - ++ + +/- Зипрасидон - - - - - ++ +/- - +/- - +/- + - Арипипразол - - - - - - - - - - +/- - - Примечания: +++ — высокий риск; ++ — умеренный риск; + — низкий риск; — риск незначительный; +/- —данные противоречивы. возникновения припадков при приеме оланзапина, арипипразола, зипрасидона, сертиндола, тиоридазина (и других фенотиазиновых средств). Более высокий риск припадков отмечается у больных, злоупотреблявших алкоголем, седативными средствами и бензодиа- зепиновыми транквилизаторами. При наличии признаков снижения порога судорожной актив- ности или эпиприпадков в анамнезе рекомендуется использовать наиболее безопасные средства: амисульприд, галоперидол, риспе-
Глава 4. Переносимость антипсихотической терапии 129 ридон, зуклопентиксол, кветиапин. Риск снижается при исполь- зовании малых доз. Важно проследить, чтобы любые изменения дозировок лекарств (как их повышение, так и снижение) были постепенными. При острых психозах у больных со склонностью к эпилептиформным пароксизмам в случае необходимости быстро- го наращивания доз возможно введение в качестве прикрытия не- большой дозы противосудорожного средства, однако последующая его отмена должна проводиться с осторожностью. 4.2. Побочные эффекты в психической сфере Самые распространенные жалобы больных при приеме нейролеп- тиков — это избыточная сонливость и заторможенность, снижение работоспособности, ухудшение понимания. Все эти жалобы обус- ловлены выраженным седативным эффектом нейролептиков. Чрез- мерная седация часто становится причиной отказа от дальнейшего приема лекарств, крайне негативного к ним отношения. Важно отметить, что седативный эффект во многом определяется дозой лекарства. Так минимальные дозы рисперидона (2 мг/сут) вызы- вают скорее активизацию, но в максимальных дозах (6—8 мг/сут) заторможенность становится заметной. Наибольшим седативным эффектом отличаются хлорпромазин, клозапин, оланзапин, зук- лопентиксол, сультоприд, дроперидол. При использовании макси- мальных дозировок тяжелая седация отмечается при лечении хлор- протиксеном, тиоридазином, перициазином, кветиапином. Отношение врача к седативному эффекту меняется в зави- симости от этапа терапии. Так при купировании острого психоза седативный эффект часто весьма желателен и неизбежен. При об- щении с больным важно высказать согласие с его мнением и ува- жение к его недовольству, обратить внимание на то, что затормо- женность является временным состоянием, и в дальнейшем будут предприняты усилия, чтобы полностью избавиться от нее. На этапе поддерживающей терапии седация часто мешает адаптации боль- ных, снижает их трудоспособность. От активных действий врача, направленных на ее преодоление, зависит, продолжит ли боль- ной лечение в амбулаторных условиях. Допустимо, как некоторое уменьшение дозы лекарства, так и замена его на активизирующий препарат (рисперидон, флупентиксол, амисульприд, зипрасидон). В качестве корректора возможно применение коротких курсов сти-
130 Лечение шизофрении муляторов (кордиамин, кофеин, сиднокарб), однако во избежание формирования зависимости такое лечение не должно быть про- должительным. Следует иметь в виду, что при приеме седативных средств у больных с течением времени формируется толерантность к их затормаживающему эффекту. В практике каждого врача-пси- хиатра можно встретить большое количество пациентов, которые в течение многих лет принимают высокие дозы седативных нейро- лептиков (клозапина. оланзапина, хлорпромазина) и при этом не испытывают какой-либо выраженной заторможенности. Также отмечены случаи, когда назначение нейролептика при- водило к усилению тревоги, бессонницы и возбуждения. Этот эффект становится особенно заметным при назначении больным с ост- рым психотическим приступом неадекватно низких доз лекарств, или при использовании низкопотентных активизирующих нейро- лептиков (флупентиксол, хлорпротиксен, сульпирид, малые дозы рисперидона). Даже высокоактивные средства в малых дозах (гало- перидол — менее 5 мг, хлорпромазин — менее 75 мг, зуклопентик- сол — менее 25 мг) могут спровоцировать возбуждение. В период поддерживающей терапии больные шизофренией редко выска- зывают жалобы на бессонницу и обычно не связывают тревогу с назначенным лекарством, в этом случае появление беспокойства скорее является косвенным признаком акатизии (см. предыдущий раздел). Депрессия в ряде случаев может быть последствием длитель- ной нейролептической терапии. В исследованиях удалось доказать только связь депрессии с длительным приемом хлорпромазина и резерпина. При эндогенных заболеваниях депрессия чаще возни- кает не как побочный эффект терапии, а как проявление острого приступа заболевания (депрессивно-бредовые состояния), или же в период формирования ремиссии в качестве одного из этапов за- вершения острого приступа (постшизофреническая депрессия). При острых состояниях назначение массивной нейролептической терапии часто приводит к резкому завершения приступа, при этом депрессивная симптоматика исчезает одновременно с прекраще- нием бреда. В период ремиссии обычно не применяют лечение большими дозами хлорпромазина, а при возникновении депрессии заменяют нейролептик на средство с наименьшим депрессогенным эффектом (амисульприд, рисперидон, кветиапин) или вводят в схе- му лечения безопасный антидепрессант (миансерин, миртазапин, ципрамил, сертралин).
Глава 4. Переносимость антипсихотической терапии 131 Когнитивный дефицит, по мнению большинства психиатров, со- ставляет важную часть негативных расстройств при шизофрении. Предполагается, что длительный прием нейролептиков может спо- собствовать усилению данного дефицита [Stip E., 2006]. Возможно, в основе нарушений памяти лежит дисбаланс в холинергической регуляции [Тепу А.V.Jr., Mahadik S.P., 2007]. Однако применение ингибиторов холинэстеразы для коррекции расстройств памяти и понимания у больных шизофренией дает противоречивые ре- зультаты. В качестве одной из возможных стратегий смягчения когнитивных расстройств предлагается переход на использование атипичных нейролептиков (например, клозапина или оланзапи- на) и отказ от чрезмерного использования холинолитиков в качест- ве корректоров [Woodward N.D. et al., 2005; Кабанов CO., 2007; Янушко М.Г., 2008]. Все же преимущества атипичных средств не бесспорны, в частности, в некоторых сообщениях показано ухуд- шение процессов памяти при применении рисперидона [Reilly J.L. et al., 2006]. Другой возможный путь коррекции нейролептических когнитивных расстройств — это использование антагонистов глу- таматных NMDA-рецепторов. К сожалению, попытки использова- ния амантадина и мемантина для коррекции данных расстройств не продемонстрировали надежных и убедительных результатов [Zdanys К., Tampi R.R., 2008]. Положительный эффект от при- менения этих средств в большей степени выражался в смягчении общей негативной симптоматики, но не когнитивного дефицита [KrivoyA. etal.,2008]. 4.3. Соматические, вегетативные и эндокринные побочные эффекты и осложнения Спектр соматических побочных эффектов антипсихотических пре- паратов довольно широк. Их возникновение обусловлено как пре- имущественно центральным (аменорея, ожирение), так и перифери- ческим (тахикардия, запоры, сахарный диабет) механизмом действия. Некоторые нежелательные реакции связаны с прямым влиянием нейролептиков на внутренние органы (пируэтная тахикардия, ане- мия), однако в большинстве случаев они возникают из-за нарушений в центральной и периферической нервной системе (гипотензия, ги- персаливация, ожирение). Непереносимость терапии может разви-
132 Лечение шизофрении ваться непосредственно после начала ее приема (запоры, гипотензия) или возникать отсрочено (ожирение). Некоторые нежелательные ре- акции не связаны непосредственно с приемом нейролептиков, а раз- виваются вторично на фоне изменений, вызванных антипсихотиче- ской терапией (остеопороз, ишемическая болезнь сердца). 4.3.1. Сердечно-сосудистые побочные эффекты Гипотензия считается одним из типичных сосудистых эффектов нейролептиков. Снижение артериального давления происходит вследствие вазодилатации чаще при приеме нейролептиков, ак- тивно блокирующих cij-адренорецепторы стенок сосудов (алифа- тические фенотиазины, тиоксантены, клозапин). Рекомендуемые дозы рисперидона и сертиндола выраженной гипотензии не вызы- вают, однако у пожилых пациентов при употреблении больших доз она становится весьма вероятной. Снижение тонуса сосудов приводит к резкому перераспределе- нию крови при перемещении из горизонтального положения в вер- тикальное (ортостатическая, или постуральная гипотензия). Кли- нически такая гипотензия проявляется внезапно возникающим головокружением, слабостью, мельканием «мушек» перед глазами, шумом в ушах, а в наиболее тяжелых случаях — синкопальным со- стоянием. Развитие коллапса сопряжено с высоким риском травм вследствие внезапного падения. При сопутствующей отягощен- ное™ сердечно-сосудистыми заболеваниями резкое снижение ар- териального давления может спровоцировать приступ стенокардии или развитие инфаркта миокарда. Ортостатическая гипотензия обычно развивается при быст- ром повышении дозировки антипсихотического препарата на 2-й — 3-й дни его приема с дальнейшей адаптацией организма к гипотен- зивному эффекту. При необходимости быстрого повышения доз нейролептиков (обычно при лечении острых психозов) в терапев- тическую программу необходимо ввести меры, направленные на снижение риска нежелательных последствий. В первые дни лече- ния рекомендуется проведение ортостатической пробы (измерение АД в положении лежа, а затем стоя). Риск снижает прием кордиа- мина (внутрь по 30—40 капель 2-3 раза в день или по 1—2 мл парен- терально). Высокая ответственность за соблюдение охранительного режима ложится на медицинский персонал, — необходимо просле- дить, чтобы больной вставал медленно, посидел на кровати перед
Глава 4. Переносимость антипсихотической терапии 133 тем, как вставать, и в дальнейшем передвигался по отделению ос- торожно, возможно с посторонней поддержкой. Для профилактики синкопальных состояний можно использовать эластичные чулки. При развитии коллапса необходимо в горизонтальном положении поднять ноги больного выше туловища, что позволяет нормализо- вать кровоснабжение головного мозга. Применение медикамен- тозных методов для лечения ортостатического коллапса обычно не требуется, более того назначение неселективных адреномиметиков, блокирующих Р2-адренорецепторы (адреналин), противопоказано из-за усугубления гипотензивного эффекта. Головокружение и по- теря сознания могут вызвать у больного сильный испуг и привести к отказу от приема лекарств, поэтому в случае развития ортостати- ческой гипотензии необходимо успокоить пациента и убедить его в том, что это состояние неопасно. Другим неблагоприятным последствием применения нейролеп- тиков является развитие аритмий. Чаще всего антипсихотическая терапия вызывает синусовую тахикардию. Учащение сердцебиения может быть компенсаторным последствием снижения артериаль- ного давления, вызванного приемом антипсихотических средств. Другая причина тахикардии — ослабление влияния парасимпа- тической нервной системы на сердце из-за блокады нейролепти- ками М-холинорецепторов. Учащение сердцебиения относится к дозозависимым побочным эффектам. Нередко нормализация сердечного ритма происходит самостоятельно без дополнитель- ных вмешательств через несколько недель лечения. Как правило, у соматически здоровых больных тахикардия не опасна, но в случае сопутствующей сердечной патологии усиление нагрузки на сердце чревато обострением ишемической болезни. При длительно со- храняющейся тахикардии эффективно применение селективных (3,-адреноблокаторов (атенолол). Опасной формой аритмии, спровоцированной нейролептика- ми, является пируэтная тахикардия {torsade de pointes), которая в каждом десятом случае приводит к внезапной смерти. Пируэтная тахикардия развивается из-за способности нейролептиков удли- нять интервал £?Гза счет непосредственного влияния на проницае- мость ионных каналов клеточных мембран (уменьшение проница- емости калиевых каналов1) [Дробижев М.Ю., Добровольский А.В., 1 Антипсихотические препараты также влияют на проницаемость натриевых и каль- циевых каналов, но клиническое значение этого эффекта не ясно.
134 Лечение шизофрении Долецкий А.А., 2005; Abdelmawla N. et al., 2006]. В норме верхняя граница длительности интервала ()Гсоставляет430—450 мс. Увели- чение этого показателя выше 500 мс связано с высоким риском раз- вития пируэтной тахикардии. Поскольку в норме у женщин длина интервала QT больше, чем у мужчин, предполагается, что нейро- лептики чаще приводят к развитию аритмий у женщин. Способ- ность удлинять интервал Q Т наиболее характерна для тиоридазина и зипрасидона [Glassman A., Bigger J., 2001; Marder S. et al., 2004]. Высокие дозировки различных традиционных нейролептиков (га- лоперидол, хлорпромазин) в некоторых случаях также могут вы- зывать значительное увеличение интервала QT[M Khatib S. et al., 2003]. Считается, что способность нейролептиков удлинять интер- вал QT возрастает в следующем порядке: амисульприд, клозапин, флупентиксол, флуфеназин, галоперидол, оланзапин, перфеназин, пимозид, кветиапин, рисперидон, сульпирид, тиоридазин и зипра- сидон [Stollberger С. et al., 2005]. Риск опасного для жизни удлине- ния интервала QT, так же как и других сердечно-сосудистых по- бочных эффектов, возрастает при применении высоких дозировок нейролептиков (дозозависимый побочный эффект), одновремен- ном назначении нескольких антипсихотических препаратов, а так- же у больных с сопутствующей сердечно-сосудистой патологией. Комбинация нейролептиков с другими психотропными препара- тами, например, антидепрессантами или литием, также способст- вует удлинению интервала QT [Sala M. et al, 2005]. Вероятность развития пируэтной тахикардии значительно возрастает при гипо- калиемии. Снижение поступления калия с пищей редко приводит к истощению его запасов в организме, поскольку в этой ситуации усиливается его реабсорбция в почечных канальцах. В то же время нельзя исключить возможность такого состояния при длительном голодании больных шизофренией в результате бреда отравления, кататонического ступора, или на фоне социальных проблем вслед- ствие выраженного дефекта. При выявлении значительного удли- нения интервала QТ рекомендуется отмена терапии или назначе- ние другого нейролептика. Реже нейролептическая терапия может приводить к обратимо- му замедлению внутрисердечной проводимости, нарушению репо- ляризации желудочков. На электрокардиограмме эти изменения проявляются удлинением интервала PQ, расширением комплекса QRS, изменением зубца Г (уплощение, инверсия), появлением зуб- ца f/[Haddad P. et al., 2002]. Как правило, такие формы аритмий не
Глава 4. Переносимость антипсихотической терапии 135 опасны для жизни, однако их выявление требует проведения диф- ференциальной диагностики с сердечной патологией. В очень редких случаях прием клозапина приводит к развитию миокардита и кардиомиопатии [Killian J. et al., 1999; Warner В. et al., 2000; La Grenade L. et al., 2001; Varambally S. et al., 2007]. Это ослож- нение встречается у 0,01—0,2% больных и, по-видимому, связано с аллергической реакцией, на что указывает сопутствующая эози- нофилия и эозинофильная инфильтрация миокарда. Миокардит обычно развивается в первые полгода приема клозапина и в боль- шинстве недиагностированных случаев осложняется дилатацион- ной кардиомиопатией. 4.3.2. Побочные эффекты со стороны пищеварительной системы Обычно влияние нейролептиков на органы пищеварительной сис- темы связано с их М-холинолитической активностью. Эти неже- лательные реакции характерны для многих традиционных ней- ролептиков и некоторых препаратов атипичного ряда (клозапин, оланзапин). Блокада М-холинорецепторов слюнных желез при- водит к развитию сухости во рту. Подавление парасимпатической иннервации нижних отделов пищеварительного тракта приводит к возникновению запора. В наиболее тяжелых случаях замедление перистальтики кишечника осложняется паралитической кишеч- ной непроходимостью. Чаще всего это состояние развивается при отсутствии должного внимания медицинских работников к свое- временному выявлению побочных эффектов терапии. Несмотря на то, что сухость во рту и запоры причиняют больным дискомфорт, они редко становятся причиной отказа пациентов от лечения, по- скольку их выраженность значительно уменьшается вскоре после начала терапии, хотя в некоторых случаях запор может наблюдать- ся длительное время. Сухость во рту не требует особого лечения, но для облегчения состояния целесообразны частые полоскания рта и питье. При развитии запоров прежде всего рекомендуется повы- шение физической нагрузки, увеличение потребления жидкости и диета с высоким содержанием растительных волокон. При неэф- фективности этих методов или невозможности их использования (острые психозы, дефектные состояния) необходимо применение лекарственных препаратов [Falkai P. et al., 2006]. Медикаментоз- ное лечение хронических запоров должно начинаться с назначения
136 Лечение шизофрении слабительных, увеличивающих объем кишечного содержимого, на- пример препаратов семян подорожника. При их неэффективности показаны осмотические (лактулоза, макроголь, сульфат магния) или масляные (вазелиновое или касторовое масло) слабительные. Слабительные, вызывающие химическое раздражение слизистой кишечника (сеннозиды, пикосульфат натрия), должны использо- ваться в последнюю очередь и лишь в течение короткого времени из-за возможности дегенеративных изменений стенки кишечника. В некоторых случаях рекомендуется использование послабляющих и очистительных клизм. При приеме клозапина примерно у трети больных развивает- ся гиперсаливация (сиалорея). При приеме других нейролептиков это явление наблюдается редко. Механизм развития гиперсалива- ции точно не установлен. Считается, что этот эффект может быть связан как с увеличением секреторной функции слюнных желез, так и с нарушением глотания за счет дисфункции верхних отделов пищеварительного тракта [Сгее A. et al., 2001]. Усиление секреции слюны — парадоксальный эффект, поскольку клозапин обладает мощной М-холинолитической активностью. Предполагается, что сиалорея развивается из-за сильной избирательной стимуляции клозапином М4-холинорецепторов слюнных желез. Некоторую роль в развитии гиперсаливации возможно играет блокада а2-ад- ренорецепторов. Следует ожидать, что по такому же механизму сиалорея может возникать при лечении оланзапином, хотя при его применении это нежелательное явление наблюдается реже, чем при приеме клозапина. Выраженность и частота возникновения гипер- саливации зависит от дозы, со временем к этому эффекту разви- вается толерантность. Гиперсаливация усиливается во время сна. Опасным осложнением является аспирирование слюны во время сна и развитие аспирационной пневмонии. Развитию пневмонии способствуют избыточная лекарственная седация и длительное применении методов физической фиксации. Сиалорея может стать причиной нарушения больными режима терапии вследствие субъ- ективного дискомфорта и стигматизации [Данилов Д.С., 2005]. Для уменьшения выраженности гиперсаливации предлагается исполь- зовать лекарственные препараты с различным механизмом дейст- вия, хотя их эффективность с позиции доказательной медицины остается спорной из-за отсутствия слепых рандомизированных исследований. Первый подход к лечению сиалореи заключается в применении М-холиноблокаторов. В частности могут быть исполь-
Глава 4. Переносимость антипсихотической терапии 137 зованы корректоры экстрапирамидной симптоматики (тригекси- фенидил, бипериден) [Richardson С. et al., 2001] и антидепрессанты с антихолинергическим действием (амитриптилин) [Сорр P. et al., 1991]. Впрочем, такое сочетание может приводить к опасному уси- лению М-холинолитического эффекта клозапина (запоры, тахикар- дия, задержка мочи), поэтому предпочтение отдается препаратам местного действия. Показана эффективность аэрозоля ипратропия бромида (атровент) [Freudenreich О. et al., 2004], глазных капель атропина при введении непосредственно в полость рта [Sharma A. et al., 2004; Comley С. et al., 2000], местного применения гиосцина [Gaftanyuk О. et al., 2004]. Большой интерес представляет возмож- ность использования для уменьшения слюнотечения селективного блокатора М,- и М4-холинорецепторов пирензепина, не проника- ющего через гематоэнцефалический барьер. Пирензепин (гастро- цепин) — единственный препарат, эффективность которого была доказана в открытых и слепых плацебо-контролируемых исследо- ваниях [Bai Y. et al., 2001; Schneider B. et al., 2004]. Другой подход к устранению гиперсаливации заключается в использовании препа- ратов, снижающих активность адренергической системы, хотя воз- можность их применения ограничена усилением гипотензивного эффекта. Предприняты успешные попытки лечения слюнотечения клонидином (клофелин) и гуанфацином (эстулик) [Praharaj S. et al., 2005; Webber M. et al., 2004]. Эти средства стимулируют пресинап- тические а2-адренорецепторы и уменьшают выделения норадрена- лина в синаптическую щель. Теразозин (корнам, сетегис), блоки- рующий постсинаптические а,-адренорецепторы, возможно более эффективен, чем холинолитические препараты [Reinstein M. et al., 1999]. В двойных слепых рандомизированных исследованиях было показано, что выраженность гиперсаливации может снижаться при дополнительном назначении больным нейролептиков, изби- рательно блокирующих дофаминовые рецепторы и не влияющих на другие медиаторные системы, например бензамидов (сульпи- рид, амисульприд) [Kreinin A. et al., 2005, 2006]. Предполагается, что их эффективность связана с изменением центральной регуля- ции слюновыделения. Есть сообщения об эффективности ботуло- токсина (диспорт), угнетающего парасимпатическую иннервацию слюнных желез [Kahl К. et al., 2004], хотя такой метод терапии вряд ли целесообразен в условиях клинической практики. Необходимо отметить, что в редких случаях прием клозапина вызывает сухость во рту. Гиперсаливация при лечении клозапином и сухость во рту
138 Лечение шизофрении при терапии различными нейролептиками в отдаленной перспек- тиве увеличивают риск развития кариеса из-за изменения физи- ко-химического баланса полости рта и инфекционных поражений ротовой полости, например кандидоза [Stevens H., 2007]. Однако такие последствия связаны не только с побочными эффектами нейролептиков, но и с недостаточным соблюдением правил гигие- ны больными шизофренией. В редких случаях терапия нейролептиками сопровождается развитием токсического гепатита. Чаще всего поражения пече- ни протекают бессимптомно и являются случайной диагностиче- ской находкой при исследовании биохимического анализа крови. Большая часть случаев токсического и холестатического гепати- тов развивается на фоне терапии алифатическими фенотиазинами (хлорпромазин) [American psychiatric association, 2004]. Описаны единичные эпизоды гепатотоксичности клозапина [Luo D. et al., 2007], оланзапина [Ozcanli Т. et al., 2006] и рисперидона [Radzik J. et al., 2005]. При выявлении этого осложнения целесообразна кон- сультация гепатолога и совместное решение вопроса о пересмотре схемы психотропной терапии. 4.3.3. Влияние нейролептиков на обмен веществ Нейролептическая терапия часто приводит к повышению массы тела больных и формированию ожирения. Биологические меха- низмы повышения веса при лечении шизофрении точно не уста- новлены. В качестве возможных механизмов развития ожирения называют повышение аппетита вследствие блокады нейролепти- ками серотониновых (5-НТ2с) и гистаминовых рецепторов гипота- ламических центров голода, нарушение толерантности к глюкозе, гиперпролактинемию. Также известно, что нейролептики способ- ствуют усилению образования адипоцитокина лептина (полипеп- тид, синтезируемый адипоцитами), который принимает участие в регуляции веса [Atmaca M. et al., 2003; Горобец Л.Н., 2007]. Об- суждается возможность повышения веса из-за влияния нейролеп- тиков на другие биологически активные вещества, синтезируемые в жировых клетках (адипонектин, фактор некроза опухолей, инте- лейкин-6) [Amamoto Т. et al., 2006]. Безусловно в развитии ожире- ния играют роль не только биологические, но и психологические механизмы. Большое значение имеет гиподинамия, возникающая на фоне апатико-абулической симптоматики, усиление аппетита
Глава 4. Переносимость антипсихотической терапии 139 у больных с расторможенностью влечений и у пациентов в началь- ный период ремиссии после купирования острого психоза. Повышение массы тела может наблюдаться при приеме всех нейролептиков, однако чаще всего оно отмечается при лечении препаратами атипичного ряда. Очень часто повышение веса наблю- дается при лечении клозапином и оланзапином [Duggan L. et al.5 2005; Tuunainen A. et al., 2000; Allison D. et al., 1999; Калинин В.В., 2001; Аведисова А.С., 2003], кветиапин и рисперидон влияют на массу тела в меньшей степени. Терапия зипрасидоном и амисуль- придом приводит к незначительному увеличению веса. Клинически ожирение может быть общим (утолщение подкожного жирового слоя преимущественно в верхней части туловища) или абдоминаль- ным (избыток жировой ткани вокруг органов брюшной полости). Следствием нейролептического ожирения становится повышение риска возникновения соматической патологии: сердечно-сосудис- тых заболеваний, сахарного диабета 2-го типа, синдрома ночного апноэ. Молодые пациенты трудоспособного возраста часто рас- сматривают ожирение как недопустимый косметический дефект, приводящий к стигматизации, самостоятельно прекращают прием нейролептика или требуют изменения схемы лечения [Allison D. et al., 2003; Данилов Д.С., 2007]. Первичная профилактика ожирения при приеме антипсихо- тических препаратов вряд ли возможна из-за отсутствия точных данных о предикторах повышения веса на фоне такого лечения. Чаще всего для коррекции избыточного веса рекомендуют соблю- дать низкокалорийную диету с ограничением легкодоступных уг- леводов и жиров в сочетании с повышением физической нагрузки [Wetterling Т., 2001]. Однако такая тактика редко позволяет добить- ся желаемого эффекта в условиях клинической практики. В ряде случаев целесообразен пересмотр терапии и назначение больным зипрасидона, кветиапина или амисульприда, хотя успешность такого подхода продемонстрирована пока только в открытых ис- следованиях с участием небольшого количества больных. При развитии ожирения на фоне приема атипичных нейролептиков в ряде случаев, особенно при ремиссиях высокого качества, предла- гается назначать монотерапию препаратами традиционного ряда в небольших дозировках [Данилов Д.С., Тюльпин Ю.Г., 2007]. От- мечено, что если ожирение вызвано приемом типичных нейролеп- тиков, то переход на любые атипичные средства, как правило, при- водит к еще более выраженному повышению массы тела. Описано
140 Лечение шизофрении достоверное уменьшение массы тела, снижение концентрации хо- лестерина и триглицеридов у больных, проходящих лечение кло- запином, после добавления к схеме арипипразола [Henderson D.C. et al., 2006], хотя в данное исследование было включено только 10 пациентов. Для коррекции избыточного веса могут применяться специ- альные лекарственные препараты различных фармакологических групп как периферического (орлистат, метформин), так и цент- рального действия (амантадин, флувоксамин). Предприняты по- пытки применения блокаторов Н2-гистаминовых рецепторов (ра- нитидин, низатидин) [Cavazzoni P. et al., 2003; Atmaca M. et al., 2003, 2004; Lopez-Mato A. et al., 2003]. Причиной снижения массы тела при таком лечении считают повышение концентрации холецисто- кинина и уменьшение продукции соляной кислоты. Успешность терапии некоторыми противодиабетическими средствами (мет- формин) [Klein D. et al., 2006; Morrison J. et al., 2002] связывают с их влиянием на углеводный обмен. Обсуждается возможность приме- нения ингибиторов липаз пищеварительного тракта (орлистат), ко- торые предотвращают всасывание жиров [Anghelescu I. et al., 2000], однако такое лечение часто сопровождается диареей. Показана эффективность ряда противосудорожных препаратов (топирамат) [Chengappa К. et al., 2002; Levy E. et al., 2007]. Механизм влияния топирамата на массу тела больных неясен, обсуждается значение активации ГАМК-системы и подавления системы возбуждающих аминокислот. В слепых плацебо-контролируемых исследованиях показана эффективность некоторых ингибиторов обратного захвата серотонина (флувоксамин, ребоксетин) [Poyurovsky M. et al., 2003; Lu M. et al., 2004], хотя при применении флуоксетина вес больных снижался незначительно [Bustillo J. et al., 2003]. Снижение массы тела при терапии серотонинергическими антидепрессантами, ви- димо, происходит из-за подавления аппетита. Для лечения нейро- лептического ожирения также предлагается использовать ингиби- тор обратного захвата дофамина амантадин (ПК-Мерц, мидантан) [Floris M. et al., 2001; Graham К. et al., 2005]. Необходимо отметить, что хотя эффективность перечисленных стратегий подтверждена в исследованиях, спланированных с учетом принципов доказатель- ной медицины, небольшая численность обследованных больных не позволяет считать их результаты вполне убедительными. Назна- чение больным шизофренией некоторых стимулирующих препара- тов центрального действия, неизбирательно угнетающих обратный
Глава 4. Переносимость антипсихотической терапии 141 нейрональный захват серотонина, норадреналина и дофамина (си- бутрамин, дексфенфлурамин, амфепрамон), противопоказано из- за возможности обострения психоза. Мы наблюдали случаи обост- рения заболевания в результате самолечения больными ожирения при помощи незарегистрированных пищевых добавок, содержа- щих фенфлурамины. По этой же причине с осторожностью долж- на проводиться терапия амантадином, ингибирующим обратный нейрональный захват дофамина и стимулирующим его выделение в синаптическую щель. Большое значение при лечении ожирения, развившегося на фоне приема нейролептиков, имеет своевремен- ность его коррекции, поскольку снижение веса при применении предложенных методов терапии является довольно инертным про- цессом, требующим длительного времени. При лечении некоторыми атипичными нейролептиками по- вышается риск гиперлипидемии (повышение содержания в крови атерогенных липидов) [Leon J. et al., 2007] и, как следствие, раз- вития атеросклероза и сердечно-сосудистых заболеваний. Меха- низм развития гиперлипидемии при приеме нейролептиков точно не установлен. Предполагается, что она может развиваться из-за нарушения углеводного обмена, поскольку наиболее часто гипер- липидемия наблюдается при приеме нейролептиков, нарушающих толерантность к глюкозе и способствующих развитию сахарного диабета (клозапин, оланзапин) [Meyer J., 2001; Кого С. et al., 2002]. Для своевременного выявления и коррекции этого состояния не- обходимо периодическое исследование липидного статуса. 4.3.4. Побочные эффекты, связанные с изменением гормонального статуса Предполагается, что нейролептическая терапия повышает риск развития сахарного диабета 2-го типа. Доказано, что нейролепти- ки снижают чувствительность периферических тканей к инсулину [Henderson D. et al., 2005]. Также обсуждается возможность умень- шения секреции инсулина из-за прямого влияния антипсихотиче- ских средств на (3-клетки поджелудочной железы [Schwenkreis P. et al., 2004]. Вероятнее всего, эти биохимические эффекты не являются непосредственной причиной развития диабета, а лишь способству- ют его манифестации у предрасположенных к нему пациентов. Важ- ную роль в развитии диабета играет повышение массы тела на фоне нейролептической терапии, увеличение концентрации гормонов
142 Лечение шизофрении стресса во время обострений заболевания и несоблюдение диеты. Интересно, что у больных шизофренией, даже если они не прини- мают психотропные препараты, отмечается повышенная предрас- положенность к сахарному диабету. Среди родственников больных шизофренией диабет выявляется в трети случаев [Kabinoff G. et al., 2003], тогда как в популяции частота этого заболевания составляет 4,6%. Это, возможно, указывает на генетическую ассоциацию ши- зофрении и диабета. Эпидемиологические исследования показали, что сахарный диабет чаще развивается при терапии атипичными нейролептиками, чем при лечении традиционными препаратами [Haddad P., 2004]. Обычно заболевание манифестирует в течение первого полугодия проведения антипсихотической терапии, хотя описаны случаи развития диабета после нескольких лет приема нейролептиков. Интересно, что мужчины, принимающие анти- психотические средства, чаще страдают от нарушения углеводного обмена, чем женщины. Неясно, насколько различные атипичные нейролептики отличаются между собой по способности провоци- ровать развитие диабета [Кого С. et al., 2002; Bushe С. et al., 2004; Haddad P., 2004]. Предполагается, что риск диабета несколько больше при лечении клозапином и оланзапином, и значительно меньше при терапии арипипразолом, амисульпридом и зипраси- доном [Clark N., 2004; Scheen A. et al., 2007]. Для своевременной диагностики нарушения углеводного обмена при лечении атипич- ными нейролептиками необходимо периодическое определение концентрации в крови глюкозы или гликозилированного гемогло- бина. При выявлении нарушения углеводного обмена необходима консультация эндокринолога. У многих больных, принимающих антипсихотическую тера- пию, наблюдается повышение концентрации пролактина в сыворотке крови. Это связано с тем, что нейролептики блокируют дофамино- вые 02-рецепторы лактотропных клеток аденогипофиза. В норме продукция пролактина подавляется дофамином (пролактостатин), поступающим в аденогипофиз из тубероинфундибулярной облас- ти гипоталамуса. При блокаде дофаминовых рецепторов антипси- хотическими средствами происходит усиление секреции лактот- ропного гормона. Клинические наблюдения свидетельствуют, что концентрация пролактина при приеме антипсихотических средств может повышаться более чем в 10 раз [Wieck A. et al., 2003]. По- скольку гипофиз находится за пределами гематоэнцефалического барьера, нейролептики легче достигают дофаминовых рецепторов
Глава 4. Переносимость антипсихотической терапии 143 этой области, поэтому даже при применении невысоких дозиро- вок лекарств повышение уровня пролактина может быть довольно значительным. Нами наблюдались больные, у которых моноте- рапия низкими дозами сонапакса (10—20 мг/сут) сопровождалась отчетливо выраженной гинекомастией. Наиболее выраженная ги- перпролактинемия развивается при применении атипичных ней- ролептиков с высоким сродством к 02-рецепторам (рисперидон, амисульприд, сульпирид) и реже — при лечении препаратами с меньшим аффинитетом к этому типу рецепторов (клозапин, олан- запин, кветиапин, зипрасидон). В целом традиционные нейролеп- тики реже вызывают тяжелую гиперпролактинемию, чем препараты атипичного ряда. Считается, что женщины более чувствительны к этому эффекту антипсихотических средств, чем мужчины [Smith S. et al., 2002; Kinon B. et al., 2003; Горобец Л.Н., 2007; Чомский А.Н., 2008]. Повышение концентрации пролактина наблюдается в тече- ние всего периода лечения, толерантность к этому эффекту не фор- мируется. После прекращения терапии уровень пролактина быстро снижается до нормальных значений. Клинически нейролептическая гиперпролактинемия проявля- ется галактореей, дисменореей и аменореей у женщин, гинекомасти- ей у мужчин. При развитии аменореи у женщин репродуктивного периода следует исключить возможность беременности. Повыше- ние уровня лактотропного гормона может приводить к развитию сексуальных расстройствумужчин, например импотенции (см. раз- дел 4.3.6). Обсуждается роль вызванной нейролептиками гиперпролак- тинемии в развитии рака молочной железы. Хотя первоначальные данные отвергали такую связь, последующие наблюдения, по- лученные в больших группах больных, были более убедительны [Dickson R. et al., 1999; Wang P. et al., 2002], поэтому при опухолях молочной железы назначение нейролептиков противопоказано. Предполагается, что воздействие нейролептиков на гипофиз мо- жет спровоцировать развитие новообразований гипофиза, что под- твердилось испытаниями на животных. Однако поскольку в миро- вой литературе зарегистрировано всего около 70 случаев развития новообразований гипофиза у больных, получавших нейролептики [Szarfman A. et al., 2006], такая связь у людей остается недоказанной. Нейролептическая гиперпролактинемия повышает риск раз- вития остеопороза из-за уменьшения концентрации эстрогенов [Wieck A. et al., 2003], однако это предположение нуждается в даль-
144 Лечение шизофрении нейшей проверке [Hummer M. et al., 2005]. По этой же причине нейролептическая терапия у женщин может сопровождаться атро- фическими изменениями в нижних отделах урогенитального трак- та. Относительная гиперандрогенемия у женщин проявляется в виде акне, себореи и гирсутизма. В практических условиях клини- ческие признаки гиперпролактинемии выявляются лишь у малой части больных, в большинстве случаев они остаются незамеченны- ми из-за недостаточного внимания врачей к этой проблеме. При выраженных клинических проявлениях нарушений гормональ- ного баланса следует верифицировать их связь с лабораторными данными, а затем рассмотреть вопрос о необходимости изменения схемы антипсихотической терапии. Рассматривается возможность применения препаратов, стимулирующих дофаминовую систему (бромокриптин, амантадин), однако такая тактика может привести к обострению психоза. Более обоснованным кажется поиск пре- парата с наименьшим влиянием на гормональный статус. Недавно проведенные исследования показали, что присоединение арипи- празола к базовой антипсихотической терапии обычно приводит к снижению концентрации пролактина в сыворотке крови [Shim J. et al., 2007], параллельно может быть компенсирована прибавка в весе. Этот эффект объясняют тем, что арипипразол является не только антагонистом, но и агонистом дофаминовых рецепторов. Некоторые антипсихотические препараты могут подавлять сек- рецию соматотропного гормона и кортиколиберина, но такой эф- фект не имеет клинического значения: нейролептическая терапия не влияет на процесс роста и физического развития ребенка, а по- пытки ее применения при акромегалии оказались безуспешными. Хлорпромазин может снижать секрецию антидиуретического гор- мона и непосредственно подавлять реабсорбцию воды и электро- литов в почечных канальцах, и тем самым слабый мочегонный эф- фект. 4.3.5. Токсическое воздействие на систему кроветворения Чаще всего воздействие нейролептиков на систему кроветворения проявляется угнетением лейкопоэза в виде развития лейкопении и агранулоцитоза. Механизм возникновения этих состояний, скорее всего, связан с непосредственным токсическим влиянием нейро- лептиков на систему кроветворения, особенно на гранулоцитар- ный росток. В большинстве случаев лейкопения, возникшая на
Глава 4. Переносимость антипсихотической терапии 145 фоне лечения нейролептиками, не опасна для жизни, однако раз- витие агранулоцитоза (снижении числа лейкоцитов менее 1 х 109 и гранулоцитов — 0,75 х 109 в 1 л) может стать причиной смерти. Риск развития смертельного исхода при данном расстройстве в случае несвоевременной диагностики в некоторых исследованиях превышал 30%. Угнетение лейкоцитарного ростка возникает при лечении раз- личными традиционными и атипичными нейролептиками. При приеме хлорпромазина лейкопения наблюдается у 10% больных, и в 0,3% случаев развивается агранулоцитоз. Наибольшее внима- ние к состоянию кроветворения требуется в случае лечения кло- запином. Риск нейтропении при таком лечении составляет 2,7%, а агранулоцитоза — около 1%. Чаще всего агранулоцитоз, вызван- ный клозапином, развивается у пожилых больных, азиатов, евреев- ашкинази и финнов. Также считается, что токсическому воздей- ствию нейролептиков на костный мозг более подвержены молодые женщины. Угнетение кроветворения может наблюдаться даже при применении низких доз клозапина, этот эффект не является дозо- зависимым. Вероятность агранулоцитоза возрастает при сочетании клозапина с другими препаратами, угнетающими кроветворение, например карбамазепином. В целом эпидемиологические дан- ные демонстрируют, что использование клозапина не повышает риск смертельного исхода, а снижает его (в первую очередь за счет уменьшения вероятности суицида), а среди причин смерти паци- ентов, принимавших клозапин, преобладает не агранулоцитоз, а тромбоэмболия легочной артерии и дыхательная недостаточность [Walker A.M. et al., 1997]. В сообщениях последних лет было пока- зано, что частота возникновения лейкопении и агранулоцитоза при назначении клозапина обычно значительно меньше, чем в прежних исследованиях. Возможно это объясняется более тщательным на- блюдением за состоянием больных, принимающих этот препарат. Более подробно вопрос безопасности клозапина рассмотрен в раз- деле 4.4. Поскольку риск агранулоцитоза наиболее высок в первые пол- года приема клозапина, в этот период необходимо каждые две не- дели проводить клинический анализ крови. Подъем температуры тела, возникновение общих инфекций или местного воспалитель- ного процесса указывают на необходимость внеочередного опреде- ления количества лейкоцитов и подсчета лейкоцитарной формулы. После полугода лечения клинический анализ крови следует прово-
146 Лечение шизофрении диться хотя бы раз в месяц. При снижении количества лейкоцитов менее 3 х 109 и нейтрофилов менее 1,5 х 109 в 1 л прием нейролеп- тиков должен быть прекращен. Во всех случаях выраженной лей- копении и при агранулоцитозе необходима консультация гемато- лога и изолирование больного для предотвращения инфекционных осложнений. Интересны данные о способности препаратов лития увеличивать количество лейкоцитов у больных с лейкопенией, воз- никшей на фоне лечения клозапином [Esop R., 2005], однако такая терапия не эффективна для профилактики гематологических ос- ложнений и вряд ли найдет применение в клинической практике. К другим осложнениям со стороны органов кроветворения и системы крови при применении нейролептиков относятся тром- боцитопения, анемия (апластическая и гемолитическая) и эозино- филия [Chatterton R., 1997]. Эти нежелательные явления наблюда- ются чрезвычайно редко, их связь с действием нейролептиков не доказана. 4.3.6. Побочные эффекты со стороны мочеполовой системы У больных, принимающих нейролептики с М-холинолитическим и а,-адренолитическим действием, может возникнуть задержка мочи. Чаще это отмечается при лечении алифатическими фенотиа- зинами, пиперазиновыми тиоксантенами и клозапином. Задержка мочеиспускания может быть следствием приема бутирофенонов, хотя эти препараты лишены холинолитического эффекта. Нару- шение мочеиспускания чаще развивается у мужчин с патологией предстательной железы. В случае острой задержки мочи назнача- ются ингибиторы холинэстеразы: неостигмин (прозерин), дис- тигмин (убретид) [Falkai P. et al., 2006]. При их неэффективности необходима катетеризация мочевого пузыря. Назначение мочегон- ных противопоказано! Следует рассмотреть вопрос о необходимо- сти пересмотра схемы психотропной терапии. Редким, но крайне нежелательным последствием нейролепти- ческой терапии может стать энурез. В большинстве случаев неде- ржание мочи наблюдается при очень глубоком медикаментозном сне на фоне лечения нейролептиками с выраженным седативным действием. При адаптации организма к седативному эффекту ан- типсихотической терапии больные во время сна начинают чувство- вать позывы к мочеиспусканию.
Глава 4. Переносимость антипсихотической терапии 147 Сексуальные нарушения при приеме нейролептической тера- пии развиваются не только из-за гиперпролактинемии, но и из-за их влияния на адренергическую, холинергическую и серотони- нергическую системы. Случаи приапизма, описанные при приеме клозапина, рисперидона, оланзапина, кветиапина и зипрасидона, и задержка эякуляции на фоне лечения производными феноти- азина связаны с блокадой периферических а-адренорецепторов [Cutler А., 2003]. Снижение либидо при приеме нейролептиков обус- ловлено не только изменениями гормонального статуса, но и общим затормаживающим действием лекарств. При приеме рисперидона и тиоридазина описана ретроградная эякуляция, развивающаяся, вероятно, вследствие антиадренергического и антихолинергиче- ского действия [Chouinard G. et al., 1993]. Снижение дозы или от- мена препарата обычно приводит к улучшению или исчезновению этого явления. Есть указания, что в такой ситуации эффективен прием в вечернее время имипрамина 25—50 мг н/н [Aizenberg D. et al., 1995], а2-адреноблокатора йохимбина или блокатора 5-НТ2 се- ротониновых рецепторов ципрогептадина. Необходимо отметить, что сексуальные расстройства тяжело переносятся частью больных из-за невозможности полноценной сексуальной жизни и нередко приводят к нарушению режима терапии при ремиссиях высокого качества [Данилов Д.С., 2005]. 4.3.7. Офтальмологические побочные эффекты Самый частый офтальмологический побочный эффект при приме- нении нейролептиков — это нарушение аккомодации, вызванное блокадой М-холинорецепторов ресничной мышцы. Клинически нарушение аккомодации проявляется нечеткостью, расплывча- тостью зрения, трудностями при чтении. Нарушение аккомода- ции — это дозозависимый побочный эффект, с течением времени к нему развивается адаптация, коррекции обычно не требуется. Но поскольку большинство пациентов активно жалуются врачам на нечеткость зрения, необходимо успокоить больного и объяснить, что это временная, обратимая проблема. Блокада М-холинорецепторов, вызванная приемом нейролеп- тиков, может приводить к декомпенсации закрытоутольной глауко- мы, поэтому назначение антипсихотических препаратов с выражен- ным холинолитическим действием (алифатические фенотиазины, тиоксантены, клозапин) таким больным противопоказано!
148 Лечение шизофрении Отмечены редкие случаи обратимых изменений структур глаза (помутнение хрусталика или роговицы, пигментация конъюнктивы и сетчатки) на фоне длительного приема нейролептиков. При лечении тиоридазином у некоторых больных формируется необратимая пиг- ментная ретинопатия (пигментная дегенерация сетчатки). Обычно пигментная ретинопатия возникает при лечении высокими дозами тиоридазина, поэтому максимально рекомендуемая доза препарата составляет 800 мг/сут. Для своевременного выявления офтальмоло- гических побочных эффектов на фоне длительного приема нейро- лептиков необходим периодический осмотр больных окулистом. 4.3.8. Поражения кожи Дерматологическая патология при приеме нейролептиков на- блюдается редко. Довольно типичным последствием длительного приема нейролептиков может быть выраженная сальность лица и сопутствующая себорея. Описаны случаи аллергической крапив- ницы на фоне лечения низкопотентными нейролептиками, одна- ко тяжелые аллергические реакции возникают крайне редко. При приеме алифатических фенотиазинов у некоторых больных наблю- дается повышенная фоточувствительность, приводящая к легкому возникновению солнечных ожогов. При длительном применении хлорпромазина в сочетании с повышенной инсоляцией возможна депигментация кожных покровов в виде их серой или голубоватой окраски на открытых участках тела. 4.4. Переносимость и безопасность клозапина Вопрос переносимости и безопасности терапии клозапином заслу- живает особого обсуждения. По эффективности клозапин значи- тельно превосходит другие антипсихотические средства. Однако неоднократно отмечалось, что его широкое применение ограни- чивается плохой переносимостью [American Psychiatric Association, 2004; Arana G. et al., 2004; Falkai P. et al., 2005; Baldessarini R. et al., 2006; Carpenter W. et al., 2007]. Клозапин может вызывать развитие различных нежелательных реакций со стороны психической, сома- тической и неврологической сфер (табл. 4.3). Они подробно описа- ны в соответствующих разделах настоящей главы.
Глава 4. Переносимость антипсихотической терапии 149 Таблица 4.3 Профиль побочных эффектов и осложнений, развивающихся при лечении клозапином Психические Неврологические Вегетативные Эндокринные Метаболические Токсическое воздействие и иммунологиче- ские нарушения Частые (риск более 40%) Лекарственная седация — Гиперсаливация Ортостатическая гипотензия Тахикардия — Повышение массы тела — Редкие (риск 10-30%) — Акатизия Дистония Запоры Гиперпролакти- немия Гиперлипидемия Нарушение угле- водного обмена Лейкопения Очень редкие (риск менее 5%) Делирий Судорожные припадки Сухость во рту Энурез — — Агрануло- цитоз Поражения печени В зависимости от сроков развития побочные эффекты клоза- пина условно можно разделить на 3 группы: «ранние», «поздние» и «возникающие на любом этапе лечения». «Ранние» побочные эффекты обычно развиваются в течение нескольких дней после начала терапии. К ним относятся лекарственная седация, гипер- саливация, ортостатическая гипотензия, тахикардия, запоры, не- врологические нарушения, сухость во рту. В большинстве случаев «ранние» побочные эффекты нестойки. Их выраженность умень- шается в течение нескольких недель после начала лечения в связи с развитием толерантности. Их быстрому ослаблению способствует снижение дозировки нейролептика. «Поздние» побочные эффек- ты, например метаболические или эндокринные нарушения, раз- виваются отсрочено и являются более стойкими. Их выраженность уменьшается только после снижения дозы клозапина или его от- мены. Некоторые нежелательные реакции, например судорожные припадки, токсическое поражение паренхиматозных органов или
150 Лечение шизофрении угнетение лейкопоэза, могут возникнуть на любом этапе лечения, хотя чаще наблюдаются в его начале. Применение клозапина ограничивают, главным образом, по- бочные эффекты, которые значительно ухудшают качество жизни больных, и редко возникающие опасные соматические осложне- ния. Гиперсаливация, ортостатическая гипотензия и запоры обыч- но не представляют угрозы для здоровья и жизни больных. Они могут приводить к таким осложнениям, как кишечная непрохо- димость, аспирационно-гипостатическая пневмония, ишемия го- ловного мозга, но только при недостаточно тщательном динамиче- ском наблюдении за соматическим состоянием у пожилых больных и пациентов с серьезной соматической патологией. Сонливость и заторможенность, повышенное слюноотделение, головокружение и запоры тяжело переносятся больными, ухудшая их качество жиз- ни [Данилов Д.С, 2005]. Однако эти нежелательные реакции, как правило, непродолжительны, возникают в начале лечения и значи- тельно ослабевают в последующем. Обычно ко времени выписки из стационара лечение переносится намного легче, и перечислен- ные побочные эффекты не приводят к отказу больных от приема лекарств в амбулаторных условиях. В противном случае соблюде- ние режима терапии достигается активным применением методов оптимизации терапевтического сотрудничества. Метаболические и эндокринные нарушения возникают при приеме клозапина с такой же или с большей частотой как и при лечении другими атипичны- ми нейролептиками. Чаще всего в качестве основного фактора, ограничивающего использование клозапина, указывают на повышенный риск раз- вития агранулоцитоза. Многие авторы относят этот нейролептик к средствам резерва. Необходимо отметить, что лейкопения, раз- вившаяся при приеме клозапина, не обязательно приводит к воз- никновению агранулоцитоза. У большинства больных она проте- кает доброкачественно. Случаи развития агранулоцитоза описаны не только при приеме клозапина, но и при лечении некоторыми традиционными антипсихотическими средствами, например хлор- промазином, промазином или хлорпротиксеном [Авруцкий Г.Я. и соавт., 1988; Janicak P. et al., 1999; Baldessarini R. et al., 2006]. При их применении риск этого осложнения составляет около 0,3%. Са- мая высокая частота агранулоцитоза и вызванных им смертельных исходов была отмечена в первые годы после введения клозапина в клиническую практику, что стало причиной временного снятия
Глава 4. Переносимость антипсихотической терапии 151 препарата с производства. Было определено, что риск агрануло- цитоза при такой терапии составляет около 1—2% [Arana G. et al., 2004; Baldessarini R. et al., 2006; Falkai P. et al., 2005]. Данные по- следних лет свидетельствуют, что тщательное наблюдение за сома- тическим состоянием больного позволяет рассматривать терапию клозапином как более безопасную. Рекомендация обязательного динамического исследования клинического анализа крови позво- лила снизить риск развития агранулоцитоза до 0,5 % за счет отмены лечения на стадии выраженной лейкопении [American Psychiatric Association, 2004]. Некоторые авторы отмечают, что распростра- ненность этого осложнения может быть еще более низкой — 0,25% [Carpenter W. et al., 2007]. Несмотря на то что связь между приемом клозапина и разви- тием агранулоцитоза установлена, нельзя исключить возможность определенной погрешности современных данных о распростра- ненности этого осложнения. Поскольку агранулоцитоз развива- ется довольно редко, точно оценить его риск можно только при проведении проспективных исследований на очень больших груп- пах больных. Рекомендация динамического исследования клиниче- ского анализа крови и создание специальных баз данных пациен- тов, принимающих клозапин, позволили определить риск развития агранулоцитоза в популяции. Однако такие исследования не явля- ются строго спланированными и поэтому не исключают возмож- ность угнетения лейкопоэза под воздействием других факторов. Известно, что лейкопения и агранулоцитоз могут развиваться вслед- ствие повышенной индивидуальной чувствительности к большой группе лекарственных средств. Случаи такого осложнения описа- ны при приеме левомицитина, триметоприма, сульфаниламидов, ацетилсалициловой кислоты, индометацина, амидопирина, ибу- профена, карбамазепина, фенитоина, новокаинамида, диакарба и других препаратов [Бриллиант М.Д. и соавт., 1979; Алмазов В.А. и соавт., 1981; Козинец Г.И., 1997; Кравченко С.К., 2005; Wood M. et al., 1997]. Таким образом, существует вероятность того, что не- которые случаи агранулоцитоза, приписываемые клозапину, могут быть результатом назначения других лекарственных средств, часто используемых в клинической практике. Например, описан случай развития нейтропении при назначении эритромицина больному, длительно принимавшему клозапин [Usiskin S. et al., 2000]. При- мечательно, что повторный длительный прием клозапина в этом случае не сопровождался какими-либо нарушениями со стороны
152 Лечение шизофрении системы крови. Оценить роль в развитии агранулоцитоза лекарст- венных средств, которые больной может принимать дополнитель- но, довольно сложно, поскольку вывод можно сделать только рет- роспективно. Нами было проведено собственное исследование риска воз- никновения при терапии клозапином лейкопении, афанулоцитоза и других побочных эффектов. Было обследовано 552 больных, про- ходивших стационарное или амбулаторное лечение в клинике пси- хиатрии им. С.С. Корсакова ММА им. И.М. Сеченова в период с 2000 по 2008 г. Их клинико-демофафическая характеристика пред- ставлена в таблице 4.4. Необходимо отметить, что в обследованной группе 21 больной (3,8%) были уроженцами Кавказа. Все больные принимали терапию препаратом «Азалептин» (производство ОАО «Органика»). Длительность наблюдения составила от 1-го месяца до 8-лет (средняя длительность — 2,28 ± 0,17 года; а =1,98). Дозы препарата варьировали от 25 до 500 мг/сут (средняя доза на момент начала приема — 187,3 ± 10,2 мг/сут; а =122,3). На всех этапах про- водилось тщательное клиническое обследование и исследование состава крови в соответствии со стандартами, утвержденными для лечения клозапином. Таблица 4.4 Характеристика обследованных больных Возраст Пол Диагноз (МКБ-10) Возрастной интервал Средний возраст Младше 21 года 21-30 лет 31-40 лет 41-50 лет 51-60 лет Старше 60 лет Мужчины Женщины Шизофрения (F2) Органические заболевания (F0) Аффективные расстройства (F3) Расстройства личности (F7) 17-67 31,8±0,981(а2-11,7) 65(11,8%) 261 (47,3%) 105(19%) 64(11,6%) 41 (7,4%) 16(2,9%) 517(93,7%) 35 (6,3%) 468 (84,8%) 32 (5,8%) 31 (5,6%) 21 (3,8%) 1 Доверительный интервал при р = 0,05. 2 Стандартное отклонение
Глава 4. Переносимость антипсихотической терапии 153 Динамическое наблюдение с мониторингом состава крови показало, что в обследованной группе больных не отмечалось ни одного случая развития агранулоцитоза (табл. 4.5). Возможно, это было связано с особенностями изученной выборки (преобладание мужчин-европеоидов молодого возраста). При лабораторном об- следовании был зарегистрирован I случай лейкопении и 1 случай тромбоцитопении, которые не сопровождались какими-либо кли- ническими проявлениями. Оба пациента получали в сочетании с клозапином противосудорожные средства (вальпроат или карба- мазепин), которые были отменены в связи с данной лабораторной находкой. В дальнейшем показатели крови нормализовались, не- смотря на продолжающийся прием клозапина. Дополнительно был проведен анализ других редко встреча- ющихся побочных эффектов. Ни у одного больного не наблюда- Таблица4.5 Частота побочных эффектов и осложнений, отмеченных у больных, принимающих клозапин в собственном исследовании Побочные эффекты Лекарственная седация (сонливость в течение дня, увеличение продолжительности сна, на- рушение концентрации внимания) Акатизия, дистония Судорожные припадки Гиперсаливация Сухость во рту Запоры Прибавка массы тела Аспирационная пневмония Делирий Гипергликемия Агранулоцитоз Лейкопения Тромбоцитопенйя Число наблюдений (чел.) 490 37 1 249 45 259 281 6 1 0 0 1 1 Частота (%) 88,8 6,7 0,2 45,1 8,2 46,9 50,9 U 0,2 0 0 0,2 0,2 Примечание: В сочетании с клозапином большинство больных исследу- емой группы получали самые различные психофармакологические сред- ства, поэтому невозможно точно установить являются ли данные эффекты последствием приема клозапина или каких-либо других обстоятельств.
154 Лечение шизофрении лось повышения концентрации глюкозы сыворотки крови или иных клинических изменений, свидетельствующих о нарушении углеводного обмена. У 1-го пациента возник однократный генера- лизованный судорожный припадок. В 1 случае наблюдалось дели- риозное помрачение сознания. Развитие этих экзогенных реакций нельзя с уверенностью рассматривать как последствие приема кло- запина, поскольку больные получали в сочетании с клозапином другие лекарственные средства, к тому же в анамнезе у обоих паци- ентов отмечено органическое поражение головного мозга. Таким образом, при лечении клозапином развиваются различ- ные побочные эффекты, которые могут представлять угрозу для здоровья или ухудшать качество жизни. Однако при условии рацио- нального подбора психофармакотерапии и тщательном динами- ческом наблюдении лечение клозапином можно счесть более бе- зопасным, чем это предполагалось ранее. Дополнительные усилия в применении методов формирования и поддержания терапевтиче- скогосотрудничествазначительноснижаютвероятностьнарушения больными режима терапии. Высокая эффективность клозапина, значительно превосходящая эффективность других антипсихоти- ческих средств, делает его применение более предпочтительным у многих больных, особенно молодого возраста. Хорошо известно, что эндогенный процесс наиболее активно прогрессирует в первые годы после манифестации. В это время происходит наиболее выра- женная динамика как продуктивных расстройств, так и проявлений шизофренического дефекта. Поэтому именно на этом этапе важно использовать самые эффективные методы терапии для улучшения отдаленного прогноза.
КОМБИНИРОВАННАЯ ПСИХОФАРМАКОТЕРАПИЯ ШИЗОФРЕНИИ: ЛЕКАРСТВЕННОЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ И КЛИНИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ (Тюльпин Ю.Г.) В большинстве случаев монотерапия одним антипсихотическим препаратом обеспечивает достаточную эффективность в сочетании с высоким уровнем безопасности. Использование одного лекар- ственного средства позволяет хорошо контролировать процесс ле- чения, точнее определять причины возникновения нежелательных эффектов и осложнений. К сожалению, в практической психиат- рии редко удается встретить пациента, который лечится только од- ним средством. В подавляющем большинстве случаев дополнительные лекар- ства назначаются без какого-либо объяснения, часто без всяких оснований сочетаются средства, сходные по своему действию. Та- кую тактику врачей порой можно объяснить чувством беспомощ- ности, вызванной тем, что длительное лечение не приводит к же- лаемому эффекту. Когда больной, выражающий свое недовольство эффектом, просит поменять что-либо в схеме лечения, врач иногда не проявляет достаточной настойчивости, хотя, возможно, довери- тельная беседа и искреннее выражение сочувствия к переживани- ям пациента позволили бы решить все возникшие проблемы. Мы считаем, что врачи должны активнее отстаивать необходимость монотерапии во всех случаях, когда можно избежать дополнитель- ных назначений. Все же есть ряд ситуаций, в которых сочетание 2—3 средств позволяет уменьшить риск побочных эффектов, скоррегировать сочетанные психические расстройства, уменьшить токсическое
156 Лечение шизофрении воздействие на внутренние органы. Важно, чтобы такое сочетание действительно способствовало улучшению состояния больного, а взаимодействие лекарственных средств было минимальным, и не увеличивало риск нежелательных явлений. 5.1. Типы лекарственного взаимодействия Взаимодействие лекарственных средств обычно рассматривается как фактор, увеличивающий непредсказуемость результата, и по- вышающий риск возникновения осложнений. Дополнительное средство может изменять фармакокинетику психофармакологи- ческого средства или вступать с ним в фармакодинамические взаи- модействия. 11 Дополнительное средство в отношении основного лечебного препарата может: II ♦ снижать его концентрацию; II ♦ повышать его концентрацию; || ♦ ослаблять его основные и побочные эффекты; II ♦ усиливать его основные и побочные эффекты. Снижение концентрации средства происходит вследствие ухудше- ния всасывания, повышения связывания с белками, активного депо- нирования лекарства жировой тканью, усиления биотрансформации препарата в печени и в стенке кишечника. В частности известно, что активированный уголь, антацидные средства и циметидин ухудша- ют всасывание хлорпромазина и многих других психофармакологи- ческих средств. Также действуют солевые и масляные слабительные средства, лекарства, усиливающие перистальтику тонкого кишечни- ка. Усилению биотрансформации способствуют известные индукто- ры микросомальных ферментов печени: барбитураты, карбамазепин, фенитоин, рифампицин. Есть вещества, действующие избирательно, поскольку индуцируют не все типы цитохрома, а определенные его семейства (табл. 5.1). Так кофеин (а также капуста, копчености и си- гаретный дым) усиливают активность цитохрома CYP1A2, и тем са- мым снижают концентрации диазепама, клозапина, трициклических антидепрессантов (ТЦА) и самого кофеина. Стероидные гормоны ин- дуцируют изофермент CYP3A3/4, и тем самым снижают концентра- ции некоторых нейролептиков, вальпроатов, зопиклона, золпидема, антигистаминных средств, (3-блокаторов и самих стероидных гормо- нов. Очевидно, что снижение концентрации — крайне нежелательное явление и не может способствовать выздоровлению больного.
Таблица 5.1 Роль изоферментов цитохрома Р в метаболизме психофармакологических средств <Р Изофермент CYP1A2 CYP2C9/10/19 Средства, метабол изируемые изоферментом Гал опери дол* Диазепам Зипрасидон* Клозапин Кофеин Миртазапин* Оланзапин* Перфеназин Пимозид Пропранолол Трициклические антидепрессанты Барбитураты Диазепам Моклобемид Перфеназин Пропранолол* Топирамат Трициклические антидепрессанты Фенитоин Флуоксетин Циталопрам Индуцируют изофермент Капуста Копчености и сигаретный дым Кофеин Рифампицин Фенитоин* ФенобарбиталА Карбамазепинх Рифампицин Фенитоинж Фенобарбиталх Ингибируют изофермент Белковое голодание Грейпфрутовый сок Дисульфирам! Изониазид Кетоконазол Миртазапинх Моклобемид Петрушка и сельдерей Сертралинж Флувоксамин Циметидин Ципрофлоксацин! Эритромицин Амиодарон Вальпроаты Венлафаксинж Гингко билобаж Женьшеньж Карбамазепин Кетоконазол Моклобемид Пароксетинл Сертралинх Топирамат | I
Окончание табл. 5.1 Изофермент CYP2D6 CYP3A3/4 Средства, метабол изируемые изоферментом Арипипразол Р-блокаторы Венлафаксин* Галантамин Галоперидол Зуклопентиксол Мапротилин Миансерин Миртазапин* Оланзапин* Пароксетин Рисперидон Сертиндол Тразодон Трициклические антидепрессанты Фенотиазины (хлорпромазин, флуфе- назин, левомепромазин, перфеназин, тиоридазин) Флувоксамин* Флуоксетин* Антигистаминные Бензодиазепины Блокаторы кальциевых каналов Индуцируют изофермент Карбамазепинж Рифампицинж Фенитоинж Фенобарбиталх Барбитураты Карбамазепин Кортикостероиды Ингибируют изофермент Трициклические антидепрессанты Флуоксетинж ' Амиодарон Галоперидол Димедрол Метоклопрамид Моклобемид Пароксетин' Пропранолол Трициклические антидепрессанты Фенотиазины (хлорпромазин, флуфеназин, левомепромазин, перфеназин, тиоридазин) Флуоксетин' Амиодарон I Венлафаксинх Верапамилж |
Вальпроаты Венлафаксин Галантамин Залеплон* Зипрасидон Золпидем Зопиклон Карбамазепин Кветиапин Клозапин* Миансерин Миртазапин* Перфеназин Пимозид Рисперидон Сертиндол* Сертралин Стероидные гормоны Трициклические антидепрессанты | | Флуоксетин Примечания: * — частично;! — сильно; х— слабо. (гидрокортизон, дексаметазон) Рифампицин Фенитоин Этосуксимид Грейпфрутовый и апельсиновый сокж Диакарб Кетоконазол' Эритромицин Метронидазол Пароксетинж Сертиндолж Сертралинх Тразодон Трициклические антидепрессанты* Флувоксамин Флуоксетинж Циталопрам* 01 со
160 Лечение шизофрении Повышение концентрации лекарства в крови может быть следст- вием замедления метаболизма, нарушения выделительной функ- ции или высвобождения препарата из депо (нарушение связей с белками, освобождение из жировой ткани). Выделительная функ- ция нарушена у пациентов с тяжелыми заболеваниями почек. Связь препарата с белками плазмы следует учитывать только для тех средств, которые обычно связываются с альбуминами более чем на 98—99% (производные фенотиазина и тиоксантена, арипипра- зол). При существенном дефиците белка или в случае использова- ния веществ, конкурирующих за связь с белком, их концентрация может существенно повышаться. Перечисленные ситуации в пси- хиатрической практике встречаются довольно редко. Более веро- ятной причиной повышения концентрации считается замедление метаболизма. Метаболизм большинства лекарственных средств осуществляется в печени, мозге и стенке кишечника путем окисле- ния и конъюгации. Система цитохромов, осуществляющих окис- ление, представляет собой сложное семейство изоферментов, ин- гибирование некоторых из них может привести к существенному замедлению метаболизма. В отношении активности изоферментов семейства 2С и 2D наблюдается выраженный полиморфизм, таким образом, до 10% населения (а по семейству 2С — до 20% азиатов) отличаются крайне низкой активностью этих изоферментов. Се- мейство ЗА считается одним из наиболее важных (до 60% всей активности цитохромов), существенных различий в его активно- сти между разными людьми не наблюдается. Недостаток актив- ности метаболизма лекарства, которое преобразуется нескольки- ми изоферментами, может быть компенсирован за счет другого изофермента. Наиболее мощные ингибиторы цитохромов: это дисульфирам, флуоксетин, пароксетин, антибиотик ципрофлок- сацин и антимикотическое средство кетоконазол. Особый инте- рес представляют ингибиторы семейства CYP2D6 (флуоксетин, пароксетин, фенотиазиновые нейролептики, трициклические ан- тидепрессанты, димедрол и пр.), так как они значительно замед- ляют метаболизм фенотиазиновых нейролептиков, галоперидола, трициклических антидепрессантов, зуклопентиксола, риспери- дона, миансерина и многих других психоактивных веществ. Сре- ди врачей изредка высказывается идея о том, что повышение кон- центрации средства может усиливать лечебный эффект препарата и способствовать выздоровлению. Однако в действительности такой рост концентрации чаще становится причиной усиления
Глава 5. Комбинированная психофармакотерапия шизофрении 1 g-j побочных эффектов и повышения общей токсичности препара- та. Нарастание концентрации при сочетании нескольких средств непредсказуемо, зависит от индивидуального ферментативного профиля пациента. В условиях монотерапии и постепенного по- вышения дозы препарата можно достичь той же эффективности без необоснованного риска. Ослабление основных и побочных эффектов лекарств возникает из-за прямого или непрямого антагонизма со стороны дополни- тельного средства. Очевидно, что ослабление основного эффекта является нежелательным. Так трициклические антидепрессан- ты (неселективные ингибиторы обратного захвата моноаминов), бупропион (ингибитор реаптейка дофамина), бромокриптин, ам- фетамины, леводопа и амантадин напрямую ослабляют дофамин- блокирующее действие нейролептиков и могут спровоцировать обострение психоза. Высказывается предположение, что мемантин также может снижать эффективность нейролептиков. Возбужда- ющие средства (кофеин, сиднокарб, циклодол) не влияют на ос- новной антипсихотический эффект, но ослабляют седативное действие нейролептиков. Смягчение побочных эффектов весьма желательно, однако оно не должно быть связано с прямой блокадой основного механиз- ма действия. Так холинолитики (циклодол, акинетон, димедрол) смягчают неврологические эффекты нейролептиков, не влияя су- щественно на основное дофаминблокирующее действие. Средства, стимулирующие центральную нервную и сердечно-сосудистую системы (кофеин, кордиамин, мезатон), используются для смягче- ния гипотензивного и седативного действия нейролептиков, в том случае, когда они рассматриваются как нежелательные. Ингиби- торы холинэстеразы (прозерин, галантамин) смягчают холиноли- тическое действие нейролептиков. Еще один способ смягчить по- бочное действие, сохраняя общую эффективность терапии, — это сочетание нескольких нейролептиков с разным профилем нежела- тельных эффектов. Так при сочетании галоперидола и клозапина можно снизить дозы каждого средства в отдельности, и тем самым уменьшить вероятность неврологических побочных эффектов га- лоперидола и снизить седативный эффект клозапина (возможно, и его нежелательное воздействие на кроветворение). Усиление основного и побочных эффектов возникает в результа- те прямого или непрямого синергизма. Прямыми синергистами нейролептиков фактически являются только другие нейролептики.
162 Лечение шизофрении При этом использование двух, а тем более трех антипсихотических средств рассматривается, как малоуправляемое сочетание с не- предсказуемым результатом. Суммация эффектов нейролептиков (в том числе метаклопрамида) может привести к усилению экстра- пирамидных расстройств. Чаще всего простое увеличение дозы ос- новного лекарства (если оно эффективно) позволяет добиться же- лаемой выраженности антипсихотического эффекта. В противном случае рекомендуется подобрать другой нейролептик, который сам по себе будет более действенным. Седативное действие нейролеп- тиков усиливают все средства, подавляющие активность нервной системы: бензодиазепины, барбитураты, алкоголь, антигистамин- ные средства. Гипотензивный эффект усиливается при сочетании нейролептиков с лекарствами, назначаемыми при гипертониче- ской болезни (ингибиторы АПФ, клофелин, блокаторы кальциевых каналов, резерпин). Риск возникновения аритмий возрастает при сочетании нейролептиков с амиодароном, некоторыми антигиста- минными средствами, антибиотиками из группы макролидов. В целом любой тип лекарственного взаимодействия затрудняет контроль эффективности и безопасности лечения, требует больше- го внимания и осторожности, и, следовательно, должен рассматри- ваться как нежелательное явление. 5.2. Нейролептическая полифармакотерапия Сочетания нескольких нейролептиков часто используются в прак- тической психиатрии, однако научные исследования эффектив- ности и безопасности подобных сочетаний явно недостаточны. Отношение к сочетанному использованию нейролептиков ме- нялось в течение последних десятилетий. Высокая частота побоч- ных эффектов при лечении типичными нейролептиками и появле- ние значительного числа случаев резистентности заставляло врачей искать выход в подборе оптимальных комбинаций. Хорошо извес- тно, что сочетание галоперидола с низкопотентными седативными нейролептиками прометазином (пипольфеном) или левомепро- мазином (тизерцином) реже провоцирует острую дистонию. Это сочетание также более безопасно для купирования острого психо- моторного возбуждения и агрессии, чем бензодиазепиновые сред- ства, которые могут вызвать подавление дыхания [Higashima M. et al., 2004; Huf G. et al., 2005]. Предполагается, что необходимость
Глава 5. Комбинированная психофармакотерапия шизофрении 163 в сочетании нескольких антипсихотических препаратов при лече- нии типичными нейролептиками возникает несколько чаще, чем при использовании атипичных средств. В связи с появлением в конце XX века на рынке новых безо- пасных антипсихотических препаратов ожидалось, что врачи чаще будут использовать монотерапию, реже будут назначать традици- онные нейролептики, и это позволит снизить суммарные дозы психотропных веществ. Однако это ожидание не вполне оправда- лось. Если с конца 80-х до конца 90-х годов в европейской психиат- рии отмечалась тенденция к переходу на монотерапию атипичны- ми средствами и снижению общей дозы лекарств, то в начале 3-го тысячелетия использование полифармакотерапии существенно возросло и суммарные дозировки нейролептических средств вновь увеличились [McCue R.E. et al., 2003; Edlinger M. et al., 2005]. Широкое использование полифармакотерапии кажется не- достаточно оправданным, а ее преимущества признаются сомни- тельными. В частности, в мультицентровом исследовании в Вос- точной Азии (2399 обследованных) было обнаружено, что около 46% (в Сингапуре до 71,7%) пациентов получают более одного нейролептика одновременно. Полифармакотерапия чаще назнача- лась больным с большей длительностью болезни, суммарные дозы нейролептиков у данных пациентов были существенно выше, чем при монотерапии (в хлорпромазиновом эквиваленте 983 мг против 411 мг в день), чаще возникала необходимость в дополнительном назначении холинолитиков, при этом тяжесть заболевания при поступлении существенно не отличалась от группы монотерапии [SimK.etal.,2004]. Сторонники монотерапии показывают, что при сходном кли- ническом эффекте, пациенты, получающие комбинированную терапию, в среднем вынуждены принимать дозу нейролептика на 78% больше, их госпитализация продолжается на 55% дольше, ариек побочных эффектов возрастает на 55% [Centorrino F. et al., 2004]. В одном из исследований переход от полифармакотерапии к монотерапии средством 2-го поколения привел к снижению общей антипсихотической дозы в хлорпромазиновом эквиваленте с 2203 до 619 мг/день без потери клинического эффекта [Suzuki Т. et al., 2004]. Надежных данных относительно эффективности и безопасно- сти сочетания двух атипичных нейролептиков до сих пор не полу- чено. В литературе имеются лишь фрагментарные сообщения, про-
164 Лечение шизофрении веденные без должного контроля. Метаанализ данных сообщений показывает, что в большинстве случаев сочетание двух атипичных нейролептиков (клозапин—рисперидон, клозапин—сульпирид, клозапин—оланзапин, клозапин—кветиапин, оланзапин—суль- пирид, оланзапин—кветиапин, рисперидон—оланзапин, риспе- ридон—кветиапин) было оценено как безопасное и, возможно, полезное [Lerner V. et al., 2004]. Действительно, неврологические расстройства при сочетании нескольких атипичных средств возни- кают достаточно редко, однако, отмечают, что вероятность мета- болических нарушений, напротив, существенно повышается, осо- бенно у больных пожилого возраста и у лиц, склонных к полноте [CorrellC.U.etal.,2007]. В качестве причины назначения нескольких нейролептиков часто указывается резистентность к терапии. Однако при подбо- ре схемы следует сопоставлять силу антипсихотического эффекта каждого из средств. Так, клозапин рассматривают как препарат, обладающий бесспорными преимуществами при лечении резис- тентных вариантов болезни. Добавление этого средства к любо- му другому нейролептику существенно повышает вероятность по- следующего улучшения. Напротив, если резистентность не была преодолена с помощью достаточной дозы клозапина, то необхо- димость добавления второго нейролептика вызывает сомнения. В частности, хотя в литературе имеются отдельные сообщения о хороших результатах сочетания рисперидона и клозапина, авторы плацебо-контролируемых исследований утверждают, что добавле- ние рисперидона к клозапину не способствует преодолению резис- тентности, не смягчает негативной симптоматики и не уменьшает когнитивный дефицит [Honer W.G. et al., 2006; Akdede В.В. et al., 2006; Lerma-Carrillo I. et al., 2007]. Конечно, существуют редкие случаи, когда назначение клоза- пина нежелательно или явно противопоказано. В подобной ситуа- ции для преодоления резистентности возможно использование сочетания оланзапина или кветиапина с рисперидоном или ами- сульпридом. Значимых фармакокинетических взаимодействий при данных комбинациях не отмечается. Особый интерес вызывают сочетания различных нейролепти- ков с арипипразолом. Будучи частичным агонистом дофаминовых рецепторов, этот препарат способствует смягчению многих побоч- ных эффектов, особенно гормональных и метаболических нару- шений. С одной стороны, показано, что добавление арипипразо-
Глава 5. Комбинированная психофармакотерапия шизофрении 165 ла к клозапину вызывает снижение массы тела на 22% и приводит к нормализации липидного обмена [Henderson D.C. et al., 2006; Ziegenbein M. et al., 2006; Rocha F.L., Нага С, 2006; Karunakaran К., 2007]. С другой стороны, сочетания арипипразола с другими ати- пичными средствами могут оказаться не столь безопасными, в ча- стности было описано несколько случаев обострения психоза на фоне добавления этого препарата к основной схеме лечения [Chan J., Sweeting M., 2007]. ■ | Практические рекомендации по сочетанному применению нейролептиков: II ♦ избегать полифармакотерапии, если в ней нет особой необходимости; II ♦ использовать полифармакотерапию в первую очередь для уменьше- I ния побочных эффектов и повышения безопасности лечения, а не для I преодоления резистентности (для этого лучше назначать клозапин); II ♦ следить за суммарной дозой нейролептиков (например в хлорпрома- II зиновом эквиваленте) и не допускать ее неоправданного повышения; II ♦ учитывать, что галоперидол и фенотиазиновые производные ингиби- || руют изофермент CYP2D6 и существенно повышают концентрации II метаболизируемых им нейролептиков. 5.3. Комбинация нейролептиков с антидепрессантами Сочетание нейролептиков с антидепрессантами, с одной стороны, используется на практике чрезвычайно часто, а с другой стороны, рассматривается как наиболее спорное, поскольку может негатив- но влиять на результаты лечения [Micallef J. et al., 2006]. Частоту использования антидепрессантов демонстрирует круп- ное исследование, проведенное во Франции [Acquaviva E. et al., 2005], в котором были проанализированы назначения 100 психи- атров в отношении 922 пациентов с шизофренией и шизоаффек- тивным расстройством. В 51% случаев одновременно назначались антидепрессанты, в 52% случаев — анксиолитики, в 33% случаев — противопаркинсонические средства (в основном вместе с амисуль- придом, галоперидол ом, депо-препаратами и седативными произ- водными фенотиазина). К сожалению, в работе не указано, какая часть пациентов находилась в стадии обострения болезни, а какая проходила поддерживающее лечение. При купировании острого аффективного-бредового приступа следует учитывать, что мощные неселективные антидепрессанты (трициклические антидепрессанты, миансерин, миртазапин) могут
166 Лечение шизофрении выступать как активаторы дофаминовой и норадреналиновой сис- тем, и тем самым приводить к обострению психоза, усилению тре- воги, возбуждения, бессонницы [Кинкулькина М.А., 2007]. При этом оказывается, что во многих случаях нейролептики, обрыва- ющие острый приступ болезни, одновременно прерывают даль- нейшее развитие как бредовой, так и аффективной симптоматики, в этом случае нет необходимости в назначении антидепрессантов. Многие нейролептики обладают слабым, но отчетливым анти- депрессивным действием (сульпирид, амисульприд, кветиапин, ле- вомепромазин, тиоридазин). Авотрисперидон не продемонстриро- вал преимуществ перед сочетанием галоперидола и амитриптилина в лечении депрессии на фоне психоза [Muller-Siecheneder F. et al., 1998]. Нам кажется более обоснованным и безопасным начинать лечение острого аффективно-бредового приступа с назначения мощных нейролептиков (галоперидол, клозапин, зуклопентиксол, возможно, в сочетании с транквилизаторами), а антидепрессанты назначать только в том случае, если на фоне полной редукции па- раноидной симптоматики сохраняется отчетливое и стойкое сни- жение настроения [Levinson D.F. et al., 1999]. Главным препятствием к назначению трициклических анти- депрессантов считается их выраженное холинолитическое действие. При комбинировании их с нейролептиками, блокирующими аце- тилхолиновые рецепторы (клозапин, хлорпромазин, оланзапин, левомепромазин), и противопаркинсоническими средствами не- оправданно возрастает риск тяжелых соматических расстройств (тахикардия, запор, задержка мочи), ухудшения памяти, и может возникнуть холинолитический делирий [Chong S.A., Remington G., 2000]. Еще одним препятствием к сочетанному применению ней- ролептиков и антидепрессантов может стать выраженное фар- макокинетическое взаимодействие. В частности трициклические антидепрессанты, флуоксетин, пароксетин являются сильными ингибиторами системы цитохромов и это приводит к значительно- му (в 2 и более раза) повышению концентрации многих нейролеп- тических средств при их совместном приеме. В этих условиях резко повышается вероятность возникновения побочных и токсических эффектов. В то же время, по наблюдениям южноафриканских фар- макологов, амитриптилин в дозе до 100 мг в сутки не изменял су- щественно фармакокинетику рисперидона [Sommers D.K. et al., 1997].
Глава 5. Комбинированная психофармакотерапия шизофрении 167 Особую опасность представляют средства, влияющие на внут- рисердечную проводимость. Показано, что добавление к нейролеп- тику (галоперидолу, рисперидону, оланзапину, кветиапину) анти- депрессанта (циталопрама, сертралина, пароксетина, миртазапина, кломипрамина, венлафаксина) достоверно провоцирует увеличе- ние интервала QTn повышает риск развития аритмии [Sala M. et al., 2005]. Крайне нежелательным считается сочетание зипрасидо- на с трициклическими антидепрессантами, поскольку взаимное потенцирование аритмогенного эффекта этих средств приводило к опасным для жизни осложнениям [Alexopoulos G.S. et al., 2004]. При лечении неврозоподобных расстройств и на этапе стабиль- ной ремиссии причиной назначения антидепрессантов становится атипичная субдепрессивная симптоматика на фоне мягкого про- явления шизофренического дефекта. До настоящего времени не удалось выработать четкие критерии, которые позволяли бы отде- лить симптомы мягкого шизофренического дефекта от проявлений постприступной субпсихотической депрессии. В конце XX века для лечения таких расстройств с успехом применяли сочетание нейро- лептиков с имипрамином в дозе до 150 мг/сут [Siris S.G. et al., 1988]. Однако в дальнейшем авторы вынуждены были признать, что такое сочетание повышает вероятность рецидива болезни [Siris S.G. et al., 2000]. В последние годы для лечения мягких проявлений депрессии и пассивности пытались применять селективные средства, не име- ющие холинолитического действия: селективные ингибиторы об- ратного захвата серотонина, миансерин, миртазапин. При этом наиболее популярные средства — флуоксетин и пароксетин — рас- сматриваются как нежелательные, поскольку они вступают в ак- тивное фармакокинетическое взаимодействие с нейролептиками. Более стабильные результаты были получены при назначении сертралина в дозе до 100 мг/сут и эсциталопрама. В одном иссле- довании было продемонстрировано достоверное преимущество миртазапина (ремерона) по сравнению с плацебо при добавлении к галоперидолу у больных шизофренией с преобладанием нега- тивных расстройств [Berk M. et al., 2001], эффект не был связан с уменьшением выраженности депрессии по шкале Гамильтона. Особое внимание также привлекает атипичный трициклический антидепрессант тримипрамин (герфонал, синекван), поскольку он проявляет не только антидепрессивное, но и слабое антипсихоти- ческое действие [Bender S. et al., 2003].
168 Лечение шизофрении Практические рекомендации по сочетанному применению нейролептиков и антидепрессантов: ♦ при купировании острого аффективно-бредового приступа начинать лечение с мощного нейролептика (возможно в сочетании с транкви- лизатором) и добавлять антидепрессант при сохранении признаков депрессии на фоне редукции основных симптомов психоза; ♦ избегать совместного назначения нейролептиков и сильных инги- биторов системы цитохромов (флуоксетин, пароксетин, трицикличе- ские антидепрессанты); ♦ избегать одновременного назначения средств, нарушающих сердеч- ный ритм (зипрасидон и трициклические антидепрессанты); ♦ для коррекции мягких проявлений шизофренического дефекта и суб- депрессии на фоне ремиссии использовать антидепрессанты, в мень- шей степени влияющие на фармакокинетику нейролептиков (мирта- запин, тримипрамин, сертралин, эсциталопрам). 5.4. Другие сочетания психотропных средств В сочетании с нейролептиками также часто назначаются противо- Паркинсонические препараты, бензодиазепиновые транквилиза- торы, нормотимики (в том числе литий), р-блокаторы. Противопаркинсонические средства в последнее время назнача- ет все реже в связи с широким применением в клинике новых ати- пичных нейролептиков. Очевидно, что при приеме клозапина, кве- ^иапина, оланзапина, арипипразола нет никакой необходимости в Использовании корректоров, поскольку эти нейролептики прак- тически никогда не провоцируют выраженной экстрапирамидной симптоматики. В случае, когда такое сочетание все же ошибочно Назначалось, было заметно усиление холинолитических эффектов, возрастал риск делириозного помрачения сознания. Другие ати- пичные нейролептики (рисперидон, зипрасидон, амисульприд) и Некоторые типичные препараты (хлорпромазин, тиоридазин, пе- вициазин, хлорпротиксен) при приеме высоких доз нередко про- воцируют неврологические расстройства. Противопаркинсони- ческие средства к этим нейролептикам добавляются в том случае, ^огда возникает явная потребность в них, профилактическое их Применение считается неоправданным. Особую осторожность при Назначении центральных холинолитиков следует соблюдать при Течении пожилых пациентов. Наибольшая вероятность экстрапирамидных расстройств на- блюдается при использовании типичных нейролептиков с выра-
Глава 5. Комбинированная психофармакотерапия шизофрении 169 женным инцизивным действием (галоперидол, трифлуоперазин, тиопроперазин, перфеназин, зуклопентиксол). В том случае, когда эти средства назначаются в больших дозах (например для купиро- вания острого приступа болезни), профилактическое назначение холинолитиков может быть оправдано, а своевременное купирова- ние нейролептического синдрома при его возникновении сущест- венно повышает взаимопонимание врача и пациента. В то же время следует иметь в виду, что малые дозы этих средств (галоперидол до 5 мг/сут, трифлуоперазин до 10 мг/сут, перфеназин до 12 мг/сут, зуклопентиксол до 25 мг/сут) чаще всего не вызывают никаких се- рьезных побочных эффектов и могут применяться длительно без корректора. Не следует забывать о том, что противопаркинсонические средства могут вступать в фармакокинетические взаимодействия. В частности сообщают, что тригексифенидил (циклодол) повыша- ет концентрацию хлорпромазина в крови на 41 % [Rockland L. et al., 1990]. Бензодиазепиновые транквилизаторы не влияют на основные проявления психоза, уступают нейролептикам в эффективности при купировании агрессии и возбуждения. Следует помнить, что при сочетании бензодиазепинов и нейролептиков общая сила ан- типсихотического эффекта не возрастает, а усиливается лишь седа- тивное действие. Таким образом, транквилизаторы используются в основном как симптоматические средства, чаще при неотложных состояниях. Они также существенно снижают выраженность по- бочных неврологических эффектов. При купировании возбуждения и агрессии на фоне острого при- ступа шизофрении совместные инъекции нейролептика и транк- вилизатора позволяют быстрее добиться успокоения. Назначение бензодиазепинов вместе с типичными нейролептиками достоверно снижает вероятность возникновения острой дистонии [Gillies D. et al., 2005]. Еще одним показанием к назначению транквилизаторов (особенно лоразепама) является кататонинеская симптоматика [Lee J.W., 2000]. Поскольку в ургентных ситуациях применяются обычно относительно высокие дозы лекарств, следует учитывать повышенную опасность подавления функции дыхания! После того, как бывает достигнута стабильная концентрация нейролеп- тика в крови, необходимость в дальнейшем приеме транквилиза- тора обычно исчезает. Продолжительный прием транквилизаторов может заставить врача без должного основания снизить дозу анти-
170 Лечение шизофрении психотического средства ниже рекомендуемой, а значит поставить под сомнение успех лечения в целом. На этапе поддерживающего лечения обычно нет необходимости в длительном приеме транквилизаторов. Поводом к их назначению часто становится сохраняющаяся тревога, хотя этот симптом может быть лишь временно подавлен приемом бензодиазепинов. Более стойкий эффект дают седативные нейролептики (кветиапин, кло- запин, тиоридазин, перициазин) или антидепрессанты (сертралин, флувоксамин, циталопрам, тразодон, тримипрамин). При длитель- ном использовании малых доз транквилизаторов злоупотребление и зависимость обычно не развиваются. Однако при лечении паци- ентов, изначально склонных к злоупотреблению психотропными средствами, следует воздержаться от назначения производных бен- зодиазепина. Стабилизаторы настроения используют не только для лечения шизоаффективного психоза, но и в случае выраженной агрессии и самоагрессии. Литий считается общепризнанным средством лечения выра- женных аффективных колебаний. Этим обусловлено его широкое применение при шизоаффективном психозе. Не получено никаких свидетельств того, что литий сам по себе или в сочетании с ней- ролептиками может купировать основные симптомы шизофрении, или способствовать преодолению резистентности [Leucht S. et al., 2007]. В то же время он может быть использован как симптомати- ческое средство для контроля над агрессией и уменьшения риска суицида. В значимые фармакокинетические взаимодействия литий не вступает, однако на его фоне, возможно, возрастает нейроток- сичность нейролептиков, повышается риск развития злокачест- венного нейролептического синдрома. Вальпроаты также не обладают собственной антипсихотиче- ской активностью. Показания к их использованию — это выражен- ные колебания настроения, а также раздражительность и склон- ность к насилию [Basan A., Leucht S., 2004]. При купировании ост- рого приступа болезни добавление вальпроатов к нейролептической терапии позволяло быстро достичь снижение выраженности воз- буждения, хотя со временем этот эффект ослабевает. В сочетании с рисперидоном и оланзапином вальпроаты хорошо переносились, уменьшали агрессивность пациентов, существенных фармакоки- нетических взаимодействий в такой комбинации отмечено не было [Yoshimura R. et al., 2007]. По тем же показаниям, что и вальпроаты,
Глава 5. Комбинированная психофармакотерапия шизофрении 171 применялись другие противосудорожные средства — ламотриджин и топирамат. В целом они хорошо переносились пациентами и не вызывали выраженных побочных эффектов, хотя особых пре- имуществ по сравнению с вальпроатами не продемонстрировали. Опыт по использованию этих средств пока недостаточный. Карбамазепин также исследовали в качестве дополнительного средства при лечении шизофрении. Предполагалось, что он мо- жет быть использован в тех же случаях, что и другие нормотими- ки. Однако это средство не продемонстрировало никаких особых преимуществ за исключением некоторого смягчения побочных неврологических расстройств. В то же время карбамазепин сущест- венно усиливает нейротоксичность и седативный эффект нейро- лептиков и повышает риск агранулоцитоза. Сочетание клозапина и карбамазепина считается крайне нежелательным [Alexopoulos G.S. et al., 2004]. Кроме того, этот антиконвульсант оказывает силь- ное воздействие на метаболизм психофармакологических средств (индуцирует ферменты печени). Например, на фоне карбамазепи- на концентрация арипипразола в крови снижается почти в 2 раза [Citrome L. et al., 2007]. Фактически комбинация нейролептика и карбамазепина оправдана только при сочетании шизофрении с ре- гулярными эпилептиформными припадками. Бета-блокаторы обычно назначаются для дополнительного ле- чения тревоги и депрессии. При лечении этих расстройств у боль- ных шизофренией не было получено надежных свидетельств того, что они существенно повышают качество жизни или способствуют преодолению резистентности [Cheine M. et al., 2001]. Антихолинэстеразные средства в последние годы вызывают интерес в связи с возможностью их использования для коррек- ции когнитивного дефицита у больных шизофренией. В частности было показано, что донепезил и галантамин слабо, но достоверно улучшают процессы памяти и словесного узнавания у больных ши- зофренией, но никак не влияют на общий антипсихотический эф- фект и выраженность негативных симптомов [Lee S.W. et al., 2007; Lee B.J. et al., 2007]. Пирацетам в дозе 3200 мг/сут также проде- монстрировал отчетливую эффективность в плацебо-контролируе- мом исследовании [Noorbala A.A. et al., 1999].
Глава 6 ФАКТОРЫ, ОГРАНИЧИВАЮЩИЕ УСПЕШНОСТЬ ТЕРАПИИ ШИЗОФРЕНИИ И СТРАТЕГИИ ОПТИМИЗАЦИИ ЛЕЧЕНИЯ (Данилов Д. С.) Эффективность современной фармакотерапии шизофрении не вы- зывает сомнений, однако прогноз при этом заболевании часто оста- ется неблагоприятным: у многих больных развиваются повторные обострения, усиливается тяжесть хронических психопатологиче- ских расстройств, формируется состояние дефекта. Подавляющая часть пациентов нуждается в повторных госпитализациях. Причи- ной неблагоприятного течения болезни может быть не только ре- зистентность к лекарственной терапии, но и несоблюдение боль- ными медицинских рекомендаций. У некоторых пациентов низкая эффективность терапии бывает обусловлена плохой ее переноси- мостью, и это ограничивает возможность назначения адекватного лечения (см. главу 4). 6.1. Определение понятия «резистентность» и причины ее возникновения В среднем примерно у 10—30% больных шизофренией лечение нейролептиками не приводит к улучшению состояния и еще в тре- ти случаев состояние пациентов меняется незначительно. По неко- торым данным резистентны к лечению около половины больных [Meltzer H. et al., 2001]. Обычно к лекарственной резистентности относят случаи низкой эффективности терапии в отношении про- дуктивной симптоматики. Однако в широком смысле практически
Глава 6. Факторы, ограничивающие успешность терапии шизофрении 173 любой больной шизофренией резистентен к антипсихотической терапии, хотя бы потому, что негативные расстройства (эмоцио- нально-волевые изменения личности, хронические процессуаль- ные нарушения мышления) почти не поддаются терапевтическому воздействию. В настоящее время для унификации понятия «терапевтическая резистентность» предложено использовать следующий критерий: отсутствие положительной динамики или незначительное снижение тяжести продуктивных расстройств после последовательного лечения двумя нейролептиками различных фармакологических групп в тече- ние 6—8 недель в средних терапевтических или максимально рекомен- дованных дозировках [American Psychiatric Association, 2004]. При проведении клинических исследований предлагается применять более жесткие критерии, заключающиеся в более длительном пе- риоде наблюдения и использовании большего количества нейро- лептиков. Лекарственная резистентность может проявляться изначально с первых попыток терапии (прогнозируемая плохая курабельность, первичная резистентность) или формироваться позже в процессе лечения (прогнозируемая недостаточная курабельность, вторичная резистентность) [Недува А.А., 1986; Смулевич А.Б., 1987; Авруц- кий Г.Я. и соавт., 1988; Морозова М.А., 2002; Мосолов С.Н., 2002; Малин Д.И., 2003]. Клинические предикторы лекарственной резистентности при шизофрении хорошо изучены. К ним относятся как особенности развития патологического процесса (раннее начало, непрерывное течение, длительное течение), так и особенности структуры симп- томокомплекса, определяющего состояние больного (хронические бредовые синдромы, гебефренический синдром, психопатоподоб- ные расстройства, негативная симптоматика, хронические про- цессуальные нарушения мышления). Механизм формирования резистентности в таких случаях связан с тем, что антипсихотиче- ская активность, мощность инцизивного действия современных нейролептиков недостаточна для «преодоления» проявлений бо- лезни, уменьшения тяжести психопатологических расстройств и замедления прогрессирования эндогенного процесса. Г.Я. Авруц- кий и А.А. Недува (1988) отмечали, что выраженность инцизив- ного действия нейролептической терапии в зависимости от кли- нических особенностей состояния больного может проявляться «замедлением» дальнейшего развития, «остановкой» развития или
174 Лечение шизофрении «регрессом» психопатологической симптоматики. Полный регресс психопатологических расстройств или значительное уменьшение их выраженности наблюдается в случаях благоприятного течения шизофрении, например при острых приступах в рамках ее шубо- образной или рекуррентной форм. При непрерывном среднепро- гредиентном течении болезни также можно ожидать некоторого регресса симптоматики, но без ее полного устранения. Однако ча- сто у таких больных удается добиться только «остановки» развития болезни, стабилизации ведущего симптомокомплекса. При рано начавшихся злокачественных формах шизофрении мощность ин- цизивного действия современных нейролептиков в лучшем случае достаточна лишь для замедления прогрессирования эндогенного процесса, приостановки дальнейшего усложнения психопатологи- ческих расстройств. Таким образом, мощность современной ней- ролептической терапии небеспредельна, что и определяет появле- ние феномена терапевтической резистентности. Биологические причины «злокачественности» некоторых кли- нических проявлений болезни и низкой эффективности в этих случаях нейролептической терапии до сих пор не ясны. Предпо- лагается, что реакция больных на терапию может быть связана с индивидуальными особенностями нарушения нейромедиаторных систем головного мозга. Установлена положительная корреляция между эффективностью лечения и концентрацией метаболитов до- фамина (гомованилиновая кислота) в плазме крови до начала прие- ма нейролептиков [Garver D. et al., 2000; Kim Y et al., 2000]. Пока- зано, что атипичные нейролептики более эффективны у больных с высокой концентрацией серотонина в плазме крови и тромбоцитах [Heijden F. et al., 2004]. Высказывается предположение, что резис- тентность к лечению может быть следствием сниженной чувстви- тельности дофаминовых рецепторов к нейролептику, повышения их плотности или адаптационных изменений на постсинаптиче- ском уровне. Обсуждается возможность формирования резистен- тности из-за иммунологических нарушений [Lin A. et al., 1998; Maes M. etal., 2002; РогожниковаОА., 1992; Щербакова И.В., 2006; Кутько И.И. и соавт., 2006]. Резистентность к антипсихотической терапии может быть свя- зана и с другими биологическими факторами. В ряде случаев ус- тойчивость к лечению определяется снижением биодоступности нейролептика из-за индивидуальных особенностей его всасыва- ния, метаболизма или выделения. Установлено, что у некоторых
Глава 6. Факторы, ограничивающие успешность терапии шизофрении 175 больных, несмотря на прием высоких дозировок нейролептиков, их концентрация в крови остается низкой [Ozdemir V. et al., 2001]. Также показано, что сывороточная концентрация антипсихотиче- ских препаратов при приеме одинаковых доз может различаться в десятки раз [Вартанян Ф.Е., 2004; Baldessarini R. et al., 2006]. Кли- нически при этом варианте резистентности слабая выраженность антипсихотического эффекта сочетается с хорошей переносимос- тью терапии [Данилов Д.С., 2008]. В условиях клинической практики при диагностике терапевти- ческой резистентности необходимо оценить адекватность прово- димого лечения, исключить возможность ошибочности диагноза и нарушение больным режима терапии. Важно оценить вероятность недостаточной эффективности лечения из-за возможного неже- лательного фармакокинетического или фармакодинамического взаимодействия нейролептиков с другими лекарственными пре- паратами, которые может принимать больной (см. главу 5). Недо- статочная успешность лечения вследствие этих причин может быть ошибочно расценена как проявление резистентности с последу- ющим неоправданным применением методов интенсификации терапии. 6.2. Методы преодоления терапевтической резистентности к антипсихотической терапии Предложенные в настоящее время методы оптимизации терапев- тической программы эффективны не у всех больных. Во многих случаях не удается достичь ремиссии высокого качества, но интен- сификация терапии часто позволяет в той или иной степени адап- тировать больного к жизни вне стационара и продолжить его лече- ние в амбулаторных условиях. Ц В качестве возможных стратегий преодоления резистентности рассматрива- 11 ются: II ♦ замена одного нейролептика на другой; I ♦ использование высоких и сверхвысоких доз; I ♦ комбинированная терапия несколькими нейролептиками; || ♦ сочетание нейролептика с другими психофармакологическими сред- || ствами; II ♦ электросудорожная терапия;
176 Лечение шизофрении |4 другие дополнительные «шоковые» воздействия (отмена лекарств, зигзаги, инсулинокоматозная терапия, УФ и лазерное облучение кро- I ви, плазмаферез и пр.). Стратегия замены одного нейролептика другим основана на представлении о возможной большей восприимчивости больного к нейролептику иной фармакологической группы. До появления атипичных антипсихотических препаратов попытки преодоле- ния устойчивости больных к терапии были связаны с последова- тельным применением различных традиционных нейролептиков. Позиция большинства авторов по этому вопросу состоит в том, что типичные антипсихотические средства обладают примерно одинаковой эффективностью и пересмотр терапии вряд ли может способствовать улучшению состояния больного. Однако, на наш взгляд, это правило относительно и верно лишь при условии, что используются высокопотентные средства в достаточных дозиров- ках. Известно, что традиционные нейролептики различаются по выраженности общего и избирательного антипсихотического эф- фекта. Поэтому назначение высокопотентных препаратов может быть полезно у больных, ранее принимавших низкопотентную нейролептическую терапию. Кроме того, традиционно отечествен- ная психиатрия придерживалась точки зрения об индивидуальном спектре психотропной активности каждого нейролептика. Такая позиция предполагает дифференцированный выбор терапии в за- висимости от индивидуальных клинических особенностей заболе- вания. Поэтому при низкой эффективности необходимо оценить правильность выбора нейролептика с учетом специфичности его действия (см. табл. 3.5). Также важно учитывать индивидуальную реакцию больного на лечение, при которой одни препараты оказы- ваются более эффективными, чем другие. Появление нейролептиков нового поколения позволило на- деяться на то, что атипичные средства можно будет использовать для лечения больных, резистентных к традиционной терапии. Об- щепризнанно, что в случае резистентности к традиционным ней- ролептикам назначение клозапина приводит к улучшению состоя- ния у 30-60% пациентов. Эффективность клозапина в ситуации резистентности подтверждена не только многочисленными кли- ническими наблюдениями, но также строго спланированными ис- следованиями, методология которых была основана на критериях доказательной медицины [Пантелеева Т.П. и соавт., 1984; Цуцуль- ковская М.Я. и соавт., 1984; Brambilla P. et al., 2002; Wahlbeck К.
Глава 6. Факторы, ограничивающие успешность терапии шизофрении 177 et al., 2001; Chakos M. et al., 2001]. Установлено, что лечение кло- запином более эффективно, чем терапия традиционными анти- психотическими препаратами. Есть определенные разногласия от- носительно скорости наступления терапевтического эффекта при использовании клозапина в резистентных случаях заболевания. По некоторым данным улучшение состояния наблюдается уже через 4—8 недель после начала лечения [Rosenheck R. et al., 1999], дру- гие исследования свидетельствуют о том, что положительный ре- зультат часто отсрочен по времени [Spina E. et al., 2000]. Клозапин является единственным нейролептиком, официально рекомендо- ванным к применению в резистентных случаях заболевания. На этом фоне довольно неожиданны результаты недавно проведен- ного повторного анализа эффективности клозапина при шизофре- нии [Moncrieff J., 2003]. Его авторы ставят целесообразность такой терапии под сомнение, подчеркивая, что данные о большей эф- фективности клозапина могут быть связаны с коротким периодом наблюдения и заинтересованностью фармацевтических компаний. В свою очередь не ясно, в какой степени на выводы автора повлиял конфликт интересов. Различие эффективности традиционных и атипичных нейро- лептиков нового поколения в резистентных случаях заболевания до сих пор не доказано. Несмотря на первоначальные предположе- ния о пользе применения в такой ситуации атипичных антипсихо- тических препаратов последнего поколения, результаты последую- щих исследований оказались не столь убедительными [Conley R. et al., 2005]. Данные об улучшении состояния больных, резистентных к традиционной терапии, при лечении рисперидоном, оланзапи- ном, кветиапином, зипрасидоном и другими атипичными нейро- лептиками [Loebel A. et al., 2007; Zhang X. et al., 2001; Chakos M. et al., 2001] представляются завышенными. Это может быть связано с неверной интерпретацией клинического состояния пациентов (на- пример, уменьшение выраженности вторичной негативной симп- томатики, а не собственно симптомов дефекта), конфликтом инте- ресов и погрешностями в методологии исследований. Обнаружено, что при резистентности к атипичным нейролептикам нового по- коления полезно применение традиционных препаратов [Kane J. et al., 2007]. В систематических обзорах не обнаружено доказа- тельств большей эффективности атипичных нейролептиков по сравнению с препаратами традиционного ряда, хотя и обратное тоже не доказано. По всей видимости, атипичные нейролептики
178 Лечение шизофрении нового поколения менее эффективны, чем клозапин [LewjsJ.L., et al.5 2007; Kumra S. et al.5 2007] и поэтому не могут быть исполь- зованы в качестве его альтернативы. На это указывают и наши собственные данные [Данилов Д.С, 2007]. Лишь в нескольких сообщениях авторы утверждают, что эффективность «новых» ати- пичных нейролептиков сопоставима с эффективностью клозапина [Chakos M. et al., 2001; Duggan L. et al., 2005]. В то же время исполь- зование атипичных нейролептиков нового поколения может быть полезно для лечения некоторых негативных симптомов, устойчи- вых к традиционной терапии. Несмотря на то что эффективность этой группы препаратов в отношении дефицитарных расстройств остается спорной, показано, что их дифференцированное приме- нение способствует смягчению некоторых проявлений шизофре- нического дефекта и улучшению качества жизни [Лукьянова Т.В., 2004; Данилов Д.С. и соавт., 2007]. В качестве одного из возможных путей преодоления резистен- тности рассматривается тактика лечения высокими и сверхвысокими дозами нейролептиков. Традиционно считалось, что такая терапия позволяет преодолеть резистентность к лечению, однако последние данные не столь убедительны. Результаты сравнительных исследо- ваний применения средних и высоких дозировок традиционных антипсихотических препаратов свидетельствуют о равной эффек- тивности обоих вариантов терапии [Moller H., 1996; Thompson С, 1994]. В то же время другие исследования подтверждают получен- ные ранее данные о пользе применения сверхвысоких дозировок антипсихотических препаратов [Kane J.M. etal., 2003; Данилов Д.С, 2009]. Вероятно, важную.роль в успехе такой терапии играет ее дли- тельность. Г.Я. Авруцкий подчеркивал, что преодоление резистент- ности при применении высоких доз традиционных нейролепти- ков возможно только при долгосрочном лечении. Эффективность терапевтических и сверхвысоких дозировок атипичных нейро- лептиков нового поколения сопоставима [Williams R., 2001]. Ис- ключение составляют случаи сознательного занижения произво- дителями рекомендуемых для применения дозировок атипичных нейролептиков с целью создания представления об их хорошей переносимости. Необходимо отметить, что по нашим наблюдениям терапия максимально допустимыми и сверхвысокими дозировками тради- ционных нейролептиков и клозапина в резистентных случаях за- болевания иногда приводит к парадоксальному ухудшению состоя-
Глава 6. Факторы, ограничивающие успешность терапии шизофрении 179 ния больных. При параноидной шизофрении ухудшение состояния клинически проявляется в усилении недоступности. При кататони- ческой форме наблюдается усиление выраженности ступорозных расстройств. У некоторых больных с люцидной кататонией уси- ливается тяжесть гиперкинетической симптоматики. Ухудшение состояния больных в этих случаях связано с выраженным заторма- живающим действием высоких дозировок нейролептиков, разви- тием гипокинезии и акатизии. После снижения дозировки нейро- лептика выраженность продуктивных расстройств возвращается к исходному уровню. В некоторых случаях снижение дозировки ней- ролептика с максимально допустимой до среднетерапевтической может приводить к значительному стойкому улучшению состояния [Van Putten Т. et al., 1993], что, вероятно, связанно с имитацией ме- тода «отмены» терапии. В резистентных случаях заболевания повышению эффектив- ности лечения может способствовать стратегия комбинированной терапии несколькими нейролептиками. Несмотря на то что боль- шинство психиатров практикуют тактику полипрагмазии, исследо- вания эффективности комбинированной терапии нейролептиками немногочисленны, а ее преимущества в случае резистентности вы- зывают сомнения (см. раздел 5.2). В литературе встречаются лишь несколько сообщений о преимуществах комбинации нейролеп- тиков при лечении резистентных к терапии больных. В частности комбинированная терапия клозапином и производными бензами- да (сульпирид, амисульприд) приводила к улучшению состояния больных, у которых монотерапия клозапином была недостаточно эффективной [Zink M. et al., 2004; Munro J. et al., 2004]. Эффек- тивность такого сочетания объясняют тем, что клозапин в мень- шей степени, чем другие нейролептики, блокирует 02-рецепторы, и его сочетание с бензамидами, обладающими высоким сродством к дофаминовым рецепторам, позволяет одновременно воздейство- вать на дофаминергический и серотонинергический компоненты патогенеза шизофрении. Отсутствие различий сывороточных кон- центраций клозапина и амисульприда при комбинированном лече- нии и монотерапии [Munro J. et al., 2004] исключает возможность повышения эффективности данной комбинации из-за фармакоки- нетического взаимодействия. Другим рекомендуемым сочетанием является комбинация клозапина и рисперидона, при которой на- блюдается повышение концентрации клозапина в плазме крови, и, таким образом, терапевтический эффект достигается при ис-
180 Лечение шизофрении пользовании более низких доз препаратов [Josiassen R. et al., 2005; Taylor C. et al., 2001]. Однако наличие фармакокинетических взаи- модействий часто рассматривается как фактор, увеличивающий непредсказуемость и риск терапии. Предполагают, что антипсихо- тический эффект терапии усиливается при сочетании клозапина с оланзапином, зипрасидоном и арипипразолом [Ziegenbein M. et al., 2006; Кауе N., 2003; Freudenreich О. et al., 2002], однако в разделе 5.2 мы приводим данные, которые опровергают такую точку зрения. Результаты систематических обзоров свидетельствуют об отсут- ствии убедительных доказательств преимуществ комбинирован- ной терапии [Chan J. et al., 2006]. Тем не менее мы полагаем, что в ряде случаев, особенно если состояние больного определяется син- дромом сложной структуры, сочетание нескольких нейролептиков может быть полезно для расширения спектра психотропной актив- ности лекарственного воздействия. Для преодоления терапевтической резистентности пытались использовать комбинацию нейролептиков с другими лекарственными средствами. Доказательства эффективности таких сочетаний ос- нованы, к сожалению, лишь на данных открытых исследований и отдельных клинических наблюдений. Результаты немногочислен- ных контролируемых исследований в небольших группах больных противоречивы. Есть сообщения о возможной эффективности со- четания нейролептиков с солями лития [Kelly D. et al., 2006]. Менее убедительна эффективность сочетания нейролептиков с вальпроа- тами и карбамазепином [Kelly D. et al., 2006]. Последнее сочетание считается менее желательным из-за выраженного фармакокинети- ческого взаимодействия и возможного усиления токсических эф- фектов. Отмечено некоторое повышение эффективности лечения при комбинации антипсихотических препаратов с ламотриджи- ном [Kremer I. et al., 2004; Tiihonen J. et al., 2003]. Комбинирован- ная терапия нейролептиками и антидепрессантами вряд ли может привести к улучшению состояния больных в резистентных случаях заболевания, но может быть полезна при наличии в структуре син- дрома депрессивного аффекта или при негативных расстройствах [Zoccali R. et al., 2004; Silver H., 2003]. Необходимо учитывать риск обострения эндогенного процесса при такой терапии из-за стиму- лирующего действия антидепрессантов на моноаминергическую систему. Комбинация нейролептиков с бензодиазепинами может быть полезна при необходимости усиления лекарственной седа- ции, но такая терапия, по-видимому, не эффективна в резистент-
Глава 6 Факторы, ограничивающие успешность терапии шизофрении 181 ных случаях болезни. Тем не менее изучение результатов приме- нения сочетания антипсихотических средств с транквилизаторами не прекращается в связи с полученными данными о способности ГАМК-системы подавлять высвобождение дофамина в синапти- ческую щель и повышать чувствительность постсинаптических нейронов к нейролептикам [Gaillard R. et al., 2006]. Таким образом, эффективность комбинации антипсихотических средств с другими психотропными препаратами в резистентных случаях шизофрении пока не доказана [Volz A. et al., 2007; Leucht S. et al., 2007; Premku- mar T. et al., 2006; Basan A. et al., 2003]. Это не означает, что такое сочетание не может быть использовано для повышения качества жизни и преодоления отдельных дополнительных симптомов бо- лезни (тоска, агрессия, тревога). В связи с новыми данными о биохимических механизмах па- тогенеза шизофрении в последнее время возрастает интерес к не- которым лекарственным препаратам и экспериментальным сред- ствам, психотропное действие которых реализуется через систему возбуждающих аминокислот (глицин, d-серин, d-циклосерин), и агонистам холинергической системы. В некоторых исследовани- ях с небольшим количеством больных было показано, что сочета- ние нейролептиков с высокими дозами этих препаратов приводит к уменьшению выраженности негативных расстройств [Heresco- Levy U. et al., 2004, 2002; Тюльпин Ю.Г., Данилов Д.С., 2000]. От- дельные рандомизированные исследования свидетельствуют, что эффективность антипсихотической терапии может повышаться при ее сочетании с со-3-полиненасыщенными жирными кислота- ми [Joy С. et al., 2003]. Предполагается, что польза такой терапии связана со стимуляцией синтеза фосфолипидов нейрональных клеточных мембран. Накопленные данные пока не позволяют сде- лать надежные выводы об эффективности таких методов терапии [Tuominen H. et al., 2007]. Традиционно у больных, резистентных к лечению нейролеп- тиками, в качестве альтернативного метода использовалась элект- росудорожная терапия. Повторная оценка эффективности такого подхода в резистентных случаях заболевания подтвердила данные, полученные ранее. В большинстве исследований ЭСТ применялась на фоне базового приема типичных и атипичных нейролептиков [Shimizu E. et al., 2007; Hirose S. et al., 2001; Kupchik M. et al., 2000], поэтому неясно, связано ли улучшение состояния больных с сумма- цией лечебного воздействия обоих методов или потенцированием
182 Лечение шизофрении ЭСТ эффективности нейролептической терапии. Безусловно, воз- можности такого подхода небезграничны, редукция симптоматики наблюдается не у всех больных. Наилучшие результаты достига- ются у пациентов, у которых наряду с типичными проявлениями шизофрении ярко выражена аффективная симптоматика или ка- татонические расстройства. Применение ЭСТ особенно оправдано при резистентности больных к клозапину или при устойчивости к лечению традиционными нейролептиками и непереносимости клозапина. К другим стратегиям преодоления терапевтической резистент- ности относится метод «отмены» лечения, метод зигзагообразной терапии, форсированная инсулинокоматозная терапия на фоне приема нейролептиков, экстракорпоральные методы повышения чувствительности к нейролептикам [Авруцкий Г.Я. и соавт., 1984, 1988; Давыдов А.Т. и соавт., 1997; Малин Д.И., 1997, 2002; Кости- цын Н.В., 2002]. Высказывается мнение, что эффективность этих методик не доказана [Морозова М.А., 2002]. Однако в условиях практической медицины они до сих пор не утратили своей акту- альности [Пантелеева Г.П., 1999], хотя в настоящее время приме- няются значительно реже, чем раньше, из-за трудоемкости и необ- ходимости тщательного контроля над состоянием больного при их проведении. Необходимо отметить, что, на наш взгляд, именно с имитацией метода «отмены» терапии связано часто наблюдаемое в клинической практике кратковременное улучшение состояния не- которых больных при отмене предшествующего лечения и назна- чении нейролептика другой фармакологической группы. Алгоритм действий врача в случае лекарственной резистентности должен основываться на комплексном подходе к решению пробле- мы. Прежде всего необходимо оценить адекватность проводимого лечения, в том числе путем сопоставления индивидуальных кли- нических особенностей заболевания и спектра психотропной ак- тивности назначенного лечения. Важно исключить возможность несоблюдения больным режима терапии, особенно при амбула- торном лечении, или снижения активности нейролептика за счет лекарственного взаимодействия с другими препаратами. После исключения перечисленных факторов необходимо рассмотреть во- прос о введении в терапевтическую программу биологических ме- тодов преодоления устойчивости к лечению. В настоящее время с позиции доказательной медицины под- тверждена эффективность применения в резистентных случаях
Глава 6. Факторы, ограничивающие успешность терапии шизофрении 183 заболевания лишь клозапина и ЭСТ. Успешность использования других методик остается спорной. Тем не менее длительный опыт использования таких «классических» подходов, как «отмена тера- пии», зигзагообразная терапия, терапия сверхвысокими дозиров- ками нейролептиков, экстракорпоральные методы повышения чувствительности к лечению, свидетельствует об их эффективно- сти у многих больных. Применение атипичных нейролептиков но- вого поколения для преодоления резистентности к лечению вряд ли рационально. Однако их использование может быть полезно для сглаживания некоторых негативных симптомов заболевания. Не доказанной остается эффективность комбинированной терапии нейролептиками и их сочетания с другими лекарственными пре- паратами, хотя такая тактика может повысить успешность лечения при синдромах сложной структуры. Дифференцированный подход к выбору современных мето- дов преодоления терапевтической резистентности не разработан. В условиях клинической практики схема лечения часто зависит от личных предпочтений специалиста и уровня организации ме- дицинской помощи. Большинство современных практических рекомендаций преодоления резистентности сводятся к последо- вательному назначению нескольких традиционных и атипичных нейролептиков с последующим переходом к терапии клозапином, при неэффективности которого рассматривается вопрос о назна- чении ЭСТ. Такая тактика часто затягивает активную фазу болез- ни. Выбор лечения должен, по нашему мнению, проводиться более дифференцированно [Данилов Д.С, 2008] на основе выделения «первичного» и «вторичного» типов резистентности (табл. 6.1). В случае наличия признаков первичной резистентности (высокая прогредиентность процесса, раннее начало болезни, устойчивая к терапии симптоматика) целесообразно как можно раньше рас- смотреть вопрос о применении самых интенсивных методов лече- ния. Из психофармакологических средств самый мощный в дан- ном случае клозапин, причем его применение часто оправдано уже с самого начала лечения. Такая терапия позволяет быстро достичь развития максимально возможного антипсихотического эффекта. Лечение другими нейролептиками, антипсихотическая активность которых уступает клозапину, должно проводиться только при его выраженной непереносимости. При первичной резистентности в качестве методов выбора также могут быть использованы такие интенсивные подходы, как отмена терапии, применение сверх-
Таблица 6.1 Виды резистентности к антипсихотической терапии, механизмы ее формирования и методы преодоления Типы | резистентности Первичная резистентность (наблюдается изначально) Вторичная резистентность (формируется в процессе лечения) Механизм возникновения ♦ Клинические особенности заболевания изначально определяют «злокачест- венность» эндогенного процесса. ♦ Антипсихотическая актив- ность современных нейро- лептиков недостаточна для эффективного влияния на проявления болезни ♦ Ухудшение состояния больного вследствие про- грессирования болезни. ♦ Появление новой симп- томатики, устойчивой к терапии. ♦ Адаптация к антипсихо- тическому действию ис- пользуемого лекарства Некоторые предикторы резистентности ♦ Галлюцинаторно-парано- идная, гебефреническая симптоматика, люцидная кататония в рамках ядерной шизофрении. ♦ Хронические бредовые синдромы при непрерывной параноидной шизофрении. ♦ Психопатоподобные рас- стройства и некоторые варианты обсессивно- фобических расстройств при непрерывном вялотеку- щем процессе ♦ Негативная симптоматика (эмоционально-волевой де- фект, хронические процес- суальные нарушения мыш- ления) в структуре ремиссий и при длительном течении эндогенного процесса. ♦ Продуктивная симптоматика в структуре формирующе- гося шизофренического дефекта при длительном течении заболевания Методы преодоления Методы 1-го ряда: ♦ Терапия клозапином Методы 2-го ряда: ♦ Методы «отмены» терапии. ♦ «Зигзагообразная» терапия Методы 3-го ряда: ♦ Комбинированная тера- пия. ♦ ЭСТ. ♦ Плазмаферез Методы 1-го ряда: ♦ Последовательная сме- на нейролептиков. ♦ Комбинированная тера- пия Методы 2-го ряда: ♦ Терапия клозапином Методы 3-го ряда: ♦ ЭСТ. * - ♦ «Отмена терапии». ♦ «Зигзагообразная» терапия. ♦ Плазмаферез | I а: s:
Глава 6. Факторы, ограничивающие успешность терапии шизофрении 185 высоких дозировок нейролептиков, «зигзаги» и ЭСТ. При фор- мировании вторичной резистентности (снижение эффективности в результате прогрессирования болезни, адаптация к лекарствам) оптимальной тактикой будет отмена предшествующей терапии и назначение нейролептика иной фармакологической группы, в том числе атипичного. Повышение эффективности лечения в этом случае достигается за счет возможной более высокой чувствитель- ности больного к «новому» препарату, не принимаемому им ранее, или благодаря назначению нейролептика более высокой мощно- сти. Клозапин у таких больных предпочтительнее рассматривать в качестве резервного нейролептика максимальной мощности, в случае неэффективности других препаратов. Также может быть использована «отмена» терапии, метод терапевтических «зубцов», плазмаферез и форсированная инсулинокоматозная терапия. Часто тактика врача при определении наиболее эффективного средства бывает ошибочной из-за излишней торопливости в приня- тии решения. Мы считаем недопустимым, когда едва назначенное средство меняется на другое через 3-5 дней из-за жалоб больного на головокружение, якобы усиление тревоги, «неприятные ощуще- ния внутри» и пр. Если контроль соматических функций не обна- руживает угрожающих осложнений, врач обязан оценить, насколь- ко эти жалобы действительно связаны с действием лекарств. Часто беспокойство бывает следствием назначения слишком низкой дозы препарата, многие неприятные ощущения являются симптомами болезни и не связаны с применением лекарств. Колебания в са- мочувствии больного наблюдаются постоянно вне зависимости от применяемой терапии. Многие побочные эффекты терапии сущест- венно сглаживаются на фоне длительного ее применения. Поэтому подбор лекарства и оценка его эффективности должны происходить только в процессе длительного использования достаточных доз. I] Алгоритм действий в случаях терапевтической резистентности при шизо- I [ френии. | : 1. Оценить адекватность нейролептической монотерапии с учетом того, II что для преодоления резистентности необходимо назначение высоко- 11 потентного нейролептика в достаточной дозе, на длительное время, I с учетом профиля его психотропной активности. ||,. 2. Исключить возможность несоблюдения больным медицинских реко- 1 мендаций. I 3. Исключить возможность неблагоприятных лекарственных взаимо- I! действий, снижающих эффективность лечения. II 4. Повысить дозу нейролептика до максимально возможной.
186 Лечение шизофрении 5. При первичной резистентности: • отменить предшествующее средство и назначить клозапин; • использовать методы «отмены» терапии и «зигзага»; • комбинировать клозапин с другим нейролептиком; • провести ЭСТ, плазмаферез и пр. 6. При вторичной резистентности: • последовательно меняя нейролептики, выбрать более эффектив- II ное средство в процессе длительной терапии и подбора эффек- II тивнойдозы; I • комбинировать средства для улучшения их переносимости и воз- | можного повышения общей дозы; | • назначить клозапин; || • использовать методы «отмены» терапии и «зигзага»; II • провести ЭСТ, плазмаферез и пр. 6.3. Нонкомплаенс и методы оптимизации терапевтического сотрудничества По различным оценкам от 10 до 90% (в среднем около половины) больных шизофренией не выполняют медицинских рекомендаций [Авруцкий Г.Я. и соавт., 1988; Cramer J.A. et al., 1998; Sair A. et al., 1998; Lacro J. et al., 2002]. Часть больных нарушают режим терапии еще в стационаре, однако чаще прекращение терапевтического со- трудничества происходит в период амбулаторного лечения, когда контроль над приемом лекарств переходит от врачей и медицин- ского персонала к больным и их родственникам. Больной может отказаться от продолжения лечения на различных этапах амбула- торной терапии, но чаще всего это происходит в течение перво- го года после выписки из стационара. Нарушением медицинских рекомендаций может стать полный отказ от терапии, самовольное снижение дозы нейролептика или его нерегулярный прием. Не- которые больные предпочитают самолечение, принимают вместо прописанных другие лекарства, приносящие, по их мнению, боль- ше пользы или меньше вреда. Любой из вариантов нонкомплаенса коррелирует с высоким риском ухудшения состояния, обострением психопатологической симптоматики и необходимостью повторных госпитализаций [Davis J. et al., 1994; Kissling W., 1994; Долгов С.А., 1995; Fenton W. et al., 1997; Sun S. et al., 2007; Данилов Д.С., 2008]. Прекращение терапевтического сотрудничества ведет к прогресси- рованию заболевания, и это, в dboio очередь, становится причиной снижения эффективности антипсихотической терапии и формиро-
Глава 6. Факторы, ограничивающие успешность терапии шизофрении 187 вания вторичной резистентности к лечению. В дальнейшем нарас- тание хронических процессуальных расстройств и невозможность их устранения при проведении стационарной терапии (сохранение негативизма, нарушений мышления, эмоционально-волевых из- менений личности; отсутствие критики) в еще большей степени способствует пренебрежению медицинскими рекомендациями. В условиях практической медицины не всегда легко выявить факт нарушения режима терапии. Лишь в части случаев об этом можно узнать от самих пациентов или их родственников. Часто больные шизофренией скрывают нарушение режима терапии, а их родственники не всегда внимательны к этой проблеме. Как прави- ло, опытный психиатр может заподозрить нарушение пациентом ре- жима терапии, замечая отсутствие улучшения в состоянии больного при проведении адекватного лечения, а также пропуски очередных визитов к врачу. В России пока малодоступны такие дорогостоящие методы как определение концентрации лекарств и их метаболитов в биологических жидкостях и электронный мониторинг частоты от- крывания больным пузырька с лекарством при помощи микропро- цессора, вмонтированного в его крышку. В ряде стран они приме- няются в клинических научных исследованиях или в практической медицине для точного определения причины низкой индивидуаль- ной эффективности лечения у малокурабельных больных. Иногда используется подсчет «неизрасходованных» пациентом таблеток. Для выявления нонкомплаенса и оценки настроенности больного на ле- чение возможно применение специальных опросников и шкал: Drug Attitudes Inventory— DAJ-30 (см. Приложение 2) и DAI-10, Rating Of Medication Influences Scale (ROMI), Attitudes Towards Neuroleptic Treatment Questionnaire (ANT), Medication Adherence Rating Scale (MARS), Morisky self-report Scale (см. Приложение З), Шкала меди- каментозного комплаенса (НИПНИ им. В.М. Бехтерева). Большой интерес представляют исследования, в которых пыта- ются определить предикторы нонкомплаенса. До сих пор не полу- чено надежных данных о роли в формировании терапевтического сотрудничества каких-либо демографических, клинических, те- рапевтических, социальных или семейных факторов. Четко уста- новленными предикторами нарушения больными шизофренией режима терапии считают отсутствие у них терапевтического со- трудничества в прошлом и сопутствующее злоупотребление психо- активными веществами [Ascher-Svanum H. et al., 2006]. Однако эти факторы не являются «причинными» и не раскрывают механизмов
188 Лечение шизофрении развития нонкомплаенса. Противоречивость полученных данных возможно объясняется различиями в методологии проведенных исследований (проспективный и ретроспективный подход, различ- ные инструменты оценки комплаенса), коротким периодом наблю- дения, неоднородностью изученных выборок больных, способно- стью различных клинических, терапевтических и микросоциаль- ных факторов оказывать взаимное модулирующее действие. Прове- денные нами длительные проспективные исследования показали, что предикторы нонкомплаенса значительно различаются на раз- ных этапах амбулаторного лечения [Данилов Д.С., 2008]. Наруше- ние режима терапии в течение первых 6 месяцев после выписки из стационара («ранний нонкомплаенс») чаще наблюдается у больных с выраженной психопатологической симптоматикой и отсутствием критики (терапевтические ремиссии низкого качества, безремисси- онное течение непрерывной формы заболевания) и у пациентов с шизофреническим дефектом. На отдаленных этапах амбулаторного терапии («поздний нонкомплаенс») ее режим нарушают больные с незначительной выраженностью психопатологической симптома- тики и хорошей социальной адаптацией (ремиссии высокого каче- ства при приступообразном течении шизофрении). В этих случаях у пациентов формируется убежденность в выздоровлении при со- хранении критики к перенесенному психозу. Медицинские реко- мендации часто не выполняют больные с плохой переносимостью лечения, особенно в течение первого года амбулаторной терапии. «Ранний» нонкомплаенс чаще наблюдается у одиноких больных или при негативном отношении их родных к лечению. «Поздний» нонкомплаенс наблюдается у больных, родные которых занима- ют пассивную позицию (понимают необходимость лечения, но не обеспечивают активного контроля над ним). Показано, что влияние некоторых факторов, оказывающих негативное влияние на компла- енс, можно нивелировать за счет других. Например, у больных с вы- раженной негативной симптоматикой (простые дефектные состоя- ния) активное вовлечение в терапевтическую программу родных позволяет добиться правильного выполнения назначений врача. 6.3.1. Методы психофармакотерапии, способствующие достижению терапевтического сотрудничества Одним из первых шагов на пути к достижению комплаенса боль- ных шизофренией стало создание пролонгированных форм анти- психотических препаратов. Изучение успешности их применения
Глава 6. Факторы, ограничивающие успешность терапии шизофрении 189 показало, что у больных, получающих депо-нейролептики, чаще, чем при пероральной терапии, удается обеспечить правильный прием лекарств и, таким образом, сократить количество обостре- ний заболевания [Бовин Р.Я. и соавт., 1977; Авруцкий Г.Я. и соавт., 1988; Пантелеева Г.П. и соавт., 1992; Вильянов В.Б., 1998; Love R., 2002; Hosalli P. et al., 2007]. Терапия депо-нейролептиками полезна скорее в случае недостаточно точного выполнения больными ре- комендаций врача, но не при полном отказе от лечения. В то же время длительные динамические наблюдения свидетельствуют, что депо-нейролептики эффективнее, чем пероральные препараты лишь в первые месяцы лечения, а в дальнейшем частота нонкомп- лаенса и количество рецидивов возрастает. Метаанализ исследова- ний частоты нонкомплаенса у больных, получающих пероральную терапию и депо-нейролептики, не выявил различий между этими группами больных [David A. et al., 2001]. Авторы указывают, что возможной причиной частого отказа от лечения антипсихотиче- скими препаратами длительного действия является плохая перено- симость такого лечения. Необходимо отметить, что само по себе на- значение депо-препаратов не повышает готовности больных к ле- чению, не формирует установку к приему лекарств [Данилов Д.С, 2007]. Такая терапия будет успешной только при уже сформиро- ванном терапевтическом сотрудничестве из-за удобства ее приема [Walburn J. et al., 2001]. В остальных случаях правильность соблю- дения режима лечения зависит от наличия активного контроля со стороны медицинских работников и участия в лечебном процес- се родственников. Улучшению терапевтического сотрудничества, вероятно, в большей степени может способствовать комбинация пролонгированной нейролептической терапии с другими метода- ми, повышающими готовность больных к лечению. Для проведения терапии депо-нейролептиками имеются не- которые ограничения. Отсутствуют пролонгированные формы многих популярных и эффективных пероральных нейролептиков. В настоящее время доступны только депо-аналоги галоперидо- ла, флуфеназина, зуклопентиксола, флупентиксола и рисперидо- на. Пролонгированные формы других нейролептиков не созданы или не представлены на отечественном фармацевтическом рын- ке (пипотиазин, перфеназин, флушпирилен). При применении депо-нейролептиков необходим длительный подбор дозировки и кратности введения препарата из-за индивидуальных особенно- стей всасывания и метаболизма, неравномерного высвобождения
190 Лечение шизофрении активных компонентов [Remington J. et al., 2001; Altamura A. et al., 2003]. Поэтому предложенные рекомендации схем такой терапии относительны и в условиях клинической практики требуют инди- видуальной коррекции. К безусловному преимуществу применения депо-терапии относится простота контроля соблюдения ее режима и возможность раннего выявления нонкомплаенса. Пропуск оче- редной инъекции с высокой вероятностью свидетельствует о не- желании больного принимать лечение, что повышает возможность своевременного проведения активных мероприятий, направлен- ных на возвращение пациента в терапевтическую программу. При пероральной терапии выявить нонкомплаенс сложнее и его кор- рекция часто осуществляется с опозданием. В качестве другого метода формирования комплаенса больных шизофренией предлагают использовать упрощенный режим перо- ральной нейролептической терапии. Находят связь между неболь- шой кратностью приема нейролептиков и лучшим соблюдением ре- жима лечения [Claxton A. etal., 2001; Diaz E. et al., 2004]. Отмечают, что больные, принимающие нейролептик однократно или дважды в день, более комплаентны, чем пациенты, которые должны при- нимать терапию более часто [Mortimer А, 1997; ОеЫ М. et al., 2000; Vergouwen A. et al., 2003; Лутова Н.Б. и соавт., 2005; Морозова М.А и соавт., 2007]. Однако, как и при применении депонированных форм нейролептиков, упрощение лекарственного режима полезно, в основном, у больных с готовностью к лечению благодаря умень- шению частоты случайных пропусков приема препарата. Такая группа больных сравнительно малочисленна. Простая схема лече- ния вряд ли может способствовать улучшению терапевтического сотрудничества у больных с выраженной психической патологией, но упрощает контроль над соблюдением режима лечения. В то же время, как показывают некоторые наблюдения [Аведисова АС. и соавт., 2005] и наши собственные данные, у ряда пациентов слишком простая схема терапии может способствовать разру- шению терапевтического сотрудничества из-за возникновения у больного представления о скором окончании лечения и возмож- ности самостоятельного досрочного отказа от него. Такая ситуация часто наблюдается на отдаленных этапах ремиссии при снижении врачом дозировки нейролептика и уменьшении кратности его при- ема. В некоторых случаях небольшая кратность приема антипсихо- тической терапии может быть неприемлема из-за ее недостаточной эффективности.
Глава 6. Факторы, ограничивающие успешность терапии шизофрении 191 Важная задача на пути формирования комплаенса больных ши- зофренией — улучшение переносимости лечения. При отсутствии побочных эффектов больные более расположены к продолжению терапии, чем при плохой ее переносимости. Причем в первую оче- редь следует учитывать не собственно выраженность побочных эф- фектов, а степень субъективного страдания пациента [Fenton W. et al., 1997; Мосолов С.Н., 2002; Бурковский Г.В. и соавт., 2004; Аве- дисова А.С. и соавт., 2005; Данилов Д.С., 2005; Бугрова Е.И., 2007]. Многие нежелательные последствия терапии тяжело воспринима- ются больными, ухудшают качество их жизни, приводят к стигма- тизации и, как следствие, к отказу от приема лекарств. К побочным эффектам, которые вызывают наибольший субъективный диском- форт, относят экстрапирамидную симптоматику, сонливость, по- вышение массы тела и сексуальные нарушения [Perkins D., 2002; Allison D. et al., 2003; Данилов Д.С., 2005]. Необходимо учитывать индивидуальное восприятие больным переносимости терапии: например, повышение массы тела на фоне лечения будет безраз- лично пациенту с выраженными процессуальными изменениями личности, однако, скорее всего, вызовет страдание у относительно сохранного больного. Первоначальные предположения о преиму- ществах лечения атипичными нейролептиками не подтвердились, оказалось, что при приеме типичной и атипичной терапии частота нонкомплаенса была сопоставимой [Patel N. et al., 2002; Dolder C. et al., 2002; Menzin J. et al., 2003; Данилов Д.С., 2005, 2008]. Это связа- но с тем, что при приеме атипичных нейролептиков больные значи- тельно реже страдают от скованности, заторможенности и непроиз- вольных движений, чем при традиционной терапии, но побочные эффекты, характерные для этой группы препаратов (ожирение, сек- суальные дисфункции), также часто приводят к отказу от лечения. Только внимательное отношение к субъективным переживаниям больных, искреннее стремление преодолеть нежелательные явления и индивидуальный подбор препарата с наилучшей переносимостью позволяют предотвратить данный вариант нонкомплаенса. 6.3.2. Психотерапевтические методики оптимизации терапевтического сотрудничества Психотерапия играет важную роль в формировании терапевти- ческого сотрудничества при лечении шизофрении. Самое важ- ное значение имеет формирование доверия больного к врачу, обо- значаемое в последнее время термином «терапевтический альянс»
192 Лечение шизофрении [Frank A. et al., 1990]. Роль доверительных отношений в процессе амбулаторного лечения освещалась еще до внедрения в клиниче- скую практику антипсихотических препаратов и в первые годы их применения [Консторум СИ., 1935; Зеневич Г.В., 1964], однако в последние годы в связи с акцентом на биологических методах те- рапии и специальных методиках оптимизации комплаенса этому вопросу уделяли меньше внимания. Установление доверительных отношений между больным и врачом — сложная психотерапевти- ческая задача, осуществимая постепенно при общении во время регулярных осмотров при стационарном и последующем амбула- торном наблюдении. Доверие возникает в том случае, когда врач проявляет искреннюю заинтересованность различными сферами жизни пациента, оказывает ему не только медицинскую помощь, но и психологическую поддержку, своими действиями укрепляет в больном положительный образ врача как профессионала высо- кого уровня [Lacro J. et al., 2002; Nose M. et al., 2003; Данилов Д.С., 2008]. Роль доверия больного к врачу трудно переоценить в связи с предпочтительностью добровольного принятия пациентом психи- атрической помощи. Если больной, несмотря на сформированный терапевтический альянс все-таки отказался от приема лекарств, то в дальнейшем его доверие к врачу повышает вероятность того, что поступление в стационар в случае обострения будет своевремен- ным и добровольным. Сформированный терапевтический альянс требует постоянного подкрепления. Для улучшения терапевтического сотрудничества с больными шизофренией могут быть использованы специальные образова- тельные программы. Они основаны на предоставлении больному информации о заболевании (причины, симптомы, последствия), вариантах лечения, результатах терапии, обучении распознаванию ухудшения состояния и побочных эффектов терапии [Семено- ва Н.Д. и соавт., 1998; Сторожакова Я.А. и соавт., 2000]. Подобные «школы» проводятся и с родственниками больных. Анализ эф- фективности таких программ показал, что они повышают готов- ность больных шизофренией к приему лекарств [Сальникова Л.И. и соавт., 2002; Pekkala E. et al., 2004; Pitschel-Walz G. et al., 2006]. Сторонники образовательных программ считают, что они спо- собствуют улучшению понимания пациентом своего состояния, установлению контакта с врачом и формированию мотивации к своевременному обращению за ломощью и советом, предотвраща- ют отказ от лечения. В то же время некоторые авторы ставят под
Глава 6. Факторы, ограничивающие успешность терапии шизофрении 193 сомнение эффективность обучающих программ как самостоятель- ного метода лечения [Незнанов Н.Г. и соавт., 2004; Lincoln T. et al., 2007]. Возможно, эффективность таких программ проявляется только при их сочетании с другими подходами [Zygmunt A. et al., 2002; Pekkala E. et al., 2004]. Психиатрическое просвещение наибо- лее оправдано у больных с ремиссиями высокого качества или при процессуальной симптоматике пограничного круга. Для улучшения терапевтического сотрудничества предлага- ют использовать техники бихевиоралъной {поведенческой) терапии. В частности, предлагается повысить удобство лечения путем со- здания системы регламентов и напоминаний. Пациентам советуют пользоваться помеченными контейнерами для лекарств, звуковы- ми сигналами, сообщающими о времени их приема, специальны- ми календарями. При планировании лечения необходим учет при- вычного распорядка дня больного, включение лекарственного режима в его жизненный стиль. При всей привлекательности по- веденческого метода, его преимущества по сравнению с другими подходами также не доказаны. В ряде исследований отмечено, что применение поведенческой терапии способствует формированию комплаенса и позволяет улучшить терапевтическое сотрудничество в большей степени, чем образовательные программы [Boczkowski J. et al., 1985; Azrin N., 1998]. Необходимо отметить, что поведенче- ские техники, как и ряд других методов, не повышает готовности больного к лечению, а лишь способствуют более правильному соб- людению режима терапии у пациентов, уже согласных лечиться и принимающих нейролептики самостоятельно. В последнее время разрабатываются специальные методы пси- хотерапии, направленные на оптимизацию терапевтического со- трудничества больных шизофренией. К ним относится комплаенс- терапия [Kemp R. et al., 1996, 1998; Maneesakorn S. et al., 2007]. Ее задачи — это помощь больному в осознании своего расстройства, побуждение его к участию в выборе стратегии лечения, опреде- лении приоритетных жизненных целей, а затем их реализация с помощью приема лекарств. Терапия проводится в три этапа. На первом этапе врач и больной совместно обсуждают историю забо- левания, опыт лечения и его пользу в прошлом, что помогает осо- знать больному существующие психические проблемы. На втором этапе рассматриваются причины нежелания принимать назначен- ное лечение, психотерапевт акцентирует внимание на преимущест- вах и недостатках лекарственной терапии. На заключительном
194 Лечение шизофрении этапе врач стремится к уменьшению стигматизации больного, сравнивая его состояние с хроническими соматическими заболева- ниями; подчеркивает важность проведения амбулаторной терапии для поддержания устойчивости состояния и достижения тех жиз- ненных целей, которые ставит перед собой пациент. Скорее всего, эффективность комплаенс-терапии кратковременна [O'Donnell С. et al., 2003], после завершения курса психотерапии больные пере- стают придерживаться рекомендаций врача. Обобщение данных об эффективности комплаенс-терапии с позиции доказательной медицины свидетельствует об отсутствии неопровержимых доказа- тельств успешности этого метода лечения [Mcintosh A. et al., 2006]. Широкое использование комплаенс-терапии ограничено необхо- димостью ее проведения специально подготовленными психоте- рапевтами, хотя рассматривается возможность обучения этой ме- тодике среднего медицинского персонала. Необходимо отметить, что иногда термином «комплаенс-терапия» обозначают весь круг психотерапевтических мероприятий, направленных на формиро- вание сотрудничества больного и врача [Бабин СМ., 2004]. Для достижения соблюдения больными медицинских рекомен- даций применяется семейная психотерапия. Ее задачи заключают- ся в проведении образовательных программ среди родственников больных шизофренией, их обучении правильной тактике поведе- ния в отношении душевнобольного, вовлечении родных в терапев- тический процесс [Гурович И.Я. и соавт., 2004; Schooler N., 2006; Ландышев М.А., 2006]. Важными задачами семейного подхода яв- ляется формирование у родственников мотивации к контролю над соблюдением больными режима приема лекарств в домашних ус- ловиях и коррекции у них негативного отношения к лечению. При участии родственников в семейной психотерапии больные лучше соблюдают медицинские рекомендации, что приводит к сниже- нию частоты обострений заболевания [Pharoah F. et al., 2001, 2003; Ran M. et al., 2003; Ландышев М.А., 2006]. Примечателен тот факт, что пациенты, чьи родственники отказывались от участия в тера- певтическом процессе, значительно чаще нарушали медицинские рекомендации [Olfson M. et al., 2000]. Контроль со стороны родных иногда может обеспечить правильный прием лекарств даже при от- сутствии у пациента готовности лечиться, например при дефект- ных состояниях [Данилов Д.С, 2008]. Выполнению медицинских рекомендаций также способствует доверие больного к родным, но только при наличии их сотрудничества и согласия с врачом.
Глава 6. Факторы, ограничивающие успешность терапии шизофрении 195 С другой стороны, высказывается мнение, что данные об эффек- тивности семейных методик завышены в связи с преимуществен- ной публикацией положительных результатов исследований и не- достаточной строгостью их методики [Доказательная медицина, 2003]. Отмечают, что эффективность семейной психотерапии сни- жается с течением времени. Широкое ее внедрение ограничивают трудоемкость и сложность вовлечения в программу родственников больных. Многие авторы считают, что групповая семейная психо- терапия должна стать необходимой частью официальной психиат- рической помощи в России [Ландышев М.А., 2006]. 6.3.3. Терапевтическое сотрудничество и уровень организации психиатрической помощи Большое внимание в обеспечении комплаенса больных шизо- френией уделяется не только индивидуально ориентированным подходам, но и фактору организации психиатрической помощи. Важную роль играет диспансерное наблюдение, в задачи которого должно входить не только динамическое наблюдение за психи- ческим состоянием больного и коррекция терапии, но и оценка терапевтического сотрудничества и своевременное применение методов его оптимизации. За рубежом в последнее время созданы специальные программы комплексной помощи больным шизо- френией в амбулаторных условиях, напоминающие отечественную модель диспансерной помощи, в которых команда медицинских и социальных работников курирует относительно небольшую группу больных [Morrison D., 1996]. В случае потери контакта с пациентом проводится его активный поиск и усиление контроля над соблю- дением медицинских рекомендаций. У больных, включенных в эту программу, по сравнению со стандартным лечебным воздействием снижалась частота повторных обострений. Другие исследования демонстрируют пользу программ патронирования больных на дому средним медицинским персоналом [Kampman О. et al., 2003]. Не- обходимо отметить, что активность медицинских работников — это главное условие успешности любого метода оптимизации терапев- тического сотрудничества, любые усилия сами по себе оказывают сильное психотерапевтическое воздействие. К организационным факторам, влияющим на комплаенс больных шизофренией, отно- сится доступность психиатрической помощи (близость к месту жи- тельства больного, время ожидания приема у врача). Показано, что
196 Лечение шизофрении при оптимизации этих показателей сотрудничество больных с вра- чом улучшается, снижается частота отказов от лечения. * * * В заключение необходимо отметить, что с позиции доказа- тельной медицины эффективность большинства предложенных методов формирования терапевтического сотрудничества у боль- ных шизофренией пока остается спорной [Haynes R. et al., 2002]. Рандомизированные контролируемые исследования в этой обла- сти немногочисленны. Результаты неконтролируемых исследова- ний, проведенных в условиях обычной медицинской практики, противоречивы в связи с различиями в их методиках, конфликтом интересов и разной эффективностью предложенных методов у раз- личных групп больных. В связи с отсутствием четкого понимания роли клинических, терапевтических и микросоциальных факторов в формировании комплаенса до сих пор не разработан дифферен- цированный подход применения перечисленных стратегий с уче- том индивидуальных предикторов нонкомплаентного поведения. В таблице 6.2 в общих чертах представлена тактика дифференци- рованного выбора методов коррекции комплаенса. Удовлетвори- Таблица 6.2 Способы формирования и оптимизации терапевтического сотрудничества у больных шизофренией Задача Формирование у больных установки к приему лекарств при ее отсутствии Усиление контроля над со- блюдением больными ре- жима терапии при невоз- можности формирования установки к лечению Поддержание устойчиво- сти сформированной установки больных на лечение Способ ее решения 1. Формирование доверия больного к врачу. I 2. Улучшение переносимости лечения. 3. Специальные образовательные про- граммы для больных. 4. Комплаенс-терапия 1. Специальные образовательные про- граммы для родственников больных. 2. Применение депо-нейролептиков. 3. Активное патронирование больного 1. Поведенческая терапия. 2. Уменьшение кратности приема перо- ральных нейролептиков, в том числе применение депо-нейролептиков. 3. Активное патронирование больного
Глава 6. Факторы, ограничивающие успешность терапии шизофрении 197 тельную установку больных на лечение можно сформировать путем поддержания доверия между врачом и пациентом, использования комплаенс-терапии, образовательных программ, коррекции ле- карственной терапии для ее лучшей переносимости. Психообра- зовательные программы для родственников и применение депо- нейролептиков способствуют усилению контроля над приемом лекарств при невозможности формирования у пациента установки на лечение. Применение поведенческой терапии и упрощение ле- карственного режима наиболее рациональны у больных с уже сфор- мированным терапевтическим сотрудничеством для поддержания его устойчивости. Недавно мы предложили более детальную схему дифференцированного подхода применения методов оптимизации терапевтического сотрудничества, основанную на анализе индиви- дуальных факторов риска нонкомплаенса [Данилов Д.С., 2008]. I Основные принципы формирования терапевтического сотрудничества при ле- I чении шизофрении: I ♦ с первых дней активной купирующей терапии следует стремиться к г созданию терапевтического альянса на основе взаимного доверия I врача и больного; |! ♦ необходимо внимательное отношение к нуждам больного, схема ле- II карственной терапии должна быть направлена на минимизацию субъ- I ективного страдания и на повышение качества жизни; I ♦ требуется динамическая оценка поведения больного в процессе лече- I ния и своевременное выявление предикторов нонкомплаенса; I ♦ при наличии установки на лечение ее можно поддержать с помощью I специальных образовательных программ, техник поведенческой тера- II пии, использования упрощенных схем лечения; I ♦ улучшить отношение больного к лечению можно на основе искренне- I го стремления врача к сотрудничеству с помощью комплаенс-терапии I и специальных образовательных программ для пациентов; II ♦ в случае отсутствия прочной установки на лечение необходимо ис- I пользовать различные методы внешнего контроля (взаимодействие с I родственниками, применение депо-препаратов, активное патрониро- I! вание, образовательные программы для родственников больных); II . ♦ одновременное использование нескольких методов оптимизации те- I рапевтического сотрудничества всегда более эффективно, чем приме- | нение какого-либо одного.
Глава 7 ЛЕЧЕНИЕ ШИЗОФРЕНИИ У ОСОБЫХ ГРУПП БОЛЬНЫХ (Данилов Д. С., Тюльпин Ю. Г.) Вопрос применения антипсихотических препаратов для лечения шизофрении у больных пожилого возраста, беременных и детей требует особого рассмотрения. У этих пациентов реакция на лече- ние может существенно отличаться от реакции обычных больных. В пожилом возрасте общее замедление процессов метаболизма приводит к накоплению нейролептиков в организме, а некоторые хронические соматические заболевания увеличивают риск раз- вития побочных эффектов. В период беременности естественные физиологические процессы в организме женщины обусловливают изменение фармакокинетики нейролептиков, а лекарственное воз- действие антипсихотических препаратов может пагубно отразиться на внутриутробном развитии плода. При назначении нейролепти- ков детям врач испытывает значительные трудности в связи с опре- делением эффективной и безопасной дозы лекарства. 7.1. Терапия шизофрении во время беременности и в послеродовый период Большая часть больных шизофренией женщин относится к дето- родному возрасту, при этом эпидемиологические исследования показывают, что вероятность беременности при шизофрении сравнительно невысока [Howard L. et al., 2002; Haukka J. et al., 2003; Terzian A. et al., 2006]. Низкая фертильность при шизофрении объ-
Глава 7. Лечение шизофрении у особых групп больных 199 ясняется особенностями психического состояния больных женщин (эмоционально-волевые изменения), стигматизацией (отторжение душевнобольных обществом) и контрацептивным эффектом ней- ролептической терапии (гиперпролактинемия, затормаживающее действие). С другой стороны, при шизофрении возрастает риск незапланированной беременности [Miller L. et al., 1997]. К этому приводит сексуальная расторможенность и асоциальное поведение некоторых больных, повышенный риск насильственных действий, совершаемых по отношению к ним. Шизофрения может манифестировать сразу после родов, в дру- гих случаях беременность возникает на фоне уже текущего эндоген- ного процесса. Интересно, что во время беременности заболевание дебютирует очень редко. Высказывается мнение, что это связано с повышением уровня половых стероидных гормонов, которые пре- пятствуют развитию психоза [Seeman M. et al., 2004]. Однако если беременность возникает у уже заболевшей женщины, прекращение лечения или резкое уменьшение доз лекарств в этот период значи- тельно увеличивает риск обострения болезни. Таким образом, лече- ние шизофрении во время беременности и в послеродовый период может быть направлено на предотвращение ухудшения состояния (поддерживающая терапия) или купирование манифестных при- ступов и обострений заболевания (купирующая терапия). Важно помнить, что во время беременности эффективность антипсихотической терапии может снижаться вследствие умень- шения биодоступности нейролептиков из-за физиологических изменений в организме женщины. В этот период происходит уве- личение объема жидкости и жировой ткани, усиление почечного кровотока и клубочковой фильтрации, снижение концентрации альбуминов в плазме, повышение активности микросомальных ферментов печени, что приводит к усилению процессов метабо- лизма и экскреции нейролептиков, а значит к снижению их кон- центрации в крови. Следовательно в период беременности лечение стандартными дозами антипсихотических препаратов может быть недостаточно эффективным, поэтому при проведении поддержива- ющей и купирующей терапии в некоторых случаях необходимо рас- смотреть вопрос о назначении более высоких доз нейролептиков. Основной проблемой, с которой сталкивается врач при лечении шизофрении во время беременности и в послеродовый период, яв- ляется возможность неблагоприятного воздействия нейролептиков на плод и новорожденного из-за их легкого проникновения через
200 Лечение шизофрении плацентарный барьер [Карпов О.И. и соавт., 1998; Newport D. et al., 2007], накопления в тканях плода и выделения с грудным молоком [Winans E., 2001]. Доказано, что прием нейролептиков во время беременности повышает риск патологии внутриутробного и ран- него неонатального развития плода и новорожденного [American Psychiatric Association, 2004]. Неблагоприятные эффекты психо- фармакотерапии могут проявляться прямым эмбриотоксическим и тератогенным действием, опосредованным влияниям лекарств на плод из-за развития побочных эффектов у беременной, разви- тием нейролептического синдрома или состояния отмены у плода и новорожденного. Несмотря на длительный опыт применения антипсихотиче- ских средств в клинической практике, до сих пор неясна степень их опасности для плода. Испытания большинства нейролептиков на лабораторных животных показали возможность такого неблаго- приятного воздействия, однако эти данные точно не подтверждены в процессе лечения людей. В связи с этим FDA относит антипси- хотические препараты к группе «С» (вероятный риск для плода) и оправдывает возможность их применения во время беременно- сти пользой для женщины (табл. 7.1). Недавно предпринятая по- пытка систематизировать данные о влиянии антипсихотических препаратов на внутриутробное развитие плода с позиции доказа- тельной медицины закончилась неудачей из-за отсутствия рандо- мизированных контролируемых исследований, посвященных этой проблеме [Webb R. et al., 2004]. Доказательства неблагоприятного воздействия нейролептиков на плод в большинстве случаев полу- чены в ходе немногочисленных открытых исследований и в отде- льных клинических наблюдениях, причем их результаты не очень точны из-за ретроспективной оценки связи патологии плода или новорожденного с предшествующим приемом антипсихотической терапии матерью. Наибольший риск неблагоприятного воздействия нейролепти- ков на плод приходится на первый триместр беременности (период эмбриогенеза). Применение антипсихотических препаратов в это время повышает риск гибели эмбриона и развития врожденных аномалий. Необходимо отметить, что при незапланированной бе- ременности, столь частой у больных шизофренией, вероятность неблагоприятного воздействия нейролептиков на плод очень вы- сока из-за несвоевременности коррекции терапии и позднего на- чала акушерского наблюдения. Чаще всего врожденные уродства
Глава 7. Лечение шизофрении у особых групп больных 201 Таблица 7.1 Безопасность применения психотропных препаратов в период беременности Препарат Типичные нейролептики Клозапин Атипичные нейролептики (кроме клозапина) Трициклические анти- депрессанты Серотонинергические анти депрессанты Литий Вальпроаты Карбамазепин Бензодиазепины Первый триместр + + + + ± - - ± - Второй триместр ± + ± + + + - ± ± Третий триместр + + ± + + ± - ± + Класс FDA С В С С В D D D D Примечание: «-» — применение не рекомендуется; «±» -— лечение возможно при отсутствии альтернативы; «+» — лечение возможно Классы FDA: А — доказательств риска для плода не получено (безопасность изуча- лась у большого количества женщин); В —- доказательств риска для плода не получено (безопасность изуча- лась у ограниченного количества женщин и у животных); С — вероятный риск для плода (контролируемые исследования на лю- дях не проводились, зарегистировано повреждающее действие на плод у животных); D — высокий риск для плода (получены доказательства повреждающего действия на плод у человека, применение возможно по жизненным показаниям при отсутствии альтернативы); X— высокий риск для плода (получены убедительные доказательства повреждающего действия на плод у человека, применение во вре- | мя беременности запрещено) возникают при лечении низкопотентными традиционными ней- ролептиками. Результаты анализа, объединившего несколько де- сятков тысяч наблюдений лечения беременных женщин, больных шизофренией, фенотиазинами, свидетельствуют о значительном увеличении частоты врожденных аномалий [Altshuler L. et al,
202 Лечение шизофрении 1996]. Сходные данные получены в проспективных исследованиях применения фенотиазинов для подавления рвоты беременных на 4—10 неделях гестации [Walker A. et al., 1999; Cohen L. et al., 1998]. Считается, что высокопотентные традиционные нейролептики (галоперидол, трифлуоперазин) обладают менее выраженным те- ратогенным действием, поэтому они относятся к препаратам выбо- ра при лечении шизофрении во время беременности [Gold L., 2000; Patton S. et al., 2002]. Среди атипичных нейролептиков лучше все- го изучены последствия лечения клозапином. Исследования его безопасности у людей немногочисленны, испытания на животных показали отсутствие тератогенного действия. По классификации FDA клозапин является единственным нейролептиком, относя- щимся к категории «В» (доказательств риска для плода не получе- но). Последствия применения других атипичных нейролептиков в период беременности не изучены. Предполагается, что риспери- дон может вызывать аномалии развития головного мозга (агинезия мозолистого тела) [Gentile S., 2004]. Отмечено, что врожденные уродства могут возникать при лечении беременных женщин олан- запином [Ernst L. et al., 2002]. Единичные наблюдения применения во время беременности кветиапина пока не выявили его тератоген- ного действия [Tenyi Т. et al., 2002; Taylor Т. et al., 2003]. Данные о вреде для человеческого плода зипрасидона и арипипразола от- сутствуют, хотя врожденные аномалии описаны при испытаниях на животных. В то же время единственное проспективное исследо- вание безопасности применения оланзапина, рисперидона и кве- тиапина в первом триместре беременности не выявило повышения риска тератогенного эффекта [МсКеппа К. et al., 2005]. Полагают, что тератогенный эффект, вызванный нейролептиками, не являет- ся специфичным. Описывают различные пороки развития сердца, скелета и половых органов, но возможно формирование и других врожденных аномалий. Предполагают, что одним из механизмов возникновения дефектов нервной системы является нарушение всасывания фолиевой кислоты [Koren G. et al., 2002]. Применение нейролептической терапии во время беременности может оказывать опосредованное неблагоприятное воздействие на плод в связи с развитием побочных эффектов у женщины. Большое значение имеет гипотензивное действие некоторых антипсихоти- ческих препаратов (хлорпромазин, клозапин, зуклопентиксол). Резкое снижение артериального давления во время беременности может привести к нарушению маточно-плацентарного кровотока
Глава 7. Лечение шизофрении у особых групп больных 203 и развитию гипоксии плода. Опасность снижения АД наиболее высока при лечении острых психозов и обострений заболевания, развившихся в период беременности, так как для их купирования необходимо применение высоких доз нейролептиков. С этой точ- ки зрения поддерживающая антипсихотическая терапия (учитывая относительно невысокие дозы нейролептиков и предшествующую адаптацию больных к гипотензивному эффекту) вряд ли может представлять угрозу для плода. Другим неблагоприятным последст- вием для плода является развитие сахарного диабета у беременной. У некоторых женщин беременность сама по себе сопровождается нарушением углеводного обмена, при этом антипсихотическая терапия значительно увеличивает риск этой патологии. Развитие сахарного диабета в первом триместре беременности повышает ве- роятность формирования пороков сердца и нервной системы, а во втором и третьем триместрах — макросомии (увеличение размеров отдельных частей тела). Поскольку нарушение углеводного обмена чаще всего наблюдается при лечении оланзапином и клозапином, применение этих нейролептиков во время беременности должно быть ограничено. Проведение антипсихотической терапии в третьем триместре беременности сопряжено с риском развития нейролептического синдрома и дискинезии отмены у плода и новорожденного. Эти не- желательные реакции развиваются сравнительно легко из-за несо- вершенства гематоэнцефалического барьера у плода и новорожден- ного, недостаточной активности печеночных ферментов, низкой концентрации в крови альбуминов и недостаточной зрелости по- чек. Физиологические особенности плода приводят к накоплению нейролептиков в организме и усилению их воздействия на органы- мишени. У новорожденных, чьи матери принимали антипсихоти- ческие препараты перед родами, часто наблюдается гипертонус, тремор, нарушение сосательного рефлекса и глотания, дистониче- ские сокращения мускулатуры, нарушение перистальтики ки- шечника, тахикардия и судороги [Patton S. et al., 2002; Gentile S., 2004]. В случае применения хлорпромазина у новорожденных воз- можно развитие желтухи. Эти нежелательные последствия ограни- чивают использование в конце беременности пролонгированных форм антипсихотических препаратов. Вероятность осложнений за- висит от особенностей химического строения и фармакологическо- го действия антипсихотического препарата, поэтому риск ее разви- тия, вероятно, меньше при применении средств нового поколения.
204 Лечение шизофрении В единичных наблюдениях лечения беременных пролонгирован- ными формами рисперидона патологии у плода и новорожденных выявлено не было [Dabbert D. et al., 2006; Kim S. et al., 2007]. Кроме антипсихотических препаратов некоторым больным шизофренией дополнительно назначают антидепрессанты, транк- вилизаторы или нормотимики. Последствия применения этих ле- карственных средств во время беременности изучены сравнительно хорошо. При лечении бензодиазепинами, солями лития, вальпроа- тами и карбамазепином наблюдается высокая частота аномалий развития плода. По классификации FDA эти препараты относятся к группе «D» (высокий риск для плода, терапия может проводить- ся при необходимости в некоторых случаях). Прием транквилиза- торов в начале беременности вдвое повышает риск незаращения верхней губы и твердого нёба. Перед родами такое лечение приво- дит к развитию неонатального синдрома — гипотонии, угнетению дыхания, сосательного рефлекса и гипотермии у новорожденных. Применение лития в первом триместре беременности в 20 раз уве- личивает риск гипоплазии правого вентрикулярного и трикуспи- дального клапанов (аномалия Эбштейна) [Ward R. et al., 2002] и анэнцефалии [Grover S. et al., 2005]. В поздние сроки беременности такая терапия может стать причиной врожденного гипотиреоза. При невозможности отмены лития во время беременности необ- ходимо увеличить его дозировку из-за значительного снижения концентрации препарата в сыворотке крови вследствие усиления его клиренса. Сразу же после родов дозировка лития должна быть снижена из-за ослабления гломерулярной фильтрации. Примене- ние во время беременности вальпроатов и карбамазепина повыша- ет риск spina bifida соответственно в 5 и 2 раза, часто наблюдается микроцефалия и незаращение тканей орафасциальной области плода (волчья пасть, заячья губа) [Ward R. et al., 2002; Holmes L. et al., 2002]. Прием беременными карбамазепина вызывает дефицит у плода витамина К, что приводит к нарушению свертываемости крови у новорожденного. Считается, что лечение трициклически- ми антидепрессантами и селективными ингибиторами обратного захвата серотонина в первый триметр беременности относительно безопасно, но их применение перед родами может вызывать разви- тие нежелательных реакций у новорожденного (синдром отмены, антихолинэргические побочные эффекты). Нейролептики проникают в грудное молоко (хотя и в неболь- шом количестве), поэтому естественное вскармливание может вы-
Глава 7. Лечение шизофрении у особых групп больных 205 звать развитие побочных эффектов у новорожденного. Необходи- мо подчеркнуть, что отмена нейролептической терапии у матери в послеродовый период невозможна из-за высокого риска обос- трений заболевания даже при приеме лекарств. До сих пор неяс- но, насколько грудное вскармливание при приеме нейролептиков представляет опасность для ребенка. Рандомизированные конт- ролируемые исследования в этой области отсутствуют, а существу- ющие данные получены в немногочисленных открытых исследова- ниях и отдельных клинических наблюдениях [Burt V. et al., 2001]. В большинстве случаев естественного вскармливания неблагопри- ятных последствий отмечено не было. Есть лишь единичные на- блюдения развития у детей, чьи матери принимали типичные ней- ролептики, нейролептического синдрома и токсической желтухи [Burt V. et al., 2001]. Неблагоприятных последствий при примене- нии атипичных нейролептиков во время грудного вскармливания не описано [Rubin E. et al., 2004], возможно, из-за немногочислен- ности наблюдений. При разработке терапевтической тактики в случае лечения больных шизофренией в период беременности необходимо тесное сотрудничество психиатра, акушера, а затем и неонатолога. Отме- на антипсихотической терапии в этих случаях невозможна из-за высокого риска обострения заболевания. Несмотря на то что такое лечение может представлять некоторую опасность для плода, оно не является абсолютным показанием для прерывания беременности. Во время беременности необходима индивидуальная коррекция нейролептической терапии (с учетом снижения биодоступности антипсихотических препаратов) и регулярное мониторирование состояния плода для своевременного выявления возможной па- тологии. При нарушениях внутриутробного развития необходимо обсудить возможность медицинского аборта. Для снижения риска тератогенного действия нейролептиков на ранних сроках беремен- ности рекомендуется применение высокопотентных препаратов в минимально эффективных дозировках. Необходимо избегать на- значения низкопотентных традиционных нейролептиков (в свя- зи с большей вероятностью тератогенного эффекта) и атипичных средств (из-за недостаточной изученности последствий их приме- нения). Нежелательно лечение несколькими нейролептиками или их сочетание с другими психотропными препаратами. На поздних сроках беременности не следует использовать пролонгированные формы нейролептиков из-за возможности развития у плода неже-
206 Лечение шизофрении лательных последствий. Поскольку нейролептики могут спровоци- ровать развитие сахарного диабета, во время беременности необхо- дим регулярный мониторинг уровня сахара крови. Для снижения риска развития нежелательных эффектов у новорожденного за несколько недель до предполагаемого срока родов рекомендуется по возможности отменить лечение нейролептиками и возобновить его сразу после родов. В случае острых приступов или обострений шизофрении во время беременности методом выбора является применение ЭСТ. При медикаментозном купировании острого состояния необходимо применение высокопотентных антипсихо- тических препаратов без выраженного гипотензивного эффекта. Поскольку последствия грудного вскармливания детей, чьи матери принимают нейролептическую терапию, не изучены, выбор спо- соба вскармливания должен проводиться индивидуально с учетом мнения матери и ее родственников. Если при естественном вскар- мливании у ребенка развивается нейролептический синдром, корм- ление грудью необходимо прекратить. || Основные принципы лечения шизофрении во время беременности и в после- II родовый период: II ♦ сопоставить риск нежелательного влияния психофармакотерапии на II плод с ее пользой для матери, в сотрудничестве с пациенткой решить II вопрос о сохранении или прерывании беременности; II ♦ проводить тщательный мониторинг состояния плода при проведении I антипсихотической терапии у беременной; II ♦ использовать преимущественно высокопотентные нейролептики II и избегать назначения низкопотентных средств при проведении под- | держивающей терапии; || ♦ в случае возникновения острого приступа или обострения заболева- || ния во время беременности рассмотреть вопрос о возможности про- || ведения ЭСТ; || ♦ для медикаментозного купирования обострения заболевания во вре- I мя беременности использовать высокопотентные традиционные ней- || ролептики без выраженного гипотензивного эффекта; || ♦ в течение 4—10 недель внутриутробного развития плода применять I минимально эффективные дозы нейролептиков; || ♦ для предотвращения развития экстрапирамидной симптоматики I вместо холинолитиков применять препараты кальция; || ♦ регулярно исследовать толерантность к глюкозе (особенно при при- | менении атипичных нейролептиков); || ♦ избегать комбинированной терапии несколькими нейролептиками || и их сочетания с другими психотропными препаратами; I ♦ избегать назначения пролонгированных форм антипсихотических || препаратов;
Глава 7. Лечение шизофрении у особых групп больных 207 ♦ по возможности прекратить нейролептическую терапию за 7— 10 дней до предполагаемых родов и немедленно возобновить ее после их раз- решения; ♦ решать вопрос о типе вскармливания новорожденного в индивиду- альном порядке, прекратить естественное вскармливание при разви- тии побочных эффектов нейролептической терапии у ребенка. 7.2. Терапия шизофрении у пожилых больных При лечении психоза у пациентов пожилого возраста следует учи- тывать особенности фармакокинетики и фармакодинамики анти- психотических средств у данной категории больных. С одной стороны, в исследованиях неоднократно указывалось, что общее снижение активности метаболизма, угасание почечной функции, сопутствующие заболевания печени вызывают увеличе- ние периода полувыведения большинства психофармакологических средств на 30-50%. Избыток жировой ткани также может способст- вовать большему депонированию лекарства. Все эти факторы вместе определяют высокий риск кумуляции и существенного повышения концентрации препарата в крови. В этих условиях применение депо- препаратов крайне нежелательно. С другой стороны, ухудшение пи- щеварения и снижение моторики желудочно-кишечного тракта сни- жают абсорбцию и общую биодоступность лекарственных средств. В целом показано, что вероятность побочных эффектов и ос- ложнений у пациентов старше 70 лет вдвое больше, чем у тех, кому меньше 50. Большую осторожность следует соблюдать в связи с вы- соким риском сопутствующих заболеваний (расстройства сердечно- сосудистой деятельности, склонность к запорам, глаукома, аденома предстательной железы, дыхательная недостаточность). Известно, что многие нейролептики ухудшают внутрисердечную проводи- мость, обладают аритмогенным действием, провоцируют развитие гиперлипидемии [Alexopoulos G.S. et al., 2004]. Крайне нежелатель- ны для пожилых пациентов низкопотентные средства, существенно снижающие артериальное давление, и провоцирующие тахикардию (хлорпромазин, левомепромазин, тиоридазин). Опасность также представляют препараты, нарушающие внутрисердечную проводи- мость и удлиняющие интервал ()Г(клозапин, зипрасидон). При на- личии сопутствующих соматических расстройств пациенты вынуж- дены наряду с нейролептиками принимать много других лекарств, что повышает риск лекарственного взаимодействия.
208 Лечение шизофрении Предполагается, что в пожилом возрасте снижается нейроплас- тичность мозговой ткани и повышается чувствительность рецеп- торов к непривычным воздействиям. Все это определяет большую вероятность возникновения неврологических побочных эффектов. Симптомы лекарственного паркинсонизма у пожилых могут возни- кать даже при назначении атипичных нейролептиков. Считается, что начальная доза рисперидона в связи с высокой вероятностью экстрапирамидных расстройств не должна превышать 0,5—1 мг, а ее дальнейшее повышение должно быть постепенным [Kiraly S.J. et al., 1998]. При наличии признаков угасания активности нигрост- риарной системы рекомендуют использовать частичные агонис- ты дофаминовых рецепторов (арипипразол) или небольшие дозы амантадина. Показано, что амантадин может не только корригиро- вать экстрапирамидные симптомы, но и уменьшать выраженность нейролептической депрессии. При длительном лечении данной категории больных следует учитывать более высокую вероятность возникновения поздней дискинезии в виде лицевых гиперкинезов (до 60% всех пациентов), лечение этого расстройства в пожилом возрасте обычно малоэффективно [Byne W. et al., 1998; Jeste D.V., 2004]. Резкое снижение дозы нейролептика также может спровоци- ровать неврологическую симптоматику. Другим показателем высокой чувствительности нервной систе- мы пожилых пациентов к нейролептикам является непредсказуе- мое усиление седативного эффекта. Так средние дозы галоперидо- ла, не обладающие снотворным действием у молодых пациентов, могут вызвать выраженную седацию. Вместе с лекарственной гипо- тензией этот эффект может стать причиной неожиданных падений и утраты способности обслуживать себя. Нельзя также недооцени- вать повышенный риск развития эпилептических припадков у лиц позднего возраста, предполагается, что многие производные фено- тиазина, клозапин и оланзапин могут провоцировать судорожную активность. Крайне нежелательным в позднем возрасте считается исполь- зование средств с выраженным холинолитическим действием (хлор- промазин, клозапин, оланзапин, левомепромазин, хлорпротиксен в больших дозах). Данные лекарства, с одной стороны, провоци- руют декомпенсацию соматических функций (тахикардия, запоры, трудности с мочеиспусканием), а с другой стороны, могут вызвать ухудшение мозговой деятельности. Так блокада центральных хо- линорецепторов определяет ухудшение памяти, провоцирует рас-
Глава 7. Лечение шизофрении у особых групп больных 209 Таблица 7.2 Разделение нейролептических средств по степени риска возникновения осложнений и побочных эффектов у пациентов пожилого возраста Низкий риск, коррекции дозы не требуется Производные бензамида (амисульприд, сульпирид) Рисперидон (в низких дозах) Зипрасидон Арипипразол Умеренный риск, необходима коррекция дозы Производные бутирофенона (галоперидол, дроперидол, трифлуперидол) Производные фенотиазина (трифлуоперазин, перфеназин, перициазин, алимемазин) Кветиапин Оланзапин Производные тиоксантена (хлорпротиксен, флупентиксол, зуклопентиксол) Высокий риск, применяются только при отсутствии альтернативы Клозапин Хлорпромазин Тиоридазин Левомепромазин терянность и беспокойство. Вероятность холинолитического дели- рия в пожилом возрасте существенно возрастает (табл. 7.2). Исходя из сказанного выше, наиболее благоприятным для пожилых пациентов профилем среди нейролептиков обладают рисперидон, амисульприд, сульпирид, арипипразол и зипрасидон. Они относительно редко вызывают экстрапирамидные расстрой- ства (кроме рисперидона), мало влияют на внутрисердечную про- водимость (кроме зипрасидона), не снижают существенно арте- риальное давление. Метаболизм этих препаратов в меньшей мере зависит от возрастных изменений в работе печени и почек, поэтому какой-либо коррекции дозы по сравнению с молодыми пациента- ми не требуется. Высокая избирательность действия амисульприда и сульпирида позволяет легче их комбинировать с другими лекарст- вами в условиях полипрагмазии. Большинство производных фенотиазина, бутирофенона и ти- оксантена, а также такие атипичные средства как оланзапин и кве- тиапин должны применяться в меньших дозах (половина или треть рекомендуемой). В противном случае неоправданно повышается риск падений, избыточной седации и сердечно-сосудистых ослож- нений. Среди перечисленных препаратов при купировании острого
210 Лечение шизофрении приступа болезни предпочтение часто отдается галоперидолу, по- скольку он действует более избирательно, мало взаимодействует с другими лекарственными средствами, обычно не снижает резко арте- риальное давление. Однако лечение галоперидолом не должно быть длительным, иначе существенно возрастает риск развития поздней дискинезии. Оланзапин в дозе до 10 мг в сутки продемонстрировал высокую эффективность и небольшое количество побочных эффек- тов при длительном лечении пожилых пациентов [Madhusoodanan S. et al., 2001; Kennedy J.S. et al., 2003; Barak Y. et al, 2004]. Наибольшую осторожность следует проявлять при назначении пожилым пациентам хлорпромазина, тиоридазина, левомепро- мазина и клозапина. Они резко снижают артериальное давление, повышают нагрузку на сердце, ухудшают когнитивные функции и могут спровоцировать холинолитический делирий. При этом приходится признать, что высокая антипсихотическая активность клозапина часто делает его незаменимым в случаях лекарственной резистентности. При соблюдении всех рекомендуемых правил (регулярный контроль формулы крови, измерение артериального давления, тщательный анализ динамики состояния) показано, что даже длительное применение неболылихдоз клозапина (50—100 мг) у пожилых пациентов может быть достаточно безопасным [Barak Y. et al., 1999; Howanitz E. et al., 1999; Fernandez H.H. et al., 2004]. Наконец, невозможно игнорировать некоторые психологиче- ские и социальные факторы у пациентов пожилого возраста. В це- лом считается, что комплаенс в этой группе больных несколько хуже. Больные проявляют меньшую заинтересованность в лече- нии, часто забывают принимать таблетки, или наоборот принима- ют их чаще, чем рекомендовано. Часто они плохо понимают смысл терапии, рассматривают нейролептики в качестве «просто сно- творных» средств, отказываются от них при отсутствии нарушений сна. В этих условиях особенно важна инициатива лиц, осуществля- ющих уход за больным (родственники, медицинские и социальные работники). 11 Основные принципы лечения шизофрении у пациентов пожилого возраста: II ♦ назначать нейролептики только в том случае, если это абсолютно не- II обходимо; II ♦ начинать лечение с наименьших доз и проводить их повышение по- II степенно при тщательном контроле состояния («low and slow»); II ♦ использовать препараты избирательного действия с наименьшим II риском лекарственного взаимодействия (амисульприд, галоперидол, II рисперидон);
Глава 7. Лечение шизофрении у особых групп больных 211 I ♦ не использовать пролонгированные формы нейролептиков, избегать I сочетания нескольких антипсихотических средств; II ♦ использовать дозы меньшие по сравнению с рекомендуемыми для мо- I лодых (кроме зипрасидона, амисульприда и арипиразола, для которых I коррекции дозы не требуется); I ♦ проводить регулярный контроль соматических функций (измерение I АД, анализы крови, ЭКГ-исследование, контроль за работой кишеч- I ника); I ♦ контролировать появление неврологических расстройств и своевре- I менно их корригировать во избежание развития поздней дискинезии; I ♦ при улучшении состояния ПОСТЕПЕННО снижать дозу нейролеп- I тика до наименьшей эффективной; I ♦ дополнительно контролировать прием лекарств с участием лиц, обес- | печивающих уход (родственников) 7.3. Применение нейролептиков у детей Шизофрения в раннем детском возрасте возникает редко. Прогноз в случае процесса, дебютировавшего в детском возрасте, обычно оценивается как пессимистичный. Диагностика при данном вари- анте болезни затруднена из-за того, что симптомы первого ранга у детей практически не встречаются. Среди расстройств преобладают кататоноподобные и гебефренные нарушения моторики, пробле- мы, связанные с приемом пищи, нарушения отношений с близки- ми, трудности в усвоении новых знаний и навыков самообслужи- вания, расстройства поведения. Ранний дебют шизофрении почти всегда сопровождается задержкой психического развития. Такие расстройства бывает трудно отличить от атипичной умственной отсталости. Разграничение детской шизофрении и раннего детско- го аутизма вызывает споры до настоящего времени [Башина В.М., 1999]. Предполагается, что аутизм — это синдром, которым может проявляться умственная отсталость, ранняя детская шизофрения или особое непрогредиентное расстройство развития (например синдром Аспергера). Лечение нейролептиками проводится при всех перечисленных расстройствах, однако только при шизофре- нии оно имеет не только симптоматическое, но и патогенетическое значение. При назначении нейролептиков детям следует учитывать неко- торые особенности фармакокинетики и фармакодинамики в этом возрасте [Бурдаков А.Н., Бурдакова Е.В., Фесенко Ю.А., 2007]. С одной стороны, метаболизм лекарств у детей происходит быстрее,
212 Лечение шизофрении чем у взрослых, поскольку функции почек и печени исполняют- ся весьма активно (к тому же дети потребляют много жидкости). Большое количество жировой ткани у детей первых лет жизни на- капливает и делает неактивной значительную часть липофильных средств, у старших детей количество жира, напротив, недостаточ- но. В целом детям обычно требуется относительно большая доза, чем взрослым. В связи с этим, иногда предлагается рассчитывать дозу лекарства исходя не из массы, а из поверхности тела ребенка (табл. 7.3). В соответствие с предлагаемым коэффициентом масса тела 6-летнего ребенка составляет примерно треть от взрослого, но он должен получать половину взрослой дозы. У старших под- ростков обычно применяются взрослые дозы. С другой стороны, детский мозг может проявлять большую чувствительность к пси- хоактивным веществам (например, предполагается большая веро- ятность поздней дискинезии при приеме нейролептиков). Это ука- зывает на то, что атипичные нейролептики, возможно, являются более безопасными. Риск возникновения экстрапирамидных рас- стройств особенно повышен при наличии признаков органическо- го повреждения мозга. Лечение детей происходит в условиях продолжающегося раз- вития и формирования организма. На этом этапе серьезное вме- шательство в основные эндокринные системы крайне нежелатель- но. Многие из атипичных нейролептиков вызывают выраженную пролактинемию, липидемию и прибавку в весе. Резкий подъем уровня пролактина вызывают производные бензамида (сульпирид, амисульприд), поскольку эти средства не имеют существенных преимуществ перед другими, в лечении детской шизофрении ис- пользовать их, видимо, не следует. Прибавку в весе вызывает боль- шинство атипичных и многие типичные нейролептики, однако по Таблица 7.3 Расчет дозы лекарств для детей по отношению к взрослой дозе Возраст Новорожденный 1 год 6 лет 14 лет Масса тела (кг) 3 10 25 50 Коэффициент (отношение к поверхности тела взрослого человека) 0,12 0,28 0,5 0,9
Глава 7. Лечение шизофрении у особых групп больных 213 общему признанию при приеме оланзапина она бывает особенно выражена [Fremaux Т. et al., 2007]. Так в одном из исследований при сравнении трех атипичных нейролептиков у детей средняя прибав- ка в весе после 6 недель лечения составила 4,6 кг — для оланзапина, 2,8 кг для рисперидона и 2,5 кг для клозапина [Fleischhaker С. et al., 2007]. Метаболические и эндокринные нарушения выражены тем больше, чем более продолжительным был прием нейролептиков [LaitaP.etal.,2007]. Имеется явный недостаток исследований сравнительной эф- фективности различных нейролептиков, основанных на принци- пах доказательной медицины. Практика показывает, что чаще все- го психиатры США, Италии и Канады выбирают для лечения своих пациентов рисперидон (более 60%) в связи с его хорошей перено- симостью и достаточной эффективностью. При этом отмечают, что этот препарат вызывает выраженный (в 2—4 раза) подъем уровня пролактина [Anderson G.M. et al., 2007; Fremaux T. et al., 2007]. Ав- торы предупреждают, что назначение атипичных нейролептиков (в частности оланзапина и рисперидона) не может полностью ис- ключить возможность неврологических побочных эффектов, при- чем у детей экстрапирамидные расстройства встречаются чаще, чем у взрослых. В наименьшей мере на эндокринные функции влияют арипипразол [Gibson A.P. et al., 2007], кветиапин [Jensen J. et al., 2007] и зипрасидон, однако опыт применения этих препаратов у детей пока недостаточный и первое впечатление говорит о том, что эти средства несколько уступают по мощности своего действия га- лоперидолу, клозапину и рисперидону [Kumra S. et al., 2008]. Есть и противоположное мнение, заключающееся в том, что различные атипичные нейролептики демонстрируют примерно одинаковую эффективность и результат лечения зависит от индивидуальной чувствительности и достаточной дозировки [Jensen P.S. et al., 2007]. Однако чаще отмечают, что по сравнению с другими препаратами клозапин обнаруживает несколько большую активность в отно- шении негативной симптоматики и при выраженной резистентно- сти [Shaw P. et al., 2006]. При этом назначение клозапина связано с большим риском возникновения энуреза, тахикардии, слюно- течения, дислипидемии, прибавки в весе, запоров, и, возможно, эпиприпадков. Также нельзя игнорировать риск развития агра- нулоцитоза, преходящая нейтропения на фоне приема клозапина наблюдается примерно у 16% детей, а вероятность возникновения агранулоцитоза оценивается около 1% [Gerbino-Rosen G. et al.,
214 Лечение шизофрении 2005]. Хотя в плацебо-контролируемых исследованиях оланзапин продемонстрировал неплохую переносимость у детей, было пока- зано, что при сравнении с галоперидолом и рисперидоном пациен- ты, принимавшие оланзапин, достоверно чаще прекращали при- ем этого средства по самым различным причинам [Sikich L. et al., 2004]. Нередко эндогенный процесс протекает столь злокачественно, что ни один из известных нейролептиков в максимальных дозах не может обеспечить его стабилизацию и удовлетворительный конт- роль над симптомами (табл. 7.4). В этом случае допускается при- менение ЭСТ. Описывают случай успешного применения ЭСТ для лечения острейшего, резистентного к нейролептикам, приступа шизофрении у девочки 13 лет [Segal J. et al., 2004]. Для ребенка, больного шизофренией, весьма значим вопрос, насколько лекарства влияют на когнитивные функции и школь- ную успеваемость. Наблюдения врачей говорят о том, что своевре- менное назначение нейролептиков скорее улучшает когнитивные функции, чем подавляет их. Особенно заметной была тенденция к нормализации темпа развития когнитивных функций при назначе- нии нейролептиков без выраженного седативного эффекта (риспе- ридона, галоперидола). Видимо не следует также игнорировать возможность дополнительного назначения общебиологических Таблица 7.4 Разделение нейролептических средств по мощности антипсихотического эффекта и степени риска возникновения осложнений и побочных эффектов у детей и подростков Достаточная эффектив- ность при низком риске Рисперидон (в низких дозах) Зипрасидон Высокая эффективность при умеренном риске Клозапин Галоперидол Оланзапин Производные фенотиазина (трифлуоперазин, перфеназин) Зуклопентиксол Низкий риск сочетается с меньшей эф- фективностью Кветиапин Арипипразол Производные тиоксантена (хлорпротиксен, флупентиксол) Производные фенотиазина (перициазин, алимемазин) Высокий риск в сочетании с меньшей эф- фективностью Производные фенотиазина (хлорпромазин, тиоридазин, ле- вомепромазин) Производные бензамида (амисульприд, сульпирид)
Глава 7. Лечение шизофрении у особых групп больных 215 средств (ноотропов, антихолинэстеразных, аминокислот, витами- нов, оо-3-жирных кислот). Результат терапии во многом зависит от соблюдения режима терапии. В случае лечения детей редко приходится рассчитывать на их активное участие в лечении, достаточную критику к болезни и истинное партнерство с врачом. Возможно как активное противо- действие лечению, так и шалости. Таким образом, общий результат во многом зависит от аккуратности и настойчивости родителей. Сообщений о разработке каких-либо специальных реабилитаци- онных и психотерапевтических программ для детей в литературе практически не встречается, однако все авторы признают их высо- кую значимость. 11 Основные принципы лечения шизофрении у детей и подростков: I ♦ детям старше года назначать достаточно высокие дозы, соответствую- II щие весу и возрасту; II ♦ детям до года, а также имеющим признаки органического поражения II мозга, назначать меньшие дозы и проводить осторожный их подбор; || ♦ подросткам назначать взрослые дозы; || ♦ избегать назначения средств отчетливо влияющих на гормональный || статус и общий обмен веществ; || ♦ в качестве дополнительной терапии назначать средства общебиологи- || ческого воздействия (ноотропы, витамины); || ф обеспечить психолого-педагогическую коррекцию поведения; || ♦ обеспечить строгий контроль за приемом лекарственных средств.
Заключение Современная психиатрия располагает широким спектром лекарст- венных средств и нелекарственных методик для лечения шизо- френии. Хотя некоторые варианты болезни по-прежнему протека- ют злокачественно и плохо поддаются терапии, сегодня можно с уверенностью утверждать, что настойчивые усилия, направленные на помощь больным шизофренией будут непременно вознаграж- дены успехом как в преодолении ее основных проявлений, так и в повышении социальной адаптации больных. Залогом достижения наилучшего результата лечения мы счита- ем быстрое прерывание острой фазы болезни, предотвращение ее активного развития. Данные исследований, основанных на прин- ципах доказательной медицины, позволяют утверждать, что эта цель вернее всего достигается при использовании нейролептиков с наиболее мощным инцизивным действием (высокопотентные традиционные нейролептики и клозапин), а также с помощью об- щебиологических шоковых методик (ЭСТ, инсулинокоматозная терапия). В период стабилизации состояния на первый план выхо- дит необходимость формирования эффективного сотрудничества врача и больного, этому способствует использование средств с ми- нимальным количеством побочных эффектов, особенно атипич- ных средств нового поколения. К сожалению, не во всех случаях атипичные нейролептики могут обеспечить оптимальный уровень адаптации (либо из-за недостаточной эффективности, либо в свя- зи с возникновением метаболического синдрома), в этом случае
Заключение 217 их альтернативой остаются традиционные средства при условии адекватной коррекции экстрапирамидной симптоматики. В случа- ях лекарственной резистентности только клозапин и ЭСТ проде- монстрировали заметные преимущества перед всеми другими спо- собами терапии. При этом показано, что при условии соблюдения известных мер осторожности применение клозапина может быть достаточно безопасным и хорошо переносимым. Хотя в психиатрической практике широко распространено комбинированное назначение самых различных психофармаколо- гических средств, мировое научное сообщество настойчиво при- зывает к использованию монотерапии одним нейролептическим средством. Любая комбинация лекарственных препаратов повы- шает риск непредсказуемых последствий, в том числе снижения общей эффективности лечения, усиления побочных эффектов и возникновения осложнений. Нет ни одного надежного свиде- тельства того, что комбинация лекарственных средств позволяет преодолеть резистентные состояния при шизофрении. Основной целью комбинированной лекарственной терапии следует считать улучшение качества жизни и уменьшение выраженности побочных эффектов. Любая терапевтическая тактика в отношении больных шизоф- ренией будет малоэффективной в том случае, если не предпри- няты медикаментозные, социальные или психологические меры по преодолению нонкомплаенса. Сегодня врачи располагают как пролонгированными средствами для длительной контролируемой терапии, так и различными психотерапевтическими мерами и со- циальными программами помощи пациентам. С особой осторожностью следует назначать нейролептики де- тям, пожилым и беременным. В этом случае вопросы безопасности становятся первоочередными. При беременности такая безопас- ность достигается с помощью тщательного контроля состояния пациентки и использования наиболее активных нейролептиков (высокопотентные традиционные антипсихотики и клозапин) или ЭСТ. У пожилых пациентов наиболее безопасны средства, суще- ственно не влияющие на сердечно-сосудистую систему (риспери- дон, амисульприд, галоперидол, арипипразол). При лечении детей следует избегать назначения средств с выраженным влиянием на метаболизм и эндокринную функцию (производные фенотиазина, бензамида, оланзапин), предпочтение отдается мощным нейро- лептикам (галоперидол, рисперидон, клозапин), при этом в рас-
218 Лечение шизофрении чете дозы следует учитывать быстрый метаболизм лекарств у детей и избегать ее неоправданного занижения. При соблюдении перечисленных рекомендаций в подавляю- щем большинстве случаев удается значительно улучшить качество жизни больных. Анализ литературных данных позволяет также на- деяться, что в ближайшее время будут найдены новые механизмы воздействия на течение болезни и лекарственные средства, кото- рые помогут достигнуть еще более впечатляющих результатов в ле- чении шизофрении.
Литература Аведисова А. С. Общие закономерности и индивидуальные раз- личия в действии психотропных препаратов // Российский психи- атрический журнал. — 2004. — Т. 4. — С. 52-56. Аведисова А.С. Подходы к оценке терапии психотропными пре- паратами // Психиатрия и психофармакотерапия. — 2004. — Т. 6, №1.-С.4-6. Аведисова А.С. Ремиссия: новая цель терапии и новые методы ее оценки // Психиатрия и психофармакотерапия. — 2004. — Т. 6, №4.-С. 156-158. Аведисова А.С, Бородин В. И. От нонкомплаенса к отказу от психофармакотерапии // Психиатрия и психофармакотерапия. — 2005. - Т. 7, № 6. - С. 316-318. Аведисова А.С. и др. Клиническая эффективность и переноси- мость препарата «Зипрекса» (оланзапин) при терапии вялотекущей шизофрении// Психиатрия и психофармакотерапия.— 2003.— Т. 5, №5.-С. 217-220. Авруцкий Г.Я. и др. Форсированный способ инсулинокоматоз- ной терапии (методика, особенности действия) // Журнал невро- патологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. — 1984. — № 9. — С. 1386-1389. Авруцкий Г.Я., Недува А.А. Лечение психически больных. — М.: Медицина, 1988. — 528 с. Авруцкий Г.Я. и др. О терапевтических подходах к лечению феб- рильной шизофрении // Журнал невропатологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 1985. - Т. 85, № 1. - С. 101-106.
220 Лечение шизофрении Александровский А. Б. Клинико-физиологические особенности рецидивов шизофрении и пути их профилактики: Автореф.... дисс. докт. мед. наук. — М., 1960. Александровский А.Б. Рецидивы шизофрении и пути их профи- лактики. — М.: Медицина, 1964. — 211 с. Алмазов В.А. и др. Лейкопении. — Л.: Медицина, 1981. — 240 с. Бабин СМ. Психотерапия и биологические методы лечения в клинической практике (взаимодействие психотерапии и психо- фармакотерапии) // Обозрение психиатрии и медицинской психо- логии им. В.М. Бехтерева. — 2004. — № 2. — С. 17-18. Батина В.М. Аутизм в детстве. — М.: Медицина, 1999. — 240 с. Бриллиант М.Д., Воробьев А.И. Иммунный агранулоцитоз // В кн.: Руководство по гематологии / Под ред. А.И. Воробьева, Ю.И. Лорие. — М.: Медицина, 1979. — С. 321-326. Бугрова В. И. Несоблюдение режима внебольничной психофар- макотерапии больными шизофренией: клинико-социальные и эко- номические аспекты: Дисс.... канд. мед. наук. — М., 2007. — 149 с. Бурдаков А.Н., Бурдакова Е.В., Фесенко Ю.А. Нейролепти- ки в детской психиатрической практике.— СПб.: ЭЛБИ-СПб., 2007. - 208 с. Бурковский Г.В., Левченко Е.В., БеркманА.М. Об исследованиях здоровья и качества жизни // Обозрение психиатрии и медицин- ской психологии им. В.М. Бехтерева. — 2004. — Т. 1. — С. 27-28. Вартанян Ф.Е. Популяционная нейробиология и индивидуаль- ная чувствительность // Журнал психиатрии и психофармакотера- пии им. П.Б. Ганнушкина. — 2004. — Т. 6, № 4. — С. 152-155. Вашетко В.Н. Катамнез больных шизофренией, лечившихся аминазином и серпазилом: Тезисы докладов 3-го съезда невропа- тологов и психиатров УССР. — Харьков, 1959. — С. 314—315. Ветохина Т.Н., Федорова Н.В., Воронина Е.Ф. Клинические про- явления и течение нейролептической поздней дискинезии // Пси- хиатрия. — 2006. — № 3. — С. 47-54. Вид В.Д. Психотерапия шизофрении: Краткое руководство. — 3-е изд. — СПб.: Питер, 2008. — 512 с. Вильянов В. Б. Длительная терапия дюрантными нейролеп- тиками больных параноидной шизофренией: Дисс. ... канд. мед. наук. -М., 1998.-172 с. Внуков В.А. О дефекте при шизофреническом процессе и об от- дельных его видах: Труды II Всесоюзного съезда невропатологов и психиатров — М., 1937. — С. 466-470.
Литература 221 Бовин Р.Я. Динамика ремиссий при шизофрении и их рацио- нальная психофармакотерапия // В кн.: Профилактическая и про- тиворецидивная терапия психических заболевания. — Л., 1986. — С. 5-16. Бовин Р.Я.у Гурович И.Я.У Ерышев О.Ф. Влияние терапии моди- теном-депо на длительность и качество ремиссий у больных шизо- френией // Журнал невропатологии и психиатрии им. С.С. Корса- кова. - 1977. - № 77. - С. 743-749. Бовин Р.Я.илр. Применение рисполепта для вторичной профи- лактики рецидивов шизофрении (данные катамнестического ис- следования) // Социальная и клиническая психиатрия. — 2001. — Т. И, №2. -С. 76-78. Гамбург А.Л. и др. Лечение модитеном-депо и другими психо- тропными средствами и лепонексом терапевтически резистентных больных параноидной шизофренией // Журнал невропатологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. — 1980. — Т. 80, № 8. — С. 1211- 1216. Гиляровский В.А. Клинические лекции по психиатрии. — М., 1954. Горобец Л.Н. Нейроэндокринные дисфункции у больных ши- зофренией и шизоаффективным расстройством в условиях совре- менной антипсихотической терапии (клинико-биохимическое ис- следование): Автореф. дисс.... докт. мед. наук. — М., 2007. — 50 с. Губский Ю.И. и др. Лекарственные средства в психофармаколо- гии. — Киев: Здоровье; Харьков: Торсинг, 1997. — 288 с. Гурович И.Я.у Шмуклер А.Б., Сторожакова Я.А. Психосоциаль- ная терапия и психосоциальная реабилитация в психиатрии. — М.: Медпрактика-М, 2004. — 492 с. Гусева О. В. Депрессивные состояния на поздних этапах присту- пов шизофрении: Автореф. дисс. ... канд. мед. наук. — Л., 1989. — 26 с. Давыдов А. Т.у Нечипоренко В.В., Костюченко А.Л. Экстра- корпоральная гемокоррекция в терапии фармакорезистентных психических расстройств // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 1997. - Т. 98, № 8. - С. 29-32. Данилов Д. С. Влияние клинических, терапевтических и мик- росоциальных факторов на терапевтическое сотрудничество при лечении больных шизофренией (клинико-статистическое ис- следование) // Российски психиатрический журнал. — 2008. — № 2. - С. 66-74.
222 Лечение шизофрении Данилов Д.С Влияние поддерживающей психофармакотерапии на качество жизни больных шизофренией с приступообразным те- чением: Дисс.... канд. мед. наук. — М., 2005. — 157 с. Данилов Д. С Возможность формирования ремиссии высоко- го качества при длительном хроническом течении шизофрении // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. — 2008. — Т. 108, № И.-С. 80-85. Данилов Д. С. Комплаенс в медицине и методы его оптимиза- ции (клинические, психологические и психотерапевтические ас- пекты) // Психиатрия и психофармакотерапия. — 2008. — Т. 10, №1.-С. 13-20. Данилов Д.С. Опыт применения депо-нейролептиков при амбу- латорном лечении шизофрении у больных, не соблюдающих режим пероральной антипсихотической терапии: Материалы Российской конференции «Взаимодействие науки и практики в современной психиатрии». — М., Медпрактика-М, 2007. — С. 379. Данилов Д.С. Терапевтическая резистентность при шизофре- нии и биологические методы ее преодоления // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. — 2008. — Т. 108, № 10. — С. 81-86. Данилов Д. С. Эффективность атипичных нейролептиков при ос- трых приступах приступообразно-прогредиентной шизофрении // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. — 2007. — Т. 107, №11.-С. 25-30. Данилов Д.С, Лукьянова Т.В. Дифференцированный подход к назначению атипичных нейролептиков на поздних стадиях ши- зофрении: Материалы Всероссийской научно-практической кон- ференции «Актуальные вопросы современной психиатрии, пси- хотерапии и наркологии» (к 200-летию психиатрической помощи в Пензенской губернии и 80-летию Пензенской психиатрической больницы). — Пенза: ООО «Типография Тугушева», 2007. — С. 250-252. Данилов Д.С, Тюльпин Ю.Г. Применение традиционных нейро- лептиков в период ремиссии у больных шизофренией с избытком массы тела, вызванным атипичными антипсихотическими препа- ратами // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. — 2007. - Т. 107, № 2. - С. 25-29. Данилов Д.С, Тюльпин Ю.Г., Морозова В Д. К вопросу о терапии эндогенной депрессии, резистентной к антидепрессантам // Тру- ды конференции, посвященной 120-летию клиники психиатрии им. С.С. Корсакова. - М., 2007. - С. 42-54.
Литература 223 Доказательная медицина (ежегодный справочник). — М.: Ме- диа сфера, 2003. - Ч. 2. - С. 241-272. Долгов С А. Проблема частых госпитализаций психически боль- ных // Журнал невропатологии и психиатрии им. С.С. Корсако- ва. - 1995. - Т. 95, № 4. - С. 103-106. Дресвянников В.Л. и др. Аффективные нарушения в ремис- сии при шизофрении // Психиатрия и психофармакотерапия. — 2007.-Т. 9, №5.-С. 8-11. Дробижев М.Ю., Добровольский А.В., Долецкий А.А. Кардиологи- ческие и психопатологические аспекты безопасности комбиниро- ванной кардио- и психотропной терапии // Психиатрия и психо- фармакотерапия. — 2005. — Т. 3, № 7. — С. 132-137. Еныкеев Д.Г. Эффективность терапии и патоморфоз шизофре- нии по материалам переписи больных в психиатрических больни- цах// В кн.: Шизофрения (диагностика, соматические изменения, патоморфоз). — Труды Московского НИИ психиатрии. — Т. 70 / Под ред. Л.Л. Рохлина, С.Ф. Семенова. — М., 1975. — С. 436-441. Жариков Н.М. Клиника ремиссий при шизофрении в отдален- ном периоде заболевания: Дисс. ... докт. мед. наук. — М., 1961. — 521с. Зак Н.Н. К вопросу об организации поддерживающей терапии нейролептическими средствами по опыту больницы им. Ганнуш- кина // Журнал невропатологии и психиатрии им. С.С. Корсако- ва. - 1959. - Т. 59, № 12. - С. 1494-1498. Зеневич Г.В. Ремиссии при шизофрении. — М.: Медицина, 1964.-216 с. Зеневич Г.В. Шизофренические ремиссии и организация дис- пансерного наблюдения за больными в этом периоде. — Л.: Изд-во ГНИПИ им. В.М. Бехтерева, 1957. - 151 с. Иваницкая Т.Ю. Клинические особенности группы больных шизофренией, текущей с преобладанием негативных проявле- ний // Журнал невропатологии и психиатрии им. С.С. Корсако- ва. - 1970. - Т. 70, № 9. - С. 84-91. Иванов М.В. и др. Сероквель: перспективы и опыт терапии ма- ний при биполярных аффективных расстройствах // Обозрение психиатрии и медицинской психологии им. В.М. Бехтерева. — 2004.-№4.-С. 15-17. Кабанов СО. Сравнительная оценка влияния антипсихотиче- ской фармакотерапии на когнитивные нарушения у больных пара- ноидной шизофренией: Дисс.... канд. мед. наук. — М., 2007. — 160 с.
224 Лечение шизофрении Каледа В. Г. Место рисполепта в современной психофармакоте- рапии. - М.: НЦПЗ РАМН, 2003. - 37 с. Каледа В. Г. Терапия эндогенных приступообразных психозов юношеского возраста — основные принципы и подходы // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. — 2006. — Т. 106, №9.-С. 4-11. Калинин В.В. К проблеме отграничения новых нейролептиков от классических: Сопоставление клинического и нейрохимическо- го подхода// Психиатрия и психофармакотерапия. — 2001. — Т. 3, №4.-С. 129-131. Калинин В.В., Сулимое Г.Ю. Купирование острой психотической симптоматики у больных шизофренией атипичным нейролептиком рисполепт: сравнение с классическими нейролептиками // Психи- атрия и психофармакотерапия. — 2000. — Т. 2, № 3. — С. 69-71. Карпов О.И, Зайцев А.А. Риск применения лекарств при беремен- ности и лактации. — СПб.: БХВ-Санкт-Петербург, 1998. — 352 с. Кинкулькина М.А. Депрессии при различных психических за- болеваниях: клиника и лечение: Дисс. ... докт. мед. наук. — М., 2007. - 293 с. Козинец Г.И., Арустамян Ю.С., Ашуров Г.Д. и др. Исследование системы крови в клинической практике / Под ред. Г.И. Козинца, В.А. Макарова. — М.: Триада-Х, 1997. — С. 204-243. Колюцкая Е.В., Дороженок И.Ю., Ильина Н.А. Психофармакоте- рапия шизофрении, протекающей с преобладанием негативных рас- стройств (опыт использования препарата рисполепт-рисперидон) // В кн.: Шизофрения и расстройства шизофренического спектра / Под ред. А.Б. Смулевича. - М.: НЦПЗ РАМН, 1999. - С. 332-333. Кондрашкова О. В. Особенности психотропного действия фре- нолона и его применение при лечении шизофрении: Дисс.... канд. мед. наук. — М., 1967. — 493 с. Консторум СИ. Психотерапия шизофрении // В сб.: Проблемы пограничной психиатрии. — М., 1935. — С. 285—309. Коркина М.В. Дисморфомания в подростковом и юношеском возрасте. — М.: Медицина, 1984. — 224 с. КостеринД.Н., Мазо Г.Э., Иванов М.В. Применение рисполепта для лечения терапевтически резистентных случаев шизофрении // Социальная и клиническая психиатрия. — 2000. — Т. 10, № 1. — С. 46-48. Костицын Н.В. Сравнительная эффективность плазмафереза и электросудорожной терапии у резистентных к психофармакоте-
Литература 225 рапии больных эндогенными психозами // В кн.: Новые достиже- ния в терапии психических заболеваний / Под ред. С.Н. Мосоло- ва. — М.: Бином, 2002. — С. 505-511. Кравченко С. К. Агранулоцитоз // В кн.: Внутренние болезни / Под ред. А.И. Мартынова, Н.А. Мухина, B.C. Моисеева. — Т. 2. — М.: Гэотар-Медиа, 2005. — С. 917-919. Красин, Е.Д., Левит В.Г., Смулевич А.Б. Внебольничная подде- рживающая и купирующая терапия больных шизофренией нейро- лептическими средствами. — Рязань, 1961. — 40 с. Кузнецов О.Н. Применение этаперазина при лечении шизофре- нии: Дисс.... канд. мед. наук. — М., 1965. — 510 с. Кутько И.И., Фролов В.М., Рачкаускас Г.С. Показатели клеточ- ного иммунитета у больных с различными клиническими вариан- тами параноидной шизофрении // Социальная и клиническая пси- хиатрия. — 2006. — Т. 16, № 3. — С. 58-60. Лазарев И.В., Юдин Т.И. Катамнез шизофреников, поступив- ших в Харьковскую психиатрическую больницу в 1907 г. // Совет- ская психоневрология. — 1934. — № 6. — С. 150-168. Ландышев М.А. Психообразовательная работа с родственниками больных шизофренией с частыми госпитализациями // Социаль- ная и клиническая психиатрия. — 2006. — Т. 16, № 3. — С. 99—103. Личко А.Е. Инсулиновые комы. — М.; Л.: АМН СССР, 1962. — 260 с. Личко А.Е. Новое в инсулино-шоковом лечении психозов. — Л.: Медицина, 1970. — 118 с. Личко А.Е. Шизофрения у подростков. —Л.: Медицина, 1989. — 214с. Лукомский И. И. О некоторых проблемах шизофрении в свете современных данных физиологии и клиники // Сб. трудов Архан- гельского мед. института. — 1954. — № 12. — С. 237—245. Лукьянова Т. В. Психопатология и терапия шизофренического дефекта: Дисс.... канд. мед. наук. — М., 2004. — 105 с. Лупгова Н.Б., Вид В.Д. Кратность приема дозы рисполепта и ле- карственный комплаенс больных // Психиатрия и психофармако- терапия. - 2005. - Т. 7, № 3. - С. 141-144. Лугпова Н.Б., Незнанов Н.Г., Вид В.Д. Комплаенс в психиатрии и способ его оценки // Психиатрия и психофармакотерапия. — 2008.-Т. 10, №1.-С. 8-12. Мазо Г.Э. Влияние терапии сероквелем на депрессивную симп- томатику в структуре шизофрении // Психиатрия и психофармако- терапия. - 2003. - Т. 5, № 6. - С. 259-262.
226 Лечение шизофрении Малин Д.И. Плазмаферез в психиатрии и наркологии. — М.: Спутник, 1997. — 143 с. Малин Д.И. Современные подходы к проблеме интолерантно- сти к психофармакотерапии у больных эндогенными психозами // Журнал психиатрии и психофармакотерапии им. П.Б. Ганнушки- на. - 2003. - Т. 5, № 1. - С. 38-40. Малин Д.И., Козырев В.В. Клинико-психопатологические зако- номерности терапевтического действия экстракорпоральной гемо- сорбции и плазмафереза у больных параноидной шизофренией с резистентностью к психофармакотерапии // В кн.: Новые дости- жения в терапии психических заболеваний / Под ред. С.Н. Мос- шдова. - С. 485-494. Маляров С.А., Блажевич Ю.А. Сравнительная оценка эффектив- ности оланзапина, галоперидола и клозапина при терапии больных шизофренией и шизоаффективным расстройством // Социальная и клиническая психиатрия. — 2002. — Т. 12, № 4. — С. 29-36. Масловский СЮ. Субъективные показатели качества жизни больных шизофренией при проведении поддерживающей психо- фармакотерапии // Обозрение психиатрии и медицинской психо- логии им. В.М. Бехтерева. — 2004. — № 3. — С. 14-16. Мелехов Д.Е. К проблеме резидуальных и дефектных состояний при шизофрении (в связи с задачами клинического и социально- трудового прогноза) // Журнал невропатологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 1981. - Т. 81, № 1. - С. 128-138. Мелехов Д.Е. Клинические основы трудоспособности при ши- зофрении. — М.: Медгиз, 1963. — 199 с. Морозов В.М. Об истерических симптомах и навязчивостях при шизофрении // Журнал невропатологии и психиатрии им. С. С. Корсакова. - 1956. - Т. 56, № 12. - С. 937-991. Морозов В.М. Ремиссия при шизофрении и вопросы трудовой экспертизы и трудоустройства // Журнал невропатологии и психи- атрии им. С.С. Корсакова. - 1953. - Т. 53, № 10. - С. 770-774. Морозов В.М., Тарасов Ю.К. Некоторые типы спонтанных ре- миссий при шизофрении // Журнал невропатологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 1951. - Т. 51, № 4. - С. 44-47. Морозова М.А. Атипичные антипсихотики в терапии приступо- образно-прогредиентной шизофрении: структурно динамический анализ: Дисс.... докт. мед. наук. — М., 2003. — 296 с. Морозова М.А. Резистентность к антипсихотикам и возможно- сти оланзапина в рефрактерных к терапии случаях шизофрении //
Литература 227 Журнал психиатрии и психофармакотерапии им. П.Б. Ганнушки- на. - 2002. - Т. 4, № 3. - С. 113-118. Морозова М.А. и др. Динамика комплаентности больных ши- зофренией в ходе длительного сравнительного психофармаколо- гического исследования типичных и атипичных антипсихотиков // Психиатрия. - 2007. — № 3. — С. 15-25. Мосолов С.Н. Основы психофармакотерапии. — М.: Восток, 1996.-288 с. Мосолов С.Н. Полвека нейролептической терапии: основные итоги и новые рубежи // В кн.: Новые достижения в терапии пси- хических заболеваний / Под ред. С.Н. Мосолова. — С. 47-81. Мосолов С.Н. Резистентность к психофармакотерапии и мето- ды ее преодоления // Журнал психиатрии и психофармакотерапии им. П.Б. Ганнушкина. - 2002. - Т. 4, № 4. - С. 132-136. Мосолов С.Н. Современный этап развития психофармакотера- пии // В сб.: Новые достижения в терапии психических заболева- ний / Под ред. С.Н. Мосолова. — С. 21—37. Мосолов С.Н. Шкалы психометрической оценки симптома- тики шизофрении и концепция позитивных и негативных рас- стройств. — М.: Новый цвет, 2001. — 239 с. Мосолов С.Н. и др. Сравнительное исследование уровня про- лактина в плазме крови в процессе монотерапии рисперидоном и галоперидолом больных с шизоаффективным и биполярным рас- стройствами // В кн.: Новые достижения в терапии психических заболеваний. — С. 172-179. Наджаров Р. А. О лечении стелазином хронической шизофре- нии // Журнал невропатологии и психиатрии им. С.С. Корсако- ва. - 1962. - Т. 62, № 5. - С. 740-745. Наджаров Р.А., Смулевич А.Б. Клинические проявления шизо- френии. Формы течения // В кн.: Руководство по психиатрии / Под ред. А.В. Снежневского. — М.: Медицина, 1983. — С. 304-355. Невзорова Т.А. Значение минимальных доз аминазина при раз- личных психотических и невротических состояниях // Труды 1-го Московского мед. института. — 1961. — Т. 15. — С. 43—52. Недува А.А. Типология резистентных к терапии состояний у больных шизофренией // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 1986. - Т. 86, № 3. - С. 424-428. Незнанов Н.Г., Вид В.Д. Проблема комплаенса в клинической психиатрии // Психиатрия и психофармакотерапия. — 2004. — Т. 6, №4.-С. 159-162.
228 Лечение шизофрении Нельсон А.И. Электросудорожная терапия в психиатрии, нарко- логии и неврологии. — М.: Бином, 2005. — 368 с. Орловская Е.С. Внестационарное лечение психотропными средствами различных форм психических заболеваний: Дисс. ... канд. мед. наук. — М., 1964. — 247 с. Пантелеева Г.П. Терапия основных форм шизофрении // В кн.: Руководство по психиатрии / Под ред. А.С. Тиганова. — М.: Меди- цина, 1999. - С. 528-537. Пантелеева Г.П. и др. Лекарственная профилактика рецидивов эндогенных психозов // Социальная и клиническая психиатрия. — 1992. - Т. 2, №3.- С. 65-71. Пантелеева Г.П. и др. Особенности клинического действия рисполепта конста при длительном лечении шизофренических и шизоаффективных психозов // Психиатрия. — 2006. — № 4—6. — С. 33-45. Пантелеева Г.П. и др. Клиническая эффективность лепонекса по данным международного исследования // Журнал невропато- логии и психиатрии им. С.С. Корсакова. — 1984. — Т. 84, № 3. — С. 393-401. Правдина Н.В. Сравнительная характеристика течения моно- полярного и биполярного вариантов шизоаффективного расстрой- ства у женщин (клинико-катамнестическое исследование): Авто- реф. дисс.... канд. мед. наук. — М., 2002. — 17 с. Рогожникова О.А. Особенности иммунитета у нелеченных боль- ных впервые диагностированной шизофренией: Дисс.... канд. мед. наук. — М., 1992.-154 с. Ротштейн В.Г. и др. Современная система психиатрической по- мощи: эпидемиологический аспект// Журнал неврологии и психи- атрии им. С.С. Корсакова. - 2001. - Т. 101, № 3. — С. 42-47. Сальникова Л.И. и др. Опыт психообразовательной работы во внебольничных условиях // Социальная и клиническая психиат- рия. - 2002. - Т. 12, № 1. - С. 49-57. Семенова Н.Д., Сальникова Л.И. Проблема образования пси- хически больных // Социальная и клиническая психиатрия. — 1998. - Т. 8, № 4. - С. 30-39. Серейский М.Я., Зак Н.Н. Инструкция по инсулиншоковой те- рапии // Терапия психических заболеваний. — М.: Центр. НИИ психиатрии, 1949. - С. 180-215. Смулевич А. Б. Вялотекущая шизофрения в общемедицинской практике // Психиатрия и психофармакотерапия. — 2002. — Т. 4, №5.-С. 172-175.
Литература 229 Смулевич А.Б. Вялотекущая шизофрения // В кн.: Руководство по психиатрии / Под ред. А.С. Тиганова. — М.: Медицина, 1999. — С. 437-445. Смулевич А. Б. Малопрогредиентная шизофрения и погранич- ные состояния. — М.: Медицина, 1987. — 235 с. Смулевич А.Б. Психопатология и клиника депрессий, развива- ющихся при шизофрении // Психиатрия и психофармакотера- пия. - 2003. - Т. 5, № 5. - С. 184-186. Смулевич А.Б., Андрющенко А.В., Бескова Д.А. Проблема ремис- сий при шизофрении: клинико-эпидемиологическое исследова- ние // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. — 2007. - Т. 107, № 5. - С. 4-15. Смулевич А.Б., Воробьев В.Ю. Психопатология шизофрениче- ского дефекта//Журнал невропатологии и психиатрии им. С.С. Кор- сакова. - 1988. - Т. 88, № 9. - С. 100-105. Снежневский А. В. О психофармакологии и психиатрии // Вест- ник АМН СССР. - 1961. - № 10. - С. 82-86. Сторожакова Я.А., Холодова О.Е. Первый психотический эпи- зод: клинико-социальные и организационные аспекты помощи больным // Социальная и клиническая психиатрия. — 2000. — Т. 10, № 2. - С. 74-80. Сухарева Г.Е. Лекции по психиатрии детского возраста. — М., 1998.-320 с. Тюлъпин Ю.Г., Данилов Д.С Использование глицина для кор- рекции негативных симптомов при шизофрении // Материалы XIII съезда психиатров России. — М., 2000. — С. 194. Урсова Л.Г. Терапия психических заболеваний // Труды 1-го Московского медицинского института.— 1961.— Вып. 15.— С. 109-115. Успенская Л.Я. Психопатоподобные ремиссии при шизофрении (клиника и социально-трудовая адаптация): Автореф. дисс.... канд. мед. наук. — М., 1969. — 16 с. Цукарзи Э.Э. Клиника и терапия затяжных депрессивных и де- прессивно-бредовых состояний у больных шизоаффективным пси- хозом: Автореф. дисс.... канд. мед. наук. — М., 1996. — 21 с. Цуцулъковская М.Я. и др. Международное клинико-фармакоки- нетическое исследование индивидуальной предикции терапевти- ческого эффекта лепонекса (методология и организация) //Журнал невропатологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. — 1984. — Т. 84, № 3. - С. 387-393.
230 Лечение шизофрении Цуцульковская М.Я., Смулевж А.Б. Применение флюфенази- на при лечении резистентных к терапии больных шизофренией // Журнал невропатологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. — 1967. - Т. 67, № 1. - С. 138-143. Четверных И. И. Сравнительная эффективность и переноси- мость атипичных антипсихотиков и галоперидола при длитель- ном применении у больных с впервые выявленной шизофренией: Дисс.... канд. мед. наук. — М., 2007. — 172 с. Четверных И.И. и др. Сравнительная эффективность и перено- симость длительного применения рисперидона и галоперидола у больных первым эпизодом шизофрении // В кн.: Новые достиже- ния в терапии психических заболеваний. — С. 127-142. Чомский А.Н. Влияние побочных эффектов атипичных анти- психотиков на терапевтический процесс у больных шизофренией: Автореф. дисс.... канд. мед. наук. — СПб., 2008. — 22 с. ЧуркинАА., Творогова Н.А. Общая характеристика заболеваний психическими расстройствами населения Российской Федерации за 1993-2003 гг.: Ч. 2 // Психическое здоровье. — 2006. — № 2. — С. 31-39. Чуркин А.А., Творогова Н.А. Характеристика психических рас- стройств среди населения Российской Федерации за 1993 и 2003 гг.: Ч. 1 // Психическое здоровье. — 2006. — № 1. — С. 22-31. Шейфер М.С.у Носенко Н.Ф., Васюк Л.В. Сравнительное исследо- вание эффективности кветиапина и рисперидона при лечении острых психотических состояний, протекающих с депрессивным аффектом, у больных шизофренией и шизоаффективным психозом // Психиат- рия и психофармакотерапия. — 2007. — Т. 7, № 6. — С. 329-334. Шпак В.М. Изучение непосредственных причин рецидивов при шизофрении: Тезисы докладов XX сессии Украинского психонев- рологического института. — Харьков, 1956. — С. 68—69. Шумская К.Н. Постшизофренические депрессии (психопатоло- гические особенности и вопросы типологии, клинические подхо- ды, терапевтические особенности): Дисс.... канд. мед. наук. — М., 1999. - 277 с. Щербакова И. В. Особенности врожденного и приобретенно- го иммунитета при высоком риске возникновения шизофрении и в процессе ее развития (клинико-иммунологические аспекты): Дисс.... докт. мед. наук. — М., 2006. — 232 с. Янушко М.Г. Антипсихотическая терапия шизофрении: клини- ческие и когнитивные аспекты: Дисс. ... канд. мед. наук. — СПб., 2008. - 178 с.
Литература 231 Abdelmawla N., MitchelA.J. Sudden cardiac death and antipsychotics. Part 1: Risk factors and mechanisms // Advances in Psychiatric Treatment. - 2006. - Vol, 12, № 1. - C. 35-44. Abrams R. Electroconvulsive Therapy. — 4th edition. — N.-Y., 2002. Abrams R. Does brief-pulse ЕСТ cause persistent or permanent memory impairment? // J. ЕСТ. — 2002. — Vol. 18, № 2. — P. 71-73. Acguaviva E., Gasquet L, Falissard B. Psychotropic combination in schizophrenia // Eur. J. Clin. Pharmacol. — 2005, Dec. — Vol. 61, №11. -P. 855-861. Adams C.E. et al. Chlorpromazine versus placebo for schizophrenia // Cochrane Systematic Reviews. — 2007, Issue 2. Agid O. et al. Delayed-onset hypothesis of antipsychotic action: a hypothesis tested and rejected // Archives General Psychiatry. — 2003. - Vol. 60, № 12. - P. 1228-1235. AizenbergD. et al. Sexual dysfunction in male schizophrenic patients // J. Clin. Psychiatry. - 1995. - Vol. 56, № 4. - P. 137-141. Akdede B.B. et al. A double-blind study of combination of clozapine with risperidone in patients with schizophrenia: effects on cognition // J. Clin. Psychiatry. - 2006, Dec. - Vol. 67, № 12. - P. 1912-1919. Akhondzadeh S., Safarcherati A., Amini H. Beneficial antipsychotic effects of allopurinol as add-on therapy for schizophrenia: a double blind, randomized and placebo controlled trial // Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry. - 2005, Feb. - Vol. 29, № 2. - P. 253-259. Al Khatib S.M. et al. What clinicians should know about the QT interval // J. Amer. Medical Association. — 2003. — Vol. 289, № 16. — P. 2120-2127. Alexander J. et al. Rapid tranquillisation of violent or agitated patients in a psychiatric emergency setting: Pragmatic randomised trial of intramuscular lorazepam v. haloperidol plus promethazine // British Journal Psychiatry. — 2004. — Vol. 185. - P. 63-69. Alexopoulos G.S. et al. Using antipsychotic agents in older patients // J. Clin. Psychiatry. - 2004. - Vol. 65. - Suppl. 2. - P. 5-99. Allison D.B., Mackell J.A., McDonnell D.D. The impact of weight gain on quality of life among persons with schizophrenia // Psychiatric Services. - 2003. - Vol. 54, № 4. - P. 565-567. Allison D.B. et al. Antipsychotic-induced weight gain: a comprehensive research synthesis // Amer. J. Psychiatry. — 1999. — Vol. 156, № 11.— P. 1686-1696. Als-Nielsen B. et al. Association of funding and conclusions in random- ized drug trials // JAMA. - 2003. - Vol. 290, № 7. - P. 921-928.
232 Лечение шизофрении Altamura A.C. et al. Intramuscular preparations of antipsychotics (uses and relevance in clinical practice) // Drugs. — 2003. — Vol. 63, №5.-P. 493-512. Altshuler L.L. et al. Pharmacologic management of psychiatric illness in pregnancy: dilemmas and guidelines //Amer. J. Psychiatry. — 1996. — Vol. 153, № 5. - P. 592-606. Amamoto T. et al. The elucidation of the mechanism of weight gain and glucose tolerance abnormalities induced by chlorpromazine // J. Pharmacological. Sciences. — 2006. — Vol. 102, № 2. — P. 213-219. American Academy of Pediatrics. Use of psychoactive medication during pregnancy and possible effects on the fetus and newborn // Pedi- atrics. - 2000. - Vol. 105, № 4. - P. 880-887. American Psychiatric Association. Practice guidline for the treat- ment of patients with schizophrenia. — 2nd ed. // Amer. J. Psychiatry. — 2004. - Vol. 161, № 2. - P. 1-114. Anderson G.M. et al. Effects of short- and long-term risperidone treatment on prolactin levels in children with autism // Biol. Psychia- try. - 2007, Feb. 15. - Vol. 61, № 4. - P. 545-550. Anghelescu /., Klawe G, Benkert O. Orlistat in the treatment of psy- chopharmacologically induced weight gain //J. Clin. Psychopharmacol- ogy. - 2000. - Vol. 20, № 6. - P. 716-717. Apiquian R. et al. Minimum effective doses of haloperidol for the treatment of first psychotic episode: a comparative study with risperi- done and olanzapine // Int. J. Neuropsychopharmacol. — 2003, Dec. — Vol. 6, 4. - P. 403-408. Arana G.W., Rosenbaum J.F. Фармакотерапия психических расстройств. — M.: Бином, 2004. — 415 с. Ascher-Svanwn H. et al. A prospective study of risk factors for non- adherence with antipsychotic medication in the treatment of schizophre- nia // J. Clin. Psychiatry. - 2006. - Vol. 67, № 7. - P. 1114-1123. Atmaca M. et al. Nizatidine treatment and its relationship with leptin levels in patients with olanzapine-induced weight gain // Human Psy- chopharmacology. - 2003. - Vol. 18, № 6. - P. 457-461. Atmaca M. et al. Serum leptin and triglyceride levels in patients on treatment with atypical antipsychotics // J. Clin. Psychiatry. — 2003. — Vol. 64, № 5. - P. 598-604. Atmaca M. et al. Nizatidine for the treatment of patients with que- tiapine-induced weight gain // Human Psychopharmacology. — 2004. — Vol. 19, №1.- P. 37-40.
Литература 233 Auerbach J.G. et al. Maternal psychotropic medication and neonatal behaviour // Neurotoxicology and Teratology. — 1992. — Vol. 14, 6. — P. 399-406. Azorin J. et al. A double-blind comparative study of clozapine and risperidone in the management of severe chronic schizophrenia // Amer. J. Psychiatry. - 2001. - Vol. 158, № 8. - P. 1305-1313. Azrin N., Teichner G. Evaluation of an istructional program for im- proving medication compliance for chronically mentally ill outcon- sumers// Behaviour Research Therapy.— 1998.— Vol. 36, № 9.— P. 849-861. BagnallA. et al. Ziprasidone for schizophrenia and severe mental ill- ness // Cochrane Systematic Reviews. — 2000, Issue 4. Bai Y.M. et al. Therapeutic effect of pirenzepine for clozapine-in- duced hypersalivation: a randomized, double-blind, placebo-controlled, cross-over study // J. Clin. Psychopharmacology. — 2001. — Vol. 21, №6.-P. 608-611. Baldessarini R., Tarazi F. Медикаментозное лечение психозов и мании // В кн.: Клиническая фармакология. — М.: Практика, 2006.-С. 382-411. Barak Y.et al. Switching elderly chronic psychotic patients to olan- zapine // Int. J. Neuropsychopharmacol. — 2004, Jun. — Vol. 7, № 2. — P. 165-169. Barak Y. et al. Clozapine in elderly psychiatric patients: tolerability, safety, and efficacy // Сотр. Psych. —1999. - Vol. 40. - P. 320-325. Basan A., Leucht S. Valproate for schizophrenia // Cochrane Data- base Syst Rev. — 2004. — № 1. Bazire S. Psychotropic Drug Directory 2003/04: The professional's pocket handbook and aide memoire. — UK: Fivepin Pub., 2003. Benatov R., Sirota P., Megged S. Neuroleptic resistant schizophre- nia treated with clozapine and ЕСТ // Convulsive therapy. — 1996. — Vol. 12, №2.-P. 117-121. Bender S. et al. Antipsychotic efficacy of the antidepressant trimip- ramine: a randomized, double-blind comparison with the phenothiazine perazine // Pharmacopsychiatry. — 2003, Mar.-Apr. — Vol. 36, № 2. — P. 61-69. • Berk M., Ichim C, Brook S. Efficacy of mirtazapine add on therapy to haloperidol in the treatment of the negative symptoms of schizophrenia: a double-blind randomized placebo-controlled study // Int. Clin. Psycho- pharmacol. - 2001, Mar. - Vol. 16, № 2. - P. 87-92.
234 Лечение шизофрении Bieniek S.A. et al. A double-blind study of lorazepam versus the com- bination of haloperidol and lorazepam in managing agitation // Pharma- cotherapy. - 1998. - Vol. 18, № 1. - P. 57 -62. Bishnoi M., Chopra K., Kulkarni S.K. Modulatory effect of neuros- teroids in haloperidol-induced vacuous chewing movements and related behaviors // Psychopharmacol. (Berl). - 2008, Feb. — Vol. 196, № 2. - P. 243-254. Boczkowski J.A., Zeichner A., DeSanto N. Neuroleptic compliance among chronic schizophrenic outpatients: an intervention outcome re- port // J. of Consulting and Clinical Psychology. — 1985. — Vol. 53, № 5.-P. 666-671. Boteva K., Lieberman J. Reconsidering the classification of schizo- phrenia and manic depressive illness — a critical analysis and new con- ceptual model // World J. Biol. Psychiatry. — 2003, Apr. — Vol. 4, № 2.-P. 81-92. Bottlender R. et al. The impact of the duration of untreated psychosis prior to first psychiatric admission on the 15-year outcome in schizophre- nia // Schizophr. Res. - 2003, Jul. 1. - Vol. 62, № 1-2. - P. 37-44. Bottlender R., Strauss A., Moller H.J. Impact of duration of symptoms prior to first hospitalization on acute outcome in 998 schizophrenic pa- tients // Schizophr. Res. — 2000, Aug. 3. - Vol. 44, № 2. - P. 145-150. Brambilla P., Barale F., Caverzasi E. Clozapine-treated subjects with treatment-resistant schizophrenia: a systematic review of experimental and observational studies // International J. of Clin. Psychopharmacol- ogy. - 2002. - Vol. 17, № 4. - P. 189-195. Buchanan R. W. et al. Positive and negative symptom response to clo- zapine in schizophrenic patients with and without the deficit syndrome // Amer. J. Psychiatry. - 1998. - Vol. 155, № 6. - P. 751-760. Burt V.K. et al.The use of psychotropic medications during breast-feed- ing//Amer. J. Psychiatry. - 2001. -Vol. 158, № 7. - P. 1001-1009. Bushe C, Holt R. Prevalence of diabetes and impaired glucose toler- ance in patients with schizophrenia // Brit. J. Psychiatry. — 2004. — Vol. 184, №47.-P. 67-71. Bustillo J.R. et al. Treatment of weight gain with fluoxetine in olan- zapine-treated schizophrenic outpatients // Neuropsychopharmaco- logy. - 2003. - Vol. 28, № 3. - P. 527-529. Byne W. et al. Tardive dyskinesia in a chronically institutionalized population of elderly schizophrenic patients: prevalence and association with cognitive impairment // Int. J, Geriatr. Psychiatry. — 1998, Jul. — Vol. 13, №7. -P. 473-479.
Литература 235 Carlsson A., Lecrubier Y. et al. Progress in Dopamine Reaserch in Schizophrenia. — Taylor and Francis, 2004. Carpenter W. T. Jr, Buchanan R. W. Schizophrenia // New Engl. J. Med. - 1994, Mar., 10. - Vol. 330, № 10. - P. 681-690. Carpenter W.T.Jr. New views on the course and treatment of schizophrenia // J. Psychiatr. Res. — 1998, May-Aug. — Vol. 32, №3-4.-P. 191-195. Carpenter W. Т., Conley R.R., Buchanan R. W. Шизофрения // В кн.: Фармакотерапия в неврологии и психиатрии / Под ред. С.Д. Энн, Дж.Т. Койл— М.: Медицинское информационное агентство, 2007. - С. 49-85. Carpenter W. Т., Heinrichs D. W., Hanlon Т.Е. A comparative trial of pharmacologic strategies in schizophrenia // Amer. J. Psychiatry. — 1987. -Vol. 144. - P. 1466-1470. Carroll B.Tct al. Review of adjunctive glutamate antagonist therapy in the treatment of catatonic syndromes // J. Neuropsychiatry Clin. Neu- rosci. - 2007. - Vol. 19, № 4. - P. 406-412. Cavazzoni P. et al. D.B. Nizatidine for prevention of weight gain with olanzapine: a double-blind placebo-controlled trial // Europ. Neuropsy- chopharmacology. — 2003. — Vol. 13, № 2. — P. 81-85. Centorrino F. et al. Multiple versus single antipsychotic agents for hos- pitalized psychiatric patients: case-control study of risks versus benefits // Amer. J. Psychiatry. — 2004, Apr. — Vol. 161, № 4. — P. 700-706. Chakos M. et al. Effectiveness of second-generation antipsychotics in patients with treatment-resistant schizophrenia: a review and meta- analysis of randomized trials // Amer. J. Psychiatry. — 2001. — Vol. 158, №4. -P. 518-526. Chan J., Sweeting M. Combination therapy with non-clozapine atypi- cal antipsychotic medication: a review of current evidence // J. Psycho- pharmacology. - 2007. - Vol. 21, № 6. — P. 657-664. Chanpattana W. et al. Continuation ЕСТ in treatmentresistant schizo- phrenia: Acontrolledstudy//J. ЕСТ. -1999. -Vol.l5,№3. -P. 178-192. Chatterton R. Eosinophilia after commencement of clozapine treat- ment // Australian and New Zealand J. Psychiatry. — 1997. — Vol. 31, № 6. - P. 874-876. Cheine M., Ahonen J., Wahlbeck K. Beta-blocker supplementation of standard drug treatment for schizophrenia // Cochrane Database of Systematic Reviews: Reviews 2001, Issue 3. — John Wiley & Sons, Ltd Chichester, UKDOI: 10.1002/14651858. Chengappa K.N. et al. Changes in body weight and body mass index among psychiatric patients receiving lithium, valproate or topiramate:
236 Лечение шизофрении an open-label, nonrandomized chart review // Clin. Therapeutics. — 2002. -Vol. 24, № 10. - P. 1576-1584. Chong S.A., Remington G. Clozapine augmentation: safety and effi- cacy // Schizophr Bull. - 2000. - Vol. 26, № 2. - P. 421-240. Chouinard G et al. A Canadian multicenter placebo-controlled study of fixed doses of risperidone and haloperidol in the treatment of chronic schizophrenic patients // J. Clin. Psychopharmacology. — 1993. — Vol. 13, №1.-P. 25-40. Citrome L. et al. Pharmacokinetics of aripiprazole and concomitant carbamazepine // J. Clin. Psychopharmacol. — 2007, Jun. — Vol. 27, № 3. - P. 279-283. Clark N.G Consensus development conference on antipsychotic drugs and obesity and diabetes // Diabetes Care. — 2004. — Vol. 27. — P. 596-601. Claxton A. J., CramerJ., Pierce C. A systematic review of the associa- tions between dose regimens and medication compliance // Clin. Thera- peutics. - 2001. - Vol. 23, № 8. - P. 1296-1310. Cohen L.y Rosenbaum J.F. Psychotropic drug use during pregnancy: weighing the risks // J. Clin. Psychiatry. — 1998. — Vol. 59, № 2. — P. 18-28. Colonna L. et al. Amisulpride Study Group. Long-term safety and ef- ficacy of amisulpride in sub-chronic or chronic schizophrenia // Interna- tional clin. psychopharmacology. — 2000. — Vol. 15, № 1. — P. 13-22. Comley C, Galletly С, Ash D. Use of atropine eye drops for clozapine induced hypersalivation // Australian and New Zealand J. Psychiatry. — 2000. - Vol. 34, № 6. - P. 1033-1034. Conley R.R., Carpenter W.T., Tamminga CA. Time to clozapine re- sponse in a standardized trial//Amer. J. Psychiatry. — 1997. —Vol. 154, №9. -P. 1243-1247. Conley R.R. et al. Risperidone, quetiapine, and fluphenazine in the treatment of patients with therapy-refractory schizophrenia // Clin. Neu- ropharmacology. - 2005. - Vol. 28, № 4. - P. 163-168. Conley R.R., MahmoudR. A randomized double-blind study of risperi- done and olanzapine in the treatment of schizophrenia or schizoaffective disorder//Amer. J. Psychiatry. — 2001. — Vol. 158, № 5. - P. 765-774. Copp P.J., Lament R.f Tennent T.G Amitriptyline in clozapine-in- duced sialorrhea // Brit. J. Psychiatry. — 1991. — Vol. 59. — P. 166. Correll C. U. et al. Does antipsychotic polypharmacy increase the risk for metabolic syndrome? // Schizophr. Res. — 2007, Jan. — Vol. 89, №1-3.-P. 91-100.
Литература 237 Cramer J.A., Rosenheck R. Compliance with medication regimens for mental and physical disorders // Psychiatr. Services. — 1998. — Vol. 49, №2.-P. 196-201. Cree A., Mir S., Fahy T. A review of the treatment options for clo- zapine-induced hypersalivation // Psychiatr. Bull. — 2001. — Vol. 25. — P. 114-116. Cutler A.J. Sexual dysfunction and antipsychotic treatment // Psy- choneuroendocrinology. — 2003. — Vol. 28, № 1. — P. 69-82. Dabbert D., Heinze M. Follow-up of a pregnancy with risperidone mi- crospheres // Pharmacopsychiatry. — 2006. — Vol. 39, № 6. — P. 235. Dahl S.G. Pharmacokinetics of antipsychotic drugs in man // Acta Pychiatrica Scandinavica. — 1990. — Vol. 358, Suppl. — P. 37-40. David A.S., Adams С Depot antipsychotic medication in the treat- ment of patients with schizophrenia: (1) metareview; (2) patient and nurse attitudes // Health Technology Assessments. — 2001. — Vol. 5, №34.-P. 1-61. Davis J.M., Andriukatis S. The natural course of schizophrenia and effective maintenance drug therapy // J. Clin. Psychopharmacol. — 1986.-Vol. 6.-2-10s. Davis J.M., Barter J. Т., Kane J.M. Antipsychotic drugs // In: Kaplan H.I., SadockB.J. Comprehensive textbook of psychiatry. — 5th ed. — Bal- timore, MD: Williams and Wilkins, 1989. - P. 1591-1626. Davis J.M., Chen N., Glick I.D. A metaanalysis of the efficacy of second-generation antipsychotics // Archives General Psychiatry. — 2003. - Vol. 60, № 6. - P. 553-564. Davis J.M. et al. Depot antipsychotic drugs: place in therapy // Drugs. - 1994. - Vol. 47, № 5. - P. 741-773. de Leon J. The effect of atypical versus typical antipsychotics on tar- dive dyskinesia: a naturalistic study // Eur. Arch. Psychiatry Clin. Neu- rosci. - 2007, Apr. - Vol. 257, № 3. - P. 169-172. DeSilva P., Fenton M., Rathbone J. Zotepine for schizophrenia // Co- chrane Database of Systematic Reviews. — 2006, Issue 4. Diaz E. et al. Adherence to conventional and atypical antipsychotics after hospital discharge // J. Clin. Psychiatry. — 2004. —Vol 65, № 3. — P. 354-360. Dickson R.A., Glazer W.M. Neuroleptic-induced hyperprolac- tinemia // Schizophr. Res. — 1999. — Vol. 35, Suppl. - P. 75-86. Dolder C.R. et al. Antipsychotic medication adherence: is there a dif- ference between typical and atypical agents? // Amer. J. Psychiatry. — 2002. -Vol. 159, № 1. - P. 103-108.
238 Лечение шизофрении Dorevitch A. et al. Intramuscular flunitrazepam versus intramuscu- lar haloperidol in the emergency treatment of aggressive psychotic beha- vior //Amer. J. Psychiatry. — 1999. — Vol. 156, № 1. — P. 142-144. Duggal H.S., Fetchko J. Serotonin syndrome and atypical anti- psychotics// Amer. J . Psychiatry. — 2002, Apr. — Vol. 159, № 4. — P. 672-673. Duggan L. et al. Olanzapine for schizophrenia // Cochrane Database of Systematic Reviews. — 2005, Issue 2. Edlinger M. et al. Trends in the pharmacological treatment of pa- tients with schizophrenia over a 12-year observation period // Schizophr. Res. - 2005, Sept. 1. - Vol. 77, № 1. - P. 25-34. Eggers C, Bunk D. The long-term course of childhood-onset schizo- phrenia. A 42-year follow-up // Schizophrenia Bull. — 1997. — Vol. 21, №1.-P. 105-117. El-Say eh E.G., Morganti C. Aripiprazole for schizophrenia // Co- chrane Systematic Reviews. — 2006, Issue 2. Ernst L. С, Goldberg J. F. The reproductive safety profile of mood sta- bilizers, atypical antipsychotics, and broad-spectrum psychotropics // J. Clin. Psychiatry. - 2002. - Vol. 63, № 4. - P. 42-55. Esop R. Managing clozapine-induced neutropenia with lithium // Psychiatric. Bull. - 2005. - Vol. 29. - P. 186-188. Essock S. M. et al. Clozapine eligibility among state hospital pa- tients // Schizophrenia Bull. -1996. - Vol. 22, № 1. - P. 15-25. EvinsA.E. et al. Placebo-controlled trial of glycine added to clozap- ine in schizophrenia // Amer. J. Psychiatry. — 2000, May. — Vol. 157, № 5. - P. 826-828. Falkai P. et al. WFSBP Task Force on Treatment Guidelines for Schizophrenia. World Federation of Societies of Biological Psychiatry (WFSBP) Guidelines for Biological Treatment of Schizophrenia, Part 1: Acute treatment of schizophrenia (1) // World J. Biological Psychia- try. - 2005. - Vol. 6, № 3. - P. 132-191. Falkai P. et al. WFSBP Task Force on Treatment Guidelines for Schizophrenia. World Federation of Societies of Biological Psychiatry (WFSBP) Guidelines for Biological Treatment of Schizophrenia, Part 2: Long-term treatment of schizophrenia // World J. Biological Psychia- try. - 2006. - Vol. 7, № 1. - P. 5-40. Farde L. et al. Positron emission tomographic analysis of central Dl- and D2 dopamine receptor occupancy in patients treated with classical neuroleptics and clozapine. Relation to extrapyramidal side effects // Ar- chives General Psychiatry. —1992. — Vol. 49, № 7. — P. 538-544.
Литература 239 Fenton M., Coutinho E.S.E, Campbell С. Zuclopenthixol acetate in the treatment of acute schizophrenia and similar serious mental illness- es // Cochrane Systematic Review. — 2003, Issue 1. Fenton W.S., Blyler C.R., Heinssen R.K. Determinants of medication compliance in schizophrenia: Empirical and clinical findings // Schizo- phrenia Bull. - 1997. - Vol. 23, № 4. - P. 637-651. Fernandez #.#et al. Diabetes mellitus among parkinsonian patients treated chronically with clozapine // Parkinsonism Relat Disord. — 2004, Oct. - Vol. 10, № 7. - P. 439-441. Fleischhaker C. et al. Clinical drug monitoring in c