ISBN: 5-7736-0002-1

Похожие

Патофизиология крови

Анемии: анемии, обусловленные дефицитом VIT. B12, иммунные гемолитические анемии, наследственные эритроцитопатии, апластические анемии, железодефицитные анемии, гемолитические анемии. Лекция 3

Педиатрия. Национальное руководство. В 2 томах. Том 1

Алкогольная болезнь. Поражение внутренних органов

Текст 
                    

Портал бесплатной медицинской литературы

MedWedi.ru

Уважаемый читатель!

Если вы скопируете данный файл. Вы должны незамедлительно удалить его
сразу после ознакомления с содержанием.

Копируя и сохраняя его Вы принимаете на себя всю ответственность,
согласно действующему международному законодательству.

Все авторские права на данный файл сохраняются за правообладателем.
Любое коммерческое и иное использование кроме предварительного
ознакомления запрещено.

Публикация данного документа не преследует никакой коммерческой
выгоды.

Но такие документы способствуют быстрейшему профессиональному и
духовному росту читателей и являются рекламой бумажных изданий
таких документов.

Все авторские права сохраняются за правообладателем. Если Вы являетесь
автором данного документа и хотите
дополнить его или изменить, уточнить реквизиты автора или опубликовать
другие документы, пожалуйста свяжитесь с нами - мы будем рады услышать
ваши пожелания.

Данный файл скачан с портала MedWedi (http://medwedi.ru) **★
Заходите - будем рады :-)

Ю.Б.БЕЛОУСОВ, В.С.МОИСЕЕВ, В.К. ЛЕПАХИН

КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ
И ФАРМАКОТЕРАПИЯ

РУКОВОДСТВО ДЛЯ ВРАЧЕЙ

Издание 2-е исправленное и дополненное

МОСКВА
"УНИВЕРСУМ ПАБЛИШИНГ"
1997

Белоусов Ю. Б., Моисеев В. С., Лепахин В.К.

Клиническая фармакология и фармакотерапия

Руководство для врачей

В руководстве подробно описываются фармакокинетика и фармакодинамика
лекарственных веществ, показания к их применению, дозы, побочные реакции. В
руководство включены сведения о препаратах, применяемых не только в нашей
стране, но и за рубежом.

Книга рассчитана на преподавателей медицинских институтов и медицинских
факультетов университетов, на фармацевтов, врачей широкого профиля, студентов.

ISBN 5-7736-0002-1
лицензия ЛР № 090133
от 1 декабря 1995 года

© Издательство "Универсум Паблишинг", 1997

© Ю.Б.Белоусов, В.С.Моисеев, В.К. Лепахин 1997

СОДЕРЖАНИЕ

Предисловие	6

Часть I

Белоусов Ю.Б., Моисеев В.С., Лепихин В.К.
ОБЩИЕ ВОПРОСЫ КЛИНИЧЕСКОЙ
ФАРМАКОЛОГИИ

Глава I. Введение	7

Предмет и задачи клинической
фармакологии	7

Номенклатура лекарственных средств	7

Классификация современных
лекарственных средств	8

Виды фармакотерапии	11

Глава 2. Вопросы деонтологии	11

Глава 3. Медико-юридические и организационные
вопросы	12

Глава 4. Разработка, испытания и регистрация
новых лекарственных средств	14

Доклинические исследования	14

Клинические испытания	15

Плацебо в клинической практике и при
испытаниях новых лекарств	18

Глава 5. Основные вопросы фармакодинамики	20

Механизмы действия лекарственных
средств	20

Дозировка лекарственных средств	21

Клиническая оценка действия
лекарственных средств	22

Глава 6. Основные вопросы фармакокинетики	24

Всасывание лекарственных средств	25

Распределение лекарственных
веществ в организме	28

Связывание лекарственных веществ
с белками крови и тканей	29

Биотрансформация лекарственных средств 29
Выведение лекарственных веществ
из организма	33

Биодоступность лекарственных средств	36

Терапевтический мониторинг
лекарственных веществ	38

Фармакокинетические процессы
и клинико-фармакологический	эффект	41

Глава 7. Фармакогенетика	43

Глава 8. Влияние различных факторов на действие
лекарственных средств	46

Беременность и кормление	46

Влияние на плод и новорожденного
препаратов, применяемых во время	родов	48

Выведение лекарственных веществ с
грудным молоком	53

Детский возраст	55

Пожилой возраст	65

Алкоголь и курение	67

Глава 9. Взаимодействие лекарственных средств	68

Фармакокинетическое взаимодействие	68

Фармакодинамическое взаимодействие	70

Физиологическое взаимодействие	71

Глава 10. Побочное действие лекарственных
средств	71

Типы побочных реакций и осложнений
лекарственной терапии	72

Побочные реакции, связанные с
фармакологической активностью	72

Токсические осложнения	72

Нарушение иммунобиологических
свойств организма	73

Аллергические реакции	73

Идиосинкразия	73

Клинические проявления побочного
действия лекарственных средств	74

Часть II

Белоусов Ю.Б., Моисеев В. С.

ЧАСТНАЯ КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

Глава 11. Лекарственные средства, применяемые

при сердечно-сосудистых заболеваниях 81

Стенокардия	81

Нитросодержащие препараты	82

Блокаторы Р-адренорецепторов
и препараты, влияющие
на адренергические системы	89

Антагонисты кальция

Выбор препаратов	ПО

Противоатеросклеротические средства 113

Артериальная гипертензия	122

Диуретики	123

Лекарственные средства центрального
механизма действия	131

Блокаторы периферических
а-адренорецепторов	133

Блокаторы Р-адренорецепторов	135

Блокаторы а- и p-адренорецепторов 137

Вазодилататоры	138

Ингибиторы ангиотензинпревращаюшего
фермента	140

Ингибиторы рецепторов ангиотензина II147

Антагонисты кальция	150

Другие гипотензивные
лекарственные средства	152

Артериальная гипертония у пожилых	156

Гипертонический криз	159

Симптоматические артериальные
гипертензии	161

Гипертония беременных	163

Хроническая сердечная недостаточность 165

Отек легких	177

Кардиогенный шок	181

Аритмии	184

Тромбозы и склонность
к тромбообразованию	199

Выбор препарата	213

Глава 12. Лекарственные средства, применяемые
при ревматических и аутоиммунных
заболеваниях	215

Нестероидн ые п роти вовос пал ител ьн ые
средства	218

Иммунодепрессанты	235

Иммуностимуляторы	141

Глюкокортикостероиды	243

Выбор препаратов	245

1лава 13. Лекарственные средства, применяемые
при заболеваниях мочевыводяшей
системы	258

Нефриты	258

Амилоидоз	260

Хроническая почечная недостаточность 261

Диабетическая нефропатия	261

Аденома предстательной железы	361

Глава 14. Лекарственные средства, применяемые
при бронхообструктивных заболеваниях
легких	266

Бронходилататоры	272

Си млатом и метики	272

Антихолинергические средства	275

Глюкокортикоиды	277

Метилксантины	280

Муколитики и отхаркивающие средтва 283
Противоаллергические средства	284

Выбор препаратов	287

Глава 15. Лекарственные средства, применяемые
при инфекционных и паразитарных
заболеваниях	288

Общие положения	288

Антибиотики и антибактериальные
средства	301

Пенициллины	301

Цефалоспорины	307

Макролиды, ванкомицин,
ристомицин и линкоминин	318

Аминогликозиды	321

Полимиксины и антифунгальные
препараты	325

Тетрациклины и некоторые другие
антибиотики	330

Сульфаниламиды	335

Производные 4- и 8-оксихинолина	338

Фторхинолоны	339

Нитрофураны и некоторые
другие препараты	343

Средства для лечения протозойных
инфекций	344

Противовирусные препараты	345

Выбор препаратов при заболеваниях
инфекционной природы	346

Бактериемия и сепсис	346

Стрептококковая инфекция, ревматизм 356

Бронхиты и синуситы	356

Пневмонии	363

Антибактериальная терапия
пиелонефрита	379

Инфекции системы пищеварения	390

Артриты и остеомиелит	391

Менингиты	392

Туберкулез	394

Выбор препаратов при паразитарных
заболеваниях	395

Глава 16. Лекарственные средства, применяемые
при гемобластозах и других опухолях 397

Алкилирующие соединения	398

Производные нитрозометилмочевины	399

Анти метаболиты	400

Прочие синтетические
противоопухолевые препараты	401

Противоопухолевые антибиотики	401

Алкалоиды *	402

Ферменты	403

Выбор препаратов	403

Глава 17. Лекарственные средства, применяемые
при анемиях	407

Железодефицитные анемии	407

Пернициозная анемия	408

Глава 18. Лекарственные средства, применяемые
при заболеваниях системы пищеварения 410

Язвенная болезнь желудка и
двенадцатиперстной кишки	410

Заболевания желчного пузыря
и желчных путей	423

Запор	434

Глава 19. Лекарственные средства при эндокринных
заболеваниях	437

Заболевания щитовидной железы

Сахарный диабет	437

Гипоталамус и передняя доля гипофиза 448

Заболевания коры надпочечников	452

Ожирение	453

Половые гормоны и средства,
воздействующие на матку	454

Глава 20. Препараты, применяемые при остеопорозе

и других заболеваниях костей	469

Глава 21. Лекарственные средства, применяемые
при некоторых психоневрологических
заболеваниях	477

Седативные лекарственные средства	478

Нейролептики	478

Средства против паркинсонизма	492

Препараты для лечения недостаточности
мозгового кровообращения	499

Ноотропные препараты (препараты

нейрометаболического действия,

цереброп ротекторы)	501
Терапия деменций	503
Глава 22. Средства для местное	
и обшей анестезии	504
Средства для обшей анестезии	• 506
Ингаляционные анестетики	508
Нейролептаналы езия	513
Миорелаксанты	514
Дыхательные анзлептики	516
Глава 23. Витамины	517

ПРЕДИСЛОВИЕ

Лекарственная терапия за последние годы под-
вергается постоянной и быстрой эволюции по
многим аспектам. Наблюдается смена стратеги-
ческих подходов к лечению ряда болезней. Напри-
мер, мы приближаемся к необходимости
применения противоинфекционных средств при
язвенной болезни в качестве основного базового
лечения. Меняются взгляды на место и значи-
мость инотропной терапии сердечной недоста-
точности и т.д. В связи с этим авторы внесли
ряд важных изменений и дополнений в текст пре-
дыдущего издания руководства, отдавая себе от-
чет в том, что эта информация пополняется по-
стоянно.

Важным обстоятельством является расшире-
ние сотрудничества нашей страны в области
клинической фармакологии, что выражается в
участии российских медицинских центров в меж-
дународных многоцентровых клинических испы-
таниях новых лекарственных средств. В связи с
этим важным является распространение инфор-
мации о международных требованиях к клиничес-
ким испытаниям — в виде кодекса GCP — good
clinical practice — (качественная клиническая
практика). Эти проблемы также отражены в
руководстве, что должно привлечь внимание кли-
ницистов и фармакологов.

ЧАСТЬ I

ОБЩИЕ ВОПРОСЫ
КЛИНИЧЕСКОЙ ФАРМАКОЛОГИИ

Глава 1

ВВЕДЕНИЕ

ПРЕДМЕТ И ЗАДАЧИ
КЛИНИЧЕСКОЙ ФАРМАКОЛОГИИ

Клиническая фармакология изучает воздействие
лекарственных средств на организм больного челове-
ка. Развитие клинической фармакологии началось с
60-х годов, когда во многих странах резко повыси-
лись требования к испытанию новых фармакологи-
ческих средств. Появилась необходимость разработ-
ки принципов и методов всестороннего изучения
действия фармакологических препаратов в клини-
ческих условиях

Клиническая фармакология тесно связана с дру-
гими областями медицины и биологии. Так, раскры-
тие этиологии и патогенеза многих заболеваний по-
зволяет не только создать необходимы! i лекарствен-
ный препарат, но и разработать рациональные мето-
ды его применения. Благодаря успехам аналитичес-
кой химии и разработке высокочувствительной ап-
паратуры стало возможным определение в тканях и
жидкостях организма ничтожно малых концентра-
ции лекарственных веществ, исследование их биот-
рансформации и выведения из организма.

В разных странах положение клинической фарма-
кологии как науки неодинаково. В некоторых из них
она выделена в отдельную дисциплину, а в системе
здравоохранения работают специально подготовлен-
ные клинические фармакологи. В других — клини-
ческая фармакология как наука не существует. Одна-
ко в настоящее время стало очевидно, что каждый
врач независимо от специализации должен хорошо
знать основы клинической фармакологии.

Основными разделами клинической фармаколо-
гии являются фармакодинамика и фармакокинетика
Предмет фармакодинамики — изучение совокупно-
сти эффектов лекарственного вещества и механиз-
мов его действия, а предмет фармакокинетики —
изучение путей поступления, распределения, биот-
рансформации и выведения лекарственных средств
из организма больного. Кроме того, клинические
фармакологи изучают побочные реакции, особенно-
сти действия лекарственных веществ в различных ус-
ловиях (пожилой возраст, беременность и т.п.), вза-
имодействие препаратов при их совместном приме-
нении, влияние пищи на фармакокинетику лекар-
ственных средств и др. Относительно новыг раздел
клинической фармакологии — фармакогенетика,
предметом которой является определение генетичес-
ких основ реакции организма на лекарственные ве-
щества.

Основные задачи клинической фармакологии:

— клинические испытания новых фармакологи-
ческих средств;

— клинические исследования и переоценка ста-
рых препаратов;

— разработка методов эффективного и безопасно-
го применения лекарственных средств;

— организация информационных служб и кон-
сультативная помощь различным специалистам;

— обучение студентов и врачей.

На практике клиническии фармаколог занимается
решением следующих вопросов:

— выбор лекарственных средств для лечения кон-
кретного больного;

— определение наиболее подходящих лекарствен-
ных форм и режима их применения;

— выбор пути введения препарата;

— наблюдение за действием лекарственного сред-
ства;

— предупреждение и устранение побочных реак-
ций и нежелательных последствий взаимодействия
лекарственных веществ.

Немаловажно участие клинических фармакологов
в работе экспертных органов, ответственных за ис-
пытание и применение лекарственных средств.

Прежде чем назначить лечение, врач должен отве-
тить себе на следующие вопросы.

Каких конкретно изменений в состоянии больно-
го он хочет добиться?

Какие лекарственные средства могут оказать же-
лаемое действие?

Какой препарат наиболее подходит данному боль-
ному?

Каким образом применить препарат, чтобы дей-
ствие его было наиболее эффективным?

Какие побочные реакции может вызвать препарат,
может ли он навредить больному?

Каково соотношение возможных пользы и вреда
при использовании лекарственного средства?

В конечном итоге эффективность и безопасность
фармакотерапии зависят от умения врача правильно
оценить все эти факторы, которое должно основы-
ваться на глубоких знаниях как клинической меди-
цины, так и экспериментальной фармакологии.

НОМЕНКЛАТУРА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

Лекарственный препарат — фармакологическое
средство, разрешенное уполномоченным на то орга-
ном соответствующей страны в установленном по-
рядке для применения с целью лечения, предупреж-
дения или диагностики заболевания у человека или
животного. Для обозначения препаратов, еще не раз-
решенных к применению в качестве лекарственных
препаратов, применяют термин "фармакологическое

средство" — вещество с установленной фармаколо-
гической активностью, являющееся объектом кли-
нических испытаний.

В настоящее время для обозначения лекарствен-
ных средств применяют два вида названий:

I)	международные непатентованные названия, ко-
торые утверждаются официальными органами здра-
воохранения и используются в национальных и меж-
дународных фармакопеях — сборниках стандартов и
положений, нормирующих качество лекарственных
средств;

2)	торговые, или фирменные названия, которые
являются коммерческой собственностью фармацев-
тической фирмы.

Один и тот же препарат, производимый различ-
ными фирмами, может иметь множество названий.
Например, транквилизатор диазепам выпускается
под названиями "валиум", "седуксен", "сибазон" и
т.д. Некоторые лекарственные средства имеют более
100 торговых названий (например витамин В12).

Обычно на упаковке лекарственного препарата
приводится как фирменное, так и международное,
непатентованное название.

ПРИНЦИПЫ КЛАССИФИКАЦИИ
ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

Бурное развитие фармацевтической промышлен-
ности привело к созданию огромного числа лекар-
ственных средств (в настоящее время сотни тысяч).
Даже в специальной литературе появляются такие
выражения, как "лавина" лекарственных препаратов
или "лекарственные джунгли". Естественно, сложив-
шаяся ситуация весьма затрудняет изучение лекар-
ственных средств и их рациональное применение.
Возникает острая необходимость в разработке клас-
сификации лекарственных средств, которая помогла
бы врачу ориентироваться в массе препаратов и вы-
бирать оптимальное для больного средство.

Лекарственные средства можно классифицировать
по следующим принципам:

—	терапевтическое применение (например, про-
тивоопухолевые, антиангинальные, противомикроб-
ные средства);

—	фармакологическое действие (вазодилататоры,
антикоагулянты, диуретики);

—	химическое строение (гликозиды, алкалоиды,
стероиды, бензодиазепины).

Для клиницистов наиболее удобен нозологичес-
кий подход (например, средства для лечения бронхи-
альной астмы, инфаркта миокарда и т.д.). Однако
более обоснованному выбору препарата и раци-
ональному его применению способствуют смешан-
ные классификации. Одной из наиболее совершен-
ных является классификация, предложенная акаде-
миком РАМН М.Д.Машковским (1984).

КЛАССИФИКАЦИЯ СОВРЕМЕННЫХ
ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

I. Средства, действующие преимущественно
на центральную нервную систему

1.	Средства для наркоза

1.1.	Средства для ингаляционного наркоза

1.2.	Средства для неингаляционного наркоза

2.	Снотворные средства

2.1.	Барбитураты

2.2.	Производные бензодиазепина и других ге-
тероциклических веществ

2.3.	Препараты алифатического ряда

3.	Психотропные препараты

3.1.	Нейролептические средства

3.2.	Транквилизаторы

3.3.	Седативные средства

3.4.	Антидепрессанты

3.5.	Препараты лигия

3.6.	Средства, стимулирующие центральную не-
рвную систему

4.	Противосудорожные (прогивоэпизептические)
средства

5.	Средства для лечения паркинсонизма

5.1.	Противопаркинсонические холинолитичес-
кие препараты

5.2.	Противопаркинсонические препараты, вли-
яющие на дофаминергические системы мозга

6.	Анальгезируюшие средства и нестероидные
противовоспалительные препараты

6.1.	Наркотические анальгетики

6.2.	Специфические антагонисты морфина и
других наркотических анальгетиков

6.3.	Ненаркотические анальгетики и нестероид-
ные противовоспалительные препараты

6.4.	Ненаркотические противокашлевые препа-
раты

7.	Рвотные и противорвотные препараты

II.	Средства, действующие преимущественно
на периферические нейромедиаторные системы

1.	Средства, действующие на периферические хо-
линергические процессы

1.1.	Ацетилхолин и холиномиметические веще-
ства

1.2.	Антихолинэстеразные препараты (ингиби-
торы холинэстеразы)

1.3.	Антихолинергические средства, блокиру-
ющие преимущественно периферические холи-
нореактивные системы

1.4.	Ганглиоблокирующие препараты

1.5.	Курареподобные препараты

1.6.	Реактиваторы холинэстеразы

2.	Средства, действующие на периферические ад-
ренергические процессы

2.1.	Адреналин и адреномиметические вещества

2.2.	Антиадренергические препараты

2.3.	Препараты, действующие на центральные
В-адренорецепторы

3.	Дофамин и дофаминергические препараты

4.	Гистамин и антигистаминные препараты

5.	Серотонин, серотониноподобные и антисе-
ротониновые препараты

111. С pc 1ства, действующие преимущественно
в области чувствительных нервных окончаний

1.	Местноанестезирующие препараты

2	Обволакивающие и адсорбирующие средства

3.	Вяжущие средства

3.1.	Вяжущие средства растительного проис-
хождения

3.2.	Соли металлов

4.	Средства, действие которых связано преимуще-
ственно с раздражением слизистых оболочек и кожи
4.1. Средства, содержащие эфирные масла

4.2.	Горечи

4.3.	Средства, содержащие аммиак

4.4.	Средства, содержащие алифатические угле-
водороды

4.5.	Средства, содержащие дихлорэтилсульфид
и другие вещества, раздражающие кожу

5.	Отхаркивающие средства

5.1.	Средства, стимулирующие отхаркивание

5.2.	Муколитические препараты

6.	Слабительные средства

6.1.	Средства, вызывающие химическое раздра-
жение рецепторов слизистой оболочки кишеч-
ника

6.2.	Средства, вызывающие увеличение объема
и разжижение кишечного содержимого

6.3.	Средства, способствующие размягчению
каловых масс

6.4.	Слабительные средства

IV. Средства, действующие
на сердечно-сосудистую систему

1.	Сердечные гликозиды

1.1.	Препараты наперстянки

1.2.	Пренаоагы горицвета

1.3.	Препараты строфанта

1.4.	Препараты ландыша

1.5.	Препараты желтушников

2.	Антиари гмические препараты

3.	Антиангинальные препараты

4.	Препараты, улучшающие мозговое кровообра-
щение

5.	Гипотензивные средства

5.1.	Препараты, влияющие на адренергическую
иннервацию

5.2.	Препараты, влияющие на водно-солевой
обмен

5.3.	Периферические вазодилататоры

5.4.	Другие гипотен «ивные препараты

6.	Спа 1молитические средства разных групп

6.1.	Производные изохинолина

6.2.	Проишодные имидазола, бензофурана, фу-
рохромона, фурокумарина

6.3.	Производные пурина

6.4.	Сложные эфиры карбоновых кислот

6.5.	Спазмолитические препараты разных хими-
ческих групп

6.6.	Препараты поджелудочной железы

6.7.	Галеновые (растительные) препараты

7.	Вещества, влияющие на ангиотензиновую си-
стему

8.	Ангиопротекторы

V. Средства, усиливающие
выделительную функцию почек

I.	Диуретические средства

1.1.	Салуретики

1.2.	Калийсберегающие диуретики

1.3.	Осмотические диуретики

1.4.	Другие диуретические средства

2.	Средства, способствующие выведению мочевой
кислоты и удалению мочевых конкрементов

VI.	Желчегонные средства

VII.	Средства, влияющие на мускулатуру матки

1.	Средства, стимулирующие мускулатуру матки

1.1.	Спорынья и ее алкалоиды

1.2.	Препараты группы окситоцина

1.3.	Простагландины

1.4.	Другие средства, стимулирующие мускула-
туру матки

2.	Средства, расслабляющие мускулатуру матки

VIII. Средства, влияющие на процессы
обмена веществ

1.	Гормоны, их аналоги и антигормональные пре-
параты

1.1.	Гормоны гипофиза

1.2.	Препараты, стимулирующие и тормозящие
функцию щитовидной железы

1.3.	Препараты околощитовидных желез и гор-
моноподобные вещества, регулирующие обмен
капьпия

1.4.	Гормоны поджелудочной железы и синте-
тические сахаропонижающие препараты

1.5.	Гормоны коры надпочечников и их синте-
тические аналоги

1.6.	Препараты женских половых гормонов и их
синтетические аналоги

1.7.	Препараты мужских половых юрмонов (ан-
дрогены) и их синтетические аналоги

1.8.	Анаболические стероиды

2.	Витамины и их аналоги

3.	Ферментные препараты и вещества с антифер-
ментной активностью

3.1.	Ферментные препараты

3.2.	Ингибиторы ферментов

4.	Средства, влияющие на свертывание крови

4.1.	Средства, ингибирующие свертывание кро-
ви

4.2.	Антигеморрагические и гемостатические
средства

5.	Препараты гипохолестеринемического и гипо-
протеинемического действия

6.	Аминокислоты

7.	Плазмозамещающие растворы и средства для
парентерального питания

7.1.	Плазмозамещаюшие растворы

7.2.	Солевые растворы

7.3.	Средства для парентерального пи гания

8.	Препараты, применяемые для коррекции кис-
лотно-щелочного и ионного равновесия в организме

8.1.	Щелочи и кислоты

8.2.	Препараты кальция

8.3.	Препараты калия

8.4.	Препараты, содержащие железо

8.5.	Препараты, содержащие кобальт

8.6.	Препараты, содержащие йод

8.7.	Препараты, содержащие фосфор

8.8.	Препараты, содержащие фтор

8.9.	Препараты, содержащие мышьяк

9.	Препараты, стимулирующие метаболические
процессы

9.1.	Производные пиримидина и тиазолидина

9.2.	Производные аденозина и гипоксантина

9.3.	Препараты разных химических групп

9.4.	Сахара

9.5.	Кислород

9.6.	Биогенные стимуляторы

9.7.	Разные биогенные препараты

9.8.	Препараты, содержащие яды пчел и эмей

IX.	Препараты, модулирующие процессы иммунитета
(иммуномодуляторы)

1.	Препараты, стимулирующие иммунологические
процессы

2.	Иммунодепрессивные препараты, или иммуно-
супрессоры

X.	Препараты различных фармакологических групп

1.	Анорексигенные вещества (вещества, угнета-
ющие аппетит)

2.	Специфические антидоты и комплексоны

2.1.	Препараты, содержащие тиоловые группы
и другие серосодержащие соединения

2.2.	Комплексообразующие соединения

3.	Препараты для профилактики и лечения луче-
вой болезни

4.	Фотосенсибилизирующие препараты

5.	Специальные средства для лечения алкоголизма

XI.	Противомикробные, противопаразитарные

и противовирусные средства

I	. Химиотерапевтические средства

1.1.	Антибиотики

1.2.	Сульфаниламидные препараты

1.3.	Производные хиноксалина

1.4.	Производные нитрофурана

1.5.	Производные 8-оксихинолина и 4-оксихи-
нолина

1.6.	Производные нафтиридина

1.7.	Производные тиосеми карбазона

1.8.	Противотуберкулезные препараты

1.9.	Противолепрозные препараты

1.10.	Препараты для лечения протозойных ин-
фекций

1.11.	Противосифилитические препараты, со-
держащие мышьяк и висмут

1.12.	Препараты для лечения грибковых заболе-
ваний кожи

1.13.	Противоглистные (антигельминтные) пре-
параты

1.14.	Противовирусные препараты

2	Антисептические средства

2.1.	Группа галоидов

2.2.	Окислители

2.3.	Кислоты и щелочи

2.4.	Альдегиды

2.5.	Спирты

2.6.	Соли тяжелых металлов

2.7.	Фенолы

2.8.	Красители

2.9.	Детергенты

2.10.	Дегти, смолы, продукты переработки неф-
ти, минеральные масла, синтетические бальза-
мы, препараты, содержащие серу

2.11.	Разные антибактериальные препараты
природного происхождения

XII.	Препараты, применяемые для лечения
злокачественных новообразований

1.	Химиотерапевтические средства

1.1.	Производные бис-ф-хлорэтил)-амина

1.2.	Соединения, содержащие группы этилени-
мина

1.3.	Эфиры дисульфоновых кислот и их анало-
ги

1.4.	Противоопухолевые цитостатические пре-
параты разных групп

1.5.	Анти метаболиты

1.6.	Противоопухолевые антибиотики

1.7.	Алкалоиды и другие препараты раститель-
ного происхождения, оказывающие противо-
опухолевое действие

2.	Ферментные препараты, применяемые для ле-
чения онкологических заболеваний

3.	Гормональные препараты и ингибиторы образо-
вания гормонов, применяемые для лечения опухолей

XIII.	Диагностические средства

1.	Рентгеноконтрастные препараты

2.	Радиофармацевтические диагностические пре-
параты

3.	Разные диагностические средства

Конечно, эта классификация имеет определенные
недостатки. В ней, например, не выделены особо ан-
тагонисты кальция (блокаторы медленных кальци-
евых каналов), которые широко применяются в кли-
нической практике.

ВИДЫ ФАРМАКОТЕРАПИИ

Этиотропная терапия направлена на устранение
причины болезни, например, применение противо-
микробных средств при инфекционных заболевани-
ях или антидотов при отравлениях токсическими ве-
ществами.

Патогенетическая терапия направлена на устране-
ние или подавление механизмов развития болезни.
Большинство лекарственных препаратов оказывают
именно патогенетическое действие — гипотензив-
ное, антиаритмическое, противовоспалительное,
психотропное и т.д.

Симптоматическая терапия направлена на устране-
ние или уменьшение отдельных проявлений болез-
ни. К симптоматическим средствам можно отнести
обезболивающие препараты, не влияющие на причи-
ну или механизм развития болезни. Однако в неко-
торых случаях (например, при инфаркте миокарда)

они могут существенно влиять на течение патологи-
ческого процесса, по сути дела оказывая патогенети-
ческое действие.

Заместительная терапия проводится при недоста-
точности естественных биологически активных ве-
ществ. К средствам заместительной терапии относят
ферментные препараты, гормоны и их аналоги, ви-
тамины, которые, не устраняя причины заболевания,
могут обеспечить нормальную жизнедеятельность
организма в течение многих лет. Например, препара-
ты инсулина не влияют на выработку инсулина в
островках поджелудочной железы, но при условии
постоянного введения в течение всей жизни больно-
го обеспечивают нормальный обмен углеводов в его
организме.

Профилактическая терапия проводится для предуп-
реждения заболеваний. К профилактическим сред-
ствам относят некоторые противовирусные, дезин-
фицирующие препараты, вакцины, сыворотки и т.д.

Глава 2

ВОПРОСЫ ДЕОНТОЛОГИИ

Клинические исследования, проводимые на лю-
дях, затрагивают самые важные права человека —
право на здоровье и жизнь. Вот почему проблемы
медико-юридического и медико-деонтологического
характера имеют особое значение в клинической
фармакологии. Клинические фармакологи руковод-
ствуются основным принципом медицинской этики,
сформулированным почти 2500 лет назад в клятве
Гиппократа: "Я обязуюсь делать все это в соответ-
ствии с моими возможностями и знанием на пользу
больному и воздерживаться от всего, что может при-
чинить ему вред". В некоторых странах, например в
США, Великобритании, ФРГ, созданы специальные
этические комитеты, контролирующие научные ис-
следования на людях. Для защиты прав человека раз-
рабатываются этические кодексы. Реакцией на пре-
ступные эксперименты на людях в гитлеровской
Германии явилось провозглашение в 1947 г. Между-
народным военным трибуналом Нюрнбергского ко-
декса. Этот кодекс содержит 10 пунктов, касающих-
ся проведения медицинских исследований на людях.
В нем особое место занимают вопросы защиты ин-
тересов человека, неприкосновенности его здоровья.

Следующим международным документом, посвя-
щенным этическим вопросам клинических исследо-
ваний на людях, явилась так называемая Хельсинк-
ская декларация 1964 г.

ХЕЛЬСИНКСКАЯ ДЕКЛАРАЦИЯ

РЕКОМЕНДАЦИИ

ДЛЯ ВРАЧЕЙ ПО БИОМЕДИЦИНСКИМ
ИССЛЕДОВАНИЯМ НА ЛЮДЯХ

Принята 18-й Всемирной медицинской ассамблеей в
Хельсинки (Финляндия) в 1964 г. и пересмотрена 29-й
Всемирной медицинской ассамблеей в Токио (Япония)
в 1975 г.

Миссия врача состоит в охране здоровья народа. Вы-
полнению этой миссии посвящаются его знания и
опыт.

Целью биомедицинских исследований на людях дол-
жно быть улучшение диагностических, терапевтических
и профилактических процедур и выяснение этиологии и
патогенеза заболеваний.

В области клинических исследований основное раз-
личие должно быть сделано между медицинскими ис-
следованиями, целью которых является уточнение диаг-
ноза или лечение больного, и исследованиями, направ-
ленными на выяснение чисто научных вопросов без
прямой диагностической или лечебной пользы для че-
ловека, подвергнутого исследованию.

Всемирная медицинская ассамблея подготовила сле-
дующие рекомендации для врача при проведении кли-
нических исследований.

Основные принципы

1.	Биомедицинские исследования на людях должны
проводиться в соответствии с общепринятыми научны-
ми принципами и основываться на адекватных лабора-
торных исследованиях, экспериментах на животных и
знании соответствующей научной литературы.

2.	Программа и выполнение каждого эксперимен-
тального исследования на человеке должны быть четко
сформулированы в экспериментальном протоколе, ко-
торый представляется независимому комитету для рас-
смотрения, внесения замечаний и предложений.

3.	Биомедицинские исследования на людях должны
проводиться только квалифицированными специали-
стами под наблюдением компетентного врача. Ответ-
ственность за здоровье человека несет врач, а не иссле-
дуемый, даже если он дал на это согласие.

4.	Биомедицинские исследования на человеке нельзя
проводить, если предполагаемая польза не превышает
возможный риск.

5.	Каждому планируемому клиническому исследова-
нию должно предшествовать точное определение степе-
ни риска и потенциальной пользы. Интересы исследу-
емого должны быть превыше интересов науки и обще-
ства.

6.	Следует предпринять меры для уважения личности
испытуемого и уменьшения воздействия испытания на
его физические и умственные способности.

7.	Врачи должны воздерживаться от проведения ис-
следований на людях, пока не убедятся в том, что воз-
можный вред предсказуем. Любое исследование необхо-
димо прекратить, если вред от него перевешивает по-
тенциальную пользу.

8.	При публикации полученных результатов врач
должен соблюдать их точность. Сообщения об экспери-
ментах, проведенных без соблюдения принципов, изло-
женных в декларации, не должны приниматься для пуб-
ликации.

9.	Участник клинических исследований должен быль
информирован о целях и методах исследования, ожида-
емой пользе, возможном вреде, а также о всех неудоб-
ствах, связанных с исследованием. Ему должно быть
предоставлено право отказа от участия в исследовании
или выхода из него в любой момент. Врач должен пред-
варительно получить от исследуемого добровольное со-
гласие (в письменном виде).

10.	При получении письменного согласия на участие
в исследовании врач должен обратить особое внимание
на то, что испытуемый может находиться в зависимом
положении. В этом случае согласие должно быть полу-
чено другим врачом, который не связан с исследовани-
ем.

II.	При физической или психической невозможно-
сти дать письменное согласие или если исследуемый яв-
ляется несовершеннолетним, разрешение может быть
получено от родственников в соответствии с наци-
ональным законодательством.

12.	В протоколе исследования должен всегда содер-
жаться раздел с его этическим обоснованием и отмет-
кой о том, что он составлен в соответствии с принци-
пами этой декларации.

Медицинские исследования, связанные
с профессиональной помощью

1.	Врач должен, иметь свободу в применении новых
диагностических или лечебных мер, если, по его мне-
нию, они дают надежду на спасение жизни, восстанов-
ление здоровья или облегчение страдания.

2.	Вероятные польза, вред и неудобства нового мето-
да должны быть оценены в сравнении с преимущества-
ми лучших из существующих диагностических и лечеб-
ных методов.

3.	В любом медицинском исследовании каждому
больному, включая больных контрольной группы, если
таковая имеется, должно быть гарантировано примене-
ние лучших проверенных методов диагностики и лече-
ния.

4.	Отказ больного от участия в исследовании не дол-
жен нарушать взаимоотношения врача с больным.

5.	Если врач считает, что не следует получать пись-
менное согласие больного, особые причины на то дол-
жны быть записаны в протоколе и представлены на рас-
смотрение независимому комитету.

6.	Врач может сочетать медицинские исследования с
профессиональной помощью для получения новых ме-
дицинских знаний в той степени, в какой эти медицин-
ские исследования представляют диагностическую или
лечебную ценность для больного.

Нелечебные биомедицинские исследования

1.	При чисто научных клинических исследованиях,
проводимых на людях, обязанностью врача является за-
щита жизни и здоровья человека — объекта клиничес-
кого исследования.

2.	Испытуемый должен быть добровольцем.

3.	Исследователь должен прекратить эксперимент,
если, по его мнению, при продолжении исследования
может быть нанесен вред испытуемому

4.	В исследованиях на человеке интересы науки и об-
щества никогда не должны ставиться выше здоровья ис-
пытуемого.

Глава 3

МЕДИКО-ЮРИДИЧЕСКИЕ

И ОРГАНИЗАЦИОННЫЕ ВОПРОСЫ

Процесс разработки и испытания новых лекар-
ственных средств проходит следующие этапы:

—	поиск и создание биологически активного ве-
щества;

—	экспериментальное изучение его фармакологи-
ческой активности и токсичности;

—	разработка и испытание готовой лекарственной
формы;

—	клинические испытания;

—	утверждение соответствующими органами здра-
воохранения.

Экспертным органом, ответственным за все во-
просы испытаний и применения лекарственных, ди-
агностических и профилактических средств, являет-
ся Фармакологический комитет. В состав Фармако-

логического комитета входят высококвалифициро-
ванные специалисты в различных областях медици-
ны, а также работники смежных областей науки —
фармации, химии, биологии.

Основные задачи Фармакологического комитета:

—	оценка результатов экспериментальных иссле-
дований новых фармакологических средств с целью
определения возможности и целесообразности раз-
решения их клинических испытаний;

—	организация клинических испытаний;

—	опенка результатов клинических испытаний с
целью определения необходимости применения в
медицинской практике испытуемого препарата;

—	оценка результатов исследований, подтвержда-
ющих возможность и целесообразность проведения

клинических испытаний новых и уже выпускаемых
препаратов по новым показаниям;

— пересмотр номенклатуры лекарственных
средств с целью исключения из Государственного
реестра малоэффективных и относительно токсич-
ных лекарственных средств.

Материалы о новых препаратах или новых лекар-
ственных формах, созданных в научно-исследова-
тельских институтах и лабораториях, передаются в
Фармакологический комитет. При подаче заявки на
разрешение проведения клинических испытаний но-
вых лекарственных средств необходимо представить
следующие документы:

—	нормативно-технические данные о препарате и
его лекарственных фирмах;

—	данные об общих фармакологических свойствах
препарата;

—	экспериментальные данные о его специфичес-
ких эффектах;

—	подробную информацию о пробах на токсич-
ность, проведенных на трех видах животных;

—	данные о возможном побочном действии и ме-
рах, которые необходимо принимать в случае их по-
явления;

—	данные об изучении тератогенности, онкоген-
ности, мутагенности и аллергических свойств.

Образцы препарата в той форме, в какой его пред-
полагается применять при клиническом испытании,
должны быть представлены Фармакологическому
комитету наряду с упомянутой выше документацией.

Если признается возможным и целесообразным
проведение клинических испытаний предложенного
препарата, комитет определяет требуемое количество
препарата, время, необходимое для проведения ис-
пытаний, и медицинские учреждения, в которых они
должны быть проведены.

Следует отметить, что не каждое лечебное учреж-
дение имеет право на проведение клинических ис-
пытаний новых фармакологических средств. Оно
предоставлено только ведущим специализирован-
ным учреждениям страны, имеющим квалифициро-
ванных специалистов в области клинической фарма-
кологии, соответствующее оборудование и все необ-
ходимые условия для проведения клинических ис-
пытаний.

Клинические испытания новых фармакологичес-
ких средств, новых лекарственных форм или уже вы-
пускаемых препаратов по новым показаниям без
разрешения Фармакологического комитета недопу-
стимы. Решение о допустимости клинических испы-
таний основывается на оценке экспериментальных
данных, полученных в опытах на животных. Клини-
ческие испытания нового препарата проводятся на
больных, страдающих теми заболеваниями, для лече-
ния которых предназначен данный препарат.

Фармакологический комитет может рекомендо-
вать медицинское применение нового фармацевти-
ческого препарата только в том случае, если клини-
ческие испытания подтверждают его эффективность,
безопасность и преимущества перед уже разрешен-
ными препаратами

Если Фармакологическим комитетом рекомендо-
вано медицинское применение новых фармацевти-
ческих препаратов, техническая документация о них
включается в Государственную фармакопею. Соот-

ветствующая статья в фармакопее является юриди-
ческим документом, определяющим процедуру кон-
троля за качеством данного препарата, т.е. иденти-
фикацию и количественное определение всех входя-
щих в него ингредиентов. Требования, устанавлива-
емые фармакопеей в отношении обеспечения каче-
ства препарата и контроля за ним, обязательны для
всех предприятий и учреждений, изготавливающих
или использующих лекарственные средства.

После принятия решения о включении препарата
в фармакопею Фармакологический комитет утвер-
ждает инструкцию по его применению.

От момента обнаружения у вещества биологичес-
кой активности до его регистрации в качестве лекар-
ственного средства проходит в среднем от 7 до 14
лет.

В большинстве стран внедрение новых лекар-
ственных средств в медицинскую практику регла-
ментируется государственными органами.

Практически во всех развитых странах созданы
специальные административные органы, регулиру-
ющие процессы клинических испытаний, медицин-
ского применения и контроля ja нежелательными
побочными эффектами новых лекарственных
средств. В США таким органом является Управление
по контролю за пищевыми продуктами и лекар-
ственными веществами, в Великобритании — Коми-
тет по оценке безопасности лекарственных средств,
в Канаде — отдел охраны здоровья в департаменте
национального здравоохранения и благосостояния, в
Швеции — отдел и управление по лекарственным
средствам Национального управления здравоохране-
ния и благосостояния. Этими государственными ор-
ганами разработаны и утверждены правила, регла-
ментирующие порядок испытания и регистрации но-
вых лекарственных препаратов. Правила различны в
каждой стране. Общим для них является необходи-
мость доказательства безопасности и терапевтичес-
кой эффективности препарата, а также возможности
проведения контроля за его качеством.

Серьезной проблемой является регистрация зару-
бежных препаратов В настоящее время в ряде стран
для получения разрешения на применение зарубеж-
ных лекарственных средств требуется повторение в
большем или меньшем объеме их эксперименталь-
ных и клинических испытаний. С целью ускорения
внедрения эффективных зарубежных препаратов в
медицинскую практику необходимо создание уни-
фицированных методов их испытания и регистрации

Много внимания вопросу унификации экспери-
ментальных и клинических исследований новых
препаратов уделяет Всемирная организация здраво-
охранения (ВОЗ). В октябре 1974 г. научная группа
ВОЗ разработала рекомендации по оценке лекар-
ственных средств для применения их у человека. С
1972 г. Европейское бюро ВОЗ ежегодно проводит
симпозиумы по клинико-фармакологическому кон-
тролю за лекарственными средствами.

Для получения разрешения на проведение в на-
шей стране клинических испытании зарубежного
препарата фирма должна представить Фармакологи-
ческому комитету следующие документы:

—	результаты изучения фармакологических
свойств и токсичности;

—	техническую документацию о составе и контро-
ле за качеством препарата;

—	результаты клинических испытаний;

—	данные о применении препарата в медицин-
ской практике;

—	образцы препарата и сертификат о регистра-
ции в стране, где он производится.

При положительном решении Фармакологичес-

кий комитет информирует фирму о предстоящих
клинических испытаниях и требуемом количестве
препарата, организует проведение испытания, на
основе которого принимает решение о целесообраз-
ности разрешения применения препарата в меди-
цинской практике и его закупке.

Глава 4

РАЗРАБОТКА, ИСПЫТАНИЯ И РЕГИСТРАЦИЯ
НОВЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

Количество лекарственных средств, имеющихся
сейчас в распоряжении врачей, измеряется десятка-
ми и даже сотнями тысяч. В нашей стране зареги-
стрировано и внесено в Государственный реестр
около 3000, в ФРГ и Великобритании — более 50 000
лекарственных средств, а общее количество име-
ющихся в разных странах препаратов и различных их
комбинаций превышает 200 000. Число лекарствен-
ных средств особенно быстро возросло за последние
годы. Еще 20-30 лет тому назад 60-80% применя-
ющихся в настоящее время препаратов не были из-
вестны или не использовались.

В связи со столь значительным расширением и
динамизмом медикаментозном терапии эта проблема
за последние годы привлекает все большее внимание
мирового сообщества с целью сделать лечение воз-
можно более оптимальным и безопасным. При этом
следует отдавать себе отчет в том, что процессы со-
здания, изучения, производства, широкого примене-
ния лекарств должны быть достаточно связаны, а
специалисты в каждой из этих областей в достаточ-
ной степени понимать друг друга. Это привело уже в
наши дни к формированию интегрирующей дисцип-
лины — фармацевтической медицины, которая
успешно развивается. Но наиболее полное выраже-
ние высокая оценка важности всех процессов, каса-
ющихся лекарств, нашла в формировании трех изве-
стных кодексов правил:

GLP - good laboratory practice - качественные ла-
бораторные исследования (или практика) - предпо-
лагает тщательное изучение нового препарата на раз-
личных животных с их современным качественным
обследованием для исключения неожиданных небла-
гоприятных последствий при применении препарата
у людей.

GCP - good clinical practice - качественные клини-
ческие исследования (или практика) - включает
основные принципы и требования к организации
этих исследований, гарантирующие надежность и
достоверность полученных данных и обеспечиваю-
щие защиту прав человека.

GMP - good manufacturing practice - качественное
производство, обеспечивающее выпуск лекарств, со-
огветствующих утвержденным государственным ор-
ганом стандартам.

Требования, включающиеся в представленные ко-
дексы GLP, GCP, GMP, фактически одобрены ми-
ровым сообществом, хотя они незначительно отли-

чаются в разных регионах и странах и продолжают
постоянно совершенствоваться (что объясняется
развитием науки и возможностей технологии).

Очень важным обстоятельством и юридическим
аспектом этой деятельности является включение
основных требований GLP, GCP, GMP в законода-
тельство большинства стран в виде “Закона о лекар-
ствах” (этот закон готовится и в нашей стране). Сле-
дует учесть также, что реализация этих требований
должна быть экономически обоснованной, т.к. фак-
тически требует больших затрат, что делает весьма
ответственной роль производителей лекарств — фар-
мацевтических фирм.

Для рационального применения новых лекар-
ственных средств, достижения их максимального те-
рапевтического действия и предупреждения побо-
чных реакций необходимо уже на стадии испытаний
получить всестороннюю характеристику препарата,
данные обо всех его лечебных и возможных отрица-
тельных свойствах.

ДОКЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Одним из основных путей получения новых ле-
карственных средств является скрининг биологичес-
ки активных веществ. Следует отметить, что такой
путь поиска и создания новых препаратов очень тру-
доемок — в среднем 1 заслуживающий внимания
препарат приходится на 5-10 000 исследованных со-
единений. Путем скрининга и случайных наблюде-
ний в свое время были найдены ценные препараты,
вошедшие в медицинскую практику.

Однако случайность не может быть основным
принципом отбора новых лекарственных средств. По
мере развития науки стало совершенно очевидным,
что создание лекарственных препаратов должно ба-
зироваться на выявлении биологически активных ве-
ществ, участвующих в процессах жизнедеятельности,
изучении патофизиологических и патохимических
процессов, лежащих в основе развития различных
заболеваний, а также углубленном исследовании ме-
ханизмов фармакологического действия. Достиже-
ния медико-биологических наук позволяют все ши-
ре проводить направленный синтез веществ с улуч-
шенными свойствами и определенной фармакологи-
ческой активностью.

Доклиническое изучение биологической активно-
сти веществ принято разделять на фармакологичес-

кое и токсикологическое. Такое разделение условно,
поскольку указанные исследования взаимозависимы
и строятся на одних и тех ее принципах. Результаты
изучения острой токсичности потенциальных лекар-
ственных соединений дают информацию для после-
дующих фармакологических исследований, которые,
в свою очередь, определяют степень и продолжи-
тельность изучения хронической токсичности веще-
ства.

Цель фармакологических исследований — опреде-
ление терапевтической эффективности препарата, а
также его влияния на основные анатомические и
физиологические системы организма. В процессе
изучения фармакодинамики вещества устанавливают
не только его специфическую активность, но и воз-
можные побочные реакции, связанные с фармаколо-
гической активностью. Действие исследуемого пре-
парата на здоровый и больной организм может раз-
личаться, поэтому фармакологические испытания
должны проводиться на моделях соответствующих
заболеваний или патологических состояний.

При токсикологических исследованиях устанавли-
вают характер и выраженность возможного повреж-
дающего воздействия препаратов на эксперимен-
тальных животных. В токсикологических исследова-
ниях выделяют три этапа:

1)	изучение острой токсичности вещества при од-
нократном введении;

2)	определение хронической токсичности соеди-
нения, которое включает в себя повторные введения
препарата на протяжении 1 года, а иногда и более;

3)	установление специфической токсичности пре-
парата — онкогенности, мутагенности, эмбриото-
ксичности, включая тератогенное действие, аллерги-
зируюших свойств, а также способности вызывать
•екарственную зависимость.

Изучение повреждающего действия исследуемого
препарата на организм экспериментальных живо-
тных позволяет определить, какие органы и ткани
наиболее чувствительны к данному веществу и на
что следует обратить особое внимание при клини-
ческих испытаниях. Однако нельзя забывать, что
ранные экспериментального исследования на живо-
тных не гарантируют полностью безопасность препа-
рата для человека. Между животными имеются су-
щественные видовые различия в интенсивности об-
мена веществ, активности ферментных систем, чув-
ствительности рецепторов и т.д. Для установления
общебиологических закономерностей действия ис-
следуемого препарата на живои организм и исключе-
ния влияния видовых особенностей на чувствитель-
ность к изучаемому средству исследование фармако-
логической активности и токсичности проводят на
нескольких видах животных (кошки, собаки, обезья-
ны), которые филогенетически стоят ближе к чело-
веку.

КЛИНИЧЕСКИЕ ИСПЫТАНИЯ

Цель клинических испытаний — оценка терапев-
тической или профилактической эффективности и
переносимости нового фармакологического средства,
установление наиболее рациональных доз и схем его
применения, а также сравнительная характеристика с

уже существующими лекарственными средствами.

Программы клинических испытаний для разных
групп препаратов могут значительно различаться. Од-
нако некоторые основные положения должны быть
всегда отражены. Четко следует сформулировать цели
и задачи испытания; определить критерии выбора
больных для испытания; указать метод распределения
больных в основную и контрольную группы, число
больных в каждой группе; метод установления эф-
фективных доз препарата; длительность испытания;
метод контролируемого испытания (открытый, "сле-
пой", "двойной" и т.д.); препарат сравнения и плаце-
бо; методы количественной оценки действия иссле-
дуемых препаратов (подлежащие регистрации показа-
тели); методы статистической обработки полученных
результатов.

Выбор пациентов для исследования в основном
определяется его задачами и характером препарата.
Обычно это больные, страдающие заболеваниями,
для лечения которых предназначен новый препарат.
С этической точки зрения, правильнее говорить не о
выборе больного для испытания препарата, а о под-
боре исследуемого препарата для конкретного боль-
ного На начальной стадии клинических испытаний
новый препарат нельзя назначать больным, находя-
щимся в тяжелом состоянии. На более поздних ста-
диях действие исследуемого средства должно быть
изучено на больных различных возрастных групп,
особенно в тех случаях, когда препарат предназначен
для лечения заболеваний, часто встречающихся у по-
жилых людей.

Число больных для испытания различных препара-
тов определить довольно трудно. Оно во многом за-
висит от выраженное! и различий в действии исследу-
емого средства и препарата сравнения. Чем меньше
это различие, тем большее число больных необходи-
мо для получения достоверного результата.

Весьма важным и сложным является вопрос об
установлении оптимальной дозы и режима примене-
ния исследуемого препарата. Существуют только са-
мые общие рекомендации, в основном сводящиеся к
тому, что следует начинать с очень малой дозы, а за-
тем постепенно переходить на более высокие до по-
лучения желаемого и пи побочного эффекта. Обычно
рекомендуют начинать с малой части предполагаемой
эффективной дозы, определенной на наиболее чув-
ствительном виде животных.

При разработке рациональных доз и схем приме-
нения исследуемого препарата желательно устано-
вить широту его терапевтического действия, диапа-
зон между минимальной и максимальной безопасной
терапевтическими дозами.

Длительность применения исследуемого средства
на людях не должна превышать периода, определен-
ного на основании результатов токсикологических
испытаний на животных

Участвующие в испытании нового препарата боль-
ные должны находиться под постоянным наблюдени-
ем опытного персонала. Для уменьшения риска необ-
ходимо располагать высокочувствительными метода-
ми обнаружения фармакодинамических .эффектов
(ожидаемых и неожиданных).

В процессе клинических испытаний новых фарма-

кологических средств выделяют 4 взаимосвязанные
фазы (этапы).

Фазу I клинических испытаний называют "при-
стрелочной", или "клинико-фармакологической"
(англ, pilot). Цель ее — установить переносимость ис-
следуемого препарата и наличие у него терапевтиче-
ского действия. Исследования проводят на ограни-
ченном числе больных (5-10 человек). Во многих
странах 1 Фаза клинических испытаний включает в
себя изучение фармакокинетики препарата на здоро-
вых добровольцах.

В фазе II клинические испытания проводят на 100-
200 больных. Необходимое условие — наличие конт-
рольной группы, существенно не отличающейся по
составу и численности от основной группы. Больные
опытной (основной) и контрольной групп должны
быть одинаковыми по полу, возрасту', исходному фо-
новому лечению (его желательно прекратить за 2-4
нед до начала испытания). Группы формируются слу-
чайным образом путем использования таблиц случай-
ных чисел, в которых каждая цифра или каждая ком-
бинация цифр имеет равную вероятность отбора.
Рандомизация, или случайное распределение, —
основно. । способ обеспечения сравнимости основной
и контрольной групп.

Наиболее часто на практике проводят открытое
испытание, при котором врачу и больному известен
способ лечения (исследуемый препарат или препарат
сравнения). При испытании "слепым" методом боль-
ной не знает, какой препарат он принимает (это мо-
жет быть плацебо), а при использовании "двойного
слепого" метода об этом не осведомлены ни больной,
ни врач, а только руководитель испытания. Примене-
ние "слепых" методов повышает достоверность ре-
зультатов клинического испытания, устраняя влия-
ние субъективных факторов.

Эффективность и переносимость нового фармако-
логического средства сравнивают с таковыми плаце-
бо или препарата аналогичного действия, являюще-
гося одним из наиболее эффективных в данной груп-
пе. В зависимости от целей исследования, типа ис-
следуемого препарата, характера заболевания приме-
няют плацебо, стандартный препарат или и то и дру-
гое. Плацебоконтролируемые испытания особенно
важно проводить при заболеваниях, течение которых
во многом зависит от психологических факторов (ве-
ра в новый препарат и т.п.), например при артериаль-
ной гипертонии.

Методы, критерии оценки эффективности препа-
рата, время измерения соответствующих показателей
должны быть согласованы перед началом испытания.
Критерии оценки бывают клинические, лаборатор-
ные, морфологические и инструментальные. Нередко
об эффективности исследуемого средства судят по
уменьшению дозы других лекарственных препаратов,
например, числа таблеток нитроглицерина при сте-
нокардии. Для каждой группы препаратов существу-
ют обязательные (облигатные) и дополнительные
(факультативные) критерии

Целью фазы III клинических испытаний является
получение дополнительных сведений об эффективно-
сти и побочном действии фармакологического сред-
ства. Во время этой фазы контролируемые и неконт-

ролируемые испытания проводятся на сотнях или да-
же тысячах больных не только в стационаре, но и в
амбулаторных условиях, уточняются особенности
действия препарата и определяются относительно
редко встречающиеся побочные реакции. Новое фар-
макологическое средство назначают больным, стра-
дающим сопутствующими заболеваниями, получаю-
щим одновременно другие лекарственные средства
Изучаются особенности действия препарата у боль-
ных с нарушением кровообращения, функции пече-
ни и почек, оценивается взаимодействие нового пре-
парата с другими средствами.

Результаты клинического испытания заносятся в
индивидуальную стандартную карту для каждого
больного, которая содержит минимум необходимых
данных. В конце исследования полученные результа-
ты суммируются, обраоатываются статистически и
оформляются в виде отчета. Соответствующие пока-
затели, полученные за один и тот же период времени
в основной и контрольной группах, сопоставляются
статистически. Для каждого показателя вычисляется
средняя разность ^а изучаемый промежуток времени
(по сравнению с исходным уровнем до лечения) и
оценивается достоверность отмеченной динамики
внутри каждой группы. Затем сравниваются средние
разности величин конкретных показателей в основ-
ной и контрольных группах для оценки различия в
действии исследуемого средства и плацебо или пре-
парата сравнения.

Отчет о результатах клинических испытаний ново-
го фармакологического средства оформляется в соот-
ветствии с требованиями Фармакологического коми-
тета и представляется в комитет с конкретными реко-
мендациями.

Рекомендация к клиническому применению счи-
тается обоснованной, если новый препарат

—	более эффективен, чем известные препараты
аналогичного действия;

—	обладает лучшей переносимостью, чем извест-
ные препараты (при одинаковой эффективности)

—	эффективен в тех случаях, когда лечение изве-
стными препаратами безуспешно;

—	более выгоден экономически, имеет более про-
стую методику лечения или более удобную лекар-
ственную форму;

—	при комбинированной терапии повышает эф-
фективность уже существующих лекарственных
средств, не увеличивая их токсичности.

После разрешения применения нового препарата в
медицинской практике и его внедрения проводится
фаза IV исследований — действие лекарственного
средства изучается в разнообразных ситуациях на
практике. При этом, как правило, особое внимание
обращается на сбор и анализ информации о побоч-
ном действии изучаемых лекарственных средств.

Еще более важным представляется изучение отча-
ленного эффекта препаратов на выживаемость, кото-
рое проводится у многих сотен или даже тысяч боль-
ных. Примером могут служить многоцентровые меж-
дународные исследования, которые продемонстриро-
вали при сердечной недостаточности преимущества
эналаприла перед плацебо (SOLVD) и изосорбида ди-
нитратом с гидралазином. В частности, в исследова-

ние SOLVD было включено более 6000 пациентов,
которых наблюдали более 3 лет. Иногда результаты
подобных исследований заставляют изменить отно-
шение к препаратам, эффект которых считается уже
достаточно хорошо изученным, как это было в случае
с флозеквиналом. Последний является мошным вазо-
дилататором, оказывающим прямое действие на арте-
риолы и венулы. В литературе последних лет можно
найти много сообщений о положительном эффекте
флозеквинала при сердечной недостаточности, одна-
ко в долгосрочном многоцентровом двойном слепом
исследовании было отмечено повышение смертности
больных, получавших этот препарат. Сходные данные
были получены при испытании ксамотерола и мил-
ринона, повышающих инотропную функцию сердца.
Полученные результаты не являются основанием для
отказа от применения упомянутых препаратов в кли-
нической практике, однако их место в лечении сер-
дечной недостаточности требует уточнения.

В странах с высокоразвитой фармацевтической
промышленностью в соответствии с требованиями
GCP условием проведения клинического иссаедова-
ния является гарантия защиты прав и здоровья боль-
ных и добровольцев. Этической основой этих иссле-
дований является Хельсинкская декларация. Права
субъектов исследования защищаются этическими ко-
митетами, которые являются независимыми органа-
ми и создаются в лечебных учреждениях. Без разре-
шения этического комитета исследование не может
быть начато. Комитет должен состоять не менее чем
из 5 членов разного пола и включать в себя квалифи-
цированного специалиста, медсестру, фармацевта,
юриста или духовное лицо. Организатор исследова-
ния представляет в этический комитет следующие
документы:

-	протокол исследования;

-	информационный лист для исследуемого;

-	образец информированного согласия больного и
разрешения государственного органа.

Этический комитет рассматривает следующие ас-
пекты исследования:

-	квалификация ответственного исследователя и
пригодность учреждения для проведения испытания;

-	протокол исследования с обоснованием соотно-
шения возможного риска и пользы;

-	принцип и критерии включения больных в иссле-
дование, способ получения информированного со-
гласия;

-	наличие свидетельства о страховании всех субъек-
тов исследования на случай нанесения ущерба.

Решение этического комитета оформляется пись-
менно должным образом и своевременно. О сущест-
венных поправках к протоколу этический комитет
должен быть своевременно информирован для при-
нятия по ним решения. Этический комитет письмен-
но информируется о каждом серьезном побочном яв-
лении.

Больных включают в исследование только после
их письменного информированного согласия. Иссле-
дователь обязан информировать больного о целях и
характере исследования, процедурах, с ним связан-
ных, возможном риске, ожидаемом положительном
эффекте, альтернативных способах лечения, а также

о компенсации возможного ущерба. Исследуемого
информируют о добровольности его участия и воз-
можности прекращения исследования в любое время
без объяснения причин и последствии для качества
его медицинского обслуживания. Гарантируется так-
же конфиденциальность всех данных, связанных с
конкретным участником исследования. У психичес- и
тяжелых больных, у больных, находящихся в бессоз-
нательном состоянии, несовершеннолетних согласие
необходимо получать у законного представителя
больного после согласования с этическим комитетом.
Исследования у беременных проводят только с теми
средствами, которые предназначены для лечения бо-
лезней у беременных и плода и если отсутствует угро-
за для плода. Женщин- с сохранной детородной фун-
кцией и детей не следует включать в клинические ис-
следования за исключением ситуаций, когда необхо-
димая информация может быть получена только у
них.

Организатор клинического исследования (“спон-
сор” в нормативных актах ЕЭС) - это разработчик,
производитель или официальное уполномоченное
лицо, несущее ответственность за разработку деталь-
ного плана, организацию, проведение, финансирова-
ние клинического исследования, но непосредственно
в нем не участвующие. Организатор исследования
обязан:

-	представить план исследования в форме протоко-
ла;

-	получить разрешение государственного органа на
проведение исследования;

-	выбрать компетентных специалистов;

-	назначить и обеспечить работу наблюдателя для
регулярного контроля за выполнением стандартных
процедур, сбором первичных материалов, консульти-
рования исследователя;

-	информировать официальные органы о тяжелых
нежелательных явлениях, возникших у исследуемых;

-	обеспечить страхование всех участников исследо-
вания;

-	финансировать затраты на выполнение требова-
нии протокола;

-	обеспечить исследователя всей необходимой ему
информацией о препарате:

-	предоставить для исследования препарат и изве-
щать исследователя о новой информации.

В обязанности исследователя входит:

-	получить письменное разрешение этического ко-
митета;

-	получить письменное информированное согласие
больных на участие в исследовании;

-	точно выполнять предусмотренные протоколом
рабочие процедуры, осуществлять сбор и хранение
необходимых данных;

-	информировать медицинский персонал о требо-
ваниях протокола, контролировать выполнение рабо-
чих процедур;

-	извещать государственные органы о возникших у
исследуемых тяжелых неблагоприягных явлениях;

-	представлять наблюдателю организатора исследо-
вания и государственным органам документацию, от-
ражающую исполнение требований протокола;

-	обеспечить архивирование документации.

Протокол клинического исследования содержит
научное обоснование его цели, описание всех проце-
дур, последовагельноои действий и является руко-
водством, все положения которого обязательны для
исполнения всеми участниками исследования. Точ-
ное следование всем предписаниям протокола гаран-
тирует: воспроизводимость результатов, возможность
биометрического контроля, обоснование критериев
включения и исключения субъектов исследования,
соблюдение этических норм, своевременное выявле-
ние нежелательных явлений и соблюдение мер пре-
досторожности, возможности корректной статистиче-
ской обработки данных и объективной оценки полу-
ченных результатов (GCP).

Протокол, карты индивидуального наблюдения
больных, договор между исследователем и организа-
тором (спонсором) клинического исследования
должны храниться спонсором не менее 15 лет. Пер-
вичные клинические материалы юлжны храни 1ься
исследователем не менее 15 лет. Заключительный от-
чет исследователя хранится государственным органом
не менее 5 лет после прекращения продажи лекар-
ственного средства на рынке страны. Все материалы
исследования должны предоставляться по требова-
нию государственных органов. Организация исследо-
вания предусматривает регулярный контроль за сбо-
ром данных, выполнением всех процедур, предусмот-
ренных протоколом, корректность статистической
обработки данных, достоверность выводов исследо-
вателя. С этой целью организатор испытания назна-
чает наблюдателя для регулярных посещений с целью
консультаций, контроля за соблюдением этических
норм. Исследователь обязан обеспечить доступность
для инспекции со стороны организатора испытания и
государственных органов всей документации, мест
исследования, оборудования и лабораторных служб.

Практическое значение внедрения GCP в практи-
ку исследования новых фармакологических средств
состоит в том, что определяется'их терапевтическая
ценность, и таким образом фармацевтические фирмы
добиваются объективности, гарантирующей конку-
рентоспособность их продукции. Совершенствование
качества фармацевтической продукции обеспечивает-
ся совместными усилиями разработ* иков, произво-
дителей, клиницистов. Внедрение лекарственных
средств, клиническая ценность которых нс докумен-
тирован., а преимущества недостаточно подтвержде-
ны, несет в себе большой финансовый риск и может
быть опасным для здоровья человека

ПЛАЦЕБО В КЛИНИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ
И ПРИ ИСПЫТАНИЯХ НОВЫХ ЛЕКАРСТВ

Латинский термин “placebo” означает “нравить-
ся”, “доставлять удовольствие”. В медицине плацебо
представляет собой индифферентное вещество, ис-
пользуемое при научной оценке действия лекарств
(под видом нового препарата). Благоприятный эф-
фект плацебо связан с психологическим действием
на больного. В клинической практике плацебо иног-
да назначают больным с неглубокими нарушениями
психики, ошибочно считающим, что симптомы их
болезни имеют органическую основу. Плацебо мож-

но назначать и неизлечимым больным для повыше-
ния их настроения. Врач должен понимать, что его
отношение к лечению влияет на результат: энтузиазм
и вера в успех могут усилить терапевтический *ф-
фект, скептицизм, наоборот, ослабить. Больного, ре-
агирующего на введение плацебо, называют плапе-
бореактором. Лица, реагирующие на плацебо, склон-
ны верить в чудеса, социально активны, менее че-
столюбивы и самоуверенны, остро ощущают свою
индивидуальность и более невротичны, чем не реа-
гирующие на плацебо. К плацебо чувствительны
около 35% больных с органическими заболеваниями
и 40% больных с функциональными расстройствами

Значение впечатления, которое производит на
больного врач, хорошо известно из истории, по опы-
ту Г.А. Захарьина (1829-1897). Этот выдающийся
врач использовал следующую обстановку во время
консультаций состоятельных пациентов. После
осмотра профессор в одиноиестве в специальном за-
темненной комнате обдумывал диагноз и лечение. В
это время в доме должна была сохраняться полная
тишина. Впечатление от такой консультации на
больного и его близких благоприятно отражалось на
результатах лечения и позволяло Григорию Антоно-
вичу добиваться поразительных успехов.

Эффективность новых лекарств обычно сравнива
ют с плацебо в сопоставимых группах больны* по
полу, возрасту, длительности и тяжести заболевания
Лечение в обеих группах проводят одновременно
двойные слепым методом. При этом не только боль-
ной, но и лечащий врач не знают, получает ли паци-
ент испытуемый препара? или плацебо (полную ин-
формацию имеет лишь третье лицо). Двойной сле-
пой метод по (воляет исключить влияние предвзято-
сти на результаты лечения, так как врач не только не
может оказывать психологическое воздействие на
больного, но и недостаточно объективно оценивать
эффект терапии. Применение плацебо не всегда не-
обходимо, а иногда и неэтично, например, когда
больных недопустимо лишать эффективного лече-
ния. При туберкулезе больные группы сравнения по-
лучают наиболее эффективные из уже применяемых
препаратов. Использование плацебо в контропируе-
мых клинических испытаниях всегда ставит перед
врачом этические проблемы. Современные требова-
ния к проведению клинических испытании - Good
Clinical Practice (GCP) - включают в себя обязатель-
ное соблюдение этических норм, к которым помимо
решения этического комитета о проведении испыта-
ния относится и информированное согласие больно-
го. Однако последнее, как показывают некоторые
исследования, может повлиять на результат испыта-
ния. Если при применении плацебо отмечается ухуд-
шение состояния, больного следует вывести из ис-
следования или перевести на активное лечение в
рамках того же испытания.

Плацебо-реакции давно используются в медици-
не. Когда врач или кто-либо из близких проявляет
внимание и заботу о больном, тому нередко стано-
вится лучше. Это влияние, несомненно, сохраняет
свое значение и сейчас, несмотря на большие дости-
жения медицины, хотя нередко создает обманчивые
впечатления и иллюзии об эффективности некото-

рых новых методов лечения. Примером таких иллю-
зий может быть быстрое улучшение, наступающее у
больного вирусной инфекцией под влиянием анти-
биотика. Вероятность эффекта плацебо всегда следу-
ет учитывать, когда нет полной уверенности в точно-
сти диагноза. Такая ситуация встречается почти у
половины больных в общей практике. Так, в группе
больных, у которых убедительных данных за опреде-
зенное заболевание в момент обращения не выявле-
но, применение плацебо в 80% случаев привело к
улучшению.

В большинстве развитых стран после второй ми-
ровой войны отмечено увеличение числа лиц с раз-
личными психическими нарушениями и связанными
с ними болезненными проявлениями. У них же до-
вольно часто наблюдается эффект плацебо любого
лечения. Появился даже термин “временно зависи-
мые больные — больные, для которых важен сам
факт встречи с врачом и его осмотра, а также пред-
писание какой-либо терапии. Когда части таких
больных было объявлено, что они не требуют лече-
ния, эффект в целом не отличался от такового у па-
циентов, которым проводилась симптоматическая
терапия. По-видимому, у многих таких больных при-
менение плацебо может быть более безопасным и
даже эффективным, чем назначение активных
средств. Однако чаще всего врачи не склонны ис-
пользовать плацебо, расценивая такое лечение как
шарлатанство.

Плацебо-эффект может быть вызван любым кон-
тактом врача с больным. Доверие больного к врачу
зависит не только от его слов, но и от внешнего ви-
да, манеры общения, а также других в сущности ма-
ло изученных факторов. Разные люди обладают раз-
личной способностью к общению. Некоторые счита-
ют, что более мягкие по характеру и доверчивые вра-
чи исцеляют лучше, чем категоричные и резкие. Эф-
фект плацебо обычно отсутствует у консервативных
людей, подозрительных и недоверчивых. Наиболее
выраженный эффект плацебо наблюдают при инъек-
ционном пути введения. Он зависит от внешнего ви-
да и цвета таблеток. При исследовании анальгетиче-
ского эффекта таблеток плацебо в зависимости от их
цвета он уменьшался в следующей последовательно-
сти: красные, голубые, зеленые, желтые. Как и ак-
тивные лекарства, плацебо может вызывать субъек-
тивные побочные реакции — слабость, головную
боль, сухость во рту, запоры, импотенцию.

Проведено исследование значимости так
называемых “положительных” и “отрицательных”
консультаций у больных с функциональной патоло-
гией. В первом случае больному говорили, что у не-
го нет серьезного заболевания и в ближайшее время
ему станет лучше; во втором сообщали, что характер
болезни не совсем ясен. В обеих группах одним
больным назначали плацебо, другим прием лекарств
не рекомендовали. Выздоровление наступало значи-
тельно чаще и быстрее в первой группе больных; в
обеих группах не было различии в эффекте лечения
между больными, получавшими плацебо и не полу-
чавшими никакого препарата. Сделан вывод, что в
повседневной практике плацебо-эффект встречается
довольно часто и во многом зависит от личности
врача.

В излечении болезни играют роль три фактора:
свойства организма, нацеленные на выздоровление,
специфические эффекты фармакологического и фи-
зического вмешательства, неспецифическое воздей-
ствие врачевания. При клинических испытаниях но-
вых препаратов обычно сравнивают две группы
больных, у которых естественное течение болезни и
неспецифические эффекты терапии были бы при-
близительно равноценны. При назначении активно-
го лечения одной группе и плацебо другой различия
приписывают специфическому эффекту терапии.
Важные достижения в оценке эффективности мно-
гих лекарств за последние 40 лет получены этим ме-
тодом.

Однако разделение процесса излечения на 3 ком-
понента в значительной степени условно; специфи-
ческий и неспецифический эффекты активно взаи-
модействуют. Чтобы точнее оценить специфический
эффект, важен дизайн исследования, который дол-
жен максимально учитывать характер патологии.

При оценке адекватности дизайна плацебоконтро-
лируемых исследований обращают внимание на сле-
дующие моменты:

-	четкость критериев включения больных в иссле-
дование (диагностические критерии, продолжитель-
ность и тяжесть заболевания, предшествующее лече-
ние);

-	количество больных;

-	процедура рандомизации;

-	критерии оценки эффективности;

-	другие лечебные мероприятия;

-	двойной слепой метод;

-	возможность проверки и воспроизведения ре-
зультатов на основании представленных данных

Различия в анальгетическом эффекте напроксена
и плацебо были выше у больных, не дававших ин-
формированного согласия, которое снижало тера-
певтический эффект напроксена. При различных
схемах применения налоксона для обезболивания
стоматологической операции констатировали, что
неспецифический эффект мог перевести специфиче-
ский эффект из позитивного в отрицательный. Вза-
имодействие между специфическими и неспецифи-
ческими факторами в патологии может быть доста-
точно сложным.

Терапевтический эффект может быть связан и с
воздействием на индивидуальные механизмы саноге -
неза. Учет при разработке дизайна исследования,
влияния препарата на возможные неспецифические
механизмы выздоровления входит в задачу исследо-
вателя. Поэтому важно, чтобы исследователь обладал
большими представлениями в области той патоло-
гии, лечение которой он изучает, т.е. был квалифи-
цированным специалистом соответствующего про-
филя.

При двойных слепых испытаниях психотропных
средств величина плацебо-эффекта в большей степе-
ни зависит от личности и особенно энтузиазма вра-
ча, проводящего испытание. Полагают, что часто
имеют место недостаточная диагностика и лечение
депрессивных состояний. Это связано с тем, что
больные неполно информируют врача о своих стра-
хах и состоянии дистресса, а врачи мало интересуют-

ся этими обстоятельствами. Все это способствует ис-
пользованию “нечистого” плацебо в виде субтера-
певтических доз ангидепрессивных средств.

Хирургическое вмешательство также обладает
плацебо эффектом, который может быть связан с
ожиданием результата операции, окружающей обста-
новкой, личностью хирурга или анестезиолога, их
уверенностью в исходе операций.

В некоторых случаях применение плацебо практи-
чески исключено. Это касается, например, исследо-
вания эффекта иммуноглобулинов у больных тяжелы-
ми инфекционно-воспалительными заболеваниями.

Таким образом, оценка эффективности лекарств
остается проблемой, творческое решение которой
требует новых усилий клинических фармакологов
которые должны быть специалистами в различных
областях клинической медицины. Имеются некото-
рые противоречия между решением этой проблемы с
точки зрения клинической фармакологии и фарма-
котерапии конкретных больных, в лечении которых
врач нередко проявляет искусство терапии, приме-
няя другие препараты или модифицируя ведение
больных различным путем.

Глава 5

ОСНОВНЫЕ ВОПРОСЫ ФАРМАКОДИНАМИКИ

Фармакодинамика — раздел фармакологии, изу-
чающий совокупность эффектов лекарственных
средств и механизмы их действия.

МЕХАНИЗМЫ ДЕЙСТВИЯ
ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

Подавляющее большинство лекарственных
средств оказывает лечебное действие путем измене-
ния деятельности физиологических систем клеток,
которые вырабатывались у организма в процессе
эволюции. Под влиянием лекарственного вещества в
организме, как правило, не возникает новый тип де-
ятельности клеток, лишь изменяется скорость проте-
кания различных естественных процессов. Торможе-
ние или возбуждение физиологических процессов
приводит к снижению или усилению соответствую-
щих функций тканей организма.

Лекарственные средства могут действовать на спе-
цифические рецепторы, ферменты, мембраны кле-
ток или прямо взаимодействовать с веществами кле-
юк. Подробно механизмы действия лекарственных
веществ изучаются в курсе общей или эксперимен-
тальной фармакологии. Ниже мы приводим лишь
некоторые примеры основных механизмов действия
лекарственных средств.

Действие на специфические рецепторы. Рецепторы
— макромолекулярные структуры, избирательно чув-
ствительные к определенным химическим соедине-
ниям. Взаимодействие химических веществ с рецеп-
тором приводит к возникновению биохимических и
физиологических изменений в организме, которые
выражаются в том или ином клиническом эффекте.

Препараты, прямо возбуждающие или повышаю-
щие функциональную активность рецепторов, назы-
вают агонистами, а вещества, препятствующие
действию специфических агонистов, — анта-
гонистами. Антагонизм может быть конкурент-
ный и неконкурентным. В первом случае лекар-
ственное вещество конкурирует с естественным ре-
гулятором (медиатором) за места связывания в спе-
цифических рецепторах. Блокада рецептора, вызван-
ная конкурентным антагонистом, может быть устра-
нена большими дозами вещества-агониста или есте-
ственного медиатора.

Разнообразные рецепторы разделяют по чувстви-
тельности к естественным медиаторам и их антаго-
нистам. Например, чувствительные к ацетилхолину
рецепторы называют холинергическими, чувстви-
тельные к адреналину — адренергическими. По чув-
ствительности к мускарину и никотину холинергиче-
ские рецепторы подразделяются на мускариночув-
ствительные (м-холинорецепторы) и никотиночув-
ствительные (н-холинорецепторы). Н-холинорецеп-
торы неоднородны. Установлено, что их отличие за-
ключается в чувствительности к различным вещест-
вам. Выделяют н-холинорецепторы, находящиеся в
ганглиях автономной нервной системы, и н-холино-
рецепторы поперечнополосатой мускулатуры. Изве-
стны различные подтипы адренергических рецепто-
ров, обозначаемые греческими буквами ab а2’ Pi’
₽2-

Выделяют также Н|- и Н2-гистаминовые, допами-
новые, серотониновые, опиоидные и другие рецеп-
торы.

Влияние на активность ферментов. Некоторые ле-
карственные средства повышают или угнетают ак-
тивность специфических ферментов. Например, фи-
зостигмин и неостигмин снижают активность холи-
нэстеразы, разрушающей ацетилхолин, и дают эф-
фекты, характерные для возбуждения парасимпати-
ческой нервной системы. Ингибиторы моноаминок-
сидазы (ипразид, ниаламид), препятствующие разру-
шению адреналина, усиливают- активность симпати-
ческой нервной системы. Фенобарбитал и зиксорин,
повышая активность глюкуронилтрансферазы пече-
ни, снижают уровень билирубина в крови.

Физико-химическое действие на мембраны клеток.
Деятельность клеток нервной и мышечной систем
зависит от потоков ионов, определяющих трансмем-
бранный электрический потенциал. Некоторые ле-
карственные средства изменяют транспорт ионов.
Так действуют антиаригмические, противосудорож-
ные препараты, средства для общего наркоза.

Прямое химическое взаимодействие. Лекарствен-
ные средства moi у г непосредственно взаимодейство-
вать с небольшими молекулами или ионами внутри
клеток. Например, этилендиаминтетрауксусная кис-
лота (ЭДТА) прочно связывает ионы свинца. Прин-

цип прямого химического взаимодействия лежит в
основе применения многих антидотов при отравле-
ниях химическими веществами. Другим примером
может служить нейтрализация соляной кислоты ан-
тацидными средствами.

ИЗБИРАТЕЛЬНОСТЬ ДЕЙСТВИЯ
ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

Обычно лекарственное средство предназначено
для лечения одного или очень ограниченного числа
заболеваний или симптомов. Однако следует по-
мнить, что практически нет лекарственных препара-
тов, оказывающих абсолютно избирательное дей-
ствие на тот или иной рецептор, орган или патоло-
гический процесс. Каждый препарат имеет более
или менее широкий спектр действия и может вы-
звать ряд желательных или нежелательных реакций.
Например, морфин обладает выраженной анальгети-
ческой активностью и относится к группе наркоти-
ческих анальгетиков. Вместе с тем он угнетает дыха-
ние, подавляет кашлевой рефлекс, оказывает седа-
тивное действие, вызывает запоры, бронхоспазм, вы-
свобождение гистамина, оказывает антидиуретиче-
ское действие и т.д. Очевидно, чем выше избира-
тельность действия лекарственного средства, тем оно
лучше.

Вещества с низкой избирательностью действия
оказывают влияние на многие ткани, органы и си-
стемы, вызывая большое число побочных реакций.
Так, противоопухолевые средства, действуя на быст-
ро делящиеся клетки, повреждают не только ткань
опухоли, но и костный мозг, эпителий кишечника.
Однако имеются и препараты с относительно высо-
кой избирательностью действия (блокаторы Н2-ги-
стаминовых рецепторов, Рр и Р2-адреноблокаторы).

Избирательность действия лекарственного препа-
рата зависит от его дозы. Чем выше доза препарата,
тем менее избирательным он становится. Это отно-
сится и к синтетическим веществам, и к продуктам
животного и растительного происхождения. Напри-
мер, антидиуретический гормон гипофиза регулиру-
ет содержание жидкости в организме, оказывая вли-
яние на реабсорбцию воды в почках. Однако в боль-
ших дозах вазопрессин может вызвать спазм крове-
носных сосудов, в гом числе коронарных, и даже
смерть больного.

Опасность передозировки зависит от терапевтиче-
ского индекса или широзы терапевтического дей-
ствия, которую определяют в экспериментах на жи-
вотных. Этот показатель представляет собой отноше-
ние средней токсической дозы к средней эффектив-
но? дозе или средней летальной дозы к средней эф-
фективной дизе Для препаратов, имеющих несколь-
ко показаний к применению, определяют не один
терапевтический индекс. Например, терапевтиче-
ский индекс ацетилсалициловой кислоты при ее ис-
пользовании для лечения головной боли значитель-
но больше такового при применении препарата в ар-
трологии. Широта терапевтического действия харак-
теризует безопасность применения препарата у боль-
шинства больных, но этот показатель непригоден
для больных с повышенной чувствительностью к

препарату. Для предупреждения его токсического
действия необходимо учитывать особенности орга-
низма больного, назначать лекарственное средство в
возможно низких, но достаточных для получения те-
рапевтического эффекта дозах, внимательно наблю-
дать за действием препарата и его переносимостью.

ДОЗИРОВКА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

Действие лекарственных средств в большой степе-
ни определяется их дозой — количеством вещества,
предназначенным на один прием (разовая доза). От
дозы препарата зависит не только эффективность ле-
чения, но и безопасность больного. Еще в конце
XVIII века W.Withering писал: "Яд в малых дозах -
лучшее лекарство; полезное лекарство в слишком
большой дозе — яд". Это высказывание особенно ак-
туально в наше время, когда в медицинской практи-
ке применяются чрезвычайно активные средства, до-
зы которых измеряются микрограммами. Даже не-
большая передозировка таких препаратов может
привести к тяжелым последствиям. В то же время
для некоторых больных средние терапевтические до-
зы недостаточны, а увеличение дозы сопровождается
появлением желаемого действия без побочных реак-
ций. Индивидуальная чувствительность к лекар-
ственному препарату зависит от возраста, пола, мас-
сы тела, скорости метаболизма, состояния желудоч-
но-кишечного тракта, кровообращения, печени, по-
чек, лекарственной формы препарата, пути введе-
ния, состава и количества пиши, одновременного
применения других препаратов и т.д. Если возника-
ет необходимость быстро создать высокую концент-
рацию лекарственного вещества в организме, то пер-
вая доза (ударная) превышает последующие. При по-
вторном применении лекарственных средств дей-
ствие их может увеличиваться или уменьшаться.

Увеличение эффекта препарата, как правило, свя-
зано с кумуляцией лекарственного вещества, т.е. его
накоплением в организме. Кумуляция характерна
для длительно действующих препаратов, которые
медленно выводятся из организма. К ним относят,
например, сердечные гликозиды из группы напер-
стянки. Накопление лекарственного вещества при
его длительном применении может привести к воз-
никновению токсических эффектов. Для их предот-
вращения необходимо постепенно уменьшать дозу,
увеличивать интервалы между приемами или делать
перерывы в лечении.

Усиление действия веществ (особенно белковой
природы) при повторном применении может быть
результатом повышения чувствительности к ним ор-
ганизма — сенсибилизации.

При применении некоторых препаратов (гипотен-
зивные, анальгезируюшие, слабительные средства и
т.д.) их эффективность может снижаться. Привыка-
ние к действию лекарственного вещества может быть
связано с уменьшением его всасывания, увеличени-
ем скорости биотрансформации и выведения, а так-
же со снижением чувствительности рецепторов. В
случае применения противомикробных средств при-
выкание развивается в результате развития устойчи-
вости микроорганизмов. При привыкании дозу пре-
парата необходимо увеличить или одно вещество за-
менить другим.

КЛИНИЧЕСКАЯ ОЦЕНКА ДЕЙСТВИЯ
ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

Эффективность и переносимость лекарственных
средств, дозы препаратов, продолжительность лече-
ния зависят от особенностей патологического про-
цесса и его динамики, которые оценивают с по-
мощью объективных критериев. Внедрение новых
инструментальных, лабораторных и морфологиче-
ских методов, а также использование вычислитель-
ной техники значительно расширяет возможности
врача в плане количественной оценки действия ле-
карственных средств. Назначая препарат, врач дол-
жен представлять себе, какое действие он оказывает
при данном заболевании (этиотропное, патогенети-
ческое, симптоматическое), динамику каких субъек-
тивных и объективных симптомов, лабораторных и
инструментальных показателей и в какие сроки сле-
дует ожидать, когда и какие проводить дополнитель-
ные исследования.

Углубленное изучение действия лекарственных
препаратов нередко позволяет обнаружить важные
эффекты, что приводит к применению этих средств
по совершенно новым показаниям. Так, в процессе
поиска новых вазоконстрикторов, близких по строе-
нию к а-адреномиметическим препаратам типа на-
фтизина, было синтезировано производное имидазо-
лина — клонидин. При клиническом изучении было
обнаружено, что при нанесении раствора препарата
на слизистую носа снижается артериальное давление
(АД). В настоящее время клонидин (клофелин, геми-
тон), стимулирующий а2-адренорецепторы в ЦНС,
широко используется для лечения артериальной ги-
пертонии. В дальнейшем было установлено, что кло-
фелин повышает содержание в крови гормона роста,
поэтому препарат пытаются применять при наруше-
ниях функции гипофиза.

Приобретают все большую актуальность различ-
ные аспекты длительного изучения действия различ-
ных препаратов, прежде всего гипотензивных. Это
касается их влияния на обратное развитие гипертро-
фии миокарда и липидный обмен. Так, многие 0-ад-
реноблокаторы при длительном применении вызы-
вают атерогенные изменения липидного обмена. В
то же время новый p-адреноблокатор целипролол, а
также антагонисты кальция и каптоприл лишены
этого эффекта.

Большое клиническое значение имеет возможный
срок наступления действия лекарственного средства.
Например, если введение антибиотика при острой
пневмонии в течение 2 суток не приводит к сниже-
нию температуры тела и уменьшению количества
влажных хрипов в легких, его следует заменить дру-
гим антибиотиком в соответствии с результатом бак-
териологического исследования мокроты.

Критерии объективной оценки действия препара-
тов существенно отличаются. При артериальной ги-
пертонии наибольшее значение имеет измерение
АД, особенно базального. В последнее время показа-
на возможность более надежной оценки эффектив-
ности гипотензивных средств при мониторировании
АД с помощью специальных аппаратов. Необходимо
также С1едить за изменениями глазного дна, ЭКГ и

показателей центральной гемодинамики. При изуче-
нии действия мочегонных средств контролируют ди-
урез, определяют экскрецию электролитов с мочой и
их содержание в крови. Достаточно четко определе-
ны критерии оценки действия препаратов при сер-
дечной недостаточности и стенокардии. Труднее
оценить эффективность лекарственных средств при
неосложненном инфаркте миокарда (за исключени-
ем обезболивающих средств). При заболеваниях пе-
чени и почек решающее значение приобретают дан-
ные различных лабораторных методов (активность
аминотрансфераз, уровень креатинина в крови, про-
теинурия и Т.Д.).

Вопросы объективной оценки действия лекар-
ственных средств более подробно излагаются в гла-
вах, посвященных частным разделам клинической
фармакологии.

ЛЕКАРСТВА И КАЧЕСТВО ЖИЗНИ

Бурный прогресс фармакологии во второй поло-
вине XX века привел к появлению огромного числа
лекарственных препаратов. Примером могут служить
гипотензивные, противоопухолевые, противоревма-
тические средства, антибиотики, список которых
непрерывно расширяется. При выборе препаратов
врачи в первую очередь учитывают их эффектив-
ность, однако действие новых и старых лекарствен-
ных средств нередко существенно не отличается.
Так, например, выделяют по крайней мере 6 основ-
ных групп гипотензивных препаратов — диуретики,
Р-адреноблокаторы, препараты центрального дей-
ствия, периферические вазодилататоры, антагонисты
кальция, ингибиторы ангиотензинпревращаюшего
фермента (АПФ). Гипотензивная активность их при
мягкой и умеренной артериальной гипертонии прак-
тически одинаковая — монотерапия любым препара-
том позволяет добиться адекватного снижения АД по
крайней мере у 50% больных С какого же препара-
та следует начинать лечение? Понятно, что речь не
идет об особых случаях, когда преимущества какого-
либо гипотензивного средства очевидны.

Важное значение имеют отдаленные последствия
гипотензивной терапии. Известно, что лечение диу-
ретиками ведет к снижению смертности от мозговых
инсультов, но мало влияет на риск развития И БС. В
таком случае применение антагонистов кальция, по-
видимому, обладающих антиатеросклеротически ми
свойствами, или по крайней мере препаратов, не
оказывающих неблагоприятного действия на липид-
ный спектр крови, можно считать предпочтитель-
ным. При проведении длительной терапии необхо-
димо учитывать, что ее эффективность зависит не
только от активности действующего начала лекар-
ственных препаратов, но и приверженности (склон-
ности) больных к лечению (compliance).

К примеру, частые перерывы в приеме гипотен-
зивных средств в связи с их плохой переносимостью
могут свести до минимума благоприятные послед-
ствия снижения АД. В свою очередь приверженность
к лечению во многом зависит от влияния лекар-
ственных веществ на качество жизни больных. Зна-
чение этого термина понятно любому человеку,

сложнее дать ему четкое определение. Роль качества
жизни иллюстрирует следующим пример, приведен-
ный профессором Р.Мессерли. Известный итальян-
ский дирижер Тосканини, страдавший артериальной
гипертонией, получал лечение резерпином, оказыва-
ющим действие на ЦНС. Через некоторое время он
практически полностью утратил способность дири-
жировать оркестром на память (без нот) и в связи с
этим впал в состояние сильнейшей депрессии.

В большинстве случаев изменения качества жизни
оказываются не столь значительными, однако и они
могут повлиять на результаты терапии. Эксперты
ВОЗ предложили следующее определение здоровья:
“состояние полного физического, умственного и со-
циального благополучия, а не только отсутствие бо-
лезни”. Это определение послужило основой для
формирования современных представлений о каче-
стве жизни.

Большинство исследователей считают качество
жизни интегральным показателем, включающим в
себя несколько компонентов: функциональное со-
стояние (работоспособность, толерантность к физи-
ческой нагрузке, выполнение домашней работы),
симптомы, связанные с заболеванием или его лече-
нием (боль, одышка, побочные эффекты лекарствен-
ных средств — тошнота, выпадение волос, импотен-
ция), психическое состояние (депрессия или возбуж-
дение, которые могут быть как следствием самого за-
болевания, так и применения лекарственных ве-
ществ), социальная активность, а также половая
функция, удовлетворение медицинской помощью и
от контактов с врачом и другим персоналом и т.д.
Влияние лекарственных средств даже одной группы
на качество жизни может существенно отличаться.
Например, нифедипин и некоторые новые препара-
ты из группы дигидропиридинов (исрадипин или ам-
лодипин) оказывают практически одинаковое гипо-
тензивное действие, однако переносимость вторых
значительно лучше. Побочные реакции (головная
боль, приливы, тахикардия), связанные с перифери-
ческой вазодилатацией, встречаются у 25-30% боль-
ных, получавших нифедипин. Хотя они нередко
имеют преходящий характер, редкое ухудшение ка-
чества жизни (даже при наличии хорошего гипотен
зивного эффекта) может привести к отказу от лече-
ния. Другое преимущество антагонистов кальция 2-
го поколения — большая продолжительность дей-
ствия. В случае 1-2-кратного приема препарата при-
верженность лечению обычно значительно выше,
чем при 3-4-кратном приеме, особенно у больных
трудоспособного возраста.

Определение качества жизни особенно важно при
хронических заболеваниях (ревматоидный артрит,
сахарный диабет, ИБС, бронхиальная астма), требу-
ющих постоянной терапии на протяжении длитель-
ного времени. Существуют различные методы оцен-
ки качества жизни. Одни могут быть использованы
при заболеваниях различных органов, другие ориен-
тированы на определенные состояния. Помощь вра-
чу, определяющему влияние препарата на качество
жизни, может оказать психолог или специалист в об-
ласти социальной медицины, однако наибольшее
значение, пожалуй, имеет мнение самого больного.

Только больной человек может учесть и соотнести
все объективные и субъективные факторы, опреде-
ляющие его качество жизни, на некоюрые из кото-
рых (например, легкая сухость во рту при приеме
клофелина или снижение либидо при использовании
Р-адреноблокаторов) врач нередко не обращает осо-
бого внимания. Интересно отметить, что при оценке
динамики качества жизни самими больными, их су-
пругами и лечащими врачами при эффективной ги-
потензивной терапии были получены противоречи-
вые результаты. Врачи выявили улучшение качества
жизни почти у всех больных, сами больные отмети-
ли улучшение приблизительно в половине случаев,
родственники же в подавляющем большинстве ука-
зали на ухудшение качества жизни больных. Очевид-
но, что говоря об улучшении, врачи имели в виду
прежде всего снижение АД. Супруги же больных,
ориентируясь на их высказывания о оазличных субъ-
ективных ощущениях, в частности их частоту, расце-
нили эффект лечения как неблагоприятный. Наибо-
лее взвешенной оказалась оценка лечения самими
больными.

Достаточно простым ориентировочным методом
определения качества жизни является балльная си-
стема, когда больному (например, бронхиальной
астмой) предлагается ежедневно оценивать свое со-
стояние по 5-балльной шкале. Эта система широко
используется в пульмонологии при изучении эффек-
тивности новых бронходила гаторов.

К сожалению, врачи нередко не уделяют должно-
го внимания влиянию (скарственных средств на ка-
чество жизни. При назначении многих препаратов
обычно преследуются ближайшие конкретные цели
(снижение АД устранение боли) и не учитываются
возможные отдаленные последствия терапии (напри-
мер, снижение умственной 1рулоспособности при
использовании препаратов, оказывающих влияние
на ЦНС). В течение последних 5-6 лет изучение ди-
намики качества жизни было предметом ряда круп-
номасштабных исследовании. Так, сопоставит вли-
яние на качество жизни у больных мягкой и умерен-
ной артериальной гипертонией каптоприла, метил-
допа и пропранолола, эффективность которых мож-
но считать доказанной Качество жизни оценивали
на основании следующих показателей чувство бла-
гополучия и удовлетворения жизнью, физическое и
эмоциональное состояние, интеллек!уальная дея-
тельность, социальная активность и степень удовлет-
ворения ею. Длительность наблюдения составляла 24
недели. Различия определяли с помощью многофак-
торного анализа. У больных, получавших каптоприл
отмечено улучшение показателей, характеризующих
качество жизни, в то время как при лечении метил-
допой некоторые из них (психическое состояние, ра-
ботоспособность, половая функция) даже ухудша-
лись. При применении пропранолола качество жиз-
ни претерпевало положительную динамику, хотя она
была менее выраженноз , чем при лечении каптопри-
лом. Полученные ганные подтвердили, что действие
гипотензивных средств на качество жизни сущест-
венно отличается. Их ффект может быть оценен с
помощыЬ существующих методов, которые целесо-

образно использовать и при изучении других
средств. Однако эти методы требуют большей стан-
дартизации.

Оценка динамики качества жизни больными но-
сит, естественно, субъективный характер и зависит,
очевидно, от многих факторов. Среди них можно на-
звать и особенности характера ( в том числе типа
высшей нервной деятельности — сангвиник, холе-
рик, флегматик, меланхолик), медицинскую инфор-
мированность (знание различных сторон разнооб-
разной патологии, социальные обстоятельства, вос-
питание и т.д.).

Установлена роль взаимопонимания между вра-
чом и больным для достижения терапевтического
эффекта. С помощью психологической методики
оценивали “приемлемость врача”, степень удовлет-
воренности пациента врачом. Установлено, что эф-
фект лечения (прежде всего субъективный) в боль-
шей мере зависит от степени этой приемлемости,
чем от характера лечебных мер. При высокой “при-
емлемости” число случаев значительного улучшения
превышало число случаев отсутствия эффекта в 4 ра-
за. Степень удовлетворенности врачом не зависела
от квалификационной категории врача.

Глава 6
ОСНОВНЫЕ ВОПРОСЫ ФАРМАКОКИНЕТИКИ

Фармакокинетика — раздел клинической фарма-
кологии, предметом которого является изучение
процессов всасывания, распределения, связывания с
белками, биотрансформации и выведения лекар-
ственных веществ. Фармакокинетика является отно-
сительно новой наукой. Ее развитие стало возмож-
ным благодаря разработке и внедрению в практику
высокочувствительных методов определения содер-
жания лекарственных веществ в биологических сре-
дах — газожидкостной хроматографии, радиоиммун-
ных, ферментно-химических и других методов, а
также благодаря разработке методов математическо-
го моделирования фармакокинетических процессов.
Фармакокинетические исследования проводятся
специалистами в области аналитической химии,
провизорами, фармацевтами, биологами, но резуль-
таты могу г быть очень полезны для врача. На осно-
вании данных о фармакокинетике того или иного
препарата определяют дозы, оптимальный путь вве-
дения, режим применения препарата и продолжи-
тельность лечения. Регулярный контроль содержа-
ния лекарственных средств в биологических жидко-
стях позволяет своевременно корригировать лечение.

Знание основных принципов фармакокинетики,
умение ими пользоваться на практике приобретают
особое значение в случаях, когда неясны причины
неэффективности лечения или плохой переносимо-
сти больным лекарственного препарата, при лечении
больных, страдающих заболеваниями печени и по-
чек, при одновременном применении нескольких
лекарственных средств и др.

Фармакокинетические исследования необходимы
при разработке новых препаратов, их лекарственных
форм, а также при экспериментальных и клиниче-
ских испытаниях лекарственных средств.

Процессы, происходящие с лекарственными пре-
паратами в организме, могут быть описаны с по-
мощью ряда параметров.

Константы скорости элиминации (Kei), абсорб-
ции (Ка) и экскреции (Кех) характеризуют соответ-
ственно скорость исчезновения препарата из орга-
низма путем биотрансформации и выведения, ско-
рость поступления его из места введения в кровь и
скорость выведения с мочой, калом, слюной и др.

Период, полувыведения (Т1/2) — вреуя, необходи-

мое для уменьшения вдвое концентрации препарата
в крови, зависит от константы скорости элиминации
(Ti/2= 0,693/Kel). Период полуабсорбции (Т1/2,а) —
время, необходимое для всасывания половины дозы
препарата из места введения в кровь, пропорциона-
лен константе скорости абсорбции (Т|/2,а=0,693/Ка).

Распределение препарата в организме характери-
зуют период полураспределения, кажущаяся началь-
ная и стационарная (равновесная) концентрации,
объем распределения. Период полураспределения
(Tj/2,a) — время, необходимое для достижения кон-
центрации препарата в крови, равной 50% от равно-
весной, т.е. при наличии равновесия между кровью
и тканями. Кажущаяся начальная концентрация (Со)
— концентрация препарата, которая была бы достиг-
нута в плазме крови при внутривенном его введении
и мгновенном распределении по органам и тканям.
Равновесная концентрация (Css) — концентрация
препарата, которая установится в плазме (сыворотке)
крови при поступлении препарата в организм с по-
стоянной скоростью. При прерывистом введении
(приеме) препарата через одинаковые промежутки
времени в одинаковых дозах выделяют максималь-
ную (CssmdX) и минимальную (Cssmin) равновесные
концстрации. Объем распределения препарата (Vd)
характеризует степень его захвата тканями из плазмы
(сыворотки) крови. Vd (Vd= D/Co) — условный объ-
ем жидкости, в котором нужно растворить всю по-
павшую в организм дозу препарата (D), чтобы полу-
чилась концентрация, равная кажущейся начальной
концентрации в сыворотке крови (Со).

Общий клиренс препарата (Clt) характеризует
скорость "очищения" организма от лекарственного
препарата. Выделяют почечный (С1г) и внепочечный
(Cler) клиренсы, которые отражают выведение
лекарственного вещества соответственно с мочой и
другими путями (прежде всего с желчью). Общий
клиренс является суммой почечного и внепочечного
клиренса.

Площадь под кривой "концентрация — время"
(AUC) — площадь фигуры, ограниченной фармако-
кинетической кривой и осями координат (AUC =
СО/Kel). Величина (AUC) связана с другими фарма-
кокинетическими параметрами — объемом распре-
деления, общим клиренсом. При линейности кине-

тики препарата в организме величина AUC пропор-
циональна общему количеству (дозе) препарата, по-
павшего в системный кровоток. Часто определяют
площадь под частью кривой (от нуля до некоторого
времени t); этот параметр обозначают AUCt, напри-
мер, площадь под кривой от 0 до 8 ч — AUC8.

Абсолютная биодоступность (0 — часть дозы пре-
парата (в %), которая достигла системного кровото-
ка после внесосудисюго введения, равна отношению
AUC после введения исследуемым методом (внутрь,
в мышцу и др.) к AUC после внутривенного введе-
ния. Относительную биодоступность определяют для
сравнения биодоступности двух лекарственных форм
для внесосудистого введения. Она равна отношению
(AUC'/AUCKD/D’) после введения двух сравнивае-
мых форм. Общая биодоступность — часть принятой
внутрь дозы препарата, которая достигла системного
кровотока в неизмененном виде и в виде метаболи-
тов, образовавшихся в процессе всасывания в ре-
зультате так называемого пресистемного метаболиз-
ма, или "эффекта первичного прохождения".

ВСАСЫВАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

Всасывание — процесс поступления лекарствен-
ного вещества из места введения в кровь. Всасыва-
ние зависит от пути введения, растворимости лекар-
ственного средства в тканях в месте его введения и
кровотока в этих тканях. Естественно, что при внут-
ривенном и внутриартериальном введении о всасы-
вании говорить не приходится — лекарственное ве-
щество сразу и полностью попадает в кровоток.

Прохождение большинства лекарственных препа-
ратов через слизистую оболочку пищеварительного
тракта определяется их растворимостью в липидах и
ионизацией. Некоторые лекарственные средства вса-
сываются путем активного транспорта. При приеме
лекарственных веществ внутрь скорость их абсорб-
ции отличается в различных отделах желудочно-ки-
шечного тракта (рис. 1, схема 1).

После прохождения через стенку желудка и/или
кишечника лекарственный препарат поступает в пе-
чень. Некоторые лекарственные вещества под влия-
нием ферментов печени подвергаются значительным
изменениям ("эффект первичного прохождения").
Именно поэтому, а не вследствие плохой абсорбции,
для достижения достаточного эффекта дозы некото-
рых препаратов (пропранолола, аминазина, опиатов)
при приеме их внутрь должны быть значительно
больше, чем при внутривенном введении. Биотранс-
формацию вещества при первичном прохождении
через печень в процессе всасывания называют пре-
системным метаболизмом Интенсивность преси-
стемного метаболизма зависит от скорости тока кро-
ви в печени.

На процесс всасывания лекарств в желудке и ки-
шечнике оказывает влияние pH, который в желудке
равен 1-3, в двенадцатиперстной кишке — 5-6, а в
тонкой и толстой кишках — около 8. Кислоты легче
всасываются в желудке, а основания — в тонкой или
толстой кишке.

Под действием кислой среды желудка некоторые
лекарственные средства, в частности бензилпени-
циллин, могут разрушаться.

На лекарственные препараты оказывают также
действие ферменты желудочно-кишечного тракта,
которые способны инактивировать белки и полипеп-
тиды (АКТГ, вазопрессин, инсулин и т.д.), а также
некоторые другие вещества (прогестерон, тестосте-
рон, альдостерон). Соли желчных кислот в свою оче-
редь могут ускорить всасывание лекарственных
средств или замедлить его при образовании нераст-
воримых соединений

На всасывание лекарственных веществ влияют
также моторика желудочно-кишечного тракта, объем
и состав пищи, количество принимаемой жидкости,
интервал времени между едой и приемом препара-
тов. Так, молоко нарушает всасывание тетрацикли-
нов, ампициллина и амоксициллина. Следует учиты-
вать и стимулирующее действие пиши на секрецию
желудочного сока и соляной кислоты.

Влияние приема пищи на всасывание некоторых
лекарственных средств из желудочно-кишечного
тракта

Биодоступность		Замедление всасывания
снижение	увеличение	
Амоксициллин	Алафосфлн	Амоксициллин
Ампициллин	Дикум. рол	Ацетилсалициловая кислота
Ацетилсалици- ловая кислота	Гетациллин	Ацетоаминофен
Диметил хлор- тетрациклин	Гидралазин	Дигоксин
Доксициклин	Г идрохлортиазид	Препараты калия
Изониазид	Гризеофульвин	Метронидазол
Леводопа	Метопролол	Н итрофу ра нтои н
Нафциллин	Пропранолол	Су льфален
Окситетрациклин	Фенз'тоин	Сульфаметопири- дазин
Пивампиниллин	Эритромицин	Сульфа >оксазол
Рифампицин Тетрациклин Сульфален Фенацетин Феноксиметил- пеницичлин Фенетициллин Фуросемид Цефалексин Эритромицин	Пропоксифен	Сульфадимезин Сульфадиметоксин Хинидин Цефалексин Цефаклор  Цсфрадин Эритромицин

ОСНОВНЫЕ ПУТИ ВВЕДЕНИЯ
ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

Лекарственное средство может быть введено в ор-
ганизм человека через кожу, в желудочно-кишечный
тракт через рот или прямую кишку, в мышцу, вену и
т.д. От пути введения лекарственного средства во
многом зависит возможность попадания его в место

молекулы лекарственных веществ.

Рис. I. Основные механизмы абсорбции лекарствен-
ных веществ.

действия (например, в оча! воспаления). эффектив-
ность лечения. Различные пути введения имеют
определенные преимущества и недостатки, знание
которых необходимо для оптимального применения
лекарственных средств при различных патологиче-
ских состояниях.

Энтеральный путь

Лекарственные средства чаше всего вводят в желу-
дочный тракт (через рот или прямую кишку). Досто-
инством этого пути является удобство применения
(не требуется помощь медицинского персонала), а
также сравнительная безопасность и отсутствие
осложнении характерных для парентерального вве-
дения. Лекарственные препараты, вводимые энте-
рально, могут оказывать как местное (некоторые
противомикробные и противоглистные средства»,
так и системное действие.

Прием внутрь через рот (peros). При ле-
чении заболеваний внутренних органов перорально
следует назначать лекарственные средства, которые
хорошо всасываются слизистой оболочкой желудка
или кишечника. Если необходимо создать высокую
концентрацию препарата в желудочно-кишечном
тракте, наоборот, используют лекарственные сред-
ства, которые плохо всасываются, что позволяет по-
лучить хороший эффект при отсутствии системных
побочных реакций. При тяжелом течении некоторых
заболеваний, например, дизентерии, желательно,
чтобы концентрация лекарственных средств была
высокой как в просвете кишечника, так и в крови.

Недостатками перорального пути применения ле-
карственных средств при необходимости получения
системного эффекта являются следующие: относи-
тельно медленное развитие терапевтического дей-
ствия; возможность больших индивидуальных разли-
чий в скорости и полноте всасывания; влияние пи-
щи и других лекарственных средств на всасывание;
невозможность применения лекарственных веществ,
плохо абсорбирующихся слизистой оболочкой же-
лудка и кишечника (например, стрептомицина) и
разрушающихся в просвете желудка и кишечника
(инсулин, окситоцин и т.д.) или при прохождении
через печень (гормоны), а также веществ, оказываю-
щих сильное раздражающее действие. Введение ле-
карственных средств через рот невозможно или
очень неудобно при рвоте и бессознательном состо-
янии больного.

Внутрь лекарственные вещества вводят в форме
растворов, порошков, таблеток, капсул, пилюль.
Чтобы предотвратить раздражающее действие неко-
торых лекарственных веществ на слизистую оболоч-
ку желудка, используют таблетки, покрытые пленка-
ми, устойчивыми к действию желудочного сока, но
распадающимися в щелочной среде кишечника.
Имеются лекарственные формы (таблетки с многос-
лойными оболочками и т.п.), обеспечивающие по-
степенное, длительное высвобождение действующе-
го начала, что позволяет пролонгировать терапевти-
ческое действие препарата.

Следует помнить о том, что некоторые таблетки и
капсулы в случае их приема больными в положении
лежа могут задерживаться в пищеводе и вызывать его
изъязвление, особенно у пожиДых люден, у которых
нарушена перистальтика. Для профилактики этого
осложнения таблетки и капсулы следует запивать
большим количеством воды.

Применение под язык (сублингвально).
Слизистая оболочка ротовой полости имеет обиль-
ное кровоснабжение, поэтому всасывающиеся через
нее вещества быстро попадают в системный крово-
ток и начинают действовать через короткое время.
Сублингвально особенно часто применяют нитрог-
лицерин для купирования приступов стенокардии, а
также нифедипин и клофелин при гипертонических
кризах. При сублингвальном применении лекар-
ственное средство не подвергается действию желу-
дочного сока и попадает в системный кровоток по
венам пищевода, минуя печень, что позволяет избе-
жать его биотрансформации

Схема 1

Фармакокинс ика лекарств

ЛВ

V

Всасывание

Эффект <

Свободное Л В
в плазме
▲

I

Перераспределение
в неактивных
тканях

Связанное с белками Л В

V

Биотрансформация
в метаболиты

▼

Выведение
метаболитов

Препарат следует держать под языком до полного
рассасывания. Проглатывание его части со слюной
снижает преимущества этого пути введения лекар-
ственных средств.

При частом сублингвальном применении лекар-
ственных средств может возникнуть раздражение
слизистой оболочки ротовой полости.

Введение в прямую кишку (ректальное).
Прямая кишка имеет густую сеть кровеносных и
лимфатических сосудов, поэтому многие лекарствен-
ные вешества (особенно неионизированные жирора-
створимые соединения) хорошо всасываются с по-
верхности ее слизистой оболочки. Вещества, абсор-
бирующиеся в нижней части прямой кишки, через
нижние геморроидальные вены попадают в систем-
ный кровоток, минуя печень.

Ректальное введение препаратов позволяет избе-
жать раздражения желудка. Кроме того, таким обра-
зом можно применять лекарственные средства в тех
случаях, когда затруднено или неосуществимо их
введение per os (тошнота, рвота, спазм или непрохо-
димость пищевода).

К недостаткам этого пути относят выраженные
индивидуальные колебания в скорости и полноте
всасывания препаратов, психологические затрудне-
ния и неудобства применения (на работе, в путеше-
ствии и т.п.).

Ректально вводят свечи (суппозитории) и жидко-
сти с помощью клизм. Этот путь введения использу-
ют как для получения местного (например, при яз-
венном колите), так и системного эффекта.

Парентеральный путь

Способы применения лекарственных средств, при
которых они не вводятся в желудочно-кишечный
тракт, называются парентеральными. К парентераль-

I Реабсорбция

У

Экскреторные
механизмы

Выведение ЛВ в
неизмененном виде

ным способам относятся различные виды инъекций,
ингаляции, электрофорез и поверхностное нанесе-
ние препаратов на кожу и слизистые оболочки.

Внутривенное введение. Введение лекар-
ственных веществ в вену обеспечивает быстрое на-
ступление и точное дозирование эффекта; быстрое
прекращение поступления препарата в кровяное рус-
ло при возникновении побочных реакций; возмож-
ность введения веществ, которые не всасываются из
желудочно-кишечного тракта или раздражают его
слизистую оболочку.

При внутривенном введении лекарственных
средств следует соблюдать предосторожность. Преж-
де чем вводить препарат, необходимо убедиться в
том, что игла находится в вене. Попадание лекар-
ственного вещества в околовенозное пространство
может сопровождаться сильным раздражением,
вплоть до некроза тканей. Некоторые препараты, на-
пример сердечные гликозиды, вводят очень медлен-
но, так как быстрое повышение их концентрации в
крови может быть опасным.

Время кровотока от вен верхних конечностей до
языка составляет 13±3 с. Для большинства лекар-
ственных средств время введения, равное 4-5 таким
циклам, достаточно для равномерного растворения
препарата в крови.

При длительном лечении возможно возникнове-
ние венозного тромбоза. Внутривенное введение яв-
ляется также основным путем инфицирования виру-
сами гепатита В и иммунодефицита человека.

Внутриартериальное введение. Для лече-
ния заболеваний некоторых органов (печень, конеч-
ности) лекарственные вещества, которые быстро ме-
таболизируются или связываются тканями, вводят в
артерию. При этом высокая концентрация препара-

та создается только в соответствующем органе, а си-
стемного действия удается избежать. Следует по-
мнить, что возможный тромбоз артерии является
значительно более серьезным осложнением, чем
тромбоз вены.

Внутримышечное введение. При внутри-
мышечном введении препарата обеспечивается отно-
сительно быстрое наступление эффекта (раствори-
мые лекарственные вещества всасываются в течение
10-30 мин). Таким образом можно применять лекар-
ственные средства, оказывающие умеренное раздра-
жающее действие, а также депо-препараты. Объем
вводимого вещества не должен превышать 10 мл.
После введения препаратов внутримышечно могут
появиться местная болезненность и даже абсцессы.
Не следует делать инъекции вблизи нервных ство-
лов, так как раздражающие вещества могут повреж-
дать нервные волокна, в результате чего появляются
сильные боли, а иногда парез мышц. Опасным мо-
жет оказаться случайное попадание иглы в кровенос-
ный сосуд.

Подкожное введение. При подкожном вве-
дении всасывание лекарственных веществ, а следо-
вательно, и проявление терапевтического действия
происходит медленнее, чем при внутримышечном и
внутривенном введении. Однако эффект сохраняется
более длительно. Следует помнить, что подкожно
введенные вещества плохо всасываются при недоста-
точности периферического кровообращения (напри-
мер, при шоке).

Ингаляция. Путем ингаляций лекарственные
вещества вводят в виде аэрозолей (Р-адреномимети-
ки), газов (летучие анестетики) и порошков (хромог-
ликат натрия). При ингаляционном введении лекар-
ственные вещества быстро всасываются и оказывают
местное и системное действие. При использовании
газообразных веществ прекращение ингаляции ведет
к быстрому прекращению их действия (эфир для на-
ркоза, фторотан). При вдыхании аэрозоля достигает-
ся высокая концентрация лекарственного средства в
бронхах (беклометазон, сальбутамол) при минималь-
ном системном эффекте.

Ингаляционным путем невозможно применение
раздражающих лекарственных веществ. Следует по-
мнить о возможном действии ингалируемых лекар-
ственных препаратов, например, средств для нарко-
за, на окружающих людей. Кроме того, при ингаля-
циях лекарственные вещества поступают сразу в ле-
вые отделы сердца через легочные вены и могут ока-
зать кардиотоксическое действие.

Интратекальное введение. Для непосред-
ственного действия на ЦНС лекарственные вещес!-
ва вводят в субарахноидальное пространство. Так
применяют местные анестезирующие средства для
спинномозговой анестезии Этот путь используется
также в тех случаях, когда необходимо создать высо-
кую концентрацию вещества (например, антибиоти-
ка или глюкокортикоида) в субарахноидальном про-
странстве.

Местное применение. Нанесение лекар-
ственных средств на поверхность кожи или слизи-
стых оболочек используется для получения локаль-
ного эффекта. Однако некоторые вещества при на-

несении их на слизистые оболочки носа, глаз и даже
кожу могут всасываться и оказывать системное дей-
ствие. Например, длительное нанесение на кожу
глюкокортикоидов приводит к возникновению у
больного побочных реакций, подобных таковым при
пероральном применении этих препаратов.

В последнее время разработаны особые лекар-
ственные формы, которые фиксируются клейким ве-
ществом на коже и обеспечивают медленное и дли-
тельное всасывание лекарственного средства, за счет
чего увеличивается продолжительность его действия
Таким путем вводятся, например, нитроглицерин и
скополамин.

Электрофорез. Метод основан на использова-
нии гальванического тока для переноса лекарствен-
ных веществ с поверхности кожи в глубоко располо-
женные ткани.

РАСПРЕДЕЛЕНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ
ВЕЩЕСТВ В ОРГАНИЗМЕ

После попадания в системный кровоток лекар-
ственное вещество распределяется по различным
тканям организма. Характер распределения лекар-
ственного средства определяется растворимостью его
в липидах, степенью связывания с белками плазмы
крови, интенсивностью регионарного кровотока и
другими факторами. Большая часть лекарственного
вещества в первые минуты после всасывания попа-
дает в те органы и ткани, которые наиболее активно
кровоснабжаются — сердце, печень, почки. Медлен-
нее происходит насыщение лекарственным препара-
том мышц, слизистых оболочек, кожи и жировой
ткани. Для достижения терапевтических концентра-
ций лекарственных веществ в этих тканях требуется
от нескольких минут до нескольких часов. Важным
фактором, определяющим распределение лекар-
ственного вещества, является скорость его диффузии
в различные ткани. Легко и быстро происходит диф-
фузия в интерстициальную ткань. Капилляры хоро-
шо проницаемы и для водорастворимых, и для жи-
рорастворимых веществ, поэтому водорастворимые
препараты (например, стрептомицин), которые пло-
хо всасываются из кишечника, вводят парентераль-
но. Они хорошо проникают во внеклеточные обла-
сти, но не оказывают действия на ЦНС и другие ор-
ганы, попасть в которые вещество может только пре-
одолев мембранные барьеры. Растворимые в жирах
препараты (например, газообразные анестетики) бы-
стро распределяются по всему организму, одинаково
хорошо проникая во внеклеточные и внутриклеточ-
ные области.

СВЯЗЫВАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ
С БЕЛКАМИ КРОВИ И ТКАНЕЙ

Многие лекарственные вещества обладают выра-
женным физико-химическим сродством к различ-
ным белкам плазмы крови, прежде всего к альбуми-
ну. Связывание лекарственных веществ с белками
плазмы приводит к снижению их концентрации в
тканях и месте действия, так как только свободный

(несвязанный) препарат проходит через мембраны.
Вещество, находящееся в комплексе с белком, лише-
но специфической активности. Свободная и связан-
ная части лекарственного средства находятся в со-
стоянии динамического равновесия. Иногда лекар-
ственные вещества накапливаются в тканях в боль-
ших концентрациях, чем можно было бы ожидать,
исходя из диффузионного равновесия. Этот эффект
зависит от градиента pH, связывания лекарственно-
го средства с внутриклеточными элементами и его
распределения в жировой ткани. Клиническое зна-
чение имеют случаи, когда с белками крови связыва-
ется более 90% лекарственного вещества.

Нарушение связывания лекарственных веществ
наблюдается при снижении концентрации альбуми-
нов в крови (гипоальбуминемия) и связывающей
способности белков крови при некоторых заболева-
ниях печени и почек. Даже снижение уровня альбу-
минов в крови до 30 г/л (в норме 33-55 г/л) может
привести к значительному повышению содержания
свободной фракции фенитоина. Клинически значи-
мое увеличение уровня свободной фракции фуросе-
мида происходит при снижении количества альбуми-
на до 20 г/л.

Лекарственные средства, активно (более чем на 90%)
связывающиеся с белками крови

Аминазин	Толбутамид
Варфарин	Трициклические
	антидепрессанты
Диазоксид	Фенилбутазон
Празозин	Фенитоин
Пропранолол	Фуросемид

БИОТРАНСФОРМАЦИЯ
ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

Под биотрансформацией, или метаболизмом, по-
нимают комплекс физико-химических и биохими-
ческих превращений лекарственных средств, в про-
цессе которых образуются полярные водораствори-

Бнотрансформация лекарственных средств
в активные метаболиты

Исходное лекарство	Активный метаболит
Аллопуринол	Аллоксантин
Амитриптилин	Нортриптилин
Ацетилсалициловая кислота	Салициловая кислота
Бутадион	Оксифенбутазон
Диазепам	Дезметилдиазепам
Дигитоксин	Дигоксин
Кодеин	Морфин
Кортизон	Г идрокортизон
Метилдопа	Метил норад ренал и н
Преднизон	Преднизолон
Новокаинамид	N-ацетил новокаинамид
Пропранолол	N-оксипропранолол
Спиронолактон	Канренон
Фенацетин	Ацетаминофен
Хлордиазепоксид	Дезметил хлор-
	диазепоксид

мые вещества (метаболиты), которые легче выводят-
ся из организма. В большинстве случаев метаболиты
лекарственных средств менее биологически активны
и менее токсичны, чем исходные соединения. Одна-
ко биотрансформация некоторых веществ приводит
к образованию метаболитов, более активных по
сравнению с введенными в организм веществами

Различают два типа реакций метаболизма лекар-
ственных препаратов в организме: несинтетические
и синтетические. Несинтетические реакции метабо-
лизма лекарственных препаратов можно разделить
на две группы: катализируемые ферментами эндо-
плазматического ретикулума (микросомальные) и
катализируемые ферментами другой локализации
(немикросомальные). К несинтетическим реакциям
относятся окисление, восстановление и гидролиз. В
основе синтетических реакций лежит конъюнгация
лекарственных средств с эндогенными субстратами
(глюкуроновая кислота, сульфаты, глицин, глутати-
он, метильные группы и вода). Соединение этих ве-
ществ с лекарственными препаратами происходит
через ряд функциональных групп: гидроксильную,
карбоксильную, аминную, эпоксидную. После завер-
шения реакции молекула препарата становится бо-
лее полярной и, следовательно, легче выводится из
организма.

Все лекарственные средства, вводимые внутрь, до
поступления в системный кровоток проходят через
печень, поэтому их разделяют на две группы — с вы-
соким и с низким печеночным клиренсом. Для ле-
карственных веществ первой группы характерна вы-
сокая степень экстракции гепатоцитами из крови.
Способность печени метаболизировать эти препара-
ты зависит от скорости кровотока. Печеночный кли-
ренс лекарственных веществ второй группы зависит
не от скорости кровотока, а от емкости фермента-
тивных систем печени, метаболизирующих данные
препараты. Последние могут обладать высокой (ди-
фенин, хинидин, толбутамид) или низкой степенью
связывания с белками (теофиллин, парацетамол).
Метаболизм веществ с низким печеночным клирен-
сом и высокой способностью к связыванию с белка-
ми зависит прежде всего от скорости их связывания
с белками, а не от скорости кровотока в печени.

На биотрансформацию лекарственных средств в
организме влияют возраст, пол, окружающая среда,
характер питания, заболевания и т.д.

Печень является основным органом метаболизма
лекарственных веществ, поэтому любое ее патологи-
ческое состояние отражается на фармакокинетике
препаратов. При циррозах печени нарушается не
только функция гепатоцитов, но и ее кровообраще-
ние. При этом особенно изменяется фармакокинети-
ка и биодоступность препаратов с высоким печеноч-
ным клиренсом (табл. 6.1, 6.2). Увеличение биодо-
ступности лекарственных средств с высоким пече-
ночным клиренсом при пероральном применении
больными циррозом печени объясняется, с одной
стороны, снижением метаболизма, с другой — нали-
чием портокавальных анастомозов, по которым пре-
парат поступает в системное кровообращение, минуя
печень. Метаболизм препаратов с высоким печеноч-
ным клиренсом, введенных внутривенно, снижен у
больных циррозом печени, однако степень такого

Тип реакции	Лекарственное средство	
I. Несинтетические реакции	
(катализируются ферментами ждоплазмати чес кого ретикулума или немикросомальными ферментами)	
О к и с л	е н и е
Алифатическое гидроксилиро- вание, или окисление боковой цепочки молекулы	Тиопентал, метогекситал, пентазоцин
Ароматическое гидрокси- лирование, или гидрокси- лирование ароматического кольца	Аминазин, бутадион, ли- докаин, салициловая кис- лота, фенацетин, фенамин
О-дезалкилирование	Фенацетин, кодеин, метоксифл уран
N-дезалкилирование	Морфин, кодеин, атро- пин, имизин, изадрин,ке- тамин, фентанил
S-дезалкилирование	Барбитуровая кислота
N-окисление	Аминазин, имизин, морфин
S-окисление	Аминазин
Дезаминирование	Фенамин, гистамин
Десульфирование	Тиобарбитураты, тиорида- зин
Дегалогенизация	Галотан, метоксифлуран, энфлуран
Восстановление	
Восстановление азогруппы	Стрептоцид, фазадиний
Восстановление нитрогруппы	Нитразепам, левомицетин
Восстановление карбоновых кислот	Преднизолон
Восстановление, катализи- руемое алкогольдегидроге- назой	Этанол, хлоралгидрат
Эфирный гидролиз	Ацетилсалициловая кис- лота, норадреналин, кока- ин, новокаинамид
Амидный гидролиз	Лидокаин, пилокарпин, изониазид, новокаинамид, фентанил
II. Синтетические реакции	
Конъюгация с глюкуро- новой кислотой	Салициловая кислота, морфин, парацетамол, налорфин, сульфанила- миды
Конъюгация с суль- фатами	Парацетамол, морфин, изадрин, салициламид
Конъюгация с аминокис- лотами:  глицином глутатионом глутамином  Ацетилирование	Салициловая кислота, никотиновая кислота Иэоникотиновая кислота Парацетамол Новокаинамид, сульфонамиды
Метилирование	Норадреналин, гистамин, тиоурацил, никотиновая кис лота

Изменения биодоступности и клиренса лекарственных

средств с высокой степенью экстракции гепатоцитами
при заболеваниях печени

Лекарство	Показатель печеночной экстракции	Путь введе- ния	Плазмен- ный кли- ренс, %	Биодо- ступ- ность, %

Лабеталол	0,7	внутрь	- 62	+91
		в/в	- 26	Данные
				отсутствуют
Лидокаин	0,7	в/в	-35	
Пентазоцин	0,8	внутрь	46	+278
Пропранолол	0,6	внутрь	- 33	+ 42

снижения очень различна. Колебание этого парамет-
ра зависит скорее всего от способности гепатоцитов
метаболизировать лекарственные средства в зависи-
мости от характера кровотока в печени.

Метаболизм веществ с низким печеночным кли-
ренсом, таких как теофиллин и диазепам, также из-
меняется при циррозе. В тяжелых случаях, когда сни-
жается концентрация альбумина в крови, перестра-
ивается метаболизм кислых препаратов, активно свя-
зывающихся с белками (например, фенитоина и тол-
бутамида), поскольку возрастает концентрация сво-
бодной фракции препаратов. В целом при заболева-
ниях печени клиренс лекарственных средств обычно
уменьшается, а период их полувыведения возрастает
в результате снижения кровотока в печени и экстрак-
ции их гепатоцитами, а также увеличения объема
распределения препарата. В свою очередь, уменьше-
ние экстракции лекарств гепатоцитами обусловлено

Таблица 6.2

Фармакокинетическая классификация лекарственных средств,
выводимых из организма преимущественно в результате
метаболизма в печени

Лекарственное средство	Индекс экс- тракции ге- патоцитами	Связывание с белками, %
С высоким клиренсом		
Лабеталол	0,7	50
Лидокаин	0,7	45-80
Морфин	0,5-0,75	35
Пентазоцин	0,8	95
Пропранолол	0,64	93
С низким клиренсом и высокое способностью		
к связыванию с белками		
Аминазин	0,22	98
Диазепам	0,03	98
Дигитоксин	0,005	97
Дифенин	0,3	90
Толбутамид	0,02	98
Хинидин	0,27	82
С низким клиренсом и малой способностью		
к связыванию с белками		
Левомицетин	0,28	60-80
Парацетамол	0,4	35
Теофиллин	0,09	59
Тиопентал	0,28	72-68

Принципы дозирования лекарственных веществ
при заболеваниях печени

Необходимо снижение дозы	Необходимо снижение дозы при тяжелом по- ражении печени	Изменений дозы не требуется
Лабеталол	Бисопролол	Атенолол
Метопролол	Пропранолол	Фен । ан ил
Напроксен	Бруфен	Тиопентал
Пентазоцин	Цефаперазон	М ефенаминовая кислота
Петидин	Цефотаксим	Фенилбутазон*
Амилобарбитал	Метронидазол	Ацези салицило- вая кислота
Циклобарби тал	Пефлоксанин*****	
Гексобарбитал	Амитриптилин*****	Парацетамол**
Альпрозиам (на 50%)	Фенобарбитал*’	Мезалон*
Хлордиа -епоксид*	И юниазид	Морфин****
Клотиазепам*	Циметидин*****	Изосорбитли- нитрат
Диазепам (на 50%)	Дигитоксин	Лоразепам
Мидазолам  (на50%)	Спиронолактон	Оксазепам
Нитразепам	Триамтерен	Токаинид
Лидокаин***	Циклоспорин**	Амикацин
Лоркаинид (на 25%)		Ампициллин
Мекситил		Aj-реонам
Хинидин (на 70%)		Карбенициллин
Хлорамфеникол*		Цефтазидим
Мезлониллин (на 50%)		Цефтриаксон
Нафниллин		Цеф'роксим
Ванкомицин (на  50%)		Клиндамицин
Фенитоин**		Эритромицин
Вальпроевая кис- лота		Гентамицин
Циклофосфан		Норфлоксацин
Хлорпромазин*		Гепарин**
Рифампицин*****		Примидон
Теофиллин*****		ПАСК
Никардипин		Ранитидин
Нифедипин (на 50%)		Дигоксин
Нимодипин		Предни юлон*****
Нитрендипин		Буметанид
Верапамил (при внутривенном введении на 50%; при приеме внутрь на 20%) Метилдигоксин* Тестостерон		Фуросемид*****

Примечание. *— не применять при тяжелой печеночной
не юстаточности;**— требует мониторного
наблюдения при тяжелом поражении пече-
ни; ♦♦*— при остром гепатите и декомпенси-
рованном циррозе; ****— вследствие энтеро-
гепатической циркуляции может вызвать
выраженную депрессию; ♦♦♦♦♦— велик риск
тяжелых побочных реакций

снижением активности ферментов, нарушением за-
хвата молекул лекарственных средств и/или связыва-
ния их с тканями печени и белками плазмы крови.

Необходимо помнить, что при поражении печени
усиливается токсическое влияние многих лекар-
ственных веществ на ЦНС и резко возрастает часто-
та энцефалопатий. При заболеваниях печени (в зави-
симости от их тяжести) некоторые лекарственные
средства противопоказаны либо их следует приме-
нять с осторожностью (барбитураты, наркотические
анальгетики, ингибиторы моноаминоксидазы, фено-
тиазины, андрогенные стероиды и т.д.).

Микросомальная биотрансформация

В гепатоцитах наиболее полно представлен набор
ферментных систем, осуществляющих окисление раз-
нообразных ксенобиотиков (греч. "xenos" — чужой,
"bios" — жизнь), т.е. веществ, чужеродных для орга-
низма человека. К их числу относится большинство
лекарственных средств. Микросомальному преобразо-
ванию подвергаются прежде всего жирорастворимые
вещества, которые легко проникают через мембраны
в эндоплазматический ретикулум и связываются с од-
ним из цитохромов системы р44б_р455 (зачастую по
первому обнаруженному ферменту этой системы ука
зывают только цитохром Р450). Эги цитохромы явля-
ются первичными компонентами окислительной фер-
ментной системы. Скорость биотрансформации пре-
паратов системой оксидаз смешанного типа определя-
ется концентрацией цитохрома Р450, количеством раз-
личных форм цитохрома Р45() и их сродством к суб-
страту, концентрацией цитохром-с-редуктазы и ско-
ростью восстановления комплекса "препарат — ци-
тохром Р450". Скорость биотрансформации может за-
висеть и от конкурирования эндогенных и экзоген-
ных субстратов.

Дальнейшее окисление лекарственных препаратов
происходит под влиянием оксидазы и редуктазы при
обязательном участии НАДсЬ и молекулярного кисло-
рода. Неспецифические оксидазы катализируют про-
цессы дезаминирования первичных и вторичных ами-
нов, гидроксилирования боковых цепей и аромати-
ческих колец гетероциклических соединений, образо-
вания сульфоксидов и деалкилирования.

Конъюгация лекарственных веществ с глюкуроно-
вой кислотой также осуществляется под влиянием
микросомальных ферментов. Это один из основных
путей биотрансформации карбоновых кислот, спир-
тов, фенолов. Путем конъюгации из организма выво-
дятся эстрогены, глюкокортикоиды, прогестерон, ал-
калоиды опия и другие наркотические анальгетики,
амидопирин, салицилаты, барбитураты, антибиотики
и многие другие вещества.

Лекарственные средства могут как повышать, так и

снижать активность микросомальных ферментов. Су-
ществует бо тьшая группа веществ, включающихся в
печеночный метаболизм, активирующих, подавля-
ющих и даже разрушающих цитохром Р450. К числу
последних относятся ксикаин, совкаин, бенкаин, ин-
дерал, вискен, >ралдин и т.д. Более значительной яв-
ляется группа веществ, индуцирующих синтез фер-
ментативных белков печени, по-видимому, с участи-
ем НАДФ.Н2-цитохром Р450-редуктазы, цитохрима
Р420, N- и О-деметилаз микросом, ионов Mg2+.
Са2+, Мп2+. Это гексобарбитал, фенобарбитал, пен-
тобарбитал, фенилбутаюн, кофеин, этанол, никотин,
бутадион, нейролептики, амидопирин, хлорциклизин,
диметро 1, мепробамат, трициклические антидепрес-
санты, бензонал, хинин, кордиамин, многие хлорсо-
держащие пестициды. Показано, что в активации эти-
ми веществами ферментов печени участвует глюкуро-
нилтрансфераза. При этом возрастает синтез РНК и
микросомальных белков. Индукторы усиливают не
только метаболизм лекарственных веществ в печени,
но и их выведение с желчью. Причем ускоряется ме-
таботизм не тотько вводимых вместе с ними лекар-
ственных препаратов, но и самих индукторов.

Индукторы микросомального окисления

(по Л. Е. Холодову, В. II Яковлеву)

Антипирин	Глутетимид
Барбитураты:	Диазепам*
амибарбитал	Карбамазепин
апобарбитал	Мепроб 1мат*
барбитал	Рифампицин
бутобарбитал	Спиронолактон*
винбарбитал	Трициклические антидепрессанты
гептабарбитал	(некоторые)
секобарбитал	Фенитоин
фенобарбитал	Хлоримипрамин

* — Предположительно обладает способностью индуци-
ровать ферменты.

Лекарственные ере т< тва, биоттрансформация которых
в ор!анизме ускоряется под влиянием ин-дукторов
ферментов (фенобарбита 1, рифампицин, фенитоин)

Фенобарбитал	Рифампицин	Фенитоин
Аминазин	Варфарин	Гидрокортизон
Антипирин	Гептобарбитал	Дсксаметазон
Варфарин	Гидрокортизон	Дигитоксин
Гидрокортизон	Гликодиазин	Дикумарин
Гризеофульвин	Дапсон	Тироксин
Диазепам	Дигитоксин	Фенитоин
Дигитоксин	Метадон	
Дикумарин	Норэтистерон	
Нитроглицерин	Рифампицин	
Оральные кон-	Толбутамид	
трацептивы		
Рифампицин		
Тестостерон		
Фенитоин		
Фенобарбитал		
Хинин		

Немикросомальная биотрансформация

Хотя немикросомальные ферменты участвуют в
биотрансформации небольшого числа лекарствен-
ных веществ, они все же играют важную роль в ме-
таболизме. Все виды конъюгации, исключая глюку-
ронидную, восстановления и гидролиза лекарствен-
ных препаратов, катализируются немикросомальны-
ми ферментами. Такие реакции вносят вклад в биот-
рансформацию ряда распространенных лекарствен-
ных средств, в том числе ацетилсалициловой кисло-
ты и сульфаниламидов. Немикросомальная биотран-
сформация препаратов происходит главным образом
в печени, однако она осуществляется также в плазме
крови и других тканях.

При пероральном применении лекарственные ве-
щества, всасывающиеся слизистой оболочкой ки-
шечника, поступают сначала в портальную систему,
а лишь затем в системный кровоток. Интенсивные и
многочисленные реакции метаболизма протекают
уже в стенке кишечника (почти все известные син-
тетические и несинтетические реакции). Например,
изадрин подвергается конъюгации с сульфатами,
гидралазин — ацетилированию. Некоторые лекар-
ственные вещества метаболизируются неспецифи-
ческими ферментами (пенициллины, аминазы) или
бактериями кишечника (метотрексат, леводопа), что
может иметь большое практическое значение. Так, у
некоторых больных абсорбция аминазина снижена
до минимума вследствие значительного его метабо-
лизма в кишечнике. Необходимо все же подчер-
кнуть, что основные процессы биотрансформации
происходят в печени.

Метаболизм лекарственных веществ до попадания
в системный кровоток при прохождении через стен-
ку желудочно-кишечного тракта и печень называют
"эффектом первого прохождения". Степень метабо-
лизма лекарственных средств при первом прохожде-
нии определяется метаболической емкостью фер-
ментов для данного препарата, скоростью метаболи-
ческих реакций и абсорбции. Если лекарственное ве-
щество применяют перорально в небольшой дозе, а
емкость ферментов и скорость метаболизма его зна-
чительны, то большая часть препарата биотрансфор-
мируется, за счет чего снижается его биодоступ-
ность. С увеличением дозы лекарственного средств
ферментативные системы, участвующие в метабо-
лизме первого прохождения, могут насыщаться, и
биодоступность препарата увеличивается.

Лекарственные средства, обладающие
’’.эффектом первого прохождения” через печень

Алпренолол	Изопротеренол	Окспренолол
Альдостерон	Кортизон	Органические
		нитраты
Ацети 1салици-		
ловая кислота	Лабеталол	Пентазоцин
	Лидокаин	Пропранолол
Верапамил	Метопролол	Резерпин
Гидралазин	Морфин	Фенацетин
Изадрин	Метоклопамид	Фторураиил
Имипрамин	М етилтестос герон	Этмозин

ВЫВЕДЕНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ
ИЗ ОРГАНИЗМА

Различают несколько путей выведения (экскре-
ции) лекарственных веществ и их метаболитов из ор-
ганизма К основным относят выведение с калом и
мочой, меньшее значение имеет выведение с возду-
хом, потом, слюной и слезной жидкостью.

Выведение с мочой

Для оценки скорости выведения лекарственного
вещества с мочой определяют его почечный клиренс:

Си V
c,r=“F“
Ср

где Си — концентрация вещества в моче и Ср — в
плазме (мкг/мл или нг/мл), а V — скорость мочеот-
деления (мл/мин).

Лекарственные препараты выводятся с мочой пу-
тем клубочковой фильтрации и канальцевой секре-
ции. Большое значение имеет также их реабсорбция
в канальцах почек. Кровь, попадающая в почки,
фильтруется в клубочках. При этом лекарственные
вещества проникают через стенку капилляров в про-
свет канальцев. Фильтруется только га часть препа-
рата, которая находится в свободном состоянии. При
прохождении через канальцы часть лекарственного
вещества реабсорбируется и возвращается в плазму
крови. Многие лекарственные вещества активно сек-
ретируются из капилляров и перитубулярной жидко-
сти в просвет канальцев. При почечной недостаточ-
ности клубочковая фильтрация снижается, и выведе-
ние различных препаратов нарушается, что приводит
к увеличению их концентрации в крови. Дозу препа-
ратов, которые выводятся с мочой, при прогрессиро-
вании уремии следует снизить. Канальцевая секре-
ция органических кислот может быть блокирована
пробенецидом, что приводит к увеличению периода
их полувыведения. pH мочи влияет на выведение
почками некоторых слабых кислот и оснований.
Первые быстрее выводятся при щелочной реакции
мочи, а вторые — при кислой.

Выведение с желчью

Из печени лекарственные вещества в виде метабо-
литов или в неизмененном виде пассивно или с по-
мощью активных транспортных систем поступают в
желчь. В дальнейшем лекарственные препараты или
их метаболиты выводятся из организма с калом. Под
влиянием ферментов желудочно-кишечного тракта
или бактериальной микрофлоры они могут превра-
щаться в другие соединения, которые реабсорбиру-
ются и вновь доставляются в печень, где претерпева-
ют новый цикл метаболических превращений. Подо-
бный цикл носит название энтерогепатической цир-
куляции. На выведение лекарственных средств с
желчью влияют молекулярная масса соединений, их
химическая природа, состояние гепатоцитов и жел-

чевыводящих путей, интенсивность связывания пре-
паратов с клетками печени.

Печеночный клиренс препаратов можно опреде-
лить при исследовании дуоденального содержимого,
полученного с помощью зонда. Степень выведения
лекарственных веществ с желчью особенно важно
учитывать при лечении больных с печеночнс I недо-
статочностью, а также воспалительными заболевани-
ями желчных путей.

Выведение с молоком

Многие лекарственные вещества могут выводить-
ся с грудным молоком. Как правило, концентрация
лекарственных средств в молоке матери слишком
мала для того, чтобы оказать действие на новорож-
денного. Однако в некоторых случаях количество
поглощаемого с молоком лекарственного средства
может представлять опасность для ребенка

Реакция грудного молока несколько более кислая
(pH7), чем плазмы коови, поэтому вещества со свой-
ствами слабых оснований, которые становятся более
ионизированными при уменьшении pH, могут быть
обнаружены в молоке в концентрациях, равных или
более высоких, чем в плазме крови. Препараты, не
являющиеся электролитами, легко проникают в мо-
локо независимо от pH среды.

Сведений о безопасности для новорожденных
многих лекарственных средств не имеется, поэтому
фармакотерапию у кормящих женщин следует про-
водить крайне осторожно.

Некоторые лекарственные вещества,
выводящиеся с молоком

Антибактериальные средства	Транквилизаторы
Стрептомицин Сульфаниламиды Нитрофураны Левомицетин Тетрациклины Налидиксовая кислота Анальгетики  морфин метадон  Седативные и снотворные средства барбитураты хлоралгидрат скополамин	Фенотиазины  Диазепам  Цитостатические средства разные  Алкалоиды спорыньи Бутам ид  Оральные антикоагулянты  Оральные контрацептивы Препараты лития Слабительные средства

МОДЕЛИРОВАНИЕ

ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКИХ ПРОЦЕССОВ

При фармакокинетическом изучении лекарствен-
ного средства измеряют его концентрацию в биоло-
гических средах (кровь, моча, слизь и т.д.) в опреде-
ленные моменты времени. Частота и продолжитель-
ность забора биологических проб зависит от продол-
жительности пребывания лекарственного вещества
или его метаболитов в организме Концентрацию

2 Клиническая фармакология и фармакотерапия

препаратов определяют с помощью жидкостной или
газожидкостной хроматографии, радиоиммунного
или ферментно-химического анализа, полярографии,
спектрофотомегрии и т.д. На основании полученных
данных строится график, по оси абсцисс которого от-
кладывают время, а по оси ординат — концентрацию
лекарственного вещества в биологической пробе (на-
иболее часто в плазме крови) в соответствующих еди-
ницах. Кривая "концентрация — время" характеризу-
ет фармакокинетические процессы, происходящие с
исследуемым препаратом

Для математического моделирования фармакоки-
нетических процессов организм представляют в виде
одной или нескольких частей (камер), ограниченных
проницаемой мембраной, в которых равномерно рас-
пределяется лекарственное средство. Понятие "каме-
ра" условно, так как за ним не стоит какое-либо ана-
томически ограниченное пространство; это только
единица формализованной фармакокинетической
системы.

Наиболее простой фармакокинетической моделью
является однокамерная модель, при которой орга-
низм представляется в виде единой гомогенной каме-
ры (схема 2). Эта модель пригодна для анализа кон-

Схема 2

Введение Л В Концентрация Л В Введение Л В

К2	Ке!

Объем
распределения
ЛВ

центрации препарата в крови, плазме и сыворотке, а
также для анализа концентрации в моче лекарствен-
ных средств, которые быстро распределяются между
плазмой крови и другими жидкостями и тканями ор-
ганизма. Динамика концентрации лекарственного ве-
щества в крови при использовании однокамерной
модели представлена на рис. 2. Данная модель пред-
полагает, что любые изменения концентрации лекар-
ственного средства в плазме отражают изменения его
содержания в тканях. Распределение препаратов в
однокамерной модели происходит быстро, вслед-

Рис. 2. Динамика концентрации лекарственного ве-
щества I крови при внутрисосудистом (а) и внесосудистом
(б) введении (однокамерная фармакокинетическая модель).

К — концентрация лекарственного вещества в крови;
t — время нахождения его в организме.

Другие обозначения см. на схеме 2.

ствие чего вскоре устанавливается стационарное со-
стояние, т.е. устойчивое динамическое равновесие
между поступлением препарата в кровь и выходом из
нее. Однако многие лекарственные вещества посту-
пают в ткани и выходят из них очень медленно. Кро-
ме того, согласно однокамерной модели скорость вы-
ведения препарата из организма постоянна и харак-
теризуется константой выведения, или элиминации
(К^). Эта константа служит для количественной
оценки скорости выведения препарата из организма
и численно равна тангенсу угла наклона полулога-
рифмической кривой к оси абсцисс. Скорость сни-
жения концентрации большинства лекарственных
средств пропорциональна их концентрации. Поэтому
кинетические данные, полученные при математичес-
ких расчетах однокамерной модели, для многих ле-
карственных веществ не соответствуют истине.

Более приемлемы двух- и трехкамерные модели. За
центральную (обычно меньшую) камеру (схема 3)
принимают плазму крови, составляющие ее элементы
и хорошо перфузируемые органы (сердце, легкие, пе-
чень, почки, эндокринные железы); за периферичес-

Схема 3

Введение Л В

Концентрация
ЛВ(К])

Объем
распределения
ЛВ (Vp

К 1-2

к2-1

I

Концентрация

ЛВ(К2)

Объем
распределения
Л В (V2)

кую —плохо перфузируемые органы (мышцы, кожа,
жир) (схема 3). В л их камерах лекарственное сред-
ство распределяется с разной скоростью: быстро — в
центральной и медленно — в периферической, после
чего частично выводится. Например, после внутри-
венного введения лекарственное вещество сначала
быстро распределяется в центральной камере, в мень-
шей степени — в периферической камере и частично
начинает выводиться из организма. В результате кон-
центрация его быстро падает. Эту фазу принято назы-
вать a-фазой, или фазой распределения. Затем проис-
ходит интенсивное выведение лекарственного сред-
ства и его переход из периферической камеры в цен-
тральную. Это так называемая p-фаза, или фаза выве-
дения (рис. 3). В определенный промежуток времени

Рис. 3. Динамика концентрации лекарственного веще-
ства в крови при внутрисосудистом (а) и внесосудистом (б)
введении (двухкамерная фармакокинетическая модель).

К — концентрация лекарственного вещества в крови.

( — время. I — фаза абсорбции, 2 — фаза распределения, 3 —
фаза выве зения лекарственного вещества.

между этими фазами создается равновесие Кинетика
распределения вещества в такой модели характеризу-
ется тремя константами: константой скорости выведе-
ния (Ке|), константой элиминации из центральной в
периферическую камеру (К|_2), константой перехода
из периферической камеры в центральную (К2_|). Вы-
водится из организма лекарственное вещество только
через центральную камеру, периферическая служит
дополнительным резервуаром.

В фармакокинетических исследованиях указанные
модели используются для оценки изменений кон-
центрации лекарственного средства во времени в
специфической камере, где проявляется желаемое
терапевтическое действие препарата.

Важным фактором, влияющим на концентрацию
лекарственных веществ, является их выведение из
организма, или элиминация. Показателем элимина-
ции является клиренс (мл/мин). Общий клиренс —
объем плазмы крови, который очищается от препа-
рата за единицу времени за счет выведения почками,
печенью и др. Общий клиренс представляет собой
сумму почечного и печеночного клиренса. Под пече-
ночным клиренсом подразумевается метаболический
клиренс в печени и выведение препарата с желчью.
Например, почечный клиренс циметидина составля-
ет около 600 мл/мин, метаболический в печени —
200 мл/мин и желчный — 10 мл/мин, следовательно,
общий клиренс равен 810 мл/мин. Другие пути вы-
ведения, или внепочечный метаболизм, не имеют су-
щественного значения и при расчете общего клирен-
са во внимание обычно не принимаются.

Основными физиологическими факторами, опре-
г

деляющими клиренс, являются функциональное со-
стояние печени, объем притока крови, скорость пе-
ченочного кровотока и функциональная способность
соответствующих ферментов. Например, клиренс
лидокаина, который интенсивно метаболизируется
ферментами печени, зависит прежде всего от скоро-
сти его доставки к печени, т.е. от объема притека-
ющей крови, скорости кровотока. Поэтому при сни-
жении печеночного кровотока в результате застой-
ной сердечной недостаточности клиренс лидокаина
снижается.

В то же время клиренс фенотиазинов зависит в
основном от функционального состояния фермен-
тов. Поэтому при поражении гепатоцитов клиренс
фенотиазинов резко снижается; естественно, их кон-
центрация в крови при этом значительно возрастает.

Для определения клиренса используют формулу:

cl = V(,.Kd=	= -Vd- 0-^

AUC Т1/2

где Vd — объем распределения, D — доза лекар-
ственного вещества, AUC — площадь под кривой
"концентрация — время”, Т1/2 — период полувыведе-
ния лекарственного средства.

В клинических условиях клиренс служит для рас-
чета дозы, необходимой для поддержания равновес-
ной концентрации препарата в крови, т.е. поддержи-
вающей дозы: С1 • Css, где Css — равновесная кон-
центрация.

Объем распределения лекарственного вещества
(Vd) — гипотетический объем жидкостей организма,
необходимый для равномерного распределения всего
количества данного вещества в концентрации, рав-
ной его концентрации в плазме крови. Объем рас-
пределения зависит от физико-химических свойств
препарата (молекулярная масса, уровень ионизации
и полярности, растворимость в воде и жирах), кото-
рые влияют на его прохождение через мембраны,
возраста, пола больного, общего количества жиров в
организме. Например, у пожилых людей и новорож-
денных объем распределения снижен. Кроме того,
объем распределения изменяется при некоторых па-
тологических состояниях, особенно при заболевани-
ях печени, почек, сердечно-сосудистой системы и
т.д.

В клинической практике объем распределения
служит для расчета нагрузочной дозы препарата, тре-
буемой для достижения его необходимой концентра-
ции в крови: D=Vd • С, где D — доза, Vd — объем
распределения и С — необходимая концентрация.
Определяется объем распределения по формуле:

Vd= -----С-----

AUC • Kei

где D — вводимая доза, AUC — площадь под кри-
вой "концентрация — время".

О выведении лекарственных средств из организма
судят по периоду полувыведения (Тьг) (рис. 4). За
один период из организма выводится 50% лекар-
ственного средства, за два — 75%, за три — 90%. Пе-
риод полувыведения препарата зависит от объема
распределения и клиренса:

т 0.693 • Vd

1 !/2 -	*1,— •

Т1/2 не является точным показателем, характеризу-
ющим выведение лекарственного средства. Напри-
мер, при сердечной недостаточности объем распре-
деления лидокаина снижается в результате его пло-
хого проникновения в ткани. Клиренс лидокаина
также уменьшается за счет снижения почечного кро-
вотока. В результате Т,/2 изменяется незначительно.
Если ориентироваться при дозировании лидокаина
на полученное значение, то концентрация препарата
в крови окажется токсической. В связи с этим опти-
мальным показателем выведения лекарственного
средства остается клиренс, а Т)/2 служит главным об-
разом для определения промежутка времени, необ-
ходимого для достижения равновесной концентра-
ции лекарственного средства в крови (это обычно
3-5 периодов полувыведения препарата).

Рис. 4. Определение периода полувыведения (Т]/2) ле-
карственного вещества.

К — концентрация лекарственного вещества в крови,
t — время (ч).

На практике при расчете интервала времени до
создания равновесной концентрации лекарственного
вещества в крови следует ориентироваться на,Т1у<2
этого препарата у данного больного, а не на среднее
значение Т|/2. Это связано с тем, что Т)у<2 варьирует
в широких пределах при различных заболеваниях, а
также зависит от возраста. У детей Т]/2 препаратов,
как правило, увеличен по сравнению с таковыми у
взрослых, поэтому следует увеличить интервал меж-
ду приемом препарата или уменьшить его дозу.

Равновесная концентрация устанавливается, когда
количество абсорбирующегося и количество вводи-
мого препарата равны. В результате концентрация
лекарственного средства колеблется в определенных
пределах между максимальными и минимальными
значениями концентрации препарата (рис. 5). При
установлении равновесной концентрации проявляет-
ся в полном объеме клинический эффект препарата.

щества в крови при его повторном введении.

Для достижения равновесной концентрации требует-
ся, как указывалось выше, 3-5 периодов полувыведе-
ния. Чем короче период полувыведения препарата,
тем скорее достигается его равновесная концентра-
ция и тем выраженнее будут ее колебания. Напри-
мер, новокаинамид имеет период полувыведения
около 2-3 ч, а его равновесная концентрация харак-
теризуется большим разбросом значений при назна-
чении препарата через каждые 6 ч. Поэтому для
предупреждения и уменьшения указанных колеба-
ний равновесной концентрации в крови в последнее
время все шире используются препараты в такой ле-
карственной форме, которая обеспечивает замедлен-
ное высвобождение препарата.

На практике равновесную концентрацию лекар-
ственного средства можно вычислить по концентра-
ции данного препарата после однократного введе-
ния:

C'S= F-P •

Kel-Vd-l

где t — интервал времени от момента введения пре-
парата до взятия пробы, F — биодоступность препа-
рата. Другие обозначения см. выше.

Если вместо константы элиминации использовать
период полувыведения, то уравнение приобретает
следующий вид:

Css= l-44-F:D-T1/2
Kel-Vd-t

БИОДОСТУПНОСТЬ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

При внутрисосудистом введении лекарственное
вещество полностью попадает в кровеносное русло.
При пероральном, внутримышечном, подкожном
введении оно должно пройти через ряд биологичес-
ких мембран клеток (слизистои оболочки желудка,
печени, мышц и т.д.) и только часть его попадает в
системный кровоток. Действие препарата во многом
зависит от того, насколько велика эта часть. Этот по-
казатель характеризует биодоступность лекарствен-
ного средства. При внутривенном введении биодо-
ступность равна 100%. При других путях введения
(даже при внутримышечном и подкожном) биодо-
ступность почти никогда не достигает 100%. На би-
одоступность лекарственного вещества влияют путь
введения препарата, индивидуальные особенности
организма больного, состояние желудочно-кишечно-
го тракта, сердечно-сосудистой системы, печени, по-
чек, а также биофармацевтические факторы (лекар-
ственная форма, ее состав, особенности технологии
производства препарата). Последние особенно важ-
ны в применении лекарственных средств внутрь (эн-
терально) в виде таблеток, капсул. Как правило,
вспомогательные вещества, входящие в состав лекар-
ственного препарата, индифферентны и не оказыва-
ют какое-либо фармакологическое действие, но
иногда они влияют на биодоступность препарата.
Для прессования таблеток и наполнения капсул ис-
пользуют вещества, которые могут отрицательно по-

влиять на скорость растворения действующего со-
единения. Растворению лекарственных веществ мо-
жет препятствовать низкая диспергирующая способ
ность частиц наполнителя, а их дезагрегации
способствуют поверхностно-активные или другие
вещества, влияющие на элекгросгатические свойства
частиц. Технология грануляции порошков на фарма-
цевтических заводах также влияет на характер вы-
свобождения действующего вещества из лекарствен-
ной формы. Немаловажное значение для биодоступ-
ности препаратов имеют характер и состав покрытия
таблеток и капсул.

Для изучения биодоступности лекарственных
средств используют различные методы. Чаще всего
проводят сравнительное изучение изменений кон-
центраций лекарственного вещества в исследуемой и
стандартной лекарственных формах в плазме крови
и/или в моче. Если в качестве стандартной лекар-
ственной формы взять раствор для внутривенного
введения (которые обеспечивает 100% биодоступ-
ность), то можно определить абсолютную биодоступ-
ность. Относительную биодоступность определяют
для различных серий препаратов, для лекарственных
средств при изменении технологии производства,
для препаратов, выпущенных различными произво-
дителями, для разных лекарственных форм. Обычно
относительную биодоступность измеряют при одном
и том же пути введения лекарственных средств. Од-
нако этот показатель можно определять и при раз-
личных путях введения препаратов. Для определения
относительной биодоступности могут использовать-
ся данные об уровне содержания лекарственного ве-
щества в крови или же его экскреции с мочой после
одноразового или многократного введения. Досто-
верность полученных результатов значительно уве-
личивается при использовании перекрестного мето-
да исследования, так как при этом устраняются раз-
личия, связанные с влиянием физиологического и
патологического состояния организма на биодоступ-
ность лекарственного вещества. Показатель относи-
тельной биодоступности имеет большое практичес-
кое значение. В клинической практике уже давно от-
мечено, что препараты, содержащие одни и те же ле-
карственные вещества, но выпускаемые различными
фармацевтическими фирмами, существенно разли-
чаются как по терапевтической эффективности, так
и по частоте возникновения и выраженности побо-
чных эффектов.

В полной мере понять и оценить роль особенно-
стей технологии производства, качественного и ко-
личественного состава вспомогательных веществ ле-
карственной формы и многих других факторов в
действии лекарственных средств стало возможным
только в последние годы в результате бурного разви-
тия биофармации и фармакокинетики. Оказалось,
что в большинстве случаев терапевтическая неэкви-
валентность препаратов, содержащих одни и те же
лекарственные вещества, зависит от различий в их
биодоступности. В связи с этим возникло новое по-
нятие — биоэквивалентность. Лекарственные препа-
раты называют биоэквивалентными в тех случаях,
когда они обеспечивают одинаковую концентрацию
действующего вещества в крови и тканях организма.

При изучении биоэквивалентных лекарственных
препаратов наиболее важными являются следующие
параметры: 1) максимум или пик концентрации ле-
карственного вещества в крови; 2) время достижения
максимальной концентрации и 3) площадь под кри-
вой изменения концентрации вещества в плазме или
сыворотке крови во времени (рис. 6).

Рис. 6. Основные параметры фармакокинетики, кото-
рые используются при изучении биодоступности лекар-
ственных веществ.

1 — максимальная концентрация (К), 2 — пик, 3 — время до-
стижения максимальной концентрации, 4 — площадь под кривой
"концентрация — время" (заштрихована).

Значение показателя пика концентрации вещества
в крови можно объяснить с помощью рис. 7. Две
кривые изображают кинетику концентрации в крови
одного и того же лекарственного вещества, введен-
ного в разных лекарственных формах (1 и 2). Гори-
зонтальной линией отмечена минимальная эффек-
тивная концентрация, при которой данное вещество
оказывает терапевтическое действие (например, 4
мкг/мл). При этом очевидно, что при изменении ле-
карственной формы (2) лекарственное вещество, хо-
тя и полностью всасывается, но не достигает тера-
певтической концентрации и, следовательно, не ока-
зывает терапевтического действия.

Рис. 7. Динамика концентрации (К) лекарственного ве-
щества после применения его в двух лекарственных фор-
мах.

МЭК — минимальная эффективная концентрация.

I — лекарственная форма А, 2 — лекарственная форма
Б; Р — пик концентрации лекарственного вещества.

На рис. 8 представлена кинетика лекарственного
вещества, имеющего минимальную эффективную
концентрацию 4 мкг/мл и минимальную токсичес-

Рис. 8. Определение минимальной токсической концен-
трации (МТК) и минимальной эффективной концентрации
(МЭК) лекаре!венного вещества по динамике его концен-
трации в крови при применении в двух лекарственных
формах (А и Б).

AUCA=34,4 (мкг/мл).ч, AUC6=34.2 (мкг/мл).ч; обозначения те
же, что и на рис.7.

кую концентрацию 8 мкг/мл при применении в двух
лекарственных формах (1 и 2). При использовании
лекарственной формы 1 концентрация лекарствен-
ного вещества превышает минимальную токсичес-
кую и, следовательно, оказывает токсическое дей-
ствие. При применении лекарственной формы 2 ле-
карственное вещество содержится в крови в терапев-
тической концентрации, но не достигает токсичес-
кой концентрации и не оказывает повреждающего
действия на организм больного.

Второй важный параметр — время достижения
максимальной концентрации лекарственного веще-
ства. Этот показатель отражает скорость его всасыва-
ния и скорость наступления терапевтического эф-
фекта. На рис. 8 видно, что максимальная концен-
трация вещества при использовании лекарственной
формы 1 достигается через 1 ч, а лекарственной фор-
мы 2 — через 4 ч. Чтобы понять значение этого па-
раметра, представим себе, что лекарственное веще-
ство является снотворным средством. Оно достигнет
минимальной терапевтической концентрации и ока-
жет снотворное действие при использовании лекар-
ственной формы 1 через 30 мин, а лекарственной
формы 2 — только через 2 ч. С другой стороны, дей-
ствие снотворного вещества при использовании пер-
вой лекарственной формы продолжается 5,5 ч, а вто-
рой — 8 ч. Следовательно, в связи с особенностями
фармакокинетики одного и того же снотворного
средства, приготовленного в разных лекарственных
формах, различаются показания к их применению.
Лекарственная форма 1 более пригодна при наруше-
ниях засыпания, а лекарственная форма 2 — при
снижении продолжительности сна.

Третьим и, по-видимому, наиболее важным пара-
метром биодоступности является площадь под кри-
вой "концентрация — время", которая отражает ко-
личество лекарственного вещества, поступившего в
кровь после однократного введения препарата. На
рис. 8 две кривые имеют разную форму, разные пи-
ки и неодинаковое время достижения максимальной
концентрации; но площади под этими кривыми оди-
наковы, и, следовательно, обе лекарственные формы

обеспечивают поступление в кровь одинакового ко-
личества лекарственного вещества.

На рис. 9 представлены кривые, отражающие ки-
нетику одного и того же вещества при использова-
нии его в трех различных лекарственных формах.
Площадь под кривой 1 больше, чем под кривой 2, и
значительно больше, чем под кривой 3. Следователь-
но, лекарственная форма 1 обеспечивает всасывание
в кровь лекарственного вещества гораздо лучше, чем
лекарственные формы 2 и 3.

Рис. 9. Относительная биодоступность лекарственного
вещества при применении его в трех лекарственных фор-
мах.

1 — лекарственная форма А; 2 — Б; 3 — В;

AUCA=39,9 (мкг/мл).ч; AL)CB=14,0 (мкг/мл).ч.

При оценке биоэквивалентности препаратов сле-
дует учитывать важнейшие параметры их биодоступ-
ности. Различия в степени абсорбции и скорости до-
стижения максимальной концентрации лекарствен-
ного вещества могут оказывать большое влияние не
только на количественные параметры его терапевти-
ческого действия, но и на его качественную характе-
ристику.

В настоящее время имеется много примеров того,
что аналогичные препараты биологически неэквива-
лентны вследствие различий в биодоступности.
Практикующий врач должен помнить об этом, осо-
бенно при переводе больного с одного препарата на
аналогичный препарат другой фирмы.

ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ МОНИТОРИНГ

ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ

Выраженность действия лекарственных средств в
большей степени коррелирует с их концентрацией в
крови и тканях, чем с дозой. На содержание препа-
рата в крови оказывают влияние многие факторы
(биодоступность, состояние печени и почек и т.п.),
поэтому у больных, получающих лекарственный
препарат в одной и той же дозе, концентрация его в
крови может оказаться различной. Особенно трудно
бывает предсказать возможную концентрацию ле-
карственного средства в крови в следующих случаях:

—	наличие сопутствующих заболеваний;

—	использование препаратов в необычных дозах;

—	нарушение всасывания и низкая биодоступ-
ность;

—	применение препаратов, взаимодействующих
между собой;

—	заболевание печени и почек;

—	нарушение связывания лекарственных средств
с белками;

—	лихорадка;

—	генетически обусловленные особенности мета-
болизма препаратов.

В подобных ситуациях концентрация препарата
может оказаться слишком низкой или слишком вы-
сокой. В первом случае снижается эффективность
лечения, во втором повышается риск побочных ре-
акций. При применении некоторых лекарственных
средств возникает необходимость в их терапевтиче-
ском мониторинге, т.е. регулярном определении
концентрации в крови.

При отборе лекарственных средств для терапевти-
ческого мониторинга учитывают следующие факто-
ры:

—	опасность побочных реакций, которые могут
протекать скрыто или напоминать симптомы заболе-
вания;

—	небольшая широта терапевтического действия
препарата;

—	необходимость длительной терапии;

—	применение лекарственных веществ при угро-
жающих жизни заболеваниях;

—	значительная вариабельность фармакокинети-
ческих параметров у-разных людей;

—	нелинейная фармакокинетика;

—	большой объем распределения.

Содержание лекарственных веществ определяют с
помощью иммуноферментных, иммунофлуоресцент-
ных, спектрометрических методов, которые позволя-
ют за несколько минут получить необходимую ин-
формацию. Кровь забирают при максимальной рав-
новесной концентрации или непосредственно перед
очередным введением препарата, т.е. при минималь-
ной его концентрации. Для некоторых препаратов
(например, фенитоина и фенобарбитала) время взя-
тия крови не имеет значения, поскольку разница
между минимальной и максимальной концентраци-
ей в период равновесного состояния незначительна.
Для препаратов с небольшой широтой терапевтиче-
ского действия и сравнительно коротким Т|/2 (тео-
филлин, аминогликозиды, некоторые антиаритмиче-
ские средства) для подбора дозы необходимо опреде-
лять минимальную и максимальную равновесные
концентрации. Врач должен учитывать время рас-
пределения лекарственного вещества в организме.
При определении концентрации в период первой
фазы распределения могут быть получены завышен-
ные значения. Для большинства препаратов началь-
ная фаза распределения продолжается 1-2 ч, но дли-
тельность ее может достигать 6-8 ч (дигоксин, диги-
токсин).

АНАЛЬГЕЗИРУЮЩИЕ

И ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ СРЕДСТВА

Терапевтический мониторинг необходимо прово-
дить при лечении ацетилсалициловой кислотой и
ацетаминофеном. При приеме ацетилсалициловой
кислоты максимум концентрации наблюдается через
30 мин, а равновесная концентрация устанавливает-
ся через 1-5 дней после начала лечения. Терапевти-

ческая концентрация в крови равна 150-300 мг/л у
взрослых и детей, при повышении содержания пре-
парата в крови более 300 мг/л могут появиться ток-
сические реакции. Концентрация ацетилсалицило-
вой кислоты в крови снижается при уремии, гипо-
альбуминемии, применении глюкокортикоидов.
Концентрация ацетаминофена (парацетамола) до-
стигает максимума через 30-60 мин после приема
внутрь, а равновесная концентрация — через 5-20 ч.
При почечной недостаточности концентрация пре-
парата в крови может повышаться за счет конъюги-
рованного метаболита.

Теофиллин. Препарат, уровень которого в крови
наиболее часто приходится контролировать. Время
достижения максимальной концентрации в крови
зависит от способа введения и лекарственной формы
препарата (теофиллин для внутривенного введения,
обычные таблетки или таблетки с замедленным вы-
свобождением). При постоянном приеме теофилли-
на внутрь равновесная концентрация у взрослых до-
стигается через 2 ч, у детей — через 1-2 суток, у но-
ворожденных — через 5 суток (у недоношенных —
через 3 суток). Терапевтическая концентрация в кро-
ви — 8-20 мг/л, у новорожденных v- 6-12 мг/л. Кон-
центрация теофиллина в крови повышается при
циррозе печени, легочном сердце, тяжелых пневмо-
ниях, отеке легких. Одновременное применение
макролидов, циметидина, пропранолола также при-
водит к снижению клиренса препарата. Курение вы-
зывает ускорение метаболизма и увеличение клирен-
са теофиллина, которые сопровождаются уменьше-
нием его концентрации в крови. При концентрации
теофиллина более 20 мг/л появляются токсические
эффекты: тошнота, рвота, понос, бессонница, голов-
ная боль, раздражительность, судороги, тахикардия,
аритмии, в тяжелых случаях развивается гипоксия
мозга, коллапс, легочно-сердечная недостаточность.
Особенно важен контроль за концентрацией препа-
рата в крови у новорожденных, больных, находя-
щихся в бессознательном состоянии.

Противосудорожные препараты. Противо-
судорожные средства относятся к группе препаратов,
взаимодействующих со многими другими лекар-
ственными веществами. Концентрация этосуксемида
при приеме внутрь достигает максимума через 2-4 ч,
равновесная концентрация создается через 1-2 неде-
ли. Диапазон терапевтической концентрации проти-
восудорожных и других средств приведен в табл. 6.3.
При передозировке фенитоина могут появиться нис-
тагм и головокружения (при концентрации его в
крови более 15-30 мг/л), иногда развивается кома.
Концентрация фенитоина в крови изменяется при
остром лейкозе, инфекционном мононуклеозе, забо-
леваниях почек, печени, беременности. Метаболизм
фенитоина замедляется при одновременном приме-
нении барбитуратов, хлорамфеникола, дисульфира-
ма, изониазида. Противосудорожное действие его
снижается при приеме барбитуратов в низких дозах,
карбамазепина, алкоголя.

Фенитоин ускоряет биотрансформацию примидо-
на. Вальпроевая кислота уменьшает клиренс фено-
барбитала, вытесняет фенитоин из комплекса с бел-
ком, что приводит к изменению концентрации этих
препаратов в крови. Фенитоин, карбамазепин, фено-

Таблица 6.3

Концентрация основных лекарственных средств в крови

Препарат	Терапевтическая концентрация		Токсичес- кая KOHUCH- трапия мг/л
	мг/л	ммоль/л	
Ацетилсалицило- вая кислота	150-300	1,1-2.2	300
Ацетаминофен	10-20	66-13	220
теофиллин	8-20 (6-12 у новорож денных)		20
Этосуксемид	40-100	283-708	100
Карбамазепин	4-10	17-42	10
Фенобарбитал	15-40 (3-6 у детей)	65-172	40
Примидон  Вальпроевая	5-15	23-69	15
кислота	50-100	347-693	100
Фенитоин	10-20	40-79	20
Амикацин	15-25	26-43	25
Дибекаиин	5-12	11-27	12
Гентамицин	5-12	11-25	
Канаминин	15-25	И-52	25
Нетилмицин	5-12	11-25	12
Стрептомицин	15-40	26-69	40
Тобрамицин	5-12	11-26	12
Хлорамфеникол	10-25	31-77	25
Ванкомицин	20-4	14-28	40
Дизопирамид	2-5	6-15	5
Лидокаин	1,5-5	6-21	5
Новокаинамид  N-ацетилно-	4-10	17-43	10
вокаинамид	6-20	22-72	20
Пропранолол	0,05-0,1	193-386*	100
Хинидин	2-5	6-15*	5
Дигитоксин	0,013 — 0,025		17-33*	25
Дигоксин	0,0009-0,0022		1,2-2,8*	2,2
Дезипрамин	75-160	281-600*	160
Имипрамин	150-250	536-893*	250
Амитриптилин	150-250	433-903*	250
Нортриптилин	50-150	190-570*	150
Литий	—	0,3-1,3	1,3

Примечание. * — значения показателей в нмоль/л.

Для антибиотиков даны колебания максимальных концен-
траций.

барбитал и примидон, активируя ферменты печени,
увеличивают клиренс вальпроевой кислоты.

Определять концентрацию противосудорожных
средств крови необходимо у новорожденных, а так-
же у больных при сочетанном применении несколь-
ких противосудорожных средств.

Антибиотики. Высокая частота серьезных побо-
чных эффектов (поражение почек и слухового нерва,
а также нервно-мышечная блокада) ставит аминог-
ликозидные антибиотики в первый ряд препаратов,
требующих мониторинга, особенно у маленьких де-
тей. Для стрептомицина терапевтическая концентра-
ция в крови колеблется от 5 до 40 мг/л, для канами-
цина — от 16 до 25 мг/л, для гентамицина — от 5 до
12 мг/л. Другие нефротоксичесг ие средства могут
вызвать нарушение выведения амино1ликозидов и
повышение их концентрации в крови. Изменение
концентрации антибиотиков этой группы наблюда-
ется также при почечной недостаточности, дегидра-
тации, ожогах, ожирении.

Концентрацию ванкомицина и хлорамфеникола в
крови необходимо определять лишь в определенных
случаях, например, при печеночно-клеточной недо-
статочности. Динамическое наблюдение за концен-
трацией ванкомицина в крови дает возможность
предупредить тяжелые токсические реакции: пора-
жение почек и органов слуха, тромбофлебиты, дер-
матозы. Равновесная концентрация препарата в кро-
ви устанавливается через 30-40 ч после его примене-
ния. Максимальная концентрация составляет 20-40
мг/л, а минимальная — 5-10 мг/л. Максимальная
равновесная концентрация хлорамфеникола колеб-
лется от 10 до 25 мг/мл, а минимальная составляет
не менее 5 иг/л. Превышение терапевтической кон-
центрации нередко приводит к угнетению костно-
мозгового кроветворения с панцитопенией, желу-
дочно-кишечным расстройствам, поражению пече-
ни, нейропатии и ретинопатии.

Цитостатики. Повышение безопасности и эффек-
тивности терапии цитостатиками является одной из
важнейших задач гематологии. Уменьшение риска
токсических реакций при использовании метотрек-
сата можно обеспечить с помощью динамического
наблюдения за концентрацией его в крови. Контроль
за концентрацией препарата особенно важен при ле-
чении высокими дозами препарата.

Антиаритмические средства. Определение концен-
трации антиаритмических средств в крови в динами-
ке помогает врачу выяснить причины безуспешной
терапии, так к^,к для большинства препаратов этой
группы существует прямая связь между концентра-
цией и эффектом, а также предупредить аритмоген-
ное действие и другие побочные реакции. К числу
препаратов, терапевтический мониторинг которых
необходим, относят хинидин, дизопирамид, лидока-
ин, новокаинамид, пропранолол. При инфаркте ми-
окарда, сердечной и почечной недостаточности мо-
жет повышаться концентрация лидокаина, дизопи-
рамида; индукторы метаболизирующих ферментов
(дифенин, фенобарбитал) вызывают ее снижение.
Повышение концентрации пропранолола в крови
наблюдается у больных циррозом печени и людей
пожилого возраста, а ее снижение — при гипертире-
озе и курении. Хлорпромазин вызывает повышение
в крови концентрации пропранолола. У больных с
сердечной и почечной недостаточностью, циррозом
печени может повыситься концентрация хинидина и
его метаболитов в крови. Последние могут искажать
истинное содержание хинидина в крови. Индукторы

метаболизирующих ферментов повышают клиренс
препарата.

Сердечные гликозиды. Содержание дигитоксина и
дигоксина в крови определяют с целью диагностики
и предупреждения токсических эффектов. Клиренс
дигоксина и в меньшей степени дигитоксина снижа-
ется при заболеваниях почек, сердечной недостаточ-
ности, у людей пожилого возраста, при приеме спи-
ронолактонов Всасывание сердечных гликозидов в
желудке резко замедляется при использовании анта-
цидных средств. Хинидин может вызвать повышение
концентрации дигоксина в плазме крови.

Психотропные средства Терапевтического мони-
торинга требуют психотропные средства, так как при
их передозировке возникают серьезные побочные
реакции (поражение сердечно-сосудистой системы,
холинолитические эффекты, маниакальное возбуж-
дение, тремор). Барбитураты, хлоралгидрат, аллопу-
ринол повышают клиренс антидепрессантов, а хло-
рамфеникол, галоперидол, фенотиазины, аллопури-
нол снижают его.

Следует подчеркнуть, что перечислены лишь важ-
нейшие лекарственные средства, концентрацию ко-
торых в крови следует определять в динамике. По
мере внедрения в клиническую практику новых ле-
карственных веществ и расширения знаний об их
фармакокинетике список препаратов может увели-
чиваться. Особенно важно проведение терапевтичес-
кого мониторинга лекарственных средств в педиат-
рии, где клинический контроль за действием препа-
ратов нередко невозможен.

ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКИЕ ПРОЦЕССЫ
И КЛИНИКО-ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЙ

ЭФФЕКТ

Основные звенья в цепи возникновения терапев-
тического эффекта представлены на схеме 4. С пер-
вого до третьего звена цепи протекают фармакоки-
нетические процессы, а далее — фармакодинамичес-
кие. В клинических условиях можно получить ин-
формацию о дозе препарата (1), концентрации его в
плазме крови (2) и оценить фармакологическое и те-
рапевтическое действие (7 и 8). Остальные звенья
этой цепи недоступны для прямою изучения у чело-
века за некоторыми исключениями, например, при
анализе действия прямых антикоагулянтов. Отсут
ствие связи между регистрируемым эффектом и кон-
центрацией препарата в крови можег быть обуслов-
лено нелинейными соотношениями между звеньями
цепи и(или) неудачной организацией наблюдения за
изменениями интенсивности эффекта и концентра-
ции препарата.

При анализе связи эффекта с конценграцией пре
парата в первую очередь определяют "стабильный"
эффект после достижения в крови стационарных
уровней препарата. Для многих лекарственных
средств известны средние эффективные концентра-
ции или диапазон их изменений, при которых обес-
печивается достижение фармаколо! ическою дей-
ствия (табл. 6.4).

Таблица 6.4

Эффективные концентрации (Сэфф) некоторых
препаратов в плазме (сыворотке) крови
(Л.Е.Холодов, В.П.Яковлев, 1985)

Препарат
~ Г

Препараты, действующие на
иен тральную нервную систему

Аминазин (хлорпромазин)
Амитриптилин (триптизит)

Амфетамин (фенамин)

Барбамил

Галоперидол

Диа тепам (седуксен)

Дезипрамин

Имипрамин

(имитин, мелипрнмин)

Клоназепам

Лития соли

Метадон (фенатон)

Нортриптилин

Оксазепам (тазечам)

Сизнокарб

Элениум (хтордиазепоксид)

Противосудорожные перпараты

Вальпроат натрия
Карбамазепин (тезретол)
Фенитоин (дифенин)
Фенобарбитал (тюмннал)
Этосуксимид

Ненаркотические анальгетики
и несгерондные противовоспали-
тельные препараты
Амидопирин (пирамидон)
Бутадиен
Индометацин
Парацетамол (ацетаминофен)

Препараты для лечения сердечно-
сосу жстых заболевании

Анаприлин (обзилан, пропранолол)

Апрессин (гидралазин)

Варфарин

Дигитоксин

Дигоксин

Дизопирамид

Лидокаин (ксикаин)

Клофибрат (мисклерон)

Мексилетин

Новокаинамид

Хинидин

Этмозин

эфф

2

50-300 нг/мл

100-250 нг/мл (вме-

сте с нортриптилином*)

ок. 10 нг/мл

ок. 10 мкг/мл

20-250 нг/мл

10-100 нг/мл

150-300 нг/мл

100-250 нг/мл (вме-

сте с дезипрамином*)

30-60 нг/мл

0,6-1,2 Е/л

0,1-0,4 мкг/мл

50-150 нг/мл

1-2 мкг/мл

100-400 нг/мл

1-3 мкг/мл

50-100 мкг/мл

)5-10 мкг/мл

10-20 мкг/мл

10-40 мкг/мл

40-80 мкг/мл 12

около 5 мкг/мл
около 100 MKI/MjI
0,5-3 мкг/мл
1-10 мкг/мл

50-100 нг/мл
около 5 нг/мл
1-10 мкг/мл
10-20 нг/мл

0,8-2 нг/мл
3-6 мкг/мл
2-7 мкг/мл

80-200 нг/мл
0,8-2 мкг/мл
4-10 мкг/мл
3-6 мкг/мл
0,5-2 мкг/мл

Некоторые другие препараты

Аминокапроновая кислота
Гентамицин

Диакарб (ацетазоламид)

Кломифен

Теофиллин

Толбутамид

100-400 мкг/мл

2-3 до 5-10 мкг/мл
около 10 мкг/мл
1-2 нг/мл

5-20 мкг/мл

50-100 мкг/мл

Активный метаболит препарата.

Для нахождения связи эффекта и концентрации
препарата создают определенные уровни его в крови
путем непрерывной инфузии с постоянной скоро-
стью и определяют фармакологическое действие.
При периодическом введении препарата необходимо
дождаться стабилизации концентрации, точнее ее
колебания около некоторого среднего уровня. Меняя
дозы, можно менять "стабильные" уровни и эффект
препарата. Такой подход нельзя признать удовлетво-
рительным для определения индивидуальных эффек-
тивных уровней прежде всего из-за длительности ис-
следования, так как при каждой дозе нужно дожи-
даться стабилизации уровня и эффекта, т.е. необхо-
дим многократный прием препарата. Кроме того, и
после стабилизации уровень препарата и эффект в
период между двумя приемами обычно значительно
изменяются. Существуют большие колебания эф-
фективных концентраций большинства препаратов.
Выраженность клинико-фармакологического эффек-
та зависит также от уровня активных метаболитов
препарата. Эффективная концентрация в процессе
лечения может меняться.

Несмотря на все сложности, определение терапев-
тических (и токсических) уровней имеет большое
практическое значение. Полученные данные могут
быть использованы для коррекции дозы препаратов
у больных с заболеваниями почек, печени и других
органов для диагностики лекарственных осложнений
(например, интоксикации сердечными гликозида-
ми), изучения особенностей чувствительности к пре-
паратам у различных больных.

Для большинства лекарственных препаратов об-
наружена достаточно высокая линейная корреляция
между выраженностью фармакологического дей-
ствия и уровнем препарата в плазме крови:

Е = а-Ср+Ь,

где Е — эффект, Ср — концентрация препарата в
плазме крови, а, b — коэффициенты.

Согласно приведенному уравнению, допустимо
бесконечное и достаточно быстрое возрастание эф-
фекта при повышении концентрации препарата. В
действительности же величина эффекта, как прави-
ло, ограничена некоторым физиологическим преде-
лом. Рост эффекта может происходить медленнее,

чем увеличение концентрации препарата в крови. В
связи с этим была предложена другая формула:

Е = alogCp+b.

Уравнение было успешно применено при изуче-
нии фармакокинетики p-адреноблокаторов. Для
оценки эффекта определяли частоту сердечных со-
кращений при дозированной физической нагрузке.
Изменение этого показателя коррелировало с лога-
рифмом концентрации метопролола, преналтерола и
соталола в крови.

Рассмотренная модель теряет смысл при значени-
ях концентрации препарата, близких к нулю, так как
функция logCp при этом претерпевает разрыв. Кро-
ме того, уравнение формально допускает бесконеч-
ный рост эффекта при возрастании концентрации и,
следовательно, становится неадекватным вблизи
максимально возможного эффекта (Етах). Поэтому
уравнения этого типа обычно используются для зна-
чений эффекта в интервале 20-80% от Етах.

Существуют и другие подходы к решению этого
вопроса, в частности, модели с "насыщением" эф-
фекта. Ранее были рассмотрены такие подходы к
анализу связи "концентрация — эффект", в которых
эффект является той или иной функцией концентра-
ции препарата в крови, т.е. в центральной камере.
Такой подход заведомо не может быть использован
для описания динамики эффекта препарата в сопо-
ставлении с динамикой его концентрации непосред-
ственно после внутривенного введения Он часто
оказывается непригодным и в случае перорального
приема препарата, так как предполагает, что эффект
и концентрация лекарственного вещества в плазме
крови достигают максимума одновременно. Однако
имеются многочисленные примеры отставания вре-
мени достижения максимального эффекта от време-
ни достижения максимальной концентрации. В та-
ких случаях кривые за >исимости между концентра-
цией и эффектом имеют петлеобразный вид (гисте-
резисные кривые). Гистерезисную кривую описыва-
ют двумя уравнениями — одним для восходящей вет-
ви (до максимального эффекта), другим — для нис-
ходящей (снижение эффекта от максимума до нуля).

Другой путь анализа фармакокинетических про-
цессов — сравнение эффекта не с концентрацией
препарата в плазме, а с концентрациеи или количе-
ством вещества в камере, наиболее близкой по сво-
им кинетическим свойствам к месту действия. Для
реализации такого подхода предпринимались попыт-
ки связать эффект с уровнем препарата в какой-ли-
бо из имеющихся камер фармакокинетической моде-
ли.

Более подробно информацию об анализе связи
между концентрацией препарата и его эффектом
можно получить в монографиях В.Н.Соловьева,
А.А.Фирсова, А.Н.Филова (1980, 1984), В.П.Яковле-
ва и Л.Е.Холодова (1985), Kummerlle (1984).

Глава 7

ФАРМАКОГЕНЕТИКА

Повседневная практика показывает, что эффек-
тивность и переносимость одних и тех же лекар-
ственных средств у различных больных неодинако-
вы. Относительно недавно было установлено, что во
многом эти отличия определяются генетическими
факторами, детерминирующими процессы метабо-
лизма, рецепции, иммунного ответа и т.д.

Изучение генетических основ чувствительности
организма человека к лекарственным средствам со-
ставляет предмет фармакогенетики. Термин "фарма-
когенетика" предложил Фогель в 1959 г.

Задачей клинической фармакогенетики является
также разработка методов диагностики, профилакти-
ки и коррекции необычного ответа организма на
действие лекарственных средств.

Наследственные факторы, определяющие необыч-
ные реакции на лекарственные средства, в основном
являются биохимическими. Чаще всего это недоста-
точность ферментов, катализирующих биотрансфор-
мацию препаратов. Атипичные реакции на лекар-
ственные вещества могут наблюдаться также при на-
следственных нарушениях обмена веществ.

Биотрансформация лекарственных средств в орга-
низме человека происходит под влиянием опреде-
ленных ферментов, которые представляют собой
специфические белки. Ферменты посредством ак-
тивных центров связываются с лекарственными ве-
ществами и ускоряют процессы их химического пре-
вращения. Биотрансформация лекарственного веще-
ства может осуществляться не одним ферментом, а
целой группой, особенно в тех случаях, когда хими-
ческое превращение вещества в организме проходит
в несколько этапов. Для каждого фермента характер-
на высокая специфичность. Он катализирует лишь
строго определенное звено химического процесса.
При метаболизме многих лекарственных веществ об-
разуются продукты с одними и теми же функци-
ональными группами (ОН, — Н2, — СООН, — Н),
поэтому дальнейшее их превращение обеспечивается
одними и теми же ферментами. Таким образом,
один фермент может принимать участие в метабо-
лизме различных лекарственных средств.

Синтез ферментов находится под строгим генети-
ческим контролем. При мутации соответствующих
генов возникают наследственные нарушения струк-
туры и свойств ферментов — ферментопатии. В за-
висимости от характера мутации гена изменяется
скорость синтеза фермента или синтезируется ати-
пичный фермент.

НАСЛЕДСТВЕННЫЕ ДЕФЕКТЫ
ФЕРМЕНТНЫХ СИСТЕМ

Атипичная псевдохолинэстераза. Содержащийся в
сыворотке крови и различных тканях фермент псев-
дохолинэстераза представляет собой гликопротеид с

молекулярной массой около 300,000. Этот фермент
обеспечивает гидролиз эфиров холина и различных
алифатических и ароматических кислот. Интерес к
псевдохолинэстеразе повысился после внедрения в
медицинскую практику деполяризующего миорелак-
санта сукцинилхолина (дитилин, листенон, миоре-
лаксин). У большинства людей после внутривенного
введения раствора этого препарата наступает рас-
слабление скелетных мышц, что приводит к останов-
ке дыхания. Эта реакция продолжается в течение 2-3
мин. Небольшая продолжительность действия сук-
цинилхолина обусловлена тем, что под влиянием
псевдохолинэстеразы он быстро гидролизуется и
инактивируется. Однако у некоторых людей паралич
мускулатуры и остановка дыхания длятся 2-3 ч и бо-
лее в результате резкого снижения активности сыво-
роточной псевдохолинэстеразы, которое вначале
объясняли нарушением функции печени, где фер-
мент синтезируется. Позднее было установлено, что
снижение активности фермента обусловлено изме-
нениями его аминокислотного состава. При обследо-
вании родственников больных с атипичнои псевдо-
холинэстеразой было установлено, что у многих из
них также снижена активность этого фермента и со-
ответственно повышена чувствительность к сукци-
нилхолину. Таким образом был доказан наследствен-
ный характер данной патологии. Считается, что син-
тез белковой части молекулы псевдохолинэстеразы
обеспечивается рядом аллелей структурных генов.
Мутация одного или нескольких из них приводит к
образованию атипичных молекул фермента, отлича-
ющихся от нормального аминокислотным составом.
Дефект наследуется по рецессивному типу. Отличить
нормальный фермент от атипичного можно с по-
мощью ингибиторов псевдохолинэстеразы — дибу-
каина (совкаина) и фторида натрия.

В большинстве популяций, в частности европей-
ской, количество людей, гетерозиготных по мутант-
ному аллелю, не превышает 2-4%. Частота клиничес-
ки значимого гомозиготного носительства мутант-
ных генов в этих популяциях составляет
1:2000-1:3000. Однако существуют популяции, в ко-
торых частота гетерозиготного носительства мутант-
ного аллеля значительно выше. Таковы, например,
популяции чехов и словаков (7%), евреев Ирана и
Ирака (10%). Частота гомозиготного носительства в
них достигает 1:400. В Южной Индии число людей с
полным или почти полным отсутствием активности
псевдохолинэстеразы составляет 2,5%.

При возникновении длительного апноэ при при-
менении сукцинилхолина необходимо внутривенно
ввести свежую донорскую кровь с нормальной ак-
тивностью псевдохолинэстеразы. При этом сукци-
нилхолин быстро гитротизуется и его действие пре-
кращается. К такому же результату приводит внутри-
венное введение растворов псевдохолинэстеразы,
выделенной из донорской крови.

Недостаточность глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы.
К числу распространенных наследственных дефектов
относится недостаточность глюкозо-6-фосфатдегид-
рогеназы (Г-6-ФДГ). Носителями такого дефекта яв-
ляются по крайней мере 200 млн человек.

Г-6-ФДГ играет важную роль в обмене углеводов,
в том числе в эритроцитах, где она катализирует
окисление глюкозо-6-фосфата в 6-фосфоглюконат.
В этой реакции образуется восстановленный нико-
тинамидадениндинуклеотидфосфат (НАДФ.Н2), ко-
торый в дальнейшем используется для восстановле-
ния глутатиона (при участии глу гатионредуктазы), а
также частично метгемоглобина в гемоглобин. Вос-
становленный глутатион защищает гемоглобин и ти-
оловые ферменты, поддерживающие нормальную
проницаемость мембран эритроцитов, от окисли-
тельного действия различных веществ, в том числе и
лекарственных препаратов.

Препараты, оказывающие гемолитическое действие
при недостаточности Г-6-ФДГ

Ацетанилид	Пентахин	Толуидиновый синий
Дапсон	Примахин	Тринитротолуол
Кинонил	Сульфаниламиды	Фенилгидразин
Нафталин Неоарсфенамин  H итрофурантоин Памахин	Салазосул ьфап ириди н Сул ьфаметокс и п иридазон Сульфапиридин Сульфацетамид	Фуразолидон

Тиасульфон

При недостаточности Г-6-ФДГ прием некоторых
лекарственных средств ведет к массивному разруше-
нию эритроцитов (гемолитические кризы) вслед-
ствие падения содержания в них восстановленного
глутатиона и дестабилизации мембран (активность
глутатионредуктазы остается нормальной).

Острый гемолиз эритроцитов впервые наблюдали
у американских негров при приеме противомалярий-
ного препарата Примахина. Гемолитический криз
развивался у 10% пациентов. Последующие биохи-
мические и генетические исследования показали,
что у таких больных активность Г-6-ФДГ не превы-
шает 15%, а контроль за синтезом Г-6-ФДГ на рибо-
сомах клеток осуществляется генным аппаратом X-
хромосомы. Известно несколько нормальных вари-
антов этого фермента и около 150 атипичных.

Гемолитические кризы у таких людей вызывают
не только лекарственные средства, но и конские бо-
бы. По их латинскому названию Vicia fava заболева-
ние было названо "фавизмом". Токсическими веще-
ствами конских бобов являются продукты гидролиза
В-гликозидов (вицин и конвицин), которые облада-
ют сильным окислительным действием, в 10-20 раз
превосходящим таковое аскорбиновой кислоты Как
правило, болезнь начинается внезапно: появляется
озноб и резкая слабость, снижается число эритроци-
тов, а затем развивается коллапс. Реже первыми сим-
птомами оказываются головная боль, сонливость,
рзота, желтуха, которые связаны с гемолизом. Иног-
да фавизмом страдают даже грудные дети, матери

которых употребляли в пищу конские бобы. Желту-
ху при недостаточности Г-6-ФДГ объясняют нару-
шением глюконизируюшей активности печени.

Препараты, оказывающие гемолитическое действие
при недостаточности Г-6-ФДГ при определенных
условиях

Аскорбиновая кислота	Сульфадиэзин

Ацетилсалициловая кислота Сульфафуразол

Димеркапрол	Фенацетин

Мепакрин	Хлорамфеникол

Метиленовый синии	Хлорохин

Нитраты

Популяции, в которых частота
недостаточности Г-6-ФДГ среди мужчин
превышает 1%

Азербайджанцы
Арабы (Египет, Ку-
вейт, Ливан)
Американские негры
Пуэрториканцы
Болгары
Греки
Евреи

Индийцы
Индонезийцы

Китаи чы

Малайцы
Новогвинейцы
Пакистанцы

Персы

Румыны

Сицилиицы

Таджики

Таи Индокитая

Турки

Филиппинцы

Некоторые препараты оказывают гемолитическое
действие у людей с недостаточностью Г-6-ФДГ толь-
ко при определенных условиях. Предрасполагающи-
ми факторами являются инфекции, недостаточность
функций печени и почек, диабетический ацидоз и
т.д.

Количество людей, у которых соответствующие
препараты вызывают гемолиз, варьирует в популя-
ции от 0 до 15%, а в некоторых местностях достига-
ет 30%.

Недостаточность Г-6-ФДГ и фавизм распростра-
нены в Азербайджане. В 60-х годах в республике бы-
ло запрещено выращивание конских бобов, что при-
вело к значительному снижению частоты заболева-
ния.

Людей с недостаточностью Г-6-ФДГ следует
предупреждать об опасности применения соответ-
ствующих препаратов, а также необходимости ис-
ключения из пищевого рациона конских бобов, кры-
жовника, красной смородины. Больные с дефицитом
Г-6-ФДГ должны помнить о том, что их дети также
могут страдать аналогичным заболеванием.

Недостаточность ацетилтрансферазы. Вскоре после
внедрения в медицинскую практику гидразида изо-
никотиновой кислоты (изониазид, тубазид) было об-
наружено, что переносимость этого препарата боль-
ными неодинакова. Одни больные переносят препа-
рат хорошо, в то время как у других возникают тя-
желые побочные реакции — головная боль, голово-
кружение, тошнота, рвота, боли за грудиной, раздра-
жительность, бессонница, тахикардия, полиневрит и
т.д. В основе индивидуальной чувствительности ор-
ганизма к изониазиду лежит неодинаковая интен-

сивность его метаболизма. Основным путем биот-
рансформации этого препарата является ацетилиро-
вание. Незначительная часть его гидролизуется, а
также выводится с мочой в неизмененном виде. Аце-
тилирование изониазида осуществляется при уча-
стии N-ацет ил трансферазы — фермента, содержаще-
гося в печени человека. Активность этого фермента
генетически обусловлена и у разных людей неодина-
кова. Было обнаружено, что после однократного
приема изониазида у одних больных выделяется с
мочой 6-7% введенного препарата в метаболизиро-
ванной форме, у других — вдвое больше. У медлен-
ных инактиваторов концентрация изониазида в кро-
ви всегда значительно выше, чем у быстрых. Для оп-
ределения скорости инактивации изониазида изме-
ряют концентрацию его в плазме крови спустя 6 ч
после однократного приема препарата внутрь в дозе
10 мкг/кг. Если содержание изониазида составляет в
среднем около 1 мкг/мл, больного относят к бы-
стрым инактиваторам, если около 5 мкг/мл — к мед-
ленным.

Процентное соотношение между медленными и
быстрыми инактиваторами изониазида среди населе-
ния колеблется в больших пределах. Так, медленны-
ми инактиваторами являются только 5% эскимосов и
45% американцев. Число быстрых инакзиваторов в
Западной Европе и Индии достигает 50%, а в Япо-
нии — 90-95%.

Различия в скорости метаболизма изониазида ма-
ло влияют на результаты лечения туберкулеза, но
они в значительной мере сказываются на частоте по-
бочных реакций препарата. У медленных инактива-
торов побочные эффекты возникают гораздо чаще.

При назначении изониазида больным туберкуле-
зом необходимо учитывать скорость его метаболиз-
ма. При прочих равных условиях у быстрых инакти-
ваторов изониазид применяют в больших дозах, чем
у медленных инактиваторов. У последних препарат
целесообразно сочетать с пиридоксином (витамином
В^), который предупреждает развитие полиневрита и
некоторых других побочных реакций.

Скорость ацетилирования может быть различной
не только для изониазида, но и сульфадимезина,
гидралазина, празозина.

Недостаточность каталазы. Каталаза разрушает пе-
рекиси, образующиеся в организме, а также участву-
ет в метаболизме этилового и метилового спирта. В
результате реакции образуется огромное количество
мелких пузырьков молекулярного кислорода. На
этом основано применение растворов перекиси во-
дорода в медицинской практике для обработки ран,
язв, и т.п. При нормальной активности каталазы об-
разующиеся в организме или экзогенные перекиси
не успевают окислять эндогенные вещества, в том
числе гемоглобин.

Полное отсутствие каталазы в крови и тканях че-
ловека впервые обнаружили японские исследовате-
ли. После операции по поводу гангренозной грану-
лемы синуса носа у 11-летней девочки обработка ра-
ны раствором перекиси водорода не сопровождалась
образованием пузырьков кислорода, а цвет крови
становился коричнево-черным. При биохимическом
анализе было установлено отсутствие каталазы не

только в крови, но и в тканях этой больной. Заболе-
вание было названо акаталазией

Акаталазия передается по аутосомно-рецессивно-
му типу. К 1978 г. в мире было описано более 100 та-
ких больных. У половины из них наблюдалась ган-
грена ротовой полости и носоглотки, у остальных за-
болевание протекало бессимптомно. Акаталазия
обычно проявляется в подростковом возрасте реци-
дивирующими изъязвлениями десен. В более тяже-
лых случаях возникает альвеолярная гангрена, атро-
фия десен, выпадение зубов Злокачественная форма
характеризуется распространением гангрены на мяг-
кие ткани и кости челюстей. Выраженных измене-
ний в эритроцитах не происходит, так как дефицит
каталазы компенсируется другими ферментами.

Диагностика акаталазии основывается на данных
анамнеза и результатах соответствующих лаборатор-
ных исследований. Необходимо учитывать наличие в
прошлом частых воспалительных процессов в поло-
сти рта, заболевании зубов, десен, а также наличие
язв, эрозий, альвеолярной гангрены

Люди с гипокаталазией и особенно с акаталазией
обладают высокой чувствительностью к спиртным
напиткам из-за уменьшения скорости окисления
этилового спирта. При акаталазии последствия от-
равления метанолом (древесным спиртом) менее вы-
ражены, так как у них метанол окисляется менее ин-
тенсивно, а содержание формальдегида — промежу-
точного продукта окисления этого спирта — не до-
стигает высокого уровня.

Специфического лечения акаталазии не существу-
ет. При наличии воспалительных очагов используют
антибиотики, сульфаниламиды, антисептические
средства и т.д.

АТИПИЧНЫЕ РЕАКЦИИ НА ЛЕКАРСТВЕННЫЕ
СРЕДСТВА ПРИ НАСЛЕДСТВЕННЫХ
НАРУШЕНИЯХ ОБМЕНА ВЕЩЕСТВ

Врожденная метгемоглобинемия. В отличие от ок-
сигемоглобина метгемоглобин содержит трехвалент-
ное железо, прочно связывает кислород и поэтому
непригоден для его транспорта. В норме метгемогло-
бин содержится в эритроцитах в небольших количе-
ствах (0,5-3%). Многие лекарственные вещества
(нитроглицерин, сульфаниламиды, хлорамфеникол,
ПАСК, антипирин и т.д.), особенно при их длитель-
ном применении в больших дозах, могут вызвать
метгемоглобинемию, однако у большинства людей
под влиянием метгемоглобинредуктазы быстро про-
исходит восстановление метгемоглобина. При на-
следственной недостаточности метгемоглобинредук-
тазы в крови больных резко повышается (до 30-40%)
концентрация метгемоглобина. Чувствительность та-
ких больных к токсическому действию метгемогло-
бинобразующих лекарственных средств очень высо-
ка. Недостаточность метгемоглобинредуктазы пере-
дается по аутосомно-рецессивному типу. При выра-
женной метгемоглобинемии внутривенно вводят ме-
тиленовый синиь (1-2 мг/кг) и назначают аскорби-
новую кислоту по 0,3 г.

Порфирии. При интермиттирующей порфирии
вследствие повышения активности синтетазы 8-ами-
нолевуленовой кислоты резко увеличено количество

этой кислоты и порфобилино!ена в печени и моче
больных. Заболевание проявляется приступами ки-
шечной колики, полиневритами, параличами мышц,
психическими расстройствами, эпилептическими
припадками и т.д. Обострения болезни провоциру-
ются барбитуратами, а также сульфаниламидными
препаратами, эстрогенами (в том числе содержащи-
мися в противозачаточных средствах), амидопири-
ном, гризеофульвином, некоторыми транквилизато-
рами и противосудорожными средствами. Эти пре-
параты усиливают образование 6-аминолевуленовой
кислоты. Вероятность применения барбитуратов и
транквилизаторов больными порфириями весьма
высока, так как у них наблюдаются психические рас-

стройства и эпилептические припадки. Порфирии
широко распространены в Швеции, Норвегии, Юж-
ной Африке.

Наследственные негемолитические желтухи. При
наследственных желтухах нарушена биотрансформа-
ция некоторых лекарственных средств (кортизон,
хлормицетин), которые не превращаются в глюкуро-
ниды и кумулируются в организме. Дозы таких пре-
паратов должны быть снижены. Некоторые лекар-
ственные средства (фенобарбитал, зиксорин) повы-
шают активность глюкуронилтрансферазы и с успе-
хом используются для лечения наследственных неге-
молитических желтух.

Глава 8

ВЛИЯНИЕ РАЗЛИЧНЫХ ФАКТОРОВ НА ДЕЙСТВИЕ
ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

БЕРЕМЕННОСТЬ И КОРМЛЕНИЕ

У 1/3 новорожденных наблюдаются реакции в ре-
зультате лечения женщин во время беременности.
Последствия приема лекарственных средств зависят
не только от вида препарата, дозы и длительности
терапии, но и срока беременности. Известны случаи
отдаленных последствий приема препаратов во вре-
мя беременности. Результатом действия лекарствен-
ных веществ на плод могут быть выкидыши, недоно-
шенность, переношенность, пороки развития,
смерть плода и новорожденного, внутриутробная ги-
потрофия, геморрагический синдром (гипо- и гипер-
коагуляция, синдром диссеминированного внутрисо-
судистого свертывания — ДВС), угнетение дыхания
и сердечной деятельности, нарушение сердечного
ритма, неврологические расстройства (тремор, судо-
роги), острая почечная недостаточность, нарушение
функции шитовидной железы, надпочечников, опу-
холи в отдаленные сроки.

Возраст илота
и токсическое действие лекарственных средств

Выделяют так называемые критические периоды
эмбриогенеза, когда наиболее опасно воздействие
неблагоприятного фактора — микроорганизма, ле-
карственного препарата или продукта обмена ве-
ществ в чрезмерной концентрации.

На первой неделе беременности повреждающие
факторы выбывают гибель зародыша и прерывание
беременности или же, наоборот, не оставляют по-
следствий ("все или ничего") за счет высокой регене-
раторной способности эмбриона.

В конце этого периода начинается дифференци-
ация клеток, повышается обмен веществ эмбриона и
снижается регенераторная способность. В это время
повышена чувствительность к лекарственным веще-
ствам (I критический период). После имплантации
начинается период органогенеза, завершающийся к

3-4-му месяцу внутриутробной жизни. В этом пери-
оде наиболее чувствительной фазой являются первые
3-8 недель (II критический период), когда наиболее
часто проявляется тератогенное и эмбриотоксичес-
кое действие препаратов, приводящее соответствен-
но к формированию пороков развития и гибели пло-
да. Поражаются те органы, которые в этот момент
находятся в процессе дифференциации. Пороки раз-
вития зависят от прямого действия лекарственного
вещества на эмбриональные органы и ткани. Суще-
ствует некоторая специфичность тератогенного дей-
ствия препаратов.

После завершения органо!снеза начинается плод-
ный, или фетальный, период развития, продолжа-
ющийся до 40 недель. В этот период практически не
встречаются эмбриотоксические и тератогенные по-
ражения, за исключением аномалий развития поло-
вых органов у плодов женского пола, возникающих
под влиянием препаратов андрогенного действия. На
18-22-й неделе (III критический период) происходят
наиболее значительные изменения биоэлектричес-
кой активности головного мозга, гемопоэза, продук-
ции гормонов.

В настоящее время накопилось довольно много
данных о нежелательном действии лекарственных
препаратов на плод. К сожалению, часто о нем узна-
ют поздно. Даже результаты экспериментов на живо-
тных не всегда позволяют оценить возможную тера-
тогенность лекарственного вещества у человека. 1 ак
случилось с талидамидом. В эксперименте галида-
мид оказывал тератогенное действие на плод в дозах,
в 100-200 раз превышающих терапевтические. Тем нс
минее, именно в терапевтических дозах он вызывал
формирование пороков развития у плода человека.
При определенных условиях любой лекарственный
препарат может оказать тератоген ное или другое
вредное действие на плод, поэтому необходимо стро-
го обосновывать показания к назначению лекар-
ственных веществ беременным женщинам.

Фармакокинетика лекарственных препаратов
в системе мать — плацента — плод

Лекарственные вещества поступают к плоду из
крови матери, проходя через плаценту. Количество
поступившего вещества зависит от концентрации
препарата в крови матери и состояния плаценты.
Изменение онкотического давления, общего объема
и распределения воды в организме беременной жен-
щины, гемодинамические особенности могут влиять
на распределение лекарственных веществ, в частно-
сти, в последнем триместре беременности, когда
снижается концентрация альбумина. Изменения
функции почек беременной нарушают выведение ле-
карственных средств. В поздние сроки беременности
на выведение препаратов почками существенно вли-
яет положение тела. Беременность способствует из-
менению метаболизма лекарственных веществ. Про-
гестерон и прегнандиол в последнем триместре бере-
менности блокируют глюкуронилтрансферазу, ос-
лабляя процесс конъюгации лекарственных средств.
Снижено и их окисление. Сульфатизация же, наобо-
рот, повышена. Изменения метаболизма лекарствен-
ных вешеств у беременных женщин связаны и с ге-
модинамикой в печени. В последнем триместре бе-
ременности объем циркулирующей крови и сердеч-
ный выброс увеличиваются, в то время как печеноч-
ный кровоток почти не меняется.

При токсикозе беременных в результате задержки
жидкости во внеклеточном пространстве меняется
распределение лекарственных средств. Снижение
клубочковой фильтрации, нарушение метаболизма в
печени меняет их фармакокинетику, удлиняя период
полувыведения препаратов.

Проникновение лекарственных средств через пла-
центу зависит от физико-химической характеристи-
ки препаратов, морфофункционального состояния
плаценты, плацентарного кровотока. Низкомолеку-
лярные вещества легко проходят через плаценту.
Проникновение вешеств большей молекулярной
массы определяется их жирорастворимостью, сте-
пенью ионизации, конфигурацией молекул, белко-
восвязывающей способностью. Переход вешеств че-
рез плаценту осуществляется путем диффузии, ак-
тивного транспорта и пиноцитоза. Непроходимость
плаценты для чужеродных веществ всегда относи-
тельна; при повышении концентрации, по-видимо-
му, любые вещества могут частично проникать к
плоду. Проницаемость плаценты в результате ее ис-
тончения, увеличения количества ворсин и площади
обмена возрастает до 32-35-й недели беременности.
По мере увеличения возраста плода падает содержа-
ние воды в его организме в основном за счет умень-
шения объема внеклеточной жидкости. В результате
увеличивается объем распределения препаратов, рас-
творимых в воде. Количество жира у плода влияет на
распределение жирорастворимых лекарственных
средств (таких как диазепам). Отложение жира про-
исходит в основном в последнем триместре беремен-
ности.

Особенности кровообращения у плода увеличива-
ют опасность повреждения его лекарственными ве-
ществами. После прохождения через плаценту ле-

карственные средства попадают в пупочную вену.
Большая часть крови из пупочной вены (60-80%) по-
ступает в печень через воротную вену, однако
20-40% пуповинного кровотока через шунт попадает
в нижнюю полую вену. Поэтому часть лекарствен-
ных веществ, прошедших через плаценту, достигает
сердце и мозг, минуя печень. При гипоксии крово-
ток к мозгу может усиливаться. Состав крови плода
также имеет значение для распределения лекар-
ственных средств. Так, кровь плода может связать
больше трихлорэтилена, чем материнская, в резуль-
тате наличия большого числа фетальных эритроци-
тов.

Процесс метаболизма лекарственных веществ мо-
жет рассматриваться как защитный механизм, с по-
мощью которого предотвращается их аккумуляция и
интоксикация. Если образующиеся метаболиты ток-
сичны, то они сами по себе оказывают поврежда-
ющее действие на развивающийся организм. Мета-
болизм лекарственных веществ у плода протекает
медленнее, чем у взрослых, вследствие низкого уров-
ня отдельных ферментов или их отсутствия.

Процессы, происходящие медленнее

в печени плода человека, чем в печени взрослы

Процесс	Препараты
N-деметилирование  Ароматическое гидро- ксилирование Гидроксилирование Эпоксидирование	Аминазин, амидопирин, этилморфин  Дезметил и ми прам ин. дифс нилгидантоин  Гексобарбитал, тестостерон  Карбамазепин

Активность окислительных ферментов в гепатоци-
тах обнаруживают у плода уже в конце первого три-
местра, хотя она и составляет 20-80% таковой у
взрослых. При этом окислительная способность
ферментов в отношении лекарственных веществ ни-
же таковой в отношении эндогенных веществ (гор-
моны, жирные кислоты и т.д.). Печень является цен-
тром метаболизма лекарственных средств у взросло-
го человека, а у плода важную роль в их биозран-
сформации играют надпочечники. Концентрация
цитохрома Р450 в надпочечниках плода выше, чем в
печени. Все же разные изоферменты цитохрома Р450
созревают неодновременно, что является причиной
неодинаковой окислительной способности в отно-
шении различных препаратов, относящихся даже к
одной группе. Например, теофиллин подвергается
биотрансформации раньше и быстрее, чем кофеин.
Обнаружена уникальная способность тканей печени
плода человека метилировать теофиллин, превращая
его в кофеин. Окислительная способность плаценты
также низкая и она меняется в зависимости от сро-
ка беременности.

Активность дегидрогеназ (алкогольдегидрогеназа,
альдегиддегидрогеназа) низкая и постепенно снижа-
ется в процессе беременности. Недостаточность глю-
куронилтрансферазы частично компенсируется бо-

лее ранним появлением сульфатазной активности,
поэтому инактивация лекарственных веществ ча-
стично происходит путем связывания с серной кис-
лотой. Необходимо учитывать возможность ускоре-
ния созревания ферментов плода под влиянием не-
которых фармакологических агентов.

Главным выделительным органом для большин-
ства продуктов обмена плода, а следовательно, и ле-
карственных веществ, является плацента. Важным
фактором, определяющим транспорт их через пла-
центу, является растворимость в жирах. Второй по
значению выделительный орган плода — почки. К
концу беременности скорость образования мочи со-
ставляет 15-20 мл/ч. Моча содержит в 2-5 раз боль-
ше мочевины, креатинина и мочевой кислоты, чем
амниотическая жидкость. Экскреция лекарственных
веществ почками плода связана с созреванием и
формированием в них процессов активного каналь-
цевого транспорта.

Таблица 8.1
Содер/чание некоторых антибиотиков

(в % от их концентрации в крови матери)
в сыворотке крови пуповины и амниотической жидкости

Препараты	Сыворотка крови пуповины	Амниотическая жидкость
Пенициллины		
Бензилпенициллин	10-50	—
Ампициллин	89	22
Карбенициллин	48	7
Мезлоциллин	15-75	11-69
Цефалоспорины		
Цефалексин	25	13
Цефазолин	25-44	12-22
Цефаперазон	14-34	7-9
Аминогликозиды		
Стрептомицин	50	—
Канамицин	12-75	—
Гентамицин	5-100	—
Амикацин	90	—
Другие антибиотики		
Тетрациклины	10-75	20
Левомицетин	30-80	—
Линкомицин	65	—
Рифампицин	30	—

Лекарственные вещества, попадающие в амниоти-
ческую жидкость (табл. 8.1), могут быть проглочены
плодом и реабсорбированы в кишечнике. При этом
кoличevгвo проглоченного плодом лекарственного
вещества зависит от объема поглощаемой амниоти-
ческой жидкости, который составляет в конце бере-
менности 5-70 мл/ч. Некоторые препараты поэтому
могут повторно циркулировать в организме плода,
что удлиняет время воздействия на него и повышает
риск токсического действия.

ВЛИЯНИЕ НА ПЛОД И НОВОРОЖДЕННОГО
ПРЕПАРАТОВ, ПРИМЕНЯЕМЫХ

ВО ВРЕМЯ РОДОВ

В течение родов около 1/3 плодов получают от ма-
тери более 6 лекарственных веществ. Скорость про-
никновения препарата к плоду зависит от физико-
химических свойств самих лекарственных средств
(липофильности, молекулярной массы и т.д.), состо-
яния маточно-плацентарного и фетоплацентарного
кровотока, ферментативной активности плаценты,
состояния кровообращения у матери и плода, сокра-
щения или расслабления матки (в момент сокраще-
ния матки вещество в меньшем количестве попадает
к плоду), уровня альбуминов и кислого at-протеина,
связывающих препараты в плазме крови матери и
плода, и других факторов. Сами лекарственные сред-
ства могут изменить гемодинамику у роженицы и
повлиять на кинетику других веществ как у матери,
так и у плода.

В нашей стране при родах из наркотических
анальгетиков преимущественно применяют проме-
дол (тримеперидин), за рубежом — сходный по
структуре и фармакокинетике петидин (меперидин,
лидол). Эти препараты оказывают как анальгетичес-
кое, так и спазмолитическое действие, что способ-
ствует раскрытию шейки матки. Промедол и пети-
дин безопасны для матери и плода, но при патоло-
гии беременности, асфиксии в родах, недоношенно-
сти могут вызвать угнетение дыхания у плода и но-
ворожденного. Для устранения этого эффекта ис-
пользуют антагонист наркотических анальгетиков —
налорфин. Его вводят по 0,1-0,25 мг (0,2-0,5 мл
0,05% раствора) в вену пуповины.

Попадание к плоду местных анестезирующих
средств зависит от области введения. Степень его
выше при парацервикальной анестезии и ниже при
перидуральной и спинальной. В акушерстве чаще
используются ксикаин, лидокаин и тримекаин, ре-
же — новокаин.

Неингаляционные и ингаляционные средства об-
щей анестезии легко проходят через плаценту, ока-
зывая на ЦНС плода угнетающее действие. При ис-
пользовании таких препаратов важны подбор дозы и
соблюдение интервала между их введением и родо-
разрешением.

Влияние на плод и отдаленные последствия
применения препаратов для сохранения беременности,
а также противозачаточных средств

Эстрогены, применяемые для сохранения бере-
менности, по-разному влияют на плод в зависимости
от его возраста. Наиболее уязвимым оказался пери-
од от 8 до 17 недель беременности. У молодых жен-
щин и девушек, матери которых получали во время
беременности эстрогены, через 20 лет развивались
опухоли гениталии, а у мужчин обнаруживали кисты
придатков яичка, нарушения полового развития
(псевдогермафродитизм). В связи с этим не реко-
мендуется применять большие дозы эстрогенов при
беременности. Добавление 1естагенов к эстрогенам
нс приводит к исчезновению врезного действия. Ис-
следования показали, что комбинация этих препара-

тов дает более высокий процент тератогенных ос-
ложнений, чем применение других препаратов, в
частности, сульфаниламидов, препаратов щитовид-
ной железы, алкоголя, а также наличие инфекцион-
ных заболеваний и облучения.

Нежелательное влияние на плод и роженицу препаратов,
применяемых во время родов

I

2

Неингаляционные и ингаляционные общие анестетики

Препарат	Действие на плод	Действие на роженицу
1	2	3
Наркотические анальгетики  Промедол	Угнетение дыха- .		В обычно приме-
(петидин)	ния плода при	няемых дозах не
Дипидолор	патологии бере- менности, недо- ношенности  Угнетение дыха-	оказывает выра- женного побо- чного действия
Пентазоцин	ния, усилива- ющееся при соче- тании с феноти- азинами и бензо- диазепинами  Угнетение дыха-	
(лексир)  Фентанил	ния и адаптации сердечно-сосуди- стой системы к внеутробной жиз- ни. Применение в акушерстве не- целесообразно Угнетение дыха-	
(сентонил)	ния плода и ма- тери	

Местные анестезирующие средства

Новокаин

Применяется ред-
ко

Аллергические
реакции, сниже-
ние АД вплоть до
коллапса

Ксикаин

Тримскаин

Гипоксия плода,
ацидоз из-за сни-
жения маточно-
плацентарного
кровотока, нару-
шение гемодина-
мики у плода (от-
рицательный
инотропный эф-
фект, снижение
предсердно-желу-
дочковой прово-
димости, бради-
кардия), вторич-
ная гипоксия
плода

Тиопентал натрий	Угнетение ЦНС	—
Пропанидид (со- мбревин)	Гипоксия, ацидоз из-зи нарушения фетоплацентарно- го кровотока	Снижение АЦ
Кетамин  (ксзалар)	Безопасен для плода в дозе 1 мг/кг массы тела роженицы. При дозе 3 мг/кг и выше — депрес- сия ЦНС. Приме- няется редко	При внутривен- ном введении 7- 100 мг увеличила ет интенсивность 2-3 последующих сокращений маз- ки
ГОМК (натрия оксибутират)	Снижение пока- зателей по шкале Апгар, угнетение ЦНС, миорелак- сация	При быезром внутривенном введении рожени- це — возбужде- ние, рвога, тони- ческие сузороги, остановка дыха- ния
Предион (виадрил)	В дозах 10-20 мг/кг массы тела роженицы не влияет на плод	Местно зромбоф- лсбит
Закись азота	Снижение пока- зателей по шкале Апгар, гипоксия, АЦИДОЗ	—
Метокеиф 1уран (пентрал, инга- лан)	Угнетение ЦНС плода, не реко- мендуется приме- нять при преж- девременных ро- дах	Повышение чув- ствительности миокарда к кате- холаминам
Трихлорэтилен (трилен, наркотен)	Угнетение ЦНС	Повышение АД Не применять с катехоламинами, при преждевремен- ных родах. При передозировке — угнетение дыхания и нарушения сер- дечного ритма

Фтороган (галотан) Угнетение ЦНС

Повышение чув-
ствительности
сердца к катехола-
минам. Гепатоток-
сичность, повы-
шенная кровоточи-
вость, снижение
тонуса мускулату-
ры матки

1	2	3
Средства для премедикации		
Дроперидол	В дозах, применя-  емых в акушерстве (0,1-0,15 мг/кг массы тела роже- ницы), не оказы- вает влияния на плод. Используется в комбинации с другими анальгети- ками и анестетика- ми  Противосудорожные		
Дипразин (пиполь-	При использова-	Сухость во рту,
фен)	нии во время ро- дов не влияет на плод	снижение АД при внутривенном вве- дении, инфильтра- ты при внутривен- ном введении
Диазепам  (седуксен)	Однократная доза (10-20 мг) без- вредна для плода При больших до- зах и повторном введении — угне- тение ЦНС на несколько дней, дыхания, апноэ, риск аспирации, мышечная гипо- тония, гипотер- мия, усиление желтухи из-за ин- гибирования кон- ъюгации билиру- бина	
Фенобарбитал	Геморрагический синдром	—

В отношении применения гестагенов без эстроге-
нов при беременности мнения противоречивы. При-
ем прогестерона допускается, учитывая его медлен-
ную проходимость через плаценту. Что касается пре-
гнина, то большинство авторов не рекомендуют при-
менять его во время беременности.

Оральные противозачаточные средства, содержа-
щие прогестерон, в настоящее время получили ши-
рокое распространение. Отсутствие кровотечения во
время недельного перерыва между курсами может
свидетельствовать о наступлении беременности. В
случае продолжения приема препаратов они могут
нарушить формирование половых органов плода и
привести у новорожденных девочек к развитию
псевдогермафродитизма, появлению акне, измене-
нию голоса. Это состояние необходимо дифферен-
цировать с адреногенитальным синдромом. Симпто-
мы, вызванные лекарственными средствами, обычно
постепенно исчезают. Уровень 17-кетостероидов в
крови и моче нормальный. Нет диссоциации между
фактическим и костным возрастом. Прием оральных
гестагенов до 4-го месяца беременности увеличивает

риск рождения детей с пороками развития. Если
женщина принимала противозачаточные средства
вплоть до наступления беременности, но не в пери-
од беременности, частота пороков развития состав-
ляет 4,3%.
t

Препараты, стимулирующие родовую деятельность,
и их влияние на плод и новорожденного

Окситоцин применяют при слабости ротовой де-
ятельности, для стимуляции ее при преждевремен-
ном отхождении вод, гипотонических маточных кро-
вотечениях. Препарат может вызвать резкие схватки,
ведущие к нарушению фетаплацентарного кривооб
рашения и гипоксии плода. Возможно также повы-
шение уровня билирубина в крови у новорожденных.
Одновременно не следует назначать мочегонные
средства из -за опасности развития судорог и сниже-
ния адаптации новорожденного к внеутробной жиз-
ни.

Питуитрин — препарат задней доли гипофиза,
оказывающий стимулирующее действие на мускула-
туру матки, сосудосуживающее и антидиуретическое
действие. Применяется в акушерстве для возбужде-
ния и усиления сократительной деятельности матки
при первичной и вторичной ее слабости и при пере-
нашивании беременности, при гипотонических кро-
вотечениях в раннем послеродовом периоде, для ус-
корения инвалюции матки. При повторном введе-
нии, особенно женщинам с поздними токсикозами
беременных, препарат может вызвать снижение сер-
дечной деятельности и АД, нарушение коронарного
кровотока. Снижение фетаплацентарного кровотока
ведет к гипоксии плода. Возможна его внутриутроб-
ная гибель.

В качестве родостимулирующего средства в по-
следние годы используется простагландин F2a (энза-
прост). Обычно его назначают в минимальной дозе.
Осложнения от применения простагландинов чаще
встречаются у женщин, страдающих заболеваниями
сердца, гипертонической болезнью, сахарным диабе-
том, эпилепсией, глаукомой. При внутри маточном
введении препарата наступает гибель плода. При
внутривенном введении и трансбуккальном приме-
нении заметного влияния простагландинов на плод
не отмечено.

Влияние препаратов отдельных групп
на плод и новорожденного

Возмджность назначения лекарственных средств
при беременности остается спорной. С одной сторо-
ны, обострение явных или проявление скрытых
форм различных заболеваний может отрицательно
сказаться на развитии плода, с друюй, лекарствен-
ные препараты могут оказать существенное влияние
на его развитие При решении этого вопроса следует
руководствоваться следующими положениями:

— беременность — физиологическое состояние,
сопровождающееся появлением различных симпто-
мов, лишь часть из которых требует применения ле-
карственных средств;

—	профилактическое назначение препаратов во
время беременности должно быть строго обоснова-
но; так, добавление поливитаминов и препаратов
железа в рас ион всех женщин, считавшееся ранее
обя зател ьным * не цел есообразн о;

—	необходимо учитывать возможную продолжи-
тельность терапии, от которой зависит выбор препа-
рата.

Наиболее частые проявления раннего токсикоза
беременных — тошнота и рвота, которые встречают-
ся у 80% беременных в I триместре и иногда сохра-
няются во II и III триместре. Эти симптомы не всег-
да требуют медикаментозной терапии. Рекомендуют-
ся в первую очередь диетические мероприятия. При
необходимости назначают пиридоксин (10 мг) и ди-
цикломин (10 мг) 2-3 раза в сутки внутрь. При отсут-
ствии эффекта применяют препараты фенотиазино-
вого ряда. Аминазин зарекомендовал себя как эф-
фективное противорвотное средство. Однако как и
другие представителя фенотиазинового ряда (мекло-
зин, прометазин), аминазин может вызвать форми-
рование пороков развития плода. В то же время са-
ма по себе неукротимая рвота вызывает водно-элек-
тролитные и гемодинамические нарушения, которые
неблагоприятно сказываются на состоянии плода.

Поздний токсикоз беременных проявляется оте-
ками, нефропатией, артериальной гипертонией и эк-
лампсией. Для профилактики преэклампсии реко-
мендуют раннее применение антиагрегантов — ди-
пиридамола (300 мг/сут) и ацетилсалициловой кис-
лоты (150 мг/сут), начиная с 3 мес беременности.
Дипиридамол (курантил) способствует накоплению
гликогена в тканях плода, устраняет гипоксию. Ис-
пользование малых доз ацетилсалициловой кислоты
уменьшает опасность последствия ее применения
для плода.

Артериальная гипертония встречается у 1-2% бе-
ременных женщин. Повышение АД у матери отрица-
тельно влияет на плод, изменяя фетаплацентарное
кровообращение. Нарушения кровотока в плаценте
могут сопровождаться дистрофическими изменени-
ями, приводящими к преждевременному старению
ее, иногда инфарктам.

Миотропные гипотензивные средства (дибазол,
сульфат магния) отрицательного влияния на плод,
как правило, не оказывают, за исключением сульфа-
та магния, который может накапливаться у плода,
вызывая угнетение ЦНС.

Гидралазин (апрессин) у рожениц может вызывать
тахикардию, стенокардию, рвоту. На плод непосред-
ственно отрицательного влияния не оказывает.

Резерпин (рауседил), раунатин (раувазан) вызыва-
ют задержку развития плода. Если мать получала ре-
зерпин незадолго до родов, то он, попадая в орга-
низм плода, использует для своего метаболизма
МАО, что приводит к задержке инактивации гиста-
мина (также окисляющегося МАО) и появлению ри-
нореи, бронхореи.

Агонист ос-адренорецепторов метилдопа (допегит,
альдомет) действует на рецепторы ЦНС. Плод также
способен аккумулировать препарат, что может со-

провождаться снижением возбудимости ЦНС. Опас-
ными осложнениями являются аутоиммунная гемо-
литическая анемия, поражение печени (при длитель-
ном применении).

Клонидин (клофелин, гемитон, катапресан) ока-
зывает аналогичное с метилдопой действие на плод.
|3-Адреноблокаторы вызывают снижение почечного
кровотока и клубочковой фильтрации (за исключе-
нием надолола). Снимая тормозящее влияние адре-
номиметиков на мускулатуру матки, они могут при-
вести к преждевременным сокращениям матки,
преждевременным родам, выкидышам. Р-Адреноб-
локаторы снижают проницаемость плаценты, ухуд-
шают маточно-плацентарный кровоток, что чревато
задержкой развития плода, гипотрофией, а также ос-
лаблением родовой деятельности. Действие на плод
проявляется также брадикардией, угнетением дыха-
ния, гипогликемией, желтухой. Женщинам, получав-
шим p-адреноблокаторы, противопоказана местная
анестезия в родах из-за опасности артериальной ги-
потонии. В целом применение Р-адреноблокаторов
противопоказано при беременности. Однако при
наджелудочковой тахикардии можно использовать
анаприлин и пиндолол.

Антагонисты кальция противопоказаны во время
беременности из-за опасности резкого нарушения
сердечной деятельности.

Ганглиоблокаторы (бензогексоний, пентамин и
др.) используются в акушерстве часто в комбинации
с промедолом и пипольфеном. Однако требуется
большая осторожность при их применении из-за
возможного ухудшения маточно-плацентарного кро-
вообращения. Описаны случаи смерти плода в связи
с внутриутробной гипоксиеи. Существует опасность
развития динамической кишечной непроходимости у
матери и плода.

Нитроглицерин улучшает фетоплацентарный кро-
воток, не снижая АД у плода. Применяется часто в
последнее время, обычно в родах, внутривенно.

При острых воспалительных заболеваниях, голов-
ной боли женщины часто принимают ацетилсалици-
ловую кислоту. Отмечено, что ее прием в ранние
сроки беременности (даже 1 раз в неделю) может
оказать вредное действие на плод. Побочные дей-
ствия салицилатов следующие:

—	эмбриотоксическое действие, резорбция плода;

—	тератогенное действие, проявляющееся после
рождения сердечно-сосудистыми аномалиями (гипо-
плазия левого желудочка, дефект межжелудочковой
перегородки, преждевременное закрытие артериаль-
ного протока с развитием легочной гипертонии), ди-
афрагмальными грыжами;

—	влияние на скорость роста плода, ведущее к
врожденной гипотрофии

Такое действие оказывают и другие нестероидные
противовоспалительные препараты (НПВП): индо-
метацин, ибупрофен, флуфенамовая кислота, на-
проксен. Прием НПВП в поздние сроки беременно-
сти, в том числе ацетилсалициловой кислоты, может
быть причиной кровотечения у плода из-за влияния

на функцию тромбоцитов, а также приводит к пере-
нашиванию беременности. По этой причине нежела-
тельно принимать НПВП во время беременности.

Если женщина страдает диффузными заболевани-
ями соединительной ткани, бронхиальной астмой,
при беременности может возникнуть необходимость
в назначении глюкокортикоидов. В каждом случае
следует учитывать срок беременности, дозы и дли-
тельность терапии. Иногда терапевтический эффект
этих препаратов для матери больше принимается во
внимание, чем риск дисморфогенеза плода. Длитель-
ный прием предни юлона и других глюкокортико,-
идов, помимо аномалии развития соедини тельной
ткани, может вести к задержке внутриутробного раз-
вития плода (уже 10 мг преднизолона в сутки вызы-
вает задержку развития плода). При длительном при-
менении преднизолона матерью в последнем триме-
стре беременности у новорожденного могут отме-
чаться гипогликемия, надпочечниковые кризы. Та-
кие дети с рождения нуждаются в заместительной
гормональной терапии. Описаны случаи мертворож-
дения при приеме женщиной кортизона на протяже-
нии всей беременности (на секции выявлена атро-
фия коркового вещества надпочечников).

В последнее время для профилактики болезни ги-
алиновых мембран глюкокортикоиды стали давать
беременным женщинам незадолго до родов, особен-
но когда ожидаются преждевременные роды. Такое
лечение приводит к уменьшению частоты респира-
торного дистресс-синдрома у новорожденных недо-
ношенных детей. Однако клинические и экспери-
ментальные данные свидетельствуют о возможности
отдаленных последствий терапии. В возрасте 6 лет у
детей часто отмечали минимальные нарушения фун-
кции мозга, ослабление способности к концентра-
ции внимания и выполнению тонких двигательных
операций. В эксперименте на крысах выявлено сни-
жение массы мозжечка и соотношения белок/ДНК в
мозжечке и гипокампе, свидетельствующее об
уменьшении размеров клеток. В гипоталамусе обна-
ружено уменьшение концентрации норадреналина и
увеличение уровня серотонина и 5-гидроксииндо-
луксусной кислоты (окисленный метаболит серото-
нина).

Антигистаминные препараты применяют в аку-
шерстве, хотя в литературе имеются сообщения о те-
ратогенном влиянии их на плод. В эксперименте
меклизин и циклизин вызывали у плода развитие
стеноза привратника, синдактилии, атрезии анапьно-
го отверстия, гипоплазии легких, мочевого пузыря,
почек, гидроцефалии. В ранние сроки беременности
они вызывали резорбцию плода. Частота аномалий
составляла 5% против 1,5-1,6% в контроле. Гистамин
быстро проходит через плацентарный барьер, обеспе-
чивает нормальные условия для имплантации и раз-
вития зародыша, способствуя превращению клеток
стромы эндометрия в децидуальную ткань. Влияя на
проницаемость мембраны, он регулирует процессы
обмена между матерью и плодом, органогенез. Анти-
гистаминные препараты могут нарушить эти процес-
сы. Поэтому целесообразно относиться с осторожно-

стью к их назначению во время беременности, осо-
бенно в первом триместре, когда прием антигиста-
минных препаратов противопоказан. Прием матерью
димедрола незадолго до родов может привести к воз-
никновению у ребенка генерализованного тремора и
поноса через несколько дней после рождения. Если
мать до родов принимает димедрол длительно, у но-
ворожденного может наблюдаться картина абстинен-
ции (беспокойство, повышение возбудимости). Оце-
нить вредное влияние на плод противолиабетических
препаратов трудно, так как сам по себе сахарный ди-
абет приводит к аномалиям развития плода. При
применении производных сульфанилмочевины у бе-
ременных женщин, страдающих сахарным диабетом,
перинатальная смертность была выше, чем при лече-
нии инсулином. Экспериментальные данные свиде-
тельствуют о том, что эти препараты задерживают
рост плода, способствуют формированию пороков
развития (микрофтальм, анофтальмия, катаракта,
анэнцефалия). Инсулин почти не проникает через
плаценту человека, поэтому лечить сахарный диабет
у беременных следует именно этим препаратом.

Сердечные гликозиды способны проникать через
плаценту, однако концентрация их в органах зароды-
ша ниже, чем в органах матери.

Из антикоагулянтов в период беременности без
опасения можно применять только гепарин. Он пло-
хо проникает через плаценту и легко нейтрализуется
протам ин-сульфатом. Существует мнение, что гепа-
рин без последствий для плода можно применять в
первом триместре беременности и в последние три
недели; с 13 и по 37-ю неделю с целью снижения
свертываемости крови можно осторожно применять
антикоагулянты непрямого действия. Допустимы
лишь короткие курсы для профилактики и лечения
тромбоэмболий. Нередко антикоагулянты приводят к
выкидышам, внутриутробной смерти плода и гемор-
рагическим проявлениям у новорожденных. Стрепто-
киназа не проникает через плаценту, в связи с чем
допускается использование ее в обычных дозах в пе-
риод беременности.

Большинство антибактериальных препаратов от-
рицательно влияют на плод, поэтому лишь некото-
рые из них используются в акушерстве. Наиболее
безопасными для плода являются пенициллин, ампи-
циллин, цефалоспорины. Пенициллин легко прохо-
дит через плаценту и быстро проникает в органы и
ткани плода. Проходимость плаценты для пеницил-
лина в конце беременности выше, чем в начале. Это
дает возможность применять пенициллин для лече-
ния внутриутробной инфекции плода. Пенициллин
практически не оказывает тератогенного действия.
Ампициллин способен накапливаться в плаценте, ам-
ниотической жидкости в высоких концентрациях.
Проникая к плоду, он накапливается в основном в
его легких и почках. Не обладает ни тератогенным,
ни эмбриотоксическим свойствами. Назначать его
беременным следует в средних терапевтических до-
зах. В случае применения в конце беременности ам-
пициллин может вызвать усиление желтухи у ново-
рожденного.

Влияние на плод недостатка и избытка витаминов

Витамины	Гиповитаминоз	Гипервитаминоз
Водораствор и м ые С	Прерывание берс-	Прерывание бере-
в2	менности  Деформация ко-	менности
В6	нечностей, рас- щепление твердо- го нёба, гидро- нефри}, гидроце- фалия, пороки сердца  Токсикозы бере-	
В§ (фолиевая	менных, нефро- патия, анемия, аллергия, глюко- зурия, маловодие у матери со вто- ричным влиянием этих состояний на плод  М и крофтал ьм ия,	
кислота)  РР (никотиновая	катаракта	Эмбриотоксич-
кислота)  в12			ность, тератоген- ное действие  Аллергические
Ж и рораствор и м ые А	Пороки развития	реакции  Пороки развития
Е	органов зрения, мочеполовой си- стемы, гибель плода	ЦНС (анэнцефа- лия), аурикуло- окуловертебраль- ная дисплазия, расщепление твердого нёба Эмбриотоксич-
D	Рахит	ность в постим- платационный период  Мембранотокси-
Оксапиллин и	ческое действие, кальциноз слухо- вой мембраны (глухота), нефро- кальциноз, пора- жение роговицы глаза, сосудов  диклоксациллин, а также новые	
полусинтетические антибиотики		пенициллинового

ряда плохо проникают через плаценту и малоэффек-
тивны при лечении инфекций плода и плаценты.
Цефалоспорины имеют различные фармакокинети-
ческие характеристики. Цефалоридин (цепорин) и
нефалотин быстро проходят через плаценту и обна-
руживаются в крови плода и амниотической жидко-
сти в тех же концентрациях, что и в крови матери.
Цефалоспорины могут привести к гипопротромби-
немии в результате снижения обмена витамина К в
печени и повышению риска кровотечений. Антиби-
отики других групп не рекомендуется использовать в
акушерстве.

Сульфаниламиды не следует принимать во время
беременности, так как они могут оказать тератоген-
ное действие, а в конце беременности усиливают
желтуху, увеличивая опасность билирубиновой энце-
фалопатии. Особенно опасны пролонгированные
сульфаниламиды (сульфадиметоксин, сульфален), а
также комбинированные препараты (бактрим, би-
септол).

Нитрофурановые препараты (фурадонин, фура-
гин, фуразолидон) легко проходят через плаценту и
накапливаются в околоплодной жидкости. Могут
вызвать гемолиз у плода. Применение их в конце бе-
ременности нежелательно.

Трихопол оказывает эмбриотоксическое действие
в первом триместре беременности.

Противотуберкулезные препараты вызывают зна-
чительное повреждение плода. При использовании в
первом триместре беременности тубазида, изониази-
да чаше возникают грубые аномалии развития плода
(анэнцефалия, пороки сердца, гидроцефалия, экто-
пия мочевого пузыря, заращение анального
отверстия, гипоспадия, спинномозговые грыжи, рас-
щепление позвонков, косолапость). Эти препараты
вызывают гемиплегию, замедление психомоторного
развития, судорожный синдром. В отдаленные сроки
могут развиться опухоли. Часть перечисленных ос-
ложнений связана с развитием дефицита пиридокси-
на, который регулирует обмен триптофана.

Побочное действие витаминов на плод, а также
состояния, развивающиеся на фоне их дефицита, от-
ражены в таблице.

Разделение лекарств по степени
тератогенности (США)

Категория А — препараты с невыявленным тера-
тогенным действием ни в клинике, ни в экспери-
менте. Полностью исключить риск тератогенности
никакие исследования не позволяют.

Категория В — препараты, у которых отсутствова-
ла тератогенность в эксперименте, однако клиничес-
ких данных нет.

Категория С — препараты, оказывающие небла-
гоприятное действие на плод в эксперименте, но
адекватного клинического контроля нет.

Категория D — препараты, оказывающие терато-
генное действие, но необходимость их применения
превышает потенциальный риск поражения плода.
Эти препараты назначают по жизненным показани-
ям. Женщина должна быть информирована о воз-
можных последствиях для плода.

Категория X — препараты с доказанной терато-
генностью в эксперименте и клинике. Противопока-
заны при беременности.

ВЫВЕДЕНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ
С ГРУДНЫМ МОЛОКОМ

Число рожениц, страдающих хроническими забо-
леваниями, растет, что определяет необходимость их
лечения как во время беременности, так и в период
вскармливания новорожденных грудью. Данных о
влиянии лекарственных веществ, поступающих к рс-

бенку с грудным молоком, мало, так как определить
содержание многих препаратов в биологических
жидкостях достаточно трудно. Появление жидкост-
ной хроматографии, электрохимического метода да-
ет возможность более точного количественного и ка-
чественного анализа, что позволяет уточнить ранее
полученные данные.

Секреция грудного молока контролируется про-
лактином, вспомогательную роль играют эстроген и
прогестерон. Последний может подавлять диффе-
ренциацию тканей грудной железы и выделение мо-
лока. На секрецию пролактина оказывают атияние
многие препараты. Она снижается под действием L-
допы, бромокриптина и повышается под влиянием
фенотиазина, амфетамина, метилдопы и теофилли-
на. Гормон роста, АКТГ, инсулин, гидрокортизон,
тиреоидные гормоны и паратгормон также участвуют
в регуляции секреции молока. Проникновение ле-
карственного вещества в грудное молоко зависит от
его способности связываться с белками плазмы кро-
ви и молока, степени ионизации, кислотности и рас-
творимости в жирах. Транспорт веществ через эпите-
лий грудной железы происходит путем простой диф-
фузии его неионизированной части. Препараты с
молекулярной массой менее 200 могут проходить че-
рез водные поры в мембране. Дополнительным пу-
тем служит активный транспорт некоторых препара-
тов липофильными белками. Процесс диффузии
продолжается до установления определенного равно-
весия между концентрациями препарата в молоке и
плазме крови.Концентрации многих неионизирован-
ных веществ в плазме крови и молоке одинаковы.
Установлена возможность реабсорбции препаратов
из женского молока. Препараты, имеющие выра-
женное сродство к белкам плазмы крови, обычно
плохо проникают в грудное молоко, поэтому соотно-
шение между концентрациями таких веществ в мо-
локе и плазме меньше 1. Ионы не проходят липид-
ный барьер между кровью и молоком. В норме ве-
личина pH молока (в среднем 7,0) несколько ниже,
чем плазмы (рН=7,4). Это приводит к тому, что
ионизация оснований несколько выше в молоке, а
кислот — в плазме крови. С ростом силы оснований
растет проникновение их в молоко, но снижается его
скорость, а с ростом силы кислот снижается и про-
ницаемость, и скорость перехода. Жирорастворимые
препараты быстрее проникают в молоко, чем водо-
растворимые, из-за большей проницаемости липид-
ных мембран для таких веществ. Поскольку молоко
представляет собой жировую эмульсию (женское мо-
локо, как и коровье, содержит в среднем 3,5-5% жи-
ров), то препараты концентрируются в липидной
фракции молока и могут достигать там даже больших
концентраций, чем в плазме.

Поступление препарата в организм ребенка мож-
но оценить, если известны доза препарата, принято-
го матерью, и его концентрация в грудном молоке. В
среднем новорожденные потребляют 165 мл молока
на 1 кг массы тела в сутки, поэтому максимальная
расчетная доза препарата, поступившая за сутки в
организм ребенка с молоком матери, равна макси-
мальной концентрации этого препарата в грудном
молоке, умноженной на 165 мл/кг в сутки. Показа-

но, что доля препарата, попавшего к ребенку с мо-
локом матери, растет с ростом периода пол у вы веде-
ния (Т|/2) и снижается с ростом объема распределе-
ния препарата в организме кормящей женщины.

Пенициллины и цефалоспорины выводятся с мо-
локом матери в относительно малых количествах.
Уровень их в грудном молоке невысокий — 5-20% от
концентрации препарата в плазме крови. Напротив,
содержание тетрациклина в грудном молоке прибли-
жается к таковому в крови матери. Показано, что
при приеме матерью 0,5 г тетрациклина внутрь каж-
дые 6 ч в течение 3 дней препарат не обнаруживает-
ся в плазме крови ребенка (при чувствительности
метода 0,05 мкг/мл) и не вызывает у него каких-ли-
бо побочных реакций. Возможно, это объясняется
относительной ахлоргидрией новорожденных, в ре-
зультате которой снижается растворимость тетрацик-
лина, а следовательно, его абсорбция.

Концентрация линкомицина и клиндомицина в
грудном молоке женщин незначительна. Аналогич-
ные данные получены и для эритромицина.

Аминогликозиды, хотя и обнаруживаются в моло-
ке кормящих матерей, но всасывание их в желудоч-
но-кишечном тракте ребенка происходит настолько
незначительно, что риск нежелательных реакций при
попадании этих препаратов в желудок ребенка с мо-
локом матери практически отсутствует.

Назначение левомицетина кормящим женщинам
считается противопоказанным, несмотря на относи-
тельно низкий индекс проникновения. Это объясня-
ется повреждающим влиянием даже небольших ко-
личеств препарата на развитие костного мозга. Кон-
центрация сульфаниламидных препаратов в грудном
молоке сопоставима с концентрацией их в плазме
крови матери. Считается, что при приеме длительно
действующих сульфаниламидов возможна их куму-
ляция в организме ребенка и повышение риска раз-
вития гипербилирубинемии и гемолитической ане-
мии у детей с дефицитом Г-6-ФДГ.

Фенобарбитал (люминал) присутствует в грудном
молоке в концентрациях, достаточных для увеличе-
ния активности метаболизирующих ферментов в ор-
ганизме ребенка. Предполагают, что препарат, по-
ступающий с молоком матери, способен вызвать из-
менения метаболизма половых стероидов новорож-
денных. В молоке кормящих женщин препарат обна-
руживали уже в первый день приема.

Некоторые производные бензодиазепинов, при-
меняющихся в качестве транквилизаторов при не-
вротических и неврозоподобных расстройствах, спо-
собны проникать в молоко кормящей жен шины. Ди-
азепам (седуксен, реланиум) и некоторые из его ак-
тивных метаболитов были обнаружены в больших
количества в крови ребенка на 4-6-й день после рож-
дения в случае, когда мать принимала препарат в те-
чение 6 дней перед родами. Амитриптилин не опре-
делялся в пробе грудного молока, взятой через 4-12
ч после приема 50 мг препарата, что, однако, не ис-
ключает возможность выведения его с молоком при
длительном применении. Литий не только свободно
проходит через плаценту, но и выводится с грудным
молоком. Концентрация лития в молоке составляет
приблизительно 50% от уровня его в плазме крови
матери.

Дифенин (фенитоин) также был обнаружен в
грудном молоке кормящих женщин. По некоторым
расчетам, при приеме матерью 100 мг фенитоина 3
раза в сутки ребенок может получать через грудное
молоко терапевтическую дозу препарата Тиазидные
диуретики способны снижать продукцию грудного
молока, поэтому эти препараты применяют для по-
давления лактации. Гидрохлортиазид и хлортиазид
обнаруживают в молоке матери в минимальных ко-
личествах. При приеме кормящей матерью спироно-
лактона в грудном молоке выявляют лишь слабоак-
тивный его метаболит (карненон) в небольшом ко-
личестве. Попадание в организм ребенка значитель-
ных количеств этого вещества маловероятно. Дан-
ные о выведении других мочегонных препаратов с
молоком, в том числе фуросемида, отсутствуют. Од-
нако, исходя из фармакохимических свойств, они
вряд ли способны накапливаться в молоке в суще-
ственных количествах.

Несмотря на относительно высокое содержание в
грудном молоке |3-адреноблокаторов, этих количеств
недостаточно для появления побочных реакций у ре-
бенка. Степень выведения пропранолола зависит от
исходной дозы. Прием препарата в дозе 40-160
мг/сут не вызывает никаких побочных явлений у ре-
бенка.

Клонидин выводится с грудным молоком в не-
большом количестве. Гидралазин широко применя-
ется для лечения артериальной гипертонии, особен-
но в последний триместр беременности и во время
родов. В настоящее время имеются лишь единичные
сообщения о его выведении с грудным молоком.

Концентрация каптоприла в грудном молоке со-
ставляет лишь 0,6% от его уровня в плазме крови.
Такой уровень экскреции считается безопасным для
ребенка даже при относительно высокой суточной
дозе препарата у матери.

Дигоксин не достигает терапевтических концен-
траций в плазме крови ребенка. Вместе с тем эффек-
ты длительного приема дигоксина в малых дозах у
детей не известны.

Концентрация теофиллина в грудном молоке мо-
жет достигать значений, достаточных для появления
симптомов возбуждения у ребенка — раздражитель-
ности, капризности, нарушений сна. Ребенок может
получить с грудным молоком примерно 10% дозы те-
офиллина, принятой матерью. Применение препара-
та в больших дозах в качестве бронходилататора по-
вышает риск накопления его в плазме крови ребен-
ка благодаря замедленной биотрансформации. Кор-
мящим женщинам рекомендуют принимать пролон-
гированные, медленно всасывающиеся препараты
теофиллина. Следует избегать приема продуктов, по-
тенцирующих эффекты теофиллина, например, ко-
феина.

Слабительные препараты, содержащие соли маг-
ния, считают безопасными для кормящих матерей
благодаря относительно низкому всасыванию их в
желудочно-кишечном тракте. В частности, женщи-
нам, кормящим грудью, можно назначать бисакодил.
Учитывая повышенную чувствительность детей к хо-
линолитическим агентам, целесообразно избегать
применения атропина в период кормления грудью.

Данные о фармакокинетике глюкокортикоидов в
грудном молоке недостаточны. В единичных иссле-
дованиях показано, что очень небольшие дозы пред-
низолона могут попадать в организм ребенка с моло-
ком матери.

Антикоагулянты непрямого действия, имеющие
сходную фармакокинетику с дикумарином и неоди-
кумарином, считают безопасными для приема кор-
мящими матерями. Гепарин не проникает чере( ли-
пидный барьер, поэтому его также можно применять
в период кормления.

Этанол хорошо проходит через клеточные мем-
браны и свободно распределяется в водных средах
организма. Это объясняет практически одновремен-
ное появление этанола в грудном молоке и плазме
почти в одинаковых количествах. Влияние этанола
на ребенка при хроническом приеме его матерью не
исследовано. В литературе описаны случаи алкоголь-
ной интоксикации у детей, вскармливающихся пью-
щими матерями.

Курение 20-30 сигарет в день вызывает появление
в молоке никотина в низких концентрациях. Име-
ющиеся в настоящее время единичные исследования
по выведению никотина с грудным молоком не по-
зволяют окончательно судить о его безопасности.
Считают, что повреждающее действие этого веще-
ства может проявляться в подростковом возрасте не-
устойчивостью ЦНС при стрессовых ситуациях.

ДЕТСКИЙ ВОЗРАСТ

В жизни ребенка выделяют несколько периодов,
во время которых фармакокинетика и фармакодина-
мика лекарственных средств существенно отличают-
ся: антенатальный, интранатальный период родов,
неонатальный (до 4 недель), до 1 года, от 1 года до 3
лет. После 5 лет основные клинико-фармакологи-
ческие параметры у детей мало отличаются от тако-
вых у взрослых.

Многие вопросы клинической фармакологии у
детей мало изучены, поэтому педиатры нередко с из-
лишней осторожностью подходят к назначению ле-
карственных средств. Такой подход в определенной
степени обоснован и снижает риск возможных ос-
ложнений, но он часто не приносит особой пользы
и мешает развитию детской клинической фармако-
логии. Противовесом ему должен стать научный
подход, основанный на изучении процессов всасы-
вания лекарственных веществ, их распределения, би-
отрансформации и выведения у детей.

Всасывание лекарственных веществ

Всасывание в желудочно-кишечном тракте. На вса-
сывание лекарственных веществ оказывают влияние
многие факторы, в том числе физико-химические
свойства препаратов и особенности организма боль-
ного ребенка (pH желудочного сока, длительность
пребывания пищи в желудке, содержание желчных
кислот, бактериальная флора желудочно-кишечного
тракта, сопутствующие заболевания).

Растворимость и степень ионизации лекарствен-
ного вещества определяются pH желудка и двенадца-

типерстной кишки. При снижении pH лучше всасы-
ваются слабые кислоты, так как в кислой среде они
находятся в менее ионизированной, т.е. более жиро-
растворимой форме. Напротив, повышение pH (как,
например, при ахлоргидрии) облегчает всасывание
слабых оснований и задерживает всасывание слабых
кислот. В первые часы после рождения pH желудоч-
ного сока обычно колеблется от 6 до 8, т.е. близка к
нейтральному, но через несколько часов падает до
1,5-3,0. Снижение pH желудочного сока очень вари-
абельно и зависит как от гестационного возраста, так
и массы тела ребенка при рождении. После 6 недель
pH желудочного сока обычно не превышает 4,0. Ги-
похлоргидрия (pH больше 4,0) отмечается у 19% но-
ворожденных недельного возраста, 16% — 2-недель-
ного возраста и 8% — 3-недельного возраста.

Лекарственные вешества всасываются в основном
в тонкой кишке, поэтому скорость опорожнения же-
лудка в определенной мере влияет на этот процесс.
Скорость опорожнения желудка у новорожденных
ниже, чем у взрослых, однако в течение 1-8 мес она
повышается. Моторика желудка снижается у недоно-
шенных детей, при наличии респираторного ди-
стресс-синдрома, врожденных заболеваниях сердца.
Эвакуация пищи из желудка зависит и от ее состава.
Материнское молоко увеличивает скорость опорож-
нения желудка, в то время как при повышении ка-
лорийности пищи и содержания жирных кислот с
длинными цепями она снижается. В целом у детей в
первые 6 мес жизни всасывание лекарственных ве-
ществ происходит медленнее, чем у взрослых.

Скорость синтеза и общий объем солей желчных
кислот у новорожденных снижены; в результате
уменьшаются скорость и степень всасывания жиро-
растворимых лекарственных вешеств, витаминов D и
Е. Содержание бактериальной флоры в желудочно-
кишечном тракте зависит от гестационного возраста,
типа родов, характера питания. Изменение бактери-
альной флоры в течение неонатального периода име-
ет значение для гидролиза конъюгатов лекарствен-
ных веществ, которые выводятся с желчью. Клини-
ческое значение этих физиологических изменений
остается неопределенным.

Всасывание лекарственных веществ может суще-
ственно изменяться при наличии у детей различных
сопутствующих заболеваний, которые влияют на
секрецию соляной кислоты в желудке (проксималь-
ная резекция кишечника), опорожнение желудка
(пилоростеноз, застойная сердечная недостаточ-
ность), моторику кишечника (заболевания щитовид-
ной железы), секрецию солей желчных кислот (холе-
стаз), площадь всасывающей поверхности (синдром
укорочения кишечника).

Всасывание лекарственных веществ при внутримы-
шечном введении. Парентерально лекарственные ве-
шества целесообразно вводить при невозможности
энтерального применения при резком нарушении
кишечного всасывания. Внутривенное введение
предпочтительнее внутримышечного. Липофиль-
ность лекарственного препарата способствует диф-
фузии его в капилляры. Водорастворимость лекар-
ственных веществ может снижаться при физиологи-
ческой pH за счет преципитации в месте инъекции.

Например, натриевая соль фенитоина всасывается в
основном в кислой среде и становится нераствори-
мой в мышце, что объясняет низкую всасываемость
фенитоина при внутримышечном введении. В то же
время фенобарбитал и бензилпенициллин хорошо
всасываются при внутримышечном введении. Оба
препарата являются слабыми кислотами и не образу-
ют преципитатов в месте инъекции.

На скорость и степень всасывания лекарственных
веществ при внутримышечном введении оказывают
влияние кровоток в месте инъекции (он снижается
при сердечной недостаточности и респираторном
дистресс-синдроме), мышечная масса и активность
(всасывание замедляется у недоношенных новорож-
денных и детей, находящихся в неподвижном состо-
янии). Лучше и полнее всасываются лекарственные
средства при введении их в бедро, чем в ягодичную
мышцу.

Ниже перечислены препараты, которые новорож-
денным можно вводить внутримышечно (по Blumer,
1987).

Антибактериальные

Амикацин
Ампициллин
Бензилпенициллин

Карбенициллин
Цефазолин
Цефотаксим
Цефтазидим
Цефтриаксон
Клиндамицин
Гентамицин

Канамицин
Латамоксеф
(моксалактам)
Метициллин
Оксациллин
Нафциллин
Пиперациллин
Тикарциллин
Тобрамицин

Сердечно-
сосудистые
Гидралазин
Прокаинамид
Пиридостигмин

Диуретики
Ацетазоламид
Фуросемид
Буметаниц
Гормоны
АКТГ

Г идрокортизон

Дезоксикорти-
костерон
Глюкагон
Вазопрессин
Витамины
Витамин К
Витамин D

Противо
туберкулезные
Изониазид
Стрептомицин

Противо-
судорожные
Диазепам
Фенобарбитал
Седативные

Хлорпромазин
Прометазин

Наркотические
Петидин
(меперидин)

Морфин

Чрескожное всасывание. Многие химические веще-
ства легко проникают через кожу новорожденных и
могут вызвать тяжелое отравление. В литературе
имеются сообщения о токсическом действии некото-
рых лекарственных средств (гидрокортизон) и хими-
ческих веществ (пентахлорфенол, содержащимся в
стиральном порошке; дезинфекционные растворы,
содержащие анилин), попавших на кожу новорож-
денного. Чрескожное всасывание обратно пропорци-
онально толщине зернистого слоя и прямо пропо-
рционально гидрофильности кожи. Зернистый слой
у новорожденных тоньше, чем у взрослых. Кожный
покров доношенных детей к моменту рождения об-
ладает барьерными функциями, однако отношение
площади поверхности тела к массе тела у доношен-

ных новорожденных больше, чем у взрослых. Теоре-
тически, если на кожу новорожденного ребенка и
взрослого человека нанести лекарственный препарат
в одинаковой дозе, рассчитанной на поверхность те-
ла, то доза на 1 кг массы тела у новорожденного ока-
жется в 2-3 раза больше, чем у взрослого. У недоно-
шенных детей выявлено отсутствие врожденных
барьерных функций, снижающих чрескожное всасы-
вание.

Способность кожи новорожденных к всасыванию
лекарственных веществ может быть использована
для проведения системной терапии. Например, при
нанесении на кожу геля с теофиллином недоношен-
ным новорожденным (гестационный возраст от 26 до
30 недель) в возрасте от 1 до 20 дней концентрация
теофиллина в сыворотке крови в пределах от 4 до 12
мг/л сохранялась свыше 72 ч. При увеличении пост-
натального возраста отмечается существенное сни-
жение концентрации теофиллина в крови, что за-
ставляет сомневаться в возможности использования
данного пути его применения.

Ректальное всасывание. Ректально лекарственные
средства вводят, если ребенок не может принимать
их через рот, внутривенное введение невыполнимо.
Нижние и средние ректальные вены непосредствен-
но впадают в нижнюю полую вену, поэтому кровь
попадает в системный кровоток, милуя печень. Это
особенно важно для некоторых препаратов, напри-
мер, лидокаина и пропранолола, которые при перо-
ральном применении подвергаются пресистемному
метаболизму. На ректальное всасывание влияют те
же факторы, которые обсуждались выше в отноше-
нии всасывания препаратов при приеме их внутрь.
Липофильные лекарственные средства (барбитураты,
бензодиазепин) являются идеальными средствами
для ректального применения, так как они находятся
в основном в неионизированной форме и легко про-
никают через клеточную мембрану. Ректальное вве-
дение тиопентала или бензодиазепама может быть
использовано для быстрой анестезии при невозмож-
ности внутривенных инфузий или при наличии су-
дорожного приступа. После ректального введения
диазепама (0,25-0,5 мг/кг) детям в возрасте от 2 нед
до 11 лет его концентрация в сыворотке крови срав-
нима с концентрацией при внутривенном введении.
Пик сывороточной концентрации отмечается через 6
мин после введения. Потенциально эффективная
противосудорожная концентрация в сыворотке кро-
ви может поддерживаться от 1 до 3 ч у большинства
больных.

Связывание с белками
и распределение лекарственных вешеств

Связывающая способность белков у новорожден-
ных и детей первого года жизни снижена в результа-
те перегруженности белков эндогенными продукта-
ми метаболизма (билирубин, свободные жирные
кислоты), уменьшения содержания альбуминов в
крови, качественных изменений структуры белка.
После рождения содержание белка в крови и аффин-
ность альбуминов к лекарственным средствам посте-
пенно повышаются, хотя в возрасте 10-12 мес не

всегда достигают нормы для взрослых. Связывание
некоторых лекарственных веществ у новорожденных
и взрослых существенно отличается (обозначены
звездочкой). Альбумин не единственный белок плаз-
мы, который связывает лекарственные вещества. В
этом процессе участвуют и другие белки, включая
кислый (Х|-гликопротеин. Снижение его концентра-
ции является одной из основных причин низкой
связывающей способности белков у новорожденных.
В плазме здоровых доношенных новорожденных
уровень кислого cq-гликопротеина в 3 раза ниже,
чем в плазме матери.

Связывание лекарственных веществ белками плазмы
у новорожденных

Препарат	% связывания
Ампициллин	7-12*
Атропин	21
Буметанид	97
Кофеин	25
Цефалотин	72
Хлорамфеникол	46
Диазепам	84-98*
Дигоксин	14-26
Фуросемид	97
Гентамицин	45
Индометацин	98
Изониазид	0
Лидокаин	10-50*
Петидин	60
Метициллин	65
Морфин	31
Пенициллин	65*
Фенобарбитал	32-38
Фенитоин	74-90*
Пропранолол	55-70*
Салициловая кислота	91-97
Сульфаксазол	65-80
Теофиллин	36*

Многие эндогенные вещества, которые связыва-
ются с белками плазмы крови, могут вытеснять ле-
карственный препарат из комплекса с белком и тем
самым повышать объем его распределения. Клини-
ческое значение этот факт приобретает только в том
случае, если лекарственное средство связывается с
белком на 80-90%, а клиренс его зависит от связыва-
ния с белком. За счет вытеснения препарата повы-
шается количество свободного лекарственного веще-
ства в крови, что может привести к преходящему
усилению фармакологического действия. Однако за-
тем лекарственное средство, находящееся в свобод-
ном состоянии, подвергается биотрансформации и
выводится из организма.

Свободные жирные кислоты обратимо связывают-
ся с альбуминами и присутствуют в относительно
высоких концентрациях в плазме крови новорожден-
ных. Существенное нарушение связывания белками
салициловой кислоты, фенилбутазона, дикумарола
наблюдается при повышении уровня свободных
жирных кислот в сыворотке крови приблизительно
до 200 мэкв/л или при повышении соотношения

свободные жирные кислоты/альбумин до 3,5. Отме-
чено влияние свободных жирных кислот на уровень
свободной фракции диазепама у новорожденных.
Имеется линейная зависимость между содержанием
несвязанного фенитоина и соотношением свободных
жирных кислот и альбуминов у новорожденных.

Многие лекарственные вещества, в частности
сульфаниламиды, салицилаты, могут вытеснять би-
лирубин из комплекса с альбумином, что создает
риск развития желтухи у новорожденных.

В то же время и сам билирубин может вытеснять
лекарственный препарат из комплекса с альбуми-
ном, вызывая повышение фармакологической актив-
ности лекарственного средства и объема его распре-
деления. Так, выявлена прямая корреляция между
содержанием свободной фракции фенитоина и кон-
центрацией билирубина у новорожденных.

На распределение лекарственного средства вли-
яют объемы водных камер организма, которые отли-
чаются у дете, и взрослых (табл. 8.2).

Таблица 8.2

Объемы водных камер организма в зависимости
от возраста (в % от массы тела)

Возраст	Общий объ- ем жид- кости	Внеклеточ- ная жид- кость	Внутрикле- точная жид- кость
Плод			
3 мес	92	65	25
9 мес	75	35-44	33
Дети			
4-6 мес	60	23	37
12 мес	—	26-30	—
пубертатный	60	20	40
период			
Взрослые	50-60	20	40

У новорожденных содержание жидкости в орга-
низме выше, чем у взрослых, однако с возрастом оно
постепенно снижается и к пубертатному периоду до-
стигает уровня у взрослых.

Лекарственные средства, распределяющиеся в ос-
новном в жидкой среде (аминогликозиды, атропин),
необходимо назначать новорожденным и детям в
большей дозе на 1 кг массы тела по сравнению с та-
ковой у взрослых.

Биотрансформация лекарственных веществ

Биотрансформация лекарственных средств проис-
ходит преимущественно в печени, а также надпочеч-
никах, почках, кишечнике, коже. В результате биот-
рансформации образуются более полярные молеку-
лы, которые быстро выводятся из организма с мочой
или желчью. Однако в процессе метаболизма неко-
торые препараты превращаются в фармакологически
активные вещества

Активные метаболиты лекарственных веществ,
используемых у новорожденных

Препарат	Активный метаболит
Диазепам	Дезметилдиазепам, оксазепам
Лидокаин	Моно- и дидезэтиллидокаин
Петидин	Норпетидин
Прокаинамид	N-ацетил прокаи нам ид
Пропранолол	4-гидроксипропранолол
Теофиллин	Кофеин

В организме ребенка с лекарственными вещества-
ми происходят те же биохимические изменения, что
и у взрослых, однако интенсивность метаболических
процессов может существенно отличаться. В частно-
сти, у новорожденных скорость окислительных реак-
ций с участием цитохрома Р450 и НАДФ-цитохром-
С-редуктазы снижена вдвое, поэтому биотрансфор-
мация лекарственных веществ, в основе которой ле-
жат эти реакции, замедляется. Из-за относительно
невысокой скорости и биотрансформации лекар-
ственных веществ увеличивается их выведение в не-
измененном виде.

Состояние других ферментных систем метаболиз-
ма (помимо окислительных) у детей менее изучена.
Реакции конъюгации с сульфатами и глицином про-
текают так же, как у взрослых. В то же время актив-
ность глюкуронилтрансферазы, алкогольдегидроге-
назы, эстеразы у новорожденных снижена. Выведе-
ние препаратов, в биотрансформации которых уча-
ствуют перечисленные ферменты, у новорожденного
замедляется, а период их полувыведения увеличива-
ется. Подобные препараты могут подвергаться дей-
ствию других ферментов, активность которых более
высокая. Так, у 2-3-дневных доношенных детей сни-
жена конъюгация парацетамола с глюкуроновой
кислотой, однако препарат активно конъюгируется с
сульфатами.

У детей в первые годы жизни нарушена также
глюкуронидизация салициламида, хлорамфеникола.
Фенобарбитал может индуцировать активность глю-
куронилтрансферазы у новорожденных.

Биотрансформация некоторых лекарственных ве-
ществ у новорожденных отличается от таковой у
взрослых. Так, реакция метилирования у плода и но-
ворожденного имеет важное функциональное значе-
ние, поэтому теофиллин не деметилируется как у
взрослых, а метилируется в кофеин.

Выведение лекарственных средств

Большинство лекарственных веществ и/или их
метаболитов выводятся почками. Функция почек у
новорожденных снижена, поэтому выведение с мо-
чой многих веществ происходит менее интенсивно,
чем у взрослых.

Почечный кровоток с возрастом нарастает в ре-
зультате увеличения минутного объема сердца и
уменьшения общего периферического сосудистого
сопротивления. Почечный кровоток у новорожден-

ных составляет 5-6% от минутного объема сердца,
тогда как у взрослых он достигает 15-25%. При рож-
дении почечный кровоток равен 12 мл/мин (0,72
л/ч), а к 1-му году возрастает до 140 мл/мин (8,4
л/ч).

У животных повышение почечного кровотока со-
провождается внутрипочечным его перераспределе-
нием в сторону коры. Клиническое значение пере-
распределения почечного кровотока не ясно, но за-
ставляет предполагать, что наиболее важными явля-
ются наружные клубочки.

При рождении уровень клубочковой фильтрации
прямо пропорционален гестационному возрасту.
Скорость клубочковой фильтрации у всех доношен-
ных новорожденных к моменту рождения составляет
2-4 мл/мин, у недоношенных-1 мл/мин. В первые
2-3 дня после рождения она повышается соответ-
ственно до 8-20 мл/мин и 2-3 мл/мин. Уровня взрос-
лых клубочковая фильтрация достигает к 2,5-5 мес.
Повышение скорости клубочковой фильтрации по-
сле рождения обусловлено рядом причин: повыше-
нием минутного объема сердца и АД, уменьшением
общего периферического сосудистого сопротивле-
ния, увеличением площади поверхности, способной
к фильтрации, размеров пор мембран.

Функция канальцев почек у новорожденных так-
же снижена (малые размеры канальцев и количество
функционирующих клеток, низкий кровоток в на-
ружной части коркового вещества, незрелость эне-
ргообеспечивающих процессов). Канальцевый аппа-
рат созревает позднее клубочкового. Выведение па-
рааминогиппурана, который секретируется прокси-
мальными канальцами в течение первого года жиз-
ни, увеличивается в 10 раз, достигая уровня у взрос-
зых к 8 Мес. К лекарственным средствам, которые
выводятся из организма путем канальцевой секре-
ции, относятся аминогликозиды, цефалоспорины,
пенициллин, дигоксин, фуросемид. Применять их
следует особенно осторожно при наличии наруше-
ния функции почек.

В табл. 8.3 в суммированном виде представлены
изменения фармакокинетики лекарственных средств
у новорожденных по сравнению с таковой у взрос-
лых.

Фармакокинетика лекарственных препаратов
отдельных групп

Сердечные гликозиды. Дигоксин широко использу-
ется для лечения аритмий у детей. Всасывание, ме-
таболизм и связывание его с белком у новорожден-
ных мало отличаются от таковых у взрослых. В жид-
кой форме дигоксин всасывается на 72%, что экви-
валентно внутривенному введению. Скорость, но не
степень всасывания дигоксина зависит от присут-
ствия пищи в желудочно-кишечном тракте. Инакти-
вация дигоксина и образование его метаболитов, ве-
роятно, начинается под действием кишечной флоры,
угнетение которой может повысить биодоступность
дигоксина. В кале некоторых новорожденных после
1 нед жизни выявляли высокое содержание бакте-
рий, метаболизирующих дигоксин. Однако редуци-
рованные метаболиты дигоксина не обнаруживали в

Таблица 8.3

Фармакокинетика лекарственных средств
у новорожденных и взрослых

Параметры распределения	Новорожден- ные по отно- шению к взрослым	Возможные фармако- кинетические результаты	Лекарственные вещества
Всасывание		плошади	Пеницилли-
	у	У под кривой концентра- ция — время	ны, сульфо- намиды
Объем рас-	▲	максимум	Гентамицин.
пределения		у концентра- ции	дигоксин
Связывание с		А свободной	Клиндами-
белком	У	фракции	цин, теофил- лин
Метаболизм	▼	клиренс	Хлорамфени- кол, теофил- лин
Выведение		А плошади	Гентамицин,
	У	1 под кривой концентра- ция — время  А  ; Ti/2	фуросемид

моче детей в возрасте до 8 мес. Эти данные застав-
ляют предполагать, что кишечник новорожденных,
начиная с первых дней жизни, заселяется бактери-
ями, способными метаболизировать дигоксин. Про-
цесс биотрансформации препаратов идет медленно,
поэтому у новорожденных, получающих антибакте-
риальную терапию, биодоступность дигоксина не из-
меняется.

Объем распределения дигоксина зависит от возра-
ста. У новорожденных с низкой массой тела при
рождении он колеблется от 4,3 до 5,7 л/ кг. У доно-
шенных новорожденных объем распределения при-
близительно вдвое больше — 7,5-9,7 л/кг. Больший
объем распределения у доношенных новорожден-
ных, вероятно, обусловлен большим объемом тка-
ней, связывающих дигоксин. Обнаружена значитель-
но более высокая концентрация дигоксина в сердеч-
ной и скелетной мускулатуре у новорожденных по
сравнению с таковой у детей старшего возраста и
взрослых. При посмертном исследовании отмечена
значительно более высокая концентрация дигоксина
в миокарде, печени и желудочно-кишечном тракте у
новорожденных по сравнению с таковой у детей
старшего возраста. Больший процент содержания
жидкости в организме новорожденных оказывает ме-
нее выраженное влияние на увеличение объема рас-
пределения дигоксина.

Дигоксин быстро распределяется в тканях. Пери-
од его полураспределения колеблется от 20 до 60
мин, а полное распределение достигается через 4-6 ч
после приема препарата. Препарат связывается аль-
бумином примерно на 20%, причем в одинаковой
степени у детей и взрослых.

Преобладающий путь выведения дигоксина у но-
ворожденных — клубочковая фильтрация. У детей

клиренс дигоксина может оказаться более высоким,
чем у взрослых. Объяснить это можно значительным
повышением почечного клиренса в возрасте от 3 до
4 мес. Предполагают, что в распределении дигокси-
на большую роль играет внепочечный путь выведе-
ния, однако в педиатрии нет данных для подтвер-
ждения этого предположения. Период полувыведе-
ния дигоксина у недоношенных новорожденных со-
ставляет примерно 57 ч (колебания от 38 до 88 ч), а
у доношенных — 37 ч (колебания от 17 до 52 ч). В
сыворотке новорожденных детей, не получавших
сердечные гликозиды, как и их матери, обнаружива-
ли дигоксиноподобные иммунореактивные веще-
ства, наличие которых затрудняло определение кон-
центрации дигоксина. Такие вещества выявляют так-
же у больных с почечной недостаточностью, артери-
альной гипертонией, у беременных женщин. Воз-
можное наличие дигоксиноподобных веществ в кро-
ви новорожденного заставляет искать новые более
специфичные методы определения концентрации
дигоксина, так как результаты обычного метода мо-
гут оказаться завышенными.

Передозировка сердечных гликозидов у новорож-
денных проявляется нарушениями ритма и измене-
ниями на ЭКГ, которые включают предсердно-желу-
дочковую блокаду, брадикардию.

Дигоксин может взаимодействовать с другими ле-
карственными веществами. Спиронолактон снижает
почечный клиренс и объем распределения дигокси-
на у взрослых больных, что может привести к инток-
сикации дигоксином при применении его в обычных
дозах. Однако у детей не выявлено клинически зна-
чимого взаимодействия спиронолактона с дигокси-
ном. Хинидин также снижает почечный клиренс и
объем распределения дигоксина. Отмечено двукрат-
ное повышение концентрации дигоксина в сыворот-
ке крови у детей, получавших его в сочетании с хи-
нидином. При применении двух препаратов следует
снижать дозу дигоксина на 50% и регулярно опреде-
лять его концентрацию в крови.

Индометацин обычно используется у новорожден-
ных для консервативного закрытия артериального
протока. Этот препарат вызывает повышение кон-
центрации дигоксина в крови на 50% у недоношен-
ных новорожденных. Следовательно, дозу дигоксина
необходимо уменьшить вдвое у таких пациентов.

В табл. 8.4 приведены ориентировочные дозы ди-
гоксина у новорожденных.

Метилксантины. Теофиллин у новорожденных ис-
пользуется в основном для лечения апноэ, так как

Табл и ца 8.4

Ориентировочные дозы дигоксина (мкг/кг)
у новорожденных

Новорожденные	Общая доза дигитализации		Поддерживающая доза	
	в/в	внутрь	в/в	внутрь
Недоношенные	20	25-27	5	6-7
Доношенные	22-25	30	5,5-6,5	7,5-10

при метилировании препарата образуется кофеин.
При приеме натощак теофиллин быстро всасывается
и через 2 ч достигает максимальной концентрации в
крови. Прием пищи уменьшает, скорость всасыва-
ния, но не влияет на степень его. Максимальная
концентрация теофиллина в крови у недоношенных
новорожденных при приеме его. натощак создается
через 1.7 ч, а при приеме после еды — через 4,7 ч,
однако клиническая эффективность в обоих случаях
одинаковая. Этот факт имеет шачсние для определе-
ния времени забора крови при терапевтическом мо-
ниторинге теофиллина, применяемого внутрь.

Средний объем распределения теофиллина у детей
равен 0,45 л/кг; у недоношенных новорожденных он
выше — 0,69 л/кг, что объясняется повышенным со-
держанием внеклеточной жидкости и пониженным
связыванием с белком

Около половины теофиллина у недоношенных
новорожденных выводится с мочой в неизменном
виде (у взрослых — лишь 10%). Почечный клиренс
свободного теофиллина зависит от клубочковой
фильтрации, поэтому при подборе дозы необходимо
учитывать функцию почек.

Период полувыведения и общий клиренс теофил-
лина у новорожденных составляют 19,9-35,5 и
17,6-39 мл/кг ч соответственно; у детей в возрасте от
1 до 4 лет-3,4 ч и 100 мл/кгч. У недоношенных но-
ворожденных фармакокинетика теофиллина не зави-
сит от дозы, в то время как такая зависимость про-
является у доношенных новорожденных в возрасте
до 1 месяца.

Теофиллин оказывает действие на ЦНС, сердеч-
но-сосудистую систему, желудочно-кишечный тракт,
обмен веществ. Препарат вызывает сонливость, воз-
буждение, тремор, гиперрефлексию, эпилептифор-
мные припадки. Последние обычно не наблюдаются,
если сывороточная концентрация теофиллина не
превышает 15-20 мг/л. Побочные реакции теофилли-
на у новорожденных включают также синусовую та-
хикардию, пароксизмальную наджелудочковую тахи-
кардию, рвоту, некротический энтероколит, повы-
шение уровня глюкозы.

Кофеин. Широко используется для лечения апноэ
у недоношенных новорожденных. При приеме через
рот цитрат кофеина (содержит 50% кофеина) полно-
стью всасывается, пик сывороточной концентрации
отмечается через 0,5-2 ч. Объем распределения ко-
феина у недоношенных новорожденных равен 0,78
л/кг (от 0,47 до 1,01 л/кг).

У взрослых кофеин деметилируется в 1,7-диме-
тилксантин и 1,3-диметилксантин (теофиллин); ме-
нее 2% его выводится почками в неизмененном ви-
де. У недоношенных новорожденных кофеин пре-
вращается в теофиллин, при этом сывороточная
концентрация теофиллина достигает 10-15% от кон-
центрации кофеина. Однако около 85% введенного
препарата может выводиться с мочой в неизменен-
ном виде.

Период полувыведения кофеина у недоношенных
новорожденных составляет 65-103 ч. Клиренс кофе-
ина — 8,9 мл/кг/ч.

Переносимость кофеина у большинства недоно-
шенных новорожденных хорошая. Побочные реак-

ции обычно не встречаются при концентрации его в
крови ниже 50 мг/л. Симптомы интоксикации вклю-
чают возбуждение, тахипноэ, тремор конечностей,
опистотонус, тоникоклонические судороги, непроиз-
вольные движения челюстеи и губ. При повышении
сывороточной концентрации более 100 мг/л развива-
ются тахикардия и небольшая глюкозурия. При бы-
стром внутривенном введении кофеин вызывает
снижение АД, поэтому его следует вводить медлен-
но — в течение 15-20 мин.

Считают, что кофеин предотвращает апноэ у не-
доношенных новорожденных при сывороточной
концентрации 5-20 мг/л.

Ежедневная поддерживающая доза кофеина
2,5 мг/кг внутривенно или внутрь позволяет поддер-
живать концентрацию препарата на требуемом уров-
не (табл. 8.5).

Таблица 8.5

Ориентировочные дозы теофиллина и кофеина
у новорожденных

Препарат	Нагрузочная доза, мг/кг	Поддержива- ющая доза, мг/кг-сут	Интервал между введе- ниями, ч
Теофиллин	5,5	3,3-4,0	8-12
Кофеин	10	2,5	24

Индометацин. Индометацин применяется преиму-
щественно для фармакологического закрытия от-
крытого артериального протока. Это действие связа-
но со способностью индометацина подавлять цикло-
оксигеназный путь и воздействовать на синтез про-
стагландинов.

При применении через рот индометацин всасыва-
ется в небольшом количестве и его действие непред-
сказуемо; объем всасывания колеблется от 10 до 20%
у новорожденных, получавших индометацин как пе-
рорально, так и внутривенно. Однако эти различия
могут быть обусловлены нестабильностью индомета-
цина во многих растворах. Так, например, наблюда-
ется возрастание всасывания индометацина при рас-
творении его в фосфатном буфере. В дополнение к
низкой степени абсорбции индометацина при перо-
ральном его применении отмечается также низкая
скорость всасывания: пик концентрации достигается
через 4 ч после приема препарата.

Индометацин у новорожденных связывается с
белками на 98%. В терапевтических дозах индомета-
цин не вытесняет билирубин из точек связывания с
белком.

Объем распределения для индометацина колеб-
лется от 0,262 до 0,35 л/кг у недоношенных младен-
цев. Такой диапазон объема распределения не может
быть объяснен различным состоянием гидратации.

К сожалению, данные о путях метаболизма и эли-
минации индометацина у новорожденных отсутству-
ют.У взрослых индометацин подвергается О-деме-
тилированию и N-деацетилированию до неактивных
метаболитов. Приблизительно 60% дозы у взрослого
экскретируется с мочой в виде свободных метаболи-
тов или конъюгированными с глюкуронидами, и 40
дозы элиминируется путем билиарной экскреции
как продукты печеночной биотрансформации. Толь-

ко небольшой процент дозы экскретируется с мочой
в неизмененном виде. Незрелость этого метаболи-
ческого пути у новорожденных является причиной
низкого клиренса индометацина, обнаруживаемого у
новорожденных по сравнению со взрослыми Исхо-
дя из этого положения, Т|/2 У новорожденных со
значительным повреждением печени увеличивается.

Имеется ограниченное количество данных по
клиренсу индометацина у младенцев. Приводятся
цифры от 5 до 25 мл/кгч. Период полувыведения
(Т|/2) также широко варьирует, большинство иссле-
дователей приводят цифры 15-30 ч. Прямой взаимо-
связи между периодом пол у вы ведения, клиренсом и
гестационным возрастом не прослеживается.

Эффективность использования индометацина для
закрытия артериального протока была продемон-
стрирована в различных клиниках. По свободным
наблюдениям, из 149 младенцев, которым вводился
индометацин, у 79% проток закрылся через 48 ч по
сравнению с 28% (из 270 младенцев), у которых за-
крытие протока произошло на фоне традиционной
терапии. У 26% всех леченных младенцев произош-
ло повторное открытие протока, однако только у 8%
леченных детей потребовалось оперативное вмеша-
тельство. В контрольной группе (только традицион-
ная терапия) 65% младенцев были прооперированы
по сравнению с 21% в группе леченных индометаци-
ном (у 13% индометацин оказался первоначально
неэффективен и у 8% произошло повторное откры-
тие артериального протока).

Эффективность лечения индометацином не зави-
села ни от массы при рождении, ни от гестационно-
го возраста. Однако она была значительно выше, ес-
ли лечение начиналось посче 5-го дня жизни. Авто-
ры не обнаружили различия сывороточной концен-
трации индометацина у младенцев с закрывшимся
артериальным протоком и у младенцев, у которых
лечение индометацином оказалось неэффективным.

Описывают зависимость эффективности терапии
индометацином от его концентрации в сыворотке
крови. Обнаружена взаимозависимость между за-
крытием протока и площадью кривой концентрации
индометацина и независимость от максимальной
концентрации последнего в сыворотке крови.

Неясна эффективность применения индометаци-
на в профилактических целях у младенцев с массой
при рождении 700 и 1300 г. Применение индоме-
тацина привело к существенному снижению частоты
развития массивного шунтирования, требующего хи-
рургической коррекции порока. У детей, не полу-
чавших препарат, только у 21% в дальнейшем потре-
бовалось оперативное лечение вследствие развития
массивного шунтирования. Это обстоятельство не
позволяет на настоящий момент рекомендовать ин-
дометацин в профилактических целях.

Побочные реакции. Осложнения на введение
индометацина у новорожденных включают патоло-
гию почек и желудочно-кишечного тракта (перфора-
ции кишечника и, возможно, некротический язвен-
ный энтероколит) и кровотечение в результате дис-
функции тромбоцитов. На настоящий момент пред-
ставляется вероятным, что между развитием побо-
чных реакций на индометацин и его концентрацией

в сыворотке нет взаимосвязи. Возможно, примене-
ние индометацина приводит к учащению случаев
развития ретинопатии у недоношенных новорожден-
ных. Описано снижение диуреза более чем на 50% у
младенцев массой менее 1500 г, которые лечились
индометацином, и отмечено повышение уровня сы-
вороточного креатина более чем 15 мг/л. Выявлено
снижение диуреза на 56%, клубочковой фильтрации
на 27% и клиренса воды на 66%. Фракционная экс-
креция натрия также снижалась, однако за счет
нарушения клиренса свободной воды концентрация
натрия и осмомолярность снижались значительно.
Все значения, включая уровень клубочковой
фильтрации и концентрацию натрия, возвращаются
к норме через 1-2 нед после отмены индометацина.

Большинство исследователей описывают побо-
чное действие индометацина на желудочно-кишеч-
ный тракт при энтеральном приеме. Однако вычле-
нить случаи действительно побочного действия до-
статочно трудно, так Kat описываемые тяжелые со-
стояния могут быть сопутствующими, например, не-
кротический энтероколит.

Пока неясна действительная частота кровотече-
ний у детей, получавших индометацин.

Ниже приведены ориентировочные дозы индоме-
тацина в зависимости от постнатального возраста
младенцев, которые нередко требуют коррекции.

Есть рекомендации, что если закрытие протока не
произошло после приема дозы, дополнительная доза
может вводиться каждые 12 ч. При закрытии артери-
ального протока и в последующем его открытии бо-
лее чем через 48 ч после начала лечения может быть
проведен повторный курс индометацина. Если зи-
яние протока сохраняется после 48 ч, пациент не ре-
агирует на повторный курс индометацина, показано
хирургическое лигирование протока.

Противопоказания к применению индометацина
для лечения открытого артериального протока

Мочевина в крови выше 30 мг/дл

Сывороточный креатинин выше 1,8 мг/дл
Диурез менее 0,6 мл/кг/ч за предшествующие 8 ч
Содержание тромбоцитов менее 60000 в мм^
Содержание крови в стуле свыше 34-
Развитие геморрагического диатеза

Клинические или радиографические признаки не-
кротического энтероколита

Признаки внутрижелудочковых кровоизлияний в те-
чение последних 7 дней до лечения *

* Последние данные показали, что использование
индометацина не приводит к распространению уже су-
ществовавших внутрижелудочковых кровоизлияний.

Фенитоин. Существуют разноречивые данные
по всасыванию фенитоина при оральном примене-
нии. При введении новорожденным фенитоина в/в в
дозе 5 мг/кгсут в крови поддерживается концентра-
ция 26 мг/л. Наилучшее всасывание наблюдается
при приеме суспензии, когда сывороточная концен-
трация фенитоина равна 11 мг/л у младенцев в воз-
расте до 8 сут,если давать препарат через рот в дозе

Дозы индометацина для фармакологического закрытия открытого артериального протока		
Постнатальный возраст младенца	Начальная доза, мг/кг	Доза 2-я, 3-я, мг/кг
0-48 ч	0,2	0,1
2-7 сут	0,2	0,2
Старше 8 сут	0.25	0,25

8 мг/кгсут. Так, в фекалиях новорожденных обнару-
живается менее 3% орально принятой дозы фенито-
ина или в виде неизмененного лекарства, или в виде
его метаболитов. Кроме того, подобный механизм и
степень экскреции характерны и для внутривенного
применения фенитоина. Эта модель экскреции ана-
логична той, которую описывают у взрослых. Таким
образом, степень абсорбции фенитоина при перо-
ральном применении зависит от лекарственной фор-
мы, почти полное всасывание отмечается при при-
менении суспензии фенитоина.

Фенитоин связывается с белком на 74-90% у но-
ворожденных (у взрослых на 90%). Фракция свобо-
дного фенитоина в сыворотке может быть в пределах
необходимого терапевтического уровня, в то время
как общая концентрация фенитоина в сыворотке,
которая обычно определяется лабораторными мето-
дами, может быть расценена как субтерапевтическая.

Фенитоин распределяется быстро и интенсивно.
Средний объем распределения фенитоина у ново-
рожденных составляет 0,73-1,2 л/кг по сравнению с
0,6 л/кг у взрослых. Повышение объема распределе-
ния у младенцев связано как с пониженным связы-
ванием с белками, так и с увеличенным содержани-
ем общей воды в организме. Фенитоин быстро про-
никает в головной мозг, причем создает там концен-
трации в 1,3 раза превышающие концентрации в
плазме.

Фенитоин у новорожденных подвергается метабо-
лизму по монооксигеназному пути печеночным ци-
тохромом Р-450 в ограниченном объеме. Основной
метаболит, обнаруживаемый в моче взрослых и но-
ворожденных, 3-р-гидроксифенитоин. Более чем 90-
95% этого неактивного метаболита экскретируется с
мочой в виде конъюгатов с глюкуронидами.

Клиренс фенитоина повышен у детей от 2 нед до
1 года по сравнению с детьми моложе 2 нед и стар-
ше 1 года, это требует назначения более высоких доз
в данной возрастной группе для поддержания экви-
валентной сывороточной концентрации. Т|/2 фени-
тоина очень широко варьирует у новорожденных и
младенцев. Описано значение периода полужизни,
равного 104±17 ч у новорожденных моложе 1 нед
при постоянной сывороточной концентрации, рав-
ной 26 мг/л. Существуют значительные различия
клиренса у этой возрастной группы, так Т|/2 фени-
тоина у младенцев l-й недели колебался от 6 до 140
ч, у младенцев в возрасте от 9 до 21 дня он колебал-
ся от 5 до 80 ч и от 2 до 20 ч у младенцев 21-36 дней
жизни.

Существенные изменения, которые претерпевает
клиренс фенитоина по мере роста ребенка в сочета-

нии с резкими индивидуальными колебаниями Т]/2
и клиренса, создают трудности в дозировании.

Нагрузочная внутривенная доза 15 мг/кг у ново-
рожденных вводится медленно в течении 20-30 мин,
что создает максимальную концентрацию в крови,
равную 12-20 мг/л. Поддерживающая доза у младен-
цев младше I недели вводится через 24 ч и составля-
ет 4-8 мг/кгсут с интервалом между введениями 12-
24 ч. Более старшим детям необходимо вводить зна-
чительно большие дозы с меньшим интервалом меж-
ду введениями, приблизительно 8-12 мг/кг каждые
8-12 ч. Изменения в дозе или интервалах между вве-
дениями должны основываться на мониторировании
сывороточной концентрации.

Фенобарбитал. Фенобарбитал, принимаемый пе-
рорально, абсорбируется в тонкой кишке. Хотя ис-
следования по биодоступности не проводились у но-
ворожденных, относительно понятен процесс абсо-
рбации. Присутствие пищи удлиняет время всасыва-
ния, но не влияет на степень последнего.

Распределяется фенобарбитал у детей быстро и в
большом объеме, что обусловлено скорее всего его
липофильными свойствами. Описанный объем рас-
пределения составляет 0,6-1,2 л/кг, большинство ав-
торов приводят 0,9-1,0 л/кг. Корреляции между ге-
стационным возрастом и объемом распределения
нет. Объем распределения, установившийся у мла-
денцев к 4 мес, существенно не отличается от тако-
вого у новорожденных, но объем распределения с 4
до 12 мес составляет 0,57 л/кг, в то время как у де-
тей старше 12 мес — 0,67 л/кг (0,6-0,75 л/кг у взрос-
лых).

Период полураспределения фенобарбитала у мла-
денцев составляет приблизительно 1,3 ч после внут-
ривенного введения. Концентрация в тканях мозга
находится в линейной зависимости от концентрации
в сыворотке: соотношение концентраций фенобар-
битала в мозгу и плазме равно 0,71 ±0,21, что при-
мерно одинаково и у младенцев, и у взрослых. Соот-
ношение несколько повышается с повышением ге-
стационного возраста, но здесь возможны варианты.
Описаны одинаковые концентрации фенобарбитала
в сером и белом веществе мозга.

У младенцев в возрасте от 1 до 8 дней фенобарби-
тал связывается с белком на 10-30% (у взрослых —
на 45-50%). Как результат в мозгу новорожденного
оказываются более высокие концентрации свобо-
дного фенобарбитала по сравнению с мозгом взрос-
лого. Соотношение концентраций общего фенобар-
битала в тканях мозга и в плазме крови равно
0,67±0,2, тогда как соотношение концентраций сво-
бодной фракции фенобарбитала в тех же средах рав-
но 0,82±0,002, это показывает, что основная масса
свободного фенобарбитала у младенцев проникает
через гематоэнцефалический барьер.

Фенобарбитал гидроксилируется микросомальной
системой Р-450 до неактивного метаболита р-гид-
роксифенобарбитала. У новорожденных и взрослых
16-17% дозы экскретируется в неизмененном виде и
9-10% в виде р-гидроксиметаболита. Однако суще-
ственные различия все же имеются. Так, у взрослых
с мочой экскретировалось 15% конъюгированного с
глюкуронидами метаболита, а у новорожденных от-

мечается недостаточная способность к гидроксили-
рованию фенобарбитала. Экскреция с мочой неиз-
мененного фенобарбитала зависит от pH и может
повышаться в щелочной моче, экскретируемой но-
ворожденными.

У недоношенных новорожденных значение кли-
ренса фенобарбитала и его периода полувыведения
равно соответственно 4,7 мл/кгч и 141 ч. Эти пара-
метры не зависят от гестационного возраста.
Отмечена обратная зависимость Т|/2 от постнаталь-
ного возраста. Т|/2 равен 115 ч у детей в возрасте 1
нед и 67 ч у младенцев в возрасте 4 нед. Это соответ-
ствует данным Heimann, Gladtre (1977), которые
приводят значение 188 ч у новорожденных по срав-
нению с 63 и 68 ч у 2-3-месячных младенцев и мла-
денцев старше 12 мес.

У новорожденных с асфиксией период полувыве-
дения может быть удлинен до 148±55 ч.

Сывороточная концентрация фенобарбитала, эф-
фективная для лечения приступа, колеблется в пре-
делах 15-40 мг/л. Обычно сывороточная концентра-
ция 12-30 мг/л достаточна для предотвращения при-
ступа. Так как токсическое действие фенобарбитала
редко проявляется при сывороточной концентрации
ниже 30 мг/л, вполне резонно поддерживать сыворо-
точную концентрацию на уровне 15-30 мг/л. Однако,
если дозы не позволяют достичь эффекта, перед тем
как сменить препарат или ввести дополнительные
антиконвульсанты, необходимо дать такую дозу фе-
нобарбитала, которая создает сывороточную концен-
трацию выше 30 мг/л. Эти рекомендации основыва-
ются на том, что высокие концентрации фенобарби-
тала могут давать хороший терапевтический эффект,
не вызывая токсических явлений. Такой вариант
возможен, если имеется постоянный мониторный
контроль за сывороточной концентрацией, так как
дозы, создающие сывороточные концентрации свы-
ше 40 мг/л, могут вызывать глубокую летаргию. На-
грузочная доза 20 мг/кг безопасна для новорожден-
ных. Учитывая объем распределения, равный при-
мерно 1 л/кг, пик сывороточной концентрации по-
сле распределения достигает 20 мг/л. Так как акку-
муляция фенобарбитала может наблюдаться в тече-
ние первой недели жизни при поддерживающей до-
зе 5 мг/кгсут, но никогда не отмечается при поддер-
живающей дозе 2,5-4,0 мг/кгсут, можно рекомендо-
вать поддерживающую дозу 3-5 мг/кг-сут с первым
приемом через 12-24 ч после нагрузочной дозы, вве-
дение может осуществляться внутривенно или внут-
римышечно.

Аминогликозиды. Аминогликозиды являются высо-
кополярными молекулами, которые плохо всасыва-
ются после орального применения. Они быстро вса-
сываются при внутримышечном введении, однако
повторные введения могут привести к рубцеванию
тканей и неустойчивому всасыванию.

Аминогликозиды распределяются в основном во
внеклеточной жидкости. Как обсуждалось выше,
объем внеклеточной жидкости уменьшается от 65%
массы тела на ранних стадиях гестации до 44% мас-
сы тела на 40-й неделе гестации. У новорожденных
до 32 нед гестационного возраста, родившихся с низ-
кой массой, объем распределения гентамицина ра-

вен 0,5 л/кг. Аминогликозиды в небольшом процен-
те связыванием с белком и не создают эффективных
концентраций в спинномозговой жидкости.

Аминогликозиды элиминируются из организма
путем клубочковой фильтрации. Как обсуждалось
ранее, гломерулярная фильтрация остается относи-
тельно постоянной на низком уровне до 34 нед ге-
стации соответственно до окончания формирования
гломерул. Повышение клубочковой фильтрации по-
сле рождения больше зависит от постконцептуально
го, чем постнатального возраста. Имеется корреля-
ция меж цу почечным клиренсом гентамицина и ге-
стационным возрастом, хотя есть сведения о нали-
чии более четкой линейной зависимости между по-
стконцептуальным возрастом и почечным клиренсом
гентамицина.

Период полувыведения аминогликозидов изменя-
ется o6paiHO пропорционально почечному клиренсу,
гестационному и постконцетуальному возрасту.Пе-
риод полувыведения гентамицина равен 8,9 ч при
постконцептуальном возрасте 30 нед и менее, 6,6 ч
при пост концептуальном возрасте 30-37 нед и 5,1 ч
при возрасте 37 нед и более.

Установлено два наиболее известных осложнения
от применения аминогликозидов — ототоксичность
и повреждение функции проксимальных почечных
канальцев. Ототоксичность может проявляться в по-
ражении чувствительного нерва или в виде вестибу-
ярных расстройств. Неомицин, стрептомицин и ка-
намицин чаше повреждают чувствительный нерв,
тогда как гентамицин и тобрамицин вызывают ве-
стибулярные дисфункции. Вычленить случаи отого
ксичности аминогликозидов у младенцев очень
сложно, так как обычно имеется целый ряд причин,
таких как асфиксия в родах, гипербилирубинемия,
конкурентное использование других ототоксичных
агентов, как фуросемид. Более того, окончательно не
решен вопрос, с чем больше связана потенциальная
ототоксичность аминогликозидов: с максимальными
концентрациями в сыворотке или с обшей пло-
щадью под кривой концентрации в плазме. Преходя-
щие протеинурия и цилиндрурия могут отмечаться
при длительном применении аминогликозидов, это
является вероятнее всего результатом повреждения
проксимальных канальцев.

Исследования у взрослых показали, что нефрото-
ксичность аминогликозидов связана с постоянной
сывороточной концентрацией свыше 2 мг/л, поддер-
живаемой в течение длительного времени. Нефрото-
ксичность гентамицина неодинакова у младенцев и
не имеет прямой зависимости от превышения кон-
центрации свыше 2 мг/л. Максимальной сывороточ-
ной концентрации от 4 до 10 мг/л достаточно для ле-
чения большинства грамотринательных кишечных
бактериальных инфекций. Был проведен анализ
между сывороточной концентрацией гентамицина и
интервалами между введениями у недоношенных
младенцев. Дети с постконцептуальным возрастом
30,5±0,6 нед получали 2,4 мг/кг через каждые 12 ч,
тогда как другая группа младенцев с постконцепту-
альным возрастом 29,2±0,7 нед получали 2,4 мг/кг
через каждые 18 ч. При этом максимальные сыворо-
точные концентрации были аналогичны (8,04 и 9,1

соответственно), однако постоянная концентрация
препарата в крови отличалась существенно у младен-
цев, родившихся с массой свыше 1000 г (2,92 и 2,08
мг/л). Постоянная же концентрация у младенцев с
массой менее 1000 г составляла 3,3 мг/л. Эти данные
заставляют предполагать, что интервал в 18 ч тоже
слишком мал для новорожденных с массой при рож-
дении ниже 1000 г (гестационный возраст менее 28-
30 нед).

Сложность расчета доз гентамицина у новорож-
денных диктует настоятельную необходимость в ди-
намическом контроле за его концентрацией в крови

Ориентировочные дозы гентамицина (тобрамицина)
у новорожденных

Постконцептуаль- ный возраст, нед	Доза, мг/кг	Интервал между введениями, ч
Менсе 30	2,5	24
30-34	2,5	18
Более 35	2,5	12

Фуросемид Фуросемид у новорожденных связыва-
ется с белками на 97% и конкурирует с билирубином
за точки связывания с альбумином. По степени вы-
теснения билирубина из связи с альбумином фуросе-
мид равен или превосходит сульфафуразол (сульфи-
зоксазол). Однако в клинике никогда не применяют
такие дозы фуросемида.

Объем распределения фуросемида у новорожден-
ных колеблется в широких пределах и составляет 0,2
л/кг для недоношенных новорожденных (посткон-
цептуальный возраст 32 нед) и 0,52 л/кг для доно-
шенных новорожденных (постконцептуальныи воз-
раст 39 нед).

Хотя основная часть принятого фуросемида выво-
дится с мочой в неизмененном виде, часть его мета-
болизируется до кислых метаболитов (2-амино-4-
хлоро-5-сульфамоилантран иловая кислота) или
конъюгируется с глюкуронидами. В течение 24 ч
84,4% введенной внутривенно разовой дозы фуросе-
мида выводится с мочой. В процентном соотноше-
нии на неизмененный фуросемид приходится 55,4%,
на конъюгат с глюкуронидами — 23,3% и на кислый
метаболит — 21,2%.

Фуросемид фильтруется и активно секретирует в
проксимальных канальцах по пути парааминогиппу-
ровой кислоты. Доказательством канальцевой секре
ции может служить полученное у взрослых уменьше-
ние плазменного клиренса и экскреции с мочой по-
сле конкурентной дачи пробенецида.

Период полуэлиминации фуросемида у доношен-
ных и недоношенных новорожденных удлинен по
сравнению с более старшими детьми и взрослыми.
Период полувыведения и клиренс у недоношенных
новорожденных в возрасте 20 дней равен соответ-
ственно 19,9 ч (от 8,6 до 46 ч) и 10,6 мл/кг-ч (от 2,4
до 29,4 мл/кг ч), а у доношенных и недоношенных
новорожденных соответственно 7,7 ч и 82 мл/кгч.
Эти параметры не коррелируют ни с гестационным,
ни с постнатальным возрастом.

Период полувыведения фуросемида значительно
удлинен у новорожденных, что связано, в первую
очередь, с незрелостью почечных функций, и, если
повторные дозы будут вводиться через короткий ин-
тервал времени, лекарство может накапливаться.

Основное побочное действие фуросемида в
нарушении электролитного и жидкостного равнове-
сия и потере слуха. Потеря слуха обычно преходяща,
но может потенцироваться одновременным приемом
других ототоксичных препаратов. У взрослых обра-
тимая потеря слуха обычно связана как с дозой фу-
росемида, так и со скоростью внутривенной инфу-
зии. Другие побочные эффекты могут заключаться в
подавлении костного мозга, дисфункции печени,
интерстициальном гепатите, панкреатите и появле-
нии высыпаний на коже. Нефрокальциноз, вторич-
ный гиперпаратиреоидизм и заболевания костей свя-
заны с гиперка[ьциурическим эффектом фуросеми-
да и были четко выявлены у недоношенных младен-
цев, получавших фуросемид в течение длительного
времени. Описаны почечные кальцификаты у недо-
ношенных новорожденных, в течение длительного
времени получавших фуросемид в дозе 2 мг/кг день
(как минимум в течение 12 дней). Эти младенцы вы-
деляли в день 15-30 мг/кг кальция по сравнению с
новорожденными, не леченными диуретиками, кото-
рые выделяли 0,6-3,7 мг/кгсут. Описано, что хлор-
тиазид эффективен для предотвращения нефролити-
аза, вызываемого гиперкальциурией, если хлорти-
азид дан в дополнение к фуросемиду. Хлортиазид
уменьшает почечную экскрецию кальция путем уси-
ления его реабсорбции. Первоначальная доза гипо-
тиазида для предотвращения или лечения нефроли-
тиаза для внутривенного введения 5-10 мг/кг один
раз вдень или через 12 ч. Однако может понадобить-
ся доза 20 мг/кг для получения выраженного сниже-
ния экскреции кальция. Для орального применения
хлортиазида обычно рекомендуют дозу 20-40 мг/кг
один раз в день или через 12 ч.

Экскреция кальция с мочой или соотношение в
моче кальция с креатинином, или оба этих показате-
ля должны контролироваться для управления тера-
пии тиазидами. Нормальная экскреция кальция у
пациентов, не получающих диуретическую терапию,
должна быть ниже 4-6 мг/кгсут и нормальное соот-
ношение кальция и креатинина в моче ниже 0,2.

Фуросемид за счет его стимуляции простагланди-
нов Е2 может потенцировать открытие артериально-
го протока, так как простагландины Е2 являются ва-
зодилататорами для артериального протока. Было
обнаружено повышение частоты открытия артери-
ального протока у недоношенных новорожденных,
получавших фуросемид по поводу респираторного
дистресс-синдрома, по сравнению с недоношенны-
ми новорожденными, получавшими хлортиазид, ди-
уретик, не стимулирующий синтез простагландинов.
Экскреция с мочой фуросемида устраивается от I до
5 дней в группе младенцев, получающих фуросемид.

Терапию фуросемидом можно начинать с 2 мг/кг
орально или 1 мг/кг внутривенно. Максимальная
разовая доза не должна превышать 6 мг/кг внутри-

венно или 12 мг/кг орально. Полностью доношен-
ным младенцам можно повторять дозу каждые 6-8 ч,
но недоношенным младенцам фуросемид нельзя
вводить чаще чем через 12 ч, это обусловлено удли-
нением у них периода пол у вы ведения. Проявление
диуретического эффекта отмечается через 30 мин по-
сле внутривенного введения, максимальный эффект
проявляется между 1 и 2 ч после введения. После
орального применения начало эффекта и макси-
мальный эффект более отсрочены по времени.

Фармакодинамика	лекарственных

средств. Механизм действия некоторых лекар-
ственных вешеств у новорожденных (в том числе у
недоношенных) и детей первых лет жизни имеет оп-
ределенные особенности. У детей старше 3-5 лет
фармакодинамика большинства препаратов не отли-
чается от таковой у взрослых. Различия в фармако-
динамике связаны с медленным созреванием рецеп-
торных систем у детей в ранний период жизни. При-
мером может служить выраженная гиперкатехолами-
немия, развивающаяся у новорожденных и не при-
водящая к неблагоприятным последствиям, что мож-
но объяснить недоразвитием p-адренорецепторов,
блокадой их аденозином или извращенной реакцией
на простагландины. У детей, страдающих бронхиаль-
ной астмой, отмечена меньшая эффективность Р-ад-
реномиметических средств, чем у взрослых больных.

Известно, что некоторые антагонисты кальция,
которые широко используются у взрослых для купи-
рования пароксизмальной тахикардии, у новорож-
денных могут вызывать тяжелые побочные реакции
(шок, артериальная гипотония, асистолия).

Допамин мало влияет на сократительную фун-
кцию левого желудочка и АД у новорожденных, но
может оказать парадоксальное действие.

В настоящее время настоятельно необходимо про-
ведение тщательно организованного исследования
фармакодинамики различных лекарственных средств
у детей. С этой целью следует в первую очередь ис-
пользовать неинвазивные методы — эхокардиогра-
фию, пневмотахографию и т.д.

ПОЖИЛОЙ ВОЗРАСТ

У людей пожилого и старческого возраста изменя-
ется реакция организма на лекарственные средства в
результате физиологического старения органов и
тканей и наличия различных сочетанных заболева-
ний. С возрастом увеличивается частота побочных
реакций на лекарственные вещества. Этот факт осо-
бенно важен, так как около половины потребляемых
лекарственных препаратов приходится именно на
людей старших возрастных групп.

У людей пожилого возраста изменяется секретор-
ная и моторная функция желудочно-кишечного
тракта, что приводит к повышению pH в желудке,
замедлению скорости его опорожнения, активной
абсорбции. В результате снижается биодоступность
многих лекарственных веществ (например, дигокси-
на). Уменьшение содержания в крови альбумина со-

провождается нарушением связывания лекарствен-
ных препаратов. Особое значение имеет снижение
скорости биотрансформации веществ в печени в ре-
зультате уменьшения активности ферментов. След-
ствием этого является замедление (или извращение)
метаболизма ряда лекарственных препаратов, повы-
шающее риск осложнений фармакотерапии. Изме-
няется также выведение лекарственных веществ
вследствие уменьшения почечного кровотока (ате-
росклероз и артериолосклероз), массы почек и числа
функционирующих клубочков. К 65 годам из число
снижается на 30%. Кроме того, замедляется каналь-
цевая экскреция. Снижение массы тела за счет мы-
шечной ткани и подкожно-жировой клетчатки при-
водит к изменению объема распределения лекар-
ственных препаратов. По-видимому, может нару-
шаться и функция рецепторного аппарата, однако
особенности фармакодинамики лекарственных
средств у пожилых людей мало изучены.

Наиболее часто в старшей возрастной группе ис-
пользуют препараты, оказывающие действие на сер-
дечно-сосудистую систему, в частности сердечные
гликозиды. Признаки их передозировки обнаружи-
вают по крайней мере в 1/3 случаев. Это связано с
уменьшением объема распределения и общего (в том
числе и почечного) клиренса препаратов, повыше-
нием чувствительности больных к дигоксину. Воз-
можность быстрого развития передозировки следует
учитывать при назначении сердечных гликозилов
пожилым людям, особенно при снижении функции
почек. По данным ВОЗ (1984), для лечения людей
пожилого и старческого возраста лучше использо-
вать дигоксин, объем распределения и период полу-
выведения которого не меняются при нарушении
функции почек.

В настоящее время нет убедительных доказа-
тельств благоприятного влияния препаратов метабо-
лического действия при так называемом «старении
сердца».

Крайне осторожно следует применять гипотензив-
ные средства, так как резкое снижение АД у пожи-
лых людей может быть причиной нарушений крово-
тока в склерозированных сосудах жизненно важных
органов. При длительном течении артериальной ги-
пертонии нецелесообразно во всех случаях стремить-
ся к полной нормализации АД. Требует дальнейше-
го изучения вопрос о лечении легкой и умеренной
артериальной гипертонии, риск последствий кото-
рой в пожилом возрасте, по-видимому, не превыша-
ет риск лекарственных осложнений.

Всасывание пропранолола у стариков снижается,
хотя биодоступность его остается достаточно высо-
кой за счет падения интенсивности метаболизма и
клиренса. Выявлено также уменьшение клиренса но-
вокаинамида, что связано с нарушением функции
почек. Чувствительность к диуретикам у пожилых
людей повышена, поэтому может быстро развиться
гипокалиемия.

Сведения о фармакокинетике эуфиллина у пожи-
лых людей разноречивы. Обнаружено замедление
выведения его при увеличении концентрации в кро-

ви, хотя подобная зависимость в пожилом возрасте
отсутствует. Следует соблюдать осторожность при
назначении больших доз препарата и по возможно-
сти определять его концентрацию в крови во избе-
жание побочных явлений.

Оснований для длительного применения гиполи-
пидемических средств у людей пожилого и старчес-
кого возраста нет, так как эффективность подобных
препаратов при профилактике коронарного атерос-
клероза продемонстрирована лишь у больных сред-
него возраста.

Применять антикоагулянты и антиагреганты для
предупреждения коронарного и церебрального тром-
боза следует лишь под тщательным контролем, так
как в пожилом и старческом возрасте изменяются
фармакокинетика и фармакодинамика этих препара-
тов. Так, варфарин гораздо сильнее тормозит синтез
витамин К-зависимых факторов свертывания крови
у пожилых людей, поэтому дозы непрямых антико-
агулянтов необходимо уменьшить в 1,5-2 раза. Име-
ются данные о замедленном выведении ацетилсали-
циловой кислоты и фенилбутазона у людей пожило-
го и старческого возраста.

Широкое использование в гериатрической прак-
тике препаратов, улучшающих микроциркуляцию и
церебральный кровоток, вряд ли оправдано, так как
они не предотвращают развития старческого слабо-
умия.

У пожилых людей меняется фармакокинетика ан-
тибиотиков. Полусинтетические пенициллины, це-
фалоспорины гораздо медленнее выводятся из орга-
низма, при этом концентрация их в крови оказыва-
ется повышенной. Эти изменения, по-видимому,
связаны со снижением функции почек у престаре-
лых. Установлена прямая зависимость между кон-
центрацией в крови некоторых антибиотиков (дибе-
каин, тобрамицин, нетилмицин, доксациклин, ам-
пициллин), их распределением и выведением и фун-
кцией почек у людей пожилого и старческого возра-
ста. Дозы таких препаратов необходимо уменьшить
при низкой клубочковой фильтрации.

В старости нередко развиваются нарушение пси-
хики и сна, для коррекции которых используют пси-
хотропные средства, в частности бензодиазепины.
Последние вызывают побочные реакции у пожилых
людей в 40% случаев, если не учитываются возраст-
ные особенности больного. Некоторые авторы реко-
мендуют уменьшать вдвое дозу бензодиазепинов у
людей пожилого и старческого возраста. Фармакоки-
нетика бензодиазепинов, которые связываются с
глюкуроновой кислотой (оксазепам, нитразепам, ло-
разепам, темазепам), у стариков не отличается от та-
ковой у более молодых людей. В то же время выве-
дение хлордиазоксида, диазепама в пожилом возра-
сте замедляется в результате угнетения окислитель-
ного метилирования

Из трициклических антидепрессантов только вы-
ведение имипрамина и дезипрамина нарушается у
престарелых.

Распространено мнение, что организму престаре-
лых свойствен дефицит различных витаминов и ми-

нералов. Однако в настоящее время нет данных, убе-
дительно свидетельствующих о необходимости на-
значения витаминов пожилым людям, хотя и суще-
ствует целый ряд специально созданных для них
препаратов. Подобные препараты содержат витами-
ны и другие вещества из расчета суточной потребно-
сти взрослого здорового человека. В настоящее вре-
мя четко доказана необходимость назначения железа
и кальция людям пожилого и старческого возраста.

АЛКОГОЛЬ И КУРЕНИЕ

Алкоголь оказывает выраженное действие на би-
отрансформацию некоторых лекарственных средств,
причем влияние его отличается при однократном и
длительном приеме. Однократный прием алкоголя
вызывает снижение скорости разрушения различных
лекарственных веществ в печени и увеличение их
эффекта К таким препаратам прежде всею относят
средства, угнетающие ЦНС (бензодиазепины, барби-
тураты, фенотиашны). При одновременном прреме
алкоголя с амитриптилином могут развиться экстра-
пирамидные расстройства. С другой стороны, сами
препараты, влияющие на ЦНС, усиливают действие
алкоголя. Алкоголь также повышает эффект ораль-
ных противодиабетических средств и непрямых ан-
тикоагулянтов.

При длительном употреблении алкоголя в печени
увеличивается активность окислительных фермен-
тов, участвующих в биотрансформации лекарствен-
ных средств. Эффективность их при этом снижается,
что требует увеличения дозы, например, барбитура-
тов, бензо шазепинов, парацетамола и др.

Некоторые лекарственные препараты (метронида-
зол, фуразолидон, хлорамфеникол, гризеофульвин)
вмешиваются в биотрансформацию алкоголя и ока-
зывают антабусное действие. Прием таких препара-
тов сопровождается у алкоголиков головной болью,
сердцебиением, тошнотой и может привести к тяже-
лым нарушениям ритма и снижению АД.

При наличии алкогольного поражения печени на-
рушается биотрансформация барбитуратов, бензоди-
азепинов, изониазида, фуросемида, пропранолола,
ампициллина. В результате увеличивается их период
полувывеления и клиническое действие. Такие пре-
параты следует применять очень осторожно или за-
менять их средствами, выведение которых осущест-
вляется почками.

В ряде сообщений показано влияние курения та-
бака на биотрансформапию лекарственных средств.
Никотин, бензопирен и их производные повышают
или снижают активность ферментов метаболизма.
Курение повышает скорость метаболизма фенацети-
на, пропранолола, теофиллина, имицина, ноксиро-
на, аминазина и диазепама. Многие аспекты вли-
яния курения табака на биотрансформацию лекар-
ственных веществ нуждаются в дальнейшем изуче-
нии.

Эффекты одновременного приема алкоголя и
лекарственных препаратов

Препараз	Эффект
Анальгетики	Высокий риск желудочно- кишечных кровотечений, депрессия
Опиаты	Депрессия
Антикоагулянты	Снижение Т1/2 антикоагу- лянтов
П роти восудорожн ые препараты	Снижение эффективности вследствие быстрого распада
Антидепрессанты	Потенцирование действия на ЦНС
Ингибиторы МАО	Гипертонический криз вследствие накопления ти- рамина, потенцирование действия на ЦНС
Антигистаминные препараты	Потенцирование угнета- ющего действия на ЦНС
Гипотензивные препараты	
— гуанегидин, гидралазин, метилдопа, раувольфия	Потенцирование угнета- ющего действия на ЦНС
Антибиотики	
— левомицетин, фуразоли- дон, гризеофульвин. метро- нидазол	Реакция, напоминающая действие антабуса
— изониазид	Повышение метаболизма
— хинокрин	Реакция, напоминающая действие антабуса
Г ипогликемические препараты	Потенцирование гипоглике- мического действия, реак- ция, напоминающая дей- ствие антабуса (хлорпропа- мид, толбутамид)
Этакриновая кислота	Повышение уровня алкого- ля в крови и потенцирова- ние его действия
0-Адреноблокаторы  Нитроглицерин	Реакция, напоминающая действие антабуса Артериальная гипотония

Глава 9

ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКОЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ

Лекарственные препараты могут взаимодейство-
вать друг с другом при всасывании, транспорте, в
процессе биотрансформации и выведения Результа-
том этого взаимодействия является изменение актив-
ной части препарата, воздействующей на специфи-
ческие рецепторы в чувствительных органах и тканях.

Всасывание

Клиническое значение имеет изменение как ско-
рости, так и полноты всасывания лекарственных
препаратов. Изменения скорости всасывания осо-
бенно важны в острых ситуациях, когда необходимо
быстро добиться максимального действия препарата.
При лечении хронических заболеваний скорость аб-
сорбции не играет особой роли. Полнота всасывания
лекарственного средства всегда имеет большое зна-
чение, так как она влияет на соотношение между
вводимой дозой препарата и его концентрацией в
крови.

Всасывание лекарственного вещества в желудоч-
но-кишечном тракте меняется под влиянием других
препаратов, если они взаимодействуют с ним хими-
чески, изменяют кислотность содержимого желудка
и кишечника, влияют на время прохождения содер-
жимого по пищеварительному тракту или изменяют
его флору. Существуют препараты, угнетающие и
стимулирующие всасывание лекарственных средств.
Наиболее значительно нарушается всасывание ле-
карственного вещества в тех случаях, когда препарат
связывается или становится нерастворимым под
влиянием другого препарата. Так, тетрациклины при
взаимодействии с некоторыми двух- и трехвалентны-
ми ионами (Са2+, Al3+, Fe2+, Mg2+) образуют ком-
плексы, которые практически не всасываются. Вса-
сывание метациклина и доксициклина почти полно-
стью подавляется сульфатом железа. Другие препара-
ты железа также существенно нарушают всасывание
антибиотиков тетрациклинового ряда. Следует учи-
тывать, что многие больные принимают антацидные
препараты, содержащие двухвалентные ионы, однов-
ременно с антибиотиками, всасывание которых рез-
ко снижается. Холестирамин снижает всасывание
триметоприма, клиндамицина, цефалексина, тетра-
циклина, тироксина.

Повышение или снижение кислотности содержи-
мого желудка и кишечника может привести к изме-
нению ионизации молекул лекарственных вешеств и
их растворимости в жирах, а следовательно, и к из-
менению всасывания этих веществ. Стенка кишеч-
ника является липидной мембраной, через которую
наиболее легко проникают неионизированные, хоро-
шо растворимые в жирах вещества. Антацидные
средства, повышая pH желудочного содержимого и
тем самым увеличивая ионизацию кислых лекар-

ственных веществ, приводят к снижению их раство-
римости в жирах и замедлению всасывания. Антаци-
ды подавляют всасывание непрямых антикоагулян-
тов, некоторых сульфаниламидов, никтрофуранто-
ина, салицилатов, фенилбутазона. Этот эффект анта-
цидных средств достаточен, чтобы полностью
предотвратить снотворное действие пентабарбитала
при использовании его в обычных терапевтических
дозах. Известно, что бикарбонат натрия, изменяя pH
желудочного сока, угнетает всасывание тетрацикли-
на. К такому же результату приводит и ингибирова-
ние секреции желудочного сока под влиянием циме-
тидина. По некоторым данным, циметидин умень-
шает всасывание ампициллина, триметоприма и
сульфаметоксазола.

Определенное влияние на всасывание лекарствен-
ных средств, особенно медленно или неполностью
абсорбирующихся (дигоксин, тетрациклин), могут
оказывать препараты, действующие на перистальти-
ку желудочно-кишечного тракта — холинолитичес-
кие, антихолинэстеразные и слабительные средства.

В некоторых случаях на действии препарата могут
сказываться изменения кишечной флоры, вызван-
ные другим лекарственным веществом. Например
противомикробные средства могут значительно сни-
зить синтез витамина К кишечными микроорганиз-
мами и тем самым потенцировать действие оральных
антикоагулянтов.

Механизм нарушения всасывания лекарственных
вешеств при их совместном применении не всегда
можно объяснить (например, снижение всасывания
гризеофульвина под влиянием фенобарбитала, нару-
шение абсорбции индометацина и диклофенака при
приеме ацетилсалициловой кислоты, угнетение абсо-
рбции рифампицина под влиянием ПАСК и изони-
азида).

Иногда всасывание лекарственных средств меня-
ется при парентеральном применении других препа-
ратов. В анестезиологии и хирургической практике
широко используется комбинация местноанестези-
рующих средств и сосудосуживающих препаратов
(адреналин, норадреналин). Последние, задерживая
всасывание местных анестетиков, увеличивают про-
должительность анестезии. Обезболивающие сред-
ства, применяющиеся при инфаркте миокарда,
уменьшают полноту и скорость всасывания дигокси-
на и дизопирамида.

Распределение

Введенные парентерально или внутрь лекарствен-
ные средства в основном поступают в кровь и разно-
сятся по всему организму. На скорость и степень
распределения в организме лекарственных веществ
большое влияние оказывает величина кровотока, ко-
торая зависит в основном от минутного объема серд-
ца и тонуса кровеносных сосудов. Препараты, ока-
зывающие действие на сердечно сосудистую систему

(сердечные гликозиды, гипотензивные, прессорные,
антиаритмические препараты, диуретики), могут
влиять на распределение других лекарственных
средств, а следовательно, на интенсивность и про-
должительность их действия.

Связывание с белками плазмы крови и тканями

Некоторые лекарственные вещества, попадая в
кровь, обратимо связываются с белками. В связан-
ном виде препараты не активны и не оказывают
фармакологического действия. Существуют лекар-
ственные средства, которые повышают или, наобо-
рот, снижают взаимодействие с белками других ве-
ществ. Многие препараты связываются с белками
плазмы на 90-98% (фен ил бутазон, индометацин,
варфарин, сульфадиметоксин). Если больной однов-
ременно принимает другой препарат с высоким
сродством к тем же белкам, то может произойти вы-
теснение первого препарата из комплекса с белком и
увеличение его содержания в крови в свободной,
фармакологически активной, форме. В результате
может повыситься не только его терапевтическая эф-
фективность, но и токсичность. Уменьшение связы-
вания с белками препарата с 98 до 96% ведет к двук-
ратному увеличению концентрации в крови его сво
бодной формы. Срособность вещества вытеснять
другие препараты из комплексов с белком увеличи-
вается по мере возрастания его концентрации и
сродства к альбуминам. Подобное действие оказыва-
ют клофибрат, салицилаты, фенилбутазон, оксифе-
нилбутазон и индометацин, которые вытесняют из
комплекса с белком варфарин и фенитоин. Сульфа-
ниламиды, дикумарол и салицилаты потенцируют
действие толбутамида и метотрексата. Не только са-
ми вещества, но и их метаболиты могут вытеснять
другие препараты из комплексов с белками. Таким
метаболитом, например, является трихлоруксусная
кислота — продукт обмена хлоралгидрата.

Лекарственные вещества могут соединяться с раз-
личными белками плазмы, которые имеют много
участков связывания. Например, альбумины имеют
не менее 10 таких участков с различным аффините-
том к разным препаратам. При насыщении участков
связывания избыток препарата связывается другим
белком. Так, преднизолон связывается глобулином,
но способность последнего вступать в комплексы с
этим веществом снижается при длительном лечении.
В этом случае избыток препарата связывается альбу-
мином.

В последние годы установлено, что различные
препараты могут изменять связывание других лекар-
ственных средств тканями. Так, хинидин вытесняет
дигоксин из мест его связывания в миокарле. В ре-
зультате уровень дигоксина в крови возрастает.

Для неврологии важным является факт изменения
проницаемости гематоэнцефалического барьера при
сочетанном применении лекарственных препаратов.
Так, кофеин и эуфиллин повышают проникновение
в спинномозговую жидкость пенициллинов при ме-
нингококковом менингите. Аналогичный эффект
наблюдается при сочетанном использовании пробе-
нецида с амоксициллином

Биотрансформация

Обычно биотрансформация лекарственных ве-
ществ проходит два этапа. На первом образуются ме-
таболиты, которые могут иметь большую, равную
или меньшую фармакологическую активность по
сравнению с таковой исходного соединения, на вто-
ром они превращаются в водорастворимые коньюга-
гы, которые легко выводятся из организма. Биотран-
сформация лекарственного средства осуществляется
под влиянием микросомальных ферментов печени,
активность которых может изменяться. Многие ле-
карственные препараты способны ускорять синтез и
увеличивать активность ферментов, катализирующих
превращения других лекарственных веществ. Меха-
низм из действия связан со способностью связывать-
ся с соответствующим ферментом (например, цитох-
ромом Р450). В результате индукции ферментов
уменьшается период полувыведения препарата. Сти-
муляция метаболизма является обратимой. После от-
мены индуктора период полувыведения возрастает и
уровень лекарственного вещества в крови достигает
исходного или даже превышает его.

Хорошо изучено индуцирующее действие фено-
барбитала, рифампицина и фенитоина (дифенина),
применение которых может сопровождаться сниже-
нием фармакологической активности других препа-
ратов. Так, фенобарбитал снижает антикоагулянтное
действие варфарина, что заставляет увеличивать до-
зу последнего. При отмене фенобарбитала метабо
лизм варфарина возвращается к исходному уровню;
при этом антикоагулянт, который больной продол-
жает принимать в большой дозе, может вызвать кро-
вотечение. Индукция ферментов под влиянием дру-
гих препаратов является причиной кровотечений
при приеме антикоагулянтов в 14% случаев.

К настоящему времени установлено, что индук-
цию ферментов мо1ут вызывать барбитураты, глюте-
тимид, дихлоралфеназон, гризеофульвин, фенитоин,
клофибрат.

Индукторы ферментов микросомального окисле-
ния могут ускорять метаболизм эндогенных веществ.
Так, фенобарбитал повышает биотрансформанию
билирубина, витаминов К и D. Снижение уровня
кальциферола витамина D может привести к нару-
шению кальциевого метаболизма и спонтанным пе-
реломам костей улиц пожилого и старческого возра-
ста, длительно получающих снотворные средства, в
том числе ноксирон Фенитоин ускоряет метаболизм
глюкокортикоидов, тестостерона и тироксина. Пред-
принята попытка использовать препараты-индукто-
ры, в частности зиксорин, при заболеваниях печени,
желтухе новорожденных.

Некоторые лекарственные средства способны по-
давлять синтез и активность ферментов, участву-
ющих в метаболизме других лекарственных средств.
Непрямые антикоагулянты, изониазид, фенилбута
зон, метилфенидат, дисульфирам, сульфафеназол уг-
нетают биотрансформацию противосудорожного
средства фенитоина и нередко вызывают проявление
его токсического действия. При одновременном
применении толбутамида и фен ил бутазона, непря-
мых антикоагулянтов или хлорамфеникола первый

вызывает гипогликемию даже в обычных терапевти-
ческих дозах. Известны случаи смерти при одновре-
менном назначении больным азатиоприна или 6-
меркаптопурина, которые метаболизируются ксанти-
ноксидазои, и аллопуринола, который ингибирует
этот фермент. Циметидин подавляет метаболизм
варфарина и антипирина.

Способность ряда препаратов нарушать метабо-
лизм других лекарственных вешеств иногда исполь-
зуется в медицинской практике. Примером тому яв-
ляется применение дисульфирама при лечении алко-
голизма. Эю г препарат блокирует разрушение аце-
тальдегида, накопление которого в крови вызывает у
человека неприятные ощущения. Подобным образом
действуют метронидазол и производные сульфанил-
мочевины.	#

Угнетение биотрансформации одного лекарствен-
ного вещества другим возможно и в тех случаях, ког-
да в метаболизме обоих вешеств участвуют одни и те
же ферменты. Однако клиническое значение такого
рода конкурентных взаимоотношений препаратов
пока окончательно неясно.

Выведение с мочой и желчью

Лекарственные средства могут взаимодействовать
и на стадии их выведения из организма. Наибольшее
значение имеют два пути выведения лекарственных
веществ — почками и с желчью. Другие пути (со
слюной, потом, выведение легкими) несущественны.

Препараты, почечный клиренс которых увеличивается
при снижении и повышении pH мочи

Снижение pH	Повышение pH
Амфетамин	Аминокислоты
Имипрамин	Ацетазоламид
Кодеин	Барбитураты
Леворфанол	Налидиксовая кислота
Мекамиламин	Н итрофурантоин
Мепакрин	Пробеницид
Мепередин	Салицилаты
Морфин	Сульфаниламиды
Новокаин	Фенилбутазон
Хинин	Циноксанин
Хлорохин	
Цефалоридин	

Большинство лекарственных препаратов является
слабыми электролитами, а их растворимость зависит
от степени ионизации. Поскольку на степень иони-
зации вещества большое влияние оказывает кислот-
ность раствора, изменения pH, вызываемые другими
препаратами, могут существенно изменить выведе-
ние лекарственных веществ с мочой. pH мочи повы-
шается при применении бикарбоната натрия и сни-
жается при лечении аскорбиновой кислотой. Путем
введения средств, вызывающих ощелачивание мочи,
можно повысить выведение барбитуратов и салици-

латов. Этот эффект используется на практике при
лечении отравлений этими препаратами.

Многие лекарственные вещества, особенно орга-
нические кислоты, проходят из крови в мочу через
канальцевый эпителий путем активного транспорта
и могут конкурировать за этот путь. Так, пробеницид
значительно снижает выведение пенициллина и дру-
гих препаратов этого ряда (амоксициллина, тикар-
циллина, мезлоциллина), а также отдельных цефа-
лоспоринов. Диуретики, в частности фуросемид,
также подавляют канальцевую секрецию пеницилли-
нов и пефалоридина, удлиняют период полувыведе-
ния и повышают их концентрацию в крови. Фуросе-
мид снижает клиренс гентамицина и левомицетина,
которые выводятся из организма путем фильтрации
в клубочках.

Взаимодействие препаратов на стадии их выведе-
ния из организма может привести к возникновению
I побочных эффектов, как системных, так и в почках.
Так, фенилбутазон, подавляя выведение оксиацето-
гексамидина, вызывает развитие гипогликемии. Хло-
рид аммония, снижая pH мочи больных, получа-
ющих сульфадиазин, приводит к образованию аце-
тилсульфадиазина, который осаждается в кислой
среде и вызывает поражение почек.

Препараты, выводящиеся с желчью, попадают в
кишечник, где они реабсорбируются или удаляются
с калом в неизменном виде или в виде метаболитов,
образующихся под влиянием ферментов кишечника,
бактерий и т.д. С желчью частично выводятся пени-
циллины и цефалоспорины, что необходимо учиты-
вать при фармакотерапии заболеваний печени и
желчных путей. Эти препараты целесообразно ис-
пользовать для лечения холецистита и холангита.

ФАРМАКОДИНАМИЧЕСКОЕ
ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ

Лекарственные вещества могут взаимодействовать
на уровне рецепторов, или медиаторов. В этом слу-
чае биодоступность препаратов не меняется. Такого
рода взаимодействие называют фармакодинамичес-
ким.

Конкуренция за рецепторы

Конкурировать за специфические рецепторы мо-
гут как агонисты, так и антагонисты. Классическим
примером конкурентного взаимодействия является
применение атропина — блокатора холинергических
рецепторов при передозировке холиномиметических
средств или отравлении ими. Конкурентное взаимо-
действие этих же препаратов в другой ситуации мо-
жет оказаться опасным. Так, у больного глаукомой,
получающего пилокарпин, назначение атропина в
качестве спазмолитического средства при каком-ли-
бо сопутствующем заболевании может привести к
резкому повышению внутриглазного давления. Угне-
тение вызванной гистамином секреции желудочного
сока блокаторами ^-гистаминовых рецепторов так-
же является примером конкурентного антагонизма
препаратов, как и взаимодействие адреноблокаторов
с адреномиметиками.

Изменение кинетики препарата в месте действия

Лекарственные препараты могут изменять мест-
ные транспорт, биотрансформацию и связывание с
неактивными участками ткани других вешеств. Эти в
сущности кинетические изменения тем не менее от-
носят к фармакодинамическому взаимодействию
препаратов, так как они происходят в области спе-
цифических рецепторов и тесно связаны с механиз-
мом действия лекарственных веществ. Примером та-
кого взаимодействия является изменение активности
гипотензивного препарата гуанетидина под влияни-
ем трициклических антидепрессантов. Гуанетидин
проникает в окончания адренергических нейронов и
вызывает высвобождение норадреналина, который
разрушается моноаминоксидазой. Истощение запа-
сов норадреналина приводит к снижению синапти-
ческой иннервации сосудов и АД. Трициклические
антидепрессанты, блокируя мембранно-транспорт-
ную систему, нарушают поглощение гуанетидина
симпатическими нейронами и препятствуют его дей-
ствию. Назначение дезипрамина больным, которых
успешно лечили гуанетидином или бетанидином,
также приводит к повышению АД и в некоторых
случаях — к полному устранению гипотензивного
действия препаратов.

Влияние на медиаторы

Терапевтическое действие некоторых лекарствен-
ных средств связано не с непосредственным возбуж-
дением или угнетением ими специфических рецеп-
торов, а с влиянием на медиаторы проведения воз-
буждения. Эффективность таких препаратов суще-
ственно изменяется при одновременном приеме ле-
карственных веществ, оказывающих действие на те
же медиаторы. Примером может служить взаимодей-
ствие резерпина с ингибиторами моноаминоксидазы
(МАО). Резерпин высвобождает катехоламины, ко-
торые разрушаются МАО, что приводит к истоще-
нию запасов медиаторов. Устранение эффекта резер-
пина ингибиторами МАО является результатом на-
рушения метаболизма медиаторов, высвобожда-
ющихся под влиянием резерпина. Ингибиторы
МАО, замедляя разрушение медиаторов, усиливают
и пролонгируют действие эфедрина и других адрено-
миметических средств.

В анестезиологии широко используется антаго-

низм между курареподобными средствами, которые
блокируют рецепторы, чувствительные к ацетилхо-
лину, и антихолинэстеразными средствами, блоки-
рующими фермент, катализирующий превращения
ацетилхолина. При введении прозерина, галантами-
на и других препаратов из этой группы повышается
концентрация ацетилхолина, что приводит к вытес-
нению миорелаксантов из рецепторов скелетных
мышц и восстановлению нервно-мышечной переда-
чи возбуждения.

Изменение чувствительности рецепторов

Некоторые препараты изменяют чувствительность
тканей к другим лекарственным средствам. Меха-
низм сенсибилизации рецепторов не всегда вполне
ясен. Повышение чувствительности миокарда к ад-
реналину во время циклопропанового или фторота-
нового наркоза является причиной нарушений рит-
ма сердца. Истощение запасов калия под влиянием
диуретических средств повышает чувствительность
миокарда к сердечным гликозидам.

ФИЗИОЛОГИЧЕСКОЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ

Лекарственные препараты могут оказывать неза-
висимое действие на различные органы и ткани, об-
разующие часть одной и той же физиологической
системы. Примером может служить применение сер-
дечных гликозидов и диуретиков при сердечной не-
достаточности или эстрогенов и прогестерона в ка-
честве противозачаточных средств. Взаимодействие
таких препаратов называют физиологическим.

Следует отдельно упомянуть о взаимодействии ле-
карственных средств, оказывающих действие на раз-
личные органы или клетки, но применяемых обыч-
но совместно с целью повышения эффективности
терапии или предупреждения побочных реакций.
Пример — применение анальгетиков, транквилиза-
торов и антиаритмических средств при инфаркте ми-
окарда или назначение противогрибковых средств
при длительном лечении антибиотиками.

параты, обладающие высокой биологическом актив-
ностью.

Чаще всего побочное действие лекарственного
средства наблюдается вскоре после начала лечения.
Однако мутагенный и тератогенный эффекты могут

Глава 10

ПОБОЧНОЕ ДЕЙСТВИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

Многие лекарственные средства, оказывая полез-
ное терапевтическое действие, могут вызывать неже-
лательные реакции, в некоторых случаях приводя-
щие к тяжелым осложнениям и даже летальному ис-
ходу. Еще великие врачи древности Гиппократ и Га-
лен призывали к осторожности при использовании
лекарственных препаратов

Побочные реакции возникают при приеме любых
лекарственных препаратов Частота их при амбула-
торном лечении достигает 10-20%; 0,5-5% больных
нуждаются в госпитализации для лечения осложне-
ний, вызванных лекарственными средствами Акту-
альность проблемы лекарственных реакции резко
возросла за последние годы, когда появились пре-

проявиться спустя месяцы и даже годы, что делает
подчас весьма трудным выяснение их истинной при-
чины. Поэтому большое внимание уделяется экспе-
риментальному изучению новых препаратов и ре-
зультатам эпидемиологических исследований. Тера-
тогенное действие присуще противоопухолевым
средствам, глюкокортикоидам, андрогенам, феноти-
азинам, алкоголю и т.д., канцерогенное — цикло-
фосфамиду, возможно, некоторым гормональным
препаратам.

ТИПЫ ПОБОЧНЫХ РЕАКЦИЙ И ОСЛОЖНЕНИЙ
ЛЕКАРСТВЕННОЙ ТЕРАПИИ

Существует много классификаций побочных реак-
ций лекарственных средств и осложнений фармако-
терапии. Однако ни одна из них не является совер-
шенном В основу приводимой классификации по-
ложен патогенетически!I принцип.

I.	Побочные эффекты, связанные с фармакологи-
ческими свойствами лекарственных средств.

II.	Токсические осложнения, обусловленные абсо-
лютной или относительной передозировкой лекар-
ственных веществ.

III.	Вторичные эффекты, обусловленные наруше-
нием иммунобиологических свойств организма (ос-
лабление иммунных реакций, дисбактериоз, Канди-
дом икоз).

IV.	Аллергические (иммунологические) реакции
немедленного и замедленного типов.

У.Идиосинкразия — реакции, связанные с
различными дефектами ферментов.

VI. Синдром отмены, наблюдающийся после пре-
кращения длительного лечения некоторыми лекар-
ственными препаратами.

ПОБОЧНЫЕ РЕАКЦИИ, СВЯЗАННЫЕ

С ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ

Наиболее часто встречаются побочные реакции,
которые неизбежно возникают при применении пре-
парата в терапевтической дозе и обусловлены его
фармакологическими свойствами. Например, три-
циклические антидепрессанты или хлорпромазин не
только оказывают действие на ЦНС, но и вызывают
сухость во рту и двоение в глазах. В некоторых слу-
чаях побочный эффект препарата может быть полез-
ным. Так, изопреналин, который применяют в каче-
стве бронхорасширяющего средства, оказывает сти-
мулирующее действие на сердце и вызывает развитие
тахикардии и аритмий. Этот эффект препарата мо-
жет быть использован для восстановления сердечно-
го ритма при асистолии. При увеличении дозы ле-
карственных средств риск появления побочных ре-
акций повышается.

При разработке новых лекарственных средств или
производных уже известных препаратов предприни-
маются попытки увеличить их специфичность. Так,
сальбутамол стимулирует преимущественно р2-адре-
норецепторы легких и оказывает незначительное
действие на Р(-адренорецепторы сердца. Преднизо-
лон и кортизон обладают одинаковой противовоспа-

лительной активностью, однако первый в меньшей
степени задерживает натрий в организме.

Побочное действие лекарственных средств зависит
от характера основного заболевания. Так, стероидная
артериальная гипертония чаше возникает при си-
стемной красной волчанке, протекающей с пораже-
нием почек. Проявления побочного действия глюко-
кортикоидов при диффузных заболеваниях соедини-
тельной ткани могут быть сходны с таковыми основ-
ного заболевания (например, психозы, остеопороз,
миокардиодистрофия, артериальная гипертония), что
затрудняет дифференциальную диагностику.

ТОКСИЧЕСКИЕ ОСЛОЖНЕНИЯ

В больших дозах многие препараты вызывают
токсические реакции. Так, парентеральное введение
больших доз пенициллина (более 200 млн ЕД в
сутки), особенно у больных с почечной
недостаточностью, может вызвать летаргию,
спутанность сознания, эпилептиформные приступы.
Это может быть связано с введением большого
количества калия, содержащегося в препарате
пенициллина, или гипонатриемией.

Введение пеництлинпрокаина может ослож-
няться быстрым развитием головокружения, голов-
ной боли, галлюцинации, эпилептоидных приступов
вследствие быстрого освобождения токсических
концентраций прокаина. Для оценки токсичности
лекарственных средств определяют широту терапев-
тического действия или терапевтический индекс, т.е.
разницу между дозами препарата, в коюрых он ока-
зывает терапевтическое и токсическое действие. Ле-
карственные средства, имеющие большую широту
терапевтического действия, редко вызывают токси-
ческие осложнения при использовании их в терапев-
тических дозах. При низком терапевтическом индек-
се трудно избежать токсических реакций, как, на-
пример, при применении стрептомицина, канамици-
на, неомицина и т.д. Амино!ликозиды при более
длительном лечении у 26% больных вызывают
нарушение функции почек, обычно быстро обрати-
мое. Оно связано с выраженным накоплением этих
препаратов в проксимальных почечных канальцах.
Уже вскоре после начала лечения появляется фер-
ментурия за счет выделения ферментов почечных
канальцев, особенно дистальной части нефрона.
Позже снижается концентрационная функция с по-
явлением протеинурии и цилиндрурии.

Тяжелый острый почечный некроз возникает
редко, но небольшое временное повышение уровня
креатинина крови вполне возможно. Нефро-
токсичность аминогликозида зависит от дозы пре-
парата и уменьшается при его однократном приме-
нении в сутки.

Нефротоксичность аминогликозидов потенци-
руется циклоспорином, цисплатином, фуросемидом
и опасна тем, что нарушается выведение препарата,
что способствует усилению характерной для него
ототоксичности.

Ототоксичность аминогликозидов проявляется
снижением слуха, может быть связана с дисфунк-

цией вестибулярного аппарата и слухового нерва и в
результате их прогрессирующего накопления в
лимфе внутреннего уха. Обратная диффузия препа-
рата в кровь слабо выражена. Ототоксичность раз-
вивается при длительном высоком содержании пре-
парата в крови, но иногда даже однократное введе-
ние тобрамицина вело к ухудшению слуха.

Она является результатом прогрессирующей де-
струкции вестибулярных и кохлеарных чувстви-
тельных клеток Повторные курсы лечения амино-
гликозидами ведут к глухоте. Для некоторых ле-
карств вообще невозможно избежать токсических
осложнений Так, цитостатики не только подавляют
рост опухолевых клеток, но и повреждают все бы-
стро делящиеся клетки и угнетают костный мозг.

НАРУШЕНИЕ ИММУНОБИОЛОГИЧЕСКИХ
СВОЙСТВ ОРГАНИЗМА

Другим видом лекарственных осложнений, возни-
кающих при применении высокоактивных антиби-
отиков и других противомикробных средств, являет-
ся изменение нормальной бактериальной флоры ор-
ганизма, приводящее к суперинфекции, дисбактери-
озу и кандидом и козу Чаше всего поражаются легкие
и кишечник. Кандидоз обычно развивается при ле-
чении тетрациклинами. Длительная терапия антиби-
отиками хронических легочных заболеваний способ-
ствует возникновению стафилококковых инфекций.
Глюкокортикоиды и иммунодепрессанты ослабляют
иммунитет, в результате чего увеличивается риск
развития инфекционных заболеваний Длительное
лечение иммунодепрессантами больных после транс-
плантации почек может осложниться цитомегалови-
русной и грибковой инфекциями, приводящими к
летальному исходу.

АЛЛЕРГИЧЕСКИЕ РЕАКЦИИ

Помимо дозозависимых осложнений (побочных,
токсических), вытеляют реакции, не связанные с до-
зой лекарственных средств. В их основе лежат инди-
видуальные особенности организма — аллергия или
генетически обусловленные нарушения в фермент-
ных системах организма. Особенностью реакций
этого типа является то, что их трудно предвидеть.

Аллергическими называются реакции, в основе
которых лежит взаимодействие антигена с антите-
лом. Большинство лекарственных препаратов обла-
дают слабыми антигенными свойствами, однако ал-
лергические реакции возникают в ответ на введение
очень многих препаратов. Их развитие связывают со
следующими тремя механизмами: 1) препарат явля-
ется химическим гаптеном и связывается с белками
с последующим образованием антител, 2) препарат
изменяет свойства белков некоторых тканей, вызы-
вая аутоиммунную реакцию; 3) препарат вызывает
продукцию антител, которые перекрестно реагируют
с белками тканей.

Выделяют различные типы иммунопато-
логических реакций, обусловленных лекарствен-
ными средствами.

Анафилактические реакции — реакции ги-
перчувствительности немедленного типа, связанные
с продукцией lgE-антител, дегрануляцией мастоци-
тов и выделением таких медиаторов, как гистамин,
серотонин, лейкотриены и др. Чаще они вызываются
антибиотиками, сульфаниламидами, нестероидными
противовоспалительными средствами (пиразолоны и
др.) и др Проявляются анафилактическим шоком,
крапивницей, бронхоспазмом, конъюнктивитом,
кожными сыпями.

Цитотоксические и цитолитические реакции,
связанные с образованием IgG и IgM антител и ре-
акцией комплимента. Они могут вызываться суль-
фаниламидами, производными пиразолона, феноти-
азина, барбитуратами и др. Проявления: гемо-
литическая анемия, гранулоцитопения, тромбоци-
топения. Реакция гиперчувствительности замедлен-
ного типа, связанная с образованием IgG-содержа-
щих иммунных комплексов и нарушениями клеточ-
ного иммунитета (артрит, лимфаденопатия, нефрит,
васкулит).

В основе волчаночноподобного синдрома, обус-
ловленного лекарственными веществами (гидрала-
зин, новокаинамид и др.), лежит образование им-
мунных комплексов. Препарат или его метаболит
взаимодействуют с ядерным материалом с образова-
нием антинуклеарных антител. Особенностью лекар-
ственной волчанки является редкое поражение по-
чек.

ИДИОСИНКРАЗИЯ

Под термином “идиосинкразия” понимают ге-
нетически обусловленную патологическую реакцию
на определенный лекарственный препарат. Эта ре-
акция характеризуется резко повышенной
чувствительностью больного к соответствующему
препарату с необычайно сильным и (или) продол-
жительным эффектом. В основе идиосинкразии -
реакции, обусловленные наследственными дефек-
тами ферментных систем. Они встречаются реже,
чем аллергические реакции.

Известны многочисленные примеры идиосинк-
разии. При лечении сульфаниламидами или прима-
хином больных с дефицитом глюкоза-6-фосфатле-
гидрогеназы (Г-6
анемия.

При усиленной барбитуратами индукции синте-
тазы е-аминолевулиновой кислоты развивается
приступ печеночной порфирии.

Злокачественная гипертермия под влиянием
наркотиков относится к этой же категории явлений.

Дефицит метгемоглобинредуктазы при лечении
нитратами приводит к метгемоглобинемии. К ана-
логичному эффекту приводит применение нитратов
при наличии патологических гемоглобинов и фена-
цетина при уменьшении дезалкилирования этого
препарата.

Дефицит гипоксантин-гуанин-фосфорибоксил-
трансферазы при лечении подагры аллопуринолом
проявляется интенсивной почечной экскрецией пу-
ринов, иногда с образованием камней.

У детей раннего возраста при лечении левоми-
цетином (хлорамфениколом) на 2-9-й день может

•w развивается гемолитическая

развиться осложнение в виде т.н. синдрома Грэя: ме-
теоризм, диарея, рвота, цианоз и в дальнейшем рас-
стройства кровообращения, приводящие к смерти.
Это связано с недостатком в организме глюкуронил-
трансферазы и в связи с этим нарушением вы-
деления левомицетина, что и вызывает интоксика-
цию им. Поэтому применение левомицетина у детей
нежелательно.

КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ ПОБОЧНОГО
ДЕЙСТВИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

Возможны самые разнообразные клинические
проявления побочного действия лекарственных ве-
ществ. Чаще всего встречаются зуд, лихорадка, тош-
нота, рвота, головокружение, головная боль, нейроп-
сихические расстройства, включая галлюцинации,
сонливость, депрессию и т.д. Нередко возникают
кожные сыпи.

Зависимость патологических изменений от при-
ема лекарственного препарата может быть заподоз-
рена, если препарат был назначен незадолго до их
появления. Связь становится очевидной, если отме-
на препарата сопровождается исчезновением побо-
чных реакции, а повторное его назначение приводит
к их рецидиву.

В ряде случаев установить лекарственную этиоло-
гию патологического процесса нелегко, например,
при лекарственном гепатите и нефрите. После отме-
ны препарата симптомы этих заболеваний сохраня-
ются долгое время. Пробы in vitro и кожные пробы
не получили широкого распространения для распо-
знавания повышенной чувствительности к лекар-
ственным препаратам.

ПОРАЖЕНИЕ КОЖИ И ЕЕ ПРИДАТКОВ

Поражение кожи может развиваться как при
прямом внешнем контакте, так и системном при-
менении лекарств. Возможны различные механизмы
воздействия, включая токсические, аллергические
реакции, изменения кожной микрофлоры.

Высыпания на коже могут носить разнообразный
характер. Эритематозные сыпи чаще макулезного
типа иногда напоминают изменения при краснухе,
скарлатине. Возможны сыпи типа крапивницы,
пурпуры, узловатой эритемы, везикулезные,
буллезные, пустулезные. Большинство из них ал-
лергического происхождения и возникают на 8-10-й
день лечения и в последующем бесследно исчезают.

Высыпания типа акне (пустулы) связаны с фун-
кциональными нарушениями потовых желез с пос-
ледующей инфекцией фолликулов. Узелковые вы-
сыпания преимущественно на ногах возникают
вследствие васкулита кожи, как и узловая эритема,
чаще всего при применении бромидов, йодидов,
сульфаниламидов, препаратов золота.

Бляшки и инфильтраты кожи в результате ксан-
тогранулематоза развиваются нередко при приме-
нении препаратов — депо.

Высыпания типа плоского лишая могут появиться
спустя месяцы после начала лечения фено-

тиазинами, тиазидами, метилдопой, бета-симпато-
литиками, соединениями золота и др. Механизм их
неясен. *

Везикулезные высыпания при значительном
распространении проявляются эритродермией.
Буллезные высыпания, если они охватывают боль-
шие участки кожи и сопровождаются накоплением
жидкости, могут привести к расстройствам гемоди-
намики с гипотонией (вследствие гиповолемии, а
возможно и гипопротеинемии).

Тяжелая форма мультиформной экссудативной
эритемы (синдром Стивенса-Джонсона) с распрост-
ранением на слизистые оболочки приводит к ле-
тальному исходу у 1/3 больных. При токсическом
буллезном некролизе эпидермиса (синдром Лайла)
летальность достигает 50%.

Высыпания типа псориаза обычно возникают в
области коленных и локтевых суставов и могут быть
связаны с аллергической реакцией на бета-симпато-
литики.

Крапивница, как и отек Квинке, относятся к
анафилактическим реакциям и возникают в ответ на
применение множества лекарств и пищевых добавок.
Контактная крапивница возникает при лано-
тиналкогольных аппликациях.

Гиперпигментация кожи бывает связана с не-
посредственным отложением в коже, например се-
ребра (аргироз), каротина или увеличенным накоп-
лением меланина (меланоз) под влиянием фенотиа-
зинов, цитостатиков, АКТГ. Коричневое прокраши-
вание кожи лица меланином наблюдалось при мно-
голетнем приеме гормональных контрацептивов.

Депигментация может быть при витилиго, на-
пример после местного применения кортикоидов, и
связана с атрофией эпидермиса.

Фотодерматозы с изменениями, близкими загару,
на открытых участках кожи наблюдались при
лечении фенотиазинами, тетрациклинами, сульфа-
ниламидами, амиодароном. Они могут быть обус-
ловлены фототоксическим и фотоаллергическим
эффектами. В первом случае лекарство под влия-
нием ультрафиолетовых лучей превращается в
токсичное соединение, во втором случае трансфор-
мируется в гаптен с последующим образованием
полного антигена. Фототоксические реакции явля-
ются дозозависимыми и при определенной дози-
ровке возникают почти у всех больных через 8-18 ч
после начала лечения. Фотоаллергические реакции
носят индивидуальный характер, не зависят от дозы.
Повторно возникающие фотодерматозы могут в ряде
случаев приводить к необратимым изменениям
кожи. Амиодарон может вызывать дозозависимую
фототоксичность с прокрашиванием кожи в голубой
цвет. Фотоаллергический эффект наблюдался при
лечении гормональными контрацептивами,
барбитуратами, хлорохином, хлортиазидом,
хлорпропамидом, сульфаниламидами и др.

Лекарственная пурпура является следствием ал-
лергического васкулита или тромбоцитопении
(прямого токсического повреждения тромбоцитов).
При васкулитах могут развиваться геморрагические
некрозы кожи. Последние возникают иногда при
лечении цитостатиками и веществами, влияющими

на кровоток в коже — бета-симпатолитиками.

Подкожные липоатрофии могут быть при мно-
гократных инъекциях инсулина.

Панникулит характеризуется очаговыми воспа-
лительными изменениями подкожной жировой
клетчатки и может наблюдаться при быстрой отмене
гл юкокорти косте роидов.

Себорея с акнеподобными пустулезными вы-
сыпаниями наблюдалась под влиянием андрогенов,
кортикостероидов, противосудорожных туберкул ос -
татиков. Иногда это явление связано с одновремен-
ным поражением печени (лекарственным или алко-
гольным).

Под непосредственным влиянием цитостатиков
через 1-2 недели после начала лечения отмечается
уменьшение роста волос или их потеря (алопеция).
Это повреждение необратимо.

Обратимое выпадение волос наблюдалось под
влиянием андрогенов, тиреостатиков, гиполипи-
демических средств, ретиноидов.

Гипертрихоз на лице, конечностях возникает под
влиянием глюкокортикостероидов, миноксидила, а
также пеницилламина. Гирсутизм характеризуется
избыточным ростом волос по мужскому типу у
женщин и детей под влиянием избытка андрогенов.
Обратимые изменения цвета волос могут быть
вследствие нарушения образования пигмента при
лечении хлорохином.

Изменения ногтей могут быть прежде всего в виде
наружной пигментации различного цвета: черного
(нитрата серебра), темно-коричневого (дитранол),
коричневого (перманганат калил), желтого (клио-
кинол). Прием некоторых лекарств внутрь также
приводит к изменению цвета ногтей на желтый
(тетрациклин), красный (фенолфталеин), темно-
коричневый (золото).

Нарушения роста ногтей бывают обусловлены
прямым токсическим действием цитостатиков или
ретиноидов, а иногда основаны на фотоактивирова-
нии такими препаратами, как тетрациклин, псора-
лен, беноксапрофен и др.

ПОРАЖЕНИЕ СОЕДИНИТЕЛЬНОЙ ТКАНИ И
МУСКУЛАТУРЫ

Атрофические изменения соединительной ткани
происходят под влиянием глюкокортикостероидов
вследствие угнетения активности фибробластов,
уменьшения образования соединительнотканных
волокон, эластики и основного вещества соедини-
тельной ткани. При этом образуются стрии, чаше на
туловище, ухудшается заживание ран. Аналогичный
эффект на раны оказывают цитостатики и в
меньшей степени нестероидные противовоспа-
лительные препараты.

Фиброз в результате пролиферации соедини-
тельной ткани может развиваться в различных орга-
нах и частях тела, например в забрюшинном про-
странстве (ретроперитонеальный фиброз), средосте-
нии, легких, эндо- и перикарде, с нарушением их
функций. Чаще всего фиброз развивается под влия-
нием метисергида, реже — ганглиоблокаторов, бета-
ад ре н обл о каторо в.

Лекарственная системная красная волчанка (СКВ)
вызывается особым типом аллергической реакции с
обнаружением в крови антиядерных антител.
Клинически выявляют поражение кожи, синовииты,
серозиты, васкулиты с функциональными
нарушениями со стороны суставов, почек, сердца,
легких, нервной системы, мышц. Волчанка может
быть спровоцирована гидралазином, изониазидом,
новокаинамидом, противосудорожными средствами,
хлорпромазином. В отношении указанных средств
известна дозозависимость возникновения СКВ, но в
отдельных случаях волчанка была спровоцирована
Д-пенипилламином, метилтиоурацилом, метилдопой
и другими. При отмене указанных препаратов
возможно обратное развитие, по крайней мере части
проявлений.

Артралгии и артриты являются побочным деи
ствием многочисленных препаратов, скорее всего в
результате аллергических реакции Возможен по-
дагрический артрит у предрасположенных лиц,
вследствие задержки мочевой кислоты под влиянием
салуретиков, этамбутола или усиленного ее
образования при лечении цитостатиками с массив-
ным разрушением клеток и их ядер.

Альгодистрофия — это болезненные трофические
изменения костей, мышц, суставов, кожи как по-
следствие фиброзирования, в частности тканей кап-
сул суставов, например верхних конечностей в виде
болезненного синдрома плечо-рука при лечении
изониазидом, фенобарбиталом.

Кости поражаются чаще всего в виде остеопороза
и остеомаляции и рахита. Остеомаляция и рахит
связаны с нарушением обмена кальция с
уменьшением минерализации костей под влиянием
противосудорожных (фенитоин, фенобарбитал), ко-
торые, вероятно, вызывают распад витамина Д с
гипокальциемией, и глюкокортикостероидов, кото-
рые тормозят всасывание витамина Д. Изредка при
хронической интоксикации адюминием, возможно в
результате приема антацидов, развивается гипо-
фосфатемия.

Остеопороз характеризуется уменьшением кост-
ной ткани в целом, что выявляется рентгено-
логически, иногда сопровождается болями и может
приводить к спонтанным переломам. Он развивается
при длительном применении кортикостероидов,
изредка при лечении гепарином.

Асептический некроз костей — редкое осложне-
ние, которое может возникать вследствие локальных
нарушений кровотока при артериографии с введе-
нием рентгеноконтрастного вещества.

При этом возможны спонтанные переломы,
асептические некрозы головок бедренных кос геи
возникают при длительной кортикостероидной те-
рапии.

Остеосклероз с усилением минерализации костей
развивается при передозировке фторидов, которые
активируют остеобласты. К аналогичному эффекту
приводит передозировка витамина Д, особенно у
детей, и передозировка антацидов.

Миалгии, иногда в сочетании с мышечными
судорогами и полинейропатией и даже ретропери-
тонеальным фиброзом, возникают при лечении ме-

тисергидом. Миалгии могут быть связаны с задерж-
кой жидкости после приема гормональных контра-
цептивов с потерей калия и магния.

Мышечная слабость может быть связана с мио-
патией (повреждением мышечных клеток) или миа-
стенией (нарушением передачи возбуждения в не-
рвно-мышечных синапсах), а также нейропатией.

Миастения может быть вызвана не только пе-
риферическими миорелаксантами, но также анти-
биотиками (аминогликозиды, тетрациклины, макро-
лиды, пеницилламином, хлорохином, хинидином,
литием, Р-адреноблокаторами). Аминогликозиды
могут оказывать курареподобное действие. Усиление
проявлений миастении возможно под влиянием
мембраностабилизирующих веществ, тормозящих
трансмембранный ток кальция, например местных
анестетиков, 3-адреноблокаторов.

Миотония с повышением тонуса мускулатуры,
сохраняющимся после завершения произвольного
движения, наблюдалась при лечении хлорохином,
аминокапроновои кислотой.

Нарушение координации мышечных усилий в
виде атаксии бывает связано с передозировкой ней-
ролептиков. Тремор как проявление паркинсонизма
наблюдали при стимуляции р2-адренергических
рецепторов.

Миопатии могут быть связаны с выше
перечисленными повреждениями мембран и прове-
дением нервного возбуждения. Помимо этого, воз-
можны различные варианты поражения самих
мышечных клеток. Так, рабдомиолиз — редкое по-
ражение (иногда смертельное) характеризуется бо-
лезненным набуханием крупных проксимальных
мышц с переходом в вялый паралич, развитием
фиброза, уплотнения с контрактурой. В острый пе-
риод возможны гиперкалиемия и нарушения ритма,
миоглобинурия с острой почечной недо-
статочностью, расстройства дыхания. Это поражение
может быть вызвано цитостатиками, амфотери-
цином, карбеноксолоном, длительным применением
опиатов и амфетаминов. Ряд других форм ха-
рактеризуется болезненным поражением скелетной
мускулатуры, мышечной слабостью, иногда с су-
дорожными подергиваниями. Среди них выделяют
некротизирующую миопатию, которая по своему
характеру почти неотличима от описанного рабдоми-
олиза и может рассматриваться как легкая его
форма, будучи вызвана теми Же лекарствами. Но
кроме того, эту миопатию могут спровоцировать
клофибрат, вин кристин, литий, Р-блокаторы,
симпатомиметические средства. При биопсии, кроме
некрозов, находят явления фагоцитоза и регенера-
цию мышц. Помимо указанных выше проявлений в
особенно тяжелых случаях возможна миоглобину-
рия, повышение содержания в крови креатинфос-
фокиназы, лактатдегидрогеназы.

Полимиозит (или дерматомиозит) очень сходен с
выше описанным поражением, имеет, видимо, ал-
лергическое происхождение, иногда является одним
из проявлений лекарственной красной волчанки.
Вызывался полимиозит Д-пеницилламином, лево-
допой, гидралазином, новокаинамидом, фенитои-
ном. Иногда это поражение трудно отличить от

идиопатического, требующего длительного приме-
нения больших доз кортикостероидов.

Вакуолизирующая, или гипокалиемическая,
форма миопатии возникает вследствие интенсивного
лечения мочегонными и слабительными. Ведущее
проявление — мышечная слабость.

Известны подострые и хронические миопатии,
протекающие без боли. Наиботее типична и широко
известна кортикостероидная миопатия. Характерное
проявление — мышечная слабость, но в легких
случаях возможны лишь изменения электромиог-
раммы. Гистологически в тяжелых случаях находят
атрофию мышечных волокон.

Хлорохиновая миопатия изредка наблюдается при
многомесячном лечении этим препаратом и
практически не отличается от стероидной. При от-
мене препарата проходит очень медленно.

Очаговые миопатии с нерезкой воспалительной
реакцией и фиброзом могут возникать после внут-
римышечных инъекций различных препаратов и
иногда характеризуются выраженной болезненнос-
тью и повышением уровня креатинфосфокиназы.

Злокачественная гиперпирексия может быть
следствием миопатий, вызванных различными нар-
котиками и миорелаксантами, реже антидепрес-
сивными средствами. Проявления: быстро возни-
кающая мышечная ригидность, тахикардия, гипер-
тония, тахипноэ с повышением температуры до 42"
Одновременно находят гипергликемию, мета-
болический ацидоз, гиперкалиемию, повышение
ферментов. Летальность достигает 60-70%. В основе
лежит аутосомно-доминантное наследственное по-
ражение с нарушением связывания кальция в сар-
коплазматическом ретикулуме.

ГЕМАТОЛОГИЧЕСКИЕ НАРУШЕНИЯ

Изменения со стороны крови относят к числу на-
иболее распространенных побочных реакций лекар-
ственных веществ. Развитие их описано при приме-
нении более тысячи препаратов.

Гемолитическая анемия. Лекарственные вещества
могут вызывать образование антител, реагирующих с
антигенами эритроцитов. Гемолитическая анемия
встречается при использовании пенициллина, цефа-
лоспоринов, инсулина, хлорпропамида и некоторых
других препаратов. Возможно развитие гемолиза при
дефиците Г-6-ФДГ. При недостаточности этого фер-
мента эритроциты не защищены от действия окси-
дантов и быстро разрушаются. Иногда гемолиз на-
блюдается только при одновременном наличии ин-
фекции. При недостаточности Г-6-ФДГ гемолиз вы-
зывают ацетилсалициловая кислота, хлорохин и дру-
гие препараты

Мегалобластная анемия развивается при лечении
метотрексатом, фенитоином, сидеробластная — при
использовании препаратов, влияющих на синтез ге-
ма — изониазида, циклосерина, левомицетина. Ап-
ластическую анемию вызывают бутадиен и некото-
рые другие нестероидные противовоспалительные
препараты, левомицетин, цитостатики, а также тяже-
лые металлы, соединения бензола, хлорпропамид,
колхицин, стрептомицин, сульфаниламиды, толбута-

мид. В связи с возможностью тяжелой реакции на
амидопирин в ряде стран, например Великобрита-
нии, его применение в качестве анальгезирующего
средства запрещено. Для лечения апластической
анемии, в том числе лекарственного происхождения,
применяются анаболический андроген оксиметолон,
который назначают внутрь в юзе 2-5 мг/кг.

Агранулоцигоз Чаще всего развивается при ис-
пользовании нестероидных противовоспалительных
средств, в частности амидопирина. Кроме того, агра-
нулоцитоз вызывают каптоприл, цепорин, левомице-
тин, хлортиазид, хлорпропамид, фуросемид, толбута-
мид и др.

Причинами агранулоцитоза могут быть образова-
ние антител или нарушение деления клеток в резуль-
тате изменения синтеза ДНК.

Тромбоцитопения чаще всего вызывается цитоста-
тиками, а также многими другими препаратами —
ацетазоламидом, амидопирином, ампициллином, це-
фалоспорином, левомицетином, хлорпромазином,
хлорпропамидом, фуросемидом, метилдопой, эстро-
генами, пенициллином, хинидином, стрептомици-
ном. Развитие тромбоцитопении может быть связано
с токсическим действием препаратов на мегакари-
оциты в костном мозге или образованием антител.

Тромбоз. Развивается при приеме противозачаточ-
ных средств, содержащих эстрогены и гистогенны.

ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНЫЕ РАССТРОЙСТВА

Очень многие препараты вызывают тошноту, рво-
ту, диарею и запор. Нередко их облегчает прием пре-
парата вместе с пищей. Серьезное повреждение сли-
зистой оболочки тонкой кишки возможно под вли-
янием антагонистов фолиевой кислоты, в частности
метотрексата. Многие противовоспалительные сред-
ства вызывают гастрит, обострение язвы желудка,
изъязвление слизистой оболочки тонкой кишки и
желудочно-кишечные кровотечения, хлорид калия —
перфорацию тонкой кишки; диуретики, глюкокор-
тикоиды, рифампицин, противозачаточные сред-
ства — обострение панкреатита.

ПОРАЖЕНИЕ ПЕЧЕНИ

Лекарственные поражения печени являются при-
чиной 2% печеночных желтух, но характеризуются
большой вероятностью неблагоприятных исходов.
Спектр препаратов, вызывающих поражение печени,
в 1992 г. насчитывал более 800 наименований.

Термин “галотановая печень” стал нарицатель-
ным. Лекарственные поражения печени чаще возни-
кают при энтеральном применении лекарственных
веществ, что связано с особенностями кровоснабже-
ния печеночной ткани и метаболизма лекарственных
препаратов в ней.

Механизмы повреждения печеночной ткани раз-
личны: прямое токсическое действие самих лекар-
ственных вешеств (парацетамол, галотан) или их ме-
таболитов на гепатоциты с последующим некрозом
последних, нарушение обмена билирубина на всех
этапах его продукции из гема до экскреции в желч-
ные протоки (сульфаниламиды, фенацетин, хинин),

дилатация синусоидов под влиянием анаболических
стероидов или веноокклюзия вследствие цитостати-
ческой терапии и некоторые другие. Кроме того, вы-
деляют поражения печени, обусловленные идиосин-
кразией к лекарственным средствам, которые возни-
кают спорадически под воздействием любых препа-
ратов у очень небольшого числа пациентов. В осно-
ве идиосинкразии — токсическое воздействие на пе-
чень метаболитов лекарственных веществ, образую-
щихся вследствие какои-либо метаболической по-
ломки.

Существует большое разнообразие клинических и
морфологических вариантов лекарственного повреж-
дения печени — от незначительного повышения ак-
тивности аминотрансфераз до фульминантного гепа-
тита и цирроза. Описывают следующие формы ле-
карственных поражений печени:

Острый гепатит

Жировая дистрофия
печени

Фиброз

Хронический
активный гепатит
Некроз гепатоцитов

Сосудистые
повреждения

Холестаз

Опухоли

Допамин, изониазид,
гаютан, кетоконазол,
фенитоин

Амиодарон, вальпроат,
тетрациклины
Метотрексат, витамин А,
винилхлорит

Н итрофураны,метилдопа

Парацетамол, галотан,
тетрахлорид углерода
Азатиоприн, половые гор-
моны, цитостатики, анабо-
лические стероиды, 6-
тиогуанин

Половые гормоны, хлор-
промазин, эритромицин,
нитрофураны, азатиоприн
Эстрогены, винилхлорид

Один препарат способен вызвать несколько видов
лекарственных поражений печени. Под влиянием
допамина возможно развитие фульминантного
гепатита и хронического активного гепатита.

Диагностика лекарственного поражения печени
может представлять определенные трудности. Это
связано с отсутствием специфических клинических и
морфологических признаков, указывающих на ле-
карственную этиологию поражения печени, а также
четкой зависимости доза-ответ (за исключением от-
дельных лекарственных средств, например, параце-
тамола). Кроме того, под влиянием одного лекар-
ственного препарата могут возникать различные
клинические и морфологические варианты пораже-
ния печени.

ПОРАЖЕНИЕ ПОЧЕК

Большинство препаратов и их метаболитов выво-
дятся из организма почками, поэтому вероятность

почечных осложнений лекарственной терапии доста-
точно высока.

Гломерулонефрит бывает обусловлен гидралази-
ном, бутадиеном, сульфаниламидами, особенно при
длительном их применении. Острый канальцевый
некроз развивается под действием гентамицина,
стрептомицина и других аминогликозидов. Одновре-
менно нередко возникает глухота. Аналогичные из-
менения почечной ткани вызывают цефалоспорины,
особенно при одновременном применении фуросе-
мида. Острый интерстициальный нефрит, сопровож
дающийся кожной сыпью, лихорадкой, артралгией,
может быть следствием лечения сульфаниламидами,
рифампицином, бруфеном, бутадиеном, тиазидными
диуретик тми и др При морфологическом исследова-
нии интерстициальной ткани почек находят моно-
нуклеарные и эозинофильные инфильтраты. Выра-
женные изменения интерстициальной ткани обнару-
живают при анальгетической нефропатии, которая
протекает обычно с артериальной гипертонией. Не-
фротический синдром развивается при лечении пре-
паратами золота, D-пеницилламином, толбутами-
дом, препаратами лития.

Камни в почках и мочевыводящих путях образу-
ются при длительном приеме препаратов, содержа-
щих кальций, в частности при лечении дуоденальной
язвы. Кристаллурия с выделением большого количе-
ства уратов может быть спровоцирована химиотера-
певтическими препаратами, приводящими к быстро-
му распаду нуклеопротеидов, а также сульфанилами-
дами.

ПОРАЖЕНИЕ ЛЕГКИХ

Выделяют несколько вариантов лекарственных
поражений легких: бронхиальная астма, альвеолит,
легочная эозинофилия, респираторный дистресс-
синдром. Бронхоспазм является одной из наиболее
распространенных аллергических реакций на лекар-
ственные вещества (антибиотики, сульфаниламиды
и т.д.). Бронхиальная астма может быть также обус-
ловлена непереносимостью нестероидных противо-
воспалительных средств, которые нарушают метабо-
лизм арахидоновой кислоты и повышают образова-
ние лейкотриенов. Бронхоспастическое действие
оказывают 0-адреноблокаторы, холиномиметики,
симпатолитики.	(т

Причиной альвеолита могут быть как повышенная
чувствительность к лекарственным средствам (инсу-
лин, АКТГ, химотрипсин и др.), так и токсическое
действие некоторых из них на легочную ткань (цито-
статики, производные нитрофурана, хлорпропамид,
ганглиоблокаторы).

Фиброзирующий альвеолит чаще встречается при
использовании препаратов, которые оказывают ци-
тотоксическое действие (блеомицин, метотрексат,
азатиоприн, мелфалан); патогенетически он не отли-
чается от идиопатического фиброзирующего альвео-
лита. Для диагностики помимо рентгенографии име-
ют значение изменения клеточного состава бронхо-
альвеолярного смыва (нейтрофильный альвеолит) и
морфологическая картина. Заболевание может начи-
наться остро и медленно прогрессирует. Лечение

включает длительное применение глюкокортикоидов
(иногда пульс-терапия), реже цитостатиков. Особый
вариант поражения легких развивается при лечении
амиодароном (кордароном). В патогенезе фосфоли-
пидоза легких лежит способность метаболитов амио-
дарона связывать липиды лизосом альвеолярных
макрофагов, вызывать нарушение катаболизма фос-
фолипидов, которые откладываются в альвеолах. Ис-
следования последних лет доказывают возможность
развития фиброза при “амиодароновом” легком.

Эозинофильные инфильтраты в легких образуют-
ся при приеме антибиотиков, сульфаниламидов,
ПАСК и др. Число эозинофилов в крови при этом
достигает 50-70%. Редким вариантом поражения лег-
ких является респираторный дистресс-синдром, ко-
торый вызывают морфин, нитрофуран, ацетилсали-
циловая ислота.

Поражения средостения включает лимфаденопа-
тию (псевдолимфоматозная трансформация при ис-
пользовании дифенилгидантонина или метотрекса-
та) и липоматоз медиастинальной клетчатки в рам-
ках лекарственного синдрома Иценко-Кушиша На-
рушения иннервации ле»ких развиваются на двух
уровнях — центральном (блокада дыхательного цент-
ра при применении наркотических, седативных
средств и транквилизаторов) и периферическом
(блокада нервно-мышечных синапсов, которую вы-
зывают аминогликозиды и некоторые полимиксины,
курареподобные средства). Нередко подобные изме-
нения требуют специальной терапии, например на-
значения налоксона для стимуляции дыхательного
центра. Поражение плевры чаще сочетается с изме-
нениями в паренхи ие легких (серозит при реакциях
гиперчувствительности, волчаночном синдроме).
Фиброз плевры развивается при проведении лучевой
терапии или лечении пропранололом. Алкалоиды
спорыньи (метисергид, эрготамин) вызывают скле-
роз плевры, ретроперитонеальный фиброз и фиброз-
ное утолщение створок клапанов сердца. Препараты
различных групп могут быть причиной повреждения
сосудов легких с развитием респираторного дист-
ресс-синдрома, реже тромбоэмболий, тромбозов, ле-
гочной гипертонии. Легочный васкулит встречается
при лечении нитрофуранами, сульфаниламидами,
пенициллином, гидралазином и прокаинамидом.
Для него характерно наличие системных проявлений
— поражения кожи, суставов, мышц и т.д. При при-
менении Д-пеницилламина описано развитие синд-
рома Гудпасчера.

ПОРАЖЕНИЕ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ
СИСТЕМЫ

Многие лекарственные сре (ства оказывают побо-
чное действие на сердечно-сосудистую систему, вы-
зывая тахикардию или брадикардию, нарушения
ритма и проводимости, снижение или повышение
АД, нарушение сократимости миокарда. Побочные
реакции бывают особенно выраженными при нали-
чии сердечно-сосудисты. заболевании. Риск их воз-
никновения может повышаться при комбинирован-
ном применении лекарственных средств. Так, ти-
азидные диуретики и резерпин способствуют разви-

тию интоксикации сердечными гликозидами. Сим-
патомиметики даже в небольших дозах оказывают
аритмогенное действие, если их назначают в сочета-
нии с некоторыми анестезирующими средствами.

Реакции гиперчувствительности к лекарственным
веществам сравнительно редко бывают причиной
поражения сердца, хотя описаны случаи аллергичес-
кого миокардита, развившегося в ответ на примене-
ние пенициллина, фенилбутазона, метилдопы и др.
Противоопухолевые антибиотики, например, доксо-
рубицин, вызывают тяжелое поражение миокарда,
течение которого сходно с таковым дилатационной
кардиомиопатии.

ПОРАЖЕНИЕ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ

Побочные действия лекарств на нервную систему
могут быть связаны с их непосредственным токсиче-
ским действием или возникать в результате других
расстройств, например гипогликемии при лечении
антидиабетическими средствами или кровоизлияния
в мозг при применении антикоагулянтов.

Поражение периферической нервной системы мо-
жет проявляться сенсорными нейропатиями, сенсо-
моторными нейропатиями и преимущественно дви-
гательными нейропатиями, а также в виде парасте-
зий.

Сенсомоторные нейропатии чаще всего связаны с
токсическим воздействием. Поражение начинается
постепенно и протекает длительно. Вовлекаются
преимущественно нервы конечностей с двух сторон
симметрично, но могут участвовать также и черепно-
мозговые нервы. Могут быть болевые ощущения, не-
редко жжение, особенно в стопах, ощущение пара-
стезии. Констатируют снижение рефлексов и нара-
стающую слабость в конечностях. При длительном
существовании нейропатии развиваются трофиче-
ские нарушения с атрофией мышц. В ряде случаев
такая нейропатия реагирует на введение витамина В6
(пиродоксин), что позволяет предполагать, что име-
ет место интерференция действия препаратов с об-
меном пиридоксалфосфата (например, таких препа-
ратов, как изониазид) Амиодарон и пергиксилин
приводят к сегментарной демиэлинизации, по-види-
мому, в результате нарушения обмена гликолипидов.
Колхицин и винкристин тормозят распространение
возбуждения по аксонам. Различия в механизме дей-
ствия определяют и различия в течении и обратимо-
сти этих поражений.

Полиневрит типа Гийен-Барре характеризуется
двигательными расстройствами, преимущественно в
области верхней половины туловища, с опасностью
периферических расстройств дыхания. Он связан с
аллергическими реакциями, близкими к сывороточ-
ной болезни, возникает иногда при применении ин-
сулина, а также таких препаратов, как пеницилла-
мин, золото, стрептокиназа, интерферон.

Моторные периферические нейропатии дисталь-
ного типа характерны при длительном лечении хло-
рохином и соединениями золота.

Возможно изолированное поражение отдельных
нервов. Так, хорошо известно ретробульбарное пора-
жение зрительного нерва при действии этамбутола,

что приводит к ограничению полей зрения. Демие-
линизирующее повреждение зрительного нерва мо-
жет быть связано с йодированными дериватами гид-
роксихинолина (клиокинол).

Нарушения слуха при лечении аминогликозидами
связаны с повреждением вестибулярного нерва. По-
вреждение срединного нерва может приводить к так
называемому синдрому карпального туннеля при ле-
чении оральными контрацептивами в результате
отечного набухания соединительной ткани в этой
области.

Парастези и могут быть вызваны такими препара-
тами, как стрептомицин, циторабин, хлорпропамид.
Сенсорные нейропатии наблюдались при лечении
хлорамфениколом, этионамидом, пропилтиураци-
лом.

Нарушения вегетативной нервной системы могут
быть связаны с воздействием различных лекарств на
разные ее отделы, начиная с центральной нервной
системы, первого и второго нейронов, ганглиев и пе-
риферического отдела, т.е. рецепторов. В результате
этих воздействий возникают симпатомиметические
или парасимпатомиметические эффекты, а также
эффекты, которые могут быть связаны соответствен-
но с симпатолитическим и парасимпатомиметиче-
ским действием. При этом следует иметь в виду су-
ществование различных рецепторов симпатической
нервной системы (аь а2, ft, Р2)» a также участие в
функционировании так называемых модулирующих
факторов, например, ионов кальция, простагланди-
нов. Симпатикотония может проявляться учащением
сердечного ритма ф| рецепторы), усилением сокра-
тимости миокарда (Р|), улучшением проводимости
(Pl), сужением артериол (oq) и их расширением (Р2),
уменьшением моторики желудка, кишечника, желч-
ного пузыря (а- и Р- рецепторы), усилением секре-
ции ренина почками (Р|) и рядом других эффектов.
Возбуждение парасимпатической нервной системы
сопровождается уменьшением частоты сердечных
сокращений, улучшением проводимости, снижением
сократительной способности миокарда, усилением
явлений бронхоспазма и секреции бронхиальных же-
лез, повышением тонуса моторики желудка, кишеч-
ника, желчного пузыря.

Парасимпатомиметическое действие оказывают
физостигмин (центральный эффект), карбахол (пе-
риферический эффект) Парасимпатомиметическое
действие вызывают атропин (ценгральный эффект),
мекамиламин (ганглий), бутилскополамин (рецепто-
ры).

Симпатолигический эффект оказывают клонидин
(центральное действие), мекамиламин (ганглиобло-
катор), гуанитидин, резерпин (уровень нейронов),
пропранолол, празозин (периферические рецепто-
ры). Симпатомиметическое действие оказывают ана-
лептики, ингибиторы холинэстеразы, медиаторы,
например, адреналин.

Симпатомиметическое действие может выражать-
ся в расширении зрачка, изменении зрения, тахи-
кардии, учащении приступов стенокардии, повыше-
нии артериального давления, запоров.

Парасимпатомиметическое действие характеризу-
ется миозом, усилением секреции слизистых желез,

брадикардией, улучшением проведения в атриовент-
рикулярном узле, диареей, спазмом сфинктера глад-
кой мускулатуры кишечника, желчного пузыря, ко-
ликоподобными болями.

Поражение центральной нервной системы может
быть обусловлено разнообразными лекарствами и
часто носит характер функциональных нарушений.
Угнетение центральной нервной системы с синко-
пой и даже развитием комы может наблюдаться под
влиянием существенных доз различных нейротроп-
ных и психотропных средств, а также различных ги-
потензивных и антидиабетических средств, приводя-
щих к снижению содержания сахара в крови.

Возбуждающее действие на ЦНС иногда с разви-
тием судорог возможно под влиянием различных
препаратов, например аналептиков, некоторых анти-
биотиков, производных пиразолона.

Экстрапирамидные моторные нарушения в раз-
личном виде могут быть связаны с лекарствами, на-
пример, тремор может быть обусловлен мстил ксан-
тинами, нейролептиками, антидепрессивными сред-
ствами, антагонистами кальция. Гиперкинетический
синдром возникает у 1/5 больных при лечении
нейролептиками. Известен злокачественный нейро-
лептический синдром как редкое осложнение этой
терапии, проявляющийся сильным паркинсонизмом
с ригидностью мышц, гипертермией, тахикардией,
лабильной гипертонией, причем в одной четверти
случаев развивается ступор, кома и даже смерть.

Токсические энцефалопатии бывают связаны с
различными препаратами и обстоятельствами. При
передозировке салицилатов возникают симптомы
обшей слабости, усталости, головная боль, расстрой-
ства зрения, дыхания. Интоксикация бромом сопро-
вождается головными болями, усталостью, вплоть до
развития летаргии, расстройствами речи, атаоксией,
птозом. Хорошо известна печеночная энцефалопа-
тия, которая может быть при тяжелом лекарствен-
ном поражении печени. Синдром Рейя — тяжелая
энцефалопатия в сочетании с повреждением печени
(жировая дистрофия). Этот синдром развивается ча-
ше всего у детей в период вирусной инфекции и ле-
чения салицилатами. Он проявляется рвотой, в ре-
зультате повышенного внутричерепного давления,
расстройствами сознания, судорогами, нарушением
свертываемости крови, гипераммонемией. Леталь-
ность достигает более 50%.

Лекарственное воздействие на продолговатый
мозг и находящийся в нем рвотный центр может вы-
звать повторную рвоту центрального происхождения.
Это связано с раздражением Hj-гистаминовых ре-
цепторов, а также допаминовых рецепторов при
приеме, в частности, опиатов. Головные боли часто
возникают при приеме различных лекарств, в ре-
зультате сосудистых нарушений и изменения внут-
ричерепного давления. Возможны различные изме-
нения психики под влиянием лекарств в виде раз-
дражительности, беспокойства, психомоторного воз-
буждения, сонливости, чувства усталости, апатии.
Так, эмоциональные нарушения могут быть связаны

с лечением метилксантинами, нейролептиками,
снотворными, бромидами, салицилатами, индомета-
цином, глюкокортикоидами, изониазидом. Лекар-
ственная зависимость может возникать как под вли-
янием опиатов, кокаина, так и некоторых седатив-
ных и снотворных средств. Резкие колебания цереб-
рального кровотока при применении некоторых пре-
паратов (например, гипотензивных средств) могут
привести к инсульту или кровоизлиянию в головной
мозг.

ПОРАЖЕНИЕ ГЛАЗ

Поражение глаз под влиянием лекарств может ка-
саться изменений кожи век, конънктивы, радужной
оболочки, хрусталика, сетчатки, зрительного нерва,
внутриглазного давления, глазодвигательных мышц.

И вменение моторики глаза может выражаться в
виде птоза под влиянием снотворных и успокаиваю-
щих, нейрорелаксантов, цитостатиков, симпатолити-
ков. Нистагм был связан с противоэпилептически-
ми, нейролептическими, снотворными средствами,
препаратами золота, антималярийными препарата-
ми, салицилатами. Нарушение конвергенции с дип-
лопией, стробизмом наблюдали при лечении нейро-
лептиками, амфетамином, седативными средствами,
стрептомицином, глюкокортикоидами, салицилата-
ми. Изменение цвета век было связано с лечением
препаратами серебра (аргироз), золота, ртути. В от-
дельных случаях они становились пурпурно-красны-
ми при лечении фено тиазинами.

Конъюнктивит и кератоконъюнктивит в результа-
те аллергических реакций возникают под влиянием
очень многих лекарств, чаще носит легкий и обрати-
мый характер. Наиболее тяжелое поражение конъ-
юктивы наблюдают при синдроме Стивенса-Джон-
сона и при синдроме Лайла. При этом иногда требу-
ется местное применение глюкокортикоидов. Нару-
шения зрения, связанные с катарактой, наблюдались
при лечении глюкокортикоидами и АКТГ, бусульфа-
ном, аллапуринолом. Расширение зрачка с измене-
нием внутриглазного давления могут вызвать симпа-
томиметические средства, индометацин, хлорпропа-
мид, противосудорожные.

Токсическое повреждение сетчатки с нарушением
зрения возникало при лечении сульфаниламидами,
салуретиками, сердечными гликозидами. Неврит
зрительного нерва с уменьшением ночного зрения,
ухудшением различения цветов в результате демие-
линизирующего поражения был связан с этамбуто-
лом, изониазидом, хлорамфениколом, хлорохином,
сердечными гликозидами. Тромбоэмболические по-
ражения сосудов сетчатки с ишемией и атрофией со-
сочка возникали при применении гормональных
контрацептивов. Глаукома в результате повышения
внутриглазного давления помимо вызывающих мид-
риаз веществ (парасимпатолитики, нейролептики,
симпатомиметики) также может быть связана с глю-
кокортикостероидами.

ЧАСТЬ II

ЧАСТНАЯ КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

Глава 11

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ПРИМЕНЯЕМЫЕ ПРИ СЕРДЕЧНО-
СОСУДИСТЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ

СТЕНОКАРДИЯ

Стенокардия, классически описанная Геберденом
в 1768 г., проявляется приступообразной кратковре-
менной болью, локализующейся чаще за грудиной
(обычно за верхней ее половиной), реже слева от
грудины или за нижней ее частью или в подложеч-
ной области. Боль чаще интенсивна, имеет давящий,
сжимающий характер. Чрезвычайно характерна для
стенокардии иррадиация боли: чаще в левую руку,
левое плечо, под левую лопатку, в нижнюю че-
люсть. Болевой приступ длится 1-10 мин и быстро
купируется приемом нитроглицерина или при пре-
кращении физической нагрузки.

В большинстве случаев стенокардия является од-
ной из форм ишемической болезни сердца, в основе
которой лежит атеросклероз венечных артерий серд-
ца. Однако она наблюдается и при других заболева-
ниях (сифилитическое поражение аорты, стеноз
устья аорты, воспалительные поражения коронарных
артерий).

Лечение больных со стенокардией зависит в пер-
вую очередь от тяжести ее проявления, течения бо-
лезни и особенностей патофизиологических меха-
низмов возникновения приступов стенокардии раз-
личных форм. При выборе медикаментозных препа-
ратов, их дозировки, сочетаний и методики лечения
для каждого конкретного больного врачу следует ис-
ходить из классификации стенокардии, принятой
ВОЗ в 1979 г.

В классификации ВОЗ (1979) выделяются две
формы стенокардии: стенокардия напряжения и сте-
нокардия покоя (спонтанная стенокардия). По ха-
рактеру течения различают стенокардию стабильную
и нестабильную. Отличительным признаком ста-
бильной стенокардии является стереотипный для
конкретного сольного характер болевых приступов.
Стабильной можно считать стенокардию с давно-
стью возникновения приступов (или нового стере-
отипа боли) не менее 1-3 (по мнению разных авто-
ров) месяцев. Стенокардия может быть стабильной
на протяжении многих лет. Канадская классифика-
ция стабильной стенокардии основана на оценке то-
лерантности больного к физическим нагрузкам и
включает четыре функциональных класса — от ред-
ких приступов при высоких нагрузках до тяжелой
стенокардии напряжения и покоя.

Прогрессирующая нестабильная стенокардия ха-
рактеризуется внезапным изменением клинических

проявлений: нарастанием частоты, интенсивности,
длительности приступов стенокардии, появлением
приступов в состоянии покоя и ночных приступов.

Термин «нестабильная стенокардия» — собира-
тельное понятие, включающее впервые возникшую
стенокардию, прогрессирующую стенокардию на-
пряжения и появившуюся впервые или участивши-
еся приступы спонтанной стенокардии. Возникнове-
ние нестабильной стенокардии чревато опасностью
возникновения в ближайшее время инфаркта ми-
окарда. Стабильная и нестабильная стенокардия
имеют разное клиническое течение, различный про-
гноз и, по-видимому, патофизиологические особен-
ности, что и определяет выбор медикаментозного ле-
чения.

Основой болевого приступа является ишемия ми-
окарда из-за несоответствия (дисбаланса) между по-
требностью миокарда в кислороде и его доставкой
коронарным кровотоком. Потребности миокарда в
кислороде возрастают при усилении работы сердца,
в частности, при фишческих нагрузках. Вследствие
атеросклеротического стенозирования одной или не-
скольких коронарных артерий кровоток по ним не
может увеличиться для удовлетворения возросших
потребностей. Потребность миокарда в кислороде
определяется также величиной систолического на-
пряжения стенки миокарда, частотой сердечных со-
кращений и сократительной способностью миокар-
да. Напряжение миокарда в свою очередь зависит от
внутрижелудочкового давления и от объема желудоч-
ка (схема 4).

Схема 4

Патогенез ишемия миокарда

Ишемия

Считают, что несоответствие поступления кисло-
рода к миокарду при усилении работы сердца — ос-
новной механизм возникновения приступа стено-
кардии. При нестабильной стенокардии увеличение
работы сердца нельзя считать решающим фактором,
вызывающим ишемию миокарда. Важнейшую роль в
возникновении нестабильной стенокардии играет
уменьшение коронарного кровотока вследствие
спазма венечных сосудов (динамический стеноз).
Этот термин отражает современные представления о
взаимодействии патофизиологических механизмов,
вызывающих преходящие нарушения проходимости
коронарных артерий. Определяющими факторами на
фоне атеросклеротических изменений последних яв-
ляются повышение их тонуса и обратимая внтурисо-
судистая агрегация тромбоцитов, сопровождающаяся
высвобождением из тромбоцитов спазмогенных суб-
станций: тромбоксана А2, серотонина и др., которые
приводят к обратимой тромботической окклюзии в
месте ограниченного стеноза артерии. Взаимосвязь
этих факторов осуществляется системой мощных ак-
тивных биологических агентов — простагландинов, в
частности ТхА2, образующихся в сосудистой стенке
и тромбоцитах и способных изменять их функци-
ональное состояние. Факторы, регулирующие тонус
коронарных сосудов, пока недостаточно изучены.

Эффективность медикаментозного лечения боль-
ных со стенокардией зависит от того, насколько уда-
ется изменит ь в благоприятную сторону баланс меж-
ду потребностью миокарда в кислороде и его достав-
кой. Это может быть достигнуто либо путем повы-
шения способности коронарной системы доставлять
кровь в подверженные ишемии зоны миокарда, либо
путем уменьшения потребности миокарда в кислоро-
де.

Антиангинальные средства (от angina pectoris —
грудная жаба) — это группа препаратов различного
механизма действия. К ним относятся нитросодер-
жащие препараты, блокаторы p-адренергических ре-
цепторов, антагонисты кальция (или блокаторы
«медленных» кальциевых каналов), производные пу-
рина, изохинолина, хромена и некоторые другие ле-
карственные средства. Однако в настоящее время
только три группы препаратов завоевали признание
специалистов: нитросодержащие препараты, блока-
торы p-адренорецепторов и антагонисты кальция как
высокоэффективные.

Выбор лекарственных средств зависит от тяжести
заболевания (функционального класса), особенно-
стей его клинического течения, характера стенокар-
дии (стабильная, нестабильная), переносимости
больным тех или иных препаратов, сопутствующих
заболеваний, осложнений, особенностей механизма
действия с учетом возможных побочных эффектов

Основными при лечении больных со стенокарди-
ей являются нитросодержащие препараты. Нередко в
зависимости от тяжести заболевания и особенностей
его течения приходится прибегать к сочетанному
применению препаратов различного механизма дей-
ствия.

Поскольку механизм действия, скорость всасыва-
ния и выведения у различных нитросодержащих пре-
паратов разные, для купирования приступов стено-
кардии используются одни, а для их профилактики
другие лекарственные препараты.

Медикаментозное лечение стенокардии должно
сочетаться с общими мероприятиями: соблюдение
необходимой диеты, исключение вредных привычек,
в первую очередь курения, устранение гиподинамии,
ограничение физических нагрузок до адекватных для
конкретного больного и психоэмоциональных пере-
грузок.

Нитросодержащие препараты

Из нитросодержащих препаратов наиболее рас-
пространены нитроглицерин и его различные фор-
мы, а также нитросорбид.

Нитроглицерин — самый известный и наиболее
эффективный препарат данной группы лекарствен-
ных средств. Антиангинальная эффективность нит-
роглицерина определяется его влиянием на цен-
тральную и периферическую гемодинамику и мест-
ным специфическим антиспастическим действием
на коронарные артерии. Изменения центральной ге-
модинамики под влиянием нитроглицерина следу-
ющие: уменьшение конечного диастолического и ко-
нечного систолического давления в левом желудочке
сердца, его объема и напряжения стенки миокарда,
что приводит к снижению работы сердца и восста-
новлению равновесия между потребностью в кисло-
роде и его доставкой (непрямое действие); действие
на периферическую гемодинамику заключается в ди-
латации венозных и в меньшей степени артериаль-
ных сосудов и уменьшении венозного возврата кро-
ви. Вследствие этого стойко уменьшается нагрузка
на сердце. Прямое расширяющее действие нитрогли-
церина на коронарные коллатерали (с увеличением
числа функционирующих коллатералей) и устране-
ние спазма венечных артерий способствуют улучше-
нию перфузии миокарда. Кроме того, под влиянием
нитроглицерина происходит перераспределение кро-
вотока и улучшение кровоснабжения субэндокарди-
альных слоев миокарда. В целом благодаря этим эф-
фектам восстанавливается равновесие между прито-
ком кислорода к миокарду и потребностью в нем и
устраняется ишемия миокарда (схема 5).

Различные лекарственные формы нитроглицерина
могут применяться сублингвально, внутрь, внутри-
венно, трансдермально, путем аппликации за шеку,
ректально, путем ингаляции и введения в коронар-
ное русло.

Фармакокинетика. Несмотря на применение
нитроглицерина в течение почти 100 лет, фармако-
кинетические исследования проведены лишь в по-
следние 15 лет. При приеме 0,5 мг под язык препа-
рат определяется в крови через 15 с, концентрация
пика достигается через 5 мин и составляет 2-3 нг/мл,
а через 7,5 мин равна 1,4±0,6 нг/мл. Наблюдается
хорошая корреляция между концентрацией препара-
та в крови, ЧСС, систолическим артериальным дав-
лением, функцией левого желудочка. Нитроглице-
рин имеет очень большой объем распределения, бы-
стро метаболизируется в печени путем денитрации
глутатионредуктазой, находящейся не только в пече-
ни, но и в эритроцитах. В результате образуется гли-
церилди нитрат, обладающий вазодилататорной ак-
тивностью, и мононитрат, которые в дальнейшем

Механизм действия нитратов на сердечно-сосудистую систему

Нитраты

Центральная гемодинамика

V

Уменьшение КДД, КСД,
напряжения стенки
миокарда

▼

Периферическая
гемодинамика

Уменьшение венозного возврата
крови к сердцу (дилатация вен)
и постнагрузки
(дилатация артериол)

Г

Действие на коронарные
сосуды

т

Расширение коллатералей,
перераспределение
коронарного кровотока,
устранения спазма

I

Снижения работы сердца,
улучшение коронарного
кровотока

сердца

Увеличения ЧСС

т

Повышение
работы
сердца

Т

Улучшение
коронарного
кровотока

КПД — конечное диастолическое давление, КСД — конечное систолическое давление
в левом желудочке; ЧСС — частота сердечных сокращений

деградируют до глицерола и в виде глюкуронидов
элиминируются с мочой. Общий клиренс нитрогли-
церина составляет 25-30 л/ мин, а Т|/2 — 4-5 мин.

Фармакокинетика препаратов нитроглицерина,
принимаемых внутрь или путем ингаляций, мало от-
личается от гаковой при сублингвальном приеме. В
отличие от нитроглицерина, принимаемого под
язык, препарат, принятый внутрь (сустак, нитронг,
нитромак), подвергается интенсивному «эффекту
первого прохождения» через печень с быстрым мета-
болизмом и элиминацией. Биодоступность препара-
тов, применяемых внутрь, составляет не более 10%
по сравнению с нитроглицерином, принимаемым
под язык. Благодаря медленному всасыванию из же-
лудочно-кишечного тракта нитроглицерин поступает
в портальную систему и быстро разрушается глутати-
онредуктазой и лишь метаболиты (примерно 40% у
сустака) попадают в системный кровоток. Доза пре
паратов, равная 2,6 мг, вряд ли приводит к достиже-
нию терапевтической концентрации в крови. Можно
предполагать, что прием сустака (или нитронга) в
дозе 6,4 мг (6,5 мг) или 12,8 мг (13 мг) может приве-
сти к концентрациям в крови не ниже 0,5 нг/мл.

Существует два метода поддержания достаточно
устоичивой и высокой концентрации нитроглицери-
на в крови: внутривенная инфузия и применение
трансдермальных форм, в частности дисков. В амбу-
латорной практике поддержать постоянный уровень
препарата в крови можно лишь при применении
грансдермальных форм — дисков и в меньшей сте-
пени при использовании мази. Системная биоусвоя-
емость трансдермальных форм достигает 75%.

Водный 1% раствор нитроглицерина для внутри-
венного введения имеет фармакодинамику, несколь-
ко отличающуюся от других форм. При нормальной
функции левого желудочка после внутривенного вве-

дения препарата отчетливо уменьшается преднагруз-
ка за счет значительной дилатации вен. При умерен-
ном ухудшении функции левого желудочка наблюда-
ется снижение преднагрузки и постнагрузки, увели-
чение ударного объема сердца. У более тяжелых
больных в одинаковой мере падает пост- и предна-
грузка, увеличивается индекс ударной работы
сердца, а давление наполнения левого желудочка
понижается до нормальных величин. Давление за-
клинивания в легочной артерии уменьшается на
30-35%. При применении больших доз отмечается
также снижение среднего АД за счет дилатации ар-
терий и вен, степень которого зависит от скорости
инфузии препарата. ЧСС возрастает у 1% больных, а
брадикардия отмечается у 4%. Данные о влиянии на
коронарный кровоток противоречивы, хотя потреб-
ность миокарда в кислороде снижается параллельно
падению коронарного кровотока. Отмечается увели-
чение содержания кислорода в коронарном синусе, в
то время как рО2 в артериальном русле не меняется.
Яри снижении системного АД незначительно умень-
шается почечный кровоток.

Фармакокинетика нитроглицерина при внутри-
венном введении также отличается от других лекар-
ственных форм. Период полуэлиминации значитель-
но короче — от 1 до 3 мин, а при сердечной недо-
статочности — от 12 с до 1,9 мин, общий клиренс
препарата у здоровых колеблется от 30 до 78 л/мин,
у больных острым инфарктом миокарда — от 14 до
146, а при сердечной недостаточности — 3,6-13,8
л/мин. При скорости инфузии от 15 до 94 мкг/мин у
больных с сердечной недостаточностью при клини-
ческом эффекте концентрация в крови составляет
1,2-11,1 нг/мл, однако большие дозы препарата и со-
ответственно концентрации в крови не приводят к
благоприятному эффекту.

С 1980 г. появились буккальные (защечные) фор-
мы нитроглицерина, наклеивающиеся на слизистую
оболочку полости рта, в том числе десны. Буккаль-
ные формы (сусадрин, сустабукал, тринитролонг,
нитробукал, нитрогард, сускард) представляют нит-
роглицерин, нанесенный на специальный носитель
(пленку), инертный к слизистой рта и хорошо удер-
живаемый при наклеивании.

Сусадрин изготовляется в виде таблеток, нанесен-
ных на полимерную основу «Синхрон»; содержит
1,2,3 и 5 мг нитроглицерина.

Фармакокинетика. После помещения таблет-
ки на слизистую верхней губы или щеки начинается
медленная диффузия нитроглицерина в системный
кровоток, минуя печень, чем обусловлена высокая
биодоступность. Через 5-10 мин концентрация нит-
роглицерина в крови превышает 0,5 нг/мл почти у
всех больных. Сравнительная фармакокинетика не-
которых лекарственных форм нитроглицерина по-
дробно изучена В.И. Метелицей и соавт. и представ-
лена в табл. 11.1.

Таблица 11.1

Фармакокинетические параметры различных лекарственных форм нитроглицерина
по В.И. Метелице, А.Б. Давыдову (1989)

Препарат, доза, лекарственная форма	Время растворения во рту	с '-макс’  нг/мл	Т  1 макс	Относительная биодо- ступность, % по сравнению с нитроглицерином под язык
Нитроглицерин	51 ± 6 с	3,37 ± 0,48	4,4 ± 0,2 мин	100
(0,5 мг. сублингвально)				
Тринитролонг	3,8 ± 0, 3 ч	1.76 ± 0.35	1.5 ± 0,3 ч	217 ± 58
(3 мг, пластинки)				
Нитродерм	Накожное			
(50 мг, пластырь)	применение	1,18 ± 0,22	3,5 ± 1,3	31 ± 7
Сусадрин	3,6 ± 1,0 ч	0,73 ± 0,09	1,5 ± 0.5 ч	231 ± 8
(1 мг, буккальные таблетки)				
Сустак	Внутрь	0,21 ± 0,13	2,5 ± 1,5 ч	10
(6,4 мг, таблетки)				

концентрация нитроглицерина,
время наступления максимального эффекта.

Примечание. Смакс —
Т —
1 макс

Гемодинамическое и антиангинальное действие
препарата выявляется через 3 мин, максимум наблю-
дается в течение 1-1,5 ч и продолжается эффект до
3-5 ч, а у некоторых больных еще дольше.

Начинать лечение больных со стенокардией сле-
дует с разовой дозы в I мг и при отсутствии артери-
альной гипотензии постепенно увеличивать дозу.
Использовать препарат для купирования приступа не
следует, так как по скорости наступления эффекта
он уступает нитроглицерину, принятому под язык.
Препарат оказывает положительный клиническии и
гемодинамический эффект у больных с сердечной
недостаточностью, хотя в дозах больших, чем приме-
няемые для профилактики приступов стенокар-
дии, — 80 мг 3 раза в день. Стабилизация состояния
больных наступает не сразу, а из-за средней продол-
жительности »ффекта, трудности дозирования, осо-
бенностей, связанных с аппликацией препарата,
применение их в клинике ограничено.

Тринитролонг — новая отечественная лекарствен-
ная форма нитроглицерина, помещенного на поли-
винилпирролидоновую пленку, предназначенную
для аппликации на десну. Содержит 1, 2, 3 и 4 мг
нитроглицерина. Основные показатели фармакоки-

нетики тринитролонга представлены в табл. 11.1. Че-
рез 2 мин после аппликации 3 мг на десну концен-
трация в крови составляет в среднем 0,9±0,5 нг/мл,
через 10 мин — 0,9±15 нг/мл, оставаясь на этом
уровне в течение 3 ч.

Достоверный антиишемический и антиангиналь-
ный эффект тринитролонга продолжается в среднем
4,6+0,6 ча т.е. менее длительно, чем у пластырей. Об-
наружен положительный гемодинамический эффект,
но место тринитролонга в лечении больных с сердеч-
ной недостаточностью требует уточнения.

Для профилактики приступов стенокардии три-
нитролонг чаще назначают по 2 мг 1-2 раза в сутки
Его можно использовать и для купирования присту-
па стенокардии, так как по скорости наступления
эффекта он сравним с нитроглицерином; создается
впечатление, что тринитролонг менее предраспола-
гает к развитию толерантности к нитратам, чем дру-
гие лекарственные формы.

Аэрозоль с нитроглицерином позволяет во время
аппликации выделять 0,2 мг нитроглицерина в 50
мкл объема; 2-4 дозы соответствуют 0,4 мг нитрогли-
церина, принятого под язык. Быстрота наступления

антиангинального и гемодинамического эффекта та-
кая же, как и при сублингвальном приеме. Полага-
ют, что эта лекарственная форма более приемлема
для лечения пожилых людей со стенокардией, испы-
тывающих затруднения при открытии пузырька с
таблетками нитроглицерина.

Трансдермальные формы нитроглицерина (мази,
кремы, пластыри) представляют собой систему, че-
рез которую, как предполагают, с постоянной скоро-
стью происходит диффузия нитроглицерина или
изосорбида динитрата через кожу и попадание их в
кровоток.

Мазь 2% с нитроглицерином на основе вазелина-
ланолина (нитро 2% мазь, мазь нитробид, нитрон,
нитронг и т.д.). Судя по расчетам, нитроглицерин
абсорбируется через кожу со скоростью 13 мкг/см2-ч.
Используют мазь в дозе 7,5-30 мг (от 2,5 до 50 мм
ленты из тюбика), нанося ее на кожу грудной клет-
ки, на площадь около 10 см2.

Фармакокинетика. Однократное применение
мази обеспечивает через 1 ч концентрацию нитрог-
лицерина в крови, равную в среднем 0,75 нг/мл и
редко достигающую верхней терапевтической грани-
цы 2,5 нг/мл.

Начало действия мази через 15-60 мин, а продол-
жительность 3-4 ч, реже 6-8 ч. Это определяет крат-
ность применения мази. Антиангинальный эффект
длится до 3 ч, а гемодинамический — до 4-6 ч. Ма-
зи более показаны тяжелобольным со стенокардией
покоя в ночное время и пациентам с сердечной не-
достаточ ностью.

Пластыри с нитроглицерином представляют собой
сложные по технологии и конструкции лекарствен-
ные формы в виде пластырей или дисков, обеспечи-
вающих поступление нитроглицерина через кожу в
течение суток Наиболее распространены трансдер-
мальные системы нитро-дюр, нитродиск и тран-
сдерм-нитро. В связи с хорошей растворимостью
нитроглицерина в коже, попаданием его в систем-
ную циркуляцию, минуя печеночный кровоток, его
кинетика похожа на поведение препарата при внут-
ривенном введении.

Фармакокинетика. В экспериментальных ус-
ловиях показано, что у нитродиска скорость проник-
новения через кожу составляет 18,15 мкг/см2ч, у
трансдерм-нитро — 14,55 и у препарата нитро-
дюр — 13,62 мкг/см2 ч. При аппликации трансдер-
мальных терапевтических систем через 30 мин мож-
но выявить нитроглицерин в крови и обычно через 2
ч устанавливается постоянная концентрация, кото-
рая держится до 24 ч. В большинстве случаев при
применении дозы в 10 и 20 мг не достигается ниж-
няя граница терапевтической концентрации (0,5
нг/мл): для нитро -дюра она составляет 0,2 нг/мл, для
нитродиска — 0,28 и трансдерм-нитро — 0,2 нг/мл.

Антиангинальное действие пластырей и дисков
начинается через 30-60 мин, максимум действия на-
блюдается через 2-3 ч, его продолжительность менее
24 ч. Следует подчеркнуть, что использование пла-
стырей и дисков в дозах, меньших, чем необходимые
для обеспечения антиангинального эффекта, оказы-
вает продолжительный гемодинамический эффект.
Пластыри и диски используют в виде аппликации

одной, реже двух форм на ночь или с утра 1 раз в
сутки для лечения больных с тяжелой стенокардией
напряжения и покоя, в том числе с ночными присту-
пами или с сердечной недостаточностью.

Для купирования и профилактики приступов сте-
нокардии используются различные формы нитрогли-
церина и других нитросодержащих препаратов. Для
купирования приступа стенокардии применяют
обычно таблетки нитроглицерина, содержащие 0,5
мг. Эффективные терапевтические дозы — 0,3-0,5
мг. Привыкание к нитроглицерину наступает редко.
Снижение эффективности нитроглицерина должно
насторожить врача (при правильном хранении пре-
парата — в темноте, укупоренном виде), так как это
может свидетельствовать о переходе стенокардии в
нестабильную. Неэффективность препарата требует
пересмотра диагноза.

Для купирования приступов стенокардии приме-
няют также 1% спиртовой раствор нитроглицерина.
Трем-четырем каплям 1% раствора соответствует 1
таблетка, содержащая 0,5 мг нитроглицерина. Для
уменьшения головной боли как побочного эффекта
лечения нитроглицерином пользуются комбинацией
его с ментолом.

Водный 1% раствор нитроглицерина для внутри-
венного введения применяют у тяжелых больных
при частых затяжных приступах стенокардии для их
купирования и при нестабильной стенокардии. Ин-
фузию начинают в стационаре со скоростью 5-10,
реже 20 мкг/мин, затем увеличивают примерно на
10-20 мкг/мин через каждые 5-10 мин, ориентируясь
на реакцию артериального давления (оптимально —
на 15-20 мм рт.ст., систолического давления — не
ниже 100-95 мм рт.ст.), достигая скорости 40
мкг/мин. При продолжающихся болях, если позво-
ляет уровень АД, скорость введения препарата мож-
но увеличить до 400 мкг/мин. Инфузия может про-
должаться до 4-5 сут.

Тринитролонг используется как для купирования,
так и для профилактики приступов стенокардии в
дозе по 1 мг, 2 мг, 4 мг (в каждой пластине). Нача-
ло действия — как и при сублингвальном приеме
нитроглицерина. Продолжительность действия — от
1,5 ч, 2-3 ч, 6 ч — в зависимости от указанных доз и
скорости рассасывания пластинки.

В настоящее время имеется много препаратов
пролонгированного действия, содержащих нитрог-
лицерин.

Сустак — препарат нитроглицерина пролонгиро-
ванного действия. Выпускается в двух вариантах, со-
держащих разную дозу нитроглицерина: сустак-ми-
те — 2,6 мг, сустак-форте — 6,4 мг в виде таблеток,
содержащих микрокапсулы. Используют для профи-
лактики приступов стенокардии. Назначают его или
«по потребности», т.е. минимум за 1 ч до предпола-
гаемой нагрузки, или регулярно через каждые: 4-5 ч.
Необходимо таблетки проглатывать целиком, не ло-
мая и не разжевывая Эффективные дозы — 6,4-12,8
мг на прием, так как доза 2,6 мг не приводит к до-
стижению терапевтической концентрации в крови.
Действие начинается через 30-60 мин после приема
препарата и продолжается в течение 4-5 ч При peiy-
лярном приеме в течение 2 нед, а иногда и меньше,

у части больных развивается толерантность к препа-
рату (выраженное снижение эффективности), кото-
рая исчезает через 3-5 дней после его отмены.

Нитронг — микрокапсулированный препарат нит-
роглицерина пролонгированного действия; в капсуле
содержится 2,6 мг нитронг-мите и 6,5 мг нитронг-
форте. По фармакокинетике и фармакодинамике по-
добен сустаку. Эффективные дозы — 6,5-13 мг на
прием. Длительность действия на 2-3 ч больше, чем
у сустака. Возможно развитие толерантности к пре-
парату.

Нитро-мак является микрокапсулированным пре-
паратом нитроглицерина. Выпускается в капсулах,
содержащих 2,5 и 5,4 мг нитроглицерина. По своим
фармакологическим свойствам близок к сусгаку.

Сустак и нитронг — препараты пролонгированно-
го действия — непригодны для купирования присту-
па стенокардии.

Изосорбида динитрат — нитросорбид (изо-кет,
изо-мак ретард), содержащий нитроглицерин, пре-
парат пролонгированного действия. Оказывает более
выраженное ангиангинальное действие, чем сустак.
Действие изосорбида динитрата связано с расслабле-
нием гладкомышечных клеток в венах, артериях и
артериолах, причем посткапиллярные сосуды и глав-
ные артерии расслабляются в большей степени, чем
мелкие артериолы

Дилатация сосудов посi капиллярного русла ведет
к венозному депонированию крови, уменьшению ве-
нозного возврата крови к сердцу. В результате давле-
ние наполнения и напряжение стенки левого желу-
дочка снижаются (уменьшение преднагрузки) и по-
нижается потребность миокарда в энергии и кисло-
роде. Уменьшение давления наполнения и напряже-
ния стенки способствует увеличению капиллярного
кровотока, открытию просвета ранее не фокусиро-
вавшихся интрамуральных коронарных сосудов, а
также улучшению снабжения кислородом ишемизи-
рованной субэндокардиальной области.

Дилатация прекапиллярных сосудов ведет к пони-
жению систолического давления в аорте и перифе-
рического сосудистого сопротивления (уменьшение
постнагрузки). Вследствие этого уменьшаются сер-
дечный выброс левого желудочка и потребность ми-
окарда в кислороде. Прямая дилатация коронарных
сосудов и эксцентрических коронарных стенозов, а
также небольшое уменьшение сопротивления коро-
нарных сосудов улучшают перфузию миокарда и
снабжение его кислородом «Симптом обкрадыва-
ния», зависящий только от небольшого уменьшения
сопротивления коронарных сосудов, не появляется.

Фармакокинетика. Препарат быстро всасыва-
ется после приема под язык. Максимальная концен-
трация в крови достигается через 2 мин после инга-
ляции и через 2-5 мин после приема под язык. Он
достаточно быстро абсорбируется в желудочно-ки-
шечном тракте после приема внутрь и выявляется в
крови через 15-20 мин, достигая максимальной кон-
центрации через 1 ч. Имеются различия в концен-
трации препарата в крови при однократном и хрони-
ческом приеме препарата: разовый прием препарата
в дозе 15, 30, 60 и 120 мг внутрь обеспечивает кон-
центрацию в крови, соответственно равную 6,7; 11,1;

16,5 и 23,5 нг/мл, а при длительном приеме тех же
доз — 9,0; 20,4; 67,9 и 85,0 нг/мл соответственно. Вы-
является и большая площадь под кривой концентра-
ция — время (AUC) при хроническом приеме препа-
рата. Объем распределения при внутривенном при-
менении равен 80 — 470 л с быстрым распределени-
ем в органах и тканях (сердце, сосудистая стенка,
легкие, почки и печень, частично жировая ткань).
После внутреннего введения объем распределения
равен 600 л. Около 30% изосорбида динитрата свя-
зано в крови с белком. При приеме внутрь изосор-
бид динитрат подвергается быстрому и интенсивно-
му метаболизму при первом прохождении через пе-
чень и метаболизируется с помощью глютатион-S-
трансферазы; лишь небольшая его часть попадает в
системную циркуляцию.

Системная биодоступность препарата колеблется
в широких пределах: при приеме внутрь — от 1 до
75% (в среднем 43%), после сублингвального приме-
нения — от 19 до 93% и при использовании в виде
пластырей, мазей и ингаляций — до 93%.

Метаболиты изосорбида динитрата элиминиру-
ются из организма гораздо медленнее, чем исходное
вещество: Т|/2рдля изосорбида-5-мононитрата — 5
ч, а для изосорбида-2-мононитрата — 2,5 ч. Нитро-
сорбид и его метаболиты экскретируются почками.

Выделенный активный метаболит изосорбида ди-
нитрата (изосорбида-5-монониграт) нашел примене-
ние для лечения больных стенокардией.

Биодоступность таблеток пролонгированного дей-
ствия (изо-мак, изо-мак ретард, изо-кет, изо-кет ре-
тард) может достигать 90%. Т]/2 колеблется в широ-
ких пределах — от 30 мин до 10 ч — и зависит от пу-
тей введения препарата и его лекарственной формы.
В большинстве исследований период полуэлимина-
ции после сублингвального и орального однократно-
го приема обычных таблеток равен 30-60 мин. При
хроническом применении период полуэлиминации
удлиняется за счет продуктов метаболизма 2- и 5-мо-
нонитратов изосорбида. При этом кривая концен-
трации в крови носит биэкспотенциальный характер:
с Ti/2a равным 1,5 ч и Т1/2р 4 ч. Т]/2 после длитель-
ной двухчасовой внутривенной инфузии составляет в
(3-фазе 10 мин и в а-фазе 80 мин, а после более бы-
строго введения в течение 5 мин — соответственно 5
и 55 мин, что сравнимо с этими же показателями по-
сле сублингвального приема.

При исследовании фармакокинетики изосорбида
динитрата у больных стенокардией и сердечной не-
достаточностью различий не выявлено. У больных с
гепатоцеллюлярной недостаточностью наблюдается
высокая концентрация препарата в крови при при-
еме обычных доз, что обусловлено высокой систем-
ной недостаточностью и низким общим клиренсом
за счет шунтирования крови и дисфункции печеноч-
ной клетки.

Препараты изосорбида диниграта можно приме-
нять сублингвально, внутрь, трансдермально, в виде
ингаляций, внутривенно или путем инфузии в коро-
нарное русло.

Эффективные терапевтические дозы нитросорби-
да для приема внутрь — 10 мг; 20 и 50 мг на прием,
для сублингвального приема — 5-10 мг. При разже-

вывании таблетки эффект наступает раньше — через
5 мин и выражен сильнее (это касается и коллапто-
идной реакции), что позволяет использовать сублин-
гвальный прием препарата в дозе 10 мг для купиро-
вания приступов стенокардии. Но эффект наступает
позже, чем после сублингвального приема нитрогли-
церина.

Мазь 10% или крем с изосорбидом динитратом
(например, мазь изо-кет), содержащие в I г 100 мг
изосорбида динитрата, относятся к трансдермаль-
ным системам с медленным высвобождением. Обыч-
но накладывают 1 г мази на ночь на грудь, живот
или внутреннюю поверхность предплечья. Антианги-
нальный эффект развивается через 1-2 ч и длится
около 8 ч. Можно использовать мазь утром и вече-
ром, а также комбинировать ее с другими лекар-
ственными формами изосорбида динитрата.

Изосорбид-5-мононитрат является фармакологи-
чески активным метаболитом изосорбида динитрата.

Фармакокинетика. Коммерческие препараты
изосорбид-5-мононитрата (мономак, моносан) в таб-
летках по 10, 20, 40 и 50 мг при приеме внутрь име-
ют биодоступность около 100%, так как нет эффекта
«первого прохождения» через печень. Т|/2 при при-
еме внутрь равен 4,1 ч, после внутривенного введе-
ния — 4,6 ч. После приема внутрь через 3,5 мин в
крови можно выявить препарат; максимум концен-
трации наблюдается через 30 мин. Выявлена прямая
зависимость концентрации в крови, площади под
кривой концентрация — время и дозой принятого
препарата. Минимальная терапевтическая концен-
трация в крови равна 100 нг/мл. Препарат метаболи-
зируется не в печени, а в почках, где образуются
изосорбид и 2 глюкуронида изосорбид-5-мононитра-
та. Период полуэлиминации этих соединений равен
соответственно 8 и 6 ч; в фармакологическом отно-
шении они не активны. Почечный клиренс препара-
та высокий и составляет 1,8 л/мин. Гепатоцеллюляр-
ная и почечная недостаточность не меняют суще-
ственно кинетику препарата.

Пролонгированные формы изосорбид-5-мононит-
рата для орального приема (оликард ретард, элантан,
ФРГ) используют в дозе 50 и 100 мг один раз в сут-
ки. Имеется прямая связь между дозой препарата и
его концентрацией в крови: при приеме соответ-
ственно 25, 50 и 100 мг препарата концентрация в
крови составляет 235, 492 и 993 нг/мл. Длительный
прием обычных и пролонгированных таблеток изо-
сорбид-5-мононитрата показал, что биодоступность
пролонгированных форм ниже (84%), чем обычных
таблеток (100%). У препарата с замедленным освобо-
ждением активного соединения максимальная кон-
центрация в крови достигается через 5 ч, а среднее
время поддержания терапевтической концентрации
(не менее 100 нг/мл) составляет 17 ч.

Изосорбид-5-мононитрат после внутривенного
введения в дозе 20 мг в течение 9 мин распределяет-
ся в органах и тканях. Объем распределения —
0,6-0,7 л/кг. Т1/2р колеблется от 4,1 до 4,6 ч. Отме-
чается строгая корреляция между кривой концентра-
ции препарата в крови и степенью падения давления
заклинивания в легочной артерии у больных острым
инфарктом миокарда. Клиренс препарата после

внутривенного введения составляет 115-140 мл/мин.

По сравнению с изосорбидом динитратом изосор-
бид-5-мононитрат имеет преимущества: однократ-
ный прием в сутки, возможность применения у па-
циентов всех возрастов, включая больных с заболе-
ваниями печени и почек. У больных с сердечной не-
достаточностью Т 1/2(5 составляет 5,6±2,8 (у изосо-
рбида динитрата — 2,3±1,3 ч), а концентрация в кро-
ви в 10 раз выше, чем при применении изосорбида
ди нитрата.

Антиангинальный эффект наступает в то же вре-
мя, что и при приеме изосорбида динитрата в обыч-
ной лекарственной форме. Объем велоэргометричес-
кой нагрузки увеличивается с повышением дозы
препарата, хотя закономерность носит нелинейный
характер. Прием препарата в дозе 20 мг 2-3 раза в
сутки в течение 1-2 мес не приводит к развитию то-
лерантности, в то время как при применении более
высоких доз — по 50 мг 3 раза в день — довольно бы-
стро развивается толерантность. Доза 20 мг обычных
таблеток изосорбида-5-мононитрата эквивалентна 20
мг пролонгированной формы изосорбида динитрата

Изосорбид-5-мононитрат не следует применять у
больных острым инфарктом миокарда с низким дав-
лением наполнения левого желудочка, при острой
левожелудочковой недостаточности, выраженной ги-
потензии и в первые 3 мес беременности.

Антиангинальный эффект после приема пролон-
гированных форм изосорбид-5-мононитрата в дозе
50 и 100 мг однократно в сутки наступает через 4 ч,
но через 20-24 ч эффект уже не выражен, что объяс-
няют быстрым развитием тахифилаксии (ранней то-
лерантности) к препарату. Аналогичная ситуация на-
блюдается и при проведении проб с физической на-
грузкой, несмотря на достаточно высокие концен-
трации препарата в крови. Имеются и другие дан-
ные, свидетельствующие о том, что однократный
прием изособрид-5- мононитрата (элантан) в дозе 50
мг в течение 1 года приводит к уменьшению числа
случаев депрессии сегмента ST во время пробы с фи-
зической нагрузкой на 26,6% через 6 ч после перво-
го приема, на 46,7% — через 3, на 52,2% — через 6 и
на 66% — через 12 мес приема препарата, а также к
снижению потребности в нитроглицерине (на 90%) и
числа приступов стенокардии (на 94%). Ни одного
случая толерантности к пролонгированным формам
препарата выявлено не было.

Таким образом, совершенно очевидна высокая
эффективность обычных таблеток изосорбид-5-мо-
нонитрата и требуется дальнейшее уточнение срав-
нительной эффективности пролонгированных форм
препарата.

Дшштросорбилонг — оригинальный отечественный
препарат изосорбида динитрата, фиксированный на
сополимерных пластинах для буккального примене-
ния. Аппликация препарата на слизистую оболочку
десны вызывает фармакодинамическую реакцию че-
рез 15 мин. Антиангинальный эффект при использо-
вании препарата в дозе 20 мг продолжается около 6
ч, а в дозе 40 мг — до 10 ч.

Фармакокинетика. Биодоступность динитро-
сорбилонга около 100% и в 5 раз превышает биодо-
ступность изосорбида динитрата для приема внугрь.

По остальным фармакокинетическим характери-
стикам динитросорбилонг имеет существенные пре-
имущества перед изосорбидом динитратом. Так,
максимальная концентрация препарата в крови в 5
раз выше (40 нг/мл), площадь под кривой «концен-
трация — время» (AUC) 20 нг-мл/ч. Среднее время
удержания препарата в крови (МАТ) около 10 ч. По-
казания к применению те же, что и для изосорбида
динитрата, однако его клиническая эффективность
выше у больных III-IV функционального класса.

Побочное действие нитратов

Головная боль является наиболее частым побо-
чным эффектом и наблюдается обычно в начале ле-
чения. При продолжении лечения она обычно пере-
стает возникать. Уменьшение дозы, изменение пути
введения препарата или применение аналыетиков
уменьшают выраженность головной боли. Посту-
ральная гипотензия проявляется головокружением,
слабостью и даже кратковременной потерей созна-
ния. Прием алкоголя усиливает эти явления. Метге-
моглобинемия, а также тяжелое отравление нитрата-
ми встречаются в основном у детей младшего возра-
ста.

У части больных ИБС развивается толерантность
к нитратам. Под толерантностью понимают гипо-
или ареактивность, связанную с предшествующим
применением лекарств, а тахифилаксией — толе-
рантность, появляющуюся сразу после приема не-
скольких доз препарата. Толерантность к нитра-
там — это состояние, при котором требуется увели-
чение дозы нитратов для достижения антиангиналь-
ного или гемодинамического эффекта. Толерант-
ность проявляется учащением приступов стенокар-
дии, появлением стенокардии покоя, увеличением
потребности в нитроглицерине. При этом извраща-
ется или уменьшается эффект от приема различных
нитратов, а также укорачивается продолжительность
их действия.

Верификация развития толератности возможна
при проведении парных велоэргометрических проб.
Частота развития толерантности для разных препа-
ратов различна. Так, при приеме нитросорбида ча-
стичная или полная толерантность развивается у 58%
больных.

Механизм и причины толерантности к нитратам
при регулярном приеме остаются неясными. Оче-
видно, что ослабление действия нитратов не связано
с усилением метаболизма в печени, поскольку их
концентрация в крови при регулярном приеме выше,
чем после однократного приема. Однако нельзя ис-
ключить, что при регулярном использовании в кро-
ви накапливаются их метаболиты, которые конкури-
руют с основным препаратом при связывании с ре-
цепторами и, будучи фармакологически менее ак-
тивными, снижают эффективность лекарственного
вещества.

Наиболее популярна теория, связывающая разви-
тие толерантности к нитратам с окислением суль-
фгидрильных групп, расположенных в нитратных ре-
цепторах гладкой мускулатуры сосудов. Показано,

что ослабление действия нитратов сопровождается
уменьшением концентрации сульфгидрильных групп
в ткани, а введение веществ, восстанавливающих
сульфгидрильные группы, приводит к восстановле-
нию эффективности нитратов.

Еще одна теория объясняет развитие толерантно-
сти к нитратам изменением активности гуанилат-
циклазы и уменьшением синтеза циклического
ГМФ, регулирующего количество сульфгидрильных
групп.

Выраженность толерантности прямо пропорци-
ональна дозе и частоте приема нитратов. Поэтому, в
первую очередь, следует выбирать наиболее прием-
лемую для данного больного лекарственную форму и
дозу нитратов. Показано, что при длительном при-
менении лекарственных форм короткого действия
(сублингвальных, в виде аэрозоля) ослабления их
действия не наблюдается. Это связано с тем, что при
применении данных форм нитроглицерин быстро
исчезает из крови, нечувствительность к нему не ус-
певает развиться. При использовании буккальных
форм нитроглицерина признаков ослабления анти-
ангинальной активности также не отмечено. По-ви-
димому, это обусловлено тем, что, во-первых, в про-
межутках между их применением создаются пери-
оды, когда препарат полностью исчезает из крови
(вследствие быстрого прекращения его поступления
в организм при рассасывании таблетки), во-вторых,
тем, что буккальные формы не назначают на ночь и
также имеются периоды, когда препарат отсутствует
в организме.

При регулярном применении пролонгированных
форм нитратов и изосорбида динитрата, особенно
пластырей и мазей, препарат почти все время при-
сутствует в крови, полому риск развития толерант-
ности значительно возрастает. Предложены способы
прерывистого применения таких лекарственных
форм: назначение изосорбида динитрата не 4 раза, а
лишь 2 раза — утром и днем. Трансдермальные фор-
мы нитроглицерина рекомендуют снимать с тела на
ночь, создавая таким образом период, свободный от
действия препарата. Однако при этом нельзя исклю-
чить возможности развития синдрома отмены, свя-
занного с резким прекращением поступления нит-
роглицерина в организм. Об этом свидетельствуют
приступы стенокардии, часто возникающие при вне-
запном прекращении внутривенной инфузии нит-
роглицерина

Для предупреждения развития толерантности сле-
дует найти необходимую минимальную дозу препа-
рата, которая дает гемодинамический эффект опре-
деленной выраженности. При развитии толерантно-
сти рекомендуется отмена препарата. Однако до сих
пор нет единого мнения о том, какой должна быть
продолжительность отмены для восстановления его
эффективности. Рекомендуется временный переход
на лечение молсидомином (корватон).

В последнее время на основании данных о меха-
низме действия нитратов для предупреждения толе-
рантности к ним предлагают назначать препараты,
содержащие сульфгидрильные группы. Так, инфузия
S-ацетилцистеина может восстановить действие нит-
роглицерина при развитии нечувствительности к не-

му. Источником сульфгидрильных групп может быть
каптоприл. Однако клинических данных о его ис-
пользовании для предотвращения развития толе-
рантности к нитратам нет.

Взаимодействие нитратов с другими препаратами.

Предшествующее применение аспирина в дозе 1
г/сут может привести к повышению концентрации
нитроглицерина в крови, по-видимому, вследствие
уменьшения кровотока в печени под влиянием аспи-
рина и падения почечного клиренса нитроглицери-
на. Аспирин и изосорбида динитрат, примененные
одновременно во время коронарографии и катетери-
зации венечных артерий, не воздействовали на про-
свет сосудов и коронарное сопротивление.

По данным рандомизированного исследования
двойным «слепым» методом, индометацин как инги-
битор синтеза некоторых простагландинов не влияет
на антиангинальныи и сосудистый эффект нитрог-
лицерина.

Барбитураты ускоряют метаболизм нитратов в пе-
чени и приводят к снижению их концентрации в
крови.

Нитраты взаимодействуют с остальными ангиан-
гинальными и гипотензивными средствами, приводя
в последнем случае к усилению гипотензивного эф-
фекта.

Нитроглицерин, вводимый внутривенно одновре-
менно с гепарином, угнетает его антикоагулянтный
эффект. Это связано с взаимодействием не только с
пропиленгликолсм, в котором растворяется гепарин,
но и с самим нитроглицерином. При одновременном
применении этих препаратов необходимо увеличи-
вать дозу гепарина и строго контролировать частич-
но активизированное тромбопластиновое время.
При прекращении инфузии нитроглицерина может
наблюдаться синдром «рикошета».

Нитраты не взаимодействуют с сердечными гли-
козидами, диуретиками и остальными кардиоваску-
лярными средствами и потому могут применяться в
комплексе с ними.

Противопоказания. Нитросодержащие препараты
противопоказаны при их индивидуальной неперено-
симости (тахикардия, гипотония, головная боль),
остром инфаркте миокарда, протекающем с гипото-

нией, коллапсом, кровоизлиянии в мозг, повышении
внутричерепного давления, обструктивной карди-
омиопатии, глаукоме.

Контроль за лечением нитратами. О действии нитра-
тов можно судить по уровню АД, измеренного на
максимуме действия препарата (через 1 ч), и по
субъективной переносимости — возможной тахикар-
дии и головной боли, а также по приросту продол-
жительности и мощности нагрузки при проведении
нагрузочных тестов, исчезновении эпизодов депрес-
сии сегмента ST при мониторировании ЭКГ.

БЛОКАТОРЫ р-АДРЕНОРЕЦЕП ТОРОВ
И ПРЕПАРАТЫ, ВЛИЯЮЩИЕ
НА АДРЕНЕРГИЧЕСКИЕ СИСТЕМЫ

Блокаторы p-адренорецепторов

Блокаторы Р-адренергических рецепторов в по-
следние годы нашли широкое распространение при
лечении ряда терапевтических, в первую очередь
сердечно-сосудистых, заболеваний. Основными по-
казаниями к назначению эгои группы препаратов
являются стенокардия, артериальная гипертония и
нарушения ритма сердца.

Различают p-блокаторы кардионеселсктивные,
блокирующие Р|- и р2-адренорецепторы (тимотол.
пропранолол, соталол, надолол, окспренолол, алпре-
нолол, пиндолол), и кардиоселективные, имеющие
преимущественно Р]-ингибирующую активность
(метопролол, атенолол, ацебутолол, практолол). Не-
которые из этих препаратов (окспренолол, алпрено-
лол, пиндолол, ацебутолол, талинолол) обладают
симпатомиметическом активностью. Это позволяет,
хотя и незначительно, расширить сферу применения
Р-адреноблокаторов с симпатомиметической актив-
ностью, например при сердечной недостаточности,
брадикардии, у больных бронхиальной астмой.

Практическое значение имеют и некоторые фар-
макокинетические характеристики р-блокаторов
(табл. 11.2), позволяющие в различных клинических
ситуациях использовать препараты длительного (со-
талол, надолол, атенолол), среднего (пиндолол) и ко-
роткого действия (пропранолол, тимолол, окспрено-
лол, алпренолол, метопролол, ацебутолол) и, следо

Таблица 1 1.2

Некоторые показатели фармакокинетики р-адреноблокаторов

Препарат	Абсорбция, % от дозы	Биодоступ- ность.%	Vd,n	Печеночный метаболизм (пресистемным) %	Т|/2’ Ч	Активные мета- болиты	Орган, забо!е- вание которого изменяет кине- тику*
Апебутол	70	50	3.0	65	3-4	+	Почки
Алпренолол	90	10	3,3	99	2-3	+	Печень, почки
Атенолол	50	50	0,8	10	6-9	-	Почки
Лабетолол	90	33	11,2	95	2-3	-	Печень
Метопролол	95	50	5,6	95	3-4	-	Печень
Надолол	34	34	2,1	—	14-24	-	Почки
Окспренолол	90	40	1.1	95	1-2	-	Печень
Пиндолол	95	87	2,0	60	3-6	-	—
Практолол	95	100	1,6	10	5-13	-	Почки
Пропранолол	90	30	3,6	99	2-3	+	Почки, печень
Соталол	80	80	2,0	25	7-15	-	Почки
Тимолол	90	75	3,5	90	4-5	-	Печень
Талинолол		33	—	95	2	-	Печень

вательно, дифференцированно избирать препараты
для купирования приступа (пароксизм аритмии, ги-
пертонический криз, затянувшийся приступ стено-
кардии) или для длительного лечения и профилакти-
ки стенокардии и аритмий сердца. Фармакокинети-
ческие различия во многом обусловлены химически-
ми особенностями препарата и резко отличаются в
зависимости от липофильности или гидрофильности
соединений. К липофильным препаратам относятся
пропранолол, пенбутолол, окспренолол, метопролол,
тимолол, пиндолол, ацебутолол, а к гидрофиль-
ным — надолол, соталол, атенолол.

Фармакокинетические характеристики липофильных
и гидрофильных р-адреноблокаторов

Показатель	Липофильные	Гидрофильные
Абсорбция	Хорошая	Плоха?
Пресистемный	Выражен	Очень мало
Метаболизм  Связь с белками	Высокая	Незначительная

или отсутствует

Проникновение	Умеренное	Очень малое
через ГЭБ		
Путь элиминации	Печеночная био-	Почечная
	трансформация	экскреция
т1/2	Короткий	Длительный

Терапевтическая эффективность препаратов этой
группы при стенокардии обусловлена их способно-
стью блокировать влияния симпатической нервной
системы на сердце, что приводит к уменьшению ра-
боты сердца и понижению потребления миокардом
кислорода.

В результате блокады Р-адренорецепторов сердца
снижается частота сердечных сокращений ЧСС) и
уменьшается сократительная способность миокарда
(хинидиноподобное действие). Это приводит к уве-
личению объема и конечного диастолического дав-
ления в левом желудочке и уменьшению сердечного
выброса. Уменьшение сократимости миокарда, тор-
можение центральных адренергических влияний
(для препаратов, проникающих через ГЭБ) и антире-
ниновое действие препаратов вызывают снижение
систолического, а затем и диастолического давления.
Блокада р2-рецепторов периферических сосудов спо-
собна в начале лечения вызвать повышение перифе-
рического сопротивления, которое в дальнейшем
нивелируется при включении антиренинового меха-
низма.

Уменьшение автоматизма предсердий и желудоч-
ков и снижение атриовентрикулярной и внутрижелу-
дочковой проводимости позволяют применять р-ад-
реноблокаторы в качестве антиаритмических
средств. При использовании р-адреноблокаторов не-
обходимо учитывать и другие реакции организма на
их применение, такие как возникновение спазма
бронхов и гипергликемия вследствие блокады р2-ад-
ренорецепторов.

Для практического применения имеют значение

следующие фармакологические особенности р-адре-
ноблокаторов: кардиоселективность, наличие симпа-
томиметической активности, хинидиноподобное
действие и продолжительность эффекта от приема
препарата.

Кардиоселективные препараты следует предпо-
честь при лечении больных со стенокардией, страда-
ющих хроническими обструктивными заболевани-
ями дыхательных путей, поражениями периферичес-
ких артерий., сахарным диабетом. Препараты, обла-
дающие симпатомиметической активностью, в мень-
шей степени урежают частоту сердечных сокраще-
ний в покое, вызывая отрицательный хронотропный
эффект (главным образом на высоте физической на-
грузки), что имеет значение для больных стенокар-
дией с наклонностью к брадикардии.

Необходимо отметить, что кардиоселективность и
внутренняя симпатомиметическая активность не
оказывают существенного влияния на антиангиналь-
ную активность препаратов этой группы. Практичес-
ки все Р-адреноблокаторы с небольшими различи-
ями можно использовать для лечения больных со
стенокардией, артериальной гипертензией и аритми-
ями. Ниже приводятся фармакокинетические и фар-
макодинамические характеристики наиболее широко
применяемых Р-адреноблокаторов.

Каждому больному дозу Р-адреноблокаторов при-
ходится подбирать индивидуально, руководствуясь
получаемым клиническим эффектом, изменением
ЧСС и уровня АД. Подобранную эффективную дозу
при отсутствии побочных эффектов назначают дли-
тельное время в качестве поддерживающей терапии.
Это возможно благодаря тому, что привыкание к Р-
адреноблокаторам не наступает. В этих целях пред-
почтительнее использовать препараты пролонгиро-
ванного действия (сектраль).

Неселективные Р-адреноблокаторы

Пропранолол (индерал, обзидан, анаприлин) — не-
кардиоселективный р-адреноблокатор без собствен-
ной симпатомиметической активности с непродол-
жительным действием.

Фармакокинетика. Биодоступность таблеток
пропранолола после приема внутрь составляет менее
30%, а при использовании малых доз еще меньше.
Период полувыведения препарата относительно ко-
роток — 2-3 ч. Из-за большой скорости метаболизма
препарата при первом прохождении через печень
концентрации его в плазме крови после приема од-
ной и той же дозы могут различаться у разных лю-
дей в 7-20 раз. Около 90-95% пропранолола находит-
ся в плазме в связанном с белком состоянии, т.е. в
фармакологически неактивном. С мочой элимини-
руется 90% принятой дозы, в неизмененном виде —
менее 1%.

На распределение в организме пропранолола и,
по-видимому, других p-адреноблокаторов оказывает
влияние ряд препаратов. В то же время сами Р-адре-
ноблокаторы могут изменять метаболизм и фармако-
кинетику ряда лекарств.

Форма выпуска: таблетки по 10 и 40 мг и ампулы
по 1 мл и 5 мл 0,1% раствора.

Пропранолол назначают внутрь, начиная с не-

больших доз — 10-20 мг, постепенно (особенно у по-
жилых людей и при подозрении на сердечную недо-
статочность) в течение 2-3 дней доводя суточную до-
зу до эффективной (160-180-240 мг). Учитывая ко-
роткий период полувыведения препарата, для дости-
жения постоянной терапевтической концентрации
необходимо принимать пропранолол 4-5 раз в сутки
Лечение может быть длительным.

Следует помнить, что высокие дозы пропраноло-
ла могут привести к учащению его побочных эффек-
тов. Для выбора оптимальной дозы необходимо регу-
лярное измерение ЧСС и АД. Отменять препарат ре-
комендуется постепенно, особенно при длительном
приеме либо при использовании больших доз (на
50% дозы в течение одной недели), так как резкое
прекращение его приема может вызвать синдром от-
мены: учащение приступов стенокардии, развитие
желудочковой тахикардии или инфаркта миокарда, а
при артериальной гипертонии — резкий подъем АД.

Действие некоторых лекарств
на фармакокинетику пропранолола

Препарат  Гидроксид алюминия (гель)  Метоклопамид  Алкоголь  Гепарин  Галофенат  Дифенин, фенобарбитал  Алкоголь (острый прием) Хлорпромазин  Фуросемид  Циметидин Г идразазин  Циметидин	Фармакокинетические послед- ствия  Снижение абсорбции пропранолола Отсутствие эффекта Снижение скорости абсорб- ции и клиренса пропранолола Снижение уровня пропраноло- ла в плазме  Снижение плазменной концен- трации пропранолола Повышение клиренса пропранолола То же  Снижение клиренса пропрано- лола То же То же  Снижение пресистемной элиминации  Снижение почечного клиренса

Механизм действия пропранолола на распределение
некоторых лекарств

Место приложения действия	Препарат	Фармакокинетичес кие последствия

Метаболизм	Антипирин	Снижение клиренса
(подавления)	Хлорпромазин	антипирина Повышение кон-
нен-	Теофиллин	траиии хлорпром<>  зина  Снижение клиренса теофиллина
	Тироксин	Угнетение превра- щения в трииодти- ронин
Печеночный	Лидокаин	Снижение систем-
кровоток		ного клиренса ли- докаина

Надолол (коргард) — неселективныи Р-адренобло-
катор без внутренней симпатомиметической и мем-
браностабилизирующей активности. Отличается от
остальных препаратов этой группы длительным дей-
ствием и способностью улучшать функцию почек.
Надолол обладает более выраженной антиангиналь-
ной активностью, чем пропранолол. Оказывает
меньшее кардиодепрессивное действие, возможно,
из-за отсутствия мембраностабилизирующей актив-
ности

Фармакокинетика. Абсорбируется в среднем
около 30% принятой внутрь дозы препарата. Прием
пищи не влияет на его абсорбцию. Препарат мало-
растворим в липидах. Только 18-21% его дозы связы-
вается с белками плазмы. Пик концентрации надо-
лола в крови после приема внутрь достигается через
3-4 ч. Период полувыведения-от 14 до 24 ч, что по-
зволяет назначать препарат 1 раз в сутки при лече-
нии больных как стенокардией, так и артериальной
гипертонией. Надолол не метаболизируется в орга-
низме человека. Этим объясняется длительный пе-
риод полувыведения препарата и большая по сравне-
нию с другими Р-адреноблокаторами продолжитель-
ность фармакологических эффектов. Надолол выво-
дится почками и кишечником в неизмененном виде
Полное выведение достигается только через 4 дня
после однократно принятой дозы.

Надолол назначают по 40-240 мг 1 раз в сутки.
Стабильный уровень его концентрации в крови до-
стигается через 6-9 дней приема. Выпускается в таб-
летках.

Окспренолол (тразикор, слоу-тразикор) — некарди-
оселективныи Р-адреноблокатор короткого действия
с собственной симпатомиметической активностью и
мембраностабилизирующим эффектом. Инотропное
и хронотропное действие окспренолола менее выра-
женное, чем у пропранолола.

Фармакокинетика. Окспренолол хорошо аб-
сорбируется из желудочно-кишечного тракта, уме-
ренно растворим в липидах. В плазме крови 80%
препарата находится в связанном с белком виде. Пе-
риод его полувыведения составляет 1-2 ч. Выводится
почками.

Выпускается в таблетках по 20 и 40 мг. Препарат
назначают по 160-240 мг/сут в четыре приема. Окс-
пренолол может применяться при вегетососудистой
дистонии с гипертоническим синдромом.

Пиндолол (вискен) является неселективным блока-
тором Р-адренорецепторов с симпатомиметической
активностью.

Фармакокинетика. Пиндолол хорошо всасы-
вается при приеме внутрь. Через 2 ч достигается его
максимальная концентрация в крови. Отличается
высокой биодоступностью. Период полувыведения
составляет 3-6 ч, p-блокирующий эффект сохраняет-
ся в течение 8 ч. С белком соединяется около 57%
принятой дозы. С мочой выделяется 80% препарата
(40% в неизмененном виде), метаболиты его пред-
ставлены в виде глюкуронидов и сульфатированных
соединений. Недостаточность функции почек суще-
ственно не меняет констант элиминации и время по-
лувыведения. Препарат проникает через ГЭБ и пла-
цент)' Совместим с диуретиками, антиадренергичес-

кими препаратами, метилдопой, резерпином, барби-
туратами, наперстянкой. По блокирующему дей-
ствию 2 мг пиндолола эквивалентны 40 мг пропра-
нолола.

Пиндолол применяют по 5 мг 3-4 раза в день, а в
тяжелых случаях — по 10 мг 3 раза в сутки. При не-
обходимости препарат можно вводить внутривенно
капельно по 0,4 мг; максимальная доза при внутри-
венном введении составляет 1-2 мг.

Препарат вызывает менее выраженный отрица-
тельный инотропный эффект в покое, чем пропра-
нолол. Он слабее, чем другие неселективные р-адре-
ноблокаторы, влияет на Р2-адренорецепторы и по-
этому более безопасен при бронхоспазме и сахарном
диабете.

Показания. Пиндолол показан при стенокар-
дии, сердечных аритмиях, артериальной гипертонии
(в средних и тяжелых случаях — совместно с диуре-
тиками и другими гипотензивными средствами), об-
структивной кардиомиопатии.

При артериальной гипертонии гипотензивный
эффект пиндолола ниже, чем у пропранолола: нача-
ло действия — через неделю, а максимальный эф-
фект — через 4-6 нед. Имеется фиксированная ком-
бинация вискена с диуретиком бринальдиксом (вис-
кал ьдикс).

Противопоказания к применению этого пре-
парата те же, что и для других р-адреноблокаторов.

Алпренолол (аптин) является неселективным Р-ад-
реноблокатором с собственной симпатомиметичес-
кой активностью.

Фармакологической активностью обладает лево-
вращающий изомер. Относится к препаратам корот-
кого действия. Биодоступность алтина около 90%. В
крови препарат на 85% связан с белками плазмы.
Период полувыведения составляет 2-3 ч. Аптин ак-
тивно метаболизируется в печени и 90% его выво-
дится с мочой в виде дериватов. Терапевтическая
концентрация в крови составляет 10-15 нг/мл.

Показания к применению аптина те же, что и для
других Р-адреноблокаторов, хотя он чаще использу-
ется для купирования и профилактики пароксиз-
мальных наджелудочковых тахиаритмий. Назначают
по 50-100 мг 4-6 раз в сутки.

Кардиоселективные Р-адреноблокаторы

Атенолол (тенормин, бетакард, катенол, принорм,
тенолол).

Это Pj-селективный адреноблокатор, не обла-
дающий собственной симпатомиметической и мем-
браностабилизирующей активностью.

Фармакокинетика. Абсорбируется приблизи-
тельно на 50% из ЖКТ. Пик плазменном концент-
рации между двумя и четырьмя часами. Не-
значительно или вообще не метаболизируется в
печени и элиминирует, преимущественно почками.
Приблизительно 6-16% связывается с белками
плазмы. Период полувыделения оральной формы
составляет приблизительно 6-9 ч как при разовом
назначении, так и при длительном назначении.

При внутривенном назначении пик плазменной
концентрации достигается к 5-й минуте, а выведение

из плазмы наступает уже к 7 ч. При нарушении
почечной функции необходима коррекция дозы при
клиренсе креатинина ниже 35 мл/мин. После
орального приема снижение сердечного выброса
наступает уже через 1 ч, максимальный эффект
между 2 и 4 ч и продолжительность не менее 24 ч.
Гипотензивный эффект, как и для всех р-
адреноблокаторов, не коррелирует с уровнем в
плазме и развивается после постоянного приема в
течений нескольких недель.

Показания. Артериальная гипертензия: может
использоваться как в монотерапии, так и в
комбинации с другими гипотензивными средствами;
стенокардия напряжения: для длительного ведения
больных со стенокардией напряжения; инфаркт
миокарда — показан для применения у
гемодинамически стабильных больных с подозре-
нием на инфаркт миокарда и установленным
инфарктом миокарда для снижения смертности

Противопоказан при синусовой брадикардии,
передсердечно-желудочковой блокаде выше первой
степени, кардиогенном шоке.

Бронзо-обструктивный синдром является про-
тивопоказанием для назначения атенолола, по-
скольку селективность не является абсолютной. При
необходимости возможно применение небольших
доз атенолола одновременно с р2-стимуляторами;

Гипогликемические состояния при лабильном
сахарном диабете могут маскироваться атенололом;

-Атенолол маскирует клинические проявления
тиреотоксикоза.

Побочные эффекты и осложнения характерны для
всех р-блокаторов.

При артериальной гипертензии начальная доза
составляет 50 мг один раз в день, при отсутствии
оптимального эффекта рекомендуют проводить
комбинированную терапию с диуретиками или
антагонистами кальция. При стенокардии
напряжения начальная доза в 50 мг один раз в день
может быть увеличина до 100 или 200 мт в день

У пожилых или при наличии ХПН рекомендуют
коррекцию дозы при падении клубочковой
фильтракции ниже клиренса креатинина 35 мл/мин.

Бисопролол (конкор, эмкомкор) является
селективным блокатором Р] -адренорецепторов.

Фарм акод и н ам и ка:	Р(-селективность

бисопролола подтверждена в различных работах на
здоровых добровольцах, на клеточном уровне —
лимфоцитах. Плотность р2-адренорецепторов ПРИ
применении пропранолола увеличилась на 30-35%
достоверно на третьи сутки. При приеме
бисопролола прироста р2-рецепторов лимфоцитов не
наблюдали. Если принять отношение р1 к р2
активности пропранолола за единицу, то
селективность бисопролола равна 12,2, метопролола
9,0, ацебутолола — 6,2 и пенбутолола — 0,6.

Однократный прием бисопролола в дозе 10, 20, 40
мг достоверно снижал ЧСС, систолическое и ди-
астолическое артериальное давление через 24 часа у
больных артериальной гипертонией. Суточное мо-
ниторирование подтвердило гипотензивную эффек-
тивность бисопролола в дозе 10 мг у больных с ар-
териальной гипертонией. Бисопролол не обладает

внутренней симпатомиметической активностью и
местноанастезирующими свойствами. У здоровых
людей бисопролол не влияет на легочную функцию,
а у больных с бронхиальной астмой снижает дыха-
тельный объем У здоровых и больных сахарным
диабетом 2 типа бисопролол не влияет на углевод-
ный обмен.

Бисопролол отличается длительностью действия и
по своей активности близок к метопрололу и ате-
нололу. После однократного приема у здоровых би-
сопролола в дозе 5 и 10 мг/сутки внутрь через 24 часа
отмечено снижение прироста ЧСС на 7 и 10%
соответственно, а после применения атенолола в
дозе 50 и 100 мг — 6 и 4%.

Фармакокинетика.	Биодоступность

бисопролола при приеме внутрь 90%. После приема
10 мг препарата пик концентрации (36-78 мкг/мл)
наблюдается через 3 часа. Обладает высоким
объемом распределения в органах и тканях, не
проникает через гематоэнцефалический и
плацентарный барьер. На 30% связывается с
плазменными белками. Около 10% подвергается
метаболизму “первого прохождения” через печень.
Элиминируется 50% почками в неизмененном виде
и печенью после преобразования в три неактивных
метаболита путем О-деалкилирования и окисления.
Период полувыделения равен 9-12 часам, а у
больных с ХПН и циррозом печени увеличивается до
18 и 13 часов. Связь между концентрацией препарата
в плазме и гемодинамическим эффектом, а также Р|-
блокадои прослеживается в динамике концентрации
от 11 до 78 мкг/л.

Доза и особенности назначения. Обычная
оральная доза для мягкой и умеренной гипертонии и
стабильной стенокардии напряжения составляет 10
мг, максимальная 20 мг. У больных с клиренсом
креатинина менее 20 мл/мин доза не должна
превышать 10 мг.

Взаимодействие. Взаимодействие играет роль,
когда другой препарат подавляет микросомальный
метаболизм, что может привести к повышению
концентрации бисопролола в крови.

Побочные эффекты и осложнения
характерны для всех 0| адреноблокаторов
(головокружение, головная боль, утомляемость,
брадикардия, тошнота, диспное, нарушение сна,
отеки ног, нарушения потенции), но выраженность
их невелика.

Метопролол (беталок, спесикор, селокен) относит-
ся к селективным блокаторам 0-адренер1 ических ре-
цепторов.

Фармакокинетика. Биодоступность метопро-
лола составляет 50%. Период полувыведения равен
3-4 ч. Препарат подвергается интенсивному преси-
стемному метаболизму в результате первого прохож-
дения через печень. С белками плазмы крови связы-
вается лишь около 12% препарата. Средняя терапев-
тическая концентрация в крови составляет 50-100
мг/мл. Метопролол быстро распределяется в тканях,
проникает чере1 гематоэнцефалический барьер, об-
наруживается в грудном молоке в более высокой
концентрации, чем в плазме. Метопролол активно
метаболизируется и 5-10% его в неизмененном виде

выводится с мочой; два крупных метаболита также
обладают £-адреноблокирующег активностью

Р-Адреноблокирующая эффективность препарата
линейно зависит от дозы и прямо пропорциональна
его концентрации в крови. При почечной недоста-
точности аккумуляции препарата в организме не
происходит, а у больных циррозом печени метабо-
лизм его замедляется. Гипотензивный эффект ме-
топролола наступает быстро: систолическое давление
снижается через 15 мин, максимально — через 2 ч и
эффект продолжается в течение 6 ч. Диастолическое
давление стабильно снижается через несколько не-
дель регулярного приема препарата.

Метопролол назначают при артериальной гипер-
тонии и стенокардии по 50-100 мг два раза в сутки,
хотя для лечения применяют и дозы до 450 мг/сут.

Талинолол (корданум) — кардиоселективный Р-ад-
реноблокатор короткого действия с собственной
симпатомиметической и мембраностабилизирующей
активностью Наряду с умеренным отрицательным
инотропным и хронотропным эффектом он слабо
влияет на периферические и легочные сосуды и не
влияет на Р2-рецепторы бронхиальной системы. Ока-
зывает гипотензивное действие без ортостатической
гипотонии, причем снижает систолическое и диасто-
лическое давление. Применяется как антиаритми-
ческий препарат при синусовой тахикардии, надже-
лудочковых и желудочковых нарушениях ритма.

После приема внутрь талинолол абсорбируется из
кишечника на 75%. Период его полуьыведения со-
ставляет 2 ч.

Форма выпуска: драже по 50 мг и ампулы, содер-
жащие 10 мг препарата.

Назначают по 50-150 мг 3-4 раза в день. Внутри-
венно вводят медленно по 10-20 мг.

Показания: стенокардия, артериальная гипер-
тония, нарушения сердечного ритма (наджелудочко-
вая и желудочковая экстрасистолия, пароксизмаль-
ная тахикардия, трепетание и мерцание предсердий).

Противопоказания: метаболический ацидоз,
кардиогенный шок, синоаурикулярная и атриовен-
трикулярная блокада 11-111 степени. Относительные
противопоказания — беременность, сахарный ди-
абет.

Ацебуталол (сектраль) характеризуется кардиосе-
лективной Р|-блокирующей активностью, собствен-
ным симпатомиметическим действием, мембрано-
стабилизирующими свойствами, которые в совокуп-
ности обеспечивают снижение повышенного систо-
лического артериального давления и нормализацию
активности ренина в плазме крови при поддержании
частоты сердечных сокращений и минутного объема
сердца. При этом отсутствуют бронхосуживающий
эффект и влияние на кровоток в периферических со-
судах. Препарат вызывает нарушение углеводного и
липидного метаболизма и обладает также антиарит-
мическим действием.

При приеме внутрь 90% сектраля всасывается в
желудочно-кишечном тракте: пик концентрации
препарата в плазме крови наступает через 2-3 ч. Пре-
парат метаболизируется в печени до N-ацетил-про-
изводного — диацетолола, который обладает свой-
ствами Р-адреноблокаторов. Пик концентрации ме-

таболита в плазме крови достигается через 4 ч.

Связь с белками плазмы составляет для сектраля
9-11%, а для диацетолола 6-9%, равен примерно
13 ч, а для диацетолола — 16 ч. 47% введенного сек-
траля выводится с мочой в неизмененном виде и в
виде диацетолола; более половины введенного пре-
парата выводится через желудочно-кишечный тракт.

У лиц с нарушенной функцией почек период по-
лувыведения сектразя не изменен, однако для диаце-
толола увеличен. Снижено также выведение препа-
рата с мочой.

Сектраль проникает через плацентарный барьер и
в молоко кормящих матерей.

Применяют при артериальной гипертонии, ише-
мической болезни сердца, аритмиях.

Резкая отмена препарата может (хотя и редко) вы-
зывать аритмию и острую коронарную недостаточ-
ность. Отмену сектраля следует проводить постепен-
но, снижая дозу в течение 2 недель или более.

Средняя суточная доза сектраля при гипертони-
ческой болезни составляет 400 мг и максимальная —
800 мг. Допустим прием дозы 400 мг один раз в сут-
ки утром или разделение ее на два приема. При не-
обходимости достижения большего антигипер-
тензивного эффекта сектраль можно комбинировать
с тиазидными диуретиками. При других показаниях
(хроническая ишемическая болезнь сердца, аритмии
сердца) суточная доза составляет от 400 до 800 мг

Побочные действия. При лечении 0-адреноб
локаторами могут наблюдаться брадикардии, артери-
альная гипотензия, усиление левожелудочковой не-
достаточности, обострение бронхиальной астмы, ат-
риовентрикулярная блокада различной степени, уси-
ление синдрома Рейно и перемежающейся хромоты
(вследствие изменения периферического артериаль-
ного кровотока), гиперлипидемия, нарушения толе-
рантности к углеводам, в редких случаях — наруше-
ние половой функции. При их приеме могут возни-
кать сонливость, головокружения, снижение быстро-
ты реакции, слабость, депрессия.

Противопоказания. Данные препараты нель-
зя применять при выраженной брадикардии (менее
50 уд/мин), артериальной гипотонии (систолическое
АД ниже 100 мм рт.ст.), тяжелой обструктивной ды-
хательной недостаточности, бронхиальной астме,
астмоидных бронхитах, синдроме слабости синусо-
вого узла, нарушениях атриовентрикулярной прово-
димости. Относительными противопоказаниями яв-
ляются язвенная болезнь желудка и двенадцатиперс-
тной кишки, сахарный диабет в сталии декомпенса-
ции, нарушения периферического кровообращения,
выраженная недостаточность кровообращения (при
начальных проявлениях допускается назначение 0-
адреноблокаторов в сочетании с диуретиками, сер-
дечными гликозидами и нитратами), беременность.

Методы контроля за терапией 0-адреноблокатора-
ми. Исходя из возможных побочных эффектов 0-ад-
реноблокаторов, лечение необходимо проводить под
контролем следующих показателей. ЧСС, измерен-
ная через 2 ч после приема очередной дозы, не дол-
жна быть меньше 50-55 уд/мин. Снижение АД кон-
тролируется появлением субъективных симптомов:
головокружением, обшей слабостью, головной

болью или непосредственным измерением АД. Удли-
нение интервала PQ на ЭКГ указывает на возникшие
нарушения атриовентрикулярной проводимости. Не-
обходимо тщательно следить, не появились ли
одышка, влажные хрипы в легких, или контролиро-
вать сократительную функцию сердца с помощью
эхокардиографии. При их появлении необходимо от-
менить препарат или уменьшить дозировку, добавить
сердечные гликозиды и диуретики, что позволит
предупредить развитие левожелудочковой недоста
точности.

Взаимодействие 0-адреноблокаторов с другими ле-
карственными препаратами. При совместном назначе-
нии 0-адреноблокаторов с резерпином или клониди-
ном отмечается усиление брадикардии. Средства для
внутривенного наркоза повышают отрицательное
инотропное, гипотензивное и бронхоспастическое
действие 0-адреноблокаторов, что в ряде случаев
требует отмены препарата при оперативном лечении.
Диуретики могут усиливать токсичность 0-адреноб-
локаторов и их побочные эффекты (бронхоспазм,
сердечная недостаточность. При возникновении ги-
покалиемии под влиянием диуретиков ослабляется
антиаритмический эффект 0-адреноблокаторов. Сер-
дечные гликозиды могут потенцировать возникнове-
ние брадиаритмий и нарушений проводимости серд-
ца. Антикоагулянты и кортикостероиды усиливают
антиаритмический эффект 0-адреноблокаторов. Са-
ми 0-адреноблокаторы устраняют некоторые побо-
чные действия периферических вазодилататоров (в
частности тахикардию) и усиливают антиаритмичес-
кую активность хинидина.

Несмотря на возможное потенцирование нежела-
тельных эффектов 0-адреноблокаторов такими пре-
паратами, как диуретики, сердечные гликозиды и
некоторые другие, их комбинированное применение
не исключается, а проводится под более тщательным
контролем.

Антиадренергические средства

К этой группе относятся препараты, которые бло-
кируют 0-рецепторы и Х-рецепторы миокарда и про-
водящей системы, чувствительные к глюкагону.

Принципиальной особенностью антиадренерги-
ческих препаратов является то, что они не вытесня-
ются из рецепторов изопротеренолом в отличие от 0-
адреноблокаторов. Наиболее ярким представителем
этой группы препаратов является кордарон — йодное
производное бензофурана.

Препарат уменьшает работу сердца, но не влияет
на сердечный выброс и сократимость миокарда.
Кордарон урежает число сердечных сокращений, об-
ладает свойствами расширять периферические сосу-
ды и уменьшать сопротивление коронарных сосудов,
с чем и связана его антиангинальная активность.
Улучшает метаболизм миокарда за счет увеличения
содержания в нем креатинфосфата и гликогена.
Амиодарон может вызвать уплощение и уширение
зубца Т, который может стать двугорбым, появление
и углубление волны U, увеличение продолжительно-
сти интервала ST при неизмененном QT. Амиодарон
ослабляет адренергические вошейспвия на миокард;

Взаимодействие лекарственных средств
с р-адреноблокаторами

Препарат	Возможные эф- фекты	Меры предосто- рожности
1	2	3
Верапамил	Брадикардия, ги- потензия, сниже- ние сократимости миокарда, атри- овентрикулярная блокад	Использовать с осторожностью
Клонидин	Повышение АД после отмены клонидина, усиле- ние брадикардии	Наблюдать за ги- пертензивной ре- акцией. Отменять р-адреноблокато- ры раньше, чем клонидин
Сердечные глико- зиды	Брадикардия, на- рушения проводи- мости	Наблюдать за ре- акцией пациента. Возможен болевой приступ у пациен- тов с нарушенной функцией левого желудочка
Эпинефрин (адреналин)	Артериальная ги- пертензия, бради- кардия	Назначать эпи- нефрин осторож- но. Использовать только кардиосе- лективные р-адре- ноблокаторы
Глюкагон	Ингибирование гипергликемичес- кого эффекта	Контроль за со- держанием глюко- зы в крови
Изопротеренол	Взаимное ингибирование	Избегать совмест- ного применения или предпочитать кардиоселектив- ные р-адренобло- каторы
Ингибиторы  МАО	Точно неизвестны	Неизвестны
Фенотиазины	Усиление гипо- тензивного эф- фекта р-адреноб- локаторов	Наблюдать за из- мененной реакци- ей, особенно при высших дозах фе- нотиазина

Хинидин

Усиление отрица-
тельного инотроп-
ного действия на
сердце

Следить за сокра-
тимостью и про-
водимостью серд-
ца

Резерпин

Чрезмерная сим-
патическая блока-
да, брадикардия

1	1	2	1	3
Фенитоин	Усиление сердеч- ных депрессивных эффектов	Назначать внутри- венно фенитоин с большой осторож- ностью у больных, получающих р-ад- реноблокаторы
Тубокурарин	Изменение нейро- мышечного про- ведения	Наблюдать за ре- акцией хирурги- ческих больных, особенно при больших дозах пропранолола и других р-адреноб- локаторов
увеличивает	продолжится ьность	потенциала дей-

ствия, не оказывая влияния на величину потенциала
покоя или максимальную скорость деполяризации
потенциала действия. Он удлиняет рефрактерный
период в дополнительном проводящем пучке, атри-
овентрикулярном узле и системе Гиса — Пуркинье,
что объясняет его антиаритмический эффект при
синдроме Вольфа — Паркинсона — Уайта. При па-
роксизмах мерцательной аритмии он предупреждает
экстрасистолии, инициирующие пароксизм, или
значительно удлиняет рефрактерный период в пред-
сердиях. Эффективность препарата зависит от харак-
тера аритмии, дозы и схемы применения.

Благодаря структурному сходству с тиреоидным
гормоном амиодарон тормозит превращение тирок-
сина в трийодтиронин. Одновременно увеличивается
монодейодизация тироксина во внутреннем кольце,
что приводит к повышению (в 2-3 раза) уровня так
называемого реверти рован ного три йодти ронина
(рТЗ) в сыворотке крови через 3-4 дня лечения. Ан-
тиаритмический эффект и опасность побочных явле-
ний (за исключением инфильтратов легких) корре-
лируют с уровнем рТЗ в сыворотке крови, но не с
концентрацией препарата или его метаболита диэти-
ламиодарона. Антиаритмический эффект отмечается
при уровне рТЗ в сыворотке крови 50-100 нг%, а
токсические явления — при уровне, превышающем
100 нг%. Поэтому определение уровня рТЗ (3,3’, 5,-
три йодти ирон и на) можно использовать для контро-
ля за оптимизацией режима приема амиодарона.
При этом следует учитывать, что уровень рТЗ повы-
шается при ряде заболеваний, голодании, при опера-
тивном вмешательстве, под влиянием других ле-
карств. У предрасположенных лиц (семейная, геог-
рафическая предрасположенность, чаще в пожилом
возрасте) амиодарон может вызывать явления гипер-
тиреоза в 1-5% случаев, так как его молекула содер-
жит органический йод (при приеме 600-1200 мг в
сутки в сыворотку поступает 20 мг свободного йода)
В то же время у 1-2% больных при длительном при-
еме препарата может развиться гипотиреоз (меха-
низм не изучен) с повышением уровня тироксина
рТЗ (в 3-10 раз) и тиреоидинстимулируюшего гормо-
на.

Фармакокинетика. Биодоступность препарата
низкая. Период полуэлиминации препарата колеб-

лется от !0 до 110 дней (в среднем). Однако посто-
янная терапевтическая концентрация (1-2,5 мкг/мл)
достигается через 90-150 дней непрерывного приема.
С этим временем совпадает и максимальный тера-
певтический эффект. Метаболизм происходит в пе-
чени, где от молекулы бензофурана отщепляется
йод, который выделяется с мочой, а сам бензофу-
ран — через желудочно-кишечный тракт. Его мета-
болит диаэтиламиодарон имеет большой объем рас-
пределения и низкий клиренс. Препарат связывает-
ся рецепторным аппаратом тканей, в том числе ми-
окарда и жировой ткани, вследствие чего наблюдает-
ся его кумуляция.

Кордарон выпускается в таблетках по 200 мг и в
ампулах по 150 мг. Используют его при стенокардии
напряжения, аритмиях. Он менее эффективен при
выраженной стенокардии напряжения и покоя.

Назначают препарат по 200 мг 3 раза в день (по-
сле еды) в течение 5 дней, а затем по 200 мг 2 раза в
день. Через 2 нед от начала приема переходят на
поддерживающую дозу в 200 мг/сут с двухдневным
перерывом в неделю. Имеются данные о возможно-
сти применения препарата и в более высокой дозе
(1200 мг/сут).

При пароксизмальных тахикардиях вводят внут-
ривенно медленно в дозе 150-300-450 мг, а затем
продолжают медленную инфузию 300 мг препарата.
Повторное вливание осуществляют через сутки в до-
зе 600-1200 мг в 250-500 мл 5% раствора глюкозы.
При необходимости внутривенное введение повторя-
ют через 72 ч. С целью профилактики аритмий при-
меняют препарат либо внутривенно, либо внутрь,
начиная с дозы 400-600 мг/сут в течение 1-2 недель,
а затем переходят на поддерживающее лечение по
200 мг 1 раз в день.

В тяжелых случаях повторной желудочковой тахи-
кардии и фибрилляции желудочков в 1/3 случаев
приходится комбинировать амиодарон с другими ан-
тиаритмическими препар ггами, тогда необходимо
уменьшить его дозу на 50% и снизить дозу второго
препарата. Адекватная дозировка амиодарона позво-
ляет добиться прекращения залповых желудочковых
экстрасистол или урежения их частоты более чем на
90%; снизить риск повторной внезапной остановки
сердца (аритмической) среди больных, подвергав-
шихся реанимации во внебольничных условиях
(кроме больных острым инфарктом миокарда), в те-
чение 1 года с 30-40% (без терапии кордароном) до
7-10%.

Из числа аритмий показаниями к применению
амиодарона являются: суправентрикулярная тахи-
кардия по типу «возвратного возбуждения», особен-
но связанная с синдромом Вольфа — Паркинсона —
Уайта; синусовая тахикардия; предсердная и желудо-
чковая экстрасистолия; трепетание предсердий; про-
филактика фибрилляции желудочков; профилактика
внезапной повторной аритмической смерти среди
реанимированных после внезапной смерти во вне-
больничных условиях (за исключением острого ин-
фаркта миокарда).

Взаимодействие с другими препаратами.
Кордарон при сочетанном применении с Дигокси-
ном может привести к повышению концентрации

последнего в крови в 2 раза уже через неделю после
совместного приема. Это связано с замедлением по-
чечной канальцевой секреции и печеночной элими-
нации дигоксина. Клинические проявления такого
взаимодействия очень серьезные: угнетение синоат-
риальной и атриовентрикулярной проводимости,
токсические явления со стороны желудочно-кишеч-
ного тракта и ЦНС. При необходимости совместно-
го использования доза дигоксина должна быть
уменьшена наполовину.

Кордарон приводит к повышению концентрации
в плазме крови дизопирамида, мекситила, новока-
инамида, что проявляется уже в первые дни удлине-
нием интервала QT и двунаправленной желудочко-
вой тахикардией с переходом в фибрилляцию желу-
дочков (в редких случаях).

Сочетанное применение верапамила, дилтиазема,
Р-адреноблокаторов с кордароном может вызвать си-
нусовую брадикардию, атриовентрикулярную блока-
ду, выявить скрытый синдром слабости синусового
узла и частичное нарушение атриовентрикулярной
проводимости. Описаны случаи асистолии и фиб-
рилляции желудочков сердца при одновременном
применении кордарона и пропранолола.

Побочные явления при применении кордаро-
на встречаются часто и они разнообразны: пораже-
ние желудочно-кишечного тракта и печени; фото-
сенсибилизация и изменения кожи; поражение ЦНС
и периферической нервной системы, легких, глаз;
дисфункция щитовидной железы.

Со стороны желудочно-кишечного тракта при
применении нагрузочных доз наблюдаются тошнота,
реже рвота, ощущение дискомфорта, в 15% — гипер-
трансаминаземия, поносы или запоры. Почти у по-
ловины больных отмечается фотосенсибилизация,
серо-фиолетовая или багрово-синяя пигментация
открытых частей тела.

В 15% случаев у больных отмечаются кошмарные
сны, парестезии, тремор, мышечная слабость, поли-
невриты, реже дисфагия, атаксия и депрессия.

При длительном применении (более года) почти у
6% больных описывается появление «амиодароново-
го» легкого (диффузные интерстициальные инфиль-
траты, альвеолит, реже плеврит). Клинически «ами-
одароновое» легкое проявляется тяжелой одышкой,
хрипами в легких, гипоксемией, увеличением СОЭ,
числа лейкоцитов, активности ЛДГ. При непрерыв-
ном приеме почти у всех больных отмечается отло-
жение пигмента (промеланина и липофусцина) в
эпителии роговицы, сопровождающееся нарушением
светоошущения. Сетчатка не страдает. Отложение
пигмента проходит медленно после прекращения
приема препарата.

Противопоказания. Кордарон нельзя приме-
нять при всех видах нарушений проводимости серд-
ца, бронхиальной астме, гипотиреозе, гипертиреозе,
беременности, гипотензии.

Стимуляторы [^-адренергических рецепторов

К этой группе относятся производные 0-аминоке-
тонов и фенотиазина. Они оказывают стимулиру-
ющее влияние преимущественно на р,-адренорецеп-
торы сердца.

Оксифедрин (L-оксифедрин — ильдамен, миофед-
рин) является производным 0-аминокетонов. Препа-
рат обладает положительными инотропными свой-
ствами и при этом балансируется потребность ми-
окарда в кислороде. При использовании оксифедри-
на уменьшается сопротивление коронарных сосудов,
расширяется их просвет, увеличивается коронарный
кровоток. Оксифедрин — частичный агонист пре-
имущественно Ргрецепторов сердца; действует в
меньшей мере на а-рецепторы, обладает частичным
Р-адреноблокирующим и хинидиноподобным дей-
ствием.

Фармакокинетика. При приеме оксифедрина
внутрь абсорбируется около 25% дозы. Терапевти-
ческая концентрация его — 0,5-5 мкг/мл плазмы
крови. В организме препарат превращается в норэ-
федрин, фармакологически активное соединение, и
в метоксиакрилофенон.

Выпускается оксифедрин в таблетках по 8 мг и
капсулах по 16 мг.

Оксифедрин используют для лечения стенокардии
напряжения с брадикардией, рекомендуется приме-
нять его при недостаточности кровообращения.

Препарат назначают внутрь по 8 мг 3 раза в сут-
ки, а при недостаточном эффекте, особенно при не-
достаточности кровообращения, — по 16 мг 3 раза.

Противопоказания. Оксифедрин противопо-
казан при недостаточности аортального клапана с
застойной недостаточностью кровообращения и при
субаортальном стенозе.

Антагонисты кальция

Антагонисты кальция относят к блокаторам «мед-
ленных кальциевых каналов», или блокаторам «вхо-
да ионов кальция». Кальциевые каналы имеются в
синоатриальных, атриовентрикулярных путях, во-
локнах Пуркинье, миофибриллах миокарда, гладко-
мышечных клетках сосудов, скелетных мышцах. Ан-
тагонисты Са++ представляют собой разные хими-
ческие соединения. В одну группу входят производ-
ные папаверина (верапамил, тиапамил); другую, бо-
лее многочисленную, группу представляют произ-
водные дигидропиридина (нифедипин, нитренди-
пин, нимодипин, фелодипин, никардипин и т.д.). К
препаратам группы пиперазина относят лидофлазин,
циннаризин, флунаризин. Дилтиазем принадлежит к
производным бензотиазепина.

Вазодилатирующие свойства наиболее выражены
у производных дигидропиридина (табл. 11.3)

Антиангинальный эффект антагонистов кальция
связан как с их прямым действием на миокард и ко-
ронарные сосуды, так и с влиянием на периферичес-
кую гемодинамику. Антагонисты кальция блокируют
поступление ионов кальция в клетку, снижают пре
вращение связанной с фосфатами энергии в механи-
ческую работу, уменьшая таким образом способность
миокарда развивать механическое напряжение, а сле-
довательно, и снижая его сократимость. Действие
этих средств на стенку коронарных сосудов ведет к их
расширению (антиспастический эффект) и увеличе-
нию коронарного кровотока, а влияние на перифери-
ческие артерии — к системной артериальной дилата-
ции, снижению периферического сопротивления и
систолического АД. Благодаря этому увеличивается

снабжение миокарда кислородом при снижении по-
требности в нем (схема 6). Блокада метаболизма
Са++ в клетке приводит к угнетению агрегации
тромбоцитов, обусловленному нарушением синтеза
проагрегантных простагландинов. Имеются данные
об антиатерогенных свойствах антагонистов Са++,
полученные в исследованиях в культуре тканей чело-
веческой аорты и в последнее время в клинике.

Таблица 11.3

Селективность воздействия и тканевая специфичность
антагонистов кальция

Препарат	Миокард	Сосуди- стая стенка	Проводя- щая система	Скелет- ные мышцы
Верапамил	+	+	+	-
Галлопамил	+		+	+	-
Дилтиазем	+	+	+	-
Беприлил	+	++	ч-	-
Нифедипин	+		++	-	-
Нитрендипин +		+++	-	-
Нисолдипин +		++++	-	-
Нимодипин	+		+ 4-++	-	-
Фелодипин	+	++++	-	-
Амлодипин	+	++++	-	-
Исрадипин	+	++++	-	-

Примечание. + наличие эффекта, ++ умеренный эффект,
+++ выраженный эффект. — отсутствие '>ф
фекта.

Из экстракардиальных эффектов наиболее важ-
ным является способность некоторых антагонистов
Са++ снижать давление в легочной артерии и вызы-
вать дилатацию бронхов. Однако место антагонистов
Са++ в терапии бронхо-легочных заболеваний тре-
бует дальнейшего изучения. Описано положительное
влияние антагонистов Са++ на мозговое кровообра-
щение у больных атеросклерозом артерий головного
мозга и перенесших инсульт. Антагонисты кальция
обладают также антиаритмическими свойствами.

Различают антагонисты Са++ первого и второго
поколения. К антагонистам Са++ первого поколе-
ния относят верапамил, нифедипин, дилтиазем.
Особенностями препаратов первого поколения явля-
ются: относительно короткая продолжительность
действия; присущее им и обычно нежелательное от-
рицательное инотропное действие; в некоторых слу-
чаях значительное угнетение атриовентрикулярного
проведения, что при определенных условиях исклю-
чает их применение. Кроме того, препараты этой
группы не обладают селективной тканевой специ-
фичностью. Например, нифедипин является мощ-
ным, но общим артериальным вазодилататором и,
следовательно, не может быть применен для воздей-
ствия на определенное сосудистое ложе, такое как
коронарная или церебральная циркуляция. Верапа-
мил воздействует в одинаковой мере на миокард, со-
суды и атриовентрикулярную проводящую систему, а
дилтиазем обладает свойствами расширять артери-
олы, но также действует на миокард и проводящую
ткань.

Механизм действия антагонистов кальция

Антагонисты кальция

Нифедипин (коринфар, фенигидин, адалат) — ак-
тивный системный артериолярный дилататор, обла-
дающий лишь незначительным негативным инот-
ропным эффектом и практически не имеющий анти-
аритмических свойств. В результате расширения пе-
риферических артерий снижается АД, что вызывает
незначительное рефлекторное учащение сердечных
сокращений. Кроме того, он блокирует агрегацию
тромбоцитов. Препарат применяют для профилакти-
ки приступов стенокардии напряжения, а также при
вариантной (вазоспастической) стенокардии покоя
благодаря его способности устранять спазм.

Фармакокинетика. С белками плазмы крови
связывается около 90% принятой дозы нифедипина.
Однако он значительно менее липофилен и в мень-
шей степени, чем верапамил, проникает в ткани.
При внутривенном введении Т]/2 составляет 3,6 ч,
объем распределения равен 3,9 л/кг, а плазменный
клиренс — 0,9 л/мин, постоянная концентрация —
17 нг/мл. Нифедипин полностью метаболизируется в
печени и выводится с мочой исключительно в виде
неактивных метаболитов. Интериндивидуальные
различия в скорости абсорбции определяются интен-
сивным эффектом «первого прохождения» через пе-
чень. Печеночное экстракционное отношение для
нифедипина меньше, чем для верапамила (около
50%). Тотальный клиренс препарата — 0,5 л/кг/ч (от
0,4 до 0,6).

При приеме нифедипина внутрь препарат всасы-
вается полностью. Биодоступность всех лекарствен-
ных форм составляет 40-60%. Время наступления
максимума концентрации в плазме зависит от лекар-
ственной формы.

В случае приема нифедипина внутрь в виде бы-
строрастворимых препаратов (адалат в капсулах, ни-
фикард в капсулах) период полувыведения близок к
таковому при внутривенном введении. Для этой ле-
карственной формы средний терапевтический уро-

вень в крови равен 30 нг/мл. Выявлена связь между
концентрацией нифедипина в крови и гемодинами-
ческим эффектом. Начало действия нифедипина при
приеме капсул внутрь наступает через 30-60 мин. Ге-
модинамический эффект продолжается от 4 до 6 ч (в
среднем 6,5 ч). Разжевывание препарата ускоряет на-
чало его действия. Эффект при сублингвальном при-
менении наступает через 5-10 мин, достигая макси-
мума через 15-45 мин. Антиангинальный эффект не-
сколько уступает действию нитроглицерина.

Внутрь назначают по 10-20 мг 3-4 раза в день в
капсулах и в обычных таблетках, под язык — 10 мг с
учетом индивидуальной переносимости. При неэф-
фективности дозу препарата увеличивают до 20 мг 4
раза в сутки. Нифедипин в дозе 10 мг под язык при-
водит к снижению АД в течение 20-60 мин. При ар-
териальной гипертонии среднетяжелого течения до-
зы препарата составляют обычно 20 мг 3 раза в сут-
ки.

Нифедипин можно также вводить внутривенно:
0,2 мг медленно капельно либо с помощью специ-
альной дозирующей системы. Внутривенное введе-
ние используют для лечения больных с вазоспасти-
ческой стенокардией, во время и после коронарной
ангиопластики и операции аорто-коронарного шун-
тирования.

У детей, страдающих артериальной гипертонией,
доза нифедипина колеблется от 0,25 до 0,5 мг/кг
массы тела на прием, а у детей, страдающих гипер-
трофической кардиомиопатией, начальная доза со-
ставляет 0,6 мг/кг.сут и в последующем повышается
до 0,9 мг/кг.сут.

У пожилых больных снижен метаболизм нифеди-
пина при первом прохождении через печень; вслед-
ствие этого Т|/2 препарата у них вдвое длиннее, чем
у молодых пациентов. Эти различия, а также вероят-
ность уменьшения церебрального кровотока из-за
резкой периферической вазодилатации определяют

начальную дозу нифедипина у пожилых в 5 мг. У
препаратов с замедленным высвобождением Т|/2 У
пожилых также увеличивается в 1,5 раза, поэтому
принимать эти препараты им следует в дозах от 20 до
60 мг 1 раз в сутки. У больных циррозом печени Т]/2
увеличивается вследствие снижения активности фар-
макометаболизируюших ферментов, уменьшения пе-
ченочного кровотока и гипопротеинемии (повыше-
ния свободной фракции препарата в крови). Это
диктует необходимость уменьшения суточной дозы
препарата. Хроническая почечная недостаточность,
сеансы проведения гемодиализа и перитонеального
диализа не влияют на фармакокинетику нифедипи-
на.

Лекарственные взаимодействия. Нифеди-
пин влияет на фармакокинетику других лекарств, из-
меняя их метаболизм в печени. Так, описано, что
при сочетании нифедипина с пропранололом повы-
шается биодоступность последнего из-за подавления
метаболических превращений Р-адреноблокаторов
при первом прохождении через печень. Нифедипин
может привести к повышению концентрации дигок-
сина. Ингибитор метаболизма циметидин, а также
дилтиазем повышают концентрации нифедипина в
крови.

Верапамил (изоптин, финоптин) относится к про-
изводным фенилалкиламинов, оказывает не только
вазодилатирующее, но и выраженное отрицательное
инотропное действие и урежает ЧСС. АД под вли-
янием препарата в обычных дозах снижается незна-
чительно. Существенно подавляются проводимость
по атриовентрикулярному соединению и автоматизм
синусового узла. Это позволяет применять препарат
для лечения суправентрикулярных нарушений сер-
дечного ритма. Верапамил является препаратом вы-
бора для лечения стенокардии вазоспастического ге-
неза (стенокардия Принцметала). Он обладает высо-
кой эффективностью и при стенокардии напряже-
ния, а также при сочетании стенокардии с суправен-
трикулярными нарушениями ритма.

При внутривенном введении максимальный гипо-
тензивный эффект развивается через 5 мин, пик деп-
рессии атриовентрикулярного проведения наступает
через 10-15 мин и длится в течение 6 ч. При приеме
препарата внутрь действие начинается через 1-2 ч и
совпадает с максимумом концентрации в крови.

Фармакокинетика. Несмотря на хорошую аб-
сорбцию из желудочно-кишечного тракта при при-
еме внутрь (до 95%) биодоступность препарата низ-
ка и составляет 10-20%. Это объясняют высокой сте-
пенью связывания препарата с белками плазмы (ot|-
кислым гликопротеином и альбумином в среднем
90%), а также интенсивным метаболизмом при пер-
вом прохождении через печень. Верапамил быстро
метаболизируется в печени путем N-деалкилирова-
ния и О-деметилирования, распадаясь на несколько
метаболитов. Накопление основного препарата и его
метаболитов в организме объясняет усиление эффек-
тивности при курсовом приеме верапамила. На-
ибольшее значение среди метаболитов имеет норве-
рапамил, так как из них только он обладает гемоди-
намическими свойствами (около 22% вазодилатиру-
ющей активности по сравнению с верапамилом).

Период полувыведения верапамила — около 5 ч.
Действие верапамила после приема внутрь начинает-
ся через I ч, достигает максимума через 2 ч и про-
должается до 6 ч. При внутривенном болюсном вве-
дении действие препарата начинается через 3-5 мин.
Однако уже через 10-20 мин оно заканчивается, что
отражает высокий уровень его метаболизма при пер-
вом прохождении через печень. Выводится верапа-
мил главным образом почками (70% дозы). Его ме-
таболиты выводятся почками и желудочно-кишеч-
ным трактом. При длительном применении верапа-
мила его клиренс снижается в 2 раза, а период полу-
элиминации увеличивается в 1,5 раза, что обусловле-
но угнетением ферментных систем печени, метабо-
лизирующих верапамил. Терапевтическая концен-
трация верапамила в крови — 100 нг/мл, в слюне —
80 нг/мл. Выявлена отчетливая связь между концен-
трацией основного вещества и его метаболита в кро-
ви и его антиангинальным эффектом. Толерантности
к верапамилу не возникает.

Внутрь препарат назначают в дозе 80-120 мг 3-4
раза в день, максимально — до 720 мг/сут. Внутри-
венно его вводят по 5-10 мг болюсом для лечения
суправентрикулярных аритмий.

Терапевтической концентрации в крови (150
нг/мл), необходимой для купирования тахиаритмий,
можно достичь путем инфузии 10 мг верапамила в
течение 2 мин или инфузией препарата в дозе 0,375
м г/м ин за 30 мин с последующим продолжительным
вливанием по 125 мг/мин.

Следует отметить, что суточные дозы верапамила
(от 160 до 960 мг/сут) отличаются от индивидуума к
индивидууму, что объясняют индивидуальными раз-
личиями в фармакокинетике. При длительном при-
менении препарата вследствие угнетения его метабо-
лизма в печени и накопления норверапамила «кор-
ректные» (т.е. безопасные) дозы верапамила состав-
ляют 160 мг 2-3 раза в сутки.

У детей для длительного лечения используют су-
точные дозы от 0,4 до 2,9 мг/кг (в среднем 1,36
мг/кг). Они обеспечивают эффективное лечение и
профилактику суправентрикулярной тахикардии;
при этом концентрация верапамила в крови состав-
ляет 248 нг/мл и норверапамила — 64 нг/мл. Следу-
ет помнить, что у детей Т|/2 укорачивается с возра-
стом.

Пожилым больным назначают более низкие дозы
верапамила из-за уменьшения скорости метаболиз-
ма, печеночного кровотока и более низкой (на 25%)
терапевтической концентрации препарата в крови.

У больных циррозом печени увеличены Т(/2 и
объем распределения, а тотальный клиренс препара-
та снижен. Существует мнение, что суточная доза ве-
рапамила у таких больных должна быть на 20%
меньше, чем у пациентов с нормальной функцией
печени.

Производные фенилалкиламинов второго поколе-
ния (анипамил, фалипамил, галлопамил, тиапамил)
также нашли применение в клинике.

Анипамил в отличие от верапамила обладает боль-
шей продолжительностью действия (до 36 ч), не вли-
яет на атриовентрикулярное проведение, оказывает
более мощное действие на сердце и сосуды, предуп-

реждает реперфузионные повреждения миокарда.

Фалипамин селективно воздействует на синусовый
узел (замедляет скорость деполяризации, увеличива-
ет продожительносгь потенциала действия); на уро-
вень АД не влияет. Показан преимущественно при
стенокардии напряжения и покоя и наджелудочко-
вых тахиаритмиях.

Тиапамил не обладает тканевой селективностью и
в 10 раз слабее верапамила, но в значительной мере
блокирует каналы Na+, что определяет его примене-
ние при желудочковых аритмиях.

В клинической практике применяются и произ-
водные дифенилалкиламинов (бепредил, циннари-
зин, флюнаризин, лидофлазин, пергекселин, прени-
ламин).

Циннаризин и флюнаризин относятся к антагони-
стам Са++ группы В, блокирующим вход Са++ в
клетку лишь на 60-70%. Они используются преиму-
щественно в неврологической клинике, у больных с
цереброваскулярной недостаточностью.

Бепредил является препаратом, блокирующим
медленные натриевые и кальциевые каналы, чем оп-
ределяется его воздействие не только на сосуды, но
и на проводящую систему сердца. При применении
бепредила изменяются электрофизиологические
свойства: наблюдается торможение фазы «0» Умакс,
удлинение рефрактерного периода предсердий и же-
лудочков, а также потенциала действия желудочков,
укорочение потенциала действия волокон Пуркинье.
По влиянию н атриовентрикулярный узел этот пре-
парат близок к верапамилу и дилтиазему: вызывает
выраженное удлинение рефрактерного периода
предсердий. Однако он обладает и аритмогенными
свойствами: удлиняет интервал Q-T, способен при
гипокалиемии вызывать желудочковые аритмии.
Ближайший эффект проявляется дилатацией коро-
нарных и периферических сосудов, а отдаленный —
в виде отрицательного ино- и хронотропного эффек-
та.

Фармакокинетика. Период полуэлиминации
бепредила в среднем около 30 ч и удлиняется до 42
ч при длительном применении; 99% препарата нахо-
дится в крови в связанном с белком состоянии. То-
тальный клиренс равен 5,3 мл/мин.кг и он снижает-
ся при многократном применении. При приеме
внутрь препарат хорошо всасывается из желудочно-
кишечного тракта. Однако биодоступность снижает-
ся из-за эффекта «первого прохождения» через пе-
чень. В процессе оксидации в печени образуется 17
метаболитов, из которых 4-гидрокси1Ч-фенил-бепре-
дил обладает фармакологической активностью. Ме-
нее 0,1% неизмененного бепредила появляется в мо-
че и 1% в кале. Максимальная концентрация в кро-
ви достигается через 2-3 ч. При стенокардии напря-
жения и покоя, по некоторым наблюдениям, у боль-
ных I1I-1V функционального класса эффективно
внутривенное введение 2-4 мг/кг, с последующим
приемом 400 мг/сут (а по некоторым данным, до
800-1200 мг/сут). При лечении бепредилом необхо-
димо тщательно наблюдать за интервалом Q-T ЭКГ.
Наджелудочковые и желудочковые аритмии купиру-
ются внутривенным введением 4 мг/кг массы тела
или приемом 300-400 мг препарата внутрь. Бепредил

имеет преимущество перед верапамилом и дилтиазе-
мом при аритмиях, связанных с синдромом WPW.

При лечении бепредилом необходимо соблюдать
ряд предосторожностей нельзя сочетать его с тиази-
довыми диуретиками, кордароном, соталолом, хини-
дином, дизопирамидом, трицикличесими антидеп-
рессантами и следует контролировать уровень К+ и
Mg++ в плазме крови.

Дилтиазем (дильзем) — производное бензотиазе-
пина — является новым типом антагонистов каль-
ция. Препарат ингибирует поступление кальция в
клетки гладкой мускулатуры, блокируя медленные
кальциевые каналы. Это вызывает дилатацию арте-
риол, в особенности коллатеральных коронарных со-
судов, благодаря чему увеличивается коронарное
кровообращение. Отмечается также некоторое воз-
растание почечного кровотока. Дилтиазем уменьша-
ет агрегацию тромбоцитов, что следует учитывать
при его применении. По данным клинических те-
стов, дилтиазем уменьшает потребность сердечной
мышцы в кислороде и отодвигает начало ишемичес-
ких болей

Фармакокинетика. Принятый перорально
дилтиазем всасывается почти полностью. Из-за осо-
бенностей метаболизма его биодоступность равна
приблизительно 45% (табл. 11.5). Около 80% дилти-
азема находится в плазме в связанном виде, но толь-
ко 40% связано с альбумином. Поэтому дигоксин,
гидрохлортиазид, пропранолол, салициловая кисло-
та, варфарин не оказывают никакого влияния на
концентрацию свободного дилтиазема в плазме кро-
ви. Т|/2 составляет около 3 ч. Дилтиазем почти пол-
ностью метаболизируется с появлением активного
метаболита — дезацетилдилтиазема, и только 0,1-4%
его выделяется в неизмененном виде. Гемодинами-
ческий эффект хорошо коррелирует с концентраци-
ей дилтиазема в плазме.

Препарат применяют при стенокардии, стенокар-
дии Принцметала, различных формах артериальной
гипертонии.

По фармакологическому эффекту дилтиазем зани-
мает промежуточное положение между нифедипи-
ном и верапамилом. Он угнетает функцию синусово-
го узла и атриовентрикулярную проводимость в
меньшей мере, чем верапамил, а АД снижает мень-
ше, чем нифедипин.

Приема одной дозы дилтиазема (90 мг) достаточ-
но, чтобы увеличить толерантность больного, страда-
ющего стенокардией, к нагрузке, однако этот эф-
фект дклтиазема проявляется медленнее, чем после
приема нитроглицерина сублингвально.

Выпускается в таблетках по 30, 60, 90 и 120 мг.
Лечение дилтиаземом в индивидуально подобранной
дозе (180-360 мг/сут) или по 60-120 мг 3 раза в сут-
ки в течение нескольких недель уменьшает возмож-
ность появления болей при нагрузке и снижает по-
требность в нитроглцерине.

При стенокардии Принцметала большинство
больных чувствуют значительное улучшение после
двухнедельного лечения дилтиаземом. Благоприят-
ный эффект, полученный после кратковременного
лечения, сохраняется и при длительном приеме пре-
парата.

Воздействие дилтиазема на периферическое кро-
вообращение зависит, в частности, от тонуса крове-
носных сосудов. Как правило, лекарство не влияет
на нормальное артериальное давление, в большин-
стве случаев снижает повышенное давление, притом
как систолическое, гак и диастолическое. Совмест-
ное применение тиазидных диуретиков потенцирует
гипотензивный эффект дилтиазема.

Препарат нельзя применять при кардиогенном
шоке, сердечной недостаточности, синдроме слабо-
сти синусового узла, нарушении атриовентрикуляр-
ной проводимости, брадикардии. Не рекомендуется
принимать дилтиазем во время беременности и кор-
мления.

Недостатком антагонистов кальция I поколения —
верапамила, нифедипина и дилтиазема — является
короткая продолжительность действия (Т|/2 не более
3 ч), что требует 3-4 кратного приема в течение су-
ток. Прием антагонистов кальция короткого дей-
ствия сопровождается большим размахом терапевти-
ческой концентрации препаратов в плазме, вызыва-
ющим “пики” и “спады”, и неустойчивостью вазо-
дилатирующего эффекта. Известно, что все побоч-
ные эффекты антагонистов кальция дозозависимы и
проявляются на максимуме концентрации. При та-
ком режиме дозирования они плохо переносятся и
зачастую больные прекращают их прием, особенно
препаратов группы дигидропиридинов.

Для решения этих проблем создаются препараты
антагонистов кальция II поколения, к которым от-
носятся наряду с новыми лекарственными формами
препаратов — производных первых антагонистов
кальция, и новые производные дигидропиридинов,
бензотиазепина, фенилалкиламинов.

Это новые лекарственные формы с замедленным
высвобождением лекарственного вещества, обуслов-
ливающим пролонгированность действия, с одной
стороны, и постоянство терапевтической концентра-
ции, с другой.

Новые лекарственные формы представляют со-
бой:

1)	лекарственные формы с замедленным высво-
бождением препарата — retard или slow-relese — в ви-
де таблеток и капсул.

2)	лекарственные формы с 2-х фазным высвобож-
дением препарата — rapid — retard.

3)	лекарственные терапевтические системы 24-ча-
сового действия.

Ретардированные таблетки обычно представляют
собой микрогранулы, содержащие препарат, окру-
женные матриксной биополимерной основой. Сфор-
мированные по принципу “бутерброда”, в них по-
слойно растворяются основа или микрогранула, вы-
свобождая очередную дозу препарата. Это обеспечи-
вает пролонгированность действия.

Лекарственная форма может быть представлена в
виде растворимой капсулы, содержащей гранулы или
микрогранулы препарата на полимерной основе.

Сравнительная фармакокинетика простых и про-
лонгированных лекарственных форм антагонистов
кальция I поколения представлена в табл. 11.4, 11.5.

Фармакокинетически ретардированные лекар-
ственные формы отличаются:

-	замедлением скорости нарастания концентрации
в плазме: если для обычных лекарственных форм ан-
тагонистов кальция начало действия наблюдается в
течение 1 ч, то для ретардированных — через 2-3 ч;

-	увеличивается время достижения максимальной
концентрации (Ттах), составляя соответственно 2 и
5 ч;

-	ввиду длительности поддержания концентрации
в плазме увеличивается период полувыведения в
среднем с 2 до 5-8 ч.

Различаются и уровни достигаемых плазменных
концентраций. Прослеживается общая закономер-
ность:

-	значение максимальной концентрации после
приема однократной дозы ретардированной формы
препарата в 1,5-2 раза меньше, чем после приема
простой формы, но после приема повторных доз
концентрация на steady state (постоянной концент-
рации) оказывается существенно выше;

-	отмечается стабильность концентрации в тече-
ние длительного времени, нет резких “пиков” и
“спадов”;

-	увеличивается и площадь под кривой “концетра-
ция-время” (AUC), отражающая взаимоотношение
концетрация-эффект, что свидетельствует об эффек-
тивности препарата.

Лекарственная форма с 2-фазным высвобожде-
нием типа rapid-retard форм — представлена Adalat
CL фирмы Байер (Германия). Уникальная ле-
карственная форма, содержащая микрогранулы
быстровысвобождаюшегося нифедипина (5 мг) и за-
медленного высвобождения (15 мг) (рис. 10). Такая
лекарственная форма позволяет ускорить начало
действия препарата за счет быстровысвобождаюшей-
ся фракции, а также пролонгировать действие за
счет медленновысвобождающейся фракции, при
этом терапевтическая концетрация поддерживается в
течение 8-10 часов. Достигаемая максимальная плаз-
менная концентрация нифезипина значительно вы-
ше, чем после приема ретаргированной формы, и
почти достигает уровня обычных таблеток и капсул
(рис.11).

Лекарственные терапевтические системы: типа
GITS — gastrointestinal therapeutic system (лекарствен-
ная форма нифедипина — Adelat GITS, фирмы Ба-
йер, Германия), Procardia XL (Фирмы Пфайзер,
США) и SODAS — spheroidal oral drug-absorbition sys-
tem (лекарственная форма верапамила, Verelan,
США). Лекарственные терапевтические системы ос-

Рис. 10. Выделение нифедипина из таблеток с двух-
фазным высвобождением (Adalat CL, 20 мг)

Сравнительная фармакокинетика простых и пролонгированных лекарственных форм
верапамила, нифедипина, дилтиазема

Препарат, лекарствен- ная форма, нг-мл/ч	AUC, нг/мл	с '-'max’ нг/мл	С steady state нг/мл	Т  1 max» ч	Т1/2» ч
Верапамил					
обычные	1227±483	160,1	154,3	1,2±0,5	1,4
таблетки		±			
(120 мг 3 р)		77,3			
медленно-	1958±1185	100,5	163,2	5,3±1,5	8,7
высвобожда-					
ющиеся		+			
таблетки					
(240+120 мг)		79,7			
Дилтиазем					
обычные	1035±113	207,4	290,7	1,2±0,2	4,4
таблетки		±25,8	±49,8		
(60 мг 2 р)					
таблетки	884±102	48,7	121,4	2,3±0,3	5,5
ретард		+6,1	±13,4		
120 мг					
200	1773±185	154	307	2,4±0,5	6,9
мг		±22	±35,5		
Нифедипин					
мягкие					
капсулы	372±90	100		0.5-1	1-1.5
обычные					
таблетки	537	65		1-2	2-3
таблетки-					
ретард	304±98	26-40		4	3.2
таблетки с	W					
двухфазным					
высвобождением		46-76		1.6-3.6	3.7-4.3
жесткие капсулы					
(G1TS)	337± 117	20-30		6	

Рис.11. Сравнение кривых концентраций нифедипи-
на в плазме после применения таблеток с двухфазным
высвобождением.

нованы на высвобождении препарата из лекарствен-
ной формы под влиянием осмотических сил. Эта ле-
карственная форма состоит из 2 слоев: один слой
— гранулы, содержащие препарат, второй- полимер-
ное осмотически-действуюшее вещество. Снаружи
таблетка покрыта нерастворимой полунепроницае-
мой мембраной, пропускающей воду и не пропуска-
ющей ионы и лекарственное вещество. Со стороны
слоя с гранулами препарата в оболочке просверлено
с помощью лазерной техники определенной величи-
ны отверстие, через которое будет выделяться ле-
карство (рис. 12).

После поглатывайия в просвете ЖКТ вода прони-
кает через полупроницаемую оболочку, растворяя
гранулы с препаратом до суспенсии и расширяя ос-

Таблица 11.5

Характеристика различных лекарственных форм верапамила, нифедипина и дилтиазема

Лекарственная форма	Коммерческие названия	Доза, мг	Кратность приема	Суточная доза, мг
Верапамил обычные таблетки	Calan , Isopt in, Finoptin	40,80,120	3	240-360
медленно- высвобож- дающиеся капсулы  (SODAS - sphe- roidal oral drug absorbition system)	Verelan	120,180,240	1	240-480
медлен но- высвобождаю- щиеся таблетки (slow-release)	Calan SR, Insoptin SR	120,180,240	1	180-480
Нифедипин обычные мягкие капсулы	Adalat, Nifelat	5,10,20	3	30-60 (до 120)
обычные таблетки	Corinfar,Cordafen	10	3	30-60  (до 120)
медленно- высвобождаю- щиеся таблетки (retard)	Adalat SR,  Nifelat LP, Nifehexal retard	20,40	2	20-40  (до 80)
таблетки с двухфазным высвобождением (rapid-retard)	Adalat CL	20	2	40-80
жесткие капсулы с замедленным высвобождением (GITS- gastrointestinal therapeutic system)	Procardia XL Adalat GITS	30,60,90  30	1  1	90-120  30-120
Дилтиазем обычные таблетки	Cardizem, Cardil, Dilzem	30,60,90,120	3-4	до 360
медленно- высвобожда - юшиеся капсулы (slow-release)	Cardizem SR, Ahiazem RR, Diltaretard  Cardizem CD, Dilacor XR	60,90,120  180,240,300	2  1	до 360  до 360
медленно-	Dilzem SR	120,200	2	до 360

высвобожда-
ющиеся таблетки

Рис.12 Строение капсулы нифедипина.

I — отверстие; 2 — полупроницаемая мембрана;

3 - гранула нифедипина; 4 - осмотически действующее
вещество.

мотически действующее вещество. По мере его рас-
ширения происходит выдавливание препарата через
заданное отверстие Скорость высвобождения препа-
рата не зависит от pH и моторики ЖКТ, она посто-
янна в течении всего времени действия и обеспечи-
вает постоянство плазменной концентрации препа-
рата в течение 24 ч.

Желудочно-кишечная лекарственная терапевти-
ческая система GITS отличается от других ретарди-
рованных форм. Ретардированные формы дают бо-
лее высокие максимальные плазменные концентра-
ции в виде «пиков» с последующим медленным сни-
жением. Для GITS характерен постоянный уровень
концентрации, без «пиков» и «спадов».

Характеристика наиболее известных лекарствен-
ных форм антагонистов кальция I поколения
представлена в табл. 11.5. Суточные дозировки обыч-
ных и пролонгированных лекарственных форм оди-
наковы, а режим дозирования их отличается только
кратностью приема в сутки. Для лекарственных
форм нифедипина иногда суточные дозы пролонги-
рованных форм даже превышают средние суточные
дозы, при этом переносимость их гораздо лучше. Эк-
вивалентность доз нифедипина G1TS с антаюниста-
ми кальция I поколения представлена в табл. 11.6.

Переносимость новых лекарственных
форм антагонистов кальция. Несмотря на при-
менение новых лекарственных форм антагонистов
кальция в тех же суточных дозировках, что и обыч-
ных форм, переносимость их у больных значительно
выше.

Хотя известно, что побочные эффекты (ПЭ) анта-
гонистов кальция дозозависимы и проявляются на
«пике» их концентрации, в их реализации ведущее
значение играет скорость нарастания терапевтичес-
кой концентрации.

Так, ввиду медленного увеличения концентрации
при использовании пролонгированных лекарствен-
ных форм вазодилатирующий эффект нарастает мед-
ленно. В отсутствии резкого изменения гемодинами-
ки (как это имеет место при приеме обычных ле-
карственных форм), минимально активируется и
симпатико-адреналовая система, что имеет особен-
ное значение для группы дигидропиридинов В отли-
чие от обычных лекарственных форм нифедипина,
при использовании нифедипина GITS концентрация
норадреналина практически не изменяется.

Это проявляется отсутствием значимой рефлек-

Эквивалентные дозы нифедипина GITS и
антагонистов кальция I поколения

Д о з а ( мг )

Нифедипин GITS Нифедипин Дилтиазем Верапамил

30	< 40	< 120	< 240
однократно в сутки			
60 однократно в сутки	50-70	180-270	150-360
90	>70	>270	>360

однократно в сутки

торной тахикардии у больных, а также более
быстрым влиянием на регресс гипертрофии миокар-
да левого желудочка.

Сравнение выраженности частоты побочных эф-
фектов при использовании обычных таблеток нифе-
дипина и нифедипина GITS представлено в табл.
11.7. Как видно, значительно уменьшается частота
таких наиболее характерных побочных явлений ни-
федипина, как головная боль, головокружение, при-
ливы к лицу, отеки лодыжек, обусловленных
быстроразвивающимся вазодилатирующим действи-
ем. Для нифедипина GITS их частота возникновения
уменьшается в 3-4 раза, что и обеспечивает хорошую
переносимость, даже в высоких дозах. Общая часто-
та ПЭ снижается с 33% до 10%, а при длительном
приеме нифедипина GITS даже до 3%.

Таким образом, новые лекарственные формы ан-
тагонистов кальция обладают рядом преимуществ
перед препаратами I поколения:

1)	продолжительностью действия на протяжении
12-24 ч

2)	стабильностью плазменной концентрации (нет
«пиков» и «спадов»), а значит и стабильностью эф-
фекта, с одной стороны, и лучшей переносимостью
с другой.

3)	удобством приема (1-2 раза в сутки), что более
полно отвечает требованиям для гипотензивных пре-
паратов I ряда.

Таблица 11.7

Сравнение частоты побочных эффектов антагонистов
кальция I поколения в простой и пролонгированной
лекарственной форме

Побочные эффекты	Нифедипин простой (%)	Дилтиазем  (%)	Верапамил  (%)	Нифедипин GITS (%)
Головная	28	13	13	8
боль				
Голово-				
кружение	28	7	0	6
Приливы	22	2	13	6
к лицу				
Тошнота	8	6	7	5
Отеки	28	2	2	7
Нервозность	19	3	7	6
ВСЕГО:	33	24	37	10

Антагонисты кальция второго поколе-
ния представлены преимущественно производными
дигидропиридинов. Отличительной их особенностью
является высокоспецифическое воздействие на от-
дельные органы и сосудистые русла (нимодипин —
на мозговые сосуды, нисолдипин — на коронарные
артерии), более мощное воздействие, чем у нифеди-
пина (исрадипин, фелодипин, амилодипин), дли-
тельный период полуэлиминации и очень небольшое
по сравнению с нифедипином число побочных эф-
фектов.

Новые препараты из группы бензотиазепинов —
клентиазем (в 4 раза мощнее дилтиазема), КТ-362 и
SD-32I1 находятся в стадии клинического изучения
и их место среди антагонистов Са++ уточняется.

Никардипин (пердипин) — антагонист Са++ с пре-
имущественно вазодилатирующими свойствами.

Фармакокинетика. Препарат быстро и хорошо аб-
сорбируется и быстро элиминируется. Пик концен-
трации при приеме внутрь — через 20 мин — 2 ч. За
счет пресистемного метаболизма могут быть доволь-
но значительные различия в терапевтической кон-
центрации в крови (30-110 нг/мл). Биодоступ-
ность — 7-30%. Период полувыведения равен 4-5 ч,
клиренс составляет 7-13 мл/мин/кг. Препарат мета-
болизируется в печени, однако данных о его вли-
янии на активность микросомальных ферментов нет.
Выводится с мочой в виде соединений с глюкуроно-
вой кислотой. У препарата нет существенных разли-
чий в фармакокинетике у лиц молодого и пожилого
возраста, хотя при почечной недостаточности пока-
затели AUC и Смаке повышаются.

Никардипин выпускается в таблетках по 10 и 30
мг и в ампулах.

При артериальной гипертонии препарат применя-
ют в дозе 30-120 мг/сут в 3 приема; для купирования
криза или при тяжелой гипертонии можно вводить
препарат внутривенно в дозе 4-7,5 мг/ч. У больных
стенокардией оптимальной считается доза 90 мг/сут.

Нисолдипин (баймикард) по механизму действия
близок к никардипину.

Фармакокинетика. При приеме внутрь до-
вольно быстро всасывается; биодоступность — 4-8%,
полно и прочно связывается с белками плазмы кро-
ви (на 99,7%). Максимум концентрации в крови на-
ступает через 1,5 часа (1-4 нг/мл). Препарат имеет
высокий клиренс — 0,5-0,95 л/ч.кг и большой объем
распределения — 2,3-7,1 л/кг. Фармакокинетическая
кривая имеет трехфазный характер: Т|/2а — 4 мин,
Т|/2р — от 2 до 15 ч.

Метаболизм препарата происходит в печени и ос-
новные метаболиты, а их 5, экскретируются с мочой.
При циррозе печени Tj/2 увеличивается почти в 2
рам, что требует уменьшения дозы. При почечной
недостаточности коррекции дозы препарата не тре-
буется.

При нестабильной стенокардии назначают препа-
рат по 10 мг 2 раза в сутки, при стабильном тече-
нии — по 10 мг 1-2 раза в сутки. Имеются данные об
эффективности применения нисолдипина при сер-
дечной недостаточности. При артериальной гиперто-
нии дозы колеблются от 5 до 20 мг 1-2 раза в день.

Взаимодействие с другими лекарствами.

Нисолдипин приводит к повышению уровня дигок-
сина в крови на 16-20%, повышает биодоступность
пропранолола на 43% (вследствие повышения крово-
тока в желудочно-кишечном тракте и подавления
эффекта метаболизма первого прохождения через
печень) и концентрацию пропранолола в крови — на
68%.

Нитрендипин (байпресс) является антагонистом
Са++ с преимущественно вазодилатирующим эф-
фектом, структурно близок к нифедипину. Препарат
не влияет на синусовый и атриовентрикулярный
узел. После приема 20 мг препарата у больных с лег-
кой и среднетяжелой гипертонией наблюдается сни-
жение систолического и диастолического АД на
15-20%; имеются данные о повышении сократитель-
ной функции сердца, не связанной с рефлекторной
тахикардией.

Фармакокинетика. При приеме внутрь хоро-
шо всасывается, биодоступность — 60-70%, макси-
мальная концентрация в крови достигается через 1-2
ч. В крови препарат на 98% связывается с белками
плазмы. Препарат почти полностью метаболизирует-
ся в печени путем оксидации и 30% его выделяется
с мочой в виде четырех полярных метаболитов. Т|/2
составляет 8-12 ч. Концентрация в плазме крови —
9-42 нг/мл. У лиц пожилого возраста период полу-
элиминации и концентрация в крови увеличиваются.
Тотальный клиренс препарата — 1,3 л/мин. Связи
между концентрацией препарата в крови и гипотен-
зивным эффектом не наблюдается. У больных цир-
розом печени увеличивается площадь под кривой
«концентрация — время», Т|/2 и концентрация нит-
рендипина в плазме крови, что требует уменьшения
суточной дозы препарата (табл. 11.8).

Нитрендипин может привести к повышению в 2
раза концентрации дигоксина в крови. Ранитидин,
циметидин, дигоксин не изменяют концентрацию
нитрендипина в крови. Метопролол, ацебутолол,
атенолол и ранитидин могут снизить плазменный
клиренс нитрендипина. Препарат показан больным
артериальной гипертонией, в том числе низкорени-
новой, и у пожилых лиц; изучается вопрос о возмож-
ности применения его при сердечной недостаточно-
сти. Нередко нитрендипин комбинируют с 0-адре-
ноблокаторами. Применяют в дозе 10-20 мг 1-2 раза
в день, у лиц пожилого возраста — по 5-10 мг/сут.

Побочные явления при применении нитрендипи-
на (головная боль, приливы, сердцебиение, отеки)
обусловлены его вазодилатирующим эффектом. При
длительном лечении внезапная отмена препарата в
5-10% случаев может привести к развитию синдрома
отмены: головокружение, тошнота, утомляемость и
усталость.

Амлодипдн (норваск) — антагонист кальция второ-
го поколения.

Фармакокинетика. Биодоступность амлоди-
пина составляет 60-65%. Всасывание происходит
медленно, и пик концентрации в крови достигается
в пределах 6-12 ч. В крови он на 97,5% связан с бел-
ком. Метаболизм препарата осуществляется преиму-
щественно в печени, где образуются неактивные ме-
таболиты, экскретирующиеся с мочой. Концентра-
ция в крови через 24 ч после приема 2,5-10 мг со-

Некоторые показатели фармакокинетики антагонистов кальция

Препарат	Всасывание. %	Био доступ- ность	Эффект первого прохож- дения через печень	Актив- ные мета- боли- ты	Экскреция	Т1/2- 4	Коррекция доз			
							связь с белка- ми, %	у по- жи- лых	при цир- розе пече- ни	при ХПН
Верапамил	90-95	10-20	+	+	70% — почки  15% - ЖКТ	3-7	84-93	+	+	+(тяж)
Нифедипин	90-95	45-68	+	-	почки	3 — капе. 95 5-11 таб.		+	+	
Дилтиазем	90	45		+	65% - ЖКТ  35% — почки	2-7	80-86	+	+	+
Амлодипин	плохо медленно	60-65	+	-	почки	35-45	95	+	4-	-
Фелодипин	быстро	15	+	-	почки	2,5-14	99	+	+	-
Галлопамил	90	15		-	ЖКТ, частично почки	4-5	84-90	+	+	-
Исрадипин	полностью	20	+	-	ЖКТ, почки	8	96	+	+	+(тяж)
Никардипин	полностью	7-30	+	-	почки	4-5	98	+	+	-
Нимодипин	быстро	12	+	+	почки	2,8	высокая	+	+	+
Нисолдипин	быстро	4-8		-	почки	2-13	99	+	+	-
Нитрендипин	хорошо	60-70		-	60% - ЖКТ  30% — почки	7-8	98	+	+	-

Примечание.

ХПН — хроническая почечная недостаточность;

ЖКТ — желудочно-кишечный тракт.

ставляет 2-12 нг/мл. При длительном приеме амло-
дипина наблюдается постепенное увеличение его
концентрации и Т|/2. Объем распределения —
20 л/кг, общий клиренс — 0,5 мл/мин.кг. Т^2 колеб-
лется от 35 до 45 ч. В отличие от других антаюнистов
Са++ кривая концентрации амлодипина в крови
носит плавный характер, без “пиков” и “спадов”. Не
взаимодействует с другими лекарствами

У больных артериальной гипертонией доза препа-
оата равна 2,5-10 мг 1 раз в сутки, а при стабильной
стенокардии — 10 мг в сутки. Место амплодипина в
лечении больных ИБС требует уточнения, однако
его эффективность выше, чем дилтиазема и
атенолола. При “немой” ишемии миокарда
значительно уменьшается число эпизодов депреси и
ST. У людей пожилого и старческого возраста кли-
ренс препарата снижается, что требует уменьшения
дозы. Выявлено изменение фармакокинетики амло-
дипина у больных циррозом печени, что диктует не-
обходимость коррекции их суточной дозы. Заболева-
ния почек не влияют на фармакокинетику препара-
та.

В многолетнем исследовании у пожилых TOMMS
показано, что амлодипин более эффективно снижает
давление, чем препараты сравнения (атенолол,
хлорталидон, эналаприл, доксацезин).

Фелодипин — антагонист кальция с высокой сосу-
дистой селективностью, в 7 раз превышающей нифе-
дипин.

Фармакокинетика. Фелодипин при приеме
внутрь быстро абсорбируется. Максимум концентра-
ции наблюдается через I ч. Низкая биодоступность
(около 15%) обусловлена высокой скоростью мета-
болизма в печени. С белком связывается 99% препа-
рата. Начало действия, проявляющееся в гипотен-
зивном эффекте, наступает через 15-45 мин после
приема внутрь или внутривенного введения. У здо-
ровых людей концентрация в крови колеблется от 5
до 40 нг/мл при приеме 50-40 мг препарата. Tj/2 ко-
леблется от 2,5 до 14 ч; клиренс составляет от 1,2 до
1,6 л/мин.

Препарат эффективен у больных ИБС с сердечной
недостаточностью и других заболеваниях в дозе по
10 мг 3 раза в лень. Больным стенокардией назнача-
ют дозы по 5-10 мг 2-3 раза в день, а при артериаль-
ной гипертонии — по 5-10 мг 2 раза в сузки. При ар-
териальной гипертонии фелодипин можно комбини-
ровать с p-адреноблокаторами. У больных циррозом
печени вследствие высокой скорости пресистемной
элиминации необходимо уменьшать суточную дозу
препарата. При хронической почечной недостаточ-
ности нет необходимости в коррекции дозы препара
та, поскольку скорость его метаболизма в печени вы-
сокая. Фелодипин взаимодействует с дигоксином,
повышая его концентрацию в крови на 11-47%, и
фармакодинамически — с р-адреноблокаторами.

Исрадипин (ломир). Фармакокинетика. Би-
одоступность препарата около 20%; абсорбируется
он довольно быстро: через 1,6 ч наблюдается макси-
мальная концентрация в крови (10 нг/мл). Препарат
подвергается интенсивному метаболизму вследствие
«первого прохождения» через печень, с образовани-
ем неактивных соединений, элиминирующихся с фе-
калиями и мочой. Около 96% препарата связано в
крови с белком. Т|/2р равен 8 ч, Vd высокий — 4
л/кг, а клиренс довольно низкий — 0,7 л/мин.

Больным стенокардией назначают препарат по
2,5-7,5 мг 2-3 раза в сутки (что соответствует дозе
нифедипина 10-30 мг), а при артериальной гиперто-
нии в дозах от 5 до 20 мг. Обычно доза, равная 5-7,5
мг, эффективна у 70-80% больных артериальной ги-
пертонией. Антиангинальный эффект длится в тече-
ние 9 ч, а через 2 нед появляются типичные для ди-
гидропирина побочные действия — отек стоп, по-
краснение лица. У больных с застойной недостаточ-
ностью кровообращения пользуются внутривенной
инфузией препарата, который вводят в течение 30
мин в дозе 0,1 мг/кг.мин, а затем еще 0,3 мкг/кг в
течение 30 мин.

У больных пожилого и старческого возраста одни
и те же дозы исрадипина дают более высокую кон-
центрацию препарата в крови, чем у молодых. У
больных циррозом печени концентрация препарата в
крови выше, что связано с изменениями фармакоки-
нетики. При тяжелой почечной недостаточности па-
дает биодоступность исрадипина.

Лацидипин является липофильным антагонистом
кальция дигидропиридинового ряда с бутиловым ос-
татком, быстрого действия и продолжительностью
эффекта, связанной с трехмерным его распределени-
ем: в водной фазе, местах связывания с дигидропи-
ридиновыми рецепторами и липидном компоненте
(липофильных зонах клетки, двуслойной клеточной
мембране).

Фармакокинетика. Абсорбция быстрая — до
23%. Подвергается активному пресистемному мета-
болизму, в результате чего образуются неактивные
метаболиты, которые экскретируют с желчью и фе-
калиями (до 70%) и 30% с мочой. Биодоступность
равна 18.5%, с индивидуальными вариациями от 4 до
52%. Максимальная концентрация в плазме достига-
ется за 1 ч и прямо зависит от дозы препарата. Пос-
тоянная концентрация устанавливается через трое
суток постоянного приема. Связывается с белками
плазмы на 90%, несмотря на низкую плазменную
концентрацию создает высокую концентрацию в
клеточных мембранах с высокой степенью связыва-
ния с ними и низкой диссоциацией. Конечный пе-
риод полувыведения равен 8 ч.

У больных с циррозом печени метаболизм перво-
го прохождения через печень снижен, вследствие че-
го дозу надо уменьшить вдвое. У больных с тяжелой
ХПН фармакокинетическая кривая не отличается от
здоровых и дозу препарата изменять не следует.

У пожилых максимальная концентрация в плазме
крови и AUC были примерно в 1.5-2 раза выше, чем
у лиц до 65 лет.

У добровольцев 4 мг лацидипина соответствовали
10 мг нифедипина, однако начало эффекта описыва-

ли позднее, и продолжительность короче,чем у лаци-
дипина.

Гемодинамически лацидипин проявляется значи-
тельным приростом мозгового кровотока, обуслов-
ленного дилатацией артериол. Кроме того, он вызы-
вает отчетливое улучшение диастолического напол-
нения левого желудочка и благоприятно влияет на
функцию почек у больных артериальной гипертони-
ей. Применение однократно 4 мг препарата приво-
дит к падению периферического сопротивления, ар-
териального давления, повышению сердечного выб-
роса, фракции изгнания и частоты сердечных сокра-
щений. На легочные функции эффекта нет, хотя ле-
гочное сосудистое сопротивление снижается.

Доза и назначение. Доза 4 мг в сутки оказы-
вает клинический антиишемический и гипотензив-
ный эффект в течение суток, что подтверждено су-
точным мониторированием артериального давления.
По потребности возможно увеличение дозы до 6-8
мг в сутки.

Плацебо-контролируемые исследования показали,
что 4-6 мг лацидипина эквивалентны 50 мг атеноло-
ла, 25 мг гидрохлортиазида и 20 мг ретардированно-
го нифедипина.

У пожилых больных начальная доза 2 мг в сутки и
при хорошей переносимости она может быть увели-
чена до 4 мг в сутки.

Побочные эффекты аналогичные другим дигидро-
пиридинам (головная боль, головокружение, прили-
вы лица, отеки лодыжек), однако значительно реже,
чем у нифедипина.

Нимидипин (нимотоп) относится к селективным
антагонистам кальция с высокой тропностью к моз-
говым сосудам.

Фармакокинетика.. При приеме внутрь быстро
всасывается, и концентрация достигает максимума
через 40 мин (80 нг/мл). Начало гипотензивного дей-
ствия через 1 ч; Tj/2 равен 2,8 ч. У больных циррозом
печени начало действия препарата замедляется до 3-4
ч, продолжительность гипотензивного эффекта удли-
няется, что требует уменьшения дозы препарата. При
заболеваниях почек период полуэлиминации увели-
чивается до 22 ч. Лишь 0,1% нимодипина после при-
ема внутрь выделяется в неизмененном виде с мочой.
Применяют обычно по 30-40 мг 3-4 раза в день.

Имеются достаточно убедительные данные об эф-
фективности внутривенного введения нимодипина в
начальной фазе инсульта и при субарахноидальных
кровоизлияниях. При церебральных катастрофах
применяют по 0,35 мг/кг в течение 4 ч, а затем 30-40
мг 2-3 раза в сутки. При такой схеме лечения досто-
верно уменьшается число осложнений и побочных
эффектов при инсульте и субарахноидальных крово-
излияниях, а также летальность

Форидон — отечественный оригинальный препа-
рат, антагонист кальция. Т|/2 равен 1,5-2 ч. Препарат
в дозе по 30 мг 4-5 раз в сутки обеспечивает антиан-
гинальный эффект, сравнимый с таковым при при-
менении адекватных доз нифедипина и дилтиазема.

Лидофлазин (клиниум) относится к производным
фенилалкиламинов. Считают, что при его длитель-
ном (многомесячном) применении увеличивается об-
разование коллатералей в миокарде, обусловленное
изменением чувствительности гладких мышц к аде-

нозину При этом повышается вазодилатирующий
эффект аденозина и АТФ на уровне коронарных кол-
латералей. Лидофлазин не включается в метаболизм
миокарда, не влияет на частоту и силу сердечных со-
кращений. Применяют внутрь по 240-360 мг/сут в 2-3
приема на протяжении 2-6 мес.

Обычно препарат назначают при нетяжелой стено-
кардии и наличии локального неокклюзирующего
стеноза одной из ветвей венечных артерий. При рас-
пространенном стенозирующем атеросклерозе и
остром инфаркте миокарда препарат не назначают.

Противопоказания к назначению анта-
гонистов кальция. Считают, что нифедипин не
следует назначать при исходной гипотонии, синдро-
ме слабости синусового узла, беременности. Верапа-
мил противопоказан при нарушениях атриовентрику-
лярной проводимости, синдроме слабости синусово-
го узла, выраженной сердечной недостаточности и
при артериальной гипотонии.

Контроль за лечением. О действии верапа-
мила и дилтиазема судят по уровню АД и ЧСС. При
длительном лечении необходимо следить за измене-
нием интервала P-Q на ЭКГ, поскольку он тормозит
атриовентрикулярную проводимость. При лечении
нифедипином следят за возможным учащением ЧСС,
контролируют уровень АД и состояние периферичес-
кого кровообращения. При появлении отеков голе-
ней необходимо уменьшить дозу нифедипина или на-
значить диуретики. Часто отеки проходят без измене-
ния терапии при ограничении физической активно-
сти больного.

Сочетанное применение. р-Адреноблокато-
ры могут потенцировать брадикардию и нарушение
атриовентрикулярной проводимости, вызываемые
антагонистами кальция. Гипотензивные средства и
диуретики могут усиливать гипотензивный эффект;
галотан усиливает угнетающее воздействие дилтиазе-
ма на деятельность сердца.

Случаи передозировки антагонистов кальция пока
неизвестны, в редких случаях лечение проводится с
помощью внутривенной инфузии хлорида кальция.

Побочное действие (табл. 11.9). Общими для
антагонистов кальция побочными действиями, свя-
занными с периферической вазодилатацией, являют-
ся гиперемия кожных покровов лица и шеи, артери-
альная гипотония, запоры. При приеме нифедипина
возможны тахикардия и отеки голеней и стоп, не
связанные с сердечной недостаточностью. Вследствие
кардиодепрессивного действия верапамил может вы-
зывать брадикардию, атриовентрикулярную блокаду
и в редких случаях (при применении больших доз) —
атриовентрикулярную диссоциацию. Артериальная
гипотония как побочный эффект может развиваться
в основном при внутривенном введении препаратов.
Головные боли, приливы встречаются примерно в
7-10% случаев, запоры — в 20%, тошнота — в 3%,
брадикардия (при применении верапамила и дилти-
азема) — в 25%, тахикардия — в 10% и отеки стоп —
у 5-15% больных.

Некоторые побочные эффекты антагонистов кальция

Побочный эффект Верапамил		Нифедипин	Дилтиазем
Артериальная гипотония	+	+	+
Гиперемия кожи лица и шеи	++	++ +	+
Головная боль	+		+
Отеки голеностопных суставов и голеней	+	+	+
Сердцебиения, боли в груди	+	+	+
Нарушения проводимости	++	-	+
Сердечная недостаточность	+	-	+
Брадикардия	++	-	+
Тошнота	+	-	+
Запоры	+	+	±
Диарея	-	+	-

Примечание. Знаками плюс обозначается разная степень выра-
женности побочного эффекта, знаком минус —
отсутствие его, плюсом-минусом — отсутствие
четких сведений.

Лекарства разных групп

При лечении больных со стенокардией использу-
ются и другие препараты, в состав которых входят
различные химические соединения. Следует подчер-
кнуть, что эти средства менее эффективны.

Карбохромен (интенсаин, интенкордин) является
производным хромена. Карбохромен увеличивает
коронарный кровоток; при длительном применении
способствует развитию коллатералей и улучшению
микроциркуляции крови. Ингибирует фосфодиэсте-
разу мышечной клетки, оказывает умеренное поло-
жительное инотропное действие и не обладает гипо-
тензивным эффектом. В первые минуты после внут-
ривенного введения повышает потребность миокар-
да в кислороде.

Фармакокинетика. Период полувыведения
метаболита карбохромена, который образуется после
внутривенного введения исходного препарата или
приема его внутрь, равен приблизительно 1 ч, а са-
мого карбохромена — 10 мин. Биодоступность пре-
парата составляет 28% дозы при длительном приме-
нении; средняя концентрация в крови — 0,06
мкг/мл, а пик концентрации после его приема
внутрь достигает 0,9 мкг/мл. При приеме внутрь 77%
кислого метаболита препарата выделяется с мочой,
остальное — с желчью.

Форма выпуска: таблетки по 0,075 г (75 мг), ампу-
лы, содержащие 0,04 г сухого (лиофилизированного)
препарата.

Карбохромен назначают внутрь по 150 мг 3 раза в
день после еды в течение нескольких месяцев.

Карбохромен применяют при стенокардии напря-
жения, обусловленной локальным стенозом одной —
двух коронарных артерий при стабильном течении

заболевания, но не у больных со стенозирующим
атеросклерозом венечных артерий. Нужно помнить,
что препарат следует отменять постепенно, умень-
шая дозировку. Однако антиангинальный эффект
карбохромена слаб.

Противопоказания. Препарат противопока-
зан при тяжелой стенокардии напряжения и покоя
на фоне распространенного атеросклеротического
стеноза венечных артерий, а также при язвенной бо-
лезни, гастритах, заболеваниях печени и почек с их
н едостаточ ностью.

Дипиридамол (курантил, персантин) воздействует
на микроциркуляцию крови в мелких сосудах, бло-
кируя агрегацию тромбоцитов, увеличивает коллате-
ральный кровоток и число коллатералей. У больных
с выраженным атеросклерозом общего увеличения
коронарного кровотока не наблюдается. Кроме того,
при внутривенном введении вследствие неблагопри-
ятного перераспределения кровотока от зоны ише-
мизированного участка миокарда дипиридамол мо-
жет вызывать отрицательный эффект — синдром
«обкрадывания». В связи с этим препарат использу-
ют для проведения теста (внутривенное введение) в
целях выявления скрытой коронарной недостаточно-
сти.

Выпускается в таблетках по 25 мг и в ампулах по
2 мл 5% раствора.

Назначают больным стабильной стенокардией с
локальным стенозом одной из ветвей венечных арте-
рий по 75 мг 3-4 раза в день. Не рекомендуется для
внутривенного введения в лечебных целях. Самосто-
ятельного значения для лечения больных стенокар-
дией не имеет.

Противопоказания. Распространенный сте-
нозирующий атеросклероз венечных артерий.

Молсидомин (корватон, сиднофарм) дает положи-
тельный инотропный эффект благодаря снижению
периферического венозного сопротивления и арте-
риального тонуса; уменьшает наполнение левого же-
лудочка кровью и напряжение миокарда, вследствие
чего снижается потребность последнего в кислороде;
улучшает коллатеральный кровоток, тормозит агре-
гацию тромбоцитов.

Фармакокинетика. Препарат всасывается че-
рез слизистую оболочку рта при приеме под язык и
в желудочно-кишечном тракте после приема внутрь.
Т|/2 составляет 3,5 ч, при внутривенном введении
регистрируется двухфазная кривая: Т|/2а (быстрая
фаза) — 3 мин, Т|/2р (медленная фаза) — 6-7 мин.
Максимальная концентрация (4,4 мкг/мл) достига-
ется через 1 ч. За сутки с мочой выводится до 90%
препарата.

Выпускается в таблетках по 0,002 (2 мг).

Применяют по 0,5-1 таблетке (1-2 мг) после еды
2-3 раза в день внутрь или для купирования присту-
па стенокардии сублингвально по 0,5-1 таблетке (эф-
фект наступает через 5 мин, продолжительность дей-
ствия около 5 ч). Комбинируют нередко с 0-адреноб-
локаторами.

Противопоказания. Кардиогенный шок, вы-
раженная артериальная гипотония, инфаркт миокар-
да, беременность в первые 3 мес.

Сочетанное применение антиангинальных средств

Антиангинальные средства применяют комплек-
сно в случаях недостаточной эффективности моноте-
рапии, когда невозможно повысить дозу препарата
из-за его непереносимости или наличия противопо-
казаний, а также в тяжелых случаях заболевания, ес-
ли большие дозы препарата не дают эффекта.

Адреноблокаторы и нитраты. Их сочетание яв-
ляется гемодинамически оправданным, так как оно
нивелирует противоположные влияния препаратов,
понижает потребность миокарда в кислороде и
уменьшает выраженность некоторых побочных явле-
ний. Например, 0-адреноблокаторы увеличивают
объем желудочков, что повышает их потребность в
кислороде, нитраты же обладают противоположным
действием. Если препараты, содержащие нитрогли-
церин, вызывают рефлекторное учащение сердечных
сокращений, опосредованное через симпатическую
нервную систему, то пропранолол дает противопо-
ложный эффект.

Адреноблокаторы и нифедипин. Это сочетание
позволяет значительно повысить толерантность
больных к физической нагрузке благодаря взаимно-
му потенцированию антиангинального эффекта. Ес-
ли при назначении одного нифедипина ЧСС может
несколько повыситься, то при указанном сочетании
тахикардия не наступает или отмечается даже уреже-
ние ЧСС. АД при этом изменяется незначительно.

0-Адреноблокаторы и верапамил. Это сочетание,
особенно при внутривенном введении, считается
противопоказанным из-за однонаправленного дей-
ствия как на проводящую систему сердца, так и на
сократимость миокарда. Известны случаи тяжелой
артериальной гипотонии, брадикардии и даже аси-
столии желудочков. Однако в последнее время появ-
ляются отдельные сообщения о хороших результатах
такой комбинации (при пероральном приеме обоих
препаратов) без развития сердечной недостаточности
или других осложнений. Тем не менее, прежде чем
рекомендовать это сочетание для практического ис-
пользования, необходимы серьезные контролиру-
емые исследования.

Нитраты и нифедипин. Применение большых доз
препаратов в таком сочетании нецелесообразно из-за
выраженного вазодилатирующего действия обоих
средств, которое может привести к развитию тяже
лой артериальной гипотонии и тахикардии. Это тем
не менее не исключает возможности применения
нитроглицерина на фоне лечения нифедипином или
комплексного использования этих препаратов в не-
больших дозах.

Нитраты и верапамил. Действие такого сочетания
подобно действию комплексного использования
нитратов и 0-адреноблокаторов. При этом сочетании
наблюдается гемодинамическая коррекция противо-
положно направленных влияний на ЧСС и сократи-
мость миокарда. Антиспастический эффект потенци-
руется.

ВЫБОР ПРЕПАРАТОВ

Лечение больных со стабильной и нестабильной
стенокардией имеет свои особенности.

Стабильная стенокардия. Эффективность лечения
больных стабильной стенокардией определяется пра-
вильностью выбора лекарственного средства или со-
четания препаратов, подбором эффективных для
данного больного доз, адекватным режимом и дли-
тельностью их приема. Существуют различные под-
ходы к выбору антиангинальных средств и объектив-
ной оценке их эффективности и безопасности. Со-
гласно одному подходу, назначение антиангиналь-
ных средств должно основываться на особенностях
течения и клиники стенокардии, в частности с уче-
том функционального класса больного. Это предпо-
лагает у больных второго функционального класса
использовать монотерапию одним из препаратов
(нитратов, Р-адреноблокаторов, антагонистов каль-
ция), а при более тяжелой форме — сочетанное при-
менение лекарств с различным механизмом дей-
ствия: нитраты и p-адреноблокаторы, нитраты и ан-
тагонисты кальция, нитраты в сочетании с р-адре-
ноблокаторами и антагонистами кальция.

Обязательно учитываются переносимость боль-
ным лекарств, наличие аллергических заболеваний,
отсутствующей патологии. Учитывается и предше-
ствующий опыт лечения конкретного больного от-
дельными препаратами.

Другой подход основан на четких фармакодина-
мических критериях оценки ффективности препа-
рата, его дозы, продолжительности действия и т.д. В
особых случаях у некоторых больных проводятся
фармакокинетические исследования, позволяющие
выявить индивидуальные особенности всасывания и
распределения препарата в организме.

В настоящее время единственным методом, по-
зволяющим объективно оценить эффективность ан-
гиангинальных средств у больных стабильной стено-
кардии i напряжения, является тест с дозированной
физической нагрузкой на велоэргометре. Наиболее
чувствительным и специфичным признаком ишемии
миокарда считается появление горизонтальной или
косонисходящей (превышающей 1 мм на расстоянии
0,08 с от точки j) депрессии сегмента ST на ЭКГ, не-
редко сочетающейся с приступом стенокардии.

Повышение толерантности при пробах с дозиро-
ванной физической нагрузкой на фоне лечения тем
или иным препаратом или сочетанием их свидетель-
ствует об эффективности избранного лечения.

В клинико-фармакологических исследованиях на-
иболее зарекомендовал себя метод парных велоэрго-
метрии (ВЭМ) (В.И. Метелица, 1988) со ступенеоб-
разным (каждые 3 мин) повышением мощности на-
грузки на 30 Вт, регистрацией ЭКГ и оценкой состо-
яния больного. Суть его в том, что сначала проводят
велоэргометрию до приема препарата. Повторно тест
проводят на высоте ожидаемого максимума действия
исследуемого лекарственного препарата: для нитра-
тов — через 1 ч, для p-адреноблокаторов и антагони-
стов кальция — через 2 ч после приема разовой дозы.
Затем сравнивают продолжительность двух велоэрго-
метрий до достижения идентичных изменений ЭКГ

(депрессия сегмента ST, например, на I или 1,5 мм),
либо до появления приступа стенокардии. Величина
прироста продолжительности нагрузки после приема
препарата (АТ), равная или превышающая 2 мин, яв-
ляется критерием выраженного антиангинального
действия исследуемого препарата (рис. 13, 14).

Рис. 13. Оценка результатов парных велоэргометрий. (по
В.И. Метелице, 1989).

На оси ординат — продолжительность ВЭМ (мин); на
оси абсцисс — мощность нагрузки по ступеням (Вт). ST —
величина депрессии сегмента ST (мм) на конечных стади-
ях ВЭМ (до ее прекращения). Прерывистая линия со
стрелкой к оси ординат — время достижения идентичных
величин депрессии сегмента ST (ST) во время ВЭМ:Т, —
для первой ВЭМ; Т2 — для повторной ВЭМ. Т — различие
во времени достижения идентичных величин ST между
второй.(Т2) и первой (Т|) ВЭМ. СН — приступ стенокар-
дии напряжения в баллах (+, ++) на конечной стадии
ВЭМ.

Аналогичный подход к оценке антиангинальных
препаратов положен в основу проведения проб с фи-
зической нагрузкой на тредмиле.

При отсутствии возможности провести велоэрго-
метрические пробы эффективность препарата можно
оценить по увеличению способности больного вы-
полнять привычную физическую нагрузку, которая
вне приема препарата вызывает приступ стенокар-
дии. Например, на максимуме действия препарата
больной стал подниматься на 1-2 лестничных проле-
та больше, чем это наблюдалось до приема лекар-
ства, без появления стенокардии.

Критерием эффективности лечения может быть
также урежение или исчезновение приступов стено-
кардии на фоне лечения тем или иным препаратом
или сочетанием препаратов.

Исследования ЭКГ с помощью суточного монито-
рирования с записью на магнитную ленту и последу-
ющей компьютерной обработкой данных позволяют
выявлять у ряда больных безболевые эпизоды ише-
мии миокарда: депрессия сегмента ST более 1 мм
различной продолжительности, выявленная при су-
точном мониторировании на фоне приема препара-
та, может служить признаком эффективности подби-
раемого антиангинального средства.

Кратность приема лекарственного препарата
обычно определяется периодом его полувыведения.
Так, при периоде полувыведения, равном 2-3 ч, пре-

Рис. 14. Фармакокинетика и фармакодинамика ди-
нитросорбилонга (по В.И. Метелице, 1989).

Верхняя кривая — зависимость от времени концентрации
в плазме крови изосорбида динитрата; нижняя кривая — за-
висимость от времени редукции депрессии сегмента ST
парат необходимо назначать каждые 4-6 ч, т.е. 4-6
раз в день. Однако регулярный прием лекарственно-
го средства в течение суток не всегда обязателен.
Так, у больного со стенокардией I функционального
класса можно ограничиться купированием эпизоди-
чески возникающих приступов сублингвальным при-
емом нитроглицерина или профилактическим при-
емом пролонгированных нитратов «по потребности»,
т.е. за 1 ч до предстоящей длительной физической
нагрузки.

Лечение больных со стабильной стенокардией II и
111 функциональных классов следует проводить регу-
лярным приемом одного или нескольких антианги-
нальных препаратов. Необходимо учитывать особен-
ности гемодинамических показателей конкретного
больного, сопутствующие заболевания и индивиду-
альную переносимость препарата. Например, боль-
ному с исходной брадикардией показаны нитраты;
при сопутствующем повышении АД может быть на-
значен нифедипин; при выявлении нарушений рит-
ма сердечных сокращений целесообразно назначать
верапамил. При наличии у больного тахикардии, не
обусловленной недостаточностью кровообращения,
и артериальной гипертонии показаны р-адренобло-
каторы.

Длительность лекарственной терапии в значитель-
ной степени определяется тяжестью проявления сте-
нокардии. Так, при наступлении ремиссии у боль-
ных стенокардией I и II функциональных классов
отпадает необходимость в приеме лекарств. У боль-
ных стенокардией III и IV функциональных классов
редко удается добиться полного прекращения при-
ступов, поэтому их лечение проводится длительно,
практически постоянно, с уменьшением доз препа-
ратов и переходом на монотерапию в периоды ре-

миссии, с увеличением доз и присоединением других
антиангинальных средств при обострениях болезни

Нестабильная стенокардия. Лечение нестабильной
стенокардии, хотя и проводится теми же препарата-
ми, но имеет свои особенности, которые определя-
ются различиями в патогенетических механизмах и
более неблагоприятным прогнозом в связи с воз-
можным развитием инфаркта миокарда. Это в пер-
вую очередь касается тех случаев, когда нестабиль-
ность выражается в появлении стенокардии покоя
или учащении ее приступов. Необходимым условием
успешною лечения при нестабильной стенокардии
является ус гранение всех факторов, способствующих
повышению потребности миокарда в кислороде —
исключение или резкое ограничение физических и
психоэмоциональных нагрузок, коррекция АД при
артериальной гипертонии.

Если нестабильность проявляется прогрессирова-
нием приступов стенокардии напряжения с редкими
болями в покое, обычно вполне достаточно перо-
рального комбинированного лечения нитратами, ₽-
адреноблокаторами и антагонистами кальция в боль-
ших дозах Причем в этих случаях дозы препаратов
без особого риска можно повышать быстро, в тече-
ние 24-48 ч. При подозрении на наличие сердечной
недостаточности необходимо назначать нитраты или
нифедипин, избегая применения Р-адреноблокато-
ров и верапамила, оказывающих отрицательное
инотропное действие.

При возникновении приступа стенокардии боль-
ные обязательно должны принимать нитроглицерин
или нитросорбид, поскольку они устраняют спазм
коронарной артерии, являющийся основным патоге-
нетическим механизмом при стенокардии покоя.
Для предупреждения приступов используют нитраты
длительного действия, постоянное введение нитрог-
лицерина в виде мазевой аппликации на кожу или
пластыря или внутривенной инфузии.

Более сложная ситуация складывается при затяж-
ных или частых приступах стенокардии покоя. Во-
первых, велика вероятность развития инфаркта ми-
окарда и, во-вторых, для поиска максимальных доз
препаратов для приема внутрь нет времени. В таких
случаях внутривенное введение нитроглицерина яв-
ляется одним из важнейших антиангинальных ме-
роприятий, которое, предупреждая спастические ре-
акции, может предотвратить и появление прогности-
чески опасных ишемических сердечных аритмий
Как и во всех случаях применения нитратов, доза
внутривенно вводимого нитроглицерина зависит от
уровня АД и необходима большая осторожность при
тенденции к артериальной гипотонии.

Для предупреждения спазма коронарных артерий
более эффективны препараты группы антагонистов
кальция, особенно нифедипин. Согласно современ-
ным взглядам, повышенному вазомоторному тонусу
приписывают решающую роль в происхождении сте-
нокардии покоя, особенно если она сопровождается
смешением сегмента ST вверх от изоэлектрической
линии, т.е. является вазоспастической формой сте-
нокардии (стенокардия Принцметала). Для моноте-
рапии при нестабильной стенокардии, а также выра-
женных нарушениях ритма сердца предпочтительно
назначать верапамил.

Рис. 15. Схема внутрисосудистого и тканевого метаболизма липопротеинов разных классов.

А, В, С и Е — соответствующих апопротеины: СХ, ФЛ, ЭХЭХ и ТГ — соответственно свободный холестерин, фосфоли-
пиды, эфиры холестерина и триглицериды. Хиломикроны доставляют липиды пищи в плазму через лимфу. Под воздей-
ствием внепеченочной липопротеинлипазы (ЛПЛ), активируемой апо-С-П, хиломикроны в плазме превращаются в рем-
нанты (Ремн). Ремнанты хиломикрон захватываются рецепторами печени, разпознающими поверхностный апо Е.
ЛПОНП, переносят эндогенные триглицериды из печени в плазму, где они, как и хиломикроны, претерпевают частичную
деградацию до ремнантных ЛПОНП — ЛППП. ЛППП либо захватываются рецептором ЛПНП, распознающим апо Е или
апо-BIOO (что отличает ЛППП от хиломикрон, содержащих меньший по размеру апо-В48), либо превращаются в ЛПНП,
содержащие апо-BIOO, но уже не имеющие апо Е. В этом процессе может принимать участие печеночная липаза (ПЛ). Ка-
таболизм ЛПНП, в свою очередь, протекает двумя основными путями, один их которых связан с рецепторами ЛПНП.
ЛПВП имеют сложное происхождение: липидный компонент включает свободный холестерин и фосфолипиды, высвобо-
ждающиеся при липолизе хиломикрон и ЛПОНП, или свободный холестерин, поступающий из периферических клеток,
в то время как основной апопротеин ЛПВП, апо-A-I, синтезируется и в печени, и в тонком кишечнике. Новосинтезиро-
ванные частицы ЛПВП представлены в плазме ЛПВП3, но в конечном итоге под воздействием ЛХАТ, активируемой апо
A-I, они превращаются в ЛПВП2- (Br. Heart J., 1984, 51:585-588).

Ингибитор ГМГ-КоА
редуктазы

Ингибитор редуктазы
+
вывод желчных кислот

Без лекарств

Рис. 16. Использование комбинации секвестрантов желчных кислот и ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы в лече-
нии больных гетерозиготной формой семейной гиперхолестеринемии.

ЛПНП — липопротеины низкой плотности,

ГМГ-КоА — З-гидрокси-З-метилглутарилкоэнзим-А.

Р-Адреноблокаторы позволяют быстрее снизить
потребность миокарда в кислороде путем устранения
тахикардии и нормализации АД. При нестабильной
стенокардии приходится отступать от правильной в
других случаях тактики — начинать лечение с малых
доз p-адреноблокаторов для определения индивиду-
альной чувствительности к ним. Доза Р-адренобло-
каторов должна быть такой, чтобы ЧСС, измеренная
на максимуме действия препарата (через 2 ч после
приема), не превышала 60 уд/мин. Для быстрого до-
стижения желаемого мрфекта возможно медленное
внутривенное введение 5-10 мг пропранолола. При
синусовой брадикардии предпочтительно использо-
вать Р-адреноблокаторы, обладающие симпатомиме-
тической активностью (ацетобуталол, аптин, пиндо-
лол, тразикор).

Очень часто при нестабильной стенокардии моно-
терапия оказывается малоэффективной и приходит-
ся прибегать к сочетанию препаратов различного ме-
ханизма действия.

Серьезной задачей при нестабильной стенокардии
является предупреждение развития инфаркта ми-
окарда. Попытки использовать гепарин и непрямые
антикоагулянты с целью воздействия на процесс
тромбообразования не дали достаточно убедитель-
ных результатов. Основываясь на современных пред-
ставлениях о ведущей роли тромбоцитов в проис-
хождении артериального тромбоза, можно рассчиты-
вать на профилактическое действие препаратов, вли-
яющих на функциональное состояние кровяных пла-
стинок, — так называемых дезагрегантов (ацетилса-
лициловая кислота, дипиридамол). Однако эти пре-
параты не оказывают непосредственного антианги-
нального эффекта.

Исходя из теоретических предпосылок, а также из
сведений о положительном влиянии малых доз аце-
тилсалициловой кислоты (0,125-0,3 г/сут) — умень-
шении числа возникающих инфарктов миокарда,
можно рекомендовать включать прием аспирина в
комплекс терапевтических мероприятий при неста-
бильной стенокардии. Необходимо отметить, что не-
которые антиангинальные средства оказывают соб-
ственное антиагрегационное действие (Р-адренобло-
каторы, верапамил).

В настоящее время проходят испытания и другие,
возможно перспективные, методы лечения при не-
стабильной стенокардии. Они направлены как на
процесс доставки кислорода к миокарду (новые де-
загреганты с разным механизмом действия; средства,
в которых сочетается дезагрегирующий эффект с
противоспазматическим, — препараты простаглан-
динов; новые тромболитические агенты), так и на
повышение устойчивости сердечной мышцы к ише-
мии (различные метаболические воздействия, новые
антагонисты кальция и т.д.).

Не следует забывать о существовании инвазивных
методов лечения (ангиопластика, аорто-коронарное
шунтирование и т.д.).

Нередко при лечении больных стенокардией III,
IV функциональных классов последние привыкают к
препаратам метаболического действия (в частности,
анаболическим гормонам). Оценить эффективность
этих препаратов практически невозможно и целесо-
образность их применения подвергается сомнению.

П РОТИ ВОАТЕ РОС КЛ ЕРОТИ Ч ЕСКИ Е
СРЕДСТВА

К этой группе относятся средства различного хи-
мического строения, препятствующие образованию
атеросклеротической бляшки. Они воздействуют на
три компонента образования атеросклеротической
бляшки: повреждение сосудистой стенки, тромбоци-
ты и другие элементы тромбообразования, липопро-
теиды.

Известно, что атеросклероз обусловлен нарушени-
ями липидного обмена. Большинство липидов (триг-
лицериды, фосфолипиды, холестерин) плазмы нахо-
дятся в связанной с белками форме (липопротеиды).
Исключение составляют лишь свободные жирные
кислоты (рис. 15, 16).

Среди липопротеидов различают 4 класса соеди-
нений: хиломикроны, липопротеиды очень низкой
плотности (ЛПОНП). липопротеиды низкой плотно-
сти (ДНП) и липопротеиды высокой плотности
(ЛПВП). Атерогенными классами являются ЛПОНП
и ЛПНП, а антиатерогенными — ЛПВП.

Основную группу антиатеросклеротических
средств составляют гиполипидемические препараты,
снижающие содержание в крови холестерина и триг-
лицеридов, нормализующие соотношения между со-
держанием атерогенных и антиатерогенных липо-
протеидов.

В настоящее время не вызывает сомнений факт,
что активные противоатеросклеротические меропри-
ятия, включающие в себя бедную холестерином ди-
ету, борьбу с курением, ожирением, употреблением
алкоголя, использование гипотензивных средств (так
как артериальная гипертония является фактором
риска) и гиполипидемических препаратов, приводят
к уменьшению случаев возникновения ИБС и ате-
росклеротического поражения сосудов мозга, регрес-
сии бляшек в коронарном русле, в том числе у паци-
ентов с семейной гиперхолестеринемией.

Гиполипидемические препараты действуют, изме-
няя синтез и катаболизм липидов, уменьшая абсорб-
цию липидов или жирных кислот из желудочно-ки-
шечного тракта, и препятствуют участию жирных
кислот в эндогенном синтезе липидов.

Гиполипидемические препараты можно подразде-
лить на секвестранты желчных кислот, ингибиторы
синтеза холестерина, препараты, тормозящие всасы-
вание холестерина из желудочно-кишечного тракта,
улучшающие транспортировку холестерина и его ме-
таболизм в печени. Следует подчеркнуть, что лече-
ние гиполпидемическими препаратами следует про-
водить годами.

Назначение гиполпидемических препаратов пока-
зано больным с содержанием холестерина в крови,
равным или превышающим 250 мг/дл.

При лечении гиперлипидемий, в том числе наибо-
лее тяжелых с точки зрения клиники, семейной ги-
перхолестеринемии и семейной комбинированной
гиперлипидемии, выделяют препараты первого и
второго ряда (табл. 11.10), многолетний прием кото-
рых приводит к нормализации липидного и липо-
протеидного состава крови и в ряде случаев, как счи-
тают, к регрессии атеросклеротической бляшки. По-
следнее доказано с помощью повторных коронаро-
ангиограмм.

Программа коррекции гиперлипопротеидемии с помощью лекарственных средств

Вид нарушений

Повышенный уровень	Лекарства*	
липопротеидов	первого ряда	второго ряда

ЛНП

Первичная гиперхолестери-
немия (СГХ, СКГЛ недиф-
ференцированная)

Комбинированная пшерли-
попротеидемия (СКГЛ, СГХ
недифференцированная)

ЛПНП, ЛПОНП

Гиперлипопротеидемия 111
типа

Тяжелая гиперлипопроте-
идемия (тип IV)

Хиломикроны и
ЛПОНП, остат-
ки ЛПНП
Хиломикроны и
ЛПОНП

Холестирамин, колестипол, никотиновая
кислота, ингибиторы ГМ Г КоА редукта-
зы, фибраты, комбинированное лечение

Никотиновая кислота,
ингибиторы ГМ Г КоА редуктазы, гемфи-
брозил. фибраты, комбинированное
лечение

Клофибрат, гемфиброзил, фибраты, ин-
гибиторы ГМ Г КоА редуктазы, никоти-
новая кислота

Гемфиброзил, никотиновая кислота
(омега-3-жирные кислоты)

Пробукол, гемфиброзил,
неомицин

Холестирамин, колестипол,
клофибрат

Клофибрат и остальные
фибраты

Примечание: СГХ — семейная гиперхолестеринемия; СКГЛ — семейная комбинированная гиперлипиде-
мия;фибраты фенофибрат и безофибрат; комбинированное лечение предусматривает диетические
мероприятия, сочетанное применение нескольких препаратов.

Гиполипидемические средства

В настоящее время во всем мире принята липид-
ная теория атеросклероза, утверждающая ведущую
роль липопротеидов различных классов и в первую
очередь холестерина в развитии биохимических и
морфологических изменений в артериальной стенке,
конечным проявлением которых является формиро-
вание атеросклеротической бляшки. Общепризнано,
что повышение уровня холестерина в плазме крови
на 1% во много раз увеличивает риск возникновения
ИБС и других проявлений атеросклероза.

Липиды в крови циркулируют в виде белково-ли-
пидных комплексов, состоящих из холестерина,
триглицеридов, фосфолипидов и белков. Белковая
часть представлена аполипопротеинами , которые
играют важную роль в стабилизации липопротеид-
ных комплексов и несут в себе антигенные структу-
ры. Известно 9 аполипопротеинов, однако подробно
изучены состав и роль в атерогенезе лишь половины.

В зависимости от соотношения основных компо-
нентов выделяют 4 класса липопротеидов. Наиболее
крупные частицы - хиломикроны являются основ-
ной транспортной формой экзогенного жира и со-
стоят из 85% триглицеридов и около 25 белков и
других компонентов. Стабилизируют оболочку хило-
микрон белок и фосфолипиды.

В печени триглицериды, холестерин и фосфоли-
пиды включаются в состав других белково-липидных
комплексов: пре-р-липопротеидов (липопротеидов
очень низкой плотности - ЛПОНП) р-липопротеи-
дов (липопротеидов низкой плотности - ЛПНП), ко-
торые циркулируют в крови и обладают агрессивны-
ми атерогенными свойствами. Клетки человека нуж-
даются в холестерине, который переносится из плаз-
мы к клетке с помощью липопротеидов низкой
плотности (ЛПНП). Проникнуть внутрь клетки хо-
лестерин может лишь взаимодействуя с ЛПНП-ре-
цепторами, располагающимися на поверхности и

способными доставить холестерин внутрь клетки.
Основным органом, удаляющим холестерин и
ЛПНП из плазмы, является печень, поэтому чем
больше число ЛПНП-рецепторов, тем ниже уровень
атерогенного холестерина в плазме.

ЛПОНП состоят преимущественно из эндогенных
триглицеридов (55%) и небольшого количества холе-
стерина. ЛПНП содержат большое количества холе-
стерина и его эфиров (до 45%) и являются главными
транспортными носителями этого сгерина Помимо
холестерина, они содержат триглицериды (10%) и
фосфолипиды (20%). Вследствие наличия в ЛПНП
апопротеина В к этим частицам легко образуются
антитела, синтезируемые в печени.

Значительно меньше липидов содержится а-липо-
протеидах (липопротеиды высокой плотности —
ЛПВП), которые содержат около 50% белка и фос-
фолипидов и обладают свойствами удалять холесте-
рин с адвентиции сосудов и других тканей и транс-
портировать в печень для катаболизма.

Выделяют также так называемые флотирующие
липопротеиды Этот промежуточный класс липопро-
теидов содержит очень большое количество холесте-
рина, они образуются в процессе превращения
ЛПОНП в ЛПНП и имеют значение в развитии ате-
росклероза.

Выявляемые разновидности гиперлипопротеиде-
мий по предложению Fredrickson можно свести к 5
типам (табл. 11.11).

Таблица 11.11

Классификация гиперлипопротеинемии, принятая ВОЗ				
Тип	Холестерин плазмы	Холестерин  ЛПНП	1риглинериды  плазмы	Нарушение липопротеи- нов
1	Повышен	Понижен или в норме	Повышены	Избыток хиломикрон
Па	Повышен или в норме	Повышен	В норме	Избыток  ЛПНП
Пб	Повышен	Повышен	Повышены	Избыток  ЛПНП и ЛПОНП
III	Повышен	Понижен или в норме	Повышены	Избыток ремнантов, хиломикрон и ЛПНП
IV	Повышен	В норме	Повышены	Избыток  ЛПОНП
V	Повышен	В норме	Повышены	Избыток хиломикрон и ЛПОНП

Согласно классификации, атерогенными являют-
ся II, III и IV типы гиперлипопротеидемий.

Важнейшим мероприятием в профилактике атеро-
склероза и выявлении нарушений липидного обме-
на, а также разработке мер по борьбе с этими пато-
логическими факторами является определение хо-
лестерина в плазме крови.

ДИАГНОСТИКА ДИСЛИПОПРОТЕИДЕМИЙ
И МЕТОДЫ ЛЕЧЕНИЯ

Для выявления больных с выраженными наруше-
ниями липидного обмена и выделения групп риска
необходимо определить уровень холестерина сыво-
ротки.

Нормальный уровень общего ХС крови - менее
200 мг%. В некоторых странах верхняя граница нор-
мы иная. Лица, относящиеся к данной группе,
должны быть ознакомлены с общими принципами
диеты, информированы о существовании факторов
риска ИБС и возможности влиять на них. Уровень
общего ХС следует определить повторно через 5 лет,
поскольку со временем он может измениться. При
пограничном уровне холестерина (200-240 мг%) так-
тика лечения определяется наличием или отсутстви-
ем факторов риска. При их отсутствии назначают
диету и ежегодно следят за уровнем холестерина и
выявляют факторы риска. При наличии двух и более
факторов рика тщательно определяют профиль ли-
попротеидов.

При уровне холестерина выше 240 мг% анализи-
руют профиль липопротеидов и назначают диетиче-
ское лечение.

При нормальном уровне холестерина ЛПНП (ме-
нее 130 мг%) рекомендуют соблюдать диету и прово-
дят беседу о вреде факторов риска. При погранич-
ном уровне ХС ЛПНП и отсутствии ИБС и двух
факторов риска предлагают рекомендации по диете
и с ее коррекцией и контролем за уровнем холесте-
рина один раз в год При наличии ИБС или двух
факторов риска, как и у лиц с высоким уровнем ХС

ЛПНП, проводят тщательное клинико-лабораторное
исследование для выявления вторичных гиперлипо-
протеидемий и наследственных нарушений обмена.

При гипертриглицеридемии мероприятия начи-
наются с диеты и лишь при тяжелой гипертригли-
церидемии.

Причины вторичной гиперлипидемии: нарушение
питания, гипотиреоз, сахарный диабет, нефротичес-
кий синдром, уремия и диспротеинемия. На содер-
жание липидов могут влиять и некоторые лекарст-
венные средства. Так, на уровень общего ХС, ТГ и
ХС ЛПНП влияют тиазидные диуретики, р-адреноб-
локаторы (особенно неселективные), глюкокортико-
иды, эстрогены, прогестины, ретиноиды, анаболиче-
ские гормоны и алкоголь.

Семейные гиперлипопротеинемии характеризуют-
ся чрезвычайно высоким содержанием липидов в
сыворотке и требуют, кроме соблюдения диеты, ме-
дикаментозного лечения.

Лечение начинают с диетотерапии. В дальнейшем
может возникнуть необходимость в медикаментоз-
ном лечении, которое не исключает соблюдения ди-
еты.

Первичная гиперхолестеринемия

Семейная гиперхолестеринемия (СГХС) — ауто-
сомно-доминантное заболевание, обусловленное от-
сутствием рецепторов к ЛПНП, диагностируется в
0,5% популяции. При гетерозиготной СГХС число
рецепторов к ЛПНП составляет 50% от нормы, а
уровень ХС ЛПНП повышен; содержание общего
ХС — 350-550 мг%. Лечение, помимо диетотерапии,
обязательно включает прием гиполипдемических
препаратов.

При гомозиготной СГХС число рецепторов к
ЛПНП крайне мало или они вообще отсутствуют,
уровень ХС ЛПНП резко повышен. Содержание об-
щего ХС — до 1000 мг%. Это заболевание встречает-
ся крайне редко. Диета и медикаментозное лечение
малоэффективны, слабо помогают плазмаферез и
трансплантация печени.

При смешанной семейной гиперлипопротеиде-
мии, при которой довольно часто обнаруживаетя
дефицит липопротеидлипазы, лечение начинают с
диегы, физических упражнений, снижения веса и
реже прибегают к применению лекарств Так назы-
ваемую полигенную гиперхолестеринемию обнару-
живают у каждого 10-го больного с содержанием хо-
лестерина выше 300 мг%. У этих больных монотон-
ного наследования нет. Эфективно сочетание дието-
терапии и медикаментозного лечения.

Гипертриглицеридемия - чаще вторичное прояв-
ление ожирения, эндокринных заболеваний, алкого-
лизма, приема оральных контрацептивов, ретинои-
дов, Р-адреноблокаторов Лишь при уровне триглице-
ридов выше 500 мг% можно говорить о семейном на-
рушении липидного обмена.

Дисбеталипопротеидемия (III тип по Фридрексо-
ну) — заболевание, обусловленное дефицитом апо-
протеина Е, находящегося на поверхности ЛПОНП,
ответственного за распознавание и захват впоследст-
вии разрушающихся ремнантных частиц рецептора-
ми клеточной поверхности. Биохимически эго про-
является повышением уровня триглицеридов и холе-
стерина, накоплением атерогенных ЛПОНП. Дисли-

пидемии ассоциируются с сердечно-сосудистыми
заболеваниями.

Гиперхиломикронемия обусловлена отсутствием
или дефицитом липопротеидлипазы и ее кофактора
и проявляется наличием слоя хиломикронов после
центрифугирования плазмы или повышения уровня
ЛПОНП и хиломикронов при электрофорезе.

Снижение уровня ХС ЛПВП менее 35 мг% зави-
сит от генетически обусловленной гипоальфалипо-
протеидемии или ятрогенных факторов, курения,
ожирения.

Диета

Начало лечения гиперлипопротеидемий предпо-
лагает попытку коррекции нарушении липидного
метаболизма с помощью диетических мероприятий,
добиваясь снижения уровня холестерина в плазме
крови у лиц с пограничным уровнем холестерина и
наличием ИБС и факторов риска или их отсутстви-
ем до 130-160 мг%.

Диетотерапия проводится в несколько этапов. На
первом этапе на долю потребляемых жиров должно
приходиться треть калорий, получаемых в течение
суток. При этом доля насыщенных жиров не долж-
на превышать 10%, а потребление холестерина не
более 300 мг/сут. Это достигается снижением по-
требления говядины, свинины, птицы (с птицы не-
обходимо обязательно удалять кожу) и рыбы до 85 г
и ограничение мясных блюд до 170 г в сутки. Следу-
ет употреблять нежирные мясные продукты в варе-
ном виде. Исключают пальмовое и кокосовое, сли-
вочное масло, сыры с большим содержанием жиров
и цельномолочные продукты. Взамен рекомендуются
мягкий маргарин, жидкие растительные масла, сыры
и другие молочные продукты с низким содержанием
жира. В рекомендуемой диете полиненасыщенные
жиры (маргарин.растительные масла) не должны
превышать 10% от обшей калорийности Избыток
полиненасыщенных жирных кислот снижает ХС
ЛПВП. Мононенасыщенные жиры должны состав-
лять не более 10-15% общей калорийности пищи.
Они содержатся в оливковом масле и некоторых
мясных продуктах. Следует ограничить прием таких
холестеринсодержащих продуктов, как печень,поч-
ки,мозг,поджелудочная железа, за неделю можно
съесгь не более 4 желтков. На долю углеводов, осо-
бенно сложных, которые содержатся в свежих ово-
щах и фруктах и продуктах из цельного зерна, долж-
но приходиться 55-60% калорийности.

Через 3 месяца при отсутствии снижения уровня
холестерина диета ужесточается. Потребление насы-
щенных жиров снижается до 7% обшей калорийнос-
ти, а холестерина - до 200 мг/суг Полностью исклю-
чаются яйца, субпродукты,твердые жиры, сливочное
масло, плавленые сыры, животные жиры, шоколад.

При соблюдении диетических мероприятии холе-
стерин в плазме крови можно снизить на 7%, чему
способствуют также физические упражнения.

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины)

В 1976 г. был открыт новый класс антибиотиков —
монокалины, которые специфически подавляют ак-
тивность фермента З-гидрокси-З-метилглютарил ко-
энзим А (ГМГ КоА) редуктазы, катализирующего
раннюю реакцию биосинтеза ХС. К препаратам этой
группы относится ловастатин (мевакор), представля-
ющий собой химическую модификацию продукта,
образующегося в процессе ферментации грибкового
микроорганизма Aspergillus terreus. С 1987 г препарат
используется более чем в 50 странах мира.

Основная часть ХС, транспортируемая ЛП плаз-
мы, поступает не из внешних источников, а синтези-
руется внутри организма, в основном в печени. Бло-
кируя синтез ХС, мевакор снижает содержание ХС в
клетках печени, вследствие чего увеличивается за-
хват липопротеидов гепатоцитами из плазмы крови.
Лечение мевакором ведет к снижению уровня обще-
го ХС и ХС ЛПНП на 20-45% в зависимости от чув-
ствительности больных и суточной дозы. При этом
наблюдается также значительное снижение содержа-
ния аполипопротеинов В и Е в плазме (на 15-25%).
Отмечается падение уровня ХС ЛПОНП, триглице-
ридов плазмы (на 10-20%) и повышение ЛПВП (на
6-15%). Такой важный показатель атерогенности
плазмы крови, как отношение ХС ЛПНП/ХС ЛПВП
снижается почти на 50%. Выраженный терапевтиче-
ский эффект в виде снижения ХС ЛПНП (<20%)
можно получить у 90% больных с ГЛП 1! А типа.
Мевакор помогает больным, безуспешно лечившим-
ся холестирамином, колестиполом, никотиновой
кислотой, пробуколом. Общий ХС плазмы крови
возвращается к исходному уровню через 1 месяц по-
сле отмены максимальной дозы мевакора 80 мг. Те-
рапевтический эффект мевакора довольно стабилен,
явлений тахифилаксии при длительном лечении не
наблюдается.

Фармакокинетика. Препарат быстро всасыва-
ется в желудочно-кишечном такте. В плазме крови
на 95% связан с белками, в печени подвергается ме-
таболизму с образованием активных метаболитов.
Выделяется на 90% с фекалиями и на 10% с мочой.
Т|/2 равен 3 ч.

Применение. Ловастатин высоко эффективен у
больных с наследственной гетерозиготной формой
гиперхолестеринемии и у больных с ненаследствен-
ной (полигенной) формой первичной гиперхолесте-
ринемии. При гомозиготном семейной гиперхолесте-
ринемии статины не показаны, так как у этих боль-
ных отсутствуют ЛНП-рецепторы в клетках печени,
осуществляющие клиренс ЛНП в ответ на снижение
эндогенного пула ХС. Хорошие результаты получены
при коррекции вторичной ГЛП у больных с сахар-
ным диабетом и нефротическим синдромом.

Мевакор назначают в дозе от 20 до 80 мг в сутки,
однократно вечером во время еды или в два приема
(утром и вечером). В последнем случае эффектив-
ность лечения несколько повышается. Начальная до-
за в 20 мг увеличивается на 20 мг через каждые 4 не-
дели, если не достигнут желаемый уровень общего
ХС плазмы крови. Доза мевакора должна быть
уменьшена при снижении общего ХС ниже 140 мг%

Поддерживающее лечение мевакором должно прово-
диться в течение всей жизни.

Противопоказанием к назначению мевакора явля-
ются активный гепатит и цирроз печени, гипертран-
саминаземия, индивидуальная непереносимость пре-
парата, беременность и кормление младенца.

Взаимодействие. Имеются данные об увеличе-
нии протромбинового времени и риска кровотече-
нии у больных, принимающих антикоагулянты не-
прямого действия на фоне лечения мевакором. В та-
ких случаях рекомендуется более частый контроль
показателей свертываемости крови.

Побочные эффекты отмечаются в 1-2% случаев
(метеоризм, диарея, запоры, тошнота, боли в живо-
те, сухость во рту, расстройства вкуса). Реже (0,1-
1,0%) наблюдаются кожная сыпь, зуд, головокруже-
ние, бессонница. При лечении мевакором, чаще в
начальном периоде, возможно повышение уровня
активности аланиновой и аспарагиновой трансами-
наз в сыворотке крови. Если эти показатели не бо-
лее чем в 3 раза превышают верхнюю границу нор-
мы и не сопровождаются появлением каких-либо
клинических симптомов, отмены мевакора не требу-
ется. Редко наблюдается повышение уровня щелоч-
ной фосфатазы, билирубина и креатинфосфокиназы.
Последнее может сопровождаться симптомами мио-
патии (диффузные миалгии, размягчение мышц,
многократное увеличение уровня креатинфосфоки-
назы), что требует отмены препарата. Большинство
случаев миопатий наблюдалось у больных, получав-
ших циклоспорин после трансплантации органов
или такие гиполипидемические препараты, как гем-
фиброзил или никотиновая кислота. Частота миопа-
тий на фоне монотерапии мевакором не превышает
0,1%. Лечение мевакором рекомендуется временно
прекращать при развитии тяжелого состояния,
включая острые инфекции, обширные хирургичес-
кие вмешательства, травмы, тяжелые метаболичес-
кие нарушения.

Для обеспечения безопасности лечения необхо-
дим биохимический контроль до назначения мевако-
ра, а также ежемесячно в период подбора дозы (пер-
вые 2-3 месяца лечения), в последующий период
поддерживающей терапии биохимические анализы
можно делать I раз в квартал. Более тщательный
контроль необходим у больных, употребляющих зна-
чительное количество алкоголя. Все побочные эф-
фекты проходят при уменьшении дозы или отмене
препарата. Описанные нежелательные эффекты
свииствененны и другим препаратам этой группы

Правастатин (правахол) по механизму действия
близок к ловастатину.

Фармакокинетика. Всасывается на 34%, бидо-
ступность из-за эффекта первого прохождения через
печень низкая - 18%. В крови на 50 % связан с бел-
ками. Правастатин применяется в качестве активной
формы, его метаболиты, образующиеся в печени, ли-
бо неактивны, либо обладают слабой фармакологи-
ческой активностью. Т]/2 составляет 1,3-2,7 ч, мак-
симальная концентрация в крови достигается через 1
ч, элиминируется из организма путем билиарной се-
креции соединениями, которые не всасываются в
кишечнике (до 70%), и с мочой (до 20%)

Применяют по 5-10 мг в сутки, а затем дозу при
недостаточном гипохолестериемическом эффекте
увеличивают до 20-40 мг/сут.

По данным одного 3-летнего исследования при-
менение правастатина у больных с ИБС и атероскле-
ротическим поражением сонных артерий привело к
уменьшению скорости развития атеросклероза, а у
части больных к регрессии бляшек в сонных артери-
ях.

Побочные эффекты те же, что и у препаратов этой
группы.

Симвастатин (зокор) представляет собой гипохо-
лестеринемический препарат, получаемый синтети-
ческим путем из продукта ферментации Aspergillus
terreus, является неактивным лактоном. После при-
ема внутрь подвергается гидролизу с образованием
Р-гидроксикислотного производного, который явля-
ется основным метаболитом, оказывающим ингиби-
рующее воздействие на З-гидрокси-З-метилглюта-
рил-коэнзим А (НМО-СоА)-редуктазу, фермент, ка-
тализирующий начальную, ограничивающую ско-
рость, стадию биосинтеза холестерина, реакцию об-
разования мевалоната из HMG-CoA. Поскольку
конверсия HMG-CoA в мевалонат представляет со-
бой ранний этап биосинтеза холестерина, считают,
что применение симвастатина не должно вызывать
накопления в организме потенциально токсичных
стеролов. Кроме того, HMG-CoA также легко мета-
болизируется до ацетил-СоА, который участвует во
многих процессах биосинтеза в организме.

В экспериментальных исследованиях на животных
после введения препарата внутрь симвастатин с вы-
сокой избирательностью накапливается в печени, где
его концентрация существенно превышает концент-
рацию в других тканях. Симвастатин быстро экстра-
гируется из крови при первом прохождении через
печень - основное место его действия, и затем выво-
дится с желчью. Концентрация активной формы
симвастатина в системной циркуляции человека со-
ставляет менее 5% от принятой внутрь дозы, 95% от
этого количества находится в связанном с белками
состоянии.

В многочисленных плацебоконтролируемых ис-
следованиях было показано, что терапия симвастати-
ном приводит к снижению уровня ХС на 20 30%, ХС
ЛПНП - на 20-45%, аполипопротеина В - на 25-30%.
Отмечено также более умеренное снижение уровня
ХС ЛПОНП и повышение уровня ХС ЛПВП.

В нескольких контролируемых исследованиях бы-
ло показано, что терапия дислипидемии может за-
медлить прогрессирование коронарного атероскле-
роза, хотя число больных, у которых отмечался рег-
ресс атеросклеротических изменении, был неболь-
шим. Влияние симвастатина на течение атеросклеро-
за было изучено в мнс-оцентровом исследовании
MAAS у 381 больного с ишемической болезнью
сердца. Симвастатин применяли в дозе 20 мг один
раз в день вечером после еды. Больные контрольной
группы получали плацебо. Длительность терапии со-
ставляла 4 года. Исходно, через 2 и 4 года больным
проводили коронарографию и рассчитывали степень
стеноза коронарных артерий. Критериями включе-
ния в исследование было наличие атеросклеротичес-
ких изменений, по крайней мере, в двух сегментах
коронарных артерий (но без полной окклюзии), а
также повышение уровня ХС сыворотки крови до
5,5-8 ммоль/л при уровне триглицеридов менее 4

ммоль/л. В результате лечения симвастатином отме-
чено снижение уровня ХС на 23%, ХС ЛПНП - на
31%, аполипопротеина В - на 28% и повышение
уровня ХС ЛПВП на 9%. В контрольной группе вы-
явили увеличение степени стеноза коронарных арте-
рий в среднем на 3,6%, в то время как в основной
группе она достоверно уменьшилась на 2,6%. При
лечении зокором прогрессирование коронарных по-
ражении наблюдалось реже (23 против 32%), а рег-
ресс — чаще (19 против 12%), чем при приеме пла-
цебо. Кроме того, у больных контрольной группы
чаше отмечали появление новых поражений и пол-
ной окклюзии коронарных артерий. Клиническое
течение в двух группах существенно не отличалось,
однако больным, получавшим симвастатин, реже
требовалось проведение ангиопластики коронарных
артерий или аорто-коронарного шунтирования.

В другом исследование 4S (the Scandinavian
Simvastatin Survival Study - Скандинавское исследо-
вание выживаемости при применении симвастати-
на), целью которого было изучить влияние зокора на
выживаемость 4444 больных (в возрасте 35-70 лет) со
стенокардией и -или инфарктом миокарда, у кото-
рых уровень ХС на фоне гиполипидемической диеты
оставался повышенным до 5,5-8 ммоль/л (212-309
мг/дл). Исследование проводили двойным слепым
методом, зокор назначали в дозе 20 мг/сут, при от-
сутствии достаточного эффекта ее увеличивали до 40
мг/сут. Длительность терапии составляла в среднем
5,4 года (от 4,9 до 6,3 лет). В результате лечения уро-
вень ХС снизился в среднем на 25%, ХС ЛПНП - на
35%, а уровень ХС ЛПВП повысился на 8%. Наибо-
лее важным результатом исследования 4S стало вы-
соко достоверное снижение общей смертности (на
30%) и коронарной смертности (42%, р=0,0003) под
влиянием зокора. Смертность от других причин, по-
мимо сердечно-сосудистых заболеваний, при приме-
нении зокора и плацебо не отличалась. Лечение зо-
кором привело также к снижению на 32%
(р<0,00001) частоты развития различных осложне-
ний ИБС (нефатальный инфаркт миокарда, скрытый
инфаркт миокарда, остановка сердца с последующей
успешной реанимацией). Больным, получавшим зо-
кор, значительно реже требовалось проведение аор-
то-коронарного шунтирования или ангиопластики
коронарных артерий (на37%; р<0,00001). Экономи-
ческий эффект от лечения определялся также значи-
тельным снижением частоты госпитализаций по по-
воду ИБС у больных основной группы по сравнению
с контролем.

Переносимость зокора при длительном примене-
нии была очень хорошей. Частота прекращения ле-
чения из-за побочных эффектов (а они не отлича-
лись по характеру от других статинов) была одинако-
вой (6%) в группах больных, получавших симваста-
тин и плацебо. Рабдомиолиз, который считают наи-
более опасным побочным эффектом статинов, на-
блюдался только в 1 случае. После отмены симваста-
тина признаки его быстро уменьшались. Таким об-
разом, в исследовании 4S была впервые показана
возможность реального улучшения прогноза у боль-
ных ИБС под влиянием холестеринснижаюшей тера-
пии. Благоприятный эффект лечения отмечен не
только у мужчин среднего возраста, но и у женщин

и пожилых людей (старше 60 лет). Полученные дан-
ные позволяют рекомендовать применение зокора у
больных, страдающих стенокардией и (или) перенес-
ших инфаркт миокарда, у которых уровень ХС в
крови превышает 5 ммоль/л, несмотря на соблюде-
ние гиполипидемической диеты.

Флувастатин (лескол) относится к первому полу-
синтетическому ингибитору ГМГ-КоА-редуктазы,
структурно близок к грибковым метаболитам и их
аналогам.

Фармакокинетика. При приеме внутрь быст-
ро всасывается. Т|/2 составляет 30 мин. Интенсивно
метаболизируется при эффекте первого прохождения
через печень с образованием активных метаболитов,
которые не проникают через гемато-энцефаличес-
кий барьер. Низкая системная экспозиция определя-
ет незначительное по сравнению с другими статина-
ми число побочных эффектов (миозитов,расст-
ройств со стороны ЦНС), связанных с фармакокине-
тическим взаимодействием. Фармакокинетика при
сочетанном применении с ниацином,холестирами-
ном, пропранололом, дигоксином не меняется
Обильня пища снижает биодоступность флувастати-
на У больных циррозом печени снижен тотальный
клиренс и увеличивается концентрация препарата в
крови, хотя Т|/2 не меняется.

Применяют по 20-40 мг в сутки. Прием препара-
та в течение многих недель снижает уровень ХС
ЛПНП на 22,2% при дозе 20 мг и на 25,6% при дозе
40 мг/сут.

Эквивалентные дозы ингибиторов ГМГ-КоА-ре-
дуктазы приводят примерно к равному снижению
уровня холестерина крови.

Производные фибровой кислоты

К этой группе относят клофибрат, безафибрат,
гемфиброзил, ципрофибрат и фенофибрат. Общим в
механизме гиполипидемического действия этих пре-
паратов является повышение активности липопроте-
инлипазы, секреции желчи и снижение продукции
печенью триглицеридов. Степень влияния каждого
из этих препаратов на уровень липидов крови зави-
сит от типа гиперлипидемии и особенностей препа-
рата. Чаше при лечении фибратами снижение уров-
ня триглицеридов сопровождается повышением
уровня антиатерогенного холестерина и ЛПВП.

Клофибрат был первым препаратом этой группы,
однако из-за побочных эффектов его применение
ограничено.

Фенофибрат (липантил). Положительной особен-
ностью фенофибрата по сравнению с другими фи-
братами является вызываемое им снижение уровня
мочевой кислоты на 10-28%, что позволяет отдавать
предпочтение фенофибрату при лечении больных с
сочетанием гиперлипидемии и гиперурикемии. Кро-
ме того, этот препарат наряду с ципрофибратом на-
иболее эффективно снижает уровень холестерина
липопротеидов низкой плотности. Он используется
при всех типах гиперлипидемии за исключением 1
типа. Суточная доза препарата в среднем составляет
200-400 мг. Имеется пролонгированная форма пре-
парата, принимаемая однократно в сутки. При ги-
перлипидемии Па типа достигается снижение уров-
ня общего холестерина на 20-25% ХС ЛПНП на 15-
30%, триглицеридов при гиперлипидемии Пб и IV

типов — на 40-60%, а степень возрастания уровня ан-
тиатерогенного ХС ЛПВП до 22%. Положительное
влияние фенофибрат оказывает также на аполипо-
протеины, повышая уровень апо-AI и апо-АП и
снижая уровень апо-В и апо-Е.

Побочные эффекты (2 до 1 5%): желудоч-
но-кишечные расстройства, зуд, покраснение,
сыпь, быстро проходившие после отмены препара-
та. В единичных случаях отмечались миалгия, со-
провождавшаяся повышением уровня креатинфос-
фокиназы, импотенция, общая слабость, головная
боль, головокружение, бессонница. Иногда отмеча-
ется повышение уровня трансаминаз крови, в то
время как уровни гамма-глутамилтранспептидазы и
щелочной фосфатазы часто снижаются, и эти изме-
нения не сопровождаются клинической динамикой.
Часто отмечается повышение литогенности желчи
по сравнению с уровнем до лечения фенофибратом,
однако до настоящего времени нет данных, свиде-
тельствующих об увеличении частоты образования
желчных камней на фоне лечения фенофибратом.

Безафибрат (безамидин, бецалип) используется
по тем же показаниям, что и фенофибрат. Рекомен-
дуемая суточная доза препарата — 200 мг 3 раза в
день, а при приеме пролонгированной формы экви-
валентная доза составляет 400 мг однократно в сут-
ки. У пациентов с любым типом гиперлипопротеи-
немии безафибрат эффективно повышает уровень
холестерина ЛПВП. Этот эффект препарата отмеча-
ется как у больных с первичной, так и с вторичной
гиперлипидемией, обусловленной сахарным диабе-
том или заболеванием почек. При длительном при-
менении безафибрата (от 2 до 4 лет) отмечен ста-
бильный эффект, без развития толерантности к не-
му. Гиполипидемическая эффективность безафи-
брата не уступает таковой у клофибрата, фенофи-
брата, а степень повышения уровня ХС ЛПВП вы-
ше. При сравнении безафибрата с ингибиторами
ГМКоА редуктазы симвастатином и ловастатином
установлено, что он более значительно повышает
уровень ХС ЛПВП, снижает уровень триглицеридов
и ХС ЛОНП, в то время как симвастатин и ловас-
татин эффективнее для снижения общего холесте-
рина и ХС ЛПНП. Частота побочных действий и их
выраженность при лечении безафибратом не боль-
ше, чем при лечении другими фибратами. В основ-
ном это желудочно-кишечные расстройства, реже —
кожные реакции и со стороны центральной нерв-
ной системы, Случаев гепатотоксичности за период
клинического использования препарата не зарегис-
трировано. Доказательств возрастания частоты об-
разования желчных камней у пациентов длительно
лечащихся безафибратом нет.

Гемфиброзил. Препарат хорошо всасывается в же-
лудочно кишечном тракте, максимум концентрации
наблюдается через 1-2 ч. Tjn равен 1,3 ч, концен-
трация препарата в крови прямо пропорцианальна
дозе,однако при длительном применении препарат
не накапливается. Метаболизируется путем окисле-
ния с образованием гидрокси- и карбокс и метило-
вых соединений Коньюгированные с глюкурони-
дом метаболиты выделяются с мочой и лишь 6% с
фекалиями.

Результаты Хельсинкского исследования, когда

на протяжении 5 лет пациентов с Па, 116 или IV ти-
пом гиперлипидемии лечили гемфиброзилом в су-
точной дозе 1200 мг, продемонстрировали высоко-
достоверное (на 34%) снижение числа сердечно-со-
судистых катастроф по сравнению с группой, при-
нимавшей плацебо. В отличие от клофибрата до-
стоверных различий в обшей смертности и частоте
возникновения злокачественных опухолей между
двумя группами пациентов выявлено не было. Гем-
фиброзил не обладает сильно выраженной способ-
ностью стимулирования образования желчных кам-
ней, хотя и вызывает увеличение липогенности
желчи. При всех типах гиперлипидемий (за исклю-
чением 1 типа) гемфиброзил в дозе 800-1600 мг/сут
особенно эффективен для снижения уровня триг-
лицеридов (на 40-60%). Общий холестерина и ХС
ЛПНП снижается соответственно на 20% и до 23%,
уровень ХС ЛПВП возрастает на 15-20%. Из побоч
ных действий только желудочно-кишечные расст-
ройства и сыпь наблюдались чаще при приеме гем-
фиброзила по сравнению с плацебо. Случаев гепа-
тотоксичности препарата при клиническом приме-
нении не описано.

Ципрофибрат назначают по 100-200 мг/сут одно-
кратно. Его гиполипидемическая эффективность
сопоставима с таковой у других фибратов. В неко-
торых исследованиях был показан регресс кожных
ксантом у лечившихся ципрофибратом больных
Убедительных данных о безопасности длительного
применения ципрофибрата пока нет.

Свойство фибратов повышать активность липо-
протеинлипазы, снижать концентрацию триглице-
ридов плазмы, увеличивать уровень ХС ЛПВП и
усиливать действие гипогликемических препаратов
делает их препаратами выбора при лечении боль-
ных сахарным диабетом, когда, несмотря на кор-
рекцию гипергликемии, наблюдается гиперлипиде-
мия.

Препараты никотиновой кислоты

Никотиновая кислота снижает содержание и хо-
лестерина, и особенно триглицеридов. Суточная
доза никотиновой кислоты, равная 3 г, обеспечива-
ет падение уровня холестерина на 10%, а триглице-
ридов на 28%. Эти изменения обусловлены умень-
шением скорости синтеза ЛПОНП и не сопровож-
даются интенсификацией превращения ЛПОНП в
ЛПНП, обнаруживаемой у пациентов с IV типом
гиперлипопротеинемии при приеме фибратов. Ско-
рость синтеза ЛПОНП снижается из-за уменьше-
ния количества свободных жирных кислот, посту-
пающих из жировой ткани, что отражает антилипо-
литическое действие лекарства. В результате падает
уровень холестерина ЛПНП. Другим аспектом дей-
ствия никотиновой кислоты является ее способ-
ность повышать уровень холестерина ЛПВП. Изу-
чение метаболизма апо А-1 указывает на то, что на-
блюдаемое изменение является следствием индуци-
рованного лекарством уменьшения скорости разру-
шения ЛПВП.

Самым серьезным побочным эффектом никоти-
новой кислоты и ее производных является расши-
рение сосудов кожи, которое наиболее выражено во
время первых недель лечения. Позже, как правило,

развивается толерантность к препарату (хотя и не-
полная), особенно если дозировку увеличивают по-
степенно: сначала по 0,25 г 1-3 раза в день, затем
переходят к максимальной дозе — по 1-2 г трижды
в день. Эффект покраснения кожи можно умень-
шить с помошью аспирина, назначаемого перед ни-
котиновой кислотой, которую следует принимать
во время или после еды. Горячие напитки могут
усилить эритему кожи. К другим побочным эффек-
там никотиновой кислоты относятся кожная сыпь,
желудочно-кишечные расстройства, гиперурике-
мия, гипергликемия и дисфункция печени. В рам-
ках Программы по исследованию коронарноактив-
ных средств установлено также и учащение возник-
новения аритмий вследствие лечения препаратами
никшгиновои кислоты.

Хотя и существуют проблемы, связанные с при-
менением эффективных доз никотиновой кислоты,
большой опыт первичной и вторичной профилак-
тики свидетельствует о том, что длительная моноте-
рапия и в сочетании с фибратами приводит к
уменьшению смертности как обшей, так и от сер-
дечной недостаточности. Кроме того, никотиновая
кислота усиливает лечебное действие неомицина,
налравленное на снижение уровня ЛП(а) и компен-
сирует нежелательный эффект этого препарата, со-
стоящий в уменьшении концентрации холестерина
ЛПВП Применяются также различные препараты
на основе никотиновой кислоты, например, нико-
фураноза и аципимокс (5-метил-4-окси-пиразин-
карбоновая кислота). Было показано, что доза 750-
1200 мг в день этого лекарства приводит к сниже-
нию уровня сывороточных триглицеридов и повы-
шению содержания холестерина ЛПВП у пациентов
с IV и V типом гиперлипопротеинемии. В отличие
от фибратов аципимокс не вызывает увеличения
постгепариновой липолитической активности, а ак-
тивность печеночной липазы в его присутствии
уменьшается, и это может объяснить наблюдаемое
возрастание уровня ЛПВП. Данное лекарство не
связывается белками, имеет время пол^жизни 2 ч и
выводится почками в неизмененном виде. Никоти-
намид не эффективен как препарат, снижающий
уровень липидов (Цит. по Г. Томпсон).

Эндурацин — новая лекарственная форма никоти-
новой кислоты с использованием особого вида тро-
пического воска в виде матрицы, которые позволя-
ют никотиновой кислоте всасываться в кровь из
кишечника равномерно медленно, что уменьшает
число случаев отказа от лечения в связи с возник-
новением серьезных побочных реакций

Имеющиеся данные дают основание полагать,
что действие нативной (кристаллической) никоти-
новой кислоты и эндурацина отличается лишь час-
тотой побочных эффектов; гиполипидемический
эффект обоих видов никотиновой кислоты одина-
ков, хотя имеются некоторые несущественные раз-
личия. Лечение эндурацином лиц с гиперхолестери-
немией приводит к значительному снижению уров-
ня холестерина.

Наблюдается зависимость лечебного эффекта от
дозы. Наибольшее снижение уровня общего холес-
терина (17%) отмечается при назначении больших
доз препарата (2 г/сут), однако более выраженным

оказалось влияние эндурацина на ХС ЛПНП, уро-
вень которого снижается на 38%. Следовательно,
гиполипидемический эффект эндурацина в основ-
ном направлен на ЛПНП.

Другой особенностью действия эндурацина явля-
ется его достаточно значимое влияние на уровень
ХС ЛПВП независимо от дозы. Максимальное по-
вышение (на 11%) отмечено при применении 1500
мг/сут. Частота побочных эффектов от приема эн-
дурацина мало отличается от таковых при приеме
обычной никотиновой кислоты

Наблюдалось также некоторое повышение содер-
жания ферментов (аспарагиновая трансаминаза,
лактатдегидрогеназа, щелочная фосфатаза).

Анионобменные смолы

Анионобменные смолы, используемые для лече-
ния гиперхолестеринемии, представляют собой не-
растворимые соединения.

Механизм действия заключается в связывании
желчных кислот в просвете кишечника, что препят-
ствует их реабсорбции и усиливает их экскрецию. В
результате заметно активируется синтез желчных
кислот, а, следовательно, увеличиваются потребно-
сти клеток печени в холестерине. Это приводит к
возрастанию количества поверхностных рецепторов
ЛПНП, повышению скорости удаления ЛПНП из
плазмы и в конечном итоге к уменьшению уровня
холестерина ЛПНП, что и делает эти лекарства осо-
бенно полезными при лечении гетерозиготной фор-
мы СГХС, когда высокий уровень ЛПНП обуслов-
лен лишь частичным нарушением рецептор-опо-
средованного катаболизма ЛПНП. Однако исполь-
зование препаратов ограничивается их неприятны-
ми вкусовыми качествами.

При гомозиготной форме СГХС анионобменные
смолы неэффективны.

Холестирамин — полимер, содержащий аммоние-
вые группы, в просвете кишечника обменивает ио-
ны хлора на ионы желчной кислоты. Препарат вы-
пускают в виде порошка, который перед употребле-
нием нужно размешать в воде. Холестирамин
принимают по 8—24 г в день, обычно разделяя это
количество на 2—3 раза, но многие пациенты нахо-
дят довольно затруднительным проглотить более
двух порций (одна порция весом 9 г содержит 4 г
смолы) дважды в день из-за побочных эффектов ле-
карства, связанных с желудочно-кишечными расст-
ройствами.

У больных у умеренной гиперлипидемией На и
Пб типа средний уровень общего холестерина сни-
жается на 8,5%, холестерина ЛПНП — на 12,6%, со-
держание холестерина ЛПВП возрастает на 3%, а
триглицеридов — на 4,5%.

Из побочных эффектов наиболее часто встреча-
ются запоры, которые иногда осложняются непро-
ходимостью кишечника, а также диспепсией. По-
скольку холестирамин затрудняет всасывание желе-
за и фолиевой кислоты, оба эти вещества необходи-
мо давать детям, принимающим препарат. Во
избежание нарушения всасывания дигоксина и ти-
роксина рекомендуется принимать эти лекарства в
промежутках между приемами холестирамина.

Колестипол, представляющий собой сополимер

тетраэтиленпентамина и эпихлоргидрина, по меха-
низму действия близок к холестирамину. Взрослым
назначают обычно по 10 г (2 порции по 5 г) препа-
рата 2 раза в день. Не считая холестирамина, коле-
стипол является, по-видимому, единственным безо-
пасным лекарством для детей, страдающих гипер-
холестеринемией. По способности снижать уровень
холестерина ЛПНП холестирамин и колестипол
практически не отличимы. Одинаковы и их побоч-
ные эффекты — увеличение гипертриглицеридемии
при многолетнем приеме и желудочно-кишечные
расстройства. Однако некоторые пациенты перено-
сят колестипол лучше, чем холестирамин.

Неомицин — плохо всасываемый антибиотик, эф-
фективно снижает уровень холестерина при дози-
ровке 0,5-1,0 г 2 раза в день. Длительное примене-
ние антибиотика приводит к уменьшению у паци-
ентов с СГХС концентрации сывороточного холес-
терина почти на 30%. Это эквивалентно терапевти-
ческому воздействию холестирамина, принимаемо-
го по 16 г в день. Неомицин препятствует всасыва-
нию холестерина за счет образования с ним нерас-
творимых комплексов в просвете кишечника. Это
происходит в результате взаимодействия катионных
групп аминогликозида (неомицина) с анионными
группами смешанных мицелл, внутри которых на-
ходится холестерин. Наблюдается как снижение
уровня холестерина ЛПНП, так и ЛПВП .

Побочные эффекты: тошнота, предотвраща-
емая приемом лекарства вместе с пищей, и диарея.
При длительном применении препарат может про-
явить ототоксичность, но связанное с этим ослож-
нение у людей с здоровыми почками встречается
редко. Применение неомицина ограничено из-за
возможности возникновения побочных эффектов
при продолжительном использовании и частых по-
носов.

Пробукол 4,4-[(изопропилидендитио) бис (2,6-ди-
бутилфенол)] обладает умеренной активностью в
отношении снижения содержания холестерина и
оказывает очень незначительное воздействие на
уровень сывороточных триглицеридов. При дози-
ровке по 0,5 г 2 раза в день этот препарат уменьша-
ет концентрацию сывороточного холестерина у па-
циентов с Па и Пб типами гиперлипопротеинемии
на 20%, в случае IV типа — на 12%, а при СГХС —
примерно на 10%. Падение уровня сывороточного
холестерина является следствием снижения содер-
жания холестерина как ЛПНП, так и ЛПВП. Не-
смотря на нежелательное уменьшение концентра-
ции холестерина ЛПВП, пробукол вызывает регрес-
сию ксантом, причем этот эффект лучше всего про-
является у пациетов с наиболее заметным снижени-
ем уровня холестерина ЛПВП.

Кроме перечисленных лекарств, гиполипидеми-
ческое действие оказывают пищевые продукты, со-
держащие длинноцепочечные, полиненасыщенные
W-3 жирные кислоты, в частности эйконол.

Принципы медикаментозного лечения

При вторичных гиперлипопротеидемиях эффект
оказывает монотерапия одним из лекарственных
средств.

В случае первичных наследственных гиперлипо-

протеидемий эффективна комбинация из 2 препа-
ратов. Наиболее ранней и менее действенной яв-
ляется схема, где смолы сочетаются с фибратами,
пробуколом и никотиновой кислотой. При тяже-
лых гиперлипидемиях более выраженное действие
оказывает комбинация ловастатина с другими сред-
ствами.

Пробукол относится к производным бутилфено-
лов, вызывает снижение общего холестерина в сы-
воротке крови за счет блокады его синтеза и абсо-
рбции из кишечника. Пробукол может вызвать сни-
жение и холестерина ЛПВП, что является небла-
гоприятным. Не все больные чувствительны к про-
букол у. Препарат применяют по 500 мг 2 раза в
день у больных со II А типом гиперлипопротеиде-
мии. По сравнительной эффективности препарат
уступает ингибиторам ГМ Г КоА редуктазы и произ-
водным никотиновой кислоты (табл. 11.12).

Таблица 11.12

Сравнительная характеристика
гиполипндемического действия

Лекарственный препарат	Доза, мг/сут	Падение уровня холестерина  ЛПНП в крови  (%)
Ловастатин	10-80	17-40
Синвастатин	20-80	38-44
Клофибрат	2000	5
Гемфиброзил	1200	10
Безофибрит	600	18-28
Фенофибрит	300	24
Холестирамин	8000	10-20
Никотиновая кислота 3000-6000		20-33
Пробукол	1000	10

Липостабил является многокомпонентным пре-
паратом (в его состав входят «эссенциальные» фос-
фолипиды — сложные жиры холинофосфорной
кислоты) растительного происхождения с преобла-
данием ненасыщенных жирных кислот (линолевая
кислота — 70%, остальное — линолевая и олеино-
вая кислоты) и бета-гидроксилтеофиллин.

Механизм действия связан с тем, что фосфати-
дилхолин увеличивает способность ЛПВП сорбиро-
вать на своей молекуле холестерин, повышает ско-
рость перехода свободного холестерина в его эфиры
благодаря активизации фермента лецитинхолесте-
ринацилтрансферазы. Эфиры холестерина ЛПВП и
ЛПНП транспортируются в печень, там метаболи-
зируются и выводятся из организма в виде желчных
кислот.

Считают, что липостабил может мобилизовать
холестерин из стенок артерии. При приеме препа-
рата снижается содержание холестерина в ЛПВП и
ЛПОНП и повышается в ЛПНП. Содержание об-
щего холестерина и триглицеридов плазмы крови
под его влиянием снижается незначительно.

Препарат выпускается в двух лекарственных
формах — капсула* и ампулах, последние предназ-
начены для лечения жировой эмболии.

Принимают по две капсулы 3 раза в день до еды
При жировой эмболии вводят внутривенно медлен-
но 80-100 мл.

Имеются различия в эффективности гиполипи-
демических средств у лиц с семейной (наследствен-
ной) гиперхолестеринемией и вторичными гипер-
липидемиями. В первом случае использование мо-
нотерапии не всегда приводит к желательному эф-
фекту. В тяжелых случаях семейных гиперхолесте-
ринемий, сопровождающихся ксантоматозом, ран-
ним развитием коронарного атеросклероза и
поражением других сосудистых областей, применя-
ют комбинированную терапию, состоящую из сор-
бентов желчных кислот (например, холестирамин)
и производных фибриковой или никотиновой кис-
лоты, пробукола. Высокой эффективностью отли-
чается сочетанное применение ингибиторов ГМ Г
КоА-редуктазы с холестирамином или пробуколом.
Кроме того, прибегают к сорбционному лечению:
неселективной гемосорбции или селективному уда-
лению из крови ЛПНП и ЛПОНП.

АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПЕРТЕНЗИЯ

Повышенчие артериального давления (АД) явля-
ется основным проявлением эссенциальной (пер-
вичной) гипертонии. Существуют различные пред-
ставления о первичных механизмах гипертоничес-
кой болезни, включающие стрессовую дизадапта-
цию высших нервных центров, задержку в организ-
ме натрия и воды в результате избыточного потреб-
ления соли с пищей в условиях наследственной
предрасположенности, повышение активности си-
стемы ренин—ангиотензин—альдостерон и т.д. Ка-
ковы бы ни были первичные механизмы, повыше-
ние АД в конечном счете определяется двумя ос-
новными параметрами — сердечным выбросом и
сосудистым сопротивлением, изменения которых и

составляют гемодинамическую основу гипертони-
ческой болезни.

В результате повышения сердечного выброса и
объема циркулирующей жидкости происходит уве-
личение кровотока выше уровня, необходимого для
трофики тканей. В ответ на это возникает ауторегу-
ляторное сужение артериол, ограничивающее избы-
точный приток крови. Это проявляется увеличени-
ем периферического сопротивления и повышением
АД. Длительно существующее повышение АД при-
водит к структурным изменениям в стенке артери-
ол и закреплению патологических изменений. По-
вышение АД у здоровых вызывает увеличение по-
чечной экскреции натрия и воды, нормализует объ-
ем циркулирующей крови и снижает (до нормаль-
ного уровня) сердечный выброс. В условиях пато-
логически сниженного натрийуреза (что считается
одним из первых механизмов гипертензии) наблю-
дается задержка натрия и воды в организме, что
способствует повышению АД и замыканию «пороч-
ного» круга (схема 7). Прогрессирование заболева-
ния ведет к нарушению метаболизма и истощению
резервов ряда важнейших структур и систем орга-
низма (схема 8).

При симптоматических артериальных гиперто-
ниях повышение АД обусловлено патологическими
изменениями ряда органов и тканей, например по-
чек, сердца и сосудов, желез внутренней секреции,
поражением цешральной нервной системы и т.д.

Среди симптоматических артериальных гиперто-
ний наибольший удельный вес по частоте и важно-
сти занимают гипертонии, вызванные паренхима-
тозными заболеваниями почек или поражением по-
чечных артерий.

Схема 7

Патогенез артериальной гипертензии (по Каплану)	Стресс

Повышение

Генетическая предрасположенность

Избыточное потребление соли с пищей

Повышение
экскреции
Na и Н2О

Задержка почками соли и воды

▼

Нормализация
объема плазмы
и внеклеточной
жидкости

▼

Нормализация
сердечного
выброса

Увеличение объема плазмы
и внеклеточной жидкости

Увеличение сердечного выброса

Ауторегуляиия

Повышение
сосудистой
реактивности

реактивности
симпатической
нервной
системы

Повышение
содержания
Na и Н2О
в стенках
артерий

депрессорных
систем и
повышение
активности
ренин-ангио-
тензиннои
системы

Повышение периферического
сопротивления сосудов

Повышение АД

Снижение
просвета
сосудов

Схема

8

Течение нелеченнои артериальной гипертонии (по Вильямсу*

0-30 лет

| Предгипертензия~]

Повышение сердечного
выброса (?)

20-40 лет

30-50 лет

40-60 лет

Сердце

Начальные стадии
гипертензии

Повышение периферического
сопротивления сосудов

Стабильная
гипертензия

Ускорение развития
атеросклероза

Аорта

Аневризм/,
эмболия или
окклюзия
сосудов

Почки

Осложненная
гипертензия

ное течение

(1-5 %)

Злокачсствен-

Мозг

Гипертрофия,
недостаточ-
ность,
инфаркт

Атеросклероз,
недостаточ-
ность

Тромбоз,
геморрагия,
эмболия
сосудов

Гипертония при паренхиматозном поражении почек.
Хронические и острые заболевания, вовлекающие в
патологический процесс паренхиму почек, приводят
к задержке в организме соли и жидкости с увеличе-
нием объема циркулирующей крови (за счет плазмы).
В связи с этим отмечается увеличение сердечного вы-
броса, что в сочетании с повышенным сосудистым
тонусом ведет к развитию артериальной гипертонии.
При этом наблюдается повышение активности рени-
на в плазме, что предполагает включение системы ре-
нин-ангиотензин-альдостерон. Повышение активно-
сти этой системы способствует задержке жидкости в
организме и вазоконстрикции, что ведет к поддержа-
нию и дальнейшему развитию гипертонии. Чаще все-
го АД повышается при острых и хронических гломе-
рулонефритах, хроническом пиелонефрите, полики-
стозной дегенерации почек, а также при амилоидозе
почек.

При заболеваниях, не сопровождающихся почеч-
ной недостаточностью, чаще отмечается повышение
уровня ренина в крови, у больных же с почечной не-
достаточностью основным механизмом повышения
АД является увеличение объема жидкости в организ-
ме.

Реноваскулярная гипертензия. Причиной артери-
альной гипертензии нередко служит сужение одной
или обеих главных почечных артерий или их ветвей
(врожденное сужение, тромбоз, атеросклероз, фибро-
мышечная гиперплазия).

Возникающая при этой патологии ишемия почек

вызывает вазоконстрикцию и повышение уровня ре-
нина и ангиотензина. Позже происходят изменения
гемодинамики — увеличение объема циркулирующей
жидкости и повышение сердечного выброса.

Эндокринные гипертонии. Нарушение деятельности
эндокринных желез, принимающих участие в регуля-
ции АД, ведет к развитию эндокринных симптомати-
ческих артериальных гипертоний. Повышение выра-
ботки кортикостероидных гормонов, наблюдающееся
при болезни Иценко — Кушинга, или гиперсекреция
минералокортикоида альдостерона при первичном
альдостеронизме (болезни Конна) вызывают умень-
шение экскреции почками натрия и воды, что приво-
дит к повышению АД. Гипертония при феохромоци-
томе обусловлена повышенной продукцией катехола-
минов, которые, стимулируя 0- и «-адренорецепторы
сердца и сосудов, вызывают повышение сердечного
выброса и вазоконстрикцию.

Гемодинамические гипертонии. К этой группе отно-
сятся артериальные гипертензии, наблюдаемые при
коарктации аорты, синдроме Такаясу, ригидности
аорты и приобретенных пороках сердца (недостаточ-
ность аортального клапана). Развитие гипертонии
при этих состояниях объясняют нарушением гемоди-
намики в связи с поражением сердца или аорты.

Артериальная гипертония при беременности. Нару-
шение плацентарного кровотока вызывает усиление
выработки маткой ренина и активацию системы ре-
нин-ангиотензин, что приводит к задержке жидкости
в организме, вазоконстрикции и повышению артери-
ального давления.

Медикаментозные гипертонии. Обычно АД повы-
шается лишь у части пациентов, получающих то или
иное лекарство, что зависит от характер i патологи-
ческого процесса и от механизма действия препара-
тов. Вазоконстрикция вызывается симпатомиметика-
ми (адреналином, норадреналином), а также ингиби-
торами моноаминоксидазы. В результате задержки
натрия и воды повышается АД при лечении глюко-
кортикостероидами, минерал корти кои лам и, андроге-
нами, эстрогенами и прогестогенами (оральные кон-
трацептивы), редко при применении нестероидных
противовоспалительных средств (индометацина).
Особенно заметной бывает гипертензия как реакция
на отмену некоторых гипотензивных средств — кло-
нидина, метилдопа, 0-адреноблокаторов.

Применение препаратов, эффективно снижающих
повышенное артериальное давление, в последние 25
лет позволило сформулировать требования к опти-
мальным гипотензивным средствам.

Гипотензивное средство:

—	должно вызывать снижение АД у всех больных
и быть эффективным при приеме внутрь;

—	не должно иметь выраженных побочных токси-
ческих эффектов;

—	должно действовать в течение 24 ч и не должно
приводить к постуральной гипотензии;

—	не должно обладать кардиопрессивными свой-
ствами и развитием толерантности к препаратам;

—	не должно задерживать в организме натрий и
должно взаимодействовать с остальными лекарства-
ми;

—	должно способствовать обратному развитию ор-

ганных поражений (гипертрофии левого желудочка,
нефроангиосклероза, поражений сетчатки).

Как видно из последующего анализа, в арсенале
врача нет идеального гипотензивного средства.

Для лечения больных гипертонической болезнью
наиболее эффективны препараты следующих групп:
диуретики, антагонисты кальция, [3- и а-адренобло-
каторы, антиадренергические средства и вазодилата-
торы.

Диуретики

Диуретики — это препараты, прямое действие ко-
торых на почки приводит к угнетению реабсорбции
натрия и воды и, следовательно, к увеличению объе-
ма экскретируемой жидкости. Диуретики, применя-
емые при артериальной гипертонии, могут быть раз-
делены по месту действия на три группы: действу-
ющие на восходящую часть петли Генле, на корти-
кальный сегмент (тиазидные, сульфаниламидные) и
на дистальный каналец (калийсберегающие). В прак-
тическом отношении имеет значение деление препа-
ратов по силе и продолжительности диуретического
действия.

Классификация диуретиков

I.	Действующие на уровне канальцев

1.1.	Проксимальные тубулярные диуретики
(FENa=2-5%)

Ингибиторы карбоангидраз (ацетазоламид)
Осмотические диуретики* *

1.2.	Петлевые диуретики (FENa-15%)
Производные сульфанилбензойной кислоты
(азасемид, буметанид, фуросемид, пиретанид,
торасемид)

Этакриновая кислота (ур?гит)

1.3.	Влияющие на начальный отрезок дистального
отдела канальцев (FENa=5-10%)

Бензотиазиды (бенурофлюазид, хлортиазид,
циклометиазид, гидрохлортиазид, хлортали-
дон)

Квиназолоны (метазолон)
Хлорбензамиды (индапамид)
Феноксиацетиловая кислота (тиениловая кис-
лота, тикранафен)

1.4.	Влияющие на конечный отрезок дистального
отдела канальцев (FENa=2-3%)

Птеридины и карбоксамиды (амилорид, три-
амте рен)

II.	Действующие на почечную гемодинамику и
умеренно — на канальцы

11.1	. Ксантины (FENa < 5%)

II.2	. Факультативные диуретики (антагонисты
Са++, ингибиторы ангиотензинпревраща-
юшего фермента, агонисты допамина)

Примечание. FENa — фракция экскреции Na;

АПФ — ангиотензинпреврашаюший фермент.

*Осмотрические диуретики у больных артериальной гиперто-
нией используются только для купирования гипертоничес-
ких кризов.

Все диуретики первоначально понижают АД за

счет увеличения экскреции натрия, уменьшения объ-
ема плазмы и внеклеточной жидкости и снижения
сердечного выброса. Через 6 — 8 нед их приема от-
мечается постепенное уменьшение диуретического
действия и нормализация сердечного выброса. Это
объясняется тем, что уменьшение объема плазмы и
снижение АД вызывают повышение концентрации
ренина и альдостерона в крови, которые предотвра-
щают дальнейшую потерю жидкости организмом и
падение АД при продолжении терапии диуретиками.
В этих условиях гипотензивным эффект диуретиков
связан с уменьшением периферического сосудистого
сопротивления, механизм которого неясен (так как
это происходит на фоне повышения уровня ренина).
По-видимому, снижение миогенного тонуса артери-
ол и периферического сопротивления связано с по-
степенным уменьшением концентрации внутрикле-
точного натрия и увеличением содержания калия в
сосудистой стенке. Несмотря на повышенную актив-
ность системы ренин-ангиотензин, сосудистое со-
противление падает и на периферии, и в почках. Ди-
уретики пропорционально понижают как систоли-
ческое, так и диастолическое давление, поддержива-
ют или даже увеличивают сердечный выброс, почти
не вызывают ортостатической гипотонии.

Гидрохлортиазид (гипотиазид, эзидрекс) — тиазид-
ный диуретик с умеренным по силе и средним по
продолжительности действием. Увеличивает экскре-
цию натрия, калия, хлора и воды, не оказывая пер-
вичного действия на кислотно-шелочнои баланс. Ди-
уретический эффект не зависит от нарушений кис-
лотно-щелочного равновесия. Препарат потенцирует
действие резерпина и апрессина.

Фармакокинетика. Гидрохлортиазид хорошо
абсорбируется из желудочно-кишечного тракта. Ак-
кумулируется в эритроцитах, где его в 3,5 раза боль-
ше, чем в плазме крови. Диуретическое действие пре-
парата наступает через 1-2 ч и продолжается 6-12 ч.
Период полувыведения быстрой фазы равен 1,5 ч, а
медленной — 13 ч. При относительно коротком пе-
риоде полувыведения продолжительность гипотен-
зивного эффекта составляет 12-18 ч. Гидрохлорти-
азид экскретируется более чем на 95% в неизменен-
ном виде, главным образом с мочой (60-80%).

Форма выпуска: таблетки по 25 и 100 мг.

Препарат назначают внутрь во время или после
еды по 25-100 мг/сут однократно утром или двукрат-
но в первой половине дня. Лечение может быть пре-
рывистым и длительным. При лабильной артериаль-
ной гипертонии применяют в небольших дозах (12,5-
25 мг) I раз в 1-2 нед. При более тяжелых формах ча-
стоту приема увеличивают, нередко приходится так-
же увеличивать и дозу. Показана диета, богатая кали-
ем, с ограничением поваренной соли. При длитель-
ном лечении стремятся назначать минимальную эф-
фективную дозу препарата. У больных с почечной не-
достаточностью при клубочковой фильтрации менее
20 мл/мин (уровень креатинина в плазме выше 2,5
мг/100 мл) гидрохлортиазид, как и другие тиазидные
диуретики, не применяют вследствие его неэффек-
тивности в этих случаях. При заболеваниях почек
препарат не стоит комбинировать с калиисберега-
юшими диуретиками и препаратами К+.

Индапамид (арифон, индап) относится к группе
тиазидовых диуретиков и является новым гипотен-
зивным средством.

Фармакокинетика. Препарат хорошо всасыва-
ется при приеме внутрь и через 2 ч определяется его
максимальная концентрация в крови — 260 нг/мл. В
крови он на 70-79% связывается с белками плазмы,
обратимо может связываться с эритроцитами. Т)/2
препарата около 14 ч. 70% индапамида экскретирует-
ся почками и 23% — с фекалиями.

Препарат интенсивно экскретируется в неизме-
ненном виде; в виде метаболитов выделяется лишь
7% лекарства. Т)/2 метаболита составляет 26 ч.

При применении препарата у больных с артери-
альной гипертонией и отеками наблюдается дозоза-
висимый эффект.

При лечении индапамидом наблюдается не только
натрийуретический эффект, но и периферическая ва-
зодилатация без изменения сердечного выброса и
числа сердечных сокращений. Индапамид не влияет
на функцию почек.

Применяют в дозе 2,5 мг I раз в сутки, реже при
более тяжелых формах артериальной гипертонии и
отечном синдроме по 2,5 мг 2 раза в сутки.

Побочные эффекты при применении индапа-
мида в целом близки к наблюдаемым при примене-
нии других тиазидовых диуретиков.

Хлорталидон (оксодолин, гигротон) — нетиазид-
ный сульфаниламидный диуретик со средним по си-
ле и выраженным по длительности действием. По
фармакодинамике препарат подобен гидрохлортиази-
ДУ-

Фармакокинетика. Хлорталидон абсорбирует-
ся после приема внутрь за 10 ч. Он имеет нелиней-
ную кинетику выведения. По-видимому, это обус-
ловлено тем, что препарат достаточно сильно связы-
вается с эритроцитами, в которых содержится в вы-
сокой концентрации. Около 75,5% препарата в плаз-
ме крови находится в связанном с белком состоянии.
Диуретический эффект начинается через 2-4 ч после
приема препарата и продолжается 2-3 сут. Экскрети-
руется он в основном с мочой, а также с желчью. Ка-
лииуретический эффект его меньше, чем у гидрох-
лортиазида.

Форма выпуска: таблетки по 50 мг.

Хлорталидон назначают внутрь по 50-200 мг 1 раз
в день; поддерживающие дозы составляют 25-100
мг/сут.

Клопамид (бринальдикс) — сульфаниламидный ди-
уретик со средним по силе и длительности действи-
ем.

По фармакодинамике клопамид подобен гидрох-
лортиазиду, однако отличается от него более высокой
натрийуретической активностью. Диуретический эф-
фект наступает через 1-3 ч после приема препарата и
продолжается 8-24 ч.

Форма выпуска: таблетки по 20 мг.

Клопамид назначают по 20-40 мг 1 раз в день.
Поддерживающая доза препарата — 10-20 мг/сут че-
рез день или ежедневно.

Промежуточное положение по структуре между
хлорталидоном и фуросемидом занимает новый ди-
уретик, применяемый при артериальной гипертен-

зии, — ксипамид. Биодоступность препарата равна
73%. Т1/2 — 6-8 ч; у больных с почечной недостаточ-
ностью период пол увы веден ия удлиняется; 26% кси-
памида выделяется в виде глюкуронидов, а остальная
часть — в неизмененном виде. Применяют в дозе
20-40 мг/сут.

Фуросемид (лазикс) — мощный сульфаниламидный
диуретик кратковременного действия

Диуретический эффект препарата связан с угнете-
нием реабсорбции ионов натрия и хлора на всем про-
тяжении петли Генле, особенно в ее восходящей ча-
сти. Этот диуретик увеличивает экскрецию натрия
более чем на 20%. Эффект фуросемида, как и тиазид-
ных диуретиков, не зависит от изменения кислотно-
щелочного состояния организма.

Действие фуросемида после приема внутрь начи-
нается через 30 мин — 1 ч, при внутривенном введе-
нии — через 5 мин. Максимум действия препарата
при приеме внутрь наступает через 1-2 ч, при внут-
ривенном введении — через 30 мин. Продолжитель-
ность действия составляет 4-8 ч при приеме внутрь и
2-3 ч при внутривенном введении.

Форма выпуска: таблетки по 40 мг, ампулы по 2 мл
1% раствора (0,02 г в ампуле).

Препарат назначают по 40-120 мг/сут внутрь ут-
ром, внутримышечно или внутривенно. Максималь-
ная доза — 240 мг/сут.

Торасемид по механизму действия и эффективно-
сти близок к фуросемиду. Диуретический эффект его
сохраняется более длительное время, потери К+ при
лечении сердечной недостаточности меньше, чем при
применении фуросемида. Период полувыведения то-
расемида после внутривенного введения и приема
внутрь равняется соответсгвенно 2,2 и 2,8 ч, биоусво-
яемость — 90%; 25% торасемида выводится с мочой.

Однократная доза препарата — 10-20 мг. Показан
больным с сердечной и почечной недостаточностью,
отеками различного происхождения. Имеются дан-
ные о том, что у больных с хронической почечной
недостаточностью внутривенное введение торасемида
(в дозе 100-200 мг) более эффективно, чем внутри-
венное введение фуросемида.

Этакриновая кислота (урегит) является мощным
диуретиком с коротким действием. По фармакологи-
ческому действию препарат аналогичен фуросемиду.
Действие препарата начинается через 30 мин после
приема внутрь и через 15 мин после внутривенного
введения. Максимальный эффект развивается через 2
ч и 45 мин, а продолжительность действия составля-
ет 6-8 ч и 3 ч соответственно.

Форма выпуска: таблетки по 50 мг и ампулы, со-
держащие по 0,05 г натриевой соли этакриновой кис-
лоты, которую перед введением растворяют в изото-
ническом растворе хлорида натрия или глюкозы.

Этакриновую кислоту назначают по 50 мг утром
после еды, при необходимости дозу можно увеличи-
вать.

Буметанид и пиретанид являются мощными «пет-
левыми» диуретиками, сравнимыми по эффективно-
сти с фуросемидом; 1 мг буметанида и 6 мг пирета-
нида равноценны 40 мг фуросемида.

Буметанид (буринекс) выпускается в ампулах по
0,25 мг и в таблетках, содержащих 1 мг препарата.

Пиретанид (ареликс) имеется в 3 лекарственных фор-
мах: в таблетках по 6 и 12 мг, в ампулах по 12 мг и в
ампулах, содержащих 60 мг препарата форте. Оба
препарата близки по механизму действия и по фар-
макокинетическим особенностям.

Фармакоки нети ка. Буметанид при приеме
внутрь быстро и полностью всасывается. Через 30
мин достигается максимальная концентрация в кро-
ви, совпадающая с началом диуретического эффекта;
терапевтическая концентрация составляет 0,1-0,4
мкг/мл при приеме внутрь и 0,3 мкг/мл при внутри-
венном применении. В плазме препарат на 95-97%
связан с белком. Примерно треть препарата метабо-
лизируется и выделяется в виде конъюгатов с жел-
чью, 64% выделяется с мочой в неизмененном виде
Т|/2 равен 1,2-1,5 ч; при хронической почечной недо-
статочности он не изменяется и слегка удлиняется до
2,3 ч при циррозе печени. Экскретируется с мочой;
максимальная экскреция наблюдается в течение пер-
вых 4 ч и заканчивается за 8 ч.

Применяют их при артериальной гипертонии раз
личного генеза и отеках. Счизают, что они также
блокируют медленные кальциевые каналы, с чем свя-
зан вазодилатирующий эффект. Кроме того, бумета-
нид и пиретанид угнетают агрегацию тромбоцитов.

Буметанид принимают внутрь по 1-2 мг в день (ут-
ром). Дозу можно постепенно увеличивать. Поддер-
живающая доза — 0,25-3,0 мг в сутки. Внутривенно
или внутримышечно вводят по 0,5-1,0 мг.

Противопоказания: анурия, резкие наруше-
ния электролитного баланса, печеночная кома.

Спиронолактон (альдактон, верошпирон) — стеро-
идный препарат, калийсберегаюший слабый диуре-
тик с длительным действием. Относится к конку-
рентным антагонистам альдостерона в отношении
влияния на дистальные сегменты нефрона. Благода-
ря структурному сходству с альдостероном спироно-
лактон связывается с белковыми рецепторами, в ре-
зультате чего даже при высоком уровне альдостерона
в крови реабсорбция натрия в дистальном канальце и
секреция калия не повышаются.

Диуретический эффект выражен весьма умеренно,
проявляется со 2 — 5-го дня лечения и продолжается
в течение 2-3 дней после его прекращения. Препарат
оказывает слабое и непостоянное гипотензивное дей-
ствие, которое проявляется на 2-3-й неделе лечения.
Спиронолактон не влияет на почечный кровоток и
клубочковую фильтрацию. Гипотензивный эффект
спиронолактона не зависит от уровня активности ре-
нина в плазме и не проявляется при нормальном или
низком АД.

Форма выпуска: таблетки по 25 мг.

Препарат назначают внутрь по 25-100 мг/сут в 2-4
приема. После достижения нужного эффекта дозу
уменьшают. Спиронолактон чаще применяют в соче-
тании с салуретиком в целях уменьшения потерь ка-
лия организмом.

Триамтерен (дайтек, птерофен) — калийсберега-
юший слабый диуретик со средней продолжительно-
стью действия.

По характеру диуретического эффекта препарат
подобен спиронолактону, однако его действие не за-
висит от активности альдостерона. Триамтерен уве-

личивает экскрецию натрия и хлоридов и уменьшает
экскрецию калия и аммония. Действие триамтерена
повышается при комбинации его со спиронолакто-
ном.

Фармакокинетика. Триамтерен, принятый
натошак, абсорбируется на 30-70%, максимальной
концентрации достигает через 1-2,5 ч, Т|/2 — до 3 ч,
а его метаболита — до 12 ч, при ХПН увеличивается
до 10 ч. Препарат метаболизируется в печени с
появлением активного эфира триамтерена и
выделяется преимущественно с желчью и в
небольшом количестве с мочой.

У пожилых людей концентрация триамтерена и
его эфирного метаболита повышается в 5 раз, что
может привести к нежелательным эффектам:
тошноте, рвоте, отложению препарата и его
метаболитов в канальцах почек, изменению цвета
мочи (голубой или зеленый).

Гидрохлортиазид повышает концентрацию
триамтерена и его метаболита у пациентов
старческого возраста в 1,5-2 раза, чего не происходит
при сочетанном применении с петлевыми
диуретиками.

Самостоятельный диуретический эффект неболь-
шой, возникает через 2 ч после приема внутрь. Мак-
симум действия наступает через 6-8 ч, продолжается
оно 12-16 ч. Гипотензивное действие препарата вы-
ше, чем у спиронолактона. При артериальной гипер-
тонии триамтерен имеет вспомогательное значение.
Назначают его по 100-300 мг/сут в комбинации с
другими гипотензивными средствами. Он входит в
состав комбинированного препарата триампур (со-
держит 25 мг триамтерена и 12,5 мг гипотиазида).

Амилорид (мидамор) — калийсберегаюший слабый
диуретик со средней продолжительностью действия.

Препарат относится к неконкурентным антагони-
стам альдостерона. Увеличивает экскрецию натрия и
хлора, уменьшает экскрецию калия и ионов водоро-
да. Потенцирует диуретический эффект тиазидных
диуретиков, фуросемида, урегита. Самостоятельный
диуретический эффект амилорида небольшой.

Фармакокинетика. Пик концентрации его в
крови достигается через 3-4 ч и равен 40-48 мг/мл
Период полувыведения равен 6-9,6 ч. Продолжитель-
ность эффекта — 12-24 ч. Амилорид не метаболизи-
руется в печени, в 25-50% экскретируется в неизме-
ненном виде, поэтому он может применяться при на-
рушении функции печени. При тяжелой почечной
недостаточности Т1/2 удлиняется до 8-140 ч, необхо-
димо либо избегать его применения при ХПН, либо
уменьшать дозу наполовину.

Форма выпуска: таблетки по 5 мг.

Препарат назначают внутрь по 5-20 мг/сут (реже
30 мг/сут) в комбинации с другими диуретиками (но
не калийсберегаюшими!). Входит в состав комплек-
сных препаратов: модуретик (5 мг амилорида и 50 мг
гипотиазида), амилорид в комбинации с 40 мг фуро-
семида или с 50-100 мг этакриновой кислоты.

Показания к назначен ию диуретиков.
При гипертонической болезни, не осложненной по-
чечной недостаточностью, показано применение
умеренных диуретиков средней продолжительности
действия. Их используют также при хронической не-

достаточности кровообращения (ХНК), глаукоме, не-
сахарном диабете. При гипертонической болезни со
сниженной клубочковой фильтрацией, а также при
ХНК с отеками применяют мощные диуретики ко-
роткого и среднего действия (фуросемид, этакрино-
вая кислота). Мощное и быстро развивающееся ди-
уретическое действие этих препаратов при внутри-
венном введении позволяет применять их при отеке
легких и мозга, а также при отравлении сильнодей-
ствующими веществами, выделяющимися почками
(например, барбитуратами).

Калийсберегаюшие диуретики, обладающие сла-
бым диуретическим и гипотензивным эффектом,
применяют в основном при гипертонической болез-
ни и хронической недостаточности кровообращения
с развитием вторичного гиперальдостеронизма или
для профилактики гипокалиемии при длительной те-
рапии салуретиками.

Побочные явления при лечении диуре-
тиками. Диуретики как при кратковременном, так
и при длмиельном применении вызывают ряд побо-
чных действии.

Выделяют побочные эффекты, связанные с элек-
тролитными нарушениями, обусловленные влиянием
на метаболические процессы, и условно выделяют
кардиоваскулярные нежелательные эффекты. Знание
побочного действия диуретиков особенно важно, ес-
ли учесть, что они применяются длительно, годами
как при артериальной гипертонии, так и при хрони-
ческой недостаточности кровообращения.

Основные побочные эффекты диуретиков

Электролитные	Метаболические	| Кардиоваскулярные
Гипокалиемия	Гиперурикемия	Аритмии
Гипонатриемия	Липидные	Артериальная
Гипомагнезиемия	нарушения	гипотензия
Метаболический	Нарушения то-	
алкалоз	лерантности к углеводам	
Нарушение	Гинекомастия и	
баланса Са++  Г иперкалиемия**	гирсутизм*	

Примечание: * — при применении спиронолактонов;

** — при применении триамтерена и амилорида.

Гипокалиемия. В первые 2-3 нед приема мощных и
умеренных диуретиков значительно снижается содер-
жание калия в плазме крови, причем степень гипока-
лиемии пропорциональна дозе диуретика, что на-
глядно видно на примере тиазидовых препаратов
(табл. 11.13). Однако концентрация внутриклеточно-
го калия при этом изменяется незначительно. Про-
должение лечения диуретиками, как правило, не вы-
зывает дальнейшего усугубления гипокалиемии. При
возникновении гипокалиемии могут наблюдаться су-
дороги икроножных мышц, полиурия, мышечная
слабость. Гипокалиемия снижает почечную экскре-
цию дигоксина и способствует возникновению серь-
езных нарушений ритма сердца у больных, получа-
ющих этог препарат.

Таблица 11.13

Частота возникновения гипокалиемии (К+ < 3,5 ммоль/л)
при мототерапии диуретиками (по Reyes и Leary, 1988)

Лекарство	Доза, мг/сут	Длительность применения	Частота раз- вития гипо- калиемии,%
Г идрохлорти-	25	Многомесячное	19	
азид	50	применение  То же	54
Хлорталидон	12,5	12 нед	30
	25	То же	40
	50	То же	60
	100	То же	70
Индапамид	7	2-8 мес	55
	2,5	8-13 нед	25
Бумстанид	2,5	1-28 нед*	30
Пирстанид	18	1 нед	50

* С добавлением калия внутрь в обычных дозах
(6-40 мэкв/сут).

Для предотвращения гипокалиемии необходимо
стремиться к использованию минимальной эффек-
тивной дозы диуретиков, применять препараты сред-
ней длительности действия (12-18 ч), ограничить
потребление поваренной соли до 4-6 г/суг, увеличить
потребление калия с пищей, использовать калийсбе-
регаюшие препараты при лечении другими диуретика-
ми. Следует подчеркнуть довольно низкую эффектив-
ность при гипокалиемии, индуцированной диуретика-
ми, калийсберегаюших мероприятий (табл. 11.14).

Таблица 11.14
Эффективность различных терапевтических м< роприятий при
гипокалиемии (< 3,5 ммоль/л), индуцированной шуретиками
(по Т. Каи, 1988)

Калийсберегаюшие диуретики	Доза	Частота нормализации содержания К* в плазме, %
Триамтерен	100-200 мг/сут	51
	75-150 мг/сут	62
Амилорид	5 мг/сут	56
	5-10 мг/сут	75
Спиронолактон	25-50 мг/сут	67
	100 мг/сут	100
Хлорид калия	48-96 гэкв/сут	50
	40 мэкв/сут	38

Наряду с гипокалиемией при длительном приеме
диуретиков может развиваться гипомагнезиемия и
нарушаться баланс Са++ (табл. 11.15). Магнезиурети-
ческими свойствами обладают диуретики, действу-
ющие на уровне проксимального и дистального отде-
ла канальцев, «петлевые» диуретики.

Калийсберегаюшие средства угнетают выведение
магния. «Петлевые» диуретики приводят к увеличе-
нию выведения Mg++ до 20% экскретируемого объе-

ма, причем выведение Mg4+ идет параллельно экс-
креции натрия и хлора. Фуросемид приводит к сни-
жению концентрации Mg++ в скелетных мышцах и
плазме крови. Этакриновая кислота и буметанид так-
же могут привести к падению концентрации Mg++ в
сыворотке крови. Менее выраженным магнезиурети-
ческим эффектом обладают тиазидовые диуретики

Таблица 11.15

Влияние монотерапии диуретиками на экскрецию Са++
с мочой и концентрацию Са в плазме

и Mg** в тканях и плазме

Группа препаратов	Экскреция Са**	Mg*	Концентра- ция Са** в плазме	Концентра- ция Mg**  в тканях и плазме
Осмотические ТТТ диуретики		ТТТТ	9	9
Ингибиторы Т карбангидразы		т	(±)	9
Петлевые диуретики	ТТТТ	ТТТТ	(-) (+)	(-)
Канальцевые X диуретики Кал иисбере- гающие диуре-		ТТ	(+) (±)	(-)
тики	ТитиХ	XT	9	(+)
Примечание. Стрелками обозначено изменение экскреции в зависимости от его степени:  Т- 5%; ТТ - 5-10%; ТТТ- 10-20%;  ТТТТ - 20%.  ? — неизвестно, (±) — без изменений, (+) — повышение, (-) — снижение.  Данные по однократному и хроническому при				

менению.

Диуретики по-разному действуют на обмен Са++ в
организме. «Петлевые» диуретики повышают экскре-
цию Са44" до 20-30% даже при однократном приме-
нении. Тиазидовые препараты могут умеренно повы-
шать или снижать экскрецию Са++ с мочой, при
этом иногда наблюдается развитие гиперкальциемии.

Верошпирон, триамтерен, амилорид вследствие
повышения реабсорбции Са++ в канальцах могут вы-
звать гиперкальциемию.

При бесконтрольном приеме диуретиков может
развиться и гипонатриемия (концентрация Na+ в
плазме крови 125 мэкв/л) с тяжелыми клиническими
проявлениями, обусловленными дегидратацией: мы-
шечная слабость, сонливость, недомогание, тошнота,
психические нарушения, коматозное состояние.

Гиперурикемия. При лечении мошными и умерен-
ными диуретиками у трети больных, особенно стра-
дающих ожирением, отмечается повышение уровня
мочевой кислоты в крови. Длительное лечение диуре-
тиками вызывает гиперурикемию еще у трети боль-
ных с обычным весом. Развитие гиперурикемии чаше
наблюдается при сочетанном применении диурети-
ков и 0-адреноблокаторов. Гиперурикемия редко
приводит к острой подагре или хронической нефро-
патии, но такая опасность существует. При уровне

мочевой кислоты в крови выше 10 мг/дкл необходи-
мо пользоваться урикозурическими средствами.

Гипергликемия. Применение диуретиков может со-
провождаться нарушением толерантности к глюкозе
с развитием гипергликемии и реже — прогрессирова-
нием сахарного диабета.

Метаболический алкалоз. Несмотря на то, что из-
менение кислотно-щелочного равновесия не влияет
на эффект диуретиков, сами они (мощные — фуросе-
мид, этакриновая кислота и умеренные — тиазидные)
при длительном приеме способны вызывать метабо-
лический алкалоз, для коррекции которого назнача-
ют хлорид калия.

В последние годы обсуждается вопрос об аритмо-
генных свойствах диуретиков. Предполагают, что они
могут быть причиной тяжелых аритмий и даже увели-
чивать частоту внезапной смерти у лиц, страдающих
артериальной гипертонией. Эго серьезное побочное
действие обусловлено истощением запасов К+ и
Mg++ в клетках

При приеме фуросемида и этакриновои кислоты
возможно развитие глухоты, которая проходит после
отмены препаратов. Общими побочными эффектами
при лечении калийсберегаюшими препаратами явля-
ются гиперкалиемия и метаболический ацидоз. При
длительном применении спиронолактона в ряде слу-
чаев наблюдается гинекомастия, что объясняется сте-
роидной структурой препарата. Использование три-
амтерена и амилорида может вызывать азотемию, по-
этому при почечной недостаточности их применять
не следует.

Взаимодействие диуретиков с другими
лекарствами. Применение дигиталиса в сочетании
с диуретиками, выводящими калии, обычно приво-
дит к увеличению частоты аритмий, иногда с леталь-
ным исходом. Это осложнение связывают с комбини-
рованным влиянием: во-первых, истощением запасов
калия и магния, вызываемым диуретиками, и, во-
вторых, прямым угнетением Na+-, К+-аденозинтри-
фосфатазы миокарда, обусловленным сердечными
гликозидами.

Калийсберегаюшие диуретики — спиронолактон и
триамтерен — могут увеличивать концентрацию ди-
гоксина в плазме крови и период его полувыведения
и соответственно увеличивать риск развития побо-
чных эффектов, включая аритмии. Поэтому при од-
новременном применении дигоксина со спиронолак-
тоном или триамтереном рекомендуют контролиро-
вать концентрацию дигоксина в плазме крови. На-
значая калийсберегаюшие диуретики, врач должен
помнить и об опасности возникновения гиперкали-
емии, особенно при почечной недостаточности. Ка-
лийсберегающие диуретики нельзя сочетать с препа-
ратами. содержащими калий, не следует также назна-
чать диету, богатую солями калия.

Лекарственные средства, способные увеличивать
содержание глюкозы в крови (диазоксид, фенилбута-
зон), гормоны, активизирующие аденилатциклазу
(глюкокортикоиды, АКТГ, тироксин, адреналин, ти-
реотропный и соматотропный гормоны, андрогены),
усиливают гипергликемическое действие диуретичес-
ких средств. По этой причине у лиц, получающих ди-
уретики с этими препаратами, необходимо контроли-

ровать содержание глюкозы в крови, особенно у
больных сахарным диабетом и лиц с нарушенной то-
лерантностью к углеводам. Как указывалось выше,
под влиянием диуретиков может развиться гиперури-
кемия, поэтому средства, способствующие выведе-
нию мочевой кислоты (аллопуринол), на фоне тера-
пии диуретиками оказывают недостаточный эффект
и приходится увеличивать дозу последних или заме-
нять тиазиды спиронолактоном.

Нефротоксическое действие некоторых цефалос-
поринов (цефалоридин, цефалотин, цефалексин) вы-
зывает поражение почек и может усиливаться при од-
новременном применении «петлевых» диуретиков,
под влиянием которых увеличивается период полу-
элиминации препаратов в сыворотке крови и кон-
центрация их в почках возрастает до токсического
уровня.

Частота нефротоксических осложнений увеличи-
вается и при сочетании «петлевых» диуретиков с ан-
тибиотиками аминогликозидного ряда (канамицин,
гентамицин, стрептомицин). Ввиду нефротоксично-
сти аминогликозидов и способности диуретиков уве-
личивать местную концентрацию нефротоксического
антибиотика в почках при совместном применении
этих средств необходимо следить за функцией почек

Аминогликозиды и «петлевые» диуретики облада-
ют ототоксическими свойствами, поэтому при их
совместном применении повышается риск пораже-
ния вестибулярного и слухового аппарата. Чтобы из-
бежать осложнений, указанные препараты необходи-
мо применять в минимально эффективных дозах и
регулярно проводить аудиометрический контроль.

Фармакологическая активность нестероидных
противовоспалительных средств (НПВС) осуществ-
ляется, главным образом, за счет угнетения синтеза
простагландинов. НПВС взаимодействуют с теми ди-
уретиками («петлевые» и тиазидные), которые увели-
чивают синтез простагландина Е2 в почках. По этим
причинам экскреторный эффект диуретиков умень-
шается при добавлении к ним НПВС. В реализации
этого эффекта, возможно, участвует и другой меха-
низм — задержка натрия в организме, что является
характерным действием всех НПВС. Еще в 1962 г
было доказано, что ацетилсалициловая кислота час-
тично предупреждает диуретический эффект спиро-
нолактона. Диуретическое действие спиронолактона
уменьшается при сочетанном применении его с ин-
дометацином. Предполагают, что НПВС могут укора-
чивать диуретическое действие, вызванное «петлевы-
ми» диуретиками. Индометацин уменьшает острое на-
трийуретическое действие фуросемида как у здоровых
лиц, так и у больных с артериальной гипертензией.

Противопоказания. Общими противопоказа-
ниями к назначению всех диуретиков (за исключени-
ем амилорида, применяющегося при поражении пе-
чени) являются почечная и печеночная недостаточ-
ность и первые месяцы беременности. Относительно
противопоказан гидрохлортиазид при сахарном ди-
абете. Поскольку фуросемид и этакриновая кислота
обладают мощным диуретическим действием, их
нельзя назначать при гиповолемии и выраженной
анемии. Основными противопоказаниями для калий-
сберегающих диуретиков являются гиперкалиемия,

неполная атриовентрикулярная блокада Недопусти-
мо совместное применение нескольких калийсбере-
гаюших препаратов.

Блокаторы адренергических систем

Для лечения больных гипертонической болезнью
применяют средства, блокирующие адренергическую
иннервацию на разных уровнях: в вазомоторном цен-
тре, внутри нейрона, на уровне пресинаптических
или постсинаптических адренергических рецепторов.
Некоторые препараты имеют несколько мест дей-
ствия.

При поступлении нервного импульса в окончани-
ях адренергического нерва норадреналин освобожда-
ется из гранул и поступает в пространство синапса,
где связывается с ар и p-адренорецепторами клеток
эффекторного органа. Благодаря существованию ко-
роткой петли «обратной связи» норадреналин связы-
вается также с а2- и p-адренорецепторами самого
нейрона (пресинаптическими), чтобы ингибировать
или стимулировать дальнейшее освобождение но-
радреналина. Стимуляция а-адренорецепторов вы-
зывает констрикцию сосудов, а стимуляция р-адре-
норецепторов — их релаксацию. В вазомоторных
центрах ЦНС симпатическая иннервация ингибиру-
ется стимуляцией а-адренорецепторов; эффекты
стимуляции p-адренорецепторов вазомоторных цен-
тров неясны.

Важным моментом симпатической регуляции яв-
ляется обратный захват норадреналина, осуществля-
емый а- и р адренорецепторами, расположенными
на поверхности нейрона, т.е. пресинаптическими ре-
цепторами. Активация пресинаптических а-адрено-
рецепторов ингибирует дальнейшее освобождение
норадреналина, в то время как активация пресина-
птических р-адренорецепторов стимулирует освобо-
ждение его. Воздействия агонистов и антагонистов на
центральные, периферические, пре- и постсинапти-
ческие рецепторы могут быть как дополняющими,
так и антагонистическими в отношении гипотензив-
ного действия.

Все препараты этой группы вызывают угнетение
симпатической иннервации сосудов и сердца, что
проявляется уменьшением сердечного выброса и пе-
риферического сопротивления.

Классификация антиадренергических препаратов,
применяемых при гипертонической болезни

I.	Препараты, действующие внутри нейрона (ре-
зерпин, гуанетидин).

II.	Препараты, действующие на рецепторы.

1.	Преимущественно центральные а-адренерги-
ческие рецепторы-агонисты: метилдопа, клонидин.

2.	Преимущественно периферические антагони-
сты а-адренорецепторов:

а)	пре- и постсинаптических (фентоламин),

б)	постсинаптических (празозин).

3.	Преимущественно периферические антагонисты
Р адренорецепторов (пропранолол, атенолол и т.д.).

4.	Периферические антагонисты а- и 0-адрено-
рецепторов (лабеталол).

Препараты, цеиствутоши» внутри нейрона

Симпатолитики нарушают передачу возбуждения
на уровне адренергических волокон, т.е. действуют
пресинаптически. Воздействуя на окончания адрене-
ргических нервных волокон, эти вещества уменьша-
ют количество медиатора норадреналина, выделя-
ющегося в ответ на нервные импульсы На адреноре-
цепторы они не влияю! К симпатолитикам относят-
ся резерпин, гуанетидин, орнид и другие препараты.

Резерпин (рауседил, серпазил) — алкалоид из ра-
увольфии — препятствует депонированию норадрена-
лина в везикулах, что приводит к разрушению его ци-
топлазматической моноаминоксидазой. Гипотензив-
ное действие резерпина преимущественно определя-
ется его периферическими эффектами, однако опре-
деленную роль играет способность резерпина исто-
щать и центральное депо катехоламинов. Вследствие
этого резерпин оказывает угнетающее влияние на
ЦНС; в результате появляются сонливость и депрес-
сия. Препарат вызывает задержку натрия и воды в ор-
ганизме и уменьшает частоту сердечных сокращений.

Гипотензивный эффект при применении резерпи-
на внутрь развивается постепенно в течение несколь-
ких недель, после внугривенного введения препара-
та — в течение 2-4 ч. Резерпин хорошо абсорбирует-
ся из желудочно-кишечного тракта. Другие показате-
ли его фармакокинетики изучены недостаточно.

Форма выпуска: таблетки по 0,0001 (0,1 мг) и
0,00025 (0,25 мг), рауседил — также в ампулах по 1 мл
0,1% и 0,25% раствора.

Больным гипертонической болезнью вначале на-
значают по 0,25 мг резерпина 2-4 раза в сутки. После
достижения гипотензивного эффекта через 10-14
дней дозу можно уменьшить. При отсутствии эффек-
та в течение 2 нед препарат следует отменить. При
комбинации резерпина с диуретиками усиливается
гипотензивный эффект, особенно снижается диасто-
лическое давление. Возможно появление невыражен-
ной постуральной гипотензии. Необходимо иметь в
виду, что по мере увеличения дозы препарата доба-
вочный гипотензивный эффект снижается. Паренте-
рально (медленно внутривенно или внутримышечно)
вводят 0,5-2,5 мг рауседила для купирования гипер-
тонических кризов.

Существуют комбинированные препараты. Адель-
фан содержит резерпин и гидралазин, в адельфане-
эзидрексе, кроме того, содержится дихлортиазид, а в
адельфане эзидрексе К — также хлорид калия. В со-
став трирезида входят резерпин, ди гидралазин,
гидрохлортиазид, хлорид калия. При применении ко-
мбинированных препаратов обычно наблюдается
плавное снижение АД.

Побочное действие резерпина: при приме-
нении больших доз возможно появление гиперемии
слизистой оболочки глаз, кожной сыпи, сухости во
рту, болей в желудке, диареи, брадикардии, голово-
кружений, тошноты, рвоты. При длительном лечении
могут быть явления паркинсонизма. У лиц с бронхи-
альной обструкцией могут возникать острые явления
бронхоспазма.

Раунатин (раувазан) представляет собой компози-
цию алкалоидов корней раувольфии.

Гипотензивное действие его обусловлено, главным
образом, наличием резерпина. В меньшей степени,
чем у резерпина, у раунатина выражено влияние на
ЦНС. Гипотензивный эффект наступает на 10-14-й
день приема препарата.

Форма выпуска: таблетки по 0,002 (2 мг).

Назначают по 2-4 мг препарата 1-3 раза в день. Его
гипотензивный эффект усиливается при комбинации
с диуретиками. Раунатин обычно не вызывает побо-
чных явлений.

Противопоказания. Применение препаратов
раувольфии противопоказано при тяжелой сердечной
недостаточности, брадикардии, нефросклерозе, выра-
женном церебральном атеросклерозе, язвенной бо-
лезни желудка и двенадцатиперстной кишки, эпи-
лепсии, паркинсонизме, депрессии.

Гуанетидина сульфат (октадин, изобарин, санотен-
зин, исмелин) нарушает процесс высвобождения но-
радреналина и препятствует обратному захвату но-
радреналина адренергическими окончаниями. В от-
личие от резерпина гуанетидин плохо растворим в
липидах, поэтому не проникает через гематоэнцефа-
лический барьер и не оказывает центрального дей-
ствия. Первоначально гуанетидин снижает сердеч-
ный выброс, а при длительном лечении наблюдается
снижение периферического сопротивления с умень-
шением венозного возврата крови к сердцу. Препарат
вызывает постуральную гипотензию из-за гравитаци-
онного депонирования крови в конечностях, так как
компенсаторная вазоконстрикция, опосредованная
симпатической нервной системой, блокирована. По-
стуральная гипотензия — наиболее частое побочное
действие при лечении гуанетидином. Почечный кро-
воток и клубочковая фильтрация часто немного по-
нижаются. Секреция почками ренина не уменьшает-
ся. Как и резерпин, препарат вызывает задержку в
организме натрия и воды. Гипотензивный эффект
наступает через 4-7 сут. Вследствие кумуляции пре-
парата гипотензивный эффект может сохраняться в
течение 1-2 нед после отмены гуанетидина.

Фармакокинетика. Биодоступность препарата
составляет 50%. Период полувыведения его около 5
сут. Приблизительно половина принятого препарага
экскретируется в неизмененном виде (в основном
почками), оставшаяся часть — в виде метаболитов.

Для достижения постоянной концентрации препа-
рата в плазме требуется около 15 сут. Поскольку пре-
парат постепенно кумулируется в организме, измене-
ние дозы гуанетидина должно проводиться с интер-
валом в 2 нед.

Форма выпуска: таблетки по 25 мг.

Гуанетидин назначают вначале по 12,5 мг 1 раз в
день. Дозу его увеличивают постепенно на 12,5 мг на
прием. Для лечения «мягкой» гипертонии применяют
препарат в дозе не более 50 мг/сут. При этом не воз-
никает побочных явлений. У пожилых людей дозы
должны быть меньшими. Гуанетидин используется
чаше для лечения выраженной гипертензии.

Противопоказания: гуанетидин противопока-
зан при резко выраженном атеросклерозе, остром на-
рушении мозгового кровообращения, инфаркте ми-
окарда, выраженной почечной недостаточности, фе-
охромоцитоме.

Взаимодействие гуанетидина с родствен-
ными соединениями. Взаимодействие лекарствен-
ных средств с препаратами, действующими внутри
нейрона, имеет особое клиническое значение. На-
иболее изучено взаимодействие с такими препарата-
ми, как гуанетидин, бетанидин и дебризохин.

Для реализации эффекта этих препаратов нужно,
чтобы они были доставлены к адренергическим ней-
ронам. Это осуществляется с помощью активного
транспортного механизма, который участвует и в
транспортировке норадреналина. Гуанетидин блоки-
рует этот механизм, а также истощает запасы норад-
реналина, приводя к снижению тонуса симпатичес-
кой нервной системы и снижению АД. Если же тран-
спортный механизм заблокирован другими средства-
ми, то гуанетидин и родственные ему соединения не
могут проникать в нейрон и оказывать гипотензив-
ное действие.

Свойствами блокировать транспортный механизм
обладают трициклические антидепрессанты (амит-
риптилин, азафен, имипрамин), доксепин, хлорпро-
мазин (аминазин), пизотифен, мазиндол, тиазидные
диуретики. Поэтому они ослабляют действие гуане-
тидина и родственных ему соединений (бетанидин,
гуанадрел, гуанабез, гуанаклор).

Трициклические антидепрессанты (имипрамин и
амитриптилин) по изложенным выше причинам на-
значать совместно с гипотензивными средствами,
действующими внутри нейрона, небезопасно. Поэто-
му лечение больных, страдающих артериальной ги-
пертонией и депрессией, представляет трудную зада-
чу.

Для получения нужного гипотензивного эффекта
дозы симпатолитиков на фоне трициклических анти-
депрессантов необходимо было бы увеличивать во
много раз, например, гуанетидина с 75 мг до 300 мг.
Прекращение приема антидепрессанта в такой ситу-
ации может вызвать значительное снижение артери-
ального давления.

Антагонистом гипотензивного эффекта гуанетиди-
на является хлорпромазин (аминазин), который при
парентеральной монотерапии может сам вызывать
резкое падение артериального давления.

Амфетамин (фенамин) и родственные соединения
(эфедрин, меридил), применяемые на фоне лечения
гуанетидином, могут быть причиной возникновения
тяжелой гипертензии. Кроме того, при использова-
нии этих сочетаний увеличивается риск развития
сердечных аритмий. Поэтому применять указанные
препараты одновременно не следует.

Нежелательное взаимодействие препаратов этой
группы может реализоваться в случае одновременно-
го их использования со средствами против кашля и
простуды, в состав которых входят симпатомимети-
ческие средства.

Частота ортостатической гипотонии увеличивается
при сочетанном применении симпатолитиков и алко-
голя, вазодилататоров и хинидина.

Гипотензивный эффект гуанетидина может увели-
чиваться под влиянием барбитуратов, галотана и дру-
гих ингаляционных анестетиков, а также некоторых
анальгетиков. Гуанетидин усиливает действие кураре-
подобных средств и кокаина. Однако кокаин в свою

очередь выступает в роли частичного антагониста ги-
потензивного действия 1уанетидина.

При сочетании препаратов раувольфии с гуанети-
дином (и его производными) чаще возникают орто-
статическая гипотония, брадикардия и депрессии.
Имеются сведения о развитии тяжелой артериальной
гипертонии в результате применения а-адреномиме-
тических средств прямого действия (норадреналина,
фенилэфрина) на фоне терапии резерпином. Этот
эффект объясняют повышенной чувствительностью
больных к симпатомиметикам, развившейся вслед-
ствие истощения тапасов катехоламинов в адренерги-
ческих нейронах.

Добавление к ре терпину 0-адреноблокаторов мо-
жет приводить к усилению брадикардии.

Трициклические антидепрессанты (амитриптилин,
имизин, фторацизин), аминазин и эфедрин конку-
рентно блокируют захват гуанетидина нервными
окончаниями и, таким образом, являются его антаго-
нистами.

Лекарственные средства центрального
механизма действия

Метилдопа (допегит, альдомет) обладает гипотен-
зивным свойством благодаря влиянию на ЦНС, где
метилдопа освобождает а-метил норэпинефрин (лож-
ный медиатор) из адренергических нейронов и сти-
мулирует центральные а-адренорецепторы, тормозя
таким образом симпатическую импульсацию из сосу-
додвигательного центра ЦНС. АД снижается в основ-
ном за счет уменьшения периферического сосудисто-
го сопротивления. Метилдопа вызывает урежение
сердцебиений и оказывает небольшое действие на
сердечный выброс. Почечный кровоток сохраняется
или даже увеличивается, экскреция натрия и воды
уменьшается. Содержание ренина в крови обычно
падает, однако снижение АД не зависит от исходно-
го уровня ренина. Ортостатическая гипотензия после
приема метилдопы выражена мало.

Фармакокинетика. После приема внутрь абсо-
рбируется около 50% препарата. Максимальный ги-
потензивный эффект наступает через 4-6 ч после
приема внутрь и продолжается 24-48 ч. При курсовом
лечении гипотензивный эффект часто наступает на
2- 5-й день. Препарат сравнительно быстро выделя-
ется с мочой, в основном в неизмененном виде. Име-
ются данные о том, что допегит может угнетать мета-
болизирующую функцию печени.

Форма выпуска: таблетки по 0,25 г.

Препарат назначают внутрь по 250-3000 мг/сут
(чаше по 750-1500 мг/сут) 3-4 раза в сутки, можно
принимать и однократно (на ночь). Обычно начина-
ют лечение с дозы 0,25-0,5 г в день. Дозу увеличива-
ют постепенно через каждые 2-3 сут на 250-500 мг.
Препарат может накапливаться в организме. Его ги-
потензивный эффект увеличивается при комбиниро-
ванном применении с диуретиками. Поскольку ме-
тилдопа не ухудшает почечный кровоток и редко вы-
зывает постуральную гипотензию, препарат можно
применять при почечной недостаточности и заболе-
ваниях церебральных сосудов. При почечной недо-
статочности рекомендуется принимать меньшие дозы
препарата. При длительном применении через 1-1,5

мес может развиться привыкание, и гипотензивный
эффект уменьшается.

При взаимодействии допегита с трициклическими
антидепрессантами и симпатомиметическими амина-
ми может произойти повышение артериального дав-
ления. При применении вместе с галоперидолом и
солями лития резко возрастает токсичность этих пре-
паратов.

Побочное действие. Метилдопа может давать
ряд побочных эффектов, в основе которых лежат
аутоиммунные механизмы: миокардит, гемолитичес-
кая анемия, острый гепатит, хронические поврежде-
ния печени. Кроме того, препарат вызывает побо-
чные эффекты, характерные для всех адреноблокато-
ров, действующих на ЦНС: сонливость, сухость во
рту, ортостатическую гипотензию, галакторею, импо-
тенцию.

Противопоказания: острый гепатит, цирроз
печени, феохромоцитома, беременность.

Клонидин (клофелин, гемитон, катапрессан) отли-
чается от метилдопы по структуре молекулы, но об-
ладает аналогичными свойствами: действует преиму-
щественно на центральную симпатическую иннерва-
цию, имеет тот же по силе гипотензивный эффект и
вызывает подобные, но менее выраженные, побо-
чные реакции.

Как агонист а-адренергических рецепторов клони-
дин понижает АД через стимуляцию постсинаптичес-
ких а-адренорецепторов вазомоторного центра мозга.
Снижение симпатической импульсации приводит к
урежению сердцебиений, уменьшению сердечного
выброса и периферического сопротивления. По-
скольку рефлекс барорецепторов не затронут, посту-
ральная гипотензия, как правило, не возникает. По-
чечный кровоток не изменяется, секреция ренина
обычно снижается. При исходно повышенном уров-
не ренина его снижение в некоторых случаях вызы-
вает немедленную реакцию со стороны АД.

Как агонист а-адренорецепторов клонидин дей-
ствует на периферические пресинаптические а-адре-
норецепторы, ингибирует высвобождение норадрена-
лина и вызывает снижение уровня катехоламинов в
плазме. Клонидин, как и другие адренергические
блокаторы, задерживает натрий и жидкость в орга-
низме, поэтому его желательно комбинировать с ди-
уретиками.

Фармакокинетика. Клонидин хорошо абсо-
рбируется после приема внутрь. Пик его концентра-
ции в плазме достигается через 3-5 ч. Период полу-
выведения препарата составляет 12-16 ч. Продолжи-
тельность его действия колеблется от 2 до 24 ч. По-
сле приема внутрь 60% препарата экскретируется
почками в основном в виде метаболитов.

Форма выпуска: таблетки по 0,75 и 0,15 мг, ампу-
лы по 1 мл 0,01 % раствора (0,1 мг).

Препарат назначают внутрь по 0,075-0,15 мг 2-4
раза в день, его максимальная суточная доза — 2,5 мг.
У пожилых больных дозы должны быть уменьшены.
Внутримышечно или подкожно клонидин вводят по
0,5-1 мл 0,01% раствора. Гипотензивный эффект на-
ступает при приеме внутрь через 30-60 мин; при
внутривенном введении 0,5-1 мл 0,01% раствора ( в
10 мл изотонического раствора хлорида натрия) —
через 3-6 мин; максимум действия наступает через 25
мин и продолжается 2-8 ч. Иногда принимают 1 таб-

летку клонидина под язык для купирования гиперто-
нического криза.

При внезапном прекращении лечения клониди-
ном нередко возникает синдром отмены: повышение
АД, тахикардия, потливость, беспокойство. Поэтому
отменять препарат нужно постепенно, уменьшая до-
зировку.

Тяжелые побочные реакции возникают при соче-
тании клонидина с трициклическими антидепрессан-
тами, особенно с дезипрамином, который приводит к
подъему артериального давления. Механизм этого
взаимодействия не известен.

Рациональность комбинации клофелина и 0-адре-
ноблокаторов проблематична. Описаны случаи уси-
ления брадикардии, синдрома отмены и резкого па-
дения артериального давления при совместном при-
менении этих препаратов. Клонидин не следует соче-
тать с метилдопа (допегит, альдомет). Поскольку оба
препарата оказывают сходное действие на централь-
ную нервную систему (возникновение галлюцина-
ций, ночных кошмаров, бессонницы), эти эффекты
усиливаются при одновременном применении препа-
ратов.

Резерпин и гуанетидин истощают запасы катехола-
минов в симпатических нервах и в результате угнета-
ют гипотензивный эффект клонидина. Блокаторы а-
адренорецепторов (фентоламин, толазолин, фенок-
сибензамин) являются антагонистами гипотензивно-
го действия клонидина, в то время как сосудорасши-
ряющие препараты усиливают его.

В высоких дозах клофелин потенцирует централь-
ные эффекты алкоголя, седативных средсть и депре-
ссантов центральной нервной системы. В комбина-
ции с сердечными гликозидами он усиливает атри-
овентрикулярную блокаду.

Побочные действия при лечении клонидином
те же, что и при применении всех адреноблокаторов,
действующих на ЦНС, особенно часто — сухость во
Рту-

Противопоказания. Клонидин противопока-
зан при тяжелом атеросклерозе артерии головного
мозга, депрессии, выраженной сердечной недоста-
точности (задержка натрия), алкоголизме. Относи-
тельно противопоказан он лицам, чьи профессии
требуют быстрой психической и физической реак-
ции.

Гуанфацин (эстулик) относится к препаратам, пре-
имущественно стимулирующим центральные а-адре-
норецепторы, чем и объясняется падение перифери-
ческого сопротивления и в меньшей степени сердеч-
ного выброса. Гуанфаиин умеренно стимулирует пе-
риферические а адренорецепторы, что в определен-
ной степени предупреждает развитие ортостатичес-
кой гипотензии. Гуанфацин более эффективен, чем
метилдопа, хотя побочные явления при его примене-
нии встречаются чаше. Препарат дает хороший эф-
фект при монотерапии (в 90% случаев). При необхо-
димости его можно сочетать с диуретиками, 0-адре-
ноблокаторами, вазодилататорами. Гуанфацин не
влияет на углеводный обмен, безопасен для больных
с почечной недостаточностью.

Фармакокинетика. Гуанфацин практически
полностью всасывается из желудочно-кишечного
тракта при приеме внутрь. Максимальная концентра-
ция в крови создается через 2 ч, а в центральных

структурах мозга — через 4 ч, что совпадает с макси-
мумом действия препарата. Т|/2 гуанфацина состав-
ляет 17- 24 ч, поэтому его можно принимать 1-2 раза
в сутки. Это удобно для амбулаторного лечения. Ста-
бильный уровень гуанфацина в крови устанавливает-
ся на 4-е сутки от начала приема препарата. После
его отмены АД возвращается к исходному уровню че-
рез 2-4 дня. С мочой выводится 80% препарата и око-
ло 20% — с фекалиями.

Гуанфацин назначают обычно в дозе 2-4 мг/сут,
хотя она может быть увеличена до 6 мг/сут. Прини-
мают препарат либо в два приема, либо на ночь.

Побочное действие: сухость во рту и сонли-
вость. Изредка возникают брадикардия, головокру-
жение, потливость, аллергические реакции и очень
редко — ортостатические явления. При длительном
лечении частота побочных эффектов существенно
снижается.

Противопоказаний к применению препарата
нет. Его следует назначать с осторожностью больным
с атриовентрикулярной блокадой 11-1II степени, тя-
желой цереброваскулярной и коронарной недоста-
точностью, при беременности и лактации, хотя яв-
ных влияний гуанфацина на плод и новорожденных
не выявлено. Кроме того, препарат уменьшает ско-
рость реакции у водителей автомашин.

Моксонидин (цинт) относится к новому классу ги-
потензивных средств — селективным агонистам
имидазолиновых рецепторов. Механизм действия
обусловлен снижением активности симпато-адрена-
ловои системы, заключающейся в снижении норад-
реналина в плазме крови на 34% и уменьшении пе-
риферического сопротивления, а также в уменьше-
нии активности ренина плазмы на 23%.

Фармакокинетика. После перорального введе-
ния моксонидин всасывается приблизительно на 90
%, не метабролизируется при первом прохождении и
поэтому обладает высокой биодоступностью. Пик
уровня моксон иди на в плазме достигается через 30-
180 мин после приема таблетки с пленочным покры-
тием. Связывание моксонидина с белками человече-
ской плазмы составляет лишь около 7%.

Моксонидин и его метаболиты выводятся почти
исключительно почками. Свыше 90% введенной до-
зы выводится через почки в течение первых 48 ч по-
сле введения, тогда как лишь 1% — с фекальными
массами. Почечная экскреция неизмененного мок-
сонидина составляет около 75%. Т(/2 составляет 2,2-
2,3 ч. Метаболизируется 10-20 % моксонидина, глав-
ным образом до 4,5 — дегидромоксон иди на и за счет
раскрытия имидазолинового кольца — до гуанидино-
вого производного. 4,5-дегидромоксонидин обладает
только 10% гипотензивного действия моксонидина,
а гуанидиновое производное — менее чем 1%. Нес-
мотря на короткий период полужизни, разовое введе-
ние моксонидина обеспечивает контроль АД в тече-
ние 24 ч.

Взаимодействие с другими лекарствами.
Одновременный прием других гипотензивных аген-
тов. усиливает антигипертензивный эффект цинта
Цинт может усиливать действие алкоголя, седатив-
ных препаратов и снотворных. Торазолин (прискол)
может дозозависимо ослабить или нейтрализовать
действие цинта.

Показания. Эссенциальная гипертония.

Применяют по 0,2 и 0,4 мг I раз в сутки.

Противопоказания. Цинт не следует назна-
чать больным с любым из следующих заболеваний:

-	синдромом слабости синусового узла;

-	нарушением синоатриального и предсердно-же-
лудочкового проведения 2-й и 3-й степени;

-	брадикардией покоя с частотой сердечных сокра-
щений ниже 50 уд/мин;

-	злокачественными аритмиями;

-	сердечной недостаточностью III стадии;

-	тяжелой коронарной недостаточностью;

-	нестабильной стенокардией;

-	тяжелым заболеванием печени;

-	выраженным нарушением функции почек
(СКФ<30 мл/мин, креатинин сыворотки>1,8 мг/дл);

-	ангионевротическим отеком.

Побочные эффекты. Вначале часто сообщает-
ся о сухости во рту, угомляемости и головных болях,
иногда о головокружении, нарушениях сна и ощуще-
нии слабости в ногах.

Блокаторы периферических а-адреноренепторов

Перспективными препаратами для лечения арте-
риальной гипертонии являются блокаторы а-адрено-
рецепторов.

Фентоламин (регитин) блокирует пресинаптичес-
кие а-адренорецепторы, нарушая обратный захват
норадреналина и уменьшая адренергические сосудо-
суживающие влияния, что вызывает расширение
главным образом мелких кровеносных сосудов — ар-
териол и прекапилляров. Поскольку гипотензивное
действие фентоламина кратковременно, его приме-
няют только при гипертонических кризах. Гипотен-
зивное действие препарата сопровождается повыше-
нием сердечного выброса (вследствие прямого сти-
мулирующего влияния на сердце), усилением мото-
рики желудочно-кишечного тракта и секреции желез
желудка. Препарат плохо переносится при длитель-
ном лечении. Его используют с дифференциально-
диагностической целью при феохромоцитоме со
стойкой гипертонией. Внутривенное введение 1 мл
0,5% раствора фентоламина при феохромоцитоме
вызывает снижение АД через 2-5 мин на 35/20 мм
рт.ст. с восстановлением его через 15-20 мин.

Противопоказания: ИБС, стенокардия, наруше-
ния мозгового кровообращения, выраженная сердеч-
ная недостаточность.

Празозин (минипресс, пратсиол) — селективный
антагонист постсинаптических а-адренорецепторов.
Гипотензивный эффект празозина не сопровождает-
ся повышением активности ренина. Рефлекторная
тахикардия выражена в небольшой степени в основ-
ном только при первом приеме препарата. Празозин
расширяет венозное русло, уменьшает преднагрузку,
а также понижает системное сосудистое сопротивле-
ние, поэтому можно использовать этот препарат и
при застойной сердечной недостаточности. Празо-
зин не влияет существенно на функцию почек и
электролитный метаболизм, поэтому его можно при-
нимать при почечной недостаточности. Гипотензив-
ный эффект препарата увеличивается при комбина-
ции с тиазидными диуретиками.

Фармакокинетика. Празозин по-разному аб-

сорбируется у больных в зависимости от приема пи-
щи и других индивидуальных особенностей. Биодо-
ступность равна 60%. Период его полуьыведения ра-
вен 3 ч, однако гипотензивный эффект, как и у дру-
гих гипотензивных препаратов, не связан с уровнем
препарата в плазме и продолжается значительно
дольше. Начинает действовать через 1/2-3 ч после
приема внутрь. Празозин энергично метаболизирует-
ся; 90% его экскретируется с калом, 10% — с мочой
и только 5% — в неизмененном виде. Клиренс равен
10 л/ч. Объем распределения — 0,5 л/кг, с белком
связывается 94% препарата. Имеется активный мета-
болит празозина, обладающий гипотензивным дей-
ствием и способностью накапливаться в организме.

Форма выпуска: таблетки по 0.001г (1 мг) и 0,005г
(5 мг).

Препарат назначают, начиная с небольших доз
(0,5-1 мг) во избежание побочных эффектов (тахи-
кардия, гипотензия), связанных с первым приемом.
Доза постепенно увеличивается до 3-20 мг в день (в
2-3 приема). Полный гипотензивный эффект наблю-
дается через 4-6 нед. Поддерживающая доза в сред-
нем составляет 5-7,5 мг в сутки.

Побочное действие: постуральная гипотен-
зия, головокружение, слабость, усталость, головная
боль. В незначительной степени выражены сонли-
вость, сухость во рту, импотенция. В целом препарат
переносится хорошо.

Обладает значительным гиполипидемическим
свойством. Можно применять при артериальной ги-
пертонии с нарушенной функцией почек.

Доксазозин (кардура). Относится к сильнодейству-
ющим антагонистам eq -адренорецепторов, структур-
но близок к празозину и теразозину. Блокада oq-ад-
ренорецепторов периферических сосудов приводит к
вазодилатации. Снижение периферического сосудис-
того сопротивления вызывает снижение среднего ар-
териального давления как в покое, так и при физи-
ческой нагрузке. При этом не наблюдается увеличе-
ние ЧСС и сердечного выброса. Поскольку а(-адре-
норецепторы представлены в простате, мочевом пу-
зыре, наблюдается снижение сопротивления мочето-
ку. Доксазозин вызывает снижение уровней общего
холестерина, холестерина ЛПНП и ЛПОНП, незна-
чительное увеличение ЛВП. Это показано у пациен-
тов с гиперлипидемией и артериальной гипертензи-
ей, курильщиков, пациентов с инсулиннезависимым
сахарным диабетом. Механизм антиатерогенного
действия доксазозина обусловлен подавлением окис-
ления липопротеидов низкой плотности гидрокси-
метаболитами препарата.

У больных сахарным диабетом доксазозин клини-
чески значимо не влияет на углеводный метаболизм.
Уровень норадреналина не менялся или слегка по-
вышался при лечении доксазозином, а уровень адре-
налина, ренина, допамина и серотонина оставался
прежним.

Фармакокинетика. Биодоступность доксазо-
зина составляет 62-69%, пик концентрации в крови
наблюдается через 1.7-3.6 ч после приема внутрь.
Препарат подвергается в организме О-деметилирова-
нию и гидроксилированию и метаболиты выводятся
с фекалиями, а небольшая часть препарата в неиз-
мененном виде с мочой и фекалиями. Конечный пе-

риод полуэлиминации колеблется от 16 до 22 ч и на
него не влияет возраст, состояние функции почек,
доза.

Доза и применение. Применяют в дозе от 1
до 16 мг один раз в сутки, причем «эффект первой
дозы» не выражен. В рандомизированном плацебо-
контролируемом исследовании использовали для
длительного лечения (в течение 4 лет) доксазозин 2
мг/сут, хлорталидон 15 мг/сутки, ацебутолол 400
мг/сут, амлодипин 5 мг/сут, эналаприл 5 мг/сут. Ре-
зультаты лечения показали, что все препараты ока-
зывают достоверный эффект в сравнении с плацебо.
Больших различий во влиянии на АДд не отмечено,
а АДс снижалось лучше при применении ацебутола
и хлорталидона, чем доксазозина. При приеме док-
сазозина качество жизни больных мало отличалось
от таковой при приеме других препаратов. Сравни-
тельная эффективность доксазозина и ингибиторов
АПФ у больных с мягкой и умеренной гипертонией
примерно одинакова, гидрохлортиазид в дозе 12,5 до
100 мг/сут так же эффективен, как доксазозин в до-
зе 1-15 мг/сут. Однако хлорталидон в дозе 25 мг
больше снижает артериальное давление, чем докса-
зозин в дозе 2 мг/сут. При комбинированной тера-
пии у резистентных больных результативность док-
сазозина повышается при сочетании с нифедипи-
ном, атенололом, каптоприлом, эналаприлом и
хлорталидоном .

Имеются данные о благоприятном влиянии док-
сазозина на фибринолиз и описаны антиагрегацион-
ные свойства препарата.

Побочные эффекты: головокружение, тош-
нота, головная боль.

Урапидил (эбрантил) относится к препаратам, бло-
кирующим постсинаптические оц-адренорецепторы,
благодаря чему снижается периферическое сопро-
тивление. Кроме того, эбрантил регулирует цен-
тральный механизм поддержания сосудистого тонуса
и обладает слабым (3-адреноблокируюшим действи-
ем. Частота сердечных сокращений, сердечный вы-
брос при его приеме не меняются. Низкий сердеч-
ный выброс может повышаться за счет снижения со-
судистого сопротивления. Ортостатических явлений,
как правило, урапидил не вызывает. В отличие от се-
лективного <Х]-адреноблокатора празозина, эбрантил
блокирует вазоконстрикцию, вызванную а2-адрено-
рецепторами, и не вызывает рефлекторной тахикар-
дии, обусловленной вазодилатацией.

Фармакокинетика. Биодоступность препарата
около 30%, период полуэлиминации — 4-5 ч, макси-
мальная концентрация в крови достигается к 4 ч, об-
щий клиренс препарата — 0,13 л/кг.ч. Препарат бы-
стро и хорошо распределяется в тканях. Проникает
через плацентарный барьер, поэтому его не рекомен-
дуют назначать беременным. Эбрантил активно ме-
таболизируется с образованием 3 основных метабо-
литов, один из них обладает гипотензивной активно-
стью. При длительном применении препарата отме-
чено удлинение периода полуэлиминации. У боль-
ных с хронической почечной недостаточностью пе-
риод полуэлиминации увеличивается в 2-3 раза, а
при циррозе печени — в 3-10 раз.

Назначают препарат больным артериальной ги-
пертензией в капсулах 1-2 раза в день. Дозы индиви-
дуальны и колеблются от 30 до 180 мг/сут. Обсужда-

ется вопрос о назначении его больным с легочной
гипертонией и обструктивными легочными заболе-
ваниями, а также при сердечной недостаточности.

Побочные эффекты: головокружение, тошно-
та, тяжесть в голове.

Блокаторы Р" адренорецепторов1

Обладая структурным сходством с эндогенными
катехоламинами, препараты этой группы связывают-
ся с Р-адренорецепторами постсинаптических мем-
бран и блокируют действие катехоламинов на сердце
и сосуды (рис. 17). p-Адреноблокаторы различаются
по своему сродству к Рг или р2-адренорецепторам,
по наличию внутренней симпатомиметической ак-
тивности и мембраностабилизирующему эффекту
(табл. 11.16).

Гипотензивное действие опосредуется различными
эффектами Р-адреноблокаторов. Его механизмы пол-
ностью еще неясны. Под их влиянием сердечный вы-
брос падает на 15-20%, уровень ренина уменьшается
на 60%. Блокада центральных Р-адренорецепторов
снижает симпатическую иннервацию. Блокада пери-
ферических р2-ааренорецепторов может привести к
усилению вазоконстрикторных влияний а-адреноре-
цепторов, так что периферическое сопротивление со-
судов несколько повышается. Однако через несколь-
ко недель тонус сосудов возвращается к норме или
даже понижается. Падение тонуса сосудов является
результатом обратных ауторегуляторных реакций при
приеме некоторых p-адреноблокаторов. Снижение
периферического сопротивления сосудов имеет более
важное значение в поддержании гипотензивного эф-
фекта Р-адреноблокаторов, так как уменьшение сер-
дечного выброса и активности ренина проявляется
сразу после назначения препарата, независимо от его

1 Фармакологические свойства препаратов этой группы
см. в предыдущем разделе.

Рис. 17. Схема адренергического синапса
(по Браунвальду).

НИ — нервный импульс, НА — норадреналин,

ДА — депо аминов (перечеркнутая стрелка — блокада
высвобождения НА).

действия на АД. При приеме внутрь р-адреноблока-
торы снижают АД в течение нескольких часов, ста-
бильный же гипотензивный эффект наступает через
более длительный срок (рис. 18). Одно из привлека-
тельных свойств Р-адреноблокаторов — постоянство
их гипотензивного эффекта, который мало зависит от
физической активности, положения тела, температу-
ры и может поддерживаться в течение длительного
времени (10 лет) при приеме достаточных доз препа-
ратов.

Применение Р-адреноблокаторов в качестве гипо-
тензивных средств имеет некоторые отличия от при-
менения их при стенокардии. Так же как и у других
адреноблокаторов, у них отсутствует корреляция
между концентрацией в крови, выраженностью и
продолжительностью их гипотензивного действия.
Продолжительность действия препарата значительно
превосходит период полувыведения, поэтому при ги-

Таблица 11.16

Фармакодинамика и кардиальные эффекты Р-адреноблокаторов

Препарат	Кардиосе- лектив- ность	Частичная агонисти- ческая ак- тивность	Мембрано- стабилизи- рующая ак- тивность	Влияние на ЧСС	Ответ серд- ца на на- грузку	Сократи- мость ми- окарда	Влияние на артериаль- ное давле- ние	Влияние на атриовен- трикуляр- ную прово- димость	Антиарит- мический эффект
Ацебутолол	Р1	+	+	X	X	X	X	X	Выражен
Алпренолол	Р1Р2	++	+	>	X	Х<->	X	Х<->	Выражен
Атенолол	Р|	-	-	X	X	X	X	X	Выражен
Метопролол Р|		-	+	X	X	X	X	X	Выражен
Окспренолол Р1Р2		++	+		X	Х<->	X	Х<->	Выражен
Пиндолол	Р1Р2	+++	+	Х<->	X	Х<—>	X	Х<—>	Выражен
Пропранолол Р1Р2		-	+4-	X	X	X	X	X	Выражен
Соталол	Р1Р2	±	-	X	X	X	X	X	Выражен
Тимолол	Р1Р2	+	-	X	X	X	X	X	Выражен
Лабеталол	«1Р1Р2	-	+	X	<->	<—>	X	<—»Х Не выражен	

Примечание.

Кардиоселективность Р-адреноблокаторов сохраняется только для низких терапевтических концентраций; при бо
лее высоких концентрациях кардиоселективность препаратов исчезает; X— уменьшение, Хе» — уменьшение или
отсутствие изменений, <-> — отсутствие изменений, +++ — выраженная, ++ — умеренная, + — слабая, + « не
определенная активность,---отсутствие активности.

чтение отдают атенололу, который плохо проникает в
ткани мозга и практически лишен центрального по-
бочного действия. Помимо этого, препарат принима-
ют один раз в сутки; он обладает Р|-селективностью.
Обычная доза — 50-200 мг в сутки.

Заслуживают внимания данные об использовании
Р-адреноблокаторов в анастезиологической практике.
Высказано мнение о необходимости отмены р-адре-
ноблокаюров при анестезии. Кроме того, показана
премедикация атропином в дозе 1-2 мг. Следует по-
мнить о возможности развития гипогликемии.

Рекомендуется:

—	избегать одновременного применения с Р-адре-
ноблокаторами энфлурана (энтрана), метоксифлура-
на (пентрана), эфира, циклопропана, хлороформа
(из-за усугубления отрицательного инотропного дей-
ствия, гипотонии, бронхоспазма);

—	с осторожностью применять барбитураты на фо-
не лечения р-адреноблокаторами;

—	считать галотан безопасным средством для
больных, получающих р-адреноблокаторы.

Рис. 18. Фармакодинамика ги потензивного действия
р-адреноблокаторов (по Фрику).

1 — периферическое сопротивление; 2 — АД;

3 — центральная вазомоторная активность;

4 — минутный выброс; 5 — активность ренина; на оси
абсцисс указана продолжительность приема препарата.

пертонической болезни (3-алреноблокаторы достаточ-
но назначать 1 или 2 раза в день. Вместе с тем необ-
ходимо учесть, что для максимального снижения АД
необходимы значительно большие дозы р-адренобло-
каторов (например пропранолола), чем это требуется
для блокады Р-адренорецепторов сердца и перифери-
ческих тканей (табл. 11.17). Рекомендуемые дозы
пропранолола при артериальной гипертонии обычно
не превышают 480-640 мг/сут. Использование боль-
ших доз пропранолола редко вызывает усиление по-
бочных действии по сравнению с меньшими дозами.
При монотерапии пропранолол эффективен только у
50% больных с «мягкой» гипертензией. Монотсрапия
пропранололом эффективна у больных старших
возрастных групп.

Таблица 11.17
Суточные дозы p-адреноблокаторов (мг), применяемые
для лечения гипертонической болезни и стенокардии

Эффект

Препарат	гипотензивный	антиангинальный
Пропранолол	160-640	160-240
Окспренолол	160-420	160-240
Алпренолол	200-800	200-400
Пиндолол	15-45	15-30
Надолол	60-240	40-240

В последние годы применяют препараты, оказыва-
ющие длительное действие: некардиоселективные Р~
адреноблокаторы — надолол (коргард) и пенбутолол
(бетапрессин); кардиоселективный Р-адреноблока-
тор — ацебутолол (сектраль). Однократный прием
этих препаратов обеспечивает гипотензивный эффект
в течение 14-24 ч. Широкое распространение получи-
ло комбинированное применение р-адреноблокато-
ров с диуретическими препаратами (пиндолол и бри-
нальдикс, тобанум-хлорпроналол и бринальдикс и
т.д.). При этом добавление диуретика значительно
повышает эффективность гипотензивной терапии.

Из широкого спектра Р-адреноблокаторов предпо-

Влияние Р-адреноблокаторов на функцию почек		
Препарат	Функция почек	Изменения, %
Пропранолол	Почечный кровоток	- 18,0
Атенолол	Клубочковая фильтра- ция	- 13,0
Пиндолол	Почечный кровоток	-11,6
Окспренолол	То же	- 10,4
Надолол	То же	от 17 до + 26

Примечание. Знак минус — уменьшение.

знак плюс — увеличение функции.

Нецелесообразно и опасно прерывание терапии р-
адреноблокаторами при плановых хирургических
операциях, особенно у больных, страдающих стено-
кардией и кардиомиопатией, а также у лиц со стено-
зом почечной артерии или находящихся на гемоди-
ализе.

Последствия многих взаимодействий вполне пред-
сказуемы на основе знания фармакологических
свойств Р-адреноблокаторов. Под их влиянием уси-
ливается брадикардия, вызываемая дигоксином. В
связи с этим на фоне терапии Р-адреноблокаторами
нельзя ориентироваться на малую частоту сердечных
сокращений как на показатель токсичности дигокси-
на. Под влиянием Р-адреноблокаторов усиливается
отрицательное инотропное действие антиаритмичес-
ких препаратов — хинидина, дизопирамида (ритми-
лена) и новокаинамида, а также барбитуратов.

Появление нежелательных эффектов при лечении
Р-адреноблокаторами отражает неспецифическую
блокаду Р|-или р2-адренорецепторов; в ряде случаев
требуется полная отмена препарата или ограничение
дозы.

Основными побочными явлениями, ограничива-
ющими применение пропранолола, являются не
только бронхоспазм, но и расстройства периферичес-
кой сосудистой системы (похолодание конечностей,
нарастание симптомов перемежающейся хромоты).
Чувство усталости связано с уменьшением цереб-

рального кровотока и может встречаться при приме-
нении почти всех препаратов.

У части больных возникают симптомы, связанные
с прямым влиянием Р-адреноблокаторов на ЦНС:
бессонница, тревожные сны, галлюцинации. Их по-
явление в большей мере, чем появление остальных
побочных эффектов, зависит от дозы р-адреноблока-
тора и более свойственно жирорастворимым препа-
ратам, которые легче проникают в ЦНС. Другие по-
бочные действия, характерные для симпатолитиков
(сонливость, сухость во рту, депрессия, постуральная
гипотензия, импотенция), встречаются очень редко.
Развитие застойной сердечной недостаточности
встречается реже, чем это можно ожидать, вероятно,
в связи с тем, что снижение АД облегчает работу
сердца в такой степени, что функция сердца не ухуд-
шается даже в условиях снижения сердечного выбро-
са.

При лечении p-адреноблокаторами больных сахар-
ным диабетом иногда наблюдаются гипогликемичес-
кие состояния, так как регуляция ответа на гипогли-
кемию осуществляется через симпатическую не-
рвную систему. Однако больные с компенсирован-
ным сахарным диабетом могут принимать Р-адреноб-
локаторы без особого риска. Назначение кардиосе-
лективных p-адреноблокаторов уменьшает опасность
возникновения гипогликемии. Больным феохромо-
цитомой не следует назначать Р-адреноблокаторы из-
за серьезной опасности развития гипертонического
криза. Не рекомендуется принимать Р-адреноблока-
торы при беременности. Некоторые р-адреноблока-
торы (например, надолол) в достаточно больших ко-
личествах проникают в молоко матери. Уменьшению
побочных действий при лечении этими средствами
способствуют адекватный подбор дозы, прием препа-
рата 1-2 раза в день и использование селективных р-
адреноблокаторов.

Блокаторы а- и p-адренорецепторов

Лабеталол (трандат, альбетол) как а-адреноблока-
тор в 2-7 раз менее активен, чем фентоламин (реги-
тин), а как p-адреноблокатор в 5-18 раз менее акти-
вен, чем пропранолол. Препарат блокирует а- и р-
адренорецепторы в соотношении 1:3. Артериальное
давление снижается в основном за счет уменьшения
периферического сопротивления при сохраненном
или незначительно сниженном сердечном выбросе
(табл. 11.18).

Таблица 11.18
Гемодинамические эффекты пропранолола и лабеталола

Гемодинамические параметры	Пропранолол	Лабеталол
ЧСС		
Периферическое сопротивление	<-э!	1
Артериальное давление	1	II
Сократимость сердца	1	|<—>
Сердечный выброс	1	|<->
Уровень ренина в плазме	1	1

Лабеталол снижает активность ренина плазмы. Од-
нако при комбинации с диуретиками активность ре-
нина возрастает, а гипотензивный эффект усиливает-

ся. Это указывает на независимость гипотензивного
эффекта от активности ренина плазмы. Препарат по-
вышает уровень калия в плазме крови. При внутри-
венном введении в дозе 1-2 мг/кг массы тела лабета-
лол быстро купирует гипертонический криз. После
внутривенного введения отмечается небольшая тахи-
кардия. Способность лабеталола в отличие от про-
пранолола быстро понижать АД при внутривенном
введении указывает на то, что гипотензивный эффект
в большей степени зависит от ^-адреноблокируюших
свойств лабеталола (табл. 11.19).

Таблица 11.19

Сравнение фармак. логических характеристик
пропранолола и лабеталола

Фармакологическ ая характеристика	Пропра- нолол	Лабеталол
p-Адреноблокирующая способность относительно лабеталола	1,5-4	1
(лаоеталол-1)		
а-Адреноблокируюшии эффект	-	+
Кардиоселе кти вность	-	-
Частичная агонистическая		
активность	-	-
Мембранстабилизирующая активность	+	+
Степень абсорбции (% от дозы)	90	90
Биоактивность, зависящая от дозы	+	+
Растворимость в липидах	Сильная	Слабая
Активные метаболиты	+	-
Метаболизм в печени	+	+

Примечание. + - имеется,-отсутствует.

Фармакокинетика. Лабеталол быстро абсо-
рбируется из желудочно-кишечного тракта. Макси-
мальная концентрация лекарственного вещества в
плазме отмечается через 2 ч после его приема внутрь.
Почти 50% препарата находится в связанном с бел-
ком состоянии. После внутривенного введения пик
концентрации наступает через 2 мин, но уже через
8,5 мин она снижается. Период полувыведения пре-
парата составляет 3,5-4,5 ч и не изменяется при по-
чечной недостаточности.

Форма выпуска: таблетки по 100 и 200 мг, ампулы
20 мл, содержащие 100 мг лабеталола.

Лабеталол вводят внутривенно по 100-125 мглибо
единичным болюсом, либо медленно в виде капель-
ной инфузии (50-200 мг/сут) в 200 мл изотоническо-
го раствора хлорида натрия или 5% раствора глюко-
зы. Внутрь его принимают по 100 мг 3 раза в сутки
после еды. Дозу увеличивают постепенно с интерва-
лом в 1 нед максимально до 2000-2400 мг/сут. Лабе-
талол можно комбинировать с диуретиками и р-адре-
ноблокаторами.

Препарат назначают внутривенно при гипертони-
ческом кризе; внутрь - при гипертонической болезни
и феохромоцитоме (по 800-6400 мг/сут).

Лабеталол
Карведиол
Целипролол
Дилевалол
ВМА 5756
Алтиоприл

Гип с ** швные агенты с комбинированным механизмом действия

Блокада Рг, р2, а-рецепторов

Неселективная Р-блокада + вазодилатация, а также блокада cq-рецепторов

Pi-блокада + а2-блокада, возможно р2-агонизм

Неселективная Р-блокада + а2-агонизм

Неселективная Р-блокада + подавление ангиотензинпреврашаюшего фермента

Блокада а- и Р-рецепторов, подавление ангиотензинпреврашаюшего фермента

Противопоказания. Лабеталол противопока
зан при атриовентрикулярной блокаде, при склонно-
сти к бронхоспазмам, в первые месяцы беременно-
сти.

Следует подчеркнуть, что в последние годы полу-
чены данные о высокой клинической эффективности
препаратов со смешанным механизмом действия, ко-
торые воздействуют на разные звенья регуляции ар-
териального давления. У этих препаратов обязатель-
но присутствуют p-адреноблокирующие свойства.
Применяют их преимущественно в виде монотера-
пии.

Вазодилататоры

Для лечения больных артериальной гипертонией
пользуются артериолярными и смешанными вазоди-
лататорами. К первой группе лекарственных средств
относятся гидралазин, диазоксид и миноксидил, ко
второй — нитропруссид натрия и изосорбида динит-
рат.

Артериолярные вазодилататоры понижают общее
периферическое сопротивление, непосредственно
воздействуя на артериолы. Емкость венозных сосудов
при этом не изменяется. Вследствие расширения ар-
териол увеличиваются сердечный выброс, частота
сердцебиений и сила сокращений миокарда. Это со-
провождается возрастанием потребности миокарда в
кислороде и может способствовать появлению сим-
птомов коронарной недостаточности. Под влиянием
возрастающей симпатической активности увеличива-
ется секреция ренина. Препараты вызывают задержку
натрия и воды, вторичный альдостеронизм и наруше-
ние внутрипочечной гемодинамики. Смешанные ва-
зодилататоры помимо этого вызывают также расши-
рение вен с уменьшением венозного возврата крови
к сердцу. Комбинированное назначение вазодилата-
торов с диуретиками и особенно с адренергическими
блокаторами предотвращает развитие большинства
нежелательных эффектов (схема 9).

Гидралазин (апрессин) — артериолярный вазодила-
татор. Гипотензивный эффект развивается постепен-
но даже после внутривенною введения. Учащение
сердцебиений и увеличение силы сокращений ми-
окарда возникают не только рефлекторно в ответ на
снижение АД, но и вследствие прямого кардиостиму-
лирующего действия через ^-адренорецепторы. При-
ем препарата может привести к значительному подъ-
ему давления в легочной артерии, что небезразлично
для больных митральным пороком сердца и стено-
кардией.

Фармакокинетика. Гидралазин хорошо абсор-
бируется из желудочно-кишечного тракта. Макси-

мальная концентрация его в крови достигается через
3-4 ч после приема внутрь. Период полувыведения
составляет 2-3 ч. Фармакологические эффекгы хоро-
шо коррелируют с концентрацией препарата в крови.
Экскретируется гидралазин, главным образом, с мо-
чой (86%) и с фекалиями (10,5%). В организме гид-
ралазин претерпевает очень сложные превращения.
Одним из путей его биотрансформации является аце-
тилирование с помощью N-ацетилтрансферазы. При
этом суточная доза гидралазина у лиц с медленной
ацетиляцией должна быть в 2-4 раза меньше, чем у
лиц с быстрой ацетиляцией. Назначение гидралазина
больным с медленной скоростью метаболических
процессов, без учета фенотипа ацетилирования, мо-
жет привести к различным серьезным побочным эф-
фектам со стороны сердечно-сосудистой системы, а
при длительном приеме — к так называемой лекар-
ственной красной волчанке. Лечение бопьных «бы-
стрых ацетиляторов» обычными дозами препарата
может быть неэффективным.

Форма выпуска: таблетки и драже по 0,01 и 0,025
г, ампулы 1,0 мл (содержащие 20 мг).

Препарат принимают внутрь, начиная с 10-25 мг 2-
4 раза в сутки. Через 2-4 дня дозу увеличивают до до-
стижения гипотензивного эффекта. Обычная суточ-
ная доза составляет 100-200 мг, максимально допусти-
мая — 400 мг/сут. Внутривенно или внутримышечно
вводят по 10-20 мг препарата (при гипертоническом
кризе); инъекции можно повторять через 2 -6 ч.

Побочные действия: тахикардия, покрасне-
ние лица, головная боль, ухудшение состояния при
стенокардии, волчаночноподобный синдром.

Противопоказания. Гидралазин абсолютно
противопоказан при идиосинкразии к нему, систем-
ной красной волчанке и относительно противопока-
зан при язве желудка, активных аутоиммунных про-
цессах, состояниях, при которых противопоказаны 0-
адреноблокаторы, и при резко выраженном атерос-
клерозе церебральных артерий.

Диазоксид (гиперстат) — артериолярный вазодила-
татор. Внутривенное введение препарата больным ар-
териальной гипертонией вызывает быстрое падение
систолического и диастолического давления, увели-
чение сердечного выброса и тахикардию. Ортостати-
ческая гипотония не развивается. Максимальный ти
потензивный эффект наступает через 2-5 мин после
внутривенного введения препарата и продолжается 2-
12 ч, в большинстве случаев — 3 ч. Диазоксид вызы-
вает задержку натрия и воды в организме, снижает
скорость клубочковой фильтрации и экскрецию мо-
чевой кислоты в канальцах. У больных с сердечной
недостаточностью возможно появление отека. Ди-
азоксид является сильным релаксантом матки.

Эффекты, вызываемые вазодилататорами, и взаимодействие их с диуретиками и
Р-адреноблокаторами (по Коху — Везеру)

Вазодилататоры
I

Снижение
периферического
сопротивления

Снижение АД —

Диуретики

Уменьшение
экскреции Na

Уменьшение
объема жидкости

Увеличение
содержания
ренина в плазме

Повышение
активности
ангиотензина

Увеличение
секреции
альдостерона

Повышение
симпатической
активности

Уменьшение
венозной
емкости

Увеличение ЧСС
и сократимости
миокарда

Увеличение
сердечного
выброса

Пропранолол

Увеличение
периферического
сопротивления

Влияние вазодилататоров — сплошная линия,
противоположные эффекты диуретиков и Р-адреноблокаторов — штриховая линия.

С белками плазмы связывается 90% препарата, по-
этому внутривенное введение должно быть быстрым.
Гипотензивный эффект зависит от дозы диазоксида,
введенного внутривенно. Метаболизируется около
60% препарата, другая часть его экскретируется с мо-
чой в неизмененном виде.

При гипертонических кризах препарат вводят бы-
стро в течение 10-30 с в дозе 75-300 мг. Максималь-
ная разовая доза диазоксида — до 600 мг. Вливание
можно повторять до 4 раз в сутки. При почечном за-
болевании снижается связывание диазоксида с бел-
ком, поэтому необходимо уменьшать дозу вводимого
препарата.

Препарат применяется для купирования гиперто-
нического криза и противопоказан при расслаива-
ющей аневризме сердца.

Миноксидил — артериолярный вазодилататор. Как
гипотензивное средство более эффективен, чем гид-
ралазин. Механизм его действия такой же, как у гид-
ралазина. Препарат эффективен при тяжелой гипер-
тонии и почечной недостаточности. Так же, как и
гидралазин, миноксидил вызывает вторичное повы-
шение сердечного выброса и задержку жидкости в
организме. Эти эффекты устраняются совместным

применением препарата с диуретиками и Р-адреноб-
локаторами.

Фармакокинетика миноксидила мало изучена. Пе-
риод полувыведения лекарственного вещества — 4 ч.
Более продолжительный фармакодинамический эф-
фект объясняется накоплением препарата и его мета-
болитов в сосудистой стенке.

Миноксидил назначают внутрь по 1-2,5 мг 2 раза
в сутки, постепенно дозу увеличивают до 40 мг/сут.

Побочное действие. Специфическим побо-
чным действием является профузный рост волос и
оволосение лица, что с успехом используется для ле-
чения облысения; разработана мазевая форма препа-
рата, при локальном применении которой наблюда-
ется рост волос.

Противопоказания к применению лекарствен-
ного средства не установлены.

Нитропруссид натрия (ниприд) — артериолярный и
венозный вазодилататор. Препарат снижает перифе-
рическое сопротивление (действие на артериолы) и
повышает венозную емкость (действие на вены),
уменьшая таким образом пост- и преднагрузку на
сердце. Гипотензивный эффект нитропруссида на-
трия сопровождается учащением сердцебиений без

увеличения сердечного выброса (в отличие от диазок-
сида). При снижении сократительной функции лево-
го желудочка нитропруссид натрия увеличивает удар-
ный объем и сердечный выброс, что обосновывает
его применение при сердечной недостаточности и
отеке легких. При лечении этим препаратом почеч-
ный кровоток и клубочковая фильтрация не изменя-
ются, а секреция ренина увеличивается.

Форма выпуска: ампулы, содержащие 50 мг, с при-
ложением ампул с растворителем (2 мл 5% раствора
глюкозы) для получения исходного раствора.

Нитропруссид натрия назначают только внутри-
венно, так как при приеме внутрь он не оказывает
гипотензивного действия. При внутривенном введе-
нии его гипотензивный эффект развивается в первые
1-5 мин и прекращается через 10-15 мин после окон-
чания введения. Начальная доза препарата — 0,5-1,5
мкг/кгмин, затем ее повышают на 5-10 мкг/кгмин
каждые 5 мин до достижения нужного эффекта. Нит-
ропруссид натрия (50 мг) перед введением обязатель-
но разводят в 500 или 250 мл 5% раствора декстрозы.
Скорость введения раствора препарата выражается
количеством капель в минуту. Поэтому вводить его
лучше с помощью микрокапельницы с регулятором.
Гипотензивный эффект наступает очень быстро и
прямо коррелирует с дозой вводимого препарата, что
требует постоянного контроля за АД. При почечной
недостаточности препарат назначают с осторожно-
стью из-за возможности накопления в крови тиоци-
анидов — метаболитов нитропруссида натрия.

Нитропруссид натрия показан при гипертоничес-
ких кризах, расслаивающей аневризме аорты, острой
левожелудочковой недостаточности; он противопока-
зан при коарктации аорты, артерио-венозных шун-
тах.

ИНГИБИТОРЫ АНГИОТЕНЗИН-
ПРЕВРАЩАЮШЕГО ФЕРМЕНТА

Основы применения в клинике

В 1898 г. Tigerstedt и Bergman обнаружили в экспе-
рименте повышение артериального давления при
введении почечного экстракта. Содержащееся в этом
экстракте гипертензивное вещество они назвали ре-
нином.

В 1934 г. Goldblatt показал, что при сужении по-
чечной артерии также развивается гипертония, свя-
занная с увеличением секреции ренина. В последую-
щие годы было установлено, что ренин является фер-
ментом, который необходим для образования вазоак-
тивного ангиотензина. В 1958 г. показана связь сис-
темы ренин-ангиотензин с секрецией альдостерона и
регуляцией гомеостаза воды и натрия. Позже
представления о роли этих факторов, циркулирую-
щих в крови, дополнены данными о механизме
трансформации ангиотензина I (А1) в ангиотензин II
(АП) при участии ангиотензинпреврашающего фер-
мента (АПФ) и о их связи с симпатической актив-
ностью, о роли местных ренин-ангиотензиновых сис-
тем (РАС) в разных органах. Именно этим системам
придают особое значение в развитии и прогрессиро-

вании таких хронических поражений, как артериаль-
ная гипертония и сердечная недостаточность. Через
них также обеспечивается и терапевтический эффект
ингибиторов АПФ (ИАПФ) при этих , а также и ря-
де других заболеваний.

Благоприятный эффект ИАПФ при ряде патологи-
ческих состояний, а также экспериментальные дан-
ные позволили уточнить и некоторые патогенетичес-
кие механизмы, лежащие в их основе.

Впервые вещества с активностью ИАПФ были по-
лучены из яда змей, затем их стали получать хими-
ческим путем.

Серьезным достижением кардиологии стало созда-
ние в 1975 г в лаборатории фирмы «Squibb» (Ondetti,
Rubin, Cushman ) первого перрорального ингибитора
АПФ каптоприла.

Ренин-ангиотензиновой системе (РАС) придается
большое значение в гомеостазе.

В секреции ренина главную роль играют клетки
юкстагломерулярного (ЮГ) аппарата в стенке аффе-
рентных артериол клубочков почек. Освобождение
ренина, накапливающегося в гранулах этих клеток,
стимулируется при повышении в цитоплазме их
цАМФ и уменьшается при повышении кальция. По-
добная регуляция с угнетением секреции под влия-
нием кальция является необычной. Секреция ренина
происходит в ответ на патение АД в почечных сосу-
дах ниже 85 мм, что связывают с чувствительностью
клеток ЮГ-аппарата к растяжению, а также повыше-
нием Р|-симпатической активности. При этом закры-
тие кальциевых каналов приводит к снижению ци-
топлазматического кальция и изменению функции
клеток. Секреция ренина тормозится
ангиотензином II, вазопрессином.

Увеличение содержания натрия в дистальных ка-
нальцах оказывает действие на секрецию ренина. Та-
ким путем организм предупреждает избыточную по-
терю натрия и воды.

Ренин превращает альфа-глобул ин ангиотезиноген
(синтезируется в печени) в ангиотензин 1 путем пе-
ремещения аминокислот. Другой менее специфич-
ный ангиотензинпревращаюший фермент трансфор-
мирует ангиотензин 1 в ангиотензин II.

АПФ (кининаза II) — протеаза, содержащая цинк,
которая взаимодействует с А1 АПФ присутствует в
мембранах клеток эндотелия, особенно в сосудах лег-
ких.

АПФ включен в мембраны клеток многих органов
и имеет внутри- и внеклеточные области (домэны),
позволяющие оказывать эффект как внутри, так и
внеклеточно. Известен ряд его субстратов, оказываю-
щих различное действие, включая сосудорасширяю-
щее (брадикинин). Экспрессия тРНК АПФ показа-
на с помощью полимеразной цепной реакции в поч-
ках, миокарде, надпочечниках, аорте. Образующийся
АН попадает в органы и клетки-мишени, прежде все-
го в миокарде, сосудах и коре надпочечников. В ми-
окарде АП образуется в наибольшей степени в капил-
лярном русле.

АП стимулирует миофиброз также через секрецию
корой надпочечников альдостерона с образованием
фибронектина (экспрессия тРНК в фибробластах).

Эффекты ангиотензина П на клетки-мишени осу-
ществляются через рецепторы. Информация внут-
риклеточно передается так называемыми регулятор-
ными G-протеинами. В зависимости от того, в ка-
кой ткани это происходит, они реализуют торможе-
ние аденилатциклазы или активацию фосфолипазы
С или открывают кальциевые каналы клеточной
мембраны. В результате происходит уменьшение
концентрации цАМФ или повышение уровня каль-
ция и образования инозитолтрифосфата и диа-
цилглицерола. Изменение уровня этих внутрикле-
точных вторичных мессенджеров является причиной
различных клеточных эффектов органов-мишеней.
Это касается в первую очередь изменения тонуса
гладкомышечных клеток сосудистых стенок. Име-
ются также данные об усилении пролиферации кле-
ток, что контролируется кальцием в сочетании с ди-
ацилглицеролом через протеинкиназу С.

Ауторегуляция почечного кровообращения явля-
ется известным примером локальной (тканевой)
системы ренин-ангиотензин. Доказательством су-
ществования тканевых РАС является наличие кле-
ток, которые продуцируют или поглощают ренин и
ангиотензин и которые содержат АПФ как и рецеп-
торы к ангиотензину II. Предшественники ренина,
образующиеся в результате экспрессии гена, и анги-
отензиноген преобразуются и накапливаются в пу-
зырьках (схема 10). Образование ангиотензина I
происходит внутри клеток, тогда как его активация
с образованием АП происходит внеклеточно под
контролем АПФ, связанного с мембраной клетки.

Схема 10

Тканевая система ренин — ангиотензин (A) (Opie L, 1993)

С учетом его аутокринной или паракринной
функции АП реагирует с рецепторами тех же или
соседних клеток. С помощью современной молеку-
лярно-биологической техники показано наличие ло-
кальных ренин-ангиотензиновых систем во многих
органах: мозге, сердечно-сосудистой системе, гипо-
физе, почках, надпочечниках, слюнных железах, по-
ловых железах, тонком кишечнике. Их наличие оп-
ределяет две главных сферы активности: гомеостаз
кровообращения и водно-солевой баланс.

Активация РАС (схема 11) приводит к вазо-
констрикции в результате прямого действия АП на
гладкомышечные клетки сосудов и вторично в ре-
зультате альдостеронзависимои задержки натрия
(что также повышает сосудистый тонус). Происхо-
дящее при этом увеличение объема крови повышает
преднагрузку и сердечный выброс, что связано так-
же с прямым инотропным эффектом, который явля-
ется Са-зависимым и сопровождается иногда арит-
миями.

Наличие локальной РАС в правом предсердии
можно интерпретировать как монитор центрального
венозного давления.

РАС взаимодействует с другими системами, регу-
лирующими АД, прежде всего с барорефлекторной
системой. РАС (АП) активирует симпатический то-
нус, чему способствует синтез и освобождение но-
радреналина, повышение чувствительности к кате-
холаминам eq-адренорецепторов клеток-мишеней.

В водно-электролитном гомеостазе эффект аль-
достерона дополняется повышением секреции
АКТГ и АДГ, усилением жажды. Предсердный нат-
риуретический фактор является антагонистом
эффектов РАС.

В интактном эндотелии сосудов эффект АП через
рецепторы на клетках участвует в метаболизме сосу-
дорасширяющих веществ — простациклина (PgJ2) и
NO. Локальные РАС участвуют в развитии структур-
ных адаптивных изменений, включая гипертрофию
сосудистой стенки и миокарда и увеличение меха-
нической нагрузки на них. Вторичный мессенджер
Са участвует в этих процессах, стимулируя синтез
белков, рост и митогенные свойства клеток.

Изучение РАС привело к созданию ИАПФ, кото-
рые оказывают терапевтический эффект при разно-
образной патологии, прежде всего при гипертонии и
сердечной недостаточности.

В настоящее время показана роль РАС, особенно
локальных, в развитии и хронизании ряда заболева-
ний. При этом уровень ренина плазмы может быть
нормальным и даже сниженным.

Повышение продукции ренина с увеличением его
циркуляции наблюдается при симптоматических ги-
пертониях: редких опухолях почек, секретирующих
ренин (нефробластоме Вильмса), при стенозе по-
чечных артерий с постстенотическим падением АД в
юкстагломерулярной области и с компенсаторным
увеличением секреции ренина и системным повы-
шением АД.

При гипертонической болезни (эссенциальной
гипертонии) у большинства больных содержание ре-
нина в крови и уровень АП нормальные или даже
снижены.

При гипертонической болезни снижение АД под
влиянием ИАПФ происходит, по разным данным, у
40-80% больных.

В эксперименте экспрессия тРНК АПФ увели-
чивалась втрое в сердцах с левожелудочковой ги-
пертрофией по сравнению с контролем. Экспери-
ментальная гипертония, вызванная сужением аорты,
почти устранялась разными гипотензивными
препратами, но обратное развитие гипертрофии

Ренин — ангиотензиновая система, сосу iистыи тонус и сердце

Ингибитор АПФ
(каптоприл, эналаприл и др.)

Кининоген

Калликреин

Вазодилатация

Преднагрузклу

Постна! рузкау
Потенцируется
ИАПФ

Постнагрузка

П ростагландин ы

Уменьшается

ИАПФ

вызвал лишь ИАПФ. Этот эффект достигается неза-
висимо от выраженности гипотензивного эффекта.
По данным более 100 исследований (Dahlof, 1992),
ИАПФ обладают более выраженным обратным вли-
янием на гипертрофию при гипертонии по
сравнению с другими средствами.

Терапевтический эффект ИАПФ указывает на
значимость локальных РАС в патогенезе этой пато-
логии.

Механизм гипотензивного действия ингибиторов
АПФ при длительном лечении гипертонической бо-
лезни представлен ниже.

1.	Ингибиция циркулирующих факторов ренин-
ангиотензиновой системы.

2.	Ингибиция тканевой и сосудистой РАС.

3.	Снижение освобождения норадреналина в тер-
минальных нейронах.

4.	Увеличение образования 61 >адикинина и сосудо-
расширяющих простагландинов.

5.	Уменьшение задержки натрия в результате сни-
жения секреции альдостерона и увеличение почечно-
го кровотока.

Эти эффекты основаны в значительной степени на
влиянии на элементы, представленные в предыдущей
схеме.

При этом длительный антиальдостероновый эф-
фект может вести к повышению уровня калиемии и
априорно позволяет считать целесообразным сочета-
ние ИАПФ с салуретиками, несколько усиливающи-
ми выведение калия (и эффективными, как известно,
при гипертонии и сердечной недостаточности).

Особенно важны показанные при длительном ле-
чении ИАПФ эффекты на гипертоническое сердце
(связанные с АП) в виде улучшения податливости и
уменьшения гипертрофии миокарда.

Возможны и другие пути воздействия на РАС,
прежде всего при гипертонии. Помимо ИАПФ, угне-
тение этой системы возможно на этапе превращения
ангиотензиногена в AI и в виде блокады взаимо-
действия ангиотензина II с рецептором (применение
лозартана).

Активация РАС и связанных с ней факторов (аль-
достерон, симпатоадреналовая система) характерна
для сердечной недостаточности. При этом возникает
и структурная адаптация — ремоделирование в виде
гипертрофии и дилатации миокарда. Таким путем
достигается адаптационное повышение сердечного
выброса при развитии также системной вазо-
констрикции, которая позволяет обеспечить опти-
мальную перфузию жизненноважных органов:
сердца, мозга, почек. Однако при длительном су-
ществовании этих изменений возникают патологи-
ческие расстройства периферической микроциркуля-
ции и декомпенсация с нарастанием дилатации мио-
карда. Обе части РАС (циркулирующая и локальная)
участвуют в развитии сердечной недостаточности.

Факторы РАС, циркулирующие в крови, приводят
к увеличению периферического сопротивления, сер-
дечного выброса и объема циркулирующей крови.
Локальные (тканевые) факторы РАС (АП) в миокар-
де приводят к развитию гипертрофии и ремоделиро-
ванию и изменению структуры сосудов с перераспре-

делением крови. Изменения активности РАС в крови
и тканях при развитии сердечной недостаточности
представлены на рис. 19. Можно, видимо, констати-
ровать, что активация РАС и одновременно других
нейрогормональных факторов способствует, с одной
стороны, компенсации деятельности сердечно-сосу-
дистой системы в ответ на снижение сердечного выб-
роса, с другой — прогрессированию поражения
сердца. При различных причинах и типах поражения
сердца с перегрузкой давлением или объемом проис-
ходит повышение напряжения стенки желудочка, что
и приводит к индукции АПФ, увеличению местного
образования АП и ремоделированию сердца (ги-
пертрофии и дилатации), отличающегося при разных
патологических процессах.

Рис. 19. Система ренин-ангиотензин (РАС) при сердеч-
ной недостаточности (CH) (Hirsch, 1990)

Ингибиторы АПФ, вызывая вазодилатацию и пе-
рестройку кровообращения, оказывают благоприят-
ный эффект при сердечной недостаточности.

Применение ИАПФ после инфаркта миокарда
значительно уменьшало выраженность изменений,
характерных для ремоделирования сердца у больных
со сниженной фракцией выброса Это подтверждено
в многоцентровых исследованиях SOLVD (уменьше-
но число госпитализаций и выраженность сердечной
недостаточности).

Несмотря на положительную в целом оценку
действия ИАПФ при сердечной недостаточности, су-
ществует и ряд трудных аспектов.

ИАПФ нередко ухудшают клубочковую фильтра-
цию и функцию почек при сердечной недостаточнос-
ти, причем частота этих изменений увеличивается
при продолжительной терапии.

Сомнительным остается назначение ИАПФ при
сердечной недостаточности, протекающей с гипото-
нией, на фоне аортального стеноза. Эффект терапии
может отсутствовать у части больных с выраженной
сердечной недостаточностью и блокадой левой нож-
ки пучка Гиса, очень высоким давлением в левом
предсердии, повышением креатинина, гипернатрие-
мией.

Важным аспектом действия РАС является участие
в развитии ишемической болезни.

В связи с вышесказанным механизмы потенциаль-
ного анти ишемического действия ИАПФ могут быть
следующими (Vogt М,1993):

1.	Ингибиция образования ангиотензина II (сис-
темно и локально).

2.	Уменьшение пред- и постнагрузки ЛЖ.

3.	Взаимодействие с симпатической НС (уменьше-
ние освобождения норадреналина).

4.	Отсутствие рефлекторной тахикардии.

5.	Взаимодействие с метаболизмом брадикинина.

6.	Участие в синтезе простагландинов.

7.	Участие в эндотелийзависимой релаксации и
модуляция эндотелиизависимои вазоконстрикции.

8.	Изменение проницаемости сосудистой стенки.

9.	Торможение хемотаксиса лейкоцитов.

РАС и эндотелийзависимые вазоактивные ве-
щества, регулирующие сосудистый тонус, тесно свя-
заны между собой и участвуют в развитии проявле-
ний ХИБС. Эта связь и влияние ИАПФ осуществля-
ются через обмен ирадикинина, который является
сильным активатором NO-системы.

В некоторых сосудах АП активирует также эндоте-
линовую вазопрессорную систему, что также имеет
значение в механизме действия ИАПФ.

Однако ряд клинических исследований показыва-
ет, что наряду с благоприятным эффектом ИАПФ
при ХИБС у значительной части больных в период
обострения ангинозных болей не удается достигнуть
улучшения, их широкое применение при
стенокардии пока не принято (как и после успешной
коронарной ангиопластики).

Тем не менее ХИБС на фоне гипертонии и пора-
жения миокарда с сердечной недостаточностью пос-
ле инфаркта является показанием для длительного
лечения ИАПФ.

Непосредственный и отдаленный эффект лечения
сказывается на изменении свойств миокарда и (в
меньшей степени) улучшении коронарного кровото-
ка. Признается все более важным улучшение струк-
туры сосудов на различном уровне, включая благоп-
риятное влияние на молекулярную биологию клеток.

In vitro АН оказывал митогенный, т.е. усиливаю-
щий пролиферативные процессы, эффект на основ-
ные компоненты сосудистой стенки, такие как глад-
комышечные клетки и фибробласты, с развитием ги-
пертрофии media, склероза, а также микроангиопа-
тии при сахарном диабете.

Пролиферация и миграция упомянутых клеток яв-
ляется также важнейшим механизмом в патогенезе
атеросклероза, в развитие которого РАС также ока-
зывается вовлеченной

В эксперименте ИАПФ тормозили развитие ате-
росклероза.

Установлено, что полиморфизм гена АПФ — важ-
ный фактор риска ИБС.

У больных с нормальным уровнем ЛПНП и холес-
терина крови и нормальной массой тела присутствие
гена гомозиготного полиморфизма АПФ связано с
трехкратным увеличением риска инфаркта миокарда.

ИАПФ не оказывали неблагоприятного действия
на липидный и углеводный метаболизм (в отличие от
0-блокаторов), вызывали увеличение выделения мо-
чевой кислоты.

Имеются данные об уменьшении толерантности к
нитратам под влиянием ИАПФ.

Развитие гломерулосклероза при сахарном диабете
все в большей степени связывают с расстройствами
внутрипочечной гемодинамики, прежде всего с влия-

нием АП на эфферентные сосуды, что приводит к по-
вышению давления в капиллярах петель клубочков и
гиперфильтрации. В дальнейшем происходит разви-
тие гломерулосклероза. Этот процессе прогрессирует
в результате опосредованного АП сокращения сосу-
дов и пролиферации мезангиальных клеток.

ИАПФ устраняет эфферентную вазоконстрикцию,
что уменьшает гиперфильтрацию и такое проявление
диабетической нефропатии, как микроальбуминурия.
Этот эффект сохраняется при возникновении у этих
больных гипертонии, которая может быть скоррити-
рована.

Имеются основания и небольшой опыт примене-
ния ИАПФ также при легочной гипертонии у боль-
ных пороками сердца, особенно после операции на
сердце с коррекцией внутрисердечной гемодинами-
ки, а также при синдроме Рейно, в том числе при
системной склеродермии, нефритах.

Ингибиторы АПФ сравнительно редко дают по-
бочные эффекты. Помимо аллергических реакций
(включая ангионевротический отек), нарушений
циркуляции с гипотонией (с ухудшением функции
почек), наиболее известным является появление су-
хого кашля. Существует предположение, что причи-
ной этого может быть чрезмерная деградация бради-
кинина в слизистой бронхов с ростом ее чувствитель-
ности или повышение реактивности бронхов в ре-
зультате стимуляции гистамином тучных клеток и ба-
зофилов в их слизистой. Кашель отмечают у 8% боль-
ных, длительно принимающих ИАПФ. Частота и вы-
раженность кашля оказалась значительно ниже при
лечении фозиноприлом по сравнению с остальными
ИАПФ. В связи с возможностью гипотонии важно
начинать лечение при сердечной недостаточности с
малой дозы препарата, назначая, например, каптоп-
рил по 6 мг или даже 3 мг на прием.

Таким образом, на ИАПФ возлагаются надежды
как на средства лечения и профилактики ряда забо-
леваний, прежде всего гипертонии.

Однако мы не всегда можем в достаючной степе-
ни предвидеть эффект на локальные РАС в разных
органах, эффект All на сосудосуживающие и сосудо-
расширяющие механизмы, а в связи с этим и клини-
ческий эффект, а также влияние на морфологию, т.е.
ремоделирование.

Из группы ингибиторов ангиотензинпревраща-
юшего фермента в клинической практике применяют
каптоприл, эналаприл малеат, лизиноприл, явля-
ющийся метаболитом эналаприла, рамиприл, цила-
заприл, периндоприл и др.

Выделяют препараты короткого действия (менее
24 ч) и длительного действия (более 24 ч), которые
при однократном применении активно блокируют
АПФ на это время. К первой группе относится кап-
топрил, который при приеме внутрь оказывает мак-
симальный эффект через 2-4 ч (снижение системно-
го АД, изменение гемодинамики) и продолжитель-
ность его действия равна 6-8 ч. Ко второй группе от-
носят эналаприл, лизиноприя, рамиприл и цилазап-
рил, при однократном приеме которых эффективно
блокируется активность АПФ более чем на 24 ч с со-
ответствующими изменениями гемодинамики.

Каптоприл (капотен) ингибирует фермент, превра-

щающий неактивный ангиотензин 1 в активный пре-
ссорный ангиотензин II и разрушающий вазодепрес-
сор брадикинин. Каптоприл снижает АД при любом
исходном уровне ренина, но в большей степени при
повышенном. Каптоприл повышает сердечный вы-
брос, уменьшает конечное диастолическое давление в
левом желудочке и снижает сосудистое сопротивле-
ние. Помимо этого, каптоприл снижает давление в
легочных венах и артериях, в правом предсердии. Он
не изменяет или несколько уменьшает ЧСС, не вли-
яет на почечный кровоток. Каптоприл способствует
повышению уровня калия в сыворотке крови. Гипо-
тензивный эффект потенцируется одновременным
применением диуретиков.

Фармакокинетика. Каптоприл быстро абсо-
рбируется из желудочно-кишечного тракта. Прием
пищи уменьшает его биодоступность на 35-40%.
Только 25-30% препарата связывается с белками
плазмы. Максимальная концентрация его в крови
(94±20 нг/мл) достигается в течение 1 ч. Период по-
лувыведения свободного каптоприла 1 ч, а в ком-
плексе с метаболитом он составляет 4 ч; 50% дозы
препарата экскретируется почками в неизмененном
виде. Объем распределения — 0,7 л/кг, а клиренс —
56 л/ч. При тяжелой хронической почечной недоста-
точности Т]/2 увеличивается до 21-32 ч, что требует
уменьшения наполовину суточной дозы и увеличения
интервалов между приемом препарата.

Форма выпуска: таблетки по 25 мг.

Препарат назначают внутрь, начиная с дозы 25 мг
2-3 раза вдень. При необходимости через 2-3 неддо-
зу повышают до 50 мг 2-4 раза в день (при тяжелой
гипертонии).

Побочное действие. Наиболее частыми побо-
чными эффектами являются кашель, кожная сыпь и
нарушение вкусовой чувствительности. После пре-
кращения лечения эти симптомы исчезают. Описаны
случаи развития тубулопатии и лейкопении.

Противопоказания. Каптоприл противопока-
зан больным с двусторонним стенозом почечных ар-
терий или стенозом артерии единственной почки с
прогрессирующей азотемией.

Эналаприл малеат (ренитек) также снижает актив-
ность ангиотензинпревращающего фермента, уро-
вень ренина и ангиотензина II в плазме крови.

Фармакокинетика. Эналаприл малеат при
приеме внутрь гидролизуется и превращается в эна-
лаприлат. Биодоступность его около 40%. После при-
ема внутрь у здоровых и больных артериальной ги-
пертонией препарат обнаруживается в крови через 1
ч и концентрация его достигает максимума через 6 ч.
Т]/2 равен 4 ч. В крови эналаприл малеат на 50% свя-
зывается с белками, экскретируется с мочой; почеч-
ный клиренс его составляет 150±44 мл/мин. Выведе-
ние эналаприла из организма замедляется при сни-
жении клубочковой фильтрации. Фармакокинетика
эналаприла у больных с сердечной недостаточностью
и артериальной гипертонией существенно не меняет-
ся.

Препарат назначают при артериальной гипертонии
и сердечной недостаточности в дозе 5-10 мг 2 раза в
день. Во избежание развития чрезмерной гипотензии
при приеме первой дозы лечение начинают с приема

2,5 мг препарата. Побочные явления возникают
очень редко.

Лизиноприл относится к активным метаболитам
эналаприла. Он на длительное время блокирует ак-
тивность ангиотензинпревращающего фермента,
способствует подавлению активности ангиотензина
II и уменьшает освобождение альдостерона. Кроме
того, лизиноприл вызывает накопление в крови вазо-
дилататоров — брадикинина и простагландинов. Би-
одоступность лизиноприла составляет 25-50%; прием
пиши не влияет на скорость его всасывания. После
однократного приема препарата концентрация в кро-
ви достигает максимума через 6-8 ч и совпадает с
максимальным гипотензивным эффектом. Выделяет-
ся он в неизмененном виде с мочой. У больных с
хронической почечной недостаточностью Т|/2 удли-
няется до 50 ч. У пожилых больных концентрация
препарата в крови в 2 раза выше, чем у молодых. У
пожилых больных с тяжелой сердечной недостаточ-
ностью меняется показатель AUC: у молодых и по-
жилых здоровых людей он равен 526 и 870 нг/мл ч
соответственно, а у пожилых больных с сердечной
недостаточностью — 1200 нг/мл ч. Падает также то-
тальный клиренс препарата.

Фармакокинетического взаимодействия между ли-
зиноприлом и глибенкламидом, нифедипином, про-
пранололом, гидрохлортиазидом и дигоксином не
выявлено. Лизиноприл взаимодействует с нитратами,
однако клинических проявлений такого взаимодей-
ствия не обнаружено. Может задерживать элимина-
цию лития.

Назначают однократный ежедневный прием пре-
парата в дозе 20-80 мг при терапии больных артери-
альной гипертонией и 2,5-20 мг для лечения пациен-
тов с сердечной недостаточностью. По гипотензивно-
му эффекту не уступает 0-адреноблокаторам, антаго-
нистам Са++, диуретикам и каптоприлу. Создается
впечатление, что монотерапия лизиноприлом при
сердечной недостаточности более эффективна, чем
лечение каптоприлом или дигоксином и диуретика-
ми.

У больных артериальной гипертонией и с тяжелой
почечной недостаточностью или стенозом почечной
артерии дозы лизиноприла должны быть уменьшены.
При клубочковой фильтрации от 10 до 30 мл/мин на-
чальная доза составляет 2,5-5 мг, а при клиренсе ме-
нее 10 мл/мин — 2,5 мг. Доза подбирается строго ин-
дивидуально по уровню АД и обычно не превышает
40 мг/сут.

Рамиприл (тритаце) относится к длительно дей-
ствующим ингибиторам ангиотензинпревращающего
фермента, не содержащим сульфгидрильные группы.

Фармакокинетика. У здоровых людей при од-
нократном приеме внутрь 10 мгТ^а составляет 1,1-
4,5 ч, Т|/2Р — около 110 ч. Пик концентрации наблю-
дается через 1 ч, а терапевтическая концентрация в
крови после приема внутрь достигается через 2,1- 2,7
ч; 56% препарата выводится почками, 38% — с жел-
чью.

С белками крови связано 73% рамиприла и 56%
его активного метаболита.

Около 60% рамиприла и его метаболитов выделя-
ются с фекалиями и 40% — с мочой. При билиарной

экскреции выделяются метаболиты и не всосавший-
ся рамиприл. Через почки удаляется рамиприлат и
его конъюгированный метаболит. Рамиприл и ра-
миприлат превращаются в неактивные дикетопипе-
разиновые дериваты, которые обнаруживаются в мо-
че. Ренальный клиренс рамиприла и рамиприлата ра-
вен 10 и 100 мл/мин. Активный метаболит рамиприла
имеет сложную фармакокинетику: он прочно связы-
вается с тканевым АПФ и через 15 дней после при-
ема рамиприла его можно определить в крови. Т|/2
рамиприлата колеблется от 13 до 17 дней, чем и объ-
ясняется длительное фармакодинамическое действие
рамиприла.

Старческий возраст, наличие почечной недоста-
точности приводит к снижению почечной экскреции
рамиприла и его метаболитов, причем концентрация
их в крови и AUC повышается в 2-4 раза, что требу-
ет уменьшения дозы препарата до 2,5-5 мг в сутки
или через день.

Взаимодействие. Рамиприл, примененный
вместе с дигоксином, кумаринами, гипотиазидом,
фуросемидом, индометацином, антацидами, не изме-
няет фармакокинетики и фармакодинамики этих ле-
карств. При однократном приеме 10 мг/сут актив-
ность ангиотензинпревращающего фермента снижа-
ется на 80%.

Прослеживается связь гипотензивного эффекта
рамиприла с дозой как у здоровых, так и у больных
артериальной гипертонией. У больных с нарушенной
функцией почек снижается скорость элиминации ра-
миприла с мочой, возрастает его концентрация в
крови и удлиняется Т|/2.

Дозы препарата при лечении больных артериаль-
ной гипертонией колеблются от 2,5 до 10 мг/сут; пре-
парат принимают однократно в сутки.

Имеются данные об эффективности рамиприла
при тяжелой сердечной недостаточности.

Побочные действия: тошнота, головная боль,
слабость.

Для усиления гипотензивного эффекта рекоменду-
ют использовать ингибиторы синтеза ангиотензина II
в сочетании с Р-адреноблокаторами (атенолол и ме-
тапролол), диуретиками (гидрохлортиазид), антаго-
нистами кальция (нифедипин).

Цилазаприл (ингибейс) относится к мощным инги-
биторам АПФ. Однократный прием блокирует актив-
ность АПФ плазмы крови на 90%. Относится к пред-
лекарствам, так как в организме гидролизируется до
активной формы — диацида цилазаприлата.

Фармакокинетика. После приема внутрь мак-
симум концентрации наблюдается через 1-2 ч, кривая
концентрации в крови имеет двухфазный характер:
Т|/2а равен 1,5 ч, а Т1/2р равен 30-50 ч. Препарат ме-
таболизируется в печени и элиминируется с мочой.
Биоусвояемость препарата — 57%.

При артериальной гипертонии легкой и средней
тяжести используют дозы от 1,25 до 5 мг однократно
в сутки, начиная с 1,25 мг и постепенно увеличивая
дозу. Имеются данные об эффективности цилазапри-
ла при застойной недостаточности кровообращения.

Периндоприл является ингибитором ангиотен-
зинпревращающего фермента пролонгированного
действия. Не содержит сульфгидрильной группы.

В организме препарат превращается в активный
метаболит (периндоприлат). Метаболизируясь в пе-
чени, полностью инактивируется. Действие препара-
та в организме сохраняется в течение суток. Пик эф-
фекта (в частности гипотензивного) достигается че-
рез 4-8 ч, начало действия чаще всего через 1-2 ч. Од-
новременный прием препарата с пищей тормозит
превращение периндоприла в периндоприлат. Связы-
вание его с белками составляет 30%, зависит от кон-
центрации препарата.

Периндоприл выпускается в таблетках по 4 мг.
При гипертонии рекомендуется дозировка 2-4 мг с
однократным приемом в сутки в у гренние часы . При
необходимости дозу можно увеличить до 6-8 мг или
принимать препарат с салуретиком арифоном.

При сердечной недостаточности доза, как прави-
ло, ниже, но лечение также можно начинать с 2 мг.

Противопоказанием к применеию считается бере-
менность, грудное вскармливание, детский возраст.

Побочные эффекты: кожные высыпания,
диспептические явления, головокружения — доволь-
но редки, как и сухой кашель.

Фозиноприл содержит в молекуле фосфинильную
группу и является ингибитором АПФ пролонгиро-
ванного действия.

ИНГИБИТОРЫ РЕЦЕПТОРОВ
АНГИОТЕНЗИНА II

Лозартан (козаар) относится к ингибиторам ре-
цепторов ангиотензина II типа ATI. Блокада рецепто-
ров ангиотензина II предупреждает все фармакологи-
ческие эффекты этого пептида: симпатическую ак-
тивацию, вазоконстрикцию, увеличение объема цир-
кулирующей жидкости, обусловленное стимуляцией
ангиотензином синтеза альдостерона.

Фармакокинетика. После всасывания в желу-
дочно-кишечном тракте подвергается интенсивному
первичному метаболизму в печени с образованием
активного метаболита Е-3174. Биодоступность соста-
вляет 33%. Пиковая концентрация лозартана дости-
гается через 1 ч., Ti/2 - 2 ч, а метаболита Е-3174 со-
ответственно — 3-4 и 6-9 ч. Выводится преимущест-
венно печенью (более 90 %).

Показания к применению. Мягкая и уме-
ренная артериальная гипертония. Обычная и началь-
ная поддерживающая доза для большинства больных
— 50 мг один раз в день. Максимальный гипотензив-
ный эффект достигается через 3-6 недель после на-
чала терапии. У некоторых больных для достижения
большего эффекта может потребоваться увеличение
дозы до 100 мг один раз в день. При назначении
препарата пациентам с дегидратацией (например, по-
лучившим большие дозы диуретиков) начальная до-
зировка может составлять 25 мг один раз в день. Па-
циентам с заболеванием печени в анамнезе рекомен-
дуется назначать более низкие дозы.

Козаар может назначаться вместе с другими ги-
потензивными средствами, принимают независимо
от приема пищи.

Противопоказания. Козаар противопоказан
пациентам с повышенной чувствительностью к лю-
бому из компонентов данного препарата. У пациен-

тов с дегидратацией (например, получавших лечение
большими дозами диуретиков) может возникать сим-
птоматическая гипертензия. Необходимо проводить
коррекцию таких состояний до назначения козаара
или начинать лечение с более низкой дозы.

Взаимодействие с другими лекарствен-
ными средствами. Клинически значимого взаи-
модействия препарата с другими лекарственными
средствами отмечено не было. В фармакокинетичес-
ких клинических исследованиях использовались ги-
дрохлортиазид, дигоксин, варфарин, циметидин и
фенобарбитал.

Побочные эффекты. В большинстве случаев
козаар хорошо переносится, побочные эффекты но-
сят слабый преходящий характер и не требуют от-
мены препарата. Суммарная частота побочных эф-
фектов козаара сравнима с плацебо. При проведении
контрольных клинических испытаний препарата у
пациентов с эссенциальной гипертензией единствен-
ным отмеченным побочным эффектом было голово-
кружение, которое наблюдалось чаше, чем при на-
значении плацебо, и возникало у 1 % пациентов или
более. Помимо этого, у менее чем одного процента
пациентов отмечались ортостатические реакции, за-
висевшие от дозировки препарата.

Лабораторные показатели. При проведении
контролируемых клинических испытаний значимые
изменения стандартных лабораторных показателей
лишь в редких случаях были связаны с приемом ко-
заара. У 1,5 % больных отмечалась гиперкалиемия
(калий сыворотки крови > 5,5 мэкв/л), однако в этих
испытаниях необходимости в отмене лозартана не
было. Повышенный уровень АЛТ отмечался в редких
случаях и обычно возвращался к номе после отмены
терапии.

Имеется комбинированный препарат гизаар (в таб-
летках), состоящий из лозартана калия и гидрохлортиа-
зила (соответствено 50 и 12,5 мг).

Показания к применению. Гизаар используется
для лечения больных гипертензией при неэффективнос-
ти монотерапии лозартаном.

Обычная начальная и поддерживающая доза гизаара
(лозартана 50 мг и гидрохлортиазида 12,5 мг) составляет
1 таблетку в день. Для тех пациентов, у которых при
данной дозировке не удается добиться адекватного кон-
троля артериального давления, доза гизаара может быть
увеличена до 2 таблеток один раз в день. В целом, мак-
симальный гипотензивный эффект достигается в тече-
ние 3 недель после начала лечения.

Гизаар не следует назначать пациентам с гиповолеми-
ей (например, получавшим большие дозы диуретиков).

Гизаар не рекомендуется пациентам с выраженным
нарушением функции почек (клиренс креатинина < 30
мл/мин) или с нарушением функции печени.

У больных пожилого возраста используют обычные
дозы препарата.

Гизаар можно назначать вместе с другими гипотен-
зивными средствами.

Гизаар можно принимать независимо от приема пи-
ши.

Противопоказания. При повышенной чувстви-
тельности к любому из компонентов данного препарата;
больным с анурией.

Лекарственные средства, воздействующие на систему
ренин-ангиотензин, могут повышать уровень мочевины
в крови и креатинина в плазме у пациентов с двусторон-
ним стенозом почечной артерии единственной почки.
Хотя таких данных для лозартана не получено, эта реак-
ция потенциально может иметь место и при терапии ан -
тагонистами рецепторов ангиотензина II.

У некоторых больных, получающих терапию гизаа-
ром, как и при лечении другими гипотензивными сред 
ствами, может возникнуть симптоматическая гипотен-
зия. Пациенты должны находиться под врачебным кон-
тролем для выявления симптомов нарушения водно-эле-
ктролитного баланса и контроля уровня электролитов.

Терапия тиазидами может нарушать толерантность к
глюкозе, что приводит к необходимости коррекции ан-
тидиабетической терапии, включая препараты инсулина.

Тиазиды снижают экскрецию калия с мочой и вызы-
вают преходящие незначительные повышения уровня
кальция в плазме.

Отмечается кратковременное повышение уровня хо-
лестерина и триглицеридов при терапии тиазидными ди-
уретиками.

Препарат не показан во время беременности.

Выбор ингибитора ангиотензинпревраша-
юшего фермента. Появляются новые препараты
ингибиторов АПФ с надеждой на более высокую эф-
фективность и лучшую переносимость. В связи с
этим возникает проблема выбора препарата ИАПФ
для конкретного больного артериальной гипертони-
ей, сердечной недостаточностью или другой патоло-
гией. При этом следует учитывать возраст, поражение
органов, показатели метаболизма, сопутствующую
патологию. Небходимо также учитывать, что при ука-
занной патологии лечение должно продолжаться го-
дами и поэтому важно иметь в виду склонность само-
го больного к этому лечению и высокое качество
жизни.

Ингибиторы АПФ подразделяются на три группы
в зависимости от функционально активного соеди-
нения, связанного с АПФ-цинк-лигандом. Больши-
нство препаратов содержат карбоксильную группу,
другие — сульфгидрильную и наконец фосфорильную
(табл. 11.20). Прочность связи этой группы с цинк-
лигандом и число дополнительных участков связи
определяют степень ингибиции АПФ и таким
образом активность препарата

.	Таблица I 1 20

Структура, молекулярный вес, активное
состояние ИАПФ

Препарат	Активная химическая группа	Молекуляр- ный вес	Неактивная форма пре- парата	Липофиль  ность
Бенаэеприл	соон	424	ла	+
Каптоприл	SH	217	нет	4-
Цилазоприл	соон	389	да	+
Делаприл	соон	424	да	+ +
Эналаприл	соон	348	да	+ 4-
Фозиноприл	фосфор	453	да	4-4-+
Литиноприл	соон	405	нет	0
Псриндоприл	соон	340	да	4-
Квинаприл	соон	396	та	+ +
Рамиприл	соон	388	ла	+
Спира прил	соон	521	да	+
Транлоприл	соон	430	да	++
Зофеноприл	SH	325	да	+++

В зависимости от того, оказывает ли эффект сам
препарат или его активный метаболит, образу-
ющийся в печени, эти препараты делятся также на 3
группы: 1) отсутствие активации и метаболизма в
печени (лизиноприл); 2) активация препарата с
образованием действующего вещества и последу-
ющим метаболизмом в печени (например энала-
прил); 3) активный препарат, оказывающий терапе-
втический эффект, подвергающийся метаболизму в
печени (каптоприл). В связи с этим у больных с
печеночной недостаточностью при необходимости
следует предпочесть лизиноприл.

В некоторых ситуациях важно учитывать показате-
ли времени достижения максимальной концентрации
препарата и Т1/2 (табл. 11.21). В начале лечения, ко-
гда антигипертензивный эффект связан с блокадой
циркулирующих факторов ренин-ангиотензиновой
системы (РАС), а не блокадой тканевой РАС, важно,
чтобы эффективная концентрация препарата в крови
была достигнута как можно быстрее.

Таблица 1121

Время пиковой концентрации в плазме и Т]/2 разных
ИАПФ (Leonetti, 1995)

Препарат	Т макс.»4	Т1/2>ч
Беназеприл	1.5	21.0
Каптоприл	1.0	2.0
Цилазоприл	4.0	4.0
Делаприл	1.3	1.5
Эналаприл	40	11.0
Фозиноприл	3.0	12.0
Лизиноприл	70	13.0
Периндоприл	40	9.0
Квинаприл	2.0	3.0
Рамиприл	3.0	12.0
Спираприл	2.5	30.0
Трандолоприл	4.0	16-24
Зофеноприл	1.0	5.5

Период Т1/2 не всегда совпадает с продолжитель-
ностью антигипертензивного эффекта. Однако в це-
лом в зависимости от этого показателя препарат сле-
дует вводить повторно или однократно в течение су-
ток для достижения достаточного эффекта.

Степень липофильности ИАПФ и их молекуляр-
ный вес влияют на степень пересечения клеточных
мебран и гематоэнцефалического барьера. От этого
зависит величина блокирования тканевых РАС и
всей паракринной и аутокринной функций тканево-
го ангиотензина II. Как видно из табл.11.21, степень
липофильности снижается среди имеющихся ИАПФ
от фозиноприла к лизиноприлу. Однако следует
учесть также возможность специфического более вы-
раженного эффекта различных препаратов в различ-
ных органах.

Ингибиторы АПФ выводятся в основном в виде
активных соединений через почки и в значительно
меньшей степени через печень (табл.11.22). Это
означает, что дозы препарата должны быть уменьше-
ны при гипертонии у больных с почечной недоста-
точностью пропорционально снижению клиренса

креатинина. Однако фозиноприл, рамиприл, спиро-
прил и трандолаприл имеют двойной путь элимина-
ции и при уменьшении выведения через один орган
компенсаторно увеличивается экскреция альтерна-
тивным путем. В связи с этим указанные препараты
у больных с почечной недостаточностью вводятся в
той же дозе, что и обычно.

Таблица 11.22
Путь выведения ИАПФ

Препарат	Путь	Отношение, %
Беназеприл	почки + печень	
Каптоприл	почки (КФ + КС)	
Цилазоприл	почки (КФ + КС)	
Делаприл	почки + печень	
Эналаприл	почки (КФ + КС)	
Фозиноприл	почки + печень	50/50
Лизиноприл	почки (КФ)	
Периндоприл	почки (КФ + КС)	
Квинаприл	почки (КФ + КС)	
Рамиприл	почки + печень	70/30
Спираприл	почки + печень	50/50
Трандолопри ।	почки + печень	30/70
Зофеноприл	почки + печень	65/35

КФ — клубочковая фильтрация, КС — канальцевая секреция.

Фармакодинамические свойства ингибиторов
АПФ имеют значение при проведении терапии. При
назначении любого из препаратов в достаточной до-
зе при артериальной гипертонии отмечают антиги-
пертензивный эффект, который практически имеет
мало отличий для каждого препарата. Некоторые от-
личия имеются в отношении времени появления (от
0,5 до 2 ч) и максимального снижения артериально-
го давления (от I до 8 ч, табл. 11.23). Эффект насту-
пает быстрее при введении активно действующего ве-
щества.

Кратность введения препарата в сутки зависит от
продолжительности гипотензивного действия и опре-
деляет склонность больного к лечению. В случае од-
нократного введения препарата, помимо большей
склонности, меньше частота и тяжесть побочных эф-
фектов. При оценке гипотензивного эффекта препа-
ратов предложено определять индекс или отношение
величины снижения давления перед приемом следу-
ющей дозы к величине максимального снижения
давления. Желательно, чтобы это отношение было
более 50%. При этом достигается относительно выра-
женное и постепенное снижение артериального дав-
ления с незначительными его колебаниями. Оценка
этого отношения наиболее эффективно может быть
произведена при мониторировании артериального
давления в течение суток. При этом может быть ис-
ключена так называемая гипертония «белого халата».
Результаты исследования и оценки этого отношения
представлены в табл. 11.24. Очевидно, что среди изу-
ченных препаратов беназеприл и квинаприл имеют
это отношение ниже 50%, тогда как эналаприл, лизи-
ноприл, трандолаприл обнаружили это отношение
выше 50% при однократном введении. Таким обра-
зом, эналаприл и лизиноприл могут обеспечить более

адекватный контроль гипертонии и гарантируют луч-
ший суточный профиль артериального давления в те-
чение суток при однократном введении препарата.

Таблица 11.23

Время начала и максимума антигипертензивного
эффекта ИАПФ

Препарат

Начало эффекта,ч

Максимальный эффект,ч

Беназеприл	1	2-4
Каптоприл	0.2-0.3	1
Цилазоприл	1	3-7
Делаприл	1-2	4-6
Эналаприл	1	4-6
Фозиноприл	1	3-6
Лизиноприл	1	4-6
Периндоприл	1	3-4
Квинаприл	1	4
Рамиприл	1-2	3-6
Спираприл	2	4-8
Трандолоприл	2	6-8
Зофеноприл	1	2

Таблица 11.24

Отношение конечного к пиковому эффекту ИАПФ на
диастолическое давление при мониторировании АД
(Leonetti, 1995)

Препарат	Число больных	Дозы	Эффект конечный/ пиконыи
Каптоприл	45	12.5-100 (2)	0-40
Беназеприл	72	5-40 (1)	10-40
Периндоприл	21	4-8(1)	30
Квинаприл	29	20-40 (1)	30-40
Рамиприл	76	10-40 (1)	40-50
Лизиноприл	148	10-80 (1)	40-70
Эналаприл	118	5-20 (1)	50-80
Трандолоприл	54	2(1)	80-100

Адекватный контроль гипертонии с эффективным
снижением артериального давления при монотера-
пии ИАПФ достигается у 40-80% больных. Поэтому
нередко приходится для нормализации артериально-
го давления назначать несколько антигипертензив-
ных средств. ИАПФ могут хорошо сочетаться с диу-
ретиками, антагонистами кальция и aj-адреноблока-
торами. В то же время результаты комбинированной
терапии p-блокаторами остаются сомнительными.

ИАПФ при длительном применении отчетливо
уменьшают выраженность гипертрофии левого желу-
дочка у больных артериальной гипертонией. Причем
это уменьшение гипертрофии представляется более
существенным, чем степень снижения артериального
давления. Это позволяет предположить, что ИАПФ
действуют, видимо, непосредственно на тканевую
РАС, уменьшая пролиферативный эффект ангиотен-
зина II и модулируют состояние симпатической
нервной системы. Этот эффект оказался более выра-
женным у препаратов типа ИАПФ по сравнению с
другими гипотензивными средствами.

Гипертония часто сочетается с резистентностью к

инсулину с гиперинсулинемией, нарушением толе-
рантности к глюкозе и дислипидемиеи. Эти метабо-
лические нарушения являются независимыми факто-
рами риска ишемической болезни сердца. Все это
определяет важность оценки влияния гипотензивных
средств на указанные метаболические нарушения. В
многочисленных исследованиях было показано, что
все ИАПФ увеличивают чувствительность к инсули-
ну, способствуя нормализации нарушений углевод-
ного обмена, и одновременно благоприятно влияют
на липидный обмен, уменьшая содержание в крови
триглицеридов и свободных жирных кислот. В связи
с благоприятным влиянием этих препаратов на мета-
болизм липидов и углеводов можно ожидать и более
благоприятный эффект на продолжительность жизни
больных с сердечно-сосудистой патологией.

Нефропротективный эффект ингибиторов АПФ
привлекает последнее время все больше внимания.
Впервые он был показан у больного с системной
склеродермией и ренальным кризом, у которого ле-
чение каптоприлом позволило сохранить функцию
почек. Как при кратковременном, так и более дли-
тельном применении различных ИАПФ у больных
диабетической нефропатией, особенно с гипертони-
ей, было показано уменьшение микроальбуминурии,
а также протеинурии, что свидетельствовало об улуч-
шении функции почек у этих больных. У больных
ХПН лечение ИАПФ в течение более двух лет обна-
ружило замедление ухудшения почечной функции и
более позднюю потребность в гемодиализе, чем у
больных, не принимавших эту терапию. Механизм
анти протеи нурического эффекта ИАПФ предполо-
жительно связывают со снижением внутри гломеру-
лярного давления в результате расширения эфферен-
тных почечных артериол с уменьшением гиперфиль-
трации, благоприятным эффектом на мезангиальные
клетки. Хотя нефропротективный эффект показан
при лечении каптоприлом, эналаприлом, есть осно-
вания считать, что им обладают и другие ИАПФ.

Артериальная гипертония, легкая или умеренная,
часто наблюдается у пожилых больных. Незначитель-
ное повышение АД считалось раньше зависимым от
возраста и не требовало систематической терапии
Недавние клинические наблюдения с применением
различных гипотензивных средств, в частности
ИАПФ, у пожилых больных с незначительным повы-
шением АД (больше 160/90 мм рт.ст.) показали опре-
деленный клинический эффект. Снижение давления
приводило к значительному увеличению продолжи-
тельности жизни и уменьшению частоты серьезных
осложнений гипертонии и ишемической болезни
сердца и мозга. Переносимость пожилыми больными
с гипертонией различных ИАПФ, в частности капто-
прила, эналаприла, периндоприла, была достаточно
хорошей, частота побочных явлений при длительной
терапии не превышала их частоту у более молодых
больных.

Оценка качества жизни является важным компо-
нентом при учете эффекта антигипертензивной тера-
пии. При сравнении некоторых ИАПФ с другими ан-
тигипертензивными средствами, в частности метил-
допой, пропранололом, были показаны преимущест-
ва каптоприла. Преимущества ИАПФ над р-адреноб-

локаторами были в последующем подтверждены. При
сравнении эффекта каптоприла и эналаприла, оказы-
вающих одинаковый гипотензивный эффект, преи-
мущества с точки зрения качества жизни были на
стороне каптоприла.

Таким образом, изучение различных ингибиторов
АПФ не показало больших преимуществ какого-либо
из них в отношении антигипертензивной активности,
переносимости. Имеющиеся данные о предпо-
чтительном применении некоторых из них, например
лизиноприла, при печеночной недостаточности и ря-
да препаратов при почечной недостаточности, по-ви-
димому, не повлияют сколько-нибудь на распростра-
ненность любого из этих препаратов. Значимость со-
отношения снижения конечного АД к максимально-
му требует дальнейшего исследования и оценки

Ганглиоблог-ируюшие препараты

Эти средства блокируют одновременно как симпа-
тические, так и парасимпатические узлы. В связи с
блокадой парасимпатических узлов могут возникать
паралитический илеус, парез желчного пузыря, нару-
шения аккомодации глаз, импотенция. Поэтому эти
препараты почти никоша не применяют длительно, а
только парентерально при острых ситуациях — ги-
пертонических кризах. Они противопоказаны при
остром инфаркте миокарда, тромбозе мозговых арте-
рий, феохромоцитоме.

К ганглиоблокирующим препаратам относятся
пентамин, арфонад и бензогексоний.

Бензогексоний (гексоний) — Н-холиноблокатор
симпатических и парасимпатических ганглиев. Гипо-
тензивное действие бензогексония объясняется угне-
тением симпатических ганглиев, что влечет за собой
расширение артериальных и венозных сосудов. Бло-
када парасимпатических ганглиев вызывает торможе-
ние моторики пищеварительного тракта, угнетение
секреции желез желудка и слюнных желез, что опре-
деляет основные нежелательные эффекты препарата.

Бензогексоний снижает тонус артериол и умень-
шает общее периферическое сопротивление сосудов.
Значительно падают тонус вен и венозное давление,
а также давление в легочной артерии и правом желу-
дочке. В результате депонирования крови в расши-
ренных венах брюшной полости и конечностей быст-
ро уменьшается масса циркулирующей крови, поэто-
му в первые 2 ч после введения препарата наблюда-
ется ортостатическая гипотония. Уменьшение веноз-
ного возврата крови приводит к разгрузке сердца,
улучшению сократительной функции миокарда, что
сопровождается увеличением сердечного выброса.
Бензогексоний оказывает седативное действие на
ЦНС, угнетает функциональное состояние симпати-
ко-адреналовой системы, тормозит функцию щито-
видной железы и повышает чувствительность к инсу-
лину у больных сахарным диабетом.

Форма выпуска: таблетки по 0,1 и 0,25 г; ампулы
по 1 мл 2,5% раствора.

Бензогексоний водят внутримышечно или под-
кожно по 0,5-1 мл 2,5% раствора (12,5-25 мг). Разо-
вая доза не должна превышать 100 мг, а су|Очная -
400 мг. К препарату развивается привыкание.

Препарат показан при гипертонических кризах,
сопровождающихся левожелудочковой недостаточ-
ностью, ретинопатией, энцефалопатией или крово-
излиянием в мозг.

Противопоказания: инфаркт миокарда в ост-
рой стадии, тромбоз в системе мозговых артерий (в
течение 2 мес), феохромоцитома.

Пентамин — ганглиоблокирующий препарат, ме-
ханизм действия и фармакодинамика которого такие
же, как и у бензогексония.

Форма выпуска: ампулы по 1 и 2 мл 5% раствора.

Пентамин при гипертоническом кризе применяют
в виде внутривенного медленного введения в дозе 0,2
-0,5-0,75 мл 5% раствора, разведенного в 20 мл изо-
тонического раствора хлорида натрия или 5% раство-
ра глюкозы. Внутримышечно вводят 0,3-0,5-1 мл 5%
раствора пентамина. АД снижается в течение 5-15
мин с максимальным эффектом через 30 мин, эф-
фект продолжается 3-4 ч, иногда до 12 ч.

Противопоказания: те же, что для бензогексо-
ния.

Арфонад (триметафана камфорсульфонат) — ганг-
либблокатор быстрого действия. Применяют его в
виде 0,1% раствора для капельного внутривенного
вливания (500 мг арфонада на 500 мл 5% раствора
глюкозы или изотонического раствора натрия хлори-
да). Скорость введения препарата регулируют по
уровню АД, начиная с 30-50 капель в минуту. Его
действие начинается через 1-2 мин, достигает макси-
мума через 5 мин и заканчивается через 10 мин по-
сле прекращения введения.

Препарат показан для экстренного снижения АД
при острои гипертонической энцефалопатии, отеке
мозга, расслаивающей аневризме аорты.

Противопоказан при склонности к аллергическим
реакциям.

АНТАГОНИСТЫ КАЛЬЦИЯ

По современным представлениям, антагонисты
кальция являются наиболее специфичными коррек-
торами основного патофизиологического механизма
гипертензии — повышенного общего перифериче-
ского сопротивления сосудов (ОПС), так как они
блокируют патологически возрастающий при гипер-
тонии трансмембранный ток ионов кальция в клетки
гладкой мускулатуры сосудов. Установлено, что со-
держание внутриклеточного кальция у больных ги-
пертонической болезнью значительно повышено, что
обусловливает склонность к генерализованной вазо-
констрикции. В настоящее время доказано, что гемо-
динамические эффекты антагонистов кальция при
артериальной гипертонии выгодно отличаются от эф-
фектов диуретиков, p-адреноблокаторов и многих
других гипотензивных средств. Это связано с тем, что
антагонисты кальция не только корригируют артери-
альное давление, но и улучшают перфузию жизнен-
новажных органов (сердце, головной мозг, почки),
повышая растяжимость крупных артериальных ство-
лов, аорты, каротидных, церебральных, коронарных
и почечных артерий.

Блокаторы кальциевых каналов, повышая перфу-
зию миокарда и улучшая его сократительную функ-

цию, могут способствовать регрессу гипертрофии ле-
вого желудочка. Поэтому коррекция артериального
давления препаратами этой группы является также
попыткой профилактики прогрессирования струк-
турно-морфологических изменений миокарда при ги-
пертонии.

Антагонисты кальция или блокаторы медленных
кальциевых каналов — группа веществ с различной
химической структурой, но имеющих необходимую
молекулярную конфигурацию, что позволяет им спе-
цифически связываться с расположенными на кле-
точных мембранах рецепторами, регулирующими
функцию кальциевых каналов. Терапевтическое дей-
ствие обусловлено их способностью ингибировать
поступление ионов кальция в клетку через кальцие-
вые каналы в период деполяризации мембран карди-
омиоцитов и клеток гладкой мускулатуры.

По классификации A. Fleckenstein, имеются силь-
ные специфические средства (группа А), блокирую-
щие ток Са++ внутрь клетки на 90-100% без измене-
ния натриевого тока (верапамил, дилтиазем, произ-
водные дигидропиридина), промежуточные специфи-
ческие вещества (группа В), ограничивающие вход
Са++ на 50-70% (бепридил, циннаризин, пренила-
мин), и слабые неспецифические (группа С), облада-
ющие способностью умеренно влиять на ток Са++
внутрь клетки (фенитоин, пропранолол, индомета-
цин). Различают также препараты по их селективно-
му свойству воздействовать на сосудистую стенку,
проводящую систему сердца и т.д.

Наиболее широко распространены и получили по-
ложительную клиническую оценку антагонисты
капьция следующих групп (каждая из которых имеет
фармакологические особенности):

1)	фен илал килам ины — прототип верапамил (фи-
ноптин, изоптин), дериваты — галлопамил;

2)	дигидропиридины — прототип нифедипин (ко-
ринфар, адалат, кордипин, фенигидин, кордафен),
дериваты — нитрендипин (байпресс), никардипин
(баризин), нисольдипин, фелодипин (плендил), ис-
радипин;

3)	бензотиазепины — прототип дилтиазем (дил-
зем);

4)	пиперазины — прототип лидофлазин, дериваты
— циннаризин, флюнаризин.

При артериальной гипертонии эффективно боль-
шинство препаратов первых трех групп. Данные о до-
зировке и фармакокинетике, а также селективности
некоторых из них изложены выше. Наиболее перс-
пективны при лечении больных артериальной гипер-
тонией дигидропиридины. Помимо нифедипина, за-
служивают внимания нитрендипин (байпресс) и фе-
лодипин (плендил).

В отличие от большинства вазодилататоров, имею-
щих иной механизм действия, антагонисты кальция
не вызывают ортостатических явлений и в терапевти-
ческих дозах не снижают нормальное артериальное
давление.

Показания к применению: артериальная ги-
пертония средней тяжести (в качестве средств моно-
терапии), гипертонический криз (коринфар и его
аналоги); гипертоническая болезнь в сочетании с

ИБС или вариантной стенокардией; гипертоническая
болезнь у больных со склонностью к пароксизмаль-
ной суправентрикулярной тахикардии (финоптин,
дилтиазем); гипертоническая болезнь у больных с
бронхообструктивным синдромом или астмой физи-
ческого усилия; гипертоническая болезнь с застой-
ной декомпенсацией сердца (коринфар и его анало-
ги) или с легочной гипертензией; артериальная ги-
пертензия при первичном гиперальдостеронизме (бо-
лезни Кона); тяжелая рефрактерная гипертензия (в
комплексе с другими препаратами); нефрогенная ги-
пертония.

Противопоказания:	атриовентрикулярная

блокада П-П1 степени (для финоптина и дилтиазе-
ма); сердечная недостаточность стадии (для фи-
ноптина и дилтиазема); синдром слабости синусово-
го узла (для финоптина и дилтиазема); стеноз устья
аорты; беременность и период грудного вскармлива-
ния.

При гипертонических кризах наиболее эффектив-
ными препаратами являются нифедипин и его анало-
ги. При сублингвальном приеме препарата гипотен-
зивный эффект развивается через 5-15 мин и, посте-
пенно усиливаясь, достигает максимума в течение 30
-60 мин. При гипертонических кризах, сопровождаю-
щихся пароксизмальной суправентрикулярной тахи-
кардией, средством выбора является финоптин, кото-
рый назначают внутривенно в дозе 5-10 мг.

При монотерапии при артериальной гипертонии
легкой и средней тяжести установлена высокая эф-
фективность нифедипина, верапамила и дилтиазема.
Стабильный гипотензивный эффект достигается в те-
чение 1-2 нед регулярного приема препаратов в ин-
дивидуально подобранной дозе. Повышение частоты
сердечных сокращений, которое иногда наблюдается
в начальный период терапии коринфаром, особенно
у лиц молодого возраста, нежелательно при ИБС.
Финоптин и дилтиазем корригируют гипертонию
средней тяжести без учащения ритма сердца.

При тяжелой артериальной гипертонии, не подда-
ющейся монотерапии антагонистами кальция, их ис-
пользуют в комбинации с другими гипотензивными
средствами; рационально сочетание нифедипина (ко-
ринфара) с пропранололом. При наличии противопо-
казаний к p-адрен обл о катерам, видимо, возможно
комбинированное использование верапамила и ни-
федипина, так как они имеют разные точки приложе-
ния в кальциевом канале и отличаются по влиянию
на миокард. Эффективность дилтиазема повышается
при дополнительном назначении ингибиторов ангио-
тензинпреврашающего фермента, например, капто-
прила (капотена).

Индивидуальную разовую дозу устанавливают в за-
висимости от степени снижения показателя среднего
артериального давления в острой фармакологической
пробе.

Клинический опыт применения антагонистов
кальция при артериальной гипертонии показывает,
что более чувствительны к этим препаратам больные
с низким уровнем ренина плазмы, особенно пожи-
лые. В целом антагонисты кальция, прежде всего ди-
гидропиридины, приводят к более быстрому сниже-
нию давления, чем другие гипотензивные средства,

включая мочегонные. В отличие от других препара-
тов, прежде всего 0-адреноблокагоров и мочегонных,
антагонисты кальция не вызывают существенных ме-
таболических сцвигов, в частности, изменений ли-
пидного обмена, повышения содержания в крови
альдостерона, сахара (включая больных диабетом),
мочевой кислоты. При длительном лечении дигидро-
пиридины предупреждают развитие гипертрофии ми-
окарда и повреждения сосудистой стенки у больных
артериальной гипертонией.

Преимущества антагонистов кальция перед други-
ми гипотензивными препаратами определяются сле-
дующими факторами: они снижают артериальное
давление пропорционально дозе препарата, не вызы-
вая ортостатической гипотонии; легко подбирать эф
фективную терапевтическую и поддерживающую до-
зу антагонистов кальция; гипотензивное действие их
обусловлено дилатацией артериол и венул и не связа-
но с уменьшением сердечного выброса; они расши-
ряют сосуды почек, значительно увеличивая почеч-
ный кровоток, и не приводят к задержке натрия и во-
ды; они не нарушают циркааный ритм изменений
АД; при снижении АД не происходит существенного
увеличения содержания в плазме ангиотензина и ре-
нина, хотя уровень норадреналина может увеличить-
ся.

Сравнение действия антагонистов кальция — ди-
гидропиридинов — между собой и с другими гипо-
тензивными препаратами вызывает трудности, осо-
бенно принимая во внимание четкую зависимость их
эффекта от дозы. В целом гипотензивный эффект ве-
рапамила эквивалентен эффекту пропранолола и
пиндолола, лабеталола и диуретиков. Дилтиазем бли-
зок по эффективности пропранололу, метапрололу и
гипотиазиду. Нифедипин при сравнении оказался
адекватным пропранололу, метилдопе. Новые антаго-
нисты кальция (нитрендипин, нисолдипин, исради
пин) представляются более эффективными. Дигидро-
пиридины, в частности нифедипин, наряду со сниже-
нием АД вызывают учащение ритма, почему их не-
редко сочетают с пропранололом. Верапамил и дил-
тиазем лишены этого эффекта. Нитрендипин, нисол-
дипин, фелодипин и исрадипин вызывают кратко-
временное учащение ритма сердца в начале лечения.

Разовые дозы нифедипина варьируют индивиду-
ально от 10 до 20 мг, дилтиазема — от 60 до 120 мг,
верапамила — от 80 до 160 мг. Соответственно суточ-
ные дозы составляют 80, 360 и 480 мг.

Короткодействующие антагонисты кальция
(обычные таблетки и капсулы) уступают место лекар-
ственным формам с длительным высыобождением
(см. предыдущий раздел) и препаратам с большим
периодом полувыведения (амлодипин, фелодипин
ER и т.д.), которые все чаще используют для лечения
больных с артериальной гипертонией.

Из новых дигидропиридинов, заслуживающих
внимания при лечении больных артериальной гипер-
тонией, остановимся на нитрендипине и фелодипи-
не.

Нитрендипин (байпресс) — препарат дигидропири-
динового ряда, обладает высокоселектиьным сосудо-
расширяющим действием, в три раза более сильным
по сравнению с нифедипином. При полном всасыва-

нии в желудочно-кишечном тракте биодоступность
препарата равна 60-70 %. Заболевания печени могут
существенно влиять на фармакокинетику и требуют
уменьшения дозы. Помимо системной вазодилатации
с уменьшением периферического сопротивления (что
обусловливает гипотензивный эффект), препарат вы-
зывает дилатацию почечных сосудов, увеличивает
выделение натрия и воды, повышает содержание в
крови предсердного натрийуретического пептида
При лечении байпрессом не происходит активации
симпатико-адреналовой и ренин-альдостероновой
систем. Наибольший эффект, как и у других дигид-
ропиридинов, достигается у пожилых больных с низ-
корениновой гипертонией. Толерантность к препара-
ту не возникает. Возможно его применение как одно-
го, так и в комбинации с гипотиазидом и пропрано-
лолом. Хотя есть данные о возможности однократно-
го приема препарата в сутки, у каждого больного в
достаточности этого желательно убедиться при суточ-
ном мониторировании АД. При длительном приеме
препарата выявлено обратное развитие гипертрофии
миокарда. Препарат, как и нифедипин, можно при-
менять при гипертонических кризах под язык до пол-
ного рассасывания. При длительном лечении нит-
рендипин применяют в таблетках в суточной дозе 5-
40 мг.

Фелодипин ER (плендил) — гипотензивный препа-
рат, обладающий высокоселективным действием на
сосуды. Важным его достоинством является возмож-
ность однократного суточного приема, отсутствие
толерантности к нему при длительном приеме, в том
числе у пожилых больных с коронарной и сердечной
недостаточностью, бронхообструктивным синдро-
мом. При контакте с жидкостью в желудке на повер-
хности таблетки образуется гель и фелодипин диф-
фундирует с постоянной медленной скоростью При
предварительном разделении таблетки на части и
разжевывании скорость всасывания значительно воз-
растает. Препарат обладает избирательным воздейст-
вием на сосуды, не оказывает отрицательного ино-
тропного действия и не влияет на проводимость.
Препарат практически полностью всасывается, неза-
висимо от приема пищи, но биодоступность его 15%.

Эффективность фелодипина зависит от дозы при
гипертонии любой тяжести, включая пожилых боль-
ных, страдающих реноваскулярной и почечной ги-
пертонией. Он более эффективен по сравнению с ни-
федипином (в дозе 40-60 мг), комбинацией гидрала-
зина с пропранололом, а также по сравнению с гипо-
тиазидом. Влияния препарата на метаболизм не об-
наружено, хотя возможно развитие небольших оте-
ков.

Форма выпуска: таблетки по 10 мг.

Начинают лечение с 5 мг. Обычно достаточный
эффект достигается при приеме 10 мг. Более 20 мг
назначают редко. Принимают препарат однократно в
утренние часы. При нарушении функции печени на-
чальная доза должна быть меньше.

У больных с заболеваниями печени и почек дози-
рование антагонистов кальция должно быть строго
индивидуальным. Применение высоких доз нифеди-
пина при почечной недостаточности может привести
к ее нарастанию вследствие снижения клубочковой
фильтрации.

Антагонисты кальция при длительном многоме-
сячном применении у больных артериальной гипер-
тонией могут воздействовать на функцию “органов-
мишеней”, т.е. вызывать обратное развитие гипер-
трофии левого желудочка и обладать нефроапротек-
тивными свойствами.

Другие гипотензивные лекарственные средства

Аминазин (хлорпромазин) — фснотиазидное произ-
водное, относится к группе нейролептиков (больших
тран квил изаторов).

Гипотензивный эффект препарата обусловлен а-
адреноблокирующим действием. Имеют значение и
угнетение центров гипоталамуса и спазмолитические
свойства аминазина. Аминазин является сильным се-
дативным средством, снижает психомоторное воз-
буждение, оказывает противорвотное действие, по-
тенцирует действие снотворных, наркотиков,
анальгетиков и мсстноанестезирующих средств, а
также уменьшает проницаемость капилляров, оказы-
вает слабое противогистаминное действие.

Гипотензивный эффект аминазина часто сопро-
вождается рефлекторной тахикардией. При длитель-
ном применении развивается привыкание к нему.
Это касается седативного, гипотензивного и некото-
рых других эффектов, но не антипсихотического дей-
ствия.

Из желудочно-кишечного тракта аминазин всасы-
вается плохо. Продолжительность действия после од-
нократного введения около 6 ч. В организме значи-
тельная часть аминазина подвергается биотрансфор-
мации. Сам препарат и разнообразные продукты его
превращения выводятся почками и кишечником. Эк-
скреция их происходит медленно, в течение многих
дней.

Для купирования гипертонического криза вводят
внутривенно капельно или струйно 1 мл 2,5% раство-
ра аминазина в 20 мл 5% раствора глюкозы. Следует
учитывать раздражающие свойства аминазина: при
внутривенном введении возможно повреждение эн-
дотелия, при внутримышечном — возникновение бо-
лезненных инфильтратов. Во избежание этих явле-
ний растворы аминазина разводят растворами ново-
каина, глюкозы, изотоническим раствором хлорида
натрия.

Препарат показан при гипертоническом кризе для
снятия возбуждения и рвотных рефлексов.

Побочные действия: артериальная гипотен-
зия, аллергические реакции со стороны кожи и сли-
зистых оболочек, отеки лица и конечностей. Извест-
ны случаи развития желтухи, агранулоцитоза, пиг-
ментации кожи, явлений паркинсонизма.

Противопоказания. Аминазин противопока-
зан при циррозе печени, гепатите, гемолитической
желтухе, нефрите, нарушении функции кроветвор-
ных органов, прогрессирующих системных заболева-
ниях головного и спинного мозга, декомпенсирован-
ных пороках сераца, тромбоэмболической болезни,
микседеме. Нельзя назначать аминазин лицам, нахо-
дящимся в коматозном состоянии, в том числе и в
случаях, связанных с приемом барбитуратов, алкого-

ля, наркотиков, а также с целью копирования воз-
буждения при острых травмах мозга.

Кетансерин относится к блокаторам серотонино-
вых рецепторов; он вызывает периферическую вазо-
дилатацию и регуляцию центральных вазомоторных
центров за счет блокады специфических рецепторов
в головном мозге и сосудах.

Фармакокинетика. При внутривенном вве-
дении Tj/2 кетансерина составляет 29,2 ч, плазмати-
ческий клиренс — 518 мл/мин и объем распределе-
ния — 18 л/кг. При длительном применении кетан-
серина в дозе 40 мг/сут биодоступность равна 46%,
максимальная концентрация в крови (88 нг/мл) до-
стигается через 1 ч; период полуэлиминации основ-
ного метаболита при длительном приеме равен 35 ч,
а его максимальная концентрация — 208 нг/мл, в ор-
ганизме метаболит может вновь трансформироваться
в исходное вещество.

Максимальный гипотензивный эффект при одно-
кратном приеме 40 мг/сут наступает через 1 ч и длит-
ся 24 ч.

Общие принципы антигипертензивной терапии

Артериальной гипертонией считают повышение
АД более 160/95 мм рт.ст. В зависимости от уровня
диастолического АД выделяют легкую, или мягкую
(95-104 мм рт.ст.), умеренную (105-114 мм рт.ст.) и
тяжелую (115 мм рт.ст. и более) артериальную гипер-
тонию. В последние годы наметилась тенденция к
«ужесточению» критериев диагностики артериальной
гипертонии. Так, эксперты Национального объеди-
ненного комитета по выявлению, опенке и лечению
повышенного АД (США) рекомендовали диагности-
ровать ее при повышении АД уже более 140/90 мм
рт.ст. и выделять 4 статии артериальной гипертонии
(табл.11.25). Попытка отказа от «качественной» клас-
сификации объясняется тем, что термин «мягкая ги-
пертония» не соответствует прогностическому значе-
нию этого состояния.

Таблица 11.25

Классификация артериальной гипертонии у людей в
возрасте 18 лез и старше

Категория	Систолическое АД, мм рт.ст.	Диастолическое АД, мм рт.ст.
Артериальное давление оптимальное	< 120	< 80
норматьное	120-129	80-84
повышенное	130-139	85-89
нормальное Артериальная гипертония  1 стадия	140-159	90-99
II стадия	160-179	100-109
III стадия	180-209	110-119
IV стадия	> 210	> 120

При диагностике артериальной гипертонии следу-
ет учитывать вариабельность АД, поэтому перед на-
чалом лечения его рекомендуется измерять повторно
в течение достаточно длительного времени (до 3-6

мес при легкой гипертонии). В этот период следует
использовать нелекарственные методы: снижение
массы тела, уменьшение употребления алкоголя и со-
ли, физические упражнения, хотя они эффективны
лишь у части больных. Естественно, в более тяжелых
случаях срок наблюдения может быть существенно
сокращен. Необходимо также принимать во внима-
ние, что величина АД зависит от условий, в которых
проводится измерение (например, разговор и пред-
шествующий прием кофе повышают АД). Примерно
у 20% больных легкой гипертонией причиной повы-
шения АД является сам факт его измерения врачом
(«гипертония белого халата»), В последнем случае по-
лезным дополнением является самостоятельное из-
мерение АД больным. Важное значение придают так-
же амбулаторному мониторированию АД, которое
позволяет зарегистрировать до 100 показателей в те-
чение суток. Этот метод особо показан для оценки
эффективности длительнодействующих препаратов,
которые назначают 1 раз в сутки.

Целесообразность лечения артериальной гиперто-
нии сегодня ни у кого не вызывает сомнения. Круп-
номасштабные исследования, проведенные в послед-
ние десятилетия, убедительно доказали, что антиги-
пертензивная терапия значительно снижает риск раз-
вития инсульта и сердечной недостаточности; не-
сколько менее выраженным оказалось ее влияние на
течение ИБС. Снижение диастолического АД на 5-6
мм рт.ст. сопровождается снижением риска инсульта
на 35-40%. По данным мета-анализа результатов 14
исследований, антигипертензивная терапия привела
к снижению риска коронарных осложнений на 14%
(Collins). Наибольшей «отдачи» следует ожидать при
лечении более тяжелой гипертонии, в то время как
более важен вопрос о терапии мягкой гипертонии.
Решение этого вопроса имеет важнейшее социально-
экономическое значение, так как на практике врачи
чаще всего сталкиваются именно с мягкой (умерен-
ной) гипертонией. В первую очередь необходимо
определить порог АД, при котором следует начинать
лечение. При снижении этого порога число пациен-
тов, которым показана терапия, возрастает в геомет-
рической прогрессии. Например, диастолическое АД
превышает 100 мм рт.ст. у 8,3% населения, а 90 мм
рт.ст. — уже у 25,3%. В некоторых популяциях более
20% взрослых людей получают антигипертензивную
терапию, а у пациентов пожилого возраста эта цифра
превышает 50%. Хотя в целом терапия мягкой гипер-
тонии снижает риск, однако полыа от нее конкрет-
ному пациенту может оказаться не слишком значи-
тельной. Так, по данным крупного исследования
MRC (Медицинский исследовательский совет), про-
веденного в Великобритании, для предупреждения
одного инсульта потребовалось лечение в течение го-
да 333 больных с диастолическим АД 105-109 мм
рт.ст., 666 больных с диастолическим АД более 100
мм рт.ст. и 2000 (!) больных с диастолическим АД 95
мм рт.ст. или более.

Общепринятыми являются рекомендации Британ-
ского общества по гипертонии (схема 12). В соответ-
ствии с этими рекомендациями при решении вопро-
са о лечении помимо величины диастолического и
систолического АД необходимо учитывать возраст

Рекомендации Британского общества по ведению больных с артериальной гипертонией

Лечение

Наблюдение

Лечение

Лечение

Примечание * Повторные измерения АД.

пациентов (терапия более эффективна в возрасте 60
лет и более; см. ниже), наличие факторов риска и по-
ражения органов-мишеней.

Антигипертензивную терапию следует начинать с
назначения одного препарата. При отсутствии доста-
точного эффекта дозу его увеличивают или добавляют
второй препарат. При легкой и умеренной гипертонии
монотерапия обычно эффекгивна в 50-60% случаев, а
применение комбинации двух препаратов позволяет
добиться снижения АД у 80% больных. В остальных
случаях приходится использовать комбинацию 3-4
препаратов различного механизма действия.

В 1977 г. Объединенный национальный комитет по
выявлению, оценке и лечению повышенного АД
(США) рекомендовал использовать тиазидные диуре-
тики на первой ступени лечения артериальной гипер-
тонии. Год спустя комитет экспертов ВОЗ по артери-
альной гипертонии к числу средств первого ряда по-
мимо диуретиков отнес 0 адреноблокаторы. Препара-
ты этих двух классов в дальнейшем стали предметом
исследований, которые продемонстрировали благо-
приятное влияние антигиперзензивной терапии на
риск осложнений и смертность больных артериальной
гипертонией. В середине 80-х годов в список средств
первого ряда было предложено включить ингибиторы
ангиотензинпреврашаюшего фермента (АПФ) и анта-
гонисты кальция. В 1993 г. в 5-м отчете Националь-
ного объединенного комитета средствами первого ря-

да были названы уже препараты 6 групп:

-	тиазидные диуретики;

-	0-адреноблокаторы;

-	антагонисты кальция;

-	ингибиторы АПФ;

-	а-адреноблокаторы;

-	а-, р-адреноблокаторы.

Расширение спектра антигипертензивных средств
позволило выдвинуть концепцию индивидуализиро-
ванного выбора средств первого ряда в лечении арте-
риальной гипертонии (N.Kaplan, J.Laragh). Следует
отметить, что решающее значение имеет не «сила»
действия препарата, так как новые антигипертензив-
ные средства существенно не превосходят диуретики
и p-адреноблокаторы по антигипертензивной актив-
ности. Об этом убедительно свидетельствуют резуль-
таты рандомизированного плацебоконтролируемого
исследования TOMHS (The Treatment of Mild
Hypertension Study — исследование лечения мягкой
гипертонии), в котором у 902 больных мягкой гипер-
тонией были сопоставлены результаты длительной
(минимум 4 года) терапии диуретиком хлорталидоном
(15 мг/сут), р-адреноблокатором ацебутололом (400
мг/сут), антагонистом кальция амлодипином (5
мг/сут), ингибитором АПФ эналаприлом (5 мг/сут) и
а-адреноблокатором доксазозином (2 мг/сут)
(J.Neaton). По сравнению с плацебо все препараты
оказывали более выраженное гипотензивное дей-

ствие, но достоверно не отличались между собой по
влиянию на диастолическое АД. Исследование было
слишком невелико, чтобы выявить какие-либо разли-
чия действия препаратов на заболеваемость и смерт-
ность больных, хотя была отмечена тенденция к сни-
жению частоты коронарных и сердечно-сосудистых
осложнений при объединении результатов примене-
ния всех активных лекарственных средств. Учитывая
сходную эффективность антигипертензивных препа-
ратов, при их выборе следует принимать во внимание
прежде всего переносимость, удобство применения,
влияние на гипертрофию левого желудочка, функцию
почек, обмен веществ и т.п.

Причина, по которой исследователи стремятся к
более широкому использованию специфических вазо-
дилататоров на первой ступени антигипертензивной
терапии, заключается в следующем: в контролируе-
мых исследованиях диуретики и р-адреноблокаторы
снижали частоту инсультов, однако их влияние на
риск развития коронарных осложнений оказался зна-
чительно ниже ожидаемого. Одним из объяснений
этого факта является неблагоприятное влияние тиази-
дов и некоторых p-адреноблокаторов на обмен ве-
ществ, в частности липидов. В этой ситуации новые
препараты, не влияющие на липопротеидный спектр
крови (ингибиторы АПФ, антагонисты кальция) или
улучшающие его (cq-адреноблокаторы), имеют явные
преимущества. Более того, в клинических и экспери-
ментальных исследованиях продемонстрированы ан-
тиатеросклеротические эффекты антагонистов каль-
ция.

Не все исследователи являются сторонниками «от-
каза» от диуретиков и Р-адреноблокаторов в качестве
средств первого ряда лечения гипертонии. Например,
J.Swales приводит следующие аргументы в пользу их
широкого применения:

-	диуретики и p-адреноблокаторы являются един-
ственными препаратами, благоприятные эффекты ко-
торых на смертность больных артериальной гиперто-
нией доказаны в контролируемых исследованиях;

-	низкая стоимость;

-	в небольших дозах тиазиды не оказывают практи-
чески никакого влияния на показатели липидного об-
мена, но обладают достаточной антигипертензивной
активностью.

Понятно, что решающее значение имеет первый
довод. Несмотря на все достоинства ингибиторов
АПФ и антагонистов кальция, все же следует при-
знать, что их положительное влияние на прогноз
больных артериальной гипертонией еще предстоит
доказать. Тем не менее единственно правильным сле-
дует считать индивидуализированный подход, так как
лечить нужно все-таки не артериальную гипертонию,
а больного со всеми его сопутствующими заболевани-
ями и факторами риска, которые могут отразиться на
выборе антигипертензивного препарата. Например,
диуретикам следует отдать предпочтение у женщин
среднего возраста с избыточной массой тела и отека-
ми у пожилых людей; р здреноблокаторам — у моло-
дых людей со склонностью к тахикардии, а также
больных инфарктом миокарда, ИБС; антагонистам
кальция — при наличии вазоспастической стенокар-
дии, синдрома Рейно, бронхиальной астмы; ингиби-
торам АПФ — при сахарном диабете, перенесенном
инфаркте миокарда, сердечной недостаточности.
Нельзя пренебрегать и другими обстоятельствами.

Для одного больного главное значение имеет стои-
мость лекарственного препарата, а для другого -
удобство его применения (один раз в день). Если не
учесть желание пациента, то не исключено, что он че-
рез некоторое время просто прекратит прием назна-
ченного ему препарата.

Показания или противопоказания
применения диуретиков и (З-адреноблокаторов в качестве
средств первого ряда при артериальной гипертонии

Диуретики	[i-Адреноблокаторы

Показания

Пожилые больные, особенно с систо-
лической гипертонией

Необходимость более дешевой терапии

Высокое потребление соли

Заболевание почек с задержкой натрия

Возможно, у больных ожирением

Диабет II типа или диабет родствен-
ников

Подагра или подагра родственников

Нарушения липидного обмена

Низкое потребление соли

Предшествующая потеря жидкости

Наличие стенокардии,
вторичная профилактика
инфаркта

Тахикардия, особенно у
молодых людей
Гипертония во время
беременности
Необходимость более
дешевой терапии
Гипертрофия левого желу-
дочка, диастолическая дис-
функция

Молодой во«раст
Отсутствие ожирения

Сердечная недостаточность

Активная физическая и ум-
ственная деятельность
Нарушения липидного
обмена

Сахарный диабет
Поражение перифериче-
ских сосудов

Астма, нарушения прово-
димости и другие противо-
показания

Относительные противопоказания

Сравнительная оценка ингибиторов АПФ
и антагонистов кальция

Эффекты препаратов обоих классов

Обеспечивают оптимальную физическую, умственную и сексуальную
активность, не дают центральных эффектов
Не влияют на липидный обмен

Не влияют на толерантность к глюкозе или лаже улучшают ее
Вызывают регресс гипертрофии левого желудочка

Предупреждают экспериментальный атеросклероз (в основном антаго-
нисты кальция)

Улучшают растяжимость стенки артерий

Благоприятно влияют на течение диабетической нефропатии

Уменьшают проявления синдрома Рейно

Ингибиторы АПФ предпочтительны

Сердечная недостаточность

В комбинации с диуретиками

Низкое потребление соли

Антагонисты кальция предпочтительны

В комбинации с р-адреноблокаторами

Стенокардия, особенно вазоспастическая

Необходимость экстренного снижения высокого АД

Синдром Рейно

Большинству больных артериальной гипертонией
рано или поздно приходится добавлять 2-3-й антиги-
пертензивный препарат. При переходе ко второй сту-
пени лечения артериальной гипертонии необходимо
учитывать, что некоторые средства усиливают дей-
ствие друг друга. Примерами таких комбинаций яв-
ляются следующие: диуретик и антагонист кальция
или ингибитор АПФ, антагонист кальция и ингиби-
тор АПФ, антагонист кальция дигидропиридинового
ряда и Р-адреноблокатор. Как правило, одним из
компонентов комбинированной терапии является ди-
уретик, который входит в состав большинства фикси-
рованных комбинированных препаратов.

До каких же цифр снижать АД?

В 1987 г. J.Cruickshank и соавт. предположили су-
ществование так называемой J-образной зависимости
между смертностью от ИБС и степенью снижения
АД у больных артериальной гипертонией. В соответ-
ствии с высказанной гипотезой первоначальное сни-
жение смертности в результате антигипертензивной
терапии может смениться ее повышением, когда АД
падает ниже определенного уровня (диастолическое
АД < 85 мм рт.ст.). Полагают, что увеличение риска
может быть следствием нарушения перфузии мио-
карда при резком снижении АД у больных с атероск-
леротически и сужением коронарных артерий. Вопрос
о существовании J-образной зависимости остается
спорным. Результаты мета-анализа целого ряда ис-
следований продемонстрировали прогрессирующее
снижение числа коронарных и цереброваскулярных
осложнений по мере снижения АД; частота их оказа-
лась минимальной при самом низком АД. Против ги-
потезы J-образной связи свидетельствуют и результа-
ты исследования SHEP, которое проводилось у по-
жилых больных с изолированной систолической ар-
териальной гипертонией. Исходно диастолическое
АД в среднем составляло 77 мм рт.ст., а после лече-
ния снизилось до 68 мм рт.ст. При этом было выяв-
лено достоверное снижение числа коронарных ослож-
нений на 25%. Окончательно разрешить имеющиеся
сомнения позволит исследование НОТ (Hypertension
Optimal Treatment — оптимальное лечение гиперто-
нии), которое проводится в настоящее время. Пока
же очевидно, что снижать АД следует постепенно и
осторожно; кстати, современные антигипертензив-
ные средства пролонгированного действия как раз и
дают такой эффект. Целью лечения должно быть ди-
астолическое АД 85 мм рт. ст. и систолическое АД
125 мм pi ст.

АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПЕРТОНИЯ У ПОЖИЛЫХ

По данным эпидемиологических исследований,
артериальная гипертония встречается у 30-50% людей
старше 60 лет. Примерно у трети пожилых больных
артериальной гипертонией наблюдается изолирован-
ное повышение систолического АД. Как у более мо-
лодых больных, старческая гипертония является
основным фактором риска инсульта и сердечной не-
достаточности, а также ИБС, почечной недостаточно-
сти и атеросклероза периферических сосудов. Повы-
шение систолического АД имеет более неблагоприят-
ное прогностическое значение, чем повышение диа-
столического АД.

Результаты ряда крупных исследований, проведен-
ных в 60-80-х гг. показали, что антигипертензивная
терапия снижает риск осложнений и увеличивает
продолжительность жизни больных артериальной ги-
пертонией в возрасте моложе 60 лет. Однако целесо-
образность активного лечения больных более пожи-
лого возраста долгое время вызывала определенные
сомнения. В частности, представлялось мало вероят-
ным, что благоприятные эффекты антигипертензив-
ной терапии успеют проявиться у пожилых больных.
Кроме того, высказывалось опасение, что в пожилом
возрасте будут чаше встречаться побочные эффекты
антигипертензивных средств.

Однако в 1985-1992 гг. были проведены 5 много-
центровых исследований, которые заставили изме-
нить отношение к лечению артериальной гипертонии
у пожилых больных. В эти исследования в целом бы-
ло включено 12 483 больных пожилого возраста (в
среднем от 69 до 76 лет), а длительность лечения
варьировала от 2,1 до 5,8 лет. Все исследования были
рандомизированными, 4 проводились слепым мето-
дом. В 4 исследованиях изучались результаты лече-
ния (в основном диуретиками и Р-адреноблокатора-
ми) больных систоло-диастолической гипертонией, в
1 — изолированной систолической гипертонией. В
контрольных группах у больных, не получавших ан-
тигипертензивные средства, было отмечено значи-
тельное снижение как систолического (на 9-18 мм
рт.ст.), так и диастолического (на 6-10 мм рт.ст.) АД.
Тем не менее антигипертензивная терапия привела к
дополнительному снижению АД (на 11-22 и 4-10 мм
рт.ст. соответственно по сравнению с контролем). В
целом у больных основных групп было отмечено
снижение частоты инсультов на 40%, сердечно-сосу-
дистых осложнений на 30%, осложнений ИБС на
15%. Следует отметить, что профилактический эф-
фект лечения был выше при более тяжелом течении
артериальной гипертонии.

Представляет интерес сравнение результатов анти-
гипертензивной терапии легкой гипертонии у боль-
ных моложе 60 лет и артериальной гипертонии у по-
жилых пациентов. В пожилом возрасте терапия ока-
залась в несколько раз эффективнее и позволяла пре-
дупредить значительно большее число осложнений,
чем у более молодых больных с легкой гипертонией.

Очень важное значение имеют результаты иссле-
дования SHEP (The Systolic Hypertension in the Elderly
Program — программа систолической гипертонии у
пожилых). В него было включено 4736 больных в
возрасте старше 60 лет (в среднем 72 года), страдав-
ших изолированной систолической гипертонией (си-
столическое АД 160-219 мм рт.ст., диастолическое АД
< 90 мм рт.ст.). В течение 4,5 лет больным проводи-
ли терапию плацебо или тиазидным диуретиком в
низкой дозе (хлорталидон 12,5-25 мг/сут), добавляя к
последнему атенолол при необходимости. Активная
терапия привела к снижению частоты инсультов на
37%, инфаркта миокарда на 25%, всех сердечно-сосу-
дистых осложнений на 32%. Отмечено также недо-
стоверное снижение общей сердечно-сосудистой
смертности и коронарной смертности. Таким обра-
зом, была подтверждена целесообразность лечения не
только систоло-диастолической, но и изолированной
систолической гипертонии.

Одним из основных факторов, сдерживающих на-
значение антигипертензивных препаратов больным
пожилого возраста, является опасение побочных эф-
фектов. Однако на самом деле их риск не так велик.
В среднем активное лечение было прекращено из-за
побочных реакций в 3,6% случаев, а прием плацебо
— в 1,7%. Тем не менее при лечении больных пожи-
лого возраста следует соблюдать особую осторож-
ность (особенно в самом начале терапии) и при под-
боре препарата осматривать пациентов чаше, чем бо-
лее молодых людей.

До каких цифр снижать АД у пожилых больных
артериальной гипертонией? По мнению экспертов
Национального комитета по выявлению, оценке и
лечению повышенного АД, систолическое АД в по-
жилом возрасте следует снижать на 20 мм рт.ст., ес-
ли исходно оно находилось в пределах от 160 до 180
мм рт.ст., и до < 160 мм рт.ст., если исходное систо-
лическое АД превышало 180 мм рт.ст. Хотя некото-
рые исследователи высказывали опасения по поводу
возможного повышения смертности больных старче-
ской гипертонией в случае резкого снижения диасто-
лического АД, этот факт не был подтвержден в ис-
следовании SHEP, о чем уже говорилось выше.

Какой препарат выбрать для лечения старческой
гипертонии? У больных пожилого возраста артери-
альная гипертония характеризуется низкой актив-
ностью ренина плазмы, снижением растяжимости
стенки артерий и повышением общего перифериче-
ского сосудистого сопротивления. Теоретически в та-
ких условиях максимального эффекта позволят до-
биться диуретики, антагонисты кальция и ингибито-
ры АПФ, хотя фактически в контролируемых иссле-
дованиях 0-адреноблокаторы не уступали диурети-
кам. Для большинства больных старческой гиперто-
нией средством выбора считают диуретики, учитывая
их доказанную эффективность и хорошую переноси-
мость у пожилых людей. Фактически во всех крупных
исследованиях диуретики применяли в низких дозах
(12,5- 25 мг гидрохлортиазида), что позволяет свести
до минимума их неблагоприятное влияние на обмен
вешеств. Антагонисты кальция увеличивают податли-
вость стенок артерий, которая с возрастом снижается
в результате атеросклероза и дегенеративных измене-
ний. В ряде небольших исследований продемонстри-
рована их особая эффективность у больных старче-
ской гипертонией, хотя благоприятное влияние на
смертность пока не подтверждено. Ингибиторы АПФ
могут рассматриваться как средства выбора, если ар-
териальная гипертония в пожилом возрасте сочетает-
ся с нарушением систолической функции левого же-
лудочка (снижение фракции выброса левого желу-
дочка менее 40%) и сахарным диабетом. Применение
других препаратов (в частности центрального дей-
ствия) обычно не рекомендуется, так как они не име-
ют каких-либо преимуществ.

Ошибки и проблемы при лечении
артериальной гипертонии

Главные проблемы лечения артериальной гипер-
тонии: 1) многие больные не знают о том, что у них
повышено АД; 2) те, кто знают, часто не лечатся; 3)

те, кто лечится, нередко получают неэффективное
лечение.

Целью лечения является профилактика поздних
осложнений артериальной гипертонии (инсульт, ин-
фаркт миокарда, сердечная недостаточность и др.) и
высокое качество жизни. К сожалению, врачи чаще
всего стараются добиться непосредственного эффек-
та, придавая меньшее значение отдаленным послед-
ствиям заболевания. Типичным примером может
служить известная практика курсового введения ан-
тигипертензивных средств ( обычно дибазола). Ко-
нечно, такое лечение может привести к быстрому
снижению АД, однако не имеет большого смысла и
не может заменить планомерный подбор перораль-
ного антигипертензивного препарата для длительной
терапии.

При начальном подборе антигипертензивного
препарата врачи обычно допускают следующие
ошибки:

-	применение заведомо малоэффективных или не-
эффективных средств; к ним можно отнести рауна-
тин и папазол у пациентов молодого возраста с по-
граничной или легкой гипертонией;

-	длительное применение препаратов центрально-
го действия типа клофелина также не обосновано.

-	применение комбинированных препаратов типа
адельфана, трирезида нежелательно на первом эта-
пе лечения гипертонической болезни, так как такой
подход противоречит современному принципу ин-
дивидуализированной антигипертензивной терапии.

Клофелин является одним из самых популярных
антигипертензивных препаратов в нашей стране, хо-
тя он явно не отвечает требованиям к средствам пер-
вого ряда лечения артериальной гипертонии. Основ-
ным недостатком клофелина является высокая ча-
стота побочных эффектов (прежде всего сухость во
рту, а также ортостатическая гипотония, задержка
жидкости и др.). С точки зрения врача, подобные
побочные эффекты являются не слишком серьезны-
ми, но тем не менее именно они являются частой
причиной отказа больных от лечения. Клофелин не-
целесообразно использовать в течение длительного
времени, так как в этом случае модифицируется те-
чение артериальной гипертонии в сторону большей
ее резистентности к любой терапии и увеличивается
интенсивность жалоб вегетативно-невротического
характера.

Опасаясь привыкания, врачи склонны периодиче-
ски менять антигипертензивные средства даже при
наличии хорошего эффекта. Если лечение опреде-
ленным препаратом позволяет контролировать АД,
его следует принимать до тех пор, пока сохраняется
эффект.

Рекомендуется постепенно снижать АД (в том
числе при гипертонических кризах), так как слиш-
ком быстрое его падение может привести к наруше-
нию перфузии жизненноважных органов. Интенсив-
ная внутривенная терапия показана лишь при нали-
чии непосредственной угрозы жизни больного, в то
время как в остальных случаях желательно перораль-
ное применение антигипертензивных средств. Для
достижения более быстрого эффекта некоторые пре-

параты можно принимать под язык (например, ни-
федипин или клофелин). Независимо от пути введе-
ния лекарственных средств, АД можно снижать не
более чем на 30%. При длительном лечении увеличи-
вать дозу антигипертензивных препаратов следует
постепенно. Как правило, полный эффект можно
оценить лишь через 7-14 дней.

Пациентов со стабильным повышением АД следу-
ет с самого начала ориентировать на пожизненную
терапию. Больной должен четко представлять, что
периодический прием лекарственных препаратов
(например, при появлении головной боли) не прине-
сет ему особой пользы и не предотвратит развитие
осложнений. Очень важно, чтобы врач рассматривал
больного как партнера, который принимает самое
непосредственное участие в лечении артериальной
гипертонии (в частности, путем регулярного конт-
роля АД). Естественно, причиной отказа от лечения
могут быть и побочные эффекты лекарственных
средств или неудобная схема применения. В связи с
этим в последние годы для лечения гипертонии ши-
роко используют пролонгированные препараты, ко-
торые принимают всего один раз в день.

Новые антигипертензивные средства
и перспективы гипотензивной терапии

Несмотря на существование достаточно большого
числа эффективных и хорошо переносимых антиги-
пертензивных препаратов, датеко не всегда они по-
зволяют добиться нормализации АД. В связи с этим
поиск новых средств для лечения артериальной ги-
пертонии продолжается.

Препараты, влияющие на ренин-ангиотензиновую
систему, очевидно, будут занимать важное место в
лечении гипертонии.

Создание препаратов, ингибирующих превраще-
ние ангиотензина I в ангиотензин II, в 70-х годах
стало одним из наиболее крупных достижений со-
временной медицины. Ингибиторы АПФ 2-го поко-
ления отличаются от каптоприла отсутствием суль-
фгидрильной группы и особенностями фармакоки-
нетики (в частности, все они обладают длительным
периодом полувыведения, что позволяет назначать
их 1-2 раза в сутки), но, по-видимому, существенно
не превосходят каптоприл по антигипертензивной
активности и переносимости.

Перспективным направлением считают создание
препаратов, блокирующих рецепторы ангиотензина
II. Прототипом подобных веществ стал пептид сара-
лазина ацетат. К сожалению, он оказался малоэф-
фективным (в частности, за счет частичного стиму-
лирующего действия на рецепторы ангиотензина) и
представляет интерес только с исторической точки
зрения. В отличие от саралазина новые блокаторы
ангиотензиновых рецепторов не являются пептида-
ми и обладают хорошей биодоступностью. Одним из
таких препаратов является лозартан (Козаар), блоки-
рующий все гемодинамические эффекты ангиотен-
зина II. Результаты клинических исследований ло-
зартана продемонстрировали его сопоставимую ги-
потензивную активность с таковой других антиги-
пертензивных средств, в том числе ингибиторов

АПФ. Возможным преимуществом лозартана являет-
ся хорошая переносимость, в частности, отсутствие
побочных эффектов, свойственных ингибиторам
АПФ. Еще один подход к лечению артериальной ги-
пертонии — применение ингибиторов ренина (на-
пример, эналкирена), хотя опыт их изучения пока
еще невелик.

Р-Адреноблокаторы остаются одними из основ-
ных средств лечения артериальной гипертонии, хотя
у части больных они вызывают появление различных
побочных реакций (спазм периферических сосудов,
бронхоспазм, импотенция, снижение умственной ак-
тивности и т.д.). Чтобы устранить хотя бы часть по-
бочных эффектов, были разработаны селективные Р-
адреноблокаторы (атенолол, метопролол, бетаксо-
лол) и препараты, обладающие собственной симпа-
томиметической активностью (ацебутолол, пиндо-
лол). Преимущества их перед пропранололом оказа-
лись весьма относительными. Так, например, при
увеличении дозы селективных препаратов они могут
оказывать действие не только на рг, но и р2-адрено-
рецепторы. Достоинством некоторых препаратов яв-
ляется большая продолжительность действия, кото-
рая позволяет назначать их 1 раз в сутки.

В настоящее время активно изучаются принципи-
ально новые p-адреноблокаторы, обладающие сосу-
дорасширяющими свойствами. Механизм их сосудо-
расширяющей активности объясняется блокадой cq-
адренорецепторов, стимуляцией р2-адренорецепто-
ров или прямым действием на сосуды, не связанным
с влиянием на а- или p-адренорецепторы. В процес-
се изучения некоторых препаратов были выявлены и
дополнительные свойства, например, оказалось, что
карведилол является антиоксидантом, ингибирует
пролиферацию гладких мышечных клеток сосудов и
снижает размер инфаркта миокарда на модели у жи-
вотных. Трудно сказать, каково клиническое значе-
ние указанных Свойств p-адреноблокаторов с вазоди-
латирующими свойствами. Контролируемые сравни-
тельные испытания этих препаратов проводились у
небольших групп больных. Они продемонстрировали
достаточно высокую гипотензивную активность но-
вых средств, которая однако не превышала актив-
ность более известных препаратов. Тем не менее
можно полагать, что подобные р-адреноблокаторы
смогут найти применение у определенных групп
больных.

Р-Адреноблокаторы, обладающие вазодилатирующими свойствами	
Препарат	Свойства
Лабеталол	а| - Адреноблокатор
Медроксолол	а 1 -Адреноблокатор
Карведилол	а] - Адреноблокатор  прямое вазодилатирующее действие
Цел ипролол	а]-Адреноблокатор (?)  Р2-Адреномиметик  прямое вазодилатирующее действие
Бупиндолол	а ।-Адреноблокатор (?) Р2-Адреномиметик
Дилевалол	Р2-Адреномиметик
Невиволол	Прямое вазодилатирующее действие

Антагонисты кальция более 25 лет применяют в
клинической практике для лечения артериальной ги-
пертонии. Наибольшей популярностью пользуются
препараты группы дигидропиридина (типа нифеди-
пина), хотя верапамил и дилтиазем не уступают им
по гипотензивной активности. Антагонисты кальция
отвечают всем требованиям, которые предъявляют к
современным антигипертензивным средствам: они
снижают повышенное периферическое сосудистое
сопротивление, мало влияют на нормальное АД (что
очень важно при лечении лабильной гипертонии), не
дают серьезных побочных эффектов, не изменяют
показатели липопротеидного профиля крови, благо-
приятно влияют на почечный кровоток, оказывают
вазопротективное действие, вызывают регресс ги-
пертрофии левого желудочка, возможно, предупреж-
дают развитие и прогрессирование атеросклероза.
Недостатком нифедипина является достаточно высо-
кая частота побочных эффектов, связанных с быст-
рой вазодилатацией (головная боль, приливы, тахи-
кардия).

Появление антагонистов кальция второго поколе-
ния в 80-х годах позволило в определенной мере ре-
шить эту проблему. Новые препараты можно разде-
лить на две группы: производные препаратов-прото-
типов, обладающие улучшенными фармакокинети-
ческими свойствами (амлодипин, исрадипин, лаци-
дипин, фелодипин), и новые формы препаратов-
прототипов с замедленным высвобождением актив-
ного вещества (Адапат SL, Изоптин SR). Основными
особенностями дигидропиридинов второго поколе-
ния являются большая продолжительность действия
(практически все они применяются всего один раз в
сутки), избирательное действие на тонус сосудов и
постепенное развитие антигипертензивного эффек-
та. Последнее свойство позволяет избежать резкого
расширения периферических сосудов и снизить риск
побочных эффектов, свойственных нифедипину. По
выраженности гипотензивного действия антагони-
сты кальция второго поколения примерно соответ-
ствуют нифедипину, однако их несомненными пре-
имуществами являются удобная схема применения и
лучшая переносимость.

а।-Адреноблокаторы (празозин, теразозин, докса-
зозин) снижают общее периферическое сосудистое
сопротивление за счет блокады постсинаптических
aj-адренорецепторов сосудов. Основным представи-
телем этой группы является доксазозин, который
имеет длительный период полувыведения и приме-
няется один раз в сутки. По данным исследования
TOMHS, доксазозин (кардура) обладает гипотензив-
ной активностью и переносимостью, сопоставимыми
с таковыми других основных антигипертензивных
препаратов. Главным достоинством доксазозина яв-
ляется благоприятное влияние на липидный обмен.
Результаты кон гролируемых исследований показали,
что терапия доксазозином приводит к умеренному
снижению уровней общего холестерина, холестерина
липопротеидов низкой плотности и триглицеридов и
повышению уровня холестерина высокой плотности.
В связи с этим препарат может иметь определенные
преимущества перед другими антигипертензивными
средствами при лечении больных артериальной ги-

пертонией и сопутствующей дислипидемией. Кроме
того, доксазозин улучшает или по крайней мере не
влияет на обмен глюкозы и не ухудшает функцию
почек. При лечении доксазозином отмечено сниже-
ние массы левого желудочка на 7-14% у больных ар-
териальной гипертонией, что сопоставимо с дей-
ствием других препаратов.

Препараты центрального действия (клонидин и
альфа-метилдопа) снижают АД за счет угнетения ак-
тивности симпатической нервной системы. Действие
их связывали со стимуляцией центральных а2-адре-
норецепторов. Основным недостатком обоих препа-
ратов является седативное действие и сухость во рту.
Попытки улучшить переносимость препаратов цент-
рального действия долгое время были безуспешны-
ми. Появление препаратов с более высоким срод-
ством к а2-адренорецепторам головного мозга не
привело к увеличению их антигипертензивной ак-
тивности, в то время как профиль побочных эффек-
тов не изменился. Было высказано предположение,
что воздействие на эти рецепторы и является причи-
ной побочных реакций, но одновременно не позво-
ляет полностью объяснить антигипертензивный эф-
фект препаратов центрального действия. Итогом
проводимых исследований стала разработка принци-
пиально новых препаратов (рилменидин и моксони-
дин), которые действуют на недавно открытые I-
имидазолиновые рецепторы в ЦНС и мало влияют
на а2~адренорецепторы. Проведенные исследования
показали, что препараты второго поколения облада-
ют выраженной антигипертензивной активностью,
но реже вызывают побочные реакции, свойственные
клонидину (клофелину).

ГИПЕРТОНИЧЕСКИЙ КРИЗ

Резкие и внезапные подъемы АД, сопровождаю-
щиеся соответствующей клинической симптомати-
кой гипертонического криза, требуют безотлагатель-
ного терапевтического вмешательства. Быстрое по-
вышение диастолического давления (120 мм рт.ст. и
более) создает реальную угрозу развития энцефало-
патии вследствие срыва компенсаторной вазокон-
стрикции церебральных сосудов при выраженном ге-
модинамическом «ударе». В этом случае необходимо
быстро ликвидировать периферическую вазокон-
стрикцию, гиперволемию и церебральные симптомы
(судороги, рвота, возбуждение и т.д.). Средствами
первого выбора в этих ситуациях являются быстро-
действующие вазодилататоры — нитропруссид, диа-
зоксид (гиперстат), ганглиоблокаторы (арфонад,
пентамин), диуретики (фуросемид, этакриновая кис-
лота) (табл. 11.26). Нитропруссид и арфонад обычно
вводят тяжелобольным в условиях палат интенсив-
ного наблюдения при тщательном контроле за уров-
нем АД, так как небольшая передозировка препара-
тов может вызвать коллапс. Угроза интоксикации
тиоцианидами при использовании больших доз нит-
ропруссида может быть предотвращена введением
гидроксикобаламина. При менее тяжелых кризах эф-
фективное и надежное снижение АД вызывает внут-
ривенное введение диазоксида.

Для лечения преэклампсии широко применяется

Таблица i 1.26

Лекарственные средства для купирования гипертонического криза

Препарат	Способ введе- ния, доза препа- рата	Действие			Побочные деи ствия	П роти вопоказа- ния
		начало	максимум	продолжитель- ность		
Нитропруссид	В/в капельно — 50-100 мкг в 250-500 мл 5%р-  РГ	1-5 мин	1-2 мин	2-5 мин	Тошнота, накоп- ление тиоциана- тов при почеч- ной недостаточ- ности	Коарктация аор- ты, артерио-ве- нозный шунт
Диазоксид (ги- перстат)	В/в болюсом — 75-300 мг	1-2 мин	2-5 мин	4-12 ч	Тахикардия, тошнота, по- краснение кожи, гипергликемия, снижение тонуса матки	Расслаивающая аневризма аор- ты, сердечная недостаточ ность, азотемия
Фуросемид	В/в, в/м-20-40 мг	5 мин	30 мин	2-3 ч	При частых на- значениях поте- ря слуха	Выраженная по- теря солеи на- трия и калия, хронический волчаночный не- фрит
Клофелин	В/в медленно — 0,1-0.2 мг (1.0- 2,0 мл 0,01% р- ра в 10-20 мл  Ф); в/м — 0,1 мг (1 мл 0,1% р-ра); под язык — 0,015-0,3 мг	3-6 мин	10-20 мин	2-8 ч	Коллапс, бради- кардия, сухость во рту, сонли- вость	Сердечная недо- статочность, де- прессия
Пентамин	В/в медленно — 0,2-0,5-0,75 мл в 20 мл 5% р-ра Г или Ф; в/м — 0.3-1,0 5% рас- твора	5-15 мин	10-30 мин	3-4 ч	Ортостатический коллапс, парез кишечника, ост- рая атония моче- вого пузыря с анурией	Пожилой воз- раст, кровотече- ние, острый ин- фаркт миокарда, хирургическое вмешательство, предродовой пе- риод, почечная недостаточ ность
Гидралазин	В/в медленно — 50 мг в 500 мл 5% р-ра Г; 20-30 кап/мин	5-10-20 мин	20-40 мин	3-6 ч	Тахикардия, тошнота, сла- бость, головная боль	Расслоение анев- ризмы, стено- кардия, митраль- ные пороки
Эналаприл  Лабеталол	1.25-5 мг в/м  20-80 мг в/в	10-15 мин  5-10 мин	30 мин  30 мин	2-4 ч	Быстрое сниже- ние АД при ги- перренинемии, рвота, постура- льная гипотония	

внутримышечное введение гидралазина. В этом слу-
чае для дальнейшего снижения АД и предотвраще-
ния задержки соли и воды в организме часто необ-
ходимо введение в вену фуросемида.

Показания к внутривенному капельному или
струйному введению аминазина строго индивидуаль-
ны, так как действие этого препарата не всегда
управляемо, он может угнетать дыхательный центр,
вызывать тахикардию и чрезмерное падение ДЦ, а
при атеросклерозе церебральных сосудов может уси-
ливать нарушения внутримозговой циркуляции кро-

ви. В ряде случаев аминазин назначают с осторож-
ностью, чтобы снять рвотный рефлекс и уменьшить
возбуждение.

Для устранения судорог и усиления диуреза вво-
дят внутримышечно или внутривенно медленно рас-
твор сульфата магния. Препарат показан при эклам-
псии беременных. Однако в больших дозах он может
угнетать дыхательный центр. В этом случае антидо-
том является 10% раствор хлорида кальция (10 мл
внутривенно).

Фармакотерапия осложненного
гипертонического криза

Осложнения криза	Рекомендуемые ле- карственные сред- ства	Противопоказанные лекарственные сред- ства
Энцефалопатия,	Нитропруссид, изо-	Резерпин, гилрала-
эклампсия, отек мозга	сорбида динитрат (нитросорбид), лиа- зоксид (гиперстат), арфонад. фуросе- мид. бензогексо- нии, аминазин, сульфат магния, дибазол, диазепам, нифедипин (корин- фар)	ЗИН

Гидралазин, диа-
зоксид, клофелин

Застойная сердеч-
ная недостаточ-
ность, отек легких

Почечная недоста-
точность

Расслаивающая
аневризма аорты
При беременности

Нитропруссид, изо-
сорбида динитрат,
фуросемид, пента-
мин, нифедипин
Гидралазин (апрес-
син), фуросемид,
допегит

Нитропруссид, ар-
фонад

Гидралазин, фуро-
семид, допегит

Диазоксид (гипер-
стат), арфонац

Диазоксил. гидра-
лазин

Ган гл иоблока горы

При угрозе кровоизлияния в мозг может быть по-
лезно внутривенное введение дибазола (5,0-10 мл
0,5% раствора). Однако даже в больших дозах диба-
зол не может рассматриваться как ведущее средство
лечения при гипертонических кризах, так как его ги-
потензивное действие во многих случаях явно недо-
статочное. То же можно сказать и по поводу инъек-
ции папаверина гидрохлорида, но-шпы и других ве-
шеств, оказывающих спазмолитическое действие, но
слабо влияющих на системное АД.

При гипертоническом кризе, сопровождающемся
отеком легких или протекающем на фоне застойной
сердечной недостаточности, показаны быстродей-
ствующие препараты, снижающие как пост-, так и
преднагрузку (нитропруссид, пентамин). Для умень-
шения гиперволемии назначают внутривенно фуро-
семид. При отеке легких и застойной сердечной не-
достаточности противопоказаны гипотензивные пре-
параты, увеличивающие нагрузку на сердце или сни-
жающие сердечный выброс (гидралазин, диазоксид,
клофелин, а-адреноблокаторы).

Лечение гипертонического криза на фоне почеч-
ной недостаточности направлено на уменьшение ги-
перволемии и вазоконстрикции. Предпочтение отда-
ют препаратам, усиливающим почечный кровоток
(гидралазин, допегит). Те же препараты применяют
и при повышении давления у беременных (гидрала-
зин, допегит, фуросемид).

Снижение АД при расслаивающей аневризме аор-
ты, как ургентной ситуации, проводят быстродей-
ствующими препарагами: нитропруссидом или ар-
фонадом, действие которых направлено на снижение
пред- и постнагрузки. Вазодилататоры диазоксид

(гипсрстат) и гидралазин (апрессин), увеличиваю-
щие нагрузку на сердце, противопоказаны.

При осложненном гипертоническом кризе в по-
следнее время рекомендуют использовать антагони-
сты Са++ нифедипин и верапамил. При этом нифе-
дипин (коринфар, адалат) назначают по 5-10 мг в
капсулах под язык, эффект наступает через 10-15
мин. В отличие от диазоксида нифедипин не вызы-
вает резкого снижения АД и нарушения регуляции
мозгового кровообращения и в отличие от [3-адре-
ноблокаторов может быть эффективным при низко-
рениновой гипертонии.

Во всех случаях после купирования криза необхо-
димо немедленно начать гипотензивную терапию с
приемом препаратов внутрь сразу в достаточно боль-
ших дозах, а не в малых, как рекомендуют при ста-
бильной неугрожающей артериальной гипертонии.

СИМПТОМАТИЧЕСКИЕ АРТЕРИАЛЬНЫЕ
ГИПЕРТЕНЗИИ

Артериальные гипертензии при заболеваниях почек.
Повышение АД при остром гломерулонефрите не-
посредственно связано с олигурией, задержкой жид-
кости в организме и гиперволемией. Поэтому первой
лечебной мерой при остром гломерулонефрите явля-
ется ограничение потребления жидкости и поварен-
ной соли. Полное прекращение приема жидкости и
пищи в течение 24 ч показано больным (обычно де-
тям), у которых возник застой в легких. Нередко уже
такая мера вызывает быстрое увеличение диуреза.
Если к концу суток диурез достигает 1 л и нет при-
знаков нарастающего повреждения почек, то разре
шают прием жидкости до 1500 мл, соли — до 2.9 г и
белка — до нормального количества. При меньшем
суточном диурезе прием жидкости ограничивают:
400 мл плюс количество воды, равное объему выде-
ленной за предыдущие сутки мочи. Потребление со-
ли не должно превышать 2,3 г, белка — 0,5 г/кг мас-
сы тела в сутки. Уменьшение скорости клубочковой
фильтрации ниже 50-60 мл/мин и острая азотемия
являются показаниями к назначению фуросемида
внутрь по 40 мг 3 раза в день с постепенным увели-
чением дозы, при необходимости — до 200 мг 3-4 ра-
за в день. Тяжелобольным фуросемид вводят внутри-
венно, не опасаясь нефротоксических реакций. Бы-
строму выведению соли и воды может способство-
вать прием внутрь 70% раствора сорбита до появле-
ния поноса. Таким путем удается за несколько часов
снизить массу тела больного на 3-5 кг и устранить
часто развивающуюся гиперкалиемию. В случаях ги-
пертонической энцефалопатии АД снижают с по-
мощью быстродействующих гипотензивных средств,
преимущественно периферических артериальных ва-
зодилататоров (гидралазин, диазоксид). В последую
шем переходят к пероральному приему гипотензив-
ных средство обычной схеме.

У больных хроническими заболеваниями почек
(гломеруло- и пиелонефрит, диабетическая нефропа-
тия, дистрофия почек) артериальная гипертензия на-
блюдается как при явлениях хронической почечной
недостаточности, так и без нее.

Больные, у которых скорость клубочковой фить-

трации выше 40 мл/мин и отсутствует задержка про-
дуктов азотистого обмена, должны получать гипо-
тензивную терапию, аналогичную той, которая при-
меняется при гипертонической болезни. При хрони-
ческой почечной недостаточности скорость клубоч-
ковой фильтрации у больных колеблется от 40-30 до
15 мл/мин. Для лечения таких больных еще не ис-
пользуется гемодиализ. Большое внимание в их ле-
чении уделяют диете: суточное потребление белка не
должно превышать 20-40 г, а поваренной соли — 3-
4 г. В этом случае не рекомендуется бессолевая дие-
та, так как у больных с хронической почечной недо-
статочностью нередко отмечается неспособность
удерживать натрий, поэтому при резком ограниче-
нии потребления соли могут возникнуть солевой и
водный дефицит, уменьшение объема циркулирую-
щей плазмы, что способствует дальнейшему пониже-
нию скорости клубочковой фильтрации и нараста-
нию азотемии.

При уровне креатинина в плазме выше 360
мкмоль/л тиазидовые диуретики и близкие им сое-
динения становятся неэффективными. Не рекомен-
дуется назначать также калийсберегаюшие диурети-
ки. Препаратами выбора в этих условиях являются
фуросемид и этакриновая кислота. Синдром потери
солей — противопоказание к любой терапии диуре-
тиками.

При устойчивой гипертензии в стадии почечной
недостаточности применяют комбинацию мощных
диуретиков с |3-адреноблокаторами в достаточно
больших дозах (пропранолол — до 720 мг/сут). Дозы
клонидина и допегита должны быть уменьшены из-
за повышения риска развития побочных явлений.
Показана комбинация вазодилататоров с |3-адреноб-
локаторами (гидралазин — 10-50 мг 4 раза в сутки,
диазоксид — 100 -200 мг/сут, пропранолол — 160-800
мг/сут, миноксидил — до 40 мг/сут, празозин — до
7,5 мг 4 раза в сутки). Следует учитывать, что при
снижении АД ниже 160/90 мм рт.ст. у больных с хро-
нической почечной недостаточностью возможно па-
дение клубочковой фильтрации и ухудшение функ-
ции почек. Необходимо контролировать концентра-
цию калия в плазме крови, а также величину диуре-
за. В конечной стадии почечной недостаточности,
когда скорость клубочковой фильтрации снижается
до 10 мл/мин и неэффективны многие лекарствен-
ные средства, прибегают к гемодиализу. В междиа-
лизный период используют те же средства, что и ра-
нее. Последней возможностью устранения рефрак-
терной к лечению тяжело протекающей или злокаче-
ственной гипертензии является двусторонняя не-
фрэктомия, искусственная эмболия почечных арте-
рий или трансплантация почек.

Лечение реноваскулярной гипертонии обычно осу-
ществляется хирургическим путем или с помощью
катетерной дилатации почечной артерии, реже — с
помощью лекарственных средств и диеты. Больные
должны потреблять около 60-90 ммоль натрия или
3,5-5,5 г поваренной соли в день. Подбор гипотен-
зивных препаратов производят так же, как и при ги-
пертонической болезни. В средних и тяжелых случа-
ях назначают три препарата (диуретик, 0-адренобло-
катор, периферический вазодилататор). Отмечается

высокая эффективность каптоприла (капотена).
Присоединение почечной недостаточности исключа-
ет возможность применения тиазидовых или калий-
сберегающих диуретиков. Фуросемид и этакриновую
кислоту применяют прерывисто вместе с гидралази-
ном, миноксидилом или каптоприлом. Особенно
большое значение придают лечебному питанию. В
самых тяжелых случаях прибегают к гемодиализу,
пересадке почки.

Эндокринные формы артериальной гипертензии.
При альдостеронизме, вызванном опухолью надпо-
чечника, производят резекцию надпочечника с уда-
лением опухоли. Предоперационная подготовка
включает в себя 4-6-недельное лечение спиронолак-
тоном по 200 мг/сут, что обычно способствует нор-
мализации АД и устранению выраженных метаболи-
ческих нарушений. Длительно действующие симпа-
толитики (резерпин, гуанетидин) следует отменять
не позже, чем за 3 нед до операции.

При двусторонней гиперплазии надпочечников
операция нецелесообразна. Больным назначают спи-
ронолактон в среднем по 300-400 мг/сут или больше
в течение 1 мес, затем дозу снижают до 200-100
мг/сут на длительный период. При плохой переноси-
мости спиронолактон с успехом может быть заменен
амилоридом (ежедневное увеличение дозы до 40
мг/сут, разделенных на два приема).

При гипертензивном кризе у больных с феохро-
моцитомой следует приподнять головной конец кро-
вати под углом 45" (ортостатическое снижение давле-
ния) и затем внутривенно ввести 5 мг фентоламина
(5 мг сухого препарата в ампуле разводят перед упот-
реблением в 1 мл воды и затем разбавляют 20 мл
изотонического раствора хлорида натрия); введение
необходимо повторять каждые 5 мин до снижения
давления. Если после введения 5-10 мг фентоламина
АД существенно не понизится (на 35/20 мм рт.ст. и
больше в течение 2 мин), то диагноз феохромоцито-
мы становится весьма сомнительным. После стаби-
лизации АД на умеренном уровне фентоламин вво-
дят внутривенно по 2,5-5 мг каждые 2-4 ч, пока не
будут назначены длительно действующие средства. В
случаях, когда криз сопровождается резкой синусо-
вой тахикардией или тахиаритмией, в вену вводят 1-
2 мг пропранолола гидрохлорида в течение 5-10
мин(!).

Вместо фентоламина можно применять а-адре-
ноблокатор тропафен, который при кризе вводят
внутримышечно по 20-40 мг или внутривенно по 10-
20 мг (1-2 мл 1% раствора). Кроме а-адреноблокато-
ров и нитропруссида натрия, все другие быстродей-
ствующие гипотензивные средства при феохромоци-
томе неэффективны.

Лечение неоперабельных больных феохромоцито-
мой (или подготовка к операции) включает в себя
использование длительно действующих а-адреноб-
локаторов (феноксибензамин гидрохлорид — 40-200
мг/сут в два приема). При синусовой тахикардии или
аритмии присоединяют пропранолол (20-60 мг/сут)

Особенно активное лечение проводят при злока-
чественной гипертонии. В этих случаях всегда назна-
чают комбинацию средств, включающую в себя диу-
ретик (фуросемид, верошпирон), симпатолитик (ме-

тилдопа или клофелин, а также гуанетидин), вазоди-
лататор (гидралазин, миноксидил), каптоприл.

ГИПЕРТОНИЯ БЕРЕМЕННЫХ

Гипертония является частым осложнением бере-
менности и встречается у 10-15% первородящих.
Критериями гипертонии беременных являются по-
вышение АД более чем на 30/20 мм рт.ст. по срав-
нению с уровнем, предшествовавшим беременно-
сти, или повышение АД более 140/90 мм рт.ст.
Серьезным осложнением следует уже считать повы-
шение АД более 160/100 мм рт.ст. при наличии
протеинурии.

Независимо от вызвавшей ее причины гиперто-
ния у беременных является серьезным фактором
риска осложнении и даже смерти плода и матери.
Причинами вторичной гипертонии беременных мо-
гут быть хроническое заболевание почек, ренова-
скулярные нарушения, эндокринное заболевание,
включая поражение щитовидной железы, надпочеч-
ников, яичников. Однако чаще всего причиной по-
вышения АД у беременных является гипертониче-
ская болезнь, частота которой увеличивается с воз-
растом. Преэклампсия является третьей важной
причиной гипертонии беременных. Помимо нее,
это состояние сопровождается протеинурией, нару-
шением функции печени с гипоальбуминемией и
повышением трансаминаз, нарушениями свертыва-
емости крови. Причина и механизм развития пре-
эклампсии остаются невыясненными, однако суще-
ствуют обоснованные предположения о значении
эндотелия сосудов матери и трофобластов плода в
ее развитии.

Гипертония независимо от вызвавшей ее причи-
ны имеет следующие неблагоприятные потенциаль-
ные последствия для матери и плода.

Прогрессирование гипертонии может вести к
ДВС-синдрому с тяжелым поражением органов.

Задержка внутриутробного развития плода
вплоть до его смерти.

Преждевременные роды, спонтанные или свя-
занные с состоянием матери и плода.

Гипертоническая болезнь может осложниться
развитием преэклампсии с протеинурией, гиперу-
рикемией, вплоть до развития тяжелого поражения
почек с терминальной почечной недостаточностью.
В связи с этим своевременная коррекция гиперто-
нии может иметь важные последствия в течении бе-
ременности.

Задача лечения — предотвратить развитие серьез-
ных осложнений гипертонии у матери и создать
условия нормального развития плода.

Беременные с гипертонией, независимо от ее
причины, должны быть своевременно взяты под
наблюдение, проинструктированы. При этом следу-
ет иметь в виду, что даже умеренное нарушение
функции почек с незначительным повышением
уровня креатинина имеет неблагоприятное прогно-
стическое значение. Особенно тщательно должны
наблюдаться беременные с высоким риском преэк-
лампсии. К ним относятся больные с признаками

поражения почек, первородящие и после множест-
венных беременностей, особенно связанных с раз-
личными партнерами. Эти больные должны быть
тщательно обследованы, включая подробное биохи-
мическое исследование, определение суточного вы-
деления катехоламинов и суточной протеинурии, а
также ультразвуковое исследование плода. Регуляр-
ное последующее обследование позволит своевре-
менно выявить развитие опасных осложнений.

Важным является ограничение физической и
психической активности, своевременное уменьше-
ние рабочей нагрузки, которое позволяет предупре-
дить прогрессирование болезни. Большинство бере-
менных с гипертонией могут употреблять соль и во-
ду (ограничение соли вело к учащению развития
преэклампсии). Некоторые ограничения могут ка-
саться женщин с серьезным поражением почек и
объемзависимой гипертонией. Диета в целом долж-
на быть сбалансированной и полноценной. При со-
храняющейся гипертонии показано проведение ме-
дикаментозного лечения. Это особенно касается бе-
ременных с угрожающей эклампсией и кровоизли-
янием в мозг.

Лечение следует проводить любой беременной с
давлением 140/90 мм рт.ст., стремясь его снизить до
120/70-75 мм рт.ст. Однако у 20-летней женщины с
АД 130/80 мм рт.ст., имевшей до беременности АД
85/55 мм рт.ст., состояние может расцениваться как
угрожающее и требует своевременного лечения.

Чрезвычайно важен выбор антигипертензивных
препаратов у беременных с гипертонией Прежде
всего не следует рекомендовать при гипертонии бе-
ременных ингибиторы АПФ и с большими оговор-
ками могут использоваться антагонисты кальция
Ингибиторы АПФ в эксперименте вызывали частое
мертворождение. У новорожденных от женщин, ле-
ченных в период беременности ингибиторами
АПФ, часто развивалась острая почечная недоста-
точность, что связывают со снижением перфузии
почек в период беременности. Установлено, что фе-
тальное кровообращение является ангиотензин 11-
зависимым. В связи с этим уменьшение уровня ан-
гиотензина II под влиянием ингибиторов АПФ вы-
зывает также тяжелую фетальную гипотонию. Не-
которые новые антагонисты кальция в эксперимен-
те вызывали рассасывание плода и множественные
фетальные уродства, особенно при назначении
больших доз, и поэтому не рекомендуются к приме-
нению в первой половине беременности (Галлери,
1995).

Антигипертензивные средства, рекомендуемые
при беременности, представлены в табл 11.27. Сре-
ди них средствами выбора являются, прежде всего
метилдопа и окспреналол, которые наиболее изуче-
ны и безопасны у большого числа пациентов. Ко-
нечно, это не касается случаев осложнений при ле-
чении этими препаратами, например развитие
астмы под влиянием окспреналола или депрессии
при лечении метилдопой.

Окспреналол начинают применять в дозе 80 мг в
сутки, постепенно повышая ее до 320-400 мг в сут-
ки. Метилдопу начинают вводить по 500 мг в сут-

Таблица 11.27

Антигипертензивные средства, рекомендуемые при гипертонии беременных (Австралийское общество
по изучению гипертонии у беременных, 1995).

Препарат	Механизм действия	Начальная доза, мг/сут	Максимальная доза, мг/сут	Примечание
Окспреналол	0-Блокатор	80	640	Астма (?), диабет
Метилдопа	Центральное действие	500	3000	Депрессия
Верапамил	Антагонист кальция	80	360	Запоры, головная боль
Клонидин	Центральное действие	0,15	0,60	Гипертония “отмены”
Л абеталол	а-0-Блокатор	100	600	Астма (?), диабет
Г идралазин	Вазодилататор	25	100	Приливы, головная боль
Празозин	а-Бликазор	1	10	Приливы, головная боль
Нифедипин	Антагонист кальция	20	40	Приливы, головная боль
Гидралазин (в/м.	в/в) Вазодилататор	5-10	60 (?)	Вазодилатация
Диазоксид (в/в)	Вазодилататор	50-300	900 (?)	Вазодилатация, гипергли-
				кем ия
Нифедипин (под	язык) Антагонист кальция	10	60 (?)	Вазодилатация

ки, постепенно повышая дозу до 1,5-2 г. При недо-
статочном эффекте этих средств добавляют гидра-
лазин, начиная с половины максимальной дозы 1
средства (окспреналол 240 мг в день, метилдопа
1500 мг в день). Гидралазин действует синергично с
указанными препаратами, тогда как при самостоя-
тельном введении он малоэффективен. Терапию
гидралазином начинают с 25 мг в сутки, повышая
постепенно до 150-200 мг в сутки. Доза всех пре-
паратов определяется степенью их антигипертен-
зивного эффекта и клинической ситуацией. Неко-
торое время для лечения гипертонии беременных
широко рекомендовали кардиоселективный [3-адре-
ноблокатор атенолол, который способствовал неко-
торому снижению протеинурии у этих больных. Од-
нако позже под влиянием атенолола была показана
тяжелая внутриутробная задержка развития плода.
Это связывают с отсутствием бета-симпатомимети-
ческого эффекта препарата, который вызывает ан-
тигипертензивное действие преимущественно бла-
годаря снижению сердечного выброса. Происходя-
щее при этом повышение периферического сопро-
тивления возможно и оказывает негативное влия-
ние на плод, в связи с чем препарат в настоящее
время не рекомендуется для этого лечения. Поми-
мо этого, для лечения гипертонии беременных при-
менялись также клонидин, верапамил, лабеталол,
празозин, нифедипин в небольшой дозе.

Для профилактики преэклампсии пытались ис-
пользовать антиагреганты, например аспирин в до-
зе 60 мг в сутки и седативные средства, однако их
эффект не был убедительно доказан, кроме того,
седативные могут способствовать угнетению дыха-
ния новорожденных и поэтому их рекомендовать не
следует.

Беременность должна быть прервана при воз-
никновении серьезной угрозы здоровью и жизни
плода и матери.

Показания к госпитализации беременных при
гипертонии следующие: нестабильная или тяжелая
гипертония, увеличение протеинурии, повышенная
нервная возбудимость, нарушение функции почек
или печени (повышение уровня креатинина,
трансаминаз), нарушение свертываемости крови
(снижение числа тромбоцитов), прекращение роста
плода или нарушение его сердцебиения.

При тяжелой гипертонии у беременной артери-
альное давление следует стремиться снизить с по-
мощью парентеральной терапии до уровня диасто-
лического давления приблизительно 90 мм рт.ст. С
этой целью используют прежде всего введение гид-
ралазина или диазоксида, которые являются высо-
коэффективными вазодилататорами. Методика это-
го лечения рекомендована Австралийским общест-
вом по изучению гипертонии у беременных. Гидра-
лазин можно вводить внутримышечно или внутри-
венно. Диазоксид наиболее эффективен при лече-
нии неотложных ситуаций, связанных с гипертони-
ей беременных. Его вводят в постепенно увеличи-
вающейся дозе (50 мг внутривенно каждые 2-4 мин
с измерением артериального давления перед введе-
нием следующей дозы, пока диастолическое АД не
снизится до 90 мм рт.ст.). Альтернативной терапи-
ей может быть сублингвальное введение 10 мг ни-
федипина. После устранения ургентной ситуации
должен быть решен вопрос о прерывании беремен-
ности. При наличии эклампсии и судорог их удает-
ся прервать внутривенным введением 10-20 мг диа-
зепама с последующим приемом внутрь диазепама
или фенитоина. Во многих странах больных с угро-
жающей эклампсией лечат с применением сер-
нокислой магнезии в виде курса. Однако это требу-
ет постоянного наблюдения с периодической оцен-
кой содержания магния в сыворотке, особенно при
нарушении функции почек.

Показания к вызыванию родов при
гипертонии беременных

Абсолютные	Относительные

У матери

Судороги	Тяжелая гипертония

Возбудимость	Боль в эпигастрии

Сердечная недостаточность	Большая протеинурия

Олигурия (< 20 мл/ч)

Неконтролируемая гипертония

Повышение креатинемии

Тромбоцитопения

У плода

Прекращение роста п юда

Отслоение плаценты

После родов большинство больных гипертонией
отмечают значительное улучшение уже в первые су-
тки со снижением АД до нормального или близкого
к нормальному уровню и улучшением показателей
биохимического и гематологического исследования.
Однако у части больных тенденция к гипертонии со-
храняется, в связи с этим снижение дозы антигипер-
тензивных средств должно быть проведено посте-
пенно. Эта терапия не влияет на кормление ребенка
грудью.

ХРОНИЧЕСКАЯ СЕРДЕЧНАЯ
Н ЕДОСТАТОЧ НОСТЬ

Сердечная недостаточность — состояние, при ко-
тором сердце не способно обеспечить кровоснабже-
ние органов и тканей, соответствующее их метаболи-
ческим потребностям, или обеспечивает его за счет
повышенной работы.

Симптомы сердечной недостаточности обусловле-
ны снижением минутного объема сердца и застоем
крови в малом и большом кругах кровообращения. С
помощью современных методов исследования (эхо-
кардиографии, катетеризации сердца) выявляют
скрытую сердечную недостаточность — снижение
сократимости миокарда и повышение давления в по-
лостях, которые не сопровождаются какими-либо
клиническими проявлениями.

Причинами сердечной недостаточности могут
быть перегрузка желудочков давлением (аортальный
стеноз, артериальная гипертония) или объемом (аор-
тальная недостаточность, артерио-венозные шунты),
поражения миокарда (миокардит, дилатационная
кардиомиопатия), перикардит, повышение потреб-
ности тканей в притоке крови (гипертиреоз, ане-
мия).

Основными компенсаторными механизмами,
обеспечивающими поддержание минутного объема
сердца на достаточном уровне, являются активация
симпатико-адреналовой системы, приводящая к та-
хикардии, гипертрофия миокарда и увеличение силы
сокращений за счет перерастяжения миофибрилл в
диастолу (закон Франка — Старлинга).

В течение определенного времени компенсатор-

ные механизмы обеспечивают насосную функцию
сердца при снижении сократительной способности
миокарда, однако возможности их ограничены. При
срыве компенсаторных механизмов нарастают гемо-
динамические изменения и появляются клинические
признаки сердечной недостаточности. Снижение
минутного объема сердца приводит к спазму артери-
ол и венул, за счет которого обеспечивается перерас-
пределение кровотока в пользу жизненно важных
органов. Уменьшение кровотока в почках способ-
ствует задержке натрия и воды в организме и воз-
никновению отеков. Прогрессирующая сердечная
недостаточность приводит к развитию дистрофиче-
ских изменений в органах и тканях — сердечной ка-
хексии. Снижение минутного объема сердца наблю-
дается при большинстве заболеваний сердца, сопро-
вождающихся сердечной недостаточностью: врож-
денные и приобретенные пороки сердца, ревмокар-
дит, гипертоническая болезнь, ИБС, кардиомиопа-
тии и т.д. Однако при некоторых забопеваниях сер-
дечная недостаточность может развиться на фоне
нормального или даже повышенного минутного объ-
ема сердца. К таким заболеваниям относятся тирео-
токсикоз, артерио-венозные фистулы, бери-бери,
болезнь Педжета, анемии. Выделение сердечной не-
достаточности с низким и высоким (нормальным)
минутным объемом сердца имеет большое практиче-
ское значение для выбора метода лечения. Следует
также учитывать, что в развитии сердечной недоста-
точности важную роль играет не только снижение
сократимости миокарда желудочков, но и нарушение
их расслабления в диастолу. Нарушения диастоличе-
ских свойств желудочков характерны для гипертони-
ческого сердца, амилоидоза сердца, гипертрофиче-
ской кардиомиопатии.

Для оценки тяжести сердечной недостаточности в
нашей стране используют классификацию Н.Д.
Стражеско и В.Х. Василенко. В последние годы ши-
рокое распространение получила классификация по
функциональным классам, предложенная Нью-
Йоркской ассоциацией сердца. Выделяют 4 функци-
ональных класса сердечной недостаточности: I —
одышка появляется только при большой физической
нагрузке (например, подъем по лестнице на 3-й
этаж), II — одышка при умеренной физической на-
грузке (подъем по лестнице на один этаж или быст-
рая ходьба по ровному месту), III — одышка при не7
значительной физической нагрузке (обычная ходьба
по ровному месту), IV — одышка в покое.

Лечение сердечной недостаточности должно быть
в первую очередь направлено на устранение ее при-
чины (протезирование клапанов при пороках сердца,
перикардэктомия при констриктивном перикардите,
тиреостатические средства при гипертиреозе и т.д.) и
провоцирующих факторов (аритмии, лихорадка, по-
вышение АД).

Основные направления патогенетического лече-
ния сердечной недостаточности следующие: 1) уси-
ление сократительной способности миокарда; 2)
уменьшение задержки натрия и воды в организме; 3)
снижение нагрузки на сердце.

Для достижения этих целей в настоящее время ис-
пользуют три основные группы препаратов: сердеч-
ные гликозиды, диуретики и вазодилататоры

Принципы лечения
застойной сердечной недостаточности

I.	Усиление сократительной способности миокарда:
сердечные гликозиды
симпатомиметические средства
другие препараты, оказывающие положительное
инотропное действие.

II.	Уменьшение задержки натрия и воды в организме:
ограничение потребления поваренной соли и
жидкости
диуретики
механическое удаление жидкости (торакоцентез,
парацентез, ультрафильтрация, флеботомия).

III.	Уменьшение нагрузки на сердце:
физический и эмоциональный отдых
снижение массы тела
вазод ил ататор ы.

Основные подходы к лечению сердечной недоста-
точности в зависимости от ее тяжести приведены на
рис. 20. При сердечной недостаточности II функци-
онального класса необходимо исключить интенсив-
ные физические нагрузки (тяжелая работа, спортив-
ные состязания и т.п.). При появлении признаков

Рис. 20. Принципы лечения сердечной недостаточ-
ности (Е. Braunwakl, 1988).

застоя крови ограничивают потребление жидкости
(до 1 л в сутки) и поваренной соли (убрать солонку
со стола), назначают тиазидные диуретики и сердеч-
ные гликозиды в небольшой дозе. При нарастании
сердечной недостаточности лечебные меры должны
быть более интенсивными: уменьшение продолжи-
тельности рабочего дня, введение 1-2 перерывов для
отдыха, замена тиазидных диуретиков фуросемидом
или этакриновой кислотой, увеличение дозы сердеч-
ных гликозидов, присоединение вазодилататоров.
Вазодилататоры, в частности каптоприл, достаточно

часто назначают больнЫм с начальными стадиями
сердечной недостаточности вместо сердечных глико-
зидов. При сердечной недостаточности IV функцио-
нального класса показаны домашний режим, увели-
чение дозы сердечных гликозидов до максимально
переносимых, приготовление еды без соли, присое-
динение калийсберегаюших диуретиков (табл. 11.28).
В случае ухудшения состояния больных обычно гос-

Табл и ца 11.28

Дифференцированное назначение диуретиков
при хронической недостаточности кровообращения
(по Б.А. Сидоренко)

	Сталия недостаточности
Диуретики	кровообращения ПА	ПБ	Ill

Тиазидные	+

Тиазидные + калийсберегаюшие +
Сильнодействующие
(«петлевые»)

Сильнодействующие + ка-
лийсбере тающие

Сильнодействующие + калий-
сберегающие + тиазидные

Примечание. Во всех случаях диуретик тиазидного ряда
может быть заменен равноценным нети-
азидовым сульфаниламидом:
(+) показан, (-) не применяют.

питализируют, назначают постельный или полупо-
стельный режим, парентерально вводят симпатоми-
метические средства и вазодилататоры, например
нитроглицерин, увеличивают дозу диуретиков. При
необходимости проводят торакоцентез, парацентез,
иногда ультрафильтрацию.

При лечении сердечной недостаточности необхо-
димо учитывать возраст больного, уровень физичес-
кой активности, переносимость сердечных гликози-
дов и других препаратов, возможность изменения
образа жизни, наличие сопутствующих заболеваний
и т.д.

Сердечные гликозиды

Свойства сердечных гликозидов еще в 1785 г.
описал Уайтеринг, который рекомендоват назначать
их при отеках, однако широкое применение при
сердечной недостаточности гликозиды нашли только
в середине XX века.

Общая фармакодинамика. Сердечные гли-
козилы повышают сократимость миокарда, замедля-
ют предсердно-желудочковую проводимость, снижа-
ют частоту сердечных сокращений, увеличивают воз-
будимость сердечной мышцы. Кроме того, препара-
ты оказывают сосудосуживающее и прямое диурети-
ческое действие, не играющее существенной клини-
ческой роли.

Повышение силы сердечных сокращений (поло-
жительный инотропный эффект) приводит к увели-
чению минутного объема сердца, уменьшению его
размеров, давления в полостях и объема циркулиру-

ющсй крови, увеличению диуреза и уменьшению
или ликвидации отеков. Этот эффект не зависит от
влияния сердечных гликозидов на сердечный ритм,
высвобождение или усиление действия катехолами-
нов. Повышение силы и скорости сокращений серд-
ца происходит без увеличения потребности миокар-
да в кислороде.

Сердечные гликозиды в равной степени повыша-
ют сократимость миокарда при сердечной недоста-
точности и ее отсутствии. Однако применение сер-
дечных гликозидов у здоровых людей не сопровож-
дается повышением минутного объема сердца, так
как величина его определяется не только силой сер-
дечных сокращений, но и их частотой, величиной
пред- и постнагрузки. Рефлекторные изменения по-
следних препятствуют заметному повышению сер-
дечного выброса при усилении сократимости сердца.

Влияние сердечных гликозидов на электрофизиологические
свойства сердца

Свойства	Эффект
Автоматизм  синусно-предсердного  узла  волокон Пуркинье  Возбудимость  предсердии  предсердно-желудочкового  узла  волокон Пуркинье  Мембранная возбудимость  предсердии  желудочков  волокон Пуркинье  Скорость проведения возбуждения  в предсердиях, желудочках  в предсердечно-желудочковом узле  в волокнах Пуркинье Эффективный рефрактерный период  предсердий  желудочков  предсердно-желудочкового  узла  волокон Пуркинье	<-» или 1(Т после введения ат- ропина или приема токсичес- ких доз)  т  <-»(Хпри интоксикации дигиталисом).  Варьирует (Т при интоксика- ции дигиталисом).  Т (при интоксикации дигиталисом)  Варьирует при интоксикации дигиталисом; Хпосле введения атропина.  1(при интоксикации дигиталисом) 1(при интоксикации дигиталисом)  Умеренное повышение  1  1  1(Т после введения атропина)  1  т  Т (1при интоксикации дигита- лисом)

Примечание. Т — повышение; 1— снижение;

<-»— без изменений.

Действие сердечных гликозидов на сократимость,
возбудимость, проводимость и автоматизм сердечной
мышцы объясняется подавлением Na+-, К+-зависи-
мои АТФазы, приводящим к накоплению ионов
кальция в клетках, и увеличением активности блуж-
дающего нерва. Степень угнетения фермента зависит

от дозы сердечных гликозидов и индивидуальной
чувствительности тканей к ним. Повышение возбу-
димости и автоматизма может проявляться желудо-
чковой экстрасистолией и тахиаритмией. Сердечные
гликозиды увеличивают рефрактерный период в
предсердно-желудочковом узле и пучке, что приво-
дит к нарушению предсердно-желудочковой прово-
димости (уменьшение частоты сердечных сокраще-
нии при наджелудочковой тахикардии, увеличение
интервала P-Q при синусовом ритме, иногда полная
поперечная блокада).

Сердечные гликозиды вызывают сужение артери-
ол и венул, которое объясняется прямым миотроп-
ным действием препаратов и стимуляцией а-адрено-
рецепторов гладких мышц. В ряде случаев вазоспа-
стическое действие сопровождается повышением
АД, что необходимо учитывать при парентеральном
введении сердечных гликозидов, например, при
остром инфаркте миокарда, когда транзиторное по-
вышение общего периферического сосудистого со-
противления и АД может оказаться нежелательным.
Этого эффекта можно избежать при медленном (в
течение 15 мин) внутривенном введении препарата.
При сердечной недостаточности вместо вазокон-
стрикции сердечные гликозиды вызывают генерали-
зованную дилатацию сосудов в результате рефлек-
торного ослабления симпатической активности.
Сердечные гликозиды оказывают прямое действие
на канальцевую реабсорбцию натрия, что также свя-
зано с подавлением Na*-, К*-зависимой АТФазы.
Однако в терапевтических дозах этот эффект сердеч-
ных гликозидов проявляется слабо и не имеет суще-
ственного клинического значения. Увеличение ди-
уреза при применении сердечных гликозидов скорее
объясняется улучшением почечной гемодинамики
вследствие повышения минутного объема сердца.

Общая фармакокинетика. Сердечные глико-
зиды представляют собой соединения агликона (со-
стоит из стероидного ядра с ненасыщенным лакто-
новым кольцом) с одной или несколькими молеку-
лами сахара. Химическая структура агликонов (гени-
нов) сходна с таковой желчных кислот и стероидов.
Различия фармакокинетики сердечных гликозидов
определяются количеством и положением гидрок-
сильных групп, степенью насыщенности лактоново-
го кольца, полярностью молекул, свойствами саха-
ристой части (гликона).

Неполярные жирорастворимые сердечные глико-
зиды (дигитоксин, дигоксин, целанид) хорошо вса-
сываются в кишечнике, оказываяют длительное дей-
ствие и выводятся с желчью. Полярные сердечные
гликозиды (строфантин, коргликон) лучше растворя-
ются в воде. Они плохо всасываются в кишечнике и
выводятся с мочой. Вводить их следует парентераль-
но. Действие полярных сердечных гликозидов менее
продолжительное. Продолжительность действия пре-
паратов зависит от прочности их связи с белком
плазмы и способности накапливаться в организме
(кумуляции). Различают препараты длительного,
средней продолжительности и короткого действия
(табл. 11.29).

Лекарственные средства. Дигитоксин (кардиток-
син) из желудочно-кишечного тракта всасывается

Таблица 11.29

Проло.1жите1ьность действия сердечных гликозидов и их
всасываемость в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ)

Продолжительность действия (дни)
длительная	средняя	короткая

Дигитоксин	Целанид (5-8)	Строфантин

(14-21)	(2-3)

Ацетилдиги-	Ди|оксин (5-8)	Коргликон, конвал-

токсин (11-14)	лотоксин (2-3)

Хорошо всасываются из ЖКТ;	Плохо всасываются

способны к кумуляции	из ЖКТ; не кумули-

__________________________ I руются
практически полностью (90-100%), поэтому концен-
трация его в плазме в 15-20 раз превышает таковую
после приема такой же дозы дигоксина. Дигиток-
син — наиболее длительно действующий препарат из
группы сердечных гликозидов. Он на 97% связывает-
ся с белком плазмы, что определяет длительную цир-
куляцию его в крови и высокую способность к куму-
ляции. Биотрансформация препарата происходи г в
основном в печени. 75% введенного дигитоксина
выводится с мочой, 25% — с желчью.

Действие дигитоксина начинается через 30
мин — 2ч после внутривенного введения и через
4-5 ч после приема внутрь. Максимальный эф-
фект после внутривенного введения препарата
наступает через 4-8 ч, а после приема внутрь —
через 7-10 ч. Терапевтическая концентрация в
плазме составляет 14-26 нг/мл, токсическая —
более 34 нг/мл. Период полувыведения препара-
та колеблется от 4 до 7 дней и не зависит от фун-
кции почек. При постепенной дигитализации
стабильный уровень концентрации препарата на-
ступает через 3-4 нед.

Дигоксин (ацедоксин, диголан, оксидигиток-
син) всасывается в основном в тонкой кишке (6-
85%). Только 20-25% дигоксина находится в
плазме в связанном с белком состоянии. Период
полувыведения препарата составляет 36-48 ч. В
среднем ежедневно выводится 1/3 принятой до-
зы. 80% препарата выводится с мочой в неизме-
ненном виде. Выведение препарата пропорци-
онально клубочковой фильтрации.

Действие дигоксина после внутривенного вве-
дения начинается через 15-30 мин, после приема
внутрь — через 2-3 ч. Максимум эффекта отме-
чается через 2-5 ч после внутривенного введения
и через 4-6 ч после приема внутрь. Терапевтичес-
кая концентрация дигоксина в плазме крови 0,8-
1,6 нг/мл, токсическая — более 2-2,4 нг/мл. Но-
ворожденные и дети лучше переносят большие
дозы дигоксина в пересчете на единицу массы
или поверхности тела, чем взрослые. При расче-
те разовой дозы необходимо учитывать не общую
массу тела, а только мышечную массу, так как
препарат мало накапливается в жировой ткани.
Стабильная концентрация дигоксина при мед-
ленной дигитализации достигается в течение 7
дней.

Целанид (изоланид, ланатозид, цедиланид) по

химической структуре сходен с дигоксином и об-
ладает аналогичными фармакокинетическими
свойствами (период полувыведения, путь выве-
дения, степень кумуляции). Целанид несколько
хуже, чем дигоксин, всасывается из кишечника,
а при внутривенном введении действие его начи-
нается раньше.

Строфантин К хорошо растворим в воде. При-
меняется только парентерально. Строфантин К
быстро выводится почками и не накапливается в
организме. Препарат мало влияет на предсердно-
желудочковую проводимость и частоту сердеч-
ных сокращений. Действие строфантина начина-
ется через 2-10 мин, достигая максимума через
30 мин — 2 ч. Строфантин К назначают по 0,5 мг
1-2 раза в сутки в 10-20 мл 5-20% раствора глю-
козы или физиологического раствора.

Коргликон по характеру действия близок к
строфантину. Эффект его наступает через 5-10
мин, достигая максимума через 30 мин — 2 ч.
Действие препарата несколько более продолжи-
тельное, чем строфантина. Коргликон назначают
по I мл 0,06% раствора в 10-20 мл 20% раствора
глюкозы 2 раза в сутки.

Показания к применению. Сердечные
гликозиды применяются при сердечной недоста-
точности, обусловленной нарушением сократи-
мости миокарда (дилатационная кардиомиопа-
тия, атеросклеротический кардиосклероз и др.), а
также для урежения сердечного ритма при мер-
цании предсердий, пароксизмальной наджелу-
дочковой тахикардии, для перевода трепетания
предсердий в мерцание предсердии или синусо-
вый ритм. Препараты малоэффективны или не-
эффективны, если сердечная недостаточность
протекает с высоким минутным объемом сердца
(гипертиреоз, анемия) или обусловлена наруше-
нием диастолической функции желудочков (ами-
лоидоз сердца, выпотной и констриктивный пе-
рикардит). Спорным остается вопрос о примене-
нии сердечных гликозидов в начальных стадиях
сердечной недостаточности. В последние годы в
таких случаях все шире используют перифери-
ческие вазодилататоры. Все же поддерживающая
терапия малыми дозами дигоксина повышает то-
лерантность к физической нагрузке у таких боль-
ных (особенно при наличии постоянной формы
мерцания предсердий), хотя и не влияет на про-
гноз.

Противопоказания. Сердечные гликозиды
противопоказаны при выраженной брадикардии,
предсердно-желудочковой блокаде различной
степени, нестабильной стенокардии. Их нежела-
тельно применять при остром инфаркте миокар-
да.

Применение и подбор адекватных доз.
Существует два вида дигитализации — быстрая
(первоначальное назначение нагрузочных доз НД
и последующий переход на поддерживающие до-
зы) и медленная (применение поддерживающих
доз с самого начала). Быструю дигитализацию
следует проводить в стационаре, контролируя

возможные токсические эффекты, медленную —
при амбулаторном лечении.

Поддерживающую дозу (ПД) препаратов мож-
но рассчитать по формуле:

ПД = НД • % элиминации.

Следует иметь в виду, что выведение дигокси-
на осуществляется в основном почками, поэтому
при почечной недостаточности дозу его следует
снизить по крайней мерс вдвое. Поскольку экс-
креция дигоксина прямо пропорциональна уров-
ню клубочковой фильтрации, а следовательно,
клиренсу креатинина (С1кр.), расчет поддержи-
вающей дозы (мг/сут) можно произвести следу-
ющим образом:

ПД = НД-(14 + СЬ<ау

Клиренс креатинина не всегда можно быстро оп-
ределить, поэтому расчет дозы обычно проводят
по уровню креатинина (К) в плазме (мг%):

для мужчин ПД = НД*(11,6 +

для женщин ПД = НД*(12,6 + 1$).

Существуют различные номограммы для рас-
чета НД и ПД в зависимости от массы тела, фун-
кции почек, допустимого уровня риска развития
побочных реакций.

В клинической практике нагрузочную дигита-
лизацию дигоксином можно проводить, назначая
в 1-2-й день лечения по 0,25 мг (I таблетка) 4-5
раз в сутки через равные промежутки времени, в
последующие дни назначают по 0,25 мг в сутки
длительно в виде поддерживающей дозы. При
многомесячном и многолетнем лечении целесо-
образно делать короткие перерывы в лечении
(например, 1 день в неделю) для предупреждения
кумуляции и сопутствующих осложнений. Под-
бор индивидуальной поддерживающей дозы про-
водят под контролем динамики клинических
проявлений и ЭКГ (признаки интоксикации см.
ниже). При этом учитывают массу тела больного
и возможное снижение функции почек. Воз-
можно проведение так называемой нагрузочной
постепенной дигитализации, когда дигоксин на-
значают по 0,25 мг 3 раза в сутки в течение 7-10
дней с последующим переходом на поддержива-
ющую дозу 0,25-0,125 мг.

Взаимодействие сердечных гликозидов с другими
препаратами. Инотропное действие сердечных
гликозидов усиливают адреномиметики (изопре-
налин, норадреналин, адреналин), а аритмоген-
ное действие устраняют антиаритмические пре-
параты I (хинидин, прокаинамид) и II (лидока-
ин, фенитоин) группы.

Взаимодействие с другими препаратами при-
водит к ослаблению основного действия сердеч-
ных гликозидов либо к усилению их токсическо-
го эффекта:

1)	уменьшение всасывания сердечных глико-

зидов вызывают антациды (усиление моторики
желудочно-кишечного тракта) и гиполипидеми-
ческие средства (холестирамин):

2)	повышение всасывания наблюдается под
действием антихолинергических средств, ослаб-
ляющих перистальтику кишечника (атропин);

3)	брадикардия нарастает при одновременном
приеме p-адреноблокаторов, резерпина, хиниди-
на, верапамила;

4)	предсердно-желудочковая проводимость в
большей мере замедляется под действием р-адрс-
ноблокаторов, хинидина и других антиаритми-
ческих препаратов 1 группы;

5)	усиление аритмогенных свойств возможно
при взаимодействии с диуретиками, р-адреноми-
метиками, резерпином, клонидином, антагони-
стами кальция.

Токсические эффекты. Интоксикация
сердечными гликозидами проявляется изменени-
ями со стороны желудочно-кишечного тракта
(боли в животе, анорексия, тошнота, рвота),
ЦНС (головная боль, утомляемость, беспокой-
ство, бессонница, апатия и т.д.), зрительных
функций (выпадение полей зрения, фотофобия,
нарушение цветового восприятия, видение дви-
жущихся точек, светящихся ободков и т.д.), сер-
дечного ритма и проводимости, ЭКГ (корытооб-
разная депрессия сегмента ST). Риск интоксика-
ции сердечными гликозидами повышается при
гипокалиемии.

У 30% больных первым и единственным про-
явлением дигиталисной интоксикации оказыва-
ются нарушения ритма и проводимости. Сердеч-
ные гликозиды вызывают практически любые
аритмии, в том числе желудочковую экстраси-
столию, наджелудочковую и желудочковую тахи-
кардию, мерцание предсердий, фибрилляцию
желудочков. Нередко у больного наблюдается
несколько видов аритмий одновременно.

Лечение дигиталисной интоксикации- При появ-
лении первых признаков дигиталисной интокси-
кации (брадикардия, изменения конечной части
желудочкового комплекса на ЭКГ, тошнота и
т.д.) сердечные гликозиды следует отменить или
на время уменьшить их дозу. В ряде случаев, на-
пример, при наличии предсердно-желудочковой
блокады I степени или брадисистолической фор-
мы мерцания предсердий, дополнительное лече-
ние не требуется. При частой желудочковой эк-
страсистолии и пароксизмах тахиаритмии назна-
чают препараты калия (панангин или хлорид ка-
лия внутривенно). Следует учитывать, что уро-
вень калия в крови не всегда отражает его содер-
жание внутри клеток, поэтому препараты калия
применяют и при отсутствии гипокалиемии. Они
противопоказаны при нарушении предсердно-
желудочковой проводимости и хронической по-
чечной недостаточности.

Наиболее эффективными и безопасными пре-
паратами в лечении желудочковых аритмий при
дигиталисной интоксикации считают дифенил-
гидантоин (100 мг внутривенно медленно, затем

по 100 мг 4-6 раз в сутки внутрь) и лидокаин (100
мг внутривенно в виде болюса). Первый не толь-
ко оказывает антиаритмическое действие, но и
улучшает предсердно-желудочковую проводи-
мость. При наджелудочковых аритмиях применя-
ют p-адреноблокаторы, при предсердно-желудо-
чковой блокаде II-III степени — атропин (0,5-1
мг внутривенно). Электроимпульсная терапия
при интоксикации сердечными гликозидами ма-
лоэффективна.

Для устранения дигиталисной интоксикации
используют также унитиол, а в последние го-
ды — антитела к сердечным гликозидам.

Проблемы применения сердечных гликозидов.
При некоторых состояниях изменяется фармако-
кинетика и фармакодинамика сердечных глико-
зидов. Снижение клубочковой фильтрации вы-
зывает замедление выведения дигоксина: в ре-
зультате его концентрация в плазме превышает
терапевтическую. В то же время наличие почеч-
ной недостаточности не отражается на выведе-
нии дигитоксина. Дозу дигоксина при хроничес-
кой почечной недостаточности следует снизить.
Перитонеальный диализ и гемодиализ суще-
ственно не влияют на выведение сердечных гли-
козидов, но могут снижать уровень калия в орга-
низме, способствуя проявлению аритмогенного
действия сердечных гликозидов.

При гипертиреозе концентрация сердечных
гликозидов в крови снижается в результате по-
вышенной их биотрансформации. При гипотире-
озе наблюдаются обратные изменения.

У пожилых людей повышается чувствитель-
ность к сердечным гликозидам. Увеличению их
концентрации в крови способствует снижение
клубочковой фильтрации и уменьшение мышеч-
ной массы (основное депо сердечных гликози-
дов). При лечении больных пожилого возраста
сердечные гликозиды следует применять осто-
рожно в небольшой дозе. Чувствительность к
сердечным гликозидам повышается также при
гипоксии на фоне заболеваний легких.

На протяжении десятилетий сердечные глико-
зиды наряду с диуретиками были по сути дела
единственными средствами, которые позволяли
облегчить жизнь больным застойной сердечной
недостаточностью. Однако в последнее время
высказывается сомнение в необходимости посто-
янного приема сердечных гликозидов при хрони-
ческой сердечной недостаточности (следует под-
черкнуть, что речь идет именно о длительной те-
рапии), учитывая прежде всего высокую частоту
дигиталисной интоксикации, риск которой уве-
личивает гипокалиемия на фоне диуретической
терапии. Было бы неправильным ограничивать
показания к назначению сердечных гликозидов
только тахисистолической формой мерцания
предсердий, несмотря на отсутствие достоверных
сведений о выживаемости больных застойной

сердечной недостаточностью. Многоцентровые
плацебо-контролируемые исследования, прове-
денные в последние годы, показали, что прекра-
щение приема сердечных гликозидов у больных,
получавших их в сочетании с диуретиками (ис-
следование PROVED) или диуретиками/ингиби-
торами ангиотензинпреврашаюшего фермента —
АПФ (RADIANCE), ведет к развитию декомпен-
сации сердечной деятельности. В исследовании
CADS было сопоставлено влияние дигоксина и
каптоприла на течение заболевания и качество
жизни у больных умеренной сердечной недоста-
точностью (II функциональный класс). Лечение
дигоксином привело к значительному улучше-
нию состояния больных и качества их жизни.
Причем к концу первого года эффект дигоксина
существенно превышал таковой каптоприла, и
лишь через 2 года состояние больных двух групп
улучшилось в одинаковой степени.

Сердечные гликозиды показаны далеко не
всем больным сердечной недостаточностью.

Состояния, при которых нецелесообразно
применение сердечных гликозидов:

нарушение диастолического наполнения лево-
го желудочка;

митральный стеноз (без мерцательной арит-
мии);

амилоидоз сердца и другие рестриктивные по-
ражения миокарда;

гипертрофия левого желудочка без выражен-
ной дилатации (в частности при артериальной
гипертонии);

сердечния недостаточность с высоким выбро-
сом;

тиреотоксикоз;

анемия;

болезнь Педжета;

бери-бери;

легочное сердце.

При указанных состояниях нарушения крово-
обращения не связаны со снижением сократимо-
сти миокарда, поэтому применение средств, по-
вышающих инотропную функцию сердца, не
имеет смысла или опасно, как, например, при
амилоидозе сердца. Спорной представляется так-
же целесообразность лечения сердечными глико-
зидами легочного сердца, так как они не влияют
на давление в легочной артерии.

Несмотря на определенные недостатки, сер-
дечные гликозиды сохраняют место в лечении
сердечной недостаточности. Повышая инотроп-
ную функцию сердца, они улучшают состояние
больных и качество жизни, хотя достоверные
сведения о влиянии их на выживаемость отсут-
ствуют. Если сердечная недостаточность не свя-
зана со снижением инотропной функции сердца,
применение сердечных гликозидов не имеет
смысла и даже вредно.

Диуретики

В 1919 г. А. Вогл отметил увеличение диуреза
у девочки с врожденным сифилисом, получав-
шей противосифилитический препарат мербафен
(органическое соединение ртути). Это наблюде-
ние послужило поводом для использования ртут-
ных диуретиков в клинической практике и сти-
мулировало поиск других менее токсичных ве-
ществ, обладающих мочегонными свойствами.
Ими стали производные сульфаниламидов - тиа-
зиды и фуросемид, которые в настоящее время
являются одними из наиболее часто применяе-
мых лекарственных средств.

При сердечной недостаточности поступление
натрия всегда превышает его выведение из орга-
низма. Мочегонные средства увеличивают эк-
скрецию натрия с мочой и вызывают повышен-
ный диурез и уменьшение застоя крови в малом
и большом круге кровообращения.

Диуретики подавляют ферменты, участвующие
в транспорте натрия через клеточную оболочку,
или снижают проницаемость мембран. Напри-
мер, фуросемид и этакриновая кислота блокиру-
ют натриевые насосы, расположенные в области
базальной мембраны канальцевого эпителия, а
триамтерен, амилорид и альдактон влияют на
пассивный транспорт натрия. Препараты, сни-
жающие активный транспорт натрия, обладают
более выраженными диуретическими свойства-
ми.

Эффективность диуретиков зависит также от
места их действия. Некоторые препараты, обла-
дающие диуретической активностью (сердечные
гликозиды, эуфиллин), повышают клубочковую
фильтрацию. Их не считают диуретиками, поэто-
му они рассматриваются в других разделах.

На проксимальные канальцы действуют осмо-
тические диуретики (мочевина, маннитол) и ин-
[ибиторы карбоангидразы (ацетазоламид), на
восходящую часть петли Генле — фуросемид и
этакриновая кислота, тиазидные (гипотиазид,
циклометиазид, политиазид) и нетиазидные диу-
ретики — сульфаниламиды (хлорталидон, клопа-
мид). на дистальные канальцы — конкурентные
(спиронолактон, канреонат натрия) и неконку-
рентные (триамтерен, амилорид) антагонисты
альдостерона. Наиболее активны препараты,
оказывающие действие на уровне восходящей
части петли Генле, особенно фуросемид и этак-
риновая кислота, угнетающие реабсорбцию на-
трия на всем ее протяжении. Менее выражен эф-
фект тиазидных диуретиков и сульфаниламидов,
оказывающих действие на ограниченном участке
петли Генле. Антагонисты альдостерона облада-
ют слабой диуретической активностью, однако в
отличие от других диуретиков они задерживают
калий в организме. Эффективность спиронолак-
тона повышается при вторичном гиперальдосте-
ронизме.

Осмотические диуретики, ртутные препараты
и ингибиторы карбоангидразы (ацетазоламид) в

настоящее время практически не применяются
для лечения сердечной недостаточности

Наиболее распространенный тиазидныи диу-
ретик — гипотиазид. Его применяют внутрь по
25-200 мг/сут. Диуретическое действие продол-
жается около 10-12 ч. Циклометиазид назначают
по 0,5-2 мг/сут, действует как гипотиазид. Для
амбулаторной практики наиболее удобен поли-
тиазид, действующий в течение 48-72 ч. Приме-
няют по 2-4 мг/сут. Отличительное свойство ти-
азидных диуретиков — способность снижать клу-
бочковую фильтрацию.

Близкими по клинике фармакологическим
свойствам к тиазидным диуретикам являются
сульфаниламидные препараты — клопамид (бри-
нальдикс) и гигротон (хлорталидон).

Клопамид (бринальдикс) относится к диурети-
кам умеренной силы действия, хотя мочегонная
активность его выше таковой гипотиазида. На-
значают по 20-40 мг/сут, длительность действия
— 12-24 ч. При применении клопамида у боль-
шинства больных через 1-2 сут снижается АД.

Гигротон (оксадолин, хлорталидон) применя-
ют по 50-200 мг/сут. Диуретический эффект про-
должается 48-72 ч, что делает препарат удобным
для амбулаторного лечения.

«Петлевые» диуретики — фуросемид (лазикс)
и этакриновая кислота — самые мощные из су-
ществующих мочегонных препаратов. Они эф-
фективны на всех стадиях сердечной недостаточ-
ности, а также при почечной недостаточности,
гиперальдостеронизме, гипонатриемии и гипох-
лоремии, декомпенсированном метаболическом
алкалозе. Фармакокинетика фуросемида отлича-
ется у больных с застойной сердечной недоста-
точностью и здоровых людей (табл. 11.30).

Таблица I 1.30

Фармакокинетика фуросемида у больных с застойной
сердечной недостаточностью и у здоровых люлек
(М±ш)

Группы об- следован- ных	Т|/2, мин	Объем рас- пределе- ния, л/кг	Клиренс, мл/мин-к*	Почечный клиренс, мл/минкг
Больные с	122±64	0.20±0.09	1.40±1.24	0,56±0.70
сердечной недостаточ- ностью Здоровые	9±27	0,35±0,34	1.84+1.02	1,05±0.65

При тяжелой сердечной недостаточности отмече-
но увеличение периода полувыведения, времени до-
стижения максимальной концентрации, снижение
общего и почечного клиренса, объема распределения
фуросемида.

Фармакодинамика фуросемида (лазикса) и этак-
риновой кислоты (урегита), применяемых внутрь и
внутривенно, несколько различается. Оба препарата,
введенные внутривенно, снижают давление в легоч-
ной артерии и давление наполнения левого желудоч-
ка (хотя при этом и происходит потеря миофибрил-
лами ионов калия), вызывают вено- и артериолоди-

латанию, с чем и связано улучшение сократительной
функции сердца.

Фуросемид назначают внутрь по 20-240 мг/сут.
Переносимость его хорошая. Действие начинается
через I ч и продолжается в течение 4-6 ч. При внут-
ривенном введении эффект наступает через 10-15
мин и продолжается 2-3 ч.

Этакриновую кислоту назначают по 50-200 мг/сут.
Максимальное действие при приеме внутрь наступа-
ет через 2 ч, продолжается около 4-6 ч. При внутри-
венном введении диуретический эффект наступает
через 15 мин и продолжается 2-3 ч.

Этакриновая кислота и фуросемид влияют на раз-
ные звенья реабсорбции натрия, поэтому их можно
назначать одновременно или заменять один препа-
рат другим при снижении диуретического эффекта.
Биотрансформация обоих препаратов нарушается
при циррозе печени.

К мощным диуретическим препаратам относится
буметанид (буринекс), являющийся производным
метаниламида. Препарат оказывает сильное кратко-
временное действие, сравнимое с действием фуросе-
мида (1 мг буметанида соответствует 40 мг фуросе-
мида). При приеме внутрь эффект наступает через 2
ч, длится около 4-6 ч; при внутривенном введении
препарата диуретическое действие начинается через
15-30 мин и продолжается около 2 ч. Буметанид бы-
стро и полностью всасывается в желудочно-кишеч-
ном тракте, на 90% связывается с белками плазмы и
выводится с мочой в неизмененном виде (60%) и с
калом в виде конъюгатов (40%). Препарат назначают
по 1-2 мг внутрь натощак, иногда 2 раза в сутки.
Внутривенно буметанид вводят (0,5-1 мг) по тем же
показаниям, что и фуросемид (лазикс). Препарат
противопоказан при анурии, печеночной коме, рез-
ких электролитных нарушениях.

К этой же группе (петлевые диуретики) относится
новый препарат — торасемид, его назначают по 2,5-
5 мг в сутки в один прием. Торасемид обладает боль-
шей прдолжительностью действия, чем фуросемид.

Ксипамид (аквафор) — диуретик с уникальным пе-
ритубулярным механизмом действия. Ксипамид ин-
гибирует реабсорбцию натрия и хлора в начальном
отделе дистального канальца с перитубулярной сто-
роны. Эффективность ксипамида не зависит от со-
стояния клубочковой фильтрации и канальцевой се-
креции. Ксипамид особенно эффективен у больных
с резистентным отечным синдромом и почечной не-
достаточностью любой степени тяжести.

Ксипамид обладает антигипертензивным действи-
ем, особенно в начале лечения, которое обусловлено
тем, что он уменьшает объем внеклеточной жидкос-
ти и таким образом снижает общее периферическое
сосудистое сопротивление. Максимальный гипотен-
зивный эффект ксипамида достигается через 2-3 не-
дели.

Фармакокинетика. Диуретический эффект
наступает через 1 ч после приема препарата, что сов-
падает с пиком концентрации ксипамида в плазме
крови, и достигает максимума между 3-м и 6-м ча-
сом. Биодоступность составляет 73%. Связывание с
белком достигает 99%. Т|/2 составляет около 7 ч по-
сле однократного введения. Количество выделяемо-

го натрия и хлора остается повышенным в течение
12-24 ч и таким образом эффекта последействия не
наблюдается. При снижении функции почек Т|/2
увеличивается до 9 ч, а при циррозе печени остается
без изменений.

Показания: артериальная гипертония, сердеч-
ная недостаточность (в том числе при резистентнос-
ти к другим диуретикам), почечная недостаточность,
отеки при циррозе печени.

Применяется в дозе 10-20 мг в сутки, а при почеч-
ной недостаточности доза увеличивается до 40
мг/сут.

Противопоказания, предосторожности и побоч-
ные эффекты подобны фуросемиду, но выражены в
меньшей степени.

Калийсберегаюшие диуретики в дистальных ка-
нальцах блокируют обмен натрия на ионы калия и
водорода. Конкурентные антагонисты альдостерона
(спиронолактон) эффективны только при гипераль-
достеронизме, в то время как триамтерен (птерофен)
и амилорид (мидамор) оказывают слабое диуретиче-
ское действие независимо от содержания альдосте-
рона в крови.

Триамтерен назначают по 100-200 мг/сут. Эффект
наступает через 3 ч и длится в течение 18-24 ч. Ами-
лорид применяют по 10-20 мг, действие его продол-
жается 12-16 ч. Триамтерен в дозе 300 мг/сут увели-
чивает суточный диурез в 1,7, натрийурез — в 2,8 ра-
за и снижает калийурез в 1,6 раза.

Спиронолактон (верошпирон, альдактон) назнача-
ют по 150-200 мг/сут и более, диуретический эффект
наступает через 24-72 ч. Канреонат калия (солдак-
тон) — калиевая соль альдактона, в организме быст-
ро превращается в альдиен — структурный аналог
спиронолактона. В отличие от верошпирона его
можно вводить внутривенно. Натрийуретического
эффекта практически не дает, но вызывает задержку
калия в организме и накопление его в клетках мио-
карда, скелетной мускулатуры и т.д. Можно комби-
нировать с другими калийсберегающими препарата-
ми. Назначают внутривенно медленно по 200-400 мг
в 20 мл 5% раствора глюкозы в течение 6-12 дней
под контролем концентрации калия в крови.

Для повышения диуретического эффекта и умень-
шения потери калия мочегонные средства, оказыва-
ющие различное действие, можно комбинировать.
Среди фиксированных комбинаций наиболее изве-
стно сочетание тиазидных с калийсберегающими
препаратами — альдактоном (альдактон-сальтуцин),
амилоридом (модуретик) и триамтереном (триам-
пур).

Применение диуретиков. При сердечной недоста-
точности 11 функционального класса применяют ти-
азидные и нетиазидные мочегонные средства Гипо-
тиазид назначают по 50 мг 1-2 раза в неделю. При
необходимости дозу его увеличивают до 100-150 мг.
Эффективность лечения оценивают по диурезу, ко-
торый должен увеличиться в 1,5-2 раза (1,5-2 л мо-
чи).

Для уменьшения риска возникновения гипокали-
емии тиазидные и нетиазидные диуретики комбини-
руют с калийсберегающими средствами (табл. 11.31).

При наличии выраженного отечного синдрома

Таблица 11.31

Ориентировочные дозы калийсберегающих диуретиков при моно- и комбинированной терапии
(по Б.А. Сидоренко и Е.Т. Разумовой)

Препарат	Монотерапия	Комбинированная терапия	Возможные сочетания препаратов
Триамтерен	200-400 мг	1U0-200 мг	Триамтерен + гипотиазид, триамтерен + фуросемид, триамтерен + урегит
Триампур (12,5 мг ги- потиазида + 25 мг триамтерена)	2-6 табл.	2-4 табл.	Триампур + фуросемид, триампур + урегит
Альдактон (верошпирон)	200-400 мг	150-300 мг	Альдактон + гипотиазид, альдактон +фуро- семид, альдактон + урегит
Альдактон-сальтуцин (50 mi аль- дактона + 5 мг сальтуцина)	4-8 табл.	4-6 табл.	(Альдактон-сальтуцин) + фуросемид, (альдактон-сальтуцин) + урегит
Амилорид	10-20 мг	5-15 мг	Амилорид + гипотиазид, ами яорид + фуро- семид, амилорид + урегит
Модуретик (5 мг амилорида + 50 мг гипотиазида)	2-4 табл.	1-2 табл.	Модуретик + фуросемид, модуретик + урегит

применяют мощные «петлевые» диуретики. Фуросе-
мид вводят по 40 мг парентерально или внутрь 2-3
раза в неделю и чаще. При отсутствии достаточного
эффекта доза его может быть увеличена до 80-160
мг/сут и более. Накопление жидкости в брюшной и
плевральной полости, перикардиальной сумке сви-
детельствует о наличии вторичного гиперальдостеро-
низма, поэтому в таких случаях фуросемид целесооб-
разно сочетать со спиронолактоном (150-200 мг/сут).

Повышение уровня альдостерона сопровождается
задержкой натрия и воды и ведет к увеличению син-
теза коллагена в миокарде с нарушением диастоли-
ческих свойств левого желудочка. Эксперименталь-
ные данные свидетельствуют о том, что альдостерон
оказывает вазоконстрикторное действие. По данным
исследования CONSENSUS, при высоком уровне
альдостерона смертность больных застойной сердеч-
ной недостаточностью в течение 6 мес достоверно
повышается. Одной из причин гиперальдостерониз-
ма при сердечном недостаточности является актив-
ная дикретическая терапия, которая вызывает повы-
шение активности ренин-ангиотензин-альдостеро-
новой системы. Лечение ингибиторами АПФ приво-
дит к снижению уровня ангиотензина 11 в крови, но
в меньшей степени влияет (или совсем не влияет) на

содержание альдостерона Наиболее изученным ан-
тагонистом альдостерона является спиронолактон
(верошпирон, альдактон), применение которого да-
же в умеренных дозах (75-100 мг/сут) при тяжелой
сердечной недостаточности позволяет преодолеть
рефракторность к петлевым диуретикам. В послед-
ние годы обсуждается возможность комбинирован-
ного применениия спиронолактона и ингибиторов
АПФ. Предварительные данные показали, что такая
комбинация в ряде случаев позволяет добиться боль-
шего терапевтического эффекта, хотя назначать ее
можно лишь при отсутствии гиперкалиемии и по-
чечной недостаточности, а терапию проводить под
регулярным контролем уровня калия в крови и по-
казателей функции почек.

Следует учитывать, что активная мочегонная тера-
пия может осложниться обезвоживанием, гипокали-
емией и гипонатриемией, поэтому по мере улучше-
ния состояния больного диуретики следует приме-
нять реже и в меньшей дозе.

У некоторых больных наблюдается резистентность
к диуретическим средствам, которая может быть
обусловлена изменениями их фармакодинамики и
фармакокинетики (табл. 11.32).

Частота рефрактерности к диуретикам увеличива-

Таблица 1 1.32

Механизм резистентности к сильнодействующим мочегонным препаратам и способы ее преодоления

Клиническая ситуация

Лечение нестероидными противовоспа-
лительными средствами

Почечная не достаточность

Нефротический синдром

Цирроз печени

Застойная недостаточность кровообра-
щения

Причина

Блокада гемодинамического влияния
простагландинов

Снижение числа действующих нефронов

Связывание диуретика с белком мочи

Изменение фармакодинамики изи реак-
ции (механизм неизвестен)

Неполная и замедленная абсорбция, из-
менение фармакодинамики или реакции
(механизм неизвестен)

Пути преодоления

Более частый прием препарата

Увеличение дозы препарата; комбиниро-
ванная терапия

Увеличение дозы препарата, частый при-
ем малых доз или внутривенное введе-
ние; комбинированная терапия

Увеличение дозы, частый прием малых
доз; комбинированная терапия

Внутривенное применение, увеличение
дозы; частый прием малых доз или внут-
ривенная инфузия; комбинированная те-
рапия

ется по мере прогрессирования сердечной недоста-
точности. Иногда лаже значительное увеличение до-
зы петлевых диуретиков не позволяет добиться су-
щественного мочегонного эффекта. В таких случаях
больным необходимо назначать постельный или по-
лупостельный режим и пересмотреть проводимую
терапию: перевод на парентеральное введение сер-
дечных гликозидов, добавление спиронолактона
(доза его может достигать 250-300 мг/сут ) и/или
ингибитора АПФ. В наиболее тяжелых случаях про-
водят ультрафильтрацию, которая даег возможность
удалить до нескольких литров жидкости из организ-
ма.

При правильном применении диуретиков побоч-
ные реакции наблюдаются довольно редко. В основ-
ном они связаны с непосредственным действием
препаратов на электролитным баланс.

Наиболее частым осложнением терапии фуросе-
мидом, этакриновой кислотой и тиазидными диуре-
тиками является гипокалиемия, которая сопровож-
дается мышечной слабостью, анорексией, характер-
ными изменениями на ЭКГ (снижение сегмента ST
и амплитуды зубца Т). Риск развития гипокалиемии
выше у больных пожилого возраста, а также при
применении диуретиков в больших дозах. Для кор-
рекции уровня калия в крови используют калийсбе-
регаюшие препараты. Диуретики могут вызывать и
другие нарушения электролитного обмена (гипомаг-
ниемию, гипонатриемию) и обмена веществ (гиперу-
рикемию, гипергликемию, гипертриглицеридемию).

Все больше внимания уделяют дефициту магния
при лечении мочегонными. При этом уровень магне-
зиемии ниже 1.6 мэкв/л может стимулировать
развитие желудочковой экстрасистолии и тахикар-
дии, мерцания предсердий и суправентрикулярной
тахикардии, спазма коронарных артерий, повышен-
ной чувствительности к гликозидам, распростране-
ние инфаркта миокарда, изменение проводимости и
реполяризации на ЭКГ. Обычно гипомагнеземия со-
четается с гипокалиемией и гипохлоремическим ме-
таболическим алкалозом. Поэтому стремятся указан-
ные дефициты восполнять хлоридами магния и ка-
лия. Начинать лечение целесообразно с внутривен-
ного магния в дозе 1.0 г с последующим приемом
хлорида магния внутрь в дозе 6-8 г в сутки.

Часто возникает также гипонатриемия (натрий
сыворотки ниже 135-120 мэкв/л) . В случае более тя-
желого дефицита иногда вводят хлорид натрия
внутрь.

Лечение калийсберегающими диуретиками обыч-
но осложняется гиперкалиемией, которая может
привести к асистолии. Особенно высок риск разви-
тия гиперкалиемии при наличии хронической по-
чечной недостаточности.

Вазодилататоры

Застойная сердечная недостаточность характери-
зуется повышением конечного диастолического дав-
ления в левом желудочке (преднагрузки) и сужением
периферических сосудов, которое приводит к увели-
чению сопротивления сердечному выбросу (после-
нагрузки). Для снижения пред- и посленагрузки

сердца у больных сердечной недостаточностью при-
меняют вазодилататоры. Результаты ряда исследо-
ванй свидетельствуют о том, что вазодилататоры не
только улучшают состояние таких больных, но и
оказывают благоприятное влияние на прогноз, по-
видимому, задерживая прогрессирование нарушения
функции левого желудочка. В связи с этим вазодила-
таторы необходимо широко использовать в лечении
сердечной недостаточности. Основным противопо-
казанием к их применению является артериальная
гипотония.

Для снижения преднагрузки сердца чаще всего
используют нитраты, которые расширяют вены и
снижают приток крови к сердцу. Более эффектив-
ным считают изосорбид диниграт (по 20-40 мг 3-4
раза в сутки). Перспективно также применение изо-
сорбида-5-мононитрата, который оказывает более
длительное действие.

Гидралазин, миноксидил оказывают расширяю-
щее действие на артериолы и вызывают снижение
посленагрузки сердца. Эти препараты особенно эф
фективны у больных с высоким общим перифериче-
ским сосудистым сопротивлением. Артериальные ва-
зодилататоры могут вызывать снижение АД, поэтому
применять их следует осторожно. Основной их недо-
статок — частое развитие рефлекторной тахикардии
и задержка жидкости в организме.

Для одновременного уменьшения пред- и после-
нагрузки сердца венозные вазодилататоры комбини-
руют с артериальными (например, изосорбид динит-
рат с гидралазином) или используют смешанные ва-
зодилататоры (празозин, ингибиторы ангиотензин-
превращаюшего фермента). Празозин в настоящее
время почти не применяется при лечении сердечной
недостаточности, так как его эффект при этом состо-
янии сохраняется короткое время.

Ингибиторы ангиотензинпреврашающего фер-
мента (каптоприл, эналаприл, рамиприл) в настоя-
щее время относят к числу наиболее эффективных
средств в лечении сердечной недостаточности. Си-
стема ренин-ангиотензин-альдостерон активируется
у большинства больных застойной сердечной недо-
статочностью. Каптоприл и его аналоги тормозят
действие фермента, превращающего ангиотензин I в
ангиотензин II. который обладает сосудосуживаю-
щим действием. Эти препараты снижают содержание
в крови ангиотензина и значительно увеличивают
активность ренина. Они участвуют также в инакти-
вации брадикинина, повышая таким образом содер-
жание в крови сосудорасширяющих веществ, вклю-
чая простагландины. Кроме того, уменьшается коли-
чество циркулирующих катехоламинов. Каптоприл
расширяет как артериолы, так и венулы, уменьшая
общее периферическое сосудистое сопротивление и
АД. При лечении каптоприлом давление наполнения
в желудочках снижается, сердечный выброс увеличи-
вается, хотя частота сердечных сокращений сущест-
венно не меняется.

Препараты этой группы нс только снижают содер-
жание ангиотензина II в плазме крови (эндокринная
функция), но и оказывают действие на местные ре-
нин-аш иотензиновые системы, которые обнаруже-
ны в различных органах, в том числе в сердце (пара-

кринная функция). Благодаря этому ингибиторы
АПФ препятствуют прогрессированию дилатации
левого желудочка и вызывают обратное развитие его
гипертрофии.

Действие каптоприла начинается через 30 мин по-
сле приема, достигает максимума через 1-1,5 ч и
продолжается 6-8 ч. Максимальный эффект достига-
ется в суточной дозе 25-50 мг (не больше!), а начи-
нать лечение желательно с 1/4-1/2 таблетки, т.е. 6-
12,5 mi. Действие эналаприла продолжается 12-24 ч.
Начинают лечение им в дозе 2,5 мг, поддерживаю-
щая доза составляет 10-15 мг в сутки.

Каптоприл и эналаприл значительно улучшают ге-
модинамику и способствуют более высокому эффек-
ту мочегонных средств и сердечных гликозидов. Они
эффективны при артериальной гипертонии и при
низкой активности ренина крови. Их гемодинамиче-
ский эффект благоприятствует антиангинальному
действию. В целом эти препараты обладают благо-
приятным клиническим эффектом не только при
выраженной, но и при начальной сердечной недо-
статочности. Они значительно улучшают качество
жизни больных и увеличивают выживаемость. Это
объясняет их быстрое и широкое распространение
для лечения сердечной недостаточности. Одновре-
менно происходит сокращение использования сер-
дечных гликозидов, которые в настоящее время при-
меняются прежде всего при сопутствующей сердеч-
ной недостаточности мерцательной тахиаритмии.
Каптоприл противопоказан при почечной недоста-
точности и значительной артериальной гипотонии.

Учитывая многообразие ингибиторов АПФ, воз-
никает вопрос, какой препарат следует выбрать для
лечения или профилактики сердечной недостаточно-
сти? На сегодняшний день при застойной сердечной
недостаточности хорошо изучен эффект двух препа-
ратов — каптоприла и эналаприла. В последние годы
показано благоприятное влияние рамиприла у боль-
ных острым инфарктом миокарда, осложнившимся
сердечной недостаточностью, и эффект периндопри-
ла.

В плацебо-контролируемом исследовании изучен
непосредственный эффект введения каптоприла
(6.25 мг), эналаприла (2.5 мг) и периндоприла (2.0
мг) на среднее артериальное давление и ритм у боль-
ных хронической сердечной недостаточностью.
Установлено, что периндоприл обладает менее выра-
женным и отсроченным гипотензивным эффектом
по сравнению с другими препаратами в указанных
дозах, что может отражать различие в действии их на
тканевые системы ангтиотензина.

Более осторожно следует проводить лечение сер-
дечной недостаточности рамиприлом, который обла-
дает пролонгированным действием. Лечение следует
начинать с дозы не более 0,75-1,25 мг.

К специфическим вазодилататорам относятся так-
же антагонисты кальция, прежде всего нифедипин
(коринфар, адалат). Эти препараты расширяют арте-
риолы, уменьшая общее периферическое сосудистое
сопротивление. Однако антагонисты кальция обла-
дают отрицательным инотропным действием. Кли-
нический опыт их использования (даже наиболее ак-
тивного вазодилататора нисолдипина) при сердечной
недостаточности не обнаружил четкого благоприят-

ного эффекта. Хороший результат лечения достигнут
лишь при сердечной недостаточности вследствие ги-
пертонического сердца, по-видимому, в результате
воздействия на нарушение диастолического расслаб-
ления миокарда. Применение нифедипина (корин-
фара, кордафена) в дозе 20-40 мг в сутки у таких
больных дает хороший эффект.

Негликозидные средства, оказывающие
положительное инотропное действие

Помимо сердечных гликозидов, положительное
инотропное действие оказывают ингибиторы фосфо-
диэстеразы и Р|-адреномиметики. Ингибиторы фос-
фодиэстеразы препятствуют разрушению цАМФ и
тем самым способствуют накоплению кальция внут-
ри клеток. Благоприятный эффект их при сердечной
недостаточности объясняется усилением сокраще-
ний сердца и расширением периферических сосудов.
Сердечную фосфодиэстеразу ингибируют амринон,
милринон, эноксимон, пироксимон, сульмазол и др.
Действие их сходно с таковым теофиллина. Эти пре-
параты отличаются друг от друга по своему хронот-
ропному и экстракардиальному действию. Сочетание
инотропного действия с уменьшением пред- и по-
сленагрузки объясняют увеличение сердечного вы-
броса при сердечной недостаточности без повыше-
ния потребления миокардом кислорода.

Амринон (инокор) применяют внутрь и чаще внут-
ривенно. Период полувыведения у здоровых состав-
ляет 2-3 ч, у больных сердечной недостаточностью —
5-6 ч, клиренс 390 и 220-250 мл/мин соответственно.
Основной путь метаболизма — конъюгация с глюку-
роновой кислотой. При приеме препарата внутрь в
дозе 3,5 мг/кг максимальная концентрация в крови
достигается через 1,5-3 ч. Внутривенно вводят в ви-
де болюса в дозе 0,5 мг/кг, в дальнейшем инфузию
продолжают в течение 24 ч. Максимальная суточная
доза — 10 мг/кг. Внутрь применяют по 100 мг 2-3 ра-
за в сутки, постепенно повышая дозу до 600 мг/сут.
Показан при тяжелой сердечной недостаточности в
случае рефрактерности к сердечным гликозидам и
диуретикам.

Эноксимон применяют внутривенно (2-4 мг/кг) и
внутрь (200-400 мг/сут). Максимальный эффект на-
ступает через 30 мин после внутривенного введения
и через 2 ч после приема препарата внутрь и сохра-
няется в течение 4 ч. Отмечена прямая корреляция
между концентрацией эноксимона и его метаболитов
в крови, дозой препарата и гемодинамическим эф-
фектом. Показан при тяжелой сердечной недоста-
точности, в том числе протекающей с артериальной
гипотонией.

Pi-Адреномиметики (преналтерол.ксамотерол,
ибопамин, добутамин и др.) оказывают положитель-
ное инотропное действие и умеренно повышают
число сердечных сокращений. Применяют внутри-
венно при острой сердечной недостаточности в дозе
50 мкг или по 1,2 или 5 мг с интервалом в 15-30 мин.

Допексамин гидрохлорид относится к новым син-
тетическим катехоламинам, структурно близок к до-
памину. Допексамин является агонистом допамино-
вых Аг и А2-ренепторов, также с р2-агонистической

активностью. Воздействие на [3|-адренорецепторы
очень слабое. У здоровых лиц допексамин при внут-
ривенном введении вызывал дозозависимое увеличе-
ние сердечного выброса и ЧСС, падение почечного
сосудистого сопротивления без существенных изме-
нений артериального давления. При этом отмечалось
повышение кровотока в миокарде и скелетных мыш-
цах. У больных с хронической сердечной недостаточ-
ностью допексамин вызывал периферическую вазо-
дилатацию, положительный хронотропный и уме-
ренный инотропный эффект. Потребность миокарда
в кислороде и метаболизм при введении допексами-
на не менялись. Кровоток в ренальной и спланхни-
ческой области увеличивался, повышался диурез и
натри йурез.

Фармакокинетика. Допексамин, вводимый
внутривенно в дозе 1-4 мкг/кгмин, вызывал пропор-
циональное увеличение концентрации препарата в
течение 1 ч, которая достигала 124 мг/л. По оконча-
нии инфузии допексамина концентрация его в кро-
ви быстро и моноэкспоненциально снижалась; Т|/2
равен 7 мин (у больных с низким сердечным выбро-
сом—И мин) и плазменный клиренс—36 мл/мин кг.
Допексамин интенсивно распределяется в тканях и
обнаруживается в нейрональной ткани. Вследствие
О-метилирования и последующего сульфатирования
образуются 2 крупных метаболита, выделяющихся с
мочой и фекалиями. Мочевая экскреция метаболита
происходит длительно двухфазным путем.

Препарат показан больным с тяжелой застойной
сердечной недостаточностью, в том числе быстро-
прогрессирующей, пациентам во время или после
кардиохирургических операций. Не отрицается при-
менение препарата и при острой сердечной недоста-
точности.

Дозы препарата колеблются от 0,5 до 6 мкг/кг-мин
и определяются состоянием больного и центральной
гемодинамики. Препарат вводится в виде инфузии в
течение от 3 до 24 ч под контролем гемодинамиче-
ских показателей и диуреза, начиная с дозы 0,5
мкг/кгмин, затем при отсутствии эффекта повыша-
ют дозу до 1 мкг/кгмин и так до максимума — 6
мкг/кг-мин.

У больных с левожелудочковой недостаточностью
после операции на сердце вводят препарат, начиная
с дозы 1 мкг/кг-мин и увеличивая ее до 10
мкг/кг мин.

Побочные эффекты наблюдаются в 2-5% случаев
лишь при длительной (более 72 ч) инфузии в боль-
ших дозах: тошнота, дрожь в теле, тахикардия, бо
ли в грудной клетке (в 2,1% случаев), аритмии (1,5 -
2,3% случаев) быстро проходят при уменьшении до-
зы препарата или прекращении инфузии.

Попытки лечения Р|-адреномиметиками хрониче-
ской сердечной недостаточности оказались малоус-
пешными из-за быстрого снижения их эффекта.

Длительное лечение как [3(-адреномиметиком, так
и ингибитором фосфодиэстеразы оказывало небла-
гоприятное влияние на смертность больных сердеч-
ной недостаточностью. Полученные данные застав-
ляют с осторожностью подходить к назначению
больным застойной сердечной недостаточностью
средств, оказывающих положительное инотропное

действие. Эти препараты можно считать средствами
выбора краткосрочного лечения в тяжелых случаях,
в то время как их широкое применение при хрони-
ческой сердечной недостаточности вряд ли оправда-
но. Наиболее вероятной причиной увеличения смер-
тности больных считают аритмогенный эффект
инотропных препаратов.

Одновременно обсуждается вопрос о длительном
применении [3-адреноблокаторов при хронической
сердечной недостаточности, при которой установле-
но повышение активности симпатической нервной
системы (особенно при дилатационной кардиомио-
патии). Имеются сообщения о том, что длительный
прием [3-блокатора в индивидуальной дозе (не допу-
стить снижения артериального давления) дал поло-
жительный результат. Применение метопролола при
ДКМП приводило к повышению плотности [3-рецеп-
торов в миокарде с одновременным увеличением
сердечного выброса и сократимости миокарда. Одна-
ко в целом этот подход требует дальнейшего изуче-
ния (включая оценку выживаемости больных) ввиду
возможного отрицательного инотропного эффекта 13-
блокаторов.

Особенности лечения сердечной недостаточности при
различных забозеваниях

Атеросклеротический кардиосклероз. При лечении
сердечной недостаточности, обусловленной атероск-
леротическим кардиосклерозом, необходимо актив-
но воздействовать на основное заболевание. Преду-
преждение повторных приступов стенокардии и
устранение стойких аритмий (особенно тахиарит-
мий, предсердно-желудочковой блокады) препят-
ствует прогрессированию сердечной недостаточно-
сти. Следует широко использовать нитраты, которые
не только улучшают течение сердечной недостаточ-
ности, но и оказывают антиангинальное действие.
При артериальной гипертонии более эффективными
могут оказаться антагонисты кальция, улучшающие
расслабление гипертрофированного левого желудоч-
ка. В начальной стадии сердечной недостаточности
возможно использование [3-адреноблокаторов с
внутренней симпатомиметической активностью в
сочетании с периферическими вазодилататорами.
Остается спорным вопрос о применении сердечных
гликозидов при ИБС,' учитывая аритмогенные свой-
ства этих препаратов, и, по мнению ряда авторов,
возможность повышения ими потребности миокарда
в кислороде. У больных с аневризмой сердца, об-
ширными рубцовыми изменениями, склеротической
митральной недостаточностью (отрыв сосочковой
мышцы, папиллярная дисфункция), сочетанной
бронхо-легочной патологией комбинированная фар-
макотерапия не всегда оказывается достаточно эф-
фективной.

Пороки сердца. У больных с приобретенными по-
роками сердца основным методом лечения сердеч-
ной недостаточности является операция — митраль-
ная комиссуротомия или протезирование клапанов.
Следует своевременно оперировать больных, пока
отсутствуют дистрофические изменения внутрених
органов, служащие противопоказанием к оператив-

ному вмешательству. Особенно плохо поддается кон-
сервативной терапии сердечная недостаточность при
аортальных пороках сердца. Сердечные гликозиды у
таких больных обычно оказываются малоэффектив-
ными, что заставляет основной упор в лечении де-
лать на диуретики и вазодилататоры. При митраль-
ном стенозе сердечные гликозиды целесообразно на-
значать лишь при наличии мерцания предсердий для
урежения ритма сердца. В других случаях они не
оказывают влияния на течение сердечной недоста-
точности, так как в левый желудочек в диастолу по-
ступает мало крови. Для уменьшения застоя крови в
малом круге при митральном стенозе применяют
нитраты.

Легочное сердце. Фармакотерапия при хрониче-
ском легочном сердце складывается из мероприятий,
направленных на борьбу с бронхо-легочной инфек-
цией, восстановление бронхиальной проходимости,
ликвидацию гипоксемии (оксигенотерапия, низко-
поточная оксигенотерапия, гипербарическая оксиге-
нотерапия) и снижение давления в легочной арте-
рии.

Широко применяют эуфиллин, который оказыва-
ет бронходилатируюшее действие и снижает давле-
ние в малом круге. Сердечные гликозиды при деком-
пенсированном легочном сердце малоэффективны,
что обусловлено разными причинами (гипоксемия,
повышение давления в легочной артерии под влия-
нием сердечных гликозидов и т.д.). Развитие легоч-
ного сердца замедляется при регулярном использо-
вании у больных с бронхиальной обструкцией брон-
ходилататоров (Р2-адреномиметиков) и глюкокорти-
коидов. При высокой легочной гипертонии проводят
низкопоточную оксигенотерапию. Назначают также
диуретики и нитраты, снижающие преднагрузку
сердца. Эффективным методом остается кровопуска-
ние с заменой потерянного объема крови плазмой
или плазмоэкспандерами (изоволюмическая гемоди-
люция). При первичной легочной гипертонии чаше
применяют вазодилататоры (гидралазин, каптоприл
и др.), антикоагулянты и антиагреганты. Оксигено-
терапия у таких больных неэффективна.

Кардиомиопатии. Лечение сердечной недостаточ-
ности при кардиомиопатиях отличается от предыду-
щего.

При дилатационной кардиомиопатии причиной
сердечной недостаточности является снижение со-
кратительной способности сердца, при гипертрофи-
ческой и рестриктивной — нарушение его расслабле-
ния в диастолу. Осложняет течение болезни наличие
аритмий и тромбоэмболий, требующих профилакти-
ки и лечения. Очень часто нарушения ритма сердца
и проводимости при кардиомиопатии не поддаются
воздействию антиаритмических средств.

При дилатационной кардиомиопатии сердечная
недостаточность протекает обычно тяжело, что за-
ставляет применять одновременно препараты раз-
личных групп: положительные инотропные средства,
периферические вазодилататоры и диуретики. Сер-
дечные гликозиды в большинстве случаев не дают
эффекта, поэтому используют также ингибиторы фо-
сфодиэстеразы и Р2-аДРеномиметики- Средства, ока-
зывающие положительное инотропное действие,

следует обязательно комбинировать с вазодилатато-
рами, в частности каптоприлом в дозе 25-50 мг. Фу-
росемид назначают в сочетании с калийсберегаюши-
ми препаратами, так как миокард больных дилатаци-
онной кардиомиопатией чувствителен к гипокалие-
мии.

В последние годы в нескольких крупных рандоми-
зированных исследованиях показано, что 0-адрено-
рецепторы (лабеталол и бисопролол), назначаемые
вначале в малых дозах, с последующим их увеличе-
нием улучшают прогноз больных кардиомиопатией и
уменьшают необходимость трансплантации сердца.

В исследовании PRAIS амлодипин также положи-
тельно влиял на выживаемость и прогноз больных с
дилатационной кардиомиопатией

При гипертрофической кардиомиопатии наиболее
эффективным препаратом в лечении сердечной не-
достаточности считают верапамил (изоптин) в дозе
60-120 мг, который улучшает расслабление левого
желудочка. Одышка может уменьшиться и при ис-
пользовании Р-адреноблокаторов. Сердечные глико-
зиды применять не следует (как и при рестриктив-
ной кардиомиопатии), учитывая отсутствие наруше-
ний сократимости левого желудочка.

Констриктивный перикардит. Консервативное ле-
чение констриктивного перикардита, как правило,
неэффективно, поэтому его проводят лишь при на-
личии противопоказании к оперативному вмеша-
тельству (обызвествление миокарда, кардиальный
цирроз печени с печеночно-клеточной недостаточ-
ностью, тромбоэмболические осложнения, кахексия
и т.д.). Применяют диуретики и вазодилататоры.

Сердечные гликозиды обычно не влияют на тече-
ние сердечной недостаточности, хотя при наличии
мерцательной арикмии вызывают уменьшение часто-
ты сердечных сокращений. Обязательно используют
возможности специфической этиотропной терапии
перикардита (противотуберкулезные средства и т.д.).

ОТЕК ЛЕГКИХ

Отек легких развивается в результате острой сер-
дечной недостаточности, причинами которой могут
быть тяжелые заболевания сердца (острый инфаркт
миокарда, миокардит, тампонада сердца и др.), нару-
шения ритма (пароксизмальные тахикардии, фиб-
рилляция желудочков, полная предсердно-желудоч-
ковая блокада, асистолия), гипертонический криз,
резкое увеличение объема циркулирующей крови
(острый гломерулонефрит). Отек легкого — критиче-
ское состояние, требующее интенсивных лечебных
мероприятий.

При отеке легких (ОЛ) происходит пропитывние
их ткани жидкими компонентами крови, сначала в
интерстиции (интерстициальный ОЛ), а позднее в
альвеолах, образуя стойкую пену (альвеолярный
ОЛ). Переход от интерстициального к альвеолярно-
му ОЛ иногда происходит быстро, поэтому меры
должны быть приняты уже на стадии интерстициаль-
ного ОЛ. В ряде случаев он не сопровождается субъ-
ективно нехваткой воздуха и другими признаками, в
связи с чем всем больным с инфарктом или симпто-
мами сердечной недостаточности рекомендуется

проводить рентгенографию грудной клетки. Непос-
редственная причина ОЛ — повышение гидростати-
ческого давления в капиллярах легких. Снижение
сократительной способности левого желудочка при-
водит к компенсаторному увеличению диастоличе-
ского давления — повышению давления в капилля-
рах легких. Когда гидростатическое давление превы-
шает онкотическое (становится выше 30 мм рт.ст.),
жидкая часть крови начинает проникать в интерсти-
циальное пространство.

Лечение отека легких направлено на уменьшение
кровенаполнения малого круга кровообращения и
предупреждение пропотевания жидкой части крови в
альвеолы. С этой целью используют лекарственные
средства, снижающие приток венозной крови к пра-
вым отделам сердца (наркотические аналыетики, ва-
зодилататоры, диуретики), увеличивающие отток
крови из сосудов легких за счет уменьшения сосуди-
стого сопротивления (вазодилататоры) или повыше-
ния сократительной способности миокарда (сердеч-
ные гликозиды, ингибиторы фосфодиэстеразы,
адреномиметики). Первый путь (уменьшение веноз-
ного возврата) обеспечивает более быстрый терапев-
тический эффект.

Наркотические анальгетики и нейролептики

Эффективность препаратов этих групп при отеке
легких объясняется седативным действием, угнете-
нием дыхательного центра, замедлением сердечного
ритма (в результате снижения симпатического тону-
са и активации блуждающего нерва) и уменьшением
тонуса сосудов. Таким образом, наркотические сред-
ства при отеке легких снижают преднагрузку и в
большей степени посленагрузку сердца.

Морфин — наркотический анальгетик, обладаю-
щий выраженным угнетающим влиянием на ЦНС
(анальгезируюший, снотворный, седативный эффек-
ты; угнетение центра дыхания, кашлевого рефлекса
и т.д.). Он стимулирует центры блуждающего нерва
и пусковые зоны рвотного центра. Морфин прямо
повышает тонус гладких мышц или за счет освобож-
дения гистамина (увеличение тонуса сфинктеров,
снижение перистальтики кишечника, бронхоспазм),
уменьшает секрецию поджелудочной железы и выде-
ление желчи. Препарат усиливает кровоток в мозге и
сердце. При инфаркте миокарда морфин применяют
с осторожностью, так как вызываемая им вазодила-
тация и брадикардия способны ограничивать сокра-
тительную активность миокарда в условиях значи-
тельного падения сердечного выброса.

При отеке легких морфин вводят внутривенно.
Максимальный эффект наступает в течение 5-15
мин. Препарат быстро распределяется в тканях.
Основной путь метаболизма — глюкуронизация и N-
деметилирование. Морфин выводится с желчью. Од-
нако большая часть его всасывается в желудочно-ки-
шечном тракте, вновь поступает в печень (энтероге-
патическая циркуляция) и затем выводится с мочой.
После однократного введения морфин в моче опре-
деляется в течение 48 ч. При введении в вену 10 мг
морфина начальная концентрация его в сыворотке

крови равна 0,06 мкг/мл. В дозах 50-60 мг (концен-
трация в крови 2 мкг/мл) морфин вы >ывает угнете-
ние дыхания, что может потребовать проведения ис-
кусственной вентиляции легких.

При отеке легких морфин вводят по 3-5 мг (1 мл
1% раствора содержит 10 мг препарата), при необхо-
димости введение повторяют 2 или 3 раза в течение
15 мин (при отсутствии выраженного угнетения ды-
хания). В менее угрожающей ситуации возможно
внутримышечное и подкожное введение 8-15 мг
морфина, которое можно повторять каждые 3-4 ч.

Морфин противопоказан при отеке легких с кро-
воизлиянием в мозг, бронхиальной астме, хрониче-
ском легочном сердце, беременности.

Промедол — наркотический анальгетик, относя-
щийся к группе пиперидина. По сравнению с мор-
фином он оказывает более слабое действие на дыха-
тельный, рвотный центры и активность блуждающе-
го нерва. Не вызывает спазма гладкой мускулатуры
(кроме миометрии), оказывает умеренное спазмоли-
тическое действие. Применяют парентерально по 1-
2 мл 1-2% раствора. При болевом синдроме у боль-
ных инфарктом могут применяться также другие
средства.

Фентанил — синтетически.! наркотический
анальгетик, относящийся к группе пиперидина. Ока-
зывает сильное, быстрое, но кратковременное аналь-
гезирующее действие (15-30 мин после внутривенно
го введения). Его анальгетическая активность в 100
раз выше таковой морфина. Как и морфин, угнетает
дыхательный центр и повышает активность блужда-
ющего нерва, вызывая брадикардию. Препарат быст-
ро распределяется в тканях и через 10 мин почти
полностью связывается с тканевыми структурами.
Выводится преимущественно с мочой: за 4 ч — око-
ло 70% препарата. Фармакокинетика фентанила
описывается трехфазной кривой, причем имеется
очень продолжительная третья фаза, обусловленная
циркуляцией в крови и медленной элиминацией не-
активных метаболитов. В обычных дозах фентанил
плохо проникает в спинномозговую жидкость, где
концентрация его составляет 4 нг/мл. Фентанил вво-
дят по 1-2 мг (0,005% раствор) внутривенно или
внутримышечно, его можно сочетать с морфином и
нейролептиками.

Анальгетической активностью обладают также
декстра морам ид (пальфиум), пиритрамид.

Антагонистом опиоидов является налорфин, кото-
рый устраняет все эффекты морфина и его произ-
водных (угнетение дыхания, эйфорию, анальгезию и
т.д.).

Пентазоцин (фортрал) обладает слабым наркоген-
ным свойством и вызывает зависимость лишь при
длительном применении; в больших дозах не оказы-
вает рвотного действия. Анальгетическая активность
пентазоцина меньше таковой морфина.

Дроперидол — препарат из группы нейролептиков,
сходный с галоперидолом. Оказывает быстрое, силь-
ное, но непродолжительное действие, которое начи-
нается практически сразу после введения препарата,
максимальный эффект достигается через 10 мин,
длится в течение 30 мин и значительно ослабевает к

концу 3-4-го часа. Основной путь метаболизма — N-
деалкилирование. 2/3 препарата выводится с
желчью, а 1/3 — с мочой. Применяют по 2-4 мл
0,25% раствора внутривенно вместе с морфином или
фентанилом. Дроперидол входит в состав таламона-
ла (в 1 мл препарата содержится 2,5 мг дроперидола
и 0,05 мг фентанила). Противопоказан при органи-
ческих заболеваниях ЦНС, тяжелых поражениях по-
чек. При глаукоме применяют с осторожностью.

Диуретики

При отеке легких применяют мощные быстродей-
ствующие диуретики: фуросемид (лазикс) и этакри-
новую кислоту (урегит). При внутривенном введении
фуросемида (лазикса) диуретический эффект насту-
пает уже через 5 мин, достигает максимума через 30
мин и продолжается в течение 2 ч. Улучшение состо-
яния наблюдается еще до развития диуретического
эффекта, что объясняют венодилатирующим дей-
ствием препарата. Однократные дозы фуросемида
варьируют в широких пределах (от 20 до 160 мг) и
зависят от тяжести состояния и эффективности пре-
парата при предыдущих приемах. В эквивалентных
фуросемиду дозах используют и другие мощные ди-
уретики: буметанид (1-2 мг) и пиретанид (6-12 мг)
внутривенно.

Вазодилататоры

Венозные вазодилататоры (нитроглицерин) вызы-
вают уменьшение преднагрузки и снижение давле-
ния наполнения левого желудочка, способствуя, та-
ким образом, уменьшению венозного застоя в лег-
ких. Нитроглицерин внутривенно часто применяют
для лечения отека легких при остром инфаркте мио-
карда, дилатационной кардиомиопатии и др. При
появлении первых признаков отека легких нитрогли-
церин дают под язык (0,5-1 мг), при необходимости

повторно каждые 10-15 мин. Наиболее эффективно
внутривенное капельное введение нитроглицерина
(10-20 мг в 100-200 мл 5% раствора глюкозы). При
этом систолическое АД следует поддерживать на
уровне не менее 100-110 мм рт.ст. Нитроглицерин
дает хороший эффект при отеке легких, обусловлен-
ном артериальной гипертонией Если АД при отеке
легких снижено (например, при инфаркте миокар-
да), использование нитроглицерина может ока. агься
опасным из-за возможного развития выраженной ар-
териальной гипотонии. У больных с гиперволемией
АД в ответ на введение нитроглицерина изменяется
незначительно.

У больных с хронической сердечной недостаточ-
ностью нитроглицерин, вводимый внутривенно, ока-
зывает положительный эффект на давление заклини-
вания в легочной артерии и в правом предсердии.
Имеется строгая зависимость между концентрацией
препарата в крови и степенью гемодинамических
сдвигов. У ряда больных максимальный гемодина-
мический эффект достигается при концентрации 10
-15 нг/мл, а у наиболее тяжелых больных — при со-
держании в крови 40-480 нг/мл. что соответствует
скорости инфузии 220-440 мкг/мл.

Большое распространение при лечении отека лег-
ких получил смешанный вазодилататор — нитро-
пруссид натрия, который вызывает как снижение
посленагрузки и повышение сердечного выброса, так
и снижение преднагрузки и уменьшение давления в
легочных капиллярах (табл. 11.33). Нитропруссид на-
трия вводят внутривенно капельно в начальной дозе
20 мкг/мин. Дозу увеличивают на 5 мкг/мин каждые
5 мин до улучшения состояния больного. Систоли-
ческое АД должно быть не меньше 100 мм рт.ст.

Основным побочным эффектом вазодилататоров
является артериальная гипотония, которая может
усилить ишемию миокарда в результате снижения
коронарной перфузии и рефлекторной стенокардии.

Таблица I 1.33

Влияние вазодилататоров на гемодинамические показатели у больных сердечной недостаточностью							
Препарат	Доза	Тонус вен  ..	Тонус артерии	ЧСС	АД  1  1	Минутный объем сердца	Давление наполнения левого желудочка
Нитропруссид натрия	8 -4U0 мкг/мин	XX	XX		X	ТТ	XX
Фентоламин	0,1-2 мг/мин	1	XX	т	X	ТТ	X
Нитроглицерин	10 400 мкг/мин	XX	XX	<->	1	Т	XX

Примечание: 1 — снижение, XX — выраженное снижение.

Т — повышение, ТТ — выраженное повышение,

<-» — отсутствие изменений

Возможные побочные реакции при парентеральном применении вазодилататоров
у больных с острой сердечной не-достаточностью

Нитропруссид	Артериальная гипотония, тошнота, рвота, спутанность сознания, отравление цианидами отравление

тиоцианатами, лактоацидоз, гипотиреоз, метгемоглобинемия, гипоксемия

Фентоламин	Тахикардия, артериальная гипотония, тошнота, рвота, диарея, покраснение липа

Нитроглицерин	Артериальная гипотония, тахикардия, головная боль, тошнота, гипоксемия

Ганглиоблокат оры

Ганглиоблокаторы, как правило, применяют в тех
случаях, когда отек легких вызван повышением АД.
Благоприятное действие ган гл иоблокаторов связано
с их влиянием на артериальную и венозную часть со-
судистого русла. Быстрое и кратковременное дей-
ствие оказывает арфонад, который позволяет
контролировать АД. Препарат вводят капельно (по
250 мг на 150-200 мл раствора глюкозы), скорость
введения определяется уровнем АД. Недостатками
арфонада, препятствующими его широкому исполь-
зованию, являются быстрое развитие тахифилаксии,
трудности контроля за лечением при высоких кон-
центрациях, необходимость введения значительных
количеств жидкости. Помимо арфонада используют
также пентамин (0,5-1 мл 5% раствора в 20-40 мл
изотонического раствора хлорида натрия или глю-
козы), бензогексоний (0,5-1 мл 2% раствора в 20-40
мл изотонического рствора хлорида натрия или глю-
козы). При введении препаратов не следует допу-
скать снижения АД более чем на 1/3 от исходного
уровня.

а - Адреноблокаторы

Для снижения АД при отеке легких можно ис-
пользовать средства, обладающие а-адрснеблокиру-
ющей активностью, например аминазин. Аминазин
при внутривенном или внутримышечном введении
на 90% связывается с белками плазмы крови. Пери-
од полувыведения равен 3 ч. При биотрансформации
препарата образуется около 150 метаболитов, из ко-
торых лишь 20 идентифицированы. Основной путь
метаболизма — образование сульфоксидов, демети-
лирование и фенольное гидроксилирование. Различ-
ные метаболиты обнаруживают в крови через 6 мес
после окончания приема препарата. Аминазин выво-
дится с мочой и желчью. Назначать аминазин следу-
ет осторожно, так как он может вызвать неуправля-
емую артериальную гипотонию Применяют внутри-
венно и внутримышечно в дозе 50-200 мг.

Левомепромазин (тизерцин) близок к аминазину,
хотя в отличие от последнего способен потенциро-
вать действие наркотических, барбитуратовых,
анальгезируюших средств. Левомепромазин вызыва-
ет гипотермию, обладает адренолитическими и холи-
нолитическими свойствами. Его иногда применяют
при тех же показаниях, что и аминазин, в дозе 1-2
мл внутривенно или внутримышечно.

Сердечные гликозиды

Для повышения сократительной способности ми-
окарда и устранения аритмий при отеке легких из-
редка прибегают к внутривенному введению сердеч-
ных гликозидов

Строфантин по 0,5-0,75 мл 0,05% раствора вводят
в вену струйно (не менее чем за 5 мин) или капель-
но (в течение 10-15 мин). При необходимости введе-
ние строфантина в дозе 0,2-0,25 мл 0,05% раствора

повторяют с интервалом 1-4 ч. Общая доза препара-
та в течение 4 ч не должна превышать 0,5-0,625 мг (1
-1,25 мл 0,05% раствора). Эффект строфантина на-
ступает через 2-10 мин, максимальный эффект — че-
рез 30 мин — 1 ч, если больной ранее получал дру-
гие сердечные гликозиды, введение строфантина
следует отложить на срок, равный периоду выведе-
ния предшествующего препарата. Необходимо по-
мнить, что выраженная гипоксия повышает токсич-
ность сердечных гликозидов. Ставится под сомнение
обоснованность применения сердечных гликозидов
при остром отеке легких, особенно при инфаркте
миокарда (возможно лишь при мерцательной тахиа-
ритмии).

Бронхолитические средства

При отеке легких применяют эуфиллин, который
оказывает бронходилатирующее действие и прямое
стимулирующее действие на миокард, снимает дав-
ление в легочной артерии, вызывает уменьшение
преднагрузки в результате умеренной вазодилатации.
При быстром введении препарат способен вызвать
выраженную артериальную гипотонию. Эуфиллин
подавляет канальцевую реабсорбцию натрия и уве-
личивает почечный кровоток и клубочковую филь-
трацию, что приводит к повышению диуреза. Эу-
филлин может вызывать нарушения ритма за счет
высвобождения эндогенных катехоламинов.

Эуфиллин вводят внутривенно медленно в тече-
ние 4-5 мин (по 10-20 мл 2,4% раствора в 10-20 мл
20-40% раствора глюкозы) или капельно в течение 2
-2,5 ч (10-20 мл препарата в 50 мл 5% раствора глю-
козы). Кардиостимулирующее действие эуфиллина
продолжается в течение 20-30 мин после однократ-
ной внутривенной инъекции.

Последовательность лечебных мероприятии
и выбор препаратов при различных
гемодинамических вариантах отека легких

При отеке легких больному необходимо придать
положение сидя или полусидя (даже при инфаркте
миокарда) со спущенными с кровати ногами. В та-
ком положении часть крови депонируется в сосудах
нижних конечностей и уменьшается венозный воз-
врат к сердцу.

Практически во всех случаях лечение следует на-
чинать с внутривенного введения морфина или дру-
гих наркотических анальгетиков и нейролептиков,
которые оказывают быстрое седативное действие,
устраняют возбуждение, уменьшают одышку, снижая
пред- и постнагрузку сердца.

Дальнейший выбор препаратов определяется
уровнем АД. При высоком АД состояние больного,
как правило, быстро улучшается после его нормали-
зации. В таких случаях применяют «ан гл иоблокато-
ры, а-адреноблокаторы, а также нитроглицерин или
нитропруссид натрия, диуретики.

Выбор препаратов для лечения отека легких
в зависимости от уровня систолического АД

Систолическое АД

высокое (>160 мм рт.ст.)

нормальное (100-140 мм рт.ст.)

низкое (<80 мм рт.ст.)

Ган।л иоблокаторы
Диуретики
Вазодилататоры
Диуретики

Вс.зочилататоры
(сниженные дозы)
Диуретики
(сниженные дозы)
Инотропные средства

При нормальном АД основой терапии является
применение мощных быстродействующих диурети-
ков, которые уменьшают давление наполнения лево-
го желудочка и разгружают малый круг кровообра-
щения. Сходное действие оказывают нитроглицерин
и нитропруссид натрия. Для уменьшения преднаг-
рузки на конечности можно наложить жгуты. С этой
целью можно использовать манжеты от сфингмома-
нометров, в которых увеличивают давление до уров-
ня, превышающего уровень диастолического АД на
10 мм рт.ст. Такой уровень компрессии не препят-
ствует артериальному кровотоку, но ограничивает
венозный. Одновременно могут быть сдавлены толь-
ко три конечности с поочередной сменой жгутов
(или манжет) каждые 15-20 мин. Кровопускание (300
-500 мл) проводят только в крайне тяжелых случаях.

При низком АД вазодилататоры противопоказа-
ны, а диуретики следует применять осторожно в не-
больших дозах. Для увеличения минутного объема
сердца используют сердечные гликозиды и другие
средства, оказывающие положительное инотропное
действие. Применение их нежелательно при остром
инфаркте миокарда, так как они оказывают аритмо-
генное действие, могут увеличить потребность мио-
карда в кислороде и даже вызывают увеличение кро-
венаполнения малого круга кровообращения в ре-
зультате преимущественного влияния на функцию
неповрежденного правого желудочка. Сердечные
гликозиды эффективны при возникновении отека
легких на фоне пароксизма мерцания предсердий
или наджелудочковой тахикардии, так как они
уменьшают частоту сердечных сокращений и могут
восстановить синусовый ритм. Применяют также 0Г
адреномиметики, допамин, ингибиторы фосфодиэ-
стеразы. Прогноз при отеке легких, протекающем на
фоне артериальной гипотонии, крайне неблагопри-
ятный. Эффективный метод борьбы с отеком легких
— оксигенотерапия.

Для уменьшения вспенивания богатой белком
жидкости, проникшей в альвеолы и трахео-бронхи-
альное дерево, рекомендуется кислород пропускать
через увлажнитель с пеногасителями (этиловый
спирт, антифомсилан). Однако в концентрациях, до-
статочных для противовспенивающего эффекта
(50%), этиловый спирт оказывает резко выраженное
раздражающее действие и плохо переносится боль-
ными. Раздражающее действие производных силико-
на менее выражено, однако они менее эффективны.
При обильном образовании пены она должна быть

механически удалена из верхних дыхательных путей
и трахеи с помощью отсоса.

У больных с отеком легких, как правило, наблю-
дается бронхоспазм той или иной степени выражен-
ности. Для улучшения альвеолярной вентиляции в
комплекс терапевтических мероприятий целесооб-
разно включить внутривенное введение эуфиллина.

Успехи в лечении прогрессирующей сердечной
недостаточности, включая вазодилататоры, длитель-
ную инотропную терапию, вспомогательное крово-
обращение и имплантацию искусственного сердца,
сделали возможным проведение пересадки сердца у
2/3 таких больных. При этом выживаемость свыше 1
года достшает 75-80%.

Основными показаниями для трансплантации
сердца являются дилатационная кардиомиопатия и
ИБС с обширными постинфарктными рубцовыми
изменениями и неоперабельной патологией коро-
нарных артерий.

При этом важны относительно молодой (<45 лет)
возраст и отсутствие противопоказаний к плановой
трансплантации сердца (удовлетворительная функ-
ция легких, печени, почек, отсутствие сахарного ди-
абета и очагов хронической инфекции).

КАРДИОГЕННЫЙ ШОК

Кардиогенный шок чаще всего развивается при
остром трансмуральном инфаркте миокарда в ре-
зультате снижения сократимости левого желудочка.
Причинами его могут быть также тахи- и брадиарит-
мии, нарушение внутрисердечной гемодинамики
(разрыв межжелудочковой перегородки и хорд, ша-
ровидный тромб в предсердии), тампонада сердца.
Для шока характерно нарушение микроциркуляции,
неспособность обеспечить адекватную перфузию
тканей, поддерживать метаболизм и функцию кле-
ток. Развивается гипоперфузия органов и генерали-
зованные нарушения регуляции и метаболизма усу-
губляют их дисфункцию. Характерно также развитие
таких осложнений, как синдром диссеминированно-
го внутрисосудистого свертывания, острая почечная
недостаточность, «шоковое легкое* При шоке раз-
виваются артериальная гипотония (систолическое
АД — 80 мм рт.ст. и менее), олигурия (мочи — 20
мл/ч и менее), появляется спутанность сознания и
нарушается периферический кровоток (бледность
кожи, снижение ее температуры). Важную роль в ле-
чении кардиогенного шока играет воздействие на его
причину: электроимпульсная терапия при тахиарит-
миях, электрокардиостимуляция при брадиаритмиях,
удаление жидкости из полости перикарда при тампо-
наде сердца, хирургическое лечение при разрывах
структур сердца. При истинном кардиогеннном шо-
ке, обусловленном нарушением сократительной
функции сердца, основой лечения является приме-
нение средств, оказывающих положительное инот-
ропное и прессорное действие (норадреналин, допа-
мин, изопротеренол и др.). Сердечные гликозиды у
таких больных неэффективны. При безуспешности
медикаментозной терапии прибегают к вспомога-
тельному кровообращению — контрпульсации

В развитии рефлекторного шока имеет значение

нарушение регуляции сосудистого тонуса, которое
приводит к депонированию крови и выходу жидкой
ее части в интерстициальное пространство. При этом
снижаются объем циркулирующей крови, приток
крови к сердцу и давление наполнения левого желу-
дочка. В таких случаях применяют плазмозамените-
ли реополиглюкин и т.п. Восстановление объема
циркулирующей крови может привести к быстрому
исчезновению симптомов шока. Глюкокортикоиды
при кардиогенном шоке в настоящее время не при-
меняют.

Симпатомиметические амины

Симпаюмиметические амины воздействуют на «-
и Р-адренорецепторы сосудов и p-адренорецепторы
сердца (табл. 11.34) и вызывают увеличение сократи-

Табл ица I 1.34

Влияние симпатомиметических аминов
на адренергические рецепторы

	Рецепторы		
Симптоматический агент	сосудов |		сердца
	«	Ё2_1	Р(
Норадреналин	++++		
Адреналин	++++	+	++
Допамин (интропин)	+ +	+ +	+
Изопротеренол	0	++++	++++
(изупрел, изадрин)			
Метоксамин	++++	0	0
Мегараминол	+	0	0
Мезатон	++ +	0	0
Эфедрин	+++	+	+

Примечание: (+++) и (+++-I-) — выраженное.

(++) — умеренное. (+) — слабое влияние;

О — не действует.

мости миокарда, сужение или расширение сосуда.

Гидротартрат норадреналина (норэпинефрин) яв-
ляется естественным химическим медиатором а- и
Р-адренорецепторов. Оказывает сосудосуживающее и
выраженное положительное инотропное действие.
Препарат увеличивает минутный объем сердца и АД.
В результате повышения АД улучшается кровоток в
коронарных артериях и сосудах голоьного мозга.
При применении препарата в низких дозах на пер-
вый план выступают эффекты стимуляции р-адрено-
рецепторов (положительное инотропное действие,
тахикардия, повышение автоматизма и возбудимости
миокарда), а в больших дозах — стимуляции «-адре-
норецепторов (вазоконстрикция, брадикардия). Для
устранения влияния норадреналина на «-адреноре-
цепторы, которое сопровождается спазмом перифе-
рических сосудов, его иногда комбинируют с фенто-
ламином. Норадреналин повышает потребление ми-
окардом кислорода и оказывает аритмогенное дей-
ствие.

Препарат вводят внутривенно капельно в физио-
логическом растворе или 5% растворе глюкозы. Вве-
дение и концентрацию норадреналина регулируют в

зависимости от уровня систолического АД, которое
должно повышаться до 100-110 мм рт.ст. Норадрена-
лин нельзя вводить внутримышечно и подкожно,
учитывая возможность развития некроза в месте
инъекции и трудности дозирования. Средние эффек-
тивные дозы норадреналина составляют 4-16
мкг/мин.

Применение норадреналина противопоказано при
полной предсердно-желудочковой блокаае, фторота-
новом, циклопропановом, хлороформном наркозе.

Изопротеренол (изадрин, новодрин) — синтетиче-
ский катехоламин, избирательно активирующим Р-
адренорецепторы миокарда и сосудов. Вызывает та-
хикардию, увеличивает сократимость миокарда и
минутный объем сердца, уменьшает давление напол-
нения желудочков, общее периферическое сосуди-
стое сопротивление, АД. Изопротеренол увеличивает
потребность миокарда в кислороде, улучшает пред-
сердно-желудочковую проводимость, снижает почеч-
ный кровоток. Препарат применяют при кардиоген-
ном шоке в случае нерезко выраженной артериаль-
ной гипотонии (АД около 80 мм рт.ст.), а также у
больных с тяжелой митральной или аортальной не-
достаточностью. Изопротеренол эффективен также
при брадиаритмиях и предсердно-желудочковой бло-
каде.

Изопротеренол вводят внутривенно капельно (0,5-
6 мкг/мин) в 5% растворе глюкозы. При увеличении
дозы препарата возможно чрезмерное учащение рит-
ма сердца и появление желудочковой экстрасисто-
лии. Аритмии обычно развиваются на фоне гипо-
или гиперкалиемии

Допамин (дофамин, интропин) является биологи-
ческим предшественником норадреналина. Стиму-
лирует «- и p-адренорецепторы и специфические до-
паминовые рецепторы. Влияние на «-адренорецеп-
торы менее выражено. Допамин повышает минут-
ный объем сердца в большей степени, чем норадре-
налин, но в меньшей степени, чем изопротеренол.
Препарат также увеличивает АД. Допамин обладает
уникальным по сравнению с другими симпагомиме-
тиками свойством: наряду с мощным инотропным
эффектом он оказывает дилатирующее действие на
сосуды почек, сердца, мозга и кишечника и улучша-
ет их кровообращение Положительное инотропное
действие препарата определяется избирательной сти-
муляцией р1-адренорецепторов миокарда, а вазоди-
латация — активацией допаминовых рецепторов. В
больших дозах допамин (около 0,5 мг/мин) влияет и
на «-адренорецепторы сосудов, вызывая вазокон-
стрикцию и увеличение общего периферического со-
судистого сопротивления и АД. Минутный объем
сердца при этом может даже снизиться.

Перед введением допамина необходимо восста-
новление объема циркулирующей крови, так как на
фоне гиповолемии сильнее проявляется его гипотен-
зивное действие. Центральное венозное давление
должно быть на уровне 100-150 мм вод.ст., давление
заклинивания в легочной артерии — 14-18 мм рт.ст.
Допамин применяют внутривенно по 50 мг в 250 мл
изотонического раствора хлорида натрия. Препарат
вводят капельно по 175 мкг/мин, постепенно увели-
чивая дозу до 300 мкг/мин. К наиболее частым по-

бочным реакциям допамина относятся экстрасисто-
лия, тахикардия, стенокардия. Противопоказания к
применению — тахиаритмии, феохромоцитома.

Добутамин — парагидроксибутиловый аналог изо-
протеренола, оказывающий прямое стимулирующее
действие на 0Г и 02-адренорецепторы. Добутамин не
изменяет почечный кровоток (в отличие от допами-
на), однако способен вызывать перераспределение
сердечного выброса в пользу миокарда и скелетных
мышц. В дозе до 10 мкг/кг-мин вызывает увеличение
минутного объема сердца, уменьшение общего и ле-
гочного сосудистого сопротивления и давления на-
полнения левого желудочка. Оказывает менее выра-
женное аритмогенное действие, чем допамин (табл.
11.35).

Таблица 1 1.35

Сравнительная характеристика гемодинамических
эффектов добутамина и допамина у больных с острой
сердечной недостаточностью

Препа- рат	Минут- ный объем сердца	АД	Давле- ние на- полне- ния ле- вого же- лудочка	ЧСС	Общее перифе- рическое сосуди- стое со- против- ление

Добутамин ТТ	<->

Допамин	ТТ	Т	Т Т

Добутамин и допамин можно комбинировать с
нитропруссидом натрия. Хотя эти препараты вызы-
вают снижение общего периферического сосудисто-
го сопротивления, АД меняется незначительно бла-
годаря существенному повышению ударного объема
сердца. Повышение потребности миокарда в кисло-
роде под действием инотропных средств частично
компенсируется за счет снижения преднагрузки ле-
вого желудочка под влиянием нитропруссида. Кроме
того, нитропруссид может нивелировать «-стимули-
рующий эффект больших доз допамина.

При шоке используют и другие лекарственные
средства, хотя они менее эффективны.

Адреналин (эпинефрин) оказывает стимулирующее
действие на а-адренорецепторы сосудов и на 0-адре-
норецепторы сердца. Вызывает дилатацию сосудов
скелетных мышц и сужает сосуды кожи и почек. В
дозе 0,25-0,30 мкг/кг-мин адреналин увеличивает си-
лу и частоту сердечных сокращений (стимуляция 0-
адренорецепторов миокарда) и снижает общее пери-
ферическое сосудистое сопротивление (в результате
преобладающего влияния на 0-адренорецепторы со-
судов). В больших дозах адреналин повышает общее
периферическое сосудистое сопротивление (преоб-
ладающее влияние на а-адренорецепторы сосудов) и
оказывает аритмогенное действие. Основной причи-
ной, ограничивающей применение адреналина при
кардиогенном шоке, является его способность вызы-
вать спазм сосудов почек, который приводит к сни-
жению почечного кровотока, клубочковой фильтра-
ции и экскреции натрия.

Мезатон (фенилэфрин) — синтетический адрено-

миметический препарат, оказывающий выраженное
стимулирующее действие на а-адренорецепторы и
вызывающий сужение артериол во всех сосудистых
областях. Препарат повышает АД, но не влиет на со-
кратимость миокарда. Спазм мелких перифериче-
ских сосудов может привести к ухудшению микро-
циркуляции во внутренних органах, а увеличение
посленагрузки — к снижению сердечного выброса и
усугублению ишемии, поэтому мезатон при кардио-
генном шоке не показан.

Глюкагон — полипептидный гормон, секретируе-
мый а-клеткам и поджелудочной железы. Активирует
аденилатциклазную систему через рецепторы, отлич-
ные от адренергических. Оказывает менее выражен-
ное положительное инотропное действие по сравне-
нию с таковым симпатомиметических аминов. Не-
редко вызывает серьезные побочные реакции, преж-
де всего рвоту, поэтому практического применения в
лечении кардиогенного шока не нашел. Побочные
реакции не проявляются во время наркоза. В связи с
этим глюкагон можно использовать для повышения
минутного объема сердца во время или после опера-
тивных вмешательств. Глюкагон подавляет моторику
желудочно-кишечного тракта и повышает экскре-
цию электролитов, стимулирует высвобождение свя-
занных жирных кислот, секрецию мозгового слоя
надпочечников, выработку инсулина, гликогенолиз
и гликонеогенез в печени, оказывает анорексигенное
действие. Назначают по 3-10 мг внутривенно. Поло-
жительный эффект препарата наступает через 3-4
мин и продолжается в течение 20-30 мин.

В последнее время появилась новая группа
средств, усиливающих инотропные свойства миокар-
да — увеличивающие чувствительность структур
сердца к внутриклеточному кальцию, — производные
пиридазина — левосимендан, пимобендан. Однако
пока имеются лишь первые предварительные (в
основном экспериментальные) данные об их эффек-
тивности и безопасности. Перспективность этих
средств покажет близкое будущее.

Плазмозаменители

У каждого больного, находящегося в состоянии
шока, следует измерить центральное венозное давле-
ние. При снижении его менее 100-120 мм вод.ст. по-
казано введение плазмозаменителей. По возможно-
сти лечение шока целесообразно проводить под
контролем диастолического давления в легочной ар-
терии, которое следует поддерживать на уровне 18-
20 мм рт.ст.

Для устранения гиповолемии предпочтительнее
использовать низкомолекулярный декстран (реопо-
лиглюкин), который не только увеличивает объем
циркулирующей жидкости и уменьшает вязкость
крови, но и оказывает дезагрегирующее действие на
форменные элементы крови, что способствует вое
становлению нарушенной микроциркуляции. Низ-
комолекулярным декстран вводят внутривенно по
150-200 мл в течение 10 мин. Если показатели цент-
ральной гемодинамики (центральное венозное дав-
ление, конечное диастолическое давление левого же-
лудочка, давление в легочной артерии) повышаются

незначительно и быстро снижаются ло исходного
уровня, необходимо продолжать инфузию до стаби-
лизации этих показателей.

Реополиглюкин является 10% раствором гидроли-
зованного декстрана, приготовленного на 0,9% рас-
творе хлорида натрия. Молекулярная масса препара-
та находится ниже уровня почечного порога филь-
трации, что обеспечивает выведение его из организ-
ма с мочой (до 60-70%) в течение 6-7 ч. Высокомо-
лекулярная часть препарата продолжает циркулиро-
вать в организме в течение нескольких дней, утили-
зируется ретикулоэндотелиальной системой или под-
вергается ферментативному гидролизу. Препарат
способен привлекать в кровяное русло жидкость из
интерстициальной ткани, что способствует быстрому
увеличению объема циркулирующей крови и повы-
шению АД. Реополиглюкин, обладая высокой реоло-
гической активностью, способен восстанавливать ка-
пиллярный кровоток, дезагрегировать слипшиеся
эритроциты, усиливать диурез и выводить из орга-
низма продукты метаболизма и токсины. Реакций на
вливание препарата практически не бывает.

Изотонический раствор хлорида натрия (физиоло-
гический) наиболее часто применяется для внутри-
венных вливаний при необходимости срочного вос-
полнения объема циркулирующем крови. Путем вве-
дения физиологического раствора можно восстано-
вить осмотическое давление плазмы, нормализовать
водно-солевой обмен, увеличить объем циркулирую-
щем жидкости и водные запасы организма в целом.
Хлорид натрия быстро выводится из организма поч-
ками.

При введении в организм жидкости следует конт-
ролировать диурез.

Необходимо корригировать и такие вторичные на-
рушения, как метаболический ацидоз, обусловлен-
ный изменением тканевого обмена и другими меха-
низмами (например, снижением секреции анионов
почками). Выраженный ацидоз не только способ-
ствует усугублению метаболических нарушений, но и
может извратить ответ на лекарственную терапию.
Если исключен респираторный ацидоз, а величина
pH снизилась до 7,0 и менее, под контролем pH кро-
ви вводят бикарбонат натрия.

Контрпульсация и другие подходы

Внутриаортальная баллонная контрпульсация —
один из видов вспомогательного кровообращения.
Применяется для лечения шока при отсутствии ги-
поволемии. Сама по себе контрпульсация не позво-
ляет устранить артериальную гипотонию, но в комп-
лексе лечебных мероприятий способствует стабили-
зации АД и позволяет использовать вазодилататоры.

Перспективным считают своевременное восста-
новление коронарного кровотока при инфаркте, ког-
да возможно ограничение ишемического поражения
миокарда с помощью тромболитиков или «механиче-
ских» методов (транслюминальная ангиопластика,
аорто-коронарное шунтирование). Целесообразно
начать лечение на догоспитальном этапе, чтобы до-
биться улучшения условий циркуляции по перифе-
рии очага ишемии, и активизировать эту терапию за

счет ускорения введения лечебной дозы (стрептоки-
j наза 1,5 млн за 30 мин, тканевый активатор плазми-
। ногена 100 мг за 60 мин).

АРИТМИИ

Сердечной клетке свойственны три основных
' электрофизиологических состояния: покой (диасто-
I ла, или поляризация), активация (деполяризация) и
возвращение в состояние покоя (реполяризация). В
диастолу (фаза 4) сердечная клетка обладает отрица-
тельным зарядом (80-90 мВ) — потенциалом покоя,
который создается за счет разницы концентрации
ионов калия внутри и вне клеток. Внутрклеточное
содержание ионов калия превышает внеклеточное в
30 раз. В период покоя клеточная мембрана непро-
ницаема для ионов натрия. В фазу активации (фаза
0) потенциал покоя несколько снижается до порого-
вого уровня, а затем быстро становится положитель-
ным (30 мВ) за счет быстрого поступления ионов на-
трия в клетку. Затем клетка возвращается в состоя-
ние покоя. В фазу ранней быстрой реполяризации
(фаза 1) в клетку поступают ионы хлора, в фазу мед-
ленной реполяризации (фаза 2) — ионы натрия, а в
фазу поздней реполяризации (фаза 3) происходит
интенсивный отток ионов калия из клетки. На ЭКГ
фазам 0-3 соответствует комплекс QRST (систола), а
фазе 4 — отрезок T-Q (диастола).

Причинами аритмий могут быть: 1) нарушение ав-
томатизма или образования импульса, 2) нарушение
проведения импульса, 3) их сочетание.

В сердце имеются клетки, способные генериро-
вать и проводить импульс, которые в фазе 4 спон-
танно деполяризуются. При снижении потенциала
покоя до порогового (критического) уровня возника-
ет потенциал действия, т.е. образуется электриче-
ский импульс, распространяющийся по проводящим
путям. Замедление фазы 4 ведет к нарушению авто-
матизма. При этом повышается или угнетается авто-
матизм в нормальном водителе ритма или повыша-
ется автоматизм в эктопическом или латентном во-
дителе ритма. Примерами аритмий, обусловленных
нарушением автоматизма, являются синусовая тахи-
кардия и брадикардия, асистолия, экстрасистолия.

Нарушение проводимости является более частой
причиной возникновения аритмий Нарушения про-
ведения включают в себя замедление или блокаду
проведения импульса (низкая его величина, сниже-
ние возбудимости волокон, прерывание путей прове-
дения), а также возврат возбуждения (re-entry) и од-
нонаправленную блокаду. Первый механизм лежит в
основе возникновения предсердно-желудочковой
блокады и блокады ножек пучка Гиса, второй — в
основе пароксизмальных тахикардий, мерцания
предсердий, фибрилляции желудочков и т.д.

В работе сердца выделяют рефрактерный период,
в течение которого возбудимость сердечных клеток
резко снижена. На ЭКГ ему соответствует интервал
Q-T (систола желудочков). Общий рефрактерный пе-
риод является суммой эффективного и относитель-
ного рефрактерных периодов. Во время эффективно-
го рефрактерного периода любые электрические сти-
мулы не могут вызвать потенциал действия, во вре-

мя относительного — потенциал действия вызывают '
более сильные, чем в норме, раздражители.

Существуют еще два коротких периода, во время 1
которых возбудимость сердца резко повышена. На
ЭКГ им соответствуют конечная часть зубца Т и зу-
бец U. В эти периоды потенциал действия могут вы-
звать даже очень слабые раздражители.

Механизмы аритмогенеза (по D. Zipes, 1988)

I.	Нарушение образования импульса

А. Автоматизм

I.	Нормальный автоматизм

(синусовая тахикардия или брадикардия, нс
соответствующие клинической ситуации)

2.	Нарушенный автоматизм
(возможное учащение ритма желудочков после
инфаркта миокарда)

Б. Возбудимость

I.	Ранняя реполяризация

(приобретенное удлинение QT с желудочковы-
ми аритмиями)

2.	Поздняя реполяризация
(некоторые гликозидные аритмии)
И. Нарушение проведения импульса

А. Блокада

I.	Блокада в одном или обоих направлениях без
возврата возбуждения (синоатриальная, пред-

сердно-желудочковая, блокада ножек предсер-
дно-желудочкового пучка, волокон Пуркинье)

2.	Блокада в одном направлении с возвратом
возбуждения (наджелудочковая тахикардия
при синдроме Вольфа — Паркинсона — Уай-
та, желудочковая тахикардия и др.)

III. Комбинированные нарушения

А. Взаимодействие между очагами автоматизма
(парасистолия)

Б Взаимодействие между очагами с измененными
автоматизмом и проводимостью.

Ангиаритмические лекарственные средства разделя-
ют на 5 групп:

I — хинидин и хинидиноподобные препараты (но-
вокаинамид, дизопирамид, аймалин, этмозин,
этаиизин);

II — местные анестетики (лидокаин, мексилетин,
тримекаин, токаинид, аллапинин. апринидин,
дифен ил гидантоин);

III	— р-алреноблокаторы;

IV	— препараты, увеличивающие длительность потен-
циала действия (амиодарон, бретилия тозилат);

V	— антагонисты кальция.

Характеристика их свойств представлена в табл.
11.36.

Таблица 11.36

Характеристика антиаригмическьх средств (по В.И. Метелице)

Механизм действия	1 руппы				
	1	1	II		III	IV	V
Влияние на проница- емость мембран для ионов	Уменьшение прони- цаемости для натрия	Увеличение проница- емости для калия	Эффект, как в 1 и II группах	Не влияют	Уменьшение медлен- ного тока кальция в клетку
Влияние на транс-	Замедление фазы 0.	Замедление фазы 0.	Замедление	Увеличение продол-	Влияние только на
мембранный потен- циал сердечной клет- ки  Электрофи эноло- гические свойства  сердца:	уменьшение наклона фазы 4, удлинение реполяризации	укорочение рсполя- ризании	фаз 4 и 0	жительности потен- циала действия	транспорт кальниз фазы деполяризации и реполяризаиии
автоматизм синусо- вого узла	оХ	0	X	01	X
эктопический  водитель ритма	X	X	1	0 X	X
возбудимость волокон	1  Пуркинье и миофи-  брилл		0	1	оТ	ОХ
Реактивность мембран Влияние на волокна Пуркинье	X	ОХ	X	0	0
ППД	Т	X	1	т	0
ЭРП	Т	X	X	т	0
Отношение ЭРП/ППД	т	Т	т	0	0
Скорость проведения (предсердно-желу- дочковый узел — волокна Пуркинье)	X	оТ  ЭКГ.	X	0	X
интервал Р — R	то	0	0	0	0
комплекс QRS Гемодинамика:	т	0	0	0	0
АД, минутный объем сердца	Значительно X	Незначительно X	Значительно 1	АД X	АД X
конечное диастоли- ческое давление в левом желудочке	Может Т	Не изменяется или слегка Т	Может Т		0

Примечание: 0 — без изменений, Т — увеличение; X — уменьшение; ППД — про юлжительноезь потенциала действия; ЭРП —
эффективный рефрактерный период.

Антиаритмические препараты I группы обладают
свойствами блокировать быстрые натриевые каналы.
По предложению Harrison (1981) 1-11 группу препа-
ратов подразделяют на 3 подгруппы. К 1А подгруппе
относят хинидин, новокаинамид, ритмилен и т.д.,
это умеренные репрессоры нулевой фазы, расширя-
ющие комплекс QRS, удлиняющие потенциал дей-
ствия и интервал Q-T, рефрактерный период, а в
больших концентрациях подавляющие проводи-
мость. Подгруппу IB составляют слабые репрессоры
нулевой фазы, они меньше, чем препараты IA под-
группы, влияют на комплекс QRS и проводимость,
ускоряют реполяризацию, несколько укорачивают
интервал Q-T и резко повышают порог фибрилляции
желудочков. К этой подгруппе относятся лидокаин,
тримекаин, аллапинин, мексилетин, апринидин, то-
каинид. Сильные репрессоры нулевой фазы состав-
ляют IC подгруппу (этмозин, этацизин, энкаинид,
лоркаинид, пропафенон). Эти препараты расширяют
комплекс QRS и подавляют проводимость уже в ма-
лых концентрациях, незначительно влияют на ско-
рость реполяризации, продолжительность интервала
Q-T и рефрактерность. •

Антиаритмические препараты I группы

Антиаритмические средства I группы угнетают ав-
томатизм синусно-предсердного узла и эктопическо-
го водителя ритма, возбудимость волокон Пуркинье
и миофибрилл, уменьшают скорость проведения им-
пульса через предсердно-желудочковый узел и во-
локна Пуркинье. Препараты этой группы вызывают
снижение минутного объема сердца и АД, повыше-
ние конечного диастолического давления левого же-
лудочка. При аритмии, обусловленной возвратом
возбуждения, они блокируют проведение импульса в
двух направлениях (рис. 21).

Хинидин снижает проницаемость клеточной мемб-
раны и нарушает транспорт ионов калия, натрия и

Рис. 21. Действие антиаритмических средств на ’’повтор-
ный вход” возбуждения в клетках Пуркинье.
Заштрихованный участок означает блокаду проведения
импульса.

кальция, оказывает антихолинергическое действие и
подавляет стимуляцию сердца катехоламинами. Хи-
нидин угнетает эктопические очаги возбуждения,
увеличивает продолжительность потенциала дей-
ствия и эффективный рефрактерный период, снижа-
ет скорость предсердно-желудочкового проведения,
укорачивает рефрактерный период предсердно-желу-
дочкового узла, повышает автоматизм синусно-пред-
сердного узла. Препарат снижает АД, а в больших
дозах оказывает отрицательное инотропное действие.

Биодоступность хинидина составляет 70-80%. При
приеме препарата до еды максимальная концентра-
ция его в крови достигается через 1-3 ч, после еды —
через 3-6 ч. При внутримышечном введении биодо-
ступность препарата составляет 85-90%, время до-
стижения максимальной концентрации в крови 1,5-
2 ч. Минимальная эффективная концентрация в
крови — 2,5±0,5 мкг/мл, максимальная — 5,8±0,9
мкг/мл. Токсические реакции появляются, если кон-
центрация препарата в крови превышает 10 мкг/мл.

При внутривенном введении хинидина конечный
объем его распределения равен 2,3±0,18 л/кг, пери-
од полувыведения — 7,3±0,3 ч, общий клиренс —
3,85±0,33 мл/мин.кг.

Хинидин на 80-90% связывается с альбумином.
При терапевтической концентрации (2-5 мкг/мл)
около 60% препарата связано с альбумином, а
остальная часть — с липопротеидами низкой плот-
ности. Хинидин быстро связывается тканями: в па-
ренхиматозных органах его концентрация в 20-30 раз
выше, чем в крови. Метаболизируется в печени. В
неизмененном виде с мочой выводится 20% хиниди-
на (почечный клиренс составляет 4,7 мл/мин кг), с
желчью — 5%. Основной путь метаболизма хиниди-
на — окисление с образованием 4 метаболитов. Ско-
рость образования 3-оксихинидина у людей
различна и зависит от активности окислительных
ферментов. Выделяют быстрых окислителей хиниди-
на (Т|/2 6,5 ч), медленных (Т^ от 6,5 до 10 ч) и
очень медленных (Т|/2 > Ю ч). Эффективность при-
менения хинидина у больных с различной актив-
ностью окислительных ферментов может отличаться.
У быстрых окислителей (57% европейцев) суточная
доза хинидина должна быть в 1,5-2 раза больше, чем
у медленных (37%), и в 2,3-3 раза больше, чем у
очень медленных (6%) (табл. 11.37).

Таким образом, для повышения эффективности

Таблица 11.37

Ориентировочные дозы хинидина для лечения и профи-
лактики аритмий (по Л.Е. Холодову и соавт , 1988)

Тип окисле- ния	Лечение			Профилактика		
	разовая доза, г	крат- ность прие- ма, ч	доза, г/сут	разовая доза, г	крат- ность прие- ма. ч	доза, г/сут
Быстрый 0,46	4 — 5	2,2 2,8	0,3	4 — 5	1,4  Медлен-	0.46	8	1,4	0,3	8	0,9  ный  Очень	0,46	12	0,9	0,3	12	0,6  медленный						

лечения можно определять скорость окисления хи-
нидина у больного либо регулярно определять кон-
центрацию препарата в крови.

Замедление выведения хинидина наблюдается при
застойной сердечной недостаточности, циррозе пе-
чени, гипоальбуминемии, тяжелом поражении по-
чек. У больных с застойной сердечной недостаточ-
ностью всасывание хинидина из мышц замедляется в
2 раза, уменьшается также биодоступность препара-
та при приеме внутрь. Рифампицин, дифенин, фено-
барбитал ускоряют биотрансформацию хинидина, в
то время как циметидин и метилдопа угнетают его
окисление. При применении хинидина в сочетании
с дигоксином в обычных дозах наблюдается измене-
ние фармакокинетики (элиминации, распределения
и связывания с белками) и повышение его концент-
рации в крови. Это приводит к развитию нежела-
тельных побочных и токсических эффектов.

Хинидин показан при мерцательной аритмии,
особенно после электроимпульсной терапии с целью
профилактики рецидивов; трепетании предсердий;
пароксизмальной наджелудочковой тахикардии; ча-
стой предсердной и желудочковой экстрасистолии;
желудочковой тахикардии.

Препарат нельзя применять при повышенной чув-
ствительности к нему, сердечной недостаточности,
значительной кардиомегалии, шоке, тромбоэмболии,
тяжелой почечной и печеночной недостаточности,
интоксикации сердечными гликозидами, предсерд-
но-желудочковой блокаде степени и острых
блокадах ножек пучка Гиса.

При лечении хинидином могут наблюдаться арте-
риальная гипотония, асистолия, фибрилляция желу-
дочков, предсердно-желудочковая блокада I-II1 сте-
пени, синусовая брадикардия, анорексия, тошнота,
рвота, понос, нарушения слуха, зрения, лихорадка,
крапивница, тромбоцитопения, пароксизмальная та-
хикардия при переходе мерцания в трепетание пред-
сердий с предсердно-желудочковым проведением
1:1. На ЭКГ признаками токсического действия хи-
нидина являются расширение комплекса QRS, удли-
нение интервала Q-T, депрессия сегмента ST и ин-
версия зубца Т, блокада ножек пучка Гиса.

Хинидин может быть использован для восстанов-
ления синусового ритма при пароксизме мерцания
предсердия. В первые 1-3 дня его назначают по 0,2 г
каждые 2 ч (суточная доза обычно составляет 1-2 г и
не должна превышать 3 г), а при отсутствии эффек-
та разовую дозу увеличивают до 0,4-0,6 г. После вос-
становления синусового ритма проводят поддержи-
вающую терапию (по 0,2-0,3 г 3-4 раза в сутки). При
предсердной и желудочковой экстрасистолии препа-
рат применяют по 0,2-0,3 г 3-4 раза в сутки, а при
частых пароксизмах желудочковой тахикардии — по
0,4-0,6 г через 2-3 ч. В стационаре препараты хини-
дина можно вводить внутривенно капельно (напри-
мер, хинидина глюконат — по 0,8 г в 40 мл 5% рас-
твора глюкозы).

Существуют препараты хинидина пролонгирован-
ного действия: хинидина сульфат (0,3 г), хинидина
глюконат (0,33 г), хинидина полигалактозонат (0,275
г), хинидина бисульфат или хинидиндурулес (0,25 г).

Таблица 11.38

Фармакокинетика и основные побочные эффекты антиаритмических средств

Показатель	Лидокаин	Хинидин	Новокаинамид	Дифенин	Пропранолот
Применение	Парентерально	Внутрь, паренте- рально	Внутрь, паренте- рально	Внутрь, паренте- рально	Внутрь, паренте- рально
Терапевтический уровень в плазме, мкг/мл	2-6	2-5	4-10	10-18	0,05-0,1
Биодоступ ность	Низкая	0,8 (0.4-0,9)	0,75-0,90	0,98	0,4
Плазменный кли- ренс, мл/минкг	10	4,7 (1,5-7)	11,8 0,3	(при линейной кинетике)	6-14
Объем распреде- ления, л/кг	1.3	3.0	2,2	0.5-0.8	3-4
Период полувы- ведения	108 мин	7,3 (6,5 — > 10)	2,5-4,7 ч	Зависит от дозы (8-60 ч)	2-4,5 ч (в/в)
Экскреция в не- измененном виде с мочой. %	5-20	(зависит от pH мочи)	50-80	5	5
Связывание с белками плазмы, %	40-80	80-90	15	88-96	9-96
Побочные эффекты	Действие на ЦНС	Действие на сердеч- но-сосудистую си- стему. желудочно- кишечный тракт, систему крови	Артериальная гипо- тония, иммунологи- ческие сдвиги	Действие на ЦНС, сердечно-сосуди- стую систему	Бронхоспазм, сни- жение сократимо- сти сердца, бради- кардия

Показатель	Бретилиум	Токаинид	Мексилетин	Дизопирамид
Применение	Внутрь, парентерально	Внутрь, парентерально	Внутрь	Внутрь, парентерально
Терапевтический уровень в плазме, мкг/мл	—	4-10	0,5-2,5	3-5
Биодоступность	Низкая	1	Высокая	0,83
Плазменный клиренс, мл/минкг	2,2	5	—	3,4
Объем распределения, л/кг	1,6	5	—	1,3
Период полувыведения, ч	9,8 (4-17)	12-24	12	5-6
Экскреция в неизмене- нном виде с мочой. %	Высокая	40 (20-70)	5-10	52
Связывание с белками плазмы, %	—	50	50-70	35-95 (зависит от концентрации в плазме)
Побочные эффекты	Артериальная гипото- ния, рвота, тошнота, боль в животе	Действие на ЦНС	Действие на ЦНС, сердеч но-сосудисту ю систему	Антихолинергическое влияние, кардиодепрес- сивный эффект  ( Продолжение)
Показатель	N -ацетил новокаинам ид	Верапамил	Амиодарон	Апринидин
Применение	Внутрь	Внутрь, парентерально	Внутрь	Внутрь
Терапевтический уровень в плазме, мкг/мл	10-20	100 мг/мл	1-2,5	1-2
Биодоступность	0,85	0,1-0.2	Низкая	Высокая
Плазменный клиренс, мл/мин-кг	3	15	0,22	2,6
Объем распределения, л/кг	1,5		6,5	71	3,7
Период полувыведения, ч	6-11	5	10-110	24
Экскреция в неизме- ненном виде с мочой, %	85	Низкая	1	1
Связывание с белками плазмы, %	10	90	98	85-95
Побочные з']хЬекты	Неизвестны	Снижение сократимости сердца, брадикардия	Отложение в радужку, нарушение функции шитовилной железы	Действие на ЦНС (тремор), агранулоцитоз

Их назначают по 1-2 таблетки 2-3 раза в сутки. Ки-
нилентин (хинидина бисульфат) при приеме внутрь
почти полностью всасывается в течение часа. Пери-
од полувыведения составляет 10 ч, максимальная
концентрация достигается через 1 ч.

Новокаинамид (прокаинамид, пронестил) — одно
из наиболее эффективных антиаритмических средств
1 группы. Как и хинидин, подавляет автоматизм эк-
топических водителей ритма и в меньшей степени
синусно-предсердного узла. Новокаинамид замедля-
ет также проводимость, что выражается в уменьше-
нии скорости нарастания потенциала действия (фаза
0) и его амплитуды за счет снижения проницаемости
мембран для ионов натрия. Замедление под действи-
ем новокаинамида выведения из клеток ионов калия
во время фазы медленной реполяризации приводит к
нарушению предсердно-желудочковой проводимо-
сти, увеличению продолжительности потенциала
действия в основном за счет увеличения продолжи-
тельности эффективного рефрактерного периода.
Последние эффекты приводят к предотвращению

аритмий, связанных с возвратом возбуждения.

Биодоступность новокаинамида составляет 85%,
препарат всасывается из желудка через 15-30 мин,
максимальная концентрация его в крови наступает
через 1 ч. После внутримышечного введения кон-
центрация достигает максимума через 15-60 мин.
Эффективная терапевтическая концентрация в кро-
ви составляет 4-10 мкг/мл (потенциально токсичес-
кая концентрация — 10 мкг/мл) (табл. 11.38). Эф-
фективность препарата прямо пропорциональна его
концентрации в крови. При терапевтических кон-
центрациях 15% препарата связывается с белками
плазмы, а остальная часть — с тканями (печень, поч-
ки, селезенка, легкие, мышцы).

Преимущественный путь биотрансформации пре-
парата — N-ацетилирование. Основным метаболи-
том является N-ацетилновокаинамид. У людей с
низкой скоростью ацетилирования скорость элими-
нации препарата составляет 4,4±0,3 ч, общий кли-
ренс — 583 мл/мин, а у людей с высокой скоростью
ацетилирования — 2,7±0,3 ч и 729 мл/мин соответ-

ственно. При приеме I г новокаинамида у медлен-
ных "ацетиляторов" концентрация его в плазме до-
стигает 4,2 мкг/мл, у быстрых — 2,7 мкг/мл.

N-ацетилновокаинамид медленнее выводится из
организма, чем новокаинамид, поэтому средняя кон-
центрация его в крови в 1,5 раза выше, чем новока-
инамида. N-ацетилновокаинамид оказывает одина-
ковое с новокаинамидом антиаритмическое дей-
ствие. У медленных "ацетиляторов" N-ацетилновока-
инамид может вызвать волчаночноподобный син-
дром, поэтому у них следует избегать длительного
применения новокаинамида.

До 90% новокаинамида выводится с мочой за счет
клубочковой фильтрации и канальцевой секреции.
До 50% новокаинамида выводится в неизмененном
виде, 8-14% в виде их дериватов, а 7,4-24% — в ви-
де других метаболитов. Через 6-8 ч с мочой выводит-
ся 50-60% препарата.

Фармакокинетика новокаинамида изменяется при
нарушении функции почек, сердца, печени. Период
полувыведения увеличивается в 3 раза при снижении
клубочковой фильтрации до 10 мл/мин, в 2 раза —
при снижении минутного объема сердца и пораже-
нии печени. У больных сердечной недостаточностью
и инфарктом миокарда препарат плохо всасывается
из желудочно-кишечного тракта, поэтому его следу-
ет вводить парентерально. У лиц пожилого возраста
дозу новокаинамида необходимо уменьшить.

Новокаинамид применяют внутрь, внутривенно и
внутримышечно. Внутривенно вводят в 5% растворе
глюкозы или изотоническом растворе хлорида на-
трия со скоростью 25-50-100 мг/мин или по 100 мг с
интервалом 5 мин. При шоке и сердечной недоста-
точности дозу уменьшают на 1/3. При поддержива-
ющей терапии препарат назначают внутрь по 0,25-
0,5 г каждые 3-4 ч или внутривенно со скоростью 2-
3 мг/мин. Обычная разовая доза при приеме внутрь
составляет 0,25-0,5 г, максимальная — 1 г, суточ-
ная — до 4 г; при внутримышечном или внутривен-
ном введении разовая доза равна 1 г, суточная — 3 г.

При инфаркте миокарда препарат следует вводить
внутримышечно, так как возможно развитие артери-
альной гипотонии, при угрожающих жизни аритми-
ях — медленно внутривенно.

Показания к назначению новокаинамида: все ви-
ды желудочковых аритмий (за исключением связан-
ных с интоксикацией дигиталисом),пароксизмы
мерцания и трепетания предсердий. При желудочко-
вой экстрасистолии назначают внутрь по 0,25-0,5 г
каждые 4-6 ч. При пароксизмальной желудочковой
тахикардии внутривенно вводят 0,2-0,5 г препарата
со скоростью 25-50 мг/мин или нагрузочную дозу в
10-12 мг/кг массы тела в течение 40-60 мин, далее
осуществляют поддерживающую инфузию со скоро-
стью 2-3 мг/мин. При достижении эффекта перехо-
дят на поддерживающую терапию — 0,25-0,5 г каж-
дые 3-4 ч. При пароксизме трепетания и мерцания
предсердий внутрь дают 1,25 г новокаинамида, через
1 ч — 0,75 г, далее — каждые 2 ч по 0,5-1 г. При не-
обходимости препарат вводят внутримышечно по
0,5-1 г, а далее через 6ч — внутривенно медленно по
0,2-0,5 г либо 10-20 мг/кг в течение 40-60 мин с по-
следующим поддерживающим капельным введением
2-3 мг/мин.

При внутривенном введении новокаинамида не-
редко развивается артериальная гипотония и даже
шок, поэтому наготове следует иметь симпатомиме-
тические амины (норадреналин, допамин, мезатон).

Новокаинамид противопоказан при предсердно-
желудочковой блокаде 11 и III степени, острой бло-
каде ножек пучка Гиса, синусно-предсердной блока-
де, выраженной сердечной недостаточности, шоке,
повышенной чувствительности к препарату.

N-ацетилновокаинамид является естественным
метаболитом новокаинамида, но обладает несколько
иными свойствами. Препарат угнетает образование
импульса в клетках эктопических очагов в желудоч-
ках и предсердиях, замедляет предсердно желудо-
чковую и внутрижелудочковую проводимость, удли-
няет рефрактерный период миокарда и проводящей
системы, не снижает сократительную функцию ми-
окарда.

N-ацетилновокаинамид быстро всасывается,
практически не метаболизируется в организме и в
неизмененном виде (до 85%) выводится с мочой С
белками плазмы связывается около 10% препарата.
Период полувыведения составляет 6 ч, в 2 раза пре-
вышая таковой новокаинамида. Отмечена прямая
связь между скоростью элиминации и клубочковой
фильтрацией (г=0.94), поэтому препарат следует
применять с осторожностью при поражении почек
(под контролем концентрации в крови)

Эффективная терапевтическая концентрация N-
ацетилновокаинамида в крови составляет 10-20
мкг/мл; увеличение ее в 2-3 раза не вызывает при-
знаков интоксикации.

Показания и противопоказания к применению N-
ацетилновокаинамида те же, что у новокаинамида,
но препарат менее эффективен при мерцании и тре-
петании предсердий.

N-ацетилновокаинамид назначают внутрь каждые
2-4 ч по 0,5-1 г до достижения эффекта (суточная до-
за — 1-2 г, у отдельных больных — 4-6 г). Поддер-
живающая доза составляет 0,25-0.5 г каждые 4-6 ч.
Внутримышечно препарат вводят каждые 4-6 ч по
0,5-1 г, а внутривенно — по 5-10 мл очень медленно
из-за возможности развития коллапса.

Дизопирамид (ритмодан, норпейс) обладает хини-
диноподобными свойствами. Блокируя быстрые на-
триевые каналы, дизопирамид уменьшает скорость
нарастания и амплитуду фазы 0 потенциала дей-
ствия, увеличивает его длительность, удлиняет реф-
рактерный период предсердий, предсердно-желудо-
чкового узла и желудочков. Дизопирамид способен
частично ингибировать вход кальция через клеточ-
ную мембрану в период фазы 2 потенциала действия,
оказывает местное анестезирующее действие, обла-
дает антихолинергическим свойством. Эффективен
при аритмиях, обусловленных возвратом возбужде-
ния. Уменьшает сократимость миокарда, повышает
общее периферическое сосудистое сопротивление.
При внутривенном введении дизопирамид не меня-
ет время восстановления синусно-предсердного узла
и время синусно-предсердного проведения, что по-
зволяет использовать его у больных с брадикардией.
Однако у больных с синдромом слабости синусного

узла дизопирамид вызывает, как правило, замедле-
ние синусно-предсердного проведения иногда
вплоть до блокады II степени, увеличение времени
восстановления синусно-предсердного узла. У от-
дельных больных степень увеличения времени вос-
становления синусно-предсердного узла может быть
значительной. Более того, отмечено крайне нежела-
тельное удлинение посттахикардиальной паузы у
больных с синдромом слабости синусного узла под
влиянием препарата. Следует избегать назначения
дизопирамида этим больным и соблюдать осторож-
ность при использовании дизопирамида у больных с
синусовой брадикардией. При появлении признаков
нарушения синусно-предсердного проведения необ-
ходимо прекратить применение препарата. Дизопи-
рамид не удлиняет интервал А-Н на электрограмме
пучка Гиса и, таким образом, практически не меня-
ет проведения в предсердно-желудочковом узле, в
том числе у больных с предсердно-желудочковой
блокадой 1-11 степени. Препарат увеличивает время
проведения по системе Гиса — Пуркинье (удлинение
интервала H-V), что ограничивает возможность его
использования при нарушениях внутрижелудочко-
вой проводимости.

Биодоступность дизопирамида составляет 70-85%,
период полувыведения — 5-6 ч, концентрация до-
стигает максимума через 0,5-3 ч, а достаточная тера-
певтическая концентрация (3-8 мкг/мл) сохраняется
в течение 4-5 ч. Почками выводится 40-60% препа-
рата в неизмененном виде и метаболиты, облада-
ющие слабой антиаритмической и атропиноподоб-
ной активностью (MOHo-N-деалкилированные мета-
болиты — 20%, неидентифицированные метаболи-
ты — 10%).

При приеме внутрь дизопирамид не подвергается
значительной биотрансформации при первичном
прохождении через печень. Препарат хорошо рас-
пределяется в органах и тканях, в том числе миокар-
де, но не проникает в ЦНС. При сердечной недоста-
точности всасывание дизопирамида в желудке замед-
ляется, увеличивается время его распределения,
уменьшается объем распределения и почечный кли-
ренс. При выраженной сердечной недостаточности
целесообразно увеличить интервалы между приемом
препарата с 6 до 8 ч во избежание токсических реак-
ций. При внутривенном введении наблюдаются два
пика концентрации в крови: через 2 мин и 4,5 ч. В
крови в связанном состоянии с альбумином нахо-
дится 35-95% препарата, степень связывания зависит
от его концентрации.

Имеется прямая связь между почечной элимина-
цией дизопирамида и величиной клубочковой филь-
трации, что диктует необходимость коррекции доз и
режима введения у больных с хронической почечной
недостаточностью. Терапевтическая концентрация
препарата в крови составляет 2,5-5 мкг/мл. Рифам-
пицин, дифенин, фенобарбитал ускоряют метаболи-
ческую трансформацию дизопирамида, а карбамазе-
пин, спиронолактон уменьшают его концентрацию в
крови.

Дизопирамид применяют внутрь по 0,1-0,2 г 4
раза в сутки (суточная доза — 1,0-1,2 г). В начале ле-

чения можно назначить нагрузочную лозу 0,3 г, а за-
тем давать больному по 0,1-0,15 г препарата каждые
6 ч. Внутривенно препарат вводят при инфаркте ми-
окарда в дозе 0,1-0,15 г в течение 5 мин (5 мг/кг). В
последующем через каждые 5 мин 4 раза вводят по 5
мг/кг, а затем в течение 3 ч проводят инфузию со
скоростью 1 мг/кгч и в дальнейшем до 18 ч — со
скоростью 0,4 мг/кгч.

Дизопирамид показан при монотопной и поли-
топной желудочковой экстрасистолии, аритмиях при
синдроме Вольфа — Паркинсона — Уайта, желудо-
чковой тахикардии. Его можно использовать при
плохой переносимости хинидина и новокаинамида.

Препарат противопоказан при кардиогенном шо-
ке и тяжелой сердечной недостаточности, особенно
связанной с кардиомиопатиями, при предсердно-же-
лудочковой блокаде II и III степени (при блокаде I
степени доза должна быть уменьшена), артериальной
гипотонии, глаукоме, аденоме простаты, хроничес-
кой почечной недостаточности.

Аймалин (гилуритмал, тахмалин) получен из алка-
лоидов раувольфии, но не обладает седативным и ги-
потензивным свойствами. Более эффективен проай-
малина битартрат (неогилуритмат). Аймалин дей-
ствует как стабилизатор мембран: уменьшает ско-
рость реполяризации и увеличивает длительность
фазы реполяризации потенциала действия. Угнетает
образование импульса в эктопическом очаге, удли-
няет рефрактерный период в предсердии и желудоч-
ках в большей мере, чем хинидин и новокаинамид.
Замедляет скорость проведения импульса в предсер-
диях, предсердно-желудочковом узле, желудочках.
При интоксикации препаратом расширяется зубец Р,
увеличиваются интервалы P-Q, QRST, Q-T. Препа-
рат подавляет аритмии, обусловленные возвратом
возбуждения. Не влияет на сократимость миокарда,
артериальный тонус, оказывает слабое 0-адренобло-
кирующее деиствие.

Аймалин плохо всасывается при приеме внутрь. В
отличие от него проаймалина битартрат хорошо аб-
сорбируется из желудочно-кишечного тракта. Пери-
од полувыведения аймалина составляет 15 ч, тера-
певтическая концентрация в крови — 200-300
мкг/мл.

Препарат назначают при пароксизмальных арит-
миях. Медленно внутривенно вводят 2 мл 2,5% рас-
твора аймалина (50 мг), при упорных аритмиях — от
2 до 6 мл внутривенно капельно в растворе глюкозы
или хлорида натрия, применяют препарат и внутри-
мышечно по 50 мг 3-6 раз в сутки.

Проаймалина битартрат назначают внутрь по 20
мг 3 раза в сутки, поддерживающая доза составляет
20-40 мг/сут.

Аймалин показан при пароксизме желудочковой
тахикардии, желудочковой экстрасистолии, парок-
сизмальных аритмиях при синдроме Вольфа — Пар-
кинсона — Уайта. При трепетании и мерцании пред-
сердий, аритмиях, при интоксикации сердечными
гликозидами препарат малоэффективен. Оказывает
выраженное действие при желудочковых аритмиях у
больных инфарктом миокарда. Может применяться
для профилактики аритмий.

Препарат нельзя вводить в вену при тяжелых на-

рушениях проводимости, артериальной гипотонии,
застойной сердечной недосточности.

Этмозин — производное фенотиазина. Обладает
мембраностабилизирующим свойством, блокируя
быстрый внутриклеточный ток натрия. Фармакоди-
намика этмозина аналогична таковой хинидина.
Препарат оказывает умеренное спазмолитическое и
антихолинергическое действие и не влияет на инот-
ропную функцию сердца. Биодоступность этмозина
составляет 38%. После приема внутрь 60% препарата
метаболизируется в печени. При внутривенном вве-
дении период полураспределения препарата состав
ляет около 3 мин, период полувыведения — 90 мин,
объем распределения — 100 л, общий клиренс — 0,7
л/мин. При приеме внутрь период полувыведения
составляет 94 мин, объем распределения — 560 л, об-
щий клиренс — 4 л/мин. При сердечной недостаточ-
ности клиренс препарата снижается и нарастает его
концентрация в крови.

Этмозин в организме подвергается окислению. По
скорости окисления среди больных можно выделить
быстрых, медленных и очень медленных "окислите-
лей" препарата. Период полувыведения у них состав-
ляет соответственно менее 3,5 ч, 3,5-6,5 ч и более
6,5ч.

Внутрь назначают по 0,3 г, а затем по 0,15-0,2 г
каждые 8 ч. Суточная доза составляет 0,6-0,8 г. Внут-
ривенно вводят по 50-150 мг (2-6 мл 2,5% раствора).

Этмозин показан при желудочковой и предсер-
дной экстрасистолии, пароксизмальной тахикардии,
аритмиях, при синдроме Вольфа — Паркинсона —
Уайта, трепетании и мерцании предсердий, парок-
сизмальной предсердно-желудочковой тахикардии.

Препарат малотоксичен, не влияет на сократи-
мость миокарда, редко вызывает артериальную гипо-
тонию и нарушения проводимости. Этмозин не сле-
дует применять в сочетании с ингибиторами МАО.

Диэтиловый аналог этмозина (этацизин) удлиняет
продолжительность рефрактерных периодов пред-
сердий и предсердно-желудочкового узла и увеличи-
вает время проведения импульса на всех уровнях
проводящей системы. Этацизин уменьшает амплиту-
ду быстрого натриевого тока, замедляет процессы
инактивации и реактивации быстрого натриевого то-
ка.

При внутривенном введении период полураспре-
деления этацизина составляет 4,5 мин, период полу-
выведения — 100 мин, объем распределения — 144 л,
общий клиренс — 0,8 л/мин. При приеме внутрь би-
одоступность составляет около 20%, период полуаб-
сорбции — 46 мин, объем распределения — 700 л,
период полувыведения — 134 мин, общий клиренс —
4 л/мин.

Этацизин вводят внутривенно в виде болюса по
50-100 мг в течение 5-7 мин. Для лечения желудоч-
ковой экстрасистолии — 0,45 мг/кг; для купирова-
ния наджелудочковых аритмий — 0,66 мг/кг, мерца-
ния предсердия — 0,93 мг/кг. Внутрь применяют по
0,05 г 3 раза в сутки.

К антиаритмическим средствам I группы относят
также препараты калия — панангин, аспаркам, хло-
рид калия

В I драже панангина содержится 0,158 г аспараги-

ната калия (соответствует 36,2 мг иона калия) и 0,14
г аспарагината магния (соответствует 11,8 мг иона
магния), в ампулах по 10 мл — 0,452 г аспарагината
калия (соответственно 100,3 мг иона калия) и 0,4 г
аспарагината магния (соответственно 33,7 мг иона
магния). Одна таблетка аспаркама состоит из равных
частей (по 0,175 мг) солей магния и калия. Хлорид
калия назначают в порошке и в виде 4% раствора для
инъекций.

Препараты калия вызывают снижение потенциала
покоя, уменьшение наклона кривой в фазе 4 и сни-
жают скорость проведения импульса в миофибрил-
лах.

Хлорид калия вводят внутривенно капельно в ви-
де так называемых поляризующих смесей. В их со-
став входит хлорид калия — 2-4 г, инсулин — 6-12
ЕД, 5% (или 10%) раствор глюкозы — 350 мл (или
250 мл), иногда добавляется кокарбоксилаза.

Панангин и аспаркам назначают по 2-3 драже 3
раза в сутки или по 10-20 мл в физиологическом рас-
творе внутривенно медленно или капельно. Эти пре-
параты могут заменить хлорид калия в составе поля-
ризующей смеси.

Препараты калия показаны при аритмиях, связан-
ных с гипокалиемией, интоксикацией сердечными
гликозидами, и противопоказаны при почечной не-
достаточности.

Антиаритмические препараты II группы

Местные анестетики в отличие от хинидина
уменьшают рефрактерный период, не изменяют ли-
бо повышают скорость проведения импульса, не
влияют на сократимость миокарда.

Лидокаин (ксилокаин, ксикаин) ускоряет реполя-
ризацию, уменьшая продолжительность фазы 2 и
увеличивая наклон кривой в фазах 2 и 3 без значи-
тельного изменения максимальной амплитуды по-
тенциалов покоя и действия. Фаза 0 не меняется.
Лидокаин угнетает фазу 4 деполяризации в волокнах
Пуркинье, ослабляя их автоматизм, уменьшает эф-
фективный рефрактерный период, Лидокаин эффек-
тивен при аритмиях, обусловленных возвратом воз-
буждения. Не влияет на электрофизиологические
свойства предсердий и сократимость миокарда
(лишь при введении больших доз возможно сниже-
ние минутного объема сердца).

При приеме внутрь препарат претерпевает интенсив-
ную биотрансформацию при первом прохождении
через печень, где диэтилируется и гидролизируется
Биодоступность его низкая. Около 70% принятого
внутрь препарата выводится с мочой в виде метабо-
лита и 3% — в неизмененном виде. Лишь 35% лидо-
каина при приеме внутрь определяется в системном
кровообращении, от 10 до 40% препарата связывает-
ся с альбумином и остальная часть — с кислым аг
гликопротеидом. При внутривенном введении лидо-
каина выявляется двухфазность изменения ею кон-
центрации в крови. Первая, быстрая фаза связана с
распределением препарата в крови, тканях и в мень-
шей мере — с его метаболизмом, Т|/2а составляет
около 10 мин. Вторая фаза отражает метаболизм пре-
парата в печени, его распределение в организме, а

также элиминацию (Т|/2р равен 1,5 ч). Это время со-
ответствует достижению стационарной концентра-
ции в крови. После однократного введения постоян-
ная концентрация в крови наступает через 6-8 ч. Те-
рапевтическая концентрация лидокаина — 1,4-6
мкг/мл.

Основной путь метаболизма лидокаина — окисле-
ние ароматического кольца с последующей конъюга-
цией в сульфаты. Метаболизм в микросомах печени
происходит очень быстро и зависит от величины пе-
ченочного кровотока. Метаболиты лидокаина могут
вызывать головокружение, онемение языка, наруше-
ние сознания, судороги.

У больных сердечной недостаточностью повыша-
ется уровень лидокаина в крови в результате умень-
шения объема распределения и клиренса препарата,
снижения печеночного кровотока. Фармакокинетика
лидокаина изменяется также при циррозе печени и
хронической почечной недостаточности (табл
11.39).

Таблица 11.39
Фармакокинетика лидокаина

при некоторых патологических состояниях

Вил патологии	т 1/2	Vd	Общий клиренс	Концен- трация в крови
Пиррол печени	Увеличе- ние в 3 раза	Увеличе- ние на 50%	Снижение в 2 раза	+ +
ХПН	+	+	+	+
Сердечная недоста- точность	Увеличе- ние в  1,5-2 раза	Уменьше- ние на 50%	Снижение в 1,5-2 раза	++

Примечание: t-ч- — значительные, + — умеренные изменения,
ХПН — хроническая почечная недостаточность.

Изопротеренол и глюкагон ускоряют метаболизм
лидокаина, а p-адреноблокаторы и циметидин за-
медляют его.

Лидокаин применяют внутривенно и внутримы-
шечно. Начальную дозу (80-120 мг) внутривенно
вводят струйно, через 30 мин — еще 40 мг струйно,
а затем капельно. Лидокаин (60, 80 или 120 мг) рас-
творяют в 50 мл физиологического раствора и вводят
со скоростью 17 капель, или 50 микрокапель, в ми-
нуту (соответственно 1, 1,35 и 2,4 мг/мин). Всего за
сутки вводят 1200 мл раствора. При таком режиме
инфузии удается поддержать в крови терапевтичес-
кую концентрацию лидокаина — от 1,2 до 5 мкг/мл
(адекватная доза составляет 1-2 мг/кг). При достиже-
нии эффекта продолжают поддерживающее лечение
(1 мг/мин), а при его отсутствии увеличивают дозу
до 1,35 или 2,4 мг/мин. Внутримышечно лидокаин
вводят по 600 мг каждые 3 ч. Прибегают и к комби-
нированному приему: сначала внутривенно вводят 80
мг лидокаина (2 мл 2% раствора) и внутримышечно
400 мг, а затем каждые 3 ч внутримышечно по 400-
600 мг. (В.И.Метелица). В таблетках препарат, как
правило, не используется.

Лидокаин показан для лечения желудочковой эк-
страсистолии при остром инфаркте миокарда, для
профилактики фибрилляции желудочков сердца. Его
нельзя применять вместе с хинидином, при синдро-
ме слабости синусного узла, предсердно-желудочко-
вой блокаде II и III степени.

Тримекаин — отечественный аналог лидокаина,
выпускается в ампулах, содержащих по 2 мл 2% рас-
твора.

Фармакодинамика тримекаина аналогична тако-
вой лидокаина, хотя препарат несколько менее эф-
фективен, чем лидокаин, при желудочковой экстра-
систолии типа R/Т. Фармакокинетика препарата
также сходна с таковой лидокаина. Период полувы-
ведения составляет около 3 ч. Тримекаин вводят по
80-120 мг струйно, а затем со скоростью 2 — 3
мг/мин.

Мексилетин (мекситил) близок лидокаину, но об-
ладает большей противосудорожной активностью.
Мексилетин более эффективен при желудочковой
аритмии, вызванной передозировкой сердечных гли-
козидов, он не влияет на предсердно-желудочковую
проводимость, частоту сердечных сокращений, об-
щее периферическое сосудистое сопротивление, не-
значительно повышает внутрижелудочковую прово-
димость.

Препарат хорошо всасывается в желудке, его би-
одоступность составляет 80-87%, при приеме внутрь
концентрация достигает максимума через 2 ч. Пери-
од полувыведения — около 12 ч. При суточной дозе
0,6-1 г терапевтическая концентрация поддерживает-
ся на уровне 0,5-2,5 мкг/мл. С белками плазмы свя-
зывается 50-70% препарата. Мексилетин интенсивно
метаболизируется в печени путем ароматического и
алифатического гидроксилирования с образованием
8 метаболитов, которые представляют собой окис-
ленные соединения и спирты. Рифампицин, дифе-
нин, курение табака ускоряют метаболизм препара-
та. Около 10% его выводится с мочой в неизмен-
енном виде. Клиренс препарата — 5 мл/мин-кг.

У больных острым инфарктом миокарда период
полувыведения препарата увеличивается до 12-14 и
даже до 24 ч, вдвое снижается общий клиренс. Эти
изменения связаны преимущественно со снижением
печеночного клиренса препарата. У больных с за-
стойной сердечной недостаточностью увеличивается
период полувыведения и снижается объем распреде-
ления. Выявлена корреляция между снижением ми-
нутного объема сердца и найденными изменениями.

Существуют два варианта приема препарата
внутрь: 1) нагрузочная доза — 0,4-0,6 г, а затем по
0,15-0,35 г через 8 ч; 2) по 0,25 г через 8 ч.

Внутривенно мексилетин вводят по 0,15-0,25 г в
течение 5 мин (2-3 мг/кг), а затем 0,25 г в течение 30
мин, далее внутривенно капельно 0,25 г в течение 2,5
ч, 0,5 г в течение 8 ч, поддерживающая доза состав-
ляет 0,5-1,0 г в течение 24 ч. Интервалы между вве-
дениями мексилетина и его дозы следует увеличить у
больных острым инфарктом миокарда, застойной
сердечной недостаточностью, поражением печени и
почек, у лиц пожилого возраста.

Мексилетин показан при желудочковой экстраси-
столии и тахикардии, состоянии после фибрилляции
желудочков сердца.

Все противопоказания к применению мексилети-
на относительные: выраженная брадикардия, син-
дром слабости синусного узла, выраженная сердеч-
ная, печеночная и почечная недостаточность, пар-
кинсонизм.

Дифенилгидантоин (дифенин, дилантин, фенито-
ин) — противосудорожное средство, обладающее
мембраностабилизирующими свойствами. Влияет на
трансмембранный ток натрия и калия, в частности,
снижает выход калия из клеток миокарда под вли-
янием дигоксина. Дифенин уменьшает длительность
потенциала действия и эффективного рефрактерного
периода (при этом интервал Q-T укорачивается или
не изменяется), повышает скорость проведения им-
пульса в предсердно-желудочковом узле, подавляет
эктопическую возбудимость желудочков и предсер-
дий, связанную с воздействием гликозидов. Препа-
рат оказывает отрицательное инотропное действие,
может вызвать снижение АД, улучшает коронарный
кровоток.

Биодоступность препарата при приеме внутрь со-
ставляет 98%. В плазме крови около 10% дифенина
находится в несвязанном виде. 35-60% препарата вы-
водится с мочой, причем 5% — в неизмененном ви-
де. Метаболизм дифенина происходит в печени (гид-
ролиз, конъюгация с глюкуроновой кислотой и суль-
фатом), после чего он выводится с желчью. Терапев-
тическая концентрация колеблется от 8 до 18
мкг/мл. Период полувыведения препарата зависит от
дозы и составляет 8-60 ч.

На биотрансформацию дифенина в печени влия-
ют интенсивность кровотока, некоторые лекарствен-
ные препараты (противотуберкулезные средства,
хлорпромазин, эстрогены, варфарин, дикумарол,
барбитураты).

Дифенин назначают внутрь: в 1-е сутки — 1 г, на
2-е и 3-и сутки — 0,5-0,6 г, поддерживающая доза —
0,3-0,5 г.

В экстренных случаях 0,2-0,3 г препарата вводят
внутривенно, затем по 0,05-0,1 г каждые 5 мин (ско-
рость введения 25 мг/мин), общая суточная доза со-
ставляет 1 г. На 2-4-й день внутривенно вводят 0,4-
0,5 г препарата.

Дифенин показан при аритмиях, обусловленных
интоксикацией сердечными гликозидами, аритмиях
центрального генеза, аритмиях, связанных с анесте-
зией, возникающих во время операций на сердце.

Аллапинин является оригинальным отечественным
препаратом, полученным из растения аконита бело-
устого. Биодоступность его равна 39%. При внутри-
венном введении и при приеме внутрь период полу-
выведения препарата составляет 1-1,2 ч, объем рас-
пределения — соответственно 42 и 690 л. Препарат
подвергается интенсивной пресистемной биотранс-
формации. Активный метаболит дезацетилаппакони-
тин имеет большой период полураспределения и по-
лувыведения (до 1,5 ч при внутривенном введении и
до 5 ч при приеме внутрь). Максимальный антиарит-
мический эффект препарата наблюдается при
внутривенном введении через 2 ч, а при приеме
внутрь — через 4-5 ч. Суточная доза препарата — 75-
150 мг.

Применяют при наджелудочковых и желудочко-
вых аритмиях в основном для их профилактики.

Имеет некоторые преимущества перед хинидином,
мексилетином, пропранололом.

Аллапинин вызывает замедление предсердно-же-
лудочковой и внутрижелудочковой проводимости, не
влияет на величину интервала Q-T, частоту сердеч-
ных сокращений и АД. У 1/3 больных, получающих
аллапинин, наблюдаются головная боль, головокру-
жение, диплопия, обусловленные проникновением
препарата через гематоэнцефалический барьер. Эти
реакции проходят при уменьшении дозы препарата.

Один из 3 основных метаболитов обладает гипо-
тензивной активностью. При длительном примене-
нии препарата отмечено удлинение периода полувы-
ведения. При почечной недостаточности период по-
лувыведения увеличивается в 2-3 раза, а при цирро-
зе печени — в 3-10 раз.

Назначают аллапинин по 0,025 г 3 раза в сутки,
затем по 0,05 г 3-4 раза в сутки.

Лоркаинид относится к препаратам местноанесте-
зирующего действия. Биодоступность препарата хо-
рошая, метаболизируется он преимущественно в пе-
чени (N-деалкилирование), выводится в основном с
желчью.

Лоркаинид применяют при упорных желудочко-
вых аритмиях внутривенно по 2 мг/кг или внутрь по
0,3-0,6 г/сут. Среди побочных эффектов отмечают
расширение комплекса QRS и увеличение интервала
P-Q при применении больших доз препарата.

Новым антиаритмическим препаратом является
токаинид. Биодоступность препарата хорошая, дей-
ствие начинается через 60-90 мин после приема
внутрь, период пол у вы ведения составляет 12-24 ч,
что позволяет назначать его 2 раза в сутки. Токаинид
применяют по 0,2-0,4 г каждые 8-12 ч. Терапевтиче-
ская концентрация в плазме составляет 3,5-10
мкг/мл. Препарат эффективен при желудочковых
аритмиях, резистентных к хинидину, новокаинами-
ду, пропранололу, дизопирамиду, или при неперено-
симости этих препаратов. Побочные явления (тош-
нота, рвота, потеря аппетита, светобоязнь, голово-
кружения, тремор рук, нервозность, спутанность со-
знания, сердцебиение, кожная сыпь) встречаются
редко.

Пропафенон (профенан) — высокоэффективное
антиаритмическое средство с местноанестезирую-
щим и мембраностабилизирующим действием. Пре-
парат частично блокирует бета-адренергические ре-
цепторы и кальциевые каналы. Он продлевает по-
тенциал действия и эффективный рефрактерный пе-
риод, увеличивает порог чувствительности таким об-
разом, что тормозится трансмембранный выход на-
трия в начале потенциала действия.

Биодоступность препарата хорошая, период полу-
выведения составляет 5 ч, обший объем распределе-
ния — 3,6±2,1 л/кг, обший клиренс 11 ±5 мл/мин кг.

До?а препарата должна подбираться индивидуаль-
но под наблюдением кардиолога, частым контролем
ЭКГ и артериального давления, особенно при внут-
ривенном применении.

Внутривенно препарат вводят в дозе 0,5-10 мг на
1 кг массы тела, медленно, в течение 3-6 мин. При
необходимости дозу препарата можно повторить че-
рез 90-120 мин. Общая суточная доза — 560 мг.

7 Клиническая фармакопогия и фармактсрапия

193

Наиболее оптимальная суточная доза при приеме
внутрь — 300-450 мг (150 мг 2-3 раза в день). В неко-
торых случаях необходимо увеличить суточную дозу
до 900 мг при регулярном контроле ЭКГ.

Препарат назначают для профилактики и лечения
всех форм желудочковых и наджелудочковых арит-
мий.

Препарат противопоказан при выраженной сер-
дечной недостаточности, кардиогенном шоке (за ис-
ключением обусловленного аритмией), тяжелой бра-
дикардии, предшествующих нарушениях проведения,
синдроме слабости синусового узла (синдром “тахи-
кардии-брадикардии”), нарушениях электролитного
баланса, тяжелых обструктивных заболеваниях лег-
ких, выраженной гипертонии, тяжелой миастении.

Апринидин применяют для купирования и профи-
лактики желудочковых аритмий, резистентных к
другим средствам, и фибрилтяции желудочков. Пе-
риод полувыведения препарата составляет 24 ч, по-
этому его назначают 1-2 раза в сутки по 0,1 г. Внут-
ривенно вводят по 0,2-0,4 г/сут.

Среди побочных явлений следует отметить тре-
мор, атаксию, головокружения, агранулоцитоз, холе-
стаз с желтухой. Производным апринидина, лишен-
ным побочных свойств, является моксапринидин,
который по механизму действия аналогичен априни-
дину. Препарат применяют по 0,2-0,4 г внутривенно
или по 0,1-0,2 г/сут внутрь.

Антиаритмические препараты III группы

К этой группе относятся Р-адреноблокаторы.
Наибольшее распространение в лечении аритмий
получили пропранолол (анаприлин, индерал, обзи-
дан), окспренолол (тразикор), алпренолол (аптин),
пиндолол (вискен).

Препараты этой группы уменьшают автоматизм
предсердий и желудочков, снижают наклон кривой в
фазе 0 трансмембранного потенциала, замедляют
предсердно-желудочковую проводимость, уменьша-
ют время реполяризации.

Пропранолол вводят внутривенно по 1 мг в тече-
ние 1-2 мин, далее через каждые 25 мин дозу увели-
чивают на 1 мг до купирования приступа. Общая до-
за препарата не должна превышать 20 мг. Внутрь его
назначают по 10-30 мг 3-4 раза в сутки.

Тразикор вводят внутривенно медленно в дозе 2-
4 мг, а внутрь — по 20-40 мг 3 раза в сутки.

Инфузия вискена в вену проводится медленно
(доза составляет 0,4-1 мг), внутрь препарат принима-
ют по 10-30 мг/сут.

Аптин вводят внутривенно в дозе 2 мг, повторно
вводят ту же или большую дозу, доводя ее до 5-10 мг.
Внутрь препарат принимают по 25-50-100 мг 3-4 раза
в сутки.

Препараты III группы назначают при наджелудоч-
ковой тахикардии, трепетании и мерцании предсер-
дий, аритмиях при синдроме WPW, желудочковой
экстрасистолии.

Антиаритмические препараты IV группы

Препараты этой группы обладают антиадренерги-
ческими свойствами и не влияют на мембраны.

Бретилия тозилат (орнид) блокирует постгангли-
онарную симпатическую передачу импульса и вы-
свобождает норадреналин в постганглионарных во-
локнах. Бретилия тозилат укорачивает потенциал
действия и эффективный рефрактерный период, по-
вышая переход ионов калия из клетки во внеклеточ-
ное пространство во время реполяризации, не изме-
няет скорости проведения импульса по волокнам
Пуркинье, блокирует возврат возбуждения.

Антиаритмическое действие начинается через 6 ч
после внутривенного введения препарата. Через 20-
30 мин снижает АД. Продолжительность антиарит-
мического действия — 12 ч. Пик концентрации в
плазме крови определяется через 1-2 ч. Период по-
лувыведения составляет около 10 ч.

Бретилия тозилат вводят внутримышечно по 2-4
мг/кг. Препарат показан при желудочковой тахикар-
дии и желудочковой экстрасистолии, не поддающих-
ся лечению другими препаратами.

Бретилий противопоказан при остром нарушении
мозгового кровообращения, артериальной гипото-
нии, тяжелой почечной недостаточности.

Амиодарон (кордарон) оказывает антиадренерги-
ческое действие, увеличивает продолжительность по-
тенциала действия, рефрактерный период в допол-
нительном пучке, предсердно-желудочковом узле и
пучке Гиса.

Метаболизм амиодарона происходит в печени, где
от его молекул отщепляется йод. Препарат выводит-
ся преимущественно с желчью, в меньшей степе-
ни — с мочой. Амиодарон способен кумулироваться
в организме.

Амиодарон применяют при пароксизмальных
аритмиях. Его вводят в вену медленно по 0,3-0,45 г,
а затем капельно в течение 2 ч вводят еще 0,3 г. По-
вторно внутривенно капельно препарат вводят через
24 ч в дозе 0,45-1,2 г в 5% растворе глюкозы. Внутрь
назначают по 0,4-0,6 г/сут в течение 1-2 недель, а за-
тем в поддерживающей дозе (0,2 г/сут) с перерывом
2 дня в неделю.

Амиодарон показан при наджелудочковой арит-
мии, связанной с возвратом возбуждения, особенно
при синдроме WPW, трепетании и мерцании пред-
сердий, желудочковой тахикардии и экстрасистолии.

Препарат противопоказан при синусовой бради-
кардии, синусно-предсердной и предсердно-желудо-
чковой блокадах, блокадах ножек пучка Гиса, кол-
лапсе, бронхиальной астме, гипер- и гипотиреозе.

Среди побочных явлений следует отметить отло-
жение пигмента в роговой оболочке глаза. При дли-
тельном применении кордарона возможно развитие
токсического альвеолита, нарушений функции щи-
товидной железы.

Антиаритмические препараты V группы

К этой группе относят антагонисты кальция.

Верапамил (изоптин, финоптин) селективно тор-
мозит трансмембранный ток кальция внутрь сердеч-
ной клетки. Препарат не влияет на скорость деполя-
ризации и реполяризации в предсердии, желудочке и
волокнах Пуркинье, уменьшает спонтанную актив-
ность синусно-предсердного узла, блокирует цирку-

ляцию импульса при аритмиях, связанных с возвра-
том возбуждения, несколько снижает сократимость
мышечных волокон.

Верапамил применяют внутривенно и внутрь.
Внутривенно вводят обычно болюс из расчета 0,15
мг/кг массы тела (5 мг) в течение 1 мин, затем при
необходимости можно ввести препарат повторно че-
рез 30 мин в той же дозе. Поддерживающую инфузию
проводят со скоростью 0,005 мг/кгмин. Внутрь на-
значают по 80-120 мг 3 раза в сутки.

Верапамил назначают при пароксизмальной над-
желудочковой тахикардии, связанной с возвратом
возбуждения в области предсердно-желудочкового
узла. При такой аритмии препарат более эффективен,
чем новокаинамид и p-адреноблокаторы. Препарат
назначают также при предсердной экстрасистолии.

Верапамил противопоказан при тяжелой сердеч-
ной недостаточности, предсердно-желудочковой бло-
каде, синдроме слабости синусного узла, артериаль-
ной гипотонии, брадикардии. Препарат не следует
применять в сочетании с p-адреноблокаторами и ди-
зопирамидом.

Выбор антиаритмических средств

При лечении аритмий большое значение имеет
воздействие на основное заболевание (применение
тиреостатических средств при гипертиреозе, комис-
суротомия при митральном стенозе, антиангиналь-
ные средства при ишемии миокарда) и устранение
провоцирующих факторов (алкоголь, употребление
крепкого чая, кофе, тяжелая физическая нагрузка).
При возникновении аритмий в связи с прогрессиро-
ванием сердечной недостаточности необходима адек-
ватная терапия вазодилататорами, мочегонными
средствами, сердечными гликозидами. Аритмия, раз-
вивающаяся при артериальной гипотонии, может
быть устранена при повышении АД, например, при
введении мезатона. Нарушение ритма, связанное с
эмоциональным стрессом, поддается лечению седа-
тивными средствами. При выборе лекарственных
средств необходимо учитывать вид и механизм разви-
тия аритмии, ее причину, тяжесть основного заболе-
вания, наличие нарушений гемодинамики, сопут-
ствующих заболеваний, влияющих на фармакокине-
тику и фармакодинамику антиаритмических препара-
тов, возможность взаимодействия их с другими пре-
паратами и побочных реакций и т.д. Так, верапамил
эффективен только при наджелудочковых, а лидока-
ин — при желудочковых нарушениях ритма, в то вре-
мя как амиодарон может быть с успехом использован
при обоих видах аритмий. При остром инфаркте ми-
окарда желательно применение лидокаина (не оказы-
вает отрицательное инотропное действие), при ги-
пертрофической кардиомиопатии — амиодарона
(снижает риск внезапной смерти), при интоксикации
сердечными гликозидами — дифенилгидантоина
(устраняет нарушение предсердно-желудочковой
проводимости). В последнем случае в развитии арит-
мий важную роль играет гипокалиемия, для устране-
ния которой используют препараты калия. При арит-
миях другого генеза эти препараты малоэффективны.

Многие антиаритмические средства оказывают от-
рицательное инотропное действие, поэтому их следу-
ет с осторожностью применять при сердечной недо-
т

статочности. Следует принимать во внимание и воз-
можность снижения биодоступности некоторых пре-
паратов, например, p-адреноблокаторов, при сердеч-
ной недостаточности в результате нарушения их вса-
сывания в желудочно-кишечном тракте. При пече-
ночно-клеточной недостаточности необходимо
уменьшить дозу хинидина, пропранолола, лидокаина,
при почечной — новокаинамида, дифенина, дизопи-
рамида, апринидина, бретилия тозилата. Препараты
калия при почечной недостаточности вообще проти-
вопоказаны, учитывая высокий риск развития гипер-
калиемии.

С особой осторожностью следует подходить к ле-
чению аритмий у людей пожилого возраста, у кото-
рых антиаритмические средства могут вызывать по-
бочные реакции даже в терапевтических дозах. Для
профилактики пароксизмальных аритмий лекар-
ственные средства назначают внутрь, а для купирова-
ния — чаще парентерально. Если пароксизм тахи-
аритмии сопровождается резким нарушением гемо-
динамики (отек легких, шок), прибегают к электро-
импульсной терапии.

Следует учитывать, что некоторые нарушения рит-
ма далеко не во всех случаях требуют лечения. Так,
при частых пароксизмах мерцания предсердия у
больных с тяжелым митральным стенозом или пожи-
лых людей, страдающих ИБС, антиаритмические
средства обычно малоэффективны и не позволяют
предотвратить рецидивы аритмий. В таких случаях
мерцание предсердий переводят в постоянную форму
с помощью дигоксина, который назначают внутрь.
Не всегда обоснована активная антиаритмическая те-
рапия и при предсердной экстрасистолии, которая не
имеет большого прогностического значения. В то же
время при желудочковой тахикардии следует исполь-
зовать все возможности для восстановления синусо-
вого ритма, учитывая риск развития фибрилляции
желудочков. Достаточно сложно бывает оценить не-
обходимость лекарственной терапии при желудочко-
вой экстрасистолии. Для оценки ее прогностической
значимости используют классификацию Лауна и
Вольфа, предложенную в 1971 г. (табл. 11.40). При
желудочковой экстрасистолии низких степеней (гра-
даций) лекарственные средства обычно не назнача-
ют, за исключением особых случаев (например, эк-
страсистолия при остром инфаркте миокарда).

Таблица 1 1.40

Классификация желудочковых аритмий по Лауну и Вольфу

Степень	Аритмии

0 Нет аритмий

1	Менее 30 монотонных желудочковых .экстрасистол в
час при длительной (суточной) регистрации ЭКГ; воз-
никновение I или менее I желудочковой экстрасисто-
лы в минуту при велоэргометрической пробе

2	Более 30 экстрасистол в час при длительной регистра-
ции ЭКГ; возникновение 2 и более экстрасистол в
минуту при велоэргометрической пробе

3	Политопные желудочковые экстрасистолы

4а Парные желудочковые экстрасистолы

46	Зи более следующих друг за другом желудочковых
экстрасистол или желудочковая тахикардия

5 "Ранние" желудочковые экстрасистолы типа R/T

Таблица 11.41

Влияние некоторых антиаритмических средств
на функцию синусно-предсердного узла и
эффективный рефрактерный период

Лекар- ство	Время восста- новле- ния си- нусно- предсер- дного узла	Проведе- ние си- ноатри- ального возбужде- ния	Эффективный рефрактерный период		
			правого предсер- дия	предсер- дно-же- лудочко- вого узла	системы Гиса — Пуркинье
Лидок ЗИН	0	Т	0	0	1
Дифенин			0	0	—
Мексилетин 0		0			1
Новокаинамид			Т	1	т
Токаинид	0	0			
Аималин			0	Т	1
Хинидин	Т		т	1	т
Дизопирамид ОТ		1Т	г	Т	0
Пропафенон Т		?	0	Т	9
Пропранолол Т		т	0	Т	0
Верапамил Т		ТХ	0	т	0

Примечание. О — не влияет, Т — удлинение, I — укорочение.

Важное значение имеет оценка эффективности ан-
тиаритмических средств. В настоящее время стало
очевидным, что подсчет числа эпизодов аритмий при
аускультации сердца или ЭКГ является недостаточ-
ным. Относительно простым неинвазивным методом
исследования электрической активности сердца яв-
ляется суточное мониторирование ЭКГ (метод Хол-
тера), которое позволяет зарегистрировать скрытые
аритмии, определить частоту аритмических эпиздов,
время их возникновения и т.д. Для выявления арит-
мий может быть использована проба с физической
нагрузкой Более сложный, но и более информатив-
ный метод — электрофизиологическое исследование,
которое проводят с помощью электрода, введенного
в полость сердца или пищевод. Оно дает возмож-

Таблица 1 1.42

Влияние антиаритмических средств на
электрофизиологические параметры сердца

Лекарство	Интервалы		
	Р - А	| А-Н |	Н - V
Мексилетин	0	0	0
Дифенин	0	X	0
Токаинид	0	X	0
Хинидин	т	ОХ	Т
Новокаинамид	-	оТ	т
Дизопирамид	0	0	т
Аималин	Т	т	т
Пропафенон	т	т	т
Энкаинил	т	т	т
Пропранолол	т	т	0
Брети1иум	X	т	X
Амиодарон	т	т	0?
Верапамил	0?	т	0
Лидокаин	0	0	0

Примечание. О — не влияет, i — удлиняет, г — укорачивает. Р —

А — предсердно-узловое проведение, А — Н — про-
ведение импульса от узла до пучка Гиса; Н — V —
проведение импульса от пучка Гиса до желудочков.

Рис. 22. Схема проводящей системы (вверху) и
электрограмма (ЭГ) пучка Гиса (внизу).

1 — проводящие волокна от предсердия к атриовентри-
кулярному узлу, 2 — антриовентрикулярный узел, 3 — про-
водящие пучки и волокна от атриовентрикулярного узла к
сочленению Гиса, 4 — передняя и задняя ветви левой нож-
ки пучка Гиса, 5 — правая ножка пучка Гиса.

СУ — синусовый узел, АВУ — атриовентрикулярный
узел, ФК — фиброзное кольцо, МП — мембранная перего-
родка, А — потенциал предсердия, Н — потенциал пучка
Гиса, V — потенциал желудочков, РА, АН, HV — интерва-
лы проведения возбуждения.

ность оценить влияние антиаритмических средств на
функцию синусно-предсердного (табл. 11.41), пред-
сердно-желудочкового узлов, желудочков, различные
электрофизиологические параметры сердца (табл.
11.42; рис. 22). Электрофизиологическое исследова-
ние обычно проводят до и на фоне лечения.

Например, при пароксизмальной желудочковой
тахикардии с помощью чреспищеводной электрости-
муляции сердца определяют порог возникновения
аритмии. Повышение его под влиянием антиаритми-
ческих средств является критерием их эффективнос-
ти. Чреспищеводная электрокардиография является
простым, безопасным методом и все чаще использу-
ется в практике. Благодаря электроду, введенному в
пищевод, лучше всего регистрируются потенциалы
предсердий. Для кардиостимуляции электрод не-
сколько смещают с точки, где регистрируется макси-
мальный потенциал предсердий. Особенно важно,
что использование чреспищеводной стимуляции по-
могает подобрать препарат для профилактики арит-
мии, а в дальнейшем оценить эффективность этой
терапии.

В табл. 11.43 суммированы основные свойства важ-
нейших антиаритмических препаратов, которые необ-
ходимо учитывать при выборе рациональной терапии.

Препарат	Аритмоген- ный эф- фект, %	Эффект на желудочко- вые арит- мии	Комбини- рованная терапия	Взаимодей- ствие с дру- гими лекар- ствами
1	2	3	4	5
Хинидин	15	20% ЖТ, 44 - 67% ЭС, 34% ЖА	1+2 воз- можно, 1+4 эффект по- ложитель- ным, 1+7 отрицатель- ный инот- ропным эф- фект	Резер- пин.фено- тиазины, дигоксин циметидин
Дизопира- мид	6	20% ЖТ, 22 - 54% ЭС, 55 - 86% ЖА	1+2 воз- можно, 2+4 эффект по- ложитель- ный, 2+7 отрицатель- ный инот- ропный эф- фект!	Рифампи- цин, анти- холинерги- ческие средства
Новокаина- мид	9	20% ЖТ 39 - 76% ЭС	3+1(2) воз- можно, 3+4(5,6) эффект по- ложитель- ный, 3+7 отрицатель- ный инот- ропный эф- фект	Антихоли- нергические средства, циметидин
Лидокаин	Низкий	90% ЭС при инфар- кте миокар- да		Пропрано- лол, циме- тидин, ди- гоксин
Мекситил	7.5	20% ЖТ- ФЖ, 50 -  90% ЭС- ИМ, 52 - 84% ЭС, 60% угро- жающие жизни ЖА	5+1(2) возможно 5+8 -"- 5+9 -"-	Циметидин, теофиллин
Токаинид	10	15% ЖТ, 80% ЭС- ИМ, 60% Угрожа- ющая жиз- ни аритмия		Метопро- лол, вера- памил
Пропафе- нон	10	20% ЖТ,  85% ЭС, 50% леталь- ная ЖА	7+1(2) воз- можно	Дигоксин, пропрано- лол, циме- тидин
Р-адреноб- локаторы	12,6	50% ЖТ, 67% жт/эс	8+5 воз- можно 8+2 осторожно 8+7 -"-	Наркотики, инсулин, антагони- сты каль- ция

1	2			5
Кордарон	8	65% Ж Г, 75% ФЖ	9+5 воз- можно. 9+1(2) воз- можно	Дигоксин, хинидин, варфарин, пропрано- лол
Антагони- сты каль- ция	Низкий	Эффектив- ность ниже, чем у пре- паратов 1 класса	мало опыта	Дигоксин, пропрано- лол, ри- фампицин

Примечание. ЭС — гкстрасистолия, ЖТ — желудочковая та-
хикардия, ЖА — желудочковые аритмии, ФЖ —
фибрилляция желудочков, ИМ — инфаркт ми-
окарда; в % указана частота аритмогенного
эффекта и купирования аритмии

Электрофизиологическое исследование дает воз-
можность определения локализации эктопического
водителя ритма. Эти данные имеют значение для ре-
шения вопроса об оперативном лечении (например,
при частых пароксизмах желудочковой тахикардии у
больного с постинфарктнои аневризмой сердца).

Пароксизмальная наджелудочковая тахикардия.
Различают два механизма возникновения данной
аритмии: возврат возбуждения в предсердно-желу-
дочковом узле, в области синусно-предсердного уз-
ла и миокарде предсердий и повышенный автома-
тизм клеток проводящей системы предсердии

Для купирования приступа используют:

1)	односторонний массаж каротидного синуса,
натуживание на вдохе, подавливание на глазные яб-
локи, вызывание рвотного рефлекса;

2)	парентеральное введение транквилизаторов
(седуксен, реланиум и т.д.);

3)	внутривенное введение

— 0,5 мг дигоксина в виде болюса,

— 2,5-10 мг изоптина,

— 50-75 мг аималина (гилуритмала),

— 150-300 мг амиодарона, особенно при синдро-
ме WPW,

— Р-адреноблокаторов (индерал или обзидан — 1
мг, вискен — 0,4-0,6 мг, аптин — 0,5-1,0 мг, трази-
кор — 1-2 мг),

— 100-150 мг дизопирамида,

— 2-2,5 мг/кг этмозина.

При аритмиях, вызванных интоксикацией сер-
дечными гликозидами, внутривенно медленно вво-
дят 100-200 мг дифенил гидантоина и препараты ка-
лия. Реже для купирования приступа применяют но-
вокаинамид внутривенно медленно или внутримы-
шечно, а также проплфенон (35-70 мг) и апринидин
(80-150 мг) внутривенно медленно. В случае упор-
ной тахиаритмий и противопоказаний к электричес-
кой дефибрилляции (например, вирусный миокар-
дит) более эффективным, чем дигоксин, может ока
заться дигитоксин, особенно в сочетании с верапа-
милом (до 120 мг) внутрь.

При неэффективности лекарственных средств
проводят электрическую дефибрилляцию или высо-
кочастотную предсердную либо парную стимуляцию
(в частности, в случае развития отека легких или
шока).

Для профилактики рецидивов аритмии применя-
ют верапамил, [3-адреноблокаторы, хинидин, неоги-
луритмал, дигоксин, амиодарон. Нередко назначают
комбинации [3-адреноблокатора и хинидина, верапа-
мила и хинидина, [3-адреноблокатора и неогилурит-
мала или ритмонорма (пропафенона).

Трепетание и мерцание предсердий. Электрофизи-
ологическим механизмом трепетания предсердий
являются повышенная спонтанная диастолическая
деполяризация в проводящей системе, в том числе в
предсердиях, и/или возврат возбуждения в предсер-
дия. Характерно повышение автоматизма отдельных
волокон проводящей системы предсердий с образо-
ванием нескольких эктопических очагов. Как при
трепетании, так и при мерцании предсердий разви-
вается функциональная предсердно-желудочковая
блокада.

Для купирования приступа трепетания предсер-
дий используют

—	быструю дигитализацию (дигоксин в дозе 0,5-
0,75 мг или дигитоксин в дозе 0,25 мг внутривенно);

медленное внутривенное введение пропрано-
лола по 0 5-1 мг, верапамила по 5-10 мг или корда-
рона 300-450 мг;

—	прием внутрь хинидина по 0,2-0,3 г каждые 2-
3 ч на фоне дигитализации.

Верапамил можно использовать в сочетании с хи-
нидином и сердечными гликозидами. Если при тре-
петании предсердии удается замедлить ритм с по-
мощью дигоксина, верапамила и пропранолола, не
следует применять хинидин и другие препараты I
группы. Для профилактики приступов наиболее эф-
фективна комбинация дигоксина с пропранололом
или верапамилом.

Для купирования парокси »ма мерцания предсер-
дий используют

—	быструю дигитализацию;

—	сердечные гликозиды в сочетании с верапами-
лом или [3-адреноблокаторами;

—	новокаинамид внутривенно или внутримышеч-
но по 0,5-1 г;

—	хинидин внутрь по 0,2-0,3 г каждые 2-3 ч в су-
точной дозе до 1,4 г на фоне введения сердечных
гликозидов;

—	аймалин внутривенно или внутримышечно по
50-100 мг;

—	кордарон по 300-450 мг при наличии синдрома
Вольфа — Паркинсона — Уайта.

У больных с мерцанием предсердий и высоким
риском тромбоэмболии (кардиомегалия, митраль-
ный стеноз, рецидивирующая эмболия) перед меди-
каментозной кардиоверсией показано назначение
непрямых антикоагулянтов.

Для профилактики приступов используют ами-
одарон, хинидин, верапамил, [3-адреноблокаторы,
которые можно комбинировать с сердечными гли-
козидами. При частых пароксизмах хинидин назна-
чают в сочетании с верапамилом (или [3-адренобло-
каторами) и сердечными гликозидами. Кроме того,
в качестве профилактического лечения применяют
дизопирамид.

При тяжелых некупирующихся приступах трепе-
тания и мерцания предсердий, особенно с острой

левожелудочковой недостаточностью, проводят
электроимпульсную терапию.

Пароксизмальная желудочковая тахикардия. Элек-
трофизиологическим механизмом желудочковой та-
хикардии является повышение автоматизма в экто-
пическом очаге, располагающемся в желудочке. Не
исключается и возникновение возврата возбуждения
в желудочках, ножках пучка Гиса и волокнах Пур-
кинье.

Для купирования желудочковой тахикардии ис-
пользуют

—	внутривенное введение транквилизаторов (се-
дуксен, реланиум и т.д.);

—	лидокаин или тримекаин, а при их неэффек-
тивности — электроимпульсную терапию;

—	новокаинамид по 0,5-1 г внутривенно медлен-
но или внутримышечно;

—	аймалин по 50-100 мг внутривенно или внутри-
мышечно;

—	мексилетин по 150-250 мг внутривенно;

—	[3-адреноблокаторы;

—	апринидин по 100-200 мг;

—	дифен ил гидантоин при передозировке сердеч-
ных гликозидов.

Профилактика рецидивов осуществляется лидо-
каином, особенно при остром инфаркте миокарда,
новокаинамидом, хинидином, дизопирамидом, [3-
адреноблокаторами, апринидином, амиодароном.
При частых рецидивах применяют хинидин в соче-
тании с новокаинамидом, [3-адреноблокаторами или
дифенил гидантоином.

Предсердная и желудочковая экстрасистолия. При
предсердной (наджелудочковой) экстрасистолии
применяют верапамил, [3-адреноблокаторы, новока-
инамид, этмозин и амиодарон, аймалин и дифенил-
гидантоин; при желудочковой экстрасистолии — ли-
докаин, новокаинамид, [3-адреноблокаторы, хини-
дин, аймалин, мексилетин и этмозин внутрь.

При упорной экстрасистолии, как желудочковой,
так и предсердной, иногда прибегают к комбинации
антиаритмических средств. Комбинированный пре-
парат пульснорма (одно драже) содержит 0,03 г ай-
малина, 0,025 г спартеина сульфата, 0,05 г антазоли-
на гидрохлорида, 0,05 г фенобарбитала. Спартеин
относится к алкалоидам, сходным с пахикарпином,
обладает ганглиоблокирующей активностью, угнета-
ет синусно-предсердный узел, снижает частоту сер-
дечных сокращений. Антазолин — антигистамин-
ный препарат, близкий к димедролу, оказывающий
выраженное хинидиноподобное действие. Фенобар-
битал — седативное средство. Пульсонорму прини-
мают по 1 драже 3 раза в сутки, а при хорошей пе-
реносимости — по 6-8 драже в сутки.

Блокада сердца. В экстренных случаях при синус-
но-предсердной блокаде внутривенно капельно вво-
дят изопреналин или принимают 5% раствор эфед-
рина внутрь. В более легких случаях вводят подкож-
но или внутривенно 0,5-1 мл 0,1% раствора атропи-
на. При неэффективности медикаментозных средств
проводят электрическую стимуляцию предсердий.

Фармакотерапия предсердно-желудочковой бло-
кады зависит не только от причины ее возникнове-

ния (острый инфаркт миокарда, миокардит, передо-
зировка сердечных гликозидов, кардиосклероз), но
и выраженности нарушения проводимости. При
предсердно-желудочковой блокаде III степени, осо-
бенно при наличии приступов Морганьи-Эдамса-
Стокса, брадикардии (менее 30 в мин), нараста-
ющей сердечной недостаточности, применяют эндо-
кардиальную постоянную или временную стимуля-
цию сердца. При невозможности проведения эндо-
кардиальной стимуляции используют стимуляторы
0-адренорецепторов в сочетании с атропином, кото-
рые могут оказаться весьма эффективными у боль-
ных инфарктом миокарда. У больных миокардитом
иногда отмечается эффект при использовании про-
тивовоспалительных средств, глюкокортикоидов.

При атриовентрикулярной блокаде, вызванной
передозировкой сердечных гликозидов, наряду с вы-
шеперечисленными средствами применяют препа-
раты калия, комплексоны.

Побочное действие антиаритмических
средств. Побочные эффекты антиаритмических
средств можно свести в несколько групп (табл.
11.44). Наиболее существенным для клиники явля-
ется влияние антиаритмических средств на электро-
физиологическую функцию сердца, проявляющееся
в угнетении синусно-предсердного узла, предсер-
дно-желудочкового проведения, резкой брадикар-
дии и даже асистолии. К особенно опасным побо-
чным явлениям следует отнести аритмогенное дей-
ствие, наблюдающееся по крайней мере у 5% боль-
ных, получавших лекарства. Некоторые антиарит-
мические средства могут вызвать желудочковую та-
хикардию и фибрилляцию сердца. Наиболее пред-
расположены к таким осложнениям больные с син-
дромом удлиненного интервала Q-T и так называ-
емой "злокачественной" аритмией, получающие
большие дозы антиаритмических средств. Почти все
антиаритмические средства обладают отрицатель-
ным инотропным свойством, которое может приве-
сти к усугублению сердечной недостаточности, если
эти препараты способны повышать общее перифе-
рическое сосудистое сопротивление.

ТРОМБОЗЫ И СКЛОННОСТЬ
К ТРОМБООБРАЗОВАНИЮ

Три основных компонента гемостаза представле-
ны факторами сосудистой стенки, плазмы и фор-
менных элементов крови.

Пусковым звеном, "включающим" механизмы ге-
мостаза, является повреждение сосудистой стенки.
Это повреждение может вызываться как механичес-
ким воздействием, так и химическими, в том числе
гуморальными агентами, комплексами антиген-ан-
титело и т.д. Повреждающий агент инициирует про-
цессы активации и высвобождения из сосудистой
стенки тромбопластических субстанций и фибрино-
литических ферментов, каскадного превращения
эндоперекисей в простагландины. При этом из со-
судистой стенки высвобождаются тканевой тром-
бопластин и АДФ, фибронектин, активатор плазми-
ногена, взаимодействующий с фибринолитическими
ферментами плазмы, простациклин (простагландин

Таблица 11.44

Побочные действия антиаритмических средств

Препарат	Побочное действие	Легкое побочное действие
Хинидин	Асистолия, фиб- рилляция желудоч- ков, тромбоцитопе- ния, кардиотокси- ческий эффект	Диарея, головокру- жение, тошнота, го- ловная боль
Дизопирамид	Гипотония, измене- ния ST, агрануло- цитоз, психозы	Диспепсия, сухость во рту, задержка мочи
Новокаинамид	Холестаз, агрануло- цитоз,	блокада  сердца, волчаноч- ноподобный син- дром	Диспепсия, сухость во рту; задержка мочи
Новокаинамид	Холестаз, агрануло- цитоз,	блокада  сердца, волчаноч- ноподобный син- дром	Диспепсия, сухость во рту; задержка мочи
Лидокаин	Остановка сердца, нарушение ЦНС, коллапс, судороги	Головокружение, рвота, брадикардия, артериальная гипо- тония
Мекситил	Поражение печени	Тремор, брадикар- дия, диспепсия
Токаинид	Артрит, агрануло- цитоз, сыпи, пора- жение ЦНС	Диспепсия, артери- альная гипотония
Пропафенон	П редсердно-желу- дочковая блокада	Головная боль, го- ловокружение. рас- стройство зрения
0-Адреноблокаторы	Блокады сердца, депрессия ST	Тошнота, диарея, артериальная гипо- тония, судороги
Амиодарон	Удлинение PQ, аль- веолит, поражение печени, щитовид- ной железы	Тошнота, головная боль, расстройства зрения
Антагонисты кальция	Брадикардия, отеки	Головокружение, слабость, тошнота, артериальная гипо- тония

12), влияющий на просвет сосуда и агрегацию тром-
боцитов. Повреждение сосудистой сгенки не только
приводит к стимуляции синтеза простагландина 12 в
сосудистой стенке, но и индуцирует превращение
эндоперекисей с образованием ряда проагрегантных
простагландинов, в том числе тромбоксана А2. От
взаимодействия простациклина и тромбоксана зави-
сит, произойдут адгезия тромбоцитов к сосудистой
стенке и их агрегация или нет (рис. 23). В тесной
связи с синтезом простагландинов находятся фос-
фодиэстераза цАМФ и аденилатциклаза, регулиру-
ющая образование и деградацию АДФ, важнейшего
фактора агрегации тромбоцитов. Вслед за адгезией

Схема 13

Механизм активации фибринолиза

Внутренная

Система
активации

Внешняя

Контакт

XII ХНа

РВМКГ

XI <-> Х1а

Коагуляция

Проактиватор
плазминогена

Повреждение
эндотелия

Плазминоген

Активатор
плазминогена

Тканевой
тромбопластин

Плазмин

Свертывание плазминоген
▼ I

Активатор
плазминогена^!

Фибрин —

-----Плазмин

...► — активация,	_ блокада,

► — синтез,	— экскрекция,

О — тромбоциты,

Рис. 23. Механизм aiperaunn тромбоцитов.

(I фаза гемостаза) происходит выброс биологически
активных веществ (антигепариновый фактор 4, р-
тромбоглобулин, серотонин, тромбопластический
фактор 3 и т.д.) из тромбоцитов, а также АДФ, при-
водящий к дальнейшей агрегации тромбоцитов и
увеличению тромба (II фаза гемостаза). Заключает
процесс тромбообразования активация тромбосте-
нина и консолидация тромба (III фаза гемостаза).

Одновременно с активацией тромбоцитов проис-
ходит активация и коагуляционных факторов, чему
способствует, с одной стороны, превращение неак-
тивного фактора XII в активный под влиянием кон-
такта с чужеродной поверхностью (повреждение), а с
другой — активирующее влияние тканевого тром-
бопластина на предшественники свертывающих
факторов. Активация VIII, IX, X факторов свертыва-
ния крови, происходящая при взаимодействии с
факторами V и VII в присутствии липидного факто-
ра тромбоцитов, способствует превращению про-
тромбина в тромбин. Последний, в свою очередь,
вызывает через ряд промежуточных звеньев тран-
сформацию фибриногена в фибрин (схемы 13 и 14).

Наибольшее значение для предотвращения тром-
боза наряду с антитромбоцитарными свойствами со-
судистой стенки имеет фибринолитическая система
и антитромбин III. Причем, как и коагуляция крови,
фибринолиз может активироваться двумя путями:
как посредством внутренней активации, запускаемой
активированным фактором XII в комплексе с высо-
комолекулярным кининогеном (РВМКГ), так и с по-
мощью внешней активации через тканевой (в том
числе сосудистый) активатор плазминогена. Незави-
симо от пути активации фибринолиза в крови про-
исходит превращение проактивагора плазминогена в

ПДФ X.Y

ПДФ D.E

Примечание. РВМКГ — растворимый высокомолекуляр-
ный кининоген; ПДФ — продукты дегра-
дации фибрина.

Инактивация тромбина

Схема 14

Г епарин

Антитр^мЬицН!

Медленная
инактивация ।
у

Антитромбин III

Быстрая
инактивация

V

Тромбин+ антитромбин III

акт ива юр, который переводит плазминоген в плаз-
мин. Последний вызывает ферментативное расщеп-
ление фибрина и фибриногена с образованием про-
дуктов плазминовой деградации X, Y, D, Е. Фраг-
менты X и Y обладают коагулирующими свойствами,
способны увеличить вязкость крови и нарушить
микроциркуляцию. Продукты деградации фибрино-
гена (фибрина) D и Е имеют антикоагулянтную и
антиагрегантную активность.

В крови постоянно циркулирует и другое мощное
антитромботическое вещество — антитромбин III —
кофактор гепарина, который лишь в связи с ним
осуществляет свое антитромботическое действие,
блокируя активированные факторы VIII, IX, V, VII,
X и тромбин. Являясь сериновой протеазой, антит-
ромбин III связывает также и фибринолитические
ферменты. Неактивные комплексные соединения
антитромбин Ш-гепарин-фактор свертывания эли-
минируются из кровотока ретикулоэндотелиальной

Таблица II 45

Заболевания, характеризующиеся дефицитом
антитромбина III

Уменьшение

синтеза

Цирроз пече-
ни, печеноч-
ная кома,
хронический
активный ге-
патит, отрав-
ление гепа-
тотропными
ядами, при-
менение
контрацепти-
вов

Увеличение потреб-

ления

Диссеминированная внутрисо-
судистая коагуляция и коагуло-
патия потребления, сепсис и
инфекционный эндокардит, ин-
фаркт миокарда осложненного
течения, тяжелая сердечная не-
достаточность, коматозные со-
стояния, тяжелое течение ди-
абета, парапротеинемические
ретикулезы, рак с метастазами,
гемодиализ, рецидивирующая
ТЭЛА, тромбоз глубоких вен,
семейная гиперлипидемия, мас-
сивная кровопотеря, длительная
гепаринотерапия, острая почеч-
ная и дыхательная недостаточ-

ность

Увеличение

потери

Нефротичес-
кии син-
дром, плаз-
маферез >к
ссудативная
энтеропат ия

Примечание. ТЭЛА — тромбоэмболия легочной артерии.

системой печени, селезенки, легких. Существуют за-
болевания, в основе которых лежит врожденный или
приобретенный дефицит антитромбина III, что со-
провождается тромбоэмболическими осложнениями
(табл. 11.45).

В крови циркулируют различные ингибиторы
фибринолиза: а2-макроглобулин, С|-инактиватор,
аг и а2-анти плазмины, которые вступают во вза-
имодействие с элементами фибринолитическом си-
стемы, приводя к их инактивации. Комплексы а2-
макроглобулин-плазмин, агантиплазмин-плазмин
не вызывают расщепления фибриногена и фибрина
и захватываются фагоцитарными клетками ретику-
лоэндотелиальной системы. От баланса этих компо-
нентов зависит, произойдет внутрисосудистое свер-
тывание крови или нет.

Наряду с локальным артериальным и венозным
тромбозом возможно диссеминированное внутрисо-

судистое свертывание (ДВС) — спутник практически
любого тяжелого заболевания. Под влиянием раз-
личных факторов происходит внутрисосудистое мик-
ротром'бообразование (отложение тромбоцитарных,
фибриновых, смешанных тромбов) в системе микро-
циркуляции. Этот процесс может протекать остро
(шок), подостро (тяжелая пневмония, сепсис) и хро-
нически (застойная недостаточность кровообраще-
ния); может захватывать сосудистую систему одного
органа или всю систему микроциркуляции.

Различают следующие ант и тромботические сред-
ства, воздействующие на систему гемостаза: тромбо-
литические и фибринолитические препараты, анти-
коагулянты прямого и непрямого действия, антиат
реганты и ангиопротскторы.

Тромболитические и фибринолитические препараты

Существуют лекарственные препараты, вызыва-
ющие разрушение тромба (лизис) и повышающие
фибринолитическую активность крови.

Основным механизмом действия тромболитичес-
ких средств является ферментативное расщепление
фибрина с образованием продуктов деградации фиб-
риногена (фибрина). Наиболее широкое распростра-
нение получили препараты (схема 15) стрептокиназы
(стрептаза стрептолиаза, авелизин, кабикиназа) —
продукта жизнедеятельности ^-гемолитического
стрептококка и урокиназы — продукта жизнеде-
ятельности человеческого организма.

Стрептокиназа образует комп текс с активатором
плазминогена (в соотношении Г.1), который может
трансформировать неактивный глу-плазминогсн и
лиз-плазминоген в плазмин.

Урокиназа, получаемая из человеческой мочи,
прямо активирует глу- и лиз-плазминогены. превра
шая их в плазмин.

Плазмин вызывает ферментативное рт,рушение
фибрина (фибриногена): экзотромболи тис (т.е. рас-
творение тромба снаружи) и эндотромболизис, свя-
занный с проникновением низкомолекулярных
стрепто- и урокинаты внутрь тромба и активацией
находящегося на поверхности фибриновых нитей

Схема 15

Место действия активаторов плазминогена

Урокиназа

плазминоген

Фибрин
нерастворимый

сь-антиплазмин

АСПК

▼

Продукты распада
фибрина 1
растворимого

Примечание: АСПК — ацетилированный комплекс стрептокиназы с плазминогеном, ТАП — тканевой активатор
плазминогена.

плазминогена. Разрушение фибриновой сети приво-
дит к дезинтеграции составных элементов тромба
(форменных элементов, агрегатов). Далее происхо-
дит его распад на мелкие фрагменты, которые уно-
сятся током крови или растворяются на месте плаз-
мином.

Многие фармакодинамические свойства тромбо-
литических препаратов связаны с циркуляцией в
крови продуктов плазминовой деградации фибрино-
гена, которые вызывают гипокоагуляцию, блокиру-
ют агрегацию эритроцитов и тромбоцитов, снижают
вязкость крови. Тромболитические препараты улуч-
шают сократительную функцию сердца как за счет
повышения перфузии миокарда, так и в силу прямо-
го инотропного влияния на миокард поздних про-
дуктов распада фибриногена (ПДФ D и ПДФ Е).

Стрептокиназу вводят внутривенно. Максималь-
ный эффект наступает через 30-60 мин и прямо про-
порционален дозе. Фибринолитическая активность
препарата проявляется в течение 4-8 ч и зависит от
дозы. Фармакокинетические параметры препарата
мало изучены. При внутривенном введении он рас-
пределяется в системном кровотоке, наибольшие ко-
личества стрептокиназы находятся в органах и тка-
нях, содержащих отложения фибрина и мелкие тром-
бы. Препарат связывается в кровотоке так называ-
емыми антистрептокиназами и этот комплекс эли-
минируется из кровотока ретикулоэндотелиальной
системой печени и селезенки и выводится с мочой.
Отечественными учеными разработан препарат
стрептокиназы пролонгированного действия (стреп-
тодеказа), представляющий собой стрептокиназу,
"посаженную" на водорастворимую матрицу-носи-
тель. При однократном внутривенном введении
250000-500000 ЕД стрептодеказы фибринолитичес-
кий эффект сохраняется в течение 12-24 ч, что свя-
зано с медленным отщеплением стрептокиназы от
носителя, а также блокадой последним ретикулоэн-
дотелиальной системы. Имеется опыт лечения стреп-
тодеказой больных острым инфарктом миокарда.

Производным стрептокиназы является ацетилиро-
ванный стрептокиназа-плазминоген комплекс (АСПК).
При его введении в кровь происходит длительное де-
ацетилирование, вследствие чего период элимина-
ции препарата увеличивается. Высокая аффинность
препарата обусловлена прочным фиксированием
стрептокиназы и л из-плазминогена с местами связы-
вания на фибрине. Гипокоагуляционная и тромбо-
литическая активность сравнима с урокиназой и
стрептокиназой. Повторное введение АСПК невоз-
можно из-за риска аллергических осложенинй. При-
меняют по 15-30 ЕД внутривенно или по 5-15 ЕД
внутрикоронарно больным острым инфарктом ми-
окарда.

Фармакокинетика урокиназы представляется в ви-
де двухфазной кривой изменения концентрации пре-
парата в крови: Т|/2<х составляет 4-5 мин, Т|/2р — 70
мин (при внутривенном введении). В крови препарат
связывается с белками и инактивируется (расщепля-
ется) протеазами (а2-макроглобулин, <Х| -антитрип-
син, а2-антиплазмин, антитромбин III). Мелкие

фрагменты этих комплексов выводятся с мочой до
30-60 мг в сутки. При снижении функции почек пре-
парат экскретируется значительно меньше.

В отличие от стрептокиназы к урокиназе — есте-
ственному продукту человека — антитела не образу-
ются.

Проурокиназа (СU-урокиназа) представляет собой
одноцепочечную урокиназу, продуцируемую клетка-
ми культуры почки эмбриона или опухолевыми
клетками. Это фибриноспецифический агент с высо-
кой тропностью к тромбу, его действие потенцирует-
ся урокиназой или тканевым активатором плазминЬ-
гена (ТАП), введенными до применения проуроки-
назы, которые, как полагают, очищают места связы-
вания фибрина и тромба. Проурокиназа обладает
меньшим риском вызвать кровотечение, чем уроки
наза и стрептокиназа, так как быстро связывается
тромбином и не активируется гепарином. Вводят
больным инфарктом миокарда по 40-60 мг внутри-
венно за 60 мин, а затем 20 мг за 20 мин.

Тканевой активатор плазминогена (церуплаза) от-
носится к сериновым протеазам. ТАП расщепляет
неактивный профермент плазминоген в другую се-
риновую протеазу, близкую к плазмину. В отсутствие
фибрина, например в циркулирующей плазме, ТАП
практически не взаимодействует с плазминогеном. В
присутствии фибрина процесс активации плазмино-
гена возрастает на 20-30%. По-видимому, фибрин
является кофактором активации плазминогена ТАП.
Очевидно, что процесс расщепления фибрина про-
исходит на тромбе и внутри него без системного
фибринолиза, когда наполненяется все сосудистое
русло продуктами плазминового расщепления фиб-
риногена (фибрина) как при применении стрептоки-
назы и урокиназы, что определяет большое число та-
ких побочных эффектов, как геморрагии.

ТАП получают путем экстрагирования и очистки из
различных тканей; в наибольшем количестве содер-
жится в человеческой матке, большое количество про-
дуцируют клетки меланомы. В последние годы ТАП,
как и проурокиназу, получают биотехнологическим
рекомбинантным путем, управляя синтезом ДНК-
РНК определенного штамма кишечной палочки.

Фармакокинетика рекомбинантного ТАП описы-
вается двухкомпонентной моделью: Т!/2 а составля-
ет 3,3 мин, Т^2 р— 26 мин, максимальная концен-
трация в крови — 97-133 нг/мл, клиренс — 687
мл/мин, объем распределения в центральной каме-
ре — 3,9 л, Vdss — 7,2 л, AUC равна 530 нг/мл ч.
Препарат хорошо распределяется в тканях, но на-
капливается преимущественно в печени. Другим ме-
нее важным путем элиминации препарата является
его инактивация о^-антиплазмином, а(-антитрипси-
ном и С1-ингибитором и адсорбция этих комплек-
сов на эндотелии сосудов.

Применяют в первую очередь при инфаркте ми-
окарда. Существует несколько схем применения ре-
комбинантного ТАП: внутривенная инфузия 0,75
мг/кг в течение 90 мин или введение болюсом 10 мг
с последующей инфузией 50 мг в течение 1 ч и по 20
мг во 2-й и 3-й час лечения.

Препараты из яда змей (арвиндефибраза, рептила-
за) близки по своим свойствам к тромбину. Батрок-

собин вызывает превращение фибриногена путем от-
щепления от него фибринопептида А, который по-
лимеризуется в крупные частицы фибрина, захваты-
ваемые ретикулоэндотелиальной системой. В крови
батроксобин связывается с (Х2-макроглобулином, и
этот комплекс элиминируется из циркуляции. Пре-
парат оказывает прямое активирующее действие на
плазминоген.

На функцию тромбоцитов яды змей не действуют,
но благодаря гипо- и афибриногенемии снижают
вязкость крови.

Наивысшая концентрация в крови наблюдается
через несколько минут после внутривенного введе-
ния препарата, Т|?2 которого равняется 3-4 ч; через
24 ч остается 2-3% его активности в крови, за сутки
выделяется 30% метаболитов с мочой. После внутри-
венной инфузии гипофибриногенемия наблюдается
в течение 12 ч.

Антикоагулянты и антиагреганты

Антикоагулянты. В последнее время общепризна-
но, что в крови постоянно циркулируют два естес-
твенных антикоагулянта, обладающих прямой антит-
ромботической активностью: гепарин и антитромбин
111. Один гепарин лишь в больших дозах, не приме-
няемых обычно в клинике, оказывает антитромботи-
ческое действие. В обычных условиях гепарин, обра-
зуя комплекс с антитромбином 111, переводит его в
активную форму. Антитромбин III способен молни-
еносно связывать тромбин в крови. Комплекс тром-
бин — антитромбин III в коагуляционном отноше-
нии неактивен и быстро элиминируется из кровото-
ка. Без гепарина антитромбин III может лишь очень
медленно инактивировать тромбин в крови. Помимо
основного своего свойства связывать тромбин, акти-
вированный антитромбин III блокирует превраще-
ние в активную форму факторов XII, XI, II и фибри-
нолитических ферментов.

Очевидно, что фармакодинамическая активность
гепарина во многом связана с уровнем в крови ан-
титромбина III, который бывает снижен при некото-
рых состояниях. Это вызывает необходимость в ряде
случаев корректировать дозу гепарина, определяя со-
держание антитромбина III в крови, и даже комби-
нировать его с препаратами антитромбина Ill.

При образовании комплексных соединений гепа-
рина с другими биологически активными вещества-
ми (гормоны, пептиды и т.д.) возможно нефермента-
тивное (независимое от плазмина) расщепление
фибрина. Наряду с гипокоагуляционными свойства-
ми гепарин увеличивает легочную вентиляцию, бло-
кирует ряд ферментов, ингибирует воспаление, уве-
личивает коронарный кровоток, активирует липо-
протеинлипазу. Т|/2 гепарина равен 1-2 |/2 ч.

После внутривенного введения гепарин быстро
распределяется в тканях. Частично он разрушается
гепариназой, а часть в неизмененном виде выделяет-
ся с мочой. Максимальное содержание его в крови
после внутривенного или внутримышечного введе-
ния достигается через 15-30 мин, терапевтическая
концентрация сохраняется в течение 2-6 ч и зависит
от дозы препарата. Наиболее продолжительный ги-

покоагуляционый эффект наблюдается при подкож-
ном введении препарата.

Фармакокинетика антитромбина III изучена недо-
статочно. Для поддержания концентрации в крови
препарат в зависимости от цели (профилактика или
лечение) вводят соответственно от I до 4-6 раз в сут-
ки внутривенно или подкожно.

Антикоагулянты непрямого действия
представлены в основном производными кумарина.
Эти препараты являются антагонистами витамина К,
необходимого для синтеза в печени коагуляционных
фактров (фактор 11, V, VII, VIII, IX и др.). Кумари-
новые препараты в терапевтических дозах не дей-
ствуют на функцию тромбоцитов, хотя некоторые
препараты влияют на синтез простагландинов в со-
судистой стенке. При длительном приеме они не-
сколько усиливают фибринолитическую активность
крови, могут повышать проницаемость сосудов. Т]/2
кумаринов — около 2 сут.

Биоусвояемость кумариновых препаратов хоро-
шая: на 80% они всасываются в желудочно-кишеч-
ном тракте. Максимум действия кумаринов обычно
наступает через 36-48 ч, препараты метаболизируют-
ся в печени и в виде дериватов кумарина экскрети-
руются с мочой и частично с калом. Фармакокине-
тика кумариновых производных изменяется у боль-
ных с поражением печени и почек. Кумариновые
производные вытесняют из связи с белком пиразо-
лоны, вмешиваются в метаболизм ряда лекарств.

Антиагреганты. Наибольшее внимание в последние
годы привлечено к антиагрегантам, блокирующим
агрегацию тромбоцитов и эритроцитов. К антиагре-
гантам относятся препараты с различным механиз-
мом действия, принадлежащие к разным группам
химических соединений.

Классификация антиагрегационных препаратов

Ингибиторы циклооксигеназы (нестероидные
противовоспалительные препараты: ацетилсалицило-
ваядсислота, индометацин, сульфинпиразон, бруфен,
кетазон, напроксен и т.д.).

— Ингибиторы фосфодиэстеразы цАМФ и адени-
латциклазы (дипиридамол, гиклопидин, рекорнал, пен-
токсифиллин). Антиоксиданты: ионол, биохинол и т.д.

— Селективные ингибиторы тромбоксансинтетазы
(производные имидазола).

— Стимуляторы синтеза простациклина (произ-
водные пиразолина; пентоксифиллин; кальцитонин;
ангиотензин II; дериваты кумарина и никотиновой
кислоты).

— Антагонисты кальция (верапамил, нифедипин,
дилтиазем).

— Простаноиды (простациклин, в том числе син-
тетические аналоги, простагландины Е2 и D2).

— Ингибиторы высвобождения тромбоцитарных
компонентов (вазоактивные препараты: сулоктидил,
пирацетам).

Основной мишенью действия этих препаратов яв-
ляется циклооксигеназа, тромбоксан- и простацик-
линсинтетаза тромбоцитов и сосудистой стенки.
Ацетилсалициловая кислота подавляет активность не
только циклооксигеназы тромбоцитов, чем обуслов-

лен ее антиагрегационный эффект, но и сосудов, что
приводит к снижению синтеза простациклина. Это
отрицательное свойство ацетилсалициловой кислоты
исчезает при применении меньших доз препарата.
Остальные нестероидные противовоспалительные
препараты блокируют преимущественно циклоокси-
геназу тромбоцитов и в меньшей степени сосудов
(сульфинпиразон, индометацин, напроксен).

К числу препаратов, обладающих свойствами уг-
нетать агрегацию тромбоцитов, относятся ингибито-
ры фосфодиэстеразы и аденилатциклазы, тесно свя-
занных с метаболизмом арахидоновой кислоты и
синтезом простагландинов. Эту группу составляют
дипиридамол (курантил, персантин), тиклопидин
(тиклид) и трапемин (трапедил, рекорнал) и пенток-
сифиллин (трентал). Механизм действия этих препа-
ратов заключается в блокаде агрегации тромбоцитов
(на эритроциты действует только пентоксифиллин) и
связанном с этим улучшении кровотока. Они приме-
няются при лечении стенокардии, перемежающейся
хромоты, хронической цереброваскулярной недоста-
точности (табл. 11.46).

Антитромботическая фармакотерапия
и лабораторный контроль

Основными требованиями к антитромботической
терапии являются: наличие тромбоза или микроцир-
куляторных нарушений, отсутствие противопоказа-
ний к применению антитромботической терапии
определение стадии или фазы тромбоза или микро-
циркуляторных нарушений, достаточный лаборатор-
ный контроль (отсутствие лабораторного контро-
ля — противопоказание к применению активных ан-
титромботических средств).

Следует различать антитромботическую терапию
для профилактики и для лечения тромбозов. При

острых тромбозах и эмболиях, в том числе инфаркте
миокарда, широко используются тромболитические
препараты. В подострой фазе тромбоза и часто для
его профилактики назначают гепарин. В последние
годы на смену антикоагулянтам непрямого действия
пришли препараты, блокирующие агрегацию тром-
боцитов или нарушающие высвобождение из них би-
ологически активных веществ.

В связи с тем, что современные антитромботичес-
кие средства в основном являются стимуляторами
или активаторами естественных антикоагулянтных и
фибринолитических ферментов, их эффективность
тесно связана с исходным содержанием или актив-
ностью этих веществ. Поэтому перед лечением тром-
болитическими препаратами и гепарином, особенно
ввиду их длительного применения, необходимо ис-
следование активности плазминогена как субстрата
стрептокиназы и урокиназы и антитромбина III —
кофактора гепарина, что позволяет выбрать адекват-
ные и эффективные дозы соответствующих препара-
тов. Эффективность антитромботической терапии
определяется также уровнем ингибиторов плазмина
в крови (табл. 11.47).

Высокий уровень плазминогена в крови требует
применения малых или средних доз тромболитичес-
ких препаратов коротким курсом (до 6 ч). Это по-
зволяет при достаточном уровне плазминогена в
крови добиться перехода его в активный субстрат и
обеспечить высокий уровень плазмина в крови. Ис-
пользование в данном случае больших доз тромбо-
литических препаратов приводит к гиперплазмине-
мии и истощению запасов плазминогена в крови,
что чревато опасностью как геморрагических, так и
тромботических осложнений (особенно у лиц пожи-
лого возраста) в виде кровоизлияния в мозг, желу-
дочно-кишечных кровотечений и т.д.

Таблица 1 1.46

Показания к применению антиагрегантов

Препарат	Доза препарата, мг/сут	Особые показания	Часто применяемые комбинации
Аспирин (микристин)	50 - 500	Аортокоронарный шунт	Кумариновые производные
Сульфинпиразон (антуран)  Индометацин (индоцид)	600  75	Профилактика аритмической смерти; аортокоронарный шунт То же	То же
Дипиридамол (курантил)	150 (до 45 мг)	Периферический и церебраль- ный атеросклероз, ИБС	Кумариновые производные; пентоксифиллин
Тиклопидин (тиклид)	250 - 750	Периферический атеросклероз с трофическими язвами; искус- ственные клапаны сердца и со- судистые протезы	То же
Пентоксифиллин (трентал)	750 (до 2000 г)	То же	То же
Сулоктидил (сулоктон)	600	То же	То же
Цетедиел (стратен)	1000	Периферический и церебраль- ный атеросклероз	То же
Пирацетам (ноотропил)	750 - 1000 (до 10 г)	Церебральный атеросклероз; искусственные клапаны сердца и сосудистые протезы	То же
Простациклин	2,5 — 20 мкг/кг - мин	Прогрессирующая (нестабиль- ная) стенокардия, перифери- ческий атеросклероз с трофи- ческими язвами	Гепарин, тромболитические препараты

Препарат

Тромболитические препараты: стрептоки-
наза, урокиназа, стрептокиназа-плазми-
ноген, урокиназа-плазминоген, стрепто-
киназа-гепарин, урокиназа-гепарин

Рептилаза (арвин)

Лечение

Острый артериальный и венозный тром-
боз, тромбоэмболия ветвей легочной ар-
терии, тромбоз сосудов мозга, острый ин-
фаркт миокарда в первые 3-6 ч, неста-
бильная стенокардия, тромбоз артерио-
венозного и аорто-коронарного шунта,
облитерирующий атеросклероз сосудов
нижних и верхних конечностей, первич-
ная гипертензия малого круга кровообра-
щения

Острый артериальный и венозный тром-
боз, прогрессирующая сосудистая недо-
статочность при облитерирующем атерос-
клерозе сосудов верхних и нижних коне-
чностей

Профилактика

Рецидивы инфаркта миокарда, тромбоэм-
болия ветвей легочной артерии, тромбоз
артерий и вен, тромбоэмболические ос-
ложнения при тахиаритмиях

Не используется

Антикоагулянты прямого действия:

гепарин, гепарин — антитромбин III

гепарин в малых дозах

гепарин в минидозах

Инфаркт миокарда, особенно осложнен-
ный, нестабильная стенокардия, тромбо-
эмболия ветвей легочной артерии, арте-
риальный и венозный тромбоз

Подострый период инфаркта миокарда
осложненного течения

Не используется

Диссеминированная внутрисосудистая
коагуляция и коагулопатия потребления

Антикоагулянты непрямого действия

Инфаркт миокарда и тромбоэмболия вет-
вей легочной артерии

Антиагреганты: ацетилсалициловая кис-
лота, дипиридамол, сульфин пиразон,
пентоксифиллин, простациклин, тиклид

Инфаркт миокарда в подостром периоде
осложненного течения, нестабильная сте-
нокардия, транзиторное нарушение моз-
гового кровообращения, артерио-веноз-
ный и аорто-коронарный шунт, облите-
рирующий атеросклероз сосудов верхних
и нижних конечностей

Фибринолитические препараты: никоти-
новая кислота, гепариноиды, анаболичес-
кие стероиды в комбинации с бигуанида-
ми или производными сульфанилмочеви-
ны

Коронарный и периферический атерос-
клероз, хронический тромбофлебит голе-
ней

Диссеминированная внутрисосудистая
коагуляция и коагулопатия потребления
Тромбоэмболия у обездвиженных боль-
ных, при тяжелой сердечнои недостаточ-
ности, в послеоперационном периоде,
при легочном сердце, рецидивирующей
тахиаритмии, искусственном клапане
сердца, артерио-венозном шунте

Тромбоз вен при тяжелом течении инфар-
кта миокарда у тучных и обездвиженных
больных, хронический тромбофлебит ко-
нечностей, тромбоз аорто-коронарного
шунта

Повторный инфаркт миокарда, внезапная
коронарная смерть, рецизив инфаркта
миокарда, тяжелые приступы стенокар-
дии, тромбоз искусственного клапана
сердца, послеоперационный тромбоз,
тромбоз у тучных и обездвиженных боль-
ных, у лип с застойной недостаточностью
кровообращения и хронической неспени-
фической пневмонией

Тромбоэмболия при застойной недоста-
точности кровообращения, послеопера-
ционный тромбоз у тучных и обездвижен-
ных больных; тромбоз артерио-венозного
и аорто-коронарного шунта, искусствен-
ного клапана сердца

При исходной нормальной активности плазмино-
гена также назначают небольшие дозы тромболити-
ческих препаратов.

Чрезвычайно сложным представляется вопрос о
применении тромболитических препаратов при ис-
тощении плазминогена в крови, что наблюдается
нередко при тяжелом стенозирующем атеросклеро-
зе, рецидивирующей тромбоэмболии и инфаркте

миокарда, тяжелом ожирении, гиперлипидемии и
др. (табл. 11.48). Введение активаторов фибриноли-
за у этих больных не повышает фибринолитическую
активность из-за отсутствия предшественника плаз-
мина или его ингибирования антиактиваторами или
антитромбином III. В данной ситуации целесообраз-
но введение больших доз препарата длительным
курсом для возможной инактивации ингибиторов

Таблица 11.48

Факторы, определяющие эффективность тромболитической и антикоагулянтной терапии

Дены и комбинации препаратов	Активность			
	проактиватора плазминогена	плазминогена	ингибитора плазмина	антитромбина III
Урокиназа в малых или средних дозах	Низкая	Высокая	нд	нд
Урокиназа в малых или средних дозах	Низкая	Высокая	нд	нд
Стрептокиназа в малых дозах или в комбинации с плазминогеном  Стрептокиназа или урокиназа в малых дозах	Высокая	Высокая	нд	нд
Урокиназа в сочетании с гепарином в малых дозах  Урокиназа в сочетании с плазминогеном и гепари-	Низкая	Высокая  Низкая	нд  Высокая	Высокая  Высокая
ном в малых дозах; прерывистое введение стрепто- киназы или урокиназы в высоких дозах  Урокиназа в малых дозах	нд	Высокая	Низкая	нд
Сочетание стрептокиназы с урокиназой или уроки-	Высокая	Истинное исто-	Низкая	Низкая
назы с плазминогеном в малых дозах  Большие дозы гепарина или гепарин в сочетании с	нд	щение плазмино- гена  нд	нд	Низкая
антитромбином III  Малые дозы гепарина	нд	нд	нд	Высокая

Примечание. Ингибиторы пдазмина — немедленные (а2-макроглобулин, Cj-инактиватор, сц-антиплазмин) и прогрес-
сивные (а2-антиплазмин и т.д.). В таблице приведены наиболее часто встречающиеся сочетания измене-
ний активности фибринолитических и антифибринолитических факторов; нд — нет данных.

плазмина или плазминогена, а также комбиниро-
ванное применение стрептокиназы и урокиназы с
препаратами плазминогена, свежей плазмой.

Отсутствие адекватного исходного лабораторного
контроля значительно снижает эффективность
тромболитических препаратов.

Различают тромболизис системный (введение
тромболитических препаратов в системный крово-
ток) и локальный (интракоронарная, внутриартери-
альная или венозная инфузия), при которой в зна-
чительной мере расширяются показания к тромбо-
литической терапии, повышается ее эффективность,
снижается число осложнений. Показана высокая
эффективность тромболитической терапии при вли-
вании препарата в коронарное русло, систему легоч-
ной артерии, артериовенозный шунт и т.д.

Существуют показания и строгие противопоказа-
ния к применению основных тромболитических
препаратов — стрептокиназы и урокиназы.

Абсолютные противопоказания к применению
тромболитических средств: любой геморрагический
диатез, язва или рак желудка, инфекционный эндо-
кардит, состояние после обширной операции (6-10
дней); тяжелая гипертония с диастолическим давле-
нием выше 105 мм рт.ст.; состояние после аорто- и
артериографии (7-14 дней); тяжелая форма сахарно-
го диабета с ретинопатией; I триместр беременно-
сти.

Относительные противопоказания к применению
тромболитических средств: возраст старше 70 лет;
недавняя стрептококковая инфекция (для стрепто-
киназы); активная форма туберкулеза; хроническая
почечная недостаточность; тяжелая гепатоцеллю-
лярная недостаточность.

Существуют некоторые отличия в действии
стрептокиназы и урокиназы при тромбоэмболичес-
ких заболеваниях. При введении стрептокиназы ко-
агуляционные сдвиги проявляются в палении содер-
жания фибриногена, повышении фибринолитичес-
кой активности и уровня продуктов распада фибри-
ногена, угнетения агрегации эритроцитов и тромбо-
цитов. Эти изменения наблюдаются в течение 4-6 ч
после прекращения вливания стрептокиназы. При
введении урокиназы коагуляционные сдвиги насту-
пают через 3-6 ч, но держатся гораздо дольше, чем
при введении стрептокиназы. При лечении стрепто-
киназой нередко появляются озноб, коллаптоидное
состояние и гипертермия, чего не бывает при лече-
нии урокиназой. Урокиназу можно с успехом при-
менять в тех случаях, когда лечение стрептокиназой
не показано (стрептококковая инфекция). Урокина-
зу можно вводить повторно, чего нельзя делать со
стрептокиназой. Урокиназу целесообразно комби-
нировать с небольшими дозами гепарина, что не
всегда возможно при лечении стрептокиназой. При
остром инфаркте миокарда с одинаковым эффектом
и риском можно использовать стрептокиназу и уро-
киназу (желательно коротким курсом) (табл. 11.49).

При тромбоэмболии легочной артерии более эф-
фективно и с меньшим числом осложнений лечение
урокиназой (3-8 дней непрерывной инфузии с соот-
ветствующим лабораторным контролем).

При венозном тромбозе значительных различий в
эффективности этих двух тромболигиков не отмече-
но, лечение ими проводят длительно При артери-
альном тромбозе предпочтительнее длительный курс
лечения стрептокиназой, так как опыт применения
урокиназы довольно ограничен.

Схема фармакотерапии тромболитическими препаратами острого инфаркта миокарда

Препарат	Системный тромболизис			
	короткий курс	обычная схема лечения	прерывистое лечение (при истошении плаз- миногена)	интракоронарное введение
Стрептокиназа	500 000 ЕД в/в капельно в течение 3-5 ч.  1 000 000 ЕД в/в в тече- ние 1 ч	Насышаюшая доза — 250 000 ЕД+30 мг пред- низолона за 1 ч в/в ка- пельно, затем по 100 000 ЕД/ч в течение 16 ч	Не рекомендуется	2000-5000 ЕД/мин в те- чение 15-60 мин
Стрептодеказа	Насышаюшая доза  250 000 ЕД в/в струйно  3-5 мин, а затем 2 500  000 ЕД одномоментно	Не используется	Не используется	Используется редко
Урокиназа	250 000-500 000 ЕД +  10 000 ЕД гепарина в/в капельно в течение 3-5 ч	Насышаюшая доза 250 000 ЕД* + 10 000 ЕД гепарина в/в капельно в течение 10-15 мин, затем по 60 000-100 000 ЕД/ч + 1000 ЕД гепарина в/в ка- пельно в течение 12 ч	300 000-500 000 ЕД за 30 мин в/в капельно 2 раза	а)	5000 ЕД/мин вместе с плазминогеном в тече- ние 15-60 мин  б)	5000 ЕД/мин вместе с гепарином (800-1000 ЕД) в течение 15-60 мин

Примечание. * Возможно многодневное введение препарата

Существует несколько схем и способов лечения
стрептокиназой при введении ее в системный кро-
воток. Лучше всего лечение тромболитическими
средствами разработано при инфаркте миокарда и
тромбоэмболии легочной артерии. Различают дли-
тельную терапию и короткий курс лечения стрепто-
киназой (1-2 ч). К последнему способу прибегают
нередко при достаточном уровне плазминогена в
крови, при этом внутривенно капельно вводят 1
500 000 ЕД стрептокиназы.

Наиболее распространена схема, при которой на-
чальную дозу (150 000-250 000 ЕД стрептокиназы в
изотоническом растворе глюкозы или хлорида на-
трия совместно с 30 мг преднизолона или урбазона
для профилактики аллергических осложнений) вво-
дят внутривенно струйно или быстро капельно в те-
чение 30 мин. В последующем постоянно капельно
вводят препарат из расчета 100 000 ЕД/ч. Общая до-
за при лечении острого тромбоза и инфаркта ми-
окарда составляет около 2 000 000 ЕД, длительность
ее введения 16 ч. В ряде случаев, особенно при об-
литерирующем атеросклерозе сосудов ног, стрепто-
киназу применяют в течение нескольких суток под
контролем содержания фибриногена в крови, тром-
бинового времени и уровня плазминогена.

В ряде случаев рекомендуется начальную дозу
250 000 ЕД стрептокиназы вводить внутривенно ка-
пельно в течение 1 ч вместе с преднизолоном, после
чего за 4 ч внутривенно медленно вливать еще
750 000 ЕД. Заключительным этапом лечения стреп-
токиназой является применение гепарина и антико-
агулянтов непрямого действия или антиагрегантов.

Селективная тромболитическая терапия требует
ангиографического контроля, что ограничивает ее
широкое применение. Для селективной интракоро-

из расчета 1 000 000 ЕД/сут.

нарной тромболитической терапии, применяемой с
успехом у больных с прогрессирующей (нестабиль-
ной) стенокардией и острейшим инфарктом ми-
окарда (спустя не более 3 ч от начала приступа), ис-
пользуют гораздо меньшие дозы препарата (2000-
5000 ЕД/мин в течение 15-60 мин). При этом в
большинстве случаев верифицируется растворение
коронарного тромба и раскрытие коронарного рус-
ла. Нередко селективная тромболитическая терапия
дополняет экстренную операцию аорто-коронарно-
го шунтирования и интракоронарную ангиопласти-
ку. Интракоронарный тромболизис, хотя и дорог,
обладает явным преимуществом перед системным
введением препарата, так как прекращает развитие
сердечной недостаточности и предупреждает диссе-
минированное внутрисосудистое свертывание кро-
ви. Следует помнить, что после коронарного тром-
болизиса нередко наблюдается реперфузионная
аритмия.

В настоящее время единого взгляда на лечение
урокиназой нет. Наибольший опыт накоплен по ле-
чению тромбоэмболий легочных артерий. Назнача-
ют малые, средние и высокие дозы урокиназы
Кратковременный курс предусматривает введение
500 000 ЕД урокиназы за 2 ч. Лечение урокиназой
сочетается с постоянной внутривенной инфузией
небольших доз гепарина (1000 ЕД/кг в час).

При тромбоэмболии легочной артерии в вену
вводят 4000 ЕД/кг урокиназы в течение 10 мин, а за-
тем в течение 12-24 ч непрерывно капельно по 4000
ЕД/кг в час.

При периферическом артериальном и венозном
тромбозе внутривенно вводят за 20 мин насыща-
ющую дозу урокиназы 250 000 ЕД, а затем непре-
рывно за 12 ч еще 750 000 ЕД препарата.

Четких схем для лечения урокиназой инфаркта
миокарда нет, хотя нередко используют при его ле-
чении насыщающую дозу препарата 250 000 ЕД с
последующей инфузией 100 000 ЕД/ч в течение 12 ч.
Интракоронарно вводят урокиназу совместно с
плазминогеном.

Имеются четкие критерии растворения коронар-
ного тромба (реперфузии миокарда): быстрая инвер-
сия сегмента ST на ЭКГ и формирование "рудимен-
тарного" инфаркта миокарда, ускоренная нормали-
зация уровня аминотрансфераз, креатинфосфокина-
зы и миоглобина, восстановление кровотока в вене-
чной артерии по данным коронароангиографии.

Использование стрептокиназы и урокиназы дол-
жно сопровождаться тщательным клиническим (ге-
моррагический синдром, гематурия и т.д.) и лабора-
торным контролем.

Перед началом лечения целесообразно для расче-
та адекватной и эффективной дозы тромболитичес-
ких препаратов установить активность плазминоге-
на. Необходимо также определение тромбинового и
рептилазного времени, содержания фибриногена в
крови. В дальнейшем в процессе лечения лаборатор-
ный контроль повторяют каждые 4-6 ч. Особенно
тщательно необходимо следить за уровнем фибри-
ногена в крови, который не должен падать ниже 100
мг%, что, как правило, сопровождается тяжелым ге-
моррагическим диатезом. После прекращения вве-
дения тромболитиков необходимо вводить внутри-
венно капельно гепарин (5000-10 000 ЕД каждые
12 ч) под контролем тромбинового или рептилазно-
го времени. Рептилазное время позволяет отличить
гипокоагуляцию, возникающую при лечении тром-
болитическими препаратами вследствие циркуляции
большого количества продуктов деградации фибри-
ногена, от нарушения свертывания под влиянием
гепарина (табл. 11.50).

Завершают антитромботическую терапию антиаг-
реганты и препараты кумаринового ряда. В некото-
рых случаях при остром тромбозе используют гепа-
рин. Эффективность гепарина определяется уровнем
антитромбина III в крови. Дефицит антитромбина
111 бывает врожденным и приобретенным. При
врожденном дефиците, сопровождающемся в юно-
шеском возрасте рецидивирующим тромбофлебитом
и инфарктом миокарда, для профилактики тромбоза
антитромбин III вводят в начальной дозе 1000-2000
ЕД с последующим введением 2000-3000 ЕД препа-
рата в день (по 500 ЕД каждые 4-6 ч). При низкой и
средней активности антитромбина III необходимо
использовать либо очень высокие, либо минималь-
ные дозы гепарина (2500-5000 ЕД/сут), что не всегда
обеспечивает антитромбоз ическое влияние. Поэтому
при низкой активности антитромбина III (ситуация,
наблюдаемая в большинстве случаев в клинике внут-
ренних болезней) более целесообразно комбиниро-
вать гепарин со свежей плазмой, богатой антитром-
бином III, или препаратами антитромбина III. При
этом для лечения применяют по 500-1000 ЕД антит-
ромбина III в сутки вместе с внутривенным введени-
ем гепарина в малых дозах (не более 500 ЕД/ч каж-
дые 4-6 ч). Более высокие дозы гепарина могут вы-

Таблица 1 1 50

Современные методы лабораторного контроля
за антитромботическон терапией

Препарат

Методы контроля

J___________________

Стрептокиназа

Частично активиро-
ванное тромбоп ia-
стиновое время
Содержание фиб-
риногена
Концентрация про-
дуктов деградации
фибриногена*

Терапевтический
уровень

Удлинение
в 2-3 раза

Падение до 100 мг%

Повышение в зави-
симости от дозы
препарата

Стрептокиназа-
плазминоген
Стрептокиназа-
гепарин

Урокиназа-
гепарин

Рептилаза (арвин)

Гепарин

Гепарин в малых
или минидозах
Гепарин-антитром-
бин III
Кумариновые
препараты

Антиагреганты

То же, что при лечении стрептокиназой

То же, что при лечении стрептокиназой

Активность анти- Падение не ниже
тромбина III	10% от нормы

То же, что при лечении стрептокиназой

Активность анти-
тромбина III

Тромбиновое время

Содержание
фибриногена

Время свертывания
венозной крови

Частично активиро-
ванное тромбопла-
стиновое время
Активность анти-
тромбина III**

Не требуются

То же

Частично активиро-
ванное тромбопла-
стиновое время,
протромби новы й
показатель

Контроль лишь при
сочетании с други-
ми антитромботи-
ческими препарата-
ми

То же

При активности ан-
титромбина III ни-
же 10% сочетание с
препаратами анти-
тромбина III

Удлинение в 2-3
раза от исходного
Падение до 100 мг%

Удлинение в 2-3
раза от исходного

Удлинение в 2-4
раза от исходного

При активности ан-
титромбина III ни-
же 10% — сочета-
ние с препаратом
антитромбина III

Не требуются

То же

Удлинение в 2-4
раза от исходно1 о

Фибринолитичес-
кие препараты

Не требуется

То же

Примечание. * Продукты распада фибриногена следует опре-
делять при наличии экспресс-методов.

** Контроль необходим для уточнения дозы гепарина, при
длительном лечении — для исключения возможности ис-
тощения запасов антитромбина.

звать кровотечения.

Если у больного определяют высокую активность

антитромбина III, то для лечения используют малые
дозы гепарина или другие антитромботические пре-
параты.

При остром тромбозе лечение начинают с внутри-
венного введения 10 000-15 000 ЕД гепарина под
контролем свертывания венозной крови, тромбино-
вого и частично активированного тромбопластино-
вого времени. Каждые 4-6 ч вводят по 5000-15 000
ЕД гепарина внутривенно. Адекватной считается до-
за гепарина, при которой время свертывания, тром-
биновое время и частично активированное тромбоп-
ластиновое время удлиняется в 2,5-3 раза. В послед-
ние годы для профилактики рекомендуют вводить
5000 ЕД гепарина подкожно или внутрикожно каж-
дые 6-8 ч. Применяются и более низкие дозы гепа-
рина: по 1250-2500 ЕД подкожно 1-2 раза в сутки для
профилактики тромбозов. При таком способе введе-
ния создается депо препарата. Длительное профи-
лактическое введение минидоз гепарина предусмат-
ривает сочетание его с антитромбином III.

При хроническом диссеминированном внутрисо-
судистом свертывании гепарин вводят подкожно
длительно в суточной дозе 20 000-40 000 ЕД под кон-
тролем тромбинового времени.

Основным показанием к лечению антикоагулян-
тами непрямого действия (антивитамины К) являет-
ся профилактика венозного тромбоза. Артериально-
го тромбоза кумариновые производные не предуп-
реждают. Наиболее часто в последние годы приме-
няют кратковременное лечение. Длительное лечение
в течение многих месяцев и лет этими антикоагулян-
тами чрезвычайно затруднено из-за сложностей в
подборе адекватной дозы препарата, лабораторного
контроля и возможных геморрагических осложне-
ний. Из большого количества антикоагулянтов кума-
ринового ряда наиболее распространены препараты,
которые быстрее блокируют синтез коагулянтов в
печени, обладают меньшими токсическими и побо-
чными свойствами — неодикумарин (пелентан),
фепромарон, синкумар, фенилин (атромбон, динде-
ван), омефин, варфарин.

Все перечисленные кумариновые препараты ока-
зывавют эффективное антикоагуляционное действие
через 24-48 ч после приема.

Следовательно, если применению кумариновых
препаратов предшествует лечение гепарином, то ге-
парин следует отменять не ранее чем через 24 ч от
начала приема антикоагулянтов непрямого действия.

Ряд препаратов при совместном использовании
значительно усиливает действие кумариновых про-
изводных: облигатные — фенилбутазон, мефенами-
новая кислота, хлоралгидрат, хлорамфеникол, про-
изводные тироксина и хинидина, глюкагон, неоми-
цин, холестирамин; факультативные — налидиксо-
вая кислота, сульфинпиразон, индометацин, тобута-
мид, диазоксид, анаболики, клофибрат, салицилаты,
аллопуринол, дибензоамины, меркаптопурин, ме-
тилфенидат, ингибиторы МАО.

Значительное распространение получили препара-
ты, блокирующие или угнетающие агрегацию тром-
боцитов. Их перспективность заключается в том, что
они обладают свойствами предупреждать артериаль-
ный тромбоз, т.е. инфаркт миокарда и мозга, гангре-
ну нижних конечностей и др., и не требуют тщатель-

ного лабораторного контроля. Лучше изучены в кли-
нической практике препараты, влияющие на синтез
проагрегантных и антиагрегантных простациклинов
(ферментные системы деградации эндоперекисей) в
тромбоцитах и сосудистой стенке. Наиболее распро-
странены ингибиторы циклооксигеназы, фосфоди-
эстеразы и аденилатциклазы, селективные ингибито-
ры тромбоксане и нтетазы тромбоцитов.

Изучение влияния ацетилсалициловой кислоты
(аспирин), дипиридамола (курантил, персантин),
сульфанпиразона (антуран), индобуфена (ибустрин)
на больных ишемической болезнью сердца и при
тромбоэмболии ветвей легочной артерии показало,
что при регулярном приеме этих ан гиагрегант ов на-
блюдается тенденция к уменьшению числа случаев
повторных инфарктов миокарда, внезапной аритми-
ческой смерти и повторных венозных тромбозов.

При применении ацетилсалициловой кислоты в
дозе, превышающей 500 мг/сут, происходит блокада
агрегации тромбоцитов и подавление образования
артериального тромба, что связано с нарушением
синтеза проагрегантных простагландинов. Отрица-
тельным свойством ацетилсалициловой кислоты в
отличие от других нестероидных противовоспали-
тельных препаратов является дозозависимое угнете-
ние синтеза наиболее мощного из известных есте-
ственных антиагрегантов — простациклина. В этой
связи предлагается назначать малые дозы препарата
(по 125 мг ежедневно или по 325 мг раз в 3 дня, или
даже 50 мг/сут), которые не угнетают синтез проста-
циклина сосудистой стенки.

Другие нестероидные противовоспалительные
препараты не столь выраженно влияют на синтез
простациклина, поэтому они вытесняют ацетилсали-
циловую кислоту' и ее аналоги из арсенала антитром-
ботических средств. Наиболее широко используют
для профилактики артериального и венозного тром-
боза сульфинпиразон и дипиридамол, а также тикло-
пидин и некоторые селективные ингибиторы тром-
боксансинтета^ы, так как тромбоксан А2 отвечает за
агрегацию тромбоцитов и пристеночный тромбоз.
Тиклопидин (тиклид) и рекорнал (трапедил) являют-
ся более эффективными антитромботическими аген-
тами, которые с успехом применяют для профилак-
тики артериального тромбоза при периферическом
атеросклерозе, в том числе при диабетической мак-
роангиопатии. Эффективность антиагрегантов мож-
но повысить, сочетая их с препаратами иного меха-
низма действия, а также с кумариновыми производ-
ными.

Одно из важных направлений в профилактике ар-
териального и венозного тромбоза — восстановление
естественной антитромботической активности сосу-
дистой стенки. Под этим подразумевается усиление
синтеза и высвобождения из сосудистой стенки двух
соединений: простациклина и активатора плазмино-
гена. Именно с этими двумя соединениями связыва-
ется в основном возможность пристеночного тром-
боза. Регулярная физическая активность является
одним из стимуляторов синтеза и высвобождения в
кровоток простациклина. Показано простациклин-
стимулирующее действие дериватов никотиновой
кислоты (компламин), пентоксифиллина (трентал),

некоторых производных кумаринов и вазоактивных
веществ.

Снижение выделения в сосудистый кровоток ак-
тиватора плазминогена является одним из суще-
ственных факторов тромбоза. Некоторые препараты
повышают синтез и высвобождение сосудистого ак-
тиватора. Эффективна в этом случае комбинация
фенформина и анаболических стероидов (стеназоло-
на), особенно в сочетании с лечебной и дозирован-
ной физической нагрузкой.

Чтобы повысить эффективность лечения кумари-
новыми препаратами, их применяют с антиагреган-
тами различного механизма действия. В частности,
для профилактики тромбоза аорто-коронарного
шунта и искусственных клапанов сердца применяют
комбинацию кумаринов с пентоксифиллином (трен-
тал) или сульфинпиразоном (антуран).

Особое значение в клинике внутренних болезней
приобретает медикаментозное воздействие на диссе-
минированное внутрисосудистое свертывание крови
и тромбообразование подострого и хронического те-
чения, сочетающиеся, как правило, с микроцирку.тя-
1Ьрными нарушениями.

Основным принципом воздействия на диссемини-
рованное внутрисосудистое свертывание (ДВС) яв-
ляется патогенетическая терапия заболевания, при
котором синдром ДВС выявлен. Нередко раннее и
адекватное лечение шока, тяжелой пневмонии, оте-
ка легких, пароксизмальной тахиаритмии, отечного
синдрома благоприятно влияет на течение этого
синдрома или прерывает его. В то же время в клини-
ке известны типично микроциркуляторные рас-
стройства, определяющие исход того или иного ур-
гентного состояния.

Лечение ДВС-синдрома и коагулопатии острого и
подострого течения должно проводиться с помощью
средств, применяемых для терапии локального тром-
боза, но в течение более длительного времени. Пред-
почтение следует отдавать урокиназе и гепарину.
При этом необходимо учитывать появление репер-
фузионных нарушений в виде рецидива дыхательной
и сердечной недостаточности, аритмий, гипотензий,
нарушений функции почек, анемии, лактатацидоза,
гипергликемии и т.д. Это нередко требует энергич-
ного применения кислорода, вливания щелочных и
буферных растворов, низкомолекулярных декстра-
нов, анаболических стероидов, глюкозо-калиевой
смеси и т.д.

Хроническое внутрисосудистое микротромбообра-
зование — прямое показание к терапии антикоагу-
лянтами, препаратами, улучшающими текучесть кро-
ви, фибринолитическими средствами.

Выбор того или иного метода лечения должен ос-
новываться на выявлении ведущего механизма, вы-
зывающего этот синдром.

Для лечения хронического внутрисосудистого
свертывания крови используют фибринолитические
препараты длительного назначения — препараты ни-
котиновой кислоты, гепариноиды (атероид, лиова-
зал), а также средства, воздействующие на эндотели-
оклеточную реакцию, например пиридинолкарбомат
(ангинин, продектин).

Лечение реологических нарушений, являющихся

чаще всего составной частью ДВС-синдрома, разра-
ботано недостаточно. При остром течении диссеми-
нированного внутрисосудистого свертывания крови
реологические нарушения обусловлены гемоконцен-
трацией, в этой связи целесообразно применение
плазмоэкспандеров, изоволюмической гемодилюции
(эритроцитофорез).

У больных с высокой вязкостью крови вследствие
хронических сердечно-сосудистых и легочных забо-
леваний коррекцию реологических нарушений про-
водят в соответствии с их конкретным механизмом:
повышение гематокрита, концентрации высокомоле-
кулярных белков (дериваты фибриногена, иммуно-
глобулины и т.д.), агрегацией эритроцитов, сниже-
нием деформируемости клеток. Знание конкретного
механизма предусматривает использование гравита-
ционной хирургии крови (плазма- и эритроцитофе-
рез), тромбо- и фибринолитической терапии, анти-
агрегантов, некоторые из которых (трентал, тикло-
пидин, сульфинпиразон) повышают деформиру-
емость эритроцитов.

Передозировка антитромботических препаратов

Антитромботическая терапия, даже несмотря на
тщательный лабораторный контроль, нередко сопро-
вождается явлениями передозировки препаратов
(как правило, тяжелый геморрагический диатез, осо-
бенно опасный у лиц пожилого возраста, с распро-
страненным атеросклеротическим поражением сосу-
дов мозга и при желудочно-кишечном кровотече-
нии). Поэтому при антитромботической терапии, в
первую очередь острого тромбоза, необходим тща-
тельный лабораторный и клинический контроль
(табл. 11.51). К числу клинических тестов относится
исследование мочевого осадка на эритроцитурию (2
раза в неделю) при лечении тромболитиками и анти-
коагулянтами и кала на скрытую кровь (независимо
от вида антитромботичекой терапии). Многочислен-
ные геморрагические осложнения и их высокий риск
при применении антикоагулянтов непрямого дей-
ствия, частично обусловленный неправильно подоб-
ранной дозой препарата и недостаточным лаборатор-
ным контролем, ставит под сомнение целесообраз-
ность использования их как антитромботических
средств.

Передозировка антитромботических средств рас-
познается простым, легко воспроизводимым мето-
дом, а любая терапия такими средствами должна
предусматривать наличие арсенала гемостатических
средств.

При передозировке антитромботических препара-
тов наиболее эффективны ингибиторы фибриноли-
за — £-аминокапроновая, парааминобензойная и
аминометанциклогексановая кислоты и др. Извест-
ные антидоты гепарина — протаминсульфат и по-
либрен — довольно быстро нейтрализуют антикоагу-
лянтное действие гепарина. Наилучшим средством
восстановления уровня прокоагулянтов в крови яв-
ляется введение конакиона (витамина К,). Хорошим
проагрегантным свойством обладают дицинон (цик-
лонамин, этамзилат) и ингибиторы фибринолиза.

Следует очень осторожно использовать активные
гемостатические препараты, в первую очередь анти-
фибринолитические средства, так как они могут ин-

Таблица 1151

Диагностика передозировки антитромботических
препаратов и экстренная терапия

Препараты	Лабораторные зесты	Терапия
Тромболитические	Падение уровня	Оз мена препарата.
средства	фибриногена ниже 100 мг%, резкое увеличение тромби- нового времени	Капельное введение 40-80 мл Е-амино- капроновой кисло- ты. Капельное вве- дение 1-2 г фибри ногена
Гепарин	Время свертывания крови не определя- ется, резкое увели- чение громбиново- го времени	Озмена препарата В/в или в/м 50-100 мг 5% раствора протамина сульфа- та. В/в или в/м 250-1000 мг дининона
Кумариновые	Протромбиновый	Прекращение вве-
производные	индекс менее 25%; резкое увеличение частично активиро- ванного тромбопла- стинового времени	дения препарата. В/в или в/м 10-20 мг конакиона
Антиагре ганты	Резкое увеличение времени кровотече- ния, отсутствие аг- регации тромбоци- тов	Отмена препарата. В/в или в/м 250- 1000 мг дицинона В тяжелых случаях переливание тром- боцитарной массы

Примечание. В/в — внутривенная,
в/м — внутримышечная инъекция.

дуцировать тромбоэмболические осложнения, в
частности тромбоэмболию ветвей легочной артерии

Гемостатические средства

В настоящее время принято выделять 3 вида ге-
моррагических диатезов, связанных с поражением
сосудистой стенки, плазменного компонента гемо-
стаза и тромбоцитов. Следует подчеркнуть, что такое
разделение условно, так как система гемостаза пред-
ставляет собой единое целое и взаимодействие со-
ставляющих его частей может приводить к прекра-
щению кровотечения или геморрагическому диатезу.
Следует различать первичные (в большинстве своем
наследственные) и вторичные (симптоматические)
диатезы. Симптоматические диатезы — чаще всего
проявление ДВС-синдрома. В патогенезе коагулопа-
тий (гемофилий, парагемофилий) лежит снижение
содержания и активности свертывающих факторов
крови (факторы VIII, IX, X, II, V и др.). Это приво-
дит в конечном итоге к нарушению образования
фибрина и консолидации тромбоцитарного тромба
(фаза 3 гемостаза) и возникновению персистиру-
ющих кровотечений (например, при гемофилии).

Различают диатезы, связанные с уменьшением ко-
личества тромбоцитов (тромбоцитопеническая пур-
пура) и нарушением их функции (тромбоцитопатии)
Известно, что уменьшение количества тромбоцитов
ниже 50 000-70 000 в 1 мкл нарушает образование
первичного тромбоцитарного тромба, ограничивает
тромбоцитарную эндотелиальную реакцию, препят-
ствует образованию тромбопластина вследствие не-
достаточного уровня фактора 3 тромбоцитов, необ-
ходимого для активации факторов V, VIII и образо-
вания тромбопластина.

При наследственных тромбоцитопатиях (болезнь
Виллебранда, тромбастения Гланцмана, тромбоцито-
патия Бернара-Сулье и др ) при неизмененном коли-
честве тромбоцитов нарушается процесс их адгезии и
агрегации, содержание пластиночных факторов и их
освобождение из тромбоцитов, что приводит к де-
фекту в сосудисто-тромбоцитарной реакции и повы-
шению проницаемости сосудов для форменных эле-
ментов крови.

Приобретенные тромбоцитопатии наблюдаются
при различных патологических состояниях (нефрит,
хроническая почечная недостаточность; гепатит и
цирроз печени, коллагенозы и т.д.) и при примене-
нии лекарственных средств с антиагрегационной ак-
тивностью (нестероидные противовоспалительные
средства, производные ксантинов и т.д.).

К сосудистым диатезам относят геморрагический
васкулит Шенляйна-Геноха, наследственную гемор-
рагическую телеангиоэктазию Рандю-Ослера, ги-
гантский ангиоматоз Казабаха-Меррита, скорбут. В
основе кровоточивости при этих заболеваниях лежит
нарушение проницаемости сосудистой стенки и/или
множественные микротромбы с коагулопатией по-
требления и гиперфибринолизом (болезнь Шенляй-
на-Геноха, Казабаха Мерри га)

Чаще всего геморрагические диатезы вторичны и
являются следствием ДВС-синдрома и коагулопатии
потребления. Диссеминированное внутрисосудистое
свертывание — промежуточное звено воспалитель-
ных, аутоиммунных, дегенеративных, неопластичес-
ких заболеваний, оно играет важную роль в патоге-
незе сердечно-сосудистых болезней. Образование
распространенных мелких микротромбов из фор-
менных элементов и фибрина приводит не только к
нарушению микроциркуляции, но и как следствие к
потреблению свертывающих факторов и тромбоци-
тов Под коагулопатией потребления подразумевают
уменьшение концентрации (количества) гемостати-
ческих факторов (прокоагулянтов, фибринолитичес-
ких ферментов, антитромбина III, тромбоцитов и
лейкоцитов) и истощение (извращение) их функЦии
(тромбоцитопатия потребления). Коагулопатия по-
требления может протекать латентно и выявляться
только при исследовании активности и содержания
гемостатических факторов (факторы II, V, VII, VIII,
XI, фибриноген, антитромбин III, плазминоген,
тромбоциты). Падение активности и содержания

свертывающих факторов вызывает геморрагии и
кровотечения. При ДВС-синдроме геморрагии могут
быть следствием повышенной активации фибрино-
лиза, т.е. относиться к гиперфибринолитическим
кровотечениям. Выделение фазы ДВС-синдрома
чрезвычайно важно, так как на каждом этапе воз-
можно воздействие как антитромботических, так и
гемостатических агентов. Типичное проявление кро-
воточивости при ДВС-синдроме — геморрагический
васкулит (тромбоваскулит мелких и средних арте-
рий) Шенляйна-Геноха.

Причина геморрагического синдрома определяет
выбор гемостатического препарата.

Классификация гемостатических средств

Выделяют несколько групп гемостатических пре-
паратов: средства местного применения, замести-
тельной терапии, витамины группы К, антидоты ге-
парина, ингибиторы фибринолиза, ангиопротекто-
ры.

Местные средства. Представляют собой губку или
другой пористый материал, который накладывают на
кровоточащую поверхность. Материал может быть
пропитан прокоагулянтами (тромбином, фибриноге-
ном, фактором VIII, XIII и т.д.) или веществами, ак-
тивирующими местный гемостаз (с-аминокапроно-
вая кислота).

Препарат способствует локальному образованию
фибриновых и смешанных тромбов в артериолах, ве-
нулах и капиллярах. Применяют при поверхностных
кровотечениях из кожи, носа, прямой кишки, парен-
химатозных кровотечениях и других органов.

Средства заместительной терапии. При наслед-
ственных коагулопатиях (гемофилии и парагемофи-
лии), приобретенном дефиците плазменных факто-
ров, обусловленных снижением синтеза или потерей
(кровопотеря, цирроз печени, гиповитаминоз вита-
мина К, передозировка антикоагулянтов непрямого
действия, механическая желтуха), нередко использу-
ют для лечения и профилактики препараты, содер-
жащие (или обогащенные) свертывающие факторы
крови.

Гемопрепараты, содержащие фактор VIII. Антиге-
мофильная плазма получается путем быстрого отде-
ления и замораживания плазмы здорового человека.
1 мл анти гемофильной плазмы содержит 0,2-1,6 ЕД
фактора VIII, хранить плазму следует при -30° С, так
как при комнатной температуре фактор VIII быстро
инактивируется. Т|/2 фактора VIII у больного чело-
века составлвяет около 6-8 ч, а после остановки кро-
вотечения может удлиняться до 24 ч. В этой связи
гемопрепараты следует вводить трижды в день. Су-
точная доза антигемофильной плазмы 30-50 мл/кг
для взрослых и детей. Следует учитывать возмож-
ность перегрузки объемом переливаемой жидкости и
провокации отека легких.

Криопреципитат фактора VIII выделяется из плаз-
мы с помощью криоосаждения белков. Содержит до-

статочное количество фактора VIII, фибриногена,
фактора XIII и малое — альбумина и других проте-
инов. Хранят при -20° С. Расчет дозы вводимого кри-
опреципитата:

А(масса больного в кг) х Б(заданный уровень фа* гора VII в %)
Д	1,3

где Д — доза в ЕД активности.

Дозы криопреципитата, как и антигемофильной
плазмы, зависят от цели инфузии и тяжести крово-
течения. Для купирования небольшого кровотечения
вводят оба препарата в дозе 15 мл/кг-сут, что вызы-
вает повышение концентрации фактора VIII в крови
до 15-20%. Более тяжелые наружные и внутренние
кровотечения требуют повышения концентрации
фактора VIII на 30-40%, что требует вливания гемоп-
репаратов в дозе 20-30 ЕД/кг-сут и более.

Существуют гемопрепараты и с большим содержа-
нием фактора VIII.

Показания: профилактика и лечение кровотече-
ний у больных гемофилией, предоперационная про-
филактика.

PPSB-комплекс содержит факторы, синтез кото-
рых зависит от витамина К: Р — протромбин (фак-
тор II), Р — проконвертин (фактор VII), S — фактор
Стюарта (фактор X), В — фактор IX. Выделяют из
плазмы путем сорбции на геле с последующим осаж-
дением. В 1 мл PPSB содержится 10-60 ЕД фактора
IX. Вводят 30-50 мл/кг сут в три приема, учитывая
полупериод циркуляции факторов протромбинового
комплекса. Разовую дозу (в единицах) концентрата
рассчитывают по формуле:

д А(масса больного в кг.)х Б(необходимое повышение фактора, %).

Показания: гемофилия В, ингибиторная форма
гемофилии, гиповитаминоз К, кровотечения при ме-
ханической желтухе и циррозе печени, геморраги-
ческая болезнь новорожденных, передозировка ку-
марина. Концентраты факторов VIII, IX, X исполь-
зуют также для лечения различных коагулопатий.

Фибриноген. Представляет собой фракцию крови,
содержащую наряду с другими белками человечес-
кий фибриноген. Фибриноген при введении в крово-
ток превращается в фибрин — составную часть лю-
бого тромба, агрегатов из тромбоцитов и эритроци-
тов, пристенного слоя, осуществляющего барьерную
функцию в кровотоке. Истинных заболеваний, про-
текающих с гипофибриногенемией, которая могла
бы быть причиной геморрагий, мало: наследственная
а- и гипофибриногенемия, гиперфибринолиз при ле-
чении тромболитическими препаратами, ДВС-син-
дром с тяжелой коагулопатией потребления, наруше-
ние синтеза свертывающих факторов при циррозе
печени, желудочном кровотечении. Однако предпо-
лагается, что инфузия фибриногена во всех случаях
кровоточивости приводит к желаемому успеху.

Т]/2 фибриногена равна 3-5 сут, однако следует
учитывать, что при заболеваниях, сопровождающих-
ся ДВС-синдромом острого и подострого течения,

Т112 фибриногена может резко измениться (до 1 сут
и менее) вследствие вовлечения белка в процесс
внутрисосудистого микротромбообразования.

Применяют внутривенно капельно в средних до-
зах 2-4 г.

Противопоказания: склонность к тромбозу, мик-
роциркуляторные нарушения.

Витамин К. В клинической практике используют
2 производных метил нафтохинонов из различного
сырья, обладающих неодинаковой активностью: ви-
тамин К| (конакион) и К3 (викасол).

Фармакодинамика. Витамин К относится к
кофакторам синтеза так называемых К-зависимых
свертывающих факторов (фактор 11, V, VII, X, IX).
При дефиците витамина К или при приеме антико-
агулянтов непрямого действия (кумаринов), которые
вытесняют нафтохинон из мест синтеза коагуляци-
онных факторов, развивается кровоточивость. Кро-
воточивость в основном обусловлена нарушением
коагуляционного гемостаза. Лишь при глубоком де-
фиците витамина К (или передозировке кумаринов)
гемостаз связан с тромбоцитопатией, обусловленной
нарушением взаимодействия фактора 111 и протром-
бинового комплекса и повреждением сосудистой
стенки.

Витамин К| при подкожном, внутримышечном и
внутривенном введении в дозе 5-10 мг через 30-60
мин увеличивает содержание факторов протромби-
нового комплекса и останавливает кровотечение.
Продолжительность действия — 4-6 ч. Препарат сле-
дует вводить 3-4 раза в сутки.

Витамин К3 (викасол) используют внутрь в дозе
0,15-0,3 г 3 раза в сутки, а также внутривенно или
внутримышечно 20-30 мг/сут.

Показания: геморрагические диатезы, обусловлен-
ные дефицитом витамина К: механическая желтуха,
острый и хронический гепатит, цирроз печени, пере-
дозировка антикоагулянтов непрямого действия.

Противопоказания: склонность к тромбозу.

Антидоты гепарина. При кровоточивости ограни-
ченное применение нашли антидоты гепарина (про-
тамин сульфат, полибрен), которые связывают гепа-
рин (1 мг протамин сульфата связывает 80-100 ЕД
гепарина).

Применяют при гипергепаринемии, вызванной
неправильным применением антикоагулянтов или
после операции с искусственным кровообращением,
по 50-100 мг внутривенно медленно или внутримы-
шечно. У новорожденных используют дозы с учетом
того, что 1 мг препарата инактивирует 100 ЕД гепа-
рина.

Показания: гипергепаринемия, гипергепаринеми-
ческие и сходные с ними геморрагические диатезы.

Противопоказания: шок, надпочечниковая недо-
статочность, тромбоцитопения.

Ингибиторы фибринолиза. К этим препаратам от-
носят £-аминокапроновую (еАКК), парааминобен-
зойную (ПАБА) и аминометанциклогексановую

(АМСНА) кислоту, а также естественные ингибито-
ры кининовой системы и протеаз — контрикал (тра-
силол), гордокс.

Фармакодинамика ингибиторов фибринолиза за-
ключается в подавлении плазминогена, плазмина,
активации фактора XII, кининовой системы. Инги-
биторы фибринолиза способствуют стабилизации
фибрина и его отложению в сосудистом русле, опо-
средованно индуцируют агрегацию и адгезию тром-
боцитов и эритроцитов. Препараты быстро всасыва-
ются в кишечнике и выводятся почками, при внут-
ривенном введении также быстро элиминируются с
мочой.

еАКК применяют внутрь каждые 4 ч в дозе 2-3 г.
Общая суточная доза 10-15 г. Вводят также внутри-
венно капельно по 0,5-1 г на изотоническом раство-
ре каждые 4-6 ч. У новорожденных доза еАКК —
0,05 г/кг в сутки внутривенно капельно 1 раз в сут-
ки.

Показания: кровотечение из различных органов и
тканей, обусловленные гиперфибринолизом, в том
числе в связи с ДВС синдромом, при циррозе пече-
ни, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной
кишки; маточных, легочных, почечных кровотечени-
ях; тромбоцитопении; гемофилии. Применяют также
с профилактической целью при гемофилии.

Противопоказания и ограничения: склонность к
тромбозу и эмболии, болезни почек с хронической
почечной недостаточностью, тяжелые формы ИБС и
ишемической болезни мола, беременность.

ПАБА также относится к ингибиторам фибрино-
лиза, но более мощного действия. Показания и про-
тивопоказания те же, что и у АКК.

Применяют по 50-100 мг внутривенно или в тех
же дозах внутрь 2-3 раза в сутки.

АМСНА еще более мощный ингибитор фибрино-
лиза. Применяют так же, как и предыдущий препа-
рат.

Контрикал и трасилол (как ингибиторы фибрино-
лиза) используют у новорожденных в дозе 500 ЕД/кг
в сутки внутривенно однократно.

Выбор препарата

Гемофилия А. При остановке кровотечения, в
пред- и операционном периоде используют введение
анти гемофильной плазмы, криопреципитата, кон-
центрата фактора VIII. У детей с гемофилией А кри-
опреципитат для профилактики кровотечения при-
меняют 1 раз в 2 недели в возрасте 1-3 лет в дозе 200
ЕД, с 4-6 лет — 400 ЕД, с 7-10 лет — по 600 ЕД внут-
ривенно.

Ингибиторная форма гемофилии требует введе-
ния больших доз концентрата фактора VIII (500-1000
ЕД/кг) или плазмафереза с заменой свежей антиге-
мофильной плазмой. Используют также "обходное
лечение" — вливание PPSB, а также преднизолон
или азатиоприн. Последние могут быть применены
при ревматоидном синдроме.

Гемофилия В. Используют внутривенно струйно
вливание сухой или замороженной плазмы в дозе 15-

20 мг/кг I раз в сутки, стремясь к увеличению кон-
центрации фактора IX в крови на 10-15 %. Т|/2 фак-
тора IX равен 30 ч. Применяют также PPSB или кон-
центрат фактора IX в дозе 15 ЕД/кг, в том числе с
целью профилактики кровотечений — 1 раз в 10-15
дней. При гемофилии с целью профилактики крово-
течений с 1-5 лет назначают по 150 ЕД, с 6-10 лет —
300 ЕД плазмы, содержащей фактор IX, каждые две
недели.

Сочетанный прием еАКК, противозачаточных
средств и гемопрепаратов может при всех видах ди-
атезов привести к ДВС-синдрому или тромбоэмбо-
лии.

Болезнь Вил 1ебранда. Для лечения и профилактики
кровотечений, подготовки и проведения операции
при болезни Вилебранда используют фракцию 0-1
(плазма крови больных гемофилией или здоровых
людей, лишенных фактора VIII), криопреципитат
или свежую плазму.

Дефицит фактора VII. Остановка кровотечения
обеспечивается повышением концентрации фактора
VII в плазме больного до 15% и выше струйным вли-
ванием плазмы в дозе 15 мл/кг или PPSB в адекват-
ной дозе. Т|/2 фактора VII — 3-6 ч, поэтому гемо-
препараты следует вводить 3-4 раза в сутки. Первые
дозы плазмы 30 мл/кг, последующие 10 мл/кг 3-4
раза в сутки.

PPSB вводят в дозе 20-30 ЕД/кг, а затем по 15
ЕД/кг каждые 12 ч В целях профилактики исполь-
зуют еАКК, противозачаточные средства, стимулиру-
ющие синтез К-зависимых факторов свертывания.
Противозачаточные средства используют для профи-
лактики и ограничения менструальных кровотече-
ний.

Дефицит фактора X (болезнь Стюарта — Прауэра).
Применяют трансфузию плазмы 7-10 мл/кг 2 раза в
сутки, PPSB — 15-20 ЕД/кг раз в 2-3 дня с учетом
Т1/2 фактора X, равного 37 ч.

Используют также синтетические гормональные
противозачаточные средства (местранол и др ) по 3-
4 таблетки в первые 2 суток менструального цикла и
затем по 1 таблетке в сутки.

Дефицит фактора V. При больших кровопотерях и
при подготовке к операциям используют свежезамо-
роженную плазму, а при ее отсутствии — свежую до-
норскую кровь в объеме 40-50 мл/кг массы каждые
12 ч, а затем — 15 мл/кг. При этом стремятся повы-
сить уровень фактора V до 25-30%. Возможно введе-
ние криопреципитата и комплекса.

Дефицит фактора 11. Используют свежезаморо-
женную или обычную плазму либо концентрат
PPSB в лозе 20- 40 ЕД/кг 1 раз в 2-4 дня, чтобы по-
высить содержание фактора II в плазме крови
больного до 15-20%.

А- или гипофибриногенемия. Кровотечения из сли-
зистой оболочки и после экстракции зуба останавли-
вают еАКК в дозе 0,2 г/кг внутрь или орошением 5%
раствором. При массивных кровотечениях или в
пре- и послеоперационном периоде применяют фиб-
риноген 0,06 г/кг в сутки (первая доза) и затем через
2-3 дня вновь вливают фибриноген в поддержива-
ющей дозе 0,03 — 0,04 г/кг массы. Частота введения
определяется Т| 2 фибриногена, равной 3-5 суток.

Чефицит фактора ХШ. Хорошо хранится в сухой
ilij гае. которую вводят 1 раз в 4-5 дней (Т]/2 факто-

ра XIII — 4 суток) в дозе 10-15 мл/кг. Используют
также криопреципитат и еАКК.

Дефицит витамина К. Приводит к нарушению
синтеза в печени и снижению концентрации в плаз-
ме крови К-зависимых факторов свертывания — VII,
X, II и IX. Выделяют формы, связанные с недоста-
точным образованием в кишечнике витамина К (ге-
моррагическая болезнь новорожзенных, энтеропа-
тия, дисбактериоз), нарушением всасывания витами-
на К (желтухи), вытеснением витамина его антаго-
нистами (кумарины), повреждением паренхимы пе-
чени.

Геморрагическая болезнь новорожденных. Встречает-
ся у 0,5% детей. Следует подчеркнуть, что и у здоро-
вых детей концентрация К-зависимых факторов
снижена до 40-60% и лаже 20-26% от уровня взрос-
лых, а также наблюдаются уменьшение агрегацион-
ной способности тромбоцитов и увеличение прони-
цаемости сосудов. В патогенезе геморрагии придают
значение снижению синтетической функции печени
(депрессии синтеза К-зависймых факторов), прием
матерью в последние месяцы беременности антико-
агулянтов, нестероидных противовоспалительных
препаратов, противосудорожных средств (фенобар-
битал), а также наличием у матери гепато- и энтеро-
патии, дисбактериоза. У недоношенных и родивших-
ся у беременных с эклампсией и преэклампсией
снижены концентрация и активность не только К-
зависимых факторов, но и факторов 1, VIII, XIII. У
детей первых дней жизни при кровоточивости пока-
зано внутримышечное введение витамина К в дозе
2-5 мг/сут (для недоношенных) либо витамин К|
(конакион, мефигон), либо 1% раствор викасола
(витамин К3) в дозе 0,3-0,5 мл (гьзя недоношенных
0,2-0,3 мл). При дозе викасола более 10 мг может
быть индуцирован гемолиз.

У детей до 3 лет с тяжелыми энтеропатиями и
дисбактериозом иногда наблюдается геморрагичес-
кий синдром Применяют в основном викасол, фер-
ментные и бактериальные препараты (лактобакте
рин, колибактерин) и отменяют антибиотики.

Ангиопротекторы. К этой группе относят препара-
ты, влияющие на функциональное состояние сосу-
дистой стенки (проницаемость, вазоактивность и
т.д.): рутин, аскорбиновую кислоту, а также этамзи-
лат и добезилат.

Этамзилат (дицинон) — сингетическии негормо-
нальный препарат, уменьшает проницаемость мел-
ких сосудов и капилляров В эксперименте резко
усиливает тромбоцитарно-сосудистую реакцию, не
влияет на количество тромбоцитов, лейкоцитов и
эритроцитов, активность факторов свертывания,
фибринолиз, останавливает кровотечения из мелких
и мельчайших сосудов (паренхиматозные кровотече-
ния).

Препарат показан при гинекологических операци-
ях, так как ограничивает объем кровопотери, в уро-
логической практике до и во время простатэктомии,
в стоматологической хирургии (экстракция зубов и
т.д.), для лечения и профилактики кровоизлияний в
глазное дно Кроме того, способствует остановке же-
лудочно-кишечных, легочных кровотечений, эф-
фективен при передозировке кумариновых препара-
тов.

Для профилактики вводят внутривенно или
внутримышечно 0,75-1,0 г за 5-10 мин до опера-

ции, в лечебных целях используют 0,75-1,0 г внут-
ривенно, внутримышечно или в виде инфузии 4-6
раз в сутки. Внутрь рекомендуют по 0,5 г 4-6 раз в
сутки.

Противопоказания: склонность к тромбозу, острая
гипотензия.

Добезилат натрия (доксиум) относится к ангиоп-

ротекторам. По механизму действия близок к дици-
нону. Применяют в офтальмологии как эффективное
средство для лечения и профилактики диабетической
ретинопатии и обусловленного ею кровоизлияния в
глазное дно из микроаневризм мелких сосудов глаз.
Применяют длительно в течение нескольких месяцев
и лет по 0,5 г 2 раза в сутки.

Глава 12

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ПРИМЕНЯЕМЫЕ ПРИ РЕВМАТИЧЕСКИХ
И АУТОИММУННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ

ПАТОГЕНЕЗ РЕВМАТИЧЕСКИХ
И АУТОИММУННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

Как известно, в патогенезе ревматических заболе-
ваний важную роль играют два фактора: воспаление
и нарушение иммунитета.

Схематически воспаление представляется как по-
следовательная цепь процессов повреждения и репа-
рации.

Повреждающий агент вызывает острую фазу вос-
паления, которая включает в себя многочисленные
компоненты:

—	сосудистый (нарушение микроциркуляции с на-
чальным развитием спазма и последующей вазодила-
тацией, стазом и повышенной проницаемостью сосу-
дов вследствие повреждения клеточных и субклеточ-
ных мембран и межклеточного вещества);

—	гематологической (нарушение свертываемости
крови, тромбоз, миграция лейкоцитов в очаг повреж-
дения в начальной стадии, агрегация и разрушение
тромбоцитов и лейкоцитов, высвобождение и актива-
ция медиаторов воспаления: гистамина, серотонина,
кининов, простагландинов);

—	тканевой (высвобождение цитоплазматических
и лизосомальных ферментов и резкое нарушение об-
менных процессов, которое сопровождается ацидо-
зом, гиперосмией и расплавлением тканей с последу-
ющей пролиферацией мезенхимальных клеток, син-
тезом коллагена и неколлагеновых белков).

В репаративной фазе развиваются процессы в со-
единительной ткани: клеточная пролиферация, сти-
муляция образования мукополисахаридов (сначала
гиалуроновой кислоты, а затем сульфатированных
гликозаминогликанов и, наконец, коллагена с фор-
мированием фиброза). Взаимоотношения острой эк-
ссудативно-сосудистой фазы воспаления и репара-
тивной фазы регулируются пептидами, влияющими
на энергетику метаболизма в соединительной ткани и
активность гиалуроновой кислоты.

Одновременно с местным процессом развивается
целый ряд генерализованных реакций, обусловлен-
ных вовлечением нервной и эндокринной систем: по-
вышение температуры тела, усиленный обмен ве-
ществ, лейкоцитоз с появлением незрелых форм кле-
ток, диспротеинемия, активирование системы моно-
нуклеарных фагоцитов, увеличение СОЭ, иммуноло-
гические сдвиги.

Ревматизм наряду с диффузными болезнями со-

единительной ткани (ревматоидным артритом, си-
стемной красной волчанкой и т.д.) относят к так на-
зываемым болезням аутоагрессии, аутоиммунизации,
аутоиммунопатологии, при которых происходит сен-
сибилизация организма к различным компонентам
собственных клеток и тканей с появлением аутоанти-
тел и гиперчувствительности замедленного типа

Аутоиммунизация развивается двумя основными
путями: I) как следствие появления запретных кло-
нов иммунокомпетентных клеток, способных выраба-
тывать антитела к неизмененным антигенам соб-
ственного организма, или 2) в результате денатурации
собственных белков (антигенов), которые для имму-
нокомпетентных клеток становятся "чужеродными",
однако образующиеся к этим антигенам антитела вза-
имодействуют и с неизмененными антителами. Им-
мунологическая специфичность белков ор>анизма
может изменяться под влиянием физических, хими-
ческих, бактериальных и других факторов. В развитии
аутоиммунных процессов важное значение имеет на-
следственность и состояние вилочковой железы.

Иммунная система — это система, обеспечива-
ющая постоянство антигенного состава организма и
устранение чужеродных веществ

Основные клетки иммунной системы — лимфоци-
ты — гетерогенны, и их различные субпопуляции от-
личаются как функционально, так и по антигенному
составу и особенностям сгруктуры. По современным
представлениям, главными классами иммунокомпе-
тентных клеток являются В-лимфоциты и их прямые
производные — плазматические клетки, ответствен-
ные за гуморальные иммунные реакции (продукцию
антител), и Т-лимфоциты, обеспечивающие реакции
клеточного иммунитета, включая, в частности, про-
тивоопухолевый и трансплантационный иммунитет.

Существенным различием Т- и В-систем является
неодинаковый характер взаимодействия с антигеном
в процессе собственно иммунной реакции. В-клетки
дают конечный эффект как бы опосредованно, за
счет влияния продуцируемых ими антител, относя-
щихся к одному из известных классов иммуноглобу-
линов. В В-клетках генетически запрограммирована
способность реагировать с антигенами. На своей по-
верхности они имеют специфические рецепторы (мо-
лекулы иммуноглобулинов), способные взаимодей-
ствовать лишь с каким-либо одним (максимум — с
двумя) конкретным антигеном. Антиген, попадая в
организм, реагирует только с теми В-лимфоцитами,

которые "распознают" его своими поверхностными
рецепторами. Такое взаимодействие приводит к сти-
муляции соответствующих В-лимфоцитов, которые,
проходя через ряд промежуточных стадий, трансфор-
мируются в плазматические клетки, продуцирующие
иммуноглобулины пяти основных классов: М, G, А,
D и Е.

Иммуноглобулины двух последних классов выра-
батываются в организме в очень малых количествах.
Иммуноглобулины, реагируя с соответствующим ан-
тигеном, образуют иммунные комплексы, которые
могут откладываться в тканях организма и приводить
к их повреждению.

Т-клетки реагируют с антигеном посредством пря-
мого контакта; при этом выделяется и ряд химичес-
ких медиаторов — лимфокинов, обладающих ци-
тотоксическим, хемотоксическим, митогенным и
другими свойствами (схема 16)

Терапевтические подходы при и;

Иммунные процессы

Одним из важнейших достижений иммунологии за
последние годы является выделение четырех субпо-
пуляций Т-лимфоцитов-хелперов, супрессоров, кил-
леров и эффекторов аллергии (гиперчувствительно-
сти) замедленного типа (ГЗТ). Их функции совер-
шенно различны.

Т-хелперы в результате кооперации с В клетками
значительно повышают продукцию последними ан-
тител. Существует мнение, что на многие антигены
(так называемые тимусзависимые антигены) антитела
без участия Т-хелперов вообще не вырабатываются.

Т-супрессоры дают противоположный эффект,
тормозя выработку антител В-клетками. Иммуноло-
гическая толерантность, т.е. отсутствие продукции
антител на вещества с антигенными свойствами, свя-
зывается именно с функцией Т-супрессоров. Очень
большое значение придается этим клеткам в тормо-
жении возможных аутоиммунных гуморальных реак-

Схема 16
/иных нарушениях (по Норману)

Терапевтические подходы

Инструкция	Антиген

Удаление антигена

В-лимфоцит

Пролиферация
и дифференцировка

Плазматическая
клетка

Т-хелпер

Т-киллер
гиперчувствитель-
ности амедленного
типа

Т-эффектор

Ответ

Образование
антител (АТ)

Клеточный
иммунитет

IgE-AT

IgG- и IgM-AT

Кортикостероиды

Иммунодепрессанты

Иммуномодуляторы

Выделение гистамина,
медленнодействующей
субстанции
анафилаксии, и других
медиаторов из тучных
клеток, базофилов и
тромбоцитов

▼

Воспаление

(связывающие
комплексы)

Иммунные комплексы

V

Воспаление

I

Выделение
лимфокинов

Динатрийхромогликат

Кортикостероиды

Симпатомиметики

„	Противовоспалительные

Воспаление
средства (кортикоиды,

НПВС)

Антагонисты гистамина

V

Повреждение тканей

Кортикостероиды
Теофиллин

Симпатомиметики

ций, поскольку и у здоровых людей в небольших ко-
личествах вырабатываются аутоантитела (для связы-
вания и транспортировки ряда крупномолекулярных
продуктов метаболизма). Т-супрессоры препятствуют
избыточной продукции этих аутоантител, поскольку
без такого торможения повышенный уровень "нор-
мальных" аутоантител способен привести к повреж-
дениям тканей.

При попадании в организм вешеств с чужеродной
генетической информацией (например, микробов)
функция супрессоров подавляется и стимулирован-
ные хелперами В-клетки превращаются в плазмати-
ческие клетки, которые вырабатывают антитела про-
тив чужеродных антигенов.

Третья субпопуляция Т-лимфоцитов (Т-киллеры)
осуществляет основную эффективную функцию кле-
точного иммунитета. Именно эти клетки являются
главными контролерами постоянства антигенного со-
става организма, уничтожая вирусы, некоторые бак-
терии и патогенные грибы, клетки злокачественных
опухолей и трансплантантов. Предполагается, что в
результате соматических мутаций у каждого человека
ежедневно появляются тысячи клеток со злокаче-
ственными потенциями, Т-киллеры уничтожают их в
связи с молекулярными различиями в геноме.

Основная патогенная роль при аутоиммунных за-
болеваниях также приписывается Т-киллерам.

Эффекторы ГЗТ были открыты совсем недавно и
представляют собой наименее изученную субпопуля-
цию Т-лимфоцитов. Они, по-видимому, являются
ступенью в дифференцировке хелперов и киллеров.
Эти клетки продуцируют гуморальные медиаторы,
ответственные за реакции гиперчувствительности за-
медленного типа к белковым антигенам и гаптенам,
в том числе микробного происхождения. Один из гу-
моральных медиаторов — неплохо изученный фактор
торможения миграции макрофагов, фиксирующий
макрофаги в очагах аллергического воспаления. Кил-
леры и эффекторы ГЗТ функционально сходны.

Непосредственно тканевые повреждения при рев-
матических заболеваниях весьма часто вызываются
отложениями в тканях иммунных комплексов. При
этом антигеном могут быть как собственно компо-
ненты организма (аутоантигены), так и экзогенные
вещества (в частности, при ревматизме большое зна-
чение придается стрептококковым антигенам). Им-
мунные комплексы активируют систему комплемен-
та, который вызывает воспалительную реакцию за
счет повышения проницаемости капилляров, хемо-
таксиса нейтрофилов и их фагоцитарной активности.
Из разрушающихся нейтрофилов, фагоцитировавших
иммунные комплексы, выделяются лизосомальные
ферменты, усиливающие воспалительный процесс. В
этом же направлении действуют вазоактивные ами-
ны, высвобождающиеся из тромбоцитов, базофилов
и тучных клеток в результате взаимодействия активи-
рованного комплекса с этими клетками.

Иммунное воспаление может вызываться и сенси-
билизированными Т-лимфоцитами — киллерами и
эффекторами ГЗТ. При их взаимодействии с соответ-
ствующими антигенами, в частности, с антигенами
на поверхности клеток — "мишеней", выделяются
лимфокины, приводящие к развитию воспаления и

повреждения клеток Привлекаемые в очаг воспале-
ния нейтрофилы способствуют его поддержанию за
счет своих лизосомных ферментов. Активированные
лимфокинами макрофаги также могут обнаруживать
цитотоксические действия.

По-видимому, независимо от характера иммунно-
го воспаления (т.е. вызванного как гуморальными,
так и клеточными механизмами) оно отчасти поддер-
живается также неспецифическими медиаторами
воспаления, образующимися в очагах тканевых по-
вреждений.

В физиологических условиях медиаторы воспале-
ния постоянно выделяются в межклеточное про-
странство как фиксированными, так и подвижными
клетками соединительной ткани и являются медиато-
рами, модуляторами и регуляторами деятельности
функциональных элементов тканей. Медиаторы вос-
паления образуются при этом в сбалансированных
количествах, необходимых для реализации физиоло-
гических функций. Однако при воспалении они вы-
деляются в очаге повреждения в количествах, способ-
ных вызвать патологические изменения функций
тканей и органов. В частности, медиаторы воспале-
ния обусловливают первичную реакцию ускорения
кровотока и повышение проницаемости стенок мик-
рососудов, а также изменение течения практически
всех этапов воспаления.

Описано два механизма выделения биологически
активных веществ: физиологический (нецитотокси-
ческий) и патофизиологический (цитотоксический).
Физиологическое высвобождение медиаторов осу-
ществляется путем экзоцитоза и происходит под вли-
янием тех же патологических раздражителей, кото-
рые вызывают воспаление: механических, физичес-
ких, химических воздействий, микроорганизмов, им-
муноглобулинов, реакции антиген — антитело и т.д.
Тонкие механизмы высвобождения медиаторов вос-
паления полностью не выяснены. В то же время в по-
следние годы установлена существенная роль в этих
механизмах сериновых протеиназ, ионов Са++, цик-
лических нуклеотидов. При этом повышение концен-
трации циклического гуанозин монофосфата
(цГМФ), как правило, увеличивает секрецию биоло-
гически активных веществ, а повышение уровня цик-
лического аденозинмонофосфата (цАМФ) снижает
ее.

Действие патофизиологических механизмов вы-
свобождения биологически активных веществ сопро-
вождается нарушением целостности клеточных мем-
бран и, вследствие лого, выделением лизосомных
ферментов и противоспалительных пептидов во вне-
клеточное пространство.

По современным представлениям, биогенные ами-
ны, медленно действующие вещества анафилаксии,
кинины, простагландины (Pg) ответственны за ран-
ние стадии воспаления, тогда как компоненты ком-
племента и лизосомальные ферменты участвуют на
поздних стадиях воспалительного процесса.

Существенное значение придается простагланди-
нам.

Источником для биосинтеза Pg в организме явля-
ются свободные полинасышенные жирные кислоты
(арахидоновая и т.д.), которые под влиянием специ-

фической ферментной системы (Pg — синтетазы, или
циклооксигеназы), локализованной в макросомаль-
ных мембранах, превращаются в короткоживущие
промежуточные соединения — эндоперекиси (схема
17). В последнее время установлены новые пути би-
осинтеза Pg. Обнаружено, что в тромбоцитах боль-
шая часть циклических эндоперекисей под влияни-
ем фермента тромбоксансинтетазы превращается в
лабильные активные вещества, включающие кисло-
родосодержащее кольцо и получившие название
тромбоксанов, обладающие выраженными адгезив-
ными и агрегационными свойствами в отношении
тромбоцитов. При воздействии на эндоперекиси
ферментных систем, содержащихся в эндотелии арте-
риальных сосудов, биосинтез направляется в сторону
образования простациклина — вещества, оказыва-
ющего на тромбоциты, напротив, мощное антиагре-
гационное действие.

Схема 17

Синтез и ингибирование простагландинов

Кортикостероиды

Фосфолипиды
I

Арахидоновая
кислота

Фосфолипаза

Нестероидные
противовоспалительные------- -

средства	у

Эндопероксидаза

Циклооксигеназа

PgE, PgF2a и т.д.

Тромбоксан А2
(ТхА2)

(^остациклин
(PGI2)

Фармакологическая регуляция воспалительного
процесса относится к числу наиболее сложных про-
блем современной фармакологии. При разработке
рациональной фармакотерапии необходимо исполь-
зовать одновременно комплексное воздействие на
различные механизмы заболевания. Выделяют две
большие группы противовоспалительных препаратов.
К одной группе относятся быстродействующие про-
тивовоспалительные средства, направленные на по-
давление различных неспецифических факторов вос-
паления; к другой — прямо или косвенно воздейству-
ющие на основные иммунные звенья патологическо-
го процесса. Особое место занимают кортикостеро-
иды — единственная группа лекарственных средств,
сочетающая противовоспалительные и иммунодеп-
рессивные свойства.

НЕСТЕРОИДНЫЕ

ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ СРЕДСТВА

Нестероидные противовоспалительные средства
(НПВС) не обладают гормональной активностью
кортикостероидов. С клинической точки зрения им
свойственен ряд общих черт.

1.	Неспецифичность противовоспалительного дей-
ствия, т.е. тормозящее влияние на любой воспали-

тельный процесс независимо от его этиологических и
нозологических особенностей.

2.	Сочетание противовоспалительного, болеутоля-
ющего и жаропонижающего действия.

3.	Сравнительно хорошая переносимость, связан-
ная с быстрым выведением их из организма.

4.	Тормозящее влияние на агрегацию тромбоци-
тов.

5.	Связывание с альбумином сыворотки, причем
между различными препаратами существует конку-
ренция за места связывания. Это обстоятельство име-
ет существенное значение, поскольку несвязанные
лекарства быстро выводятся из организма и тем са-
мым не оказывают должного действия.

Препараты этой группы представлены ниже.

Основная группа нестероидных
противовоспалительных средств

Производные салициловой кислоты (салицилаты)
ацетилсалициловая кислота (аспирин, 3-4 г)
неацетилированные салицилаты (салицилат нат-
рия, 3-4 г; салициламид, 3-4 г; долобид , 1,5 г)

Производные индолуксусной кислоты индомета-
цин (метиндол, 150 мг)
сулиндак (клинорил , 400 мг)
этодолак (лодин, 1200 мг)

Производные арилуксусной кислоты

диклофенак натрия (ортофен, вольтарен, фело-
ран, и др., 150 мг)

и калия (вольтарен-panид, 150 мг)

фентиазак (норведан, донорест, 900 мг)

лоназалак кальция (ирритен, 600 мг)

Производные пропионовой кислоты

ибупрофен (бруфен, мотрин и др., 3200 мг)

напроксен (напросин и др., 1000 мг)

и натриевая соль напроксена (апранакс, 1100 мг)
кетопрофен (профенид , кнавон, орудие, 300 мг)
флурбипрофен (флугалин, фробен, 400 мг)
фенопрофен (ледерлен, 900 мг)
тиапрфеновая кислота (сургам, 900 мг)

Производные антраниловой кислоты (фенаманты)
мефенамовая кислота (понстал, понстил, 2 г)
меклофенамовая кислота (мекломет, 800 мг)
тофенамовая кислота (клотам, 600 мг)

Производные гетероарилуксуснои кислоты
толметин (толектин, 2000 мг )

Пиразолоновые производные (пиразолидиндиндио-
ны)

азапропазон (реймокс, проликсан, 1800 мг)

клофезон (перклюзон, 1200 мг)

Оксикамы

пироксикам (роксикам, фелден, эразон, 30 мг)
теноксикам (тилкотил, теноктил, 40 мг)

Производные других химических соединений

набуметон (релифекс, 2000 мг)

проквуазон (биаризон, 900 мг)

Механизмы действия НПВС рассматриваются в
рамках воздействия на различные патогенетические
звенья воспалительного процесса. Основные узловые
механизмы универсальны для большинства препара
тов, хотя различная их химическая структура предпо-
лагает преимущественное воздействие на какие-то
определенные звенья воспаления. В действии НПВС
выделяются следующие узловые звенья:

I.	Уменьшение проницаемости капилляров, на-
иболее отчетливо огранивающее экссудативное про-
явление воспалительного процесса.

2.	Стабилизация лизосом, препятствующая выходу
в цитоплазму и во внеклеточное пространство, и ли-
зосомных гидролаз, способных оказывать поврежда-
ющее воздействие на любые тканевые компоненты.

3.	Торможение выработки макроэргических фос-
фатов (прежде всего АТФ) в процессах окислитель-
ного и гликолитического фосфорилирования. Воспа-
ление весьма чувствительно к недостатку энергии. В
связи с этим уменьшение выработки АТФ способно
приводить к некоторому угнетению воспалительного
процесса.

4.	Торможение синтеза или инактивации медиато-
ров воспаления.

5.	Модификация субстрата воспаления, т.е. неко-
торое изменение молекулярной конфигурации ткане-
вых компонентов, препятствующее вступлению их в
реакцию с повреждающими факторами.

6.	Цитостатическое действие, приводящее к тор-
можению пролиферативной фазы воспаления и к
уменьшению противовоспалительного склеротичес-
кого процесса, поскольку коллаген — основной бе-
лок склеротических тканей — имеет клеточное (фиб-
робластическое) происхождение.

Среди наиболее важных клинических проявлений
ревматических и аутоиммунных заболеваний часто
фигурирует суставной синдром и мышечно-сухо-
жильная боль. В связи с этим следует иметь в виду
возможность проявления этого синдрома под вли-
янием ряда лекарственных препаратов (в том числе
так называемых противоревматических), что пред-
ставлено ниже:

артралгия и артриты — гиперчувствительность к
любым лекарствам; остеопороз — кортикостероиды,
гепарин (длительно); волчаночноподобный син-
дром — гидралазин, новокаинамид, фенитоин; асеп-
тический некроз — кортикостероиды; подагра — ди-
уретики; остеомаляция — фенитоин (длительно); мы-
шечная боль и судороги — диуретики, отмена корти-
костероидов, клофибрат; гемартроз — антикоагулян-
ты.

После введения в лечебную практику кортизона
высказывалось мнение, что эффект НПВС связан со
стимуляцией ими секреции эндогенных глюкокорти-
коидов. Конкретные исследования, однако, не под-
твердили эту точку зрения.

Сочетание противовоспалительных, болеутоля-
ющих и жаропонижающих свойств практически у
всех НПВС нельзя считать случайным. Ряд медиато-

ров воспаления (брадикинин, простагландины) вы-
зывают ощущение боли и лихорадки. Поэтому, пода-
вляя эти медиаторы, противовоспалительные сред-
ства дают анальгетический и жаропонижающий эф-
фекты. Некоторую роль играет также блокада данны-
ми средствами периферических болевых рецепторов.
В то же время влиянию на нервные центры терморе-
гуляции и болевого восприятия вопреки прежним
взглядам не придается большого значения. Однако,
несмотря на возможную взаимосвязь этих эффектов,
необходимо иметь в виду, что даже в случае их дей-
ствительного сочетания степень выраженности про-
тивовоспалительного, болеутоляющего и жаропони-
жающего эффектов у отдельных препаратов из груп-
пы НПВС неодинаковая. НПВС не оказывают дока-
занного непосредственного влияния на иммунную
систему. Однако у отдельных больных проявляется,
по-видимому, некоторое "вторичное" иммунодепрес-
сивное действие, поскольку снижение капиллярной
проницаемости в части случаев способно несколько
затруднять контакт иммунокомпетентных клеток с
антигеном и контакт антител с субстратом; стабили-
зация лизосомных мембран в макрофагах ограничи-
вает расщепление плохо растворимых антигенов, не-
обходимое для развития последующих этапов иммун-
ной реакции.

В целом механизм действия нестероидных проти-
вовоспалительных препаратов до недавнего времени
объясняли в наибольшей степени угнетением синте-
за простагландинов. В последние годы стало очевид-
ным, что в простагландиновую гипотезу укладывают-
ся терапевтические эффекты только низких, но не
высоких доз НПВС. Полагают, что анионные свой-
ства НПВС позволяют им проникать в бислой фос-
фолипидных мембран иммунокомпетентных клеток и
непосредственно влиять на взаимодействие белков,
предотвращая клеточную активацию на ранних ста-
диях воспаления. Имеются данные о том, что НПВС
повышают уровень внутриклеточного кальция в Т-
лимфоцитах , что ассоциируется с увеличением про-
лиферации Т-лимфоцитов и синтезом ИЛ-2. Одним
из возможных механизмов противовоспалительного
действия НПВС является прерывание активации
нейтрофилов на уровне гуанозинтрифосфат-связыва-
ющего белка (G-белок). Таким образом, эффект
НПВС может опосредоваться как минимум двумя
механизмами: в низких концентрациях они взаимо-
действуют с комплексом арахидонат-циклооксигена-
за, предотвращая образование стабильных простаг-
ландинов, а в высоких блокируют ассоциацию арахи-
доната с G-белком, который способствует клеточной
активации.

Фармакокинетика каждого из НПВС имеет свои
особенности, связанные со свойствами самого препа-
рата, функцией метаболизирующих и выделительных
органов (табл. 12.1). Фармакокинетика описывается
двухкамерной моделью, где одной из камер являются
ткани и синовиальная жидкость. Очевидно, что от
скорости накопления и концентрации НПВС в сино-
виальной жидкости зависит противоревматический
эффект препарата. Следует подчеркнуть, что кривые
концентрации препарата в синовиальной жидкости
запаздывают и концентрация лекарства сохраняется

Фармакокинетические параметры нестероидных чоотивовоспалительных средств

Таблица 12.1

Лекарство	Выделение с	Активные	Связывание с	Объем	Клиренс,	Период
	мочой в	метаболиты	белками, %	распределения,	мл/минкг	полуэлиминации.
	неизмененном			л/кг массы тела	массы тела	ч
	виде, %					
	Препараты с незначительной почечной экскрецией					
* Беноксапрофен	4				0.06	30
Диклоф :нак	1	нет	99	0,12	3,7	2-3
Фенбуфен	4	да	98	2-4		10
Фенклофенак		нет	98	0,2-0,25		10
Фенопрофен	30	м	99	0,10	0,6 - 1,3	2-3
Флуфенамовая кислота	1		«	90			8
Флурбипрофен	15		99	0,10	0,3	3-4
Ибупрофен	1		99			2-2,5
Кетопрофен	1		98,7	0.11	1.2	1,5
Мефенамовая кислота	6		нет				3-4
Напроксен	10	*	99	0,10	0,07 — 0,1	12-15
Оксифенбутазон	2		98 - 99			27-64
Ф.нилбутазон	1	да	98 - 99	0,17		50-100
Пироксикам	5	нет	99	0,12-0,15	0,04	45
•Сулиндак	7	да	95			16
Толметин	17	нет	99	0,1-0,14	1.8	1-1,5
Теноксикам	= 1	нет	98,5	0,12-0,15	0,01	60-75
	Препараты с клинически значимой почечной экскрецией					
*Алкофенак	0-50	нет	99	0,10		1,5-2,5
Азапропазон	62		99,5	0,15	0,14	10-15
Индометацин	30		90	0.12	1,2	6

• Приведенные величины относятся к активному метаболиту - сульфиду

более длительное время, чем в крови. Различные пре-
параты с неодинаковой скоростью и степенью про-
никаю! в синовиальную жидкость и сохраняются в
ней (табл. 12.2), причем имеет значение и способ вве
дения препарата (внутрь, внутривенно, местно, внут-
рисуставно). Кинетика препаратов у больных ревма-
тическими заболеваниями отличается от здоровых
лиц. Как правило, НПВС в несколько раз медленнее
накапливаются в полости сустава и в концентрациях
меньших, чем в крови. В то же время элиминация ле-
карств из суставов происходит гораздо медленнее

Производные салициловой кислоты

Производные оксибензойной кислоты, в частно-
сти О-оксибензойной кислоты (салицилаты), с
1876 г. вошли в клиническую практику и повсемест-
но применяются до настоящего времени.

Сама салициловая кислота обладает значительны-
ми местнораздражаюшими свойствами. В связи с
тем, что для достижения терапевтического эффекта
необходимо вводить значительные ее количества,
возникла необходимость в создании ее производных,

Таблица 12.2

Концентрация НПВС в синовиальной жидкости при ревматических заболеваниях

Препарат	Заболевание	Время достижения максимума СЖ/С. мин	Концентрация  СЖ/С, мкг/мл	Т|/2 .СЖ/С, ч
Ацетилсалициловая кислота	РА		45/30	6,0/11	36/16
Ибупрофен	РА.ОА	210/90	8,2/26	180/130
Флурбипрофен	РА	360/90	1,7/7,0	230/230
Кетопрофен	РА	180 — 360/60	0,5 - 2/3,2 - 6,5	не известно/!00
Напроксен	РА	—	24/35	-
Индометацин	РА	120/60	0,7/30	540/60
Диклофенак	РА	240/60	200/575нг/мл	
Фепразон	РА.ОА	1440/360 - 720	сж:с-0,5	1440
Теноксикам	РА.ОА	60/160		Неизвестно/3600

Обозначения: СЖ — синовиальная жидкость, С — сыворотка, Т|/2 — период полуэлиминации из синовиальной сумки и крови
(сыворотки), РА — ревматоидный артрит, ОА — остеоартрит.

не обладающих раздражающими свойствами. С этой
целью химические превращения молекулы салицило-
вой кислоты в основном велись в двух направлени-
ях — путем замещения водорода: гидроксильной и
карбоксильной групп. Таким способом получен це-
лый ряд известных производных О-оксибензойной
кислоты.

При замене атома водорода гидроксильной группы
на остаток уксусной кислоты была получена ацетил-
салициловая кислота (АСК, аспирин). Она обладает
значительно меньшей токсичностью и раздражающи-
ми свойствами при сохранившейся противовоспали-
тельной, болеутоляющей, жаропонижающей эффек-
тивности и новыми качествами — способностью аце-
тилировать альбумины, с чем связано то, что боль-
шая часть аллергических реакций при применении
салицилатов приходится на АСК.

Фармакодинамика. Проти вовоспал ител ьное
действие салицилатов осуществляется разными путя-
ми. 1. Уменьшается энергетическое обеспечение вос-
палительного процесса вследствие подавления окис-
лительного фосфорилирования и снижения синтеза
АТФ, угнетения ферментов гликолиза и цикла три-
карбоновых кислот, а также протеолиза. 2. Снижает-
ся капиллярная проницаемость. 3. Оказывается сла-
бое иммунодепрессивное действие, которое можно
объяснить связыванием SH-rpynn белков иммуно-
компетентных органов. Достоверное увеличение хро-
мосомных аббераций в лимфоидных клетках под вли-
янием АСК указывает на возможность как иммуно-
депрессивного, гак и мутагенного ффекта салицила-
тов. Последний следует особо учитывать при лечении
активного ревматизма у беременных. Из особенно-
стей физиологического деиитвия салицилатов важно
отметить гипогликемизирующий эффект, позволя-
ющий назначать их больным сахарным диабетом, от-
сутствие задержки жидкости, прямое стимулирование
дыхательного центра и, наконец, понижение наклон-
ности к тромбообразованию в связи с торможением
агрегации тромбоцитов и некоторым уменьшением
синтеза протромбина под влиянием АСК.

Фармакокинетика. С целью получения резор-
бтивного эффекта производные салициловой кисло-
ты, как правило, назначают перорально, и только хо-
рошо растворимый в воде натрия салицилат в отдель-
ных случаях (острый ревматоидный эндомиокардит)
можно вводить внутривенно.

Всасываемость производных салициловой кислоты
в желудочном тракте хорошая. Они всасываются сли-
зистой оболочкой желудка и кишечника в виде не-
диссоциированных молекул путем пассивной диф-
фузии. В плазме крови салицилаты появляются спу-
стя несколько минут после прерорального введения,
максимальная концентрация их отмечается через 1-
2 ч. Аналогичная закономерность характерна и для
мышечной ткани. Высокий уровень салицилатов оп-
ределяется в коре надпочечников, печени, сердце,
легких, низкий — в мозге. Натрия салицилат всасы-
вается быстрее, чем ацетилсалициловая кислота.

На скорость всасывания салицилатов из желудоч-
но-кишечного тракта значительно влияет pH среды:
сдвиг pH желудочного содержимого в щелочную сто-
роны существенно уменьшает скорость всасывания.

Всосавшиеся в кровь производные салициловой
кислоты образуют с альбуминами сыворотки крови
функционально активные комплексы. Образование
таких комплексов обеспечивает высокую концентра-
цию салицилатов в плазме крови.

Период полураспада производных О-оксибензой-
ной кислоты колеблется от 2,5 до 9 ч (в среднем 5 ч)
и определяется индивидуальными особенностями
больных.

Выведение салициловой кислоты из организма
усиливается при увеличении pH мочи (например, по-
сле введения бикарбоната натрия).

Превращение О-оксибензойной кислоты и ее про-
изводных в организме, сопровождающееся преиму-
щественно их инактивацией, сводится к образованию
парных соединений с глицином и глюкуроновой ки-
слотой и гидроксилированию ароматического ядра. В
настоящее время известно шесть метаболитов — про-
изводных О-оксибензойной кислоты.

Из организма производные О-оксибензоиной кис-
лоты выводятся преимущественно почками (80%)
частично в неизмененном виде, частично в виде ме-
таболитов. Остальные 20% разрушаются в тканях, а
также выделяются из организма другими путями. В
моче производные О-оксибензойной кислоты и их
метаболиты обнаруживаются через несколько минут
после приема.

Применение. Салицилаты широко применяют-
ся в медицине. Больные практически не переносят
более 3-4 г АСК в сутки. Препарат следует назначать
только после еды. Иногда аспирин рекомендуют при-
нимать из расчета 0,1 г/кг массы тела до уменьшения
основных проявлений острого ревматизма с последу-
ющим переходом на поддерживающие дозы 0,075 или
0,05 г/кг массы тела. Нельзя назначать аспирин при
язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной
кишки. Как и все салицилаты, аспирин нельзя давать
со щелочами, так как выделение салицилатов из ор-
ганизма зависит от pH мочи. Чем более высок pH мо-
чи, тем быстрее выделяются салицилаты, снижается
их концентрация в крови, а это вследствие зависимо-
сти эффекта действия салицилатов от их концентра-
ции в крови нерационально.

Побочные действия. При лечении АСК ятро-
генная патология проявляется в форме различного
вида медикаментозных сыпей (полиморфная эрите-
ма, скарлатиноподобная эритродермия, узелковые и
буллезные сыпи, синдром Лайелла, крапивница, отек
Квинке), бронхиальной астмы, цитостатических ре-
акций (тромбоцитопении), анафилактического шока.
Описываются "аспириновые" язвы желудка. Меха-
низм их развития объясняют местно-прижигаюшим
действием сильно уплотненных и плохо распада-
ющихся в желудке таблеток аспирина. Однако при
этом следует дифференцировать локальное действие
аспирина от проявлений гиперчувствительности к ас-
пирину в виде тромбоцитопенической пурпуры в со-
четании с желудочным кровотечением. Больные, по-
лучавшие АСК, теряют крови с калом значительно
больше, чем в норме (до 3-8 мл в день). Это нельзя
объяснить, как было показано некоторыми авторами,
действием аспирина как антикоагулянта Поэтому
АСК следует давать в измельченном виде с водой или
с холодным молоком.

В литературе описан симптомокомплекс пораже-
ния почек при сочетанном применении фенацетина с
ацетилсалициловой кислотой и кофеином. Это. так
называемая "анальгетическая нефропатия", характер-
ными признаками которой являются полиурия при
низкой относительной плотности мочи, снижение
фильтрации и небопьшая протеинурия. Характерны
также частое присоединение вторичной инфекции,
почечная колика, гематурия, пиурия, возможно раз-
витие вторичной подагры из-за задержки мочевой
кислоты в условиях уменьшенной гломерулярной
фильтрации. В основе описанных нарушений лежит
кальциноз сосочков почек.

Разнообразны гемопатии при лечении АСК. У
больных с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогена-
зы эритроцитов при лечении возможны острый внут-
рисосудистый гемолиз и острая почечная недостаточ-
ность. Вероятность встречи с такого вида патологией
большая, если помнить, что более 100 млн людей раз-
личных рас и национальностей страдает дефицитом
глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы.

Производные индолуксусной кислоты

Индометацин (индоцид, метиндол, интебан аму-
но) — один из широко применяемых препаратов. Бы-
стро вошел в ревматологическую практику как одно
из активных противоревматических средств. Проти-
вовоспалительный, анальгезируюший и жаропонижа-
ющий эффекты препарата основаны на том, что он
блокирует синтез простагландинов и миграцию лей-
коцитов в область воспаления. Индометацин эффек-
тивно подавляет фосфодиэстеразу, увеличивая тем
самым количество цАМФ, которая предотвращает
превращение фосфолипидов кровяных клеток в ара-
хидоновую кислоту, что, в свою очередь, препятству-
ет образованию простагландинов. цАМФ способен
стабилизировать лизосомальные оболочки сегменто-
ядерных лейкоцитов и макрофагов. Оба механизма
уменьшают развитие воспалительного процесса.

Клинический эффект индометацина основывается
на подавлении синтеза Pg и ослаблении воспалитель-
ного процесса. Необходимо отметить, что многие по-
бочные эффекты индометацина зависят от блокиро-
вания синтеза Pg.

Индометацин хорошо всасывается в желудочно-
кишечном тракте. Максимальный уровень препарата
в плазме крови обнаруживается через 2 часа после
приема внутрь, а биологический период полураспада
составляет 2-3 ч. Метаболизм индометацина проис-
ходит в йечени, часть его выделяется в неизмененном
виде с мочой. Примерно 2/3 его выводится почками,
1/3 — через желудочно-кишечный тракт. Кумуляция
при повторных назначениях препарата не наблюдает-
ся. В течение 4-5 ч после приема однократной дозы
уровень индометацина в крови снижается и спустя 6
ч в крови он не обнаруживается.

Действие индометацина удлиняется при при-
менении в виде свечей. В свечах можно назначать его
тем больным, у которых в анамнезе была язвенная
болезнь желудка или хронический гастрит, т.е. когда
опасно применять НПВС и кортикостероиды. К рек-
тальному введению индометацина можно прибегнуть
и в тех случаях, когда у больных на фоне другой про-

тиворевматической терапии или перорального при-
ема индометацина развиваются гастралгии, затрудня-
ющие дальнейшее лечение. Суточная доза 100 мг в
свечах вводится либо дважды по 50 мг, либо однок-
ратно.

Особенность терапии индометацина заключается в
том, что в начале лечения (4-5 сут) назначают уме-
ренные дозы препарата — 25 мг 1-2 раза в сутки. В
последующем добавляют по 25 мг/сут в течение 2-3
дней до полной дозы, равной 100-150 мг, реже 200 мг.
При дозе 200 мг отмечается дальнейшее нарастание
клинического эффекта. Полный эффект терапии
оценивается не ранее чем через месяц лечения. Под-
держивающая доза может составлять 1/4-1/6 эффек-
тивной дозы. Доза на курс амбулаторного лечения
при остром и подостром течении заболевания состав-
ляет 3500-4000 мг. При затяжном течении препарат
необходимо принимать после выписки из стационара
не менее 2-3 месяцев (до 6 мес) до полной нормали-
зации лабораторных показательной активности вос-
палительного процесса. Доза на курс при этом со-
ставляет 5500-6000 мг.

В комбинации с индометацином можно снизить
лозу или отменить салицилаты, уменьшить на 25-30%
прием гормонов, а у некоторых больных отменить их
совсем. Индометацином можно заменить производ-
ные пиразолона. Эффективность лечения индомета-
цином при ревматизме приближается к результатам
гормонально-аспириновой терапии и превосходит
эффект салицилатов.

Побочные действия препарата наблюдаются срав-
нительно редко (у 18-20% принимавших индомета-
цин). К ним относятся:

—	головная боль, головокружения, обморочные
состояния, сонливость, спутанность сознания и мыс-
лей, даже депрессия и судороги; эта группа составля-
ет 30% всех побочных проявлений;

—	эпигастральные боли, тошнота, отсутствие ап-
петита, понос, желудочно-кишечное кровотечение;

—	реакция повышенной чувствительности к индо-
метацину (сыпь, крапивница, кожный зуд, выпаде-
ние волос, одышка, также описаны астматические
приступы);

—	снижение функции почек: у больных, страда-
ющих заболеваниями сердечно-сосудистой системы,
во время терапии индометацином может наблюдать-
ся ухудшение почечной деятельности; после прекра-
щения лечения индометацином обычно отмечается
нормализация функций почек;

—	помутнение роговицы, изменение полей зрения
и зрачка, вследствие чего при длительном лечение
больного рекомендуется осмотр его окулистом;

—	изменения крови — лейкопения и реже апла-
стическая анемия.

Индометацин противопоказан при язвенной бо-
лезни, БА, бактериальных артритах и других инфек-
ционных заболеваниях, симптомы которых препарат
может маскировать; во время беременности и кор-
мления грудью. Следует соблюдать осторожность при
назначении препарата больным, у которых имеется
повышенная чувствительность к АСК, эпилепсия,
паркинсонизм или психические нарушения.

Сулиндак является инденовым производным индо-
метацина, который похож на него по механизму дей-
ствия, однако лишен некоторых его характерных по-
бочных явлений.

Сулиндак является сульфоксидом, хорошо всасы-
вается при пероральном и ректальном применении с
периодом полураспада около 7 ч. Всасывание его не-
значительно снижается при использовании препара-
та вместе с пишей. После всасывания сульфоксид об-
ратимо превращается в активный сульфид и необра-
тимо — в неактивный метаболит сульфона. Сулин-
дак, таким образом, является "пролекарством”, а фар-
макологическая активность принадлежит активному
сульфиду — метаболиту, который образуется после
всасывания сулиндака Активный сульфид имеет бо-
лее продолжительный период полураспада (18 ч), по-
этому сулиндак можно назначать 2 раза в сутки.
Сульфон не является активным противовоспалитель-
ным препаратом. Сулиндак и его сульфоновый мета-
болит выделяются с мочой и желчью либо в неиз-
мененном виде, либо в виде конъюгированного глю-
куронида. Активный сульфид выделяется с калом и
не выделяется с мочой.

Сулиндак вызывает меньше побочных явлений по
сравнению с аспирином. Его применение не сопро-
вождается головными болями (в отличие от индоме-
тацина). Значительно реже, чем после аспирина, на-
блюдаются побочные явления со стороны желудоч-
но-кишечного тракта. Запоры, эпигастральные боли
и тошнота, тем не менее, являются основной пробле-
мой, встречающейся у 20-25% больных.

Сулиндак сходен по эффективности с аспирином
при ревматоидном артрите и остеоартритах. Он более
эффективен, чем ибупрофен, и его действие сравни-
мо с напроксеном. Сулиндак более эффективен, чем
индометацин и фенилбутазон, при анкилозирующих
спондилитах.

Выпускается в таблетках по 100 мг или 200 мг. В
дозе 200 мг дважды в стуки обычно назначают при
ревматоидном артрите и в такой же дозе при остеоар-
тритах.

Производные фенилуксусной кислоты

Диклофенак натрия (вольтарен, ортофен) относит-
ся к производным фенилуксусной кислот.

Отечественный препарат диклофенака ортофен и
вольтарен по своим фармакокинетическим парамет-
рам близки друг к другу (табл. 12.3) за исключением
более короткого периода элиминации и большей ве-
личины AUC у первого.

В синовиальной жидкости максимальная концен-
трация ортофена 200 нг/мл после 75 мг достигается к
4-6 ч. Период полуэлиминации из синовиальной
сумки составляет 8 ч, т.е. препарат дольше находится
Таблица 12.3
Фармакокинетические параметры ортофена и вольтарена

Препарат	т1/2’ 4	AUC, нг/ч/мл	С, л/ч	Vd, л	Смаке, нг/мл
Ортофен	2,0	1830	49	157	1483
Вольтарен	2,8	1430	51	165	1180

в синовиальной ткани, чем в крови, и в концентра-
ции превышающей в 4-5 раз терапевтическую кон-
центрацию в крови.

Вольтарен оказывает сильное противовоспалитель-
ное, анальгетическое и жаропонижающее действие, а
также способен ингибировать агрегацию тромбоци-
тов. Основным механизмом действия вольтарена яв-
ляется ингибирование простагландинсинтетазы —
ферментной системы, имеющей отношение к би-
осинтезу Pg. Именно этим эффектом объясняется
свойство вольтарена накапливаться в очаге воспале-
ния и оказывать противовоспалительное действие.
Сравнительное клиническое изучение вольтарена и
индометацина показало, что первый не уступает вто-
рому в противовоспалительной активности, однако
оказывает минимальное воздействие на желудочно-
кишечный тракт, что выгодно отличает его от пере-
численных выше препаратов.

Волы арен выпускают в таблетках по 25 мг с устой-
чивым к действию желудочного сока покрытием
(этим объясняется его слабое раздражающее действие
на слизистую оболочку желудка), поэтому всасыва-
ние активного препарата начинается только в двенад-
цатиперстной кишке, но уже через 30 минут достига-
ется максимальный уровень его в плазме. Вольтарен
выводится с мочой и желчью. В связи с тем, что
95,7% препарата связывается сывороточными белка-
ми подобно салициловой кислоте, одновременное
выделение вольтарена и аспирина приводит к более
быстрой элиминации вольтарена из организма.

Вольтарен в первые 3 суток назначают внутрь по
25 мг 3 раза в сутки после еды, затем дозу увеличива-
ют до 100-150 мг. Продолжительность курса лечения
в стационаре в среднем 40 дней. Курсовая доза пре-
парата — от 3000 до 6000 мг.

При лечении большими дозами вольтарена отме-
чаются головная боль, носовые кровотечения и мик-
рогематурия, аллер! ические высыпания.

Производные пропионовой кислоты

Первым из производных пропионовой кислоты,
примененным при ревматических заболеваниях, яв-
ляется ибупрофен —1, 2- (4-изобутилфен ил)-пропи-
оновая кислота.

Ибупрофен обладает хорошим анальгетическими и
минимальными противовоспалительными свойства-
ми. Он особенно привлек к себе внимание в связи с
индивидуализацией и избирательностью эффекта, а
также хорошей переносимостью и отсутствием раз-
дражения желудочно-кишечного тракта даже при
длительном, многолетнем приеме. Основным меха-
низмом действия ибупрофена является его способ-
ность подавлять синтез Pg.

Ибупрофен хорошо всасывается из желудка и име-
ет довольно короткий период полураспада — около 2
ч. Всасывание незначительно уменьшается при при-
еме препарата после еды. Около 90% его находится в
связанном состоянии с белками плазмы крови. Выво-
дится ибупрофен с мочой и желчью.

Ибупрофен выпускается в драже по 200 мг, разо-
вые дозы 200 и 400 мг создают в крови терапевтиче-
скую концентрацию препарата.

Препарат назначают по 200 мг 4-5 раз в сутки. Од-
нако в последние годы показано, что более адекват-
ной разовой дозой является 400 мг, а средняя суточ-
ная доза составляет 1200-1600 мг.

Серьезных побочных эффектов при лечении ибу-
профеном не отмечается. Преимуществом ибупрофе-
на перед АСК и другими НПВС является его лучшая
переносимость (особенно при сопутствующей желу-
дочно-кишечной патологии), хотя у отдельных боль-
ных и наблюдаются гастралгия, тошнота, головные
боли. Имеются единичные сведения о развитии же-
лудочно-кишечных геморрагий, приступов бронхи-
альной астмы у больных, у которых астма возникла
при применении аспирина. Также сообщалось о воз-
никновении токсической амблиопии, быстро исчеза-
ющей при отмене препарата. Важно отметить, что до
сих пор не обнаружены мутагенные свойства препа-
рата, что делает ибупрофен препаратом выбора при
лечении беременных, страдающих ревматизмом.

Имеется лекарственная форма ибупрофена в виде
мази (долгит крем), отличающаяся высокой эффек-
тивностью при накожном применении, что связано с
хорошим проникновением в очаг воспаления.

Напроксен (напросин) является 2,6-метокси-2-на-
фтилпропионовой кислотой.

Механизм действия напроксена еше недостаточно
изучен. На животных и синовиальной ткани больных
ревматизмом in vitro доказано, что напроксен пода-
вляет синтез Pg. Напроксен также стабилизирует мем-
брану лизосом, чем препятствует выделению лизо-
сомных ферментов, которые при иммунологической
реакции организма вызывают повреждение тканей.

Напроксен оказывает отчетливое анальгетическое
и противовоспалительное действие. Последнее про-
является, в частности, уменьшением экскреции ок-
сипролина с мочой у больных с воспалительными за-
болеваниями соединительной ткани, принимающих
напроксен. Противовоспалительное действие напро-
ксена и индометацина значительно более сильное,
чем действие аспирина и фенилбутазона.

Напроксен быстро и полностью всасывается из
желудочно-кишечного тракта: максимальная концен-
трация его в плазме крови достигается через 2-3 ч не-
зависимо от способа приема (орально или ректаль-
но). С альбуминами плазмы связывается 98-99% пре-
парата. Период полуэлиминации напроксена в плаз-
ме при обоих способах применения один и тот же и
составляет 12-15 ч. При ректальном применении ис-
ключается действие препарата на печень, гак как из
ректального сплетения вен он преимущественно по-
падает в нижнюю полую вену, а кроме того, не воз-
действует на слизистую оболочку желудка.

Уровень напроксена в сыворотке крови растет
прямо пропорционально с увеличением его дозы до
500 мг. Дальнейшее возрастание дозы препарата не
сопровождается ростом его концентрации в крови, а
только поддерживает уже достигнутый уровень. При
этом повышается клиренс и экскреция препарата,
потому что существует кажущаяся насыщенность
альбуминов плазмы, с которыми связывается напрок-
сен. При этом имеется больше свободного, несвязан-
ного препарата, который быстро выводится через
почки. Этим же объясняется минимальный токси-

ческий эффект напроксена по сравнению с салици-
латами в случае передозировки.

Всасывание напроксена изменяется в зависимости
от характера приема и вида пиши. После приема пре-
парата на фоне оксида магния или гидроксида алю-
миния скорость абсорбции напроксена замедлена

Напроксен проникает через плацентарный барьер
у беременных женщин в течение 20-30 минут после
введения. В молоке матери находится 1% от концен-
трации препарата в сыворотке крови.

Приблизительно 98% напроксена выводится с мо-
чой, из них 10% дозы — в неизмененном виде, а
60% — в виде метаболитов (глюкорониды, 6-десме-
тилнапроксен). От 0,5 до 2,5% дозы обнаруживается
в кале вследствие выделения напроксена с желчью.

Напроксен выпускается в таблетках по 250 мг,
обычно назначается 2 раза в сутки после еды по 250
мг. Средняя суточная доза 500 мг, при необходимо-
сти дозу можно увеличить до 750-1000 мг.

Абсолютных противопоказания для лечения на-
проксеном нет. Однако следует воздержаться от на-
значения больным с острой пептической язвой, бере-
менным женщинам, матерям во время вскармлива-
ния детей грудью, больным с нарушением функции
печени, сердца и почек. При лечении напроксеном
почти не обнаруживаются его побочные действия.
Однако при длительном его приеме могут появиться
неприятные ощущения со стороны желудочно-ки-
шечного тракта (тяжесть и боль в желудке, рвота, из-
жога, понос, вздутие живота), головная боль, голово-
кружение, шум в ушах, легкое жжение при примене-
нии суппозиториев.

Производные пиразолона

Среди препаратов этой группы наиболее известны
фенилбутазон (бутадиен), амидопирин, анальгин, ок-
сифен илбутазон, азапропазон и т.д. Позднее появи-
лись в ревматологической практике аналоги бутади-
ена — кетазон, тандерил.

Механизм действия пиразолоновых препаратов за-
ключается главным образом в разобщении окисли-
тельного фосфорилирования и, следовательно, в сни-
жении энергообеспечения воспаления, а также в воз-
действии на ряд медиаторных систем воспаления
преимущественно в плане угнетения активности про-
теолитических ферментов, в меньшей степени — за
счет уменьшения проницаемости капилляров и тор-
можения воспалительной инфильтрации. Кроме того,
им свойственны неспецифические жаропонижающие
и обезболивающие эффекты; антикоагулянтное дей-
ствие (торможение агрегации тромбоцитов и актив-
ности тромбина), усиление выделения мочевой кис-
лоты, легкое анаболическое и спазмолитическое вли-
яние.

Препараты этой группы хорошо всасываются в же-
лудочно-кишечном тракте: 85% введенной дозы —
через 8 ч. При приеме препарата в терапевтической
дозе в течение трех суток в крови устанавливается по-
стоянная концентрация его 30-100 мг/л.

Производные пиразолона и их метаболиты связы-
ваются с сывороточными белками и в этом отноше-
нии являются конкурентами ряда лекарственных
препаратов. Обладая более высоким сродством к бел-

кам, бутадион может вытеснять из комплекса с бел-
ком антикоагулянты кумаринового ряда, аспирин,
сульфаниламиды, пенициллин и некоторые другие
вещества, повышая фармакологический эффект по-
следних. Это может иметь как нежелательные по-
следствия (например, возникновение геморрагичес-
ких явлений), так и положительные (усиление проти-
вовоспалительной или антибактериальной активно-
сти). Из организма пиразолоновые производные и их
метаболиты выводятся в основном почками, при
этом конкурентно замедляя выделение пенициллина,
амидопирина и некоторых противотуберкулезных
препаратов.

Бутадион обычно назначают по 0,15 г 2-3 раза в
сутки. Для ослабления раздражающего действия на
слизистую оболочку желудка будатион, так же как и
АСК, следует принимать после еды. Это побочное
действие бутадиена выражено заметно слабее, чем у
салицилатов. Вместе с тем нельзя забывать, что бута-
дион иногда используется как средство для получе-
ния экспериментальных язв желудка.

Среди побочных явлений, вызванных бутадиеном,
традиционно принято говорить о бутадиеновых лей-
копениях — данное осложнение было одним из глав-
ных доводов против длительного амбулаторного при-
ема пиразолоновых средств. Бутадион может вызы-
вать разнообразные кожные побочные реакции: от
единичных быстрообратимых высыпаний типа кра-
пивницы до сравнительно редкого некротизирующе-
го васкулита. При его приеме весьма часты наруше-
ния водно-солевого обмена: отмечается появление
небольших или умеренных отеков на лице, голенях,
быстро проходящих после отмены препарата. Это
связано с задержкой натрия и воды в организме на
уровне почек. Иногда наблюдаются легкие признаки
гипокоагуляции (обычно микрогематурия) и обрати-
мой миокардиодистрофии (изменения на ЭКГ).
Имеются данные о том, что бутадион вызывает на-
растание хромосомных аббераний в лимфоцитах че-
ловека, в связи с чем при беременности данный пре-
парат нельзя назначать без строгих показаний. Таким
образом, из-за задержки в организме ионов натрия
бутадион нельзя применять при артериальной гипер-
тонии и сердечной недостаточности. Он противопо-
казан больным язвенной болезнью и с поражением
функции печени и почек. Язвообразованис при лече-
нии бутадиеном объясняется воздействием его на
стенку желудка не непосредственно, а через нервные
окончания или ЦНС. Подобный патогенез бутади-
еновых язв подтверждается тем, что образование язв
происходит и при парентеральном его введении.
Кроме того, в процессе лечения бутадионом может
наблюдаться острый интерстициальный нефрит.

Поскольку частота и тяжесть побочных зффектов,
в частности агранулоцитоза, при лечении пиразоло-
новыми препаратами связана с продолжительностью
их приема, эти препараты не рекомендуются для дли-
тельного применения, а используются как средство
замены, например при развитии шума в ушах на фо-
не приема аспирина и т.д.

Проквазон и флупроквазон относятся к производ-
ным хиназолонов, являются новыми противоревма-
тическими средствами. Препараты хорошо всасыва-

ются в полости рта. Препараты в крови находятся на
98% в связи с белком, Т|/2 составляет 0,6 ч. Проква-
зон быстро метаболизируется в печени и 3 основных
метаболита имеют противовоспалительную актив-
ность. Проквазон в дозе по 300 мг 3 раза в сутки у
больных ревматоидным артритом соответствует по
эффективности 75 мг индометацина, 500 мг напро-
ксена, 1200 мг ибупрофена.

Производные антрани ЮВ01 кислоты

Фенилантранилаты (фенаматы) — это производ-
ные антраниловой кислоты. Основными препаратами
этой группы являются флуфенамовая кислота (ар-
леф) и ее алюминиевая соль (опирин), мефенамовая
кислота (понстан, понстил) и тол фена мовая кислота
(клотам). Механизм действия антранилатов связан с
разобщением окислительного фосфорилирования и
угнетеним активности лизосомных ферментов.

Флуфенамовая кислота хорошо всасывается при
приеме внутрь. Максимуим концентрации в крови
определяется через 3-6 ч, а второй — через 8 ч за счет
энтерогепатической циркуляции. В криви находится
полностью в связи с белком. С мочой выделяется
55% неизмененного препарата и 36% в виде метабо-
литов глюкуронидов и гидроксилированных глюку-
ронидов с калом, составляет 8 часов.

Флуфенамовую кислоту назначают по 600 мг/сут,
опирин и мефенамовую кислоту — по 750-1500
мг/сут. Лечебное действие этих средств очень слабое,
и их применение в ревматологии мало перспективно.
Более яркий терапевтический эффект лает клотам
Он выпускается в капсулах по 100 мг, суточная доза
его составляет 400-600 мг.

Среди побочных явлений при лечении антранила-
тами наиболее часто встречается понос, реже тошно-
та, рвота, кожные сыпи, нестойкая лейкопения. При
появлении желудочно-кишечных расстройств антра-
нилаты отменяют. Основными противопоказаниями
к их назначению являются язвенная болезнь жедудка
и двенадцатиперстной кишки, а также поражение по-
чек.

Оксикамы

Пироксикам (роксикам, фелден, эра зон) относится
к бензотиазиновым производным и новому классу
НПВС. Обладает выраженным противовоспалитель-
ным действием. Хорошо абсорбируется в полости
рта. Т|/2 составляет 40-45 ч, концентрация в плазме
крови хорошо поддерживается на постоянном уровне
в течение 2 суток. Препарат интенсивно метаболизи-
руется и экскретируется с мочой преимущественно в
виде глюкуронидов и лишь 5% выводится в неизме-
ненном виде. Применяют однократно в дозе 10-20
мг/сут, в больших дозах применяют в острых тяже-
лых случаях (острый приступ подагры), при этом воз-
никает опасность развития пептической язвы.

Теноксикам по механизму действия близок к пи-
роксикаму. Биодоступность его 100%, с белком свя-
зан на 98,5%. Через 10-20 дней применения устана-
вливается постоянная концентрация в крови (9,7-
13,6 мкг/мл). Т]/2 составляет 60-75 ч. Препарат хоро-
шо и быстро проникает в синовиальную жидкость
как у здоровых, так и больных артритами. Тенокси-

кам подвергается сложному метаболизму в печени и
в виде неактивных метаболитов выделяется с мочой
(33%) и с фекалиями (67%). Применяют по 20 мг од-
нократно. Сравнительная эффективность теноксика-
ма у больных ревматоидным артритом по противо-
воспалительному и анальгетическому действию пре-
вышает или равна пироксикаму и диклофенаку. У
больных остеоартритом эффективность равна дикло-
фенаку, индометацину, кетопрофену, напроксену и
пироксикаму.

Побочные эффекты. Побочное действие не-
стероидных противовоспалительных средств
наблюдается часто, т.к. они широко применяются
при различных патологических состояних, причем
нередко бесконтрольно в качестве жаропонижающих
и обезболивающих средств (головная боль, "зубная"
боль и т.д.). При этом нередко не учитывается, что
НПВС относятся к средствам с частыми побочными
явлениями, в том числе серьезными. Так, амидопи-
рин и анальгин во многих странах мира исключены
из медицинского применения или резко ограничено
их использование ввиду возможной канцерогенно-
сти: в желудочно-кишечном тракте происходит об-
разование соединении амидопирина с нитрозамина-
ми, обладающими канцерогенными свойствами.
Клиническое применение анальгина должно быть
резко ограничено или проводиться под тщательным
клинико-лабораторным наблюдением ввиду большой
частоты развития фатальной апластической анемии
(или агранулоцитоза), молниеносных смертельных
исходов, не связанных с аллергическими реакциями,
необратимой анальгиновой нефропатии.

Наиболее частым осложнением для большинства
НПВС является поражение желудочно-кишечного
тракта в виде язвообразования. При этом, поданным
эндоскопии, язвы желудка и двенадцатиперстной
кишки образуются у больных артритами в 2-2,5 раза
чаще, чем у здоровых лиц (табл. 12.4).

Среди основных побочных эффектов НПВС (табл.
12.5) следует указать на гематологические, среди ко-
торых агранулоцитоз, панцитопения и тромбоцито-
пения. При этом частота гематологических осложне-

Таблица 12 4

Частота повреждения желудка по данным эндоскопии у
больных ревматоидным артритом и анкилозирующим спо-
ндилоартритом при монотерапии НПВС
и глюкокортикоидами (по F. Hart, 1980)

Лекарство	Частота осложнений %	
	у больных*	у здоровых**
Аспирин	50	22
Индопрофен	40	
Индометацин	30	11-13
Кетопрофен	28	
Напроксен	28	16
Диклофенак	22	
Ибупрофен	20	7-9
Корти костероиды	18	
Оксифенилбутазон	18	
Сулиндак	15	
Дилфурисал	13	
Плацебо		3

Примечание. * Длительность лечения 3 месяца.

** Здоровые добровольцы при применении НПВС
в течение 1 недели.

ний у различных препаратов значительно колеблется.
В практике наиболее часто встречаются осложнения
при применении фепразона, беноксапрофена, фен-
клофенака (1 на 17 000-69 000 больных), реже — су-
линдака, диклофенака, флурбипрофена (1 на 107 000-
187 000 больных) и пироксикама (1 на 207 000 паци-
ентов). Наиболее тяжелые гематологические ослож-
нения со смертельным исходом описаны при приме-
нении фенилбутазона и оксифенилбутазона.

Частота тяжелой апластической анемии при лече-
нии фенилбутазоном составляет 1 на 10 000-20 000
пациентов.

Психические нарушения и неврологические рас-
стройства наблюдаются примерно в \% случаев и на-
иболее часто описаны при применении индометаци-
на и аспирина. При лечении индометацином часто
наблюдаются головная боль, головокружение, деп-

Таблица 12.5

Основные побочные эффекты нестероидных противовоспалительных средств

Препарат	Влияние на кровь	Побочные  >ффскты на ЦНС	Идиосинкразия	Тяжелые кожные проявления	Гепатотоксичность	Нефроюксичность
Индометацин	+++	+++		4 4 +	+ + 4-	
Диклофенак	+	+		+	+	
Напроксен	+	+		+		++
Пироксикам	+	+		++		+
Ибупрофен	+	+		+		+
Флурбипрофен	0	+		+		
Аспирин и	+	+++	+++	+	+++	
другие салицилаты Фенилбутазон	++ +	+		+ 4-4-	+ + 4-	
Азапропазон	0	+		+	0	
Фенаматы		+	0+	+	0	
Фепразон	+++			+		
Фенопрофен	++++	+		+		4 4
Фенбуфен	+ +	+		+		
Кетопрофен	+	+		+		+

Примечание. 0+ — не имеют места, 0 — нет сообщений о побочных эффектах, ++++ — постоянные сообщения,
+++ — постоянно встречаются, ++ — имеются сообщения, + — отдельные случаи.

рессия, сонливость, психические расстройства, де-
персонализация.

Описаны проявления салицилизма (уровень сали-
цилатов в плазме крови более 20 мг) в виде гошноты,
рвоты, головной боли, синдрома гипервентиляции,
психических расстройств.

С применением ибупрофена связано возникнове-
ние токсической амблиопии. Повышен риск этих ос-
ложнений у лиц пожилого возраста и при длительном
лечении

При применении аспирина выявлены 3 типа реак-
ции идиосинкразии: "аспириновая" астма, уртикарии,

ших дозах, индометацина и аспирина (в первую оче-
редь у детей) (табл. 12.6). Из новых средств большей
гепатотоксичностью обладает фепразон (1 случай на
11 300 больных), затем сулиндак, беноксапрофен,
фенклофенак (1 на 34 000-69 000 пациентов), далее
флурбипрофен, диклофенак, азапропазон, дифлуни-
сал (1 на 10 000-21 800 пациентов) и пироксикам (1
на 760 000 больных). Для профилактики необрати-
мых поражений печени рекомендуется при длитель-
ном лечении ревматоидного артрита исследовать в
динамике щелочную фосфатазу и острофазовые бел-
ки.

Таблица 12.6

Влияние возраста и заболеваний на фармакокинетику нестероидных противовоспалительных средств

Препарат	м я  Метаболические превращения					Коррекция дозы при недостаточ ности	
	новорожденные и дети	пожилые	активный ревматоидный	Недостаточность		почечная	печеночная
				почечная	печеночная		
Индометацин	ТТ	0	0	->	Т	?	+  Диклофенак	0	0	0	—>	++  Напроксен	0	0	0	Т	0	+  Пироксикам	0	0	0	0	Т	0	++  Ибупрофен	0	0	0	++	++  Аспирин	ТТ	Т	0  Фенолбутазон иг	0	0	0	+	+  окс ифе н ил бутазон Азапропазон	Т	Т	+	+  Фснаматы	->	?  Фенопрофен	00	0  Фенбуфен	0	0	0  Кетопрофен	Т	++							

Примечание. ТТ — значительное повышение плазменной концентрации; Т — повышение плазменной концентрации; -> — повышение
плазменной концентрации при стрессовых ситуациях; 1 — снижение плазменной концентрации; 0 — отсутствие эффекта;
+ — коррекция лозы необходима; ++ — в особых стрессовых ситуациях; ? — доза не изменяется при правильно выбранных
пока заниях.

ангионевротический отек и анафилактический шок.
Возникновение этих реакций возможно у больных,
не страдающих лекарственной аллергией.

Тяжелые кожные реакции, наблюдаемые при при-
менении НПВС, включают в себя синдромы Стивен-
са-Джонсона, Лайла, мультиформную эритему и эк-
сфолиативный дерматит.

Так, при применении фенклофенака и фепразона
и беноксапрофена и дифлунисала мультиформная
эритема и токсический эпидермальный некролиз на-
блюдаются соответственно в 1 случае на 28 000 и
67 000; и 122 000, 131 300 больных, получавших эти
препараты. С приемом индометацина ассоциируется
появление эксфолиативного дерматита. Производ-
ные пропионовой кислоты и фенаматы, диклофенак
обычно не дают тяжелых кожных побочных эффек-
тов.

При лечении НПВС бывают различные формы
поражения печени (холангиолитический и паренхи-
матозный гепатит) и степени тяжести, от "невинно-
го" повышения уровня трансаминаз до тяжелого ле-
тального токсического гепатита.

Наиболее часто встречаются поражения печени
при применении фенилбутазона, особенно в боль-

В почках синтезируются и метаболизируются
простагландины, которые участвуют в регуляции по-
чечного кровотока, клубочковой фильтрации, секре-
ции ренина, канальцевом транспорте ионов и обме-
не воды. Поэтому НПВС, влияющие на синтез Pg,
могут изменять их действие у больных сердечной не-
достаточностью, неолигурической стадии ХПН, не-
фротическом синдроме, у пожилых больных. У боль-
ных волчаночным нефритом аспирин уменьшает
клиренс эндогенного креатинина на 60%. Ибупро-
фен, напроксен, фенопрофен могут вызвать острый
канальцевый некроз, а фенилбутазон наряду с этим
стимулирует урикозурический эффект с последу-
ющей кристаллизацией мочевой кислоты в каналь-
цах. При применении фенопрофена, индометацина,
напроксена, толметина, феноклофенака возникает
поражение почек по типу нефротического синдрома,
требующего использование гемодиализа.

Таким образом, НПВС являются, с одной с тори
ны, пока незаменимыми препаратами для лечения
ревматических заболеваний, с другой, имеют целый
ряд нежелательных эффектов, связанных как с сами-
ми лекарствами, так и с взаимодействием их с ины-
ми активными химическими соединениями.

Как улучшить переносимость нестероидных препаратов?

Противовоспалительное и анальгетическое дейст-
вие НПВС связывают с торможением синтеза прос-
тагландинов (за счет угнетения простагландинсинте-
тазы), которые являются одними из основных меди-
аторов боли и воспаления. Однако простагландины
выполняют и многие другие важные функции в ор-
ганизме, в частности повышают защитные свойства
слизистой оболочки желудка, усиливая образование
слизи и бикарбонатов и снижая секрецию соляной
кислоты. Таким образом, развитие НПВС-гастропа-
тии следует считать не местным, а системным по-
бочным эффектом НПВС. Этим объясняется тот
факт, что применение растворимых драже и капсул и
пролекарственных форм препаратов (действующим
началом последних является метаболит, образую-
щийся после всасывания лекарственного средства )
позволяет лишь частично решить проблему побочно-
го действия НПВС.

Существуют еще по крайней мере два пути улуч-
шения переносимости НВПС:

-	одновременное применение препаратов, защи-
щающих слизистую оболочку желудочно-кишечного
тракта;

-	разработка препаратов, оказывающих более спе-
цифическое действие на ферменты (или рецепторы),
участвующие в синтезе медиаторов боли и воспале-
нии (прежде всего простагландины и лейкотриены).

Для профилактики язвы желудка при лечении
НПВС (в основном у больных группы риска) пыта-
лись применять различные противоязвенные препа-
раты, в частности блокаторы Нз-гистаминовых ре-
цепторов и омепразол, однако наиболее перспектив-
ными представляются синтетические аналоги прос-
тагландинов, которые в подобных случаях можно
рассматривать как средства заместительной терапии.
Одним из таких препаратов является мизопростол
(сайтотек), который предупреждал развитие как язвы
желудка, так и двенадцатиперстной кишки у боль-
ных, получающих НПВС. В настоящее время создан
комбинированный препарат артротек, в состав кото-
рого входит диклофенак в дозе 50 мг и мизопростол
в дозе 200 мкг. Проведено двойное слепое сравни-
тельное исследование артротека и диклофенака (50
мг) у больных ревматоидным артритом. Эффектив-
ность двух препаратов оказалась сопоставимой, од-
нако при применении артротека значительно реже
развивались язвы и эрозии желудка. Применение
дихлофенака в сочетании с мизопростолом позволи-
ло снизить риск развития язв и эрозий желудочно-
кишечного тракта, однако сопровождалось некото-
рым увеличением частоты побочных реакций, кото-
рые в основном были легко или умеренно выражен-
ными.

Не так давно было доказано существование по
крайней мере двух изоферментов циклооксигеназы,
на которую действуют нестероидные противовоспа-
лительные средства. Полагают, что второй изофер-
мент (СОХ2) является "воспалительным", т.е.
контролирует продукцию простагландинов при вос-
палительных состояниях, в то время как первый изо-
фермент (СОХ1) оказывает влияние на целостность

слизистой оболочки, функцию тромбоцитов и по-
чечный кровоток. Можно предположить, что селек-
тивные ингибиторы СОХ2 (одним из них, по-види-
мому, является намубетон) будут реже вызывать по-
бочные эффекты со стороны желудочно-кишечного
тракта, чем неселективные препараты. В рандомизи-
рованном исследовании переносимость намубетона
была сопоставлена с таковой диклофенака, ибупро-
фена, напроксена и пироксикама у больных остео-
артрозом и ревматоидным артритом, частота клини-
ческих побочных эффектов (боли в животе, диарея,
диспепсия) при лечении 5 препаратами отличались
не столь разительно, хотя у больных старше 65 лет
намубетон превосходил по переносимости ибупро-
фен и диклофенак. В отличие от других нестероид-
ных препаратов у пожилых людей отсутствовала ли-
нейная зависимость частоты побочных эффектов от
дозы намубетона.

Большой интерес привлекают другие медиаторы
воспаления помимо простагландинов — лейкотриены
и фактор активации тромбоцитов. В настоящее вре-
мя при артрите и некоторых других заболеваниях
проходят клинические испытания ингибиторы 5-ли-
пооксигеназы, снижающие образование лейкотрие-
нов и их предшественников. Перспективно также
создание селективных антагонистов простагландино-
вых рецепторов; например, существует по крайней
мере три типа рецепторов простагландинов Е. Выра-
женными противовоспалительными и анальгезирую-
щими свойствами (при отсутствии влияния на желу-
дочно-кишечный тракт) могут обладать и препараты,
оказывающие слабое действие на метаболизм арахи-
доновой кислоты, например нимезулид, ингибирую-
щий продукцию кислородных радикалов активизи-
рованными нейтрофилами, высвобождение гистами-
на тучными клетками и фактора активации тромбо-
цитов базофилами, а также блокирующий актив-
ность металлопротеиназ, играющих важную роль в
патогенезе остеоартрита. В основе действия нимезу-
лида, возможно, лежит угнетение фосфодиэстеразы
IV типа.

Взаимодействие нестероидных противо-
воспалительных средств с другими лекарствами

Взаимодействие НПВС с другими лекарственны-
ми средствами может быть фармакокинетического и
фармакодинамического характера.

Фармакокинетический тип взаимодействия вклю-
чает взаимодействие в процессе всасывания, рас-
пределения, метаболизма и экскреции. В табл. 12.7
приведены фармакокинетические параметры основ-
ных НПВС, которыми главным образом определя-
ются реакции их взаимодействия с другими лекар-
ственными средствами.

Как показано ниже, все НПВС имеют высокую
степень сродства к белкам плазмы крови, в основ-
ном к альбумину. Являясь органическими кислота-
ми, НПВС способны вытеснять из связи с белком
другие препараты (также являющиеся органически-
ми кислотами) и занимать их место. В табл. 12.8 пе-
речислены описанные в литературе примеры такого
рода взаимодействия.

Таблица 12.7

Суточные дозы, особенности метаболизма и элиминации нестероидных противовоспалительных средств

Препарат	Суточная доза, мг	рКа	Метаболизм и элиминация
Производные салициловой кислоты			
Аспирин	3000-6000	3,5	Метаболизм в печени и почечная экскреция, зависимая от pH мочи
Салициловая кислота  Производные пропионовой кислоты	3000-6000	2,95	
Ибупрофен	1200-2400	5,2	Печеночный метаболизм
Напроксен	500-1000	4,2	Печеночный метаболизм и почечная экскреция, в том числе 10% неизмененного вида
Фенопрофен  Производные индол- и индоуксусной кислоты	1200-2400	4,5	Печеночный метаболизм
Индометацин	75-150	5,3	Метаболизм в печени, энтерогепа- тическая циркуляция, почечная экскреция, в том числе 10-30% неизменного препарата
Сулиндак	300-400	4-7	Печеночный метаболизм, энтероге- пэтическая циркуляция; с калом выделяются активные сульфидные метаболиты
Толметин  Пиразолоновые производные	800-1200	3,5	Печеночный метаболизм и почеч- ная экскреция, в том числе 17% не- измененного вещества
Фенилбутазон	300-400	4,5	Медленный и экстенсивный печеноч- ный метаболизм и очень медленная почечная экскреция активных метабо- литов
Оксифенилбутазон  Производные антраниловой кислоты	300-400		Медленный печеночный метабо- лизм и медленная почечная экскре- ция
Мефенамовая кислота  Оксикамы	1500	4,3	Печеночный метаболизм и почеч- ная экскреция, в том числе 21% не- измененного вещества
Пироксикам  Производные фенилуксусной кислоты	20	6,3	Очень быстро метаболизируется в печени и выделяется с мочой в ви- де глюкуронидов
Диклофенак	75-150		Печеночный метаболизм
Вытеснение лекарственного	средства из связи с	препарата, отмечается длительное повышение его	

белками приводит к увеличению концентрации его
фармакологически активной свободной фракции.
Однако, как правило, эта ситуация скоропреходяша,
поскольку увеличение концентрации свободной
формы препарата не только оказывает влияние на
активные центры, но и изменяет его распределение
в тканях и элиминацию. В конечном итоге достига-
ется новое равновесие, при котором концентрация
свободной формы препарата и соответствующий
фармакологический эффект достигают того же уров-
ня, что и до его вытеснения. В таких случаях ком-
пенсаторного изменения дозы назначаемых препа-
ратов не требуется.

В случае, когда происходит насыщение мест рас-
пределения и путей элиминации свободной формой

концентрации в крови, что при недостаточно широ-
ком терапевтическом индексе препарата может
иметь нежелательные клинические последствия. В
настоящее время наиболее серьезные клинические
последствия возникают при комбинированном при-
менении НПВС и метотрексата у больного псори-
азом.

Вытеснение салицилатами метотрексата из связи
с альбуминами и одновременное угнетение его сек-
реции в проксимальном отделе почечных канальцев
приводят к критическому повышению концентра-
ции фармакологически активной формы метотрек-
сата в крови, что, учитывая высокую степень его
токсичности, может вызвать фатальные последствия.

Большое клиническое значение имеет хорошо из-
вестное клиницистам взаимодействие НПВС, в

Таблица 12.8

Клинические проявления взаимодействия
некоторых лекарственных препаратов с нестероидными
противоспалительными средствами

Лекарство	Взаимодействие с другими препаратами	Возможный вариант
Кумариновые произ- водные	Аспирин  Фенилбутазон, окси- фенилбутазон	Возможно проявление кровоточивости вследствие угнетения функции тромбоцитов  Удлинение протром- бинового времени и повышение риска ге- моррагии
Г ипогликемические (производные суль- фонил мочевины) средства	Аспирин	Увеличение гипогли- кемического дей- ствия, продление ги- погликемической ко- мы вследствие угне- тения метаболизма сульфонилмочевины и толбутамида
Фенитоин	Фенилбутазон. окси- фен илбутазон	Повышение наклон- ности к тпоглике- мии; в отдельных случаях повышение в крови концентра- ции фенитоина
Адренергические	Фенилбутазон, окси-	Возможна потеря
блокаторы (типа гу- анетидина)	фснилбута зон	контроля за уровнем АЛ и задержка жид- кости
Антациды (кальций и магнии гидроксид, кальции и натрий бикарбонат)	Аспирин	Могут снижать кон- центрацию салици- латов в крови вслед- ствие повышения pH мочи
Пробенецид	Индометацин	Повышение концен- трации инюметани- на в плазме и изме- нение характера бо- лей
Корти костероиды	Аспирин	Снижение уровня салицилатов в связи с возможным уско- рением матаболизма; накопление салици- латов с риском ин- токсикации. если происходит сниже- ние дозы кортико- стерон юв без изме- нения дозы салици- латов
Пробеницид	Салицилаты в малых дозах	Угнетение терапев- тической эффектив- ности урикозуричес- кого средства

частности салицилатов, с антикоагулянтами при
приеме внутрь (производными кумарина — варфа-
рином, дикумаролом, аценокумаролом и др., а так-
же производными индандиона). Клинические дан-
ные свидетельствуют о том, что АСК (и все другие
салицилаты) оказывают зависящее от дозы прямое
или непрямое влияние на эффекты оральных анти-
коагулянтов. Даже одна таблетка, содержащая 325
мг АСК, может оказать воздействие на процесс
свертывания крови.

Что касается других НПВС, то, по-видимому, ни
один из них нельзя считать безопасным в случае их
комбинированного применения с антикоагулянта-
ми. Среди механизмов взаимодействия НПВС с ан-
тикоагулянтами, наряду с их влиянием на снижение
активности протромбина, угнетение агрегации
тромбоцитов, значительная роль принадлежит вы-
теснению антикоагулянтов из их связи с белками,
приводящими к критическому повышению их ак-
тивной концентрации в крови. Следствием этого
могут быть желудочно-кишечные кровотечения.

Взаимодействие НПВС с другими лекарственны-
ми средствами может осуществляться также в про-
цессе биотрансформации препаратов.

Ряд химических соединений, в том числе и лекар-
ственных препаратов (индукторы ферментов), уси-
ливает синтез ферментов, осуществляющих окисле-
ние лекарственных препаратов в печени, и ускоряет
скорость катализируемых ими реакций. Клиничес-
ким следствием этого процесса является ускорение
метаболизма лекарственных препаратов, что часто
сопровождается потерей их терапевтической актив-
ности. Описанная последовательность событий до-
стигает максимума в организме индуктора. Столько
же времени требуется на восстановление прежнего
уровня активности препарата после прекращения
действия индуктора ферментов. Примером этого ви-
да взаимодействия, способного привести к серьез-
ным клиническим последствиям, является взаимо-
действие одного из НПВС — фенилбутазона (бута
диона) с сердечным гликозидом — дигитоксином. В
результате усиления метаболизма дигитоксина в пе-
чени под влиянием бутадиона снижается его кон-
центрация в организме. В сочетании с вызываемой
бутадиеном задержкой воды и натрия это обсто-
ятельство может стать причиной усугубления име-
ющейся сердечной недостаточности.

Метаболизм лекарственных средств может ме-
няться не только вследствие повышения активности
окислительных ферментов, но и ингибирования со
стороны других лекарственных средств. Как прави-
ло, ингибирование ферментов обусловлено конку-
ренцией за активные центры моноксигеназ. Инги-
биторами печеночного метаболизма являются мно-
гие из широко используемых лекарственных препа-
ратов (варфарин, сульфаниламиды, метронидазол,
изониазид и др.). Теоретически препараты — инги-
биторы монооксигеназной активности — могут воз-
действовать на метаболизм любого другого препара-
та, инактивируемого в печени. Однако в действи-
тельности это происходит лишь тогда, когда оба
препарата связываются активным центром одной и
той же монооксигеназы. В качестве примера этого
вида взаимодействия представляет интерес взаимо-
действие между бутадиеном и варфарином. В тече-
ние многих лет было известно, что бутадион потен-
цирует действия варфарина. Считалось, что в осно-
ве этого влияния лежит способность бутадиона вы-
теснять варфарин из его связи с белками плазмы
(см. выше). Хотя это обстоятельство действительно
имеет место, тем не менее оказалось, что механизм
взаимодействия бутадиона и варфарина более сло-
жен.

Вытеснение нестероидными противовоспалительными
средствами других лекарственных препаратов
из их связи с белком

Вытесняемое лекарственное
средство

Кумариновые антикоагулянты
(варфарин и др.)

Вытесняющее лекарственное
средство

Мефанамовая кислота
Фснилбутазон
Салицилаты

Фенитоин (дифенин)

Толбутамид (бутамил)

Фснилбутазон
Салицилаты

Фени (бутазон
Салицилаты

Варфарин представляет собой смесь двух зеркаль-
ных стереоизомеров: R (правовращаемого) и L (лево-
врашаемого). Бутадион селективно ингибирует пече-
ночный метаболизм L-варфарина и слабо индуцире-
ут метаболизм R-варфарина. Поскольку фармако-
логическое действие L-варфарина в 4 раза сильнее,
чем R-варфарина, результатом является значительное
потенцирование эффекта варфарина.

Следует подчеркнуть, что если проявление макси-
мального эффекта взаимодействия лекарственных
средств, выражающееся в индукции ферментов, про-
исходит не ранее чем через 2-3 недели после поступ-
ления индуктора ферментов в организм, то эффект
ингибирования окислительных ферментов печени
проявляется немедленно.

Как представлено ниже, наиболее часто в этот вид
взаимодействия вовлекаются бутадион и его произ-
водное дериват сульфинпиразон. Они способны не
только индуцировать, но и ингибировать метаболизм
других лекарственных средств в печени. Этот кажу-
щийся парадокс объясняется разной направленно-
стью их влияний на разные метаболитические пути.

Оказывают ли другие НПВС подобное действие,
не выяснено, так как систематизированная оценка
этого вида взаимодействия НПВС не проводилось.
Правда, для многих новых препаратов доказано от-
сутствие их влияния на метаболизм варфарина. На
практике в настоящее время необходимо учитывать
взаимодействие в процессе метаболизма лишь в от-
ношении фенилбутазона (бутадиона) и сульфинпира-
зона.

НВПС могут влиять на элиминацию некоторых
лекарственных средств, уменьшая их почечный кли-
ренс. Такое взаимодействие с НПВС доказано в от-
ношении пенициллина, фуросемида, гидрохлорти-
азида и метотрексата. Если при применении пени-
циллина этот эффект не имеет клинического значе-
ния из-за широты его терапевтического индекса, а
при использовании фуросемида — вследствие того,
что он не влияет на количество диуретика, попада-
ющего в мочу и определяющего ответ, то сочетание
НПВС с метотрексатом может оказаться фатальным,
поскольку концентрация метотрексата при этом по-
вышается до критического уровня.

Имеются сообщения о серьезных клинических ос-
ложнениях при комбинированном применении ин-
дометацина и дигоксина, а также индометацина и
аминогликозидов в терапевтических дозах у недоно-
шенных детей.

Известно повреждающее действие индометацина
на почки: снижение скорости клубочковой фильтра-
ции, скорости образования мочи, клиренса свобод-
ной воды и экскреции электролитов.

Ввиду того, что элиминация дигоксина и аминог-
ликозидов осуществляется преимущественно через
почки и зависит от скорости клубочковой фильтра-
ции, одновременно назначение этих препаратов с ин-
дометацином создает опасность их накопления в ор-
ганизме. Из-за низкого терапевтического индекса
аминогликозидных антибиотиков вследствие накоп-
ления их в организме они проявляют токсические
свойства. Для предотвращения нежелательных ре-
зультатов взаимодействия указанных препаратов ре-
комендуется снизить дозу аминогликозидов или ди-
гоксина перед началом терапии индометацином.
Дальнейшую корректировку дозы аминогликозидов и
дигоксина следует основывать на тщательном мони-
торировании их концентрации в сыворотке крови в
сочетании с оценкой изменений функции почек под

Влияние нестероцдных противовоспалительных средств
на метаболизм других лекарственных препаратов

Препараты и особенности их метаболизма в печени	Характер во щействия

Препараты, метаболизм которых
индуцируется:

дигоксин

фенилбутазон

верапамил

Препараты, метаболизм которых
ингибируется:

ацетилсалициловая кислота

карбамазепин
фенобарбитал
фенобарбитал

фенитоин

фенитоин

толбутамид

толбутамид

варфарин

Препараты, вызывающие индук-
цию метаболизма:

фенилбутазон

барбитураты

сульфинпиразон

Препараты, обусловливающие
ингибирование метаболизма:

дипиридамол

фенилбутазон

фенилбутазон

фенилбутазон

фенилбутазон
сульфинпиразон
фенилбутазон
сульфинпиразон

фен и i6\ г нон
салицилаты

фенилбутазон
салицилаты
сульфинпиразон

фенилбутазон
сульфинпиразон

влиянием индометацина.

Как и в случае взаимодействия в процессе метабо-
лизма, способность разных НПВС угнетать клиренс
других препаратов неодинакова.

Таким образом, наиболее важными фармакокине-
тическими взаимодействиями НПВС с другими ле-
карственными средствами являются: преходящее уве-
личение концентрации свободной формы препарата,
вызываемое вытеснением его из связи с белком со
стороны НПВС; ингибирование или индукция фе-
нилбутазоном и сульфинпиразоном метаболизма дру-
гих препаратов в печени; ингибирование нестероид-
ными противовоспалительными средствами почечно-
го клиренса некоторых препаратов.

Фармакодинам и ческие взаимодействия.
Впервые сообщение о том, что НПВС могут взаимо-
действовать с диуретическими препаратами, было
сзелано в 1962 г., когда было обнаружено, что АСК
является антагонистом спиронолактона. С тех пор
опубзиковано большое число данных, свидетельству-
ющих о наличии антагонизма между НПВС и моче-
гонными препаратами — петлевыми, тиазидными и
калийсберегаюшими.

НПВС и петлевые диуретики. Первоначальное со-
общение о подавлении натрийуретического действия
фуросемида индометацином — известным ингибито-
ром синтеза Pg — привело к предположению, что эн-
догенные Pg являются медиаторами (или, по край-
ней мере, модуляторами) эффектов петлевых диуре-
тиков. Правильность этого предположения была под-
тверждена множеством исследований, проведенных с
применением самых различных методов.

В ряде экспериментальных и клинических иссле-
дований с большой достоверностью было показано,
что при одновременном применении НПВС и петле-
вых диуретиков не наблюдается увеличение почечно-
го кровотока, характерного для фармакодинамичес-
кого действия последних и обусловливающего их на-
трийуретические эффекты. Поскольку данный эф-
фект вызван сосудорасширяющим действием почеч-
ных Pg, концентрация которых в почках значительно
увеличивается под влиянием петлевых диуретиков,
НПВС, ингибируя синтез Pg в почках, препятствует
проявлению этого эффекта "петлевых" диуретиков.

НПВС и калиисберегающие диуретики (спироно-
лактон, триамтерен, амилорид). Хотя ингибирование
АСК диуретического эффекта спиронолактона было
первым из описанных взаимодействия НПВС с ди-
уретиками, механизм этого взаимодействия до сих
пор не выяснен. В экспериментальных работах пока-
зано, что НПВС действуют как агонисты минерало-
кортикоидных рецепторов. Однако концентрации,
при которых отмечался эффект, значительно превос-
ходят концентрации при введении препаратов в тера-
певтических дозах, поэтому маловероятно, чтобы
этим свойством определялось влияние НПВС на ка-
нальцевую реабсорбцию натрия. Скорее всего вза-
имодействие обусловлено снижением экскреции на-
трия, вызываемой спиронолактоном в дистальном
отделе почечных канальцев и собирательных каналь-
цах, посредством независимого антинатрийуретичес-
кого эффекта НПВС, проявляющегося в восходящем
колене петли Генле. Наряду с этим было обнаруже-
но, что АСК уменьшает фракционную экскрецию с
мочой канкренона — основного неконъюгированно-
го метаболита спиронолактона. Было высказано
предположение, что это взаимодействие скорее всего
объясняется конкуренцией между АСК и канкрено-
ном за активную секрецию в проксимальных отделах
почечных канальцев. Таким образом, возможно, что
во взаимодействии НПВС с калийсберегаюшими ди-
уретиками участвуют как фармакодинамические, так
и фармакокинетические механизмы. Основным кли-
ническим проявлением снижения натрийуретических
эффектов диуретиков под влиянием НПВС является
усугубление сердечной недостаточности. Давно из-
вестно, что бутадиен может служить причиной сер-
дечной декомпенсации, поэтому наличие у больного

отеков и сердечной недостаточности является проти-
вопоказанием к применению бутадиена. По-видимо-
му, и другие НПВС, такие как ибупрофен и пирок-
сикам, вступают в такого же рода взаимодействия.

В связи с этим группы повышенного риска при од-
новременном применении НПВС и диуретиков со-
ставляют пожилые люди и больные с почечной недо-
статочностью.

Результаты исследования проливают дополнитель-
ный свет как на механизм, лежащий в основе этого
вида взаимодействия, так и на его клиническую зна-
чимость. У больных с тяжелыми врожденными поро-
ками сердца, особенно в случаях, сопровождающих-
ся гипонатриемий, повышен уровень в моче метабо-
литов PgE2, происходит одновременное активирова-
ние системы ренин-ангиотензин-альдостерон, обла-
дающих преимущественно вазоконстрикторным
свойством, и системы почечных Pg, являющихся
преимущественно вазодилататором. Активация ука-
занных систем обеспечивает поддержание циркуля-
торного и почечного гомеостаза. Нарушение этого
гомеостатического механизма в результате ингибиро-
вания синтеза Pg приводит к гемодинамическим на-
рушениям. При приеме индометацина (внутрь однок-
ратно 75 мг или 4 дозы по 50 мг через 6 ч) больными
с сердечной недостаточностью и концентрацией на-
трия в крови ниже 135 ммоль/л отмечалось значи-
тельное снижение сердечного индекса, повышение
капиллярного АД, а также системного сосудистого
сопротивления.

Таким образом, повреждающее действие НПВС
при наличии сердечной недостаточности обусловлено
действием разных механизмов, таких, как ингибиро-
ваниее синтеза вазодилатирующих Pg, влияние на на-
трийуретический механизм мозгового слоя почек и
снижение натрийуретического действия диуретиков.
Возможно, что некоторые НПВС нарушают и коро-
нарный кровоток. При сердечной недостаточности,
вызванной ИБС, НПВС могут оказывать нежелатель-
ной действие на функцию желудочков, а также не-
прямое влияние на сердечно-сосудистые эффекты
препаратов, используемых для лечения сердечной не-
достаточности.

Индометацин и некторые другие НПВС частично
противодействуют антигипертензивным эффектам
препаратов, используемых при лечении гипертони-
ческой болезни (ГБ). Индометацин ослабляет гипо-
тензивный эффект не только тиазидных диуретиков
(см. выше), но Р-адреноблокаторов, гидралазина,
каптоприла и празозина. Имеются данные об умень-
шении гипотензивного эффекта Р-адреноблокаторов
флурбипрофеном. Большое рандомизированное мно-
гоцентровое исследование с плацебо-контролем вы-
явило, что пироксикам значительно повышает АД у
больных ГБ, получающих пропранолол. При обсле-
довании больных ГБ отмечено, что диклофенак сни-
жает острый гипотензивный эффект, возникающий
при внутривенном введении гидралазина.

Взаимодействие НПВС с антикоагулянтами кума-
ринового ряда относится к разряду важнейших, по-
скольку при усилении антикоагулянтного действия
возникают опасные кровотечения, а при его ослабле-
нии возможны тромботические осложнения (см.
табл. 12.9)

Таблица 12.9

Известные взаимодействия нестероидных противовоспа-
лительных средств с кумариновыми антикоагулянтами

Препарат	Взаимодействия с кумариновы- ми антикоагулянтами
Ацетилсалициловая кислота	4-
Фенилбутазон	+
Оксифсни (бутазон	+
Фепразон	+
Мефенамовая кислота	
Флуфенамовая кислота	+
Нифлуминовая кислота	9
Ибупрофен	9
Кетопро(|юн	-
Индометацин	-
Диклофенак	-
Сулиндак	-
Толметин	-
Напроксен	-

Примечание. + - взаимодействие описано;------взаимодействие

отсутствует; ? - сведений нс имеется.

Данные клинических исследований показывают,
что АСК и другие салицилаты оказывают прямое или
непрямое дозозависимое действие на эффекты анти-
коагулянтов. АСК в малых дозах (Зги менее в сут-
ки) не повышает гипопротромбинемическое действие
оральных антикоагулянтов. Однако благодаря своей
способности влиять на агрегацию тромбоцитов она
не уменьшает потерю крови в желудочно-кишечном
тракте. В более высоких дозах (3-4 г/сут) АСК наря-
ду с другими .эффектами вызывает гипопротромбине-
мию, что может стать причиной кровотечения. Ос-
новным механизмом взаимодействия салицилатов и
других НПВС с кумариновыми антикоагулянтами,
приводящего к потенцированию их действия, являет-
ся вытеснение последних из связи с белками. Одна-
ко при взаимодействии фенилбутазона и варфарина
более важное значение имеют, по-видимому, стере-
оспецифическое ингибирование метаболизма более
сильного L-изомера варфарина и ускорение метабо-
лизма R-изомера, обладающего менее выраженным
антикоагулянтным свойством. В связи с тем, что фе-
нилбутазон уменьшает также агрегацию тромбоцитов
и оказывает ульцерогенное действие на верхние отде-
лы желудочно-кишечного тракта, риск возникнове-
ния кровотечений при его комбинированном приме-
нении с варфарином довольно высок.

Напроксен и толметин по сравнению с АСК мень-
ше действуют на функции тромбоцитов и кровопоте-
рю в желудочно-кишечном тракте. Несмотря на это,
ни одно из упомянутых НПВС не может быть реко-
мендовано как полностью безопасное альтернативное
средство в случае комбинированного применения с
оральными антикоагуляшами. Их использование при
лечении больных, получающих одновременно анти-
коагулянтную терапию, требует тщательного врачеб-
ного контроля.

В клинической практике с целью усиления проти-
вовоспалительного и анальгезирующего действия
НПВС иногда прибегают к комбинированному при-
менению этих средств. Чаше всего используют ком-
бинации салицилатов с другими НПВС. Научно обо-
снованный выбор сочетаний комбинированных
средств, правильное сочетание доз отдельных препа-

ратов могут не только увеличить терапевтическую
эффективность, но и обеспечить безопасность фар-
макотерапии в результате снятия или уменьшения
побочного действия отдельных препаратов.

Одновременное применение АСК и индометацина
у больных ревматоидным артритом (РА) сопровожда-
лось снижением концентрации индометацина в сы-
воротке крови. Снижение концентрации индомета-
цина при его комбинированном применении с АСК
обусловлено изменением его всасывания в желудоч-
но-кишечном тракте, а также повышенной билиар-
ной экскрецией

При изучении взаимодействия АСК с кетопрофе-
ном обнаружено, что кетопрофсн не влиял на абсо-
рбцию и распределение салицилата, а АСК уменьша-
ла связывание кетопрофена с белками птазмы крови
и повышала его плазменный клиренс. Салицилат
уменьшал метаболическое превращение кетопрофена
в конъюгированные формы и их почечную элимина-
цию. Было выявлено также повышение под влияни-
ем АСК образования неконъюгированных метаболи-
тов кетопрофена. АСК уменьшает площадь под кри-
вой концентрация-время толметина в плазме крови и
вытесняет его из связи с белком. Снижает концен-
трацию фенопрофена в плазме, а также увеличивает
почечную элиминацию неконъюгированного метабо-
лита фенопрофена. Эти данные согласуются с анало-
гичными результатами, полученными в отношении
кетопрофена.

МЕДЛЕННОДЕЙСТВУЮЩИЕ СРЕДСТВА

К этим средствам можно условно отнести препара-
ты разных групп с различным механизмом действия.
С известной долей осторожности можно говорить о
том, что у всех у них (у некоторых больше в экспери-
менте, чем в клинической практике) можно обнару-
жить влияние на иммунопатологические процессы.
Отличаясь друг от друга химическим строением, они
обладают существенными общими особенностями
терапевтического эффекта. К таким особенностям
относятся весьма медленное развитие лечебного дей-
ствия, более глубокое подавление проявлений болез-
ни, сохранение признаков улучшения и даже ремис-
сии в течение нескольких месяцев после отмены пре-
парата.

К рассматриваемой группе принадлежат:

—	препараты 4-аминохинолинового ряда или про-
изводные хинолина: хлорохин (делагил, резохин,
хингамин) и гидроксихлорохин (плаквенин);

— иммунодепрессанты — цитостатики: алкилиру-
ющие вещества — хлорбутин (хлорамбуцил, лейке-
ран), циклофосфамид (циклофосфан. эндоксан); ан-
тиметаболиты — азатиоприн (имуран), метотрексат,
6-меркаптопурин; антилимфоцитарная сыворотка и
антилимфоцитарный глобулин:

—	иммуностимуляторы: левамизол (декарис), Т-
активин;

—	препараты золота: кризанол, миокризин;

—	пеницилламин (купренил, тротовол, диетам ии и
Т.Д.).

Одни из этих препаратов непосредственно и эф

фективно влияют на иммунную систему, относитель-
но быстро угнетая или усиливая функционирование
ее отдельных клеточных образований (иммуносуп-
рессоры и иммуноститмуляторы); другие воздейству-
ют на лимфоидную ткань более мягко, при этом име-
ют значение и другие механизмы подавления воспа-
лительного процесса (хинолиновые производные,
препараты золота); третьи косвенно влияют на им-
мунные нарушения, разрушая иммунные комплексы.
Терапевтический эффект этих препаратов развивает-
ся лишь через несколько недель и месяцев приема их
больными.

Производные хинолина

4-Аминохинолиновые препараты преимуществен-
но иммунодепрессивного действия — основные пред-
ставители средств длительного действия в ревматоло-
гии — были введены в ревматологическую практику
в 1951 г. Пейджем.

Механизм лечебного действия аминохинолиновых
препаратов полностью не раскрыт. Клинический
опыт показывает, что хинолиновые производные
(хлорохин, гидроксихлорохин) проявляют свой ле-
чебный эффект после длительного применения и не
действуют на остротекушие воспалительные реакции.
Иммунодепрессивный эффект хлорохина (делагил) в
процессе длительного лечения рассматривается как
следствие общего антипролиферативного действия
препарата со значительным угнетением иммуноком-
петентных клеток.

Множество новых эффектов обнаружено у хино-
линов — фотопротективный, противовоспалитель-
ный, иммуномодулирующий, антиоксидантный, ан-
тимикробный, антипролиферативный, антиагреаци-
онный, гиполипидемический и гипогликемический.
Одним из возможных механизмов действия антима-
лярииных препаратов является повышение pH ци-
топлазмы, что в свою очередь влияет на превращения
антигенов в макрофагах. Кроме того, антималярий-
ные препараты подавляют синтез интерлейкина (ИЛ-
1), экспрессию ИЛ-2 рецепторов и индуцированное
ИЛ-1 разрушение хряша. Другой стороной их
действия является ослабление агрегации и адгезии
тромбоцитов, что позволяет использовать их для про-
филактики послеоперационных эмболий и тромботи-
ческих нарушений у больных СКВ с антифосфоли-
пидным синдромом.

Впервые делагил был применен как эффективное
антималярийное средство. В последние 20 лет его все
шире используют в медицине, особенно в ревматоло-
гии. При этом главным общим показанием к его на-
значению служит наличие хронического аллерговос-
палительного процесса, устойчивого к лечению
обычными противовоспалительными средствами.
Большим своеобразием хинолиновой терапии являет-
ся очень медленное наступление лечебного эффекта
и связанная с этим необходимость многомесячного
приема препарата. Первые признаки улучшения
обычно проявляются только через 3-6 недель после
начала лечения, иногда позднее. Развитие макси-
мального эффекта отмечается иногда лишь через 6-10

месяцев непрерывной терапии. Поэтому короткие
курсы назначения делагила нерациональны.

Делагил хорошо всасывается в желудочно-кишеч-
ном тракте. Стационарная концентрация в крови
устанавливается через 10 дней регулярного приема,
Т1/2 равен 6 сут. В неизмененном виде 70% хлорохи-
на выделяется с мочой, небольшая часть препарата
метаболизируется. Препарат накапливается в печени,
селезенке, почках, легких, ЦНС, клетках крови.

Основными лечебными дозами считаются 0,25 (1
таблетка) делагила и 0,3-0,4 (1,5-2 таблетки) плакве-
нила, принимаемые только после еды. Лишь в нача-
ле лечения (на 10-14-й день) некоторым больным
(особенно с диффузными болезнями соединительной
ткани) назначают более высокие дозы: 0,5-0,75 г де-
лагила и 0,6-0,8 г плаквснила. Хинолиновые препара-
ты рационально комбинировать с салицилатами, кор-
ти костероидам и.

Несмотря на длительность лечения хинолиновыми
препаратами, переносимость их хорошая. Наиболее
частые побочные явления при приеме терапевтичес-
ких доз препаратов — гастралгии, тошнота, кожные
сыпи, зуд, реже головокружение и головные боли,
похудение, изменение цвета волос (депигментация),
нарушение сна. Выраженные лейкопения или тром-
боцитопения развиваются крайне редко. Указанные
побочные эффекты полностью обратимы при отмене
препарата или уменьшении его дозы.

Наиболее серьезными осложнениями при лечении
хинолиновыми препаратами являются сравнительно
редко встречающиеся изменения глаз: отложение
хлорохина в роговицу/ (исчезающие в течение не-
скольких месяцев после его отмены). Особенно опас-
ны изменения в сетчатке, которые во многом зависят
от повышенного связывания хинолиновых средств с
меланином глаза, из-за чего защитная функция этого
пигмента оказывается недостаточной. С целью про-
филактики подобных осложнений больные в процес-
се хинолиновой терапии должны получать консульта-
цию окулиста I раз в 3-4 месяца. При первом появ-
лении жалоб на нарушение зрения препарат отменя-
ют. При своевременной отмене хинолиновых средств
изменения глаз претерпевают обратное развитие.

Рациональная тактика хинолинового лечения по-
зволяет практически полностью избежать изменений
глаз, поскольку такие осложнения развиваются почти
исключительно у больных, принимающих сравни-
тельно высокие дозы делагила (более 250 мг/сут) и
плаквенила (более 400 мг/сут). Суточная доза в дан-
ном отношении больше значит, чем общая (курсо-
вая) доза и длительность терапии. Поэтому среди
больных, получающих делагил по 0,5 г/сут в течение
2 лет, осложнения встречаются гораздо чаще, чем
среди принимавших этот препарат 5 лет по 0,25 г/сут.
Переносимость плаквенила по сравнению с хлорохи-
ном несколько лучше.

Абсолютных противопоказаний к назначению хи-
нолиновых средств нет. Относительными противопо-
казаниями считаются заболевания сетчатки, пораже-
ние паренхимы печени, психозы, выраженные цито-
пении (не связанные с основным заболеванием, под-
лежащим лечению хинолиновыми препаратами).

ИММУНОДЕПРЕССАНТЫ

Иммунная система является многокомпонентной,
и при заболеваниях, связанных с поражением иммун-
ной системы, наблюдаются специфичные для каждо-
го заболевания нарушения отдельных звеньев иммун-
ной системы. При некоторых заболеваниях домини-
рует патология гуморального иммунитета (ревмато-
идный артрит, склеродермия), при других — клеточ-
ного иммунитета (первичный биллиарный цирроз),
возможны нарушения одновременно и клеточного и
гуморального иммунитета в различных соотношени-
ях (болезнь Крона, миастения).

Имеющиеся в настоящее время иммунодепрессив-
ные средства обладают определенной специфично-
стью действия либо на лимфоидную ткань в целом,
либо на отдельные иммунокомпетентные клоны кле-
ток. Одним из фундаментальных свойств иммунодеп-
рессивных средств является их анти пролиферативная
активность, т. е. все иммунодепрессанты являются
цитостатиками.

В связи с высокой динамичностью иммунной си-
стемы и наличием сильных регуляторных механизмов
эффекты иммунодепрессантов в значительной степе-
ни зависят от состояния самой системы в момент
введения препаратов, а также от схемы их примене-
ния. Поэтому деление иммунотропных средств на
иммуностимуляторы и иммунодепрессанты условно:
все классические иммунодепрессанты могут вызвать
не только угнетение иммунной системы, но и имму-
ностимулирующий эффект.

Циклоспорин А

Фармакодинамика циклоспорина А заключается в
извращении клеточно опосредованной иммунной ре-
акции. Из всех популяций иммунокомпетентных кле-

ток циклоспорин селективно оказывает воздействие
на Т-лимфоциты.

Клетками-мишеня ии для циклоспорина являются
СД 4+Т-лимфоциты, которые участвуют в развитии
аутоиммунных болезней. Связываясь со специфичес-
кими внутриклеточными рецепторами (циклофили-
нами), циклоспорин селективно ингибирует экспрес-
сию генов, участвующих в ранних этапах активации
Т-лимфоцитов. К эффектам циклоспорина относят
подавление транскрипции тРНК Т-клеточных цито-
кинов (интерлейкина-2 [HJ1], интерлейкина-3, ин-
терлейкина-4, интерферона-(), экспрессии мембран-
ных ИЛ-2 рецепторов на Т-лимфоцитах, хемотаксиса
мононуклеарных фагоцитов, синтеза фактора некро-
за опухоли и в меньшей степени ИЛ-1 и экспресии
антигенов класса II главного комплекса гистосовмес-
тимости на мембранах антиген-презентирующих кле-
ток. В настоящее время изучается эффективность
циклоспорина при широком круге аутоиммунных и
хронических воспалительных заболеваний, включая
идиопатический нефротический синдром, псориаз,
увеит, инсулинзависимый сахарный диабет, неспеци-
фический язвенный колит, болезнь Крона, первич-
ный билиарный цирроз, и др. В ревматологии наибо-
лее убедительные доказательства эффективности
циклоспорина получены при ревматоидном артрите,
а результаты открытых испытаний и отдельные кли-
нические наблюдения свидетельствуют о перспектив-
ности применения препарата при дерматомиози-
те/полимиозите, волчанке, системной склеродермии,
болезни Бехчета и системных васкулитах.

Результаты проведенных исследований суммиро-
ваны в табл. 12.10.

Особенно эффективен циклоспорин А, когда ан-
тигеном являются клетки аллотрансплантанта. Из-
вестно, что острое раннее отторжение трансплантан-
та происходит в результате активации Т-клеточного

Таблица. 12.10

Эффективность циклоспорина у больных различными аутоиммунными заболеваниями,
не поддающимися стандартной терапии

Заболевания	Эффективность		
	высокая	средняя/спорная	отсутствует
Органа зрения	Синдром Бехчета (1)	Эндогенный увеит (3)	
Кожи	Псориаз (1), атопический дерматит (3), пиодермия (4)	Плоский лишай (3), алопеция (3)	Аллергический дерматит (4)
Системы крови  Желудочно-ки- шечного тракта	Идиопатическая апластическая анемия (1)	Болезнь Крона (2), нсспецифическии язвенный колит (3)	
Печени	Первичный билиар- ный цирроз(2)	Атоимунныи гепатит (5)	ХАГ вирусной этиологии (4)
Нервной системы  Почек	Нефротический синдром с ми- нимальными изменениями (3)	Миастения (3)  Гломерулосклероз (2), Мембранозный нефрит (4)	Амиотрофический боковой склероз, рассеянный склероз (2)
Другие	Ревматоидный  артрит (1), полимиозит/ дерматомиозит (4)	Ювенильный ревмато- идный артрит (4), бронхи- альная астма (3), систем- ная склеродермия (5), СКВ (5)	Сахарный диабет  ! типа (1), синдром Шегрена (3), фиброзирующий альвеолит (5)

Примечание. I и 2 - крупные (более 30 больных в основной группе) сравнительные и плацебоконтролируемые исследования
соответственно; 3 - небольшие сравнительные исследования; 4 - неконтролируемые исследования;

5 - отдельные сообщения, СКВ — системная красная волчанка.

иммунитета. После пересадки органа ложе трансп-
лантанта инфильтруется мононуклеарными клетками
(моноцитами, Т-лимфоцитами), активированными
трансплантационными антигенами. В результате ре-
акции антиген — антитело происходит гибель клеток
трансплантанта и в итоге некроз и отторжение пере-
саженного органа или ткани. Блокируя Т-клеточное
звено, циклоспорин А предотвращает эту реакцию.
Исходя из механизма действия, циклоспорин инги-
бирует Т-лимфоциты, которые появляются только в
ходе развития иммунной реакции. Поэтому он эф-
фективен после введения антигена, т.е. применяться
в клинике должен после начала реакции организма
против трансплантационных антигенов и как можно
раньше.

Фармакокинетика. Биодоступность циклос-
порина А колеблется от 5 до 60% (в среднем 26,6%)
и зависит от приема пищи, выработки желчи, заболе-
ваний кишечника, диареи. Прием пищи увеличивает
биодоступность за счет повышения степени всасыва-
ния и уменьшения эффекта первого прохождения че-
рез печень. Сразу после трансплантации печени аб-
сорбция составляет всего 5% и в течение 3 месяцев
после операции биодоступность препарата повыша-
ется в 3-5 раз, что обусловлено восстановлением ее
функции и желчеотделения. Для уменьшения вли-
яния факторов, изменяющих биодоступность, препа-
рат помещают в желатиновую капсулу. Терапевтичес-
кая концентрация препарата находится в пределах
100-1000 нг/мл и коррелирует с функцией почек и
печени. Основные фармакокинетические параметры
циклоспорина: Vd — 4,54 л/кг, клиренс — 5,73
МЛ/МИН/КГ, Т|/2 — 10,7 ч.

Циклоспорин имеет высокое сродство к эритроци-
там и белкам плазмы. При концентрации 500 нг/мл с
эритроцитами связано 50%, с гранулоцитами — 4%, с
лимфоцитами — 5% и 32% находится в несвязанном
виде.

С альбуминами связано 10% и с липопротеидами
84% циклоспорина. У больных с пересаженной пе-
ченью и почкой уровень свободной фракции в 2 раза
ниже, чем у здоровых лиц, и по мере восстановления
функции пересаженных органов увеличивается.

Благодаря хорошей растворимости в жирах цик-
лоспорин широко распределяется в организме и в та-
ких органах и тканях, как печень, легкие, почки,
поджелудочная железа, селезенка, жировая клетчат-
ка, лимфоузлы, где концентрация препарата превы-
шает плазменную. Препарат плохо проникает через
ГЭБ и в молоко матери, хотя преодолевает плацен-
тарный барьер и выявляется в амниотической жидко-
сти.

Препарат элиминирует путем печеночного метабо
лизма, в результате которого образуется большое ко-
личество метаболитов, в том числе и обладающих им-
мунодепрессивными свойствами (М-17). На элими-
нацию препарата влияют снижение печеночной фун-
кции и возраст больных. Показана корреляция меж-
ду уровнем трансаминаз в сыворотке крови и кли-
ренсом препарата. У детей отмечено ускорение эли-
минации: клиренс циклоспорина у детей увеличен
вдвое, поэтому его назначают в более высоких дозах
в пересчете на массу тела. Детям до 1 года назначают

8±3 мг/кгсут, а с 3 лет — 6,2±2,8 мг/кгсут. Дозы для
взрослых: 5 мг/кгсут в/в или 15 мг/кг внутрь.

При проведении лечения циклоспорином должна
обязательно определяться концентрация препарата в
крови, которая очень вариабельна и зависит от осо-
бенностей всасывания и метаболизма. Кроме того,
это необходимо для профилактики токсических по-
бочных эффектов и для исключения возможных ле-
карственных взаимодействий.

Применяют препарат при пересадке почки, пече-
ни, поджелудочной железы, сердца. Благодаря цик-
лоспорину степень приживания сердечных и пече-
ночных трансплантантов в течение года достигает 80
и 70% соответственно.

Побочные эффекты: нефротоксичность, гепаток-
сичность. Токсические реакции наблюдаются при
концентрациях циклоспорина более 1000 нг/мл (а по
некоторым данным уже при 800 нг/мл).

Механизм вызываемой циклоспорином нефрото-
ксичности в настоящее время объясняется двумя
причинами: прямым токсическим воздействием на
тубулярный аппарат почек или местными гемодина-
мическими нарушениями. Предполагают, что это яв-
ляется результатом нарушения простациклиновой
стимуляции, однако почечное кровообращение не
восстанавливается после применения блокаторов ан-
гиотензинпревращающего фермента. С другой сторо-
ны, вызванную циклоспорином почечную вазокон-
струкцию предотвращают а-адреноблокаторы. Не-
фротоксичность может проявляться развитием
острой почечной недостаточности в первые 6 недель
после трансплантации или обратимой хронической
почечной недостаточности, гипертензией (возможно,
связанной с повреждением почек и функциональной
почечной недостаточностью); электролитными нару-
шениями (гиперкалиемией, гипомагниемией). Разви-
тие почечной недостаточности дозозависимо и обра-
тимо при снижении концентрации препарата в плаз-
ме крови ниже 200 нг/мл. Для профилактики нефро-
токсического действия циклоспорина при длитель-
ном использовании предлагается длительная терапия
низкими дозами. Начальная доза составляет 15 мг/кг,
эта доза создает концентрацию 150-200 нг/мл. Со 2-
го месяца ежемесячно снижают дозу препарата, дово-
дя до концентрации в плазме крови 50-75 нг/мл, при
которых также наблюдается иммунодепрессивный
эффект. Если нежелательная реакция со стороны по-
чек началась, рекомендуется использовать циклоспо-
рин с преднизолоном либо заменить его на комбина-
цию азатиоприна с преднизолоном. По данным лите-
ратуры, такие комбинации приводят к четырехгодич-
ному выживанию почечного трапнсплантанта в 90%
и 70% соответственно. Нефротоксичность циклоспо-
рина усиливается при комбинации с другими нефро-
токсичными препаратами: мелфаланом, аминоглико-
зидами, амфотерицином В, котримоксазолом, цефо-
кситином, цефалоридином, ванкомицином.

Гепатотоксичность циклоспорина зависит от сте-
пени печеночной дисфункции и коррелирует с уров-
нем билирубина в сыворотке крови.

Взаимодействие. Целый ряд лекарственных
средств приводит к изменению концентрации цик-
лоспорина А, причем основной механизм этих вза-

имодействий приходится на уровень его метаболизма
в печени. Так, эритромицин, кортикостероиды, неко-
торые антагонисты кальция (верапамил, дилтиазем),
доксициклин, кетоконазол способны угнетать мета-
болизм циклоспорина А и приводить к повышению
концентрации его в плазме крови. Оральные контра-
цептивы угнетают печеночный метаболизм, усилива-
ют гепатотоксичность циклоспорина А. Циклоспо-
рин А сам способен изменять метаболизм других ле-
карственных средств, в частности ди гидропириди-
на. Метоклопамид увеличивает всасывание циклос-
порина А. Концентрация циклоспорина А снижается
при совместном применении с барбитуратами, карба-
мазепином, нафциллином, рифампицином, сульфа-
ниламидами, сульфинпиразоном.

Наряду с циклоспорином существует еще несколь-
ко препаратов, обладающих близкими механизмами
действия. К ним относится FK-506-макролидный ан-
тибиотик, имеющий сходную с циклоспорином ак-
тивность, но проявляющий ее в более низких кон-
центрациях. Эффективность FK-506 продемонстри-
рована на экспериментальных моделях аутоиммун-
ных заболеваний (коллагеновый артрит, увеит и ал-
лергический энцефалит) и в отдельных клинических
наблюдениях (нефротический синдром, резис-
тентный к стероидам, увеит, болезнь Бехчета, инсу-
линзависимый сахарный диабет, дерматомиозит/по-
лимиозит).

Другим препаратом этой группы является рапами-
цин — макролид, выделенный из Stephomyces higro-
scopicus. Рапамицин подавляет развитие аутоиммун-
ного процесса при экспериментальном аллергичес-
ком энцефаломиелите у крыс (модель рассеянного
склероза) и значительно снижает интенсивность вол-
чаночноподобных проявлений у мышей (модель
СКВ), что делает целесообразным испытания препа-
рата при аутоиммунных заболеваниях.

Азатиоприн и другие цигосгатики

Азатиоприн (имуран) — синтетическое имидозоль-
ное производное 6-меркаптопурина. Введение ими-
дозольного кольца в структуру меркаптопурина при-
вело к усилению специфичности иммуносупрессор-
ного действия препарата. Азатиоприн обладает боль-
шим иммунодепрессивным действием и меньшим
цитоксическим эффектом.

Фармакодинамика. Азатиоприн является ан-
тиметаболитом, для которого мишенью служат актив-
но делящиеся клетки. При пероральном введении се-
лективно в стенке кишечника и лимфоидной ткани
молекула азатиоприна разрушается с образованием 6-
меркаптопурина. Большая специфичность азатиоп-
рина как иммунодепрессанта, чем меркаптопурина,
как раз и объясняется тем, что в лимфоидной ткани
процесс расщепления азатиоприна идет активнее,
чем в других тканях. 6-меркаптопурин метаболизиру-
ется в 6-тиоинозиновую кислоту, являющуюся струк-
турным аналогом одного из ключевых веществ синте-
за инозиновой кислоты; 6-тиоинозиновая кислота
конкурирует с инозиновой кислотой за ферменты,
участвующие в синтезе гуаниловой и адениловой
кислот, предшественников образования аденина и

тимина. Кроме того, 6-тиоинозиновая кислота по
принципу обратной связи ингибирует синтез 5-фос-
форибозиламина. В обоих случаях происходит нару-
шение синтеза ДНК, что приводит к блоку редупли-
кации генома клетки в S-фазу клеточного цикла. Аза-
тиоприн, так же как метотраксат и циклофосфан,
оказывает свое повреждающее действие на клетки во
время митоза, поэтому он наиболее эффективен как
до, так и после введения антигена, в то время, когда
делятся активированные им Т- и В-клетки

Иммунодпрессивный эффект азатиоприна направ-
лен на клеточное и гуморальное звено иммунитета,
хотя препарат оказывает большее действие на Т-кле-
точноопосредованные реакции: нарушается актив-
ность Т-супрессорных лимфоцитов, т.к. они более
чувствительны к препарату, чем Т-хелперы, и проис-
ходят нарушение распределения Т-клеточных субпо-
пуляций. К азатиоприну, в отличие от меркаптопу-
рина, чувствительны долгоживущие Т-лимфоциты
селезенки и тимуса, которые редко рециркулируют и
зависимы от тимических гормонов, в то время как
долгоживущие Т-лимфоциты лимфоузлов и перифе-
рической крови к действию азатиоприна толерантны,
но чувствительны к действия меркаптопурина.

Действие азатиоприна на гуморальный иммунитет
опосредованное. Снижение пролиферации В-лимфо-
цитов происходит вследствие угнетения выработки
медиаторных факторов Т-хелперными клетками. По-
этому в основном редуцируются Т-клеточнозависи-
мые ответы антител. Характерной особенностью аза-
тиоприна является то, что он не меняет соотношение
В- и Т-клеток в крови и лимфатических сосудах.

Азатиоприн не только действует на пролифера-
цию, но и ингибирует созревание и бластогенез кле-
ток-предшественников в костном мозге. При приме-
нении азатиоприна особенно страдают клетки-пред-
шественники для Т-клеточно опосредованной цито-
токсичности.

Кроме сказанного, азатиоприн нарушает процессы
распознавания антигена за счет торможения развития
клеточных рецепторов на лимфоидных клетках.

Первичный иммунологический ответ препарат
блокирует сильнее, чем вторичный. Он особенно эф-
фективен на ранних папах иммуногенеза.

Фармакокинетика. Всасывание плохое и очень
вариабельное. Биодоступность 20%, что связано с вы-
соким пресистемным метаболизмом и быстрым пре
вращением в 6-меркаптопурин. Биодоступность 6-
меркаптопурина после орального назначения азати-
оприна составляет 60%. Пик концентрации через 2 ч.
В ткани печени, кишечника, содержатся высокие
концентрации, а в почках, легких, селезенке, мыш-
цах концентрация равна плазменной. Препарат бы-
стро метаболизируется и имеет очень вариабельный
Т|/2 (в среднем около 5 ч). Снижение метаболичес-
кой функции печени приводит к снижению эффек-
тивности препарата, так как уменьшается образова-
ние метаболитов, в частности 6-меркаптопурина.

Применяется препарат в клинике при траспланта-
ции органов и тканей при всех формах ревматичес-
ких и аутоиммунных заболеваний.

При трасплантации почки азатиоприн является
препаратом выбора При трансплантации почки пре-

парат назначают за неделю ежедневно 4 мг/кгсут, а
затем в течение 1-2 месяцев либо в той же дозе или в
первые 5 дней по 5 мг/кгсут, а потом по 2-3
мг/кгсут в течение 10 дней. Преднизолон при этом
Назначают следующим образом: в первую неделю по-
сле пересадки 2 мг/кгсут, затем до 40 мг/сут в тече-
ние 1 месяца и до 25 мг/сут в течение 1-2 месяцев.

Ударные дозы (двух кратные дозы азатиоприна и
преднизолона) используют при лечении острого от-
торжения. Для предотвращения хронического оттор-
жения можно применять азатиоприн в течение 6-12
месяцев по 2-2,5 мг/кгсут в сочетании с преднизоло-
ном 15-20 мг/сут.

При пересадке сердца и печени комбинация азати-
оприна с преднизолоном используется вслед за тера-
пией циклоспорином А.

Высокая эффективность азатиоприна доказана при
трансплантации обширных участков кожи у детей.

Азатиоприн используют также для предотвраще-
ния реакции "трансплантант против хозяина" при пе-
ресадке костного мозга и назначают в дозе 1,5
мг/кгсут с преднизолоном 1,0 мг/кгсут через 3 меся-
ца лечения метотрексатом. Применение азатиоприна
эффективно примерно у 90% пациентов в течение от
6 месяцев до 2 лет.

Применение препарата при особо тяжелых фор-
мах болезни Крона приводит к полному выздоровле-
нию 2/3 больных в течение года.

При билиарном циррозе азатиоприн приводит к
уменьшению инфильтрации печени плазматически-
ми клетками и отложению иммуноглобулинов клас-
са М в желчных протоках, снижается сывороточный
уровень иммуноглобулинов (особенно IgM), норма-
лизуется катаболизм комплемента, в сыворотке пол-
ностью исчезают анти митохондриальные антитела к
печеночным клеткам. Назначают препарат в дозе 2
мг/кгсут вплоть до года от начала лечения. При не-
обходимости проводят поддерживающую терапию
дозами 2-2,5 мг/кгсут. При вирусном хроническом
активном гепатите иммунные нарушения подавляют-
ся примерно теми же дозами азатиоприна в сочета-
нии с низкими дозами преднизолона (10-20 мг/сут).

При некоторых формах ревматоидного артрита по-
казана высокая эффективность азатиоприна в дозе
2,5 мг/кгсут в комбинации с нестероидными проти-
вовспалительными средствами с последующим пере-
ходом на поддерживающую терапию препаратом (1,5
мг/кг), которую проводят до I года. При острой си-
стемной красной волчанке, характеризующейся по-
вышенным синтезом аутоантител (IgG и IgM), спе-
цифичных для Fc-фрагмента IgG азатиоприн исполь-
зуют по 1,5-2 мг/кгсут с 60 мг/сут преднизолона, а в
случае ремиссии в тех же дозах вместе с 20 мг в день
преднизолона. Имеется положительный опыт приме-
нения азатиоприна при системных васкулитах, в том
числе и при грануломатозе Вегенера.

Хорошая эффективность азатиоприна показана
при остротекущем рассеянном склерозе и миастении,
а также при тяжелом псориазе.

Применятся препарат внутрь, поэтому выпускает-
ся в таблетированной лекарственной форме.

Побочные реакции при применении азатиоприна
типичны для большинства цитостатических препара-
тов. В больших дозах препарат угнетает гемопоэз,

особенно миелоциты. В крови наблюдается лейкопе-
ния, тромбоцитопения и анемия. Лечение азатиопри-
ном должно проводиться под тщательным контролем
картины крови. При уменьшении количества лейко-
цитов до 4000 в I мкл крови дозу уменьшают, а при
3000 в 1 мкл препарат отменяют и назначают заме-
стительную терапию и стимуляторы лейкопоэза.
Кроме того, препарат вызывает тошноту, рвоту, по-
нос, потерю аппетита. За счет угнетения иммунитета
и лейкопении при лечении азатиоприном снижается
сопротивляемость к бактериальным и вирусным ин-
фекциям. При длительном применении может раз-
виться токсический гепатит. Наибольшая токсич-
ность наблюдается при длительном применении аза-
тиоприна в средних дозах при "агрессивной" иммуно-
супрессии в сочетании с большими дозами кортико-
стероидов.

Препарат противопоказан при выраженном угне-
тении гемопоэза и лейкопении, тяжелых заболевани-
ях печени.

Препарат взаимодействует с аллопуринолом: по-
следний уменьшает пресистемный метаболизм.

6-меркаптопурин. Применение меркаптопурина
(леупурин, меркалеикин, микаптин) резко снизилось
после введения в клиническую практику азатиопри-
на.

Первичная фармакологическая реакция меркапто-
пурина почти идентична азатиоприну. Существуют
две теории, объясняющие механизм его действия.

Согласно первой, 6-меркаптопурин метаболизиру-
ется в 6-тиоинозин-5-фосфат, который блокирует
превращение инозин-5-фосфата в аленозин-5-фос-
фат. Вследствие этого обрывается цепочка реакций
образования пуринов, необходимых для построения
нуклеиновых кислот. Согласно второй, к 6-меркапто-
пурину в цитоплазме присоединяется рибоназа и та-
ким образом образуется в больших концентрациях
нуклеозид-6-меркаптопури нрибозид. Клетка распо-
знает 6-меркаптопуринрибозид как избыток аденози-
на, сходного с ним по химическому строению. По
принципу обратной связи в клетке полностью пре-
кращается эндогенный синтез аденина и аденозина,
т.е. их антиметаболит постоянно образуется в цитоп-
лазме из поступающего 6-меркаптопурина. Однако 6-
меркаптопуринрибозид не может выполнять фун-
кции аденозина. В итоге нарушается синтез ДНК и
РНК.

Препарат эффективен как иммуносупрессор при
введении на 1 -2-й день после иммунизации. Однако
вторичный иммунный ответ азатиоприном не
подавляется, т е В-клетки памяти к его действию ре-
зистентны.

Применяют меркаптопурин только при лечении
аутоиммунных заболеваний: гемолитической анемии,
ревматоидного артрита, хронического гепатита, иди-
опатической тромбоцитопенической пурпуры, волча-
ночного нефрита. Используют также меркаптопурин
для лечения псориаза. В принципе, препарат может
предупреждать отторжение донорских трансплантан-
тов, однако соединение слишком быстро выводится
из организма и поэтому не может обеспечить устой-
чивый эффект. В трансплантологии его применяют
только при пересадке кожи.

Как иммунодепрессант меркаптопурин применя-
ется в дозах 2,5 мг/кг в день (50-150 мг в день), при
псориазе — взрослым по 0,05 г 2-3 раза в день 1-дне-
вными циклами с интервалом в 3 дня. Всего прово-
дят 3-4 цикла.

Побочные реакции препарата сходны с таковыми
у азатиоприна. При применении меркаптопурина мо-
гут наблюдаться общая слабость, поражение слизи-
стой оболочки полости рта, диспептические явления
с рвотой и поносом, могут развиться лейкопения и
тромбопения.

С осторожностью следует применять препарат при
резкой лимфопении, тяжелых заболеваниях печени и
почек.

Циклофосфан (циклофосфамид, митоксан, циток-
сан, эндоксан) относится к синтетическим хлорэти-
ламинам.

Фармакодинамика. Циклофосфан является имму-
нодепрессантом, проявляющим супрессорную актив-
ность как в отношении профилирующих, так и "по-
коящихся" иммунокомпетентных клеток. Клетками-
мишенями для него являются бета-лимфоциты. Т-
хелперные лимфоциты, предшественники Т-супре-
ссорных лимфоцитов, зрелые Т-супрессорные лим-
фоциты, предшественники эффекторных клеток, хо-
тя все они различаются по чувствительности.

В дозах 2-5 мг/кгсут препарат является цитото-
ксичным для В-лимфоцитов и угнетает их стимули-
рованную пролиферацию, истощаются В-клеточно-
зависимые пулы в селезенке и лимфоузлах без нару-
шения Т-клеточнозависимых регионов. Нормализа-
ция функции В-клеток в ходе иммунного ответа по-
сле отмены циклофосфана происходит более медлен-
но, чем восстановление Т-клеточных функций.

Циклофосфамид оказывает супрессивное действие
на Т-хелперные лимфоциты в дозах 7-12 мг/кгсут,
т.е. хелперные лимфоциты намного менее чувстви-
тельны к препарату, чем В-клетки. Таким образом,
циклофосфан, как и циклоспорин А, ингибирует вы-
работку Т-клетками интерлейкина-2. Однако в отли-
чие от циклофосфана эффект циклоспорина на хел-
перные клетки специфичен. Исходя из этого, цикло-
фосфан косвенно через лимфоциты вызывает супрес-
сию зрелых форм цитотоксических Т-киллеров, т.к.
для образования последних необходимо нормальное
функционирование Т-хелперов. Поэтому для выра-
женного эффекта циклофосфана на зрелые формы
цитотоксических Т-клеток и их предшественников
требуются гораздо большие дозы, чем для супрессии
Т-хелперных клеток. Общепринятым является факт,
что в средних и высоких дозах циклофосфан отщеп-
ляет ион хлора с образованием электрофильного кар-
бониевого иона, взаимодействующего с нуклеофиль-
ными структурами ДНК. В результате образования
ковалентной связи (алкилирование) имидазольное
кольцо раскрывается и по освободившейся связи об-
разуется соединение гуанина с тимином ДНК. В ме-
сте образования такой связи не функционирует
ДНК-зависимая-ДНК-полимераза, происходит нару-
шение правильной редупликации и остановка деле-
ния клетки. Согласно этому механизму циклофосфан
будет останавливать пролиферацию любых быстро
делящихся клеток, в том числе и иммунокомпетент-
ных.

Как иммунодепрессант циклофосфан в основном
применяется при различных аутоиммунных и ревма-
тических заболеваниях и в трансплантологии. Высо-
кие терапевтические дозы циклофосфана вызывают
снижение числа и ослабление функции макрофагов и
моноцитов. Причем разные субпопуляции макрофа-
гов имеют различную чувствительность к циклофос-
фану. Ингибирование эффекторных функций кле-
точного иммунитета является результатом прямого
повреждения циклофосфаном незрелых компонентов
костномозговой гкани, что приводит к уменьшению
числа и активности зрелых эффекторных клеток.

Как указано выше, все иммунокомпетентные клет-
ки су пресс и ру юте я циклофосфаном. Это относится и
к Т-супрессорным лимфоцитам. Учитывая функци-
ональную роль супрессорных клеток в иммунной ре-
акции, понятно, что, ингибируя пролиферацию Т-
супрессоров, циклофосфамид проявляет иммуности-
мулирующие свойства. Разными исследователями
выдвигаются три возможных варианта ингибирова-
ния Т-супрессоров. 1. При активной пролиферации
предшественников и промежуточных клонов они яв-
ляются клетками-мишенями для препарата,
относящегося к цитостатикам. 2. Подавление цикло-
фосфаном секреции специфическими клетками ин-
терлейкина-ингибитора. 3. Ингибирование супре
ссорной активности, опосредованной макрофагами.
При этом макрофаги не только теряют супрессорные
свойства, но и фактически возрастает их хелперная
активность. Разные субклоны Т-супрессорных клеток
имеют различную чувствительность к циклофосфану.
Наиболее чувствительны предшественники и ампли-
файеры супрессорных Т-клеток, реакция которых
проявляется при низких дозах препарата. Для пода-
вления активности зрелых Т-супрессорных лимфоци-
тов нужны дозы больше, чем для ингибирования В-
клеток, но меньше, чем для ингибирования Т-хел-
перных лимфоцитов.

При введении циклофосфана в организм в печени
он метаболизируется с образованием 7 основных ме-
таболитов, из которых функционально активны 4 со-
единения. Цитостатическим эффектом обладают 4-
гидроксиниклофосфамид, альдофосфамид, азотный
иприт, фосфамид иприта. Активные метаболиты цик-
лофосфана содержат две хлорэтильные боковые це-
пи.

Средняя доза циклофосфана как иммунодепрес-
санта составляет 1-1,5 мг/кгсут, а при хорошей пере-
носимости больных до 8 мг/кг. Лечение большими
дозами препарата (400-500 мг/кг внутривенно) не
должно превышать 1-2 недели. Для индивидуализа-
ции доз необходимо учитывать фармакокинетику
препарата. В средних дозах при первичном введении
Т|/2 составляет 6,5 ч и при повторном введении по-
сле 3-5 дней применения понижается в среднем на
30%. Элиминация препарата осуществляется селезен-
кой и почками, хотя распределяется циклофосфан
равномерно и его метаболиты можно найти в боль-
шинстве жидкостей организма, включая пот, молоко,
синовиальную жидкость.

Побочные эффекты циклофосфана такие же, как и
для других цитостатиков: панцитопения, частичная
или полная аллопеция, повреждение слизистой обо-

дочки жел у точно-кишечного тракта за счет ингиби-
рования регенеративных процессов, оссалгии. Нель-
зя начинать лечение циклофосфаном при количестве
лейкоцитов менее 3500 и тромбоцитов 100 000 в I
мкл. При лечении циклофосфаном, как и в случае
цитостатической терапии, следует следить за количе-
ством лейкоцитов и тромбоцитов. Противопоказан
циклофосфан при анемиях, тяжелых заболеваниях
сердца, печени, почек, в терминальных стадиях забо-
леваний.

Винбластин интересен тем, что в отличие от выше-
перечисленных акилирующих вешеств и антиметабо-
литов по механизму действия является метафазным
"ядом", т.к. электронномикроскопически показано,
что сконденсированные и расположенные по эквато-
ру клетки хромосомы не могут расходиться к полю-
сам Причина jToro явления — отсутствие микротру-
бочек веретена давления. Винбластин, попав в ци-
топлазму иммунокомпететной клетки, нарушает
сборку веретена деления. В норме растворимая фрак-
ция белка тубулина цитоплазмы переходит в димеры,
которые путем самосборки образуют стенки микрот-
рубочек веретена деления. Винбластин вызывает аг-
регацию тубулина в кристаллоподобные структуры,
вследствие чего этот белок не может полимеризовать-
ся и образовывать субъетиницы для сборки микрот-
рубочек. Имеется другая точка зрения, где винбла-
стин выбирают как алкилирующий агент. Он встра-
ивается в ДНК, нарушая те участки ее структуры, ко-
торые ответственны за образование и РНК, кодиру-
ющей цитоплазматический синтез на рибосомах ту-
булина. В измененных участках ДНК тормозится ак-
тивность ДНК-зависимой РНК-полимеразы и проис-
ходит блок транскрипции. В результате в цитоплаз-
ме будет отсутствовать тубулин, необходимый для по-
строения микротрубочек. Согласно обоим механиз-
мам, митоз клетки прекращается на стадии метафазы.

Как иммунодепрессант препарат применяется в
клинике при лечении идиопатической тромбоцито-
пенической пурпуры и аутоиммунной гемолитичес-
кой анемии. Назначают его по 0,025-0,1 мг/кгсут
внутривенно. Винбластин хорошо распределяется и
быстро связывается тканями и имеет высокую ток-
сичность. Его вводят в организм не чаше I раза в не-
делю с курсовой дозой, не превышающей 100 мг.

Побочные реакции винбластина характерны для
других цитостатиков.

Метотрексат (аметоптерин, метиламиноптерин)
явялется синтетическим антагонистом фолиевой кис-
лоты.

По принципу действия, как и азатиоприн и 6-мер-
каптопурин, метотрексат относится к группе цито-
статических анти метаболитов, нарушающих проли-
ферацию быстродействующих клеток.

Препарат необратимо конкурентно блокирует фер-
мент ди гидрофол атредуктазу, вследствие чего не об-
разуется достаточного количества фолиевой кислоты,
являющейся универсальным внутриклеточным пере-
носчиком метильных групп. В результате происходит
блок ключевой реакции синтеза ДНК на этапе мети-
лирования уридина в тимидин. Считается также, что
метотрексат может обратимо конкурентно ингибиро-
вать тимидинсинтетазу.

Препарат влияет на гуморальный и клеточный им-
мунитет, но более выражен первый из эффектов. Для
него характерна большая активность против тимусза-
висимого, чем тимуснезависимых антигенов.

Применяется метотрексат как иммунодепрессант
для профилактики отторжения костномозгового
трансплантата при хронической реакции "трансплан-
тант против хозяина". Обычно используют его в виде
курсов в течение 100 дней после инфузии костного
мозга, с последующим переводом на комбинацию
азатиоприна с предн ил озоном.

Показана высокая эффективность метотрексата
при тяжелых формах псориаза. Используют курс
"трех доз" метотрексата 2,5-5 мг внутрь, хотя приме-
няют и другие схемы.

Метотрексат применяется при псориатическом и
ревматоидном артритах в дозах 7,5-50 мг в неделю
как внутрь, так и внутримышечно и внутривенно, а
также для лечения аутоиммунных заболеваний соеди-
нительной ткани, включающих ограниченные формы
гранулематоза Вегенера, синдром Рейтера, полими-
озита, дерматомиозита. Из этих заболеваний метот-
рексат наиболее эффективен при полимиозите и дер-
матомиозите. У 77% больных препарат вызывает кли-
ническое улучшение в ударных дозах 30-50 мг с не-
дельным интервалом.

Выбор пути введения метотрексата зависит от до-
зы: при дозах менее чем 20 мг/м2 метотрексат полно-
стью абсорбируется из желудочно-кишечного тракта.
Поэтому оразьный путь потенциально эквивалентен
парентеральному пути введения, что имеет значение
в педиатрии Однако при более высоких дозах гастро-
энтеральная абсорбция крайне вариабельна.

При введении в средних и высоких терапевтичес-
ких дозах (особенно при внутривенном введении)
фармакокинетика метотрексата описывается тремя
фазами: быстрый период полураспределения; период,
в течение которого большая часть препарата элими-
нируется, и медленная терминальная фаза, которая,
как считается, опосредует большинство токсичных
эффектов.

Побочные эффекты: угнетение кроветворения
(особенно нейтрофилов и тромбоцитов), желудочно-
кишечные расстройства, гепатонефротоксичность.
Отмечаются и другие побочные эффекты: выпадение
волос, кожные реакции (зуд, крапивница), головные
боли, сонливость, отиты, конъюнктивиты. Метотрек-
сат также противопоказан при беременности, заболе-
ваниях печени и костного мозга, при язвенной болез-
ни.

Препараты, применяемые при иммуносупрессив-
ной терапии, не оказывают избирательного действия
на иммунокомпетентную систему клетки. Исключе-
нием является антилимфоцитарная сыворотка (АЛС),
получаемая из крови иммунизированных человечес-
кими лимфоцитами животных (лошади, овцы, соба-
ки), или ее очищенная фракция — антилимфоцитар-
ный глобулин, обладающий специфической активно-
стью против В- и Т-лимфоцитов крови.

Главное назначение АЛС — подавление преиму-
щественно клеточных иммунных реакций путем из-
бирательного влияния на лимфоидные клетки. Прак-
тическое значение данной терапии состоит в том, что

для достижения иммунной супрессии не требуется
уменьшения всего лимфоцитарного пула организма.
Основное значение имеет торможение функциональ-
ной активности лимфоцитов, а не уменьшение их об-
щего количества.

Наиболее широко АЛС применяется в трансплан-
тологии для предотвращения реакции отторжения. В
ревматолгиии АЛС с определенным успехом исполь-
зуется для лечения больных РА и системной красной
волчанкой (СКВ), резистентных к иным методам ле-
чения.

Первую инъекцию АЛС рекомендуется проводить
по методу А.М. Безредко. Следует отметить, что воз-
можности применения АЛС при лечении ревмати-
ческих болезней очень ограничены из-за неизбежно
развивающихся побочных реакций. Во всех случаях
введение сыворотки сопровождается лихорадкой,
возникновением умеренно болезненных нестойких
инфильтратов в местах инъекций. Сравнительно ча-
сто аги явления завершаются развитием типичной
сывороточной болезни.

Иммуностимуляторы

Первыми иммуностимуляторами были вакцины,
применение которых позволило резко снизить забо-
леваемость многими инфекциями (оспа, полиомие-
лит, туберкулез, коклюш и др.). Первоначально с
целью вакцинации использовали убитые или ослаб-
ленные живые штампы микроорганизмов, в то время
как сегодня некоторые вакцины получают рекомби-
натным методом, например, вакцину против кори,
коклюша, краснухи и т.п. Вакцины стимулируют спе-
цифический иммунный ответ и применяются для
профилактики определенных инфекционных заболе-
ваний. Следующим шагом стало создание препара-
тов, оказывающих стимулирующее влияние на раз-
личные показатели клеточного и гуморального имму-
нитета, которые были использованы для лечения им-
мунодефицитов, опухолей, вирусных и бактериаль-
ных инфекций, аутоиммунных заболеваний. Следует
сразу подчеркнуть, что результаты применения имму-
ностимуляторов при заболеваниях иммунной приро-
ды (например, системной красной волчанке, ревма-
тоидном артрите и т.п.) оказались неудовлетвори-
тельными. Хотя и имеются отдельные сообщения об
эффективности иммуностимулирующих средств при
аутоиммунных болезнях, но в целом они все же не
оказывают благоприятного влияния на течение по-
добных заболеваний. Это связано с тем, что аутоим-
мунные болезни сопровождаются стимуляцией и
извращением иммунного ответа и требуют примене-
ния не иммуностимуляторов, а иммунодепрессантов.

Иммуностимулирующие средства можно разделить
на три большие группы:

-	продукты микроорганизмов (бронховаксом, крес
тин, лентинан, биостим, рибомунил);

-	экстракты пептидов тимуса (тимостимулин, так-
тивин, тимомодулин);

-	вещества известной химической структуры (лева-
мизол, инозин пранобекс, импрег, бромипирин и др.)

Примером иммуностимуляторов микробного про-
исхождения могут служить бронховаксом, содержа-

щий экстракты 8 видов бактерии, и биостим, являю-
щийся экстрактом Klebsiella pneumoniae. Не так дав-
но в Росии появился рибомунил, в состав которого
входят рибосомы основных возбудителей респира-
торных инфекций (К.pneumoniae, S.pneumoniae,
S.pyogenes, H.influenzae ) и гликопротеиды клеточных
оболочек K.pneumoniae. Рибомунил оказывает двой-
ное действие на иммунную систему человека, вызы-
вая выработку специфических антител и повышая ак-
тивность клеточного и гуморального иммунитета (ак-
тивация фагоцитарной функции неитрофилов и мак-
рофагов, естественных киллеров, продукции интер-
лейкинов, иммуноглобулинов). Препарат используют
для профилактики рецидивирующих инфекций
верхних и нижних дыхательных путей. По данным
контролируемых исследований, которые проводились
во Франции и Германии, длительная терапия рибо-
мунилом приводила к достоверному снижению час-
тоты и продолжительности респираторных инфекций
и потребности в антибиотиках у взрослых и детей.

Весьма популярным в некоторых странах, в том
числе России, являются экстракты вилочковой желе-
зы, которые иногда назывют тимическими гормона-
ми (хотя они таковыми не являются). Препараты
этой группы (тактивин, тималин) повышают актив-
ность Т-клеток и сопротивляемость к инфекциям.

Существует также большое число средств из-
вестной химической структуры, которые обладают
иммуностимулирующими свойствами, оказывая
действие на различные фазы иммунного ответа (ак-
тивацию и пролиферацию Т-лимфоцитов и макрофа-
гов, продукцию интерферонов и т.д.). Многие из них
являются аналогами тимических пептидов или ока-
зывают сходное с ними действие (тимомиметические
средства)

Наиболее распространенным препаратом с имму-
ностимулирующими свойствами долго оставался лева-
ми зол, который применяется в ревматологии с 1974 г.

Левамизо! (декарис) — производное имидотиазола,
примененное впервые как противоглистный препа-
рат. Позже у него были обнаружены иммуностимули-
рующие свойства. Механизм действия его заключает-
ся в том, что левамизол восстанавливает >ффектор-
ные функции периферических Т-клеток и фагоцитов
(макрофагов, гранулоцитов) и стимулирует превра-
щение Т-лимфоцитов-предшественников в функци-
онирующие Т-клетки.

Левамизол повышает внутриклеточный уровень
цГМФ, уменьшает содержание внутриклеточного
цАМФ лимфоцитов и гранулоцитов, а также предуп-
реждает блокирование синтеза Т-клеток, вызванное
цАМФ-индуцируемы ии веществами — гистамином и
аденозином, способствует повышению реактивности
рецепторов на Т-клетках.

Возможно воздействие левам изола на незрелые
клетки через стимулирование цАМФ. Такой меха-
низм предполагается при действии липосахаридов:
это приводит к дифференцировке В-клеток-предше-
ственников через индукцию цАМФ и к пролифера-
ции зрелых В-клеток через индукцию цАМФ. Подо-
бный механизм может фигурировать и в отношении
тимопоэтина и Т-лимфоцитов.

Эффект левамизола наступает быстро и сохраняет-
ся непродолжительное время. Препарат быстро вса-
сывается из желудочно-кишечного тракта. После
разовой пероральной дозы 150 мг концентрация пре-
парата в плазме крови достигает максимума спустя I-
2 часа. Tj/2 составляет 4 ч. Препарат метаболизирует-
ся в печени и за 2 дня полностью выделяется из ор-
ганизма.

Первые клинические признаки улучшения следует
ожидать через 8-12 недель от начала лечения, а окон-
чательное суждение об эффективности левамизола
можно сделать через 4-6 месяцев.

Левамизол назначают в суточной дозе 150 мг на
один прием. Известны различные схемы использова-
ния препарата — ежедневная и прерывистая (прием
левамизола 1-3 раза в неделю).

При лечении левамизолом достигнутое улучшение
весьма часто оказывается нестойким и сменяется
обострением болезни, что невыгодно отличает это
средство от препаратов золота. Истинные ремиссии
развиваются лишь в единичных случаях. Дополни-
тельными показаниями к применению левамизола
могут считаться сопутствующие инфекции, опухоли
(так как он несколько повышает также противоопу-
холевый иммунитет), глистные инвазии и амилоидоз.

В процессе лечения у 25-30% больных развивают-
ся разнообразные, в том числе опасные, осложнения:
тошнота, рвота, кожный зуд, сыпи, стоматит, грип-
поподобный синдром с лихорадкой. Наиболее тяже-
лыми следует считать нередко наблюдаемый аграну-
лоцитоз, приводящий иногда к летальному исходу, и
энцефалопатию с резкими головными болями и не-
которыми нарушениями ориентации больного (до
коматозного состояния). Возникновение даже незна-
чительных симптомов этих осложнений (кроме тош-
ноты) требует срочной отмены лекарства.

После приема первой дозы (150 мг) левамизола ре-
комендуется контрольное исследование количества
лейкоцитов в крови через 10 ч. В случае снижения
последнего ниже 3x106 л (или снижения количества
нейтрофильных гранулоцитов до 1x106 л) необходи-
мо прекратить использование препарата до нормали-
зации анализов крови, после этого можно вновь на-
значать левамизол. Если повторно отмечается пони-
жение количества лейкоцитов, продолжать лечение
нельзя. Каждые 3 недели, а при лихорадке немедлен-
но следует производить анализ крови.

Во время лечения левамизолом нельзя назначать
большие дозы кортикостероидов или цитостатиков, а
также одновременно использовать несколько проти-
воревматических препаратов.

Сравнительно недавно выявлена стимуляция лева-
мизолом всех субпопуляций Т-лимфоцитов. Это тре-
бует осторожности при применении препарата, так
как при повышении активности некоторых субпопу-
ляций (например Т-хелперов) в ряде случаев наблю-
дается клиническое ухудшение.

Роль иммуностимулирующих средств в терапии
внутренних болезней не следует переоценивать. Оче-
видно, что они не заменяют антибиотики, противо-
вирусные и противоопухлевые средства и могут ис-
пользоваться только как дополнение к активной те-
рапии. Большего эффекта, вероятно, следует ожидать

при профилактическом применении иммуностимуля-
торов, например, у больных с рецидивирующими ви-
русными или бактериальными инфекциями. Перспе-
ктивным представляется применение некоторых им-
муностимулирующих препаратов при инфицирова-
нии вирусом иммунодефицита человека. В частности,
проводятся испытания тимопентина, тимического гу-
морального фактора, азимексона и других средств,
результаты которых оказались обнадеживающими.
Необходимо учитывать, что иммуностимулирующие
средства оказывают неспецифическое влияние на
различные фазы иммунного ответа, поэтому положи-
тельная динамика одного-двух показателей клеточно-
го или гуморального иммунитета не может служить
критерием их эффективности, которую достоверно
можно оценить лишь путем плапебоконтролируемых
исследований.

Новые горизонты в иммунофармокологии откры-
вает использование медиаторов иммунного ответа
(интерлейкинов, интерферонов, гранулоцитарно-ма-
крофагального колониестимулирующего фактора и
др.). Подобные препараты нельзя назвать иммуно-
стимуляторами, так как они оказывают разнонаправ-
ленное влияние на различные компоненты иммун-
ной системы. Более правильным представляется тер-
мин “иммуномодуляторы” (хотя по сути дела к тако-
вым можно отнести любые средства, оказывающие
действие на иммунный ответ). В настоящее время
существует несколько препаратов интерлейкина 2,
которые получают рекомбинатным методом. Эффек-
тивность их изучалась при атопическом дерматите,
некоторых вирусных инфекциях, злокачественных
новообразованиях и др. При монотерапии интерлей-
кином положительная динамика была отмечена у
20% больных метастатическим раком почки и 13%
больных злокачественной меланомой. Примерно у
5% больных раком почки выявлен полный регресс
опухоли. Противоопухлевый эффект интерлейкина 2
связывают с усиленной пролиферацией цитотоксиче-
ских клеток (естественных киллеров , киллеров, ак-
тивированных лимфокинами и др.). Хотя полученные
результаты выглядят скромными, тем не менее они
являются весьма обнадеживающими, учитывая край-
нюю неблагоприятность прогноза у обследуемых
больных. Благоприятные эффекты интерферона на
иммунную систему включают в себя: 1) активацию
моноцитов и макрофагов; 2) индукцию экспресии
антигенов на поверхности клеток, в том числе опухо-
левых антигенов; 3) повышение активности естест-
венных киллеров; 4) увеличение активности цитото-
ксических Т-лимфоцитов. Интерферон рассматрива-
ется как возможный компонент комбинированных
схем терапии ревматоидного артрита, хотя благопри-
ятный эффект препарата при этом заболевании оста-
ется спорным. Интерфероны, без сомнения, найдут
применение при вирусных инфекциях (в частности
гепатитах В и С ) и опухолевых заболеваниях.

Таким образом, иммуностимулирующие средства
применяют для лечения рецидивирующих бактери-
альных и вирусных инфекции, некоторых опухолей,
в то время как при аутоиммунных заболеваниях они,
как правило, не дают существенного эффекта и не
могут заменить иммунодепрессивные препараты В

клинической практике представляется перспектив-
ным использование медиаторов иммунного ответа
(интерферонов, интерлейкинов), которые обладают
противовирусной и противоопухолевом активностью.

Глюкокортикостероиды

Препараты этой группы являются единственными
лекарственными средствами, обладающими сочета-
нием ярких и быстропроявляюшихся противовоспа-
лительных и иммунодепрессивных свойств и, таким
образом, оказывающими разносторонний эффект на
иммунопатологический процесс при ревматических и
некоторых других заболеваниях.

Представляет интерес история открытия лечебного
эффекта и внедрения глюкокортикостероидов, за что
Хенч и Кендалл были удостоены Нобелевской пре-
мии.

Еще в 1929 г. Хенч обратил внимание на то, что у
одного больного ревматоидным артритом наступило
резкое улучшение в период заболевания желтухой.
Это наблюдение было в последующем подтверждено
на большой группе больных с желтухой и повышени-
ем в крови прямого билирубина. Далее Хенч и его
коллеги в клинике Мэйо обратили внимание на го,
что беременность иногда также улучшает течение
ревматоидного артрита с последующим ухудшением в
послеродовом периоде.

Возникло предположение, что ремиссия при жел-
тухе и беременности обусловливается одним и тем же
фактором — "антиревматической субстанцией X". По-
зже стало очевидным, что оба состояния оказывают
благотворное действие на ряд других заболеваний,
включая бронхиальную астму.

В результате общения между Хенчем и Кендаллом
и поисков "субстанции X" они постепенно пришли к
выводу о возможной роли производных кортикосте-
рона. 21 сентября 1948 г. больному РА была сделана
инъекция достаточно большой дозы кортизона с яр-
ко выраженным эффектом, что и положило начало
современной эре кортикостероидной терапии.

Основным представителем глюкортикоидов (ГК)
или кортикостероидов в организме является корти-
зол. Продукт его метаболизма — кортизон — первый
искусственный синтезированный глюкокортикоид,
ставший исходной базой для синтеза многих произ-
водных. ГК хорошо всасываются, поэтому в ревмато-
логии наиболее распространено их пероральное при-
менение, хотя многие препараты выпускаются в виде
ампульных форм для парентерального (в том числе и
внутрисуставного) применения. В крови кортикосте-
роиды циркулируют в свободном и связанном с про-
теином плазмы состоянии. В тканях организма они
быстро метаболизируются и в виде соединений с
глюкуроновой и серной кислотой элиминируются
преимущественно через почки.

Механизм действия ГК многогранен. Противовос-
палительный их эффект связан со стабилизирующим
действием на биологические мембраны, уменьшени-
ем капиллярной проницаемости, что объясняет их
яркий антиэкссудативный эффект. ГК стабилизиру-
ют лизосомальные мембраны, что приводит к огра-
ничению выхода различных протеолитических энзи-

мов за пределы лизосом и предупреждает деструктив-
ные процессы в тканях, а вместе с тем уменьшает
воспалительные реакции. В отличие от других проти-
вовоспалительных средств у них наиболее четко вы-
ражено антипролиферативное действие. ГК угнетают
пролиферацию фибробластов и их активность в отно-
шении синтеза коллагена, а следовательно, и склеро-
тические процессы в целом.

Иммунодепрессивный эффект ГК зависит от изби-
рательного торможения функции и развития имму-
нокомпетентных лимфоидных клеток и не обуслов-
лен частным проявлением неспецифического цито-
статического действия, свойственного почти всем
другим иммунодепрессантам. Под влиянием ГК про-
исходит уменьшение размеров лимфоидных органов,
разрушение образования средних и малых лимфоци-
тов тимуса, угнетение образования антител и иммун-
ных комплексов.

Появились данные о механизмах действия глюко-
кортикоидов на уровне генов, кодирующих синтез
белков, учавствующих в развитии воспаления. Так,
глюкокортикоиды ингибируют экспрессию генов
провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8,
ИФН, гранулоцитарно-макрофагальный колониести-
мулирующий фактор), металлопротеиназ (коллагена-
за, стромедизин и др.), активатора плазминогена, ци-
клооксигеназы, синтетазы окиси азота и усиливают
экспрессию генов ингибитора активатора плазмино-
гена, липокортина, нейтральных эндопептидаз и ре-
цепторов для некоторых гормонов и цитокинов. Важ-
ное свопство активности глюкокортикоидов — инги-
биция экспрессии и функциональной активности Fc
и СЗ рецепторов мононуклеарных фагоцитирующих
клеток ретикулоэндотелиальной системы. Об эффек-
те глюкокортикоидов на механизмы иммунорегуля-
ции свидетельствует их способность подавлять транс-
крипцию или усиливать деградацию генов ИЛ-2 и
ИЛ-2 рецепторов, которые занимают центральное
место в механизмах иммунного ответа, а также пода-
влять экспрессию молекул I и II классов главного
комплекса гистосовместимоеги, принимающих уча-
стие в Т-клеточном распознавании антигенов. Нако-
нец, глюкокортикоиды снижают экспрессию молекул
адгезии (Е-селектин и межклеточная молекула адге-
зии-1) на мембранах эндотелиальных клеток, стиму-
лированных ИЛ-1, и таким образом подавляют ми-
грацию лейкоцитов в очаг воспаления. Этот эффект
глюкокортикоидов позволяет объяснить снижение
резистентности больных к инфекции и развитие лей-
коцитоза на фоне глюкокортикоидной терапии.

Лучшими среди современных синтетических ГК
по стойкости и выраженности лечебного эффекта, а
также по переносимости являются преднизолон и
преднизон. Триамсинолон (полькортолон), хотя он в
несколько меньшей степени задерживает в организме
натрий и воду, вызывает у ряда больных похудение,
слабость, мышечные атрофии, бопее часто гастроду-
оденальные язвы и вазомоторный синдром с ощуще-
нием прилива крови к голове. Поэтому для длитель-
ного применения препарат непригоден. Дексамета-
зон (дексазон) может приводить к значительной за-
держке жидкости в организме с развитием недоста-
точности кровобрашения. Кортизон в настоящее вре-

мя практически не применяется в связи с меньшей
эффективностью и худшей переносимостью препара-
та больными.

Основной метод лечения ГК — прием препаратов
внутрь. При этом следует учитывать, что по активно-
сти таблетки каждого из препаратов приблизительно
эквивалентны. Одна таблетка преднизолона и пред-
низона содержит 5 мг, триамсинолона и метилпред-
низолона (урбазона) — 4 мг, дексаметазона (дексазо-
на) и бетаметазона — 0,75 мг. Следовательно, при не-
обходимости замены одного препарата другими сле-
дуют правилу: "таблетка за таблетку". В литературе,
как правило, при описании доз и схем лечения рас-
чет идет на традиционные преднизолон и преднизон.

При внутримышечном и внутривенном введении
ГК их действие оказывается гораздо более кратковре-
менным и в большинстве случаев недостаточным для
проведения длительного лечения. В последние годы
предприняты удачные попытки создания паренте-
ральных препаратов пролонгированного действия:
бетаметазона (целестона) и триамсинолона (кеналог),
используемых не для активного подавляющего лече-
ния, а в основном в качестве средств поддержива-
ющей гормональной терапии или для внутрисустав-
ного введения при хроническом артрите.

Основным и по существу единственно правиль-
ным методом назначений ГК в ревматологии являет-
ся применение в начале курса лечения достаточно
больших доз гормонов (адекватно активности данной
болезни) с их последующим постепенным снижени-
ем. Дозы и темпы их снижения при разных заболева-
ниях совершенно различны; неодинаковы также ре-
акции организма на прекращение гормонотерапии.
ГК можно назначать в комбинации с другими анти-
ревматическими препаратами, а при необходимо-
сти — с любыми другими лекарственными средства-
ми.

В последние годы в ревмаго югии получила рас-
пространение пульс-терапия сверхвысокими дозами
глюкокортикоидов. С этой целью обычно применяют
метилпреднизолон (солю-медрол), который вводят
внутривенно по 1 г/сут на протяжении 3 дней. Курсы
пульс-терапии повторяют 1 раз в месяц; первоначаль-
но этот метод использовали для купирования кризов
отторжения пересаженных органов. В настоящее вре-
мя его применяют для лечения тяжелых форм нефри-
та, системной красной волчанки, ревматоидного арт-
рита. Пульс-терапия не заменяет пероральный прием
глюкокортикоидов, но позволяет назначать их в
меньших дозах и быстрее довести дозу до поддержи-
вающей, а соответственно предупредить развитие ос-
ложнений. Пульс-терапия метилпреднизолоном дос-
таточно хорошо переносится. Основными побочны-
ми эффектами ее являются тахикардия, повышение
АД, артралгии, миалгии.

Альтернативой системному может быть местное
применение глюкокортикоидов (понятно, что речь не
идет о диффузных заболеваниях соединительной
ткани и других системных заболеваниях). Местно
глюкокортикоиды назначают при болезнях кожи (бе-
таметазона натрия фосфат и валерат, дексаметазон,
метилпреднизолона ацетат, клобетазола пропионат,
дезокси метазон и др.), глаз (дексаметазон, преднизо-

лона ацетат, фторметолон), тяжелых формах аллерги-
ческого ринита (флюнизолид), ревматоидном артри-
те, протекающем с поражением крупных суставов
(метилпреднизолон, триамцинолона ацетонид). В
пульмонологии большую популярность завоевали ин-
галяционные глюкокортикоиды (бетаметазона ди-
пропионат, будезонид), появление которых заставило
пересмотреть подходы к лечению бронхиальной аст-
мы. Если внутрь глюкокортикоиды назначали лишь в
крайнем случае, то ингаляционные глюкокортикои-
ды сейчас рассматривают как средства первого ряда в
лечении среднетяжелой бронхиальной астмы. Следу-
ет отметить, что в легких глюкокортикоиды хорошо
всасываются и поступают в кровь, однако особенно-
стью ингаляционных стероидов является низкая био-
доступность, связанная с быстрым разрушением их в
печени. Благодаря этому даже длительная ингаляци-
онная терапия не приводит к серьезным осложнени-
ям, хотя полностью исключить риск побочных эффе-
ктов вряд ли возможно. Все же в данном случае поль-
за от лечения явно перевешивает возможный риск
побочных реакций.

Побочных явлений кортикостероидной терапии
при коротких курсах почти не бывает. У отдельных
больных отмечается повышение аппетита, прибавка
массы тела, округление лица, эйфория, возбуди-
мость, расстройство сна, иногда возникает ощущение
тяжести или боли в эпигастральной области, изжога,
умеренное повышение АД. При длительном назна-
чении ГК, особенно больших доз (30-40 мг и более),
эти побочные эффекты более часты и выражены; не-
редко развивается также синдром Кушинга с лунооб-
разным округлением лица, ожирением гипофизарно-
го типа, гипертрихозом, артериальной гипертонией,
гипокалиемиеи, дистрофией миокарда, остеопоро-
зом, астенией, появлением стрий. Эти явления обыч-
но обратимы и исчезают после снижения доз или от-
мены препарата.

Наиболее опасно ульцерогенное действие ГК. Ча-
ше язвы развиваются в двенадцатиперстной кишке,
реже — в желудке и гораздо реже — в тонком или
толстом отделе кишечника. Кортикостероидной тера-
пии присущ определенный риск развития остеопоро-
за (в очень редких случаях даже переломы и асепти-
ческие некрозы костей), хронических инфекций, в
том числе туберкулеза, так же как и опасность повы-
шенного распада (катаболизма) белков. Нужно иметь
в виду и диабетогенное действие ГК, расстройства
менструального цикла, задержку жидкости и натрия в
организме, повышенное выведение из организма ка-
лия и кальция, очень редко — катаракты, психозы,
кожные кровоизлияния, при длительном лечении де-
тей — нарушения роста и процессов окостенения и
запаздывания полового развития.

В большинстве случаев побочные явления корти
костероидной терапии поддаются коррекции и не
требуют отмены препарата. По показаниям назнача-
ют гипотензивные или седативные средства, препара-
ты калия, мочегонные; обострение хронической ин-
фекции предупреждают назначением адекватных доз
антибиотиков. Катаболическое действие стероидов
можно уменьшить анаболическими средствами и
препаратами кальция.

При длительной, особенно многолетней, кортико-
стероидной терапии развивается стойкая (хотя в
принципе и обратимая) недостаточность коры надпо-
чечников, приводящая в ряде случаев к смерти в свя-
зи с неожиданными стрессовыми ситуациями (трав-
мы, операции и т.д.). Поэтому даже при умеренной
дополнительной нагрузке на надпочечники целесооб-
разно повысить суточную дозу ГК на одну таблетку,
начиная за день до повышения нагрузки и кончая че-
рез день после ее прекращения.

Оценивая в целом кортикостероидную терапию у
больных системными заболеваниями соединительной
ткани, уместно привести слова Е.М. Тареева: "...сте-
роидная терапия трудна, сложна и опасна. Она не
противодействует при коллагенозах какому-либо ос-
новному патогенетическому (и, конечно, этиологи-
ческому) механизму. Гораздо легче начать стероид-
ную терапию, чем прекратить ее, выйти из нее, тем
более при лечении больших коллагенозов. Отметим
также большое число осложнений и нередко возни-
кающую зависимость больного от определенной дозы
гормона..."

Возвращаясь в заключение к системному примене-
нию глюкокортикоидов, следует признать, что воз-
можности этого метода лечения в какой-то мере ис-
черпаны. Совершенно очевидно, что в ближайшие
десятилетия они сохранят свое значение в клиниче-
ской практике, но тем не менее более актуальной
представляется разработка принципиально новых
препаратов, оказывающих селективное действие на
иммунную систему и лишенных побочных эффектов
глюкокортикоидов.

ВЫБОР ПРЕПАРАТОВ

Ревматоидный артрит

Медикаментозное лечение больных ревматоидным
артритом (РА) включает в себя применение ряда пре-
паратов с различными механизмами действия. Одни
из них — это быстродействующие противовоспали-
тельные препараты, направленные на подавление
различных неспецифических факторов воспаления.
Другие — прямо или косвенно воздействующие на
основные иммунные звенья патологического процес-
са (так называемые базисные препараты). Особое ме-
сто среди них занимают ГК.

Лечение преимущественно суставной формы РА
начинается, как правило, с применения НПВС. Со-
храняет свое значение аспирин (2-3 г/сут) и бутади-
он (0,45-0,6 г/сут). В последнее время эта группа
средств значительно пополнилась такими препарата-
ми, как индометацин (75-150 мг/сут), бруфен (0,6-1,2
г/сут), вольтарен (75-150 мг/сут) и т.д. При помощи
таких препаратов, как индометацин и вольтарен, ока
зывающих сильное противовоспалительное и обезбо-
ливающее действие, в ряде случаев можно добиться
существенного лечебного эффекта. НПВС применя-
ют при РА в течение длительного времени (годами),
в связи с чем нередко возникают побочные явления,
главным образом желудочно-кишечные расстройства.
Однако использование современных препаратов типа

бруфена, напроксена, вольтарена и т.д. позволяет из-
бежать или значительно уменьшить частоту побо-
чных явлений.

Одновременно с НПВС больным преимуществен-
но с суставной формой РА необходимо назначать хи-
нолиновые производные: делагил (0,25 г/сут) или
плаквенил (0,2-0,4 г/сут). Следут помнить, что лечеб-
ный эффект этих препаратов проявляется лишь через
2-4 месяца и становится наиболее выраженным через
год. В связи с этим хинолиновые производные надо
применять в течение длительного времени, не менее
года, а при наличии клинического эффекта — в тече-
ние многих лет.

В ряде случаев суставной формы РА (главным об-
разом, при отсутствии эффектов от других методов
лечения) без кортикостероидных препаратов все же
не удается обойтись. Тогда назначают небольшие до-
зы ГК: преднизолона (15-20 мг/с) или дексаметазона,
урбазона и т.д. в эквивалентных дозах. При достиже-
нии клинического эффекта необходимо медленно
уменьшить дозу ГК (в среднем на 1,25 мг преднизо-
лона в неделю), а при возможности и полностью от-
менить их, "прикрывая" отмену НПВС. Тактика "эко-
номии" кортикостероидов при РА не распространяет-
ся на больных суставно-висцеральной формой болез-
ни.

Иммунодепрессанты у больных РА применяют
редко. Показанием к использованию их в таких слу-
чаях являются быстропрогрессирующая суставная и
особенно суставно-висцеральная форма заболевания,
когда исчерпаны другие методы лечения; заболева-
ния, при которых требуется длительное применение
больших доз кортикостероидов (более 20 мг/сут) и
развивается гормональная зависимость. Назначают в
основном азатиоприн, циклофосфамид (от 2 до 4
мг/кг массы тела) или хлорбутин (10-15 мг/сут). В
большинстве случаев уместно сочетание иммунодеп-
рессантов с кортикостероидными препаратами.
Уменьшение выраженности суставного синдрома на-
блюдается довольно быстро. При достижении эффек-
та отрабатывают поддерживающую дозу препарата,
составляющую обычно для азатиоприна и циклофос-
фамида 50-100 мг/сут, для лейкерана — 5-10 мг/сут.
Лечение иммунодепрессантами длительное.

В качестве базисной терапии РА более широкое
распространение получили пеницилламин и препара-
ты золота.

D-пеницилламин (купренил, дистамин, троловол)
является продуктом гидролиза пенициллина. Меха-
низм его противовоспалительного действия остается
неясным, причем эффект на иммунную систему убе-
дительно не доказан. Установлено, что препарат тор-
мозит синтез коллагена, активирует диссоциацию
белковых (возможно, иммунных) комплексов, угне-
тает ряд ферментов, в том числе участвующих в реак-
циях сульфгидрильно-дисульфидного обмена. Одна-
ко значимость этих сдвигов в механизме лечебного
эффекта при ревматических болезнях не установлена.
Кроме того, препарат связывает ионы многих метал-
лов и поэтому применяется при болезни Вильсона-
Коновалова для выведения меди.

Препарат выпускается в таблетках по 150 и 300 мг.
Показанием к его назначению является быстро про-
грессирующий РА при неэффективности НПВС и
нежелательности применения ГК. Наряду с препара-
тами золота купрен ил считается одним из наиболее
перспективных базисных средств при лечении ревма-
тоидного артрита. Оба эти средства позволяют до-
стичь ремиссии у 80% больных. Начальная суточная
доза купренила составляет 300 мг. При недостаточ-
ном эффекте через месяц дозу увеличивают до 450 мг
и еще через месяц — до 600 мг. Дальнейшее повыше-
ние дозы приводит к нарастанию осложнений, но не
лечебного эффекта. Улучшение состояния наступает
через 1-3 месяца после начала терапии. Препарат на-
значают длительно, при развитии ремиссии дозу
уменьшают.

Побочные реакции при лечении купренилом ча-
сты (до 25% больных). Особенно серьезным являет-
ся повреждение почек с выраженной протеинурией и
нефротическим синдромом. Это является причиной,
из-за которой необходимо как можно раньше пре-
кращать лечение купренилом. Встречаются также ал-
лергические сыпи, цитопении, холестатический ге-
патит. Переносимость препарата в пожилом возрасте
хуже. Следует соблюдать осторожность при назначе-
нии купренила больным, которые не переносят пе-
нициллин.

Препараты золота применяют при ревматоидном
артрите с 1929 г., причем наряду с некоторыми коле-
баниями в оценке их эффективности всегда серьез-
ное значение придавалось их побочному действию.
Препараты золота накапливаются в системе моно-
нуклеарных фагоцитов и синовиальной оболочке.
Имеются данные об угнетении ими активности ком-
племента, синтеза Pg, фагоцитарной, активности
макрофагов и их взаимодействия с лимфоцитами, а
также выработки аутоантител.

Водорастворимые препараты золота быстро вса-
сываются после внутримышечного введения и через
2-5 ч достигают максимальной концентрации 400-
700 мкг/100 мл, имеют очень большой период полу-
элиминации — Т|/2 — 5-6 суток, поэтому после по-
следней инъекции терапевтическая концентрация в
крови устанавливается через несколько недель после
регулярного введения. Препарат распределяется пре-
имущественно в системе мононуклеарных фагоци-
тов, накапливается в макрофагах, в синовиальной
ткани. Выделяется длительно с мочой и калом. Кор-
рреляции между концентрацией золота в крови, те-
рапевтическим эффектом и побочными действиями
не наблюдается.

Из препаратов золота при лечении РА применяют
кризанол и миокризин, ауранофин.

Кризанол — масляная суспензия кальций-ауроти-
опропанол-сульфоната, выпускается в ампулах, со-
держащих по 2 мл 5% раствора лекарственного веще-
ства. В 1 мл раствора имеется 17 мг чистого золота

Миокризин — натриевая соль ауротиояблочной
кислоты с содержанием в ампулах по 20 и 50 мг пре-
парата и соответственно 10 и 25 мг золота. Вводят
препараты внутримышечно.

Лечение препаратами золота начинают с введения
около 10 мг золота (т.е. 0,5-1 мл 5% раствора криза-

нола). Инъекции делают 1 раз в неделю (препарат
кумулируется), каждый раз повышая дозу на 10-15
мг до достижения дозы 50 мг. При улучшении состо-
яния больного интервалы между инъекциями удли-
няют до 2 недель и затем 3 недель. При отсутствии
четкого улучшения в течение 4 месяцев целесообраз-
но перейти на другую базовую терапию. Эффект
кризотерапии наступает обычно после введения 200-
400 мг золота и постепенно нарастает. На курс боль-
ной должен получить не менее I г золота. Препарат
применяют при суставной форме РА с быстрым про-
грессированием заболевания. К концу курса в орга-
низме накапливается количество золота, которое вы-
водится почками в течение года. Обычно лечение
препаратами золота проводится в специализирован-
ных центрах, где накоплен опыт такой терапии. Сре-
ди побочных явлений — дерматиты, зуд кожи, глос-
сит, стоматит, цитопении, изменения в почках и пе-
чени, невриты, энцефалопатии. Анализ мочи необ-
ходимо делать перед каждой инъекцией.

Другие представители этой группы: сульфасалазин,
метотрексат и другие иммунодепрессанты.

Особенность действия базисных препаратов — за-
медленное наступление эффекта, который обычно
проявляется через 2-4 мес после начала лечения (им-
мунодепрессанты оказывают более быстрое дейст-
вие). Полагают, что базисные средства в отличие от
НПВС замедляют прогрессирование ревматоидного
артрита. Ответная реакция наблюдается у 25-60%
больных, получающих базисную терапию, причем у
части из них удается добиться ремиссии артрита. Эта
ремиссия является временной и продолжается обыч-
но несколько месяцев, поэтому большинство ревма-
тологов считают целесообразным постоянное приме-
нение базисных препаратов. Несмотря на различие
механизмов действия, в целом результаты их исполь-
зования приблизительно одинаковые. По данным
анализа различных сравнительных испытаний, наи-
более эффективными оказались препараты золота
для парентерального применения, Д-пеницилламин,
метотрексат и сульфасалазин, в то время как аурано-
фин и аминохиналины давали меньший эффект, но
реже вызывали побочные реакции. Наиболее токсич-
ными были препараты золота для парентерального
применения. Многолетняя терапия базисными сред-
ствами возможна далеко не у всех больных ревмато-
идным артритом. Нередко их приходится отменять
из-за плохой переносимости или неэффективности.
Учитывая высокий риск побочных реакций, приме-
нение базисных препаратов оправдано лишь при
среднетяжелом и тяжелом течении ревматоидного
артрита. Относительно безопасным препаратом счи-
тают метотрексат, который назначают внутрь или
парентерально по 5-15 мг в неделю. При 3-летнем
применении различных базисных препаратов у боль-
шой группы больных ревматоидным артритом мето-
трексат был отменен лишь у 25% больных, а сульфа-
салазин, Д-пеницилламин и препарат золота — у 62-
69% . Разница была очевидной уже через 12 мес по-
сле начала лечения. Некоторые ревматологи реко-
мендуют начинать лечение именно с метотрексата,

хотя следует учитывть, что он также не лишен серь-
езных побочных эффектов.

Опубликованы сообщения о комбинированном
применении базисных средств при ревматоидном
артрите, однако лишь очень немногие из них удов-
летворяют строгим требованиям, предъявляемым к
сравнительным испытаниям. Некоторые авторы от-
метили преимущества комбинированного лечения
перед монотерапией, например препарата золота в
сочетании с гидроксихинолином перед комбинацией
золота и плацебо. Имеются сообщения об эффектив-
ности метотрексата в сочетании с сульфасалазином и
ауранофином.

Побочные эффекты базисных препаратов

Препараты золота

Д-пенипилламин

Аминохинолины

Метотрексат

Азатиоприн

Циклофосфамид

Сульфасалазин

Кожные высыпания
и стоматит

Протеинурия и нефротический
синдром

Цитопения

Диарея (ауранофин)

Те же, что и у препаратов золота
Изменение вкуса
Аутоиммунные реакции
(миастения .системная
красная волчанка и др.)

Ретинопатия и отложение в
роговице

Стоматит

Цитопении

Повышение активности
аминотрансфераз

Фиброз печени

Диффузный интерстициальный
фиброз легких

Цитопении

Гепатит и панкреатит

Оппортунистические инфекции
Аллопеция

Геморрагический цистит
Стерильность

Диспептические нарушения
Кожные высыпания

Цитопения

Для подавления активности местного воспалитель-
ного процесса (ревматоидного синовита) внутрису-
ставно вводят ГК (гидрокортизон и т.д.) и иммуно-
депрессанты (циклофосфамид и др.). Гидрокортизон
вводят в крупные суставы по 50-125 мг, в средние —
по 25-50 и в мелкие — по 10-15 мг. Боль и припух-
лость в тех суставах, куда был введен гидрокортизон,
уменьшаются уже через несколько часов, длитель-
ность эффекта обычно не превышает 5-7 дней. По-
вторно гидрокортизон вводят с интервалом в 5-7
дней. Кортикостероидные препараты пролонгиро-
ванного действия (кеналог, депомедрол) позволяют
значительно удлинить интервалы между внутрису-
ставными введениями (до 2-3 мес). Для внутрису-
ставного введения применяют также циклофосфамид
(50-100 мг) обычно в сочетании с гидрокортизоном.

Показания к применению глюкокортикоидных
препаратов (для приема внутрь) при суставной фор-

ме РА в настоящее время сужены. Это связано с ря-
дом причин. Главная из них — это то, что глюкокор-
тикоидная терапия не излечивает РА, а принимаемые
длительное время препараты приводят к серьезным
осложнениям. Другая причина — наличие в насто-
ящее время достаточного арсенала средств (НПВС,
препараты золота и т.д.), с помощью которых удает-
ся достичь не меньшего лечебного эффекта.

Перспективы иммуномодулирующей терапии
ревматоидного артрита связывают с углубленным
изучением его патогенеза.

Большую роль в патогенезе ревматоидного артри-
та и других ревматических болезней играют цитоки-
нины, которые выделяются иммунокомпетентными,
эндотелиальными клетками, фибробластами. При
ревматоидном артрите наибольшее значение имеют
интерлейкины 1,6 и 8, фактор некроза опухолей, уча-
ствующие в развитии острой (стимуляция циклоок-
сигеназы, печеночных острофазовых белков и т.д.) и
хронической (стимуляция роста и дифференцировки
лимфоцитов, продукции антител) реакции воспале-
ния, разрушении тканей (резорбция коллагена и про-
теогликанов).

Препаратом, угнетающим продукцию лимфокинов
(прежде всего интерлейкина 2), является циклоспо-
рин (сандиммун). основным показанием к его назна-
чению считают тяжелое течение ревматоидного арт-
рита, который не поддается терапии другими базис-
ными препаратами.

Новым иммуномодулирующим препаратом явля-
ется тенидап, ингибирующий in vitro продукцию ин-
терлейкинов I и 6 , фактора некроза опухолей и ин-
терлейкина 2, а также высвобождение коллагеназ по-
лиморфноядерных лейкоцитов и разрушение хряща.
Эффект тенидапа (120 мг в сутки ) превышал таковой
пироксикама и был сопоставим с эффектом комби-
нированной терапии. Частота побочных реакций в
трех группах достоверно не отличалась. Тенидап ока-
зался сопоставимым по эффективности с ауранофи-
ном в сочетании с диклофенаком, но значительно ре-
же последних вызывал побочные реакции.

Другим перспективным направлением иммуномо-
дулирующей терапии ревматоидного артрита являет-
ся применение моноклональных антител к цитоки-
нам и антигенам различных лимфоцитов (СД 4, СД
5). В целом результаты введения моноклональных ан-
тител различных классов оказались одинаковыми.
Следует отметить, что моноклональные антитела на-
значали лишь в случае неэффективности традицион-
ных базисных препаратов, т.е. у наиболее тяжелой
категории больных.

Ревматизм

В основу современною лечения ревматизма в ак-
тивной фазе положены противострептококковая те-
рапия пенициллином (1,5 млн ЕД) 7-10 дней и ран-
нее сочетанное применение глюкокортикоидных гор-
монов (преднизолон, преднизон, триамсинолон) в по-
степенно уменьшающихся дозах и НПВС (аспирин,
индометацин, бутадион и т.д.). Начальные суточные
дозы преднизона и преднизолона составляют обычно
20-25 мг, триамсинолона — 16-20 мг, дексаметазо-

на — 3-3,5 мг. Первое уменьшение дозы проводят по-
сле достижения клинического улучшения, но не рань-
ше чем через неделю от начала лечения. В дальней-
шем суточные дозы продолжают снижать (на полтаб-
летки препарата каждые 5-8 дней). Курсовые дозы
преднизолона (преднизона) составляют обычно около
500-600 мг, триамсинолона — 400-500 мг, дексамета-
зона — 70-80 мг. Синдрома отмены кортикостероид-
ных препаратов при ревматизме практически не бы-
вает, в связи с чем при необходимости (внезапное
развитие серьезных осложнений) даже высокую дозу
можно резко уменьшить или отменить. Лучшим кор-
тикостероидным препаратом для лечения ревматизма
является преднизолон; в лечении больных с выражен-
ной недостаточностью кровообращения определенное
преимущество приобретает триамсинолон, в наимень-
шей степени задерживающий в организме натрий и
воду. Больным с особенно высокой активностью рев-
матизма (панкардит, полисерозит и т.п.) начальную
дозу препаратов увеличивают по сравнению с указан-
ной на 50% (30-35 мг преднизолона) или более.

НПВС применяют в постоянной, не снижающейся
дозе в течение всего времени пребывания больного в
стационаре и не менее месяца после выписки. Суточ-
ная доза аспирина составляет при этом 3-4 г, бутади-
ена — 0,45-0,6 г, индометацина — 75-100 мг, вольта-
рена — 75 мг. При наличии противопоказаний к при-
ему ГК эти препараты с успехом используются в ка-
честве единственного антиревматического средства.
При таком назначении НПВС предпочтение в по-
следние годы отдают индометацину или аспирину.
Бутадион, хотя это и эффективное средство, приме-
нять при сердечной недостаточности рискованно из-
за возможной задержки жидкости в организме.

Необходимо помнить, что эффективность ГК на-
растает по мере увеличения активности патологичес-
кого процесса, для салицилатов характерны обратные
соотношения. Таким образом, при активности ревма-
тизма 1 степени непосредственный эффект аспирина
часто выше, чем преднизолона, при активности бо-
лезни II и III степени преднизолон значительно эф-
фективнее аспирина. Индометацин и бутадион не об-
наруживают столь заметной зависимости от активно-
сти процесса. Этим объясняются преимущества ком-
плексной кортикостероидно-салициловой терапии,
которая оказывается универсальной по своей эффек-
тивности и при минимальной активности (за счет ас-
пирина), и при более яркой выраженности процесса
(за счет кортикостероидов).

У больных с затяжным и непрерывно рецидивиру-
ющем течением ревматизма рассмотренные методы
лечения, как правило, малоэффективны или безре-
зультативны. Лучшим методом терапии в таких случа-
ях является длительный (в течение года и более) при-
ем хинолиновых препаратов: делагила по 0,25 г/сут
или плаквенила по 0,2-0,4 г/сут под регулярным вра-
чебным контролем. Эффект от применения этих
средств проявляется не ранее чем через 3-6 недель,
достигает максимума через 6 месяцев. С помощью хи-
нолиновых препаратов удается устранить активность
ревматического процесса у 70-75% больных с наибо-
лее торпидными и резистентными формами заболева-
ния.

При особенно длительном назначении данных ле-
карств — более года — их доза может быть уменьше-
на на 50%, а в летнее время возможны и перерывы в
лечении. Делагил и плаквенил используют и в ком-
бинации с любыми антиревматическими лекарства-
ми.

Системная склеродермия

Системная склеродермия (ССД) — заболевание со-
единительной ткани и мелких сосудов, протекающее
чаще хронически с характерным поражением кожи,
вазоспастическими проявлениями в виде синдрома
Рейно, а также поражением внутренних органов (лег-
кие, сердце, пищевод, кишечник, почки и т.д.).

Наиболее известными патогенетическими меха-
низмами развития заболевания являются избыточное
фиброзообразование и нарушения микроциркуляции.

Для лечения ССД применяют антифиброзные, со-
судистые, противовоспалительные средства.

Основным показанием к применению кортикосте-
роидных гормонов является высокая активность
склеродермического процесса, наличие иммунных
сдвигов. В связи с лучшей переносимостью и необхо-
димостью длительного лечения кортикостероидными
препаратами предпочтительно назначать преднизо-
лон по 20-40 мг/сут до достижения терапевтического
эффекта, а затем дозу постепенно снижают до под-
держивающей (10-5 мг/сут).

Среди антифиброзных средств препаратом выбора
при ССД является D-пеницилламин, обладающий
хелатирующими свойствами, препятствующий попе-
речному связыванию и созреванию коллагена, а сле-
довательно, фибрилло-и фиброобразованию. D-ne-
ницилламин оказывает слабое иммунодепрессивное
и противовоспалительное действие, тормозит синтез
макроглобулинов и др.

Препарат эффективен при сравнительно высоких
дозировках (1,2-2 г/сут) и длительном применении
(не менее года) под контролем состава крови и мочи.
Пеницилламин показан при остром течении болезни
с явлениями прогрессирующего генерализованного
фиброза и подостром течении при быстро нараста-
ющих индуративных изменениях кожи. Сочетание с
кортикостероидами увеличивает эффективность тера-
пии и, уменьшая частоту побочных эффектов пени-
цилламина, позволяет проводить длительное лечение
поддерживающими дозами препарата (300 мг/сут).

Появились новые препараты D-пеницилламина —
бианодин и артамин, которые назначали больным
прогрессирующей (диффузной) ССД и другими забо-
леваниями склеродермической группы с выраженны-
ми индуративными изменениями. Оба препарата,
воздействуя на процессы фиброобразования, облада-
ют удовлетворительным терапевтическим эффектом
при ССД.

Мадекассол — экстракт растения Centella asiatica,
произрастающего в Южной Африке и на Мадагаска-
ре; содержит азиатиковую и мадекассоновую кисло-
ты. Препарат ингибирует биосинтез коллагена и дру-
гих компонентов соединительной ткани, стабилизи-
рует лизосомальные мембраны. Назначают препарат
в таблетках (10 мг 3 раза в день) в течение 3-6 мес
или в виде мази на область язв в течение месяца.

Предварительные результаты позволяют дать поло-
жительную оценку терапии этим препаратом, особен-
но в отношении воздействия на сосудисто-трофиче-
ские изменения (дигитальные язвочки и др.) при
ССД.

Хинолиновые препараты (делагил, плаквенил)
применяют при любом течении ССД длительно и,
как правило, в комбинации с другими средствами.
При отсутствии противопоказаний и осложнений ре-
комендуется прием 0.25 г делагила или 0.4 г плакве-
нила в течение 2-3 лет с перерывом в летние месяцы,
под контролем состояния крови и зрения. При син-
дроме Рейно у больных ССД хороший эффект оказы-
вают антагонисты кальция, прежде всего нифедипин,
при почечной гипертонии — каптоприл.

Кетансерин — селективный блокатор 5-НТ2 рецеп-
торов серотонина, обладающий антиспастическим и
дезагрегационным действием; он увеличивает дефор-
мируемость эритроцитов, улучшает кровоток. При
первичном и вторичном синдроме Рейно кетансерин
эффективен в дозе 80-120 мг в сутки, а при артери-
альной гипертонии в более низких дозах (40-80
мг/сут) (Н.Г. Гусева).

Более отчетливый эффект в отношении сосуди-
стой патологии был получен при исследовании ваза-
простана (альпросталила). Вазапростан содержит
простагландин Ej и обладает сосудорасширяющими
свойствами, улучшает микроциркуляцию и реологи-
ческие свойства крови. Вазапростан может быть пре-
паратом выбора при наличии выраженных сосуди-
стых поражений у больных ССД и системными вас-
кулитами, сопровождающимися ишемией, язвенно-
некротическими изменениями и начальной гангрё-
ной конечностей.

Методом локальной терапии ССД и синдрома
Рейно является применение сульфатированных гли-
козаминогликанов (сГАГ), полученных из роговицы
крупного рогатого скота. Препараты содержали сум-
марную фракцию ГАГ или кератансульфат в дозе 100
и 200 мкг/мл.

Системная красная волчанка

Системная красная волчанка (СКВ) — системное
аутоиммунное заболевание, которое наблюдается
преимущественно у женщин молодого возраста и ча-
ще прогрессирует с поражением ряда органов. Забо-
левание связывают со снижением иммунной толе-
рантности к собственным антигенам с продукцией
множества аутоантител. Развивается воспаление, из-
менения соединительной ткани, генерализованное
поражение сосудов.

Клинически СКВ характеризуется полиморфиз-
мом клинической картины. Часто возникает пораже-
ние кожи: типичен эритематоз в виде “бабочки” на
лице, но могут быть и разнообразные другие сыпи.
Обычно оно сочетается с суставными правлениями
(полиартрит), лихорадкой или субфебрилитетом, ми-
алгиями, лимфанленопатией, серозитами (плеврит,
перикардит).

Возможно поражение легких (помимо плеврита,
пневмония, альвеолит), сердца (миокардит различ-
ной тяжести вплоть до тяжелых аритмий и наруше-

ний ритма и проводимости, эндокардит с появлени-
ем шумов и развитием порока в виде митральной не-
достаточности). Очень характерно поражение почек
также разной степени тяжести, иногда по типу подо-
строго нефрита со злокачественной гипертонией и
довольно часто с прогрессирующей почечной недос-
таточностью, что наряду с поражением ЦНС являет-
ся наиболее тяжелым поражением при СКВ.

Характерны изменения крови, прежде всего лей-
копения, анемия, ускорение СОЭ.

Течение болезни острое, подострое или хрониче-
ское многолетнее с обострениями.

Основным методом лечения СКВ являются глюко-
кортикоиды (ГК), которые были применены в 1949 г.
P.Hench и соавт. у больных СКВ (вслед за ревмато-
идным артритом) с поразительным эффектом, насту-
павшим почти сразу после назначения этих препара-
тов.

Е.М. Тареев высоко оценивал роль ГК при СКВ,
однако обращал внимание на сложность лечения
ими, говоря о необходимости пройти между Сциллой
и Харибдой, т.е. подавить активность болезни и в то
же время избежать осложнений. Е.М. Тареев подчер-
кивал отсутствие воздействия ГК на этиологию бо-
лезни, быстро возникающую зависимость от опреде-
ленной дозы гормона, высокий риск побочных реак-
ций.

Наибольшее значение имеет преднизолон, облада-
ющий высокой терапевтической эффективностью и
дающий наименьшее число побочных явлений. Вве-
дение фтора в молекулу преднизолона позволило со-
здать новые ГК (триамсинолон, дексаметазон, бета-
метазон), которые используют при плохой переноси-
мости преднизолона или его неэффективности в ост-
рую фазу СКВ. Дексаметазон быстрее, чем преднизо-
лон, вызывает развитие синдрома Иценко — Кушин-
га, гирсутизма, диффузного остеопороза, артериаль-
ной гипертензии. При длительном лечении триамси-
нолоном у ряда больных развивается миастениче-
ский синдром. Триамсинолон показан при отеках и
тучным больным, поскольку препарат способен
уменьшать отеки и не вызывает характерной для
преднизолона прибавки массы тела.

Доза гормонов должна быть достаточной для пода-
вления патологического процесса (подавляющая до-
за) — примерно 40-50 мг/сут преднизолона (по 15-20
мг при активности процесса 1 степени).

При высокой активности СКВ адекватной оказы-
вается суточная доза преднизолона I мг/кг массы те-
ла. При гломерулонефрите и острых церебральных
нарушениях, гематологическом кризе суточная доза
может быть и выше (до 80-100 мг). Практически всем
больным ГК назначают внутрь, так как они быстро и
почти полностью всасываются в желудочно-кишеч-
ном тракте. Пероральный прием является наиболее
эффективным путем введения ГК. ГК следует давать
больным СКВ в течение многих лет, в основном по-
жизненно, переходя с высоких доз в фазу высокой
активности к поддерживающим (7,5-5 мг) и сохраняя
эту дозу даже в период клиничнеской ремиссии.
Лишь в редких случаях ГК приходится вводить внут-
римышечно, увеличивая при этом дозу в 3-4 раза по
сравнению с пероральной.

Новую эру в лечении СКВ открыла пульс-терапия
— внутривенное введение 6-метил преднизолона (Со-
лю-Медрола, “Upjohn”) по 1000 mi в течение 3 дней.
Метод оказался весьма эффективным у некурабель-
ных ранее больных СКВ. Пульс-терапию проводят
при активном люпус-нефрите, гематологическом
кризе, острых нервно-психических расстройствах.
Если в таких случаях диагноз СКВ не вызывает сом-
нении, не следует ждать, пока другая терапия окажет-
ся неэффективной.

За годы применения пульс-терапии изменилась и
методика ее проведения (М.М. Иванова). Не всегда
достаточно классической пульс-терапии (по 1 г внут-
ривенно в течение трех дней с последующим перехо-
дом на пероральный прием ГК). При активном лю-
пус-нефрите проводили повторные курсы пульс-те-
рапии Солю-Медролом ежемесячно в течение 3-6 мес
подряд. Предлагают также вводить не 1, а 2 г/сут 3
раза в неделю с последующим применением высоких
доз ГК внутрь (1-1,5 мг /кг преднизолона) в течение
не менее 6 недель.

У части больных при недостаточной эффективно-
сти пульс-терапии в течение 3 дней вводят препарат
по 250 мг/сут в течение еще 2-3 недель. Указанная та-
ктика значительно повысила эффективность приме-
нения сверхвысоких доз ГК при люпус-нефрите.

Концентрация метилпреднизолона в плазме уже
через 1 ч достигает максимума, а затем уже быстро
снижается в течение 6-7 ч. Через 4 дня в перифери-
ческой крови обнаруживают только следовые количе-
ства метилпреднизолона, что явно недостаточно для
депо-эффекта.

Пульс-терапия снижает содержание активаторов
воспаления, высвобождение вазоактивных веществ и
их повреждающее действие на ткань почки, улучша-
ет функцию почек за счет влияния на физиологиче-
ские факторы (улучшение почечного кровотока, сни-
жение общего периферического сосудистого сопро-
тивления). Стимулируя почечный кровоток, метил-
преднизолон в ударных дозах предотвращает сладж-
синдром в капиллярах клубочков, характерный для
активного люпус-нефрита (ЕЛ. Насонов).

Пульс-терапию ГК следует индивидуализировать с
учетом возраста, особенностей висцеральной патоло-
гии. Так, у больных старшего возраста при большой
давности болезни, наличии артериальной гиперто-
нии, поражения миокарда целесообразно внутривен-
ное введение менее высоких доз метилпреднизолона
(250-500 мг/сут) в течение 8-10 дней.

Лечение ГК в максимальной дозе проводят до вы-
раженного клинического эффекта (по данным кли-
нико-лабораторных показателей). При уменьшении
активности патологического процесса дозу гормо-
нальных препаратов осторожно начинают снижать:
по 1 таблетке в неделю и с 8-й недели от момента
снижения дозы — по половине таблетки (2,5 мг через
1-3 мес по показателям общего состояния и данным
лабораторного исследования). Такое медленное сни-
жение дозы при соблюдении принципа индивидуаль-
ного подбора доз позволяет избежать синдрома отме-
ны или снижения дозы.

Лечение ГК нередко не удается отменить полно-
стью, поэтому важно, чтобы поддерживающая доза

была минимальной, необходимой для контроля за
болезненным состоянием Поддерживающая доза со-
ставляет обычно 5-10 мг препарата, но может быть и
более высокой.

Несмотря на высокую эффективность ГК при лече-
нии СКВ, остается группа больных, у которых гормо-
нальная терапия не дает большого эффекта. Таким
больным назначают иммунодепрессанты. Это прежде
всего больные с высокой степенью активности болез-
ни, особенно если у них вовлечены в процесс почки.
Показанием к применению цитостатических
иммунодепрессантов у больных СКВ являются:
активный нефрит, генерализованный васкулит
(поражение легких, ЦНС, язвенное поражение кожи),
резистентность к глюкокортикоидам или их плохая
переносимость. Кроме того, показанием к использо-
ванию цитостатических средств являются состояния,
которые требуют уменьшения подавляющей дозы ГК
из-за выраженного побочного действия или индиви-
дуальных особенностей больных (конституциональ-
ное ожирение, подростковый возраст или климакте-
рический период).

В настоящее время наиболее широко применяются
циклофосфамид и азатиоприн, которые назначают в
дозе 1-3 мг/кг массы тела (обычно от 100 до 200
мг/сут). Курс лечения иммунодепрессантами в стаци-
онаре 2-2,5 мес, затем дозу снижают до поддержива-
ющей (50-100 мг/сут) и лечение продолжают в амбу-
латорных условиях при регулярном наблюдении в те-
чение многих месяцев. Цитостатики при СКВ всегда
применяют в сочетании с глюкокортикоидами. Пока-
зана целесообразность комбинации цитостатических
иммунодепрессантов (антиметаболитов и алкилирую-
щих агентов). Так, эффективным при люпус-нефрите
оказалось сочетание азатиоприна (100 мг внутрь еже-
дневно) и циклофосфана (1000 мг внутривенно 1 раз
в 3 мес). При активном нефрите, генерализованном
васкулите высокоэффективна сочетанная пульс-тера-
пия: 1000 мг циклофосфана и 1000 мг метилпреднизо-
лона с последующим введением последнего в течение
еще 2 дней. Циклофосфан затем применяют амбула-
торно по 200 мг в неделю в течение 3-6 мес в сочета-
нии с преднизолоном по 20-25 мг/сут.

Ведущая роль в лечении тяжелых форм СКВ , осо-
бенно с поражением почек и нервной сиситемы, при-
надлежит циклофосфамиду (М.М.Иванова). Внутри-
венное введение сверхвысоких доз препарата позволя-
ет спасти жизнь казалось бы терминальным больным.
Особенно эффективным при поражении нервной си-
стемы оказалось длительное парентеральное лечение
циклофосфамидом, когда после пульс-терапии боль-
ной продолжает получать его внутривенно в поддер-
живающих дозах в течение нескольких лет. При раз-
витии осложнений в результате иммунодепрессивной
терапии (развитие бактериальной инфекции и выра-
женной цитопении — содержание лейкоцитов ниже
2x10*’ в 1 мкл, тромбоцитов — менее 100x10' в 1 мкл)
требуется отмена препарата с одновременным увели-
чением дозы кортикостероидов до 50-60 мг/сут, а
иногда и более до восстановления исходных показате-
лей крови.

Хинолиновые производные (делагил, плаквенил)
назначают больным СКВ при стихании активности

процесса и при доброкачественном течении хрониче-
ской СКВ. В последние годы был более детально изу-
чен механизм действия этих препаратов; показаны их
противовоспалительный эффект, свя>анный с тормо-
жением выработки интерлейкинов I и 6, иммуносу-
прессивное, антиагрегатное, гиполипидемическое
действие. Последнее особенно важно для больных,
длительно принимающих ГК. Было подтверждено по-
ложение о практическом отсутствии офтальмологиче-
ских осложнений даже при многолетнем применении
плаквенила (гидроксихлорина), если суточная доза не
превышает оптимальную (600 мг). Весьма эффектив-
но применение этих препаратов в комплексном лече-
нии СКВ.

При 1 степени активности процесса эти препараты
нередко являются основными лечебными средствами
в сочетании с небольшой дозой (10-20 мг/сут) предни-
золона. Назначают делагил по 0,25-0,5 г/суг в течение
10-14 суток, а затем по 0,25 г 1 раз в сутки (на ночь).
Всего на курс расходуется 100 таблеток и больше.

В последние годы при лечении больных СКВ, глав-
ным образом с поражением почек, применяют анти-
коагулянты, в частности гепарин. Он подавляет внут-
рисосудистую коагуляцию, играющую значительную
роль в патогенезе волчаночного нефрита и реакции
воспаления, уменьшает сосудистую проницаемость,
угнетает активность комплемента, оказывает липоли-
тическое и в больших дозах натриуретическое дей-
ствие.

Гепарин вводят подкожно или внутримышечно по
5000 ЕД от 4 до 6 раз в сутки под контролем времени
свертывания крови (удлинение его до 15-20 мин) и
уровня антитромбина III в крови. Лечение гепарином
проводят на фоне приема кортикостероидов или ци-
тостатических средств. Эффективность лечения не-
фрита повышается при сочетании гепарина с препа-
ратами, препятствующими агрегации тромбоцитов, в
первую очередь дипиридамолом (курантилом) в дозе
100-250 мг/сугки При стихании обострения можно
рекомендовать продолжение поддерживающей тера-
пии курантилом в комплексе с кортикостероидами и
цитостатиками.

Нестероидные противовоспалительные средства —
аспирин и особенно индометацин (метиндол, индо-
цид) — в основном применяются для лечения началь-
ных подострых и хронических, преимущественно су-
ставных вариантов течения болезни, а также для под-
держивающей терапии. Индометацин помимо проти-
вовоспалительного оказывает и антиагрегантное дей-
ствие, благодаря чему он широко используется для
лечения волчаночного нефрита в комплексе с други-
ми препаратами в дозе 75-100 мг/суг.

Перспективы лечения больных СКВ связаны с
биологическими методами воздействия, методами им-
мунотерапии. Большие возможности предоставляет
применение антиидеотипических моноклональных
антител.

Внутривенные иммуноглобулины способны акти-
вировать систему комплемента, подавлять синтез ан-
тител к ДНК, способствуя таким образом клиниче-
ской ремиссии СКВ. Широкое применение этих пре-
паратов пока не вошло в практику лечения заблева-
ния.

По-видимому, оправдано применение рекомби-
нантных препаратов интерферона. Введение а- и у-
интерферонов (ежедневные инъекции в течение 3 не-
дель, а затем дважды в неделю в течение 2 мес) явля-
ется достаточно эффективным дополнительным ме-
тодом лечения в отдельных случаях СКВ, особенно
при присоединении бактериальной или вирусной ин-
фекции. Эффективны лишь длительные курсы — 3-6
мес и более.

Для лечения СКВ стали применять плазмаферез
(замена плазмы больного донорской) и гемосорбцию,
особенно у больных с торпидным течением СКВ, ре-
зистентностью к предшествующей терапии. Плазма-
ферез и гемосорбция позволяют снизить активность
болезни за счет интенсивного воздействия на имму-
нопатологический процесс и удаления из крови био-
логически активных веществ — медиаторов воспале-
ния, циркулирующих иммунных комплексов, криоп-
реципитинов, различных антител и др. Механическое
очищение помогает разгрузить систему мононуклеа-
ров, стимулируя эндогенный фагоцитоз новых комп-
лексов, что в итоге уменьшает степень органных по-
вреждений.

Наблюдался поразительный эффект у крайне тя-
желой категории больных СКВ (быстро прогрессиру-
ющий нефрит, генерализованный васкулит) при че-
редовании плазмафереза или гемосорбции с пульс -
терапией метилпреднизолоном и циклофосфаном.
Процедуры проводили дважды в неделю на протяже-
нии 3 недель. (М.М. Иванова).

В лечении волчаночного нефрита в стадии терми-
нальной ХПН используются гемодиализ и транс-
плантация почек.

Дерматомиозит

Дерматомиозит относится к группе диффузных бо-
лезней соединительной ткани, характеризуется си-
стемным поражением скелетной мускулатуры с од-
новременным вовлечением в процесс кожи. При от-
сутствии кожного синдрома используется термин
"полимиозит".

Проявления болезни включают в себя прокси-
мальную мышечную слабость, а также характерную
кожную сыпь и повышение активности креатинфос-
фокиназы (КФК) и других ферментов в сыворотке.
Наряду с поражением скелетной мускулатуры неред-
ко встречаются системные прявления: артрит, фено-
мен Рейно, васкулит, интерстициальный легочный
фиброз, поражение миокарда и др. Важной особен-
ностью является частое сочетание с другими диффуз-
ными болезнями соединительной ткани, а также ги-
перпродукция широкого спектра аутоантител, реаги-
рующих с цитоплазматическими белками и нуклеи-
новами кислотами, которые принимают участие в
синтезе белка. Эти антитела редко выявляют при дру-
гих аутоиммунных заболеваниях и рассматривают как
миозит-специфические. В недавних исследованиях
было показано, что дерматомиозит можно разделить
на несколько клинико-иммунологических подтипов,
развитие которых часто ассоциируется с синтезом
определенных миозит-специфических антител.

Различают первичный идиопатический и вторич-

ный паранеопластический дерматомиозит. Течение
болезни волнообразное с периодическими обостре-
ниями и ремиссиями. Выделяются три основные
формы дерматомиозита: острая, подострая, хрони-
ческая.

При остром и подостром течении дерматомиозита
показано возможно раннее назначение кортикосте-
роидных гормонов, предпочтительно преднизолона,
как правило, в больших дозах. При остром течении
назначают по 80-100 мг/сут, при подостром — 60
мг/сут. Эти дозы применяют до достижения терапев-
тического эффекта (улучшение обшего состояния,
глотания, увеличение объема движения и т.д.). Затем
индивидуально для каждого больного очень медлен-
но снижают дозу преднизолона (на 1/2, а затем на 1/4
таблетки) до поддерживающей, которая составляет не
более 20 мг/сут Преднизолон в такой дозе больные
принимают в течение длительного времени.

Уменьшение дозы ГК следует начинать лишь при
достижении клинико-лабораторной ремисии, но не
раньше, чем через 4-6 недель от начала лечения. Под
клинической ремиссией подразумевается нормализа-
ция (или значительное увеличение) мышечной силы
и функциональной способности больного, а под ла-
бораторной — снижение активности КФК до нор-
мальных значений. К сожалению, прямая корреля-
ция между этими параметрами нередко отсутствует.
Не ранее чем через год приема поддерживающей до-
зы при стойком отсутствии клинико-лабораторных
показателей активности болезни целесообразно по-
степенно (по 1/4 таблетки за 30 дней) поддерживаю-
щую дозу уменьшать. Возможна полная отмена пре-
парата в период глубокой клинической ремиссии и,
наоборот, увеличение дозы при обострении болезни
и стрессовых ситуациях. Не следует отменять ГК вес-

ной, когда наблюдается астения, от которой трудно
отличить слабость, обусловленную дерматомиозитом.

При хронической форме заболевания используется
преднизолон в дозе 30-40 мг/сут с длительным прие-
мом поддерживающих доз препарата. Тактика отме-
ны преднизолона такая же, как и при подостром те-
чении болезни.

Не назначают для лечения дерматомиозита триам-
синолон, так как он вызывает мышечную слабость.
Нецелесообразно назначение ГК в стадии миофибро-
за и атрофии мышц.

Ответ на ГК в адекватной дозе удается достигнуть
у 75-90% больных. Анализ результатов лечения пока-
зывает, что у больных, получавших в начале болезни
ГК в высокой дозе (не менее 50 мг/сут), выживае-
мость достоверно выше, чем у больных, принимав-
ших малые или средние дозы или вообще не лечен-
ных ГК. Минимальная эффективная доза преднизо-
лона составляет около 1 мг/кг как для взрослых, так
и детей. Причем, чем раньше начато лечение, тем
более вероятно, что оно будет эффективным. В пер-
вые недели ГК следует назначать в несколько прие-
мов, а затем переводить больного на однократный
прием всей дозы в утренние часы.

Отсутствие хотя бы минимальной динамики кли-
нических и лабораторных показателей на фоне прие-
ма преднизолона (1 мг/кг) в течение 4 недель являет-
ся основанием для увеличения дозы препарата. Уве-
личивать дозу ГК следует постепенно (по 0.25 мг/кг),
оценивая клиническую и лабораторную эффектив-
ность в течение 2-3 недель, максимальная доза пред-
низолона при длительном пероральном приеме со-
ставляет 2 мг/кг. В случае отсутствия эффекта в тече-
ние 4 недель следует еще раз обсудить правильность
диагноза.

Схема ведения больных дерматомиозитом (ЕЛ.Насонов и др.)

I лап	Преднизолон (ПЗ)

не менее I мг/кг 1-2 мес в несколько приемов

II этап	Нормализация мышечной силы и КФК

Ремиссия (3-9 мес)
— перевести на однократный
прием ПЗ в утренние часы

-— альтернирующий прием ПЗ?

-медленное снижение дозы ПЗ

Неполная нормализация
мышечной силы.

увеличение КФК
Преднизолон 1,5-2
мг/кг (1-2 мес)

111 этап Ремиссия (9-24 мес)

-постепенно отменить ПЗ

-исследовать КФК каждые 3 мес

Неполная нормализация мышечной силы

КФК в норме Стероидная мио- патия?	КФК повышена  Добавить МТ (7,5-25 мг/нед) внутрь (1-2 мес)
	МТ (0.5-0.8 мг/кг/нед внутривенно)
Нормализация мышечной силы.  КФК в норме	Неполная нормализация мышечной силы, КФК повышена, осложнения
Постепенно отменить цитотостатик (и)	Комбинированная цитотоксическая терапия Экспериментальная терапия Эффект отсутствует Резистентная форма, плохой прогноз

Хорошие результаты пульс-терапии метилпредни-
золоном зарегистрированы при ювенильном дерма-
томиозите.

При отсутствии клинического эффекта при лече-
нии гормонами в остром течении болезни, а также
при невозможности применять их используют имму-
нодепрессанты — азатиоприн, циклофосфамид, ме-
тотрексат. Азатиоприн (АЗ) или циклофосфамид на-
значают по 1-3 мг/кг массы тела в течение 2-6 мес и
более. Наиболее предпочтителен для лечения дерма-
томиозита метотрексат (МТ), назначаемый в начале
лечения по 10 мг/суг, поддерживающая доза его со-
ставляет 5 мг/сут в течение нескольких мес. При со-
четании с ГК показаны меньшие дозы и более корот-
кие курсы лечения.

Метотрексат обладает наименьшим спектром по-
бочных эффектов и канцерогенностью среди цито-
токсических препаратов. На второе место можно по-
ставить азатиоприн, в то время как назначать алки-
лирующие агенты (циклофосфан, хлорбутин) целесо-
образно только при неэффективности терапии мето-
трексатом и азатиоприном.

Эффективность МТ варьирует от 50 до 75% и не
зависит от пути его введения (перорально или внут-
ривенно). Внутримышечное введение МТ не реко-
мендуется, так как оно может индуцировать повыше-
ние уровня КФК и тем самым затруднить оценку эф-
фективности лечения. Доза МТ при пероральном
приеме составляет от 7,5 мг до 25-30 мг в неделю. Ле-
чение следует начинать с небольшой дозы, постепен-
но увеличивая ее (по 0.25 мг/нед) до оптимальной. У
больных, плохо переносящих пероральный прием,
МТ можно вводить внутривенно. Внутривенное вве-
дение рекомендуется начинать с 0.2 мг/кг в неделю,
увеличивая дозу по 0.2 мг/кг через каждые 7 дней
При повышении дозы МТ токсичность оценивают
через 6 дней после према препарата, а при достиже-
нии общей дозы 1500 мг показана биопсия печени.
Как и при лечении ГК, дозу МТ следует снижать по-
степенно под контролем клинических показателей и
уровня КФК. Рекомендуют 2 схемы отмены МТ — по
1/4 от еженедельной дозы или путем увеличения ин-
тервалов между приемом препарата (в начале до 2 не-
дель, затем до 4). Имеются данные об определенных
преимуществах МТ по сравнению с азатиоприном,
которые заключаются в более быстром развитии сте-
роидсберегающего эффекта.

На АЗ в обычной дозе (2-3 мг/кг) отвечают около
трети больных, резистентных к ГК, а стероидсберега-
ющее действие отмечается в поливине случаев, что
несколько хуже, чем при лечении МТ. Максималь-
ный клинико-лабораторный эффект АЗ прявляется
только через 6-9 мес. Поддерживающая доза препара-
та составляет 50 мг/сут; дозу снижают по 25 мг по той
же схеме, что и метотрексат.

Новым в терапии дерматомиозита является ис-
пользование циклоспорина. Уникальное действие
циклоспорина на систему иммунитета, имеющее не-
посредственное отношение к влиянию на иммунопа-
тологические процессы, лежащие в основе мышеч-
ной патологии, позволяют предположить, что приме-
нение этого препарата позволит решить многие про-
блемы фармакотерапии этой патологии.

Совсем недавно появилось сообщение об исполь-
зовании для лечения дерматомиозита препарата К-
506 — макролидного антибиотика обладающего сход-
ной с циклоспорином иммунологической активно-
стью.

Внутривенное введение высоких доз иммуноглобу-
лина рассматривается как один из перспективных ме-
тодов лечения широкого спектра аутоиммунных за-
болеваний человека.

Применяют 2 схемы введения иммуноглобулина:
по 1 г/кг в течение 2 дней и по 0.5 г/кг в течение 4
дней ежемесячно. Общая продолжительность лече-
ния- 3-4 мес. Клиническое улучшение развивалось
между 15 -м и 30 -м днем после введения иммуног-
лобулина, что совпало со снижением уровня КФК на
50% и более и даже полной ее нормализацией. Пос-
ле 2-3 курсов отмечалось значительное улучшение,
которое позволяло начать снижение дозы ГК. Побоч-
ные эффекты терапии были легкими, в основном
диспептические явления и головная боль Лечение
внутривенным иммуноглобулином дает достаточно
кратковременный эффект, длящийся около 3 мес,
что требует повторного введения препарата.

Сведения об эффективности экстракорпоральных
процедур у больных дерматомиозитом противоречи-
вы.

Антималярийные препараты (делагил, плаквенил)
не имеют существенного значения в лечении мышеч-
ного синдрома и других системных проявлений дер-
матомиозита. Однако имеются данные об их ффк-
тивности в отношении поражения кожи при этом за-
болевании.

Больным дерматомиозитом следует избегать воз-
действий, провоцирующих обострение болезни: про-
студ, инсоляций, инфекций, травм, беременностей,
особенно абортов, психических потрясений

Лечение кортикостероидами паранеопластическо-
го дерматиомиозита (полимиозита) в дозе 40-80
мг/сут может улучшить состояние больных, но эф-
фект кратковременный. Течение паранеопластичес-
ких дерматомиозитов определяется прежде всего опу-
холью, и это следует учитывать при лечении таких
больных.

Узелковый периартериит и еругие системные васкулиты

Выделяют ряд заболевании, в основе которых ле-
жит иммуновоспалительное поражение сосудов. Сре-
ди них необходимо отметить в качестве наиболее рас-
пространенных и изученных узелковый париартериит
и близкие ему гранулематоз Вегнера и микроскопи-
ческий полиартериит, а также геморрагический вас-
кулит (болезнь Шенлейна — Геноха).

Достигнут определенный прогресс в изучении
этиологии системных васкулитов. Доказана роль ви-
руса гепатита В в возникновении классического узел-
кового периартериита. Обсуждается этиологическое
значение и других вирусов: гепатита С, Эпштейна -
Барра, иммунодифецита человека. Установлено хро-
ническое инфицирование парвовирусом В19 при
узелковом периартериите, гранулематозе Вегенера,
болезни Шенлейна-Геноха. Значительная роль отво-
дится лекарственной (пищевой) аллергии при астма-

тическом узелковом периартериите, болезни Шен-
лейна-Геноха. Клинические наблюдения подтвержда-
ют возможность излечения паранеопластического ге-
моррагического васкулита после удаления опухоли.
Проведение специфической антибактериальной, пре-
ти вопаразитарной терапии инфекционных заболева-
ний, осложнившихся геморрагическим васкулитом,
как правило, приводит к выздоровлению больных.
Санация очагов хронической инфекции может вы-
звать ремиссию болезни Шенлейна — Геноха. Мень-
ше придают значения лекарственному происхожде-
нию узелкового периартериита.

Патогенез васкулитов различен. Преимущественно
иммунокомплексный механиз м повреждения сосудов
лежит в основе болезни Шенлейна — Геноха — отло-
жение депозитов IgA в стенке сосудов и мезангии
клубочков с развитием иммунокомплексного мезан-
гильного гломерулонефрита.

Выделяют неиммунокомплексные васкулиты, ас-
социированные с образованием антитез к цитоплаз-
ме нейтрофилов (АНЦА). К ним относятся грануле-
матоз Вегенера, микроскопический полиартериит и
астматический вариант узелкового периаргериита.
Участие АНЦА в патогенезе системных васкулитов
предполагается на основании повышения уровня их в
сыворотке крови до развития клинического обостре-
ния. В патогенезе системных васкулитов придают
значение повреждению эндотелиальных клеток в от-
вет на воздействие АНЦА -активированных нейтро-
филов.

Узелковый периартериит — УП (узелковый поли-
артериит, некротический ангиит, панартериит) хара-
ктеризуется острым, подострым или хроническим те-
чением с преимущественным поражением мелких и
средних артерий мышечного типа. В полиморфной
клинической картине заболевания наиболее распро-
странены почечно-висцеральный или почечно-поли-
невритический, астматический, тромбангиитический
варианты, периферическая форма болезни и моноор-
ганный или изолированный вариант узелкового пе-
риартериита.

Выделяют (Е.Н.Семенкова, 1995) следующие под-
ходы к патогенетическому лечению системных васку-
литов:

-	неспенифическая иммуносупрессивная терапия
(глюкокортикоиды, цитостатики, плазмаферез);

-	противовирусная и антибактериальная терапия;

-	препараты, селективно подавляющие отдельные
иммунологические механизмы воспаления (монокло-
нальные антитела, донорский иммуноглобулин, кол-
хицин);

-	средства, влияющие на реологические свойства
крови.

Глюкокортикоиды являются важным элементом
лечения системных васкулитов. Противовоспалитель-
ное действие их зависит от влияния на повышенную
проницаемость капилляров. Блокируя синтез цитоки-
нов, они угнетают миграцию нейтрофилов в очаг вос-
паления, уменьшают синтез простагландинов. Имму-
нодепрессивное действие глюкокортикоидов характе-
ризуется подавлением Т-лимфоцитов и уменьшением
количества циркулирующих моноцитов, участвующих
в развитии клеточных иммунных реакций.

При узелковом периартериите глюкокортикоиды
целесообразно назначать в высоких дозах (1 мг/кг) в
ранние сроки болезни до формирования тяжелой
артериальной гипертонии и нефропатии с почечной
недостаточностью. Общая продолжительность лече-
ния глюкокортикоидами зависит от полученного ре-
зультата.

Подразделение на клинические варианты имеет
практическое значение для выбора лечения. При
почечно-висцеральном варианте (или почечно-по-
линевритическом) в связи с высокой артериальной
гипертензией лечение высокими дозами ГК нежела-
тельно. При недостаточном эффекте ГК присоеди-
няют иммунодепрессанты или противовирусные
препараты (при наличии репликации вируса гепати-
та В). Сравнение эффективности различных цито-
статиков при узелковом периартериите не выявило
их особых преимуществ. Циклофосфамид дает воз-
можность лучше контролировать течение узелкового
периартериита, но не влияет на выживаемость.
Пульс-терапию циклофосфамидом проводят чаще
при фульминантном течении узелкового периарте-
риита и быстропрогрессирующем гломерулонефри-
те.

Чаще показана комбинированная терапия не-
большими дозами кортикостероидных препаратов
(преднизолон — 10-15 мг/сут) и иммунодепрессан-
тами. Применяют азатиоприн в дозе 150-200 мг/сут).
В тяжелых случаях возможно сочетание двух различ-
ных иммунодепрессантов. Поддерживающие до<ы
преднизолона составляют 5-10 мг/сут, а иммуноде-
прессантов (азатиоприн) — 50-100 мг/сут. При лече-
нии иммунодепрессантами не следует забывать о
возможных побочных реакциях (цитопения, инфек-
ционные осложнения) и принимать соответствую-
щие профилактические меры.

Репликация вируса гепатита В и поражение пече-
ни встречается достаточно часто у больных узелко-
вым периартериитом. Учитывая возможность про-
грессирования васкулита и гепатита, лечение цито-
статиками таким больных не показано. Предложено
сочетанное лечение глюкокортикоидами и противо-
вирусными препаратами. Использованы человече-
ский лейкоцитарный интерферон и лейкинферон у
больных узелковым периартериитом (Е.Н.Семенко-
ва). Такое лечение предусматривает сочетание двух
механизмов действия — подавление репродукции
вируса интерфероном и иммуностимулирующий эф-
фект лейкинферона. Первый опыт противовирусно-
го лечения узелкового периартериита оказался обна-
деживающим. К другим методам лечения узелково-
го периартерита с инфекцией гепатита относится
плазмаферез, особенно при быстропрогрессирую-
шем гломерулонефрите.

Лечение узелкового периартериита должно быть
длительным. Профилактика заболевания и его обо-
стрений в основном состоит из предотвращения ле-
карственной непереносимости, развития болезни
после инфекции и введения чужеродных сывороток.
Противопоказаны переливания крови, плазмы и их
заменителей, физиотерапевтические процедуры.

При гранулематозе Вегенера решающим остается
применение циклофосфамида и других цитостати-
ков.

Механизмами действия цитостатиков являются
подавление синтеза нуклеиновых кислот, депрессия
клеточного и гуморального иммунитета, снижение
образования аутоантител. Основным методом лече-
ния гранулематоза Вегенера является сочетанное
применение циклофосфамида (2 мг/кг) и глюкокор-
тикоидов (1 мг/кг преднизолона). Из-за возможно-
сти рецидива лечение циклофосфамидом следует
продолжать не менее 2-3 лет, а глюкокортикоиды
можно отменить через 12-24 мес. Пульс-терапия ци-
клофосфамидом целесообразна при бы строп регрес-
сирующих формах болезни, однако более эффектив-
ным следует считать сочетанное применение пульс -
терапии и прием препаратов внутрь. Дополнительно
назначают сеансы плазмафереза.

Метотрексат считают альтернативой классиче-
ской терапии (циклософамид + глюкокортикоиды)
у пациентов с рецидивами гранулематоза Вегенера
без тяжелого поражения легких и почек или при не-
переносимости циклофосфамида. Еженедельный
прием 20 мг метотрексата в сочетании с глюкокор-
тикоидами приводил к значительному улучшению.

Установлена эффективность циклоспорина при
гранулематозе Вегенера.

Предполагалась роль инфекционного фактора в
развитии гиперпродукции АНЦА при гранулематозе
Вегенера. Клинические данные, подтверждающие
связь гранулематоза Вегенера с инфекцией, послу-
жили предпосылкой к применению ко-тримоксазо-
ла (бисептола) при локальных формах болезни.

Человеческий донорский поливалентный имму-
ноглобулин с успехом использовали в лечении сис-
темных васкулитов, в том числе гранулематоза Веге-
нера.

При геморрагическом васкулите используется
специальная олигоантигенная диета с употреблени-
ем наименее аллергенных продуктов (с проведением
провокационных проб для выявления алиментарных
аллергенов).

Фармакотерапия болезни Шенлейн — Геноха
разработана в меньшей степени по сравнению с те-
рапией узелкового периартериита или гранулемато-
за Вегенера. В лечении изолированных кожных или
кожно-суставных форм болезни Шенлейна — Гено-
ха эффективно сочетанное применение дапсона и
пентоксифиллина. Дапсон, препарат сульфонового
ряда, применяется длительно в дозе 100-200 мг/сут,
оказывает противовоспалительное действие, инги-
бируя адгезию нейтрофилов к интиме сосудов мик-
роциркуляторного русла и к фиксированным на ба-
зальных мембранах IgA и IgJ. Одновременное при-
менение пентоксифиллина (трентала ) в дозе 1000-
1200 мг /сут повышает эффективность лечения за
счет супрессии хемотаксического действия компо-
нентов комплемента (С5а) и форболовых эфиров
вследствие подавления выработки лимфоцитами фа-
ктора некроза опухоли. При хроническом течении
кожно-составной формы возможно применение

колхицина (1.2-2.0 мг/сут), также угнетающего хе-
мотаксис нейтрофилов и стабилизирующего лизосо-
мальные мембраны. Использование глюкокортикои-
дов и/или иммуносупрессантов при болезни Шен-
лейна — Геноха без висцеральных поражений неце-
лесообразно, так как тяжесть побочных эффектов
при их длительном применении превосходит тя-
жесть проявлений самого заболевания. Тяжелые аб-
доминальные формы болезни, напротив, рассматри-
ваются как одно из основных показаний к назначе-
нию преднизолона, который оказывает в таких слу-
чаях выраженный эффект. Раннее применение
преднизолона в дозе 1 мг/кгсут в течение 2 недель
при абдоминальных формах болезни Шенлейна —
Геноха в педиатрической практике предотвращало в
дальнейшем развитие поражения почек. Имеются
факторы сообщения о высокой эффективности кон-
центрата XII1 (фибрин-стабилизирующего) сверты-
вающей системы крови в лечении больных геморра-
гическим васкулитом с тяжелым поражением желу-
дочно-кишечного тракта. Применение концентрата
фактора XIII в виде повторных внутривенных инфу-
зий контролировало течение наиболее тяжелых аб-
доминальных форм болезни Шенлейна — Геноха.
По-видимому, тот же механизм заместительной те-
рапии лежит в основе действия обменных перилива-
ний плазмы при выраженном геморрагическом син-
дроме.

Основой терапии поражения почек при болезни
Шенлейна — Геноха, как и при брайтовом нефрите,
остаются глюкокортикоиды и иммунодепрессанты.
Среди последних предпочтение обычно отдают цик-
лофосфамиду. При тяжелом нефротическом, сме-
шанном и быстропрогрессирующем нефрите может
использоваться 4-компонентная схема — глюкокор-
тикоиды, иммунодепрессанты, антикоагулянты (ге-
парин, варфарин и др.) и антиагреганты — в сочета-
нии с сеансами плазмафереза. Глюкокортикоиды и
иммунодепрессанты обычно вводят внутривенно в
больших дозах (пульс-терапия). Делаются попытки
фармакологического торможения прогрессирования
нефропатий в рамках болезни Шенлейна — Геноха с
использованием ингибитора ангиотензин-превраща-
юшего фермента каптоприла, который, по-видимо-
му, помимо гемодинамического эффекта оказывает
сложное иммуномодулирующее действие.

Лечение системных васкулитов предусматривает
проведение симптоматической терапии, постоян-
ный врачебный контроль.

Смертность при системных васкулитах может
быть связана с лечением. Встречаются инфекции,
метаболические осложнения, опухоли.

Так, при гранулематозе Вегенера наблюдали раз-
личные оппортунистические инфекции, пневмоцист-
ные пневмонии, грибковые поражения, туберкулез.

Анкилозирующий спондилоартрит

Анкилозирующий спондилоартрит (болезнь Бех-
терева) протекает не только с поражением позво-
ночника, но и сопровождается такими синдромами,

как сакроилеит, периферический артрит, иридоцик-
лит, кардит. Именно сакроилеит — наиболее яркое
проявление заболевания. При болезни Бехтерева не
обнаруживают ревматоидный фактор (в отличие от
ревматоидного артрита) и выявляют часто антиген
HLA-B 27.

Среди НПВС для фармакотерапии этого заболе-
вания наиболее широкое распространение имеют
бутадиен и индометацин Наиболее важным свой-
ством бутадиона является снятие боли и скованно-
сти в движении. Это достигается применением су-
точной дозы в 400-600 мг, а иногда 900 мг. Следует
подчеркнуть, что увеличение суточной дозы до 900
мг не меняет максимальной концентрации бутади-
она в крови, которая достигается через 2 ч после
приема препарата. В острых и подострых случаях ре-
комендуется прием 600-800 мг/сут с постепенным
уменьшением дозы препарата до 100-200 мг/сут по
мере улучшения состояния больного.

При применении индометацина начинают лече-
ние с довольно больших доз препарата — 100-150
мг/сут до достижения эффекта (уменьшение болево-
го синдрома, скованности), затем переходят на под-
держивающую дозу. Индометацин высокоэффекти-
вен при сочетании с бутадиеном, особенно при на-
личии поражений тазобедренных суставов. Следует
остерегаться побочных действий индометацина (го-
ловные боли, головокружения, шум в ушах, диспеп-
тические расстройства, язвообразование, аллерги-
ческий дерматит).

Глюкокортикоидные гормоны применяют при
висцеральных и других поражениях (в том числе
глаз) и упорном прогрессировании заболевания

Подагра

Это заболевание характеризуется нарушением об-
мена пуринов, повышением содержания мочевой
кислоты в крови, отложением кристаллов ее в суста-
вах и околосуставных тканях, формированием
острого рецидивирующего и хронического артрита.
Типично также образование уратных камней в поч-
ках и развитие прогрессирующей интерстициаль-
ной нефропатии с артериальной гипертонией.

Лечение подагры в связи с этим включает не-
сколько принципиально разных подходов.

1	Применение обезболивающих и противовоспа-
лительных средств при обострении артритов (индо-
метацин, бутадион, колхицин).

2.	Применение средств, усиливающих выделение
мочевой кислоты (пробенецид, сульфинпиразон).

3.	Применение средств, тормозящих синтез моче-
вой кислоты (аллопуринол, схема 18).

Дтя лечения острого или обострения хроническо-
го артрита помимо НПВС, производных пиразолона
и индометацина применяют также колхицин и кол ка-
мин в средних дозах.

Кристаллы мочевой кислоты фагоцитируются в су-
ставах нейтрофилами и приводят к их разрушению с
высвобождением лизосомных ферментов, которые
являются медиаторами острого подагрического вос-
паления.

Схема 18

Механизм действия лекарств при подагре
и метаболизм мочевой кислоты

Аллопуринол

Хипурик

Бен змарон

ГТ------

Синтез

► мочевой
кислоты

Пул
► мочевой
кислоты

А
Т

Ткани

Клубочковая
фильтрация

Индометацин

Фенолбутазон
Колхицин

V

Пробенецид,
сульфинпира-
зон. Высокие
юзы фснил-
бутазона и
салицилатов

т

Эпизоды
воспотения
I__________

। _
Дистальная

канальцевая
секреция

Проксимальная
канальцевая
реабсорбция

Малые лозы
салицилатов,
диуретики

Колхицин и колхамин стабилизируют мембраны ли-
зосом, подавляют их способность к хемотаксису и
фагоцитозу, что в конце концов приводит к умень-
шению высвобождения повреждающих ферментов.
Кроме того, они оказывают антимиотическос дей-
ствие на нейтрофилы, что также снижает интенсив-
ность воспалительного процесса. При этом важное
значение имеет также уменьшение продукции молоч-
ной кислоты, что предупреждает сдвиг pH в тканевой
жидкости и ограничивает тем самым кристаллизацию
мочевой кислоты. Стабилизирующее действие колхи-
цина на мембраны лизосом нейтрофилов является
основой его лечебного эффекта при так называемой
периодической болезни (семейная средиземномор
ская лихорадка), протекающей с приступами полисе
розита (перитонита, плеврита) с артритом. Колхицин
хорошо всасывается в кишечнике, частично метабо-
лизируется в печени и частично выделяется в неизме-
ненном виде с желчью. Т| 2 препарата составляет
около 20 мин.

При остром приступе подагрического артрита на-
значают по 0,5-1 мг колхицина каждые 2 ч. Общая
доза его в течение суток не должна превышать 6 мг.
Значительное улучшение достигается в течение пер-
вых 12 ч после приема препарата. Однако введение
достаточно большой дозы почти у трети больных
приводит к побочным действиям, прежде всего в ви-
де гастроэнтерита с болями в животе, рвотой, диаре-
ей Реже возникают протеинурия, цитопении, пара
лич мышц.

Возможно внутривенное введение колхицина в до-
зе 2-3 мг, которое весьма эффективно и позволяет
избежать желудочно-кишечных расстройств. Для

профилактики обострений подагры используют кол-
хицин в дозе 0,5-1 мг/сут длительно.

Нестероидные противовоспалительные средства
для купирования приступа подагры применяют в
больших дозах. Разовая доза индометацина составля-
ет 75 мг, затем принимают по 50 мг каждые 6 ч, со
вторых суток — по 50 мг 3 раза в сутки с дальней-
шим уменьшением дозы. Столь же эффективны бу-
тадиен и вольтарен. Иногда наблюдается избира-
тельная более высокая чувствительность подагричес-
кого артрита к одному НПВС.

При длительном лечении больных подагрой необ-
ходимо устранить ряд факторов, способствующих
развитию гиперурикемии. Следует ограничить упо-
требление больным продуктов, богатых пуринами
(мясо, рыба, печень, бобы), желательно снизить из-
быточную массу тела больного. Ожирение законо-
мерно сочетается с гиперпродукцией уратов и сни-
жением их экскреции почками. Алкоголь и молочная
кислота, являющаяся конечным продуктом его мета-
болизма, замедляют выделение мочевой кислоты. Ее
выделение улучшается при увеличении диуреза до
1500 мл и более в сутки. Следует иметь в виду, что
многие больные подагрой страдают артериальной ги-
пертонией, а прием в связи с этим гипотиазида спо-
собствует повышению в крови уровня мочевой кис-
лоты. Однако нередко, несмотря на коррекцию ука-
занных факторов, сохраняется гиперурикемия, тре-
бующая медикаментозного лечения.

Предполагают, что при выведении из организма
за сутки 600 мг (3,6 ммоль) и более мочевой кисло-
ты подагра развивается за счет гиперпродукции ура-
тов, а при выведении 300 мг (1,8 ммоль) и менее —
за счет недостаточной экскреции ее почками. Воз-
можно сочетанное действие обоих факторов. По-ви-
димому, при слабом выделении мочевой кислоты це-
лесообразно назначать преимущественно урикозури-
ческие средства — пробенецид и сульфинпиразон.

Пробенецид (бенемид) уменьшает реабсорбцию
уратов, в меньшей степени влияет на их секрецию.
Он хорошо абсорбируется в кишечнике и частично
выделяется в неизмененном виде с мочой. Его Т|/2
около 8 ч. Для предупреждения подагры препарат
назначают по 0,5 г/сут в течение первой недели с
дальнейшим увеличением дозы до 1-2 г/сут. Содер-
жание мочевой кислоты в крови сначала быстро па-
дает, затем несколько приближается к исходному
уровню. Во избежание образования кристаллов и
камней в моче необходимо увеличить количество
выпиваемой за день жидкости до 3 л и стремиться к
ощелачиванию мочи с помощью бикарбоната на-
трия. Препарат не следует применять при понижен-
ном функциональном состоянии почек.

Сульфинпиразон (антуран) приближается по стро-
ению к бутадиену. Оказывает урикозурическое и
ощелачивающее мочу действие. Необходимо однов-
ременно с его приемом увеличивать количество вы-
пиваемой жидкости. Сульфинпиразон быстро и хо-
рошо всасывается в желудочно-кишечном тракте.
Максимум концентрации в плазме наблюдается че-

рез 1-2 ч, Т1/2 составляет 2-4 ч. В крови на 98% на-
ходится в связи с белком. В печени образуются гид-
роксильные метаболиты, которые обладают также
урикозурическими свойствами. После приема одной
дозы через 4 ч 85% выделяется с мочой и-10% с ка-
лом. С мочой экскретируется 50% неизмененного
препарата, 9% — гидроксильных и 3% сульфометабо-
литов, 30% — в виде глюкуронидов. При хроничес-
кой почечной недостаточности наблюдается удлине-
ние периода полуэлиминации.

Пробенецид, аспирин и другие салицилаты блоки-
руют урикозурический эффект сульфинпиразона.
Пробенецид угнетает также почечную экскрецию
сульфинпиразона и его метаболитов.

Сулифинпиразон назначают сначала по 0.05 г 2
раза в сутки, повышая в дальнейшем дозу до 0,1 г (1
таблетка с приемом 2-3 раза в сутки) в гечение не-
скольких недель) затем дозу уменьшают вдвое при
длительном приеме. Препарат может вызывать желу-
дочно-кишечные расстройства и противопоказан
при язвенной болезни. В связи с обнаруженным ан-
тиагрегационным действием антурана сделаны ус-
пешные попытки длительного приема препарата для
вторичной профилактики ИБС.

Аллопуринол — изомер гипоксантина — блокирует
продукцию мочевой кислоты путем связывания фер-
мента ксантиноксидазы, который катализирует пре-
вращение ксантина и гипоксантина в мочевую кис-
лоту. Аллопуринол выпускается в таблетках по 0.1 г.
Он хорошо всасывается в кишечнике, метаболизиру-
ется частично в печени, выделяется в измененном и
неизмененном виде почками. Т1/2 составляет 5 ч. Ал-
лопуринол назначают в разовой дозе 0.3 г, в тяжелых
случаях дозу увеличивают до 0,6 г на один прием.

Препарат показан при поражениях почек, образо-
вании камней, больших тофусах, а также при таких
состояниях, как лейкозы, активное лечение которых
сопровождается образованием больших количеств
мочевой кислоты.

Побочное действие препарата выражается в алтер-
гических реакциях различного рода: цитопении и
желудочно-кишечных растройствах.

При длительном лечении подагры лучше избегать
назначения салицилатов, так как они конкурируют с
урикозурическими средствами.

В целом при этом, особенно при нарушении фун-
кции почек, более целесообразно длительное приме-
нение аллопуринола, который иногда можно комби-
нировать с урикозурическими средствами и колхи-
цином в небольших дозах. Следует иметь в виду, что
энергичное лечение с быстрым снижением урикемии
может спровоцировать приступ подагры за счет по-
ступления в кровь мочевой кислоты из тофусов.

К противоподагрическим средствам другого меха-
низма действия относят бензмарон и хипурик, кото-
рые, включаясь в метаболизм мочевой кислоты, вы-
водят ее в большом количестве с мочой. Имеются и
комбинированные препараты (алломарон — аллопу-
ринол с бензбромароном).

Глава 13

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ПРИМЕНЯЕМЫЕ
ПРИ ЗАБОЛЕВАНИЯХ МОЧЕВЫВОДЯЩЕЙ СИСТЕМЫ

НЕФРИТЫ

Иммунные механизмы играют ведущую роль в
развитии нефритов, о чем свидетельствуют результа-
ты морфологических исследований и эксперимен-
тальные модели заболевания у животных. Источни-
ком повреждения почечных клубочков является об-
разование антител и отложение иммунных комплек-
сов. Определенное значение, по-видимому, имеют и
клеточные иммунные реакции. Первичные иммун-
ные механизмы сами по себе обычно не приводят к
выраженным изменениям почечной ткани, однако
они вызывают каскад реакций, сопровождающихся
выработкой различных воспалительных медиаторов.
Последние вносят существенный вклад в развитие и
прогрессирование патологии почек. Ниже перечисле-
ны некоторые медиаторы, которые могут играть роль
в патогенезе нефрита:

-	кислородные радикалы;

-	метаболиты арахидоновой кислоты (простаглан-
дины и тромбоксан А2, лейкотриены);

-	металлопротеиназы (коллагеназа,эластаза), акти-
ваторы плазминогена;

-	ингибиторы протеиназ;

-	модуляторы клеточного роста (фактор роста фиб-
робластов, трансформирующий фактор роста I);

-	факторы коагуляции, вырабатываемые моноцита-
ми-макрофагами и клетками клубочков;

-	цитокины (интерлейкин-1, фактор некроза опу-
холи и др.);

-вазоактивные вещества, образующиеся в почках
(ангиотензин II, эндотелии, эндотелиальный рас-
слабляющий фактор).

В последние годы большое внимание привлекает
изучение роли межклеточных молекул адгезии (ин-
тегрины, селектины и др.) в развитии нефритов и
других болезней иммунной природы. Изучение вто-
ричных иммунных механизмов открывает новые пер-
спективы в лечении нефритов, связанные, например,
с использованием моноклональных антител к различ-
ным медиаторам воспаления.

Средствами выбора в лечении нефритов остаются
глюкокортикоиды и цитостатики. Следует подчерк-
нуть, что применение препаратов этих групп показа-
но далеко не всем больным. Выбор метода лечения
зависит от природы нефрита (первичный или вторич-
ный), клинического варианта, морфологических из-
менений в ткани почек. При первичном нефрите им-
мунодепрессивные средства наиболее часто исполь-
зуют при быстропрогрессирующем и нефротическом
вариантах, значительно реже — при других клиниче-
ских формах. В то же время при гранулематозе Веге-
нера или узелковом периартериите даже незначитель-
ные изменения мочи являются основанием для бо-
лее активной терапии.

Глюкокортикоидные гормоны наиболее часто при-

меняют при отечной или смешанной формах хрони-
ческого гломерулонефрита, если продожительность
болезни не превышает двух лет, а также при гиперто-
нической форме без выраженного повышения АД. В
период тяжелой почечной недостаточности кортико-
стероиды, как правило, не используют. Существует
несколько схем лечения кортикостероидами.

Обычно назначают по 10-15 мг/сут преднизолона с
последующем повышением дозы до 60-80 мг/сут (1
мг/кг массы тела), по достижении терапевтического
эффекта дозу снижают (по 2.5 мг в нед). Реже при
обострении заболевания используют большие дозы
преднизолона — по 60-70 мг/сут с последующим сни-
жением дозы до 10-15 мг/сут (время лечения 2 мес).
В последние годы распространена так называемая
пульс-терапия: в вену вводят по 1000 мг метилпред-
низолона одномоментно, иногда в сочетании с цито-
статиками, в течение трех дней. Пульс-терапия пока-
зана при лечении быстропрогрессирующих форм за-
болевания.

Иммунодепрессанты, в частности азатиоприн
(имуран) или хлорбутин (лейкеран), применяют чаше
всего при гипертонической форме заболевания, когда
кортикостероиды либо противопоказаны, либо их
можно применять в комбинации с иммунодепрессан-
тами, но в небольшой дозе (10-20 мг/суг).

Обычно терапия иммунодепрессантами использу-
ется при выраженной аутоиммунной реакции с гис-
тологически подтвержденным обострением хрониче-
ского заболевания. Доза азатиоприна составляет 100-
200 мг/сут (2-4 мг/кг массы зела ), лейкерана — 10-
20 мг (0,2-0,4 мг/кг массы тела). На стадии сморщен-
ной почки с высокой гипертонией, обусловленной
склерозом и атрофией почечных клубочков, приме-
нение цитостатиков противопоказано.

При тяжелых формах нефритов более широко ста-
ли использовать пульс-терапию метилпреднизолоном
или циклофосфамидом. Введение циклофосфамида,
по-видимому, является более предпочтительным, так
как этот препарат оказывает влияние на развитие
склеротических изменений в ткани почек. Активная
иммунодепрессивная терапия позволяет добиться хо-
роших результатов даже при быстропрогрессирую-
шем нефрите, который отличается плохим прогнозом
(Н.А.Мухин, И.Е.Тареева).

Перспективным в нефрологии является примене-
ние циклоспорина А (сандиммун, сандиммун нео-
рал), который можно отнести к новому поколению
селективных иммунодепрессивных средств. При ле-
чении нефритов циклоспорин А следует считать пре-
паратом второго ряда, который обычно применяют
при неэффективности глюкокортикоидов.

Антикоагулянты назначают как самостоятельно,
так и в комбинации с другими препаратами, чаще
цитостатиками, показанием к назначению гепарина
служат морфологические (в биоптате почки обнару-

живаются отложения фибрина и тромбов в капилля-
рах, просвете Боуменовой капсулы, экстракапилляр-
ные полулуния), а также биохимические признаки
локального или диссеминированного внутрисосуди-
стого свертывния крови (высокий уровень продуктов
деградации фибриноген-фибрина в моче и крови).
Назначают гепарин в дозе 10 000-40 000 ЕД/сут вну-
тривенно или 2-3 раза в сутки под кожу живота в те-
чение 2-3 мес. В сочетании с гепарином используют
антиагреганты (трентал, дипиридамол, реополиглю-
кин).

В качестве поддерживающей терапии при хрони-
ческом гломерулонефрите латентного течения без
выраженной активности процесса используют хино-
линовые призводные (делагил и плаквенил). Реко-
мендуется также использовать лекарственные средст-
ва для борьбы с отеками и артериальной гипертони-
ей.

К критериям эффективности фармакотерапии хро-
нического гломерулонефрита относятся уменьшение
выраженности протеинурии и гематурии, увеличение
скорости клубочковой фильтрации на 30-50 % и ма-
ксимальной осмолярности мочи.

Н» иммунные механизмы прогрессирования
нефропатий и их лечение

В последние годы большое внимание привлекают
неиммунные механизмы прогрессирования нефри-
тов, которые можно разделить на 4 большие группы:
-изменения гемодинамики;

-	метаболические нарушения;

-	инфекции мочевых путей;

-	воздействие лекарственных веществ.

В этот перечень можно было бы включить изме-
нения микроциркуляторного русла, системы тромбо-
образования и фибринолиза, гормональные наруше-
ния.

Основным механизмом повреждающего действия
артериальной гипертонии на почки являются измене-
ния внутрипочечной гемодинамики (внутриклубоч-
ковая гипертония и гиперфильтрация). Главное зна-
чение имеет резкое повышение общего перифериче-
ского сосудистого сопротивления, которое связано с
увеличением чувствительности стенок сосудов к дей-
ствию прессорных факторов, активацией ренин-ан-
гиотензиновой системы (как общей, так и местной
внутри самих почек) и снижением секреции депрес-
сорных веществ (кининов, простагландинов). Почеч-
ная гипертония часто протекает тяжело и плохо под-
дается терапии, что вынуждает применять препараты
в высоких дозах или использовать комбинации анти-
гипертензивных средств. Учитывая роль повышен-
ного общего периферического сосудистого сопротив-
ления в патогенезе артериальной гипертонии, у боль-
ных нефритами используют вазодилататоры. В про-
шлом с этой целью применяли прямые вазодилата-
торы (гидралазин, миноксидил), eq -адреноблокаторы
(празозин), однако сегодня предпочтение отдают ин-
гибиторам ангиотензинпревращающего фермента
(каптоприл, эналаприл и др ) и антагонистам каль-
ция, которые не только оказывают выпаженное вазо-
дилатирующее действие, но и дают ряд других благо-

приятных эффектов. С патогенетической точки
зрения наиболее обосновано использование ингиби-
торов АПФ, которые помимо снижения АД уменьша-
ют внугриклубочковое давление и таким образом уст-
раняют оба фактора, способствующих процессиро-
ванию патологии почек. Имеются сведения о благо-
приятном влиянии ингибиторов АПФ на состояние
почек и при хроническом гломерулонефрите
(И.Е.Тареева).

Антагонисты кальция, также оказывающие нефро-
протекгивное действие, не утратили своего значения
в лечении почечной гипертонии. Целесообразность
их применения определяется еще и тем, что тяжелая
нефрогенная гипертония обычно не поддается моно-
терапии, что вынуждает назначать комбинации анти-
гипертензивных препаратов.

Метаболические нарушения могут не только спо-
собствовать прогрессированию заболеваний почек,
но и выступать в роли самостоятельных этиологиче-
ских факторов. Примером является подагрическая
нефропатия. Отложение кристаллов мочевоп кислоты
в почках происходит при гиперурикемии любого
происхождения, в том числе у больных почечной не-
достаточностью, при применении диуретиков.

Необходимость гипоурикемическои терапии (дие-
та, аллопуринол, в некоторых случаях урикозуриче-
ские средства) уратной нефропатии не вызывает сом-
нения.

В последние годы особый интерес вызывает изуче-
ние роли липидов в прогрессировании болезней по-
чек. Высказано предположение о том, что гиперли-
пидемия, постоянно сопровождающая нефротиче-
ский синдром, фактически способствует развитию
гломерулосклероза и, кроме того, является основным
фактором риска атеросклероза. Возможные механиз-
мы повреждающего действия липидов включают в се-
бя накопление в мезангии липопротеидов и активи-
рованных макрофагов, изменения гемодинамики в
клубочках, вызванные холестерином, и др. В бть-
шинстве случаев снижение протеинурии в результате
патогенетической терапии сопровождается улучше-
нием показатепей липопротеидного спектра крови.
Однако при персистиоовании нефротического син-
дрома вполне обосновано липотропное лечение Ги-
похолестеринемическая диета с повышенным содер-
жанием полиненасышенных жирны % кислот обычно
приводит к снижению уровня холестерина лишь на
10-15 %, что явно недостаточно при выраженной
дислипидемии, наблюдающейся при нефротическом
синдроме. Среди липотропных препаратов наиболь-
шие надежды связывают с ингибиторами 3-гидрокси-
3-метилглютарил-коэнзим А редуктазы (ловастатин,
симвастатин, флювастатин), которые у больных неф
ротическим синдромом снижали уровень общего хо-
лестерина на 35%, а холестерина липопротеидов низ-
кой плотности более чем на 40 %. В ряде случаев от-
мечены ремиссия нефротического синдрома и нор-
мализация уровня креатинина в крови.

Важную роль в прогрессировании нефритов игра-
ют инфекции мочевых путей. У больных хронической
почечной недостаточностью инфицирование почеч-
ной ткани может привести к существенному росту
уровня креатинина в крови. При выборе антибиоти-

ков следует учитывать возможность их влияния на
функцию почек (например, хорошо известны нефро-
токсические эффекты аминогликозидов) и особенно-
сти фармакокинетики, что особенно важно на стадии
хроническом почечной недостаточности (возмож-
ность кумуляции).

Лекарственные препараты наиболее часто вызыва-
ют изменения интерстициальной ткани почек, кото-
рые почти в трети случаев сопровождаются образова-
нием гранулем. Реже встречаются минимальные из-
менения, мембранозный нефрит и другие варианты
поражения почек. Основными причинами острого
лекарственного нефрита являются бета-лактамные
антибиотики и нестероидные противовоспалитель-
ные средства, однако нефрит может развиться и при
применении других препаратов (аминогликозиды,
сульфаниламиды, тиазидные диуретики, тетрацикли-
ны, циметидин и т.д.). В клинической практике наи-
большее значение имеют нефротоксические эффекты
нестероидных противовоспалительных средств, кото-
рые вызывают не только морфологические измене-
ния интерстиция почек, но и функциональные нару-
шения, в том числе острую почечную недостаточ-
ность. Препараты этой группы угнетают циклоокси-
геназу, под нлиянием которой в почках синтезируют-
ся простагландины, обладающие сосудорасширяю-
щими и сосудосуживающими свойствами. Простаг-
ландины участвуют в регуляции клубочковой фильт-
рации и абсорбции электролитов в восходящей части
петли Генле, поэтому нестероидные противовоспали-
тельные средства могут вызвать гипонатриемию, оте-
ки и снизить эффект антигипертензивных средств.
Роль сосудорасширяющих просгагландинов в под-
держании перфузии почек повышается при ряде со-
стоянии (почечная и сердечная недостаточность,
цирроз печени, пожилой возраст), сопровождающих-
ся повышением активности ренина плазмы. Устране-
ние сосудорасширяющего эффекта простагландинов
под влиянием нестероидных препаратов приводит к
снижению почечного кровотока и скорости клубоч-
ковой фильтрации и развитию “гемодинамической”
острой почечной недостаточности. Нестероидные
противовоспалительные средства могут также спо-
собствовать развитию почечной недостаточности при
наличии изменений почек, вызванных другими неф-
ротоксичными препаратами, например, аминоглико-
зидами или рентгенконтрастными веществами. Пос-
ле отмены нестероидного препарата функция почек
обычно быстро восстанавливается, однако в некото-
рых случаях развивается хроническая почечная недо-
статочность, требующая лечения гемодиализом Ос-
новными морфологическими вариантами поражения
почек при применении нестероидных противовоспа-
лительных средств являются аллергический интер-
стициальный нефрит и анальгетическая нефропатия,
характеризующаяся наличием признаков хрониче-
ского интерстициального нефрита и папиллярного
некроза. Эти изменения также могут служить причи-
ной нарушения функции почек. Следует отмстить,
что поражение почек при лечении нестероидными
противовоспалительными препаратами встречается
значительно реже нарушений со стороны желудочно-
кишечного тракта Вероятность его повышается при

наличии факторов риска, в частности, длительном
применении препаратов этой группы в больших до-
зах (анальгетическая нефропатия).

АМИЛОИДОЗ

Амилоидоз — системное заболевание, характеризу-
ющееся отложением фибриллярного белка в различ-
ных органах и тканях. Выделяют следующие клини-
ческие варианты амилоидоза: первичный и близкий к
нему амилоидоз при миеломной болезни, вторичный
(при ревматоидном артрите, опухолях, туберкулезе,
нагноительных заболеваниях), наследственный
(включая амилоидоз при периодической болезни),
старческий, локальный. К настоящему времени иден-
тифицирован химический состав амилоидных фиб-
рилл при различных вариантах амилоидоза — АА,
AL,AF и др. На практике наиболее часто встречают-
ся АА (вторичный змилоидоз и наследственный ами-
лоидоз при периодической болезни) и AL (первич-
ный амилоидоз) формы. И тот, и другой варианты
являются генерализованными, однако клиническая
системность поражения более свойственна AL- ами-
лоидозу, в то время как при АА- амилоидозе на пер-
вый план в картине болезни выступает поражение
почек. Одинаковая структура патологического белка
при вторичном амилоидозе и наследственном амило-
идозе при периодической болезни объясняет сходст-
во их клинических проявлений. Идентификация гис-
тохимического типа амилоидного белка при исследо-
вании биоптатов почек и других органов имеет оп-
ределенное диагностическое значение, зак как при-
чина вторичного амилоидоза очевидна далеко не все-
гда (например при опухолях). Выявление АА-типа
амилоидоза в таких случаях заставляет продолжить
диагностический поиск.

Возможность эффективного лечения амилоидоза
убедительно демонстрирует опыт применения колхи-
цина при периодической болезни. Лечение колхици-
ном позволяет добиться успешных результатов у 95%
больных АА- амилоидозом при периодической болез-
ни, причем эффект наблюдается не только на началь-
ных, но и более поздних (нефротическая стадия по-
чечной недостаточности) стадиях заболевания. Ре-
зультаты длительного наблюдения больных, получав-
ших колхицин, продемонстрировали увеличение
продолжительности жизни в 2,5-3 раза. Механизм
антиамилоидного действия колхицина окончательно
не установлен. Полагают, что он влияет на различные
этапы патогенеза амилоидоза.

При лечении вторичного амилоидоза основное
значение придают устранению причины заболева-
ния. Известны случаи выздоровления от амилоидоза
при успешном лечении бронхоэктатической болезни
туберкулеза, остеомиелита, однако во многих случаях
радикальная терапия невозможна (например, при
ревматоидном артрите). В литературе имеются опи-
сания случаев успешного применения колхицина при
вторичном амилоидозе, однако накопленный опыт
пока еще слишком невелик, чтобы сделать какие-ли-
бо окончательные выводы. Тем не менее перспектива
дальнейшего изучения эффективности этого препа-
рата при вторичном амилоидозе не вызывает сомне-
ния.

Наиболее трудным остается лечение AL- амилои-
доза. При миеломной болезни добиться уменьшения
признаков амилоидоза иногда позволяет агрессивная
терапия основного заболевания. С этой целью обыч-
но используют мелфалан в комбинации с преднизо-
лоном.

ХРОНИЧЕСКАЯ ПОЧЕЧНАЯ

Н ЕДОСТАТОЧ Н ОСТЬ

Исходом заболевании почек является развитие
хронической почечной недостаточности (ХПН).

Эффективность малобелковой диеты (МВД) при
ХПН стала известна после того, как g.Giovanetti бы-
ло показано положительное влияние МВД на само-
чувствие больных с уменьшением уремических сим-
птомов.

Содержание белка в МВД дожно составлять 0,3
г/кг сут, фосфора — 6-7 мг/кг-сут. Достаточно высо-
кая калорийность (2800-3000 ккал/сут) обеспечива-
ется за счет использования углеводов, а также расти-
тельных и животных жиров. Степень ограничения со-
ли варьирует в зависимости от тяжести артериальной
гипертонии и сердечной недостаточности (в среднем
употребление соли не превышает 5 г/сут). Применя-
ют безбелковый хлеб, искусственное саго. Приготов-
ление блюд осуществляется каждым больным инди-
видуально. Потребление белка и фосфора контроли-
руют по массе продуктов и специальным таблицам.

Появление препаратов незаменимых аминокислот
и их кетоаналогов, позволяющих поддерживать нор-
мальный азотистй баланс, расширило возможности
длительного применения МВД.

В качестве источника незаменимых амино(ке-
то)кислот используют кетостерил. Препарат выпус-
кается в таблетках и содержит незаменимые (эссен-
циальные) аминокислоты и их кетоаналоги в опти-
мальном для больных ХПН соотношении. Кроме то-
го, каждая таблетка кетостерила содержит 50 мг эле-
ментарного кальция. Ежедневный прием больным с
ХПН, получающим МВД, 10-12 таблеток кетостери-
ла должен уменьшить риск развития отрицательного
азотистого баланса, покрывая дефицит эссенциаль-
ных аминокислот, способствовать утилизации эндо-
генного азота мочевины за счет процессов переами-
нирования, а также корригировать гипокальциемию
и связывать фосфаты в желудочно-кишечном тракте.

Биохимические сдвиги, наблюдаемые при разви-
тии ХПН, изменяют фармакодинамику значительно-
го числа лекарственных средств (сердечных гликози-
дов, противоязвенных, психотропных препаратов и
т.д.). Особенно важное значение имеет изменение
фармакокинетики лекарственных средств. Это отно-
сится в первую очередь к препаратам, элиминация
которых прямо зависит от функционального состоя-
ния почек, а также к препаратам, пассивно проходя-
щим через почечным фильтр. В меньшей степени из-
меняется фармакокинетика лекарств, выделяющихся
с желчью.

В значительной мере изменяется фармакокинети-
ка препаратов при использовании различных методов
внепочечного очищения крови (гемодиализ, перито-
неальный диализ, гемо- и плазмосорбция и т.д.).

Особый интерес представляет изменение фармако-
кинетики лекарств у ботьных с трансплантированной
почкой, которая близка к показателям, выявленным
у больных ХПН. У больных с ХПН либо меняется
доза препарата, либо удлиняется интервал между
приемами лекарств. При ХПН не выявлено сущест-
венных нарушений в фармакокинетике (следователь-
но, в коррекции дозирования) следующих лекарст-
венных средств: лабеталол, метопролол, пиндолол,
тимолол, фенопрофен, ибупрофен, индометацин, на-
проксен, сулиндак, кодеин, фентанил, пентазоцин,
налоксон. У большинства барбитуратов фармакоки-
нетика при ХПН не изменяется (фенобарбитал, гек-
сабарбитал, секобарбитал). Не претерпевает сущест-
венных сдвигов фармакокинетика ряда бензодиазе-
пинов (диазепам, клоназепам, флурозепам, триазо-
лам), антиаритмических препаратов (амиодарон, ли-
докаин, лоркаинид), антибиотиков (цефаперазон,
цефтриаксон, клоксациллин и диклоксациллин, на-
фциллин, доксициллин, миноциклин, левомицетин,
клиндамицин, кетоконазол, миканозол ). Не требует-
ся коррекции доз больным ХПН при применении ан-
тикоагулянтов (гепарин, кумариновые производные),
трициклинических антидепрессантов, антиэпилепти-
ческих средств (фенитоин), гипотензивных препара-
тов (клонидин, диазоксид, гуанабез, резерпин, мино-
ксидил), циклоспорин, большинства антагонистов
Са++, некоторых диуретиков (фуросемид, буметанид,
индапамид, металозон), препаратов для нейролепта-
нальгезии.

Применение гемодиализа и перитонеального диа-
лиза изменяет фармакокинетику лекарств вследствие
осаждения их на фильтрах и из-за дополнительной
камеры, где распределяются медикаменты.

ДИАБЕТИЧЕСКАЯ НЕФРОПАТИЯ

Диабетическая нефропатия в развернутой стадии
характеризуется протеинурией, артериальной гипер-
тонией, снижением клубочковой фильтрации и в
итоге приводит к терминальной почечной недоста-
точности. До появления гемодиализа уремия была
основной причиной смерти больных инсулинзависи-
мым сахарным диабетом (ИЗСД). Однако и сейчас
почечная недостаточность остается неблагоприятным
прогностическим фактором и сопровождается повы-
шением смертности, что отчасти связано с высоким
риском развития ИБС. Имеющиеся данные свиде-
тельствуют о том, что при более выраженной гиперг-
ликемии риск диабетической нефропатии повышает-
ся.

На течение диабетической нефропатии оказывают
влияние несколько факторов, нс связанных с гипер-
гликемией, в том числе отягощенный наследствен-
ный анамнез, повышение АД и др.

Показано, что при более эффективном контроле
гликемии на 40% снижается число больных ИЗСД с
развивающейся микроальбуминурией и протеинури-
ей. Результаты более ранних исследований проде-
монстрировали замедление нарастания альбуминурии
и снижение частоты развития протеинурии в резуль-
тате интенсивной противодиабетической терапии с
использованием многократных инъекций инсулина.

Сохранение нормогликемии в течение 2 лет на фоне
постоянного введения инсулина сопровождалось
снижением клубочковой гиперфильтрации у больных
ИЗСД. Таким образом, повышение эффективности
противодиабетическои терапии имеет важное значе-
ние на ранних этапах развития диабетической нефро-
патии.

В настоящее время широко проводятся исследова-
ния с целью изучения эффективности ингибиторов
ангиотензинпреврашаюшего фермента (АПФ)-кап-
топрила, эналаприла, рамиприла, периндоприла в ка-
честве средств профилактики и лечения диабетиче-
ской нефропатии. Важным механизмом развития ди-
абетической нефропатии считают нарушение внутри-
клубочковой гемодинамики, характеризующееся ги-
перперфузией почек, гиперфильграциеи и внутри-
клубочковои гипертонией. Гиперфильтрация при са-
харном диабете обусловлена нарушением тонуса ар-
териол юту бочков (выраженным расширением при-
носящей и незначительным спазмом выносящей ар-
териолы), приводящим к резкому увеличению гради-
ента внутриклубочкового гидростатического давле-
ния. Длительное воздействие гиперфильтрации спо-
собствует изменению ультраструкгуры клубочков с
постепенным развитием в них склеротических изме-
нении

Ингибиторы АПФ являются сегодня группой пре-
паратов, снижающих тонус выносящей артериолы
клубочков и тем самым уменьшающих внутриклубоч-
ковое гидростатическое давление и скорость клубоч-
ковой фильтрации. Эффективность ингибиторов
АПФ в качестве нефропротекторов при сахарном ди-
абете подтверждается снижением микроальбумину-
рии на доклинической стадии диабетической нефро-
ангиопатии и уменьшением протеинурии на стадии
клинически выраженной нефропатии.

При повышенном АД эналаприл применяют в до-
зе 10-15 мг/сут.

Критерий, характеризующий состояние внутри-
клубочкового гидростатического давления, — функ-
циональным почечный резерв.

Основное показание к применению ингибиторов
АПФ с целью профилактики диабетической нефро-
патии — истощение функционального почечного ре-
зерва. Последний практически всегда отсутствует у
больных с микро- и макроальбуминурией, которым
лечение ингибиторами АПФ можно назначать без
предварительного его определения. Даже кратковре-
менный курс лечения эналаприлом (1 месяц) у этих
больных приветил к существенному улучшению
функционального состояния почек (М. В. Шестакова,
И.И.Делов). Больным с нормоальбуминурией инги-
биторы АПФ назначают лишь после определения
функционального почечного резерва, отсутствие ко-
торого рассматривают как доклинический признак
развивающейся диабетической нефропатии.

АДЕНОМА ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Аденома предстательной железы (или доброкаче-
ственная гиперплазия простаты) — частая причина
нарушения мочевыведения у мужчин. Частота забо-
левания увеличивается с возрастом. Первые симпто-
мы могут появиться на 5-м десятилетии жизни. Про-

стата окружает уретру, в свьзи с чем заболевание
впервые проявляется расстройством мочевыведения в
виде слабой струи, нарушением опорожнения моче-
вого пузыря с повышением давления в нем. Больные
жалуются на никтурию, дизурию, усиление и учаще-
ние позывов к мочевыделению. Часто возникают яв-
ления мочевой инфекции, гематурия, острая задерж-
ка мочи. Возможно развитие хронической почечной
недостаточности. Производится оперативное вмеша-
тельство в виде трансуретральнои резекции простаты.

Заболевание практически не встречается при каст-
рации и у мужчин моложе 40 лет К 70 годам у пода-
вляющего большинства мужчин обнаруживают при
морфологическом исследовании признаки атеномы.
Все это показывает, что непременными условиями
развития аденомы является наличие андрогенов у
мужчин пожилого возраста.

Главной задачей лечения является устранение об-
струкции мочевыводящих путей. После того как бы-
ло изучено распределение альфа- и бета-адреноре-
цепгоров в гладкомышечных клетках простаты, на-
чаты поиски средств, уменьшающих их тонус. Оказа-
лись эффективными блокаторы а-адренорецепторов.
Позже терапия аденомы была дополнена средствами,
моделирующими андрогенную активность. Однако
эта терапия помогает не всем больным и часто требу-
ется операция.

а-Адреноблокаторы

Обструкция мочевых путей при аденоме включает
компонент, связанный с повышением тонуса гладко-
мышечных клеток ее капсулы, которая иннервирует-
ся адренэргическими элементами вегетативной нерв-
ной системы. В капсуле простаты и шейке мочевого
пузыря обнаружена высокая концентрация а-адрено-
рецепторов при низкой концентрации 0-алреноре-
цепторов.

Установлено, что блокаторы а—адренорецепторов
снижают тонус капсулы простаты, уменьшают давле-
ние в простатической части уретры и шейке пузыря,
не изменяя давление в пузыре. С 1976 г. известен
благоприятный эффект а-адреноблокаторов при ост-
рой задержке мочи в результате аденомы.

Как известно, альфа-блокаторы делятся на О|-бло-
каторы и неселективные а-блокаторы. Хотя оба типа
этих препаратов оказались эффективными, агблока-
торы тают меньше побочных явлений, которые к то-
му же легче протекают. В связи с чем побочные яв-
ления связывают с блокадой а2-рецепторов. В 1993 г.
в предстательной железе обнаружены субтипы «|-ад-
ренорецепторов — 1А и 1В. Предварительные иссле-
дования показывают, что повышение тонуса проста-
ты реализуется при воздействии медиаторов на «|В
субтип рецепторов. Побочное действие а-блокаторов,
видимо, обусловлено блокадой aj -адреноцепторов,
локализованных в сосудах ткани мозга. Теоретически
бюкада ajB рецепторов позволит до минимума
уменьшить побочные явления этой терапии.

При аденоме простаты (АП) используются неселе-
ктивныи а-адреноблокатор феноксибензамин (фен-
толамин) и селективные арблокаторы празозин, до-
ксазозин, теразозин, альфузозин, тамсулозин.

Феноксибензамин (фентоламин) — неселективный
блокатор а-адренорецепторов, Т|/2<24 ч, применяет-
ся в таблетках внутрь по 5-10 мг два раза в день.

Эффективность его была показана в двойных сле-
пых плацебо-контролируемых испытаниях у боль-
шинства больных. Побочные явления: усталость, го-
ловокружения, постуральная гипотония в сочетании
с тахикардией и аритмией, а также преходящие на-
рушения эякуляции и аспермия, заложенность носа,
которые не требовали прекращения лечения. Уроди-
намические исследования также обнаружили значи-
тельное улучшение.

Празозин — блокатор а(-адренорецепторов, дейст-
вует также в гладкомышечных волокнах артериол и
вен, снижая общее периферическое сопротивление и
вызывает рефлекторную тахикардию. Имеет Т|/2 2-3
ч, назначается по 2 мг 2-3 раза в сутки. 70% введен-
ного внутрь препарата всасывается, пик концентра-
ции в плазме достигается через 1-3 ч; биодоступность
препарата около 70% и продолжительность действия
около 4-6 ч. Препарат дешевле его аналогов. Он дает
у большинства больных значительное уменьшение
мочевых нарушений, улучшает мочевыделение. Пос-
ле индивидуального подбора дозы лечение продолжа-
ется несколько недель. Могут быть повторные курсы
терапии. Побочные эффекты: диспептические явле-
ния, тошнота, головокружение, двоение в глазах. В
начале лечения может быть ортостатическая гипото-
ния — эффект первой дозы.

Доксазозин — структурный аналог празозина, обла-
дает высокой афинностью к ai-адренорецепторам.
Т|/2 — 20 ч, прдолжительность действия 18-36 ч с ма-
ксимальным эффектом в течение 6 ч после приема.
Препарат метаболизуется в печени и лишь 5% выво-
дится в неизмененном виде с мочой. Биодоступность
соответствует празозину. Назначают по 10-20 мг
обычно один раз в день. Препарат довольно широко
применяется при гипертонии, при которой показано
его благоприятное действие на липидный метабо-
лизм. Показан его хороший эффект на расстройства
мочевыведения у больных АП.

При лечении блокаторами а-адренорецепторов от-
мечены значительные колебания как клинической
эффективности, так и результатов уродинамических
исследований у конкретных больных. Видимо, это
связано с тем, что гиперплазия простаты — это гете
рогенное заболевание, требующее индивидуального
подхода в лечении.

Антиандрогенная терапия

Эффек! антииндрогеновой терапии АП был уста-
новлен еще в прошлом веке: у подавляющего боль-
шинства больных выраженная регрессия симптомов
наступала после кастрации. Различий в содержании
андрогенов в крови у мужчин с АП и без нее не ус-
тановлено.

Тестостерон синтезируется яичками и корой над-
почечников и регулируется путем обратной связи.
Гонадотропин релизинг гормон (ГРГ) — релизинг —
гормон лютеинизирующего фактора из передней до-
ли гипофиза стимулирует клетки Лейдига яичек и ко-
ру надпочечников (зоны сетчатую и пучковую) с уве-

личением секреции тестостерона. Торможение любо-
го этапа этой регулирующей системы снижает содер-
жание тестостерона в крови и приводит вслед за
этим при лечении в течение 6 месяцев к вторично-
му уменьшению объема АП.

В предстательной железе тестостерон (Т) конвер-
тируется в дигидротестостерон (ДГГ) с помощью
фермента 5-альфа-редуктазы. Высокое содержание
этого фермента находили только в простате, коже ге-
ниталий, коже лица. Если тестостерон — главный фи-
зиологический андроген в сыворотке, ДГТ — главный
активный андроген в предстательной железе, кото-
рый и участвует в развитии АП. Блокируя актив-
ность 5-альфа-редуктазы, удается уменьшить разме-
ры АП и ее симптоматику.

Финастерид (проскар, MSD) получил наибольшую
известность в качестве средства против АП. Финасте-
рид — химическое соединение, ингибирующее 5-аль-
фа-редуктазу и соответственно содержание ДГТ. Из-
вестен синдром спонтанного дефицита 5-альфа-реду-
ктазы, характеризующийся псевдогермафродитиз-
мом, включающим резкое уменьшение размеров и
даже исчезновение простаты. Финастерид в дозе 5 мг
внутрь один раз в день в течение 6 месяцев значи-
тельно уменьшает размеры простаты и проявления
АП.. Наиболее характерные побочные явления фина-
стерида — импотенция, снижение либидо и объема
эякулята.

Помимо финастерида, пытаются применять другие
андрогенные средства. Агонисты гонадотропин-рели-
зинг гормона (нафарелин, лейпрорелин-лейпролид)
уменьшают секрецию ЯГ передней доли гипофиза и
в конечном счете снижают образование тестостерона.
Однако их применение ограничивает появление им-
потенции и приливов.

Прогестогены (гидроксипрогестерон) оказывают
свое действие при АП, угнетая образование Л Г и бло-
кируя рецепторы андрогенов. Однако эффективность
препаратов этого типа признается не всеми авторами,
кроме того, они значительно снижают половую
функцию.

Флютамид — нестероидный антиандроген, связы-
вающийся с рецепторами андрогенов в цитозоле кле-
ток простаты. Однако влияние этого лечения на те-
чение АП пока убедительно не доказано, особенно в
тщательно контролируемых плацебо-исследованиях.

Побочные эффекты его в виде болей в молочных
железах, гинекомастии оказались мало выраженны-
ми.

В настоящее время появился также ряд препаратов
растительного происхождения, которые, по предва-
рительным данным, оказывают благоприятный эф-
фект при АП. К ним относятся трианол, пермиксон,
простагут.

Трианол (Лек) — липидостероловый комплекс, эк-
страгированный из коры дикой африканской сливы.
Пермиксон (Пьер Фабр) — экстракт из плодов вееро-
листной пальмы. Длительное применение этих пре-
паратов обеспечило уменьшение симптомов наруше-
ния мочеиспускания, однако без уменьшения разме-
ров железы.

Простагут — капсулы и капли на основе экстрак-
тов из плодов пальмы Сабаль и корня крапивы (фцр

ма д-р Вильмар Швабе). Применяют по 20 капель 3
раза в день. Препарат ингибирует 5-альфа-редуктазу,
оказывает также противовоспалительный, противо-
отечный, спазмолитический эффект. Хорошо пере-
носится. При лечении в течение месяцев отмечен
значительный симптоматический эффект. Влияние
на морфологию АП должно быть подтверждено.

Лекарственная терапия АП показана больным с
симптомами умеренно выраженной обструкции мо-
чевыведения без острой задержки мочи, чаше требу-
ющей неотложной операции. Больные с рецидивиру-
ющей макрогсматурией, мочевой инфекцией, плохо
поддающейся антибактериальной терапии, уремией с
гидронефрозом являются кандидатами на операцию.

При выборе метода лечения всегда следует иметь в
виду, что любая операция потенциально может за-
кончиться летальным исходом, а лекарственная тера-
пия чревата серьезным побочным действием, кроме
того, нельзя не учитывать и высокую стоимость ле-
карств, которые приходится принимать при АП по-
жизненно. При умеренной симптоматике АП, осо-
бенно в сочетании с гипертонией и атерогенной ги-
перлипидемией, благоприятный эффект достигается
применением а।-адреноблокаторов — празозина, до-
ксазозина через 2-4 недели и даже раньше от начала
терапии, в том числе иногда при быстром нарастании
симптомов.

Клинический эффект антиандрогенной терапии
можно ожидать через 6-12 месяцев. Финастерид
(проскар) является в настоящее время наиболее эф-
фективным антиандрогенным препаратом, однако
необходимо еще получить результаты длительного
его применения. Терапия финастеридом сопровожда-
ется уменьшением размера АП и уровня специфиче-
ского антигена простаты.

Возлагают надежды на проведение длительной
комбинированной терапии блокаторами <Х|-адрено-
реиепторов и финастеридом.

ХРОНИЧЕСКИЙ АКТИВНЫЙ ГЕПАТИТ
И ДРУГИЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ ПЕЧЕНИ

Хронический активный гепатит характеризуется
активным воспалительным процессом, некрозом пе-
ченочных клеток, фиброзом и может перейти в цир-
роз печени с необратимой перестройкой морфологии
органа и печеночно-клеточной недостаточностью. В
развитии заболевания важную роль играет предше-
ствующая вирусная инфекция и особенно аутоим-
мунные нарушения, нерецко провоцируемые разно-
образной медикаментозной терапией. Особенно сто-
ит упомянуть алкогольную болезнь печени, которая
проходит ряи. стадий — от жировой дистрофии вплоть
до цирроза печени, заканчивающегося печеночной
комой. При алкогольной болезни печени отказ от
вредной привычки имеет решающее значение в лече-
нии и приводит нередко к обратному развитию даже
значительных изменений в органе.

При гепатите, связанном с перенесенной в про-
шлом вирусной инфекцией или воздействием ле-
карств и протекающем со значительными нарушени-
ями иммунной системы, часто встречается многоси-
стем ность поражения, что приближает это заболева-
ние к системной красной волчанке (СКВ). При этом

тяжесть собственно печеночного процесса может
быть с большой точностью оценена по данным мор-
фологического исследования пунктата печени, а так-
же уровню ферментов и протеинов в крови.

Лечение хронического активного гепатита в пери-
од обострения проводится глюкокортикоидными гор-
монами и иммунодепрессантами.

Следует иметь в виду, что при заболеваниях пече-
ни отмечается более высокое содержание биологи-
чески активных стероидов в плазме в результате ги-
поальбуминемии и ухудшения распада гормонов. Ле-
чение проводят нре 1ни юлоном начиная с суточной
<дозы 30-40 мг (при плохой переносимости 15-20 мг),
которую назначают в течение 1-2 мес с последующим
постепенным снижением ее до поддерживающей до-
зы 5-10 мг/сут. Дозу начинают уменьшать при дости-
жении терапевтического эффекта, о котором судят по
клинико-лабораторным показателям, или при появ-
лении побочного действия препарата.

Обычно лечение глюкокортикостероидами прово-
дится в сочетании с азатиоприном или 6-меркаптопу-
рином в дозе 200-250 мг/сут, который назначают по-
сле начала применения преднизолона. Поддержива-
ющие дозы иммунодепрессантов составляют 25-50
мг/сут. В каждом случае доза и длительность лечения
определяются индивидуально. Поддерживающая те-
рапия иммунодепрессантами показана в течение не-
скольких лет. Проведение поддерживающей терапии
одним преднизолоном (без азатиоприна) существен-
но увеличивает вероятность возникновения обостре-
ния заболевания.

Особой формой тяжелого поражения печени явля-
ется так называемый первичный билиарный цирроз,
часто характеризующийся нарушением оттока желчи
из печени с появлением выраженной желтухи и осо-
бенно зуда кожи, связанного с задержкой в организ-
ме желчных кислот. В связи с этим наряду с актив-
ной терапией иммунодепрессантами таким больным
назначают холестирамин (квестран).

Холестирамин — анионоооменная смола — образу-
ет в кишечнике комплексы с желчными кислотами,
способствуя усиленному выведению их из организма.
Препарат одновременно снижает всасывание холес-
терина. Назначают холестирамин в дозе 12-16 г/сут.
При этом одновременно со снижением уровня желч-
ных кислот и билирубина в крови уменьшаются зуд,
желтуха.

Лечение хронических 1або1еваний печени, проте-
кающих преимущественно с жировой и белковой
дистрофией печени без существенных воспалитель-
ных изменений, остается недостаточно разработан-
ным. Рекомендуются комплексные препараты, содер-
жащие водорастворимые витамины и аминокислоты.

Эссенциале — комплекс, содержащий фосфолипи-
ды — сложные )фиры глицерина, холинфосфорной
кислоты и ненасыщенных жирных кислот (линолевая
и линоленовая) вместе с витаминами (пиридоксин,
цианокобаламин, никотинамид, пантотеновая кисло-
та). Ампулы по 5 и К) мл раствора содержат I г фос-
фолипидов. Кроме того, препарат назначают в капсу-
лах по 2-3 раза в сутки. Эссенциале улучшает течение
обменных процессов в гепатоцитах, увеличивает
прочность мембран клеток.

Легалон. Действующее вещество — силимарин,
смесь изомерных флавоноидных соединений (сили-
бинина, силикристина и силидианина), оказываю-
щих гепатотропное действие.

Получают из экстракта плодов растения растороп-
ши пятнистой. Содержание изомеров силимарина
(силибинина, силикристина и силидианина) в лега-
лоне составляет 3:1:1.

Легалон обладает гепатопротекторным и антиток-
сическим действием.

Мембранный эффект легалона заключается в тор-
можении абсорбции токсинов поверхностью клеток
печени (показано на я;их бледной поганки), а также
в физико-химической стабилизации клеточной мем-
браны в результате присоединения силибинина, что
предотвращает потерю содержимого клетки (транс-
аминаз). Антиоксидантный эффект легалона обус-
ловлен свободным преобразованием радикалов в пе-
чени в менее токсичные формы. Тем самым преры-
вается процесс перекисного окисления липидов и не
происходит дальнейшего разрушения клеточных
структур, высвобождаются токсические механизмы
обезвреживания токсинов. Легалон стимулирует био-
синтез структурных и функциональных белков и фо-
сфолипидов (за счет специфической стимуляции
РНК-полимсразы А) и ускоряет регенерацию клеток
печени.

Клинически действие легалона проявляется улуч-
шением общего состояния больных с заболеваниями
печени, уменьшением субъективных жалоб (таких
как слабость, ощущение тяжести в правом подребе-
рье, потеря аппетита, кожный зуд, рвота).

Улучшаются лабораторные показатели, снижается
уровень трансаминаз, билирубина, гамма-глутамилт-
рансферазы и щелочной фосфагазы в сыворотке кро-
ви. Длительное применение легалона достоверно уве-
зичивает процент выживаемости больных, страдаю-
щих циррозом печени.

Фармакокинетика. Основной компонент си-
лимарина — силибинин — выделяется преимущест-
венно с желчью (более 80%). В качестве метаболитов
в желчи обнаруживаются глюкурониды и сульфаты. В
экспериментах на животных было показано, что си-
либинин после деконъюгации реабсорбируется и
включается в кишечно-печеночную циркуляцию. В
связи со значительной билиарной элиминацией (че-
рез печень) уровень его в крови и ренальная элими-
нация невысоки, время полуабсорбнии составляет 2,2
ч, время полуэлиминации — 6.3 ч. Силибинин не ак-
кумулирует. После многократного приема внутрь по
140 мг силимарина трижды в сутки достигается ста-
бильный уровень выделения с желчью.

Силимарин характеризуется крайне ни’кой ток-
сичностью и безвреден даже при длительном приме-
нении в терапевтических дозах.

Показания. Преимущественно токсические по-
ражения печени, в том числе:

—	алкогольные поражения печени (жировой гепа-
тоз, гепатит, цирроз),

—	профессиональные интоксикации печени гало-
генизированными углеводородами, соединениями тя-
желых металлов и др.,

—	поражения печени, вызванные побочными дей-

ствиями лекарств.

Для лечения тяжелых поражении печени назнача-
ют сначала легалон-140 по 1 капсуле 3 раза вдень, за-
тем по 1 капсуле 2 раза в день.

Цирроз печени, протекающий с портальной гипер-
тензией и асцитом, а также другими при знаками за-
держки жидкости в организме, требует введения мо-
чегонных средств. В патогенезе задержки жидкости у
бозьных циррозом печени часто важную роль играет
нарушение инактивации альдостерона и синтеза бел-
ка в печеночных клетках. Поэтому патогенетически
обоснованным является назначение антагонистов
альдостерона и переливания плазмы. В качестве мо-
чегонных средств используют также садуретики (см.
раздел "Сердечная недостаточность”).

Энцефалопатия как проявление печеночной недо-
статочности, угрожающая развитием печеночной ко-
мы, требует своего подхода в лечении. В развитии
этог энцефалопатии придается значение накоплению
в крови аммония и других токсинов, что требует в
первую очередь резкого ограничения и даже времен-
ного исключения из пиши белка и очищение кишеч-
ника от азотистых продуктов. Течение энцефалопа-
тии ухудшается при лечении транквилизаторами,
барбитуратами, морфином.

Очищение кишечника достигается введением мяг-
ких слабительных. С этой целью применяют различ-
ные слабительные, в частности, содержащие компо-
ненты листа сенны, слабительные чаи. Сенаде — пре-
парат, в котором присутствуют антрагликозиды листа
сенны. Сенаде раздражает энтерорецепторы кишеч-
ника и вызывает усиление перистальтики преимуще-
ственно толстой кишки и её опорожнение. Препарат
назначают по 1 таблетке перед едой (обычно вече-
ром). При необходимости дозу увеличивают.

При энцефалопатии предпочтительным является
применение лактулозы — синтетического дисахарида,
который под влиянием бактерий тонкой кишки рас-
падается и вызывает ацидификацию содержимого
толстой кишки и осмотическую диарею. Назначают
препарат внутрь по 30 мл каждые 6 ч или в клизме.
При регулярном использовании наблюдается сниже-
ние содержания аммония в крови и уменьшение про-
явлений энцефалопатии. Помимо этого, назначают
плохо всасывающий антибиотик неомицин. Он пода-
вляет рост кишечных бактерий, которые расщепляют
вещества, содержащие остатки белка, что и приводит
к обраюванию легко всасывающихся азотистых со-
единений.

Делаются попытки по иному повлиять на обмен
белков, в частности, путем введения аминокислот,
содержание которых в организме при циррозе пече-
ни снижено, что ведет к отрицательному азотистому
балансу.

Изменение фармакокинетики при заболеваниях печени

У больных с заболеваниями печени может значи-
тельно меняться фармакокинетика многих лекарств,
что требует коррекции дозы препарата. Основой для
этих изменений могут быть нарушения метаболизма
лекарств в печени, которые могут сопровождаться
накоплением npenapaia или его активных метаболи-
тов в крови с развитием токсических побочных зф

фектов. Нельзя исключить возможность извращения
биотрансформании лекарств у больных с заболевани-
ями печени. С другой стороны, при циррозе печени
наблюдается ряд изменений (гипоальбуминемия,
диспротеинемия, гиперферментемия), задержка жид-
кости, появление дополнительного депо (асиит, уве-
личение ОЦК), которые меняют основные фармако-
кинетические параметры: клиренс, объем, распреде-
ление, величину связывания с белком, период полу-
элиминации, биодоступность препарата. Особенно

изменяется фармакокинетика лекарств у больных с
асцитом, гепаторенальной недостаточностью. Осо-
бую осторожность следует проявлять при назначении
лекарств у больных с гепатоцеллюлярной недостаточ-
ностью (прекома и кома), с "шунтовой" энцефалопа-
тией.

Следует учитывать, что гепатотоксичность многих
лекарств проявляется именно у больных с паренхи-
затозными заболеваниями печени.

Глава 14

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ПРИМЕНЯЕМЫЕ
ПРИ БРОНХООБСТРУКТИВНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ ЛЕГКИХ

ПАТОГЕНЕЗ БРОНХООБСТРУКТИВНЫХ
СОСТОЯНИЙ

Бронхообструктивный синдром — состояние, харак-
теризующееся приступами экспираторной одышки
(пароксизмы экспираторного диспноэ) вследствие
бронхоспазма, нарушения бронхиальной проходимо-
сти и гиперсекреции бронхиальных желез. Являясь
основным выражением бронхиальной астмы (БА),
бронхообструктивный синдром может возникать при
патологических состояниях бронхо-легочного аппа-
рата, а также некоторых внелегочных заболеваниях.
Этиологически правильная и своевременная диагно-
стика в ряде случаев позволяет излечить больного от
этого тяжелого страдания. В 2/3 случаев причиной
бронхообструктивного синдрома является БА.

А.Д.Адо и П.К.Булатов (1969) предлагали считать
основным патогенетическим механизмом БА нару-
шения в иммунокомпетентной системе, что предпо-
лагает обязательное участие аллергических механиз-
мов в патогенезе заболевания. В этой связи выделя-
ют две формы БА — инфекционнозависимую и ато-
пическую. Эта классификация используется и в на-
стоящее время.

В некоторых случаях типичные для БА клиничес-
кие проявления формируются без участия иммуноло-
гической сталии в развитии болезни, а в клинической
картине преобтадают явления гиперреактивности ды-
хательных путей, а также хронического продуктивно-
го воспаления.

Роль гиперреактивности бронхов в формировании
обструктивного синдрома получает все большее под-
тверждение, хотя и не все механизмы гиперреактив-
ности еще известны. Вероятно, у части больных из-
менения реактивности бронхов формируется первич-
но на основе врожденных или приобретенных биоло-
гических дефектов.

Можно предположить наличие общих, характер-
ных для многих эффекторных клеток, дефектов и ряд
особенных дефектов, связанных с нарушением от-
дельных функций клеток и органов. К общим дефек-
там, вероятно, относятся дефекты мембран и непол-
ноценность рецепторного аппарата клеток-мишенеи
и эффекторных клеток органов дыхания, что ведет к
дисбалансу регулирующих систем клеток, изменению
реактивности эффекторных клеток и клеток-мише-

ней бронхов и легких. Эти дефекты лежат в основе
бронхоспазма, гиперсекреции слизи, дискринии и
отека слизистой оболочки бронха.

К особым дефектам, связанным с нарушением от-
дельных функций клеток и органов, относятся изме-
нения иммунокомпетентной системы, клеток, обес-
печивающих мукоцилиарный клиренс, местную за-
щиту бронхов и легких и т.д.

Формирование, прогрессирование и клиническое
проявление в виде бронхиальной астмы биологичес-
ких дефектов происходят под влиянием факторов
внешней среды, которые объединяются в 5 групп:
инфекционные агенты, неинфекционные аллергены,
механические и химические раздражители, физичес-
кие и метеорологические факторы, нервно-психичес-
кие стрессовые воздействия.

Таким образом, хотя наиболее распространены
две основные формы БА, ими далеко не исчерпыва-
ется клиническое разнообразие проявлений этого за-
болевания. Многие исследователи выделяют еще два
самостоятельных ее варианта: астму, вызываемую
физической нагрузкой; астму, провоцируемую несте-
роидными противовоспалительными средствами.

У определенной группы больных физическая на-
грузка является единственной или основной причи-
ной астматических приступов. Особенность этого ва-
рианта БА в том, что астматические приступы возни-
кают не во время физической нагрузки, а сразу после
окончания нагрузки или в течение ближайших 10
минут. Существует точка зрения, что ведущим в фор-
мировании бронхоспазма является раздражение эф-
фекторных окончаний блуждающего нерва, связан-
ное, возможно, с охлаждением и высыханием слизи-
стой оболочки бронхов во время гипервентиляции.

Сочетание БА, рецидивирующего полипоза носа и
придаточных пазух и непереносимости нестероидных
противовоспалительных препаратов получило назва-
ние астматической триады, или "аспириновой"
астмы. Природа лекарственной непереносимости при
астматической триаде остается не вполне ясной. В
настоящее время все большее признание получает те-
ория, согласно которой бронхоконстрикния обуслов-
лена торможением или извращением синтеза про-
стагландинов и лейкотриенов (LT) нестероидными
противовоспалительными препаратами.

Изучение патогенеза БА на клеточном и субкле-

точном уровнях привело к открытию а- и 0-адрене-
ргических рецепторов в мембране гладкомышечных
клеток бронхов, а также М-холинергических рецеп-
торов, функционально связанных с системой гуани-
латциклазы — циклический гуанозин-3,5-монофос-
фат (цГМФ). Действие ацетилхолина на бронхи явля-
ется суммарным эффектом, который начинается с
раздражения нервных холиноренепторов слизистой
оболочки бронхов со стимуляцией рефлекторного от-
вета гладкой мускулатуры. Процесс продолжается как
непосредственное раздражение этим медиатором М-
холинорецепюров падкой мускулатуры бронхов.

Предполагают, чго в основе патогенеза БА лежит
угнетение (блокада) Р-адренер1 ических рецепторов,
находящихся во взаимодействии с аденилатциклазой.
что приводит к бронхоспазму как основному прояв-
лению данного заболевания. Изменения функци-
онального состояния p-адренорецепторов выражают-
ся в нарушениях чувствительности этих рецепторов к
катехоламинам, уменьшении количества рецепторов
на клетках-эффекторах, "превращении" Р-адреноре-
цепторов в а-адренорецепторы, изменении активно-
сти процессов взаимодействия p-адренорецепторов с
аденилатциклазой клеточных мембран, уменьшении
концентрации аденилатциклазы в клетках-эффекго-
рах. Предполагают наличие конституционального на-
следственного дефекта структуры и функции Р-адре-
норецепторов (рис. 24).

Однако у большинства больных не удается дока-
зать наследственную недостаточность функций р-ад-
ренорецепторов. Более того, различные аллергены
резко увеличивают возбудимость и чувствительность
М-холинорецепторов слизистой бронхов к различ-
ным раздражителям. Хорошо известно, что примене-
ние Р-стимуляторов далеко не всегда и не у всех

Рис. 24. Биохимические процессы в регуляции тонуса
гладкой мускулатуры бронхов.

больных дает положительный терапевтический эф
фект. В некоторых случаях БА можно говорить о пре-
обладающем влиянии нарушений М-холинергичес-
ких механизмов в патогенезе этого заболевания.

В последнее время исследователи вновь обрати-
лись к изучению рефлекторных механизмов обструк-
ции бронхов при БА и рефлексам, вызывающим дан-
ный процесс. Роль блуждающего нерва и холинерги-
ческих процессов в реализации рефлекторных меха-
низмов обструкции бронхов, возникающей от физи-
ческой нагрузки, смеха, кашля, вдыхания холодного
воздуха или раздражающих газов, химических соеди-
нений и пыли, получила подтверждение во многих
исследованиях, что позволяет некоторым авторам
выдвигать концепцию о неиммуноюгических меха-
низмах развития БА.

Выделяют три стадии в патогенезе БА: I) иммуно-
патологическая, 2) патохимическая и 3) патофизи-
ологическая.

В первой стадии патогенеза антигены вступают во
взаимодействие с иммунокомпетентными клетками
(Т- и В-лимфоцитами) в слизистой бронхиол или
подслизистом слое их стенки. Т-эффекторы — это
сенсибилизированные лимфоциты (киллеры), кото-
рые участвуют в реализации аллергической реакции
замедленного типа и осуществляют цитотоксическое
действие на клетки-мишени иммунопатологического
процесса.

В-лимфоциты в процессе созревания превращают-
ся в плазматические клетки, интенсивно продуциру-
ющие антигела пяти классов: IgG, IgM. IgA, IgE, IgD.
При сенсибилизации некоторыми ингаляционными
аллергенами (домашняя пызь, споры грибов) нару-
шение бронхиальной проходимости можег быть вы-
звано увеличением количества иммуноглобулинов
класса IgE, а также IgG и IgM.

IgE взаимодействует со специфическими рецепто-
рами на поверхности тучных клеток слизистой обо-
дочки бронхов и циркулирующих базофилов. При по-
вторном контакте с антигеном происходит его связы-
вание с двумя рядом расположенными молекулами
IgE на поверхности тучных клеток дыхагепьных пу-
тей. Агрегация мембранных IgE-реиепюров и есть тот
пусковой механизм активации тучных клеток, обус-
ловливающий экзоцитоз и выработку различных ме-
диаторов гиперчувствительности немедленного типа.

Вторая фаза патогенеза отражает патохимическую
стадию аллергического процесса. Для этой стадии ха-
рактерна активация первичных и вторичных эффек-
торных клеток (тучные клетки, базофилы, эозинофи-
лы, тромбоциты). Возбуждение первичных эффек-
торных клеток при бронхиальной астме, в частности
тучной клетки, приводит к освобождению из них це-
лого ряда медиаторов, вызывающих немедленную
или отсроченную бронхоконстрикцию и воспаление.
Гистамин вызывает бронхоконстрикцию. снимающу-
юся p-стимуляторами; повышение сосудистой про-
ницаемости, стимуляцию секреции мукозы, иррита-
цию бронхов (схема 19).

Важное значение придается лейкотриенам (LTB4,
LTC4. LTD4, LTE4) и простагландину D2,
тромбоцит-активируюшему фактору, образующихся
из арахидовой кислоты (схема 20) и мембранных

Схема 19

Значения активации первичных
и вторичных эффекторных клеток при БА

.Тучная клетка.

Гистамин

Моментальный
спазм (обратим
Р-агонистами)

фосфолипидов. Бронхоконстрикция, определяюща-
яся LTC4. LTD4, LTE4, PgD2, не снимается 0-стиму-
ляторами, кроме того, они вызывают повышение со-
судистой проницаемости и стимулируют образование
мукозы. Лейкотриен В4, и PgD2 обладают свойствами
стимулировать хемотаксис и вызывают хемокинезис
нейтрофилов, а тромбоиит-активирующий фактор,
наряду с хемотаксисом нейтрофилов, и макрофагов.

Третьей группой факторов, определяющих приток
к бронхам форменных элементов крови и хроничес-
кое воспаление, являются хемотаксические факторы

нейтрофилов и эозинофилов, освобождающихся при
возбуждении из тучной клетки.

Выброс из вторичных эффекторных клеток (ней-
трофилов, эозинофилов, активированных тромбоци-
тов, моноцитов-макрофагов) нейтральных протеаз,
лизозимов, LTB4, LTC4, 5НЕТЕ, пероксидаз, различ-
ных эзимов и медиаторов, серотонина и тромбоцит-
активируюшего фактора вызывают повреждения эпи-
телия бронхов и других клеток и тканей, хемотаксис
клеток воспаления, повышение сосудистой проница-
емости, гиперреактивность бронхов, вазоконстрик-
цию и ряд других патофизиологических феноменов.

Возбуждение эффекторных клеток, иммунологи-
ческие механизмы определяют гиперреактивность
бронхов и хроническое воспаление, лежащие в осно-
ве бронхиальной астмы.

Процесс секреции требует энергетического обес-
печения, поэтому при блокаде энергообразования
прекращается и выброс медиаторов. Центральным
звеном регуляторных внутриклеточных механизмов
является концентрация циклических нуклеотидов —
циклического аденозин-монофосфата (цАМФ) и
цГМФ — их соотношение.

Лечебное действие целого ряда лекарственных
препаратов в конечном счете определяется измене-
нием концентрации этих нуклеотидов. 0-Адренерги-
ческие рецепторы связаны с ферментом аденилат-
циклазой, под влиянием которой из АТФ образуется
цАМФ, закрывающий кальциевый канал в мембране
и тем самым тормозящий поступление Са++ в клетку
либо даже способствующий его выведению. Цикли-
ческий АМФ гидролизуется фосфодиэстеоазой с об-
разованием неактивного продукта, идущего снова на
синтез АТФ (табл. 14.1).

Таблица 14.1

Влияние увеличения внутриклеточно» концентрации
циклических нуклеотидов на некоторые
физиологические процессы

Схема 20

Схема образования лейкотриенов, простагландинов и
тромбоцитактивируюшего фактора

Мембранный фосфолипид

Фосфолипаза А2

Арахидоновая кислота	Лизо ТАФ-эфир

Л ипооксигеназа

Циклооксигеназа

НЕТЕ1

5НЕТЕ

Тромбоксан А2

PgD
PgF2a

I

т

Ацетилтрансфераза

I

V

ТАФ-эфир

Вид клеток	Увеличение концентрации	
	цАМФ	цГМФ
Гладкие мышцы бронхов	Расслабление		Сокращение
Высвобождение гистамина из тучных клеток и базофилов	Угнетение	Активация
Выделение лизосомальных	То же	То же
ферментов из нейтрофилов во время фагоцитоза Агрегация тромбоцитов и высвобождение гистамина	То же	То же
и серотонина из тромбоцитов Синтез антител В-лимфоцитами	То же	То же
Цитотоксическое действие	Ослабление	Усиление

Т-лимфоиитов

Лейкотриены

LTB4
LTC4

LTD4
LTE4

Примечание: НЕТЕ — гидроокситетра< новая кислота;

LT — лейкотриены;

ТАФ — тромбоцитактивирующий фактор

Холинергические рецепторы связаны с гуанилат-
никлазой и ее активация приводит к образованию
цГМФ. Последний стимулирует поступления каль-
ция в клетку, т.е. его эффект противоположен эф-
фекту цАМФ. Гидролиз цГМФ осуществляется его
специфической фосфодиэстеразой. Роль кальция
сводится к активации протеинкиназ и фосфорилиро-
ванию белков. Таким образом, концентрации обоих

I

Г

нуклеотидов определяют функциональную актив-
ность клеток.

Показано, что в тесной связи с циклазной систе-
мой находятся простаглалины (Pg). При БА лучше
изучена роль группы Е. Установлено, что Pg-группы
Е, аналогично катехоламинам при активации 0-алре-
нергичсских рецепторов, увеличивают количество
внутриклеточного цАМФ и тем самым расслабление
гладкомышечных волокон, торможение высвобожде-
ния из базофилов и тучных клеток гистамина, серо-
тонина, медленно действующей субстанции анафи-
лаксии Противоположное действие оказывают Pg
группы F2a, вызывая сокращение гладкой мускула-
туры, в том числе и бронхов.

Выделение биологически активных веществ усу-
губляет развитие патологического процесса. Гиста-
мин, например, кроме действия на сердце (тахикар-
дия, положительное инотропное действие), сосуды
(расширение капилляров), кишки (усиленная пери-
стальтика, спазм), вызывает сокращение матки, уси-
ливает секрецию слизи. Гистамин вызывает спазм
бронхиол и сосудов, альвеолярную гипоксию и ги-
пертензию в малом круге кровообращения, т.е. то,
что характерно для прекапиллярной (альвеолярно-
। ипоксическии вариант) формы дыхательной недо-
статочности.

В третьей стадии патогенеза БА образуется очаг
воспалительной инфильтрации в слизистой или под-
слизистом слое стенки бронхиол. В очаги воспале-
ния мигрируют клеточные элементы (эозинофилы,
лимфоциты и т.д.) при непосредственном участии
хемотаксических факторов. Воспалительные ин-
фильтраты сами по себе нарушают проходимость
бронхов. В легких образуются обтурационные ате-
лектазы, обтурационная эмфизема. Очаги аллерги-
ческого воспаления становятся источниками реф-
лексов в таком богатом рецепторами органе как лег-
кие.

Этиотропное лечение

Самым эффективным методом этиологического
лечения атопической БА являются мероприятия по
прекращению контакта больного с аллергенами,
провоцирующими клинические проявления заболе-
вания (элиминация аллергена): смена профессии,
квартиры, климата, ликвидация цветов, аквариумов,
старых перин, полушек и т.д. При инфекнионно за-
висимой БА — устранение очагов инфекции (кон-
сервативным или оперативным методом), проведе-
ние антибактериальной терапии (с учетом клиничес-
ких проявлений активности бронхо-легочной ин-
фекции и результатов бактериологического исследо-
вания мокроты, содержимого бронхов и определения
чувствительности к антибиотикам), бронхоскопичес-
кая санкция.

При невозможности или неэффективности этиот-
ропной терапии рекомендуется пооведение патоге-
нетического лечения.

ПАТОГЕНЕТИЧЕСКАЯ И
СИМПТОМАТИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ

Патогенетическая терапия строится таким обра-
зом, чтобы выделить главное патогенетическое звено
у данного больного (воспаление, аллергия, иммуно-
патология, функциональные нарушения нервной си-
стемы, глюкокортикоидная недостаточность коры
надпочечников и т.д.) и блокировать развитие соот
ветствуюшей стадии патогенеза.

Средства, влияющие
на иммунопаго логическую ста дию

Возможности воздействия на отдельные звенья
иммунных механизмов у людей пока ограничены, хо-
тя в экспериментальных исследованиях они довольно
разнообразны.

Одним из видов иммунотерапии, проводимой в
период ремиссии, является метод специфической ги-
посенсибилизации, который заключается в повыше-
нии иммунологической толерантности организма к
экзоаллергенам путем выработки блокирующих анти-
гел, вступающих в реакцию с антигеном Существу-
ют различные методы гипосенсибилизации — инга-
ляционный, внутрикожный, подкожный и перораль-
ный.

Специфическая терапия инфекционной формы БА
в последние годы вследствие изменения взглядов на
связь инфекции и астмы находит много противни-
ков. Тем не менее бактериальные препараты, предна-
значенные для диагностики и лечения бронхиальной
астмы, до настоящего времени производятся как в
нашей стране, так и за рубежом Эти препараты при-
меняют в двух вариантах лечебных схем: длительном,
с предварительным подбором лечебных смесей и уче-
том результатов кожного тестирования (по аналогии
с иммунотерапией атопической БА) и более кратков-
ременном (до 6 мес), с так называемыми Stock-бак-
териальными вакцинами — готовыми смесями, со-
держащими виды бактерии, обычно высеваемых из
мокроты больного БА.

В клинике и эксперименте интенсивно исследует-
ся влияние левамизола на иммунологическую стадию
БА. Установлено, что он потенцирует и восстанавли-
вает иммунный ответ как in vivo, так и in vitro в слу-
чаях недостаточности клеточных механизмов имму-
нитета. Механизм действия левамизола в значитель-
ной мере опосредуется через уменьшение соотноше-
ния цАМФ и цГМФ в клетках и тем самым через из-
менение их функции.

Выраженное действие на клеточные иммунные ме-
ханизмы оказывают гормоны тимуса. Они стимули-
руют созревание претимоцитов, усиливают функции
Т-лимфоцитов и увеличивают активность посттими-
ческих Т-клеюк. Лечебный эффект от применения
этих гормонов возможен в случаях недостаточной ак-
тивности Т-супрессоров и связанного с этим растор-
маживания В-системы с усилением продукции анти-
тел.

В последние годы появились сообщения о поло-
жительных результатах, полученных при удалении
иммунных комплексов сорбционными методами (ге-
мосорбция, иммуносорбния, плазмосорбция).

Средства, влияющие на патохимическую стадию

Арсенал применяемых средств для блокады пато-
химической стадии БА более обширен. Выбор
средств определяется типом реакции и присущим ему
характером образующихся медиаторов.

Эффект подавления высвобождения медиаторов
вызывают все цАМФ-активные фармацевтические
препараты (теофиллин, 0-адренергические вещества,
простагландины), а также кортикостероиды (рис. 25).

Вследствие этого блокируется преимущественно вы-
свобождение гистамина и в меньшей степени лейкот-
риенов. В какой-то степени этот эффект выявляется
даже на гладких мышцах бронхов и кишечника, что
предупреждает констрикторное влияние на них меди-
аторов. Механизм действия интала обусловливает
применение его только в качестве средства профи-
лактики бронхоспазма.

Интал эффективен не у всех больных БА. Клини-
ческими исследованиями установлено, что у 50%

Рис. 25 Фармакодинамика бронхомоторных систем.

Лекарственные средства,
подавляющие высвобождение медиаторов

1.	цАМФ-акгивные: теофиллин, Р-адренергичес-
кие средства, простагландины.

2.	Кортикостероиды.

3.	Диэтилкарбамазин.

4.	Дифторофосфат, цитохалазин, колхицин, веще-
ства, образующие хелаты кальция.

5.	Динатрии хромогликат и нсдокромил.

6.	Кетотифен и др.

Однако показано, что при обычной дозировке этот
эффект большинства из этих препаратов незначите-
лен и остается на заднем плане. Из-за токсических
побочных эффектов невозможно применение с этой
целью таких соединений, как диэтилкарбамазин,
дифторофосфат, цитохалазин, колхицин и веществ,
образующих хелаты кальция.

Натрия хромогликат (интал, ломудал, кромолин)
не является бронходилататором, антигистаминным
или стероидоподобным лекарственным средством

Интал угнетает активность фосфоди эстеразы туч-
ных клеток, что ведет к накоплению в них цАМФ
Возможно, чго в связи с этим стабилизируется мем-
брана зучных клеток и блокируется поступление в
них Са+* или даже стимулируется его выведение.

взрослых больных при приеме этого лекарства значи-
тельно уменьшается частота или тяжесть приступов
Более значительное улучшение может наступать у де-
тей. Удивительно, что интал улучшает состояние
многих больных круглогодичной бронхиальной
астмой без идентифицированного антигена. Больные
с астмой физического напряжения также поддаются
лечению инталом, но си млатом и метики и метил-
ксантины в этой ситуации оказывают такое же дей-
ствие и, кроме того, они дешевле. Наконец, у неко-
торых больных астмой, вызванной непереносимо-
стью аспирина, также наступает улучшение при вды-
хании интала

Таким образом, применение данного препарата
выходит за рамки круга "чисто аллергической" БА.
По-видимому, это можно объяснить действием инта-
ла на неспецифические механизмы активности туч-
ных клеток, что ведет к блокированию не только им-
мунологически опосредованного высвобождения ме-
диаторов, но и высвобождения их при псевдоаллер-
гических реакциях.

Клини ко-фармакологическая
характеристика интала

— Применяется только профилактически.

— Лучшие результаты дает при сезонной аллерги-
ческой астме.

— Некоторое улучшение наблюдается у больных
круглогодичной бронхиальной астмой.

— Предупреждает астму физического усилия.

— Дает возможность уменьшить стероидную зави-
симость.

— Отсутствует видимое уменьшение эффективно-
сти при длительном применении.

Для достижения эффекта требуется от 2 до 4 нед.

Интал выпускается в виде белого порошка в кап-
сулах, содержащих 20 мг вещества. Его вдыхают 3
раза в сутки с помощью турбоингалятора, именуемо-
го спинхайлером. Длительность действия препарата
около 5 ч. Если у больного вне приступов дыхание
затруднено и выслушив потея сухие хрипы, за 5-10
мин до ингаляции интала рекомендуется сделать 1-2
вдыхания беротека или другого Р-стимулятора. Что-
бы обоснованно определить эффективность интала,
лечение им следует проводить в течение 3-4 нед. При
наступлении улучшения суточную дозу снижают до
1-2 капсул вплоть до полной отмены препарата в пе-
риод ремиссии.

Растворы интала можно закапывать в глаза при
аллергических конъюнктивитах, вдыхать порошок
через нос с помощью специального инсуфлятора или
закапывать в нос растворы при аллергических рино-
синусопатиях. При пероральном применении эф-
фективность препарата значительно снижается, что
делает неудобным использование его в педиатричес-
кой практике. Тем не менее имеется препарат хро-
могликата (налкром) для приема внутрь с целью
профилактики пищевой аллергии.

Большим достоинством интала является возмож-
ность уменьшения или даже полной отмены стеро-
идов на фоне его приема, особенно у детей.

Интал вызывает ряд побочных явлений: раздраже-
ние горла или воздухоносных путей вследствие меха-
нического действия порошка, сухость во рту, кашель
и иногда бронхоспазм. Применение бронходилатато-
ров непосредственно перед ингаляцией интала мо-
жет предупредить появление кашля и реактивного
бронхоспазма. Изредка могут возникать покрасне-
ния кожи, юзинофильная пневмония или аллерги-
ческий гранулематоз, однако в основном интал явля-
ется безопасным препаратом. Наконец, требуется
тщательное соблюдение правил приема препарата
Например, если больной ингалирует из спинхайлера
так, что порошок становится влажным, проколотые
отверстия в капсулах могут закупориться, и порошок
не будет выдуваться в виде мелкодисперсной пыли.

Неоокромил натрия (тайлед) — препарат близкий
по структуре к динатрий хромогликату. Механизм
действия препарата связан с блокадой активизации и
высвобождения из первичных и вторичных эффек-
торных клеток гистамина, лейкотриенов, хемотакси-
ческих факторов, тромбоцит-активирующего факто-
ра, различных ферментов, белков, медиаторов и им-
муноглобулинов.

Фармакокинетика. После ингаляции около
90% препарата оседает в трахее и крупных бронхах,
лишь очень небольшая часть после абсорбции попа-
дает в легочную ткань. Около 3% препарата всасыва-
ется в желудочно-кишечном тракте. Концентрация
препарата в плазме крови достигает максимума через

несколько минут, Т|/2 около 90 мин. После однок-
ратной ингаляции 4 мг через 5 мин концентрация в
плазме крови составляет 1,7-2,3 нг/мл, а постоянная
концентрация в крови после 1-6-месячного приме-
нения — 2 нг/мл. Препарат не накапливается в орга-
низме, элиминируется преимущественно почками
Применяют для профилактики при всех видах
астмы, начиная с 2 мг дважды в день до 4-8 мг 4 раза
в день. Действие начинается через 1 мес от начала
применения лекарств.

При применении назального спрея менее 81 % от
общей дозы недокромила абсорбируется в систем-
ный кровоток из носа. В плазме крови абсорбиро-
ванный недокромил на 89% обратимо связан с бел-
ками плазмы крови. Плазменный клиренс высокий
и составляет 10,2± 1,3 мл/мин-кг, Тщ равен 5,3±0,9
мин. Препарат не аккумулируется, не метаболизиру-
ется и в неизмененном виде выводится с мочой и
фекалиями.

При применении недокромила в виде глазных ка-
пель около 2% от общей дозы попадает в системный
кровоток, причем абсорбция идет в слизистой носа и
в желудочно — кишечном тракте Недокромил не ме-
таболизируется и в неизмененном виде выводится с
мочой и фекалиями.

Недокромил — спрей 1% раствор (тиларин, фай-
сонс) для применения в нос используется для про-
филактики и лечения сезонного аллергического ри-
нита. В клинике наибольший эффект оказывает на
такие симптомы ринита, как чихание и ринорея.
Применяют у взрослых и детей старше 12 лет по од-
ной аппликации в каждый носовой ход 4 раза в су-
тки, общая суточная доза не превышает 10,4 мг.

Рекомендуют использовать на период появления
аллергенов, например, во время цветения злаковых.

Побочные эффекты редки и местного характера,
проявляются в набухании слизистой носа и чувстве
раздражения. Препарат не обладает седативным эф-
фектом и может использоваться водителями. Не вза-
имодействует с алкоголем.

Недокромил у больных с сезонным ринитом ока-
зывает эффект примерно у 3/4 пациентов. В двойном
слепом плацебо-контролируемом параллельном ис-
следовании показано преимущество недокромила-
спрея при 4-кратном применении по сравнению с
хромогликатом, хотя достоверных различий в часто
те исчезновения отдельных симптомов выявлено не
было. В аналогичном исследовании у больных рини-
том недокромил-спрей в комбинации с астемизолом,
принимаемым внутрь, оказал больший эффект, чем
монотерапия астемизолом.

Недокромил предотвращает появление симпто-
мов ринита при использовании провокационных
проб с пылевыми аллергенами.

Недокромил 2% раствор в виде глазных капель (ти-
лавист, файсонс) приводит к подавлению активации
клеточной реакции в коньюнктиве, включая тучные
клетки, эозинофилы, нейтрофилы, моноциты. При
этом блокируется высвобождение из клеток гистами-
на, лейкотриенов и цитокинов и предупреждается
миграция клеток, вызывающих 1 тип аллергии. Дей-
ствие наступает обычно через 1 ч после применения.

Используется для профилактики и лечения аллер-

гического конъюнктивита (АК), включая сезонный
аллергический конъюнктивит (САК) и весенний ке-
ратоконъюнктивит (ВКК).

Применяют при САК по 1 капле в каждый глаз
дважды в день, при необходимости используют 4
раза в сутки. Наибольший эффект наблюдается в пе-
риод контакта с аллергенами. Препарат хорошо пе-
реносится, побочные эффекты редки и носят мест-
ный характер (раздражение глаз).

В последние годы активно ведутся поиски препа-
ратов, по механизму действия аналогичные инталу,
но более удобной лекарственной формы. Кетоти-
фен — первый из таких препаратов.

Кетотифен (задитен) — бензоциклогептати-
офен — представляет собой эффективный перораль-
ный антиаллергический препарат, предназначенный
для внутреннего употребления.

Фармакокинетика. После перорального прие-
ма всасывание задитена происходит практически
полностью. Биодоступность составляет примерно
50% за счет эффекта первого прохождения через пе-
чень, составляющего около 50%, максимальная кон-
центрация в плазме крови достигается в пределах 2-
4 ч. Связывание с белками составляет 75%. Кетоти-
фен выделяется из организма в две фазы, причем по-
лупериод более короткой фазы составляет 3-5 ч, а
более длинной 21 ч. Примерно 1% препарата выде-
ляется с мочой в неизмененном виде в пределах 48 ч
и 60-70% в форме метаболитов. Главным метаболи-
том в моче является кетотифен-М-глюкуронид, пра-
ктически не обладающий активностью. Характер ме-
таболизма у детей является таким же, как и у взрос-
лых, однако у детей значения клиренса являются бо-
лее высокими. Поэтому детям в возрасте старше 3
лет требуется такая же суточная доза, как и взрос-
лым. На основании кинетических данных рекомен-
дуется, чтобы у детей в возрасте от 6 месяцев до 3 лет
доза составляла половину дозы взрослых.

Кетотифен блокирует вход Са++ в тучные клетки
и тем самым предупреждает падение стимуляции
ацетил КоА ацетилтрансферазы и формирование ан-
тиген индуцированного синтеза тромбоцитактивиру-
юшего фактора (PAF). Кроме того, кетотифен стаби-
лизирует мембрану тучных клеток и альвеолярных
макрофагов и снимает проницаемость для ионов Са.

Антиастматический эффект кетотифена, возмож-
но, связан с воздействием его на рецепторы бронхов.
Применение кетотифена и преднизолона у добро-
вольцев и больных БА достоверно увеличивало чис-
ло мест связывания для рецепторов лимфоцитов и
уменьшало константу диссоциации. Внутриклеточ-
ная концентрация циклического АМФ при этом
увеличивалась. Кроме того, кетотифен нормализует
соотношение между адрено- и холинорецепторами в
ткани легких больных БА. Препарат показан у боль-
ных бронхиальной астмой, особенно у детей с атопи-
ческой астмой, для профилактики и лечения различ-
ных аллергий. Взрослые принимают по 1 мг утром и
вечером, а дети от 6 месяцев до 3 лет по 0,5 мг (1/2
таблетки или 2,5 мл сиропа) дважды в день.

Противопоказан препарат при гиперчувствитель-
ности к нему и строго ограничены показания бере-
менным и кормящим женщинам. Кетотифен усили-

вает действие снотворных, седативных препаратов и
алкоголя. Среди побочных эффектов наблюдают се-
дативный эффект: в 14% случаев в начале лечения и
в 2% в конце приема. Кроме того, больные в 2% слу-
чаев испытывают головокружение, проходящее при
длительном приеме, и сухость во рту.

Бронходилататоры

Тонус гладкой мускулатуры бронхов регулируется
раздражением различных рецепторов, среди которых
выделяют 5 видов: «-адренергические, р-адренерги-
ческие, М-холинергические, Н1-гистаминергиче-
ские, 5-гидрокситриптаминергические. Роль двух по-
следних в бронхоспазме невелика. Возбуждение «-ад-
ренорецепторов ведет к бронхоконстикции, а возбу-
ждение р адренорецепторов — к бронходилатации.

Как и бронхоконстрикция, бронходилатация явля-
ется активным процессом, который требует образова-
ния энергии за счет фосфорилирования гликогена.
Поступление Na+ в клетку и депонирование ионов
Са44’ в саркоплазматическом ретикулуме разобщает
актомиозиновый комплекс и вызывает расслабление
гладкой мускулатуры бронхов. Этот процесс зависит
от соотношения цАМФ и цГМФ в клетках.

Препараты, повышающие внутриклеточную кон-
центрацию цАМФ и/или понижающие уровень
цГМФ, относятся к числу ведущих в лечении брон-
хообструктивного синдрома, обеспечивая активную
бронходилатацию. Эти препараты можно разделить
на 5 групп.

1.	Стимуляторы p-алренергических рецепторов
(симпатомиметики):

а)	прямого действия (адреналин, изопреналин,
орципреналин, тербуталин, салбутамол, фено-
терол и др.);

б)	непрямого действия (эфедрин и препараты, в
состав которых он входит: теофедрин, антаст-
ман, солутан и т.д.).

2.	Антихоли нергические средства (М-ход и полити-
ки): белладонна, атропин, платифиллин, метацин,
ипратропиум бромид.

3.	Метилксантины — препараты, действующие на
гладкую мускулатуру бронхов непосредственно (мио-
литики): теофиллин, эуфиллин, аминофиллин, диа-
филлин, дипрофиллин и т.д.

4.	Блокаторы а-адренергических рецепторов (а-ад-
реноблокаторы): фентоламин, реджигин, пирроксан.

5.	Простагландины группы Е.

Наконец, необходимо сказать еще об одной груп-
пе препаратов, которая находит все большее приме-
нение в лечении больных БА — антагонистах каль-
ция, контролирующих спазм сосудов путем ингиби-
рования поглощения ионов Са++ гладкомышечными
клетками. Как уже упоминалось ранее, роль Са++ в
патогенезе БА установлена: ионы Са++ необходимы
для стимулирования секреции медиаторов тучными
клетками, клеточной адгезии и эпителиальной про-
ницаемости, для нормального функционирования
ферментных систем, таких, как аденилат — и гуани-
латциклазы и фосфодиэстеразный активатор белков
для нервной проводимости, передачи нервного им-
пульса и процесса сокращения — расслабления глад-

ких мышц. Однако место антагонистов кальция в те-
рапии БА окончательно не установлено. Есть сведе-
ния об успешном применении антагонистов кальция
(в частности нифедипина) для предупреждения при-
ступов у больных с астмой, вызываемой физической
нагрузкой.

Симпатомиметики

Первым препаратом из группы симпатомимети-
ков, который был получен в результате синтеза и на-
шел применение в клинике, оказался изопропилно-
ратреналин (изопреналин, изадрин). Однако следует
отметить, что и адреналин, и изопреналин в ближай-
шие 10-20 минут после введения под действием фер-
мента катехол-о-метилтрансфераза метаболизируют-
ся в соединения не только без симпатомиметической
активности, а напротив, обладающих эффектом р2-
адреноблокаторов. В то же время в литературе изве-
стен тот факт, что параллельно с нарастанием тяже-
сти клинических проявлений активность данного
фермента повышается. Все это диктовало поиск но-
вых лекарственных средств, не подверженных био-
трансформации, с участием катехол-о-мегилтрансфе-
разы.

Классификация симпатомиметиков

В основу данной классификации положено срод-
ство препаратов к а- и Р-адренорецепторам.

К универсальным симпатомиметикам относят пре-
параты, действующие на а- и p-адренорецепторы. К
этой группе относятся адреналин и эфедрин. Оба
препарата характеризуются быстрым и непродолжи-
тельным действием, элиминируются через почки.
Они медленно метаболизируются в печени, причем
адреналин — с образованием метаболита с р-блоки-
рующей активностью.

В настоящее время препараты этой группы в кли-
нике используются редко. Основным показанием к
их назначению остаются острые астматические при-
ступы, анафилаксические реакции, эпизоды бронхо-
обструкции, связанной с преобладанием отека слизи-
стой бронхов (так называемый синдром “запирания"
или закрытого объема).

Среди агонистов рг и Р2-адренорецепторов выде-
ляют селективные и неселективные симпатомимети-
ки.

К неселективным симпатомиметикам относятся
препараты, стимулирующие и Рг и р2-адренорецеп-
торы. Препараты этой группы сразу нашлш широкое
применение, что, по-видимому, связано с быстрым и
ощутимым облегчением, с одной стороны, и удобст-
вом использования ингаляционных форм, с другой.
Именно поэтому в начале 60-х годов в связи с широ-
кой популярностью и часто бесконтрольным исполь-
зованием этих препаратов был отмечен факт повы-
шения смертности астматиков от осложнений меди-
каментозной терапии. Это послужило поводом для
снижения суточной дозы препаратов, особенно у
больных с сопутствующими сердечно-сосудистыми
заболеваниями, и переходу к использованию селек-
тивных бета-агонистов.

К группе неселективных симпатомиметиков отно-
сятся изопреналин гидрохлорид (новодрин, изадрин.
изупрел), орципреналин сульфат (адупент, астмо-
пент), гексапеналин (ипрадол).

Изопреналин может назначаться внутрь, сублин-
гвально, парентерально и инфляционно. При инга-
ляционном введении препарат быстро метаболизиру-
ется либо в самой легочной ткани, либо в меньшей
степени в кишечной стенке и печени с образованием
метоксиизопреналина, метаболита с р бюкируюшей
активностью, способного самостоятельно вызвать
бронхоспазм. Выраженный пресистемный метабо-
лизм резко снижает биодоступность препарата при
пероральном применении и делает в этом случае оп-
равданным сублингвальное его использование.

Максимальный эффект изопреналина при ингаля-
ционном введении наступает уже через 1-3 мин. од-
нако длится не более 1-1.5 ч. Ингаляционно препа-
рат может использоваться при помощи небулайзера
при разведении 1:200 или дозируемого ингалятора с
дозой от 0,04 до 0,125 мг в отной дозе.

Клиническое применение

-	сублингвальные таблетки (10-20 мг);

-	пролонгированные формы с постепенным вы-
свобождением (савентрин). содержащие 30 мг изо-
преналина, чаше используются при лечении блокады
и других нарушений ритма в суточной лозе от 180 до
840 мг:

-	внутривенная форма изопрсналина также ис-
пользуется чаще при нарушениях ритма, блокадах и
кардиогенном шоке в дозе 2 мг капельно при разве-
дении в 400-500 мл физиологического раствора;

-	ингаляционно в форме дозированного ингалято-
ра-медихалера по 0.04 мг в озном вдохе.

Орципреналин (алупент, астмопент) также относит-
ся к неселективным р2-агонистам, но его активность
в 10-40 раз меньше, чем изопрсналина. Эффект пре-
парата развивается более постепенно с выходом на
плато к 20-й минуте после назначения с последую-
щим снижением через 2 ч. Препарат не образует ме-
таболиты с р-агонистичсскои активностью, имеет бо-
лее продолжительный период полувыведения — до 4-
6 ч и значительно лучше всасывается при перораль-
ном применении.

К селективным симпатомиметикам относятся саль-
бутамол (вентолин), фенотерол (бсротек), тербуталин
(бриканил) и продотированные формы — сальбута-
мол SR (вольмакс). савснтол (салыос). сальметерол,
формотерол, препараты, избирательно вопействую-
шие на р2-адреноренспторы.

Селективные р-агонисты благодаря отсутствию
выраженной стимуляции р( класса адренорецепторов
практически не вызывают столь серьезных осложне-
ний со стороны серлсчно-сосучистой системы, в том
числе тахикардию, нарушение ритма, гипертензию, а
также тремор, головную боль и другие, развитие ко-
торых связано со стимуляцией а- и р|-адренорецеп-
торов, и чаше возникают при использовании высоких
доз неселективных препаратов (табл. 14.2).

Основной недостаток большинства р-агонистов -
короткая продолжительность действия (4-6 ч), требу-
ющая частого их применения в течение суток, низ-
кая концентрация препарата в крови в ночное время.

Таблица 14.2

Действие |3-ядреностммуляторов на адренорецепторы

Агонист	Адренорецепторы			продолжительность
		Р1	Р2	
Адреналин	+++	++++	+++	±  Эфедрин	+	+++	++	+  Изопреналин	-	++	++	++  Ориипреналин	-	+	+++	++++  Сальбутамол	-	+	+++	+++ +  Тербуталин	-	+	+++	++++				

Сальбутамол относится, по-видимому, к одним из
самых безопасных симпатомиметических бронходи-
лататоров. Препарат проявляет преимущественно бе-
та-2-агонистическую активность, в то время как его
воздействие на частоту сердечных сокращений в 7-10
раз меньше изопреналина и практически не отлича-
ется от эффекта плацебо.

Препарат может назначаться внутрь, парентераль-
но и ингаляционно. При приеме внутрь препарат хо-
рошо всасывается и частично метаболизируется в же-
лудочно-кишечном тракте и печени с образованием
соединений с минимальной адренергической актив-
ностью. В плазме препарат определяется в свободной
форме и в виде метаболитов.

Уже после 30 мин после перорального приема пре-
парат определяется в плазме, достигая максимально-
го ypoi ня через 2 ч. При ректальном применении,
наиболее часто используемом у детей, препарат дос-
тигает пикового уровня концентрации несколько бы-
стрее и составляет в среднем 1 ч. Элиминируется че-
рез почки.

При ингаляционном введении только 10-20 % вве-
денной дозы достигает дистальных бронхов и альве-
ол, при этом препарат не подвергается метилирова-
нию с участием фермента катехол-о-метилтрансфера-
зы в отличие от адреналина и изопреналина, т.е. в
легких не трансформируется в метаболиты с бета-
блокируюшей активностью.

Большая часть назначаемого ингаляционно препа-
рата оседает в верхних отделах дыхательных путей,
постепенно проглатывается и определяет развитие
нежелательных системных эффектов. Последующие
ингаляции и уровень концентрации препарата в
плазме не соответствует ранее полученной кривой за-
висимости эффекта от дозы. Это связано с тем, что
концентрация в крови в этом случае определяется аб-
сорбцией энтеральной фракции препарата, прогла-
тываемого в результате предыдущего его введения.

Бронхорасширяющий эффект сальбутамола к пер-
вой минуте не столь выражен, как у изопреналина,
развивается несколько медленнее и наступает через
4-5 мин. Действие препарата постепенно возрастает
до своего максимума к 40-60-й минуте и по значению
не уступает изопреналину.

Период полувыведения препарата — 3-4 ч, хотя
продолжите. 1ьность его действия оказывается больше
времени его циркуляции в крови и составляет 4-5 ч.

Способ применения:

-	внутрь: по 8-16 мг в сутки;

-	парентерально: внутримышечно — 500 мкг с ин-
тервалом 4 ч или внутривенно болюсом 250 мкг с по-
следующей инфузией 5-20 мкг/мин;

-	ингаляционно: с помощью дозируемого ингаля-
тора (100 мкг в одном вдохе) по 1-2 вдоха не более 6
раз в сутки, с помощью небулайзера -по 5 мг сальбу-
тамола в физиологическом растворе по 5-15 минут не
чаще 4 раз в сутки; с помощью спинхайлера в порош-
кообразной форме по 400 мкг также не более 4 раз в
сутки (Rotohaler).

Порошкообразная форма имеет ряд преимуществ
перед аэрозольной. Это связано с тем, что около 15%
больных не могут скоординировать акт вдоха препа-
рата и его введение, тогда как использование спин-
хайлера этого не требует. С другой стороны, приме-
нение спинхайлера позволяет добиться более “дис-
тального” распределения препарата по бронхиально-
му дереву, т.е. увеличить его “биодоступность” к
бронхам малого калибра.

Среди побочных эффектов сальбутамола следует
отметить тахикардию и тремор рук — до 30% (в слу-
чае внутримышечного введения намного чаше), не-
сколько реже повышение уровня свободных жирных
кислот и калия плазмы, секреции инсулина, как ре-
зультат стимуляции бета-адренорецепторов поджелу-
дочной железы.

Недостаточная »ффективность терапии сальбута-
молом, короткий период полувыведения, широкая
распространенность ночных приступов у больных
бронхиальной астмой (до 75%) привели к созданию
новой пролонгированной формы сальбутамола, осно-
ванной на >ффскте осмотического насоса. Контроли-
руемый выход действующего начала (сальбутамола)
из таких таблеток происходит с постоянной скоро-
стью и обеспечивает создание постоянных терапевти-
ческих концентраций в плазме крови на протяжении
суток при двухразовом приеме препарата. Такая таб-
летированная форма получила название сальбутамол
SR.

Волъмакс, производства фирмы “Глаксо”, Англия,
относится к пролонгированным препаратам сальбу-
тамола SR с осмотически управляемым механизмом
высвобождения лекарственного вещества, которое
обеспечивает его подачу одинаковыми дозами в тече-
нии не менее 9 ч. Это обеспечивает уменьшение
кратности приема до 2 раз в сутки и улучшение пе-
реносимости. При этом эффективность такой формы
оказалась выше по сравнению с четырехкратным
приемом стандартной дозы обычного сальбутамола.
Как правило, препарат назначают по 1 таблетке (8
мг) 2 раза в сутки.

Работы по созданию аналогичного препарата в на-
шей стране привели к появлению нового пролонги-
рованного бета 2-агониста-сальтоса. В основе этого
препарата лежит производное сальбутамола-савентол
в осмогенной лекарственной форме. В отличие от
сальбутамола в состав молекулы савентола входит ос-
таток органической кислоты, обеспечивающей проч-
ность структуры и особые физико-химические свой-
ства. Савентол имеет pH, близкий к неигральному,
что исключает побочные эффекты, связанные с мета-
болическим ацидозом. Сальтос, одна таблетка кото-
рого содержит 6 мг савентола, представляет собой ле-
карственное ядро с осмотически активным компо-
нентом, покрытое полунепроницаемой полимерной

оболочкой с калиброванным отверстием. Вода через
оболочку проникает в я ipo и растворяет его содержи-
мое. Под действием осмотического давления насы-
щенный раствор выбрасывается наружу через калиб-
рованное отверстие со скоростью, сохраняющейся
постоянно до полного выхода осмотически активно-
го компонента. Савентол из этой лекарственной фор-
мы начинает высвобождаться сразу при попадании в
желудочно-кишечный тракт.

Препарат назначают по 1 таблетке 2 раза в день
для постоянной терапии и по I таблетке на ночь для
профилактики ночных приступов удушья.

Фенотерол (беротек) — селективный бета 2-аго-
нист, имеет несколько большую по сравнению с
сальбутамолом активность и более длительный пери-
од полувыведения, что представляется определенным
преимуществом данного препарата.

Фенотерол быстро абсорбируется после перораль-
ного и ингаляционного введения. Около 60% от вве-
денной внутрь дозы всасывается и обеспечивает дос-
тижение максимальной концентрации через 2 ч пос-
ле приема. При ингаляционном введении препарат
поступает в системный кровоток, как и другие аэро-
зольные препараты, двумя путями. Первый мало за-
висит от ингалируемой дозы и связан с всасыванием
препарата со слизистой дыхательного тракта, другой
— подобен пероральному назначению и зависит от
количества проглатываемого препарата, т.е. связан с
исходно ингалируемой дозой. Фенотерол также не
метаболизируется с участием фермента катехол-о-ме-
т ил трансфераза, имеет сходную с сальбутамолом ки-
нетику.

Фенотерол быстро элиминируется, и уже через 24
ч 60% от введенной внутривенно дозы и 35 % от пе-
роральной экскретируется с мочой. При ингаляцион-
ном пути введения за первые сутки выводится толь-
ко 12%. В плазме в большей степени определяются
коньюгированные метаболиты и небольшое количе-
ство неизмененного препарата — менее 2% в случае
приема препарата внутрь. Именно благодаря высокой
степени экскреции препарат не кумулирует и прак-
тически не проникает через плаценту и не накапли-
вается в молоко матери.

Побочные эффекты препарата не отличаются от
других симпатомиметиков, однако встречаются не-
сколько чаще. Это, во’можно, связано с тем, что пре-
парат чаше назначают в форме дозируемых ингаля-
ций в дозе 200-400 мкг (1-2 вдоха) 2-3 раза в день. На
сегодняшний день существует уменьшенная до 100
мкг дозировка, что позволяет несколько уменьшить
частоту побочных реакций.

Тербуталин (бриканил), как и другие селективные
бета-агонисты, устойчив к действию кагехол-о-ме-
тилтрансферазы и моноаминоксидазы, что позволяет
использовать его внутрь, парентерально и ингаляци-
онно. По сравнению с изопреналином тербуталин в 2
раза активнее по воздействию на тонус бронхиально-
го дерева, и в 4 раза слабее по действию на частоту
сердечных сокращений. По сравнению тербуталина с
сальбутамолом оба препарата в дозах соответственно
250 мкг и 100 мкг оказывают подобный эффект до
90-й минуты после введения, однако впоследствии
эффект сальбутамола быстро снижается, в то время

как действие тербуталина сохраняется до 4-4,5 ч.

Период полувыведения тербуталина составляет 3-4
ч. Рекомендуемая пероральная доза 2,5-5 мг 3-4 раза
в сутки или ингаляционно при помощи дозируемого
ингалятора по 1-2 вдоха (0,25-0.5 мг) каждые 6 ч.

Фирма АСТРА (Швеция) выпускает порошкооб-
разный ингалятор в виде турбохалера, использование
которого осуществляется вдохом самого больного.
При этом исчезает необходимость в строгой коорди-
нации вдоха с ингаляцией самого препарата. Созда-
ваемый благодаря оригинальной конструкции турбо-
халера турбулентный поток воздуха захватывает по-
рошок активного вещества и способствует лучшему
проникновению его в мелкие бронхи.

Побочные эффекты препарата не отличаются от
других селективных симпатомиметиков.

В отличие от традиционных адреномиметиков эф
фект пролонгированных препаратов наступает не-
сколько позже. В связи с чем эти препараты не пред-
назначены для купирования приступов бронхоспаз-
ма, а могут быть рекомендованы для более длитель-
ной постоянной терапии с целью предупреждения
приступов удушья и обострения заболевания. Однако
мнения относительно целесообразности длительного
применения пролонгированных симпатомиметиков
достаточно противоречивы. Некоторые исследовате-
ли считают, что постоянное применение таких пре-
паратов длительное время может ухудшить прогноз в
течении самого заболевания, другие опасаются более
скорого развития тахифилаксии, однако это не одно-
значно и требует дальнейшего изучения.

Форматерах относится к новым (^-симпатомиме-
тикам пролонгированного действия с продолжитель-
ностью бронходилатирующего эффекта до 8-10 и бо-
лее 12 ч у некоторых пациентов. Благодаря наличию
в его структуре пиридинового ядра препарат оказыва-
ет продолжительный эффект не только при перораль-
ном назначении, но и при ингаляционном введении
В результате сравнительного изучения было показа-
но. что формотерол в течение 12 ч после приема про-
являет, по крайней мере, не меньший бронходилати-
рующий эффект, чем сальбутамол на максимуме сво-
его действия. Однако уже через 3-4 ч после приема
формотерол оказывается значительно более актив-
ным по сравнению с сальбутамолом, эффект которр-
го к этому времени практически не отличается от
плацебо.

Препарат абсорбируется в сре днем на 60%, связь с
белками до 65%, интенсивно метаболизируется в пе-
чени с образованием глюкуронидов Элиминируется
формотерол с мочой и калом до 94% от введенной
дозы, в основном, в виде метаболитов, количество
неизмененного формотерола не превышает 7-14%
Кумуляции препарата не отмечено.

Следует отметить, что пролонгированный эффект
препарата почти полностью сохраняется и при инга-
ляционном применении, что выгодно отличает его от
лругих пролонгированных симпатомиметиков.

Препарат назначается ингаляционно в дозе 12-24
мкг 2 раза в сутки или в пблетированнои форме по
20, 40 и 80 мкг.

Салъметерол также относится к новым продоти-
рованным Р2"агониста,м с продолжительностью дей-

ствия в течение 12 ч, что подразумевает двукратное
применение препарата.

Благодаря своей оригинальной структуре молекула
сальмегерола быстро связывается с неполярными
участками мембраны клетки либо с самим Р-адрено-
репептором. Липофильность сальметерола в 10 000
раз превышает сальбутамол и другие Р-агонисты. В
результате препарат быстро проникает в мембрану
клетки и далее медленно перемешается вдоль фосфо-
липидных слоев самого рецептора. Предполагается,
что молекула сальмс'|,ерола преобразуется таким об-
разом, что ее активная часть связывается с тем же
участком рецептора, с которым возможно взаимодей-
ствие сальбутамола и адреналина. Другая часть моле-
кулы сальметерола, длинная гибкая цепочка прони-
кает глубоко в гидрофобную область мембраны клет-
ки. Возможно, этим можно объяснить отличия саль-
метерола от других р-агонистов. Связь сальбутамола
с рецептором носит конкурентный характер и поэто-
му быстро подвергается диссоциации, в то время как
сальметерол является скорее неконкурентным агони-
стом, и на сегодняшний день практически не суще-
ствует данных о его диссоциации. В связи с этим
сальбутамол является препаратом с относительно ко-
ротким действием, в то время как эффект сальмете-
рола поддерживается в течение длительного времени.
Этот эффект оказывается обратимым в присутствии
бета-антагониста пропранолола, что указывает все-
таки на некоторый конкурентный механизм взаимо-
действия сальметерола. Таким образом, активная
часть молекулы сальметерола обеспечивает рецептор-
ную фармакологию препарата, в то время как длин-
ная боковая цепочка определяет его фармакокинети-
ческие свойства.

Именно благодаря уникальному леханизму дейст-
вия сальметерола достигается пролонгирование эф-
фекта препарата без риска развития десенситизации
и тахифилаксии.

Сальметерол быстро гидроксилируется в печени,
основная часть введенной дозы элиминируется в те-
чение 72 ч. Полностью препарат элиминируется в те-
чение 168 ч через почки (23%) и через желудочно-ки-
шечный тракт. (57%).

Высокая Рг-селсктивносгь сальметерола обеспечи-
вает минимальный риск развития побочных эффек-
тов, особенно на сердце. При использовании радио-
лигандного метода исследования было показано, что
сальметерол по воздействию на р2-рецепторы оказал-
ся сильнее изопреналина и значительно сильнее
сальбутамола и фенолсрола. Кроме того, по сравне-
нию с другими симпатомиметиками, такими как фе-
нотерол и формо1срол, сальметерол и сальбутамол
проявляют свойства высокоспецифичных Р2-агони-
стов. Результаты исследования афинности некото-
рых симпатомиметиков на рг и р2- адренорецепто-
ры, проводимые с помощью радиолигандного анали-
за, представлены в табл. 14.3. Как видно из приведен-
ного сравнительного исследования, эффект сальмете-
рола на Р]-адренорецепторы значительно слабее дру-
гих препаратов.

Сальметерол у больных бронхиальной астмой поз-
воляет предупреждать повыпленную чувствительность
к гистамину и метахолину.

Таблица 14 3

Селективность р-адреностимуляторов

Бега-агонист	Воздействия	на адренорецепторы	Селективность
	₽1	1 02	₽2: ₽1
И юпрсналин	1.0	1,0	1,0
Сальбутамол	0,0004	0,55	1375
Фе ноте рол	0,005	0,6	120
Формотерол	0.05	20,0	400
Сальметерол	0.00UI	8.5	85,000
Следует	отметить.	что сальмхгерол.	гак же как

формотерол, позволяет сдерживать ранние или позд-
ние аллергические реакции. Однако анализ клеток
крови и бронхиального секрета показал, что степень
функциональной активности клеток, определяющих
развитие процессов воспаления, на фоне терапии
симпатомиметиками не уменьшается.

Наиболее часто препарат назначается в дозе 50
мкг 2 раза в сутки, что оказывается оптимальным для
больных бронхиальной астмой легкого и средне тяже-
лого течения. В с лучае заболевания более тяжелого
течения необходимо использование препарата в дозе
до 100 мкг, часто в комбинации с ингаляционными и
оральными глюкокортикоидами, хромогликатом.

Сальметерол в дозе 50 мкг обеспечивает лначи
тельно большим эффект по сравнению с сальбутамо-
лом в дозе 200 мкл 4 раза в сутки и оказался даже бо-
лее эффективным, чем сальбутамол в дозе 400 мкг в
сутки. Обострение бронхиальной астмы при лечении
едтьметеролом наблюдалось значительно реже, чем
при использовании сальбутамола.

В другом исследовании сравнивали эффективность
сальметерола и пролонгированной формы тербутали-
на с постепенным высвобождением. Было показано,
что сальметерол окатапся более эффективным в пла-
не уменьшения ночных приступов, повышения O0Bj
и уменьшения его колебаний, а также в связи с
меньшим числом побочных эффектов (16% против
29% на фоне терапии тербуталином). С другой сторо-
ны, сальметерол в дозе 50 мкг 2 раза в сутки оказал
ся более эффективным, чем пролонгированные тео-
филлины в плане контроля симптомов бронхиальной
астмы.

Частота побочных эффектов препарата (головная
боль, судороги мышц, тремор, сердцебиения) не от-
личается от других симпатомиметиков и составляет
1,5-3% при назначаемой дозе 50 мкг и поднимается
до 7-8% при дозе 100 мкг.

Антихолинергические средства

Атропин и ему подобные препараты занимали оп-
ределенное место в терапии БА, но из-за большого
числа побочных действий применение их было огра-
ничено, а с начала 60-х голов они были вытеснены
более эффективными симпатомиметиками. Однако с
уточнением патофизиологической роли парасимпа-
тической нервной системы в этом заболевании, а
также с появлением новых а трозольных дериватов ат-
ропина, лишенных нежелательных системных эф-
фектов, в настоящее время снова возник интерес к
антихолинергическим средствам.

Эффективность лечения в каждом конкретном
случае зависит от участия блуждающего нерва в об-
струкции бронхиального дерева. Роль ацетилхолина в
развитии бронхоспазма определяется функциональ-
но-фармакологической пробой с атропином. Ацетил-
холиновым компонент бронхоспазма присутствует
всегда, в редких случаях он является определяющим:
бронхолитический эффект атропина при этом может
преобладать над действием 0-адреностимуляторов.

Главными представителями этой группы являются
атропин и близкие к нему алкалоиды — гоматропин,
скополамин, платифиллин, ме танин и другие лекар-
ственные средства.

Атропин представляет собой производное гропана
и содержится в листьях и корнях растений семейства
пасленовых — красавки, белены, дурмана.

Атропин избирательно парализует М-холинореак-
тивные структуры, т.е. блокирует передачу импульсов
с постганглионарных холинергических нервов на ин-
нервируемые ими эффекторные органы. Атропин вы-
зывает расслабление гладкой мускулатуры радужной
оболочки глаза, реснитчатого тела, бронхов, пищево-
да, желудка, кишечника, желчных путей, мочевого
пузыря, селезенки, матки. Таким образом, атропин
вызывает спазмолитический эффект.

Атропин применяется в качестве антиастматичес-
кого средства в виде аэрозоля (вдыхание 0,25 мл 0,1%
раствора в течение 2-3 мин). Внутрь атропин дают в
порошках, пилюлях, в виде капель, чаше в растворе
(0,1%) по 0,1-0,5 мг на прием 1-2 раза в сутки (по 5-
8 капель перед едой). В тех же дозах применяется при
подкожных, внутримышечных и внутривенных инъ-
екциях (0,25-0.5-1 мл 0,1% раствора). При низких до-
зах бронходилатируюший эффект незначителен. При
повышении доз становятся выраженными побочные
действия.

При БА агропин в настоящее время применяется
редко, в основном для уменьшения бронхореи у не-
которых больных, а также при астме физического на-
пряжения, при ночных приступах удушья ("царство
вагуса").

Благодаря широкому спектру действия атропин
находит применение во многих областях медицины.
Ослабляя влияние парасимпатической нервной си-
стемы на органы, М-холиноблокаторы косвенно уси-
ливают действие на них симпатической нервной си-
стемы, что выражается в следующих эффектах, как
правило, носящих побочный, нежелательный харак-
тер: в учащении и усилении сердечных сокращений
(положительный хроно- и инотропный эффект), воз-
растании сердечного выброса, повышении АД за счет
ослабления тормозящего влияния блуждающего не-
рва на сердце, затруднении мочеиспускания и атонии
кишечника за счет расслабления гладкой мускулату-
ры мочевого пузыря и кишечника; мидриазе и повы-
шении внутриглазного давления, как следствие рас-
слабления круговой мускулатуры радужной оболоч-
ки, параличе аккомодации в результате паралича ци-
лиарной мышцы глаза.

Наиболее серьезным побочным действием атропи-
на, ограничивающим применение его у больных БА,
считается резкое снижение или полное прекращение
секреции слюнных и бронхиальных желез, что при-

водит к высушиванию слизистых бронхов или сгуще-
нию мокроты.

Известно также, что в больших дозах препарат
стимулирует ЦНС, может вызывать психомоторное
возбуждение.

Применение атропина противопоказано при гла-
укоме и гипертрофии предстательной железы.

Платифиллин — алкалоид, который по механизму
действия сходен с атропином. В отличие от атропина
он в меньшей степени угнетает секрецию желез,
менее выражено также влияние платифиллина на ак-
комодацию и внутриглазное давление. Эти его каче-
ства позволяют чаще применять препарат при брон-
хиальной астме.

Платифиллин назначают в виде подкожных инъек-
ций (1-2 мл 0,2% раствора гидрозартрата татифил-
лина), внутрь по 3-5 мг или 10-15 капель 0,5% рас-
твора 2-3 раза в сутки.

Препарат оказывает умеренное действие на анти-
холинергические рецепторы ЦНС и симпатических
ганглиев, отчетливое блокирующее действие на М-
холинорецепторы периферических органов и прямое
угнетающее влияние на гладкие мышцы (папавери-
ноподобные свойства).

Ипратропиум бромид (атровент) является четвер-
тичным изопропиловым дериватом атропина. Вслед-
ствие такой структуры он имеет низкую раствори-
мость в жирах и плохо всасывается через биологичес-
кие мембраны. Это снижает биодоступность при от-
носительной бронхоселективности ипратропиума в
случае его аэрозольного применения.

Препарат оказывает местное действие при мини-
мальном системном всасывании. В эксперименте на
животных была показана низкая токсичность препа-
рата (для появления побочного эффекта в виде тахи-
кардии необходимо было вдыхание около 500 доз).

Бронходилатируюший эффект от атровента насту-
пает медленно — через 30 мин и достигает максиму-
ма через 1,5-2 ч. Необходимо учитывать потери пре-
парата при ингаляционном способе лечения — ос-
новная часть ингалируемого препарата оседает в
глотке или полости рта и заглатывается. В результате
только 10% исходной дозы достигает мелких бронхи-
ол и альвеол. Основная часть проглоченного препа-
рата не всасывается и экскретируется в неизменном
виде с калом. Небольшое количество всосавшегося
лекарства метаболизируется в восемь неактивных или
слабо активных антихолинергических метаболитов
которые экскретируются с мочой.

При лечении атровентом рекомендуются дозы 20-
40 мкг препарата (1-2 вдоха дозированного аэрозоля)
3 раза в сутки. Из-за медленного наступления дей
ствия и пролонгированности эффектов препарат в
большей степени рекомендуется в качестве профи-
лактического средства, нежели для купирования при-
ступа.

При сравнении эффективности аэрозольных форм
атровента и 0-стимуляторов было показано, что при
использовании 0-агонистов максимальный эффект
наступает раньше, но при этом отмечается более ко-
роткая продолжительность их действия. Таким обра-
зом, в течение первых двух часов у больных БА 0-
стимуляторы более эффективны по сравнению с ат-

ровентом, однако это различие исчезает через 3-4 ч
после ингаляции В данном случае сочетанное при-
менение атровента и р-стимуляторов стимуляторов
приводит к пролонгированию бронходилатируюшего
эффекта.

Препарат более эффективен у пожилых людей не-
зависимо от формы астмы; при обструкции бронхи-
ального черева со спазмом крупных бронхов; при
астме, вызываемой раздражением, физической на-
грузкой. В некоторых случаях обнаружена хорошая
эффективность атровента у больных с так называ-
емой психогенной астмой.

Несмотря на то что относительная безвредность
препарата была показана во многих исследованиях,
место атровента в терапии БА окончательно не уста-
новлено.

Атровент лишен нежелательных побочных дей-
ствий. Наибочее частой жалобой больных является
его горький вкус (20-30%). В отличие от симпатоми-
метических средств препарат в обычных дозах не вы-
зывает тремора и тахикардии, в отличие от атропи-
на — изменений со стороны органов зрения и не
приводит к задержке мочи у пожилых людей.

Комбинированным препаратом, содержащим фе-
нотеро 1 (беротек) в дозе 50 мкг и ипратропиум бро-
мид (атровент) в дозе 20 mki на один вдох, является
беродуал. По клиническим наблюдениям такая ком-
бинация по ффективности превышает раздельное
применение каждого из препаратов.

Дитек также является комбинированным препара-
том, в который входит динатрии хромогликат 1 мг и
фенотерол — 0,05 мг на ингаляцию. Профилактичес-
кое применение дитека бочее эффективно, чем моно-
терапия инталом.

Глюкокортикоиды

Особое место в терапии БА занимают глюкокорти-
коиды (ГК) с их многогранным действием на все
звенья патогенеза заболевания. ГК незаменимы во
всех случаях тяжелого течения астмы. Насколько на-
дежны они при всех формах БА, настолько спорны-
ми представляются детали механизма их действия.
Наиболее существенны и них следующие:

—	торможение синтеза или высвобождение меди-
аторов воспаления, в том числе Pg;

—	потенцирование эффекта катехоламинов за счет
увеличения количества и/или эффективности цАМФ;

—	торможение М-холинергической стимуляции за
счет снижения количества и/или эффективности
цГМФ;

—	прямое действие на гладкие мышцы бронхов.

В крови ГК циркулируют в свободном и связан-
ном состоянии. Связываются они специфическим
белком плазмы транскортином. Биологически актив-
ны только свободные ГК. Циркулирующие стероиды
обычно быстро инактивируются в печени, где
связываются с глюкуроновой и серной кислотами, и
выделяются с мочой.

На количество свободных ГК, т.е. метаболически
активных гормонов, которые поступают в клетки и

регулируют их биологическую активность, влияют
гри фактора:

—	степень связывания ГК протеинами плазмы;

—	скорость их метаболической деградации;

—	способность глюкокортикоидов связываться со
специфическими внутриклеточными рецепторами.

Структурные изменения природного стероида в
синтезированных препаратах приводят, во-первых, к
меньшей степени связывания его белками плазмы.
Так, большая часть природною кортизола находится
в связанном, неактивном состоянии, тогда как толь-
ко 3% метилпреднизолона и менее 0,1 % дексаметазо-
на связываются с транскортином, что и определяет
их большую активность по сравнению с кортизолом.
Во-вторых, эти изменения обеспечивают и более
длительную циркуляцию стероида в активной форме.
Например, менее 3% гидрокортизона выделяется с
мочой в свободном, неконъюгированном виде и 20-
40% в форме его производного-преднизолона. И на-
конец, структурные модификации нарушают конфи-
гурацию молекулы гормона, делая ее более "гибкой",
чем у естественных стероидов, и за счет этого более
"приспособленной" к рецепторам.

Кроме того, на начало действия гормона, продол-
жительность его эффекта и наличие побочных явле-
ний в значительной степени влияют способ, дозы и
частота его введения. ГК назначают внутрь, местно,
внутримышечно и внутривенно.

Для улучшения растворимости в воде ГК применя-
ют в виде солей фосфорной, янтарной и уксусной
кислот. Фосфаты и гемосукцинаты быстро всасыва-
ются, ацетаты абсорбируются медленно.

ГК для приема внутрь хорошо всасываются; при
этом следует учитывать, что по терапевтической ак-
тивности таблетки каждого из препаратов приблизи-
тельно эквивалентны.

Основным правилом кортикостероидной терапии
является назначение с самого начала адекватных тя-
жести заболевания высоких доз препарата с последу-
ющим снижением дозы. Величина доз и темпы сни-
жения в каждом конкрегном случае различны и зави-
сят от многих факторов (степени тяжести заболева-
ния, возраста, массы тела, состояния больного, нали-
чия сопутствующих заболеваний, применения гормо-
нов в прошлом и т.д.). Например, у больных с нару-
шением углеводного обмена — при сахарном диабе-
те, ожирении, обострении язвенной болезни — необ-
ходимо снижать дозу на 25-30%. Меньшие дозы ре-
комендуют назначать лицам старше 60 лет.

В зависимости от длительности вызываемого ГК
гипоталамо-гипофизарного торможения их делят на
стероиды быстрого, среднего и длительного действия.

К быстродействующим кортикостероидам отно-
сятся гидрокортизон и кортизон, к стероидам сред-
ней продолжительности действия — преднизолон,
преднизон, метилпреднизолон, триамцинолон. Сте-
роидами длительного действия являются парамета-
зон, бетаметазон, дексаметазон. Стероиды среднего и
длительного действия активны в продолжении 12-36
и 36-54 ч соответственно (табл. 14.4).

Таблица 14.4

Эквивалентные дозы и период биологической полужизни
глюкокортикоидных гормонов

Препарат	Эквивалентная доза, мг	Период биологической  ПОЛУЖИЗНИ Т|/2- 4
Кортизон	25	8-12
Г идрокортизон	20	8-12
Преднизон	5	12-36
Преднизолон	5	12-36
Метилпреднизолон	4	12-36
Триамцинолон	4	12-36
Дексаметазон	0,75	36-54
Бетаметазон	0,5	30-60

Метаболическое действие синтетических кортико-
стероидов на тканевом уровне значительно длитель-
нее пребывания их в крови. Так, период полураспада
дексаметазона в плазме равен 200 мин, а активность
его в ткани сохраняется около 3 сут. ГК с длитель-
ным тканевым периодом полураспада обычно имеют
и длительный период полураспада в плазме. Корти-
костероиды с пролонгированным периодом полурас-
пада в тканях чаще вызывают побочные эффекты.

Побочных действий кортикостероидной терапии
при коротких курсах не бывает. Отменять ГК после
кратковременного лечения можно сразу. Если лече-
ние проводится в течение нескольких недель или ме-
сяцев, целесообразна постепенная отмена гормонов,
как при ревматических заболеваниях. Основные про-
явления "синдрома отмены" ГК: недомогание, голов-
ная боль, депрессия, артралгия, миалгия, боль в жи-
воте, анорексия, тошнота, рвота, ортостатическая ги-
потензия, слабость, ухудшение течения БА и усиле-
ние других аллергических проявлений.

С целью ослабления побочного действия гормоно-
терапии рекомендуется при назначении ГК учиты-
вать суточный ритм функциональной активности ко-
ры надпочечников. Обычно продукция кортизола до-
стигает максимума к 6-8 ч утра, резко снижаясь к 24
ч. С учетом такого ритма всю суточную дозу прини-
мают однократно в утренние часы, либо дробно —
2/3 общего количества утром и 1/3 — днем.

Предлагается так называемый альтернирующий
метод лечения БА кортикостероидами, при котором
дозу, назначаемую больному на двое суток, дают в
один прием через сутки. Применяют альтерниру-
ющий метод и по несколько иной схеме: обычную
для данного больного суточную дозу гормона дают
ему в течение 3 сут подряд, затем делают перерыв на
4 сут. Основанием для прерывистого назначения гор-
монов является то, что терапевтический эффект мо-
жет длиться дольше, чем метаболические изменения,
приводящие к осложнениям, что в конечном итоге
уменьшает побочные явления от длительной глюко-
кортикоидной терапии.

Основные побочные эффекты от применения гор-
монов суммированы ниже.

Побочные действия глюкокортикоидной терапии

Место проявления	Эффект
Организм в целом, обмен ве- ществ	Кушингоидныи синдром; ожи- рение; задержка роста; отрица- тельный азотный баланс; гипер- гликемия, диабет; гиперлипиде- мия; отрицательный баланс кальция; влияние на метабо- лизм витамина D; снижение ре- зистентности к инфекции; сни- жение бактерицидной активно- сти лейкоцитов
Центральная нервная система	Изменения настроения, воз- буждение, депрессия, психозы; " псевдотумор церебри" (редко)
Эндокринная система	Подавление функции гипофи- зарно-надпочечниковой систе- мы; снижение секреции или антагонистических эффектов многих гормонов, включая ин- сулин, гормон роста, паратире- огормон, кальцитонин, лите- инизируюшии гормон; наруше- ния менструального цикла, влияния на плод при беремен- ности; подавление функций ги- пофизарно- надпочеч никовой системы новорожденного
Глаза	Задняя субкапсулярная ката- ракта; глаукома (при местном применении)
Желудочно-кишечный тракт	Пептическая язва; желудочно- кишечные кровотечения; пан- креатит; жировая дистрофия печени
Кровь	Нарушения свертывания крови; тромбоэмболии
Кожа	Истончение кожи, стрии; пур- пура; гирсутизм, облысение
Мышцы	Атрофия, миопатия; псевдорев- матизм (при отмене)
Кости	Остеопороз; разрушение по- звонков; переломы; асептичес- кие некрозы; замедление созре- вания скелета
Сердечно-сосудистая система	Артериальная гипертензия; оте- ки; миокардиодистрофия

В большинстве случаев побочные действия корти-
костероидной терапии поддаются коррекции и не
требуют отмены препарата. По показаниям назнача-
ют гипотензивные или седативные препараты, препа-
раты калия, мочегонные; обострения хронической
инфекции предупреждают назначением адекватных
доз антибиотиков. Катаболическое действие гормо-
нов можно уменьшить анаболическими средствами и
препаратами кальция.

Однако такие побочные действия, как задержка
роста, остеопороз, субкапсулярная катаракта, необра-
тимы даже при отмене гормонов.

Местное (ингаляционное) применение глюкокор-
тикоидных гормонов занимает сегодня ведущее мес-
то в лечении и профилактике бронхиальной астмы,
вытесняя, там где это возможно, применение корти-
костероидов внутрь. Последнее обусловлено серьез-
ными, нередко необратимыми, побочными эффекта-
ми, появляющимися при их системном применении.

Применяют бекламегазон дипропионат, флунисолид
и будесонид в различных лекарственных формах: в
капсулах, в жидком виде, в форме для использования
с помощью небулайзера.

Бекломета юна дипропионат (бекломет, бекотид) —
глюкокортикоидный препарат с чрезвычайно высо-
кой эффективностью при местном применении и от-
носительно низким системным действием. При БА
его применяют в виде микроаэрозоля во фторугле-
родном распылителе (ванцерил) и в капсулах, креме,
мази. Доза составляет 1-4 вдоха (50-200 мкг) 4 раза в
сутки. При лечении тяжелой БА применяют лозы,
800-1600 мкг/сут. Из-за слабого системного действия
беклометазона он нс вызывает побочных эффектов.
Угнетение функции надпочечников может возникать
при применении лозы беклометазона свыше 800
мкг/сутки. Другие побочные действия беклометазона:
сухость во рту и кашель (следствие прямого раздра-
жающего действия порошка в виде микроаэрозоля),
возможен кандидоз полости рта. Причина развития
кандидоза у бошных, получающих этот препарат, не
вполне ясна. Но поскольку это частое осложнение,
необходимо регулярно проводить исследование
обычными методами посевов из ротовой полости
больных, получающих беклометазон. Если кандидоз
возникает, еголечаг пероральными приемами ниста-
тина. Нельзя отменять беклометазон, если у больно-
го обнаружены явления кандидоза или нарушения
резистентны к терапии нистатином. Полоскание по-
лости рта после ингаляции ван церила помогает пре-
дупредить эти побочные действия.

Беклометазон используется также у больных, стра-
дающих стероидзависимой формой БА. Его примене-
ние часто позволяет снизить дозу ГК и даже отме-
нить их. Доза преднизочона нс должна уменьшаться
в первую неделю терапии беклометазоном. После
этого с недельными интервалами рекомендуется пре-
рывистый прием (через сутки) преднизолона со сни-
жением дозы на 5 мг вплоть до полной отмены. За-
тем с недельными интервалами доза ванцерила сни-
жается по одному вдоху на прием. Если у больного
развивается острый приступ БА в ошет на примене-
ние ванцерила, препарат немедленно отменяют. Ког-
да бронхоспа ?i снят, вновь назначают ванцерил.

Беклометазона дипропионат в виде суспензии ис-
пользуется в небулайзере (в 1 мл 50 мкг). При тяже-
лом течении бронхиальной астмы для лечения и про-
филактики приступов в последние годы используют
специальную дыхательную систему, через которую
путем постоянной подачи газа через маску в распы-
ляемом виде подается лекарственное вещество (саль-
бутамол, глюкокортикоидные гормоны). Говорить о
сравнительной эффективности такого лечения пока
преждевременно, но уже сейчас ясно, что наиболь-
ший эффект наблюдается у маленьких детей и у по-
жилых больных.

Беклометазон не должен применяться для лечения
выраженного бронхоспазма. Микроаэрозольный по-
рошок сам по себе является р вдражителем для воз-
духоносных путей и вряд ли может проникнуть через
слизистые пробки и скопления секрета в перифери-
ческие бронхи, где наиболее выражен его местный
эффект. По >тому терапию беклометазоном назнача-

ют тогда, когда бронхоспазм и гиперсекреция слизи
уменьшается и функция легких нормализуется.

Беклометазона дипропионат при нанесении на ко-
жу в течение длительного времени может вызывать
истончение эпителия. Возможно, что при длительном
применении этого препарата в бронхах также может
возникнуть истончение или эрозия эпителия. Однако
прямые исследования состояния эпителия бронхи-
ального дерева при лечении беклометазоном в кли-
нической практике неприменимы.

Одной из наиболее важных проблем при примене-
нии беклометазона является возможность развития
надпочечниковой недостаточности при переводе
больных с системной терапии на аэрозоль. С по-
мощью ингалируемого препарата можно контролиро-
вать течение БА, но он не заменяет системных ГК
при стрессах. В таких случаях возникает необходи-
мость немедленного назначения ГК внутрь, причем в
больших дозах. Кроме того, в начальном периоде
аэрозольной терапии при переводе с системного ле-
чения может возникнуть "синдром отмены". Необхо-
димо помнить о возможности обострения других ал-
лергических реакций (ринит, конъюнктивит, экзема),
не проявлявшихся при системном лечении.

Имеются данные о влиянии фенобарбитала и фе-
нитоина на метаболизм глюкокортикоидных гормо-
нов. Эти препараты повышают активность печеноч-
ных микросомальных ферментов, участвующих в ме-
таболизме кортикостероидов, что приводит к увели-
чению клиренса и снижению эффективности стеро-
идов. Такое же действие оказывает и одновременное
с кортикостероидами назначение салицилатов и ку-
мариновых антикоагулянтов.

Потенцируя эффект адренергических препаратов,
ГК увеличивают кардиотоксичность р-адренергичес-
ких агентов.

Теофиллин, стимулируя высвобождение эндоген-
ных катехоламинов и сенсибилизируя сердечную
мышцу в отношении симпатомиметических средств,
в сочетании с ГК способствует развитию соответству-
ющих осложнений (тахикардии, аритмии).

Флунисолид (аэробин) является фторированным
производным кортикостероидного гормона в виде
капсул для ингаляций.

Фармакокинетика. После ингаляций 1 мг
флунисолида биодоступность препарата состовляет
около 40%, т.к. он в легочных путях подвергается бы-
строму превращению с образованием р-гидрооксиме-
таболитов и метаболизму "первого прохождения" че-
рез печень. Из-за высокого пресистемного метабо-
лизма при приеме внутрь биодоступность его еще ни-
же. Препарат не накапливается в организме даже при
применении максимальных доз. Т|/2 равна 1,8 ч.
Длительная ингаляция препарата в дозе 2 мг дважды
в день у здоровых и больных с бронхиальной астмой
взрослых и детей не приводила к угнетению функции
коры надпочечников, в то же время позволяла в ряде
случаев отказаться от приема глюкокортикоидов или
снизить принимаемую дозу.

Применяют для профилактики приступов бронхи-
альной астмы при астме легкого и среднего течения
по 2 ингаляции (по 250 мкг на вдох) дважды в сутки,
а при тяжелом течении по 4 ингаляции 2 раза в день

(суточная доза не более 2 мг). У детей препарат на-
значают с 6 лет в два приема, не более 1 мг/сут, учи-
тывая вероятность угнетения гипоталамо-питуитар-
но-адреналовой системы. Побочные эффекты: ло-
кальный микоз (кандидоз или асперигеллёз) рта,
глотки, гортани у 34% больных: примерно у 10% па-
циентов — желудочно-кишечные расстройства, голо-
вокружения; у 1-3% больных — усиление аппетита,
повышение веса.

Будесонид относится к негалогенизированным
глюкокортикостероидам, структурно близким к гид-
роксипреднизолону. Из всех глюкокортикоидов буде-
сонид обладает наибольшей топической активностью
и наибольшей аффинностью к кортикостероидным
рецепторам.

Фармакокинетика. Максимальная концентра-
ция в крови наблюдается через 1 час после ингаляции
и через 3 ч после приема внутрь. Системная биодо-
ступность при ингаляции составляет 73%, а после
приема внутрь всего 10,7%, что объясняется эффек-
том "первого прохождения" через печень. В крови бу-
десонид на 90% связан с белком. Относительно вы-
сокая скорость элиминации (Т]/2 равна 2-3 ч) и плаз-
менный клиренс (55-85 л/ч) обусловлен быстрым ме-
таболизмом в печени с образованием 2 малоактивных
метаболитов. Не исключается метаболизм будесонида
в легочной ткани. У детей с бронхиальной астмой
Т|/2 вдвое меньше, а плазменный клиренс на 50%
выше, чем у взрослых, что благоприятно в плане воз-
никновения системных побочных эффектов.

Препарат применяется в капсулах для ингаляций
по 200 мкг дважды в день. При тяжелом течении
бронхиальной астмы суточная доза повышается до
1600 мкг.

У больных со стероидозависимой бронхиальной
астмой доза препарата может быть выше, причем в
ряде случаев удается существенно снизить дозу глю-
кокортикоидов, принимаемых внутрь. При непре-
рывно рецидивирующих приступах используют инга-
ляцию препарата через небулайзер.

По сравнительной эффективности будесонид при-
мерно равен бекламетазону ди пропионату.

Мети '|ксантины

Метил ксантины обладают бронходилатирующими
свойствами и наиболее широко используются при
бронхиальной астме.

Теофиллин является метилированным ксантином,
по химической структуре он напоминает кофеин и
вызывает побочные действия, которые сходны с эф
фектами при злоупотреблении кофе.

До настоящего времени все еще не ясны детали
механизма действия теофиллина. Долгое время счи-
талось, что его единственным эффектом является по-
давление активности фосфоди эстеразы — фермента,
катализирующего превращение цАМФ в физиологи-
чески неактивный 5-аденозин монофосфат. Однако
теперь известно, что этот препарат оказывает ком-
плексное действие:

—	по-видимому, блокирует рецепторы аденозина и
тем самым воздействует на пуринергическую тормо-
зящую систему;

—	усиливает синтез и высвобождение эндогенных
катехоламинов в коре надпочечников;

—	улучшает сократительную способность "исто-
щенной" диафрагмальной мышцы.

На молекулярном уровне механизм действия те-
офиллина длительное время связывали с блокадой
фосфоди эстеразы цАМФ, подавлением входа Са'н‘ в
клетку и его внутрицеллюлярного перераспределе-
ния, усилением синтеза и высвобождения эндоген-
ных катехоламинов в коре надпочечников. Выясне-
ние тесной связи пуриновых (аленозиновых) рецеп-
торов с аденилагциклазной системой бронхов, регу-
лирующей тонус бронхиального дерева, позволяет
расширить представления о механизме действия те-
офиллина — структурного аналога аденозина. Адено-
зин является неспецифическим агонистом пурино-
вых рецепторов (А1 и А2). При преобладании воз-
буждения AI рецепторов, либо уменьшения числа А2
подкласса развиваются бронхоконстрикция и брон-
хоспазм. Было показано, что у больных бронхиаль-
ной астмой исходно снижено число А2 пуриновых
рецепторов. Теофиллин привозит к увеличению чис-
ла А2 и уменьшению активное!и А1 пуриновых ре-
цепторов, что и обусловливает его бронходилатиру-
ющий эффект.

В связи с изложенным терапевтический аффект
препарата базируется прежде всего на расслаблении
мускулатуры бронхов и торможении высвобождения
медиаторов, которое, правда, имеет второстепенное
значение при обычно достигаемых концентрациях

Кроме того, возможны также воздействия теофил-
лина на мукоцилиарный транспорт и отек слизистои
оболочки.

Помимо вышеперечисленных эффектов теофил-
лин вызывает стимуляцию дыхания и сердечной де-
ятельности, что проявляется в увеличении частоты
сердечных сокращений и сократительной функции
миокарда, дилатации легочных сосудов, увеличении
почечного кровотока, стимуляции ЦНС и раздраже-
нии слизистой оболочки желудка.

Теофиллин обладает низкой растворимостью в ли-
пидах, поэтому он используется в виде водораствори-
мых солей.

Перорально препараты применяют в виде табле-
ток, капсул и спиртовых растворов (эго позволяет до-
стигать более высоких концентраций теофиллина в
сыворотке крови). Существуют быстро метаболизиру-
ющиеся препараты коро1кого действия, максимум
концентрации которых в крови достшается через 30-
60 мин после приема, и препараты пролонгированно-
го действия, постепенно высвобождающие лекар-
ственное вещество из капсулы; пик концентрации
достигается через 1-3 ч.

Короткодействующие препараты теофиллина при-
меняют в случаях, когда необходимо быстро достичь
высокой концентрации лекарства в крови. Для дли-
тельного лечения предпочтительнее использовать
пролонгированные препараты (табл. 14.5), поскольку
их реже принимают (1-2 раза в сутки), а в крови в те-
чение длительного времени сохраняется относитель-
но постоянный уровень лекарственного вещества (в
течение 8-12 ч и даже 24 ч).

Теофиллин при приеме внутрь относительно бы-

Таблица 14.5

Препараты теофиллина пролом кропанного действия

Название	Фирма-про- изводитель	Лекарствен- ная форма	Доза, мг	Частота приема в сутки
Teo-iyp	Key Pharm	Таблетки	100, 200.  300	2 раза
Систаир	Pfeizer	Таблетки	100, 300	2 раза
Теотард	Крка	Таблетки	300	2 раза
Ретафиллин	Orion	Капсулы	300	2 раза
Дурофиллин	Orion	Капсулы	250	2 раза
Тео-дур спринкл	Key Pharm	Капсулы	50, 75, 125, 200	2 раза
Теолаиер SR	Ricker	Таблетки	175, 200,  250, 300, 300, 350	2 раза
Сомо- фИЛЛин  CRT	Fisons	Желатино- вые капсу- лы	50. 100, 200, 250, 300.  350	2 раза
Сабидал	Zyme	Раствори мые поли- мерные капсулы	90. 180. 270	2 раза
Теоград	Abbott	Таблетки	250, 350	2 раза
Теопек	НПО "Биотехно- логия"	Таблетки	200, 300	2 раза
Теобиолонг	"Синтарис", Каунас	Таблетки	300	2 раза
Сло-филлин	Rorer	Желатино- вые капсу- лы	60. 125, 250	2 раза
Сло-бид	Rorer	Желатино- вые капсу- лы	50. 100, 200, 300	2 раза
Т.-обид	Glaxo	Капсулы	130, 200	2 раза
Эуфиллин CR	Вук Gulden	Капсулы ангидрида теофиллина	200, 300	2 раза
Теодур-24	Searle	Желатино- вые капсу- лы	1200, 1500	1 раз
Унифил	Purdue  Frederick	Таблетки ангидрида теофиллина	200, 400	1 раз
Дилатран АР	Fisons	Желатино- вые капсу- лы	200. 350, 400	1 раз
ЭуфиЛОН!	Byk Gulden	Капсулы	250, 350, 500	1 раз

стро и почти полностью всасывается из желудочно-
кишечного тракта, достигая приблизительно таких же
концентраций в крови, что и при внутривенном вве-
дении. Метаболизм препарата происходит в печени
путем окисления и метилирования. Необходимо по-
мнить, что применение теофиллиновых ректальных
свечей опасно из-за возможности очень быстрого
всасывания теофиллина и создания высокой концен-
трации его в крови, а также из-за раздражения сли-
зистой оболочки прямой кишки.

Важной проблемой при применении теофиллина
является поддержание концентрации препарата в
крови на определенном уровне — между 10 и 20
мкг/мл. что обеспечивает значительный бронходила-

тирующий эффект при минимальном побочном дей-
ствии. При более низких концентрациях действие те-
офиллина становится ненадежным, а при концентра-
ции свыше 20 мкг/мл возникает опасность развития
побочных явлений.

Достижение и поддержание терапевтической кон-
центрации теофиллина в крови обеспечивается путем
приема вначале нагрузочной дозы (5,6 мг/кг массы
тела), а затем через каждые 6 ч по 3 мг/кг массы те-
ла. Препарат можно вводить непрерывно внутривен-
но капельно со скоростью 0,5 мкг/кг «ч. Доза те-
офиллина для приема с 6-часовыми интервалами рас-
считывается следующим образом: масса тела (в кг) х
3 мг/кг х 85 (процентное содержание теофиллина в
препарате). Первое введение теофиллина всегда дол-
жно производиться медленно, примерно в течение 20
мин. Препараты теофиллина лучше переносятся при
капельном введении в физиологическом растворе
или 5% растворе глюкозы. Максимальная суточная
доза препарата при этом может составлять 1,5-2 г.

Доза и частота введения теофиллина зависят от
индивидуальных колебаний клиренса или периода
полуэлиминации препарата. Т(/2 теофиллина у взрос-
лых составляет около 8 ч (от 3 до 9 ч), однако воз-
можно удлинение Т]/2 до 20 ч. У детей значение Т]/2
составляет 3,5 ч, у курильщиков — 5,5 ч, что, воз-
можно, связано с индуцирующим воздействием ни-
котина на цитохром Р450 печени. Нормализация Т|/2
препарата происходит в сроки от 3 мес до 2 лет по-
сле прекращения курения. Кроме того, заболевания
печени и почек, отек легких, пневмония, а также
прием некоторых лек 1рств, например эритромицина,
увеличивают Т(/2, что соответственно требует умень-
шения поддерживающей дозы или более редкого вве-
дения теофиллина. Поэтому все шире рекомендуется
контролировать концентрации препарата в крови в
течение нескольких дней после начала терапии.

К побочным эффектам теофиллина относятся сти-
муляция ЦНС в виде беспокойства, раздражительно-
сти, головной боли, тремора вплоть до судорог и ре-
же — эпилептиформных припадков: расстройства же-
лудочно-кишечного тракта, проявляющиеся тошно-
той, рвотой, болями в животе, у детей иногда — ди-
ареей, меленой и гематомезисом. при токсических
концентрациях препарата в крови могут наблюдаться
выраженный диуретический )ффект, гиперемия ко-
жи и субфебрильная температура тела.

При внутривенном введении препарата нередко
возникают серьезные осложнения со стороны сердеч-
но-сосудистой системы в виде нарушении сердечно-
го ритма (тахикардия, экстрасистолия), иногда со
смертельным исходом, гипо— и гипертонии.

В лечении бронхиальной астмы достойное место
занимают пролонгированные препараты теофилли-
на. Эти препараты либо замедленно, либо запрограм-
мированно освобождают теофиллин из лекарствен-
ной формы. В последней теофиллин может находить-
ся или в виде микрокапсул, или наслаиваться как
"сэндвич" на носитель (растворимая пленка или дру-
гой инертный материал). При приеме пролонгиро-
ванных препаратов теофиллина терапевтическая кон-
центрация в крови поддерживается на постоянном
уровне до 12 ч, Т]/2 увеличивается в 2-4 раза по срав-

нению с обычными таблетками теофиллина. Эти ле-
карственные формы позволяют применять препарат
2, а в некоторых случаях 1 раз в сутки.

Способность поддерживать постоянную терапев-
тическую концентрацию теофиллина в крови опреде-
ляется скоростью и степенью абсорбции, скоростью
элиминации и длите тьностью интервала дозирова-
ния. При использовании идеального пролонгирован-
ного препарата теофиллина абсорбция его должна
быть полной и протекать с постоянной скоростью
(для препаратов 1-го поколения — 8% дозы в час в
течение 12 ч).

К сожалению, такого препарата еще не создано, но
наиболее соответствует данным требованиям препа-
рат теодур. Абсорбция теофиллина из обычных (не-
пролонгированных) форм зависит от множества фи-
зиологических, патологических и фармакологических
факторов (сопутствующий прием пищи, антацидов,
увеличение дозы влияют на скорость, но не степень
абсорбции). Влияние этих факторов на степень абсо-
рбции пролонгированных препаратов может быть
очень значительны^ в зависимости от конкретного
препарата.

Преимущество пролонгированных препаратов со-
стоит в том, что постоянное высвобождение неболь-
ших доз препарата позволяет избежать вредного воз-
действия на ЖКТ.

Снижение скорости или степени абсорбции при
применении пролонгированных форм теофиллина
связано со снижением скорости высвобождения.
Иногда различия в скорости или степени абсорбции
могут наблюдаться не только между разными форма-
ми пролонгированного теофиллина, но и внутри од-
ной лекарственной формы.

Наиболее полная абсорбция наблюдается при при-
менении препаратов теолайр SR, сло-бид, сомофил-
лин. Однако скорость абсорбции этих препаратов
различна, так, например, абсорбция из сло-бид кап-
сул происходит медленнее, чем из таблеток теодур.
Неполная абсорбция теофиллина наблюдается из
препаратов теобид, теоград, тео-24. У препарата 2-го
поколения пролонгированных теофиллинов тео-24
степень абсорбции составляет 65-78% дозы в зависи-
мости от фирмы изготовителя. У теодура, препарата
1-го поколения, абсорбция составляет 50% у детей в
возрасте от 8 мес до 4 лет, у более старших детей и
взрослых — несколько выше. Показано, что в раннем
возрасте скорость абсорбции пролонгированных пре-
паратов теофиллина значительно ниже, чем у взрос-
лых, поэтому существенная часть введенной дозы вы-
водится с фекалиями прежде, чем успеет абсорбиро-
ваться. Наиболее потная абсорбция препарата в этой
возрастной группе наблюдается при применении сло-
бид.

Различия в скорости абсорбции при применении
одного и того же препарата у рд/ных больных может
наблюдаться при применении теодура и сло-фил-
лина. При применении пролонгированных препара-
тов с высокой степенью абсорбции значительную
роль играет скорость абсорбции. Именно скорость
абсорбции позволяет изменять интервал дозирования
(12 и 24 ч) и делить препараты на 2 поколения. Что
касается других фармакокинетических препаратов, то

единственной существенной особенностью, отлича-
ющей непролонгированные формы от пролонгиро-
ванных, являются более высокие значения пиковых
концентраций у обычных форм теофиллина.

На скорость абсорбции существенное влияние
оказывает сопутствующий прием пищи. При приеме
через рот непролонгированных препаратов теофил-
лина происходит задержка абсорбции на 2-3 ч вслед-
ствие задержки эвакуации из желудка. Состав пиши
также влияет на фармакокинетику теофиллина: при
высоком содержании белков в пище выведение те-
офиллина ускоряется. Что касается пролош ирован-
ных препаратов теофиллина, то влияние пиши на аб-
сорбцию препарата зависит от конкретного препара-
та, значительно или существенно замедляя скорость
абсорбции теофиллина при приеме пиши у сло-бида,
сомофиллина, теодура, теограда, теолайра SR, хотя
степень абсорбции не меняется. Увеличивается ско-
рость абсорбции теофиллина при приеме тео-24.

Прием отечественных пролонгированных препара-
тов теофиллина (теопск и теобилонг) по 300 мг 2 раза
в сутки обеспечивает в большинстве случаев терапев-
тическую концентрацию в крови (8-16 мкг/мл) в те-
чение около 10 ч. Причем выявлена прямая корреля-
ция между концентрацией теофиллина в крови и вы-
раженностью бронходилатирующего эффекта (табл.
14.6).

Таблица 14.6
Фармакокинетика пролонгированных
препаратов теофиллина

Препарат	т1/2- ч		Тмакс, ч	Смаке, мкг/мл	Собш. мл/мин	Vd, л
Теофиллин		8	1.8	8.0	42.4	28,5
Теобиолонг		7.4	5,6	7,3	40.8	26.6
Тсопэк		12	6.0	3.6	53,5	29.2
Теотард		12	5.9	4.5	53,5	29.0
Теодур		6.3	8,3	4,0	55,0	30,0
Дурофиллин		7	4.8	5,1	-	36.0
Ретафиллин		11,6	6,0	5,6	-	41,3

Примечания: Т и Смаке — время достижения и максимальная
концентрация при однократном приеме.

С позиций хронофармакологии прини лать про-
лонгированные препараты теофиллина следует вече-
ром, т.к. метаболизм теофиллина ночью значительно
замедлен. Пролонгированные препараты теофиллина
успешно применяются для профилактики ночных
пристапов удушья. Побочных действий при приеме
пролонгированных препаратов меньше, чем при при-
менении обычных таблеток.

Взаимодействие с другими препаратами.
Фенобарбитал и другие индукторы микросомальных
ферментов печени, а также злостное курение могут
ускорять элиминацию теофиллина. Напротив, анти-
биотики из группы макролидов (эритромицин и др.),
циметидин, аллопуринол, пропранолол снижают
клиренс теофиллина. Применение сердечных глико-
зидов в комбинации с теофиллином увеличивают
риск развития дигиталиснои интоксикацш

Патологические изменения дыхательных путей
при бронхиальной астме

Место проявления

Подслизистый слои стенки
бронхов

Слизистая оба очка

Просвет бронхов

Патологические изменения

Гипертрофия и гиперплазия же-
лез; гипертрофия гладких мыши;
отек и инфильтрация эозинофи-
лами и мононуклеарами; дегра-
нуляиия тучных клеток

Нарушение целостности эпите-
лия; уменьшение числа реснит-
чатых клеток; увеличение числа
бокаловидных клеток и желези-
стая метаплазия слизистои обо-
лочки периферических бронхов,
отек; утолшение базальной мем-
браны

Увеличение количества секрета
с образованием слизистых про-
бок, эозинофилов и слушенных
цилиндрических клеток эпите-
лия

Муколитики и отхаркивающие средства

Во время приступа бронхиальной астмы в бронхах
возникает целый ряд изменений.

Накопление секрета в просвете бронхов может
быть связано с гиперсекренией слизи либо с наруше-
нием механизма мукоцилиарного ее транспорта, ли-
бо с тем и другим одновременно. Секреторная де-
ятельность желез контролируется холинергической
иннервацией, деятельность бокаловидных клеток за-
висит от механизмов раздражения, а эффективный
мукоци Iпарный транспорт — от деятельности рес-
нитчатого эпителия, реологических свойств и объема
слизи (т.е от нагрузки, с которой предстоит спра-
виться ресничкам). Направления медикаментозных
воздеиствий должны быть следующими: увлажнение
слизистой оболочки бронхов, фибрино- и муколизис,
стимуляция откашливания.

Мукоцилиарный транспорт активируется ксанти-
новыми производными и [J-адренергическими стиму-
ляторами. Муколитики и отхаркивающие средства
подразделяются на группы в зависимости от механиз-
ма их действия.

Муколитики делятся на две группы: протеолити-
ческие ферменты и производные цистеина.

Протеолитические ферменты (трипсин, химотрип-
син, химопсин) действуют, разрывая пептидные свя-
зи гликопротеидов, уменьшая тем самым вязкость и
эластичность мокроты. Они эффективны при слизи-
стой и гнойной мокроте, оказывают также противо-
воспалительное действие. В настоящее время протео-
литические ферменты применяют все реже в связи с
возможностью развития кровохарканья и аллергичес-
ких реакций, особенно бронхоспазма.

Из производных цистеина применяется N-ацетил-
L-цистеин (мукомист, мукосольвин, флуимуцил, ми-
стаброн), который обладает свойством разрывать ди-
сульфидные связи белков слизи. Применяют в виде
аэрозоля 20% раствора по 3-5 мл 2-3 раза в сут. Ока-
зывает очень сильное и быстрое деиствие. При при-
менении ацетилцистеина у тяжелых, ослабленных
больных, которые не могут активно отделять мокро-
ту, скопление большого количества жидкой слизи
может проявляться симптомами острой дыхательной

недостаточности. В таких случаях необходимы актив-
ная аспирация и позиционный дренаж.

Мукорегуляторы влияют не только на состав сек-
рета, но и на синтез гликопротеидов в бронхиальном
эпителии.

Бромгексин (бисольвон) выпускают в виде таблеток
по 4 мг (средняя суточная доза 24 мг), в ампулах по
4 мг (2 мл) для подкожного, внутримышечного и вну-
тривенного введения 2-3 раза в сутки; раствора для
ингаляций, который разводят перед употреблением
дистиллированной водой в отношении 1:1 и приме-
няют по 4 мл 2-3 раза в сутки.

Активным метаболитом бромгексина, но гораздо
более эффективным, чем материнское вещество, яв-
ляется амброксол (амбросан). Препарат нетоксичен,
очень хорошо переносится, имеет широкий терапев-
тический диапазон, соответствует всем требованиям
эффективной терапии острых и хронических заболе-
ваний дыхательных путей с образованием вязкой,
плохо отделяющейся мокроты.

К отхаркивающим средствам рефлекторного дей-
ствия относятся ипекакуана, термопсис, корень исто-
да. При их использовании усиливается секреция
слюнных желез, перистальтика бронхиальной муску-
латуры. Б.Е.Вотчал рекомендовал назначать их часто
и малыми дозами — по 1 столовой ложке каждые 2 ч.

Эффективным отхаркивающим средством является
иодид калия. Его применяют в виде 3% раствора по
1 столовой ложке 5-6 раз в сутки, запивая лекарство
большим количеством жидкости. После 5-6 дней
приема делают 2-3-дневныи перерыв. Препарат вы-
деляется слизистой оболочкой бронхов. Он увеличи-
вает секрецию и разжижает секрет.

Йодид натрия применяют внутривенно по схеме:
1-й день — 3 мл 10% раствора, 2-й — 5 мл, 3-й — 7
мл, 4-й — 10 мл и далее по 10 мп ежедневно, всего
15-20 инъекций. Эффект от лечения отмечается с 5-
го дня от начала использования препарата.

Обильное питье также применяют для облегчения

Таблица 14.7
Влияние лекарственных препаратов

на деятельность трахео-бронхиальных желез

Слизь

Препарат	синтез	1 секреция
Брон ходилататоры		
Р-Адренергические стимуляторы	±п	±п
Метил ксантины	Т	Т
Антихолинергические средства	1	
Антиаллергические средства		
Глюкокортикоиды	±1	±-1
Хромогликат натрия	±	±
Антигистаминные препараты	±	±
Отхаркивающие средства		
Йодид калия	±	±п
Муке 1итики		
N-ацетил-L-цистеин	±	±
Бромгексин	±п	±п
S-карбоксиметил-L-иистеин		±

Примечания: Т — увеличение; 1 — уменьшение; ± — не изменя-
ется: ат—выраженное изменение в синтезе;
О— данные, полученные в экспериментах на
животных.

огхаркивания мокроты, учитывая, что вязкость и ко-
личество секрета зависят от объема принимаемой
жидкости. Воду можно вводить непосредственно в
бронхиальное дерево в виде аэрозоля. Обычно инга-
лируют большие количества 0,45% раствора хлорида
натрия в течение 20-30 мин 3-5 раз в cyit и.

Несмотря на значительное количество противо-
кашлевых, секретомоторных и секретолитических
препаратов, проблему медикаментозного воздействия
на вышеуказанные механизмы нельзя считать разре-
шенном Выраженное влияние на синтез и качествен-
ный состав секрета имеет только S карбоксиметил —
L-цистеин (табл. 14.7).

Противоаллергические средства

В последние годы формируется понятие преда-
стмы — состояние, объединяющее целый ряд патоло-
гических проявлений, которые, как показали про-
спективные исследования, являются предшественни-
ками развития настоящих астматических приступов.
К ним относятся различные виды аллергий (аллерги-
ческая риносинусопатия, энтеропатия, медикамен-
тозные дерматиты) и иммунологических нарушений
(дефицит комплемента, гиперпродукция IgE и т.д.). В
этой связи лекарственное воздействие на это состо-
яние является по сути дела профилактикой бронхи-
альной астмы.

К числу средств, с успехом использующихся в ле-
чении и профилактике сезонных ринитов, аллерги-
ческих конъюнктивитов относят новые антигиста-
минные средства (блокаторы Н1-рецепторов), не
оказывающие седативного действия, не обладающие
антисеротониновым, антихолинергическими и а-
блокируюшими свойствами, присущими старым пре-
паратам и не позволяющих широко использовать их
у определенной категории больных.

Клемастин (тавегил). Относится к бензгидрильным
соединениям; избирательно подавляет гистаминовые
рецепторы НI и снижает проницаемость капилляров.
Действие клемастина мощное, наступает быстро и
длится до 12 ч.

Фармакокинетика. После пероразьного прие-
ма тавегил (клемастин) почти полностью всасывается
из желудочно-кишечного тракта. Максимальная кон-
центрация в плазме крови достигается в пределах 2-4
ч. Антигистаминная активность препарата достигает
максимума через 5-7 ч. Обычно эффект остается в те-
чение 10-12 ч, а в ряде случаев и до 24 ч.

Связывание клемастина с белками плазмы крови
составляет до 95%. Выделение из плазмы осуществ-
ляется в две фазы. Клемастин подвергается глубоко-
му метаболизму в печени. Основной путь выделения
метаболитов из организма (45-65%) через почки с мо-
чой. В моче обнаруживаются лишь следовые количе-
ства исходного препарата. У женщин, кормящих гру-
дью, небольшие количества препарата могут посту-
пать в молоко.

Показания. Пероральные лекарственные фор-
мы применяют при сенной лихорадке и других рино-
патиях аллергического происхождения, включая
urticaria dermatographica, зуде, дерматозах, сопровож-
дающихся зудом, в качестве дополнительного средст-
ва при острой и хронической экземе, контактных

дерматитах и высыпаниях, обусловленных лекарства-
ми, после укусов изи ужаливания насекомыми.

Инъекционную лекарственную форму применяют
в качестве дополнительного препарата при анафила-
ктическом или анафилактоидном шоке, а также при
ангионевротическом отеке, для профилактики и ле-
чения аллергических или псевдоаллергических реак-
ций, например, вызываемых рентгеноконтрастными
средствами, переливанием крови или применением
гистамина для диагностических целей.

Дозировки. Взрослым и детям старше 12 лет на-
значают по 1 таблетке или 10 мл сиропа утром и ве-
чером. В тяжелых случзях — до 6 таблеток или 60 мл
сиропа в сутки. Детям в возрасте до 1 года — 1-2,5 мл
сиропа, 1-3 лет — 2,5-5 мл сиропа, 6-12 лет — 5-10 мл
сиропа, или 0,5-1 таблетку перед завтраком и перед
сном.

Инъекционные формы: для взрослых обыч-
ная доза составляет 1 ампулу (2 мл=2 мг) с помощью
внутривенной или внутримышечной инъекции утром
и вечером; для профилактики используют 1 ампулу (2
мл) с помощью медленной внутривенной инъекции
непосредственно перед возможным развитием ана-
филактической реакции ипи реакции на гистамин.
Раствор, содержащийся в ампулах, можно разбавить
изотоническим физиологическим раствором или 5%
раствором глюкозы в соотношении 1:5. Детям вводят
по 0,025 мг/кг в сутки с помощью внутримышечной
инъекции в два приема.

Противопоказания. Известна гиперчувстви-
тельность к Тавегилу или другим антигистаминам,
обладающим сходной химической структурой. Таве-
гил не следует назначать детям в возрасте до 1 года.
Тавегил может давать седативный эффект, особенно
при парентеральном применении, поэтому больные,
которые управляют транспортнымии средствами или
работают на машинах или механизмах, должны со-
блюдать осторожность. Антигистамины следует при-
менять с осторожностью у больных с узкоугольной
глаукомой, стенозирующей язвой желудка, обструк-
тивными явлениями в пилорической и дуоденальной
области, гипертрофией простаты, сопровождающейся
задержкой мочеиспускания, и при наличии обструк-
тивных явлений в шейке мочевого пузыря.

Назначение тавегила при беременности и кормле-
нии грудью проводится только по строгим показани-
ям.

Взаимодействия. Антигистаминные препара-
ты потенцируют действие седативных средств, сно-
творных, ингибиторов МАО и алкоголя.

Побочные эффекты. Чувство усталости, седа-
тивный к^фект, иногда стимулирующее действие на
ЦНС, особенно у детей, в редких случаях сухость во
рту, головные боли, головокружение, кожные высы-
пания, тошнота, боли в области желудка и запор. В
очень редких случаях после приема препарата наблю-
дались реакции гиперчувствительности, сопровожда-
ющиеся одышкой и/или шоком.

Терфенадин относится к пиперидиновому типу HI-
блокаторов, быстро всасывается при приеме внутрь,
достигая максимума концентрации в крови через 1 ч.
Препарат подвергается интенсивному метаболизму
при первом прохождении через печень с образовани-

ем активного метаболита, обладающего антигиста-
минной активностью. Т|/2 терфенадина 6-8 ч. Препа-
рат принимают по 60 мг (реже 120 мг) 2 раза в сутки.
У больных с сезонным ринитом эффект наступает в
1-е сутки и наблюдается более чем у 85% больных.

Астемизол тоже очень быстро абсорбируется при
приеме внутрь, пика концентрации достигает через
2-3 ч. Препарат с потенцированным антигистамино-
вым тействием. Однократный прием 40 мг препарата
достоверно блокирует образование гистамина от 2 до
32 сугок применения. Пролонгированное действие
обусловлено необратимым связыванием астемизола с
Н1 рецепторами. При постоянном приеме 10 мг пре-
парата в сутки наблюдается прогрессивное повыше-
ние концентрации в плазме крови с выходом на по-
стоянный уровень через 4 недели. Препарат очень
быстро и прочно связывается с белками и медленно
освобождается из липосомальных гранул. Т(/2 асте-
мизола и его крупного активного метаболита равен
18-20 сутки. При применении астемизола почти не
наблюдается седативного и антихолинергического
побочного эффекта. Эффективность астемизола в до-
зе 10 мг в сутки в плацебоконтролируемых исследо-
ваниях в первые 5 сут была ниже терфенадина, одна-
ко при более длительном применении она составля-
ла около 75% у больных с сезонным и круглогодич-
ным аллергическим ринитом. Предлагается другой
режим приема препарата, начиная с 30 мг в сутки в
течение 5 дней, а затем по 10 мг в сутки. Антигиста-
минная активность астемизола выше, чем у терфена-
дина: так при приеме астемизола в дозе 10 мг/сут и
терфенадина в дозе 120 мг/сут в течение 8 недель
блокада образования гистамина в коже наблюдалась
в 97% при приеме первого и 67% при приеме терфе-
надина.

Лоратадин (кларитин) является пиперидиновым
соединением; после приема внутрь 10 мг в крови об-
наруживается через 15 мин и максимума концентра-
ции достигает через I час после применения. Т|/2
препарата и его активного метаболита равна 18 ч. По-
мимо антигистаминовой активности in vitro указыва-
ется на слабую аффинность к альфа- и ацетилхоли-
новыг. рецепторам. Применяют при аллергических
риносинусопатиях в дозе 10 мг в суттки. По эффек-
тивности сравним с терфеналином и клемастином
(тавегилом), но не обладает присущими последнему
побочными эффектами.

Цетиризин является также блокатором Н1-рецеп-
торов, который после приема внутрь быстро всасыва-
ется и через 0,5-1 ч достигает максимальной концен-
трации в крови. Т|/2 составляет около II ч. Около
99% препарата экскретируется с мочой. Препарат,
наряду с антигистаминовыми свойствами, обладает
очень слабым антихолинергическим действием, кро-
ме того, нетризин блокирует миграцию эозинофилов.
В дозе 5-10 мг в сутки оказывает выраженный эф-
фект при сезонном, круглогодичном аллергическом
рините, хронической идиопатической крапивнице.

Левокабастин относится также к пиперидиновым
соединениям. После приема внутрь вызывает седатив-
ный эффект, поэтому его применяют местно в виде
глазных капель или для закапывания в носовые ходы.
Оказывает эффект примерно у половины больных.

Придается значение местному применению препа-
ратов динатрий хромогликата для закапывания в гла-
за, инсуфляции в носовые ходы и для приема внутрь
(налкром) при аллергической энтеропатии.

При тяжелых аллергических проявлениях исполь-
зуют специально приготовленные препараты глюко-
кортикоидных гормонов (беклометазон дипропионат,
бетаметазон, будесонид, флунисолид), обладающих
выраженным местным действием вследствие высоко-
го сродства к глюкокортикоидным рецепторам, боль-
шим периодом полувыведения и отсутствием всасы-
вания в системный кровоток.

Будесонид (ринокорт) в специальной для ингаля-
ции в нос лекарственной форме применяется по 200
мкг 2 раза в сутки. Биодоступность препарата состав-
ляет 100%, максимум действия наблюдается через 30
мин, Т]/2 составляет около 3 ч, в системный крово-
ток попадает не более 2% препарата, что определяет
отсутствие системных побочных эффектов. При срав-
нительном плацебоконтролируемом исследовании
будесонид по своей эффективности при аллергичес-
ком сезонном и круглогодичном рините превышал
или был равен бекломегазону дипропионату, флуни-
солиду, метилпреднизолону, но превышал по эффек-
тивности терфенадин, динатрий хромогликат, препа-
раты эфедрина.

Флунисолид (насадил) — 0,025% раствор для закла-
дывания в нос. Препарат быстро и полно всасывает-
ся и подвергается интенсивному метаболизму. Около
65-70% неизмененного препарата и его метаболитов
выделяются с мочой и калом. Вследствие эффекта
"первичного прохождения через печень" всего 20%
препарата после приема внутрь и 50% после назаль-
ной аппликации попадает в кровоток в неизменен-
ном виде. Т|/2 флунисолида равна 1-2 ч. У добро-
вольцев использование различных доз флунисолида
(от 700 до 2200 мкг/сут) в течение 4-10 дней приво-
дило к снижению продукции эндогенного кортизола.
Флунисолид показан для местного лечения сезонно-
го и круглогодичного аллергического ринита. Реко-
мендуется инсуфляция по 2 дозы в каждый носовом
ход (по 50 мкг) дважды в день (200 мю/сут), наивыс-
шей считается доза 300 мкг/сут. У детей старше 6 лет
используют дозы по 25 мкг 2-3 раза в сутки. Наибо-
лее частым побочным эффектом является микотичес-
кое повреждение носа и глотки, местное раздражение
слизистой носа.

Выбор препаратов

В лечении больных БА используются все суще-
ствующие на сегодняшний день глюкокортикоиды.
При выборе препарата учитывают индивидуальные
особенности больного, остроту болезни, свойства
препарата, частоту и характер его побочных дей-
ствий.

Чаще других в настоящее время назначают пред-
низолон и триамцинолон, что обусловлено стойко-
стью и выраженностью их лечебного эффекта, воз-
можностью варьировать малые дозы, лучшей перено-
симостью по сравнению с кортизоном. Они меньше
задерживают в организме натрий и воду, однако для
преднизолона характерным является ульнерогенный
эффект, а для триамцинолона — похудание, мышеч-

ная слабость, атрофии (''триамцинолоновая миасте-
ния").

Весьма эффективен метилпреднизолон (урбазон),
который хорошо переносится больными, по дей-
ствию близок к преднизолону, однако имеет перед
ним существенное преимущество — он почти лишен
ульцерогенного эффекта и поэтому может быть ис-
пользован при сопутствующих желудочно-кишечных
заболеваниях.

Дексаметазон не пригоден для длительной терапии
и используется в виде коротких курсов лечения, так
как при самом сильном по сравнению с другими
глюкокортикоидами противовоспалительном эффек-
те препарат оказывает и выраженное угнетающее
действие на лимфоидную ткань и кортикотропную
функцию гипофиза (последнее в 30 раз сильнее ана-
логичного действия преднизолона). Кортизон в на-
стоящее время практически не назначают в связи с
его меньшей эффективностью и худшей переносимо-
стью больными.

Перспективно применение препаратов с пролон-
гированным действием, в частности кеналога-40,
флостерона, дипроспана и других средств. В отличие
от других глюкокортикоидов они оказывают более
сильное и продолжительное действие (до 4 нед — ке-
налог и до 7-8 нед — флостерон) при значительно
меньших дозах.

При тяжелых приступах БА и астматических со-
стояниях предпочтительным является применение
больших доз короткодействующих гормонов через
малые интервалы времени, что достигается обычно
внутривенным введением препаратов. Считается, что
концентрация ГК в плазме крови должна составлять
100-150 мг/100 мл в расчете на кортизол, что дости-
гается при введении от 4 до 8 мг/кг гидрокортизона
гемосукцината или эквивалентных доз других препа-
ратов с интервалами от 4 до 6 ч. Противопоказаний
для назначения больших доз стероидов на короткое
время не существует. При астматическом статусе
риск прогрессирующей обструкции бронхов выше,
чем возможность осложнения от глюкокортикоидной
терапии. Многие смертельные исходы при таких со-
стояниях связаны с неадекватностью глюкокортико-
идной терапии, в частности с отменой гормонов из-
за побочных явлений. Отмечена высокая эффектив-
ность бетаметазона (целестона) при астматическом
статусе.

Лекарственная терапия показана практически всем
больным БА в фазе клинических проявлений. Лече-
ние должно быть адекватным, но с применением ми-
нимального числа лекарств. Полипрагмазия по отно-
шению к больным астмой — серьезная ошибка, так
как при этом возможны частые и тяжелые побочные
реакции на лекарства. С этой точки зрения неоправ-
дано применение патентованных смесей и комбини-
рованных препаратов. Базисное лечение должно
включать в себя один или два-три из этих препара-
тов.

Для проведения адекватной терапии в большей

степени имеет значение тяжесть клинических прояв-
лений, а не форма заболевания.

При легком течении болезни следует начинать с
назначения эуфиллина в таблетках или спиртовом
растворе или 0-адреностимулятора в ингаляциях.
При недостаточном эффекте целесообразно сочета-
ние этих двух препаратов. При учащении легких при-
ступов у лиц молодого и среднего возраста хорошо
помогает таблетированная форма Р-адреностимуля-
торов. Интал при легкой форме астмы показан толь-
ко в тех случаях, когда приступы бывают при контак-
те с определенными аллергенами или другими раз-
дражителями (холодный воздух, физическая нагрузка
и т.д.). В таком случае назначают 1 капсулу интала за
30-60 мин до контакта с аллергенами.

При среднетяжелом течении БА любой формы ле-
чение рекомендуют начинать с р-адреностимулятора,
эуфиллина (теофиллина) или его пролонгированных
форм внутрь или их комбинации, причем такая тера-
пия предпочтительна, так как сочетает стимуляцию
аденилатциклазы с ингибированием фосфодиэстера-
зы, обеспечивая достаточно высокое содержание
цАМФ в клетках. При неэффективности этой тера-
пии в периоды обострений проводят курсы внутри-
венных вливаний эуфиллина. Независимо от формы
астмы должна быть произведена попытка лечения
инталом, однако необходимо помнить, что начинать
лечение на фоне выраженного обструктивного син-
дрома нельзя, так как при этом не будет обеспечено
поступление препарата в мелкие бронхи. При неэф-
фективности этой схемы добавляют аэрозольный
гормональный препарат — беклометазона дипропи-
онат по схеме, описанной выше. Следует еще раз об-
ратить внимание больных на то, что бекотид, так же
как и интал, приступа не купирует, более того, при
ощущении затруднения дыхания рекомендуется за 5
мин до приема этих препаратов произвести ингаля-
цию р адреностимулятора, которым больной пользо-
вался.

Лечение больных с тяжелым течением БА прово-
дится только в условиях стационара, где есть возмож-
ность использовать весь арсенал бронхолитических
средств и разные способы введения препаратов, а
главное обеспечить постоянное наблюдение за боль-
ным. Таких больных редко удается лечить без ГК.

Если больной ранее не получал ГК, врач должен
провести короткий курс лечения таблетированными
формами препаратов в суточной дозе 20-30 мг (в пе-
ресчете на преднизолон).

В последние годы усиленно обсуждается вопрос о
применении антагонистов Са44" у больных бронхи-
альной астмой. Было показано, что нифедипин и
дилтиазем при внутривенном введении предотвраща-
ют бронхоспазм и повышение давления в легочной
артерии у больных астмой. Это связано с блокадой
кальциевых каналов и снижением синтеза и возбуж-
дения некоторых простагландинов. Наибольший эф-
фект антагонистов Са++ был обнаружен у больных с
астмой физического напряжения.

Глава 15
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ПРИМЕНЯЕМЫЕ ПРИ ИНФЕКЦИОННЫХ
И ПАРАЗИТАРНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ

ОБЩИЕ ПОЛОЖЕНИЯ

Около 1/3 всех госпитализированных больных по-
лучают антибиотики и при этом, по данным ряда ав-
торов, половина из них лечится неадекватно.

Увеличение числа медицинских манипуляций,
проводимых с лечебной и диагностической целью,
травматичность и большой объем оперативных вме-
шательств способствуют росту бактериемий и учаще-
нию инфекций, вызванных различной флорой (табл.
15.1).

Таблица 15.1
Возбудитель и частота выявления бактериемии
после шагностических и терапевтических манипуляций

Диагностические и лечебные манипуляции	Возбудитель	Частота выявления, %
Манину шиии в рою- могкс. верхних лыха- тсльных путях, удале- ние зубов	Гемо 1ИГИЧССКИИ стрептококк	18-85
ТонзиЗЛЗКГОМИЯ	Гемо штический стрептококк	38-58
Назотрахеальная инзубация	Стрептококк, стафило- кокк. трамотрииатель- ные бактерии	16
Бронхоскопия	Стрептококк, стафи ю- кокк, । рам отри пател fa- ные бактерии	15
У poi считал ьнце вме- шательства	Г ра мотри цатсл ы i ые зшеробактерии	7-82
Цистоскопия	Грамотрииатс 1»ные бактерии	13-43
Гастродуоденоскопия	1 ра мотри цате з ы i ые мп сробактерии	4-13
Колоноскопия	Кишечная палочка, энтерококки	6
Катетер и гания желчною пузыря	Кишечная палочка, энтерококки	7
Ролы	CipcinoKOKK	0-5

Процесс перехода транзиторной бактериемии в
септический процесс зависит от состояния защитных
систем организма. Факторы, обусловливающие сни-
жение защитных возможностей организма, разнооб-
разны. Прежде всего следует отметить дефекты в си-
стеме механической зашиты и нарушение образова-
ния антител, что приводит к пневмококковой пне-
вмонии, бактериемии. Дефицит комплемента, в част-
ности его компонентов СЗ, С5, может сопровождать-
ся пневмонией в результате инфицирования стафи-
лококком, кишечной палочкой Различные дефекты
фагоцитоза (нейтропения, нарушение хемотаксиса и
др.) ведут к пневмониям, иногда с абсцедированием,
септическому артриту, абсцессам другой локализации
за счет стафилококка. Дефекты клеточного иммуни-
тета, чаше с дефицитом Т-лимфоцитов, приводят к
пневмонии, бронхиту, природу которых определяют
стафилококк, грамотрицательные палочки и др. Кро-
ме того, развитие инфекционного процесса зависит

от нарушения перфузии ткани, дренажа, продукции
интерферона, содержания пропердина. Однако суще-
ствует, видимо, и ряд других, неизвестных в насто-
ящее время факторов зашиты, нарушение которых
приводит к распространению инфекции.

Механизм действия антибактериальных препаратов

Антибактериальные препараты относятся к этиот-
ропным средствам, которые избирательно подавляют
жизнедеятельность микроорганизмов. Это определяет
их важнейшее свойство — специфичность по отно-
шению к возбудителям инфекционных болезней че-
ловека. Достигаемое с их помощью уменьшение чис-
ла возбудителей или задержка их роста облегчает дей-
ствие защитных сил организма. Угнетение роста мик-
роорганизмов антибактериальными препаратами мо-
жет осуществляться только при наличии 3 условий:

1)	биологически важная для жизнедеятельности
бактерий система должна реагировать на воздействие
низких концентраций препарата через определенную
точку приложения;

2)	препарат должен обладать способностью прони-
кать в бактериальную клетку и воздействовать на точ-
ку приложения;

3)	препарат не должен инактивироваться раньше,
чем вступит во взаимодействие с биологически ак-
тивной системой бактерии.

По характеру действия антибиотики принято
делить на бактерицидные и бактериостатические
препараты.

Точки приложения действия антибактериальных
препаратов в бактериях различны. Большая часть их
находится в клеточной мембране и внутри клетки.
Для достижения этих точек антибактериальные пре-
параты сначала должны проникнуть через поверх-
ностные слои клетки, находящиеся снаружи от ци-
топлазматической мембраны. Главным барьером на
пути препарата является клеточная стенка. По харак-
теру ее строения, которое значительно влияет на чув-
ствительность бактерий к антимикробным сред-
ствам, бактерии делятся на грамположительные и
грамотрицательные В стенке грамположительных
бактерий содержится большое количество мукопеп-
тидов, являющихся основной мишенью для антимик-
робных препаратов.

В клеточной стенке грамотрицательных бактерий
имеется большое количество липидов, в силу чего
она менее проницаема и служит надежным барьером
для многих антибактериальных средств. Этот факт
заставил изыскивать новые антибактериальные пре-
параты, способные проникать через этот барьер. Со-
зданные полусинтетические пенициллины и цефа-
лоспорины обладают хорошей проникающей способ-
ностью через липополисахаридный слой грамотрица-
тельных бактерий и имеют высокую активность про-
тив большинства из них.

Точками приложения действия антибактериальных
средств могут являться ферменты, принимающие
участие в биосинтетических процессах бактерий; со-

ставные части цитоплазматической мембраны, под-
держивающие постоянство внутренней среды клетки;
компоненты систем, обеспечивающих перенос ин-
формации от ДНК к РНК или вовлеченных в слож-
ные процессы биосинтеза белка

Классификация антибактериальных препаратов
по механизму действия

I.	Специфические ингибиторы биосинтеза клеточ-
ной стенки (пенициллины, цефалоспорины и цефа-
мицины, ванкомицин, ристомицин, циклосерин, ба-
цитрацин, тиенамицины и др.).

II.	Препараты, нарушающие молекулярную орга-
низацию и функцию клеточных мембран (полимик-
сины, полиены).

III.	Препараты, подавляющие синтез белка на
уровне рибосом (макролиды, линкомицины, аминог-
ликозиды, тетрациклины, левомицетин, фузидин).

IV.	Ингибиторы синтеза РНК на уровне РНК-по-
лимеразы и ингибиторы, действующие на метабо-
лизм фолиевой кислоты (рифампицины, сульфани-
ламиды, триметоприм, пириметамин, хлорохин).

V.	Ингибиторы синтеза РНК на уровне ДНК-мат-
рицы (актиномицины, антибиотики группы ауреоло-
вой кислоты, 5-флюороцитозин).

VI.	Ингибиторы синтеза ДНК на уровне ДНК-
матрицы (митомицин С, антрациклины, стрептониг-
рин, блеомицины, метронидазол, нитрофураны, на-
лидиксовая кислота, новобиоцин).

Связь антимикробного препарата с точками при-
ложения в микробной клетке может быть прочной
или непрочной, что той или иной мере определяет
степень активности данного препарата. Антимикроб-
ные средства должны обладать высокой избиратель-
ной токсичностью, т.е. они должны быть активны по
отношению к микробным клеткам и безвредны для
клеток больного организма. Подобная избирательная
токсичность может быть реализована лишь в том
случае, если активные биохимические системы мик-
робных клеток — мишени антимикробных препара-
тов — отличны от подобных систем клеток макроор-
ганизма. Селективная токсичность может носить по-
граничный характер, когда различия в биохимичес-
ких структурах клеток организма человека и бакте-
рии заключаются в различном положении фосфоли-
пидов в цитоплазматической мембране.

Проблема селективности противовирусных препа-
ратов сложнее вследствие того, что для репликации
вирусы используют ферменты клеток хозяина. Ана-
логичные проблемы возникают при создании проти-
вогрибковых препаратов, потому что клетки грибков
являются эукариотами, т.е. имеют много общего с
клетками хозяина.

Основные принципы антибактериальной терапии

Возникновение и развитие инфекционного заболе-
вания определяется сложным комплексом взаимодей-
ствия двух организмов — человека и бактерии. Исход-

ное состояние организма человека и вирулентность
микроорганизма во многом определяют течение и ис-
ход болезни. Появление лекарственных препаратов,
воздействующих на бактерии, позволило в большин-
стве случаев решить исход этой борьбы в пользу чело-
века. Стойкого и полного успеха в лечении инфекци-
онных заболеваний можно достигнуть только при де-
тальной оценке сложной системы взаимодействий
больной — микроорганизм — лекарство.

Компонента "больной"

1.	Необходимо по возможности перед началом ан-
тибактериального лечения провести бактериологи-
ческое исследование.

2.	Среди возрастных аспектов антибактериального
лечения представляется важным учет следующих
факторов:

а)	относительный дефицит печеночной глюкуро-
нилтрансферазы у новорожденных приводит к на-
коплению в организме левомицетина с последующим
развитием острой сердечно-сосудистой недостаточ-
ности;

б)	сульфаниламиды у новорожденных нарушают
обмен билирубина;

в)	тетрациклины у растущих детей накапливаются
в костной ткани и приводят, в частности, к измене-
нию окраски зубов, нарушению развития костного
скелета;

г)	снижение с возрастом функции почек обуслов-
ливает накопление аминогликозидов при их приеме у
пожилых больных с последующим развитием токси-
ческих реакций.

3.	Большинство используемых антибактериальных
препаратов выводится почками или метаболизирует-
ся печенью, поэтому доза конкретных препаратов
должна выбираться в зависимости от степени пора-
жения этих органов и наличия печеночной или по-
чечной недостаточности.

4.	Необходимо собрать анамнез у больного о пред-
шествующей переносимости антибактериальных
средств.

5.	Больные со злокачественными новообразовани-
ями, а также получающие цитостатическую или
иммунодепрессивную терапию часто предрасположе-
ны к развитию инфекционных процессов, вызванных
флорой с низкой вирулентностью, особенно грамот-
рицательными бактериями. Гранулоцитопения мень-
ше 5-10’/л создает высокую степень риска развития
септицемии и является показанием для профилакти-
ческого применения антибиотиков. Наличие лихо-
радки у таких больных должно расцениваться как по-
казание к антибактериальной терапии, которую не-
обходимо проводить не дожидаясь бактериологичес-
кого исследования.

6.	Применение пенициллина и цефалоспоринов не
является пагубным для плода. Однако препараты
группы тетрациклина, стрептомицина, аминоглико-
зиды могут приводить к более или менее выражен-
ным повреждениям плода.

Компонента "микроорганизм”

Чувствительность. По степени чувствительно-
сти к основным антибактериальным препаратам мик-
роорганизмы делят на три группы: чувствительные —
рост возбудителей прекращается при терапевтичес-
кой концентрации лекарства в крови; умеренно чув-
ствительные — для угнетения их роста требуются
максимальные дозы препарата и устойчивые — эф-
фекта можно добиться только in vitro при высоких
концентрациях антимикробного препарата, явля-
ющихся токсичными для макроорганизма.

Выживаемость. При воздействии антибактери-
альных препаратов in vitro небольшая часть бактерий
(1:106) продолжает жить при полной чувствительно-
сти к этому лекарству. В связи с этим не рекоменду-
ется однократное введение массивной дозы, а лучше
предпочесть пролонгированное лечение до полного
уничтожения возбудителя инфекции.

Устойчивость. Под устойчивостью микроорга-
низмов к антибактериальным препаратам подразуме-
вается сохранение их способности к размножению
при терапевтической концентрации этих веществ.
Способность к образованию устойчивых штаммов к
различным возбудителям неодинакова.

Резистентность к антибиотикам

В 1940 г. Abraham и Chain обнаружили у E.coli
фермент, расщепляющий пенициллин. С тех пор
описано довольно большое число энзимов, в том или
ином месте разрушающих бета-лактамное кольцо пе-
нициллина и цефалоспоринов. Бета-лактамазы хара-
ктеризуются различным молекулярным весом, элект-
рическими свойствами, последовательностью распо-
ложения аминокислот, молекулярной структурой и
посредничеством (mediation) хромосом и плазмид.

Продукция бета-лактамаз находится под контро-
лем хромосомальных или плазмидных генов и их вы-
работка может быть индуцирована антибиотиками
или опосредована конституциональными факторами
в росте и распределении бактериальной резистентно-
сти, с которыми плазмиды переносят генетический
материал. То есть плазмид-ассоциированные энзимы
относятся к основным факторам, определяющим ба-
ктериальную резистентность. Имеется целый ряд со-
единений, часть из которых нашли свое применение
в клинической практике, которые подавляют продук-
цию бета-лактамаз (табл. 15.2).

Таблица 15.2

Механизм резистентности различных бактерий
к бета-лактамным антибиотикам

Микроорга- низм	РезистеH- THOCTb стенки	Бета - лактамазы		Изменения пели (мишени)
		перено- симые	хромосо- мальные	
Streptococcus	+/-	-	-	+/-
Staphylococcus +/-		+++		++
Enterobacteriaeae		+++	+л	-
Haemophilus	+	++	-	-
Neisseria	+	+	-	-
Pseudomonas	++	+	+	-
Bactoroides	+	-	++	-

Примечание: А - Enierobacter, Morganella, Serratia.

Ингибиторы бета-лактамаз

Клавулановая кислота

Пениииллановые кислоты

сульбактам (сульфон пенициллановой кислоты)

6 - хлорпенициллановая кислота

6- йодпениииллановая кислота

6 - бромпенициллановая кислота

6- ацетилпенициллановая кислота

При описании резистентности к антибиотикам
принято выделять несколько видов резистентности
бактерий, не обязательно связанных с гидролизом бе-
та-лактамного кольца. В последние годы появился
целый ряд бета-лактамазостабильных цефалоспори-
нов, а также антибиотиков с неклассическим строе-
нием ядра (карбапенемы, моноциклические бета-ла-
ктамы) или препараты других групп (аминогликози-
ды). Основными механизмами бактериальной рези-
стентности являются: ригидность стенки бактерий,
выработка бета-лактамаз и изменение (altered target)
цели (мишени) для действия антибиотиков (табл.
15.2). Как видно из таблицы, различным бактериям
свойствен свой механизм развития резистентности.

В последнее время до 90% резистентных штаммов
бактерий, выделенных в клинике, способны к выра-
ботке бета-лактамаз, что и определяет их резистент-
ность (табл. 15.3). Бета-лактамазы могут иметь раз-

Таблица 15.3

Частота выявления бета - лактамаз у
отдельных групп бактерий

Микроорганизм Бета - лактамазы

Стафилоккок

Энтеробактерии

Псевдомонас

Бактериоиды

Стафилококковая
бета-лактамаза у
90% вне- и госпи-
тальных штаммов

Переносимые
(transferable)
бета-лактамазы в
30-50% изолятов.
Хромосомал ьные
ферменты в отдель-
ных изолятах

Переносимые бета-
лактамазы в 5-10%
посевов. Хромосо-
мальные ферменты
в 1-5%.

J Прочие механизмы

В отдельных регионах
преобладают метипил-
линрезистентные
штаммы

Хромосомал ьные
энзимы превалируют в
большинстве изолятов

Неизвестен

Нарушение пенетра

НИИ

личную локализацию, в том числе внеклеточную, или
в силу электростатических сил ассоциироваться с
мембраной бактерий (например, у стафилококков).
Энзимы энтеробактерии в очень высокой концентра-
ции находятся в периплазматическом пространстве,
воздействуя на антибиотики, пенетрируюицие мемб-
рану клетки.

Большое значение придается уязвимости бета-лак-
тамного кольца для бета-лактамаз, как это имеется у
пенициллина и отдельных цефалоспоринов.

Общепринятая классификация Richmond и Sykes
делит бета-лактамазы на 5 типов в зависимости от
воздействия на антибиотики. К I классу относят фер-
менты, расщепляющие цефаллоспорины, ко II - пе-
нициллины, к III и IV - различные антибиотики ши-
рокого спектра действия. К V типу относят энзимы,
которые деградируют изоксазолилпенициллины. Бе-
та-лактамазы, ассоциированные с хромосомами (I, II,
V типы) расщепляют пенициллины, цефалоспори-
ны, а плазмидассоциированные (III и IV) - пеницил-
лины широкого спектра. Связь отдельных бактерий с
продукцией бета-лактамаз представлена в табл. 15.4.

При респираторной инфекции встречается боль-

Таблица 15.4

Классификация бета-лактамаз и связь
продукции с бактериями

Вид микро- организмов	Классификация бета-лактамаз	Продуцент	Примечание
Грамположи-	Стафилококковая	Золотистый	85-95% изоля-
тельные	плазм идассоции-	и эпидермаль-	торов резистен-
бактерии	рованная	ныи стафило- кок	тны к пеницил- лину, ампицил- лину, тетрацик- лину
Грамотрица-	Тип 1 хромосо-	Энтеробактер.	Продукция ЭН ЗИ-
тельные	мальный	морга нелла.	мов может быть
аэробы		протеи, прови- денсия, псев- домонас, клебс- нелла, серрация, цитробактер	стимулирована основными бета-  лактамам и, вклю- чая цефоксин и клавулановую кислоту
	Тип И хромосо-	Протей, кишечная	В клинических
	мальный	палочка	условиях встре- чаются редко
	Тип III хромосо-	Кишечная и гемо-	Большинство
	мальный	фильная палочка нейссерии, саль- монеллы, ши гелла	энзимов
	Тип IV х ром осо- мал ьны и	Клебсиелла	Внебольничныи
	Тип V плазмидный	Кишечная палочка, серрация, псевдо- монас	15% плазм идас- сонииро ванных бета-лактамаз
Анаэробы	Тип VI хромосо- мальный	Бактериоиды	Большинство штаммов кли- нических изолятов

шее число штаммов, резистентность которых к анти-
биотикам обусловлена продукцией бета-лактамаз и
другими механизмами; особенно часто антибиотико-
резистентные штаммы выделяются при внутригоспи-
тальных пневмониях и у больных с иммунодефицит-
ными состояниями.

Различают два типа ингибиторов бета-лактамаз. К
первой группе относят антибиотики, стабильные к
действию ферментов. Такие антибиотики помимо ан-
тибактериальной активности обладают ингибиторны-
ми свойствами на бета-лактамазы, которые проявля-
ются при высокой концентрации антибиотиков. К
ним относят метициллин и изоксазолилпеницилли-
ны, моноциклические бета-лактамы типа карбапене-
ма (тиенамицин). Вторую группу составляют ингиби-

торы бета-лактамаз, проявляющие в низких концен-
трациях ингибиторную активность, а в высоких обла-
дающие антибактериальными свойствами. Примером
может служить клавулановая кислота, галогенизиро-
ванные пенициллановые кислоты, сульфон пеницил-
лановой кислоты (сулбактам). Клавулановая кислота
и сулбактам блокируют гидролиз пенициллина ста-
филококками.

Как указывалось выше, около 90 % стафилококков
резистентны к пенициллину вследствие продукции
пенициллиназы и 30-40% резистентны к метицилли-
ну, с меньшей частотой к клоксациллину, что объяс-
няют изменением свойств пенициллинсвязывающего
протеина (ПСП) и появлением нового деривата -
ПСП-2, который имеет низкую аффинность к мети-
циллину.

Чувствительность стафилококков к бета-лактамам
представлена в табл. 15.5. Резистентные к пеницилли-
ну штаммы (МПК 4 мкг/мл) сохраняют чувствитель-
ность к метициллину и цефуроксиму. Пенициллин -
и метициллинрезистентные штаммы (MRSA) нечув-

Таблица 15.5

Чувствительность стафилококков к бета-лактамам.

Чувствительность к антибиотикам		Минимальная подавляющая концентрация (МПК, мкг/мл)		
пенициллин	метициллин	бензилпени- циллин	метициллин	цефуроксим
Чу ветвит.	Чувствит.	0,03	1,0	0,2-1,0
Резист.	Чувствит.	2-4	1-2	0,1-0,4
Резист.	Резист.	16	64	4-8

ствительны к цефуроксиму, а также к большинству
других цефалоспоринов.

Включение в среду ингибитора бета-лактамаз кла-
вулановой кислоты повышает чувствительность пе-
нициллинрезистентных стафилококков с 4 мкг/мл до
0,12 мкг/мл. Однако клавулановая кислота не влияет
на чувствительность стафилококков, резистентных к
пенициллину и метициллину, что связано, по-види-
мому, с аномалией ПСП.

Наряду с грамположительными бактериями анти-
биотикорезистентность, обусловленная выработкой
бета-лактамаз, часто имеет место у грамотрицатель-
ных бактерий (табл. 15.6).

Таблица 15.6

Распределение бета-лактамаз среди грамотрицательных
бактерий (по данным Лондонского госпиталя, 1988)

Микроорганизм	Выявление бета-лактамаз, %

Escherichia coli	47,3

Klebsiella	100,0

Другие Enterobacteriaceae	41,7

Pseudomonas sp.	4,2

Неферментирующие штаммы	84,6

При изучении изолятов в Лондонском госпитале до
50% штаммов кишечной палочки и 100% клебсиеллы
вырабатывали бета-лактамазы, что обусловило разви-
тие резистентности к ампициллину. Добавление к
среде, содержащей кишечную палочку, клавулановой
кислоты приводило к торможению и гибели боль-
шинства бактерий. Сулбактам подавлял активность к

разновидности бета-лактамаз SHV-I, вырабатываемой
клебсиеллой. Кроме того, для клебсиеллы наряду с
продукцией бета-лактамаз I и IV типа характерно на-
рушение проницаемости для антибиотиков и стиму-
лированное ими изменение белка в мембране.

Серьезной проблемой является выработка бета-ла-
ктамаз H.influenzae, являющейся частой причиной
бронхо-легочной инфекции, менингита и септице-
мий. От 15 до 20% штаммов гемофильной палочки,
выделенных у больных менингитом и сепсисом, вы-
рабатывают бета-лактамазы, а от 5 до 8% - некапсу-
лированными видами. Увеличение резистентности
H.influenzae к ампициллину, наблюдаемое в послед-
ние годы, обусловлено появлением аномальных ПСП.
Возможно, резистентность к цефалоспоринам частич-
но связана также с изменением свойств “мишени”
для действия антибиотиков. Сулбактам, добавленный
к ампициллинрезистентным штаммам H.influenzae,
значительно повышает эффективность ампициллина
против гемофильной палочки.

Очевидно, что антибактериальная эффективность
может быть резко повышена при использовании ин-
гибиторов бета-лактамаз.

Наиболее широко используют в качестве ингиби-
торов бета-лактамаз сулбактам и клавулановую кис-
лоту, обладающие гидролитической активностью.
Сулбактам блокирует II, III, IV, и V тип бета-лакта-
маз, а также хромосомальноопосредованный I тип
цефалоспориназ. Аналогичными свойствами облада-
ет клавулановая кислота. Различие между препарата-
ми состоит в том, что в гораздо меньших концентра-
циях сулбактам блокирует образование хромосомаль-
ноопосредованных бета-лактамаз, а клавулановая ки-
слота - плазмидассоциированных ферментов. При-
чем на ряд лактамаз сулбактам оказывает необрати-
мое ингибиторное воздействие.

Значение для клиники продукции плазмидассоци-
ированных бета-лактамаз, вырабатываемых бронхи-
альными патогенами, представлен в табл. 15.7.

Таблица 15.7

Частота и тип продуцируемых бета-лактамаз
в клинических изолитах

Микроорганизм	Клинические изоляты, продуцирующие бета- лактамазы, в %	Тип бета-лактамаз
S. aureus	80%	Пенициллиназы
Е. coli	20-30	Пенициллиназы широкого спектра (ТЕМ тип)
Энтеробактерии		Гидролазы оксациллина (ОХА 1-7)
Р. aeruginosae	10-20	Гидролазы карбенииил- лина (PSE 1-4)
Н. influensae	10-15	Пенициллиназы широ- кого спектра (ТЕМ ти- па. ROB-I)
В. catarrhflis	30	Пенициллиназы широ- кого спектра (ТЕМ типа)
Acinetobacter		Пенициллиназы широ-

кого спектра (ТЕМ
типа)

Как видно из представленных данных, большое
число бактерий, в том числе и бронхиальных патоге-
нов, вырабатывают бета-лактамазы, разрушающие
бета-лактамное кольцо пенициллинов, и что практи-
чески в трети случаев необходимо добавление к пе-
нициллинам либо ингибиторов бета-лактамаз, либо
использование других антибиотиков. В этой связи
применение цефалоспоринов может быть ограничено
вследствие нередко встречающейся продукции раз-
личного вида хромосомальных цефалоспориназ. Хро-
мосомальные бета-лактамазы, разрушающие пени-
циллины широкого спектра, вырабатываются клебси-
еллой, протеем, серрацией, цитробактер, ацинетоба-
ктер, псевдомонас, продуцирующих цефалоспорина-
зы, что определяет их устойчивость к этой группе бе-
та-лактамов, в том числе к новейшим препаратам
(серрация, протей индолпозитивный, цитробактер).

Таким образом, значение бета-лактамаз в развитии
резистентности бактерий к бета-лактамным антибио-
тикам достаточно велико.

По-видимому, имеется и несколько иной меха-
низм развития устойчивости к антибиотикам. Наше
понимание продукции бета-лактамазы у энтеробакте-
рий пока является неполным. У одних видов хромо-
сомная бета-лактамаза индуцируется бета-лактамны-
ми антибиотиками, в то время как у других - нет. Ос-
новное различие у видов с индуцируемой и консти-
туциональной бета-лактамазами - наличие дополни-
тельного регуляторного гена, имеющегося у индуци-
руемых и отсутствующего у неиндуцируемых видов.
Белок, кодируемый, регуляторным геном, воздейст-
вует на количество пептидогликана в клеточной стен-
ке. Его активация вызывается аутоиндуктором, хими-
ческая природа которого еще не определена.

Инактивация бета-лактамных антибиотиков бета-
лактамазой на молекулярном уровне представляется
следующим образом. В бета-лактамазах есть устойчи-
вые сочетания аминокислот. Эти группы аминокис-
лот образуют полость, в которую бета-лактам входит
таким образом, что серин в центре перерезает бета-
лактам ную связь.

Частое использование цефалоспоринов третьей ге-
нерации привело к увеличению количества бета-лак-
тамаз, особенно часто их обнаруживают у клебсиел-
лы.

Хромосомальные бета-лактамазы, продуцирующи-
еся грамотрицательными бактериями, делят на 4
группы. К 1-й группе относят хромосомальные цефа-
лоспориназы (1 класс ферментов по Richmond-
Sykes), 2-я группа энзимов расщепляет цефалоспори-
ны, в частности цефуроксим (цефуроксимазы), к 3-й
относят бета-лактамазы широкого спектра активно-
сти, к 4-й группе - ферменты, вырабатываемые анаэ-
робами.

Хромосомальные цефалоспориназы делятся на два
подтипа. К первому относят бета-лактамазы, проду-
цируемые Е. coli, Shigella, P.mirabilis; в присутствии
бета-лактамных антибиотиков они не увеличивают
выработку бета-лактамаз. В то же время Р. aerugi-
nosae, P.rettgeri, Morganella morganii, E.cloaceae,
E.aerogenes, Citrobacter, Serratia spp. могут продуци-
ровать большое количество ферментов в присутствии
бета-лактамных антибиотиков (второй подтип).

Для инфекции, вызванной Р. aeruginosae, выработ-
ка бета-лактамаз не является основным механизмом
резистентности, т.е. лишь 4-5% устойчивых форм
обусловлены продукцией плазмид- и хро-
мосомальноассоциированных бета-лактамаз. В ос-
новном резистентность связана с нарушением прони-
цаемости бактериальной стенки и аномальной струк-
турой ПСП.

Хромосомальные цефуроксимазы — низкомолеку-
лярные соединения, активны in vitro против цефуро-
ксима и частично инактивируются клавулановой ки-
слотой. Цефуроксимазы вырабатываются Р. vulgaris,
Р. cepali, P.pseudomallei. Лабильные цефалоспорины
первого поколения стимулируют продукцию этого
вида бета-лактамаз. Возможна индукция цефурокси-
маз и стабильными цефалоспоринами.

Клебсиеллы синтезируют хромосомально детерми-
нированные бета-лактамазы IV класса, которые раз-
рушают пенициллин, ампициллин, цефалоспорины
первого поколения (бета-лактамазы широкого спект-
ра), а также другие цефалоспорины.

Хромосомальные бета-лактамазы грамотрицатель-
ных бактерий (Morganella, Enterobacter, Pseudomonas)
более интенсивно вырабатываются в присутствии
ампициллина и цефокситина

Однако их выработка и активность подавляются
клавулановой кислотой и особенно сулбактамом.

Плазмидассоциированные бета-лактамазы, выра-
батываемые грамотрицательными бактериями, в пер-
вую очередь кишечной палочкой и Р. aeruginosae, оп-
ределяют подавляющее число внутригоспитальных
штаммов, резистентных к современным антибиоти-
кам. Многочисленные ферменты бета лактамаз ина-
ктивируют не только пенициллины, но и оральные
цефалоспорины и препараты первого поколения, а
также цефомандол, цефазолин и цефоперазон. Такие
ферменты, как PSE-2, ОХА-3, гидролизуют и опре-
деляют низкую активность цефтриаксона и цефтази-
дима. Описана стабильность цефокситина, цефотета-
на и лактамоцефа к ферментам типа SHV-2 и СТХ-1.

Фторхинолоны - антибактериальные препараты
широкого спектра, применяемые в оральной терапии
инфекционных заболеваний, в том числе бронхо-ле-
гочных. Эти препараты эффективны не только про-
тив грамотрицательных бактерий (кишечная палочка,
гемофильная палочка, псевдомонада ), но и против
грамположительных бактерий (золотистый стафило-
кокк). Антибактериальное действие хинолонов связа-
но с ингибированием репликации бактериальной
ДНК посредством воздействия на ДНК-гиразу. Ус-
тойчивость у бактерий к хинолонам связана с двумя
причинами: изменениями в генах, приводящими к
изменению структуры ДНК-гиразы - фермента, вы-
зывающего репликацию бактериальной ДНК, или
снижающими проникновение хинолонов через кле-
точную стенку грамотрицательных бактерий. В обоих
случаях это происходит вследствие мутации хромо-
сомных генов. Хинолонрезистентные мутанты наибо-
лее хорошо описаны у кишечной палочки. Мутации,
связанные со структурными изменениями в ДНК-ги-
разе, обусловлены дезорганизацией в гир-А и гир-В-
генах, кодирующих функцию субъединиц гиразы А и
В. Такой механизм описан для резистентных форм

кишечной палочки к ципрофлоксацину (ципро А),
налидиксовой кислоте (nal A, nal С, nal D) и офлок-
сацину (пог А и of! А). Конкретный механизм нару-
шения взаимодействия хинолонов с ДНК-гиразой у
резистентных штаммов неизвестен. Возможно, это
связано с нарушением функции гиразы, катализиру-
ющей АТФ-зависимое введение в спираль бактери-
альной ДНК. Известны штаммы, у которых одновре-
менно нарушена структура гиразы и перенос хиноло-
нов через клеточную стенку.

Механизмы устойчивости к хинолонам у золоти-
стого стафилококка также неизвестны.

Большинство антибактериальных препаратов ока-
зывает специфическое действие на структуры, распо-
ложенные внутри бактерий (рибосомы, ДНК и т.д.).
В этой связи большое значение приобретают различ-
ные системы транспорта через мембрану и их нару-
шения.

Транспортные системы подразделяются на пер-
вичные и вторичные: первичные связаны с гидроли-
зом АТФ или иного макроэргического компонента,
что дает необходимую энергию для трансмембранно-
го переноса; вторичные системы осуществляют пере-
нос за счет электрохимического (как правило, про-
тонного) градиента. Оба вида систем осуществляют
перенос против градиента концентрации. Лекарст-
венная устойчивость связана или с нарушением пере-
носа антибиотиков через бактериальные мембраны,
или с нарушением накопления антибиотиков внутри
клеток из-за ускоренного выделения.

Вопрос о нарушении переноса антибиотиков в
клетки недостаточно изучен, хотя имеются данные об
ингибировании трансмембранного переноса олиго-
пептидами.

Лекарственная устойчивость вследствие наруше-
ния накопления описана для тетрациклинов: меха-
низм пока недостаточно изучен, однако выявлен Те-
тА-протеин. Аналогичный механизм устойчивости
был выявлен у стафилококков к этидию и акрифла-
вину- веществам, нарушающим репликацию ДНК. У
пневмококков выявлена устойчивость к аминоптери-
ну (метотрексату) как следствие мутации в гене, ко-
дирующем АТФ-зависимую олигопептидпермеазу,
что приводит к снижению концентрации метотрекса-
та в клетках.

У стафилококков выявлена устойчивость к эритро-
мицину, обусловленная плазмидным геном (внехро-
мосомным), аналогичная устойчивость к тетрацикли-
ну.

Профилактика развития устойчивости
микроорганизмов к антибактериальным препаратам

В целях профилактики развития устойчивости ми-
кроорганизмов к лекарственным средствам необхо-
димо руководствоваться следующими принципами.

1.	Следует проводить терапию с применением ан-
тибактериальных препаратов в максимальных дозах
до полного преодоления болезни (особенно в тяже-
лых случаях); предпочтительный способ введения
препаратов — парентеральный (с учетом локализации
процесса).

2.	Необходимо периодически заменять широко
применяемые препараты недавно созданными или
редко назначаемыми (резервными). Некоторые пре-
параты следует изъять из применения на несколько
лет для восстановления чувствительности микроорга-
низмов к ним и проводить программу поочередной
циклической замены антибактериального препарата.

3.	Теоретически оправдано комбинированное ис-
пользование ряда препаратов.

4.	Препараты, к которым у микроорганизмов раз-
вивается устойчивость "стрептомицинового типа", не

В хирургической практике различают пред-, инт-
ра- и послеоперационную профилактику осложнений
с помощью антиботиков. Профилактическое приме-
нение антибактериальных препаратов в хирургии оп-
равдано и должно проводиться таким образом, чтобы
обеспечить высокую концентрацию лекарственного
средства в тканях той зоны, где предстоит операция
(табл. 15.8). Причем концентрация в тканях должна
быть выше минимальной подавляющей концентра-
ции (МПК) для данного антибиотика и поддержи-
ваться на таком уровне в течение всего оперативного

Таблица 15.8

Рекомендуемые антибактериальные препараты для профилактики хирургических инфекшш (по Т.Бурнакису)

Область хирургического вмешательства	Антибактериальные препараты	Введение
	Акушерство и гинекология	
Вагинальная гистерэктомия	Цефазолин — 1-2 г (в/в, в/м)	Перед операцией и 2 дополнительные дозы **
Абдоминальная гистерэктомия	Цефазолин — 0.5 — 1 г (в/в, в/м)	То же
Кесарево сечение	Цефазолин — 1 г (в/в, в/м)  Желудочно-кишечный и билиарный тракты	После соединения связок и 2 дополнитель- ные дозы**
Гастро, (уоаенальная область*	Цефазолин — 0,5 — 1 г (в/в, в/м)	Перед операцией и 3 или немного больше дополнительных доз**
Желчевыводящие пути	То же	То же
Колоректальная область*	Неомицин — 1 г и эритромицин — 1 г	3 дозы каждого препарата перед операцией
Аппендэктомия*	Метранидазол — 500 мг (в/в или внутрь) и цефазолин — 1 г (в/м, в/в)  Сердце, грудная полость, сосуды	Перед операцией и 12 дополнительных доз**
Открытое сердце	Цефазолин — 0,5 — 1 г (в/м, в/в)	Перед операцией и 3 — 6 дополнительных доз**
Периферические сосуды (за ис- ключением брахиальных и каро- тидных артерий без протезирования)	Цефазолин — 1 г (в/в, в/м)  Ортопедия	Перед операцией и 4 дополнительные дозы**
Репозиция перелома бедра Фиксация гвоздем или штифтом	Ц фазолин — 1 г (в/в, в/м)	Перед операцией и 3 — 6 дополнительных и доз**
Полное замещение бе тра	То же  Шея, голова	То же
Только большие операции	Гентамицин 1,5 мг/кг (в/м, в/в) и клиндамицин 300 мг/ кг (в/в)	Перед операцией и 3 дополнительные дозы**

Только у пациентов с высокой степенью риска. Возможно использование и других антибиотиков из
Под дополнительной дозой имеется в виду кратность введения разовой дозы.

Примечание:

соответствующей группы.

следует назначать в виде монотерапии.

5.	Не следует заменять один антибактериальный
препарат на другой, к которому существует перекре-
стная устойчивость.

6.	К антибактериальным препаратам, назначаемым
профилактически или наружно (особенно в аэрозоль-
ной форме), быстрее вырабатывается устойчивость,
чем при их парентеральном введении или приеме
внутрь. Местное применение антибактериальных
препаратов должно быть сведено до минимума. При
этом используются, как правило, агенты, не приме-
няемые для системного лечения, и с низким риском
быстрого развития устойчивости к ним.

вмешательства. Так, наибольшее проникновение в
перитонеальные ткани у человека среди цефалоспо-
ринов наблюдается у цефтриаксона (20 мкг/г ткани)
для него характерно и наибольшее накопление в тка-
невой жидкости (более 100 мг/л). Продолжитель-
ность операции и ее область определяют выбор анти-
ботика для профилактики с теми или иными фарма-
кокинетическими характеристиками: короткий или
длительный период полувыведения (Т(/2) из крови и
тканей. Он должен совпадать или превышать дли-
тельность операции. В большинстве случаев для это-
го достаточно одной дозы, редко препарат вводится
более 3 раз.

7.	Необходимо один раз в год проводить оценку
вида антибактериального препарата, который чаще
всего применялся для лечебных целей, и анализ ре-
зультатов лечения. Следует различать антибактери-
альные препараты, применяемые наиболее часто и в
тяжелых случаях, резервные и глубокого резерва.

8.	Необходимо систематизировать заболевания в
зависимости от локализации очага воспаления и тя-
жести состояния больного; выделить антибактериаль-
ные препараты для применения в соответствующей
области (opiaHe или ткани) и для использования в
исключительно тяжелых случаях, причем на их при-
менение обязательно разрешение компетентных лиц,
специально занимающихся антибактериальной тера-
пией.

9.	Необходимо один раз в год оценивать вид воз-
будителя и устойчивость штаммов микроорганизмов,
циркулирующих в больничной среде, намечать меры
борьбы для предупреждения внутрибольничной ин-
фекции.

10.	При бесконтрольном применении антибакте-
риальных средств усиливается вирулентность возбу-
дителей инфекции и возникают формы, устойчивые
к лекарственным средствам.

11.	Следует ограничить применение в пищевой
промышленности и ветеринарии тех препаратов, ко-
торые используются для лечения людей.

12.	В качестве способа снижения резистентности
микроорганизмов рекомендуется применение препа-
ратов с узким спектром действия.

13.	Недостаточно интенсивное или неоправданно
короткое лечение антибиотиками иногда лишь изме-
няет проявления и течение болезни, что затрудняет
ее диагностику. Это может случиться у больного с ли-
хорадкой неясного происхождения, у которого крат-
ковременное применение стрептомицина может при-
вести к снижению температуры и несвоевременному
распознаванию туберкулеза, а также развитию рези-
стентности бактерий.

Длительное применение антиботиков может при-
вести к дефициту в организме витаминов группы В в
результате нарушения их синтеза в кишечнике. Это
требует у некоторых больных дополнительного введе-
ния соответствующих витаминов. Применение не-
омицина иногда ведет к изменениям слизистой тон-
кого кишечника с развитием синдрома нарушения
всасывания.

Применение антибиотиков может сопровождаться
выраженным подавлением нормальной флоры боль-
ного, которая нередко вступает в антагонизм с пато-
генными бактериями, особенно резистентными к ан-
тибиотикам. Такая суперинфекция (например, ста-
филококком, грибками кандида) может обостриться
в пораженном органе на 4-5-й день лечения антиби-
отиками широкого спектра. Суперинфекция может
возникнуть при иммунодепрессивной терапии.

Классификация антибиотиков

Существует несколько классификаций антибакте-
риальных, антивирусных и антифунгальных средств.
Однако наиболее удобным в клиническом плане сле-
дует признать разделение антибиотиков на пеницил-

лины, цефалоспорины (и цефемы), макролиды, ами-
ногликозиды, полимиксины и полиены (включая ан-
тифунгальные препараты), тетрациклины, сульфани-
ламиды, производные 4,8-аминохолинов, нитрофура-
ны, производные нафтиридина. Что касается проти-
вовирусных препаратов, то их разработка и вопросы
классификации находятся в стадии изучения.

Сохраняется некоторое значение деления антибак-
териальных средств на бактериостатические и бакте-
рицидные. К бактериостатическим средствам относят
сульфаниламиды, тетрациклины, левомицетин (хло-
рамфеникол), эритромицин, линкомицин, клинда-
мицин, парааминосалициловую кислоту. Бактери-
цидными являются пенициллины, цефалоспорины,
аминогликозиды, эритромицин (в высоких дозах),
рифампицин, ванкомицин. В целом это деление сле-
дует учитывать при назначении комбинированной
антибиотикотерапии, при которой сочетание средств
из различных групп считается нецелесообразным.
Применение бактериостатических средств нежела-
тельно у больных, у которых защитные свойства ор-
ганизма снижены и не всегда достаточны для разру-
шения бактерий, размножение которых приостанов-
лено (при агранулоцитозе, иммунодепрессивной те-
рапии, инфекционном эндокардите). В этих случаях,
несмотря на результаты бактериологического иссле-
дования и чувствительности микробов к бактериоста-
тическим средствам, предпочтительнее назначать
бактерицидные препараты.

Особенности фармакокинетики
антибактериальных препаратов

Одним из критериев выбора антибактериального
препарата является его эффективность в отношении
возбудителя. Представленные в табл. 15.9 данные мо-
гут служить ориентиром, позволяющим выбрать ак-
тивный препарат или комбинацию препаратов при
известной этиологии заболевания. Однако в каждом
случае необходим дифференцированный подход к
назначению антибактериальных лекарственных
средств с точным учетом их терапевтических возмож-
ностей и фармакокинетических особенностей.

Эффективность лечения зависит от таких важных
фармакокинетических параметров, как полнота и
скорость всасывания, кажущийся объем распределе-
ния, период полувыведения (Т|/2) и клиренс, кото-
рые для большинства препаратов хорошо изучены.
На их основе разработаны стандартные схемы приме-
нения антибиотиков и других лекарственных средств,
рассчитанные на неизмененную функцию органов,
обеспечивающих выведение и метаболические пре-
вращения препаратов.

Полнота и скорость всасывания характеризуют
степень проникновения антибактериального веще-
ства в большой круг кровообращения при внесосуди-
стых способах введения (внутрь, внутримышечно,
подкожно и Т.Д.).

С практической точки зрения важно знать фарма-
кокинетические особенности всасывания как основ-
ных химических групп препаратов, так и отдельных
представителей внутри группы. Так, в группе пени-
циллиназоустойчивых пенициллинов оксациллин и

Спектр антибактериальной активности важнейших антибактериальных средств

Препараты

М и кроорган и м ы	пенициллин	флу-. диклокса- циллин	ампициллин, амоксициллин	мезло-, азло- пиперациллин		цефалотин, це фа зол ин	цефа мандол, цефокситин	цефалоспорины  III поколения	доксициллин	триамфеникол	стрептомицин	канамииин, неомицин	амикацин, гентами- цин, тобрамицин	полимиксин В, колистин 		эритромицин	клиндамицин	ванкомицин	ко-тримоксазол	сульфаниламиды	налидиксовая кислота	цитрофураны

Грамположительные

Staphylococcus spp.	Ф	•	+	+	•	•	Ф	+	+	+	+	+		Ф	e	Ф	Ф			
S.pyogenes	•	+	Ф	Ф	Ф	Ф	Ф	Ф	+					Ф	+	+	+	e		
S.faecalis	+		•	•				Ф	+					Ф		+	+			Ф
S. pneumoniae	•	+	Ф	Ф	Ф	Ф	Ф	Ф	Ф					Ф	+	+	Ф			
S.diphtheriae	•	+	+	+	+	+	+	Ф	Ф	+	+	+		Ф	+	+	Ф			
Listeria spp.	Ф		•	+	+	+	+	Ф	+	+	+	+		Ф	+	+	+	+		
Clostridium spp.	•	+	Ф	Ф	+	+	+	Ф	+					Ф	+		+	+		
Грамотрицательные  N.gonorrhoeae	•		Ф	Ф	+	Ф	•	Ф	•					Ф			Ф	+		
N.meningitidis	•		Ф	Ф	+	Ф	•	+	Ф					Ф			Ф	e		
P.aeruginosa				•			•		+			•	e					+		
S.typhi, S.paratyphi A, В	+		Ф	+				+	•								•	+		
Shigella spp			•	+	+	+	+	Ф	Ф	+	+	+	+				•	e		
E.coli			•	•	•	•	•	•	Ф		+	Ф	+				•	e	Ф	Ф
Klebsiella spp.				Ф	•	•	•	+	+		+	Ф	+				•	e	Ф	Ф
Enterobacier spp.				Ф		Ф	•	+	+		+	•	+				•	e	Ф	Ф
P.mirabilis			•	•	•	•	•		+		+	+					•	+	Ф	+
P.vulgaris, P.morganii, P.rettgeri			+	Ф	+	Ф	•		+		e	•					•	+	Ф	+
H.influenzae			Ф	Ф	+	Ф	•	•	•					Ф			•	+		
S.marcescens				Ф		+	•				+	•					Ф		+	
B.pertussis			•					Ф	Ф					•			Ф			
Y.pestis								Ф	Ф	•							•			
Brucella spp.			+	+	+	+	+	•	Ф	Ф	+	+	+				•	+		
V.cholerae								•	+								•			
L.pheumophila	+							Ф				+		•			+			
Bacteroides spp. Другая флора	+		+	Ф	+	Ф	Ф	Ф	Ф					Ф	•		+	+		
M.tuberculosis  T.pallidum	•		+	+	Ф	Ф	Ф	Ф	+	•	e	+		+						
Rickettsia spp.								•	•					+						
Mycoplasma spp.								•	Ф					•						
Chlamydia spp.								•	Ф					Ф			+	+		

Примечание. • — высокая активность; Ф — хорошая активность,
в особых случаях.

диклоксациллин хорошо всасываются при приеме
внутрь, обеспечивая концентрации в крови, близкие
к наблюдаемым при парентеральном введении. Дик-
локсациллин по сравнению с оксациллином обладает
большей полнотой всасывания и меньшим почечным
клиренсом, с чем связаны его высокие концентрации
в крови и органах и большая продолжительность
циркуляции в организме. Другие препараты характе-
ризуются недостаточной полнотой всасывания (на-
пример, классические тетрациклины) при перораль-

препарат выбора; + — активен, но применяется

ном введении, что должно быть скорректировано за
счет изменения величины доз и интервалов между
приемами препарата. Бензилпенициллин, метицил-
лин, карбенициллин разрушаются под действием
кислоты желудочного сока и поэтому применяются
только парентерально.

Важным, но не всегда учитываемым фактором,
воздействующим на фармакокинетику, является ле-
карственная форма антибактериального препарата.
Так, при использовании различных солей препарата

его кинетика может существенно меняться даже при
одном способе введения (например, имеются суще-
ственные различия в фармакокинетике бензилпени-
циллина при его внутримышечном введении в виде
натриевой и новокаиновой солей, а также бицилли-
нов). Для повышения стабильности антибактериаль-
ных препаратов в желудочно-кишечном тракте созда-
ны специальные лекарственные формы — пролекар-
ства (про-драг), которые, защищая активное начало
от разрушения, быстро высвобождают его в крови.
Подобными формами, например карбенициллина,
являются его эфиры — индониловый (кариндоиил-
лин) и фениловый (карфециллин), которые способ-
ствуют полному всасыванию антибиотика при при-
еме внутрь.

На всасывание антибактериальных препаратов мо-
гут оказывать существенное влияние не только фак-
торы, обусловленные свойствами препарата и орга-
низма, но и другие лекарственные средства, назнача-
емые одновременно с антибиотиком. Например, вса-
сывание тетрациклина ухудшается при его одновре-
менном применении с антацидами. На всасывание
антибиотиков могут влиять и компоненты пищи.
Так, тетрациклины образуют хелатные комплексы с
двухвалентными ионами металлов, например с желе-
зом, содержащимися в молоке и других пищевых
продуктах. В связи с этим не рекомендуется прини-
мать тетрациклины одновременно с пищей или сразу
после еды.

Кроме того, целый ряд заболеваний сопровождает-
ся изменением всасываемости антибиотиков в желу-
дочно-кишечном тракте (табл. 15.10 и 15.11).

Распределение антибактериальных препаратов в
тканях зависит от их способности проникать через
стенки капилляров и мембраны животных клеток и
характеризуется величиной кажущегося объема рас-
пределения, то есть суммарным объемом биологичес-
ких жидкостей, в которых концентрация препарата
равна его концентрации в крови. Высокий объем рас-
пределения имеют антибиотики, хорошо раствори-
мые в липидах (тетрациклины, эритромицин, олеан-
домицин, налидиксовая кислота и т.п.) и способные
проникать в животные клетки, низкий объем распре-
деления — антибиотики, малорастворимые в липидах
(например, аминогликозиды) и соответственно рас-
пределяющиеся в основном во внеклеточном про-

Таблина 15.10

Влияние различных заболеваний желудочно-кишечного
тракта на всасывание антибак гериальнт»- препаратов
при приеме внпрь

Заболевание	Препарат	Влияние на всасывание
Целиакия (кишеч- ный инфантилизм)	Амоксициллин  Метронидазол  Пивампициллин	Замедление  Замедление и уменьшение Замедление
Болезнь Крона	Линкоминин Метронидазол Сульфаметоксазол  Триметоприм  Сульфасалазин	Замедление  Замедление  Неравномерное всасывание  Неравномерное всасывание  Неэффективное всасывание
Селективная проксимальная ваготомия	Ампициллин	Уменьшение
Язвенная болезнь желудка и двенадца- типерстной кишки без стеноза	Ампициллин  Левомицетин	Увеличение  Замедление
То же со стенозом	Ампициллин	Уменьшение
Дизентерия у детей	Ампициллин  Налидиксовая кислота	Уменьшение  Уменьшение и замедление
Панкреатит	Феноксиметилпени- циллин Метронидазол	Уменьшение  Замедление
Атрофия кишечных ворсинок	Сульфафуразол  Циклосерин	Замедление и уменьшение Уменьшение
Ахлоргидрия	Феноксиметилпени- циллин Бензилпенициллин	Уменьшение  Увеличение

странстве. Клиницистам важно помнить, что распре-
деление антибактериальных препаратов в органах и
тканях неоднородно, поэтому следует знать те ткани
и жидкости, которые имеют большой объем распре-
деления. Это помогает выбрать антибактериальные
препараты, которые наиболее эффективны в данном

Таблица 15.11

Взаимодействие антибактериальных препаратов с другими группами лекарственных средств при их приеме внутрь

Антибактериал ьн ые препараты	Другие препараты	Результат и механизм взаимодействия препаратов	Эффект
Ампициллин, левомицетин, тет- рациклины	Антикоагулянты	Изменение кишечной флоры	Усиление действия антикоагу- лянта
Аминогликозиды, тетрациклины, ПАСК	Глюкоза, препараты железа, ви- тамины группы В, феноксиме- тилпенициллин	То же	Нарушение всасывания глюкозы, железа, витаминов, феноксиме- тил пенициллина
Линкомицин	Каолин, пектин	Прекращение всасывания линко- минина	Отсутствие лечебного действия линкоминина
Тетрациклины, пенинизлин.	Препараты, понижающие кислот-	Образование малорастворимых и	Отсутствие лечебного действия
сульфаниламиды, нитрофураны	ность, поливалентные катионы в пище, гидрокарбонат натрия	нерастворимых комплексов, сни- жение всасывания антибиотиков	тетрациклинов, снижение анти- бактериальной активности остальных препаратов
Оксациллин для приема внутрь	Сульфаниламидные препараты	Нарушение всасывания оксацил- лина	Снижение активности оксацил- лина

Распределение антибиотиков в тканевых жидкостях и органах

Антибиотик	Ликвор	Моча	Желчь	Суставы	Перикард, плевра	Брюшина	Кости	Плацента
Пенициллин	+	44-	444	44	4	4	+	44
Ампициллин	44	44	444	44	+	+	+	44
Карбенициллин	+		44	44	44	4	4	+	+
Оксациллин	+	44	44	+	+	+	+	+
Цефалоспорины	+*		44	44	4	4	+	4*	+
Тетрациклины	4-4-	44	444	444	444	+++	44	444
Стрептомицин	4-4-	444	444	+	44	44	+	444
Гентамицин	4-**	444	44	44	4 4	44	+	+
Эритромицин	+	+	444	+	4	+	+	4
Левомицетин	4-4-4	444	44	44	44	44	+	44
Колистин	4-4-	44	44	+	+	+	0	0
Линкомицин	+	44	444	+	44	+	44	0
Новобиоцин	+	-г 4	444	0	+	+	0	-
Полимиксин Е		+	0	-	-	-	-	-
Рифампицин	4-4-	+	44	0	0	0	0	0
Фузидиевая	4-4	+	444	-	-	-	-	-
кислота  Ванкомицин	+	++	++	+++	++	++	0	-

Примечание: (+++) — значительное накопление (проникновение); (++) — хорошее накопление (проникновение); (+) — умеренное
накопление (проникновение); (-) — не проникает; 0 — данные отсутствуют.* — Цефалоспорины 11-111 группы проникают
хорошо. ** — При менингите.

случае благодаря их максимальной концентрации в
пораженном органе или ткани (табл. 15.12), учесть
возможные побочные эффекты антибактериальных
препаратов при превышении их допустимых концен-
траций в органе или ткани. Например, с секретом
предстательной железы выделяются (в терапевтичес-
ки существенных количествах) липидорастворимые
антибиотики: эритромицин, олеандоминин, отчасти
налидиксовая кислота, а также триметоприм и суль-
фаметоксазол, в костной ткани создается высокая
концентрация линкомицина, в бронхиальном секрете
находят значительную концентрацию гентамицина,
но меньше цефалоспоринов и ампициллина. Боль-
шинство антибиотиков интенсивно проникает в
плевральную, асцитическую и прекардиальную жид-
кости (табл. 15.13). Труднопроходим для антибакте-
риальных препаратов гематоэнцефалический барьер
(ГЭБ). Это обусловлено строением хориоидальной
оболочки, значительными размерами молекул и не-
достаточной растворимостью антибиотиков в липи-
дах. Легче всего через ГЭБ проникают левомицетин,
ристомицин, сульфаниламиды, так как они хорошо
растворимы в липидах и мало связываются с белками
плазмы. Концентрация левомицетина в ткани мозга
больше, чем в крови, а в ликворе составляет 30 —
50% от уровня в крови. При менингитах улучшается
проницаемость ГЭБ для бензилпенициллина, ампи-
циллина, рифампицина, оксациллина, аминоглико-
зидов, тетрациклинов, сульфаниламидов и других
препаратов, что обусловливает их успешное примене-
ние при менингитах. При этом отношение уровня
антибактериального препарата в ликворе к уровню
его в крови возрастает. Однако, несмотря на то что
содержание аминогликозидов в ликворе повышается,
их концентрация недостаточна для подавления боль-
шинства грамотрицательных бактерий. Поэтому при
менингитах, вызванных синегнойной и кишечной
палочками и другими микроорганизмами, целесооб-
разно эндолюмбальное введение аминогликозидов.

Важным фактором, оказывающим влияние на рас-

пределение и выведение антибактериальных препара-
тов из организма, является их связывание с белками

Таблица 15.13

Проникновение некоторых антибиотиков через серозные
и синовиальные оболочки (отношение концентрации в
жидкостях к концентрации сыворотки крови, %)

Препарат	Показатель проникновения			
	а	1 6 1	в	г
Пенициллины  Бензилпенициллин	10-600	50	25-195	13-40
Оксациллин	10	50	0	9-50
Флуклоксаниллин			10-13	31
Метициллин				11
Нафциллин				24
Ампициллин	10-160	60-260		60-91
Карбенициллин  Цефалос пори н ы	90	15		
Цефалотин	10-200		25-100	20
Цефрадин	10-160			
Цефазолин  Цефокситин	11-150	86		56
Аминогликозиды  Стрептомицин	50-80	50-100	20-30	20-30
Гентамицин	20		100-166	
Канамицин	30-60	50-100		50-100
Тобрамицин	12-120	16 - 25		11-110
Амикацин  Тетрациклины	100			
Тетрациклин	25-75	50-100		15-100
Доксициклин  Другие антибиотики	25-78	78	11-75	
Эритромицин	15-50	15-50		15-30
Линкомицин	0-25	30-100		
Клиндамицин	80-92			18-120
Новобиоцин	10-25	20		
Ристомицин	25-50	25-50		
Ванкомицин	75-100	75-100	75-100	75-100
Фузидин	30-50			
Хлорамфеникол (левомицетин)	30-50	30-50		30-50
Рифампицин	2-120			

Примечание: а — плевральная жидкость; б — асцитическая
жидкость, в — перикардиальная жидкость;
г — синовиальная жидкость.

плазмы крови (табл. 15.14). Чем прочнее связь с плаз-
менными белками, тем хуже они выделяются с мочой

Таблица 15.14

Механизм почечной элиминации некоторых
антибактериальных препаратов

Препарат	Клубочковая	Канальцевая	Реабсорбция
	фильтрация	секреция	
Пенициллины			
Бензилпенициллин +		+	-
Феноксиметил-	+	+	-
пенициллин			
Метил циллин	+	+	-
Оксациллин	+	+	-
Клоксациллин	+	+	-
Ампициллин	+	+	-
Карбенициллин	+	+	-
Цефалоспорины			
Цефалотин	+	+	-
Цефалоридин	+	-	-
Цефазолин	+	+	-
Цефалексин	+	+	-
Цефрадин	+	-	-
Цефокситин	+	+	-
Цефуроксим	+	+	-
Цефамандол	+	+	-
Моксалактам	+	-	-
Тетрациклины			
Тетрациклин	+	-	-
Окситетрацикли	н	+	-	-
Хлортетрациклин	+		-	-
Деметил хлортет-	+	-	-
рациклин			
Метациклин	+	-	-
Доксициклин	+	-	+
Аминогликозиды			
Стрептомицин	+	-	+
Канамицин	+	-	+
Гентамицин	+	-	+
Тобрамицин	+	-	-
Амикацин	+	-	-
Другие антибиотики			
Эритромицин	+	-	-
Линкомицин	+	-	-
Левомицетин	+	-	+
Ванкомицин	+	-	-
Ристоцетин	+	-	-
Полимиксин В	+	-	-
Колистин	+	+	-
Циклосерин	+	-	-
Флориминин	+	-	-
Синтетические препараты			
Сульфален	+	-	+
Сульфадиметоксин +		-	+
Фаназил	+	-	+
Нитрофурантоин	+		+	-
Изониазид	+	-	-
Этамбутол	+	-	-
ПАСК	+	+	-
5-Фторцитозин			

путем клубочковой фильтрации. Для препаратов,
экскретирующихся канальцами, величина связыва-
ния с белками значения не имеет. Клиническое зна-
чение этого явления определяется тем, что антимик-
робной активностью и способностью распределиться
в тканях и в крови обладает лишь не связанная бел-
ками фракция препарата. Вместе с тем связывание
антибактериального препарата с белками обратимо,
поэтому потеря препаратов из крови компенсируется
диссоциацией комплекса "антибактериальный препа-

рат — белок". Связывание протеинов может играть и
положительную роль. При воспалительных процессах
благодаря непрочной связи между альбуминами и ан-
тибактериальным препаратом последний в виде ак-
тивного препарата высвобождается и длительно об-
наруживается в инфекционном очаге. Установлено,
что бензилпенициллин, связывающийся с белком
плазмы на 50%, подавляет рост микробов в ране в те-
чение 12 ч после введения, несмотря на его быстрое
исчезновение из крови. Практическим следствием
этого наблюдения является возможность создавать
высокий уровень препарата при его струйном внут-
ривенном введении. Поскольку при воспалительном
процессе белки поступают из сосудов в ткани, кон-
центрация связанного с ним антибактериального
препарата достигает в очаге воспаления уровня, об-
наруживаемого в крови. Однако на процесс связыва-
ния препарата и его высвобождение в инфицирован-
ных тканях оказывают влияние pH среды, взаимодей-
ствие с тканевыми метаболитами, другие лекар-
ственные средства и агенты.

Эффективность антибактериальной терапии в зна-
чительной степени зависит от длительности циркуля-
ции препарата в организме. Для характеристики это-
го фактора используют, как правило, два параметра:
период полувыведения препарата и его клиренс. На-
пример, почечный клиренс ампициллина ниже, чем у
бензилпенициллина, в связи с чем при внутривенном
капельном введении обоих препаратов в одинаковой
дозе уровень ампициллина в крови в два раза выше,
а его период полувыведения вдвое длиннее, чем у
бензилпенициллина. Пенициллиназоустойчивые пе-
нициллины (оксациллин, диклоксациллин) тоже вы-
деляются почками, но оксациллин выводится очень
быстро и уровень его в крови в 4 раза меньше, чем
уровень диклоксациллина при одинаковых дозах. Це-
фалоспорины также по-разному выделяются почка-
ми. Цефалоридин выводится медленнее, чем цефало-
тин, а концентрация последнего в крови более чем в
два раза выше при введении адекватных доз. Меха-
низм выделения антибиотиков почками различен
(см. табл. 15.14).

Для антибиотиков, основным механизмом выделе-
ния которых является экскреция почками, недоста-
точность функции последних, обусловленная пожи-
лым возрастом или патологией, оказывает значитель-
ное влияние на фармакокинетику, так как при этом
замедляется скорость их выведения, что способствует
кумуляции препаратов в организме. Для препаратов,
характеризующихся низким терапевтическим индек-
сом, то есть недостаточным разрывом между терапев-
тическими и токсическими дозами (например, ами-
ногликозиды, полимиксин В, ристомицин И Т.Д.), по-
стоянный контроль за их фармакокинетическими па-
раметрами является обязательным условием безопас-
ности их применения.

Для многих антибиотиков установлена в насто-
ящее время корреляция между показателями, харак-
теризующими выделительную функцию почек (кли-
ренс эндогенного креатинина, концентрации моче-
вины и креатинина в крови), и периодом их полувы-
ведения (Т1/2). Выделяясь почками, антибиотики
концентрируются в моче, где их уровень намного

превышает наблюдаемый в крови, что следует ис-
пользовать при лечении пиелонефритов и других за-
болеваний.

Значение концентрации антибиотиков в моче с
позиций эффективности лечения определяется двумя
факторами: возможностью ликвидации источника
реинфекции почек при санации мочи и пропорци-
ональной зависимостью концентрации антибиотика в
ткани почек от его уровня в канальцевой моче. В
корковом слое почек создается высокая концентра-
ция аминогликозидов, ампициллина и цефалоспори-
нов, но при пиелонефрите уровень ампициллина и
карбенициллина снижается наполовину от их уровня
в крови, при этом уменьшается их концентрация в
моче. Это следствие плохой диффузии препаратов и
ухудшения концентрационной способности почек.
Продолжительность циркуляции в организме больно-
го антибиотиков (аминогликозидов, ристомицина,
полимиксина и т.д.), основным механизмом выделе-
ния которых является экскреция почками, резко уве-
личивается. Во избежание токсического действия та-
ких препаратов необходимо корректировать лечение
и режим введения с учетом степени почечной недо-
статочности по существующим схемам (табл. 15.15).
Однако эти схемы и номограммы не во всех случаях
могут обеспечить выбор оптимальных режимов вве-

Таблица 15.15

Модификация схем применения антибактериальных
препаратов у взрослых со снижением фильтрационной
функции почек до 10% от нормы и ниже (по Рейнер)

Препарат	Рекомендуемые изменения дозы

Амикацин, гентамицин, кана-
мицин, стрептомицин, тобра-
мицин

Цефазолин, цефамандол, цеф-
радин

Цефаклор, цефалексин, цефа-
лотин, нефапирин, цефокситин
Цефоперазон, цефотаксим,
моксалактам

Азлоциллин, амоксициллин,
ампициллин, мсзлоциллин
Бензилпенициллин

Метициллин

Диклоксациллин, клоксацил-
лин, нафциллин, оксациллин
Карбенициллин

Тикарциллин

Деметилхлортетрациклин, ми-
ноциклин, окситетрациклин,
тетрациклин, хлортетрациклин
Доксициклин

Клиндамицин, левомицетин,
метронидазол, миконазол
Ванкомицин

Эритромицин, линкомицин

Налидиксовая кислота, нитро-
фурантоин, сульфозоксазол
Сульфаметоксазол,
триметоприм

Фторцитозин

Только с учетом концентрации
антибиотика в крови

1/4 обычной дозы

1/3 обычной дозы

Обычная доза

1/3 обычной дозы

2 млн ЕД каждые 12 ч
1/2 обычной дозы

Обычная доза

По 2 г каждые 12 ч

По 1-2 г каждые 12 ч
Избегать применения

По 100 мг каждые 24 ч
Обычная доза

1 г каждые 5-8 дней
0,25-0,5 г каждые 8 ч
Избегать применения

1/2 обычной дозы

1/4 обычной дозы

дения аминогликозидов, применение которых требу-
ет обязательного определения уровня их концентра-
ции в крови.

Ряд антибактериальных препаратов экскретируется
почками в неизмененном виде (пенициллины, цефа-
лоспорины, аминогликозиды и т.д.). Некоторые ан-
тибиотики (доксициклин, левомицетин, рифампи-
цин, линкомицин) инактивируются в результате ме-
таболических превращений (главным образом, в пе-
чени). Левомицетин под действием глюкуронилтран-
сферазы превращается в лишенные биологической
активности метаболиты, экскретируемые почками.
Рифампицин метаболизируется в печени путем деза-
цетилирования, которое ведет к потере его активно-
сти в отношении грамположительных бактерий при
сохранении активности против грамотрицательных
микроорганизмов и микобактерий. Продукты дезаце-
тилирования цефалотина обладают в 2-16 раз мень-
шей активностью, чем исходный препарат. Только 5-
15% антибиотиков не изменяются в печени и выво-
дятся почками в активной форме путем клубочковой
фильтрации.

На активность антибактериальных препаратов ока-
зывает влияние pH мочи. В кислой среде активны
триметоприм, новобиоцин, пенициллин, нитрофура-
новые препараты, в щелочной среде — стрептоми-
цин, гентамицин, неомицин, эритромицин, сульфа-
ниламиды, налидиксовая кислота. В комбинирован-
ном препарате из триметоприма и сульфаметоксазо-
ла первый компонент более активен, когда моча кис-
лая, а второй — когда моча щелочная.

Следует почеркнуть, что у больных с хронической
почечной недостаточностью, находящихся на гемо-
диализе, Т]/2 большинства антибиотиков уменьшает-
ся во много раз и часть препарата осаждается на ди-
ализаторе. Это следует учитывать при определении
дозы и режима введения лекарств.

Экскреция некоторых антибактериальных препа-
ратов с желчью также важна для санации желчевыво-
дяших путей при наличии в них инфекционного
агента, особенно при нормальной функции печени.
Но при хронической печеночной недостаточности
значительно повышается уровень в крови таких анти-
бактериальных препаратов, как рифампицин, линко-
мицин, левомицетин, тетрациклины, эритромицин и
т.д., что влечет за собой усиление не только общеток-
сических, но и гепатотоксических реакций, так как
многие из перечисленных выше антибиотиков потен-
циально гепатотоксичны.

Таким образом, при печеночной недостаточности,
протекающей нередко как печеночно-почечная недо-
статочность. кинетика препаратов, подвергающихся
метаболическим превращениям в печени, изменяется
(макролиды, рифампицин, фузидин и т.д.), что указы-
вает на необходимость соответствующей коррекции
антибактериальной терапии. Особую осторожность в
этих условиях следует соблюдать при назначении по-
тенциально гепатотоксических антибиотиков.

Оценка скорости выведения и концентрации анти-
бактериальных препаратов в тканях и жидкостях орга-
низма свидетельствует о том, что в экскреции анти-
бактериальных препаратов (кроме выведения с мочой
и желчью) участвуют дополнительные механизмы.

Изменение действия препаратов в результате "конкуренции" в плазме или взаимодействия при биотрансформации

Антибактериальные препараты

Одновременно назначаемые лекарственные 1
препараты

Результат взаимодействия

Сульфаниламиды длительного деиствия

Налидиксовая кислота

Сульфаниламиды, пенициллин

Доксициклин

Левомицетин, фурагин

Сульфаметоксазол

Аминогликозиды

Цефалоспорины

Полимиксин

Антидиабетические препараты (производ-
ные сульфонилмочевины). антикоагулянты
непрямого действия, метотрексат

Антикоагулянты непрямого действия
Пробенецид, фенилбутазон, салицилаты

Фенобарбитал

Этанол, налидиксовая кислота

Триметоприм

Фуросемид, мышечные релаксанты, этак-
риновая кислота, полимиксин
Этакриновая кислота, фуросемид
Мышечные релаксанты

Ра «читие гипогликемии, опасность крово-
течения. интоксикации метотрексатом,
желтушность склер
Опасность кровотечения

Удлинение и усиление действия пеницил-
лина и сульфаниламидов

Снижение активности доксациклина

Антабусоподобный синдром, снижение ан-
тибактериального действия

Усиление антибактериального действия

Усиление ото- и нефротоксического дей-
ствия, мышечной релаксации

Усиление нефротического действия
Удлинение мышечной релаксации

Так, амфотерицин В исчезает из крови через 8 ч после
внутривенного введения. Однако только 5% этой дозы
выделяется за 8 ч с мочой, а остальное количество об-
наруживается в ней по окончании лечения в течение 2
мес. Долго сохраняются в тканях без потери активно-
сти тетрациклины. В виде инактивированных форм
длительно обнаруживаются аминогликозиды и поли-
миксины. В экскреции эритромицина, линкомицина,
доксициклина наряду с выведением мочой, желчью,
связыванием тканями, участвуют неизученные меха-
низмы.

Следует помнить, что при совместном назначении
целого ряда препаратов в результате их взаимодей-
ствия могут появиться нежелательные реакции или
снижение эффективности действия сульфаниламида
или антибиотика (табл. 15.16).

С профилактической целью антибиотики приме-
няют достаточно широко. Например, при ревматиз-
ме, мочевой и бронхо-легочной инфекции. При пе-
ченочной недостаточности подавление флоры ки-
шечника позволяет предупредить или отсрочить ко-
му. Для этого обычно назначают меньшие дозы пре-
паратов, чем при лечении. Однако решение многих
вопросов профилактического лечения вызывает труд-
ности, например, проведение профилактической те-
рапии у больного вирусной легочной инфекцией, не-
обходимость профилактики инфекционного эндокар-
дита у больных пороками сердца при экстракции зу-
ба и т.п.

АНТИБИОТИКИ

И АНТИБАКТЕРИАЛЬНЫЕ СРЕДСТВА

Пени циллины

В настоящее время антибиотики группы пеницил-
линов делят (С.М. Навашин, И.П. Фомина, 1982) на
природные пенициллины и их биологически актив-
ные аналоги, полученные синтетическим или би-
осинтетическим путем.

Классификация пенициллинов

1.	Природные пенициллины (бензилпенициллин,
его калиевая и натриевая соли и эфиры, феноксиме-

тилпенициллин, бициллин I, бициллин III, бициллин
V).

2.	Полусинтетические пенициллины:

а)	пенициллиназоустойчивые с преимущественной
активностью в отношении грамположительных мик-
роорганизмов (в том числе образующих пеницилли-
назу множественно устойчивых стафилококков): ме-
тициллин, нафциллин, оксациллин, клоксациллин,
диклоксациллин, флуклоксациллин (табл. 15.17,
15.18);

Таблица 15.17

Антибактериальный спектр основных пенициллинов

Препарат	Чувствительная микрофлора	
	грамотрицательная |	грам положител ьная
Бензилпенициллин Не чувствительна		За исключением пе- нициллиназоположи- тельного S. aureus и S. faecalis
Метициллин	Не чувствительна	То же, что для бен- зилпенициллина, в т.  ч. S. aureus
Ампициллин  Карбенициллин	Salmonella, Shigella. Р. mirabilis, Е. coli, Н. influenzae  То же, что для ампи- циллина + Bacteroides (высокая концентрация препа рата), синегнойная палочка	То же, что для бен- зилпенициллина

б)	широкого спектра действия:

активные в отношении большинства грамотрица-
тельных (кроме синегнойной палочки) и грамполо-
жительных (за исключением пенициллиназообразу-
ющих стафилококков) микроорганизмов: ампицил-
лин, гетациллин, пивампициллин, талампициллин,
амоксициллин (табл. 15.19);

активные в отношении синегнойной палочки и
других грамотрицательных бактерий: карбенициллин,
тикарциллин, азлоциллин, мезлоциллин, пиперацил-
лин;

с преимущественной активностью в отношении
грамотрицательных бактерий: мециллинам, пивме-

Спектр действия пенициллинов и способы их введения в организм

Препарат узкого спектра действия	Способ применения	Препарат широкого спектра действия	Способ применения
Природные пенициллины	Р/е	Ампициллин	P/о. Р/е
		Амоксициллин	Р/о
Пенициллины, устойчивые к		Карбенициллин*	Р/е
пенициллиназе (Р-лактамазе)			
		Сулбенициллин*	Р/е
		Тикарциллин*	Р/е
метициллин	Р/е	Пиперациллин*	Р/е
оксациллин	Р/е	Пивампициллин	Р/о
клоксациллин	Р/е	Кариндациллин*	Р/о
диклоксациллин	Р/е	Карфециллин*	Р/о
		Бакампициллин	Р/о

Примечание: Р/е — парентерально, Р/о — внутрь; * препараты активны против Р. aeroginosum.

циллинам, бакмециллинам, ацидоциллин (активны в
отношении кишечной палочки, протея, клебсиелл,
сальмонелл, шигелл и т.д.);

комбинированные антибиотики: ампиокс (ампи-
циллин-оксациллин, 2:1);

Таблица 15.19

Основные свойства пенициллинов (по Л.Е. Бриан)

Препарат	Основные свойства

Бензилпенициллин

Феноксиметилпенициллин

Метициллин (диметоксифенил-
пенициллин)

Оксациллин (изоксазолилпсни-
циллин)

Клоксациллин (один атом
хлора)

Диклоксациллин (два атома
хлора)

Флуклоксациллин (по одному
атому хлора и фтора)

Нафциллин (этоксинафтамидо-
пенициллин)

Ампициллин (а-аминобензил-
пенициллин)

Амоксициллин (одна группа
ОН)

Карбенициллин (а-карбокси-
бензилпениниллин)

Тикарциллин (атом серы в
кольце)

Пиперациллин

Азлоциллин

Кислоточувствительный, чув-
ствительный к р-лактамазе

Кислотоустойчивый, чувствитель-
ный к р-лактамазе

Кислоточувствительный, рези-
стентный к Р-лактамазе, в це-
лом активность ниже, чем у
пенициллина

Сравнительно кислотоустойчив,
резистентен к р-лактамазе

То же

То же

То же

Кислотоустойчив, резистентен
к р-лактамазе, имеет большую
антибактериальную активность
по сравнению с метициллином

Чувствителен к стафилококко-
воп Р-лактамазе, кислотоустой-
чив, более широкий спектр ан-
тибактериального действия,
чем у предыдущих препаратов

Те же свойства, что у ампицил-
лина, но лучше абсорбируется

Широкий спектр действия,
имеет некоторую активность в
отношении синегнойной па-
лочки, бактероидов

Более высокая активность в от-
ношении синегнойной палочки
по сравнению с карбеницилли-
ном

Широкий спектр действия, на-
иболее активен в отношении
синегнойной палочки

Широкий спектр действия, в
отношении синегнойной па-
лочки аналогичен пиперацил-
лину

кислотоустойчивые, но инактивируемые пеницил-
линазой: фенетициллин, пропициллин (применение
ограничено приемом внутрь, не имеют преимуществ
перед феноксиметилпенициллином).

Бензилпенициллин представляет собой однооснов-
ную кислоту. В виде свободной кислоты препарат
плохо растворим в воде и нестоек, поэтому в меди-
цинской практике применяется в виде хорошо рас-
творимых солей натрия, калия, а также эфиров. Пе-
нициллин действует на микроорганизмы, располо-
женные как внутри, так и вне клеток. Действие его на
внутриклеточные микроорганизмы менее надежно.
Концентрация пенициллинов в клетке составляет
60% от его концентрации в крови, в связи с чем 5 —
10% микробов, находящихся в клетках, выживают.

Натриевая соль бензилпенициллина действует на
грамположительные кокки и палочки, актиномице-
ты, грамотрицательные кокки (менингококк и гоно-
кокк) за исключением Е. coli, Н. influenzae, Klebsiella,
Salmonella, Shigella, M. tuberculosis, P. mirabilis, P.
aeruginosa, риккетсий, вирусы, простейшие).

Препарат быстро всасывается и быстро выводится
из организма при внутримышечном введении. При
приеме внутрь он разрушается пенициллиназами ки-
шечной флоры и не устойчив в кислой среде, поэто-
му может применяться только парентерально. Основ-
ные фармакокинетические параметры бензилпени-
циллина указаны в табл. 15.20. Его средняя терапев-
тическая концентрация в крови сохраняется 3-4 ч,
поэтому препарат необходимо вводить не менее 6 раз
в сутки.

Уровень концентрации бензилпенициллина в кро-
ви зависит от состояния функции печени и почек.
При нарушенной функции почек (например, у боль-
ных с анурией) Т|/2 достигает 4-10 ч, а у больных, од-
новременно страдающих почечными и печеночными
расстройствами, может растягиваться до 16-30 ч.

Бензилпенициллин хорошо проникает во все тка-
ни и жидкости организма (распределяется преимуще-
ственно в интерстициальной, внеклеточной жидкос-
ти), за исключением головного мозга, тканей глаза,
серозных и синовиальных оболочек, но в остром пе-
риоде воспаления проницаемость менингеальных и
других оболочек для пенициллина и некоторых дру-
гих препаратов повышается. Бензилпенициллин про-

никает через плаценту; в крови плода содержится 10-
50% от концентрации препарата в крови матери.

Пенициллин, в основном, выводится с мочой как
в биологически активной форме (50-70%), так и в ви-
де метаболитов (6-АПК-активный метаболит и п-ок-
сибензилпенициллин-пенициллин "X"). Причем че-
рез почечные канальцы выделяется 80%, путем клу-
бочковой фильтрации — 20% препарата. Небольшие
количества бензилпенициллина выводятся с моло-
ком, потом, слюной.

Средняя терапевтическая однократная доза для па-
рентерального введения бензилпенициллина 1 млн
ЕД, суточная — 6 млн ЕД.

В тяжелых случаях инфекции (сепсис, инфекцион-
ный эндокардит, менингит, тяжелая форма острой
пневмонии и другие состояния) суточная доза может
быть увеличена до 20 млн ЕД. При газовой гангрене
и сепсисе, вызванном протеем, максимальная суточ-
ная доза может достигать 40 млн ЕД и более.

Следует избегать смешивания растворов пеницил-
лина с кислотами, щелочами, спиртами, пермангана-
том калия, перекисью водорода.

При тяжелых септических состояниях пенициллин
вводят внутривенно микроструйно или капельно в
дистиллированной воде для инъекций или изотони-
ческом растворе хлорида натрия. Добавление к рас-
твору других медикаментов недопустимо. В вену его
вводят 1-2 раза в сутки в сочетании с введением в
мышцу.

Пенициллин можно вводить эндолюмбально (ме-
нингиты и т.д.), внутриартериально (тяжелые инфек-
ции конечностей и т.п.), эндолимфатически (нагно-
ительные процессы в брюшной полости и остеоми-

елит), интратрахеально — через катетер (нагноитель-
ные процессы в легких), в виде аэрозолей, орошения
растворами брюшной полости при нагноительных
процессах в ней во время оперативного вмешатель-
ства. Пенициллин можно вводить внутриплеврально
и в полость сустава.

Продолжительность лечения пенициллином ко-
леблется от нескольких дней до 2 мес и более в зави-
симости от тяжести инфекционного процесса.

Бензилпенициллин применяют во всех случаях
чувствительности к нему выявленного возбудителя.
Препарат остается антибиотиком выбора. Подтвер-
ждение чувствительности к нему возбудителя счита-
ется обязательным при заболеваниях дыхательной
системы, урогенитального тракта, менингите, эндо-
кардите и других тяжело протекающих инфекциях.

Противопоказанием служит наличие в анамнезе
аллергических реакций на препараты группы пени-
циллина. К побочным эффектам относятся аллерги-
ческие реакции.

Метициллин (натриевая соль) по антимикробному
действию аналогичен бензилпенициллину, но менее
активен в отношении пенициллиназонегативных ста-
филококков (в 50 раз), стрептококков, пневмокок-
ков. Метициллин не инактивируется пенициллина-
зой и эффективен в отношении возбудителей (осо-
бенно стафилококков), продуцирующих этот фер-
мент. Препарат разрушается в кислой среде, поэтому
его не принимают внутрь.

Фармакокинетика препарата представлена в табл.
15.20.

Метициллин хорошо проникает в ткани и жидко-
сти, костную ткань, миндалины. Экскретируется с

Таблица 15.20

Фармакокинетика пенициллинов

Препара!	Способ введения	Связь с белком крови, %	Т|/2, мин	Максимальная концентрация, мин	Почечный кли- ренс, мл/мин	Выделение с мочой за 1 сут., %
Бензилпенициллин	Р/е	17 - 67	34 - 54	15	286*	58 - 89
Феноксиметилпе-	Р/о	55 - 83	27 - 46	60	130 - 140	20 - 40
нициллин						
Оксациллин	Р/о	63-96	18 - 25	30 - 60	190 - 226*	16 - 45
	Р/е	9	9	30 - 60	402	48 - 60
Клоксаниллин	Р/о	76 - 95	25-40	60	162*	15 - 50
	Р/е	95	30	30	288	68
Диклоксациллин	Р/о		180	60 - 120	114*	34 - 76
	Р/е	86 - 97	42	60	67,4	58 - 67
Флуклоксациллин	Р/о	95	53 - 78	60	155	37 - 55
	Р/е	88 - 95	90	30	9	61 - 77
Метициллин	Р/е	53	30 - 60	60 - 90	9	52 - 67
Нафциллин	Р/о	9	59 - 61	9	410*	11 - 17
	Р/е	9	9	9	145	31 - 49
Ампициллин	Р/о	10 - 20	50 - 70	90 - 120	190 - 385	20 - 67
	Р/е	10 — 31	90	15 - 60	198 - 341*	40 - 80
Пивампициллин	Р/о	9	49 - 74	60	9	58 - 82
Гетациллин	Р/о	20	55 - 76	120	287	36 - 40
	Р/е	9	9	30	195 - 337*	84 - 92
Амоксициллин	Р/о	20	51-90	60	278	54 - 49
	Р/е	17 - 18	9	9	148	47 - 69
Карбенициллин	Р/е	26 - 47	60	30 - 60 (15 в/в)	134*	62 - 100
Кариндациллин	Р/о	48	55	25,9	9	24-44
Карфециллин	Р/о	47	45	60	9	26 - 42
Тикарциллин	Р/е	50	72	30 - 60	106	60 — 99 за 6 ч

Примечание: Р/о — введение препарата внутрь; р/е — введение препарата парентерально; * — расчет на площадь тела 1,73 м2;
? — данные отсутствуют.

желчью (2-3%) и мочой (60-70% в активной форме).
Метаболиты метициллина не обнаружены.

Однократную дозу препарата (1 г) вводят каждые
4-6 ч внутримышечно, так как при введении в вену
нередко развиваются тромбофлебиты. Растворы ме-
тициллина нестойки. Максимальная разовая доза — 2
г, суточная — от 6 до 12 г. Длительность введения
препарата зависит от течения заболевания. Метицил-
лин можно вводить также в полость плевры, в спин-
номозговой канал.

Метициллин назначают при лечении тяжелых ин-
фекций, инфекционных эндокардитов, септицемии,
эмпиемы плевры, абсцесса легкого, пневмонии,
флегмон, раневой инфекции и других состояний, вы-
званных устойчивыми к пенициллину пенициллина-
зопозитивными стафилококками; тяжелых инфекций
стафилококковой этиологии до определения чувстви-
тельности возбудителя. В такой ситуации лучше на-
чинать лечение метициллином. Метициллин назна-
чают также при устойчивости возбудителя к тетра-
циклину, левомицетину, макролидам и некоторым
другим препаратам. Препарат обладает нефротокси-
ческими свойствами.

Оксациллин (натриевая соль) относится к полусин-
тетическим пенициллинам изоксазолиловой группы.
По фармакодинамике он подобен метициллину, но
устойчив в кислой среде, что делает его пригодным
для приема внутрь.

Препарат хорошо всасывается при приеме внутрь,
его биодоступность меняется в зависимости от при-
ема пиши, поэтому оксациллин лучше принимать на-
тощак. Терапевтическая концентрация препарата в
крови сохраняется 3 ч после приема 0,5 г внутрь за 1
ч до еды или спустя 40 мин после еды. Растворы для
парентерального введения сохраняют активность в
течение 9 дней и более. Оксациллин хорошо прони-
кает в различные ткани и органы. При внутримы-
шечном введении концентрация оксациллина в кро-
ви выше, чем при приеме внутрь.

Эти различия менее выражены у диклоксациллина
при обоих путях введения, что обусловлено его луч-
шей всасываемостью из желудочно-кишечного трак-
та. Преимущество диклоксациллина над оксацилли-
ном заключается в его более высокой кислотоустой-
чивости и большей активности в отношении пени-
циллиназообразующих бактерий.

Клоксациллин и флуклоксациллин при тех же
фармакодинамических и фармакокинетических пока-
зателях, что и у оксациллина, создают более высокую
концентрацию в сыворотке крови. Соотношение
концентраций в крови после введения высоких доз
оксациллина, клоксациллина, диклоксациллина в ве-
ну составляет 1:1,27:3,32. Клоксациллин и флуклок-
сациллин хорошо проникают в пазухи носа, бронхи-
альный секрет и железы, в полость сустава и кости,
накапливаются в эндокарде. При парентеральном
введении диклоксациллина отмечается резкая болез-
ненность. Диклоксациллин нельзя вводить внутриар-
териально из-за раздражающих свойств, следует из-
бегать попадания его в подкожную клетчатку.

Выводятся препараты из организма главным обра-
зом с мочой и желчью.

Перечисленные антибиотики можно расположить

по степени активности в отношении пенициллиназо-
образующих стафилококков следующим образом (от-
носительная активность):

бензилпенициллин — 1 (неактивен),
метициллин — более 50,
оксациллин — более 250,
диклоксациллин — более 250

по степени активности в отношении стафилокок-
ков, не образующих пенициллиназу (относительная
активность):

бензилпенициллин — I (активен),
метициллин — 0,01-0,025,
оксациллин — 0,1-0,2,
диклоксациллин — 1,0-0,5

При нарушении выделительной функции почек
концентрация изоксазолилпенициллинов в крови
возрастает в 3-12 раз. Диклоксациллин и оксациллин
метаболизируются в печени, причем диклоксацил-
лин — в меньшей степени. Внепочечные механизмы
очищения крови от данных антибиотиков действуют
активнее, чем в отношении других пенициллинов,
поэтому они предпочтительнее для применения при
почечной недостаточности. Их вводят по обычным
схемам даже в условиях анурии.

Показания к применению этих антибиотиков те
же, что и для метициллина.

Нафциллин хорошо всасывается в кровь как после
внутримышечного введения, так и после приема
внутрь. Сравнение циркуляции нафциллина и окса-
циллина показало, что после однократного внутри-
венного введения натриевой соли нафциллина в дозе
0,5 г на протяжении периода исследования (2 ч) кон-
центрация его в крови здоровых лиц была ниже, чем
после введения натриевой соли оксациллина в той же
дозе. Однако снижение концентрации в крови окса-
циллина происходит быстрее, чем нафциллина. При-
ем пищи снижает поступление антибиотика в кровь
и уменьшает количество выводимого с мочой препа-
рата. Отмечается очень высокое содержание нафцил-
лина в желчи, поэтому его можно применять при за-
болеваниях гепатобилиарной системы.

Ампициллин относится к аминопенициллинам
(С.М. Навашин, И.П. Фомина, 1982). Антибиотик
кислотоустойчив и имеет широкий спектр действия,
главным образом за счет грамотрицательной флоры.
Ампициллин разрушается стафилококковой пени-
циллиназой. По интенсивности действия на грампо-
ложительную флору он менее активен, чем пеницил-
лин, но превосходит метициллин и оксациллин, тет-
рациклин и левомицетин. Ампициллин активнее тет-
рациклина и левомицетина в отношении Н. influen-
zae, В. catarrhalis, различных сальмонелл; обладает
равной с левомицетином активностью против пред-
ставителей родов Shigella, Proteus, Enterococcus, а
также Е. coli. Антибиактериальный эффект ампицил-
лина усиливается при сочетании с аминогликозида-
ми, оксациллином. К особенностям данного препа-
рата следует отнести, хотя и незначительное (0,5%),
проникновение препарата в норме через ГЭБ. При
менингококковом менингите концентрация ампи-
циллина в цереброспинальной жидкости повышает-
ся, но уровень ее ниже, чем при менингите, обуслов-
ленном пневмококком или Н. influenzae.

Биодоступность ампициллина при приеме внутрь
колеблется от 40 до 60% и зависит от состояния же-
лудочно-кишечного тракта. Он проникает в пазухи
носа, перикард, накапливается в половых органах,
печени и желчи, почках и мочевых путях в бактери-
цидных концентрациях.

Ампициллин назначают парентерально по 0,5-1,0 г
каждые 4-6 ч. Суточная доза 3-4 г, в тяжелых случа-
ях до 10 г и более; внутримышечно его вводят по 0,5
г через 4-6 ч, суточная доза при этом составляет 2-3
г. Препарат хорошо переносится больными и облада-
ет низкой токсичностью.

Исходя из фармакокинетики препарата (накопле-
ние его в моче и желчи), его применение внутрь при
урогенитальных инфекциях и системных заболевани-
ях следует считать методом выбора, обеспечивающим
стабильные концентрации антибиотика в крови. Ам-
пициллин не оказывает нефротоксического действия.

Для лечения инфекции, вызванной негемолити-
ческим стрептококком, пневмококком, менингокок-
ком и гемофильной палочкой, высокочувствительны-
ми к данному антибиотику, его концентрация в кро-
ви может не превышать 1 мкг/мл, что обеспечивает-
ся суточной дозой ампициллина 2 г.

Для лечения сальмонеллезной инфекции и заболе-
ваний, обусловленных энтерококками, средний уро-
вень антибиотика в крови должен быть не менее 4
мкг/мл (суточная доза не менее 3-4 г). При лечении
брюшного тифа, сальмонеллезного эндокардита и
менингита, вызванного Н. influenzae, антибиотик
применяют в суточной дозе 15 г внутривенно в виде
капельных вливаний в течение 3-5 ч.

Высокие дозы антибиотика переносятся хорошо,
без развития токсических реакций в течение 1-1,5
мес и более. Продолжительность лечения устанавли-
вают индивидуально в зависимости от формы и тяже-
сти заболевания.

Низкая токсичность и практическое отсутствие
опасности передозировки создают возможность при-
менения антибиотика без особенных ограничений
при лечении инфекции в условиях почечной недоста-
точности. Однако схему лечения корригируют,
уменьшая дозу или удлиняя интервал между введени-
ями. При остаточном азоте 80 мг% дозу антибиотика
уменьшают до 2/3 суточной дозы, при остаточном
азоте более 80 мг% дозу уменьшают до 1/3 суточной
дозы.

Ампициллин противопоказан при его непереноси-
мости, повышенной чувствительности к пеницилли-
ну.

Пивампициллин — пивалоилоксиметиловый эфир
ампициллина — гидролизуется неспецифическими
эстеразами в крови й кишечнике до ампициллина. В
эксперименте и клинике установлено, что пивампи-
циллин лучше всасывается из желудочно-кишечного
тракта, чем ампициллин. Разовая доза составляет
0,125-0,5 г.

Амоксициллин — полусинтетический пенициллин,
близкий по антибактериальному спектру действия к
ампициллину и является его активным метаболитом.
Антибиотик хорошо всасывается при приеме внутрь,
его биодоступность достигает 95% и не зависит от
приема пищи. Концентрации в моче и мокроте в не-

сколько раз выше, чем при применении ампицилли-
на. Он хорошо накапливается в пазухах носа, сред-
нем ухе, обычно доза составляет 0,25-0,5 г 3 раза в
день для приема внутрь и 0,25-1 г каждые 8 ч для вве-
дения в вену. При приеме равных доз концентрация
амоксициллина в крови примерно в два раза выше
концентрации ампициллина.

Препарат используют в амбулаторной практике
для лечения острого отита и синуита, бронхо-пнев-
монии, инфекции мочевых путей. Более активен, чем
ампициллин, при салмонелезе и шигеллиозе.

Ампиокс является фиксированным сочетанием на-
триевых солей ампициллина и оксациллина в отно-
шении для парентерального введения 2 : I и ампи-
циллина тригидрата и оксациллина натриевой соли в
соотношении 1 : 1 в виде капсул. Ампиокс имеет пре-
имущества перед каждым из входящих в его состав
компонентов: более широкий спектр действия, боль-
шую бактерицидность, замедленное развитие устой-
чивости флоры к препарату или же отсутствие такой
устойчивости. Наблюдаемый в ряде случаев сине-
ргизм объясняют связыванием оксациллином пени-
циллиназы, обычно препятствующей проявлению ак-
тивности ампициллина в отношении пенициллиназо-
образуюших грамотрицательных возбудителей. Ампи-
окс является препаратом, назначаемым при тяжело
протекающих инфекциях при неустановленной анти-
биотикограмме и невыделенном возбудителе. Не сле-
дует забывать, что при расширенном антибактериаль-
ном спектре действия антибиотик неэффективен в
отношении синегнойной палочки.

Ампиокс хорошо всасывается при приеме внутрь,
стабилен в кислой среде. Терапевтическая концен-
трация сохраняется до 6 ч. При внутривенном и внут-
римышечном введении концентрация ампиокса в 2-3
раза выше, чем при приеме внутрь. При введении в
вену максимальная концентрация препарата достига-
ется через 15 мин, а при внутримышечном введе-
нии — через 30-60 мин.

Ампиокс назначают внутрь в разовой дозе 0,5-1,0
г, суточной — 2-4 г с интервалом 6-8 ч (при внутри-
мышечном введении интервал 4-6 ч). В тяжелых слу-
чаях можно увеличивать дозу в 1,5-2 раза. Длитель-
ность приема от 5-7 дней до 2 нед и более. При па-
рентеральном введении недопустимо добавление в
раствор антибиотика других лекарственных препара-
тов.

Карбенициллин (натриевая соль) обладает широким
спектром антибактериальной активности в отноше-
нии грамположительных и грамотрицательных возбу-
дителей. Характерной особенностью препарата явля-
ется его активность против синегнойной палочки и
бактероидов.

Устойчивые к ампициллину штаммы Р. mirabilis
обладают перекрестной устойчивостью к карбени-
циллину. Штаммы кишечной палочки, устойчивые к
ампициллину, чувствительны к карбенициллину.

Карбенициллин кислотостабилен, однако при
приеме внутрь плохо всасывается из жулудочно-ки-
шечного тракта, поэтому его вводят парентерально.
Максимальная концентрация при введении препара-
та в вену достигается через 15 мин с резким сниже-
нием ее к 4-6 ч, при внутримышлечном введении —

через 30-60 мин, снижение ее наблюдается также че-
рез 6 ч. Суточная доза при внутримышечном введе-
нии составляет 4-8 г, при введении в вену — до 20-
30 г. Внутривенно карбенициллин вводят струйно
или капельно со скоростью 50-100 кап/мин. Можно
вводить его эндолюмбально в сочетании с введением
в вену 1 раз в сутки. В тяжелых случаях целесообраз-
но комбинировать препарат с гентамицином (сине-
ргизм), но растворы этих двух препаратов смешивать
нельзя (!), так как возможна их инактивация. Дли-
тельность лечения карбен и цилли ном 10-14 дней. Рас-
пределение препарата в организме изучено недоста-
точно, но, по экспериментальным данным, оно по-
добно распределению пенициллина. В норме 4-10%
препарата проникает через ГЭБ. Уровень антибиоти-
ка в костной ткани достигает 10% его содержания в
крови. Выводится он почками и печенью (соответ-
ственно 85 и 15%). При нарушении функции почек
требуется обязательная коррекция дозы. При клирен-
се креатинина 10-30 мл/мин антибиотик следует вво-
дить в дозе 2-4 г каждые 6-12 ч; при клиренсе ниже
10 мл/мин интервал между введениями должен быть
равен 12 ч, а в условиях печеночно-почечной недо-
статочности — 24 ч.

Карфециллин является фениловым эфиром карбе-
нициллина, предназначенным для приема внутрь.

Карфециллин уступает в активности ампициллину
в отношении сальмонеллы и шигеллы, но по основ-
ным свойствам соответствует карбенициллину.

Препараг хорошо всасывается при приеме внутрь
и быстро гидролизуется с образованием карбеницил-
лина и фенола. После однократного приема 1 г кар-
фециллина его максимальная концентрация в крови
достигается через 1 ч. Динамика концентрации пре-
парата в крови и особенности его распределения в
тканях и жидкостях организма аналогичны таковым
карбен и цилли на. С мочой выводится 26-42% от при-
нятого количества препарата. Разовая доза составля-
ет 0,5 г, суточная — 1,5 г, в тяжелых случаях — 3 г.
Длительность курсового лечения — 8-10 дней и более
в зависимости от тяжести состояния больного.

Применяется карфециллин в основном для лече-
ния инфекций мочевыводяших путей, вызванных Р.
aeruginosa, другие показания к его назначению те же,
что и у карбен и цилли на.

Кариндациллин — инданиловый эфир карбеницил-
лина, предназначенный для приема внутрь, посколь-
ку он не разрушается в кислой среде и хорошо вса-
сывается. После всасывания антибиотик быстро гид-
ролизуется до карбенициллина и инданола. Разовая
доза составляет 0,5 г.

Тикарциллин (тикар) плохо всасывается при приеме
внутрь, поэтому вводится только парентерально. Ан-
тимикробный спектр тикарциллина близок к карбе-
нициллину, но обладает большей активностью про-
тив синегнойной палочки.

При внутримышечном введении концентрация
препарата в сыворотке достигает пика в течение 1/2-
1 ч. Несколько более высокой концентрации и более
продолжительного действия можно достигнуть кон-
курентным введением пробенецида.

Минимальная подавляющая концентрация (МПК)
для многих штаммов Pseudomonas достаточно вы-

сока (>60 мкг/мл) и для ее достижения необходимо
введение больших доз. Однако низкая токсичность
тикарциллина допускает использование достаточно
высоких доз для достижения уровней ингибирования
этих штаммов. Другие близкие микроорганизмы
обычно чувствительны к концентрациям в сыворотке
в диапазоне 10-25 мкг/мл.

Как и другие пенициллины, тикарциллин выво-
дится почками. Связь с белками сыворотки невысока
(около 45%) и он экскретируется в неизмененном ви-
де и с высокой концентрацией в моче. После внутри-
мышечного введения 1-2 г препарата концентрация
его в моче достигает 2000-4000 мкг/мл у людей с нор-
мальной функцией почек Т)/2 препарата составляет
70 мин.

Тикарциллин обнаруживается в тканях, интерсти-
циальной жидкости при парентеральном введении,
проникает через ГЭБ в умеренных количествах. Име-
ется синергизм между тикарциллином и гентамици-
ном, тобрамицином, амикацином против штаммов
P.aeruginosa. Некоторые штаммы микроорганизмов,
таких как Acinetobacter, Citrobacter, Serratia, чувстви-
тельны к тикарциллину. Препарат не стабилен в при-
сутствии пенициллиназы. Некоторые штаммы
Pseudomonas очень быстро становятся резистентны-
ми к препарату. Имеется фиксированная комбинация
тикарциллина с клавулановой кислотой.

Применяют тикарциллин в зависимости от тяже-
сти инфекции и функции почек внутривенно или
внутримышечно до 18-20 г/сут каждые 4-6 ч.

Пиперациллин (пипрацил) также относится к пени-
циллинам с выраженной активностью в отношении
синегнойной палочки. Спектр его действия близок к
карбенициллину. Однако большое число штаммов
синегнойной палочки сохраняют чувствительность к
пиперациллину.

Т|/2 колеблется от 0,5 до 1 ч. Препарат выводится
преимущественно почками: за сутки элиминируется
60-80% препарата; концентрация в моче выше при
внутривенном введении, чем при внутримышечном.
При умеренной почечной недостаточности Ti/2 уве-
личивается в 2 раза и при тяжелог недостаточности в
5-6 раз. С белками сыворотки препарат связывается
на 16-20%. Препарат хорошо распределяется в орга-
нах и тканях, включая простату, сердце, в больших
концентрациях накапливается в желчи (до 3-4
мкг/мл), проникает через ГЭБ. Пиперациллин назна-
чают в дозе 2-4 г каждые 4-6 ч, максимальная дозе 24
г/сут.

Мециллинам — производное 6-амидинопеницилла-
новой кислоты. Препарат очень хорошо проникает в
клетки грамотрицательных бактерий. Среди других
производных пенициллина мециллинам обладает на-
ибольшем резистентностью к р-лактамазам и способ-
ностью проникать в клетки микроорганизмов.

Ингибиторы ^-лактамаз. В последние годы из про-
дуктов жизнедеятельности бактерии выделены соеди-
нения, блокирующие выработку р-лактамаз как грам-
положитсльными, так и грамотрицательными бакте-
риями. К их числу относится клавулановая кислота.

Клавулановая кислота угнетает р-лактамазы стафи-
лококков и грамотрицательных бактерий (Р-лактама-
зы I класса), а также В. catarrhalis, Н. influenzae, Е.

coli. Применяется в виде комбинированных препара-
тов, содержащих 100-200 мг клавулановой кислоты и
ампициллин, амоксициллин, карбенициллин или ти-
карциллин.

При внутривенной инфузии клавулановой кисло-
ты Т1/2 составляет около 1 ч, 35-45% клавулановой
кислоты экскретируется в неизмененном виде в тече-
ние первых 6 ч у людей с нормальной функцией по-
чек. Спустя 2 ч после внутривенного введения 100
или 200 мг препарата концентрация клавулановой
кислоты в моче составляет соответственно 40 и 70
мкг/мл; через 4-6 ч — 2 мкг/мл для обоих доз. В кро-
ви 9% клавулановой кислоты связывается с белками.
Показано проникновение клавулановой кислоты в
желчь, плевральную жидкость, ГЭБ.

К ингибиторам 0-лактамаз относится сулбактам —
необратимый ингибитор 0-лактамаз грамот-
рицательных и грамположительных бактерий.
Имеется фиксированная комбинация сулбактама и
ампициллина (уназин).

Цефалоспорины

Открытие первых цефлоспоринов относится к
1945 г., когда профессор Джузеппе Бротзу (G. Brotzu)
из университета Сардинии, работая с пенициллин-
продуцирующими штаммами, выделил вещества, об-
ладающие иной антибактериальной активностью. Но-
вый антибиотик имел широкий спектр антибактери-
альной активности, действуя на грамотрицательные и
грамположительные бактерии. Позднее были выделе-
ны первые антибиотики этой группы, нашедшие кли-
ническое применение в первой половине 50-х годов.
В дальнейшем были установлены точная химическая
структура и активное ядро антибиотиков этой груп-
пы — 7-аминоцефалоспориновая кислота. На ее осно-
ве появилась возможность целенаправленного синте-
за новых антибиотиков и получения их полусинтети-
ческим путем. Следующим этапом была работа с 0-
лактамным ядром цефалоспоринов с целью поиска
соединений, обладающих устойчивостью к действию
0-лактамаз, которая успешно завершилась синтезом
новой группы соединений — цефемов.

В настоящее время в клинйческой практике при-
меняют около 40 цефалоспоринов. Предложены раз-

личные классификации цефалоспоринов (оральные и
парентеральные препараты; цефалоспорины I-IV
групп), но наиболее удобной с практической точки
зрения оказалась та, которая отражает антибактери-
альную активность, особенности кинетики, метабо-
лизма и выведения лекарств. По антибактериальной
активности выделено 4 группы цефалоспоринов.

К 1 группе отнесены цефалоспорины, обладающие
высокой активностью против грамположительных
кокков, включая S. aureus, коагулазонегативные ста-
филококки, 0-гемолитический стрептококк, пневмо-
кокк и зеленящий стрептококк. В. faecalis устойчив к
действию цефалоспоринов I группы, но чувствителен
к другим препаратам. Цефалоспорины 1 группы обыч-
но стабильны к действию стафилококковой 0-лакта-
мазы, но они гидролизуются 0-лактамазами грамотри-
цательных бактерий.

Ко II группе отнесены цефалоспорины, облада-
ющие высокой антибактериальной активностью про-
тив грамотрицательных бактерий группы энтеробак-
терий (Е. coli, протей, клебсиелла, энтеробактер и
другие микробы), воздействующие также на Н.influen-
zae, N. gonorrhoeae, N. meningitidis. Цефалоспорины
этой группы обычно резистентны к нескольким или
ко всем образующимся 0-лактамазам и к нескольким
хромосомальным 0-лактамазам. Отдельные цефалос-
порины этой группы устойчивы к действию 0-лакта-
маз и других бактерий.

К III группе отнесены антибиотики, действующие
на синегнойную палочку и Acinetobacter. Отдельные
цефалоспорины резистентны к 0-лактамазам грамот-
рицательных бактерий.

К IV группе отнесены антибиотики, активные про-
тив бактероидов и других анаэробов. Они не гидроли-
зуются хромосомальными и образующимися 0-лакта-
мазами, т.е. обладают очень выраженной стабильно-
стью к действию 0-лактамаз бактероидов.

Эта классификация включает в себя фармакологи-
ческие особенности препаратов этого ряда. В табл.
15.21 представлены соединения с типичной фармако-
кинетикой парентерально вводимых цефалоспоринов
(Ti/2 от 1 до 2 ч) и имеющие преимущественно почеч-
ный путь экскреции (75-90%). Различают препараты,

Таблица 15.21

Классификация цефалоспоринов, применяемых парентерально

Группа	Микробиология	Стандартная фармакология	Особенности фармакокинетики	Метаболическая нестабильность
1	Высокая активность про- тив грамположительных бактерий	Цефалоридин Цефазолин		Цефалотин  Цефанетрил
И	Высокая активность про- тив грамотрицательных бактерий	Цефомандол Цефуроксим  Цефтизоксим Цефменоксим	Цефоницид (большой Т|/2)  Цефриаксон (большой Т|/2)	Цефотаксим
III	Высокая активность про- тив синегнойной палочки и близких соединений	Цефтазидим  Цефсулодин	Цефперазон (биллиарная экскреция)	
IV	Активны против бактеро- идов	Цефокситин  Моксалактам	Цефотетан  (большой Т|/2)	
		Цефметазол		

которые хорошо распределяются и всасываются при
приеме per os, а также те, которые имеют длительный
период полуэлиминации. Наконец, выделяют соеди-
нения, которые активно метаболизируются (деацети-
лируются) в печени и почках больного. В большин-
стве случаев метаболит имеет меньшую антибактери-
альную активность.

Оральные цефалоспорины можно выделить в от-
дельную группу (табл. 15.22). Некоторые цефалоспо-
рины этой группы устойчивы к 0-лактамазам, проду-
цирующимися грамотрицательными бактериями. Их
антибактериальная активность в отношении грампо-
ложительных бактерий ниже, чем у цефалоспоринов 1
группы, они также менее эффективны при лечении

грамотрицательной инфекции, чем препараты II груп-
пы. На синегнойную палочку и бактероиды они не
действуют.

В табл. 15.23 представлены фармакокинетические
характеристики цефалоспоринов. Минимальная пода-
вляющая концентрация, при которой судят о чувстви-
тельности бактерий к цефалоспоринам (цефалотин,
цефазолин, цефамандол, цефуроксим, цефокситин,
цефтазидим, цефотаксим, цефтриаксон, цефтизок-
сим, латамокцеф), составляет 8 мг/л и менее, а для
цефоперазона — <16 мг/л. Резистентными штаммами
можно считать бактерии, которые продолжают рост и
размножение при концентрации антибиотика в сре-
де >32 мг/л для цефазолина, цефалотина, цефамандо-

Таблипа 15.22

Основные цефалоспорины, используемые в клинике

Цефалоспорины, применяемые внутрь	Цефалоспорины, применяемые парентерально

	1 группа	11 группа	III группа	IV группа
Цефадроксил	Цефанон	Цефамандол	Цефоперазон	Цефазафлур
Цефатризин	Цефапирин	Цефменоксим	Цефсулодин	Цефбуперазон
Цефаклор	Цефазедон	Цефоницид	Цефтазидим	Цефметазол
Цефоранид	Цефотаксим	Цефтизоксим		Цефотетан
Цефтезол	Цефотиам	Цефтриаксон		Цефокситин
Цефалексин	Цефатиамидин	Цефуроксим		Моксалактам
Цефалоглинин	Цефацетрил	Цефпимизол		(лактамоцеф)
Цефрадин	Цефапоридин	Цефпирамид		
Цефуроксим	Цефалотин			
аксетил				
Цефподоксим	Цефазолин			

Таблица 15.23

Фармакокинетика цефалоспоринов

Антибиогик	Связывание с белком, %	Т |/2» 4	Выведение с мочой, %	Выведение с желчью, %	Обшии клиренс, мл/мин	Почечный клиренс, мл/ мин
Оральные препараты						
Цефаклор	25	0,6	50 - 60 (30%	0,5	370 - 455	230
			- неактивный)			
Цефалексин	10	0.8 - 1	90	0,5	380	210
Цефалоглицин	25	1,5	15*	1	-	-
Цефрадин	10	0,8	90	-	430 — 580	195 - 225
Группа 1						
Цефоранид	85	3,0	85	1	40 - 50	35 - 50
Цефацетрил	25	0,7	75*	0,02	407	313
Цефалоридин	20	1,4	70	0,5	170	170
Цефалотин	65	0,6	70*	0,03	470	270
Цефазолин	80	1,8	65	0.2	53 - 85	49 - 65
Группа II						
Цефамандол	75	0,8	80	0,08	220 - 250	190 - 250
Цефменоксим	60	1,0	85	5-10	275	170
Цефотаксим	35	1,2	70*	1	250	160
Цефтизоксим	30	1,6	80	0,1	160	ПО
Цефуроксим	35	1,3	95	0,5	130	125
Цефтриаксон	83 - 96	8,5	65	30 - 40**		
Группа III						
Цефсулодин	10	1,6	70	2	80 - 140	70 - 80
Цефоперазон	90	2,0	30	70	80	18
Цефтазидим	17	1,8	80 - 90	3	100	100
Группа IV						
Цефбуперазон	-	1,6	75	10	-	-
Цефметазол	85	1,0	75	0,3	95 - 165	90 - 110
Цефотетан	90	3,5	80	-	33 - 37	25 - 30
Цефокситин	70	0,8	80*	2	240 - 330	230 - 280

Примечание: * — имеются активные метаболиты; ** — инактивируется после экскреции с желчью.

ла, цефуроксима, цефокситина, цефтазидима и >64
мг/л для таких препаратов, как цефотаксим, цефтри-
аксон, цефтизоксим, латамокцеф, цефоперазон.

Изучение чувствительности различных штаммов
золотистого стафилококка, являющегося наиболее
частным возбудителем тяжелых гнойно-септических
заболевании, показало, что лишь 10% штаммов чув-
ствительно к пенициллину (МПК пенициллина < 0,06
мг/л); в случаях госпитальной инфекции 30 — 40%
штаммов резистентны к метициллину (МПК мети-
циллина > 16 мг/л), и лишь незначительное число пе-
нициллиназопродуцируюших стафилококков оказа-
лось чувствительным к метициллину в низких кон-
центрациях (табл. 15.24, МП К 4-8 мг/л).

Таблица 15.24

Чувствительность S. aureus к бензилпенициллину,
метициллину и цефалоспоринам

Антибиотик	Минимальная подавляющая концентрация (МПК), мг/л		
	Группа А	| Группа Б	Группа В
Бензилпенициллин	0,01 - 0,06	0,1 - 4	8-16
Метициллин	1 - 2	4-8	16
Цефалоридин	0.06	0,12	0,5 - 4
Цефалотин	0,2	0,4	-
Цефацетрил	0,4 - 1	0,4 - 1	
Цефазолин	0,25	0,5 - 1	-
Цефалексин	2-4	4	-
Цефрадин	2-4	4	-
Цефамандол	0,1 - 0,2	0,25 - 1	4-32
Цефуроксим	0,25 - 1	0.1 - 4	4-8
Цефотаксим	1 - 2	1 - 2	2-32
Цефтриаксон	0,25 - 8	2-8	32 - 128
Цефтизоксим	0,12 - 4	0,5 - 4	128
Цефменоксим	0,25	0,5 - 2	4-64
Цефсулодин	4	8	-
Цефоперазон	1 - Ь	2-16	32 - 128
Цефтазидим	4-8	8-32	128
Цефокситин	1 - 2	1 - 2	16 - 128
Цефотетан	4-8	8	16 - 128

Примечание. Группа А — пенициллинчувствительные штаммы
(МПК для пенициллина 0,06 мг/л, для метициллина 1 — 2
мг/л); группа Б — пенициллиназопродуцируюшие штаммы,
чувствительные к низким концентрациям метициллина
(МПК 4-8 мл/л); группа. В — метициллинрезистентные
штаммы, продуцирующие пенициллиназу (МПК для мети-
циллина > 16 мл/л).

Среди цефалоспоринов наибольшей активностью
отличается цефалоридин против пенициллиночув-
ствительных и пенициллиназопродуцирующих штам-
мов в меньшей мере цефалотин и цефазолин. Во II,
III и IV группах цефалоспоринов активность против
золотистого стафилококка низкая, за исключением
цефамандола. Незначительную активность имеют и
оральные цефалоспорины, хотя с повышением кон-
центрации антибиотиков в крови естественно увели-
чивается число случаев клинического выздоровления.
Среди пенициллинов пенициллин- и метициллинре-
зистентные штаммы S. aureus оказываются наиболее
чувствительными к клоксациллину и флуклоксацил-
лину. Таким образом, метициллинрезистентные
штаммы в большинстве случаев малочувствительны
почти ко всем цефалоспоринам.

Стрептококки (S. pyogenes), за исключением энте-
рококка, сохраняют высокую чувствительность к пе-
нициллину, оральным цефалоспоринам и препаратам
I и II групп (табл. 15.25). Меньшая антибактериаль-
ная активность к группе стрептококков наблюдается
у цефалоспоринов 111 и IV групп (табл. 15.26).

Таблица 15.25

Чувствительность стрептококков к бензилпеницмл ин> и
цефалоспоринам 1 и II групп

Антибиотик	Минимальная подавляющая			концентрация, мг/л	
	S. pyo- genes, групп С. G	S. aga- lactiae	S. viri- dans, S. bovis	S. pneu- moniae	Энтеро- кокки
Бензилпенициллин 0,01		0,03	0,06	0.02	2
Цефалоридин	0,01	0,03	0,06	0.03	16
Цефалотин	0,12	0,2	0.5	0.06	32
Цефазо jhh	0,25	0,25	1.0	0,12	32
Цефалексин	0,5	2	2	2	128
Цефрадин	0,5	2	-	2	128
Цефамандол	0,12	0,1	0.5	0,25	64
Цефуроксим	0,03	0,03	0,03	0,03	128
Цефотаксим	0,06	0,12	0.1	0,02	128
Цефтриаксон	0.012	0,025	0,4	0,025	25
Цефтизоксим	0,007	0,12	4	0,015	32
Цефменоксим	0,006	0,02	0,02	0,025	32
Цефпирон	0,008	0,03	-	0,03	16

Таблица 15.26

Чувствительность стрептококков к
цефалоспоринам III и IV групп

Антибиотик	Минимальная подавляющая концентрация, мг/л			
	S. pyo- genes, групп С, G	S. aga- lactiae	S. pneu- moniae	Энтеро- кокки
Цефоперазон	0,2	0,4	0,12	64
Цефтазидим	0,12	0,5	0,25	128
Цефсулодин	2	-	8	128
Цефотетан	1	8	2	128
Цефокситин	0,5	2	1	128
Моксалактам	1	4	0.5	128

S. agalactiae является одной из причин инфекции в
неонатальном периоде. Этот микроорганизм обычно
чувствителен к целофалоспоринам I и II групп, чув-
ствительность к оральным цефалоспоринам и препа-
ратам III-IV групп низкая. Примерно 20% штаммов
зеленящего и бычьего стрептококка резистентны не
только к бензилпенициллину, но и ко многим цефа-
лоспоринам.

Энтерококки (S. faecalis и S. faecium) имеют низ-
кую чувствительность к природному пенициллину и
цефалоспоринам. На эти бактерии хорошо действуют
аминопенициллины и ацилуреидопенициллины, к
которым они сохраняют очень высокую чувствитель-
ность.

Энтеробактерии можно условно подразделить на
три группы по способности к хромосомальной и [3-
лактамазной продукции и характеристике их прони-
цаемости (табл. 15.27). Эти факторы обусловливают
их чувствительность к цефалоспоринам и остальным
Р-лактамам.

Характеристика энтеробактерий

Группа	Проницаемость для (J-лактамов	Продукция хромосомных Р-лактамаз	Частота плазм идопосредован- ных р-лактамаз (% штаммов)

I. Кишечная палочка, сальмо- нелла, ши гелла	Высокая проницаемость	Низкии уровень выработки эн- зимов класса 1	До 80
И. Клебсиелла	Не определена	Низкий уровень выработки эн- зимов класса IV	До 90
111. Индолпозитивный протеи, цитробактер, энтеробактер, сер- рация, морганелла	Различная	Включение выработки энзимов класса 1	До 50

МПК цефалоспоринов I группы и цефалоспори-
нов, принимаемых внутрь, по отношению к штаммам
кишечной палочки близка к ампициллину и состав-
ляет 1-16 мг/л. Более высокая чувствительность у эн-
теробактерий группы кишечной палочки к цефалос-
поринам II, III и IV групп (табл. 15.28).

Клебсиелла резистентна к ампициллину и карбе-
нициллину, умеренно чувствительна к оральным
цефалоспоринам и цефалоспоринам 1 группы. В от-
личие от кишечной палочки клебсиелла синтезирует

Таблица 15.28

Чувствительность энтеробактерий к ампициллину,
карбенициллину и цефалоспоринам

Антибиотик	Минимальная подавляющая концентрация (МПК. мг/л) для 90% штаммов		
	Группа энтеробактерий		
	1	1	”	1	III
Ампициллин	1 - 8	128	1 - 256
Карбенициллин  Цефалоспорины	1 - 8	128	1 - 256
Группа 1  Группа II	1 - 8	2-16	128
Цефамандол	0,5 - 8	4-32	128
Цефуроксим	0,5 - 8	2-16	128
Цефотаксим	0,125	0,016 - 1	0,03 - 2
Цефтриаксон	0,125	0,03 - 0,5	0,03 - 4
Цефтизоксим  Группа III	0,125	0.03 - 0,5	0,03 - 4
Цефоперазон	0,06 - 0,25	0,125 - 2	0,06 - 16
Цефтазидим  Группа IV	0,125	0,06 - 1	0,03 - 4
Цефметазол	0,5 - 2	0,5 - 2	1 - 64
Цефотетан	0.06 - 0,1	0,03 - 1	0,125 - 64
Цефокситин	1 - 8	1 - 8	4 - 128
Моксалактам	0,125	0,125 - 1	0,03 - 4

Примечание. В таблице приведены данные для штаммов, не
продуцирующих плазмидоспецифические [3-лактамазы.
I — группа кишечной палочки;

II — клебсиелла;

III — морганелла, серрания энтеробактер,
индолпозитивный протей.

0-лактамазы IV класса, обладающие более сильной
пенициллиназной активностью, чем 0-лактамазы I
класса, которые вырабатывает группа кишечной па-
лочки.

Последняя группа энтеробактерий (энтеробактер,
цитробактер, серрация, морганелла, индолпозитив-
ный протей) индуцирует выработку 0-лактамаз I
класса. Эта группа бактерий резистентна к I группе
цефалоспоринов и оральных препаратов (МПК >128
мг/л). Цефотаксим, цефтриаксон, цефтизоксим и

цефменоксим вместе с препаратами III и IV групп
(исключая цефокситин) оказывают антимикробное
действие против большинства бактерий этой группы
in vitro. В присутствии цефокситина у ряда бактерий
может стимулироваться продукция хромосомальных
0-лактамаз.

Н. influenzae, чувствительная или резистентная к
ампициллину, продуцирующая 0-лактамазы, доволь-
но часто устойчива к цефалоспоринам I группы и
оральным препаратам. В этих случаях высокая эф-
фективность наблюдается у цефалоспоринов 11-111
групп (МПК до 0,01 мг/л).

При тяжелых гнойно-септических состояниях в
10-16% случаев выделяют "неферментативные" гра-
мотрипательные бактерии, главным образом сине-
гнойную палочку и близкие к ней бактерии
(Acinetobacter, Р. pseudomallei, Р. mallei). Особенно-
стью этой группы бактерий является высокая смерт-
ность (от пневмонии и септицемии — до 50%), рези-
стентность ко многим антибактериальным средствам,
быстрая продукция устойчивых штаммов. Р. aerugi-
nosa резистентна ко всем цефалоспоринам 1 группы и
большинству антибиотиков II и IV групп вследствие
продукции хромосомальных 0-лактамаз I класса и
ферментов Sabuth-Abraham, а также непроницаемо-
сти мембраны бактерии. Цефотаксим, цефтриаксон,
цефпирон и моксалактам обладают умеренной анти-
бактериальной активностью ( МПК 4-32 мг/л). На-
ибольшая чувствительность сохраняется к цефтази-
диму, цефсулодину и цефоперазону (табл. 15.29).

Таблица 15.29

Активность цефалоспоринов и некоторых других
антибиотиков против Р. aeruginosa

Антибиотик	МПК, мг/л для 90% штаммов

Все цефалоспорины I группы	> 128

Цефалоспорины II группы

Цефотаксим	8 — 64

Цефтриаксон	4 — 32

Другие цефалоспорины II группы	> 128

Цефалоспорины III группы

Цефоперазон	I — 8

Цефтазидим	0,5 — 2

Цефалоспорины IV группы

Моксалактам	4 — 64

Другие цефалоспорины IV группы	> 128

Другие антибиотики:

Ахзоциллин	2 — 32

Карбенициллин	32 — 128

Гентамицин	0,5 — 2

Имипенем	0,5 — 2

Штаммы синегнойной палочки, продуцирующие
плазмид-опосредованные 0-лактамазы (2% изолятов),
резистентны к карбениниллину и азлоциллину, ко
всем цефалоспоринам, за исключением цефтазидима,
цефсулодина, цефоперазона. В последние годы опи-
сан новый механизм развития резистентности (8%
изолятов), связанный с резким снижением проница-
емости стенки бактерий к антибиотикам

Остальные бактерии группы Pseudomonas, но не
относящиеся к синегнойной палочке, мало чувстви-
тельны к большинству цефалоспоринов: Р. pseudoma-
llei умеренно чувствительна к цефотаксиму, цефтри-
аксону, цефтазидиму и цефоперазону. Бактерии, от-
носящиеся к Acinetobacter, резистентны почти ко
всем цефалоспоринам II и III групп, a Flavobacterium
умеренно реагируют на цефотаксим, цефтриаксон,
цефтазидим.

В. fragilis и близкие микроорганизмы резистентны
к пенициллину и цефалоспоринам I группы и к боль-
шинству препаратов II группы. Лишь часть изолятов
В. fragilis чувствительна к цефотаксиму и цефтриак-
сону. Как и цефлоспорины I и II групп, антибиоти-
ки III группы гидролизируются 0-лактамазами В.
fragilis и близких к ней микробов. Лишь цефоперазон
и цефтазидим в больших дозах подавляют рост бак-
терий. Наибольшая активность против этой группы
анаэробных бактерий имеется у цефалоспоринов IV
группы, особенно моксалактама. Цефалоспорины IV
группы обычно устойчивы против р-лактамаз. Це-
фокситин обладает умеренной активностью и около
10% изолятов бактерий резистентны к нему (МПК
<16 мг/л). Бактероиды, не относящие к группе В.
fragilis (В. oralis, В. melaninogenius и т.д.), достаточно
высоко чувствительны к пенициллину и цефалоспо-
ринам.

Большинство штаммов (до 90%) фузобактерий ин-
гибируются низкими концентрациями пенициллина
(МПК <0,5 мг/л), цефалоспоринами I и II групп
(МПК 0,06-0,5 мг/мл). Из остальных цефалоспори-
нов наиболее активны цефтазидим и цефотетан.

Клостридии умеренно чувствительны к цефалос-
поринам. Минимальная подавляющая концентрация
для I, II, III и IV групп, за исключением цефтазиди-
ма, цефуроксима и цефалоридина, колеблется от 0,5
до 4 мг/мл.

Неспорообразуюшие грамположительные бакте-
рии и анаэробные кокки сохраняют высокую чув-
ствительность к цефалоспоринам (за исключением
моксалактама).

Особенности фармакокинетики цефалоспоринов
таковы, что в плазме крови, за исключением перо-
ральных препаратов, они прочно связываются с бел-
ками, большинство из них (кроме цефтриаксона, це-
фотетана, цефонинида и моксалактама) в пределах
1,5-2,5 ч выводятся из плазмы крови в виде активно-
го вещества или в виде метаболитов, обладающих ан-
тибактериальной активностью. Большинство препа-
ратов выделяется с мочой и лишь цефоперазон, цеф-
триаксон, цефотиам и моксалактам - с желчью, что
используется при лечении инфекции желчевыводя-
щих путей. Препараты хорошо распределяются в ор-
ганах и тканях, цефалоспорины II, III групп и мок-
салактам хорошо проникают через ГЭБ. При менин-

гитах в случае применения цефотаксима его содержа-
ние в ликворе достигает 10-50% от концентрации в
сыворотке крови, цефтриаксона — 20-30%, цефтази-
дима — около 20%, моксалактама — 10% от уровня в
сыворотке. При выборе антибиотиков для лечения
менингита, особенно у детей и новорожденных, сле-
дует учитывать не только способность препарата про-
никать через ГЭБ и создавать там определенные кон-
центрации вещества, но и сопоставлять их с МПК
для данного вида возбудителя. При почечной недо-
статочности необходима коррекция дозы.

Цефалоспорины II, III групп и моксалактам доста-
точно хорошо проникают в кости и суставы.

Цефалоридин (цепорин, лоридин) обладает широ-
ким спектром действия, активен в отношении проду-
цирующих и не продуцирующих пенициллиназу ста-
филококков и стрептококков за исключением энте-
рококка; пневмококков, гонококков, менингококков,
палочки сибирской язвы, клостридий, коринебакте-
рий, трепонем. К нему чувствительны некоторые гра-
мотрицательные бактерии (кишечная палочка, ин-
долположительный протей, энтеробактер и т.д.). Сре-
ди таких возбудителей, как кишечная палочка, индо-
лотрицательный протей, содержится около 30%
штаммов, обладающих природной устойчивостью к
цефалоридину. Грамотрицательные анаэробы, а так-
же риккетсии, вирусы и простейшие устойчивы к не-
му.

Спектр антибактериального действия цефалориди-
на сходен со спектром метициллина; штаммы стафи-
лококков, устойчивые к пенициллину, обычно харак-
теризуются и перекрестной устойчивостью к цефало-
ридину.

Цефалоридин из желудочно-кишечного тракта
всасывается плохо, поэтому препарат применяют па-
рентерально. Цефалоридин хорошо проникает в тка-
ни и органы. Наиболее высокая концентрация его
создается в почках и воспаленной мышечной ткани,
препарат проникает в амниотическую жидкость и
кровь плода. Цефалоридин выводится почками путем
клубочковой фильтрации через 24 ч (83% от введен-
ной дозы). Препарат нефротоксичен и в ряде стран
уже не применяется. При нарушении функции почек
доза и интервалы между введениями препарата кор-
ригируются.

Суточная доза цефалоридина зависит от тяжести
заболевания и колеблется от 1 до 4 г с интервалами
между введениями 6-8 ч. Для грамположительных
кокков суточная доза препарата составляет 1-2 г, для
грамотрицательных бактерий и энтерококков — 3-4 г.

Цефалоридин применяют при заболеваниях дыха-
тельного тракта, инфекциях мочевыводящих путей,
генерализованной гнойной инфекции (сепсис, ме-
нингит, перитонит и т.д.), вызванной стафило-
кокками.

Цефалотин (кефлин, цеповенин) по антимикроб-
ному спектру действия очень близок к цефалориди-
ну. Метициллинрезистентные штаммы S. aureus рези-
стентны к цефалотину, a S. epidermidis чувствителен,
но на него цефалотин действует бактериостатически.
В комбинации с гентамицином цефалотин в отноше-
нии последнего возбудителя дает хороший бактери-
цидный эффект. Грамотрицательные бактерии,

устойчивые к ампициллину, резистентны и к цефало-
тину. В то же время цефалотинрезистентные штаммы
чаще чувствительны к действию ампициллина.

По фармакокинетике цефалотин аналогичен цефа-
лоридину, однако цефалотин несколько быстрее вы-
водится из организма. В тканях почек и воспаленной
мышце его концентрация составляет 100%, уровень
антибиотика а плевральном, перитонеальном, сино-
виальном экссудате составляет 50-100% от уровня его
концентрации в крови. Цефалотин частично выво-
дится печенью, но концентрация его в желчи ниже,
чем в крови. В печени цефалотин метаболизируется
(диацетилируется) с образованием неактивных мета-
болитов. Почками выводится 65% цефалотина в би-
ологически активной форме. Ди ацетил цефалотин
(метаболит цефалптина) сохраняет биологическую
активность только в отношении В. subtilis. Нефрото-
ксичность цефалотина менее выражена, чем у цефа-
лоридина.

Цефалотин вводят внутривенно, внутримышечное
введение болезненно. При грамположительной фло-
ре суточная доза составляет 2-3 г, при грамотрица-
тельной — 4-6 г, при тяжелой инфекции дозу можно
увеличить до 12 г. Интервалы между введениями со-
ставляют 4-6 ч.

Цефазолин (цефамизин, кефзол) является наиме-
нее нефротоксичным препаратом из цефалоспоринов
I группы. Цефазолин менее активен, чем цефалори-
дин, в отношении грамположительных микроорга-
низмов, Н. influenzae, индол отрицательного протея,
отмечается значительная активность препарата в от-
ношении S. aureus, Е. coli, Klebsiella spp.

Фармакокинетической особенностью цефазолина
является более длительное сохранение его терапевти-
ческой концентрации в крови, чем у цефалотина (8-
12 ч). Цефазолин не метаболизируется в организме.
Наибольшие концентрации препарата при паренте-
ральном введении создаются в тканях печени, почек,
легких, в поджелудочной железе, миокарде и других
мягких тканях, гное. Концентрация в желчи и желче-
выводяших путях превышает таковую в крови. Цефа-
золин проникает через плацентарный барьер и в мо-
локо матери. Имеются сведения о проникновении
цефазолина в костную ткань. Цефазолин выводится
почками за 24 ч (около 90%) путем клубочковой
фильтрации и канальцевой секреции. Нарушение
функции почек приводит к замедлению его выведе-
ния.

Препарат вводят внутривенно или внутримышечно
(внутримышечное введение болезненно). Средняя су-
точная доза для взрослых при воздействии на грам-
положительную флору составляет 0,75-1,5 г, при пне-
вмококковой пневмонии — 0,5 г, пиелонефрите и
других заболеваниях мочеполового тракта — 1-2 г.
При заболеваниях, вызванных грамотрицательной
флорой, суточная доза достигает 1,5-3 г. Препарат
вводят каждые 8 ч (3 раза в сутки).

Показания к назначению цефазолина те же, что у
цефалоридина. Поскольку при приеме цефазолина
создаются высокие концентрации его в желчи, то
препарат используют для лечения гнойного холанги-
та и холецистита. Важное место отводят цефазолину
в профилактике гнойной хирургической инфекции.

Цефамандол (кефадол, мандол) относится к препа-
ратам II группы и обладает выраженной устойчиво-
стью к р-лактамазам. Активен в отношении р-гемо-
литического стрептококка (энтерококки относитель-
но резистентны), стафилококка (коагулазопозитив-
ного и коагулазонегативного, пенициллиназопроду-
цирующего и резистентного к метициллину), S. pneu-
moniae, Н. influenzae (ампициллинрезистентные фор-
мы), Е. coli и других колибактерий, клебсиеллы, ин-
доположительного Р. mirabilis, энтеробактера,
Salmonella spp., Serratia, Р. aeruginosa, анаэробных
стрептококков, пептококков, бактериоидов, клостри-
дий.

При внутримышечном введении наибольшая кон-
центрация цефамандола в крови достигается через
30-120 мин, при внутривенном — через 10 мин. Кон-
центрация препарата начинает снижаться через 4-6 ч.
Т]/2 составляет 0,5-1 ч. Цефамандол выводится с мо-
чой, при этом создаются высокие концентрации его
в моче. Терапевтическая концентрация достигается в
плевральной жидкости, желчи, суставах и костях.
Препарат применяют также в виде аппликаций. Доза
для однократного введения составляет от 0,5 до 2 г
каждые 4-6 ч и зависит от тяжести инфекции (табл.
15.30). Применение цефамандола при снижении
функции почек ограничено (табл. 15.31).

Таблица 15.30

Дозы и способы введения основных цефалоспоринов

Препарат	Способ введения	Интервал, ч	Разовая доза, г	Суточная доза, г
Цефалоридин В/в, в/м		6-8	0,5-1,0	1,5-4,0
Цефалотин		4-6		2,0-6,0 (до 12)
Цефазолин		8-12		1,0-2,0 (до 4)
Цефамандол	Глубоко в/м	4-6	0,5-2,0	2.0-6,0
Цефокситин		6-8	1,0	3,0 (до 12)
Цефуроксим		6	0,75-1,5	3,0-6,0
Цефотаксим		8-12	1,0-4,0	2-4  (до 12)
Цефтриаксон В/в, в/м		24-12	1,0-2,0	2 (до 4)
Цефалексин	Внутрь	8	0,5-1,0	1,0-2,0 (до 4)
Цефаклор		8	0,5-1,0	1,0-2.0 (до 4)
Цефтизоксим В/в, в/м		12	0,5-1(2)	2 (до 4)

Примечание, в/в-внутривенно, в/м-внутримышечно.

Цефамандол показан при инфекциях бронхо-ле-
гочного аппарата, гинекологической и урологической
сфер; воспалении сухожилий и костей, кожи и соеди-
нительной ткани, желчного пузыря; септицемии, пе-
ритоните.

Цефуроксим (кетоцеф, цинасеф) является цефалос-
порином, резистентным |3-лактамазам грамотрица-
тельных микроорганизмов, он активен против грам-
положительных и грамотрицательных бактерий. Эф-
фективен в отношении золотистого стафилококка,
резистентного к пенициллину, но не к метициллину.

Цефуроксим практически не всасывается из желу-
дочно-кишечного тракта, поэтому применяется па-
рентерально. Максимальная концентрация его при

Таблица 15.31

Изменения Т)/2 цефалоспоринов
у больных почечной недостаточностью

Антибиотик	Почечная недостаточность		
	умеренная	| тяжелая	гемодиализ
Пероральные			
Цефаклор	1,7	3	1,5
Цефалексин	3-6	19-22	4-6
Группа 1			
Цефоранид	7	19-25	5
Цефалоридин	4	20-24	4
Цефалотин	1,1-1,8	3-15	3
Цефазолин	6-12	7-7	9-14
Группа II			
Цефамандол	2,5	8-11	7
Цефменоксим	1,5-5	5-16	-
Цефотаксим	2	2,5-6	2,5
Цефтриаксон	12	13	15
Цефуроксим	2,5	16-22	3,5
Группа III			
Цефоперазон	2	2	2
Цефтазидим	4	20-25	-
Группа IV			
Цефокситин	6	20	4
Цефотетан	5-10	13	5
Цефметазол	3	15	-
Моксалактам	8	5-22	4

внутривенном введении достигается через 30 мин.
Циркулирует в организме на терапевтическом уровне
6 ч и через 12 ч выводится практически полностью.
Цефуроксим не подвергается биотрансформации в
организме и выводится почти полностью в неизмен-
енном виде почками путем канальцевой и клубочко-
вой фильтрации. За сутки выделяется 85% введенной
дозы.

Для взрослых доза цефуроксима — 750 мг внутри-
мышечно или внутривенно каждые 6 ч в общей су-
точной дозе от 3 до 6 г. Для лечения гонореи началь-
ная доза — 1,5 г, затем по 750 мг 2 раза в день. Пре-
парат применяют с осторожностью при снижении
функции почек. Цефуроксим хорошо проникает в
ткани и жидкости, в частности в костную ткань, си-
новиальную и спинномозговую жидкость и камерную
влагу.

Показания к применению цефуроксима те же, что
для других цефалоспоринов. Его назначают также
при синуситах, остеомиелитах, гнойных артритах, ги-
некологических заболеваниях; гонорее, резистентной
к пенициллину; менингитах, септицемиях, тазовых
инфекциях (абсцессы, гнойный тромбофлебит тазо-
вых вен и т.д.).

Цефотаксим (клафоран) проявляет максимальную
активность в отношении стрептококков (кроме энте-
рококка), активен в отношении и идол положитель-
ных штаммов Proteus, S. marcescens, Providencia, Н.
influenzae, а также штаммов, устойчивых к ампицил-
лину и левомицетину; действует на гонококки, устой-
чивые к пенициллинам, в какой-то степени на ана-
эробы и синегнойную палочку. В отношении S.
aureus более активен, чем цефокситин, и менее, чем
цефамандол. У препарата не существует перекрест-
ной устойчивости с пенициллинами. Цефотаксим яв-
ляется препаратом выбора при "слепом" лечении ин-

фекций в период, когда еще не получены результаты
бактериологического анализа, и может быть приме-
нен вместо соответствующих комбинаций пеницил-
линов с аминогликозидами.

Цефотаксим хорошо проникает в ткани и жидко-
сти организма. Следует отметить высокую проница-
емость его через ГЭБ, что позволяет добиться эффек-
тивного лечения менингита. Выводится препарат
почками, концентрация антибиотика в моче превы-
шает МПК для чувствительных возбудителей в тече-
ние 24 ч, он не нефротоксичен. Цефотаксим ацети-
лируется в организме и образует 2 неактивных мета-
болита — дезацетилцефотаксимлактоны (М2 и М3) и
I активный — дезацетилцефотаксим. Максимальная
концентрация препарата в сыворотке при внутривен-
ном введении наблюдается через 5 мин, при внутри-
мышечном — через 0,5 ч. При значениях клиренса
креатинина менее 5 мл/мин требуется снижение до-
зы цефотаксима на 50% с сохранением прежних ин-
тервалов введения. После повторных введений пре-
парата тенденция к его кумуляции обнаруживается
только у больных с тяжелым нарушением функции
почек. Гемодиализ приводит к сильному уменьше-
нию периода полувыведения цефотаксима (на 35%) и
дезацетилцефотаксима (на 53%) в течение 4-6 ч.

При применении этого антибиотика в редких слу-
чаях появляются флебиты, транзиторная лейкопения,
временное увеличение активности в плазме крови
трансаминазы или щелочной фосфатазы, аллергичес-
кие реакции, аналогичные наблюдаемым при лече-
нии другими цефалоспоринами.

Цефотаксим назначают детям всех возрастов и
взрослым при тяжелых инфекциях дыхательных пу-
тей, урогенитальной области; септицемии, эндокар-
дите, менингите; инфекциях желудочно-кишечного
тракта, уха, горла, носа, костей, суставов, кожи и
мягких тканей; гонорее.

Обычная дозировка цефотаксима составляет 2-4
г/суг. Для лечения гонореи достаточно однократного
приема 1 г препарата.

Цефтриаксон (лонганеф, роцефин) обладает широ-
ким спектром активности, более активен, чем другие
цефалоспориновые антибиотики II группы, при
стрептококковых инфекциях; при гонорее, вызван-
ной пенициллиназообразующими N. gonorrhoae; |3-
лактамазными штаммами Н. influenzae, неэффекти-
вен в отношении В. fragilis. В отношении Р. aerugi-
nosa более активен, чем цефаперазон, особенно в со-
четании с аминогликозидами, азтреонам, имипенем,
пиперациллин. 90% штаммов энтеробактерий пода-
вляются при концентрации цефтриаксона в крови
< 1 мг/л.

После внутривенного введения болюсом 0,5 и 1,5
г цефтриаксона максимальная концентрация в крови
равна соответственно 150 и 290 мг/л. Величина свя-
зывания с белками плазмы прямо зависит от дозы
препарата. препарата составляет 6-9 ч, немного
удлиняется при печеночной и почечной недостаточ-
ности и значительно у новорожденных (12-15 ч) и
стариков. Препарат выводится с мочой в неизмен-
енном виде (до 45-60%) и с желчью. Препарат хоро-
шо проникает через ГЭБ, накапливается в мокроте,
плевральной и асцитической жидкости, желчном пу-

зыре, почках, матке и придатках, в кости в бактери-
цидных концентрациях.

Применяется по 1-2 г внутривенно или внутримы-
шечно 1 или 2 раза в сутки при осложненной моче-
половой инфекции, пневмониях, бактериальных ме-
нингитах, инфекциях мягких тканей, перитоните,
гнойно-воспалительных заболеваниях таза.

Цефтриаксон высоко эффективен при бактериаль-
ных менингитах у новорожденных (до 100% выздо-
ровлений). С профилактической целью особенно ши-
роко применяется в хирургии.

При лечении цефтриаксоном могут наблюдаться
диаррея, гипопротромбинемия, желудочно-кишечные
кровотечения.

Цефтазидим (фотрум, кефалим). Цефтазидим об-
ладает широким спектром действия и влияет на гра-
мотрицательную флору и грамположительные бакте-
рии. Особенно высока активность препарата против
семейства синегнойной палочки и внутригоспиталь-
нои инфекции. При внутривенном введении Т|/2 со-
ставляет 1,9 ч. Менее 20% цефтазидима связывается с
белками. Уровень связывания с белками не зависит
от концентрации в крови.

При многократных внутривенных введениях пре-
парата в дозе 1-2 г каждые 8 ч в течение 10 дней пре-
парат не аккумулирует в организме у пациентов с
нормальной функцией почек.

При внутримышечном введении препарата в дозе
0,5 или I г пиковая концентрация препарата через 1
ч равна соответственно 17 и 39 мкг/мл. Концентра-
ция препарата, равная 4 мкг/мл, сохраняется в тече-
ние 6-8 ч. Нарушение функции печени не отражает-
ся на фармакокинетике и фармакодинамике препара-
та у пациентов, которым вводили препарат внутри-
венно в дозе 2 г каждые 8 ч в течение 5 дней. Следо-
вательно, дозировка препарата у таких пациентов
остается обычной, если не нарушена функция почек.
80-90% препарата выводится в неизмененном виде
почками в 24-часовой период. 70% от введенного
препарата выводится с мочой за первые 4 ч. Препарат
прекрасно проникает через ГЭБ, накапливается в
тканях почки, мягких тканях, легких, костях и суста-
вах, серозных полостях.

Цефтазидим наиболее показан при инфекциях,
вызванных синегнойной палочкой и внутригоспи-
тальными штаммами, является препаратом первого
выбора при тяжелых септических состояниях и ме-
нингите, до тех пор пока возбудитель заболевания не
идентифицирован. Обладает высокой эффективно-
стью при менингитах у детей.

Цефоперазон обладает высокой активностью в от-
ношении энтеробактерий, индолположительного
протея, цитробактера, кишечной палочки, синегной-
ной палочки, особенно штаммов, устойчивых к ген-
тамицину.

Чувствительность сине1ноинои палочки
к различным цефалоспоринам
при их концентрации в сыворотке 16 мкг/мл (на 1990 г.)

Цефтазидим	—	100%

Цефтриаксон	—	79%

Цефоперазон	—	74%

Цефотаксим	—	54%

Моксалактам	—	22%

Цефоперазон мало активен в отношении стафило-
кокков, устойчивых к метициллину, ацинетобактера
и анаэробов. Он на 70% выводится желчными путя-
ми, поэтому его доза должна быть меньше при пора-
жении печени. В коррекции дозы при падении клу-
бочковой фильтрации необходимости нет.

Цефокситин (мефоксин) по антибактериальному
спектру близок к цефамандолу, активен преимуще-
ственно против бактериоидов и близких к ним бакте-
рий. После внутримышечного и внутривенного вве-
дения 1 г препарата пиковая концентрация достигает
24 мкг/мл (через 5 мин после внутривенного введе-
ния). Т|/2 препарата при внутривенном и внутримы-
шечном введении около 1 ч. Около 85% препарата
выводится в неизмененном виде почками за 6-часо-
вой период, приводя к большой концентрации це-
фокситина в моче. При внутримышечном введении 1
г препарата его концентрация в моче составляет бо-
лее чем 3000 мкг/мл. Цефокситин проникает в плев-
ральную полость и внутрисуставную жидкость, обна-
руживается в желчи.

Препарат можно сочетать с карбенициллином,
гентамицином, тобрамицином, амикацином.

Обычная доза 1-2 г каждые 6-8 ч.

Максимальная концентрация при введении цефо-
тетана (цефотана) зависит от его дозы и способа
введения. Период полувыведения — от 3 до 4 и 6 ч
при внутривенном и внутримышечном введении со-
ответственно. Многократные введения препарата не
приводят к кумуляции у пациентов с нормальной
функцией почек.

У здоровых людей 51-81% препарата экскретирует-
ся в неизмененном виде почками в течение 24 ч. При
внутривенном введении 1-2 г препарата его концен-
трация в моче составляет 1700-3500 мкг/мл.

Терапевтические концентрации препарата обнару-
живаются во многих тканях и жидкостях организма:
коже, мышцах, миометрии, эндометрии, яичниках,
почках, мочеточниках, мочевом пузыре, миндалинах,
желчи, перитонеальной жидкости, амниотической
жидкости, шейке матки, пазухах носа.

Обычная дозировка 1-2 г внутривенно или внутри-
мышечно каждые 12 ч на протяжении 5-10 дней.

Следует отметить, что многие штаммы
Enterobacter, Citrobacter и большинство штаммов Р.
aeruginosa и Acinetobacter резистентны к препарату.

Метициллинрезистентные стафилококки рези-
стентны к цефалоспоринам. Некоторые штаммы S.
epidermidis и большинство штаммов энтерококков, S.
faecallis резистентны к цефатетану. Большинство
штаммов В. distasonis, В. ovatus и В. thetaiotaomicron
резистентны к цефотетану. Препарат активен in vitro
против следующих микроорганизмов: цитробактер
(включая С. diversus и С. freundii), Serratia (включая
S. marcescens), Salmonella, Shigella, Yersinia entero-
colytis, Clostridia dlifflcile, B. asaccherolyticum, B. oralis,
B. splanchnicus, Veillonella и Propioni Bacterium.

Моксалактам (моксам) обладает высокой активно-
стью в отношении большинства грамположительных
и грамотрицательных аэробов, анаэробов, Klebsiella
spp., Р. mirabilis, Е. coli, Providencia, синегнойной па-
лочки, умеренно активен против S. aureus, малоэф-
фективен против Acinetobacter.

При парентеральном введении моксалактам хоро-
шо проникает в ткани и жидкости организма (в том
числе через ГЭБ и в интерстициальную жидкость).
Максимальная концентрация его в сыворотке после
внутривенного введения достигается через 5 мин.
Выделяется препарат с мочой. Коррекция дозы пре-
парата проводится при уровне клубочковой фильтра-
ции менее 50 мл/мин.

К побочным эффектам моксалактама относятся
диаррея, гипопротромбинемия и желудочно-кишеч-
ное кровотечение.

Доза препарата зависит от тяжести инфекции и
колеблется от 1 -1,5 до 9-12 г/сут.

Азтреонам (азактам) относится к монобактамным
антибиотикам, стабильный к действию 0-лактамаз,
применяется только парентерально.

По антимикробному спектру препарат действует
преимущественно на грамотрицательные аэробы,
включая семейство кишечной палочки. Бактерицид-
ные свойства азтреонама связаны с блокадой синтеза
бактериальной оболочки. Обладает выраженной ре-
зистентностью к гидролитическому действию р-лак-
тамаз (пеницилииназ и цефалоспориназ), образу-
ющихся грамположительными и грамотринательны-
ми бактериями. По устойчивости к действию р-лак-
тамаз азтреонам превышает такие цефалоспорины,
как цефалоридин, цефотаксим, цефтизоксим и цефо-
перазон.

К азтреонаму высоко чувствительны полирези-
стентные штаммы (к основным цефалоспоринам, пе-
нициллинам и аминогликозидам) кишечной палоч-
ки, энтеробактер, клебсиеллы, протея, синегнойной
палочки, резистентные к ампициллину и продуциру-
ющей пенициллиназу. Кроме того, выявлена доста-
точно высокая чувствительность к азтреонаму гоно-
кокка, морганеллы, провиденции, шигеллы, менин-
гококка и ерсиний. Концентрация азтреонама 8
мкг/мл подавляет рост и размножение почти 100%
штаммов кишечной палочки, цитробактер, клебсиел-
лы, серрации, протея, морганеллы, провиденции,
шигеллы. Эти концентрации препарата ингибируют
размножение 79% Ps. aeruginosum, 5% — Ps. fluores-
cencens, 18% — Ps. maltophlia, 43% — Ps. cepacia. К
азтреонаму сохраняют чувствительность тобрамицин-
резистентные: энтеробактер, клебсиеллы, серрации,
устойчивые к цефокситину и тикарциллину штаммы,
цитробактер, индол позитивного протея. Наблюдается
синергизм в действии на синегнойную палочку и
ацинетобактер азгреонама и аминогликозидов.

Фармакокинетика. При внутривенном введе-
нии концентрация азтреонама в сыворотке крови
прямо связана с дозой препарата. Т1/2 у здоровых лиц
с нормальной функцией почек колеблется от 1,5 до 2
ч, тотальный клиренс равен 90 мл/мин, а почечный
56 мл/мин; объем расрпделения — 12,6 л. У лиц по-
жилого возраста период полуэлиминации несколько
больше, чем у молодых. У больных с почечной недо-
статочностью наблюдается увеличение Т1/2, умерен-
ное удлинение Т1/2 имеет место у больных с паренхи-
матозным поражением печени. Препарат накаплива-
ется в высоких концентрациях в моче: за 8 ч с мочой
выделяется 60-70% препарата, около 12% экскретиру-
ется с фекалиями.

Азтреонам хорошо распределяется в органах и тка-
нях, слабо проникает в молоко и околоплодную жид-
кость. После внутривенного или внутримышечного
введения препарата в дозе 1-2 г накапливается в бак-
терицидной концентрации в тканях яичников (13
мг/г), миометрии (11 мкг/г), легких (22 мкг/г), пече-
ни (47 мкг/г), почек (67 мкг/г), желчном пузыре (23
мкг/г), фаллолпиевых трубах (12 мкг/г), коже ( 25
мкг/г); в жидкостях — в желчи (39 мкг/мл), в пери-
кардиальной жидкости (33 мкг/мл), в плевральной
жидкости (51 мкг/мл), синовиальной жидкости (83
мкг/мл).

При сочетанном применении азтреонама с фуро-
семидом, пробенецидом наблюдается повышение его
концентрации в крови.

Применяется при лечении тяжелых инфекций мо-
чевых путей, гениталий, кожи, бронхо-легочной ин-
фекции, грамотрицательном сепсисе, перитонитах.
Применяется от 0,5 до 2 г каждые 6-8-12 ч в зависи-
мости от тяжести заболевания.

У больных хронической почечной недостаточно-
стью и пожилых лиц необходима коррекция дозы или
режима введения препарата.

К локальным побочным эффектам относят болез-
ненность по ходу вены при введении препарата и
тромбофлебит. Системные побочные эффекты не
превышают по частоте 1,5% и сводятся к панцитопе-
нии, поносам, связанным с дисбактериозом, кожным
проявлениям, транзиторной гиперферментемии и ги-
попротромбинемии.

Оральные цефалоспорины

В 70-х годах были синтезированы первые цефалос-
порины для перорального приема. Благодаря своей
эффективности и удобной форме применения они
получили широкое распространение в клинической
практике, особенно амбулаторной

Препараты разных поколений отличаются друг от
друга по спектру антибактериального действия и ус-
тойчивости к бета-лактамазам.

Препараты 1-го поколения

-	Высокоактивны в отношении стафилококков,
стрептококков, кишечной палочки и клебсиеллы.

-	Слабо действуют на гемофильную палочку и мо-
ракселлу.

Препараты 2-го поколения

-	Отличаются высокой активностью в отношении

Классификация оральных цефалоспоринов

1-е поколение | 2-е поколение	3-е поколение

Цефалексин	Цефаклор	Цефиксим

Цефрадин	Цефуроксим	аксетил Цефетамет пивоксил

Цефадроксил	Цефподоксим

проксетил

гемофильной палочки (в том числе ампициллинрези-
стентных штаммов) и моракселлы.

-	Активны в отношении стафилококков и стрепто-
кокков.

-	Более устойчивы к действию бета-лактамаз, в
том числе вырабатываемым гемофильной палочкой и
моракселлой .

Препараты 3-го поколения

-	Характеризуются широким спектром действия в
отношении грамотрицательных бактерий.

-	Активны в отношении стрептококков.

-	Менее активны в отношении стафилококков.

-	Высоко устойчивы к действию бета-лактамаз.

Фармакокинетика. Сравнительная фармако-
кинетика оральных цефалоспоринов представлена в
табл. 15.32. Цефалоспорины 1-го поколения хорошо
всасываются; степень их связывания с белком низ-
кая, благодаря чему концентрации препаратов в
плазме достигают высоких цифр. Цефалексин хуже
других оральных цефалоспоринов проникает в брон-
хи и мокроту.

Таблица 15.32
Фармакокинетические параметры оральных
цефалоспоринов.

Параметр	Цефале- ксин	Цефад ро- ке ил	Цефаклор	Цефурок- сим аксетил	Цефпо- доксим
Всасы- вание (%)	95	90	95	40-60	50
Т,/2 (мин)	50	90	40	80	40
Доза (г) Интервал	0.25-0.5	1.0	0.25-0.5	0.25-0.5	0.1-0.2
введения (	ч) 6	12	8	12	12
Концен- трация в сыво- ротке (мг/л)	11.6	16.0	7.0	10	1.4
Концен- трация в мокроте (мг/л)	0.23	1.6	0.5	3.3	0.7
Концен-	200  трания в моче (мг/л)		1800	600	750	

Цефуроксим аксетил представляет собой пролекар-
ственную форму, которая после всасывания превра-
щается в активный цефуроксим. Цефуроксим аксе-
тил плохо всасывается, но всасывание его улучшает-
ся после еды. При приеме препарата натощак может
значительно повыситься его содержание в слизистой
оболочке бронхов. Цефаклор хорошо всасывается в
желудочно-кишечном тракте; абсорбция его не зави-
сит от приема пиши, однако концентрация цефурок-
сима в плазме крови дольше удерживается на бакте-
рицидном уровне (до 6 ч). Все препараты 1-го и 2-го
поколений не биотрансформируются и выводятся
почками в неизмененном виде, поэтому в паренхиме
почек и моче создается их высокая концентрация.

Всасывание цефалоспоринов 3-го поколения со-
ставляет около 50%. От препаратов предыдущих по-
колений их отличают более длительный период полу-
выведения и наличие двойного пути выведения - с
мочой и желчью. Представляет интерес цефподоксим
проксетил, который подобно цефуроксиму аксетилу
является пролекарством и превращается в организме
в активную форму. Цефподоксим активно проникает
в бронхи (где уровень его составляет 50% от сыворо-
точной концентрации), а особенно в легочную ткань
и плевральную жидкость (70-100%).

Цефалексин (цефлекс) и цефалексин гидрохлорид
(кефтаб) относятся к оральным полусинтетическим

цефалоспоринам 1-го поколения. Выпускается в кап-
сулах и детских лекарственных формах (суспензии).

Фармакокинетика. Цефалексин быстро вса-
сывается при приеме внутрь, оральная абсорбция со-
ставляет 90%. После приема внутрь 250 мг концент-
рация препарата через 1 и 3 ч равна 9 и 11,6 мг/л, а
при применении 500 мг в 2 раза выше, и через 6 ч
выявляется минимальная концентрация, объем рас-
пределения 12 л, а тотальный и почечный клиренс
380 и 210 мл/мин соответственно. Цефалексин в от-
личие от цефалексина гидрохлорида создает большие
концентрации в моче. В мокроте обнаруживается
всего 2% препарата, так как цефалексин хуже других
оральных цефалоспоринов проникает через гематоб-
ронхоальвеолярный барьер.

Микробиология. In vitro цефалексин наиболее
активен против бета-гемолитического стрептококка,
стафилококков, включая пенициллиназопродуциру-
ющие штаммы кишечнои палочки, клебсиеллы. Ме-
нее активен против гемофильной палочки и
Moraxella (В.) catarrhalis. К цефалексину не чувстви-
тельны метициллинрезистентные штаммы бактерий
(стафилококки, энтерококки, P.vulgaris, Н.influenzae,
продукцирующие бета-лактамазу: энтеробактер, аци-
нетобактер, серрация, синегнойная палочка).

Применяют при острой респираторной инфекции
(тонзиллит, трахеобронхит, бронхит), вызванные
чувствительным к препарату пневмококком и бета-
гемолитическим стрептококком, при инфекции мо-
чевыводящего тракта, кожи и ее придатков. У взрос-
лых применяют 250 мг каждые 6 ч, а при тяжелой ин-
фекци до 500-1000 мг через 12 ч в течение 7-14 дней.
У детей применяют цефалексин в дозе 25-50 мг/кг, а
при тяжелом течении 100 мг/кг/суг 4 раза в день.

Стрептококковую инфекцию нецелесообразно ле-
чить более 10 суток.

Побочные эффекты обычны для оральных цефа-
лоспоринов.

Цефаклор (цеклор) является полусинтетическим
цефалоспорином 2-го поколения для внутреннего
применения.

Фармакокинетика. Хорошо адсорбируется
после приема внутрь, прием пиши уменьшает всасы-
вание препарата. После приема 250, 500 и 1000 мг
препарата концентрация его через 30-60 мин дости-
гает 7, 13, 23 мкг/мл. В жидкости среднего уха кон-
центрация через 30 мин достигает 3,8 мкг/мл, а при
приеме 250, 500 и 1000 мг содержание в слизистом
бронхов 3,8; 4,4; 7,7 мкг/мл, в мокроте концентрация
не превышает 0,5 мкг/мл. В первые 2 ч большая часть
неизмененного препарата экскретируется с мочой, а
всего за 8 ч выводится 60-80%. При постоянном при-
еме каждые 8 ч цефаклора в тех же дозах концентра-
ция в моче соответственно 600, 900, 1900 мкг/мл, что
определяет его высокую эффективность к инфекции
мочевыводящих путей. Т|/2 равна 2,3-2,8 ч, гемодиа-
лиз уменьшает его на 25-30%. Объем распределения
составляет 26 л, тотальный клиренс 370-455 мл/мин,
а реальный - 230 мл/мин.

Микробиология. Цефаклор in vitro активен
против стафилококков, однако имеется перекрестная
резистентность между цефаклором и метициллином к
устойчивым штаммам. Он действует на бета-гемоли-

тические стрептококки и пневмококки, Moraxella (В.)
catarrhal is, Н.influenzae, включая бета-лактамазопро-
дуцирующие штаммы (хотя хуже) и пенициллинрези-
стентные штаммы, кишечную палочку, протей, цит-
робактер.

Отличительной особенностью цефаклора от ораль-
ных цефалоспоринов 1-го поколения (цефалексин)
является высокая активность против Н.influenzae, ре-
зистентной к ампициллину.

Применяют при острых инфекциях верхних и
нижних дыхательных путей, при неосложненной мо-
чевой инфекции, поражении кожи и ее придатков. У
взрослых доза цефаклора 250 мг (или 500 мг при тя-
желой инфекции) каждые 8 ч, а у детей 20-40
мг/кг-суг в 3 приема. В 1,5 % случаев наблюдают ал-
лергические реакции пенициллинового типа, а в 3,5
% желудочнокишечные расстройства.

Цефуроксим аксетил (зиннат) является стабильным
дериватом цефуроксима для внутреннего примене-
ния. Он стабилен к действию бета-лактамаз, выраба-
тываемых стафилококками, гемофильной палочкой и
другими бактериями. Биодоступность при приеме
внутрь составляет 50-55%, а после еды 50-60%. После
приема 500 мг препарата через 2-3 ч наблюдается пик
концентрации 7-10 мг/л, а после употребления 250 мг
МПК для S. aureus, Н. influenzae и В (Moraxella)
catarrhalis сохраняется в течение 2,5-6,6 ч. Т|/2 равен
1,8 ч, AUC 40,8, ренальный клиренс — 69 мл/мин ч.
Концентрация препарата в мокроте через 1 ч после
приема — 3,3 мкг/мл, а спустя 2 ч — 2,8 мкг/мл, что
превышает МПК для большинства респираторных
патогенов (МПК<0,125 мкг/мл). До 20% от концент-
рации в крови накапливается в миндалинах (1,5
мг/кг).

Препарат применяется внутрь по 250-500 мг 2 ра-
за в день после еды в течение 7-10 суток. Препарат
показан для лечения больных с бронхо-легочной ин-
фекцией, синуситами и отитами, неосложненной мо-
чевой патологией, гонореей.

Цефподоксим проксетил является хорошо абсорби-
руемым при применении внутрь эфиром 3-й генера-
ции цефалоспоринов - цефподоксима.

Фармакокинетика. Цефподоксим проксетил
отностится к предлекарствам (prodrugs), который в
организме (в тонкой кишке) деэстерифицируются,
преврашаясь в активный метаболит цефподоксим.
После однократного и многократного приема от 100
до 400 мг препарата через 1,9-3,1 ч достигается тера-
певтическая концентрация 1,0-4,5 мг/л. Т(/2 колеб-
лется от 1,9 до 2,8 ч. Абсолютная биодоступность до-
стигает 50% и может снижаться при приеме пиши,
антацидов и блокаторов Н2 гистаминовых рецепторов
(циметидин). В плазме крови на 18-23% связан с бел-
ком, цефподоксим практически не метаболизируется
и экскретируется с фекалиями. Препарат хорошо
распределяется в органах и тканях. В легочной ткани
в течение 3-6 ч концентрация препарата - 0,6-0,9 —
0,5-0,8 мг/кг, что составляет 70-80% от концентрации
в плазме крови, в слизистой бронхов- 0,9 мг/кг
(50%), в альвеолярных клетках — 0,1-0,2 мг/кг (10%),
а в плевральной и воспалительной жидкости накап-
ливается до 70-100% от концентрации в плазме кро-
ви. Концентрация цефподоксима в легочной ткани

через 6-8 ч во много раз выше МПК 90 для следую-
щих респираторных возбудителей: М.(В.) catarrhalis -
в 2 раза, Н.influenzae и S. pneumoniae - в 20 раз,
S.pyogenes - примерно в 70 раз. Примерно 90 % цеф-
подоксима после приема экскретируется за 12 ч с мо-
чой. У больных со среднетяжелой и тяжелой почеч-
ной недостаточностью Т,/2 удлиняется соответствен-
но до 5,9 и 9,8 ч, а в терминальной стадии его кон-
центрация в крови и Т|/2 увеличивается в 7 раз. У
лиц пожилого возраста, в том числе с бронхо-легоч-
ной инфекцией отмечается небольшое удлинение
Т|/2 и концентрации в крови, однако не требующее
коррекции дозы.

Микробиология. Цефподоксим обладает анти-
бактериальной активностью против грамположитель-
ных и грамотрицательных бактерий, высокой ста-
бильностью к действию бета-лактамаз. К нему высо-
ко чувствительны следующие возбудители респира-
торной инфекции: М.(В.) catarrhalis и Н. influenzae,
продуцирующие и не продуцирующие бета-лактама-
зы, S. pneumoniae, чувствительный и резистентный к
пенициллину, пиогенный стрептококк, золотистый
стафилококк менее чувствителен к цефподоксиму, а
метициллинрезистентные штаммы более чувстви-
тельны к цефподоксиму и цефиксиму, чем к цефуро-
ксиму, цефомандолу, эритромицину. Против клебси-
еллы также вявлена хорошая активность (МПК 50 -
0,12, МПК 90-0,5 мг/л). Возбудители внутригоспи-
тальных пневмоний, как правило, либо устойчивы
(P.aeroginusae, Acinetobdter, Enterococcus), либо уме-
ренно чувствительны (Enterobacter, Serratia,
Citrobacter).

Применяют при тонзиллитах и синуситах по 100
мг дважды в день, а при синуситах, бронхитах, пнев-
монии по 200 мг 2 раза в сутки. При ХНП и величи-
не клубочковой фильтрации от 10 до 40 мл/мин при
тех же дозах препарат принимают 1 раз в сутки, а при
клиренсе креатинина менее 10 мг/мл - 1 раз в 48 ч.

Цефтибутек — оральный цефалоспорин с выра-
женной устойчивостью к действию бета-лактамаз и
высокой активностью против грамотрицательных ба-
ктерий.

Микробиология. Около 90% штаммов клини-
ческих изолятов энтеробактерий подавляются при
концентрации цефтибутена < 8 мг/л. Для нескольких
видов бактерий — цитробактер, энтеробактер, морга-
нелла, серация — МПК составляет >16 мг/л. Отмеча-
ется высокая чувствительность к цефтибугену группы
кишечной палочки (шигеллы, сальмонеллы, ерси-
нии). Грамотрицательные респираторные патогены
также чувствительны к цефтибутену: МПК для гемо-
фильной палочки составляет 0,06-2 мг/л, Moraxella
(В) catarrhalis — 0,25-4 мг/л. Бета-гемолитические
стрептококки и пенициллинчувствительные пневмо-
кокки также подавляются цефтибутеном. Стафило-
кокки, энтерококки, синегнойная палочка, анаэробы
резистентны к цефалоспорину.

Цефтибуген имеет высокую аффинность к пени-
циллинсвязываюшему белку, обладает выраженной
стабильностью к действию хромосомальных и плаз-
мидассоциированных бета-лактамаз, включая фер-
менты, гидролизующие парентеральные цефалоспо-
рины 3-го поколения.

Таблица 15.33

Фармакокинетика цефтибутена у взрослых (19-39 лет) и
детей (6-35 месяцев)

Лекарственная форма	С макс., мкг/мл	Т макс., ч	Т 1/2, ч	AUC, мкг/мл .4.
А капсулы 400 мг	15,6	Взрослые  2,19	2,45	80,13
Б суспензия, 400 мг	17.01	2,06	2,53	87,02
Суспензия А 9 мг/кг	16,2	Дети  2.18	2,38	72,7
Суспензия Б  13,5 мг/кг	23,18	2,55	2,44	114.8

Фармакокинетика цефтибутена хорошо изуче-
на как у взрослых, так и у детей (табл. 15.33). Биодо-
ступность как капсул, так и суспензии для детей хо-
рошая. Прием пищи не влияет на всасывание капсул,
но на 20% уменьшает абсорбцию суспензии. Макси-
мальная концентрация в плазме колеблется от 12 до
16 мкг/мл при приеме препарата в дозе 9 мг/кг. По-
вышение дозы препарата приводит к пропорциональ-
ному увеличению максимальной концентрации и
AUC. Т|/2 в разных возрастных группах колеблется от
2 до 3 ч. 57-70% препарата в неизмененном виде вы-
деляется с мочой.

Цефтибутен хорошо проникает в среднее ухо у де-
тей с острым и хроническим отитом и другие жидко-
сти: в назальном секрете концентрация составляет
47% от плазменной, в трахеальном и бронхиальном
секретах 50 и 40% соответственно (табл. 15.34).

Таблица 15.34

Средняя концентрация цефтибутена и цефаклора в жид-
кости среднего уха (ЖСУ) при остром отите у детей

Антибиотик	Время, ч	Концентрация.	мкг/мл ЖСУ	Отношение  ЖСУ/сыворотка
		сыворотка		
Цефтибутен	0	0	0	
	2	6,73	0,85	0,13
	4	5,93	4,03	0,80
	6	3,15	1.28	0,50
	12	0,8	0,52	0,72
Цефаклор	2	3,63	0,96	0,3
	4	0.69	0,49	0,73

Применяют по 400 мг 1 раз в день у взрослых или
по 9 мг/кг у детей при инфекции верхних и нижних
дыхательных путей, урогенитальной инфекции.

Изучение сравнительной эффективности при
стрептококковом фарингите пенициллина и цефти-
бутена показало преимущество последнего. Цефтибу-
тен имеет существенное отличие в эффективности
при эмпирическом лечении отита у детей по сравне-
нию с комбинацией амоксициллин + клавулановая
кислота.

При применении цефтибутена и цефаклора при
среднем отите выздоровление наступало примерно в
равном числе случаев, в то время как бактериологи-
ческое — эрадикация в случае инвазии H.influenzae —
возникало гораздо чаше.

Новым классом бета-лактамных антибиотиков яв-
ляются карбацефемы. Одним из представителей этой
группы является лоракарбеф.

Лоракарбеф является антибиотиком широкого
спектра действия, он очень похож на цефаклор. Ло-

ракарбеф активен против пиогенного стрептококка,
пневмококка, стафилококков, гемофильной палочки,
М.(В.) catarrhal is, P.mirabilis, K.pneumoniae, E.coli.
Лоракарбеф эффективен против штаммов, продуци-
рующих бета-лактамазу.

Препарат хорошо всасывается при приеме внутрь,
на его биодоступность не влияет прием пищи, воз-
раст или дисфункция почек. Препарат применяется 2
раза в сутки в течение 3-4 дней.

При сравнении эффективности в лечении пневмо-
нии лоракарбефом в дозе 400 мг дважды в день и
амоксициллином по 500 мг 3 раза в сутки была выяв-
лена примерно одинаковая клиническая эффектив-
ность (95,5 и 95% соответственно), а микробиоло-
гическое выздоровление наступало гораздо чаще при
применении лоракарбефа (82 и 70% соответственно).
Лишь в одном случае (штамм золотистого стафило-
кокка) была резистентность к лоракарбефу, осталь-
ные бактерии были чувствительны к этому препара-
ту. В то же время число штаммов, резистентных к
амоксициллину, было значительно: для пневмококка
— 7,1%, H.influenzae и H.parainfluenzae — 7,7 и 16,7%
соответственно, золотистого стафилококка — 83,5%,
клебсиеллы — 87,5% и М.(В.) catarrhalis — 42,9%.

По данным Европейского исследования, сравни-
тельная эффективность при остром бронхите лора-
карбефа и амоксициллина примерно равна (94,9 и
93,1%), бактериологическая эрадикация имела место
в 84,6 и 91,7% случаев соответственно. В то же время
лишь 9,1% бронхиальных патогенов были резистент-
ны к лоракарбефу и 23,7% устойчивы к амоксицил-
лину. Среди последних подавляющее число штаммов
S.aureus, около 10% гемофильной палочки и
M.(B.)catarrhalis.

В другом многоцентровом исследовании у больных
с хроническим бронхитом в стадии обострения была
выявлена примерно одинаковая клиническая эффек-
тивность лоракарбефа и амоксициллина. При этом
эффективность при наличии H.influenzae при приме-
нении лоракарбефа в дозе 400 мг 2 раза в сутки была
выше, чем при приеме амоксициллина по 500 мг три-
жды в день (88,2 и 87,5%), а при наличии пневмокок-
ка она составила 90,9 и 87,5%. Оба препарата оказа-
ли равный эффект (100%) при инфекции, вызванной
M.(B.)catarrhalis.

Добавление к амоксициллину клавулановой кис-
лоты полностью нивелирует разницу в эффективно-
сти обоих препаратов.

По мнению большинства исследователей, лоракар-
беф является альтернативой амоксициллина, высоко-
активен против ампициллинрезистентных штаммов
легочных патогенов и отличается лучшей переноси-
мостью: желудочно-кишечные расстройства (диарея)
и кожные проявления наблюдаются гораздо реже при
применении лоракарбефа.

Макролиды, ванкомицин, ристомицин
и линкомицин

Антибиотики, содержащие в молекуле макроцик-
лическое лактонное кольцо, связанное с одним или
несколькими углеводными остатками, относят к мак-
ролидам.

Макролиды облачают тем же антимиробным спек-
тром действия, что и природные пенициллины (С.М.
Навашин, И.П. Фомина). Однако их важной особен-
ностью является активность в отношении бактеро-
идов и энтеробактерий, хотя она и выражена в сла-
бой степени. Макролиды действуют на микроорга-
низмы на стадии размножения.

Устойчивы к макролидам грамотрицательные бак-
терии, вирусы, грибы, нокардии, брупеллы. Как пра-
вило, отмечается перекрестная устойчивость ко всем
препаратам этой группы (исключение составляет оле-
андомицин: 30-70% устойчивых к эритромицину
штаммов чувствительны к олеандомицину).

Стафилококки и другие грамположительные мик-
роорганизмы, устойчивые к пенициллину, стрепто-
мицину, тетрациклину и левомицетину, сохраняют
чувствительность к макролидам, поэтому препараты
этой группы используют в качестве "резервных". Их
назначают также при аллергических реакциях или
повышенной чувствительности к пенициллинам и
цефалоспоринам. Макролиды мало пригодны для мо-
нотерапии, так как к ним быстро вырабатывается
устойчивость у возбудителей, и их применение огра-
ничивается периодом долечивания либо при комби-
нированной терапии у больных с тяжело протека-
ющей инфекцией.

Эритромицин хорошо всасывается при приеме
внутрь, проникает в ткани и полости организма. По-
сле приема внутрь в плевральной жидкости поддер-
живается терапевтическая концентрация препарата в
течение трех дней, в среднем ухе она составляет 50%
от уровня в крови, в желчи — в 4-8 раз выше, чем в
крови; 20-30% введенной дозы выделяется в биологи-
чески активной форме. Эритромицин выводится
главным образом внепочечным путем. После введе-
ния внутрь препарат в большом количестве выводит-
ся с фекальными массами и желчью. После внутри-
венного введения концентрация эритромицина в
желчи выше. Внутривенно вводят 200 мг препарата 2-
3 раза в сутки, в тяжелых случаях до 1 г. После не-
скольких дней внутривенного вливания переходят на
прием лекарства внутрь.

При внутриплевральном введении используется
эритромицинфосфат в дозе 10 мг/кг, при внутриб-
рюшинном — 2,5 мг/кг, в полость сустава — 1,25-2,5
мг/кг. Эритромицин хорошо всасывается при введе-
нии в виде свечей.

Показанием к применению эритромицина являют-
ся пневмонии, бронхиты, скарлатина, тонзиллит,
дифтерия, сепсис, отит; раневые инфекции, вызван-
ные золотистым стафилококком, зеленящим стрепто-
кокком, энтерококком, микоплазмой.

Розамицин по структуре и антимикробному спектру
действия подобен эритромицину, но обладает более
высокой активностью против энтеробактерий,
Pseudomonas spp. (особенно в щелочной среде),
Neisser-i spp., Н. influenzae.

Фармакодинамика олеандомицина фосфата подоб-
на таковой эритромицина Однако олеандомицин
уступает ему в активности по отношению к грампо-
ложительным микроорганизмам. Чувствительны к
нему 90 95% штаммов р-гемолитического и зеленя-

щего стрептококков, пневмококков, 40-45% энтеро-
кокков. Перекрестная устойчивость к эритромицину
и другим микролидам неполная и составляет 30-70%.
Не наблюдается перекрестной устойчивости в отно-
шении золотистого стафилококка с пенициллинами,
стрептомицином, тетрациклинами, левомицетином,
полимиксинами и бацитрацином.

Олеандомицин лучше, чем соли эритромицина,
всасывается при приеме внутрь. Терапевтическая
концентрация препарата в крови поддерживается 5 ч
после его приема внутрь, 8ч — после повторного
введения. Однократная доза препарата составляет
250-500 мг, суточная — I г, высшая суточная доза —
2 г. Суточную дозу делят на 4-6 приемов и принима-
ют после еды. При внутривенном введении макси-
мальная концентрация препарата достигается через
10 мин и постепенно снижается в течение 4 ч.

Олеандомицин хорошо проникает в ткани: печень,
почки, селезенку, легкие, лимфоузлы, мышцы, щито-
видную железу, в высоких концентрациях накаплива-
ется в желчи. С мочой в течение 24 ч выводится 12%
принятой внутрь дозы в активной форме при внутри-
венном введении — до 20%. Часть препарата выделя-
ется с мочой в инактивированной форме.

Показания к лечению олеандомицином те же, что
и для других макролидов.

В последние годы в клинической практике полу-
чили распространение так называемые "новые" мак-
ролиды. Отличительном особенностью этих препара-
тов являются более широкий спектр антибактериаль-
ного действия, стабильность лекарств в кислом среде,
хорошие фармакокинетические показатели, опреде-
ляющие их место в амбулаторной практике. К ним
относятся мидекамицин, рокситромицин, азитроми-
цин.

Мидекамицин зтилкарбонат (макропен) по спектру
действия близок к эритромицину, хотя его действие
захватывает целый ряд грамположительных кокков,
исключая золотистый стафилококк. Препарат хоро-
шо всасывается в желудочно-кишечном тракте, Т|/2
составляет 4 ч, не оказывает неблагоприятного влия-

Таблииа 15.35

Активность макролидов в отношении некоторых
грамотрицательных микроорганизмов

Вил микроорганизма	Антибиотик	МПК90 (мкг/мл)
Н influenzae	Азитромицин	0.5
	Эритромицин	4.0
	Рокситромицин	8.0
В. catarrhalis	Азитромицин	0.06
	Эритромицин	0.2
	Рокситромицин	1.0
С. jejuni	Азитромицин	0.12
	Эритромицин	1.0
	Рокситромицин	4.0
В. pertussis	Азитромицин	0,06
	Эритромицин	0,03
	Рокситромицин	0,25
N gonorrhoeae	Азитромицин	0,06
	Эритромицин	0,25
	Рокситромицин	1,0

ния на печень. Хорошо зарекомендовал себя для ле-
чения синуситов и бронхитов, инфекции кожи у де-
тей. Применяют по 130 мг/кг массы тела в сутки в 3-
4 приема.

Рокситромицин (рулид) по антимиробному дейст-
вию близок к эритромицину (табл. 15.35). Препарат
прекрасно всасывается при приеме внутрь. Т^2 улиц
среднего возраста около 11 ч, у детей и пожилых уве-
личивается в 1,5-2 раза, максимума концентрация до-
стигает через 1,5-2 ч и колеблется от 6 до 10 мг/л. В
легочной ткани она составляет 30% от сывороточной
концентрации, в ткани миндалин, аденоидов, сред-
него уха, жидкости пазух носа содержание рокситро-
мицина равно или в несколько раз выше, чем в кро-
ви. В ткани простаты и гениталиях концентрация от
30 до 80% от плазменного содержимого. Накопление
рокситромицина в нейтрофилах и макрофагах срав-
нимо с цефалоспоринами и монобактамами. Препа-
рат элиминируется в неизмененном виде и в виде мо-
но- и диметилированных метаболитов с фекалиями
(53,4%), мочой (7,4%) и с бронхиальным секретом.
При тяжелой печеночной и почечной недостаточно-
сти, у лиц пожилого возраста и маленьких детей эли-
минация препарата замедляется в 1,5-2 раза, что тре-
бует проведения коррекции дозы препарата. Прини-
мают при синуситах, бронхитах и бронхопневмониях,
вызванных «атипичными» и «типичными» возбудите-
лями, инфекции мочевых путей, простатитах по 300
мг 1-2 раза в сутки, а у лиц пожилого возраста и де-
тей по 150 мг в сутки.

Азитромицин (сумамед) относится к азалидам,
близкой к макролидам группы антибиотиков.

В отличие от макролидов азитромицин в терапев-
тических концентрациях оказывает бактерицидное
действие на S. pyogenes, Н. influenzae, В. catarrhalis,
кроме того, к азитромицину чувствительны р-гемоли-
тический стрептококк, пневмококк, умеренно чув-
ствителен золотистый стафилококк. Азитромицин по
влиянию на некоторые грамотрицательные бактерии
превосходит другие макролидные антибиотики. Эн-
теробактерии менее чувствительны к азитромицину;
проявляет высокую активность по отношению к хла-
мидиям и микроплазмам.

Фармакокинетика. Препарат устойчив к кис-
лой среде, быстро и полностью всасывается из желу-
дочно-кишечного тракта. Препарат мало связывается
с белками плазмы крови, хорошо распределяется в
органах и тканях, где достигает бактерицидных кон-
центраций (концентрации в тканях легких, бронхи-
альном секрете, пазухах носа, миндалинах, почках и
моче, простате, среднем ухе, коже и мягких тканях во
много раз превышает концентрацию в плазме крови).
Препарат активно захватывается лейкоцитами и мак-
рофагами и транспортируется в места воспаления.
Т|/2 равен 10-12 ч, метаболизируется в печени и вы-
деляется с желчью и в меньшей мере с мочой. Пока-
зан при ангинах, отитах, синуситах, скарлатине, пне-
вмониях и бронхитах, уретритах и цервицитах, ин-
фекции кожи и подкожной клетчатки. Особенно
эффективен при хламидиальной инфекции.

Азитромицин применяется за 1 ч до или через 2

часа после еды по 500 мг (2 капсулы) 1 раз в сутки в
течение 3-5 дней, а у детей — по 100-50 мг в первые
сутки и по 50-125 мг в сутки со 2-5-го дня в зависи-
мости от возраста.

Линкомицин по химическому строению отличается
от всех групп антибиотиков и относится к пиранози-
дам или линкосамидам.

По фармакодинамике антибиотик близок к макро-
лидам. Устойчивы к линкомицину грамотрицатель-
ные бактерии. В отличие от эритромицина линкоми-
цин неэффективен против энтеробактерий и энтеро-
кокков, уступает в активности эритромицину при
действии на анаэробы, а также нейссерий и корине-
бактерий. Устойчивые к линкомицину пневмококки,
S. viridans и S. pyogenes выделяются редко. Частичная
перекрестная устойчивость обнаружена с макролида-
ми.

Линкомицин хорошо всасывается из желудочно-
кишечного тракта. Принимать его рекомендуют за 2
ч до еды. Биоусвояемость линкомииина составляет
25-40% принятой дозы. Степень всасывания его зави-
сит от приема пищи. Максимальная концентрация
препарата создается в крови через 2-4 ч. Через 12 ч
после приема внутрь в крови обнаруживается высо-
кая концентрация антибиотика. Назначают по 500 мг
внутрь через каждые 6 ч. Суточная доза — 2 г. Внут-
римышечно и внутривенно вводят 300-600 мг каждые
8-12 ч. При почечно-печеночной недостаточности су-
точную дозу следует уменьшать на 1/3 или на 1/2 от
обычной в зависимости от степени нарушения фун-
кций органов, а интервал между введениями удли-
нять.

Линкомицин хорошо проникает в печень, почки,
кости, легкие, миокард, через плацентарный барьер,
в молоко матери; но плохо преодолевает гематоэнце-
фалический барьер. Основной путь выведения ли-
нкомицина — через печень, поэтому в желчи он со-
держится в высоких концентрациях.

В связи с хорошим проникновением в кости лин-
комицин применяют при лечении остеомиелита. Так
же, как и макролиды, линкомицин не рекомендуют
назначать для монотерапии или в начале заболева-
ния, его применяют для лечения тяжелых тонзилли-
тов, отитов, синуситов, бронхитов. Линкомицин про-
тивопоказан при тяжелых заболеваниях печени и по-
чек.

При быстром внутривенном введении препарата,
особенно в больших дозах, описано развитие коллап-
са и нарушения дыхания. У детей препарат может вы-
звать нервно-мышечную блокаду и другие побочные
эффекты (вплоть до псевдомембранозного энтероко-
лита).

Клиндамицин, являясь производным линкомицина,
в 2-10 раз активнее его в отношении грамположи-
тельных стафилококков, клостридий, сибиреязвен-
ных бактерий, бактероидов, фузобактерий, микоп-
лазмы, актиномицетов. Основное преимущество
клиндамицина перед линкомицином — его большая
активность в отношении бактероидов и других не-
спорообразующих анаэробов. При его применении
развивается неполная перекрестная устойчивость к
линкомицину и эритромицину.

Клиндамицин всасывается лучше линкомицина.

Прием пищи замедляет всасывание клиндамицина,
но количество всасываемого препарата не меняется.
Разовая доза 0,15-0,45 г в зависимости от тяжести ин-
фекционного процесса; препарат принимают через
каждые 6 ч.

В мышцу и в вену вводят фосфат клиндамицина в
разовой дозе от 0,15 до 0,6 г (максимальная суточная
доза — 2,4 г) 2-4 раза.

По характеру распределения в тканях клиндами-
цин аналогичен линкомицину. Препарат метаболизи-
руется в печени, его активные (N-ди метил клиндами-
цин и клиндамицинсульфоксид) и неактивные мета-
болиты выделяются с мочой в течение 4 сут.

Клиндамицин показан для лечения инфекций, вы-
званных бактероидами и другой анаэробной неспоро-
образующей флорой. В других случаях его назначать
нецелесообразно, так как нередко при лечении дан-
ным препаратом возникает псевдомембранозный эн-
тероколит (0,3-21 % случаев).

Ванкомицин является высокомолекулярным угле-
водосодержащим антибиотиком, имеющим в своем
составе биологически активные вещества, содержа
шие карбоксильные, фенольные и аминные группы.
Относится к гликопептидным антибиотикам. Обла-
дает широким спектром антибактериального дей-
ствия в отношении грамположительных бактерий:
стафилококков, стрептококков, коринебактерий и
т.д. Активен в отношении пенициллиназообразу-
ющих и метициллиноустойчивых штаммов стафи-
лококков, стрептококков, коринебактерий и т.д. Не
действует на все грамотрицательные бактерии, мико-
бактерии, грибы, вирусы и простейшие.

Ванкомицин практически не связывается с белка-
ми сыворотки, хорошо растворим в воде. Применяет-
ся парентерально. Разовая доза составляет 0,5-1,0 г.
Интервалы между введения ми — 8-12 ч. При многок-
ратном введении возможна кумуляция препарата.
Ванкомицин быстро проникает после введения в по-
лость плевры, перикарда, синовиальную и асцитичес-
кую жидкости, концентарция в них достигает 50-
100% от уровня ее в крови; обнаруживается в желчи
(до 50% от уровня в сыворотке). Выводится в основ-
ном почками путем клубочковой фильтрации (до
90%).

При нарушении функции почек в связи с возмож-
ной кумуляцией и увеличением опасности развития
побочных реакций лечение ванкомицином проводят
под обязательным контролем уровня антибиотика в
крови, который нс должен превышать 20-40 мкг/мл.

Ванкомицин показан для лечения особенно тяже-
лых инфекций, вызванных стафилококком, устойчи-
вым к другим антибиотикам, при непереносимости
пенициллинов и цефалоспоринов, сепсисе, абсцессе
легкого, пневмонии, остеомиелите, эндокардите, ме-
нингите, энтероколите и т.д. Внугрь применяют ком-
бинации ванкомицина с гентамицином и нистатином
для стерилизации кишечника и профилактики разви-
тия инфекции у больных со злокачественными забо-
леваниями крови по 0,5 г/сут. При псевдомембраноз-
ном энтероколите, вызванном антибиотикотерапией,
ванкомицин назначают по 0,5 г каждые 6 ч.

К гликопептидным антибиотикам относятся также
тейкопланин и даптомицин.

Ристомицин (ристоцетин, спонтин) — высокомо-
лекулярный антибиотик сложного строения. В меди-
цинской практике применяют сульфат ристомицина.
Антибиотик действует на грамположительные кокки
(стафилококки, стрептококки, пневмококки), палоч-
ки дифтерии, активен в отношении штаммов стафи-
лококков, устойчивых к действию пенициллина, ле-
вомицетина, тетрациклина и т.д. Грамотрицательные
микроорганизмы устойчивы к ристомицину.

Ристомицин не всасывается из желудочно-кишеч-
ного тракта и вызывает резкое раздражение его сли-
зистой оболочки. Белками сыворотки крови связыва-
ется мало. Из крови быстро проникает в ткани и ор-
ганы. Единственный путь введения препарата —
внутривенный. Суточная доза составляет 1-1,5 млн
ЕД, интервал между введениями — 12 ч. Препарат
обнаруживается в сыворотке крови в терапевтичес-
кой концентрации в течение 12 ч. Ристомицин в ор-
ганизме кумулируется даже при нормальной фун-
кции почек. Во избежание кумуляции при наруше-
нии выделительной функции почек препарат вводят
в меньших дозах — 250 тыс ЕД каждые 48 ч. Следует
обязательно сочетать введение ристомицина с анти-
гистаминными препаратами, так как он дает большой
процент аллергических реакций.

Ристомицин на 80% выводится в активной форме
почками в течение 36-60 ч. Основная часть выводит-
ся в первые 3 ч, с желчью выделяется 0,1-0,2%. Ан-
тибиотик хорошо проникает в различные органы,
ткани и жидкости, особенно в лимфу (обнаруживает-
ся в ней через 8 ч с момента введения, причем в кон-
центрации, превышающей концентрацию в сыворот-
ке крови), плевральную и перитонеальную полости.
При менингите проницаемость гематоэнцефаличес-
кого барьера для ристомицина улучшается.

Среди побочных эффектов лечения ристомицитом
следует назвать ото- и нефротоксичность, агрануло-
цитоз, необратимое поражение слухового нерва,
тромбоцитопению и кровотечение. Препарат раздра-
жает эндотелий сосудов и может вызвать тромбофле-
бит. Противопоказан при тромбоцитопениях различ-
ного происхождения.

Аминогликозиды

Группа аминогликозидов объединяет родственные
по химическому строению, антимикробному спектру,
фармакокинетическим свойствам, характеру вызыва-
емых ими побочных явлений антибиотики олигосаха-
ридной (или псевдоол и госахаридной) природы. Об-
щее название "аминогликозиды" обусловлено нали-
чием в их молекуле аминосахаридов, соединенных
гликозидной связью. Аминогликозиды характеризу-
ются широким спектром антибактериального деи
ствия.

Выделяют аминогликозиды I, II и III поколений.

К аминогликозидам I поколения относят стрепто-
мицин, неомицин, мономицин, канамицин.

Внедрение в практику гентамицина (II поколение)
связано с возникновением устойчивых штаммов мик-
роорганизмов к аминогликозидам I поколения и вы-
сокой активностью этого препарата в отношении си-
негнойной палочки.

Аминогликозиды III поколения (тобрамицин, си-
сомицин, амикацин, дидезоксиканамицин В, нетил-
мицин и т.д.) созданы в то время, когда были рас-
крыты молекулярные механизмы резистентности, об-
наружены и выделены специфические ферменты,
инактивирующие данные антибиотики. Аминоглико-
зиды II и III поколений отличают более высокая ан-
тибактериальная активность, более широкий спектр
антимикробного действия, и они постепенно вытес-
няют препараты I поколения из традиционных обла-
стей их применения.

По степени убывания силы антимикробного дей-
ствия аминогликозиды располагаются в следующем
порядке: нетилмицин > изомицин > гентамицин >
обрамицин > неомицин > канамицин > мономицин.

Устойчивость к аминогликозидам у клинических
штаммов микроорганизмов частично перекрестная.
Стрептомицинустойчивые штаммы стафилококков и
грамотрицательных микроорганизмов в большинстве
случаев чувствительны ко всем другим аминоглико-
зидам. Резистентные к канамицину возбудители чаще
всего устойчивы к мономицину, но многие из них
чувствительны к неомицину. Микроорганизмы,
устойчивые к аминогликозидам I поколения, чув-
ствительны к гентамицину и другим новым аминог-
ликозидам. Однако гентамицинустойчивые штаммы
в большинстве случаев резистентны к препаратам I
поколения. Аминогликозиды III поколения активны
в отношении микроорганизмов, устойчивых к гента-
мицину

Резистентность к аминогликозидам у микроорга-
низмов обусловлена их способностью продуцировать
специфические ферменты, инактивирующие эти ан-
тибиотики. В настоящее время детально изучены и
описаны три механизма энзиматической инактива-
ции аминогликозидов: ацетилирование МН2-группы,
аденилирование и фосфорилирование ОН-группы.

Для всех аминогликозидов характерно избиратель-
ное нейро- и нефротоксическое действие, что опре-
деляет необходимость четкого обоснования показа-
нии к их назначению, тщательного контроля концен-
трации их в крови, почечной функции и снятия ауди-
ограммы не реже одного раза в неделю. По степени
снижения общей токсичности препараты можно рас-
положить следующим образом: сизомицин, гентами-
цин, тобрамицин, нетилмицин, неомицин, стрепто-
мицин, мономицин, канамицин.

Стрептомицин подавляет рост бруцелл, микобак-
терии, сальмонелл, шигелл, Н. influenzae, стафило-
кокков, Y. pestis, клебсиеллы и других грамотрица-
тельных бактерий. Антибиотик не действует на ана-
эробы, почти все грибы, простейшие, риккетсии и
вирусы. Активен не только в отношении размножа-
ющихся возбудителей, но и находящихся в стадии
покоя. Условием для проявления антимикробного
эффекта стрептомицина является активный метабо-
лизм в бактериальной клетке. Препарат действует на
микроорганизмы, расположенные только вне клеток
организма. В лечебной практике наиболее часто при-
меняют сернокислую соль, кристаллический хлор-
кальциевый комплекс и сернокислую соль дигидро-
стрептомицина.

Хлоркальциевый комплекс вводят в спинномозго-

вой канал, остальные препараты — парентерально.
Препарат не принимать внутрь, так как он плохо вса-
сывается из желудочно-кишечного тракта.

По сравнению с пенициллином, стрептомицин
при внутримышечном введении всасывается медлен-
нее, а его терапевтическая концентрация в крови
поддерживается в течение 8 ч и более. В вену анти-
биотик вводят медленно капельно, так как при созда-
нии очень высокой концентрации в крови могут воз-
никнуть токсические реакции. Стрептомицин прони-
кает в плевральную полость (до 50%), в перитонеаль-
ную жидкость (50-100% от уровня в крови), в почки,
сердце, легкие, печень (концентрация в 2 раза выше,
чем в крови), в желчь печеночных ходов. При нару-
шении функции печени в желчь поступает незначи-
тельное количество препарата, а при холецистите —
70-80% от его уровня в крови. Основное количество
стрептомицина (60%) выводится почками в течение
12-24 ч путем клубочковой фильтрации. При нару-
шенной функции почек выведение стрептомицина
резко замедляется: у больных с анурией Т]^ состав-
ляет 110 ч. В этих условиях даже небольшие дозы ан-
тибиотика могут вызвать тяжелые нейро- и нефрото-
ксические реакции. Серьезной проблемой стрепто-
мицинотерапии является быстрое появление устой-
чивой микрофлоры, в связи с чем в лечебной прак-
тике стрептомицин практически утратил свое значе-
ние и вытеснен другими, более эффективными анти-
биотиками.

Стрептомицин используют преимущественно при
лечении туберкулеза и инфекций, вызванных чув-
ствительными к стрептомицину возбудителями. В со-
четании с бензилпенициллином или ампициллином
стрептомицин применяют при лечении септического
эндокардита, вызванного S. viridans или S. faecalis.
Антибиотик следует назначать осторожно при фун-
кциональных расстройствах слухового и вестибуляр-
ного аппарата и при нарушении выделительной фун-
кции почек. Необходим тщательный контроль фун-
кции VIII пары черепных нервов, состояния выдели-
тельной функции почек, гематологических показате-
лей.

Канамицин обладает широким спектром действия.
Высокоактивен в отношении большинства грамотри-
цательных и грамположительных микроорганизмов, в
том числе штаммов, устойчивых к действию других
антибиотиков, кислотоустойчивых бактерий (мико-
бактерия туберкулеза). Канамицин мало- или неакти-
вен по отношению ко всем видам рода Streptococcus
и Pseudomonas. Устойчивы к нему анаэробы, дрож-
жи, вирусы и большинство простейших. По действию
на кишечную палочку этот препарат активнее стреп-
томицина. Штаммы микроорганизмов, устойчивые к
пенициллину, стрептомицину, тетрациклину, лево-
мицетину, эритромицину, олеандомицину, новоби-
оцину, как правило, сохраняют чувствительность к
канамицину. Штаммы, устойчивые к канамицину,
резистентны к неомицину и мономицину.

Канамицин не связывается белками крови, плохо
всасывается из желудочно-кишечного тракта. При
системных заболеваниях канамицин вводят внутри-
мышечно; при этом способе введения он всасывает-
ся быстро, максимальная концентрация его в крови

достигается через 1 ч. Терапевтическая концентрация
в крови поддерживается в течение 8-10 ч. Tj/2 кана-
мицина составляет 2-2,5 ч. При нормальной функции
почек кумуляции препарата не наблюдается. Выво-
дится он медленно, поэтому интервал между введе-
ниями может составлять 8 ч. Если необходимо бы-
стро достичь высоких концентраций препарата в кро-
ви (сепсис, шок), можно прибегать к его внутривен-
ной инфузии. При быстром (в течение 5 мин) введе-
нии 1 г канамицина терапевтическая концентрация
его в крови сохраняется в течение 6 ч, а затем пада-
ет. Быстрое создание высоких концентраций канами-
цина в крови небезопасно, к ним следует прибегать
только в крайних случаях (тяжелый сепсис). Содер-
жание канамицина в плевральном экссудате состав-
ляет 30-60% от его концентрации в крови, в асцити-
ческой и синовиальной жидкостях — 50-100%, в жел-
чи — 50%, секрете поджелудочной железы — 25%.
Препарат плохо проникает в склерозированные уча-
стки тканей.

Канамицин выводится из организма в течение 24 ч
с мочой путем клубочковой фильтрации.

Назначать препарат больным с нарушенной фун-
кцией почек следует осторожно. При снижении уров-
ня клубочковой фильтрации до 40 мл/мин Тj/2 удли-
няется до 8-12 ч, при уремии — до 70-100 ч. Гемоди-
ализ, периодически проводимый больным по жиз-
ненным показаниям, изменяет циркуляцию канами-
цина, снижая его концентрацию в крови после 6-8 ч
проведения этой процедуры на 40-50%. Выведение
канамицина замедлено при приеме внутрь и у пожи-
лых людей старше 60 лет.

Канамицин является одним из эффективных анти-
биотиков для диализирующих жидкостей при пери-
тонеальном сепсисе (хорошо сочетается с полусинте-
тическими пенициллинами). Его назначают при ин-
фекциях желудочно-кишечного тракта, дыхательных
и мочевыводящих путей (бактериальная дизентерия,
стафилококковые энтериты и т.д.), септическом эн-
докардите, для профилактики и лечения их у хирур-
гических больных.

Мономицин по спектру антимикробного действия
аналогичен неомицину и канамицину. К нему устой-
чивы синегнойная палочка, клостридии и грибы. От-
мечается полная перекрестная устойчивость препара-
та с неомицином, канамицином, частичная — со
стрептомицином.

При приеме внутрь мономицин плохо всасывается

из желудочно-кишечного тракта. При внутримышеч-
ном и внутрибрюшинном введении мономицин бы-
стро всасывается в кровь, максимальная концентра-
ция препарата в крови создается через 0,5-1 ч, а те-
рапевтическая концентрация поддерживается 3-8 ч в
зависимости от дозы. При колиэнтеритах препарат
принимают внутрь по 0,25 г 4-6 раз в сутки в течение
5-7 дней, при кишечном амебиазе по 0,5-1,5 г/сут, в
период подготовки к операциям на органах желудоч-
но-кишечного тракта — по 0,25 г 4-6 раз в сутки 2-3
дня. При перитоните внутрибрюшинно вводят 0,25-
0,5 г мономицина в 10 мл раствора новокаина 1 раз в
сутки в течение 5-7 дней; внутримышечно — 0,125 г
в 4 мл 0,5% раствора новокаина 3 раза в день. Моно-
мицин хорошо проникает в органы и ткани, его вы-
сокие концентрации создаются в почках и легких,
низкие — в печени и сердце. При внутримышечном
введении 30-60% препарата выделяется с мочой,
0,17% — с желчью. После внутримышечного введе-
ния мономицин накапливается в гное, раневом эк-
ссудате и воспаленных тканях, при этом его концен-
трация в 1,5-2 раза превышает концентрацию в кро-
ви.

Показания к применению мономицина ограниче-
ны из-за его высокой ото-, нефро- и гепатотоксично-
сти. Мономицин следует использовать лишь при сеп-
сисе, вызванном кишечной палочкой.

По жизненным показаниям внутри полостное вве-
дение препарата применяют при деструктивных фор-
мах перитонита, аппендиците, гнойных перитонитах,
эмпиеме плевры, после операций на органах брюш-
ной полости и других хирургических операциях.

Гентамицин (гарамицин) обладает широким спек-
тром антимикробной активности. По характеру дей-
ствия он близок к аминокликозидам 1 поколения, од-
нако в отношении стафилококков, кишечной палоч-
ки, бруцеллы и других микроорганизмов превосходит
эти препараты по эффективности. Гентамицин в от-
личие от аминогликозидов 1 поколения активен в от-
ношении синегнойной палочки. Существует разли-
чие в концентрациях гентамицина, действующих бак-
териостатически и бактерицидно, но оно не так уж
велико: при его дозах, приближенных к максималь-
ным, возможен бактерицидный эффект, что дает ос-
нование применять его при сепсисе в фазе напряже-
ния и катаболической фазе как один из основных ан-
тибиотиков. На стрептококки и энтерококки он не
действует.

Таблица 15.36

Фармакокинетика аминогликозидов, вводимых парентерально

Препарат	Tl/2-ч	Объем распре- деления, % от массы тела	Почечный кли- ренс, мл/мин	Связывание с белком, %	Время достиже- ния максималь- ной концентра- ции, ч	Выведение поч- ками, %	Кумуляция
Стрептомицин	2 — 3	26	70	25 - 35	1 - 2	60	+
Канамицин	2 - 2,5	21 - 27	75 - 84	нд	1	50 - 80	-
Гентамицин	1.7 - 2.3	14 - 22	47-119	25 - 30	1	59 - 100	+
Тобрамицин	2 - 2,5	12 - 17	37 - 57	0	0.5 - 1	90	-
Сизоминин	2,5 - 3,5	14 - 20	66 - 67	25	0.5	80 - 87	-
Амикацин	2-3	18 - 30	79 - 100	4-11	1	65 - 94	-
Нетилмицин	1.5 - 2.7	15 - 20	80 - 87	Незначительно	0.5 - 1	45 - 90	-

Примечание. (-) — отсутствие, (+) — наличие признака; нд — нет данных.

11*

3?3

По основным фармакокинетическим параметрам
гентамицин мало отличается от аминогликозидов I
поколения (табл. 15.36). Его терапевтическая концен-
трация в крови (5-8 мкг/мл) поддерживается в тече-
ние 6-8 ч. При повторных инъекциях через 8 ч име-
ется тенденция к кумуляции антибиотика, которая
увеличивается при почечной недостаточности. Рас-
пределение гентамицина по органам и тканям'под-
вержено значительным индивидуальным колебаниям
и зависит от величины вводимой дозы и других фак-
торов. По некоторым данным, 20-50% гентамицина
проникает в норме через гематоэнцефалический
барьер; в кости, мокроту, ткани предстательной же-
лезы, где концентрация препарата равняется его
уровню в крови; он проходит через плаценту и его
концентрация в сыворотке плода составляет 50-100%
содержания препарата в крови матери. Гентамицин
не метаболизируется в организме и выделяется поч-
ками путем клубочковой фильтрации в течение 24 ч.
Выводится с мочой 59-100% суточной дозы. Антиби-
отик в небольших количествах выделяется с желчью.
При инфекции мочевыводяших путей доза препарата
составляет 0,8-1,2 мг/кг массы тела (принимают в 2-
3 приема), возможно увеличение дозы до 3 мг/кг мас-
сы тела в сутки. Курс лечения 7-10 дней. При сепси-
се, перитоните, деструктивной пневмонии доза пре-
парата достигает 2,4-3,2 мг/кг массы тела в сутки и
более (до 5 мг/кг массы тела). Увеличение дозы дол-
жно сопровождаться контролем концентрации гента-
мицина в крови и функции почек, повторными ауди-
ометрическими исследованиями.

В исключительных случаях при менингите, вы-
званном Р. aeruginosa, по жизненным показаниям

возможно эндолюмбальное введение гентамицина в
дозе 0,5-1 мг/сут при одновременном введении его в
мышцу. При нарушении функции почек гентамицин
вводят в меньших концентрациях и с большими ин-
тервалами в связи с тем, что клиренс гентамицина
соответствует клиренсу эндогенного креатинина. По-
следний показатель может быть использован для оп-
ределения интервала между введениями антибиотика
больным с почечной недостаточностью. При этом
используется формула:

Т = Ккр х 8,

где Т — интервал между введениями антибиотика
(ч), Ккр — концентрация креатинина в сыворотке
крови (мг/100 мл).

Гентамицин показан при сепсисе, вызванном
устойчивыми штаммами стафилококков, синегной-
ной палочкой, группой протея, сочетанием этих воз-
будителей. Ряд авторов считает, что гентамицин ма-
лоэффективен при стафилококковом сепсисе. Ток-
сичность его относительно низкая. Однако необходи-
мо помнить, что гентамицин — это антибиотик "ре-
зерва" и назначение его без строгих показаний может
привести в дальнейшем "к бессилию врача перед воз-
будителем инфекции". Другие показания: инфекции
мочевыводяших путей, дыхательного тракта, хирур-
гические заболевания, менингит, кожные заболева-
ния и т.д. Его назначают только при тяжелом тече-
нии инфекционного заболевания, вызванного, в
частности, смешанной микрофлорой, до определения
антибиотикограммы возбудителей.

Тобрамицин (обрацин, тобрамицетин, небцин, об-
рамицин) по спектру антимикробного действия ана-
логичен гентамицину. По отношению к Р. aeruginosa

Таблица 15.37

Дозы и способы введения аминогликозидов

Препарат	Способ введения	Однократная доза	( Максимальная суточная лоза	Интервал, ч
Стрептомицин	Внутримышечно	0,5-1,0 г	1-2 г (масса тела менее  50 кг и возраст более 60 лет — доза не больше 0,75 г)	12
	В полости тела	0,25-0.5 г	0,75-1 г	24
Мономицин	Внутримышечно	0.25	0,75-1 г	8
	Внутрь	0,25	0,65-1,5 г	6-4
	В полости тела	0,25-0,5 г	0,25-0,5 г (без наркоза)	24
Неомицин	Внутрь	0,2-0,5-1 г	1-2 г до 4-6 г	6-4
	В полости тела	0,25	-	24
	Уроинстилляции	25-100 мг	-	24
Канаминин	Внутримышечно	0,5-1,0 г	1-1,5 г	8
	Внутримышечно	1,0 г	1-1,5 г	12
	Внутрь	0,25-0,5-1,0 г	3-4-6 г	6
	В полости тела	0,25-0,5	-	24
Гентамицин	Внутримышечно	0,8 мг/кг (80 мг)	160-320 мг	8
Тобрамицин	Внутримышечно	0,75 мг/кг	2-4-5 мг/кг	8
	Внутривенно	0,75 мг/кг	2-4-5 мг/кг	8
Сизомицин	Внутримышечно	1 мг/кг	3 мг/кг	8
	Внутривенно	1 мг/кг	5 мг/кг	8
Амикацин	Внутримышечно	0,25-0,5 г	15 мг/кг	8-12
	Внутривенно	5-7,5 мг/кг	10-15 мг/кг	12
Нетилминин	Внутривенно	2-3 мг/кг	4-6 мг/кг	8-12
	Внутримышечно	0,05-0,1 г	0,15-0,2 г/сут	8-12

Примечание. Ориентировочные формулы расчета поддерживающей дозы амикацина и других аминогликозидов при нарушении почечной

функции: 1) Т = Ккр х 9, где Т — интервал между введениями при фиксированной дозе препарата 7,5 мг/кг массы тела (ч);
Ккр — концентрация креатинина (мг/100 мл); 2) поддерживающая доза А = ^х Ц, где В — клиренс креатинина (мл/мин)

(установленный), С — клиренс креатинина в норме. D — первоначальная доза (мг); 3) формула расчета первоначальной
дозы D = Е х Дн, где Дн — нормальная доза, (-) — препарат вводят однократно.

тобрамицин в 2-4 раза эффективнее гентамицина, но
уступает ему в активности при действии на стафило-
кокки, клебсиеллу, серрацию и протей.

Белками сыворотки крови тобрамицин не связы-
вается. По основным фармакокинетическим характе-
ристикам он похож на гентамицин. При внутримы-
шечном введении хорошо всасывается. Пик концен-
трации тобрамицина в крови фиксируется через 30
мин — 1 ч. Т |/2 равен 2-2,5 ч. При повторных введе-
ниях препарата через 8 ч в дозах 25 и 50 мг или по
100 мг через 12 ч кумуляция его в организме не на-
блюдается. Дозу от 2 до 4-5 мг/кг массы тела вводят
3-4 раза в сутки в течение 7-10 дней (табл. 15.37).

При внутривенном введении тобрамицина его Т|/2
равен 1,5 ч. Пик концентрации при этом составляет
не более 12 мкг/мл. Внутривенно капельно вводят
100 мг препарата в течение 1 ч, при этом концентра-
ция его в крови достигает 5 мкг/мл. Через 2 ч после
окончания инфузии концентрация снижается до 3,6
мкг/мл.

При нарушении функции почек выведение препа-
рата замедляется, а концентрация его в крови возрас-
тает. При клиренсе креатинина менее 2 мл/мин Т^2
может составлять 56 ч, при 5-10 мл/мин — 20-36 ч.
Тобрамицин хорошо проникает в большинство тка-
ней, наибольшее количество его обнаруживается в
почках, наименьшее — в тканях мозга. С почками
выводится за сутки 90% препарата в биологически
активной форме. При приеме внутрь он не всасыва-
ется. При гемодиализе концентрация антибиотика в
крови снижается в среднем на 50%.

Показания к применению тобрамицина те же, что
гентамицина. Антибиотик используется как резер-
вный препарат при лечении инфекций, вызванных
устойчивыми штаммами Р. aeruginosa. При тяжелом
течении инфекционного процесса и необходимости
немедленного химиотерапевтического вмешательства
тобрамицин в комбинации с 0-лактамными антиби-
отиками можно назначать до установления бактери-
ологического диагноза и определения антибиотиког-
раммы возбудителя.

Сизомицин (в медицинской практике применяют
сульфат сизомицина) по фармакодинамическим осо-
бенностям аналогичен гентамицину, но превосходит
его в активности при действии на штаммы протея,
особенно индолотрицательные, а также синегнойную
палочку, клебсиеллу и энтеробактер.

Белками сыворотки сизомицин связывается на
25%, при приеме внутрь всасывается плохо. После
внутримышечного введения поступает в кровь бы-
стро, максимальная концентрация сизомицина в кро-
ви достигается через 30 мин. Т]/2 составляет 2-2,5 ч.
Концентрация сизомицина в крови снижается мед-
ленно в течение 8 ч. Однократно введенная доза 1
мг/кг массы тела создает пик концентрации в крови
5 мкг/мл, а доза 2 мг/кг массы тела — 8 мкг/мл. Су-
точную дозу сизомицина делят на 2 приема, в тяже-
лых случаях — на 3-4 приема. При внутривенном бы-
стром введении препарата в дозе 1 мг/кг массы тела
его максимальная концентрация в крови достигает
5,8 мкг/мл. В тяжелых случаях в первые 2-3 дня на-
значают максимальную дозу препарата, затем ее сни-
жают и переходят на внутримышечное введение. Ку-

муляции сизомицина в организме не происходит.
При нарушении функции почек необходима коррек-
ция дозы. По характеру распределения в тканях и
средах организма препарат близок к гентамицину. Он
плохо проникает через гематоэнцефалический барь-
ер. Выводится из организма почками в неизмен-
енном виде (80-84%).

Показания к применению сизомицина те же, что
для гентамицина. Его назначают также при лечении
гнойно-септических состояний у больных с лейкоза-
ми, злокачественными новообразованиями, возник-
шими на фоне цитостатической терапии, при приме-
нении иммунодепрессантов.

Амикацин (амикин, биклин) обладает широким
спектром действия, как и другие новые аминоглико-
зиды, но не действует не большинство анаэробов.
Превосходит по активности гентамицин и другие
аминогликозиды в отношении Klebsiella и
Providencia. В клинической практике применяют
сульфат амикацина.

При приеме внутрь амикацин не всасывается из
желудочно-кишечного тракта, при внутримышечном
введении всасывается медленнее, чем гентамицин.
Пик концентрации в крови наблюдается через I ч.
Суточную дозу 15 мг/кг массы тела делят на 2-3 при-
ема. Т|/2 составляет 2-2,4 ч. Назначают амикацин по
7,5 мг/кг массы тела каждые 12 ч или 5 мг/кг массы
тела каждые 8 ч. Продолжительность курса лечения
7-10 дней, а при необходимости и дольше. При внут-
ривенном введении препарата максимальная суточ-
ная доза составляет 15 мг/кг массы тела.

Амикацин показан при тяжелых инфекционных
заболеваниях, вызванных преимущественно грамот-
рицательными бактериями. Высокая чувствитель-
ность к амикацину большинства возбудителей гной-
ной инфекции обусловливает возможность примене-
ния препарата до выделения возбудителя и определе-
ния его чувствительности к препарату. Антибиотик
активен при инфекциях, вызванных гента- и тобра-
мицинустопчивыми штаммами грамотрицательных
бактерий. Амикацин целесообразно назначать и как
средство первоначальной терапии при подозрении на
смешанную инфекцию, вызываемую стафилококка-
ми и грамотрицательными бактериями, а также при
стафилококковой инфекции в случае непереносимо-
сти других антибиотиков.

Нетилмицин (нетиллин, нетромицин) по антимик-
робному спектру действия аналогичен сизомицину,
амикацину, гентамицину. Имеются случаи, когда
возбудители, устойчивые к амикацину, чувствитель-
ны к нетилмицину. Нетилмицин активен главным
образом в отношении возбудителей, которые инакти-
вируют аминогликозиды путем фосфорилирования
или аденилирования. Преимуществом над другими
аминогликозидами является меньшая ото- и нефро-
токсичность препарата.

Нетилмицин вводят только парентерально. При
сравнении его с другими аминогликозидами по ос-
новным параметрам не выявлено особенных разли-
чий, дозы при лечении инфекции мочевого тракта
должны быть ниже, а для системных заболеваний вы-
ше. При массе тела пациента 40-60 кг вводят по 100
мг через каждые 12 ч, а при массе 50-90 кг -150 мг 2

раза в сутки или по 100 мг каждые 8 ч. Концентра-
ция препарата в сыворотке крови не должна быть вы-
ше 16 мкг/мл. Имеются данные о возможности
однократного введения суточной дозы с достаточно
высокой клинической и микробиологической
активностью. Нетилмицин не метаболизируется в ор-
ганизме. Препарат экскретируется преимущественно
путем клубочковой фильтрации. После многократно-
го приема количество нетилмицина, экскретируемое
мочой, приближается к ежедневно вводимой дозе
препарата. После введения препарата небольшие ко-
личества нетилмицина определяются в моче в тече-
ние одной недели. У пациентов с нарушенной фун-
кцией почек происходит снижение концентрации не-
тилмицина в моче. Константа скорости элиминации
нетилмицина коррелирует с клиренсом эндогенного
креатинина, аТ|р в сыворотке — с концентрацией
сывороточного креатинина.

Распределение по тканям и жидкостям в организ-
ме нетилмицина аналогично распределению других
аминогликозидов III поколения.

Показания к применению нетилмицина очень ши-
роки: бактериемия и септицемия, включая сепсис но-
ворожденных, инфекции урогенитального тракта, тя-
желые инфекции дыхательного тракта, кожи и свя-
зочного аппарата, остеомиелит, раневая предопера-
ционная и внутрибрюшинная инфекции и инфекци-
онные заболевания желудочно-кишечного тракта.

Если возбудитель неизвестен, нетилмицин лучше
вводить в комбинации с пенициллинами или цефа-
лоспоринами до получения результатов бактериоло-
гического исследования; подобная комбинация реко-
мендуется и новорожденным при серьезной стафило-
кокковой (сепсис или пневмония) инфекции. При
наличии факторов риска у хирургических больных
для профилактики послеоперационной инфекции ре-
комендуют применять нетилмицин в комбинации с
другими антибактериальными препаратами.

Противопоказания к применению нетилмицина те
же, что и для всей группы аминогликозидов, Нетил-
мицин нельзя назначать одновременно с препарата-
ми конкурентного действия и усиливающими его
токсические свойства: полимиксином В, колисти-
ном, цефалоридином и цефалотином, ванкомици-
ном, всеми аминогликозидами, этакриновой кисло-
той и фуросемидом, нейромышечными блокаторами,
анестетиками и при массивных трансфузиях цитрат-
ной крови, с курареподобными средствами. Влияние
нетилмицина на беременных не изучено.

Для всех аминогликозидов имеются сравнимые
побочные эффекты: нефротоксичность, ототоксич-
ность, нейротоксичность.

Полимиксины и антифунгальные
препараты

Полимиксины. К данной группе препаратов отно-
сятся антибиотики, продуцируемые спорообразу-
ющей палочкой В. polymyxa, близкие по химической
структуре, биологическому действию и различающи-
еся по степени токсичности и фармакокинетическим
свойствам.

Практическое применение нашли полимиксин В,
полимиксин М и полимиксин Е (колистин).

Полимиксины обладают активностью преимуще-
ственно в отношении грамотрицательных микроорга-

низмов (табл. 15.38), особенно синегнойной палочки.

Полимиксины В и Е задерживают рост кишечной и
дизентерийной палочек, клебсиеллы и синегнойной
палочки, иерсинии, энтеробактерий, сальмонеллы,
Н. influenzae. Полимиксин В активен в отношении
возбудителей, находящихся в стадии как размноже-
ния, так и покоя, однако действует лишь на внекле-
точно расположенные микроорганизмы.

Полимиксин В плохо всасывается при приеме
внутрь. При внутримышечном введении полимиксин
В быстро всасывается и через 30 мин обнаруживает-
ся в сыворотке крови, максимальной концентрации
достигает через 2 ч, Т|/2 составляет 3,5-4 ч. Полимик-
син Е при внутримышечном введении всасывается
несколько медленнее, его вводят 2-3 раза в день. Су-
точная доза для взрослых составляет 1,5-2,5 мг/кг,
максимальная суточная доза — 200 мг.

Полимиксины В и Е плохо проникают в ткани и
через гематоэнцефалический барьер, 60% введенной
дозы выводится почками в течение 3-4 дней; с жел-
чью выделяется незначительно. При недостаточности
почек могут развиться нейро- и нефротоксические
реакции. Полимиксины могут кумулироваться. При
клиренсе креатинина 5-20 мл/мин дозу полимиксина
уменьшают в 2 раза. Лечение данными препаратами
следует проводить под постоянным контролем фун-
кции почек и концентрации антибиотика в крови и
моче. Ограниченный спектр антимикробного дей-
ствия, опасность возникновения побочных эффек-
тов, плохое проникновение в ткани определяют осо-
бенности показаний к применению полимиксинов В
и Е.

Полимиксины В и Е для парентерального введе-
ния являются препаратами выбора при инфекциях,
вызванных синегнойной палочкой и клебсиеллой.
При системных инфекциях, вызванных кишечной
палочкой и энтеробактером, полимиксин В применя-
ют, когда отсутствует эффект от лечения другими ан-
тибиотиками.

Полимиксин В нефротоксичен и нейротоксичен,
при лечении им могут наблюдаться лихорадка, кра-
пивница, зуд и эозинофилия, возможно развитие
дисбактериоза и суперинфекций, вызванных стафи-
лококками, энтерококками, протеем, грибковой фло-
рой С особой осторожностью следует назначать пре-
парат новорожденным, людям пожилого возраста,
больным с нарушением функции почек.

Полимиксин Е внутрь назначают в дозе 3-4
мг/кгсут и более, для парентерального введения при-
меняют колистинметат натрия (внутримышечно 1,5-
2 мг/кг массы тела в сутки. В вену препарат вводят
при тяжелой инфекции, в результате чего уровень ан-
тибиотика в крови становится в 2 раза выше, чем при
внутримышечном введении.

Полимиксин М вводят только внутрь и применя-
ют местно в виде мазей Разовая доза — 50 мг на 3-4
приема в сутки, суточная — 200-300 мг.

Полиены и другие антифунгальные препараты К
числу препаратов, подавляющих рост грибов, отно-
сятся соединения различной химической структуры
В эту группу входят как полиеновые антибиотики,
так и некоторые производные пиримидина и имида-
зола, в связи с чем для клинической практики более
удобным считается деление антифунгальных препа-
ратов на средства, действующие: при локальных и си-
стемных микозах (см. табл. 15.38).

Таблица 15.38

Особенности фармакодинамики и фармакокинетики основных антифун нальных препаратов

Группа препаратов	Препарат	Антигрибковый спектр действия	Всасывание из же- лудоч но-ки шеч но- го тракта при при- еме внутрь		Способ введения	Однократная доза и ритм введения	Проникновение в ткани
Полиены  Имидазолы  Триазолы  Полиены  Произвс 1ные пиримидина  Имидазолы  Триазолы	Нистатин  Леворин  Трихомицин  Кетоконазол  Флуконазол  Амфотерицин В  Амфоглюкамин  Микогептин  Ф юнитозин  Миконззол  Кетоконазол  Итраконазол	Поверхностные (локализованные) микозы  Candida	Плохо	Внутрь  Candida	Плохо	То же  Trichomonas	3 раза в сутки  Candida	Плохо	То же  Trichomonas  Onichomycetes	Хорошо	То же  Histoplasma  То же	Хорошо	Внутрь и местно  Глубокие (системные микозы)  Candida,	Плохо	Внутривенно  Aspergillus, Cryptococcus, Blastomycetes, Sporotrichum. Mucoromycetes, Coccidiomycetes. Histoplasma  To же	Хорошо	Внутрь  Частично  Candida,	Хорошо	Внутрь, внутри-  Cryptococcus,	венно и внутрипе-  Cladosporium	ритонеально  Candida	Плохо	Внутрь, внутри-  венно  Хорошо	Внутрь  Candida,	Хорошо	Внутрь, внутри-  Criptococcus.	венно  Blastomycetes, Aspergillus				0,5-1 млн ЕД 3 раза в сутки  500 тыс ЕД  100 тыс ЕД  3 раза в сутки  400 мг 1 раз в сутки  50-100 мг 1 раз в сутки  0,5-1 мг/кг или от 5 до 70-100 мг че- рез день ( и другие схемы)  200-500 тыс. ЕД 2 раза после еды 0,25 г 2 раза в сут- ки  0,5-1,0 г 4 раза в сутки  250 мг 3 раза в сутки 200-1200 мг 3 раза в сутки  200 мг 1-2 раза (глубокие мико- зы), 400 мг 1 раз в сутки (поверхност- ные микозы)  200-400 мг 1 раз в сутки	Плохо проникает в ткани, но может появиться в крови при приеме очень высоких доз (не менее 10 млн ЕД)  То же  Применяется при поверхностных дерматозах и си- стемных микозах  В ткани проникает хорошо  Проникает в пери- тонеальную, плев- ральную, синови- альную жидкости  В ткани проникает плохо  То же  Проникает в спинномозговую, перитонеальную, синовиальную жидкости, соеди- нительную ткань, ткани глаза, в бронхиальное де- рево  Проникает в со- единительную ткань и в синови- альную жидкость  Проникает в спинномозговую жидкость  Проникает в спинномозговую жидкость, соеди- нительную ткань
К полиеновым антибиотикам (препараты 1-го по- коления) относят амфотерицин В, нистатин, лево- рин. Полиеновые антибиотики необратимо связыва- ются со стеролами клеточных мембран грибов и рез- ко увеличивают их проницаемость для низкомолеку- лярных соединений с выходом из клетки составных элементов цитоплазмы.  В низких концентрациях они оказывают фунгиста- тическое, а в высоких — фунгицидное действие. Ам-				фотерицин В оказывает неспецифическое действие на гранулоциты.  Нистатин является амфотерным тетраеном, содер- жащим микозамин. Антибиотик подавляет рост гри- бов рода Candida, его максимальное действие прояв- ляется при pH 4,5-6,5 и температуре 25° С, актив- ность препарата снижается в присутствии двухва- лентных ионов, жирных кислот, цистеина, различных сахаров.			

Нистатин плохо растворим в воде и при приеме
внутрь в терапевтических концентрациях почти цели-
ком выводится с калом в неизмененном виде, лишь
при очень высоких концентрациях (до 10 млн ЕД)
обнаруживается в крови. Применяют внутрь в таблет-
ках. Разовая доза составляет 500 тыс — 1 млн ЕД че-
рез 8 ч, суточная доза 1,5-3 млн ЕД; в тяжелых слу-
чаях дозу увеличивают до 6-10 млн ЕД. Местно ни-
статин применяют в виде мази, глобул и свечей (250-
500 тыс ЕД 2 раза в сутки).

Леворин активен в отношении грибов рода Candida
и Т. vaginalis. Применяют в виде таблеток, капсул,
мази и водной суспензии. Внутрь принимают по 500
тыс ЕД 2-3 раза в сутки. Препарат практически не
всасывается из желудочно-кишечного тракта и пол-
ностью выводится с калом. Если антибиотик приме-
няют зашечно, то таблетки рассасываются через 10 —
15 мин. Вагинальные суппозитории содержат 250 тыс
ЕД.

Леворин показан при местных микозах — канди-
дамикозах слизистой рта и желудочно-кишечного
тракта, гениталий, трихомонадном кольпите и проти-
вопоказан при заболеваниях печени, язвенной болез-
ни желудка и двенадцатиперстной кишки.

Амфотерицин В относится к амфотерным гепта-
енам. Для парентерального введения выпускают ком-
плекс амфотерицина В с натриевой солью дезоксихо-
левой кислоты, обладающей значительной раствори-
мостью в воде.

Антибиотик активен против многочисленных па-
тогенных грибов — криптококков, бластомицетов,
гистоплазм, на которые другие противогрибковые ан-
тибиотики не действуют даже в больших концентра-
циях. К препарату устойчивы актиномицсты, нокар-
дии, бактерии, вирусы, простейшие. Наблюдается пе-
рекрестная устойчивость с нистатином и другими
противогрибковыми средствами. Активность антиби-
отика снижается в присутствии двухвалентных ионов
цистеина.

При введении внутрь амфотерицин В плохо всасы-
вается из желудочно-кишечного тракта, для создания
в крови тех же концентрации препарата, что и при
внутривенном введении, внутрь приходится прини-
мать в 100 раз большую лозу. Терапевтическая кон-
центрация сохраняется в крови в течение 6-8 ч. Т|/2
равен 20 ч. При медленном капельном введении пре-
парата Т]/2 составляет 24-48 ч, при резко замедлен-
ном выведении из тканей (почечная недостаточ-
ность) Tj/2 может достшать 15 суток. После введения
препарата концентрация в перитонеальной, плев-
ральной и синовиальной жидкостях наполовину
зеньше, чем концентрация в сыворотке крови. Анти-
биотик плохо проникает в бронхиальное дерево,
спинномозговую жидкость, с мочой выводится за
сутки 5% от полученной дозы. Это необходимо учи-
тывать при хронических почечных заболеваниях (не-
фротоксичность). В крови антибиотик находится в
связи с р-липопротеинами (90-95%). За 7 дней из ор-
ганизма выделяется 20-40% препарата. Предполага-
ют, что амфотерицин метаболизируется в тканях, но
метаболиты его до сих пор не обнаружены.

Амфотерицин В является фунгистатиком, эффек-
тивным при генерализованных микозах, он применя-

ется для лечения некоторых грибковых заболеваний
(гистоплазмоз, бластомикоз, криптококкоз, кандида-
сепсис и т.п.).

Препарат вводят капельно в вену в течение 4-6 ч,
сначала в дозе 0,1 мг/кг массы тела, а затем при пе-
реносимости антибиотика и отсутствии побочных яв-
лений дозу увеличивают до 1 мг/кг массы тела. Пре-
парат вводят через день или 2 раза в неделю (опас-
ность кумуляции), обычно лечение продолжают 4-8
нед, за курс лечения больной получает 1,5-2 млн ЕД.
Для ингаляций (легочные микозы вводят 50 тыс ЕД),
препарат растворяют в 10 мл воды для инъекций,
применяют 1-2 раза вдень, продолжительность инга-
ляции 15-20 мин, курс лечения 1-14 дней. Мазь (в 1
г ее содержится 30 тыс ЕД) наносят на кожу 1-2 раза
в день.

Амфоглюкамин является водорастворимым препа-
ратом амфотерицина В для приема внутрь.

По фармакодинамике амфоглюкамин аналогичен
амфотерицину В.

Лечение начинают с назначения внутрь по 200 тыс
ЕД 2 раза в сутки после еды. При хорошей переноси-
мости и отсутствии клинического эффекта можно
увеличить дозу до 500 тыс ЕД 2 раза в сутки. При ло-
кализованном висцеральном кандидозе курс лечения
составляет 10-14 дней. При хроническом распростра-
ненном ("гранулематозном") кандидозе и других глу-
боких микозах лечение может быть продлено до 3-4
нед. Лечение необходимо проводить под контролем
содержания остаточного азота и общих анализов мо-
чи. В случаях повышения остаточного азота свыше 40
мг% или появлении в моче белка и патологических
элементов (эритроциты, лейкоциты, гиалиновые ци-
линдры, почечный эпителий) лечение необходимо
прекратить.

Микогептин по структуре близок к амфотери-
цину В.

Антибиотик активен в отношении возбудителен
глубоких (системных) микозов и дрожжеподобных
грибов. При приеме внутрь частично всасывается из
желудочно-кишечного тракта и выводится с мочой,
поэтому оказывает лечебное действие при висцераль-
ных микозах Назначают внугрь по 0,25 г 2 раза в сут-
ки в течение 10-14 дней. Мазь (в I г содержится 15
мг микогептина) наносят 1-2 paw в день.

Показания и противопоказания к применению
этого препарата, наблюдаемые побочные >ффекты,
меры предосторожности те же, что у рассмотренных
препаратов этой группы.

В группу антифунгальных средств кроме антиби-
отиков входят синтетические производные парими-
дина, имидазола и триазола: флюцитозин, микона-
зол, кетоконазол, флуконазол.

Флюцитозин является фторированным производ-
ным пиримидина (5-флюороцитозин), применяемым
в химиотерапии опухолей

Флюцитозин подавляет рост Candida, С. neofor-
mans, Cladosporiuntspp. К нему развивается устойчи-
вость у Candida u Cryptococcus. Механизм действия
антибиотика сводится к проникновению его внутрь
грибковой клетки и замещению урацила при синтезе
нормальной РНК фторированным производным пи-
римидина. Флюцитозин быстро и полностью всасы-

вается при приеме внутрь (его биодоступность со-
ставляет 80%, у больных с почечной недостаточно-
стью она значительно меньше). Концентрация в кро-
ви после приема 1,5 г флюцитозина (45 мкг/мл) до-
стигает максимума через 2 ч у больных криптококко-
вым менингитом с нормальной функцией почек. Т]/2
у здоровых людей составляет 3-4 ч и находится в пря-
мой зависимости от функции почек (табл. 15.39). Для
определения Т|/2 можно использовать формулу:

Т,/2 = 0.55М
CI ’

где М — масса тела (кг), С! — клиренс креатини-
на (мл/мин).

Концентрация миконазола в крови поддерживается
на терапевтическом уровне 4-6 ч. Его вводят капель-
но медленно в дозе 200-1200 мг 3 раза в день. Сред-
няя доза составляет 9 мг/кг массы тела в сутки.

Системно миконазол можно использовать лишь
при непереносимости амфотерицина В, так как воз-
можны тяжелые псевдоаллергические проявление
Суточная доза для взрослых колеблется от 200 до
3600 мг и у детей от 20 до 40 мг/кг массы тела. Вре-
мя инфузии должно быть не менее 30 мин. При гриб-
ковом менингите взрослым вводят препарат интрате-
кально в лозе 20 мг.

Миконазол показан при системных микозх, вы-
званных чувствительной к нему грибковом флорой.

Среди побочных эффектов следует отметить тром-

Таблица 15.39

Фармакокинетика противогрибковых средств

Лекарство	Т1/2- 4	Биодоступность, %	Vd, л	Проникновение в  НСЖ. %	О. М1/МИН К1	Экскреция с мо- чой в сут., % от дозы
Амфотерицин Б	24 - 48	Неизвестн< >	4	2-5	20-25	2-10
Флуиитозин	3-4	> 80	0.6-0,9	75	1.5-2.0	75-95
Миконазол	24	< 50	2-3	2-5	Высокий	Низкая
Кетоконазол	8	75	0,3-0,4	2-7	2.0	5
Флуконазол	30	> 90	5,6-6,4	70	Высокий	90

При введении флюцитозина в крови с белком свя-
зывается 4% принятой зозы, 75% концентрации в
крови можно определить в спинномозговой жидко-
сти. Препарат проникает в перитонеальную и сино-
виальную жидкость, переднюю камеру глаза, соеди-
нительную ткань и бронхиальное дерево.

Флюцитозин назначают внутрь в суточной дозе 2-
4 г, в вену и интраперитонеально — от 50 до 150
мг/кг массы тела. При почечной недостаточности до-
зу уменьшают.

Среди побочных явлений отмечают насморк, по-
носы, кожные сыпи, тромбоците- и лейкопению.
При применении флюцитозина с амфотерицином В
повышается нефротоксичность обоих лекарств. Не-
омицин, антациды уменьшают абсорбцию флюцито-
зина в желудочно-кишечном тракте.

Препарат показан при тяжелых системных мико-
зах, минингите и грибковом сепсисе.

Миконазол относится к синтетическим производ-
ным имидазола. Механизм его действия сводится к
изменению свойств оболочек гриба вследствие изме-
нения метаболизма ДНК и РНК. Активен в отноше-
нии Aspergillus, С. neoformans, С. immitis, Р. brasilien-
sis.

Миконазол плохо всасывается из желудочно-ки-
шечного тракта, поэтому его вводят в вену. Имеется
лекарственная форма препарата и для наружного
применения. В плазме он находится в связанном с
альбумином состоянии (93%). Распределяется пре-
имущественно в соединительной ткани, проникает в
синовиальные оболочки. В клетчатку глаза и через
гематоэнцефалический барьер проходит плохо. Т(/2
составляет около 24 ч. У людей миконазол метаболи-
зируется микросомальными ферментами печени,
подвергаясь окислительному дезалкилированию.

бофлебиты, насморк, озноб, понос, отсутствие аппе-
тита, при быстром введении в вену могут появиться
транзиторная тахикардия и аритмия, повышение аг-
регации эритроцитов и гиперлипидемия.

Кетоконазол (низорал) также относится к синтети-
ческим производным имидазола.

Его фармакодинамика близка фармакодинамике
миконазола. Препарат хорошо абсорбируется при
приеме внутрь. После однократного приема 200 мг
максимальная концентрация его в крови достигается
через 2 ч. Данные о распределении препарата в тка-
нях ограничены, но известно, что он проникает в
спинномозговую жидкость, поэтому его используют
при лечении грибкового менингита. Антациды и ци-
метидин, обильная еда угнетают всасывание препра-
та. За 4 сут выводится 70% принятого количества в
неизмененном виде и в виде неактивных метаболи-
тов. Биоусвояемость препарата находится в прямой
зависимости от принятого количества. Т|/2 при дозе
200 мг составляет 2-4 ч, при повышении ее увеличи-
вается. У больных с тяжелой печеночной и почечной
недостаточностью отмечены изменения метаболизма
кетоконазола. Гемодиализ не изменяет концентра-
цию препарата в крови.

При системном введении 200 мг кетоконазола его
концентрация в эпидермисе достигает 3 мкг/г, а при
дозе 600 мг — 5 мкг/г ткани. При местном примене-
нии препарат проникает лишь до среднего слоя ко-
жи, резорбируется около 1% действующего вещества.
Фунгицидные концентрации кетоконазола в слизи-
стой оболочке влагалища достигаются на 3-4-й день
после применения. Поскольку действие кетоконазола
развивается медленно, то лечение острых и тяжелых
грибковых инфекций нецелесообразно начинать
этим препаратом. Его больше используют для хрони-

ческой терапии. Применяют ежедневно в дозе 200-
400 мг/сут.

Клиническая эффективность кетоконазола состав-
ляет 52% при гистоплазмозе, 80% — при паракокци-
диомикозе, 90% — при кандидозе влагалища, 80% —
при дермофитии, онихомикозе пальцев — от 55 до
80%. При кандидозе кожи полное излечение наступа-
ет в 25%, частичное — в 52% случаев.

Одним из серьезных побочных эффектов от внут-
реннего применения кетоконазола является пораже-
ние печени. Бессимптомное повышение активности
трансаминаз наблюдается в 5-10% случаев. В 1 из
10000 случаев независимо от дозы диагностируется
гепатит. Факторами риска возникновения гепатита
являются предшествующее заболевание печени, при-
ем гепатотоксичных лекарств, длительность примене-
ния кетоконазола.

Реже наблюдаются желудочно-кишечные рас-
стройства, гинекомастия: доза 800 мг/сут приводит к
падению уровня тестостерона в плазме крови. При
локальном применении производных имидазола по-
бочные эффекты имеют место в 5% случаев (покрас-
нения, крапивница, зуд).

Зависимость между клинической эффективностью
и концентрацией кетоконазола в крови до настояще-
го времени не выявлена. Биотрансформация кетоко-
назола изменяется при одновременном назначении
циметидина, неомицина, антацидов. Предполагается
антагонизм между амфотерицином В и кетоконазо-
лом и миконазолом.

Вследствие воздействия на цитохром Р-450 кето-
коназол тормозит метаболизм варфарина, хлордиазе-
поксида, метилпреднизолона, циклоспорина с повы-
шением нефротоксичности последнего. Рифампицин
и изониазид ускоряют метаболизм кетоконазола, а
кетоконазол угнетает резорбцию рифампицина. По-
скольку резорбция кетоконазола зависит от pH, то
антациды, антихолинолитики и 0-блокаторы умень-
шают его всасывание в желудке.

Кетоконазол показан при тяжелых системных ми-
козах и грибковом сепсисе. Применяют препарат до
200 мг 1-2 раза в сутки натощак, продолжительность
курса лечения при глубоких микозах 1-3 нед. При
микозе рта и влагалища назначают 400 мг 1 раз в сут-
ки в течение 5-10 дней. Выпускаются препараты для
местного и вагинального использования.

Кетоконазол противопоказан больным с заболева-
ниями печени, беременным.

К антифунгальным препаратам 3-го поколения,
производным триазола, относится флуконазол (диф-
люкам). Препарат активен против различных видов
грибов, особенно хорошо зарекомендовал себя при
системных микозах. Препарат, в отличие от средств
2-го поколения (миконазола и кетоконазола), выпус-
кается в различных лекарственных формах: в виде
мазей, таблеток, растворов для парентерального вве-
дения. При приеме внутрь биодоступность равна 90%
и не зависит от приема пищи. Препарат лишь на 12%
связан с белками, хорошо распределяется в органах и
тканях — мокроте, моче, слюне, влагалище, ЦСЖ. До
70% препарата проникает через гематоэнцефаличес-
кий барьер и хорошо накапливается в тканях мозга.
Т|/2 равен 30 ч, до 80% препарата в неизмененном

виде экскретируется почками. В отличие от произ-
водных имидазола флуконазол не влияет на обмен
эндогенных стероидов (кортизола, тестостерона). По-
бочные эффекты очень редки. При кандидозе поло-
сти рта и глотки применяют по 50 мг препарата в те-
чение 7-10 дней, при кандидозе влагалища — 150 мг
однократно. Высокая эффективность флуконазола и
низкая частота побочных эффектов по сравнению с
амфотерицином В и флуцитозином наблюдается при
лечении криптококкового менингита. В последнем
случае используют дозы 200-400 мг в сутки в течение
6-8 недель.

Ингибиторы скваленэпоксидазы представлены
двумя новыми противогрибковыми средствами: на-
фтицином (эксодерил) и толнафтатом, которые дей-
ствуют против дерматофитов. Оба препарата угнета-
ют скваленэпоксидазу грибов и нарушают синтез эр-
гостерола, входящего в состав мембран. Фунгистати-
ческое действие связано с недостатком эргостерола, а
фунгицидное — с накоплением сквалена в клетке.
Кроме того, в больших концентрациях нафтицин уг-
нетает синтез жирных кислот и фосфолипидов. Пре-
параты этой группы эффективно действуют против
дрожжевых грибов и кандид.

Нафтицин и толнафтат применяют только местно.
При накожной аппликации всасывается только 3%
нафтицина, от 10 до 50% которого выделяется с мо-
чой. Препараты наносят однократно на кожу. По
своей эффективности они сравнимы с клотримазо-
лом. При дерматофитии стоп толнафтат приводит к
полному излечению в 80%.

Циклопироксоламин (батрафен) является антиби-
отиком широкого спектра действия. При местном
применении резорбируется не более 1,5%, Т]/2 равен
1,7 ч. В виде 1% мази его успешно применяют при
лечении локального кандидоза (эффективность 90%),
а также различных дерматофитий. Циклопироксола-
мин равномерно проникает через роговой слой и с
этой целью применяется при гиперкератических
формах кандидозов.

Галопрогин (миканден) действует фунгицидно про-
тив дерматофитов и кандид. Умеренно резорбируется
через кожу, далее метаболизируется до трихлорфено-
ла. Двукратная аппликация 1% мази в течение 3-4
нед при трихофитии стоп приводит к излечению в
80% случаев. Иногда наблюдаются покраснение и
зуд, связанные не только с действием препарата, но
и с влиянием микотоксинов.

К утвердившимся средствам для местной терапии
относят ундециленовую кислоту и соли цинка, ген-
циан виолет, препараты йода и тимола, гидроксихо-
линовые производные, препараты салициловой кис-
лоты или резорцина, эффективность которых при
микозах значительно меньше.

Тетрациклины и некоторые другие
антибиотики

Антибиотики тетрациклиновой группы имеют об-
щий механизм действия, антимикробный широкий
спектр активности, полную перекрестную устойчи-
вость (за исключением миноциклина). Тетрациклины
активны в отношении всей грамположительной фло-

ры, грамотрицательных кокков, кишечной палочки,
энтеробактера, клебсиеллы. К ним высокочувстви-
тельны возбудители трахомы, пситтакоза, венеричес-
кой гранулемы: спирохеты, лептоспиры, актиноми-
цеты. Устойчивы к тетрациклинам продуцирующие
(3-лактамазу штаммы возбудителей гонорреи, В. botu-
linus, индол положительный протей, синегнойная па-
лочка, S. marcescens, большинство грибов, вирусов и
бактериороидов. Для данной группы препаратов ха-
рактерно действие на внутриклеточно расположен-
ные микроорганизмы.

Тетрациклин и окситетрациклин обладают сход-
ством в фармакокинетике (табл. 15.40). В присут-
ствии одновалентных катионов их активность повы-
шается, но двух- и трехвалентные металлы (железо,
алюминий, медь, магний, никель, кальций и т.д.), а

сывания гноя при эмпиземе легких. Внутрибрюшин-
но — в дозе 1,25-5 г в 20-50 мл растворителя. Аэро-
золи содержат 0,1 г антибиотика на ингаляцию.

Тетрациклины хорошо проникают в ткани и жид-
кости организма. В плевральной жидкости выявляет-
ся 25-75%, в асцитической — 50-100% антибиотика
от его уровня в крови; в печени, почках, селезенке,
легких содержание тетрациклинов (до 20 мкг/мл) вы-
ше, чем в крови (1,5 мкг/мл): они накапливаются в
воспаленной и опухолевой тканях. В виде комплекса
с кальцием тетрациклины могут откладываться в
костной ткани, особенно молодой профилирующей,
дентине, эмали молочных зубов. Эти препараты кон-
центрируются в желчи, где их в 5-10 раз больше, чем
в крови, в слизистой оболочке желудочно-кишечного
тракта. При нарушении функции печени их концен-

Таблина 15.40

Фармакокинетика тетрациклинов

Препарат	Т|/2' 4	Объем распре- деления, л/кг	Всасывание, %	Связывание с белками, крови, %	Почечный кли- ренс, мл/мин	Выведение с мочой, %	Способ введе- ния
Тетрациклин	6-10	1,3-1,6	77-80	50-60	50-100	37	Внутрь
Морфоциклин	6-10	0,8	-	30-45	49-70	90	Внутривенно
Ролитетрациклин				9	?	48 (40-60)	Внутривенно
Хлортетрациклин		0,9-1,5	25-30	60-70	32-42	60-70	Внутрь
Окситетрациклин	9-10		0.9-1,9	58	58	86-99	10-35	Внутрь
Метациклин	7-14	1,0	88	80-90	29	30	Внутрь
Доксициклин	16-24	17 (55)*	95	60-80	13-33	22-42	Внутрь
Миноциклин	12-16	9,5 (115)*	95	75	1,5-9	3-11	Внутрь

Примечание: (-) — не всасывается; ? - данные отсутствуют

* Данные из различных источников.

также некоторые компоненты молочных и других
продуктов образуют с этими антибиотиками нерас-
творимые или плохо растворимые в воде комплексы,
которые снижают активность препаратов, поэтому
многие тетрациклины не рекомендуют принимать с
пищей. Препараты принимают внутрь натощак в до-
зе 0,25-0,5 г.

Максимальная концентрация препаратов в крови
достигается через 2-3 ч и сохраняется 6-8 ч. При мно-
гократном применении возможна кумуляция тетра-
циклинов. Высшая суточная доза составляет 2 г.
Внутривенное введение препаратов имеет преимуще-
ство перед приемом внутрь, так как при этом умень-
шаются их потери, быстрее достигаются высокие
концентрации в крови на фоне существенного
уменьшения дозы и соответственно значительно сни-
жается число побочных эффектов. Однако при этом
увеличивается кратность введения антибиотиков.
При однократном введении 0,1-0,15 г концентрация
тетрациклинов в крови поддерживается на терапевти-
ческом уровне в течение 10 ч. В мышцу вводят 0,1-
0,25 г окситетрациклина гидрохлорида 2-3 раза в сут-
ки. Препараты быстро всасываются и обнаруживают-
ся в терапевтических концентрациях в крови через 1-
2 ч после введения. Их можно назначать местно в ви-
де тетрациклиновой и дитетрациклиновой (пролон-
гированного действия) мази (1 г мази содержит 10 мг
антибиотика) и свечей. Внутриплеврально вводят 0,1-
0,2 г препарата в 40-100 мл растворителя после отса-

трация в печени и желчи снижается, а в крови повы-
шается (в таких случаях суточная доза не должна
быть больше 1 г). Тетрациклины плохо проникают
через гематоэнцефалический барьер, выводятся поч-
ками путем клубочковой фильтрации: после приема
внутрь — в количестве 10-25%, после внутривенного
введения — 20-70%. С калом выводится в неизмен-
енном виде 20-50% принятого количества. При по-
чечной недостаточности и другой патологии приме-
нение их ограничено из-за опасности кумуляции и
развития побочных эффектов (доза должна состав-
лять 25-30% от разовой дозы).

Тетрациклин и окситетрациклин показаны при ан-
гинах, бронхитах, подостром септическом эндокар-
дите, пневмонии, плеврите, холецистите, бактериаль-
ной и амебной дизентерии, коклюше, гонорее, тифе,
устойчивых к пенициллину и стрептомицину. Мест-
но применяют их при ожогах, флегмонах, маститах,
абсцессах; для профилактики в хирургии, особенно
при операциях на брюшной полости; сепсисе, пери-
тонитах.

Тетрациклины не являются препаратами первого
выбора. Синергической считается комбинация тетра-
циклина с олеандомицином и эритромицином.

При тяжелом течении инфекции лечение тетра-
циклином начинают с дозы, которая обычно в 2 раза
выше однократной в сочетании с его парентеральным
введением. После нормализации температуры дозу
снижают и еще 1-3 дня продолжают лечение.

Метациклин (рондомицин) — полусинтетическое
производное окситетрациклина, то есть его структур-
ный аналог.

Его фармакодинамика подобна фармакодинамике
других тетрациклинов.

Преимуществом метациклина следует считать луч-
шее всасывание при приеме внутрь и длительное
поддержание концентрации в крови на постоянном
уровне, обеспечивающем возможность введения ме-
тациклина дважды в сутки. Внутрь его применяют в
дозе 150 мг, максимальная концентрация в крови до-
стигается через 2-3 ч. Т]/2 равен 14 ч. Терапевтичес-
кая концентрация препарата в крови сохраняется 12
ч, и антибиотик обнаруживается в крови в течение 24
ч после приема. При состоянии средней тяжести на-
значают 300 мг препарата дважды в сутки, а в тяже-
лых случаях можно увеличить дозу до 1200 мг/сут (по
600 мг на прием). Метациклин хорошо проникает в
жидкости и ткани организма и обнаруживается в те-
рапевтических концентрациях в легких, почках, стен-
ках желудка и кишечника, простате, плевральном и
перитонеальном экссудате, гное абсцессов и т.д. Бо-
лее 90% препарата выводится из организма за 96 ч.
При почечной недостаточности Т]/2 равен 40 ч. По-
казания к применению метациклина те же, что для
тетрациклина. Препарат не вызывает фотосенсиби-
лизации кожи.

Гидрохлорид доксициклина (доксициклин, вибрами-
цин) — полусинтетическое производное окситетра-
циклина. По фармакодинамике он аналогичен тетра-
циклину. Фармакокинетика имеет некоторые особен-
ности: доксициклин в меньшей степени связывается
ионами двухвалентных металлов, в частности кальци-
ем, превосходит тетрациклины по растворимости в
липидах. Доксициклин — препарат пролонгирован-
ного действия, его принимают внутрь однократно в
дозе 100 мг. Он полно и быстро всасывается в связи
с хорошей проницаемостью тканевых барьеров. Мак-
симальная концентрация препарата в крови достига-
ется через 2,5 ч, терапевтическая концентрация со-
храняется 24 ч (Т|/2 равен 16-24 ч). Комплексы с
ионами металлов, присутствующих в пище, менее
стабильны и разрушаются в кислой среде желудка, в
связи с чем зависимость от приема пиши у этого ан-
тибиотика менее выражена, чем у тетрациклина. Од-
нако концентрация доксициклина в крови после вве-
дения с пишей на 20% меньше, чем при приеме на-
тощак. При повторных введениях препарат может ку-
мулироваться.

Доксициклин распределяется и проникает в ткани
аналогично тетрациклину. Характерно, что в ткани
простаты выявляется более 50% принятою препарата
и достаточное количество в придаточных полостях
носа. В спинномозговую жидкость доксициклин про-
никает незначительно, в желчи его в 10-15 раз боль-
ше, чем в крови, с калом выделяется 5% в биологи-
чески активной форме, с мочой — 20-30% принятой
дозы. После однократного приема доксициклина в
дозе 200 мг он обнаруживается в моче в течение 4 сут.
У больных с нарушением выделительной функции
почек продолжительность циркуляции антибиотика в
крови удлиняется незначительно, поэтому следует
учитывать возможность использования доксицикли-

на у больных с поражением почек в отличие от дру-
гих тетрациклинов, применение которых должно
быть очень осторожным.

Дозы и схемы лечения доксициклином отличают-
ся от принятых для других тетрациклинов. Суточная
доза в первые сутки составляет 200 мг (по 100 мг 2
раза через 12 ч). В последующие дни принимают по
100 мг 1 раз в сутки, лечение продолжают до исчез-
новения симптомов заболевания, но при стрептокок-
ковых инфециях курс терапии должен быть не менее
10 дней.

Доксициклин иногда может вызывать раздражение
желудочно-кишечного тракта. В таких случаях реко-
мендуют принимать его с пишей или с молоком. Вса-
сывание препарата в этих условиях изменяется в зна-
чительно меньшей степени, чем всасывание класси-
ческих тетрациклинов в аналогичной ситуации.

Частота подобных побочных реакций и осложне-
ний от приема доксициклина значительно меньше и
проявляются они слабее, чем при приеме тетрацик-
линов. Противопоказания к терапии доксициклином
те же, что и для тетрациклинов.

Миноциклин является полусинтетическим произ-
водным тетрациклина. Антимикробный спектр дей-
ствия этого антибиотика аналогичен спектру дей-
ствия других тетрациклинов, по степени активности
в отношении возбудителей он превосходит все тетра-
циклины. У препарата отсутствует перекрестная
устойчивость с тетрациклинами.

Миноциклин после приема внутрь всасывается
быстро (более 90% от введенной дозы). Уровень его в
крови выше, чем при введении других тетрацикли-
нов. Пик концентрации отмечается через 2-3 ч после
приема, и терапевтическая концентрация поддержи-
вается в крови 12-24 ч.

Схема лечения: начальная доза составляет 200 мг,
последующая — 100 мг каждые 12 ч. При тяжелом те-
чении заболевания в первые и вторые сутки назнача-
ют по 200 мг препарата через 12 ч, а затем по 200 мг
каждые 24 ч. Миноциклин кумулируется при повтор-
ном введении. Препарат хорошо проникает в органы
и ткани, а в спинномозговую жидкость лучше, чем
другие тетрациклины. Поскольку миноциклин хоро-
шо проникает в кожу и мягкие ткани, его предпочти-
тельнее использовать для лечения кожных заболева
ний. Миноциклин частично метаболизируется в ор-
ганизме. Выводится с мочой (8-12%), калом (18% от
принятого количества препарата). В первые дни по-
сле применения лекарства у больного могут воз-
никнуть вестибулярные расстройства (частота их 80-
90%). Другие побочные эффекты аналогичны тем,
что встречаются при лечении другими тетрациклина-
ми.

Олететрин близок к зарубежным препаратам сиг-
мамицину и тетраолеану. Это комбинированная фор-
ма основного тетрациклина и фосфата олеандомици-
на в соотношении 2:1.

Спектр актимикробного действия этого препарата
расширен за счет входящих в него компонентов, к
нему медленнее вырабатывается устойчивость микро-
организмов.

Олететрин хорошо всасывается из желудочно-ки-
шечного тракта, в крови быстро создается терапевти-

ческая концентрация препрата, он не кумулируется.
Разовая доза составляет 0,25 г, суточную дозу 1-1,5 г
(высшая 2 г) делят на 3-4 приема. Показания и про-
тивопоказания к лечению олететрином те же, что и у
тетрациклина и олеандомицина.

Сигмамицин (фосфат олеандомицина и гидрохло-
рид тетрациклина) применяется так же, как олетет-
рин.

Олеморфоциклин (олеандомицин с морфоцикли-
ном в соотношении 1 : 1,5) вводят в вену. 0,25 г ан-
тибиотика в 20 мл 5% глюкозы или хлорида натрия 2
раза в сутки, в тяжелых случаях — 3 раза в сутки.

Фузидин получен из фузидиевой кислоты (0-, 0-не-
замешенная карбоновая кислота, содержащая цикло-
пентанпергидрофенантреновую систему колец) и яв-
ляется эффективным противомикробным средством.
Фузидин представляет собой новый тип тетрацикли-
новых тритерпенов, близких к предшественнику хо-
лестерина. В медицинской практике применяют на-
триевую и диэтаноламиновую соли фузидиевой кис-
лоты.

Фузидин активен в отношении грамположитель-
ных и грамотрицательных кокков, особенно стафило-
кокков, коринебактерий, многих штаммов листерий,
клостридий и микобактерий, оказывает слабое про-
тивовирусное действие (адено- и риновирусы, вирус
оспы). Не действует на грамотрицательные бактерии.
В связи с быстрым появлением устойчивых к нему
штаммов микроорганизмов фузидин рекомендуется
назначать при комбинированной терапии.

Препарат обратимо связывается с белками сыво-
ротки (90%). В основном его вводят внутрь, при этом
он хорошо всасывается, не разрушается кислотой же-
лудка и в крови долго сохраняется его высокая кон-
центрация. Максимальная концентрация препарата в
крови достигается через 2-3 ч, терапевтическая кон-
центрация сохраняется в течение 24 ч. После повтор-
ного приема антибиотика отмечается его кумуляция.
При приеме 500 мг 2 раза в сутки кумуляции не на-
блюдается, при дозе 1 г 2 раза в день она
возможна.

Фузидин хорошо проникает в ткани и жидкости
организма: в легкие, почки, кости, плевральный эк-
ссудат, хряши, соединительную ткань. Концентрация
его в этих тканях достигает 1/2-1/3 его концентрации
в крови. Благодаря липофильным свойствам фузидин
обнаруживается в значительных концентрациях в
воспалительных очагах (40-60% уровня в сыворотке),
костной ткани и секвестрах (20-30% при хронических
воспалительных процессах). Фузидин плохо прони-
кает в ликвор, но при абсцессе моз!а обнаруживает-
ся в гное. Выделяется из организма с желчью, в ко-
торой обнаруживается в высоких концентрациях.
Метаболизируется в печени с образованием неактив-
ных метаболитов. С мочой выделяется 0,1% прини-
маемой внутрь дозы. С калом экскретируется 10-
15%. Вводят диэтиламиновую соль фузидиевой кис-
лоты капельно в суточной дозе 1,5 г (максималь-
ная — 2 г). Фармакокинетика препарата при парен-
теральном введении изучена недостаточно. Имеются
указания на то, что общий характер распределения
препарата в организме при данном способе введения
аналогичен тому, который имеет место при приеме
per os.

Внутрь назначают таблетки по 0,5 г через 8 ч.
Местно применяют фузидин в виде мази или геля,
так как он быстро проникает через кожу, не оказыва-
ет раздражающего и сенсибилизирующего действия
на кожные покровы. Фузидин в высоких дозах (3
г/сут) рекомендуют назначать при подозрении на
анаэробную инфекцию, вызванную бактериоидами,
которые in vitro чувствительны к фузидину.

Фузидин показан в основном при стафилококко-
вых заболеваниях (сепсис, эндокардит, остеомиелит,
инфекции кожи и мягких тканей, пневмонии, энте-
риты, гонорея, вызванная устойчивыми к пеницил-
лину штаммами N.gonorrhoeae). При тяжелом тече-
нии »аболевания, особенно при генерализации про-
цесса, фузидин рекомендуют вводить в сочетании с
другими антибиотиками: метициллином, эритроми-
цином, новобиоцином, рифампицином.

Рифампицин (бенемицин, рифадин) является полу-
синтетическим производным рифамицина, обладает
широким спектром действия, активен в отношении
кокковой флоры, в том числе стафилококков, стреп-
тококков, гонококков. К нему чувствительны сиби-
реязвенные бациллы; возбудители лепры и туберку-
леза; хламидии (трахома, пситтакоз, венерическая
лимфогранулема), риккетсии, бактериоиды, все виды
протея, провиденсия, возбудители бруцеллеза и бо-
лезни легионеров. Ноккардии устойчивы к рифампи-
цину, стрептококк фекальный умеренно чувствите-
лен к нему. Широкий спектр действия, меньшая ток-
сичность по сравнению с рифаминином, отсутствие
перекрестной устойчивости с другими антибиотика-
ми в отношении множественно устойчивых стафило-
кокков, в том числе метициллинорезистентных
форм, — все эти качества привлекли к нему внима-
ние не только фтизиатров, но и представителей дру-
гих специальностей. Быстрое развитие у микроорга-
низмов устойчивости к препарату ограничивает его
применение при монотерапии.

Препарат при приеме внутрь быстро всасывается
из желудочно-кишечного тракта в отличие от рифа-
мицина. Максимальная концентрация его в крови
достигается через 2 ч (однократная доза 150 мг) и
снижается к 8-12 ч; Т]/2 составляет 1,5-4 ч. При од-
нократном введении 450 и 600 мг терапевтическая
концентрация рифампицина в крови сохраняется
24 ч.

Уменьшение значения Т(/2 при длительном введе-
нии рифампицина обусловлено пролиферацией кле-
ток и индукцией микросомальных ферментов пече-
ни, повышающих метаболизм препарата. Метаболи-
ты рифампицина (главным образом, дезацетильные)
сохраняют антибактериальную активность, 50% их
общего количества выводится в течение 4 ч после
введения препарата. К основным факторам, опреде-
ляющим распределение рифампицина в органах, от-
носятся аффинитет (сродство) тканей и продолжи-
тельность его применения. Антибиотик обнаружива-
ется в мышце сердца, скелетной мускулатуре, почках,
поджелудочной железе, в костной ткани, 20-30% в
ткани мозга в тех же или более низких концентраци-
ях, что и в крови; в ткани печени, желчи, ткани слез-
ной железы — в более высоких концентрациях. Ри-

фампицин проникает также через плацентарный
барьер и в амниотической жидкости достигает тера-
певтических концентраций, в плевральном экссудате
через 10-15 ч после приема выявляется 40%, в ликво-
ре через 4-6 ч — 5-10%, а через 12 ч— 15-17% уров-
ня его в крови. При менингите эти показатели дости-
гают 20% (колебания от 15 до 80%). Белками сыво-
ротки крови антибиотик связывается на 80%.

Рифампицин выделяется главным образом с жел-
чью, поэтому он является хорошим средством для ле-
чения инфекций желчевыводяших путей. При увели-
чении дозы до 450 мг выведение препарата с желчью
не меняется, но увеличивается — с мочой, и концен-
трация рифампицина в ней может превышать его
уровень в желчи. Нередко быстрое развитие устойчи-
вости возбудителей инфекции к препарату ограничи-
вает показание к его применению только заболевани-
ями желчевыводящих путей и туберкулезом. Кроме
того, препарат используют для лечения лепры, гоно-
реи, менингита, бронхита и пневмонии, вызванной
другими возбудителями, острого и хронического
остеомиелита и инфекции мочевыводяших путей.

При заболеваниях дыхательных путей нетуберку-
лезной этиологии суточная доза рифампицина со-
ставляет 0,6-0,9 г, при инфекциях другой локализа-
ции — 0,45-0,9 г. Препарат принимают внутрь нато-
щак за 30-60 мин до еды.

Лечение следует проводить под контролем фун-
кции печени, особенно у больных, перенесших гепа-
тит или страдающих циррозом, алкоголизмом: не ре-
же 1 раза в 10 дней следует определять содержание
билирубина и трансаминаз в крови, делать тимоло-
вую пробу.

Рифампицин противопоказан беременным и груд-
ным детям. Его не применяют при желтухе и гепати-
те, снижении выделительной функции почек.

Левомицетин — препарат с самым широким спек-
тром действия в отношении грамположительных и
грамотрицательных бактерий: риккетсий, спирохет,
E.coli, Enterobacter, Klebsiella, Proteus, Serratia,
Citrobacter, Y. pestis, Y. enterocoliticf, Edwardsiella,
Hafnia (в том числе устойчивых к пенициллину,
стрептомицину, сульфаниламидам), большинства
штаммов S. typhi и сальмонелл других видов, V.
cholerae (за исключением устойчивых форм). Это
один из немногих препаратов, активных в отноше-
нии грамотрицательных анаэробов: В. melani-nogeni-
cus, В. fragilis, Fusobacterium, Veilonella; анаэробных
кокков: Peptococcus, Peptostreptococcus; грамположи-
тельных кокков: S. viridans, S. Faecalis, S. pyogenes, S.
pneumoniae, S. aureus, S. epidermidis, возбудителей
трахомы, пситтакоза, венерической лимфогранулемы
и т.д. Большинство штаммов Н. influenzae чувстви-
тельны к левомицетину, но в последние годы возрас-
тает число устойчивых штаммов данного вида. Это
связано с продуцированием ими фермента — ацетил-
трансферазы, инактивирующего антибиотик.

К левомицетину устойчивы госпитальные штаммы
многих грамотрицательных бактерий, резистентных а
ампициллину, карбенициллину, тетрациклину,
стрептомицину, канамицину, гентамицину. Частота
обнаружения штаммов Staphylococcus, устойчивых к
левомицетину, среди возбудителей госпитальных ин-

фекций меньше, чем у других антибиотиков. Кисло-
тоустойчивые микобактерии (М tuberculosis) рези-
стентны к левомицетину, a Alcahgenes, Clostridium,
Pseudomonas и другие малочувствительны к этому
препарату. Левомицетин проникает в клетку и дей-
ствует как на размножающиеся, так и находящиеся в
покое микроорганизмы. Перекрестная устойчивость
к другим антибиотикам у них не развивается.

Левомицетин связывается белками сыворотки на
45-50%. После приема внутрь он быстро и хорошо
всасывается (90%). Обнаруживается в крови через 30
мин. Максимальная концентрация в крови наблюда-
ется через 2-3 ч, принимают его за 30 мин до еды по
0,25-0,75 г 3-4 раза в сутки. Через 5-6 ч терапевтичес-
кий уровень препарата в крови снижается, Т|/2 равен
3,5 ч. Интервал между введениями препарата должен
составлять 6-8 ч. Наибольшая концентрация его со-
здается в печени, почках, меньшая — в ткани мозга.
Левомицетин проникает через плаценту и в молоко
матери (20-50% от уровня его в крови). Хорошо про-
никает в среды глаза (кроме хрусталика) и содержит-
ся в ликворе в концентрации 30 50% от уровня его в
крови. Эффективная концентрация в ликворе состав-
ляет 4-10 мкг/мл Для достижения такой концентра-
ции в ликворе дозу удваивают при лечении менинги-
тов. При многодневной терапии препарат сохраняет-
ся в ликворе в высоких концентрациях в течение 24
ч после окончания лечения.

При затруднении приема левомицетина внутрь, в
мышцу или в вену вводят хорошо растворимый сук-
цинат левомицетина. Максимальная концентрация
его в крови — 5-10 мкг/мл, Т)/2 составляет 3 ч. Ин-
тервал между введениями 6-8 ч.

Левомицетин можно вводить ректально. При этом
доза должна быть в 1,5 раза больше однократной до-
зы препарата.

Левомицетин быстро выводится из организма и не
накапливается в нем: с мочой выделяется 75-90%
препарата (в неизмененном виде — 10%, в виде ме-
таболитов — 80%). Активный левомицетин экскрети-
руется путем клубочковой фильтрации, метабо-
лит (глюкуронид левомицетина) — путем канальце-
вой секреции

Необходимо помнить, что редко (1 случай из
10 000) левомицетин вызывает поражение костного
мозга, клеток крови, в частности эритроцитов, улиц,
предрасположенных к этому. Предполагают, что при
парентеральном и конъюнктивальном использовании
такое осложнение встречается реже. У детей снижена
биотрансформация препарата до глюкуронида и ин-
токсикация встречается чаще, чем у взрослых. У де-
тей существует вероятность развития "серого синдро-
ма”, а также психоза (маниакального, депрессив-
ного), исчезающих после отмены препарата, наруше-
ния синтеза гормона щитовидной железы и гипоти-
роидизма Левомицетин может повышать содержание
железа в сыворотке крови у новорожденных и недо-
ношенных, вызывать анемии, коллаптоидные реак-
ции и т.п.

Превышение концентрации левомицетина в крови
свыше 25 мкг/мл опасно для жизни. Чаще всего ап-
ластическая анемия развивается после приема лево-
мицетина внутрь. Раздражающее действие антиби-

озика на желудочно-кишечный тракт выражено в
меньшей степени, чем у тетрациклина.

По активности к грамотринательным анаэробам
левомицетин не уступает метранидазолу, клиндами-
цину, цефокситину.

Применение левомицетина показано при брюш-
ном тифе, паратифах, дизентерии, бруцеллезе, туля-
ремии, коклюше, пневмонии, гонорее, гнойных ин-
фекциях, сыпном тифе, риккетсиозах, трахоме, бак-
териальном менингите (до выделения и идентифика-
ции возбудителя часто в сочетании с-пенициллином).
Назначают левомицетин в случае аллергии к пени-
циллину или устойчивости возбудителя к пеницилли-
ну, стрептомицину, сульфаниламидам (S. aureus, Н.
influenzae). Левомицетин эффективен при лечении
тяжелых инфекций, вызываемых ампициллиноустои-
чивыми штаммами (Е. coli); инфекций, вызванных
грамотрицательными анаэробами (перитонит), в
частности, ассоциациями анаэробов и аэробов (забо-
левания дыхательных путей, септический аборт и
т.д.). При лечении абсцессов легкого или мозга лево-
мицетин часто сочетают с пенициллином; при пери-
тоните, тяжелой аспирационноп пневмонии — с ген-
тамицином.

Противопоказаниями к применению левомицети-
на являются псориаз, угнетение кроветворения, экзе-
ма, грибковые заболевания, беременность, наруше-
ние функции печени.

Сульфаниламиды

Препараты данной группы назначают при непере-
носимости антибиотиков или устойчивости к ним
микрофлоры. По активности они существенно усту-
пают антибиотикам и в последние годы значение их
для клиники снижается. Сульфаниламиды по своему
строению близки к парааминобензойной кислоте.

Сульфаниламиды активны в отношении грамполо-
жительных и грамотрицательных кокков, кишечнои
палочки, шигеллы, холерного вибриона, клостридий,
простейших (малярийный плазмодии и токсоплаз-
мы), хламидий; возбудитетелей сибирской язвы, диф-
терии, чумы, а также клебсиеллы, актиномицетов и
некоторых других микроорганизмов.

В зависимости от всасываемости из желудочно-ки-
шечного тракта и длительности выведения из орга-
низма выделяют следующие группы сульфанилами-
дов.

А. Сульфаниламиды с хорошей всасываемостью:

кратковременного действия (Т]/2 — 8 ч): стрепто-
цид, норсульфазол, сульфадимезин, уросульфан, эта-
зол, сульфацил натрия;

средней длительности действия (Т]/2 — 8-20 ч):
сульфазин и другие препараты (эти средства не на-
шли широкого применения);

длительного действия (Т(/2 — 24-48 ч): сульфапи-
ридазин, сульфади метокси н (сульфометоксазол),
сульфамонометоксин и другие препараты;

сверхдлительного действия (Т|/2 — 65 ч): сульфа-
лен.

Б. Сульфаниламиды, плохо всасывающиеся из же-
лудочно-кишечного тракта и медленно выделяющи-
еся из организма: сульгин, фталазол, фтазйн, салазо-
пиридазин и другие препараты.

Длительность действия сульфаниламидов зависит
от возникновения лабильных связей с альбумином.
Связь с белком обратима. Степень связывания у раз-
личных препаратов неодинакова. Соединяясь с бел-
ками, сульфаниламиды могут вытеснять из белкового
комплекса другие лекарства и эндогенные вещества,
в частности билирубин, что представляет большую
опасность для новорожденных и детей первых меся-
цев жизни. В свою очередь, из комплексов с белками
сульфаниламиды могут быть вытеснены салицилата-
ми и другими жаропонижающими и противовоспали-
тельными средствами.

Из крови сульфаниламиды достаточно хорошо
проникают в различные ткани и жидкости организ-
ма. Наибольшей проникающей способностью обла-
дает сульфап и ридазин. Этот и другие препараты дли-
тельного действия могут накапливаться в больших
количествах в тканях, плохо снабжаемых кровью, в
очагах некроза, асцитической жидкости и т.д. Суль-
фадиметоксин в значительных количествах накапли-
вается в желчи. Все сульфаниламиды хорошо прони-
кают через плаценту. Прием препаратов может вы-
звать метгемоглобинемию и гипербилирубинемию, в
первую очередь у новорожденных, поэтому не реко-
мендуют назначать данные препараты, особенно дли-
тельного действия, беременным незадолго до родов и
новорожденным.

Сульфаниламиды метаболизируются (ацетилиру-
ются) в печени. При этом теряется их активность и
нарастает токсичность, у некоторых из них резко
снижается растворимость в нейтральной и особенно
в кислой среде, что может способствовать выпадению
их в осадок в мочевых путях (кристаллурия). Степень
и скорость ацетилирования различных сульфанила-
мидов неодинаковы. Те препараты, которые ацетили-
руются в незначительной степени, выводятся из ор-
ганизма в активной форме, и это определяет их боль-
шую противомикробную активность в мочевых путях
(этазол, уросульфан). Сульфаниламиды могут ина
ктивироваться в организме путем образования неак-
тивных глюкуронидов. Этот путь инактивации осо-
бенно характерен для сульфади метокси на. Глюкуро-
ниды сульфаниламидов хорошо растворимы в воде и
не выпадают в осадок.

Выделяются сульфаниламиды и их метабрлигы
почками, главным образом, путем фильтрации Об-
наружена высокая способность хорошо растворимых
в липидах сульфаниламидов реабсорбироваться в по-
чечных канальцах после фильтрации клубочками, что
вместе с их способностью связываться с белками
плазмы определяет большую продолжительность дей-
ствия этих препаратов. Подщелачивание мочи увели-
чивает ионизацию и уменьшает реабсорбцию сульфа-
ниламидов. Ацетилированные соединения не реабсо-
рбируются почками.

Чувствительность микробов к сульфаниламидам
резко снижается в тех средах, где имеется высокая
концентрация парааминобензоинои кислоты, напри-
мер, в гнойном очаге. Однако этот механизм сниже-
ния их чувствительности не единственный Актив-
ность препаратов длительного действия уменьшается
в присутствии фолиевой кислоты, метионина, пури-

новых и пиримидиновых оснований Конкурентный
механизм действия этих препаратов требует создания
в крови больного высокой концентрации сульфани-
ламидов для успешного лечения инфекций. Для это-
го следует назначить первую ударную дозу, в 2-3 раза
превышающую среднюю терапевтическую, и через
определенные интервалы времени (в зависимости от
периода полувыведения препарата) назначать под-
держивающие дозы.

Для предупреждения осложнений необходимо
строго придерживаться возрастных дозировок и ин-
тервалов между введениями. Следует помнить, что
использование препаратов с длительным действием
позволяет поддерживать их стабильную концентра-
цию в крови и тканях. Однако при возникновении
побочных явлений продолжительный эффект может
играть и отрицательную роль, так как при отмене
препарата его действие заканчивается не скоро. Кон-
центрация сульфапиридазина и сульфадиметоксина в
спинномозговой жидкости невелика — 5-10% кон-
центрации в сыворотке в отличие от сульфанилами-
дов с коротким действием.

Наблюдаемые побочные эффекты при лечении
сульфамидами общие для всей группы: влияние на
кровь и центральную нервную систему; дисбактери-
озы и т.д.

Норсульфазол (сульфатиазол) обладает широким
спектром действия в отношении кокков и бацилл.

Препарат легко всасывается из желудочно-кишеч-
ного тракта и быстро выводится из организма. В сво-
бодном неацетилированном виде с мочой выделяется
75-80% принятой дозы В связи с выпадением нор-
сульфазола в осадок возможно нарушение диуреза.
Поэтому вместе с приемом препарата рекомендуют
назначать обильное щелочное питье: до 2-3 л жидко-
сти в день для предупреждения данного осложнения.

На первый прием назначаю! 2 г норсульфазола, а
затем по 1 г каждые 4-6 ч до падения температуры.

Сульфадимезин (сульфадимидин) и этазол (сульфа-
этидол) равны по противомикробной активности в
отношении грамположительной и грамотрицательной
микрофлоры, несколько активнее они против ана-
эробов. Спектр действия этих препаратов аналогичен
спектру действия норсульфазола. Оба препарата не
нарушают мочеотделения, поскольку этазол почти не
ацетилируется, а ацетильное производное сульфади-
мезина растворяется в воде. Препараты менее ток-
сичны, чем норсульфазол. Натриевую соль этазола
применяют для парентерального введения. Дозы
сульфадимезина соответствуют дозам норсульфазола.
Этазол назн 1чают по 1 г 4-6 раз в сутки. Этазол не-
редко применяют в хирургической практике в виде
пудры в. дозе 0,5 г для обраоотки полости раны,
брюшной полости.

Уросульфан (сульфакарбамид) в большей степени
активен в отношении стафилококков и кишечной па-
лочки, чем норсульфазол. Хорошо и быстро всасыва-
ется из желудочно-кишечного тракта, в больших кон-
центрациях накапливается в моче, поэтому проявля-
ет высокую активность в отношении инфекции моче-
выводящих путей. Назначают препарат внутрь в по-
рошках и таблетках по 0,5-1 г 3-5 раз в сутки, высшая
суточная доза — 7 г.

Сульфапиридазин (сульфаметоксипиридазин, ки-
некс, спофадазин) — препарат широкого спектра
действия, активен в отношении кокковой, а также
грамотрицательной микрофлоры (кишечная, дизен-
терийная палочки, протей), возбудителей токсоплаз-
моза, глубоких микозов, вируса трахомы, плазмодиев
малярии.

После приема внутрь 1 г препарата (максимум 2 г)
терапевтическая концентрация в крови соз астся уже
через 1 ч и сохраняется в течение суток. Максималь-
ная концентрация препарата наблюдается через 3 —
6 ч. Он проникает в плевральную, асцитическую,
спинномозговую жидкости, проходит через плаценту.
Связывается с белками сыворотки на 73-90%. Дли-
тельное нахождение препарата в организме в актив-
ной форме позволяет принимать его I раз в сутки в
малых дозах, что объясняет его сравнительно неболь-
шую токсичность. За 6-9 сут экскретируется с мочой
75-90% принятого количества препарата, из них
65% — в ацетилированной форме. Высокие концен-
трации сульфапиридазина определяются в желчи.
Поддерживающая доза составляет 0,5 (1) г.

Препарат назначают при подостром и хроничес-
ком течении инфекционных заболеваний, таких как
пневмонии, бронхиты, тонзиллиты, гнойный отит, в
комбинации с хлоридином для лечения лепры и ма-
лярии, инфекций мочевыделительных и желчевыво-
дяших путей, менингите, дизентерии, энтероколитах,
для профилактики и лечения нагноения хирургичес-
ких ран.

Сульфамонометоксин (дуфадин) относится к ipyn-
пе препаратов пролонгированного действия, длитель-
но выделяется с мочой (до 96-114 ч), ацетилируется.
Из желудочно-кишечного тракта всасывается быстро.
По фармакодинамике и фармакокинетике аналоги-
чен сульфапиридазину. Показания к применению
этого препарата соответствуют другим сульфанила-
мидам длительного действия. Его назначают внутрь в
тяжелых случаях в количестве 2 г (в среднетяжелых —
0,5-1 г), в последующие 7-10 дней дозу снижают
вдвое. Сульфамонометоксин входит в состав препа-
рата сульфатон.

Сульфадиметоксин (малрибон) — длительно дей-
ствующий сульфаниламид. По антимикробной ак-
тивности близок к сульфапиридазину. Высокоэффек-
тивен в отношении кишечной палочки и палочки
Фридлендера. Хорошо проникает в плевральную
жидкость, содержание в которой достигает 60-90%
концентрации препарата в крови; через гематоэнце-
фалический барьер проходит хуже, чем другие препа-
раты этой группы. После приема внутрь препарат об-
наруживается в крови через 30 мин, однако макси-
мальная концентрация его в крови определяется че-
рез 8-12 ч (табл. 15.41). В больших количествах на-
капливается в желчи (в 1,5-4 раза больше, чем в кро-
ви), мало ацетилируется (частично соединяется с
глюкуроновой кислотой) и в активной форме прохо-
дит по мочевым путям. Реабсорбция препарата высо-
кая — 93-97,5%. Применяют его в зависимости от тя-
жести состояния в первые сутки в дозе 1-2 г, а затем
по 0,5-1,0 г на 1 прием в последующие сутки.

Сульфадиметоксин показан при хронических и по-
дострых заболеваниях моче- и желчевыводящих пу-

Фармакокинетика ряда сульфаниламидов длительного и сверхдлительного действия

Препарат	Связывание белками крови, %	Реабсорбция, %	Ацетилирование. %		Выведение с мочой		Т1/2' 4
			кровь	моча	ч	%	

Сульфамонометоксин	65 - 92	-
Сульфадиметоксин	90 - 99	80 - 97
Сульфапири тазин	73 - 90	80 - 90
Сульфялен	33 - 48	Высокая степень
Фаназил	90	91 - 88
Примечание: (-) — не реабсорбируется.		

5	50	48 - 72	50	30
5-15	10 - 25	48	50	25 - 67
2-25	21 - 74	47	43 - 50	19 - 55
1	45 - 77	24	12,7	51 - 77
5-10	30 - 6U	192	33	78 - 200

тей, гинекологических заболеваниях, остеомиелите,
бронхо-пневмонии, малярии, трахоме (в сочетании с
хлоридином).

Сугьфален (келфизин) относят к препаратам сверх-
длительного действия. Препарат хорошо всасывается
из желудочно-кишечного тракта. Всасывание зависит
от генетических факторов и замедляется, если препа-
рат принимают после еды. После приема внутрь 1 г
максимальная концентрация препарата в крови обна-
руживается через 4-6 ч. Сульфален длительно цирку-
лирует в крови. В течение 9 дней с мочой выводится
60% принято!I дозы, что связано с высокой степенью
его реабсорбции в почечных канальцах. Препарат в
меньшей степени связывается с белками плазмы, чем
другие длительно действующие препараты (на 68%),
что обеспечивает его высокую концентрацию в сво-
бодной, активной форме в крови. Сульфален хорошо
проникает в жидкости и ткани, выводится также с
желчью, не нарушает функции почек.

Показания к применению этого препарата те же,
что и для других сульфаниламидов. Его можно ком-
бинировать с препаратами для лечения малярии,
применять при токсоплазмозе и трахоме. В первый
день назначают 1 г, затем по 0,2 г за 30 мин до еды I
раз в сутки или по 2 г 1 раз в 7-10 дней (предпочти-
тельная схема при хронических процессах).

Сульгин (сульфагуанидин) относится к сульфани-
ламидам, медленно всасывающимся из кишечника и
долго задерживающимся в нем. При этом препарат
выделяется из организма главным образом с калом.
Благодаря этим свойствам сульгин получил широкое
применение в терапии кишечных инфекций, при
подготовке к операциям на толстой и тонкой кишке.
При лечении кишечной и других инфекций сульгин
принимают по 1 г через 4 ч, в последующие дни уд-
линяют интервалы приема, то есть принимают лекар-
ство 5, 4, 3 раза в сутки. Высшая суточная доза — 7
г. Побочные эффекты, наблюдаемые при приеме
сульгина, общие для группы сульфаниламидов.

Фталазол (фтамилсульфотиазол) относится к мед-
ленно всасывающимся препаратам и поэтому также
широко применяется для лечения кишечных инфек-
ции Относительно менее токсичен, чем сульгин, по-
бочных эффектов практически не вызывает. При ле-
чении дизентерии применяется схема, описанная вы-
ше для терапии сульгином: в 1-й и 2-й день прини-
мают по I г фталазола 6 раз, на 3-и и 4-й день — по
1 г 4 р«за, на 5-й и 6-й день — по I г 3 раза в сутки.
В других случаях схемы лечения аналогичны.

Салазосульфапиридин (сульфасалазин) — азотсо-
единение сульфапиридина (сульфадина) с салицило-

вой кислотой. Отмечается высокая активность этого
препарата в отношении диплококка, стрептококка,
гонококка, кишечной палочки. Механизм депствия
препарата полностью не изучен. Определяющую роль
играет способность препарата накапливаться в соеди-
нительной ткани (в том числе кишечника) и посте-
пенно распадаться на 5-аминосалициловую кислоту
(которая выводится с фекалиями) и сульфапиридин,
оказывающие противовоспалительное и антибакте-
риальное действие в кишечнике. Этот механизм ле-
жит и в основе терапевтической эффективности сала-
зопиридазина и салазодиметоксина при неспецифи-
ческом язвенном колите, что и определяет показания
этих препаратов.

Препарат плохо всасывается из желудочно-кишеч-
ного тракта. У людей экскретируются с мочой не-
большие количества салазосульфапиридина, в фека-
лиях он обнаруживается в неизмененном виде. За
сутки с мочог выводится 1,7-10% дозы препарата в
неизмененном виде. С фекалиями выделяется 5%
принятого препарата в виде метаболитов сульфапи-
ридина и 5-аминосалициловой кислоты.

Побочные реакции обнаруживаются у больных с
фенотипом "медленный апетилятор". У таких боль-
ных в крови определяются большие количества неиз-
мененного сульфапиридина и малые — его метаболи-
тов; ацетилсульфапиридна, ацетилсульфапиридин-0-
глюкуронида и глюкуронизированного сульфапири-
дина, у них отмечается снижение выделения салазо-
сульфапиридина, сульфа пиридина и их метаболитов
с мочой.

Салазосульфапиридин назначают внутрь в 1-й
день по 0,5 г (1 таблетка) 4 раза, на 2-й лень — 1 г 4
раза, на 3-й и 4-й день — по 1,5-2 г 4 раза (при хо-
рошей переносимости). По стихании клинических
симптомов болезни лечение продолжают поддержи-
вающими дозами (1,5-2 г/сут) в течение нескольких
месяцев. Препарат принимают после еды, обильно
запивая 1-2% раствором гидрокарбоната натрия
Имеются указания на то, что более выраженный эф
фект наблюдается при комбинированном примене-
нии салазосульфапиридина с азатиоприном (салазо-
сульфапиридин назначают по 1 г 3 раза в сутки, аза-
тиоприн — по 50 мг 2-3 раза в сутки). При болезни
Крона салазосульфапиридин принимают в легких и
среднетяжелых случаях. При тошноте, рвоте, голо-
вной боли, головокружениях препарат отменяют на 2
дня, а затем снова постепенно в течение 3 дней по-
вышают его дозу. Препарат выделяется с мочой и при
щелочной (но не кислой) реакции окрашивает ес в
желто-оранжевый цвет.

Месалазин (салозинал) является активным метабо-
литом сульфасалазина, не содержит сульфапиридина,
в отличие от второго метаболита сульфасалазина, на
долю которого приходится большая часть его побоч-
ных эффектов. Препарат выпускается в таблетках,
покрытых оболочкой (салозинал), в виде свечей (5-
АСА).

Эффект месалазина после перорального приема
проявляется уже в тонкой кишке. Это обстоятельство
объясняет воздействие препарата и при болезни Кро-
на с локализацией в тонкой кишке. В илеусе из таб-
леток выделяется 15-30% воздействующего месалази-
на, в толстой кишке — 60-75%, а в кровь попадает
лишь 10%. Многочисленные клинические исследова-
ния и практический опыт доказали практическую
эффективность месалазина для лечения и профилак-
тики язвенного колита и болезни Крона.

Противопоказаниями к назначению препарата яв-
ляются тяжелые нарушения функции печени и по-
чек, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной
кишки. Осторожность необходимо соблюдать у боль-
ных с геморрагическим диатезом и у женщин в пери-
од беременности и кормления.

Бактрим (бисептол, септрим, орибакт, котримок-
сазол) — комбинированный препарат, состоящий из
сульфаметоксазола и триметоприма (5 : 1). Эта ком-
бинация лекарственных веществ обеспечивает двой-
ную блокаду в синтезе тетрагидрофолата и обеспечи-
вает синергический эффект. Комбинация этих препа-
ратов дает бактерицидный эффект, хотя отдельно
каждый препарат относят к бактериостатикам. Выбор
сульфаметоксазола в качестве компонента бактрима
объясняется тем, что он имеет ту же скорость элими-
нации, что и триметоприм. Бактрим эффективен при
лечении инфекций, вызванных грамположительной и
грамотрицательной флорой, устойчивой к другим
сульфаниламидам. У возбудителя Pneumocystis carin-
к бактриму устойчивости совсем не возникает.

Бактрим быстро всасывается при приеме внутрь,
максимальная концентрация его в крови достигается
через 1-3 ч и сохраняется в течение 7 ч. Сульфаме-
токсазол связан с белком сыворотки на 60%, а триме-
топрим — на 50%. Т|/2 сульфаметоксазола — 12,5 ч,
а триметоприма — 11,5 ч. В легких и почках опреде-
ляется более высокая концентрация препарата, чем в
других тканях. Отношение уровней свободного суль-
фаметоксазола и триметоприма в крови равно 10 : 1-
50 : 1. В организме бактрим подвергается ацетилиро-
ванию; 40-50% триметоприма и около 60% сульфаме -
токсазола выделяется с мочой. Элиминация препара-
та из крови происходит длительно (более 36 ч). В те-
чение 48 ч экскретируется 60% триметоприма, 80,2%
общего и 37,4% свободного сульфаниламида. Макси-
мальные уровни концентрации препаратов в моче на-
блюдаются от 2 до 8 ч. Бактрим назначают внутрь по
2 таблетки (в таблетке содержится 400 мг сульфаме-
токсазола и 80 мг триметоприма) 2 раза в сутки.

Имеются ампулированные формы препарата, в тя-
желых случаях его вводят по 5 мл в вену 2 раза в сут-
ки в течение 5-7 дней. Т1/2 при этом составляет 8 ч.
В течение 8 ч выделяется 21,6% триметоприма, 22,1%
свободного и 8,3% ацетилированного сульфанилами-
да.

Бактрим показан при бронхите, эмпиеме и абсцес-
се легкого, пневмонии, инфекциях мочевых путей;
гонорее, сепсисе, инфекциях желудочно-кишечного
тракта, хирургических инфекциях и септицемии.
Препарат противопоказан при повышенной чувстви-
тельности к сульфаниламидам, заболеваниях крови,
тяжелых поражениях печени или почек, беременно-
сти. Не рекомендуется назначать его новорожден-
ным.

Триметоприм (сираприм, метопицид) по химичес-
кой структуре не относится к сульфаниламидам и бо-
лее близок к хлоридину (антималярийный препарат),
является производным диаминопиримидина. Фарма-
кодинамические и фармакокинетические свойства
сходны с аналогичными свойствами сульфанилами-
дов длительного действия. Препарат хорошо прони-
кает в ткани всего организма, особенно в предста-
тельную железу и жидкие среды глаза.

Пириметамин — производное диаминопиримиди-
на и относится к группе триметоприма. Очень акти-
вен в отношении Т. gondii и малярийного плазмодия.
Сродство пириметоприма к дигидрофолатредуктазе
(ДГФР) микробов в 2000 раз выше, чем к ДГФР мле-
копитающих. Однако у больных при лечении этим
препаратом, так же как при введении сульфанилами-
дов и триметоприма, может возникнуть дефицит фо-
лата, но такое осложнение встречается очень редко.

Производные 4- и 8-оксихинолина

Препараты этой группы являются галоидо- и нит-
ропроизводными оксихинолина. Они действуют
главным образом на грамотринагельную флору, а
также оказывают антипротозойное действие (дизен-
терийная амеба, лямблии, трихомонады, баланти-
дии). Несмотря на разное химическое строение и со-
став, препаратам этой 1 руппы свойственно отсутствие
перекрестной устойчивости с антибиотиками.

По фармакокинетическим свойствам производные
оксихинолина делят на две группы: плохо всасыва-
ющиеся (энтеросептол, мексаформ, мексаза, инте-
стопан) и хорошо всасывающиеся из желудочно-ки-
шечного тракта (5-НОК).

Выделяются оксихинолины почками преимуще-
ственно в активном состоянии, что используется при
лечении заболеваний мочевыделительной системы.

Энтеросептол активен в отношении кишечной па-
лочки, гнилостных бактерий, возбудителей амебной
и бациллярной дизентерии. Практически не всасыва-
ется из желудочно-кишечного тракта, поэтому созда-
ется его высокая концентрация в просвете кишечни-
ка, что используют также в хирургической практике
для стерилизации кишечника перед операциями на
этом органе. Энтеросептол малотоксичен, но при его
приеме возможны диспептические явления, чаще на
2-й или 3-й день приема, а также симптомы йодизма:
насморк, кашель, боль в суставах, кожные сыпи.

В составе энтеросептола имеется йод, поэтому
препарат противопоказан при гипертиреозе.

Энтеросептол входит в состав комплексных препа-
ратов: дермозолон, мексаформ, мексаза.

Энтеросептол показан при энтероколитах, дизен-
терии, амебоносительстве, ферментативной и гни-
лостной диспепсии, диарее; используется для профи-

лактики метеоризма и инфекций перед операциями
на кишечнике.

Из-за побочных эффектов (диспептические рас-
стройства, невриты, миелопатия, поражение зритель-
ного нерва) производные оксихинолина стали приме-
нять реже.

Нитроксолин (5-НОК) — препарат, который счита-
ют наименее токсичным по сравнению с другими ок-
сихинолинами.

Он обладает широким спектром действия в отно-
шении грамположительных (S. aureus, S. pyogenes,
Enterococcus, Diplococcus, Corinebacterium) и грамот-
рицательных (P. vulgaris, Salmonella, Shigella, P. aerug-
inosa) возбудителей инфекций, а также грибков (С.
albicans).

Нитроксолин хорошо растворяется в воде и хоро-
шо всасывается. Практически все количество препа-
рата выделяется в неизмененном виде почками, в ре-
зультате чего достигается его высокая концентрация
не только в крови, но и в почках. Последнее особен-
но важно, поскольку нитроксолин действует на всех
возбудителей инфекции урогенитального тракта и
считается одним из эффективных уросептических
средств. Препарат хорошо проникает в ткани, осо-
бенно в ткань простаты.

Применяют при острых и хронических инфекциях
мочевыводяших путей (пиелонефрит, цистит, урет-
рит), простатитах, после операций на органах этой
системы, других заболеваниях, вызванных чувстви-
тельной к нитроксолину флорой. Препарат не реко-
мендуют назначать детям младшего возраста.

Фторхинолоны

В 1962 г. был синтезирован первый представитель
класса 4-хинолон — 3 карбоновой кислоты — нали-
диксовая кислота, которая имеет ограниченный
спектр антибактериальной активности, к ней быстро
развивается резистентность и основное показание —
это лечение инфекции мочевых путей. Только при
введении молекулы фтора в производные хинолина
удалось получить соединение с очень высокой анти-
бактериальной активностью, широким спектром дей-

Чувствительность бактерщ к фторхино.

ствия и очень хорошими фармакокинетическими ха-
рактеристиками. Различают монофторированные со-
единения (ципрофлоксацин, офлоксацин, энокса-
цин, пефлоксацин, амифлоксацин, руфлоксацин),
ди-(дифлоксацин, амефлоксацин) и трифторирован-
ные соединения (флероксацин, темафлоксацин). В
клинической практике наиболее изучены и широко
применяются монофторированные соединения. В на-
стоящее время фторхинолоны наряду с цефалоспори-
нами занимают ведущее место в лечении бактериаль-
ных инфекций.

Микробиология. Механизм действия фторхи-
нолонов связан с воздействием на ДНК-гиразу, пред-
ставляющую собой топоизомеразу второго типа, со-
стоящую из 2 субъединиц А и 2 субъединиц Б. Топо-
изомеразы 2-го типа участвуют в процессах реплика-
ции, генетической рекомбинации и репарации ДНК.
ДНК-гираза вызывает негативную суперспирализа-
цию, превращая ДНК в ковалентно закрытую цирку-
лярную структуру, а также ведет к обратимому связы-
ванию витков ДНК. Связывание фторхинолонов с
ДНК-гиразой ингибирует реакции вторичного связы-
вания после разрыва связей; возможно, фторхиноло-
ны связываются также с ДНК, что приводит к гибе-
ли бактерий. Фторхинолоны имеют явное преимуще-
ство перед другими антибиотиками: они хорошо про-
никают в ткани, в клетки (гранулоциты, макрофаги),
обладают малым размером молекулы, различие меж-
ду МПК и МБК небольшое, отсутствует плазмидная
резистентность.

Фторхинолоны проявляют активность против
грамположительных и грамотрицательных бактерий.
Наиболее высокая эффективность наблюдается про-
тив грамотрицательных аэробных бактерий, в частно-
сти, против энтеробактерий, в том числе множест-
веннорезистентных (МПК90 < 2 мг/л). P.aeruginosae
умеренно чувствительна к фторхинолонам: наиболее
активен ципрофлоксацин; МПК90 для большинства
штаммов 2 мг/л и ниже. Все виды Н.influenzae и
В.(М.) catarrhalis более чувствительны к фторхиноло-
нам, чем стрептококки (табл. 15.42).

Таблица. 1 5.42

ам (МПК 90 ) по В.П.Яковлсву (1994)

	Ципро- флоксацин	Эно- ксацин	Норфло- ксацин	Офло- ксацин	Пефло- ксацин	Ломефло- ксацин
Грамотрицательные бактерии  Е. coli	0,06-0.25		0.1-2	0.05-1	0.12-1	0,25-2	<0.12-2
K.pneumoniae	0,05	0,2-0,5	0,2	0.25	0,25-1	0,2-2
E.aerogenes	0,05	0,25	0,4	0,25	0,25-1	<0,12-1
E.cloaceae	0.12	0,2	0,1	1	1-2	0,25-2
C.freumdii	0,03	0,2	0,2	0,5	0,25	<0,25-3,13
S.marcescens	0.12-0,4	0,5	0,2-0,5	0,5	1-4	0,5-12,5
M.avium-intracellulare	1->12.5	>16	>16	8-16	>5	>8
Анаэробы						
B.fragilis	4-16	32	32	8	32	8-64
B.melaninogenicus	4	16	32	2	16	8
B.urealiticus	0,06	0,25	0,25	0,12	0,5	0,5
Fusobacierium sp”	4	32	16	4	32	8-16
Clostridium spp.	<0,25-32	32	64	2-32	64	8-64
Peptococcus spp.	2	8	8	4	8	8
Peptost reptococcus	8	8	8	2	8	4-8

Фармакокинетика 4-фторхинолонов

Препарат	Биодоступность	Связывание с белком. %	Ттах, ч	Т1/2. 4	С, мг/л	О, г/л.ч	Экскреция с мочой за сутки. %

Ципрофлоксацин	55-70	20-40	1-1.5
Норфлоксаиин	35-50	15	1-3
Офлоксацин	95	10	1.1-1,4
Пефлоксаиин	90-100	20-30	1.5
Эноксацин	40	40	1.9
Амифлоксанин	40	50	нд
Налидиксовая	60	85-90	нд
кислота			
Пипемидиновая	60	15	нд
кислота			
Примечание: нд —	нет данных.		

3-5	2-2,9	7-10	30
3-6	1.4-1.8	4-6,3	30
6-8	3.5-5,3	28-35	70
8-14	3,8-4,1	49-87	5
5-7	2,1- 3,7	16-29	72
2,5	6-7	нд	80-90
1.5-2	20-35	нд	90-100
3	2-3	нд	50-70

Фармакокинетика. Все фторхинолоны пре-
красно всасываются при приеме внутрь, достигая ма-
ксимальной концентрации через 1-3 ч, прием пищи
несколько удлиняет всасывание, хотя не меняет Т |/2
и площадь под кривой концентрация — время (AUC)
. Антациды нарушают всасывание фторхинолонов.
Препараты хорошо проникают во многие органы и
ткани, а также клетки, причем концентрации равны
сывороточным или превышают их. Объем распреде-
ления колеблется от 90 до 300 л, а связывание с бел-
ками низкое (не более 30%). Фторхинолоны с разной
эффективностью метаболизируются в организме:
биотрансформация пефлоксацина составляет 50-80
%, ципрофлоксацина и эноксацина — 15-30%, нор-
флоксацина и офлоксацина — 10-15%. Ряд метаболи-
тов активен в отношении некоторых микроорганиз-
мов. Фторхинолоны медленно элиминируются из ор-
ганизма и период полуэлиминации наиболее высо-
кий у пефлоксацина и офлоксацина (табл. 15.43). Вы-
водятся фторхинолоны путем клубочковой фильтра-
ции и канальцевой секреции. Однако для офлоксаци-
на основной механизм элиминации — почечный, для
пефлоксацина — внепочечный, а для ципрофлокса-
цина, норфлоксацина, эноксацина — почечный и
внепочечные пути. При почечной недостаточности
кинетика препаратов в значительной степени меняет-
ся (табл.), при циррозе печени — при применении
пефлоксацина.

Распределение антибиотиков в легких имеет пря-
мое значение в клинической эффективности для
бронхо-легочной инфекции.

Концентрация фторхинолонов, зависящая от сте-
пени накопления в легочной ткани, в альвеолярных
макрофагах, эпителиальной жидкости, превышает
концентрацию бета-лактамов. Отношение бронхи-
альный секрет/сыворотка для всех фторхинолонов
выше 50%. Для сравнения этот показатель для пени-
циллинов колеблется от 5 до 20%, 15-25% — для це-
фалоспоринов и 20% — для аминогликозидов. Другой
показатель, определяющий внутритканевое распреде-
ление фторхинолонов, отношение концентрации в
биоптате легкого к сыворотке превышает 1,7, а для
всех бета-лактамов он колеблется от 0,35 до 0,55.
Концентрация фторхинолонов в альвеолярных мак-
рофагах выше 40 мг/л, что значительно выше, чем
при применении амоксициллина и других бета-лак-
тамов (2 мг/л).

Последнее связано с тем, что эноксацин, пефлок-
сацин, ципрофлоксацин угнетают метаболизм эуфил-

Изменение Tf (ч) при ХПН

Препарат	Здоровые	Хроническая почечная недостаточ ность
Пефлоксацин	6-14	10 - 15
Офлоксацин	3-7	40 - 50
Циплофлоксацин	3 - 4,5	5-10
Норфлоксацин	3-4	7-8

лина и клиренс его снижается, тем самым повышает-
ся риск развития токсического действия эуфиллина
на ЦНС, вследствие чего дозу его необходимо сни-
жать. Их действие подобно кофеину, циклоспорину,
Н2-блокаторам. Офлоксацин не метаболизируется в
печени и не влияет на метаболизм эуфиллина.

На всасывание фторхинолонов в ЖКТ значитель-
но влияет пиша, прием антацидов, содержащих алю-
миний и магний, и сукралфат. Так, одновременное
назначение ципрофлоксацина через 2 ч после приема
сукралфата биодоступность составляет 51%. Прием
ципрофлоксацина за 2 ч до сукралфата не влияет на
биодоступность.

Ципрофлоксацин (ципробай, цифлоксинал) являет-
ся одним из наиболее активных и широко использу-
емых препаратов этой группы.

Спектр действия ципрофлоксацина довольно ши-
рок и представлен в табл. 15.42.

К середине 80-х годов, по данным Европейского
мультицентрового исследования, большинство штам-
мов S.aureus, в том числе MRSA и резистентные к
гентамицину штаммы, были чувствительны к ципро-
флоксацину: МПК50 была равна 0,32 и МПК90 —
0,59 мг/л.

К нему достаточно чувствительны S.faecium и
S.faecalis, а также стрептококки группы А и Б. Устой-
чивые и чувствительные к пенициллину S.viridans и
пневмококк ингибировались ципрофлоксацином в
концентрации 0,5-4 мг/л. Отмечается высокая актив-
ность против клебсиеллы (МПК50 и МПК90 — 0,03
мг/л ), Serratia sp. (МПК50 и МПК90 — 0,06 и 0,12
мг/л ), энтерококков, P.mirabilis и P.vulgaris (МПК90
— 0,03 мг/л), Н.influenzae (МПК90 — 0,016 мг/л),
М.(В.) catarrhalis (МПК90 — 0,03 мг/л). Имеется
активность против ряда анаэробов.

Ципрофлоксацин очень хорошо проникает в раз-
личные органы и ткани, клетки. В мокроту прникает
до 100%, в плевральную жидкость — 90-80%, в ткань
легкого — до 200-1000 % препарата. Он очень хорошо
накапливается в миндалинах (до 90-550%) и в воспа-
лительной жидкости.

У пожилых людей меняется фармакокинетика ци-
профлоксацина: наблюдаются более высокие кон-
центрации препарата и показатель AUC , хотя Т(/2 не
меняется. У больных ХПН меняется кинетика ци-
профлоксацина, имеется линейная зависимость меж-
ду почечным клиренсом ципрофлоксацина и скоро-
стью клубочковой фильтрации. При циррозе печени
параметры фармакокинетики существенно меняются.

При инфекциях дыхательных путей применяют по
250-500 мг 2 раза в сутки внутрь или по 200 мг два-
жды внутривенно. Отмечается высокая эффектив-
ность, как и у других фторхинолонов, при инфекциях
мочевых путей, остеомиелите, абдоминальной ин-
фекции, поражении кожи и придатков. Определяют-
ся показания к применению при менингитах.

Пефлоксацин (пефлацин, абактал) отностися к
фторхинолонам, проявляющим высокую активность
против Enterobacteriaceae (МПК90 < 0,5 мг/л), грамо-
трицательных кокков (МПК 90 < 0,25 мг/л) и различ-
ную активность против других грамотрицательных
бактерий: МПК90 для H.influenzae 0,03-0,12 мг/л,
Acinetobacter МПК90 — 1-2 мг/л и семейства
Pseudomonac — 2-8 мг/л. Грам положительные стафи-
лококки и стрептококки менее чувствительны к пеф-
локсацину, чем грамотрицательные бактерии (МПК
колеблется от 0,5 до 8 мг/л). Для золотистого стафи-
лококка и пневмококка она составляет соответствен-
но 0,5 и 8 мг/л. Пефлоксацин проявляет высокую ак-
тивность против внутриклеточно располагающихся
бактерий (хламидий, легионелл, микоплазм).

Пефлоксацин хорошо всасывается при приеме
внутрь, и его максимальная концентрация прямо
пропорциональна дозе принятого внутрь или в/в пре-
парата.

Пефлоксацин очень хорошо распределяется в ор-
ганах и тканях, в том числе костях. В бронхиальном
секрете его содержание составляет 72-120%. Он хоро-
шо накапливается в коже, мышцах, фасциях, перито-
неальной жидкости, в органах брюшной полости,
простате, проникает через ГЭБ.

Пефлоксацин активно метаболизируется в печени
с появлением активных соединений: N- деметилпеф-
локсацин (норфлоксацин), N-оксидпефлоксацин,
оксодеметилпефлоксацин и другие. Препарат элими-
нируется почками и частично выделяется с желчью,
вследствие чего у больных нетяжелой и среднетяже-
лой ХПН не требуется коррекции дозы препарата. У
больных с циррозом печени кинетика препарата ме-
няется с увеличением Т |/2 примерно в 2,3-3 раза и
снижением объема распределения.

Применяется по 400 мг 2 раза в сутки внутрь или
внутривенно. При тяжелом течении доза может быть
увеличена вдвое. Среди других фторхинолонов более
показан для лечения и профилактики инфекции жел-
чевыводящих путей и перитонита.

Офлоксацин (флоксин, таривид) относится к моно-
фторированным хинолонам. Его антимикробная ак-
тивность близка к ципрофлоксацину, однако отмеча-
ется более высокая активность против золотистого
стафилококка. В то же время офлоксацин имеет луч-
шие фармакокинетические параметры, лучшую био-
доступность, более длительный период полуэлимина-

ции и более высокие концентрации в сыворотке и
тканях, хотя приводятся данные о его эквивалентно-
сти ципрофлоксацину.

Применяют преимущественно при инфекциях
урогенитальной области, а также при респираторной
инфекции по 200-400 мг 2-3 раза в день.

Флероксацин относится к новым оральным и внут-
ривенным фторхинолонам. Он высокоактивен про-
тив грамотрицательных бактерий, особенно энтеро-
бактерий, а также против грамположительных мик-
роорганизмов, включая стафилококки, в том числе
MRSA . Стрептококки и анаэробные бактерии менее
чувствительны к флероксацину или резистентны к
нему. Из 5485 штаммов энтеробактерий, исследован-
ных в 27 центрах США, более 97% штаммов энтеро-
бактерий были чувствительны к флероксацину, при-
мерно 80% неэнтеробактерий были также высокочув-
ствительны к препарату (2171 штамм). Среди 4357
штаммов грамположительных бактерий к флерокса-
цину была чувствительна примерно половина. При-
чем высокочувствительными к ципрофлоксацину
оказались 84% штаммов P.aeruginozae, 77% — к фле-
роксацину, 70% — к офлоксацину и 65% к ломефло-
ксацину. Штаммы гемофильной палочки и мораксел-
лы, клебсиеллы были высокочувствительны ко всем
фторхинолонам. Среди грамположительных изолятов
16% штаммов были резистентны к офлоксацину,
18% — к ципрофлоксацину и 30% к флероксацину и
ломефлоксацину. Среди резистентных штаммов
грамположительных бактерий высокий удельный вес
принадлежит стрептококкам и бета-лактамазопроду-
цирующим штаммам золотистого стафилококка.
Комбинация флероксацина с фосфомицином увели-
чивает активность против P.aeruginosae. Сочетание
флероксацина с оксациллином, фосфомицином, ри-
фампицином оказывает синергический эффект про-
тив стафилококков, а с метронидазолом — против
Bacterioides spp.

Фармакокинетика. Флероксацин относится к
фторхинолонам с большим Т|/2(10-12ч)и применя-
ется один раз в сутки. Пик концентрации после при-
ема 200 и 400 мг соответственно равен 2,3 мкг/мл и
4,6 мкг/мл. Препарат обладает биодоступностью, рав-
ной 100%, низкой способностью связываться с про-
теинами (23%), очень хорошим распределением и
проникновением в ткани и медленным метаболиз-
мом. В легочную ткань он проникает хорошо и соз-
дает в компонентах бронхо-легочного дерева бакте-
рицидные концентрации для большинства возбудите-
лей инфекции (кроме пневмококка). Кроме того, у
больных с респираторной инфекцией флероксацин
после приема 400 мг достигает в мокроте конценпра-
ции 16,6 мг/л, в слюне — 3,4, в пазухах носа — 3,3 и
в миндалинах 2,6, что соответственно в 1,3; 0,7; 1,2 и
1,1 раза выше плазменного содержания.

Антациды и сукральфат снижают абсорбцию фле-
роксацина в ЖКТ, а ранитидин на нее не влияет.

У больных с тяжелой ХПН доза флероксацина
должна быть уменьшена на 50%.

Применяют по 200-400 мг с утра натощак при ост-
рых и обострении хронических бронхо-легочных за-
болеваниях, осложненной и неосложненной инфек-

ции мочеполовых органов, кожи и подкожной клет-
чатки, костей и суставов.

Побочные эффекты встречаются редко: среди них
в 11% случаев желудочно-кишечные расстройства и
церебральные проявления (в 9% ), головная боль и
бессонница.

Ломефюксацин (моксаквин) — это дифторхинолон,
обладающий, как и другие препараты, способностью
подавлять бактериальную ДНК- гиразу, фермента из
группы топкоизомеры II, который отвечает за рас-
кручивание ДНК. Кроме того, он подавляет синтез
ДНК, что также подавляет синтез ДНК.

Грамотрицательные патогенные бактерии высоко-
чувствительны к ломефлоксацину. Более 90% изоля-
тов энтеробактерии подавляются при концентрации
< 1 мкг/мл. Штаммы H.influenzae и М.(В.) cattharalis,
резистентные ко многим бета-лактамам, чувствитель-
ны к препарату (МПК<25 мкг/мл). L.pneumophila
чувствительна к ломефлоксацину: МПК 90 < 0,25
мкг/мл ( и даже < 0,125 мкг/мл). Для большинства
штаммов P.aeruginosae МПК 90 находится в пределах
8,0 мкг/мл. Измеренная активность ломефлоксацина
проявляется в отношении M.hominis и C.trachomatis.
Ломефлоксацин проявляет достаточно высокую ак-
тивность в отношении грамположительных бактерий:
МПК 90 — 2 мкг/мл в отношении S.auerus и других
стафилококков, в том числе MRSA и оксациллин
резистентные штаммы — стрептококки, включая
E.faecalis и S.pneumoniae, малочувствительны к ло-
мефлоксацину, однако при совместном применении
с метронидазолом имеется синергический эффект. В
итоге 93% грамотрицательных бактерий из почти
370 000 исследованных штаммов чувствительны к
ломефлоксацину, среди них 97% — энтеробактерии,
97% сверхчувствительных видов и 75% других грамо-
трицательных микроорганизмов. Из почти 55 000 ис-
следованных штаммов Pseudomonas — 75% P.aerugi-
nosae и 78% — P.maltophilia чувствительны к ломеф-
локсацину.

88% из 140 000 исследованных штаммов стафило-
кокка чувствительны к ломефлоксацину. В то время
как стрептококки менее чувствительны к ломефлок-
сацину, среди них половина были чувствительны или
умеренно чувствительны.

Пневмококк в 77% штаммов был чувствителен ли-
бо умеренно чувствителен. Резистентность к ломеф-
локсацину развивается медленно и преимущественно
к стафилококку, синегнойной палочке и ацинетобак-
тер. Особенно значительный рост резистентности от-
мечен во Франции, где очень распространено лече-
ние фторхинолонами. Перекрестной устойчивости не
наблюдается. Штаммы бактерий резистентны к нали-
диксовой кислоте и другим фторхинолонам, более
усточивы и к ломефлоксацину. Активность ломефло-
ксацина в сравнении с ципрофлоксацином в отно-
шении культур, выделенных из мокроты больных
респираторной инфекцией нижних дыхательных пу-
тей, примерно одинакова.

При исследовании чувствительности внутриболь-
ничных штаммов в отношении фторхинолонов была
выявлена более высокая или равная активность ло-
мефлоксацина (94,5 %) по сравнению с офлоксаци-

ном (90,7 %) и ципрофлоксацином (96,3 %). Причем
к ломефлоксацину были чувствительны почти все
штаммы энтеробактер, кишечной палочки, стафи-
лококков.

Фармакокинетика. Ломефлоксацин быстро и
легко всасывается при приеме внутрь. Биодоступ-
ность превышает 98%. Доза 400 мг обеспечивает
среднюю пиковую концентрацию в плазме крови 3,2
мкг/мл (Смакс) с колебаниями от 2 до 5 мкг/мл. Тмакс
составляет 1-1,5 ч. На биодоступность практически
не влияет прием пищи, в том числе жирной. Прием
антацидов и сукральфата уменьшает объем всасыва-
ния примерно на 10%. Н2 блокаторы (ранитидин) не
влияют на биодоступность ломефлоксацина. В плаз-
ме крови на 10% связывается с альбумином. Ломеф-
локсацин быстро распределяется в органах и тканях,
фаза распределения завершается в течение 4-6 ч.
Объем распределения 1,6-2,2 л/кг. Ломефлоксацин
бысгро накапливается в эритроцитах, концентрация
в них в 2-3 раза выше, чем в плазме крови.

Препарат накапливается в фагоцитарных клетках,
причем концентрация в полиморфноядерных клет-
ках в 4-8 раз выше плазменной. Концентрация ло-
мефлоксацина в легочной ткани и жидкостях (сли-
зистая бронхов, жидкость эпителиальной выстилки
и бронхиальные секреты) в 2-3 раза выше, чем в
плазме крови, а содержание в альвеолярных макро-
фагах превышает содержание в плазме в 20 раз (т.е.
около 70 мкг/мл).

Очень хорошо накапливается в тканях предста-
тельной железы.

При ХПН и падении клубочковой фильтрации
ниже 30 мл/мин рекомендуется прием 400 мг в су-
тки, а затем по 200 мг один раз в день. Препарат пра-
ктически не удаляется при гемодиализе.

При печеночной недостаточности, но нормальной
функции почек, а также у пожилых людей и стари-
ков дозу препарата не меняют.

Взаимодействие. Ломефлоксацин не меняет
метаболизма и выведения метил ксантинов (теофил-
лина) в отличие от эноксацина и ципрофлоксацина.
Не описано взаимодействие препарата с толбутами-
дом, этинилэстрадиолом. При сравнении фармако-
кинетики ломефлоксацина с ципрофлоксацином
имеются налицо преимущества первого: лучшая био-
доступность, больший Tj/2 и в 3 раза площадь под
кривой “концентрация — время”.

Применяют по 1 таблетке 400 мг в сутки при ин-
фекциях дыхательных и мочевых путей, профилакти-
ке урогенитальной инфекции в послеоперационном
периоде, поражении кожи и мягких тканей, желу-
дочно-кишечного тракта.

Среди побочных эффектов отмечают желудочно-
кишечные расстройства (3-6 %): тошнота, рвота,
анорексия, желудочный дискомфорт, а также голов-
ную боль, головокружение, расстройство сна или на-
строения, возбуждение, тремор, депрессию. При со-
четанном приеме теофиллина и ципрофлоксацина
иногда отмечают судороги. Кожные реакции отме-
чют в 2%, кроме того, наблюдается фотосенсибили-
зация.Фторхинолоны замедляют рост хрящевой тка-

ни у молодых животных; неизвестно, влияют ли они
на костную ткань у детей. Тем не менее эти препа-
раты не рекомендуют применять у детей до 12 лет,
хотя в последние годы появились сообщения об ус-
пешном применении фторхинолонов у детей, в том
числе новорожденных, с тяжелой грамотрицательной
инфекцией.

Нитрофураны и некоторые другие препараты

Нитрофураны — препараты, близкие к антибиоти-
кам широкого спектра действия. Они используются
чаше всего в качестве ан гибактериальных препаратов
для лечения инфекций мочевыводящих путей и ки-
шечника, а в последние годы с успехом применяют-
ся в качестве средств для лечения анаэробных инфек-
ций.

Нитрофураны активны в отношении грамположи-
тельной и грамотрицательной флоры: к ним чувстви-
тельна кишечная, дизентерийная палочки, возбудите-
ли паратифа, сальмонеплы, холерный вибрион, лям-
блии, трихомонады, стафилококки, крупные вирусы,
возбудит гели газовой гангрены. Препараты этой
группы эффективны при устойчивости микроорга-
низмов к другим противомикробным средствам. Нит-
рофураны обладают антигрибковой активностью,
редко вызывают дисбактериоз и кандидоз. Нитрофу-
раны по сравнению с антибиотиками дешевы в про-
изводстве.

Препараты хорошо всасываются из желудочно-ки-
шечного тракта, быстро проникают и равномерно
распределяются в жидкостях и тканях. Основным
превращением их в организме является восстановле-
ние нитрогруппы. Выделяются нитрофураны и их ме-
таболиты почками, частично с желчью и в просвет
кишечника. Нитрофураны не подавляют иммунитета.
Оказывая бактерицидное действие, нитрофураны
увеличивают поглотительную способность ретикуло-
эндотелиальной системы, усиливают фагоцитоз.

К побочным эффектам относятся диспептические
явления и аллергические реакции, метгемоглобине-
мия, снижение агрегации тромбоцитов и в связи с
этим кровоточивость, нарушение овариально-мен-
струального цикла, эмбриотоксичность, нарушение
функции почек, при длительном приеме могут воз-
никать невриты, легочные интерстициальные ин-
фильтраты Для предотвращения побочных эффектов
рекомендуют обильное питье, назначение антигиста-
минных препаратов и витаминов группы В. Наиболь-
шее распростронение получили препараты фуразоли-
дон, фурациллин, фурадонин, фурагин.

Фуразолидон действует на шигеллы, сальмонеллы,
холерный вибрион, лямблии, трихомонады, палочки
паратифа, протея.

Препарат является ингибитором МАО, при его
применении должны соблюдаться меры предосто-
рожности, существующие для препаратов с подо-
бным типом действия. Фуразолидон повышает чув-
ствительность к спиртным напиткам, то есть облада-
ет тетурамоподобным действием.

Назначают внутрь после еды по 0,1-0,15 г 4 раза в
сутки. Свыше 10 дней его принимать не рекоменду-
ется. Вагинально препарат применяют в виде порош-
ка с молочным сахаром (1:400 — 1:500), свечей —

0,004-0,005 г (7-14 дней) и растворов для промывания
ран в разведении 1:25 000.

Фурадонин (нигрофурантоин, фурадантин) облада-
ет антимикробным спектром действия, аналогичным
спектру действия фуразолидона, но активнее его в
отношении кишечнои палочки, стафилококков и
протея.

При приеме внутрь фурадонин быстро всасывает-
ся из желудочно-кишечного тракта. После приема
100 мг микро- или макрокристаллического фурадо-
нина его максимальная концентрация в крови созда-
ется соответственно через 1 и 2 ч, Т|/2 составляет 0,5-
1 ч. Высокая концентрация препарата в моче сохра-
няется до 12 ч; 50% фурадонина выделяется с мочой
в неизмененном состоянии, а 50% — в виде неактив-
ных метаболитов (17% препарата выводится путем
клубочковой фильтрации, 83% — канальцевой секре-
ции). Фурадонин в больших количествах элиминиру-
ется с желчью Препарат проникает через плаценту. В
первую половину беременности его содержание в
тканях плода и плаценты выше, чем в крови матери.
У беременных концентрация фурадонина в крови и
моче выше, чем у небеременных. В крови находится
его неактивная форма, связанная с сывороточными
белками. У некоторых лиц после длительного приме-
нения фурадонин может иногда вызвать появление
легочных, в основном интерстициальных, инфиль-
тратов Их обнаруживают при рентгенографическом
исследовании.

Фурагин (солафур) получил наибольшее распро-
странение из препаратов этой группы, особенно при
лечении гнойно-воспалительнои инфекции в связи с
возможностью его парентерального введения. Для
применения внутрь однократная доза составляет 0,1-
0,2 г, его принимают 3 раза в сутки в течение 7-10
дней. Местно используют для промывании (в хирур-
гии) и спринцеваний (в акушерско-гинекологичес-
кой практике). При лечении глаз применяют раство-
ры препарата.

Фарингосепт (амбазон) — бактериостатический
препарат, представляющий собой 1,4-бензохино-гу-
анил-гидрозонтиосемикарбазон. Активен в отноше-
нии гемолитического стрептококка, пневмококка, зе-
ленящего стрептококка.

Показания к применению препарата ограничены
заболеваниями носоглотки: лечение и профилактика
танзиллитов, гингивитов, стоматитов, вызванных
возбудителем, чувствительным к этому препарату, а
также лечение осложнений после операции в носо-
глотке. Применяют сублингвально от 3 до 5 таблеток
в сутки через 15-30 мин после еды. После приема
препарата нельзя принимать пищу в течение 3 ч.
Курс лечения составляет 3-4 дня.

Хиноксидин является производным хиноксалина,
синтетическое антибактериальное средство. Активен
в отношении палочки Фридлендера, синегнойном
кишечной и дизентерииной палочек, сальмонеллы,
стафилококков, клостридии (особенно возбудителей
газовой гангрены)

Хиноксидин хорошо всасывается при приеме
внутрь. После введения 250 мг препарата его макси-
мальная концентрация в крови создается через 1 ч,
терапевтическая концентрация сохраняется в крови

до 5 ч, а моче — до 9 ч. Назначают препарат внутрь
по 0,25 г 3 раза в сутки после еды, в тяжелых случа-
ях — по 0,25 г 4 раза, максимальная суточная доза со-
ставляет 1 г.

Хиноксидин показан при тяжелых формах воспа-
лительных процессов в брюшной полости.

По фармакодинамике и фармакокинетике диокси-
дин аналогичен хиноксидину, но меньшая токсич-
ность и возможность внутриполостного и внутривен-
ного введения диоксидина значительно увеличили
эффективность терапии сепсиса, особенно вызванно-
го стафилококком и синегнойной палочкой.

Диоксидин противопоказан при недостаточности
функции надпочечников, беременности. При нару-
шении функции почек дозу уменьшают.

СРЕДСТВА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ
ПРОТОЗОЙНЫХ ИНФЕКЦИЙ

К данной группе относятся противомалярийные и
противоамебные препараты, а также препараты для
лечения лямблиоза, балантидиаза, токсоплазмоза,
лейшманиоза и трихомонадоза.

В последнее время привлекает к себе внимание
один из препаратов этой группы — метронидазол
(трихопол, орвагил, клион, эфлоран, тинидазол, три-
каникс, флагил), который является гетероцикличес-
ким соединением — дериватом нитроимидазола. Как
показали исследования, этот препарат эффективен
при лечении анаэробных инфекции, в частности, вы-
званных негазообразующими анаэробными (анаэроб-
ные пептострептококки, бактериоиды, пептококки).
К нему чувствительны трихомонады, лямблии, аме-
бы, фузиформные бактерии, спирохеты

Метронидазол хорошо всасывается из желудочно-
кишечного тракта при применении внутрь. Прием
препарата с пищей не влияет на его фармакокинети-
ку. После введения 750 мг его максимальная концен-
трация в крови определяется через 30-60 мин. Т|/2 в
плазме составляет 8 ч, объем распределения равен
83% от массы тела. При сравнении всасывания мет-
ранидазола при приеме его в таблетках и введении в
суппозиториях установлено, что биодоступность пре-
парата в суппозиториях составляет примерно 90% от
биодоступности после приема в таблетках.

После внутривенного введения или приема внутрь
500 мг препарата в плазме здоровых людей определя-
ется метронидазол и его метаболит — 1-(2-оксиэтил)-
2-оксиметил-5-нитроимидазол. Другой метаболит
метронидазола — 2-метил-5-нитроимидазол-1-уксус-
ная кислота — в крови не обнаруживается. Нараста-
ние содержания 1-го метаболита в плазме происходит
постепенно и достигает максимальных величин к 6 ч.
Если Т]/2 метронидазола в крови после внутривенно-
го введения составляет 7,3 ч, после приема внутрь —
8 ч, то у первого метаболита — 9,8 и второго — 9,5 ч.
При внутривенном введении 500 мг препарата его
наивысшая концентрация создается через I ч после
окончания инфузии, терапевтическая концентрация
сохраняется в течение 6-8 ч в сыворотке. Данная кон-
центрация в 2 раза превышает максимальную для по-
давления 100% возбудителей.

Метронидазол слабо связывается белками крови
(от 4 до 20%). Из крови препарат поступает в печень

и в высоких концентрациях накапливается в желчи.
Из тонкой кишки вновь всасывается и поступает в
кровь. Метронидазол хорошо проникает в ткани и
через гематоэнцефалический барьер (где содержится
в терапевтической концентрации), в абсцессы. Сте-
пень распределения метронидазола зависит от массы
тела пациента. Метронидазол и подобные ему препа-
раты хорошо проникают через плацентарный барьер
и в молоко матери, поэтому их нельзя назначать во
время беременности и кормления. С мочой выделя-
ется от 17 до 20% метронидазола, с калом выводится
14% препарата. Максимальная суточная доза метро-
нидазола для приема внутрь и для введения в вену не
дол жна превышать 3 г, в свечах — 4 г.

Метронидазол показан для лечения трихомонадо-
за. При этом используется обычная схема: назначают
по 250 мг 2 раза в сутки в течение 10 дней для муж-
чины и женщины одновременно. Существуют и дру-
гие, более короткие схемы, по которым больные по-
лучают в первый день по 500 мг препарата 2 раза, за-
тем по 250 мг 3 раза, в последующие дни по 250 мг 2
раза и т.д. Принимать внутрь препарат следует во
время и после еды. Паралельно с приемом внутрь на-
значают вечером по 1 свече или вагинальной таблет-
ке, содержащей 500 мг метронидазола.

Для лечения кожного лейшманиоза, амебиаза,
лямблиоза также существует несколько схем лечения.
Продолжительность курса лечения в среднем состав-
ляет 10 дней. Дозы определяют исходя из фармакоки-
нетики препарата.

В последнее время показана эффективность мет-
ронидазола для лечения розацеа и периорального
дерматита (по 250 мг 3 раза в сутки в течение 2-3 нед
и более). Препарат эффективен при анаэробных ин-
фекциях, применяют его при эндокардите, абдоми-
нальной, гинекологической и хирургической инфек-
циях, инфекциях ЦНС, абсцессах легких, инфекциях
кожи, костей, соединительной ткани, раневой ин-
фекции. Заболевание, вызванное анаэробами, обыч-
но начинают лечить с введения препарата в вену. Па-
рентеральное введение препарта следует как можно
быстрее заменять пероральным. Метронидазол ис-
пользуют для профилактики анаэробной инфекции
перед операциями на органах малого таза и желудоч-
но-кишечного тракта.

Метронидазол вызывает сенсибилизацию к алко-
голю при совместном применении, поэтому его ис-
пользуют для лечения алкоголизма.

Среди побочных эффектов необходимо назвать
следующие. При совместном применении метрони-
дазола с алкоголем могу г возникнуть боли в животе,
покраснение лица, рвота. Нельзя вводить препарат
одновременно с дисульфирамом. Метронидазол, так
же как и другие препараты этой группы, может вы-
зывать нарушение кроветворения, поражения ЦНС,
аллергические заболевания, что проявляется в виде
крапивницы, тошноты, рвоты, поноса, болей в желу-
дочно-кишечном тракте, может возникнуть металли-
чески! 1 и горький вкус во рту. Длительное введение
препарата может осложниться цитопенией, перифе-
рической нейропатией, головной болью, сонливо-
стью, головокружением, атаксией, парестезией; воз-
можно также незначительное и обратимое увеличе-
ние концентрации печеночных ферментов и билиру-

бина в крови. У 10% больных моча окрашивается в
темно-красный цвет, по-видимому, в результате уве-
личения выделения метаболитов. При лечении мет-
ронидазолом возможно развитие кандидамикозов.
Следует отметить, что при очень высоких концентра-
циях метронидазола в крови у него обнаруживаются
канцерогенные свойства.

Метронидазол противопоказан при нарушении
кроветворения, аллергии, беременности, органичес-
ких поражениях ЦНС (эпилепсии, невриты), в пери-
од кормления ребенка молоком матери. Запрещается
назначать препарат детям до 5 лет. Одновременное
введение метронидазола с алкоголем и дисульфира-
мом может вызвать антабусоподобный синдром или
психическое расстройство. В случае возникновения
побочных явлений со стороны ЦНС лечение прекра-
щают.

Для лечения трихомонадоза и других заболеваний,
вызванных простейшими, используют нитазол, три-
хомонацид, октилин, солюсурьмин, аминохинол,
гидрохлорид эметина и другие средства. Эти препара-
ты отличаются от метронидазола химической струк-
турой, обладают более узким спектром действия и
представляют меньший практический интерес.

ПРОТИВОВИРУСНЫЕ ПРЕПАРАТЫ

Противовирусная терапия в целом остается еще
недостаточно успешной. Это связано прежде всего с
тем, что вирусы существуют внутри клеток и участву-
ют в их метаболизме. Они могут подвергаться воздей-
ствию, прежде чем попадут внутрь клетки, или во
время перехода из клетки в клетку. Появилась воз-
можность влиять на них и внутри клеток. Трудность
состоит в том, что симптомы болезни проявляются
уже после того, как закончилась фаза максимального
размножения вирусов. Поэтому в перспективе борьба
с вирусной инфекцией будет состоять в ее профилак-
тике или лечении контактирующих с больными в ин-
кубационном периоде болезни.

In vitro многие соединения обладают противови-
русном активностью. Однако в клинической практи-
ке нашло применение небольшое число средств: пре-
параты, применяемые для лечения вирусного гриппа
А, герпетической и цитомегаловирусной инфекции,
СПИДа и вирусоносительства человека, гепатита ти-
па В.

Мидантан (амантадин) — препарат, который, по-
видимому, блокирует включение вируса в клетки хо-
зяина. Его применяют преимущественно для профи-
лактики вирусного гриппа, для чего вводят достаточ-
но длительно в период эпидемии, когда риск зараже-
ния повышен, особенно у лиц с заболеваниями серд-
ца и легких. Прием препарата в начале клинических
проявлений заболевания несколько укорачивает пе-
риод лихорадки, уменьшает выраженность других
симптомов. Амантадин выделяется почками, и при
ухудшении их функции необходимо снижение дозы.

Побочное действие проявляется диспептическими
явлениями, сонливостью, депрессией, тремором, по-
вышенной возбудимостью, кожной сыпью. Осторож-

но следует назначать препарат больным эпилепсией и
церебральным атеросклерозом. Для профи шктики
гриппа мидантан принимают внутрь по 0,1 г 2 раза в
сутки в течение 10-15 дней.

Интерферон — полипептид, который образуется в
организме человека и животных при заражении раз-
личными вирусами. Получен из культуры клеток лей-
коцитов человека. Интерферон в естестаенных усло-
виях участвует в процессах выздоровления при ин-
фекционных болезнях, обусловленных как РНК-, так
и ДНК-содержащими вирусами. Препарат выпуска-
ется в ампулах по 2 мл (в сухом виде), его разводят
дистиллированной водой. В каждый носовой ход вво-
дят по 5 капель раствора 2 раза в сутки.

Ремантадин — близкий аналог амантадина — in
vitro более активен, чем последний.

Ацикловир (зовиракс) относится к синтетическим
аналогам пуриновых нуклеотидов. Активен в отноше-
нии Herpes simplex типа 1 и 2, Varicella zoster, вируса
Эпштейн-Барра и в меньшей степени цитомегалови-
руса. Ацикловир взаимодействует с ДНК-полимера-
зой и блокирует репликацию ДНК. Отмечается се-
лективность действия ацикловира в отношении
ДНК-пол и меразы Н. simplex.

Более 90% изолятов вируса H.simplex типа 1 чув-
ствительны к концентрации ацикловира 0,9 мкг/мл,
а типа 2 — к 2,2 мкг/мл. Половина всех изолятов ти
па 1 и 2 чувствительны к концентрации ацикловира
соответственно 0,2 и 0,7 мкг/мл. При применении
препарата в виде капсул по 200-400 мг каждые 6 ч би-
одоступность ацикловира равна 15-20%, стационар-
ная концентрация в крови зависит от дозы препара-
та и составляет 0,5 мкг/мл (для 200 мг) и 1,2 мкг/мл
(для 400 мг). Т|/2 при оральном применении состав-
ляет 3,3 ч.

Имеются лекарственные формы для внутривенно-
го введения, мази, кремы и глазные капли для наруж-
ного применения.

Фармакокинетика ацикловира при внутривенном
введении несколько отличается от фармакокинетики
лекарства, применяемого в виде капсул, и зависит от
дозы и возраста больных. При внутривенной инфу-
зии в течение 1 ч каждые 8 ч у взрослых в дозе 5
мг/кг массы тела максимальная концентрация в кро-
ви достигает 10 мкг/мл и стационарная концентра-
ция — 0,7 мкг/мл. При таком способе введения с бел-
ком связывается от 9 до 33% препарата, концентра-
ция в спинномозювои жидкости составляет 50% от
содержания в крови. От 60 до 90% препарага выделя-
ется с мочой, в том числе около 15% в неизмененном
виде. Дозу ацикловира необходимо корректировать
при величине Knv6o4KOBort фильтрации ниже 10
мл/мин. Т|/2 и общий клиренс препарата увеличива-
ются по мере падения величины клубочковой филь-
трации. Внутривенно ацикловир вводят, если нет
особых показаний, по 5 мг/кг массы тела (или 250
мг/м2) каждые 8 ч в течение 5-7 дней.

Местно препарат применяют при герпетическом
поражении глаз, кожи, половых органов, эффективен
при системной герпетической инфекции, в том чис-
ле при менингите.

Ганцикловир является аналогом ациклического
нуклеозида, близким по структуре к ацикловиру. Об-
ладает активностью против цитомегаловируса. На-
значают внутрь по 10-20 мг/кг каждые 6 ч.

Аденозина арабинозид (видарабин, вира-А) относит-
ся к пуриновым нуклеозидам и является активным
противовирусным .центом. После внутривенного
введения препарат быстро превращается в арабино-
зил гипоксантин, который быстро распределяется в
тканях. После медленной инфузии препарата в дозе
10 мг/кг массы тела максимальная концентрация аде-
нозина арабинозида в крови колеблется от 3 до 6
mki/мл, а его метаболита — от 0,2 до 0,4 мкг/мл. Т|/2
активного метаболита 3,3 ч. Механизм действия аде-
нозина арабинозида связан с включением нуклеоти-
да в синтез и блокадой вирусной ДНК-полимеразы.
Препарат обладает выраженной противовирусной ак-
тивностью in vivo и in vitro против Н.simplex типа 1 и
2 и in vitro проявляет активность против вируса
Varicella zoster и гепатита типа В.

Препарат высокоэффективен при вирусном герпе-
тическом энцефалите, при герпетической инфекции
у новорожденных. В последнем случае при контроли-
руемых исследованиях летальность от энцефалита и
генерализован нор инфекции снижается с 74 до 38%,
а частота неврологических расстройств при энцефа-
лите — до 44% и при диссеминированном процес-
се — до 67%.

Кроме того, видарабин эффективен при герпети-
ческой инфекции и поражении Varicella zoster у боль-
ных с иммунодефицитами. Имеются данные о его
эффективности при гепатите В.

При вирусном энцефалите препарат вводят внут-
ривенно в дозе 15 мг/кг в сутки в течение 10 дней, а
при инфекции у новорожденных — 5 мг/кг в сутки в
те же сроки. Имеется лекарственная форма в виде
глазной мази для лечения герпетических кератитов.

Побочные эффекты: тошнота, рвота, анорексия,
расстройства со стороны ЦНС, панцитопения.

Азидотимидин (зидовудин, ретровир) является ана-
логом тимидина и представляет собой З'-азидо-З'-де-
зокситимидин, который способен блокировать неко-
торые этапы репликации вируса СПИДа. Одно из
эффективных средств для лечения больных с синдро-
мом приобретенного иммунодефицита и вирусоноси-
тельства.

После внутривенного введения его биодоступность
около 70%, а при приеме внутрь — 60%; Т|/2а состав-
ляет 10 мин и Т1/2р — 1 ч, общий клиренс равен 1,7
л/мин. С мочой выводится около 18% в неизменен-
ном виде Соотношение концентрации азидотимиди-
на в спинномозговой жидкости к сыворотке крови
равно 3:4. Главным метаболитом является 5'-0-глюку-
ронид, его Т|/2 равен 1 ч. Плазменный клиренс —
1900 мл/мин/70 кг, почечный клиренс — 350
мл/мин/70 кг. С мочой выделяется 90% основного
вещества и его неактивного метаболита.

Применяется внутривенно в дозе 200 мг или
внутрь от 0,5 до 1,5 мг/кг. Отмечается связь между
эффективностью лечения, дозой препарата и концен-
трацией азидотимидина в крови.

Побочные эффекты, примерно у 1/4 больных ане-
мия, чаще макроцитарного характера, нейтропения.
При применении вместе с ацетаминофеном побо-
чные эффекты наблюдаются чаще. Отмечаются также
головные боли, тошнота, сонливость, миалгии.

ВЫБОР ПРЕПАРАТОВ ПРИ ЗАБОЛЕВАНИЯХ
ИНФЕКЦИОННОЙ ПРИРОДЫ

Выбор наиболее эффективного антибактериально-
го средства зависит во многом от идентификации
микроорганизма, вызвавшего заболевание. Наиболее
надежно это достигается с помощью бактериологи-
ческого исследования. Целесообразно попытаться
получить культуру как в аэробных, так и анаэробных
условиях и произвести окрашивание по Граму. В ря-
де случаев-получение материала для культивирования
невозможно и возбудителя приходится идентифици-
ровать по клиническим данным. Чувствительность in
vitro определяют с помощью дисков, импрегнирован-
ных антибактериальными средствами. После инкуба-
ции зона торможения роста бактерий вокруг соответ-
ствующего диска позволяет оценить их чувствитель-
ность к антибиотику. Возможно и более точное опре-
деление минимальной дозы антибиотика, ингибиру-
ющеи рост микроорганизма. К сожалению, не всегда
можно распространить результаты этого исследова-
ния на условия in vivo. Например, при наличии сме-
шанной флоры реакция бактерий на антибиотик мо-
жет быть измененной.

В клинической практике нередко не удается вы-
явить микробный фактор, а назначенное первона-
чально лечение оказывается неэффективным. Это
требует изменения дозы или замены антибиотика в
соответствии с предположениями об этиологии забо-
левания и с учетом применявшегося препарата.

Бактериемия и сепсис

Развитие бактериемии обусловлено внутрисосуди-
стыми (эндокардит, флебиты и тромбофлебиты, арте-
рииты, инфицирование артерио-венозных шунтов) и
внесосудистыми (раны, фурункулы, инвазивные про-
цедуры и манипуляции, абсцессы) причинами. Вы-
бор и тактика антибактериальною лечения зависят от
вида микроорганизма, являющегося причиной разви-
тия бактериемии и сепсиса. Разделяют моно- и поли-
бактериальные сепсисы в зависимости от количества
типов возбудителей. Далеко не во всех клинических
случаях, даже при множественных пассажах крови,
удается выделить патогенный микроорганизм, что
послужило основанием для разделения в медицин-
ской практике септических состояний на сепсисы не-
ясной этиологии и сепсисы с положительной гемо-
культурой.

При сепсисе неясной этиологии применяются ан-
тибиотики пенициллинового ряда (в частности, полу-
синтетические пенициллины) или цефалоспорины.
Иногда в выборе антибиотика руководствуются от-
дельными клиническими признаками заболевания
(табл. 15.44).

Если при септическом состоянии обнаружена по-
ложительная гемокультура, то воздействуют непо-

Ориентированная программа лечения сепсиса неясной этиологии

Клиническое состояние	Наиболее вероятный возбудитель	Терапия (дозировка для взрослых)
Неявно выраженное	Грамположительные кокки,  грамположительные банилы	Цефалоспорины (цефазолин 1 г каждые 4- 6 ч) в сочетании с аминогликозидами
Лейкопения	Кишечные грамотрицательные бациллы	Карбенициллин (30 г/сут) или тикарциллин (18 г/сут), а также аминогликозиды
Ревматические врожденные пороки сердца S.pyogenes, энтерококки	Нафциллин (9-12 г/сут), тобрамицин или гентамицин (1-1,5 мг/кг сердца массы тела)
Больные после спленэктомии	S.pneumoniae, Н,influenzae	Ампициллин (12 г/сут) в комплексе с ами- ногликозидами или без них или цефаман- дол (9-12 г/сут), если не поражена ЦНС. Цефалоспорины 11-111 группы
Возможная менингококкцемия	N meningitidis	Водный пенициллин (2 млн ЕД каждые 2 ч), при явлениях аллергии — хлорамфени- кол 50-100 мг/кг массы тела каждые 6 ч  Нафциллин (9-12 г/сут) или цефалоспори- ны (цефазолин 1 г каждые 6 ч и аминогли- козиды)
Инфекция желудочно-кишечного тракта	Смешанная аэробная или анаэробная  или мочевыводяших путей	флора	Пенициллин (12 млн ЕД/сут), клиндами- цин (300-600 мг каждые 6 ч) или аминог- ликозиды, или хлорамфениол (50-100 мг/кг массы тела в день)

средственно на выявленный возбудитель. Ниже при-
водится перечень возможных микроорганизмов, вы-
явленных в гемокультуре, и соответствующие про-
граммы антибактериальной терапии.

Распределение флоры при сепсисе
с положительной гемокультурой (%)

Грам положительная флора	45

Грамотрииательная флора	45

Полимикробная флора	8

Грибы	2

Грам положительные микроорганизмы —
возбудители сепсиса (%)

S.aureus	50

S.epidermidis	17

Streptococcus	10

группа А	2

группа В	3

негемолитический	1

S.viridans	2

Энтерококки	11

Анаэробные коринебактерий 4

Грамотрицательные бактерии — возбудители сепсиса (%)

E.coli	50

K.pneumoniae	16

P.mirabilis	6

P.morganii	3

Salmonella В

S.typhi	1

Bacteroides spp.	3

B.fragilis	3

P.aeruginosa	4

E.cloacae	2

E.hafnii	I

E.agglomeraus	1

Citrobacter	1

Acinetobacter	1

H.influenzae	1

Основные возбудители сепсиса при рахзичных
патологических состояниях

Осложнение	Возбудитель
Уросепсис	E.coli. Pseudomonas, Serratia.  Enterobacter, S.faecalis
Воспаление желчевыводяших путей	E.coli, анаэробные стрептокок- ки, неспорообразуюшие гра- мотрицательные анаэробы. Staphylococcus
Генерализованная раневая инфекция	Ассоциация грамположитель- ных и грамотрицательных мик- роорганизмов
Сепсис послеабортный, сепсис послеродовой	Bacteroides, E.coli, Staphylococcus. Clostridium
Тонзиллогенный сепсис	Bacteroides, Staphylococcus, Streptococcus, грамотринатель- ные микроорганизмы
Кишечный сепсис (при по- вреждении кишечника)	E.coli, Enterobacter, Proteus, Bacteroides
Ожоговый сепсис	P.aeruginosa, E.coli, Klebsiells Enterobacter
Сепсис новорожденных	E.coli, Proteus, Pseudomonas
Утробный сепсис	Staphylococcus

Бактериемии, вызванные
грамположительными бактериями

S.aureus. Данный вид бактериемий в 30-40% случа-
ев заканчивается летально, несмотря на проводимую
терапию. Различают транзиторную и постоянную
бактериемию. В первом случае минимальный курс
антистафилококковой терапии составляет 10-14 дней,
во втором — 4-6 нед. Обычно в большинстве случаев
стафилококковая бактериемия не поддается пени-
циллинотерапии. Поэтому лечение можно начинать с
полусинтетических пенициллинов (оксациллин или
нафциллин — 6-12 г/сут, диклоксациллин — 4-6 г/сут
внутривенно). Оправдано применение комбинации

пенициллина и аминогликозидов для более быстрого
подавления патогенной флоры. В случае наличия у
больного аллергических реакций на пенициллин ле-
чение лучше проводить цефалоспоринами (цефало-
тин 1,5-2 г внутривенно каждые 4 ч; цефазолин — 1
г внутривенно каждые 4 ч). Если почки не поражены,
применяется ванкомицин в дозе 500 мг каждые 6 ч,
который оказывает наиболее мощное действие на
стафилококковую флору.

Д-Гемолитические стрептококки группы А. Наибо-
лее часто данный вид бактериемии сопровождает та-
кие заболевания, как солидные опухоли, лимфопро-
лиферативные заболевания, коллагенозы, кожные яз-
вы, абсцессы мягких тканей и инфекции верхних ды-
хательных путей.

Обычно пенициллин назначают взрослым в дозе 2
млн ЕД каждые 4 ч и детям 200-300 тыс. ЕД/кг мас-
сы тела ежедневно. Оптимальным является внутри-
венное введение пенициллина. При наличии аллер-
гии к пенициллину назначают цефалоспорины (це-
фазолин — I г внутривенно каждые 6 ч для взрослых
и 75-100 мг/кг массы тела в день для детей). Если
имеются противопоказания к введению цефалоспо-
ринов, назначают ванкомицин. Максимальный курс
терапии 3 нед, но в большинстве случаев достаточно
10-14-дневного курса лечения.

Стрептококки группы В. Этот вид бактериемии ча-
ше всего встречается у детей, но может наблюдаться
и у взрослых — при генитоуринальной патологии,
диабете, заболеваниях печени и в случаях примене-
ния химио- или радиотерапии у больных со злокаче-
ственными новообразованиями. Наиболее характер-
но поражение эндокарда.

Максимально выраженное действие оказывает
комбинация ампициллина с аминогликозидами (ам-
пициллин — 8-12 г и гентамицин или тобрамицин I
мг/кг массы тела ежедневно внутривенно). Для боль-
ных с преходящей бактериемией курс лечения со-
ставляет 10-14 дней. Альтернативной терапией счита-
ются цефалоспорины 1 группы в обычных дозиров-
ках или ванкомицин. Стрептококк данной группы
обычно резистентен к клиндамицину и эритромици-
ну.

Энтерококки (стрептококки группы D). Причиной
сепсиса является инфекция генитоуринального трак-
та у мужчин и женщин или инфекции органов мало-
го таза у женщин, внутрибрюшинные абсцессы и
смешанные раневые инфекции. Поражается, как
правило, эндокард и клапанный аппарат сердца.

Внутривенно вводят пенициллин (2-3 млн ЕД)
каждые 4 ч или ампициллин (амоксициллин) и ами-
ногликозиды (гентамицин — 1 мг/кг массы тела в
сутки).

S.pneumoniae. Сепсисом осложняется 20-30% пне-
вмоний и воспалений придаточных пазух носа дан-
ной этиологии. Благоприятный фон для развития
бактериемии создают также опухолевые процессы,
заболевания сердца, анемии и пневмонии в пожилом
возрасте.

Лечение проводят пенициллином в дозе 12-18 млн
ЕД/сут в вену в течение 2-3 нед или более; можно
также использовать тетрациклин, эритромицин, хло-
рамфеникол.

S.bovis. Сепсис может быть следствием воспали-
тельного или канцероматозного процесса толстой
кишки, рентгенологических исследований толстой
кишки с барием и колоноскопии.

Препаратом выбора является пенициллин. Кон-
кретные данные о лечении будут представлены при
описании лечения инфекций желудочно-кишечного
тракта.

Бактериемии, вызванные
грамотрицательными бактериями

N.meningitidis. Источник инфекции — зев, носо-
глотка, суставы. Сепсис может протекать с явлени-
ями менингита. Препаратом выбора является пени-
циллин в дозе 2 млн ЕД внутривенно каждые 2 ч
взрослым и 300 тыс ЕД/кг массы тела в день детям
В случае непереносимости пенициллина препаратом
выбора является хлорамфеникол (левомицетин) в до-
зе 0,5-1 г в вену каждые 8-12 ч для взрослых и 50
мг/кг массы тела каждые 12 ч для детей.

Диссеминированная гонококковая инфекция бу-
дет подробно разобрана при описани генитоуриналь-
ных инфекций.

Salmonella. Микроб часто метастазирует и может
поражать менингеальные оболочки, суставы, кости,
эндокард и сосуды. Эндокард и артерии чаще пора-
жаются у пожилых больных. Лечение проводят хло-
рамфениколом и ампициллином в дозе 4-6 г/сут и 8-
12 г/сут соответственно, препараты вводят внутри-
венно.

Klebsiella spp. Источником инфекции являются
верхние дыхательные пути, желудочно-кишечный
тракт, раны. Целесообразно сочетание цефазоспори-
нов 1 группы с аминогликозидами или применение
цефалоспоринов II группы (цефотаксим). Эффектив-
на также комбинация левомицетина или тетрацикли-
нов со стретомицином.

E.coli. Первичный очаг инфекции находится, как
правило, в генитоуринальной системе, малом тазу,
желчных путях и желудочно-кишечном тракте. В 60%
случаев кишечная палочка чувствительная к ампи-
циллину, а при наличии аллергии к этому препарату
используют цефалоспорины. Множественно устойчи-
вые штампы предполагают введение цефалоспоринов
II и III группы и аминогликозидов, фторхинолонов.

P.aeruginosa. Сепсис развивается на фоне опухо-
лей, генитоуринальной инфекции, заболеваний лег-
ких, кожи и внутрисосудистых поражений.

Лечение нужно начинать своевременно, так как
данный вид бактериемии часто заканчивается леталь-
но. Антибактериальная терапия должна проводиться
в максимальных дозах с применением одновременно
нескольких антибактериальных средств. Обычно на-
значают тобрамицин в дозе 2 мг/кг массы тела в пер-
вый день, затем 1,7 мг/кг массы тела в сутки и кар-
бенициллин (тикарциллин или пиперациллин) или
цефтазидим, а также фторхинолоны. Вместо тобра-
мицина используют также амикацин, сизомицин и
нетилмицин. Больным с лейкопенией рекомендуется
введение гранулоцитарной массы. Необходимо мони-
торное наблюдение за уровнем аминогликозидов в
крови и коррекция дозы антибиотиков при почечной
недостаточности.

Особые типы бактериемий

Наличие положительной гемокультуры после трех-
дневного лечения или отсутствие его эффективности
в первые 72 ч обычно обусловлены следующими при-
чинами:

—	неправильно подобран антибиотик — тест дол-
жен быть повторен с определением чувствительности
к нему возбудителя;

—	неадекватна доза антибиотика;

—	не распознаны абсцесс, инфекция в сосудах (ча-
ще флебиты и тромбофлебиты);

—	не учтено наличие катетера в сосудистом русле.

Полимикробные бактериемии составляют около
7% бактериемий, и на их долю приходится 37% смер-
тельных случаев. Наиболее часто они наблюдаются у
больных с опухолями, дефицитом иммунной систе-
мы, алкоголизмом, заболеваниями печени и после
операций на сердце.

Бактериемия, вызванная пролежнями, чаще разви-
вается у больных хирургических стационаров и при
остеомиелите. Почти во всех случаях она носит поли-
микробный характер и вызывается S.aureus, энтеро-
кокками, кишечной грамотрицательной флорой и
анаэробами.

Лечение с учетом полимикрофлоры проводят ком-
плексом антибактериальных препаратов, в основном
клиндамицином (1,5 мг/кг массы тела в сутки) или
гентамицином в аналогичной дозировке. Перечис-
ленные препараты не воздействуют на энтерококки,
но при данной бактериемии этот тип возбудителя вы-
севается крайне редко.

При наличии противопоказаний к применению
клиндамицина используют комбинацию хлорамфе-
никола (в обычной дозйровке) с аминогликозидами.

Неизвестная (замаскированная) бактериемия у де-
тей, поступающих в больницы с лихорадкой, наблю-
дается в 3-4% случаев. При этом, как правило, высе-
вается положительная культура, первичный очаг ин-
фекции не выявляется. Подобная бактериемия чаще
встречается у детей в возрасте 7-12 мес и сопровож-
дается высокой температурой и увеличением количе-
ства лейкоцитов до 15-20 тыс в 1 мкл. Бактериемия
вызывается в основном S.pneumoniae и реже
H.influenzae.

Терапия в этом случае аналогична лечению пне-
вмококковой инфекции в условиях стационара.

При сепсисе, вызванном гемофильной палочкой,
препарат выбора — ампициллин, а при развитии
устойчивости возбудителя к нему — цефалоспорины
III-IV группы и левомицетин.

Анаэробная бактериемия развивается в 10% случа-
ев, чаще полимикробная, высевается также B.fragilis.
Бактериемия, вызванная B.fragilis, является причиной
внутрибрюшной или тазовой инфекции. Лечение
метронидазолом начинают с дозы 15 мг/кг массы те-
ла, вводимой в вену в течение 1 ч, затем дозу умень-
шают до 7,5 мг/кг массы тела, но инъекции повторя-
ют каждые 6 ч. В дальнейшем переходят на перораль-
ное применение препарата в дозе 7,5 мг/кг массы те-
ла 6 раз в сутки. Эта группа анаэробных возбудителей
чувствительна к цефалоспоринам II и III группы и
клиндамицину.

Бактериемия, вызванная представителями рода
Clostridium, развивается после абортов, смешанных
раневых инфекций и у больных с раковыми процес-
сами. Препаратом выбора является пенициллин в вы-
соких дозах (3-4 млн ЕД каждые 4 ч внутривенно).
При аллергических реакциях на пенициллин возмож-
но применение хлорамфеникола, клиндамицина или
цефалоспоринов в обычных для лечения бактери-
емии дозах.

Источниками сепсиса, вызванного протеем, явля-
ются обычно генитоуринальный и желудочно-кишеч-
ный тракты, нагноительные процессы в мягких тка-
нях и коже. Против P.mirabilis лучше всего применять
ампициллин в больших дозах, а для остальных ви-
дов — комбинацию его или карбен и цилли на с ами-
ногликозидами.

Внутривенная или внутриартериальная катетериза-
ция в 2-8% случаев вызывает у больных сепсис. Для
предупреждения развития бактериемии этого вида
рекомендуется своевременно удалять катетер. Веноз-
ные катетеры могут находиться в токе крови не более
48-72 ч, артериальные — не более 4 дней.

Сепсисы после спленэктомии наблюдаются у де-
тей и у взрослых. У детей причиной осложнения ча-
ще является пневмококки. При этом необходимо по-
мнить, что в данном случае сепсис может развивать-
ся в сроки до 2 лет после операции. Большинство ав-
торов предлагают назначать пенициллин в целях про-
филактики (перорально) или использовать пневмо-
кокковую вакцину. У взрослых этот вид сепсиса на-
блюдается при болезни Ходжкина, после спленэкто-
мии с последующей радио- и химиотерапией. Причи-
ной развития сепсиса служат S.pneumoniae и
H.influenzae.

Инфекционный эндокардит

В 50% случаев инфекционный эндокардит разви-
вается на фоне ревматически измененных клапанов
сердца, в 15% — на фоне сердечной недостаточности
при врожденных и приобретенных пороках сердца, в
35% — на интактном сердце. В последние годы про-
изошли значительные изменения в представлениях
об инфекционном эндокардите. Это касается как
причин его возникновения (бактерии, вирусы, гри-
бы), так и методических подходов к его лечению. По-
явилась тенденция к более раннему оперативному ле-
чению (удаление клапана), особенно при некоторых
формах болезни, консервативная терапия которых,
как правило, бесперспективна. После кардиохирур-
гических вмешательств у больных на трансплантиро-
ванных клапанах также может возникать инфекцион-
ный эндокардит злокачественного течения. Все чаще
наблюдают больных, у которых эндокардит протека-
ет без лихорадки с ведущим синдромом поражения
одного органа (например, нефропатией, анемией и
Т.Д.).

В патогенезе эндокардита придают значение бак-
териемии, которая в виде преходящего явления
встречается и у здоровых лиц. При вторичном эндо-
кардите фиксированные на клапанах микробы вызы-
вают иммунные нарушения, с последующим повреж-
дением различных органов. В активную фазу эндо-

кардита у 95% больных в крови находят циркулиру-
ющие иммунные комплексы, снижение титра ком-
племента. Помимо отложения в органах иммунных
комплексов, приводящих к нефриту, гепатиту, ми-
окардиту и т.д., в развитии клинических проявлений
играют роль тромбоэмболии и метастазы инфекции.
.Однако ведущая роль самого инфекционного факто-
ра при активном эндокардите не вызывает сомнений.
Это подтверждается, в частности, тем, что депозиты
иммунных комплексов на базальных мембранах по-
чек исчезают после успешного антибактериального
лечения эндокардита.

Для диагностики эндокардита все большее значе-
ние приобретает эхокардиография. Однако реша-
ющее значение для рациональной антибактериальной
терапии сохраняет гемокультура и определение чув-
ствительности бактерий. Не удается по разным при-
чинам высеять флору у 20-35% больных. Для уточне-
ния этиологического фактора производят посев кро-
ви 4-5 раз в течение суток; желательно делать забор
крови в момент повышения температуры до начала
терапии антибиотиками. Информативным считают
повторное обнаружение микроба. Для исследования
рекомендуется брать не менее 10 мл крови, смешивая
ее с большим количеством среды. В период лечения
антибиотиками посев обычно стерилен и его следует
повторить через день после их отмены. Ранее приме-
нение антибиотиков при лихорадке любого проис-
хождения, появление новых форм микроорганиз-
мов — мутантов привели к увеличению числа заболе-
ваний с неидентифицированным возбудителем. На-
иболее часто (70%) возбудителями являются зеленя-
щий и не гемолитический стрептококки, энтерококк,
в 20% случаев — стафилококк и в 10% — пневмокок-
ки, грамотрицательные кишечные бациллы и гоно-
кокки.

К сожалению, клинические особенности эндокар-
дита, обусловленного определенным возбудителем,
не очень характерны. Эндокардит, вызванный стафи-
лококками, энтерококками, пневмококками, чаще
протекает с множественными гнойными очагами в
различных органах. Эндокардиты, связанные с гриба-
ми (кандидами, гистоплазмами, аспергиллами, бла-
стомицетами), могут развиваться у лиц с заболевани-
ями кожи, наркоманов, при длительном лечении ан-
тибиотиками и кортикостероидами, у перенесших
операцию на сердце. Выделить грибы из крови удает-
ся редко. Об этом эндокардите приходится думать
при отсутствии эффекта от лечения антибиотиками,
прогрессирующем ухудшении, развитии увеита и эн-
дофтальмита.

Выбор антибиотиков при инфекционном эндокар-
дите (септический эндокардит) представляет собой
очень сложную задачу. Трудности связаны с широ-
ким распространением ранее нетипичных возбудите-
лей заболевания, высокой резистентностью к совре-
менным антибактериальным средствам, плохим про-
никновением антибиотиков в клапаны сердца и мио-
кард, особенностями течения ятрогенных форм эндо-
кардита (на фоне искусственных клапанов сердца и
шунтов, кардиостимуляторов, катетеров и т.д.),
быстрой диссеминацией процесса и, как правило,
редкой идентификацией возбудителя заболевания.

Одним из серьезных направлений борьбы с эндо-
кардитом является организация и проведение в
жизнь профилактических мероприятий.

Основным направлением в профилактике эндо-
кардита является предупреждение и ликвидация ят-
рогенной транзиторной бактериемии, развивающей-
ся в результате различных хирургических и стомато-
логических мероприятий, инструментальных иссле-
дований, при которых развивается повреждение сли-
зистой или загрязненных тканей.В результате пов-
реждения в кровь попадают бактерии, оседающие за-
тем на нормальных или аномальных клапанах, анато-
мических дефектах. Это приводит к развитию эн-
докардита или артериита.

К числу состояний, требующих обязательной ан-
тибактериальной профилактики при проведении раз-
личных процедур относят перенесенный инфекцион-
ный эндокардит,имплантацию искусственных клапа-
нов сердца и ревматические пороки сердца, состоя-
ния после операции на сердце по поводу клапанного
дефекта, пролапса митрального клапана с регургита-
цией, гипертрофическую кардиопатию. Согласно ре-
комендациям Американской кардиологической ассо-
циации от 1990 г. профилактика эндокардита не ре-
комендуется при изолированном дефекте межпред-
сердной перегородки, после операции аорто-коро-
нарного шунтирования, пролапсе митрального кла-
пана без регургитации, функциональных сердечных
шумах, болезни Кавасаки без клапанной дис-
функции, первичной ревматической лихорадке без
формирования порока сердца, искусственных води-
телях ритма и дефибрилляторах.

Профилактику эндокардита антибиотиками сле-
дует проводить при хирургических и дентологических
мероприятиях, при которых очень высок риск бакте-
риемии и эндокардита. Показания к профилактике
следующие: стоматологические процедуры, включая
остановку десневых и слизистых кровотечений,
чистка каналов, тонзилл- и аденомэктомия, бронхос-
копия жестким бронхоскопом, склеротерапия вари-
козных вен пищевода, дилатация пищевода, цис-
тоскопия, операции на желчном пузыре и путях, ди-
латация уретры, катетеризация уретры и операции на
мочевыводящих путях, при наличии инфекций ( ан-
тибиотик выбирается согласно выделенной флоре),
хирургия заболеваний простаты, рассечение и раз-
можжение инфицированных тканей, вагинальная
гистерэктомия и другие вмешательства при наличии
инфекционного процесса.

Профилактику можно не проводить при процеду-
рах, не приводящих к кровотечению из десен, плом-
бировании зубного канала, ортопедических меропри-
ятиях, инъекциях и местной анестезии в полости рта,
выпадении молочных зубов, тимпанотомии, эндотра-
хеальной интубации, гибкой бронхоскопии без и с
биопсией, катетеризации сердца, гастродуоденоско-
пии без и с биопсией, кесарево сечение, при от-
сутствии инфекции катетеризация и дилатация урет-
ры, аборт, внутриматочные процедуры, стерилиза-
ция. Что касается диагностических, хирургических,
дентологических манипуляций у больных с протези-
рованными клапанами сердца, перенесших эндокар-
дит, кардиохирургические операции, то необходи-

мость проведения профилактики антибиотиками оп-
ределяет лечащий врач.

Антибиотики назначают за 1-2 ч до процедуры,
чтобы максимум концентрации в плазме крови сов-
пал с ее началом, а длительность применения с про-
должительностью того или иного мероприятия.

ПРОФИЛАКТИЧЕСКИЕ МЕРОПРИЯТИЯ ПРИ

МАНИПУЛЯЦИЯХ В ПОЛОСТИ РТА
И ВЕРХНИХ ДЫХАТЕЛЬНЫХ ПУТЕЙ

Плохая гигиена рта и зубов, перидентальные и пе-
риапикальные инъекции приводят к бактериемии да-
же при отсутствии стоматологических вмешательств.
Для предотвращения бактериемии рекомендуется по-
лоскание с использованием фторидов и хлоргексиди-
на, инструментальная чистота перед стоматолшичес-
ким вмешательством. Доказано, что нанесение за 3-5
минут до экстракции зуба хлоргексидина, повидона,
иодида или глицерина снижает пост экстракционную
бактериемию.

Профилактика антибиотиками должна проводить-
ся при всех стоматологических мероприятиях, кото-
рые сопровождаются десневым кровотечением,
включая обычную инструментальную чистку.

У пациентов с плохо подобранными зубными про-
тезами велик риск развития бактериемии из язв и
эрозий.

Стоматологические мероприятия, а также тон-
зилл- и аденомэктомия, бронхоскопия жестким
бронхоскопом и другие манипуляции на верхних ды-
хательных путях сопровождаются, как правило, бак-
териемией сходными патогенами и чаще всего альфа-
гемолитическим (зеленящим) стрептококком. Поэто-
му и выбор антибиотиков направлен на эти возбуди-
тели. Амоксициллин, ампициллин и пенициллин
одинаково активны против гемолитического стрепто-
кокка, однако предпочтение отдают амоксициллину
из-за хорошей абсорбции в желудочно-кишечном
тракте и более высоких концентраций в тканях и
крови.

Профилактические мероприятия при манипуляциях в
полости рта на зубах и верхних дыхательных путях у
пациентов с высоким риском*

Антибиотик	I Режим дозирования-

Амоксициллин	3.0 г внутрь за I ч до процеду-

ры, затем 1,5 г через 6 ч после
первой дозы.

При аллергии к пенициллина (амоксициллину)

Эритромицин	Эритромицин этилсукцинат 800

мг, или стеарат 1,0 г внутрь за
2ч до процедуры, затем полови-
на дозы через 6 ч после первой.

Клиндамицин	300 мг внутрь за 1 ч до процеду-

ры, затем 150 мг через 6 ч пос-
ле первой дозы. * **

Примечание. * Включая больных с искусственным клапаном
сердца и лиц с высоким риском

** Начальная доза для детей: амоксициллин 50 мг/кг,
эритромицин 20 мг/кг, клиндамицин 10 мг/кг, пос-
ледующая доза должна составлять половину от пер-
вой. Общая доза для детей не должн превышать дозу
для взрослых; для амоксициллина начальная доза для
детей весом менее 15 кг -750 мг, 15-30 кг - 1500 мг
и более 30 кг - 3000 мг.

При аллергии к пенициллиновым антибиотикам
рекомендуется эритромицин или клиндамицин.
Эритромицин в виде этилсукцината или сгеората по
сравнению с другими солями быстро и полностью
всасывается, приводит к более высоким концентра-
циям в плазме крови и тканях.

При непереносимости эритромицина или сведени-
ях о резистентности к нему рекомендуется клиндами-
цин. В настоящее время тетрациклины и сульфани-
ламиды для профилактики эндокардита не использу-
ются.

Существуют другие подходы к применению анти-
биотиков с профилактической целью у больных, не
способных принимать препарат внутрь, и у ряда па-
циентов с очень высоким риском заболеть эндокар-
дитом, который, как показывают ретроспективные
исследования, сопровождается летальностью (лица с
протезами клапанов сердца, аорто-корнарными шу-
нтами, в анамнезе перенесшие эндокардит).

Используют парентеральный (внутривенны.1 или
внутримышечный) путь введения ампициллин по 2,0
г за 30 мин до процедуры, затем 1,0 ампициллина че-
рез 6 ч парентерально (или 1,0 г амоксициллина или
1,5 г ампициллина внутрь через 6 ч после первой до-
зы). При аллергии к пенициллину (амоксициллину)
следует использовать клиндамицин по 300 мг за 30
мин до процедуры внутривенно и затем через 6 ч
после начальной дозы внутрь или внутривенно по 150
мг препарата. Альтернативой предыдущим подходам
служит введение ампициллина в комбинации с гента-
мицином в те же сроки, но не более 1,5 мг/кг массы
для взрослых и 2,0 мг/кг для детей.

У пациентов с очень высоким риском стафилокок-
ковой инфекции следует применять ванкомицин по
1,0 г за 1 ч до процедуры.

ПРОФИЛАКТИЧЕСКИЕ МЕРОПРИЯТИЯ
ПРИ УРОГЕНИТАЛЬНЫХ И

ГАСТРОИНТЕСТИАЛЬНЫХ ВМЕШАТЕЛЬСТВАХ

При урогенитальных и гастроинтестинальных вме-
шательствах также следует проводить обязательную
профилактику антибиотиками эндокардита, так как
они сопровождаются бактериемией. Урогенитальный
тракт является вторыми воротами инфекции после
полости рта.

Эндокардит, возникающий после манипуляции на
урогенитальных органах и желудочно-кишечном
тракте, обычно вызывается энтерококками. Грамот-
ри нательная флора встречается очень редко. В этой
связи выбор антибиотиков направлен на борьбу с эн-
терококковой бактериемией. Рекомендации, предла-
гаемые Американской кардиологической ассоциаци-
ей, представлены ниже.

Наиболее высокий риск заболеть эндокардитом
имеют больные с сердечно-сосудистыми заболевани-
ями, подвергающиеся операции протезирования кла-
панов сердца и сосудов, на открытом сердце.

При операции на открытом сердце возбудителями
эндокардита чаще всего являются S.aureus и коагула-
зонегативный стафилококк, дифтероиды, стрепто-
кокки; грамотрицательные бактерии и грибы встре-
чаются редко. Против этих микробов нет эффектив-
ных средств для антибиотикопрофилактики, кроме

Ампициллин

Гентамицин

Амоксициллин

Профи тактические мероприятия при урогенитальных
и гастроинтестинальных процедурах

Антибиотик	| Режим дозирования

Парентеральное введение за 30
мин до процедуры

Ампициллин 2,0 г + гентамицин
1,5 мг/кг веса (не более 80 мг) с
повторным введением через 8
часов после начальной лозы.
Альтернативой повторной инъ-
екции может служить амокси-
циллин 1,5 г внутрь.

При еллергии к пенициллину (ампициллину)

Ва зкоминин*	Парентеральное введение за 1

час до процедуры

Гентамицин	ванкомицина 1,0 г + гентамици-

на 1,5 мг/кг(не более 80 мг). пов-
торное введение через 8 ч.

У пациен гои с низким риском

Амоксициллин	3,0 г внутрь за 1 час до процеду-

ры, затем 1,5 г через 6 ч после
начальной дозы.

Примечание:* Доза ванкомицина для детей 20 мг/кг, остальные
детские дозы указаны выше.

того, длительное применение антибиотиков широко-
го спектра действия не показано, так как предраспо-
лагает к возникновению суперинфскции с малоиз-
вестными или резистентными микроорганизмами.
При выборе антибиотика следует руководствоваться
двумя принципами: он должен быть направлен в ос-
новном против стафилококков и облагать коробим
действием. Наиболее часто используют цефалоспори-
ны 1-й генерации (цефалотин, цефазолин, цефра-
дин). Однако наличие в конкретной клинике преоб-
ладания метициллинрезистентного стафилококка
диктует необходимость применения ванкомицина
или тейкопланина, в отдельных случаях комбинации
бета-лакгамных антибиотиков с ингибиторами бета-
лактамаз (сулбактам, тазобактам). Антибиотики вво-
дятся непосредственно до операции, во время хирур-
гического вмешательства при длительных операциях
и продолжаться 24-48 ч, реже дольше Использование
искусственного кровообращения и связанное с ним
дисфункция почек должны учитываться при выборе
дозы и режима дозирования антибиотика.

Отсутствие тщательной предоперационной сана-
ции полости рта, как правило, предрасполагает к воз-
никновению позднего эндокардита.

В послеоперационном периоде при проведении
любых стоматологических вмешательств, урогени-
тальных или гастроинтестициальных мероприятий
также должна проводиться тщательная антибиоти-
копрофилактика, так как риск развития эндокардита
во времени может быть неограниченным.

Особое внимание уделяется профилактике сепсиса
и энцокардита, ассоциирующегося с венозной катете-
ризацией. Частота катетер ассоциированного эндо-
кардита увеличивается, что связано с увеличением
числа больных, получающих венозные инъекции;
также патогенностью флоры, вызывающей эндокар-
дит (сепсис). Так, каждый больной в стационаре по-

лучает 1-2 внутривенные инфузии и ежедневно 100%
пациентов, находящихся в отделениях интенсивной
терапии. Риск катетер-ассоциативной бактериемии
колеблется от 1 до 3% у больных с катетеризацией
центральных вен По данным большого ретроспек-
тивного исследования покатано, что у больных, нахо-
дящихся в отделениях интенсивной терапии, частота
бактериальной колонизации и бактериемии составля-
ет соответственно 14,6 и 3,1%%. При длительной ве-
нозной катетеризации серьезные осложнения (септи-
ческий шок, длительная септицемия, метастазы
гнойников) наблюгаются в 30% случаев, что имеет и
клинические проявления: пневмония, менингит,
эпидуральный абсцесс, септический артрит, эндокар-
дит и артериит. Наибольшее клиническое значение
имеет инфекция, вызванная Candida, P.acruginosae,
S.aureus или несколькими патогенами. Частота выде-
ления S.aureus, ассоциированный с венозной катете-
ризацией достигает 24%, а летальность 15%. Коагула-
зонегагивный стафилококк выделяется примерно с
такой же частотой, а летальность при такой инфек-
ции колеблется по различным данным от 18 до 57%.

Предрасполагающими факторами к бактериальной
колонизации катетера являются: миграция микробов
с повреждением кожи (с ее бактериальног обсеме-
ненностью), катетера, рук персонала, подкожной
ткани. Способствуют бактериальной колонизации
тканевые протеины, фибриноген-фибрин; фибронек-
тин-протектор стафилококковой адгезии на по-
верхности катетера и ингибитор тканевых и плазмен-
ных протеаз.

Тромботические осложнения являются важным
звеном в бактериальной колонизации. Муральные
тромбы встречаются у 40% умерших, а в 6% наблю
дают муральные тромбы в правом предсердии и при-
мерно с такой же частотой абактериальные тромбы в
левом предсердии. Предполагают наличие в тромбах
субстанции тромбоспондин (аналог фибронектина)
медиатора бактериальной и грибковой адгезии.

Бактериальным спектр при катетер-ассоциирован-
ной инфекции распределяется следующим образом:
от 30 до 40% выделяют коагулазонегативный стафи-
лококк, в 5-10% — S.aureus и лишь в 5% — нозокоми-
нальная флора (энтерококки, Enterobacter, P.aerugi-
nosae, Candida). В отделениях интенсивной терапии
более часто выделяют грамотрицательную флору

Следует отметить, что риск появления катетер-ас-
социированной инфекции определяется местом инъ-
екции, продолжительностью нахождения в венозной
сети, материалом из которого изготовлен катетер,
способами локальной обработки места инъекции.
Так, риск возникновения катетер-ассоциированной
бактериемии во много раз выше при пункции
V. jugularis, чем субклавиальнои вены. Новые полиу-
ретановые катетеры дают меньше инфекционных ос-
ложнений, чем тефлоновые или силиконовые; сни-
жается риск бактериемии при импрегнации серебром
муфты катетеров, нанесении антибиотиков и анти-
септиков. Так, только импрегнация муфты катетеров
серебром снижает частоту бактериальной колониза-
ции с 28,9 до 3,1%, а бактериемии с 3,7 до 1,0%
(Makki et all 1988, Amer J.Med. V 85, p 307-314).

При сравнении 3 наиболее используемых местных антисептиков (спирт, повидон йодид, хлоргексидин) было обнаружено, что хлоргексидин более эффективно предупреждает возникновение бактериемии, чем срав- ниваемые растворы. Большой эффективностью облада ет антибиотик мупироцин.  По мнению большинства исследователей, место пункции венозной сети необходимо менять каждые 48- 72 ч, а длительность нахождения в венозном русле не должна превышать 1-2 недели.  Антибактериальная терапия инфекционного эндокардита,		АНТИБАКТЕРИАЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ ЭНДОКАРДИТА  Антибактериальное лечение инфекционного эндокардита нужно начинать как можно раньше. В большинстве случаев лечение приходится начинать еще в тот период, когда воз- будитель не идентифицирован. Целесооб) азно применять комбинацию двух антибиотиков. Вводят пснишы дин 4-6 раз в сутки в суточной дозе 12-20 мдн ЕД внутримышечно. Возможно и внутривенное введение натриевой соли пени- циллина. Его сочетают с гентамицином 160-240 мг в сутки в 2-3 приема (табл. 15.45 и 15.46).  Таблица 15.45 вызванного пенициллиночувствительными стрептококками	
Антибиотик	Доза	Продолжительность применения	Примечания
Монотерапия  Пенициллин	5 млн ЕД 4 раза в сутки или 10	4 нел и более	Минимальная подавляющая  млн ЕД 3 раза в сутки	концентрация (МПК) 2 мкг/мл  внутривенно в виде 30-60- минутных инфузий  Стандартная комбинация с аминов зикозами  Пенициллин + сульфат	10 млн ЕД 3 раза в сутки	4 нед	Осложнения: вегетации,  стрептомицина	внутривенно + 0,5 г 2 раза в	рецидивы  сутки внутримышечно  Пенициллин + пантотенат	5 млн ЕД 4 раза в сутки	4 нед	Осложнения: вегетации,  стрептомицина	внутривенно + 0,5 г 2 раза в	рецидивы, гипокоагуляция крови  сутки внутримышечно			
Таблица 15.46  Антибактериальная терапия инфекционного эндокардита, вызванного коагулазонегативными и коагулозопозитивными стафилококками, энтерококками			
Антибиотик	Доза	Продолжительность применения	Примечания
I.	Стафилококковый эндокардит  Пенициллин + гентамицин	5 млн Ед 4 раза в сутки внутри-	4-6 нед	Рекомендуется ранняя замена  венно; 80 мг 3-4 раза в сутки	клапана  внутримышечно или внутривенно  Цефазолин + гентамицин	3-4 г 4 раза в сутки внутривенно;	4-6 нед  дозу гентамицина см. п. 1  Vlлергия к пеницихтину  Цефазолин + гентамицин	3-4 г 4 раза в сутки: 80 мг 3-4	4-6 нед	При наличии чувствительно-  раза в сутки внутривенно или	сти — линкомииин  внутримышечно	(клиндамицин)  Ванкомицин	0,5 г 4 раза в сутки внутривенно  Пеницн иннорезистентная флора (МПК > 0,25 мкг/мл)  Оксациллин + гентамицин	5 г 3-4 раза в сутки внузривенно.	4-6	нед	Рекомендуется ранняя замена  Дозу гентамицина см. п.1	клапана  Цефазолин + гентамицин	Дозы см. п. 2	4-6	нед  Ванкомицин + рифампицин	0,5 г 4 раза в сутки внутривенно	4-6	нед  + 0,6 г 2 раза в сутки внутрь  11.	Энтерококковыи эндокардит  Ампициллин + гентамицин	5 г 3-4 раза в сутки внутривенно	4-6 нед	При резистентности к стрепто-  + 80 мг 3-4 раза в сутки внутри-	Минину  мышечно  Ампициллин + стрептомицин	5 г 3-4 раза в сутки внутривенно	4-6 нед	При чувствительности к стрепто-  + 0,5 г 2 раза в сутки внутримы-	мииину меньшая нсфротоксич-  шечно или внутривенно	ность			

Анергия к пенициллину			
Цефуроксим (цефалоспорины II- III группы) + гентамицин	1-2 г в сутки + 80 мг 3-4 раза в сутки внутривенно или внутри- мышечно	4 нед	При падении чувствительности — стрептомицин
Ванкомицин + гентамицин	0.5 г 4 раза в сутки внузривенно + 80 мг 3-4 раза в сутки внутри- мышечно	4 нед	То же

12 Клиническая фармакология и фармакотерапия

353

При отсутствии данных о возбудителе, эффекта от
проводимой терапии пенициллином и аминоглико-
зидом в течение 3-5 дней (сохранение лихорадки и
т.д.) дозу пенициллина следует увеличить до 40 млн;
вводят его через каждые 4 ч. Можно также заменить
пенициллин ампициллином (или оксациллином) в
дозе 6-10 г в сутки, вводя его внутримышечно 4 раза
в сутки. Если отсутствует эффект и от такого лече-
ния, можно присоединить к 2 антибиотикам цефа-
лоспорины, например, цефазолин (4-6 г). Такая ком-
бинация ашибиотиков часто дает осложнения, по-
этому должна применяться лишь в крайних случаях.

S.viridans. Лечение проводят одним пенициллином
(9-20 млн ЕД/сут в индивидуальной дозировке через
каждые 4 ч) или пенициллином в комбинации с ами-
ногликозидами (стрептомицин — 0,5 г каждые 12 ч).
При этом аминогликозиды используют только пер-
вые 2 нед. В последующие 2 недели вводят один пе-
нициллин. Таким образом, общий курс терапии со-
ставляет 4 недели.

Стафилококковый эндокардит является, по-види-
мому, наиболее частым видом поражения клапанно-
го аппарата сердца (в 16-25% нативного первичного
эндокардита). Причем стафилококковый эндокардит
представляет собой очень серьезную клиническую
проблему, что обусловлено преобладанием пеницил-
лин- и метициллинрезистентных штаммов, увеличе-
нием числа внутривенных инфузий лекарств, боль-
ных с имплантированными искусственными клапа-
нами сердца и шунтами, длительной катетеризацией
(катетер Хикмана), повышением количества больных
с иммунодефицинтыми состояниями (в том числе и
СПИД).

Эндокардит, вызванный S.aureus, нередко сочета-
ется с септицемией (в 10%) и отличается высокой ле-
тальностью (40-60%) и требует длительной в течение
4-6 недель антибактериальной парентеральной тера-
пии.

Общая летальность при эндокардите искусствен-
ного клапана сердца достигает 30%, причем в трети
случаев выделяют S.epidermidis и в 14% S.aureus.

При подозрении на стафилококковый эндокардит
наиболее часто используют бета-лактамные антибио-
тики (пенициллины и цефалоспорины) в максималь-
ной переносимой дозе и внутривенно.

Применение пенициллина, а также ампициллина
или пиперациллина в виде монотерапии нецелесооб-
разно, так как эти антибиотики разрушаются бета-
лактамазами, продуцируемыми стафилококками. На-
иболее часто для лечения стафилококковой инфек-
ции рекомендуют комбинацию пенициллинов с ин-
гибиторами бета-лактамаз: ампициллин+сулбактам,
амоксициллин+клавулановая кислота, пиперацил-
лин+тазобактам. Эти комбинации делают пеницил-
лин таким же эффективным против бета-лактамаз-
продуцируюших бактерий, как оксациллин или це-
фалоспорины I группы (например, цефазолин).
Комбинация амоксициллина с клавулановой кисло-
той была так же эффективна, как ванкомицин.

Внегоспитальные штаммы S.aureus, как правило,
резистентные к пенициллину, сохраняют постоянную
чувствительность к изоксазолиловым производным
пенициллина: нафциллин, оксациллин, клоксанил-

лин, диклоксациллин, флуклоксациллин, которые не
деградируют под влиянием стафилококковых (амбу-
латорных) штаммов бета-лактамаз. Препараты срав-
нимы по эффективности, переносимости и фармако-
кинетическим данным, хотя метициллин очень часто
вызывает лейкопению, интерстициальный гломеру-
лонефрит и реакции гиперчувствительности. Однако
эти антибиотики не эффективны в случаях эндокар-
дита, вызванного метициллинрезистентными штам-
мами, как правило, выделяемыми при внутригоспи-
тальной инфекции.

Большинство цефалоспоринов достаточно устой-
чивы к действию бета-лактамаз, продуцируемых ста-
филококками, однако исключение составляет мети-
циллинрезистентные штаммы S.aureus и S.epider-
midis.

При стафилококковом эндокардите наиболее эф-
фективны следующие цефалоспорины:цефазолин,
цефапирин, цефалотин, цефрадин. Цефалоридин из-
за своей нефротоксичности не может длительно при-
меняться у больных эндокардитом.

Примерно одинаковой эффективностью по срав-
нению с перечисленными препаратами обладает це-
фамандол, цефуроксим, цефотиам.

Более низкой антистафилококковой активностью
по сравнению с вышеперечисленным обладают цефа-
токсим, цефозидим, цефтриаксон; in vitro хорошей
антибактериальной активностью отличается цефпи-
ром и цефиксим, однако клинического опыта и круп-
номасштабной оценки эффективности этих антибио-
тиков при стафилококковом эндокардите не накоп-
лено.

Эндокардит, вызванный метициллинрезистентны-
ми стафилококками, плохо лечится цефалоспорино-
выми антибиотиками.

Синергизм в действии антибиотиков наблюдается
при сочетании бета-лактамиых антибиотиков (пени-
циллинов и цефалоспоринов) с аминогликозидами.
Поэтому эта комбинация антибиотиков наиболее
распространена при лечении эндокардита. В то же
время ототоксичность, нефротоксичность и пораже-
ние вестибулярного аппарата, свойственные аминог-
ликозидам, ограничивают возможности их примене-
ния в клинике. Предупредить потенциальные и до-
вольно частые органотоксические эффекты можно
осуществляяя терапевтический мониторинг антибио-
тика в процессе лечения, корригируя дозу препарата
в соответствии с возрастом больного и функцией по-
чек. Для метициллинрезистентных стафилококков
наибольшая активность наблюдается in vitro для не-
тилмицина.

Линкомицин и клиндамицин следует применять
при стафилококковом эндокардите в случаях аллер-
гии к бета-лактамам. Однако следует учитывать, что
метициллинрезистентные штаммы могут быть устой-
чивы к клиндамицину и линкомицину. Хотя клини-
ческие данные подчеркивают достаточно высокую
эффективность препарата, по-видимому, за счет
большей эффективности при стрептококковом эндо-
кардите. Следует учесть высокие концентрации
клиндамицина при внутривенном ввеаении в тканях
сердца: до 16 мкг/мг в ткани правого предсердия.

Гликопептиды — ванкомицин и тейкопланин явля-

ются активными агентами против грамположитель-
ных кокков, включая стафилококки и энтерококки.
Ванкомицин и тейкопланин активны против мети-
циллинрезистентных стафилококков, однако следует
отметить нефротоксичность ванкомицина, которую
можно сравнить с аминогликозидами. Для пре-
дотвращения нефротоксического эффекта следует
кореллировать дозу препарата с возрастом, функцией
почек и (или) определять концентрацию препарата в
крови с последующей коррекцией дозы препарата.

Комбинация ванкомицина с аминогликозидами
является высокоэффективной при лечении стафило-
коккового эндокардита, хотя риск токсического по-
ражения почек увеличивается. Эффективность ван-
комицина повышается при комбинации препарата с
рифампицином.

При этом клиническая эффективность при лече-
нии ванкомицином эндокардита, вызванного мети-
циллинрезистентными и метици глинчувствительны-
ми штаммами стафилококка, примерно одинакова.

Тейкопланин, по-видимому, более активен и безо-
пасен, чем ванкомицин при эндокардите, вызванном
чувствительными и резистентными к ванкомицину
штаммами стафилококков. Однако следует под-
черкнуть, что на коагулазонегативные стафилококки
тейкопланин действует слабее, чем на S.aureus.

Тейкопланин имеет большой период полуэлими-
нации и поэтому вводится один раз в сутки. Для ле-
чения стафилококковой инфекции используют два
подхода к применению гейкопланина. В ранних ра-
ботах вводили 400 мг препарата один раз в сутки и по
достижении клинического эффекта дозу снижали. В
более поздних исследованиях применяли тейкопла-
нин по 10-20мг/кг сут 2-4 дня, а затем дозу снижали
до 8-10 мг/кгсут, что позволяло достичь достаточно
безопасной концентрации в крови 15-25 мг/л.

При эндокардите, вызванном грамположительны-
ми бактериями, включая S.aureus, E.faecalis, S.viri-
daus, тейкопланин вызывал в 90% случаев выздоров-
ление и эрадикацию бактерий. Причем отмечена
примерно одинаковая эффективность при нативном
эндокардите и поражении искусственных клапанов
сердца. Сообщают об итогах лечения тяжелой инфек-
ции, связанной с катетеризацией крупных вен: в 81
случае выделен S.epidermidis (в 44% резистентный к
метициллину), в 25 % изолятов — S.aureus, в 10 — зе-
ленящий стрептококк, в 7 — энтерококк и в двух —
Corynebacterium. В 90% случаев был достигнут успех
при введении тейкопланина при инвазии эпидер-
мальным стафилококком, примерно такая же эффек-
тивность наблюдалась при инфекции, вызванной
другими грамположительными бактериями. Обраща-
ет на себя внимание поразительно одинаковая эф-
фективность при лечении тейкопланином при нали-
чии катетера и при его удалении.

При изучении сравнительной эффективности бы-
ла обнаружена примерно одинаковая результатив-
ность при лечении тейкопланином и комбинацией
флуклоксациллина с фузидиевой кислотой. По-види-
мому, различий в клинической эффективности тей-
копланина с ванкомицином нет, однако переноси-
мость первого гораздо лучше. При применении тей-
копланина и бета-лактамов число побочных эффек-

тов при лечении пенициллинами и цефалоспоринами
было больше.

Обсуждается вопрос о применении при стафило-
кокковой инфекции фторхинолонов (ципрофлокса-
цин) в комбинации с рифампицином или фузидие-
вой кислотой. Применение фузидиевой кислоты ог-
раничено в связи с большим числом желудочно-
кишечных расстройств, в частности гипербилируби-
немией, наблюдаемой у половины больных в процес-
се лечения. В некоторых странах получило распро-
странение лечение эндокардита фосфомицином в до-
зе до 8 г/сут.

Пневмококки, гонококки и менингококки. В случае
переносимости пенициллина и чувствительности к
нему микрофлоры этот препарат является лекарством
выбора в дозировке 10-20 млн ЕД/сут внутримышеч-
но в течение 4 нед.

Н. para influenzae. Данный вид эндокардита лечат
комбинацией аминог шкозидов (гентамицин — 4,5-
5,0 мг/кг массы тела в сутки в индвидуальной дози-
ровке через каждые 8 ч) с ампициллином (200-300
мг/кг массы тела в сутки). Продолжительность лече-
ния составляет 6-8 нед.

Энтеробактерии. При лечении эндокардита дан-
ной этиологии обычно используют комбинацию кар-
бенициллина (340 г в сутки) с аминогликозидами
(гентамицин — 4,5-5,0 мг/кг массы тела в сутки) в те-
чение 6 нед или цефалоспорины 11 группы.

При всех случаз х отрицательного результата бакте-
риологического анализа необходимо помнить, что
наиболее частая причина бактериального эндокарди-
та — стафилококковая микрофлора, поэтому лечение
рекомендуется начинать с комбинации полусинтети-
ческих пенициллинов (оксациллин — 2 г каждые 4 ч)
и аминогликозилов (гентамицин — 1 мг/кг массы те-
ла каждые 8 ч).

Следует корригировать дозу антибиотиков в соот-
ветствии с тяжестью поражения почек. К неспецифи-
ческим методам лекарственной терапии относятся
стероидные и нестероидные противовоспаштельные
средства, иммуномодуляторы и антикоагулянты.

Особую форму эндокардита представляет инфек-
ционный эндокардит у больных с искусственными
клапанами сердца и водителем ритма и у лиц, нахо-
дящихся на гемодиализе.

У больных с искусственным клапаном сердца раз-
личают ранний эндокардит, возникающий в течение
2 мес после протезирования, и поздний, который оп-
ределяется спустя 2 мес после операции. В 50% слу-
чаев раннего эндокардита высевают золотистый и
эпидермальным стафилококки, грамотринательную
микрофлору (21%), грибы (10%) и другие возбудите-
ли. В этой связи для лечения можно использовать
комбинацию цефалоспоринов с гентамицином (или
тобрамицином). Успешно применяют также ванко-
мицин. При отрицательном бактериологическом ис-
следовании рекомендуется введение ванкомицина по
500 мг внутривенно каждые 6 ч и гентамицина (или
тобрамицина) с обязательным контролем функции
почек.

Возбудителями позднего эндокардита у лиц с про-
тезированными клапанами сердца являются в 50%
случаев эпидермальный стафилококк и сгрептокок-

ки, золотистый стафилококк (16%), энтерококки
(11%), грамотринательная микрофлора (12%). Отри-
цательный результат посева крови получают у 7%
больных. Если инфекционный эндокардит вызван
эпидермальным стафилококком, для лечения приме-
няют ванкомицин вместе с рифампицином (по 300
мг 2-3 раза в сутки внутрь в течение 6 нед) и гента-
мицин в дозе 1 мг/кг массы тела каждые 8 ч в тече-
ние 7-10 дней. Против других возбудителей применя-
ют те же препараты, чтс| и при обычном инфекцион-
ном эндокардите.

При отрицательном результате посева крови на-
илучшеи является комбинация цефалоспоринов (или
ванкомицина) с аминогликозидами, что оправдано с
точки зрения их воздействия на наиболее часто
встречающуюся микрофлору.

У больных, находящихся на гемодиализе, эндокар-
дит вызывают золотистый стафилококк, зеленящий
стрептококк, энтерококк, синегнойная палочка.

При этом используют те же антибактериальные
средства, что и при обычном инфекционном эндо-
кардите, с учетом изменения фармакокинетики ле-
карств из-за хронической почечной недостаточности
и гемодиализа.

Причинами эндокардита у больных с искусствен-
ным водителем ритма являются золотистый и эпи-
дермальный стафилококки, грамотрицательная мик-
рофлора, стрептококки, грибы Применяют те же ан-
тибиотики, что и при обычном инфекционном эндо-
кардите, но в больших дозах внутривенно. В этом
случае удаляют электроды и генератор.

Эндокардит у наркоманов с поражением чаще все-
го трехстворчатого клапана обусловлен в первую оче-
редь золотистым стафилококком (50%), стрептокок-
ком (20%), грамотрицательной микрофлорой, вклю-
чая синегнойную палочку (15-20%), и грибами (10%).
Антибактериальная терапия неэффективна и требует-
ся замена клапана.

СТРЕПТОКОККОВАЯ ИНФЕКЦИЯ.
РЕВМАТИЗМ

Стрептококковая инфекция проявляется часто ан-
гиной, после которой возможно развитие или обо-
стрение ревматического процесса, иногда нефрита. В
отдельных случаях ангина может быть вызвана не
стрептококком, а обострение ревматизма возникает
без видимых проявлений стрептококковой ангины.

В случаях легкой ангины необходимость проведе-
ния активной терапии подвергается сомнению.
Обычно это заболевание проходит без осложнений и
тяжелых последствий и достаточно местной терапии
(полоскание антисептическим раствором). Является
общепризнанной необходимость проведения адекват-
ной химиотерапии ангины у больных ревматически-
ми пороками сердца и нефритом. В случае тяжелой
ангины с высокой лихорадкой в период эпидемии
также целесообразно проводить терапию пеницилли-
ном (внутримышечно по 500 тыс ЕД 4 раза в сутки в
течение 10 дней). Феноксимет и ^пенициллин вводят
по 0,25 г 4 раза в сутки в течение 2 нед. Сульфанила-
миды менее эффективны в этих случаях. При аллер-
гии к пенициллину следует проводить лечение эрит-
ромицином по 0,2 г 4 раза в сутки внутрь.

Профилактика обострений стрептококковой ин-
фекции у больных ревматическими пороками сердца
позволяет уменьшить число рецидивов заболевания.
Она проводится с применением препарата пролонги-
рованного действия бициллин-5, который вводится в
дозе 1,5 млн ЕД в виде одной внутримышечной инъ-
екции ежемесячно.

Бициллин-5 представляет смесь, содержащую одну
часть бензилпенициллина новокаиновой соли
(300 000 ЕД) и 4 части бензатина пенициллина
(1 200 000 ЕД).

Круглогодичная бициллинопрофилактика атак
ревматизма считается целесообразной в течение 5 лет
от начала первой атаки. Если за это время видимых
проявлений обострения ревматизма не выявлено, би-
циллин следует вводить только после ангины.

РЕСПИРАТОРНАЯ ИНФЕКЦИЯ

Выбор антибиотиков (противовирусных, грибко-
вых препаратов) при респираторной инфекции имеет
большое социальное, а также практическое значение,
т.е. бронхо-легочная инфекция нередко предшеству-
ет бронхиальной астме и вызывает инвалидизацию и
летальный исход у больных, страдающих сопутствую-
щей сердечно-сосудистой, почечной и печеночной
патологией. О социальной значимости респиратор-
ной инфекции свидетельствуют следующие факты: в
США в середине 1980 г. было зарегистрировано око-
ло 200 млн эпизодов респираторной инфекции в год.
Эта заболеваемость составила 1,5% от популяции.
Проведено 75 млн врачебных осмотров, при которых
у 133,3 млн пациентов была диагностирована пнев-
мония и у 6,4 млн — бронхит. Число дней нетрудо-
способности было равно 150 млн дней, а общий
ущерб приравнен к 150 биллионам долларов в год.

В Великобритании респираторная инфекция в ам-
булаторной практике составила 15% от обращаемости
и в 75% случаев были рекомендованы антибиотики.
Пневмония распространена и у детей: по данным
D.Gwatkin, во всем мире ежегодно от пневмонии
умирает около 5 млн детей. Особенно неблагоприят-
ные показатели исхода от респираторной инфекции у
новорожденных и детей 1-го года жизни.

БРОНХИТЫ И СИНУСИТЫ

Среди возбудителей респираторной инфекции —
вирусов, бактерий и грибов — бактерии занимают ве-
дущее место, являясь основной причиной первичной
или вторичной (поствирусной) инфекции.

Место вирусов среди возбудителей респираторной
инфекции особенно велико в период эпидемии (на-
пример, гриппа) у детей младшего возраста и у имму-
носкомпроментированных больных. Причем у пос-
ледних наиболее часто выделяют возбудителей виру-
са цитомегалии, герпеса, краснухи, кори, гепатита В.

В большинстве случаев, особенно в амбулаторной
практике, идентификация возбудителя заболевания
либо не происходит, либо запаздывает во времени,
что создает серьезные проблемы в правильности вы-
бора антибиотика. Принято выделять инфекцию,
возникшую в амбулаторных условиях и при нахожде-

нии больного в стационаре. В случаях, когда возбуди-
тель заболевания неизвестен, следует использовать
знания об эпидемиологии (микробном спектре) брон-
хо-легочной инфекции, характерной для данного вре-
мени года, региона, страны, города и т.д. Эпидемио-
логические данные подобного рода обычно представ-
ляются один раз в год или в пять лет, и они могут
стать отправной точкой для выбора антибиотика.

Правильный выбор антибиотиков и, следователь-
но, благоприятный исход заболевания определяют
три фактора: микробный спектр возбудителя инфек-
ции; чувствительность респираторных патогенов к
антибиотику; распределение и проникновение анти-
биотика в мокроту, в слизистую бронха и бронхиаль-
ные железы, паренхиму легких. Необходимо при вы-
боре антибиотика знать не только особенности его
фармакокинетики, концентрацию в бронхо-легочной
ткани, но и цитокинетику, т.е. особенность препара-
та накапливаться внутри клетки, что имеет значение
для лечения инфекции, “вызванной внутриклеточны-
ми" патогенами (хламидии и легионеллы). Кроме то-
го, в основе патогенеза хронического воспаления ле-
жит повреждение элементов бронхо-легочного дерева
вирусными агентами или наследственные заболева-
ния (например, кистозный фиброз), при которых на-
рушен мукоцилиарный клиренс сино-бронхиального
тракта. Эти факторы являются основой для перси-
стенции и пролонгации нахождения патогенов в рес-
пираторной системе. Большинство респираторных
патогенов продуцируют экзотоксины, нарушающие
функцию различных защитных механизмов и, в пер-
вую очередь, мукоцилиарный клиренс. Комбинация
длительного нахождения микроорганизмов в брон-
хах и редуцированный мукоциллиарный клиренс
(табл. 15.47) способствуют развитию бронхоэктазов. В
ответ на персистенцию микроорганизмов и повреж-
дение ткани стенка бронхов инфильтрируется ней-
трофилами (до 50% от циркулирующих в крови), ма-
крофагами и лимфоцитами. Аккумуляция нейтрофи-
лов является стимулом к продукции цитокина интер-
лейкина 8(IL8) эпителиальными и мононуклеарными
клетками, вызывающим повреждение эпителия с ос-
вобождением протеолитических ферментов и актив-
ных радикалов кислорода, способствующих прогрес-
сированию повреждения.

Имеются существенные различия в патогенезе ост-
рой и хронической респираторной инфекции. При

острой бронхо-легочной инфекции и нормальном со-
стоянии бронхиального дерева имеются естественные
пути элиминации микроорганизмов (схема 21). Что
касается хронической респираторной инфекции, то

Схема 21

Мукоцилиарный клирине микробов в норме из
респираторного тракта (по P.Cole, 1993)

она связана с дефектом в механизмах мукоцилиарно-
го клиренса, селекцией и колонизацией патогенами в
различных структурах бронхов, повреждением раз-
личными токсинами паренхимы легких (схема 22).

Схема 22

Механизм респираторной инфекции (по P.Cole, 1993)

Среди возбудителей острого бронхита в половине
случаев определяют вирусную инфекцию: это ин-
флюенца, респираторно-интерстиииальныи вирус,
аденовирусы, вирусы гриппа и т.д. Вирусная инфек-
ция может сопровождаться вторичной бактериальной
инфекцией. Частота выявления бактерий при пер-
вичном и вторичном бактериальном бронхите в раз-

Бактерии

Бактериальные цитокины

Токсины, повреждающие
цилиарный эпителии

Механизм

Таблица 15.47

Некапсулированные,
не типируемая H.influ-
enzae

S. pneumoniae

Низкомолекулярные, повреждаю-
щие оболочки бактерии токсины
- пептидогликаны

Л и поол и госахариды

Пневмолизин

P.aerugi nosae

Феназиновый пигмент
(пиоиианин или L- гидрокси-
феназин)

Рамнолипиды

Замедленные цилиарные колебания

Слущивание эпителия

Замедленные цилиарные колебания,
некроз клеток и создание отверстии в
мембране

Замедленные ни .парные колебания
обусловлены механизмами цАМФ; гибель
клеток с продукцией активных гидроксиа-
нионов

Гибель клеток с разрушением клеточных
мембран

личных странах различна. Наиболее часто выделяют
H.influenzae, пневмококк, Moraxella (В) cattharalis. В
США в 50% случаев выделяют H.influenzae, в некото-
рых странах Европы на первое место выходит пнев-
мококк. Присоединение к острому вирусному брон-
хиту вторичной бронхиальной инфекции имеет мес-
то, как правило, у курильщиков, при затяжном реци-
дивирующем течении бронхита и у лиц “высокого
риска”- алкоголиков, пожилых при тяжелой сопутст-
вующей патологии. Имеются данные, что после ви-
русного бронхита, вызванного инфлюенцей, вирусом
герпеса, риновирусом, в бронхиальном секрете боль-
ных резко увеличилось число колоний гемофильной
палочки. Колонизация бронхиального дерева бакте-
риями продолжалась не менее 30 дней от начала ост-
рого бронхита. Дискутируется вопрос о назначении
антибиотиков при остром бронхите, так как в поло-
вине случаев он вызывается вирусами, тем более, что
имеются некоторые данные об отсутствии эффекта
ускорения выздоровления или профилактики ослож-
нений при назначении антибиотиков. Теоретически
такой подход правилен, однако практическому врачу
трудно выделить категорию больных с бронхитом,
которым назначение антибиотиков необходимо:
больные с тяжелой сопутствующей патологией, в том
числе бронхо-легочной, пожилые лица, пациенты,
перенесшие недавно оперативные вмешательства или
длительно находящиеся в стационаре, злостные ку-
рильщики.

В последние годы обсуждается вопрос об иммуни-
зации вакцинами лиц с высоким риском заболеть
бронхитом: так, сообщается о хорошей эффективно-
сти иммунизации детей вакциной инактивированно-
го вируса инфлюенцы. Аналогичный опыт примене-
ния вакцинации против бронхиальной инфекции,
вызванной вирусами группы инфлюенцы, имеется и
у взрослых.

Впервые о резистентности H.influenzae к бета-лак-
тамным антибиотикам (пенициллину и ампицилли-
ну) стали говорить в 1974 г., когда связали устойчи-
вость H.influenzae к этим антибиотикам с выработкой
фермента ТЕМ-1, разрушающего эти антибиотики.
Позднее аналогичный по действию фермент ROB-1
описали в США и Франции. В Австрии и Германии
среди H.influenzae, выделенной при респираторной
инфекции, частота бета-лактамазпродуцирующих
штаммов (ампициллинрезистентных ) не превышает
2%, в Бельгии и Франции она больше 10% и в Испа-
нии -30% от всех изоляторов. По данным 45 афри-
канских центров, ампициллинрезистентные штаммы
выделяются в 38% случаев.

Этиология острого и обострение хронического
бронхита (США, 1989 г.)

H.influenzae	-	50%

S.pneumoniae	-	14%

P.aeruginosae	-	14%

M.catarrhalis	-	17%

S.aureus	-	2%

Прочее	-	3%

Амоксициллин и ампициллин часто используются
для лечения обострений, но они могут быть неэффе-
ктивны при наличии патогенов, продуцирующих бе-

та-лактамазы. Эритромицин неактивен против
H.influenzae (табл. 15.48).

Таблица 15.48

Основные недостатки антибиотиков против
респираторных патогенов

Антибиотики	Недостатки
Ампициллин, Амоксиииклин	Неактивен против бета-лактамаз- продуцируюших штаммов, атипич- ных пато енов
Эритромицин Триметоприм/ Сульфаметоксазол	Неактивен против H.influenzae Неактивен против атипичных па- тогенов
Цефалоспори ны  Тетрациклин	Неактивны против атипичных па- тогенов  Низкая активность против пневмо- кокков

Триметоприм /сульфаметоксазол и старые цефа-
лоспорины неактивны против таких атипичных пато-
генов, как Micoplasma pneumoniae. Тетрациклины,
которые действуют против большинства патогенов,
должны использоваться с осторожностью, так как
они вызывают фотосенсибилизацию и не всегда ак-
тивны против пневмококка.

Современные антибиотики должны иметь ряд пре-
имуществ перед некоторыми старыми препаратами:
они должны включать улучшенный антимикробный
спектр и наименьшую частоту введения, кроме того,
они не должны быть дорогими. Амоксициллин мож-
но комбинировать с К-клавуланатом для достижения
активности против микроорганизмов, которые про-
дуцируют бета-лактамазы. Оральные цефалоспорины
второго и третьего поколения (цефуроксим и цефик-
сим) также относительно активны против микроорга-
низмов, которые продуцируют бета-лактамазы. Неко-
торые макролиды — кларитромицин и азитромицин
— имеют тот же спектр активности, что и эритроми-
цин, но также проявляют активность против
H.influenzae.

Хинолоны — ципрофлоксацин, офлоксацин и ло-
мефлоксацин — имеют ряд преимуществ как ле-
карства для лечения бронхитов. Эти препараты про-
являют активность против H.influenzae,
M.(B.)catarrhalis и не чувствительны к действию бета-
лактамаз. Они обладают исключительным свойством
проникать в секрет, но не всегда эффективны против
пневмококка.

Частота дозирования отличается у старых препара-
тов от некоторых новых антибиотиков. Многие тра-
диционные антибиотики назначают 3 раза в день
(амоксициллин) или 4 раза в день (ампициллин),
другие, включающие некоторые новые препараты,
могут назначаться 1 или 2 раза в день. Однократно
можно дозировать азитромицин, цефиксим и ломеф-
локсацин. Цефуроксим, ципрофлоксацин, кларитро-
мицин, доксициклин, офлоксацин и триметро-
прим/сульфаметоксазол могут дозироваться дважды в
день. Антибиотики обычно назначают от 10 до 14
дней, хотя некоторые новые препараты, такие как
азитромицин, эффективны после короткого курса в
связи с особенностями фармакокинетики.

Некоторые исследователи рекомендуют выбор на-
чальной антибактериальной терапии по результатам
исследования мокроты по Граму (для определения
возбудителя). Большинство же пациентов лечатся эм-
пирически, без диагностики по Граму, часто старыми
и менее дорогими лекарствами. Если больной лечит-
ся препаратом, который имеет определенный пробел
в антибактериальном спектре, и состояние не улуч-
шается через 3-5 дней, терапия может быть изменена
на другой препарат с более широким спектром и не
имеющим ограничений в выборе (табл. 15.40, 15.41).
Например, если больной начал лечение ампицилли-
ном, который не приводит к улучшению, то S.pneu-
moniae в данном случае не является вероятным пато-
геном. В этом случае можно думать об «атипичных»
патогенах, при этом выбор «новых» макролидов или
фторхинолонов был бы оправдан.

Эти данные подчеркивают ограниченные возмож-
ности антибиотиков в лечении респираторной ин-
фекции.

Пневмококк является одной из частых причин
острой бронхиальной инфекции. Однако в последние
годы очень быстро стали распространяться пеницил-
линрезистентные штаммы S.pneumoniae, что создает
серьезные трудности в выборе антибиотиков, так как
имеет место низкая чувствительность ко многим дру-
гим бета-лактамам, макролидам, тетрациклину,
фторхинолонам.

Moraxella (В.) catarrhalis относятся к третьей при-
чине респираторной инфекции, описанной вначале
только у детей, а затем и взрослых. Моракселла яв-
ляется нормальной сапрофитной флорой у детей и
лишь при определенных условиях может вызвать рес-
пираторную инфекцию (в том числе средний отит и
синусит). Особенностью моракселлы является повы-
шенная способность бактерии к адгезии на орофа-
рингеальные клетки, причем повышение такой спо-
собности отмечено у лиц старше 65 лет с хронически-
ми обструктивными бронхо-легочными заболевания-
ми, что является причиной заболевания у 20% пожи-
лых, особенно ослабленных больных.

Частота распространения бронхо-легочной инфек-
ции, вызванной М.(В.) catarrhalis , колеблется в ши-
роких пределах. Наиболее часто этот вид инфекции
всречается в районах с большим загрязнением воз-
духа: центрах металлургической и угольной прмыш-
ленности. По некоторым данным, примерно 80%
штаммов М.(В.) catarrhalis продуцируют бета-лакта-
мазы (BRO-1 и BRO-2). Подчеркивается, что комби-
нированные препараты ампициллина и амоксицил-
лина с клавулановой кислотой и сулбактамом не все-
гда активны против бета-лактамазпродуцирующих
штаммов M.(B.)catarrhalis.

М.(В.) catarrhalis обычно резистентна к тримето-
приму и высокочувствительна к комбинированным
сульфаниламидам (септрин, бактрим, бисептол и
т.д.). Отмечается высокая чувствительность М.(В.)
catarrhalis 4-фторхинолонам, к эритромицину
(МПК-0, 125-0, 25 мг/л); не более 5% штаммов име-
ют низкую чувствительность к эритромицину. Одна-
ко, основная проблема применения эритромицина и
новых макролидов состоит в том, что они обладают
различной активностью против моракселлы, которая

снижает их реальные возможности в слепой терапии
бронхиальной инфекции.

Минимальная подавляющая концентрация тетра-
циклина и доксициклина 0,125-0,5 и 0,1-0,15 мг/л со-
ответственно; всего лишь около 3% штаммов устой-
чивы к тетрациклинам.

Нередко при остром и хроническом бронхите вы-
является микст-инфекция: М.(В.) catarrhalis и
Н.influenzae, продуцирующие бета-лактамазы и при-
менение ампициллина (амоксициллина), а также це-
фалоспоринов (цефтриаксона, цефуроксим ацетила,
цефаклора) бывает безуспешным. Сложность лечения
инфекции, вызванной М.(В.) catarrhalis состоит так-
же в том, что нет единых подходов к типированию
бактерий, а также отработанных схем антибиотикоте-
рапии при этом виде инфекции.

P.Wilson из Великобритании при выборе антибио-
тиков для лечения бронхитов предлагает выделить 4
группы больных: в 1-ю входят благополучные боль-
ные с поствирусным трахеобронхитом. Учитывая то,
что у этого контингента наблюдается, как правило,
гнойная или гнойно-вязкая мокрота, а антибиотики
в общем плохо проникают в слизистую бронхов и пу-
рулезную мокроту, необходимость применения анти-
бактериальных средств дискутируется. В данном слу-
чае возможно использование неспецифических меро-
приятий (обильное питье, отвлекающие процедуры,
отхаркивающие средства) У этого контингента боль-
ных достаточной эффективностью обладают различ-
ные травяные настои и сборы, способствующие улуч-
шению отхождения мокроты, уменьшающие ее вяз-
кость, восстанавливающие частично поврежденную
функцию реснитчатого аппарата, имеющие слабые
бактерицидные свойства (табл. 15.49). У части боль-
ных тем не менее рекомендуется применять в течение
5-7 суток ампициллин или амоксициллин, при аллер-
гии к пенициллину эритромицин или другие макро-
лиды, или тетрациклин.

Во 2-ю 1 руппу входят больные с хроническим
бронхитом, курильщики, к которым также примени-
мы эти рекомендации.

В 3-ю группу рекомендуется отнести больных с тя-
желыми соматическими заболеваниями, с высоким
шансом наличия резистентных форм респираторных
возбудителей, пожилых пациентов с возможным из-
менением фармакокинетики препаратов, лиц с высо-
ким риском развития побочных эффектов У этих
больных, как правило, выделяются бета-лактамаз-
продуцируюшие штаммы М.(В.) catarrhalis, Н.influen-
zae, устойчивые к эритромицину, тетрациклину и
триметоприму. Эго требует применения бета-лакта-
мазоустойчивых цефалоспоринов, амоксициллина с
клавулановой кислотой, а также фторхинолонов
(офлоксацин, пефлоксацин, ципрофлоксацин и т.д.).
Пневмококковая инфекция у этих больных, как пра-
вило, вызывается множественно-резистентными
штаммами, плохо поддается лечению оральными и
парентеральными цефалоспоринами и фторхиноло-
нами, которые могут стать препаратами первого ряда
у этого контингента больных.

4-ю группу составляют больные с “хроническим
бронхиальным сепсисом”, т.е. больные в большей ча-
сти с бронхоэктазами, выделяющие гнойную мокро-

Выбор антибиотика при бронхи! ах (по Wilson, 1992 г.)

Группа	J	Клиника	Оральные препараты  1 ряда	Примечание
1-я  2-я	здорывые липа с поствирусным бронхитом  больные хроническим брОНХИТОМ Кури 1ЫЦИКОВ	Гнойная или гнойно-вязкая мокрота-плохие показания для ангибиотика	Амоксициллин Ампициллин Сул ьфаметоксазол- Триметоприм Эритромицин и другие макролиды. Тетрациклины (доксициклин)	Применение в течение 5-7 суток
3-я	больные хроническим бронхитом и сопутству ютим и заболеваниями	Сопутствующее тяже- лое бронхо-легочное или другое сомати- ческое заболе- вание	Бета-лактамазо- стабильные це- фалоспорины (цефаклор, це- фиксим), фтор- хинолоны (ципро- флоксацин оф- локсацин и Т.Д.) амоксиииллин+ клавулановая кислота	Дли>е юность лечения дик- туется состоянием больно- го и характером мокроты
4-я	больные с хроническим бронхиальным сепсисом	Пожилые;  барьер для про- никновения ан- тибиотиков; вы- сокая частота резистентных форм: высокая заболеваемость и смертность	Амоксициллин+ клавулановая кислота; ампициллин+сулбактам; парентеральные цефало- спорины П-Ill группы: фторхинолоны	

ту. Эта группа больных требует госпитализации,
изентификации возбудителя бронхита, а также
использования всего комплекса лечебных мероприя-
тий: физиотерапевтических процедур, применения
бронходилататоров и муколитических средств (в том
числе альфа-1 антипротеазы).

Используют антибиотики, в том числе паренте-
рально (цефалоспорины II-III руппы, фторхиноло-
ны) или через небулаизер (или в виде ингаляций).
Профилактически длительно используют оральные
препараты.

Длительное время обсуждался вопрос вообше о це-
лесообразности применения антибиотиков при брон-
хитах, мотивируя тем, что без их использования у ча-
сти больных наблюдается спонтанный клинический
эффект, а антибиотики повышают риск развития не-
желательных побочных реакций (в том числе аллер-
гического типа), способствуют депресии естественно-
го иммунитета и выработке резистентных штаммов,
увеличивающих риск развития серьезных осложне-
ний при возниковении наиболее тяжелой инфекции.

Однако специально организованные плацебо-кон-
тролируемые исследования показали, что при брон-
хоэкта >ах микробнгя флора носит почти постоянный
характер, что связано с глубокими изменениями му-
коцилиарного транспорта. Наиболее часто выделяет-
ся Haemophylus influenzae. При далеко зашедших
формах заболевания или муковисцидозе эволюция
процесса ведет сначала к колонизации золотистым
стафилококком, а затем синегнойной палочки. В на-
чальных стадиях эта колонизация носит переходя-
щий, атем постоянный характер; в особенности хо-
рошо эта динамика прослеживается на штаммах си-
негнойном палочки — вначале они не мукоидные, за-
тем присоединяются слизистые формы, тяжело под-

дающиеся антибактериальной терапии и склонные к
длительной персистенции. Антибактериальное лече-
ние в сочетании с интенсивной дренирующей тера-
пией и физиотерапией показано при обострении за-
болевания или сохранении очага. Выбор антибиоти-
ка зависит от чувствительности выделенных бакте-
рий. Если выделен Pseudomonas, то рекомендуется
парентеральный курс из нескольких антибиотиков и
не менее 15 дней. По данным скандинавских иссле-
дователей, при появлении синегнойной палочки в се-
крете больных муковисцидозом должны быть предло-
жены систематические (в основном 1 раз в 3 месяца)
курсы антибактериальной терапии. Подобное лече-
ние способствовало предупреждению последующих
бронхо-легочных изменений, т.е. повреждений, свя-
занных с воспалением, поддерживаемым комбинаци-
ей синегнойной палочки и преципитируюших анти-
тел. Обсуждается возможность проведения подобной
стратегии и в отношении больных с другими форма-
ми инфицированных бронхоэктазов, но в настоящее
время эта стратегия пока не подтверждена достовер-
ными широкомасштабными исследованиями. Инте-
рес представляет также мало разработанная до насто-
ящего времени идея использования антибиотиков в
виде аэрозолей.

При применении антибактериальных средств (до-
ксициклина, ко-тримаксозола, амоксициллина и др.)
в сравнении с плацебо показана достоверно большая
эффективность лекарств (68%) по сравнению с пла-
цебо (55%). Для больных с острой респираторной ин-
фекцией и классическими проявлениями бронхита
различия в эффективности по Сравнению с плацебо
достигают 20%. Клинические и микробиологические
различия в зависимости от применяемого антибиоти-
ка представлены в табл. 15.50.

Таблица 15.50

Клинические и бактериологические результаты
применения антибиотиков при острой
респираторное инфекции

Антибиотик, доза, кратность приема	Клиническое выздоровление. %	Бактериологическое выздоровление, %
Амоксициллин 3 г (2)	80	90
Амоксиииллин+ клавулановая кислота 1,25 г (2)	80	
Доксициклин 0,1 г, (2	74	Пневмококк 100
		М.catarrhalis 100
		H.influenzae 66
Цефаклор 0,375 г (2)	25	Пневмококк 55  M.catarrhalis 20  H.influenzae 12,5
0,5 г (2)	62.5	
0,5 г (3)	86	90
Цефиксим 0,2 г (2)	100	100
Кларитромицин 0,25 г	(2)	96	97
0.5 г (2)	100	100

Примечание: В скобках указано число приемов в сутки.

Среди возбудителей бронхитов часто встречается
грамположительная флора: пневмококк, пиогенный
стрептококк и значительно реже золотистый стафи-
лококк. Длительное время считалось, что при пнев-
мококковой инфекции препаратом 1-го ряда являет-
ся пенициллин. Однако появление пенициллин рези-
стентных штаммов пневмококка, выделяемых с каж
дым годом все чаще, остро ставит вопрос о примене-
нии ампициллина (амоксициллина) в комбинации с
ингибиторами бета-лактамаз (клавулановой кислотой
или сулбактамом). При этом не все штаммы пневмо-
кокка погибают при использовании такой комбина-
ции . В этой связи используют также оральные це-
фаллоспорины II-III поколения или парентеральные
препараты II группы, а также фторхинолоны.

При сравнении антибактериальной активности
бета-лактамов оральные цефалоспорины превосходят
амоксициллин (ампициллин) в отношении пневмо-
кокка, пиогенного стрептококка, гемофильной па-
лочки и Moraxella (В.) catarrhalis. Некоторые из них
(цефподоксим, цефуроксим) сохраняют высокую ак-
тивность против штаммов гемофильной палочки,
продуцирующей бета-лактамазы и ампициллин-рези-
стентной, а также (М.) В. catarrhalis , вырабатываю-
щей бета-лактамазы (табл. 15.51, 15.52). Меньшую
активность проявляют оральные цефалоспорины,
особенно в отношении пенициллин- и метицил-
линрезистентных штаммов; в отношении K.pneumo-
niae наибольшую активность проявляют цефподок-
сим и цефиксим (МПК90 соответственно 0,5 и 0,25
мкг/мл).

Против атипичных возбудителей респираторной
инфекции (хламидии, легионеллы, микоплазмы) бе-
та-лактамы, в гом числе оральные цефалоспорины,

Таблица 15.51

Антибактериальная активность (МПК 90) оральных
цефалоспоринов in vitro против основны; возбудителей
респираторной инфекции,
(Daberuat, 1990; Jones, Barry, 1988)

Возбудитель	Цефпо доксим	Цефад- роксил	Цефак лор	Ц\ф> Цефик роке им сим !		Амок- сицил- лин	Амок- синил-  -1НН + клаву- лановая кислота
Н. Influenaze  Бета-лактамаз- негаз явная	0.12	32	0.16	2.0	0.13	1.0	1.0
Беталактамаз-  ПОЗИТИВНПЯ	0.25	32	32	4	0,5	128	2
Ампиниллин- рсзистснтная, бета-л акта маз- негативная	1.0	-	64	8		32	16
М.(В.) Catarrhalis Бета-лактамаз- негативная	0,5	-	1.0	1,0	0,5	0.5	0.25
Бета-лактамаз- позитивная	1.0	-	4.U	2.0	-	64	1.0
S. Pneumonia Псниииллин- чувстви- тельный	0,06	16	0.5	0.25			0.05
Пениииллин- резистсн- тный	1	-	8.0	2.0	-		0.5
S.Piogenes	0,06	-	0,25	0.25		0.06	0.06
S Aureus Пенициллин- чувстви- тельные	2.0	-	1.0	2.0	-	32	0,25
Пенициллин- рсзистентныс	4,0	-	8,0	2.0		32	1,0

действуют плохо.В этих случаях высокоактивны мак-
ролиды и в меньшей степени доксициклин (табл.
15.52). Учитывая сложность и трудоемкость диагно-
стики респираторных патогенов с внутриклеточным
расположением, большое значение в распознавании
болезни придается эпидемиологической ситуации,
особенностям клинических проявлений, наличию
внелегочной локализации процесса (кардит, артрит,
полисерозит). Высокую эффективность макролидных
антибиотиков при хламидиальной или легионеллез-
ной инфекции связывают с тем, что эти препараты,
особенно кларитромицин и азитромицин, хорошо
накапливаются в тканях, в том числе в полиморфно-
нуклеарных клетках, и имеют длительную экскрецию
из крови и тканей (табл. 15.53, 15.54). Концентрация
современных макролидов в легких, альвеолярных и
других клетках в 1000-10000 раз превышает МПК для
хламидий, микоплазмы, легионеллы (табл. 15.55).
Высокая чувствительность атипичных респираторных
патогенов к макролидам, большая концентрация в
тканях определяют наибольшую эффективность пос-
ледних среди других антибиотиков.

Таблица 15.52

Чувствительность возбудителей респираторной
инфекции (МПК 90, мг/л) к основным антибиотикам

Возбуди-" тель	Пеницил- лин	Ц.-фак Цефик- пор	сим	Кларитро- мицин	Рокситро- мицин	Эритро- мицин
Пневмо- кокк	0,03-0.2	2	0,2	0,015-0,12	0.12	0,03
Гемофиль ная па- лочка	4-12,5	4-8	0,2	4.8	0.5	8
В.(М) ca- tarrh	l->64	X  64	0,05	0,25	0,06	1
Micoplas- ma pneu- moniae	pc ГИСТ.	резист, резист.	<0,125	<0,125	<0.125
Legionel- la	резист.	резист, резист.	0.07	0,5	0.25
Chi. pne- umoniae	резист.	резист, резист.	0,03	0,001	-

Примечание: х- МПК - 0,5 мг/л

Проникновение в мокроту и слизистую бронхов
влияет на эффективность антибиотиков (табл. 15.53).
Чем выше степень проникнбвения, тем выше эффе-

Таблииа 15.53

Концентрация антибактериальных средств в мокроте и
слизистой бронхов

Антибиотик	Доза, мг	Г	Мокрота, мг/л	1 Слизистая бронхов, мкг/л
Доксициклин	100		0,33	N
Эритромицин	500 х 3		0,56	N
Цефаклор	500 х 4		0,42	N
Цефиксим	400		0,1	N
Цефподоксим	200		0,22	0,9
Амоксициллин	250		0,3	0.8-0.5
Клавулановая к-та	125		0,1-0,25	N
Ципрофлоксацин	500		0,5-0,8	1.0-1.7
Офлоксацин	200		0,7-3,0	4.0-5,0
	400		2.7	N
Темафлоксацин	300		2,3	N
	600		4,2	N

кгивность; так как при этом в тканях легких создают-
ся концентрации, во много раз превышающие МПК
для возбудителя респираторной инфекции.

Так, для Н.influenzae концентрация в мокроте амо-
ксициллина ниже, чем МПК для этого возбудителя
(0,5-1 мг/л для ампициллинчувствительных штаммов
и для бета-лактамазпродуцирующих штаммов >16
мг/л), и она недостаточна для подавления роста и
размножения бактерии., а для цефаклора — 4-8 мг/л и
эритромицина — 4 мг/л . При применении ингибито-
ра бета-лактамаз (клавулановой кислоты) достигают-
ся субоптимальные концентрации для амоксицил-
линрезистентных штаммов Для других антибиоти-
ков, особенно для производных фторхинолонов (ци-
профлоксацин, офлоксацин, ломефлоксацин), кон-

Таблица 15.54

Концентрация макролидов в сыворотке, тканях и
полиморфноядерных клетках (ПМН)

Макролиды	Доза, 1	С шах, мг/л	Отношение		Т/2-ч
			ткань/ сыворотка	ПМН/сы- во ротка	
Эритроми- цин	1	3-4	<1	4-8	1,5-3
Рокситро- мицин	0.3	9.1	<1	10-25	5,5-13
Кларитро- мицин	0,25-0,5	1.4-3	5-10	15	3,8 х
Азитроми-	0.5	0.4	>7	25-30	11 -14хх

пин

Примечание : х - Т|/2 активного метаболита 14-ОН
кларитромицин 5,8 ч; хх - тканевой Т|/2 > 2-3 суток.

цент рация в мокроте превышает МПК для данного
возбудителя респираторной инфекции.

Активность антибиотиков против пневмококка
различна: например, МПК фторхинолонов колеблет-
ся в значительных пределах: ципрофлоксацин — 1-2
мг/л, офлоксацин — 2-4, темофлоксацин — 0,5 мг/л.
Однако при высокой активности против Н.influenzae
лишь темафлоксацин в малых дозах воздействует на
пневмококк. Последнее связано с 4 8-кратным пре-
вышением в мокроте МПК для пневмококка у этого
антибиотика. Следует подчеркнуть, что блестящие
результаты, описываемые при применении у больных
острой респираторной инфекцией ципрофлоксацина
и офлоксацина, уменьшаются при более длительном

Таблица 15.55

Распреде1ение макролидов в клетках и паренхиме легких

Макролид	Конценра- ция в легких, мг/л	Отношение клетка/сыворотка или клеточная житкость		
		ПМН	моноциты	альвеоляр- ные клетки
Кларитромицин 107		16,5	нет данных	72
Рокситромицин 18.7		22	14	21,5
Эритромицин 0,6		6,5	4	8

применении (свыше 10 дней) антибиотика, что обу-
словлено, как предполагают, персистенцией пневмо-
кокка.

Более стойкие результаты описывают при лечении
темафлоксацином инфекции, вызванной пневмокок-
ком, гемофильной палочкой и М.(В.) catarrhalis.

Амоксициллин оказывает хороший эффект при ле-
чении чувствительных к нему бактерий. В комбина-
ции с клавулановой кислотой он частично эффекти-
вен против бета-лактамазопродуцируюших штаммов
Н.influenzae.

Доксициклин является активным агентом против
М.(В.) catarrhalis и пневмококка и слабо эффективен
при инфекции, вызванной Н.influenzae. Однако ши-
рокое распространение резистентных к тетрациклину
штаммов ограничивает его применение в клинике.

Низкие дозы цефаклора и цефиксима обладают
слабой эффективностью против гемофильной палоч-
ки и М.(В.) catarrhalis, что соотносится с небольшой
концентрацией в мокроте Повышение суточной до-

зы соответствен© до 1,5 и 0,4 г соответственно при-
водит к увеличению числа больных с клиническим и
микробиологическим выздоровлением.

Таким образом, по современным представлениям,
препаратами 1-го ряда при лечении бронхитов явля-
ются ампициллин (амоксициллин), в том числе в
комбинации с ингибиторами бета-лактамаз (клавула-
новой кислотой или сулбактамом), оральные цефа-
лоспорины II или III поколения, фторхинолоновые
препараты. При подозрении на атипичные патогены
следует применять макролидные антибиотики либо в
виде монотерапии, либо в виде комбинации с тетра-
циклинами (доксициклин).

ПНЕВМОНИИ

В последние годы взгляд на этиологию и патогенез
острых пневмоний в значительной мере изменился.
Это произошло в связи с появлением новых штаммов
бронхо-легочных патогенов. Впервые об атипичной
пневмонии стали говорить в 1938 г., когда у детей
старшего возраста, школьников, подростков и юно-
шей диагностировали пневмонию, ассоциированную
с M.pneumonia, которая не поддавалась лечению пе-
нициллином, а успешно разрешалась при примене-
нии эритромицина и тетрациклина. В 1950 годы наи-
более частой причиной инфекции стал пеницилли-
назопродуцирующий S.aureus, а в 1960 г. врачи убе-
дились, что основной причиной нозокомиальной
(внутрибольничной ) пневмонии являются грамотри-
цательные бактерии (энтеробактерии) и P.aeruginosae.
Эти возбудители, как правило, не высевались у боль-
ных с внебольничными пневмониями и применение
пенициллина не приводило к выздоровлению.

В 1968 г. Американское торакальное общество
предложило следующие рекомендации по лечению
пневмоний с учетом этиологии заболевания. При
пневмококковой пневмонии и остром абсцессе лег-
кого был рекомендован пенициллин G или ампицил-
лин и при инфекции, вызванной S.aureus, нафциллин
или оксациллин. В начале 1970 г. внимание клиници-
стов привлекло возникновение пневмоний после
транстрахеальной аспирации, причем причиной
пневмонии являлись условнопатогенные стрептокок-
ки и анаэробы (преимущественно Bacteroides
melanogenus, Fuzobacterium nucleatum
Peptostreptococcus spp.). В дальнейшем стали описы-
вать возникновение таких пневмоний после аспира-
ции, в том числе во сне. Особенностью течения та-
ких пневмоний явилось наличие микст-инфекции, а
также осложненное течение с некрозом или абсцес-
сом легкого либо эпиемой. 1975-1990 гг. ознаменова-
лись выделением пенициллинрезистентных штаммов
“старых” бронхо-легочных патогенов и открытием
новых возбудителей, резистентных к бета-лактамам.
Так, в середине 70-х годов вначале в Новой Гвинее и
затем по всему миру быстро распространились штам-
мы пневмококка, резистентные к пенициллину. Та-
кие штаммы обладали средней чувствительностью к
пенициллину (МПК — 0,1-1,0 мг/мл), а выделенные
от больных с менингитом и бактериемией были пол-
ностью резистентны (МПК>2 мкг/л) и увеличение
дозы пенициллина не приводило к успеху. К 1990 г. в

Северной Америке и Европе, Испании и Южной Аф-
рике число пенициллинрезистентных штаммов пнев-
мококка превышало 15% (Klugman, 1990).

Начиная с 1975 г. у больных пневмонией стали вы-
делять штаммы гемофильной палочки, резистентной
к ампициллину. В 1990 г. в США число таких штам-
мов возросло до 20%, причем резистентность связана
не только с продукцией бета-лактамаз. В 1970-х и на-
чале 1980-х ютов стало очевидным, что Moraxella
catarrhalis (называемая также Neiseria catarrhalis или
Branhamella catarrhalis), долгое время считавшаяся
непатогенным микробом и выделяемая из носоглот-
ки у 70% здоровых детей, является причиной тяже-
лых бронхитов и пневмоний и хронических бронхо-
легочных заболеваний. У детей с этим возбудителем
ассоциируется до 1/3 острых синуситов и отитов.
Особенностью М.(В.) catarrhalis является ее рези-
стентность к пенициллину и ампициллину вследст-
вие выработки бета-лактамаз, но чувствительной к
другим антибиотикам, используемым при бронхо-ле-
гочной патологии.

В 1977 г. описана вспышка острого заболевания,
сопровождающегося пневмонией, позднее ассоции-
рованная с Legionella pneumophila (болезнь легионе-
ров). Чаще всего возникает у больных с тяжелыми
сопутствующими заболеваниями и иммуносупресси-
ей. Внутрибольнично такая пневмония часто встре-
чается после хирургических вмешательств. Особенно-
стью этой инфекции является то, что бета-лактамы,
пенициллины и цефалоспорины неэффективны, а ус-
пешно применение эритромицина одного или в тя-
желых случаях с рифампицином. Альтернативой мо-
гут служить тетрациклины и ко-тримоксазол либо
фторхинолоны.

В 1986 г. у 2 студентов, заболевших остро бронхо-
легочной инфекцией, была выделена Chlamidia pneu-
monia, которая занимает сегодня ведущее место сре-
ди атипичных бронхо-легочных патогенов. Особен-
ностью инфекции является то, что она захватывает
все возрастные группы , начиная с 5-летнего возрас-
та, а также внутриклеточное расположение патогена.
Наиболее эффективны при хламидиальнои пневмо-
нии эритромицин и тетрациклин.

Наконец, в последние годы описано возникнове-
ние инфекции у ВИЧ-инфицированных людей и
больных СПИДом, связанной с оппортунистиче-
ским патогеном — Pneumocystis carinii, резистентной
к бета-лактамам и другим антибиотикам, используе-
мым для лечения внебольничных пневмоний.

Из специального исследования, проведенного в
Европе в 1982-1992 гг., сделан вывод, что единого
подхода к назначению антибиотиков в амбулаторных
условиях при пневмонии нет, хотя амоксициллин ис-
пользуется чаще всего и лишь в Швеции и Великоб-
ритании, цефалоспорины назначаются достаточно
редко (табл. 15.56).

В Швеции предпочитают в половине случаев на-
чинать лечение на дому с феноксиметилпенициллина
и продолжать в стационаре пенициллином G, учиты-
вая редкое выявление в этой стране пенициллинрези-
стентного пневмококка или легионелл, а также не
более 10% (и даже ниже) бета-лактамазопродуцирую-
щих штаммов Н.influenzae. Кроме того, летальность

Таблица 15.56

Наиболее часто выписываемые антибиотики при
внебольничных пневмониях (по Ortqvist, 1993).

Испания	И11ия	Франция
Эритромицин -18%	Цефтриаксон	-20% Ко-амоксиклав-16%
Амоксицитлин-10%	Имипенем	-9% Амоксициллин -9%
1 [ефонинид -8%	Цефта идим	-6% Цефтриаксон -8%
Цефуроксим	Цефотаксим	-4% Цефподоксим -6%
аксетил	-6%		
Швеция	Великобритания	Нидерланды
Пенициллин -47%	Амоксициллин	-35% Амоксициллин-36%
Доксициклин -17%	Эритромицин	-13% Доксициклин -18%
Эритромицин -13%	Ко-амоксиклав	-8% Ко- амоксиклав-11 %
Амоксициллин -9%	Окситетрациклин	-6% Эритромицин -5%
Германия		
Цефуроксим аксетил	-7%	
Рокситромицин	-6%	
Цефаклор	-6%	
Доксициклин	-6%	

Примечание : амоксиклав - комбинация амоксициллина
с ингибитором бета-лактамаз — клавулановой кислотой.

от пневмонии в отличие от других стран не
превышает 4-6%. Аминопениниллины и ко-
амоксиклав (амоксициллин + клавулановая кислота)
очень часто (более 40%) назначают в Великобрита-
нии и Нидерландах, реже во Франции (до 25%). В
Германии и Южной Европе, особенно в Италии
(30%), предпочитают цефалоспорины.

Эти различия обусловлены различной распростра-
ненностью респираторных патогенов, образователь-
ным уровнем врачей, особенностями рынка лекарств.

Проведение антибиотикотерапии у пациентов с
пневмонией не встречает больших сложностей в том
случае, если идентифицирован возбудитель и опреде-
лена антибиотикограмма. Выбор конкретного препа-
рата из групп антибиотиков, проявивших активность
in vitro, зависит от индивидуальной переносимости и
наличия противопоказании к применению со сторо-
ны больного. Однако выбор препарата затруднен при
отсутствии бактериологического диагноза. Такая си-
туация может встретиться, несмотря на тщательное
исследование мокроты, из-за ненадежности приме-
няемого метода или просто потому, что возбудитель
не мог быть идентифицирован таким способом. От-
сутствие простого, быстро выполнимого, чувстви-
тельного, специфичного, неинвазивного и недорого-
го метода микробиологического определения возбу-
дителя бронхо-легочной инфекции обусловливает ча-
стоту этого феномена. Вот почему в большом про-
центе случаев антибактериальная терапия инфекций
нижних отделов респираторного тракта носит эмпи-
рический характер. Идентификация возбудителя соз-
дает условия для лучшего выбора лекарственного
препарата. В этой ситуации может быть предложен
один или несколько альтернативных подходов к ле-
чению. В случае, когда возбудитель не установлен,
эмпирический выбор антибиотика будет базировать-
ся на эпидемиологических и семиотических данных в
популяции больных и на индивидуальной переноси-
мости. Комплекс этих данных лежит в основе страте-
гии оптимального выбора препарата, получившей на-
звание лечения ex juvantibus.

Возбудитель заболевания установлен

Пневмококковая пневмония (пневмония, вызванная
другими стрептококками). Пенициллин является пре-
паратом выбора и может вводиться в ударных дозах
от 1 до 2 млн ЕД внутривенно (или внутримышечно)
каждые 4-6 ч. В случае осложнения заболевания
эмпиемой, абсцессом, метастатическим гнойным
очагом, эндокардитом для достижения наилучшей
диффузии в ткани доза препарата удваивается. Лече-
ние продолжается в среднем 10-12 дней, обязательно
сохранение дозы на протяжении 5 дней после нор-
мализации температуры. В случае осложнения забо-
левания продолжительность лечения увеличивается.
При амбулаторном лечении пневмонии средней тя-
жести назначение пенициллина нс слишком удобно
(учитывая болезненность при внутримышечном вве-
дении). Целесообразнее рекомендовать пероральный
прием ампициллина (амоксициллина) в дозе 1,5-3,0
г/сут. При наличии аллергии к препаратам пеницил-
линового ряда оптимальное решение — прибегнуть к
эритромицину. Во Франции этот альтернативный
путь в настоящее время не очень распространен вви-
ду высокой резистентности пневмококков к макро
лидам, тетерациклинам, левомицетину и ко-тримок-
сазолу (табл. 15.57). С другой стороны, около 10% па-

Таблица 15.57

Антибиотикорезистентные штаммы пневмококка
(Французское национальное многоцентровое
исследование, P.Geslin)

	1984	1985	1986	1987	1988	1989	1990
Пенициллин	0,52	1,25	1.14	3,79	4.88	6,58	11,9
Левомицетин	6,44	7,41	5,36	6,30	5,14	7,08	
Тетрациклины	23,10	19,31	16,78	17.53	16,68	20,36	20.40
Эритромицин	18,95	19,52	20.35	22,09	23,66	25.68	26,2
Ко-тримокса-	9,52	10,25	13,33	16.13	14.57	15,78	

зол

циентов, проявляющих гиперчувствительность к пе-
нициллинам, могут давать аллергические реакции на
цефалоспорины. Злободневной проблемой совре-
менного здравоохранения является появление и уве-
личение количества пенициллинрезистентных штам-
мов. Причем следует подчеркнуть существенные раз-
личия в распространенности пенициллинрезистент-
ного пневмококка в Европе (табл. 15.57) с наиболее

Таблица 15.58

Распространение (в%) пенициллинрезистентного
пневмококка в Европе (М. Van der Auwera, 1993)

Страна	Время	% резистентных клиничес- ких изолятов
Венгрия	1988-1989	57,8
Испания	1989	44,3
Румыния	1991	25,0
Франция	1990	12,5
Исландия	1991	9,6
Западная	1979-1980	6,8
Германия Бельгия	1991	3,2
Великобри-	1988-1989	2,5
тания		
Швейцария	1984-1985	2,3

высокой в Венгрии и Испании и низкой — в Швей-
царии и Великобритании (табл. 15.58).

Причем в Бельгии с 1987 по 1991 г. отмечался так-
же рост эритромицинустойчивых штаммов с 8,3 до
15,7%, к тетрациклину и хлорамфениколу — с 3,9 до
15,1 %. В то же время роста резистентности во Фран-
ции к тетрациклинам в период с 1984-1990 гг. не бы-
ло (23% и 20%), а число пениниллинрезистентных
штаммов увеличилось в 30 раз. Изоляты, выделенные
у больных в Бельгии, в 10% случаев резистентны так-
же к 2 или более антибиотик зм (хлорамфеникол,
эритромицин, тетрациклин). В США число рези-
стентных к пенициллину штаммов пневмококка дос-
тигает 4%, при абсолютной резистентности наблюда-
лась и полная устойчивость к оральным цефалоспо-
ринам и некоторым другим препаратам (табл. 15.59).

Таблица 15.59.

Частота выделения пениниллинрезистентных штаммов
пневмококка у больных с респираторной инфекцией (по
данным 15 медицинских центров в США, 1990)

Резистентность ।  1  ।	МПК, мкг/мл	Час гота (в %)	Резистентность к другим анти- биотикам
	  Абсолютная	>2	0.2	ТМП-СМ  Хлорамфеникол Тетрациклин Цефалексин Цефаклор Цефуроксим
Относительная	0,12-1,0	3.8	ТМП-СМ-4,5%  Тетрацикл ин-2,3% Эритромииин-0,2% Хлорамфеникол-1,2%
63% всех	изолятов	выделено из мокроты	

Необходимо различать два уровня этой резистент-
ности: штаммы со средней резистентностью имеют
МПК (минимальную подавляющую концентрацию)
от 0,1 до 1 мкг/мт и штаммы высокорезистентные с
МПК равной или превосходящей 2 мкг/мл. Если
МПК ниже 2 мкг/мл, то хороший терапевтический
эффект может быть получен увеличением дозы вво-
димого пенициллина. Изучение МПК бета-лактам-
ных препаратов в отношении высокорезистентных к
пенициллину штаммов позволило выделить как аль-
тернативный путь лечения применение цефтриаксо-
на (МПК 1 мкг/мл) и имипенема (МПК 1-2 мг/мл),
однако самым эффективным антибиотиком среди
них является ванкомицин.

Другие стрептококки гораздо реже являются воз-
будителями пневмонии. Наиболее часто встречаю-
щийся — Streptococcus pyogenes (группа А) — состав-
ляет менее 1% всех возбудителей, выделяемых при
пневмониях. Пенициллин является терапией выбора.
Энтерококки обладают низкой чувствительностью к
пенициллину и наиболее чувствительны к ампицил-
лину (амоксициллину).

Золотистый стафилококк. Терапией выбора явля-
ется метициллин (или оксациллин), вводимый па-
рентерально в дозе 1-2 г. каждые 4-6 часов. При тя-
желом течении заболевания его сочетают с аминогли-

козидами (гентамицином или тобрамицином). Про-
должительность лечения при неосложненных формах
составляет от 10 до 15 дней, при осложненных — от 4
до 6 недель. Если возбудителем является S.aureus ме-
тициллин- или метициллин- и аминогликозидрези-
стентный штамм, то препаратом выбора становится
ванкомицин, обычно сочетаемый с фосфомицином.

Klebsiella pneumoniae (и другие знтеробактерии).
Терапией выбора является назначение цефалоспори-
нов (цефтриаксон) в виде инъекций по 2 г/сут, соче-
таемых при тяжелых формах заболевания с аминог-
ликозидами (гентамицином, нетилмицином, тобра-
мицином). Лечение должно быть продолжено на про-
тяжении 8 дней после нормализации температуры, а
общая продолжительность его составляет обычно
около 3 недель. Возможен переход на пероральные
цефалоспорины 3-го поколения (цефиксим, цефпо-
доксим). В случае аллергии к бета-лактамным струк-
турам возможно сочетанное применение аминогли-
козидов и фторхинолонов. Цефалоспорины II груп-
пы, карбоксипенициллины и уреидопенциллины вы-
соко активны в отношении энтеробактерий. Ампи-
циллин (амоксициллин) активен в отношении штам-
мов Morganella, Proteus, Escherichia coli (в случае ам-
пициллинрезистентного штамма возможно сочетание
ампициллина и клавулановой кислоты). Инфекции,
вызываемые Serratia и Enterobacter spp., всегда требу-
ют сочетанного применения цефалоспоринов 3-й
группы, карбокси пенициллина или имипенема и
аминогликозида.

Haemophilus influenzae. Антибиотиком выбора явля-
ется ампициллин (амоксициллин) в дозе 2-3 г/сут.
Однако в последние годы отмечается рост штаммов,
продуцирующих бета-лактамазу. В случае определе-
ния ампициллинрезистентного штамма возможно ис-
пользование сочетания амоксициллина с клавулано-
вой кислотой (аугментина, амоксиклава), цефалоспо-
ринов 2 группы или фторхинолона.

Возбудитель Moraxella (Branhamella) catarrhalis. От-
мечается рост числа штаммов, обладающих рези-
стентностью к пенициллинам вследствие выработки
бета-лактамазы. Возможна терапия сочетанием амок-
сициллина с клавулановой кислотой (аугментин,
амоксиклав), макролидом или тетрациклином.

Синегнойная палочка (Р.aeruginosa). В случае, когда
возбудитель чувствителен к тикарциллину, можно на-
значить карбоксипенициллин (тикарциллин) или
уреидопенициллин (пиперациллин) или же активный
в отношении синегнойной палочки цефалоспорин
(цефтазидим, цефсулодин). обязательно сочетание с
аминогликозидом или фторхинолоном (ципрофлок-
сацином). Если возбудитель резистентен к тикарцил-
лину, возможно альтернативное сочетание цефтази-
дима и амикацина. В случае отсутствия поюжитель-
ного эффекта от лечения или резистентности к анти-
биотику целесообразно использование цефтазидима
и имипенема (меропенема).

Acinetobacter calcoaceticus. Обычно речь идет о по-
лирезистентных нозокомиальных пневмониях. Ак-
тивная терапия предполагает сочетание имипенема и
амикацина. О выборе антибиотиков при атипичных
пневмониях будет описано ниже.

Анаэробные бактерии. Терапией выбора при анаэ-

робных инфекциях является пенициллин. Активны и
некоторые его дериваты — амоксициллин, карбокси-
пеницилчин, >реидопенициллин. Бактероиды, встре-
чающиеся у 15-25% пациентов, резистентны к пени-
циллинам вследствие продукции бета-лактамазы.
Они оказываются чувствительными к сочетанию бе-
та-лактамного антибиотика и ингибитора бета-лакта-
мазы. Высокой эффективностью при лечении целого
ряда анаэробных инфекций обладает клиндамицин.
Метронилаюл проявляет активность in vitro в отно-
шении всех анаэробных возбудителей, однако неко-
торые клинические исследования свиаетельствуют о
целесообразности его сочетания с пенициллином.
Таким образом, можно рекомендовать три способа
лечения: пенициллином (12 млн ЕД/сут), клиндами-
цином (600 мг через каждые 8 ч), пенициллином в
сочетании с метронидазолом (1,5 г/сут). Минималь-
ная продолжительность лечения — 10 дней.

Возбудитель заболевания
не установлен

Назначение антибиотика носит эмпирический ха-
рактер Его выбор основан на трех источниках ин-
формации: эпидемиологических и семиологических
данных о предполагаемом микроорганизме, предста-
влении о его естественной и приобретенной рези-
стентности к антибиотикам, группе критериев прие-
млемости антибиотиков (спектра действия, распре-
деления в бронхо-легочных тканях, клинической эф-
фективности, токсического, иммуноаллергического,
экологического риска, стоимости).

Выделяют пневмонии внегоспитальные и приоб-
ретенные в стационаре (госпитальные, нозокомиаль-
ные). Они отличаются обстоятельствами возникнове-
ния, а также этиологическими факторами и общим
фоном, на котором получают развитие.

Внеболышчные пневмонии

Различные эпидемиологические исследования по-
зволили установить, что этиологические агенты, вы-
зывающие эти пневмонии, немногочисленны. До 80-
90% выявляемых возбудителей приходится на долю
пневмококка, Mycoplasma pneumoniae, Haemophilus
influenzae и Legionella pneumophila. Однако наиболее
распространенным среди них является пневмококк.
Золотистый стафилококк и некоторые грамотрица-
тельные бактерии (энтеробактерии, синегнойная па-
лочка), часто выделяемые при ною! омиальных пнев-
мониях, менее чем в 10% случаев приводят к разви-
тию внегоспитальных форм заболевания.

Используемые антибиотики не обладают одинако-
вой активностью в отношении отмеченных выше ми-
кроорганизмов. С этой точки зрения, две группы ан-
тибиотиков хорошо дополняют друг друга: бета-лак-
тамные и макролиды. Точка зрения, принятая в 80-е
годы, согласно которой в первую очередь необходи-
мо назначение макролидов, в настоящее время пере-
сматривается в связи с появлением резистентных
штаммов пневмококка и сомнительной активностью
этой группы прапаратов в отношении Haemophilus
influenzae (чувствительны всего 1/3 штаммов). Значе-
ние клинических и рентгенологических методов по-

становки этиологического диагноза оспаривается. На
практике предположение о пневмококковой инфек-
ции (реже спровоцированной Н.influenzae), подтвер-
жденное клинически очаговостью процесса и рентге-
нологически — синдромом затемнения легочной тка-
ни, требует назначения в первую очередь бета-лак-
тамного антибиотика (в основном ампициллина или
амоксициллина).

В нашей стране в течение многих лет при эмпири-
ческом лечении пневмоний использовали внутримы-
шечное введение пенициллина, однако изменение
спектра возбудителя амбулаторных пневмоний с до-
вольно высоким удельным весом гемофильной па-
лочки, микоплазмы и других бактерий, не чувстви-
тельных к пенициллину, заставляет изменить эту та-
ктику. Появление пенициллинрезистентных штам-
мов пневмококка, а также необходимость введения
пенициллина каждые 3-4 ч требует замены препарата
I линии для лечения амбулаторных пневмоний. При
локализованной интерстициальной пневмонии (ати-
пичная пневмония) целесообразнее назначение мак-
ролидов, активных к Mycoplasma pneumoniae. При
отсутствии терапевтического эффекта на 3-4-й день
назначение может быть изменено.

Хорошая эффективность фторхинолонов (ципроф-
локсацина, пефлоксацина) при лечении пневмоний,
вызванных Н.influenzae, Legionella pneumoniae и
Mycoplasma pneumoniae, позволяет использовать эти
антибиотики во вторую очередь, т.е. в том случае, ес-
ли первый назначенный антибиотик, активный к
пневмококку, не вызвал хорошего терапевтического
эффекта.

Во Франции при лечении амбулаторных пневмо-
ний вначале назначают ампициллин (амоксициллин)
и, если через 48 ч не наблюдается клинического эф-
фекта, производят замену ампициллина на эритроми-
цин (или другие макролиды), предполагая наличие
атипичных патогенов (легионелл, хламидий, мико-
плазм). При отсутствии эффекта от макролидов в те-
чение следующих 48 ч больного госпитализируют в
стационар.

Вероятно, в будущем эта стратегия проведения
антибактериальной терапии будет изменяться вслед-
ствие, во-первых, развития резистентности пневмо-
кокка к антибиотикам, во-вторых, внедрения новых
фторхинолонов, активных в отношении пневмокок-
ка. Развитие резистентности пневмококков к антиба-
ктериальным препаратам отмечено во всем мире, од-
нако появление устойчивости одновременно к пени-
циллинам и макролидам, как это отмечено во Фран-
ции, в случае отсутствия терапевтического эффекта
пенициллина значительно затрудняет проведение по-
следующего (во вторую очередь) эмпирического эта-
па лечения. Во всяком случае сегодня пневмококко-
вая инфекция, высоко резистентная к пенициллину
(МПК >2), является довольно редкой, чтобы пере-
смагривать предложенную концепцию терапии ех
juvantibus. Внедрение фторхинолонов, активных в
отношении пневмококка, могло бы в ближайшем бу-
дущем значительно улучшить эффект второго этапа
лечения, проводимого при неудачной терапии пени-
циллином.

При неблагоприятном исходном состоянии паци-

ента (алкоголизм, пожилой возраст, похудание, по-
стгриппозная пневмония), тяже дом течении заболе-
вания альтернативная замена эмпирического лечения
на 3-4-е сутки болезни может представлять виталь-
ную опасность. Поэтому закономерно с самого нача-
ла расширить спектр антибактериального действия,
сочетая цефалоспорины 2-й группы (или комплекс
амоксициллин + клавулановая кислота, ампициллин
+ сулбактам) с макролидом (или фторхинолоном).
Это сочетание, которое все же должно составлять ис-
ключение, бывает оправдано жизнеными показания-
ми в целях усиления эффекта, а не соображениями
синергического или аддитивного действия препара-
тов.

Американская торакальная ассоциация (1993) ре-
комендует выделять среди внебольничных пневмо-
ний 4 категории заболеваний: к 1-й категории отно-
сят пневмонии, возникшие у лиц моложе 60 лет, не
имеющих сопутствующие заболеваний и не требую-
щих стационарного лечения. При этом следует иметь
в виду, что примерно у 50% больных возбудители
идентифицируются.

Возбудители пневмоний и рекомендуемые антибиотики
у лиц моложе 60 лез без сопутствующих заболеваний

Вчзбхоитезе,

S.pneumor iae

М.pneumoniae

Респираторные вирусы

Ch.pneumoniae

H.influenzaae

Разные

Legionella sp.. S.auerus, M. tuberculosis, грибы, анаэробные
грамотрицательные бактерии

Терапия

Макролиды*

или

тетрациклины **

Терапия

Цефалоспорины 2-й генерации *
или

Триметоприм+сульфаметоксазол
или

Бета-лактамы в сочетании с ингибиторами бета-лактамаз
или

Эритромицин или другие макролиды **

Примечание. * Ко 2-и генерации относятся цефомандол,
цефуроксим, иефоранид, цефонипид, цефмегазол. ** При
легионеллезе смертность от пневмонии в этой группе, как и в
первой, составляет не более 5%, однако по состоянию около 20^
больных требует последующей госпитализации.

К 3-й категории больных относятся пациенты
старше 60 лет и страдающие сопутствующими заболе-
ваниями, нуждающиеся в госпитализации в обычные
терапевтические клиники. Возбудителями являются
пневмококк и гемофильная палочка, а на третьем ме-
сте по частоте — полимикробная флора, включая ана-
эробы. Менее часто встречаются М.pneumoniae,
M.(B.)catarrhalis, М.tuberculosis, грибы.

Возбудители и антибиотики при внебольничных пневмо-
ниях, требующих госпитализации

Возбудите и>

S.pneumoniae

Н.influenzae

Полимикробная флора (включая анаэробы)

Аэробные грамотрицательные бактерии

Legionella sp.

S.aureus

Ch.pneumoniae

Респираторные вирусы

Прочие возбудители

М.pneumoniae, М.(В.) catarrhalis. М .tuberculosis, грибы
Терапия

Цефалоспорины 2-3-и генерации*

или

Бета-лактамы в сочетании с ингибиторами бета-лактамаз
или

Макролиды**

Примечание:* новые макролиды (кларитромицин или
азшромицин) могут быть использованы при устойчивости к
эритромицину и у кур.иыьиюв; ** большинство штаммов
пневмококков резистентны к тетрациклину, но при аллергии к
эритромицину они могут быть применены.

Во 2-ю категорию входят больные старше 60 лет и
страдающие каким-либо сопутствующим заболевани-
ем, но не требующие госпитализации в стационар и,
хотя, как и у первой группы, в 1/3 или 1/2 случаев
возбудители не идентифицируется, у них чаше при-
чиной заболевании являются вирусы, гемофильная
палочка и грамотрицательные аэробы.

Возбудители пневмоний и рекомендуемые
антибиотики у больных старше 60 лет
с сопутствующими заболеваниями

Возбуди lb

S.pneumoniae

Респираторные вирусы

Н influenzae

Анаэробные грамотринагельные бактерии

S.aureus

Прочие

M.catarrhalis, Legionella sp . М.tuberculosis, грибы

Примечание.

•Цефалоспорины 3-й генерации (цефтизоксим, цефотаксим, цефт-
риаксон, цеф|азилим, иефперазон, моксалактам) малоактивны
против пневмококка и анаэробов за исключением цефотаксима и
цефтриаксона.

**При легионеллезе в сочетании с рифампицином.

Смертность в этой группе колеблется от 5 до 25%
и летальный исход чаще наступает в первые 7 дней

К 4-й категории больных рекомендуют отнести па-
циентов с тяжелой пневмонией, требующих интен-
сивного лечения в реанимационных отделениях (от-
делениях интенсивной терапии). В этой группе также
примерно у 30-50% больных выделить возбудителей
заболевания не удается.

Тяжелая внебольничная пневмония, требующая госпита-
лизации

Возбудите зь

S.pneumoniae

Legionella sp.

Аэробные грамот ринате >ьные бактерии

М.pneumoniae

Респираторные вирусы

Разные

Н.influenzae, М.tuberculosis, грибы

Терапия

Макролиды*

цефалоспорины 3-й генерации с антиси негнойной активностью**
или антисинегнойные агенты, а также имипенем-циластин,
ци профлокса цин

Примечание. *При легионеллезе в сочетании с рифампицином.
••Высокая летальность связана с частой инвазией P.aruginosae,
поэтому цефалоспорины могут комбинироваться с аминоглико-
зидами, отсутствие эффекта в первые несколько дней лечения
является показанием к применению имипенема или ципроф-
юксацина. В этой ниболсс тяжелой группе больных смертность
достигает 50%.

Американской торакальной ассоциацией опреде-
лены требования к госпитализации больных с вне-
больничными пневмониями, основанные на риске
высокой смертности и осложнении.

Риск смертности велик при наличии следующих
сопутствующих состояний:

I.	Возраст старше 65 лет

2.	Сопутствующие заболевания

а)	хроническая обструкция дыхательных путей,
включая бронхоэктазы, фиброзы легких

б)	сахарный диабет

в)	хроническая почечная недостаточность
г) хроническая сердечная недостаточность
д) хронические заболевания печени рахличной
этиологии

е)	предшествующая госпитализация до возник-
новения пневмонии не менее, чем за I год

ж)	подозрение на аспирацию (желудочным или
другим секретом)

з)	нарушения в психическом статусе

и)	состояние после спленэктомии

к)	хроническое злоупотребление алкоголем

3.	Некоторые физические данные, наличие кото-
рые требует госпитализации, а именно:

а)	ЧДД > 30 в минуту

б)	диастолическое АД < 60 мм.рт.ст., систоли-
ческое АД < 90 мм.рт.ст.

в)	температура > 38,3° С

г)	внелегочная патология — септические артри-
ты, менингиты и др.

д)	спутанность или снижение сознания

4.	Лабораторные данные, требующие госпитализа-
ции, при которых также высок риск смертности

а)	лейкоциты < 4x10’ л или >30x10’л или абсо-
лютное число нейтрофилов ниже 1х10’/л

б)	PaC>2<60 мм.рт.ст. или РаСО2 > 50 мм.рт.ст.

в)	потребность в искусственной вентиляции
аегких

г)	очевидная ненормальная функция почек, с
креатинином >1,2 мг/дл или мочевой кисло-
ты >20 мг/дл (>7 ммоль/л)

д)	специфические радиографические данные
е) гематокрит <30% или гемоглобин < 9 г/л
ж) наличие сепсиса, метаболического ацидоза,
• увеличение протромбинового и тромбопла-
стинового времени, уменьшение тромбоци-
тов и т.д.

Критерии тяжелой пневмонии

1.ЧДД>30 в минуту.

2.	Тяжелая респираторная недостаточность
PaO2/FiO2<250 мм.рт.ст.

3.	Необходимость искусственной вентиляции лег-
ких.

4.	Рентгенологические данные, указывающие на
двусторонее вовлечение нескольких долей.

5.	Шок (систолическое АД<90 мм.рт.ст. и диасто-
лическое АД <60 мм.рт.ст.).

6.	Потребность в вазопрессорах более 4 ч.

7.	Мочевой объем < 20 мл/ч или общий мочевой
объем менее чем 80 мл за 4 ч свидетельствует о по-
чечной недостаточности, требующей диализа, или о
преходящей олигурии как у больных с шоком. Такие
больные требуют лечения в отделениях интенсивной
терапии.

Атипичные пневмонии

В 1938 г. Reimann впервые ввел термин “атипич-
ные" пневмонии, характеризующиеся наряду с
бронхо-легочным поражением наличием других сис-
темных органных поражений и нетипичными по тем
временам возбудителями. К основным штаммам, вы-
зывающим атипичное течение пневмоний, относят
Mycoplasma pneumoniae, Legionella spp., Chlamidia
pneumoniae (TWAR), Chlamidia psittaci, Coxiella bur-
netii и Francisella tularitisis , а также вирусы.

По данным Британского многоцентрового иссле-
дования (1982-1983 гг), среди возбудителей внеболь-
ничных пневмоний выделяют M.pneumoniae в 18%,
инфлюенцу А — в 7%, Legionella — в 14-15%. Среди
студентов, больных пневмонией, C.pneimoniae выде-
ляется в 12% случаев. Последние исследования ука-
зывают, что легионелла вызывает пневмонию в 6,7%,
хламидия в 6,1% и микоплазма в 2% случаев, т.е. в
14,8% случаев внебольничных пневмоний они вызы-
ваются “атипичными” штаммами.

Особенностью патогенеза “атипичных” пневмо-
ний является внутриклеточное расположение возбу-
дителя заболевания, что предполагает применение
таких антибиотиков, которые хорошо проникают
внутрь клеток и создают там высокие бактерицидные
концентрации. В первую очередь это эритромицин,
тетрациклины, рифампицин и фторхинолоны.

Пневмония, вызванная легионеллами. Предраспола-
гающими факторами к возникновению легионельной
пневмонии является курение, преклонный возраст,
хронические бронхо-легочные заболевания, кортико-
стероидная терапия, трансплантация органов, ней-
тропения и СПИД. После вспышки эпидемии среди
американских легионеров в Филадельфии в 1976 г.,
асоциировавшейся преимущественно с инфекцией в
закрытых коллективах (гостиницы, школы и т.д.) и
водно-аэрозольным путем распространения, стали
описывать спорадические случаи. Частота легионель-
ной пневмонии в амбулаторной практике колеблется
от 1 до 15%, а в виде нозокомиальной инфекции — от
1 до 40%. К настоящему времени описано около 30
разновидностей бактерий, из которых 19 могут быть
причиной пневмонии.

Особенностью патогенеза легионеллеза является
инкубационный период 9-10 дней, внутриклеточное
расположение микроба, причем он после ингаляции
или аспирации аэрозоля или воды фагоцитируется в
альвеолярном макрофаге. Они там не погибают, а по-

вреждают макрофаги с последующим фагоцитозом
других клеток и размножением в них.

Клеточные и гуморальные иммунные механизмы
не способны разрушить легионеллы, а глюкокорти-
коиды замедляют элиминацию микроба из легких.
Именно внутриклеточное расположение микроба и
дефект иммунной системы определяют особенности
терапии инфекции. Идеальными агентами являются
препараты одинаково эффективные in vitro и in vivo,
накапливающиеся в высоких концентрациях в фаго-
цитах и хорошо проникающие в бронхиальный сек-
рет. По степени пенентрации антибиотиков в клетку
выделяют несколько групп препаратов (табл. 15.60).

Таблица 15.60

Степень внутриклеточной пенетрации антибиотиков
(отношение клеточного/внеклеточного - К/В)

Очень хорошая (К/В> 10) Хорошая (К/В 2-10)

Клиндамицин,	Хлорамфеникол
эритромицин и	Этамбутол
другие макролиды	Флуцитозин Линкомицин Фторхинолоны Тетрациклин Триметоприм Рифампицин
Промежуточная (К/В 0,8-1,5)	Низкая (К/В<0,8)
Аминогликозиды	Аминогликозиды
(последние)	(ранние)
Изониазид	Цефалоспорины
Метронидазол	Пенициллины

Легионелла обладает высокой чувствительностью к
эритромицину, особенно к новым макролидам и аза-
лидам, тетрациклинам, фторхинолонам, рифампици-
ну, триметоприму-сульфаметоксазолу. Эритромицин

Таблица 15.61

Дозы и режим применения антибиотиков
при легионеллезе

Антибиотик	Доза, мг	Способ введения	Интервалы между введе- ниями. ч
Эритромицин	1000	в/в	6
Рифампицин	600	внутрь,в/в	12
Триметоприм-	160/800	в/в	8
сульфаметоксазол	160/800	внутрь	12
Доксициклин	100	внутрь	12
Миноциклин	100	внутрь	12
Тетрациклин	500	внутрь, в/в	6
Ципрофлоксацин	750	внутрь	12

Примечание. Эритромицин, принимаемый внутрь, не дает
стабильных результатов, рифампицин может
применяться в виде монотерапии или в комбинации
с другими антибиотиками.

является препаратом первого ряда (табл. 15.61) влече-
нии легионельной пневмонии, хотя при дозе более 4
г/сут в 10% случаев наблюдаются токсические явле-
ния. При неэффективности эритромицина, в случаях
тяжелой инфекции (эндокардит, абсцессы и т.д., у
больных с иммунодефицитом) к лечению добавляют
рифампицин, который оказывает эффект in vitro и in

vivo, хорошо проникает в клетки, бронхиальный сек-
рет и в легочную ткань. Тетрациклин, особенно док-
сициклин и миноциклин, также обладают достагсч-
ной эффективностью. Наибольшая эффективность
наблюдается у новых макролидов (рокситромицин,
кларитромицин) и фторхинолонов, причем комбина-
ция ципрофлоксацина с рифампицином более эффе-
ктивна, чем один рифампицин, а число рифампи-
цин-резистентных мутантов значительно уменьшает-
ся. В последнее время появились сообщения о неэф-
фективности в отдельных случаях комбинации эрит-
ромицина с рифампицином. Альтернативными пре-
паратами в этих случаях являются фторхинолоны:
ципрофлоксацин, офлоксацин и спарфлоксанин.
МПК фторхинолонов для L.pneumonia колеблется от
0,33 до 1 мг/л. Имеются данные о высокой эффек-
тивности ципрофлоксацина у тяжелых больных с ле-
гионеллезом, не отвечающих на терапию эритроми-
цином с рифампицином.

В большинстве случаев внутривенное лечение эри-
тромицином и рифампицином продолжают 5-7 сут, а
при приеме внутрь 10-14 дней. У больных с иммуно-
дефицитом или абсцессом (или эндокардитом) тера-
пия продолжается 3-4 недели.

Новые макролиды (азитромицин, кларитромицин
и рокситромицин) также высоко активны против
Legionella spp., M.pneimoniae и Ch.pneumoniae. Дли-
тельный период полуэлиминации и высокие концен-
трации в альвеолярных макрофагах делают азитроми-
цин альтернативой эритромицину при тканевой ин-
фекции. Азитромицин более быстро и полно, чем
эритромицин, приводит к очищению ткани от бакте-
рий.

Рокситромицин и кларитромицин также отлича-
ются очень высокой эффективностью при легио-
нельной пневмонии.

Mycoplasma pneumoniae встречается с частотой 60
на 1000 человек популяции в год, бактерия является
источником эпидемий, проявляющихся с периодич-
ностью раз в 4 года и не зависит от сезона. В возрас-
те от 5 до 14 лет, по некоторым данным, до 50%
пневмоний могут быть обусловлены М.Pneumoniae и
наиболее часто встречаются в возрасте до 21 года.
Наиболее частым проявлением инфекции является
трахеобронхит, а пневмония встречается в 3-10% слу-
чаев и нередко сопровождается (в 20%) плевральным
выпотом, респираторной недостаточностью, уплотне-
нием доли легкого, абсцессами и бронхоэктазами.
Микоплазма является экстрацеллюлярным патоге-
ном, колонизирующим преимущественно трахеоб-
ронхиальный эпителии В результате продукции су-
пероксидов и пероксидов наблюдается поражение
цилиарных клеток.

Респираторные проявления микоплазменной	инфекции

Симптомы	Частота.	%

Ринит/фарингиты	25

Отиты	12

Трахеобронхиты	6-59

Пневмония _	3-10

Иммунологическая характеристика определяется

активацией поликлональных В клеток, образованием
аутоантител и циркулирующими иммунными комп-
лексами. Диагностика сложна как с точки зрения
микробиологических, так и иммунологических тес-
тов.

Микоплазма резистентн! к бета-лактамным анти-
биотикам: (пенициллинам и цефалоспоринам) и вы-
соко чувствительна к эритромицину (МПК 0,01 мг/л)
и новым макролидам (МПК для кларитромицина
0,03 мг/л и для азитромицина — 0,001 мг/л), что оп-
ределяет nocieiHiie как препараты 1-го ряда, причем
новые макролиды более эффективны в лечении ми-
коплазменной пневмонии, чем эритромицин. Кроме
того. М.pneumoniae и С.pneumoniae чувствительны
также к тетрациклинам.

Хлэмитиальная пневмония

Хламидии являются маленькими, грамотрицатель-
ными, неподвижными микроорганизмами с преиму-
щественно внутриклеточной локализацией. Через 18-
24 ч после включения в клетку и размножения мик-
роорганизмы освобождаются в окружающую среду с
последующим продолжением нового внутриклеточ-
ного цикла.

Выделяют три разновидности хламидии по генам,
серологически и микроскопически: C.trachomatis
(возбудитель трахомы и сексуально-венерических за-
болевании), С psittaci (переходный резервуар — пти-
цы), C.pneumoniae — возбудитель пневмоний, имею-
щих 2 вида: TW-183 и AR-39. Последний выделен в
США в 1983 г. у студентов, заболевших острым тра-
хеитом. По некоторым данным, у молодых людей до
4°с бронхитов, нередко носящих подострый характер
и сочетающихся с фарингитом, ассоциируется с
C.pneumoniae. В отдельных странах (Дания, Тайвань,
Панама, США) до 10% внебольничных и внутригос-
питальных пневмоний могут быть вызваны хламиди-
ями. Примерно 5% синуситов улиц молодого возрас-
та также вызываются хламидиями. C.pneumoniae ре-
зистентна к бста-лак1амным антибиотикам и
высокочувствительна к эритромицину и остальным
макролидам. Объективность клинической оценки
эффективности лечения состоит в подтверждении ус-
пешности проводимого лечения с помошью сероло-
гических тестов.

Кроме того, M.pneimoniae и C.pneumoniae чувст-
вительны к тетрациклинам. Последними исследова-
ниями показано, чю при пневмониях, вызванных
микоплазмой или хлам и шей, высокой эффективно-
стью обладают новые макролиды и фторхинолоны. В
сравнительных исследованиях было показано, что
азитромицин был бозее эффективен, чем эритроми-
цин, в лечении атипичных пневмоний.

Приводятся данные о полном излечении офлокса-
цином практически всех больных с хламидиальной
пневмонией.

Таким образом при атипичных пневмониях эрит-
ромицин один или в комбинации с рифампицином
является препаратом 1-го ряда влечении легионелле-
за. Новые макролиды и фторхинолоны являются аль-
тернативой этим двум агентам. Эритромицин или но-
вые макролиды являются основой лечения хламиди-
альной и микоплазменной пневмонии. Тетрацикли-
ны относятся к альтернативным агентам при этих
пневмониях

Внутригоспитальные пневмонии

Внутригоспитальная пневмония существенно от-
личается как по спектру возбудителей заболевания,
так и по течению и исходу от внебольничных пнев-
моний. В США среди госпитализированных в стаци-
онар больных с пневмонией нозокомиальная инфек-
ция развивалась в 15-25% случаев и составляла
250 000 пациентов в год, причем в этой группе ле-
тальность колеблется от 20 до 40%, а у больных с но-
зокомиальной пневмонией летальность доспи ала
55%, в случаях инвазии синегнойной палочкой повы-
шалась до 70%. Для сравнения летальность у больных
без бактериемии не превышает 20%. Предрасполага-
ющими факторами к более тяжелому течению пнев-
монии служат пожилой возраст больных, наличие
хронических сопутствующих заболеваний легких и
тяжелой соматической патологии с функциональной
недостаточностью органов и систем; предшествую-
щая цитостатическая и глюкокортикоидная терапия,
иммунодефицитные состояния. Само по себе пребы-
вание в стационаре, особенно в отделениях интен-
сивной терапии, интубация, искусственная вентиля-
ция легких, аспирация слизи и желуудочного содер-
жимого являются отягощающим фактором в плане
развития внутригоспитальной пневмонии. Так, нозо-
комиальная инфекция как причина пневмонии на-
блюдалась в 2,5 раза чаще у больных, находящихся
на лечении в отделениях интенсивной терапии, чем в
обычных палатах Предрасполагающими факторами
для возникновения пневмонии явились аспирация (в
3 раза чаше) и искусственная вентиляция легких, а
также дыхательная недостаточность, выявляемая у
70% больных.

От 1/3 до половины всех случаев нозокомиальных
пневмоний возникает в отделениях интенсивной те-
рапии, особенно в послеоперационных отделениях. У
половины из этих больных имела место механическая
респирация или вентиляционная поддержка. Интуба-
ция с механической вентиляцией в 10-12 раз повы-
шает частоту возникновения пневмонии со смертель-
ным исходом, достигающим 67%, в то время как
больные с трахеостомой и без вентиляции умирают
гораздо реже (в 25% случаев).

Патогенез нозокомиальной пневмонии, возникаю-
щей в отделениях интенсивной терапии, представлен
на схеме 23. Патогенез складывается в основном из
следующих моментов: аспирация флоры из верхних
дыхательных путей (орофарингса), особенно вследст-
вие интубации, понижение моторики желудочно-ки-
шечного тракта и опорожнения желудка, нарушенно-
го глотания; ингаляция микроорганизмов, содержа
щихся в аэрозолях, и гематогенное распространение
бактерий из других фокусов. Неблагоприятными
факторами являются торакальные или абдоминаль-
ные хирургические вмешательства, применение анти-
биотиков широкого спектра действия, длительное
использование антацидов, алкоголизм и сахарный
диабет.

Бопьшое значение имеет колонизация ротоглотки
и трахеи грамотрицательными бактериями, что выяв-
ляется у 3/4 больных с пневмонией, находящихся в
отделениях интенсивной терапии. Имеет значение
pH ротовой полости, предшествующий прием анта-

цидов и блокаторов для колонизации ротоносоглот-
ки.

Бактерионосительство грамотринательной флоры
различно у разных групп пациентов.

Колонизация грамотрицательными бактериями
ротоглотки у различных пациентов

Обследованные	% колонизации
Здоровые лица	2
Пожилые	9
Здоровый госпитальный персонал	30
Персонал отделения интенсивной терапии	60
Госпитализированные больные	16-70
Пациенты, госпитализированные в	
отделение интенсивной терапии	45
Психические больные	2-10
Алкоголики	35
Наркоманы	20
Больные с сахарным диабетом	36

В Германии у больных, лечащихся в обычных
условиях, в 5 раз чаще выделяли типичную для
респираторной инфекции флору (пневмококк, гемо-

Распределение возбудителей (в%) у больных с
пневмониями (H.Giamarellou, 1993)

Схема 23

Патогенез нозокомиальной пневмонии

Изменение
нормальной
флоры
ротоглотки

Количество
организмов

Ретроградный
возврат
(движение)
интестиналь-
ной флоры

Фекалии^ Руки гос- Загрязнения
пациента4- питального небулайзера

персонала

Потециальные
патогенные

микроорганизмы
Прикрепление к
эпителию
ротоглотки
Колонизация

т

Аспирация

V

Вирулентность
организма

V

Пневмония

Зашита
легких

Микроорганизм	нозокомиальная	пневмония внебольничная
S.pneumoniae	5,6	34
S.aureus	8	15
P.aerugunosae	31	2
Enterobacteriaceae	38	18
H.influenzae	4	9
Анаэробы	2	38
Всего грамнегативных	85	38
Всего гр 1мпозитивных	14	57

фильная палочка), а у больных, находящихся в отде-
лении интенсивной терапии, высевают обычно синег-
нойную палочку, энтеробактерии, золотистый стафи-
лококк, клебсиеллу и легионеллу, что наряду с други-
ми факторами (возраст, иммунодепрессия, сепсис)
обусловливают в 2,5 раза чаще летальный исход от
пневмонии. В отличие от внебольничных пневмоний,
где основное место принадлежит грамположительным
бактериям, при нозокомиальной пневмонии преоб-
ладает грамотринательная инфекция. Причем при
сравнении данных, опубликованных в США в 1990 г.
(NNJS), видно, что частота выделения синегнойной
палочки выросла в последние годы в 2 раза (с 15,1 до
31%), а золотистого стафилококка снизилась
(в 1980 г. — 12,8%). В те годы клебсиелла выделялась
в 12,8%, энтеробактерия — в 10%, кишечная палочка
— в 7,1% и Serratia — в 5,8%. В настоящее время в ро-
дильных домах и отделениях для новорожденных пре-
обладает золотистый стафилококк, а в гинекологиче-
ских и педиатрических отделениях клебсиелла. Возра-
стает роль легионеллы, ацинетобактер, синтициаль-
ного вируса, вируса инфлюенцы и параинфлюенцы.

Примерно у 50% больных, находящихся на искусст-
венной вентиляции легких, выделяется P.aeruginosae,
у каждого третьего пациента — Acinetobacter anitratus
и у 25% — Klebsiella. Довольно редко причиной пнев-
монии являются кишечная палочка, золотистый ста-
филококк, Serratia и Citrobacter. Прогноз отягощает
то, что инвазия Klebsiella и Acinetobacter обычно со-
четается с острой почечной недостаточностью и дру-
гими органными поражениями. Наличие почечной
недостаточности существенно нарушает фармакоки-
нетику препаратов и ограничивает выведение анти-
биотиков (например, аминогликозидов, гликопепти-
дов и др.). Важнейшей проблемой является наличие
множественно резистентных штаммов возбудителей
внутригоспитальных пневмоний, как это наглядно
продемонстрировано в табл 15.62.

Таблица 15.62

Частота резистентности к антибиотикам возбудителей
нозокомиальной инфекции по данным Турецкого
университета (в %)

Возбу (итель	Гента- мицин	Амика- Ципро-		Имипе- нем	Цефта- зидим	Цефтри- аксон	Цефа пера- зон
		ЦИН	флок- саиин				
К.pneumoniae 18		0	0	0	47	47	47
P.mirabilis	14	0	0	0	29	57	71
E.coli	0	0	6	0	0	6	6
Enterobacter	17	0	0	0	30	42	58
P.aeruginosae  SPP	30	0	0	0	'22	67	22
Acinetobacter calcoaceticus	50	50	0	50	50	50	100

Как видно из табл. 15.62, довольно высок удель-
ный вес резистентных штаммов внутри гос витальной
инфекции к цефалоспоринам и сохраняется высокая
чувствительность, а исключением ацинетобактер, к
амикацину, ципрофлоксацину, имипенему.

Синегнойная палочка полностью резистентна к

Таблица 15.63

Активность некоторых антибактериальных препаратов
против P.aeruginosae

Цефалоспорины	М П Кэд	Бактерицидная активность in vilro
1 группа	>128	Нет
11 группа	>128	Нет
кроме цефотаксима	8-64	Незначительная
цеф риаксона	4-32	Незначительная
иеф 1ирома	8-16	Незначительная
III группа цефоперазон	1-8	Незначительная
инфсулодин	1-32	Незначительная
цефтазидим	0,5-2	Незначительная
IV группа	>128	Нет
кроме моксалактама 4-64		Незначительная
азлоциллина	2-32	Незначительная
карбенициллина	32-128	Незначительная
гентамицина	0,5-2	Высокая
имипенема	0,5-2	Высокая

цефалоспоринам I группы (МПК>128 мг/л) и к боль-
шинству цефалоспоринов 1! группы (табл. 15.63). Эта
резистентность обусловлена несколькими факторами:
низкой проницаемостью бактериальной стенки для
антибиотиков, продукцией хромосомально опосредо-
ванных бета-лактамаз класса 1 и подавлением синте-
за энзимами Sabath-Abraham.

Что касается цефалоспоринов 111 группы, то они
сохраняют высокую активность, как и аминогликози-
ды, монобактамы и в меньшей мере азлоциллин. Це-
фалоспорины III группы, условно названные “анти-
синегнойными” цефалоспоринами, подавляют боль-
шинство штаммов в терапевтических концентрациях.

Резистентность, обусловленная выработкой бета-
лактамаз, что наблюдается во Франции и Англии
примерно у 2% штаммов, определяет устойчивость
синегнойной палочки к цефотаксиму, цефтриаксону,
цефоперазону и цефсулодину, а также к азлоциллину
и карбен и цилли ну. Механизм резистентности, обу-
словленный повышенной жесткостью стенки бакте-
рии, встречающийся примерно в 8% случаев, опреде-
ляет полную резистентность к карбенициллину
(МПК>128 мг/л), частичную — к цефотаксиму, мок-
салактаму.

Частичная или полная депрессия энзимов Sabath-
Abraham, наблюдаемая в 1-4% случаев, обусловлива-
ет полную устойчивость к цефотаксиму, цефтриаксо-
ну, азлоциллину, карбенициллину, неполную — к це-
фоперазону и моксалактаму.

Появление фторхинолоновых препаратов (офлок-
сацин, норфлоксацин, ципрофлоксацин, ломефлок-
сацин и др.) существенно улучшило прогноз больных

с синегнойной бронхо-легочной инфекцией. Послед-
нее связано с высокой антибактериальной активно-
стью препаратов против грамотрицательных бакте-
рий, в том числе синегнойной палочки. Наибольшей
бактерицидной активностью обладают ломефлокса-
цин и темафлоксацин.

Однако к концу 80-х годов стали появляться сооб-
щения о росте числа резистентных форм возбудите-
лей внутригоспитальной инфекции, в том числе
бронхо-легочной, к фторхинолонам. В Испании к
1988 г. число чувствительных к ципрофлоксацину ба-
ктерий снизилось : для E.coli — со 100 до 91%, для си-
негнойной палочки - с 93 до 76% и ацинетобактер —
с 65 до 50% (Gomez et all, 1992). В Греции примерно
в 50% случаев стали встречаться штаммы синегной-
ной палочки и ацинетобактер, резистентные к трем
“старым” фторхинолонам. С 1989 по 1991 г. в 1,5-2-
4 раза увеличилось число устойчивых форм кишеч-
ной палочки, клебсиеллы, энтеробактер, хотя число
чувствительных форм ацинетобактер и золотистого
стафилококка значительно не изменилось (Peppas et
all, 1992). Скорость нарастания резистентности к
фторхинолонам штаммов P.aeruginosae составляет
примерно 4-7% в год. Существенного роста рези-
стентных форм цитробактер и золотистого стафило-
кокка не наблюдается.

Кроме того, появились штаммы P.aeruginosae, ре-
зистентные к амикацину и цефтазидиму, что ранее
наблюдалось крайне редко. Амикацин- и цефтази-
димрезистснтныс штаммы сохраняют достаточную
чувствительность к монобактамам (имипенему, аз-
треонаму). фторхинолонам (табл. 15.64).

По данным Suarez, лишь 7% амикацин- и цефта-

Таблица 15.64

Чувствительность in vitro P.aeruginosae, резистентной к
амикацину, цефтазидиму и другим антибиотикам (в мг/л)

Антибиотик	МП К.50	МПК90	Колебания
Тикарничлин	64	>256	4->256
Имипенем	4	8	0,25-128
Цефтазидим	16	128	О,25->256
Гентамицин	256	>256	0,25->256
Ципрофлоксацин	8	64	0,12-128
Офлоксацин	32	128	0.12-256
Азтреонам	8	32	О.12->256
Тобрамицин	128	256	0,25->256
Тикарциллин+	64	256	2->256
клавулановая к-та			
Амикацин	16	128	1->256

зидимрезистентных штаммов устойчивы к действию
имипенема.

При отсутствии эффекта от системного введения
цефтазидима при синегнойной бронхо-легочной ин-
фекции прибегают к интратрахеальной инстилляции
или ингаляции через небулайзер. При этом способе
введения в большинстве случаев наблюдают хороший
эффект.

Полагают, что при инфекции, вызванно, устойчи-
выми к “старым” фторхинолонам штаммами синег-
нойной палочки, можно использовать новые фторхи-
нолоны — флероксацин и ломефлоксацин, у которых
МПК для этого вида бактерии составляет 2 мг/л.

Прочие бактерии из группы Pseudomonas и
Acinetobacter имеют довольно низкую чувствитель-
ность к цефалоспоринам: полностью резистентны к
цефалоспоринам I группы (МПК>128 мг/л) и цефо-
кситину и неодинаковую — к другим препаратам
этой группы.

Пневмонии, вызванные Acinetobacter calcoaceticus
anitratis, составляют не более 5% от всех нозокоми-
альных инфекций, тем не менее лечение таких пнев-
моний является очень сложной проблемой, что обу-
словлено множественной устойчивостью к различ-
ным антибиотикам. Треть всех пневмоний встречает-
ся в отделениях интенсивной терапии, причем ле-
тальность составляет 40%. По некоторым сведениям,
почти все штаммы ацинетобактер резистентны к ген-
тамицину и амикацину, 90% — к цефта идиму и 20%
— к фторхинолонам. Резистентность к аминогликози-
дам объясняется выработкой различных ферментов,
разрушающих эти антибиотики: АРН (3’)-1, АРН
(3’)-Vl и другие, а к бета-лактамам — бета-лактамаз
типа ТЕМ. A.calcoaceticus anitratus постоянно сохра-
няют высокую чувствительность к монобактамам, в
частности, к имипенему и азтреонаму, что определя-
ет эти препараты как средства 1 -го ряда.

Клебсиелла, выделяемая у больных с бронхо-ле-
гочной инфекцией, как правило, резистентна к ам-
пициллину и карбенициллину, цефалоспоринам I
группы, что обусловлено выработкой бета-лактамаз
IV и I типа. Наиболее высокая чувствительность на-
блюдается у цефалоспоринов II группы (цефотак-
сим, цефтриаксон, цефтизоксим и др.), а также цеф-
тазидиму, моксалактаму и цефотетану (табл. 15.65).

Основным путем развития резистентности у клеб-
сиеллы и других энтеробактерий является нарушение
проницаемости бактериальных мембран для бета-ла-

Таблина 15.65
Активность бета-лактамных антибиотиков

против энтеробактерий

	МПК 90, мг/л
Антибиотик	E.coli клебсиелла энтеробактер, серрации и ндо л позитивный протей, цитробактер

Ампициллин	1-8	>128	1->256
Карбенициллин	1-8	>128	1->256
Цефалоридин	1-4	2-16	>128
Цефалотин	2-8	4-128	>128
Цефазолин	1-8	2-8	>128
Цефалексин	2-16	2-32	>128
Цефрадин	2-16	4-32	>128
Цефуроксим	0,5-8	1-32	4-64
Цефотаксим	<0,125	0,016-1	0.03-2
Цефтриаксон	<0.125	0,03-0.5	0,03-4
Цефтизоксим	<0.125	0,03-0,5	0,03-4
Цефменоксим	<0,125	0,05	0,25-2
Цефпирон	>0,125-0,25	0,03-0,12	0,03-4
Цефоперазон	0,06-0,25	0,125-2	0,06-16
Цефтазидим	>0,125	0,06-1	0,03-4
Цефсулодин	>64	>128	>128
Цсфметазол	0.5-2	0,5-2	1-64
Цефотетан	0,06-1	<0,03-1	0,125-64
Цефокситин	1-8	1-8	4->128
Моксалактам	<0.125	0,125-1	0,03-4

* Приведены данные о штаммах, не продуцирующих
плазмидассоциированные бета-лактамазы

ктамных антибиотиков и выработка различного вида
бета-лактамаз. Плазмидассоциированные бета-лакта-
мазы, которых насчитывают около 20, уже в 1965 г.
определялись у 50% штаммов E.coli. Этот тип рези-
стентности доминирует для всех типов энтеробакте-
рий, включая K.pneumonia и Serratia; выработка эн-
зима ТЕМ I определяет резистентность этих бактерий
к ампициллину и карбеницилину, цефалоспоринам I
группы и оральным препаратам.

Повышенная продукция хромосомальных бета-ла-
ктамаз I и IV наблюдается крайне редко у бактерий
семейства Klebsiella и группы E.coli, хотя мутацион-
ные изменения могут привести к увеличенному син-
тезу этих ферментов.

Появились сообщения, что механизм резистентно-
сти у K.pneumonia, выделенной у больных с тяжелой
бронхо-легочной инфекцией, связан с выработкой
бета-лактамазы SHV-5, гидролизующей цефалоспо-
рины III группы. Указанные штаммы клебсиеллы ре-
зистентны также к пенициллинам, хлорамфениколу,
тетрациклину, сульфаметоксазолу, триметоприму, аз-
треонаму.

Механизм развития резистентности других возбу-
дителей нозокомиальной пневмонии — серрации, эн-
теробактер и индол-позитивного протея — преимуще-
ственно обусловлен выработкой хромосомальных бе-
та-лактамаз I класса.

Все цефалоспорины I группы, включая оральные
препараты (цефалексин и цефалоридин), не только
разрушаются бета-лактамазами. но и, по-видимому,
стимулируют их выработку и освобождение из бакте-
рий. Имеются сведения, что эта группа бактерий мо-
жет быть резистентна и к цефалоспоринам III-1V
групп. Так, Serratia marcences, выделяемая у больных
с пневмонией, устойчива к цефотаксиму, цефтазиди-
му, цефтриаксону, азтреонаму в 25-30% случаев, в
70%- к карбенициллину, в 75%-к цефокситину и в
80%-к цефалоридину. Резистентность к новым анти-
биотикам обусловлена выработкой хромосомальных
плазмидассоциированных бета-лактамаз типа SHV -5
и ТЕМ-1. Сохраняется высокая чувствительность
лишь к имипенему.

H.influenzae является одним из частых возбудите-
лей пневмонии и другой респираторной инфекции у
взрослых и особенно у детей. Как основная причина
пневмоний гемофильная палочка выделяется у 2%
детей, а у взрослых частота значительно варьирует.
Эти формы бактерий регистрируются в 50-80% случа-
ев, причем они являются также причиной острого и
хронического бронхита и могут быть причиной тяже-
лой системной инфекции с хронической обструкци-
ей легких. У детей тип В гемофильной палочки
встречается примерно в 50% случаев и является ис-
точником менингита, эпиглоссита, пневмонии,
эмпиемы, септического артрита и остеомиелита, це-
люлита, перикардита и др. Отмечается заметный рост
числа штаммов H.influenzae, продуцирующих бета-
лактамазы (табл. 15.66), в США, Европе и Ирландии.

При этом, если в 1975 г. 95% штаммов гемофиль-
ной палочки были чувствительны к ампициллину, то
в последние годы число резистентных штаммов в
США и Европе как к ампициллину, так и к другим
антибиотикам довольно высока (табл. 15.67). Меха-

Таблица 1 5 66

Частота бета-лактамазпродупирующих штаммов
гемофильной палочки (в%)

Регион	Год	| Тип В	Не тип В	Всего
США	1983	21	12,5	15,2
Европа	1986	31.7	15,5	20
(9 стран)	1986	16,7	9.6	10,9
Ирландия	1988	15	7	10,2

низм такой резистентности различен: выработка бе-
та-лактамазы ТЕМ-1, ROB-1; снижение аффинности
к РВР-5 к ампициллину и амоксициллину; наруше-
ние проницаемости мембран; выработка хлорамфе-
никол ацетилтрансферазы.

Таблица 15.67

Частота резистентных фоэм Н.influenzae в Европе
и Ирландии в 1986-1988 гг. (в %)

Антибиотик	МПК, мкг/мл	Европа	Ирландия	
		Тип В	Не тип В	Все виды
Ампициллин	>2	14	9	10.9
Хлорамфени кол	>2	6	5	3,7
U факлор	>8	1	2	2,1
Эритромицин	>4	6	11	2.6
Тетрациклин	>2	10	7	4,1

Исходя из данных МПК 90 для основных антибио-
тиков (по данным Колумбийского медицинского
центра 1989-1990 гг.), наибольшая чувствительность
гемофильной палочки наблюдается к цефалоспори-
нам II-III поколения, фторхинолонам, комбинации
амоксициллин+клавулановая кислота (табл. 15.68).
Очевидно, что высок удельный вес резистентных
форм к эритромицину и его производным, тетрацик-
лину, ампициллину и очень высока чувствительность
к оральным цефалоспоринам и фторхинолонам.

Внутригоспитальная пневмония, как правило, вы-
зывается множественнорезистентными штаммами
Н.influenzae. Основной удельный вес в лечении тяже-
лых пневмоний падает на цефалоспорины и моноба-
ктамы, а также на фторхинолоновые препараты. При
этом чувствительность штаммов Н nfluenzae, выраба-
тывающей бета-лактамазу, а также ампициллинрези-
стентных бактерий, но без продукции бета-лактамаз,
различна. Низкая антибактериальная активность на-
блюдается у цефалоспоринов I группы и оральных
препаратов, за исключением цефаклора, цефурокси-
ма аксетила и цефиксима. Резистентность к цефалос-
поринам 1 группы и оральным препаратам, как пра-
вило, свойственна ампициллинрезистентным и бета-
лактамазонегативным штаммам, устойчивым также и
к амоксициллину и клавулановой кислоте. Высокая
активность наблюдается для всех 3 видов H.influenzae
у цефалоспоринов II и III групп (за исключением
цефсулодина, где МПК -16-32 мкг/мл), с наиболь-
шей — у моксалактама.

Альтернативой цефалоспоринам при нозокоми-
альной пневмонии, вызванной множественноустой-
чивыми штаммами H.influenzae, служат фторхиноло-
ны.

Таблица 15.68

Чувствительность H.influenzae in vitro и число
резистентных форм бактерий, по данным Колумбийского
медицинского центра (1989-1990)

Антибиотик	МПК 50. мкг/мл	МПК 90. мкг/мл	Колебания, мкг/мл	Число резис- тентных форм,%
Ампициллин	0.12	8	<0,03->64	11,5
Хлорамфеникол	0,25	1	0.06-16	3,8
Тетрациклин	0.25	8	0.06-32	15,4
Цефаклор	0.5	2	<0,03-4	0
Цефуроксим	0.25	0.5	<0,03-4	0
Цефиксим	<0,03	0.25	<0,03-4	0
Цефпирон	<0,03	0.12	<0.03-0,25	0
Триметоприм/				
Сул ьфаметоксазол	0.25	0.5	0,06-8	15,4
Амоксициллин	0,25	0.5	0,03-4	-
Амоксициллин* +				
Клавулановая к-та	0,25	0.5	0,015-2	0
Рифампицин	0.25	0.5	0,03-32	3,8
Ципрофлоксацин	<0,015	<0,15	<0.015-0,25	0
Ломефлоксацин	0,03	0.25	<0.015-0,5	0
Норфлоксацин	0.03	0.05	<0.015-1	0
Темафлоксацин	0,015	<0.015	<0.015-0,25	0
Эритромицин	4	8	0,5-8	96
Кларитромицин	4	8	1-16	100**
14-ОН-кларитро-	2	4	0,5-8	88**
мицин				

Примечание. -При МПК > 0.5 мкг/мл

** при МПК >4 мкг/мл число резистентных форм
соответственно 35 и 8%.

Начиная с 40-х годов, когда пенициллин впервые
начал применяться для лечения инфекций, вызван-
ных Staphilococcus aureus, прошло пол века. К 1960 г.
до 90% штамов S.aureus были резистентны к пени-
циллину, вследствие продукции бактериями пени-
циллиназ. Внедрение в 70-х гг. пенициллиназоста-
бильных препаратов — метициллина — лишь на ко-
роткое время снизило остроту проблемы стафилокок-
ковых инфекций: к началу 80-х гг. до 30-40% штам-
мов золотистого стафилококка и коагулазонегатив-
ных бактерий были резистентны к пенициллину. Ме-
ханизм резистентности определяется высоким уров-
нем продукции пенициллинсвязываюшего протеина
(РВР 2) и новых РВР, которые имеют низкую аф-
финность к метициллину. Принято выделять 3 груп-
пы стафилококков: пенициллинчувствительные
штаммы (МПК<0,06 мг/л), которые также чувстви-
тельны к метициллину (МПК 1-2 мг/л); пеницилли-
назопродуцирующие штаммы, которые реагируют на
низкие концентрации метициллина (4-8 мг/л), и ме-
тициллинрезистентные бактерии (МПК > 16 мг/л),
которые также вырабатывают пенициллиназу. При-
чиной внутрибольничных пневмоний, особенно в от-
делениях интенсивной терапии и в послеоперацион-
ных палатах, сопровождающихся гнойной деструкци-
ей легких, как правило, являются метициллинрези-
стентные штаммы. S.aureus также резистентен к эри-
тромицину, гентамицину, сульфаметоксазолу с три-
метопримом.

По данным итальянских исследователей, число
штаммов S.aureus, резистентных к метициллину, дос-
тигает 24%, а для коагулазонегативных стафилокок-
ков — 30%.

Однако эти штаммы чувствительны к гликопеп-
тидным антибиотикам.

Основными антибактериальными средствами для
лечения стафилококковой пневмонии являются бета-
лактамные антибиотики в виде монотерапии или в
комбинации с аминогликозидами, особенно амика-
цином, и гликопептиды (ванкомицин, тейкопланин и
др.), клиндамицин, и в последние годы фторхиноло-
ны.

Цефалоридин является активным антистафило-
кокковым агентом, воздействующим на все 3 группы
бактерий. Цефалоспорины II группы имеют различ-
ную степень антистафилококковой активности, но
она значительно ниже, чем у цефалоридина, и эти
•цефалоспорины не воздействуют на метициллинре
зистентные штаммы. Лишь монобактамные и окса-
фемные антибиотики (азтреонам, фломокцеф) спо-
собны подавлять рост и размножение стафилококков*
до 95% штаммов S.aureus и коагулазонегативных ста-
филококков чувствительны к оксафему (фломокце-
фу), который из-за наличия в молекуле 2 атомов фто-
ра хорошо проникает в микробную клетку.

Гликопептидные антибиотики являются, по-види-
мому, наиболее эффективными препаратами при ста-
филококковой инфекции.

По некоторым данным, до 90% штаммов S.aureus
ингибируется ванкомицином в дозе 1 мкг/мл и тей-
копланином — 2 мкг/мл (табл 15.69) и примерно
столько же эпидермального стафилококка, в том чис-
ле метициллинрезистентного Против энтерококка
более активен тейкопланин

Таблица 15.69

Чувствительность стафилококков и энтерококка к
гликопептидным антибиотикам (в мкг/мл)

Возбудитель Лекарство МПК 50 МПК 90 | Колебания

S aureus	Тейкопланин Ванкомицин	0,1  0.1	2  1	0.1-4  0,1-2
S epidermidis	Тейкопланин	0.25	1	0,1-4
	Ванкомицин	1	1	0,1-2
Е faecalis	Тейкопланин	0,1	0.1	0,1-8
	Ванкомицин	1	2	0.1-2

Против S.aureus достаточно высоко эффективны
фторхинолоновые препараты, которые действуют и
на метициллинрезистентные штаммы. Однако в пос-
леднее время в изолятах, выделенных из мокроты тя-
желых больных с внутригоспитальной пневмонией,
стали определять не только резистентные штаммы
S.aureus, но и других возбудителей внутрибольнич-
ных инфекций ( табл. 15 70).

По данным Peppas и соавт (1992), в Греции отме-
чается хотя и незначительный, но устойчивый рост
фторхинолонрезистентных форм не только S.aureus.
но и других бактерий, особенно стремительно —
клебсиеллы и кишечной палочки.

К новым фторхинолонам частота выделения ус-
тойчивых форм не столь высока.

В Германии на 1990 г. число внутригоспитальных
штаммов, резистентных к ципрофлоксацину, было в
2 раза выше (10,8%), чем у больных, лечащихся в ам-
булаторных условиях (4,2%). Причем у больных в
возрасте старше 40-60 лет число резистентных форм
было в 3-4,5 раза больше, чем у молодых лиц (соот-
ветственно 21,5, 30,4 и 6,9%).

Таблица I 5 70

Частота резистентных к фторхинолонам возбудителей
внутрибольничной инфекции (в %)

Возбудитель	Офлоксацин  1989 1991		Пефлоксацин  1989 1991		Ципрофлоксацин  1989 1991	
E.colt	5	11	4	II	4	8
P.aeruginosae	45	62	50	66	24	46
Klebsiella sp	6	25	6	26	2	13
Enterobacter s	p. 31	51	35	50	15	34
Acinetobacter	sp. 51	48	53	48	49	42
Citrobacter	0	9	0	8	0	0
Staph aureus	13	16	26	28	14	20

Метициллинрезистентные штаммы (MRSA)
S aureus могут быть чувствительны к ципрофлоксаци-
ну (МПК<2 мкг/мл) и резистентны к нему (МПК>2
мкг/мл). Причем ципрофлоксацинчувствительные
штаммы прекрасно реагировали на офлоксацин и
пефлоксацин (МПК 50-0,5 мкг/мл) и удовлетвори-
тельно — на амифлоксацин, ломефлоксацин, нор-
флоксацин, эноксацин. Ципрофлоксанинустойчивый
и метициллинрезистентный штаммы золотистого
стафилококка не чувствительны к оральным фторхи-
нолонам. Альтернативой для ципрофлоксацинчувст-
вительных и ципрофлоксацинрезистентных штаммов
MRSA являются гликопептидные антибиотики
ванкомицин и тейкопланин, подавляющие размно
жение и рост стафилококка (для обоих МПК 50-0,5 и
МПК 90-1 мкг/мл) .

Цефтазидим может быть использован в качестве
препарата первого ряда для профилактики и при раз-
витии послеоперационных пневмонии и у больных с
искусственной вентиляцией легких, которые, как
указывалось выше, в подавляющем большинстве вы-
зываются нозокомиальной флорой, к счастью, высо-
кочувствительной к препарату (табл. 15.71). У таких
тяжелых больных концентрация препарата в бронхи-
альном секрете в течение 6-8 ч сохраняется на уров-
не 6-10 мкг/мл, что составляло 15-20% от плазмен-
ной концентрации. Концентрация цефтазидима, дос
тигаемая в мокроте, превышает МПК для многих
возбудителей, что объясняет его высокую эффектив-
ность даже при пневмонии, вызванной синегнойной
палочкой.

В одном рандомизированном многоцентровом ис-
следовании показана более высокая клиническая эф-
фективность цефтазидима по сравнению с иминене-
мом (81 и 67% соответственно) у больных с тяжелой
нозокомиальной пневмонией и септицемией. Пока-
зано также, что имипенем в отличие от цефтазидима
не приводит к элиминации из организма P.aerugi-
nosae и не всегда Enterobacter, в отношении воздей-
ствия на санацию от стафилококка, кишечной палоч-
ки, клебсиеллы они сравнимы

Постановка диагноза нозокомиальной пневмонии
требует особого подхода к выбору антибактериальных
препаратов в связи с наличием, как указано выше,
большого числа множественно резистентных штам-
мов бактерий.

Следует учесть, что нозокомиальная флора, как
правило, соответствует патогенам, находящимся в
блоке интенсивной терапии, и в большинстве случа-
ев совпадает с индивидуальной флорой. Диагноз но

Таблица 15.71

Чувствительность бактерий, выделении с из мокроты у
бозьных с вну гриюсниталыго! пневмонией (в%),
к цефтазидиму

Ъактерии	% чувствительных штаммов
H.influenzae	99
E.coli	99
Paerugi nosae	96
S.aureus	99
Klebsiella spp	94
S.pncumoniac	100
Haemophilus spp	97

Примечание. По данным 44 лабораторных центров Велико-
британии за 1986-1990 гг. (no Brown Е. et all, 1990)

Таблица 15.72

Эффективность внутривенного введения ципрфлоксацина
при лечении 50 больных с нозокомиальной инфекцией
нижних дыхательных путей (по Giamarellou Н.,1993)

Возбудитель	Число изолятов	Эфф< ктивность (в%) клиническая бактериологическая	
P.aeruginosae	13»	23	23*»
Enterobacter spp.	15	87	87
Klebsiella spp.	6	67	50
Serratia spp.	3	33	67
Proteus spp.	2	50	100
Enterobacteriacae	4	100	100
Haemophilus spp.	3	67	100

зокомиальной пневмонии требует использования ан-
тибиотиков широкого спектра действия (уреидопени-
циллинов, монобактамов, цефалоспоринов III груп-
пы) в сочетании с аминогликолидами. Подтвержде-
нием флоры должно служить исследование мокроты,
так как нередко имеет место ассоциация с анаэроба-
ми, что диктует необходимость применения клинда-
мицина, метронидазола или орнидазола.

Следует учесть, что нозокомиальная пневмония
часто сочетается с сепсисом, который вызывается
высокорезис рентными штаммами бактерий. Это тре-
бует применения новых фторхинолонов или имипе-
нема.

В ранних работах показано, что использование
при внутри гос питал ьных пневмониях высокоактив-
ных препаратов азтреонама, цефтазидима, цефопера-
зона, комбинации тикарциллина с клавулановой ки-
слотой, цгфменоксима было более эффективно
(88%) по сравнению с комбинированной терапией
(76%), хотя появление суперинфекции при комбини-
рованном лечении наблюдалось гораздо чаще. Одна-
ко последние исследования, в которых часто выделя-
ли P.aeruginosae, Enterobacter spp и Serratia spp., до-
казали необходимость включения аминогликозидов
в лечение больных нозокомиальной пневмонией. Та-
ким обраюм, при нозокомиальной пневмонии ком-
бинация аминогликозидов (при особо тяжелой ин-
фекции — амикацина) с цефалоспоринами 111 группы
или монобактамами является препаратами 1-го ряда.

Широкий спектр действия, сравнительно низкий
процент резистентных штаммов, хорошие фармако-
кинетические характеристики ставят фторхинолоны
во 2-й ряд в лечении больных с внутригоспитальной
пневмонией. Кроме того, у фторхинолонов отсутст-
вует перекрестная резистентность с цефалоспорина-
ми III группы, монобактамами, имипенсмом и ами-
ногликозидами.

Эффективность фторхинолонов рахтична, если
они применяются у больных с нозокомиальными
пневмониями, находящимися в отделении интенсив-
ной терапии или в терапевтических отделениях.

В табл. 15.72 приведены данные об эффективности
внутривенного введения ципрофлоксацина у 50 боль-
ных с тяжелой нозокомиальной пневмонией. Как
видно из табл. 15.72, лучший результат достигается
при пневмонии, вызванной энтеробактериями, и он
более низкий при инвазии синегнойной палочки.

Примечание. * 64% больных находились на механической
вентиляции легких; ** в 70% выявлена резистентность.

Слабая эффективность наблюдается у больных, нахо-
дящихся на механической вентиляции.

В рандомизированном исследовании, в котором у
больных с тяжелыми бактериальными инфекциями
сравнивали эффективность ципрофлоксацина, ими-
пенема и офлоксацина, показано, что ципрофлокса-
цин и имипенем с одинаковой частотой приводят к
эрадикации бактерий (табл. 15.73; по Wiley и соавт.,
1989). Обращает на себя внимание очень высокая эф-
фективность при инвазии клебсиеллой, энтеробактер
и стафилококком и низкая — при синегнойной ин-
фекции. Считается, что при тяжелых инфекционных
заболеваниях половина неудач связана с резистент-
ными штаммами P.aeruginosae (от 10 до 30%)

Таблица 15.73

Эффективность фтохинолонов при тяжелых пневмониям
(по данным различных авторов)

Препарат	Вы <доронление+ 1 улучшение (%)	Эррадикания  P.aeruginosae (%)
Ципрофлоксацин	70-100	24-67
Офлоксацин	78-100	32-91
Норфлоксацин	70-85	50-78
Эноксацин	71-100	39-42

Применение 6 различных антибиотиков в виде мо-
нотерапии у 406 больных с нозокомиальной пневмо-
нией привело к успеху у 87,2% (табл. 15.74). При
этом наименьший эффект наблюдался при примене-
нии ципрофлоксацина и цефоперазона, однако сле-
дует отметить, что за исключением цефтазидима не-
достаточная эффективность обусловлена наличием
синегнойной палочки. Кроме того, выделяют и дру-
гие причины резистентности респираторной инфек-
ции: механическая вентиляция, продолжительность
лечения более 7 дней и применение низких доз фгор-
хинолонов.

При пневмониях, вызванных анинетобактер, воз-
никает проблема, связанная с увеличивающейся ре-
зистентностью этого возбудителя даже к новым це-
фалоспоринам и аминогликозидам, а в последние го-
ды и к фторхинолонам. В этой связи более целесооб-
разно использовать комбинацию аминогликозидов с
имипенемом или ципрофлоксацином.

Пневмонии у больных с иммунодефицитом в пос-
ледние годы претерпели значительные изменения.
Эю связано с двумя позициями. Во-первых, больные

Таблица 15.74

Сравнительная эффективность новых антибиотиков при
нозокомиальной пневмонии (по La Force F., 1989)

Препарат	Всего больных	Достигнут эффект		всего больных	P.acmginosde и j них достигнут эффект	
		абс	%		абс.	%
Имипенем	29	26	90,0	10	8	80.0
А треонам	26	24	92,3	8	6	75,0
Цефоперазон 108		89	82.4	II	7	64,0
Цефта 1идим	118	103	87.2	18	16	89.0
Тиментин	75	72	96,0	12	10	83.0
Ципрофло- ксацин	50	40	80.0	13	8	61,0
Всего	406	354	87.2	72	55	76,4

с иммунодефицитом имеют высокий риск заболеть
не только обычными бронхо-легочными патогенами,
но и так называемой “оппортунистической” инфек-
цией. Во-вторых, летальность у таких больных очень
высока и достигает 45% и в особых группах — легоч-
ный аспирегеллез при трансплантации костного моз-
га или мультирезистентный туберкулез у ВИЧ-инфи-
цированных больных достигает 80%. Альвеолярные
макрофаги и полинуклеарные клетки играют боль-
шую роль, ограничивая проникновение и инвазию
ингаляционных патогенов в ткань легких.

Снижение числа клеток или их функциональная
недостаточность определяет высокий риск мболеть
бронхо-легочной инфекцией. Дефицит иммуноглобу-
линов, особенно JgG и IgA , снижение уровня комп-
лемента, нарушение цилиарной функции и трахеоб-
ронхиальной мукозы после химиотерапевтического
лечения являются определяющими факторами, изме-
няющими ответ легких и их несостоятельность про-
тив инвазии микроорганизмов.

Своеобразие пневмоний у иммуноскомпроменти-
рованных больных состоит в том, что существует оп-
ределенное соответствие между иммунным дефектом
и возбудителями инфекции. Клеточный иммуноде-
фицит предполагает появление пневмоний, вызывае-
мых различными патогенами: грибами, бактериями,
паразитами и вирусами. Среди бактерий обнаружива-
ют легионеллы, Nocardia spp. и Rhodococcus equi, вы-
являют такие грибы, как Coccidoides spp.,
Histoplasma capsulatum и Cryptococcus spp., а также
вирусы: цитомегаловирус (CMV), вирус герпеса про-
стого (HSV), герпес зостер (HZV), аденовирусы, ва-
рицелла зостер вирус, респираторный синцитиаль-
ный вирус (RSV). При иммунодефиците обычно вы-
являют пневмококк и гемофильную палочку (см. схе-
му 24). К сожалению, вид легочного инфильтрата
(локальный, диффузный, интерстициальный, цили-
арный, с образованием полостей) не патогномоничен
для различных возбудителей бронхо-легочной инфек-
ции.

Выделяют 4 группы больных с иммунодефицита-
ми. В первую входят больные с гранулоцитопенией с
острым началом пневмонии, быстрым уплотнением,
нейтропенией и гипоксемией. В данном случае высо-
ка вероятность бактериальной пневмонии (до 55%
случаев), ассоциирующейся с бактериемией. В этих
случаях необходимо применение антисинегнойных

Схема 24

Распределение патогенов в зависимости от вида имму-
нодефицита (по М.Аонп и J.KIastersky, 1993)

Иммунодефицит

Быстрое
уплотнение
<48 час

Длительное
уплотнение
< 4 сут

Оральная
флора
Энтеро-
бактерии
Синетои-
ная пало-
чка

Aspergillus
spp-
Mucorales
spp.

Candida spp.

Грибы;
Coccidioidcs spp.
H.capsulatum
S.pneimoniae
neofomians
Бактерии:
Micobacterium
tuberculosis
Legionella spp.
Nocardia spp.
R.equi
Паразит и;.
P.carini
S.stereorilis
T.gondi
Виру,у.I,
CMV
HSV
HZV
аденовирусы
RSV
корь

Энкапсулиро-
ванные
бакшхиц
Criptococcus
Н.influenzae

препаратов, хотя P.aeruginosae не всегда высевается,
тем не менее высокая летальность при синегнойной
инфекции оправдывает применение бета-лактамов в
комбинации с аминогликозидами.

У больных с хроническим лимфолейкозом, множе-
ственной миеломой, раком легких, без селезенки,
имеющих нейтропению, высок риск не только инва-
зии грамотри нательным и бактериями, но и фульми-
нантной пневмококковой инфекции. Следует пом-
нить, что азтреонам или ципрофлоксацин при доста-
точной активности против синегнойной инфекции
слабо действуют на пневмококк. В данном случае не-
обходимо их комбинировать с пенициллином или
гликопептидами (ванкомицин или тейкопланин). У
пациентов с нейтропенией, а также с возвратной или
персистирующей лихорадкой, но с длительным ле-
гочным уплотнением (более 4 сут) и образованием
нодулярных полостей чаще всего выявляют грибко-
вое поражение легких (аспиригиллез, мукормикоз
или кандидоз). При этом для лечения целесообразно
использовать амфотерицин В в дозе I мг/кгсут (об-
щая доза до 2 г). Следует помнить, что современные
липосомальные формы амфотерицина В обладают
более высокой биодоступностью и меньшим числом
побочных эффектов. Имеются данные о высокой эф-
фективности и при микозах легких флуконазола
(дифлюкама), который обладает гораздо лучшей пе-
реносимостью и хорошими фармакокинетическими
характеристиками.

Во вторую группу относят больных с пневмонией,
Т-клеточным иммунодефицитом и с полостями в
верхних долях легкого. Нередко возбудителем такой
инфекции является мулыирезистентная туберкулез-
ная палочка. Подтверждением такого предположения

может служить анамнез больного, контакт с туберку-
лезными больными, ВИЧ-инфекция и положитель-
ная туберкулиновая проба.

У больных, перенесших системный микоз или ра-
нее находившихся в эндемических районах, можно
предположить легочный кокцидиомикоз или гисто-
плазмоз. В этих случаях необходимо применение ам-
фотерицина В. У пациентов, имеющих контакт с до-
машними животными, нередко причиной пневмонии
и распада легкого является Rhodococcus equi.
Rhodococcus equi является внутриклеточным патоге-
ном и для лечения такой инфекции антибиотик дол-
жен проникать внутрь клеток. В этих случаях дли-
тельно применяют комбинацию эритромицина (или
других новых макролидов) с рифампицином.

У больных с пневмонией, сочетающейся с подкож-
ными абсцессами и абсцессом мозга, большая веро-
ятность инвазии нокардиями, хорошо реагирующими
на применение триметоприма + сульфаметоксазола
или других сульфаниламидных препаратов.

Третью группу больных составляют пациенты с
острым началом пневмонии и диффузными альвео-
лярными инфильтратами, а также с диареей, голово-
кружением, обмороками, поражением печени. Боль-
шая вероятность инвазии легионеллами. При этом
препаратами 1-го ряда являются комбинация эритро-
мицина с рифампицином или фторхинолоном, или
фторхинолоны.

У пациента, имеющего аналогичную клиническую
картину, а также уртикарии и зуд, эозинофилию, на-
ходившегося ранее в эндемических зонах, можно с
большот вероятностью предположить гельминтную
инвазию, вызв!нную Strongyloides stercorales. При
данной инфекции высокая ^фективность отмечает-
ся при внутривенном использовании тиабендазола —
25 мг/кгсут в течение 15 дней

Четвертую группу больных составляют пациенты с
Т-клеточным иммунодефицитом, подострым нача-
лом пневмонии, диспноэ и гипоксией, интерстици-
альным инфильтратом, у которых выделяют
Pneumocytys carini. У этих больных не обязательно
наличие ВИЧ-инфекции. Такие больные подлежат
лечению триметопримом + сульфаметоксазолом в
дозе 20-100 мг/кгсут в первые 4 суток внутривенно,
а затем внутрь.

Интерстициальная пневмония в сочетании с пора-
жением кожи и слизистых может быть вызвана виру-
сом герпеса (HSV или VZV). В этих случаях выражен-
ный эффект оказывает ацикловир.

У больных с трансплантированными органами и
тканями (особенно костного моза) или со СПИДом
имеется высокий риск заболеть цитомегаловирусной
пневмонией (CMV). В данной клинической ситуации
принципиально важно отличить CMV-пневмонию от
пневмоцистного поражения, чему помогает анализ
жидкости при бронхо-альвеолярном лаваже. Эффек-
тивность ганцикловира при CMV-пневмонии у раз-
ных больных различна. У больных СПИДом она вы-
ше (60-80%), чем у пациентов с трансплантирован-
ным костным мозгом (10-40%), что, вероятно, связа-
но с генезом CMV-пневмонии как иммуномедиатор-
ного заболевания. Дополнительное применение спе-
цифического иммуноглобулина повышает выживае-
мость больных с CMV-пневмонией.

У больных с трансплантированными органами или
костным мозгом интерстициальную пневмонию не-
редко вызывает Toxoplasma gondii. При такого рода
пневмонии оказывает эффект комбинация пиримета-
мина с сульфадиазином.

ИНФЕКЦИИ МОЧЕВЫХ ПУТЕЙ

Клинические проявления инфекции мочевых пу-
тей могут быть различными, начиная от легкого ци-
стита до угрожающего жизни сепсиса. Их возникно-
вению способствуют предшествующие анатомичес-
кие изменения: стриктуры, камни в мочевых путях,
наличие остаточной мочи. Выявление этих измене-
ний требует нередко специального исследования и
при возможности — хирургического лечения. Затруд-
нительно лечение при инфекционном поражении од-
ной почки, так как препарат выделяется преимуще-
ственно здоровой почкой.

При выборе антибактериального препарата у боль-
ных с острыми и хроническими поражениями моче-
вых путей огромное значение имеют знания о возбу-
дителе заболевания. Различают неосложненные ин-
фекции мочевыводящей системы, при которых в 80%
случаев выделяется Е. coli, реже клебсиелла, протей и
другие бактерии. В этих случаях препаратами 1-го ря-
да являются ампициллин (амоксициллин), цефалос-
порины, в том числе пероральные, триметоприм-
сульфаметоксазол. При осложненной инфекции (бе-
ременность, урологические заболевания и аномалии
мочевых путей), нередко ассоциирующейся с госпи-
тальной флорой, катетеризацией мочевого пузыря и
другими эндоскопическими процедурами, заболева-
ние вызывают клебсиеллы, протей, энтеробактер, эн-
терококки, синегнойная палочка.

При идентифицированном возбудителе нередко
используют оральные цефалоспорины: при выделе-
нии кишечной палочки — цефалексин, клебсиел-
лы — цефаклор, протея — цефрадин по 2 г в сутки
Следует подчеркнуть, что сравнительная эффектив-
ность трех оральных цефалоспоринов для этих возбу-
дителей примерно одинакова.

Если возбудитель неизвестен, при кислой реакции
мочи желательно начинать лечение сульфанилами-
дом — септрином. Если в течение 3 дней эффект от-
сутствует, рекомендуется перейти на нитрофурано-
вый препарат или ампициллин. При щелочной реак-
ции мочи часто инфекция обусловлена протеем и же-
лательно начинать лечение с ампициллина. Могут
быть применены также цефалоспорины или левоми-
цетин. Протей часто нечувствителен к нитрофурано-
вым препаратам и тетрациклинам.

Возникший впервые острый пиелонефрит более
тяжелого течения требует неотложного применения
ампициллина или цефазолина, или других цефалос-
поринов II группы. При сохраняющейся лихорадке и
интоксикации через 2-3 дня добавляют гентамицин,
который расширяет спектр действия указанных анти-
биотиков. В динамике должна оцениваться функция
почек. В зависимости от тяжести болезни лечение
продолжают 7-10 дней.

Реакция мочи (pH) влияет на эффективность ан-
тибактериальных средств. Кислая среда усиливает

действие тетрациклинов и нитрофуранов, щелочная
среда — действие стрептомицина, линкомицина, це-
фалоспоринов. Реакция мочи не имеет значения при
лечении пенициллином, левомицетином, ванкоми-
цином. Дизурия часто исчезает при изменении реак-
ции мочи с кислой на щелочную. Это может быть до-
стигнуто приемом бикарбоната натрия до 10 г и бо-
лее в день. Моча может стать кислой при приеме ас-
корбиновой кислоты до 3-4 г в сутки. Назначение
подкисляющих мочу средств нецелесообразно при
почечной недостаточности.

При хронической инфекции мочевыводяших пу-
тей, в особенности при пиелонефрите, бактериологи-
ческое исследование и определение чувствительности
микрофлоры особенно важны, так как часто микроф-
лора устойчива к антибиотикам или заболевание вы-
звано бактериальными ассоциациями.

Хронический пиелонефрит связан с бактериаль-
ной инфекцией почечных лоханок, лоханочно-ка-
нальцевой системы и интерстициальной ткани почек.
Бактерии могут достичь интерстиция почек через
кровоток или мочевыводящие пути. Диагноз при со-
ответствующих клинических проявлениях заболева-
ния подтверждается значительным увеличением ко-
личества лейкоцитов в моче, бактериурией. При обо-
стрении болезни помимо общих мероприятий (по-
стельный режим, увеличение приема жидкости, на-
значение обезболивающих и жаропонижающих
средств) начинают терапию антибиотиками. Чаще
всего инфекция обусловлена кишечной палочкой.
Если больной перенес инструментальное хирургичес-
кое вмешательство или находился в больнице, следу-
ет иметь в виду протей, клебсиеллу, псевдомонады.
Появление признаков нарастающей инфекции моче-
выводящих путей вскоре после предыдущего обо-
стрения свидетельствует чаще всего о рецидиве за
счет того же бактериального агента.

АНТИ БАКТЕРИАЛ ЬН АЛ
ТЕРАПИЯ ПИЕЛОНЕФРИТА

Алгоритм выбора антибактериального препарата
при пиелонефрите.

При выборе антибактериального препарата необ-
ходимо учитывать следующие факторы.

Препарат должен обладать антимикробным дейст-
вием в отношении возбудителя пиелонефрита у дан-
ного больного. Так как бактериологическая иденти-
фикация возбудителя не всегда возможна и длитель-
на, обычно руководствуются статистическими дан-
ными о наиболее частых возбудителях. До начала хи-
миотерапии следует взять мочу на посев для опреде-
ления вида возбудителя и чувствительности его к ан-
тибиотикам. Данные о чувствительности возбудите-
лей пиелонефрита к основным группам антибактери-
альных средств приведены в табл. 15.75, 15.76, 15.77.

Препарат должен обладать бактерицидным эффек-
том. Таким эффектом обладают пенициллины, цефа-
лоспорины, монобактамы, аминогликозиды, полими-
ксины, макролиды нового поколения, рифамицин,
ристомицин, гликопептидные антибиотики, фторхи-
нолоны, производные хиноксалина, нитрофураны,
оксихинолины, налидиксовая кислота. До получения

Таблица 15.75

Чувствительность возбудителей пиелонефрита к
антибактериальным средствам

Основные возбудители пиелонефрита	Антибактериальные средства	
	препараты 1 ряда i	препараты резерва
Кишечная палочка	Группа ампициллина	Монобактамы
(Е. coll)	Группа пениниллинов- антипсевдомонад Группа меииллинама Цефалоспорины 2 группы Пероральные цефало- спорины	Аминогликозиды Полимиксины Левомицетин Тетрациклины Рифамицины Сульфаниламиды Нитрофураны Оксихинолины Налидиксовая кислота Фторхинолоны
Клебсиелла	Группа меииллинама	Монобактамы
(K.pneumoniae)	Группа пеницизлинов- антипсевдомонад Цефалоспорины 2-й и 3-й групп Оксихинолины	Аминогликозиды И и 111 поколений Бисептол Нитрофураны Налидиксовая кислота Фторхинолоны
Протеи	Группа ампициллина	Монобактамы
(Р. mirabilis.	Группа меииллинама	Аминомикозиды
Р. vulgaris.	Группа пенициллинов-	II и III поколений
Р. rettgeri.	антипсевдомонад	Левомицетин
Р. morganii)	Цефалоспорины 2-й и 3-й групп Оксихинолины	Бисептол Нитрофураны Налидиксовая кислота Фторхинолоны Производные хиноксалина
Синегнойная палочка	Группа пенициллинов-	Монобактамы
(Р aeruginosa)	антипсевдомонад Цефалоспорины 3-й группы	Полимиксины Аминогликозиды II и III поколени 4 Фторхинолоны Производные хиноксалина
Стафилококк	Группа оксациллина	Гликопептидные
(S. aureus.	Цефалоспорины 1 группы	антибиотики
S. epidermidis)	Пероральные цефало- спорины Нитрофураны Оксихинолины	Ам и НОГЛ и козиды Рифамицины Ристомицин Фузидин Фторхинолоны Производные хиноксалина
Стрептококки групп А, В, С (S. pyogenes, S. viridans)	Бензилпенициллин	Группа ампициллина Цефалоспорины I группы Пероральные цефалоспори н ы Макролиды Тетрациклины Нитрофураны Оксихинолины Рифамицины Ристомицин Левомицетин Линкосамиды Гликопептидные антибиотики Фузидин Фторхинолоны

Энтерококк
(стрептококк группы
Д - S.faecaiis)

Группа ампициллина
Бен»илпениииллин+
Гентамицин
Цефалоспорины

I группы

Псрора и.ные цефало-
спорины

Левомицетин
Ристоминины
Линкосамиды
Фузидин
Гликопептидные
антибиотики
Фторхинолоны
Нитрофураны
Оксихинолины
Производные
хиноксалина

Таблица 15.76

Чувствительность грамотрицательной флоры мочи
при пиелонефрите к различным антибиотикам (%)

Препарат	Кишечная палочка	Клсбси- ел ia	Протей индол-	Протей  ИНДОЛ +	Синегнойная палочка
Азлоциллин	20-90	20-90	90-95	20-90	90-95
Пиперациллин	20-90	20-90	90-95	20-90	90-95
Цефтазидим	96-100	96-100	96-100	96-100	96-100
Цефотаксим	96-100	96-100	96-100	96-100	20-90
Цефсулодин	96-100	20	20	20	20-90
Цефтриаксон	96-100	20-90	96-100	96-100	20-90
Цефоперазон	96-100	20-90	90-95	20-90	20-90
Моксалактам	96-100	96-100	96-100	96-100	20-90
Гентамицин	96-100	20-90	20-90	20-90	20-90
Тобрамицин	96-100	20-90	20-95	20-90	20-90
Амикацин	96 100	96- 100	96-100	96-100	20-90

Таблица 1 5.77

Чувствительность кишечной палочки к некоторым
антибактериальным препаратам при пиелонефрите (%)

Препарат	Амбулаторные штаммы		Госпитальные штаммы	
	1971 г.	1987 г.	1971 г.	1987 г.
Ампициллин,	до 100	64,4	70	58
Амоксициллин				
Цефалоридин	91.2	73,8	96	69
Тетрациклины	81,2	70,1	75	66.8
Нитрофураны	97.6	92,6	95,7	88,7
Налидиксовая	99.1	99,3	90 •	97
кислота				
Сульфаниламиды	77.3	64,7	73,3	58,9
Бисептол	99,2	88	97	80.9
Ципрофлоксацин	нет данных	99,9	нет данных	99.7

результатов бактериологического исследования, ко-
гда неизвестно, какой микроорганизм является воз-
будителем пиелонефрита у данного больного, показа-
но назначение препарата широкого спектра действия
или комбинированной терапии.

Препарат должен проникать в почечную ткань и
мочу в средней терапевтической концентрации, кото-
рая должна превышать в 2-4 раза минимальную по-
давляющую концентрацию для данного микроорга-
низма. В почки хорошо проникают цефалоспорины,
монобактамы, аминогликозиды, левомицетин, глико-
пептидные антибиотики, фторхинолоны, сульфани-
ламиды, нитрофураны, оксихинолины, налидиксовая
кислота.

Препарат не должен обладать нефротоксичностью
(нефротоксическим действием обладают метицил-

лин, аминогликозиды, полимиксины, цефалоспори-
ны I поколения, тетрациклины, гликопептидные ан-
тибиотики, рифампицин, ристомицин, сульфанила-
миды).

Таким образом, всем 4 условиям удовлетворяют
следующие группы химотерапевтических средств:
группа ампициллина (при стафилококковой инфек-
ции — группа оксациллина), цефалоспорины 2-й и
3-й групп, фторхинолоны, группа пенициллинов —
антипсевдомонад (группа карбенициллина), амиди-
нопенициллины (группа мециллинама), монобакта-
мы, нитрофураны, оксихинолины (всасывающиеся
из кишечника), налидиксовая кислота.

Большинство антибиотиков при пиелонефрите на-
значают внутримышечно: перорально могут быть на-
значены препараты, имеющие высокую биодоступ-
ность и скорость всасывыния из желудочно-кишеч-
ного тракта, детям старше 2 лет и при стихании вос-
палительного процесса для "долечивания".

Дозы препаратов и длительность курса лечения
должны быть достаточными для подавления инфек-
ции, но в среднем не более 7-10 дней, так как при бо-
лее длительном применении могут развиться устой-
чивость микроорганизмов и нежелательные эффекты.
Преждевременное прекращение антибактериальной
терапии ведет к активизации сохранившей жизнеспо-
собность микрофлоры, новой вспышке заболевания,
а также к персистированию инфекции, хронизации
инфекционно-воспалительного процесса, развитию
резистентности микрофлоры. Сокращение курса ле-
чения и увеличение интервалов между введениями за
счет повышения разовых доз допустимо только для
бактерицидных малотоксичных антибиотиков (пени-
циллины, цефалоспорины).

Частота введения препарата должна обеспечивать
поддержание в плазме крови, моче и почечной ткани
его терапевтической концентрации.

В дальнейшем осуществляется контроль эффек-
тивности и безопасности терапии. Коррекция анти-
бактериальной терапии проводится:

—	при отсутствии эффекта лечения на 2-4-й день;

—	при получении результатов бактериолш ического
исследования и антибиотикограммы;

—	при изменении реакции мочи, так как актив
ность ряда антибактериальных средств зависит от pH
мочи.

В частности, в кислой среде активны пеницилли-
ны, тетрациклины, новобиоцин, нитрофураны, три-
метоприм, 5-НОК; в щелочной среде активны ами-
ногликозиды, макролиды, линкосамиды (пиранози-
ды), фторхинолоны, сульфаметоксазол и другие суль-
фаниламиды. Эффективность других препаратов (це-
фалоспорины, полимиксины, гликопептидные анти-
биотики, левомицетин, ристомицин) не зависит от
реакции мочи. Ощелачивает мочу молочно-расти-
тельная диета, щелочные минеральные воды, лимон-
ная кислота и цитраты, гидрокарбонат натрия, оксид
магния, лактат натрия. Подкисляет мочу мясная дие-
та, аскорбиновая кислота, хлорид аммония, хлорид
кальция.

Методика проведения антибактериальной
терапии при пиелонефрите

Широко распространено мнение о необходимости
длительной антибактериальной терапии при пиело-
нефрите. Предложено несколько вариантов ее прове-
дения.

Терапию рекомендуют начинать с назначения ан-
тибиотиков курсом на 7-14 дней (ампициллин, окса-
циллин, ампиокс, карбенициллин, аминогликозиды,
цефалоспорины и др.) и фурагина (фурозалидон) в
суточной дозе 5-8 мг/кг курсом на 2-3 недели (до
нормализации анализов мочи). При остром пиело-
нефрите в дальнейшем переходят на поддерживаю-
щую дозу фурагина (1/2-1/3 от максимальной тера-
певтической), которую дают 1 раз в сутки на ночь до
истечения 4-6 недель, а иногда и 2-3 месяцев с нача-
ла заболевания. Затем в течение 3 месяцев рекомен-
дуют чередовать фурагин или другой химиопрепарат
в поддерживающей дозе с фитотерапией: 2 недели —
химиотерапия, 2 недели — фитотерапия, затем
1 неделя — химиотерапия, 3 недели — фитотерапия
или 10 дней — фитотерапия, 20 дней — химиотерапия,
15 дней — фитотерапия, 15 дней — химиотерапия,
20 дней — фитотерапия, 10 дней — химиотерапия.
При хроническом пиелонефрите терапия антибиоти-
ками и уросептиками также проводится до нормали-
зации анализов мочи, затем 1-3 месяца — непрерыв-
ная терапия поддерживающими дозами, затем преры-
вистая терапия как при остром пиелонефрите, но в 2
раза дольше. При сопутствующем пузырно-мочеточ-
никовом рефлюксе химиотерапия проводится до его
ликвидации. Фурагин иногда применяют до 1-1,5 лет.
При нечувствительности микрофлоры к фурагину на-
значают другие уросептики (оксихинолины, налиди-
ксовую кислоту или сульфаниламиды), сменяя их ка-
ждые 10-14 дней.

При остром пиелонефрите проводят непрерывную
химиотерапию в течение не менее 6-8 недель. При
хроническом пиелонефрите рекомендуют лечение
антибиотиками и уросептиками в течение 40 дней,
каждые 10 дней меняя препарат, затем следует пере-
рыв 2-3 недели и курс химиотерапии повторяют. Че-
рез каждые 2 курса меняют препараты. Такое лечение
длится 1,5-2 года.

Для лечения острого пиелонефрита и обострений
хронического предлагается проводить менее длитель-
ный (1-2-4 недели) непрерывный курс терапии анти-
биотиками и уросептиками (сульфаниламиды, нитро-
фураны, оксихинолины, налидиксовая кислота), ме-
няя препараты каждые 10-15 дней. После непрерыв-
ного курса антибактериальной терапии по достиже-
нии клинико-лабораторной ремиссии на 2-3 месяца
назначают прерывистый курс (по 10 дней) уросепти-
ков на фоне непрерывной фитотерапии.

При остром пиелонефрите назначается непрерыв-
ная терапия в течение 6 недель. При хроническом
пиелонефрите непрерывную антибактериальную те-
рапию проводят в течение 6-8 недель, затем перехо-
дят на прерывистое лечение (в период клинико-лабо-
раторной ремиссии), которое проводят в течение 1
года курсами по 8-10 дней. Используют препараты, к
которым ранее выявлена чувствительность возбудите-

ля заболевания, так как во время ремиссии бактери-
урия отсутствует. Препараты следует чередовать каж
дые 3-5 дней. Сроки перерывов в антибактериальном
лечении устанавливают в зависимости от степени по-
ражения почки и времени наступления первых при-
знаков обострения заболевания. Для того чтобы свое-
временно обнаружить начальные признаки обостре-
ния пиелонефрита, каждые 5 дней проводят комп-
лексное исследование мочи, включающее в себя ко-
личественное определение степени лейкоцитурии,
выявление активных лейкоцитов, степени бактериу-
рии и характера микрофлоры мочи.

При обострении хронического пиелонефрита сна-
чала назначают антибиотики на 7-10 дней, после их
отмены применяют сульфаниламиды в течение 7-10
дней, затем лечение продолжают нитрофуранами и
другими уросептиками до истечения 1,5-2 месяцев с
начала обострения. После достижения клинико-ла-
бораторной ремиссии в течение следующих 3-6 меся-
цев проводят прерывистую терапию антибактериаль-
ными препаратами в виде 10-дневных курсов 1 раз в
месяц. В перерывах между ними назначают фитоте-
рапию.

Наряду с вышеописанными методиками существу-
ет представление о возможности применения корот-
ких (менее 10 дней) курсов антибактериальной тера-
пии при остром пиелонефрите, что приводит к ана-
логичным отдаленным результатам

Разделяемое многими нефрологами и урологами
мнение о необходимости длительной антибактери-
альной терапии при пиелонефрите,конечно, нельзя
считать полностью необоснованными. Но такая не-
обходимость во многом была вызвана недостаточной
ффективностью применявшихся препаратов. При-
чинами этой недостаточной эффективности являют-
ся: слабая чувствительность возбудителей пиелонеф-
рита к антибактериальным средствам, применение
бактериостатических препаратов, плохие фармакоки-
нетические свойства лекарств, в результате чего не
обеспечивается их достаточной концентрации в по-
чечной ткани. Рассмотренные выше современные хи-
миотерапевтические средства (новые полусинтетиче-
ские пенициллины, цефалоспорины II-1V поколе-
ний, фторхинолоны) лишены этих недостатков. Их
высокая эффективность против госпитальных штам-
мов грамотрицательных бактерий (синегнойной па-
лочки, клебсиеллы, протея) позволяет также полно-
стью отказаться от применения у больных с заболе-
ваниями почек таких нефротоксичных лекарств, как
аминогликозиды и сульфаниламиды. Фитотерапия,
как было показано выше, тоже не является безопас-
ным методом лечения и не должна применяться дли-
тельно.

По нашему мнению, антибактериальную терапию
при остром пиелонефрите следует начинать с анти-
биотиков группы аминопенициллинов (ампициллин
или амоксициллин внутримышечно или эфиры ам-
пициллина перорап >но) либо амидинопенициллинов
(мециллинам или его эфиры). Антибиотики назнача-
ются в среднем на 7 дней (до наступления клинико-
лабораторной ремиссии). Одновременно назначают
нитрофураны (лучшим препаратом является фура-
гин), которые могут применяться несколько дольше.

До начала химиотерапи и после ее окончания следу-
ет взять мочу на посев. При неэффективности тера-
пии на 2-4-й день, аллергии на пенициллины, стой-
кой щелочной реакции мочи показаны цефалоспори-
ны 2-й группы, оксихинолины или налидиксовая ки-
слота (вместо фурагина). При бактериологической
идентификации синегнойной палочки должны быть
назначены антипсевдомонадные пенициллины, це-
фалоспорины 3-й группы или фторхинолоны. При
стафилококковой этиологии пиелонефрита показаны
пенициллиназоустойчивые пенициллины (группа ок-
сациллина) или препараты, содержащие ингибиторы
бета-лакзамаз (клавулановую кислоту, сулбактам).
После достижения клинико-лабораторной ремиссии
и отмены антибактериальных средств выполняются
провокационные тесты и исследования уродинамики
(роль провокационной пробы может играть экскре-
торная урография). При положительных провокаци-
онных тестах должен быть проведен повторный курс
антибактериальной терапии другими препаратами.
Инвазивные исследования следует выполнять на фо-
не приема фурагина.

При обострении хронического пиелонефрита мик-
рофлора может чаще проявлять устойчивость к полу-
синтетическим пенициллинам, что делает необходи-
мым использование цефалоспоринов 2-3-й групп.
При нечувствительности флоры к фурагину назнача-
ют оксихинолины или налидиксовую кислоту. В слу-
чае резистентности микроорганизмов к большинству
антибиотиков и уросептиков эффективными оказы-
ваются фторхинолоны. При хроническом пиелонеф-
рите, по-видимому, нет смысла назначать всем боль-
ным курс антибактериальной терапии одинаковой
строго определенной длительности, так как если не
устранены нарушения уродинамики и предрасполага-
ющие факторы, то обострение пиелонефрита может
возникнуть сразу же после отмены химиопрепаратов.
После достижения клинико-лабораторной ремиссии
следует провести тщательное обследование больного
на фоне уросептиков (фурагин) на предмет выявле-
ния причин, способствующих фиксации и персисти-
рованию микрофлоры в почечной ткани и мочевыво-
дящих путях с последующим тщательным лечением
нарушений уродинамики, санацией очагов инфекции
и иммунокоррекцией. До ликвидации этих наруше-
ний показана терапия поддерживающими дозами фу-
рагина, реже применение других уросептиков.

Антибактериальную терапию при уретритах и ци-
ститах проводят в течение 7-14 дней. Для лечения ис-
пользуют сульфаниламиды (2-4 г в сутки), которые
являются препаратами выбора при первичной и вто-
ричной инфекции; нитрофурантоин (обычная дози-
ровка 50-100 мг 4 раза в сутки); ампициллин (500 мг
4 раза в сутки) или амоксициллин (250 мг каждые 8
ч); триметоприм (обычная доза для взрослых 100 мг
2 раза в сутки в течение 10 дней), "новые" макроли-
ды, фторхинолоны.

Микроорганизмы, вызывающие пиелонефрит, яв-
ляются и возбудителями простатита. Однако нередко
причиной этого заболевания могут быть гонококк и
хламидии.

Препаратом выбора является триметоприм-суль-
фаметоксазол (септрин, бактрим). Лечение проводят

в течение 12-14 дней, назначают внутрь по 200 мг
препарата дважды в день. Могут использоваться ан-
тибиотики тетрациклинового ряда, полусинтетичес-
кие пенициллины (ампициллин) или цефалоспори-
ны, а также метронидазол, 4-фторхинолоны, "новые"
макролиды.

При хроническом простатите наиболее эффектив-
на комбинация триметоприма и сульфаметоксазола,
при небактериальных простатитах, которые чаше вы-
зываются хламидиями и микоплазмой, применяется
тетрациклин по 2 г/сут.

Наиболее частая причина паранефрального аб-
сцесса — энтерококки или золотистый стафилококк.
Одна антибактериальная терапия в этом случае эф-
фекта не дает, а является дополнительным методом к
оперативному лечению с дренированием абсцесса.
Лечение осуществляют по схеме, применяемой для
лечения бактериемии и сепсиса, до полного отрица-
тельного результата посева крови.

Особенности антибактериальной терапии
пиелонефрита при хронической почечной
недостаточности

У больных с хронической почечной недостаточно-
стью (ХПН) вследствие пиелонефрита в его активной
стадии назначают такие антибактериальные препара-
ты, которые имеют широкий терапевтический диапа-
зон концентраций или экстраренальные пути элими-
нации, но при этом создают эффективную антимик-
робную концентрацию в моче в случае анурии, не об-
ладают нефротоксичностью, не кумулируют, а при
передозировке могут быть удалены с помощью гемо-
диализа. Например, пенициллины и цефалоспорины
обладают небольшой токсичностью даже при значи-
тельном накоплении в плазме крови. Они не только
фильтруются в клубочках, но и секретируются ка-
нальцами. Их применение обеспечивает достаточную
концентрацию в моче даже при существенном сни-
жении гломерулярной фильтрации. Напротив, невоз-
можно достичь терапевтической концентрации ами-
ногликозидов в моче при клиренсе креатинина менее
10 мл/мин. Эти препараты, имеющие небольшой ди-
апазон между минимальной терапевтической и ток-
сической концентрациями, могут вызвать ухудшение
функции почек и другие тяжелые побочные эффек-
ты. Фармакокинетика многих химиотерапевтических
средств, применяемых для лечения пиелонефрита,
при ХПН изменяется, что требует изменения режима
дозирования (уменьшения доз или увеличения ин-
тервалов между введениями). Ниже приведены осо-
бенности фармакокинетики и применения основных
антибиотиков и уросептиков при пиелонефрите в ус-
ловиях ХПН.

Пенициллины

Ампициллин. Кинетика препарата при ХПН суще-
ственно меняется. Пропорционально степени нару-
шения выделительной функции почек наблюдается
повышение концентрации антибиотика в крови и за-
медление его выведения из организма. У больных с
тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креа-

тинина менее 10 мл/мин) уровень ампициллина в
крови может в 10 раз превышать наблюдаемый у
больных с нормально функционирующими почками.
Т|д при клиренсе креатинина меньше 60 мл/мин уд-
линяется до 8-20 ч. Однако низкая токсичность пре-
парата и практическое отсутствие опасности передо-
зировки создают возможность применения ампицил-
лина без особых ограничений в условиях почечной
недостаточности. Но при клиренсе креатинина менее
30 мл/мин схемы лечения ампициллином несколько
видоизменяют, уменьшая дозу антибиотика или уд-
линяя интервал между введениями. В частности, при
остаточном азоте крови 80 мг% дозу ампициллина
рекомендуется уменьшать до 2/3, при остаточном
азоте более 80 мг% — до 1/3 обычной суточной дозы.
При клиренсе креатинина 30 мл/мин препарат вводят
с интервалом в 9 ч, при клиренсе креатинина 20
мл/мин — 12-16 ч. При гемодиализе ампициллин хо-
рошо выводится из организма и в этом случае сниже-
ние дозы не требуется.

Амоксици/иин. Если в норме плазменный клиренс
амоксициллина равен 5,5 мл/(мин кг), то в случае на-
рушения выделительной функции почек, когда кли-
ренс креатинина снижается до 55 мл/мин и ниже,
выведение амоксициллина замедляется. Т]/2 амокси-
циллина при клиренсе креатинина менее 60 мл/мин
увеличивается до 8 часов. Его сывороточный клиренс
падает до 0,37 мл/(мин кг). Во время гемодиализа он
возрастает у таких больных до 1,16 мл/(мин кг). По-
этому при ХПН амоксициллин применяется в умень-
шенной суточной дозе (в тех же разовых дозах, но
число введений уменьшается до 2 раз в сутки).

Амоксиклав. При нарушении функции почек мед-
леннее выводится из организма, накапливаясь в кро-
ви пропорционально степени снижения клубочковой
фильтрации. В этом случае необходимо уменьшить
дозы иЯи увеличить интервал между приемами.

Унасин. У больных с ХПН (клиренс эндогенного
креатинина менее 30 мл/мин) требуется увеличение
интервалов между приемами препарата.

Нафциллин. При снижении клиренса по эндоген-
ному креагинину менее 60 мл/мин Tt/2 нафциллина
увеличивается до 12-15 ч. Препарат в значительной
степени выводится с желчью. При гемодиализе не
удаляется.

Оксациллин, клоксациллин, доклоксациллин и флук-
локсациллин. При нарушении выделительной функ-
ции почек концентрации препаратов в крови возрас-
тают в 3-12 раз. Однако накопления их в организме
не происходит, а быстрота выведения даже при зна-
чительной степени нарушения выделительной функ-
ции почек мало отличается от наблюдаемой в норме.
Т|/2 оксациллина в состоянии олигурии-анурии уве-
личивается только до 1-1,5 ч, Tj/2 клоксациллина —
до 0,8-1 ч, диклоксациллина — до 1-3 ч. Отсутствие
выраженного накопления изоксазолпенициллинов
даже у больных в состоянии анурии объясняется тем,
что эти препараты в значительной степени биотранс-
формируются в печени и выводятся с желчью. Функ-
ция внепочечных механизмов их выведения актив-
нее, чем при использовании других пенициллинов.
Оксациллин метаболизируется в печени в большей
степени, че i его хлорированные и фторированные

производные. Действие внепочечных факторов очи-
щения позволяет применять препараты группы окса-
циллина при ХПН по обычно1! схеме. Она корректи-
руется лишь при клиренсе креатинина ниже 30
мл/мин. При гемодиализе эти препараты выводятся в
небольшом количестве.

Карбенициллин. При ХПН фармакокинетика пре-
парата меняется. Увеличивается его био трансформа-
ция в печени. Но при остаточном азоте крови выше
100 мг% концентрация антибиотика после внутри-
венного введения в 10-15 раз превышает наблюдае-
мую в норме, Т|/2 удлиняется до 10-20 ч. У больных
с клиренсом креатинина 20 х i/мин с мочой выводит-
ся лишь 15-20% введенной дозы. Это требует обяза-
тельного изменения режима дозирования. При кли-
ренсе креатинина 50 мл/мин суточная доза должна
быть уменьшена до 75% от обычной и вводиться в 1-
2 приема, при клиренсе 30-10 мп/мин дозу следует
уменьшить наполовину и вводить в 1-2 приема. При
скорости клубочковой фильтрации ниже 10 мл/мин
та же доза вводится 1 раз в сутки. Препарат хорошо
выводится при гемодиализе.

Тикарциллин. При ХПН Т]/2 увеличивается в
среднем до 15 ч. Режим дозирования меняется, как у
карбенициллина. Выводится при гемодиализе.

Пиперациллин. При ХПН Т|/2 увеличивается в 4-6
раз. При исследовании фармакокинетики пипера-
циллина у больных 3 групп с клиренсом выше 60
мл/мин (1-я группа), от 60 до 20 мл/мин (2-я группа)
и ниже 20 мл/мин (3-я группа) после внутривенного
введения 1 и 4 г пиперациллина было установлено,
что концентрации препарата в крови у больных сни-
жаются медленнее при снижении функции почек.
Т|/2 у больных 1-3 групп после введения 1 г состав-
ляет 1, 1,6 и 3,9 ч, после введения 4 г — 1,4, 2,3 и 3,6
ч. В отличие от некоторых других пенициллинов при
почечной недостаточности элиминация пиперацил-
лина не сголь выражение меняется, что связано с
тем, что пиперациллин наряду с почечной экскреци-
ей выводится с желчью. Гемодиализ и перитонеаль-
ный диализ уменьшают Тр2 пиперацизлина у боль-
ных с анурией почти в 2 раза (с 6,5 до 2,24-2,51 ч).
При перитонеальном диализе разовая доза составля-
ет 2 г с 12-часовыми интервалами и 3 г — с 24-часо-
выми интервалами. При клиренсе эндогенного креа-
тинина 20 мл/мин пиперациллин применяется в
обычных дозах. При клиренсе ниже 20 мл/мин пре-
парат назначается по 4 г каждые 12 ч, у больных, по-
лучающих гемодиализ — по 2 г каждые 8 ч.

Мезлоциллин. В большем степени, чем ктрбеницил-
лин, экскретируется с желчью, поэтому меньше нака-
пливается у больных с нарушением функции почек.
При ХПН повышается концентрация антибиотика в
крови, снижается обший и почечный клиренс. Одна-
ко Т]/2 увеличивается только до 3-6 ч и коррекция
дозы необходима только при тяжелой почечной недо-
статочности. Во время 6-часового гемодиализа выво-
дится около 60% препарата. У больных с клубочковой
фильтрацией 30-50 мл/мин и ниже рекомендуется
обычные разовые дозы вводить с интервалом в 12 ч.

Азлоциллин. Экскретируется с желчью примерно в
такой же степени, что и мезлоциллин. У больных с
клиренсом эндогенного креатинина ниже 15 мл/мин

Т]/2 увеличивается до 5,66 ч. Если у лиц с нормаль-
ной функцией почек с мочой выводится в среднем
62% дозы препарата, то у больных с ХПН с клирен-
сом креатинина более 30 мл/мин выведение препара-
та с мочой снижается до 39%, с клиренсом 30-10
мл/мин - до 21%, с клиренсом менее 10 мл/мин - до
11%. Внепочечная элиминация азлоциллина у боль-
ных с заболеваниями почек существенно не меняет-
ся Установлена корреляция между величиной Ti 2
антибиотика в крови и клиренсом эндогенного креа-
тинина. Азлоциллин удаляется из организма в про-
цессе гемодиализа. Т|/2 в междиализный период рав
няется 6,55 ч, а во время 6-часового гемодиализа сни-
жается до 2,81 ч. С помощью гемодиализа удаляется
45,8% антибиотика. На основе изменений фармако-
кинетики азлоциллина разработаны схемы его при-
менения при почечной недостаточности. Так, при
клиренсе креатинина 50-25 мл/мин доза антибиотика
должна составлять 50-75% от дозы для лиц с нор-
мальной функцией почек, при клиренсе креатинина
25-10 мл/мин — 25-33% (5 г 2 раза в день), при кли-
ренсе креатинина менее 10 мл/мин — 10-25%
начальная доза составляет 5 г, а затем вводят по 3,5 г
каждые 12 ч. У больных с ХПН с клиренсом креати-
нина выше 30 мл/мин схема введения азлоциллина
может и не меняться, т.е. корректировка дозы требу-
ется только при тяжелой почечной недостаточности.

Цефалоспорины

Цефалоспорины при ХПН следует применять с ос-
торожностью, так как при нарушении функции почек
отмечается задержка выведения цефалоспоринов и
повторное введение можег вызвать их кумуляцию
Это приводит к увеличению концентрации препара-
тов в плазме крови и тканях, повышению их токсич-
ности, в том числе к проявлению нефротоксичности
(повреждению проксимальных канальцев). Поэтому
больным со сниженным клиренсом креатинина необ-
ходимо вводить препараты реже и в меньших дозах.
При накоплении цефалоспоринов в чрезмерно высо-
ких концентрациях в плазме крови их можно удалить
путем гемодиализа; перитонеальный диализ в боль-
шинстве случаев мало эффективен.

Цефамандол. Т|/2 при ХПН увеличивается до 7-18
ч. При уровне креатинина в крови 1-3 мг% суточная
доза препарата уменьшается в 4 раза, а интервал ме-
жду введениями не должен превышать 6 ч, при 3-6
мг% -6 ч, при уровне креатинина выше 10 мг% ин-
тервал увеличивается до 12 ч. Максимальная суточ-
ная доза препарата при клиренсе креатинина 80-50
мл/мин составляет 9 г, при клиренсе 50-25 мл/мин —
6 г, 25-10 мл/мин — 4 г, 10-2 мл/мин — 2 г, при 2
мл/мин и менее — 1,5 г.

Цефуроксим. При уровне креатинина в крови 1-3
мг% максимальная суточная доза препарата не изме-
няется, при уровне 3-6 мг% она уменьшается в 2 раза,
при креатинине крови 6-9 мг% максимальная суточ
ная доза уменьшается в 12 раз, а интервал между вве
дениями разовых доз увеличивается до 8-12 ч, а при
уровне креатинина выше 10 мг% — до 12-24 ч. Од-
нако нет необходимости уменьшать дозу до тех пор,
пока клиренс креатинина не снизился до уровня 20
мл/мин. У взрослых с выраженным нарушением

функции почек (клиренс креатинина 10-20 мл/мин)
рекомендуется вводить по 0,75 г дважды в сутки, а
при клиренсе креатинина менее 10 мл/мин достаточ-
но 0,75 г 1 раз в сутки. Препарат выводится при ге-
модиализе и перитонеальном диализе. Взрослым
больным, находящимся на диализе, назначается 0,75
г препарата 2 раза в сутки.

Цефуроксим аксетил Препарат не требует коррек-
ции дозировки при ХПН, в том числе при проведе-
нии гемодиализа. В этих случаях максимальная су-
точная доза составляет 1 г.

Цефотаксим. При ХПН экскрецию препарата в ос-
новном осуществляет печень. Однако Т(/2 увеличива-
ется в среднем до 3 ч (от 1,4 до 10 ч). Наиболее вы-
раженное замедление выведения препарата из орга-
низма отмечается при клиренсе креатинина меньше 5
мл/мин. При таких показателях требуется снижение
дозы антибиотика на 50% с сохранением прежних
интервалов введения. В этом случае после повторных
введений тенденция к кумуляции обнаруживается
только у больных с тяжелым нарушением функции
почек. Гемодиализ приводит к уменьшению Т, 2 це-
фотаксима.

Цефподоксим проксетил. При снижении клубочко-
вой фильтрации до 40-10 мл/мин обычную разовую
дозу применяют 1 раз в сутки, а при клиренсе эндо-
генного креатинина менее I мл/мин — 1 раз в 2 су-
ток. Больным, находящимся на гемодиализе, препа-
рат назначается в обычной разовой дозе 1 раз в сутки
после завершения процедуры.

Цефиксим. При ХПН фармакокинетика препарата
существенно меняется: увеличивается Т|/2, снижает-
ся общий и почечный клиренс и уменьшается экс-
креция с мочой. Так, у больных с клиренсом эндо-
генного креатинина 71, 51, 28 и 9,1 мл/мин Т1/2 со-
ставляет 1,89, 7,02, 7,16 и 11,46 ч. суточная экскреция
с мочой 22,7, 13,6, 5,5 и 4,6% соответственно. При
перитонеальном диализе удаляется только 1,57% до-
зы в течение 72 ч. Сеанс гемодиализа также не очи-
щает кровь от препарата. Рекомендуется корректи-
ровка доз цефиксима у больных с клиренсом креати-
нина ниже 20 мл/мин. В этом случае половина стан-
дартной дозы цефиксима применяется 1 раз в сутки.

Цефаклор. При ХПН Т|/2 увеличивается до 2,3-3
часов. Соответственно изменяется режим дозирова
ния. Гемодиализ уменьшает Т| 2 на 25-30%.

Цефтизоксим. У больных с почечной недостаточ-
ностью установлена прямая корреляция между вели-
чиной клиренса креатинина и клиренсом цефтизок-
сима. У этих больных наблюдается снижение общего
и почечного клиренса, уменьшение экскреции пре-
парата с мочой, увеличение Т(/2 антибиотика. В част-
ности, при клиренсе эндогенного креатинина 40
мл/мин Т|/2 составляет 3,85 ч, при клиренсе 10
мл/мин — /0,5 ч, 0,4 мл/мин — 30,2 ч. Разработаны
номограммы для корректировки доз антибиотика при
лечении больных с ХПН

Цефменоксим. В связи с высоким показателем по-
чечного клиренса цефменоксима фармакокинетика
препарата существенно нарушается при почечной не-
достаточности. Происходит снижение общего и по-
чечного клиренса, количества выводимого с мочой
препарата и увеличение Т(/2. Так, при клиренсе эн-
догенного креатинина 25 мл/мин Т(/2 составляет 3,3

часа, при клиренсе 3 мл/мин — 7,6 ч. Гемодиализ
укорачивает Т(/2. Во время гемодиализа удаляется
28% препарата, находящегося в организме в начале
процедуры. У больных, получающих перитонеальный
диализ, после внутривенного введения цефменокси-
ма перитонеальный клиренс препарата составляет
менее 10% общего клиренса. Это свидетельсвует о
том, что с помощью перитонеального диализа препа-
рат существенно не удаляется из организма. Разра-
ботны номограммы для корректировки доз антибио-
тика при почечной недостаточности.

Цефтриаксон. У больных с нарушенной функцией
почек нет необходимости снижать дозу, если функ-
ция печени остается нормальной. Лишь при выра-
женной почечной недостаточности наблюдается уве-
личение Tj/2 и снижение общего и почечного кли-
ренса, а также величины экскреции препарата с мо-
чой. Так, при клиренсе эндогенного креатинина 52,
25 и 9 мл/мин Т]/2 составляет 11,7, 13,1 и 14,4 ч, а
экскреция препарата с мочой 32, 27 и 10% соответст-
венно. В случаях тяжелой почечной недостаточности
(клиренс креатинина менее 10 мл/мин) суточная до-
за должна составлять не более 2 г у взрослых и 50
мг/кг у детей. Гемодиализ и перитонеальный диализ
существенно не влияют на фармакокинетику цефтри-
аксона. Поэтому у больных, подвергшихся диализу,
нет необходимости в дополнительных дозах препара-
та. Тем не менее следует контролировать концентра-
цию препарата в сыворотке крови, чтобы вовремя из-
менить дозу в случае необходимости, поскольку у та-
ких больных время выведения препарата из организ-
ма может сократиться.

Цефоперазон. В связи с тем, что цефоперазон в
значительных количествах выводится внепочечным
путем (70% дозы экскретируется с желчью), при на-
рушении функции почек изменения его фармакоки-
нетики незначительны. При сравнении фармакоки-
нетики антибиотика у лиц с нормальной функцией
почек и у больных с тяжелой почечной недостаточ-
ностью (клиренс эндогенного креатинина 4 мл/мин),
находящихся на гемодиализе, не отмечается сущест-
венных различий в концентрациях в сыворотке кро-
ви, объеме распределения, Т|/2 (2,07 и 2,09 ч), общем
клиренсе (96,2 и 92,9 мл/мин). Отсутствие изменений
в фармакокинетике не требует корректировки режи-
ма дозирования препарата при ХПН.

Цефташдим. Препарат выделяется почти исклю-
чительно почками путем клубочковой фильтрации. В
связи с этим у больных с почечной недостаточностью
по мере снижения функции почек наблюдается сни-
жение скорости элиминации препарата. Установлена
корреляция между клиренсом креатинина и величи-

Таблица 15.78
Дозирование цефтазидима при ХПН

Клиренс по эндо!енному крегинину (мл/мин)	Рекомендуемая разовая доза цефтазидима для врослых (г)	Интервал между введениями  (ч)
50-30	1	12
30-15	1	24
15-5	0,5	24
5	0,5	48

13 Клиническая фармакология и фармако ^раьия

385

ной Т|д цефтазидима. У здоровых людей с клирен-
сом креатинина в среднем 127 мл/мин Т|/2 цефтази-
дима равняется 1,5 ч, у больных с клиренсом креати-
нина 58, 21 и 7 мл/мин — соответственно 3,7, 9,3 и
15,3 ч. Поэтому при нарушении функции почек доза
цефтазидима должна быть снижена, если скорость
клубочковой фильтрации ниже 50 мл/мин (табл.
15.78). Гемодиализ уменьшает Т|/2 до 3-5 ч. Для па-
циентов, находящихся на гемодиализе, рекомендует-
ся ударная доза 1 г цефтазидима с введением 1 г по-
сле каждого гемодиализа. Перитонеальный диализ
менее эффективен.

Монобактамы

Азтреонам. При ХПН увеличивается Т1/2, внепо-
чечный клиренс и снижаются общий и почечный
клиренс, экскреция препарата с мочой. Установлена
существенная корреляция между общим и почечным
клиренсом и клиренсом креатинина. При клиренсе
эндогенного креатинина 80-20, 20-10 и 9-3 мл/мин
Т|/2 увеличивается до 3,55, 5,85 и 7,75 ч экскреция с
мочой за 48 ч уменьшается до 22,2, 20,7 и 15,4% со-
ответственно. Гемодиализ снижает Ту2 до 2,52 часов.
Свыше 50% введенной дозы элиминируется с диали-
зом в течение 4 ч. При перитонеальном диализе уда-
ляется около 10% от введенной дозы препарата, раз-
работаны методы корректировки схем дозирования
азтреонама у больных с почечной недостаточностью,
основанные на вариации доз препарата или интерва-
лов между введениями (табл. 15.79).

Таблица 15.79

Модификация схемы дозирования азтреонама
у больных с по* ечнои недостаточностью
(FHIftstre J.P., Leroy A., Baudoin С. et al., 1985).

Метод модификации_________Клиренс креатинина, мл/мин

режима дозирования более 80 (норма) | 80-30~J 29-10 | менее 10

Варьируют дозы, ин-
тервал между введе-
ниями постоянный

Доза	1

Интрвал	8 ч

Варьируют интервал
между введениями,
доза постоянная

Доза	I

Интервал	8 ч

1/2	1/3	1/4

8ч	8ч	8ч

I I	I

16 ч	24 ч	32 ч

Нитрофураны

Фу радон ин. При нарушении выделительной функ-
ции почек усиливается биотрансформация препарата
в печени и почках. Поэтому при снижении клиренса
креатинина даже до 20-15 мл/мин уровень фурадони-
на в плазме крови не превышает уровня таковой у
людей с нормальной функцией почек. Однако у та-
ких больных концентрация фурадонина в моче суще-
ственно снижается и не достигает терапевтической
величины. При дальнейшем ухудшении функции по-
чек может произойти кумуляция фурадонина и раз-
витие нейротоксикоза. Таким образом, при ХПН у

фурадонина снижается эффективность и повышается
токсичность, что делает применение его в этом слу-
чае нерациональным. Препарат не назначают при
снижении клиренса креатинина ниже 40 мл/мин.

Фурагин. При тяжелой почечной недостаточности
(скорость клубочковой фильтрации менее 30 мл/мин)
не назначается.

Оксихинолины

Нитроксолин, грамурин, пимидель при ХПН при-
меняются с осторожностью, в уменьшенных дозах.
При тяжелой почечной недостаточности эти препара-
ты не назначают.

Налидиксовая кислота

При ХПН противопоказана.

Фторхинолоны

При почечной недостаточности изменения кине-
тики фторхинолонов зависят от путей их элиминации
и степени метаболических превращений.

Ципроф юксацин. При ХПН наблюдаются выра
женные изменения фармакокинетики препарата: по-
вышается его концентрация в крови, снижается экс-
креция с мочой, объем распределения, общий и по-
чечный клиренс. Так, у больных с клиренсом эндо-
генного креатинина 20-8 и ниже 8 мл/мин экскреция
ципрофлоксацина с мочой снижается до 16 и 8% со-
ответственно. Установлена линейная зависимость ме-
жду почечным клиренсом ципрофлоксацина и скоро-
стью клубочковой фильтрации. При почечной недос-
таточности, наряду со снижением экскреции неизме-
ненного препарата с мочой, снижается экскреция с
мочой метаболитов и одновременно повышается
концентрация неизмененного препарата и его мета-
болитов. При гемодиализе выводится 23% дозы пре-
парата. У больных с почечной недостаточностью при
клиренсе креатинина ниже 20 мл/мин применяется
половина обычной дозы 2 раза в день или нормаль-
ная доза I раз в день.

Офлоксацин. Поскольку препарат выводится из ор-
ганизма главным образом через почки за счет клу-
бочковой фильтрации и канальцевой секреции, при
ХПН отмечается более медленное снижение концен-
трации препарата в крови, увеличение Т)/2, снижение
общего и почечного клиренса и экскреции с мочой.
Установлена линейная зависимость между фармако-
кинетическими параметрами офлоксацина и величи-
ной клубочковой фильтрации. Так, при клиренсе эн-
догенного креатинина 45. 26,2 и 11,5 мл/мин Т|/2
увеличивается до 15; 25,37 и 34,84 ч, 24-часовая экс-
креция с мочой снижается до 37,7, 22,7 и 11,8% со-
ответственно. В связи с этим схема дозирования пре-
парата при ХПН меняется. При клиренсе креатини-
на 50-10 мл/мин, что соответствует уровню креати-
нина в сыворотке крови 1,5-2,5 мг%, следует приме-
нять офлоксацин в дозе 0,3 г каждые 24 ч. При кли-
ренсе креатинина 30-20 мл/мин, что соответствует
уровню креатинина в сыворотке 2,5-5 мг%, следует
начинать с дозы 0,2 г, а затем каждые 24 ч вводить
дозу в 2 раза меньшую, чем начальная. При клирен-
се креатинина 20-10 мл/мин, что соответствует уров-

ню креатинина в сыворотке более 5 мг%, сначала на-
значают 0,2 г, а затем через каждые 48 ч по 0,1 г пре-
парата. С помощью гемодиализа удаляется лишь не-
большое количество офлоксацина.

Пефлоксацин. Так как более 90% дозы препарата в
организме подвергается биотрансформации, почеч-
ная недостаточность существенно не влияет на его
фармакокинетику. Т|/2 у больных с клиренсом эндо-
генного креатинина более 10 мл/мин увеличивается,
однако плазменный клиренс пефлоксацина остается
нормальным. После внутривенного введения 0,1 г
пефлоксацина Т(/2 у больных с ХПН (клиренс эндо-
генного креатинина в среднем 17,7 мл/мин) увеличи-
вается с 779.2 до 861,9 мин (различие не существен-
но). Значимые различия имеются только в общем
клиренсе (90 и 183,3 мл/мин), почечном клиренсе
(3,89 и 13,42), внепочечном клиренсе (80 и 114,9
мл/мин). Хотя у больных с ХПН концентрация пре-
парата в крови остается такой же, как у здоровых лю-
дей, происходит некоторая кумуляция его биологиче-
ски неактивного метаболита N-оксида. В связи с
этим у больных с клиренсом креатинина менее 10
мл/мин необходимо прводить контроль содержания
пефлоксацина в крови во избежание накопления его
производных. Доза пефлоксацина для больных с уме-
ренным нарушением функции почек должна состав-
лять 2/3, а при тяжелой почечной недостаточности -
1/2 от обычной дозы. В последнем случае интервал
между введением увеличивают до 24 ч.

Норфлоксацин. При ХПН фармакокинетика меня-
ется. После однократного приема внутрь 0,4 г у лиц
с клиренсом эндогенного креатинина выше 80
мл/мин и у больных, у которых этот показатель со-
ставляет 80-30, 29-10 и менее 10 мл/мин, Т|/2 препа-
рата равен соответственно 3,14, 3,25, 7,08 и 8,87 ч.
Т]/2 у больных, получающих гемодиализ, в междиа-
лизном периоде составляет 7,9 ч и не меняется в про-
цессе гемодиализа. Корректировка доз норфлоксаци-
на требуется у больных с клиренсом креатинина ме-
нее 30-20 мл/мин. В этом случае рекомендуемая доза
составляет 0,4 г в сутки.

Эноксацин. У больных с ХПН фармакокинетика
препарата существенно меняется. У них отмечаются
более высокие концентрации эноксацина в крови,
увеличение Т]/2 до 6,6-30 ч, более низкие общие и
почечные клиренсы, снижение экскреции с мочой
(1-57%). Установлена существенная корреляция меж-
ду клиренсом эндогенного креатинина и общим и
почечным клиренсом эноксацина.

ПИЕЛОНЕФРИТ БЕРЕМЕННЫХ

Острый пиелонефрит встречается у 2,5% беремен-
ных женщин, чаше при первой беременности, как
правило, во II ее половине (в большинстве случаев на
23-26-й неделе).

Факторами, приводящим к возникновению пиело-
нефрита у беременных, являются:

1)	снижение тонуса верхних мочевых путей и на-
рушение функции мочевого пузыря, нередко наличие
пузырно-мочеточникового рефлюкса вследствие
преимущественно гормональных сдвигов;

2)	давление матки на мочеточники, особенно пра-
вый;

3)	наличие асимптоматической бактериурии у 5-
10% беременных.

Наибольшее значение имеет последнее обстоя-
тельство, в связи с чем пиелонефрит возникает в сре-
днем у 30% беременных, имеющих асимптоматиче-
скую бактериурию, и гораздо чаще, чем у беремен-
ных со стерильной мочой. Пиелонефрит у беремен-
ных значительно чаще отмечается справа, что связа-
но с большим сдавлением правого мочеточника мат-
кой. После родов дилатация верхних мочевых путей
сохраняется в течение 2-3 недель. В этот период наи-
более вероятно возникновение послеродового пиело-
нефрита.

Особенности лечения пиелонефрита беременных
определяются тем, что при нем всегда имеются нару-
шения уродинамики и возможность токсического
воздействия лекарств на плод. Невозможность рент-
генологического исследования требует широкого
применения ультразвуковой диагностики и других
методов исследования.

При поступлении больной рекомендуется произве-
сти хромоцистоскопию для выяснения характера от-
тока мочи из почек. В тех случаях, когда пассаж мо-
чи не нарушен, бывает достаточно пребывания боль-
ной в положении на здоровом боку с приподнятым
ножным концом кровати и антибактериального лече-
ния. Обильное питье, физиотерапия и иммуномоду-
ляторы обычно противопоказаны. Витамин Е снижа-
ет тонус мочеточников, поэтому его применение при
пиелонефрите беременных, если нет угрозы выкиды-
ша, нежелательно.

При отсутствии выделения индигокармина из
устья мочеточника, если изменением положения тела
и антибактериальной терапией не удается в течение
суток добиться существенного улучшения состояния
больной, показано восстановление пассажа мочи с
помощью проведения мочеточникового катетера в
лоханку почки и оставления его на 2-3 суток. В тех
редких случаях, когда консервативное лечение в эти
сроки не приводит к ликвидации атаки острого пие-
лонефрита, следует предпринять оперативное вмеша-
тельство — дренирование почки путем нефропието-
или пиелостомии с декапсуляцией почки. Своевре-
менная операция позволяет предупредить развитие
тяжелого гнойного процесса в почке, и беременность
заканчивается срочными нормальными родами при
наличии нефропиелостомы. Нефропиелостомиче-
ский дренаж следует сохранять после родов до вос-
становления тонуса мочевых путей (4-6 недель).

Прерывание беременности показано при остром
пиелонефрите в I триместре и в случае присоедине-
ния к хроническому пиелонефриту тяжелого поздне-
го токсикоза. Прерывание беременности на высоте
атаки пиелонефрита нецелесообразно. Родоразреше-
ние кесаревым сечением у беременных с острым пи-
елонефритом проводится по строгим показаниям.

Особенности антибактериальной терапии
при пиелонефрите беременных

Выбор антибактериальных препаратов, помимо
общих критериев, определяется особенностью их
фармакокинетики в организме матери и плода, спо-

собностью проникать через плаценту и оказывать по-
вреждающее действие на эмбрион и плод, сроком бе-
ременности. Известно, что наиболее высокий риск
проявления эмбриотоксического и тератогенного
действия лекарств отмечается в первые 3-10 недель
беременности. Так, в 1 триместре беременности мо-
гут применяться только полусинтетические пеницил-
лины (наиболее безопасен ампициллин). В более
поздние сроки могут быть назначены также цефалос-
порины.

Пенициллины

Концентрация ампициллина в плазме крови бере-
менных женщин в 2 раза меньше, чем у неберемен-
ных, так как почечный клиренс у первых в 2 раза
больше. В плаценте и крови пуповины концентрация
препарата такая же, как в крови матери. Но в тканях
плода его концентрация составляет 10-50% от уровня
в сыворотке крови матери. В организме плода в наи-
большем количестве накапливается в легких и поч-
ках. Не обладает ни эмбриотоксическим, ни терато-
генным действием. Однако при назначении беремен-
ным не следует превышать средние терапевтические
дозы. Применение ампициллина в конце беременно-
сти может привести к вытеснению билирубина из
связи с белком и вызвать усиление желтухи у новоро-
жденного, особенно при использовании высоких доз.

Оксациллин, клоксациллин, диклоксациллин и
флуклоксациллин проникают через плаценту в не-
больших количествах.

Амоксициллин и тикарциллин плохо проникают
через плаценту, в среднем в количестве 5-7% от кон-
центрации в сыворотке крови матери.

Азлоциллин проникает через плацентарный барьер
и обнаруживается в тканях плода.

Мезлоциллин проникает в плаценту в концентра-
ции, равной 7%, в кровь пупочного канатика в кон-
центрации, равной 15-20% от концентрации в плазме
крови матери.

Пиперациллин обнаруживается в пуповине и ам-
ниотической жидкости в концентрациях, составляю-
щих соответственно 72 и 24% от содержания в крови.
Он считается относительно противопоказанным при
беременности, хотя нет данных, которые бы свиде-
тельствовали о тератогенной или эмбриотоксической
активности препарата.

Цефалоспорины

Цефуроксим проникает через плаценту, но свиде-
тельств его эмбриотоксического или тератогенного
эффекта нет. Препарат следует назначать с осторож-
ностью в первые месяцы беременности.

Цефотаксим в плане безопасности применения у
беременных женщин не исследован, но у животных
тератогенного действия не обнаружено.

Цефтриаксон не следует назначать беременным,
особенно в первые 3 месяца беременности, если к
этому нет абсолютных показаний, хотя проведенные
доклинические исследования не выявили какого-ли-
бо мутагенного или тератогенного действия препара-
та.

Цефаперазон после внутривенного введения 1 г

обнаруживается в крови пупочного канатика в кон-
центрации 15-20 мкг/мл, в амниотической жидкости
— менее 0,2-3,5 мкг/мл, а после внутримышечного
введения 17 мкг/мл и менее 0,4-5,5 мкг/мл.

Его следует назначать с осторожностью во время
беременности, хотя свидетельств эмбриотоксическо-
го или тератогенного действия препарата нет.

Нитрофураны

Противопоказаны при беременности, особенно в 1
половину, из-за их эмбриотоксического действия.
Они легко проходят через плаценту и накапливаются
в околоплодной жидкости, в конце беременности мо-
гут вызвать гемолиз у плода.

Фурадонин хорошо проникает через плаценту. У
беременных концентрация его в крови и моче выше,
чем у небеременных. В I половину беременности
концентрация фурадонина в тканях плода выше, чем
в плазме крови матери, во II половину — наоборот.

Оксихинолины

Нитроксолин — наименее токсичный препарат
этой группы, но в I триместре беременности приме-
нять его не следует.

Грамурин и пимидель противопоказаны при бере-
менности.

Налидиксовая кислота

Противопоказана в первые 3 месяца беременно-
сти.

Фторхинолоны

Хорошо проникают через плаценту и в ткани пло-
да, могут оказывать эмбриотоксический и тератоген-
ный эффекты и при беременности противопоказаны.

Категорически противопоказаны при беременно-
сти аминогликозиды, тетрациклины, рифампицины,
левомицетин, полимиксины, линкосомиды, глико-
пептидные антибиотики, сульфаниламиды, тримето-
прим. Менее опасны макролиды.

ОСОБЕННОСТИ АНТИБАКТЕРИАЛЬНОЙ
ТЕРАПИИ ПИЕЛОНЕФРИТА

У КОРМЯЩИХ ЖЕНЩИН

При назначении антибактериальных средств лак-
тируюшим женщинам следует учитывать возмож-
ность экскреции препаратов с молоком и неблаго-
приятного воздействия на грудного ребенка. Кроме
того, при нарушении функции почек увеличивается
выведение лекарств с молоком.

Пенициллины

Экскретируются с молоком матери в относительно
малых количествах, создавая в нем невысокую кон-
центрацию: 5-20% от концентрации в плазме крови.

Ампициллин проникает в молоко, создавая в нем
концентрацию, равную 10-30% от концентрации в
плазме крови кормящей матери.

Амоксициллин обнаруживается в молоке лишь в
следовых количествах.

Оксациллин, клоксациллин, диклоксациллин и
флуклоксациллин проникают в женское молоко в
большей степени, чем ампициллин и амоксициллин.

Азлоциллин, мезлоциллин и пиперациллин обна-
руживаются в молоке матери в следовых количествах.

Цефалоспорины

Большинство препаратов выводится с молоком
матери в ничтожных количествах и действия на груд-
ного ребенка не оказывают.

Цефуроксим и цефуроксим аксетил выделяются с
молоком в концентрациях, равных 10-40% от таковых
в плазме крови матери, поэтому их надо с осторож-
ностью назначать кормящим женщинам.

Цефаперазон обнаруживается в молоке в низких
концентрациях (0,4-0,9 мкг/мл).

Монобактамы

Азтреонам проникает в молоко в количестве, со-
ставляющем менее I % от концентрации в сыворотке
крови.

Нитрофураны

Практически не проникают в грудное молоко.

Оксихинолины, налидиксовая кислота и фторхинолоны

Противопоказаны в период лактации.

Абсолютно противопоказаны при кормлении гру-
дью также левомицетин, тетрациклины; относитель-
но противопоказаны аминогликозиды, сульфанила-
миды и триметоприм.

ПИЕЛОНЕФРИТ У НОВОРОЖДЕННЫХ

Инфекция мочевой системы у новорожденных в
большинстве случаев ассоциируется с септическим
процессом, и в таких случаях ее лечение проводится
по тем же принципам, что и лечение сепсиса. Вме-
сте с тем, как указывалось выше, более чем у 1% но-
ворожденных имеет место асимптоматическая бакте-
риурия. У 30% из них выявляется обструктивная уро-
патия. Лимфоцитарная лейкоцитурия у новорожден-
ных может быть следствием тубуло-интерстициаль-
ного нефрита вследствие внутриутробной микоплаз-
менной или вирусной инфекции либо является ре-
зультатом врожденного дефекта развития почек или
мочевыводяших путей. У таких детей через какое-то
время развивается пиелонефрит вследствие присое-
динения бактериальной инфекции (кишечная палоч-
ка, протей, реже стафилококк). Клиническая карти-
на его может отличаться неспецифической генерали-
зованной симптоматикой и напоминать сепсис,
“острый живот”, гастроэнтерит, менингит и т.д. (вы-
сокая лихорадка, возбуждение или угнетение цент-
ральной нервной системы, отказ от еды, рвота, взду-
тие живота, боли в животе, менингеальные симпто-
мы), что затрудняет диагностику.

Особенности фармакокинетики лекарств
у новорожденных

Внутривенное введение лекарств новорожденным
сопряжено с техническими трудностями и потенци-
ально опасно в связи с возможностью инфицирова-
ния, повреждения эндотелия сосудов гипертониче-
ским раствором, нарушения функции гематоэнцефа-
лического барьера и т.д. Внутримышечное введение
сопровождается более медленным поступлением ве-
щества в кровь и более длительным его действием.
Однако при нестабильной гемодинамике, нарушении
микроциркуляции, особенно при токсикозах, дегид-
ратации, расстройствах дыхания и сердечной дея-
тельности, склереме, лекарство может задержаться на
месте введения, создав в нем депо. Поэтому при ко-
матозных состояниях, обезвоживании, сердечно-со-
судистых нарушениях лекарства должны вводиться
внутривенно. Подкожное введение сопровождается в
еще большей степени образованием депо, чем при
внутримышечной инъекции. При пероральном прие-
ме лекарственные вещества обладают наибольшей
пресистемной элиминацией. Антибиотики, как
правило, имеют низкую биодоступность, медленно
всасываются и часто вызывают желудочно-кишечные
расстройства и дисбактериоз.

У новорожденных детей в плазме крови содержа-
ние белков и, в частности, альбуминов, ниже, поэто-
му свободная фракция лекарственных веществ боль-
ше, чем у старших детей и взрослых. Многие лекар-
ства могут вытеснять билирубин из связи с белком.
Проницаемость гистогематических барьеров у ново-
рожденных повышена. Все эти факторы повышают
риск интоксикации. Малая активность восстанавли-
вающих ферментов в эритроцитах и наличие легко-
окисляемого фетального гемоглобина приводят к то-
му, что ряд лекарств вызывает образование метгемог-
лобина и гемолиз у новорожденных. В связи с высо-
ким содержанием экстрацеллюлярной жидкости в
организме новорожденных объем распределения вы-
сокополярных, ионизированных водорастворимых
лекарственных веществ у них больше, а концентра-
ция этих веществ меньше, чем у детей старшего воз-
раста. В связи с относительно меньшей жировой и
мышечной массой у новорожденных объем распреде-
ления неполярных, неионизированных липидорас-
творимых лекарственных веществ у них меньше, а
концентрация этих веществ в плазме крови больше,
чем у старших детей и взрослых.

Элиминация лекарственных веществ у новорож-
денных замедлена. Во-первых, это объясняется тем,
что лекарства у них меньше подвергаются биотранс-
формации, во-вторых, замедленной почечной экс-
крецией. По сравнению с детьми более старшего воз-
раста клубочковая фильтрация и канальцевая секре-
ция у новорожденных замедлены. По показателям
клиренса эндогенного креатинина детей первых дней
жизни можно приравнять к пациентам с тяжелой по-
чечной недостаточностью, что требует соответствую-
щего изменения режима дозирования.

Антибактериальная терапия при
пиелонефрите у новорожденных

Пенициллины. Ампициллин у новорожденных де-
тей имеет увеличенный период полуэлиминации. Т|/2
у недоношенных составляет 3,6-6,2 ч, у новорожден-
ных 1-го дня жизни — 3,4 ч, на 2-5-й день — 2,2 ч, на
1-4-й неделе — 1,7-2,8 ч, к 4-му месяцу — такой же,
как у взрослых — 1,1 ч. Внутримышечно назначается
в дозе 50 мг/кг в сутки в первые 3 дня жизни и 50-
100 мг/кг в сутки в последующие дни периода ново-
рожденности. При пероральном приеме часто вызы-
вает диарею и раздражение кожи вокруг ануса.

Амоксициллин новорожденным назначают в дозе
150 мг/кг в сутки в два приема, можно через рот.

Оксациллин, клоксациллин, диклоксациллин и
флуклоксациллин значительно медленнее экскрети-
руются у новорожденных первых дней жизни, осо-
бенно у недоношенных, а их концентрации в крови
превышают обнаруживаемые у детей старшего воз-
раста. Т|/2 У детей 1-й недели составляет 1,5 ч, 2-4-й
недели — 1,2 ч. Недоношенным ( с массой тела 2,5
кг) назначают в дозе 20 мг/кг в сутки, новорожден-
ным — 40 мг/кг в сутки, вводят внутримышечно в два
приема.

Ампиокс новорожденным и недоношенным детям
назначается внутримышечно или внутривенно в су-
точной дозе 100-200 мг/кг.

Карбенициллин у новорожденных характеризуется
замедленной элиминацией. У недоношенных Т|/2 со-
ставляет 6,6 ч, у детей 1-й недели жизни — 2,9-6 ч, у
детей 2-4-й недели — 1,5-5 ч. В связи с этим схема
применения карбениниллина у новорожденных, осо-
бенно у недоношенных, модифицируется. Суточная
доза антибиотика детям до 3 дней составляет 100-150
мг/кг внутримышечно или 50-100 мг/кг внутривенно
на 3 инъекции, детям старше 3 дней — 250-400 мг/кг
внутримышечно или 50 мг/кг внутривенно на 4 инъ-
екции.

Мезлоциллин у недоношенных детей в возрасте до
7 дней имеет после внутривенного введения Т|/2 4,5
ч, после внутримышечного введения — 3 ч. У доно-
шенных детей до 7 дней Т|/2 составляет 3,2 ч, у до-
ношенных новорожденных старше 7 дней — 1,8 и 1,6
ч. Препарат назначается новорожденным в средней
дозе 150 мг/кг в сутки в два приема.

Азлоциллин у недоношенных имеет Т|/2 4,2 ч, у
доношенных новорожденных — 2,7 ч. Он применяет-
ся у недоношенных в дозе 100 мг/кг, у новорожден-
ных до 7 дней — 200 мг/кг в два приема.

Пиперациллин у недоношенных имеет Т]/2 4,38 ч,
у доношенных — 2,21 ч. По другим данным, Т|/2 пи-
перациллина у новорожденных составляет 3,5-4 ч по-
сле внутривенного вливания 200-500 мг/кг в сутки
или однократной внутримышечной инъекции 50
мг/кг. Повторное введение препарата не приводит к
его кумуляции.

Цефалоспорины. Применяются у новорожденных в
тех же дозах, что и у детей с ХПН.

Пероральные цефалоспорины новорожденным
обычно не назначают.

Цефуроксим назначается новорожденным в суточ-
ной дозе 50-100 мг/кг.

Цефтизоксим назначается новорожденным в дозе
100 мг/кг в сутки.

Цефотаксим имеет несколько больший Т|/2, чем у
детей старшего возраста и взрослых — 1,77 ч. У недо-
ношенных детей даже в возрасте 1-1,5 месяцев он со-
ставляет 2,1 ч. Новорожденным препарат назначает-
ся в дозе 50 мг/кг в сутки в два приема.

Цефтриаксон у новорожденных в возрасте 1-8
дней имеет Т]/2 19 ч, в возрасте 9-30 дней — 10 ч.
Связь препарата с белками плазмы крови у новоро-
жденных снижена до 70%; экскреция с мочой повы-
шена до 72-75%. Доза для новорожденных и недоно-
шенных детей составляет 20-50 мг/кг в сутки на I
введение.

Цефоперазон после внутривенного введения в до-
зе 50 мг/кг создает более высокие концентрации в
крови недоношенных дез ей в возрасте до 2 дней и
периодом внутриутробного развития менее 33 недель
(159 мкг/мл). Т|/2 у детей I группы (8-94 ч) выше, чем
у других детей (7,63 и 7,19 ч). Недоношенным препа-
рат назначается в дозе 25 мг/кг в сутки, новорожден-
ным — 25-50 мг/кг в сутки.

Цефтазидим у недоношенных детей с массой тела
1100-1500, 1500-1800, 1800-2200 г имеет Т|/2 соответ-
ственно 4,47, 4,97, 4,53 ч, у доношенных новорож-
денных 4,38 ч, у детей в возрасте 1-2 месяцев — 2,8 ч.
Новорожденным антибиотик назначается в дозе 25-
60 мг/кг в сутки, вводится в два приема.

Монобактамы. Азтреонам очень медленно элими-
нируется у недоношенных детей в первые недели
жизни. Т]/2 у них составляет 5,71 ч, у доношенных
детей первой недели жизни — 2,56 ч, у детей в воз-
расте 1 недели — 1 месяца — 2,43 ч.

Нитрофураны. Препараты этой группы новорож-
денным детям не назначают из-за сниженной экскре-
ции их почками, в частности, в связи с повышенной
реабсорбцией, и образования метгемоглобина в ре-
зультате наличия у таких детей легкоокисляемого фе-
тального гемоглобина и недостаточности восстанав-
ливаюших ферментов в эритроцитах.

Оксихинолины, налидиксовая кислота и фторхино-
лоны. Противопоказаны новорожденным детям.

Из других антибактериальных препаратов новоро-
жденным противопоказаны также тетрациклины, по-
лимиксины, сульфаниламиды.

Инфекции системы пищеварения

Острые инфекционные поражения желудочно-ки-
шечного тракта чаше бывают связаны с сальмонелле-
зом и дизентерией, при которых назначают ампицил-
лин или тетрациклин. При резистентности бактерий
к этим средствам назначают левомицетин. В легких
случаях сальмонеллезного гастроэнтерита и в случае
надежной клинической диагностики пищевой токси-
коинфекции можно начинать лечение с энтеросепто-
ла, давая его 3-4 дня.

В последнее время причиной острой диареи чаще
становится Campylobacter, поражение которым напо-
минает холеру, но протекает более легко. Наиболее
эффективно лечение эритромицином.

Острый холецистит. Ранее в 50-70% случаев
причиной возникновения острого холецистита явля-

лась бактериальная микрофлора: кишечная палочка,
негемолитический стрептококк, энтерококк, энтеро-
бактер, клебсиелла и протей. В последнее время ча-
сто стали выявлять анаэробную инфекцию (бактеро-
иды, клостридии) или смешанную микрофлору. Бак-
териологический анализ нередко затруднен (высева-
ют желчь в различных порциях). В первую очередь
решается вопрос об оперативном лечении, так как
применение антибиотиков смазывает клиническую
картину болезни. В основном рекомендуется приме-
нять антибиотики с целью профилактики гнойных
осложнений либо после холецистэктомии. При этом
назначают препараты, которые хорошо выделяются
желчью, например цефоперазон или пефлоксацин.

Лечение проводят либо полусинтетическими пени-
циллинами, либо цефалоспоринами или тетрацикли-
нами, которые вводят в вену. Ампициллин назнача-
ют в дозе от 1 до 1,5 г каждые 4-6 ч, цефазолин — I
г каждые 6-8 ч, цефалотин — 2 г каждые 4-6 ч. Це-
фалоспорины IV группы рекомендуются при подо-
зрении на анаэробную микрофлору, в данном случае
используется цефокситин по 1-1,5 г внутривенно
каждые 4 ч, а также метронидазол.

В случае тяжелого течения заболевания показана
комбинация ампициллина с аминогликозидами (ген-
тамицин — 2,5-1,7 мг/кг массы тела 2-3 раза в сутки)

Острый холангит. Лечение данного заболева-
ния требует хирургического вмешательства, но для
предупреждения бактериемии и послеоперационной
генерализации инфекции проводят также антибакте-
риальную терапию с использованием не менее трех
антибактериальных средств: клиндамицина (300-600
мг каждые 6 ч) с ампициллином (по 1,5-2 г каждые 4
ч) и аминогликозидами (гентамицин 1,7 мг/кг массы
тела каждые 8 ч). В отдельных случаях ампициллин
может быть заменен на пенициллин в дозе 2 млн ЕД
каждые 4 ч. Если имеются противопоказания к вве-
дению клиндамицина, назначают хлорамфеникол,
для лечения острого холангита используют также все
цефалоспорины и цефемы в комбинации с аминог-
ликозидами или хлорамфениколом, а также фторхи-
нолоны. Цефалоспорины 1II-IV группы могут приме-
няться без комбинаций с другими антибактериальны-
ми средствами (цефокситин — по 1-2 г каждые 4 ч).

Перитонит. Причиной бактериального перито-
нита в большинстве случаев является множественная
микрофлора, включающая в себя анаэробы и коли-
формы. Чаще всего выявляют кишечную палочку и
стрептококк. Анаэробные возбудители представлены
В. fragilis, клостридиями, спорообразующими стреп-
тококками.

Лечение начинается с хирургического вмешатель-
ства. Антибактериальная терапия складывается из
применения препаратов, действующих против гра-
мотрицательной микрофлоры, анаэробов и энтеро-
кокков. С Ътой целью используют введение в вену
клиндамицина, ампициллина (или пенициллина) и
аминогликозидов, метронидазола. При противопока-
зании к применению клиндамицина рекомендуется
хлорамфеникол внутривенно каждые 6 ч вместе с
аминогликозидами. Широко применяют цефалоспо-
рины — одни или в комбинации с аминогликозила-
ми. В послеоперационном периоде широко использу-

ют постоянный перитонеальный дренаж с антиби-
отиками.

Абсцессы поджелудочной железы, пече-
ни и селезенки. Эти заболевания требуют хирур-
гического вмешательства. Антибиотики применяют
для предупреждения бактериемии. Используют ком-
бинации ампициллина с аминогликозидами и цефа-
лоспоринов с аминогликозидами. Возможно приме-
нение одних цефалоспоринов. Лечение проводят в
течение не менее I нед.

При абсцессе печени антибиотики применяют в
течение 1-2 мес при единичном абсцессе и до 4 мес
при множественных асбцессах. Предпочтение отдают
цефоперазону.

Артриты и остеомиелит

Причиной артрита наиболее часто являются гоно-
кокки, золотистый и эпидермальный стафилококки,
стрептококки, грамотрицательные бациллы, анаэро-
бы, у детей — Н. influenzae. Причем отмечается зави-
симость этиологического фактора от возраста боль-
ного (табл. 15.80). Применяют антибиотики в соот-
ветствии с чувствительностью выделенных возбуди-
телей (табл. 15.81).

Бурситы и артриты. Терапию этих заболева-
нии проводят полусинтетическими пенициллинами и
аминогликозидами. В случае аллергической реакции
на препараты пенициллинового ряда рекомендуются
цефалоспорины I группы. В случае непереносимости
цефалоспоринов альтернативными препаратами яв-
ляются клиндамицин и эритромицин. Продолжи-
тельность курса лечения 14-31 день. При инфекции,
осложнившей протезирование сустава, которая чаще
всего вызывается стафилоккоками и грамотрицатель-
ными бактериями, препаратами первого ряда явля-
ются клоксациллин или цефалоспорины 1 группы,
аминогликозиды, ванкомицин. Гонококковый артрит

Таблица 1 5 80

Этиологические причины бактериального артрита (%)

Дети**	Взрослые***

Возбудитель	моложе 5 лет	старше 5 лет	16 — 50 лет	всц возрасты
S. aureus	12	33	15	70
Н. influenzae	29	1	-	1
Streptococcus*	12		13	5	17
Грамотрицате-	5  льные бактерии		6	-	8
Анаэробы	0	1	-	1
Нейссерии	5	8	75	-
Прочие	2	5	5	0
Неизвестная флора	35	34	5	3

Примечание. * Включал S. pneumoniae и S, гр. А и В, S.vindans,
микроаэрофильный и анаэробный стрептококк;

** по Jacson и Nelson (1982); *** по Kelly и соавт.
(1970). по Agen и соавт. (1966), Ward и соавт.(1960).

лечат пенициллином, а при аллергии к нему — эрит-
ромицином по 0,5 г внутривенно каждые 6 ч, назна-
чают доксициллин 0,1 г каждые 12 ч или в тяжелых
случаях цефокситин 2 г внутривенно каждые 6 ч или
цефотаксим 1 г внутривенно каждые 4 ч. Все антиби-
отики вводят в течение 1 нед.

Чаще всего возбудителями остеомиелита у взрос-
лых являются золотистый и эпидермальный стафило-
кокк (80-90%), грамотрицательные бактерии. В 80%
случаев остеомиелит развивается у детей. Микрофло-
ру изучают, сопоставляя результаты посевов из очага
и гемокультуры. У детей до 1 года возбудителями яв-
ляются золотистый стафилококк, стрептококки груп-
пы В, кишечная палочка. В возрасте от 1 года до 16
лет уменьшается удельный вес Е. coli и увеличивает
ся гемофильной палочки. В случае анаэробного осте-
омиелита используют пенициллин с метронидазолом
или цефокситин или клиндамицин.

Таблица 15.81

Эмпирическая антибактериальная терапия септического артрита и остеомиелита

Возраст и клиническая ситуация
Новорожденные **

Младенцы от 1 мес до 3 лет*

От 3 до 15 лет

Сексуально активные здоровые люди

Тяжелые заболевания

Вероятный возбудитель

S. aureus

Стрептококки гр. В

S. pneumoniae

Энтеробактерии

Н. influenzae

S. aureus

Стрептококки

Стафи чококки

Стрептококки

Гонококки

S. aureus

Стрептококки

S. aureus

Стрептококки

Энтеробактерии

Rs. aeruginosa

Антибиотик (выбор)

(Флу)-клоксациллин + Гентамицин иЛи
тобрамицин

или цефалотин (или цефалоспорины II
группы) + аминогликозиды

Ампициллин + (Флу)-клоксациллин (или
цефалоспорины II группы)

или ампициллин + цефалотин или цефазо-
лин

(Флу)-клоксациллин*** или цефалоспори-
ны I группы

Пенициллин

(Флу)-клоксациллин или цефалоспорины I
группы

(Флу)-клоксациллин или цефалоспорины I
группы + гентамицин

Тикарциллин или пиперациллин + гента-
мицин (тобрамицин) или цефтазидим

Примечание: * Рекомендуемое дозы по Davies и соавт. (1986!; ** по Jarrod и соавт. (1981); *** (Флу)-клоксациллин не действует на S. Гае-
calis. В этом случае целесообразно применение ампициллина. Цефуроксим, цефотаксим или цефтриаксон хорошо действу
ют против энтеробактерии. S. epidermidis чувствителен к фузидиевои кислоте, комбинации ванкомицина с рифампицином
При остеомиелите, вызванном Н. influenzae, у взрослых, помимо ампициллина, можно применять хлорамфеникол по 1 г
в/в и цефуроксим 750 мг-1,5 г в/в каждые 6 ч; в/в — внутривенно.

Терапию проводят длительное время, так как ан-
тибиотики плохо накапливаются в костной ткани
Для повышения этой способности применяют эндо-
лимфатический способ введения. Лучше всего проис-
ходит накопление клиндамицина (линкомицина), це-
фалоспоринов 11-111 групп, фторированных пеницил-
линов, 4-фторхинолонов. Последние не рекомендует-
ся назначать детям. Антибиотик выбирают в соответ-
ствии с чувствительностью выявленных возбудите-
лей. Не следует забывать и о хирургическом методе
лечения остеомиелита.

Менингиты

Различают бактериальные, вирусные, грибковые,
туберкулезные менингиты и поражение оболочек
мозга при бластомах, в том числе и при лейкозах. Ан-
тимикробный препарат выбирают исходя из этиоло-
гии этого заболевания. Кроме того, учитывают фар-
макокинетические параметры лекарственного сред-
ства, так как ряд препаратов с большей интенсивно-
стью проникает в цереброспинальную жидкость при
воспалении, что повышает их эффективность. Хоро-
шо проникают через гематоэнцефалический барьер
хлорамфеникол, эритромицин, .рифампицин, цефа-
лоспорины (особенно 11-111 группы). Аминогликози-
ды эффективны при интра помбальном введении.

У новорожденных наиболее частым возбудителем
бактериального менингита являются стрептококки
группы В и Е. coli, Listeria monocytogenes, сальмонел-
лы, цитробактер. В последнее десятилетие увеличи-
лась частота выявления при менингите неэнтерокок-
ковых стрептококков группы D и |3-гемолитического
стрептококка. У детей в возрасте от 2 мес до 10 лет в
40-70% случаев менингит вызывают Н. influenzae, в
20% — N. meningitidis и в 10-15% — пневмококк. Ра-
нее препаратами первого ряда в лечении менингита
считались ампициллин и хлорамфеникол (внутривен-
но), но с появлением штаммов Н. influenzae, проду-
цирующих (З-лактамазы и устойчивых к ампициллину
и левомицетину, везущее место стали занимать цефа-
лоспорины.

Причиной бактериального менингита у взрослых
являются менингококк (до 50%), пневмококки (до
20%), гемофильная палочка (до 15%). На основании
идентификации возбудителя в цереброспинальной
жидкости выбирают препарат, который должен хоро-
шо проникать в ликвор. Внутривенное введение пре-
паратов следует комбинировал» с их внутрилюмбалfa-
ным применением

При так называемых "госпитальных" менингитах
или возникших у дегей с иммунодефицитом, агам-
маглобулинемией. аспленией, наиболее час гой при-
чиной являются клебсиезпы, кишечная палочка,
множественно резистентные штаммы серрации, эн-
теробактера, синегнойной палочки. Травматический
менингит ассоциируется с золотистым стафилокком,
ацинетобактсром. синегнойной палочкой. У взрос-
лых препаратами первого ряда являются пенициллин
и ампициллин, хотя их вытесняют цефалоспорины.

Цефалоспорины I группы плохо проникают через
гематоэнцефалический барьер, их антибактериальная
«активность против возбудителей менингита низка, а

эффективность не отличается от эффективности ам-
пициллина и левомицетина. Используют цефалос-
прины 11-111 групп с учетом их бактерицидной актив-
ности против бактерий, выделенных из цереброспи-
нальной жидкости, и степени проникновения через
гематоэнцефалический барьер (табл. 15.82)

Таблица 15.82

Антибактериальная активность цефалоспоринов
по отношению к штаммам бактерий,
вызывающих менингит

Возбуди- тель	МПК. мг/мл		
	цсфурок-	цефотак- цефтриак- цефтази-	мокса in к-
	сим	сим	сон	дим	там

S. aureus	2	4	4	8	32
S. epidermidis	2	8	8	8	32
S. pneumoniae	0.25	0,12	0,12	0,25	4
L. monocyto-	64	64	64	64	64
genes					
N. meningitidr	0.25	0,01	0,01	0.01	0.01
H. influenzae	0,13	0,06	0.06	0.06	0,06
H. influenzae*	0,16	0,06	0.06	0,06	0.12
E. coli	4	0.12	0,12	0.25	0,25
Klebsiella	16	0,12	0,12	0,25	0 25
Salmonella	8	0.12	0.12	0.25	0,25
Enterobacter	64	4	8	2	4
Proteus	8	1	1	I	1
Serratia	64	1	1	8	64
Примечание. *	H. influenzae	— продуцирующая р-лактамазы			

Ниже приведена концентрация некоторых цефа-
лоспоринов в спиномозговои жидкости у детей и
взрослых (табл. 15.83).

Таблица 15.83
Концентрация цефалоспоринов

в спинномозговой жидкости при менингите

Цефалоспорины	Доза, мг/кг		Концентрация, mi/л	
			аети	взрослые
Цефуроксим	75		10 - 12	нд
Цефотаксим	20 -	36	0,0 - 18	0.8 - 44
Цефтриаксон	40 -	75	0,3 - 30	нд
Цефтизоксим	20 -	35	0.6 - 17	0.6 - 30
	25 -	75	0,6 - 30	нд
Цефтриаксон	50 -	75	0,2 - 30	нд
	50		10	нд
	25		нд	1 - 12
Цефтазидим	25 -	50	7,4	2,5 - 30
Моксалактам	25 -	30	нд	0,5 - 45
	50 -	75	1,5 - 33	нд

Примечание, нд — нет данных.

С учетом создания в спинномозговой жидкости
бактерицидных концентраций для многих возбудите-
лей, за исключением синегнойной палочки и ацине-
тобактера, наибольшей эффективностью по сравне-
нию с ампициллином (амоксициллином), левомице-
тином, в том числе в сочетании с аминогликозидами,
обладают, по-видимому, цефалоспорины II группы
(цефотаксим, цефуроксим, цефтизоксим, цефтриак-
сон). У больных менингитом, вызванным синегной-
ной палочкой и ацинетобактер, а также другими мно-
жественными резистентными штаммами госпиталь-
ной инфекции, эффективны цефтазидим и моксалак-

там, в том числе в сочетании с аминогликозидами.
Рекомендуемые дозы цефалоспоринов приведены в
табл. 15.84.

пользованы пенициллин (внутримышечно 4-8 млн
ЕД в сутки); ампициллин — 3-5 г в сутки (или амок-
сициллин — 3,0 г в сутки).

Таблица 15.84

Дозы цефалоспоринов и режим введения при менингитах
(по И. Neu, 1989)

Цсф ьчоепорины

Цефотаксим
Цефтриаксон
Цес|Ли юксим
ЦсфкиИ 1ИМ
Моксалактам

Рекомендуемые до!Ы
новорожденные, мг/кг	дети, mi/кг

50 каждые 12 ч
То же

30-50 каждые 6-8 ч
50 каждые 24 ч

30-50 каждые 6-8 ч

50 каждые 8 ч
30-50 каждые 6-8 ч

в (рослые, г

2 каж н ic 6-8 ч

2 каждые 8-12 ч

2 каждые 6-8 ч

2 каждые 8 ч

2 каждые 6-8 ч

При тубурекулезном менингите используют изо-
ниазид (10 мг/кг массы гела в сутки), этамбутол (25
мг/кг массы тела в сутки) и рифампицин (600
мг/сут) Препаратами второй очереди считаются
стрептомицин, этионамид и циклосерин.

Грибковые менингиты лечат так же, как систем-
ные микозы, с учетом возбудителя. Особенно хорошо
проникают через гематоэнцефалический барьер 5-
флюороцитозин, производные имидазола и триазола
(флуконазол).

Инфекционные заболевания репродуктивных органов

Вагинит. Причиной вагинита являются трихомона-
ды, дрожжи Candida, коринебактерии и вирус герпе-
са.

При кандидозных вагинитах применяют в основ-
ном местные противогрибковые средства типа ваги-
нальных таблеток нистатина (дважды в сутки в тече-
ние 10 дней) и кремовые аппликации миконазолом (I
раз на ночь в течение недели) или клотримазолом.
Высокоэффективно однократное применение внутрь
150 мг флуконазола (дифлюкана).

При трихомонадном вагините назначают метрони-
дазол по 250 мг 3 раза в сутки. Курс лечения — 1 нед.
Максимально в сутки при данных видах вагинита
можно вводить 2 г метронидазола. Этот препарат аб-
солютно противопоказан при беременности.

Вагинит, вызванный G. vaginalis, лечат метронида-
золом (500 мг 2 раза в сутки в течение 1 нед) или ам-
пициллина (500 мг 4 раза в сутки в течение 7-10
дней). Можно использовать также тетрациклины,
эритромицин или клиндамицин.

Герпетический вагинит хорошо поддается лечению
ацикловиром.

Цсрвицит наиболее часто вызывается гонококком,
вирусом герпеса, Ch. trachomatos. Назначают тетра-
циклин по 500 мг 4 раза в сутки в течение 7-24 дней

Сальпингит вызывают гонококк, аэробные бакте-
рии (кишечная палочка, стрептококки, стафилокок-
ки, молочно-кислые бактерии, дифтероиды), анаэро-
бы (В. fragilis, микоплазма, хламидии). При инфек-
ции вирусом герпеса назначают ацикловир.

Антибактериальную терапию проводят в условия <
поликлиники либо стационара.

При терапии в условиях поликлиники назначают
тетрациклин (0,5 г 4 раза в сутки в течение 10 дней).
В качестве альтернативного лечения могут быть ис-

В стационарных условиях рекомендуется докси-
циклин. При наличии беременности вместо докси-
циклина используют пенициллин (20 млн ЕД в сутки
в течение 2-3 дней) с последующим приемом ампи-
циллина (500 мг 4 раза в сутки), а также сочетание
гентамицина с левомицетином или клиндамицином.
Возможна также комбинация доксициклина с метро-
нидазолом. Курс лечения — 4 дня.

При лечении необходимо сочетать антибиотики,
воздействующие на анаэробы и аэробы (пенициллин
и хлорамфеникол, клиндамицин и аминогликозиды,
ампициллин и аминогликозилы).

Основные возбудители осложненного инфекцией аборта

Аэробы	Анаэробы

Ё. coli
Streptococcus
(группы А, В D)
S. epidermidis
S. aureus
Klebsiella
Proteus
G. vaginalis

Peplococcus
Peptostrcptococcus spp.
В. fragilis
Bacteroides
Clostridium

В тяжелых случаях используют комбинацию из
трех антибактериальных средств (пенициллин 12-18
млн ЕД в сутки, гентамицин 1,5-1,7 мг/кг 2-3 раза в
сутки и клиндамицин 600 мг каждые 6 ч). Эта схема
оптимальна для воздействия на грамотрицательные
аэробы, анаэробы и энтерококки. В случае противо-
показаний к введению клиндамицина он может быть
заменен хлорамфениколом.

Альтернативными препаратами являются цефалос-
порины IV группы, которые эффективны против В.
fragilis, но неэффективны в отношении энтерокок-
ков, поэтому при смешанной микрофлоре их комби-
нируют с аминогликозидами.

Абсцесс малого таза. Наиболее частой причиной
грубоовариальных и овариальных абсцессов является
гонококк, а также смешанная микрофлора (анаэробы
и аэробы), микоплазма и хламидии.

Лечение проводится комбинацией из трех анти-
бактериальных средств (клиндамицин — 600 мг вну-
тривенно каждые 6 ч, ампициллин — 500 мг 2 раза
внутривенно каждые 4 ч и гентамицин — 1,7 мг/кг 2
раза в сутки). В случае аллергии к ампициллину мо-
жет быть использован хлорамфеникол

Альтернативным лечением является применение
цефалоспоринов II-IV групп (цефокситин, моксалак-
там) в комбинации с аминогликозидами. Продолжи-
тельность терапии 10-14 дней.

Послеродовые эндометриты. Этиологическим фак-
тором возникновения эндометритов может служить
нормальная микрофлора, которая при определенных
условиях становится патогенной, а также В. fragilis,
Clostridium, Streptococcus, в частности S. pyogenes, Е.
coli, другие грамогрицательные бактерии, G. vaginalis,
G. listiria, Mycoplasma.

При эндометрите, вызванном Р-гемолитическим

зистентных стафилококков — полусинтетические пе-
нициллины (диклоксациллин или клоксациллин —
250-500 мг 4 раза в сутки в течение 10-14 дней). При
аллергии к пенициллину рекомендуют эритромицин
(500 мг 4 раза в сутки) или цефалоспорины, приме-
няемое внутрь. Обычно антибиотики используют не
более 10 дней. При тяжелом течении инфекции пре-
параты вводят внутривенно более длительный срок.

Гонорея. Учитывая опасность и распространен-
ность этого инфекционного заболевания, целесооб-
разно осветить выбор антибиотиков при неосложнен-
ной и других формах гонореи (табл. 15.85).

Форма заболевания
Неосложненная

При беременности

Диссеминированная гонококковая
инфекция

Таблица 15.85

Антибактериальная терапия гонорреи

Препарат выбора	Альтернативное лечение

Пенициллин — 4 — 8 млн ЕД в сутки; тет- Ампициллин 3,5 г/сут или амоксициллин 3 г
рациклин — 0,5 г 4 раза в сутки в течение
7 дней

Пенициллин — 4 — 8 млн ЕД/сут внутри- Цефокситин — 2 г в сутки внутримышечно
мышечно или ампициллин — 3,5 г/сут или
амоксициллин 3 г

Пенициллин — 10 млн ЕД с последующей То же

дозой ампициллина 0,5 г 4 раза в сутки в

течение 7 дней

стрептококком, назначают пенициллин в дозе 12-20
мдн ЕД внутривенно, а при аллергии к нему — эрит-
ромицин по 0,5-1 г 4 раза в сутки. Активными аген-
тами против грамположительных кокков являются
цефалоспорины I, II и III групп, чаще всего исполь-
зуют цефазолин (3 г в сутки). Особую сложность для
лечения представляют эндометриты, связанные с
"госпитальной" инфекцией или вызванные полимик-
робной микрофлорой (грамотрицательная аэробная
микрофлора и анаэробы). В этом случае этих боль-
ных следует лечить так же. как и больных с тазовым
абсцессом.

Гнойный тромбофлебит тазовых вен. Инфекцион-
ное начало при этом заболевании такое же, как при
сальпин! ите и абсцессе, однако преобладают анаэро-
бы или смешанная анаэробная и аэробная микроф-
лора. Тромбообразованию способствует в большой
мерс В. fragilis. Используют три метода лечения: опе-
рацию, применение гепарина в сочетании с антиби-
отиками и дренаж.

Клиндамицин вводят в вену в дозе 300-600 мг каж-
дые 6-8 ч и/или хлорамфеникол. Если возбудителями
являются грамотрицательные аэробы, внутривенно
вводят гентамицин или тобрамицин в дозе 1,5-
1,7 мг/кг массы тела 3 раза з день.

В качестве альтернативы, особенно при анаэроб-
ной инфекции, рекомендуются полусинтетические
пенициллины (карбенициллин, тикарциллин и пипе-
рациллин), а также цефалоспорины III-IV групп.

При выделении В. fragilis, которая продуцирует
различные [3-лактамазы, показано применение цефа-
лоспоринов IV группы, тиенамицинов, метронидазо-
ла.

Мастит. Заболевание вызывается чаще всего золо-
тистым стафилокком, р-гемолитическим стрептокок-
ком группы А, реже протеем и кишечной палочкой.
Применяются пенициллины или ампициллин внутрь
или внутримышечно. При выделении пенициллинре-

При наличии пенициллинустойчиьых штаммов го-
нококка, а также в половине случаев сочетания с хла-
мидиозом рекомендуют применять цефтриаксон в
комбинации с доксициклином и азитромицином. В
качестве препаратов резерва предлагается комбина-
ция доксициклина с фторхинолонами (или цефотак-
симом, или цефиксимом). Препараты применяют ос-
торожно: цефтриаксон в дозе 125 мг внутримышечно,
цефиксим 400 мг, ципрофлоксацин 500 мг или оф-
локсацин 400 мг внутрь.

При дессиминированной гонококковой инфекции
используют цефтриаксон по 1,0 г в/м или в/в I раз в
сутки или цефотаксим 1 г или цефтизоксим 1 г в/в
каждые 8 ч, добросовестных больных через сутки пе-
реводят на оральный прием фторхинолонов в удвоен-
ной дозе или цефиксима. Обязательно лечение хла-
мидиоза.

Туберкулез

Для лечения разных форм туберкулеза применяют
стрептомицин, изониазид (гидразид изоникотиновой
кислоты), рифампицин, этамбутол, парааминосали-
циловую кислоту (ПАСК).

Изониазид (тубазид) оказывает бактериостатичес-
кое действие. Угнетает дыхание микобактерий. Хоро-
шо всасывается, легко проникает через тканевые
барьеры в клетки и цереброспинальную жидкость.
Активен против внутриклеточных микроорганизмов.
Изониазид инактивируется ацетилированием, кото-
рое у разных людей может протекать с различной
скоростью, что влияет на индивидуальную дозу пре-
парата. Число быстрых и медленных ацетиляторов
приблизительно одинаково. При ежедневном приеме
препарата его эффективность у быстрых и медленных
ацетиляторов одинаково высока, при более редком
приеме эффективность лечения у быстрых ацетиля-
торов ниже. Изониазид влияет на обмен пиридокси-

на, вызывая его дефицит с нейропатией, реже анеми-
ей. Возможно также побочное действие препарата в
виде энцефалопатии, поражения печени, аллергичес-
ких реакций. Устойчивость микроорганизмов при
изолированном применении изониазида развивается
всегда в пределах 5 мес. Изониазид назначают по 0,1-
0,4 г через 12 ч.

ПАСК в настоящее время применяется реже, в ос-
новном при устойчивости возбудителя к другим сред-
ствам. Препарат хорошо всасывается, умеренно про-
никает в цереброспинальную жидкость. Среди побо-
чных реакций отмечаются тошнота, рвота, диарея, а
также кристаллурия, агранулоцитоз, аллергические
реакции, гипотиреоз, сахарный диабет, гепатит.
ПАСК всегда используют вместе с другими средства-
ми.

Рифампицин — антибиотик с бактерицидным дей-
ствием на микобактерии за счет ингибирования син-
теза РНК. Рифампицин хорошо проникает в ткани и
внутрь клеток. Активно выводится с желчью и реаб-
сорбируется в кишечнике.

К побочным проявлениям относится гепатит, ран-
нее возникновение которого особенно неблагоприят-
но. Иммунологическими нарушениями могут быть
обусловлены тромбоцитопения, гемолитическая ане-
мия, лихорадка с головной болью, поражения почек.
Рифампицин (таблетки по 0,15 и 0,30 г) принимают
I раз в день натощак за 30 мин до еды в дозе 0,6-0,8
г.

Этамбутол в значительной степени заменил
ПАСК. Это синтетическое соединение менее актив-
но, чем другие препараты. Назначают внутрь в ком-
плексе с другими средствами. Подавляет только раз-
множающиеся бактерии. Хорошо всасывается в ки-
шечнике, достшая пика концентрации в крови через
4 ч. Т|/2 составляет 6-8 ч. Этамбутол выделяется в ос-
новном в неизмененном виде с мочой, в меньшей
степени с калом. Сравнительно плохо проникает в
спинномозговую жидкость. Возможны побочные яв-
ления — повреждение глаз с ухудшением зрения, в
том числе цветового, периферический неврит, гипе-
рурикемия. Этамбутол (таблетки по 0,1 и 0,4 г) при-
меняют по 0,8-1,0 г внутрь 1 раз в сутки.

Лечение. Терапию туберкулеза обычно начинают
гремя препаратами в связи с возможностью развития
устойчивости возбудителя к одному и даже двум из
них. При установлении чувствительности
возбудителя к противотуберкулезным средствам (че-
рез 8-12 нед) продолжают лечение двумя препарата-
ми.

При туберкулезе легких сначала назначают сочета-
ние изониазида (0,3 г/сут внутрь), рифампицина (0,6
г/сут внутрь) и этамбутола (1,5 i/сут внутрь) или изо-
ниазида, рифампицина и стрептомицина (0,5-1 г
внутримышечно 6 дней в неделю) в течение 2 мес.
Затем продолжают лечение изониазидом и рифампи-
цином до 9 мес непрерывно. Можно также вводить
рифампицин и этамбутол. Иногда вместо этамбутола
применяют ПАСК.

Рекомендуется такая двухэтапная схема лечения
туберкулеза: на первом этапе используют комбина-
цию из 4 препаратов — изониазида, рифампицина,
этамбутола (или стрептомицина) и пиразинамида; на

втором этапе рекомендуется применение рифампи-
цина и изониазида. К резервным препаратам относят
офлоксацин и ломефлоксацин.

Туберкулез почек может привести к нарушению их
функций, что необходимо учитывать при лечении.
Желательно контролировать концентрацию препара-
тов в крови.

ВЫБОР ПРЕПАРАТОВ
ПРИ ПАРАЗИТАРНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ

Малярия

Эффективная терапия этого страдания должна
быть направлена на формы возбудителя, находящи-
еся как в крови, так и в ткани. Выделяют две формы
заболевания: относительно доброкачественную — с
преходящей гиперпирексией и тенденцией к многок-
ратным рецидивам, которая вызывается Р. vivax, Р.
ovale, Р. malariae, и прогрессирующую — со злокаче-
ственным течением, которая без лечения часто за-
канчивается летально и вызывается Р. falciparum.

При повторных приступах малярии вырабатывает-
ся частичный иммунитет против нее, что способству-
ет более легкому течению заболевания, в том числе и
при повторном заражении. У лиц, не имеющих им-
мунитета против малярии, течение заболевания более
тяжелое, что при необходимости требует проведения
и более эффективных профилактических мер.

Лекарственные средства. Для лечения малярии
применяют ряд активных препаратов: производные
4-аминохолина (хлорохин, амодиахин, нивахин,
плаквенил), 8-аминохинолины (примахин), хинин,
прогуанил (пириметамин), сульфаниламиды.

4-Аминохинолины воздействуют на способность
паразита поглощать гемоглобин эритроцитов, содер-
жащий необходимые для развития плазмодия амино-
кислоты, нарушают также функцию ДНК. Эти пре-
параты хорошо всасываются из кишечника, на 50%
связываются с белками крови и концентрируются в
различных тканях (печень, почки, селезенка, глаза).
4-Аминохинолины выделяются из организма медлен-
но в неизмененном состоянии; этот процесс ускоря-
ется при кислой реакции мочи. Препараты малото-
ксичны, но иногда возникают диспептические явле-
ния, головная боль, дерматит. При длительном лече-
нии возможно токсическое действие на глаза, в част-
ности на сетчатку. Беременность не считается проти-
вопоказанием к их применению.

8-Аминохинолины (примахин) действуют на мито-
хондрии паразитов, прежде всего тех форм, которые
развиваются в печени. При приеме внутрь препараты
хорошо всасываются, концентрация их в крови до-
стигает максимума через 6 ч; быстро метаболизиру-
ются, умеренно концентрируются в тканях. При ле-
чении 8-аминохинолинами могут возникать диспеп-
тические явления, метгемоглобинемия, гемолитичес-
кая анемия, особенно у лиц с генетически обуслов-
ленным дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы
эритроцитов.

Прогуанил (пириметамин) является бигуанидом,
ингибирует фермент, который превращает фолиевую
кислоту в фюлиновую (преимущественно в клетках

паразита, но не в тканях человека). Неплохо всасыва-
ется из кишечника и связывается в основном с бел-
ками плазмы крови, мало концентрируется в тканях.
Побочное действие препарата проявляется диспепси-
ей.

Лечение. Клинические проявления малярии —
следствие превращений малярийного плазмодия, на-
ходящегося в эритроцитах. Наиболее эффективны в
этом случае 4-аминохинолины, например хлорохин.
Больные, которые не имеют иммунитета против ма-
лярии, получают трехдневный курс лечения. Они
принимают хлорохин (0,6 г в первый прием, через 6
ч — 0.3 г, а затем по 0,3 г/сут в течение 2 дней), амо-
диахин (0,6 г в первый прием, затем по 0,4 г ежеднев-
но в течение 2 дней). Для лиц с частичным иммуни-
тетом достаточно бывает однократной дозы хлорохи-
на (0,6 г). Осложненное течение болезни, вызванной
Р. falciparum, протекающей с высокой температурой
при угрожающей коме, может потребовать паренте-
рального введения хлорохина (0,3 г внутримышечно
через каждые 6 ч) с преднизолоном (или дексамета-
зоном). При других формах болезни необходима де-
струкция не только эритроцитарных, но и печеноч-
ных форм плазмодия. Последнее может быть достиг-
нуто применением примахина. Стандартный курс те-
рапии продолжается 14 дней. При этом имеется риск
возникновения гемолитической анемии. При воз-
можности переходят на пероральный прием препара-
та.

Профилактику клинических проявлений малярии
проводят с целью разрушения бесполых эритроцит-
арных форм плазмодия. Препараты следует вводить
регулярно для длительного поддержания в крови до-
статочной концентрации лекарственного вещества.
Их начинают принимать за день до приезда в мест-
ность, где распространена малярия. Прием препара-
тов продолжают в течение 6 нед после прекращения
возможного контакта с переносчиком возбудителя.

Для профилактического лечения применяются:
хлорохин — 0,15 г в первый прием, затем по 0,3 г 1
раз в неделю; амидиахин — 0,2 г в первый прием, за-
тем 0,4 г 1 раз в неделю; пириметамин — 25 мг од-
нократно, затем 25 мг 1 раз в неделю.

Резистентность к пириметамину может возникать
при различных формах малярийного плазмодия.
Устойчивость к хлорохину может наблюдаться у Р.
falciparum. В этих случаях применяют пириметамин с
сульфаниламидом. Возможно также использование
хинина, вслед за которым вводят 0,5 г сульфадиме-
токсина и 25 мг пириметамина.

Амебиаз

Это заболевание вызывается Е. histolytica. Оно су-
ществует в двух формах. Кишечный амебиаз (бессим-
птомный) характеризуется выделением амеб и кист с
калом, лечится гидроксихинолинами и тетрацикли-
нами. Тканевой амебиаз (с симптомами дизентерии и
поражением печени) требует введения метронида-
зола, эметина.

Метронидазол является очень активным средством.
При острой амебной дизентерии метронидазол на-
значают по 0,8 г 3 раза в сутки в течение 5-10 дней.
При тяжелом течении болезни лечение дополняется

тетрациклином. При печеночном амебиазе принима-
ют по 0,4 г метронидазола 3 раза в сутки в течение 5-
10 дней.

Эметин (алкалоид ипекакуаны) применяют при
плохой переносимости или неэффективности метро-
нидазола. Этот препарат иногда оказывает токсичес-
кое действие на миокард. При появлении аритмий,
нарушений провидимости лечение эметином прекра-
щают. Ввводят эметин по 60 мг внутримышечно в те-
чение 5-10 дней.

Хлорохин эффективен только при печеночном аме-
биазе (причем еще в меньшей степени, чем эметин).
Вводится по 0.5 г ежедневно в течение 2 дней, затем
по 0,25 г ежедневно в течение 2-3 нед.

Трипаносомозы

Заболевание встречается в тропических странах.
Африканская форма характеризуется лихорадкой не-
правильного типа, высыпаниями на коже, лимфаде-
нопатией, сонливостью. Диагноз ставится при иссле-
довании крови и пунктата шейных лимфатических
узлов.

В начальной стадии болезни при отсутствии пора-
жения ЦНС назначают сурамин или пентамидин. Су-
рамин вводят по 1 г внутривенно в виде 10% водно-
го раствора. Производят 5-6 инъекций (1 раз в неде-
лю). При поражении ЦНС эти средства неэффектив-
ны. Назначают содержащий мышьяк меларсопрол
(арсобал). Применяют его внутривенно в виде 3,6%
раствора. Курс лечения состоит из трех циклов по 3
дня с интервалом в 1 нед. При каждом введении на-
значают 3-5 мл раствора препарата, проверяя в пер-
вом цикле его переносимость (начинают с меньшей
дозы).

Болезнь Чагаса в острой форме характеризуется
лихорадкой, лимфатенопатией, гепатоспленомегали-
ей, поражением сердца, нервной системы. При хро-
нической форме болезни наблюдают застойную кар-
диомиопатию, поражение пищеварительного тракта.
При острой форме болезни трипаносомы обнаружи-
ваются в мазках крови, при хронической — возмож-
на серологическая диагностика.

Лечение обеих форм болезни проводят нифурти-
моксом (производное нитрофурана). При остром те-
чении его принимают до 1,5-2 г в сутки 3-4 мес, при
хроническом — эффект лечения нифуртимоксом не
столь отчетлив. При обычных реакциях (анорексия,
снижение массы тела, неврологические расстройства)
дозу препарата значительно уменьшают.

Гельминтозы

Шистосомоз (бильгарциоаз). Тропический гель-
минтоз с поражением мочеполовых органов и пище-
варительного тракта. Для его лечения применяют ряд
препаратов.

Ниридазол (амбильгар) близок по строению метро-
нидазолу. Воздействует на половую функцию парази-
та. Препарат выпускают в виде таблеток по 0,1 и 0,5
г, которые хорошо всасываются в желудочно-кишеч-
ном тракте. Противопоказан при поражении печени
и ЦНС. Рекомендуется принимать внутрь по 1,5-2 г
препарата в сутки в 3 приема в течение 5-7 дней.

Метрифонат — антихолинэстеразное средство. Его
выпускают в таблетках по 0,1 г, назначают по 0,4-0,6
г в виде однократной дозы. Иногда повторяют лече-
ние через 2-4 нед. К побочным явлениям относятся
диспепсии, диарея, слабость.

Филяриатозы. Возбудителями филяриатозов явля-
ются филярии, которые относятся к нематодам. За-
болевание характеризуется поражением лимфатичес-
кой системы (часто с отеком подкожной клетчатки),
глаз, а также эозинофилией. Продукты распада па-
разитов могут вызвать тяжелую общую реакцию с ли-
хорадкой, слабостью, мышечными и суставными бо-
лями. Существует несколько различных видов филя-
рий.

Для лечения применяют диэтилкарбамазин (дит-
ризин), который назначают внутрь. Препарат мало-
токсичен, но при лечении им могут отмечаться дис-
пептические явления. При аллергических реакциях,
связанных с массовой гибелью филярий, использу-

ются кортикостероиды. В качестве дополнительного
средства лечения филяриатоза показан сурамин.

Стронгилондоз. Это гельминтоз, протекающий с
аллергическими явлениями, желудочно-кишечными
и желчнопузырными расстройствами. Возбудитель
(кишечная угрица) паразитирует в слизистой тонкой
кишки.

Лечение проводят минтезолом (тиабендазолом),
принимая его внутрь 2 дня подряд в 3 приема после
еды в суточной дозе 1,5-2 г.

Анкилостомцдоз. Заболевание вызывается мелкими
круглыми гельминтами, которые паразируют в тон-
ком кишечнике.

Для лечения назначают мебендазол (вермокс) по
0,1 г 2 раза в сутки в течение 3 дней подряд. Минте-
зол (тиабендазол) вводят 2 дня подряд по 0,6-1,0
г/сут в 2 приема.

Аскаридоз. Пременяют пиперазин или вермокс по
0,5 г в течение 1-2 дней.

Глава 16

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ПРИМЕНЯЕМЫЕ
ПРИ ГЕМОБЛАСТОЗАХ И ДРУГИХ ОПУХОЛЯХ

В последние годы достигнуты определенные успе-
хи в раскрытии патогенеза онкологических заболева-
ний вообще и в особенности опухолевых заболеваний
крови. Следствием этого явилось значительное уве-
личение продолжительности жизни больных с неко-
торыми формами острых и хронических лейкозов,
лимфогранулематоза, миеломной болезни и других
гемобластозов.

Существует мнение о принципиальной возможно-
сти полного излечения некоторых гемобластозов.
Подобная эволюция взглядов на течение и исход ге-
мобластозов стала возможной благодаря появлению
новых противоопухолевых препаратов.

Основной задачей клинической фармакологии
опухолевых заболеваний является создание препара-
тов, селективно воздействующих на опухоль и не по-
вреждающих при этом здоровые ткани. Выполнение
этой задачи осложняется родством биохимических и
биологических свойств здоровых и опухолевых кле-
ток, а также чрезвычайным разнообразием опухолей.

Выделяют две группы препаратов: гормональные и
собственно химиотерапевтические противоопухоле-
вые лекарственные средства.

Большинство цитостатиков влияют либо на обмен
нуклеиновых кислот, либо на их продукцию. Извест-
но два типа воздействия препаратов на обмен ДНК и
РНК: непосредственное взаимодействие с нуклеино-
выми кислотами, взаимодействие с ферментами, от-
ветственными за синтез и функционирование нукле-
иновых кислот.

Известно, что пролиферирующие клетки последо-
вательно проходят 2 фазы клеточного (митотическо-
го) цикла: митоз (деление), длящийся около 1 ч и ха-
рактеризующийся расхождением хромосом и образо-
ванием дочерних клеток, и подготовку к нему (интер-
фаза). Интерфаза состоит из нескольких фаз. По-
стмитотическая фаза (G1), или фаза постмитотичес-
кого отдыха, отражает период стабильности, т.е. от-

сутствие интенсивного метаболизма нуклеиновых
кислот. Фаза синтеза ДНК клетки (S) длится 20-40 ч,
к концу ее количество ДНК удваивается. В премито-
тической фазе (G2) длительностью около 2 ч клетка
содержит тетраплоидное количество ДНК и уже спо-
собна к делению. Общая продолжительность митоти-
ческого цикла бластных клеток около 80 ч.

Выделяют две стороны взаимодействия цитостати-
ка и клетки: строго связанное с дозой препарата
(уменьшение количества опухолевых клеток прямо
пропорционально дозе) и зависящее от влияния пре-
парата на ту или иную фазу митотического цикла.

Цитостатический эффект препарата определяется
тремя факторами: фармакокинетикой препарата; вре-
менем генерации лейкозных клеток; влиянием пре-
парата на переход клеток из одной фазы клеточного
цикла в другую.

По влиянию на клеточную кинетику все препара-
ты условно можно разделить на две группы: 1) спе-
цифически действующие на клеточный цикл — отно-
сящиеся к ингибиторам синтеза ДНК S-фазоспеци-
фичные (цитозар, препараты мочевины) и циклоне-
специфичные, вызывающие гибель клеток более чем
в одной митотическои фазе (метотрексат, пуринетол,
винбластин); 2) собственно циклонеспецифичные,
нарушающие структуру клетки в любой функци-
ональной стадии (алкилирующие соединения).

Эффективность цитостатической терапии тем вы-
ше, чем больше фаз клеточного цикла находится под
контролем цитостатических препаратов. В основу ци-
тостатической терапии положен принцип синхрони-
зации, предусматривающий накопление основной
массы опухолевых клеток в одной из митотических
фаз под влиянием цитостатиков. При этом введение
одного из цитостатических препаратов именно в этой
фазе приводит к наибольшей гибели клеток. Синхро-
низирующая терапия включает в себя три фазы.

Первая фаза — введение цитостатического препа-
рата, блокирующего клетки в определенной стадии
митотического цикла; вторая фаза — интервал, в те-
чение которого происходит синхронизация клеток —
накопление их в фазе блокады и одновременный пе-
реход в следующую стадию митоза; третья фаза — ци-
тостатическое действие фазовозависимого препарата.
Такой способ синхронизации называется методом
блокирования.

Существует синхронизация "методом окна". При
этом накопление клеток в отдельных фазах клеточно-
го цикла происходит в результате гибели клеток под
влиянием фазовоспецифического препарата (напри-
мер, препараты мочевины, барвинка розового).

Под действием цитостатиков часть делящихся опу-
холевых клеток погибает, а другая часть переходит в
функционально неактивную покоящуюся субпопуля-
цию "дремлющих" клеток, на которые цитоспеци-
фичные препараты не действуют.

Из противоопухолевых препаратов мы рассмотрим
следующие: алкилирующие соединения, производ-
ные нитрозомочевины, анти метаболиты, противо-
опухолевые антибиотики, алкалоиды, ферменты.

Они применяются в фармакотерапии не только ге-
мобластозов, но и других опухолевых заболеваний.

Наиболее частные осложнения химиотерапии:

1)	миелосупрессия,

2)	гастроинтестинальные расстройства,

3)	локальное повреждение тканей в месте введе-
ния,

4)	токсическое поражение органов (сердце, пе-
чень, почки, легкие, гонады, нервная система).

АЛКИЛИРУЮЩИЕ СОЕДИНЕНИЯ

Алкилирующие препараты — одна из наиболее
распространенных групп цитостатиков. Механизм их
действия связан с нарушением синтеза ДНК и в
меньшей степени — РНК. В результате использова-
ния бифункциональных алкилирующих агентов воз-
никает перекрестное связывание двух нитей ДНК и
нарушается деление этих нитей во время репликации
ДНК.

Производные хлорэтиламинов

Эмбихин (мустарген, хлорометин) активен при хро-
ническом миелолейкозе, лимфо- и ретикулосаркоме,
лимфогранулематозе, мелкоклеточном раке легкого.
В настоящее время препарат наиболее часто исполь-
зуется в схемах лечения лимфогранулематоза.

Существует несколько методов применения эмби-
хина: метод ударных доз — О, I мг/кг массы тела внут-
ривенно в течение 4 дней или 0,4 мг/кг — однократ-
но; дробно-протяжный метод — 5-6 мг 3 раза в неде-
лю (общая доза 40-120 мг). К побочным явлениям ле-
чения эмбихином относятся некроз кожи при попа-
дании на нее препарата, флебиты, тошнота, рвота,
панцитопения.

Хлорбутин (хлорамбуцил, лейкеран) — циклоспе-
цифичный препарат, хорошо всасывается в желудоч-
но-кишечном тракте. Рекомендуется при лечении
хронического лимфолейкоза, лимфогранулематоза,
лимфо- и ретикулосаркомы, болезни Брилла — Сим-

мерса (микрофолликулярная лимфома), раке яични-
ков.

Суточная доза 2-10 мг. Продолжительность курса
2-6 недель. Общая доза на курс лечения — 300-600
мг. Продолжительность курса лечения 4-9 нед. Под-
держивающая доза 0,03-0,1 мг/кг в сутки.

Нередко возникают грануло- и тромбоцитопении.

Допан используется преимущественно при лим-
фогранулематозе, реже при хроническом миелолей-
козе и ретикулосаркоматозе. Его применяют после
еды в дозе 6-10 мг через каждые 5 дней, при хрони-
ческом миелолейкозе — каждые 3-4 дня, а затем по
10 мг (общая доза на курс 30-130 мг).

Допан назначается в комбинации с другими пре-
паратами и лучевой терапией. Побочное действие —
угнетение кроветворения. По спектру действия пре-
парат близок к эмбихину.

Сарколизин (алкеран, мелфалан) хорошо всасыва-
ется в желудочно-кишечном тракте. Активность его
сохраняется в течение 6 ч. Применяется при лечении
миеломы, ретикулосаркомы и семиноме яичка. Пре-
парат вводят внутривенно, внутриартериально, в се-
розные полости и применяют перорально. Внутрь и
внутривенно препарат назначают 1 раз в неделю в до-
зе 0,5-0,7 мг/кг, курс лечения 4-7 недель; также при-
меняют его в высокой дозе (80-100 мг) 1 раз в 2-3 нед
или назначают ежедневно или через день внутрь по
10-15 мг (общая доза на курс лечения 200-300 мг). В
брюшную полость вводят 40-100 мг, в плевральную
20-80 мг препарата.

Если после 2-3 введений препарата терапевтичес-
кий эффект отсутствует, то лечение нецелесообразно
из-за нечувствительности данной опухоли к сарколи-
зину.

Асалин близок по строению и механизму действия
к сарколизину. Клинически эффективен при ми-
еломной болезни, гематосаркоме, семиноме яичка.
Практически не угнетает кроветворения.

Препарат применяют внутрь по 1 г ежедневно (об-
щая доза на курс лечения 20-30 г). Из побочных яв-
лений следует отметить снижение аппетита, тошноту
и рвоту, очень редко наблюдается тромбоцитопения.

Лофенал используется при лимфогранулематозе,
хроническом лимфолейкозе, раке яичников. Приме-
няют внутрь по 0,6-1,2 г. Курсовая доза препарата со-
ставляет 30-50 г.

Дегранол назначают при лимфогранулематозе, хро-
ническом миелозе, реже — лимфолейкозе, гематосар-
комах, миеломной болезни. Вводят внутривенно
(50-100 мг/сут). Общая доза — 600-1000 мг.

Циклофосфан (эндоксан, циклофосфамид) являет-
ся циклоспецифичным препаратом, действующее на-
чало образуется в результате метаболизма циклофос-
фана.

Фармакокинетика. Биоусвояемость при при-
еме внутрь составляет 90%. Объем распределения ра-
вен 0,6 л/кг. Связаны с белками 12-14% циклофосфа-
на. Препарат проникает в цереброспинальную и ас-
цитическую жидкость. Кривая концентрации препа-
рата описывается по биэкспонентной модели. Лишь
при клиренсе креатинина менее 20 мл/мин требуется
коррекция дозы циклофосфамида. Поражение пече-
ни увеличивает время биотрансформации препарата,

а средства, угнетающие микросомальные ферменты,
ускоряют ее. Т|/2 циклофосфана составляет 4-6 ч. С
мочой выводится 60% препарата в виде метаболитов.
Метаболизм циклофосфана происходит в микросо-
мах печени: в результате гидроксилирования образу-
ются 4-гидрокси циклофосфамид и альдофосфамид,
являющиеся транспортной формой. В результате
дальнейших ферментных превращений этих метабо-
литов образуются еще два вещества: 4-кетоциклофос-
фамид и карбоксифосфамид (выводятся с мочой).

Циклофосфан применяется при мелкоклеточном
раке легкого, раке молочной железы, гемато-лимфо-
саркоме и другие саркомах, миеломной болезни,
лимфогранулематозе, остром и хроническом лейкозе,
опухоли Вильмса (эмбриональная,нефрома).

Используют три схемы лечения: 1) по 3 мг/кг
ежедневно или по 6 мг/кг через день; 2) по 15 мг/кг
1 раз в 5 дней внутривенно; 3) по 30-45 мг/кг 1 раз в
2-3 нед внутривенно.

Общая курсовая доза составляет 6-12 г. Большие
дозы (схема 3) используют при опасных для жизни
синдромах сдавления.

Из побочных явлений следует отметить тошноту и
рврту, аллопецию, лейкопению, геморрагический ци-
стит.

Производные этиленимина

Тиофосфамид (тио-тэф) оказывает быстрое дей-
ствие. Применяют при раке яичников (для послеопе-
рационного лечения при поражении плевры и брю-
шины), неоперабельном раке молочной железы (ре-
цидивах и метастазах) и других опухолях. Вводят
внутривенно, внутримышечно, внутриплеврально и
внутрибрюшинно по 15 мг 3 раза в неделю (курсовая
доза 150-250 мг). После лучевой или другой химиоте-
рапии дозу следует уменьшить, при внутривенном
введении она может достигать 40-60 мг 1 раз в неде-
лю (или 80-100 мг 1 раза в 3-4 нед). В плевральную
полость вводят по 20-40 мг после удаления экссудата.

Побочные явления: гранулоцито- и тромбоцитопе-
ния в отдаленный после лечения период.

Дипин используется при хроническом лимфолей-
козе с опухолевым разрастанием, раке гортани 111-1V
стадии и метастазах гипернефромы.

При хроническом лимфолейкозе препарат вводят
либо по 5 мг ежедневно, либо по 10-15 мг через день
(курсовая лоза составляет около 200 мг). Контроль за
эффективностью лечения осуществляется по паде-
нию содержания лейкоцитов (до 3-10’ в 1 мкл).

К побочным явлениям относится лимфо- и тром-
боцитопения.

При гипернефроме и раке гортани дипин приме-
няют по 30-40 мг I раза в 3-4 дня до снижения коли-
чества лейкоцитов до 310’ в 1 мкл тромбоцитов — до
10-104 в 1 мкл. Курсовая доза 200-400 мг.

Для терапии тиодипином показания те же, что для
дипина, но тиодипин эффективен при приеме
внутрь. Кроме того, он показан при резистентности
больных хроническим миелолейкозом к мйелосану.
при метастазах гипернефромы.

Препарат назначают ежедневно в суточной дозе
для взрослых 5-20 мг (общая курсовая доза 500-750
мг).

Лечение тиодипином проводят под контролем ко-
личества тромбоцитов и лейкоцитов и прекращают
при тех же показателях крови, что и при лечении ди-
пином.

Бензотеф по механизму действия близок к тиофос-
фамиду. Его вводят внутривенно по 24 мг 3 раза в не-
делю (курсовая доза 480 мг).

Имифос (маркофан) используется преимуществен-
но при эритремии и нечувствительности к радиоак-
тивному фосфору. Препарат вводят внутривенно или
внутримышечно по 50 мг через 1 или 2-4 дня (обшая
курсовая доза 500-600 мг).

Пафенцил — отечественный противоопухолевый
препарат, применяется при хроническом лимфолей-
козе, протекающем с высоким лейкоцитозом. Назна-
чают в разовой дозе 25-75 мг ежедневно или через
день, на курс 500-1200 мг. Препарат дает цитопени-
ческии эффект иногда через 7-15 дней после отмены,
поэтому лечение прекращают при количестве лейко-
цитов 40-60*10’ в 1 мкл с одновременным гематоло-
гическим контролем. При соответствующих показа-
ниях по окончании курса возможно поущерживаюшее
лечение пафенцилом по 50-75 мг 1-2 раза в неделю.
При выраженной цитопении назначают глюкокорти-
костероиды. Препарат противопоказан в терминаль-
ной стадии болезни с угнетением гсмопоэш, при па-
тологии печени, почек.

Фотрин — отечественный препарат, производное
этилениминов, обладает выраженным лимфо- и гра-
нулоцитопеническим эффектом, что и определяет его
показания к применению. В связи с возможностью
развития глубокой гранулоцитопении после отмены
фотрина лечение прекращают при снижении числа
лейкоцитов до 80-60*10’ в 1 мкл. Начальная разовая
доза 2-5 мг, в дальнейшем ее увеличивают до
10-15 мг.

Производные нитрозометилмочевины

Нигрозометилмочевина и другие близкие к ней со-
единения относятся к фазовоспецифичным препара-
там.

Фармакокинетика. Вследствие растворимости
в жирах биоусвояемость нитрозометилмочевины вы-
сокая. Т|/2 составляет 24-72 ч, 35-50% препарата в те-
чение 24 ч выводится с мочой. Препарат метаболизи-
руется в печени (денитронизация, гидроксилирова-
ние) с обратной элиминацией его в кишечнике. Пре-
парат быстро распределяется в тканях, проходит че-
рез гематоэнцефалический барьер. После введения
радиоактивного препарата 60% его через 48 ч выво-
дится с мочой. Объем распределения составляет 1,1
л/кг. Фенобарбитал снимает противоопухолевую ак-
тивность препарата.

Его применяют при генерализованных формах
лимфогранулематоза. Комбинируют с циклофосфа-
ном и мето!рексатом.

Препарат вводят в вену в дозе 6-10 мг/кг 1 раз в
2-3 дня. Курсовая доза 3-4 г.

При лечении нитрозометилмочевинои могут на-
блюдаться тошнота, рвога, леико- и тромбоцитопе-
ния.

Антиметаболиты

Анти метаболиты являются антагонистами фоли-
евой кислоты и пурина, т.е. нарушают метаболизм
ДНК и РНК. Антагонисты фолиевой кислоты инги-
бируют дигидрофола грсдуктазу и тем самым подавля-
ют образование кофермента тетрагидрофолата, а сле-
довательно, превращение фолиевои кислоты в тетра-
гидрофолиевую.

Метотрексат (аметоптерин, метоптерин) действу-
ет на S-фазу клеточного цикла.

Фармакокинетика. Биоусвояемость препарата
колеблется в широких пределах. Он мало метаболи-
зируется; 60 90% его выводится с мочой в течение 24
ч. Т|/2 составляет 50-100 мин, фармакокинетика его
описывается по трехкомпонентной модели с энтеро-
гепатической рециркуляцией и ренальной реабсо-
рбцией. При длительном применении метотрексата
возможно поражение почек, что следует учитывать
при его назначении больным хроническими воспали-
тельными заболеваниями почек. Метотрексат хорошо
всасывается из пищеварительного тракта и выделяет-
ся с мочой в течение 12 ч, при внутривенном введе-
нии — в течение 6 ч. Проникает через гематоэнцефа-
лический барьер, поэтому при поражении ЦНС для
усиления эффекта его вводят интралюмбально.

Выбор дозы препарата зависит от заболевания и
переносимости лекарства больным. При применении
"супердоз" метотрексата во избежание тяжелых ток-
сических проявлений необходимо динамическое оп-
ределение концентрации препарата в крови. При пе-
редозировке возникает поражение кожи и слизистых
оболочек желудочно-кишечного тракта (энтерит, сто-
матит, рвота, диарея), цистит, аллопеция. Токсичес-
кое действие препарата может быть устранено или
уменьшено приемом лейковорина в дозе 3-6 мг (од-
нако это возможно лишь в первые 4 ч после введения
метотрексата).

Фопурин — отечественный препарат, аналог адени-
на, обладает свойствами анти метаболита и алкилиру-
ющего соединения. Ввводят внутривенно (40-120 мг)
и внутримышечно (не более 60 мг). При лечении
осгрого лейкоза препарат используется вместо 6-мер-
каптопурина.

Гексафосфамид — отечественный препарат, этиле
ниминное производное с алкилирующим механиз-
мом действия. Препарат оказывает эффект при рези-
стентности к другим цитостатикам. При лейкоцитозе
более 10010J в 1 мкл гексафосфамид назначают по 20
мг в сут, при 40-60-10 в 1 мкл — по 10-20 мг 2 раза
в неделю. Снижение числа лейкоцитов до 10-15-10’ в
мкл требует отмены препарата. Курсовая доза состав-
ляет 150-600 мг за 10-30 дней. Реакция на лечение
проявляется через 1-2 нед и заканчивается через 2
нед после отмены препарата.

Антагонисты пурина

6-Меркаптопурин (пуринетол, исмипур, меркалей-
кин) — тиоловый дериват гипоксантина. Подавляет
образование пурине Основное показание к примене-
нию — острый лейкоз и бластные кризы.

В течение суток выводится с мочой 35-60% приня-

той дозы препарата, 25% метаболита составляет ти-
омочевая кислота. Назначают препарат в дозе 2-5
мг/кг в сутки. Аллопуринол может повышать токсич-
ность 6-меркаптопурина, подавляя его метаболизм.

Тиогуанин — структурный аналог гуанина. Приме-
няется он в комбинации с цитозин-арабинозидом для
лечения острого миелобластного лейкоза. Препарат в
организме почти полностью метаболизируется путем
метилирования. Выделяется преимущественно поч-
ками в виде тиомочевины и других метаболитов.

Производные пиримидина

В клинической практике используется фгорпроиз
водные пиримидина.

5-Фторурацил — конкурентный ингибитор тими-
динсинтетазы, которая участвует в образовании ти-
мидиловой кислоты и тем самым нарушает синтез
нуклеиновых кислот.

5 Фторурацил повреждает активно пролифериру-
ющие ткани кроветворных органов и слизистой обо-
лочки желудочно-кишечного гракта. Метаболизм
препарата связан с образованием 5-флюороуридина и
5-флюородеоксиуридина, которые прямо подавляют
пиримидинфосфорибозилтрансферазу и тимидилат-
синтетазу.

Фармакокинетика. Биоусвояемость 5-фтору-
рацила колеблется от 0 до 74% (в среднем около
28%). Начальный объем распределения достигает 0,4
л/кг, Т|/2 — 10-20 мин. Метаболиты 5-фторурацила
выводятся с мочой (15-20%), остальные — с выдыха-
емым воздухом.

Применяют преимущественно при злокачествен-
ных новообразованиях желудочно-кишечного тракта,
молочной железы, легкого.

Вводят его внутривенно капельно в дозе 10-15
мг/кг в день или внутриартериально регионально.
Препарат оказывает побочные действия: угнетение
кроветворения (обычно на 8-14-й день применения),
нарушение функции почек, вызывает стоматит, энте-
роколит, эзофагит, конъюнктивит, дерматит, аллопе-
цию.

Фгорафур близок по механизму действия к фтору-
рацилу. Активен при раке молочной железы и желу-
дочно-кишечного тракта. Препарат применяют внут-
ривенно и per os. Суточная доза 30 мг/кг, но не бо-
лее 2 г. Побочные действия как у фторурацила.

Цитарабин (цитозин-арабиношд, цигозар) инги-
бирует полимеразу ДНК, воздействует на S-фазу кле-
точного цикла.

Фармакокинетика. Препарат быстро фосфо-
рилируется внутри клетки с образованием цитараби-
на трифосфата и уридина арабинозида. Кинетика
описывается по биэкспоненциальному типу. Т|/2 со-
ставляет 110-160 мин. За сутки выделяется через поч-
ки около 90% препарата в виде уридинарабинозида
(почечный клиренс равен 80 мл/мин, общий кли-
ренс — 850 мл/мин).

Препарат наиболее эффективен при остром ми-
елобластном лейкозе. Оптимально применение в
комбинации с другими противоопухолевыми сред-
ствами (циклофосфан, рубомицин, тиогуанин). Вво-
дят препарат либо внутривенно, иногда в виде дли-
тельной инфузии в дозе 2-4 мг/кг в сутки

Побочные действия: панцитопения, мегалоб-
ластоз, тошнота и рвота, диарея, язвенный стоматит,
тромбофлебит, лихорадка, нарушение функции пече-
ни.

Прочие синтетические
противоопухолевые препараты

К этой группе относятся препараты с неизвестным
механизмом действия или не принадлежащие к из-
вестным классам химических соединений.

Проспидин используется преимущественно при ра-
ке гортани, папилломатозе верхних дыхательных пу-
тей, ангиосаркомах, ретикулобластомах, лимфограну-
лематозе. Применяется парентерально. Средняя су-
точная доза О, I -0,2 г.

Прокарбазин (натулан) — производное метил гидра-
зина, рекомендуется преимущественно для лечения
лимфогранулематоза, лимфо- и гематосарком На-
значается чаще в комбинации с другими противоопу-
холевыми препаратами. Применяют внутрь, реже
внутривенно. Суточная доза 150-300 мг, курсовая 4-7
г. Натулан почти полностью абсорбируется при при-
еме внутрь. Т]/2 составляет 10 мин, препарат активно
метаболизируется, за сутки выводится 45-70% приня-
той дозы с мочой в виде изопропилфталановой кис-
лоты. Побочное действие проявляется в виде угнете-
ния миело- и тромбоцитопоэза, тошноты и рвоты,
сонливости, спутанности сознания (натулан прони-
кает через гематоэнцефалический барьер).

Цисплатин — неорганическая соль платины с дву-
мя амидными и двумя хлоридными группами. Селек-
тивно подавляет синтез ДНК вследствие встраивания
в ее молекулу. Механизм действия близок к механиз-
му действия алкилирующих агентов.

Фармакокинетика. Цисплатин в организме
подвергается неферментной трансформации с об-
разованием ряда метаболитов, которые быстро свя-
зываются с белками плазмы. Цитостатической актив-
ностью обладает свободный метаболит (2-5% от дозы
введенного препарата).

Препарат на 90% связывается с белком, распреде-
ляется с тканях, больше всего в печени и почках,
меньше — в ткани мозга, поскольку в небольшом ко-
личестве проникает через гематоэнцефалический
барьер. Выводится преимущественно с мочой, в
меньшей мере с калом. Изменение концентрации
цисплатина в крови носит биэкспоненциальный ха-
рактер (Т|/2а оставляет 25-50 мин, Т>/2р — 60-96 ч).
Не связанная с белком цитостатически активная
форма препарата имеет следующие константы:
Т|/2а— 8-30 мин, Т|/2р — 40-48 мин. Цисплатин не-
фротоксичен.

Используется при опухолях яичка, яичников, моз-
га, раке головы и шеи, нейробластоме, меланоме,
остеогенной саркоме, опухоли Вильмса, при гемобла-
стозах. Вводится в вену в дозе 120 мг/м? в течение 5
дней в большом количестве жидкости.

Миелосан (бисульфан) относится к производным
метансульфооксикислот. Хорошо зарекомендовал се-
бя в лечении хронического миелолейкоза и эритре-
мии. Применяется по 4-6 мг/сут длительно, с пере-
рывами или без ни* Поддерживающая доза состав-
ляет 2 мг/сут. Побочные явления: фиброз легочной
ткани и повреждение эпителия.

Миелобромол применяется для лечения хроничес-
кого миелолейкоза в дозе 4 мг/кг (0,25 г) в сутки до
клинико-гематологической ремиссии, затем дозу
снижают вдвое или назначают 2-4 мг/кг (0,125-0,25 г)
в сутки 2 раза в 7-10 дней.

Спиробромин — отечественный препарат, по хими-
ческому строению близок к хлорлтиламинам, вводит-
ся внутривенно, внутримышечно, при необходимо-
сти — в полости. При хроническом лимфолейкозе
препарат вводят в разовой дозе 500-800 мг внутривен-
но в течение 10-12 дней. Спиробромин оказался эф-
фективным при кожных ретикулезах. Цитопения
обычно не возникает.

Противоопухолевые антибиотики

Эти препараты делятся на несколько групп: 1) ак-
тиномицины (дактиномицин); 2) митозаны (митоцин
С, порфиромицин); 3) производные ауреловой кис-
лоты (оливомицин, хромомицин, митрамицин); 4)
антраииклины (дауномицин, рубомицин, адриами-
цин, карминомицин); 5) стрептонигрины; 6) высоко-
молекулярные соединения белковой природы (бле-
омицины, флеомицины).

Актиномицины

Дактиномицин (актиномицин D) образует устойчи-
вый комплекс с ДНК, при этом нарушается ДНК-за-
висимый синтез РНК вследствие подавления РНК-
полимеразы. Препарат применяется при опухоли
Вильмса (эмбриональная нефрома), лимфосаркоме,
лимфогранулематозе, рабдосаркоме, тератобластоме,
мел анобластоме, саркоме яичка. Дактиномицин ком-
бинируют с винбластином, метотрексатом, нитрозо-
метилмочевиной.

При лечении препаратом могут наблюдаться угне-
тение кроветворения, поражения желудочно-кишеч-
ного тракта, аллопеция. Побочные эффекты обрати-
мы.

Митоцин С препятствует расхождению нитей ДНК
при репликации.

Препарат показан при раке желудка, печени, под-
желудочной железы, кишечника, молочнои железы,
матки, меланосаркомс, остром и хроническом лейко-
зе, лимфогранулематозе

Митоцин С вводят внутривенно и в полости тела.

К побочным явлениям относят панцитопению и в
редких случаях печеночно-почечную недостаточ-
ность.

Оливомицин по механизму действия аналогичен
дактином"цину. Его применяют при различных ви-
дах опухолей (тератобластома, семинома, хорионэпи-
телиома, ангиогенная саркома и др ). Нередко препа-
рат комбинируют с циклофосфаном, метотрексатом,
дактиномицином. Вводят оливомицин внутривенно в
дозе 0.25 мг/кг. Курсовая доза 150-300 мг.

Побочные эффекты: тошнота, рвота, панци-
топения, кардиотоксическое действие. Комбинация
препарата с оливомицином, винбластином, цикло-
фосф-шом, преднизолоном оказывается эффектив-
ной при резистентности опухоли к адриамицину.

Митрамицин ингибирует ДНК-зависимую РНК-
полимеразу и ДНК-пол и меразу.

Препарат показан при 'мбриональном раке яичка.
Из побочных явлений следует назвать геморрагичес-
кий диатез, обусловленный не только тромбоцитопе-
нией.

Антраниклины

Рубомицин (дауномицин) подавляет синтез ДНК и
РНК, действует на 02-фазу и в меныпеи степени на
все фазы клеточного никла (нециклоспецифичен).

Фармакокинетика. Как и другие антраникли-
ны, рубомицин быстро связывается с бепками плаз-
мы и тканей, не проникает через гематоэнцефаличес-
кий барьер. Выделяется в неизмененном виде или в
виде метаболитов преимущественно с желчью
(42%-доксорубомицин и 52% — прочие метаболиты),
15% препарата и его метаболитов экскретируется с
мочой. Фармакокинетика рубомицина описывается
трехфазной кривой: Т|/2 первой фазы — 12 мин. вто-
рой — 3,5 ч, третьей — 30 ч.

Рубомицин эффективен при остром лейкозе, гема-
тосаркомах, различных солидных опухолях у детей,
хорионэпителиоме матки, ретикулосаркомах. Вводит-
ся по 0,5-0,8 мг/кг внутривенно курсами по 5 дней, с
перерывом 7-10 дней.

Побочное действие: панцитопения, пораже-
ния желудочно-кишечного тракта, сердечно-сосуди-
стой системы (развитие сердечной недостаточности,
аритмия).

Адриамицин (доксорубицин, алриабластин) по хи-
мическому строению близок к рубомицину. Препарат
оказывает антимитотическое и анти пролиферативное
действие, ингибируя в малых лозах профазу и блоки-
руя митоз клеток в целом — в больших. Синхронизи-
рованные клетки более чувствительны к адриамици-
ну в S- и С2-фазах. Отрицательное свойство адри-
амицина — выраженная кардиотоксичность ("лекар
ственный миокардит").

Препарат эффект вен при лимфо- и ретикулосар-
комах, лимфогранулематозе, острых лейкозах, раке
молочной железы, легкого, яичка, саркоме мягких
тканей и костей, нейробластоме, опухоли Вильмса.
Применяется часто в комбинации с блеомицином,
циклофосфаном, винкристином, эмбихином, натула-
ном, имидазол-карбоксамидом. Применяют внутри-
венно по 30 мг/м' 3 дня с перерывом 3 недели или
60-75 мг/м 1 раз в 4 недели.

Побочное действие: тошнота, рвота, диарея,
стоматит, аллопеция, флебит, дерматит, панцитопе-
ния. Серьезным осложнением является сердечная не-
достаточность с одышкой, болью в сердце, изменени-
ями на ЭКГ, артериальной гипотензией, рефрактер-
ноетью к сердечным гликозидам.

Карминомицин по механизму действия близок к ру-
бомицину, но более токсичен. Препарат состоит из
трех компонентов. Применяют его в двух режимах.

1.	"Продолжительный режим препарат вводят
внутривенно — 7,5 мг/м2 2 раза в неделю в течение 3
нед, курсовая доза — 60-75 мг, интервал между кур-
сами 4 нед.

2.	"Короткий режим": препарат вводят по 5 мг/м2
ежедневно в течение 5 дней, курсовая доза 20-25 мг,
интервал между курсами 3-4 нед.

Из побочных явлений следует назвать тошноту,
рвоту, общую слабость, тахикардию, боль в области
сердца, изменения на ЭКГ, панцитопению.

Блеомицины

Блеомицин является смесью антибиотиков. Воздей-
ствует на синтез ДНК, активен в Gl-фазе и в начале

S-фазы клеточного цикла. Отличительное свойство
блеомицина — малое влияние на гемопоэз.

Фармакокинетика препарата в крови описывается
биэкспоненциальной кривой Т[/2а составляет 25 мин,
Т1/2р — 4 ч.

За сутки выводится с мочой 50-70% препарата. Об-
щий клиренс его равен 50 мл.мин/м2, а почечный —
25 мл’мин/м2. У больных со снижением клубочковой
фильтрации до 35 мл*мин/м2 время выведения препа-
рата резко удлиняется, что требует коррекции дозы. В
значительных количествах накапливается в коже.

Блеомицин вводят либо 3 раза в неделю, либо
ежедневно по 15 мг, при повторных курсах дозу сни-
жают. Интерват между курсами — 2 мес.

Применяют при плоскоклеточном раке, ретикуло-
саркоме, лимфогранулематозе, тератобластоме яичка
и яичника.

К побочным действиям блеомицина относятся по-
вышение температуры, дерматоз, стоматит, аллопе-
ция, лекарственная пневмония, легочный фиброз.

Алкалоиды

Алкалоиды представлены двумя лекарствами рас-
тительного происхождения: винбластином и винкри-
стином, которые получены из Vinca rosea L.

Изменение концентрации винбластина в крови
описывается трехэкспоненциальной кривой. При
хроматографии плазмы, желчи и мочи выделяют
10-13 метаболитов алкалоидов. Препарат быстро свя-
зывается тканями. Конечный объем распределения
для винбластина — 1650 л/м2, для винкристина — 600
л/м2; 75% алкалоидов в плазме связаны с белками
плазмы крови, остальное количество — с форменны-
ми элементами. Незначительное количество препара-
та проникает через гематоэнцефалический барьер.
Винкристин экскретируется с калом (70%) и с мочой
(12%), в виде метаболитов алкалоидов (40-50%).

Препарат используется при лимфогранулематозе,
лейкозах. Вводят его внутривенно I раз в неделю по
0,15-0,3 мг/кг (курсовая доза 100-120 мг). В период
ремиссии при лимфогранулематозе вводят 10 мг 1 раз
в 10 дней. Прекращают лечение при падении количе-
ства лейкоцитов ниже 3*10' в 1 мкл.

К основным побочным действиям препарата отно-
сятся панмиелофтиз, лейкопения, парестезии, тош-
нота и рвота, флебит.

Винкристин (онковин) применяют при лейкозах и
лимфогранулематозе, но он отличается от винбласти-
на по спектру противоопухолевого действия. Препа-
рат вводят начиная с 0,03-0,05 мг/кг, увеличивая до-
зу до 0,15 мг/кг, 1 раз в неделю.

Винкристин нейротоксичен: вызывает парестезии,
атаксию, арефлексию, невралгическую боль. Наблю-
даются также тошнота и рвота, запор, стоматит, фле-
бит, аллопеция. Лейкопения встречается реже, чем
при лечении винбластином.

Ферменты

Одним из мощных цитостатиков является фермент
L-аспарагиназа. L-аспарагиназу (краснитин) получа-
ют из культуры кишечной палочки. L-аспараги-
назы составляет 14-22 ч.

Ее применяют преимущественно при остром лим-
фобластном лейкозе. Ввводят медленно внутривенно

no 200 МЕ/кг ежедневно 4 недели. При отсутствии
эффекта в течение 2 нед лечение прекращают.

ВЫБОР ПРЕПАРАТОВ

Острый лейкоз

При цитостатической терапии острого лейкоза
следует учитывать клинико-морфологические вари-
анты болезни, а также возможности и квалификацию
персонала, обеспечение реабилитации больных при
развитии миелодепрессии.

При проведении лечения в условиях стационара
различают три этапа: индукцию ремиссии, консоли-
дацию ремиссии, лечение в период ремиссии.

Индукция ремиссии заключается в курсовой цик-
лической интенсивной цитостатической химиотера-
пии согласно варианту заболевания о использовани-
ем одной из программ. При этом противопоказани-
ями к терапии не являются: анемия, глубокая тром-
боцитопения и лейкопения, выраженная интоксика-
ция, геморрагический диатез. При резко выраженной
тромбоцитопении и лейкопении перед применением
цитостатиков показана трансфузия лейко- и тромбо-
цитарной массы.

Индукция ремиссии предусматривает не менее
двух циклов химиотерапии. Отсутствие полного ле-
чебного эффекта после одного-двух курсов свиде-
тельствует о первичной резистентности больных к
данной комбинации лекарств и диктует необходи-
мость выбора другой программы. Часто после перво-
го курса полихимиотерапии развивается индуциро-
ванная гипоплазия кроветворения, что является сиг-
налом к проведению целого комплекса лечебных ме-
роприятий.

Второй этап лечения — консолидация ремиссии —
проводится в период становления ремиссии, подтвер-
жденной данными анализа периферической крови и
картиной костного мозга. Основные направления ле-
чения: эрадикация лейкозных клеток и депрессивное
влияние на лейкозную субпопуляцию. Фармакотера-
пия консолидации представляет собой дополнитель-
ный курс индукционного цитостатического лечения.

Третий этап лечения — период ремиссии — озна-
чает дальнейшую максимальную редукцию бластных
клеток, а также уменьшение числа (величины) лей-
козной инфильтрации.

Дифференцированная фармакотерапия острого
лейкоза основана на неодинаковом подходе к боль-
ным разного возраста (дети, молодые люди до 20 лет
и взрослые) и с различной клинико-морфологичес-
кой формой заболевания.

Острый лимфобластным лейкоз

Острый лимфобластный лейкоз — одна из благоп-
риятных для лечения форм лейкоза. Наиболее рас-
пространена схема VAMP. При выраженном опухоле-
вом росте (лимфаденопатия, гепатоспленомегалия,
тотальное поражение костного мозга) как средство
выбора используют схему CVAMP, в которой проти-
воопухолевое действие усилено циклофосфаном.

При лейкопенических вариантах заболевания в
схему включается L-аспарагиназа.

Для индукции ремиссии наиболее эффективно со-
четанное применение винкристина, преднизолона и
L-аспарагиназы. Винкристин 1,5 мг/м2 (не более 2

мг) внутривенно в 1,7, 14 и 21-й день; L-аспарагина-
за 600 МЕ/м2 внутривенно или внутримышечно 3
раза в неделю, начиная с 3-го дня курса; преднизо-
лон 40-60 мг/м2 ежедневно в течение всего курса. По-
сле 3 доз викристина исследуют костный мозг и при
снижении количества бластных клеток более чем на
50% лечение продолжают до 42-го дня с контролем
костного мозга каждые 2 нед. Если в костном мозге
число бластных клеток составляет более половины
первоначального числа, 2 дня внутривенно вводят ру-
бомицин 45-60 мг/м2 или адриамицин 30-40 мг/м2.

При высоком начальном лейкоцитозе можно на-
чинать лечение с внутривенного введения циклофос-
фана 600 мг однократно.

Остается распространенной для индукции ремис-
сии болезни схема VAMP.

Противорецидивное лечение по схеме VAMP
предусматривает введение препаратов на 3, 6, 9, 12-м
и далее на каждом 6-м месяце ремиссии или чаше.

При неэффективности схемы VAMP или CVAMP
прибегают к другим программам (AVAMP, СОАР,
ОАР).

Следует отметить, что схемы программного приме-
нения цитостатических средств быстро меняются и
совершенствуются в зависимости от эффективности
и безопасности лечения.

Острый мнелобластный лейкоз

По сравнению с острым лимфобластным лейкозом
острый миелобластный лейкоз значительно хуже
поддается лечению. Наиболее эффективна схема
АВАМР.

При быстропрогрессируюших формах лейкоза
применяют комбинации рубомицина и цитозара
("7+3” и "5+2"). При этом цитозар (100 мг/м2) вводит-
ся ежедневно внутривенно в течение 7 или 5 дней, а
рубомицин (или рабдомицин) — в течение первых
3(45 мг/м2) или 2(100 мг/м2) дней внутривенно.

Для сублейкемических форм острого миелобласт-
ного лейкоза применяется схема СОАР.

Программой выбора является схема ОАР, включа-
ющая онковин, цитозин-арабинозид и преднизолон.
Применяют также схему, включающую карминомицин.

Основным ограничением для применения цито-
статиков при остром миелолейкозе является резкая
гипоплазия кроветворения с развитием геморраги-
ческого диатеза и инфекционных осложнений, требу-
ющих соответствующей коррекции.

Фармакотерапия острого промиелоцитарного лей-
коза складывается из ликвидации ДВС-синдрома с
последующим лечением рубомицином и цитозаром.

Профилактика нейролейкемии состоит из облуче-
ния головы (24 Гр на голову) и 5-кратного эндолюм-
бального введения метотрексата (по 2 введения в не-
делю) из расчета 12,5 мг/м2. В период профилактики
нейролейкемии общая цитостатическая терапия про-
должается.

Хронический лимфолейкоз

В настоящее время выделяют В- и Т-формы хро-
нического лимфолейкоза (А.И. Воробьев и М.Д.
Бриллиант), а также несколько вариантов его тече-
ния.

Доброкачественный вариант характеризует-
ся умеренной лимфоаденопатией, лимфоцитарным
лейкоцитозом до 20-30*10’ в I мкл, исчезающим при
инфекционных осложнениях, и медленным течени-
ем. При этой форме заболевания цитостатическая те-
рапия показана при нарастании слабости, потливо-
сти, лейкоцитозе до 50*10 в 1 мкл. Применяют лей-
керан в суточной дозе 5-10 мг, добиваясь снижения
количества лейкоцитов до 20-30*10’ в I мкл, но нс
менее.

Прогрессирующий вариант (прогрессивное
увеличение лимфатических узлов, повышение содер-
жания лейкоцитов) является классическим проявле-
нием болезни.

Применяют три схемы лечения.

Схема 1. Леикеран по 5-10 мг/сут.

Схема 2. Циклофосфан по 200 мг/сут при опухоле-
вом увеличении лимфоузлов (как в первой, так и во
второй схеме необходим контроль за лейкоцитозом,
который не должен превышать 50*10’ в I мкл.).

Схема 3 (программа М-2). 1-й день: винкристин (2
мг) и циклофосфан (10 мг/кг), кармустин (BCNU,
алкилирующее соединение), (0,5 мг/кг); с 1-го по
4-й день — мелфалан (алкеран) (0,25 мг/кг) или сар-
колизин (0,3 мг/кг). Преднизолон: с 1-го по 7-й
день — 1 мг/кг, с 7-го по 14-й день — 0,5 мг/кг, с 14-
го по 35-й день — 0,25 мг/кг.

Поддерживающая терапия циклофосфаном — по
200 мг через день в течение 2 нед с перерывом меж-
ду курсами в 2 нед.

При опухолевом варианте хронического лим-
фолейкоза наблюдается значительное увеличение
лимфоузлов, миндалин, селезенки при незначитель-
ном лейкоцитозе — до 20-30*10’ в 1 мкл. Применяют-
ся три схемы лечения.

Схема 1. 1-й день: циклофосфан — 750 мг/м2; вин-
кристин — 8 мг внутривенно; адриабластин — 50
мг/м2.

С 1-го по 5-й день применяется преднизолон
внутрь по 100 мг/сут с перерывом в 3 нед. Обычно
проводят 6 курсов лечения с последующей поддержи-
вающей терапией циклофосфаном.

Схема 2. 1-й и 8-й дни: циклофосфан — 600 мг/м2;
винкристин — 60 мг/сут, начиная с 10-го дня дозу
преднизолона ежедневно снижают на 10 мг. Перерыв
между курсами лечения — 14 дней, проводят 6 таких
курсов. Поддерживающая терапия — циклофосфа-
ном.

Схема 3. 1-й и 8-й дни: мустарген — 6 мг/м2 и вин-
кристин — 2 мг внутривенно; с 1-го по 14-й день —
преднизолон по 60 мг/сут с постепенным снижением
дозы, начиная с 10-го дня по 10 мг. Кроме того, при-
меняют лучевую терапию как самостоятельный или
вспомогательный метод.

При спленомегалической форме хроничес-
кого лимфолейкоза (относят к опухолевой форме)
сначала удаляют селезенку, а затем проводят лечение
по схеме 3 и 1.

Лечение волосато-клеточного лейкоза начи-
нают с удаления селезенки, а затем вводят хлорбутин,
реже — рубомицин.

Костномозговой вариант хронического лим-
фолейкоза характеризуется цитопенией с абсолют-
ным лимфоцитозом и замещением костного мозга
лимфоцитами. Для лечения используют схему VAMP.

При Т-форме хронического лимфолейкоза облу-
чают кожу, а также применяют цитозин-арабинозид
в течение 5 дней в суточной дозе 100 мг/м2 внутри-
венно с перерывом в 14 дней.

Хронический миелолейкоз

Постановка диагноза хронического миелолейкоза
является показанием к фармакотерапии. В разверну-
той стадии болезни основной метод лечения — при-
ем миелосана (милсран, бусульфан), начиная с малых
доз — 4-6 мг/сут, или 0,06-0,1 мг/кг массы тела. При
уменьшении числа лейкоцитов вдвое дозу препарата
снижают наполовину, а затем при уменьшении числа
лейкоцитов до 15*10’-20*10’ в 1 мкл перехоти на под-
держивающую дозу (2 мг препарата 1-2-3 раза в не-
делю). При количестве лейкоцитов 10*10’ и 20*10’ в 1
мкл дозы миелосана обычно составляют 4 и 2 мг/сут
соответственно.

Наблюдается потливость и исчезает слабость,
уменьшается селезенка, в течение 2-3 нед увеличива-
ется число лейкоцитов за счет молодых форм, затем
количество лейкоцитов падает. Нередко лечение ми-
елосаном комбинируют с облучением селезенки.

Кроме миелосана, особенно при развитии к нему
резистентности, для лечения используют миелобро-
мол в дозе 250 мг/сут ежедневно или через день в те-
чение 2-3 нед; 6-меркаптопурин — 100-150 мг/сут;
гидроксимочевину — 1000-2500 мг/сут.

Нередко применяют комбинацию цитозин-араби-
нозида с тиогуанином в течение 5 сут с интервалом
9-14 дней до достижения глубокой цитопении.

Лечение бластного криза проводят по схеме VAMP,
схемам "5 + 2" или "7 + 3", а также TRAMPCOL (ти-
огуанин + рубомицин + цитозин арабинозид + вин-
кристин + метотрексат + преднизолон + циклофос-
фан + L-аспарагиназа) — факультативно в виде пя-
тидневных курсов с интервалом в 9 дней.

Эритремия

При эритремии показано применение химиотера-
певтических препаратов, если лечение с помощью
кровопусканий неэффективно, а заболевание проте-
кает тяжело с панцитозом (лейкоцитоз свыше 10-10’ в
1 мкл, тромбоцитоз более 10*105 в 1 мкл) и спленоме-
галией при возрасте больного свыше 50 лет.

Наиболее часто назначается имифос в суточной до-
зе 50 мг внутривенно или внутримышечно ежедневно
в течение 3 дней, затем через день при курсовой дозе
400-600 мг. Для лечения используют миелобромол,
особенно в поликлинической практике, и при нали-
чии лейко- и тромбоцитоза в дозе 250 мг ежедневно,
а по мере уменьшения числа лейкоцитов — через день
и реже (курсовая доза 7,5-10 г). Миелосан, хотя и
применяется, опасен ввиду возможности развития ап-
лазии кроветворения.

Рекомендуется также хлорбутин в суточной дозе
8-10 мг внутрь в течение 5-6 нед до развития цитопе-
нии, после чего прерывают лечение. Используют так-
же циклофосфан в суточной дозе 100-150 мг внутрь
ежедневно до появления ремиссии или цитопении,
после чего прерывают лечение.

Лимфогранулематоз

На сегодняшний день наиболее принятой является
схема комплексного лечения лимфогранулематоза в
зависимости от стадии заболевания и распространен-
ности процесса.

Эта схема включает в себя спленэктомию, лучевую
терапию и полихимиотерапию (табл. 16.1).

Химиотерапия в значительной степени повышает
эффективность лечения при радиорсзистентных и
диссеминированных формах лимфогранулематоза.

Применяют также несколько схем полихимиотера-
пии. При этом большое разнообразие схем обуслокте-
но особенностями течения болезни и развитием ее ре-
зистентных форм, в частности к химиотерапевтичес-
ким препаратам. Наиболее эффективны схемы СОРР
(CVPP), МОРР (табл. 16.2). При лечении по этим схе-
мам ремиссия достигается более чем в 80% случаев.

Методика полихимиотсрапии по схеме СОРР
(CVPP) предусматривает проведение 12 двухнедель-
ных циклов с двухнедельными интервалами между
ними, которые необходимы для профилактики угне-
тения миелоидного кроветворения. Обычно эффект
наступает после 1-2 циклов и выражается в купирова-
нии интоксикации, уменьшении размеров лимфоуз-
лов и объема органных проявлений. После 2-4 циклов
обычно наступает полная ремиссия. Поддержива-
ющая терапия назначается после 12 циклов по той же
схеме, по которой получена ремиссия, но с трехме-
сячным перерывом между ними.

При частичной ремиссии в схеме лечения заменя-
ют циклофосфан мустаргеном, допаном, адриамици-
ном, блеомицином, нитрозометилмочевиной. Эффек-
тивность схемы МОРР (MVPP) также довольно высо-
кая и не зависит от предшествующего лучевого лече-
ния и полихимиотерапии.

При лечении лимфогранулематоза получили при-
знание схемы с включением не только алкилирующих
соединений, но и алкалоидов (винкристин, винбла-
стин), а также производных подофилотоксина, кото-
рые дают возможность получить ремиссию при гене-
рализованных формах болезни.

При развитии резистентности к лечению и при
диссеминированных формах болезни используют дру-
гие схемы, включающие в себя антибиотики и цито-
статики в различной комбинации (ABVD — атриами-
цин, блеомицин, винбластин, прокарбазин; В-
МОРР — блеомицин — программа МОРР), а также
производные мочевины.

Таблица 16.1

Программа фармакотерапии лимфогранулематоза
Программа DVPP (14-дневныи курс)

Препара i	Доза, мг/м'	Метод введения	День цикла	Перерыв.  сут.
Допан	4	Внутрь	1 и 8-й	14
Винбластин	6	Внутривенно	1 и 8-и	14
Прокарбазин	100	Внутрь	Ежедневно	
Преднизолон	100  Программа ABVP (28-днсвныи курс)			
Алриамииин	25	Внутривенно	1 и 14-й	14
Блеомицин	10		1 и 14-й	14
Винбластин	6		1 и 14-й	14
Преднизолон	40	Внутрь	Ежедневно	-

Полихимиотерапия должна проводиться под стро-
гим контролем периферической крови с подсчетом
ретикулоцитов и тромбоцитов не реже 1 раза в неде-
лю перед введением препарата.

Парапротеинемические гемобластозы

Для лечения миеломной болезни применяют сар-
колизин или циклофосфан в комбинации с кортико-
стероидами и анаболическими стероидами, а при не-
эффективности этой терапии добавляют прокарбазин.
Обычно используют несколько подходов к лечению.

Схема 1. Сарколизин — по 10 мг внутрь ежедневно
или через день (в зависимости от уровня лейкоцитов
и тромбоцитов) при курсовой дозе 200-300 мг, неро-
бол по 10-15 мг/сут (ретаболил — 50 мг внутримы-
шечно, раз в неделю), преднизолон по 10-20 мг/сут в
течение всего курса лечения.

Поддерживающая терапия: сарколизин 10 мг/сут
внутрь I раз в 5-10 дней, преднизолон и неробол — по
10-15 мг/сут в течение 10 дней каждого месяца.

Схема 2. Циклофосфан — в вену, мышцу или
внутрь в дозе 400 мг через день при курсовой дозе
8-10 г, преднизолон и ретаболил, как в схеме 1.

Поддерживающее лечение: циклофосфан по 400 мг
1 раз в 5-10 дней, преднизолон и ретаболил, как в схе-
ме 1.

Прерывистая ударная терапия высокими дозами
цитостатиков и гормонов.

Схема 3. С 1-го по 4-й день сарколизин — 10 мг/м’
и преднизолон — по 60 мг/м2. Перерыв между курса-
ми лечения 6 нед.

Программы химиотерапии лимфогранулематоза

Таблица 16.2

Препарат	Доза (мг/м )/сут	Метод введения	День цикла	Продолжительность цикла, сут	Перерыв, сут
Циклофо! фан	600	Программа СОРР (CVPP)  Внутривенно	1 — 8-й		14	14
Онковин	1.4	Внутривенно	1 - 8-й	14	14
Винбластин	6,0	Вну гривенно	1 - 8-й	14	14
Прокарбазин	100	Внутрь	Ежедневно	14	14
Преднизолон	40	Внутрь	Ежедневно	14	14
Мустаргсн	6	Программа МОРР (MVPP)  Внутривенно	1 — 8 и		14	14
Онковин	1,4	Внутривенно	1 - 8-й	14	14
Винбластин	6	Внутривенно	1 - 8-й	14	14
Прокарбазин	100	Внутрь	Ежедневно	14	14
Преднизолон	40	Внутрь	Ежедневно	-	-

Схема 4. К схеме I добавляется прокарбазин по 150
мг/м2  су г с i-го по 9-й день или по 200 мг/м в смгки
с 1-го по 6-й день цикла.

Схема 5. К схеме 4 добавляется винкристин в лозе
1 мг/м2 на 10-14-й день.

Схема 6. Циклофосфан — I мг/м2 в 1-й день, пред-
низолон — по 200 мт с 1-го по 4-й день курса лече-
ния. Перерыв между курсами — 3 нед.

Схема 7. Начало лечения — схема 2, продолже-
ние — по схеме 6.

Поддерживающая терапия малыми дойми цпю-
статиков.

Схема 8. Алкеран (сарколизин) — 0,02-0.04 мг/кг
массы гела в сутки ежедневно.

Схема 9. Циклофосфан — 1,2 мг/кг массы тела в
сутки ежедневно.

В указанных схемах преднизолон используют лишь
при гиперкальциемии, гемолизе, тромбоцитопении ю
ликвидации этих осложнений. Следует соблюдать
осторожность в назначении сарколизина при хрони-
ческой почечной недостаточности.

Не следует забывать о применении при этом забо-
левании плазмафереза, средств, влияющих на типср-
кальциемию и азотемию, о лечении переломов и ин-
фекционных осложнений.

К критериям Эффективности лечения относятся:

I)	снижение уровня патологических иммуноглобу-
линов более чем на 50%;

2)	уменьшение экскреции протеина Бенс-Джонса
на 50% и более;

3)	регрессия площади опухоли на 50% и более;

4)	появление рентгенологических признаков за-
живления костных дефектов.

Для лечения макроглобул и нем и и Валтденстрема
используют хлорбутин (лейксран) в дозе от 4 до 12
мг/сут в зависимости от показателей периферической
крови и выраженности лейкемической инфильтра-
ции. При тосгижении клинического зффскга перехо-
дят на терапию поддерживающими дозами препарата.

При неэффективности лейкерана с успехом приме-
няют циклофосфан но 50-200 мг/сут в сочетании с лу-
чевой терапией, особенно при лимфаденопатии и
сплсномс! ал ии.

Кроме того, рекомендуются кортикостероиды и
анаболические гормоны, а также гемотрансфузии,
при синдроме высокой вязкости — илаьмафереж.

При болезни "тяжелых испей" используют эмби-
хин, мельфалан, циклофосфан, облучение селезенки,
кор ги костероилы.

Осложнения химиотерапии в онкологии

Тошнота и рвота среди побочных эффектов хи-
мио- и лучевой терапии бывают очень мучительными
и иногда ведут к прекращению лечения.

Селективные антагонисты 5-НТз (гидрокситрипта-
миновых) рецепторов, играющих важную роль в па-
тогенезе рвоты при химиотерапии, препятствуют ре
ализации рвотного рефлекса и оказывают четкий
клинический эффект. К этому новому поколению
антиэме т иков относятся ондансетрон (зофран), тро-
писетрон (новобан). В условиях максимально эмето-
генной химиотерапии полного контроля рвоты при
терапии зофраном удавалось добиться в 70% случаев,
а в сочетании с дексаметазоном — в 90%. Претупрсж-
дение рвоты достигалось однократным внутривен-
ным введением 8-32 мг зофрана непосредственно
перед началом химиотерапии.

При нарушениях со стороны крови в онкологии
все чаще применяют факторы роста тематоттоэза. Ре-
комбинантный человеческий эритропоэтин является
эффективным средством лечения почечной анемии.

В последние голы особый интерес вызывает изуче-
ние эффективности эритропоэтина при анемиях, зло-
качественных опухолях и противоопухолевой химио-
терапии, ревматоидном артрите, ВИЧ-инфекции и
др. Основанием дтя применения эритрополина по-
служил тот факт, чго при анемии у больных злокаче-
ственными опухолями повышение уровня эритропо-
этина может не соответствовать степени снижения
содержания гемоглобина. Применяют эпоэтин бета
(рекормон) и эпоэтин альфа (эпрекс) парентерально.
По данным плацебо-контролируемых исследований,
терапия эритропоэтином была эффективной у 32-
82% больных опухолевой анемией. Эпоэтин альфа
применяют по 150 ел/кт 3 раза в неделю (при необ-
ходимости дозу повышали то 300 сл/к в неделю) в
течение не более 4 мес. Было отмечено увеличение
среднего уровня гемоглобина и улучшение тюка за ге-
лей качества жи зни.

Миелоидные факторы роста, или колониестимули-
рующие факторы (КСФ), — это гликопротеины, сти-
мулирующие пролиферацию и дифференциацию кле-
ток-предшественниц гематопоэза. Некоторые из них
синтезированы с помощью рекомбинантного мсточа.
Наиболее хорошо изучены эффекты гранулоцитарно-
го КСФ (филграстим, .тенотрастим, наргограсгим) и
гранулоцитарно-макрофагального КСФ (молтрамос -
гим. сартрамостим). Первый стимулирует образова-
ние главным образом нейтрофилов, в го время как
второтт оказывает тействие на продукцию клеток раз-
личных линий, в том числе эозинофилов, нейтрофи-
лов и .монофилов.

Основным показанием к назначению КСФ являет-
ся нейтропения при цитотоксической химиотерапии,
которая может препятствовать проведению ее в адек-
ватной дозе.

Применение КСФ сдерживает их высокая стои-
мость.

Глава 17

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ПРИМЕНЯЕМЫЕ ПРИ АНЕМИЯХ

Существует несколько групп анемий. Среди них
следует выделить анемии, связанные с дефицитом в
организме железа и недостатком витамина В12 и фо-
лиевой кислоты.

ЖЕЛЕЗОДЕФИЦИТНЫЕ АНЕМИИ

Анемии, связанные с дефицитом железа в организ-
ме взрослых, развиваются обычно в результате незна-
чительных, но частых и длительных кровопотерь. Не-
большую роль играют нарушения всасывания железа
при пониженной желудочной секреции и уменьше-
нии поступления его с пищей, а также наследствен-
ное снижение количества трансферрина.

Общие запасы железа в организме составляют 2 —
6 г (мужчины — 50 мг/кг, женщины — 35 мг/кг мас-
сы тела). Около 2/3 этого количества железа содер-
жится в гемоглобине, остальное, включая ферритин и
гемосидерин, — в костном мозге, селезенке, мышцах.
Большая часть железа из разрушающихся эритроци-
тов (более 20 мг ежесуточно) вновь поступает в ге-
моглобин. Суточная диета взрослого человека содер-
жит в среднем 10-15 мг железа, однако всасывается
лишь 1-3 мг железа (около 10%). При анемии из пи-
ши усваивается до 30% железа. Общая потеря железа
при десквамации клеток кожи и кишечника достига-
ет 1 мг. За одну менструацию женщина теряет до
15-25 мг железа Таким образом, в этот период жен-
щина имеет отрицательный баланс в обмене этого
элемента. Беременные, а также кормящие грудью
женщины нуждаются в получении за сутки дополни-
тельно около 2,5 мг железа.

Всасывание железа (главным образом, в виде его
двухвалентной формы) происходит преимущественно
в начальной части тонкой кишки. В желудке железо
попадает сначала в клетки слизистой оболочки, где
оно образует комплекс с белком апоферритином —
ферритин. Железо, не соединившееся с трансферри-
ном, в виде комплекса транспортируется в костный
мозг (где включается в гем нормобластов), клетки пе-
чени (здесь откладываются запасы ферритина) и дру-
гие клетки (где в составе железосодержащих фермен-
тов оно участвует в различных физиологических про-
цессах, например, образовании миоглобина). В кро-
ви содержится лишь небольшое количество феррити-
на, который высвобождается из разрушающихся кле-
ток различных тканей. При дефиците железа его вса-
сывание значительно увеличивается, при этом кон-
троль за усвоением железа может быть нарушен, что
приводит к его избытку и отложению в органах в ви-
де гемосидерина. Нарушение всасывания наблюдает
ся при патологии тонкой кишки и гастрэктомии. При
этом в щелочном содержимом кишечника возможно
образование нерастворимых соединений, например,
фосфата железа, в результате чего не усваиваются да-
же большие дозы назначаемых препаратов. Установ-
лено, что железо может усваиваться в той или иной
степени из всех его соединений, попадающих в желу-
док. Нарушение всасывания железа имеет место при

одновременном назначении тетрациклина, антаци-
дов.

Дефицит железа проявляется гипохромной микро-
цитарной анемией. Помимо снижения среднего объ-
ема эритроцитов и содержания в них гемоглобина,
уменьшена концентрация железа и ферритина в
плазме, увеличена способность плазмы связывать же-
лезо, что обусловлено трансферрином.

Терапия препаратами железа показана при его де-
фиците. Если анемия поддается этой терапии, отме-
чается повышение содержания гемоглобина в крови.

Следует иметь в виду, что при некоторых систем-
ных заболеваниях, протекающих с гипохромной ане-
мией, содержание ферритина в плазме соответствует
норме или повышено, что указывает на нарушенное
усвоение железа, которое поступает в организм в до-
статочном количестве. В этом случае терапия препа-
ратами железа не показана, как и при гемолитичес-
кой анемии.

Лечение препаратами железа проводится при де-
фиците его вследствие: 1) кровопотери, 2) беремен-
ности, 3) патологии желудочно-кишечного тракта с
уменьшением всасывания железа.

При лечении препаратами железа предпочтение
отдается пероральному их приему. Терапию следует
начинать с малых доз, повышая их через несколько
дней во избежание передозировки и токсических ре-
акций.

Сульфат железа выпускается в таблетках по 0,2 г,
которые содержат 60 мг элементарного железа. На-
значают его по 0,2-0,6 г/сут.

Феррамид — комплексное соединение железа с ни-
котинамидом (таблетки по 0,1 г). Назначают взрос-
лым до 0,5 г/сут.

Включение в терапию аскорбиновой кислоты, по
мнению ряда авторов, улучшает усвоение железа и
позволяет уменьшить назначаемую дозу.

При плохой переносимости указанных препаратов
могут применяться соединения, из козорых железо
высвобождается медленно после прохождения при-
вратника: феоспан эффективен при профилактике
железодефицитнои анемии беременных.

Ферроплекс — драже, содержащее 50 мг железа в
виде его сульфата и 30 мг аскорбиновой кислоты.

Феррум — Лек для внутримышечного введения со-
держит в ампуле (2 мл) 100 мг железа в комплексе с
мальтозой. В ампуле для внутривенного введения (5
мл) содержится 100 мг сахарата железа. Внутримы-
шечные инъекции делают через день. Внутривенно
препарат вводят медленно, разводя предварительно
содержимое ампулы изотоническим раствором хло-
рида натрия до 10 мл.

Ферковен для внутривенного введения (ампулы по
5 мл) включает в себя сахарат железа, глюконат ко-
бальта и раствор углеводов. В 1 мл препарата содер-
жится 20 мг железа. Вводят его внутривенно в тече-
ние 10-15 дней, сначала по 2 мл, начиная с 3-го дня
— по 5 мл, разводя изотоническим раствором. Для
поддержания эффекта затем переходят на прием пре-

парата внутрь. Возможны побочные явления в виде
гиперемии лица, шеи, изредка приступов стенокар-
дии.

Сорбитол железа (жектофер) представляет собой
низкомолекулярный комплекс железо — сорбигор —
цитрат и содержит в 2 мл препарата 10 мг железа. За
сугки почками выводится 30% дозы с мочой темного
цвета (она может темнеть позже за счет образования
под влиянием бактерий сульфида железа). Препарат
увеличивает леиконитурию у больных с инфекцией
мочевыводяших путей, что следует учитывать при его
назначении. Сорбитол железа связывается с глобули-
нами плазмы, трансферрином и откладывается с
костном мозге и печени, особенно в ее ретикулоэн-
дотелии. Несвязанная часть железа выделяется с мо-
чой. Сорбитол железа вводится внутримышечно
(инъекции часто болезненны). Возможны реакции на
введение: головная боль, головокружение, тошнота,
дезориентация, иногда непосредственно после введе-
ния препарата ощущается металлический вкус во рту.

Декстран железа (имферон) содержит в 1 мл 50 мг
железа. Может вводиться как внутримышечно, так и
внутривенно. Имеет высокую молекулярную массу и
медленно всасывается из места введения в мышцу.
Декстран железа не связывается с трансферрином и
накапливается в основном в ретикулоэндотелии. Не
исключено, что многократное введение препарата в
один участок мышцы, где часть его длительно сохра-
няется, может способствовать канцерогенезу. Введе-
ние декстрана железа может осложняться лихорад-
кой, крапивницей, артралгией, лимфоаденопатией.

Прием препаратов железа внутрь приводит к по-
темнению кала и может дать ложноположительные
результаты проб на кровь в кале.

Терапия препаратами железа должна продолжаться
то восстановления уровня гемоглобина и затем ешг 2
мес в меньших дозах для пополнения запасов железа
в организме. Длительное лечение массивными доза-
ми препаратов может привести к развитию гемосиде-
роза.

Препараты железа назначают парентерально при
плохой переносимости при приеме внутрь, наруше-
нии всасывания в кишечнике (с отсутствием доста-
точного терапевтического эффекта от приема железа
внутрь), по социальным показаниям. Общая доза
препарата для парентерального введения рассчитыва-
ется по специальным формулам.

При терапии препаратами железа железодефицит-
ной анемии реакция кроветворения в виде повыше-
ния ретикулоиитоза наблюдается в пределах 7 дней.
Повышение уровня гемоглобина на 50% происходит
приблизительно в течение 1 мес. Однако восстанов-
ление запасов железа происходит позже, в течение
еще нескольких месяцев. Величина этих запасов оце-
нивается по уровню ферритина плазмы.

Большие дозы препаратов железа, принимаемых
внутрь, могут вызвать диспептические явления вслед-
ствие раздражения (а иногда некроза) слизистой ки-
шечника, особенно если доза железа превышает 180
мг/сут. При очень больших дозах может развиться
коллапс и даже кома вследствие повреждения мозга и
печени.

При опасности острого отравления промывают

желудок 1% раствором соды. Для связывазия препа-
ратов железа в желудочно-кишечном тракте назнача-
ют сырые яйца и молоко внутрь. Внутримышечно
вводят 1-2 г (до 80 мг/кг в сутки) десферроксамина,
который связывает железо и в виде ферроксамина
выводится почками.

При хронической перегрузке железом (у больных
гемохроматозом, иногда при гемолитических анеми-
ях и талассемии, требующих повторных переливаний
отмытых эритроцитов) приходится прибегать к кро-
вопусканиям (особенно при гемохроматозе). Одна
венесекция (при отсутствии анемии) позволяет уда-
лить 200 мг железа (500 мл крови) и может повто-
ряться раз в неделю.

ПЕРНИЦИОЗНАЯ АНЕМИЯ

Межобластная анемия связана с нарушением
синтеза ДНК в молодых клетках красной крови. На-
иболее частой причиной этого является дефицит ви-
тамина В|2 и фолиевой кислоты, значительно реже —
острый лейкоз, химиотерапия цитостатиками, отрав-
ление мышьяком. В свою очередь дефицит витамина
В|2 может быть связан со многими шболеваниями
желудка, тонкой кишки, поджелудочной железы, при
которых нарушается его всасывание. Особое место
занимает пернициозная анемия, возникающая в ре-
зультате нарушения выработки в желудке внутренне-
го фактора Кастла, с которым связывается витамин
В12 пиши, что необходимо для его усвоения. В насто-
ящее время показано, что большие дозы витамина
В|2 усваиваются при приеме внутрь даже при отсут-
ствии внутреннего фактора.

Витамин Bp, или цианокобаламин, представляет
собой сложную молекулу, которая включает в себя
атом кобальта. В пише он содержится в продуктах
животного происхождения (печень, яйца, молоко).
Попадая в желудок, он связывается с внутренним
фактором — гликопротеином и позже всасывается в
тонкой кишке. В дальнейшем он соединяется с бел-
ком-носителем — транскобаламином, который его
доставляет к клеткам различных тканей. В развитии
пернициозной анемии в настоящее время придается
значение аутоиммунным механизмам с повреждени-
ем соответствующих клеток слизистой оболочки же-
лудка

Дефицит витамина В12 в организме вызывает:
I) межобластную анемию, 2) дегенеративные изме-
нения в нервной системе (головной и спинной мозг,
периферические нервы), 3) изменения эпителиаль-
ной ткани, особенно в желудочно-кишечном тракте.

Цианокобаламин является коэнзимом, который
играет важную роль в метаболизме фолиевой кисло-
ты, в частности, участвует в ее транспорте в клетки.

Минимальная суточная потребность в этом вита-
мине составляет 1 мкг. В норме организм располага-
ет запасами его, причем существует кишечно-пече-
ночная рециркуляция витамина В]2. Поэтому прояв-
ления дефицита возникают значительно позже нару-
шения усвоения витамина в желудочно-кишечном
тракте. Часть витамина BJ2 синтезируется бактери-
ями в толстой кишке, однако из этою отдела кишеч-
ника он практически не всасывается.

Показанием к назначению витамина В|2 являются
состояния, обусловленные его дефицитом и проявля-
ющиеся мегалобластной анемией и неврологически-
ми расстройствами (изредка они могут возникать
раньше анемии).

Кроме пернициозной анемии, введение витамина
В|2 дает хороший результат при многих заболеваниях
желудка и кишечника, протекающих с нарушением
всасывания. Цианокобаламин широко применяется в
больших дозах в неврологической практике, в част-
ности при полиневритах.

Подтверждением того, что анемия возникла вслед-
ствие дефицита в организме витамина В|2. является
быстрое повышение количества ретикулоцитов крови
после введения лечебной дозы витамина. Проводят
также более сложный диагностический тест. При пе-
роральном приеме небольшого количества радиоак-
тивного В|2 у больных пернициозной анемией он не
всасывается и не выделяется с мочой, радиактив-
ность которой остается очень низкой.

Введение витамина В)2 больным анемией, проис-
хождение которой остался неясным, нежелательно.

Препараты витамина Bj2 содержат его в количе-
стве 30, 100, 200 и 500 мкг в 1 мл и вводятся внутри-
мышечно: при неосложненной анемии — по 500 мкг
ежедневно или через день в течение 10-14 сут, затем
по 250 мкг еженедельно до полного восстановления
количества эритроцитов. В дальнейшем вводят еже-
месячно эту же дозу или 500 мкг 1 раз в 2 мес.

В настоящее время имеется препарат гидроксико-
баламин. который лучше связывается с белками
плазмы и меньше выделяется с мочой. В связи с этим
при лечении им возможно применение меньших лоз
препарата и с большими интервалами.

В связи со значительной активностью кроветворе-
ния таким больным приходится дополнительно вво-
дить препараты железа, реже — калия (ввиду опасно-
сти развития гипокалиемии). Отсутствие четкого те-
рапевтического эффекта указывает на неточный ди-
агноз и, в частности, позволяет подозревать неопла-
стическое заболевание, гипотиреоз или хронический
инфекционный процесс. При наличии неврологичес-
ких осложнений доза препарата должна быть удво-
ена, причем лучше вводить гидрокси кобаламин и при
этом увеличить количество инъекций.

При длительном поддерживающем лечении содер-
жание гемоглобина следует контролировать нс реже,
чем раз в полгода. При этом следует иметь в виду, что
возможно развитие железодефицитной анемии в свя-
зи с раком желудка, который возникает у 5% больных
пернициозной анемией.

Нежелательно введение витамина В)2 как общеук-
репляющего средства, так как при этом могут быть
затушеваны ранние гематологические проявления
пернициозной анемии и возможно развитие в даль-
нейшем тяжелых неврологических расстройств.

Не рекомендуется также назначение при В ^-де-

фицитной анемии фолиевой кислоты. Несмотря на
то, что при этом анемия устраняется быстрее, невро-
логические расстройства могут прогрессировать. Не
показано применение с "общеукрепляющей целью"
комибинированных препаратов, содержащих железо,
другие витамины, экстракты печени, у пожилых лю-
дей с начальными проявлениями анемии или невро-
логическими нарушениями, так как в результате по-
добной терапии диагноз дефицита В)2 может быть
поставлен с запозданием.

Фолиевая кислота относится к водорастворимым
витаминам и позволяет излечить некоторые виды
макроцитарной анемии.

Сама фолиевая кислота неактивна. В организме
она превращается в биологически активный коэн-
зим — тетрагидрофолиевую кислоту, которая играет
важную роль в биосинтезе амино- и нуклеиновых
кислот и вследствие эгого в делении клеток. Аскор-
биновая кислота предотвращает окисление активной
тетрагидрофолиевой кислоты, поэтому при цинге
анемия иногда носит макроцитарный характер.

Фолиевая кислота широко распространена в зеле-
ных овощах, грибах, печени. В пище она содержится
в конъюгированной форме (полиглютамат). Во мно-
гих тканях имеется фермент, который высвобождает
фолиевую кислоту из этого конъюгата. Суточная по-
требность человека в ней — 50 мкг, или 400 мкг по-
ликлютамата. Кроме того, фолиевая кислота синтези-
руется бактериями в толстой кишке, ознако эта часть
ее остается практически неиспользованной. Запасы
фолиевой кисло!ы в организме достаточны для нор-
мальной жизнедеятельности в течение нескольких
месяцев.

Показанием к назначению фолиевой кислоты яв-
ляется мегалобластная анемия вследствие дефицита
этой кислоты. Нехватка фолиевой кислоты в пище
может иметь место у населения слаборазвитых стран
при общей недостаточности питания. Это возможно
также при синдроме нарушенного всасывания в тон-
кой кишке со стеатореей, при спру. При беременно-
сти суточная потребность в фолиевой кислоте возрас-
тает до 100 мкг (800 мкг полиглютамата), что обычно
приводит к нерезко выраженному дефициту ее. По-
этому считается, что назначение фолиевой кислоты
наряду с препаратами железа обязательно для бере-
менных женщин.

При хронических гемолитических анемиях потреб-
ность в фолиевой кислоте повышена. Дефицит фоли-
евой кислоты иногда возникает при лечении некото-
рыми противомалярийными, противосу-юрожными
средствами и пероральными контрацептивами.

Приема препаратов фолиевой кислоты в виде таб-
леток по 5-15 мг/сут вполне достаточно для лечения
соответствующей мегалобластной анемии. Аллерги-
ческие и другие побочные реакции при этом очень
редки.

Глава 18

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ПРИМЕНЯЕМЫЕ
ПРИ ЗАБОЛЕВАНИЯХ СИСТЕМЫ ПИЩЕВАРЕНИЯ

ЯЗВЕННАЯ БОЛЕЗНЬ ЖЕЛУДКА
И ДВЕНАДЦАТИПЕРСТНОЙ КИШКИ

В настоящее время в развитии язвенной болезни
придают значение нескольким факторам, воздей-
ствие на которые может не только привести к рубце-

рапии язвенной болезни желудка и двенадцатиперс-
тной кишки. К ним относятся антациды; блокаторы
М-холинорецепторов; препараты, предохраняющие
слизистую оболочку желудка от повреждения, улуч-
шающие моторную функцию; блокаторы ^-рецеп-
торов, улучшающие регенерацию тканей (табл. 18.1).

Таблица 18.1

Фармакодинамика основных противоязвенных средств

Терапевтические лекарствен- ные средства	Защитные факторы			Агрессивные факторы		
	кислота	пепсин	цитотоксины	синтез простагландинов	секция НСО3	Heleobacter pylon
Антациды	X	X	XX	ТТ	Т	—>
AI(OH)3,Mg(OH)2			А1(ОН)3	А1(ОН)3		
Антагонисты Н2	XX	X	—*	—>		->
Антагонисты мускариновых	X	—>	->	—>		—>
рецепторов						
Ингибиторы протонового	XXX	X		—>	—>	—>
насоса						
Синтетические простагландины	—>		X	—>	ТТ	—>	-»
	(дозировка!)					
Сукральфат	—>	X	X	ТТ	т	—>
Висмут	—>	X	—>	ТТ	т	XX

Примечание. XXX — сильно выраженное снижение; XX — выраженное снижение; 1 — снижение; -> — нет влияния;
ТТТ — сильно выраженное повышение; ТТ — выраженное повышение; Т — повышение.

ванию и заживлению язвы, но и предупредить ее ре-
цидивы. К ним относятся расстройства регуляции де-
ятельности желудка и двенадцатиперстной кишки, в
первую очередь разобщение моторно-двигательной
функции, гиперпродукция G-клетками гастрина и,
соответственно, пепсина и соляной кислоты, что ве-
дет к появлению агрессивных свойств желудочного
содержимого, нарушению защитного слизистого
барьера, изменению микроциркуляции в желудке под
влиянием биологически активных веществ, особенно
серотонина и гистамина (что суммировано ниже).

Патогенез дуоденальной язвы

— Гиперсекреция пепсина и соляной кислоты

— Повышение ответа на стимуляцию

— Нарушение нейтрализации соляной кислоты и
(или) повреждение механизмов нейтрализации

— Нарушение защитных механизмов (простаглан-
динов, мукозы, кровотока, экскреции слюны)

— Курение, Н. Pylory, хронический дуоденит с ме-
таплазией

— Генетические факторы (HLA В)2, группа крови
О, гипосекреторные состояния)

— Повреждение сосудов и микроциркуляции

— Нарушение восстановления поврежденной му-
козы.

В соответствии с патогенезом условно выделяют
несколько групп лекарственных препаратов, приме-
няемых как самостоятельно, так и в комплексной те-

Средства, снижающие активность
кислотно-пептического фактора

Подавление активности кислотно-пептического
фактора может быть достигнуто нейтрализацией кис-
лоты в просвете желудка и двенадцатиперстной киш-
ки, блокадой рецепторов, секретирующих кислоту
клеток, воздействием на ферменты обкладочных кле-
ток, участвующих в образовании кислоты (рис. 26).

Антациды. К антацидам относят ряд соединений,
которые прямо взаимодействуют в желудке с соляной
кислотой, инактивируя ее.

Антациды всасывающиеся. Натрия гидро-
карбонат (сода) назначается в дозе 0,5-1 г через 1-3 ч
после еды. Магния окись (жженая магнезия) назна-
чается в дозе 0,5-1 г через 1-3 ч после еды. Кальция
карбонат осажденный (мел) назначается в дозе
0,25-1,0 г через 1-3 ч после еды.

Имеются комбинации невсасываюшихся антаци-
дов с обволакивающими и адсорбирующими свой-
ствами.

Викалин содержит висмута нитрата основного 0,35
г, натрия гидрокарбоната 0,2 г, магния карбоната ос-
новного 0,4 г, порошка корневища аира и коры кру-
шины по 0,025 г, рутина и келлина по 0,005 г. Назна-
чают по 1-2 таблетки 3-6 раз в день через 1-2 ч после
еды.

Викаир (ротор) имеет тот же состав, что и викалин,
но без рутина и келлина. Применяемые дозы такие
же, что и у викалина.

Гистамин

Антагонисты
гастриновых
рецепторов

Блокаторы
Н?-рецепторов

Вход
Са

Ацетил-
холин

► лируемая Ингибирующая
субъединица субъединица

Антимускари
новые агенты

Соматостатин РдЕг

Каталити-	„

ческая	цАМФ—► Протеин-

киназа А —► Протеин

субъединица

Протеинкиназа
(кальмодулин-
независимая?)

30 к
дальтон

Протеинкиназа
(кальмодулин-
зависимая?)

Диацил-.
[лицерол

Про^еин-
киназа С

Ингибиторы
FT/К*-АТФазы

Миоинозотол

1,4.5, - трифосфат

Распад
фосфоинозитола

Освобожденные
Са

из депо клеток

н /К

АТФаза

--------► -активация --------------> -определенный механизм

----Н---> блокада	активации

Р -фосфорилирование неидентифицированного белка

АЦ -аденилатциклаза

Рис. 26. Выработка соляной кислоты ре1улирустся: ЬЬ-гистаминновыми. М-аистилхолиновыми, гастриновыми рецепторами; ц-АМФ и
Н -К АТФумш Проста!ландины ишибирУют аденилат циклазу или препятствуют стимулированной тистамином секреции соляной кис-
лоты.

Н е в с а с ы в а ю щ и е с я а н i а ц и д ы обладаю г мед-
ленными нейтрализующими свойствами, адсорбиру-
ю< соляную кислоту и образуют с ней буферные со-
единения.

Маалокс представляет собой хорошо сбалансиро-
ванную комбинацию гидроокиси алюминия и маг-
ния, что обеспечивает высокую нейтрализующую
способность и нротекгивный эффект Кислото-пей-
грализующая активность I таблетки составляет 18,5
мэкв HCI, 15 мл суспензии — 40,5 м жв. Гастропро-
тсктивное действие обусловлено присутствием ионов
AI3+, стимулирующих слизеобразован не и синтез
PgE2- Применяется как абсорбирующее, обволакива-
ющее и антацидное средство.

Mg(OH)i+2HCI=MgCp+2H-,O

2AI(OH)j+3HCI=AICh+3H2O

Для обеспечения 75% подавления кислотности
требуется не менее 120 ммоль вдень (-1000).

Мааюкс-~0 отличается повышенным содержанием
активных ингредиентов, что обеспечивает кисло пю-
нейтрализуюшую активность до 70 мэкв.

Форма выпуска: таблетки: состав 400 mi — гидро-
окиси алюминия. 400 мг - гидроокиси магния: 15 мл
суспензии в пакетике содержат 523.5 мг гидроокиси
алюминия, 598,5 mi гидроокиси магния; флаконы —
по 100 мл суспензии.

Гидроокись алюминия применяется в виде 4% сус-
пензии в ноте Препарат нейтрализует соляную кис-
лоту (I г гидроокиси алюминия нейтрализует 250 мл
0.1 N раствора соляной кислоты), при этом образу-
ются нерастворимые и невсасываюшиеся соединения
алюминия и pH желудочного сока снижается. Ионы
хлора реабсорбируются, алкалоз не развивается. При-

меняют по 1-2 чайные ложки 4-6 раз в день.

Целесообразно сочетать гидроокись алюминия с
окисью магния (магнезия жженая). Окись магния
прямо взаимодействует с соляной кислотой с образо-
ванием хлорида магния, обладающего послабляющи-
ми свойствами. В целях удлинения антацидного дей-
ствия окиси магния ее применяют в дозе 0,5-1,0 г че-
рез 1-3 ч после еды. Окись магния входит в состав
многих других антацидных препаратов.

Альм а гель — комплексный препарат, состоящий из
гидроокиси алюминия и окиси магния с добавлени-
ем D-сорбита. Представляет собой вязкую жидкость,
применяемую при язвенной болезни желудка и две-
надцатиперстной кишки, острых и хронических ги-
исрацидных гастритах, эзофагите. Обладает антацид-
ными, адсорбирующими и обволакивающими свой-
ствами, D-сорбит способствует желчеотделению и
оказывает послабляющее действие.

AibMaceih А содержит на каждые 5 мл геля 0,1 г
анестезина. Его используют при болезненности в
шигастрии, тошноте, рвоте.

Альмагсль и альмагель А применяют внутрь по 1-2
чайные ложки 4-6 раз в день за 30 мин до еды и пе-
ред сном. Перед приемом альмагеля не следует пить,
а после приема рекомендуется переворачиваться в те-
чение нескольких минут для лучшего распределения
его в желудке. При длительном применении, более
3-4 нед, возможно развитие гипофосфатемии, обыч-
но наблюдаются запоры.

Близкими свойствами обладает фосфалюгель, со-
держащий минеральным гель фосфата алюминия, ор-
ганический гель, агар-агар. Применяют при язвенной
болезни в дозе 128-190 г в сутки (8-12 доз).

Гавискон выпускается в пакетах, содержащих 0,3 г
гидрокарбоната натрия, 0,2 г гидроокиси алюминия,
0,05 г трисиликата магния и 1 г магния карбоната ос-
новного. Порошок растворяют в 80-100 мл воды и
принимают 4-6 раз в день между приемами пиши.

Антацидные препараты в адекватных дозах ускоря-
ют заживление дуоденальных язв. При язвенном про-
цессе в желудке в отличие от дуоденальной язвы, как
правило, тенденция к снижению кислотности желу-
дочного сока, однако доброкачественная язва редко
возникает на фоне ахлоргидрии. Поэтому стремление
снизить кислотность и пептическую активность же-
лудочного сока при язве желудка представляется це-
лесообразным. Тем не менее, убедительных данных
об ускорении заживления язв желудка под влиянием
антацидов не получено и значение этих препаратов в
лечении язв желудка не определено.

При длительном приеме антацидов в высоких до-
зах возможны побочные эффекты.

Препараты, содержащие бикарбонгат натрия, ре-
агируют с соляной кислотой, образуя хлорид натрия,
который хорошо всасывается. Это надо учитывать
при лечении больных с застойной сердечной недо-
статочностью, артериальной гипертензией, болезня-
ми почек, циррозом печени.

Употребление большого количества кальция (кар-
бонат кальция), молока в сочетании с факторами, ве-
дущими к алкалозу (рвота, введение воды), может
вызвать так называемый молочно-шелочной син-
дром, проявляющийся тошнотой, рвотой, полиурией,
гиперкальциемией, преходящей азотемией и психи-
ческими нарушениями.

Кремний в составе трисиликата магния может экс-
кретироваться с мочой, что способствует образова-
нию камней в почках.

Алюминийсодержашие антациды образуют в тон-
кой кишке нерастворимые соли фосфата алюминия,
нарушая абсорбцию фосфатов. Гипофосфатемия про-
является недомоганием, мышечной слабостью, при
значительном дефиците фосфатов может возникать
остеомаляция и остеопороз Кроме того, при исполь-
зовании высоких доз и при длительном применении
алюминийсодержащих препаратов может возникать
целый ряд серьезных и тяжелых, вплоть до летально-
го исхода, побочных эффектов: поражение костной
ткани и мозга, нефропатии. Алюминиевая интокси-
кация возможна также при использовании диализных
растворов, некоторых детских питательных смесей,
содержащих сою и коровье молоко, парентерального
питания (гидролизат казеина), сывороток и анаток-
синов, для приготовления которых использовался
алюминий или алюминийсодержащие фильтраты или
колонки.

Впервые предположения об остеотоксичности
алюминия возникли в центрах по хроническому ге-
модиализу, где у больных почечной недостаточно-
стью диагностировались остеодистрофия и остеома-
ляция, не связанная с дефицитом витамина D, низ-
ким содержанием Са++ в сыворотке крови и высоким
уровнем паратгормона. У этих больных развивалась
уникальная остеомаляция, обусловленная загрязне-
нием алюминием диализных растворов, с нормаль-
ным или слегка повышенным содержанием Са++,

обычным уровнем паратгормона и щелочной фосфа-
тазы, резистентная к витамину D. Так называемая
"ньюкастловская костная болезнь" описана также при
длительном применении антацидов, содержащих
алюминий, парентеральном введении питательных
растворов, загрязненных алюминием. Предполагают,
что алюминий прямо поражает костную ткань, нару-
шая минерализацию, а также токсически действует
на остеобласты и нарушает функцию паращитовид-
ных желез; кроме того, алюминий угнетает синтез ак-
тивного метаболита витамина D3 — 1,25-дигидроок-
сихолекальциферола.

Особо тяжелым осложнением при применении
алюминия (в том числе внутрь или в виде растворов)
является энцефалопатия. Начальные симптомы ди-
ализной энцефалопатии — нарушение речи смешан-
ного характера (дизартрия, апраксия) с последующим
присоединением мышечных подергиваний, судорог,
слабоумия.

Аккумуляция алюминия в мембранах клубочков
почек может усугубить почечную недостаточность
или привести к ее развитию.

Лабораторный контроль позволяет диагностиро-
вать риск возникновения (концентрация в крови бо-
лее 100 мкг/мл) или явные признаки интоксикации
алюминием (концентрация в крови более 200
мкг/мл). Следует знать, что существуют предельно
допустимые дозы для применения алюминия, кото-
рые необходимо строго соблюдать (табл. 18.2).

Тяжелые побочные явления от применения алю-
минийсодержащих препаратов часто необратимы,
особенно у новорожденных и детей, лиц пожилого
возраста. В США алюминийсодержащие антациды не
рекомендуется применять более 2 нед.

Трисиликат .магния известен также как адсорбиру-
ющее, обволакивающее и антацидное средство при
всех гиперацидных состояниях: I г трисиликата маг-
ния связывает 155 мл 0,1 N раствора соляной кисло-
ты. Отличительная особенность препарата состоит в
том, что трисиликат магния является медленнодей-
ствующим антацидным средством. Коллоид, образу-
ющийся в результате взаимодействия трисиликата
магния и соляной кислоты, облалаег большой адсо-
рбционной способностью и предохраняет слизистую
оболочку желудка от агрессивного действия пепсина
и соляной кислоты. Трисиликат магния в виде по-
рошка принимают внутрь по 0,5-1,0 г 3-4 раза в сут-
ки.

Нитрат висмута основной обладает вяжущими и
антисептическими свойствами, в связи с чем он ши-
роко используется самостоятельно или в составе дру-
гих препаратов для лечения язвенной болезни, коли-
тов, энтеритов. Назначают его внутрь по 0,5 г 2-3
раза в день.

Гастроцитопротек горы. На XII Международном
конгрессе гастроэнтерологов, состоявшемся в Лисса-
боне в сентябре 1984 г., основное внимание в лече-
нии язвенной болезни было направлено на примене-
ние "цитозащитных" средств, т.е. лекарств, содей-
ствующих сохранению целостности слизистого барь-
ера, исключающею возникновение язв, без пониже-
ния секреции желудочной кислоты или пепсина.

Слизистый барьер включает по меньшей мере че-
тыре цитозащитных фактора:

Антациды, содержащие алюминий

Лекарство	Соли алюминия	Содержание алюминия, доза, йг	Предельно допустимая доза алю- миния, мг/сут

Антациды	Гидроокись алюминия	35 - 208	840 - 5.000
	Ацетат гидроокиси алюминия	45 - 72	
	Карбонат	-	
	Оксид	41	
	Алюминат висмута	55	
	Ат юм и ноанстат гидроксиал юм и н ия	100	
Противодиарейные средства	Каолин	120 - 450	
	Силикат алюминия и магния	36	
	Сульфат сахарозы алюминия	207	628
Аспирин (наполнитель таблетки)	Гидроксид алюминия	9-52	126 - 728
	Глицинат алюминия	10 - 15	*

—	слизистый слой, поддерживающий градиент pH
между полостью желудка и поверхностью клетки, что
предотвращает обратную диффузию водородных
ионов и пепсина, обеспечивая их однонаправленное
перемещение от клеток слизистой оболочки в по-
лость желудка;

—	секрецию бикарбоната эпителиальными клетка-
ми, поддерживающую нейтральное значение pH на
поверхности мукоидных клеток;

—	быструю регенерацию клеток, сохраняющую це-
лостность слизистого барьера;

—	адекватный кровоток в слизистой оболочке, не-
обходимый для поддерживания выработки слизи и
бикарбоната и для внутриклеточной регенерации.

Механизм цитопротекции заключается в предуп-
реждении повреждения микрососудов, в предохране-
нии от воздействия зоны профилирующих клеток му-
козы, повышении защитных клеточных механизмов,
секреции бикарбоназа и мукозы, стимуляции синте-
за и угнетения инактивации желудочных простаглан-
динов.

Денол (коллоидный субцитрат висмута, КСВ) от-
носится, как и вентер, к гастропротекторам и являет-
ся высокоэффективным лекарственным средством
для заживления пептических язв, способствующим
восстановлению функции защиты слизистой оболоч-
ки желудка и понижению частоты возникновения
поздних рецидивов язвы двенадцатиперстной кишки.

В растворе денола показатель pH равен примерно
10. Понижение значения pH до 4 или ниже за счет
воздействия соляной кислоты вызывает осаждение
нерастворимого оксихлорида и цитрата висмута. При
воздействии желудочного сока осадок выпадает при
рН=3,5 с медленным образованием более густого
осадка. Максимальное осаждение обеспечивается
при значениях pH в пределах от 2,5 до 3,5. Показа-
тель pH желудочного содержимого обычно ниже ука-
занного предела, который, тем не менее, достигается
за счет соединения ионов водорода с аминокислота-
ми на участке язвы.

Денол способен повысить локальный уровень про-
стагландинов и тем самым улучшить целостность
барьера слизистой оболочки желудка и двенадцати-
перстной кишки.

После приема денола язвы покрываются белым
пенистым налетом, который сохраняется в течение
нескольких часов и легко просматривается эндоско-

пом. Во время операции у больных, принявших де-
нол за три часа до операции, осаждение в виде бело-
ватого тонкого слоя было обнаружено только на кра-
терах язв. Количество висмута в центре язв превыша-
ло количество висмута, обнаруженного на участке,
отдаленном от центра на 2,5 см. Денол образует ком-
плекс со слизью желудочного сока, который более
эффективен против ионов водорода, чем нормально
выделяемая желудочная слизь. Таким образом, денол
способствует заживлению язвы образованием барьера
против соляной кислоты. Денол повышает количе-
ственные и качественные характеристики желудоч-
ной слизи и увеличивает производство желудочного
муцина у пациентов. У больных с активным язвооб-
разованием уровни как кислого, так и нейтрального
муцина повышаются. Сравнение ультраструктуры яз-
венных рубцов двенадцатиперстной кишки после ле-
чения препаратом денол и после лечения Н2 блока-
тором циметидином указывает на то, что процессы
заживления отличаются друг от друга.

Денол может снизить активность пепсина у чело-
века. Пепсин 1, уровень которого повышен при яз-
венной болезни, подавляется наиболее сильно. Угне-
тение активности особенно эффективно при рН=1,6,
характерном для обострения язвенной болезни При
этом уровне препарат денол осаждается полностью.

Helicobacter pylori. Предполагается, что эта бакте-
рия связана с патогенезом язвенной болезни, однако
до сих пор неизвестно, является ли эта бактерия при-
чиной болезни или же ее присутствие замедляет про-
цесс заживления. Установлено, что бактерия в
70-90% случаев присутствует в желудке пациента с
язвенной болезнью и (или) гастритом.

Одно из преимуществ денола в сравнении с Н2-ан-
тагонистами заключается именно в воздействии на
Helicobacter pylori желудка и двенадцатипертсной
кишки: монотерапия денолом приводит в 30% случа-
ев к уничтожению этих бактерий. Сочетание денола
с метронидазолом или ампициллином (амоксицилли-
ном) приводит к увеличению эффективности до
80-90%. Следует подчеркнуть, что само по себе нор-
мацидное состояние вызывает уничтожение H.pylori,
а денол не приводит к изменению pH желудочного
содержимого. Повышение внутрижелудочной pH
связано с применением Н2-антагонистов, что вызы-
вает беспокойство в отношении их длительного ис-
пользования.

Денол принимают по 120 мг в капсулах 4 раза в сут
(за 30 мин до еды и на ночь), в подавляющем боль-
шинстве случаев в течение 4 недель наблюдается руб-
цевание язвы. Жидкую форму денола используют для
лечения гастритов, эозофагита.

Сукралфат (вентер) является основной алюмини-
евой солью сахарозного октасульфата. Его противо-
язвенное действие основывается на связывании пре-
парата с белками из омертвевшей ткани в сложные
комплексы, которые образуют прочный барьер, обла-
дающий защитными свойствами в месте локализации
язвенного поражения. Сукралфат локально нейтра-
лизует желудочный сок, не влияя на pH всего желуд-
ка, замедляет действие пепсина и абсорбирует жел-
чные кислоты.

Препарат абсорбируется на 3-5% от введенной до-
зы, а более 90% в неизмененном виде выделяется с
калом. На месте язвы препарат фиксируется на 6 ч.
По эффективности препарат сравним с циметидином
и карбеноксолоном.

Сукралфат применяется по 1 г 4 раза в день за 40
мин до еды (и перед сном). К побочным действиям
относятся запоры и сухость во рту.

Антихолинергические препараты. Классические ан-
тагонисты мускариновых холинергических рецепто-
ров (атропин и его аналоги) неизбирательны, т.е.
блокируют все М-холинорецепторы независимо от их
подтипа. В настоящее время выделяют два подтипа
М-холинорецепторов (М| и М2), различающиеся по
плотности в различных органах. Синтезирован селек-
тивный (избирательный) блокатор Mj-холинорецеп-
торов — пирензепин (гастроцепин).

Неизбирательные антагонисты. Атропина сульфат
вызывает блокаду М-холинорецепторов, делает их
нечувствительными к ацетилхолину, образующемуся
в области окончания постганглионарных парасимпа-
тических (холинергических) нервов. Атропин умень-
шает секрецию слюны, желудочных, бронхиальных,
потовых желез, поджелудочной железы, вызывает та-
хикардию и снижает тонус гладкомышечных органов.
Tj/2 атропина составляет от 1 до 1,5 ч, поэтому тре-
буется частое (каждые 2-3 ч) введение препарата.

Атропин показан при язвенной болезни двенадца-
типерстной кишки, пилороспазме, холецистите, жел-
чно-каменной болезни, спазме кишечника и мочевых
путей, бронхоспазме.

Дозы атропина индивидуальны. Обычно применя-
ют его в виде таблеток или порошка по 0,0005 г 1-2
раза в день, или по 5-10 капель 0,1% раствора перед
едой 2-3 раза в день, или по 0,5-1,0 мл 0,1% раство-
ра подкожно, внутримышечно, реже — внутривенно
2-3 раза в день в период обострения язвенной болез-
ни двенадцатиперстной кишки и выраженном боле-
вом синдроме.

Препарат нельзя назначать при глаукоме.

Близок по своим свойствам к атропину платифил-
лин, который в качестве спазмолитического средства
нередко используется для фармакотерапии в виде
таблеток по 5 мг или 0,2% раствора.

Метацин относится к М-холиноблокаторам, в эф-
фективности уступает атропину. Показан при язвен-
ной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки,
спазмах гладкой мускулатуры кишечника.

Применяют его по 0,2 мг 1-3 раза в день или по
0,5-1,0 мл 0,1% раствора 2 раза в день. Метацин про-
тивопоказан при глаукоме.

Хлорозил является отечественным препаратом, пре-
вышающим эффект атропина по обезболивающему
действию и проценту заживления язв. Его дозы со-
ставляют: 1 мл 0,1% 2 раза в день подкожно 6-8 дней,
затем — в таблетках 0,002 г по 2 таблетки (0,004) 3-4
раза 2-3 недели. В сочетании с антацидами препарат
более эффективен.

Пропантелин бромид (пробантин) относится к холи-
нолитикам пролонгированного действия. Пробантин
применяется по 15 мг 3 раза в день до еды.

Пропантелин бромид назначают при язвенной бо-
лезни, остром панкреатите, при проведении эндоско-
пии.

Препарат противопоказан при глаукоме, обструк-
тивных заболеваниях желудочно-кишечного тракта и
мочевых путей, тяжелом неспецифическом язвенном
колите, рефлюкс-эзофагите и диафрагмальной гры-
же, миастении. Несмотря на подавление желудочной
секреции, неселективные блокаторы М-холиноре-
цепторов не имеют большого значения для лечения
язвенной болезни. Это связано с тем, что они не тор-
мозят секреторную функцию желудка в достаточной
степени и уменьшают панкреатическую секрецию.
Кроме того, антисекреторный эффект неизбиратель-
ных блокаторов М-холинорецепторов выражен лишь
при назначении максимальных доз, что сопровожда-
ется побочными эффектами (сухость во рту, наруше-
ния аккомодации, тахикардия, расстройства мочеис-
пускания) и препятствует их широкому назначению.

Блокаторы М-холинорецепторов нормализуют мо-
торно-эвакуаторную функцию желудка и двенадцати-
перстной кишки, с чем, вероятно, связан их анальге-
зирующий эффект. Показанием к их применению
служит выраженная, особенно ночная, боль. Они мо-
гут также использоваться при синдроме Золлинге-
ра — Эллисона, обеспечивая в сочетании с блокато-
рами Н2-рецепторов гистамина более выраженное
торможение секреторной функции желудка, чем при
использовании одних блокаторов Ь^-ренепторов ги-
стамина.

Избирательные антагонисты М-холинорецепторов. В
настоящее время признана теория о существовании
двух подтипов мускариновых рецепторов (М( и М2).
Был синтезирован новый высокоселективный блока-
тор Мгрецепторов пирензепин (гастрозепин). По хи-
мическому строению гастрозепин представляет собой
трициклическое соединение бензодиазепина. От ти-
пичных трициклических бензодиазепинов с нейрот-
ропной активностью он отличается относительно
низкой липофильностью. В то же время препарат об-
ладает хорошей гидрофильностью, что увеличивает
полярность молекулы. Указанные физико-химичес-
кие свойства гастрозепина определяют особенности
его фармакокинетики: относительно низкую биодо-
ступность, незначительное проникновение через ге-
матоэнцефалический барьер, отсутствие выраженных
межиндивидуальных колебаний в абсорбции, распре-
делении и элиминации препарата, низкий уровень
метаболизма в печени. Выделяется в основном с жел-
чью. Гастрозепин не угнетает систему цитохрома

Р450, что позволяет применять его при иронических
поражениях печени.

Эти особенности определяют однотипный харак-
тер клиренса гастрозепина у здоровых лиц. Т|/2 равен
около 10 ч, максимальная концентрация наблюдает-
ся через 2 ч, а в терапевтических границах его уро-
вень сохраняется от 24 до 48 ч. У больных с язвенной
болезнью имеется существенное различие по пара-
метрам кинетики гастрозепина. В условиях патоло-
гии есть основания полагать, что может меняться как
проницаемость клеточных мембран для гастрозепина,
так и его физико-химические характеристики, кото-
рые во многом зависят от pH среды (растворимость,
гидрофобность, фазовое распределение), что не мо-
жет оказывать влияния на кинетические параметры
препарата. При замедлении Т1/2 гастрозепина могут
развиваться побочные реакции: сухость во рту, нару-
шение аккомодации, сонливость в результате про-
грессирующего повышения концентрации препарата
в крови.

Он слабее, чем атропин, подавляет секрецию соля-
ной кислоты (базальную и стимулированную), но не
блокирует продукцию защитной слизи и ферментов,
улучшает микроциркуляцию в слизистой желудка и
двенадцатиперстной кишки, подавляет интрага-
стральный протеолиз, т.е. выступает как цитонротек-
тор и не имеет тех побочных действий, как атропин
(за исключением сухости во рту, послабления стула в
ряде случаев).

Его можно применять у больных с глаукомой, аде-
homoi простаты.

Интервал между терапевтической и токсической
дозами широкий (побочные явления появляются в
виде вестибулярных расстройств при пике концен-
трации 200 мг/мл и выше).

У больных язвенной болезнью и синдромом Зо-
ллингера — Эллисона препарат вначале лучше вво-
дить внутримышечно или внутривенно по 10 мг 2
раза (у гром, вечером) 7-8 дней и 1 таблетку в обед;
затем по 1 таблетке 2 раза в день.

Если препарат назначается в таблетках, то по 1-2
таблетки утром и 2 таблетки вечером, а по стихании
болег — 1 таблетка 2 раза перед едой — по 4-5 не-
дель. Иногда используют препарат и более длитель-
ное время — 3-4 мес.

Метоклопрамид и сульпирид. Метоклопрамид (це-
рукал, реглан) является дериватом ортопрокаинами-
да. Механизм действия препарата связан с блокадой
допамин-рецепторов и подтвлением высвобождения
ацетилхолина. Препарат подавляет рвотный рефлекс,
тошноту, икоту и моторную функцию желудка. На
продукцию НО и пепсина не влияет.

Препарат быстро и полностью всасывается в желу-
дочно-кишечном тракте, его биоусвояемость состав-
ляет около 80%, через 1 ч после приема наблюдается
пик концентрации в крови, где 40% препарата связа-
но с белками, остальное количество — с форменны-
ми элементами. С мочой экскретируется 20% меток-
лопрамида в неизмененном виде, метаболиты его
представлены сульфатированными соединениями и
глюкуронидами. Почечный клиренс препарата равен
0,16 л/кг ч, общий — 0,7 л/кг. Т|/2 препарата состав-
ляет 3,5-5 ч и зависит от дозы препарата и способа

его введения. Объем распределения равен 3 л/кг мас-
сы тела. У больных с почечной недостаточностью вы-
ведение препарата резко замедлено.

Метоклопрамид показан при рвоте различного
происхождения, икоте, тошноте, комплексном лече-
нии язвеннои болезни, дискинезии органов брюш-
ной полости, метеорише. Используется как вспомо-
гательное средство при рентгенодиагностических ис-
стелованиях.

Препарат принимают внутрь по 5-10 мг 2-3 раза в
день до еды, внутримышечно или внутривенно вво-
дят по 2 мл (10 мг) 2-3 раза в день.

Побочные действия в виде экстрапирамидных
симптомов наблюдаются редко (1%), но часто у
детей.

Вследствие усиленного пассажа лекарств через же-
лудочно-кишечный грлкт уменьшается всасывание
ряда лекарств (дигоксин, окситетрациклин, фенаце-
тин и т.д.).

Сульпирид (эглонит, догматил) близок по проис-
хождению и фармакологическим свойствам метокло-
прамиду, однако является селективным антагонистом
допамин-рецепторов. Оказывает противорвотное
действие, умеренный антисеротониновый эффект,
обладает слабыми анти депрессивными (нейролепти-
ческим, тиолептическим и стимулирующим) свой-
ствами.

Сульпирид применяется в психиатрии. При язвен-
нои болезни желудка и двенадцатиперстной кишки
его принимают внутрь по 100-300 мг/сут или по 2 мл
5% раствора 2 раза в день.

Среди побочных явлений наблюдаются пирамид-
ные нарушения, возбуждение, нарушения сна. повы-
шение артериального давления; нарушение менстру-
аций, редко галакторгя и гинекомастия вследствие
усиления синтеза пролактина. Ускоряет половое со-
зревание у детей, поэтому детям до 16 лет назначать
не рекомендуется.

Сульпирид противопоказан при феохромоцитоме,
выраженной артериальной гипертонии.

Блокаторы Н|- и Н2-репепторов. В настоящее вре-
мя различают два вила гистаминовых рецепторов (Н|
и Н2), располагающихся в различных органах и тка-
нях. При возбуждении этих рецепторов происходит
целый ряд изменений в организме.

Функции Н|- и ^-рецепторов

Стимуляция

Н|-рецептора	Н2-рецептора

Сокращение малкой мускула
ivpbi желудочно-кишечного
тракта, дыхательных и мочевых
путей, матки

Увеличение секреции соляной
кислоты, расе забление гладкой
мускулатуры матки, положи-
тельныи хроно- и инотропный,
отрицательный дромотропный
эффекты

Блокаторы Н|-рецепторов представлены преиму-
щественно средствами, применяемыми для лечения и
профилактики аллергических реакций (димедрол,
супрастин, диазолин и т.д.), а угнетение ими Нгре-
цепторов ЦНС позволяет использовать их в качестве
седативных средств.

Известно, что под влиянием гистамина происхо-
дит стимуляция всех пищеварительных, слюнных.

Антагонисты Н|- и Н2-рецепторов			леваний противопоказано. Его не следует сочетать с другими лекарственными средствами, с которыми возможна интерференция на уровне лекарственно- метаболизируюшей системы печени (антикоагулян-
Антагонисты			
Н । -рецепторов		Н2-рсцепторов	
Димедрол  Супрастин  Диазолин  Дипразин (пипольфен)  Клемастин (тавегил)		Циметидин Ранитидин Ранитидин Роксатидин Низатидин	ты, транквилизаторы бензодиазепинового ряда и др.). С возрастом у больных язвенной болезнью падает обьем распределения, плазменный, почечный кли- ренс препарата, удлиняется период полуэлиминации, что требует коррекции дозы. Фармакокинетика ци- метидина меняется при различных патологических состояниях, особенно при хронической почечной не- достаточности (табл. 18.3).
			
Фармакокинетика при внутривенном введс!			Таблица 18.3 ши циметидина при различных состояниях
Исследуемые |	Т1/2. 4	| Opl. мл/мин | С1г. мл/мин | С1е, мл/мин 	*,	]	^d. л/кг	
Здоровые  Больные язвенной болезнью  ХПН циррозом печени	1.5-2,1  1,7-2  4.5-12  2-3	313-647	3X0-600	140-208	75-77	0,9-1,2  495-650	290-375	190-280	57-58	1-1Л  100-200	2-2.5	150-200	2-4	0,8  450-600	300-370	120	70-80	1-1.4	

Примечание: Cipl — плазменный. Or — ренальный, Cie — внепочечныи ituipcHC, f — экскретируемая с мочой фракцыия неизменного
лекарства, Vd — объем распределения при стационарной концентрации. ХПН — хроническая почечная недостаточность.

желудочных и поджелудочной желез, желчеотделе-
ния. Однако наиболее выраженная стимуляция на-
блюдается со стороны париетальных клеток желудка,
продуцирующих соляную кислоту. Н2-рецепторы же-
лудка сопряжены с аденилатциклазой, и под влияни-
ем гистамина увеличивается уровень циклического
АМФ, который может активировать карбоангидразу,
участвующую в образовании свободных ионов хлора
и водорода. Блокаторы Н2-рецепторов тормозят вы-
работку париетальными клетками соляной кислоты, а
также пепсина.

Антагонисты Н2-рецепторов гистамина. К антагони-
стам Н2-рецепторов относят циметидин, ранитидин,
фамотидин, низатидин и роксагидин.

Циметидин (тагомет, цинемет) является производ-
ным имидазола и близок по структуре к гистамину, в
качестве заместителя в боковой цепи содержит гу-
аниновую группировку. Ранитидин вместо имида-
зольного кольца имеет фурановое и иные заместите-
ли в боковой цепи. Подобные изменения в структуре
молекулы ранитидина заметно снизили ею липо-
фильность по сравнению с циметидином и повысили
селективность действия в отношении Н2-ренепторов
гистамина париетальных клеток.

Циметидин, в отличие от гастрозепина и ранити-
дина, уменьшает уровень содержания восстановлен-
ного цитохрома Р450 и значительно подавляет ани-
лин-гидроксилазную активность монооксигеназ пе-
чени. Циметидин подавляет активность лекарствен-
но-метаболизируюшеи функции печени на 26% за
счет подавления активности цитохрома Р450 в то же
время ранитидин и гастрозепин практически не вли-
яют на эту функцию . На основании фармакокинети-
ческих исследований можно считать, что гастрозепин
и ранитидин являются препаратами выбора при соче-
танных формах поражения печени и язвенной болез-
ни. Применение циметидина в силу ингибирующего
действия на цитохром Р450, при сочетании этих забо-

В дозе 300 мг препарат тормозит базальную кис-
лую секрецию у больных с дуоденальной язвой на
95% в течение 5 ч и ночную секрецию на 80%. После
отмены циметидина кислая желудочная секреция не
повышается. Циметидин снижает не только концен-
трацию Н+-ионов, но и объем желудочной секреции,
т.е. тормозит и секрецию пепсина, не влияя на его
концентрацию.

Клинические наблюдения показали, что степень
угнетения базального кислотовыделения в меньшей
степени зависит oi дозы и в большей — от концен-
трации циметидина в крови. Большая зависимость от
дозы препарата выявлена при изменении ночной сек-
реции. Так, циметидин в дозах 200, 300 и 400 мг сни-
жает ночное кислотовыделение на 56, 89 и 95% соот-
ветственно. Ночное мониторирование pH позволяет
определить оптимальную индивидуальную дозу пре-
парата. Циметидин угнетает также гистаминстимули-
рованную индуцированную инсулином, кофеином
или пентагастрином секрецию соляной кислоты. От-
сутствие эффекта на циметидин, видимо, можно объ-
яснить наследственной или приобретенной патологи-
ей Н2-рецепторов, недостаточной индивидуальной
дозой препарата, причастностью к гиперхлоргидрии
и другими факторами

Показано, что этот препарат взаимодействует с
участками связывания Н2-ренепторов, локализован-
ных в плазматической мембрспзе.

Гипергасзринсмия, которую можно было бы ожи-
дать при выраженном торможении желудочного кис-
лотовыделения, найдена не всеми исследователями.
Повышение концентрации гастрина в сыворотке
крови связывают с обнаруженной на фоне лечения
циметидином гиперплазией гастринпродуцируюших
клеток (G-клетки) в антральном отделе желудка, ко-
торая выявлена у ряда больных с дуоденальной язвой,
получавших препарат в дозе 1000 мг в день в течение
1 мес. Предполагают, что гиперплазия этих клеток

может способствовать возникновению быстрого ре-
цидива язвы после отмены циметидина.

Существенного влияния на концентрацию пепси-
на циметидин не оказывает, лишь несколько снижа-
ется его выделение за счет уменьшения объема желу-
дочного секрета.

Было показано, что препарат стимулирует желу-
дочное сокращение, хотя одновременно снижает то-
нус пилорического сфинктера, что ускоряет эваку-
ацию содержимого из желудка. Такой эффект циме-
тидина связывают с гипергастринемией, возника-
ющей у ряда больных на фоне его приема. Известно,
что гастрин стимулирует сокращение желудка, осо-
бенно его антрального отдела, и снижает тонус пило-
рического сфинктера. После лечения циметидином у
большинства больных нормализовалась моторная де-
ятельность желудка и двенадцатиперстной кишки.
Однако ингибирующее действие циметидина на дви-
гательную активность гастродуоденальной системы
по силе и продолжительности уступает влиянию пе-
риферических М-холиноблокаторов.

Фармакокинетика. Биодоступность циметиди-
на у здоровых — 72%, а у больных язвенной болез-
нью — 60% после приема 200 мг препарата, Т|/2 со-
ставляет 2 ч, клиренс плазмы — 490 мл/мин, почеч-
ный клиренс — 390 мл/мин. С возрастом и при по-
вышении массы тела клиренс препарата увеличивает-
ся. Терапевтическая концентрация циметидина равна
0,5 мкг/мл. Препарат метаболизируется в печени, ча-
стично выводится с мочой, частично с калом. Прохо-
дит через плаценту и экскретируется с молоком.

Циметидин — потенциальный ингибитор микро-
сом печени (оксигеназной активности) и, в частно-
сти, угнетает микросомальный метаболизм варфари-
на, диазепама, дифенина и пропранолола.

Препарат назначают при язвенной болезни желуд-
ка и двенадцатиперстной кишки, синдроме Золлин-
гера — Эллисона, остром желудочном кровотечении,
эзофагите, рефлюкс-эзофагите.

На фоне лечения циметидином по сравнению с
плацебо дуоденальная язва рубцуется у большинства
больных: у 82,6% при лечении циметидином и у 48%
на фоне плацебо. Примерно у половины больных ду-
оденальная язва заживает в первые 2 нед, у 67% — че-
рез 3 нед и у 89% — через 4 нед; язва желудка у
57-64% — через 4 нед и у 91% — через 8 нед. Следу-
ет отметить, что параллелизм между заживлением га-
стродуоденальной язвы и степенью подавления желу-
дочного кислотовыделения наблюдается не всегда.

В ряде случаев при безуспешной монотерапии ре-
комендуется сочетать циметидин с препаратами дру-
гого механизма (сукралфат, периферические М-холи-
ноблокаторы или антагонист М-холинорецепторов
желудка — пирензепин), что повышает частоту за-
живления дуоденальной язвы и вызывает меньше ос-
ложнений.

Довольно долго обсуждался вопрос об оптималь-
ной дозе циметидина. Считали, что для заживления
дуоденальной язвы лучше назначать циметидин в до-
зе I г в день. Поскольку дневная секреция подавля-
ется буферным действием пищи, большее значение
имеет медикаментозное торможение ночной секре-
ции. Анализируя большой литературный материал.

пришли к выводу, что при 5-кратном введении циме-
тидина в дозе 1 г/сут, при двукратном введении по
400 мг во время первого завтрака и на ночь и при од-
нократном введении ночной дозы в 800 мг достигает-
ся одинаковый антацидный эффект. В связи с этим в
последние годы циметидин стали назначать однок-
ратно на ночь в дозе 800 мг.

Лечение длительное, годами. Противопоказания к
применению препарата отсутствуют, хотя с осторож-
ностью следует использовать при хронических гепа-
титах и циррозах.

При обострении язвенной болезни с выраженным
болевым синдромом и кровотечением начинают с
внутривенного введения: 200 мг капельно (в течение
1,5-2 ч), повторяя через 6 ч, затем в таблетках по 200
мг (1 таблетка) 3 раза в день и 400 мг на ночь в тече-
ние 4-6 недель; или по 400 мг 2 раза, далее поддер-
живающая доза 400 мг на ночь (до 6-12 мес). Отме-
нять препарат надо постепенно в течение 7-14 сут —
иначе будет рецидив вследствие гиперпродукции со-
ляной кислоты.

Побочные действия связаны с воздействием циме-
тидина на ЦНС (сомнамбулизм, дезориентация, деп-
рессия), развитием половой слабости и гинекома-
стии, проходящих после отмены препарата.

Ранитидин (зонтаг, пепторан, ранисан), как и ци-
метидин, является Н2-блокатором. Ранитидин пре-
восходит циметидин по подавлению выработки соля-
ной кислоты в 4-5 раз и по более длительному эф-
фекту (10-12 ч), меньше побочных действий (очень
редко бывает головная боль, тошнота, запоры, сыпь).

У больных язвенной болезнью ранитидин вызыва-
ет не только выраженное торможение желудочной
секреции, стимулированной пентагастрином, гиста-
мином и приемом пищи, но и торможение 24-часо-
вого внутрижелудочного кислотовыделения и ночной
секреции. При приеме ранитидина ночная секреция
уменьшается на 90%, а циметидина — на 70%. Уро-
вень сывороточного гастрина не меняется как у здо-
ровых лиц в базальных условиях при внутривенном
или внутридуоденальном введении ранитидина в ан-
тисекреторных дозах, так и у больных с дуоденальной
язвой после мнимого кормления, приема пиши или
введения пентагастрина и пептона.

В механизме антисекреторного действия ранити-
дина, помимо Н2-рецепторов париетальных клеток,
по-видимому, определенную роль играет его способ-
ность усиливать инактивацию гистамина, связанную
с повышением активности гистаминметилтрансфера-
зы.

Ранитидин, как и циметидин, снижает выделение
пепсина благодаря уменьшению объема желудочного
секрета; при этом концентрация фермента не меня-
ется. Характерно, что стимулированная секреция
пепсина у здоровых лиц и больных язвенной болез-
нью двенадцатиперстной кишки уменьшается в
меньшей степени, чем кислотовыделение.

Ранитидин влияет и на двигательную функцию га-
стродуоденальной системы, поскольку он обладает
некоторой холинергической активностью. Известно,
что он вызывает сокращение нижнего пищеводного
сфинктера и замедляет опорожнение желудка.

В многочисленных публикациях приводятся дан-

ные о высокой эффективности ранитидина при яз-
венной болезни двенадцатиперстной кишки. Двой-
ное слепое исследование показало, что в суточной
лозе 200 мг он приводит к заживлению дуоденальной
язвы через 4 нед у 83-92% больных, а плацебо — у
29-46 % больных. Выраженным язвозаживляюшим
действием обладает и ранитидин в дозе 300 мг/сут.

Фармакокинетика. Распределение ранитидина
описывается по двухкомпонентной модели. Биоусво-
яемость препарата составляет около 50%. При внут-
реннем применении Tj/2 равняется 3 ч, а при внут-
ривенном — 2 ч. В печени препарат подвергается
окислению и деметилированию с образованием N-
дезметилранитидина и S-оксида, которые вместе с
неизмененным препаратом (25%) экскретируются с
мочой. В отличии от циметидина ранитидин не угне-
тает метаболизм в печени таких препаратов, как фе-
назон, амидопирин, диазепам, гексобарбитал, про-
пранолол.

Показания к назначению ранитидина те же, что и
к назначению циметидина.

Принимают препарат по 150 мг 2 раза в день, ре-
же — в больших дозах (300 мг дважды в день). Иног-
да применяют внутривенно в дозе 75-150 мг (реже
300 мг). Доза ранитидина должна быть снижена на-
половину при наличии ХПН (табл. 18.4). Показано,
что препарат в дозе 150 мг два раза в день приводит
к заживлению язвы желудка через 2, 4, 6, 8 нед у 9,
42, 60 и 87% больных соответственно.

Таблица 18.4

Режим дозирования блокаторов Н2-рецепторов
при хронической почечной недостаточности

Клиренс, мл/мин	Циметидин, мг	Ранитидин, мг	Фамотидин. мг
>60	1200	300	40
30-60	1000	150	20
<30	400	50	10

Серьезных противопоказаний к приему препарата
нет. Побочные реакции наблюдаются реже, чем при
использовании циметидина.

Исследования в 20 различных центрах 356 больных
язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки пока-
зали, что язва заживает через 8 нед у 95,8% больных,
принимающих ранитидин в дозе 150 мг два раза в
день, и у 94,8%-300 мг однократно. По данным неко-
торых исследователей, применение препарата однок-
ратно в 18 ч в дозе 300 мг приводит к заживлению яз-
вы даже у 100% больных. Эти исследования показы-
вают, что ранитидин следует назначать однократно в
дозе 300 мг вечером. Это удобнее для больных, осо-
бенно при проведении амбулаторного лечения. Дне-
вное кислотовыделение нейтрализуется буферным
действием пищи.

Ранитидин в суточной дозе 300 мг в течение 8 нед
успешно применяется для лечения больных с рези-
стентными к циметидину язвами. Однако эффектив-
ное лечение обостренной язвенной болезни ранити-
дином, равно как и другими блокаторами гистамино-
вых Н2-рецепторов, не гарантирует от рецидива забо-
левания. Последний возникает почти у половины
больных в течение 6 мес, если не проводилась про-

филактическая терапия. Длительная (в течение 3-4
лет при дуоденальной язве и 2-3 лет при медиогаст-
ральной) поддерживающая, постоянная или преры-
вистая, терапия ранитидином в дозе 150 мг на ночь
уменьшает частоту рецидивов язвенной болезни.
Препарат предупреждает у большинства больных ре-
цидив заболевания независимо от локализации язвы,
в то время как на фоне антацидов или плацебо язвы
рецидивируют чаще. Так, при длительном примене-
нии поддерживающих доз ранитидина (150 мг на
ночь в течение 2 лет) рецидив дуоденальной язвы
возник лишь у 18% больных, а на фоне плацебо — у
87%.

Противорецидивное лечение следует проводить
злостным курильщикам; больным с длительным ана-
мнезом и осложненной формой язвенной болезни;
пожилым лицам, имеющим сопутствующие заболева-
ния и противопоказания для хирургического лече-
ния; больным, получающим длительное время стеро-
идные гормоны и нестероидные противовоспалитель-
ные препараты; больным, склонным к возникнове-
нию симптоматических пептических язв (больные
хроническими обструктивными заболеваниями лег-
ких, циррозом печени, заболеваниями почек с почеч-
ной недостаточностью, ревматоидным атритом).
Остальным больным лечение проводят лишь при по-
явлении рецидивов ("терапия по требованию").

Фамотидин (ульфамид, фамосан) относится к Н2-
блокаторам и как ранитидин обладает антисекретор-
ным действием. Более значительна у фамотидина и
продолжительность этого эффекта. Так же как рани-
тидин в дозе 150 мг, фамотидин в дозе 40 мг в отно-
шении антисекреторного действия при введении од-
нократно в 18 ч оказался более эффективным, чем
при приеме его поздно вечером. Торможение базаль-
ной секреции при раннем и позднем введении фамо-
тидина продолжается соответственно 10,1 и 7,1 ч, а
при введении ранитидина — соответственно 10,7 и
7,3 ч. Фамотидин не только способствует заживле-
нию язвы, но и предупреждает ее рецидивы. Пролон-
гированное в течение года лечение фамотидином, как
и другими блокаторами Н2-рецепторов, приводит к
уменьшению числа рецидивов дуоденальной язвы с
70 до 25%, причем поддерживающая доза препарата
составляет 20 мг на ночь. Эта доза препарата снижа-
ет секрецию соляной кислоты и пепсина, стимулиро-
ванную пентагастрином, которая остается понижен-
ной в течение 12 ч.

Фармакокинетика. Биодоступность препарата
составляет 37-45%, препарат в крови слабо связыва-
ется с белком (на 15-22%), довольно быстро распре-
деляется в органах и тканях: желудочно-кишечном
тракте, почках, печени, поджелудочной железе. Пре-
парат биотрансформируется путем сульфооксидации:
степень биотрансформации довольно индивидуальна
и колеблется от 35 до 89%. Большая часть препарата
выделяется с мочой в неизмененном виде. Степень
почечного выведения прямо зависит от величины
клубочковой фильтрации и канальцевой секреции.
Т|/2 у здоровых при приеме 20 мг составляет 3 ч, у
больных — 19 ч, а у пожилых здоровых лиц — 7 ч,
объем распределения соответственно — 434, 886 и
640 нг/мл ч. Максимальная концентрация в крови у

молодых и пожилых здоровых составляла 70 и 100
нг/мл, а у больных ХПН — 120 нг/мл. Выводится фа-
мотидин не только путем клубочковой фильтрации,
но и путем канатьцевой секреции. Фамотидин ока-
зывает влияние на печеночную элиминацию диазепа-
ма и канальцевую экскрецию новокаинамида.

Применяется в дозе 20-40 мг на ночь однократно.
По противоязвенной активности несколько превос-
ходит ранитидин.

Синтезированы препараты четвертого и пятого по-
колений блокаторов Н2-ренепторов — низапшдин и
роксатидин. Сравнение действия на базальную желу-
дочную секрецию низатидина с ранитидином в оди-
наковых дозах (150 мг) не выявило статистических
различий. Обнаружено отчетливое язвозаживляющее
действие этих препаратов. За 4-6 нед гастродуоде-
нальная язва заживает более чем у 90% больных.
Препараты четвертого и пятого поколений практи-
чески лишены побочного действия.

Заслуживает особого внимания то обстоятельство,
что за последние 20 лет число операций по поводу яз-
венной болезни снизилось примерно в 8 раз в связи
с применением блокаторов Н2-рецепторов, которое
явилось альтернативой хирургического лечения. На-
пример, 10-летние наблюдения показали, что приме-
нение циметидина позволило 64% больных избежать
операции.

Блокаторы Н2-рецепторов нашли применение не
только при язвенной болезни, но и при других забо-
леваниях, для которых характерно гиперанидное со-
стояние (синдром Золлингера-Эллисона) или в пато-
генезе которых гиперхлоргидрия играет определен-
ную роль (терминальный рефлюкс-эзофагит, пепти-
ческая язва пищевода). У больных с рефлюкс-эзофа-
гитом на фоне приема препаратов этой группы исче-
зали характерные для него клинические проявления
и эндоскопические изменения. Состояние слизистой
оболочки пищевода нормализовалось. Для лечения
слабо и умеренно выраженного рефлюкс-эзофагита
целесообразно назначать циметидин в дозе 400 мг,
ранитидин в дозе 300 мг на ночь. Отмечен паралле-
лизм между эффективностью препарата и уменьше-
нием объема и скорости желудочной секреции, вре-
мени рефлюкса. Эти препараты предотвращают
также развитие пептической стриктуры при реф-
люкс-эзофагите. Они способствуют заживлению язвы
пищевода (язвы Беррета) у большей части больных.

Побочные эффекты. Гематологические нару-
шения (у 1 на 100 000 больных, получавших Н2-бло-
каторы) проявляются грануло- и тромбоцитопенией.
При нарушении функции печени и почек возможны
возбуждение, дизориентация, беспокойство, галлю-
цинации, страх или депрессия, ступор или кома, осо-
бенно у лиц молодого и пожилого возраста. Со сто-
роны почек наблюдают преходящее снижение выде-
ления креатинина, значительно реже — интерстици-
альный нефрит. Изменения эндокринной системы
при применении циметидина характеризуются повы-
шением уровня сывороточного пролактина, гинеко-
мастией, галактореей, снижением либидо, числа
сперматозоидов и импотенцией. Изредка препараты
данной группы вызывают незначительное повыше-
ние активности трансаминаз. Со стороны иммунной

системы отмечают умеренную стимуляцию Т-клеточ-
ных реакций. Другие побочные эффекты единичны и
требуют дальнейшего изучения.

Нежелательные побочные явления при лечении
циметидином наблюдаются чаше. Ранитидин менее
липофилен, с трудом преодолевает гематоэнцефали-
ческий барьер и в меньшей степени воздействует на
центральную нервную систему. В отличие от цимети-
дина он не влияет на концентрацию креатинина
плазмы крови. Поэтому его рекомендуют больным, у
которых язвенная болезнь сочетается с нарушением
функции почек. Следует учитывать, что при быстром
внутривенном введении препарата возможны бради-
кардии, гипотония, аритмия и даже остановка серд-
ца.

Сведений в отношении побочных эффектов фамо-
тидина по сравнению с другими средствами этой
группы значительно меньше, так как он начал при-
меняться сравнительно недавно. Нерезко выражен-
ные преходящие нарушения со стороны желудочно-
кишечного тракта и нервной системы чаше возника-
ли при парентеральном введении препарата. В отли-
чие от циметидина и ранитидина не обладает антиан-
дрогенными свойствами и не ингибирует окисли-
тельный метаболизм лекарственных средств в печени.

Циметидин оказывает угнетающее влияние на ме-
таболизм многих лекарственных средств, например,
антикоагулянтов, антипирина, дилтиазема, теофил-
лина, пропранолола, лидокаина. В эксперименте
установлено, что циметидин повышает всасывание
этанола и при высоких концентрациях последнего в
крови (свыше 20 ммоль) ингибирует его распад, что
обусловлено, видимо, торможением микросомально-
го окисления этанола.

В отличие от циметидина ранитидин не влияет на
метаболизм таких препаратов, как барбитураты, ами-
допирин, мепробамат, фенотиазиновые и антигиста-
миновые средства, стероидные гормоны. Исходя из
этого, ранитидину следует отдавать предпочтение при
лечении больных язвенной болезнью в тех случаях,
когда они одновременно получают эти препараты.
Ранитидин не угнетает биотрансформацию антипи-
рина и соответственно активность монооксигеназных
ферментов печени. Поэтому он может быть рекомен-
дован больным, у которых язвенная болезнь сочета-
ется с поражением печени.

Ингибиторы Н+-, К+-А1Фазы. Фермент Н+-, К+-
АТФаза участвует в функционировании "протонного
насоса" секреторных канальцев обкладочных клеток
желудка, который обеспечивает синтез соляной кис-
лоты. Препараты, блокирующие этот фермент, пода-
вляют кислотообразование, вплоть до его полного
прекращения.

Омепразол относится к группе бензимидазолов,
применяется в виде таблеток по 20 мг. Однократный
прием 80 мг омепразола приводит к полному на 4-6
ч угнетению секреции, вызванной пснтагастрином.
Восстановление секреции наблюдалось через 3-4 сут.
Суточная доза 40-80 мг однократно перед завтраком.
Омепразол является на сегодняшний день самым
мощным антисекреторным агентом, при месячном
курсе способствует рубцеванию дуоденальных язв по-
чти в 100% случаев, отмечено рубцевание язв жедуд-

ка и двенадцатиперстной кишки при ранитидинрези-
стентных язвах в 94,4% случаев.

Побочных эффектов при клинических испытаниях
не выявлено, но в экспериментальных исследованиях
большие дозы индуцировали развитие карциноидных
опухолей, хотя в клинике эти данные не подтвержде-
ны. Однако при лечении омепразолом у 10-20% боль-
ных выявляют гиперплазию эндокринных клеток (но
не дисплазию или неоплазию). Место омепразола в
лечении будет окончательно определено в зависимо-
сти от результатов клинических и токсикологических
испытаний.

Сравнительное изучение двойным слепым мето-
дом язвозаживляющего действия ранитидина и омеп-
разола (ингибитора протонового насоса париеталь-
ных клеток) в 33 центрах ФРГ позволило убедиться,
что оба препарата достаточно эффективны при язве
желудка. Заживление язвы наблюдается через 2, 4 и 8
нед у 43, 81, 95% больных на фоне омепразола и у 45,
80 и 90% — ранитидина. При дуоденальной язве от-
дают предпочтение омепразолу, который действует
быстрее, что, видимо, связано с более выраженным
подавлением этим препаратом базальной продукции
соляной кислоты. Так, язва двенадцатиперстной
кишки заживает через 2 нед при лечении омепразо-
лом у 72% больных, ранитидином — у 59%; через 4
нед — у 96 и 92% соответственно.

Даларгин является опиоидным гексапептидом,
синтетическим аналогом энкефалинов.

Даларгин ингибирует продукцию соляной кислоты
в желудке, а также оказывает защитное действие на
его слизистую оболочку.

По противоязвенной активности не уступает анта-
гонистам Н2-рецепторов гистамина, но лишен свой-
ственных последним побочных эффектов, в частно-
сти, на эндокринную систему.

Даларгин назначается внутримышечно по 1 мг 2
раза в день, курсовая доза 30-60 мг.

Проглумид — антагонист гастриновых рецепторов,
уменьшает секрецию соляной кислоты и повышает
резистентность слизистой оболочки желудка. Приме-
няется в таблетках по 400 мг. Суточная доза состав-
ляет 1200 мг. По противоязвенной активности не от-
личается от блокаторов Нг-рецепторов гистамина.

Средства, повышающие резистентность
слизистой оболочки желудка

Карбеноксолон натрия (биогастрон, дуогастрон)
применяется в виде капсул по 150 мг. Суточная доза
составляет 300 мг в первую неделю лечения, далее по
150 мг в день. При дуоденальных язвах препарат не-
обходимо назначать в желатиновых капсулах (дуога-
строн).

Карбеноксолон увеличивает выделение желудоч-
ной слизи, ускоряет синтез гликопротеидов, увеличи-
вает срок жизни эпителиальных клеток желудка,
уменьшает обратную диффузию ионов водорода.

Карбеноксолон повышает процент заживления язв
желудка, его значение в лечении дуоденальных язв
менее определенно.

Применение карбеноксолона нередко осложняется
побочными эффектами, обусловленными его мине-

ралокортикоидной активностью — задержкой жидко-
сти в организме, артериальной гипертензией, гипока-
лиемией.

Простагландины. Наиболее изучено воздействие на
язвенную болезнь простагландинов группы Е2. Про-
стагландины оказывают многообразное действие: по-
давляют секреторную функцию желудка, увеличивая
секрецию бикарбонатов и мукозы, оказывают цитоп-
ротекторное действие в дозах, недостаточных для по-
давления секреции. Последний эффект связан с по-
вышением выработки слизистой оболочкой желудка
бикарбонатов и слизи, а также с образованием эпи-
телиальными клетками желудка сурфактантподобных
соединений (фосфолипидов) и нормализации крово-
тока в микрососудах мукозы. Простагландины груп-
пы Е оказывают трофическое воздействие на слизи-
стую оболочку желудка и двенадцатиперстной киш-
ки, предупреждая повреждение гландулярных клеток
и структурную дезынтеграцию мукозы. Натуральный
простагландин Е2 и его синтетические аналоги — ар-
бапростил, мизопростил, энпростил, риопростил, ти-
мопростил, розапростол ускоряют заживление язв
желудка и двенадцатиперстной кишки.

Энпростил применяется в виде капсул по 35 мг в
течение 4-8 нед. Суточная доза составляет 70-105 мг.

Энпростил существенно повышает процент зажив-
ления желудочных и дуоденальных язв. Из побочных
действий отмечается диарея.

Другие препараты. Оксиферрискарбон натрия яв-
ляется препаратом, содержащим железо в комплексе
с натриевыми солями 2,3-дикетогулоновой и аллок-
сановой кислот.

Препарат оказывает противовоспалительное, ана-
льгезируюшее действие, стимулирует рубцевание яз-
венных поражений желудочно-кишечного тракта.

Оксиферрискарбон применяется при язвенной бо-
лезни желудка и двенадцатиперстной кишки, пепти-
ческой язве желудка, пищевода и тонкой кишки.

Препарат назначают по 30-60 мг внутримышечно
ежедневно в течение 20 дней, затем после 20-дневно-
го перерыва вновь делают инъекции в течение 3 нед,
а потом ежемесячно на протяжении года — еще 10-15
инъекций по 15-30 мг.

Из побочных эффектов отмечаются преходящее
повышение содержания аминотрансфераз; кожный
зуд, устраняемый антигистаминными препаратами.

Витамин U (метилметионин сульфонил хлорид).
Механизм действия связывают со стимуляцией за-
живления поврежденной слизистой оболочки желу-
дочно-кишечного тракта, что, возможно, обусловле-
но метилированием гистамина и уменьшением ги-
персекреции соляной кислоты и пепсина. Витамин U
показан при язвенной болезни желудка и двенадца-
типерстной кишки, хроническом гастрите при любом
уровне секреции. Применяют по 0,1 г препарата по-
сле еды 3-5 раз в день в течение 1-2 мес. В отдельных
случаях наблюдаются тошнота, рвота, усиление боли
в эпигастрии.

Солкосерил — безбелковый экстракт из крови
крупного рогатого скота. Улучшает репаративные
процессы, предохраняет ткани от гипоксии и некро-
за. Применяют при язвенной болезни желудка и две-
надцатиперстной кишки.

Препарат назначается по 2 мл 2-3 раза в день внут-
римышечно до заживления язвы, а затем по 2-4 мл
внутримышечно 1 раз в течение 2-3 нед.

Для воздействия на регенераторные процессы не-
редко в комплексной фармакотерапии используют
анаболические стероиды (нероболил, ретаболил и
т.д.).

Профилактика рецидивов язвенной болезни

Никакое медикаментозное лечение не уменьшает
риск возникновения обострения, как только прием
лекарства прекращен.

Применение блокаторов Н2-рецепторов гистамина
в течение длительного времени позволяет уменьшить
вероятность рецидива язвенной болезни, хотя и не
предотвращает его. Это связано как с выработкой ан-
тител к препаратам, так и с адаптацией клеточных ре-
цепторов к их действию в процессе продолжительно-
го лечения.

В процессе длительного приема препаратов могут
проявляться их побочные действия. Следовательно,
поддерживающую <ерапию нецелесообразно прово-
дить всем больным, а ограничиться теми случаями,
когда возникновение рецидива может ухудшить со-
стояние больного (осложнения в виде кровотечения,
перфорации в прошлом, пожилые лица с плохим хи-
рургическим прогнозом, лица, длительное время под-
вергавшиеся лечению стероидными и нестероидными
противовоспалительными препаратами, больные,
страдающие хроническими неспецифическими забо-
леваниями легких, циррозом печени, ревматоидным
артритом, заболеваниями почек с ХПН, т.е. заболева-
ниями, способствующими развитию пептической яз-
вы). Остальным больным следует проводить лечение
только при возникновении рецидивов ("терапия по
требованию"). С профилактическими целями исполь-
зуют не только сезонное или круглогодичное приме-
нение блокаторов Н2-рецепторов, но и другие лекар-
ственные средства: денол, омепразол, простагланди-
ны и т.д. Однако говорить о преимуществах какого-
либо из лекарств, по-видимому, преждевременно.

“ГЕПАТОПРОТЕКТОРЫ"

Функциональное состояние печени в патологии
меняется неспецифично и сопровождается развитием
таких клинико-лабораторных синдромов, как холе-
стаз, цитолиз и воспаление.

Сложность патогенеза, разный уровень и разнов-
ременность включения отдельных патологических
факторов при развитии того или иного клинико-ла-
бораторного синдрома заболевания затрудняют диаг-
ностику основного звена патогенеза и адекватную
фармакологическую коррекцию. Щадящий режим,
сбалансированное питание не всегда приводят к вос-
становлению нарушенного функционального состо-
яния печени. Сделаны попытки использовать лекар-
ственные средства с узко направленным действием
на печеночные клетки.

Липоевая кислота (липамид) является кофермен-
том, участвующим в окислительном декарбоксилиро-
вании пировиноградной кислоты и а-кетакислот, иг-

рает важную роль в биоэнергетике клеток печени,
участвует в регулировании углеводного, белкового,
липидного обменов, оказывает липотропный эффект.
Назначается по 2 мл 0,5% раствора натриевой соли 2
раза в сутки внутримышечно в течение 8-10 дней и
в последующем внутрь по 200 мг в сутки. Курс лече-
ния 3 -4 нед. Показания: жировой гепатоз, алкоголь-
ные поражения печени.

Витамин Е (а-токоферол) обладает антиоксидант-
ным свойством, уменьшает перекисное окисление
липидов, предупреждая повреждение мембран гепа-
тоцитов. Усиливает метаболизм холестерина и липо-
протеидов.

Применяют по 100 мг (2 мл 5% масляного раство-
ра) в сутки внутримышечно, курс лечения 10 инъек-
ций. Показания: хронические гепатиты и циррозы с
синдромом холестаза, жировой гепатоз любого гене-
за.

Витамины группы В (В2, В6, В(2), кокарбоксилаза,
фолиевая кислота, аскорбиновая кислота участвуют в
обменных процессах в качестве катализаторов раз-
личных ферментных систем.

Тиоктан — одна таблетка содержит тиоктамида 2,5
мг, никотинамида — 30 мг, тиаминмононитрата — 5
мг, витамина В2 — 2 мг, витамина В6 — 2,5 мг, вита-
мина Bi2 — 12,5 мкг, витамина С — 60 мг, витамина
Е — 2,5 мг. Регулирует липидный обмен, оказывает
липотропный эффект и детоксицирующее действие,
улучшает функцию печени. Основным принципом
витаминотерапии является ее комплексность, так как
дефицит или избыток одного из витаминов ведет к
нарушению ферментных систем и тканевого метабо-
лизма.

Эссенциале содержит эссенциальные фосфолипиды
и группу витаминов. Препарат стабилизирует клеточ-
ные мембраны, способствует улучшению метаболиз-
ма гепатоцитов и их регенерации.

Одна капсула эссенциале форте содержит: эссен-
циальные фосфолипиды 300 мг, тиамина моно-
нитрат — 6 мг, рибофлавин — 6 мг, никотинамид —
30 мг, а-токоферолацетат — 6 мг, цианкобаламин — 6
мкг, пиридоксин хлорид — 6 мг.

Одна ампула эссенциале (5 мл) содержит: эссенци-
альные фосфолипиды 250 мг, пиридоксина гидрохло-
рид 2,5 мг, цианкобаламин 10 мкг, натрия-О-панто-
тенат 1,5 мг, никотинамид 26 мг. В ампулированном
виде применяют при острой и подострой желтой
дистрофии печени.

Показания: жировая дегенерация печени раз-
личной этиологии, в первую очередь алкогольная,
цирроз печени, радиационный синдром, токсемия во
время беременности, отравления, профилактика
преждевременного старения. Противопоказания не-
известны.

Побочные явления: у некоторых больных мо-
гут появиться быстро проходящие диспептические
расстройства.

В начале лечения рекомендуется комбинировать
парентеральное введение с приемом внутрь. В зави-
симости от степени улучшения состояния можно пе-
рейти к приему только капсул. Эссенциале применя-
ют по 2-4 ампулы медленно внутривенно в течение
суток (5-10 мл в течение 6-8 минут). В течение суток
назначают по 2-3 вливания.

Эссенциале форте назначают по 3 капсулы 2-3
раза в день во время еды, проглатывают не разжевы-
вая с небольшим количеством жидкости, курс лече-
ния 3 месяца, при необходимости можно повторить.

Лив-52 содержит тысячелистник (16 мг), цикорий
(65 мг), каспиго (сенны) восточную (16 мг), черный
паслен (32 мг). Capparis spinosa (65 мг), Terminalia
arjuna (32 мг), Tamarix gallica (16 мг). Mandur bhasma
(33 мг).

Считается, что Лив-52 защищает паренхиму пече-
ни от токсических агентов. Действует как лечебное
или профилактическое средство. Усиливает внутрик-
леточный обмен вешеств и стимулирует регенерацию.
Применяют по 1-3 таблетки 4-5 раз вдень у взрослых
и детей.

Хофитол. Одна ампула содержит 0,1 г очищенного
экстракта листьев артишока в изотоническом раство-
ре. Влияет на функциональную активность печеноч-
ных клеток, стимулирует выработку ферментов; этим
объясняется влияние препарата на липидный, жиро-
вой обмен, повышение антитоксической функции
печени.

Применяют при токсических гепатитах, циррозе
печени. Побочные явления не отмечены, не токси-
чен.

Назначают внутривенно (медленно) или глубоко
внутримышечно по 1-2 амп в день в течение 8-15
дней, в острых случаях в виде перфузии по 2-5 амп.
Детям — 1/4-1/2-1 амп в зависимости от возраста.

Орницетил — один флакон содержит нейтральный
альфакетоглюторат орнитина 2 г.

Альфакетоглютаровая кислота обладает неспеци-
фическим действием на клетки печени, защищая их
от водействия различных токсических факторов и
способствуя возобновлению клеточной энергии. При
остром вирусном гепатите ускоряет снижение били-
рубина, способствует улучшению аппетита и общего
состояния, а также быстрому восстановлению цвета
кожи.

Орницетил имеет нейтральный pH, его молекула
не содержит ионов натрия. Ценным качеством пре-
парата является способность оказывать лечебный эф-
фект без изменения кислотно-щелочного равнове-
сия, электролитного и водного баланса.

Показания: поддерживающее укрепляющее ле-
чение после перенесенной печеночной комы, психи-
ческие расстройства при поргокавгшьной энцефало-
патии, гепатиты, пол и нейропатия у алкоголиков.

Не следует применять в смеси с пенициллином,
так как приводит к сгущению раствора.

Содержимое флакона растворяют в 10 мл дистил-
лированной воды, вводить внутримышечно 1-3
флакона в сутки или внутривенно 1-5 флаконов, вво-
дить очень медленно.

Рибоксин (инозие-F), в таблетке содержится 200
мг, в 1 амп — 400 мг препарата. Проникая через кле-
точную оболочку, восстанавливает метаболизм клет-
ки. Способствует образованию эндогенного АТФ.

Показания: токсические гепатиты, жировая ди-
строфия печени. Применяют в суточной дозе 3-12
таблеток в 3 приема, по 1-2 амп вдень внутривенно
или в виде капельной инфузии с растворами глюко-
зы, электролитов, аминокислот, витаминов; в ком-

плексе с оротатом К и липосвой кислотой, чюбы из-
бежать дисбаланса витаминов и аминокислолт.

Среди современных гепатопротективных средств
большой практический интерес представляют шкео-
рин, катерген и легален.

Зиксорин, разработанный в Венгрии, представляет
собой трифторметилэтилбензгидрол. Зиксорин инду-
цирует оксидазную ферментную систему смешанной
функции печени. Введение зиксорина животным вы-
зывает пролиферацию эндоплазматического ретику-
лума, увеличение синтеза микросомальною белка,
увеличение концентрации цитохрома Р-450 в печени,
в также повышение активности ряда ферментов.

Максимальное увеличение активности цитохрома
Р-450 наблюдается спустя 24-72 ч после применения
зиксорина в дозе 40 мг/кг. Препарат стиму тирует об-
разование глюкуронидов, тем самым ускоряет выве-
дение из организма эндогенных метаболитов и би-
ологическую инактивацию ряда ксенобиотиков.

Индуктивный эффект зиксорина подтвержден
уменьшением времени полувыведения антипирина,
толбутамида, бромсульфалеина, а также увеличением
выделения D-глюкаровой кислоты, ментол глюкуро-
нида, однако степень изменения их клиренса различ-
на и зависит от дозы препарата.

Зиксорин быстро всасывается, причем его элими-
нация оказывается замедленной. Связывание с бел-
ками составляет 96%. Клиническое изучение зиксо-
рина показало его высокую эффективность в отноше-
нии уровня гипербилирубинемии при лечении желту-
хи новорожденных, при болезни Жильбера. Показа-
на возможность применения препарата в целях "ин-
дуктивной" холеграфии для стимуляции наполнения
желчных путей контрастным веществом. Назначается
по 1-2 капсучы (100-200 мг) 3 раза в день в течение
7-10 дней. При эффективности курсы лечения могут
повторяться 4-6 раз в год.

Цианиданол-3 (катерген) представляет собой тетра-
гидрокси-5,7,3-4-флаванол-З. Является полусинтети-
ческим флавоноидным производным растительного
происхождения, гепатопротективнос действие кото-
рого доказано его эффективностью по предупрежде-
нию и уменьшению токсического влияния на печень
таких ядов, как галактозамин, четыреххлористыи уг-
лерод, фаллоидин. Гепатопротективный эффект ка-
тергена обусловлен тем, что он может связывать сво-
бодные радикалы, высвобождаемые многими гепато-
токсическими веществами. Основой терапевтическо-
го действия катергена является стимуляция биосин-
теза АТФ в печени. Тем самым препарат повышает
уровень АТФ в тканях печени и облшчает протекание
связанных с затратой энергии биохимических реак-
ций и фосфорилирование в печени. Катерген облада-
ет мембраностабилизируюшим действием, уменьшая
проницаемость клеточных мембран для низкомоле-
кулярных водорастворимых соединении, транспорти-
руемых путем свободной и обменной диффузии. Ге-
патотроп ная активность катергена была обнаружена
при экспериментальном стеатозе, вызванном специ-
фическим режимом питания, и стеатозе, вызванном
интоксикацией этанолом.

Клиническое применение катергена при лечении

острых и хронических заболеваний печени различной
этиологии указывает на эффективность препарата не
только в отношении снижения уровня холестаза, но
и в отношении снижения активности трансаминаз.

Метаболизм катергена изучен в эксперименте и у
человека. После перорального применения препарат
быстро всасывается. Максимгшьная концентрация
препарата в крови после однократного приема 500 мг
достигается через 1-4 ч. Выделение препарата начи-
нается через 9-11 ч и происходит в 2 этапа: один
длится 5 ч, другой 20 ч. За сутки почками выделяет-
ся 70-88% препарата. В моче идентифицированы 11
метаболитов катергена преимущественно в форме
конъюгатов с глюкуроновой, серной кислотой, суль-
фатом.

Назначается препарат по 0,5 г 3 раза в сутки в те-
чение 3-6 месяцев. Показания: гепатозы, включая ал-
когольные поражения печени. Имеются данные об
отсутствии эффекта при применении катергена у
больных хроническими паренхиматозными заболева-
ниями печени, однако этот вопрос нуждается в уточ-
нении.

Силимарин (легалон) является полусинтетическим
производным флавоноидов растительного происхож-
дения. Силимарин в случаях воздействия гепатото-
ксического агента защищает мембраны печеночных
клеток и препятствует их деструкции, что подтвер-
ждено электронномикроскопическими исследовани-
ями. Силимарин улучшает клеточный обмен, вслед-
ствие которого увеличивается митотическая актив-
ность клеток, стимулирует образование рибосомной
РНК — основного источника биосинтеза белка, не-
обходимого для репаративных реакций в печени.
Указывается на влияние силимарина на нарушение
обмена жиров, конечным результатом которого явля-
ется уменьшение ожирения печени и восстановление
липидов в крови. Имеются сведения относительно
того, что силимарин индуцирует многие обменные
восстановительные процессы в клетке, являясь силь-
ным антиоксидантом, увеличивает митотическую ак-
тивность в печеночных клетках после резекции пече-
ни.

Легалон быстро всасывается, максимальная кон-
центрация в крови наступает через 0,5-1 ч после при-
ема препарата; 80% введенного препарата выделяется
с желчью, элиминация с желчью происходит в основ-
ном неизмененного препарата. В небольшом количе-
стве (5%) легалон выделяется с мочой.

Препарат оказывает как терапевтическое, так и
профилактическое гепатозашитное действие. Показа-
ния: острый гепатит, токсические и метаболические
поражения печени, зашита клеток печени при введе-
нии обременяющих печень вешеств.

В драже содержится 35 мг препарата, в жидкой ле-
карственной форме - 450 мл препарата во флаконе.

При тяжелых формах применяют по 4 драже после
еды 3 раза в день, для поддерживающего лечения и
при среднетяжелых и легких формах дозы могут быть
меньше. Жидкая форма препарата (для детей и пожи-
лых пациентов) рекомендуется следующим образом:
при тяжелых формах 4 раза в день по 1 мерной лож-

ке (400 мг силимарина) после еды. Для поддержива-
ющего лечения и при среднетяжелых случаях 3 раза в
день по I мерной ложке (300 мг силимарина); в бо-
лее легких случаях 3 раза в день по 1/2 м.л. (150 мг
силимарина). Для детей в тяжелых случаях 3 раза в
день по 1 мерной ложке, в острых случаях — 1/2 л 3
раза.

Следует подчеркнуть, что эффективность совре-
менных гепатопротекторов незначительная, поэтому
разработке данной группы препаратов исследователи,
по-видимому, должны уделить большее внимание.

Сводные данные о механизмах действия основных
гепатопротекторов представлены в табл. 18.5. Сведе-
ния о совместимости лекарственных средств, исполь-
зуемых при хронических заболеваниях печени, пред-
ставлены в табл. 18.6.

ЗАБОЛЕВАНИЯ ПЕЧЕНИ, ЖЕЛЧНОГО ПУЗЫРЯ
И ЖЕЛЧНЫХ ПУТЕЙ

Консервативное лечение заболеваний желчного
пузыря и желчных путей включает борьбу с инфекци-
ей (антибактериальная терапия), коррекцию диски-
нетических расстройств и мероприятия по нормали-
зации состава желчи (желчегонные средства) и в ря-
де случаев попытки растворения камней в желчном
пузыре (камнерастворяюшие препараты).

Антибактериальная терапия

Проводится при острых и обострении хронических
холециститов и холангитов, главным образом боль-
ным с высокой степенью операционного риска, а
также с целью профилактики гнойных осложнений
после холецистэктомии.

Же пчегонные средства

Многочисленные вещества растительного и синте-
тического происхождения, повышающие секрецию
желчи и способствующие ее выходу в двенадцати-
перстную кишку, носят обшее название желчегонных
средств.

Клиническая классификация желчегонных средств

/. Препараты, стимулирующие
желчеобразование — холеретики

1.	Увеличивающие секрецию желчи и образование
желчных кислот (истинные холеретики):

а)	препараты, содержащие желчные кислоты: дехо-
лин, хологон, аллохол, холензим, золецин, лиобил;

б)	синтетические препараты: никодин, оксафена-
мид. циквалон;

в)	препараты растительного происхождения: бес-
смертник песчаный, кукурузные рыльца, мята переч-
ная, пижма обыкновенная, шиповник.

2.	Препараты, увеличивающие секрецию желчи за
счет водного компонента (гидрохолеретики): салици-
лат натрия, минеральные воды, препараты валери-
аны.

Механизм действия основных лекарственных
препаратов применяемых при хронических заболеваниях печени

Таблица 18.5

Препараты	Синдромы				
	цитолиз	мезенхимальное иммунологическое воспаление	синтетическая недо- статочность	холестаз	печеночно-клеточная недостаточность
Преднизолон и др. ГК	+	+	+ -	-	+
(кенакорт. кеналог.					
почькорталон)					
Делагил (п гаквенит)	+ -	+	-	-	-
Левамизол (декарис)	-	+	-	-	-
Витамин Е	+ -		+ -	-	+ -
Лептон	+ -	+ -	+ -	-	-
Эссенциале	+ -	+ -	+	-	+ -
Липоевая кислота	+ -	-	+ -	-	-
(липамил)					
Катерген	+ -	-	+	-	-
Цианкобаламин,	-	-	+	-	-
(фолиевая кислота)					
Сирспар (витогенат)	_!		+	-	-
Рибоксин	-	-	+	-	-
Глюкоза в/в	+ -	-	+ -	+ -	+
Хофитол	-	-	-	-	+
Ситкорат	+ -	-	+	-	-
ТиоКтан		-	+	-!	-
Зиксорин	-	-	+ -	+ -	-
Лив-52			+ -	-	-
Кокарбоксилаза	-	-	4-	-	-
Холестирамин	-	-	-	+	-
Пеницилламин	-	+ -	-	+	-

Примечание: (+) положительный терапевтический эффект; (-) эффект отсутствует; отрицательное действие; (+ -) относительный
терапевтический эффект.

Таблица 18.6

Совместимость лекарственных средств при хронических заболеваниях печени

Препараты	Прелниюлон  1	Делагил	Эссенциале  1	Легалон	Катерген	Витамин Е	Липамид	Витамины
Прелнизоюн		+	+	+	+	±	+	+
Делагил		-	+	+	±	+	+	+
Эссенпиале	+	+	-	-	+		+	-
Лега, юн	+	+	нд	нд	±	+’	±	
Катерген	±	+	+	±	-	±	±	+
Витамин Е	±	+	+’	+ ’	+ •	-	+’	+
Липамил	+	+	±	+	±	+!	-	+!
Комплексная	+	+	-	+!	+	+	+’	-
витаминотерапия								

Примечание: (-) не сочетаются; (+) сочетаются; (+!) сочетание наиболее рациональное; (±) сочетание условное, только по особым пока-
заниям.

//. Препараты, стимулирующие жеачевыделение

1.	Холекинетики повышают тонус желчного пузы-
ря и снижают тонус желчных путей: холецистокинин,
сульфат магния, питуитрин, холеритин, препараты
барбариса.

2.	Холеспазмолитики расслабляют тонус желчных
путей: атропин, платифиллин, метацин, экстракт
белладонны, эуфиллин.

Строгое разделение желчегонных средств на эти
группы не всегда возможно, многие из них оказыва-
ют смешанное лсйствие.

Препараты, стимулирующие желчеобразование

Истинные холеретики повышают секрецию желчи,
усиливают ток желчи по желчным путям, увеличива-

ют содержание холатов в желчи и холатохолестерино-
вый коэффициент. Усиление тока желчи предотвра-
щает восходящие инфекции, уменьшает интенсив-
ность воспаления и застои желчи. Холеретики спо-
собствуют лучшему всасыванию жирорастворимых
витаминов.

Гидрохолеретики не увеличивают холатохолесте-
риновый коэффициент, поэтому являются менее
ценными холеретиками. Применение холеретиков
способствует уменьшению болей, тошноты, запоров
и др.

При хроническом холангите холеретики улучшают
общее состояние, уменьшают зуд кожи, желтуш-
ность, уровень билирубина в крови. Показания к на-
значению холеретиков: холециститы, холангиты Хо-

леретики нередко комбинируют со слабительными
средствами, которые ликвидируют запоры и умень-
шают всасывание токсических веществ из кишечни-
ка. Сочетание холеретиков со спазмолитиками, осо-
бенно дехолина и дегидрохолевой кислоты с атропи-
ном, платифиллином, может способствовать продви-
жению мелких камней и выходу их в кишечник.

Препараты, содержащие желчные
кислоты.

Хологон (кислота дегидрохолевая). Наименее ток-
сичная из всех желчных кислот. Действие через 10-20
мин, максимум через 2 ч, продолжительность курса
до 4-8 нед.

Назначают по 0,2-0,4 г 3-4 раза в день внутрь по-
сле еды при холангитах, хронических холециститах.

Деколик — натриевая соль дегидрохолевой кисло-
ты. По действию не отличается от хологона. Выпус-
кается и в ампулах по 5 мл 5% и 20% раствора. Дей-
ствие продолжается 2-3 ч.

Максимум действия наблюдается в течение I ч.
Отмечается усиление диуреза, поэтому может приме-
няться при циррозах печени с асцитом.

Вводят в вену около 5-10 мл 5% раствора 1 раз в
день, затем 5-10 мл 20% раствора 2-3 дня. Затем пе-
рерыв на 2-3 дня. Иногда с осторожностью назнача-
ют дехолин для изгнания мелких камней, предвари-
тельно вводят 0,5 мл 0,1% раствора сульфата атропи-
на, затем внутривенно 5 мл 20% дехолина.

Противопоказания для хологона и дехолина — об-
турационная желтуха, острый гепатит, острая дистро-
фия печени.

Аллохол содержит сухую желчь животных (0,08 г),
сухой экстракт чеснока (0,04), экстракт крапивы
(0,005), активированный уголь (0,025), наполнитель
(0,3).

Содержащаяся сухая желчь вызывает усиление
секреции желчи, при этом содержание желчных кис-
лот в ней увеличивается. Подавляет процессы броже-
ния в кишечнике, усиливает перистальтику толстой
кишки. Принимают по 1 таблетке 2-3 раза вдень по-
сле еды в течение месяца.

Применяют при хроническом холецистите, при-
вычных запорах.

Холензим — драже, содержащее сухую желчь (0,1),
ферменты поджелудочной железы и кишечника жи-
вотных по 0,1 г.

Холеретическое действие у холензима невысокое,
обладает спазмолитическим действием. Назначают
по 2 таблетки (0,5 г) 3 раза после еды, действие про-
должается 1,5-2 ч, а лечение — до 4 недель. Улучша-
ет аппетит и усвоение пищи, уменьшаются болевые
ощущения в области желудка и желчного пузыря.

Лиобил представляет собой лиофилизированную
бычью желчь. Таблетки по 0,2 г. Применяют при хро-
ническом холецистите, хроническом гепатите, при-
вычном запоре. Противопоказан при обтурационной
желтухе, панкреатите. Назначают по 2 таблетки 3 раза
после еды.

Синтетические холеретики: оксафенамид,
параоксифенилсалициламид усиливают образование
желчи, нормализуют состав желчи, оказывают спаз-
молитическое действие. Таблетки 0,25 г и 0,5 г.
Принимают по 1-2 таблетки 3 раза в день перед едой
10-15 дней. Оказывает выраженное действие

Циквалон стимулирует желчеобразование и облада-
ет противовоспалительным свойством. Применяют в
таблетках по 0,1 3 раза после еды 2-4 недели.

Никодин — производное амида никотиновой кис-
лоты и формальдегида. Оказывает желчегонное и
противомикробное действие (так как в результате ме-
таболизма отщепляется формальдегид), а амид нико-
тиновой кислоты оказывает положительное действие
на функцию печени.

Применяют в таблетках по 0,5 г 1-2 таблетки 3 раза
в день до еды 2-4 недели. Рекомендуется при холеци-
стите, дискинезии желчных путей, особенно при со-
четании их с хроническим гастритом, хроническим
колитом. Хорошо переносится.

Препараты растительного происхожде-
ния. Насчитывается более 100 лекарственных
средств. Настои лекарственных трав оказывают про-
тивовоспалительное действие, повышают функци-
ональную способность печени за счет содержания
эфирных масел, смол, флавонов, фитостеринов, ви-
таминов.

Барбарис обыкновенный — спиртовая настойка, со-
держит алкалоид берберин. Применяют по 25-30 ка-
пель 3 раза в день за 15-20 мин до еды в течение 1-2
месяцев. Имеются таблетки берберина сульфата —
0,005 1-4 табл. 2-3 раза в день.

Противопоказан при беременности.

Бессмертник песчаный усиливает секрецию желчи,
желудочного и панкреатического сока, обладает бак-
терицидным действием, замедляет перистальтику же-
лудка и кишечника, улучшает состав желчи, усилива-
ет диурез и учащает мочеиспускание.

Применяют настои и отвары: 6,0-12,0 г на 200,0 мл
по 0,5 стакана 2-3 раза в день за полчаса до еды. Не
дает побочных явлений даже при длительном приме-
нении.

Фламин — сухой экстракт бессмертника, использу-
ют таблетки по 0,005 3 раза в день за 30 мин до еды
в течение 2-3 недель.

Чай желчегонный состоит из цветов бессмертника
3 г, листьев трифоли 3 г, листьев мяты 2 г, семян ко-
риандра 2 г. Для применения используют 10 г смеси
на 400 мл воды; употребляют по 1/2 стакана 3 раза в
день за 30 мин до еды в теплом виде.

Кукурузные рыльца являются желчегонным и моче-
гонным средством, применяются при хронических
холециститах, холангитах, при нарушениях желчеот-
деления. Препарат усиливает секрецию желчи,
уменьшает ее вязкость, снижает содержание билиру-
бина, увеличивает содержание протромбина в крови
и повышает свертываемость крови (за счет наличия
витамина К), уменьшает тонус сфинктера Одди.

Применяется в виде спиртового экстракта 30-40
капель или настой 10-20 г на 200 мл по 1 столовой
ложке 3 раза в день в течение месяца.

Холосас является концентрированным водным эк-
страктом из плодов шиповника, применяют по 1 чай-
ной ложке 3 раза в день.

Увеличивает секрецию желчи и содержание в ней
желчных кислот, уменьшает тонус общего желчного
протока и сфинктера Одди, облегчает выход желчи в
двенадцатиперстную кишку.

Пижма представляет собой спиртовой экстракт из
тистьев и цветков, она усиливает секрецию желчи,
повышает тонус желчного пузыря, уменьшает вяз-
кость желчи, оказывает болеутоляющее и противо-
микробное действие. Желчегонное действие превос-
ходит эффект бессмертника, оказывает также выра-
женное противолямблиозное действие. Применяют
отвар по I ст. л. 2-4 раза в течение 15-20 дней.

Холагогум (ФРГ), капсулы. Препарат растительно-
го происхождения, состоит из экстрактов спиртов хе-
лидонина'(чистотел) — 40 мг, куркумы (желтого кор-
ня) — 20 мг, экстракта водного шпината — 50 мг и
эссенциальных фосфолипидов (сложный эфир с со-
держанием холина и глицеридов ненасыщенных жир-
ных кислот — линолевой, линоленовой и олеино-
вой), масла мяты и куркумы по 5 мг. Препарат уси-
ливает секрецию желчи, способствует оттоку, лучше-
му опорожнению желчного пузыря, оказывает спаз-
молитическое действие, а фосфолипиды способству-
ют растворению компонентов желчи (профилактика
образования камней).

Назначается холагогум в первую неделю 2 капсулы
3 раза в день во время или после еды не разжевывая,
запивая небольшим количеством жидкости, а затем
по I капуле 3 раза в день. В тяжелых случаях приме-
няют в больших дозах. Противопоказания: закупорка
желчных путей, гнойное воспаление желчного пузы-
ря, печеночная кома.

Г идрохолеретики

К этой группе относят салицилат натрия и мине-
ральные воды, которые увеличивают секрецию жел-
чи, делают ее менее вязкой. В частности, сульфат
магния и натрия устраняют застой желчи, атонию
желчного пузыря, дискинезию.

Ионы магния стимулируют кровообращение, цир-
куляцию лимфы.

К минеральным водам типа "Ессентуки” относится
гидрокарбонатно хлорид но-натриевая вода (№ 17 —
сильно минерализованная и № 4 — слабо минерали-
зованная).

Джермукские минеральные воды близки по соста-
ву водам Железноводска и Карловых Вар.

Минеральные воды принимают за 20-30 мин до
еды.

Большинство желчегонных влияют на процесс
фильтрации через клеточную мембрану — в результа-
те влияния холеретиков на печеночную гемодинами-
ку, возможно, с включением в циркуляцию ранее не-
активных капилляров.

Желчегонный эффект холеретиков обусловлен,
очевидно, их осмотическим действием, они влияют
на обмен веществ в печени.

Применение холеретиков противопоказано при
острых воспалительных процессах и резко выражен-
ных дистрофических процессах в печени, так как хо-
леретики увеличивают нагрузку на клетки печени.

Противопоказаны холеретики при механической
желтухе. В небольших дозах при механической жел-
тухе можно назначать аллохол и холензим для обес-
печения всасывания жирорастворимых витаминов.

Препараты, стимулирующие желчевыделение

Холекинетики и холеспазмолитики — препараты,
способствующие поступлению желчи в двенадцати-
перстную кишку.

Холекинетики повышают тонус и двигательную
функцию желчного пузыря, снижают тонус общего
желчного протока.

Су 1ьфат магния раздражает нервные окончания
слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки,
оказывает спазмолитическое и холеретическое дей-
ствие. Часто используется для дуоденального зонди-
рования (50 мл 30% раствора). Как лечебное средство
назначается 25% раствор (1 ст л. 3 раза вдень).

Сорбит обладает холекинетическим действием,
вызывает сокращение желчного пузыря и расслабля-
ет сфинктер Одди. По холекинетической активности
превосходит сульфат магния. Рекомендуется для ду-
оденального зондирования и при рентгенологичес-
ком исследовании в качестве стимулятора моторной
функции желчного пузыря.

При комплексном лечении холецистита назначают
внутрь по 50-150 мл 10% раствора 2-3 раза в день до
еды. Уменьшает боль, чувство тяжести в правом под-
реберье.

Маннит (6-атомныи спирт) и милит (5-атомный
спирт) по действию сходны с сорбитом.

Холеспазмолитические средства. Устраня-
ют спазмы желчных путей. Применяют при дискине-
зии желчных путей, желчнокаменной болезни, хро-
ническом холецистите, холангитах.

Атропин, платифиллин, папаверин, эуфиллин,
нитроглицерин применяются в обычных дозах.

Атропина сульфат оказывает холеспазмолитичес-
кое действие. При гиперкинезе желчевыделительной
системы снижает тонус, при гипокинетическом со-
стоянии повышает до нормы, а также уменьшает
желчеотделение.

Платифиллина гидротартрат обладает холиноли-
тическим и спазмолитическим действием. Нормали-
зует тонус желчных путей, не угнетая желчеотделе-
ния.

Но-шпа и папаверина гиорохлорид оказывают холес-
пазмолитическое действие.

Эуфиллин назначается при гипертонической форме
дискинезии желчных путей

Олиметин состоит из масла аира, оливкового мас-
ла, масла мяты перечной, терпентинного масла, серы
очищенной. Действует как спазмолитическое, желче-
гонное, противовоспалительное средство за счет
эфирных масел.

Применяют для профилактики желчнокаменной
болезни. Назначают 2-3 капли 3-5 раз в день после
еды. Принимают длительное время.

Противопоказан при язвенной болезни, гепатитах,
гломерулонефритах.

Холагол содержит вещество корня куркумы, кру-
шину, салицилат магния, эфирные масла, спирт,
оливковое масло, обладает желчегонным, спазмоли-
тическим и противовоспалительным действием, уси-
ливает моторную деятельность кишечника. Назнача-
ют внутрь по 5 капель на сахаре 3 раза в день за 30
мин до еды. При приступах желчной колики — 20 ка-
пель.

Препараты, используемые
для растворения желчных камней

Хенодезоксихолевая кислота — ХДХК (хенофальк,
хсносан). Под влиянием ХДХК происходит сниже-
ние активности З-гидрокси-З-метилглутарилкоэн-
зим А-редуктазы — фермента, участвующего в син-
тезе холестерина. Кроме того, уменьшается всасы-
вание холестерина в кишечнике и изменяется соот-
ношение желчных кислот и холестерина благодаря
превалированию в общем пуле желчных кислот
ХДХК. Перечисленные механизмы определяют эф-
фект ХДХК при растворении желчных камней, со-
стоящих преимущественно из холестерина.

Эффективные дозы препарата составляют
750-1000 мг в сутки.

Противопоказаниями для назначения ХДХК яв-
ляются: рентгенопозитивные известковые камни,
камни диаметром более 2 см, суммарный объем
камней, превосходящий 50% объема желчного пу-
зыря, нефункционирующий желчный пузырь, ча-
стые желчные колики, частичная обтурация общего
желчного протока, холедохолитиаз, хронический
гепатит и цирроз печени, холангит, воспалительные
заболевания кишечника, сахарный диабет, хрони-
ческий панкреатит, почечная недостаточность, бе-
ременность.

Из побочных эффектов отмечаются диарея, по-
вышение активности аминотрансфераз.

С учетом всех противопоказаний ХДХК может
применяться лишь у 18-20% больных желчнокамен-
ной болезнью.

При отмене ХДХК желчь становится перенасы-
щенной холестерином уже через 3 нед. Рецидивы
возникают у 50% больных преимущественно в тече-
ние первых 2 лет, поэтому требуется постоянная
поддерживающая терапия ХДХК в дозе 250-500 мг
в сутки.

Урсодезоксихолевая кислота — УДХК (урсофальк,
урсосан). По эффективности не уступает ХДХК.
Значительно реже отмечаются побочные эффекты,
в частности диарея.

Противопоказания те же, что и для ХДХК.

Эффективная доза препарата составляет не менее
750 мг в сутки. Препараты дезоксихолевой кислоты
необходимо применять не менее 6-12 мес. Оценить
эффективность лечения (размер, число, плотность
конкрементов и т.д.) можно, осуществляя контроль
за лечением каждые 2 мес с помощью ультразвуко-
вого исследования желчного пузыря и желчевыво-
дяших путей.

В заключение необходимо отметить, что раство-
рение желчных камней еще не может конкуриро-
вать с хирургическим лечением желчнокаменной
болезни, однако продолжение исследований в этом
направлении, безусловно, перспективно.

СИМПТОМАТИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ ПРИ
ЗАБОЛЕВАНИЯХ ПЕЧЕНИ

Асцит

В развитии асцита и отеков при хронических забо-
леваниях печени имеют значение:

-	портальная гипертония,

-	гипопротеинемия с уменьшением онкотического
давления,

-	активация системы ренин-ангиотензин-альдо-
стерон.

При этом необходимо уменьшение потребления
натрия, ограничение приема жидкости, полупостель-
ный режим.

Из мочегонных средств наиболее покамно приме-
нение антагонистов альдостерона, нередко в сочета-
нии с петлевыми диуретиками. Лечение начинают со
спиронолактона по 100 мг в сутки, при этом диуре-
тический эффект иногда достигается только через не-
сколько дней. В связи с этим при выраженном асци-
те с начала лечения применяют фуросемид. Возмож-
но применение других калийсберегающих средств,
включая канренонат или амилорид. Последним дос-
тижением диуретической терапии следует назвать то-
расемид - новый петлевой диуретик с более продол-
жительным периодом полувыведения и более про-
должительным действием, чем у фуросемида. Моче-
гонные назначают с короткими перерывами, увели-
чивая суточную дозировку таким образом, чтобы при
значительном асците обеспечить уменьшение веса не
более чем на I кг в сутки. Более активная терапия
при отсутствии периферических отеков может приво-
дить к дефициту внутрисосудистой жидкости. Увели-
чение дозы следует проводить под контролем содер-
жания натрия и креатинина в сыворотке. Асцит рас-
ценивается как резистентный к мочегонной терапии
при достижении суточной дозы спиронолактона 300-
400 мг и фуросемида 120-160 мг. У таких больных вы-
живаемость в течение года состаявляет 25-50%, в свя-
зи с этим по возможности следует решать вопрос о
трансплантации печени.

В последние годы у больных с асцитом, рефрак-
терным к лечению мочегонными средствами, стали
шире применять парацентез с выведением 5-10 л ас-
цитической жидкости. При этом коррекция асцита
достигается быстрее и не сопровождается значитель-
ной гипонатриемий. Во избежание значительной по-
тери белка со снижением онкотического давления
практикуют реинфузию асцитической жидкости пос-
ле ее фильтрации.

Для уменьшения выраженности асцита пытаются
применять различные шунты. Перитонеовенозные
шунты, используемые с 70-х годов, часто приводят к
осложнениям, инфекциям, блокаде шунта и венозно-
му тромбозу, что ограничивает их распространение.
Применяют также порто-кавальные шунты, которые
уменьшают давление в воротной вене и улучшают те-
чение асцита с благоприятным уменьшением актив-
ности системы ренин-ангиотензин-альдостерон и по-

вышение уровня предсердного натрийуретического
фактора.

Асцит может осложняться бактериальным перито-
нитом с лихорадкой и болями в животе, высоким
лейкоцитозом. Чаше всего перитонит обусловлен
ифекцией кишечного происхождения. При этом бла-
гоприятны- эффект оказывают аминогликозиды, на-
пример, гентамицин. Однако в связи с их нефроток-
сичностью в настоящее время применение аминог-
ликозидов ограничено. Хороший результат дает при
этом применение цефалоспоринов, например, цефо-
таксима по 2 г 4 раза в день. Менее эффективными
оказались ампициллин и тобрамицин. При склонно-
сти к рецидивированию перитонита рекомендуют
профилактическое лечение фторхинолонами, напри-
мер, норфлоксацином по 400 мг в сутки в течение не-
скольких дней.

Зуд

Происхождение зуда при холестазе связывают с
накоплением желчных кислот. В связи с этим приме-
няют чаше всего соединения, связывающие желчные
кислоты с последующим выведением их из организ-
ма. При недостаточной эффективности можно при-
менять антагонисты опиатов и антагонисты рецепто-
ров серотонина.

Холестирамин и колистопол — это анионобмен-
ные смолы, которые связывают желчные кислоты,
предупреждая их реабсорбцию Их принимают перед
едой, что увеличивает количество связываемых желч-
ных кислот. Лечение холестирамином начинают с
введения 4 г 1-2 раза в сутки, колистопол принима-
ют в дозе 5 г. Доза постепенно увеличивается до до-
стижения адекватного устранения зуда. При этом
следует иметь в виду возможность снижения всасы-
вания других лекарств и возникновения диареи. Дру-
гие лекарства принимают за I ч до или через 4 ч по-
сле приема холестирамина. Особенно страдает всасы-
вание дигоксина, пропранолола, урсодеоксихолевой
кислоты, тетрациклина, пенициллинов, а также жи-
рорастворимых витаминов.

Эффективным при зуде оказался рифампицин, ко-
торый индуцирует печеночные микросомальные фер-
менты. Назначают препарат по 600 мг в сутки. Улуч-
шение начинается иногда уже на первой, но чаше на
второй-третьей неделе после начала терапии. Благо-
приятное действие оказывает фенобарбитал, что, воз-
можно, связано с его седативным эффектом или ин-
дукцией ферментов.

Эффективность опиоидного антагониста налоксо-
на была показана в двойных слепых плацебоконтро-
лируемых испытаниях. Налоксон вводят подкожно в
дозе 0,4 мг.

Антагонист рецепторов серотонина — онданситрон
уменьшает зуд уже через 30 мин после болюсного
внутривенного введения 8 мг препарата. Улучшение
сохранялось в течение суток.

Урсодеоксихолевая кислота в дозе 10 мг/кг дважды
в сутки постепенно также приводила к уменьшению
зуда. В наиболее тяжелых ситуациях возможно ис-
пользование плазмафереза. При этом следует иметь в
виду, что выраженный зуд у отдельных больных яв-

ляется совершенно не переносимым и может вызвать
тяжелые психические реакции, вплоть до попыток
суицида. Непереносимый зуд является нередко фак-
тором, определяющим показания к скорой транс-
плантации печени у больных первичнывм билиар-
ным циррозом.

Кровотечение из вен пищевода

При подозрении на кровотечение из варикозно
расширенных вен пищевода целесообразна эндоско-
пия для подтверждения этого диагноза.

Для уменьшения давления в воротной вене преж-
де всего применяют вазоконстриктор вазопрессин,
который обладает также системным сосудосуживаю-
щим действием и оказывает благоприятный >ффект
приблизительно у половины больных. Дополнитель-
ное внутривенное введение нитроглицерина позволя-
ет уменьшить побочный гипертензивный эффект ва-
зопрессина. Благоприятное действие оказывал также
соматостатин, а в последние годы его синтетический
аналог окреотид, который оказывал положительный
эффект у 2/3 больных. Вводят обычно по 25 мкг пре-
парата в виде болюса повторно до остановки крово-
течения.

С помощью эндоскопа возможно введение в вари-
козные вены склерозирующих вешеств, например,
этанола, что также ведет к остановке кровотечения
более чем у 90% больных. К другим склерозирующим
веществам относятся этаноламин, цианакрилат. В
последнее время вводят бычии тромбин, который мо-
жет быстро остановить кровотечение. Баллонная там-
понада варикозных вен позволяет остановить крово-
течение также у большинства больных, однако при
этом наблюдались случаи разрыва пищевода и воз-
никновение участков некроза слизистой. При оказа-
нии помощи таким больным использовалось также
наложение порто-кавального шунта.

Для предупреждения повторных кровотечений из
варикозных вен пищевода испоьзуют длительное
применение бета-адреноблокаторов, а также склеро-
зирующую терапию, описанную выше. Неселектив-
ные бета-блокаторы используют в дозе, приводящей
к урежению пульса на 25%. Дополнительно назнача-
ют также изосорбида мононитрат, который дает до-
полнительный эффект, снижающим портальное дав-
ление.

Энцефалопатия при хронической печеночной
недостаточности

Полагают, что развитие энцефалопатии при пече-
ночной недостаточности связано с увеличением кон-
центрации в крови аммония, у-аминомасляной кис-
лоты, что приводит к изменению рецепции бензоде-
азепинов, других медиаторов, накоплению меркопта-
нов и нарушению баланса аминокислот. Обострение
энцефалопатии при циррозе печени часто связано с
различными факторами, среди которых обострение
инфекции, включая бактериальный перитонит, кро-
вотечение из варикозных вен пищевода, повышение
потребления белка, применение некоторых лекарств,
в частности опиоидов, бензодиазепинов; запоры, де-

гидратация (в том числе от парацентеза), гипокалие-
мия, связанная с избыточным диурезом.

Лактулоза — невсасываюшийся дисахарид, играет
важную роль в лечении энцефалопатии. Он оказыва-
ет послабляющий эффект и способствует ускорению
транзита через кишечник азотистых соединений, уве-
личивает их фиксацию бактериями в толстом кишеч-
нике. Лактулоза назначается в дозах 30-40 мг в день,
при необходимости дозу увеличивают, стремясь дос-
тигнуть 2-3 мягких дефекаций за сутки.

Для уменьшения образования аммония бактерия-
ми назначают антибиотики. Аминогликозид неоми-
цин используется наиболее широко наряду с лактуло-
зой. Всасывается всего 2-3% неомицина, однако при
длительном введении возможно повреждение почек и
ототоксическии эффект. Можно вводить также мет-
ронидазол по 400 мг 3 раза в день с увеличением до-
зы, а также ванкомицин по 2 г в сутки. Кроме того,
этим больным показано значительное ограничение
белка до 40-20 мг в сутки. Недавно получены обнаде-
живающие данные,* указывающие на улучшение лече-
ния этих больных антагонистом бензодиазепина
флюмазенилом. Однако эти данные требуют под-
тверждения.

Острая печеночная недостаточность

Причиной острой печеночной недостаточности яв-
ляется острый гепатит, при котором явления энцефа-
лопатии развиваются в пределах 12 недель от начала
желтухи. Многочисленные попытки медикаментоз-
ного лечения этого состояния чаше оказывались ма-
лоуспешными. Так. применение инфузий инсулина и
глюкагона, кортикостероидов, интерферона и про-
стагландина Е| оказалось неэффективным. Аналогич-
ный результат дали карбогемоперфузия, плазмаферез
и обменное переливание крови.

Благоприятные результаты получены при повреж-
дении печени под влиянием некоторых этиологиче-
ских факторов. Так, ацетилцистеин оказался эффек-
тивен при интоксикации парацетамолом. Своевре-
менное введение этого препарата в течение несколь-
ких часов после приема парацетамола предупреждало
тяжелое повреждение печени. Назначение анетилци-
стеина в более поздние сроки (через 40-80 ч) от на-
чала интоксикации сопровождалось более редким
возникновением отека мозга и гипотонии, а также
большей выживаемостью больных.

В связи с тем что острая печеночная недостаточ-
ность характеризуется поражением различных систем
и органов, лечение бывает направлено на конкретные
проявления этой патологии.

Неврологические осложнения в виде нарастаю-
щей энцефалопатии и прогрессирующих расстройств
сознания на поздней стадии бывают частично связа-
ны с отеком мозга. В терминальной стадии показана
механическая вентиляция легких и мониторирова-
ние внутричерепного давления, которое должно
быть ниже 25 мм рт.ст. При. повышении внутриче-
репного давления целесообразна инфузия 100 мл
25% раствора маннитола. Введение этого препарата
может повторяться. Отек мозга, рефрактерный к вве-
дению маннитола, может потребовать проведения

острой гипервентиляции, введения тиопентала на-
трия.

Инфекционные осложнения наблюдаются более
чем у половины больных и вызываются как грампо-
ложительной, так и грамотрицательной флорой. По-
казано парентеральное введение цефалоспоринов,
например, цефуроксима 1,5 г 3 раза в день, а также
внутрь колистипина 100 мг и амфотерицина Б 500
мг, тобрамицина 80 мг. Особенно велик риск инфек-
ционных осложнений пи развитии почечной недо-
статочности, высоком лейкоцитозе, нарушениях ко-
агуляции.

Сердечно-сосудистые расстройства, чаше всего в
виде шока, приводят к летальному исходу. Необхо-
дима коррекция гиповолемии, вслед за чем показано
ведение инотропных средств, например норадрена-
лина, ангиотензина (допамин и добутамин менее эф-
фективны при этом). Для улучшения микроциркуля-
ции и обеспечения тканей кислородом иногда добав-
ляют к этой терапии простациклин.

Почечная недостаточность с олигурией наблюда-
ется приблизительно у половины больных острой пе-
ченочной недостаточностью. Парацетамол может
вызвать непосредственное повреждение почек, тогда
как под влиянием других факторов олигурия возни-
кает вследствие функциональных расстройств в поч-
ках. Улучшение почечного кровотока с нарастанием
выделительной функции почек может быть достиг-
нуто при введении допамина (2-4 мг/кг веса в час).
Однако чаше всего у таких больных требуется прове-
дение гемодиализа.

Расстройства дыхания могут быть связаны с аспи-
рацией желудочного содержимого, бактериальной
пневмонией, отеком легкого, кровоизлиянием в ле-
гочную ткань, внутрилегочным сосудистым шунти-
рованием и ателектазами. В результате возникает ар-
териальная гипоксемия и гипервентиляция. Лечение
в каждом случае зависит от механизма имеющихся
расстройств.

Метаболические нарушения при острой печеноч-
ной недостаточности могут носить разнообразный
характер. Наиболее характерна гипогликемия, в свя-
зи с чем необходим регулярный контроль содержа-
ния сахара в крови с его коррекцией с введением
декстрозы. Метаболический ацидоз наблюдают у 1/3
больных со снижением pH крови менее 7,3. Метабо-
лический ацидоз может быть осложнением почечной
недостаточности или гипотонии. Возможны также
алкалоз в сочетании с гипокалиемией, гипонатрие-
мия и гипофосфатемия.

Билиарный цирроз печени и склерозирующий холангит

Первичный билиарный цирроз печени — заболева-
ние аутоиммунной природы, сопровождается холе-
стазом. Заболевание наблюдается преимущественно у
женщин, характеризуется прогрессирующим течени-
ем, обычно в предлах 5-10 лет. Основной проблемой
нередко является необходимость уменьшения зуда
кожи.

Терапия самого билиарного цирроза включает
применение различных иммунодепрессантов. Цик-
лоспорин в виде монотерапии в дозе 3 мг/кг в сутки
уменьшал активность заболевания. Однако у некото-

рых больных он приводил к нарушению функций
почек, иногда — с гипертонией. Метотрексат в дозе
15 мг в неделю улучшал морфологичесую картину за-
болевания и функциональное состояние печени.
Важным обстоятельством также является возникно-
вение побочных эффектов метотрексата, включая ге-
матологические нарушения, тератогенный эффект,
интерстициальный пневмонит, которые наблюдались
у 15% больных циррозом печени. Большие надежды
связывают с применением колхицина, который
уменьшает продукцию коллагена и воспгшительную
рекакнию, улучшает функциональное состояние пе-
чени и снижает уровень холестерина. Препарат дает
мало побочных реакций, однако при его приеме воз-
можна диарея.

С применением кортикостероидов и азатиоприна
также связывались большие надежды, однко предни-
золон не приводил к уменьшению летальности от за-
болевания билиарным циррозом в течене з лет тера-
пии. При этом отмечалось некоторое улучшение
функциональных нарушений печени, хотя остеопо-
роз наблюдался чаше. То же можно сказать о резуль-
татах применения азатиоприна.

Применение урсодезоксихолевой кислоты в от-
дельных плацсбоконтролирусмых испытаниях пока-
зало наиболее отчетливое улучшение течения цирро-
за печени и биохимических показателей, однако мор-
фологические признаки прогрессирования, выживае-
мость и потребность в трансплан гации менялись ме-
нее отчетливо. Полагают, что препарат более эффек-
тивен на ранней стадии заболевания. Рекомендуют
применение препарата в дозе 15 мг/кгсут. Препарат
дает мало побочных явлений.

Комбинированная терапия в сочетании урсоде-
зоксихолевой кислоты с иммунодепрессантами и ан-
тифиброзирующими средствами давала наилучшие
результаты. В некоторых исследованиях сочетали
также урсодезоксихолевую кислоту с метотрексатом,
а также с метотрексатом и колхицином.

Терапия осложнений билиарного цирроза касается
различных проявлений болезни. Нарушение всасыва-
ния жирорастворимых витаминов А, Д, Е и К явля-
ется важным проявлением этого заболевания. Дефи-
цит ретинола (витамин А) характеризуется ночной
слепотой и требует внутримышечных инъекций пре-
парата витамина А каждые 3 месяца. Дефицит вита-
мина Д приводит к остеомаляции и возмещается вну-
тримышечными инъекциями холекальциферола (ви-
тамин Д3) в дозе 100 000 ЕД каждые 2-3 месяца. На-
рушения всасывания токоферола (витамин Е) осо-
бенно важно в педиатрической практике, поскольку
приводит к периферической нейропатии. Вводят
альфа-то кофе рол. У таких больных неооходимо регу-
лярно контролировать протромбиновое время и при
необходимости вводить витамин К в дозе 10 mi еже-
месячно. Остеопения часто сочетается с первичным
билиарным циррозом и особенно прогрессирует при
кортикостероидной герапии. Назначают комбиниро-
ванную терапию, включая препараты кальция в соче-
тании с холикальциферолом, кальцитонином.

Гиперхолистеринемия — характерное проявление
билиарного цирроза Она уменьшается при терапии
урсодезокси холе вой кислотой. Возможно назначение

ингибиторов З-гидрокси-З-метилглютарил (ГМГ)
СоА редуктазы (ловастатин).

Первичный склерозирующий холангит
характеризуется меньшим прогрессированием, чем
первичный билиарный цирроз. В 3/4 случаев он со-
четается с поражением толстой кишки в виде язвен-
ного колита. При этом заболевании наиболее часты-
ми проблемами являются зуд и дефицит жирораство-
римых витаминов, коррекция которых описана вы-
ше Урсодезоксихолевая кислота считается наиболее
эффективной при этом заболевании; она улучшает
гистопатологические изменения и в двойном слепом
плацебоконтролируемом испытании приводила к от-
четливому улучшению, хотя влияние на выживае-
мость остается недоказанным. Метотрексат приводил
также к значительному улучшению течения первич-
ного склерозирующего холангита, что было показано
гистологически и при рентгеноскопической ретро-
градной холангиопанкреатографии и биохимическом
исследовании крови.

При применении пеницилламина проявления ак-
тивности и гистологическая картина в результате это-
го лечения изменялись не существенно. Возлагаются
надежды на эффективность циклоспорина в сочета-
нии с колхицином, как и при билиарном циррозе,
однако эти данные 1ребуют подтверждения. Заболе-
вание осложняется у 15% больных холангиокарцино-
мой. В этом случае, как и при билиарном циррозе пе-
чени, наиболее показана трансплантация печени.

Хронический активный (аутоиммунный) гепатит (ХАГ)

Характерным морфолическим признаком этого ге-
патита является воспалительная инфильтрация пор-
тальных трактов с некрозами подлежащих гепатоци-
тов. На аутоиммунную природу заболевания указы-
вают гипергаммаглобулинемия и обнаружение ауто-
антител, в частности к гладкой мускулатуре, в высо-
ком титре, а также антиядерных и антител к микро-
сомам печеночных и почечных клеток. Следует иметь
в виду, что аутоантитела находят достаточно часто
также при хроническом гепатите С с похожей гисто-
логической картиной. Однако лечение этих заболева-
ний различно.

Основой терапии ХАГ являются кортикостероиды
Чаше всего начинают лечение с преднизолона в дозе
20-30 мг/сут. Нередко к лечению добавляют азатио-
прин в дозе 100-150 мг/сут. При снижении лабора-
торной активности заболевания постепенно умень-
шают дозу этих препаратов до поддерживающей: для
преднизолона 10-15 мг в сутки и азатиоприна — SO-
25 мг в сутки. Следует отметить важность морфоло-
гического контроля ремиссии гепатита, так как у по-
ловины больных с нормализацией лабораторных по-
казателей. в частности трансаминаз, остаются прояв-
ления гистологической активности. 'Чзатиоприн при
этом заболевании целесообразно применять только в
сочетании с преднизолоном. Если терапия преднизо-
лоном и азатиоприном в указанных или несколько
больших дозах остается мало успешной, добавление
других лекарств или удлинение фармакотерапии не
целесообразно. Доказана эффективность циклоспо-
рина в дозе 5 мг/кгсут, который приводит к умень-
шению активности заболевания.

Длительное применение иммунодепрессантов, в
частности кортикостероидов, дает многочисленные
осложнения, в связи с чем может быть сделана по-
пытка отменить полностью эти препараты, контроли-
руя биохимические показатели активности в течение
по крайней мере 6 мес. К сожалению, при прерыва-
нии терапии у большинства больных возникают обо-
стрения ХАГ, в связи с чем приходится возвращаться
к приему преднизолона и азатиоприна. Попытки
применения пульс-терапии у больных ХАГ не обна-
ружили преимуществ этой схемы введения по сравне-
нию с обычной терапией, описанной выше. В насто-
ящее время показана также некоторая эффектив-
ность урсодезокси холе вой кислоты при ХАГ.

Гепатит В

Вирус гепатита В считается наиболее распростра-
ненной инфекцией, поражающей печень. Широко
распространены вирусоносительство, а также различ-
ные варианты хронического течения этой инфекции.
Наиболее известно развитие цирроза печени, которое
может осложниться опухолью — гепатомой.В связи с
этим лечение направлено на уменьшение или устра-
нение репликации вируса для предупреждения этих
осложнений. Эффект лечения оценивается часто по
уровню трансаминаз, а также сероконверсии положи-
тельных анти-HBeAg или по уровню HBV ДНК в сы-
воротке.

Интерферон рассматривается как наиболее важное
достижение в терапии вирусной инфекции. Рекомби-
нантный альфа-интерферон в дозе 10 ME 3 раза в не-
делю или 5 ME ежедневно оказался эффективным в
устранении антитнл НВе у 20-40% больных через 4-6
мес терапии. Последующий анализ показал отсутст-
вие этих антител у 1/3 больных, HBV ДНК исчезла
почти у 40% больных. У большинства больных с ука-
занной положительной динамикой вирусологических
показателей через 4-5 лет отмечали также исчезнове-
ние HBS Ag, что, как полагают, указывает на излече-
ние гепатита.

Лечение интерфероном часто сопровождается по-
бочными реакциями, которые важно предвидеть.
Больные с низким уровнем HBV ДНК и с иммуног-
лобулинами М (что указывает на недавно перенесен-
ную острую инфекцию) в сочетании с высоким
уровнем трансаминаз обычно лучше реагируют на те-
рапию. Больные с тяжелыми перипортальными нек-
розами также лучше отвечают на интерферон.

Начало терапии интерфероном нередко сочетается
с временным ухудшением течения заболевания пече-
ни, особенно на стадии цирроза, в связи с чем необ-
ходимо тщательное мониторирование функции пече-
ни и состояния больного. Конверсия антител НВе
положительных обычно предшествует повышению
трансаминаз. Возврат к репликации происходит при
прекращении терапии, в связи с чем необходимо
вновь её продолжить. Целесообразно перед началом
терапии интерфероном провести лечение преднизо-
лоном, что усиливает вирусную репликацию и позво-
ляет, видимо, добиться более высокого эффекта в по-
следующем. При этом одновременно с началом вве-
дения интерферона терапию преднизолоном лучше
полностью прекратить.

Различные цитокины, полученные из экстракта
тимуса, влияющие на дифференцировку Т-лимфоци-
тов, пытались применять при вирусной инфекции В.
Кроме того, применяли также другие средства, в ча-
стности, аналоги нуклеозидов, включая ламивудин и
тиофл юороцитози н.

Пересадка печени больным с гепатитом В часто
сопровождается реинфекцией трансплантата с раз-
личными клиническими проявлениями. Тяжесть и
частота реинфекции коррелирует с уровнем HBV
ДНК в сыворотке в период трансплантации. Поэто-
му таких больных предварительно желательно лечить
по поводу активной инфекции. Однако введение ин-
терферона обычно плохо переноится такими больны-
ми, в связи с чем сделаны попытки использования
таких противовирусных средств, как ганцикловир и
видорабин.

Иммуноглобулин против вируса гепатита В ока-
зался эффективным для предупреждения реинфек-
ции у 70% больных с HBV ДНК отрицательной реак-
цией во время трансплантации. По-видимому, у та-
ких больных показано длительное применение дан-
ного иммуноглобулина в поддерживающих дозах.

Гепатит С

В связи с возможностью лабораторной диагности-
ки число больных, в частности гепатитом, инфици-
рованных этим вирусом, постоянно увеличивается.

Однако активное лечение больных следует прово-
дить, если у больного имеется положительная реак-
ция на HCV РНК, при биопсии печени имеются
стойкие изменения показателей функции печени и
обнаружены серьезные морфологические изменения.

При гепатите С чаще всего использовали интерфе-
рон в дозе от 3 МЕЗ раза в неделю в течение 6 мес.
При этом положительный результат достигали у 25-
50% больных в виде уменьшения уровня трансами-
наз. Однако у большинства этих больных при прекра-
щении терапии возникало обострение гепатита. В ка-
честве конторля за эффективностью терапии более
широко использовалось определение HCV РНК ме-
тодом полимеразной цепной реакции (PCR). Даль-
нейшие исследования должны показать уменьшение
числа больных с сформировавшимся циррозом пече-
ни вследствие инфицирования вирусом гепатита С.
При этом не исключается необходимость в более
длительном лечении большими дозами интерферона.

В настоящее время проходят клинические испыта-
ния при гепатите С нового препарата рибаверина.

Алкогольная болезнь печени

При остром алкогольном гепатите и обострении
цирроза печени с выраженными воспалительными
проявлениями болезни возможно введение преднизо-
лона до 40 мг в сутки в течение 3-4 недель. Благопри-
ятный эффект был подтвержден биопсией печени.
Однако при этом следует иметь в виду высокий риск
возникновения острого желудочно-кишечного крово-
течения. По-видимому, эффект наиболее отчетлив у
больных с быстро нарастающими признаками энце-
фалопатии.

Помимо этого, при остром алкогольном гепатите
в течение многих лет пытаются использовать пропил-
тиоурацил в дозе 300 мг в сутки в течение 4-6 недель.
Такие курсы терапии больным повторяют при необ-
ходимости, однако убедительный эффект на выжива-
емость больных при применении пропилтиоурацила
не доказан. При остром алкогольном гепатите приме-
няют также колхицин в дозе I мг в сутки в течение
5-7 дней. Значительное ухудшение функциональных
проб печени достигалось при введении курса урсоде-
зоксихолевой кислоты, причем с отменой препарата
эти показатели имели тенденцию к ухудшению. Име-
ется также некоторый опыт применения других
средств: глютатиона, анаболических стероидов и др.,
однако они не получили широкого распротранения
из-за их невысокой эффективности.

Болезнь Вильсона-Коновалова

Это наследственное заболевание, характеризующе-
еся нарушением метаболизма меди с накоплением её
в печени. Оно проявляется поражением печени,
вплоть до развития острой печеночной недостаточно-
сти, чаще хроническим активным гепатитом, с разви-
тием цирроза печени и неврологическими расстрой-
ствами.

Назначают терапию средствами, способствующи-
ми выведению меди из организма (щелочи).

Пеницилламин обычно вводят в дозе 1,5-2 г в сут-
ки перед едой в раздельных дозах. Постепенно пере-
ходят на поддерживающее лечение в суточной дозе
0,75-1 г. Пеницилламин улучшает сотояние больного
в течение нескольких недель, т.е. относительно мед-
ленно, при этом он обладает рядом серьёзных побоч-
ных эффектов: нарушение функции почек, нервной
системы, крови, вплоть до развития системной крас-
ной волчанки. В связи с этим важен регулярный кон-
троль элементов крови, электролитов. Кроме того,
из-за возможности антипиридоксинового эффекта
необходимо дополнительно вводить небольшие дозы
витамина В6 (пиридоксина) — 25 мг в сутки.

При плохой переносимости пеницилламина мож-
но применять другие средства, например, этилендиа-
ми нтетраацетат или триэтилентетраминдегидрохло-
рид. Последний назначают в дозе 1,2-2,4 г ежедневно
2-4 раза перед едой.

Некоторое значение в лечении этого заболевания
придают вегетарианской диете, которая уменьшает
биодоступность меди, попадающей в организм.

СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА МОТОРНО-
ЭВАКУАТОРНУЮ ФУНКЦИЮ

ПИЩЕВАРИТЕЛЬНОГО ТРАКТА

Нейро-гуморальная регуляция моторики
желудочно-кишечного тракта

В настоящее время выделяют несколько препара-
тов, воздействующих на моторику желудочно-кишеч-
ного тракта и действующих либо на верхние отделы,
либо на нижние или на всем протяжении пищевари-
тельной трубки. Механизм их действия связан с бло-
кадой рецепторов, регулирующих функцию желудоч-
но-кишечного тракта, или с нормализацией их взаи-
моотношения (табл. 18.7).

Желудочно-кишечная моторика является важным
компонентом, необходимым для понимания патофи-
зиологии многих функциональных расстройств ЖКТ
(схема 25).

Моторика регулируется благодаря двум видам ин-
нервации желудочно-кишечного тракта: внешней и
внутренней.

Внешняя иннервация осуществляется симпатичес-
кой и парасимпатической нервной системой, оказы-
вающих антагонистическое влияние на желудочно-
кишечную моторику. Симпатическая нервная систе-
ма вызывает расслабление мускулатуры ЖКТ, пара-
симпатическая — её сокращение.

Таблица 18.7

Механизмы действия препаратов, влияющих на моторную функцию ЖКТ

Препарат	Механизм действия	Влияние на моторику ЖКТ	Дополнительные свойства

Метоклопрамид

Противорвотное и противотош-
нотное действие (путем блокады
5Н13-реиепторов в ЦНС)

Противорвотное деис гвие

Домперидон

Цизапри I

Тримебутин

Лоперамид

Блокада нейтральных и перифе-
рических дофаминовых и серо-
тониновых рецепторов

Блокада периферических дофа-
миновых и серотониновых ре-
цепторов

Стимуляция нейро-мышечною
(Ау зрбаховского) сплетения че-
рез ацетилхолиновые и серото-
ниновые рецепторы (5-НТ4)
Стимуляция ц- и Д- опиатных
рецепторов

Стимуляция к- опиатных ре-
цепторов

Блокирование ацетилхолина в
нервно-мышечном сплетении

Расслабление нижне-пишевод-
ною сфинктера и привратника

Расслабление нижне-пишевод-
ного сфинктера и привратника

Прокинетическое влияние

СтИМУ 1ЯПИЯ

Угнетение

Угнетение

Антидиареиное действие путем
бтокалы-секреции лсктролитов
и воды в кишечник

Схема 25

Роль нарушения моторики желудочно-кишечного тракта в патогенезе желудочно-кишечных заболевании

Внутренняя иннервация представлена интраму-
ральными (автономными) и вставочными нейрона-
ми, объединенными в подслизистое и мышечное
сплетения. Мышечное сплетение (Ауэрбаховское) со-
держит нейроны, способные оказывать стимулирую-
щее и ингибирующее влияние на мышечное волокно.
Благодаря наличию интрамуральных нейронов в мы-
шечном сплетении моторика ЖКТ может регулиро-
ваться автономно при полном выключении симпати-
ческой и парасимпатической системы.

Внутренняя иннервация обеспечивается действием
интрамуральных нейромедиаторов. Классическими
медиаторами являются:

-	ацетилхолин для холинергических нейронов;

—	серотонин для серотонинергических нейронов;

-	АТФ для пуринергических нейронов (пуринер-
гическая система оказывает ингибирующее влияние
на тонус гладкомышечных волокон).

К новым медиаторам относятся нейропептиды:

—	вазоактивный интерстициальный полипептид
(VIP), который может активировать и ингибировать
нейроны мышц;

—	соматостатин, который может ингибировать и
стимулировать интрамуральные нейроны;

—	субстанция Р, которая возбуждает интрамураль-
ные нейроны;

—	энкефалины, модулирующие активность интра-
муральных нейронов.

Усиление моторики наблюдается при стимуляции
парасимпатических (через ацетилхолин), дофамино-
вых и серотониновых рецепторов, ослабление — при
стимуляции симпатической нервной системы и, воз-
можно, пуринергических рецепторов.

Энкефалинергические нейроны являются проме-
жуточными нейронами, работающими на нейроны,

контролирующие гладкую мускулатуру кишечной
трубки, возможно, действуют на уровне Ауэрбахов-
ского (мышечного) сплетения.

Энкефалинергические рецепторы широко пред-
ставлены в ЖКТ и локализуются в желудочно-ки-
шечных эффекторных клетках гладких мышечных во-
локон.

Опиатные рецепторы оказывают регулирующее
влияние на моторику ЖКТ: стимуляция ц- и А- опи-
атных рецепторов приводит к усилению моторики;
стимуляция к — к её ослаблению.

Прокинетиками называют средства, оказывающие
стимулирующее действие на моторику ЖКТ.

Метоклопрамид (церукал, реглан) является дерива-
том ортопрокаинамида. Блокирует допаминовые ре-
цепторы в хеморецепторной триггерной зоне ствола
головного мозга, вследствие чего подавляются рвот-
ный рефлекс, тошнота, икота. Он повышает тонус
нижнего сфинктера пищевода с одновременным рас-
слаблением привратникового жома, способствует
уменьшению внутрижелудочного давления, тем са-
мым облегчается опорожнение желудка и предотвра-
щается гастро-эзофагальный рефлюкс.

В связи с действием преимущественно на верхние
отделы ЖКТ метоклопрамид показан при рефлюкс-
эзофагите, язвенной болезни, дискинезиях органов
брюшной полости, рвоте различного генеза, назнача-
ют препарат по 10 мг 3-4 раза в день перед едой. Вну-
тримышечно или внутривенно вводят по 2 мл (10 мг)
2-3 раза в день.

Побочные эффекты отмечаются в виде сухо-
сти во рту, сонливости, шума в ушах, головокруже-
ния, чувства одурманивания, периферической гипер-
кинезии, паркинсонизма, гипотензии (или гипертен-

зии), тахикардии, агранулоцитоза. Побочные эффек-
ты встречаются в 15% случаев и очень часто у детей
и лиц молодого возраста. Причем более тяжелые экс-
трапирамидные расстройства чаще отмечаются у де-
тей и женщин. Возможна также сонливость. Цереб-
ральные побочные расстройства связаны с проник-
новением метоклопрамида через гемато-энцефаличе-
ский барьер и воздействием на центральные рецеп-
торные зоны.

Препарат ускоряет эвакуацию из желудка, что мо-
жет уменьшить всасывание лекарственных веществ
(дигоксин, циметидин) или увеличить (парацетамол,
тетрациклин, леводопа, пивамициллин).

Домперидон (мотилиум) сходен по механизму дей-
ствия с метоклопрамидом, но более эффективен.
Плохо проникает через гемато-энцефалический барь-
ер, однако у него имеется противорвотное действие.
Применяют по 10 мг 3-4 раза в день до еды при на-
рушениях эзофагальной и гастродуоденальной мото-
рики. Домперидон — прокинетический агент, лишен-
ный свойственных метоклопрамиду побочных эф-
фектов.

Цизаприд (координакс). Действие его связано со
стимуляцией ацетилхолина и серотонина в нейронах
мышечных (ауэрбаховских) сплетений пищевари-
тельного тракта на всем его протяжении, не действу-
ет на допаминовые, мускариновые рецепторы, поэто-
му не влияет на секрецию слюнных и желудочных
желез. Препарат повышает тонус нижнего пищевод-
ного сфинктера, усиливает моторно-эвакуаторную
функцию желудка, двенадцатиперстной кишки, ни-
жних отделов кишечника, нормализует порядок со-
кращения пищеварительного тракта. По способности
воздействовать на моторику желудочно-кишечного
тракта во много раз превосходит метоклопрамид и
домперидон. Препарат не проникает через гемато-эн-
цефалический барьер, не вызывает центральных и
нейро-эндокринных эффектов, что отличает его от
предыдущих препаратов.

При приеме внутрь быстро и полностью всасыва-
ется, пик концентрации достигается через 1-2 ч.
Т|/2 — 7-10 ч, что определяет возможность его одно-
кратного суточного приема, в плазме крови на 95%
связан с белком. Препарат метаболизируется и выде-
ляется с мочой и фекалиями. У пожилых больных
концентрация препарата в крови выше, чем у моло-
дых, это, однако, не влияет на частоту побочных эф-
фектов.

Побочные явления редки (в 5%) и в основном
проявляются в виде учащения стула, диареи.

Применяется при всех нарушениях моторики же-
лудочно-кишечного тракта, в том числе при запорах.

Назначают по 5-10 мг 3-4 раза в день для лечения
и по 10 мг 2 раза в сутки (или 20 мг на ночь) для про-
филактики. У детей до года применяют препарат в
виде суспензии по 1-2 мг 2 раза в сутки.

Тримебутин (дебридат) является универсальным
регулятором моторики ЖКТ. Механизм действия
тримебутина связан со стимулирующим действием на
энкефалиновые рецепторы (ц-, А- и к-) на протяже-
нии всего желудочно-кишечного тракта, на другие
рецепторы он не действует. Вследствие гармонизации
функции отдельных энкефалиновых рецепторов он

оказывает модулирующее (стимулирующее или рас-
слабляющее) влияние на тонус мышц желудочно-ки-
шечного тракта в зависимости от его исходного со-
стояния.

Применяют при различных нарушениях моторной
функции желудка: рефлюкс-эзофагите, парезе желуд-
ка и кишечника, в том числе в послеоперационном
периоде, при поносах и запорах, синдроме разряжен-
ного кишечника.

Применяют по 100 мг 2-3 раза в сутки, у детей от
1 года до 5 лет — по 20-25 мг (1 чайная ложка 3 раза
в день), старше 5 лет — по 40-50 мг 3 раза в сутки.
. Лоперамид (имодиум, лопедиум) снижает тонус и
моторику гладкой мускулатуры кишечника, по-види-
мому, за счет блокады освобождения ацетилхолина и
простагландинов в интрамуральных ганглиях кишеч-
ной стенки, что замедляет транзит по кишечнику.
Антидиарейное действие связано не только с замед-
лением моторики, но и со снижением секреции в ки-
шечник жидкости и электролитов и стимуляции ре-
абсорбции солей и воды. В высоких дозах может
уменьшать секрецию соляной кислоты.

При приеме внутрь быстро и полностью всасыва-
ется (приблизительно на 40%), в печени метаболизи-
руется путем конъюгации и выделяется с желчью.
Т|/2 составляет 9-14 ч. При приеме внутрь продолжи-
тельность антидиарейного действия 4-6 ч. Не прони-
кает через гемато-энцефалический барьер.

Применяют при острой и хронической диарее не-
инфекционного генеза. Острый язвенный колит,
псевдомембранозный энтероколит, острая дизенте-
рия, возраст до 2 лет являются противопоказанием к
применению препарата.

У детей старше 8 лет при острой диарее использу-
ют дозу от 2 до 8 мг в сутки, а при хроническом по-
носе 2 мг/сут. Если в течение 48 ч понос не прекра-
тился, отменяют лечение лоперамидом.

ЗАПОР

Частота дефекаций у здоровых лиц отличается зна-
чительной вариабельностью. Более чем у половины
из них опорожнение кишечника происходит I раз в
сутки. Реже бывает дефекация 2 раза в сутки или 3
раза в двое суток. Дефекация реже 1 раза в сутки от-
мечается у 5-9% здоровых лиц. Запором именуют за-
держку опорожнения кишечника более 2 суток с за-
труднением дефекации. Помимо аномалий развития
толстой кишки, других ее органических заболеваний,
например, опухолей, геморроя, требующих хирурги-
ческой коррекции, встречаются и функциональные
нарушения, которые приводят к копростазу, обычно
в прямой и сигмовидной кишке. Следует иметь в ви-
ду, что сокращения кишки возбуждаются парасимпа-
тической нервной системой и тормозятся симпати-
ческими нервами. Моторика кишечника усиливается
под влиянием гистамина, гастрина, простагландинов,
холецистокинина и тормозится глюкагоном, секрети-
ном. При обследовании больных хроническим запо-
ром в большинствые случаев выявляют дискинезию
кишечника, преимущественно спастическую или
смешанную. Значительно реже встречаются воспали-
тельные изменения. У большинства этих больных об-

наруживают дисбактериоз, прежде всего уменьшение
обшего количества кишечной палочки, реже — уве-
личение количества энтерококков или появление
клебсиеллы. Общее количество микроорганизмов
нормальной флоры кишечника в I г фекалий состав-
ляет 109-1010. Основная флора (108-109) — бифидум-
бактерии, бактериоиды, сопутствующая флора
(107-108) — кишечная палочка, энтерококки, молоч-
нокислые палочки. Обнаруживаются дрожжеподоб-
ные грибы и спороносные анаэробы (103-104). При
дисбактериозе происходит увеличение или уменьше-
ние или исчезновение некоторых видов флоры, на-
пример кишечной палочки, увеличение количества
энтерококков, появление патогенных организмов,
например сальмонелл. Клинически при этом может
наблюдаться чувство тяжести в животе, вздутие, урча-
ние, а также гингивит, глоссит и т.д.

Лечение запора требует применения ряда диети-
ческих мер до назначения лекарств. Рекомендуют
питье холодной воды по утрам натощак, гимнастику
с дыханием животом, массаж живота по ходу часовой
стрелки. В диету следует включать растительное мас-
ло, ржаной хлеб, каши из гречневой или овсяной
круп, сырые овощи, соки, отруби. Может быть полез-
на иглорефлексотерапия.

При неэффективности указанных мер возникает
необходимость в применении слабительных средств.
Слабительными называются средства, способству-
ющие дефекации. По механизму действия они делят-
ся на 4 группы:

1)	вызывающие химическое раздражение рецепто-
ров слизистои кишечника;

2)	обладающие осмотическими свойствами;

3)	увеличивающие объем содержимого кишечника
(наполнители);

4)	способствующие размягчению каловых масс.

Средства, вызывающие химическое раздражение
рецепторов слизистой кишечника

Группа антрахинонов. К этой группе в ос-
новном относятся вещества растительного происхож-
дения. При приеме внутрь экстрактов из этих расте-
нии в тонкой кишке высвобождаются активные про-
изводные антрахинона, которые стимулируют пере-
стальнику толстой кишки, а также ингибируют вса-
сывание волы в ней. Дефекация наступает через 6-10
ч после их приема. Препараты этой группы вызыва-
ют небольшую потерю жидкости и не нарушают вса-
сывание пищи. Иногда при их применении развива-
ется слишком выраженное слабительное действие и
спастическая боль в животе, которую можно устра-
нить препаратами красавки. При длительном приеме
препаратов этой группы может развиваться меланоз
слизистой оболочки кишечника.

Корень ревеня (Radix Rhei) применяется в виде по-
рошка, таблеток по 0,3 и 0,5 г, экстракта Порошок и
таблетки назначают в дозе 0,5-2,0 г на прием, эк-
стракт в зависимости от возраста от 0,1 до 1-2 г на
прием.

Кора крушины (Cortex Frangulae) применяется в ви-
де отвара, сухого и жидкого экстрактов. Отвар кру-
шины готовят следующим образом: 1 столовую лож-

ку коры заливают стаканом кипятка, кипятят 20 мин,
процеживают, остужают. Назначают по 1/2 стакана
утром и вечером. Сухой экстракт крушины представ-
ляет собой таблетки по 0,2 г, назначают по 1-2 таб-
летки перед сном; жидкий экстракт по 20-40 капель
на прием.

Лист сенны (Folium sennae) применяется в виде
водного настоя и экстракта Водный настой готовят
следующим образом: 5-10 г измельченных листьев за-
ливают стаканом кипящей воды, кипятят 5 мин, на-
стаивают 1 ч, процеживают, остужают. Назначают по
1 столовой ложке 1-3 раза в день.

Сенаде (глаксена) представляет собой таблетки, со-
держащие по 13,5 мг кальциевых солей сеннозидов А
и В, что соответствует активности 0,6 г листьев сен-
ны в виде порошка. Назначают по 1-3 таблетки в сут-
ки.

Кафиол применяется в виде брикетов, содержащих
0,7 г листьев сенны, 0,3 г плодов сенны, 2,2 г мяко-
ти плодов сливы, 4,4 г плодрв инжира, масла вазели-
нового 0,84 г. Назначают по 1/2-1 брикету в день.

Регулакс сходен по составу с кафиолом, но не со-
держит мякоти плодов сливы. Дозы такие же, как и
при назначении кафиола.

Следует подчеркнуть, что при длительном непре-
рывном применении слабительных возможно привы-
кание.

Другие средства

Масло касторовое. При приеме внутрь под влияни-
ем липазы поджелудочной железы расщепляется на
глицерин и рицинолевую кислоту. Последняя обла-
дает раздражающим действием и вызывает послабля-
ющий эффект. Поскольку касторовое масло действу-
ет в тонкой кишке, его прием сопровождается поте-
рей жидкости, нарушает всасывание различных пита-
тельных веществ. Действие наступает через 2-3 ч по-
сле приема. Назначается в дозе 15-30 мл на прием.

Фенолфталеин. Действует главным образом в обла-
сти толстой кишки. Действие наступает через 6-8 ч
после приема. Иногда вызывает кишечные колики,
сердцебиения, может развиться коллапс, нередко от-
мечаются аллергические реакции в виде кожных сы-
пей. При щелочной реакции мочи и каловых масс
может произойти их окрашивание в красный цвет, о
чем следует предупреждать больных. Фенолфталеин
не имеет преимуществ перед антрахиноновыми пре-
паратами, его не следует рекомендовать как средство
выбора, так как он потенциально токсичен. Приме-
няется в виде таблеток по 0 05 и 0,1 г 1 -3 раза в день.

Бисакодил. По структуре близок к фенолфталеину.
Действует в области толстой кишки. Послабляющее
действие наступает через несколько часов после при-
ема внутрь и в течение часа при применении в виде
ректальных свечей. Драже Одержат 0,005 г активно-
го вещества, свечи — 0,01 г. Назначают по 1-3 драже
или по 1 свече в сутки.

Средства, обладающие осмотическими свойствами

При приеме внутрь эти препараты не всасываются.
Они обладают осмотическими свойствами и удержи-
вают большое количество волы в просвете кишечни-
ка, увеличивая объем его содержимого, что приводит
к механическому стимулированию функции кишеч-

ника, повышению его моторной активности и уско-
ренной эвакуации. Препараты этой группы действу-
ют как в тонкой, так и в толстой кишке и вызывают
водную диарею через 3-6 ч после приема.

Натрия сульфат (глауберова соль). Применяется в
виде порошка. Назначают 15-30 г на прием на 1/4
стакана воды. Запивают 1 стаканом воды.

Магния сульфат. Применяется в виде порошка.
Дозы такие же, как и для сульфата натрия.

Соль карловарская содержит натрия сульфата 22
части, натрия гидро карбоната 18 частей, натрия хло-
рида 9 частей, калия сульфата 1 часть. Назначают по
I столовой ложке натошак в 1/2 стакана воды.

Лактулеза (дуфалак, порталак, нормазе). Пред-
ставляет собой синтетический неадсорбируемый ди-
сахарид, действующий благодаря осмотическому гра-
диенту. В кишечнике превращается в молочную кис-
лоту, которая связывает аммонии, в связи с чем лак-
тулезу применяют при печеночной недостаточности.
Назначают в виде 50% сиропа в суточной дозе 60-150
мл.

Средства, увеличивающие объем содержимого
кишечника (наполнители)

Эти средства не всасываются и увеличивают объ-
ем неперевариваемого остатка. Они абсорбируют во-
ду и набухают и, таким образом, представляют собой
механический раздражитель, так как вызывают рас-
тяжение кишечника и способствуют эвакуации его
содержимого. Действие их развивается в течение 12-
24 ч после приема.

Агар. Содержит нерастворимую гемицеллюлозу.
При контакте с водой агар образует гель, облада-
ющий размягчающими свойствами. Обычная доза
составляет 4 г, но иногда приходится использовать
его в дозе до 40 г.

Метил целлюлоза и натрий карбокси метил целлю-
лоза — гидрофильные полусинтетические производ-
ные целлюлозы. Метилцеллюлозу применяют в дозе
1 г, натрий карбоксиметилцеллюлозу в дозе 1,5 г 1-4
раза в день, запивая 30-40 мл воды.

Отруби. Представляют собой побочный продукт
обработки пшеницы, содержащий до 20% целлюло-
зы. Добавляются в пищу по 1 столовой ложке 3-4
раза в день.

Послабляющим действием обладает морская капу-
ста.

Средства, способствующие размягчению
каловых масс

Жидкий парафин. Представляет собой минераль-
ное масло, состоящее из смеси углеводов, получен-
ных из продуктов нефти. Не усиливает перистальти-
ку, но позволяет снизить напряжение при дефека-
ции, так как обладает размягчающим действием
Применяют в дозе 8-30 мл.

Масло вазелиновое. Назначают по 1-2 столовые
ложки в день.

Препараты этой группы почти не токсичны, но
при повторном приеме снижается всасывание жиро-
растворимых витаминов (А, Е, Д и К) и провоциру-
ется развитие их дефицита.

В большинстве случаев запор является функци-
ональным нарушением, которое может быть устра-
нено такими мерами, как увеличение потребления
продуктов с высоким содержанием растительной
клетчатки, повышением физической активности,
нормализаций эмоциональных расстройств. Следует
ориентировать больных стремиться опорожнять ки-
шечник в определенное время, что способствует вы-
работке рефлекса дефекации.

При медикаментозном лечении запора желательно
начинать со слабительных средств, обладающих
свойством наполнителей, особенно у больных с син-
дромом раздраженной толстой кишки. При их недо-
статочной эффективности возникает необходимость
применения слабительных средств из группы стиму-
ляторов растительного происхождения. При подо-
зрении на спастический колит показаны препараты
красавки.

При дисбактериозе больным запором назначают
препараты, нормализующие флору кишечника. На-
иболее часто используются производные нитрофура-
на (фуразолидон, фурагин по 2 таблетки 3-4 раза в
день в течение 7-10 дней), производные 8-оксихино-
лина (энтеросептол, интестопан, мексаформ, мекса-
за по 1 таблетке 3 раза в день 7-10 дней), а также
средства, содержащие живые культуры микроорга-
низмов (бифидумбактерин, бификол, лактобактерии
3-5 доз в сутки 3-4 нед).

Размягчающие слабительные средства показаны
при трещинах в области анального сфинктера, ге-
моррое, при заболеваниях сердца, беременности, ли-
цам старческого возраста с ожирением, т.е. при со-
стояниях, когда нежелательно излишнее напряжение
при дефекации.

Основное показание к применению осмотических
слабительных — отравление пищевыми или лекар-
ственными средствами для эвакуации последних из
желудочно-кишечного тракта. Используются они и
для удаления паразитов из кишечника после лечения
антигельминтными средствами.

Касторовое масло используется главным образом
перед оперативными вмешательствами на органах
брюшной полости и при подготовке к рентгенологи-
ческому исследованию органов брюшной полости.

При стоиком запоре важно исключить органичес-
кое поражение кишечника и области анального
сфинктера. У больных с первичным поражением ки-
шечника и вторичным запором лечение должно быть
направлено на коррекцию основного заболевания, а
не на ликвидацию запоров.

Глава 19

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА ПРИ ЭНДОКРИННЫХ
ЗАБОЛЕВАНИЯХ

ЗАБОЛЕВАНИЯ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Тиреоидные гормоны. Недостаточная продукция
этих гормонов щитовидной железой приводит к раз-
витию клинической картины гипотиреоза или миксе-
демы. Это заболевание может возникнуть в результа-
те оперативного удаления щитовидной железы или
лечения радиоактивным йодом в связи с гипертире-
озом, а также тиреоидита. В части случаев недоста-
точная продукция тиреоидных гормонов связана с
нарушением функции гипофиза, секретирующего ти-
реотропный гормон, и (или) гипоталамуса, выделя-
ющего соответствующий рилизинг-фактор.

Определение в крови радиоимунным методом гор-
монов щитовидной железы, а также гормонов гипо-
физа, гипоталамуса получает все большее распро-
странение в клинической практике и позволяет не
только диагностировать гипотиреоз, но и уточнить
его происхождение. К тиреоидным гормонам отно-
сятся левотироксин (или тироксин, или тетрайодти-
ронин Т4) и лиотиронин (или трийодтиронин Т3).
Тиреоидные гормоны накапливаются в щитовидной
железе в виде тиреоглобулина, из которого в резуль-
тате гидролиза они освобождаются и поступают в
кровоток. Около 30% Т4 в периферических тканях
переходит в Т3. Превращение гормонов в печени
приводит к потере ими активности. Поступая в
кровь, Т3 и Т4 активно связываются с белком плаз-
мы. Содержание этого белка повышается под вли-
янием эстрагенов, нейролептиков, клофибрата, при
беременности и понижается при терапии кортикосте-
роидами и андрогенами, нефротическом синдроме.
Поэтому нужно вносить коррективы в клиническую
оценку данных, полученных при определении в плаз-
ме йода, связанного с белком, и общей концентрации
тиреоидных гормонов. В то же время содержание не-
связанных с белком гормонов не подвержено вли-
янию этих факторов.

Лиотиронин приблизительно в 5 раз биологически
более активен, чем левотироксин. Однократно вве-
денная доза (20-25 мкг) дает максимальный эффект
через 24 ч, действие препарата постепенно снижает-
ся в течение недели (Т(/2 составляет 2 дня).

Однократным введением дозы тироксина можно
достичь максимального эффекта через 10 дней, дей-
ствие его продолжается в течение 2-3 недель (Т(/2
равняется 7 дням).

Тиреоидные гормоны проникают в клетки орга-
нов-мишеней, соединяются там со специфическими
рецепторами и вызывают характерные метаболичес-
кие сдвиги. Функция щитовидной железы тесно свя-
>ана с функцией гипофиза, секретирующего тиреот-
ропный гормон.

Гипофизарно-тиреоидная функция оценивается
при определении в плазме концентрации Т3, Т4 и ти-
реотропина — тиреотропного гормона (ТТГ), а также

по способности гипофиза реагировать на введение
рилизинг-гормонз. стимулирующего ТТГ. Результаты
этих определений более информативны, чем тесты,
основанные на измерении поглощения радиоактив-
ного йода щитовиднои железой. Прием препаратов,
содержащих йод, салицилаты и пиразолоны, ведет к
уменьшению поглощения радиоактивного йода. Вве-
дение лиотирона (120 мкг/сут) тормозит секрецию
ТТГ. У здорового человека снижение содержания
ТТГ приводит к уменьшению поглощения радиоак-
тивного йота При гипертиреозе этого не наблюдает-
ся, так как щитовидная железа часто не контролиру-
ется тиреотропным гормоном Введение тиреотро-
пин-рилизинг-гормона позволяет диагностировать
гипотиреоз, зависящий от снижения функции щито-
видно! 1 железы, гипофиза и гипоталамуса.

Показанием к назначению тиреоидных гормонов
является необходимость заместительной терапии при
недостаточности щитовидной железы в виде миксе-
демы и кретинизма. Потребность в этом гормоне ста-
бильна. При пангипопитуитаризме часто необходимо
вводить и другие гормоны, секреция которых контро-
лируется этой железой

Тиреоидин, содержащий левотироксин и лиотиро-
нин, получают из высушенных обезжиренных щито-
видных желез скота. Начальная лоза препарата может
составлять 0,06-0,1 г/сут. Однако следует быть очень
осторожным при лечении стариков с сердечной недо-
статочностью. При этом начальная доза тиреоидина
должна быть уменьшена вдвое в течение первых 2-3
нед, затем ее постоянно повышают до устранения
симптомов болезни, добиваясь учащения пульса,
снижения холестеринемии, после этого переходят на
поддерживающую дозу.

При лечении левотироксином большинству боль-
ных с выраженным гипотиреозом необходимо введе-
ние 100-200 мкг препарата. В принципе желательно
использовать в терапии только левотироксин, учиты-
вая периферическое превращение Т4 в Т3 и его Т|/2,
что позволяет принимать препарат один раз в сутки.

Лиотиронин — трийодтиронина гидрохлорид явля-
ется быстродействующим синтетическим препаратом
и применяется при микседематозной коме и психозе,
реже — при хроническом гипотиреозе При этом осо-
бенно следует опасаться развития сердечной недоста-
точности.

Наряду с приемом тиреоидина, который действует
более медленно, каждые 8 ч вводят лиотиронин, на-
чиная с 10 мкг (до 40 мкг в 1-е сутки). Доза повыша-
ется через 3 дня с последующим переходом на лече-
ние одним тиреоидином.

По эффективности 20 мкг лиотиронина соответ-
ствует 0,1 г тиреоидина.

Побочное действие лиотиронина связано с бы-
строй интенсификацией основного обмена. При этом
могут быть спровоцированы обострение приступов

стенокардии, сердечная недостаточность, мерцание
предсердий. В таких случаях лечение тиреоидином
должно быть прервано и через неделю начато в мень-
шей дозе.

Тиреокомб — комбинированный препарат, содер-
жащий лиотиронин (10 мкг), левотироксин (70 мкг)
и йодид калия (150 мкг). Применяют при гипотире-
озе и тиреоидите. Лечение длительное, начинают с 1
таблетки в сутки, постепенно повышая дозу до 2
таблеток 3 раза в сутки.

Тиреотом выпускают в таблетках, содержащих 40
мг лиотиронина и 120 мкг левотироксина, является
высокоэффективным препаратом для лечения выра-
женного гипотиреоза.

При гипотиреоидной коме целесообразно введе-
ние высоких доз левотироксина (400-500 мкг), 10-25
мкг лиотиронина внутривенно или через зонд
100-200 мкг 2 раза в сут. Тиреоидные препараты ком-
бинируют с глюкокортикоидами (100-300 мг гидро-
кортизона).

Антитиреоидные препараты. Показанием для при-
менения этих средств является гипертиреоз, связан-
ный с повышением функции щитовидной железы и
уровня тиреоидных гормонов в крови. Обычно это
заболевание характеризуется увеличением щитовид-
ной железы, усилением обмена веществ, тахикарди-
ей, изменениями в сердце, пучеглазием, так называ-
емыми глазными симптомами, гипохолестеринемией.
Причиной гипертиреоза являются чаще всего Базедо-
ва болезнь — диффузный токсическим зоб, токсичес-
кий многоузловой зоб, аденома щитовидной железы.
Значительно реже гипертиреоз может быть связан с
подострым тиреоидитом и некоторыми другими при-
чинами.

К антитиреоидным препаратам относятся неорга-
нические иодиды, производные тиомочевины, кото-
рые блокируют синтез Т4, радиоактивный йод, кото-
рый разрушает клетки, синтезирующие тироксин.

Йодиды. При гипертиреозе введение значительного
количества йода тормозит выделение гормонов и ве-
дет к обратному развитию железы. Механизм этого
эффекта не вполне ясен, так как умеренные дозы йо-
да необходимы в норме для синтеза тиреоидных гор-
монов. Большие дозы йодидов используют для подго-
товки больных к резекции щитовидной железы и при
тиреоидном кризе.

Йодид калия в дозе 60 мг внутрь дает некоторый
эффект через 1-2 сут, максимально через 10-14 сут.
Широко распространен раствор Люголя — 5% вод-
ный раствор йода с 10% йодидом калия. Принимают
внутрь по 0.5 мл каждый 12 ч.

Жителям местностей, где распространен эндеми-
ческий зоб, рекомендуется периодически принимать
препараты иода.

Йодиты используют также в качестве отхаркива-
ющего средства, добавляют обычно в соответству-
ющие микстуры.

Органические соединения йода широко применя-
ют в качестве контрастных средств при ренгенологи-
ческом исследовании почек, желчного пузыря, анги-
ографии, бронхографии. Хотя эти соединения йода
довольно стабильны, иногда наблюдаются аллерги-
ческие реакции на них, вплоть до развития анафи-
лактического шока.

Переносимость препаратов йода широко варьиру-
ет. Симптомы йодизма проявляются металлическим
вкусом во рту, избыточной саливацией, слезотечени-
ем, продуктивным кашлем, диареей, различными сы-
пями. Небольшая гиперфункция шитовидной железы
может развиться при длительном приеме йодидов в
качестве отхаркивающих. Введение препаратов иола
при контрастном исследовании ограничивает воз-
можность использования радиойода с диагностичес-
кими целями.

Основное действие препаратов тиомочевины (кар-
бимазола, мерказолила) состоит в уменьшении об-
разования тиреоидных гормонов путем торможения
включения йода в тирозин за счет подавления соот-
ветствующей оксидазы. При достаточной дозировке
эти препараты приводят к активности синтеза гипо-
физом ТТТ, что сопровождается некоторой гиперпла-
зией щитовидной железы.

Карбимазол (Т]/2 составляет 6 ч), а также мерказо
лил применяются чаше всего при лечении больных
гипертиреозом.

Пропилтиоурацил также тормозит периферичес-
кие превращения Т4 и Т3. Мерказолил (метимазол,
тапазол) во многом аналогичен пропил гиоурацилу,
однако существенно превосходит его по эффекгивно-
сти.

Мерказолил и карбимазол (табл, по 5 мг) назнача-
ют, начиная с 10 мг 3 раза в сут; поддерживающая
доза составляет 5-10 мг/сут. Пропилтиоурацил
(таблетки по 50 мг) принимают по 100 мг 3 раза в сут.
Поддерживающая доза — 50-150 мг. Возможен прием
препарата однократно в суточной дозе.

Клиническое улучшение наступает через неделю, а
полный эффект — в большинстве случаев в течение
4-8 нед. После этого переходят на поддерживающую
дозу. Оценивают эффект препарата по улучшению
самочувствия больного, увеличению массы тела, уре-
жению пульса. Оценка действия этих препаратов за-
трудняется при одновременном назначении адреноб-
локаторов.

Побочное действие препаратов тиомочевины про-
является аллергическими реакциями, прежде всего
сыпью на коже, лимфаденопатией, лейкопенией
вплоть до агранулоцитоза, апластической анемией
Изменения со стороны крови наиболее вероятны в
период лечения большими дозами препаратов. При
этом агранулоцитоз может развиться очень остро.
Антитиреоидные средства не следует вводить в пери-
од лактации, так как они накапливаются в молоке, в
период беременности их следует употреблять с осто-
рожностью и в минимальных дозах

Перхлорат калия нарушает активное поглощение
йода щитовидной железой и таким образом препят-
ствует синтезу гормонов, реже его назначаю! с диаг-
ностическими целями. Поскольку он можег вызвать
апластическую анемию, для лечения гипертиреоза
практически не используется.

Клинически не всегда легко и надежно установить
достаточность терапевтического эффекта. Если при
минимальной поддерживающей дозе препаратов у
больного отсутствуют признаки гипертиреоза в тече-
ние 4-6 месяцев, лечение должно быть прекращено

При этом важное значение имеет оценка частоты
пульса и холестеринемии в крови больного. Рецидив
тиреотоксикоза возникает при отмене лечения более
чем у половины больных в пределах нескольких лет.
В этом случае решается вопрос о необходимости хи-
рургического вмешательства. Подготовка больных к
тиреоидэктомии состоит в назначении препаратов
тиомочевины с целью добиться эутиреоидного состо-
яния. За 7-10 дней до операции добавляют также йо-
диды. Вместо этого возможно введение пропраноло-
ла в течение 4 дней для уменьшения тахикардии. Это
лечение продолжают после операции еще 7-10 дней.
Не исключается применение небольшых доз пропра-
нолола на фоне терапии тиомочевиной.

При тиреоидном кризе безотлагательно вводят в
вену пропранолол в дозе 5 мг, назначают йодиды (йо-
дида калия 1-2 г в сутки внутрь), симптоматические
средства для коррекции сердечной недостаточности и
гиперпирексии. При кризе назначают также гидро-
кортизон, при психозе — хлорпромазин.

Радиоактивный йод (|3Ч), принятый внутрь, на-
капливается в щитовидной железе. В связи с p-излу-
чением, которое проникает на 0,5 мм в ткань, он ока-
зывает терапевтическое действие на щитовидную же-
лезу, не повреждая окружающие ткани, в частности
паращитовидные железы. Период полураспада 1311
составляет 8 дней. Его используют для лечения ги-
пертиреоза, иногда — в комбинации с хирургическим
вмешательством, в частности при раке щитовидной
железы, метастазы которого могут уменьшаться при
терапии 1311.

При гипертиреозе эффект после введения однок-
ратной дозы 1311 отмечается в течение 1-3 мес. В тя-
желых случаях необходимо дополнительно назначать
препараты тиомочевину и р-адреноблокаторы. Очень
редко радиационное воздействие на щитовидную же-
лезу приводит к быстрому высвобождению гормона в
большом количестве и тиреоидному кризу. Лечение
радиойодом просто и необременительно для больно-
го. Однако эффект наступает медленно, а выбор до-
зы препарата часто затруднителен для адекватного
контроля гипертиреоза. В течение первого года после
лечения у 15% больных отмечают признаки гипоти-
реоза, в дальнейшем число таких больных возрастает,
в связи с чем после терапии радиойодом пациенты
должны быть постоянно под наблюдением врача.
Имеются данные о развитии рака щитовидной желе-
зы после лечения радиоиодом, поэтому его следует
назначать в основном лицам старше 45 лет.

Радиойод используется также в диагностических
целях для оценки функции щитовидной железы. При
этом определяется процент накопления йода за 2 и 24
ч. Этот тест малоэффективен при диагностике уме-
ренного гипотиреоза, но очень чувствителен при ди-
агностике гипертиреоза. Его нежелательно использо-
вать детям, а также женщинам во время беременно-
сти и лактации.

Выбор методов лечения тиреотоксикоза определя-
ется рядом факторов. Антитиреоидные средства
предпочтительны у более молодых людей с неболь-
шим диффузным зобом. Большой узловой зоб лучше
лечить оперативно. Радиойод обычно назначают
больным как с диффузным, так и узловым зобом.

Имеются препараты, вызывающие развитие гипо-
тиреоза в качестве побочного действия при длитель-
ном приеме (ПАСК, фенилбутазон, соединения ко-
бальта, сульфомочевина, литий, кордарон).

САХАРНЫЙ ДИАБЕТ

В основе сахарного диабета лежит недостаток (аб-
солютный или относительный) инсулина — гормона,
вырабатываемого островками поджелудочной желе-
зы.

Лангерганс в 1869 г. обнаружил два вида клеток в
поджелудочной железе — ацинарные и островковые.
Через 20 лет функцию последних установили Мин-
ковски и Меринг, которые наблюдали развитие са-
харного диабета у собак после удаления поджелудоч-
ной железы. В 1921 г. канадский хирург Бантинг и
студент 4-го курса Бест, работавшие в лаборатории
профессора Маклеод в Онтарио, получили экстракт
поджелудочной железы теленка, который снижал
концентрацию'глюкозы в крови у собак с сахарным
диабетом. Вскоре новый препарат был применен у
14-летнего больного, госпитализированного в боль-
ницу с тяжелым обострением сахарного диабета. Уже
через короткое время ежедневные инъекции экстрак-
та привели к значительному улучшению состояния
больного. В последующем препарат был с успехом
использован и у других пациентов, страдавших сахар-
ным диабетом. В 1923 г. открытие инсулина, которое
стало величайшим достижением медицины XX века,
было удостоено Нобелевской премии.

Сахарный диабет может развиваться в связи с за-
болеваниями поджелудочной железы, другими болез-
нями эндокринной системы (патология гипофиза,
надпочечников), состояниями, вызванными лекар-
ствами и химическими соединениями, некоторыми
генетическими синдромами. Однако чаще всего са-
харный диабет бывает спонтанным (эссенциальным).
Выделяют следующие клинические формы его: I) ин-
сулинзависимый сахарный диабет; 2) инсулиннезави-
симый сахарный диабет, который составляет до 80%
от общего числа больных.

При первом типе диабета, встречающемся у более
молодых лиц, имеется поражение Р-клеток поджелу-
дочной железы, в этиологии которого придают значе-
ние аутоиммунным процессам, вирусной инфекции
(Коксаки?), генетическим факторам. Течение заболе-
вания более тяжелое с развитием кетоацидоза при за-
держке в использовании инсулина.

При втором типе диабета у более пожилых лиц не-
редко имеет место ожирение и даже базальная гипе-
ринсулинемия,.'а в развитии заболевания играет роль
изменение чувствительности рецепторов к инсулину
в тканях. Течение более легкое, обычно — без кето-
ацидоза.

Терапия при сахарном диабете предусматривает
замещение инсулина при его дефиците в организме,
усиление его секреции при некоторых формах, в
частности при инсулиннезависимом диабете, устра-
нение метаболических нарушений. Часто диабет уда-
ется компенсировать применением диеты и увеличе-
нием физической нагрузки (особенно при склонно-
сти к ожирению). Однако при отсутствии достаточ-

ного эффекта приходится назначать инсулин или
пероральные антидиабетические препараты.

Условием противодиабетической терапии является
контроль ее эффективности. С этой целью широко
используют полуколичественные методы определе-
ния глюкозурии (по изменению цвета специальных
растворов или полосок бумаги) и периодическое из-
мерение содержания глюкозы в крови. Методы кон-
троля глюкозурии дешевы, но они имеют серьезные
недостатки. Хотя существует высокая корреляция ме-
жду концентрацией глюкозы в крови и моче, однако
разброс данных очень велик, поэтому глюкозурия да-
леко не всегда достоверно отражает гликемию. Уро-
вень глюкозурии зависит от почечного порога для
глюкозы (минимальная концентрация глюкозы в
крови, при которой она появляется в моче), в свою
очередь определяющегося фильтрацией ее в почеч-
ных клубочках и реабсорбцией в канальцах. Как пра-
вило, почечный порог глюкозурии составляет 175-200
мг% (9,7-11,1 ммоль/л), однако он может изменяться
в широких пределах под влиянием различных факто-
ров. Например, у пожилых больных сахарным диабе-
том почечный порог иногда достигает 300 мг% (16,6
ммоль/л); при этом глюкозурия отсутствует даже при
высоком уровне глюкозы в крови. У детей же, наобо-
рот, почечный порог нередко очень низкий. В связи
с этим перед началом лечения целесообразно опреде-
лять индивидуальный почечный порог глюкозурии
(уровень гликемии, при котором в моче содержится
следовое количество глюкозы). Лабораторно концен-
трацию глюкозы в крови в амбулаторных условиях
определяют обычно не чаще 1 раза в 1-2 недели; в
определенных ситуациях интервал между исследова-
ниями может оказаться еще большим. При необходи-
мости более строгого контроля, в частности при обо-
стрении заболевания, больных приходится госпита-
лизировать. При стабильном течении сахарного диа-
бета (в основном II типа) такой подход вполне прие-
млем, однако он явно неадекватен для больных инсу-
линзависимым диабетом, особенно если требуется
более полная компенсация заболевания (например, у
детей, беременных женщин и т.п.).

Более надежным методом контроля эффективно-
сти противодиабетической терапии является самосто-
ятельное определение уровня глюкозы в крови. С
этой целью используют тест-полоски, меняющие
цвет при нанесении на них капли крови, полученной
с помощью иглы от инсулинового шприца, специаль-
ного скарификатора или автоматического устройства.
В последнем случае укол становится практически
безболезненным. Существуют также портативные ап-
параты (глюкометры), которые позволяют опреде-
лить гликемию с большей точностью. Во время под-
бора дозы инсулина уровень глюкозы в крови изме-
ряют до 7-9 раз в сутки ( до и после приема пиши и
в ночное время). После стабилизации состояния чис-
ло определений снижают. При проведении интенсив-
ной инсулинотерапии, направленной на достижение
практически полной компенсации сахарного диабета,
целесообразно определять уровень глюкозы в крови 4
раза в день (до еды и перед сном) несколько раз в не-
делю, в ночное время 1 раз в неделю и 7-9 раз в су-
тки по крайней мере 1 раз в месяц.

Важным показателем, характеризующим степень
компенсации сахарного диабета, является содержа-
ние в крови гликозилированного гемоглобина
(HbAlc), образующегося при взаимодействии глюко-
зы и гемоглобина. Процесс гликозилирования раз-
личных белков (альбумина, гемоглобина, коллагена и
др.) идет тем активнее, чем выше уровень глюкозы в
крови. В норме содержание HbAlc в крови составля-
ет 5-9% от общего уровня гемоглобина, а при деком-
пенсации сахарного диабета достигает 20%. В отли-
чие от гликемии и глюкозурии содержание HbAlc —
интегральный показатель, который позволяет оце-
нить эффективность инсулинотерапии на протяже-
нии предшествующих 6-8 недель. Этот срок соответ-
ствует периоду полужизни эритроцитов, в течение
которого происходит взаимодействие гемоглобина и
глюкозы. У больных инсулинзависимым сахарным
диабетом содержание HbAlc следует контролировать
каждые 2-3 мес, а при сахарном диабете II типа —
обычно реже (1-2 раза в год).

Критерии компенсации для больных, получающих
инсулин и без него, отличаются. При терапии перо-
ральными препаратами уровень сахара в крови нато-
щак должен быть ниже 6,6 ммоль/л, а после еды ни-
же 8,8 ммоль/л, в моче не должно быть сахара и ке-
тоновых тел. На фоне инсулинотерапии уровень са-
хара крови должен быть натощак ниже 7,7 ммоль/л,
а после еды ниже 9,9 ммоль/л, в суточной моче не
более 5,5 ммоль/л. Уровень холестерина и триглице-
ридов не должен в любом случае превышать 6,5 и 1,7
ммоль/л соответственно.

Инсулин — полипептид, состоящий из двух цепей
с разным количеством аминокислотных остатков
(цепь а — 21 и цепь 0 — 30). Полипептидные цепи
соединены между собой двумя дисульфидными свя-
зями. В клинике обычно применяют бычий и свиной
инсулины. Они, незначительно отличаясь от челове-
ческого инсулина, являются антигенами, к которым
могут вырабатываться антитела. В настоящее время с
помощью методов генной инженерии синтезируется
человеческий инсулин, не обладающий антигенными
свойствами.

Действие инсулина зависит от рецепторов на по-
верхности клеток-мишеней, которые его связывают.
Затем инсулин проникает внутрь клеток. Чувстви-
тельность тканей к инсулину зависит от количества
таких рецепторов. При некоторых видах сахарного
диабета (в частности, у пожилых лиц при ожирении)
имеется устойчивость к лечению инсулином именно
из-за малого количества рецепторов, тогда как секре-
ция инсулина сохранена или даже повышена.

Механизм действия инсулина внутри клетки свя-
зан с активизацией цАМФ. Инсулин влияет также на
цитоплазматическую мембрану, увеличивая поглоще-
ние и использование глюкозы мышцами и жировой
тканью (с увеличением отложения жира). В коне-
чном счете его эффект сводится к снижению содер-
жания глюкозы в крови благодаря ее активному по-
глощению тканями и уменьшению распада гликогена
в печени. При содержании сахара в крови ниже 10
ммоль/л (или 180 мг%) прекращаются глюкозурия и
явления осмотического диуреза, т.е. полиурия. Наря-
ду с улучшением утилизации глюкозы под влиянием

инсулина усиливается поглощение клетками амино-
кислот и калия и синтез белка. При диабете с дефи-
цитом инсулина больные чаще обезвожены, за счет
распада жиров имеется кетоацидоз. Показанием к те-
рапии инсулином является инсулинзависимый ди-
абет (ИЗСД) I типа, а также некоторые формы инсу-
линозависимого диабета.

Уровень эндогенного инсулина в крови колеблет-
ся в течение дня, максимально повышаясь после еды.
Инсулин применяется парентерально. Попадая в
кровь, он в дальнейшем инактивируется в печени.
Около 10% его выводится с мочой. Т|/2 инсулина со-
ставляет 10 мин. Это создает трудности при воспол-
нении недостаточности секреции инсулина и требует
создания пролонгированных препаратов, которые
вводятся только под кожу или внутримышечно.

Недостатками первых препаратов инсулина были
короткая продолжительность действия и высокая ча-
стота аллергических реакций, связанных с недоста-
точной очисткой от примесей. Кристаллизация поз-
волила повысить чистоту растворимого инсулина и
сделала его пригодным для получения различных мо-
дификаций. Вскоре были созданы препараты, обла-
дающие большей продолжительностью действия, —
протамин-цинк-инсулин, а позднее НПХ инсулин
(нейтральный протамин Хагедорна), или изофан-ин-
сулин. Учитывая возможные антигенные свойства
протамина, были разработаны также инсулины лен-
те, содержащие в различных количествах цинк, кото-
рый контролирует длительность действия инсулина.

Параллельно шло изучение существующих препа-
ратов инсулина и причин аллергических осложнений.
Было установлено, что основную роль в их развитии
играет проинсулин, содержание которого в препара-
тах, получаемых методом кристаллизации, достигало
10-15%. Кроме того, в коммерческих препаратах ин-
сулина были обнаружены и другие примеси (сомато-
статин, глюкагон, панкреатический полипептид), ко-
торые снижали эффективность лечения. Только в 70-
х годах с помощью хроматографических методов уда-
лось получить высокоочишенные монопиковые ин-
сулины, на хроматограмме которых регистрировался
только один пик, соответствующий инсулину. Содер-
жание примесей в них не превышало 20 частей на
миллион. В современных монокомпонентных (МК)
инсулинах оно составляет всего 1-3 части на милли-
он.

На протяжении 60 лет для лечения сахарного диа-
бета применяли говяжий и свиной инсулины, кото-
рые по составу несколько отличаются от человече-
ского (на 3 и 1 аминокислоты соответственно). В
1960 г. был установлен аминокислотный состав гор-
мона человека и вскоре осуществлен его синтез в ла-
бораторных условиях. Однако потребовалось еще 20
лет для того, чтобы наладить промышленное произ-
водство человеческого инсулина. Первоначально его
получали полусинтетическим методом путем замены
одной аминокислоты свиного инсулина. В настоящее
время для производства человеческого инсулина ис-
пользуют генно-инженерный метод. При этом ген,
ответственный за синтез инсулина, встраивается в
ДНК непатогенного штамма кишечной палочки или
дрожжей, которые начинают вырабатывать в боль-

ших количествах инсулин. Преимуществом синтети-
ческого человеческого инсулина является полная
идентичность естественному гормону человека, поэ-
тому он не обладает иммуногенными свойствами. Че-
ловеческий инсулин считают наиболее эффективным
средством лечения инсулинзависимого сахарного ди-
абета, в связи с чем в ряде стран к настоящему вре-
мени полностью или практически полностью отказа-
лись от применения инсулинов животного происхо-
ждения. Перспективным считают также создание
аналогов инсулина, отличающихся от него по хими-
ческой структуре. Такие препараты могут оказывать
ультракороткое или, наоборот, очень длительное дей-
ствие или же обладают другими особенностями

Важным шагом вперед в совершенствовании инсу-
линотерапии стало создание шприц-ручек (НовоПен
и др.), которые позволяют делать инъекции инсули-
на в любых условиях и без предварительной подго-
товки. Благодаря наличию специальных игл уколы
практически безболезненны. Инсулин для шприц-ру-
чек выпускается в баллончиках - пенфиллах, содер-
жащих 1,5 или 3,0 мл препарата.

Современные препараты инсулина разделяют на
группы в зависимости от происхождения и длитель-
ности действия (табл. 19.1). Эффект короткодейству-
ющих препаратов начинается через 30 мин, достига-
ет максимума через 2-3 ч и продолжается 6-8 ч. Про-
стые инсулины вводят подкожно за 30-45 мин до
приема пиши. Кроме того, их можно вводить внутри-
венно и внутримышечно. Гипогликемическим эф-
фект инсулинов средней длительности и длительного
действия начинается соответственно через 1,5-2 и 6-
8 ч и продолжается до 18-22 и 24-26 ч. Существуют
также готовые смеси инсулинов (профили), содержа-
щие препараты короткого и средней длительности

Таблица. 19.1

Современные препараты инсулина

Препарат	Вид	Действие, ч  начало7 длительность 	L-

Короткого действия			
Актрапид МК	Свиной	0,5	6-8
Актрапид Ч	Человеческий		
Илетин регуляр 1	Смешанный		
Илетин регуляр II	Свиной		
Хумулин регуляр	Человеческий		
Хоморап	Че товеческий		
Средней длительности			
действия			
Ленте МК	Свиной	1,5-2	18-22
П ротафан Ч	Человеческий	””	
Актрафан Ч	Человеческий		
Монотард Ч	Человеческий	....	до 24
Ленте илетин 1 и II	Смешанный		20-22
НПХ илетин 1 и 1	Свинои		
Хумулин ленте	Человеческий	....	
Хомофан	Человеческий		
Хумулин НПХ	Человеческий	....	
Профили MI-M4	Человеческий	0,5	
Длительного действия			
Ультраленте	Говяжий	6-8	24-26
Ультратард Ч	Человеческий.	....	....
Хумулин ультраленте	Человеческий	....	

действия в различных соотношениях (от 10 до 50%
простого инсулина). Применение подобных препара-
тов позволяет упростить процедуру введения различ-
ных инсулинов и повысить точность дозирования.

Наиболее распространенной схемой инсулиноте-
рапии является двукратное введение смеси простого
инсулина и инсулина средней длительности действия
перед завтраком и ужином. Утренняя доза обычно
составляет 2/3 от суточной. Если в ночное время ги-
пергликемия сохраняется, НПХ или инсулин ленте
вводят не перед ужином одновременно с простым
инсулином, а на ночь. В последние годы получили
распространение схемы интенсивной инсулинотера-
пии, позволяющей добиться более полной компенса-
ции сахарного диабета. В этом случае больному один
или два раза в день (перед завтраком и ужином) вво-
дят препарат длительного действия (ультраленте),
обеспечивающий базальную потребность в инсулине,
а перед каждым приемом пищи — простой инсулин.
Очень хорошие результаты дает и непрерывное под-
кожное введение инсулина с помощью портативных
насосов, которые обеспечивают постоянное поступ-
ление (с интервалом в несколько минут) небольшо-
го количества быстро всасывающегося инсулина в
подкожное пространство. За 30 мин до приема пиши
с помощью того же насоса больной дополнительно
вводит болюс инсулина, доза которого определяется
в зависимости от концентрации глюкозы в крови и
предполагаемого объема пищи. Недостатками этого
метода лечения являются достаточно высокая стои-
мость, возможность технических неполадок, ведущих
к нарушению поступления инсулина, и неудобства
для пациента. Перспективным методом лечения тя-
желого сахарного диабета I типа считают трансплан-
тацию поджелудочной железы или островковых кле-
ток. Подобные операции уже проводятся в клиниче-
ских условиях.

Основным путем введения инсулина остается под-
кожный. Предпринималось множество попыток най-
ти другой более удобный метод применения инсули-
нов (в виде капель в нос, аэрозолей, в капсулах, пре-
дохраняющих разрушение инсулина в желудке, и
др.), однако, к сожалению, они пока не дали желае-
мых результатов.

Суточная секреция инсулина у здорового челове-
ка — 30-40 ЕД; для большинства больных терапевти-
ческая доза инсулина достигает 30-50 ЕД; при инсу-
линзависимом сахарном диабете и содержании саха-
ра в крови более 17 ммоль/л (300 мг%) доза инсули-
на чаще составляет 20 ЕД; при концентрации сахара
в крови 10-17 ммоль/л (200-300 мг%) — 1-10 ЕД. До-
за подбирается под контролем сахара в крови и моче.
Нежелательно увеличивать дозу инсулина более чем
на 4 ЕД в сутки. Большую часть (до 2/3) обшей дозы
целесообразно вводить за 30 мин перед завтраком,
оставшуюся часть — перед ужином. Тактика лечения
инсулином может варьировать в зависимости от раз-
личных сочетаний инсулина длительного действия.

Часто развитие диабета связано не с недостаточ-
ной секрецией инсулина, а с нарушением функции
его рецепторов, что может потребовать значительно
большей суточной дозы инсулина, чем 30-40 ЕД.

При необходимости введения более 200 ЕД инсу-

лина в сутки диабет считается резистентным к лече-
нию. Это может быть иногда связано с выработкой
антител к инсулину. Образование антител подавляет-
ся с помощью лечения глюкокортикостероидами
(преднизолон — 20-30 мг/сут) в течение нескольких
недель. При этом доза инсулина может быть умень-
шена во избежание гипогликемии.

Антагонисты инсулина. Это синальбумин, представ-
ляющий собой p-цепь инсулина, связанную с альбу-
мином, который блокирует действие инсулина на
транспорт глюкозы в клетки. Ряд гормонов и других
биологически активных веществ могут изменить чув-
ствительность к инсулину и вызвать тенденцию к ги-
погликемии. К ним относятся прежде всего глюка-
гон, адреналин, глюкокортикостероиды.

Глюкагон является полипептидным гормоном, син-
тезируемым а-клетками поджелудочной железы. Сек-
ретируется он при гипогликемии в физиологических
условиях и способствует распаду гликогена печени с
выделением в кровь глюкозы, что может использо-
ваться в клинике при передозировке инсулина. Глю-
кагон оказывает инотропное действие на сердце и
применяется при снижении сердечного выброса, а
также при передозировке р-андреноблокаторов.

Адреналин — гормон мозгового вещества надпо-
чечников, повышает гликемию, вызывает распад гли-
когена. Также вводится при гипогликемии, связан-
ной с применением инсулина. Глюкозурия и симпто-
мы диабета могут наблюдаться при феохромоцитоме.

Эндогенные глюкокортикостероиды (например,
при синдроме Кушинга) и экзогенные усиливают
пюконеогенез и уменьшают поглощение глюкозы
тканями, в результате чего возникает гипергликемия
и нередко резистентность к инсулину. Нарушения уг-
леводного обмена с тенденцией к гипергликемии мо-
гут вызывать контрацептивы (гестагены), принима-
емые per os, гормон роста, тиреоидные гормоны.

Побочное действие инсулина связано с разви-
тием гипогликемии при его передозировке. Способ-
ствуют развитию гипогликемии, помимо передози-
ровки инсулина, также недостоточное питание, чрез-
мерные физические нагрузки, прием алкоголя. Суще-
ственное снижение содержания сахара в крови может
привести к нарушению деятельности мозга, судоро-
гам, коме и даже смерти. Гипогликемическую кому
нередко приходится дифференцировать от гипергли-
кемической, связанной с кетоацидозом, т.е. с недо-
статком инсулина. При затруднении решить этот во-
прос и невозможности быстро определить концен-
трацию сахара в крови больному следует ввести внут-
ривенно глюкозу. При кратковременной гипоглике-
мии больной должен прийти в сознание. Гипоглике-
мия может проявляться нарушениями сна и головны-
ми болями по утрам.

Липодистрофия и липоатрофия в местах повтор-
ных инъекций инсулина образуются нередко и в сущ-
ности безвредны. Однако место для введения инсули-
на желательно менять.

Аллергические реакции на инсулин возникают
редко, обычно в виде зуда, красных пятен. В этих
случаях лучше использовать препарат более высокой
степени очистки.

Профилактика и лечение гипогликемии

Профилактика гипогликемии состоит в должном
инструктаже больного диабетом, который должен
знать о необходимости приема пиши в пределах по-
лучаса после иньекции инсулина. Кроме того, ему
следует иметь при себе нескозько кусочков сахара,
которые необходимо съесть при первых признаках
гипогликемии. Больной, получающий инсулин, дол-
жен иметь при себе специальную карточку, в которой
сообщается о его заболевании сахарным диабетом и
указано количество вводимого инсулина.

Лечение состоит в приеме сахара внутрь, а при не-
возможности этого — внутривенном введении 25-30 г
глюкозы в виде раствора. Обычно эффект наступает
быстро. При его отсутствии в течение 30 мин следу-
ет подозревать отек мозга. В этом случае вводят дек-
саметазон и маннитол внутривенно. Возможно также
введение адреналина и глюкагона. Иногда гипогли-
кемия проявляется неупорядоченным поведением,
что может вызвать подозрение о психозе. В подобных
случаях наличие карточки больного диабетом приоб-
ретает особое значение. Введение глюкозы больному
с гипергликемическои комой нежелательно в связи с
нарастанием гиперкалиемии.

Пероральные гипогликемические средства

Для лечения гипергликемии применяется два типа
пероральных гипогликемических средств: препараты
сульфонилмочевины и бигуаниды.

В начале 40-х гг. французскими учеными было от-
мечено, что сульфаниламиды снижают уровень глю-
козы в крови. Дальнейшие исследования привели к
созданию производных сульфонилмочевины — перо-
ральных противодиабетических средств, которые ши-
роко используют для лечения сахарного диабета II
типа. Первым препаратом этой группы был карбута-
мид, однако он недолго применялся в клинической
практике из за выраженного подавляющего действия
на костный мозг. Позднее были разработаны менее
токсичные препараты (толбутамид, хлорпропамид,
ацетоксамил). В конце 60-х гг. появились препараты
2-го поколения (глибенкламид, гликлазид и др.), ко-
торые оказывают более мощное гипогликемическое
действие и применяются в значительно меньшей до-
зе. Преимуществом современных производных суль-
фонилмочевины является также длительность дейст-
вия, которое продолжается 12-24 ч, что позволяет на-
значать их 1-2 раза в сутки. Следует отметить, что
хлорпропамид также действует в течение 24 ч. Неко-
торые препараты 2-го поколения обладают другими
особенностями. Например, гликлазид оказывает ан-
тиагрегантное действие и. по мнению ряда исследо-
вателей, тормозит развитие диабетической ретинопа-
тии.

Гипогликемическое действие сульфаниламидов
объясняют увеличением секреции инсулина бета-
клетками поджелудочной железы и чувствительности
к нему периферических тканей. Полагают, что они
связываются со специальными рецепторами на кле-
точных мембранах и ингибируют АТФ-чувствитель-
ные калиевые каналы, вызывая деполяризацию обо-
лочки, что приводит* к открытию кальциевых кана-

лов, накоплению кальция внутри клегок и стимуля-
ции секреции инсулина.

Бигуаниды уменьшают всасывание углеводов и
усиливают поглощение их периферическими тканя-
ми, повышают чувствительность р-клеток к инсули-
ну, усиливают действие инсулина в мышцах и пече-
ни с поглощением глюкозы. Бигуаниды увеличивают
поглощение глюкозы мышцами и анаэробный глико-
лиз, тормозят неоглюкогенез, нарушают всасывание
в тонкой кишке глюкозы, аминокислот, желчных ки-
слот и др. У здоровых людей бигуаниды (в отличие от
сульфомочевины) не вызывают гипогликемии.

Препараты сульфонилмочевины и бигуаниды
можно комбинировать.

Препараты сульфонилмочевины, как и бигуаниды,
хорошо всасываются при приеме внутрь.

Препараты сульфонилмочевины

Толбутамид (растинон, ориназе) быстро окисляет-
ся в печени. Т|/2 составляет 5-10 ч. Принимают его в
таблетках (по 0,5 г) в суточной дозе 0,5-2 г 1-4 раза в
сут. К нему развивается устойчивость. Побочное леи-
ствие толбутамида наблюдается сравнительно редко.
Оно проявляется желуточно-кишечными расстрой-
ствами, при которых необходим прием препарата по-
сле еды. Под его влиянием возможно уменьшение
числа форменных элементов крови. Препарат следу-
ет с осторожностью назначать при поражении пече-
ни. В целом толбутамид менее эффективен, чем
хлорпропамид.

Хлорпропамид (диабинез) плохо метаболизируется
и выделяется в основном почками. Т(/2 равняется
24-40 ч, что позволяет назначать препарат однократ-
но в суточной дозе 0,1-0,5 г. Дозу необходимо увели-
чивать постепенно. Хлорпропамид выпускается в
таблетках по 0,25 г. Побочные действия его наблюда-
ются несколько чаще, чем у толбутамида (желудочно-
кишечные расстройства, головная боль, головокру-
жение, мышечная слабость, желтуха, лейкопения).
Довольно часто плохо переносится алкоголь, что
проявляется приливами, чувством жара, ощущением
нехватки воздуха, иногда симптомами бронхоспазма.

Глибенкламид (даонил, манинил, эуглюкон). При
Т)/2, равном 10-15 ч, имеется возможность его однок-
ратного приема. Препарат выпускают в таблетках по
5 мг. Суточная доза в 5-15 мг достигается постепен-
но. Препарат тормозит агрегацию тромбоцитов.

Продолжает использоваться также препарат суль-
фонилмочевины 1-го поколения карбутамид (букар-
бан, оранил, нализан). Суточная доза его 0.5-1,5 г.

К препаратам сульфонилмочевины 2-го поколения
(помимо глибенкламида) относятся также кликлазид
(диамикрон, предиан, диабетон) в суточной дозе
0,04-0,16 г; гликвидон (глюренорм) в суточной дозе
0,015-0,120 г, глипизед (глибинез, минидиаб) в суточ-
ной дозе 0,005-0,030 г, гли юксепид (продиабан) в су-
точной дозе 0,002-0,016, глиборнурид (глютрил) в су-
точной дозе 0,0125-0,075 г.

Производные сульфонилмочевины применяют
только для лечения сахарного диабета II типа, т.е.
инсулин независимого. При сахарном диабете I типа,
а также беременности, кормлении грудью препараты

этой группы противопоказаны. Пероральная терапия
позволяет добиться адекватного снижения уровня
глюкозы в крови в 50-80% случаев, однако при про-
должении лечения у 5-10% больных эффект исчезает.
Причиног вторичной неэффективности производных
сульфонилмочевины обычно оказывается прогресси-
рующее поражение бета-клеток поджелудочной желе-
зы, поэтому таким больным приходится назначать
препараты инсулина. В ряде исследований была изу-
чена эффективность комбинированной терапии про-
изводными сульфонилмочевины и инсулином. Такая
комбинация позволяла снизить суточную дозу инсу-
лина и свести до минимума число необходимых инъ-
екций, однако недостатками ее являются более высо-
кие стоимость и риск побочных реакций.

Производные сульфонилмочевины достаточно
редко вызывают побочные эффекты. Частота их со-
ставляет около 4% при использовании препаратов 1-
го поколения и, возможно, несколько ниже при ле-
чении препаратами 2-го поколения. Побочные эффе-
кты производных сульфонилмочевины включают ги-
погликемические реакции (особенно у пожилых лю-
дей, принимающих длительнодействующие препара-
ты), диспептические нарушения, холестатическую
желтуху и др.

Бигуаниды

Метформин (глюкофаг) принимают вместе с едой
в дозе 1,5-3 г/сут в 2-3 приема. При лом неизбежны
нерезко выраженные диспептические явления, вклю-
чая и металлический вкус во рту. Т|/2 составляет 2 ч.
Метформин выводится в основном почками. При
длительном лечении этим препаратом может возник-
нуть дефицит витамина В)2. Назначают метформин в
комбинации с сульфомочевиной при ее недостаточ-
ной эффективности. При лечении бигуанидами мо-
жет возникнуть легкая кетонурия, которая проходит
с уменьшением дозы препарата. Другой бигуанид —
фенформин (диботин) может вызвать ацидоз, в связи
с чем его применение ограничено. Используют также
буформин — адебит (бутилбигуанид), Т(/2 которого
составляет 5 ч.

Побочные эффекты. Гипогликемия может
возникать при лечении как препаратами сульфонил-
мочевины, так и бигуанидами. Их нежелательно на-
значать при поражении почек и печени из-за риска
развития ацидоза, а также больным с тяжелой пато-
логией сердца и лицам пожилого возраста.

Лечение сахарного диабета

При сахарном диабете легкой и средней тяжести
вначале необходимо соблюдение диеты, а при недо-
статочной эффективности этой меры — применение
гипогликемических препаратов или инсулина. При
этом важно поддерживать уровень сахара в крови в
нормальных пределах в течение суток и предупреж-
дать ©сложения, включая и кетоацидоз.

Больные диабетом должны инструктироваться о
важности соблюдения диеты с ограничением углево-
дов (100-300 г/сут), знать, какие продукты богаты са-
харом Количество жиров и белков в пище определя-

ется массой тела больного. Дневной рацион делят на
пять приемов (три основных и два промежуточных).
Переедания и голодания необходимо избегать. Важен
регулярный контроль за содержанием сахара в крови
и моче, что ориентировочно в настоящее время мо-
гут производить сами больные. Мочу на сахар иссле-
дуют утром натощак, до обеда и перед сном. В ре-
зультате приема некоторых других лекарств показате-
ли гликемии могут быть завышены или занижены. К
таким лекарственным средствам относятся аскорби-
новая кислота, декстран, тетрациклин, неграм, ме-
тилдопа, меркаптопурин, гидралазин.

При серьезных инфекционных заболеваниях по-
требность организма в инсулине повышается, из-за
чего необходимо увеличение его дозы. Реакция боль-
ных на пероральные гипогликемические препараты
также варьирует.

Пожилые больные с ожирением обычно не требу-
ют лечения инсулином, который в избыточном коли-
честве циркулирует в их крови. Именно у них важно
добиться снижения массы тела, например путем при-
менения бигуанидов. Молодые больные с дефицитом
массы тела или ее быстрым снижением обычно нуж-
даются в инсулине, без которого нередко прогресси-
рует кетоацидоз. Именно у этих больных назначение
инсулина приводит к быстрому и выраженному улуч-
шению: устраняется гипергликемия и кетоацидоз,
предотвращается кома.

При впервые выявленной глюкозурии, наряду с
соблюдением диеты, лучше всего назначить один из
препаратов сульфонилмочевины. Лечение начинают
обычно с толбутамида (по 0,5 г 3 раза в сутки после
еды) или хлорпропамида (по 0,25 г по утрам). Под
контролем сахара в крови и моче доза препарата уве-
личивается: толбутамида — ежедневно на 0,25-0,5 г,
хлорпропамида — на 50-100 мг каждый 3-5 дней. Ес-
ли при лечении в течение 4 нед концентрация сахара
в крови после еды остается выше 15 ммоль/л (300
мг%), целесообразно изменение тактики лечения.
Эффективность лечения пероральными гликемичес-
кими препаратами снижается со временем. При ус-
пешном контроле течения диабета этими средствами
на протяжении 6 мес может быть произведена попыт-
ка не только снижения дозы, но и отмены препарата.

Возможен перевод больных с терапии инсулином
на терапию препаратами сульфонилмочевины, при
этом необходимо тщательное динамическое обследо-
вание больного. Ниже приводится схема ведения
больных диабетом в зависимости от массы тела (Н.Т.
Старкова) (схема 26).

Лечение инсулином показано при диабетическом
ацидозе, снижении массы тела больного диабетом,
недостаточном эффекте диеты и терапии препарата-
ми сульфонилмочевины.

В более легких случаях рекомендуют начинать ле-
чение с введения инсулина ленте в дозе 10-20 ЕД,
увеличивая ее на 2-4 ЕД через день под контролем
сахара крови и мочи. В более тяжелых случаях инъ-
екции инсулина 2-3 раза в сутки с последующим ча-
стичным переходом на пролонгированные препара-
ты. Если общая доза инсулина превышает 50 ЕД, то
необходимы, как правило, две инъекции. Достаточ-
ный контроль за течением диабета позволяет умень-

Схема 26

Схема ведения больных сахарным диабетом в зависимости от массы тела (по Н.Т.Старковой)

Больной с
нормальной
aai сой тела

Диета с умеренным
► количеством

Результат +

Рез)льтат -

Ре «ультат +

т

Результат -

Результат -

I
т

Инсулин

Результат +

Пониженная
масса тела
без ацетона

Диета с увеличением
количества углеводов
до физилогическои
норм ы+сул ьфан ил а-
миды

Результат +

шить наклонность к развитию кетоза, инфекционных
процессов, поражения глаз и сосудистых расстройств.

На течение диабета, а также потребность в инсули-
не влияют инфекции, хирургические операции, у
женщин — менструации, беременность. Во время ро-
дов необходимо более частое введение инсулина при
увеличении количества принимаемых углеводов. При
беременности глюкозурия возникает при более низ-
ком уровне сахара в крови, поэтому важен регуляр-
ный контроль гликемии. Прием пероральных гипо-
гликемических средств во время беременности неже-
лателен для плода, в связи с чем целесообразен пере-
ход на инсулин.

Ряд медикаментов влияет на уровень гликемии и
на течение диабета. Так, p-адреноблокаторы наруша-
ют связанный с симпатической активностью гликоге-
нолиз в печени, поэтому при введении инсулина ги-
погликемия может быть более выраженной. При ле-
чении инсулином желательно назначать кардиоселек-
тивные р-адреноблокаторы.

Действие препаратов сульфонилмочевины усили-
вается при введении антибактериальных сульфанила-
мидов. Гипогликемический эффект дает также аце-
тилсалициловая кислота в больших дозах.

Наряду с этим следует помнить, что ряд лекарств
оказывает диабетогенное действие. К ним относятся
тиазидовые мочегонные, которые вызывают наруше-
ние толерантности глюкозы при длительном введе-
нии (в 30% случаев). Эти нарушения могут быть
скорригированы введением препаратов сульфонил-
мочевины. Диабетогенное действие оказывают также

глюкокортикостероиды и пероральные гормональные
контрацептивы.

Лечение диабетического кетоацидоза

Основой лечения этого состояния является назна-
чение инсулина. Его разводят в изотоническом рас-
творе хлорида натрия, вводят внутривенно капельно
из расчета 0,1 ЕД/кгч, т.е. приблизительно 5-7 ЕД/ч.
Эффективно также подкожное капельное введение:
100 ЕД простого инсулина растворяют в 1000 мл фи-
зиологического раствора. При скорости 10-12 капель
в минуту за 1 ч вводят 6-7 ЕД. При недостаточном
снижении гликемии через 2 ч скорость инфузии ин-
сулина удваивают. Необходим регулярный контроль
гликемии до снижения ее до 6 ммоль/л; затем введе-
ние инсулина следует продолжать из расчета 1 ЕД/ч.
Большое значение имеет инфузия жидкости и хлори-
да натрия. Изотонический раствор хлорида натрия
вводят первоначально в количестве 500 мл за 20 мин,
затем 2 л в течение 90 мин и 1 л за следующие 2-3 ч.
При снижении уровня гликемии вводят изотоничес-
кий раствор глюкозы, а при гипокалиемии — хлорид
калия. После устранения гипокалиемии для умень-
шения ацидоза вводят раствор бикарбоната. Если
внутривенная инфузия инсулина невозможна, назна-
чают инсулин внутримышечно в дозе 20 ЕД, а затем
по 5 ЕД каждый час. Одновременно быстро вводят 1
л физиологического раствора, а через час еще 1 л. Ес-
ли имеется кетоацидоз, а больной остается в созна-
нии, делают инъекцию инсулина подкожно из расче-

та 3-6 ЕД/ч и дают достаточное количество жидкости
внутрь.

При гиперосмолярной диабетической коме с выра-
женной дегидратацией и высокой гипергликемией
(более 30 ммоль/л, или 600 мг% и даже до 1000 мг%
и выше) без кетоацидоза вводят гипотонический рас-
твор хлорида натрия с небольшим количеством инсу-
лина.

Больные сахарным диабетом, подвергающиеся
оперативному вмешательству, должны особенно тща-
тельно обследоваться. При этом пациенты, находив-
шиеся на диете лишь с ограничением сахара, перед
операцией должны соблюдать еще более строгую ди-
ету. Во время операции им не следует вводить глюко-
зу и инсулин. После операции необходимо часто
(сначала каждые 3 ч) исследовать мочу на сахар и в
случае значительной глюкозурии и кетонурии вво-
дить инсулин из расчета 4-6 ЕД/ч. Больные, получа-
ющие пероральные гипогликемические препараты,
перед операцией должны быть переведены на инсу-
лин из расчета приблизительно 12 ЕД каждый 8 ч.
Если больной до операции получал инсулин, его вво-
дят вечером накануне операции и лишь больным с
угрожаемым кетозом утром в лень вмешательства на-
значают небольшое количество глюкозы внутривенно
вместе с инсулином.

Гликомодуляция в лечении сахарного диабета

Целью лечения сахарного диабета является под-
держание гликемии на физиологическом уровне, а
также предупреждение поздних осложнении сахарно-
го диабета и снижение риска развития атеросклероза.

У большинства больных сахарным диабетом кон-
центрация глюкозы в плазме периодически повыша-
ется до патологических значений, особенно после
еды. Повторное повышение уровня глюкозы приво-
дит к увеличению кумулятивного эффекта гипергли-
кемии, которая определяет развитие поздних диабе-
тических осложнений.

Новым подходом к лечению сахарного диабета яв-
ляется "гликомодуляния" (те сглаживание колеба-
ний гликемии) путем использования лекарственных
препаратов, нарушающих переваривание и всасыва-
ние углеводов в тонкой кишке и снижающих пост-
прандиальную гипергликемию.

Интенсивная противодиабетическая терапия и
снижение средней гликемии при ИЗСД уменьшает
риск осложнений. При интенсивном лечении повы-
шается риск эпизодов гипогликемии. Очень важно
искать пути улучшения контроля гликемии у больных
сахарным диабетом и одновременно свести до мини-
мума риск возможных побочных эффектов.

Для предупреждения эпизодов постпрандиальной
гипергликемии используют ингибиторы а-гликозида-
зы, которые замедляют переваривание и всасывание
углеводов и тем самым снижают уровень глюкозы в
крови и риск развития осложнений.

Акарбоза — псевдоолигосахарид, который получают
из культур Actinomycetales семейства Actinoplanceae.
Молекула акарбозы содержит ненасыщенный цикло-
гекситол, связанный с одним аминоуглеводом и дву-
мя глюкозными остатками. Циклогекситольная и

аминоуглеводная часть молекулы акарбозы играет ос-
новную роль в подавлении активности «-гликозида-
зы, а аминогруппа, возможно, препятствует воздейст-
вию карбоксильной группы «-гликозидазы на глико-
зидные кислородные мостики субстрата. Однако спе-
цифическое ингибирующее действие зависит от чис-
ла глюкозных групп, связанных с основанием. Акар-
боза имеет 2 глюкозные единицы и является более
мощным ингибитором сахарозы, глюкоамилазы, дек-
стриназы, мальтазы и изомальтазы, чем ее гомологи
с 1 или 3-5 глюкозными группами. Напротив, гомо-
логи, содержащие 4 или 5 глюкозных групп, оказыва-
ют наиболее выраженное ингибирующее действие на
амилазу.

Углеводы поступают в организм в основном в ви-
де крахмала и сахарозы. Сложные углеводы и поли-
сахариды не всасываются в кишечнике и должны
быть переварены до простых сахаров, которые транс-
портируются через стенку тонкой кишки. Конечный
этап переваривания происходит в тонкой кишке, где
в энтероцитах содержится «-гликозидаза. Угнетение
этого фермента (который катализирует гидролиз ди-
сахаридов) под влиянием акарбозы замедляет образо-
вание и всасывание моносахаридов. В результате
происходит модуляция пиков постпрандиальной ги-
пергликемии. Этот Эффект не требует всасывания
ингибитора клетками слизистой оболочки тонкой ки-
шки.

Исследования in vitro показали, что акарбоза яв-
ляется конкурентным обратимым ингибитором а-
гликозидаз; наиболее выраженное влияние она ока-
зывает на гликоамилазу, затем сахарозу, мальтазу и
изомальтазу. Акарбоза не действует или слабо дейст-
вует на бета-галактозидазы. Аффинность акарбозы к
а-гликозидазам примерно в 10 000-100 000 раз пре-
вышает таковую к сахарозе. В наибольшей степени
под влиянием акарбозы ингибируются сахароза и
гликоамилазы, что приводит к задержке превращения
сахара в глюкозу и фруктозу и крахмала в глюкозу в
тонкй кишке.

Свойства акарбозы, выявленные in vitro, проде-
монстрированы и в исследованиях in vivo в экспери-
ментах на животных и у здоровых добровольцев. У
животных акарбоза снижала постпрандиальную ги-
пергликемию (эффект зависел от дозы), а также пост-
прандиальную инсулинемию и глюкозурию. У живот-
ных акарбоза не снижала уровень глюкозы натощак.

У здоровых добровольцев и больных ожирением
однократный прием акарбозы в дозе от 50 до 300 мг
во время еды приводил к значительному снижению
постпрандиальной гипергликемии. Сходные резуль-
таты были получены при более длительном приеме
препарата в дозе 75, 150 и 300 мг три раза в день у
здоровых добровольцев и больных с избыточной мас-
сой тела, в том числе с помощью проб с нагрузкой
сахаром и другими углеводами.

Акарбоза, вероятно, смещает абсорбцию углеводов
в более дистальные сегменты тонкой кишки, которые
обычно не участвуют в процессе всасывания углево-
дов. При приеме акарбозы в более высоких дозах
происходит неполное переваривание и всасывание
углеводов в тонкой кишке; углеводы поступают в
толстую кишку, где разрушаются до жирных кислот,

СО2 и Н2. В результате может развиться диарея; об-
разование Н2, СО2 и метана вызывает вздутие живо-
та и метеоризм. Активность а-гликозидазы может
быть различной, поэтому лечение акарбозои следует
начинать с низких доз и увеличивать их пропорцио-
нально ответной реакции.

Акарбоза предупреждает подъем уровня глюкозы в
крови после еды у больных сахарным диабетом. Бы-
ло отмечено снижение уровня гликозилированного
гемоглобина у тучных больных сахарным диабетом,
получавших препараты сульфон ил мочевины, в ре-
зультате применения акарбозы по 300 мг три раза в
день. Акарбоза снижала глюкозурию на 80% у боль-
ных ИЗСД в двойном слепом перекрестном исследо-
вании. С использованием биостатора продемонстри-
ровали снижение потребности в инсулине на 40-46%
у больных ИЗСД, получавших акарбозу, а также от-
метили более равномерные колебания уровня глюко-
зы и снижение сывороточного уровня триглицери-
дов.

Акарбоза практически не всасывается в желудоч-
но-кишечном тракте, поэтому системные побочные
реакции встречаются крайне редко. Биодоступность
акарбозы при приеме внутрь составляет около 1%.

Препарат не вызывает системные побочные реак-
ции, хотя могут наблюдаться дозозависимые желу-
дочно-кишечные нарушения. Акарбозу можно рас-
сматривать как важное дополнение к арсеналу проти-
водиабетических средств.

Инсулинотерапия осложнений

Прогноз жизни больных сахарным диабетом опре-
деляется наличием осложнений, связанных с микро-
ангиопатией (нефропатия, ретинопатия, полинейро-
патия) и макроангиопатией (атеросклероз). Первые
наиболее часто встречаются у больных сахарным ди-
абетом I типа. Причиной диабетической микроанги-
опатии многие исследователи считают метаболиче-
ские нарушения, свойственные заболеванию. Воз-
можной причиной повреждающего действия гиперг-
ликемии считают гликозилирование различных тка-
невых белков, сопровождающееся нарушением их
функции. Другой потенциальный механизм — био-
трансформация глюкозы по альтернативному пути
под действием альдозоредуктазы с образованием сор-
битола, который обнаруживали в нервных окончани-
ях и почках у животных с сахарным диабетом, а так-
же в тканях у больных людей.

Осложнения встречаются не у всех больных сахар-
ным диабетом. По данным эпидемиологических ис-
следований, по крайней мере в 25-50% случаев серь-
езные проявления микроангиопатии отсутствуют да-
же при длительном течении заболевания. Высказано
предположение, что для их развития необходима на-
следственная предрасположенность. Генетическую
теорию подтверждают результаты типирования НLA-
системы и исследования в семьях больных сахарным
диабетом. По-видимому, правомерны обе гипотезы —
метаболическая и генетическая, а микроангиопатия
является результатом сложного взаимодействия и об-
менных факторов.

В ряде проспективных исследований было изучено

влияние обычной и интенсивной инсулинотерапии
на микроальбуминурию и клубочковую гиперфильт-
рацию, которые являются наиболее ранними призна-
ками поражения почек при сахарном диабете. Непре-
рывное подкожное введение простого инсулина спо-
собствовало снижению микроальбуминурии, в то
время как на фоне обычной терапии экскреция бел-
ка с мочой повышалась. Эффект интенсивной инсу-
линотерапии был особенно выраженным у больных с
начальными стадиями диабетической нефропатии. В
то же время при нормальном уровне микроальбуми-
нурии в начале исследования выведение белка с мо-
чой существенно не менялось в динамике и не зави-
село от типа инсулинотерапии, что, возможно, объ-
ясняется короткой продолжительностью наблюдения
в большинстве исследований. При наличии тяжелого
поражения почек улучшение компенсации углевод-
ного обмена не позволяет предотвратить прогресси-
рование почечной недостаточности.

У больных, получавших обычную инсулинотера-
пию, выявлено значительно больше микроаневризм
и геморрагий на глазном дне, чем у больных, кото-
рым проводили интенсивную инсулинотерапию.

Со стороны нейропатии на фоне непрерывного
подкожного введений инсулина или многократных
его инъекций были отмечены определенные положи-
тельные сдвиги, хотя и не слишком значительные. В
частности, интенсивная инсулинотерапия благопри-
ятно влияла на проводимость по двигательным нерв-
ным окончаниям, поддерживала функцию автоном-
ной нервной системы, в то время как сенсорная
функция, а также вибрационная чувствительность су-
щественно не менялись.

При полинейропатии достаточно эффективен ком-
плекс препаратов: жирорастворимый витамин В] в
больших дозах, альфа-липоевая кислота (эспалипон)
в суточной дозе 600-1200 мг внутривенно и (или)
внутрь, карбамазепин в сочетании с амитриптили-
ном.

Хотя интенсивная инсулинотерапия приводит к
снижению среднего уровня HbAlc, однако полной
компенсации углеводного обмена добиться обычно
не удается. Фактором, ограничивающим эффектив-
ность существующих методов интенсивной инсули-
нотерапии, является риск гипогликемии.

Таким образом, развитие диабетической микроан-
гиопатии является результатом сложного взаимодей-
ствия метаболических и генетических факторов. Ин-
тенсивная инсулинотерапия, по-видимому, препятст-
вует прогрессированию начальной ретинопатии, на-
растанию микроальбуминурии и способствует стаби-
лизации некоторых параметров функции нервной си-
стемы. Чтобы окончательно оценить ее влияние на
развитие поздних осложнений сахарного диабета, не-
обходимы более крупные проспективные исследова-
ния. Не следует забывать и о возможных побочных
эффектах интенсивного лечения — гипогликемии и
увеличении массы тела.

Профилактика сахарного диабета

В настоящее время сахарный диабет I типа рассма-
тривают как аутоиммунное заболевание, развиваю-

шееся при наличии наследственной предрасположен-
ности под действием факторов окружающей среды
(вирус?). В первые месяцы после установления диаг-
ноза у больных выявляют инсулит (инфильтрация
островков поджелудочной железы лимфоцитами), а
также различные нарушения клеточного и гумораль-
ного иммунитета (антитела к островковым клеткам и
другим антигенам, изменения субпопуляций Т-лим-
фоцитов и комплемента). Со временем частота обна-
ружения этих изменений снижается. Если в начале
заболевания антитела к компонентам островковых
клеток циркулируют в крови у 85% больных, то через
год — лишь у 25%. Изучение эффективности иммуно-
депрессантов (азатиоприна, а позднее циклоспорина)
при сахарном диабете 1 типа началось в середине 80-
х гг. Результаты ряда контролируемых исследований
свидетельствуют о том, что иммунодепрессивная те-
рапия циклоспорином, начатая в течение первых ме-
сяцев после установления диагноза, может замедлить
прогрессирование сахарного диабета и даже вызвать
достаточно продолжительную ремиссию заболевания.
Эффект иммуномодулируюшей терапии нередко ока-
зывается нестойким и после ее прекращения (или да-
же при продолжении лечения) может наблюдаться
декомпенсация сахарного диабета. Для подавления
патологического иммунного ответа у больных сахар-
ным диабетом 1 типа, по-видимому, могут быть ис-
пользованы и другие средства, оказывающие дейст-
вие на Т-лимфоциты (анти-СО3 и анти-СО4 моно-
клональные антитела) и конъюгаты человеческого
интерлейкина 2 с дифтерийным токсином. Полагают,
что улучшить результаты иммунотерапии можно пу-
тем активного лечения препаратами инсулина, кото-
рый способствует сохранению функции бета-клеток,
или применения средств, стимулирующих их регене-
рацию. Недавно были обнаружены гены, экспрессия
которых прямо коррелировала со скоростью размно-
жения бета-клеток Появление метаболических нару-
шений, свойственных сахарному диабету, свидетель-
ствует о повреждении большого числа островковых
клеток, поэтому возможности иммуномодулируюшей
терапии ограничены.

Более перспективным представляется раннее на-
значение иммунодепрессивных средств на доклини-
ческой стадии диабета, когда происходит клональная
активация и пролиферация специфических Т-клеток
и только начинается разрушение бета-клеток. Чтобы
сделать возможной первичную профилактику сахар-
ного диабета I типа, прежде всего необходимо уста-
новить маркеры предиабета. Критерии его диагно-
стики должны быть достаточно простыми и надеж-
ными, учитывая необходимость обследования боль-
шого числа людей и потенциальный вред любых им-
муномодулирующих средств. В настоящее время
идентифицированы различные аутоантитела, кото-
рые значительно чаще встречаются у пациентов с
предиабетом, чем у здоровых людей, и позволяют с
определенной вероятностью предсказать развитие за-
болевания. Для выявления наследственной предрас-
положенности к сахарному диабету I типа исследуют
НLA-систему (наличие HLA DR3/DR4, отсутствие ас-
парагиновой кислоты в положении 57 DO бета гена и
наличие аргинина в положении 52 DO альфа гена).

Рассматриваются перспективные подходы к первич-
ной профилактике сахарного диабета 1 типа, которые
включают:

-	применение иммунодепрессивных средств;

-	индукцию толерантности к антигену бета-клеток;

-	Т-клеточную вакцинацию;

-	использование синтетических пептидов, конку-
рирующих с антигеном бета-клеток.

Перспективы первичной профилактики заболева-
ния в первую очередь связывают с возможностью его
ранней диагностики на доклинической стадии.

ГИПОТАЛАМУС И ПЕРЕДНЯЯ ДОЛЯ
ГИПОФИЗА

В передней доле гипофиза ацидофильные клетки
секретируют гормон роста и пролактин и базофиль-
ные клетки выделяют адренокортикотропный гор-
мон (АКТГ), тиреотропный гормон (ТТГ), фоллику-
лостимулирующий гормон (ФСГ), лютеинезиру-
юший гормон (ЛГ), р-липотропин, p-эндорфин. Ре-
гулярная функция передней доли гипофиза осущест-
вляется с помощью рилизинг- и ингибирующих гор-
монов, образующихся в гипоталамусе и транспорти-
руемых по гипоталамо-гипофизарной портальной
системе к передней доле гипофиза.

Тиреотропин-рилизинг гормон. Этот гипоталами-
ческий гормон обусловливает освобождение ТТГ и
пролактина и используется для обследования боль-
ных при подозрении на гипопитуитаризм и пролак-
тиному. Определение этого гормона в крови имеет
наибольшее значение при подозрении на гипертире-
оз.

Нормальное содержание ТТГ в плазме при измере-
нии радиоиммунным методом варьирует в достаточ-
но широких пределах, начиная от показателя, близ-
кого к нулю. При гипертиреозе содержание ТТГ в
крови может быть очень низким. Таким образом, оп-
ределения концентрации ТТГ может быть недоста-
точно, чтобы выявить разницу между эутиреоидным
и гипертиреоидным состоянием больного. В этом
случае диагноз гипертиреоза может быть установлен
на основании отсутствия увеличения в плазме ТТГ
через 20 мин при внутривенном введении тиреотро-
пин-рилизинг гормона в количестве 200 мкг. При
эутиреоидном состоянии концентрации ТТГ всегда
значительно увеличивается при введении тиреотро-
пин-рилизинг гормона. Обычные эффекты при вве-
дении тиреотропин-рилизинг гормона в виде тошно-
ты, приливов, головной боли могут продолжаться в
течение нескольких секунд.

Гормон роста (соматотропный гормон). Этот гор-
мон, секретируемый в передней доле гипофиза, име-
ет структурное сходство с пролактином и человечес-
ким плацентарным лактогеном. Его главный эффект
состоит в стимуляции синтеза белков и роста тканей.
Влияние на кости и хрящи опосредуется циркулиру-
ющими полипептидами, известными под названием
соматомедины. Гормон роста обладает также метабо-
лическими эффектами, в целом противоположными
действиям инсулина: в частности, он стимулирует пе-
ченочный гликогенолиз и глюконеогенез, а также ли-
полиз жировой ткани.

Секреция гормона роста наиболее активна в на-
чальный период сна. Она происходит также в период
голодания и отдыха. Содержание гормона роста по-
вышается при физическом напряжении, стрессе, ги-
погликемии и при введении некоторых аминокислот,
особенно аргинина. Содержание его повышается че-
рез 2-3 ч после еды. Гипергликемия и большие дозы
кортикостероидов подавляют секрецию гормона ро-
ста. Регуляция секреции гормона роста осуществля-
ется гипоталамусом и, по-видимому, опосредуется
нервными медиаторами, такими как норадреналин и
допамин. Окончательный контроль освобождения
гормона роста зависит от соотношения между рили-
зинг-фактором гормона роста и соматостатином. Пе-
риод Т|/2 гормона роста составляет около 20 мин.

Избыточная секреция гормона роста у детей при-
водит к развитию гигантизма, а в зрелом возрасте —
к акромегалии. Эта патология обычно обусловлена
эозинофильной аденомой передней доли гипофиза.
Диагноз подтверждается обнаружением высокого
уровня в плазме гормона роста, который не снижает-
ся существенно во время стандартного теста на толе-
рантность к глюкозе.

При избыточной продукции гормона роста прово-
дится гипофизэктомия, облучение гипофиза или тор-
можение секреции гормона роста агонистом допами-
нергических рецепторов бромкриптином. Замести-
тельная терапия гормоном роста проводится только у
детей. Человеческий гормон роста используется в
специальных центрах, суточная доза его составляет
0,5-1,0 ЕД внутримышечно.

Пролактин Этот гормон имеет значение для сти-
муляции лактации. Его выделение определяется ин-
гибирующим воздействием гипоталамуса, из которо-
го выделяется допамин. Период Т(/2 составляет око-
ло 20 мин. В крови наиболее высокий уровень про-
лактина определяется в первые часы и наиболее низ-
кие показатели утром. Секреция пролактина усили-
вается при гипогликемии и воздействии транквили-
заторов и уменьшается под влиянием допамина и его
агонистов. Более высокий уровень в крови имеется
при приеме оральных контрацептивов, во время бе-
ременности, при приеме эстрогенов.

При гиперсекреции пролактина у женщин клини-
чески обнаруживаются олиго- или аменорея, галакто-
рея и бесплодие, у мужчин — импотенция, а иногда
галакторея. Гиперсекреция пролактина наблюдается
у больных с опухолью гипофиза, но также при назна-
чении некоторых лекарств, например, а-метилдопы,
галоперидола, циметидина, ингибиторов моноами-
ноксидазы, метоклопамида, фенотиазинов. Иногда
она встречается при гипотиреозе и акромегалии.

Бромкриптин (парлодел) является агонистом цен-
тральных допаминергических рецепторов и таким об-
разом тормозит как физиологическую, так и патоло-
гическую гиперсекрецию пролактина и гормона ро-
ста при акромегалии.

Парлодел назначают при паркинсонизме, а также
для подавления лактации в послеродовой периоде. В
последнем случае его назначают в дозе 2,5 мг в пер-
вые сутки и 2,5 мг два раза в сутки в последующие 2
нед. При акромегалии парлодел значительно снижает
содержание гормона роста в плазме с уменьшением

симптоматики, исчезновением головной боли, тол-
щины мягких тканей и т.д. Однако рентгенотерапия
и хирургическое вмешательство дают чаше лучшие
результаты, поэтому парлодел используют как допол-
нение к гипофизэктомии больным, у которых уро-
вень гормона роста не нормализовался после опера-
ции. Парлодел способствует также уменьшению ве-
личины опухоли гипофиза и его назначают перед
операцией больным с большим распространением
опухоли, включая появление дефектных полей зре-
ния, что делает более эффективным последующее
вмешательство. При акромегалии назначают 5-15 мг
препарата в сутки.

Галакторея, аменорея, бесплодие, связанные с ги-
перпролактинемией, успешно лечатся парлоделом
(2,5-7,5 мг ежедневно). Лечение проводят при исклю-
чении опухоли гипофиза. Иногда эту опухоль на ран-
нем этапе невозможно обнаружить, поэтому у таких
больных требуется наблюдение и повторное обследо-
вание гипофиза. Импотенция у мужчин с гиперпро-
лактинемией почти всегда сочетается с большой опу-
холью гипофиза, которую следует удалять оператив-
ным путем.

Побочные эффекты парлодела (тошнота, рвота, за-
пор, головокружение, гипертония) могут быть ослаб-
лены, если начинать лечение с 1,25 мг или 1 табл на
ночь. Повышают дозу препараты на 2,5 мг каждые
2-3 сут до достижения эффективной дозы. При пар-
кинсонизме наблюдаются галлюцинации. При лече-
нии больных гиперпролактинемией с применением
бромкриптина возможно восстановление плодовито-
сти у женщин и потенции у мужчин.

Тиреотропин — тиреотропный гормон (ТТГ). Этот
гормон является гликопротеином, который секрети-
руется клетками передней доли гипофиза. Он стиму-
лирует две стадии синтеза тиреоидного гормона щи-
товидной железой. Период Т|/2 составляет около 60
мин.

Секреция ТТГ наиболее активна в середине ночи
и наименее выражена рано утром. Происходящие под
влиянием ТТГ понижения или повышение уровня
тиреоидных гормонов в крови в течение суток приво-
дят в силу обратной связи соответственно к повыше-
нию или понижению впоследствии секреции тиреот-
ропин-рилизинг гормона и ТТГ.

При первичном гипотиреозе плазменный уровень
ТТГ повышен. При гипертиреозе уровни ТТГ нор-
мальны.

В отдельных случаях гипертиреоз может быть свя-
зан с избыточной секрецией ТТГ гипофизом обычно
на фоне опухоли гипофиза. Уменьшение продукции
ТТГ в связи с заболеванием гипоталамуса или гипо-
физа также весьма редко. В принципе возможно ле-
чение вторичного гипотиреоза с помощью ТТГ; для
этого создан препарат бычьего ТТГ — титропар, ко-
торый, однако, обладает аллерги шрующим свой-
ством. В клинической практике используют тест со
стимуляцией щитовидной железы путем введения
ТТГ: поглощение радиойода щитовидной железой из-
меряется до и после внутримышечного введения 10
ЕД бычьего ТТГ. При первичном гипотиреозе перво-
начальное поглощение находится на низком уровне и
не увеличивается при введении ТТГ, тогда как при

вторичном гипотиреозе имеется значительное увели-
чение поглощения йода.

Кортикотропин — адренокортикотропный гормон
(АКТГ) является полипептидом и секретируется
клетками передней доли гипофиза. Он стимулирует
рост клеток надпочечников и синтез кортизола. Сек-
реция АКТГ и кортизола осуществляется в ответ на
периодический выброс кортикотропин-рилизинг
фактора. Частота и продолжительность эпизодов сек-
реции наибольшая между 3 и 8 часами утра и на-
именьшая между 12 и 24 часами. В силу отрицатель-
ной обратной связи фармакологические дозы глюко-
кортикоидов оказывают подавляющее действие на
секрецию АКТГ гипофизом и, соответственно, кор-
тизола корой надпочечников. Различные виды стрес-
са являются стимуляторами секреции АКТГ и корти-
зола.

Избыточная секреция АКТГ гипофизом наблюда-
ется при его опухоли (болезнь Иненко-Кушинга), а
также при различных негипофизарных опухолях, ча-
ще всего при мелкоклеточном раке легких (эктопи-
ческая секреция АКТГ). Поэтому лечение этих забо-
леваний обычно начинают с операции или рентгено-
терапии. В качестве дополнительных средств приме-
няют препараты, влияшие на синтез кортизола (ме-
тирапон, аминоглютетимид или трилостан).

Снижение секреции АКТГ при гипопитуитаризме
является показанием для заместительной терапии
этим гормоном, хотя в клинической практике чаше
используется кортизол.

Для заместительной терапии при гипосекреции
АКТГ обычно применяется синактен-депо, который
является синтетическим соединением, включающим
24 аминокислоты, и в отличие от естественного
АКТГ практически не дает реакции гиперчувстви-
тельности. В комплексе с фосфатом цинка его всасы-
вание замедляется и продолжительность стимуляции
коры надпочечников достигает 48 ч. Обычная доза
его составляет I мг внутримышечно 3 раза в нед.

Синактен или синактен-депо также используется
для диагностики недостаточности коры надпочечни-
ков. При этом кортизол плазмы измеряется до и че-
рез 30 мин после внутримышечного введения 250 мкг
синактена. Первоначальный уровень кортизола плаз-
мы должен быть больше 140 нмоль/л (флюориметри-
ческий метод), через 30 мин он должен увеличиться
более чем на 200 нмоль/л и составить более 500
нмоль/л. При нормальных значениях этих показате-
лей болезнь Аддисона исключается. При аномальных
показателях необходимо дифференцировать между
первичной и вторичной недостаточностью коры над-
почечников, для чего проводится дополнительный
тест с синактеном. При этом кортизол плазмы изме-
ряется до и через 5-8 ч после внутримышечного вве-
дения 1 мг синактена-депо в течение 3 последующих
суток. Критерием диагноза болезни Аддисона являет-
ся отсутствие повышения кортизола плазмы свыше
690 нмоль/л через 5-8 ч после третьей инъекции,
обычно у больных вторичной надпочечниковой недо-
статочностью имеется небольшое повышение корти-
зола плазмы после первого введения синактена-депо,
однако он повышается до нормального после второй
и третьей доз. Если больному начата заместительная

терапия по поводу болезни Аддисона, пролонгиро-
ванный тест со стимуляцией АКТГ остается дей-
ственным для оценки функции коры надпочечников,
так как синтетические стероидные препараты, такие
как преднизолон, дексаметазон, не влияют на кон-
центрации эндогенного кортизола.

Гормоны задней доли гипофиза

К этим гормонам относятся вазопрессин (антиди-
уретичсекий гормон АДГ) и окситоцин. Оба они яв-
ляются октапептидами и имеют сходную структуру.
Оба гормона синтезируются в гипоталамусе, откуда
транспортируются и накапливаются в нервных окон-
чаниях задней доли гипофиза. Нервные стимулы вы-
зывают высвобождение гормонов из нервных оконча-
ний.

Вазопрессин, или антидиуретический гормон
(АДГ). Главное назначение этого гормона — поддер-
жание осмолярности плазмы. Повышенная осмоляр-
ность плазмы является стимулом к освобождению ва-
зопрессина, который действует на почечные каналь-
цы, повышая их проницаемость для воды. При ги-
пертонической среде в собирательных канальцах уси-
ливается реабсорбция воды, что приводит к уменьше-
нию осмолярности плазмы. Т(/2 составляет около 15
мин.

Увеличения выброса АДГ наблюдается в ответ на
уменьшение плазмы, гипотонию, стресс, физическое
напряжение и курение. Алкоголь уменьшает секре
цию АДГ.

АДГ хорошо всасывается с поверхности слизистой
носа и щек и вводится также внутривенно и внутри-
мышечно. В крови циркулирует АДГ в несвязанном с
белками плазмы состоянии.

Снижение секреции АДГ наблюдается при неса-
харном диабете, который характеризуется выделени-
ем большого количества мочи с низкой осмолярно-
стью. Это заболевание возникает в связи с травмой
головы, метастазами в гипоталамус опухолей легких
или молочной железы, а также в результате компрес-
сии гипоталамуса большой опухолью гипофиза или
краниофарингомой. В половине случаев причина
остается неизвестной. В большинстве случаев лече-
ние состоит в заместительной терапии. В легких слу-
чаях несахарного диабета улучшение наступает при
назначении хлорпропамида 250 мг ежедневно; этот
препарат повышает чувствительность почечных ка-
нальцев к действию эндогенного вазопрессина.

При нефрогенном несахарном диабете полиурия и
жажда возникают в результате рефрактерности почек
к действию вазопрессина. При отсутствии гипокали-
емии или гиперкальциемии применяют гипотиазид
или его аналоги в средней дозе. При этом у 50%
больных наблюдается уменьшение объема мочи. Ме-
ханизм этого парадоксального эффекта на величину
диуреза остается неясным.

Гиперсекреция АДГ сопровождается низкой осмо-
лярностью плазмы и гипонатриемией разведения; на-
блюдаются симптомы интоксикации водой, особенно
когда уровень натрия в плазме падает ниже 120
ммоль/л. Избыточная секреция АДГ часто сочетается
с мелкоклеточным раком легкого, который подлежит

оперативному удалению. Почечный эффект АДГ мо-
жет быть заблокирован ежедневным приемом карбо-
ната лития (600-900 мг в день). При этом в течение
5-14 дней плазменные уровни натрия восстанавлива-
ются до нормальных величин.

Существует ряд препаратов АДГ — дисипидин,
питрессин, липрессин, десмопрессин, синтопрессин.

Препарат задней доли гипофиза (дисиОипин) назна-
чают интраназально, что может привести к изъязвле-
нию слизистой оболочки носа, развитию ринита и
даже аллергического альвеолита. Вазопрессин для
инъекций (питрессин) — это водный раствор с очень
короткой продолжительностью действия (1-2 ч при
внутримышечном введении). Липрессин представля-
ет собой лизин-вазопрессин, который быстро всасы-
вается при вдувании в нос. Десмопрессин является
синтетическим аналогом вазопрессина с большой
продолжительностью действия, который вводится
как интраназально, так и парентерально. Если при
введении десмопрессина 20 мкг интраназально кон-
центрация мочи возрастает, дефицит АДГ следует
считать доказанным.

Препарат АДГ используют для лечения несахарно-
го диабета. Десмопрессин является препаратом выбо-
ра и вводится интраназально 10-20 мкг 1 или 2 раза
в сутки или внутримышечно 2 мкг ежедневно. В бо-
лее легких случаях назначают вдувание синтопресси-
на.

Препараты АДГ применяют также и для лечения
некоторых неэндокринных заболеваний. Так, у боль-
ных с кровотечением из варикозно расширенных вен
пищевода при отсутствии эффекта от других средств
вводят вазопрессин в дозе 20 ЕД в течение 5 мин
внутривенно. В результате констрикции вен кровоте-
чение прекращается. При этом могут наблюдаться
боль в животе, повышение АД, развитие стенокар-
дии.

Десмопрессин повышает концентрацию фактора
VIII свертывающей системы крови и используется
для лечения кровотечения при гемофилии и болезни
Виллебранда.

Паращитовидные железы

Гормон паращитовидной железы (паратгормон)
секретируется паращитовидными железами и пред-
ставляет собой белок с молекулярным весом 8500
дальтон. Скорость его выделения обратно пропорци-
ональна уровню свободного ионизированного каль-
ция в крови.

Паратгормон регулирует обмен кальция и фосфо-
ра, повышая скорость резорбции их из костей, уси-
ливая активное всасывание кальция в желудочно-ки-
шечном тракте и повышая реабсорбцию в почечных
канальцах кальция и экскрецию фосфата. Все эти
эффекты приводят к повышению концентрации
кальция в плазме.

Паратгормон разрушается при введении внутрь.
После инъекции максимальное повышение его кон-
центрации в крови происходит через 6 ч. Он связы-
вается с белками плазмы; его Т|/2 около 20 мин.

Избыточная секреция паратгормона происходит в
результате аденомы или гиперплазии паращитовид-

ных желез, что обусловливает гиперкальциемию, ки-
сты в костях, камни в почках. Лечение проводится
оперативно. Снижение секреции обычно имеет место
после случайного удаления паращитовидных желез
во время операции — резекции щитовидной железы,
но может развиваться и спонтанно в результате ауто-
иммунной деструкции. Возникающая при этом гипо-
кальциемия сопровождается развитием тетанических
судорог. В этих случаях нормальное содержание
кальция восстанавливается при введении препаратов
витамина Д, например, альфакальнидола (1-альфа-
гидроксихолекальциферол), который быстро начина-
ет действовать и с помощью которого удается в ко-
роткий срок восстановить нормальные уровни каль-
ция в крови.

Кальцитонин секретируется щитовидной железой
и дает эффект, противоположный паратгормону.

Витамин D2 (эргокальциферол) имеется в расти-
тельном масле, в меньшей степени — в молоке. Он
всасывается в тонкой кишке и в печени преобразует-
ся в 25-гидроксиэргокальниферол. Витамин Dj (хо-
ле кальциферол) образуется из 7-дегидрохолестерина
в коже млекопитающих под влиянием ультрафиоле-
тового излучения. Холе кальциферол всасывается так-
же в тонкой кишке и метаболизируется в печени в
25-гидроксихолекальнифсрол. Последний циркули-
рует в крови в связанном с белком состоянии. У че-
ловека витамины D2 и D3 обладают одинаковым
свойством. Они содержатся в рыбьем жире, яйцах,
масле, витаминизированном маргарине, в меньшей
степени — в сыре и мясе.

Кальцитриол, или 1,25-дигидроксихолекальцифе-
рол, является активным метаболитом витамина D.
Его активность стимулируется паращитовидным гор-
моном. Считают, что его дефицит является причиной
остеомаляции и гиперпаратиреоза при почечной не-
достаточности. Низкий уровень кальция обусловли-
вает повышение секреции паратгормона в результате
механизма обратной связи.

Синтетический препарат кальцитриола (рокаль-
трол) обладает наибольшей биологической активно-
стью из всех препаратов витамина D. Он действует
даже при тяжелой почечной не поста! очности и мо-
жет вызывать развитие гиперкальциемии.

Значение витамина D в организме. Его
активные метаболиты (например, кальцитриол) уси-
ливают всасывание в кишечнике кальция и других
элементов. Транспорт кальция через клетки кишеч-
ника является активным процессом, одновременно
усиливается всасывание фосфора. В точках роста ко-
стей кальций вступает в связь с неорганическими
фосфатами, освобождающимися из органических
фосфатов. Остеобласты используют фосфат кальция
для новообразования костной ткани. В растущей ко-
сти новый хрящ образуется в эпифизах, тогда как в
диафизарных концах хряща он дегенерирует. Именно
здесь имеется потребность в фосфате кальция. Когда
хрящ исчезает, эпифиз и диафиз сливаются.

В отсутствие витамина D нормальная кальцифика-
ция не происходит. Кальцификация в периосте чак-
же нарушается. Эпифизы увеличиваются, кости раз-
мягчаются, и возможно развитие тетании в результа-
те недостатка ионизированного кальция в плазме.

Ранним признаком дефицита витамина D является
повышение активности сывороточной щелочной
фосфатазы. Этот фермент образуется остеобластами в
остеоидной ткани. Витамин помогает задержке каль-
ция и фосфатов путем усиления реабсорбции в про-
ксимальных канальцах почек. Возможно, что темная
окраска кожи человека в экваториальных странах
имеет значение для уменьшения синтеза избыточно-
го количества витамина D. В то же время лица с тем-
ной кожей, по-видимому, больше страдают от рахи-
та, если в диете недостаточно витамина D, чем в
странах с умеренным климатом.

Концентрация ионизированного кальция в крови
регулирует секрецию паратгормона. Низким уровень
кальция обусловливает повышение паратгормона и,
следовательно, увеличивает продукцию 1,25-дигид-
роксивитамина D3. Это увеличивает всасывание
кальция и фосфора в кишечнике. Паратгормон дей-
ствует на кость, увеличивая скорость резорбции каль-
ция и фосфора, особенно в старых участках, где осте-
областы и остеоциты активизированы, а синтез кол-
лагена заторможен. В почках паратгормон увеличива-
ет реабсорбцию кальция в канальцах и повышает
экскрецию почками неорганического фосфата на
всех участках канальцев.

Ежедневная потребность в витамине D составляет
400 ME (10 мкг) у детей в возрасте 6 месяцев, 600 ME
в 3 года и 800 ME старше 3 лет. У взрослых за исклю-
чением периода беременности и лактации потреб-
ность в витамине D составляет 100 ME (2,5 мкг).
Продолжительный прием противосудорожных
средств и барбитуратов сопровождается повышением
потребности в витамине D. Витамин D в целом очень
стабилен при переработке и хранении продуктов.

Клинические проявления дефицита витамина D
достаточно разнообразны. Дефицит витамина D у де-
тей ведет к рахиту, а у взрослых к остеомаляции. По-
сле гастрэктомии может быть нарушено всасывание
витамина D и кальция. При послеоперационном ги-
попаратиреоидизме возникают гипофосфатемия, ги-
покальциемия и низкое содержание в сыворотке ви-
тамина D3. При хронической почечной недостаточ-
ности нарушается образование активной формы ви-
тамина — 1,25-дигидроксивитамина D3. В результате
развивается почечная остеодистрофия (почечный ра-
хит). Иногда возникает гипокальциемия, которая
приводит к избыточной активности паращитовидных
желез с их гиперплазией. Возможна остеомаляция в
результате действия паратгормона и одновременно
метастатическая кальцификация.

При проведении программного гемодиализа воз-
никает необычная форма остеомаляции. В дополне-
ние к дефициту 1,25-дигидроксивитамина D3 и за-
держке фосфора может быть избыток алюминия в
растворе диализата.

Встречается дефект реабсорбции кальция в почеч-
ных канальцах с повышением уровня 1,25-дигидрок-
сивитамина D3 в плазме. У небольшого числа боль-
ных по неизвестной причине возникает избыток ви-
тамина D3 и усиление реабсорбции кальция. Рези-
стентность к введению витамина D является аутосом-
но-рецессивным состоянием в результате низкой ак-
тивности р-гидроксилазы.

Препараты витамина D разнообразны. Кальцифе-
рол для инъекции содержит 600 тыс ME в 2 мл и ис-
пользуется при потребности в больших дозах. Таблет-
ки кальциферола содержат 1,25 мг, что эквивалентно
50 тыс ЕД. Для лечения гипопаратиреоза ежедневно
назначают от 1 до 4 таблеток.

Альфакальцидол (альфа D3) выпускается в капсулах
по 1 мкг или 0,25 мкг. Он быстро превращается в пе-
чени в 1,25-дигидроксивитамин D3. Показаниями
для его использования являются заболевания почек,
протекающие с поражением костей, гипопаратирео-
идизм, послеоперационное лечение гиперпаратирео-
идизма, рахит. Профилактика и лечение остеопороза
в том числе климактерического и сенильного. На-
чальная доза для взрослых составляет 1 мкг ежеднев-
но.

Кальцитриол (1,25-дигидроксивитамин D3) выпус-
кают в капсулах по 0,25 мкг и 0,5 мкг. Используется
для коррекции нарушений метаболизма кальция и
фосфора у больных с почечной остеодистрофией. У
взрослых лечение следует начинать с 2-4 капсул по
0,5 мкг ежедневно. При этом следует еженедельно
контролировать концентрацию кальция в крови. При
лечении этим препаратом одновременно могут по-
требоваться средства, связывающие фосфаты.

Передозировка витамина D возникает при назна-
чении очень больших доз препаратов или при дли-
тельном их применении. Обычно это происходит по
ошибке и когда больные принимают кальцитриол
или альфакальцидол. При этом следует контролиро-
вать уровень содержания кальция в плазме и другие
биохимические показатели. Токсическое действие
оказывает 25-гидроксивитамин D3, но не 1,25-дигид-
роксивитамин D3. Концентрация первого из этих ве-
шеств иногда превышает концентрацию второго в
тысячу раз. Это связано с тем, что реакция гидрокси-
лирования в почках находится под строгим контро-
лем, обеспечивая концентрацию 1,25-дигидроксиви-
тамина D3 в узких пределах, тогда как 25-гидрокси-
витамин Е)3 образуется в печени и концентрация его
зависит от количества витамина D, поступающего в
этот орган.

Проявлениями передозировки могут быть анорек-
сия, рвота, тошнота, запоры, ступор. При этом кон-
центрация кальция в плазме повышена. Могут об-
разовываться камни в почках. Больные саркоидозом
могут отмечать непереносимость витамина D. При
тяжелой гиперкальциемии рекомендуются большие
дозы синтетического кальцитонина. Первоначально
вводят 400 ME каждые 6-8 ч. Назначают петлевые ди-
уретики и увеличивают количество вводимой жидко-
сти. При острой передозировке кальцитриола реко-
мендуется промывание желудка. При саркоидозе или
метастазах в кости гиперкальциемия контролируется
с помощью кортикостероидов.

ЗАБОЛЕВАНИЯ КОРЫ НАДПОЧЕЧНИКОВ

При снижении функции коры напдочечников —
первичном гипокортицизме (болезни Аддисона) не-
обходима заместительная терапия препаратами коры
надпочечников — глюкокортикостероидами и мине-
ралокортикостероидами.

Глюкокортикостероиды: гидрокортизон, кортизон,
преднизолон, в отдельных случаях дексаметазон.

Минерал кортикостероиды: ДОКСа, флюринеф
(корти неф).

При повышенной функции коры надпочечников
используются блокаторы секреции: хлодитан, ами-
ноглютамид (элептен, мамомид). Чаше эти препара-
ты назначают при болезни Иценко-Кушинга.

ОЖИРЕНИЕ

Ожирение является распространенным нарушени-
ем обмена вешеств и серьезной социальной пробле-
мой в экономически развитых странах. Его развитие
связано с расстройством контроля аппетита, поддер-
жания массы тела. В этих процессах участвуют внут-
ренние (метаболические, генетические) и внешние
факторы (психосоциальные и другие факторы окру-
жающей среды). У большинства больных ожирение
связано с особенностями пищевого поведения и
лишь у 5-10% избыточная масса тела определяется в
основном генетическими факторами.

Ожирение часто сочетается с другими факторами
риска сердечно-сосудистой патологии — гипертони-
ей, гипертриглицеридемией, инсулинорезистентно-
стью и другими метаболическими расстройствами
(повышение содержания в крови глюкозы, холесте-
рина, фибриногена, снижение содержания липопро-
теидов высокой плотности). При этом снижение веса
тела приводит к уменьшению риска развития ишеми-
ческой болезни сердца, мозговых инсультов, часто
ведущих к летальному исходу.

В основе ожирения лежит энергетический дисба-
ланс в сочетании с хронической гипокинезией и на-
рушением структуры питания с высоким потреблени-
ем энергоемких продуктов (кондитерские, мучные
изделия, животные жиры), недостаточное потребле-
ние белков, свежих овощей и фруктов, растительных
масел. Одновременно имеет место нарушение режи-
ма питания, еда в сухомятку, быстрый прием пищи,
обильная еда в вечерние часы.

При этом имеет место нарушение межуточного об-
мена вешеств в животных клетках: преобладают про-
цессы синтеза, накопление жира в тканях. Это обу-
словлено изменением активности липолитических
ферментов.

Основные подходы к терапии ожирения составля-
ют диета в сочетании с физической нагрузкой и фи-
тотерапией, медикаментозная терапия в виде анерек-
тических средств, гиполипидемических препаратов,
хирургическое лечение с удалением подкожно-жиро-
вой клетчатки, отсасывание жировых отложений,
формирование малого желудка.

Низкоколорийная диета предпотагает ограничение
приема углеводов, особенно олигосахаридов, сладо-
стей, жиров животного происхождения, соли и жид
кости, включение в рацион пищевых волокон, частое
дробное питание. Одновременно можно назначать
разгрузочные дни (1 раз в неделю) — кефирные, яб-
лочные, творожные. Полное голодание в течение не-
дели с употреблением минеральных вод признается
недостаточно обоснованным.

Получила известность и распространение фитоте-

рапия в виде пищевых добавок, способствующих
коррекции метаболизма, снижению аппетита больно-
го. Такие продукты, обогащенные витаминами, ми-
неральными веществами, пищевыми волокнами, по-
линенасыщенными жирными кислотами, аминокис-
лотами, разработаны в нашей стране (эмбиган). В на-
стоящее время стали известны продукты питания им-
портного производства, например гербалайф. Основу
его составляет порошковая белковая смесь, сбаланси-
рованная по составу кисло г и содержащая основные
витамины, минеральные соли в количестве, соответ-
ствущем физиологической суточной норме человека,
а также травы и пищевые волокна, способствующие
выведению из организма холестерина и некоторых
продуктов обмена.

Коктейль гербалайф заменяет два приема пищи
при использовании пищевых волокон, употребление
которых вместе с жидкостью вызывает чувство насы-
щения. При лечении Гербалайфом человеку с ожире-
нием легче соблюдать низкокалорийную диету. Пре-
парат не следует применять при аллергии, сахарном
диабете, заболеваниях почек, при беременности, а
также у лиц с наклонностью к поносам. Тем не ме-
нее важно отметить, что компоненты экзотических
растении, включенных в гербалайф, Moiyr вызвать
аллергические реакции. Кроме того, на сегодняшний
день отсутствуют сведения о результатах контролиру-
емых испытании пищевых добавок и о их безопасно-
сти. Целесообразность применения пищевых добавок
для борьбы с ожирением весьма вероятна, однако эф-
фективность их не следует переоценивать.

Длительное время существовало скептическое от-
ношение к анорексигенным препаратам, которое ос-
новано на результатах испытаний амфет аминов Пос-
ледние продемонстрировали тяжелые побочные эф-
фекты в виде легочной гипертонии, которая лишь у
части больных исчезла с отменой препарата.

В настоящее время все больше внимания привле-
кают препараты, влияющие на трансмиссию серото-
нина, который образуется из триптофана в нервных
окончаниях. Снижение аппетита и потребления пи-
щи отмечается при введении предшественников се-
ротонина (триптофан) и препаратов, освобождающих
серотонин из нервных окончаний и <и блокирующих
его повторный захват. Первым представите «м этой
группы был фенфиорамин, являющийся смесью двух
изомеров. Декстраизомер фенфлюрамина — дексфен-
флюрамин (изолипан) стимулирует высвобождение
серотонина и угнетает его обратный нейрональный
захват. При этом он изменяет схему пищевого пове-
дения, уменьшает аппетит, не вмешиваясь в другие
поведенческие реакции. Препарат снижает потребле-
ние пиши, увеличивает степень насыщения едой,
уменьшает мотивацию к еде, снижает субъективный
порог голода. Помимо аноректического действия,
изолипан активизирует окисление липидов и углево-
дов, не изменяя окисления белка. Изолипан угнетает
потребление углеводов в течение дня, особенно у лиц
с повышенной тягой к углеводам.

Препарат применяют по 15 мг в сутки в течение
первой недели, а затем по 30 мг в сутки (1 капсула
перед завтраком, I — перед ужином). При лечении в
течение 3 месяцев с одновременным соблюдением

низкокалорийной диеты отмечают достаточно высо-
кую эффективность этого препарата, существенное
снижение массы тела. Достоверные изменения арте-
риального давления, ритма сердца, а также биохими-
ческих показателей не установлены. Однако при от-
мене препарата при последующем наблюдении за
больными отмечают существенную прибавку веса и
повышение в крови уровня холестерина, триглицери-
дов и глюкозы.

К другим препаратам, влияющим на повторный
захват серотонина, относится флюокситин, который
снижает потребление пиши и массу тела у больных
ожирением. Препарат избирательно уменьшает по-
требление углеводов. Его применяют у больных ожи-
рением без сопутствующих заболеваний в дозе 10-80
мг в сутки на фоне диеты, чаще всего оптимальные
дозы — до 60 мг в сутки. Переносимость препарата
была хорошей. Побочные реакции в виде астении,
диареи, ухудшения сна встречались лишь у отдельных
больных и проходили самостоятельно. Анорексиген-
ный эффект с благоприятным действием при ожире-
нии отмечен также у флувоксамина, циталопрама,
ингибирующих повторный захват серотонина.

В целом в настоящее время имеется реальная воз-
можность помочь больному ожирением понизить
массу тела, а также повлиять на связанные с ожире-
нием факторы риска сердечно-сосудистых заболева-
ний.

ПОЛОВЫЕ ГОРМОНЫ И СРЕДСТВА,
ВОЗДЕЙСТВУЮЩИЕ НА МАТКУ

Гонадотропины

Гонадотропины секретируются передней долей ги-
пофиза под влиянием гипоталамических рилизинг-
гормонов. К ним относятся лютеинезируюший (Л Г)
и фолликулостимулирующий гормон (ФСГ). У жен-
щин эти гормоны регулируют цикл яичников. У муж-
чин Л Г стимулирует секрецию андрогенов яичками,
ФСГ влияет на сперматогенез. Во время беременно-
сти секретируется хорионический гонадотропин, ко-
торый во многом аналогичен ЛГ и влияет на желтое
тело. Препараты гонадотропинов получают из мочи
женщин в менопаузе, а хорионический гонадотро-
пин — из мочи беременных женщин.

Мужчинам эти препараты назначают при беспло-
дии, вызванном нарушением секреции гонадотроп-
ных гормонов. Вводят обычно хорионический гона-
дотропин (хориогонин) 1500 ЕД вместе с менопа-
узальным гонадотропином (75 ЕД), в которых содер-
жится как Л Г, так и ФСГ. Оба препарата вводятся 3
раза в неделю внутримышечно в течение 6 мес. Их не
следует применять при первичном поражении яичек
или их сосудов.

Хорионический гонадотропин назначают также
мужчинам при задержке полового созревания и низ-
ком уровне гонадотропина в крови. Если это связано
с гипопитуитаризмом, целесообразна длительная
поддерживающая терапия. Последняя более физи-
ологична и эффективна, чем заместительная терапия
тестостероном. При этом лечение проводят в течение
12-недельного курса по 1500 ЕД 3 раза в неделю
внутримышечно с перерывом в 12 недель. Во время

перерыва следует периодически оценивать функцию
гипофиза, учитывая возможность ее спонтанного
улучшения. При недостаточном эффекте первых трех
подобных курсов следует перейти на терапию тесто-
стероном. В настоящее время синтезирован гипота-
ламический гонадотропинрилизинг-гормон, который
применяют интраназально для коррекции гипотала-
мических расстройств.

Механизм действия стероидных гормонов

Естественными половыми стероидными гормона-
ми являются эстрогены, андрогены и гестагены. По
современным представлениям первой ступенью дей-
ствия гормонов является их связывание со специфи-
ческими рецепторами в клетках органов-мишеней.
Рецепторы гормонов стероидной структуры (половые
гормоны, кортикостероиды) расположены в цитоп-
лазме клеток, рецепторы гормонов пептидной и бел-
ковой структуры (инсулин, окситоцин и др.) — на
наружной мембране клетки эффектора, гормоны щи-
товидной железы имеют свои специфические рецеп-
торы в ядре клетки. Клетки-эффекторы имеют опре-
деленное число рецепторов. По химической структу-
ре рецепторы относятся к белкам и выполняют две
функции: распознают данный гормон среди других
многочисленных молекул, соприкасающихся с клет-
кой; обеспечивают надлежащий клеточный ответ.

Хотя для всех классов стероидных гормонов най-
дены специфические рецепторы, каждый стероидный
гормон может реагировать с рецепторами других
классов стероидов. Так, андрогены при высокой кон-
центрации могут конкурировать с эстрогенами. Ге-
стагены могут имитировать эффекты андрогенов, по-
тенцируя или ингибируя их действие. Например,
прогестерон является слабым андрогеном при дей-
ствии на клетки предстательной железы, в то время
как производное прогестерона — ципростеронацетат
действует в качестве антиандрогена. На клетки гепа-
томы прогестерон действует как антиглюкокортико-
ид, а на почки как минералокортикоид.

При действии стероидных гормонов на клетки-ми-
шени происходит не только взаимодействие с рецеп-
торами, но и изменение числа рецепторов. Напри-
мер, число рецепторов в цитоплазме для эстрадиола
в матке (около 20 000-40 000) при действии физиоло-
гических доз снижается примерно наполовину.
Уменьшение содержания цитозольных рецепторов
стимулирует их новый синтез, в результате через
18-24 ч после этого достигается их исходный уровень
Стероиды регулируют не только число своих соб-
ственных рецепторов, но и модулируют численность
рецепторов других стероидов. Так, эстрогены стиму-
лируют рецепторы для прогестерона, в то время как
прогестерон, как правило, понижает их концентра-
цию. Рецепторы андрогенов модулируются эстроге-
нами. Поскольку связывание цитозольных рецепто-
ров со стероидами (оккупация рецептора) является
предпосылкой для функций гормонозависимых кле-
ток, то можно сделать выводы, имеющие определен-
ное практическое значение для терапии гормоноза-
висимых опухолей. Это относится, например, к раку
молочной железы. Примерно у 25-30% больных с

прогрессирующим раком молочной железы обнару-
живают объективную ремиссию при эндокринной те-
рапии. Известно, что около 90% больных, у которых
содержание рецепторов эстрогенов выше определен-
ной величины (около 30% всех опухолей молочной
железы), эндокринная терапия (применение больших
доз андрогенов, экстрогенов или антиэстрогенов) мо-
жет вызывать ремиссию. Опухоли с большим количе-
ством рецепторов имеют меньшие вероятность и бы-
строту рецидива, чем те, у которых мало рецепторов.

Этапы транспорта и взаимодействия, например
эстрогена в клетке-мишени, представляются следу-
ющим образом: комплекс рецептор — гормон тран-
спортируется из цитоплазмы в ядро и взаимодейству-
ет с генетическим аппаратом клетки, вызывая синтез
специфических белков de novo, определяющих физи-
ологический ответ клетки с последующим каскадом
различных метаболических (анаболических) процес-
сов в клез ке Ответ клетки на воздействие стероидно-
го гормона определяется не только рецепторными,
генетическими факторами, но и полом, возрастом, а
также условиями окружающей среды (время суток,
сезон, температура, питание), предшествующими или
сопутствующими заболеваниями, воздействием дру-
гих гормонов и лекарств.

Фармакодинамические эффекты половых стероид-
ных гормонов разнообразны. Специфическое дей-
ствие данных гормонов отражается в физиологичес-
ком ответе органов-мишеней (матки, влагалища,
яичников, молочных желез, гипофиза, плаценты) и
поддержании соответствующих функциональных со-
стояний: развитии и появлении вторичных половых
признзков, созревании яйцеклетки и овуляции, оп-
лодотворении и рззвитии беременности, наступлении
родов, становлении функции лактации и др. Женские
половые стероидные гормоны вызывают и другие
фармакодинамические эффекты, которые относят к
разряду неспецифических, но имеющих определен-
ное клиническое значение для лечения некоторых за-
болеваний и прогнозирования побочного действия.
Так, стало возможным использование гестагенов для
лечения гиперпластических процессов в эндометрии,
а наличие рецепторов для эстрогенов в стенке арте-
рий обсуждается в контексте развития атеросклероза.

Действие эстрогенов и гестагенов на матку в ос-
новном считается синергичным и в то же самое вре-
мя по некоторым характеристикам — антагонистич-
ным. Их действие осуществляется в тесной взаимос-
вязи, их специфическое воздействие невозможно или
не выражено. Действие эстрагенов в менструальном
цикле, например, предшествует накоплению гестаге-
нов, а не наоборот. В количественном соотношении
эстрогены преобладают в первую половину менстру-
ального цикла, а гестагены — во вторую. Развитие бе-
ременности происходит при несколько иных соотно-
шениях данных гормонов. При общем повышении их
уровня в первую половину беременности преоблада-
ют гестагены, а в конце беременности — эстрогены.
Физиологический синергизм данных гормонов не
коррелирует со спектром метаболических эффектов в
клетках. Эти различия нередко обосновывают разно-
направленность показаний к применению данных
гормонов при некоторых патологических состояниях

(например, эстрогены являются иммуностимулятора-
ми, а гестагены — иммунодепрессантами).

Основным клиническим показанием к назначе-
нию андрогенов является терапия андрогендефициз-
ных состоянии, т.е. андрогены применяются с целью
гормонозаместительной терапии. Другим фармаколо-
гическим аспектом применения андрогенов является
их использование в лечении анемии, остеопороза,
гормональнозависимого рака молочной железы, эн-
дометриоза, ряда наследственных заболевании мышц.
При этих неспецифических показаниях андрогены
используются с целью симптоматического лечения и
их место в терапии этих заболеваний обусловлено не-
посредственно клинике । основного заболевания.

Гипогонадизм имеет распространенность прибли-
зительно в 5 случаях на 1000 мужчин (в большинстве
западных стран Европы ), что позволяет рассматри-
вать гипогонадизм как самое распространенное гор-
монодефицитное состояние у мужчин. Поскольку ги-
погонадизм не всегда имеет выраженную клиниче-
скую симптоматику, его не часто удается своевремен-
но выявить, что не позволяет назначить пациентам
эффективную гормонозаместительную терапию, ко-
торая в значительной степени является средством по-
вышения качества жизни пациентов с гипогонадиз-
мом.

Основной целью андрогенной заместительной те-
рапии яляется восстановление и поддержание нор-
мального уровня мужских гормонов в тканях-мише-
нях. Так как большинство андрогендефицитных со-
стояний является необратимым, то необходима по-
жизненная гормонозаместительная терапия.

Идеальный андроген для длительной гормонозаме-
стительной терапии должен быть эффективным, без-
опасным, удобным для применения и обладать опре-
деленными фармакокинетическими параметрами,
позволяющими сохранять стабильные физиологиче-
ские концентрации андрогенов в плазме крови. С
точки зрения безопасности, большей приемлемости и
контроля лечения препараты тестостерона являются
значительно более предпочтительными, чем синтети-
ческие андрогены. Несмотря на то, что в настоящее
время имеется большое количество различных андро-
генных препаратов, немногие из них отвечают фар-
макологическим требованиям к длительной гормоно-
заместительной терапии.

Основными путями введения андрогенов, приме-
няемых в клинической практике, являются перораль-
ный, парентеральный (внутримышечный и подкож-
ный) и трансдермальный.

При пероральном приеме тестостерон полностью
инактивируется в печени, поэтому для повышения
биодоступности в молекулу тестотерона вводятся до-
полнительные группировки. 17-альфа алкилпроизвод-
ные тестостерона обладают короткой алифатической
группировкой (метил или этил). Однако вследствие
выраженной гепатотоксичности эти препараты прак-
тически не применяются в настоящее время. Другим
подходом к повышению биодоступности андрогенов
является использование 5-альфа редуцированных
препаратов , которые не могут быть инактивированы
реакцией ароматизации. К ним относится препарат
местеролон ( 1-альфа метил-17-бета гидрокси андро-

стан-3-он), который обладает слабой андроенной
активностью Гепатотоксичность у этого препарата
отсутствует, однако в высоких дозах, необходимых
для андрогенного эффекта, местеролон снижает эн-
догенный уровень тестостерона за счет торможения
активности Л Г ,С целью повышения биодоступности
андрогенов используется также добавление в молеку-
лу тестостерона длинной цепочки жирных кислот за
счет реакции этерификации. К препаратам, получен-
ным таким образом, относится тестостерона андека-
ноат (андриол). Вследствие высокой липофильности
тестостерона андеканоата, препарат связывается в
кишечнике с хиломикронами и всасывается в тера-
певтических количествах в лимфатическую систему,
не подвергаясь первичной печеночной инактивации.
После приема внутрь из тонкой кишки всасывается
45-48 % препарата. Максимальная концентрация до-
стигается между 2,5 и 5 ч после однократного прие-
ма . В результате гидролиза тестостерона андеканоа-
та высвобождается свободный тестостерон, действие
которого аналогично действию эндогенного тестосте-
рона. В дальнейшем образуются активные метаболи-
ты тестостерона: 5-альфадигидростерон и эстрадиол,
которые, связываясь с соответствующими рецептора-
ми, обусловливают полный спектр андрогенной ак-
тивности тестостерона андеканоата. Важной особен-
ностью действия препарата является отсутствие ин-
дукции печеночных ферментов при длительном при-
менении, кроме того, вследствие создания физиоло-
гических концентрации в плазме крови тестостерона
андеканоат не приводит к подавлению выработки
собственного эндогенного гормона. Поэтому в насто-
ящее время он является основным препаратом для
проведения пероральной андрогенной заместитель-
ной терапии.

Наиболее распространенным путем введения анд-
рогенных препаратов является глубокое внутримы-
шечное введение эфиров тестостерона в масляном
растворе. Фармакокинетические параметры, которые
достигаются при таком пути введения, обусловлены
химической характеристикой боковой эфирной це-
почки, которая определяет скорость высвобождения
эфира тестостерона из масляного депо. Также важ-
ным является место введения инъекции и объем вво-
димого раствора. Препараты тестостерона, содержа-
щие короткие алифатические боковые цепочки, как
например тестостерона пропионат , обладают корот-
кой продолжительностью действия и поэтому долж-
ны применяться ежедневно, что удобно для длитель-
ной терапии.В то же время другой препарат эфира те-
стостерона — тестостерона энантанат, содержащий
более длинную алифатическую цепочку, обладает
значительно более длительным действием, что позво-
ляет применять его один раз в 10-14 дней. Однако
при этом режиме дозирования не создается адекват-
ных концентраций тестостерона в плазме крови: пер-
воначально достигаются супрафизиологические уров-
ни тестостерона , а затем отмечаются значительные
колебания, вплоть то субтерапевтических концентра-
ций тестостерона в крови, что также не делает удоб-
ным применение препарата в клинической практике.

Одним из подходов к решению проблемы сбалан-
сированного применения андрогенов при внутримы-

шечном введении является использование комбина-
ции эфиров тестостерона с различной продолжитель-
ностью действия. Самым распространенным препа-
ратом такого типа является сустанон — 250 (содержит
тестостерона пропионат, фенилпропионат, изокапро-
ат и деканоат). Компоненты препарата имеют раз-
личную быстроту и продолжительность действия, в
связи с этим сустанон-250 оказывает быстро наступа-
ющий (сразу после введения) и длительный (в тече-
ние 3 недель) эффект. Препарат вводится один раз в
3-4 недели, что позволяет применять его при дли-
тельной гормонозаместительной терапии. Однако и в
этом случае концентрации тестосгерона в плазме
крови значительно варьируют от супрафизиологиче-
ских до субфизиологических значении, что снижает
надежность ожидаемого терапевтического эффекта и
приводит к ряду нежелательных эффектов, как, на-
пример, снижение выработки собственного эндоген-
ного тестостерона из-за угнетения активности ФСГ и
Л Г на фоне супрафи зиологических концентрации,
создаваемых препаратом.

Подкожная имплантация неизмененного тестосте-
рона используются в клинической практике более 50
лет как наиболее эффективное средство равномерно-
го поступления тестостерона в плазму крови. После
однократного имплантирования при использовании
данного метода удается получить стабильные физио-
логические концентрации в течение 6 месяцев. Одна
ко, хотя использование подкожных имплантов тесто-
стерона на первый взгляд представляется практиче-
ски идеальным средством для гормонозаместитель-
ной андрогенной терапии, на практике он не находит
широкого применения из-за ряда серьезных ослож-
нений, связанных с процедурой введения (инфици-
рование места имплантации, кровотечения, выпаде-
ние импланта). Кроме того, сохранение эффекта в те-
чение 6 месяцев делает затруднительным для доктора
отменять или делать перерывы влечении в случае не-
обходимости. Поэтому в настоящее время подкож-
ные импланты представляются более перспективны-
ми для мужской контрацепции, а не для андрогенной
заместительной терапии в случае пшогонатизма.

Последним способом применения андрогенов для
гормонозаместительной терапии, который имеет кли-
ническое значение, является использование транс-
дермального пути введения. С этой целью рядом
фирм разработаны специальные кожные гели, соде-
жашие тестостерон, которые используются в виде
специальных наклеек или пластыря. Такие наклеики
могут фиксироваться на поверхности мошонки или
на любой другой поверхности кожи. При такой фор-
ме применения обеспечивается создание физиологи-
ческих концентраций тестостерона в плазме крови,
однако при этом требуется ежедневное применение и
отмечается непропорциональное увеличение уровня
ди гидростерона за счет реакции 5-альфа редукции те-
стостерона в волосяных фолликулах при трансдер-
мальном прохождении тестостерона. Кроме того,
имеется ряд технических неудобств, связанных с не-
обходимостью ежедневного выбривания поверхности
мошонки и относительно большим размером наклей-
ки, что необходимо для обеспечения терапевтических
концентраций тестостерона. В случае же нанесения

кожных гелей на поверхность кожи тела, неудобства
могут быть связаны с раздражающим местным дейст-
вием, а также возможностью вирилизирущего эффс
кта у партнерши при сексуальных контактах. Тем не
менее благодаря мягкости клинического эффекта,
обусловленного созданием стабильных равновесных
концентраций тестостерона, пациенты предпочитают
часто трансдермальный путь применения бо iee не-
предсказуемому и нестабильному эффекту антроге-
нов при внутримышечном введении.

Таким образом, для окончательного решения о
выборе того или иною из перечисленных методов и
препаратов необходимо оценить целый ряд факто-
ров, таких, как удобство применения, достижение
стабильного эффекта, отсутствие дисбалансирующего
воздействия на собственный гормональный профиль
пациента, отсутствие гепатотоксичности и малая вы-
раженность побочных эффектов. В целом можно ска-
зать, что использование естественных препаратов те-
стостерона является более предпочтительным перед
синтетическими аналогами, поскольку это обеспечи-
вает более предсказуемый и мягким терапевтический
эффект при меньшем числе побочных эффектов на
фоне длительной терапии. Кроме того, в условиях
роста потребления андрогенных препаратов в клини-
ческой практике в последнее время отмечается тен-
денция к применению современных пероральных
препаратов и дальнейшее совершенствование лекар-
ственных форм тестостерона для грансдермальною
применения.

Анд рогены

Андрогены — мужские половые гормоны, секрети-
руемые яичками. Среди них наибольшее значение
имеет тестостерон. Синтез и секреция тестостерона
происходят в клетках Лейдига яичек и стимулируют-
ся Л Г. В большинстве тканей органов мишеней те-
стостерон превращается в более активный дигидроте-
стостерон под влиянием а-редуктазы.

Тестостерон способствует росту половых органов
и развитию вторичных мужских половых признаков.
Он имеет значение в появлении либидо, поддержа-
нии потенции и необходим для сперматогенеза. Цир-
кулирующий в крови тестостерон угнетает секрецию
гонадотропинов передней долей гипофиза. Андроге-
ны обладают анаболическим свойством, способствуя
росту и увеличению мышечной массы, предупреждая
остеопороз

Препараты тестостерона и его синтетические ана-
логи обладают небольшой активностью в результате
их инактивации в печени. Используют метиипесто-
стерон в таблетках по 5 мг и 10 мг внутрь или пол
язык до полного рассасывания. Фяюоксиместерюн
10-20 мг в сутки также назначают мужчинам средне-
го и пожилого возраста, в том числе для предупреж-
дения остеопороза. Тестостерона энантат 100-200 мг
каждые 2-3 нед или сустанон — 250 (сочетание эсге-
ров тестостерона) по I ампуле каждые 3-4 нед вводят
внутримышечно. Препараты тестостерона для им-
плантации в подкожножировую клетчатку живота
вводят по 400-600 мг каждые 4-6 мес.

Тестостерон используется для лечения мужского

гипогонадизма. Если болезнь возникает то полового
созревания, то обычно одновременно происходит и
задержка роста. Во избежание преждевременного за-
крытия эпифизов в течение первого года вводится нс
более половины дозы гормона для взрослых. Лечение
тестостероном преследует цель не только развитие
вторичных половых признаков и повышение потен-
ции, но также облегчение таких симптомов, как сла-
бость. усталость, депрессия, неспособность концен-
трации внимания, а также предупреждение остеопо-
роза. При гипергонадогропном гипогонадизме име-
ется первичная тестикулярная недостаточность, и
бесплодие в этом случае необратимо. При гиногона-
ютропном гипогонадизме тестикулярная недостаточ-
ность вторична в связи с дисфункцией гипоталамуса
или передней доли гипофиза Для устранения бес-
плодия в этом случае тестостерон необходимо заме-
нить гонадотропином, чтобы стимулировать сперма-
тогенез и секрецию андрогенов. Если причина гипо-
гонадизма — опухоль гипофиза, то необходимо лече-
ние бромокриптином.

Побочным эффектом терапии тестостероном явля-
ется задержка соли и воды, гипертония, холестати-
ческий гепатит, полицитемия. В начале лечения мо-
гут быть приапизм и гинекомастия. Андрогены про-
тивопоказаны больным с опухолью предстательной и
молочной желез.

Анаболические стероиды

Анаболические стероиды являются синтетически-
ми андрогенами, которые обладают меньшим вири-
лизирующим и ботес выраженными белковосинтети-
ческими свойствами. Они применяются для лечения
некоторых апластических анемий для стимуляции
эритропоэза. Их эффективность при гипопротеине-
мии у больных нефротическим синдромом и ги пато-
логией печени сомнительна. Примером анаболичес-
ких стероидов являются ле га нд росте нолон (нерабол).
феноболин (неробояил), ретаболил и другие.

Хнти'гн грогены

Ципростерона ацетат является синтетическим
прогестагеном и обладает антиандрогенным свой-
ством, которое обусловлено конкуренцией с тесто-
стероном и дигидротестостероном за андрогенные
рецепторы в органах-мишенях. Кроме того, он обла-
зает легкой глюкокортикоидной активностью, пода-
вляет секрецию гипофизом ЛГ и АКТГ, уменьшает
секрецию андрогенов как яичниками, так и надпо-
чечниками. )тот препарат применяют при выражен-
ном гирсутизме у женщин, сочетая его с препаратом
эстрадиола, что обеспечивает концентрацию и регу-
лярность менструации Ципростерона ацетат назна-
чают по 50 мг 2 раза в сутки на 5-14-й день цикла с
эти нил эс град иол ом по 50 мкг ежедневно на 5-25-й
день. Лечение продолжается длительно, при этом
уменьшение роста волос наблюдается у 75% женщин
через 9-12 мес. Побочные эффекты: увеличение мас-
сы тела, гипертония, уменьшение либидо

Эстрогены

Эстрогены и прогестагены являются основными
женскими половыми гормонами. Эстрогены, прежде
всего эстрадиол, секретируются яичниками. Эстради-
ол частично превращается в печени в менее активные
эстрон и эстриол. Синтетические эстрогены (этини-
лэстрадиол, стильбестрол и местранол) хорошо вса-
сываются и остаются активными даже после прохож-
дения через печень.

Эстрогены вызывают развитие вторичных женских
половых признаков и также гипертрофию миомет-
рия, гиперплазию эндометрия. Их внезапная отмена
вызывает менструальное кровотечение.

Эффект эстрогенов не ограничивается тканями ор-
ганов-мишеней. Эстрогены задерживают в организме
воду, азот, в костях — кальций и фосфор, увеличива-
ют утилизацию глюкозы (повышают чувствитель-
ность к действию инсулина), повышают в крови уро-
вень фосфокреатинина, железа, меди, вмешиваются в
систему ренин-ангиотензин (что имеет значение в
происхождении отеков и гипертонических реакции).

Эстрогены, оказывая общее анаболическое дей-
ствие на организм женщины, стимулируют систему
макрофагов, выработку антител и активность фаго-
цитов, повышая устойчивость организма к инфек-
ции. Колебания секреции эстрогенов и прогестерона
обеспечивают циклические изменения эндометрия
Секреция эстрогенов стимулируется прежде всего
ФСГ во время фолликулярной фазы и в основном Л Г
во время фазы желтого тела. Содержание эстрогенов
в крови влияет на секрецию гонадотропинов, что
имеет значение для менструального цикла.

Циркуляция эстрогенов в крови носит двухфазный
характер. Период полувыведения гормонов в первую
фазу цикла составляет 5-20 мин, во вторую — 2,5-3 ч.
Из крови они поглощаются тканями и быстро мета-
болизируются, в первую очередь путем гидроксили-
рования печенью, а также почками, легкими, кишеч-
ником, кожей, жировой тканью.

Метаболизм эстрогенов изменяется при поврежде-
нии или нарушении функции печени, дефиците ви-
таминов В| и В6, низком содержании белка в пище и
в крови, дисбактериозе, при применении лекарствен-
ных препаратов, затрагивающих ферментные систе-
мы, которые метаболизируют эстрогены. Например,
рифампицин и фенобарбитал ускоряют метаболизм
эстрогенов.

В настоящее время существует большое количе-
ство препаратов, действующее вещество которых об-
ладает свойствами эстрогенов. Прежде всего это есте-
ственные стероидные эстрогены: эстрон (фоллику-
лин), эстриол (овестин), эстрадиол, эстрадиола сук-
цинат (синапаузе), эстрадиола бензоат, эстрадиола
ундецилат (прогинондепо), эстрадиола дипропионат,
эстрадурин (полиэстрадиола фосфат), премарин
(смесь конъюгированных эстрогенов). Применяются
также полусинтетические препараты эстрогенов: эти-
нилэстрадиол (микрофоллин, прогинон М), метилэ-
страдиол (местранол, фолликозид), этинилэстради-
ола сульфонат (депосистон). Нестероидные эстроге-
ны применяются в настоящее время все реже. Это
синэстрол (гексэстрол), диэтилстильбэстрол (стиль-

бэстрол), диэтилстильбэстрола пропинат, октэстрол,
димэстрол, сигетин.

Эстриол (овестин) выпускают в таблетках по 0,25
мг и в ампулах (в 1 мл-1 мг). Это натуральный эстро-
ген, вызывающий пролиферацию вагинального эпи-
телия, рост и секрецию железистых клеток шейки
матки. Оказывает эффект при климактерических рас-
стройствах (назначают до 1 мг ежедневно), при вое
палении влагалища и вульвы, дисменорее, обуслов
ленной гипоплазиеи шеики матки.

Этинилэстрадиол (микрофоллин, орадиол, проги-
нон С) содержит в одной таблетке 0,01 или 0,05 мг,
является синтетическим производным фолликулина,
обладает большой активностью. Вызывает пролифе-
рацию эндометрия, стимулирует развитие матки,
устраняет расстройства, возникающие из-за гипо-
функции половых желез, в том числе аменорею, оли-
гоменорею, дисменорею и др. При аменорее и олиго-
менорее назначают 0,02-0,1 мг в сутки в течение 20
дней, начиная с 4-5-го дня цикла.

Премарин содержит в 1 таблетке 0,3 мг конъюгиро
ванных эстрогенов (эстроген, эквилин, эквилинин и
др ). Применяется в климактерическом периоде, по-
стменопаузе, при сенильном вагините, маточных
кровотечениях, обусловленных гормональным дисба-
лансом. При менопаузе назначают циклами (3 нед
ежедневно, 1 нед перерыв) в дозе 1,2 мг. Дозы умень-
шают или увеличивают в зависимости от реакции
больной. В менопаузе при остеопорозе, атрофичес-
ком вагините и т.д. назначают по 0,3-1,2 мг ежеднев-
но циклами.

Синапаузе содержит в I таблетке 2 мг сукцината
эстриола. Эффективен при лечении климактеричес-
кого синдрома. В отличие от других эстрогенов слабо
влияет на пролиферацию эндометрия, что определя-
ет редкость маточных кровотечений. Может вызвать
болезненное набухание молочных желез. В первые
5-7 дней лечения назначают внутрь до 3 таблеток в
сутки. Следующие 1-3 нед дозу снижают до 1
таблетки в сутки, которая может быть поддержива-
ющей дозой.

Эстрадиурин содержит полиэстрадиолфосфат — 40
мг, мепивакаин (карбокаин) — 5 мг, никотинамид —
25 мг, ртуть-фенилнитрат — 0,02 мг. Это высокопо-
лимеризированный растворимый в воде эстрогенный
препарат длительного действия, обеспечивает эффект
в течение 4 недель. Карбокаин — местный анестетик,
никотинамид увеличивает растворимость. Препарат
используют при эстрогензависимом раке предста-
тельной железы.

По-видимому, чаще всего эстрогены применяют
для пероральной контрацепции. В этом случае они
сочетаются с прогестагеном. При дисфункциональ-
ных маточных кровотечениях используют также ком-
бинацию эстроген-протестаген, которую назначают с
5-го по 26-й день цикла В этом случае целесообраз-
но оценить секрецию половых гормонов яичниками
При остром массивном кровотечении эстрогены
иногда вводят внутривенно Эстрогены назначают
женщинам в период климакса При возникновении
таких симптомов, как приливы, поты, лечение начи-
нают конъюгированным эстрогеном 0,625 мг или
эти нил эстрад иолом 10 мкг ежедневно в течение 3 нед

каждый месяц при необходимости с повышением до-
зы. У большинства больных удается отменить это ле-
чение через 1,5-2 года. При атрофии половых путей
эстрогены назначают как внутрь, так и местно в ви-
де крема.

Эстрогены применяют для регуляции родовой де-
ятельности и длительно с профилактической целью в
период менопаузы. Главной целью этого профилак-
тического лечения является воздействие на остеопо-
роз. Опасностью этого лечения является риск карци-
номы матки. В связи с этим эстрогены приходится
периодически сочетать с прогестагеном, например
норэтистероном, по 5 мг/сут последние 5 дней каж-
дого 3-недельного цикла приема эстрогена.

При женском гипогонадизме проводится замести-
тельная терапия эстрогенами для стимуляции разви-
тия вторичных половых признаков и предупреждения
выраженной эстрогенной недостаточности. Приме-
нение больших доз эстрогенов может вызвать неже-
лательную пигментацию и избыточный роет молоч-
ных желез. Помимо этого, эстрогены нередко в соче-
тании с геста!енами применяют для лечения эндо-
метриоза, первичной дисменореи, опухолей молоч-
ной и предстательной желез, гирсутизма.

Основную опасность эстрогены представляют как
индукторы пролиферативной активности клеток, по-
этому особые меры предосторожности необходимо
соблюдать у женщин с опухолевыми заболеваниями и
в возрасте старше 40 лет.

К самым распространенным побочным действиям
эстрогенов следует отнести тошноту, рвоту и анорек-
сию, отмечаемые главным образом в утренние часы
по крайней мере у 60-70% женщин независимо от
способа введения препарата.

Для профилактики этих явлений назначают церу-
кал, седативные и снотворные средства, антигиста-
минные препараты

Применение эстрогенов может сопровождаться
различными нарушениями психоэмоциональной
сферы и функциональными расстройствами цен-
тральной нервной системы: депрессией, потерей
инициативы, психической истощенностью, а также
головной болью и головокружением.

При введении эстрогенов может ухудшиться тече-
ние сердечно-сосудистых заболеваний. Это происхо-
дит в результате нарушений водно-электролитного
обмена, т.е. задержки в организме жидкости, натрия,
увеличения объема циркулирующей крови с последу-
ющим развитием отеков.

Терапевтический эффект при отечном синдроме,
вызванном эстрогенами, оказывают гестагены, кото-
рые блокируют действие альдостерона на тубулярный
аппарат почки и способствуют экскреции натрия с
мочой.

При приеме эстрогенов вследствие повышения
проницаемости капилляров развивается геморраги-
ческий синдром в виде пурпуры на тыльной стороне
кистей рук, предплечьях, спине и в местах незначи-
тельной компрессионной гравмы.

Как признаки лекарственной болезни расценива-
ются изменения метаболизма: гиперлипопротеине-
мия, фолатдефицитная анемия, аллергические реак-
ции и маточные кровотечения.

Противопоказаниями к применению эстрогенов
служат: злокачественные и доброкачественные ново-
образования половых органов и молочных желез в
репродуктивном возрасте; мастопатия; гиперэстро-
генная фаза климакса, нормальная беременность,
воспалительные заболевания женских половых орга-
нов; склонность к кровотечениям и тромбоэмболи-
ческим состояниям (гипо- и гиперкоагуляции);
некоторые сердечно-сосудистые заболевания (сердеч-
ная недостаточность, гипертоническая болезнь); тя-
жепые нарушения функции печени и почек.

К настоящему времени накоплены многочислен-
ные данные, указывающие на зо. что заместительная
терапия эстрогенами в менопаузе уменьшает риск
сердечно-сосудистых заболеваний (в частности ИБС)
и смерти от них. Есть основания говорить о возмож-
ном продлении жизни лаже здоровой женщины с по-
мощью заместительной терапии. Однако окончатель-
ных доказательств того, что все это действительно
так, нет. Кроме того, заместительная терапия эстро-
генами связана с рядом достаточно реальных опасно-
стей. Решение о заместительном применении эстро-
генов для снижения риска сердечно-сосудистых забо-
леваний должно быть индивидуализированным.
Женщины с высоким риском этих заболеваний в свя-
зи с нарушенным профилем липидов или в связи с
уже имеющейся ИБС являются наилучшими канди-
датами для заместительной терапии эстрогенами.
Женщины с уровнем факторов риска ниже среднего
в меньшей степени нуждаются в защитных эффектах
эстрогенов, и решение о применении заместительной
гормональной терапии должно базироваться на дру-
гих показаниях, таких как симптомы менопаузы и ос-
теопороз. Решение об использовании прогестинов
сложно. Некоторые эксперты считают, что достоин-
ства одних эстрогенов (применяемых изолированно
без прогестинов) перевешивают потенциальные от-
рицательные эффекты, так как сердечно-сосудистые
заболевания распространены гораздо больше, чем
рак эндометрия. Если эстрогены назначены без про-
гестинов, до начала лечения следует оценить состоя-
ние эндометрия, а во время лечения регулярно его
контролировать. Если же избрано сочетание эстроге-
нов с прогестинами, следует использовать медрокси-
прогестерон ацетат в низких дозах (например. 2,5 мг).

Взаимодействие эстрогенов с другими
лекарственными средствами

При совместном применении фолиевая кислота и
препараты шитовидной железы потенцируют дей-
ствие эстрогенов. Фенобарбитал и другие индукторы
печеночных ферментов, а также антибактериальные
препараты, подавляющие рост кишечной флоры,
снижают эффективность эс1ро1енов. Эстрогены уси-
ливают действие гипохолестеринемических средств,
снижают эффективность гипотензивных, диуретичес-
ких, антиаритмических, антикоагулянтных, антиди-
абетических средств.

Антиэстрогены

Тамоксифен (нолвадекс, цитазониум) является ан-
тиэстрогеном, блокируя рецепторы этих гормонов в
органах-мишенях. Он используется для паллиативно-
го лечения опухоли молочной железы.

Выпускается в табтетках по 20 мг, противопоказан
при беременности. При длительном применении воз-
можны поражение роговицы, геморрагии вследствие
уменьшения числа тромбоцитов, диспептические яв-
ления.

К антиэстрогенам относится также кломифен, на-
поминающий по структуре диэтилстильбэстрол.

Гестагены (прогестины)

К гестагенам относятся производные прогестеро-
на, который выде тяется желтым телом, а также про-
изводные тестостерона, например норэтистерон. Ге-
статены тействуют на те же ткани-мишени, что и
эстрогены. Прогестерон уменьшает вызванную
эстрогенами пролиферацию тндометрия и пеняет ха-
рактер секреции ждонервикальных желез, способ-
ствуя выделению богатой гликогеном слизи. При
этом создаются благоприятные условия для имплан-
тации яйцекле1ки в матке. Резкое снижение выброса
прогестерона и эстрогена в конце цикла приводит к
менструации.

Прогестерон, воздействуя на гипоталамус, вызыва-
ет легкий гипертермический эффект. Это выражается
в повышении температуры тела в середине менстру-
ального цикла и соответствует началу овуляции (на
этом основан метод измерения базальной температу-
ры для определения периода овуляции). Прогестерон
понижает свертывание крови, повышает вентиляцию
легких (синтетические прогестины таким свойством
не обладают).

Прогестерон быстро метаболизируется в печени и
поэтому малоактивен при приеме его внутрь. Т|/2 со-
ставляет 5-6 мин. Метаболизм прогестерона протека-
ет по схеме: прогестерон — аллопрегнанолон-прегна-
нолон-прегнандиол. Последние два метаболита не
обладают биологической активностью. С помощью
прогестерона показано, что только 6-27% введенной
дозы выводится в виде прегнандиола. Несмотря на
то, что другие метаболиты также выделяются с мо-
чой, интенсивность секреции прогестерона лучше
оценивать по уровню прегнандиола в моче. Прогесте-
рон, введенный в организм, метаболизируется таким
же образом. Большина во новых прогестинов в мень-
шей степени инактивируются печенью и поэтому эф
фсктивны при приеме внутрь.

Основное количество метаболитов прогестерона
(около 50%) выводится с мочой главным образом в
виде глюкуронидов и сульфатов, около 30% метабо-
итов содержится в желчи тоже в конъюгированном
состоянии и часть — в кале, преимущественно в ви-
де свободных соединений. Более 60% метаболитов
прогестерона выводится в первые 36 ч, а остальное
количество — в постедующие 8-10 дней.

Показания к применению гестагенов во многом
аналогичны эстрогенам, с которыми их комбиниру-
ют. Это касается прежде всего контрацепции. Геста-
гены используют для лечения привычного выкиды-
ша, хотя эффект их часто сомнителен. Дисфункци-
ональные маточные кроьогечения могут быть связа-
ны с недостаточностью желтого тела. При этом сек-
реция прогестерона во второй половине цикла ока-
зывается недостаточной и меноррагия может быть

следствием преобладающего пролиферативного эф
фекта эстршенов на эндометрий. Введение при пом
гестагена, например, нор этистерона 10 mi ежедневно
в течение 10 дней, начиная с 15-го дня цикла, может
быть эффективным.

Гестагены используют при эндометриозе, первич-
ной дисменорее, злокачественных заболеваниях мат-
ки, молочной железы, простаты, изредка почек и
яичек.

Прогестерон (лютеостат, лютеостерон, прогелан,
прогестин) применяют в масляном растворе в ампу-
лах, содержащих по 10 и 25 mi (1-2,5% растворы).
Растворение в масле пролонгирует действие проге-
стерона и улучшает его биодоступность. Таблетиро-
ванные формы менее эффективны.

Дтя циклической гормональной терапии и лече-
ния аменореи прогестерон вводят вслед за курсом
эстрогенов, например, по 5 мг ежедневно или по 10
мг через день в течение 6-8 сут, начиная с 20-го дня
условного цикла. Для профилактики и лечения выки-
дыша назначают по 10-25 мг ежедневно или через
день до потного исчезновения симптомов угрозы
прерывания беременности (до 4-го месяца). Для
предупреждения обильных менструации прогестерон
вводят в 15-25-й дни цикла за 6-8 дней до менстру-
ации ежедневно по 5 или 10 мг.

Оксипрогестерона капронат является синтетичес-
ким аналогом прогестерона. Будучи эфиром проге-
стерона он более стоек в организме и обладает про-
лонгированным действием. По биологическим свой-
ствам и показаниям не отличается от прогестерона.
Его использование целесообразно при состояниях,
требующих длительного лечения. Например, для про-
филактики и лечения угрожающего выкидыша при
гипофункции яичников, при лечении аменореи при
кровотечении.

Медроксипрогестерона ацетат — препарат длитель-
ного действия, используется главным образом в он-
кологии а также с середины 60-х годов с цетью кон-
трацепции в качестве инъекционных контрацептивов
пролонгированного действия. Инъекции делаются
внутримышечно 1 раз в 3 мес. Эффективность данно-
го метода контрацепции, которая определяется Инде-
ксом Перля (ИП), составляет 0,0-1,2 на 100 жен-
щин/лет. ИП — количество контрацептивных неудач
(беременностей) в результате применения любого ме-
тода контрацепции у 100 женщин в течение 12 цик-
лов.

Синтетические аналоги прогестерона, в частности,
гидроксипрогестерона капронат (пролюгон-депо),
медроксипрогрестерона ацетат (провера), 17-гидро-
ксипрогестерона капронат (депостат) и др. использу-
ют главным образом для лечения карцином тела мат-
ки и молочной железы. 1 мл масляного раствора де-
постата содержит тестостерона капроната 100 мг,
бензилбенэоата 609,4 мг; касторового масла 350,0 мг;
1 ампула — 1 доза вводится внутримышечно 1 раз в
нед. При необходимости дозу можно удвоить.

Побочное действие прогестерона проявляется из-
менением либидо, тошногои, прибавкой в весе, акне,
крапивницей, гинекомастией.

Алчилэстренол (тури нал, гсстанон, гестанин, ораге-
стон) является синтетическим пероральным препара-

том. Он увеличивает синтез метаболитов плацентар-
ных стероидов и оказывает стимулирующее действие
на секрецию эндогенного прогестерона, секреторную
активность трофобластов, повышает выработку окси-
тоциназы в матке. Эти свойства в сочетании с отсут-
ствием вирилизирующего эффекта позволяют с успе-
хом применять аллилэстренол при угрожающих, при-
вычных абортах, при угрозе преждевременных родов.
Препарат обладает длительностью действия как и у
прогестерона.

Прегнин (этистерон) — синтетический аналог про-
гестерона, но в 5-6 раз менее активный. Принимают
под язык, так как он хорошо всасывается через сли-
зистую оболочку полости рта. Прегнин может всасы-
ваться из тонкой кишки. Биологическое действие
прегнина аналогично прогестерону, но он обладает в
отличие от последнего андрогенными и слабыми эс-
трогенными свойствами, что ограничивает его при-
менение у беременных. Остальные показания анало-
гичны прогестерону.

Норколут (норэтистерон, этинилнортестоитерон)
выпускается в таблетках по 5 мг. По биологическим
свойствам является гестагеном, но обладает и андро-
генными свойствами с соотношением 1:1.

Норколут хорошо всасывается. Максимальная
концентрация в плазме обнаруживается через 1-2 ч
после приема. Длительность действия до 24 ч. Во всех
случаях дозы норколута следует подбирать индивиду-
ально в зависимости от характера заболевания, эффе-
ктивности терапии и переносимости препарата. Наи-
более частыми показаниями являются: эндометриоз,
альгодисменорея, миома матки, кистозная гланлул-
лярная гиперплазия и полипоз эндометрия.

Оргаметрил является пероральным препаратом
синтетического прогестагена-линестренола, который
обладает некоторыми свойствами естественного гор-
мона желтого тела — прогестерона. Линестренол, со-
держащийся в препарате оргаметрил, оказывает вы-
раженное прогестагенное влияние на эндометрий
Кроме того, он подавляет овуляцию и позволяет от-
срочить наступление менструации при условии его
ежедневного приема без перерыва

Оргаметрил может быть использован как препарат
для комбинированной с эстрогенами терапии в пери-
и постменопаузальном периодах для лечения клима-
ктерических расстройств с целью предотвращения
гиперплазии эндометрия. Каждая таблетка оргамет-
рила содержит 5 мг линестренола. При приеме внутрь
линесгренол быстро всасывается и подвергается пос-
ледующему превращению в фармакологически ак-
тивные метаболиты — этинодиол (3-бета-гидрокси-
линестренол) и норэгистерон, которые и оказывают
свое биологическое действие. Максимальный уро-
вень норэтистерона в плазме крови отмечается уже
через 2-4 ч после приема линестренола внутрь. За
счет одного из своих активных метаболитов этиноди-
ола оргаметрил проявляет более выраженную эстро-
генную активность, чем норэгистерон и, возможно,
именно поэтому оргаметрил оказывает меньшее вли-
яние на липопротеины плазмы крови, что повышает
его безопасность при длительном использовании. Ли-
нестренол и его метаболиты выводятся из организма
главным образом с мочой и в меньшей степени с ка-

лом. При циклическом назначении во 2-й фазе мен-
струального цикла оргаметрил обладает способно-
стью к трансформации эстрогендоминантного эндо-
метрия в нормальную секреторную фазу. При назна-
чении оргаметрила в постоянном режиме без переры-
вов постепенно наступает атрофия эндометрия.

Вследствие своей прогестаген ной активности орга-
метрил может применяться для лечения различных
гормональных нарушений, требующих создания вы-
раженного прогестагендоминантного фона, напри-
мер, при эндометриозе или при необхо тимосги от-
срочки нормальной менструации. Оргаметрил может
также применяться при нарушениях, связанных с от-
носительной гиперэстрогениси, таких, например, как
некоторые формы дисфункциональных маточных
кровотечений или мастопатия.

Даназол относится к синтетическим производным
этистерона. Он обладает андрогенной активностью и
уменьшает секрецию гонадотропинов. Его применя-
ют при лечении эндометриоза, дисфункциональных
маточных кровотечениях, гинекомастии, преждевре-
менном созревании, а также для профилактики тром-
бозов.

Прогестерон лучше переносится, чем производные
тестостерона и 19-нортестостерона, которые могут
вызывать тошноту, рвоту, неприятные ощущения в
молочных железах, головную боль, утомляемость,
психическую депрессию и редко поврежзение пече-
ни, аллергические реакции, кожные сыпи и др.

Гестагены вследствие своего фармакологического
действия могут изменять течение менструального ци-
кла, уменьшать количество отделяемой крови, сни-
жать либидо, вызывать ациклические кровянистые
выделения после отмены.

Противопоказано назначение гестагенов при нару-
шении функции печени и почек, раке молочной же-
лезы, беременности, эпилепсии и органических забо-
леваниях ЦНС с явлениями депрессии.

Существует взаимодействие гестагенов с другими
препаратами. Гестагены ослабляют действие лекарст-
венных средств, стимулирующих гладкую мускулату-
ру матки, анаболических стероидов, гонадотропных
гормонов передней доли гипофиза. При взаимодей-
ствии с окситоцином уменьшают его эффекты. Гес-
тагены усиливают действие диуретических и гипотен-
зивных препаратов, иммунодепрессантов. Подобно
эстрогенам изменяется активность гестагенов при со-
вместном назначении с антибиотиками, индукторами
ферментов, метаболизирующих лекарственные пре-
параты в печени, и нестероидными противовоспали-
тельными средствами.

Оральная контрацепция

Гормональная контрацепция приобрела чрезвы-
чайно широкое распространение во всем мире благо-
даря своей эффективности и удобству использования.
Согласно данным ВОЗ, оральными контрацептивами
пользуются от 100 до 120 млн женщин ежегодно.

Наиболее известны и распространены “пилюли”,
содержащие комбинацию эстрогена с прогестагеном.

Сочетание применения эстрогена с прогестероном
внутрь с контрацептивной целью было предложено
Pincus в 1955 г.

В европейских странах от 35 до 51% женшин фер-
тильного возраста (15-45 лет) используют оральную
контрацепцию. К оральным контрацептивам отно-
сятся комбинированные таблетки, содержащие 2
компонента — зстрогенный и прогестагенный, а так-
же таблетки, содержащие только прогестагенный
компонент, называемые “мини-пилли”. В настоящее
время в большинстве “мини-пиллей” используются
прогестагены, производные 19-норстероидов (норэ-
тистерон, линестренол, этинодиол дианетат, а также
левоноргестрел). Эффективность данного метода
контрацепции 0,9-4,0 на 100 женшин/лет. Половина
беременностей возникших на фоне приема “мини-
пиллей” — результат несоблюдения режима приема.
Кроме того, существует обратная зависимость эффе-
ктивности метода от возраста. Эффективность мето-
да в возрасте 25-29 лет — 3,1 на 100 женщин/лет, в
возрастной группе 45 лет и старше — 0,3 на 100 жен-
щин/лет. Прием препарата следует начинать в 1-й
день менструального цикла, ежедневно, в одно и то
же время суток в непрерывном режиме, по 1 таблет-
ке в день. Максимум действия достигается через 3-4
ч после приема и продолжается 16-19 ч. Механизм
действия “мини-пиллем” заключается в подавлении
овуляции (в 60 % циклов), морфологических изме-
нениях эндометрия, препятствующих имплантации
яйцеклетки, сгущении слизи цервикального канала.
Показаниями для контрацепции с помощью “мини-
пи зли” служат непереносимость эстрогенов, содер-
жащихся в комбинированных таблетках, курение в
возрасте старше 35 лет, необходимость контрацепции
во время лактации, сахарный диабет, гипертония,
серповидноклеточная анемия, фокальная мигрень.

Недостачами “мини-пиллей” являются их более

Противопоказания к оральной
контрацепции (“мини-пилли”)

Относительные

В случае, если ациклические
кровяные выделения неприем-
лемы по социальным, культур-
ным, религиозным и т.п. при-
чинам.

Тромбоэмболические состоя-
ния в анамнезе(однако не су-
ществует доказательств, что
ОКП способствуют увеличению
риска рецидива. После тща-
тельной консультации ОКП
могут быть методом выбора).

Эктопическая беременность в
анамнезе или группа высокого
риска по развитию этого состо-
яния.

Тяжелые заболевания печени
с нарушением функции.

Некоторые хронические сис-
темные заболевания.

Взаимодействие с лекарствен-
ными препаратами (барбитура-
ты. противосудорожные, ри-
фампицин).

Функциональные кисты яич-
ников.

Полростковыи период.

Состояние после конусовид-
ной ампутации шейки матки.

Абсолютные

Беременность

Необходимость полной заши
ты от нежелательной беремен-
ности

Тяжелые сердечно-сосудистые
заболевания в настоящее время
или в анамнезе

Нарушения менструального
цикла неясной этиологии.

Состояние после пузырного
заноса (до тех пор. пока анализ
мочи на ЧХГ не будет отрица-
тельным)

Серьезные побочные эффек-
ты на фоне приема КОК, эсг
роген-зависимость которых
точно не установлена (напри-
мер, аденома печени)

Рак молочной железы ( в слу-
чае длительной ремиссии после
консультации специалиста на-
значение ОКП возможно пол
тшательным наблюдением)

низкая эффективность по сравнению с комбиниро-
ванными орлльными контрацептивами, необходи-
мость более тщательного режима приема, худший
контроль цикла (ациклические кровяные выделения)
В России в качестве “мини-пиллей” используются
экслютон (линестренол 0г5 мг) и микронор (норэти-
стерон 0,35 мг).

ИП современных комбинированных оральных
контрацептивов (КОК) составляет 0,05-1,0 жен-
шин/лет и зависит, главным образом, от соблюдения
правил приема таблеток самой женщиной и в мень-
шей степени от типа (состава и фазности) самого
препарата. Механизм действия всех КОК одинаков и
не зависит от структуры препарата, дозировки и типа
прогестагена, входящего в состав таблетки. Влияние
всех гормональных контрацептивов осуществляется с
помощью сочетания прямого и непрямого воздейст-
вия на все звенья репродуктивной системы. Основ
ное действие КОК заключается в блокаде овуляции,
торможении синтеза ФСГ и Л Г гипофизом и исклю-
чении овуляторного пика Л Г. Непосредственный ре-
зультат воздействия КОК на цервикальную слизь за-
ключается в том, что прогестагенный компонент де-
лает ее более вязкой и непроходимой для спермы.
Мозаичные изменения (в последующем атрофиче-
ские) в эндометрии делают маловероятной импланта-
цию оплодотворенной яйцеклетки при спонтанной
овуляции. Наличие же секреторной трансформации
эндометрия присуще многофазным КОК. Эти пос-
ледние два механизма являются основными в преду-
преждении беременности, если овуляция все же про-
изошла.

Существует незначительная связь между циклом
КОК и менструальным циклом. Нормальный менст-
руальный цикл регулируется гипоталамо-гипофизар-
но-яичниковои системой, функция которо! блоки-
руется на фоне приема КОК, содержащего как про-
гестаген, так и эстроген, путем угнетения секреции
ГРГ, ФСГ и ЛГ В основном это действие прогеста-
генного компонента КОК, но его контрацептивный
эффект потенцируется эстрогеном, содержащимся в
таблетке. Эстроген, кроме того, обеспечивает “конт-
роль цикла” при использовании КОК. На фоне при-
ема КОК в течение 21 дня не отмечается подъема
уровней эндогенных эстрогенов и прогестерона, а
также ФСГ и Л Г. Однако в течение 7-дневного пере-
рыва после 3-недельного приема КОК может отме-
чаться некоторая активность яичников и гипофиза.

Состав контрацептивных пилюль включает этини-
лэстрадиол (20-50 мкг) или местранол (50 мкг), кото-
рый деметилируется в печени в этин ил эстрадиол,
вторым компонентом могут быть различные синтети-
ческие гестагены (норэтистерон 0,5-1 мг, этинодил I
мг, левоноргестрел 0,2 мг, норгестрел 0,5 мг, линест-
ренол 2,5мг).

В 80-е гг. синтезированы прогестагены последнего,
третьего поколения (дезогестрел, гестоден, норгести-
мат), которые отличаются от прогестагенов, создан-
ных ранее, высоким сродством к рецепторам прогес-
терона в организме и низким — к рецепторам андро-
генов (индекс селективности). Эти прогестагены в
настоящее время являются наиболее предпочтитель-
ными для контрацепции вследствие их высокой эф-

фективности, минимального числа побочных эффек-
тов и безопасности при длительном применении.

Различают монофазные, двухфазные, трехфазные
КОК. В монофазных препаратах содержание эстро-
генного и прогестагенного компонента одинаково на
протяжении всего цикла. Лучшее время начала прие-
ма КОК — первый день очередной менструации, так
как в этом случае можно достоверно исключить факт
наличия беременности и контрацептивный эффект
начнется с 1-го дня приема таблетки. Обычный ре-
жим приема для монофазных КОК: прием 21 таблет-
ки из упаковки в течение 21 дня, после чего следует
7-дневный перерыв, во время которого обычно начи-
нается “кровотечение отмены”. Необходимо помнить
о том, что удлинение 7-дневного интервала в приеме
КОК до 8-9 дней и более недопустимо, так как воз-
растает риск наступления беременности вследствие
спонтанной овуляции, даже на фоне приема экзоген-
ных стероидов. И, наконец, еще один важный аспект
правил приема КОК. Женщины часто забывают во-
время принять очередную таблетку из упаковки, что
может привести к нежелательной беременности при
использовании низкодозированных и особенно фаз-
ных КОК. В настоящее время приняты следующие
правила в отношении “забытых” и пропущенных
таблеток. Таблетка считается “пропущенной”, если
прошло более 12 ч с момента нужного времени при-
ема.

Если с момента пропуска приема таблеток прошло
менее 12 часов, сразу принять пропущенную таблет-
ку. В дальнейшем не требуется дополнительных мер
предосторожности в течение 7 дней, если до конца
упаковки осталось не более 7 дней, — исключить се-
мидневный перерыв в приеме препарата и сразу пе-
рейти к следующей упаковке.

В 70-е годы с целью уменьшения цикловой стеро-
идной нагрузки была предложена концепция двух- и
трехфазнои контрацепции. В отличие от монофазной
контрацепции в двухфазных контрацептивах содер-
жание прогестагенного компонента во 2-й фазе цик-
ла повышается. При трехфазной контрацепции уве-
личение дозы прогестагена происходит ступенчато, в
3 этапа, а доза эстрогена в первой и третьей фазе ос-
тается неизменной. В связи с появлением новых про-
гестагенов 3-го поколения (дезогестрел, гестоден,
норгестимат), обладающих высоким сродством к ре-
цепторам прогестерона и вследствие этого высокой
эффективностью, приемлемостью и безопасностью
при длительном регулярном использовании, попу-
лярные в 70-е гг. трехфазные препараты вновь “усту-
пили” место монофазной комбинированной контра-
цепции как более надежному и удобному методу пре-
дохранения от беременности.

Все гормональные препараты хорошо всасывают-
ся с пиком концентрации в плазме через 2 ч после
введения. Затем следует небольшое быстрое умень-
шение концентрации вследствие распределения и бо-
лее медленное уменьшение, причем через сутки в
крови обнаруживается еще небольшое количество
гормонов. Биоусвояемость составляет около 70%. В
плазме крови находятся в прочной связи с альбуми-
ном: норгестрел — 94%, норэтистерон — 80%, этини-
лэстрадиол — 98%. Известно, что этин ил эстрадиол на

45% подвергается пресистемной элиминации, норэ-
тистерон — на 90%. Основным путем метаболизма
норэтистерона и норгестрела является конъюгация с
образованием глюкуронидов и сульфатов. Этинилэ-
страдиол подвергается гидроксилированию и метили-
рованию с последующем глюкуронизацией и сульфа-
тированием. Отдельные производные этин ил эст ради-
ола обратно всасываются в кишечнике и снова мета-
болизируются в печени.

Основной путь жскреции — выведение с мочой и
фекалиями. При сравнительно небольшой дозе эст
рогена и прО1естагена контрацепция может быть не-
достаточной в связи с возникновением интеркур-
рентных заболеваний и приемом различных лекарств,
вступающих во взаимодействие с ними. Рекомендует-
ся принимать “пилюли” регулярно в одно и то же
время дня. При возникновении рвоты в течение двух
часов после приема следует повторить прием препа-
рата.

Применение КОК обладает рядом неконтрацеп-
тивных благотворных влияний и на репродуктивную
систему, и на организм женщины в целом. По дан-
ным многолетних эпидемиологических исследова-
ний, регулярный и длительный (не менее 2 лет) при-
ем КОК ведет к значительному снижению числа ги-
некологических и некоторых других заболеваний, в
частности, сокращается относительный риск разви-
тия рака эндометрия (в среднем на 60%), рака яични-
ков (в среднем на 40%), кистозных образований яич-
ников, эктопической беременности, фибромиомы
матки, эндометриоза, дисменореи, предменструальн-
го синдрома, дисфункциональных маточных кровоте-
чений, острых воспалительных гинекологических за-
болевании, фиброзно-кистозных мастопатий, желе-
зодефицитных анемий, ревматоидного артрита, забо-
леваний щитовидном железы, пептической язвы же-
лудка, постменопаузального остеопороза.

Побочное действие КОК. Комбинированные
оральные контрацептивы как высокоэффективное
средство ингибиции овуляции оказывают также воз-
действие на другие системы организма. Нижепере-
численные побочные эффекты относятся, в основ-
ном, к КОК, содержащим 50 мкг и более эстрогена.
Современные низкодозированные КОК с содержани-
ем эстрогенного компонента 20-35 мкг значительно
более безопасны и риск развития осложнений при их
приеме минимален. При назначении контрацептивов
следует учитывать наличие факторов риска развития
атеросклероза, в частности курения. Комбинирован-
ные оральные контрацептивы не следует рекомендо-
вать женщинам в возрасте свыше 35 лет активным
курильщицам (более 15 сигарет в день), в этом слу-
чае методом выбора могут быть “мини-пилли”, со-
держащие только прогестагенный компонент.

Большинство наблюдаемых сердечно-сосудистых
осложнении при приеме КОК отмечается у куряших
женщин старше 35 лет

Тромбоэмболия. Риск этого осложнения уве-
личивается с повышением дозы эстрогена. Также не
следует принимать оральные контрацептивы в тече-
ние 1-1,5 мес до и после плановой хирургической
операции.

Артериальная гипертензия возникает у 5% жен-

шин. В связи с этим необходим регулярный контроль
артериального давления. При его повышении целесо-
образна отмена препарата, при этом давление обыч-
но быстро снижается. Патогенез этой гипертонии
связан с воздействием эстрогенов на систему ренин-
ангиотензин. Смерть от эмболии легочной артерии
или инфарктов при применении контрацептивов
британскими исследователями была зарегистрирова-
на в 3 случаях в год на 100 000 женщин, принимав-
ших контрацептивы (смерть от аборта составляет 100
на 100 000 человек).

Заболевания печени и желчного пузыря могут
бьнь спровоцированы как эстрогеном, так и гестаге-
ном Желтуха чаще возникает у женщин с предшест-
вующим нарушением функции печени. Повышение
содержания билирубина и щелочной фосфотазы воз-
никает не более чем у 2% женщин. Риск возникно-
вения доброкачественной аденомы печени относится
в большей степени к высокодозированным КОК, при
их применении в течение многих лет и составляет 1-
3 случая на I млн женщин/лет.

Встречающиеся в литературе данные о развитии
рака шейки матки и молочной железы на фоне при-
ема КОК противоречивы и до настоящего времени не
доказаны.

При использовании КОК толерантность к глюкозе
уменьшается так же, как и при беременности. Проге -
стагенный компонент КОК оказывает антагонисти-
ческий эффект на инсулин как у здоровых, так и у
больных диабетом Изменения эти обратимы и быст-
ро возвращаются к исходному состоянию после отме-
ны КОК. Обратимая гипергликемия встречается у 3%
женщин, применяющих КОК. У лиц, не страдающих
диабетом, даже длительное применение КОК не при-
водит к появлению клинического диабета. Увеличе-
ние веса и задержка жидкости возникают нередко па-
раллельно с увеличением аппетита в связи с действи-
ем npoi естагена.

М и грен ь. Головные боли часто возникают во
время 7-дневного перерыва. В приеме КОК насторо-
женность должны вызывать следующие состояния:
впервые возникшая острая мигрень, Crescendo миг-
рень, переход мигрени от диффузной к фокальной,
симптомы приступов ишемии головного мозга (даже
без боли), мигрень, требуюшая терапии эрготамином.

Депрессия была относительно частой жалобой
при приеме высокодозированных КОК и может быть
объяснена лишь изменениями метаболизма трипто-
фана. В этих случаях показано применение пиридок-
сина (витамин В6) в терапевтических дозах. Приме-
нение низкодозированных КОК значительно реже
ассоциируется с развитием депрессивны* состояний.
Однако парадоксально, некоторые женщины с де-
прессией чувствуют облегчение при приеме КОК
(исчезновение страха нежелательной беременности).

Инфекция мочеполовых путей, по данным не-
которых авторов, возрастает при использовании
КОК, чзо в отдельных случаях может объясняться
увеличенной сексуальной активностью В других слу-
чаях отмечается бессимптомная бактериурия, по-ви-
димому, в связи с воздействием прогестагена на у ре
тру.

Другие побочные реакции, в частности, порфирия,

нагрубание молочных желез, гирсутизм, изредка кож-
ные сыпи, возникают реже Либидо может быть как
нарушенным, так и оставаться прежним.

Данные о связи приема контрацептивов и разви-
тия опухолей гипофиза сомнительны. Имеются сооб-
щения о появлении хореи, что связывают со способ-
ностью эстрогенов изменять метаболизм катехолами-
нов, подавлять пиридоксинзависимые реакции, из-
менять метаболизм ГАМК и глютаматов. Прием кон-
трацептивов не влияет на частоту непроизвольных
выкидышей и врожденных аномалий у плода. Прием
“пи поль” не влияет также на лактацию при последу-
ющей беременности. При отмене контрацептива
обычно быстро восстанавливается способность к оп-
лодотворению (в течение первых трех циклов). У не-
большого числа женщин может возникнуть аменорея
при приеме высокодозированных КОК.

Контрацептивы оказываю! влияние на лаборатор-
ные показатели. Может быть повышено содержание
в плазме фибриногена и плазминогена, иногда быва-
ет ускорена СОЭ. Синтез альбумина и гаптоглобина
снижен. Обычно увеличено содержание в крови раз-
личных транспортных белков, например — тироксин
связывающего глобулина, трансферрина, церулоплаз-
мина, транскортина, глобулинов, связывающих поло-
вые стероиды. Однако содержание свободных соеди-
нений остается обычно нормальным. Содержание те-
стостерона может быть снижено.

Изменения липидного обмена, ассоциировавшие-
ся с применением высокодозированных КОК, кото-
рые содержали прогестагены прежних поколений с
более высокой андрогенностью, в настоящее время
сведены к минимуму после появления прогестагенов
3-го поколения. Изменения в уровне холестерина у
большей части применяющих КОК обычно незначи-
тельные и не прогрессируют с увеличенем длительно-
сти приема.

Взаимодействие контрацептивов с тругими препаратами

Терапия трициклическими антидепрессантами,
кортикостероидами, дифенином. антипирином, вар-
фарином становится менее эффективной в связи с
изменением КОК метаболизма данных препарэюв.
Действенность гипотензивной терапии может сни-
жаться за счет повышения активности ренина ораль-
ными контрацептивами. Может снижаться эффек-
тивность антидиабетической терапии на фоне приме-
нения контрацептивов.

Другие препараты, напротив, влияют на эффек-
тивность контрацепции Может наступить нежела-
тельная беременность или нарушение менструально-
го цикла у женщин, принимающих комбинирован-
ные оральные контрацептивы, совмещая их с прие-
мом фенобарбитала, карбамазепина, анальгетиков,
бутадиона, фенитоина, левомицетина, рифампицина,
сульфаниламидов, хлорлиазепоксида и других препа-
ратов, являющихся индукторами ферментов печени,
метаболизирующик лекарственные препараты. Циме-
тидин, наоборот, усиливает действие и замедляет ме-
таболизм контрацептивов.

Антибактериальная терапия изменяет внепеченоч-
ный метаболизм контрацептивов и снижает их ак-

тивносгь за счет подавления кишечной флоры, по-
этому необходимо вводить дополнительные дозы
контрацептива в течение 7-14 дней после отмены
антибактериальных препаратов.

Аварийная контрацепция (посткоитальная) рас-
npociранена у нас значительно меньше. С этой це-
лью используют комбинированные пилюли, кото-
рые содержат, например, 50 мкг этин ил эстрадиол а
и 250 мкг левоноргестрела. Две (аблетки принима-
ются внутрь не позднее 72 ч после “незащищенно-
го" полового акта и еще 2 — через 12 ч после пер-
вых двух. КОК, содержащие 40 мкг этинилэсгра-
диола в каждой таблетке, следует использовать для
аварийной контрацепции в количестве 3 штук
(схема аналогичная), препараты с содержанием 30
мкг этинилэстрадиола — в количестве 4 штук и
еще 4 через 12 ч.

КОК первого выбора. В настоящее время много-
численные схемы подбора КОК соответственно
индивидуальному гормональному профилю жен-
щины не имеют практического значения в связи с
появлением низкодозированных КОК.

С прогестагенами избирательного действия
КОК первого выбора должен содержать мини-
мально возможную дозу эстрогена и прогестаген,
который:

—	обеспечивает надежный контрацептивный зф
фект,

—	обеспечивает хороший контроль цикла,

—	вызывает наименьшее (подтвержденное испыта-
ниями) воздействие на углеводный обмен, мета-
болизм липидов, другие показатели основного
обмена за исключением случаев, когда:

—	длительно применялись лекарства, которые вза-
имодействуют с КОК;

—	имеет место нарушение всасывания КОК по лю-
бой причине;

—	отмечены контрацептивные неудачи из-за низ-
кой дозы КОК;

- низкодозированные (20-35 мкг эстрогена) КОК
плохо контролируют цикл после трехмесячного
приема.

На деле “индивидуальный подбор” означает на-
значение КОК первого выбора и смену препарата
в случае, если после первых трех-четырех месяцев
женщина не удовлетворена использованием дан-
ного КОК, а также не сокращение времени прие-
ма таблеток или создание дополнительных пере-
рывов в приеме (это снижает эффективность таб-
летки и может вызвать кровотечения “прорыва" и
даже привести к нежелательной беременности),
наоборот, максимальная эффективность и прояв-
ление в полной мере блаюгьорных неконтрацеп-
тивных влияний КОК могут быть достигнуты на-
значением таблеток на длительное время в посто-
янном режиме.

Противопоказания к применению КОК

Абсотютные:
беременность нарушения в сис-
теме кровообращения в настоя-
щее время или в анамнезе, а
именно: тяжелая гипертензия,
тромбозы, ИБС, коагулопатия,
гиперлипидемия и т.д., тяжелый
семейный анамнез сердечно-со-
судистых заболеваний курение в
возрасте старше 35 лет, забо е-
вания печени в настоящее вре-
мя/нарушения функции печени
наличие в анамнезе нарушений,
возникших под влиянием поло-
вых стероидов, а именно: гемо-
лигическии и уремический син-
дром, герпес беременны'' ано-
мальное вагинальное кровотече-
ние неясной этиологии, эстро-
ген зависимые опухоли, порфи-
рия. ожирение тяжелой формы

Относизетьные:

Мигрень при отсутствии органи-
ческой причины, серповидно-
। {неточная анемия, длительная
иммобилизация, гиперпролакти-
немия, очень тяжелая депрессия,
хронические системные заболе
вания, одновременный прием
лекарств, влияющих на всасыва-
ние комбинированных ОК, на-
рушения, влияющие на всасыва-
ние комбинированных Oh на-
личие сердечно-Сосу шегых за-
болеваний в ролу. олиго-/амено-
рея. рак молочных желез у бли-
жайших родственников, атипи-
ческая гиперплазия шеики мат-
ки.

Женщинам с отчетливыми проявлениями андроге-
низации (акне, себорея, гирсутизм) следует предпо-
честь контрацептивы с лечебным действием (марве-
лон, фемолен), которые содержат прогестаген третье-
го поколения и обладают антиандрогенным влияни-
ем, повышая уровень глобулина, связывающего по-
ловые стероиды, который, в свою очередь, снижает
уровни свободного тестостерона в органзме.

“Диане” — антиандрогенный препарат (иипроте-
ронапетат) используют для лечения тяжелых прояв-
лений гиперандрогении, после безуспешного лечения
другими методами, он обладает побочным контра-
цептивным действием.

КОК можно применять при необходимости конт-
рацепции у подростков после установления регуляр-
ного менструального цикла. Наиболее целесообразно
в этой возрастной группе применение монофазных
низкодозированных КОК, содержащих прогестаген
третьего поколения (марвелон. фемоден, цилест).

Ранее обязательный перерыв в приеме пилюль те-
перь считается ненужным и даже нецелесообразным
из-за опасности нежелательной беременности.

Если у молодой женщины находят относительные
противопоказания к гормональной контрацепции, то
все-таки оправдано назначение пилюль.

После родов, если женщина не кормит грудью,
прием КОК можно начать на 21-28-й день (4-я неде-
ля после родов) без дополнительных мер предосто-
рожности, если кормит — с 8-й недели после родов.
Однако непосредственно после родов предпочтение
следует отдать мини-пилли (чистые гестагены), осо-
бенно если грудное вскармливание — единственный
источник питания новорожденного, а риск нежела-
тельной беременности очень высок. В день искусст-
венного прерывания беременности отмечается наи-
большая мотивация женщины на использование ме-
тодов контрацепции, поэтому после искусственного
аборта КОК назначаются в тот же день без дополни-
тельных мер предосторожности. Переход с высокодо-
зированных КОК следует делать без семидневного
перерыва, в тот же день, тогда дополнительные меры
предосторожности также не потребуются. При пере-
ходе с аналогичного или низкодозированного КОК
на высокодозированный следует сделать обычный 7-
дневный перерыв — мер предосторожности не требу-

ется. При переходе на комбинированный КОК после
окончания приема мини-пилли профилактику следу-
ет начать в 1-й день цикла, а после использования
мини-пилли, при лактации — немедленно после при-
ема последней мини-пилли перейти на КОК.

Гормональную контрацепцию следует рассматри-
вать как основной способ обратимого и хорошо кон-
тролируемого регулирования рождаемости. Причем
использование КОК поддастся контролю как со сто-
роны врача, так и со стороны самой женшины (кро-
вяные выделения как биооценка действия КОК).

Использование гормональной контрацепции у 30%
фертильных женщин, по оценкам специалистов,
сможет вдвое уменьшить материнскую смертность (в
Российской Федерации материнская смертность в
1993 г составила 50,8 на 100 000 живорожденных), 1/3
которой связана с прерыванием беременности. При
этом не ожидается отрицательного влияния на
рождаемость: эффективная контрацепция предотвра-
щает аборты а не роды (A.Furedi, 1993).

Выбор контрацептива

С терапевтической точки зрения, комбинирован-
ные контрацептивы можно разделить на 2 группы: с
сильной и слабой прогестаген ной активностью. Так,
гестагенная активность 1 мг норэтистерона ацетата,
этинодиола диацетата и норгестрела соответственно в
2,15 и 30 раз превышает активность норэтистерона.
На практике конечный фармакологическин эффект
комбинированного препарата зависит от относитель-
ных гестагенных, эстрогенных и андрогенных
свойств его отдельных составных частей.

Комбинированные контрацептивы могут быть ис-
пользованы при нарушениях менструального цикла.
У женщин с этой патологией они подбираются инди-
видуально.

У женщин с нормальным менструальным циклом
обычно используют препарат, содержащий 0,03-0,05
мг этинилэстрадиола и минимальную эффективную
дозу прогестина. При приеме препаратов с низким
содержанием эстрогенов (0,02-0,03) чаще наблюда-
ются межменструальные кровотечения.

В настоящее время индивидуализированный под-
ход к назначению противозачаточных препаратов
приобретает существенное значение. Выбор препара-
тов (преимущественно эстрогенного, гестагенного
или уравновешенного действия) в соответствии с
конституционным типом женщин представляет опре-
деленные трудности, поэтому чаше стали ориентиро-
ваться на анамнестические данные, указывающие на
качество менструаций. При обильных и длительных
менструациях можно ждать лучшей переносимости
препаратов с усиленным гестагеновым компонентом,
при коротких и скудных — с усиленным эстрогено-
вым компонентом. Данные детального гинекологи-
ческого и эндокринологического обследования по-
зволяют еще более индивидуализировать выбор пре-
парата. При переводе на другие комбинации учиты-
ваются также побочные действия контрацептивов,
выявленные ранее.

Женщинам с отчетливыми проявлениями андроге-
низации (акне, себорея, легкий гирсутизм) следует
предпочесть контрацептивы с антиандрогенным дей-
ствием (овосистон, диана).

Противопоказания к использованию
стероидных контрацептивов

Абсолютные

Флебиты и тромбоэмболии, ко-
агулопатии в анамнезе и све-
жие

Порфирия, гемоглобинопатия

Анемия серповидноклеточная,
мегалобластная

Выраженная гиперлипидемия
(идиопатическая и алиментар-
ная), артериальная гипертензия
(диастолическое давление выше
100 мм рт.ст.)

Заболевания печени

Рак молочной железы и эндо-
метрия (эстрогензависимые),
доброкачественные опухоли,
все формы и стадии гипофи-
зарной и надпочечниковой не-
достаточности

Незаконченное половое созре-
вание (до 16 лет); беременность
и лактация

Церебрососудистая и коронар-
ная недостаточность, ИБС, ин-
фаркт миокарда в анамнезе

Оз носительные

Возраст свыше 40 лет и интен-
сивно курящие — свыше 35 лет

Аменоррея

Бронхиальная астма

Желчнокаменная болезнь, жел-
туха в анамнезе во время бере-
менности, холецистит, хрони-
ческие заболевания почек, эн-
зимопагии

Язвенный колит,сахарный диа-
бет

Депрессия, эпилепсия, психо-
зы, неврозы, психопатии, эст
рапирамидные гиперкинезы,
неврит зрительного нерва, миг-
рень. рассеянный склероз, ге-
микрания

Отосклероз, хлоазма, ожире-
ние, аллергия

Коллагенозы

Оперативные вмешательства

В рикозное расширение вен,
нарушение венозного кровооб-
ращения

Заболевания с тенденцией про-
грессирования во время про-
шлых беременностей

Контрацептивы можно применять начиная с 14-18
лет, если в течение 2 лет наблюдаются регулярные
менструации (через 25-32 дня) и нет противопоказа-
ний. Как правило, вначале пробуют препараты с
уменьшенным содержанием эстрогенов — зрисистон
или минисистон. При исходно скудных регулярных
менструациях или гипоплазии матки гормональную
контрацепцию целесообразно начинать с преимуще-
ственно эстрогенных препаратов. При этом подходя-
щим оказывается и депосистон. Ранее обязательный
перерыв в приеме пилюль теперь считается не нуж-
ным и даже нецелесообразным из-за опасности не-
желательной беременности. Если у молодой женши-
ны находят относительные противопоказания к гор-
мональной контрацепции, то все-таки оправдано на-
значение пилюль.

Позже было доказано, что эффективное предохра-
нение от беременности может быть достигнуто при
использовании стероидов в низких дозах. Уменьше-
ние доз способствовало снижению числа побочных
реакций, которые являются эстроген- или гестагенза-
висимыми. Так, диспептические расстройства, нагру-
бание молочных желез, головные боли, аллергиче-
ские реакции, как правило, вызваны эстрогенами, в
то время как гестагены дают анаболический эффект,
вызывают повышение массы тела, депрессию, бессо-
ницу.

Одним из основных направлении совершенствова-
ния гормональных контрацептивов за последние го-
ды было уменьшение содержания в них в первую
очередь эстрогенного, а затем и гестагенного компо-

нентов. Современные контрацептивы, содержащие
до 0,03 мг эстрогенов и до 0,15 мг гестагенов, обла-
дают наименьшим числом побочных эффектов.

Были созданы также принципиально новые моно-
гормональные соединения, содержащие готько геста-
ген и его компоненты (“мини-пилюли”), которые
применяют ежедневно в течение цикла, а затем и по-
сткоитальные контрацептивы разового пользования.
Синтезированы также гормональные препараты про-
лонгированного действия (например, депопровера) и
подкожные имплантаты (норплант).

Исследования в области гормональных противоза-
чаточных средств в основном сосредоточены на раз-
работке лекарственных форм, которые обладали бы
высокой контрацептивной активностью, но не ока-
зывали нежелательного влияния на показатели обме-
на веществ и не повышали риск развития осложне-
ний и побочных реакций.

Особенности применения некоторых контрацептивов

Бисекурин (овулен) является типичным двухкомпо-
нентным контрацептивом. В 1 таблетке содержится 1
мг гестагена (этинодиола диацетата) и 0,05-0,1 мг эс-
трогена (этинилэстрадиола).

Назначение бисекурина традиционное, монофаз-
ное, цикловое, т.е. с 5-го по 25-й день менструально-
го цикла. После прекращения приема наступает кро-
вотечение.

Бисекурин обладает гестагеновои активностью,
поэтому его целесообразно назначать женщинам с
уравновешенным типом гормонального фона или с
небольшим перевесом эстрогенов. Соотношение эст-
рогена к гестагену в бисекурине 1:20.

Овидон является также двухкомпонентным ораль-
ным контрацептивом, предназначенным для женщин
с выраженным перевесом _>строгенов. Состав: лево-
норгестрел — 0,25 мг, этинилэстрадиол — 0,05 мг.

Ригевидон содержит 0,15 мг левоногрсстрола и 0,03
мг этинилэстрадиола. Прогестагснное действие ин-
тенсивное, в то время как эстрогенное действие ме-
нее выражено.

С точки зрения количества и соотношения геста-
генов и эстрогенов, ригевидон представляет собой
комбинированный препарат, содержащий наимень-
шие, но еще достоверно эффективные дозы, превы-
шающие физиологические в менструальном цикле.

Континуин содержит микродозы прогестинов,
предназначен для случаев, когда эстрогены противо-
показаны. Практически континуин лишен побочных
действии эстрогенов. Таблетка содержит 0,5 мг ди-
ацетата этинодиола. У континуина имеется мини-
мальный эстрогенный (4-5%) — при отсутствии анд-
рогенного и анаболического — ффект.

Постинор применяют женщины, не живущие регу-
лярной половой жизнью.

Ановлар содержит этинилэстрадиола 0,05 мг и но-
рэтистерона ацетата 4,0 мг. Препарат ингибирует
овуляцию путем угнетения ЛГ и нарушения стерои-
догенеза. Эндометрий при этом теряет способность к
внедрению оплодотворенной яйцеклетки. Противоза-
чаточное действие начинается с первого дня приема
и продолжается после трехнедельного курса в течение
7-дневного перерыва.

Показанием для приема ановлара является также
дисменорея без органического поражения яичников
и матки. Назначают внутрь по 1 драже в сутки после
завтрака (в одно и то же время) с 5-го дня от начала
менструации в течение 3 нед, после чего — недель-
ный перерыв.

Ноновлон содержит этилэстрадиола 0,05 мг и норэ-
тистерон ацетата 1,0 мг. Фармакологические свойст-
ва аналогичны ановлару. Надежная контрацепция не
всегда обеспечивается в первом цикле применения.
Препарат нецелесообразно применять до 16 лет. При
ювенильных кровотечениях ноновлон назначают по 2
— 3 драже в сутки в течение 10 дней.

Недавно в многоцентровом исследовании показа-
на эффективность, безопасность и приемлемость
многофазного противозачаточного препарата марве-
лон, содержащего 30 мкг этинилэстрадиола и 150 мкг
дезогестрела. При приеме марвелона отметили
уменьшение частоты нерегулярных циклов, а также
длительности и интенсивности менструальных кро-
вотечений. Тяжелых побочных эффектов не было.
Частота незначительных жалоб при приеме контра-
цептива была ниже, чем до начала испытания.

Марвел он не оказывал отрицательного действия
на гемостаз, функцию печени и углеводный обмен.
Дезогестрел является первым представителем нового
поколения прогестагенов, оказывающих более изби-
рательное действие и обладающих меньшей андро-
генной активностью. В силу этого он не противодей-
ствует повышению ХС ЛВП под влиянием этинилэ-
страдиола (в отличие от левоноргестрела и норэти-
стерона). Монофазное противозачаточное средство,
содержащее дезогестрел, относят к числу наиболее
надежных и безопасных контрацептивов.

Депо-Провера 150 (медроксипрогестерона ацетат) —
инъекционный про1естаген длительного действия,
который вводят 1 раз в 3 месяца. Препарат был соз-
дан около 30 лет назад и в настоящее время приме-
няется более чем в 90 странах мира. Депо-Провера
150 является одним из наиболее надежных противо-
зачаточных препаратов, эффективность которого со-
поставима с таковой стерилизации и внутриматочных
средств. Механизм действия Депо-Провера 150 —
торможение секреции гонадотропных гормонов (осо-
бенно лютеинизирующего) и предотвращение овуля-
ции. Кроме того, препарат тормозит секреторные из-
менения, необходимые для подготовки эндометрия к
имплантации оплодотворенной яйцеклетки, и повы-
шает вязкость слизи шейки матки, что создает есте-
ственный барьер для проникновения сперматозои-
дов.

Преимуществами инъекционного прогестагена,
помимо высокой эффективности и безопасности, яв-
ляются:

-	удобная схема применения (4 инъекции в год);

-	возможность использования во время кормления
грудью (Депо-Провера 150 может увеличить количе-
ство молока, но не влияет на его состав);

Кроме того, Депо-Провера 150 дает целый ряд до-
полнительных благоприятных эффектов, в частности,
снижает риск инфекций малого таза, рака эндомет-
рия (в 5 раз), эктопической беременности, улучшает

течение серповидно-клеточной анемии и др. Разви-
вающаяся аменорея способствует повышению уровня
 емоглобина крови.

Эффект Де по-Провера 150 является полностью об-
ратимым, хотя репродуктивная функция восстанав-
ливается с некоторой задержкой. Вероятность насту-
пления беременности через 6 мес после прекращения
инъекций составляет 50%, а через 18 мес — 100%. В
среднем овуляция возобновляется через 5,8 мес.

Предполагаемый канцерогенный эффект Депо-
Провера 150 был специально изучен в контролируе-
мом исследовании ВОЗ, которое проводилось в 11
странах. Полученные данные показали, что противо-
зачаточный препарат не повышает риска развития
рака эндометрия, яичников, печени, молочной желе-
зы или шейки матки. Более того, при применении
Депо-Провера 150 вероятность развития рака эндо-
метрия снижается. Некоторое увеличение риска рака
шсики матки расценивают как случайное, хотя в на-
стоящее время этот вопрос стал предметом широко-
масштабного проспективного исследования.

Депо-Провера 150 хорошо переносится. После
первых его инъекций могут наблюдаться кровотече-
ния или кровянистые выделения, которые со време-
ние уменьшаются. Примерно у половины женщин
после 4-й инъекции Депо-Провера 150 развивается
’менорея. При выраженных кровотечениях рекомен-
дуется обследование для исключения опухоли. Для
остановки кровотечения назначают оральные контра-
цептивы, содержащие эстрогены. Депо-Провера 150
не оказывает влияния на АД, свертывающую систему
крови, но может вызвать некоторое увеличение мас-
сы тела. По сравнению с производными 19-норэти-
стерона метродксипрогестерона ацетат оказывает
меньшее действие на обмен липидов.

Побочные эффекты: кровотечения, реже снижение
зибидо и увеличение массы тела. Депо-Провера не
вызывает изменений у плода, однако применять его
во время беременности не рекомендуется.

Препараты, вызывающие овуляцию

Регуляция овуляции осуществляется в результате
колебаний содержания в крови эстрогенов и проге-
стерона, а также гонадотропинов. В конце фазы жел-
того тела содержание эстрогенов и прогестерона па-
дает и начинает увеличиваться секреция гонадотро-
пинов

Повышение активности ФСГ стимулирует разви-
тие фолликулов в яичниках, которые секретируют
эстрадиол, подавляющий в свою очередь продукцию
ФСГ. Фотликул, который выделяет больше всего
эстрадиола, имеет больше всего рецепторов к ФСГ и
только он продолжает развиваться по мере снижения
продукции ФСГ. Таким путем выбирается наиболее
активный фолликул, который подходит для овуля-
ции. Когда уровень эстрадиола в крови снижается в
середине цикла до критического уровня, происходит
короткий массивный выброс Л Г, что и приводит к
овуляции и к образованию желтого тела. Последнее
выделяет эстрадиол и прогестерон, и выделение гона-
дотропинов при этом опять тормозится. Если не на-

ступает беременность, желтое тело подвергается ин-
волюции. Происходящее в результате этого уменьше-
ние продукции стероидов приводит к менструации и
начинается следующий цикл. Ановуляция может
иметь место, если отсутствует адекватная стимуляция
ФСГ во время фолликулярной фазы. В результате не-
достаточный выброс эстрадиола нарушает выброс Л Г
с расстройством овуляции.

Кломифен (кломид, клостилбегит) выпускают в
таблетках по 50 мг. Препарат стимулирует гипотала-
мус и гипофиз с усилением секреции гонадотропи-
нов, что вызывает овуляцию.

Кломифен хорошо всасывается при приеме внутрь
и медленно выделяется из организма. Т|/2 составляет
5-7 дней. Он выделяется с желчью, в кишечнике по-
добно стероидам вновь всасывается в кровь. Из орга-
низма кломифен выводится в основном с калом и в
небольшом количестве — с мочой.

Кломифен назначают при бесплодии женщинам с
целью наладить овуляцию, если при этом не требует-
ся друюе специфическое лечение по поводу, напри-
мер, заболевания щитовидной железы и т.д. Больным
с низким содержанием эстрогена в крови лечение
кломифеном не показано. Препарат вводят в дозе 50
мг/сут в течение 5 дней, начиная со второго или
третьего дня цикла. Через 12-14 дней после оконча-
ния курса содержание прогрестерона в крови может
быть использовано для диагностики прошедшей ову-
ляции. Если овуляция не возникла во время первых
трех циклов, доза может быть увеличена на 50 мг в
сутки через 2 мес. Если овуляция не возникает, не-
смотря на хорошую реакцию содержания эстрогенов
в ответ на кломифен, может быть сделана инъекция
хорионического гонадотропина 5000 ЕД через 7 дней
после последнего приема кломифена.

Побочные действия кломифена: приливы, чувство
распирания в животе, реже встречаются тошнота,
рвота, нарушение прения. Они исчезают после отме-
ны препарата.

Для лечения ановуляторного бесплодия использу-
ют также гонадотропины.

Это лечение может быть проведено при неэффек-
тивности кломифена. При этом возможен риск мно-
жественной беременности. Чрезмерная стимуляция
яичников может привести к их увеличению и даже
возникновению асцита, плеврального выпота, рас-
стройства электролитного баланса.

Стимуляторы миометрия

К ним относятся окситоцин, эргометрин и про-
стагландины. Окситоцин освобождается в нервных
окончаниях задней доли гипофиза По с виси структу-
ре это октапептид. В фармакологических дозах окси-
тоцин стимулирует сокращения беременной матки.
При введении в малых дозах он используется для ин-
дукции или усиления родов, при этом сверхстимуля-
ция может привести к разрыву матки и асфиксии
плода. К другим побочным действиям относятся ги-
потония, задержка жидкости, аритмия у плода

Эргометрин является алкалоидом спорыньи При
интоксикации им в результате спазма сосудов может
развиться гангрена пальцев рук и ног. Эр’омегрин

вызывает продолжительные и интенсивные сокраще-
ния дна матки в конце беременности, что может при-
вести к ее разрыву. В основном эти препараты при-
меняются для профилактики остановки послеродо-
вых кровотечении или при неполном выкидыше.

Побочное действие — тошнота, рвота, а также пе-
риферическая вазоконстрикция с артериальной ги-
пертензией и гангреной конечностей.

Простагландины стимулируют или усиливают со-
кращения матки и способствуют структурным изме-
нениям в шейке ее, кроме того, они участвуют в про-
цессе овуляции и контроле менструации. Простаг-
ландины быстро метаболизируются в крови. Трудно-
сти применения простагландинов связаны с необхо-
димостью достижения эффективной концентрации в
месте действия, не вызывая в то же время системных
эффектов. Среди имеющихся в настоящее время не-
скольких естественных простагландинов в клинике
применяют простагландин Е2, яинопростон и про-
стагландин F2a, яинопрост.

Простагландины используются в акушерстве для
индукции родов. При этом перорально назначтюг
простагландин Е2 в дозе 0,5 мт и дают ежечасно, в
повышающейся дозе до 2 мг. Возможно возникнове-
ние рвоты и диареи. Простагландин Е2 вводят также
интравагинально в визе геля. Простагландины могут
использоваться на разных стадиях беременности для
ее прекращения.

Побочные действия простагландинов зависят от
дозы и более выражены при внутривенном введении.
Эго тошнота, рвота, тиарея, коликообразные боли в
животе, головные боли, головокружение, лихорадка,
эритема в месте введения. Простагландин F2n проти-
вопоказан при бронхиальной астме

Релаксанты миометрия

Стимуляторы р2-адренорецепторов расслабляют
мускулап-ру матки и могут быть использованы в от-
дельных случаях для замедления родов. Побочные
действия — тошнота, рвота, приливы, потливость,
тремор, тахикардия. Эти средства могут усиливать яв-
ления кетоацидоза у беременных женщин, страда-
ющих сахарным шабетом.

Ингибиторы простагландинсинтетазы

У ряда больных с первичной дисменореей усилен
синтез эндометрием простагландинов. Это может со-
провождаться повышенной активностью матки и бо-
левыми ощущениями. Большинство нестероп 1ных
противовоспалительных средств, такие как аспирин,
напроксен, являются ингибиторами простагландин-
синтетазы и теоретически могут быть испотьзованы
для лечения этих состояний.

Глава 20

ПРЕПАРАТЫ, ПРИМЕНЯЕМЫЕ ПРИ ОСТЕОПОРОЗЕ И ДРУГИХ
ЗАБОЛЕВАНИЯХ КОСТЕЙ

Остеопороз — эго группа метаботических заболе-
ваний костей, которые характеризуются снижением
плотности нормально минерализованной кости, ко-
торая становится более нормзной и тонкой. При этом
снижается ее устойчивость к механическим воздейст-
виям, что и способствует более частым переломам.
Отсюда понятно большое социальное значение этой
патологии, приводящей часто к обездвиживанию раз-
личных категорий больных, особенно пожилых. Ос-
теопороз часто развивается в менопаузе у женщин и
обусловливает 1,5 млн переломов в год в США. По-
1имо опорное функции скелет несет также динамич -
ные запасы таких минеральных соединений, как
кальций и фосфор, активно участвующие в метабо
лизме. При этом клинические проявления остеопо-
роза могут возникнуть со значительным опозданием
после его развития.

С последствиями остеопороза в виде переломов
костей имеют дело прежде всего хирурги-травматоло-
ги, однако спектр патологических состояний, приво-
дящих к остеопорозу, достаточно широк и с этими
заболеваниями встречаются различные специалисты.
При остеопорозе у женщин с климаксом чаше всего
показаны женские половые гормоны и, следователь-
но, наблюдение гинеколога. Эндокринологи сталки-
ваются с патологией костей при нарушении функции
паращитовидных, щитовидной желез, а также при ги-

перкортизонизме. Изменения суставов и кос гей с ос-
теопорозом — предмет внимания ревматологов, кото-
рые к тому же достаточно часто применяют в своей
практике кортикостероиды. Онкологи часто сталки-
ваются при метастазах опухолей в кости с нарушени-
ем их структуры и склонностью к переломам. Остео-
пороз у больных хронической почечной недостаточ-
ностью, находящихся на гемодиализе, — предмет за-
боты нефрологов. Кроме того, мы не должны забы-
вать о значительном постарении населения, имея в
виду, что остеопороз относится к частым проявлени-
ям гериатрической патологии. Эта проблема возни-
кает в условиях дтигельной невесомости, а также при
применении некоторых лекарств, у алкоголиков и
длительно куряших лиц.

Костная ткань обладает активным метаболизмом и
участвует в минеральном гомеостазе. Скелет состоит
ит двух типов костной ткани кортикальной — ком-
пактной, составляющей 751с веса скелета, и трабеку-
лярной, которая состоит из сети трабекул внутри ко-
сти. Этот тип ткани наиболее метаболически активен
и более чувствителен к метаболическим расстрой-
ствам. Хотя она составляет 25% веса скелета, однако
дает 75% поверхности костной ткани, включающейся
в ремоделирование костей

Органический компонент костной ткани, именуе
мый остеоидом, состоит из коллагена и нсколлагено-

вых белков. Коллаген наиболее массивная часть
структурного остеоида, составляющая более 95% его
объема. Остеоид продуцируется остеобластами. Не-
органическая часть костной ткани состоит из гидро-
ксиапатита, нерастворимого микрокристаллического
минерала, первоначально откладывающегося в орга-
ническом матриксе в виде фосфата кальция и позд-
нее трансформирующегося в кристаллы апатита.
Кроме того, в костях находят другие ионы: карбона-
ты, магний, натрий, кальций, фтор, которые, по-ви-
димому, имеют значение для формирования структу-
ры и участвуют в метаболизме. Минеральные вещест-
ва накапливаются как в кортикальной компактной,
так и трабекулярной части костей и имеют решающее
значение в устойчивости к механическому воздейст-
вию на кость. Клетки костной ткани, располагающи-
еся на поверхности, являются наиболее метаболичес-
ки активной ее частью. Существует три типа клеток:
остеобласты, которые продуцируют матрикс кости
остеокласты, которые участвуют в резорбции матрик-
са, и остеоциты, в которые превращаются остеоблас-
ты и которые могут активировать как остеобласты,
так и остеокласты. После прекращения роста продук-
ция кости производится остеобластами, а резорбция
— остеокластами. Этот постояный процесс замены
костной ткани происходит под влиянием комплекса
взаимозависимых гормональных и других факторов,
на которые влияют также физические упражнения,
возраст и диета.

Образование костной ткани усиливается под влия-
нием таких гормонов, как эстрогены, андрогены,
гормон роста и тиреоидные гормоны. Резорбция ко-
стной ткани стимулируется кортикостероидами, как
экзо-, так и эндогенными, а также низким уровнем
сывороточного кальция и при отсутствии физических
упражнении

Количество остеобластов, способствующих синте-
зу костной ткани, увеличивается при освобождении
различных факторов роста из ресорбируемой ткани.
К ним относятся инсулиноподобные факторы роста 1
(ИПФ-1), а также И ПФ-2, трансформирующий рост
фактор — бета (ТРФ-бета) и тромбоцитарный фактор
роста (ТФР).

В нормальных условиях активность остеокластов
угнетается под влиянием трансформирующего рост
фактора бета. Продукция остеокластов стимулирует-
ся интерлейкином I и 3 и гранулоцит-макрофагкало-
ниестимулирующим фактором (ГМ-КСФ), которые
продуцируются остеобластами.

Большое влияние на метаболизм кости оказывают
эстрогены. Они ингибируют секрецию интерлейкина
I (ИЛ 1) периферическими моноцитами, а также дру-
гих цитокинов, вырабатываемых остеобластами. Де-
фицит эстрогенов приводит к усилению образования
других цитокинов, таких как туморнекротизирующий
фактор альфа (ТНФ-альфа) и ГМКСФ и ИЛ-6. Все
эти цитокины способствуют увеличенному образова-
нию остеокластов и ведут к усиленной резорбции ко-
сти. Эстрогены влияют также на регуляцию экскре-
ции кальция почками.

Ремоделирование (перестройка) кости происходит
благодаря активности костных клеток на поверхности
периоста и особенно трабекул. Ткань трабекул обла-

дает наибольшей метаболической активностью в те-
чение всей жизни, и многие заболевания, приводя-
щие к остеопорозу, являются результатом избыточ-
ной потери трабекулярной кости. Иммобилизация в
обычных условиях ведет к истончению и потере тра-
бекул»

Остеопороз развивается, если интенсивность обра-
зования костной ткани существенно уступает ее ре-
зорбции. Важная роль в этих процессах принадлежит
иону кальция, в частности ионизированному каль-
цию во внеклеточной жидкости. Внеклеточный ио-
низированный кальций (менее 1% всего кальция те-
ла) является метаболически активной фракцией это
го иона и участвует в регуляции многих жизненно
важных процессов как внутри, так и вне клеток. Уро-
вень ионизированного кальция колеблется и поддер-
живается благодаря системе, включающей витамин Д
и эндокринные факторы, которые увеличивают аб-
сорбцию кальция в желудочно-кишечном тракте, ре-
абсорбцию в почках и вымывание из костей.

Потеря костной ткани начинается в возрасте при-
мерно 40 лет как у мужчин, так и у женщин. Она
происходит в значительной степени под влиянием
нарушений секреции половых гормонов. К 75 годам
масса костной ткани может быть уменьшена до поло-
вины по сравнению с массой в возрасте в 30 лет.

Причины и факторы риска остеопороза.
Дефицит эстрогенов, особенно наступающий в мено-
паузе, считается одним из наиболее важных факто-
ров, ведущих к остеопорозу. Его связывают с повы-
шением резорбций кости в связи с резким повыше-
нием активности цитокинов, участвующих в ремоде-
лировании кости. Это касается также женщин, стра-
дающих нервной анорексией с аменореей. Среди дру-
гих эндокринных расстройств, приводящих к остео-
пении и остеопорозу, следует назвать гипогонадизм
как у мужчин, так и у женщин, гипертиреоидизм, в
том числе у больных, проводящих длительную замес-
тительную терапию по поводу гипотиреоидизма, ги-
перпаратиреоз, приводящий к фиброзно-кистозному
остеиту и протекающий с гиперкальциемией. Гипер-
кортизонизм, особенно при длительной кортикосте-
роидной терапии, сопровождается катаболическим
эффектом и снижением всасывания кальция в тон-
ком кишечнике, что стимулирует усиление резорб-
ции кости.

Недостаток содержания в пише кальция, витамина
Д и некоторых других вешеств, в частности аскорби-
новой кислоты, белка, — факторы риска остеопороза.
Нарушение всасывания этих элементов особенно
легко возникает у людей в старческом возрасте, а
также при неврогенной анорексии. Следует иметь в
виду, что витамин Д образуется также в организме
под влиянием прямых солнечных лучей.

Факторами риска являются также длительное ис-
пользование таких лекарств, как гепарин, метатрек-
сат, противосудорожные средства, барбитураты, соли
тяжелых металлов. Хронический алкоголизм у моло-
дых людей в связи с расстройствами питания и сни-
жением всасывания также служит причиной остеопо-
роза.

Хронические заболевания, ведущие к остеопорозу:
ревматоидный артрит, как ювенильный, так и у

взрослых, саркоидоз, цирроз печени, а также неопла-
стические поражения костного мозга (миелома, лей-
козы).

Важными факторами остеопороза являются также
расстройства движения, связанные с параличом,
длительной иммобилизацией по разным причинам,
длительное состояние невесомости у космонавтов.

Клинические проявления остеопороза связаны в
первую очередь с более частым возникновением пе-
реломов костей, прежде всего позвоночника, бедрен-
ной кости и дистальной части лучевой кости. Пере-
ломы возникают при падении, чему способствуют
неврологические, сердечно-сосудистые нарушения и
расстропства зрения. Компрессионный перелом по-
звоночника может быть как бы спонтанным и сопро-
вождается острой болью в спине, в грудном или по-
ясничном отделе позвоночника. Однако поражение
не всегда вызывает корешковые неврологические
расстройства, в результате прогрессирования ком-
прессионных переломов происходит развитие груд-
ного кифоза с уменьшением размеров как грудной,
так и брюшной полости, уменьшением роста больно-
го.

Диагностика остеопороза чаще всего имеет место в
случае возникновения перелома. При этом учитыва-
ется также возраст больного, состояние менопаузы,
оценивается возможность различных эндокринных
расстройств и неопластических поражений.

Оценка плотности костной ткани может быть ори-
ентировочно проведена по обычной рентгенограмме.
Однако чаще всего этого бывает недостаточно. С
этой целью используют специальную денситометрию
и количественную компьютерную рентгеновскую то-
мографию, что позволяет точнее оценить плотность
кости.

Установлено, что измерение костной массы в лю-
бом участке скелета позволяет оценить общую выра-
женность остеопороза и предсказать вероятность пе-
реломов в любой части тела. В связи с этим предста-
вляется обоснованным более широкое использование
для оценки плотности кости и диагностики остеопо-
роза костей предплечья с помощью денситометров
типа ДТХ, основанных на одно- или двухуровневой
рентгеновской абсорбциометрии. Эти приборы с по-
мощью рентгеновских лучей (в условиях очень низ-
кой суммарной дозы облучения) определяют плот-
ность костей в дистальной части запястья.

Результат исследования представляется в виде со-
держания минеральных веществ в кости в граммах, в
том числе на единицу площади или объема кости.

Компьютеризация с соответствующей базой дан-
ных позволяет сравнить полученные результаты с
нормальными для соответствующего пола и возраста,
а в дальнейшем оценить динамику состояния кост-
ной ткани, т.е. мониторинг.

Одновременно для оценки величины ежегодной
потери костной массы в процентах используются
специальные биохимические маркеры костного мета-
болизма. Активность процессов образования костей
определяется с помощью щелочной фосфатазы и так
называемого остеокальцина плазмы. Активность ре-
зорбции определяется с помощью кальций/ креати-
нин и гидрокси прол и н/креатин ин мочи.

Остеопороз следует отличать от остеомаляции, ко-
торая является остеопеническим состоянием, связан-
ным с нарушением минерализации костей. Наиболее
частые ее причины — рахит, т.е. дефицит витамина Д,
хроническая почечная недостаточность, состояние,
связанное с гипофосфатемией. Более редкими при-
чинами являются почечный и канальцевый ацидоз,
интоксикация алюминием, опухоли. В отличие от ос-
теопороза, остеомаляция можег, помимо рахита у де-
тей, обусловить генерализованные боли в кистях.
Рентгенологические проявления обоих состояний
могут быть одинаковыми. Остеомаляция также про-
является симметричными патологическими перело-
мами и травматическими переломами различных ко-
стей.

Бифосфонаты

Эти препараты тормозят активность остеокластов,
резорбирующих костную ткань. Возможно, они влия-
ют также на дифференцировку остеокластов и их
предшественников, изменяя соотношение в системе
остеобласт — остеокласт в пользу первых. Кроме то-
го, они, по-видимому, угнетают нормальную и экто-
пическую минерализапию кости.

К этим препаратам относятся этидронат, клодро-
нат, памидронат, алендронат. Они обладают относи-
тельно простой структурой, в основе которой цепь Р-
С-Р. Устойчивы к гидролизу в желудке. Благодаря
влиянию на минерализацию кости эти препараты
применяются у больных остеолитическими метаста-
зами и гиперкальциемией. В настоящее время благо-
даря появлению препаратов с более высокой актив-
ностью в отношении резорбции костной ткани их все
больше начинают применять при остеопорозе.

Приблизительно 0,1-10% принятой внутрь дозы
бифосфоната всасывается в гонком кишечнике. Их
следует принимать на пустой желудок, т.к. образова-
ние соединений с кальцием ограничивает их всасы-
вание. Период полувыведения (Т1/2) составляет не-
сколько минут с быстрым появлением всосавшегося
препарата в кости, часть экскретируется почками.
Быстрое выведение препаратов делает их мало ток-
сичными. Бифосфонаты глубоко проникают в ткань
кости и задерживаются там на длительное время. Не-
которые из этих препаратов накапливаются в ретику-
лоэндотелиальной системе, однако не оказывают то-
ксического воздействия на ее клетки. Части молекул
бифосфонатов на поверхности костной ткани покры-
ваются новой костной тканью, которая ограничивает
их биодоступность.

Противопоказаниями к применению бифосфона-
тов являются повышенная чувствительность к ним, а
также гипокальциемия, тяжелая почечная недоста-
точность.

Препараты бифосфонатов. Клодронат натрия (бо-
нефос, лодронат) выпускается в капсулах по 0,4 г или
в ампулах, содержащих 5 мл (1 мл — 0,06 г). Эффек-
тивность препарата лучше изучена при остеолизе в
результате костных метастазов различных опухолей,
миеломе, протекающей с гиперкальциемией Препа-
рат уменьшает боли в костях, задерживает прогресси-

рование метастазов. Всасывание клодроната в кишеч-
нике, как и у других бифосфонатов, низкое (1-3%).
Около 80% клодроната выводится через почки в те-
чение суток, остальные 20% связываются костной
тканью. Перорально назначают по 2 капсулы 2 раза в
день, увеличивая дозу при необходимости до 8 кап-
сул в сутки. Парентерально содержимое одной ампу-
лы вводится внутривенно ежедневно капельно в тече-
ние минимум 2 ч. Продолжительность лечения не
превышает 10 дней. Побочные действия препарата
относительно редки, в виде желудочно-кишечных
расстройств, нарушений функции почек, аллергиче-
ских реакций.

Памидронат динатрий (аредия) выпускается в рас-
творах для инфузий по 5 мл (15 мг) в ампулах. Пре-
парат активно ингибирует остеолиз, индуцированный
опухолью, снижая функцию остеокластов, протекаю-
щую обычно с гиперкальциемией или без нее. При
этом обычно уменьшается боль в костях, рентгеноло-
гически могут быть отмечены признаки репарации
костной ткани. Препарат вводится внутривенно ка-
пельно в количестве до 60 мг в течение 1-го часа
При этом его максимальная концентрация в крови
достигает 9,2 нмоль/г. Связывание с белками плазмы
54%. При гиперкальциемии связывание с белками
возрастает. Период полувыведения памидроната со-
ставляет 0,6 ч после инфузии 60 мг в течение 1-5 ч.
Половина введенной внутривенно дозы выводится в
неизмененном виде с мочой в течение 3 суток, незна-
чительное количество препарата выводится с желчью.
Препарат накапливается в кальцинированной кост-
ной ткани. Сумарная курсовая доза препарата зави-
сит от уровня гиперкальциемии и колеблется от 15 до
90 мг памидроната. Сумарную дозу его вводят либо в
виде однократной инфузии, либо в виде повторных
инфузий в течение 2-3 дней. При опухолевом остео-
лизе с гиперкальциемией препарат вводят по 60 мг 1
раз в неделю в течение 4 недель, затем 1 раз в две не-
дели и 30 мг препарата разбавляют в 150 мл
физиологического раствора. Побочные явления при
лечении — аредия — обычно не выражены и могут
быть в виде небольшой гипокальциемии, гипертер-
мии, изредка наблюдают гипомагниемию, тошноту,
лимфоцитопению, болезненность в месте инъекции
Еще реже наблюдают анорексию, боль в животе, за-
поры или диарею, большую склонность к гипер- или
гипотонии.

Эффект препарата при повторных курсах может
быть менее выражен. Опыт применения препарата у
беременных отсутствует, кормящим матерям следует
воздерживаться от приема препарата или от кормле-
ния грудью.

Алендронат натрия (фосамакс) относится к синте-
тическим аминобифосфонатам. Связывается с гидро-
ксиапатитом, находящимся в кости. Действует как
ингибитор активности остеокластов. Ожидают, что
наиболее эффективен препарат будет при остеопоро
зе у женщин в период менопаузы. Рекомендуется до-
за 10 мг 1 раза в сутки, которую следует принимать
за час до первого приема пиши, соблюдая одновре-
менно диету, содержащую большое количество каль-
ция. Побочное действие может проявляться в виде
болей в животе, нарушения функции кишечника, ди-
сфагии, а также аллергических реакций.

Кальцитонин

Это пептид, секретируемый щитовидной железой,
особенно при низком содержании кальция во вне-
клеточной жидкости. В фармакологических дозах
препарат уменьшает резорбцию кости путем прямого
торможения активности остеокластов. Возможно раз-
витие вторичной резистентности к нему из-за умень-
шения чувствительности рецепторов. Препарат ока-
зывает анальгетический эффект, возможно, благода
ря прямому действию на ЦНС. Имеются препараты
кальцитонина человека и лосося, причем последний
обладает большей активностью. Препарат вводится
парентерально в связи с гидролизом в желудке.

Препараты кальцитонина (миакальцик, кальсинар.
сибакальцин). Активность кальцитонина выражается
в международных единицах (ME), 1 ME соответству-
ет 0,2 мкг препарата, раствор для инъекций и влива-
ний содержит в I мл 50 или 100 ME активного веще-
ства в ампулах.

Назальный аэрозоль в одной дозе содержит 50 или
100 ME вещества. Активное вещество — синтетиче-
ский лососевый кальцитонин (кальсинар и миакаль-
цик) и синтетический кальцитонин человека (сиба-
кальцин). Выбор лососевого кальцитонина определя-
ется его большой близостью по структуре и свойст-
вам кальцитонину человека. Препарат регулирует об-
мен кальция, снижает повышенный уровень кальция
в крови благодаря угнетению резорбции костной тка-
ни и оказывает прямое воздействие на почки, умень-
шая реабсорбцию этого иона, а также фосфора и на-
трия в почечных канальцах. Обычно уменьшается де-
кальцификация костной ткани в результате сниже-
ния активности остеокластов. Обладает также обез
боливаюшим действием и вазомоторной активно-
стью.

Показаниями к применению кальцитонина явля-
ются остеопороз, болезнь Педжета, гиперкальциемия
различного происхождения, в частности при костных
метастазах, миеломе.

При остеопорозе препарат назначают по 50-100
ME в день подкожно или внутримышечно в течение
6 дней каждые 3 недели. При болезни Педжета дозы
могут достигать 200 ME в день, продолжая обычно
поддерживающую терапию по 50-100 ME 3 раза в не-
делю. При болях, связанных с метастазированием
опухоли в костную ткань, препарат вводят подкожно
по 200 ME каждые 6 ч в течение 2 суток. Побочные
действия кальцитонина характеризуются диспептиче-
скими явлениями, гиперемией лица, иногда возника-
ют воспалительные реакции в месте введения.

Препараты фторида натрия

Фториды. Фторид натрия при приеме внутрь быст-
ро всасывается в желудке и тонком кишечнике. Его
биодоступность приближается к 100%. Однако часто
возникают желудочно кишечные расстройства в виде
тошноты, других диспептических явлений, которые
зависят от дозы препарата. При этом одновременное
введение кальция нежелательно, т.к. уменьшает вса-
сывание фторида. Большая часть всосавшегося фто-
рида натрия попадает в кости, оставшаяся часть вы-
водится с мочой.

Фторид натрия оказывает прямое стимулирующее
действие на остеобласты и тем самым на образование
костной гкани. В минеральной части костной ткани
происходит замена гидроксиапатита на гидроксиапа-
тит-фторид. Наибольшему воздействию подвергается
трабекулярная часть костной ткани, тогда как корти-
кальная часть остается неизменной.

Фторид натрия (оссин, кореберон). Оссин содер-
жит по 0,04 г препарата, кореберон по 0,02 г. Флюо-
кальпик содержит в одной таблетке динатриймоноф-
тор фосфата 100 мг и карбоната кальция 1250 мг, что
соответствует содержанию фторида 13,2 мг, кальция
500,5 мг, натрия 34,5 мг.

Препарат восполняет дефицит фтора, вызывает
образование костной ткани в связи со стимуляцией
остеобластов. Показан при остеопорозе различного
происхождения, в том числе менопаузальном, старче-
ском, стероидном, при метастазах опухолей в кости и
т.д.

При остеопорозе считают целесообразным вводить
фторид натрия длительно в течение 4-6 месяцев еже-
дневно по 3-4 драже, затем переходят на поддержи-
вающую дозу 40 мг в сутки. Возможно побочное дей-
ствие в виде диспептических явлений, нарушений
функции кишечника.

Нитрат галлия. Этот препарат плохо всасывается
при приеме внутрь и требует парентерального введе-
ния. Он оказывает прямое действие на остеокласты,
уменьшая резорбцию кости, и снижает также раство-
римость гидроксиапатита. Выводится преимущест-
венно через почки, не метаболизируясь, при этом
может оказывать нефротоксический эффект.

Витамин Д

Этот витамин участвует в гомеостазе кальция, дей-
ствуя на кишечник и кости. Он выполняет свою ак-
тивную функцию в виде метаболита кальцийтриола,
образуемого в почках под влиянием паратиреоидного
гормона. В кишечнике витамин Д регулирует всасы-
вание кальция и фосфата. В костях он имеет особое
значение для минерализации вновь образующейся
ткани. Витамин Д имеет также значение для регуля-
ции обмена веществ в костной ткани, что является
основой его эффекта при остеопорозе. По-видимому,
он участвует также в росте клеток и их дифференци-
ации, т.к. рецепторы витамина Д были обнаружены
во многих клетках млекопитающих, включая опухо-
левые клетки.

Витамин Д2 (эргокальциферол) имеется в расти-
тельном масле, в меньшей степени — в молоке. Он
всасывается в тонкой кишке и в печени преобразует-
ся в 25-гидроксиэргокальциферол. Витамин Д3 (холе-
кальциферо) образуется из 7-дегидрохолестерина в
коже млекопитающих под влиянием ультрафиолето-
вого и пучения. Холекальциферол всасывается также
в тонкой кишке и метаболизируется в печени в 25-
гидроксихолекальциферол. Последний циркулирует в
крови в связанном с белком состоянии. У человека
витамины Д2 и Д3 обладают одинаковым свойством.
Они содержатся в рыбьем жире, яйцах, масле, вита-
минизированном маргарине, в меньшей степени —
сыре и мясе.

Кальцитриол, или 1,25-дигидроксихолекальцифе-

рол, является активным метаболитом витамина Д.
Его активность стимулируется паращитовидным гор-
моном. Считают, что его дефицит является причиной
остеомаляции и гиперпаратиреоза при почечной не-
достаточности Низким уровень кальция обусловли-
вает повышение секреции паратгормона в результате
механизма обратной связи

Синтетический препарат каяьцитрио^а (рокалът-
рол) обладает наибольшей биологической активно-
стью из всех препаратов витамина Д. Он действует
даже при тяжелой почечной недостаточности и мо-
жет вызывать развитие гиперкальциемии.

Значение витамина Д в организме. Его активные ме-
таболиты (например, кальцитриол) усиливают всасы-
вание в кишечнике кальция и других элементов.
Транспорт кальция через клетки кишечника является
активным процессом, одновременно усиливается
всасывание фосфора. В точках роста костей кальций
вступает в связь с неорганическими фосфатами. Ос-
теобласты используют фосфат кальция для новообра-
зования костной ткани. В растущей кости новый
хрящ образуется в эпифизах, тогда как в диафизар-
ных концах хряща он дегенерирует Именно здесь
имеется потребность в фосфате кальция. Когда хрящ
исчезает, эпифиз и диафиз сливаются.

В отсутствие витамина Д нормальная кальцифика-
ция не происходит Кальцификация в периосте так-
же нарушается. Эпифизы увеличиваются, кости раз-
мягчаются, и возможно развитие тетании в результа-
те недостатка ионизированного кальция в плазме.
Ранним признаком дефицита витамина Д является
повышение активности сывороточной щелочной фо-
сфатазы. Этот фермент образуется остеобластами в
остеоидной ткани. Витамин помогает задержке каль-
ция и фосфатов путем усиления реабсорбции в про-
ксимальных канальцах почек. Возможно, что темная
окраска кожи человека в экваториальных странах
имеет значение для уменьшения синтеза избыточно-
го количества витамина Д. В то же время лица с тем-
ной кожей, по-видимому, больше страдают от рахи-
та, если в диете недостаточно витамина Д, чем в стра-
нах с умеренным климатом.

Концентрация ионизированного кальция в крови
регулирует секрецию паратгормона. Низкий уровень
кальция обусловливает повышение паратгормона и,
следовательно, увеличивает продукцию 1,25-дигидро-
ксивитамина Д3. Это увеличивает всасывание каль-
ция и фосфора в кишечнике. Паратгормон действует
на кость, увеличивая скорость резорбции кальция и
фосфора, особенно в старых участках, где остеобла-
сты и остеоциты активизированы, а синтез коллагена
заторможен. В почках паратгормон увеличивает реаб-
сорбцию кальция в канальцах и повышает экскрецию
почками неорганического фосфата на всех участках
канальцев.

Ежедневная потребность в витамине Д составляет
400 ME (10 мкг) в возрасте 6 месяцев, 600 ME в 3 го-
да и 800 ME старше 3 лет. У взрослых за исключени-
ем периода беременности и лактации потребность в
витамине Д составляет 100 ME (2,5 мкг). Продолжи-
тельный прием противосудорожных средств и барби-
туратов сопровождается повышением потребности в
витамине Д. Витамин Д в целом очень стабилен и ма-

ло теряется при переработке и хранении продуктов.

Состояния с дефицитом витамина Д достаточно
разнообразны. Дефицит витамина Д у детей ведет к
рахиту, а у взрослых к остеомаляции. После гастрэк-
томии может быть нарушено всасывание витамина Д
и кальция. При послеоперационном гипопаратирео-
идизме возникает гипофосфатемия, гипокальциемия
и низкое содержание в сыворотке витамина Д3. При
хронической почечной недостаточности нарушается
образование активной формы витамина — 1.25-ди-
гидроксивитамина Д3. В результате развивается по-
чечная остеодистрофия (почечный рахит). Иногда
возникает гипокальциемия, которая приводит к из-
быточной активности паращитовидных желез с их
гиперплазией. Возможна остеомаляция в результате
действия паратгормона и одновременно метастатиче-
ская кальцификация.

При проведении программного гемодиализа воз-
никает необычная форма остеомаляции. В дополне-
ние к дефициту 1,25-дигидроксивитамина Д3 и за-
держке фосфора может быть избыток алюминия в
растворе диализата.

Встречается дефект реабсорбции кальция в почеч-
ных канальцах с повышением уровня 1,25-дигидрок-
сивитамина Д3 в плазме. У небольшого числа боль-
ных по неизвестной причине возникает избыток ви-
тамина Д3 и усиление реабсорбции кальция. Рези-
стентность к введению витамина Д является аутосом-
но-рецессивным состоянием в результате низкой ак-
тивности альфа-гидроксилазы.

Препараты витамина Д разнообразны. Кальцифе-
рол для инъекций содержит 600 тыс ME в 2 мл и ис-
пользуется при потребности в больших дозах. Таблет-
ки кальциферола содержат 1,25 мг, что эквивалентно
50 тыс ME. Для лечения гипопаратиреоза ежедневно
назначают от I до 4 таблеток.

Альфаки 1ьцидол (альфа Д3-тева, уан-альфа) выпус-
кается в капсулах по I мкг или 0,25 мкг. Он быстро
превращается в печени в 1,25-дигидроксивитамин Д3.
Показаниями для его использования являются забо-
левания почек, протекающие с поражением костей,
гипопаратиреоидизм, послеоперационное лечение
гиперпаратиреоидизма, рахит, профилактика и лече-
ние остеопороза, в том числе климактерического и
сенильного. Начальная доза для взрослых составляет
1 мкг ежедневно.

Кальцитриол (1,25-дигидроксивитамин Д3) выпус-
кают в капсулах по 0,25 мкг и 0,5 мкг. Используется
для коррекции нарушений метаболизма кальция и
фосфора у больных с почечной остеодистрофией. У
взрослых лечение следует начинать с 2-4 капсул по
0,5 мкг ежедневно. При этом следует еженедельно
контролировать концентрацию кальция в крови. При
лечении этим препаратом одновременно могут по-
1рсбовагься средства, связывающие фосфаты.

Передозировка витамина Д возникает при назна-
чении очень больших доз препаратов или при дли-
тельном их применении. Обычно это происходит по
ошибке. Особое внимание должно обращаться, когда
больные принимают кальцитриол или альфакальци-
дол. При этом следует контролировать уровень со-
держания кальция в плазме и другие биохимические
показатели. Токсическое действие оказывает 25-гид-

роксивитамин Д3, но не 1,25-дигидроксивитамин Д3.
Концентрация первого из этих веществ иногда пре-
вышает концентрацию второго в тысячу раз. Это свя-
зано с тем, что реакция гидроксилирования в почках
находится под строгим контролем, обеспечивая кон-
центрацию 1,25-дигидроксивитамина Д3 в узких пре-
делах, тогда как 25-гидроксивитамин Д3 образуется в
печени и концентрация его зависит от количества ви-
тамина Д, поступающего в этот орган.

Проявлениями передозировки могут быть анорек-
сия, рвота, тошнота, запоры, ступор. При этом кон-
центрация кальция в плазме повышена. Могут обра-
зовываться камни в почках. Больные саркоидозом
могут отмечать непереносимость витамина Д. При
тяжелой гиперкальциемии рекомендуются большие
дозы синтетического кальцитонина. Первоначально
вводят 400 ME каждые 6-8 ч. Назначают петлевые ди-
уретики и увеличивают количество вводимой жидко-
сти. При острой передозировке кальцитриола реко-
мендуется промывание желудка. При саркоидозе или
метастазах в кости гиперкальциемия контролируется
с помощью кортикостероидов.

Лечение остеопороза

Остеопороз — очень распространенное явление,
особенно у женщин в менопаузе и вообще у всех лиц
пожилого возраста. При этом наступает потеря до
50% трабекулярной и 30% кортикальной костной
ткани, что значительно увеличивает склонность к пе-
реломам костей. Для профилактики остеопороза важ-
но уменьшить резорбцию костной ткани и усилить ее
новообразование.

Для профилактики остеопороза и увеличения мас-
сы костной ткани важно проведение ряда мероприя-
тий: соответствующее питание, достаточная физиче-
ская нагрузка и возможное смягчение действия фак-
торов риска, таких, как курение, употребление алко-
голя, малопотвижный образ жизни. Необходимо уве-
личить употребление кальция в более пожилом воз-
расте. Особую осторожность должны соблюдать лица
с наклонностью к падению: нарушениями мозгового
кровообращения, ухудшением зрения, склоностью к
постуральной гипотонии. Для пожилых лиц должны
быть созданы условия, по возможности предупрежда-
ющие падение, такие как перила, лестницы, ручки
для держания (например в ванне). Необходимо ис-
пользование более удобной обуви. Важно иметь хоро-
шее освещение в наиболее опасных участках жили-
ща.

Пища должна содержать адекватное количество
кальция, что для взрослых людей составляет 1000 мг
элементарного кальция в сутки. Лица в возрасте стар-
ше 65 лет требуют около 1500 мг кальция, который
содержится, приблизительно в 6 стаканах молока.
При этом следует учитывать, что низкосолевая диета,
желательная при лечении гипертонии, обычно содер-
жит и немало кальция. Пища, содержащая много
белка, ведет к ацидозу с вторичной потерей кальция.

При необходимости пищу следует дополнять пре-
паратами кальция, карбонатом, фосфатом, лактатом,
глюконатом и цитратом. При этом важно учитывать
количество вводимого элементарного кальция. Наи-

большее количество этого кальция содержится в кар-
бонате: около 40% веса вводимого препарата. Фосфат
кальция содержит 31%, лактат 13%, глюконат только
9% элементарного кальция. Однако кальции может
вызывать вздутие живота и запоры, в связи с этим
некоторые больные предпочитают лактат кальция и
глюконат. Цитрат кальция лучше усваивается при
ахлоргидрии. Гиперкальцурия, гиперкальциемия и
нефолитиаз редко встречаются у больных с бессим-
птомным остеопорозом. Однако возможность уроли-
тиаза следует учитывать при назначении этих препа-
ратов. Противопоказанием к назначению препаратов
кальция служит гиперкальциемия, которая встречает-
ся при саркоидозе, миеломной болезни, гипертирео-
зе, гиперпаратиреозе, метастазах в кости, гипервита-
минозе Д.

Дефицит витамина Д требует также возмещения,
что касается прежде всего лиц, не подвергающихся в
достаточной степени солнечному облучению. Для
взрослых рекомендуется до 400 ЕД витамина Д в су-
тки, для более пожилых лиц — 800 ЕД в сутки. Ежед-
невное включение в пищу до 1200 мг элементарного
кальция и 800 ЕД витамина Д уменьшают концентра-
цию паратгормона на 44% и риск перелома шейки
бедра на 43% по сравнению с плацебо.

Костная ткань достигает своего максимума в воз-
расте 35 лет. Для ее поддержания на достаточном
уровне важное значение имеют физические упражне-
ния и особенно ходьба. Установлено, что у лиц с ре-
гулярной физической активностью по специальной
программе потребность в кальции для поддержания
состояния костной ткани была ниже, чем у лиц мало
подвижных. Полагают, что ежедневная 30-минутная
прогулка является наиболее подходящим средством
достаточной физической активности для предупре-
ждения остеопороза.

Медикаментозное лечение и профилактика остео-
пороза включают применение эстрогенов у женщин,
бифосфонатов, кальцитонина и фторидов.

Эстрогены уменьшают резорбцию кости путем
прямого действия на остеокласты, которые содержат
рецепторы к ним. Благоприятные последствия при-
менения эстрогенов при климаксе и менопаузе под-
робно описываются в соответствующем разделе руко-
водства. Несомненно, что терапия эстрогенами со-
храняет достаточную массу костном ткани в менопа-
узе и уменьшает частоту переломов.

Минимальная эффективная суточная доза конъю-
гированного эстрогена (премарин) составляет 0,625
мг или 2 мг эстродиола валерата. Полагают, что чем
раньше начата эта терапия, тем выше шансы на со-
хранение структуры кости. Прекращение замести-
тельной эстрогенной терапии приводит к быстром
потере костной ткани. В настоящее время проводит-
ся исследование гормон заместительной терапии
комбинацией эстрогена и прогестогена для оценки ее
влияния на костную ткань. Имеются данные, что та-
кая комбинированная терапия устраняет риск разви-
тия карциномы матки, которая увеличивается при
изолированном длительном применении эстрогенов у
пожилых женщин. Около 1/5 женщин, принимаю-
щих гормональную заместительную терапию, обнару-
живают побочное ее действие в виде напряжения гру-

ди, головных болей, задержки жидкости во время
прогестоген ной фазы. Эти симптомы представляются
дозозависимыми. Альтернативной заместительной
гормональной терапии считают применение синте-
тического стероида тиболона у больных с симптома-
ми менопаузы. Предварительные данные указывают
на его положительное действие на костную ткань.
Возможно применение также других гормональных
препаратов (см. соответствующий раздел руководст-
ва).

Для предупреждения остеопороза гормональную
терапию начинают с появлением симптомов менопа-
узы и продолжают от 5 до 10 лет. По-видимому, про-
должение терапии свыше 10 лет может увеличить
риск развития карциномы грудной железы.

Вторичная резистентность к кальцитонину возни-
кает у 20% больных, обычно она трудно предсказуе-
ма и характеризуется усилением метаболических про-
цессов в костной ткани. Связь вторичной резистент-
ности с образованием антител к экзогенному кальци-
тонину не подтвердилась. Однако перемена препара-
та (вместо ласосевого на человеческий кальцитонин)
позволяет преодолеть вторичную резистентность. Би-
охимические показатели, отражающие состояние ре-
миссии заболевания, сохраняют свое значение не
менее 10 месяцев. При повторном обострении забо-
левания курс лечения повторяют. Возможно приме-
нение лососевого кальцитонина интраназально, од-
нако он обычно менее эффективен, чем при паренте-
ральном введении.

Бифосфонаты также улучшают соотношение меж-
ду резорбцией костной ткани и костеобразованием и
приводят к клиническому улучшению. При этом в
первую очередь уменьшается интенсивность резор-
бтивных процессов, что доказано в клинических ис-
пытаниях с применением плацебо. Эффект лечения
превышает таковой кальцитонина: в некоторых ис-
следованиях улучшения удалось добиться у 90% боль-
ных, включая нормализацию биохимических показа-
телей патологии. Продолжительность ремиссии пос-
ле прекращения введения бифосфоната обычно боль-
ше, чем при терапии кальцитонином, и может пре-
вышать 2 года. Это связывают с накоплением бифос-
фоната в костной ткани и постепенным его освобож-
дением с воздействием на ремоделирование костной
ткани. Тем не менее имеются значительные индиви-
дуальные колебания продолжительности ремиссии,
достигаемой при лечении бифосфонатом, в том чис-
ле по показателю содержания щелочной фосфотазы.
Однако в целом чем более низкого содержания ще-
лочной фосфотазы удается достичь в сыворотке кро-
ви, тем обычно продолжительнее ремиссия заболева-
ния. Поэтому нормализации показателей щелочной
фосфатазы в процессе лечения придают обычно наи-
большее значение. Скорость снижения щелочной
фосфатазы, обычно ее нормализация в течение пер-
вых шести недель лечения свидетельствует о более
продолжительной ремиссии заболевания в будущем.
При повторном обострении назначение нового курса
терапии обычно столь же эффективно, как и при
первом курсе. Первичная резистентность к терапии
бифосфонатами встречается редко, вторичная рези-
стентность, по-видимому, не встречается. Чувстви-

«ельность к разным бифосфонатам у отдельных боль-
ных может колебаться. Преимущество отдельных
препаратов из группы бифосфонатов в настоящее
время не установлено. Требуемая для достижения ре-
миссии дозировка отдельных препаратов привлекла
внимание и исследовалась для каждого из них. При
этом чаще ориентируются на степень отклонения от
нормы биохимических показателей до начала лече-
ния.

Этидронат уменьшал частоту пере юмов при остео-
порозе. несмотря на умеренное повышение плотно-
сти кости при введении 400 мг/сут в течение 14 дней
каждые 3 месяца. Он чаше других препаратов приме-
нялся также для лечения болезни Педжета. Обнару-
жена дозгьависимость его эффекта. В дозах 5-10
мг/кг в сутки препарат приводил к уменьшению со-
держания щелочной фосфотазы приблизительно на
50%. По-видимому. лоза препарата 5 мг/кг в сутки в
течение 6 месяцев обтадает наибольшим эффектом
при минимальном риске возникновения побочных
явлений.

кюдронат применялся при этой болезни в дозах
от 400 до 3200 мг в сутки. При этом наилучший ре-
зультат получен при введении 800-1600 мг в сутки в
течение 3-6 месяцев. Уровень щелочной фосфотазы в
крови при этом снижался на 70%, хотя продолжи-
тельность ремиссии была болыьёй при введении 1600
мг в сутки.

Памидронат при введении 150 мг ежедневно в те-
чение 3 лет приводил к увеличению плотности кости
на 1% в год, уменьшению содержания щелочной фо-
сфотазы на 70-80%. Однако меньшие дозы препарата
также давали достаточно хорошие результаты лече-
ния. Полагают, что минимальная доза этого препара-
та может быть 50 мг в сутки. При кратковременном
(в течение 5 дней) введении 1200 мг памидроната эф-
фект был меньшим по сравнению с указанными вы-
ше схемами введения. Внутривенно препарат вводил-
ся в суточной дозе от 15 до 45 мг в течение 7-10 дней.
При этом активность заболевания по показателю ще-
ючной фосфотазы уменьшалась на 60-75%.

Алендронат чаще всего использовался в дозе 5-10
mi в сутки внутривенно 4-5 дней и приводил к сни-
жению активности щелочной фосфотазы на 60%.
Применение препарата в более широком диапазоне
дозировок от 2.5 до 25 мг в сутки внутривенно 4 дня
дало практически те же результаты.

Гиперкальциемия при опухолях

Гиперкальциемия может быть связана с появлени-
ем опухолевых клеток в костном мозгу и усиленной
резорбцией костной ткани при недостаточной экс-
креции кальция почками. Этому способствует ряд
факторов, в частности, снижение клубочковой
фильтрации, усиление реабсорбции кальция прокси-
мальными почечными канальцами под влиянием
пептида, сходного по структуре с паратиреоидным
гормоном. Радикальное излечение опухоли в таких
случаях чаще всего невозможно, однако продолжи-
тельность жизни таких больных может достигать и
нескольких лет. Поскольку гиперкальциемия может
сопровождаться тошнотой, рвотой, ее лечение важно

для улучшения качества жизни таких больных. Эф-
фект лечения и его влияние на деструкцию костной
ткани могут быть оценены по соотношению каль-
ций/креатинин и гидроксипралин/креатинин в моче.

Чаще всего для лечения такой гиперкальциемии
применяют бифосфонаты. Памидронат в виде инфу-
зий позволял достичь нормального уровня кальция в
крови через 5-6 дней. При этом вводили 30-45 мг
препарата со скоростью 7,5-15 мг в час. Эффект па-
мидроната становился очевидным в пределах 48 ч от
начала вливания. У небольшой части больных эф-
фект не удалось получить, что связывают с развити-
ем гиперкальциемии через другие механизмы, но не
резорбцию костной ткани.

клодронат оказывал дозозависимый эффект при
приеме его внутрь, а также и внутривенно. Чаще все-
го использовали дозировку около 600 мг в виде ин-
фузии в течение 6-8 ч. Препарат хорошо переносил-
ся, в том числе и при введении большей дозы и бо-
лее быстро.

Алендронат использовался при этой патологии и
обнаружил дозозависимое уменьшение гиперкальци-
емии при введении 5-10 мг в течение 4-6 ч внутри-
венно. Однократная инфузия 2,5 мг оказалась отно-
сительно мало эффективной и требовала повторения
введения препарата. При однократной инфузии 5-10
мг препарат оказывался более эффективным. Достиг-
нутая при его введении нормокальциемия может под-
держиваться при еженедельной инфузии 2,5 мг.

Кальцитонин оказывал относительно слабый эф-
фект при гиперкальциемии в результате опухоли.

Лечение почечной остеодистрофии

Почечная остеодистрофия — это изменение кост-
ного скелета у больных терминальной почечной не-
достаточностью в результате целого ряда различных
расстройств, приводящих к ремоделированию кост-
ной ткани. Выделяют следующие морфологические
формы остеодистрофии: фиброзный остеит, остеома-
ляция и так называемое адинамическое поражение
кости.

Фиброзный остеит характеризуется фиброзом пе-
ритрабекулярной ткани и усилением резорбции и но-
вообразования кости, т.е. ее ремоделированием, час-
то с усилением порозности кортикальной части кос-
ти. В основе заболевания вторичный гиперпаратире-
оз. Определенную роль в его происхождении играют
цитокины, такие как интерлейкин 1, фактор некроза
опухоли, интерлейкин 6, интерлейкин 11, а также фа-
кторы роста. Кроме того, в патогенезе фиброзного
остеита играет роль дефицит I альфа-25-дигидроок-
сихолекальциферола с уменьшением всасывания
кальция в тонкой кишке. При этом в длинных кос-
тях, помимо изменения трабекулярной ткани, проис-
ходит резорбция также кортикальной ткани с разви-
тием остеопении, склонности к переломам костей,
хотя плотность костной ткани при ее целенаправлен-
ном измерении может остаться неизменной.

При остеомаляции скорость основных процессов
резорбции и костеобразования снижена и имеется
дефект минерализации и образования неминерализо-
ванного остеоида. При этом имеет место отложение

алюминия в костной ткани, возможно, железа и кад-
мия. Интоксикация этими тяжелыми металлами
влияет на остеокласты и ингибирует их функцию. У
таких больных с остеомаляцией развиваются дефор-
мации скелета, боли в костях, переломы и значитель-
ная дисфункция, рефрактерная к лечению витами-
ном Д.

Смешанное заболевание включает появление фиб-
розного остеита и остеомаляции и может протекать
достаточно разнообразно.

Адинамическое заболевание костей характеризует-
ся уменьшением поверхности костных клеток и от-
сутствием ремоделирования костной ткани. При )том
у больных с нормальной паратиреоидной функцией
имеется образование одного или нескольких супрес-
соров образования костной ткани, таких как интер-
лейкин 4, эндотелии, остеогенный протеин 1. Боль-
ные с адинамическим заболеванием костей имеют
нормальную или сниженную плотность костной тка-
ни, слегка повышенное содержание щелочной фос-
фатазы, относительно нормальный уровень парати-
реоидного гормона и кальция. Определение парати-
реоидного гормона полезно при дифференциальном
диагнозе фиброзного остеита или смешанного забо-
левания от адинамического заболевания костей. По-
лезно определение содержания алюминия в сыворот-
ке. Важным фактором, участвующим в развитии ос-
теопении у больных с терминальной почечной недо-
статочностью, является гипогонадизм.

Лечение почечной остеодистрофии включает при-
менение веществ, связывающих фосфаты и препара-
ты кальция. Диета должна быть низкофосфатной.
Принимаются вещества, связывающие фосфаты, та-
кие как карбонат кальция или ацетат кальция.
Препаратов алюминия следует избегать. Уменьшают
содержание магния в диализате, добавляя в то же
время вещества, связывающие кальций. Магний тор-
мозит минерализацию кости, однако его использова-
ние требует тщательного мониторирования его содер-
жания в сыворотке.

Нарушение всасывания кальция часто встречается
при уремии в результате дефицита 1 альфа-25-дигид-

роксихолекальциферола. Поэтому концентрация
кальция в сыворотке мониторируется и уровень его
должен поддерживаться достаточно высоко. Концен-
трация кальция в диализате 7 мг/дцл или 1,75
ммоль/л обеспечивает приток приблизительно 800 мг
кальция за процедуру. Достаточно высокое содержа-
ние кальция в крови обеспечивает нормальную сек-
рецию и предупреждает гиперсекрецию паратиреоид-
ного гормона. Положительный баланс кальпия выше
у больных, леченных перитонеальным диализом, по
сравнению с леченными гемодиализом, обеспечивая
более эффективное торможение секреции иарашрео-
идного гормона. Однако при этом чаше развивается
адинамическое заболевание кости При этом в лече
нии важно время приема препаратов кальция. Каль-
ций, принятый между приемами пиши, скорее явля-
ется просто препаратом кальция, чем веществом,
связывающим фосфат.

Препараты витамина Д широко использовались
для лечения вторичного гиперпаратиреоза у больных
уремией. Эти препараты уменьшают боль в костях,
улучшают гистологическую характеристику костной
ткани, подавляют секрецию паратиреоидного гормо-
на за счет как повышения сывороточного кальция,
так и ингибиции геноуранскрипции этого гормона.
Кальцийтриол наиболее активный препарат, подав-
ляющий секрецию паратиреоидного гормона. Однако
он может обусловить гиперкальциемию. Эти препа-
раты не следует применять при гиперфосфатемии во
избежание высокой концентрации сывороточного
кальция и внескелетного его депонирования. Преры-
вистое внутривенное или оральное введение каль-
цийтриола — наиболее эффективный метод его при-
менения. Однако витамин Д подавляет секрецию па-
ратиреоидного гормона и уменьшает пролиферацию
остеобластов. Эти препараты не следует давать при
адинамическом заболевании костей.

Таким образом, при лечении поражения костей у
больных почечной недостаточностью следует иметь в
виду возможность различных вариантов с различным
патогенезом, что требует особого подхода в лечении.

Глава 21

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ПРИМЕНЯЕМЫЕ ПРИ НЕКОТОРЫХ
ПСИХОНЕВРОЛОГОЧИСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ

Лечение больных с психоневрологическими рас-
стройствами должно быть комплексным. Оно скла-
дывается из диеты, режима, лечебной физкультуры,
психотерапии, а при необходимости физио- и фарма-
котерапии в сочетании с базисной терапией основно-
го заболевания.

Широко используются методы физического зака-
ливания, лечебная гимнастика, пешеходные и лыж-
ные прогулки, плавание, гребля, коньки, подвижные
игры, которые постепенно усложняют, дозированная
трудовая деятельность. Психотерапия как патогене-
тический метод лечения играет важнейшую роль при
лечении психогенных соматических и психоневроло-

гических нарушений. Психотерапия осуществляется
методом гипнотерапии и в состоянии бодрствования,
в том числе и обучение самовнушению, приемам ау-
тогенной тренировки. Основным в лечении психо-
генных соматических заболевании является устране-
ние причины, вызвавшей заболевание. Медикамен-
тозное лечение психоневрологических расстройств
имеет вспомогательное значение и должно быть стро-
го индивидуализировано.

Психотропные лекарственные средства вошли в
практическую медицину немногим более 30 лет на-
зад. К лекарственным средствам этой группы относят
различные по химическому строению и механизму

действия препараты. Их объединяет нормализующее
влияние на психические функции и поведение чело-
века. Психотропные лекарственные средства компен-
сируют психовегетативные нарушения, способствуют
нормализации нейроэндокринных аномалий, оказы-
вают гипотензивный, антиаритмическии, противо-
рвотный, антигистаминный и противосудорожный
эффекты. Таким образом, психофармакотерапия яв-
ляется патогенетически обоснованной при психонев-
рологических расстройствах и базируется на психо-
тропном и вегетотропном действии препаратов.

К психотропным лекарственным средствам отно-
сятся: седативные средства, нейролептики, транкви-
лизаторы, антидепрессанты, психостимуляторы, ноо-
тропы, а также психодизлептики (галлюциногены) и
нормотимики (препараты лития, использующиеся в
психиатрии для лечения психозов).

Седативные лекарственные средства

Седативным, успокаивающим действием на цент-
ральную нервную систему обладают различные веще-
ства. Различают седативные препараты с преимуще-
ственно психотропным действием (нейролептики,
транквилизаторы) и седативные лекарственные сред-
ства с преимущественно органотропным действием
(бромиды, препараты валерианы, хлоралгидрат, бар-
битураты в малых дозах). Причем нейролептики ока-
зывают сильный психоседативный эффект и приме-
няются, главным образом, при психозах; транквили-
заторы — умеренное и легкое психоседативное дейст-
вие, используются в основнрм при неврозах, с прояв-
лениями психического напряжения и страха. Броми-
ды, валериана и барбитураты оказывают легкое седа-
тивное действие и эффективны при астеноневротиче-
ских реакциях и нарушении сна.

Нейролептики

В настоящее время в группу нейролептиков объе-
динено около 500 препаратов. К ним относятся про-
изводные фенотиазина (с простой алифатической
связью — аминазин, тизерцин, пропазин; с пипери-
диновым ядром — неулептил, тиоридазин; с пипера-
зиновым ядром — трифазин, этаперазин, френолон,
мажептил), производные тиоксантена (хлорпротик-
сен), бугирофенона (галоперидол, трифлуперидол,
дроперидол), раувольфии (резерпин), индола (карби-
дин), бензепина (клозапин), бензамида (сульпирид).

Механизм действия нейролептиков связан, по-ви-
димому, с блокадой допаминергических рецепторов
лимбической системы. Обладая допамино-, адрено- и
серотонинблокирующим действием, нейролептики
препятствуют передаче нервных импульсов из лоб-
ных долей на нижележащие структуры головного
мозга. Нейролептики способны оказывать противо-
рвотное действие, угнетать центр терморегуляции,
подавлять активирующее воздействие ретикулярной
формации на спинальные рефлексы. Они оказывают
мощное антипсихотическое действие, способствуя
возникновению состояния психомоторного безразли-
чия, вызывают дисфункцию экстрап ирамидной си-
стемы, уменьшая или увеличивая гиперкинезы и дру-

гие экстрапирамидные нарушения, влияют на гипо-
таламо-гипофизарную регуляцию эндокринной си-
стемы с развитием ожирения, аменореи, задержки
жидкости и т.д.

Нейролептики применяют при многих нервно-
психических и соматических заболеваниях: острых
психозах, различных видах шизофрении, белой го-
рячке и других психических расстройствах.

Наиболее известным представителем фенотиази-
нов является хлорпромазин (аминазин, ларгактил), ко-
торый блокирует рецепторы допамина в гипоталаму-
се и ретикулярной формации, контролирует чрезмер-
ную моторную и психическую активность. Здоровые
люди после приема препарата часто испытывают сон-
ливость, апатию, более спокойно относятся к боле-
вым ощущениям. В умеренных дозах препарат кон-
тролирует мышечный спазм. Хлорпромазин может
вызывать артериальную гипотонию в результате вазо-
дилатации. Он потенцирует действие анальгетиков,
снотворных, алкоголя, обладает также слабым атро-
пиноподобным, антигистаминным, ганглиоблокиру-
ющим и хининоподобным действием.

Хлорпромазин хорошо всасывается при приеме
внутрь. Однако терапевтический эффект при пси-
хозах наступает не сразу и может продолжаться в те-
чение нескольких месяцев после прекращения при-
ема препарата.

Препарат используется при психозах; для потен-
цирования действия анальгетиков; при выраженной
икоте; упорном кожном зуде. Показанием к приме-
нению является также психомоторное возбуждение,
тревога, страх.

Хлорпромазин выпускают в ампулах, капсулах,
драже, каплях, свечах. При выраженном психомотор-
ном возбуждении препарат назначают внутримышеч-
но 2,5%-!,0-2.0 мл.

Дозировка хлорпромазина широко варьируется.
Начинают лечение с назначения 25 мг препарата
внутрь каждые 6 ч; можно вводить его также внутри-
мышечно. Повышают дозы постепенно.

Другие фенотиазины сохраняют основные свой-
ства хлорпромазина, иногда с менее выраженными
побочными реакциями.

Флуфеназин (модитен) применяют при тяжелой
шизофрении. Начиная с дозы 1-2 мг/сут, постепенно
ее повышают до 10-30 мг/сут. Флуфеназин представ-
ляет интерес в связи с наличием пролонгироЕ .иных
форм в виде депо-препаратов (флуфеназин энатан,
модитен-депо), применение которых облегчило лече-
ние больных в амбулаторных условиях (препараты
вводятся 1 раз в 2 нед).

Тиоридазин (меллерил) применяют при острой и
хронической шизофрении, психомоторном возбужде-
нии, маниакальных психозах в дозах от 50 до 600
мг/сут. Обладает выраженными атропиноподобными
свойствами. В большой дозе может вызвать повреж-
дение сетчатки.

Тиоридазин подвергается в печени S-окислению и
N-деметилированию с образованием фармакологи-
чески активных метаболитов. При многократном
приеме препарата у пожилых больных обнаружива-
ются более высокие концентрации его в плазме кро-
ви, чем у молодых.

Метофеназат (френолон) по основным фармако-
логическим свойствам близок к аминазину, но отли-
чается от него менее выраженным седативным эф-
фектом и небольшим стимулирующим действием (не
вызывает сонливости, адинамии). Выпускают его в
таблетках по 5 мг, назначают в первые сутки
0,005-0,01 г, постепенно можно увеличить дозу.

Алимемазин (терален) — близок к дипразину и ами-
назину. Обладает выраженным антигистаминным и
седативным действием, умеренной антипсихотиче-
ской активностью. Показан как успокаивающее, про-
тивотревожное средство при психосоматических за-
болеваниях, сопровождающихся тревожным состоя-
нием, беспокойством, бессонницей, навязчивостью,
страхами, а также при аллергических заболеваниях.
Терален обладает противорвотным и противокашле-
вым действием. Назначают по 5-15 мг (до 25 мг) в су-
тки за 3-4 приема. Терален переносится хорошо.
Иногда отмечаются экстрапирамидные нарушения
(тремор), вялость, адинамия, гипотермия. Редко — аг-
ранулоцитоз, паркинсонизм. Противопоказан при
тяжелых заболеваниях печени и почек.

Перициазин (неулептил) уступает аминазину по ан-
типсихотическому действию, обладает сильной холи-
нолитической активностью, выражено противорвот-
ное действие. Показан при психопатии, отсутствии
контакта, уменьшает агрессивность. Не вызывает вя-
лости, заторможенности. Назначают внутрь (после
еды) 20-30 мг в день. После получения стойкого эф-
фекта дозу препарата постепенно уменьшают, подби-
рая индивидуальную поддерживающую дозу. Воз-
можны аллергические и экстрапирамидные наруше-
ния.

Этаперазин по антипсихотическому действию пре-
восходит аминазин и применяется при психозах, ре-
зистентных к аминазину. Обладает выраженным про-
тиворвотным свойством и предотвращает икоту. До-
зы постепенно повышают от 4-10 мг/суг до 30-80
мг/суг, в резистетных случаях она может достигать
250-300 мг/сут.

Хлорпротиксен (зруксал) не оказывает каталепти-
ческого действия и обладает седативным и снотвор-
ным свойством. Он используется при неврозах и пси-
хопатоподобных расстройствах. Дозы препарата варь-
ируют от 25 до 400 мг/сут.

Клозапин (лепонекс) оказывает антипсихотическое
и седативное действие, не вызывает острых дискине-
зий, паркинсонизма. Начинают лечение с 25-100 мг
препарата в сутки, повышая дозу постепенно.

Сульпирид (эглонил, догматил) по химическому
строению близок к метоклопрамиду, относится к се-
лективным антагонистам допаминовых рецепторов.
Препарат применяют в сочетании с другими нейро-
лептиками и антидепрессантами при галлюцинатор-
но-бредовых аффективных депрессивных состояни-
ях, а также при психозах с вялостью, заторможенно-
стью, анергией. Хорошо зарекомендовал себя в лече-
нии язвенной болезни, мигрени, нарушении поведе-
ния у детей. Доза сульпирида 100-300 мг/сут, а у де-
тей 5 мг/кг в суч ки.

Галоперидол и другие бутирофеноны применяют
обычно при психозах, сопровождающихся возбужде-
нием (маниакальный психоз, острый бред). При со-

держании галоперидола в таблетке 1,5 мг, а в 10 кап-
лях раствора — 1 мг его назначают как успокаива-
ющее (0,5 мг/сут) и противорвотное (1,5-2 мг/сут)
средство. При шизофрении и маниакальных состо-
яниях доза может быть увеличена до 30-50 мг/сут.

Дроперидол широко используется в кардиологичес-
кой практике для так называемой нейтролептанапьге-
зии при лечении болевого синдрома у больных ин-
фарктом миокарда (см. раздел "Острая сердечная не-
достаточность").

Пимозид (орап) оказывает длительное равномерное
действие в виде антипсихотической активности со
стимулирующим свойством. Выпускают в таблетках
по 1 и 4 мг. Назначают 1 раз в сутки по 2 мг.

Карбидин (производное индола) — отечественный
препарат с антипсихотическим действием. Назначают
внутрь или внутримышечно, начиная с 12,5 мг и до-
водят до 75-150 мг в сутки.

Побочные действия нейтролептиков проявляются
в виде дистонии (окуломоторный криз, дистония ко-
нечностей), акатазии (вторичный экстрапирамидный
эффект), лекарственного паркинсонизма, медленной
дискинезии, депрессии и сонливости. Фенотиазины
могут вызывать нарушения атриовентрикулярной и
внутрижелудочковой проводимости, подавление ды-
хательного центра. Некоторые препараты этой груп-
пы гепатотоксичны, угнетают моторную функцию
желудка и кишечника, секрецию поджелудочной же-
лезы, вызывают дисфункцию сфинктеров мочевого
пузыря. Фенотиазины и тиоксантены проникают
через плаценту и накапливаются в значительных ко-
личествах в тканях плода.

Фармакокинетика нейролептиков

Всасывание. Несмотря на высокую липофиль-
ность большинства соединений, многие препараты
всасываются из желудочно-кишечного тракга нерав-
номерно и непредсказуемо даже при использовании
жидких лекарственных форм. Возможно, это связано
с наличием у многих из них антихолинсргического
действия, вызывающего снижение моторики желудка
и кишечника и уменьшение степени абсорбции пре-
паратов. Их биодоступность при приеме внутрь ко-
леблется от 30 до 60%. Введение в мышцу повышает
биодоступность препаратов в 4-10 раз, скорость их
поступления в системный кровоток также повышает-
ся. Так, при внутримышечном введении хлорпрома-
зин (аминазин) появляется в крови уже через 15-30
минут. Значительно медленнее из мышечной ткани
всасываются препараты пролонгированного дейст-
вия. Вместе с тем, внутримышечное введение не из-
бавляет препараты от неравномерности всасывания,
что, возможно, связано с местной преципитацией
препаратов и/или с их воздействием на сосуды
мышц.

Связь с белками и распределение. Неиро-
лептики способны легко проникать в другие органы
и ткани, гак как обладают выраженной липофильно-
стью. Препараты проявляют высокое сродство к бел-
кам плазмы, а также к мембранам других гканей.
Благодаря этому свойству препараты накапливаются
в тканях мозга, легких и других хорошо перфузируе-
мых органах.

Объем распределения большинства нейролептиков
очень высок и составляет от 13 до 30 л/кг. Это озна-
чает, что препараты накапливаются в тканях и орга-
нах в концентрациях значительно более высоких, чем
в плазме крови. Так, содержание хлорпромазина
(аминазин) в мозге в 4-5 раз выше, чем в плазме, га-
лоперидола — в 10 раз, а клозапина (лепонекс) — в
12-50 раз превышает его концентрацию в плазме кро-
ви.

Нейролептики легко проникают через плацентар-
ный барьер и в высоких дозах могут вызывать экст-
рапирамидные расстройства у новорожденных.

Предполагают, что возраст оказывает определен-
ное влияние на распределение препаратов в организ-
ме. Так, у молодых терапевтический эффект достига-
ется меньшими дозами, чем у пожилых больных.

У одних нейролептиков определяется слабая зави-
симость между концентрацией в плазме и суточной
дозой (хлорпромазин), для других характерна линей-
ная корреляция между этими показателями (галопе-
ридол, клозапин). Независимо от того, о каких пре-
паратах идет речь, их концентрации в плазме разных
людей могут существенно различаться при одной и
той же дозе. Это зависит от многочисленных факто-
ров, определяющих скорость метаболизма и объем
распределения препаратов — возраста, курения, пола,
массы тела и пр.

Связь концентрации нейролептиков в крови с их
терапевтическим эффектом еще более сложна. Меж-
ду ними нет прямой зависимости. По-видимому, ан-
типсихотическое действие обусловлено какой-то мед-
ленно развивающейся адаптивной реакцией, требую-
щей для своей реализации от нескольких дней до не-
скольких недель, а не простой дозозависимой блока-
дой допаминовых рецепторов, которая проявляется в
течение нескольких часов после приема уже первой
дозы (например, повышение уровня пролактина в
крови, развитие экстрапирамидных расстройств, опе-
режающих антипсихотическое действие нейролепти-
ков). Коррелятивная зависимость обнаружена только
между максимальным содержанием препаратов в
плазме крови и их периферическими эффектами
(блокадой периферических адренергических и холи-
нергических рецепторов (пульс, размер зрачков, сек-
реция слюны, ортостатическая гипотензия и др.), ко-
торые характерны для многих нейролептических
средств.

Метаболизм. Нейролептики подвергаются ак-
тивной биогрансформации, которая происходит не
только в печени, но и в легких, мозге, почках и ки-
шечнике. Именно кишечным метаболизмом объяс-
няется низкая биодоступность многих нейролепти-
ков. Пресистемный метаболизм в кишечнике усили-
вается холинолитическим эффектом нейролептиков,
что еще больше снижает их биодоступность.

Метаболизм нейролептиков связан со сложными
биохимическими процессами, такими как окисление,
деметилирование, гидроксилирование, конъюгация с
глюкуроновой кислотой и дегалогенизированием, в
процессе чего образуются многочисленные активные
и неактивные метаболиты. Так, хлорпромазин (ами-
назин) потенциально может образовывать до 168 ме-
таболитов, 70 из которых были обнаружены у челове-

ка, но только 10-12 определяются в организме в зна-
чительных количествах. Среди его активных метабо-
литов нор2-хлорпромазин, обладающий седативными
свойствами и проникающий в мозг, и 7-гидрокси-
хлорпромазин, возможно, являющийся даже более
активным антипсихотическим средством, чем сам
хлорпромазин.

Тиоридазин (меллерил, сонапакс) также образует
много активных и неактивных метаболитов. Есть ос-
нования считать, что одному из них — мезоридазину
— принадлежит основная нейролептическая актив-
ность.

Все метаболиты галоперидола в отличие от других
нейролептиков неактивны, кроме одного, который в
процессе своего метаболизма может вновь превра-
щаться в галоперидол. Интересно, что метаболизм га-
лоперидола подчиняется циркадному ритму: он за-
медляется во время сна и активизируется днем.

Период полувыведения большинства классических
нейролептиков составляет в среднем 20-40 ч. Т|/2 га-
лоперидола имеет свойство удлиняться с 18 ч при од-
нократном приеме до 70 ч и более при регулярном
лечении. Пролонгированные формы нейролептиков,
представляющие собой, как правило, деконоаты,
пальмитаты или энантаты обычных препаратов и на-
значающиеся парентерально, имеют еще более дли-
тельные периоды полувыведения — порядка 4-20
дней, что связано с замедленным всасыванием и эли-
минацией этих соединений. Так, если Т|/2 флуфена-
зина гидрохлорида составляет около 20 ч, Т|/2 его де-
по-формы энантата равен 2-3 дням, а депо-формы
деконоата увеличивается до 18-21 дня. Соответствен-
но этому удлиняется и продолжительность нейролеп-
тического действия пролонгированных форм. Она
колеблется от 1,5 до 4 недель для разных препаратов.

Терапевтический эффект одной дозы большинства
нейролептиков (непролонгированных форм) продол-
жается по меньшей мере 24 ч. Это дает возможность
назначать препараты 1 раз в день.

Повышение дозы нейролептика вызывает усиле-
ние клинического эффекта, что характеризуется уста-
новлением равновесного состояния на новом, более
высоком уровне концентрации препарата в крови и
тканях.. Продолжительность этого процесса равна
приблизительно 4-5 периодам полувыведения кон-
кретного препарата. Поэтому смена дозы чаще чем
через 4-5 периодов полувыведения нецелесообразна.
Например, средний Т|/2 хлорпромазина равен 30 ч,
поэтому равновесная концентрация препарата при
очередном повышении его дозы установится через 5-
6 дней (Т|/2 х 4 или 5), следовательно, следующее по-
вышение дозы следует провести не раньше, чем через
5 дней.

Более точные данные о фармакокинетических
свойствах нейролептиков можно было бы получить,
изучая элиминацию препаратов, их метаболизм и
связь с белковыми структурами непосредственно в
тканях мозга. Однако до настоящего времени иссле-
дования такого рода малочисленны и не всегда на-
дежны.

Отмечено, что концентрация хлорпромазина и
других фенотиазинов в крови понижается через не-
сколько недель лечения. Возможно, это объясняется

аутоиндукцией, то есть способностью препаратов по-
вышать скорость собственного метаболизма или же
накоплением антихолинергического действия фено-
тиазинов, которое приводит к снижению абсорбции
и повышению кишечного метаболизма препаратов.
На практике это может проявиться тем, что в начале
лечения необходимый терапевтический эффект дос-
тигается меньшими дозами, чем при длительном ле-
чении.

Экскреция. Большинство нейролептиков прак-
тически полностью метаболизируется в организме,
поэтому экскретируются почками и желчью в основ-
ном в виде неактивных соединений. Экскреция поч-
ками в активной форме не превышает 1-5% за ис-
ключением ремоксиприда (10-40%),

Благодаря высокому сродству нейролептиков к
белкам тканей, в том числе и центральных структур,
а также большому объему распределения, препараты
элиминируются из крови значительно быстрее, чем
из центральной нервной системы. Метаболиты неко-
торых препаратов определяются в моче в течение не-
скольких месяцев после прекращения приема лекар-
ственного средства.

Многие нейролептики экскретируются с грудным
молоком, однако еще неясно, имеет ли это клиниче-
ские значение

Фармакокинетика. Хлорпромазин потенциру-
ет эффекты алкоголя, не только фармакодинамиче-
ски усиливая его седативное действие, но и фармако-
кинетически ингибируя алкогольдегидрогеназу.

Нейролептики снижают абсорбцию парацетамола,
леводопы, дигоксина и солей лития благодаря своему
холинолитическому эффекту.

Хлорпромазин ингибирует метаболизм трицикли-
ческих антидепрессантов, повышая их уровень в кро-
ви.

Антациды, активированный уголь и холестирамин
при одновременном приеме снижают всасывание
нейролептиков. При необходимости их совместного
приема эти препараты следует назначать за I ч до или
через 2 ч после приема нейролептиков.

Фенитоин, фенобарбитал и карбамазепин ускоря-
ют метаболизм нейролептиков, иногда со значитель-
ными клиническими последствиями.

Транквилизаторы

Особую группу психотропных средств образуют
транквилизаторы или анксиолитики. Механизм их
действия заключается во взаимодействии с бензоди-
азепиновыми рецепторами в лимбической системе,
ретикулярной фармации, вестибулярном аппарате и
спинном мозге. Считается, что воздействие транкви-
лизаторов на бензодиазепиновые рецепторы приво-
дит к увеличению активности находящихся в тесной
связи с ними ГАМК-эргических систем с последу-
ющим угнетением адрено- и холинергических си-
стем, изменению активности норадреналина и серо-
тонина, играющих важную роль в регуляции сна,
стрессовых реакций, пароксизмальных состояний.

В основе антиневротического действия транквили-
заторов лежит их способность снимать психоэмоци-
ональное напряжение, состояние тревоги, страха,
беспокойства.

Выделяют препараты с преимущественным седа-
тивным действием (лоразепам, феназепам, элениум,
мепробамат, скутамил, амизил); так называемые
"дневные" транквилизаторы (тазепам, транксен, ме-
дазепам, мебикар) и препараты без выраженных седа-
тивных свойств, оказывающие стимулирующее дей-
ствие (триоксазин, грандаксин, атаракс).

Транквилизаторы обладают также вегетотропным
свойством, что определяет их место в лечении раз-
личных дистоний

Препараты этой группы оказывают определенное
воздействие на сердечно-сосудистую систему. Они
вызывают артериальную гипотензию, коронарную
дилатацию, обладают антиаритмически ми свойства-
ми, улучшают мозговое кровообращение.

Парентеральное введение седуксена, нитра- и фе-
назепама используют для лечения судорожных при-
падков и при гиперкинезах. Многие транквилизато-
ры имеют собственное миорелаксирующее действие,
а также могут выступать как снотворные средства. К
транквилизаторам относят производные: пропанди-
ола (мепробамат, изопротан), оксазина (триоксазин),
хинуклидина (оксилидин), бензодиазепина (хлорди-
азепоксид, диазепам, нитразепам, оксазепам, лора-,
фена- и медазепам), ГАМК (фенибут), циклооктан-
динов (мебикар), дифенилметана (амизил) и других
химических соединений.

Наиболее изученным препаратом из группы тран-
квилизаторов является мепробамлг. Мепробамат хо-
рошо всасывается из желудочно-кишечного тракта, и
терапевтическая концентрация в крови (в среднем 20
мкг/мл) достигается через 2 ч. Метаболизм происхо-
дит в печени путем окисления и N-глюкуронизации.
Мепробамат индуцирует микросомальные ферменты
печени и тем самым включается в свой собственный
метаболизм. С мочой выделяется около 10% дозы
препарата.

Мепробамат применяют при неврозах и невризо
подобных состояниях, протекающих с раздражитель-
ностью, возбуждением, тревогой, аффективной на-
пряженностью, бессонницей. Используют также при
соматогенных психозах Суточная доза для взрослых
колеблется от 200 до 400 мг, хотя при необходимости
может быть увеличена до 2 г.

Триоксазин хорошо всасывается, накапливается в
печени и почках, выводится с мочой и частично жел
чью.

Нитразепам хорошо всасывается, имеет большой
период полувыведения (табл 21.1), метаболизируется
в печени, при этом восстанавливается нитрогруппа с
последующим разрушением кольца и элиминацией с
ючой небольшого количества неактивных дериватов

Оксазепам быстро всасывается, терапевтическая
концентрация его в крови достигает 1-2 мкг/мл. В
печени подвергается конъюгации с глюкуроновой
кислотой и в виде неактивного метаболита экскрети-
руется с мочой. Т|/2 составляет 4-18 ч.

Диазепам (сибазон, седуксен, реланиум) после
приема быстро метаболизируется до активного дери-
вата нордиазепама. Соответственно Т]/2 для этих двух
вешеств составляет 21-37 и 50-99 ч. Терапевтическая
концентрация диазепама в крови колеблется в широ-
ких пределах (10-100 нг/мл) Помимо N-деметилиро-

Таблица 21.1

Фармакокинетика психотропных средств

Препарат |	Т1/2-  •1	Связывание белками крови. %	Выведение с Наличие ак-	
			мочой,%	। тивных ме- ' таболитов
Аминазин От 2 ч ю		98	25	+
	61 сут			
Тиорида «ин	10	9	2.5-17	+
Этаперазин	9	9	50	+
Фтлр<| еназин	15	9	44	
Г адоперидол	14-41	92	40	-
Мспроб; мат	и.з	0	10	-
Нитразепам	25-28	85	10	-
Оксазепам	4-18	85	60	-
Хлордиа «епо-	16-27	96	1	+
ксид				
Ди «зепам	21-37	98	55	+
Имипрамин	14-30	96	30-50	+
Амитриптилин	24-48	98	20-30	+
Тити и	15-30	0	70-90	+

Примечание: (+) — наличие, (-) — отсутствие активных
метаболитов, (?) — данные отсутствуют.

вания диазепам подвергается гидроксилированию с
последующим выведением неактивных и небольшого
количества активных соединений с мочой.

Применяется при невро (ических реакциях, невро-
зах, неврозоподобном синдроме, психопатии и пси-
хопатоподобных состояниях. Способствует нормали-
зации сна. При язвенной болезни назначают как ус-
покаивающее, снотворное средство. Оказывает анти-
аритмическое и миорелаксирующее действие, умень-
шает ночную секрецию желудочного сока.

Диазепам в качестве снотворного применяют в до-
зе 5-10 мг/сут, а при неврозах суточная доза колеб-
лется от 10 до 40 мг/сут.

Лоразепам (ативан) хорошо всасывается в желудоч-
но-кишечном тракте. Терапевтическая концентрация
в крови составляет 0,15-0,25 мкг/мл. Период полувы-
ведения равен 12 ч. Препарат быстро превращается в
печени в неактивный глюкуронид, который выделя-
ется с мочой в течение 5 сут.

Лоразепам используют при тех же состояниях, что
и другие бензодиазепины. Для лечения неврозов при-
меняют в дозе 1,25-2,5 мг/сут, а при психозах — до
15 мг/сут.

Хлордиазепоксид (элениум, либриум) медленно вса-
сывается, содержание его в крови также медленно
снижается. Терапевтическая эффективная концент-
рация в крови составляет 1-3 мкг/мл. В печени он
подвергается интенсивному метаболизму (N-демети-
лирование, дезаминирование, гидроксилирование) с
образованием активных производных. В виде метабо-
литов и глюкуронидов выделяется с мочой.

Хлордиазепоксид применяется при невротических
состояниях, сопровождающихся тревогой, возбужде-
нием, повышенной раздражительностью, бессонни-
цей, в психиатрии — при шизофрении с неврозопо-
добнои симптома!икой и при пограничных состоя-
ниях. Дозы препарата колеблются от 5 до 40 мг/сут.
Лицам пожилого возраста хлордиазепоксид назнача-
ют в меньших дозах.

Феназепам применяют при различных неврозопо-
добных, психопатических и психопатоподобных со-
стояниях с тревогой, страхом, повышенной раздра-
жительностью и эмоциональной лабильностью, а

также при навязчивости, фобиях, ипохондриях.
Средняя суточная доза — 0,75-1,5 мг.

Нозепам (тазепам, оксазепам) применяют при тех
же состояниях, что и хлордиазепоксид и диазепам.
Суточная доза колеблется от 30 до 90 мг для взрос-
лых.

Нитразепам (эуноктин, радедорм) в отличие от
других бензодиазепинов обладает выраженным снот-
ворным и противосудорожным действием, хотя в со-
ответствующих дозах может применяться при психо-
зах и неврозах. В качестве снотворного его применя-
ют в дозе 5-10 мг на ночь, а лицам пожилою возра-
ста назначают половинную дозу.

Внутримышечно в качестве средства премедика-
ции нитразепам вводят перед хирургическим вмеша-
тельством.

Медазепам (рудотель, нобриум) — транквилизатор
без выраженного снотворного и расслабляющего
мышцы действия. Ослабляет тревогу, чувство внут-
ренней напряженности, стимулирует автономные
функции, что делает его полезным при сердцебиени-
ях, кардиалгиях, тошноте. Таблетки медазепаНа по 10
мг принимают 1-2 раза в сутки.

Амизил. Кроме успокаивающего (транквилизирую-
щего) действия обладает выраженным М-холиноли-
тическим действием, уменьшает секрецию спинно-
мозговой жидкости, угнетает кашлевой рефлекс. В
связи с этим его применяют при астенических, нев-
ротических реакциях, при заболеваниях, сопровожда-
ющихся спазмом гладкой мускулатуры (язвенная бо-
лезнь, холецистит, спастический колит) в сочетании
с ваготонией. Амизил ослабляет явления паркинсо-
низма, вызванные приемом резерпина, аминазина,
дроперидола, галоперидола.

Амизил принимают внутрь после еды по 0,0005-
0,001 (0,5-1 мг) 2-3 раза в день. Побочные действия
обусловлены, главным образом, его холинолитиче-
ским (атропиноподобным) действием: сухость во рту,
расширение зрачка и др. При передозировке — дви-
гательное и психическое возбуждение, судороги, гал-
люцинации.

Тацитин (бензоктамингидрохлорид) — транквили-
затор, подавляющий страх, напряжение, возбуди-
мость нервной системы, положительно влияющий на
нарушения вегетативной нервной системы. Таблетки
по 10 мг назначают 2-3 раза в сутки.

Инсидон (опипрамолдигидрохлорид, прамолан) —
тимолептик — успокаивает, повышает настроение,
стабилизирует вегетативные реакции. Седативный
«ффект предшествует повышению настроения. Дей-
ствие его может наступить в течение 2 нед. Применя-
ют 50-100 mi в сутки.

Триоксазин относится к умеренным транквилиза-
торам и применяется при неврозах с адинамией, вя-
лостью, заторможенностью в дозах от 300 до 900 мг.
хотя доза может быть увеличена до 1,2-1,8 г.

Гидроксизин (атаракс) относится к небензодиазепи-
новым седативным средствам с анксиолитическои
активностью, используется для лечения тревожных
состояний в дозах от 25 до 100 мг/сут. Не следует
применять у больных с острой формой порфирии и с
осторожностью у водителей транспорта.

Транквилизаторы нашли широкое применение как

в психиатрии, так и в других областях медицины. Их
применяют для лечения вялотекущей шизофрении,
различных форм эпилепсии, в том числе для купиро-
вания эпилептического статуса (седуксен, феназе-
пам). При эпилептическом припадке вводят седуксен
в вену или в мышцу. При наличии простых и слож-
ных абсансов показано применение эуноктина (нит-
разепама) внутрь в дозе до 20-30 мг/cyi Особенно
эффективен эуноктин у детей, страдающих эпилеп-
сией. Состояния, характеризующиеся психоэмоци-
ональным напряжением (неврозы, невротическое и
психопатическое развитие личности, психопатии в
стадии декомпенсации, неврозоподобные состояния
при различных соматических заболеваниях и т.д.),
также требуют назначения транквилизаторов.

Выбор препарата и его дозы определяются харак-
тером заболевания, тяжестью основных клинических
проявлений и особенностями действия отдельных
транквилизаторов. При тяжелых расстройствах с фо-
биями, тревожным состоянием, расстройством веге-
тативной регуляции показано применение феназепа-
ма, седуксена, элениума в максимальной дозе, в том
числе парентерально. При умеренно выраженных на-
рушениях во можно применение тех же препаратов,
но в среднетерапевтических дозах или мебикара, ин-
сидона. В легких случаях ограничиваются назначени-
ем тазепама, триоксазина, рудотеля, мепробамата,
оксилидона. Выбор препарата при основных психо-
неврологических синдромах указан в табл 21.2.

Таблица 21.2

Выбор транквилизаторов при различных психических и

невротичесикх синдромах и состояниях

Синдром	Препарат	Эффект

Тревога, раздражи- Феназепам. седуксен, Седативным эффект
тельность, мышечное элениум, мепробамат
напряжение

Фобическое состо- То же. но в большей То же
яние	дозе

Депрессия*

Астения

Истерия, обсессия;

сенестоипохондрия**

Психовегетативные
нарушения

Инсидон, грандаксин Антидепрессивнос
действие

Та тепам, триокса тин. Седативное и легкое
рудоте 1ь. грандаксин стимулирующее деч
ствис

Феназепам, седуксен,
грандаксин

Антиневротическое
действие

Феназепам, седуксен, Вегетостабилизиру-
грандаксин, инсидон. юшее действие
атаракс

Эпилептический ста-
тус

Седуксен***,
эуноктин

То же

Примечание * В тяжелых с тучаях в комбинации с антидепрессан-
тами. ** В сочетании с нейролептиками, антидеп-
рессантами, (ипнозом. *** Внутривенно, а с целью
профи'тактики эуноктин в сочетании с эругими
противосудорожными препаратами.

Длительность применения препаратов различна и
при отмене их, особенно бензодиазепинов, следует
помнить о возможности возникновения синдрома от-
мены. Транквилизаторы строго противопоказаны в
первые 3 мес беременности, при тяжелых заболева-
ниях печени и почек, миастении, у работников тран-
спорта, диспетчеров. Амизил противопоказан при
глаукоме и аденоме простаты. Транквилизаторы
можно сочетать с любыми препаратами, кроме инги-

биторов МАО, однако надо помнить, что они могут
усиливать и ослаблять тействие других лекарств.

Фармакокинетика бензодиазепи новых
производных

В настоящее время в мире синтезировано более
твух тысяч бензодиазепинов, однако в клинической
практике используется значительно меньшее их ко-
личество (табл. 21.3)

Таблица 21.3

Бензодиазепины

(енерическое	Фирменные названия

название ।	(торговая марка)

Алпразолам

Бромазепам
Диазепам

Клобазам
Кетазолам
Лопразолам
Лора зепам
Мидазолам
Медазепам
Нитразепам

Оксазепам
Оксазолам

Пра 1епам
Тофизопам
Триазолам
Темазепам
Флюразепам
Флюнитразепам
Флюоксегин*
Хлора зепат
Клоназепам
Хлорлиазепоксид
Эстазолам

Ксанакс; зенакс, золдак, кассадан.

Ал юлам; алпракс, неурол и т.д.

Лексотан

Седуксен; реланиум; сибазон; валиум;

Алупрам, атензин

Фризиум

Анксон

Л опра юлам

Азиван; колнезе алмазин

Гипновель; версед; дормикум

Рудотель: нобриум; мезапам

Эуноктин; радедорм; неозепам; могадон

Н итралос

Тазепам; нозепам; оксанид

Оксазолам

Септракс; вестран; деметрин

Грандаксин

Гальнион

Нормисон; ресторил; сигнопам

Далман; далмадорм

Рогипнол

Прозак

Транксен; транксилиум

Антилепсин; ривотрил

Элениум; либриум; тропиум; кюзепид

* Не бен чниазепин. но транкви зизагор.

Большинство бензодиазепинов имеют качественно
одинаковые фармакодинамические характеристики,
но отличаются по выраженности свойств и по фарма-
кокинетике, что и определяет различные сферы их
терапевтического применения.

Всасывание. Все бензодиазепины относятся к
высоколипофильным соединениям. Однако их липо-
фильность варьирует более чем в 50 раз и зависит от
полярности и электроотрицательности различных ве-
ществ. Благодаря высокой липофильности бензодиа-
зепины практически полностью всасываются при
приеме внутрь. Скорость всасывания бензодиазепи-
нов в определенной мере коррелирует с продолжи-
тельностью их действия.

Время достижения максимальной концентрации в
плазме варьирует от 0.5 до 8 ч для разных бензодиа-
зепинов.

Показано, что антациды могут снижать скорость,
но не степень абсорбции диазепама и хлордиазепок-
сила. Равновесная концентрация, возникающая при

длите гьном приеме этих средств, при этом не меня-
ется.

При внутримышечном введении бензолиа эепины
всасываются медленнее, чем при приеме внутрь, и не
создают высоких пиковых концентраций в крови.
Это необходимо учитывать при лечении острых со-
стояний тревоги, при выходе из алкогольного опья-
нения, а также в других случаях, когда необходим бы-
стрый седативный эффект. Исключение составляют
лоразепам и мидазолам, которые при внутримышеч-
ном введении всасываются быстро и обеспечивают
надежные концентрации в крови.

Некоторые бензодиазепины после всасывания из
кишечника попадают в печень и частично экскрети-
руются желчью в кишечник, где вновь всасываются,
образуя дополнительный круг печеночно-кишечной
циркуляции (так, возможно, объясняется вторичное
повышение концентрации диазепама в крови через 6
ч после внутривенного его введения).

Связь с белками и распределение. Бензо-
диазепины и их метаболиты активно связываются с
белками плазмы. Степень связывания значительно
коррелирует с растворимостью препаратов в жирах и
вгрьирует от 70% для алпразолама (ксанокс) до 95-
99% для диазепама (седуксен, реланиум).

После внутривенного введения или после приема
внутрь быстровсасывающихся препаратов наблюдает-
ся быстрое проникновение бензодиазепинов в мозго-
вую ткань и другие хорошо перфузируемые органы.
Показано, что концентрация бензодиазепинов в
спинномозговой жидкости приблизительно равна
концентрации свободного препарата в плазме крови.
После этого начинается фаза перераспределения в
хуже перфузируемые ткани, а именно в мышцы и
жировую гкань. Процесс перераспределения более
жирорастворимых соединений происходит быстрее.
Скорость перераспределения иногда в большей сте-
пени опретеляет продолжительность психотропных
эффектов, чем скорость биотрансформации.

Объем распределения бензодиазепинов довольно
высок. При назначении пожилым больным этот по-
казатель у некоторых из них еше больше повышает-
ся.

Бензодиазепины проникают через плацентарный
барьер и могут секретироваться грудным молоком.

Фармакокинетика большинства бензотиазепинов
удовлетворительно описывается двухкамерной моде-
лью. Трехкамерная модель еше более точна, особен-
но тля препаратов с высокой липофильностью. •

Метаболизм. Бензодиазепины активно метабо-
лизируются нескотькими различными ферментными
системами печени. Исключением являются хлоразе
пат, празепам и флюразепам, первичный метаболизм
которых происходит в тонкой кишке. Образовавшие-
ся в кишечнике активные метаболиты этих препара-
тов подвергаются в печени повторному метаболизму
с дальнейшим изменением состава метабо гитов.

Метабозизм бензодиазепинов проходит в зри эта-
па. На первых двух образуются активные метаболи-
ты, а третий связан с инактивацией. Первый этап
протекаез довольно быстро, второй занимает около
40-50 ч, а третий продолжается 6-12 ч. В процессе ме-
таболизма у многих препаратов образуются одинако-

вые промежу точные соединения, некоторые из кото-
рых нашли применение как самостоятельные препа-
раты.

Активные метаболиты, как правило, имеют другие
фармакокинетические характеристики по сравнению
с исходным препаратом, в том числе и разную ско-
рость биотрансформации. Поэтому продолжитель-
ность терапевтического эффекта определяется Т(/2
активных метаболитов, а нс Tj/2 исходного препара-
та. Гак например Tj -2 флюразепама (долман) соста-
вляет в плазме 2-3 ч, а его наиболее активного мета-
бо шта — N-дез.ыкилфлюразепама - 50 ч и более.
Т|/2 хлорлиазепоксида (элениум) равен в среднем 10
ч, празепама — в среднем 1,3 ч, хлоразепата (транк-
сен) — 30-60 ч, диазепама (седуксен) — 20-50 ч. Все
перечисленные препараты имеют общий активный
метаболит дезметил гиазепам (нордиазепам) Его Т|/2
равен 96 ч и в равновесном состоянии концентрация
дезметилдиазепама может превышать концентрацию
первоначально принятого препарата. Этим объясня-
ется часто наблюдаемый эффект последействия при
прекращении продолжительного приема некоторых
препаратов, например, диазепама (седуксена, релани-
ума) (табл.21.4).

Таблица 2 1.4.

Характеристика бензодиазепинов по общей
продолжительности седативного действия и периоду
полувыведения из гтазмы крови (с учетом Т]у2 их
активных метаболитов)

Короткое Т|/2ч Среднее , Т|/2ч Длитель-
лействие I	।	ное

действие

Мила юлам	3	Хлпразо 1ам	16
Окса юлам	4-5	Врома зспам	12 Диазепам	43
Триазолам	2.9	Лора депам Лопразолам Оксазепам  Темазепам Ф. пон игра зе- пам	(20-90)  8-25 7-21	Медазепам	> 73  6-28	Нитразепам	26  (18-34)  13	Празепам	>73  15	Флюразепам	48-100  Клоразепат	>73  Хлордиазе-	30  покоил

Оксазепам (тазепам) и темазепам (нормисон) не
образуют длительнодействующих метаболитов и по
большей части экскретируются в виде глюкуронидов.
Они имеют относительно короткий Т|/2 от 5 до 20 ч,
что и опретеляет продолжительность их седативного
действия. Аналогичным образом, то есть без образо-
вания длитсльнодсйствуюших метаболитов, происхо-
дит био трансформация лоразепама (ативана), триазо-
лама (галышона), алпразолама (ксананса), мидазола-
ма и некоторых других препаратов.

Возраст оказывает влияние на некоторые фарма-
кокинетические характеристики бензодиазепинов.
Так, у стариков Т|/2 хлорлиазепоксида (элениума) и
диазепама (седуксена) на 60% длиннее, чем у моло-
дых. Это проявляется в повышении частоты и выра-
женности токсических эффектов со стороны ЦНС у
пожилых больных. Однако общий клиренс этих пре-
паратов у пожилых не меняется, так как удлинение

Т|/2 уравновешивается повышением объема распре-
деления, наблюдаемым в этом возрасте. Элиминация
оксазепама (тазепама) с возрастом не меняется.

При циррозе печени снижается клиренс бензодиа-
зепинов, имеющих выраженный печеночный метабо-
лизм (хлордиазепоксид, диазепам), а клиренс препа-
ратов, не подвергающихся значительным изменени-
ям в печени, не меняется (оксазепам, торазепам).
Последние препараты более безопасны для больных
циррозом печени.

Сами бензодиазепины не оказывают практически
значимого влияния на синтез печеночных микросо-
мальных ферментов, поэтому их длительный прием
не ускоряет метаболизма других соединений, а также
и своего собственного.

Спиронолактон (верошпирон) и фенобарбитал спо-
собны стимулировать метаболизм бензодиазепинов.
Циметидин и оральные контрацептивы ингибируют
метаболизм хлордиазепоксида (элениума), диазепама
(седуксена), хлоразепата (транксена). флюразепама
(долмона), а также уменьшают скорость метаболизма
темазепама (нормисона), оксазепама (тазепама), лора-
зепама (ативана) и некоторых других. Этанол, изониа-
зид и фенитоин (дифенин) слабо ингибируют метабо-
лизм бензодиазепинов. В значительно меньшей степе-
ни ингибирующее влияние перечисленнык препаратов
выражено у пожилых больных и у больных с хрониче-
скими забо тевааниями печени. Однако по неясным
причинам Т,/2 темазепама у пожилых женщин оказал-
ся длиннее, чем у молодых людей или мужчин того же
возраста. Известны случаи интоксикации фенитоином
при одновременном приеме диазепама (седуксена),
что, возможно, объясняется снижением скорости пе-
ченочного метаболи тма, которая ограничена "пропу-
скной" способностью микросомальных ферментов.

Экс крен ия почками. Большинство бензодиа-
зепинов экскретируются почками в виде неактивных
продуктов метаболизма (глюкуронидов). Их экскреция
в неизмененном виде составляет менее 1% за очень
редким исключением Поэтому даже в конечной ста-
дии хронической почечной недостаточности Т| > бо ib-
шинства препаратов нс увеличивается. Коррекция доз
бензодиазепинов требуется в основном у больных с
поражением печени при снижении общего клиренса
препаратов.

Из-за выраженной связи с белками плазмы бензо-
диазепины практически не диализируются. Большин-
ство препаратов способно секретироваться в грудное
молоко, достигая при этом 1/10 от и< концентрации в
плазме матери.

Антидепрессант ы

Антидепрессанты объединяют большую группу ле-
карств, основным свойством которых является устра-
нение депрессивного состояния. К ант и тепрессантам
относят ингибиторы МАО: гидразиновые (ипразид,
ниаламид) и нсгилразиновые производные (индопан
и т.д.), 4- и 3-никлические соединения (миапсерин,
имипрамин. амитриптилин. азафен, пиразилол), вто-
ричные амины иезипрамин). Выделяют также груп-
пу анти те пресса Н1ОВ II поколения (номифензил,
тразадон и т.д.) и препараты лития.

Наиболее изученными и безопасными являются
трициклические соединения. Механизм действия
трициклических антидепрессантов связан с блокадой
"обратного захвата" норадреналина пресинаптически-
ми нервными окончаниями, вследствие чего содер-
жание норадреналина в синаптических щелях увели-
чивается. В местах накоптения норадреналина (раз-
личные структуры головного мозга, а также сердце и
легкие, селезенка и другие органы) повышается ак-
тивность адренергической передачи нервных импуть-
сов, происходит возбуждение центральных и перифе-
рических а- и р-адреноосцепторов. Аналогичное дей-
ствие 3-пик тичес их антидепрессантов наблюдается
в отношении дофамина и серотонина. Препараты
этой । руппы блокируют центральные и периферичес-
кие М-ходинорепеп горы, оказывая атропиноподоб-
ное действие.

Ингибиторы МАО — ниаламид — блокируют моно-
аминооксидазу, вызывающую окислительное дезами-
нирование и инактивацию моноаминов (норадрена-
лина. дофамина, серотонина) с накоплением этих
аминов в структурах головного мозга. Некоторые ан-
тидепрессанты сочетают в себе действие ингибиторов
МАО и 4- и 3-циклических соединений Общим
свойством всех антидепрессантов является тимолеп-
тическое действие: влияние на аффективную сферу с
улучшением настроения и общего психического со-
стояния.

А/е шпрамин (имизин. ангилеприн, имипрамин) от-
носится к сипьным антидепрессантам с сопутствую-
щим стимулирующим действием.

Фармакокинетика. Препарат хорошо всасыва-
ется при приеме внутрь, достигает максимальной
концентрации в крови через 1-2 ч, после внутримы-
шечного введения — через 30-60 мин. Накапливается
в печени, почках головном мозге. Хорошо проника-
ет через гематоэнцефалический барьер. Связь с бел-
ком — 76-95^. Активно леттболизируется в печени,
экскретируется с мочой. Период полувыведения — 9-
20 ч.

Показания. Мелипрамин применяют при де-
прессивных состояниях различной этиологии: асте-
но-лепрессивных состояниях, зндогенной депрессии
у больных маниакально-депрессивным психозом, ре-
активной депрессии, депрессивных состояниях при
психопатиях, неврозах, а также при энурезе.

Ангидепрсссивное действие развивается постепен-
но. через 1-2 недели. Уменьшается тоска, двигатель
ная заторможенность, улучшается настроение, появ-
ляется бодрость, повышается психический и общий
тонус организма.

При отсутствии эффекта в течение 2-3 недель пре-
парат отменяют. Курс лечения — 4-5 недель.

Побочные действия. При повышенной чувст-
вительности или передозировке возможно усиление
или появление бессонницы, возбуждения, тревоги,
гад пониманий. бреда. Препарат отменяют и назнача-
ют нейролептики, при бессоннице — снотворные. В
ряде случаев отмечаются головная боль, головокру-
жение, тремор, потливость, онемение конечностей,
парестезии, коллаптоидное состояние, зуд, аллерги-
ческие реакции, лейкоцитоз, эозинофилия. В связи с
холинолитическим действием возможны сухость во

рту, нарушение аккомодации, задержка мочеиспуска-
ния, тахикардия, диспептические расстройства.

Противопоказания. Острые заболевания пе-
чени, почек, кроветворных органов, сахарный диа-
бет, сердечно-сосудистая недостаточность, наруше-
ния проводимости сердца, инфекционные заболева-
ния, нарушения мозгового кровообращения, глауко-
ма, аденома предстательной железы, атония мочево-
го пузыря, первый триместр беременности. При яз-
венной болезни противопоказан прием внутрь.

Амитриптилин (триптизол) также относится к пре
парыам с хорошей биодосз уп нос i ыо и высоким
сродством к белку плазмы крови Период полувыве-
дения у здоровых людей составляет 24-48 ч, а у боль-
ных он колеблется от 9 до 24 ч. Терапевтическая кон-
центрация амитриптилина в крови равна 0,04-0,16
мкг/мл. Препарат активно метаболизируется в пече-
ни, превращаясь в нор- и динитротриптилин, облада-
ющие антидспрессивными свойствами. Два этих ме-
таболита, а также гидроксисоединения и N-оксиды
экскретируются с мочой: за 2 нед этим путем выво-
дится 80% метаболитов.

Основным показанием к применению антидепрес-
сантов с учетом особенностей их фармакодинамики
являются депрессивные состояния. При депрессив-
ных состояниях, сопровождающихся вялостью, за-
торможенностью, безынициативностью, применяют
ниаламид — 50-70 мг/сут утром и днем. Терапевтиче-
ский эффект пояляется обычно через 1-2 нед приема.
Используют ниаламид также при невралгии тройнич-
ного нерва, стенокардии. Взаимодействие ингибито-
ров МАО со значительным числом лекарств, а также
продуктов, содержащих тирам ин и фенилэтилен
(сыр, кофе, пиво, вино, сливки), с развитием тяже-
лых осложнений ограничивает применение препара-
тов этой группы.

Имеются отличия в показаниях к применению ос-
тальных антидепрессантов. Имизин с антидепрессив-
ным действием оказывает эффект при моторной и
идеаторной заторможенности, инволютивной, кли-
мактерической, реактивной, алкогольной депрессии.
При этом исчезает чувство тоски, улучшается настро-
ение, появляется бодрость, уменьшается двигатель-
ная заторможенность. Назначают его внутрь в дозе
75-100 мг/сут с постепенным увеличением ее до
200-250 мг/сут. Дети до 1 года (и пожилые люди) по-
лучают дозу 100 мг/сут, которую увеличивают вдвое
каждые 7 лет жизни Амитриптилин назначают по
тем же показаниям начиная с 50-75 мг/сут.

Азафен применяют при депрессиях легкой и сред-
ней тяжести, в том числе широко используют в амбу-
латорной практике в дозе 25-50 мг/сут с постепен-
ным увеличением ее до 150-200 мг/сут. Азафен обла-
дает слабым снотворным действием и лишен в отли-
чие от имизина и амитриптилина холинолитической
активности, в связи с чем может применяться у боль-
ных с глаукомой и аденомой простаты, у лиц пожи-
лого возраста

Пиразиаи (пирлиндол) обладает свойствами инги-
биторов МАО и 3- и 4-циклических соединений.
Применяют его при маниакально-депрессивных пси-
хозах, шизофрении с аффективными расстройствами,
инфолюционных психозах и других патологических
состояниях.

Фармакокинетика циклических антидепрессантов

Всасывание. Как большинство жирораствори-
мых препаратов циклические антидепрессанты хоро-
шо всасываются в желудочно-кишечном тракте, в ос-
новном в тонкой кишке. Благодаря наличию антихо-
линергических свойств циклинические антидепрес-
санты, принятые в больших дозах, moi у г замедлять
кишечную перистальтику и время опорожнения же-
лудка, что приводит к замедленной и неравномерной
абсорбции как самих антидепрессантов, так и других
средств, принятых одновременно. Антидепрессанты,
как правило, применяются внутрь, однако некоторые
из них можно вводить и парентерально (амитрипти-
лин, имипрамин, кломипрамин и др.), особенно при
тяжелых депрессиях или у больных с анорексией.

Максимальная концентрация в плазме крови
обычно достигается через 2-8 ч после приема внутрь,
но может наблюдаться и позже, через 12 ч, что не
коррелирует с началом клинического эффекта. Пока-
зано, что седативный эффект может появиться через
несколько часов после приема препарата внутрь, ан-
ксиолитический — в течение нескольких дней регу-
лярного лечения, но для появления антидепрессив-
ного действия требуются недели (в среднем 7-28
дней). Причины такой разницы в сроках развития
клинических эффектов полностью неясны. Оценку
эффективности антидепрессивного действия реко-
мендуют проводить не раньше, чем через 4-6 недель
регулярного приема.

Связь с белками, распределение. Цикли-
ческие антидепрессанты обладают высокой способ-
ностью связываться с белками не только плазмы (85-
90%), но и с компонентами тканей. Последним объ-
ясняется их огромный объем распределения, кото-
рый в среднем равняется 10-50 л/кг. Это означает,
что после достижения равновесного состояния ос-
новное количество препарата находится в тканях ор-
ганизма, а не в плазме крови, где он обнаруживается
лишь в незначительных количествам

Антидепрессанты способны конкурировать с дру-
гими препаратами м связь с белками плазмы. Этим в
том числе можно объяснить значительную ра шину в
концентрации свободной фракции препарата при од-
ной и той же дозе и несоответствие между концент-
рацией всего препарата в крови и клиническим эф-
фектом. Концентрации этих веществ в плазме, кото-
рые, как предполагается, соответствуют удовлетвори-
тельному антидепрессивному эффекту, находятся в
диапазоне 50-300 нг/мл. Появление токсических эф-
фектов этих препаратов можно ожидать при повыше-
нии их концентраций в плазме свыше I мкг/мл, од-
нако они могут возникать и при концентрации в 2
раза меньшей.

Метаболизм. Циклические антидепрессанты в
значительной степени подвержены эффекту первого
прохождения, чем и объясняется их низкая биодос-
тупность. Так, только 34-48% нортриптилина, 53%
имипрамина и 10-25% протриптилина достигают си-
стемного кровотока, тогда как остальное количество
препараюв инактивируется ферментными системами
печени уже при первом прохождении через нее

Биотрансформация циклических антидепрессан-

гов проходит в несколько этапов. Сначала происхо-
дит деметилирование боковой цепи, в результате че-
го образуются фармакологически активные мономе-
тильные производные, зачастую применяемые как
самостоятельные препараты. Так, имипрамин пре-
вращается в дезимипрамин (пертофран), а амитрип-
тилин в нортриптилин, доксепин в нордоксепин. За-
тем происходит гидроксилирование кольца (с чем
связана определенная потеря фармакологической ак-
тивности), конъюгация промежуточных соединений с
глюкуроновой кислотой и экскреция образовавшихся
неактивных соединений. Степень гидроксилирова-
ния регулируется активностью ферментов печени, а
также генетическими факторами.

Активные метаболиты циклических антидепрес-
сантов могут иметь фармакокинетические и фарма-
кодинамические свойства, отличные от свойств пре-
паратов предшественников. Так, метаболиты дезими-
прамина (пертофрана) обладают определенной спо-
собностью блокировать захват аминов и оказывать
значительный кардиодепрессивный эффект. Извест-
но, что концентрация деметилированных производ-
ных может достигать или даже несколько превышать
концентрацию препаратов предшественников. Пока
трудно оценить, какой вклад вносят эти метаболиты
в активность основного препарата.

Полная инактивация и элиминация циклических
антидепрессантов происходит в течение нескольких
дней. Их период полувыведения составляет от 20 ч
для амитриптилина до S0 ч для протриптилина (вива-
ктил) и даже более 160 ч для норфлюоксетина. Пери-
од полувыведения N-деметилированных производ-
ных (первый этап биотрансформации) циклических
антидепрессантов по меньшей мере вдвое больше
Т^/2 соответствующих третичных аминов. Таким об-
разом, большинство циклических антидепрессантов
инактивируется и элиминируется в течение 1 недели
после прекращения их приема, кроме длигетьно дей-
ствующих протриптилина (вивактила) и фл юоксети -
на (прозака) при нормальном режиме приема, а так-
же за исключением случаев передозировки коротко-
действующих циклических антидепрессантов.

Достаточно длительный период полувыведения
большинства препаратов и довольно большой тера-
певтический индекс позволяют постепенно перехо-
дить с дробного приема суточной дозы к однократно-
му, назначаемому обычно на ночь.

Метаболизм циклических антидепрессантов уско-
рен у детей и замедлен у людей старше 60 лет по
сравнению с лицами промежуточного возраста. С
этим связана большая подверженность пожилых
больных антихолинергическим реакциям (особенно
запорам, задержке мочеиспускания).

Большое влияние на уровень биотрансформации
оказывают средства, индуцирующие печеночные
ферменты. Поэтому курящие пациенты, а также при-
нимающие алкоголь или барбитураты, имеют более
низкие плазменные концентрации циклических ан-
тидепрессантов. Напротив, средства, угнетающие
ферменты печени (нейролептики, оральные контра-
цептивы и некоторые другие стероиды), удлиняют
Т]/2 антидепрессантов и повышают риск развития
побочных реакций.

Фармакокинетика антидепрессантов генетически
детерминирована, что было подтверждено в исследо-
ваниях на монозиготных близнецах. Значительные
колебания межиндивидуальных фармакокинетиче-
ских показателей являются характерной чертой этой
группы препаратов. Так, период полувыведения, на-
пример, нортриптилина при одной и той же дозе
препарата может различаться в 5 раз (Т]/2 = 18-92 ч).
Связь нортриптилина с белками такова, что колеба-
ния концентрации свободной фракции препарата до-
стигают двукратного размаха. Это в свою очередь оп-
ределяет кратный разброс значений объема распреде-
ления. В связи с этим неудивительно, что концентра-
ции препарата в крови при равновесном состоянии
могут различаться в 5-30 раз при одной и той же до-
зе.

Нестабильность межиндивидуальных фармакоки-
нетических показателей усугубляется слабой корре-
ляцией между концентрацией препаратов в крови и
их антидепрессивным эффектом. Хорошая концент-
рационная связь существует лишь в отношении анти-
холинергического действия антидепрессантов. При-
нимая во внимание все эти данные, становится по-
нятно, что определение концентрации антидепресс-
сантов в крови не имеет надежной предсказательной
ценности как в отношении лечения, так и для конт-
ро 1Я за передозировкой.

Экскреция. Циклические антидепрессанты экс-
кретируются в основном почками (около 70%) в ви-
де неактивных продуктов метаболизма и частично
желчью через кишечник (около 30%). В неизменен-
ном виде их экскреция почками не превышает 5%. В
связи с этим их применение при почечной недоста-
точности считается безопасным и не требует коррек-
ции дозы.

Благодаря высокой связи с тканевыми и плазмен-
ными белками и большому объему распределения ан-
тидепрессанты плохо диализируются, что исключает
гемодиализ как метод лечения передозировки.

При циррозе печени отмечается снижение клирен-
са циклических антидепрессантов, в связи с чем по-
вышается риск развития подавляющего действия
препаратов на ЦНС.

Циклические антидепрессанты способны экскре-
тироваться грудным молоком. Подсчитано, что ново-
рожденный ребенок может получить за сутки около
1% дозы, принятой матерью. Однако до сих пор не-
ясно, будет ли такая доза иметь клинически значи-
мые последствия.

В медицинской практике используют соли лития,
представляющие собой карбонаты и цитраты, хотя
известны и другие соли — хлориды, йодиды, оксибу-
тираты, ацетаты.

У различных препаратов солей лития, в особенно-
сти у средств с замедленным высвобождением, могут
наблюдаться значительные отличия фармакокинети-
ческих параметров. Тем не менее, в целом по сравне-
нию с другими психотропными средствами фармако-
кинетика солей лития отличается значительной ста-
бильностью и, что особенно важно, наличием корре-
ляционной связи между дозой препарата, его концен-
трацией в крови и токсическим эффектом. Послед-
нее обостоятельство дает возможность, определяя

Циклические антидепрессанты

Генерическое название Фирменные названия
(торговая марка)

1. Трициклические соединения

Амитриптитин	Лентизол, триптизол, ломикал Лимбигрол, триптафен. элавил
Бугригпи ши	Звалин
Дибензепин	Поверил
Тсзипрамин	Псртофран. норпрамин. пеги inn
Доксепин	Синекван. алипин
Досу 1епин	Досулспин
Дотьепин	Протиален
Имипрамин	Мелипрамин, тофранил, имизин
Ипринлол	Прон дол
Кломипрамин	Анафранил. клофранил, гидифен
Пофепрммин	Тимелиз, гаманил
Мслитраисн	Дикссран
Ноксиптизин	Aiетал
Нортриптилин	Аллсгрон, явентил, мотипресс, Мотивал. памелор
Опипрамол	Инсилан
Протрипти 1ИН	Винам ил, кон корд ин
Тримипрамин	Сурмонтил
Трил етамин	Гефронал. сапизснт
Флуаиизин	Флуаиизин
Тианептин	Коаксил
2.	Тетрациклические соединения
ManpoiHiHH	Лулиоми 1
Мстралинлол	Инказан
Миансерин	Миансан. порвал, болвилон, Ссрилак, леривон
Пиразидол	Пирлиндол  3 Бициклические соединения
Бсфуралин	
Кароксазон	Тимостенил
Номифензин	Линамифен
Ф иооксетин	Прозак, прозеп
4.	Мононикличсские соединения
Бупропион	Всллбитрин
Вилокса зин	Вивалан. эмовит
Миноприн	Кантор
Оксаф озан	Конфликтах
Орфсналрил	Десипал
Тофе мннин	Эламо л

5. Атипичные циклические соединения

Амоксапин
Тразочон

Асснлис

Де зирел, молипаксин

концентрацию лития в крови, регулировать прием
препарата, а н шичие узкою терапевтического индек-
са солей лития делает эту возможность необходимым
условием безопасной терапии.

Соли лития быстро и практически полностью вса-
сываются из желудочно-кишечного тракта в течение
8 ч. Максимальная концентрация в крови достигает-
ся через 1,5-2 ч, а для пролонгированных форм — че-
рез 4-5 ч после приема внутрь.

Ионы лития первоначально распределяются в экс-
трацеллюлярной жидкости и затем постепенно нака-
пливаются в различных тканях. Конечный объем рас-
пределения составляет 0,7-0,9 л/кг, что не намною
больше, чем обший объем жидкости в организме.

Ионы лития медленно проникают через гематоэн-
цефалический барьер. Их концентрация в спинно-

мозговой жидкости составляет 40-50% от концентра-
ции в плазме. Содержание лития в плазме и слезной
жидкости одинаково, а в слюне его в 2 рал больше.
В грудном молоке присутствует от 30 до 70% от кон-
центрации лития в плазме матери. В связи с этим
кормление грудным молоком в период лечения пре-
паратами лития запрещено. В достаточном количест-
ве литии способен проникать и через плацентарный
барьер, вызывая тератогенный и органотоксический
эффекты на плод.

Соли лития не связываются с белками плазмы и не
подвергаются биотрансформации.

Средний период полувыведения лилия равен 22 ±
8 ч, варьируя ог 8 до 20 ч у молодых и достигая 36 ч
у пожилых больных.

Терапевтический диапазон концентраций лития в
крови составляет 0,8-1,2 ммоль/л. При назначении
солей лития с профилактической целью концентра-
ции в крови могут быть ниже — 0,5-1,0 ммоль/л. От-
мечено, что у больных, находящихся в остром мани-
акальном состоянии, может наблюдаться повышен-
ная толерантность к литию.

Токсической считается концентрация лития, пре-
вышающая 2,0 ммоль/л, а для пожилых людей более
1,0 ммоль/л. Для обеспечения безопасности лечения,
учитывая узкий терапевтический индекс этих препа-
ратов, необходимо постоянное мониторирование со-
держания лития в крови: 1-2 раза в неделю до стаби-
лизации состояния и каждые 3 месяца после его ста-
билизации. Клинический эффект начинается обычно
через 2-4 недели, но полностью разворачивается спу-
стя 6-12 месяцев от начала лечения. Из-за узости те-
рапевтического диапазона и относительно короткого
периода полувыведения в фазе начального распреде-
ления (Т1/2) целесообразно дробление суточной дозы
на несколько приемов, и даже формы с замедленным
высвобождением дают 2-3 раза в день.

95% однократной дозы лития выводится с мочой,
фильтруясь в гломерулах почек. Экскреция с желчью
составляет менее 1%, а потовыми железами — до 4-
5%.

Около 80% фильтруемого почками лития реабсор-
бируется в проксимальных канальцах. Его клиренс
составляет 20% от уровня креатинина и равен 15-30
мл/мин. Клиренс лития несколько ниже у пожилых
(10-15 мл/мин) и выше у молодых. Полное время вы-
ведения препаратов после однократного приема со-
ставляет 10-14 дней (быстрая фаза — 20-24 ч, медлен-
ная — до 10-14 дней).

При хронической почечной недостаточности отме-
чена значительная задержка экскреции лития с повы-
шением его концентрации в организме. Ионы лития
способны к диализу, что и является наиболее эффе
ктивным способом снижения концентрации в плазме
при его передозировке. Однако из-за наличия лития
и в тканях токсические эффекты могут сохраняться в
течение определенного времени и после снижения
его концентрации в плазме.

Снижение реабсорбции натрия как вследствие
уменьшения его содержания в крови (ограничение
потребления электролитов и воды, интеркуррентные
заболевания), так и вследствие назначения диурети-
ков, особенно тиазидового ряда, приводит к повыше-

нию реабсорбции лития и, следовательно, к повыше-
нию его концентрации в крови.

Некоторые нестероидные противовоспалительные
средства (индометацин, фенилбутазон) могут повы-
шать реабсорбцию лития в проксимальных каналь-
цах. Такие антибиотики, как ампициллин и тетраци-
клин, снижают почечный клиренс лития, также при-
водя к повышению его содержания в плазме крови.

Повышение экскреции лития возможно при на-
значении осмотических диуретиков (манитол, моче-
вина), ацетазоламида (диакарба) и теофиллина, хотя
при интоксикации литием ли препараты помогают
мало

Препарат показан при маниакальных и аффектив-
ных психозах, в том числе больным эпилепсией, хро-
ническим алкоголизмом, психопатиями.

Дозы препарата индивидуальны и, поскольку тера-
певтический эффект прямо пропорционален его кон-
центрации в крови, их устанавливают на основании
определения содержания лития в крови или по кли-
нической картине.

Установлено, что при любой психической патоло-
гии в той или иной степени нарушается функция се-
ротониновой системы проведения нервного импуль-
са. Заинтересованность серотониновых синапсов бы-
ла выявлена как при шизофренических, так и депрес-
сивных расстройствах, тревоге и панике, обсессивно-
компульсивных расстройствах и алкоголизме. На
этих фактах основан поиск вешеств, преимущест-
венно влияющих на обмен серотонина и выделение
новых типов серотониновых рецепторов. Хотя серо-
тонин участвует в развитии различных состояний,
новый тип активных веществ, влияющих преимуще-
ственно на серотонинергическую систему, был отне-
сен к классу антидепрессантов, образовавших новое
поколение — ингибиторы обратного захвата серото-
нина. Если классические трициклические антиде-
прессанты (амитриптилин и др.) ингибировали об-
ратный захват моноаминов в целом, оказывая выра-
женное влияние на холинергическую систему, то
средства следующего поколения имели большое
сродство к серотониновым структурам. Определен-
ной селективностью действия обладал блокатор аль-
фа-2-адренорецепторов миансерин, который опосре-
довано влиял и на серотониновую нейротрансмис-
сию, что клинически выражалось в антидепрессив-
ном и выраженном седативном эффектах.

Первыми препаратами, избирательно ингибирую-
щими обратный захват серотонина, были флюоксе-
тин и флювоксамин, затем появились сертралин, ци-
талопрам и пароксетим. При сходстве механизма
действия препараты имели разную химическую стру-
ктуру и фармакокинетические показатели. Так, са-
мым долгоживущим препаратом оказался флюоксе-
тин, период полувыведения которого (с учетом ак-
тивного метаболита) составляет от 7 до 15 дней. Пе-
риод полувыведения остальных препаратов этого ря-
да не превышает 66 ч (включая активный метаболит).
Наиболее короткий период полувыведения у флюво-
ксамина -15 ч. Однако корреляции между этими по-
казателями и особенностями клинического эффекта
препаратов обнаружить не удалось.

Селективные ингибиторы обратного захвата серо-

тонина оказались приблизительно равны по эффек-
тивности класическим антидепрессантам.

Ингибиторы обратного захвата серотонина значи-
тельно более безопасны, чем неселективные антиде-
прессанты. Это касалось не только частоты побочных
эффектов (при приеме селективных антидепрессан-
тов в основном встречались тошнота, поносы, голов-
ная боль), но и их выраженности. Большое внимание
уделялось возможности передозировки препаратов.
При повышении терапевтической дозы селективных
антидепрессантов даже в сотни раз исход не был фа-
тальным, в то время как для препаратов неселектив-
ного действия уже десятикратное превышение дозы
чаше всего оказывалось смертельным.

Относительно недавно были созданы препараты,
и бирательно влияющие на различные группы пост-
синаптических рецепторов.

Новой группой являются селективные обратимые
ингибиторы МАО-А, тормозящие биотрансформа-
цию норадреналина и серотонина. Наиболее извест-
ные из них — моклобемид и брофаромин, а также
отечественный препарат бефол. Препараты этой
группы не оказывают действия на МАО-В; таким об-
разом, допаминергическая система остается интакт-
ной. Спектры клинической активности ингибиторов
обратного захвата серотонина и селективных обрати-
мых ингибиторов МАО-А сходны. Они оказались эф
фективными при депрессивных расстройствах, вклю-
чая дистимию, при тревоге, обсессивно-компульсив-
ных расстройствах и некоторых других состояниях..

Психостимуляторы

К этой группе препаратов относятся лекарствен-
ные средства, обладающие способностью активизи-
ровать психическую деятельность, устранять физиче-
скую усталость. В механизме психостимулирующего
действия лежит центральный симпатомиметический
эффект, обусловленный выбросом эндогенных кате-
холаминов из пресинаптических депо, угнетение об-
ратного захвата медиатора и увеличением его кон-
центрации в синаптической щели, прямым воздейст-
вием на постсинаптические адренорецепторы, тормо-
жением моноаминоксилазы. К психостимуляторам
относят производные фенилалкиламина (фенамин,
первитин), фенилалкилпиперидина (метилфенидат,
пемолин), фенилалкилсиднонимина (сиднокарб,
сиднофен), метилксантина (кофеин). Первая группа
препаратов не применяется в клинической практике.
Остальные используются для лечения глубоких де-
прессивных состояний, каталепсий.

Сиднокарб является сильным психостимулирую-
щим средством, действует преимущественно на но-
радренергические системы мозга. Является одним из
наиболее эффективных и безопасных психостимуля-
торов. Стимулирующее действие сиднокарба развива-
ется постепенно и отличается продолжительностью.

Препарат быстро всасывается при приеме внутрь.
Метаболизируется в печени, не кумулирует. Выво-
дится с мочой.

Показания. Все вилы астенических состояний с
ваготонией, заторможенностью, вялостью, аппатией,
снижением работоспособности, ипохондрией, соня и-

востью. Устраняет явления астении, возникшие пос-
ле приема нейролептиков. Сиднокарб используют
при лечении некоторых форм бессонницы с извра-
щенной формулой сна. В этих случаях утром назна-
чают сиднокарб на ночь — ншразепам (радедорм,
эуноктин). При ночном энурезе и энкопрезе у боль-
ных с профундосомиеи (очень глубокий сон) сидно-
карб обеспечивает медленное и плавное засыпание. В
ряде случаев его сочетают с назначением транквили-
заторов.

Принимают внутрь в виде габлеток в первую поло-
вину дня до еды. Дозу подбирают индивидуально.
Начальная дозг! 2,5-5 мг. При необходимости доза
может быть увеличена до 5-10 мг в сутки (за 1-2 при-
ема). При необходимости длительного лечения под-
держивающую дозу 2,5-5 мг можно давать 2-4 меся-
ца. При ночном энурезе, энкопрезе у больных с про-
фунтосомией препарат принимают в дозе 5-10 мг (до
15 мг) 1 раз перед сном

Побочные действия. Сиднокарб хорошо пере-
носится. При повышенной чувствительности к пре-
парату или передозировке могут отмечаться повы-
шенная раздражительность, беспокойство, иногда —
понижение аппетита, повышение артериального дав-
ления. Все явления проходят при уменьшении дозы
или отмене препарата.

Противопоказания: возбуждение, раздражительная
слабость, артериальная гипертония, шизофрения.

Сиднофен по строению и действию подобен сидно-
карбу. Психостимулирующие свойства препарата вы-
ражены менее резко, он действует мягче, обладает
умеренной антидепрессивной активностью — повы-
шает настроение.

Показания. Астенические состояния различно-
го происхождения, вялость, гиподинамия, повышен-
ная утомляемость, подавленность настроения, апатия
(соматические заболевания, неврозы, неврозоподоб-
ный синдром и др.).

Назначаю! в первую половину дня внутрь до еды,
начиная с 2,5 мг 1-2 раза в день. Доза может быть
увеличена до 10 мг в день. При достижении терапев-
тического ффекта дозу постепенно снижают. Под-
держивающая доза (при необходимости длительного
лечения) составляет 2,5 мг в день.

Побочные действия. Иногда могут возникать
головная боль, сухость во рту, боли в сердце, повы-
шение артериального давления, зуд кожи, изредка —
седативный >ффект.

Фенамин, индопан редко применяются в клиниче-
ской практике, главным образом, для лечения де-
прессивных состояний, каталепсии.

Снотворные средства

К ним относятся препараты 3 химических групп:
барбитураты, бензодиазепины и соединения различ-
ной структуры. Механизм их снотворного эффекта
неясен, хотя считают, что эти препараты усиливают
активность ГАМК-эргических систем с преобладани-
ем гиперфункции гипногенных структур. Одновре-
менно они угнетают дыхательный центр, вызывают
депрессию кардиореспираторной системы. Особенно
важно, что барбитураты индуцируют метаболические

процессы в печени, что вызывает инактивацию дру-
гих лекарственных средств. Принято снотворные
средства различать по силе гипнотического действия,
скорости наступления сна и его продолжительности.
К сильным снотворным относят хлоралгидрат, метак-
валон, бензодиазепины — лоразепам (ативан), флу-
нитразепам (рогипнол). Снотворные умеренной силы
представлены феназепамом, флуразепамом (далма-
дорм), нитразепамом (эуноктин, радедорм), глутети-
мидом (нокмирон), винилбиталом (следа), этхлови-
нолом (арвинол). К легким снотворным относят бро-
мизовал (бромурал).

После приема ноксирона, тардила (комбинации
ноксирона, амобарбитала и прометазина), барбамила,
феназепама, релалорма, метаквалона сон наступает
через 15-30 мин и гораздо позже после употребления
барбитала, хлоралгидрата, винилбитала, флунитразе-
пама, этаминала; еше позже сон наступает после
приема фенобарбитала (люминал).

Зопикаон (имован) является представителем нового
класса психотропных средств — циклопирролонов,
структурно отличных от бензодиазепинов и барбиту-
ратов. Седативно-снотворное действие имована обус-
ловлено высокой степенью сродства к местам связы-
вания на рецепторном комплексе ГАМК в централь-
ной нервной системе.

Имован характеризуется коротким временем полу-
выведения из организма. Т|/2 3,5-6 ч. Многократный
прием имована не сопровождается кумуляцией пре-
парата или его метаболитов.

Имован быстро вызывает сон, не уменьшая доли
быстрого сна в его структуре, и затем поддерживает
сон с сохранением нормального его состава. Отсут-
ствие разбитости или сонливости наутро выгодно от-
личают имован от препаратов бензодиазепинового и
барбитуратового ряда.

Имован показан для лечения бессонницы, в том
числе затрудненного засыпания, ночных пробужде-
ний и раннего пробуждения, преходящей, ситуаци-
онной и хронической бессонницы, а также вторич-
ных нарушений сна при психических расстройствах в
ситуациях, когда она существенно ухудшает состо-
яние больных. Длительное применение имована, как
и других снотворных, не рекомендуется; курс лече-
ния не должен превышать 4 недели.

С осторожностью следует применять при деком-
пенсированной дыхательной недостаточности.

Наиболее частым побочным эффектом является
ощущение умеренно горького или металлического
вкуса во рту. Реже встречаются желудочно-кишечные
нарушения (гошнота, рвота) и психические наруше-
ния (раздражительность, спутанность сознания, по-
давленное настроение). Аллергические проявления
(крапивница, сыпь) наблюдались очень редко. При
пробуждении может отмечаться сонливость и реже
головокружение и нарушение координации. Хотя та-
кие эффекты редки и обычно слабо выражены, паци-
ентам на следующий день водить автомобиль и рабо-
тать с механизмами следует с осторожностью.

Следует избегать упо1ребления имована при бере-
менности и кормлении грудью. Как и при всех снот-
ворных, следует остерегаться приема алкоголя или
других тормозящих ЦНС лекарств. Зопиклон снижа-

ет концентрацию тримипрамина, что следует иметь в
виду при одновременном применении имована и
тримипрамина, а также других трициклических анти-
депрессантов.

Рекомендуемая доза имована — 1 таблетка (7,5 мг
зопиклона) внутрь незадолго до сна. Доза может быть
увеличена до 2 таблеток у больных, страдающих тя-
желой или стойкой бессонницей. Лечение лиц пожи-
лого возраста следует начинать с более низкой до-
зы — 3,75 мг. Нарушения функции почек не требуют
снижения дозы имована. У больных с выраженной
печеночной недостаточностью рекомендуемая лоза
имована составляет 3,75 мг.

Наряду со снотворным эффектом препараты этой
группы обладают также спазмолитическим, холино-
литическим, противосудорожным, миорелаксиру-
ющим, антиоксидантным свойствами, что использу-
ется в целом ряде комбинированных препаратов.

Снотворные средства вызывают ряд побочных дей-
ствий. Наиболее важными являются постсомничес-
кие нарушения; развитие толерантности и изменение
структуры сна. К барбитуратам может развиться фи-
зическое пристрастие и своеобразная наркомания.

Противосудорожные средства

К ним относится большая группа препаратов, в
том числе барбитураты, которые снижают судорож-
ную активность. Механизм действия противосудо-
рожных средств связан с их влиянием на метаболизм
ГАМК (барбитураты, вальпроевая кислота) или с
периферическими миорелаксируюшими свойствами
(В.А.Карлов, 1987; В.А.Гусель, 1990). Противосудо-
рожные препараты — это производные барбитуровой
кислоты (гексамидин, бензонал) или близких соеди-
нений (дифенилгидантоин, пропионовая кислота),
бензодиазепинов (карбамазепин, клоназепам), янтар-
ной кислоты (этосуксемид).

Выделяют препараты, используемые для лечения
больших и малых приступов эпилепсии, а также для
купирования эпилептического статуса. Следует учи-
тывать развитие побочных реакций при длительном
(многолетнем) приеме противосудорожных средств:
депрессии, сонливость, вялость, психозы. Все
противосудорожные средства требуют динамического
наблюдения за концентрацией препарата (или его
метаболита) в крови при их применении.

Фенобарбитал. Препарат медленно и хорошо вса-
сывается в тонкой кишке, его биодоступность — 80%.
Максимальная концентрация в крови достигается че-
рез 6-12 ч после приема разовой дозы препарата. В
плазме крови в связи с белками находится у взрослых
на 50%, у новорожденных детей — на 30-40%. Т(/2
составляет в среднем около 10 ч, хотя может быть и
меньше. Около 25% препарата выводится в неизме-
ненном виде почками. Биотрансформация происхо-
дит в печени и основной метаболит не обладает снот-
ворным свойством. Диакарб тормозит реабсорбцию
препарата в почках и способствует его выделению.

При концентрации в крови 300-500 мкг/мл разви-
вается седативный эффект. При отравлениях фено-
барбиталом наблюдаются кома, угнетение дыхания и
сердечной деятельности, снижение сосудистого тону-

са, почечная недостаточность, угнетение рефлексов.

Средняя суточная доза фенобарбитала для взрос-
лых составляет 2-3 мг/кг массы, для детей — 3-5
мг/кг, что чаще всего создает терапевтическую кон-
центрацию в крови. При подборе индивидуальной
дозы целесообразно использовать терапевтический
мониторинг лекарства в крови.

Гексамидин (примидин, майколин). Фармакоки-
нетика. Имеет биодоступность 90%, на 20% связы-
вается с белками крови. В процессе метаболизма в
печени 25% гексамидина превращается в фенобарби-
тал, 50% — в фенилэтилмалонимид. Образование фе-
нобарбитала происходит медленно и через несколько
дней его начинают определять в крови больных. Про-
тивоэпилептическое действие гексамидина складыва-
ется из 3 компонентов: накопление фенобарбитала,
неизмененного гексамидина и фенилэтилмалонами-
да. Образование фенобарбитала стимулирует
метаболизм дифенина, вальпроата натрия, карбама-
зепина и тормозит метаболизм изониазида. Т|/2 гек-
самидина составляет 3-12 ч, а фенилэтилмалонами-
да-16-25 ч.

Терапевтические концентрации гексамидина в
крови больных находятся в диапазоне 5-10 мкг/мл.
однако более информативным считается определение
концентрации фенобарбитала в плазме крови боль-
ных.

Средняя доза гексамидина для взрослых составля-
ет 700-800 мг/сут, для детей — 5-15 мг/сут.

Дифенин очень хорошо всасывается в ЖКТ, его би-
одоступность достигает почти 100%. На 90% связан с
белками плазмы крови, даже небозьшое снижение
связывания с альбуминами приводит к значительно-
му возрастанию количества свободного вещества в
крови, усилению его эффектов и возможности разви-
тия интоксикации. Стабильная концентрация в кро-
ви достигается через 1-2 нед приема препарата. Такие
лекарственные средства, как натрия вальпроат, суль-
фаниламиды, ацетилсалициловая кислота в больших
дозах, противодиабетические средства, принимаемые
внутрь, непрямые антикоагулянты — производные
кумарина, трициклические антидепрессанты, могут
вытеснять дифенин из связи с альбуминами крови
что приводит к развитию интоксикации.

Элиминация дифенина происходит за счет его гид-
роксилирования в печени с образованием глюкуро-
нидов и аминоуксусной кислоты. При назначении
терапевтических доз происходит насыщение гидрок-
силирующих дифенин ферментов, в связи с чем под-
бор индивидуальной дозы путем постепенного повы-
шения суточных доз препарата должен производить-
ся снижением прибавок к дозе по мере ее увеличе-
ния. Т]/2 изменяется в зависимости от дозы препара-
та и колеблется у взрослых от 18±5 до 25±5, а у от-
дельных лиц — до 140 ч.

Дифенин — активный индуктор микросомальных
ферментов гепатоцитов. Он стимулирует собствен-
ную биотрансформацию, а также инактивацию в пе-
чени других противоэпилептических средств, стеро-
идных гормонов, тироксина, витамина Д, трицикли-
ческих антидепрессантов, непрямых антикоагулян-
тов, нестероидных противовоспалительных средой
доксициклина. Существуют препараты, которые мо-

гут тормозить биотрансформацию дифенина, увели-
чивая его концентрацию в крови и тканях: диакарб,
изониазид (ПАСК потенцирует этот эффект), лево-
мицетин, циметидин, фенотиазины, триметоприм,
иминрамин.

При сочетании дифенина с диакарбом уровень
первого в плазме крови возрастает на 70-80%, при-
знаки интоксикации встречаются в 4 раза чаше, чем
при назначении одного дифенина. Предполагается,
что более сильный эффект комбинации связан не
только с применением диакарб», но и с возрастани-
ем уровня дифенина в крови.

Первыми признаками интоксикации дифснином
являются нистагм, атаксия, нарушения равновесия,
на ЭЭГ наблюдается увеличение медленноволновой
активности со снижением фоновых ритмов, а также
мозжечковые расстройства, кома, апноэ. Длительный
прием препарата вызывает развитие периферической
нейропатии, гиперплазию десен, гирсутизм, развитие
контрак1ур Дюпюитрена, возникновение псевдолим-
фомы, мегалобластической анемии.

Средняя доза дифенина для взрослых составляет
5 мг/кг у взрослых, а у детей колеблется от 2 до 10
мг/кг.

Карбамазепин (финлепсин, тегретол, стазепин) по-
хож по структуре на трициклические антидепрессан-
ты. Его противоэпилептический эффект может со-
провождаться улучшением поведения больных,
уменьшением выраженности проявлений "эпилепти-
ческого характера".

Фармакокинетика. При приеме внутрь всасы-
вается медленно, биодоступность — от 70 до 95%, на
80% связан с белками плазмы крови. Биогрансфор-
мируется с появлением активного метаболита в пече-
ни: 10,11-эпоксид, дигидрокарбамазепин и другие
(75% карбамазепина, 10% эпоксида и 15% других ме-
таболитов). Эпоксид обладает противоэпилептичес-
кой активностью, составляющей 1/3 от таковой у
карбамазепина. Карбамазепин относится к индукто-
рам микросомальных ферментов печени, причем сти-
мулирует и собственную биотрансформацию. Его
Т|/э в течение первых недель лечения снижается при-
мерно с 35 до 15-20 ч. Карбамазепин усиливает биот-
рансформацию кумаринов и оральных контрацепти-
вов. С мочой в неизмененном виде выводится менее
25% принятой дозы карбамазепина.

Первые признаки интоксикации: диплопия, нару-
шения равновесия и координации, а также угнетение
ЦНС, нарушение функции ЖКТ, появление сыпи на
коже, поражение кроветворной функции костного
мозга, нарушение функции почек и печени.

У взрослых применяют от 400 до 1200 мг/сут, а у
детей — от 15 до 25 мг/кгсут.

Натрия вазьпроат (конвулекс, депакин) — инги-
битор ГАМК-трансаминазы — уменьшает инактива-
цию ГАМК — одного из основных тормозных нейро-
медиаторов.

Фармакокинетика. Препарат хорошо всасыва-
ется в ЖКТ, биодоступность составлет около 100%. С
белками плазмы крови натрия вальприат связан при-
близительно на 90%. Биотрансформируется в печени,
Т]/2 равен в среднем 10 ч. Натрия вальпроат тормо-
зит биотрансформацию фенобарбитала, вытесняет

дифенин из связи с бепками крови, однако и биот-
рансформация натрия вальпроата может ускоряться
под влиянием других противоэпилептических
средств — индукторов микросомлтьных ферментов в
печени.

Признаками интоксикации натрия вальпроатом
являются заторможенность, нистагм, нарушения рав-
новесия и координации, на ЭЭГ — увеличение мед-
ленных волн в фоновой активности.

При приеме вальпроата натрия возможно пораже-
ние печени, панкреатит, снижение агрегации тром-
боцитов, повышение возбудимости и аппетита, вре-
менное облысение.

У взрослых применяют в среднем 900-1200 мг/сут,
у детей — 10-60 мг/(кг.сут).

Клоназепам (ривотрил, антелепсин) относится к
группе бензодиазепинов, являющихся ГАМК-пози-
тивными средствами, способными повышать чув-
ствительность ГАМ К-А-рецепторов к ГАМК.

Фармакокинетика. Биочоступность клоназе-
пама составляет около 98%, с белками плазмы крови
препарат связан на 50%, биотрансформируется в пе-
чени. Менее 1% клоназепама выводится с мочой в
неизмененном виде, Т(/2 препарата — от 20 до 40 ч.

Величина терапевтической концентрации клоназе-
пама в крови больных колеблется от 5 до 70 мкг/л.

Первые признаки превышения терапевтической
дозы — это повышенная утомляемость, дисфория,
нарушения координации, нистагм.

У взрослых применяют 4-8 мг/сут, детям — от 0,1
до 0,30 мг/кгсут.

Этосуксемид Фармакокинетика. Быстро вса-
сывается при приеме внутрь, максимальная концен-
трация в крови создается через 1-4 ч, биодоступность
около 100%. С белками плазмы крови препарат не
связывается, биотрансформируется в печени путем
гидроксилирования и глюкуронизации. С мочой в
неизменном виде экскретируется около 20% введен-
ной дозы эгосуксемида, Т|/2 составляет у взрослых
40-70 ч, у детей — 8-20 ч.

Терапевтические концентрации этосуксемида в
крови больных 50-100 мг/л. Уровень препарата в кро-
ви возрастает при одновременном назначении натрия
вальпроата.

Первыми признаками интоксикации являются по-
веденческие расстройства, боли в животе, учащение
припадков с разными вариантами судорог; при дли-
тельном применении описано развитие эозинофилии
и других нарушений кроветворения, красной волчан-
ки.

У взрослых больных применяют 500-1500 мг/сут
(до 2000 мг), у детей — от 10-25 до 60 мг/кгсут.
Применяют также литии и его соединения, о чем
написано в предыдущем разделе.

Средства против паркинсонизма

Помимо болезни Паркинсона (БП) или идиопати-
ческого паркинсонизма, выделяют вторичный, или
симптоматическим, паркинсонизм. Развитие его свя-
зывают с уменьшением числа клеток головного моз-
га, продуцирующих допамин, в связи с чем основным
методом лечения остается заместительное примене-
ние предшественника допамина леводопы

Характерными проявлениями БП являются следу-
ющие: наличие гипокинезии, мышечной ригидности,
тремора покоя; постуральные расстройства, включая
утрату автоматического контроля.

Риск его развития увеличивается с возрастом.
Стойкий положительный эффект препаратов леводо-
пы может иметь диагностическое значение.

БП — дегенеративное заболевание, при котором
утрачиваются нейроны черной субстанции полосато-
го тела, моноаминергических ядер ствола мозга. В ре-
зультате развивается дефектность допаминергической
системы с превалированием холинергического звена
в полосатом теле.

Допамин, принятый внутрь, не проходит гемато-
энцефалический барьер и не эффективен. Замести-
тельная терапия его предшественником леводопой в
малых дозах также не дала эффекта. Лишь введение
леводопы в достаточно больших дозах в начале 70-х
годов увенчалось успехом в лечении БП.

Антихолинергические средства в виде алкалоидов

Препараты, применяемые для лечения
болезни Паркинсона и синдрома паркинсонизма

Препараты	Срочная лоза (мг)

Действующие на недопаминергичсскис системы

Тригексифснидил (циклодод, артан и др.)	4-Я

Норакин	3-10

Акинетон	1-30

Амедин	3-9

Бен л реп ин (когентин)	0,5-8

Троиацин	20-50

Амантадин (милантан, симметрел)	100-300

Действующие на допаминергические системы

Леводопа

Синемет, наком (карбидопа/леводопа)
Мадопар (бензеразид/леводопа)
Синемет-CR (карбидопа/леводопа)
Мадопар-НBS (бензеразид/леводопа)
Депренил (селеги 1ин, юмекс, эллеприл)
Перголид

Бромкриптин (парлодел)

Лизурид

Апоморфин

зуод-кооо
25/250-200/200
100/400-2000-8000
25/100-400/1600
100/400-2000-8000
10

0,5-6
7.5-40

0,1-2,5

бсладонны стали использовался при этом заболева-
нии еще в XIX веке, прежде всего — с целью умень-
шения слюнотечения. Позже усыновлено их благо-
приятное влияние на течение болезни в целом. Наи-
более изучены и известны тригексифснидил (бензге-
ксол, циклодол, артан), а также бензатропин (коген-
тин), орфенадрин, акинетон (биперилен), норакин
(трипериден). Все они являются антагонистами М-
рецепторов и клинически приблизительно равноцен-
ны. Некоторое улучшение наступает у 3/4 больных,
причем особенно уменьшается ригидность. У боль-
ных, получавших леводопу, дополнительный эффект
отсутствовал.

Побочное действие антихолинергических средств
выражается в снижении памяти (что особенно неже-
лательно у стариков с сопутствующей болезнью
Альцгеймера), расстройствах зрения (в результате
расширения зрачка с обострением глаукомы), за-
держке мочи (при аденоме простаты), сухости во рту

с затруднением проглатывания пищи, залержке опо-
рожнения желудка. Все эти явления могут потребо-
вать отмены препарата, и некоторые специалисты
считают на сегодня применение этих средств при БП
ненужным.

Амантадин (мидантан, симметрел) известен скорее
как противовирусный препарат. В конце 60-х годов
обнаружен его эффект при БП, что имеет место поч-
ти у половины больных, особенно в сочетании с ан-
тихолинергическими средствами. Амантадин тормо-
зит повторное поглощение допамина в синапсе, уси-
ливает выделение в синаптическую щель. Его поло-
жительным качеством является и воздействие на ipe
мор. Побочными эффектами амантадина могут быть
сетчатое ливедо, усугубление застойной сердечной
недостаточности и проявления антихол и нергическо-
го действия.

Леводопа (ЛД) остается основным средством лече-
ния БП. При приеме внутрь ЛД всасывается в про-
ксимальном отделе тонкой кишки. Имеет короткий
Т1/2 “ около 1 ч вследствие быстрого метаболизма.
ЛД вступает в процесс биосинтеза катехоламинов для
конверсии в допамин под влиянием декарбоксичазы
ароматических аминокислот. Полагают, что биосин-
тез допамина не отмечается в ЦНС и других органах,
однако они разделены гематоэнцефалическим барье-
ром, который допамин нс способен преодолеть. В
ЦНС ЛД концентрируется в пресинаптичсских окон-
чаниях допаминергических нервов и превращается
декарбоксилазой в допамин. При БП эти пресинап-
тические допаминергические окончания прогрессив-
но исчезают, и, видимо, этот процесс происходит в
других образованиях, возможно, адренергических и
серотонинергических нейронах.

Постсинаптические рецепторы допамина в попе-
речнополосатом теле при БП сохраняются и их сти-
муляция допамином требуется для поддержания нор-
мальной двигательной функции, что первоначально
может быть достигнуто небольшим количеством вво-
димой ЛД.

При введении ЛД в чистом виде у многих больных
возникают тошнота, рвота, нередко — постуральная
гипотония и даже аритмии, которые связаны е пери-
ферическими эффектами допамина

Основное применение нашли комбинированные
средства, содержащие ЛД и вещества, тормозящие
действие допадекарбоксилазы (карбидопа, бензера-
зид), которые препятствуют инактивации леводопы
на периферии и увеличивают ее поступление в ткани
головного мозга. Они не проникают через гематолн-
цефалический барьер и соответственно не влияют на
декарбоксилирование леводопы в головном мозге с
образованием допамина. Они позволяют уменьшить
трансформацию ЛД в желудочно-кишечном тракте,
снизить выраженность побочных эффектов и обеспе-
чить большую концентрацию ЛД в крови и ЦНС при
меньшем количестве принятого вещества. К этим
препаратам относятся синемет (наком), в котором
соотношение карбидопы к ЛД составляет 1:10, и ма-
допар с соотношением бензеразида к ЛД, равном 1:4.
Начальная доза синемета обычно составляет I таб-
летку в день (в один или два приема). При необхоли-

Побочные эффекты препаратов леводопы

Побочные эффекты	Терапия

Периферические

Тошнота, рво>а. анорексия
Нарушения ритма сердца
Ортостатическая гипотония

Центра /ьные

Хореические гиперкинезы

Мышечная зистония

Миоклонии

Нарушения сна

Психические расстройства

Циклизин, карбидопа, домперидон.
|3-адре ноблокаторы
Карбидопа, флуоринеф, NaCl,
эластические чулки

Уменьшение дозы леводопы и
антихолинергических средств
Уменьшение дозы леводопы,
антихолинергические средства,
баклофен, сирлалуд, агонисты
допамина, препараты лития
Клоназепам, вальпроаты, метисер-
гид

Уменьшение дозы леводопы,
транквипизаторы. клоназепам
Клозапин

мости дозу увеличивают на 1/2-1 таблетку до 8 табле-
ток в сутки.

ЛД снижает мышечную ригидность и гипокинезии
при небольшом воздействии на тремор, что меньше
ограничивает двигательные возможности больных,
чем скованность и гипокинезия. Эффективность пре-
паратов этой группы достаточно высокая. При инди-
видуальном подборе доз можно достаточно долго
поддерживать состояние больных на приемлемом
уровне.

Приведено сравнение прогноза у 2 сопоставимых
групп больных в течение 15-летних периодов до и по-
сле 1967 г., когда начато использование ЛД. Больные
первой группы не получали ЛД, вторым проводилась
монотерапия ЛД или синеметом.

Число больных с тяжелой инвалидностью и умер-
ших пациентов оказалось значительно ниже при ле-
чении леводопой в различные сроки после установле-
ния диагноза. Возраст умерших больных, получавших
лечение, был на 4,5 года выше возраста больных, ко-
торым терапия не проводилась. Таким образом, заме-
стительная терапия леводопой замедляла прогресси-
рование заболевания.

При длительном приеме этих препаратов через 3-5
лет возникают специфические двигательные рас-
стройства, которые прогрессируют при продолжении
лечения. К ним относятся значительные изменения
состояния больных, связанные или не связанные с
очередным приемом препарата (флуктуации), и дис-
кинезии. Вариантами флуктуаций являются феномен
"изнашивания", задержка действия препарата, фено-
мены "включения-выключения" и застывания. "Изна-
шивание" проявляется прогрессирующим снижением
эффективности и длительности действия ЛД и обу-
словлено уменьшением чувствительности допамино-
вых рецепторов. Для его преодоления увеличивают
кратность приема препаратов ЛД, используют препа-
раты ЛД пролонгированного действия. Периодиче-
ские колебания состояния больных (феномен "вклю-
чения-выключения") можно устранить путем измене-
ния времени приема препаратов ЛД, применения
агонистов допамина. Временная отмена препаратов
ЛД на 1-2 недели повышает чувствительность к ним,
но может ухудшить состояние больных. Застывания
(неожиданная обездвиженность больных) можно ус-

транить путем повышения дозы ЛД, назначения аго-
нистов допамина, лечебной гимнастики.

Дискинезия пика до ,ы связана с избыточной сти-
муляцией допаминовых рецепторов, обусловленной
повышением концентрации препарата в сыворотке
крови и мозге через некоторое время после приема
препарата. Она проявляется гиперкинезами, появля-
ющимися после периода улучшения (снижения ско-
ванности), и заканчивается им (улучшение — диски-
незия — улучшение). Для устранения дискинезии пи-
ка до1ы можно снизить разовую дозу препарата и при
необходимости увеличить кратность приема, назна-
чить агонисты допамина. Утренняя дистония обу-
словлена низкой концентрацией ЛД в крови и мозге
и недостаточной допаминергической стимуляцией.

В настоящее время в арсенал противопаркинсони-
ческих средств введены пролонгированные препара-
ты с контролируемым высвобождением ЛД — сине-
мет-CR и мадопар-HBS. Основными преимущества-
ми синемета-CR перед синеметом являются стабиль-
ная концентрация ЛД в плазме, сохранение ее на бо-
лее высоком уровне в течение длительного времени
(на 2-3 ч дольше), возможность более редкого прие-
ма препарата, меньший риск побочных реакций со
стороны сердечно-сосудистой системы и желудочно-
кишечного тракта. Фармакодинамическая и фарма-
кокинетическая характеристика синемета-CR и мадо-
napa-HBS принципиально сходны; два препарата не-
сколько различаются по времени достижения макси-
мальной концентрации ЛД в плазме (2 ч у синемета-
CR и около 3 ч у мадопара-HBS), биодоступности
(70% по сравнению с синеметом у синемета-CR и
60% у мадопара-HBS по сравнению с мадопаром).
Последнее обусловливает необходимость увеличения
суточной дозировки пролонгированных препаратов
по сравнению с таковой их стандартных форм (на 10-
30% для синемета-CR и 50% для малон ipa-HBS).

Показания к применению пролонгированных и
стандартных препаратов ЛД одинаковы.

При подборе доз синемета-CR не рекомедуется ис-
пользовать высокие разовые дозы и короткие (мень-
ше 4 ч) интервалы между приемами; меньшие дозы
следует назначать во второй половине дня. Следует
иметь в виду, что эффект первой утренней дозы мо-
жет запаздывать более чем на 1 ч.

Как показали клинические испытания синемета-
CR, эффективность его аналогична таковой стан-
дартного синемета. При приеме пролонгированного
препарата на треть уменьшается кратность приема,
укорачивается суммарная длительность периодов
"выключения", снижается выраженность флуктуаций,
повышается эффективность каждого приема препа-
рата. Среди побочных эффектов синемета-CR наибо-
лее частыми являются дискинезии. Кроме того, могут
наблюдаться сухость во рту, тошнота, головокруже-
ния, спутанность сознания.

При назначении синемета-CR необходимо соблю-
дать определенные меры предосторожности: умень-
шение дозы при появлении дискинезий; осторожным
следует быть при наличии психотичес! их эпизодов в
(намнезе; уменьшение дозы или отмена препарата
при развитии побочных эффектов. Препарат не сле-
дует применять при симптоматическом паркинсониз-
ме, беременности, кормлении грудью.

У некоторых больных с тяжелыми двигательными
нарушениями и флуктуациями улучшения удавалось
добиться при продолжительном интраеюнальном
введении ЛД, проводимом через назо-гастральную
трубку или гастростому.

Агонисты допамина — производные спорыньи, сти-
мулируют постсинаптические рецепторы допамина
независимо от состояния пресинаптических оконча-
ний. Выделяют рецепторы допамина Д| и Д2, из ко-
торых на клеточном уровне Д| рецепторы связаны с
аденилатциклазой. Клинический эффект при БП
оказывают агонисты Д2 рецепторов. К агонистам до-
памина относятся бромокриптин, лизурид, перголид,
апоморфин.

Бромокриптин (парлодел) — синтетическое произ-
водное спорыньи со свойствами Д2-агониста (Д] —
антагонист). Т|/2 — 3 ч. У многих больных, получаю-
щих ЛД, бромокриптин дает дополнительный эф-
фект. Есть попытки использовать его как препарат
первой линии у больных с впервые установленным
диагнозом, у которых впоследствии удается избежать
флуктуаций и дискинезий при лечении ЛД. Схож с
бромокриптином эффект перголида.

Лизурид и апоморфин, которые используют с препа-
ратами, тормозящими рвотный эффект (домпери-
дон), можно вводить парентерально. Длительность
действия апоморфина 30-60 мин, но эффект наступа-
ет через несколько минут. Препарат можно приме-
нять сублингвально и интр.»назально. Эффект бром-
криптина и лизурида более отчетлив при совместном
применении с ЛД, тогда как перголид и апоморфин
обладают достаточно выраженным самостоятельным
действием.

Основным показанием к применению агонистов
допамина являются ранние стадии болезни, комби-
нированное использование с препаратами ЛД для
уменьшения риска побочных эффектов.

Недостатками являются меньшая эффективность
по сравнению с таковой ЛД и большая частота по-
бочных эффектов (тошнота, рвота, анорексия, понос,
ортостатическая гипотония, периферический вазос-
пазм, эритромелалгия, психические расстройства).
Необходимо осторожно увеличивать дозу агонистов
допамина.

Селегилин (депренил, юмекс) — селективный инги-
битор моноаминоксидазы типа В (МАО-В), которая
участвует в деградации допамина. Таким образом, се-
легилин потенцирует эффект ЛД при БП. Клиниче-
ский опыт показал, что селегилин увеличивает про-
должительность жизни больных, получающих ЛД.

Этот препарат оказывает антиоксидантное дейст-
вие на допаминергические клетки, а возможно обла-
дает нейропротекторным действием, замедляя неук-
лонное прогрессирование заболевания и отодвигая во
времени применение препаратов ЛД.

Некоторые рекомендуют в связи с этим при впер-
вые выявленной БП назначать селегилин по 10 мг в
сутки, чтобы замедлить прогрессирование болезни.

Предлагается применение препаратов, усиливаю-
щих действие ЛД путем торможения ее катаболизма
катехол-О-метилтрансферазой на периферии и в
ЦНС (энтакапон и толкапон). Эти препараты допол-
няют эффект карбидопы и бензеразида, тормозящих

другой путь распада допамина. Они позволяют уси-
лить клинический эффект, не повышая суммарную
дозу ЛД или даже снижая ее.

Препараты, противопоказанные
при болезни Паркинсона

К ним относятся антипсихотические средства —
антагонисты допамина (галоперидол, хлорпромазин),
противорвторные (метаклопрамид).

Метилдопа превращается в альфа-метилдопамин,
обладающий антидопаминовыми свойствами. Пири-
доксин является кофактором периферической декар-
боксилазы и также противопоказан, т.к. он взаимо-
действует с эффектом карбидопы и бензеразида.

Целью терапии БП должно быть достижение бы-
товой, профессиональной и социальной адаптации.
Важно иметь это в виду при выборе времени для на-
чала терапии препаратами леводопы и их дозы, по-
скольку слишком ранняя "эффективная" терапия мо-
жет обернуться и более ранним развитием побочных
явлении, борьба с которыми значительно более труд-
на, чем лечение, позволяющее пациенту даже с при-
знаками заболевания жить достаточно полноценно.
Если проявления заболевания невелики и больной
сохраняет трудоспособность и бытовую адаптацию,
то правильнее вообще не начинать терапию. В то же
время некоторые считают, что можно раньше начи-
нать лечение препаратами ЛД. поскольку осложне-
ния, развивающиеся в процессе лечения, связаны не
с применением препаратов, а с естественным течени-
ем заболевания.

Высказывается мнение, что на ранней стадии БП
терапию следует начинать с селегилина, оказываю-
щего нейропротективный эффект. Антихоли нервиче-
ские средства и амантадин дают временный и весьма
умеренный эффект. При необходимости проведения
эффективной терапии препаратами выбора являются
леводопа и агонисты допамина. Раннее лечение аго-
нистами (лизурид, бромокриптин), как полагают, мо-
жет предотвратить впоследствии флуктуации типа
"включение-выключение" и его некоторые рекомен-
дуют у молодых больны< У пожилых больных лучше
всего начинать лечение комбинированными препара-
тами леводопы типа синемета (начиная со 100 мг) и
мадопара. Особенности их применения в случае ос-
ложнений см. выше.

Терапия других расстро зств при болезни Паркинсона

Расстройства	Лечение

Дизартрия

Сиалорея

Тремор

Боли

Болезненные мышечные спазмы
Выраженный односторонний тремор
П |роксизмальная профузная
потливость

Психические нарушения

Деменция

Клона зепам

Ант ихолинергические
препараты
0-адреноблокаторы,
гексамидин, клоназепам
Мети (фенидат, НПВС
Миорелаксанты
Таламотомия

Антихол и нергические
сре тства.

0-алреноблокаторы
Анти зепрессанты.

клозапин
Нимодипин?
Хо.тиномиметики9

В случае возникновения у больных БП депрессии
можно применять клозапин. При нарастании явле-
ний деменции (сопутствующая болезнь Альцгеймера)
показан нифедипин или холиномиметики, кроме
того, необходимо исключить мочевую и легочную
инфекцию. Антихолинергические средства, а затем
селегилин и агонисты допамина следует постепенно
отменить, оставив терапию ЛД.

Терапия других расстройств при БП представлена
ниже

Поздний период болезни может протекать с ос-
ложнениями терапии и признаками прогрессирова-
ния основного заболевания, что требует значитепь-
нои индивидуализации терапии.

В табл. 21.5 суммированы даные о взаимодействии
психотропных препаратов с другими средствами, что
необходимо учитывать при практической работе вра-
чей.

Табл и на 21.5

Взаимодействие психотропных средств с другими
лекарствами и некоторыми продуктами

Препарат	Лекарства. продукты	Результат в ми моле и- ствия
1	2	3

Фармакокинетическое взаимодеистиш
Всасывание

Нейролептики	Холинолитики	Замедление всасыва-
	Кортикостероиды	ния фенотиазина идов и дигоксина
	Повышение всасыва-	под влиянием фено-
	ния корти костеро-	тиазинов
	Холестирамин. акти-	Замедление всасыва-
	вированный уголь	ния фенотиазинов
	Антациды	Замедление всасыва-
Транквилизаторы	Анциды,	ния амина зина  Замедление всасыва-
	холинолитики	ния бензодиазепинов
Нейролептики	Метаболизм  Фенамин	'гнетение метабо-
	Трициклические ан-	лизма фенамина и удлинение продолжи- тельности его дей- ствия  Угнетение метабо-
	тидепрессанты	лизма трицикличес-
	Ингибиторы МАО	ких антидепрессантов Угнетение ингибито-
	Ингибиторы МАО	рами МАО метабо- лизма (J'CHoiMa зинов с повышением их концентрации в кро- ви  Угнетение ингибито-
	Фенобарбитал	рами МАО метабо- IIIзма фенотиазинов  с повышением их концентрации в кро- ви  Стимуляция метабо-
	Дифенин	лизма фенотиазина Угнетение метабо-
	Кумарины	лизма дифенина  Узнетение синтеза
		витамин К зависи- мых факторов

I	2	Г	3

Транквили шторы

Антидепрессанты

Психостимуляторы

Парацетамол

Парацетамол

Дифснин. кумарины,
кортикостероиды,
эстрогены и проге-
стины

Амитрипт.1 ши

Фенамин

П роти восудорожн ые
средства

Барбитураты, хлорал-
гидрат, соли лития,
алкоголь

Ди кумарины

Бензодиазепины

Средства для анесте-
зии

П роти восудорожн ыс
препараты

Алкоголь

Угнетение метабо-
лизма амина 1ина и
усиление его дефек-
тов под влиянием на
рацстамола
Угнетение метабо-
лизма амина низа и
усиление его эффек-
тов под влиянием па-
рацетамола
Ин зукиия микросо-
мальных ферментов
печени со снижением
концентрации этих
веществ в крови под
влиянием мепроба
мата и седуксена
Повышение концен-
трации амитриптили-
на в крови под вли-
янием диазепама и
удлинение Т।д

Подавление метабо-
лизма психостимуля-
торов и повышение
их концентрации пот
влиянием трицикли-
ческих антидепрес-
сантов

Понижение уровня
трициклических ан-
тидепрессантов за
счет усиления их ме-
таболи <ма

Снижение уровня
трициклических ан-
тидепрессантов в
крови. Угнетение ин-
зибиторами МАО ме-
табо шзма барбитура-
тов!

Подавление метабо-
лизма дикумарина и
повышение его уров-
ня в крови под вли-
янием трицикличес-
ких антидепрессантов

Угнетение ингибито-
рами МАО фермен-
тов печени и усиле-
ние действия бензо
зиазепинов

Уве шчснис содержа-
ния биозенных ами-
нов пол влиянием
ингибиторов МАО,
что требует увеличе-
ния дозы анестети-
ков

Подавление психо-
стимуляторам!! мета-
болизме! шфенина,
фенобарбитала, гск-
самилина и повыше-
ние их уровня в сы-
воротке крови

Повышение уровня
фенамина в крови за
счет угнетения его
метаболизма

1	2	з
	Н е наркотические анальгетики	Угнетение метилфе- 'нилатом метаболи зма наркозичесих анальгетиков и повы- шение их уровня в сыворотке крови
	Выделен ие	
Нейролептики	Соли лития	Стиму 1яиия феноти- азинами экскреции солей лития
	Фенобарбитал	Увеличение экскре- ции с мочой амина- зина
Транквилизаторы	Тетурам	Уменьшение клиренса хлордиа зепоксида пол влиянием тетурама

Фармакодинамическое взаимодействие

Нейролептики Фенамин

Мерид ил

Пролонгирование
аминазином повы-
шенной двигательной
активности, что свя-
зано с увеличением
концентрации фена-
мина в мозге

Обострение шизо-
френии

Трициклические ан-
тидепрессанты и
центральные холино-
литики

Ингибиторы МАО

Соли лития

Фенобарбитал и ди-
фенин

Опиаты, барбитура-
ты, снотворные и ан-
тигистаминные сред-
ства

Леводопа

Гидроксазин

Кумарины

Инсулин и другие
гипогликемические
средства

Галогеносодержащие
анестетики и дити-
лин

Увеличение риска
появления медлен-
ных дискине шй

Развитие артериаль-
ной гипотензии

Развитие гиперглике-
мии; тяжелые экстра-
пирамидные рас-
стройства при приме-
нении галоперидола
Снижение под влияни-
ем аминазина и тиори-
дазина nopoia возник-
новения эпилептичес-
кого припадка

Усиление угнетающе-
го действия на ЦНС;
артериальная гипо-
тензия

Антагонистическое
действие

Уменьшение клини-
ческой эффективно-
сти фенотиазинов
Повышенная крово-
точивость; подавле-
ние галоперидолом
эффекта антикоагу-
лянтов за счет ин-
дукции ферментов
Уменьшение дей-
ствия гипогликеми-
ческих средств
Снижение под вли-
янием фенотиазинов
уровня антихолинэ-
стеразы и увеличение
продол жител ьности
нейромышечной бло-
кады

2	3
Тиазидовые диурети- ки	Усиление гипотен- зивного действия; кардиотоксическое действие при гипока- лиемии под влияни- ем тиори зазина
Тиазидовые диурети- ки	Усиление гипотен- зивного действия; кардиотоксическое действие при гипока- лиемии под влияни- ем тиоридазина
Гуанетидин	Вытеснение феноти- азинами зуанетидина из связзз с неипонами и блокада гипотен- зивного эффекта
Мети злопа	Усиление гипотен- зивного эффекта
Хлорохин	Увеличение вероят- ное™ появления эк- страпирамилных рас- стройств
Хини 1ИН	Хззнидиноподобное действие тиоридази- на. вследствие чего сочетанное примене- ние не показано
Хинидин	Хинизиноподобное действие тиорзздази- на вследствие чего сочетанное примене- ние нс показано
Транквилизаторы	Алкоголь. Резкое уг- нетение ЦНС с воз- можным смертель- ным исходом
Снотворные, седа- тивные средства, нейролептики	Потенцирование эф- фекта транкви 1 изато- ров
Пси хости мулято- ры .анальгетики	Антагонизм
Наркотические ана- льгетики, средства для наркоза, местные анестезики	Потениированззе ана- льгетического эффек- та
Миорелаксанты	Усззление зз пролон- гирование под дей- ствием бензодиазепи- нов эффекта миоре- лаксантов
Антипаркинсоничес- кие средства	Повышение эффек- тивности
К\марины, верошпи- рон	Снижение эффектив- ности
Адреномиметики, кортзз костероиды	Антазони зм
Атропин, занглиооб- ЛОКаТОры	Суммирование эф- фекта
Ингибизоры МАО	Несовместимость
Антигистаминные препараты	Синергизм
Фенамин	Увеличение пол дей- ствием бензодиазепи- нов двигательной ак- тивности и стереоти-

пни

Антидеп рессанты

Наркотические

анальгетики

I 2

Амитриптилин

Сукцинилхолин

0-адреноблокаторы

Хинидин

Дигоксин

Местные анестетики,
наркотические
анальгетики

Анти гистам и нн ые
препараты, ингиби-
торы МАО. симпато-
мимегики, ганглиоб-
локаторы
Кумарины
0-блокаторы и пери-
ферические вазоди-
лататоры

Фенамин

П ротивосудорожн ые
средства

Диуретики

Гипотензивные сред-
ства

Вазопрессорные ами-
ны

Наркотические ана-
льгетики

Гуанетидин и метил-
допа

Налорфин. левомор-
фин, налоксон

Дроперидол

3

Токсические психозы
при сочетанном при-
менении с дна iena-
мом

Увеличение под вли-
янием диазепама не-
рвно-мышечной бло-
кады

Уменьшение под
влиянием 0-адреноб-
ликаторов стимули-
рующего эффекта
трициклических ан-
тидепрессантов, воз-
можное усиление от-
рицательного инот-
ропного действия 0-
адреноблокаторов

Усиление хинидино-
подобных сердечно-
сосудистых эффектов
трициклических ан-
тидепрессантов, сер-
дечно-сосудистых
средств

Усиление инотропно-
го действия

Усиление действия

Несовместимость и
опасные для жизни
осложнения

Усиление эффекта
Усиление тахикар-
дии, развитие арте-
риальной гипотензии
Увеличение антидеп-
рессивного эффекта
под действием пси-
хостимуляторов
Понижение порога
возникновения эпи-
лептических припад-
ков под действием
трициклических ан-
тидепрессантов
Повышение риска
ортостати чес кого
коллапса

Уменьшение гипо-
тензивного эффекта
Повышение прессор-
ных действии под
влиянием трицикли-
ческих антидепрес-
сантов

Потенцирование фе-
намином эффекта
анальгетиков

Уменьшение гипо-
тензивного эффекта
Устранение действия
опиатов, угнетения
дыхания

Потенцирование дей-
ствия дроперидола
под влиянием фента-
нила

Для обеспечения безопасности и эффективности
при применении многих психотропных средств в
клинике используют лекарственный мониторинг, т.е.
динамическое определение концентрации препарата
в крови.

Средства, влияющие на мозговое кровообращение

Головной мозг получает от 15 до 20% минутного
объема крови. Постоянство притока крови при изме-
нениях системного артериального давления осущест-
вляется благодаря изменению сопротивления в си-
стеме магистральных артерий, главным образом
внутренней сонной и позвоночных. Регулирование
адекватного кровоснабжения мозговой ткани в соот-
ветствии с ее метаболическими потребностями и
функциональное перераспределение локального кро-
вотока происходит за счет изменения сопротивления
мелких сосудов. Несоответствие между потребностью
мозговой ткани в кислороде и его доставкой ведет к
развитию различных форм нарушений мозгового
кровообращения. Это могут быть (согласно класси-
фикации Е.В.Шмидта): 1) начальные проявления не-
достатка мозгового кровообращения; 2) преходящие
нарушения мозгового кровообращения (транзитор-
ные ишемические атаки, церебральные кризы); 3)
инсульты; 4) дисциркуляторная энцефалопатия.

В патогенезе ишемических нарушений мозгового
кровообращения большое значение имеет неадекват-
ное изменение тонуса сосудистой стенки в виде спаз-
ма или патологической вазодилатации. Поэтому для
коррекции церебральных дисциркуляторных рас-
стройств применяю? лекарственные средства, влия-
ющие на сосудистый тонус, — вазоактивные препа-
раты. Механизм их действия связан с прямым вли-
янием на гладкую мускулатуру (циннаризин, флуна-
ризин, производные никотиновой кислоты, папаве-
рин), а-адреноблокирующим действием (дигидроэр-
готоксин, ди гидроэргокристин, ницерголин), тормо-
жением вазомоторных центров ЦНС (дигидроэрго-
токсин, ди гидроэргокристин).

При остром нарушении мозгового кровообраще-
ния ишемического характера церебральные вазодила-
таторы применяют для нормализации мозгового кро-
вообращения в ишемизированной и периинфарктной
зоне, что способствует восстановлению активности
жизнеспособных нейронов. Однако действие вазоди-
лататоров может сопровождаться снижением систем-
ного артериального давления, уменьшением перфу-
зионного давления и углублением ишемии мозга.
Снижение тонуса не только артерий, но и вен может
нарушать венозный отток, увеличивать внутричереп-
ную гипертензию и провоцировать отек головного
мозга. Кроме того, мозг после развития инсульта
представляет собой сложную мозаику участков с раз-
личным уровнем кровотока, от областей со снижен-
ной перфузией до участков гиперперфузии. Локаль-
ная ауторегуляция в очаге повреждений нарушена.
Резистивные церебральные сосуды компенсаторно
расширены и плохо реагируют на фармакологические
агенты. Поэтому на введение вазоактивных препара-
тов в первую очередь отвечают сосуды неишемизиро-
ванных зон головного мозга, вызывая перераспреде-
ление кровотока в свою пользу (синдром обкрадыва-
ния).

Применение в ззодилататоров для лечения хрони-
ческих форм нарушений мозгового кровообращения
патогенетически более обосновано. У больных с дис-
циркуляторной энцефалопатией (независимо от ее
этиологии) отмечаются значительные изменения моз-
гового кровотока. Вазоактивные средства, снижая со-
противление церебральных сосудов, вызывают увели-
чение как суммарного полушарного, так и регионар-
ного кровотока. Это способствует лучшей оксигена-
ции ткани головного мозга, нормализации метаболи-
ческих процессов и улучшению клинического состо-
яния больных. Большое значение имеет правильный
выбор препарата. Сосудистоактивные средства, осо-
бенно в больших дозах, наряду с расширением мозго-
вых сосудов могут значительно уменьшить общее пе-
риферическое сопротивление, снизить системное АД,
что в условиях хронической недостаточности мозго-
вого кровобращения может привести к прогрессиро-
ванию ишемических повреждений мозговой ткани.
Такие осложнения описаны для папаверина, но-шпы,
никотиновой кислоты и ее производных. Поэтому для
коррекции церебральных сосудистых расстройств же-
лательно применять избирательные вазоактивные
препараты, в терапевтических дозах не влияющие на
показатели центральной гемодинамики.

Определенное место в патогенезе ишемических на-
рушении мозгового кровообращения занимают изме-
нения физико-химических свойств крови, повышение
функциональной активности ее форменных элемен-
тов, что ведет к замедлению кровотока, расстройству
микроциркуляции, изменению метаболизма. Многие
клинические проявления церебральной сосудистой
недостаточности (симптомы церебрастении, экстра-
пирамидные расстройства изменения психики) обус-
ловлены нарушением баланса нейромедиаторов в
центральной нервной системе. В связи с этим сред-
ствами выбора для лечения расстройств мозгового
кровообращения являются препараты, влияющие на
различные звенья патогенеза дисциркуляторных нару-
шении (табл. 21.6).

Табтица 21.6
Фармакологические эффекты основных лекарственных
средств, применяемых для лечения недостаточности
мозгового кровообращения

Препарат	Фармакологический «ффект				
	вазоди шта имя	метаболи- ческое дей- ствие  1	влияние на агрегацию тромбо- цитов	влиние на нейромеди- аторные процессы	влияние mi реологию крови
Буфломеди	1	+		+	-	-
Дигидроэ-	+	+	-	+	-
рготоксин					
Ницерголин +		+	+	+	-
Производные +		+	-	-	-
никотиновой					
кислоты					
Папаверин	+	-	-	-	-
Винкамин	+	+	-+	-	-
Винпоцетин +		+	-+		-
Циннаризин +		-	-+	-	-
Флунаризин +		-	-+	-	-
Нимодипин +		-	-+	-	-
Пентоксифи- -		-	+	-	+
длин					
Пирацетам	-	+	+	-	-

Примечание: (+) — наличие »ффекта, (-) — отсутствие эффекта;
(-+) — слабый эффект.

ПРЕПАРАТЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ
НЕДОСТАТОЧНОСТИ МОЗГОВОГО
КРОВООБРАЩЕНИЯ

Производные атка юидов спорыньи

Механизм действия производных алкалоидов спо-
рыньи связан с подавлением возбудимости централь-
ных вазомоторных центров, блокадой периферичес-
ких а-адренорецепторов, прямым влиянием на глад-
кую мускулаг>ру сосудов за счет ингибирования фос-
фодиэстеразы, с уменьшением обратного захвата ка-
техоламинов в центральной нервной системе. Дигид-
рированные алкалоиды спорыньи обладают срод-
ством к допаминовым и серотониновым рецепторам
ЦНС; увеличивают потребление кислорода и глюко-
зы, биосинтез белков в мозге, нормализуют баланс
нейромедиаторов. Препараты оказывают вазодилати-
рующее действие, увеличивают мозговой кровоток,
уменьшают агрегацию тромбоцитов, улучшают мета-
болизм, оказывают антидепрессивное влияние.

Производные алкалоидов спорыньи уменьшают
клинические проявления недостаточности мозгового
кровообращения: головную боль, шум в ушах, голо-
вокружение, расстройство познавательных функций,
снижение интеллекта, эмоциональную лабильность,
бессонницу, нарушение памяти и трудоспособности,
депрессию, тревогу.

Дигидроэрготоксин (гидерин) применяется преиму-
щественно в геронтологической практике. Эффекти-
вен при лечении старческого слабоумия на фоне це-
ребральной сосудистой недостаточности. Практичес-
ки не влияет на уровень системного мозгового кро-
вотока. У больных с нормальными цифрами артери-
ального давления препарат не вызывает его сниже-
ния. У гипертоников отмечается понижение артери-
ального давления. Препарат плохо всасывается при
приеме внутрь (20-25% принятой дозы). Фармакоки-
нетические показатели слабо коррелируют с клини-
ческой эффективностью. Это связано с тем, что ди-
гидроэрготоксин содержит 4 производных алкало-
идов спорыньи (дигидроэргокорнин, дигидроэргок-
ристин, дигидро-а-эргокриптин, дигидно-Р-эргок-
риптин), каждый из которых имеет свои фармакоки-
нетические параметры. Суточная доза составляет
1,5-6 мг. Переносимость препарата хорошая. Основ-
ное побочное действие — синусовая брадикардия.

Ницергс /ин (сермион) — при приеме внутрь препа-
рат быстро, почти полностью всасывается. Метаболи-
зируется в кишечнике до люмилизергола, который в
печени превращается в димезиллюмилизергол. Пер-
вый метаболит быстро выводится. Его концентрация
уменьшается на 50 % за 2-4 ч. Элиминация второго
метаболита более медленная. Т[/2 равен 10-12 ч, 70 %
препарата выводится с мочой, 20 % — через желудоч-
но-кишечный тракт. Ницерголин и его метаболиты
проникают через гематоэнцефалический барьер.

Ницерголин улучшает как мозговой, так и перифе-
рический кровоток. Клинически значимых измене-
ний системного артериального давления и частоты
сердечных сокращений не наблюдается. Под влияни-
ем курсового приема препарата отмечается тенден-
ция к снижению сердечного выброса. Это объясняет-
ся уменьшением венозного возврата в результате бло-

калы а-алренореиспторов сосудистой стенки, в том
числе и венозной. Антиагрегационный эффект пре-
парата также в основном связан с а-адренолитичес-
кой активностью. При сравнительной опенке клини-
ческой эффективности ницерголин в несколько раз
превосходит дигидрс,эрготоксин. Регресс обшсмозго-
вой симптоматики происходит быстрее у молодых
пациентов с начальными проявлениями нс юстаточ-
ности мозговою кровообращения, чем у больных с
дисциркуляторной энцефалопатией. Уменьшения
оч а го в ьк симптомов на фоне лечения не отмечается.
Наиболее эффективно парентеральное введение с по-
следующим приемом внутрь в течение 8-10 нед. Доза
составляет 4-8 мг/сут для парентерального введения
и 30-60 мг/сут внутрь спустя длительное время после
приема пищи. В некоторых случаях, особенно при
внутривенном вветении препарата, отмечаются арте-
риальная гипотензия, головокружение, ощущение
жара, покраснение косных покровов. Могут наблю-
даться боль в эпигастральной области, сонливость
или бессонница.

Производные ма.|Ого барвинка

Механизм действия связан с ингибированием фо-
сфол и эстеразы, увеличением содержания в тканях
цАМФ. Винкамин и винпоцетин способны повышать
уровень катехоламинов в ЦНС. Они сочетают в себе
сосудистое и метаболическое действие, влияют на аг-
регацию тромбоцитов, способствуют нормализации
венозного оттока на фоне снижения сопротивления
мозювых сосудов. Мозговой кровоток увеличивается
преимущественно в ишемизированных областях.
Препараты этой группы можно применять в остром
периоде инсульта. В результате лечения ускоряется
регресс общемозговой и очаговой симптоматики,
улучшается память, внимание, интеллектуальная
продуктивность. Применение препаратов позволяет
снизить дозы антигипертензивных средств.

Винкамин (девинкан) относится к производным
индола (метиловый эфир винкаминовой кислоты).
Оказывает небольшое гипотензивное и седативное
действие. Доза препарата составлят 10-60 мг/сут.
Курс лечения — до 2 мес. Паренгеральное введение
применяют только в условиях сэационара (1 мл 0,5 %
раствора внутримышечно). Эффект достигается при
концентрации препарата в плазме 500-1000 нг/мл.

Винпоцетин (кавинтон) — этиловый эфир аповин-
каминовой кислоты. Улучшает мозговое кровообра-
щение, активирует метаболические процессы в ЦНС.
В пожилом и старческом возрасте чувствительность
мозговых сосудов к релаксирующему действию ка-
винтона возрастает, что обусловлено повышением
чувствительности к нему системы аденилатниклаза —
цАМФ. Это, в свою очередь, приводит к снижению
содержания кальция в цитоплазме гладкомышечных
клеток сосудов и расслаблению миофибрилл. У вин-
камина выражено антигипертензивное действие

Кавинтон назначают по 5 мг 3 раза в день в тече-
ние 2 мес. Препарат можно применять внутривенно
капельно по 2 мл 0,5 % раствора в 50-100 мл изото-
нического раствора хлорида натрия. Внузривенно
препарат нельзя вводить больным с кардиальной па-

тологией из-за опасности развития аритмии вплоть
до фибрилляции желудочков. При парентеральном
введении возможны головокружения, чувство "жара",
покраснения лица, тромбофлебит в месте введения
Побочных действии при использовании препарата
внутрь нс отмечается.

Антагонисты казьция
(циннаризин, флуьаризин, ничолинин)

Использование препаратов из группы блокаторов
кальциевых каналов может оказать бзагоприятное
воздействие при ишемических процессах в головном
мозге. Уменьшая поступление ионов кальция в клет-
ки, они резулируют сосудистый зонус, предупрежда-
ют патологическую вазоконстрикцию (синдром вто-
ричном постишемической гипоперфузии), увеличи-
вают суммарный и регионарный мозговой кровоток,
причем оказывают избирательное действие на спаз-
мированные сосуды и не вызывают синдрома обкра-
дывания. снижают реактивность форменных элемен-
тов крови, оказывают защитное прогивоишемическое
действие.

При лечении хронических цереброваскулярных
расстройств наблюдается уменьшение общемозговых
проявлений, изменений психики. Регресса рассеян-
ной органической симптоматики обычно не происхо-
дит.

Для лечения сосудцсзом патологии головного моз-
га используются блокаторы медленных кальциевых
каналов, оказывающие избирательное действие на
церебральные сосуды и не вызывающие клинически
значимых изменений системного артериального дав-
ления. Это блокаторы Са++ группы В по Флекен-
штейну — циннаризин (стугерон) и флунаризин и из
группы А — нимотипин.

Циннаризин и флунаризин отосятся к производ-
ных* пиперазина. Они обзадают антигистаминной,
антиаритмической, противосудорожной активно-
стью, анти вазоконстрикторным и противоишемичес-
ким действием, снижают возбудимость вестибуляр-
ного аппарата. Применяются для лечения перифери-
ческих и церебральных сосудистых рассзройсгв, ве-
стибулярных нарушений, профилактики приступов
мигрени. Препараты обычно хорошо переносятся. В
некоторых случаях возможны побочные действия: су-
хость во рту, сонливость, желудочно-кишечные рас-
стройства, головокружения. При использовании
больших доз препаратов могут развиваться экстрапи-
рамилные расстройства, ухудшение состояния у боль-
ных с синдромом паркинсонизма. Курс лечения со-
ставляет от нескольких недель до нескольких меся-
цев. Циннаризин назначаюз в дозе оз 50 до 150
мг/cvt. Период полувыведения колеблется от 3 до 24
ч.

ФlyuapujuH более липофилен, легче накапливается
в ЦНС. Препарат на 90 % связывается с белками.
Максимальная концентрация в плазме достигается
через 2-4 ч. Период полувыведения составляет 14-19
сут. При курсовом лечении постоянная терапевтичес-
кая концентрация в плазме поддерживается только
после 5-6 нед терапии. Назначают по 10 мг в сутки,
обычно однократно.

Нимодипин (нимотоп) — производный 1,4-ДИГИД-
ропиридина, характеризуется избирательным дей-
ствием на сосуды головного мозга, обладает выра-
женными противоишемическими, анти вазоконстрик-
торными свойствами. Ингибирует спазм сосудов, ин-
дуцированный серотонином, катехоламинами, гиста-
мином, тромбоксаном. Препарат увеличивает мозго-
вой кровоток, преимущественно в зоне гипоперфу-
зии, оказывает защитное действие на нервные клет-
ки при ишемии. Обладая большей липофильностью,
легче проникает через гематоэнцефалический барьер,
чем другие производные дигидропиридина. Не вызы-
вает изменений внутричерепного давления и отека
мозговой ткани, поэтому его можно использовать как
в остром периоде инсульта, так и для лечения хрони-
ческой недостаточности мозгового кровообращения.
При приеме внутрь 60 мг нимодипина максимальная
концентрация в плазме достигается через 0,4-1,3 ч.
Элиминация двухфазовая, Т|/2 равен 0,6 и 5,6 ч. Би-
одоступность препарата составляет 12%. Большая
часть принятой дозы (90%) метаболизируется при
первом прохождении через печень, выводится в ос-
новном с желчью (до 78%). При постоянной внутри-
венной инфузии средний уровень концентрации в
плазме 36-72 мкг/л, на фоне лечения таблетирован-
ной формой — 17 и 24 мкг/л (с максимальным содер-
жанием через 1 ч после приема очередной дозы). По-
бочные действия минимальны. Могут наблюдаться
покраснение лица, чувство жара, головная боль.

Церебральной сосудистой селективностью облада-
ют также амлодипин и исрадипин.

Метилксантины

Механизм действия связан с конкурентным инги-
бированием аденозина, ингибированием фосфоди-
эстеразы, увеличением цАМФ в клетке. В связи с
этим препараты обладают спазмолитическим свой-
ством, тормозят агрегацию тромбоцитов, увеличива-
ют деформируемость эритроцитов, снижают вязкость
крови, увеличивают фибринолитическую активность
плазмы. Положительное влияние на мозговое крово-
обращение объясняется перераспределением крово-
тока в пользу ишемизированных областей за счет су-
жения мозговых сосудов (прямой антагонизм с аде-
нозином) и уменьшения церебрального кровотока в
неповрежденных зонах. Поэтому оправдано приме-
нение препаратов при остром нарушении мозгового
кровообращения.

Пентоксифиллин (трентал) — активное гемореоло-
гическое средство. Быстро всасывается из желудоч-
но-кишечного тракта. Максимальная концентрация в
плазме достигается через 1,05 ч и сохраняется до 1,8
ч после назначения 400 мг препарата однократно.
Выводится почками. Период полувыведения —
0,8-3,4 ч. Применяется по 400 мг 3 раза в сутки. Кли-
нический эффект отмечается через 2-4 нед терапии,
но минимальный курс лечения должен составлять не
менее 8 нед. Для внутривенного введения использу-
ется в дозе 200-1200 мг в сутки.

Трентал применяют при нарушениях перифери-
ческого и мозгового кровообращения. Побочные
действия связаны с вазоактивным действием препа-

рата. Возможны головная боль, головокружение, по-
краснение лица, понижение артериального давления
(при парентеральном введении), редко аритмии.

Ноотропные препараты (препараты неирометаболического
действия, церебропротекторы)

К этой группе лекарственных средств относятся
препараты нейрометаболического действия, способ-
ные усиливать биоэнергетику нервной клетки и за-
щищать мозг от воздействия гипоксии. Эти свойства
стимулируют обменные процессы, усиливают мозго-
вой кровоток и потребление мозгом кислорода, об-
легчают передачу нервных импульсов. Кроме того,
ноотропил (пирацетам) воздействует на интегратив-
ные функции головного мозга, улучшает межполу-
шарные связи и положительно влияет на неокорти-
кал ьные образования.

Ноотропы — нейрометаболические стимуляторы,
оказывают антигипоксическое, стимулирующее ней-
рометаболизм действие. Это проявляется в усилении
энергетических процессов в мозге, улучшении мыш-
ления, внимания, памяти, речи, способности к обу-
чению. В связи с этим основным показанием к на-
значению нейрометаболических стимуляторов явля-
ется резидуальная церебральноорганическая недоста-
точность. Ноотропы применяются при различных за-
болеваниях, но именно при органическом поражении
головного мозга они действуют патогенетически.

К ноотропным препаратам относятся: пирацетам
(ноотропил), аминалон, натрия оксибутират, фени-
бут, баклофен (лиоресал), пантогам, пиридитол (эн-
цефабол), ацефен.

Пирацетам (ноотропил) — является ГАМК- ерги-
ческим веществом, препаратом коркового действия.
Он активизирует окислительно-восстановительные
процессы, повышает устойчивость к гипоксии, улуч-
шает мозговой кровоток, и усиливает синтез РНК в
нейронах. Пирацетам улучшает межполушарные свя-
зи и синаптическую проводимость в неокортикаль-
ных структурах. Препарат восстанавливает и стаби-
лизирует церебральные функции, особенно сознание,
память и речь, повышает умственную работоспособ-
ность. Пирацетам оказывает мягкое психостимулиру-
ющее действие.

Фармакокинетика. Хорошо всасывается из
желудочно-кишечного тракта. Проникает через гема-
то-энцефалический барьер, накапливается в мозго-
вой ткани, во внутренних органах. Биотрансформа-
ция низкая. Выводится с мочой.

Показания. Острый ишемический инсульт, же-
лательно в первые 12 ч от его возникновения. Раз-
личные состояния, развившиеся на фоне органиче-
ской и функциональной церебральной недостаточно-
сти, особенно с участием гипоксии: последствия пе-
ринатальной энцефалопатии (в результате внутриут-
робной инфекции, гипоксии, родовой травмы), ди-
зонтогенеза, черепно-мозговой травмы, нейроинфек-
ции, а также ликвородинамические нарушения при
гидроцефальном, гипертензионном синдроме, за-
держка умственного развития, детский церебральный
паралич. Пирацетам применяется в составе комп-
лексной терапии при неврозоподобном синдроме ре-

зидуально-органического генеза, неврастении, энне-
фалопатических и астенических проявлений у боль-
ных с соматической патологией, а также при мигре-
ни, головокружении, головной боли, энурезе При
сочетании с нейролептиками уменьшает опасноегь
возникновения экстрапирами тых нарушений. Пир-
ацетам применяют при острых церебральных нару-
шениях (отек мозга, менингоэнцефалит. инс\ пл).

При терапии острого инсульта внутривенно вводят
12 г препарата, а затем 12 г/сут внутривенно и
внутрь, по ликвидации острых явлений — 4,8 г/сут
внутрь. Доказана эффективность использования вы-
соких доз пирацетама при инсульте у 2/3 больных.

Применение пирацетама у больных с цереброва-
скулярной недостаточностью уменьшает явления це-
ребрастении, повышает интеллектуальную актив-
ность, улучшает настроение, память, уменьшает об-
шемозговую симптоматику, ускоряет восстановление
нарушенных функций при инсульте. Суточняа доза
составляет 1,2-3,2 г. Терапевтический эффект отме-
чается через 2-3 нед лечения. Курс лечения может
продолжаться до нескольких месяцев. На фоне тера-
пии пирацетамом возможны повышенная раздражи-
тельность, нарушения сна.

Аминалон (гаммалон, ганеврин) является синтети-
ческим препаратом ГАМК-нейромедиатора, участву-
ющего в процессах торможения в ЦНС. Аминалон
улучшает мозговое кровообращение, ослабляет вести-
булярные расстройства, усиливает энергетические
процессы. Не проникает через гемато-энцефаличе-
ский барьер.

Показания. Церебральная патология, обуслов-
ленная нарушением мозгового кровообращения: пе-
ринатальная энцефалопатия, умственная отсталость,
церебрастенические и энцефалопатические проявле-
ния.

Назначают внутрь до еды 0,5-3 г в сутки (за 3 при-
ема). Курс лечения — 2 недели — 6 месяцев. Новоро-
жденным назначают с 3-4 недель жизни 1% раствор
аминалона по 1 чайной ложке 3-4 раза в день в тече-
ние 6-8 недель.

Побочные действия встречаются редко. Отмечают-
ся тошнота, рвота, чувство жара, нарушение сна.

Пантогам — кальциевая соль Д-гомопантотеновой
кислоты. Он улучшает обменные процессы, повыша-
ет устойчивость мозга к гипоксии, активизирует ум-
ственную деятельность, работоспособность, тормозит
повышенную возбудимость. Пантогам оказывает уме-
ренное седативное и мягкое психостимулирующее
действие.

Показания. Органическая церебральная недос-
таточность (астенические, астеноипохондрические,
неврозоподобные расстройства), гиперкинезы раз-
личного происхождения (в том числе и после приема
нейролептиков), паркинсонизм, а также заикание,
задержка развития речи, олигофрении, эпилепсии
(малые и джексоновские припадки).

Пантогам нельзя сочетать с барбитуратами.

Назначают внутрь после еды по 0,25-0,5 г 4-6 раз
в день в течение 3 месяцев. Курс лечения можно по-
вторить через 3-6 месяцев.

Побочные действия. Редко наблюдаются ал-
лергические реакции: кожные сыпи, ринит, конъюк-
тивит.

Пиридитол (энцефабол, пиритинол, пиритиоксин)
синтезирован на основе пиридоксина, может быть
антагонистом витамина Bg. Активизирует энергетиче-
ский обмен головного мозга, усиливает активность
лимбической системы. Пиридитол оказывает седа-
тивное и антидепоессивное действие, снижает двига-
тельную активность. Потенцирует действие барбиту-
ратов, фенамина, противоэпилептических средств.
Его опасно назначать со средствами, угнетающими
ЦНС, с нейротропными препаратами (тормозит био-
трансформацию в печени других лекарств).

Показания. Астенодепрессивные, астеноапати-
ческие состояния, неглубокие депрессии органиче-
ского происхождения, церебрастения, задержка пси-
хического развития.

Назначают внутрь после еды в первой половине
дня по 0,025-0,1 г 2-3 раза в день в течение 6-8 меся-
цев.

Побочные действия. Препарат мало токси-
чен. При длительном применении возможны бессо-
нница, возбудимость, тошнота, раздражительность,
головная боль.

Противопоказания. Психомоторное возбуж-
дение, судороги, эпилепсия.

Фенибут является производным ГАМК и фенил-
этиламина. Обладает транквилизирующей активно-
стью: уменьшает напряженность, тревогу, страх,
улучшает сон; усиливает действие снотворных, ней-
ролептиков, средств для наркоза. Хорошо проникает
через гемато-энцефалический барьер.

Показания. Используется как транквилизатор
при неврозах (неврастения, невроз навязчивых состо-
яний, энурез, заикание) и психопатических состоя-
ниях, как успокаивающее средство перед хирургиче-
ским вмешательством.

Назначают внутрь до еды 3 раза в день. Разовая до-
за для детей до 8 лет 0,05-0,1 г, 8-14 лет — 0,2-0,3 г.
Курс лечения 4-6 недель.

Побочные действия. Сонливость (при пере-
дозировке или в начале лечения).

Натрия оксибитурат — натриевая соль гамма-ок-
симасляной кислоты (ГОМК).

ГОМК легко проникает через гемато-энцефаличе-
ский барьер и оказывает седативное и противосудо-
рожное действие.

Показания. Судороги, плохой сон, раздражи-
тельность; средство для вводного и базисного нарко-
за.

В качестве противосудорожного средства вводят
100-150 ^г/кг массы внутривенно медленно (1-2 мл в
минуту). При назначении других противосудорожных
средств доза ГОМК снижается до 50-75 мг/кг.

Побочные действия. При быстром внутри-
венном введении может быть двигательное возбужде-
ние, рвота. При продолжительном приеме ГОМК
развивается гипокалиемия.

Церебролизин — гидролизат мозгового вещества,
содержащий 18 аминокислот, способствует улучше-
нию метаболических процессов в мозговой ткани.
Применяют при различных заболеваниях ЦНС, со-
провождающихся нарушением ее функций. Вводят
внутримышечно по 1-2 мл через 1-3 дня. Курс лече-
ния — 20-40 инъекций.

В комлексной терапии больных с нарушениями
мозгового кровообращения применяются также ан-
титромботические, гиполипидемические средства,
гипотензивные и диуретические препараты, тран-
квилизаторы и антидепрессанты (см. соответствую-
щие разделы).

ТЕРАПИЯ ДЕМЕНЦИЙ

Наиболее частыми причинами деменции (Д) у по-
жилых являются болезнь Альцгеймера и церебровас-
кулярная недостаточность.

Терапия деменций привлекает большое внимание
клиницистов и экспериментаторов, однако успехи их
в этой области выглядят весьма скромными.

При сосудистой Д считается обоснованным при-
менение антиагрегантов, учитывая снижение риска
развития острого нарушения мозгового кровообра-
щения и положительное влияние препаратов на ког-
нитивные функции.

Применение аспирина в малых дозах для профила-
ктики острых нарушений мозгового кровообращения
благоприятно влияет на поведение больных с сосу-
дистой деменцией.

Трентал (пентоксифилин) по 0,4 г 3 раза в день в
течение более полугода замедлял прогрессирование
Д у сосудистых больных, но не влиял на первично-
дегенеративную Д.

Психостимуляторы благоприятно влияли на апа-
тию, недостаточную мотивацию, депрессию, но не
меняли когнитивную функцию у больных любой де-
менцией.

Препараты метаболического действия группы
пирацетама влияют на метаболизм нейронов.

В клинических испытаниях отмечено увеличение
церебрального кровотока и метаболизма глюкозы в
ткани мозга под влиянием пирацетама. Находили
также благоприятное действие пирацетама (в дозе
до 4,8 г/сут) и его сочетания с лецитином или фос-
фатидилхолином на функцию памяти и показатели
ряда других тестов.

Гидергин (эрголоид мезилат) благоприятно влияет
на некоторые показатели метаболизма нейронов и
активность нейротрансмиттеров и является единст-
венным препаратом метаболического действия, ре-
комендованным в США для лечения болезни Альц-
геймера.

В нашей стране широкий опыт его применения
отсутствует.

Следует указать, что при проведении множества
контролируемых испытаний пирацетама и других
метаболических средств было обнаружено их благо-
приятное влияние на ряд показателей когнитивной
функции, настроение и т.д., однако достоверных от-
личий от плацебо в их влиянии на прогрессирование
Д не получено.

Установлено, что тяжесть Д при болезни Альцгей-
мера коррелирует с уменьшением содержания аце-
тилхолина и количества пресинаптических холино-
рецепторов головного мозга.

Полагают, что предшественники ацетилхолина

при Д снижают активность ферментов, синтезирую-
щих холин в головном мозге. Наиболее часто приме-
няли близкий к холину препарат лецитин (фосфати-
дикхолин). Проведено большое количество испыта-
ний лецитина при болезни Альцгеймера. Продемон-
стрировано достоверное увеличение показателей па-
мяти у половины пациентов с болезнью Альцгейме-
ра, получавших лецитин по 70 г/сут в течение 2-8
дней. Однако большинство авторов сходится во мне-
нии, что лецитин при болезни Альцгеймера мало эф-
фективен.

Проявляется интерес к действию ингибиторов хо-
линэстеразы тетрааминоакридина (такрина) и его
аналога амиридина.

Считают, что такрин действует не на собственно
память, а на восприятие, внимание и адекватность
выполнения когнитивных заданий. Существенный
недостаток его — гепатотоксичность.

У пациентов с болезнью Альцгеймера при лечении
амиридином (20-80 мг/сут в течение 14 мес) улучши-
лись такие параметры, как ориентирование на месте
и во времени, память на ближайшие и отдаленные
события; другие показатели не изменились (в конт-
рольной группе наблюдалось ухудшение по всем па-
раметрам).

В целом применение холиномиметиков, в первую
очередь ингибиторов холинестеразы при болезни
Альцгеймера, патогенетически обосновано и, по
данным многих авторов, оказывает положительное
влияние на показатели выполнения психометриче-
ских тестов.

Ингибиторы МАО, в частности селективный ин-
гибитор МАО В L-denpeHui (10 мг/сут в течение 3
месяцев), оказывали эффект при болезни Альцгей-
мера на показатели памяти, поведенческие наруше-
ния (апатию, депрессию), хотя есть мнение, что они
не воздействуют решительным образом на когнитив-
ные нарушения.

Определенные надежды возлагаются на эффект
антагониста кальция нимодипина на высшие мозго-
вые функции, а также пептидергических ноотропных
препаратов (церебролизина).

Церебролизин производится из белка головного
мозга животных путем его ферментативного гидро-
лиза. В экспериментах церебролизин снижал чувст-
вительность нейронов к ишемии и гипоксии, усили-
вал синтез белка, благоприятно воздействовал на
энергетические процессы в нервных кйетках, обла-
дал нейротрофической активностью.

Церебролизин (внутривенно в дозе 10-30 мл/сут в
течение нескольких недель) может улучшить когни-
тивные функции при первично-дегенеративной и со-
судистой Д.

Однако, несмотря на значительное расширение
знаний о патоморфологии и нейрохимии заболева-
ний, приводящих к нарушению высших мозговых
функций у пожилых, проблема лечения когнитивных
нарушений требует дальнейших исследований, так
как существенный устойчивый эффект изученных
препаратов не был доказан.

Глава 22

СРЕДСТВА ДЛЯ МЕСТНОЙ И ОБЩЕЙ АНЕСТЕЗИИ

Анестезия — утрата чувствительности. Совре-
менная медикаментозная анестезия характеризуется
так называемой сбалансированной техникой, в кото-
рой используются лекарственные средства, вызыва-
ющие анальгезию, сон, расслабление мышц и сниже-
ние рефлексов. Лекарственные средства данной груп-
пы называются анестетиками и делятся на общие и
местные анестетические препараты. Общие анестети-
ки вызывают утрату чувствительности всех видов, а
также приводят к обратимой потере сознания. Мест-
ноанестезирующие средства устраняют только боле-
вую чувствительность в ограниченной зоне. В рамках
руководства трудно осветить все тонкости анестези-
ологической фармакологии, которая достаточно пол-
но представлена во многих монографиях и учебни-
ках.

Точки приложения и механизм действия

Хотя средства для наркоза угнетают все функци-
ональные элементы ЦНС, полагают, что они ингиби-
руют в основном восходящую активирующую ретику-
лярную систему, физиологически обусловливающую
состояние бодрствования. Единую теорию механизма
действия средств для наркоза сформулировать труд-
но, так как отдельные препараты отличаются как по
химическому строению, так и по физическим свой-
ствам.

Структурная вариабельность различных средств
для наркоза свидетельствует о том, что они не явля-
ются препаратами, действующими через единый спе-
цифический рецептор. Однако существует тесная
взаимосвязь между силой наркотического эффекта
вещества и его растворимостью в липидах. Эта кор-
реляция позволяет предположить, что анестезия на-
ступает, когда определенное количество молекул ане-
стетика занимает функционально важные гидрофоб-
ные радикалы в ЦНС, приводя к синаптической или
постсинаптической блокаде. Хотя большинство ис-
следователей придерживаются мнения о том, что
мембранные липиды являются точками приложения
средств для наркоза, существует также мнение о том,
что наркотические средства непосредственно инакти-
вируют протеиды, необходимые для функционирова-
ния ЦНС. Кроме того, препараты этой группы могуз
высвобождать эндогенные опиатоподобные вещества,
вызывающие анальгезию.

Местные анестетики

К местным анестетикам относятся лекарственные
средства, которые в определенных концентрациях
блокируют нервную проводимость. Они действуют на
любую часть нервной системы и на любые виды не-
рвных волокон. Контактируя с нервным стволом,
местные анестетики приводят к моторному и сенсор-
ному параличу в иннервируемых областях. Многие

вещества приводят к блокаде нервнс i проводимости,
но при этом вызывают необратимые повреждения
нервных клеток. Местные анестетики, воздействуя на
нервные клетки, блокируют их функциональную ак-
тивность только на определенное время, в дальней-
шем же их функция вновь нормализуется.

Механизм действия

Местные анестетики предупреждают генерацию и
проведение нервных импульсов. Их основная точка
приложения — мембрана нервных клеток.

Механизм гействия местных анестетиков выража-
ется в блокировке нервного проведения путем вме-
шательства в процессы генерации нервного потенци-
ала действия. Они уменьшают проницаемость кле-
точной мембраны для ионов натрия, что сопровожда-
ется деполяризацией мембраны. Одним из важней-
ших путей блокирования натриевых каналов являет-
ся вытеснение местными анестетиками Са++ из ре-
цепторов, расположенных на внутренней поверхно-
сти мембраны. Изменяя потенциал действия в мем-
бранах нервных клеток, местные анестетики не при-
водят к выраженному изменению потенциала покоя.

Действие местных анестетических средств на раз-
личные типы нервных волокон неодинаково Как
правило, мелкие нервные волокна более чувствитель-
ны к действию анестетиков, чем крупные. При этом
немиелиновые волокна легче блокируются, чем ми-
елиновые.

Анестетики могут присутствовать в растворах в
ионизированном и неионизированном состоянии.
Неионизированные формы гораздо легче проходят
через нервную оболочку, тогда как ионизированные
формы связываются с рецепторами. Их отношение
определяется такими параметрами, как рКа лекар-
ства, pH раствора и pH в месте инъекции.

Местные анестетики обычно оказывают воздей-
ствие только в месте введения. Однако при опреде-
ленных условиях часть агента может попадать в си-
стемную циркуляцию и давать общий эффект. Ско-
рость системной абсорбции определяется фармако-
кинетикой лекарства, васкуляризацией в месте инъ-
екции, концентрацией вводимого раствора, скоро-
стью введения лекарства. Для снижения системного
действия, токсического эффекта и пролонгирования
эффекта местных анестетиков их часто используют в
комбинации с вазоконстрикторами (адреналин).

Местные анестетики являются слабыми основани-
ями с рКа между 7.5 и 8.9.

Местные анестетики делятся на два типа: эстеры
(новокаин), метаболизирующиеся в плазме эстераза-
ми, и амиды (лидокаин), метаболизм которых проис-
ходит в основном в печени и определяется печеноч-
ным кровотоком. При этом только незначительная
часть неизменного лекарства может обнаруживаться
в моче.

Основные фармакокинетические параметры местных анестетиков

Препарат	Относительная выра- женность эффекта	рКа	т1/2- 4	Начало действия	Продолжительность действия
Ачиды					
Лидокаин	1	7,9	1.6	Быстрое	Средняя
СоВК 1ИН	0,25			Быстрое	Длительная
Bupivacaine*	0,25	8,1	2.7	Медленное	Длительная
Mepivacaine*	1	7.6	1.9	Быстрое	Средняя
Etidocaine*	0,5	7,7	2.7	Быстрое	Длительная
Эстеры					
Кокаин	1		+	Медленное	Средняя
Новокаин	2	8.9	+	Медленное	Короткая
Дикаин	0,25	8.5	+	Медленное	Длительная
Chloroprocaine*	3	8,7	+		

Примечание: (+) — очень короткая из-за выраженного гидролиза в плазме.
Основные фармакокинетическое параметры мест-
ных анестетиков приведены в табл. 22.1.

Лидокаин (ксикаин, лигнокаин) обладает более вы-
раженной интенсивностью и продолжительностью
действия по сравнению с другими анестетиками (на-
пример, с новокаином). В большинстве случаев явля-
ется препаратом выбора, но требует осторожности
при повышенной индивидуальной чувствительности.
Обладает местным и системным свойством. Местный
эффект выражается в снижении болевой и других ви-
дов чувствительности, вазодилатации и снижении
моторной функции. Системный эффект наблюдается,
как правило, при введении больших доз препарата и
внутривенной инфузии и состоит из проявлений ге-
нерализованной стабилизации мембран (антиаритми-
ческое свойство).

Фармакокинетика. Лидокаин довольно бы-
стро всасывается при парентеральном введении. Ско-
рость абсорбции можно лимитировать при сочетании
с адреналином. Одновременно с этим снижается ча-
стота развития токсических реакций и увеличивается
продолжительность действия лидокаина. Анестети-
ческое действие развивается быстро. Лидокаин мета-
болизируется в печени микросомальной оксидазой
путем деалкилирования в моноэтил глицин и ксилид.
Последний обладает анестетическим и токсическим
свойствами. Приблизительно 75% ксилида выводится
с мочой.

В растворах с концентрацией до 0,5% лидокаин
одинаково токсичен с новокаином. Более концентри-
рованные растворы (2%) превосходят по токсичности
новокаин. Ввиду того, что лидокаин метаболизирует-
ся печенью, возможно токсическое действие на пе-
чень. При выраженной индивидуальной чувствитель-
ности и при передозировке препарата могут наблю-
даться фибрилляция желудочков и остановка сердца.
В сравнении с новокаином не оказывает токсичес-
кого действия на функцию дыхания.

К наиболее частым побочным проявлениям отно-
сятся беспокойство, бессонница, амнезия, вертиго,
тремор, судороги, дыхательная недостаточность. Ле-
чение осложнений включает искусственную вентиля-
цию, внутривенное введение тиопентала, седуксена
или суксаметония при судорожном синдроме.

Со стороны сердечно-сосудистой системы могут
наблюдаться: гипотензия, бледность, потливость,
брадикардия, снижение сердечного выброса, оста
новка сердца.

— в нашей стране не используются.

Аллергические проявления: бронхоспазм, крапив-
ница, ангионевротический отек, крайне редко —
контактный дерматит.,

Клиническое использование: для подкожной и
внутрикожной инфильтрации используют 0,25-0,5%
растворы лидокаина, в сочетании с норадреналином
используют соотношение 1:200 000. Для нервной бло-
кады назначают 2% растворы с соотношением норад-
реналина 1:80 000; 4% раствор лидокаина применяют
в офтальмологической практике для хорошей ана-
льгезии без циклоплегии, мидриаза и вазоконстрик-
ции.

Кокаин отностится к местным анестетическим ал-
калоидам, получаемым из листьев южно-американ-
ского растения (Erythroxylon coca). Обладает систем-
ной токсичностью, в связи с чем его применяют
только местно. Центральные аффекты кокаина боль-
ше связывают с его депрессивным воздействием, чем
со стимулирующим.

Фармакокинетика. Кокаин обладает хорошей
чрескожной всасываемостью. Концентрированные
растворы всасываются более медленно, чем разбав-
ленные, ввиду выраженного вазоконстрикторного
действия первых. Метаболизируется эстеразой раз-
личных органов, частично печенью, некоторая часть
гидролизируется эстеразой плазмы. Около 10% в не-
измененном состоянии экскретируется почками.

Острая интоксиция включает в себя двигательное
беспокойство, тахикардию, коллапс, судороги, кому
и смерть.

Воздействие на ЦНС на первом этапе выражается
в повышении артериального давления со рвотой, с
последующим депрессивным воздействием. Низкие
дозы стимулируют дыхательный центр, высокие —
вызывают депрессию.

Клиническое использование 4% раствор кокаина
является мощным анестетиком и находит широкое
применение в офтальмологической практике. При
этом максимальная анальгетическая активность про-
должается 20-30 мин. 4% растворы используют в ото-
ларингологической практике. Минимальная доза для
поверхностной анестезии составляет 3 мг/кг, макси-
мальная — 200 мг. Не рекомендуется использовать
одновременно с вазоконстрикторами, так как кока-
ин, обладая вазоконстрикторным эффектом, потен-
цирует действие.

Новокаин. Фармакологическое действие новокаина
идентично другим местным анестетикам.

Фармакокинетика. При парентеральном вве-
дении хорошо всасывается. В процессе всасывания
новокаин быстро гидролизируется, большей частью в
кровотоке, путем воздействия эстераз и холинэстераз
плазмы. Продуктами энзиматического гидролиза яв-
ляются парааминобензойная кислота и диэтиламинэ-
танол. С мочой экскретируется 80% препарата. Ново-
каин относится к препаратам с очень короткими дей-
ствием, которое обусловлено его выраженным вазо-
дилатирующим эффектом и высокой рКа, создающей
условия для его ионизации даже при физиологичес-
ких значениях pH.

Побочные эффекты. Выражаются в его действии
на ЦНС и сердечно-сосудистую систему. Часто на-
блюдаются аллергические реакции.

Дозы и способы введения местноанестезирующих
средств приведены в табл. 22.2.

Таблица 22.2

Концентрация и максимальные юзы наиболее часто
применяемых местноанестезирующих средств

Препарат	Инъекционный раствор для анастезии	Доза
Новокаин	Инфильтрационной 1-2%	
	(200 мт)	1000
	Проводниковой 1-2%	600-900
	Спинальной 10%	80-200
Аметокаин	Инфильтрационной 0.1-0.25%	75
	Проводниковой 0,15%	50-75
	Спинальной 0,2; 0,3; 1,0%	5-15
Лидокаин	Инфильтрационной 0,5%	500
	Проводниковой 1-2%	300-500
	Спинальной 5%	25-100

СРЕДСТВА ДЛЯ ОБШЕЙ АНЕСТЕЗИИ

Внутривенные анестетики

Эта группа лекарств используется в основном для
индуцирования быстрого и хорошего сна. Механизм
действия этих средств неизвестен, но основная точка
их приложения — ретикулярная активизирующая си-
стема головного мозга. Все они хорошо растворяют-
ся в липидах и поэтому быстро проходят через гема-
то-энцефалический барьер. Быстрота их действия в
связи с этим обусловливается скоростью прохожде-
ния ГЭБ и мозговым кровотоком Действие препара-
тов этой группы прекращается в плохо перфузиру-
емых тканях. Основные фармакокинетические пара-
метры внутривенных анестетиков приведены в табл.
22.3.

Таблица 22.3.
Фармакокинетика общих анестетиков

Препарат	рКа	т1/2’ 4	Vd, л/кг	Связь с белками, %	CI, л/кг
А.|фентанил 6,5		1.5	0,7	90	20
Альфаксолон нд		0,5	0,8	46	85
Фентанил	8,43	3	3	83	47
Кетамин	7.5	3	2	12	60
Метагекситон 8,3		1.5	1	нд	50
Пропефол	нд	1.7	4	нд	104
Суфентанил 8,0)		2.6	2	93	44
Тиопентал	7,45	10	3	80	8
Этом и дат	4,24	4.6	4,5	75	44
Примечание: нд — нет данных.					

Барбитураты

Тиопентал натрия — серный аналог фенобарбита-
ла и наиболее широко используемый внутривенный
анестетик, не обладающий анальгетическим эффек-
том; рКа препарата составляет 7 при pH, равной 7,4.

Неионизированная фракция составляет 60% от об-
щей концентрации.

Фармакокинетика. При введении тиопентала
его начальная концентрация в крови быстро нараста-
ет. При введении дозы в 4 мг/кг уже через 10 с на-
ступает терапевтический эффект и потеря сознания,
которые продолжаются в течение 3-5 мин. Т|/2а со-
ставляет 2,5 мин, а конечный период полувыведения
фазы элиминации Т^2р среднем равен 6,2 ч. Быстрое
наступление действия препарата объясняется высо-
кой растворимостью липидов и высокой степенью
церебрального кровотока. Короткая продолжитель-
ность анестезии объясняется быстрым снижением
концентрации препарата в крови за счет интенсивно-
го распределения его в других тканях и достижением
равновесия между мозговой и тканевой концентра-
цией препарата. При гиповолемии и вазоконстрик-
ции, наблюдаемых при шоке, прохождение препара-
та в мышцы резко снижается и за счет этого создает-
ся высокая концентрация препарата в мозге и серд-
це, вызывая пролонгированное, а иногда и фатальное
угнетение функции этих органов.

При этом 75% тиопентала связывается с белками
плазмы и только 25% препарата в плазме находится в
состоянии равновесия с экстрацеллюлярной жидко-
стью. Гипокапния, повышение pH, уремия и печено-
чная недостаточность приводят к увеличению несвя-
занной фракции препарата и пролонгируют анесте-
зию. Сульфаниламиды, аспирин, фенилбутазон и на-
проксен могут оказывать такой же эффект.

Нежелательные эффекты препарата включают в
себя угнетение дыхания и сердечной деятельности,
развитие вазодилатации и как следствие этого гипо-
тензии. Возможно развитие ларингоспазма. При вве-
дении препарата в месте инъекции могут наблюдать-
ся некротические и язвенные изменения тканей. Ти-
опентал противопоказан для внутриартериального
введения, так как образующиеся при этом преципи-
таты могут способствовать развитию тромбоза и ган-
грены лимба. Подобно другим барбитуратам может
вызывать порфирию.

Не рекомендуется его сочетание с гипотензивны-
ми препаратами, средствами, снижающими сердеч-
ный выброс и угнетающие дыхательный центр. При
угнетении Д1 нательного центра возможно уменьше-
ние эффекта ингаляционных анестетиков из-за сни-
жения легочной вентиляции.

Дозы препарата: при вводном наркозе внутривен-
но медленно 20-30 мл 2% раствора; детям, старикам
и ослабленным больным вводят 1% раствор. Детям
ректально вводят 5% теплый раствор в дозе 0,04 г на
1 год жизни и старше 3 лет — 0,05 г на 1 год жизни.

Метагекситон (Brietai) является оксибарбитура-
том, который по силе действия в 3 раза превосходит
тиопентал. Выход из анестезии, вызванной метагек-
ситоном, более быстрый, чем после тиопентала. Ме-
тагекситон менее подвержен ионизации и меньше

растворим в липидах, чем тиопентал. Падение плаз-
менного уровня метагекситона может быть описано
2-компонентной открытой моделью. Фаза начально-
го распределения препарата не отличается от тиопен-
тала, но фаза элиминации более быстрая и период
полувыведения составляет 97 мин. Имеет довольно
низкий объем распределения (1,13 л/кг) и высокий
плазменный клиренс (825 мл/кг).

Показания к применении те же, что и у тиопента-
ла. К побочным эффектам относятся угнетение дыха-
ния, мышечные подергивания, непроизвольные дви-
жения.

Небарбитуратовые анестетики

Кетамин (калипсол, кеталар) является дериватом
фенциклидина. Обладает анестетическим и анальге-
тическим свойствами. Препарат характеризуется вы-
сокой растворимостью в липидах и быстрым ткане-
вым распределением. Степень связывания с белками
плазмы невысокая. Плазменная концентрация нарас-
тает быстро и достигает своего пика через 5 мин по-
сле внутримышечного введения. Кетамин быстро пе-
реходит из плазмы в мозг и его плазменно-мозговая
концентрация равняется 6,5. Период полувыведения
кетамина составляет в среднем 3,4 ч, и окончание
действия кетамина определяется только тканевым
распределением. Печеночный метаболизм может
влиять на продолжительность действия. Продолжи-
тельность действия кетамина может быть увеличена
путем дополнительного введения ингибиторов окси-
дазной системы печени или уменьшена путем введе-
ния индукторов ферментных систем.

Кетамин вводится внутримышечно и внутривенно
в дозах от 1 до 2 мг/кг, максимально от 4 до 6 мг/кг.
Кетамин нельзя смешивать в одном шприце с барби-
туратами.

Кетамин используют для вводного и основного на-
ркоза; продолжительность наркоза в среднем 5-20
мин. Поддерживать наркоз можно либо повторно
вводя препарат, либо сочетая с ингаляционными ане-
стетиками. Основной наркоз производят в условиях
полной миорелаксации и искусственной вентиляции
легких. Применяют закись азота с кислородом.

Кетамин используют при кратковременных хирур-
гических операциях. У детей препарат целесообразно
назначать внутримышечно, не прибегая к введению
миорелаксантов.

Противопоказания: инсульт, в том числе в анамне-
зе, тяжелая артериальная гипертония и сердечная не-
достаточность.

К побочным эффектам относятся гипертензия, та-
хикардия, галюцинозный синдром, который купиру-
ется введением бензодиазепинов, боль и покраснение
по ходу вены.

Не рекомендуется сочетать кетамин с симпатоми-
метиками и средствами, обладающими стимулиру-
ющим воздействием на сердечно-сосудистую систе-
му.

Алъфаксолон (Altdresin) является смешанным сте-
роидным анестетиком с более коротким действием,
чем тиопентал; 40% введенной дозы связывается с
белками плазмы крови. Препарат характеризуется
очень быстрой элиминацией (период его полувыведе-
ния составляет 34 мин), а также высоким плазмен-

ным клиренсом (1,4 л/мин), связанным с относи-
тельно малым объемом распределения. Препарат ме-
таболизируется печенью, приблизительно 100% ле-
карства подвергается метаболизму при первом про-
ходжении через этот орган.

Широкое использование препарата лимитируется
высокой гиперчувствительностью.

Сомбревин (пропанидид, эпонтол) — дериват эуг-
винола. Анестетический препарат очень короткого
действия. Используется в основном для вводного на-
ркоза. Как монотерапия может иногда использовать-
ся в малой хирургии. Обладает крайне коротким эф-
фектом действия (начало через 30 с, максимум 3-5
мин, прекращается через 30 мин) за счет быстрого
гидролиза псевдохолинэстеразой плазмы и печени.
При наличии недостаточности холинэстеразы плаз-
мы длительность эффекта пролонгируется. С плаз-
менными белками связывается 75% введенного коли-
чества. Даже при медленном введении препарата не
удается добиться увеличения продолжительности
действия.

Введение препарата часто сопровождается падени-
ем сердечного выброса, гипотензией, тромбофлеби-
тами, гиперпноэ с последующим развитием апноэ.

Доза препарата 500 мг внутривенно медленно
обеспечивает наркоз в течение 5 мин. Тяжелым и по-
жилым больным вводят 2-3 мг/кг, детям — 7-10
мг/кг. Общая доза не должна превышать 1500-2000
мг.

Этомидат является новым анестетиком, представ-
ляющим собой имидазольный дериват с очень корот-
ким периодом действия, которое продолжается от 3
до 5 мин после внутривеннего введения 0,2 мг/кг.
Аналогично сомбревину быстро подвергается гидро-
лизу в плазме и печени. Быстрая биотрансформация
препарата является следствием плазменной и пече-
ночной реакции и высокой степени тканевого рас-
пределения. Период полувыведения препарата отно-
сительно большой (4,6 ч) при очень большом объеме
распределения — 4,5 л/кг.

Введение препарата часто осложняется судорогами
и непроизвольными движениями.

ФАКТОРЫ, ВЛИЯЮЩИЕ НА
ФАРМАКОКИНЕТИКУ ОБЩИХ АНЕСТЕТИКОВ

Состояние гемодинамики. Важнейшими факторами,
определяющими начальную концентрацию препарата
в крови, являются сердечный выброс и скорость
внутривенного введения.

При повышенном сердечном выбросе введенный
внутривенно анестетик быстро распределяется в на-
иболее перфузируемых тканях и вследствие этого не
может быть достигнута требуемая для анестезии на-
чальная концентрация в мозговой ткани. При низком
сердечном выбросе объем начального распределения
снижен, в результате чего можно быстро достичь вы-
сокой концентрации в крови. Очень быстрое введе-
ние препарата приводит к аналогичной ситуации с
развитием таких осложнений, как гипотензия и оста-
новка сердца.

Необходимой плазменной концентрации и про-
должительности действия препарата можно достичь
путем изменения дозы и скорости его введения. На-
пример, тиопентал не относится к агентам с очень

коротким действием и выход из анестезии при этом
наступает медленнее, чем у других агентов. Однако
продолжительность наркоза можно уменьшить путем
контролирования скорости введения препарата. Низ-
кие дозы тиопентала от 3 до 4 мг/кг, если их вводить
быстро, вполне достаточны для ускорения анестезии.
При этом адекватные плазменный и мозговой уров-
ни будут достигнуты за короткий период времени.
Плазменная концентрация затем быстро снизится за
счет тканевого распределения в хорошо перфузиру-
емые органы и мышцы.

Изменения связывания анестетиков с белками. Боль-
шинство анестетических агентов хорошо связывают-
ся с белками плазмы крови. Снижение связывания с
белками плазмы может повышать фармакологичес-
кую активность препарата. Так, например, при пече-
ночной и почечной недостаточности у тиопентала
снижается процент связанной с белком фракции, что
проявляется удлинением продолжительности дей-
ствия этого агента.

Влияние метаболизма лекарств на продолжительность
действия общих анестетиков. Различия в продолжитель-
ности действия анестетиков частично объясняются
неодинаковое степенью печеночной биотрансформа-
ции. Для агентов типа тиопентала роль печени не яв-
ляется решающей для обычных доз препарата, а име-
ет значение только при введении высоких кумулятив-
ных доз. Это доказывается тем, что у больных с алко-
гольным поражением печени время действия препа-
рата короткое и оно определяется не степенью пече-
ночного метаболизма, а увеличением объема распре-
деления.

В противоположность этому анестетик альфаксо-
лон подвергается выраженному метаболизму в пече-
ни, что определяет короткое время его действия.
Применение индуцирующих ее активность агентов
типа фенобарбитала укорачивает время действия, а
ингибирующих (этионин) — удлиняет. Пролонгиро-

вание действия альфаксолона наблюдается также у
больных с синдромом Жильбера, при котором имеет-
ся врожденная недостаточность активности глюкуро-
нилтрансферазы.

Зависимость мсжд) плазменной концентрацией и ане-
стетическим эффектом. Сила действия ингаляционных
анестетиков определяется минимальной альвеоляр-
ной концентрацией анестетика (МАК), продуциру-
ющей неподвижность у 50% пациентов при проведе-
нии у них чувствительного теста в виде кожного раз-
реза. Такое же понятие используют и при определе-
нии силы действия внутривенных анестетиков.

Плазменная концентрация, необходимая для ане-
стезии, в настоящее время определена только для ти-
опентала: общая концентрация и свобвшая фракция
соответственно равны 39 и 6 нг/мл.

Ингаляционные анестетики

Фармакокинетика. Легкие являются идеаль-
ным местом для абсорбции газов Их общая поверх-
ность составляет более 60 м2, через которую за еди-
ницу времени проходит всего лишь 60 мл крови, что
создает благоприятные условия для высокой всасыва-
емости ингалируемых лекарственных средств, в част-
ности анестетиков.

Течение общей анестезии, вызываемой ингаляци-
онными анестетиками, и ее глубина зависят в основ-
ном от парциального давления (напряжения) анесте-
тика в мозге и поддержания его на постоянном уров-
не. Парциальное давление анестетика в мозге зависит
от различных факторов, но главным из них является
напряжение анестетика в крови. В свою очередь,
факторами, определяющими напряжение применя-
емого анестетика в крови, являются:

-	давление и концентрация анестетика в инспири-
руемом газе,

Таблица 22.4

Характеристика некоторых анестетиков

Название	Точка кипения	Воспламеня- емость	Стабильность	Парциальный коэффициент			J Метаболизм, выведение	Сила действия
				К-Г	Ж-К	М-В		
Хлороформ	61	Нет		8.4	68,5	100	Нсзначизе >ьная часть метаболизи- руется в мсти зен- хлорнд; в основ- ном через легкие	4% — для ин- дукции, 2% — для поддержки анестезии
Метоксифлюран	104,6	Нет	Счабилен	13	61	400	Метаболизи- руется до дихлорацсти.ювой кислоты, метокс и- флюроанетиловои кислоты; в основ- через легкие	Медленная индукция из за низкою давления па- ров
Трихлорэтилен	87	Да	Не стабилен	9.0	106.6	400	Метаболизм до трихлорапетило- вой кислоты	Слабый ане- стетик. Не ис- пользуется ия глубокой ане- стезии
Этилхлорид	12.5	Да	Не стабилен	2.0	-	40	-	3-4.5't

Узкий спектр
безопасности

Примечания: К-Г — кровь — газ; Ж-К — жир — кровь; М-В — масло — вода.

-	объем легочном и альвеолярной вентиляции,

-	проходимость анестетика через альвеолы в кровь,
- распределение анестетика в тканях.

Количество инспирируемого газа в альвеолах зави-
сит от парциального давления, с которым он вводит-
ся, и объёма альвеолярной вентиляции (табл. 22 4).

Легочная и альвеолярная вентиляция во время
анестезии поддерживается, как правило, на опреде-
ленном уровне. Однако необходимо учитывать, что
использование средств для премедикации, угнета-
ющих дыхательный центр, сопровождается снижени-
ем легочной вентиляции и эффекта от ингаляцион-
ного анестетика.

При отсутствии хронических заболеваний легких
проходимость через альвеолярный барьер анестети-
ческих агентов определяется растворимостью анесте-
тика в крови, скоростью легочного кровотока, парци-
альным давлением его в артериолярном и смешанной
венозной крови.

На первом этапе газ растворяется в воздухе анато-
мического метрового пространства, на втором этапе
происходи! повышение его парциального давления в
альвеолах и диффузия газа в кровь. Равновесие меж-
ду парциальным инспирируемым альвеолярным дав-
лением не является постоянным ввиду того, что газ
быстро уносится кровью из легких. Скорость измене-
ния данного равновесия зависит от растворимости
газа в крови и определяется коэффициентом раство-
римости Освгшьда (отношение концентрации газа в
крови к концентрации газовой фазы в теле при по-
стоянной температуре).

Таким образом, кровь представляет собой объем,
который должен быть заполнен анестетиком для до-
стижения равновесия. При этом большой объем кро-
ви более длительно заполняется анестезирующим га-
зом и на более длительный период индуцирует ане-
стезию. Скорость достижения равновесия вариабель-
на для различных анестетиков и является максималь-

Таблица 22.5

Некоторые характеристики газовых анестетиков

Анестетик	Коэффициент растворимости Освальда, кровь/газ, при 37"С	Парциальный коэффициент, масло/вода	Концентрация в крови, мг/мл
Эфир	12.1	3.2	1.5
Хлороформ	10,3	100	0.21
Галотан	2.3	220	0.21
Циклопропан	0.42	34	0,17
Закись азота	0.46	3.2	1.3

ной для более раствооимых (табл. 22.5).

На практике равновесие редко достигается, по-
скольку анестетики достаточно селективно и быстро
воздействуют на мозг больного, продуцируя анесте-
зию. Однако для высокорастворимых анестетиков,
подобно эфиру, время, необходимое для индуцирова-
ния анестезии должно быть длительным и поэтому
анестезию проводят в два этапа: введение начальной
основной дозы (используя концентрацию 20-25%
об/об), которая снижается до поддерживающей
(3-5% об/об) сразу после того, как больной уснул.

Анестетики быстро распределяются по организму
и, таким образом, объем распределения превышает
объем крови, что способствует пролонгированию
процесса равновесия. Помимо этого, достижение
равновесия замедляется тем, что прогрессивно сни-
жается различие в легочной артерио-венозной кон-
центрации анестетика, так как кровь, возвращающа-
яся в легкие, содержит повышенное количество ане-
стетика. Поскольку скорость диффузии через альве-
олярные мембраны пропорциональна этому артерио-
венозному различию, то объем газа, проходящего за
это время, постепенно падает.

Скорость поглощения плохо растворимых газов
(закись азота, циклопропан) перфузионно лимитиро-
вана, поэтому увеличение сердечного выброса приво-

Таблица 22.6

Влияние анестетиков на некоторые органы и системы

Название	Дыхательная система	Сердечно-сосуди- стая система	Органные повреждения	Матка	Анальгезия	Выход из наркоза
Хлороформ	Не раздражает. Уг- нетает дыхатель- ный центр. 2% концентрация вы- зывает остановку дыхания	Снижает АД. Же- лудочковые арит- мии. Остановка сердца. Длитель- ная анестезия — вазоконстрикция. Адреналин проти- вопоказан	Токсические гепа- титы после 1-3 дней анестезии	Расслабляет	Хорошая	50% рвота и тош- нота
Метоксифлюрдн	Угнетает дыхатель- ный центр при глубокой анесте- зии	Желудочковые аритмии. При глу- бокой анестезии снижается АД	Почечная недоста- точность. Оксалат- ные кристаллы. Тетрациклин уве- личивает нефро- токсичность	Расслабляет	Хорошая	
Трихлорэтилен	Умеренно раздра- жает. Тахипноэ. Снижение РаО;. повышение РаСО?	Брадикардия и же- лудочковые арит- мии. Адреналин противопоказан	Нет		Хорошая для об- следования	Медленное  Тошнота и рвота
Этилхл|ри 1	Умеренно раздра- жает Посте на- чальной стимуля- ции дыхательный центр угнетается	Сначала брадикар- дия. затем тахикар- дия. Вызывает элек- трическую нсста- битьность, но фиб- рилляцию редко				Тошнота и рвота

дит к снижению параметра индукция/равновесия.

Однако эта скорость не будет меняться с увеличе-
нием альвеолярной вентиляции, потому что кровь
приносит максимальное возможное количество газа.
В противоположность этому анестетические агенты с
высокой растворимостью (эфир, хлороформ) имеют
тенденцию к быстрому снижению альвеолярной кон-
центрации перед следующим входом, что требует уве-
личения минутного дыхательного объема для поддер-
жания равновесия. Газовые анестетики, занимающие
промежуточное положение (галотан), имеют одина-
ковую степень влияния сердечного выброса и дыха-
ния на скорость их поглощения (табл. 22.6).

Парциальный коэффициент жир — кровь (иден-
тичный коэффициенту масло/вода) отображает про-
хождение и скорость пенетрации анестетика в мозг и
силу его действия. Скорость, с которой пациент теря-
ет чувствительность, зависит от этого фактора. Мож-
но предположить, что для анестетиков, хорошо рас-
творимых в жирах, будет наблюдаться феномен их
значительного накопления в жировой ткани. На
практике этого не случается отчасти потому, что ис-
тинное равновесие не всегда достигается при данных
клинических обстоятельствах, отчасти потому, что
хотя жировая ткань и составляет в среднем 15% от
массы тела, получает только 3% сердечного выброса
в сравнении с 15% — для мозга.

Равновесие предопределяет взаимоотношение, су-
ществующее между концентрацией анестетика в кро-
ви и альвеолах, которое зависит от растворимости га-
за. Следовательно, концентрация анестетика в альве-
олярном воздухе, создавшая данный уровень анесте-
зии, является величиной постоянной и эквивалентна
дозе препарата, назначенного в таблетке или инъек-
ции.

Выход из анестезии происходит быстро благодаря
метаболизму анестетика и, главным образом, процес-
су выведения его через легкие, который протекает
противоположно индукции. Концентрация инспири-
руемого газа в этом случае равняется нулю и проис-
ходит инверсия кривой напряжение — время. При
этом процесс выхода из анестезии происходит более
быстро при применении анестетиков с низкой рас-
творимостью в крови.

По сравнению с другими анестезирующими препа-
ратами средства для наркоза имеют небольшую ши-
роту терапевтического действия. Их терапевтический
индекс варьирует от 2 до 4. Кроме того, их трудно
точно дозировать. Обычно силу анестетического ин-
гляиионного средства определяют по минимальной
альвеолярной концентрации (МАК) препарата при
давлении в 1 атм, вызывающего неподвижность у
50% больных или экспериментальных животных. Та-
ким образом, МАК представляет собой единствен-
ную точку кривой, построенной в процессе наркоза.
Обычно для клинически необходимой анестезии тре-
буется от 0,5 до 2 МАК.

Стадии наркоза. Существует четыре стадии нарко-
за, которые зависят от используемого анестетика.
Так, циклопропан вызывает апноэ на более ранних
стадиях хирургического наркоза, а фторотан чаще
продуцирует гипотензию в сравнении с эфиром. Рас-
ширение зрачка является объективным признаком

наркоза, вызванного эфиром и циклопропаном, но
при использовании фторотана этот эффект не имеет
прогностического значения. На паралитической ста-
дии при использовании эфира кожные покровы
бледнеют, понижается температура кожи, которая ув-
лажняется, а при наркозе, вызванном фторотаном, в
аналогичной ситуации кожа сухая и теплая пока не
разовьется выраженная гипотензия. Премедикация с
использованием наркотических вешеств, атропина и
миорелаксантов изменяет проявления наркоза на
разных стадиях и может осложнять оценку глубины
наркоза.

Методы использования ингаляционных анестетиков.
Открытый способ: простой метод применения лету-
чих анестетиков. Маску Эсмарха накладывают на ли-
цо больного с прокладкой из 6-10 слоев марли и по
каплям наносят на нее эфир, хлороформ или этил-
хлорид. Поскольку маска не прилегает плотно, то
больной вдыхает пары анестетика вместе с воздухом.
Метод не требует специальной аппаратуры.

Полуоткрытый метод: сходен с открытым, но при*
нем не происходит смешивания с парами воздуха.
При этом наблюдается образование небольших коли-
честв СО2.

Полузакрытый метод: анестезирующая смесь по-
ступает в резервуар дозированно по мере ее вдыха-
ния. Он характерезуется накоплением в резервуаре и
повторным вдыханием СО2.

Закрытый способ: используется химическое веще-
ство для реабилитации СО2, присутствующей во вды-
хаемом воздухе. Требует применения сложной аппа-
ратуры.

Требования к общим анестетикам. По отноше-
нию к больному: препарат не должен раздражать
слизистых оболочек. Введение в наркоз должно быть
быстрым и приятным, а выход из него спокойном и
кратковременным; препарат не должен быть токсич-
ным.

По отношению к хирургу: препарат должен
вызывать полное обезболивание и в достаточной сте-
пени релаксацию мышц. Не должен быть взрыво-
опасным и не должен вызывать выраженной капил-
лярной кровоточивости.

По отношению к анестезиологу: препарат
должен быть стабилен при комнатной термпературе,
действие его должно быть легко управляемым, он
должен обладать достаточной широтой терапевтичес-
кого действия, не должен вызывать угнетения дыха-
ния и гемодинамики и должен быстро элиминиро-
ваться из организма.

Препарат не должен воздействовать на материалы,
применяемые в анестезиологической аппаратуре, на-
пример на резину, металл, не должен требовать для
своего применения сложной аппаратуры.

Хотя идеальных средств для наркоза, удовлетворя-
ющих всем требованиям, не существует, но цикло-
пропан и эфир, вероятно, наиболее близки к тако-
вым в настоящее время.

Ингаляционные анестетики делятся на галогено-
вые (галотан, метоксифлюран, трихлорэтилен, этилх-
лорид, хлороформ) и негалогеновые (закись азота,
эфир, циклопропан).

Галотан (фторотан) — мощный анестетик, кото-

рый при комнатной температуре представляет собой
бесцветную жидкость. Точка кипения 50° С, давление
насыщенного пара при 20°С составляет 243 мм рт.ст.

Он распадается на свету и поэтому хранится в не-
проницаемой для света посуде. Стабилизируется
0,01% тимола. Он не реагирует с гашеной известью,
не воспламеняется и не взрывоопасен.

Фармакокинетика. Имеет следующие парци-
альные коэффициенты: кровь/газ — 2,3, жир/
кровь — 60,0, мозг/кровь — 2,6. Его растворимость в
крови при температуре 37° С составляет 1,16. Мини-
мальная альвеолярная концентрация составляет
0,75 об% (табл. 22.4, 22.5). Пары галотана не действу-
ют раздражающе и не имеют запаха. Для индукции
анестезии назначается 2-4% пары, а для поддержа-
ния — 1-2%.

Галотан метаболизируется в печени. В результате
метаболизма образуются бромидные и хлоридные
ионы, трифлюорацетилэтаноламид, хлоробромдиф-
люороэтилен и трифлюороацетиловая кислота, кото-
рая обнаруживается в моче. Метаболиты медленно
выводятся из организма, в среднем до трех недель.

В низких концентрациях галотан является плохим
анестетиком, но в смеси с закисью азота и кислоро-
дом может с большим успехом использоваться в ме-
дицинской практике. Несмотря на кажущуюся лег-
кость использования, его терапевтический индекс от-
носительно низкий и поэтому легко возникает пере-
дозировка. Осложнения — брадикардия, нпютензия
и тахипноэ. Галотан может вызвать сердечно-сосуди-
стую недостаточность, тяжело поддающуюся лече-
нию.

Применение галотана в клинике. Галотан
вызывает умеренную релаксацию мышц и поэтому
редко применяется при обширной абдоминальной
хирургии. D-тубокурарин потенцирует релаксиру-
ющий эффект галотана, но может приводить к выра-
женной гипотензии. Галамин реже дает осложнения
при совместном применении с галотаном.

Снижение температуры, наблюдаемое при галота-
новом наркозе, может быть использовано при гипо-
термической терапии.

* Показания к применению галотана:

-	необходимость достаточной респирации;

-	в случаях, когда противопоказаны мышечные ре-
лаксанты;

-	создание артериальной гипотензии для снижения
риска кровотечения;

-	наличие обструктивного бронхита и бронхиаль-
ной астмы;

-	при проведении наружных обследований в гине-
кологии.

Побочные эффекты: галотан увеличивает электри-
ческую нестабильность миокарда и вызывает экстра-
систолию, желудочковую тахикардию и фибрилля-
цию желудочков. Предрасполагающими для этого
факторами являются задержка углекислого газа, на-
значение адреналина и атропина, а также стимулято-
ров чувствительности при проведении легкой анесте-
зии.

Желудочковая экстрасистолия купируется с по-
мощью 0-адреноблокаторов. Брадикардия может вы-

зываться усилением вагусной иннервации и гипотен-
зией. Для купирования брадикардии рекомендовано
внутривенное введение атропина. При анестезии га-
лотаном обычно наблюдается артериальная гипотен-
зия. Причинами ее возникновения в основном явля-
ются ганглиолярная блокада, угнетение вазомоторно-
го центра и миокарда.

Дыхательные расстройства проявляются в угнете-
нии дыхания. Угнетение дыхательного центра пред-
шествует миокардиальной депрессии. Галотан проду-
цирует бронходилатацию у части больных с бронхо-
обструкцией.

С учетом того, что галотан не является мощным
анальгетиком, может наблюдаться судорожный син-
дром во время анестезии. Психические изменения
могут сохраняться более недели после наркоза. Гало-
тан может очень редко продуцировать развитие мас-
сивных печеночных некрозов или гепатиты. Пациен-
ты среднего возраста с факторами риска развития ос-
ложнения должны наблюдаться в течение 28 дней.
Могут также наблюдаться маточная атония и маточ-
ные послеродовые кровотечения.

Закись азота является бесцветным газом, в полто-
ра раза тяжелее воздуха. Он не взрывоопасен и не
воспламеняется, но может поддерживать возгорание.
Стабилен и не разлагается в гашеной извести. Не раз-
дражает слизистые оболочки.

Фармакокинетика. Растворимость в плазме
составляет 45 об%, т.е. в 15 раз выше растворимости
кислорода. Парциальный коэффициент: кровь/газ —
0,46; мозг/кровь — 1,0; жир/кровь — 3,0. Анестезия
наступает быстро благодаря низкому парциальному
коэффициенту между кровью и закисью азота. Пол-
ная анестезия достигается при концентрации анесте-
тика от 65 до 70%, однако уже при его концентрации,
равной 35-40%, наступает выраженный анальгетичес-
кий эффект. Увеличение концентрации более 70%
сопровождается развитием гипоксии.

Закись азота не метаболизируется. Ее распределе-
ние в организме происходит благодаря растворению
в крови. Закись азота не связывается с гемоглобином
и другими тканями организма и в неизмененном ви-
де элиминируется в основном через легкие. Выведе-
ние наступает через 2-5 мин после введения.

Клиническое применение. Закись азота ока-
зывает слабое анестезирующее и миорелаксируюшее
действие, поэтому ее использование в общей анесте-
зии должно проводиться совместно с премедикацией
и мышечной релаксацией. 25-30% смеси закиси азо-
та с кислородом дает выраженный анальгетический
эффект и может с успехом использоваться (эквива-
лентно морфину) для купирования боли при инфар-
кте миокарда, аборте, родах, послеоперационном пе-
риоде, экстракции зубов, снятии швов и дренажных
трубок.

Закись азота является одним из самых безопасных
средств для наркоза, и ее отрицательные воздействия
на сердечно-сосудистую, дыхательную системы, пе-
чень и почки незначительны. Редко возникает тош-
нота и рвота.

В больших концентрациях, подобно чистому азоту,
продуцирует прогрессирующую гипоксию, которая

может явиться причиной смерти или тяжелых невро-
логических нарушений. Закись азота может усили-
вать депрессивное воздействие барбитуратов и нарко-
тических анальгетиков на дыхательный центр.

Длительное применение закиси азота в случае ле-
чения столбняка приводит к миелодепрессии и агра-
нулоцитозу. При длительном наркозе закисью азота,
особенно с одновременным использованием миоре-
лаксантов, происходит накопление углекислого газа с
последующим развитием гипоксии, что может явить-
ся причиной нарушения сердечной деятельности во
время операции.

Эфир. Применяемый в анестезиологии эфир со-
держит 96-98% диэтилового эфира. Представляет со-
бой бесцветную летучую жидкость с резким запахом.
Точка кипения — 35" С. При контакте с воздухом,
влагой или светом образует пероксиды и ацетальде-
гид, оказывающие действие, поэтому обычно содер-
жится в герметически закрытых сосудах, изготовлен-
ных из темного стекла или закрытых темной бумагой.
Эфир легко воспламеняется. Оказывает раздража-
ющее действие на слизистую оболочку.

Парциальный коэффициент для дил илового эфи-
ра: кровь/газ — 12,0, жир/кровь — 33,0, масло/во-
да — 3,2. Метаболизируется в организме лишь незна-
чительная часть эфира (10-15%). В основном
(85-90%) в неизмененном виде выводится через лег7
кие. Эфир проникае! через плацентарный барьер и
создает высокие концентрации в организме плода.

Для наступления анестезии требуется концентра-
ция эфира от 10 до 20%. Поддерживающая анестезия
проводится при концентрации от 3 до 5%. В случае
превышения поддерживающей концентрации свыше
7% существенно повышается угроза развития респи-
раторной недостаточности.

При достижении легкой анестезии концентрация
эфира в крови равна 900 г/л, при хирургическом на-
ркозе — 1100-1300 г/л. Остановка дыхания наступает
при концентрации эфира в крови 1800-1900 г/л.

Преимущество эфирного наркоза заключается в
том, что он вызывает хирургический наркоз без пред-
варительной премедикации. Он является наиболее
безопасным средством для наркоза и достаточно
мощным анестетиком, что позволяет проводить опе-
рации при концентрациях, не достигающих полного
хирургического наркоза.

Эфир оказывает курареподобное действие на ске-
летную мускулатуру и вызывает при этом достаточ-
ную релаксацию мышц. Поскольку он усиливает эф-
фект миорелаксантов, то при использовании послед-
них требуется уменьшение их дозы.

Даже при 2 и 3 уровнях глубины эфирного нарко-
за не наблюдается снижения частоты дыхания. Это
объясняется его непосредственным стимулирующим
воздействием на сенсорные рецепторы артерий и тра-
хео-бронхиального дерева. При 1 и 2 уровнях глуби-
ны наркоза не изменяется артериальное давление и
не увеличивается чувствительность миокарда к адре-
налину.

Побочное действие. Эфир лишен выражен-
ных нефро- и гепатотоксических эффектов, хотя при
его применении могут отме аться кратковременные
изменения печеночных проб и уменьшение выделе-

ния мочи. Нарушение диуреза связано с высвобожде-
нием антидиуретического гормона и сужением по-
чечных сосудов.

Раздражающее действие паров эфира может при-
водить к повышенной саливации и секреции бронхи-
альных желез, что может сопровождаться и ларингос-
пазмом.

Наркоз под влиянием эфира наступает медленно и
нередко сопровождается сильным возбуждением и
двигательной активностью.

При наркозе происходит также сенсибилизация
барорецепторов и может развиться остановка сердца
Вследствие повышения симпатического тонуса на-
блюдается тахикардия.

Тошнота и рвота обычно развиваются в период
восстановления, но иногда происходят и непосред-
ственно во время проведения наркоза. Эфир снижа-
ет двигательную активность желудочно-кишечного
тракта, понижает тонус и секрецию слизистой обо-
лочки желудка. При длительном наркозе может раз-
виться паралитический илеус.

Выход из накроза происходит медленно. У людей,
страдающих хроническим алкоголизмом, наблюдает-
ся толерантность к эфиру. Судороги встречаются ред-
ко и обычно у детей. Для их купирования использу-
ют барбитураты ультракороткого действия.

Энфлюран является жидким галогенизированным
анестетиком. Не вопламеняется и не взрывоопасен
Имеет легкий сладковатый запах и закипает при тем-
пиратуре 57"С. Химически стабилен и не разлагается
гашеной известью.

По действию и развитию анестезии не отличается
от галотана. Основные отличия энфлюрана состоят в
более выраженной миорелаксации, редком развитии
тахипноэ, отсутствии брадикардии, меньшей склон-
ности к тахикардии и сердечным аритмиям.

Почти 80% препарата экскретируется в неизменен-
ном виде легкими и только от 2 до 5% метаболизиру-
ется в печени. Поражения печени по сравнению с га-
лотаном встречаются реже, что создает определенные
удобства при проведении повторной анестезии.

Изофлюран. Сходен с энфлюраном. Усвоение и
экскреция происходят более быстро по сравнению с
галотаном. Фармакологическое действие изофлюрана
сходно в основном с галотаном, но влияние на ми-
окард и токсичность менее выражены.

Флюроксен представляет собой бесцветную летучую
жидкость, которая закипает при температуре 43° С.
Воспламеним, не оказывает разражающего действия
на слизистую оболочку бронхов. Для хирургической
анестезии црпользуется в концензрации от 3 до 8%.
Наступление наркоза и выход из него происходят бы-
стро. Оказывает недостаточное миорелаксируюшее
действие и может вызывать тяжелые нарушения рит-
ма, особенно при совместном использовании с адре-
налином.

Циклопропан представляет собой бесцветный газ со
сладким запахом и вкусом. Точка кипения — 32,9°С.
Взрывоопасен. Стабилен и не разлагается гашеной
известью.

Парциальные коэффициенты составляют: кровь/
газ — 0,42, жир/кровь — 20,0, масло/вода — 34,4.

Только 0,5% циклопропана метаболизируется в ор-

ганизмс и экскретируется в виде двуокиси углерода и
воды, а также выделяется через кожу. В основном в
неизмененном виде выводится через легкие. Выведе-
ние наступает через 10 мин после начала наркоза.

Является мошным анестетиком и может использо-
ваться в смеси с кислородом с более чем 20% содер-
жанием последнего. Индукция анестезии наступает
при использовании его концентрации от 7 до 23%. В
концентрациях до 2% вызывает анальгезию без утра-
ты сознания. При использовании концентраций,
превышающих 35%, наступает остановка дыхательно-
го центра. Наступление наркоза происходит быстро,
через 2-3 мин. Препарат переносится лучше, чем
фторотан или эфир. Пробуждение после наркоза бы-
строе и спокойное. Реже, чем при применении эфи-
ра, отмечаются нарушения дыхания, кашель, тахип-
ноэ и стимуляция секреции слизистых оболочек.

Препарат пригоден для проведения больших хи-
рургических операций как на органах грудной клет-
ки, так и брюшной полости. Его можно использовать
при инфекционных заболеваниях легких и различной
патологии сердца. Циклопропан не стимулирует ды-
хание и позволяет проводить операции при искус-
ственном дыхании. Его можно использовать при опе-
рации кесарева сечения. Циклопропан не вызывает
повреждения внутренних органов.

При быстрой подаче газа могут развиться ларин-
госпазм, тахипноэ, кашель, возбуждение или бред.

Циклопропан не вызывает раздражения слизистых
оболочек и дыхательных путей, поэтому возможна
передозировка, и больной легко входит в 4-ю стадию
хирургического наркоза.

Повышает электрическую нестабильность миокар-
да и может приводить к аритмиям, в том числе к же-
лудочковой экстрасистолии, желудочковой тахикар-
дии и фибрилляции.

Под влиянием циклопропана признаки, по кото-
рым контролируется дача наркоза, в частности глаз-
ные рефлексы, изменены. Так, уменьшается движе-
ние глазных яблок, а при наступлении глубокой ане-
стезии последние устанавливаются эксцентрично.

Препарат угнетает дыхательный центр, что приво-
дит к накоплению в организме углекислого газа и
развитию метаболического ацидоза, что еще в боль-
шей степени увеличивает нестабильность миокарда.

После прекращения анестезии резкое увеличение
выдыхаемого углекислого газа при сохраняющейся
депрессии вазомоторного центра может сопровож-
даться тяжелыми коллапсами (циклопропановый
шок). Циклопропан повышает транссудацию плазмы
через сосудистую стенку.

Применение циклопропана требует специальной
аппаратуры и квалификации анестезиолога. Смесь
кислорода с циклопропаном взрывоопасна, что явля-
ется основным недостатком препарата.

Влияние некоторых анестетиков на ограны и тка-
ни представлено в табл. 22.5.

НЕЙРОЛЕПТАНАЛЬГЕЗИЯ

Нейролептанальгезия ставит своей основной зада-
чей либо полное снижение активности, либо сниже-
ние ответа на воздействие различных внешних стиму-

ляций. Как правило, это выражается в отсутствии
психомоторных реакций, состоянии анальгезии и се-
дации, хотя при этом больной понимает вопросы, от-
вечает на них и может выполнять команды. Это со-
стояние может с успехом использоваться при прове-
дении различных диагностических мероприятий. Од-
нако для усиления потери чувствительности обычно
требуется дополнительная дача закиси азота. Нейро-
лептанальгезия в обычных ситуациях подразумевает
сочетанное использование двух препаратов — фента-
нила и дроперидола.

Дроперидо! является производным бутирофенола.
Его фармакологические свойства близки к аминази-
ну. Обладает воздействием на жстрапирамидную си-
стему, является довольно мощным ос-адренергичес-
ким блокатором с одновременным хинидиноподоб-
ным воздействием на миокард.

Хорошо всасывается из желудочно-кишечного
тракта при приеме внутрь и при внутримышечном
введении. Обладает быстрым распределением и его
Т|/2а составляет минуты. Быстрое распределение оп-
ределяет быстрое ра 1витие действия препарата Плаз-
менный период полувыведения (Т]/2р) равен 2-3 ч, но
депрессивный >ффект может сохраняться до 48 ч да-
же при обычной дозе, равной 10 мг. Возможно это
объясняется выраженным объемом распределения и
кумуляцией препарата с последующим его выходом
из депо и воздействием на мозг. Метаболизм препа-
рата происходит в печени, но 10% от всей дозы в не-
измененном виде выводится с мочой

К наиболее часто возникающему побочному дей-
ствию относят экстрапирамидные расстройства.

Фентанил является морфиноподобным наркоти-
ческим анальгетиком Оказывает очень мощное дей-
ствие и дает примерно в 100 раз больший анальгети-
ческий эффект по сравнению с морфином, но по
продолжительности действия уступает ему.

Хорошо всасывается из внутримышечного депо и
обладает большим объемом распределения. Его Т)/2
составляет 2-4 ч. Фентанил быстро метаболизируется,
чем и объясняется кратковременность его действия.
Пик клинического ффекта наблюдается через 20-30
мин после введения, что объясняется возможным пе-
рераспределением препарата oi мозга к другим тка-
ням. В связи с большим объемом распределения дол-
жна соблюдаться осторожность при введении боль-
ших доз или повторны л назначений препарата из-за
возможности его кумуляции в других тканях.

В клинической практике чаше используется ком-
бинация, состоящая из 2,5-5 мг дроперидола и
0,05-0,1 мг фентанила. При внутривенном введении
препаратов в этой комбинации наступает полная об-
щая анальгезия без выраженного снотворного эф
фекта, что дает возможность производить хирурги-
ческие вмешательства. Анестезия при этом развива-
ется медленно. Основными преимуществами этой
методики являются мягкое развитие наркоза и выход
из него, меньший риск развития гипотензии, пода
вление кашля и рвоты, продолжающаяся анальгезия
в послеоперационном периоде, сохранение контакт-
ности больного, особенно при проведении операции
на глазах, полости рта, ортопедических вмешатель-

ствах, ангиокардио- и миелографиях, бронхоскопии.

Поскольку препараты не вызывают нарушений со
стороны сердечно-сосудистой системы, они могут
применяться у людей пожилого возраста или у боль-
ных с большим риском развития этих осложнений.

Могут использоваться для введения в наркоз, пе-
ред дачей газовых анестетиков, например закиси азо-
та в комбинации с кислородом и миорелаксантами

Вероятные побочные реакции обусловлены ток-
сичностью каждого отдельного препарата и обычно
протекают легко. Для фентанила характерны в основ-
ном нарушения функции дыхания, что иногда может
потребовать проведения искусственной вентиляции
легких. Как и для всей группы опиоидных анальгети-
ков, при передозировке можно использовать антаго-
нист опия — налоксон.

МИОРЕЛАКСАНТЫ

Миорелаксантами называются лекарственные ве-
щества, вызывающие обратимый мышечный пара-
лич. Этот эффект может с успехом использоваться в
хирургическом практике для расслабления мускулату-
ры во время оперативных вмешательств.

Релаксация мышц может быть достигнута с по-
мощью лекарственных средств, воздействующих либо
через центральные механизмы, либо на уровне не-
рвно-мышечного синапса, либо непосредственно на
мышечную ткань. В хирургической практике на-
ибольшее распространение получили средства, воз-
действующие на нервно мышечный синапс. Эта
группа лекарственных средств представлена:

1.	Недеполяризующими агентами (компетентными
блокаторами), такими как тубокурарин, панкурони-
ум, галамин и алкурониум, которые связываются с
мотонейроном конечной пластины холинергических
рецепторов и предупреждают развитие деполяриза-
ции, вызываемой ацетилхолином.

2.	Деполяризирующие агенты, такие как суксаме-
тониум, декаметониум, которые предупреждают от-
вет конечной пластины мотонейрона на ацетилхолин
путем поддержания его в постоянном состоянии де-
поляризации. На практике препараты этой группы
могут оказывать также курареподобное действие по-
сле начальной фазы деполяризации.

Все мышечные релаксанты этой группы являются
высокоэнергетическими молекулами и не проходят
через мембрану клеток. В связи с этим они вводятся
только внутривенно и распределяются по организму
с кровотоком. Изменения мышечного кровотока или
сердечного выброса могут в значительной мере изме-
нять степень нейро-мышечной блокады.

Недеполяризующие агенты

Тубокурарин — правовращающий четвертичный
аммониевый алкалоид растительного происхождения.

Механизм действия. Тубокурарин связывает-
ся с холинергическими рецепторами на концевой
пластине мотонейрона и конкурентно блокирует дей-
ствие ацетилхолина. Он не влияет на продукцию или
синтез ацетилхолина. Блокада, вызванная им, обра-
тима и, вероятно, это обусловлено его дальнейшим

вытеснением ацетилхолином из концевой пластины
мотонейрона.

Тубокурарин вначале вызывает мышечную
слабость с последующим развитием вялого паралича.
На первом этапе выключаются мелкие мышцы паль-
цев рук и ног, ушей и глаз, появляется диплопия,
смазанность речи и затруднение дыхания. Затем по-
следовательно выключаются мышцы конечностей,
шеи, туловищы и межреберные мышцы. Последней
выключается диафрагма и может наступить смерть от
гипоксии. Во время прогрессирования паралича со-
знание не выключается, чувствительность сохранена.
Восстановление происходит в обратном порядке.

Миорелаксанты не дают анальгетического и ане-
стетического эффектов. Оказывают слабое ганглиоб-
локирующее действие, но в больших дозах после на-
чальной короткой фазы стимуляции приводят к вы-
раженной блокаде вегетативных ганглиев и угнетают
мозговое вещество надпочечников.

Тубокурарин способствует высвобождению гиста-
мина из тканей и это может являться причиной брон-
хоспазма, гиперсаливации и артериальной гипотен-
зии. При быстром введении тубокурарина может
произойти резкое снижение артериального давления.

Фармакокинетика. Препарат очень плохо вса-
сывается в желудочно-кишечном тракте. Обычно
вводится внутривенно. Быстро и хорошо распределя-
ется в организме, период полувыведения составляет
100 мин. Продолжительность действия определяется
не только скоростью элиминации препарата, но и
скоростью диссоциации его из холинергических ре-
цепторов. Т|/2 лля диссоциации из холинергических
рецепторов равен приблизительно 12 с.

Метаболизируется препарат в печени и мышцах,
но кратковременность действия, по-видимому, обус-
ловлена его перераспределением в организме. 30%
препарата в неизмененном виде экскретируется с мо-
чой в основном гломерулярной фильтрацией. Про-
цессы секреции и реабсорбции ничтожны ввиду вы-
сокой поляризации лекарства. Однако не исключены
и другие пути выведения препарата, т.к. у больных с
почечной недостаточностью не отмечается удлинение
времени действия лекарства.

Для тубокурарина характерна более высокая сте-
пень связывания с глобулинами плазмы, чем с альбу-
минами. В связи с этим для больных с заболеванием
печени требуются более высокие дозы, т.к. у них
имеется повышение содержания глобулинов в крови
и ацетилхолина в моторных рецепторах из-за сниже-
ния синтеза эстеразы.

После внутривенного введения эффект наступает
быстро, достигая максимума через 3-5 мин, и сохра-
няется в течение 20-30 мин. Повторные дозы пролон-
гируют клинический эффект, но из-за большого объ-
ема распределения имеется риск развития кумулятив-
ного эффекта. Действие препарата пролонгируется
также при явлениях ацидоза и недлительном алкало-
зе. Анестетики типа эфира и фторотана усиливают и
удлиняют действие тубокурарина.

Препарат плохо проходит через гемато-энцефали-
ческий и плацентарный барьер, поэтому не противо-
показан при введении беременным.

Клиническое применение. Обычной дозой
является внутривенная инфузия 6-30 мг препарата.
Начальный эффект определяется развитием птоза
вследствие паралича орбитальных мышц. Низкие до-
зы вызывают некоторую слабость лимба без наруше-
ния функции тыхания. Однако терапевтические дозы
могут приводить к апноэ, угнетению подвижности
гортани и кашлю.

Препарат используется для мышечной релаксации
при операциях под общей анестезией, интубации
трахеи, при вспомогательном дыхании, также для
предупреждения развития ларингоспазма и кашля
при проведении анестезии.

В конце процедуры больному должна быть прове-
дена кратковременная искусственная вентиляция
легких до спонтанного возобновления дыхания. Для
блокировки действия вводятся антихолинэстеразные
агенты типа неостигмина (1-2,5 мг), которые снижа-
ют содержание ацетилхолина в мотонейронах.

Побочные эффекты тубокурарина: легкая гипотен-
зия (редко гипертензия) вследствие ганглиолярной
блокады, брадикардия, бронхоспазм вследствие осво-
бождения гистамина. Крайне редко возникают сосу-
дистый коллапс и паралич дыхательного центра.
Диплопия может сохраняться в течение нескольких
дней.

Усиливается токсичность препарата при одновре-
менном использовании с эфиром, фторотаном, ами-
ногликозидными антибиотиками, р-адреноблокато-
рами, лидокаином, наперстянкой и га н гл иоблокато-
рам и.

Повышенная температура, гипокалиемия, миасте-
ния усиливают действие тубокурарина. Грудные дети
более чувствительны к препарату. Респираторный
ацидоз пролонгирует действие, поэтому важно
предупреждать гипоксию. Респираторный алкалоз
приводит к снижению плазменной концентрации
препарата и восстановлению функции синапса.

Алкурония хлорид относится к недеполяризующим
миорелаксантам, который по скорости наступления
эффекта не отличается от тубокурарина, но более эф-
фективен в низких дозах. Его фармакологическое
действие потенцируется фторотаном и устраняется
антихолинэстеразными препаратами. Побочные эф-
фекты схожи с эффектами тубокурарина.

Начальная доза составляет 10-15 мг внутривенно.
При необходимости можно дополнительно ввести 3-5
мг.

Панкуроний идентичен тубокурарину, но в 5 раз
превосходит его по силе действия. Обычная дозиров-
ка составляет 0,04-0,08 мг/кг.

Галюмин по механизму действия не отличается от
тубокурарина, но по силе действия уступает послед-
нему. В отличие от тубокурарина в терапевтических
дозах блокирует симпатические ганглии, а также ока-
лывает высокоселективное ваголитическое действие в
отношении миокарда. В связи с этим может вызывать
тахикардию и гипертензию. Проходит через плацен-
тарный барьер.

Побочные ффекты те же, что и у тубокурарина. В
сочетании с циклопропаном может вызывать желудо-
чковые аритмии.

Обычная доза — 1 мг/кг внутривенно. При необ-
ходимости через 30-45 мин введение можно повто-
рит ь.

Деполяризующие агенты

Сукцинилхолин (счксаметоний) является четвертич-
ным аммониевым соединением.

Механизм действия окончательно не установлен.
Возможно, он действчет как частичный агонист аце-
тилхолинового типа и вызывает деполяризацию ске-
летных мышц. Однако в отличие от ацетилхолина
препарат разрушается медленней, так как подвергает-
ся только воздействию псевдохолинэстеразы. Это уд-
линяет период деполяризации, в течение которого
мышца не реагирует на поступающие импульсы и на-
ходится в состоянии паралича.

Паралич скелетных мышц под воздействием пре-
парата развивается после предварительного кратков-
ременного периода подергивания и сокращения от-
дельных мышечных волокон, обычно в области груди
и живота Считается, что препарат расслабляет мус-
кулатуру конечностей и шеи в дозах, не приводящих
к параличу дыхательной мускулатуры. Однако на вы-
соте эффекта обычно наблюдается кратковременное
выключение дыхания.

Сукцинилхолин, будучи частичным агонистом
ацетилхолинового типа, вначале вызывает гипотен-
зию и брадикардию. Циклопропан и фторотан усили-
вают эти эффекты, а тиопентал натрия и атропин
блокируют их. Повторное введение препарата может
вызывать нарушение ритма сердца. Брадикардия и
гипотония в последующем сменяются развитием та-
хикардии и гипертензии ввиду того, что препарат
сначала стимулирует ганглии, и только потом насту-
пает их блокада. В больших дозах способствует раз-
витию гипотензии вследствие мускаринового эффек-
та и блокады ганглиев.

При внутривенном введении препарата макси-
мальный эффект наступает через 1-2 мин, а мышеч-
ный тонус восстанавливается через 3-4 мин. Дей-
ствие препарата лимитируется плазменным метабо-
литом (псевдохолинэстеразои плазмы), в результате
чего образуется сукцинилхолин. Он также является
деполяризующим мышечным блокатором, но имеет
только 1/20 часть от силы действия основного веще-
ства. Сукцинилхолин в последующем метаболизиру-
ется ацетил холинэстеразой в холин и сукциниловую
кислоту. Эта вторая реакция протекает более медлен-
но, чем гидролиз в плазме. Плазменный Т|/2 сукци-
нилхолина составляет 2-4 мин. При отсутствии эн-
зимной активности неэнзимный гидролиз протекает
со скоростью 5% в час. Около 10% препарата в неиз-
мененном виде экскретируется с мочой.

Приблизительно у одного пациента на 2800 из по-
пуляции имеется анормальная псевдохолинэстераза,
в присутствии которой плохо протекает каталитичес-
кая активность. Низкая степень гидролиза у этих па-
циентов продуцирует длительное апноэ, иногда в те-
чение нескольких часов.

Недостаточность псевдохролинэстеразы бывает
обусловлена дегидрацией, электролитными наруше-

ниями, анемией, заболеваниями печени, радиацией и
отравлениями. При этом необходимо отметить, что
даже очень низкий уровень холинэстеразы при этих
состояниях сопровождается только удлинением ап-
ноэ на несколько минут.

Ввиду того, что у сукцинилхолина (суксаметония)
выраженный мускариновый эффект, рекомендуется
перед его введением назначать атропин. Препарат
обычно вводится внутривенно, но может использо-
ваться и для внутримышечных введений вместе с ги-
алуронидазой. Обычная доза для взрослых 50 мг про-
дуцирует паралич до 2-4 мин.

ПРЕМЕДИКАЦИЯ

Ранее премедикация использовалась в основном
для введения и индуцирования анестезии с такими
агентами, как хлороформ и эфир, которые оказывали
выраженное раздражающее действие и имели дли-
тельное индукционное время. Сейчас при использо-
вании более безопасных и качественных анестетиков
индукция используется главным образом для снятия
беспокойства и страха больного перед операцией
Неадекватная премедикация может привести к ис-
пользованию более высоких доз анестетиков, чем не-
обходимо для конкретного больного, и осложняет его
выход из анестезии. Анестезиологическая премедика-
ция обычно включает в себя назначения двух ле-
карств: седативного и антипарасимпатического.

Седативные

Основное их качество заключается в снятии не-
рвного напряжения у больного перед операцией. По-
ложительным эффектом этих препаратов также явля-
ется увеличение степени амнезии для пред- и после-
операционного периодов и снижения риска неприят-
ных сновидений в течение анестезии.

Опиаты — вероятно, наиболее часто используемые
лекарственные агенты для премедикации. Их основ-
ными отрицательными качествами являются дыха-
тельная депрессия, снижение степени пред- и после-
операционной амнезии и усиление послеоперацион-
ной тошноты и рвоты. Могут использоваться все
опиоидные анальгетики, но чаше применяют омно-
пон (20 мг внутривенно), морфин (10 мг внутривен-
но) и петидин (100 мг внутривенно). Последний об-
ладает также хинидиноподобным действием и снижа-
ет риск развития сердечных аритмий.

Часто используют для премедикации бутирофе-
ноны.

Фенотиазины обладают выраженным седативным и
антимиметическим действием, но имеют слабо выра-
женный анальгетический эффект. Часто являются
причиной развития экстрапирамидных расстройств,
гипотензии и гипергликемии. Используется метазин
(20-25 мг внутримышечно), оказывающий атропино-
подобное действие, обычно в сочетании с опиоидны-
ми анальгетиками. В детской практике чаще исполь-
зуется валлерган в дозе 3 мг/кг за 1,5-2 ч до анесте-
зии.

Бензодиазепины хорошо снимают предоперацион-

ное беспокойство, но могут быть причиной дыхатель-
ной депрессии и тошноты. Обычно вводятся внутри-
венно, хотя при данном способе введения сокраща-
ется продолжительность эффекта. Они не обладают
анальгетическим свойством и поэтому могут исполь-
зоваться с опиоидными анальгетиками, хотя при
этом может произойти потенцирование депрессивно-
го воздействия на дыхательный центр.

Барбитураты. Седативный эффект схож с таковым
у опиатов, но в послеоперационном периоде часто
наблюдается беспокойство больного. Внутримышеч-
ные инъекции болезненны, поэтому их лучше назна-
чать перорально или ректально. Барбитураты вызы-
вают выраженную дыхательную депрессию, поэтому
многие предпочитают им более оезонасные бензоди-
азепины.

Антипарасимпатические препараты. Атропин явля-
ется традиционным агентом. Он умеренный стимуля-
тор ЦНС, вызывает сухость во рту и тахикардию. Эти
эффекты максимально выражены через 1 ч после
инъекции в дозе 0,6 мг.

ДЫХАТЕЛЬНЫЕ АНАЛЕПТИКИ

Препараты, относящиеся к группе лекарственных
средств, стимулирующих стволовую часть мозга и
центры продолговатого мозга. Их основной точкой
приложения в анестезиологической практике являет-
ся стимулирование дыхательного центра в случае его
угнетения различными общими и внутривенными
анестетиками.

Коразол является прямым стимулятором дыхатель-
ного и сосудодвигательного центра. При этом не сти-
мулирует миокард и не оказывает существенного
влияния на кровеносные сосуды. Эффект наступает
быстро. Обычно его применяют по 0,5-1 мл 10% рас-
твора. В больших дозах вызывает судороги. До насто-
ящего времени окончательно механизм его действия
не установлен.

Кордиамин. Один из самых безопасных аналепти-
ков. По структуре близок к никотинамиду и облада-
ет слабым антипеллагрическим действием. Корди-
амин стимулирует ЦНС при непосредственном воз-
действии на дыхательный центр и рефлекторно через
каротидный синус. В небольших дозах препарат не
оказывает воздействия на сердечно-сосудистую си-
стему. Токсические дозы могут повышать артериаль-
ное давление, вызывать тахикардию, рвоту, кашель,
гиперпирексию, аритмии, мышечную ригидность, а
также тонические и клонические судороги.

В качестве стимулятора дыхания при приеме
внутрь кордиамин не является высокоэффективным
средством, поэтому его применяют внутривенно или
внутримышечно. В ампуле содержится 25% раствор.
Обычно вводят внутривенно 1-4 мл, максимально до
20 мл. После однократного введения стимуляция ды-
хания продолжается более 5-10 мин.

Доксапрам используется главным образом как сти-
мулятор дыхания в послеоперационном периоде, а
также у больных с гиповентиляцией. Обладает боль-
шей широтой терапевтического действия, чем корди-
амин. Вводят внутривенно капельно в дозе 0,5-1,5

мг/кг со скоростью 5 мг в минуту. Однократное внут-
ривенное введение в дозе 0,7 мг/кг вызывает макси-
мальный эффект через 2 мин и продолжается в тече-
ние 5 мин. Считается, что препарат предупреждает
развитие морфиновых послеоперационных осложне-
ний со стороны легких, поэтому с этой целью его
применение предпочтительней других аналептиков.

К побочным эффектам относятся гипертензия, та-
хикардия, аритмии, мышечные подергивания, судо-
роги и рвота.

Показания к применению аналептиков.
Аналептики применяются при хронической гиповен-
тиляции с задержкой СО2 вследствие заболевании

легких; респираторной недостаточности при передо-
зировке веществ, угнетающих дыхательный центр; уг-
нетении дыхания после наркоза

Витамины представляют собой экзогенные орга-
нические вещества, очень небольшое количество ко-
торых необходимо для реализации различных мета-
болических процессов организма. Некоторые вита-
мины (К, пантотеновая кислота, фолиевая кислота,
циан кобаламин) синтезируются бактериальной фло-
рой кишечника. Витамины входят в состав важней-
ших ферментных систем, катализирующих реакции,
благодаря которым в организме метаболизируются
углеводы, белки и жиры.

Глава 23

ВИТАМИНЫ

Витамины обычно классифицируют на жиро- (А,
D, Е, К) и водорастворимые (С и В). Витамины пер-
вой группы, как все жирорастворимые соединения,
способны накапливаться в организме, и поступление
их в организм в больших количествах может приве-
сти к развитию интоксикации (гипервитаминоз). Во-
дорастворимые витамины при избыточном поступле-
нии быстро экскретируются с мочой и поэтому ме-
нее токсичны, чем жирорастворимые.

Большинство витаминов содержатся в продуктах
питания в виде родственных соединений или вита-
минов, взаимообратимых и метаболизирующихся в
организме в свои активные формы.

Недостаток витаминов в организме вызывает раз-
витие таких заболеваний, как рахит, цинга, бери-бе-
ри, пеллагра, мегалобластная анемия. Гипо- и авита-
минозы могут развиваться вследствие многих при-
чин.

ПРИЧИНЫ РАЗВИТИЯ
ГИПО- И АВИТАМИНОЗОВ

!. Недостаточное содержание витаминов в пище

II.	Повышенное потребление витаминов организ-
мом при обычном уровне их поступления (относи-
тельная недостаточность)

III.	Нарушение эндогенного синтеза

IV.	Нарушения фармакокинетики витаминов:

I)	нарушение всасывания.

2)	нарушение распределения,

3)	нарушение или неполноценность метаболизма
витаминов,

4)	повышение экскреции витаминов.

Недостаточное содержание витаминов в диете
встречается:

—	при низком экономическом уровне жизни на-
селения (витамины А, В|);

—	у детей, с первых недель жизни находящихся на
искусственном вскармливании (витамины С, В6);

—	у младенцев при сниженном содержании вита-
минов в молоке матери (витамины В]2, В6, фолиевая
кислота);

—	у детей, получающих несбалансированную ди-
ету с преобладанием углеводов, дефицитом или из-
бытком белка;

— при длительном ограничении диеты вследствие
анорексии, тошноты, рвоты или болей, связанных с
приемом пищи, при ятрогенно ограниченной диете.

Повышенное потребление витаминов организмом
при обычном уровне их поступления может приве-
сти к развитию относительной витаминной недоста-
точности. Это возможно при беременности и лакта-
ции, при неспецифическом язвенном колите, спру,
длительной лихорадке и других состояниях, связан-
ных с усиленным распадом белка, опухолевых забо-
леваниях.

Нарушение эндогенного синтеза витаминов может на-
блюдаться при дисбактериозе (как следствие антибактери-
альной терапии), у недоношенных новорожденных (недо-
статок синтеза витамина К), при чрезмерном росте бакте-
рий в кишечнике (витамин В|2).

Нарушения всасывания встречаются:

—	при заболеваниях желудочно-кишечного тракта: га-
стрэктомии (В]2); резекции тонкого кишечника; заболева-
ниях поджелудочной железы, желчевыводящих путей, со-
провождающихся только выраженными формами стеато-
реи, когда значительно снижается количество желчных
кислот или ферментов, необходимых для всасывания жи-
рорастворимых витаминов (A, D, Е, К). При энтеропати-
ях и хронических диареях чаще наблюдается недостаточ-
ность водорастворимых витаминов (В, С), что отражает
мальабсорбцию сахаров и аминокислот;

—	при лечении препаратами, нарушающими всасыва-
ние витаминов, например, вазелиновое масло (витамины
A, D), оральные контрацептивы, противосудорожные
средства (фолаты);

—	нарушение транспорта витаминов при снижении ко-
личества белка, необходимого для их циркуляции, или хра-
нении (витамины А), что встречается при заболеваниях пе-
чени;

— нарушения или неполноценность метаболизма вита-
минов обусловлены: генетическими дефектами фермента-
тивных систем (витамины В!2 — мегалобластические ане-
мии у детей); возрастной неполноценностью ферментатив-
ных систем, переводящих провитамины в их активные ме-
таболиты. Эго встречается у недоношенных детей в первые
месяцы жизни и усугубляется еще и отсутствием запасов
витаминов В]2, К, Е, D. С, фолиевой кислоты в печени.
Кроме того, это может быть обусловлено дефектами фер-

ментативных систем вследствие тяжелой почечной недо-
статочности, первичного билиарного цирроза (витамин
D), алкогольного цирроза (витамины группы В), наруше-
нием белковосинтетической функции печени (витамин
К); взаимодеисгвиями с другими препаратами, наруша-
ющими обмен витаминов. Например, оральные контра-
цептивы могут нарушать обмен пиридоксина; метатрексат,
хлоридин, алкоголь, триметоприм — фолатов; противосу-
дорожные средства — витамина D. Иногда наблюдается
также повышение экскреции вот орасгворимых витами-
нов, например при диабете.

При недостаточном обеспечении организма витамина-
ми организм начинает расходовать имеющиеся резервы.
При их истощении возникают биохимические и функцио-
нальные нарушения и только после этого могут появиться
изменения на морфологическом уровне, проявляющиеся
субклинически или клинически.

Стадии партогенеза витаминной
недостаточности

I.	Субклиническая недостаточность

- Снижение концентрации в плазме и в моче.

— Снижение концентрации в тканях и клетках.

— Гипофункция ферментов.

— Функциональные дефекты, проявляющиеся при
стрессах

II.	Клинические проявления

— Симптомы дисфункций тканей и органов.

— Патологические повреждения тканей и органов.

— Развернутый клинический синдром.

Такое постепенное развитие витаминной недоста-
точности объясняет довольно небольшое количество
больных, у которых имеются клинические проявле-
ния гиповитаминоза.

Клиническое применение витаминов показано
для предупреждения, лечения клинических развер-
нутых форм — и авитаминоза, и получения других,
не связанных с коррекцией авитаминоза, фармако-
логических эффектов витаминных препаратов.

Показанием для профилактической терапии слу-
жат недостаточное содержание витаминов в диете,
повышенное их потребление, желудочно-кишечные
заболевания, связанные с мальабсорбцией витами-
нов.

Специальное лечение витаминны ми препаратами
применяют, если доказан диагноз витам ин ной недо-
статочности, который устанавливается на основе
клинического обследования, диетического анамнеза
и биохимического исследования крови, мочи и тка-
ней.

Фармакологические дозы применяются в зависи-
мости от фармакодинамических эффектов соответ-
ствующих витаминов, например, использования ва-
зодилатирующего действия никотиновой кислоты
или стабилизирующего коэнзимы действия насыща-
ющих доз пиридоксина и т.д.

Вопрос о дозировке решается на основании неко-
торых общих правил: диетическая недостаточное!ь
лечится дозами, не превышающими суточную по-
требность; при клинической значимой мальабсорба-
ции, повышенных потерях или повышенном потреб-

лении суточную потребность превышают в 5-10 раз.
В настоящее время нет адекватных методов оценки
достаточности назначаемых доз витаминных препа-
ратов. Фармакологические дозы, как правило, в
20-600 раз превышают рекомендуемую суточную до-
зу.

Необходимо отметить, что широкое применение
больших доз витаминов часто основывается на кли-
нических наблюдениях, полученных без использова-
ния техники двойного слепого или рандомизирован-
ного исследования. Проведение методологически
адекватных исследований позволило отвергнуть эф-
фективность витамина А при юношеских угрях, ви-
тамина Е при стенокардии и гиперлипидемии, вита-
мина С при прогрессирующем раке, никотиновои
кислоты при шизофрении. До сих пор остается не-
доказанным действие витамина С при простудных
заболеваниях и астме, пантотеновой кислоты при
остеоартритах.

Необходимо учесть также, что большинство вита-
минов при назначении в больших дозах способно
вызавать побочные реакции. Это в большей степени
касается жирорастворимых витаминов А и D, превы-
шение суточной потребности которых в 10 раз вызы-
вает токсические эффекты. Более редко описывают-
ся токсикозы в результате применения водораство-
римых витаминов в дозах, превышающих суточную
потребность в 1000-3000 раз.

Фармакодинамика
и фармакокинетика витаминов

Витамин А — ретинол. Источники животного
происхождения — яичный желток, молоко, масло,
сыр, треска, палтус, печень млекопитающих — со-
держат ретинол пальмитат. В растениях — морковь,
шпинат, лук, черная смородина, абрикосы, черни-
ка — витамин А представлен каротиноидами. Каж-
дая молекула каротина является источником двух
молекул витамина А. Витамин А устойчив при обыч-
ной варке, но разрушается при высокой температу-
ре, сушке и под влиянием окислителей.

Фармакокинетика. Витамин А быстро всасы-
вается в желудочно-кишечном тракте. Всасывание
рсгинола пальмитата А снижается при малой актив-
ности липазы поджелудочной железы (первые 6 мес
жизни ребенка). Закупорка желчных путей и заболе-
вания печени уменьшают всасывание витамина А.
вероятно, из-за ферментативной несостоятельности
тонкой кишки. После приема внутрь максимальная
концентрация ретинола в крови наблюдается через 4
ч. Он депонируется в клетках Купфера и после на-
сыщения печени высвобождается небольшими по-
рциями в плазму. Транспорт ретинола обеспечивают
специфические глобулины или преальбумины, кото-
рые предохраняют его от фильтрации в почечных
клубочках. При гипопротеинемии возрастают потери
ретинола с мочой и нарушается его транспорт из ки-
шечника в ткани. Ретинол метаболизируется в тка-
нях с превращением в двуокись углерода и жирные
кислоты, а также в водорастворимые метаболиты. В
норме в моче человека витамин А не содержится.

В отличие от ретинола каротин всасывается мед-
ленно и для его абсорбции в кишечнике необходимо
присутствие желчи и абсорбируемых жиров. В стен-
ке кишки каротин превращается в ретинол. Следует
иметь в виду, что в первые месяцы жизни ребенка
активность каротиназы снижена. Некоторое количе-
ство каротина, поступающего с пищей, депонирует-
ся в печени и может поступать в кровоток, вызывая
каротинемию, что сопровождается характерным
желтым окрашиванием кожи.

Физиологические функции. Витамин А иг-
рает решающую роль в процессах световой .адапта-
ции, так он необходим для биосинтеза светочувстви-
тельного пигмента палочек сетчатой оболочки. Вита-
мин А необходим для сохранения целостности и
дифференциации эпителиальных клеток, синтеза
глюкокортикоидов и холестерина, а также для роста
организма. Суточная потребность взрослого челове-
ка составляет около 500 ЕД (I ЕД — 0,344 мкг стан-
дартного препарата), ребенка в возрасте до 5 лет —
3000 ЕД.

Дефицит витамина А проявляется тяжелыми нару-
шениями зрения вплоть до слепоты, ксерозом конъ-
юнктивальной оболочки и ксерофтальмией. При
этом может наблюдаться метаплазия плоского эпите-
лия слизистых оболочек верхних дыхательных путей
и десен, фолликулярный гиперкератоз, повышение
частоты образования камней в почках и задержка ро-
ста. Сходные изменения наблюдаются в эпителии
кишечника, что обусловливает развитие диареи
(табл. 23.1).

Добавление витамина А к пище целесообразно
при диетической несбалансированности, плохой вса-
сываемости, повышенном потреблении, повышен-
ной экскреции, ферментативных генетических де-

Таблица 23.1

Основные клинические проявления
гипо- и гипервитаминоза А

Системы организма

Обшие проявления

Гиповитаминоз А

Кожа и слизистые
мембраны

Задержка развития,
подверженность ин-
фекции; смерть

Ксероз каротинизи-
руюшая метаплазия,
ксерофтальмия, кера-
томаляция

Скелетная мускулату-
ра и кость

Гипервитаминоз А

Летаргия, отложение
каротиноидов, смерть

Десквамация, образо-
вание эпителиальных
клеток

Декальцификация,
переломы, утончение
кортикального слоя;
врожденные дефекты
формирования скеле-
та

Репродуктивная си-
стема

Нервная система

Дегенерация яичек,
рассасывание гонад,
врожденные дефекты
Сдавление костью,
повышение внутри-
черепного давления,
атрофия и атаксия

Повышение внутри-
черепного давления

Сетчатка глаза

Ночная слепота

фектах, отвечающих на введение витамина А, а так-
же при применении препаратов, нарушающих фар-
макокинетику витамина А (вазелиновое масло при

длительном употреблении).

Побочные эффекты. Интоксикация
витамином А может быть как острой, так и хрони-
ческой. Острые интоксикации описаны у детей и у
взрослых при необоснованном введении им однок-
ратно очень больших доз витамина А (от 300 тыс ЕД
до I млн ЕД). Интоксикация проявляется головной
болью, раздражительностью, тошнотой, болями в
животе, диплопией, отеком соска зрительного нерва,
судорогами, делирием, у детей — выпячиванием род-
ничка, рвотой.

Хроническая интоксикация обычно развивается
после длительного, в течение нескольких лет, при-
ема больших доз (100-300 тыс ЕД в день). В хрони-
ческих случаях первыми симптомами являются по-
вреждение кожи и волос, головная боль, слабость.
Позже присоединяются суставные боли, гиперостоз,
может быть гепатоспленомсгалия. Самыми частыми
симптомами являются характерное шелушение ко-
жи, анорексия, сухость и зуд кожи, повышенная воз-
будимость, незначительная лихорадочная реакция,
аллопеция. кровоточивость, трещины и изъязвления
на коже и пр. Типичными проявлениями могут быть
нарушения зрения, подкожные опухоли, костные эк-
зостозы. Рентгенологически выявляется преждевре-
менное закрытие эпифизов с последующей задер-
жкой роста у детей.

В отличие от ретинола, каротиноиды, даже если
их применяют в превышающих нормальную дозу ко-
личествах на протяжении месяцев, не вызывают ток-
сических явлений. Большое поступление каротина
проявляется отложением липохромных вешеств в
подкожной ткани и в эпидермисе, что окрашивает
кожу в желтоватый цвет.

В экспериментах на животных витамин А оказы-
вал тератогенный эффект, проявляющийся крани-
оцеребральными аномалиями.

Витамин D. Это группа близких по строению сте-
ролов, обладающих общим свойством предупреждать
и лечить рахит. Витамин D] представляет собой
смесь нескольких стеролов, витамин D2, или калци-
ферол, образуется из облученных дрожжей и хлеба,
витамин D3, или холекальциферол — постоянно об-
разуется в коже под действием ультрафиолетовых лу-
чей, являясь основным источником витамина D.
Меньшая его часть поступает с пищей (печень рыб,
облученное молоко). По действию в организме чело-
века витамины D2 и D3 сходны как качественно, так
и количественно.

Фармакокинетика. При приеме внутрь вса-
сывание витамина D происходит в дистальном отде-
ле тонкой кишки с участием желчных кислот. Не-
полное всасывание наблюдается при обструктивной
желтухе и выраженной стеаторее. Минеральные мас-
ла снижают всасывание витамина D из пищевых
продуктов. В крови большая его часть находится в
связанном состоянии с у-глобулинами и альбумина-
ми. Витамин D депонируется главным образом в жи-
ровой ткани. Основные процессы биотрансформа-
ции витамина D происходят в коже, печени и поч-
ках. В коже под действием ультрафиолетового облу-
чения образуется витамин D3 из предшественников.
В печени витамин D, гидроксилируясь, преврашает-

ся в 25-оксихолекальциферол (25-ОН-Е)3). Послед-
ний в почках с участием паратгормона переходит в
с, иый активный метаболит витамина D — 1,25-ди-
оксихолекальциферол (1,25-(OH)D3), который рас-
сматривается как сильнодействующий почечный
гормон стероидной структуры. Витамин D имеет пе-
риод по 1увыведсния около 19 дней. Экскретируется
в основном желчью.

Физиологическое и фармакологичес-
кое действие. Механизм действия: 1,25-(ОН)2-
D3 влияет на ядра клеток-мишеней и стимулирует
транскрипцию ДНК и-РНК, что сопровождается
усилением синтеза специфических протеидов.

Применение. С лечебной целью витамин А на-
значают в дозах от 15 000 до 100 000 ЕД в зависимо-
сти от тяжести состояния и во траста Лечение целе-
сообразно начинать с внутримышечного введения
водного раствора препарата и продолжать введение
масляных растворов внутрь. Улучшение состояния
наступает через неделю после начала лечения, но для
полного выздоровления иногда требуется несколько
месяцев. Профилактически витамин А назначают
внутрь в виде масляных растворов по различным
схемам.

Витамин D можно рассматривать как витамин и как
гормон. Как витамин он поддерживает уровень неор|ани-
ческого фосфора и кальция в плазме выше порогового
значения и повышает всасывание кальция в тонкой киш-
ке, таким образом предупреждая развитие рахита и осте-
омаляции. В качестве гормона рассматривается активный
метаболит витамина D — 1,25-диоксихолекациферол, об-
ра дующийся в почках. Он действует на клетки кишечника,
почек и мышц. В клетках слизистой кишечника витамин
D стимулирует синтез белка носителя, необходимого для
транспорта кальция. Действие паратгормона, проявля-
ющееся усилением абсорбции кальция, осуществляется
полностью через его стимулирующее действие на продук-
цию l,25-(OH)2-D3 почками. Всасывание фосфора также
стимулируется витамином D. Так же как и паратгормон,
но намного сильнее, он вызывает рассасывание костной
гкани. (Усиление процессов минерализации тканей при
лечении витамино  D, по-видимому, является следствием
повышения содержания кальция и фосфора в плазме). На
уровне почек 1,25-(OH)2-D3 способен повышать реабсо-
рбцию кальция, хотя и в умеренной степени, так как 99%
кальция реабсорбируется и в отсутствие витамина D. В

мышечной ткани при недостаточности витамина D сни-
жается захват кальция саркоплазматическим ретикулумом,
что проявляется самым ярким симптомом дефицита вита-
мин. D — мышечной слабостью. Процесс образования
гормона рстулируется потребностью организма в кальции
и фосфоре и опосредуется паратгормоном и содержанием
фосфора в крови.

Суточная потребность в витамине D для людей всех
возрастных категорий составляет около 400 ЕД (10 мкг).
Недостаточность витамина D может (зазвиваться из-за низ-
кого образования его в коже, при недостаточном всасыва-
нии вследствие обтурационной желтухи или с те порей, из-
за нарушений печеночного и почечного метаболизма вита-
мина. Оптимальное содержание витамина D в плазме со-
ответствует 30 нг/мл оксихолекальциферола (опре. пленно-
го радиоиммунологическим методом).

Дефицит витамина D проявляется рахитом у детей и
остеомаляцией у взрослых и сопровождается низким со-
щржанием неорганического фосфора в плазме, нормаль-
ным или низким содержанием в плазме кальция, гипо-
кальциурией, гиперфосфатурией и аминоацидурией. Кро-
ме того, наблюдаются нарушение функции нейро-мышеч
ного аппарата (вялость скелетной мускулатуры), извраще-
ние нервной регуляции пищеварительного тракта.

У новорожденных детей и недоношенных запасы вита-
мина D невелики или отсутствуют. Клиника рахита при
рождении никогда не отмечается, а развивается только по
крайней мере с третьей недели жизни. Принято считать,
что в женском молоке содержится только 4% суточном по-
требностг младенца. Большая его часть находится в моло-
ке в виде водорастворимого сульфата. Известно, что низ-
кое содержание кальция в женском молоке отраничивает
всасывание витамина D даже при достаточном иго содер-
жании в пище ребенка. Перечисленные факторы опреде-
ляют целесообразность назначения профилактических доз
витамина D, начиная со 2-4-й недели жизни. Витамин D
можно вве лить по 500-1000 ЕД в день, на курс по 600 тыс
ME, чередуя учение с УФО-тсранией. Дефицит витамина
в пише детей старшего возрнаста также требует вве-
дения профилактических доз — 1 ч.л. рыбьего жира
ежедневно (5000 ЕД) (табл. 23.2).

При клинических проявлениях авитаминоза (ра-
хит, остеомаляция) требуются лечебные дозы: воз-
можно однократное внутримышечное введение
600 000 ЕД (15 мкг) кальциферола с повторным вве-
дением через 4-6 недель при наличии показаний.

Таблица 23.2

Содержание витаминов в 100 м. молока различного происхождения
(по данным разных авторов)

Ви имины	Зрелое женское	Товарное молоко	Коровье молоко	Кобылье молоко	Козье молоко	Овечье молоко
МО1ОКО					
Витамин A (ME)	109-176  Витамин D (ME)	4-32	70.6	88-15U  068-4,0	200	117,6	176,5
Витамин Е (mi )	0,350  Витамин К (мкг)	0.085	0,150 следы	0,077	0.085	
Витамин С (мг)	3.8-4.2	1,5	0,5-3.5	17.8	3.0	4.8
Витамин В| (мг)	0,15	0,045	0,030-0.060	0.090	0,160	0.090
Витамин В (мг)	0,038  Витамин В6 (мг)	0.022-0,059	0,180  0,033	0,060-0,200  0,015-0,070	0.039	0.230	0.340
Витамин Bq (мкг)	0,01  Фолиевая кистота (мкг)	5,2	0,40  45	0,20-0,50  0.2-5.4	2,50	0.30	0,14
Никотиновая кислота (мг) 0,28  Пантотеновая кислота (мг) 0,260  Биотин (мкг)	0,76	0,16 0,350 5,600	0,09-0,20 0,020-0,035 2,8	0,30	0.30	

(Одновременно назначают кальций для коррекции
возможной гипокальциемии, развивающейся под
действием витамина D). Такие же дозы желательны
и для профилактики авитаминоза при хронической
обструктивной желтухе, а также больным, длительно
получающим противосудорожные средства. Повтор-
ные введения проводят каждые 6 месяцев. При
стеаторее требуется ежедневное введение витамина
D в дозах от 4000 до 25 000 ЕД в зависимости от тя-
жести состояния. У детей первого года жизни любая
длительно существующая патология пищеваритель-
ного тракта, сопровождающаяся диареей, требует на-
значения витамина D. Еще более высокие доза необ-
ходимы при витамин-D-резистентном рахите сЪстс-
омаляцией. Это состояние нс является следствием
дефицита витамина в пище или мальабсорбции, а
возникает из-за нарушения гидроксилирования в пе-
чени или почках и как результат недостаточного об-
разования гормонально активного метаболита — хо-
лекальциферола. Витамин-О-резистентный рахит
может развиваться при хронической почечной недо-
статочности, синдроме Фанкони, наследственном
гипофосфатемическом рахите, гипопаратиреоидиз-
ме. При лечении этих заболеваний для сохранения
костной ткани применяют высокие дозы витамина
D

25 000, 250 000 и даже 500 000 ЕД в сутки. Действие
препаратов витамина D развивается постепенно, эф-
фект оценивается через несколько дней, даже не-
дель. Из-за недостаточного гидроксилирования луч-
ше применять синтетические аналоги его активного
метаболита. В этом случае доза препарата может
быть ниже, а эффект наступает и заканчивается
раньше. Назначение препаратов витамина D повы-
шает уровень кальция и фосфора в плазме, не
предотвращает остеомаляцию. Тем не менее приня-
то считать, что без лечения процесс деминерализа-
ции идет быстрее.

Витамин D можно назначать с целью повышения
всасывания кальция в кишечнике у больных, дли-
тельно получающих кортикостероиды. Предприни-
мались попытки назначения витамина D или его ме-
таболитов для коррекции остеопороза в старческом
возрасте и у женщин в постменопаузе. Было показа-
но, что всасывание кальция в кишечнике и его уро-
вень в плазме действительно повышались, однако
осталось неизвестным, уменьшались ли при этом яв-
ления остеопороза.

Побочные действия. Гипервитаминоз D и у
детей, и у взрослых развивается достаточно редко и
только при длительном ежедневном потреблении его
в дозе 50 000 ЕД или более. Избыточный прием ви-
тамина D может привести к гиперкальциемии, со-
храняющейся иногда в течение нескольких месяцев
после прекращения приема из-за длительного пери-
ода полувыведения витамина D. Метастатическая
кальцификация мягких тканей, артерий, роговицы,
мышц и особенно почек является наиболее серьез-
ным результатом хронической гиперкальциемии.
Другими проявлениями гипервитаминоза D, сопро-
вождающими гиперкальциемию, являются декальци-
фикация костей, гиперфосфатемия, гиперкальци-
урия. Клинически гиперкальциемия может прояв-

ляться летаргией, анорексией, слабостью, мышечной
гипотонией, тошнотой, рвотой, тяжелыми запорами.
Снижается концентрационная способность почек и
развивается полиурия с последующей дегидрацией.
Могут возникнуть нарушения ритма сердца. Измене-
ния со стороны ЦНС свидетельствуют о тяжелой ги-
перкальциемии (более 150 мг/л), которая требует
срочной коррекции.

Взаимодействие. Глюкокортикоиды противо-
действуют эффектам витамина D: снижают всасыва-
ние кальция и фосфора в кишечнике, ингибируют
печеночное гидроксилирование холекальциферола,
вызывая выраженный остеопороз Вазелиновое мас-
ло снижает абсорбцию витамина D. Почечное
гидроксилирование витамина D снижается при вы-
соком содержании фосфора в пище. Пролактин,
эстрогены, тестостерон и прогестерон стимулируют
выработку 1,25-(OH)2-D.

ЛЕЧЕНИЕ ГИПЕРКАЛЬЦИЕМИИ,
ВЫЗВАННОЙ ГИПЕРВИТАМИНОЗОМ D

1.	Прекращение лечения витамином D или по-
ступления его с пищей.

2.	Назначение глюкокортикоидов (преднизолон
20-30 мг каждые 12 ч). Эффект развивается только
через 1-2 недели.

3.	При тяжелом состоянии для выведения кдпьция
с мочой применяют форсированный диурез; тиазиды
не применяют, так как они вызывают задержку каль-
ция почками.

4.	При сопутствующей гипокалиемии для устране-
ния действия кальция на сердце назначают препара-
ты калия.

Витамин Е — а-токоферол. Источниками витами-
на Е являются растительные масла, молоко, яичный
желток, зеленые листья салата.

Фармакокинетика. Как и другие жирораство-
римые витамины, витамин Е хорошо всасывается в
верхних отделах тонкой кишки и поступает в кровя-
ное русло через лимфатическую систему. В крови
связывается с 0-л и поп роте идам и. Около 80% введен-
ного в организм токоферола через неделю экскрети-
руется желчью, а небольшая часть выводится в виде
метаболитов с мочой.

Физиологические свойства. Витамин Е
обладает антиоксидантными свойствами, т.е. защи-
щает полиненасышснные жирные кислоты и липиды
клеточных мембран от перекисного окисления и по-
вреждения свободными радикалами. Токоферол мо-
жет выполнять структурную функцию, взаимодей-
ствуя с фосфолипидами биологических мембран.
Имеются данные, что in vitro токоферол снижает
продукцию простагландина и уменьшает агрегацию
тромбоцитов. Однако в исследованиях in vivo это нс
было подтверждено.

Синдром дефицита витамина Е у человека нс опи-
сан. Известно, что длительная недостаточность токо-
ферола у крысы обусловливает стерильность самцов,
выкидыш и рассасывание плодов у самок. Дефицит
его у морских свинок приводит к поражениям ми-
окарда и скелетной мускулатуры. Существуют дан-
ные, что мегалобластическая анемия у человека, ре-
зистентная к витамину В|2 и фолиевой кислоте, мо-

жет корригироваться при лечении витамином Е.
Низкое содержание токоферола в плазме человека
наблюдается при таких состояниях, как тромбоци-
тоз, периферические отеки. Не являясь основной
причиной, токоферол имеет определенное значение
в развитии ретротентальной фиброплазии у ново-
рожденных, нейро-мышечной патологии у детей и
неврологических заболевании у взрослых.

Эмпирически витамин Е применяют при самых
разнообразных заболеваниях. Большинство сообще-
ний об эффективности токоферола базируется на
единичных клинических наблюдениях и экспери-
ментальных данных. Контролируемые исследования
практически не проводились. Механизмы действия
токоферола в большинстве случаев остаются не вы-
ясненными. В единичных исследованиях было пока-
зано терапевтическое действие токоферола (в дозах
200-600 мг в течение 3 месяцев) при фиброкистозе
молочной железы, которое, возможно, связано с
нормализацией нарушенного соотношения прогесте-
рона с эстрадиолом. В настоящее время нет четких
данных о ро in витамина Е в предупреждении опухо-
левых заболеваний, хотя показана способность пре-
парата снижать образование нитрозаминов (потен-
циально канцерогенные вещества, образующиеся в
желутке), уменьшать образование свободных радика-
лов и оказывать антитоксическое действие при при-
менении химиотерапевтических средств. Токоферол
в дозе 450-600 мг в день оказывает терапевтический
эффект у больных с синдромом перемежающейся
хромоты, что, возможно, связано с улучшением ре-
ологических свойств крови. Терапевтические дозы
витамина Е могут защищать генетически дефектные
эритроциты при талассемии, недостаточности глюта-
тионсинтетазы и глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы. В
большинстве гругих случаев (стенокардия, гиперхо-
лестеринемия, тренированность спортсменов, сексу-
альная потенция, замедление процессов старения и
многие другие) эффективность витамина Е не под-
твердилась.

Побочные эффекты. Длительный прием ви-
тамина Е в дозах от 100 до 800 мг не вызывает побо-
чных реакций. Возможные проявления токсического
действия витамина Е при парентеральном введении
больших доз — креатинурия, потенцирование коагу-
лопатии при недостаточности витамина К и ухудше-
ние заживленния ран — не имеют существенного
клинического значения

Витамин К — нафтохиноны. Витамин К существу-
ет в форме, по крайней мерс, двух производных —
Kj и К2.

Источником витамина К.| являются зеленые части
растении (лиегья люцерны, шпината, цветная капу-
ста, плоды шиповника, хвоя, зеленые томаты). Вита-
мин К2 синтезируется нормальной микрофлорой
верхних отлетов кишечников и в малых количествах
содержится в молоке, яйцах, свиной печени. В жен-
ском молоке содержание витамина К невелико. В
качестве медикаментозного средства используют
синтетический аналог витамина К — викасол. кото-
рый в отличие от естественных витаминов является
волорастворимым соединением.

Фармакокинетика. Абсорбция витамина К в

кишечнике происходит при участии желчи. Всасыва-
ние снижается при хронической диарее или недоста-
точном поступлении желчи в кишечник. Викасол,
волораствори лый аналог витамина К, всасывается в
желудочно-кишечном тракте и в отсутствие желчи.
Метаболизм и экскреция связаны с печенью. Дей-
ствие естественного витамина К начинается доволь-
но быстро и продолжается около 3-5 ч. Синтетичес-
кие аналоги как жиро-, так и водорастворимые, от-
личаются отсроченным началом действия (до 24 ч) и
большой продолжительностью действия (до нескол-
ких дней).

Физиологическое действие. Витамин К
является простетической группой фермента, ответ-
ственного за синтез в печеночных клетках II, Vil, IX
и X факторов свертывания крови. Как кофермент
витамин К участвует в транпорте электронов и окис-
лительном фосфорилировании.

Суточная потребность в витамине К чрезвычайно
низка и составляет приблизительно 30-50 мкг вдень.
Такая потребность легко обеспечивается за счет ди-
еты и кишечного синтеза.

Гиповитаминоз К проявляется кровоточивостью,
обусловленной нарушением синтеза факторов свер-
тывания. В практике наиболее доступен исследова-
нию уровень фактора II — протромбина. При сниже-
нии содержания протромбина до 35% у взрослых
возникает опасность кровоизлияний при травмах, а
при уменьшении до 20% могут развиться тяжелые
кровотечения. Кровоточивость как следствие диети-
ческой недостаточности витамина К у человека не
развивается. Возможными причинами гиповитами-
ноза К у взрослых могут быть: I) неадекватное пита-
ние в сочетании с дисбактериозом в результате дли-
тельного лечения антибиотиками и невсасывающи-
мися сульфаниламидами; 2) заболевания, связанные
с нарушением всасывания жиров — длительно суще-
ствующая диарея, дизентерия, заболевания поджелу-
дочной железы, обширные резекции кишечника; 3)
заболевания, связанные с развитием обтурационной
желтухи и сниженнным поступлением желчи в ки-
шечник — желчные камни, новообразования, суже-
ние желчного протока, фистулы желчного пузыря; 4)
заболевания паренхимы печени с нарушением бел-
ковосинтетической функции печени — паренхима-
тозная желтуха, острая и хроническая печеночная
недостаточность; 5) гипопротромбинемия может раз-
виться как следствие передозировки непрямых анти-
коагулянтов (конкурентные антагонисты витамина
К), а также салицилатов.

У новорожденных запасы витамина К невелики.
Кроме того, кишечник новорожденного еше полно-
стью не заселен микрофлорой, синтезирующей вита-
мин К. Возможно поэтому в первые 6-7 дней жизни
синтез факторов свертывания крови снижен. Пока-
зано, что у 1% новорожденных отмечается тенденция
к кровоточивости. К группе риска могут быть отне-
сены дети до 5 мес жизни, находящиеся на
искусственном вскармливании, если заменители мо-
лока содержат недостаточное количество витамина
К.

Показанием к применению витамина К в лечеб-
ных дозах является гипопротромбинемия, развивша-

яся в результате перечисленных выше причин. Сле-
дует иметь в виду, что при недостаточной белково-
синтетической функции печени применение витами-
на К становится малоэффективным.

С профилактической целью можно назначать ви-
тамин К новорожденным и недоношенным детям,
особенно при родовой травме и в случае приема ма-
терью непрямых антикоагулянтов незадолго до ро-
дов.

Фармакологические дозы витамина К не приме-
няются.

Витамин К или его синтетические аналоги назна-
чают короткими курсами под контролем уровня про-
тромбина. Действие препаратов развивается не
сразу, а через 12-18 ч после введения и даже позже и
может продолжаться до нескольких суток.

Побочные эффекты. Прием внутрь даже
больших доз витамина К редко сопровождается по-
бочными эффектами. При внутривенном введении
витамина К( или его синтетических аналогов (мена-
ндион) могут возникать тяжелые реакции по типу
анафилаксии. Применяемый в нашей стране викасол
не разрешен для внутривенного введения. У ново-
рожденных, особенно у недоношенных, паренте-
ральное введение препаратов витамина К может со-
провождаться развитием гемолитической анемии,
гипербилирубинемии и желтухи. У более старших
детей таких реакций не отмечено. У детей с дефици-
том глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы эритроцитов
может наблюдаться гемолиз, при развитии гиперби-
лирубинемии необходимо иметь в виду, что аналоги
витамина К и билирубин конкурируют между собой
за одни и тс же метаболические пути, поэтому вве-
дение больших доз витамина К может усилить жел-
туху.

Витамин С — аскорбиновая кислота. Пищевыми
источниками аскорбиновой кислоты являются цит-
русовые, томаты, картофель, капуста, шиповник,
черная смородина и зеленые овоши. В злаковых ви-
тамин С отсутствует, но образуется при их броже-
нии.

Фармакокинетика. Аскорбиновая кислота
легко всасывается в желудочно-кишечном тракте.
После всасывания она циркулирует в плазме и кон-
центрируется в железистой ткани. Содержание ас-
корбиновой кислоты в лейкоцитах и тромбоцитах
выше, чем в плазме крови. В больших количествах
она содержится в корковом и мозговом слоях надпо-
чечников. Витамин С частично метаболизируется до
шавслсвой кислоты или других водорастворимых ме-
таболитов, а частично выводится почками в свобод-
ной форме. Катаболизм аскорбиновой кислоты со-
ставляет 2,2-4,1 % от общего ее запаса в организме,
который в свою очередь оценивается в 1500 мг. Счи-
тается, что этого запаса хватает организму на 1-1,5
месяца при отсутствии витамина С в пище. Экскре-
ция его с мочой начинается после насыщения депо
более 1500 мг. У лиц со сниженными запасами вита-
мин С может отсутствовать в моче даже при введе-
нии больших количеств внутрь или парентерально.
Период полувыведения аскорбиновой кислоты со-
ставляет от 12,8 до 29,5 дня.

Физиологические свойства. Аскорбиновая
кислота и продукт ее окисления — дегидроаскорби-

новая кислота — участвуют в биоло! ических реакци-
ях окисления и восстановления. Аскорбиновая кис-
лота необходима для функциональной интеграции
сульфгидрильных групп ферментов, для образования
коллагена и внутриклеточного структурною веще-
ства, важного для формирования кряшен, костей, зу-
бов и заживления ран. Отта влияет на образование
гемоглобина, созревание эритроцитов, превращение
фолиевой кислоты в тетроги л рофол ат, участвует в
метаболизме углеводов, биосинтезе катехоламинов и
гидроксилировании карнеоната (метаболит аль юстс-
рона). С участием аскорбиновой кислоты происхо-
дит инактивация свободных рати калов, метаболизм
циклических нуклеидов, простагландинов и гиста-
мина. Являясь антиоксидантом, аскорбиновая кис-
лота предохраняет мембраны клеток и, в частное нт,
лимфоцитов от повреждающего действия перекисно-
го окисления. Это явтяется основой иммуностиму-
лирующих эффектов витамина С, которые проявля-
ются в действии на гуморальные и клеточные меха-
низмы иммунитета, миграцию лимфоцитов, хемо-
таксис, синтез и освобождение интерферона. Аскор-
биновая кислота повышает всасывание железа в же-
лудочно-кишечном тракте и способствует превраще-
нию окиси железа в закисную форму.

Суточная потребность в витамине С для взрослых
составляет 30-60 мг, для детей до 3 лет — 20-45 мг
(табл.23.3)

Дефицит витамина С ведет к развитию пинги.
Клинические проявления цинги развиваются, когда
запасы витамина С в организме оказываются менее
300 мг. Типичными признаками ее у взрослых явля-
ются перифолликулярные кровоизлияния, петехии,
экхимозы, особенно на опорных поверхностях и зад-
ней поверхности бедер, подкожные кровоизлияния,
кровоизлияния в мышцы и суставы, отечность, вос-
паление, кровоточивость и разрыхление десен, пло-
хое заживление ран, микропизарная или нормоци-
тарная анемия (из-за нарушения всасывания в желу-
дочно-кишечном тракте). У детей теряется аппетит,
появляются апатичность и субпериостальные крово-
излияния. обусловливающие напряженность и огра
ничение подвижности конечности. Наблюдаются эк-
химозы и изменения десен, сходные с таковыми у
взрослых.

Применение аскорбиновой кислоты в дозе I г в
лень при разможженных ранах повышает образова-
ние козлагена и способствует более быстрому зажив-
лению ран. Отмечено улучшение при лечении хро-
ническом язвы голени у больных талассемией при
добавлении в пишу витамина С.

Имеется мною теоретических и эксперименталь-
ных предпосылок для применения витамина С с
целью профилактики и лечения раковых забозева-
нии Проведенные рандомизированные контролиру-
емые исследования не подтвердили предполагаемых
благоприятных аффектов. В то же время надо иметь
в виду, что у раковых больных из за истощения за-
пасов витамина С в тканях нередко развиваются
симптомы витаминном недостаточности, что требует
дополнительного их введения.

Аскорбиновую кислоту благодаря се редуциру-
ющим свойствами можно использовать в лозе
300-1000 мг для лечения больных mciгемоглобине-

Суточная потребность в витаминах (по данным разных авторов)

Витамины	Новорожденные	Дети до 5 лет	Вфос1ыс	| Беременные и кормящие
			।	женщины

Витамин А	1200-1500 ME  Нет точных	1500-3000 ME данных, потребность	3000-5000 ML чрезвычайно мал,!	5000-8000 ME
Витамин К				
Витамин Е	4-5 мг	7-10 мг	12-30 мг	15-30 мг
Витамин D	400 ME	400 ME	400 ME	400 ME
Витамин С	20-30 мг	20-45 мг	30-60 mi	60-80 mi
Витамин В|	0.3-0.5 mi	0.7-1.2 мг	1.0-2.0 мг	1,7-2.0 мг
Витамин В2	0,4-0,6 мг	0.8-2.0 мг	1,5-3,0 мг	2,0 мг
Никотиновая кистпга	3-8	9-13 мг	15-20 мг	20 mi
Витамин В()	0.3-0.5 мг	0,6-1.4 мг	1,6-2,0 mi	2,5 мг
Витамин В|2	0 3 мкг	1,5-3,0 мкг	2-4 мкг	4-8 мкг
Фо шевая кислота	40-50 мкг	100-300 мкг	200-400 мкг	600-800 мк!
Пантотеновая кислота	3 mi	5 mi	10-12 мг	10 мг

иней, а также при дезинтоксиканионной терапии, но
она менее эффективна, чем метиленовый синий. Ее
используют как антиоксидант в жировых и масляных
эмульсиях, в некоторых инъекционных препаратах и
глазных каплях Ее применяют также как консер-
вант.

Побочные эффекты. Витамин С является
малотоксичным веществом. Введение больших доз
витамина С связано с риском развития гипероксалу-
рии, образования оксалатных камней в почках и по-
вышением клиренса мочевой кислоты (по крайней
мепе у больных с подагрой). Прежнее утверждение,
что большие дозы витамина С могут вызывать
диарею, разрушение витамина В(2 в пише и оказы-
вать токсическое действие на плод, в настоящее вре-
мя отвергнуты.

Витамин В/ — тиамин. Источниками тиамина яв-
ляются горох, фасоль, овес, отруби злаковых, арахис,
ткани органов млекопитающих. В меньших количе-
ствах он содержится в овощах и фруктах, незначи-
тельно синтезируется в кишечнике. Нет убедитель-
ных данных, что синтез тиамина кишечными бакте-
риями представляет собой доступный источник ви-
тамина.

Фармакокинетика. В желудочно-кишечном
1ракте тиамин всасывается главным образом в две-
надцатиперстной кишке и тонкой кишке. Быстрое и
полное всасывание наблюдается при внутримышеч-
ном его введении. Распределяется тиамин по всем
тканям. Приблизительно около I мг его ежедневно
метаболизируется.

Фосфорилирование тиамина происходит в печени.
В моче он появляется только после насыщения депо
(печень, сердце, мозг, почки, селезенка).

Физиологические функции. Физиологи-
чески активном формой эюго витамина является ти-
амина пирофосфат, который выполняет функцию
простатическом группы декарбоксилаз, участвующих
в метаболизме пирувата и а-кетоглутаровои кисло-
ты, играющих важную роль в промежуточном мета-
болизме углеводов.

Имеются данные о способности тиамина защи-
щать мембраны клеток от токсического воздействия
продуктов перекисного окисления, т.е. выступать в
качестве антиокситанта и иммуностимулятора.

Суточная потребность в тиамине составляет 0,5-2

мг в зависимости ог возраста.

Клинические проявления недостаточ-
ности. Резко выраженный дефицит витамина В(
сопровождается развитием симптомокомплекса, на-
званного бери-бери, который может проявляться в
двух формах. У взрослых — в виде периферических
невритов и мышечных атрофий (вследствие деми-
елинизации в ЦНС) или застойной сердечной недо-
статочности с высоким сердечным выбросом. У де-
тей наблюдается только "влажная" форма, развива-
ющаяся в первые месяцы жизни. Состояние характе-
ризуется сердечной недостаточностью с высоким
сердечным выбросом, цианозом, тахикардией, судо-
рогами, анорексией, рвотой, зеленоватым окрашива-
нием каловых масс и иногда заканчивается внезап-
ной смертью. При всех формах наблюдается повы-
шенная нервная возбудимость, раздражительность и
депрессия.

Помимо бери-бери, при тяжело протекающем де-
фиците тиамина развивается энцефалопатия Верни-
ке, для которой типичны спутанность сознания, оф-
тальмоплегия, нистагм, тремор и часто периферичес-
кая нейропатия. Некоторые симптомы корсаковско-
го психоза при хроническом алкоголизме связаны с
дефицитом витамина В(. Пеллагра и невриты бере
менных также могут быть следствием недостаточно-
сти тиамина. Симптомы гиповитаминоз витамина
В(: боли в эпигастральной области, анорексия, мете-
оризм. запоры, заторможенность, легко во шика-
ющая утомляемость.

Доклинические формы дефицита тиамина могут
быть выявлены с помощью достаточно чувствитель-
ных биохимических реакций (тест толерантности пи-
рувата). Некоторые химиопрепараты являются анта-
гонистами кокарбоксилазы в транскетолазных реак-
циях. Длительное лечение ими приводит к развитию
биохимически выявляемого дефицита витамина В].

Причиной недостаточности тиамина чаще всего
является длительное несбалансированное питание, а
также поражения печени с развитием цирроза. При
алкогольном циррозе печени дефицит витамина В|
встречается в 24% случаев. У новорожденных детей
недостаточность тиамина может быть следствием ма-
лого его содержания в молоке матери.

Дефицит витамина В| легко предупреждается кор-

рекцией питания или приемом профилактических
чоз тиамина по 2-5 мг в сутки. Лечение тяжелых
форм бери-бери начинают с парентерального введе-
ния 10-30 мг тиамина с переходом на поддержива-
ющие дозы 5-10 мг внутрь. Лечение невритов при
бери-бери, алкоголизме и беременности сразу начи-
нают с дозы 5-10 мг в день, комбинируя тиамин с
другими витаминами группы В. Улучшение состо-
яния во всех случаях за исключением неврита при
корсаковском психозе наступает быстро. Так, при
бери-бери через несколько часов после введения ти-
амина наступает увеличение диуреза и отеки исчеза-
ют за 4S-72 ч.

Фармакологические дозы тиамина традиционно
применяют при заболеваниях, сходных по проявле-
ниям с симптомами витаминной недостаточности:
периферические невриты различного генеза, неврал-
гии, заболевания сердечно-сосудистой и централь-
ной нервной системы. Высокие дозы тиамина пред-
ложены для лечения интоксикаций, фиброкистоза
молочной железы (табл.23.4).

Отнако научные данные, подтверждающие эф-
фективность тиамина при сосюяниях, не связанных
с его дефицитом, отсутствуют.

Побочные реакции. При употреблении ти-
амина внутрь побочных реакций обычно не наблю-
дают. Однако введение больших доз внутримышечно
или внузривенно может сопровождаться развитием
аллергических реакций (отек Квинке, крапивница,
анафилактический шок). Токсический эффект ти-
амина у детей проявляется артериальной и мышеч-
ной гипотонией, нарушением дыхания и угнетением
ЦНС Большие дозы тиамина могут нарушать мета-
болизм других витаминов группы В.

Витамин В2 — рибофлавин. Источниками рибоф-
лавина являются печень, почки, мясо, яйца, молоко,
дрожжи и зеленые овощи. Витамин В2 синтезирует-
ся в толстой кишке, но всасывается ли он в ней, не-
известно.

Фармакокинетика. Рибофлавин и его актив-
ные метаболиты легко всасываются в тонкой кишке.
Фосфорилирование рибофлавина до активных форм
происходит в стенке кишечника, печени и эритроци-
тах. Депонируется он в печени и почках. Только 9%
принятой внутрь дозы появляется в моче, судьба

остального количества вещества в организме нс из-
вестна.

Физиологические функции. Активными
формами рибофлавина являются флавинмононукле-
отид и флавинадениндинуклеотид, которые выпол-
няют функции коэнзимов для флавопротеияов в
окислительно-восстановительных реакциях.

Суточная потребность в рибофлавине для взрос-
лых составляет 1,5-3 мг, а у детей 0.6-2 мг в зависи-
мости от возраста.

Дефицит рибофлавина проявляется ангулярным
стоматитом, глосситом и специфической фуксино-
вой пигментацией языка, десквамацисй эпителия у
слизисто-кожной границы губ с покраснением, блес-
ком и воспалением, себорейным фолликулярным ке-
ратозом в области носогубных складок, носа и лба.
дерматитом в области половых органов и чувством
жжения подошвенной поверхности. Часто наблюза-
ются конъюнктивит, блефароспазм, фотофобия, чув-
ство жжения, слезотечение и васкуляризация рого-
вицы со снижением остроты зрения.

Симптомы авитаминоза развиваются при недо-
статке его в пище или при заболеваниях желудочно-
кишечного тракта и печени. Больные хроническим
алкоголизмом (или циррозом печени другой этиоло-
гии) и люди пожилого возраста, недостаточно по-
требляющие рибофлавин с пищей, входят в труппу
риска развития гипо- и авитаминоза.

Применение. В настоящее время единствен-
ной областью применения является предупреждение
и лечение арибофлавиноза. Профилактически назна-
чают 1-4 мг в день, для лечения — по 5-10 мг в сут-
ки внутрь, подкожно или внутримышечно. Обычно
при лечении арибофлавиноза его назначают в ком-
плексе с другими витаминами группы В. Фармаколо-
гические дозы витамина В2 не применяются.

При использовании рибофлавина побочные эф-
фекты не наблюдаются. Экскреция больших коли-
честв рибофлавина и его метаболитов вызывает
флюоресценцию мочи.

Витамин Bj — никотиновая кислота (витамин
РР). Антипеллагрической активностью, помимо ни-
котиновой кислоты, обладает также и амид никоти-
новой кислоты.

Богатыми источниками никотиновой кислоты яв-
ляются рисовые отруби, печень, молоко, яйца, рас-

Таблина 23.4

Дозы витаминов для взрослых (по данным разных авторов)

Витамины	Профилак! ичсские лозы	Лечебные лилы (при авитаминозе)	Фармакологические дозы
Витамин D	5 000 ЕД ежедневно или 600 000 ЕД каждые 4-6 нед или 6 мес	4-25 000 ЕД ежедневно	25-500 000 ЕД/сут
Витамин Е	Нет показании	Нет показаний	200-1600 мг/сут
Витамин К	Нет пока танnii	10-15 мг/сут в/в; 15 — 30 мг/сут внутрь в течение 3-4 дней	Нет показании
Витамин С	50-Юи мг/сут	100-500 мг/сут	80-2000 мг/сут; 5-10 г/сут
Витамин В|	2-5 мг/сут	10-30 мг/сут в/м, затем 5-10 мг/сут внутрь	25-100 мг/сут
Витамин В^	1-4 мг/сут	5-10 мг/сут	Нс применяют
Ннкошновая кислота	15-30 мг/сут	50-500 мг/сут	100-300 мг/сут; 3-6 r/cvr
Ви тмин В,	5-10 мг/сут	4 мг/кг; 5-25 мг/сут	20-1000 мг/сут
ВитаминВ|2	100 мкг 1-2 рам в мес	200-1000 мкг/сут в/м  1-2 недели, затем 1 раз в мес	1000-2000 мкг/сут
Фолиевая кислота	300-500 мкг/сут	10-20 мг/сут в/м или внутрь	Не применяют
Пантотеновая кис юта	Нет показаний	10-100 мг/сут в/в	До 500 мг/сут внутрь и местно

тительное масло. Меньше его содержится в картофе-
ле и овощах. Никотинамид может синтезироваться
из триптофана, поступающего с пищей, а также син-
тезироваться бактериями кишечника.

Фармакокинетика. Как никотиновая кисло-
та, так и никотинамид быстро всасываются в желу-
дочно-кишечном тракте и при парентеральном вве-
дении. Они равномерно распределяются по всем ор-
ганам и тканям и инактивируются главным образом
путем метилирования и меньше путем конъюгирова-
ния. Продукты биотрансформании экскретируются с
мочой. Витамин может появляться в моче в актив-
ной форме, если в организм поступают большие его
количества.

Физиологические функции и фармако-
логические свойства. Никотиновая кислота и
никотинамид в форме никотина и идаден ин нуклеоти-
да (НАД) и его фосфата (НАДФ) входят в состав
многих ферментов, участвующих в метаболизме про-
теидов, необходимых для клеточного дыхания, гли-
колиза и синтеза жиров.

В больших дозах никотиновая кислота (но не ни-
котинамид) обладает фармакологическими эффекта-
ми. Они снижают синтез липопротеидов низкой и
очень низкой плотности и активирует фибринолиз.
Никотиновая кислота выбывает расширение перифе-
рических сосудов.

Суточная потреоность в витамине В3 составляет
15-20 мг.

Дефицит никотиновои кислоты проявляется сим-
птомокомплесом, названным пеллагрой. Типичным
для него является дерматит и пигментация кожи
(особенно на открытых частях тела, подвергающихся
солнечному воздействию и плотно соприкасающих-
ся с одеждой), анорексия, стоматит, глоссит, диарея,
спутанность сознания, заторможенность, слабоумие
и мегалобластная анемия.

Могут наблюдаться и другие изменения психики,
галлюцинации, дегенеративные изменения спинного
мозга с развитием спастического паралича в качестве
осложнения. Хотя дефицит никотиновой кислоты
является основной причиной пеллагры, последние
данные свидетельствуют о том, что причиной мега-
лоб 1астной анемии вероятнее всего является дефи-
цит фолиевой кислоты, а дефицит рибофлавина, не-
обходимого для превращения триптофана в никоти-
новую кислоту и пиридоксин, является причиной
хилеза, стоматита, вагинита и проктита.

Пеллагра развивается главным образом при дефи-
ците витамина в диете, например, улиц, питающих-
ся преимущественно маисом, в котором низко со-
держание как никотиновой кислоты, так и трипто-
фана. Пеллагра встречается также у лиц, страдающих
хроническим алкоголизмом, при синдроме мальаб-
сорбции разного генеза, карциноидном синдроме,
циррозе печени, тяжелом сахарном диабете и кахек-
сии, обусловленной злокачественными опухолями.

Применение. С профилактической целью ни-
котиновая кислота назначается в таблетках по 15-30
мг в день, с терапевтической — по 50-250 мг в день.
Никотинамид применяют в тех же дозах. При тяже-
лых проявлениях пеллагры суточную дозу увеличива-
ют до 500 мг в день. Лечение споровождается бы-
стрым (в течение 24 ч) улучшением состояния пси-
хики, кожных покровов и функции желудочно-ки-

шечного тракта. При нейропатиях, поражении кожи
лица и губ иногда необходимо дополнительно назна-
чать рибофлавин.

В дозе 100-300 мг подкожно или внутрь никотино-
вую кислоту применяют как вазодилататор при бо-
лезни Меньера и заболеваниях, обусловленных из-
менениями периферических сосудов, в том числе об-
морожениях. Для снижения уровня сывороточного
холестерина требуются высокие дозы витамина — до
3-6 г в день, однако не удалось доказать, что при
этом происходит обратное развитие ИБС.

Уже более 30 лет никотиновая кислота использу-
ется в лечении шизофрении. Основой для этого по-
служила однотипность некоторых нарушений психи-
ки, развивающихся при шизофрении и пеллагре. Од-
нако адекватно проведенные контролируемые и
сравнительные исследования не подтвердили эффек-
тивность никотиновой кислоты ни как основного,
ни как дополнительного средства лечения шизофре-
нии. По данным этих же исследований, эффектив-
ность других витаминов группы В и аскорбиновой
кислоты, традиционно применявшихся в психиатрии
для лечения депрессий, неврастении, деменции и
других нарушений психики, не отличается от дей-
ствия плацебо.

Побочные эффекты. Помимо покраснения
кожи, сыпей и зуда, которые могут возникать при
применении никотиновой кислоты в больших дозах,
препарат может вызывать развитие фурункулеза, ги-
перпигментации, слабости, нарушение функции же-
лудочно-кишечного тракта, обострение течения пеп-
тической язвы, двустороннюю амблиопию, желтуху
и нарушение функции печени, снижение переноси-
мости глюкозы и гиперурикемию. Большая часть
лих побочных явлений обратима при отмене нико-
тиновой кислоты. Побочных явлений при приеме
никотинамида, как правило, не отмечается.

Витамин В6 — пиридоксин. Витамин В6 существу-
ет в трех формах: пиридоксин, пиридоксаль, пиридо-
ксамин.

Источниками витамина В6 являются дрожжи, зла-
ковые, бобовые, молоко, мясо и другие продукты.
Он также синтезируется микрофлорой кишечника.

Фармакокинетика. Все три формы витамина
легко всасываются в желудочно-кишечном тракте и
превращаются в печени в пиридоксальфосфат — ак-
тивную форму витамина. Конечным продуктом ме-
таболизма является 4-пиридоксиловая кислота, ко-
торая выводится почками.

Физиологические функции и фармако-
логические эффекты. Пиридоксальфосфат слу-
жит ферментом для аминокислотных декарбоксилаз
и трансаминаз, регулирующих белковый обмен. Он
тесно связан с процессом синтеза и разрушением ка-
техоламинов, гистамина, допамина, ГАМК, превра-
щением триптофана в никотиновую кислоту и серо-
тонин. Пиридоксин является частью ферментатив-
ной системы, отвечающей за синтез ам и ноле вул и но-
вой кислоты — первое звено в синтезе веществ, со-
ставляющих гем.

Пиридоксин может удлинять время свертывания и
ингибировать агрегацию тромбоцитов, что, вероят-
но, объясняется связыванием пиридоксальфосфата с
фибриногеном и со специфическими аминогруппа-
ми на поверхности тромбоцитов.

Суточная потребность в витамине В6 составляет
0,5-2,6 мг в зависимости от возраста.

Дефиииг витамина В6 у взрослых проявляется по-
ражением кожи в области рта, напоминающим со-
стояние при арибофлавинозс и пеллагре, перифери-
ческим невритом. Изменения психики чаше наблю-
даются у алкоголиков. Могут возникать также судо-
роги и гипохромная микроцитарная анемия. У детей
описан синдром дефицита, развивающийся при кор-
млении их молочными смесями, содержащими недо-
статочное количество пиридоксина. Типичными
проявлениями при этом бывают раздражительность,
вздутие живота, гипотрофия, гипохромная микроци-
тарная анемия и судороги. Анемия, возможно, обус-
ловлена недостаточной утилизацией железа в про-
цессе эритропоэза.

В развитых странах недостаточное содержание пи-
ридоксина в пище редко является причиной авита-
миноза. Чаще дефицит витамина В6 связан с заболе-
ваниями, нарушающими всасывание или необычно
высокое потребление витамина В6 в процессе синте-
за гемоглобина. В последнем случае развивается от-
носительная недостаточность витамина В6, что про-
является специфической так называемой пиридо-
ксинзависимой анемией. Дефицит витамина В6 об-
наруживается у части женщин, принимающих ораль-
ные контрацептивы, содержащие эстрогены.

Применение. С профилактической целью пири-
доксин назначается внутрь в дозе 5-10 мг в день. У
младенцев при судорогах, обусловленных дефицитом
пиридоксина, его вводят парантерально в дозе 4
мг/кг ежедневно.

Пиридоксинзависимая анемия (микроцитарная,
гипохромная с повышенным уровнем железа в плаз-
ме) требует введения 50-200 мг и выше витамина в
день.

В дозе 20-100 мг/сут пиридоксин применяют при
рвоте беременных и лучевой болезни. Эмпирически
его используют при мышечных дистониях, болезни
Рейно, гиперкинетическом синдроме у детей,
предменструальном синдроме и некоторых других
состояниях. Однако эффективность его при этих
состояниях еще нс доказана. Воздействию пи-
ридоксина поддаются периферические невриты и
анемии, обусловленные лечением изониазидом, не-
врит зрительного нерва, вызванные пенициллами-
ном, и алкогольнае невриты. Пиридоксин корриги-
рует изменения толерантности к глюкозе и психи-
ческие нарушения, обусловленные приемом ораль-
ных контрацептивов. Даже в малых дозах пиридок-
син может снижать или устранять терапевтический
эффект леводопы.

Применение пиридоксина в дозе 150 мг в день в
комплексе с другими витаминами для лечения шизо-
френии оказалось неэффективным.

Побочные эффекты. Применение физиоло-
гических доз пиридоксина не сопровождается токси-
ческими эффектами. Однако очень большие дозы
могут обусловить развитие судорог и периферичес-
кой нейропатии.

Витамин Bt2 — циан кобаламин. Витамин В(2 от-
носится к группе кобаламинов, веществ, содержащих
в своей структуре кобальт. Витамин В|2 существует
по крайней мере в 2 метаболически неактивных фор-
мах: в виде цианкобаламина, содержания которого в
организме чрезвычайно мало, и в виде гидроксико-

баламина. Обе формы должы превратиться в орга-
низме в активные соединения — метилкобаламин и
аденозил кобал ам и н.

Пищевыми источниками витамина В)2 являются
мясо, печень, почки, устрицы, рыба и яичный жел-
ток. Молочные продукты содержат небольшие коли-
чества витамина. Женское молоко содержит витамин
В(2 в виде мстил кобаламина — основной форме, в
которой витамин находится в плазме человека. Ко-
ровье молоко содержит значительно больше витами-
на В12 в виде аденозил кобаламина и гидрокси коба
ламина. Он почти полностью отсутствует в продук-
тах растительного происхождения. Витамин В(2 син-
тезируется микрофлорой почвы, воды в кишечнике
человека и жвачных животных. Однако
синтезируемый у человека витамин В|2 нс является
достаточным его источником, поскольку он плохо
абсорбируется.

Фармакокинетика. При назначении в микро-
дозах, т.е. в количестве, в котором он содержится в
пищевых продуктах, витамин В|2 может всасываться
только в присутствии гликопротеида — внутреннею
фактора, вырабатываемого париетальными клетками
слизистой оболочки желудка. Внутренний фактор
служит переносчиком витамина В12 к месту его вса-
сывания, т.е. к подвзцошной кишке и облегчает этот
процесс. Для следующего этапа всасывания — свя-
зывания комплексированого витамина В|2 с рецеп-
торами тощей кишки — необходим ионизированный
кальций. При низком значении pH, что наблюдается
при хроническом панкреатите, может нарушаться
его всасывание. Активный транспорт через слизи-
стые кишечника, осуществтяемый с помощью внут-
реннего фактора, обеспечивает поступление 90%
введенного внутрь витамина. Большие юзы витами-
на, измеряемые миллиграммами, могут всасываться
и без участия внутреннего фактора путем простои
диффузии. Однако такой тип всасывания малоэф-
фективен, так как обсспечивасг поступление лишь
1,5% от принятой дозы витамина. После приема фи-
зиологической дозы максимальное всасывание про-
исходит через 8-12 ч и не зависит от концентрации
его в крови.

При подкожном или внутримышечном введении
цианкобаламин всасывается быстро. Максимальное
содержание в крови при этом наблюдается через I ч.
Оксикобаламин всасывается медленнее. Степень
связывания его с белками выше, чем цианкобалами-
на. В плазме крови витамин В)2 в виде метилкобала-
мина на 1-10% связан с у-глобулином-транскобала-
мином-2.

Витамин В|2 проникает через плацентарный барь-
ер и уровень его в крови пупочной вены новорож-
денного значительно выше, чем в крови матери.

Основным местом депонирования витамина В12
является печень. Большое количество его поглоща-
ется селезенкой и почками, несколько меньше —
мышцами. Общие запасы кобаламина в организме
взрослого человека составляют около 2-5 мг. Мета-
болизм витамина происходит очень медленно. Пери-
од полужизни цианкобаламина в печени составляет
около 12 месяцев.

Экскретируется он желчью в количестве 0,2-0,3%
за сутки от общего его содержания в организме. В

кишечнике основная часть его реабсорбируется, т.е.
ему свойственна энтерогепатическая циркуляция.
Свободная фракция витамина экскретируется с мо-
чой до 0,25 мкг в сутки. Оксикобаламин как лекар-
ственная форма обладает некоторыми преимуще-
ствами. Он элиминируется еще медленнее, чем ци-
анкобаламин, и поэтому в течение длительного пе-
риода в крови поддерживается более высокий уро-
вень его.

Таким образом, благодаря сохранению кобалами-
нов в организме с помощью энтерогепатической
циркуляции и медленной экскреции для развития
дефицита витамина при сниженном поступлении его
в организм требуется длительной время: около 5-6
лет.

Физиологические функции. Метил кобала-
мин осуществляет метилирование гомоцистеина в
метионин, который необходим для превращения фо-
лиевой кислоты в фолиновую. Последняя, в свою
очередь, необходима для осуществления нормобла-
стического типа кроветворения в костном мозге и
нормальной функции желудочно-кишечного тракта.

Аденозилкобаламин служит коэнзимом для пре-
вращения метил малоновой кислоты в сукциниловую
кислоту. Значительное ингибирование этой реакции
ведет к развитию опасного для жизни состояния —
метил малоновой ацидурии.

Витамин В]2 имеет значение в депонировании фо-
латов в эритроцитах. Возможно, коэнзим А витами-
на В|2 участвует в связывании жиров и метаболизме
углеводов. Он необходиим для синтеза протеидов,
нуклеопротеидов, где бы он ни происходил, и гемо-
поэза.

Витамин В|2 обеспечивает образование фермента,
необходимого для продукции липопротеида в миели-
новой ткани. Дефицит этого фермента, возможно,
приводит к развитию таких невроло! ических ослож-
нений, как периферические невриты, атрофия зри-
тельного нерва и подострые комплексные изменения
дегенеративного характера в спинном мозге. Однако
прямых доказательств, подтверждающих взаимосвязь
этих изменений в ор1анизме человека, пока не име-
ется.

Витамин В|2 участвует в поддержании восстанов-
ленного состояния сульфгидрильных групп, главным
образом глутатиона в эритроцитах и печени.

Минимальная суточная потребность в витамине
В12 для взрослого человека точно не установлена, но
считают, что она невысока — около 1 мкг в сутки.
Принт мая во внимание неполное всасывание вита-
мина В|2, рекомендуют принимать его в дозе 2 мкг в
день, в период беременности и лактации — 3 мкг в
день, детям грудного возраста — 0,3 мкг/день.

Дефицит витамина Bq приводит к синтезу де-
фектной ДНК, которая присутствует в каждой клет-
ке. Наиболее выраженные изменения развиваются в
пролиферирующих клетках, например, в клетках
костного мозга, полости рта, языка и желудочно-ки-
шечного тракта, что ведет к развитию мегалобласти-
ческого типа кроветворения, глоссита, стоматита и
кишечной мальабсорбции. Патологическая митоти-
ческая активность выявляется в предшественниках
лейкоцитов и тромбоцитов, поэтому макроцитарная
анемия часто сопровождается появлением в перифе-
рической крови гигантских тромбоцитов и полимор-
фноядерных лейкоцитов с гиперсегментированными

ядрами. Мегалобласты отличаются более коротким
жизненным циклом и рано подвергаются гемолизу,
что иногда сопровождается желтухой. Короткий
жизненный цикл характерен и для других мегалобла-
стических измененных клеток, например, клеток же-
лудочно-кишечного тракта.

При дефиците витамина В)2 происходят дегенера-
тивные процессы в миелиновой оболочке перифери-
ческих нервов, спинном и головном мозге. У части
больных возможны изменения психики: беспокой-
ство, дезориентация, депрессия, психозы.

Можно выделить несколько причин развития ави-
таминоза В|2: I) недостаточное поступление витами-
на с пищеи, 2) нарушение всасывания кобаламинов
и 3) врожденные нарушения метаболизма кобалами-
нов.

Недостаточное поступление витамина Bi2 с пищей
редко приводит к клиническим проявлениям дефи-
цита. Низкое содержание витамина в женском моло-
ке может быть причино! развития мегалобластичес-
кой анемии у младенцев.

Нарушение всасывания может быть связано с та-
кими заболеваниями, как хронический панкреатит,
болезнь Крона, резекция желудка или большой части
тонкой кишки, опухоль желудка. Межобластная
анемия вследствие этих причин чаще наблюдается у
взрослых. У детей чаще встречаются врожденная не-
достаточность или функциональная неполноцен-
ность внутреннего фактора.

Среди других причин мальабсорбции витамина
В|2, встречающихся как у детей, так и у взрослых,
можно назвать инвазию широким лентецом и тропи-
ческую болезнь спру. При целиакии чаше бывает ги-
похромная микроцитарная анемия, но из-за наруше-
ния всасывания витамина В12 и фолатов может раз-
виваться и мегалобластная анемия.

Дефицит витамина В)2 выявляется и при муковис-
цидозе, хотя анемия при этом возникает редко.

Нарушения метаболизма витамина В|2 наблюда-
ются у младенцев, страдающих генетически обуслов-
ленным дефектом ферментов, необходимых для пре-
вращения витамина В)2 в кофермент, или низким
уровнем плазменного белка-переносчика. Развива-
ющаяся при этом межобластная анемия проявляет-
ся уже в первые недели или месяцы жизни и харак-
теризуется нормальным или чуть сниженным уров-
нем витамина В|2 в крови при значительной диспро-
порции в концентрации индивидуальных форм коба-
ламинов. В отличие от нее при анемии, развива-
ющейся в результате нарушений всасывания, всегда
выявляется низкий уровень витамина В|2.

Еще одним достаточно редким проявлением гене-
тического нарушения метаболизма витамина В|2 у
детей является метил малоновая ацидурия. Клини-
чески это состояние проявляется значительным от-
ставанием ребенка в весе, сниженной толерантно-
стью к белкам с эпизодами кетоацидоза, интерми-
ттирующей гипогликемией, гипераммониемией и ги-
перглицинемией, высоким содержанием метилмало-
новой кислоты в моче. Заболевание не сопровожда-
ется развитием мегалобластной анемии.

Применение. Цианкобаламин применяют для
лечения мегалобластной анемии, обусловленной де-
фицитом витамина В|2. Его вводят в дозе 200-1000
мкг внутримышечно в течение 1-2 недель, чтобы по-

полнить депо. Затем продолжают вводить в той же
дозе один раз в месяц. Ретикулоцитарная реакция
наблюдается на 3-4-й день и достинает максимума на
5-8-и день введения. У больных пернициозной ане-
мией и при неизлечимых заболеваниях желудочно-
кишечного тракта лечение продолжают в течение
всей жизни. Чаше прибегают к внутримышечному
введению, училывая недостаточное всасывание пре-
паратов после приема внутрь. Назначением малых
доз витамина В12 (I мкг в день в течение 10 дней)
можно отдифференцировать фолиевую недостаточ-
ность при мегалобластной анемии. При фолиевой
недостаточности не наблюдается обычный при В 12-
дефицитной анемии ретикулоцитоз и повышения ге-
матокрита. Эту пробу надо проводить при отсутствии
фолатов в пище. Большие дозы витамина В)2 и фо-
лиевой кислоты воздействуют на кровь независимо
от истинного дефицита того или другого витамина.

При генетических нарушениях метаболизма вита-
мина В12 его препараты вводят в очень больших до-
зах — 1000-2000 мкг в день даже детям первых меся-
цев жизни.

Клиническое улучшение от введения витамина В)2
отмечено при нейропатиях, обусловленных дефици-
том кобаламинов, при отсутствии выраженных про-
явлений мегалобластной анемии. Такие нейропатии
могут протекать как тропическая нейропатия, подо-
страя комбинированная дегенерация спинного
мозга, табачная и тропическая амблиопия.

Витамин В|2 в больших дозах рекомендован при
многих патологических состояниях, не связанных с
его недостатком в организме, например, при инфек-
ционном гепатите, псориазе, рассеянном склерозе,
Herpes zoster, токсической амблиопии и невралгии
тройничного нерва. Однако данных, научно подтвер-
ждающих, что он действительно имеет какую бы то
ни было клиническую ценность при этих состояни-
ях, нет. Не существует также убедительных данных
об эффективности этого препарата у больных с нару-
шениями психики.

Побочные эффекты. Аллергические реакции
встречаются редко. Введение циан кобаламина может
сопровождаться болью в сердце, тахикардией, повы-
шением громбообразования, эритро- и лейкоцито-
зом.

Витамин Вс — фолиевая кислота. Кислота получи-
ла название фолиевой, так как содержится в листьях
зеленых растений. Термин "фолат" используется в
общем значении и включает также другие химичес-
кие формы.

Пищевыми источниками фолатов являются све-
жие фрукты и овощи, печень, почки, дрожжи. Уме-
ренное количество их содержится в яйцах, мясе, ры-
бе и молочных продуктах, в том числе в женском мо-
локе. Козье молоко содержит еще меньше фолатов,
поэтому вскармливание младенца только козьим мо-
локом может приводить в развитию мегалобластной
анемии. В растениях большая часть фолиевой кисло-
ты находится в форме конъюгатов с глутаминовой
кислотой. При длительном кипячении фолаты прак-
тически полностью разрушаются.

Микрофлора кишечника человека синтезирует
фолиевую кислоту. Однако существуют сомнения,
может ли фолиевая кислота, синтезированная в ки-
шечнике, утилизироваться организмом человека.

Фармакокинетика фолиевой кислоты не вполне
ясна. Известно, что фолиевая кислота всасывается в
виде простых гидролизатов, а не в конъюгированной
форме. Наибольшее количество ферментов, осущест-
вляющих гидролиз, находится в двенадцатиперстной
и тощей кишке. Подобно витамину В(2, физиологи-
ческие дозы (I мг) фолиевой кислоты абсорбируют-
ся путем активного всасывания, а большие дозы пу-
тем диффузии. Всасывание фолатов из пищи проис-
ходит не полностью. Кроме того, ингибирование
расщепляющих фолаты ферментов некоторыми ле-
карственными веществами (противосудорожные пре-
параты, оральные контрацептивы) или заболевания
кишечника могут вести к нарушению всасывания
конъюгированных форм фолиевой кислоты.

Через 30 мин после приема внутрь фолиевая кис-
лота появляется в крови. Транспортный блок, с ко-
торым она, возможно, циркулирует в крови, еще не
идентифицирован. Фолиевая кислота распределяется
во всех тканях организма. Метаболизм ее и биотран-
сформация в тканях не известны. Экскреция почка-
ми пропорциональна введенной дозе. Фолаты появ-
ляются в моче через 6 ч после введения и полностью
выводятся через 24 ч.

Показано, что аскорбиновая кислота защищает
восстановленную тетрагидрофолиевую кислоту от
окислительного расщепления. Однако отсутствуют
данные о способности аскорбиновой кислоты потен-
цировать терапевтическое действие фолиевой кисло-
ты у человека.

Общее количество фолатов в организме колеблет-
ся от 5 до 10 мг, из них почти 1/3 находится в пече-
ни, главным образом в форме метилфолата. Этих за-
пасов организму хватает на 1-2 мес в случае прекра-
щения поступления фолатов с пишей. Этим объясня-
ется большая скорость развития фолиевой недоста-
точности по сравнению с дефицитом витамина В)2,
запасов которого хватает на 1 год.

Запасы фолиевой кислоты у новорожденных неве-
лики, они еще меньше у недоношенных детей. В от-
тичис от витамина В)2 фолаты избирательно накап-
ливаются в спинномозговой жидкости.

В процессе эритропоэза фолаты включаются в
эритроциты.

Физиологическое действие. Подобно вита-
мину В|2 сама по себе фолиевая кислота неактивна.
Она действует как предшественник различных ко-
ферментов, участвующих в едином процессе перено-
са углерода. Коферменты фолатов включены в раз-
личные метаболические процессы, необходимые для
синтеза нуклеиновых кислот.

Суточная потребность в фолиевой кислоте у чело-
века точно не установлена, но считают, что она со-
ставляет для взрослого человека приблизительно 200
мкг (некоторые авторы дают значительно меньшие
дозы — 25-30 мкг), для детей — 100 мкг, при бере-
менности и в период лактации 300-400 мкг. Посколь-
ку потери фолатов в организме составляют около
50% от поступившего количества, то суточная доза
витамина должна быть в 2 раза выше суточной по-
требности в нем.

Недостаточность фолиевой кислоты.
Фолиевая кислота физиологически тесно связана с
метаболизмом кобаламинов. Клинические проявле-
ния дефицита этих витаминов идентичны, за
исключением того,что неврологические изменения

чаше развиваются при дефиците витамина В)2, чем
при дефиците только фолиевой кислоты. Изменения
периферической крови и костного мозга также сход-
ны, лишь некоторые специальные тесты и уровень
этих витаминов в крови помогают поставить точный
диагноз.

Необходимо отметить, что сам по себе уровень
фолиевой кислоты в крови не может служить пока-
зателем ее дефицита. Предложены различные методы
выявления дефицита фолиевой кислоты, но все они
несовершенны.

Гиповитаминоз фолиевой кислоты может развить-
ся при обшем продолжительном недоедании. Дли-
тельная тепловая обработка пиши усугубляет ее не-
достаток.

К дефициту фолиевой кислоты может привести
возросшая потребность в ней, например, при бере-
менности (в 111 триместре). Дефицит витамина у ма-
тери способствует преждевременным родам с после-
дующим физическим и умственным отставанием раз-
вития ребенка. Недостаточный >апас фолатов являет-
ся частой причиной мегалобластной анемии у недо-
ношенных детей. Возрастание потребности в фоли-
евой кислоте наблюдается при различных заболева-
ниях: лейкемии, гемолитической анемии, хроничес-
ких инфекциях, карциноматозе.

Мегалобластная анемия может быть следствием
сниженной всасываемости фолатов в кишечнике при
стеаторее, органическом поражении тощей кишки,
резекции тонкой кишки, синдроме слепой петли, це-
лиакии, спру. Некоторые противоэпилептические
средства, напрмер фенобарбитал, дифенин и гекса-
мидин (примидон), также нарушают всасывание фо-
латов. Редко встречается врожденная неспособность
к абсорбции фолатов.

Длительное лечение метотрексатом, хлоридином,
триметопримом может вести к недостаточности фо-
латов, блокируя превращение фолиевой кислоты в
тетра гидрофол ат.

С дефицитом фолатов связаны и другие формы
анемий, развивающиеся, напрмер, при хроническом
алкоголизме и цинге.

Применение. Фолиевую кислоту применяют
для лечения мегалобластной анемии, обусловленной
ее дефицитом. Профилактическая доза при беремен-
ности составляет 300-500 мкг в день. Для лечения
уже развившейся анемии назначают по 10-15-20
мг/с, хотя достаточной считается и доза 5 мг/с
внутрь или внутримышечно.

При пернициозной анемии применение одной фо-
лиевой кислоты противопоказано, так как она может
усугубить неврологические проявления заболевания
при улучшении состава периферической крови.

Побочные эффекты. Фолиевая кислота не
токсична. Имеются единичные сообщения о случаях
аллергии.

Пантотеновая кис юта — органическая кислота,
приобретающая метаболические функции при пре-
вращении в коэнзим А.

Пищевыми источниками являются дрожжи, горох,

злаковые, молоко, печень, почки, яичный желток,
икра рыб.

Фармакокинетика. Пантотеновая кислота
легко всасывается в желудочно-кишечном тракте и
концентрируется в печени, сердце и почках. Экскре-
тируется она главным образом с мочой.

Физиологические функции. Пантотеновая
кислота в виде коэнзима А находится во всех живых
клетках. Коэнзим А, осуществляя реакции ацетили-
рования, участвует в метаболизме липидов, синтезе
ацетилхолина, в виде активного ацетатного произ-
водного является предшественником холестерола и
стероидных гормонов. Введение людям больших доз
витамина вызывает повышенные экскреции 17,21-
дигидрокси-20 кетостероидов, что расценивается как
проявление функциональной активности надпочеч-
ников.

Суточная потребность в пантотеновой кислоте со-
ставляет 5-12 мг.

Дефицит пантотеновой кислоты у человека неиз-
вестен. Искусственно вызванный дефицит витамина
у человека характеризуется головокружением, слабо-
стью, головными болями, бессонницей, парастези-
ями, тошнотой, рвотой, болями в животе и метеориз-
мом. Имеются предположения, что гипофункция
надпочечников и снижение секреции половых гор-
монов, а также некоторые поражения кожи и слизи-
стых могут быть обусловлены недостатком пантоте-
новой кислоты.

Применение. Эмпирически применяется для
лечения послеоперационного паралитического иле-
уса с целью стимуляции перистальтики кишечника.
Предлагается применять витамин при гипофункции
надпочечников и при состояниях, связанных с по-
вреждением структуры кожи и слизистой. Однако
убедительных данных о том, что пантотеновая кисло-
та обладает терапевтическим действием, еше нет.

Имеющиеся единичные сообщения об эффектив-
ности пантотеновой кислоты при лечении остероар-
троза, различных форм артритов и, в частности, при
ревматоидном артрите требуют подтверждения. Ви-
тамин применяется в дозах от 10 до 100 мг в день
внутривенно, внутрь до 500 мг/с и местно.

Побочные эффекты. Пантотеновая кислота
не токсична.

Биотин. Это органическая кислота фукционирует
как кофермент в многочисленных реакциях карбок-
силирования. В норме дефицит ее у человека не
встречается, но может быть вызван потреблением
продуктов, содержащих большие количество сырого
яичного белка. Гиповитаминоз характеризуется себо-
рейным дерматитом, атонией кишечника, анорекси-
ей и парестезиями. Ежедневная потребность челове-
ка в витамине не определена. Он синтезируется бак-
териальной флорой кишечника. Дефицит витамина
клинически не описан. Показаний к его примене-
нию не существует.

Белоусов Ю. Б , Моисеев В. С., Лепахин В.К.

Клиническая фармакология и фармакотерапия

Художник
Набор
Компьютерная верстка

Корректура
Технический редактор

Лебедев И. Б.
Герасимова Ю. С.
Меликян Т.Г.
Мелконян Г.В.
Петрухина В.Н.
Павлова Н.В.

Формат 84x108/16. Бумага офсетная. Печать офсетная
Усл. печ. листов 66,75. Тираж 100 000 экз.

I завод - 10 000. Заказ 872

Верстка, подготовка оригинал-макета и цветоделснных
диапозитивов издательства "Универсум Паблишинг"
117606, Москва, пр-кт Вернадского, 84/2

Отпечатано с готовых диапозитивов
в типографии издательства "Дом печати"
432601, г. Ульяновск, ул. Гончарова, 14